TW201617337A - 經苯甲基取代之吲唑 - Google Patents

經苯甲基取代之吲唑 Download PDF

Info

Publication number
TW201617337A
TW201617337A TW104131024A TW104131024A TW201617337A TW 201617337 A TW201617337 A TW 201617337A TW 104131024 A TW104131024 A TW 104131024A TW 104131024 A TW104131024 A TW 104131024A TW 201617337 A TW201617337 A TW 201617337A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
amino
pyrimidin
oxy
indazol
difluorobenzyl
Prior art date
Application number
TW104131024A
Other languages
English (en)
Inventor
安妮 明格
漢斯 喬治 勒奇
湯瑪士 慕勒
拉斯 巴伐克
瑪利安 伊奇庫克
亞維得 克里夫
漢斯 布萊恩
傑爾哈德 希梅斯特
威漢 柏恩
萌塔薇 安無瑞 安斯托 佛安茲
珍斯 施羅德
俄索拉 莫恩尼
賽門 荷爾頓
Original Assignee
拜耳製藥公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 拜耳製藥公司 filed Critical 拜耳製藥公司
Publication of TW201617337A publication Critical patent/TW201617337A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Abstract

本發明係關於式(I)化合物 □及其作為藥品之用途。

Description

經苯甲基取代之吲唑
本發明係關於經取代之經苯甲基取代之吲唑化合物，其製造方法及其用途。
癌細胞中一種最基本特徵係其維持慢性增生之能力，而在正常組織中，細胞***週期進入及進展受到嚴格控制以確保細胞數量穩定並保持正常組織功能。增生失控視為癌症之六個標誌中之一者[Hanahan D及Weinberg RA,Cell 100,57,2000；Hanahan D及Weinberg RA,Cell 144,646,2011]。
真核細胞***週期(或細胞週期)藉由透過經協調及調控之系列活動之傳代確保基因體之複製及其對子細胞之分配。該細胞週期分為四個連續性階段：
1.G1階段表示DNA複製前之時間，在該階段中，細胞生長且對外部刺激敏感。
2.在S階段中，細胞複製其DNA，及
3.在G2階段中，做好準備以進入有絲***。
4.在有絲***(M階段)中，經複製之染色體藉由構建自微管之紡錘體支撐分離並完成***為兩個子細胞之細胞***。
為確保染色體精確分配給子細胞所需之非常高保真度，嚴格調控及控制細胞週期傳代。週期進展所需之酶必須在正確時間下被活化 及亦一經完成相應階段立即再次停止。若偵測到DNA損傷或DNA複製或紡錘體之建立仍未完成，則相應之控制點(「查核點」)停止或延遲細胞週期進展。有絲***查核點(亦稱為紡錘查核點或紡錘組裝查核點)控制將紡錘體之微管精確附接至經複製之染色體之著絲點(針對微管之附接位點)。只要存在未經附接之著絲點，該有絲***查核點即係活動的並形成等候信號(wait-signal)以給予***細胞確保使每個著絲點附接至紡錘極並糾正附接錯誤之時間。因此該有絲***查核點阻止有絲***細胞以未經附接或經錯誤附接之染色體完成細胞***[Suijkerbuijk SJ及Kops GJ,Biochem.Biophys.Acta 1786,24,2008；Musacchio A及Salmon ED,Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.8,379,2007]。倘若所有著絲點以正確雙極(雙向)形式與有絲***紡錘極附接，則該查核點滿意及細胞進入有絲***後期並繼續進行有絲***。
藉由大量基本蛋白質之複雜網絡建立該有絲***查核點，該等基本蛋白質包含MAD(有絲***阻滯缺陷，MAD 1-3)及Bub(不受苯并咪唑抑制之出芽，Bub 1-3)家族之成員、Mps1激酶、cdc20及其他組分[查閱參考Bolanos-Garcia VM及Blundell TL,Trends Biochem.Sci.36,141,2010]，此等基本蛋白質中之許多過表現於增生細胞(例如，癌細胞)及組織[Yuan B等人，Clin.Cancer Res.12,405,2006]中。未滿意之有絲***查核點之主要功能係保持促後期複合體/週期體(APC/C)處於非活性狀態。查核點一經滿意，該APC/C泛蛋白-連接酶即靶向週期蛋白B及保全蛋白以用於蛋白質降解，從而導致成對染色體分離並退出有絲***。
一經以微管去穩定藥物治療釀酒酵母菌(S.cerevisiae)之細胞，Ser/Thr激酶Bub1之非活性突變即阻止有絲***進展之延遲，從而導致將Bub1識別為有絲分開查核點蛋白[Roberts BT等人，Mol.Cell Biol.,14,8282,1994]。大量最近公開案提供Bub1在有絲***期間起 多種作用之證據，該等公開案已由Elowe[Elowe S,Mol.Cell.Biol.31,3085,2011]綜述。特定言之，Bub1係結合至經複製之染色體之著絲點之第一有絲***查核點蛋白中之一者且可能充當支架蛋白以構成該有絲***查核點複合體。此外，經由組織蛋白H2A之磷酸化作用，Bub1將守護蛋白定位至染色體之中節區域以阻止成對染色體之過早分離[Kawashima等人，Science 327,172,2010]。此外，連同經Thr-3磷酸化之組織蛋白H3，守護蛋白充當針對包含蛋白存活素、博力寧蛋白(borealin)、INCENP及Aurora B之染色體過客複合體之結合位點。將染色體過客複合體視為有絲***查核點機制內之張力感測器，其溶解錯誤形成之微管-著絲點附接，諸如同極性(姊妹著絲點兩者皆附接至一個紡錘極)或既雙極向又單極向型(merotelic)(一個著絲點附接至兩個紡錘極)附接[Watanabe Y,Cold Spring Harb.Symp.Quant.Biol.75,419,2010]。近期資料表明組織蛋白H2A在Thr 121處藉由Bub1激酶之磷酸化作用足以定位AuroraB激酶以完成附接錯誤糾正查核點[Ricke等人，J.Cell Biol.199,931-949,2012]。
不完全之有絲***查核點功能與非整倍體及腫瘤形成相關[Weaver BA及Cleveland DW,Cancer Res.67,10103,2007；King RW,Biochim Biophys Acta 1786,4,2008]。相反地，已知曉有絲***查核點之完全抑制在腫瘤細胞中導致嚴重染色體錯誤分離並誘導細胞凋亡[Kops GJ等人，Nature Rev.Cancer 5,773,2005；Schmidt M及Medema RH，Cell Cycle 5,159,2006；Schmidt M及Bastians H,Drug Res.Updates 10,162,2007]。因此，通過藥理抑制有絲***查核點之組分(諸如Bub1激酶)之有絲***查核點消除表示一種用於治療增生性疾病(包含實體腫瘤，諸如癌、肉瘤、白血病及淋巴惡性腫瘤或與不受控制之細胞增生相關之其他疾病)之新穎途徑。
本發明係關於抑制Bub1激酶之化學化合物。
既定抗有絲***藥物(諸如長春花生物鹼、紫杉烷或埃博黴素(epothilones))活化有絲***查核點，藉由使微管動力學穩定或去穩定誘導有絲***阻滯。此阻滯阻止經複製之染色體分離以形成兩個子細胞。有絲***中經延長之阻滯迫使細胞退出有絲***而無細胞質***(有絲***滑移或調適)或進入導致細胞死亡之有絲***劇變[Rieder CL及Maiato H,Dev.Cell 7,637,2004]。相反地，Bub1之抑制劑阻止有絲***查核點及/或微管-著絲點附接錯誤糾正機制之建立及/或功能性，其最終導致嚴重染色體錯誤分離、細胞凋亡及細胞死亡之誘導。
此等發現表明Bub1抑制劑應針對治療與增強之失控之增生性細胞過程相關之增生性疾病(諸如例如)溫血動物(諸如人類)中之癌症、發炎、關節炎、病毒性疾病、心血管疾病或真菌病)具有治療價值。
WO 2013/050438、WO 2013/092512、WO 2013/167698分別揭示經取代之苯甲基吲唑、經取代之苯甲基吡唑及經取代之苯甲基環烷基吡唑，其等係Bub1激酶抑制劑。
此外，WO 2014/147203、WO 2014/147204、WO2014202590、WO2014202588、WO2014202584、WO2014202583及WO2015/063003揭示經取代之吲唑、經取代之吡唑及經取代之環烷基吡唑，其等係Bub1激酶抑制劑。
由於如藉由人類或動物身體之不同器官之組織中之由失控之增生性細胞過程表現之(特別)癌症疾病仍未被視為足夠藥物治療中之控制疾病的事實已存在，強烈需要提供其他新穎治療有用之藥物，較佳係抑制新目標及提供新穎治療選擇(例如，具有經改善之藥理學性質(諸如經改善之目標Bub1抑制效力)之藥物)。
因此，Bub1之抑制劑表示應作為單一藥劑或與其他藥物組合補充治療選擇之有價值化合物。
根據第一態樣，本發明係關於式(I)化合物，
其中V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，其中V、W、Y及Z中之一者表示CR2，或，V表示N，及W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，或，V及Y表示N，及W及Z彼此獨立地表示CH或CR2，R1表示選自以下之基團：C2-C6-羥烷基及R4，其中該C2-C6-羥烷基係視需要經一、二或三個選自以下之鹵素原子取代：氟及氯，R2彼此獨立地表示鹵素或選自以下之基團：C1-C3-烷基、C3-C4-環烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷氧基、-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基)、-N(H)C(=O)H、-N(H)C(=O)-(C1-C3-羥烷基)、 -N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基)-(C1-C3-烷氧基)、-N(H)C(=O)-苯基、-N(H)C(=O)-(C3-C4-環烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基)-(C3-C4-環烷基)及-N(H)C(=O)N(H)R8，該-N(H)C(=O)-苯基係視需要在苯環處相同或不同地經選自以下之取代基一、二或三次取代：鹵素、羥基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、C3-C4-環烷基及C3-C4-環烷氧基，該-N(H)C(=O)-(C3-C4-環烷基)係視需要在C3-C4-環烷基環處經選自以下之取代基取代：氟、氯、三氟甲基及甲氧基，R3表示選自以下之基團：C1-C6-烷基、C1-C6-羥烷基、C1-C6-鹵代烷基、C3-C6-環烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、(C3-C6-環烷基)-(C1-C3-烷基)-、C1-C6-烷氧基、(C2-C6-羥烷基)-O-、C1-C6-鹵代烷氧基、C3-C6-環烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C3-烷氧基)-及(C3-C6-環烷基)-(C1-C3-烷氧基)-，其中該C2-C6-羥烷基係視需要經一、二或三個選自以下之鹵素原子取代：氟及氯，R4表示-(C2-C6-烷基)-OC(=O)-C(H)(R5)-N(H)C(=O)-C(H)(R7)-NH2，其中C2-C6-烷基係視需要經一、二或三個選自以下之鹵素原子取代：氟及氯，R5及R7彼此獨立地表示氫(甘胺酸)或選自以下之基團： -CH3(丙胺酸)、-C(H)(CH3)2(纈胺酸)、-(CH2)2CH3(正纈胺酸)、-CH2C(H)(CH3)2(亮胺酸)、-C(H)(CH3)CH2CH3(異亮胺酸)、-(CH2)3CH3(正亮胺酸)、-C(CH3)3(2-第三丁基甘胺酸)、苯甲基(***酸)、4-羥基苯甲基(酪胺酸)、-(CH2)3NH2(鳥胺酸)、-(CH2)4NH2(離胺酸)、-(CH2)2C(H)(OH)CH2NH2(羥基離胺酸)、-CH2OH(絲胺酸)、-(CH2)2OH(高絲胺酸)、-C(H)(OH)CH3(蘇胺酸)、-(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(精胺酸)、-(CH2)3N(H)C(=O)NH2(瓜胺酸)、-CH2C(=O)NH2(天冬醯胺酸)、-CH2C(=O)OH(天冬胺酸)、-(CH2)2C(=O)OH(麩胺酸)、-(CH2)2C(=O)NH2(麩醯胺酸)、-CH2SH(半胱胺酸)、-(CH2)2SH(高半胱胺酸)、-(CH2)2SCH3(甲硫胺酸)、-CH2SCH3(S-甲基半胱胺酸)、(1H-咪唑-4-基)甲基-(組胺酸)、(1H-吲哚-3-基)甲基-(色胺酸)、-CH2NH2(2,3-二胺基丙酸)及-(CH2)2NH2(2,4-二胺基丁酸)，R8表示氫或選自以下之基團：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C2-C3-羥烷基、C3-C4-環烷基、(C3-C4-環烷基)-(C1-C3-烷基)-及(C1-C3-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-，或該化合物之N氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物，或該N氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽。
本發明之另一態樣係如本文定義之式(I)化合物，其中V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，其中V、W、Y及Z中之一者表示CR2，或，V表示N，及W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，R1表示選自以下之基團：C2-C6-羥烷基及R4， 其中該C2-C6-羥烷基係視需要經一、二或三個選自以下之鹵素原子取代：氟及氯，R2彼此獨立地表示鹵素或選自以下之基團：C1-C3-烷基、C3-C4-環烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷氧基、-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基)、-N(H)C(=O)H、-N(H)C(=O)-(C1-C3-羥烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基)-(C1-C3-烷氧基)、-N(H)C(=O)-苯基、-N(H)C(=O)-(C3-C4-環烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基)-(C3-C4-環烷基)及-N(H)C(=O)N(H)R8,該-N(H)C(=O)-苯基視需要在苯環處相同或不同地經選自以下之取代基一、二或三次取代：鹵素、羥基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、C3-C4-環烷基及C3-C4-環烷氧基，該-N(H)C(=O)-(C3-C4-環烷基)係視需要在C3-C4-環烷基環處經選自以下之取代基取代：氟、氯、三氟甲基及甲氧基，R3表示選自以下之基團：C1-C6-羥烷基、C1-C6-烷氧基、(C2-C6-羥烷基)-O-、C1-C6-鹵代烷氧基及(C3-C6-環烷基)-(C1-C3-烷氧基)-，其中該C2-C6-羥烷基係視需要經一、二或三個選自以下之鹵素原子取代：氟及氯，R4表示-(C2-C6-烷基)-OC(=O)-C(H)(R5)-N(H)C(=O)-C(H)(R7)-NH2， 其中C2-C6-烷基係視需要經一、二或三個選自以下之鹵素原子取代：氟及氯，R5及R7彼此獨立地表示選自以下之基團：-CH3(丙胺酸)、-C(H)(CH3)2(纈胺酸)、-(CH2)2CH3(正纈胺酸)、-(CH2)3NH2(鳥胺酸)、-(CH2)4NH2(離胺酸)及-(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(精胺酸)，R8表示氫或選自以下之基團：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C2-C3-羥烷基、C3-C4-環烷基、(C3-C4-環烷基)-(C1-C3-烷基)-及(C1-C3-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-，或該化合物之N氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物，或該N氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽。
本發明之另一態樣係本文定義之式(I)化合物，其中V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，其中V、W、Y及Z中之一者表示CR2，或，V表示N，及W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，R1表示選自以下之基團：C2-C6-羥烷基及R4，R2彼此獨立地表示鹵素或選自以下之基團：C1-C3-烷基、C3-C4-環烷基、C1-C3-鹵代烷基及-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基)，R3表示選自以下之基團：C1-C6-烷氧基及(C3-C6-環烷基)-(C1-C3-烷氧基)-，R4表示-(C2-C6-烷基)-OC(=O)-C(H)(R5)-N(H)C(=O)-C(H)(R7)- NH2，R5及R7彼此獨立地表示選自以下之基團：-CH3(丙胺酸)、-(CH2)4NH2(離胺酸)及-(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(精胺酸)，或該化合物之N氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物，或該N氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽。
本發明之另一態樣係如本文定義之式(I)化合物，其中V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，其中V、W、Y及Z中之一者表示CR2，或，V表示N，及W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，R1表示選自以下之基團：-(CH2)3OH及R4，R2彼此獨立地表示氟、氯或選自以下之基團：甲基、環丙基、二氟甲基及-N(H)C(=O)-CH3，R3表示選自以下之基團：乙氧基及環丙基甲氧基，R4表示-(CH2)3-OC(=O)-C(H)(R5)-N(H)C(=O)-C(H)(R7)-NH2，R5表示-CH3(丙胺酸)，R7表示選自以下之基團：-(CH2)4NH2(離胺酸)及-(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(精胺酸)，或該化合物之N氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物，或該N氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽。
本發明之另一態樣係如本文定義之式(I)化合物，其中 V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，其中V、W、Y及Z中之一者表示CR2，或，V表示N，及W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，R1表示選自以下之基團：-(CH2)3OH及R4，R2彼此獨立地表示氟、氯或選自以下之基團：甲基、環丙基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙氧基、-N(H)C(=O)-CH3及-N(H)C(=O)-(環丙基)，R3表示選自以下之基團：乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基及環丙基甲氧基，R4表示-(CH2)3-OC(=O)-C(H)(R5)-N(H)C(=O)-C(H)(R7)-NH2，R5表示選自以下之基團：-CH3(丙胺酸)及-C(H)(CH3)2(纈胺酸)，R7表示選自以下之基團：-(CH2)4NH2(離胺酸)及-(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(精胺酸)，或該化合物之N氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物，或該N氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽。
在本發明之另一態樣中，如上文描述之式(I)化合物係選自由以下組成之群：3-[(4-{雙[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]胺基}-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基)氧基]丙-1-醇、3-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(3-甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-5-基}氧基)丙-1-醇、3-({4-[(3-環丙基吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲 基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)丙-1-醇、3-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-5-基}氧基)丙-1-醇、N-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-(3-羥基-丙氧基)嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-基]乙醯胺、3-({4-[(3-氯吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)丙-1-醇、3-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]嘧啶-5-基}氧基)丙-1-醇、3-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(嘧啶-4-基胺基)-嘧啶-5-基}氧基)丙-1-醇、3-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-氟吡啶-4-基)胺基]嘧啶-5-基}氧基)丙-1-醇、3-({4-[(2,5-二甲基吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)丙-1-醇、N-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-(3-羥基-丙氧基)嘧啶-4-基}胺基)-5-甲基吡啶-2-基]乙醯胺、3-[(4-[(3-氯吡啶-4-基)胺基]-2-{1-[4-(環丙基甲氧基)-2,6-二氟苯甲基]-1H-吲唑-3-基}嘧啶-5-基)氧基]丙-1-醇、L-離胺醯基-L-丙胺酸3-[(4-{[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]胺基}-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基)氧基]丙酯、與三氟乙酸形成之鹽、L-離胺醯基-L-丙胺酸3-[(4-{[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]胺基}-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基)氧基]丙酯、L-離胺醯基-L-丙胺酸3-[(4-{[2-(乙醯胺基)吡啶-4-基]胺基}-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基)氧基]丙酯、與三 氟乙酸形成之鹽、L-離胺醯基-L-丙胺酸3-[(4-{[2-(乙醯胺基)吡啶-4-基]胺基}-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基)氧基]丙酯、D-離胺醯基-L-丙胺酸3-[(4-{[2-(乙醯胺基)吡啶-4-基]胺基}-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基)氧基]丙酯、與三氟乙酸形成之鹽、D-離胺醯基-L-丙胺酸3-[(4-{[2-(乙醯胺基)吡啶-4-基]胺基}-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基)氧基]丙酯、L-精胺醯基-L-丙胺酸3-[(4-{[2-(乙醯胺基)吡啶-4-基]胺基}-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基)氧基]丙酯、與三氟乙酸形成之鹽、L-精胺醯基-L-丙胺酸3-[(4-{[2-(乙醯胺基)吡啶-4-基]胺基}-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基)氧基]丙酯、L-離胺醯基-L-丙胺酸3-({4-[(3-氯吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)丙酯、與三氟乙酸形成之鹽、L-離胺醯基-L-丙胺酸3-({4-[(3-氯吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)丙酯、3-({4-[(2,6-二甲基嘧啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)丙-1-醇、N-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-(3-羥基丙氧基)-嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-基]環丙醯胺、3-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-胺基]嘧啶-5-基}氧基)丙-1-醇、N-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-(3-羥基丙氧基)-嘧啶-4-基}胺基)-3-甲基吡啶-2-基]乙醯胺、 3-[(2-{1-[2,6-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-4-[(2-甲基-嘧啶-4-基)胺基]嘧啶-5-基)氧基]丙-1-醇、3-[(4-[(3-氯吡啶-4-基)胺基]-2-{1-[2,6-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}嘧啶-5-基)氧基]丙-1-醇、3-[(2-{1-[4-(2,2-二氟乙氧基)-2,6-二氟苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]嘧啶-5-基)氧基]丙-1-醇、3-[(2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-{[3-(2,2,2-三氟乙氧基)-吡啶-4-基]胺基}嘧啶-5-基)氧基]丙-1-醇、3-[(2-{1-[4-(環丙基甲氧基)-2,6-二氟苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-4-[(2,5-二甲基-吡啶-4-基)胺基]嘧啶-5-基)氧基]丙-1-醇、3-[(2-{1-[4-(環丙基甲氧基)-2,6-二氟苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]嘧啶-5-基)氧基]丙-1-醇、N-(4-{[2-{1-[2,6-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-(3-羥基丙氧基)嘧啶-4-基]胺基}吡啶-2-基)乙醯胺、3-[(4-[(3-氯吡啶-4-基)胺基]-2-{1-[4-(2,2-二氟乙氧基)-2,6-二氟苯甲基]-1H-吲唑-3-基}嘧啶-5-基)氧基]丙-1-醇、3-{[2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-4-(嘧啶-4-基-胺基)嘧啶-5-基]氧基}丙-1-醇、D-離胺醯基-L-丙胺酸3-({4-[(2,5-二甲基吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)丙酯、與三氟乙酸形成之鹽、D-離胺醯基-L-丙胺酸3-({4-[(2,5-二甲基吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)丙酯、L-離胺醯基-L-丙胺酸3-({4-[(2,5-二甲基吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)丙酯、與三氟乙酸形成之鹽、 L-離胺醯基-L-丙胺酸3-({4-[(2,5-二甲基吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)丙酯、L-精胺醯基-L-丙胺酸3-({4-[(3-氯吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-嘧啶-5-基}氧基)丙酯、L-離胺醯基-L-纈胺酸3-({4-[(3-氯吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-嘧啶-5-基}氧基)丙酯及L-精胺醯基-L-纈胺酸3-({4-[(3-氯吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-嘧啶-5-基}氧基)丙酯，或該化合物之N氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物，或該N氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽。
在本發明之另一態樣中，如上文描述之式(I)化合物係選自由以下組成之群：3-[(4-{雙[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]胺基}-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基)氧基]丙-1-醇、3-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(3-甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-5-基}氧基)丙-1-醇、3-({4-[(3-環丙基吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)丙-1-醇、3-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-5-基}氧基)丙-1-醇、N-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-(3-羥基丙氧基)嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-基]乙醯胺、3-({4-[(3-氯吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)丙-1-醇、3-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]嘧啶-5-基}氧基)丙-1-醇、 3-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(嘧啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)丙-1-醇、3-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-氟吡啶-4-基)胺基]嘧啶-5-基}氧基)丙-1-醇、3-({4-[(2,5-二甲基吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)丙-1-醇、N-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-(3-羥基丙氧基)嘧啶-4-基}胺基)-5-甲基吡啶-2-基]乙醯胺、3-[(4-[(3-氯吡啶-4-基)胺基]-2-{1-[4-(環丙基甲氧基)-2,6-二氟苯甲基]-1H-吲唑-3-基}嘧啶-5-基)氧基]丙-1-醇、L-離胺醯基-L-丙胺酸3-[(4-{[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]胺基}-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基)氧基]丙酯、與三氟乙酸形成之鹽、L-離胺醯基-L-丙胺酸3-[(4-{[2-(乙醯胺基)吡啶-4-基]胺基}-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基)氧基]丙酯、與三氟乙酸形成之鹽、D-離胺醯基-L-丙胺酸3-[(4-{[2-(乙醯胺基)吡啶-4-基]胺基}-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基)氧基]丙酯、與三氟乙酸形成之鹽、L-精胺醯基-L-丙胺酸3-[(4-{[2-(乙醯胺基)吡啶-4-基]胺基}-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基)氧基]丙酯、與三氟乙酸形成之鹽、L-離胺醯基-L-丙胺酸3-({4-[(3-氯吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)丙酯、與三氟乙酸形成之鹽、3-({4-[(2,6-二甲基嘧啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲 基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)丙-1-醇、N-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-(3-羥基丙氧基)嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-基]環丙醯胺、3-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-5-基}氧基)丙-1-醇、N-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-(3-羥基丙氧基)嘧啶-4-基}胺基)-3-甲基吡啶-2-基]乙醯胺、3-[(2-{1-[2,6-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]嘧啶-5-基)氧基]丙-1-醇、3-[(4-[(3-氯吡啶-4-基)胺基]-2-{1-[2,6-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}嘧啶-5-基)氧基]丙-1-醇、3-[(2-{1-[4-(2,2-二氟乙氧基)-2,6-二氟苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]嘧啶-5-基)氧基]丙-1-醇、3-[(2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-{[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]胺基}嘧啶-5-基)氧基]丙-1-醇、3-[(2-{1-[4-(環丙基甲氧基)-2,6-二氟苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-4-[(2,5-二甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-5-基)氧基]丙-1-醇、3-[(2-{1-[4-(環丙基甲氧基)-2,6-二氟苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]嘧啶-5-基)氧基]丙-1-醇、N-(4-{[2-{1-[2,6-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-(3-羥基丙氧基)嘧啶-4-基]胺基}吡啶-2-基)乙醯胺、3-[(4-[(3-氯吡啶-4-基)胺基]-2-{1-[4-(2,2-二氟乙氧基)-2,6-二氟苯甲基]-1H-吲唑-3-基}嘧啶-5-基)氧基]丙-1-醇、3-{[2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-4-(嘧啶-4-基-胺基)嘧啶-5-基]氧基}丙-1-醇、D-離胺醯基-L-丙胺酸3-({4-[(2,5-二甲基吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(4- 乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)丙酯、與三氟乙酸形成之鹽、L-離胺醯基-L-丙胺酸3-({4-[(2,5-二甲基吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)丙酯、與三氟乙酸形成之鹽、L-精胺醯基-L-丙胺酸3-({4-[(3-氯吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)丙酯、L-離胺醯基-L-纈胺酸3-({4-[(3-氯吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)丙酯及L-精胺醯基-L-纈胺酸3-({4-[(3-氯吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)丙酯，或該化合物之N氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物，或該N氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽。
本發明之另一態樣係式(I)化合物，其中：V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，其中V、W、Y及Z中之一者表示CR2，或，V表示N，及W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，R1表示選自以下之基團：C2-C6-羥烷基及R4，其中該C2-C6-羥烷基係視需要經一、二或三個選自以下之鹵素原子取代：氟及氯，R2彼此獨立地表示鹵素或選自以下之基團：C1-C3-烷基、C3-C4-環烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷氧基、-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基)、-N(H)C(=O)H、 -N(H)C(=O)-(C1-C3-羥烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基)-(C1-C3-烷氧基)、-N(H)C(=O)-苯基、-N(H)C(=O)-(C3-C4-環烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基)-(C3-C4-環烷基)及-N(H)C(=O)N(H)R8，該-N(H)C(=O)-苯基係視需要在苯環處相同或不同地經選自以下之取代基一、二或三次取代：鹵素、羥基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、C3-C4-環烷基及C3-C4-環烷氧基，該-N(H)C(=O)-(C3-C4-環烷基)係視需要在C3-C4-環烷基環處經選自以下之取代基取代：氟、氯、三氟甲基及甲氧基，R3表示選自以下之基團：C1-C6-羥烷基、C1-C6-烷氧基、(C2-C6-羥烷基)-O-、C1-C6-鹵代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C3-烷氧基)-及(C3-C6-環烷基)-(C1-C3-烷氧基)-，其中該C2-C6-羥烷基係視需要經一、二或三個選自以下之鹵素原子取代：氟及氯，R4表示-(C2-C6-烷基)-OC(=O)-C(H)(R5)-N(H)C(=O)-C(H)(R7)-NH2，其中C2-C6-烷基係視需要經一、二或三個選自以下之鹵素原子取代：氟及氯，R5及R7彼此獨立地表示選自以下之基團：-CH3(丙胺酸)、-C(H)(CH3)2(纈胺酸)、-(CH2)2CH3(正纈胺酸)、-(CH2)3NH2(鳥胺酸)、-(CH2)4NH2(離胺酸)及- (CH2)3N(H)C(=NH)NH2(精胺酸)，R8表示氫或選自以下之基團：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C2-C3-羥烷基、C3-C4-環烷基、(C3-C4-環烷基)-(C1-C3-烷基)-及(C1-C3-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-，或該化合物之N氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物，或該N氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽。
本發明之另一態樣係式(I)化合物，其中：V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，其中V、W、Y及Z中之一者表示CR2，或，V表示N，及W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，R1表示選自以下之基團：C2-C6-羥烷基及R4，R2彼此獨立地表示鹵素或選自以下之基團；C1-C3-烷基、C3-C4-環烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基)及-N(H)C(=O)-(C3-C4-環烷基)，R3表示選自以下之基團：C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、(C1-烷氧基)-(C2-C3-烷氧基)-及(C3-C6-環烷基)-(C1-C3-烷氧基)-，R4表示-(C2-C6-烷基)-OC(=O)-C(H)(R5)-N(H)C(=O)-C(H)(R7)-NH2，R5及R7彼此獨立地表示選自以下之基團：-CH3(丙胺酸)、-C(H)(CH3)2(纈胺酸)、-(CH2)4NH2(離胺酸)及-(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(精胺酸)，或該化合物之N氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物，或該N氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽。
