TW201625233A - 含有鈉依賴性磷酸輸送蛋白抑制劑之醫藥 - Google Patents

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Yoshiyuki Ono
Hirotaka Kashiwagi
Atsushi Kimbara
Takeo Harada
Nobuyuki Hori
Yoshihisa Murata
Kazutaka Tachibana
Shota Tanaka
Kenichi Nomura
Mitsuaki Ide
Eisaku Mizuguchi
Yasuhiro Ichida
Shuichi Ohtomo
Naoshi Horiba
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Abstract

藉由本發明，提供一種含有二氫嗒嗪-3,5-二酮衍生物或其鹽或者此等之溶劑合物作為有效成分之醫藥組成物。

Description

含有鈉依賴性磷酸輸送蛋白抑制劑之醫藥
本發明為關於一種醫藥組成物，其係含有二氫嗒嗪-3,5-二酮衍生物或其鹽或者此等之溶劑合物。且，本發明為關於一種選自高磷酸血症、二次性副甲狀腺機能亢進症、慢性腎臟病以及伴隨血管石灰化之動脈硬化症中之疾病的預防或治療方法、以及異位性石灰化的預防或抑制方法。
磷存在於所有的細胞中，是佔有體重1%的元素，並且扮演細胞之I能量代謝等維持生命所必須的角色。血液中的磷濃度，除了來自消化管的吸收與來自腎臟的***之外，也受限於骨骼形成以及骨骼吸收，並被調整在一定的濃度內。消化管中的磷吸收主要是藉由鈉依賴性磷酸運輸蛋白之NaPi-IIb(SLC34A2)來進行(非專利文獻1以及2)。血液中的磷會在腎臟的腎小球經過過濾，並在腎小管中主要藉由NaPi-IIa(SLC34A1)以及NaPi-IIc(SLC34A3)將必要的量再吸收(非專利文獻1以及3)。在生體內的磷調節中，腎臟扮演非常重要的角色，腎臟機能低下之末期腎衰 竭患者以及透析患者中，磷會蓄積於體內，並引起血液中磷濃度的上升，亦即高磷酸血症。
高磷酸血症會帶來軟組織的石灰化，特別是血管的石灰化會成為心臟機能障礙的原因，並關係到患者的死亡。且，高磷酸血症會使副甲狀腺荷爾蒙的分泌過多，亦即帶來二次性副甲狀腺機能亢進症，並引起骨頭的病變。如此般的高磷酸血症因作為使末期腎衰竭患者以及透析患者的癒後以及QOL惡化之因子而受到重視。
目前的高磷酸血症之治療是使用以抑制消化管中的磷吸收為目的之磷吸著劑。作為磷吸著劑，雖然有使用碳酸處方以及鹽酸處方所代表的非金屬性聚合物吸著劑、沉澱碳酸鈣所代表的鈣鹽製劑、碳酸鑭所代表的金屬性吸著劑，但是有報告指出此等分別有便秘或腹瀉之腸胃道障礙、血清鈣濃度上升所造成的高鈣血症、生體內的金屬屯積等副作用，且由於每1天必須要服用數公克，所以有用藥意願較差的問題。因此，強烈希望開發一種改善磷吸著劑之此等問題點的新穎高磷酸血症治療法。
藉由阻礙在消化管的磷吸收中扮演重大角色的NaPi-IIb，認為能夠與磷吸著劑同樣地使消化管的磷吸收受到抑制，且使血液中的磷濃度降低(非專利文獻2以及4)。且，與NaPi-IIb相同之鈉依賴性磷酸運輸蛋白的PiT-1(SLC20A1)以及PiT-2(SLC20A2)也扮演消化管之磷吸收的一部分角色(非專利文獻1以及6)。亦即，相較於僅對於NaPi-IIb之抑制劑，期待抑制NaPi-IIb、PiT-1以及 PiT-2的化合物會帶來更強的磷吸收抑制效果，並使血液中磷濃度降低。另一方面，此等之鈉依賴性磷酸運輸蛋白抑制所造成的磷吸收抑制是基於與現在使用的磷吸著劑相異的作用機制。亦即，能夠期待鈉依賴性磷酸運輸蛋白抑制劑會成為取代目前為止之磷吸著劑的新穎高磷酸血症之預防劑或治療劑。另外，期待鈉依賴性磷酸運輸蛋白抑制劑會藉由使血液中磷濃度降低，而發揮二次性副甲狀腺機能亢進症以及慢性腎臟病的預防效果或治療效果(非專利文獻5)。慢性腎臟病(CKD：Chronic Kidney Disease)意指腎臟障礙(蛋白尿等)、或腎機能低下(GFR(腎小球濾過量)低下)持續的疾病。2012年日本的患者數已達到1,330萬人(非專利文獻7)，期待一種預防或治療慢性腎臟病之新穎藥劑的開發。
目前為止，作為NaPi-IIb抑制劑，有報告指出NTX1942(專利文獻1)或專利文獻2、專利文獻4中所記載之化合物。且，具有嗒嗪骨架之化合物已在專利文獻3有被報導，並有提到該化合物之HIF羥化酶的抑制活性所達到的貧血、缺血、低氧症之治療。
〔先前技術文獻〕 〔專利文獻〕
〔專利文獻1〕WO2012/006475
〔專利文獻2〕WO2011/136269
〔專利文獻3〕WO2011/048611
〔專利文獻4〕WO2013/062065
〔非專利文獻〕
〔非專利文獻1〕J Pharm Sci.2011 Sep；100(9)：3719-30.
〔非專利文獻2〕J Am Soc Nephrol.2009 Nov；20(11)：2348-58.
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〔非專利文獻7〕日腎會誌2012；54(8)；1031-1189
強烈期望開發一種能夠改善現有磷吸著劑之此等問題點的高磷酸血症、二次性副甲狀腺機能亢進症、慢性腎臟病、及伴隨血管石灰化之動脈硬化症的預防法或治療法、以及異位性石灰化的預防法或抑制法。
本發明者們有鑒於上述課題，並進行縝密的探討結 果，初次發現化學構造與習知的NaPi-IIb抑制劑有大幅差異的下述式(I)所表示之化合物具有優異之NaPi-IIb抑制作用、PiT-1抑制作用或PiT-2抑制作用，並能夠用於高磷酸血症、二次性副甲狀腺機能亢進症、慢性腎臟病、及伴隨血管石灰化之動脈硬化症的預防或治療、以及異位性石灰化的預防或抑制，且對此等疾病具有優異之藥效。
且，本發明者們初次發現藉由抑制選自PiT-1、PiT-2中之1個以上的運輸蛋白，在高磷酸血症、二次性副甲狀腺機能亢進症、慢性腎臟病及伴隨血管石灰化之動脈硬化症(以下為高磷酸血症等)之預防或治療、以及異位性石灰化的預防或抑制中能得到優異之效果。
另外，本發明者們發現藉由將抑制選自NaPi-IIb、PiT-1、PiT-2中之1個以上的運輸蛋白之物質與磷吸著劑組合來使用，在高磷酸血症等的預防或治療、以及異位性石灰化的預防或抑制中能得到優異之效果，進而完成本案發明。
由本發明的1個側面來看，為提供一種以下的醫藥組成物(1-1)~(1-60)。
(1-1)一種醫藥組成物，其係含有式(I)所表示之化合物、其鹽、或此等之溶劑合物， [式中、R1、R4以及R5係如以下(1)~(3)中任一者定義所述：(1)R1為氫原子、或C1-10烷基；R4為氫原子、亦可以1個以上之Rf取代的C1-4烷基、亦可以1個以上之Rg取代的C6-10芳基、(C1-6烷基)羰基、(C6-10芳基)羰基、基-C(O)NR37R38、C3-7環烷基、或5~8員雜環烷基；R5為氫原子、或C1-4烷基；(2)R1以及R5會與此等所鍵結的碳原子一起形成C3-6飽和碳環；R4係如前述定義所述；(3)R1為氫原子、或直鏈狀之C1-10烷基；R4以及R5會與此等所鍵結之碳原子以及氮原子一起形成5~8員飽和雜環、該飽和雜環亦可經1個以上之R2取代；R3為亦可以1個以上之Rh所取代之C1-10烷基、或以Re所取代之C1-4烷基；R37以及R38各自獨立地選自氫原子、以及C1-3烷基； R2各自獨立地選自C1-5烷基、以及鹵原子；以及/或取代前述5~8員飽和雜環之2個以上的R2亦可一起形成連接此等所鍵結之環原子的C1-5伸烷基；Rh各自獨立地選意鹵原子、(C1-4烷氧基)羰基、以及基-(O(CH2)a)b-C1-4烷氧基(於此，a為選自2~4中之整數，b為選自1~4之整數)；Re為亦可以1個以上之Ra所取代之C6-10芳基、或亦可以1個以上之Ra所取代之5~10員雜芳基；Rf各自獨立地選自鹵原子、羥基、氰基、羧基、(C1-6烷氧基)羰基、C1-6烷氧基、以及亦可以1個以上之Rg取代的C6-10芳基；Rg各自獨立地選自鹵原子、C1-6烷基、C2-6炔基、以及C1-6烷氧基，該烷基、炔基、以及烷氧基亦可以選自羥基、以及氰基中之1個以上的取代基所取代；Ra各自獨立地選自鹵原子、羥基、硝基、氰基、(C1-4烷氧基)羰基、3~10員雜環烷基氧基(該雜環烷基氧基亦可以C1-4烷基取代，該C1-4烷基亦可以C1-4烷氧基取代)、亦可以1個以上之R10取代之C1-10烷基、亦可以1個以上之R15取代之C2-10烯基、亦可以1個以上之R11取代之C2-10炔基、亦可以1個以上之R12取代之C1-8烷氧基、亦可以1個以上之R13取代之C1-4烷硫基、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42(於此，q1為選自1~4之整數，q2為選自2~6之整數)、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44(於此，r1為選自1~4之整數，r2為選自1~4之整數)、基 -(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46(於此，s1以及s2各自獨立地選自2~4)、基-C(O)NR47R48、啶基、吡咯基、基-NR49R50、以及基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52(於此，y1為選自1~4之整數，y2為選自1~4之整數)；R10、R11、R12、R13以及R15各自獨立地選自鹵原子、羥基、羧基、亦可以1個以上之羥基取代之C1-6烷氧基、(C1-4烷氧基)C1-6烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、基-(O(CH2)o)p-OH(於此，o以及p各自獨立地選自2~4中之整數)、亦可以1個以上之羥基取代之C3-6環烷基、3~10員雜環烷基、5~10員雜芳基、以及基-NR39R40；於此，前述3~10員雜環烷基亦可以選自氧基、鹵原子、C1-4烷基(於此，該烷基亦可以1個以上之羥基取代)、(C1-4烷氧基)C1-4烷基(於此，該烷氧基部分亦可以1個以上之羥基取代)、C1-4烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、C1-4烷硫基、嗎啉基、(C1-3烷基)磺醯基、以及-C(O)NR53R54中之1個以上之取代基取代；Ar1為C6-10芳基、或5~10員雜芳基，於此，該芳基以及雜芳基亦可以選自Rb、Rc以及Rd中之1~3個取代基取代；Rb、Rc以及Rd各自獨立地選自亦可以C1-4烷氧基取代之C1-5烷氧基、鹵原子、亦可以1個以上之鹵原子取代之C1-10烷基、基-SF5、氰基、羥基、亦可以1個以上之R14所取代之5~10員雜環烷基、亦可以1個以上之R14取代之C6-10芳基、以及亦可以1個以上之R14所取代之 5~10員雜芳基；R14各自獨立地選自鹵原子、氧基、氰基、硝基、亦可以1個以上之鹵原子取代之C1-4烷基、亦可以1個以上之鹵原子取代之C1-4烷氧基、(C1-6烷氧基)羰基、基-NR27R28、基-SO2NR35R36、C1-4烷硫基、以及5~10員雜環烷基；R27以及R28各自獨立地選自氫原子、以及亦可以(C1-4烷氧基)羰基取代之C1-4烷基；R35以及R36各自獨立地選自氫原子、以及C1-4烷基；R39為氫原子或C1-6烷基，於此，該烷基亦可以羥基或C1-6烷氧基取代；R40為氫原子、亦可以C1-6烷氧基取代之C1-6烷基、((C1-4烷氧基)羰基)C1-6烷基、以羥基取代之C1-6烷基、以基-NR55R56取代之C1-4烷基、基-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57(於此，v1為選自0~2之整數，v2為選自1~3之整數)、基-(CH2)w-SO3H(於此，w為選自1~4之整數)、基-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H(於此，x1為選自0~2之整數，x2為選自1~3之整數)、3~6員氧雜環烷基、或基-(CH2)t1-O-(CH2)t2-C(O)NR58R59(於此，t1以及t2各自獨立地選自1~3整數)；R41為氫原子或C1-3烷基；R42為以1個以上之羥基取代之C1-8烷基、或(C1-3烷氧基)C1-4烷基； R43為氫原子或C1-3烷基；R44為以1個以上之羥基取代之C1-8烷基；或，R43與R44亦可與此等所鍵結之氮原子一起形成嗎啉基；R45為氫原子或C1-3烷基；R46為以1個以上之羥基取代之C1-6烷基；R47為C1-3烷基；R48為(C1-3烷氧基)C1-4烷基；R49為氫原子或C1-4烷基，R50為-(CH2)z-NR60R61，於此，z為選自1~4之整數，R60為氫原子或C1-4烷基，R61為(C1-3烷氧基)C1-4烷基，或R60與R61亦可與此等所鍵結之氮原子一起形成嗎啉基；R51為氫原子或C1-4烷基；R52為選自以1個以上之羥基取代之C1-8烷基；R53以及R54各自獨立地選自氫原子、以及C1-4烷基；R55為氫原子或C1-4烷基；R56為(C1-4烷基)羰基；R57為氫原子或C1-4烷基；R58為選自氫原子、或C1-3烷基；R59為選自以1個以上之羥基取代之C1-8烷基]。
(1-2)如上述(1-1)之醫藥組成物，上述式(I)所表示之化合物中，Rb為亦可以C1-4烷氧基取代之C1-5烷氧基、 或鹵原子；Rc為鹵原子、亦可以1個以上之鹵原子取代之C1-10烷基、或基-SF5；Rd為氰基、羥基、鹵原子、亦可以1個以上之鹵原子取代之C1-4烷基、亦可以1個以上之R14所取代之5~10員雜環烷基、亦可以1個以上之R14取代之C6-10芳基、或亦可以1個以上之R14所取代之5~10員雜芳基。
(1-3)如上述(1-1)或(1-2)之醫藥組成物，上述式(I)所表示之化合物中，Ra各自獨立地選自鹵原子、羥基、硝基、氰基、(C1-4烷氧基)羰基、3~10員雜環烷基氧基、亦可以1個以上之R10取代之C1-10烷基、亦可以1個以上之R15取代之C2-10烯基、亦可以1個以上之R11取代之C2-10炔基、亦可以1個以上之R12取代之C1-8烷氧基、以及亦可以1個以上之R13取代之C1-4烷硫基；R10、R11、R12、R13以及R15各自獨立地選自鹵原子、羥基、羧基、亦可以1個以上之羥基取代之C1-6烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、基-(O(CH2)o)p-OH(於此，o以及p各自獨立地選自2~4中之整數)、亦可以1個以上之羥基取代之C3-6環烷基、3~10員雜環烷基、5~10員雜芳基、以及基-NR39R40；於此，前述3~10員雜環烷基亦可以選自氧基、鹵原子、以及C1-4烷基(於此，該烷基亦可以1個以上之羥基取代)中之1個以上之取代基取代；R39以及R40各自獨立地選自氫原子、以及亦可以C1-6烷氧基取代之C1-6烷基。
(1-4)如(1-1)~(1-3)中任一項之醫藥組成物，上述式(I)所表示之化合物中，Ra之定義中的3~10員雜環烷基氧基為3~6員雜環烷基氧基；R10、R11、R12、R13、以及R15之定義中的3~10員雜環烷基為3~6員雜環烷基；R10、R11、R12、R13、以及R15之定義中的5~10員雜芳基為5~6員雜芳基。
(1-5)如上述(1-1)、(1-2)、以及(1-4)中任一項之組成物，上述式(I)所表示之化合物中，Ra各自獨立地選自鹵原子、羥基、硝基、氰基、(C1-4烷氧基)羰基、3~6員雜環烷基氧基(該雜環烷基氧基亦可以C1-4烷基取代，該C1-4烷基亦可以C1-4烷氧基取代)、亦可以1個以上之R10取代之C1-10烷基、亦可以1個以上之R11取代之C2-10炔基、亦可以1個以上之R12取代之C1-8烷氧基、亦可以1個以上之R13取代之C1-4烷硫基、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46、基-C(O)NR47R48、啶基、吡咯基、基-NR49R50、以及基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-NR51R52；R10為羧基、3~6員雜環烷基、亦可以1個以上之羥基取代之C1-6烷氧基、或基-(O(CH2)o)p-OH；R11為羥基、羧基、亦可以1個以上之氧基取代之5~6員雜環烷基、亦可以1個以上之羥基取代之C1-6烷氧基、基-(O(CH2)o)p-OH、或亦可以1個以上之羥基取代之C3-6環烷基、或基-NR39R40； R12為鹵原子、羥基、羧基、亦可以1個以上之羥基取代之C1-6烷氧基、(C1-4烷氧基)C1-6烷氧基、(C1-3烷氧基)羰基、3~6員雜環烷基、5~6員雜芳基、或基-NR39R40；於此，該3~6員雜環烷基亦可以選自氧基、鹵原子、C1-4烷基(於此，該烷基亦可以1個以上之羥基取代)、(C1-4烷氧基)C1-4烷基(該烷氧基部分亦可以1個以上之羥基取代)、C1-4烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、C1-4烷硫基、嗎咻基、(C1-3烷基)磺醯基、-C(O)NR53R54中之1個以上之取代基取代；R13為5~6員雜環烷基；o以及p各自獨立地為選自2~4中之整數。
(1-6)如上述(1-1)~(1-5)中任一項之組成物，上述式(I)所表示之化合物中，Ra各自獨立地選自鹵原子、羥基、硝基、氰基、(C1-4烷氧基)羰基、3~6員雜環烷基氧基、亦可以1個以上之R10取代之C1-10烷基、亦可以1個以上之R11取代之C2-10炔基、亦可以1個以上之R12取代之C1-8烷氧基、以及亦可以1個以上之R13取代之C1-4烷硫基；R10各自獨立地選自羧基、3~6員雜環烷基、亦可以1個以上之羥基取代之C1-6烷氧基、以及基-(O(CH2)o)p-OH；R11各自獨立地選自羥基、羧基、亦可以1個以上之氧基取代之5~6員雜環烷基、亦可以1個以上之羥基取代之C1-6烷氧基、基-(O(CH2)o)p-OH、以及亦可以1個以上之羥基取代之C3-6環烷基； R12各自獨立地選自鹵原子、羥基、亦可以1個以上之羥基取代之C1-6烷氧基、(C1-3烷氧基)羰基、3~6員雜環烷基、5~6員雜芳基、以及基-NR39R40；R13為5~6員雜環烷基；o以及p各自獨立地為選自2~4中之整數。
(1-7)如上述(1-1)、(1-2)、(1-4)、以及(1-5)中任一項之醫藥組成物，上述式(I)所表示之化合物中，Ra各自獨立地為鹵原子、羥基、硝基、氰基、C1-6烷基、(羧基)C1-8烷基、(嗎啉基)C1-4烷基、[HO-((CH2)oO)p]C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-8烷基(該C1-6烷氧基亦可以1個以上之羥基取代)、亦可以1個以上之鹵原子取代之C1-6烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、以1個以上之羥基取代之C1-6烷氧基、((C1-3烷氧基)羰基)C1-3烷氧基、(C1-6烷氧基)C1-8烷氧基(該C1-6烷氧基亦可以1個以上之羥基取代)、(C1-3烷氧基(C1-4烷氧基))C1-4烷氧基、(羧基)C1-8烷氧基、(3~6員雜環烷基)C1-6烷氧基(該雜環烷基部分亦可以選自氧基、鹵原子、C1-4烷基(於此，該烷基亦可以1個以上之羥基取代)、(C1-4烷氧基)C1-4烷基(於此，該烷氧基部分亦可以1個以上之羥基取代)、C1-4烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、C1-4烷硫基、嗎啉基、(C1-3烷基)磺醯基、以及(二(C1-3烷基)胺基)羰基中之1個以上之取代基取代)、以基-NH-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57取代之C1-4烷氧基、[N-(3~6員氧雜環烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧 基、[N,N-二((羥基)C1-4烷基)-胺基]C1-4烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)羰基)C1-3烷基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、(啶基)C1-4烷氧基、(嘧啶基)C1-4烷氧基、(1,2,4-***基)C1-4烷氧基、[N-(羥基)C1-4烷基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、[N,N-二((C1-3烷氧基)C1-4烷基)胺基]C1-6烷氧基、[N,N-二(C1-3烷基)胺基]C1-6烷氧基、[N-[N-(C1-4烷基)羰基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、[N-[N-(C1-4烷基)羰基-胺基]C1-4烷基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、以基-NH-(CH2)w-SO3H取代之C1-4烷氧基、以基-NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H取代之C1-4烷氧基、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46、基-C(O)NR47R48、啶基、基-NR49R50、基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52、(羧基)C2-6炔基、(5~6員雜環烷基)C2-6炔基(該雜環烷基亦可以1個以上之氧基取代)、亦可以1個以上之羥基取代之C2-8炔基、[HO-((CH2)oO)p]C2-8炔基、(C1-6烷氧基)C2-8炔基(該烷氧基亦可以1個以上之羥基取代)、(C3-6環烷基)C2-6炔基(該環烷基亦可以1個以上之羥基取代)、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C2-6炔基、(C1-3烷氧基)羰基、(嗎啉基)C1-4烷硫基(該嗎啉基亦可以1個以上之氧基取代)、3~6員氧雜環烷基氧基、或4~6員含氮之雜環烷基氧基(該雜環烷基部分亦可以選自(C1-3烷氧基)C1-4烷基、以及C1-3烷基中之1個取代基取代)。