本發明之另一態樣係式(I)化合物，其中：V表示N，Y表示CH及W與Z彼此獨立地表示CH或CR2，R1表示選自以下之基團：-(CH2)3OH，R2彼此獨立地表示甲基，R3表示選自以下之基團：乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基及環丙基甲氧基，或該化合物之N氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物，或該N氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽。
本發明之另一態樣係式(I)化合物，其中：V表示N，Y表示CH，及W及Z彼此獨立地表示CH或CR2，R1表示選自以下之基團：-(CH2)3OH，R2彼此獨立地表示甲基，R3表示選自以下之基團：乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基及環丙基甲氧基，或該化合物之N氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物，或該N氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽。
本發明之另一態樣係式(I)化合物，其中V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，其中V、W、Y及Z中之一者表示CR2，或，V表示N，及W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，或，V及Y表示N，及W及Z彼此獨立地表示CH或CR2。
本發明之又另一態樣係式(I)化合物，其中，V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，其中V、W、Y及Z中之一者表示CR2。
本發明之又另一態樣係式(I)化合物，其中，V表示N，及W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2。
本發明之又另一態樣係式(I)化合物，其中，V及Y表示N，及W與Z彼此獨立地表示CH或CR2。
同上，本發明之又另一態樣係式(I)化合物，其中，V、W及Y各表示CH，及Z表示CR2。
本發明之又另一態樣係式(I)化合物，其中，V、W、Z表示CH及Y表示CR2。
本發明之又另一態樣係式(I)化合物，其中，Z、W、Y表示CH及V表示CR2。
同上，本發明之又另一態樣係式(I)化合物，其中，V及W各表示CH，及Y及Z彼此獨立地表示CR2。
同上，本發明之又另一態樣係式(I)化合物，其中，V表示N，及W表示CH或CR2，及Y及Z各表示CH。
本發明之又另一態樣係式(I)化合物，其中，V表示N，W表示CR2，Y及Z各表示CH。
本發明之又另一態樣係式(I)化合物，其中，V表示N，W及Z彼此獨立地表示CR2，Y表示CH。
本發明之又另一態樣係式(I)化合物，其中，V表示N，W及Y彼此獨立地表示CR2，Z表示CH。
本發明之另一態樣係式(I)化合物，其中R1表示選自以下之基團：C2-C6-羥烷基及R4， 其中該C2-C6-羥烷基係視需要經一、二或三個選自以下之鹵素原子取代：氟及氯，本發明之又另一態樣係式(I)化合物，其中，R1表示選自以下之基團：C2-C6-羥烷基，其中該C2-C6-羥烷基係視需要經一、二或三個選自以下之鹵素原子取代：氟及氯。
本發明之又另一態樣係式(I)化合物，其中，R1表示選自以下之基團：C2-C6-羥烷基。
本發明之又另一態樣係式(I)化合物，其中，R1表示-(CH2)3OH。
本發明之又另一態樣係式(I)化合物，其中，R1表示選自R4之基團。
本發明之另一態樣係式(I)化合物，其中R2彼此獨立地表示鹵素或選自以下之基團：C1-C3-烷基、C3-C4-環烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷氧基、-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基)、-N(H)C(=O)H、-N(H)C(=O)-(C1-C3-羥烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基)-(C1-C3-烷氧基)、-N(H)C(=O)-苯基、-N(H)C(=O)-(C3-C4-環烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基)-(C3-C4-環烷基)及-N(H)C(=O)N(H)R8，該-N(H)C(=O)-苯基係視需要在苯環處相同或不同地經選自以下之取代基一、二或三次取代： 鹵素、羥基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、C3-C4-環烷基及C3-C4-環烷氧基，該-N(H)C(=O)-(C3-C4-環烷基)係視需要在C3-C4-環烷基環處經選自以下之取代基取代：氟、氯、三氟甲基及甲氧基。
本發明之又另一態樣係式(I)化合物，其中，R2彼此獨立地表示鹵素或選自以下之基團：C1-C3-烷基、C3-C4-環烷基、C1-C3-鹵代烷基、-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基)。
本發明之又另一態樣係式(I)化合物，其中，R2彼此獨立地表示氟、氯或選自以下之基團：甲基、環丙基、二氟甲基及-N(H)C(=O)-CH3。
本發明之又另一態樣係式(I)化合物，其中，R2彼此獨立地表示氟、氯或選自以下之基團：甲基、環丙基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙氧基、-N(H)C(=O)-CH3及-N(H)C(=O)-(環丙基)。
本發明之又另一態樣係式(I)化合物，其中，R2表示選自以下之基團：2,2,2-三氟乙氧基及-N(H)C(=O)-(環丙基)。
本發明之另一態樣係式(I)化合物，其中R3表示選自以下之基團：C1-C6-烷基、C1-C6-羥烷基、C1-C6-鹵代烷基、C3-C6-環烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、(C3-C6-環烷基)-(C1-C3-烷基)-、C1-C6-烷氧基、(C2-C6-羥烷基)-O-、C1-C6-鹵代烷氧基、C3-C6-環烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C3-烷氧基)-及 (C3-C6-環烷基)-(C1-C3-烷氧基)-，其中該C2-C6-羥烷基係視需要經一、二或三個選自以下之鹵素原子取代：氟及氯。
本發明之又另一態樣係式(I)化合物，其中，R3表示選自以下之基團：C1-C6-羥烷基、C1-C6-烷氧基、(C2-C6-羥烷基)-O-、C1-C6-鹵代烷氧基及(C3-C6-環烷基)-(C1-C3-烷氧基)-，其中該C2-C6-羥烷基係視需要經一、二或三個選自以下之鹵素原子取代：氟及氯，本發明之又另一態樣係式(I)化合物，其中，R3表示選自以下之基團：C1-C6-烷氧基及(C3-C6-環烷基)-(C1-C3-烷氧基)-。
本發明之又另一態樣係式(I)化合物，其中，R3表示選自以下之基團：乙氧基及環丙基甲氧基。
本發明之又另一態樣係式(I)化合物，其中，R3表示選自以下之基團：乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基及環丙基甲氧基。
本發明之又另一態樣係式(I)化合物，其中，R3表示選自以下之基團：2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基及2-甲氧基乙氧基。
本發明之另一態樣係式(I)化合物，其中R4表示-(C2-C6-烷基)-OC(=O)-C(H)(R5)-N(H)C(=O)-C(H)(R7)- NH2， 其中C2-C6-烷基係視需要經一、二或三個選自以下之鹵素原子取代：氟及氯。
本發明之又另一態樣係式(I)化合物，其中，R4表示-(C2-C6-烷基)-OC(=O)-C(H)(R5)-N(H)C(=O)-C(H)(R7)-NH2。
本發明之又另一態樣係式(I)化合物，其中，R4表示-(CH2)3-OC(=O)-C(H)(R5)-N(H)C(=O)-C(H)(R7)-NH2。
本發明之另一態樣係式(I)化合物，其中R5及R7彼此獨立地表示氫(甘胺酸)或選自以下之基團：-CH3(丙胺酸)、-C(H)(CH3)2(纈胺酸)、-(CH2)2CH3(正纈胺酸)、-CH2C(H)(CH3)2(亮胺酸)、-C(H)(CH3)CH2CH3(異亮胺酸)、-(CH2)3CH3(正亮胺酸)、-C(CH3)3(2-第三丁基甘胺酸)、苯甲基(***酸)、4-羥基苯甲基(酪胺酸)、-(CH2)3NH2(鳥胺酸)、-(CH2)4NH2(離胺酸)、-(CH2)2C(H)(OH)CH2NH2(羥基離胺酸)、-CH2OH(絲胺酸)、-(CH2)2OH(高絲胺酸)、-C(H)(OH)CH3(蘇胺酸)、-(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(精胺酸)、-(CH2)3N(H)C(=O)NH2(瓜胺酸)、-CH2C(=O)NH2(天冬醯胺酸)、-CH2C(=O)OH(天冬胺酸)、-(CH2)2C(=O)OH(麩胺酸)、-(CH2)2C(=O)NH2(麩醯胺酸)、-CH2SH(半胱胺酸)、-(CH2)2SH(高半胱胺酸)、-(CH2)2SCH3(甲硫胺酸)、-CH2SCH3(S-甲基半胱胺酸)、(1H-咪唑-4-基)甲基-(組胺酸)、(1H-吲哚-3-基)甲基-(色胺酸)、-CH2NH2(2,3-二胺基丙酸)及-(CH2)2NH2(2,4-二胺基丁酸)。
本發明之又另一態樣係式(I)化合物，其中，R5及R7彼此獨立地表示選自以下之基團： -CH3(丙胺酸)、-C(H)(CH3)2(纈胺酸)、-(CH2)2CH3(正纈胺酸)、-(CH2)3NH2(鳥胺酸)、-(CH2)4NH2(離胺酸)及-(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(精胺酸)。
本發明之又另一態樣係式(I)化合物，其中，R5及R7彼此獨立地表示選自以下之基團：-CH3(丙胺酸)、-(CH2)4NH2(離胺酸)及-(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(精胺酸)。
本發明之又另一態樣係式(I)化合物，其中，R5表示-CH3(丙胺酸)，及本發明之又另一態樣係式(I)化合物，其中，R5表示選自以下之基團：-CH3(丙胺酸)及-C(H)(CH3)2(纈胺酸)。
本發明之又另一態樣係式(I)化合物，其中，R5表示-C(H)(CH3)2(纈胺酸)。
R7表示選自以下之基團：-(CH2)4NH2(離胺酸)及-(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(精胺酸)。
本發明之又另一態樣係式(I)化合物，其中，R5表示-CH3(丙胺酸)。
本發明之又另一態樣係式(I)化合物，其中，R7表示選自以下之基團：-(CH2)4NH2(離胺酸)及-(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(精胺酸)。
本發明之另一態樣係式(I)化合物，其中R8表示氫或選自以下之基團：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C2-C3-羥烷基、C3-C4-環烷基、(C3-C4-環烷基)-(C1-C3-烷基)-及(C1-C3-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-。
本發明之一個態樣係如描述於實例中之、以其在標題中之名稱 為特徵之、如技術方案5或6中所主張之式(I)化合物，及其結構及在實例之化合物中具體揭示之所有殘基之子組合。
本發明之另一態樣係用於其合成之中間物。
具體言之，本發明係關於式(1-7)中間化合物：
其中R1、R3係如本文針對式(I)化合物所定義。
本發明之另一態樣係關於式(1-7)化合物之用途，其用於製備通式(I)化合物
其中R1、R3、V、W、Y及Z係如本文針對式(I)化合物所定義。
本發明之另一態樣係式(I)化合物，該等化合物係以其鹽形式存在。
本發明之又另一態樣係式(I)化合物，其中該鹽係醫藥上可接受之鹽。
同上應瞭解本發明係關於在本發明之任何實施例或態樣內之通式(I)化合物之任何子組合。
如下，仍更具體言之，本發明涵蓋揭示於此文本之實例部分中之通式(I)化合物。
根據另一態樣，本發明涵蓋製備本發明之化合物之方法，該等方法包括如描述於本文實驗部分中之步驟。
特定言之，本發明係關於一種製備通式(I)化合物之方法，該方法包括使通式(1-7)中間化合物：
其中R1、R3係如本文針對式(I)化合物所定義，與通式(1-8)化合物反應之步驟，
其中V、W、Y及Z係如本文針對式(I)化合物所定義，及X2表示F、Cl、Br、I、硼酸或硼酸酯，諸如(例如)4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧硼戊環(硼酸頻那醇酯)，從而產生通式(I)化合物：
其中R1、R3、V、W、Y及Z係如本文針對式(I)化合物所定義。
本發明之另一實施例係根據如揭示於申請專利範圍部分中之請求項之化合物，其中根據如下文描述之或例示化合物之殘基及其子組合明確揭示之較佳或更佳定義限制定義。
圖1：實例2-1-1及實例4-1-1(前藥)隨時間之結合親和力、連同前藥穩定性及在僅該藥物存在之情況下所預期之pIC50。
圖2：實例2-1-5及實例4-1-3(前藥)隨時間之結合親和力、連同前藥穩定性及在僅該藥物存在之情況下所預期之pIC50。
圖3：實例2-1-5及實例4-1-4(前藥)隨時間之結合親和力、連同前藥穩定性及在僅該藥物存在之情況下所預期之pIC50。
圖4：實例2-1-6及實例4-1-5(前藥)隨時間之結合親和力、連同前藥穩定性及在僅該藥物存在之情況下所預期之pIC50。
定義
除非另有說明，否則如本文規定之視需要經取代之成分可在任 何可能之位置彼此獨立地經一次或更多次取代。當任何成分中多於一次出現任何變量時，每種定義係獨立的。例如，每當R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、V、W、Y及/或Z針對任何式(I)化合物出現多於一次時，R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、V、W、Y及Z之每種定義係獨立的。
一種成分應包括多於一個部分(例如，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-)，可能取代基之位置可在任何此等部分之任何合適之位置處。該成分開端或末端之連字符標記附接至該分子剩餘部分之附接點。一種環應經取代，該取代基可在該環之任何合適之位置處，若合適則亦可在環氮原子上。
當在本說明書中使用時，術語「包括」包含「由其組成」。
若在本說明書內提及「如上文提及」或「上文提及」，則係指在任何前述頁之說明書內揭示之任何揭示內容。
本發明之意義內之，「合適」意謂化學可能藉由在熟習此項技術者之知識內之方法製得。
如本文中提及之術語較佳具有以下含義：術語「鹵素原子」、「鹵代」或「鹵」應理解為意謂氟、氯、溴或碘原子。
術語「C1-C6-烷基」應理解為意謂具有1、2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和單價烴基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基或其異構物。具體言之，該基團具有1、2、3或4個碳原子(「C1-C4-烷基」)， 例如，甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基，更特定言之，1、2或3個碳原子(「C1-C3-烷基」)，例如，甲基、乙基、正丙基或異丙基。
術語「C1-C6-鹵代烷基」應理解為意謂直鏈或分支鏈之飽和單價烴基，其中術語「C1-C6-烷基」係同上所定義，及其中一或多個氫原子經鹵素原子相同或不同(即，每個鹵素原子彼此獨立)地置換。具體言之，該鹵素原子係F。該C1-C6-鹵代烷基係(例如)-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CF3或-CH(CH2F)2。
術語「C1-C6-烷氧基」應理解為意謂具有式-O-烷基之直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中術語「烷基」係同上所定義，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、異戊氧基或正己氧基或其異構物。
術語「C1-C6-鹵代烷氧基」應理解為意謂其中氫原子中之一或多者經鹵素原子相同或不同地置換之同上定義之直鏈或分支鏈飽和單價C1-C6-烷氧基。具體言之，該鹵素原子係F。該C1-C6-鹵代烷氧基係(例如)-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3、-OCH2CHF2或-OCH2CF3。
術語「C1-C6-羥烷基」應理解為較佳意謂直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中同上定義術語「C1-C6-烷基」，及其中一或多個氫原子經羥基置換，例如，羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、1,2-二羥乙基、3-羥丙基、2-羥丙基、2,3-二羥丙基、1,3-二羥丙烷-2-基、3-羥基-2-甲基-丙基、2-羥基-2-甲基-丙基、1-羥基-2-甲基-丙基。
術語「C1-C3-羥烷基」應理解為較佳意謂直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中術語「C1-C3-烷基」係同上所定義，及其中一或多個氫原子係經羥基置換，例如，羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、1,2-二羥乙 基、3-羥丙基、2-羥丙基、2,3-二羥丙基、1,3-二羥丙烷-2-基。
術語「C2-C6-羥烷基」應理解為意謂具有2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中一或多個氫原子係經羥基置換，例如，2-羥乙基、3-羥丙基、2-羥丙基、2,3-二羥丙基、3-羥基-2-甲基-丙基、2-羥基-2-甲基-丙基。較佳係「C2-C4-羥烷基」，更佳係「C2-羥烷基」(即，2-羥乙基)。
術語「C3-C6-環烷基」應理解為意謂含有3、4、5或6個碳原子之飽和單價單環烴環(「C3-C6-環烷基」)。該C3-C6-環烷基係(例如)單環烴環(例如，環丙基、環丁基、環戊基或環己基環)。
術語「C3-C6-環烷氧基」應理解為意謂具有式-O-環烷基之飽和單價單環烴基，其中術語「環烷基」係同上所定義，例如，環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基或環己氧基。
如在本文通篇中所使用，例如，在「C1-C6-烷基」、「C1-C6-鹵代烷基」、「C1-C6-羥烷基」、「C1-C6-烷氧基」或「C1-C6-鹵代烷氧基」之定義之內文中，術語「C1-C6」應理解為意謂具有1至6(即，1、2、3、4、5或6)個有限數量之碳原子之烷基。應進一步瞭解該術語「C1-C6」係解釋為包括於其中之任何子範圍，例如，C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5；特定言之係C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更特定言之係C1-C4；在「C1-C6-鹵代烷基」或「C1-C6-鹵代烷氧基」之情況下甚至更特定言之係C1-C2。
如在本文通篇中所使用，例如，在「C2-C6-羥烷基」之定義之內文中，術語「C2-C6」應理解為意謂具有2至6(即，2、3、4、5或6)個有限數量之碳原子之羥烷基。應進一步瞭解該術語「C2-C6」係解釋為包括於其中之任何子範圍，例如，C2-C6、C2-C5、C3-C4，特定言之係C2-C3、C2-C4、C2-C5、C2-C6。
此外，如本文使用，如在本文通篇中所使用，例如，在「C3-C6- 環烷基」之定義之內文中，術語「C3-C6」應理解為意謂具有3至6(即，3、4、5或6)個有限數量之碳原子之環烷基。應進一步瞭解該術語「C3-C6」係解釋為包括於其中之任何子範圍，例如，C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C6；特定言之係C3-C6。
術語「經取代」意謂該指定原子上之一或多個氫係經選自經指示之基團之基團置換，限制條件為未超出該指定原子在目前情況下之正常化合價，且該取代產生穩定化合物。僅在此類組合產生穩定化合物之情況下允許取代基及/或變量之組合。
術語「視需要經取代」意謂經規定基團、自由基或部分任選取代。
環系統取代基意謂附接至芳族或非芳族環系統之(例如)置換該環系統上之可用氫之取代基。
如本文使用，例如，在本發明之通式化合物之取代基中，術語「一或多個」瞭解為意謂「一、二、三、四或五個，特定言之係一、二、三或四個，更特定言之係一、二或三個，甚至更特定言之係一或二個」。
如熟悉此項技術者已知，術語「V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，其中V、W、Y及Z中之一者表示CR2」應理解為意謂V、W、Y及Z中之至少一者表示CR2，及剩餘者彼此獨立地表示CH或CR2。例如，舉例而言，根據本發明之某些實施例，V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，其中V、W、Y及Z中之一者表示CR2及剩餘者表示CH；根據本發明之其他實施例，V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，其中V、W、Y及Z中之兩者彼此獨立地表示CR2及剩餘者表示CH；仍根據本發明之其他實施例，V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，其中V、W、Y及Z中之三者彼此獨立地表示CR2剩餘者表示CH。
本發明亦包含本發明之化合物之所有合適之同位素變化。本發明之化合物之同位素變化係定義為其中至少一個原子經具有相同原子數量但原子質量不同於通常或主要發現於自然中之原子質量之原子置換的變化。可併入本發明之化合物中之同位素之實例包含氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之同位素，諸如分別係2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I及131I。本發明之化合物之某些同位素變化(例如，彼等其中併入一或多種放射性同位素(諸如3H或14C)者)可用於藥物及/或受質組織分佈研究。經氚化之同位素及碳14(即14C)同位素因其等易於製備及偵測而特別佳。此外，同位素(諸如氘)取代可提供某些由較大代謝穩定性造成之治療優勢，例如，增加之活體內半衰期或減少之劑量要求及因此在某些情況下係較佳的。可通常藉由熟習此項技術者已知的習知程序製備本發明之化合物之同位素變化，諸如藉由闡述性方法或藉由於下文實例中描述之使用合適試劑之適當同位素變化之製法。
在本文使用詞語化合物、鹽、多晶型物、水合物、溶劑化物及類似物之複數形式之情況下，此亦意謂單一化合物、鹽、多晶型物、異構物、水合物、溶劑化物及類似物。
「穩定化合物」或「穩定結構」意謂足夠穩健以自反應混合物保全分離至適用純度，及調配成有效治療藥劑之化合物。
本發明之化合物取決於所需之各種取代基之位置及性質而視需要含有一或多個非對稱中心。非對稱碳原子係以(R)或(S)組態存在，在單一非對稱中心之情況下導致外消旋混合物及在多個非對稱中心之情況下導致非對映體混合物。在某些實例中，由於有關給定鍵(例如，毗連規定化合物之兩個經取代之芳環之中心鍵)之受限旋轉而亦可存在非對稱性。
本發明之化合物視需要含有非對稱之硫原子，諸如具有以下結構之非對稱亞碸：例如，其中*指示可結合分子剩餘部分之原子。
環上之取代基亦可以順式或反式形式存在。意欲所有此類組態(包含對映體及非對映體)係包含於本發明之範圍內。
較佳之化合物係彼等產生更合乎需要之生物活性者。本發明之化合物之經分離之純或部分純化之異構物及立體異構物或外消旋或非對映體混合物亦包含於本發明之範圍內。可藉由此項技術中已知的標準技術完成此類材料之純化及分離。
可根據習知方法藉由解析外消旋混合物獲得光學異構物，例如，藉由使用光學活性酸或鹼形成非對映體鹽或形成共價非對映體。合適之酸之實例係酒石酸、二乙醯酒石酸、二苯甲醯酒石酸及樟腦磺酸。非對映體之混合物可基於其物理及/或化學差異藉由此項技術中已知的方法(例如，藉由層析法或分步結晶)分離成為其個別非對映體。然後自經分離之非對映體鹽中釋放光學活性鹼或酸。一種用於分離光學異構物之不同方法涉及使用經最佳選擇以最大化分離對映體之對掌性層析法(例如，對掌性HPLC管柱)(具有或不具有習知衍生作用)。合適之對掌性HPLC管柱係由Daicel製造，例如，Chiracel OD及Chiracel OJ等，其等皆係常規可選擇。酶促分離(具有或不具有習知衍生作用)亦係適用的。本發明之光學活性化合物同樣可利用光學活性初始材料藉由對掌性合成獲得。
為限制彼此不同類型之異構物，參考IUPAC Rules Section E(Pure Appl Chem 45,11-30,1976)。
本發明包含呈單一立體異構物或呈該等立體異構物(例如，R-或S-異構物，或E-或Z-異構物)之任何比率之任何混合物形式之本發明之化合物之所有可能的立體異構物。藉由任何適宜之當前最先進技術方法(諸如層析法，特別係(例如)對掌性層析法)達成本發明之化合物之單一立體異構物(例如，單一對映體或單一非對映體)的分離。
此外，本發明之化合物可呈互變異構物形式存在。
本發明包含呈單一互變異構物或呈該等互變異構物之任何比率之任何混合物形式之本發明之化合物之所有可能的互變異構物。
此外，本發明之化合物可呈N氧化物形式存在，其定義為本發明之化合物之至少一個氮經氧化。本發明包含所有此類可能之N氧化物。
本發明亦係關於如本文描述之化合物之適用形式，諸如代謝物、水合物、溶劑化物、前藥、鹽(特定言之係醫藥上可接受之鹽)及共沉澱物。
本發明之化合物可呈水合物或呈溶劑化物形式存在，其中本發明之化合物含有極性溶劑，特定言之係水、甲醇或乙醇，例如作為該等化合物之晶格之結構元素。極性溶劑(特定言之係水)之量可以化學計量或非化學計量比率存在。在化學計量溶劑化物之情況下，例如，分別係水合物、半-(hemi-、semi-)、單-、倍半-、二-、三-、四-、五-等溶劑化物或水合物係可能的。本發明包含所有此類水合物或溶劑化物。
此外，本發明之化合物可以游離形式存在，例如，呈游離鹼或呈游離酸，或呈兩性離子，或可以鹽之形式存在。該鹽可係製藥學中常用之任何鹽，有機或無機加成鹽，特定言之係任何醫藥上可接受之有機或無機加成鹽。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指本發明之化合物之相對無毒之 無機或有機酸加成鹽。例如，參見S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts」，J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
本發明之化合物之合適之醫藥上可接受之鹽可係(例如)鏈或環中具有氮原子之本發明之化合物(例如，其具有足夠鹼性)之酸加成鹽，諸如與諸如以下之無機酸形成之酸加成鹽：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、重硫酸、磷酸或硝酸，例如，或與諸如以下之有機酸形成之酸加成鹽：甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、已酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、雙羥萘酸、果膠酯酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、2-羥基乙磺酸、伊康酸、胺磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、己二酸、海藻酸、馬來酸、富馬酸、D-葡萄糖酸、苦杏仁酸、抗壞血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基水楊酸、半硫酸或硫氰酸。
此外，具有足夠酸性之本發明之化合物之其他合適之醫藥上可接受的鹽係鹼金屬鹽(例如，鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如，鈣鹽或鎂鹽)、銨鹽或與提供生理上可接受之陽離子之有機鹼形成之鹽(例如，與N-甲基-還原葡糖胺、二甲基-還原葡糖胺、乙基-還原葡糖胺、離胺酸、二環己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡萄糖胺、肌胺酸、絲胺醇、參-羥基-甲基-胺基甲烷、胺基丙二醇、蘇維克鹼(sovak-base)、1-胺基-2,3,4-丁三醇形成之鹽)。此外，可用諸如以下試劑季鹼化含有鹼性氮之基團：諸如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物之低級烷基鹵化物；諸如二甲基、二乙基及二丁基硫酸酯、及硫酸二戊酯之硫酸二烷酯；諸如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬 脂基氯化物、溴化物及碘化物之長鏈鹵化物、諸如苯甲基及苯乙基溴化物之芳烷基鹵化物及其他。
熟習此項技術者將進一步知曉所主張化合物之酸加成鹽可藉由使該等化合物經由大量已知方法中之任何一者與合適之無機或有機酸反應來製備。或者，藉由使本發明之化合物經由各種已知方法與合適之鹼反應製備本發明之酸性化合物之鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽。
本發明包含呈單一鹽或呈該等鹽之任何比率之任何混合物形式之本發明之化合物之所有可能的鹽。
在本文本中，特定言之係在實驗部分中，為合成中間物及本發明之實例，當提及化合物呈與相應之鹼或酸形成之鹽形式時，如藉由各自製法及/或純化方法獲得之該鹽形式之精確化學計量組成在大多數情況下係未知。
除非另有規定，否則諸如「鹽酸鹽」、「三氟乙酸鹽」、「鈉鹽」或例如「x HCl」、「x CF3COOH」、「x Na+」之化學名稱或結構式之後綴(例如)應理解為不是化學計量規格，而是僅呈鹽形式。
此類似地適用於其中已獲得(藉由所述製法及/或純化方法)合成中間物或實例化合物或其鹽呈溶劑化物，諸如具有(若定義)未知化學計量組成之水合物之情況中。
如本文使用，術語「活體內可水解之酯」應理解為意謂含有羧基或羥基之本發明之化合物之活體內可水解之酯，例如，在人類或動物身體中水解以產生親代酸或醇之醫藥上可接受的酯。針對羧基之合適之醫藥上可接受的酯包含(例如)烷酯、環烷酯及視需要經取代之苯烷酯(特定言之係苯甲酯)、C1-C6烷氧基甲酯(例如，甲氧基甲酯)、C1-C6烷醯氧基甲酯(例如，新戊醯氧基甲酯)、酞酯、C3-C8環烷氧基-羰氧基-C1-C6烷酯(例如，1-環己基羰氧基乙酯)、1,3-二氧雜環戊烯-2-酮基甲酯(例如，5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮基甲酯；及C1-C6-烷氧基 羰氧基乙酯(例如，1-甲氧基羰氧基乙酯)且可在本發明之化合物之任何羧基處形成。
含有羥基之本發明之化合物之活體內可水解之酯包含無機酯，諸如磷酸酯及[α]-醯氧基烷基醚及作為該酯因活體內水解而分解產生親代羥基之相關化合物。[α]-醯氧基烷基醚之實例包含乙醯氧基甲氧基及2,2-二甲基丙醯氧基甲氧基。針對羥基之活體內可水解之酯形成基團的選擇包含烷醯基、苯甲醯基、苯乙醯基及經取代之苯甲醯基及苯乙醯基、烷氧基羰基(以產生烷基碳酸酯)、二烷基胺甲醯基及N-(二烷基胺基乙基)-N-烷基胺甲醯基(以產生胺基甲酸酯)、二烷基胺基乙醯基及羧基乙醯基。本發明涵蓋所有此類酯。
此外，本發明包含呈單一多晶型物或呈多於一種多晶型物之任何比率之混合物形式之本發明之化合物之所有可能的結晶形式或多晶型物。
在本發明之化合物之性質的內文中，術語「藥物動力學曲線」意謂一種單一參數或其組合，包含如以合適之實驗中量測之滲透率、生物利用率、曝露及藥效動力學參數諸如持續時間或藥理學效應之量級。具有改良之藥物動力學曲線之化合物可(例如)以較低劑量使用以達成相同效應；可達成作用之較長持續時間；或可達成兩種效應之組合。
本發明中之術語「組合」係如熟習此項技術者已知般使用且可作為固定組合、非固定組合或部件之套組(kit-of-parts)存在。
本發明中之「固定組合」係以如熟習此項技術者已知般使用且係定義為其中該第一活性成分及該第二活性成分共同存在於一個單元劑量中或存在於單一實體中之組合。「固定組合」之一項實例係一種醫藥組合物，其中該第一活性成分及該第二活性成分係呈用於同時投與之混合物(諸如調配物)形式存在。「固定組合」之另一項實例係醫 藥組合，其中該第一活性成分及該第二活性成分係存在於一個單元中而非呈混合物形式。
本發明中之非固定組合或「部件之套組」係如熟習此項技術者已知般使用及係定義為其中該第一活性成分及該第二活性成分係存在於多於一個單元中之組合。非固定組合或部件之套組之一項實例係其中該第一活性成分及該第二活性成分係分開存在之組合。非固定組合或部件之套組之組分可分開、連續、同時、同期或時序交錯地投與。本發明之式(I)化合物與如下文定義之抗癌劑之任何此種組合係本發明之一實施例。
術語「(化學治療)抗癌劑」包含(但不限於)：131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、阿柔比星(aclarubicin)、阿多曲妥珠單抗依莫他森(ado-trastuzumab emtansine)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿侖膦酸(Alendronic acid)、阿曲諾英(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、阿米福汀(amifostine)、胺魯米特(aminoglutethimide)、胺基乙醯丙酸己酯(Hexyl aminolevulinate)、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、安西司亭(ancestim)、茴香腦二硫雜環戊二烯硫酮(anethole dithiolethione)、血管收縮素II(angiotensin II)、抗凝血酵素III(antithrombin III)、阿瑞吡坦(aprepitant)、阿西莫單抗(arcitumomab)、阿格拉賓(arglabin)、三氧化二砷、天冬醯胺酶(asparaginase)、阿西替尼(axitinib)、阿紮胞苷(azacitidine)、巴厘昔單抗(basiliximab)、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀(bendamustine)、貝利司他(belinostat)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博萊黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、波舒替尼 (bosutinib)、聯合苯達莫司汀(brentuximab vedotin)、白消安(busulfan)、卡巴他賽(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、亞葉酸鈣(calcium folinate)、左旋亞葉酸鈣(calcium levofolinate)、卡培他濱(capecitabine)、卡羅單抗(capromab)、卡鉑(carboplatin)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡妥索單抗(catumaxomab)、塞來考昔(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、色瑞替尼(ceritinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、氮芥(chlormethine)、西多福韋(cidofovir)、西那卡塞(cinacalcet)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、氯法拉濱(clofarabine)、柯潘利西柏(copanlisib)、克立他酶(crisantaspase)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、更生黴素(dactinomycin)、阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)、達拉菲尼(dabrafenib)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素(denileukin diftitox)、狄諾塞麥(denosumab)、地普奧肽(depreotide)、地洛瑞林(deslorelin)、右雷佐生(dexrazoxane)、二溴螺氯銨(dibrospidium chloride)、去水衛矛醇(dianhydrogalactitol)、雙氯芬酸(diclofenac)、多西他賽(docetaxel)、朵拉司瓊(dolasetron)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、多柔比星+雌酮、屈***酚(dronabinol)、依庫珠單抗(eculizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、依利醋銨(elliptinium acetate)、艾曲波帕(eltrombopag)、內皮抑素(endostatin)、依諾他濱(enocitabine)、恩雜魯胺(enzalutamide)、表柔比星(epirubicin)、環硫雄醇(epitiostanol)、依伯汀α(epoetin alfa)、依伯汀β(epoetin beta)、依伯汀ζ(epoetin zeta)、依鉑(eptaplatin)、艾瑞布林(eribulin)、埃羅替尼(erlotinib)、埃 索美拉唑(esomeprazole)、***(estradiol)、雌氮芥(estramustine)、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法屈唑(fadrozole)、芬太尼(fentanyl)、非格司亭(filgrastim)、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、氟脲苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、亞葉酸(folinic acid)、福美司坦(formestane)、福沙吡坦(fosaprepitant)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、釓布醇(gadobutrol)、釓特醇(gadoteridol)、釓特酸(gadoteric acid meglumine)、釓弗塞胺(gadoversetamide)、釓塞酸(gadoxetic acid)、硝酸鎵(gallium nitrate)、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、羧肽酶(Glucarpidase)、氧化型穀胱甘肽(glutoxim)、GM-CSF、戈舍瑞林(goserelin)、格拉司瓊(granisetron)、粒細胞群體刺激因子(granulocyte colony stimulating fact)、組胺二鹽酸鹽、組胺瑞林(histrelin)、羥基尿素、I-125種(I-125 seeds)、南索拉唑(lansoprazole)、伊班膦酸(ibandronic acid)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、依魯替尼(ibrutinib)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、咪唑莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、吲地司瓊(indisetron)、英卡膦酸(incadronic acid)、巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate)、干擾素α(interferon alfa)、干擾素β(interferon beta)、干擾素γ(interferon gamma)、碘比醇(iobitridol)、碘芣胍(iobenguane)123I、碘美普爾(iomeprol)、易普利姆瑪(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊曲康唑(Itraconazole)、伊沙匹隆(ixabepilone)、蘭瑞肽(lanreotide)、拉帕替尼(lapatinib)、伊阿索膽鹼(Iasocholine)、來那度胺(lenalidomide)、來格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、來曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、左炔諾孕酮(levonorgestrel)、 左旋甲狀腺鈉(levothyroxine sodium)、麥角乙脲(lisuride)、洛鉑(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、馬索羅酚(masoprocol)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美拉胂醇(melarsoprol)、美法侖(melphalan)、美雄酮(mepitiostane)、巰嘌呤(mercaptopurine)、美司鈉(mesna)、***(methadone)、甲胺蝶呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、甲基胺基乙醯丙酸鹽、甲基氫化潑尼松、甲基睪酮、甲酪胺酸(metirosine)、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、米托胍腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫加單抗(mogamulizumab)、莫拉司亭(molgramostim)、莫哌達醇(mopidamol)、鹽酸嗎啡、硫酸嗎啡、納比靈斯(nabilone)、奈比希莫司(nabiximols)、那法瑞林(nafarelin)、納洛酮+噴他佐辛(naloxone+pentazocine)、納屈酮(naltrexone)、那托司亭(nartograstim)、奈達鉑(nedaplatin)、納拉濱(nelarabine)、奈立膦酸(neridronic acid)、納武單抗噴曲肽(nivolumabpentetreotide)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯米特(nilutamide)、尼莫拉唑(nimorazole)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、硝胺丙吖啶(nitracrine)、納武單抗(nivolumab)、和阿托珠單抗(obinutuzumab)、奧曲肽(octreotide)、奧法木單抗(ofatumumab)、高三尖杉酯堿(omacetaxine mepesuccinate)、奧美拉唑(omeprazole)、昂丹司瓊(ondansetron)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、奧吉蛋白(orgotein)、歐力樂替莫(orilotimod)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、氧可酮(oxycodone)、羥甲雄酮(oxymetholone)、奧佐米星(ozogamicine)、p53基因治療、紫杉醇、帕利夫明(palifermin)、鈀-103種、帕洛諾司瓊(palonosetron)、帕米膦酸(pamidronic acid)、帕尼單抗(panitumumab)、泮托拉唑 (pantoprazole)、帕唑帕尼(pazopanib)、培門冬酶(pegaspargase)、(PEG-依伯汀β(甲氧基PEG-依伯汀β)、派姆單抗(pembrolizumab)、乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇化干擾素α-2b、培美曲塞(pemetrexed)、噴他佐辛(pentazocine)、噴司他汀(pentostatin)、培洛黴素(peplomycin)、全氟正丁烷(Perflubutane)、培林醯胺(perfosfamide)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)、沙培林(picibanil)、匹魯卡品(pilocarpine)、吡柔比星(pirarubicin)、匹克生瓊(pixantrone)、普樂沙福(plerixafor)、普卡黴素(plicamycin)、聚胺葡糖(poliglusam)、聚磷酸***(polyestradiol phosphate)、聚乙烯吡咯啶酮+透明質酸鈉、多醣K(polysaccharide-K)、泊馬度胺(pomalidomide)、帕納替尼(ponatinib)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼氮芥(prednimustine)、強的松(prednisone)、甲苄肼(procarbazine)、丙考達咪(procodazole)、心得安(propranolol)、喹高利特(quinagolide)、雷貝拉唑(rabeprazole)、雷妥莫單抗(racotumomab)、氯化鐳223、拉多替尼(radotinib)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司瓊(ramosetron)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、雷莫司汀(ranimustine)、拉布立酶(rasburicase)、雷佐生(razoxane)、瑞法替尼(refametinib)、瑞格非尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、磷酸錸-186、利妥昔單抗(rituximab)、羅咪酯肽(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、羅莫肽(romurtide)、羅尼西立(roniciclib)、來昔決南(lexidronam)釤153Sm、沙格司亭(sargramostim)、沙妥莫單抗(satumomab)、分泌素(secretin)、***疫苗(sipuleucel-T)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘胺雙唑鈉(sodium glycididazole)、索拉非尼(sorafenib)、司坦唑醇(stanozolol)、鏈脲菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他噴他多(tapentadol)、他 索納明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、鍀(99mTc)巰諾莫單抗、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奧曲肽、喃氟啶(tegafur)、喃氟啶+吉莫斯特+氧嗪酸鉀(tegafur+gimeracil+oteracil)、替莫卟吩(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、替西羅莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睪酮(testosterone)、替曲膦(tetrofosmin)、薩利多胺(thalidomide)、塞替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、促甲狀腺素α(thyrotropin alfa)、硫鳥嘌呤(tioguanine)、塔西單抗(tocilizumab)、拓撲替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲貝替定(trabectedin)、曲馬朵(tramadol)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲妥珠單抗依莫他森(trastuzumab emtansine)、蘇消安(treosulfan)、維甲酸(tretinoin)、三氟脲苷+帝比拉瑟(trifluridine+tipiracil)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲美替尼(trametinib)、曲洛磷胺(trofosfamide)、促血小板生成素(thrombopoietin)、色胺酸(tryptophan)、烏苯美司(ubenimex)、瓦塔拉尼(valatinib)、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、維羅非尼(vemurafenib)、長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)、長順瑞濱(vinorelbine)、維莫德吉(vismodegib)、伏立諾他(vorinostat)、伏氯唑(vorozole)、釔-90玻璃微球、淨司他丁(zinostatin)、淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、唑來膦酸(zoledronic acid)、佐柔比星(zorubicin)。
現已發現本發明之該化合物具有出人意料及有利之性質，及此構成本發明之基礎。
特定言之，已出人意料地發現本發明之該化合物有效抑制Bub1激酶及可因此用於治療或預防以下各種疾病：失控之細胞生長、增生及/或存活、不適當之細胞免疫反應或不適當之細胞發炎反應之疾病 或伴有失控之細胞生長、增生及/或存活、不適當之細胞免疫反應或不適當之細胞發炎反應之疾病，特定言之其中失控之細胞生長、增生及/或存活、不適當之細胞免疫反應或不適當之細胞發炎反應係由Bub1激酶介導之疾病，諸如(例如)血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，(例如)白血病及骨髓增生異常症候群；惡性淋巴瘤；包含腦腫瘤及腦轉移之頭頸腫瘤；包含非小細胞及小細胞肺腫瘤之胸部腫瘤；胃腸腫瘤；內分泌腫瘤；***及其他婦科腫瘤；包含腎、膀胱及***腫瘤之泌尿系統腫瘤；皮膚腫瘤及肉瘤及/或其轉移。
用於合成如下文描述之技術方案1至6之化合物之中間物及其用於合成技術方案1至6之化合物之用途係本發明之另一態樣。較佳之中間物係如下文揭示之中間物實例。
一般程序
可根據下列方案1至16製備本發明之化合物。
下文描述之該等方案及程序繪示本發明之通式(I)化合物之合成路徑及非旨在限制。熟習此項技術者顯而易見可以各種方式修改該等方案中示意之轉化順序。因此，該等方案中示意之轉化順序非旨在限制。此外，可在經示意之轉化前及/或後達成任何取代基R1、R3、R5、R7、V、W、Y或Z之互變。此等修改可係諸如保護基團之引入、保護基團之裂解、官能基之還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知的其他反應。此等轉化包含彼等引入容許取代基進一步互變之官能者。熟習此項技術者熟知合適之保護基團及其引入與裂解(例如，參見T.W.Greene及P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。後續段落中描述特定實例。
一種用於製備通式(Ia)化合物之路徑係描述於方案1中。
方案1
方案1：用於製備通式(Ia)化合物之路徑，其中R1、R3、V、W、Y及Z具有同上針對通式(I)給定之含義。
X1表示離去基團，諸如(例如)Cl、Br或I；或諸如(例如)對甲苯磺酸基之芳基磺酸基；或諸如(例如)甲烷磺酸基或三氟甲烷磺酸基(三氟甲磺酸酯基團)之烷基磺酸基，及X2表示F、Cl、Br、I、硼酸或硼酸酯，諸如(例如)4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧硼戊環(硼酸頻那醇酯)。
此外，可在經示意之轉化前及/或後達成任何取代基R1、R3、V、W、Y或Z之互變。此等修改可係(諸如)保護基團之引入、保護基團之裂解、官能基之還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知的其他反應。此等轉化包含彼等引入容許取代基進一步互變之官 能者。熟習此項技術者熟知合適之保護基團及其引入與裂解(例如，參見T.W.Greene及P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。後續段落中描述特定實例。
化合物1-3、1-6及1-8係可購買獲得或可根據如熟習此項技術者可瞭解獲得自公共領域之程序製備。後續段落中描述特定實例。
合適之經取代之通式(1-1)1H-吲唑-3-羧酸可在自0℃至各自醇之沸點範圍內變化之溫度下於催化量之布倫斯特酸(Broensted acid)(諸如，(例如)鹽酸或硫酸)之存在下與甲醇或乙醇反應，該反應較佳係在85℃下進行，以提供通式(1-2)1H-吲唑-3-羧酸烷酯中間物。
可將通式(1-2)1H-吲唑-3-羧酸烷酯中間物藉由與合適之烷化劑(諸如，(例如)經取代之苯甲基鹵化物(1-3))在合適之鹼(諸如，(例如)氫化鈉)之存在下於合適之溶劑系統(諸如，(例如)DMF)中在-20℃與各自溶劑之沸點間之溫度下反應(該反應較佳係在0℃下進行)而轉化為通式(1-4)中間物。
用藉由向市售三甲基鋁中添加氯化銨原位製得之試劑甲基氯鋁醯胺於合適之溶劑系統(諸如(例如)甲苯)中在0℃與各自溶劑之沸點間之溫度下處理通式(1-4)中間物，該反應較佳係在80℃下進行並用合適之溶劑系統(諸如(例如)甲醇)中止，以形成所需之通式(1-5)中間物。
通式(1-5)中間物可藉由在合適之鹼(諸如(例如)哌啶)之存在下於合適之溶劑系統(諸如(例如)3-甲基-1-丁醇)中在自室溫至各自溶劑之沸點之範圍內變化之溫度下與合適之經取代之通式(1-6)3,3-雙(二甲基胺基)丙腈反應轉化為通式(1-7)中間物，該反應較佳係在100℃下進行。
通式(1-7)中間物可在合適之鹼(諸如(例如)2-甲基-2-丙醇鈉)及合適之鈀觸媒(諸如(例如)(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀)之存在下，在配位體(諸如(例如)1'-聯萘-2,2'-二基雙(二苯基膦))之存在下 於合適之溶劑系統(諸如(例如)DMF)中在自室溫至各自溶劑之沸點之範圍內變化之溫度下與合適之經鹵素取代之通式(1-8)六員雜環(諸如(例如)4-溴-2-甲基-吡啶)反應(該反應較佳係在100℃下進行)以提供通式(Ia)化合物。或者，可使用下列鈀觸媒：氯化烯丙基鈀二聚物、二氯雙(苯甲腈)鈀(II)、乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、氯(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)二聚物、(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)甲磺酸基鈀(II)二聚物、反式二(μ-乙酸基)雙[鄰(二鄰甲苯基膦基)苯甲基]二鈀(II)[cataCXium® C]、烯丙基氯[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、烯丙基氯[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、氯[(1,3-二苯基咪唑-[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基](氯){2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}鈀、氯[(1,2,3-N)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-雙(2,6-二-異-丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、[2-(乙醯胺基)苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-咪唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-κN)鈀、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)二氯化物、[2-(乙醯胺基)-4-甲氧基苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲基胺基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}鈀、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)、二氯(二-μ-氯)雙[1,3-雙(2,6-二-異-丙基苯基)咪唑-2-亞基]二鈀(II)、乙酸2-(2'-二-第三丁基膦)聯苯鈀(II)、氯[二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)-λ5-膦基][2-(苯基-κC2)乙胺基-κN]鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、{二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦}{2-[2-(甲基氫氮 基(azanidyl)-κN)乙基]苯基-κC1}鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-膦亞基}鈀、2'-(二環己基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二-異-丙氧基-1,1'-聯苯)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2'-(氫氮基-κN)聯苯-2-基-κC2](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-膦基}鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲磺酸基-κO)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)甲烷磺酸鹽-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)甲烷磺酸鹽-2'-(二環己基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基膦基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異-丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷-磺酸基-κO)鈀-[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲磺酸基-κO)鈀-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)甲烷磺酸鹽-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲磺酸基-κO)鈀-二-第三丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲磺酸基-κO)鈀-二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦或下列配位體：外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘、外消旋-BINAP、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、雙(2-二苯基膦基苯基)醚、四氟硼酸二-第三丁基甲基膦、2-(二-第三丁基膦基)聯苯、四氟硼酸三-第三丁基-膦、三- 2-呋喃基膦、參(2,4-二-第三丁基苯基)亞磷酸酯、三鄰甲苯基膦、(9,9-二甲基-9H-呫噸-4,5-二基)雙(二苯基膦)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基聯苯-2-基)膦、金剛烷-1-基(金剛烷-2-基)(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二異丙氧基聯苯-2-基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基-聯苯-2-胺、2'-(二-第三丁基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二-苯基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、二-第三丁基(2',4',6'-三環己基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二-第三丁基)膦、二環己基(2'-甲基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二環己基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二環己基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基膦基)-2,6-二異丙基聯苯-4-磺酸鈉、2'-(二環己基膦基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉、1,1'-二萘-2-基(二-第三丁基)膦、1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基、1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基。
或者，通式(1-7)中間物可在合適之鹼(諸如(例如)三乙胺)、合適之活化劑(諸如(例如)N,N-二甲基吡啶-4-胺)及合適之銅鹽(諸如(例如)乙酸銅(II))之存在下於合適之溶劑系統(諸如(例如)三氯甲烷)中在自室溫至各自溶劑之沸點之範圍內變化之溫度下與合適之通式(1-8)硼酸或硼酸頻那醇酯(諸如(例如)(2-氟吡啶-4-基)硼酸)反應(該反應較佳係在室溫下進行)以提供通式(1a)化合物。
或者，通式(1-7)中間物可在合適之鹼(諸如(例如)氫化鈉)之存在 下於合適之溶劑系統(諸如(例如)DMF)中在自室溫至各自溶劑之沸點之範圍內變化之溫度下與合適之經鹵素取代之通式(1-8)六員雜環(諸如(例如)4-氟-2-甲基-吡啶)反應(該反應較佳係在90℃下進行)以提供通式(Ia)化合物。
一種用於製備通式(1a)化合物之路徑係描述於方案2中。
方案2：用於製備通式(1a)化合物之路徑，其中R3、V、W、Y及 Z具有同上針對通式(I)給定之含義。X1表示離去基團，諸如(例如)Cl、Br或I；或諸如(例如)對甲苯磺酸基之芳基磺酸基或諸如(例如)甲烷磺酸基或三氟甲烷磺酸基(三氟甲磺酸酯基團)之烷基磺酸基，及X2表示F、Cl、Br、I、硼酸或硼酸酯，諸如(例如)4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧硼戊環(硼酸頻那醇酯)。
此外，可在示意之轉化前及/或後達成任何取代基R3、V、W、Y或Z之互變。此等修改可係(諸如)保護基團之引入、保護基團之裂解、官能基之還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知的其他反應。此等轉化包含彼等引入容許取代基進一步互變之官能者。熟習此項技術者熟知合適之保護基團及其引入與裂解(例如，參見T.W.Greene及P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。後續段落中描述特定實例。
化合物1-3、1-6及1-8係可購買獲得或可根據如熟習此項技術者可瞭解獲得自公共領域之程序製備。後續段落中描述特定實例。
合適之經取代之通式(1-1)1H-吲唑-3-羧酸可在自0℃至各自醇之沸點範圍內變化之溫度下於催化量之布倫斯特酸(諸如，(例如)鹽酸或硫酸)之存在下與甲醇或乙醇反應(該反應較佳係在85℃下進行)以提供通式(1-2)1H-吲唑-3-羧酸烷酯中間物。
可將通式(1-2)1H-吲唑-3-羧酸烷酯中間物藉由與合適之烷化劑(諸如，(例如)經取代之苯甲基鹵化物(1-3))在合適之鹼(諸如，(例如)氫化鈉)之存在下於合適之溶劑系統(諸如，(例如)DMF)中在-20℃與各自溶劑之沸點間之溫度下反應(該反應較佳在0℃下進行)而轉化為通式(1-4)中間物。
用藉由向市售三甲基鋁中添加氯化銨原位製得之試劑甲基氯鋁醯胺於合適之溶劑系統(諸如(例如)甲苯)中在0℃與各自溶劑之沸點間之溫度下處理通式(1-4)中間物，該反應較佳係在80℃下進行並用合適 之溶劑系統(諸如(例如)甲醇)中止，以形成所需之通式(1-5)中間物。
通式(1-5)中間物可藉由在合適之鹼(諸如(例如)哌啶)之存在下於合適之溶劑系統(諸如(例如)3-甲基-1-丁醇)中在自室溫至各自溶劑之沸點之範圍內變化之溫度下與合適之經取代之通式(1-6)3,3-雙(二甲基胺基)丙腈(諸如(例如)3,3-雙(二甲基胺基)-2-甲氧基丙腈)反應轉化為通式(1-7-1)中間物，該反應較佳係在100℃下進行該反應。
通式(1-7-1)中間物可在合適之鹼(諸如(例如)2-甲基-2-丙醇鈉)及合適之鈀觸媒(諸如(例如)(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀)之存在下，在配位體(諸如(例如)1'-聯萘-2,2'-二基雙(二苯基膦))之存在下於合適之溶劑系統(諸如(例如)DMF)中在自室溫至各自溶劑之沸點之範圍內變化之溫度下與合適之經鹵素取代之通式(1-8)六員雜環(諸如(例如)4-溴-2-甲基-吡啶)反應，較佳係在100℃下進行該反應以提供通式(1a)化合物。或者，可使用下列鈀觸媒：氯化烯丙基鈀二聚物、二氯雙(苯甲腈)鈀(II)、乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、氯(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)二聚物、(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)甲磺酸基鈀(II)二聚物、反式二(μ-乙酸基)雙[鄰(二鄰甲苯基膦基)苯甲基]二鈀(II)[cataCXium® C]、烯丙基氯[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、烯丙基氯[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、氯[(1,3-二苯基咪唑-[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基](氯){2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}鈀、氯[(1,2,3-N)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-雙(2,6-二-異-丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、[2-(乙醯胺基)苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-咪唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-κN)鈀、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞 基](3-氯吡啶基)鈀(II)二氯化物、[2-(乙醯胺基)-4-甲氧基苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲基胺基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}鈀、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)、二氯(二-μ-氯)雙[1,3-雙(2,6-二-異-丙基苯基)咪唑-2-亞基]二鈀(II)、乙酸2-(2'-二-第三丁基膦)聯苯鈀(II)、氯[二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)-λ5-膦基][2-(苯基-κC2)乙胺基-κN]鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、{二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦}{2-[2-(甲基氫氮基-κN)乙基]苯基-κC1}鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-膦亞基}鈀、2'-(二環己基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二-異-丙氧基-1,1'-聯苯)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2'-(氫氮基-κN)聯苯-2-基-κC2](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-膦基}鈀、(2'-胺基聯苯基-2-基)(甲磺酸基-κO)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)甲烷磺酸鹽-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)甲烷磺酸鹽-2'-(二環己基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基膦基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異-丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷-磺酸基-κO)鈀-[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲磺酸基-κO)鈀-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基) 聯苯-2-基]膦、(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)甲烷磺酸鹽-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲磺酸基-κO)鈀-二-第三丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲磺酸基-κO)鈀-二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦或下列配位體：外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘、外消旋-BINAP、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、雙(2-二苯基膦基苯基)醚、四氟硼酸二-第三丁基甲基膦、2-(二-第三丁基膦基)聯苯、四氟硼酸三-第三丁基膦、三-2-呋喃基膦、參(2,4-二-第三丁基苯基)亞磷酸酯、三鄰甲苯基膦、(9,9-二甲基-9H-呫噸-4,5-二基)雙(二苯基膦)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基聯苯-2-基)膦、金剛烷-1-基(金剛烷-2-基)(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二異丙氧基聯苯-2-基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基-聯苯-2-胺、2'-(二-第三丁基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二-苯基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、二-第三丁基(2',4',6'-三環己基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二-第三丁基)膦、二環己基(2'-甲基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二環己基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二環己基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基膦基)-2,6-二異丙基聯苯-4-磺酸鈉、2'-(二環己基膦基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉、1,1'-二 萘-2-基(二-第三丁基)膦、1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基、1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基。
或者，通式(1-7-1)中間物可在合適之鹼(諸如(例如)氫化鈉)之存在下於合適之溶劑系統(諸如(例如)三氯甲烷)中在自室溫至各自溶劑之沸點之範圍內變化之溫度下與合適之通式(1-8)硼酸或硼酸頻那醇酯(諸如(例如)(2-氟吡啶-4-基)硼酸)反應(該反應較佳在室溫下進行)以提供通式(1a)化合物。
或者，通式(1-7-1)中間物可在合適之鹼(諸如(例如)氫化鈉)之存在下於合適之溶劑系統(諸如(例如)DMF)中在自室溫至各自溶劑之沸點之範圍內變化之溫度下與合適之經鹵素取代之通式(1-8)六員雜環(諸如(例如)4-氟-2-甲基-吡啶)反應(該反應較佳在90℃下進行)以提供通式(1a)化合物。
方案3
方案3：用於經由通式(1a)化合物之去甲基化以提供通式1-10化合物及接著醚化並脫保護以提供通式(I-13)化合物製備通式(I-13)化合物之方法，其中R3、V、W、Y及Z具有同上針對通式(I)給定之含義，X1表示離去基團，諸如(例如)Cl、Br或I；或諸如(例如)對甲苯磺酸基之芳基磺酸基；或諸如(例如)甲烷磺酸基或三氟甲烷磺酸基(三氟甲磺酸酯基團)之烷基磺酸基，及PG表示如(例如)第三丁基二甲基甲矽烷基、第三丁基二苯基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、三異丙基甲矽烷基 或四氫哌喃基之乙醇保護基團。此外，可在經示意之轉化前及/或後達成任何取代基R3、V、W、Y或Z之互變。此等修改可係(諸如)保護基團之引入、保護基團之裂解、官能基之還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知的其他反應。此等轉化包含彼等引入容許取代基進一步互變之官能者。熟習此項技術者熟知合適之保護基團及其引入與裂解(例如，參見T.W.Greene及P.G.M.Wuts之Protective Groups i nOrganic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。後續段落中描述特定實例。
可購買獲得通式1-11化合物，其中X表示諸如(例如)Cl、Br或I之離去基團，或X表示諸如(例如)對甲苯磺酸基之芳基磺酸基或表示諸如(例如)甲烷磺酸基或三氟甲烷磺酸基(三氟甲磺酸酯基團)之烷基磺酸基。
用合適之去甲基化劑(諸如(例如)苯硫酚)於合適之溶劑(諸如(例如)1-甲基吡咯啶-2-酮)中在合適之鹼(諸如(例如)碳酸鉀)之存在下在自室溫至各自溶劑之沸點之範圍內變化之溫度下處理通式(1a)化合物以轉化為通式(1-10)化合物，該反應較佳係在190℃下進行。可分離副產物(1-9)。
然後通式(1-10)化合物於合適之溶劑(諸如(例如)DMF)中在合適之鹼(諸如(例如)碳酸鉀)之存在下在自室溫至各自溶劑之沸點之範圍內變化之溫度下與上文提及之通式(1-11)化合物反應(該反應較佳係在室溫下進行)以提供通式(1-12)化合物。
然後通式(1-12)化合物於合適之溶劑(諸如(例如)二噁烷)中在自室溫至各自溶劑之沸點之範圍內變化之溫度下與合適之布倫斯特酸(諸如(例如)氯化氫)反應(該反應較佳在室溫下進行)以提供通式(I-13)化合物。
可根據方案4中描繪之程序將通式(I-13)化合物轉化為通式(I-19) 化合物。
方案4：用於製備通式(I-19)化合物之路徑，其中R3、R5、R7、V、W、Y及Z具有同上針對通式(I)給定之含義，及PG表示如(例如)茀基甲氧基羰基、苯甲氧基羰基、烯丙氧基羰基或第三丁氧基羰基之胺基保護基團。此外，可在經示意之轉化前及/或後達成任何取代基R3、R5、R7、V、W、Y或Z之互變。此等修改可係(諸如)保護基團之引入、保護基團之裂解、官能基之還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知的其他反應。此等轉化包含彼等引入容許取代基進一步互變之官能者。熟習此項技術者熟知合適之保護基團及其引入與裂解(例如，參見T.W.Greene及P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。後續段落中描述特定實例。
通式(I-13)化合物於合適之溶劑(諸如(例如)二氯甲烷)中在合適之鹼(諸如(例如)二異丙基乙基胺)之存在下在自-10℃至各自溶劑之沸點之溫度範圍內變化之溫度下與如上文提及之通式(1-14)化合物及肽偶合劑(例如，六氟磷酸N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨)反應(該反應較佳在室溫下進行)以提供通式(1-15)化合物。
熟習此項技術者熟知適當之肽合成方法及其應用(例如，參見N.Leo Benoitin之Chemistry of Peptide Synthesis,CRC Press 2005；John Jones之Amino Acids and Peptide Synthesis,Oxford University Press,2002及Norbert Sewald與Hans-Dieter Jakubke之Peptides：Chemistry and Biology,Wiley-VCH,2009)。
通式(1-15)中間物可藉由於合適之溶劑系統(諸如(例如)二氯甲烷)中在自室溫至各自溶劑之沸點之範圍內變化之溫度下與布倫斯特酸(諸如(例如)三氟乙酸)反應轉化為通式(1-16)中間物，該反應較佳係在室溫下進行。
然後通式(1-16)化合物於合適之溶劑(諸如(例如)二氯甲烷)中在合適之鹼(諸如(例如)二異丙基乙基胺)之存在下在自-10℃至各自溶劑之沸點之溫度範圍內變化之溫度下與如上文提及之通式(1-17)化合物及肽偶合劑(例如，六氟磷酸N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨)反應(該反應較佳在室溫下進行)以提供通式(1-18)化合物。
熟習此項技術者熟知適當之肽合成方法及其應用(例如，參見N.Leo Benoitin之Chemistry of Peptide Synthesis,CRC Press 2005；John Jones之Amino Acids and Peptide Synthesis,Oxford University Press,2002及Norbert Sewald與Hans-Dieter Jakubke之Peptides：Chemistry and Biology,Wiley-VCH,2009)。
通式(1-18)中間物可藉由於合適之溶劑系統(諸如(例如)二氯甲烷)中在自室溫至各自溶劑之沸點之範圍內變化之溫度下與布倫斯特酸(諸如(例如)三氟乙酸)反應轉化為通式(I-19)化合物，該反應較佳係在室溫下進行。
可根據方案5中描繪之程序將通式(1-20)化合物轉化為通式(1-6)化合物。
方案5：用於將通式(1-20)化合物轉化為通式(1-6)化合物之方法，其中R1具有同上針對通式(I)給定之含義。
通式(1-20)化合物可藉由在自室溫至各自溶劑之沸點之範圍內變 化之溫度下與合適之經取代之氰基烷基(諸如(例如)甲氧基乙腈)反應轉化為通式(1-6)化合物，該反應較佳係在80℃下進行。
可根據方案6中描繪之程序將通式(1-22)化合物轉化為通式(1-3)化合物。
方案6：用於將通式(1-22)化合物轉化為通式(1-3)化合物之方法，其中R3具有如針對通式(I)給定之含義。X1表示F、Cl、Br、I或磺酸基(例如，三氟甲基磺酸基或對甲苯磺酸基)。
通式(1-23)化合物可藉由於合適之溶劑系統(諸如(例如)四氫呋喃)中在自-78℃至各自溶劑之沸點範圍內變化之溫度下與合適之還原劑(諸如(例如)硼烷)反應轉化為通式(1-3)化合物，該反應較佳係在室溫下進行。
通式(1-23)化合物可藉由於合適之溶劑(諸如(例如)乙酸)中在自0℃至各自溶劑之沸點之範圍內變化之溫度下與合適之鹵化或磺醯化劑(諸如(例如)溴化氫)反應轉化為通式(1-3)化合物，該反應較佳係在室溫下進行。
可根據方案7中描繪之程序將通式(1-28)化合物轉化為通式(1-30)化合物。
方案7
方案7：用於將通式(1-28)化合物轉化為通式(1-30)化合物之路徑，其中R10表示C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C3-C6-環烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-或(C3-C6-環烷基)-(C1-C3-烷基)-基團或受保護之C2-C6-羥烷基。X’及X1表示F、Cl、Br、I或磺酸基(例如，三氟甲基磺酸基或對甲苯磺酸基)。
通式(1-28)化合物於合適之溶劑(諸如(例如)DMF)中在合適之鹼(諸如(例如)氫化鈉)之存在下在自室溫至各自溶劑之沸點之範圍內變化之溫度下與通式(1-31)化合物反應(該反應較佳在室溫下進行)以提供通式(1-29)化合物。
通式(1-29)化合物可藉由於合適之溶劑(諸如(例如)乙酸)中在自0℃至各自溶劑之沸點之範圍內變化之溫度下與合適之鹵化或磺醯化劑(諸如(例如)溴化氫)反應轉化為通式(1-30)化合物，該反應較佳係在室溫下進行。
可採用根據方案1中描繪之程序之合成方法以將通式(1-30)化合物用於合各自通式(I)化合物。
可根據方案8中描繪之程序將通式(1-32)化合物轉化為通式(1-38)化合物。
方案8
方案8：用於將通式(1-32)化合物轉化為通式(1-38)化合物之路徑，其中R11表示C1-C4-烷基-或(C3-C6-環烷基)-CH2-基團。X1表示F、Cl、Br、I或磺酸基(例如，三氟甲基磺酸基或對甲苯磺酸基)。
通式(1-33)化合物於合適之溶劑(諸如(例如)THF)中在合適之鹼(諸如(例如)正丁基鋰)之存在下在自-78℃至各自溶劑之沸點之範圍內變化之溫度下與通式(1-32)化合物反應(該反應較佳在室溫下進行)以提供通式(1-34)化合物。
通式(1-34)化合物可藉由在合適之觸媒(諸如(例如)碳載鈀)之存在下於合適之溶劑(諸如(例如)甲醇)中在自0℃至各自溶劑之沸點之範圍內變化之溫度下與氫反應轉化為通式(1-35)化合物，該反應較佳係在室溫下進行。
通式(1-35)化合物然後於合適之溶劑(諸如(例如)THF)中在合適之鹼(諸如(例如)正丁基鋰)之存在下在自-78℃至各自溶劑之沸點之範圍 內變化之溫度下與DMF反應(該反應較佳係在-78℃下進行)以提供通式(1-36)化合物。
通式(1-36)化合物可藉由於合適之溶劑系統(諸如(例如)四氫呋喃)中在自-78℃至各自溶劑之沸點之範圍內變化之溫度下與合適之還原劑(諸如(例如)硼氫化鈉)反應轉化為通式(1-37)化合物，該反應較佳係在室溫下進行。
通式(1-37)化合物可藉由於合適之溶劑(諸如(例如)乙酸)中在自0℃至各自溶劑之沸點之範圍內變化之溫度下與合適之鹵化或磺醯化劑(諸如(例如)溴化氫)反應轉化為通式(1-38)化合物，該反應較佳係在室溫下進行。
可採用根據方案1中描繪之程序之合成方法將通式(1-38)化合物用於合成各自通式(I)化合物。
可根據方案9中描繪之程序將通式(1-39)化合物轉化為通式(1-38-1)化合物。
方案9
方案9：用於將通式(1-39)化合物轉化為通式(1-38-1)化合物之路徑，其中R11表示C1-C4-烷基-或C1-C4-羥烷基-基團。X1表示F、Cl、Br、I或磺酸基(例如，三氟甲基磺酸基或對甲苯磺酸基)。
通式(1-39)化合物於合適之溶劑(諸如(例如)DMF)中在合適之觸媒系統(諸如(例如)雙(三苯基膦)二氯化鈀及碘化銅(I))之存在下在合適之鹼(諸如(例如)二異丙基胺)之存在下在自-78℃至各自溶劑之沸點之範圍內變化之溫度下與通式(1-40)化合物反應(該反應較佳係在室溫下進行)以提供通式(1-41)化合物。
通式(1-41)化合物可藉由在合適之觸媒(諸如(例如)碳載鈀)之存在下於合適之溶劑(諸如(例如)甲醇)中在自0℃至各自溶劑之沸點之範圍內變化之溫度下與氫反應轉化為通式(1-35-1)化合物，該反應較佳係在室溫下進行。
然後通式(1-35-1)化合物於合適之溶劑(諸如(例如)THF)中在合適之鹼(諸如(例如)正丁基鋰)之存在下在自-78℃至各自溶劑之沸點之範圍內變化之溫度下與DMF反應(該反應較佳係在-78℃下進行)以提供通式(1-36-1)化合物。
通式(1-36-1)化合物可藉由於合適之溶劑系統(諸如(例如)四氫呋喃)中在自-78℃至各自溶劑之沸點之範圍內變化之溫度下與合適之還原劑(諸如(例如)硼氫化鈉)反應轉化為通式(1-37-1)化合物，該反應較佳係在室溫下進行。
通式(1-37-1)化合物可藉由於合適之溶劑(諸如(例如)乙酸)中在自0℃至各自溶劑之沸點之範圍內變化之溫度下與合適之鹵化或磺醯化劑(諸如(例如)溴化氫)反應轉化為通式(1-38-1)化合物，該反應較佳係在室溫下進行。
可採用根據方案1中描繪之程序之合成方法將通式(1-38-1)化合物用於合成各自通式(I)化合物。
可根據方案10中描繪之程序將通式(1-5)化合物轉化為通式(1a)化合物。
方案10(R 1 =CH 3 )
方案10：用於製備通式(1a)化合物之替代路徑，其中R3、V、W、Y及Z具有同上針對通式(I)給定之含義，R1表示甲基及X2表示F、Cl、Br、I、硼酸或硼酸酯(諸如(例如)4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧硼戊環(硼酸頻那醇酯))。