(1-8)如上述(1-1)、(1-2)、(1-4)、(1-5)以及(1-7)中任 一項之醫藥組成物，上述式(I)所表示之化合物中，Ra各自獨立地、鹵原子、羥基、氰基、C1-6烷基、(羧基)C1-8烷基、(嗎啉基)C1-4烷基、(C1-6烷氧基)C1-8烷基(該烷氧基以1個以上之羥基取代)、亦可以1個以上之鹵原子取代之C1-6烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、(嗎啉基)C1-6烷氧基(該嗎啉基亦可以選自氧基、以及C1-3烷基中之1或2個取代基取代)、(C1-6烷氧基)C1-8烷氧基(該C1-6烷氧基亦可以1個以上之羥基取代)、(C1-3烷氧基(C1-4烷氧基))C1-4烷氧基、(羧基)C1-8烷氧基、(吡咯啶基)C1-4烷氧基(該吡咯啶基部分亦可以(C1-4烷氧基)C1-3烷基取代)、以基-NH-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57取代之C1-4烷氧基、[N-(環氧丙烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、[N,N-二(C1-3烷基)胺基]C1-6烷氧基、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、以基-NH-(CH2)w-SO3H取代之C1-4烷氧基、以基-NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H取代之C1-4烷氧基、(羧基)C2-6炔基、(嗎啉基)C2-6炔基、亦可以1個以上之羥基取代之C2-8炔基、[HO-((CH2)oO)p]C2-8炔基、(C1-6烷氧基)C2-8炔基(該烷氧基以1個以上之羥基取代)、以及(C1-3烷氧基)羰基。
(1-9)如上述(1-1)~(1-8)中任一項之醫藥組成物，上述式(I)所表示之化合物中，Ra各自獨立地選自鹵原子、羥基、氰基、C1-3烷基、(羧基)C1-8烷基、(C1-6烷氧基)C1-8 烷基(該烷氧基以1個以上之羥基取代)、亦可以1個以上之鹵原子取代之C1-3烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、(嗎啉基)C1-6烷氧基、(C1-6烷氧基)C1-8烷氧基(該烷氧基以1個以上之羥基取代)、(羧基)C2-6炔基、(嗎啉基)C2-6炔基、亦可以1個以上之羥基取代之C2-8炔基、[HO-((CH2)oO)p]C2-8炔基、(C1-6烷氧基)C2-8炔基(該烷氧基以1個以上之羥基取代)、以及(C1-3烷氧基)羰基。
(1-10)如上述(1-1)~(1-9)中任一項之醫藥組成物，上述式(I)所表示之化合物中，R3為以Re取代之甲基。
(1-11)如上述(1-1)~(1-10)中任一項之醫藥組成物，上述式(I)所表示之化合物中，R3為苯環上亦可以1個以上之Ra取代之苄基。
(1-12)如上述(1-1)~(1-11)中任一項之醫藥組成物，上述式(I)所表示之化合物中，R3為苯環上亦可以1~3個之Ra取代之苄基。
(1-13)如上述(1-1)~(1-6)、以及(1-10)~(1-12)中任一項之醫藥組成物，上述式(I)所表示之化合物中，Re為亦可以1~3個之Ra取代之苯基；1~3個Ra為選自Ri、Rj、以及Rk中之1個取代基；選自Ri以及Rj、Ri以及Rk、及Rj以及Rk之組合中之2個取代基；或Ri、Rj以及Rk之3個取代基；Ri為鹵原子、或C1-3烷氧基；Rj為鹵原子、硝基、或氰基；
Rk為羥基、鹵原子、(C1-4烷氧基)羰基、5~10員雜環烷基氧基(該雜環烷基氧基為亦可以C1-4烷基取代，該C1-4烷基亦可以C1-4烷氧基取代之C1-4烷基取代)、亦可以1個以上之R10取代之C1-10烷基、亦可以1個以上之R15取代之C2-10烯基、亦可以1個以上之R11取代之C2-10炔基、亦可以1個以上之R12取代之C1-8烷氧基、以及亦可以1個以上之R13取代之C1-4烷硫基、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46、基-C(O)NR47R48、啶基、吡咯基、基-NR49R50、或基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52。
(1-14)如上述(1-13)之醫藥組成物，上述式(I)所表示之化合物中，Rk為羥基、鹵原子、(C1-4烷氧基)羰基、3~6員雜環烷基氧基(該雜環烷基氧基部分亦可以C1-4烷基取代，該C1-4烷基亦可以C1-4烷氧基取代)、亦可以1個以上之R10取代之C1-10烷基、亦可以1個以上之R11取代之C2-10炔基、亦可以1個以上之R12取代之C1-8烷氧基、以及亦可以1個以上之R13取代之C1-4烷硫基、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46、基-C(O)NR47R48、啶基、吡咯基、基-NR49R50、或基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52；R10各自獨立地為羧基、羥基、嗎咻基、亦可以1個以上之羥基取代之C1-6烷氧基、或基-(O(CH2)o)p-OH；R11各自獨立地為羥基、羧基、亦可以1個以上之氧基取代之嗎咻基、亦可以1個以上之羥基取代之C1-6烷氧 基、基-(O(CH2)o)p-OH、或亦可以1個以上之羥基取代之C3-6環烷基、或基-NR39R40；R12為鹵原子、羥基、羧基、亦可以1個以上之羥基取代之C1-6烷氧基、(C1-4烷氧基)C1-6烷氧基、(C1-3烷氧基)羰基、3~6員雜環烷基、含有1個氮原子之5~6員雜芳基、或基-NR39R40；於此，該3~6員雜環烷基亦可以選自氧基、鹵原子、C1-4烷基(於此，該烷基亦可以1個以上之羥基取代)、(C1-4烷氧基)C1-4烷基(該烷氧基部分亦可以1個以上之羥基取代)、C1-4烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、C1-4烷硫基、嗎咻基、(C1-3烷基)磺醯基、以及-C(O)NR53R54中之1個以上之取代基取代；R13為嗎咻基；o以及p各自獨立地選自2~4中之整數。
(1-15)如上述(1-1)~(1-6)以及(1-10)~(1-13)中任一項之醫藥組成物，上述式(I)所表示之化合物中，Re為亦可以1~3個之Ra取代之苯基；1~3個Ra為選自Ri、Rj、以及Rk中之1個取代基；選自Ri以及Rj、Ri以及Rk、及Rj以及Rk之組合中之2個取代基；或Ri、Rj以及Rk之3個取代基；Ri為鹵原子、或C1-3烷氧基；Rj為鹵原子、硝基、或氰基；Rk為羥基、鹵原子、(C1-4烷氧基)羰基、5~10員雜環烷基氧基、亦可以1個以上之R10取代之C1-10烷基、 亦可以1個以上之R15取代之C2-10烯基、亦可以1個以上之R11取代之C2-10炔基、亦可以1個以上之R12取代之C1-8烷氧基、或亦可以1個以上之R13取代之C1-4烷硫基。
(1-16)如上述(1-14)或(1-15)之醫藥組成物，上述式(I)所表示之化合物中，Rk為羥基、鹵原子、(C1-4烷氧基)羰基、3~6員雜環烷基氧基、亦可以1個以上之R10取代之C1-10烷基、亦可以1個以上之R11取代之C2-10炔基、亦可以1個以上之R12取代之C1-8烷氧基、或亦可以1個以上之R13取代之C1-4烷硫基；R10各自獨立地選自羥基、羧基、嗎咻基、亦可以1個以上之羥基取代之C1-6烷氧基、以及基-(O(CH2)o)p-OH；R11各自獨立地選自羥基、羧基、亦可以1個以上之氧基取代之嗎咻基、亦可以1個以上之羥基取代之C1-6烷氧基、基-(O(CH2)o)p-OH、以及亦可以1個以上之羥基取代之C3-6環烷基；R12各自獨立地選自鹵原子、羥基、亦可以1個以上之羥基取代之C1-6烷氧基、(C1-3烷氧基)羰基、3~6員雜環烷基、啶基、吡咯基、以及基-NR39R40；R13為嗎咻基；o以及p各自獨立地選自2~4中之整數。
(1-17)如上述(1-13)或(1-14)之醫藥組成物，上述式(I)所表示之化合物中，Rk為鹵原子、羥基、C1-6烷基、(羧基)C1-8烷基、(嗎啉基)C1-4烷基、[HO-((CH2)oO)p]C1-6烷 基、(C1-6烷氧基)C1-8烷基(該烷氧基亦可以1個以上之羥基取代)、亦可以1個以上之鹵原子取代之C1-6烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、1以上以羥基取代之C1-6烷氧基、((C1-3烷氧基)羰基)C1-3烷氧基、(C1-6烷氧基)C1-8烷氧基(該C1-6烷氧基亦可以1個以上之羥基取代)、(C1-3烷氧基(C1-4烷氧基))C1-4烷氧基、(羧基)C1-8烷氧基、(3~6員雜環烷基)C1-6烷氧基(該雜環烷基部分包含選自O或N中之1~3個雜原子，亦可以選自氧基、鹵原子、C1-4烷基(於此，該烷基亦可以1個以上之羥基取代)、(C1-4烷氧基)C1-4烷基(於此，該烷氧基部分亦可以1個以上之羥基取代)、C1-4烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、C1-4烷硫基、嗎啉基、(C1-3烷基)磺醯基、(二(C1-3烷基)胺基)羰基中之1個以上之取代基取代)、以基-NH-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57取代之C1-4烷氧基、[N-(3~6員氧雜環烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、[N,N-二((羥基)C1-4烷基)-胺基]C1-4烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)羰基)C1-3烷基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、(啶基)C1-4烷氧基、(嘧啶基)C1-4烷氧基、(1,2,4-***基)C1-4烷氧基、[N-(羥基)C1-4烷基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、[N,N-二(C1-3烷氧基(C1-3烷基))胺基]C1-6烷氧基、[N,N-二(C1-3烷基)胺基]C1-6烷氧基、[N-[N-(C1-4烷基)羰基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、[N-[N-(C1-4烷基)羰基-胺基]C1-4烷基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基 -(O(CH2)q1)q2-NR41R42、以基-NH-(CH2)w-SO3H取代之C1-4烷氧基、以基-NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H取代之C1-4烷氧基、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46、基-C(O)NR47R48、啶基、基-NR49R50、基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52、(羧基)C2-8炔基、(嗎啉基)C2-6炔基(該嗎啉基亦可以1個以上之氧基取代)、亦可以1個以上之羥基取代之C2-8炔基、[HO-((CH2)oO)p]C2-8炔基、(C1-6烷氧基)C2-8炔基(該烷氧基亦可以1個以上之羥基取代)、(C3-6環烷基)C2-6炔基(該環烷基亦可以1個以上之羥基取代)、(C1-3烷氧基)羰基、(嗎啉基)C1-4烷硫基、3~6員氧雜環烷基氧基、或3~6員含氮之雜環烷基氧基(該含氮之雜環烷基部分亦可以選自(C1-3烷氧基)C1-4烷基、以及C1-3烷基中之1個取代基取代)。
(1-18)如上述(1-13)、(1-14)或(1-17)之醫藥組成物，上述式(I)所表示之化合物中，Rk為羥基、鹵原子、C1-6烷基、(羧基)C1-8烷基、(嗎啉基)C1-4烷基、(C1-6烷氧基)C1-8烷基(該烷氧基以1個以上之羥基取代)、亦可以1個以上之鹵原子取代之C1-6烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、(嗎啉基)C1-6烷氧基、(C1-6烷氧基)C1-8烷氧基(該C1-6烷氧基亦可以1個以上之羥基取代)、(C1-3烷氧基(C1-4烷氧基))C1-4烷氧基、(羧基)C1-8烷氧基、(吡咯啶基)C1-4烷氧基(該吡咯啶基部分以(C1-4烷氧基)C1-3烷基取代)、以基 -NH-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57取代C1-4烷氧基、[N-(環氧丙烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、[N,N-二(C1-3烷基)胺基]C1-6烷氧基、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、以基-NH-(CH2)w-SO3H取代之C1-4烷氧基、以基-NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H取代之C1-4烷氧基、(羧基)C2-8炔基、(嗎啉基)C2-6炔基、亦可以1個以上之羥基取代之C2-8炔基、[HO-((CH2)oO)p]C2-8炔基、(C1-6烷氧基)C2-8炔基(該烷氧基以1個以上之羥基取代)、或(C1-3烷氧基)羰基。
(1-19)如上述(1-13)~(1-18)中任一項之醫藥組成物，上述式(I)所表示之化合物中，Rk為羥基、鹵原子、C1-6烷基、(羧基)C1-8烷基、(C1-6烷氧基)C1-8烷基(該烷氧基以1個以上之羥基取代)、亦可以1個以上之鹵原子取代之C1-3烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、(嗎啉基)C1-6烷氧基、(C1-6烷氧基)C1-8烷氧基(該C1-6烷氧基以1個以上之羥基取代)、(羧基)C2-8炔基、(嗎啉基)C2-6炔基、亦可以1個以上之羥基取代之C2-8炔基、[HO-((CH2)oO)p]C2-8炔基、(C1-6烷氧基)C2-8炔基(該烷氧基以1個以上之羥基取代)、或(C1-3烷氧基)羰基。
(1-20)如上述(1-1)~(1-19)中任一項之醫藥組成物，上述式(I)所表示之化合物中，R1、R4以及R5如以下(1)~(3)中任一者定義所述： (1)R1為氫原子或C1-6烷基；R4為亦可以1個以上之鹵原子取代之C1-4烷基、或苯基；以及R5為氫原子、或C1-4烷基；(2)R1以及R5會與此等所鍵結的碳原子一起形成C3-6飽和碳環；以及R4如前述定義所述；(3)R1為氫原子、或直鏈狀之C1-6烷基；以及R4以及R5會與此等所鍵結之碳原子以及氮原子一起形成5~8員飽和雜環，該飽和雜環亦可以1個以上之R2取代。
(1-21)如上述(1-1)~(1-20)中任一項之醫藥組成物，上述式(I)所表示之化合物中，R1為C1-6烷基；R4為亦可以1個以上之鹵原子取代之C1-4烷基、或苯基；R5為氫原子、或C1-4烷基。
(1-22)如上述(1-1)~(1-20)中任一項之醫藥組成物，上述式(I)所表示之化合物中，R1為氫原子、或直鏈狀之C1-4烷基；R4以及R5與此等所鍵結之碳原子以及氮原子一起形成5~8員飽和雜環，該飽和雜環亦可以1個以上之R2取代。
(1-23)如上述(1-1)~(1-20)中任一項之醫藥組成物，上述式(I)所表示之化合物中，R1與R5與此等所鍵結之碳原 子一起形成C3-6飽和碳環；R4為C1-4烷基。
(1-24)如上述(1-1)~(1-4)、(1-10)~(1-12)、以及(1-20)中任一項之醫藥組成物，上述式(I)所表示之化合物中，R1、R4以及R5如以下(1)或(2)之定義所述：(1)R1為C1-6烷基；R4為亦可以鹵原取代之C1-4烷基、或苯基；以及R5為氫原子、或C1-4烷基；(2)R1與R5與此等所鍵結之碳原子一起形成C3-6飽和碳環；以及R4為如前述定義所述；R3為以Re取代之C1-4烷基；Re為亦可以1個以上之Ra取代之苯基；Ra各自獨立地選自鹵原子、亦可以1個以上之R11取代之C2-6炔基、以及亦可以1個以上之R12取代之C1-6烷氧基、3~6員雜環烷基氧基(該雜環烷基氧基亦可以C1-4烷基取代，該C1-4烷基亦可以C1-4烷氧基取代之C1-4烷基)、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46、基-C(O)NR47R48、啶基、吡咯基、基-NR49R50、以及基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52；R11以及R12各自獨立地選自鹵原子、羥基、羧基、亦可以1個以上之羥基取代之C1-6烷氧基、(C1-4烷氧基)C1-6烷氧基、3~6員雜環烷基、5~6員雜芳基、以及基 -NR39R40；於此，前述3~6員雜環烷基亦可以選自氧基、鹵原子、C1-4烷基(於此，該烷基亦可以1個以上之羥基取代)、(C1-4烷氧基)C1-4烷基(於此，該烷氧基部分亦可以1個以上之羥基取代)、C1-4烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、C1-4烷硫基、嗎啉基、(C1-3烷基)磺醯基、以及-C(O)NR53R54中之1個或2個之取代基取代；Ar1為選自苯基、以及5~6員雜芳基，於此，該苯基以及雜芳基亦可以選自Rb、Rc以及Rd中之1~3個取代基取代；Rb、Rc以及Rd各自獨立地選自鹵原子、亦可以1個以上之鹵原子取代之C1-4烷基、亦可以1個以上之R14取代之苯基、以及亦可以1個以上之R14取代之5~6員雜芳基；R14各自獨立地選自鹵原子、氰基、亦可以1個以上之鹵原子取代之C1-4烷基、C1-4烷氧基、基-SO2NR35R36(於此，R35以及R36各自獨立地選自C1-4烷基)、以及C1-4烷硫基。
(1-25)如上述(1-1)~(1-7)、(1-10)~(1-12)、(1-20)以及(1-24)中任一項之醫藥組成物，上述式(I)所表示之化合物中，Ra各自獨立地為鹵原子、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、(C1-4烷氧基)C1-6烷氧基(該C1-4烷氧基亦可以1個以上之羥基取代)、(C1-3烷氧基(C1-4烷氧基))C1-4烷氧基、(羧基)C1-6烷氧基、(3~6員雜環烷基)C1-6烷氧基(該雜環烷基部分亦可以選自氧基、 鹵原子、C1-4烷基(於此，該烷基亦可以1個以上之羥基取代)、(C1-4烷氧基)C1-4烷基(於此，該烷氧基部分亦可以1個以上之羥基取代)、C1-4烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、C1-4烷硫基、嗎啉基、(C1-3烷基)磺醯基、以及(二(C1-3烷基)胺基)羰基中之1個或2個之取代基取代)、以基-NH-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57取代之C1-4烷氧基、[N-(3~6員氧雜環烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、[N,N-二((羥基)C1-4烷基)-胺基]C1-4烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)羰基)C1-3烷基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、(1,2,4-***基)C1-4烷氧基、[N-(羥基)C1-4烷基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、[N,N-二((C1-3烷氧基)C1-4烷基)胺基]C1-6烷氧基、[N,N-二(C1-3烷基)胺基]C1-6烷氧基、[N-[N-(C1-4烷基)羰基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、[N-[N-(C1-4烷基)羰基-胺基]C1-4烷基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、亦可以1個以上之鹵原子取代之C1-6烷氧基、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、以基-NH-(CH2)w-SO3H取代之C1-4烷氧基、以基-NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H取代之C1-4烷氧基、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46、基-C(O)NR47R48、啶基、基-NR49R50、基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52、(3~6員雜環烷基)C2-6炔基(該雜環烷基亦可以1個氧基取代)、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C2-6炔基、亦可以1個以上之羥基取代之C2-8炔基、3~6員氧雜環烷基氧基、或 4~6員含氮之雜環烷基氧基(該雜環烷基部分亦可以選自(C1-3烷氧基)C1-4烷基、以及C1-3烷基中之1個取代基取代)。
(1-26)如上述(1-1)~(1-4)、(1-10)~(1-13)、(1-20)~(1-25)中任一項之醫藥組成物，上述式(I)所表示之化合物中，Re為以1~3個Ra取代之苯基；1~3個Ra為選自Ri、Rj、以及Rk中之1個取代基；選自Ri及Rj、Ri及Rk、以及Rj及Rk中之2個取代基；或Ri、Rj以及Rk之3個取代基；Ri為鹵原子；Rj為鹵原子；Rk為鹵原子、3~6員雜環烷基氧基(該雜環烷基部分包含選自O以及N中之1個雜原子，且亦可以C1-4烷基取代，該C1-4烷基亦可以C1-4烷氧基取代)、亦可以R11取代之C2-6炔基、亦可以R12取代之C1-6烷氧基、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46、基-C(O)NR47R48、基-NR49R50、或基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52。
(1-27)如上述(1-24)或(1-26)之醫藥組成物，上述式(I)所表示之化合物中，R11為嗎啉基；R12為選自含有選自O以及N中1個或2個雜原子之5~6員雜環烷基、(C1-4烷氧基)C1-6烷氧基、或基-NR39R40。
(1-28)如上述(1-13)、(1-14)、(1-17)或(1-26)中任一項 之醫藥組成物，上述式(I)所表示之化合物中，Rk為[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、(C1-4烷氧基)C1-6烷氧基(該C1-4烷氧基亦可以1個以上之羥基取代)、(C1-3烷氧基(C1-4烷氧基))C1-4烷氧基、(羧基)C1-6烷氧基、(3~6員雜環烷基)C1-6烷氧基(該雜環烷基部分含有選自O或N中1~3個雜原子，且亦可以選自氧基、鹵原子、C1-4烷基(於此，該烷基亦可以1個以上之羥基取代)、(C1-4烷氧基)C1-4烷基(於此，該烷氧基部分亦可以1個以上之羥基取代)、C1-4烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、C1-4烷硫基、嗎啉基、(C1-3烷基)磺醯基、以及(二(C1-3烷基)胺基)羰基中之1個或2個取代基取代)、以基-NH-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57取代之C1-4烷氧基、[N-(3~6員氧雜環烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、[N,N-二((羥基)C1-4烷基)-胺基]C1-4烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)羰基)C1-3烷基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、(1,2,4-***基)C1-4烷氧基、[N-(羥基)C1-4烷基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、[N,N-二((C1-3烷氧基)C1-4烷基)胺基]C1-6烷氧基、[N,N-二(C1-3烷基)胺基]C1-6烷氧基、[N-[N-(C1-4烷基)羰基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、[N-[N-(C1-4烷基)羰基-胺基]C1-4烷基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、以基-NH-(CH2)w-SO3H取代之C1-4烷氧基、以基-NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H取代之C1-4烷氧 基、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46、基-C(O)NR47R48、啶基、基-NR49R50、基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52、(3~6員雜環烷基)C2-6炔基(該雜環烷基含有選自O以及N中1~3個雜原子，且亦可以1個氧基取代)、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C2-6炔基、3~6員氧雜環烷基氧基、或4~6員含氮之雜環烷基氧基(該雜環烷基部分亦可以選自(C1-3烷氧基)C1-4烷基、以及C1-3烷基中之1個取代基取代)。
(1-29)如上述(1-1)~(1-8)、(1-10)~(1-12)、(1-20)、以及(1-24)中任一項之醫藥組成物，上述式(I)所表示之化合物中，R1、R4以及R5如以下(1)或(2)中定義所述：(1)R1為C1-6烷基；R4為亦可以鹵原子取代之C1-4烷基、或苯基；R5為氫原子、或C1-4烷基；(2)R1與R5與此等所鍵結之碳原子一起形成C3-6飽和碳環；R4係如前述定義所述；R3為以Re取代之C1-4烷基；Re為亦可以1個以上之Ra取代之苯基；Ra各自獨立地選自鹵原子、亦可以R11取代之C2-6炔基、以及亦可以R12取代之C1-6烷氧基；R11以及R12各自獨立地選自5~6員雜環烷基、以及-NR39R40；R39以及R40各自獨立地選自氫原子、以及亦可以C1-6 烷氧基取代之C1-6烷基；Ar1為苯基、或5~6員雜芳基、於此，該苯基以及雜芳基亦可以選自Rb、Rc以及Rd中之1~3個取代基取代；Rb、Rc以及Rd各自獨立地選自鹵原子、亦可以1個以上之鹵原子取代之C1-4烷基、亦可以1個以上之R14取代之苯基、以及亦可以1個以上之R14取代之5~6員雜芳基；R14各自獨立地選自鹵原子、氰基、亦可以1個以上之鹵原子取代之C1-4烷基、C1-4烷氧基、基-SO2NR35R36(於此，R35以及R36各自獨立地選自C1-4烷基)、以及C1-4烷硫基。
(1-30)如上述(1-1)~(1-29)中任一項之醫藥組成物，上述式(I)所表示之化合物中，Rb為鹵原子；Rc選自鹵原子、以及亦可以1個以上之鹵原子取代之C1-4烷基；Rd選自鹵原子、亦可以1個以上之鹵原子取代之C1-4烷基、亦可以1個以上R14取代之苯基、以及亦可以1個以上之R14取代之5~6員雜芳基。
(1-31)如上述(1-1)~(1-12)、(1-20)~(1-24)、(1-29)以及(1-30)中任一項之醫藥組成物，上述式(I)所表示之化合物中，Re為亦可以1個以上之Ra取代之苯基；R11以及R12各自獨立地選自嗎咻基、以及基-NR39R40； R4為亦可以鹵原子取代之C1-4烷基、或苯基；Ar1為苯基、啶基、或嘧啶基，該苯基、啶基、以及嘧啶基亦可以選自Rb、Rc以及Rd中之1~3個取代基取代；Rb為鹵原子；Rc為鹵原子、或亦可以1個以上之鹵原子取代之C1-4烷基；Rd為鹵原子、亦可以1個以上之鹵原子取代之C1-4烷基、苯基、啶基、以及嘧啶基，於此，該苯基、啶基以及嘧啶基亦可以1個以上之R14取代。
(1-32)如上述(1-1)~(1-4)、(1-10)~(1-16)、(1-20)~(1-24)、(1-26)、以及(1-29)~(1-31)中任一項之醫藥組成物，上述式(I)所表示之化合物中，Re為以1~3個Ra取代之苯基；1~3個Ra為選自Ri、Rj、以及Rk中之1個取代基；選自Ri及Rj、Ri及Rk、以及Rj及Rk中之2個取代基；或Ri、Rj以及Rk之3個取代基；Ri為鹵原子；Rj為鹵原子；Rk為羥基、亦可以R11取代之C2-6炔基、或亦可以R12取代之C1-6烷氧基。
(1-33)如上述(1-29)~(1-32)中任一項之醫藥組成物，上述式(I)所表示之化合物中，R11以及R12各自獨立地選自嗎咻基、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺 基]、以及[N,N-二(C1-3烷基)胺基]。
(1-34)如上述(1-29)~(1-33)中任一項之醫藥組成物，上述式(I)所表示之化合物中，R11以及R12各自獨立地選自嗎咻基、[N-((甲氧基)乙基)-N-(甲基)胺基]。
(1-35)如上述(1-1)、(1-3)~(1-6)、(1-10)~(1-12)、(1-20)、(1-23)、(1-24)以及(1-29)中任一項之醫藥組成物，上述式(I)所表示之化合物中，R1與R5與此等所鍵結之碳原子一起形成C3-6飽和碳環；R4為C1-4烷基；R3為以Re取代之C1-4烷基；Re為亦可以1個以上之Ra取代之苯基；Ra各自獨立地選自鹵原子、以及亦可以R12取代之C1-4烷氧基；R12各自獨立地選自5~6員雜環烷基、以及-NR39R40；R39以及R40各自獨立地選自氫原子、以及亦可以C1-4烷氧基取代之C1-4烷基；Ar1為苯基、或5~6員雜芳基，於此，該苯基以及雜芳基亦可以選自Rb、Rc以及Rd中之1~3個取代基取代；Rb、Rc以及Rd各自獨立地選自鹵原子、亦可以1個以上之鹵原子取代之C1-4烷基、以及亦可以1個以上之R14取代之5~6員雜芳基；R14各自獨立地選自鹵原子、氰基、亦可以1個以上之鹵原子取代之C1-4烷基、以及C1-4烷硫基。 (1-36)如上述(1-1)~(1-35)中任一項之醫藥組成物，上述式(I)所表示之化合物中，Rb為鹵原子；Rc為鹵原子、或亦可以1個以上之鹵原子取代之C1-4烷基；Rd為鹵原子、或亦可以1個以上之R14取代之5~6員雜芳基。
(1-37)如上述(1-1)~(1-12)、(1-20)~(1-25)、(1-29)~(1-31)、(1-35)或(1-36)中任一項之醫藥組成物，上述式(I)所表示之化合物中，Ra為鹵原子、(嗎啉基)C1-4烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、或[N,N-二(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基。
(1-38)如上述(1-1)~(1-5)、(1-10)~(1-16)、(1-20)~(1-23)、(1-26)、(1-29)、(1-32)、(1-35)以及(1-36)中任一項之醫藥組成物，上述式(I)所表示之化合物中，Re為亦可以1~3個之Ra取代之苯基；1~3個Ra為選自Ri、Rj、以及Rk中之1個取代基；選自Ri以及Rj、Ri以及Rk、及Rj以及Rk之組合中之2個取代基；或Ri、Rj以及Rk之3個取代基；Ri以及Rj各自獨立地鹵原子；Rk為亦可以R12取代之C1-4烷氧基。
(1-39)如上述(1-13)~(1-18)、(1-20)~(1-23)、(1-26)~(1-28)、(1-32)、(1-33)、(1-34)以及(1-38)中任一項之醫藥組成物，上述式(I)所表示之化合物中，Rk為鹵原子、(嗎啉基)C1-4烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N- (C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、[N,N-二(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基。
(1-40)如上述(1-1)~(1-39)中任一項之醫藥組成物，上述式(I)所表示之化合物中，Rb為鹵原子；Rc為鹵原子、甲基、或三氟甲基；Rd為鹵原子、三氟甲基、亦可以1~3個R14取代之苯基、或亦可以1~3個R14取代之5~6員雜芳基，該雜芳基含有選自O、S、以及N中之1~3個雜原子。
(1-41)如上述(1-1)~(1-40)中任一項之醫藥組成物，上述式(I)所表示之化合物中，R14各自獨立地選自甲基、三氟甲基、氰基、硝基、鹵原子、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲硫基、甲氧基羰基、以及二甲胺基磺醯基。
(1-42)如上述(1-1)~(1-41)中任一項之化合物、其鹽、或此等之溶劑合物，上述式(I)所表示之化合物中，R14各自獨立地選自甲基、三氟甲基、氰基、氯原子、以及甲硫基。
(1-43)如上述(1-1)~(1-42)中任一項之醫藥組成物，上述式(I)所表示之化合物中，Ar1為苯基、或含有選自O、S、N中之1~3個雜原子之5~6員雜芳基，該苯基以及雜芳基以選自Rb、Rc以及Rd中之1~3個取代基取代。
(1-44)如上述(1-1)~(1-11)、(1-20)~(1-25)、(1-29)~(1-31)、(1-33)~(1-37)、以及(1-40)~(1-43)中任一項之醫藥組成物，上述式(I)所表示之化合物為式(I-c)所表示之化合物， (式中，n1為選自1~4中之整數，n2為0以上之整數，R1、R4、R5、Ar1、Ra、Rb、Rc、Rd、以及Re係如(1-1)~(1-11)、(1-20)~(1-25)、(1-29)~(1-31)、(1-33)~(1-37)以及(1-40)~(1-43)中任一者記載所述)。
(1-45)如上述(1-44)之醫藥組成物，上述式(I-c)所表示之化合物中，n1為1，n2為3。
(1-46)如上述(1-13)~(1-23)、(1-26)~(1-28)、(1-30)、(1-32)~(1-34)、(1-36)以及(1-38)~(1-43)中任一者之醫藥組成物，上述式(I)所表示之化合物為式(I-d)所表示之化合物， (式中，n1為選自1~4中之整數，n3、n4、以及n5各自獨立地選自0或1中之整數，惟，n3、n4、以及n5中至少 1個為1，R1、R4、R5、Ar1、Rb、Rc、Rd、Re、Ri、Rj、以及Rk係如(1-13)~(1-23)、(1-26)~(1-28)、(1-30)、(1-32)~(1-34)、(1-36)、以及(1-38)~(1-43)中任一者記載所述)。
(1-47)如上述(1-46)之醫藥組成物，上述式(I-d)所表示之化合物中，n1為1。
(1-48)如上述(1-1)~(1-47)中任一者之醫藥組成物，上述式(I)所表示之化合物中，Ar1為4-(三氟甲基)-2-(6-甲硫基吡啶-3-基)苯基、4-(三氟甲基)-2-(6-三氟甲吡啶-3-基)苯基、4-(三氟甲基)-2-(4-三氟甲嘧啶-5-基)苯基、4-(三氟甲基)-2-(6-三氟甲嘧啶-4-基)苯基、4-(三氟甲基)-2-(6-氰基-5-甲嘧啶-4-基)苯基、4-(三氟甲基)-2-(2-氰吡啶-4-基)苯基、4-氯-2-(6-甲硫基吡啶-3-基)苯基、4-氯-2-(6-三氟甲吡啶-3-基)苯基、4-氯-2-(4-三氟甲嘧啶-5-基)苯基、4-氯-2-(6-氰基-5-甲嘧啶-4-基)苯基、4-氯-2-(6-三氟甲嘧啶-4-基)苯基、或4-氯-2-(2-氰吡啶-4-基)苯基。
(1-49)如上述(1-1)之醫藥組成物，其係含有選自(4aR)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺；(4aR)-N-[2-(6-氰基-5-甲嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1-[[2,3-二氟-4-(2-嗎福啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺； (4aR)-N-[2-(2-氰吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1-[[2,3-二氟-4-(2-嗎福啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺；6-[4-[[(4aR)-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-3-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺甲醯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯基]六-5-炔酸；(4aR)-1-[[2,3-二氟-4-(3-嗎福啉-4-丙基-1-炔基)苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺；(4aR)-1-[[4-[3-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]丙氧基]-2,3-二氟苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺；(4aR)-1-[[4-[4-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]丁氧基]-2,3-二氟苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺；(4aR)-1-[[4-[6-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]己氧基]-2,3-二氟苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[2-(三氟甲基)-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-5-基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺；(4aR)-1-[[2,3-二氟-4-(2-嗎福啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲 基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺；(4aR)-1-[[2,3-二氟-4-(嗎福啉-4-基甲基)苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺；(4aR)-N-(4-溴-3,5-二氟苯基)-1-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺；(3S)-3-tert-丁基-1-[[2,3-二氟-4-(2-嗎福啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羥基-2-甲基-6-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-3H-嗒嗪-5-羧醯胺；(3S)-3-tert-丁基-N-[4-氯-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-1-[[2,3-二氟-4-(2-嗎福啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羥基-2-甲基-6-氧基-3H-嗒嗪-5-羧醯胺；(3S)-3-tert-丁基-N-[4-氯-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-1-[[2,3-二氟-4-(2-嗎福啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羥基-2-甲基-6-氧基-3H-嗒嗪-5-羧醯胺；(3S)-3-tert-丁基-N-[4-氯-2-(6-甲磺醯基吡啶-3-基)苯基]-1-[[2,3-二氟-4-(2-嗎福啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羥基-2-甲基-6-氧基-3H-嗒嗪-5-羧醯胺；(3S)-3-tert-丁基-N-[2-(6-氰基-5-甲嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1-[[2,3-二氟-4-(2-嗎福啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羥基-2-甲基-6-氧基-3H-嗒嗪-5-羧醯胺；6-[[2,3-二氟-4-(2-嗎福啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-9- 