此外，可在經示意之轉化前及/或後達成任何取代基取代基R1、R3、V、W、Y或Z之互變。此等修改可係(諸如)保護基團之引入、保護基團之裂解、官能基之還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知的其他反應。此等轉化包含彼等引入容許取代基進一步互變之官能者。熟習此項技術者熟知合適之保護基團及其引入與裂解(例如，參見T.W.Greene及P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。後續段落中描述特定實例。
化合物C可購買獲得或可根據如熟習此項技術者如參考下文可瞭解獲得自公共領域之程序來製備。
通式(1-5)中間物可藉由在合適之鹼(諸如(例如)甲醇鈉)之存在下於合適之溶劑系統(諸如(例如)甲醇)中在自室溫至各自溶劑之沸點之範圍內變化之溫度下與合適之經取代之通式(1-24)3-甲氧基丙烯腈反應轉化為通式(1-7-1)中間物，該反應較佳係在65℃下進行。
通式(1-7-1)中間物可在合適之鹼(諸如(例如)2-甲基-2-丙醇鈉)及合適之鈀觸媒(諸如(例如)(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀)之存在下在合適之配位體(諸如(例如)1'-聯萘-2,2'-二基雙(二苯基膦))之存在下於合適之溶劑系統(諸如(例如)DMF)中在自室溫至各自溶劑之沸點之範圍內變化之溫度下與合適之經鹵素取代之通式(1-8)六員雜環(諸如(例如)4-溴-2-甲基-吡啶)反應(該反應較佳在100℃下進行)以提供通式(1a)化合物。或者，可使用下列鈀觸媒：氯化烯丙基鈀二聚物、二氯雙(苯甲腈)鈀(II)、乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、氯(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)二聚物、(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)甲磺酸基鈀(II)二聚物、反式二(μ-乙酸基)雙[鄰(二鄰甲苯基膦基)苯甲基]二鈀(II)[cataCXium® C]、烯丙基氯[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、烯丙基氯[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、氯[(1,3-二苯基咪唑-[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基](氯){2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}鈀、氯[(1,2,3-N)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-雙(2,6-二-異-丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、[2-(乙醯胺基)苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-咪唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-κN)鈀、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞 基](3-氯吡啶基)鈀(II)二氯化物、[2-(乙醯胺基)-4-甲氧基苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲基胺基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}鈀、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)、二氯(二-μ-氯)雙[1,3-雙(2,6-二-異-丙基苯基)咪唑-2-亞基]二鈀(II)、乙酸2-(2'-二-第三丁基膦)聯苯鈀(II)、氯[二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)-λ5-膦基][2-(苯基-κC2)乙胺基-κN]鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、{二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦}{2-[2-(甲基氫氮基-κN)乙基]苯基-κC1}鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-膦亞基}鈀、2'-(二環己基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二-異-丙氧基-1,1'-聯苯)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2'-(氫氮基-κN)聯苯-2-基-κC2](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-膦基}鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲磺酸基-κO)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)甲烷磺酸鹽-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)甲烷磺酸鹽-2'-(二環己基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基膦基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異-丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲磺酸基-κO)鈀-[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲磺酸基-κO)鈀-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯 -2-基]膦、(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)甲烷磺酸鹽-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲磺酸基-κO)鈀-二-第三丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲磺酸基-κO)鈀-二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦或下列配位體：外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘、外消旋-BINAP、1,1'-雙(二苯基-膦基)二茂鐵、雙(2-二苯基膦基苯基)醚、四氟硼酸二-第三丁基-甲基-膦、2-(二-第三丁基膦基)聯苯、四氟硼酸三-第三丁基膦、三-2-呋喃基膦、參(2,4-二-第三丁基苯基)亞磷酸酯、三鄰甲苯基膦、(9,9-二甲基-9H-呫噸-4,5-二基)雙(二苯基膦)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基聯苯-2-基)膦、金剛烷-1-基(金剛烷-2-基)(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二異丙氧基聯苯-2-基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基-聯苯-2-胺、2'-(二-第三丁基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二-苯基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、二-第三丁基(2',4',6'-三環己基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二-第三丁基)膦、二環己基(2'-甲基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二環己基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二環己基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基膦基)-2,6-二異丙基聯苯-4-磺酸鈉、2'-(二環己基膦基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉、1,1'-二 萘-2-基(二-第三丁基)膦。
或者，通式(1-7)中間物可在合適之鹼(諸如(例如)三乙胺)、合適之活化劑(諸如(例如)N,N-二甲基吡啶-4-胺)及合適之銅鹽(諸如(例如)乙酸銅(II))之存在下於合適之溶劑系統(諸如(例如)三氯甲烷)中在自室溫至各自溶劑之沸點之範圍內變化之溫度下與合適之通式(1-8)硼酸或硼酸頻那醇酯(諸如(例如)(2-氟吡啶-4-基)硼酸)反應(該反應較佳在室溫下進行)以提供通式(1a)化合物。
或者，通式(1-7-1)中間物可在合適之鹼(諸如(例如)氫化鈉)之存在下於合適之溶劑系統(諸如(例如)DMF)中在自室溫至各自溶劑之沸點之範圍內變化之溫度下與合適之通式(1-8)4-鹵代吡啶(諸如(例如)4-氟-2-甲基-吡啶)反應(該反應較佳在90℃下進行)以提供通式(1a)化合物。
可根據方案11中描繪之程序將通式(1-5)化合物轉化為通式(Ia)化合物。
方案11
方案11：用於製備通式(Ia)化合物之替代路徑，其中R1、R3、V、W、Y及Z具有同上針對通式(I)給定之含義。X2表示F、Cl、Br、I、硼酸或硼酸酯(諸如(例如)4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧硼戊環(硼酸頻那醇酯))。
此外，可在例示之轉化作用前及/或後完成任何取代基R1、R3、V、W、Y或Z之互變。此等修改可係(諸如)保護基團之引入、保護基團之裂解、官能基之還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知的其他反應。此等轉化包含彼等引入容許取代基進一步互變之官能者。熟習此項技術者熟知合適之保護基團及其引入與裂解(例如，參見T.W.Greene及P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。後續段落中描述特定實例。
化合物C可購買獲得或可根據如熟習此項技術者如參考下文可瞭解獲得自公共領域之程序加以製備。
通式(1-5)中間物可藉由在合適之鹼(諸如(例如)甲醇鈉)之存在下於合適之溶劑系統(諸如(例如)甲醇)中在自室溫至各自溶劑之沸點之範圍內變化之溫度下與合適之經取代之通式(1-24)3-甲氧基丙烯腈反應轉化為通式(1-7)中間物，該反應較佳係在65℃下進行。
通式(1-7)中間物可在合適之鹼(諸如(例如)2-甲基-2-丙醇鈉)及合適之鈀觸媒(諸如(例如)(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀)之存在下在合適之配位體(諸如(例如)1'-聯萘-2,2'-二基雙(二苯基膦))之存在下於合適之溶劑系統(諸如(例如)DMF)中在自室溫至各自溶劑之沸點之範圍內變化之溫度下與合適之經鹵素取代之通式(1-8)六員雜環(諸如(例如)4-溴-2-甲基-吡啶)反應(該反應較佳係在100℃下進行)以提供通式(1a)化合物。或者，可使用下列鈀觸媒：氯化烯丙基鈀二聚物、二氯雙(苯甲腈)鈀(II)、乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、氯(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)二聚物、(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)甲磺酸基鈀(II)二聚物、反式二(μ-乙酸基)雙[鄰(二鄰甲苯基膦基)苯甲基]二鈀(II)[cataCXium® C]、烯丙基氯[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、烯丙基氯[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、氯[(1,3-二苯基咪唑-[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基](氯){2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}鈀、氯[(1,2,3-N)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-雙(2,6-二-異-丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、[2-(乙醯胺基)苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-咪唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-κN)鈀、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞 基](3-氯吡啶基)鈀(II)二氯化物、[2-(乙醯胺基)-4-甲氧基苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲基胺基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}鈀、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)、二氯(二-μ-氯)雙[1,3-雙(2,6-二-異-丙基苯基)咪唑-2-亞基]二鈀(II)、2-(2'-二-第三丁基膦)聯苯乙酸鈀(II)、氯[二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)-λ5-膦基][2-(苯基-κC2)乙胺基-κN]鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、{二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦}{2-[2-(甲基氫氮基-κN)乙基]苯基-κC1}鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-膦亞基}鈀、2'-(二環己基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二-異-丙氧基-1,1'-聯苯)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2'-(氫氮基-κN)聯苯-2-基-κC2](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-膦基}鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲磺酸基-κO)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)甲烷磺酸鹽-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)甲烷磺酸鹽-2'-(二環己基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基膦基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異-丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲磺酸基-κO)鈀-[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲磺酸基-κO)鈀-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯 -2-基]膦、(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)甲烷磺酸鹽-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲磺酸基-κO)鈀-二-第三丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲磺酸基-κO)鈀-二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦或下列配位體：外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘、外消旋-BINAP、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、雙(2-二苯基膦基苯基)醚、四氟硼酸二-第三丁基甲基膦、2-(二-第三丁基膦基)聯苯、四氟硼酸三-第三丁基-膦、三-2-呋喃基膦、參(2,4-二-第三丁基苯基)亞磷酸酯、三鄰甲苯基膦、(9,9-二甲基-9H-呫噸-4,5-二基)雙(二苯基膦)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基聯苯-2-基)膦、金剛烷-1-基(金剛烷-2-基)(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二異丙氧基聯苯-2-基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基-聯苯-2-胺、2'-(二-第三丁基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二-苯基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、二-第三丁基(2',4',6'-三環己基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二-第三丁基)膦、二環己基(2'-甲基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二環己基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二環己基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基膦基)-2,6-二異丙基聯苯-4-磺酸鈉、2'-(二環己基膦基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉、1,1'-二 萘-2-基(二-第三丁基)膦。
或者，通式(1-7)中間物可在合適之鹼(諸如(例如)三乙胺)、合適之活化劑(諸如(例如)N,N-二甲基吡啶-4-胺)及合適之銅鹽(諸如(例如)乙酸銅(II))之存在下於合適之溶劑系統(諸如(例如)三氯甲烷)中在自室溫至各自溶劑之沸點之範圍內變化之溫度下與合適之通式(1-8)硼酸或硼酸頻那醇酯(諸如(例如)(2-氟吡啶-4-基)硼酸)反應(該反應較佳係在室溫下進行)以提供通式(Ia)化合物。
或者，通式(1-7)中間物可在合適之鹼(諸如(例如)氫化鈉)之存在下於合適之溶劑系統(諸如(例如)DMF)中在自室溫至各自溶劑之沸點之範圍內變化之溫度下與合適之通式(1-8)4-鹵代吡啶(諸如(例如)4-氟-2-甲基-吡啶)反應(該反應較佳在90℃下進行)以提供通式(Ia)化合物。
可根據方案12中描繪之程序將通式(1-1)化合物轉化為通式(1-2)化合物。
方案12：同上用於製備式(1-2)化合物之路徑。X表示Cl及Br。
或者，經取代之通式(1-1)1H-吲唑-3-羧酸可藉由於合適之溶劑系統(諸如(例如)甲苯)中在0℃與各自溶劑之沸點間之溫度下用亞硫醯基鹵化物(例如，亞硫醯氯)處理轉化為相應之經取代之通式(1-25)1H-吲唑-3-羰基鹵化物，該反應較佳係在120℃下進行。該經取代之1H-吲 唑-3-羰基鹵化物可在鹼(諸如(例如)三乙胺)之存在下於合適之溶劑系統(諸如(例如)二氯甲烷)中在-20℃與各自溶劑之沸點間之溫度下與甲醇或乙醇反應(該反應較佳係在0℃下進行)以產生所需之通式(1-2)1H-吲唑-3-羧酸烷酯中間物。
方案13：同上用於製備式(1-2)化合物之路徑。
或者，通式(1-1)化合物然後於合適之溶劑(諸如(例如)二氯甲烷)中在合適之鹼(諸如(例如)二異丙基乙基胺)之存在下在自-10℃至各自溶劑之沸點之溫度範圍內變化之溫度下與如上文提及之甲醇或乙醇及肽偶合劑(例如，六氟磷酸N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨)反應(該反應較佳在室溫下進行)以提供通式(1-2)化合物。
熟習此項技術者熟知適當之肽合成方法及其應用(例如，參見N.Leo Benoitin之Chemistry of Peptide Synthesis,CRC Press 2005；John Jones之Amino Acids and Peptide Synthesis,Oxford University Press,2002及Norbert Sewald與Hans-Dieter Jakubke之Peptides：Chemistry and Biology,Wiley-VCH,2009)。
方案14
方案14：用於製備通式(1-5)化合物之路徑，其中R3具有同上針對通式(I)給定之含義。此外，可在經示意之轉化前及/或後達成R3之互變。此等修改可係(諸如)保護基團之引入、保護基團之裂解、官能基之還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知的其他反應。此等轉化包含彼等引入容許取代基進一步互變之官能者。熟習此項技術者熟知合適之保護基團及其引入與裂解(例如，參見T.W.Greene及P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。後續段落中描述特定實例。
化合物可購買獲得或可根據如熟習此項技術者如參考下文可瞭解獲得自公共領域之程序來製備。後續段落中描述特定實例。
通式(1-4)中間物可藉由於合適之溶劑系統(諸如(例如)甲醇)中在0℃與各自溶劑之沸點間之溫度下與氨反應轉化為通式(1-26)中間物，該反應較佳係在50℃下於1與10bar間之壓力下進行，該反應較佳係在密封容器中進行。
於合適之溶劑系統(諸如(例如)四氫呋喃)中在合適之鹼(諸如(例 如)吡啶)之存在下在0℃與各自溶劑之沸點間之溫度下用三氟甲磺酸酐處理通式(1-26)中間物(該反應較佳係在室溫下進行)以形成所需之通式(1-27)中間物。
通式(1-27)中間物可藉由於合適之溶劑系統(諸如(例如)相應之醇，例如，甲醇)中在室溫與各自溶劑之沸點間之溫度下與合適之醇化物(諸如(例如)甲醇鈉)反應轉化為通式(1-5)中間物，該反應較佳係在室溫下進行，及接著在合適之酸(諸如(例如)乙酸)之存在下在自室溫至各自溶劑之沸點之範圍內變化之溫度下用合適之銨源(諸如(例如)氯化銨)處理，該反應較佳係在50℃下進行。
一種用於製備通式(Ia)化合物之替代路徑係描述於方案15中。
方案15
方案15：用於製備通式(Ia)化合物之路徑，其中R1、R3、V、W、Y及Z具有同上針對通式(I)給定之含義，X1表示F、Cl、Br、I或磺酸基(例如，三氟甲基磺酸基或對甲苯磺酸基)及X2表示F、Cl、Br、I、硼酸或硼酸酯(諸如(例如)4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧硼戊環(硼酸頻那醇酯))。
此外，可在經示意之轉化前及/或後達成任何取代基R1、R3、V、 W、Y或Z之互變。此等修改可係(諸如)保護基團之引入、保護基團之裂解、官能基之還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知的其他反應。此等轉化包含彼等引入容許取代基進一步互變之官能者。熟習此項技術者熟知合適之保護基團及其引入與裂解(例如，參見T.W.Greene及P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。後續段落中描述特定實例。
化合物1-3、1-6及1-8可購買獲得或可根據如熟習此項技術者可瞭解獲得自公共領域之程序來製備。後續段落中描述特定實例。
合適之經取代之通式(1-1)1H-吲唑-3-羧酸可在催化量之布倫斯特酸(諸如(例如)鹽酸或硫酸)之存在下在自0℃至各自醇之沸點之範圍內變化之溫度下與甲醇或乙醇反應(該反應較佳係在85℃下進行)以提供通式(1-2)1H-吲唑-3-羧酸烷酯中間物。
通式(1-2)1H-吲唑-3-羧酸烷酯中間物可藉由在合適之鹼(諸如(例如)氫化鈉)之存在下於合適之溶劑系統(諸如(例如)DMF)中在-20℃與各自溶劑之沸點間之溫度下與合適之烷化劑(諸如(例如)經取代之苯甲基鹵化物(1-30-1))反應轉化為通式(1-42)中間物，該反應較佳係在0℃下進行。
可於合適之溶劑系統(諸如(例如)甲苯)中在0℃與各自溶劑之沸點間之溫度下用藉由向市售三甲基鋁中添加氯化銨原位製得之試劑甲基氯鋁醯胺處理通式(1-42)中間物，該反應較佳係在80℃下進行並用合適之溶劑系統(諸如(例如)甲醇)中止以形成所需之通式(1-43)中間物。
通式(1-43)中間物可藉由在合適之鹼(諸如(例如)哌啶)之存在下於合適之溶劑系統(諸如(例如)3-甲基丁-1-醇)中在自室溫至各自溶劑之沸點之範圍內變化之溫度下與合適之經取代之通式(1-6)3,3-雙(二甲基胺基)丙腈(諸如(例如)3,3-雙(二甲基胺基)-2-甲氧基丙腈)反應轉化為通式(1-44)中間物，該反應較佳係在100℃下進行。
通式(1-44)中間物可藉由於合適之溶劑系統(諸如(例如)二氯甲烷)中在自室溫至各自溶劑之沸點之範圍內變化之溫度下與合適之布倫斯特酸(諸如(例如)甲磺酸及三氟乙酸)反應轉化為通式(1-45)中間物，該反應較佳係在室溫下進行。
通式(1-45)中間物可藉由在合適之鹼(諸如(例如)氫化鈉)之存在下於合適之溶劑系統(諸如(例如)DMF)中在-20℃與各自溶劑之沸點間之溫度下與合適之烷化劑(諸如(例如)經取代之苯甲基鹵化物(1-3))反應轉化為通式(1-7)中間物，該反應較佳係在0℃下進行。
通式(1-7)中間物可在合適之鹼(諸如(例如)2-甲基-2-丙醇鈉)及合適之鈀觸媒(諸如(例如)(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀)之存在下，在合適之配位體(諸如(例如)1'-聯萘-2,2'-二基雙(二苯基膦))之存在下於合適之溶劑系統(諸如(例如)DMF)中在自室溫至各自溶劑之沸點之範圍內變化之溫度下與合適之通式(1-8)六員雜環(諸如(例如)4-溴-2-甲基-吡啶)反應(該反應較佳係在100℃下進行)以提供通式(Ia)化合物。或者，可使用下列鈀觸媒：氯化烯丙基鈀二聚物、二氯雙(苯甲腈)鈀(II)、乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、氯(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)二聚物、(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)甲磺酸基鈀(II)二聚物、反式二(μ-乙酸基)雙[鄰(二鄰甲苯基膦基)苯甲基]二鈀(II)[cataCXium® C]、烯丙基氯[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、烯丙基氯[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、氯[(1,3-二苯基咪唑-[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基](氯){2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}鈀、氯[(1,2,3-N)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-雙(2,6-二-異-丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、[2-(乙醯胺基)苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲 基胺基)甲基]苯基}鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-咪唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-κN)鈀、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)二氯化物、[2-(乙醯胺基)-4-甲氧基苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲基胺基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}鈀、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)、二氯(二-μ-氯)雙[1,3-雙(2,6-二-異-丙基苯基)咪唑-2-亞基]二鈀(II)、乙酸2-(2'-二-第三丁基膦)聯苯鈀(II)、氯[二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)-λ5-膦基][2-(苯基-κC2)乙胺基-κN]鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、{二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦}{2-[2-(甲基氫氮基-κN)乙基]苯基-κC1}鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-膦亞基}鈀、2'-(二環己基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二-異-丙氧基-1,1'-聯苯)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2'-(氫氮基-κN)聯苯-2-基-κC2](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-膦基}鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲磺酸基-κO)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)甲烷磺酸鹽-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)甲烷磺酸鹽-2'-(二環己基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基膦基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異-丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)、(2'-胺基聯苯-2- 基)(甲烷-磺酸基-κO)鈀-[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲磺酸基-κO)鈀-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)甲烷磺酸鹽-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲磺酸基-κO)鈀-二-第三丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲磺酸基-κO)鈀-二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦或下列配位體：外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘、外消旋-BINAP、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、雙(2-二苯基膦基苯基)醚、四氟硼酸二-第三丁基甲基膦、2-(二-第三丁基膦基)聯苯、四氟硼酸三-第三丁基-膦、三-2-呋喃基膦、參(2,4-二-第三丁基苯基)-亞磷酸酯、三鄰甲苯基膦、(9,9-二甲基-9H-呫噸-4,5-二基)雙(二苯基膦)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基聯苯-2-基)膦、金剛烷-1-基(金剛烷-2-基)(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二異丙氧基聯苯-2-基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基-聯苯-2-胺、2'-(二-第三丁基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二-苯基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、二-第三丁基(2',4',6'-三環己基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二-第三丁基)膦、二環己基(2'-甲基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二環己基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二環己基膦基)- N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基膦基)-2,6-二異丙基聯苯-4-磺酸鈉、2'-(二環己基膦基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉、1,1'-二萘-2-基(二-第三丁基)膦、1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基、1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基。
或者，通式(1-7)中間物可在合適之鹼(諸如(例如)三乙胺)、合適之活化劑(諸如(例如)N,N-二甲基吡啶-4-胺)及合適之銅鹽(諸如(例如)乙酸銅(II))之存在下於合適之溶劑系統(諸如(例如)三氯甲烷)中在自室溫至各自溶劑之沸點之範圍內變化之溫度下與合適之通式(1-8)硼酸或硼酸頻那醇酯(諸如(例如)(2-氟吡啶-4-基)硼酸)反應(該反應較佳係在室溫下進行)以提供通式(Ia)化合物。
或者，通式(1-7)中間物可在合適之鹼(諸如(例如)氫化鈉)之存在下於合適之溶劑系統(諸如(例如)DMF)中在自室溫至各自溶劑之沸點之範圍內變化之溫度下與合適之通式(1-8)六員雜環(諸如(例如)4-氟-2-甲基-吡啶)反應(該反應較佳係在90℃下進行)以提供通式(Ia)化合物。
可根據方案16中描繪之程序將通式(1-46)化合物轉化為通式(1-48)化合物。
方案16：用於製備通式(1-48)化合物之路徑，其中V、W、Y及R8 具有同上針對通式(I)給定之含義。X2表示F、Cl、Br及I。
通式(1-46)中間物可藉由於合適之溶劑系統(諸如(例如)THF)中在自室溫至各自溶劑之沸點之範圍內變化之溫度下與異氰酸酯衍生物(1-47)反應轉化為通式(1-48)中間物，該反應較佳係在70℃下進行。
可採用根據上文描述之程序之合成方法將通式(1-48)化合物用於合成各自通式(I)化合物。
熟習此項技術者已知，若初始或中間化合物上具有大量反應性中心，則可能需要藉由保護基團臨時阻斷一或多個反應性中心以容許反應在所需之反應中心明確進行。使用大量經證明之保護基團之詳細說明參見例如T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,1999，第3版或P.Kocienski,Protecting Groups,Thieme Medical Publishers,2000中。
以本身已知的方式分離並純化本發明之化合物，例如，藉由在真空中蒸餾出溶劑並再結晶獲得自合適之溶劑之剩餘物或使其經受習知純化方法中之一者，諸如合適之支撐材料上之層析法。此外，具有足夠鹼性或酸性官能度之本發明之化合物之反相製備型HPLC可導致鹽之形成，諸如在具有足夠鹼性之本發明之化合物的情況下形成三氟乙酸鹽或甲酸鹽，例如或在具有足夠酸性之本發明之化合物的情況下形成(例如)銨鹽。此類型之鹽可藉由熟習此項技術者已知的各種方法分別轉化為其游離鹼或游離酸形式，或在後續生物分析中用作鹽。此外，在本發明之化合物之分離期間之乾燥過程可不完全移除痕量共溶劑(特別係諸如甲酸或三氟乙酸)以產生溶劑化物或內含物錯合物。熟習此項技術者將知曉可接受以用於後續生物分析中之溶劑化物或內含物錯合物。應瞭解如本文描述之分離之本發明之化合物的特定形式(例如，鹽、游離鹼、溶劑化物、內含物錯合物)不一定係其中該化合物可應用於生物分析以定量特定之生物活性之唯一形式。
可藉由將游離化合物溶解於含有所需酸或鹼或隨後添加所需酸或鹼之合適之溶劑(例如，酮，諸如丙酮、甲基乙基酮或甲基異丁基酮；醚，諸如***、四氫呋喃或二噁烷；氯化烴，諸如二氯甲烷或三氯甲烷；或低分子量脂族醇，諸如甲醇、乙醇或異丙醇)中來獲得本發明之式(I)化合物之鹽。該酸或鹼可取決於考慮係一元或多元酸或鹼及取決於所需哪種鹽以等莫耳量比率或一種由此不同之比率用於鹽製備中。該等鹽係藉由針對該鹽以非溶劑過濾、再沉澱、沉澱或藉由蒸發該溶劑獲得。所獲之鹽可轉化為游離化合物，其進一步，可轉化為鹽。以此方式，可獲得之醫藥上不可接受之鹽(例如在工業規模製造中作為過程產物)可藉由熟習此項技術者已知的方法轉化為醫藥上可接受之鹽。特別佳係用於實例部分中之鹽酸鹽及方法。
可獲得本發明之化合物及鹽之純非對映體及純對映體，例如，藉由非對稱合成；藉由在合成中使用對掌性初始化合物及藉由分開合成中獲得之對映體及非對映體混合物。
可藉由熟習此項技術者已知的方法將對映體及非對映體混合物分開為純對映體及純非對映體。較佳地，藉由結晶(特定言之，分步結晶)或層析法分離非對映體混合物。對映體混合物可(例如)藉由與對掌性助劑型成非對映體，解析所獲之非對映體及移除對掌性助劑來分離。就對掌性助劑而言，例如，可使用對掌性酸)以分離對映體鹼諸如(例如)苦杏仁酸及可使用對掌性鹼經由非對映體鹽之形成以分離對映體酸。此外，非對映體衍生物(諸如非對映體酯)可分別使用對掌性酸或對掌性醇作為對掌性助劑以分別形成自醇之對映體混合物或酸之對映體混合物。此外，可使用非對映體錯合物或非對映體晶籠化合物以分離對映體混合物。或者，可在層析法中使用對掌性分離管柱分開對映體混合物。適用於分離對映體之另一方法係酶促分離。
本發明之一較佳態樣係用於根據實例製備技術方案1至7之化合 物之方法。
視需要，式(I)化合物可轉化為其鹽，或視需要，式(I)化合物之鹽可轉化為游離化合物。熟習此項技術者已知相應之方法。
視需要，式(I)化合物可轉化為N氧化物。亦可藉助於中間物引入該N氧化物。可藉由於合適之溶劑(諸如二氯甲烷)中在合適之溫度(諸如0℃至40℃，藉此室溫通常較佳)下用氧化劑(諸如間氯過氧苯甲酸)處理合適之前驅物製備N氧化物。熟習此項技術者已知用於形成N氧化物之其他相應方法。
本發明之一個較佳態樣係用於根據實例製備技術方案1至7之化合物之方法及用於製備其之中間物。
視需要，式(I)化合物可轉化為其鹽，或視需要，式(I)化合物之鹽可轉化為游離化合物。熟習此項技術者已知相應之方法。
商業效用
如上所述，意外發現本發明之化合物有效抑制最終導致細胞死亡(例如，細胞凋亡)之Bub1及因此可用於治療或預防失控之細胞生長、增生及/或存活、不適當之細胞免疫反應或不適當之細胞發炎反應之疾病；或伴有失控之細胞生長、增生及/或存活、不適當之細胞免疫反應或不適當之細胞發炎反應之疾病，特定言之，其中該失控之細胞生長、增生及/或存活、不適當之細胞免疫反應或不適當之細胞發炎反應係由Bub1介導之疾病，諸如(例如)良性及惡性贅瘤，更具體言之血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如，白血病及骨髓增生異常症候群、惡性淋巴瘤、頭頸腫瘤(包含腦腫瘤及腦轉移性)、胸部腫瘤(包含非小細胞及小細胞肺腫瘤)、胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、***及其他婦科腫瘤、泌尿系統腫瘤(包含腎、膀胱及***腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其轉移性，特別係胸部、膀胱、骨、腦、中樞神經系統及周圍神經系統、子宮頸、結腸、內分泌腺(例如，甲狀腺及腎上 腺皮質)、內分泌腫瘤、子宮內膜、食道、胃腸腫瘤、生殖細胞、腎臟、肝、肺、喉及下咽、間皮瘤、卵巢、胰臟、***、直腸、腎、小腸、軟組織、胃、皮膚、睪丸、輸尿管、***及陰門之血液腫瘤、實體腫瘤及/或轉移及惡性贅瘤(包含該等器官中之原發腫瘤及遠距離器官中之相應續發腫瘤(「腫瘤轉移」))。可(例如)藉由白血病及淋巴瘤(即，非霍奇金氏病、慢性及急性骨髓白血病(CML/AML)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、霍奇金氏病、多發性骨髓瘤及T細胞淋巴瘤)之侵襲性及無痛形式例示血液腫瘤。亦包含骨髓增生異常症候群、漿細胞贅瘤、伴腫瘤症候群及未知原發位點之癌症及AIDS相關惡性腫瘤。
本發明之另一態樣係式(I)化合物用於治療子宮頸、胸部、非小細胞肺、***、結腸及黑色素瘤及/或其轉移之用途，特別佳用於其治療及治療子宮頸、胸部、非小細胞肺、***、結腸及黑色素瘤及/或其轉移之包括投與有效量之式(I)化合物之方法。
本發明之一個態樣係式(I)化合物用於治療子宮頸腫瘤之用途及包括投與有效量之式(I)化合物之治療子宮頸腫瘤之方法。
根據本發明之一態樣，因此本發明係關於通式I化合物或該化合物之N氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物或該N氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽(特定言之，其醫藥上可接受之鹽)或如本文描述及定義之其混合物，其用於疾病之治療或預防(特別用於疾病之治療)。
因此，本發明之另一特定態樣係同上描述之通式I化合物或其立體異構物、互變異構物、N氧化物、水合物、溶劑化物或鹽(特定言之，其醫藥上可接受之鹽)或其混合物用於預防或治療過度增生性疾病或回應於誘導細胞死亡(即，細胞凋亡)之疾病之用途。
如本文使用，本發明內文(特定言之，「不適當之細胞免疫反應或 不適當之細胞發炎反應」內文)中之術語「不適當」應理解為較佳意謂小於或大於正常反應之且與該等疾病之病理學相關；負責或導致該等疾病之病理學之反應。
較佳地，該用途係用於治療或預防(特別係治療)疾病，其中該等疾病係血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。
另一態樣係式(I)化合物用於治療子宮頸、胸部、非小細胞肺、***、結腸及黑色素瘤及/或其轉移之用途，特別佳係用於治療其之用途。一較佳態樣係式(I)化合物用於預防及/或治療子宮頸腫瘤(特別佳係用於其治療)之用途。
本發明之另一態樣係如本文描述之式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、N氧化物、水合物、溶劑化物或鹽(特定言之，其醫藥上可接受之鹽)或其混合物在製造用於治療或預防疾病之藥劑中之用途，其中此種疾病係過度增生性疾病或回應於誘導細胞死亡(即，細胞凋亡)之疾病。在一實施例中，該疾病係血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。在另一實施例中，該疾病係子宮頸、胸部、非小細胞肺、***、結腸及黑色素瘤及/或其轉移，在一較佳態樣中，該疾病係子宮頸腫瘤。
治療過度增生性疾病之方法
本發明係關於使用本發明之化合物及其組合物治療哺乳動物過度增生性疾病之方法。可利用化合物以抑制、阻斷、減小、減少等細胞增生及/或細胞***及/或引起細胞死亡(例如，細胞凋亡)。此方法包括向有需要之哺乳動物(包含人類)投與有效治療該疾病之量的本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑化物或酯等。過度增生性疾病包含(但不限於)例如牛皮癬、瘢痕瘤及影響皮膚之其他過度增生、良性***過度增生(BPH)、實體腫瘤(諸如胸部、呼吸道、腦、生殖器官、消化道、泌尿 道、眼、肝臟、皮膚、頭頸、甲狀腺、副甲狀腺之癌症)及其遠距離轉移。彼等疾病者亦包含淋巴瘤、肉瘤及白血病。
乳癌之實例包含(但不限於)侵襲性乳管癌、侵襲性小葉癌、原位乳管癌及原位小葉癌。
呼吸道癌之實例包含(但不限於)小細胞及非小細胞肺癌及支氣管腺瘤及胸膜胚細胞瘤。
腦癌之實例包含(但不限於)腦幹及下視丘神經膠質瘤、小腦及大腦星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、室管膜瘤及神經外胚層與松果體腫瘤。
雄性生殖器官之腫瘤包含(但不限於)***及睪丸癌。雌性生殖器官之腫瘤包含(但不限於)子宮內膜、子宮頸、卵巢、***及陰門癌及子宮肉瘤。
消化道之腫瘤包含(但不限於)肛門、結腸、結腸直腸、食管、膽囊、胃、胰臟、直腸、小腸及唾液腺癌。
泌尿道之腫瘤包含(但不限於)膀胱、陰莖、腎臟、腎盂、輸尿管、尿道及人類乳頭狀腎癌。
眼癌包含(但不限於)眼球內黑色素瘤及視網膜胚細胞瘤。
肝癌之實例包含(但不限於)肝細胞癌(有或無纖維層狀變體之肝細胞癌)、膽管癌(肝內膽管癌)及混合性肝細胞癌。
皮膚癌包含(但不限於)鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、惡性黑色素瘤、莫克爾氏細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)及非黑色素瘤皮膚癌。
頭頸癌包含(但不限於)喉、下咽、鼻咽、口咽癌、唇及口腔癌及鱗狀細胞。淋巴瘤包含(但不限於)AIDS相關淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、霍奇金氏病及中樞神經系統之淋巴瘤。
肉瘤包含(但不限於)軟組織之肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤及橫紋肌肉瘤。
白血病包含(但不限於)急性骨髓白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病及多毛細胞白血病。
此等疾病已在人類中充分表徵，但亦以類似病因存在於其他哺乳動物中，及可藉由投與本發明之醫藥組合物來治療。
本文通篇中規定之術語「治療」係以習知方式使用，例如，個體之管理或照料出於防治、緩解、減少、減輕、改善等諸如癌之疾病或疾患之病症之目的。
治療激酶疾病之方法
本發明亦提供用於治療與異常促***原細胞外激酶活性相關之疾病之方法，該等疾病包含(但不限於)中風、心臟衰竭、肝腫大、心臟肥大、糖尿病、阿茲海默氏症、囊腫纖化症、異體移植排斥之症狀、敗血性休克或氣喘。
可使用有效量之本發明之化合物以治療此類疾病，包含彼等在上文之先前技術部分中提及之疾病(例如，癌症)者。然而，不管激酶與疾病間之作用機制及/或關係如何，皆可用本發明之化合物治療此類癌症及其他疾病。
片語「異常激酶活性」或「異常酪胺酸激酶活性」包含任何編碼激酶之基因或其編碼之多肽之基因之異常表現或活性。此種異常活性之實例包含(但不限於)基因或多肽之過表現；基因擴增；引起組成型活性或高活性激酶活性之突變；基因突變、缺失、取代、添加等。
本發明亦提供抑制激酶(特別係促***原細胞外激酶)活性之方法，其包括投與有效量之本發明之化合物(包含其鹽、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑化物、前藥(例如：酯))及其非對映體性形式。可抑制細胞(例如，活體外)中或哺乳動物個體(特別係需要治療之人類病 患)之細胞中之激酶活性。
治療血管生成性疾病之方法
本發明亦提供治療與過度及/或異常血管生成相關之疾患及疾病之方法。
血管生成之不適當及異位表現可危害生物體。大量病理性病症係與外部血管之生長相關。此等包含(例如)糖尿病性視網膜病變、缺血性網膜阻塞及早熟性視網膜病變[Aiello等人，New Engl.J.Med.1994,331,1480；Peer等人，Lab.Invest.1995,72,638]、與年齡相關之黃斑退化[AMD；參見Lopez等人，Invest.Opththalmol.Vis.Sci.1996,37,855]、新生血管性青光眼、牛皮癬、晶狀體後纖維組織增生、血管纖維瘤、發炎、風濕性關節炎(RA)、血管再狹窄、支架內血管再狹窄、血管移植物再狹窄等。此外，與癌及瘤組織相關之增加之血液供應促進生長，導致腫瘤快速擴大並轉移。此外，腫瘤中之新血管及淋巴血管之生長為反叛細胞提供逃跑路徑，促進癌症之轉移及轉移後擴散。因此，可利用本發明之化合物以治療及/或預防任何上述血管生成疾病，例如，藉由抑制及/或減少血管形成；藉由抑制、阻斷、減小、減少等內皮細胞增生或涉及血管生成及引起此類細胞種類之細胞死亡(例如，細胞凋亡)之其他類型。
較佳地，該方法之該等疾病係血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。
本發明之化合物可用於(特定言之)治療及防治(即，預防)中，特別係用於腫瘤生長及轉移之治療中，特別係用於經或未經具腫瘤生長之預治療之所有適應症及階段之實體腫瘤中。
本發明之化合物之醫藥組合物
本發明亦係關於含有一或多種本發明之化合物之醫藥組合物。此等組合物可用於向有需要之病患投與以達成所需之藥效。出於本發 明之目的，病患係需治療特定病症或疾病之哺乳動物(包含人類)。
因此，本發明包含包括醫藥上可接受之載劑或助劑及醫藥上有效量之本發明之化合物或其鹽的醫藥組合物。
本發明之另一態樣係一種醫藥組合物，其包括用於治療上述疾病(特別係用於治療血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移)之醫藥上有效量之式(I)化合物及醫藥上可接受之助劑。
醫藥上可接受之載劑或助劑較佳係在與活性成分之有效活性一致之濃度下無毒且對病患無害之載劑，使得歸因於該載劑之任何副作用不損害活性成分之有利作用。載劑及助劑係有助於使組合物適合投與之所有類型之添加劑。
醫藥上有效量之化合物較佳係對正治療中之特定病症產生結果或表現預期影響之量。
可使用任何有效之習知劑量單元形式(包含立即釋放、緩釋及定時釋放製劑)經口、非經腸、局部、經鼻、經眼(ophthalmically)、經眼部(optically)、舌下、經直腸、經***及類似方法投與本發明之化合物及此項技術中熟知的醫藥上可接受之載劑或助劑。
針對經口投與，該等化合物可調配成固體或液體製劑(諸如膠囊、丸劑、錠劑、***錠、含片、融劑(melts)、粉劑、溶液、懸浮液或乳液)及可根據本發明已知的用於製造醫藥組合物之方法製備。該等固體單元劑型可係含有助劑(例如，界面活性劑、潤滑劑及諸如乳糖、蔗糖、磷酸鈣及玉米澱粉之惰性填充劑)之普通硬殼或軟殼明膠類型的膠囊。
在另一實施例中，可用習知錠劑基質(諸如乳糖、蔗糖及玉米澱粉)與以下各物組合來壓錠本發明化合物：黏合劑(諸如***膠、玉米澱粉或明膠)、旨在有助於錠劑投與後之分解及溶解之崩解劑(諸如馬鈴薯澱粉、海藻酸、玉米澱粉及瓜爾膠、黃蓍膠、***膠)、旨 在改善錠劑粒化之流動及防止錠劑材料黏附於錠劑模具及衝模之表面之潤滑劑(例如滑石、硬脂酸或硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅)、旨在提高該等錠劑之美學品質並使得其等更易被病患接受之染料、著色劑及調味劑(薄荷、冬青油或櫻桃香料)。適用於口服液體劑型之賦形劑包含磷酸二鈣及諸如水及醇(例如，乙醇、苯甲醇及聚乙烯醇)之稀釋劑，添加或不添加醫藥上可接受之界面活性劑、懸浮劑或乳化劑。各種其他材料可作為包衣存在或以其他方式修改劑量單元之物理形式。例如，可用蟲膠、糖或兩者包覆錠劑、丸劑或膠囊。
可分散之粉末及顆粒劑適用於製備水性懸浮液。其等以與分散劑或濕潤劑、懸浮劑及一或多種防腐劑混合的方式提供活性成分。藉由彼等上文已提及者例示合適之分散或濕潤劑及懸浮劑。亦可存在額外之賦形劑，例如，彼等上文描述之甜味劑、調味劑及著色劑。
本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳液之形式。油性相可係植物油(諸如液體石蠟)或植物油之混合物。合適之乳化劑可係(1)天然生成之樹膠(諸如***膠及黃蓍膠)；(2)天然生成之磷脂酸酯(諸如大豆及卵燐脂)；(3)衍生自脂肪酸及已醣醇酐之酯或部分酯(例如，去水山梨醇單油酸酯)；(4)該等部分酯與環氧乙烷之縮合產物(例如，聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯)。該等乳液亦可含有甜味劑及調味劑。
可藉由將活性成分懸浮於植物油(諸如(例如)花生油(arachis oil)、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(諸如液體石蠟)中調配油性懸浮液。該等油性懸浮液可含有增稠劑(諸如(例如)蜂蠟、硬石蠟或鯨臘醇)。該等懸浮液亦可含有一或多種防腐劑(例如，對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯)；一或多種著色劑；一或多種調味劑；及一或多種甜味劑(諸如蔗糖或糖精)。
糖漿及酏劑可與甜味劑諸如(例如)甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖調配。此類調配物亦可含有緩和劑及防腐劑(諸如對羥苯甲酸甲酯及 對羥苯甲酸丙酯)及調味劑及著色劑。
本發明之化合物亦可非經腸投與，即皮下、靜脈內、眼內、滑膜內、肌內或腹膜內，呈該化合物之可注射劑量，該化合物含於(較佳)生理上可接受之稀釋劑及藥物載劑(其可係無菌液體或液體混合物諸如水、生理鹽水、水性右旋糖及相關糖溶液、諸如乙醇、異丙醇或鯨蠟醇之醇、諸如丙二醇或聚乙二醇之二醇、諸如2,2-二甲基-1,1-二噁烷-4-甲醇之甘油縮酮、諸如聚(乙二醇)400之醚、油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或經乙醯化之脂肪酸甘油酯)中，添加或不添加醫藥上可接受之界面活性劑(諸如皂類或清潔劑)、懸浮劑(諸如果膠、卡波姆(carbomers)、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素)或乳化劑及其他藥物佐劑。
可用於本發明之非經腸調配物中之闡述性油係彼等石油、動物、植物或合成起源之油者，例如，花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、石蠟及礦物油。合適之脂肪酸包含油酸、硬脂酸、異硬脂酸及肉豆蔻酸。合適之脂肪酸酯係(例如)油酸乙酯及肉豆蔻酸異丙酯。合適之皂類包含脂肪酸鹼金屬、銨及三乙醇胺鹽及合適之清潔劑包含陽離子清潔劑(例如，二甲基二烷基銨鹵化物、烷基吡啶鹵化物及烷基胺乙酸鹽)；陰離子清潔劑(例如，烷基、芳基及烯烴磺酸鹽、烷基、烯烴、醚及單甘油酯硫酸鹽及磺基琥珀酸酯)；非離子清潔劑(例如，脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇醯胺及聚(氧伸乙基-氧伸丙基)或環氧乙烷或環氧丙烷共聚物)；及兩性清潔劑(例如，烷基-β-胺基丙酸鹽及2-烷基咪唑啉季銨鹽)及混合物。
本發明之非經腸組合物將通常在溶液中含有自約0.5重量%至約25%重量%之活性成分。亦可有利地使用防腐劑及緩衝劑。為最小化或消除注射位點之刺激，此類組合物可含有具有較佳自約12至約17之親水親油平衡(HLB)之非離子界面活性劑。此種調配物中之界面活性 劑之量較佳自約5重量%至約15重量%範圍內變化。該界面活性劑可係具有上文HLB之單一組分或可係具有所需HLB之兩種或更多種組分之混合物。
用於非經腸調配物中之闡述性界面活性劑係聚乙烯去水山梨醇脂肪酸酯類，例如，去水山梨醇單油酸酯及環氧乙烷與由環氧丙烷與丙二醇縮合形成之疏水性鹼之高分子量加成物。
醫藥組合物可呈無菌可注射水性懸浮液之形式。此類懸浮液可根據已知方法使用合適之分散劑或濕潤劑及懸浮劑(諸如(例如)羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及***膠)；分散劑或濕潤劑(其可係天然生成之磷脂酸酯(諸如卵燐脂)、環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物(例如，十七乙烯氧基鯨蠟醇)、環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之部分酯之縮合產物(諸如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之部分酯之縮合產物(例如，聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯)來調配。
該無菌可注射製劑亦可係含於無毒性非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液。可使用之稀釋劑及溶劑係(例如)水、林格氏溶液、等滲氯化鈉溶液及等滲葡萄糖溶液。此外，無菌非揮發性油習知作為溶劑或懸浮介質使用。出於此目的，可使用任何溫和之非揮發性油，包含合成單甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸(諸如油酸)可用於製造注射劑。
亦可以用於直腸投與藥物之栓劑形式投與本發明之組合物。此等組合物可藉由混合該藥物與常溫下係固體但直腸溫度下係液體及因此將融化於直腸中以釋放該藥物之合適之非刺激性賦形劑來製備。此類材料係(例如)可可油及聚乙二醇。
用於非經腸投與之控釋調配物包含此項技術中已知的脂質體、 聚合性微球及聚合性凝膠調配物。
可能需要或必要經由機械遞送裝置向病患引入醫藥組合物。此項技術中熟知用於遞送藥劑之機械遞送裝置的結構及用途。用於投與之直接技術(例如，直接向腦部投與藥物)通常涉及將藥物遞送導管置於該病患之腦室系統內以繞開血腦屏障。一種用於將藥劑傳輸至身體之特定解剖學區域之此種可植入遞送系統係描述於1991年4月30日發證之美國專利案第5,011,472號中。
如必要或需要時，本發明之組合物亦可含有通常被稱為載劑或稀釋劑之其他習知醫藥上可接受之混合成分。可利用製備呈合適劑型之此類組合物的習知程序。
此類成分及程序包含彼等描述於下列參考文獻中者，以引用之方式將該等參考文獻中之各者併入本文中：Powell,M.F.等人，「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998,52(5),238-311；Strickley,R.G「Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States(1999)-Part-1」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999,53(6),324-349；及Nema,S.等人，「Excipients and Their Use in Injectable Products」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997,51(4),166-171。
可適用於調配組合物以用於其預期投與路徑之常用醫藥成分包含：酸化劑(實例包含(但不限於)乙酸、檸檬酸、富馬酸、鹽酸、硝酸)；鹼化劑(實例包含(但不限於)氨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺 (triethanolamine)、三乙胺醇(trolamine))；吸附劑(實例包含(但不限於)纖維素粉及活性炭)；氣溶膠推進劑(實例包含(但不限於)二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2及CClF3)；排氣劑-實例包含(但不限於)氮及氬；抗真菌防腐劑(實例包含(但不限於)苯甲酸、對羥苯甲酸丁酯、對羥苯甲酸乙酯、對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉)；抗微生物防腐劑(實例包含(但不限於)氯化苄二甲烴銨、氯化本索寧、苯甲醇、氯化鯨蠟吡啶、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞及乙汞硫柳酸鈉)；抗氧化劑(實例包含(但不限於)抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血酯、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、次磷酸、一硫代甘油、五倍子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛次硫酸鈉、偏亞硫酸氫鈉)；黏合材料(實例包含(但不限於)嵌段聚合物、天然及合成橡膠、聚丙烯酸酯、聚胺基甲酸酯、聚矽氧、聚矽氧烷及苯乙烯-丁二烯共聚物)；緩衝劑(實例包含(但不限於)偏磷酸鉀、磷酸氫二鉀、乙酸鈉、無水檸檬酸鈉及二水合檸檬酸鈉)；載劑(實例包含(但不限於)***膠糖漿、芳香糖漿、芳香酏、櫻桃糖漿、可可糖漿、柳丁糖漿、糖漿、玉米油、礦物油、花生油、芝麻油、抑菌性氯化鈉注射劑及用於注射之抑菌性水)；螫合劑(實例包含(但不限於)乙二胺四乙酸二鈉及伸乙二胺四乙酸)；著色劑(實例包含(但不限於)FD&C紅3號、FD&C紅20號、FD&C黃6號、FD&C藍2號、D&C綠5號、D&C橙5號、D&C紅8號、醬色及氧化鐵紅)； 澄清劑(實例包含(但不限於)膨潤土)；乳化劑(實例包含(但不限於)***膠、聚西托醇、鯨臘醇、甘油單硬脂酸酯、卵燐脂、去水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯50單硬脂酸酯)；囊封劑(實例包含(但不限於)明膠及乙酸酞酸纖維素)；調味劑(實例包含(但不限於)大茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油及香草精)；保濕劑(實例包含(但不限於)甘油、丙二醇及山梨醇)；研磨劑(實例包含(但不限於)礦物油及甘油)；油(實例包含(但不限於)花生油、礦物油、橄欖油、花生油、芝麻油及植物油)；軟膏基質(實例包含(但不限於)羊毛脂、親水性軟膏、聚乙二醇軟膏、石蠟脂、親水性石蠟脂、白色軟膏、黃色軟膏及玫瑰水軟膏)；滲透增強劑(透皮遞送)(實例包含(但不限於)一元醇或多元醇、單價或多價醇、飽和或不飽和脂肪醇、飽和或不飽和脂肪酯、飽和或不飽和二羧酸、精油、磷脂衍生物、腦磷脂、萜烯類、醯胺、醚、酮及尿素)；塑化劑(實例包含(但不限於)磷苯二甲酸二乙酯及甘油)；溶劑(實例包含(但不限於)乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、異丙醇、礦物油、油酸、花生油、純水、注射用水、注射用無菌水及沖洗用無菌水)；硬化劑(實例包含(但不限於)鯨臘醇、鯨臘酯蠟、微晶蠟、石蠟、硬脂醇、白蠟及黃蠟)；栓劑基質(實例包含(但不限於)可可油及聚乙二醇(混合物))；界面活性劑(實例包含(但不限於)氯化苄二甲烴銨、壬苯聚醇 10、辛苯聚醇9、聚山梨醇酯80、月桂硫酸鈉及去水山梨醇棕櫚酸酯)；懸浮劑(實例包含(但不限於)瓊脂、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、高嶺土、甲基纖維素、黃蓍膠及矽酸鎂鋁)；甜味劑(實例包含(但不限於)阿斯巴甜、右旋糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精鈉、山梨醇及蔗糖)；錠劑抗黏附劑(實例包含(但不限於)硬脂酸鎂及滑石)；錠劑黏合劑(實例包含(但不限於)***膠、海藻酸、羧甲基纖維素鈉、可壓縮糖、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、甲基纖維素、非交聯聚乙烯吡咯啶酮及預糊化澱粉)；錠劑及膠囊稀釋劑(實例包含(但不限於)二鹼式磷酸鈣、高嶺土、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、纖維素粉、碳酸鈣沉澱、碳酸鈉、磷酸鈉、山梨醇及澱粉)；錠劑包覆劑(實例包含(但不限於)液體葡萄糖、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、乙酸酞酸纖維素及蟲膠)；錠劑直接壓縮賦形劑(實例包含(但不限於)二鹼式磷酸鈣)；錠劑崩解劑(實例包含(但不限於)海藻酸、羧甲基纖維素、微晶纖維素、波拉克林鉀(polacrillin potassium)、交聯聚乙烯吡咯啶酮、海藻酸鈉、羥甲基澱粉鈉及澱粉)；錠劑助流劑(實例包含(但不限於)膠態二氧化矽、玉米澱粉及滑石)；錠劑潤滑劑(實例包含(但不限於)硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸及硬脂酸鋅)；錠劑/膠囊遮光劑(實例包含(但不限於)二氧化鈦)； 錠劑拋光劑(實例包含(但不限於)棕櫚蠟及白蠟)；增稠劑(實例包含(但不限於)蜂蠟、鯨臘醇及石蠟)；張度劑(實例包含(但不限於)右旋糖及氯化鈉)；增黏劑(實例包含(但不限於)海藻酸、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、海藻酸鈉及黃蓍膠)；及濕潤劑(實例包含(但不限於)十七乙烯氧基十六醇、卵燐脂、山梨醇單油酸、聚氧乙烯山梨醇單油酸及聚氧乙烯硬脂酸酯)。
可如下闡述本發明之醫藥組合物：無菌i.v.溶液：可使用無菌可注射水製造5mg/mL本發明之所需化合物之溶液，及若有必要則調節pH。為投與將該溶液稀釋至具有無菌5%右旋糖之1-2mg/mL及歷時約60分鐘以i.v.輸注形式投與。
用於i.v.投與之凍乾粉末：可用以下各物製備無菌製劑：(i)100-1000mg呈凍乾粉末形式之本發明之所需化合物；(ii)32-327mg/mL檸檬酸鈉及(iii)300-3000mg葡聚糖40。用無菌可注射生理鹽水或右旋糖5%將該調配物復原至10至20mg/mL之濃度，用生理鹽水或葡萄糖5%將其進一步稀釋至0.2-0.4mg/mL，及係IV大劑量注射或藉由歷時15至60分鐘IV輸注投與。
肌內注射懸浮液：可製備下列用於肌內注射之溶液或懸浮液：50mg/mL本發明之所需之水不溶性化合物
5mg/mL羧甲基纖維素鈉
4mg/mL TWEEN 80
9mg/mL氯化鈉
9mg/mL苯甲基醇
硬殼膠囊：藉由填充標準兩片式硬式膠(galantine)膠囊製備大量單元膠囊，各填充100mg活性成分粉末、150mg乳糖、50mg纖維素及6mg硬脂酸鎂。
軟明膠膠囊：製備活性成分含於可消化油(大豆油、棉籽油或橄欖油)中之混合物並藉助於正排量泵將其注入熔融明膠內以形成含有100mg活性成分之軟明膠膠囊。清洗並乾燥該等膠囊。活性成分可溶解於聚乙二醇、甘油及山梨醇之混合物中以製備水可混溶性藥品混合物。
錠劑：藉由習知程序製造大量錠劑使得該劑量單元係100mg活性成分、0.2mg膠態二氧化矽、5mg硬脂酸鎂、275mg微晶纖維素、11mg澱粉及98.8mg乳糖。可應用合適之水性及非水性包衣以增強適口性；改善外觀及穩定性或延遲吸收。
立即釋放錠劑/膠囊：此等係藉由習知及新穎方法製得之固體口服劑型。此等單元可無水口服以立即溶解及遞送藥物。該活性成分係混合於含有諸如糖、明膠、果膠及甜味劑之液體中。此等液體藉由冷凍乾燥及固態萃取(solid state extraction)技術固化為固體錠劑或膠囊。可用黏彈性及熱彈性糖及聚合物或發泡性組分壓縮藥物化合物以產生用於無水立即釋放之多孔性基質。
劑量及投與
基於已知以評估化合物可用於治療過度增生性疾病及血管生成性疾病之標準實驗室技術，藉由標準毒性測試及藉由用於判定上文於哺乳動物中識別之病症之治療之標準藥理學分析，及藉由比較此等結果與用以治療此等病症之已知藥物之結果，可易於測定治療每種適應症所需本發明之化合物之有效劑量。待投與之活性成分於治療此等病症中之一者之量可根據諸如使用之特定化合物及劑量單元、投與模式、治療週期、所治療之病患之年齡及性別及所治療之病症之性質及程度的考慮而廣泛變化。
待投與之活性成分之總量將通常自每日約0.001mg/kg至約200mg/kg體重之範圍內變化，及較佳自每日約0.01mg/kg至約20mg/kg體 重之範圍內變化。臨床有用之投藥方案將自每日一至三次投藥至每四週一次投藥之範圍內變化。此外，其中病患未服藥一段時間之「藥物假期」可有利於藥效與耐受性間之整體平衡。單元劑量可含有自約0.5mg至約1500mg活性成分，及可每日投與一次或更多次或少於每日一次。藉由注射(包含靜脈內、肌內、皮下及非經腸注射)及使用輸注技術投與之平均每日劑量將較佳係自總體重之0.01至200mg/kg。平均每日直腸劑量方案將較佳係自總體重之0.01至200mg/kg。平均每日***劑量方案將較佳係自總體重之0.01至200mg/kg。平均每日局部劑量方案將較佳係每日一至四次間投與之0.1至200mg。透皮濃度將較佳係保持自0.01至200mg/kg之每日劑量所需之濃度。平均每日吸入劑量方案將較佳係自總體重之0.01至100mg/kg。
當然，針對每名病患之特定初始及持續劑量方案將取決於由主治醫師之診斷判定之病症之性質之嚴重度、使用之特定化合物之活性、該病患之年齡及一般情況、投與時間、投與路徑、藥物***速率、藥物組合及類似情況。可由熟習此項技術者使用習知治療測試確定所需之治療模式及本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽或酯或組合物之劑量數量。
組合治療
可作為唯一藥劑或與一或多種其他藥劑組合投與本發明之化合物，其中該組合不引起不可接受之副作用。彼等經組合之藥劑者可係諸如(例如)針對血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移之治療具有抗增生性效應之其他藥劑及/或用於治療非所需之副作用之藥劑。本發明亦係關於此類組合。
適合與本發明之組合物一起使用之其他抗過度增生性藥劑包含(但不限於)彼等確認用於治療腫瘤性疾病之化合物者，在Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版)， Molinoff等人編，McGraw-Hill出版，第1225-1287頁，(1996)中，以引用之方式特此將其併入本文中，特別係如上定義之(化學治療)抗癌劑。該組合視情況可係非固定組合或固定劑量組合。
熟習此項技術者熟知測試特定藥理學或醫藥性質之方法。
本文描述之實例測試實驗有助於闡述本發明及本發明不限於給定之實例。
如熟習此項技術者將瞭解，本發明不限於本文描述之特定實施例，但涵蓋在如藉由隨附申請專利範圍定義之本發明之精神及範圍內之該等實施例之所有修改。
下列實例更詳細地闡述本發明而非限制本發明。可以類似方式製備未明確描述製法之本發明之其他化合物。
實例中提及之化合物及其鹽表示本發明之較佳實施例及涵蓋如藉由特定實例揭示之式(I)化合物之剩餘物之所有子組合的主張。
實驗部分中之術語「根據」係在提及之程序意欲「類似」使用之意義上來使用。
實驗部分
下表列舉在此段中及在中間物實例及實例部分中使用之縮寫，只要未於正文內解釋其等。
其他縮寫具有熟習此項技術者習知的其等自身常用含義。
藉由下列非旨在以任何方式限制本發明之實例闡述本申請案中所之本發明之各種態樣。
特定實驗描述
下列特定實驗描述中之NMR峰形係如其等呈現於光譜中之峰形規定，尚未考慮可能之高階效應。可用視需要配備機械單元之Biotage Initator®微波爐運行使用微波照射之反應。已報告之使用微波加熱之反應時間旨在瞭解為達到指示反應溫度後之固定反應時間。根據本發明之方法產生之化合物及中間物可能需要純化。熟習此項技術者熟知有機化合物之純化及可有數種純化相同化合物之方法。在一些情況下，可無需純化。在一些情況下，可藉由結晶純化化合物。在一些情況下，可使用合適之溶劑析出雜質。在一些情況下，可使用(例如)經預包裝之矽膠匣，例如，來自Separtis(諸如Isolute® Flash矽膠或Isolute® Flash NH2矽膠與Isolera®自動純化儀(Biotage)之組合)及諸如具有(例如)己烷/乙酸乙酯或DCM/甲醇之梯度之溶離劑藉由層析法(特定言之，快速管柱層析法)純化化合物。在一些情況下，可藉由製備型HPLC使用(例如)配備二極體陣列偵測器及/或在線電噴霧離子化質譜儀之Waters自動純化儀與合適之預包裝反相管柱及諸如水與乙腈(可含有諸如三氟乙酸、甲酸或水性氨之添加劑)之梯度的溶離劑組合來純化化合物。在一些情況下，如上文描述之純化方法可提供彼等本發明之化合物者，其等具有鹽形式之足夠鹼性或酸性官能度，諸 如，舉例而言，在具有足夠鹼性之本發明之化合物之情況下係三氟乙酸或甲酸鹽，例如，或在具有足夠酸性之本發明之化合物之情況下係銨鹽。此類型之鹽可藉由熟習此項技術者已知的各種方法分別轉化為其游離鹼或游離酸形式或用作後續生物分析中之鹽。應瞭解如本發明描述之分離之本發明之化合物之特定形式(例如，鹽、游離鹼等)不一定係其中該化合物可用以進行生物分析以定量特定生物活性之唯一形式。
報告於下列實例中之百分率產率係基於以最低莫耳量使用之初始組分。經由注射器或套管轉移空氣及水分敏感性液體及溶液，並透過橡膠隔膜引入反應容器內。未經進一步純化地使用商業級試劑及溶劑。術語「真空中濃縮」係指在約15mm Hg之最小壓力下使用Buchi旋轉蒸發器。未經修正地以攝氏度(℃)記錄所有溫度。
為可更好瞭解本發明，闡述下列實例。此等實例僅係出於闡述之目的且不應視為以任何方式限制本發明。本文提及之所有公開案以引用之方式將其等全部內容併入本文中。
分析性LC-MS條件
在後續特定實驗性描述中給定之LC-MS資料(除非另有說明，否則)係指下列條件：
製備型HPLC條件
後續特定實驗性描述中之「藉由製備型HPLC之純化」係指(除非另有說明，否則)下列條件：分析(分析前及分析後：方法B)：
製法：
對掌性HPLC條件
若無明確規定，則在後續特定實驗性描述中給定之對掌性HPLC資料係指下列條件：分析：
製法：
快速管柱層析法條件
如後續特定實驗性描述中規定之「藉由(快速)管柱層析法之純化」係指Biotage Isolera純化系統之用途。就技術說明書而言，參見www.biotage.com上之「Biotage產品目錄)」。
旋光度條件之測定
在589nm波長、20℃、濃度1.0000g/100ml、積分時間10s、膜厚度100.00mm下於二甲基亞碸中量測旋光度。
實例 合成中間物 中間物1-1-1
5-(3-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丙氧基)-N-[2-(二氟甲 基)吡啶-4-基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺之製法
將1.17g 4-{[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]胺基}-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-醇1-2-1(2.23mmol，1.0當量)溶解於51mL DMF中。添加1.54g碳酸鉀(11.2mmol，5.0當量)及0.85g(3-溴丙氧基)-第三丁基二甲基矽烷(3.35mmol，1.5當量)。在60℃下攪拌該反應混合物過夜。用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物。用乙酸乙酯萃取水層兩次。使用防水過濾器乾燥經組合之有機層及在減壓下藉由旋轉蒸發乾燥該濾液。藉由快速層析法純化該粗產物以提供98%純度之目標化合物：1.64g，2.3mmol，100%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.00(s,6H),0.83(s,9H),1.27(t,3H),1.99-2.10(m,2H),3：84(t,2H),4.02(q,2H),4.31(t,2H), 5.68(s,2H),6.69-7.04(m,3H),7.20-7.28(m,1H),7.43-7.53(m,1H),7.81(d,1H),8.27-8.31(m,1H),8.39(s,1H),8.44(d,1H),8.48-8.58(m,2H),9.40(s,1H)。
根據相同程序自指示之初始材料(SM=初始材料)製備下列中間物：
中間物1-2-1
4-{[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]胺基}-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-醇之製法
將1.61g N-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-胺1-3-1(90%純度，2.69mmol，1.0當量)溶解於77mL 1-甲基-2-吡咯啉中。添加1.49g碳酸鉀(10.8mmol，4.0當量)及分子篩。然後添加414μL苯硫酚(4.04mmol，1.5當量)及在150℃下攪拌該混合物1小時。
在70℃下在減壓下藉由旋轉蒸發乾燥該反應混合物。該83%純之粗產物可直接使用而無需進一步純化：1.17g，1.85mmol，69%。
LC-MS：滯留時間：0.85min
MS ES+：707.4[M+H]+
方法5
根據相同程序自指示之初始材料(SM=初始材料)製備下列中間物：
中間物1-3-1
N-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-胺之製法
將100mg 2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-胺1-4-1(0.24mmol，1.0當量)溶解於0.9mL DMF中。添加56mg 4-溴-2-(二氟甲基)吡啶(0.27mmol，1.1當量)、238mg碳酸銫(0.73mmol，3.0當量)、5.5mg乙酸鈀(II)(0.024mmol，0.1當量)及21mg 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(0.036mmol，0.15當量)及在105℃下攪拌該混合物過夜。用水及二氯甲烷稀釋該反應混合物。分離該等層並用二氯甲烷萃取該水層兩次。使用防水過濾器乾燥經組合之有機層並在減壓下濃縮該濾液。藉由快速層析法及HPLC純化該粗產物以提供分析純之目標化合物：39mg，0.07mmol，30%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.27(t,3H),3.95-4.10(m,5H),5.69(s,2H),6.73-6.82(m,2H),6.85(t,1H),7.19-7.29(m,1H),7.44-7.53(m,1H),7.81(d,1H),8.35(d,1H),8.39(s,1H),8.45(d,1H),8.47-8.56(m,2H),9.69(s,1H)。
根據相同程序自指示之初始材料(SM=初始材料)製備下列中間物：
中間物1-4-1
2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4- 胺之製法
將165g 1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-甲脒鹽酸鹽1-5-1(450mmol，1.0當量)、185g 3,3-雙(二甲基胺基)-2-甲氧基丙腈1-6-1(1079mmol，2.4當量)及19.1mL哌啶(225mmol，0.5當量)溶解於1470mL無水3-甲基丁-1-醇中，放置在氮氣氛下並在110℃下攪拌過夜。在0℃下冷卻該混合物並攪拌以結晶。濾除所得之懸浮液。用1L已烷清洗該等結晶並在真空中於60℃下乾燥以提供65g(158mmol，35%)之分析純目標化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.26(t,3H),3.84(s,3H),4.00(q,2H),5.60(s,2H),6.66-6.76(m,2H),6.76-6.91(m,2H),7.17(t,1H),7.40(t,1H),7.69(d,1H),7.93(s,1H),8.52(d,1H)。
根據相同程序自指示之初始材料(SM=初始材料)製備下列中間物：
中間物1-5-1
1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-甲脒、與鹽酸形成之鹽之製法
在氮氣氛下將58g氯化銨(1083mmol，5.0當量)懸浮於1L無水甲苯中並冷卻至0℃浴溫。滴加541mL在甲苯(1083mmol，5.0當量)中之2M三甲基鋁溶液。在室溫下攪拌該混合物直至不再逸出氣體。將75g 1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-羧酸甲酯1-7-1(217mmol，1.0當量)溶解於1L無水甲苯中並滴加至該反應混合物中及在80℃浴溫下攪拌過夜。用冰浴冷卻該混合物至0℃浴溫，添加1.4L甲醇並在rt下攪拌一小時。在矽藻土上過濾所得之懸浮液並用甲醇清洗。真空中濃縮該濾液並在真空中在50℃下乾燥及該粗產物可直接使用而無需進一步純化：67.3g(183mmol，84%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=1.26(t,3H),4.01(q,2H),5.75(s,2H),6.68-6.78(m,2H),7.34-7.43(m,1H),7.56-7.61(m,1H),7.93(dd,2H),9.29(br.s,3H)。
根據相同程序自指示之初始材料(SM=初始材料)製備下列中間物：
中間物1-6-1
3,3-雙(二甲基胺基)-2-甲氧基丙腈之製法
在80℃下將360g1-第三丁氧基-N,N,N',N'-四甲基甲烷二胺(Bredereck試劑)(2068mmol，1.0當量)及150g甲氧基乙腈(2068mmol，1.0當量)攪拌18小時。真空中濃縮該反應混合物。藉由真空蒸餾(8-23mmbar；bp 80至83℃)純化該殘餘物以產生117g(687mmol，33%)呈淡黃色液體之分析純目標化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.23(s,6H),2.29(s,6H),3.23(d,1H),3.36-3.41(s,3H),4.73(d,1H)。
中間物1-7-1
1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-羧酸甲酯之製法
將185g 1H-吲唑-3-羧酸甲酯(1050mmol，1.0當量)溶解於3L無水THF中並冷卻至5℃。添加411g碳酸銫(1260mmol，1.2當量)攪拌15min。在5℃下滴加溶解於250ml THF中之290g 2-(溴甲基)-5-乙氧基-1,3-二氟苯(1155mmol，1.1當量)。濾除該沉澱。真空中濃縮該濾液。自乙酸乙酯/已烷(1：1)中結晶該殘餘物以提供310g(895mmol，85%)分析純目標化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=1.27(t,3H),3.86(s,3H),4.01(q,2H),5.68(s,2H),6.70-6.76(m,2H),7.32(t,1H),7.50(t,1H),7.84(d,1H),8.00-8.12(m,1H)。
根據相同程序自市售初始材料製備下列中間物：
中間物1-8-1
N-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)-5-甲基吡啶-2-基]乙醯胺之製法
將1.0g 2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-胺1-4-1(2.43mmol，1.0當量)溶解於122mL DMF中。添加494mg N-(4-氯-5-甲基吡啶-2-基)乙醯胺(2.67mmol，1.1當量)、1.01g碳酸鉀(7.3mmol，3.0當量)、55mg乙酸鈀(II)及348mg 2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(0.73mmol，0.3當量)並在105℃下在氬氣氛下攪拌過夜。用水及二氯甲烷處理該反應混合物。用二氯甲烷萃取該水層三次並用水及鹽水清洗經組合之有機層。有機層係並濾過經聚矽氧塗覆之過濾器且在減壓下濃縮。用乙酸乙酯處理該粗產物。濾除不溶之殘餘物。真空中濃縮該濾液。藉由快速層析法純化該殘餘物以提供分析純目標化合物：149mg，0.27mmol，11%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.27(t,3H),2.03(s,3H), 2.12(s,3H),3.96-4.09(m,5H),5.60(s,2H),6.67-6.78(m,2H),6.99(t,1H),7.34-7.41(m,1H),7.70(d,1H),8.05(d,1H),8.17(s,1H),8.22(s,1H),8.28(s,1H),8.80(s,1H),10.39(s,1H)。
中間物1-9-1
2-{1-[4-(環丙基甲氧基)-2,6-二氟苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-胺之製法
將2.37g(9.84mmol)2-(1H-吲唑-3-基)-5-甲氧基嘧啶-4-胺1-10-1溶解於19mL DMF中。在惰性氣氛下滴加433mg(10.83mmol)氫化鈉(於礦物油中之60%分散液)並在室溫下攪拌15分鐘。將該反應混合物冷卻至0℃並接著添加溶解於1mL DMF中之363mg(0.98mmol)碘化四正丁基銨及3.00g(10.8mmol)2-(溴甲基)-5-(環丙基甲氧基)-1,3-二氟苯1-11-1。攪拌該混合物過夜，隨後倒入水中並用DCM萃取。在硫酸鈉上乾燥有機層並在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(矽膠9：1 DCM/甲醇)純化該粗產物以提供1.90g(44%產率)2-{1-[4-(環丙基甲氧基)-2,6-二氟苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-胺。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.22-0.37(m,2 H) 0.50-0.62(m,2 H)1.19(ddd,1 H)3.73-4.00(m,5 H)5.63(s,2 H)6.68-6.83(m,3 H)6.87(br.s.,1 H)7.16-7.30(m,1 H)7.44(ddd,1 H)7.73(d,1 H)7.97(s,1 H)8.56(d,1 H)。
根據相同程序自指示之初始材料(SM=初始材料)製備下列中間物：
中間物1-10-1
2-(1H-吲唑-3-基)-5-甲氧基嘧啶-4-胺之製法
將7.0g 5-甲氧基-2-[1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺1-4-2(19.4mmol，1.0當量)溶解於76mL 1,2-二氯乙烷中及滴加44.8mL三氟乙酸(581mmol，30當量)及17.1mL三氟甲磺酸(194mmol，10當量)。將該反應混合物升溫至75℃並攪拌2h。用半飽和碳酸鈉溶液處理該反應混合物。白色材料沉澱及濾除。為還原鹽內容物，將該濾餅懸浮於水中並攪拌1h。濾除水並在減壓下乾燥新濾餅以提供分析純產物：3.97g，16.5mmol，85%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.90(s,3H),6.83(br.s., 2H),7.13-7.22(m,1H),7.32-7.39(m,1H),7.56(d,1H),8.00(s,1H),8.56(d,1H),13.20(br.s,1H)。
中間物1-11-1
2-(溴甲基)-5-(環丙基甲氧基)-1,3-二氟苯之製法