羥基-5-甲基-7-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮螺[3.5]壬基-8-烯-8-羧醯胺；7-[[2,3-二氟-4-(2-嗎福啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺；6-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮螺[3.5]壬基-8-烯-8-羧醯胺；7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺；4-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺甲醯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]丁酸；5-[2,3-[二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺甲醯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]戊酸；6-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺甲醯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]己酸；7-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺甲醯基]-6,7-二氮螺 [4.5]癸基-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]庚酸；7-[[2,3-二氟-4-[2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺；(2S)-2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺甲醯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙胺基]丁二酸；3-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺甲醯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙胺基]戊二酸；6-(2,3-二氟-4-(2-(甲基(環氧丙烷基-3-基)胺基)乙氧基)苄基)-9-羥基-5-甲基-7-氧基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-5,6-二氮螺[3.5]壬基-8-烯-8-羧醯胺；7-(2,3-二氟-4-(2-(甲基(環氧丙烷基-3-基)胺基)乙氧基)苄基)-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺；7-(4-(3-(二甲胺基)-2,2-二甲基丙氧基)-2,3-二氟苄基)-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺；6-[[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)三亞甲亞胺-3-基]氧 基苯基]甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮螺[3.5]壬基-8-烯-8-羧醯胺；7-[[2,3-二氟-4-[4-[甲基-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基]-4-氧基丁氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺；7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-[甲基-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基]乙氧基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺；7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-[2-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺；以及2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺甲醯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙胺基]乙磺酸中之化合物、其鹽、或此等之溶劑合物。
(1-50)如上述(1-1)~(1-49)中任一項之醫藥組成物，其係使用於選自高磷酸血症、二次性副甲狀腺機能亢進症、慢性腎臟病、以及伴隨血管石灰化之動脈硬化症中之疾病的預防或治療。
(1-51)如上述(1-1)~(1-50)中任一項之醫藥組成物，使 用於選自高磷酸血症以及慢性腎臟病中之疾病的預防或治療。
(1-52)如上述(1-50)或(1-51)之醫藥組成物，其中，高磷酸血症為慢性腎臟病患者中的高磷酸血症。
(1-53)如上述(1-50)或(1-51)之醫藥組成物，其中，慢性腎臟病為以GFR所區分之第2~4期的慢性腎臟病。
(1-54)如上述(1-1)~(1-49)中任一項之醫藥組成物，其係使用於異位性石灰化的預防或抑制。
(1-55)如上述(1-1)~(1-49)中任一項之醫藥組成物，其係使用於選自NaPi-IIb、PiT-1、以及PiT-2中之1種以上之運輸蛋白的抑制。
(1-56)一種醫藥組成物，其係含有抑制選自PiT-1、以及PiT-2中之1種以上之運輸蛋白的物質，且使用於選自高磷酸血症、二次性副甲狀腺機能亢進症、慢性腎臟病、以及伴隨血管石灰化之動脈硬化症中之疾病的預防或治療。
(1-57)一種醫藥組成物，含有抑制選自PiT-1以及PiT-2中之1種以上之運輸蛋白的物質，且使用於異位性石灰化的預防或抑制。
(1-58)如上述(1-56)或(1-57)之醫藥組成物，其中前述物質進一步抑制NaPi-IIb之物質。
(1-59)如上述(1-56)~(1-58)中任一項之醫藥組成物，前述物質為抑制NaPi-IIb、PiT-1、以及PiT-2中任一者之物質。
(1-60)如上述(1-56)~(1-59)中任一項之醫藥組成物，前述物質為低分子化合物。
由本發明的1個側面來看，為提供一種以下的醫藥組成物(2-1)~(2-24)。
(2-1)一種醫藥組成物，其係含有抑制選自NaPi-IIb、PiT-1、以及PiT-2中之1種以上之運輸蛋白的物質，並使用於選自高磷酸血症、二次性副甲狀腺機能亢進症、慢性腎臟病、以及伴隨血管石灰化之動脈硬化症中之疾病的預防或治療之醫藥組成物，且組合磷吸著劑來投予。
(2-2)一種醫藥組成物，其係含有抑制選自NaPi-IIb、PiT-1、以及PiT-2中之1種以上之運輸蛋白的物質，並使用於異位性石灰化的預防或抑制之醫藥組成物，且組合磷吸著劑來投予。
(2-3)如上述(2-1)或(2-2)之醫藥組成物，其中，前述醫藥組成物為含有抑制選自NaPi-IIb、PiT-1、以及PiT-2中之1種以上之運輸蛋白的物質與磷吸著劑之摻混劑。
(2-4)如上述(2-1)或(2-2)之醫藥組成物，其中，磷吸著劑係作為另外的醫藥組成物來投予。
(2-5)如上述(2-1)、(2-2)以及(2-4)中任一項之醫藥組成物，其係同時投予抑制運輸蛋白之物質與磷吸著劑。
(2-6)如上述(2-1)、(2-2)以及(2-4)中任一者之醫藥組成物，其係依序投予抑制運輸蛋白之物質與磷吸著劑。
(2-7)如上述(2-1)、(2-2)、(2-4)以及(2-6)中任一項之醫藥組成物，其係在磷吸著劑的投予前或投予後投予抑制 運輸蛋白之物質。
(2-8)一種醫藥組成物，其係併用抑制選自NaPi-IIb、PiT-1、以及PiT-2中之1種以上之運輸蛋白的物質投予，且為了使用於選自高磷酸血症、二次性副甲狀腺機能亢進症、慢性腎臟病、以及伴隨血管石灰化之動脈硬化症中之疾病的預防或治療，並含有磷吸著劑。
(2-9)一種醫藥組成物，其係併用抑制選自NaPi-IIb、PiT-1、以及PiT-2中之1種以上之運輸蛋白的物質來投予，且為了使用於異位性石灰化的預防或抑制，並含有磷吸著劑。
(2-10)如上述(2-8)或(2-9)之醫藥組成物，其係同時投予抑制運輸蛋白的物質與磷吸著劑。
(2-11)如上述(2-8)或(2-9)之醫藥組成物，其係在磷吸著劑的投予前或投予後投予抑制運輸蛋白之物質。
(2-12)如上述(2-1)~(2-11)中任一項之醫藥組成物，其中，抑制選自NaPi-IIb、PiT-1、以及PiT-2中之1種以上之運輸蛋白的物質係抑制選自PiT-1以及PiT-2中之1種以上之運輸蛋白的物質。
(2-13)如上述(2-1)~(2-12)之醫藥組成物，其中，前述物質進一步抑制NaPi-IIb。
(2-14)一種醫藥組成物，其係包含抑制選自NaPi-IIb、PiT-1、以及PiT-2中之1種以上之運輸蛋白的物質與磷吸著劑。
(2-15)如(2-14)之醫藥組成物，其係為了使用於選自 高磷酸血症、二次性副甲狀腺機能亢進症、慢性腎臟病、以及伴隨血管石灰化之動脈硬化症中之疾病的預防或治療。
(2-16)如(2-14)之醫藥組成物，其係為了使用於異位性石灰化的預防或抑制。
(2-17)如上述(2-1)~(2-16)中任一項之醫藥組成物，其中，抑制選自NaPi-IIb、PiT-1、以及PiT-2中之1種以上之運輸蛋白的物質為抑制選自PiT-1以及PiT-2中之1種以上之運輸蛋白的物質。
(2-18)如上述(2-1)~(2-16)之醫藥組成物，其中，前述物質進一步抑制NaPi-IIb。
(2-19)如上述(2-1)~(2-18)中任一項之醫藥組成物，其中，抑制選自NaPi-IIb、PiT-1、以及PiT-2中之1種以上之運輸蛋白的物質為上述(1-1)~(1-49)中任一項之化合物、其鹽、或此等之溶劑合物。
(2-20)如上述(2-1)~(2-19)中任一項之醫藥組成物，其中，抑制選自NaPi-IIb、PiT-1、以及PiT-2中之1種以上之運輸蛋白的物質為以下式(1)~(5)所表示之化合物、其鹽、或此等之溶劑合物，
(式(2)中，Ac意指乙醯基)
(2-21)如上述(2-1)~(2-20)中任一項之醫藥組成物，其中，抑制選自NaPi-IIb、PiT-1、以及PiT-2中之1種以上 之運輸蛋白的物質為以下式(4)所表示之化合物、其鹽、或此等之溶劑合物，
(2-22)如上述(2-1)~(2-21)中任一項之醫藥組成物，其中，磷吸著劑為非金屬製之聚合物吸著劑、鈣鹽製劑、或金屬鹽製劑。
(2-23)如上述(2-1)~(2-22)中任一項之醫藥組成物，其中，磷吸著劑為選自比薩羅默(bixalomer)、碳酸處方、鹽酸處方、沉澱碳酸鈣、醋酸鈣、檸檬酸鈣、褐藻酸鈣、酮酸鈣、碳酸鑭、氫氧化鋁、環氧化氫氧化鐵、碳酸羥鐵酸鎂以及檸檬酸鐵水合物中之任一者藥劑。
(2-24)如上述(2-1)~(2-23)中任一者之醫藥組成物，其中，磷吸著劑為碳酸處方。由本發明的1個側面來看，為提供一種以下的方法(3-1)~(3-6)。
(3-1)一種方法，其係預防或治療選自高磷酸血症、二次性副甲狀腺機能亢進症、慢性腎臟病、以及伴隨血管石灰化之動脈硬化症中之疾病的方法，且包含組合抑制選自NaPi-IIb、PiT-1、以及PiT-2中之1種以上之運輸蛋白的有效量物質與有效量磷吸著劑來投予受試者。
(3-2)一種方法，其係預防或抑制異位性石灰化之方法，且包含組合抑制選自NaPi-IIb、PiT-1、以及PiT-2中之1種以上之運輸蛋白的有效量物質與有效量磷吸著劑來投予受試者。
(3-3)如(3-1)或(3-2)之方法，其中，抑制運輸蛋白之物質與磷吸著劑式作為摻混劑來投予。
(3-4)如上述(3-1)或(3-2)之方法，其中，抑制運輸蛋白之物質與磷吸著劑係作為另外的醫藥組成物來投予。
(3-5)如上述(3-1)、(3-2)以及(3-4)中任一項之方法，其係同時投予抑制運輸蛋白之物質與磷吸著劑。
(3-6)如上述(3-1)、(3-2)以及(3-4)中任一項之方法，其係在磷吸著劑的投予前或投予後投予抑制運輸蛋白之物質。
由本發明的1個側面來看，為提供一種以下的使用(4-1)~(4-10)。
(4-1)一種使用，其係組合磷吸著劑，用來預防或治療選自高磷酸血症、二次性副甲狀腺機能亢進症、慢性腎臟病、以及伴隨血管石灰化之動脈硬化症中之疾病，且抑制選自NaPi-IIb、PiT-1、以及PiT-2中之1種以上之運輸蛋白的物質。
(4-2)一種使用，其係組合磷吸著劑，用來預防或抑制異位性石灰化，且抑制選自NaPi-IIb、PiT-1、以及PiT-2中之1種以上之運輸蛋白的物質。
(4-3)如上述(4-1)或(4-2)之使用，其中，抑制運輸蛋 白之物質是作為磷吸著劑另外的醫藥組成物來投予給受試者。
(4-4)如上述(4-1)~(4-3)中任一項之使用，其係同時投予受試者抑制運輸蛋白之物質與磷吸著劑。
(4-5)如上述(4-1)~(4-3)中任一項之使用，其係在磷吸著劑之投予前或投予後投予受試者抑制運輸蛋白之物質。
(4-6)一種磷吸著劑之使用，其係併用抑制選自NaPi-IIb、PiT-1、以及PiT-2中之1種以上之運輸蛋白的物質來投予，且為了使用於選自高磷酸血症、二次性副甲狀腺機能亢進症、慢性腎臟病、以及伴隨血管石灰化之動脈硬化症中之疾病的預防或治療。
(4-7)一種磷吸著劑之使用，其係併用抑制選自NaPi-IIb、PiT-1、以及PiT-2中之1種以上之運輸蛋白的物質來投予，且為了使用於異位性石灰化的預防或抑制。
(4-8)如上述(4-6)或(4-7)之使用，其中，抑制運輸蛋白之物質是作為磷吸著劑另外的醫藥組成物來投予給受試者。
(4-9)如上述(4-6)~(4-8)中任一項之使用，其係同時投予受試者磷吸著劑與抑制運輸蛋白之物質。
(4-10)如上述(4-6)~(4-8)中任一項之使用，在抑制運輸蛋白之物質的投予前或投予後投予受試者磷吸著劑。
本發明相關之醫藥組成物能夠有效地作為選自高磷酸 血症、二次性副甲狀腺機能亢進症、慢性腎臟病以及血管石灰化中之疾患的預防劑以及/或治療劑。
〔實施發明之形態〕
以下，針對本發明醫藥組成物進行說明。
定義
本發明中，「鹵原子」意指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。本發明中，鹵原子成為芳基、雜芳基等之取代基時，作為較佳的鹵原子，有舉出氟原子、氯原子以及溴原子。本發明中，鹵原子成為烷基、或在一部分有包含烷基之基(烷氧基、烯基、烷硫基等)之取代基時，作為較佳的鹵原子，有舉出氟原子。作為具有作為取代基之鹵原子之基的具體例，有舉出三氟甲基、五氟乙基、三氟甲氧基、五氟乙氧基、三氟甲硫基、以及五氟乙硫基等。
本發明中，「C1-3烷基」意指碳數1~3之直鏈狀以及分支鏈狀的飽和脂肪族烴去除任意1個氫原子所衍生之1價基。具體來說有舉出甲基、乙基n-丙基、以及異丙基等。
本發明中「C1-4烷基」意指碳數1~4之直鏈狀以及分支鏈狀的飽和脂肪族烴去除任意1個氫原子所衍生之1價基。具體來說有舉出甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、t-丁基、以及1-甲基丙基等。
本發明中，「C1-5烷基」意指碳數1~5之直鏈狀以及 分支鏈狀的飽和脂肪族烴去除任意1個氫原子所衍生之1價基。具體來說有舉出甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、t-丁基、1-甲基丙基、n-戊基、異戊基、2-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、以及1-乙基丙基等。
本發明中，「C1-6烷基」意指碳數1~6之直鏈狀以及分支鏈狀的飽和脂肪族烴去除任意1個氫原子所衍生之1價基。具體來說有舉出甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、t-丁基、1-甲基丙基、n-戊基、異戊基、2-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1-乙基丙基、已基、4-甲基戊基、以及2-乙基丁基等。
本發明中，「C1-8烷基」意指碳數1~8之直鏈狀以及分支鏈狀的飽和脂肪族烴去除任意1個氫原子所衍生之1價基。具體來說，除了前述「C1-6烷基」之定義中所舉出的基之外，也有舉出n-庚基、5-甲基已基、1-丙基丁基、2-乙基-2-甲基丁基、n-辛基、5-甲基庚基、2,3-二甲基已基、1-甲基-1-丙基丁基、以及2,2-二乙基丁基等。
本發明中，「C1-10烷基」意指碳數1~10之直鏈狀以及分支鏈狀的飽和脂肪族烴去除任意1個氫原子所衍生之1價基。具體來說，除了前述「C1-8烷基」之定義中所舉出的基之外，也有舉出7-甲基辛基、5-乙基庚基、n-癸基、8-甲基壬基、5,5-二甲基辛基、以及4-乙基-6-甲基庚基等
本發明中，「直鏈狀之C1-6烷基」意指碳數1~6之直 鏈狀的飽和脂肪族烴去除任意1個氫原子所衍生之1價基。具體來說意指甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、n-戊基、以及n-已基。
本發明中，「直鏈狀之C1-10烷基」意指碳數1~10之直鏈狀的飽和脂肪族烴去除任意1個氫原子所衍生之1價基。具體來說意指甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、n-戊基、n-已基、n-庚基、n-辛基、n-壬基、以及n-癸基。
本發明中，「嗎啉基」意指嗎福啉-4-基。
本發明中，「(嗎啉基)C1-6烷基」意指以嗎啉基取代之C1-6烷基，「C1-6烷基」如前述所述。具體來說有舉出嗎啉基甲基、嗎啉基乙基、嗎啉基-n-丙基、嗎啉基異丙基、嗎啉基-n-丁基、嗎啉基異丁基、嗎啉基-sec-丁基、嗎啉基-t-丁基、嗎啉基-1-甲基丙基、嗎啉基-n-戊基、嗎啉基異戊基、嗎啉基-2-甲基丁基、嗎啉基-1,1-二甲基丙基、嗎啉基-1-乙基丙基、嗎啉基已基、嗎啉基-4-甲基戊基、以及嗎啉基-2-乙基丁基等，較佳有舉出嗎啉基甲基。
本發明中，「(嗎啉基)C1-4烷基」意指以嗎啉基取代之C1-4烷基，「C1-4烷基」如前述所述。具體來說有舉出嗎啉基甲基、嗎啉基乙基、嗎啉基-n-丙基、嗎啉基異丙基、嗎啉基-n-丁基、嗎啉基異丁基、嗎啉基-sec-丁基、嗎啉基-t-丁基、嗎啉基-1-甲基丙基等，較佳有舉出嗎啉基甲基。
本發明中，「(環氧丙烷基)C1-4烷基」意指以環氧丙 烷基取代之C1-4烷基，「C1-4烷基」如前述所述。具體來說有舉出環氧丙烷基甲基、環氧丙烷基乙基、環氧丙烷基-n-丙基、環氧丙烷基異丙基、環氧丙烷基-n-丁基、環氧丙烷基異丁基、環氧丙烷基-sec-丁基、環氧丙烷基-t-丁基、環氧丙烷基-1-甲基丙基等，較佳有舉出環氧丙烷基甲基。
本發明中，「(4~6員雜環烷基)C1-4烷基」意指以4~6員雜環烷基取代之C1-4烷基，「C1-4烷基」如前述所述。
「4~6員雜環烷基」意指含有選自O、S以及N中之1~3個雜原子，且由4~6個環構成原子所成之飽和雜環基。
「(4~6員雜環烷基)C1-4烷基」中包含「(嗎啉基)C1-4烷基」以及「(環氧丙烷基)C1-4烷基」。
本發明中，「(羧基)C1-8烷基」意指以羧基取代之C1-8烷基，「C1-8烷基」如前述所述。具體來說有舉出羧基-n-已基、羧基-n-庚基、羧基-5-甲基已基、羧基-1-丙基丁基、羧基-2-乙基-2-甲基丁基、羧基-n-辛基、羧基-5-甲基庚基、羧基-2,3-二甲基已基、羧基-1-甲基-1-丙基丁基、以及羧基-2,2-二乙基丁基等，較佳有舉出羧基-n-已基、羧基-n-庚基、羧基-n-辛基。
本發明中，「(C1-6烷氧基)C1-8烷基」意指以C1-6烷氧基取代之C1-8烷基，「C1-6烷氧基」以及「C1-8烷基」如前述以及下述所述。具體來說有舉出乙氧基-n-丙基、n-丙氧基-n-丙基、n-丁氧基-n-丙基、n-戊氧基丙基、n-丙氧基-n-已基、n-丁氧基-n-已基、n-丙氧基-n-庚基、n-丁氧 基-n-庚基等，較佳有舉出n-丙氧基-n-丙基、n-丁氧基-n-庚基等。
本發明中，「(C1-3烷氧基)C1-4烷基」意指以C1-3烷氧基取代之C1-4烷基，「C1-3烷氧基」以及「C1-4烷基」如前述以及下述所述。具體來說有舉出甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、甲氧基-n-丙基、乙氧基-n-丙基、甲氧基-n-丁基、乙氧基-n-丁基等。
本發明中，「(C1-4烷氧基)C1-4烷基」意指以C1-4烷氧基取代之C1-4烷基，「C1-4烷氧基」以及「C1-4烷基」如前述以及下述所述。具體來說除了於「(C1-3烷氧基)C1-4烷基」所舉出者之外，也有舉出n-丁氧基甲基、n-丁氧基乙基、n-丁氧基-n-丙基、n-丁氧基-n-丁基等。
本發明中，「(C1-3烷氧基)C1-6烷基」意指以C1-3烷氧基取代之C1-6烷基，「C1-3烷氧基」以及「C1-6烷基」如前述以及下述所述。具體來說有舉出「(C1-3烷氧基)C1-4烷基」以及「(C1-4烷氧基)C1-4烷基」所記載者等，較佳為舉出甲氧基-n-丙基。
本發明中，「[HO-((CH2)oO)p]C1-6烷基」意指以基-(O(CH2)o)p-OH取代之C1-6烷基，C1-6烷基如先前記載所述。作為其具體例，有舉出[HO-((CH2)2O)3]丙基。
本發明中，「C1-5伸烷基」意指碳數1~5之直鏈狀以及分支鏈狀的飽和脂肪族烴去除任意2個氫原子所衍生之2價基。「C1-5伸烷基」中包含「C1-3伸烷基」。作為其具體例，有舉出-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2- 、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-C(CH2CH3)2-、以及-CH(CH2CH2CH3)-等，以-CH2-較佳。