將3.00g(14.00mmol)[4-(環丙基甲氧基)-2,6-二氟苯基]甲醇1-12-1溶解於4.50mL 47%溴化氫之水溶液中並攪拌過夜。將該橙色溶液倒入100ml***中並將該經分離之有機層滴加至飽和碳酸氫鈉溶液(氣體逸出！)中。用***萃取水層兩次，在硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮。作為油分離3.0g(77%)2-(溴甲基)-5-(環丙基甲氧基)-1,3-二氟苯且直接用於下一步驟中而無需進一步純化。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.21-0.41(m,2 H)0.46-0.66(m,2 H)1.19(qdd,1 H)3.72-3.94(m,2 H)4.59(s,2 H)6.69-6.90(m,2 H)。
根據相同程序自指示之初始材料(SM=初始材料)製備下列中間物：
中間物1-12-1
[4-(環丙基氧基)-2,6-二氟苯基]甲醇之製法
在惰性氣氛下將3.00g(18.7mmol)3,5-二氟-4-(羥甲基)苯酚、3.52mL(22.5mmol)(溴甲基)環丙烷及12.95g(93.7mmol)碳酸鉀懸浮於140mL DMF中。在60℃下攪拌該混合物過夜，冷卻至室溫。過濾該懸浮液並在真空中蒸發該濾液。用冰水溶解該殘餘物並用乙酸乙酯萃取。用鹽水萃取有機層，在硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮。分離4.10g(99%產率)[4-(環丙基甲氧基)-2,6-二氟苯基]甲醇並直接使用而無需進一步純化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.17-0.39(m,2 H)0.46-0.62(m,2 H)1.08-1.26(m,1 H)3.82(d,2 H)4.39(d,2 H)5.05(t,1 H)6.59-6.78(m,2 H)。
根據相同程序自市售初始材料製備下列中間物：
中間物1-13-1
N-(4-溴-3-甲基吡啶-2-基)乙醯胺之製法
將1.22g 4-溴-3-甲基吡啶-2-胺(6.52mmol，1.0當量)溶解於23mL乙酸酐中。然後0.95μL 4-二甲基胺基吡啶(65μmol，0.01mmol)。在140℃(回流)下攪拌該反應混合物過夜。用冰水稀釋該反應混合物。現於冷卻溫度下添加約50mL水性氨溶液(33%)直至pH為10。用乙酸乙酯稀釋該混合物並用乙酸乙酯萃取三次。使用防水過濾器乾燥該等經組合之有機層並在減壓下蒸發該濾液。藉由快速層析法純化該粗產物以提供分析純目標化合物：1.08g，4.7mmol，72%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.05(s,3H),2.18(s,3H),7.54(d,1H),8.10(d,1H),10.20(s,1H)。
中間物1-14-1
N-(4-溴吡啶-2-基)環丙烷甲脒之製法
將250mg 4-溴吡啶-2-胺(1.44mmol，1.0當量)及240μL三乙胺(1.7mmol，1.2當量)溶解於1.4mL二氯甲烷中並冷卻至0℃。然後滴加160μl環丙烷羰醯氯(1.7mmol)。移除該冰浴並在室溫下攪拌該混合物過夜。在真空下蒸發該反應混合物。用水處理該殘餘物。可過濾除白色油性沉澱。用乙酸乙酯萃取該混合物兩次。使用防水過濾器乾燥有機層並在減壓下濃縮濾液。藉由快速層析法及HPLC純化該粗產物以提供分析純目標化合物：113mg，0.47mmol，33%。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.77-0.86(m,4H),1.93-2.04(m,1H),7.33(dd,1H),8.21(d,1H),8.31(d,1H),11.00(s,1H)。
中間物1-16-1
[2,6-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲醇之製法
將5g(31.2mmol)3,5-二氟-4-(羥基甲基)苯酚(CAS-RN 438049-36-6)溶解於60mL DMF中。在惰性氣氛下滴加1.37g(34.3mmol)氫化鈉(含於礦物油中之60%分散液)並在室溫下攪拌30分鐘。將該反應混合物冷卻至0℃及接著添加1.15g(3.12mmol)碘化四正丁基銨及4.5 mL(31.2mmol)三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯。在室溫下攪拌該混合物過夜，然後倒入水中並用DCM萃取。使用防水過濾器乾燥有機層並在減壓下濃縮。該粗產物可直接使用而無需進一步純化：9.63g(96%產率，75%純度)之[2,6-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲醇。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.42(br.s.,2H),4.83(q,2H),5.17(br.s.,1H),6.90(m,2H)。
中間物1-17-1
4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶之製法
將300mg(1.72mmol)4-溴吡啶-3-醇(CAS RN 161417-28-3)溶解於7.5mL N,N-二甲基乙醯胺中。添加310mg(2.24mmol)碳酸鉀及373μL(2.59mmol)三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯。在室溫下攪拌該反應混合物90分鐘。過濾該反應混合物並在減壓下濃縮濾液。該粗產物可直接使用而無需進一步純化：400mg(58%產率，64%純度)之4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=5.03(q,2H),7.76(d,1H),8.11(d,1H),8.51(s,1H)。
中間物1-18-1
2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]嘧啶-4-胺之製法
將584mg 2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-胺1-4-1(1.42mmol，1.0當量)溶解於12mL四氫呋喃中。添加400mg 4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶1-17-1(1.56mmol，1.1當量)、164mg第三丁醇鈉(1.70mmol，1.2當量)、39mg參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(42.6μmol，0.03當量)及55.9mg 2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺(142μmol，0.1當量)。於微波爐中加熱該反應混合物3h至100℃並接著加熱7h至120℃，接著倒於水上。用乙酸乙酯萃取該水性層三次並用鹽水清洗該等經組合之有機層。該有機層濾過經聚矽氧塗覆之過濾器並在減壓下濃縮。藉由快速層析法純化該殘餘物以提供所需之標題化合物：371mg，43%，97%純度。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.27(t,3H),4.02(q,2H),4.03(s,3H),5.04(q,2H),5.66(s,2H),6.79(m,2H),7.26(dd,1H),7.48(dd,1H),7.84(d,1H),8.16(br.s.,1H),8.26(d,1H),8.39(s,1H),8.43(d,1H),8.49(s,1H),8.85(d,1H)。
根據相同程序自指示之初始材料(SM=初始材料)製備下列中間物：
中間物1-19-1
2-(溴甲基)-1,3-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯之製法
將6.0g[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲醇1-12-3(27.4mmol，1.0當量)溶解於22mL二氯甲烷中。將1.9mL三溴化磷(20.5mmol，0.75當量)溶解於22mL二氯甲烷中並給予初始材料。在室溫下在氬氣氛下攪拌該反應混合物30min。將該反應混合物倒入冰水中並藉由添加飽和碳酸氫鈉溶液將pH調節至8。用二氯甲烷萃取三次，用水及鹽水清洗一次，濾過經聚矽氧塗覆之過濾器並在減壓下乾燥以提供粗產物，其可直接使用而無需進一步純化：8.2g，29.2mmol，107%產率。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.28(s,3H),3.58-3.70(m,2H),4.10-4.18(m,2H),4.60(s,2H),6.73-6.90(m,2H)。
實例化合物 實例2-1-1
3-[(4-{雙[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]胺基}-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基)氧基]丙-1-醇之製法
將1.64g 5-(3-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丙氧基)-N-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺1-1-1(98%純度，2.31mmol，1.0當量)溶解於9.9mL二噁烷中。然後添加含於二噁烷中之2.3mL鹽酸(4M,9.22mmol，4.0當量)並在RT下攪拌該反應混合物1h。用乙酸乙酯萃取該反應混合物及然後添加碳酸氫鈉直至pH為8。分離該等層並用乙酸乙酯萃取水層兩次。使用防水過濾器乾燥該等經組合之有機層並在真空中濃縮濾液。自乙酸乙酯中再結晶該粗產物兩次以提供分析純目標化合物：1.0g，1.72mmol，75%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.30(t,3H),1.79(五重峰，2H),3.42(q,2H),4.05(q,2H),4.21(t,2H),4.56(t,1H),5.69(s,2H),6.70-7.17(m,4H),7.20(t,1H),7.47(t,1H),7.72(d,1H),7.77-7.87(m,2H),8.28-8.35(m,2H),8.58-8.67(m,3H),8.76(s,1H)。
根據相同程序自指示之初始材料(SM=初始材料)製備下列實例：
前藥之合成中間物 中間物3-1-1
N2,N6-雙(第三丁氧基羰基)-L-離胺醯基-L-丙胺酸3-[(4-{[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]胺基}-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基)氧基]丙酯之製法
將657mg N2,N6-雙(第三丁氧基羰基)-L-離胺酸(1.89mmol，1.5當量)、387mg 1-羥基-1H-苯并***水合物(2.53mmol，2.0當量)及0.88mL N,N-二異丙基乙基胺(5.1mmol，4.0當量)溶解於20mL DMF中。其後添加436mg 1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(2.3mmol，1.8當量)。30min後，在室溫下攪拌溶解於20mL DMF中之971mg L-丙胺酸3-[(4-{[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]胺基}-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基)氧基]丙酯三氟乙酸鹽(1：1)3-2-1(1.27mmol，1.0當量)以給入該反應混合物中。在室溫下 攪拌過夜。在真空下蒸發DMF。將該殘餘物溶解於乙酸乙酯中並用5%水性檸檬酸清洗有機層兩次。使用防水過濾器乾燥有機層並在真空中濃縮濾液。藉由快速層析法純化該粗產物並將其再溶解於乙酸乙酯中及用飽和碳酸氫鈉溶液清洗兩次。使用防水過濾器乾燥有機層並在真空下蒸發以提供91%純度之目標化合物：618mg，0.57mmol，45%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.18(t,3H),1.27-1.32(m,6H),1.35(s,9H),1.35(br.s.,9H),2.13-2.25(m,2H),2.78-2.94(m,2H),3.84-3.96(m,1H),3.97-4.11(m,5H),4.22-4.41(m,5H),5.70(s,2H),6.67-7.06(m,5H),7.20-7.33(m,1H),7.45-7.55(m,1H),7.83(d,1H),8.18-8.27(m,1H),8.26-8.33(m,1H),8.40(s,1H),8.46(d,1H),8.50-8.63(m,2H),9.41(s,1H)。
根據相同程序自指示之初始材料(SM=初始材料)製備下列中間物：
中間物3-2-1
L-丙胺酸3-[(4-{[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]胺基}-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基)氧基]丙酯、與三氟乙酸形成之鹽之製法
將953mg N-(第三丁氧基羰基)-L-丙胺酸3-[(4-{[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]胺基}-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基)氧基]丙酯3-3-1(1.26mmol，1.0當量)溶解於10mL二氯甲烷中。添加2.44mL三氟乙酸(31.6mmol，25當量)並在室溫下攪拌該混合物1小時。在真空下蒸發該反應混合物。自乙腈水中凍乾該粗產物以提供分析純目標化合物：1.43g，1.86mmol，147%。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.28(t,3H),1.39(d,3H),2.15-2.30(m,2H),4.03(q,2H),4.08-4.21(m,1H),4.29-4.40(m,2H),4.40-4.54(m,2H),5.70(s,2H),6.70-6.84(m,2H),6.92(t,1H),7.20-7.31(m,1H),7.44-7.56(m,1H),7.83(d,1H),8.29(br.s.,4H),8.37-8.45(m,2H),8.50-8.61(m,2H),9.59(s,1H)。
根據相同程序自指示之初始材料(SM=初始材料)製備下列中間物：
中間物3-3-1
N-(第三丁氧基羰基)-L-丙胺酸3-[(4-{[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]胺基}-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基)氧基]丙酯之製法
將3.53g 3-[(4-{[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]胺基}-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基)氧基]丙-1-醇2-1-1(6.1mmol，1.0當量)、3.5g N-(第三丁氧基羰基)-L-丙胺酸(18mmol，3.0當量)、0.75g 4-二甲基胺基吡啶(6.1mmol，1.0當量)及6.3mL N,N-二異丙基乙基胺(36.4mmol，6.0當量)溶解於98mL DMF及98mL二氯甲烷中及添加1.5g 1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(7.9mmol，1.3當量)。在氬氣氛下超音波處理該反應混合物15分鐘。然後再添加3.5g N-(第三丁氧基羰基)-L-丙胺酸(18mmol，3.0當量)、0.75 g 4-二甲基胺基吡啶(6.1mmol，1.0當量)及1.5g 1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(7.9mmol，1.3當量)並超音波處理該反應混合物15分鐘。蒸發該反應混合物，將該殘餘物溶解於二氯甲烷中並用檸檬酸5%萃取。用飽和碳酸氫鈉溶液萃取有機層，用水及鹽水清洗，濾過經聚矽氧塗覆之過濾器並在減壓下還原。將該粗產物溶解於10mL二氯甲烷中並用己烷處理。形成黏性沉澱。吸取已烷並在旋轉蒸發器中乾燥該沉澱以提供目標化合物，其可直接使用而無需進一步純化：5.2g，6.9mmol，113%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.25(d,3H),1.29(t,3H),1.35(s,9H),2.19(t,2H),3.97-4.10(m,3H),4.25-4.43(m,4H),5.70(s,2H),6.71-7.07(m,3H),7.20-7.36(m,2H),7.49(td,1H),7.83(d,1H),8.29(d,1H),8.40(s,1H),8.45(d,1H),8.50-8.64(m,2H),9.40(s,1H)。
根據相同程序自指示之初始材料(SM=初始材料)製備下列中間物：
中間物3-4-1
N2,N6-雙(第三丁氧基羰基)-L-離胺醯基-L-丙胺酸3-({4-[(3-氯吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)丙酯之製法
將1.00g L-丙胺酸3-({4-[(3-氯吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)丙酯三氟乙酸鹽(1：1)3-2-3(1.33mmol，1.0當量)、921mg N2,N6-雙(第三丁氧基羰基)-L-離胺酸(2.66mmol，2.0當量)及1.16mL N,N-二異丙基乙基胺(6.64mmol，5.0當量)溶解於80mL DMF中並添加1.21g六氟磷酸N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨(7.9mmol，2.4當量)及在室溫下乾燥過夜。在真空下蒸發DMF。將該殘餘物溶解於乙酸乙酯中並用5%水性檸檬酸清洗有機相兩次。使用防水過濾器乾燥有機層並在真空中濃縮濾液。藉由快速層析法純化該粗產物並將其再溶解於乙酸乙酯中及用飽和碳酸氫鈉溶液將其清洗兩次。使用防水過濾器乾燥該有機層並在真空下蒸發以提供85%純度之 目標化合物：1.10g，1.14mmol，85%。
LC-MS：滯留時間：1.61min，MS ES+：667.8[M+H]+，方法5
根據相同程序自指示之初始材料(SM=初始材料)製備下列中間物：
前藥之實例化合物 實例4-1-1
L-離胺醯基-L-丙胺酸3-[(4-{[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]胺基}-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基)氧基]丙酯、與三氟乙酸形成之鹽之製法
將810mg N2,N6-雙(第三丁氧基羰基)-L-離胺醯基-L-丙胺酸3-[(4-{[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]胺基}-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基)氧基]丙酯3-1-1(0.83mmol，1.0當量)溶解於24mL二氯甲烷中並用6.4mL三氟乙酸(82mmol，100當量)處理。在室溫下在氬氣氛下攪拌該反應混合物30分鐘。在室溫下蒸發該反應混合物。用***處理該粗產物並攪拌。吸取該溶劑，用乙腈/水7：3處理該殘餘物，經凍乾以提供粗產物。用***處理該粗產物並攪拌。吸取該 溶劑，用二氯甲烷處理該殘餘物，在減壓下在室溫下乾燥並以油泵抽取一小時以提供分析純目標化合物：752mg，0.67mmol，81%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.28(t,3H),1.34(d,3H),1.36-1.42(m,2H),1.45-1.59(m,2H),1.64-1.77(m,2H),2.13-2.26(m,2H),2.68-2.80(m,1H),3.71-3.80(m,2H),4.03(q,2H),4.27-4.44(m,5H),5.69(s,2H),6.69-7.07(m,3H),7.20-7.30(m,1H),7.44-7.54(m,1H),7.73(br.s.,3H),7.82(d,1H),8.05-8.21(m,3H),8.28(s,1H),8.37-8.47(m,2H),8.49-8.58(m,2H),8.85(d,1H),9.43(s,1H)。
根據相同程序自指示之初始材料(SM=初始材料)製備下列實例：
參考化合物
實例5-1-1：2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-醇之製法
如WO 2013050438-實例3-1中描述製備實例5-1-1
實例5-2-1：[2-(2-溴乙氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯之製法
將200mg[2-(2-羥基乙氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(0.97mmol，1.0當量)及388mg四溴甲烷(1.17mmol，1.2當量)溶解於1.2mL THF中並冷卻至0℃。添加307mg三苯基膦(1.17mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌該反應混合物3天。添加已烷以形成白色沉澱，將其濾除。真空下蒸發濾液以提供粗目標化合物，其可直接使用而無需進一步純化：381mg，1.42mmol，145%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.34(s,9H),3.04(q,2H),3.38(t,2H),3.54(t,2H),3.66(t,2H),6.76(t,1H)。
實例5-3-1：(2-{2-[{5-(2-{2-[(第三丁氧基羰基)胺基]乙氧基}乙氧基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-基}(吡啶-4-基)胺基]乙氧基}乙基)胺基甲酸第三丁酯之製法
將35mg 2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)-嘧啶-5-醇5-1-1(0.074mmol，1.0當量)溶解於0.6mL DMF中。添加31mg碳酸鉀(0.22mmol，3.0當量)及20mg[2-(2-溴乙氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯5-2-1(0.074mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌該反應混合物過夜。添加20mg[2-(2-溴乙氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯5-2-1(0.074mmol，1.0當量)並在室溫下攪拌該反應混合物2.5h。添加丁酮並用鹽水清洗有機層。用丁酮萃取水性層。用防水過濾器乾燥該等經組合之有機層並在真空中濃縮。藉由快速層析法純化該粗產物以提供85%純度之目標化合物：20mg，0.03mmol，34%。
滯留時間；1.20min
MS ES+：662.3[M+H]+
方法1
實例5-4-1：5-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、與鹽酸形成之鹽之製法
將20mg{2-[2-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)乙氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯5-3-1(0.03mmol，1.0當量)溶解於0.1mL二噁烷中。添加0.03mL鹽酸(4M之二噁烷溶液，0.12mmol，4.0當量)並在室溫下攪拌該反應混合物2h。蒸發該等溶劑及該90%純度之粗產物可直接使用而無需進一步純化：20mg，0.03mmol，100%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.25(t,3H),2.91-3.03(m,2H),3.67-3.77(m,2H),3.88-3.95(m,2H),4.01(q,2H),4.42-4.46(m,2H),5.68(s,2H),6.75-6.82(m,2H),7.18-7.34(m,1H), 7.42-7.53(m,1H),7.83(d,1H),8.15(br.s,3H),8.39(d,1H),8.53-8.65(m,3H),8.81(d,2H),10.62(s,1H),14.98(br.s,1H)。
實例5-5-1：5-[({2-[2-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)乙氧基]乙基}碳亞硫醯基)胺基]-2-(6-羥基-3-側氧基-3H-呫噸-9-基)苯甲酸之製法
將14mg 5-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺二鹽酸鹽5-4-1(0.022mmol，1.0當量)、8.5mg 3',6'-二羥基-5-異硫氰基-3H-螺[2-苯并呋喃-1,9'-呫噸]-3-酮(0.022mmol，1.0當量)及11μL二異丙基乙基胺(0.065 mmol，3.0當量)溶解於91μL二氯甲烷中。在室溫下攪拌該反應混合物72h。添加乙酸乙酯及水性酸性酸。在室溫下將其攪拌過夜。用乙酸乙酯萃取水性層兩次。用鹽水清洗該等經組合之有機層，在防水過濾器上乾燥並在真空中濃縮。藉由快速層析法純化該粗產物以提供97%純度之目標化合物：7.5mg，0.01mmol，35%。
滯留時間：1.13min
MS ES+：951.3[M+H]+
方法1
實例5-6-1：2-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)乙醇之製法
如WO 2013050438-實例13-1中描述製備實例5-6-1
生物研究
使用下列分析以闡述本發明之化合物之商業效用。
在選定之生物分析中測試實例一次或多次。當測試次數超過一 次時，作為平均值或作為中位數值報告資料，其中˙該平均值(亦稱為算數平均值)表示所得值之總和除以測試次數，及˙該中位數值表示該組值在以昇序或降序排列時之中間數。若資料集中之值之個數係奇數，則該中位數係中值。若資料集中之值之個數係偶數，則該中位數係兩個中值之算數平均數。
一次或多次合成實例。當合成次數超過一次時，生物分析之資料表示利用獲得自一次或多次合成批次之測試之資料集算得的平均值。
前藥之半衰期(表3)對其等生物活性之證實提出挑戰。Bub1酶促活性分析(根據下文生物分析1.0)需60分鐘之最小反應時間以可獲取該等化合物之抑制活性。在此期間，通常20%至60%之前藥在進行分析之7.5 pH下已轉化為其相應藥物。理想地，技術人員可在前藥穩定之pH(例如，pH 4)下進行生物分析。在Bub1之情況下，此係不可行的，因為該激酶在此pH下係非活性的。或者，需較短培養時間之分析將更好評估該等前藥之結合親和力。在本發明中，吾人已發展一種生物分析(5.0)，其容許自於水性緩衝劑中之15分鐘化合物-酶培養開始定量前藥的親和力。自表3及4中外推穩定性資料，技術人員將預期在此時間點，存在於測試溶液中之大多數化合物係前藥。
圖1、2、3及4組合生物分析5之結果及生物分析6之結果。藥物及前藥對隨時間之結合親和力顯示為pIC50及前藥穩定性，及若僅該藥物存在於該樣品中時預期之pIC50負責該分析中之活性。自此等圖至時間0(在該時間下，100%之前藥係存在於該樣品中)外推pIC50，可推測藥物及前藥之實際親和力。其次，查看預期與真實pIC50間之差異，可對有關前藥對經觀察之活性之貢獻而作出評估。
此等資料證實該等前藥係Bub1激酶活性之抑制劑且因此其等有 助於藉由分析1.0、2.0、3.0及4.0報告之生物活性。
生物分析1.0： Bub1激酶分析
使用時間解析螢光能量轉移(time-resolved fluorescence energy transfer；TR-FRET)激酶分析定量本發明中描述之化合物之Bub1抑制活性，TR-FRET激酶分析可量測人類Bub1之(重組)催化域(胺基酸704-1085)對購買自(例如)Biosyntan(Berlin,Germany)之合成肽生物素-Ahx-VLLPKKSFAEPG(SEQ ID No.1)(醯胺形式之C端)之磷酸化作用，人類Bub1表現於Hi5昆蟲細胞中並具有N端His6標籤並經親和力-(Ni-NTA)及尺寸排阻層析法加以純化。
在典型分析中，在相同微量滴定板內一式兩份測試每個化合物之11種不同濃度(0.1nM、0.33nM、1.1nM、3.8nM、13nM、44nM、0.15μM、0.51μM、1.7μM、5.9μM及20μM)。為此，藉由在透明低容量384孔源微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中將2mM原液連續稀釋(1：3.4)預先製備100倍濃縮化合物溶液(溶於DMSO中)，其中將50nL化合物自相同供應孔轉移至黑色低容量測試微量滴定板中。接著，向測試板中之該化合物添加含於水性分析緩衝劑[50mM Tris/HCl pH 7.5,10mM氯化鎂(MgCl2)、200mM氯化鉀(KCl)、1.0mM二硫苏糖醇(DTT)、0.1mM正釩酸鈉、1%(v/v)甘油、0.01%(w/v)胎牛血清白蛋白(BSA)、0.005%(v/v)Trition X-100(Sigma)、1x完全無EDTA蛋白酶抑制劑混合物(Roche)]中之2μL Bub1(視酶組之活性調節Bub1之最終濃度以使其在分析之線性動力學範圍內：通常使用~200ng/mL)，及在22℃下培養該混合物15分鐘以容許假定之酶抑制劑複合體在激酶反應開始前預平衡，該激酶反應藉由添加3μL腺苷三磷酸(ATP,10μM最終濃度)及肽受質(1μM最終濃度)之1.67倍濃縮溶液(溶於分析緩衝劑中)引發。在22℃下於60分鐘期間培 養所得之混合物(5μL最終體積)，及藉由添加5μL水性EDTA溶液(50mM EDTA，在100mM HEPES pH 7.5及0.2%(w/v)胎牛血清白蛋白中)停止該反應，該水性EDTA溶液亦含有TR-FRET偵測試劑(0.2μM鏈黴親和素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]及1nM抗磷酸化絲胺酸抗體[Merck Millipore,cat.# 35-001]及0.4nM經LANCE EU-W1024標記之抗小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，第AD0077號產品，或者，可使用來自Cisbio Bioassays之經穴狀鋱標記之抗小鼠IgG抗體])。在22℃下進一步將經停止之反應混合物培養1小時以容許在肽與偵測試劑間形成複合體。接著，藉由自識別磷絲胺酸殘基之Eu螯合抗體複合體至結合至該肽之生物素部分之鏈黴親和素-XL665之共振能量轉移的量測值評估產物的量。為此，在TR-FRET板閱讀器((例如)Rubystar或Pherastar(兩者皆來自BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))中量測330-350nm下之激發後之620nm及665nm下之螢光發射及該等發射之比率(665nm/622nm)被視為經磷酸化之受質之量之指標。針對高(=無抑制劑之酶反應=0%=最小抑制)及低(=所有無酶之分析組分=100%=最大抑制)Bub1活性使用兩組(通常32個)對照孔使該等資料標準化。藉由將經標準化之抑制資料擬合至4參數邏輯方程式(最小、最大、IC50、斜率；Y=Max+(Min-Max)/(1+(X/IC50)斜率))計算IC50值。
生物分析2.0： 增生分析：
人類腫瘤細胞係最初獲得自American Type Culture Collection(ATCC)、Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen(DSMZ,German Collection of Microorganisms and Cell Cultures)或Epo GmbH Berlin。將培養之HeLa人類子宮頸腫瘤細胞(DSMZ ACC-57)以3000個細胞/孔之密度接種於96孔多滴度板中之200μL經10%胎牛血清 補充之生長培養基中。24小時後，以結晶紫(參見下文)對一塊板(零點板)之細胞進行染色，同時使用Hewlett-Packard HP D300 Digital Dispenser以各種濃度(0μM及在0.001-10μM之範圍內；將溶劑二甲基亞碸之最終濃度調節至0.1%)之測試物質補充其他板之培養基。在測試物質存在之情況下將該等細胞培養4天。藉由以結晶紫染色細胞測定細胞增生：藉由添加11%戊二醛溶液之20μL/量測點在室溫下將該等細胞固定15分鐘。用水清洗該等經固定之細胞之三個清洗循環後，在室溫下乾燥該等板。藉由添加0.1%結晶紫溶液(pH 3.0)之100μL/量測點將細胞染色。用水清洗該等經染色之細胞之三個清洗循環後，在室溫下乾燥該等板。藉由添加10%乙酸溶液之100μL/量測點溶解該染料。藉由光度測定法在波長595nm下測定吸收。藉由將量測值標準化至零點板(=0%)之吸收值及未經處理之(0μm)細胞(=100%)之吸收值計算細胞數量之變化(以百分率計)。藉助於4參數擬合測定IC50值。
表1：已在HeLa人類子宮頸癌細胞系中評估化合物以證實抗增生活性。
下表給定本發明之實例資料之以用於生物分析1及2：
生物分析3.0： 增生分析(HeLa+紫杉醇)：
將培養之HeLa人類子宮頸腫瘤細胞(DSMZ ACC-57)以3000個細胞/孔之密度接種於96孔多滴度板中之200μL經10%胎牛血清補充之生長培養基中。24小時後以結晶紫(參見下文)對一塊板(零點板)之細胞進行染色。以3nM紫杉醇(Sigma-Aldrich)補充其他板之培養基及在37°C下培養該等細胞。4小時後，使用Hewlett-Packard HP D300 Digital Dispenser以各種濃度(0μM及在0.001-10μM之範圍內；將溶劑二甲基亞碸之最終濃度調節至0.1%)添加測試物質。在測試物質存在之情況下在37℃下將該等細胞再培養92小時。藉由以結晶紫染色細胞測定細 胞增生：藉由添加11%戊二醛溶液之20μL/量測點在室溫下將該等細胞固定15分鐘。用水清洗該等經固定之細胞之三個清洗循環後，在室溫下乾燥該等板。在室溫下乾燥該等板。藉由添加0.1%結晶紫溶液(pH 3.0)之100μL/量測點將細胞染色。用水清洗該等經染色之細胞之三個清洗循環後，在室溫下乾燥該等板。藉由添加10%乙酸溶液之100μL/量測點溶解該染料。藉由光度測定法在波長595nm下測定吸收。藉由將量測值標準化至零點板(=0%)之吸收值及未經處理之(0μm)細胞(=100%)之吸收值計算細胞數量之變化(以百分率計)。藉助於4參數擬合測定IC50值。
生物分析4.1：形成分析 基於細胞之機械分析：藉由抑制Bub1之激酶活性引起之組織蛋白2A之磷酸化作用狀態的變化
此分析測定Bub1激酶抑制劑在與諾考達唑(Nocodazole)之共處理期間對組織蛋白2A磷酸化作用之抑制。在37℃下將25000個細胞(順序來自ATCC之細胞)接種於96孔板中達5h。用諾考達唑(1μg/ml)及變化濃度(在3nM與10μM間)之測試化合物處理細胞達16h。固定細胞(20min，固定溶液R&D)，用PBS清洗三次並用Odyssey阻斷緩衝劑阻斷，接著在2-8℃下與抗磷酸化H2A之初級抗體(5μg/ml ABIN482721)培養過夜。清洗後，於1h內添加與細胞株混合之經IRDye標記之次級抗體並用PBS再清洗。用LiCor Odyssey Infrared Imager CLx針對P-H2A在800nm下及針對細胞株Draq5/Sapphire在700nm下掃描板。針對僅經諾考達唑處理之細胞之800nm及700nm之商設定為100%及針對未經處理之細胞之800nm及700nm之商設定為0%。結果以%形式給出，其反映相較於對照之Bub1激酶活性之抑制並根據細胞數量標準化。藉助於4參數擬合測定IC50值。
組織蛋白H2A係Bub1激酶之立即細胞內受質。組織蛋白H2A之磷 酸化作用狀態之判定提供Bub1激酶之細胞內活性之直接量度。本發明之化合物於WO 2013050438之化合物之描述類似之生物化學分析中以奈莫耳範圍內之IC50值抑制Bub1激酶活性。出人意料地，現發現就組織蛋白H2A磷酸化作用之抑制而言，相較於WO 2013050438之化合物，本發明之化合物抑制細胞內Bub1激酶活性更有效得多。
本發明之化合物可提供額外之意外優勢，諸如：-當與紫杉醇組合使用時，更有效抑制HeLa人類腫瘤細胞，及/或-當與紫杉醇組合使用時，減少藥物-藥物相互作用。
生物分析4.2：取消分析 基於細胞之機械分析：藉由Bub1之激酶活性之抑制之預誘導之磷酸化組織蛋白2A之磷酸化作用狀態的變化
此分析量測Bub1激酶抑制劑對藉由用諾考達唑預處理細胞誘導之組織蛋白2A磷酸化作用之抑制。在37℃下將25000個細胞(順序來自ATCC之細胞)接種於96孔板中達5h。用諾考達唑(1μg/ml)處理細胞。16h後添加變化濃度(在3nM與10μM間)之測試化合物並再培養該等細胞1h。固定細胞(20min，固定溶液R&D)，用PBS清洗三次並用Odyssey阻斷緩衝劑阻斷，接著在2-8℃下與抗磷酸化H2A之初級抗體(5μg/ml ABIN482721)培養過夜。清洗後，添加與細胞株混合之經IRDye標記之次級抗體達1h並用PBS再清洗。用LiCor Odyssey Infrared Imager CLx針對P-H2A在800nm下及針對細胞株Draq5/Sapphire在700nm下掃描板。僅經諾考達唑處理之細胞之800nm及700nm之商設定為100%及未經處理之細胞之800nm及700nm之商設定為0%。結果以%形式給出，其反映相較於對照之Bub1激酶活性之抑制並根據細胞數量標準化。藉助於4參數擬合測定IC50值。
生物分析5.0： 平衡探針競爭分析：
使用時間解析螢光能量轉移(TR-FRET)激酶結合分析定量本發明中描述之化合物之Bub1結合親和力，該分析量測合成螢光探針5-[({2-[2-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)乙氧基]乙基}碳亞硫醯基)胺基]-2-(6-羥基-3-側氧基-3H-呫噸-9-基)苯甲酸(5-5-1)經人類Bub1之(重組)催化域(胺基酸704-1085)之置換。該酶係表現於Hi5昆蟲細胞中並具有N端6XHis/AviTag®序列，藉由親和力-(Ni-NTA)及尺寸排阻層析法純化及使用市售套組(親和力)之位點特異性活體外生物素化。該探針5-5-1本身以20.8nM之IC50抑制Bub1之激酶活性。
在典型分析中，在相同微量滴定板內一式兩份測試每個化合物之11種不同濃度(0.1nM、0.33nM、1.1nM、3.8nM、13nM、44nM、0.15μM、0.51μM、1.7μM、5.9μM及20μM)。為此，藉由在透明低容量384孔源微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中連續稀釋(1：3.4)新鮮製備之2mM原液製造100倍濃縮化合物溶液(DMSO溶液)，其中將50nL化合物自相同供應者轉移至黑色低容量測試微量滴定板中。接著，向測試板中之該化合物添加2μL含有生物素化Bub1(視酶組之活性調節Bub1之最終濃度以使其在分析之線性動力學範圍內：通常使用~200pM)及1nM鏈黴親和素穴狀鋱(Cisbio,No.610SATLB)於水性分析緩衝劑[50mM Tris/HCl pH 7.5、200mM氯化鉀(KCl)、1.0mM二硫苏糖醇(DTT)、0.1mM正釩酸鈉、1%(v/v)甘油、0.01%(w/v)胎牛血清白蛋白(BSA)、0.005%(v/v)Triton X-100(Sigma)]中之溶液，及在22℃下將該混合物培養15min以容許假定之酶抑制劑複合體在探針競爭反應開始前預平衡，該探針競爭反應藉由添加3μL 5-5-1(最終濃度：1.5nM)之1.67倍濃縮溶液(分析緩衝劑溶液)引發。在22℃下於0、15、30、60、120、240及1440min期間培養所得之混合物(5μL最終體積)。每個時間點後，量測自 鏈黴親和素穴狀Tb至5-5-1之3',6'-二羥基-3H-螺[2-苯并呋喃-1,9'-呫噸]-3-酮部分之共振能量轉移以定量經測試化合物置換之螢光探針的量。為此，在Pherastar FS TR-FRET板閱讀器(BMG Lab technologies,Offenburg,Germany)中量測330-350nm下激發後之520nm及490nm下之螢光發射及該等發射之比率(520nm/490nm)被視為對Bub1/5-5-1平衡複合體之量的指標。針對高(=無抑制劑之酶反應=0%=最小抑制)及低(=所有無酶之分析組分=100%=最大抑制)Bub1活性使用兩組對照孔以使該等資料標準化。藉由將經標準化之抑制資料擬合至4參數邏輯方程式(最小、最大、IC50、斜率；Y=Max+(Min-Max)/(1+(X/IC50)斜率))計算IC50值。
生物分析6.0： 各種pH值下之緩衝劑中之穩定性(HPLC偵測)
將0.3mg測試化合物溶解於0.1ml二甲基亞碸及0.4ml乙腈中。為完全溶解，將具有樣品溶液之HPLC小瓶超音波處理約20秒。然後分別添加1.0ml緩衝液並再於超音波浴中處理該樣品。
使用之緩衝液：pH 4.0：Fluka緩衝劑，編號33643(11.76g檸檬酸、2.57g氯化鈉及2.72g氫氧化鈉)
pH 7.4：90g氯化鈉、13.61g磷酸二氫鉀及83.35g 1M氫氧化鈉溶液以Millipore水組成高達至1L及然後將其1：10稀釋。
藉由HPLC在不同時間(0h、1h、2h、4h及24h)在37℃下分析樣品溶液之10μl部分。使用以百分率計之峰面積以定量。
HPLC方法：具有DAD(G1315B)、二元泵(G1312A)、自動進樣器(G1329A)、管柱烘箱(G1316A)、恆溫器(G1330B)之Agilent 1100；管柱：Kromasil 100 C18,250mm x 4mm,5μm；管柱溫度：37℃；溶離劑 A：水+5ml高氯酸/公升，溶離劑B：乙腈。
梯度：0min 98% A,2% B→0-3.0min 85% A,15% B→3.0-8.0min 50% A,50% B→8.0-16.0min 50% A,50% B→16.0-20.0min 10% A,90% B→20.0-21.0 10% A,90% B→21.0-24.0min 98% A,2% B→24.0-25.0min 98% A,2% B；流動速率：1.5ml/min；UV偵測：210nm。
不同時間之峰面積(F)相對起始點之峰面積之比率係顯示於針對代表性實例之表3中：
生物分析7.0： 以紫杉醇評估之藥物-藥物相互作用潛勢
為以紫杉醇活體內評估測試化合物之藥物-藥物相互作用潛勢，將8mg/kg紫杉醇一次靜脈注射於NMRI裸鼠之尾部靜脈內。其後立即藉由填喂法向小鼠投與50mg/kg測試化合物。注入紫杉醇後，自去頭1、3、7及24小時後之小鼠抽取血液。藉由LC/MSMS分別測定測試化合物及紫杉醇之血漿濃度。比較來自紫杉醇單治療組、測試化合物單治療組及組合治療組之資料以評估藥物-藥物相互作用潛勢。
<110> 德商拜耳製藥公司
<120> 經苯甲基取代之吲唑
<130> BHC133095 WO
<150> EP14185603.9
<151> 2014-09-19
<160> 1
<170> BiSSAP 1.3
<210> 1
<211> 12
<212> PRT
<213> 合成生物體
<400> 1

Claims (17)

  1. 一種式(I)化合物， 其中V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，其中V、W、Y及Z中之一者表示CR2，或，V表示N，及W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，或，V及Y表示N，及W及Z彼此獨立地表示CH或CR2，R1表示選自以下之基團：C2-C6-羥烷基及R4，其中該C2-C6-羥烷基係視需要經一、二或三個選自以下之鹵素原子取代：氟及氯，R2彼此獨立地表示鹵素或選自以下之基團：C1-C3-烷基、C3-C4-環烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-烷氧基、 C1-C3-鹵代烷氧基、-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基)、-N(H)C(=O)H、-N(H)C(=O)-(C1-C3-羥烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基)-(C1-C3-烷氧基)、-N(H)C(=O)-苯基、-N(H)C(=O)-(C3-C4-環烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基)-(C3-C4-環烷基)及-N(H)C(=O)N(H)R8，該-N(H)C(=O)-苯基係視需要在該苯環處相同或不同地經選自以下之取代基一、二或三次取代：鹵素、羥基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、C3-C4-環烷基及C3-C4-環烷氧基，該-N(H)C(=O)-(C3-C4-環烷基)係視需要在該C3-C4-環烷基環處經選自以下之取代基取代：氟、氯、三氟甲基及甲氧基，R3表示選自以下之基團：C1-C6-烷基、C1-C6-羥烷基、C1-C6-鹵代烷基、C3-C6-環烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、(C3-C6-環烷基)-(C1-C3-烷基)-、C1-C6-烷氧基、(C2-C6-羥烷基)-O-、C1-C6-鹵代烷氧基、C3-C6-環烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C3-烷氧基)-及(C3-C6-環烷基)-(C1-C3-烷氧基)-，其中該C2-C6-羥烷基係視需要經一、二或三個選自以下之鹵素原子取代：氟及氯，R4表示-(C2-C6-烷基)-OC(=O)-C(H)(R5)-N(H)C(=O)-C(H)(R7)-NH2，其中C2-C6-烷基係視需要經一、二或三個選自以下之鹵素原子取代：氟及氯， R5及R7彼此獨立地表示氫(甘胺酸)或選自以下之基團：-CH3(丙胺酸)、-C(H)(CH3)2(纈胺酸)、-(CH2)2CH3(正纈胺酸)、-CH2C(H)(CH3)2(亮胺酸)、-C(H)(CH3)CH2CH3(異亮胺酸)、-(CH2)3CH3(正亮胺酸)、-C(CH3)3(2-第三丁基甘胺酸)、苯甲基(***酸)、4-羥基苯甲基(酪胺酸)、-(CH2)3NH2(鳥胺酸)、-(CH2)4NH2(離胺酸)、-(CH2)2C(H)(OH)CH2NH2(羥基離胺酸)、-CH2OH(絲胺酸)、-(CH2)2OH(高絲胺酸)、-C(H)(OH)CH3(蘇胺酸)、-(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(精胺酸)、-(CH2)3N(H)C(=O)NH2(瓜胺酸)、-CH2C(=O)NH2(天冬醯胺酸)、-CH2C(=O)OH(天冬胺酸)、-(CH2)2C(=O)OH(麩胺酸)、-(CH2)2C(=O)NH2(麩醯胺酸)、-CH2SH(半胱胺酸)、-(CH2)2SH(高半胱胺酸)、-(CH2)2SCH3(甲硫胺酸)、-CH2SCH3(S-甲基半胱胺酸)、(1H-咪唑-4-基)甲基-(組胺酸)、(1H-吲哚-3-基)甲基-(色胺酸)、-CH2NH2(2,3-二胺基丙酸)及-(CH2)2NH2(2,4-二胺基丁酸)，R8表示氫或選自以下之基團：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C2-C3-羥烷基、C3-C4-環烷基、(C3-C4-環烷基)-(C1-C3-烷基)-及(C1-C3-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-，或該化合物之N氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物，或該N氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽。
  2. 如請求項1之式(I)化合物，其中V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，其中V、W、Y及Z中之一者表示CR2，或，V表示N，及W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2， R1表示選自以下之基團：C2-C6-羥烷基及R4，其中該C2-C6-羥烷基係視需要經一、二或三個選自以下之鹵素原子取代：氟及氯，R2彼此獨立地表示鹵素或選自以下之基團：C1-C3-烷基、C3-C4-環烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷氧基、-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基)、-N(H)C(=O)H、-N(H)C(=O)-(C1-C3-羥烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基)-(C1-C3-烷氧基)、-N(H)C(=O)-苯基、-N(H)C(=O)-(C3-C4-環烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基)-(C3-C4-環烷基)及-N(H)C(=O)N(H)R8，該-N(H)C(=O)-苯基係視需要在該苯環處相同或不同地經選自以下之取代基一、二或三次取代：鹵素、羥基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、C3-C4-環烷基及C3-C4-環烷氧基，該-N(H)C(=O)-(C3-C4-環烷基)係視需要在該C3-C4-環烷基環處經選自以下之取代基取代：氟、氯、三氟甲基及甲氧基，R3表示選自以下之基團：C1-C6-羥烷基、C1-C6-烷氧基、(C2-C6-羥烷基)-O-、C1-C6-鹵代烷氧基及(C3-C6-環烷基)-(C1-C3-烷氧基)-，其中該C2-C6-羥烷基係視需要經一、二或三個選自以下之鹵素原子取代：氟及氯，R4表示-(C2-C6-烷基)-OC(=O)-C(H)(R5)-N(H)C(=O)-C(H)(R7)- NH2，其中C2-C6-烷基係視需要經一、二或三個選自以下之鹵素原子取代：氟及氯，R5及R7彼此獨立地表示選自以下之基團：-CH3(丙胺酸)、-C(H)(CH3)2(纈胺酸)、-(CH2)2CH3(正纈胺酸)、-(CH2)3NH2(鳥胺酸)、-(CH2)4NH2(離胺酸)及-(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(精胺酸)，R8表示氫或選自以下之基團：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C2-C3-羥烷基、C3-C4-環烷基、(C3-C4-環烷基)-(C1-C3-烷基)-及(C1-C3-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-，或該化合物之N氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物，或該N氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽。
  3. 如請求項1或2之式(I)化合物，其中V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，其中V、W、Y及Z中之一者表示CR2，或，V表示N，及W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，R1表示選自以下之基團：C2-C6-羥烷基及R4，R2彼此獨立地表示鹵素或選自以下之基團：C1-C3-烷基、C3-C4-環烷基、C1-C3-鹵代烷基及-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基)，R3表示選自以下之基團：C1-C6-烷氧基及(C3-C6-環烷基)-(C1-C3-烷氧基)-， R4表示-(C2-C6-烷基)-OC(=O)-C(H)(R5)-N(H)C(=O)-C(H)(R7)-NH2，R5及R7彼此獨立地表示選自以下之基團：-CH3(丙胺酸)、-(CH2)4NH2(離胺酸)及-(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(精胺酸)，或該化合物之N氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物，或該N氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其中V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，其中V、W、Y及Z中之一者表示CR2，或，V表示N，及W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，R1表示選自以下之基團：-(CH2)3OH及R4，R2彼此獨立地表示氟、氯或選自以下之基團：甲基、環丙基、二氟甲基及-N(H)C(=O)-CH3，R3表示選自以下之基團：乙氧基及環丙基甲氧基，R4表示-(CH2)3-OC(=O)-C(H)(R5)-N(H)C(=O)-C(H)(R7)-NH2，R5表示-CH3(丙胺酸)，R7表示選自以下之基團：-(CH2)4NH2(離胺酸)及-(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(精胺酸)，或該化合物之N氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物，或該N氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽。
  5. 如請求項1之式(I)化合物， 其中V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，其中V、W、Y及Z中之一者表示CR2，或，V表示N，及W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，R1表示選自以下之基團：-(CH2)3OH及R4，R2彼此獨立地表示氟、氯或選自以下之基團：甲基、環丙基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙氧基、-N(H)C(=O)-CH3及-N(H)C(=O)-(環丙基)，R3表示選自以下之基團：乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基及環丙基甲氧基，R4表示-(CH2)3-OC(=O)-C(H)(R5)-N(H)C(=O)-C(H)(R7)-NH2，R5表示選自以下之基團：-CH3(丙胺酸)及-C(H)(CH3)2(纈胺酸)，R7表示選自以下之基團：-(CH2)4NH2(離胺酸)及-(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(精胺酸)，或該化合物之N氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物，或該N氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽。
  6. 如請求項1至5中任一項之式(I)化合物，其係選自由以下組成之群：3-[(4-{雙[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]胺基}-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基)氧基]丙-1-醇、3-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(3-甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-5-基}氧基)丙-1-醇、 3-({4-[(3-環丙基吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)丙-1-醇、3-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-5-基}氧基)丙-1-醇、N-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-(3-羥基丙氧基)嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-基]乙醯胺、3-({4-[(3-氯吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)丙-1-醇、3-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]嘧啶-5-基}氧基)丙-1-醇、3-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(嘧啶-4-基胺基)-嘧啶-5-基}氧基)丙-1-醇、3-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-氟吡啶-4-基)胺基]嘧啶-5-基}氧基)丙-1-醇、3-({4-[(2,5-二甲基吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)丙-1-醇、N-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-(3-羥基丙氧基)嘧啶-4-基}胺基)-5-甲基吡啶-2-基]乙醯胺、3-[(4-[(3-氯吡啶-4-基)胺基]-2-{1-[4-(環丙基甲氧基)-2,6-二氟苯甲基]-1H-吲唑-3-基}嘧啶-5-基)氧基]丙-1-醇、L-離胺醯基-L-丙胺酸3-[(4-{[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]胺基}-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基)氧基]丙酯、與三氟乙酸形成之鹽、L-離胺醯基-L-丙胺酸3-[(4-{[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]胺基}-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基)氧基]丙基酯、 L-離胺醯基-L-丙胺酸3-[(4-{[2-(乙醯胺基)吡啶-4-基]胺基}-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基)氧基]丙酯、與三氟乙酸形成之鹽、L-離胺醯基-L-丙胺酸3-[(4-{[2-(乙醯胺基)吡啶-4-基]胺基}-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基)氧基]丙酯、D-離胺醯基-L-丙胺酸3-[(4-{[2-(乙醯胺基)吡啶-4-基]胺基}-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基)氧基]丙酯、與三氟乙酸形成之鹽、D-離胺醯基-L-丙胺酸3-[(4-{[2-(乙醯胺基)吡啶-4-基]胺基}-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基)氧基]丙酯、L-精胺醯基-L-丙胺酸3-[(4-{[2-(乙醯胺基)吡啶-4-基]胺基}-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基)氧基]丙酯、與三氟乙酸形成之鹽、L-精胺醯基-L-丙胺酸3-[(4-{[2-(乙醯胺基)吡啶-4-基]胺基}-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基)氧基]丙酯、L-離胺醯基-L-丙胺酸3-({4-[(3-氯吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)丙酯、與三氟乙酸形成之鹽、L-離胺醯基-L-丙胺酸3-({4-[(3-氯吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)丙酯、3-({4-[(2,6-二甲基嘧啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)丙-1-醇、N-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-(3-羥 基丙氧基)-嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-基]環丙醯胺、3-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-5-基}氧基)丙-1-醇、N-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-(3-羥基丙氧基)-嘧啶-4-基}胺基)-3-甲基吡啶-2-基]乙醯胺、3-[(2-{1-[2,6-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]嘧啶-5-基)氧基]丙-1-醇、3-[(4-[(3-氯吡啶-4-基)胺基]-2-{1-[2,6-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}嘧啶-5-基)氧基]丙-1-醇、3-[(2-{1-[4-(2,2-二氟乙氧基)-2,6-二氟苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]嘧啶-5-基)氧基]丙-1-醇、3-[(2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-{[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]胺基}嘧啶-5-基)氧基]丙-1-醇、3-[(2-{1-[4-(環丙基甲氧基)-2,6-二氟苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-4-[(2,5-二甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-5-基)氧基]丙-1-醇、3-[(2-{1-[4-(環丙基甲氧基)-2,6-二氟苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]嘧啶-5-基)氧基]丙-1-醇、N-(4-{[2-{1-[2,6-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-(3-羥基丙氧基)嘧啶-4-基]胺基}吡啶-2-基)乙醯胺、3-[(4-[(3-氯吡啶-4-基)胺基]-2-{1-[4-(2,2-二氟乙氧基)-2,6-二氟苯甲基]-1H-吲唑-3-基}嘧啶-5-基)氧基]丙-1-醇、3-{[2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-4-(嘧啶-4-基-胺基)嘧啶-5-基]氧基}丙-1-醇、D-離胺醯基-L-丙胺酸3-({4-[(2,5-二甲基吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)丙酯、與三氟乙酸形成之鹽、 D-離胺醯基-L-丙胺酸3-({4-[(2,5-二甲基吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)丙酯、L-離胺醯基-L-丙胺酸3-({4-[(2,5-二甲基吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)丙酯、與三氟乙酸形成之鹽、L-離胺醯基-L-丙胺酸3-({4-[(2,5-二甲基吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)丙酯、L-精胺醯基-L-丙胺酸3-({4-[(3-氯吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)丙酯、L-離胺醯基-L-纈胺酸3-({4-[(3-氯吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)丙酯及L-精胺醯基-L-纈胺酸3-({4-[(3-氯吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)丙酯，或該化合物之N氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物，或該N氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽。
  7. 如請求項1至6中任一項之式(I)化合物，其係選自由以下組成之群：3-[(4-{雙[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]胺基}-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基)氧基]丙-1-醇、3-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(3-甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-5-基}氧基)丙-1-醇、3-({4-[(3-環丙基吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)丙-1-醇、3-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-甲基 吡啶-4-基)胺基]嘧啶-5-基}氧基)丙-1-醇、N-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-(3-羥基丙氧基)嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-基]乙醯胺、3-({4-[(3-氯吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)丙-1-醇、3-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]嘧啶-5-基}氧基)丙-1-醇、3-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(嘧啶-4-基胺基)-嘧啶-5-基}氧基)丙-1-醇、3-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-氟吡啶-4-基)胺基]嘧啶-5-基}氧基)丙-1-醇、3-({4-[(2,5-二甲基吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)丙-1-醇、N-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-(3-羥基丙氧基)嘧啶-4-基}胺基)-5-甲基吡啶-2-基]乙醯胺、3-[(4-[(3-氯吡啶-4-基)胺基]-2-{1-[4-(環丙基甲氧基)-2,6-二氟苯甲基]-1H-吲唑-3-基}嘧啶-5-基)氧基]丙-1-醇、L-離胺醯基-L-丙胺酸3-[(4-{[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]胺基}-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基)氧基]丙酯、與三氟乙酸形成之鹽、L-離胺醯基-L-丙胺酸3-[(4-{[2-(乙醯胺基)吡啶-4-基]胺基}-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基)氧基]丙酯、與三氟乙酸形成之鹽、D-離胺醯基-L-丙胺酸3-[(4-{[2-(乙醯胺基)吡啶-4-基]胺基}-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基)氧基]丙酯、與三氟乙酸形成之鹽、 L-精胺醯基-L-丙胺酸3-[(4-{[2-(乙醯胺基)吡啶-4-基]胺基}-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基)氧基]丙酯、與三氟乙酸形成之鹽、L-離胺醯基-L-丙胺酸3-({4-[(3-氯吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)丙酯、與三氟乙酸形成之鹽、3-({4-[(2,6-二甲基嘧啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)丙-1-醇、N-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-(3-羥基丙氧基)-嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-基]環丙醯胺、3-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-5-基}氧基)丙-1-醇、N-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-(3-羥基丙氧基)-嘧啶-4-基}胺基)-3-甲基吡啶-2-基]乙醯胺、3-[(2-{1-[2,6-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]嘧啶-5-基)氧基]丙-1-醇、3-[(4-[(3-氯吡啶-4-基)胺基]-2-{1-[2,6-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}嘧啶-5-基)氧基]丙-1-醇、3-[(2-{1-[4-(2,2-二氟乙氧基)-2,6-二氟苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]嘧啶-5-基)氧基]丙-1-醇、3-[(2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-{[3-(2,2,2-三氟乙氧基)-吡啶-4-基]胺基}嘧啶-5-基)氧基]丙-1-醇、3-[(2-{1-[4-(環丙基甲氧基)-2,6-二氟苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-4-[(2,5-二甲基-吡啶-4-基)胺基]嘧啶-5-基)氧基]丙-1-醇、3-[(2-{1-[4-(環丙基甲氧基)-2,6-二氟苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]嘧啶-5-基)氧基]丙-1-醇、 N-(4-{[2-{1-[2,6-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-(3-羥基丙氧基)嘧啶-4-基]胺基}吡啶-2-基)乙醯胺、3-[(4-[(3-氯吡啶-4-基)胺基]-2-{1-[4-(2,2-二氟乙氧基)-2,6-二氟苯甲基]-1H-吲唑-3-基}嘧啶-5-基)氧基]丙-1-醇、3-{[2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-4-(嘧啶-4-基-胺基)嘧啶-5-基]氧基}丙-1-醇、D-離胺醯基-L-丙胺酸3-({4-[(2,5-二甲基吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)丙酯、與三氟乙酸形成之鹽、L-離胺醯基-L-丙胺酸3-({4-[(2,5-二甲基吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)丙酯、與三氟乙酸形成之鹽、L-精胺醯基-L-丙胺酸3-({4-[(3-氯吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-嘧啶-5-基}氧基)丙酯、L-離胺醯基-L-纈胺酸3-({4-[(3-氯吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-嘧啶-5-基}氧基)丙酯及L-精胺醯基-L-纈胺酸3-({4-[(3-氯吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-嘧啶-5-基}氧基)丙酯，或該化合物之N氧化物、鹽、互變異構物或立體異構物，或該N氧化物、互變異構物或立體異構物之鹽。
  8. 一種如請求項1至7中任一項之通式(I)化合物之用途，其係用於疾病之治療或預防。
  9. 如請求項8之通式(I)化合物之用途，其中該疾病係增生性疾病及/或回應於細胞死亡之誘導之疾病。
  10. 如請求項9之通式(I)化合物之用途，其中該增生性疾病及/或回應於細胞死亡之誘導之疾病係血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。
  11. 如請求項10之通式(I)化合物之用途，其中該增生性疾病係子宮頸癌。
  12. 一種醫藥組合物，其包括至少一種如請求項1至7中任一項之通式(I)化合物，連同至少一種醫藥上可接受之載劑或助劑。
  13. 如請求項12之組合物，其用於治療血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。
  14. 一種組合，其包括一或多種選自如請求項1至7中任一項之通式(I)化合物之第一活性成分及一或多種選自化學治療抗癌劑及目標特異性抗癌劑之第二活性成分。
  15. 一種製備通式(I)化合物之方法，該方法包括容許通式(1-7)中間化合物： 其中R1、R3係如請求項1至7中任一項所定義，與通式(1-8)化合物反應之步驟， 其中V、W、Y及Z係如請求項1至7中任一項所定義，及X2表示F、Cl、Br、I、硼酸或硼酸酯，諸如(例如)4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧硼戊環(硼酸頻那醇酯)，從而產生通式(I)化合物： 其中R1、R3、V、W、Y及Z係如請求項1至7中任一項所定義。
  16. 一種式(1-7)化合物， 其中R1、R3係如請求項1至7中任一項所定義。
  17. 一種如請求項16之式1-7化合物之用途，其用於製備通式(I)化合物 其中R1、R3、V、W、Y及Z係如請求項1至7中任一項所定義。
TW104131024A 2014-09-19 2015-09-18 經苯甲基取代之吲唑 TW201617337A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14185603 2014-09-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201617337A true TW201617337A (zh) 2016-05-16