本發明中，取代5~8員飽和雜環之2個以上的R2一起形成連接此等所鍵結之環原子的C1-5伸烷基時，飽和雜環會形成雙環之環、三環之環等。
本發明中「C2-10炔基」意指至少具有1個三鍵(2個鄰接SP碳原子)之碳數2~10之直鏈狀或分支鏈狀的脂肪族烴去除任意1個氫原子所衍生之1價基。作為具體例，有舉例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-己炔基、庚炔基、戊二炔、辛炔、以及辛二炔等。
本發明中，「亦可取代之C2-10炔基」意指無取代之前述C2-10炔基、或炔基上之1個以上的氫原子以特定取代基取代之C2-10炔基。具有2個以上的取代基時，各取代基亦可相同或相異。1個碳原子亦可以複數個取代基取代。
本發明中，「C2-6炔基」意指至少具有1個三鍵(2個鄰接之SP碳原子)之碳數2~6之直鏈狀或分支鏈狀的脂肪族烴去除任意1個氫原子所衍生之1價基。作為具體例，有舉例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔 基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、以及1-己炔基等。
本發明中，「亦可取代之C2-6炔基」意指、無取代之前述C2-6炔基、或炔基上之1個以上的氫原子以特定取代基取代之C2-6炔基。具有2個以上的取代基時，各取代基亦可相同或相異。1個碳原子亦可以複數個取代基取代。
本發明中，「(羧基)C2-6炔基」意指以羧基取代之C2-6炔基，C2-6炔基如前述所述。作為具體例，有舉例如羧基乙炔基、羧基-1-丙炔基、羧基-2-丙炔基、羧基-1-丁炔基、羧基-2-丁炔基、羧基-3-丁炔基、羧基-1-甲基-2-丙炔基、羧基-1-戊炔基、羧基-2-戊炔基、羧基-3-戊炔基、羧基-4-戊炔基、羧基-1-甲基-2-丁炔基、羧基-1-甲基-3-丁炔基、羧基-2-甲基-3-丁炔基、羧基-3-甲基-1-丁炔基、羧基-1,1-二甲基-2-丙炔基、以及羧基-1-己炔基等，較佳有舉出羧基-1-戊炔基、羧基-1-己炔基等。
本發明中，「(C1-6烷氧基)C2-8炔基」意指以C1-6烷氧基取代之C2-8炔基，C1-6烷氧基以及C2-8炔基如前述所述。作為具體例，有舉例如乙氧基-1-丙炔基、丙氧基-1-丙炔基、丁氧基-1-丙炔基、丙氧基-1-丁炔基、丙氧基-1-己炔基、丁氧基-1-己炔基、丙氧基-1-庚炔基、丁氧基-1-庚炔基等，較佳有舉出乙氧基-1-丙炔基、丙氧基-1-丙炔基、丁氧基-1-丙炔基、丙氧基-1-丁炔基、丙氧基-1-己炔基、丁氧基-1-庚炔基等。
本發明中，「(嗎啉基)C2-6炔基」意指以嗎啉基取代之C2-6炔基，C2-6炔基如前述所述。作為具體例，有舉例如嗎啉基乙炔基、嗎啉基-1-丙炔基、嗎啉基-2-丙炔基、嗎啉基-1-丁炔基、嗎啉基-2-丁炔基、嗎啉基-3-丁炔基、嗎啉基-1-戊炔基、嗎啉基-2-戊炔基、嗎啉基-3-戊炔基、嗎啉基-4-戊炔基、以及嗎啉基-1-己炔基等，較佳有舉出嗎啉基-1-丙炔基、嗎啉基-1-丁炔基、嗎啉基-1-庚炔基。
本發明中，作為「以氧基取代之(嗎啉基)C2-6炔基」的例，有舉出以1個或2個氧基取代之(嗎啉基)C2-6炔基。較佳為有舉出3-(3-氧基嗎福啉-4-基)-1-丙炔基、(1,1-二氧基硫嗎福啉-4-基)-1-丙炔基。
本發明中，「(3~6員氧雜環烷基)C2-6炔基」意指以3~6員氧雜環烷基取代之C2-6炔基，3~6員氧雜環烷基、C2-6炔基如本案說明書所定義。
本發明中，「(環氧丙烷基)C2-6炔基」意指以環氧丙烷基取代之C2-6炔基，C2-6炔基如前述所述。作為具體例，作為例，有舉例如環氧丙烷基乙炔基、環氧丙烷基-1-丙炔基、環氧丙烷基-2-丙炔基、環氧丙烷基-1-丁炔基、環氧丙烷基-2-丁炔基、環氧丙烷基-3-丁炔基、環氧丙烷基-1-戊炔基、環氧丙烷基-2-戊炔基、環氧丙烷基-3-戊炔基、環氧丙烷基-4-戊炔基、以及環氧丙烷基-1-己炔基等，較佳有舉出環氧丙烷基-1-丙炔基、環氧丙烷基-1-丁炔基、環氧丙烷基-1-戊炔基。
本發明中，「(吡咯啶基)C2-6炔基」意指以吡咯啶基 取代之C2-6炔基，C2-6炔基如前述所述。作為具體例，有舉例如吡咯啶基乙炔基、吡咯啶基-1-丙炔基、吡咯啶基-2-丙炔基、吡咯啶基-1-丁炔基、吡咯啶基-2-丁炔基、吡咯啶基-3-丁炔基、吡咯啶基-1-戊炔基、吡咯啶基-2-戊炔基、吡咯啶基-3-戊炔基、吡咯啶基-4-戊炔基、以及吡咯啶基-1-己炔基等，較佳有舉出吡咯啶基-1-丙炔基。
本發明中，作為「以氧基取代之(吡咯啶基)C2-6炔基」之例，有舉出以1個氧基取代之(吡咯啶基)C2-6炔基。較佳有舉出3-(2-氧基吡咯啶-1-基)-1-丙炔基。
本發明中，「(3~6員雜環烷基)C2-6炔基」意指以3~6員雜環烷基取代之C2-6炔基，3~6員雜環烷基、C2-6炔基如本案說明書所定義。「(3~6員雜環烷基)C2-6炔基」中包含(嗎啉基)C2-6炔基、(環氧丙烷基)C2-6炔基、以及(吡咯啶基)C2-6炔基。
本發明中，「(C3-6環烷基)C2-6炔基」意指以C3-6環烷基取代之C2-6炔基，C3-6環烷基以及C2-6炔基如前述所述。作為具體例，有舉例如環丙基乙炔基、環丁基乙炔基、環戊基乙炔基、環已基乙炔基、環丙基-1-丙炔基、環丁基-1-丙炔基、環戊基-1-丙炔基、環已基-1-丙炔基、環丙基-1-丁炔基、環丁基-1-丁炔基、環戊基-1-丁炔基、環已基-1-丁炔基等，較佳有舉出環丙基乙炔基、環丁基乙炔基、環戊基乙炔基、環丙基-1-丙炔基、環丁基-1-丙炔基、環戊基-1-丙炔基。
本發明中，「[HO-((CH2)oO)p]C2-8炔基」意指以基 -(O(CH2)o)p-OH取代之C2-8炔基，C2-8炔基如前述所述。其具體例中有舉出[HO-((CH2)2O)3]丙炔基、[HO-((CH2)2O)2]丙炔基等。
本發明中，「[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C2-6炔基」意指以N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基取代之C2-6炔基。於此，「[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]」以及C2-6炔基如本案說明書所定義。具體例有舉出[N-(2-(甲氧基)乙基)-N-(甲基)胺基]乙炔基、[N-(2-甲氧基-1,1-二甲基乙基)-N-(甲基)胺基]乙炔基、[N-(2-甲氧基-2,2-二甲基乙基)-N-(甲基)胺基]乙炔基等。
本發明中，「C1-3烷氧基」意指C1-3烷基-O-基，於此，C1-3烷基如前述定義所述。具體例有包含甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、以及2-丙氧基等。
本發明中，「C1-4烷氧基」意指C1-4烷基-O-基，於此，C1-4烷基如前述定義所述。具體例有包含甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、n-丁氧基、i-丁氧基、sec-丁氧基、以及t-丁氧基等。
本發明中，「C1-5烷氧基」意指C1-5烷基-O-基，於此，C1-5烷基如前述定義所述。具體例有包含甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、n-丁氧基、i-丁氧基、sec-丁氧基、t-丁氧基、以及1-戊氧基等。
本發明中，「C1-6烷氧基」意指C1-6烷基-O-基，於此，C1-6烷基如前述定義所述。具體例有包含甲氧基、乙
氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、n-丁氧基、i-丁氧基、sec-丁氧基、t-丁氧基、1-戊氧基、以及1-己氧基等。
本發明中，「C1-8烷氧基」意指C1-8烷基-O-基。具體例除了有包含「C1-6烷氧基」之定義所舉出的基以外，也有1-庚氧基、以及1-辛氧基等。
本發明中，「(羧基)C1-8烷氧基」意指以1個羧基取代之C1-8烷氧基，「C1-8烷氧基」如前述所述。具體有舉出羧基-n-丙氧基、羧基-n-丁氧基、羧基-n-戊氧基、羧基-n-己氧基等。
本發明中，「(嗎啉基)C1-6烷氧基」意指以嗎啉基取代之C1-6烷氧基，「C1-6烷氧基」如前述所述。具體有舉出嗎啉基甲氧基、嗎啉基乙氧基、嗎啉基-1-丙氧基、嗎啉基-2-丙氧基、嗎啉基-n-丁氧基、嗎啉基-i-丁氧基、嗎啉基-sec-丁氧基、嗎啉基-t-丁氧基、嗎啉基-1-戊氧基、以及嗎啉基-1-己氧基等，較佳有舉出嗎啉基乙氧基。
本發明中，「(3~6員氧雜環烷基)C1-4烷氧基」意指以3~6員氧雜環烷基取代之C1-4烷氧基，「C1-4烷氧基」如前述所述。3~6員氧雜環烷基意指含有1~2個(較佳為1個)氧原子之3~6個環構成原子所成之飽和雜環基。
「(3~6員氧雜環烷基)C1-4烷氧基」中包含(環氧乙烷基)C1-4烷氧基、(環氧丙烷基)C1-4烷氧基、(環氧戊烷基)C1-4烷氧基。作為具體例，有舉出環氧乙烷基甲氧基、環氧乙烷基乙氧基、環氧乙烷基-1-丙氧基、環氧乙烷基-n-丁氧基、環氧丙烷基甲氧基、環氧丙烷基乙氧基、環氧 丙烷基-1-丙氧基、環氧丙烷基-n-丁氧基、環氧戊烷基甲氧基、環氧戊烷基乙氧基、環氧戊烷基-1-丙氧基、環氧戊烷基-n-丁氧基等，較佳有舉出環氧戊烷基甲氧基、環氧乙烷基甲氧基、環氧丙烷基甲氧基。
本發明中，「3~6員氧雜環烷基氧基」意指3~6員氧雜環烷基-O-，「3~6員氧雜環烷基」如前述所述。具體有舉出環氧乙烷基氧基、環氧丙烷基氧基、環氧戊烷基氧基、氧雜磺醯基氧基，以環氧丙烷基氧基、環氧戊烷基氧基、氧雜磺醯基氧基較佳。
本發明中，「4~6員含氮之雜環烷基氧基」意指4~6員含氮之雜環烷基-O-。4~6員含氮之雜環烷基意指含有1個或2個氮原子且為4~6個環構成原子所成之飽和雜環基。具體有舉出吡咯啶基氧基、三亞甲亞胺基氧基。
本發明中，「(啶基)C1-4烷氧基」意指以啶基取代之C1-4烷氧基，「C1-4烷氧基」如前述所述。具體有舉出啶基甲氧基、啶基乙氧基、啶基-1-丙氧基、啶基-n-丁氧基等，較佳有舉出啶基甲氧基。
本發明中，「(嘧啶基)C1-4烷氧基」意指以嘧啶基取代之C1-4烷氧基，「C1-4烷氧基」如前述所述。具體有舉出嘧啶基甲氧基、嘧啶基乙氧基、嘧啶基-1-丙氧基、嘧啶基-n-丁氧基等，較佳有舉出嘧啶基甲氧基。
本發明中，「(1,2,4-***基)C1-4烷氧基」意指以1,2,4-***基取代之C1-4烷氧基，「C1-4烷氧基」如前述所述。具體有舉出1,2,4-***基甲氧基、1,2,4-***基乙 氧基、1,2,4-***基-1-丙氧基、1,2,4-***基-n-丁氧基等，較佳有舉出1,2,4-***基乙氧基。
本發明中，「(3~6員雜環烷基)C1-6烷氧基」意指以3~6員雜環烷基取代之C1-6烷氧基，C1-6烷氧基如本案說明書所定義。3~6員雜環烷基為含有選自O、S以及N中之1~3個雜原子，且由3~6個環構成原子所構成之飽和雜環基，C1-6烷氧基如前述所述。「(3~6員雜環烷基)C1-6烷氧基」中有包含(嗎啉基)C1-6烷氧基、(3~6員氧雜環烷基)C1-4烷氧基、(吡咯啶基)C1-4烷氧基、(三亞甲亞胺基)C1-4烷氧基、(六氫哌啶基)C1-4烷氧基等。具體有舉出嗎啉基甲氧基、嗎啉基乙氧基、嗎啉基-1,1-二甲基-乙氧基(嗎啉基-t-丁氧基)、嗎啉基-1-甲基-乙氧基(嗎啉基-2-丙氧基)、四氫呋喃基甲氧基、吡咯啶基甲氧基、吡咯啶基乙氧基、三亞甲亞胺基甲氧基、三亞甲亞胺基乙氧基、六氫哌啶基甲氧基、六氫哌啶基乙氧基、哌嗪基甲氧基、哌嗪基乙氧基等。
本發明中，「(5~6員雜芳基)C1-4烷氧基」意指以5~6員雜芳基取代之C1-4烷氧基，5~6員雜芳基、C1-4烷氧基如本案說明書所定義。具體有舉出1,2,4-***基乙氧基等。
本發明中，「(C1-6烷氧基)C1-6烷氧基」意指以C1-6烷氧基取代之C1-6烷氧基，「C1-6烷氧基」如前述所述。 「(C1-6烷氧基)C1-6烷氧基」中包含「(C1-4烷氧基)C1-6烷氧基」、「C1-3烷氧基(C1-4烷氧基)」等。具體有舉出甲 氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基丙氧基、丙氧基甲氧基、丙氧基乙氧基、丙氧基丙氧基、甲氧基丁氧基、乙氧基丁氧基、丙氧基丁氧基、丁氧基甲氧基、丁氧基乙氧基、丁氧基丙氧基、丁氧基丁氧基、甲氧基戊氧基、乙氧基戊氧基、丙氧基戊氧基、丁氧基戊氧基、戊氧基甲氧基、戊氧基乙氧基、戊氧基丙氧基、戊氧基丁氧基、戊氧基戊氧基、甲氧基己氧基、乙氧基己氧基、丙氧基己氧基、丁氧基己氧基、戊氧基己氧基、己氧基甲氧基、己氧基乙氧基、己氧基丙氧基、己氧基丁氧基、己氧基戊氧基、己氧基己氧基等，較佳有舉出丙氧基丁氧基、丙氧基戊氧基、丙氧基己氧基等。
本發明中，「(C1-6烷氧基)C1-8烷氧基」」意指以C1-6烷氧基取代之C1-8烷氧基，「C1-6烷氧基」以及「C1-8烷氧基」如前述所述。具體除了有舉出「(C1-6烷氧基)C1-6烷氧基」之定義所舉出者之外，也有舉出己氧基庚氧基、己氧基辛氧基等。
本發明中，「(C1-3烷氧基(C1-4烷氧基))C1-4烷氧基」意指以(C1-3烷氧基(C1-4烷氧基))取代之C1-4烷氧基。「C1-3烷氧基(C1-4烷氧基))」意指以C1-3烷氧基取代之C1-4烷氧基，「C1-4烷氧基」以及「C1-3烷氧基」如前述所述。具體有舉出甲氧基乙氧基乙氧基、乙氧基乙氧基乙氧基、甲氧基乙氧基甲氧基等。
本發明中，「[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷 基)胺基]C1-4烷氧基」意指以N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基取代之C1-4烷氧基。於此，「[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]」意指(C1-3烷氧基)C1-4烷基以及C1-3烷基所取代之胺基，(C1-3烷氧基)C1-4烷基、以及C1-3烷基如前述所述。「[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基」之具體例有舉出[N-(甲氧基乙基)-N-(甲基)胺基]乙氧基、[N-(甲氧基-1,1-二甲基乙基)-N-(甲基)胺基]乙氧基、[N-(甲氧基-2,2-二甲基乙基)-N-(甲基)胺基]乙氧基等。再來作為具體例有舉出[N-(2-甲氧基乙基)-N-(甲基)胺基]乙氧基、[N-(2-甲氧基-1,1-二甲基乙基)-N-(甲基)胺基]乙氧基、[N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-N-(甲基)胺基]乙氧基等。
本發明中，「[N-(3~6員氧雜環烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基」意指以N-(3~6員氧雜環烷基)-N-(C1-3烷基)胺基取代之C1-4烷氧基。於此，「[N-(3~6員氧雜環烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]」意指(3~6員氧雜環烷基以及C1-3烷基所取代之胺基，3~6員氧雜環烷基如本案說明書所定義。具體例有舉出[N-四氫呋喃基-N-(甲基)胺基]乙氧基、[N-四氫哌喃基-N-(甲基)胺基]乙氧基、[N-環氧丙烷基-N-(甲基)胺基]乙氧基等。
本發明中，「[N,N-二((羥基)C1-4烷基)-胺基]C1-4烷氧基」意指以N,N-二((羥基)C1-4烷基)-胺基取代之C1-4烷氧基。「[N,N-二((羥基)C1-4烷基)-胺基]」意指以2個((羥基)C1-4烷基)取代之胺基，(羥基)C1-4烷基意指以1個羥基 取代之C1-4烷基。具體有舉出[N,N-二(2-羥基乙基)胺基]乙氧基等。
本發明中，「[N-((C1-3烷氧基)羰基)C1-3烷基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基」意指以N-((C1-3烷氧基)羰基)C1-3烷基-N-(C1-3烷基)胺基取代之C1-4烷氧基。[N-((C1-3烷氧基)羰基)C1-3烷基-N-(C1-3烷基)胺基]意指以((C1-3烷氧基)羰基)C1-3烷基以及C1-3烷基取代之胺基，「((C1-3烷氧基)羰基)C1-3烷基」意指以(C1-3烷氧基)羰基取代之C1-3烷基。具體例有舉出[N-((甲氧基)羰基)甲基-N-甲胺基]乙氧基等。
本發明中，「[N-(羥基)C1-4烷基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基」意指以N-(羥基)C1-4烷基-N-(C1-3烷基)胺基取代之C1-4烷氧基。「N-(羥基)C1-4烷基-N-(C1-3烷基)胺基」意指以(羥基)C1-4烷基以及C1-3烷基取代之胺基，「(羥基)C1-4烷基」意指以1個羥基取代之C1-4烷基。具體例有舉出[N-(2-羥基乙基)-N-甲胺基]乙氧基等。
本發明中，「[N,N-二((C1-3烷氧基)C1-4烷基)胺基]C1-6烷氧基」意指以N,N-二((C1-3烷氧基)C1-4烷基)胺基取代之C1-6烷氧基。「N,N-二((C1-3烷氧基)C1-4烷基)胺基」意指以2個(C1-3烷氧基)C1-4烷基取代之胺基，「(C1-3烷氧基)C1-4烷基」如前述定義所述。具體例有舉出[N,N-二((甲氧基)乙氧基)胺基]乙氧基等。
本發明中，「[N,N-二(C1-3烷基)胺基]C1-6烷氧基」意指以N,N-二(C1-3烷基)胺基取代之C1-6烷氧基。「N,N-二 (C1-3烷基)胺基」意指以2個C1-3烷基取代之胺基，C1-6烷氧基以及C1-3烷基如前述定義所述。具體有舉出3-[N,N-二(甲基)胺基]-2,2-二甲基-丙氧基等。
本發明中，「[N-[N-(C1-4烷基)羰基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基」意指以N-[N-(C1-4烷基)羰基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷基-N-(C1-3烷基)胺基取代之C1-4烷氧基，C1-4烷氧基如前述定義所述。 「N-[N-(C1-4烷基)羰基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷基-N-(C1-3烷基)胺基」意指以N-(C1-4烷基)羰基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷基與C1-3烷基取代之胺基，C1-3烷基如前述定義所述。「[N-(C1-4烷基)羰基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷基」意指以N-(C1-4烷基)羰基-N-(C1-3烷基)胺基]取代之C1-4烷基。「N-(C1-4烷基)羰基-N-(C1-3烷基)胺基」意指以(C1-4烷基)羰基與C1-3烷基取代之胺基。具體有舉出2-[N-[2-(N-乙醯-N-(甲基)胺基)乙基]-N-(甲基)胺基]乙氧基等。
本發明中，「[N-[N-(C1-4烷基)羰基-胺基]C1-4烷基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基」意指以N-[N-(C1-4烷基)羰基-胺基]C1-4烷基-N-(C1-3烷基)胺基取代之C1-4烷氧基，C1-4烷氧基如前述定義所述。「N-[N-(C1-4烷基)羰基-胺基]C1-4烷基-N-(C1-3烷基)胺基」意指以[N-(C1-4烷基)羰基-胺基]C1-4烷基與C1-3烷基取代之胺基，C1-3烷基如前述定義所述。「[N-(C1-4烷基)羰基-胺基]C1-4烷基」意指以1個N-(C1-4烷基)羰基-胺基取代之C1-4烷基，C1-4烷基如 前述定義所述。「N-(C1-4烷基)羰基-胺基」意指以1個(C1-4烷基)羰基取代之胺基。具體有舉出2-[N-(2-乙醯基胺基乙基)-N-(甲基)胺基]乙氧基等。
本發明中，「C1-3烷硫基」意指C1-3烷基-S-基，於此，C1-3烷基如前述定義所述。具體例有包含甲硫基、乙硫基、n-丙硫基、以及i-丙硫基等。
本發明中，「C1-4烷硫基」意指C1-4烷基-S-基，於此，C1-4烷基如前述定義所述。具體來說有甲硫基、乙硫基、n-丙硫基、i-丙硫基、n-丁硫基、i-丁硫基、t-丁硫基等。
本發明中，「(嗎啉基)C1-4烷硫基」意指以嗎啉基取代之C1-4烷硫基，C1-4烷硫基如前述所述。具體有舉出嗎啉基甲硫基、嗎啉基乙硫基、嗎啉基-n-丙硫基、嗎啉基-i-丙硫基、嗎啉基-n-丁硫基、嗎啉基-i-丁硫基、嗎啉基-t-丁硫基等，較佳有舉出2-嗎啉基乙硫基。
本發明中，「(5~6員雜環烷基)C1-4烷硫基」意指以5~6員雜環烷基取代之C1-4烷硫基，5~6員雜環烷基、C1-4烷硫基如本案說明書所定義。「(5~6員雜環烷基)C1-4烷硫基」中有包含「(嗎啉基)C1-4烷硫基」。較佳有舉出2-嗎啉基乙硫基。
本發明中，「(C1-6烷基)羰基」意指C1-6烷基-C(O)-基，於此，C1-6烷基如前述定義所述。「(C1-6烷基)羰基」有包含「(C1-4烷基)羰基」。具體有包含甲基羰基、乙基羰基、n-丙基羰基、i-丙基羰基、n-丁基羰基、i-丁基 羰基、sec-丁基羰基、t-丁基羰基、1-甲基丙基羰基、n-戊基羰基、異戊基羰基、2-甲基丁基羰基、1,1-二甲基丙基羰基、1-乙基丙基羰基、已基羰基、4-甲基戊基羰基、以及2-乙基丁基羰基等。
本發明中，「(二(C1-3烷基)胺基)羰基」意指二(C1-3烷基)胺基所取代之羰基。「二(C1-3烷基)胺基」意指2個C1-3烷基所取代之胺基。具體有包含二甲胺基羰基、二乙胺基羰基等。
本發明中，「(C1-3烷基)磺醯基」意指C1-3烷基-SO2-基，於此，C1-3烷基如前述定義所述。具體有舉出甲磺醯基、乙磺醯基、n-丙磺醯基等，較佳為甲磺醯基。
本發明中，「(C1-6烷氧基)羰基」意指C1-6烷基-O-C(O)-基，於此，C1-6烷基如前述定義所述。具體有包含後述「(C1-4烷氧基)羰基」之定義所記載者、以及n-戊氧基羰基、異戊氧基羰基、2-甲基丁氧基羰基、1,1-二甲基丙氧基羰基、1-乙基丙氧基羰基、已氧基羰基、4-甲基戊氧基羰基、以及2-乙基丁氧基羰基等。
本發明中，「(C1-4烷氧基)羰基」意指C1-4烷基-O-C(O)-基，於此，C1-4烷基如前述定義所述。具體例有包含甲氧基羰基、乙氧基羰基、n-丙氧基羰基、i-丙氧基羰基、n-丁氧基羰基、i-丁氧基羰基、sec-丁氧基羰基、t-丁氧基羰基、以及1-甲基丙氧基羰基等。
本發明中，「(C1-3烷氧基)羰基」意指C1-3烷基-O-C(O)-基，於此，C1-3烷基如前述定義所述。具體例有包 含甲氧基羰基、乙氧基羰基、n-丙氧基羰基、以及i-丙氧基羰基。
本發明中，「((C1-4烷氧基)羰基)C1-6烷基」意指(C1-4烷氧基)羰基所取代之C1-6烷基，於此，(C1-4烷氧基)羰基以及C1-6烷基如前述定義所述。具體有舉出甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、n-丙氧基羰基甲基、以及i-丙氧基羰基甲基等，較佳有舉出甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基。
本發明中，「((C1-3烷氧基)羰基)C1-3烷氧基」意指(C1-3烷氧基)羰基所取代之C1-3烷氧基，於此，「(C1-3烷氧基)羰基」以及C1-3烷基如前述定義所述。具體例有舉出甲氧基羰基甲氧基、甲氧基羰基乙氧基、乙氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基乙氧基、n-丙氧基羰基甲氧基、以及i-丙氧基羰基甲氧基等，較佳有舉出甲氧基羰基甲氧基、甲氧基羰基乙氧基。
本發明中，「C6-10芳基」意指1價芳香族烴環基。作為C6-10芳基，有舉例如苯基、1-萘基、以及2-萘基等。
本發明中，「(C6-10芳基)羰基」意指C6-10芳基-C(O)-基，於此，C6-10芳基如前述定義所述。具體有包含苯基羰基、1-萘基羰基、以及2-萘基羰基。
本發明中，「5~10員雜芳基」意指環構成原子5~10個中含有1個或複數個(例如為1~5個，較佳為1~3個)雜原子之芳香族環基。環亦可為單環或2環式之環。作為「5~10員雜芳基」之例，有舉出「5~6員雜芳基」。 「5~10員雜芳基」之具體例中有舉例如噻吩基、嗒嗪基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、異噁唑基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、苯並咪唑基、啶基、嘧啶基、吲哚基、咪唑基、雙2-呋喃甲醯、噁唑啶基、吡咯基、四唑基、氧基嘧啶基、萘基、苯並二噁烷基、苯並異噁唑基、苯並異噻唑基、吲唑基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並哌喃基、以及***基等。
本發明中，「5~6員雜芳基」意指5個或6個構成環之原子中含有1個或複數個(例如1~4個，較佳為1~3個、再較佳為1或2個)雜原子之芳香族環基。具體有舉例如噻吩基、嗒嗪基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、異噁唑基、吡唑基、啶基、嘧啶基、雙2-呋喃甲醯、噁唑啶基、以及***基等。
本發明中，「C3-6飽和碳環」意指構成環的碳原子為3~6個之環烷烴環，例如包含環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷。式(I)中，R1以及R5與此等所鍵結之碳原子一起形成C3-6飽和碳環時，C3-6飽和碳環會形成螺旋環。式(I)中，R1以及R5與此等所鍵結之碳原子一起形成C3-6飽和碳環時，該飽和碳環為環丁烷、環戊烷、環己烷較佳，環丁烷、環戊烷特別佳。
本發明中，「5~8員飽和雜環」意指含有1個作為雜原子的N，且由5~8個環構成原子所成之飽和雜環基。具體有舉出吡咯啶基、六氫嘧啶、氮雜庚環基、氮環辛烷 等，尤其是有舉出吡咯啶基、六氫嘧啶。
本發明中，n為1~3較佳，為1或2特別佳。
本發明中，Re為亦可以1個以上之Ra取代之C6-10芳基或亦可以1個以上之Ra所取代之5~10員雜芳基時，作為該C6-10芳基以苯基較佳，作為該5~10員雜芳基以吲哚基較佳。尤其是R4與R5不與分別所鍵結之碳原子以及氮原子一起形成5~8員飽和雜環時，作為Re以苯基較佳。
本發明中，作為Ar1(或Ar101)，以苯基、萘基、雙2-呋喃甲醯、噻吩基、嗒嗪基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、異噁唑基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、苯並咪唑基、啶基、嘧啶基、以及吲哚基較佳。此等之基亦可以選自Rb(或Rz1)、Rc(或Rz2)以及Rd(或Rz3)中之1~3個取代基取代。R4與R5與分別所鍵結之碳原子以及氮原子一起形成5-8員飽和雜環時，且，由式(II)所表示之化合物中，作為Ar1(或Ar101)，以苯基、雙2-呋喃甲醯、啶基、以及嘧啶基更佳。
R4與R5不與分別所鍵結之碳原子以及氮原子一起形成5~8員飽和雜環時，作為Ar1，以苯基、啶基、嘧啶基較佳。
本發明中，作為Rd(或Rz3)，以苯基、噻吩基、啶基、嘧啶基、喹啉基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、嗒嗪基、吡嗪基、雙2-呋喃甲 醯、噻二唑基、噁唑啶基、噁二唑基、吡咯基、四唑基、氧基嘧啶基、萘基、苯並二噁烷基、異喹啉基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並異噁唑基、苯並異噻唑基、吲哚基、吲唑基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並哌喃基、哌嗪基、哌啶基、嗎咻基、硫基嗎咻基、吡咯啶基、二氧基吡咯啶基、二氧基六氫哌啶基、二氧基四氫嘧啶基、氧基咪唑啶基、以及二氧基咪唑啶基較佳。此等之基亦可以1個以上之R14取代。R4與R5與分別所鍵結之碳原子以及氮原子一起形成5~8員飽和雜環時，或式(II)所表示之化合物中，作為Rd(或Rz3)，以苯基、噻吩基、啶基、嘧啶基、喹啉基、六氫哌啶基、嗎咻基、硫基嗎咻基、以及哌嗪基較佳，以苯基、噻吩基、啶基、嘧啶基、喹啉基、以及六氫哌啶基更佳。R4與R5不與分別所鍵結之碳原子以及氮原子一起形成5-8員飽和雜環時，作為Rd(或Rz3)，以苯基、啶基、嘧啶基、嗎咻基、硫基嗎咻基、六氫哌啶基、以及哌嗪基較佳，以苯基、啶基、以及嘧啶基更佳。
本發明中，「C3-6環烷基」意指碳數為3~6之環狀飽和脂肪族烴基。具體有舉出環丙基、環丁基、環戊基、以及環已基等。
本發明中，「C3-7環烷基」意指碳數為3~7之環狀飽和脂肪族烴基。具體有舉出環丙基、環丁基、環戊基、環已基、環庚基等。
本發明中，「3~10員雜環烷基」意指含有選自O、S以及N中之1~3個雜原子，且由3~10個環構成原子所構 成之飽和雜環基。該雜環烷基亦可為單環、或2環或者螺旋環式雜環烷基。作為「3~10員雜環烷基」之具體例，有舉出後述「4~10員雜環烷基」之定義所記載者、以及環氧乙烷基等。
本發明中，「4~10員雜環烷基」意指含有選自O、S以及N中之1~3個雜原子，且由4~10個環構成原子所構成之飽和雜環基。該雜環烷基亦可為單環、或2環或者螺旋環式雜環烷基。作為「4~10員雜環烷基」之例，有舉出「5~10員雜環烷基」、「5~8員雜環烷基」、「6~8員雜環烷基」、「5~6員雜環烷基」等。作為「4~10員雜環烷基」之具體例，有舉出後述「5~10員雜環烷基」之定義所記載、以及環氧丙烷基、三亞甲亞胺基以及3,7-二氧六環-9-氮雙環[3.3.1]壬烷基。
本發明中，「5~10員雜環烷基」意指含有選自O、S以及N中之1~3個雜原子，且由5~10個環構成原子所構成之飽和雜環基。該雜環烷基亦可為單環、或2環或者螺旋環式雜環烷基。作為「5~10員雜環烷基」之例，有舉出「6~8員雜環烷基」以及「5~6員雜環烷基」等。作為「5~10員雜環烷基」之具體例，有舉出哌嗪基、六氫哌啶基、嗎咻基、硫基嗎咻基、吡咯啶基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、2-氧雜-6-氮螺[3.3]庚基、2-氮螺[3.3]庚基、2,6-二氮螺[3.3]庚基、以及2-硫雜-6-氮螺[3.3]庚基等。
本發明中，「4~8員雜環烷基」意指含有選自O、S以及N中之1~3個雜原子，且由4~8個環構成原子所構 成之飽和雜環基。該雜環烷基亦可為單環、或2環或者螺旋環式雜環烷基。具體有舉出於後述「5~8員雜環烷基」所舉出者。
本發明中，「5~8員雜環烷基」意指含有選自O、S以及N中之1~3個雜原子，且由5~8個環構成原子所構成之飽和雜環基。該雜環烷基亦可為單環、或2環或者螺旋環式雜環烷基。作為「5~8員雜環烷基」之例，有舉出「6~8員雜環烷基」以及「5~6員雜環烷基」等。作為「5~8員雜環烷基」之具體例，有舉出作為「6~8員雜環烷基」之具體例所舉出者。
本發明中，「6~8員雜環烷基」意指含有選自O、S以及N中之1~3個雜原子，且由6~8個環構成原子所構成之飽和雜環基。該雜環烷基亦可為單環、或2環或者螺旋環式雜環烷基。具體有舉出哌嗪基、六氫哌啶基、嗎咻基、硫基嗎咻基、四氫呋喃基、2-氧雜-6-氮螺[3.3]庚基、2-氮螺[3.3]庚基、2,6-二氮螺[3.3]庚基、以及2-硫雜-6-氮螺[3.3]庚基等，尤其是有舉出2-氧基-6-氮螺[3.3]庚基、2-氮螺[3.3]庚基、2,6-二氮螺[3.3]庚基、以及2-硫雜-6-氮螺[3.3]庚基。
本發明中，「3~6員雜環烷基」意指含有選自O、S以及N中之1~3個雜原子，且由3~6個環構成原子所構成之飽和雜環基。具體有舉出後述「5~6員雜環烷基」所舉出者之外，亦有舉出環氧丙烷基等。
本發明中，「4~6員雜環烷基」意指含有選自O、S 以及N中之1~3個雜原子，且由4~6個環構成原子所構成之飽和雜環基。具體有舉出後述「5~6員雜環烷基」所舉出者。
本發明中，「5~6員雜環烷基」意指含有選自O、S以及N中之1~3個雜原子，且由5或6個環構成原子所構成之飽和雜環基。作為該雜環烷基，具體有舉出哌嗪基、六氫哌啶基、嗎咻基、硫基嗎咻基、吡咯啶基、四氫哌喃基、以及四氫呋喃基等。
本發明中，「3~6員氧雜環烷基」意指含有1或2個氧原子，且由3~6個環構成原子所構成之飽和雜環基。具體有舉出環氧丙烷基、四氫喃基、以及四氫哌喃基等。
本發明中，「3~10員雜環烷基氧基」意指3~10員雜環烷基-O-基，於此，3~10員雜環烷基如前述定義所述。具體有舉出環氧乙烷基氧基、環氧丙烷基氧基、四氫呋喃基氧基、四氫哌喃基氧基等，為四氫哌喃基氧基較佳。
本發明中，「5~10員雜環烷基氧基」意指5~10員雜環烷基-O-基，於此，5~10員雜環烷基如前述定義所述。作為「5~10員雜環烷基氧基」，以四氫哌喃基氧基、四氫呋喃基氧基較佳，以四氫哌喃基氧基特別佳。
本發明中，「4~6員雜環烷基氧基」意指4~6員雜環烷基-O-基，於此，4~6員雜環烷基如前述定義所述。
本發明中，「5~6員雜環烷基氧基」意指5~6員雜環烷基-O-基，於此5~6員雜環烷基如前述定義所述。
本發明中，「3~6員雜環烷基氧基」意指3~6員雜環 烷基-O-基，於此，3~6員雜環烷基如前述定義所述。
本發明中，「3~10員雜環烷基」、「4~10員雜環烷基」、「5~10員雜環烷基」、「5~8員雜環烷基」、「6~8員雜環烷基」、「4~8員雜環烷基」、「3~6員雜環烷基」、「5~6員雜環烷基」、「5~10員雜環烷基氧基」、「3~6員雜環烷基氧基」、「5~6員雜環烷基氧基」、或「4~6員含氮之雜環烷基氧基」以特定取代基取代時，該取代基會介隔著該雜環烷基或構成該雜環烷基氧基之環的碳原子或雜原子取代此等之基。
Re為亦可以1個以上之Ra取代之5~10員雜芳基時，該基含有例如1~3個氮原子作為環之構成原子。
Ra為5~10員雜環烷基氧基、3~6員雜環烷基氧基、或4~6員雜環烷基氧基時，該基含有例如1~3個氧原子或1個氮原子作為環之構成原子。作為該雜環烷基氧基有舉出四氫哌喃基氧基、環氧丙烷基氧基、吡咯啶基氧基、三亞甲亞胺基氧基、六氫哌啶基氧基等。
R10為3~10員雜環烷基、4~10員雜環烷基、5~10員雜環烷基、3~6員雜環烷基、或5~6員雜環烷基時，該基含有例如選自氮原子、氧原子以及硫原子，較佳為選自氮原子以及氧原子中之1~3個雜原子作為環之構成原子。R10為3~10員雜環烷基、4~10員雜環烷基、5~10員雜環烷基、3~6員雜環烷基、或5~6員雜環烷基時，該基為嗎咻基、同元嗎咻基、硫基嗎咻基、六氫哌啶基、哌嗪基、同元哌嗪基、吡咯啶基、三亞甲亞胺基、四氫哌喃基、以 及四氫呋喃基較佳，為嗎咻基更佳。此等之基亦可以作為前述雜環烷基之取代基所記載的取代基取代。
R11為3~10員雜環烷基、4~10員雜環烷基、5~10員雜環烷基或5~6員雜環烷基時，該基含有例如選自氮原子以及氧原子中之1~3個雜原子作為環之構成原子。
R11為C3-6環烷基、3~10員雜環烷基、4~10員雜環烷基、5~10員雜環烷基、或5~6員雜環烷基時，該基為環戊基、嗎咻基、吡咯啶基、同元嗎咻基、硫基嗎咻基、六氫哌啶基、哌嗪基、同元哌嗪基、四氫哌喃基、以及四氫呋喃基較佳，為環戊基、嗎咻基、吡咯啶基更佳。此等之基亦可以作為前述環烷基或雜環烷基之取代基所記載之取代基取代。
R12為3~10員雜環烷基、4~10員雜環烷基、5~10員雜環烷基、3~6員雜環烷基、或5~6員雜環烷基時，該基含有例如選自氮原子、氧原子以及硫原子，較佳為選自氮原子以及氧原子中之1~3個雜原子作為環之構成原子。
R12為5~10員雜芳基或5~6員雜芳基時，該基含有例如選自氮原子、氧原子以及硫原子，較佳為選自氮原子以及氧原子中之1~3個雜原子，更佳為含有作為雜原子的1個氮原子作為環之構成原子。
R12為3~10員雜環烷基、4~10員雜環烷基、5~10員雜環烷基、3~6員雜環烷基、5~6員雜環烷基、5~10員雜芳基、或5~6員雜芳基時，該基為嗎咻基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、六氫哌啶基、哌嗪基、三亞甲亞 胺基、硫基嗎咻基、環氧丙烷基、啶基、1,2,4-***基較佳，為嗎咻基、四氫呋喃基、啶基、1,2,4-***基更佳。此等之基亦可以作為前述雜環烷基、前述雜芳基之取代基所記載之取代基取代。
R13為3~10員雜環烷基、4~10員雜環烷基、5~10員雜環烷基或5~6員雜環烷基時，該基含有例如選自氮原子、氧原子以及硫原子，較佳為選自氮原子以及氧原子中之1~3個雜原子作為環之構成原子。
R13為4~10員雜環烷基、5~10員雜環烷基、或5~6員雜環烷基時，該基為嗎咻基、同元嗎咻基、硫基嗎咻基、六氫哌啶基、哌嗪基、同元哌嗪基、吡咯啶基、三亞甲亞胺基、以及四氫哌喃基較佳，為嗎咻基更佳。此等之基亦可以作為前述雜環烷基之取代基所記載之取代基取代。
R10、R11、R12、R13、以及R15為亦可以1個以上之羥基取代之C3-6環烷基、3~10員雜環烷基、3~8員雜環烷基、5~6員雜環烷基、(該雜環烷基亦可以氧基、鹵原子、以及C1-4烷基(於此，C1-4烷基亦可以1個以上之羥基取代)等之作為前述雜環烷基之取代基所記載之1種以上的取代基取代)、5~10員雜芳基時，該環烷基為環戊基、環已基、環丁基(此等之基亦可以1個以上之羥基取代)較佳，該雜環烷基為四氫呋喃基、吡咯啶基、嗎咻基、同元嗎咻基、硫基嗎咻基、六氫哌啶基、哌嗪基、同元哌嗪基、三亞甲亞胺基、四氫哌喃基(此等之基亦可以上述1 種以上之取代基取代)較佳，該雜芳基為啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、1,2,4-***基較佳。另外，該環烷基為環戊基(該基亦可以1個以上之羥基取代)較佳，該雜環烷基為四氫呋喃基、吡咯啶基、嗎咻基(此等之基亦可以上述1種以上之取代基取代)較佳，該雜芳基為啶基較佳。
Ar1為5~10員雜芳基、或5~6員雜芳基時，該基含有例如選自氮原子、氧原子以及硫原子中之1~3個雜原子作為環之構成原子。Ar1亦可以選自Rb、Rc以及Rd中之1~3個取代基取代，亦即，亦可以Rb、Rc、或Rd；亦可以Rb與Rc、Rc與Rd、或Rb與Rd；或亦可以Rb、Rc以及Rd取代。
Rd為亦可以1個以上之R14取代之5~10員雜環烷基時，該基含有例如選自氮原子、氧原子以及硫原子中之1~3個雜原子作為環之構成原子。
Rd為亦可以1個以上之R14取代之5~10員雜芳基、或5~6員雜芳基時，該基含有例如選自氮原子以及硫原子中之1~3個雜原子作為環之構成原子。
R14為5~10員雜環烷基時，該基含有例如選自氮原子以及氧原子中之1~3個雜原子作為環之構成原子。R14為5~10員雜環烷基時，該基為2-氧基-6-氮螺[3.3]庚基、2-氮螺[3.3]庚基、2,6-二氮螺[3.3]庚基、以及2-硫雜-6-氮螺[3.3]庚基較佳，為2-氧基-6-氮螺[3.3]庚基特別佳。
Re為亦可以1個以上之Ra取代之C6-10芳基(例如苯基)、亦可以1個以上之Ra取代之5~10員雜芳基時，該 基以例如1~4個Ra取代，以1~3個Ra取代較佳。
R10、R11、R12、R13或R15為亦可以1個以上之羥基取代之C1-6烷氧基時，該基以例如1~5個羥基取代，以1~4個羥基取代較佳。
R10、R11、R12、R13或R15為亦可以1個以上之氧基取代之5~10員雜環烷基時，該基以例如1~3個氧基取代，以1或2個氧基取代較佳。
R10、R11、R12、R13或R15為亦可以1個以上之羥基取代之C3-6環烷基時，該基以例如1~3個羥基取代，以1或2個羥基取代較佳。
Rb、Rc或Rd為亦可以1個以上之R14取代之5~10員雜環烷基、亦可以1個以上之R14取代之C6-10芳基、或亦可以1個以上之R14取代之5~10員雜芳基時，該基以例如1~4個R14取代，以1~3個R14取代較佳。
R4為亦可以1個以上之Rg取代的C6-10芳基時，該C6-10芳基為苯基較佳。
基-NR39R40中，R39為氫原子或C1-3烷基較佳，甲基為更佳。R40為C1-3烷基、以C1-3烷氧基取代之C1-4烷基、基-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57、4~6員雜環烷基、基-(CH2)w-SO3H、基-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H較佳，為甲氧基乙基、2-甲氧基-1,1-二甲基乙基、2-甲氧基-2,2-二甲基乙基、基-C2H3-(COOH)2、基-C3H5-(COOH)2、環氧丙烷基、甲基、基-C2H4-SO3H、以及基-CH(COOH)-CH2-SO3H更佳。作為基-NR39R40之例，有舉 出N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基。於此，「[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]」如前述所述。作為基-NR39R40，為N-(2-(甲氧基)乙基)-N-(甲基)胺基、[N-(2-甲氧基-1,1-二甲基乙基)-N-(甲基)胺基]乙氧基、[N-(2-甲氧基-2,2-二甲基乙基)-N-(甲基)胺基]乙氧基、基-NH-CH(COOH)-CH2(COOH)、基-NH-CH(CH2COOH)-CH2COOH、N-環氧丙烷基-N-甲胺基、二甲胺基、基-NH-C2H4-SO3H、以及基-NH-CH(COOH)-CH2-SO3H較佳。
基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42中，q1為2較佳、q2為2~5較佳。R41為氫原子或甲基較佳，R42為以1~5之羥基(較佳為5之羥基)取代之C1-6烷基(較佳為n-已基)、或甲氧基乙基較佳。
基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44中，r1為2或3較佳，r2為1較佳。R43為甲基較佳。R44為以1~5個羥基(較佳為5個羥基)取代之C1-6烷基(較佳為n-已基)較佳。
式(I)之化合物中，R1以及R5與此等所鍵結之碳原子一起形成C3-6飽和碳環時，式(I)之化合物能夠由以下式(I-a)或(I-b)所表示。
基-(CH2)q-中，q為0時，該基意指單鍵。
本發明中，R3為以Re取代之C1-4烷基時，式(I)之化 合物能夠由以下之式(I-c)所表示。且，本發明中，R3為以Re取代之C1-4烷基，且Re為以1~3個Ra取代，1~3個Ra為選自Ri、Rj、以及Rk中之1個取代基；選自Ri以及Rj、Ri以及Rk、及Rj以及Rk之組合中之2個取代基；或Ri、Rj以及Rk這3個取代基時，式(I)之化合物能夠由以下之式(I-d)所表示。