Family

ID=51570384

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW104131024A TW201617337A (zh) 2014-09-19 2015-09-18 經苯甲基取代之吲唑

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20170305882A1 (zh)
EP (1) EP3194380A1 (zh)
JP (1) JP2017535514A (zh)
AR (1) AR101970A1 (zh)
CA (1) CA2961578A1 (zh)
TW (1) TW201617337A (zh)
WO (1) WO2016042080A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI640512B (zh) * 2017-10-18 2018-11-11 高雄醫學大學 Method for preparing carbazole amine oxide compound and carbazole amine oxide compound

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA111754C2 (uk) 2011-10-06 2016-06-10 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Заміщені бензиліндазоли для застосування як інгібіторів bub1-кінази для лікування гіперпроліферативних захворювань
ES2652305T3 (es) 2013-06-21 2018-02-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pirazoles heteroaril sustituidos
EP3010904A1 (en) 2013-06-21 2016-04-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzylpyrazoles
US9682974B2 (en) 2013-10-30 2017-06-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl substituted pyrazoles
AR100886A1 (es) 2014-06-17 2016-11-09 Bayer Pharma AG 3-amino-1,5,6,7-tetrahidro-4h-indol-4-onas
KR20170049604A (ko) 2014-09-19 2017-05-10 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 Bub1 억제제로서의 벤질 치환된 인다졸
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
WO2018122168A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of bub1 kinase and parp inhibitors
WO2018158175A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of bub1 inhibitors
WO2018206547A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of bub1 and atr inhibitors
WO2018215282A1 (en) 2017-05-26 2018-11-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of bub1 and pi3k inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA111754C2 (uk) * 2011-10-06 2016-06-10 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Заміщені бензиліндазоли для застосування як інгібіторів bub1-кінази для лікування гіперпроліферативних захворювань

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI640512B (zh) * 2017-10-18 2018-11-11 高雄醫學大學 Method for preparing carbazole amine oxide compound and carbazole amine oxide compound

Also Published As

Publication number Publication date
CA2961578A1 (en) 2016-03-24
AR101970A1 (es) 2017-01-25
EP3194380A1 (en) 2017-07-26
JP2017535514A (ja) 2017-11-30
WO2016042080A1 (en) 2016-03-24
US20170305882A1 (en) 2017-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6664385B2 (ja) Ｂｕｂ１阻害薬としてのベンジル置換インダゾール類
TW201617337A (zh) 經苯甲基取代之吲唑
EP3402795B1 (en) 5-substituted 2-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridines
TWI699359B (zh) ４ｈ-吡咯［３,２-ｃ］吡啶-４-酮衍生物
EP2763982B1 (en) Substituted benzylindazoles for use as bub1 kinase inhibitors in the treatment of hyperproliferative diseases.
TW201625592A (zh) 苯甲基取代吲唑
TW201840549A (zh) 2-雜芳基-3-氧代-2,3-二氫噠嗪-4-甲醯胺
JP2017529353A (ja) Ｂｕｂ１キナーゼ阻害薬としてのベンジル置換インダゾール類
TW200808746A (en) Triazole compounds that modulate HSP90 activity
JP2018522886A (ja) ｍＩＤＨ１阻害剤としての２−アリール−および２−アリールアルキル−ベンズイミダゾール
BR112021019998B1 (pt) 4h-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona, seus usos, composição farmacêutica, e kit de partes
WO2018122168A1 (en) Combinations of bub1 kinase and parp inhibitors
WO2017157992A1 (en) Annulated pyrazoles as bub1 kinase inhibitors for treating proliferative disorders
WO2017148995A1 (en) 1-(pyrimidin-2-yl)-1h-indazoles having bub1 kinase inhibiting activity
WO2017025493A1 (en) Quinoline ezh2 inhibitors
WO2018215282A1 (en) Combination of bub1 and pi3k inhibitors
JP7365396B2 (ja) Ｃｄｋ８／１９阻害薬
TWI839374B (zh) Cdk8/19抑制劑