(式(I-c)中，n1為選自1~4中之整數，n2為0以上之整數，R1、R4、R5、Ar1、Ra、Rb、Rc、Rd、以及Re如(1-1)~(1-48)、(2-1)~(2-25)、(3-1)~(3-12)、(4-1)~(4-12)、(5-1)~(5-12)、(6-1)~(6-10)中任一者之記載所述。式(I-d)中，n3、n4、以及n5各自獨立地選自0或1中之整數，惟n3、n4以及n5中至少1個為1，n1如先前所述，R1、R4、R5、Ar1、Rb、Rc、Rd、Re、Ri、Rj以及Rk如(1-1)~(1-48)、(2-1)~(2-25)、(3-1)~(3-12)、(4-1)~(4-12)、(5-1)~(5-12)、(6-1)~(6-10)中任一者記載所述。)。
本發明中，n2為選自1~4中之整數較佳，選自1~3之整數更佳。
本發明中，「亦可以~取代」、「以~取代」意指當取 代基的數沒有明確記載(例：「1個以上」、「1~3個」、「1或2個」、「2個」、「1個」)時，分別為「亦可以1個取代基取代」、「以1個取代基取代」。例如，「亦可以A取代之B」、「以A取代之B」分別意指「亦可以1個A取代之B」、「以1個A取代之B」。
本發明中，作為式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)所表示之化合物的鹽，有舉出酸加成鹽或鹼加成鹽。作為酸加成鹽，有舉例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、硫酸鹽等；甲烷磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、以及p-甲苯磺酸鹽等之磺酸鹽；以及乙酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、水楊酸鹽、馬來酸鹽、反丁烯二酸鹽、苯甲酸鹽、丙二酸鹽、乙醇酸鹽、草酸鹽、葡萄糖酸鹽、己二酸鹽、戊二酸鹽、酮基戊二酸鹽、以及馬尿酸鹽等之羧酸鹽等。作為鹼加成鹽，有包含例如鈉鹽、以及鉀鹽等之鹼金屬鹽；鎂鹽、以及鈣鹽等之鹼土金屬鹽；以及銨鹽、烷基銨鹽、二烷基銨鹽、三烷基銨鹽、以及四烷基銨鹽等之銨鹽、賴胺酸鹽、精胺酸鹽、甘胺酸鹽、纈胺酸鹽、蘇胺酸鹽、絲胺酸鹽、脯胺酸鹽以及丙胺酸等之胺基酸鹽等。此等之鹽能夠以將該化合物、與能夠在醫藥品之製造中使用的酸或鹼基接觸後來製造。
本發明中，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)所表示之化合物或其鹽亦可為無水合物，亦可形成水合物等溶劑合物。於此，「溶劑合物」意指化合物分子與溶劑分子形成複合體之固體，例如溶劑為水的話即為水合物。作為水合 物以外之溶劑合物，有包含含有乙醇(例如甲醇、乙醇、n-丙醇)、二甲基甲醯胺等之固體。
且，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)所表示之化合物以及其鹽中，能夠以幾個互變異構物，例如酮體及烯醇式、亞胺式及烯胺式、以及此等之混合物存在。互變異構物在溶液中是作為互變異構物之混合物存在。固體形態下，通常其中一種互變異構物會較優勢。有時記載其中一種互變異構物，但本發明中包含本發明之化合物的所有互變異構物。
本發明中包含式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)所表示之化合物的所有立體異構物(例如對映異構物、非對映異構物(包含順以及反幾何異構物))、前述異構物之消旋體、以及其他混合物。例如本發明之化合物亦可具有1個以上的非對稱點，本發明之化合物中包含如此之化合物的消旋混合物、非對映異構物混合物、以及對映異構物。
式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)所表示之化合物作為游離態所得時，能夠根據以往方法變換成亦可形成該化合物之鹽或此等之水合物或者溶劑合物之狀態。
且，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)所表示之化合物作為該化合物之鹽、水合物、或溶劑合物所得時，能夠依據以往方法變換成化合物之游離態。
構成式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)所表示之化合物的元素亦可為任何同位素，且本發明包含含有同位素之式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)之化合物。該化合物之同位 素為至少1個原子以原子編號(質子數)相同但質量數(質子與中子數的和)相異的原子所取代者。作為本發明之醫藥中所包含的同位素之例，有氫原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、氯原子等，且分別包含2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl等。尤其是如2H或14C這種會發出放射能而衰變的放射性同位素可用於醫藥品或化合物的體內組織分布試驗等時。安定同位素由於不會引起衰變，存在量幾乎不改變且也沒有放射能，所以能夠安全地來使用。本發明醫藥中有效成分的化合物之同位素能夠藉由將合成中所使用之試藥取代成包含其對應之同位素的試藥，根據以往方法來變換。
且，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)所表示之化合物亦可為先驅藥物之型態，本發明中包含式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)所表示之化合物的先驅藥物。於此，本發明之「先驅藥物」意指在投予後於生理條件下，因酵素性或非酵素性的分解而變換成式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)之化合物或者製藥上所能容許之此等之鹽的式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)之化合物的衍生物。先驅藥物投予至患者時亦可為非活性，但到生體內要變換成有活性的式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)之化合物來存在。
例如，先驅藥物在特定的pH之下，或藉由酵素的作用，會轉化成所期望的藥物形態。典型的先驅藥物為在生體內會生成游離酸之化合物，且為具有水解性酯基之化合 物。如此之水解性酯基不限定於此等，但可例如為式-COORx所表示之基，且Rx為選自C1-4烷基、C2-7烷醯氧基甲基、1-(C4-9烷醯氧基)乙基、1-甲基-1-(C5-10烷醯氧基)-乙基、(C3-6烷氧基)羰基氧基甲基、1-[(C4-7烷氧基)羰基氧基]乙基、1-甲基-1-[(C5-8烷氧基)羰基氧基]乙基、N-[(C3-9烷氧基)羰基]胺基甲基、1-(N-[(C4-10烷氧基)羰基]胺基)乙基、3-酞基、4-巴豆腈內酯基、γ-丁內酯基-4-基、[N,N-二(C1-2烷基)胺基]C2-3烷基(例如N,N-二甲基胺基乙基)、(胺甲醯基)C1-2烷基、[N,N-二(C1-2烷基)胺甲醯基]C1-2烷基、(六氫吡啶基)C2-3烷基、(吡咯啶基)C2-3烷基、或(嗎啉基)C2-3烷基。
本發明之醫藥組成物
本發明中，「醫藥組成物」意指包含特定量或比例的特定成分之混合物。
本發明之醫藥組成物除了活性成分(例如式(I)、(II)、(III)、(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)所表示之化合物)之外，亦可包含藥學上所容許之載體。本說明書中，「藥學上所容許之載體」之用語意指一種以上之固體或液體的賦形稀釋劑或膠囊化材料，並適合投予至哺乳類。本說明書中，「藥學上所容許之」之用語意指從有效性、安全性等觀點來看能夠作為醫藥使用。
作為能夠作為藥學上所容許之載體所使用的材料之例，有舉出乳糖、葡萄糖、蔗糖等糖類；玉米澱粉、馬鈴 薯澱粉等澱粉類；纖維素以及羧甲基纖維素鈉、乙纖維素、甲纖維素等之衍生物；黃蓍膠粉末；麥芽；明膠；滑石粉；硬脂酸或硬脂酸鎂等固態潤滑劑；硫酸鈣；花生油、棉花子油、芝麻油、橄欖油、玉米油、可可油等植物油；丙二醇、甘油、山梨聚糖醇、甘露醇以及聚乙二醇等多元醇；褐藻酸；如TWEEN之乳化劑；如卵磷脂之濕潤劑；著色劑；香料；錠劑化劑(tableting agent)；安定化劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱質水；等張食鹽水溶液；以及磷酸緩衝液等。
使用本發明之醫藥組成物時，其投予方法有舉出經口性、直腸性、非經口性(靜脈內、肌肉內、皮下)、內臟性、膣內性、腹腔內性、膀胱內性、或局部性(點滴、散劑、軟膏、膠體或乳霜)投予以及吸入(口腔內或鼻內噴霧)等。作為其投予形態，有舉例如錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、丸劑、水性以及非水性之經口用溶液以及懸浮液、以及適合分裝成各個投予量的容器內所充填之非經口用溶液。且，投予形態能夠適用於包含如皮下移植之經調節的釋出配方之投予方法。
上述之製劑能構使用賦形劑、潤滑劑(被覆劑)、結合劑、衰變劑、安定劑、調味除臭劑、稀釋劑等之添加劑並以習知的方法來製造。
例如，作為賦形劑，能夠舉出澱粉、洋芋澱粉、玉米澱粉等澱粉、乳糖、結晶纖維素、磷酸氫鈣等。
作為被覆劑，能夠舉例如乙纖維素、羥丙纖維素、羥 丙甲基纖維素、蟲膠、滑石粉、棕櫚蠟、石蠟等。
作為結合劑，能夠舉例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯二醇以及與前述賦形劑相同之化合物。
作為衰變劑，能夠舉例如與前述賦形劑相同之化合物以及如交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮之經化學修飾澱粉．纖維素類。
作為安定劑，能夠舉例如如羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯之對羥苯甲酸酯類；如氯丁醇、苄醇、苯乙醇之乙醇類；如羥基氯苯胺；酚、甲酚之酚類；硫柳汞；去氫乙酸；以及山梨酸。
作為調味去臭劑，能夠舉例如一般使用之甘味料、酸味料、香料等。
且，作為製造液劑之溶劑，能夠使用乙醇、酚、氯甲苯酚、純化水、蒸餾水等。
作為界面活性劑或乳化劑，能舉例如硬脂酸聚乙二醇40、月桂基聚乙烯二醇等。
使用本發明之醫藥組成物時，其使用量因症狀、年齡、體重、相對的健康狀態、其他投藥的存在、投予方法等而相異。例如對於患者(溫血動物、尤其是人間)來說，一般的有效量作為有效成分(式(I)所表示之本發明化合物)時，在經口劑的情況下，每一天相當於體重1kg較佳為1~20mg、更較佳為相當於體重1kg為1~10mg，對普通體重的成人患者來說，每一天的使用量較佳在60~1200mg之範圍。
本發明之醫藥組成物能夠使用在選自高磷酸血症、二次性副甲狀腺機能亢進症、慢性腎臟病、以及伴隨血管石灰化之動脈硬化症中之疾病的預防或治療當中，或是異所石灰化的預防或抑制。
慢性腎臟病基本上依據GFR(腎小球濾過量)分類成1~5期。GFR值在90以上被分類為第1期，GFR值在60以上未滿90被分類為第2期，GFR值在30以上未滿60時被分類為第3期，GFR值在15以上未滿30時被分類為第4期，GFR值未滿15時被分類為第5期(「CKD診療指南2012」、日腎會誌2012；54(8)；1031-1189)。
作為本發明之一型態，本發明之醫藥組成物是為了要使用於預防或治療GFR所分類的2~4期之慢性腎臟病。
本發明者們發現在高磷酸血症以及慢性腎臟病的模式動物中，消化管中的NaPi-IIb表現量下降，但另一方面PiT-1以及PiT-2的表現量並無變化，其結果，相對於消化管中的全體磷酸吸收量，PiT-1以及PiT-2的磷酸吸收量之比例相對地變高。由此等之知識，本發明者們發現藉由抑制PiT-1或PiT-2，在選自高磷酸血症、二次性副甲狀腺機能亢進症、慢性腎臟病、以及伴隨血管石灰化之動脈硬化症中之疾病的預防或治療中、或異所石灰化的預防或抑制中，能夠得到優異之效果。且，藉由抑制NaPi-IIb、PiT-1以及PiT-2的所有運輸蛋白，相較於與僅抑制NaPi-IIb時，在選自高磷酸血症、二次性副甲狀腺機能亢進症、慢性腎臟病、以及伴隨血管石灰化之動脈硬化症中 之疾病的預防或治療中、或異所石灰化的預防或抑制中，會得到較優異之效果。
本發明之醫藥組成物中，投予抑制選自NaPi-IIb、PiT-1、以及PiT-2中之1種以上之運輸蛋白的物質、以及磷吸著劑來預防或治療高磷酸血症、二次性副甲狀腺機能亢進症、慢性腎臟病、以及血管石灰化、或預防或治療異位性石灰化時，能夠同時或分別投予抑制選自NaPi-IIb、PiT-1、以及PiT-2中之1種以上之運輸蛋白的物質(以下為抑制運輸蛋白之物質)、以及磷吸著劑。本發明之醫藥組成物能夠以共同含有抑制運輸蛋白之物質以及磷吸著劑之摻混劑的形式來提供。且，含有抑制運輸蛋白之物質的藥劑與含有磷吸著劑的藥劑為分別提供，且此等之藥劑亦可同時或依序來使用。另外，亦可以含有抑制運輸蛋白之物質的藥劑與含有磷吸著劑的藥劑所構成之套組來提供。
上述醫藥組成物中，抑制運輸蛋白之物質與磷吸著劑以分別含有於不同藥劑來提供時，此等之藥劑的劑型亦可為相同劑型，亦可為相異之劑型。例如，雙方亦可為非經口製劑、注射劑、點滴劑、靜脈內點滴劑中的一種且為互相相異之劑型，或雙方亦可為非經口製劑、注射劑、點滴劑、靜脈內點滴劑中的一種且為同種劑型。且，上述醫藥組成物亦可進一步組合相異一種以上的製劑。
在另一個觀點中，本發明為提供一種用來預防或治療高磷酸血症、二次性副甲狀腺機能亢進症、慢性腎臟病、以及血管石灰化，或預防或抑制異位性石灰化之醫藥組成 物，其係含有抑制選自NaPi-IIb、PiT-1、以及PiT-2中之1種以上之運輸蛋白的物質(以下為抑制運輸蛋白之物質)作為有效成分，並且併用磷吸著劑。包含抑制前述運輸蛋白之物質作為有效成分之本發明醫藥組成物在併用磷吸著劑時，能夠與磷吸著劑同時投予，且能夠在磷吸著劑之投予前或投予後投予。在磷吸著劑之投予後投予抑制運輸蛋白之物質時，能夠藉由測定受試者中磷吸著劑的殘留濃度，來將投予時期最適化。該濃度能夠將自受試者採取之試料基於使用各種色層分析等分離裝置這種同領域技術者中所公知的分析方法來決定。
作為另一個觀點，本發明提供一種用來預防或治療高磷酸血症、二次性副甲狀腺機能亢進症、慢性腎臟病、以及血管石灰化、或預防或抑制異位性石灰化之醫藥組成物，其係包含磷吸著劑作為有效成分，並且併用抑制選自NaPi-IIb、PiT-1、以及PiT-2中之1種以上之運輸蛋白(以下為抑制運輸蛋白之物質)的物質。包含磷吸著劑作為有效成分之醫藥組成物與抑制前述運輸蛋白之物質併用時，能夠與抑制運輸蛋白之物質同時投予，並且能夠於抑制運輸蛋白之物質的投予前或投予後來投予。
抑制運輸蛋白之物質的投予前投予磷吸著劑時，藉由測定受試者中該磷吸著劑的殘留濃度，能夠將其投予時期最適化。該濃度能夠將自受試者採取之試料基於使用各種色層分析等分離裝置這種同領域技術者中所公知的分析方法來決定。 抑制選自NaPi-IIb、PiT-1、以及PiT-2中之1種以上之運輸蛋白的物質
本發明中，「抑制選自NaPi-IIb、PiT-1、以及PiT-2中之1種以上之運輸蛋白的物質」也包含抑制選自NaPi-IIb、PiT-1、以及PiT-2中之1種以上的鈉依賴性磷酸運輸蛋白所相關之消化管中磷的吸收之任何物質(化合物、抗體、抗體片段等)。用語「抑制選自NaPi-IIb、PiT-1、以及PiT-2中之1種以上之運輸蛋白的物質」包含「抑制選自PiT-1、以及PiT-2中之1種以上的運輸蛋白之物質」。作為「抑制選自NaPi-IIb、PiT-1、以及PiT-2中之1種以上之運輸蛋白的物質」，有舉出抑制NaPi-IIb之物質、抑制PiT-1之物質、抑制PiT-2之物質、抑制NaPi-IIb以及PiT-1之物質、抑制NaPi-IIb以及PiT-2之物質、抑制PiT-1以及PiT-2之物質、以及抑制NaPi-IIb、PiT-1、以及PiT-2之物質。
作為「抑制選自NaPi-IIb、PiT-1、以及PiT-2中之1種以上之運輸蛋白的低分子化合物」的具體例，有舉出作為前述(1-1)~(1-49)之醫藥組成物成分所記載之化合物、其鹽或此等之溶劑合物，作為其他具體例，有舉出WO2012/006475、WO2011/136269、WO2013/062065、WO2013/082756、WO2013/082751以及WO2013/129435所記載之化合物、其鹽、或此等之溶劑合物等。
作為另外之具體例，有舉出選自以下式(1)~(5)中之式 所表示的化合物、其鹽、或此等之溶劑合物。
(式(2)中，Ac意指乙醯基。)
抑制選自NaPi-IIb、PiT-1、以及PiT-2中之1種以上 之運輸蛋白的物質的投予路徑能適合使用於經口或非經口之任一者，但較佳為適合使用於經口投予。作為用於經口投予所使用之劑型，能夠適當地選自例如液劑、散劑、顆粒劑、錠劑、腸溶劑以及膠囊劑等任意劑型。如此之劑型以同領域技術者所公知的方法來製劑化。例如，藥理學上所容許之載體或介質，具體來說為滅菌水或生理食鹽水、植物油、乳化劑、懸浮劑、界面活性劑、安定劑、香味劑、賦形劑、媒介物、防腐劑、結合劑等與活性成分適當地組合，並以一般認可的製藥實施所要求之單位用量形態來進行混和後，經由凍結乾燥、打錠成型等製劑化作業來製劑化。
磷吸著劑
本發明中，「磷吸著劑」亦包含被熟知或是被揭示藉由吸收磷來抑制消化管中的磷吸收之任何吸著劑。「磷吸著劑」包含比薩羅默(bixalomer)、碳酸處方以及鹽酸處方所代表的非金屬性聚合物吸著劑、沉澱碳酸鈣、醋酸鈣、檸檬酸鈣、褐藻酸鈣、酮酸鈣所代表的鈣鹽製劑、碳酸鑭、氫氧化鋁、鐵製劑(環氧化氫氧化鐵(Sucroferric oxyhydroxide、多核氧化鐵(III)化氫氧化物)、碳酸羥鐵酸鎂(Magnesium iron hydroxycarbonate)、檸檬酸鐵水合物等)所代表的金屬性吸著劑，但不限定於此。
本發明中所使用之磷吸著劑的投予路徑適合使用於經口或非經口之任一者，但較佳為適合使用於經口投予。作 為使用於經口投予之劑型，能夠適當地選自例如液劑、散劑、顆粒劑、錠劑、腸溶劑以及膠囊劑等之任意劑型。具有如此之劑型的磷吸著劑可以同領域技術者所公知的方法來製劑化。適當地與例如藥理學上所容許之載體或介質，具體來說為滅菌水或生理食鹽水、植物油、乳化劑、懸浮劑、界面活性劑、安定劑、香味劑、賦形劑、媒介物、防腐劑、結合劑等組合，並以一般認可的製藥實施所要求的單位用量形態來進行混和後，經由凍結乾燥、打錠成型等製劑化作業來製劑化。
本發明中，抑制選自NaPi-IIb、PiT-1、以及PiT-2中之1種以上之運輸蛋白的物質(以下為抑制運輸蛋白之物質)與磷吸著劑之併用意指抑制運輸蛋白之物質與磷吸著劑一起投予或使用(以下，單純稱作「投予」)，且投予順序或投予間隔等並無限定解釋。且，亦能夠使用組合有抑制運輸蛋白之物質與磷吸著劑之套組。且，根據本發明，併用抑制運輸蛋白之物質與磷吸著劑時，相較於任一者單獨使用時之投予量，能夠各別以較所期望少的投予量來投予。
分別投予抑制運輸蛋白之物質與磷吸著劑時，抑制運輸蛋白之物質與磷吸著劑之投予間隔並無特別限制，能夠考慮投予路徑或劑型等要素來進行設定。例如，0小時~168小時，較佳為0小時~72小時、且較佳為0~24小時，更較佳為0小時~12小時。且，除了投予路徑或劑型等要素之外，也能夠參考抑制運輸蛋白之物質與磷吸著劑 分別在受試者中的殘留濃度。亦即，在抑制運輸蛋白之物質的投予前投予磷吸著劑時，檢測受試者中的磷吸著劑殘留濃度，到達得到磷吸著劑帶來所期望之效果的時間點，能夠投予抑制運輸蛋白之物質。該濃度能夠以自受試者採取之試料基於使用各種色層分析等分離裝置這種同領域技術者中所公知的分析方法所分析之結果來決定。
反之，在磷吸著劑的投予前投予抑制運輸蛋白之物質時，檢測受試者中該抑制運輸蛋白之物質的殘留濃度，到達得到磷吸著劑帶來所望之效果的時間點，能夠投予磷吸著劑。該濃度能夠以自受試者採取之試料基於使用色層分析等分離裝置這種同領域技術者中所公知的分析方法所分析之結果來決定。
本發明之醫藥組成物以一起含有抑制運輸蛋白之物質以及磷吸著劑之摻混劑的形式來提供時，抑制運輸蛋白之物質與磷吸著劑的含有率並無特別限制。該摻混劑適合使用於經口或非經口之任一者，但較佳為適合使用於經口投予。作為使用於經口投予之劑型，能夠適當地選自例如液劑、散劑、顆粒劑、錠劑、腸溶劑以及膠囊劑等之任意劑型。具有如此之劑型的磷吸著劑可以同領域技術者所公知的方法來製劑化。
以下，示出式(I)所表示之化合物一般的製造方法以及實施例。
一般的合成法
式(I)所表示之化合物能夠以各種方法來合成，但其中一部分由以下之流程圖來說明。流程圖為例示，且本發明不僅限制於所揭示之化學反應以及條件。以下流程圖中，為了明瞭而去除一部分的取代基，但此等並不表示限制於流程圖之揭示。本發明之代表化合物能夠使用適當的中間產物、公知的化合物以及試藥來合成。下述一般的合成法中，在式中，R1、R2等所表示之可變基以及n等所表示之變數與本說明書所定義之一般式所表示之化合物中的R1、R2等所表示之可變基以及n等所表示之變數相同意思。
本發明之化合物能夠由以下所示之製造法來合成。
(式中，R21為C1-3烷基，R22為C1-5烷基，R3=O(2)表示R3所表示之烷基的連結位置之碳原子經羰基變換所形成之醛或酮。)
階段1能夠藉由在甲醇或二氯甲烷等適當的溶劑中， 使式(1)之化合物與醛或酮(2)反應來合成。反應溫度為例如於0℃~室溫下進行，反應時間為例如0.5小時至24小時。所得之腙衍生物(3)以一般的技術來分離，若有必要，亦可藉由結晶化或色層分析來純化。
關於流程圖1所示之聯胺(1)之合成法，已有指出多數能夠適用之方法(本反應能夠參考例如Synthetic communications,40,654-660；2010、Journal of Heterocyclic Chemistry,24(3),725-731；1987,Synthesis,(6),423-424；1979來進行)。
階段2為將腙(3)在甲醇或乙酸等適當的溶劑中，並於氰基硼氫化鈉或硼烷吡啶等還原劑之存在下還原，得到聯胺(4)之方法。反應溫度為例如在0℃~50℃下進行，反應時間為例如0.5小時~60小時。所得之聯胺(4)以一般的技術來分離，若有必要，亦可藉由結晶化或色層分析來純化。
階段3為在二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈、四氫呋喃或乙酸乙酯等適當的溶劑中，並藉由N,N’-二環己碳二亞胺(DCC)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三氮雜苯-2-基)-4-甲基嗎福啉 氯化物n-水合物(DMT-MM)、O-(7-氮雜苯並***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲 六氟磷酸鹽(HATU)、溴-參-吡咯啶基-鏻 六氟磷酸鹽(PyBrop)或1-丙烷亞磷酸 環狀酸酐(T3P)等縮合劑，使聯胺(4)與半酯(5)反應之方法。反應溫度為例如在0℃~50℃下進行，反應時間為例如0.5小時~24小時。所得之酯體 (6)以一般的技術分離，若有必要，亦可藉由結晶化或色層分析來純化。
流程圖1所示之半酯(5)能夠自米氏酸與乙醇來合成(本反應能夠參考例如Organic Letters,7(3),463-465；2005來進行)。
階段4為將酯體(6)在甲醇、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲亞碸、二***或四氫呋喃等適當的溶劑中，並藉由碳酸鉀、碳酸銫、甲氧鈉或氫化鈉等之鹼基來環化之方法。反應溫度為例如在0℃~110℃下進行，反應時間為例如0.5小時~24小時。所得之環化物(7)以一般的技術分離，若有必要，亦可藉由結晶化或色層分析來純化。
階段5為將環化物(7)在苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或二甲亞碸等適當的溶劑中，使各種胺(8)反應之方法。反應溫度為例如在50℃~120℃下進行，反應時間為例如0.5小時~5小時。所得之醯胺體(式I)以一般的技術分離，若有必要，亦可藉由結晶化或色層分析來純化。
作為R21，以甲基較佳，作為R22，以甲基或i-丁基較佳。
式I之化合物亦能夠藉由如流程圖2(方法B)之酮體(9)與異氰酸酯的反應來合成。
(式中，R22如流程圖1中所述。)
階段1中之生成物酮體(9)能夠藉由使酯體(7)脫羧來合成(本反應能夠參考例如Synthesis,(15),2487-2491；2009來進行)。
階段2為將酮體(9)在氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫等鹼基存在下，並在N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、四氫呋喃等適當的溶劑中，使異氰酸酯反應之方法。反應溫度為例如在0℃~50℃下進行，反應時間為例如0.5小時~5小時。所得之醯胺體(式I)以一般的技術分離，若有必要，亦可藉由結晶化或色層分析來純化。
式I之化合物亦能夠藉由如流程圖3(方法C)之醯胺體的環化來合成。
(式中，R21如流程圖1中所述)。
階段1為將聯胺(4)在二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈、四氫呋喃或乙酸乙酯等適當的溶劑中，並於N,N’-二環己碳二亞胺(DCC)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三氮雜苯-2-基)-4-甲基嗎福啉 氯化物n-水合物(DMT-MM)、O-(7-氮雜苯並***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、溴-參-吡咯啶基-鏻六氟磷酸鹽(PyBrop)或1-丙烷亞磷酸 環狀酸酐(T3P)等縮合劑的存在下，使半醯胺(10)反應之方法。反應溫度為例如在0℃~50℃下進行，反應時間為例如0.5小時~24小時。所得之醯胺體(11)以一般的技術來分離，若有必要，亦可藉由結晶化或色層分析來純化。
流程圖3所示之半醯胺(10)能夠由米氏酸與胺來合成(本反應能夠參考例如Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,19(13),3632-3636；2009等來進行)。
階段2為將醯胺體(11)在甲醇、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或四氫呋喃等適當的溶劑中，並藉由甲氧鈉、碳酸鉀、碳酸銫或氫化鈉等之鹼基來環化之方法。反應溫度為例如在0℃~110℃下進行，反應時間為例如0.5小時~24小時。所得之式I以一般的技術分離，若有必要，亦可藉由結晶化或色層分析來純化。
式I之化合物亦能夠藉由如流程圖4(方法D)之烷基化來合成。
關於階段1，於以下表示3種方法例。
方法1為在氫環境下，使用鈀(0)碳或羥化鈀(II)碳等鈀觸媒或氧化鉑(PtO2)等鉑觸媒，並於甲醇、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺等適當的溶劑中，將化合物(12)進行脫苄基化之方法。反應溫度為例如在室溫~溶劑之沸點下進行，反應時間為例如1小時~24小時。方法2為在2,3-二氯-5,6-二氰基-p-苯菎或硝酸鈰銨(IV)等氧化劑存在下，並於二氯甲烷或乙腈等適當的溶劑中使其反應之方法。反應溫度為在例如室溫~溶劑之沸點下進行，反應時間為例如1小時~60小時。方法3為在三氟醋酸或三氟甲磺酸等有機酸存在下，並於二氯甲烷或甲醇等適當的溶劑中使其反應之方法。反應溫度為例如在0℃~溶劑之沸點下進行，反應時間為例如0.5小時~5小時。所得之NH體(13)以一般的技術分離，若有必要，亦可藉由結晶化或色層分析來純化。
階段2為在氫化鈉、鉀-t-丁醇或五氧化二鉀等之適當的鹼基存在下，並於N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、四氫呋喃、二甲亞碸等適當的溶劑中，使NH體 (13)與烷基鹵、烷基磺酸酯等烷基化劑反應之方法。反應溫度為例如在0℃~溶劑之沸點下進行，反應時間為例如0.5小時至24小時。所得之式I以一般的技術分離，若有必要，亦可藉由結晶化或色層分析來純化。
關於流程圖中所示之-OSO2R23，R23為亦可以1個以上之鹵原子取代之C1-5烷基、或芳基，該芳基亦可以1個以上之鹵原子或烷基取代。作為R22之具體例，有舉出甲基、三氟甲基、苯基、4-甲基苯基等。
式I之化合物亦能夠同樣地藉由如流程圖5(方法E)之烷基化來合成。
(式中，R22如流程圖1中所述。)
流程圖5(方法E)階段1之反應能夠以與流程圖4(方法D)之階段1相同的方法來進行。
流程圖5(方法E)階段2之反應能夠以與流程圖4(方法D)之階段2相同的方法來進行。能夠藉由與流程圖1之階段5相同的方法自所得之酯體(7)得到式I之化合物。
側鏈導入法
(式中，n為選自1~10中之整數，R24為亦可以1個以上之R12取代之C1-8烷氧基。)
流程圖6(方法F)為在氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫、鉀-t-丁醇或五氧化二鉀等之適當的鹼基存在下，並於四氫呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-乙醯胺、二甲亞碸或丙酮等適當的溶劑中，使酚衍生物(16)與鹵化烷基、烷基磺酸酯等烷基化劑反應之方法。反應溫度為在例如0℃~溶劑之沸點下進行，反應時間為例如0.5小時至12小時。所得之式III所表示的化合物以一般的技術來分離，若有必要，亦可藉由結晶化或色層分析來純化。流程圖6中所得之化合物能夠因應必要進行各種保護基之去保護反應等來合成衍生物。
(式中，n以及R24如流程圖6所述。)
流程圖7(方法G)為在偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)、N,N,N’,N’-偶氮二甲醯胺酸四異丙酯(TIPA)、1,1’-(偶氮二羰基)二六氫嘧啶(ADDP)、N,N,N’,N’-偶氮二甲醯胺酸四甲酯(TMAD)等適當的光延試藥與三苯基磷或三丁基磷等適當的三元有機磷試藥共存下，並於二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、甲苯或苯等適當的溶劑中，使酚衍生物(16)與各種乙醇反應之方法。反應溫度為例如在0℃~溶劑之沸點下進行，反應時間為例如0.5小時至24小時。所得之式III所表示之化合物以一般的技術分離，若有必要，亦可藉由結晶化或色層分析來純化。流程圖7中所得之化合物能夠因應必要，進行各種保護基的去保護反應等，來合成衍生物。
(式中，n為選自1~10中之整數，R25為(C1-4烷氧基)羰基、亦可以1個以上之R10取代之C1-10烷基、亦可以1個以上之R11取代之C2-10炔基、亦可以1個以上之R13取代之C1-4烷硫基。)
流程圖8(方法H)為將溴或碘化苯衍生物(17)，在肆三苯基磷鈀(0)(Pd(Ph3P)4)、參(二乙醯桂皮酮基)二鈀(0)(Pd2(dba)3)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(PdCl2(dppf)‧CH2Cl2)、乙酸鈀(II)(Pd(OAc)2)、二氯雙(三苯基磷)鈀(II)(PdCl2(Ph3P)2)等鈀觸媒，因應必要而添加三苯基磷(Ph3P)、三-t-丁基膦(tBu3P)或三-o-甲苯基膦((o-tol)3P)等膦配位子、碘化銅(I)等銅觸媒以及碳酸鈉、三乙胺、碳酸鉀等之適當的鹼基中，並於二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、甲苯、苯、1,2-乙二醇二甲醚、1.4-二氧六環、乙醇或乙腈等適當的溶劑中，導入硫、烷烴、炔烴、或烷氧基羰基等之反應。R25為(C1-4烷氧基)羰基時，作為反應試藥，能夠使用例如一氧化碳與C1-4醇等。R25 為亦可以1個以上之R10取代之C1-10烷基或C2-10炔基時，作為反應試藥，能夠使用例如乙炔、或(C1-8烷基)-C≡CH等。R25為亦可以1個以上之R13取代之C1-4烷硫基時，作為反應試藥，能夠使用例如C1-4烷基硫醇等。反應溫度為例如在0℃~溶劑之沸點下進行，反應時間為例如0.5小時至60小時。所得之式IV所表示之化合物以一般的技術來分離，若有必要，亦可藉由結晶化或色層分析來純化。流程圖8中所得之化合物能夠因應必要，進行雙鍵以及三鍵之加氫反應、硫原子之氧化反應或烷基化、各種保護基之去保護反應等來合成衍生物。
(式中，R22、R23以及R25如流程圖1以及流程圖8中所述。)
流程圖9(方法I)之反應為將化合物(18)作為出發原料，並藉由與流程圖8相同之方法來進行。能夠藉由與流程圖1之階段5相同之方法自所得之酯體(19)得到式IV之化合物。
(式中，Ar1為C6-10芳基、或5~10員雜芳基；該基亦可以Rb以及/或Rc取代；
Rd選自亦可以1個以上之R14所取代之5~10員雜環烷基、亦可以1個以上之R14取代之C6-10芳基、以及亦可以1個以上之R14所取代之5~10員雜芳基。)
作為上述式中之-B(pin)，有舉出以下構造：
流程圖10(方法J)為在氮環境下，在肆三苯基磷鈀(0)(Pd(Ph3P)4)、參(二乙醯桂皮酮)二鈀(0)(Pd2(dba)3)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(PdCl2(dppf)．CH2Cl2)、乙酸鈀(II)(Pd(OAc)2)等鈀觸媒，因應必要添加三苯基磷(Ph3P)、三-t-丁基膦(tBu3P)或三-o-甲苯基膦((o-tol)3P)等膦配位子以及碳酸鈉、三乙胺、碳酸鉀等適當的鹼基中，並於四氫呋喃、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,2-乙二醇二甲醚(DME)或1,4-二氧六環等適當的溶劑中，使鹵芳烴衍生物 (20)與芳基硼酸、雜芳基硼酸、雜環烷基硼酸、芳基硼酸酯、雜芳基硼酸酯、雜環烷基硼酸酯、芳基三烷基錫、雜芳基三烷基錫、雜環烷基三烷基錫等進行反應，並導入芳基之方法。反應溫度為例如在室溫~溶劑之沸點下進行，反應時間為例如0.5小時至12小時。所得之雙芳基體(式V)以一般的技術來分離，若有必要，亦可藉由結晶化或色層分析來純化。
(式中，R23如先前定義所述；Ar1以及Rd如流程圖10中所述；R14選自氰基、亦可以1個以上之鹵原子取代之C1-4烷氧基、-NR27R28(R27以及R28各自獨立地選自亦可以(C1-3烷氧基)羰基取代之C1-4烷基)。)
流程圖11(方法K)為因應必要，在氫化鈉、醇鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺、二異丙基乙胺、二氮雜雙環十一烯(DBU)等之鹼基存在下，並於N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、四氫呋喃、二甲亞碸等適當的溶劑中，使雜鹵芳烴或磺酸雜芳基酯(21)與胺、腈或乙醇等親核劑進行反應之方法。反應溫度為例如在室溫~溶劑之沸點下進 行，反應時間為例如0.5小時至24小時。所得之雙芳基體(式VI)以一般的技術分離，若有必要，亦可藉由結晶化或色層分析來純化。
(式中，R23為如流程圖11中所述；Rd為5~10員雜環烷基、C6-10芳基、5~10員雜芳基；Y選自氰基、亦可以1個以上之鹵原子取代之C1-4烷氧基、-NR27R28(R27以及R28各自獨立地為亦可以(C1-4烷氧基)羰基取代之C1-4烷基)。)
流程圖12(方法L)為因應必要，在氫化鈉、醇鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺、二異丙基乙胺、二氮雜雙環十一烯(DBU)等之鹼基存在下，並於N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、四氫呋喃、二甲亞碸或乙醇系等適當的溶劑中，使具有拉電子性取代基(EWG)之雜鹵芳烴、磺酸雜芳基酯或硝基雜芳基(22)與胺、腈或乙醇等親核劑進行反應之方法。反應溫度為例如在室溫~溶劑之沸點下進行，反應時間為例如0.5小時至24小時。所得之雙芳基體(式 VII)以一般的技術來分離，若有必要，亦可藉由結晶化或色層分析來純化。
原料合成
(式中，Ar1以及Rd如流程圖10中所述。)
流程圖13(方法M)為流程圖1之階段5的反應中所使用的芳胺(8)(Rd為亦可以1個以上之R14所取代之5~10員雜環烷基、亦可以1個以上之R14取代之C6-10芳基、亦可以1個以上之R14所取代之5~10員雜芳基時)之合成。在肆三苯基磷鈀(0)等鈀觸媒存在下，因應必要添加三乙胺、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉等之鹼基，並於水、甲苯、乙醇、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,4-二氧六環、1,2-乙二醇二甲醚或四氫呋喃等適當的溶劑中，使鹵芳烴(23)或(26)與芳基硼酸、芳基硼酸酯、芳基三烷基錫等進行反應之方法。反應溫度為例如在室溫~溶劑之沸點下進行，反應時間為例如0.5小時至24小時。所得之雙芳基體(25)以及(28)以一般的技術分離，若有必要，亦可藉由結晶化或色層分析來純化。
(式中，R1、R4、R5以及R21如先前所述。)
流程圖14(方法N)為合成流程圖1之階段1的反應中所使用的聯胺之方法。化合物(1)能夠參考Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 13(2003)2413-2418等來合成。
(式中，R26為苄基、甲基、t-丁基，R1、R4、以及R5如先前所述。)
流程圖15為胺(34)的合成方法，其係用來合成流程圖1之階段1的反應中所使用的聯胺(1)。
階段1為在N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、四氫呋喃、二甲亞碸等適當的溶劑中，並於鹵化烷基存在下，使用氫化鈉、碳酸鉀或碳酸銫等適當的鹼基試藥或氧化銀(I)等銀鹽，將胺基酸氨基甲酸酯保護體進行N- 烷基化之方法。反應溫度為例如在0℃~80℃下進行，反應時間為例如0.5小時~5小時。所得之N-烷基體(33)以一般的技術分離，若必要的話，亦可藉由結晶化或色層分析來純化。
階段2為在例如鹽酸、三氟醋酸等酸或鈀等觸媒存在下，以接觸氫還原將氨基甲酸酯(33)去保護之方法。反應溫度為例如在0℃~50℃下進行，反應時間為例如0.5小時至24小時。反應溶劑為，在酸條件下可使用例如二氯甲烷或乙腈等適當的溶劑，在接觸氫還原下，可使用例如乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲亞碸或甲醇等溶劑。所得之N-烷基體(34)以一般的技術分離，若有必要，亦可藉由結晶化或色層分析來純化。從胺(34)到流程圖1所示之聯胺(1)的合成能夠參考例如Synthetic communications,40,654-660；2010、Journal of Heterocyclic Chemistry,24(3),725-731；1987,Synthesis,(6),423-424；1979來進行。
(式中，R1、R4、R5以及R26如先前所述。)
流程圖16為合成胺基酸氨基甲酸酯保護體(36)之方法，其係用於合成流程圖15之階段1的反應中所使用之 化合物(33)。化合物36能夠對羧酸(35)使用Curtius重排反應(Curtius rearrangement)來合成(本反應能夠參考例如J.Org.Chem.,1994,59(26),8215-8219等來合成)。化合物33能夠藉由與流程圖15之階段1相同的方法來合成。
以下，使用參考例以及實施例來詳細說明本發明，但本發明並不限定於此等實施例。
實施例
由以下之實施例以及參考例進一步說明本發明內容，但本發明並不限定於其內容。所有的出發物質以及試藥都能夠從商業的供給業者獲得或使用公知的方法來合成。化合物之HPLC純化時使用AutoPurification HPLC/MS System(Waters製)來進行。1H-NMR、13C-NMR光譜是使用Me4Si作為內部標準物質，並使用Agilent400-MR(Agilent Technologies製)或AVANCE3 Cryo-TCI(Bruker製)來測定(s=單峰、brs=寬單峰(broad singlet)、d=雙峰、t=三峰、q=四峰、dd=雙雙峰、ddd=雙雙雙峰、dt=雙三峰、td=三雙峰、m=多重峰)。質量分析是使用質量分析裝置、SQD(Waters製)、2020(Shimadzu製)、2010EV(Shimadzu製)來測定。LCMS藉由以下之裝置以及分析條件來進行保持時間的測定與質量分析。
且，關於腙構造式中之C=N結合為如下式： 所表示之化合物，並不用特別確認為順異構物、反異構物、或此等之混合物，即可使用於以下反應。
<實施例1> (4aS)-1-[(3-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧基-4a,5,6,7-四氫吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
第一步驟
(S)-1-[(3-氟-亞苄基)-胺基]-吡咯啶-2-羧酸 甲酯
將L-脯氨酸 甲酯鹽酸鹽(5.00g、30.2mmol)懸浮於二氯甲烷(60.4mL)中，添加p-甲苯磺酸．單水合物(6.03g、31.7mmol)，在氮環境下，於室溫攪拌10分鐘。將反應混合物進行減壓濃縮，添加甲苯一起沸騰之後，懸浮於二氯甲烷(60.4mL)中，並添加亞硝酸鈉(2.19g、31.7mmol)，在氮環境下，於室溫攪拌2小時。將反應混合物過濾後，進行減壓濃縮，得到作為粗生成物之(S)-1-亞硝基-吡咯啶-2- 羧酸 甲酯。將所得之粗生成物溶解於乙酸(30.2mL)與水(30.2mL)中，於0℃添加鋅(19.7g、302mmol)，在氮環境下，於室溫攪拌1小時。於0℃添加小蘇打於反應混合物之後，添加甲醇(60.4mL)與3-氟-苯甲醛(3.20mL、30.2mmol)，在氮環境下，於室溫攪拌2小時。將反應混合物過濾後，進行減壓濃縮，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水以及飽和食鹽水洗淨，並以硫酸鈉進行乾燥、過濾，將減壓濃縮所得之殘渣以矽膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(5.68g、75%)。
LCMS：m/z 251[M+H]+
HPLC保持時間：0.97分鐘(分析條件SQD-AA05)。
第二步驟
(4aS)-1-[(3-氟苯基)甲基]-4a,5,6,7-四氫吡咯[1,2-b]嗒嗪-2,4-二酮
將(S)-1-[(3-氟-亞苄基)-胺基]-吡咯啶-2-羧酸 甲酯(5.68g、22.7mmol)溶解於乙酸(22.7mL)與甲醇(22.7mL)中，添加氰基硼氫化鈉(5.70g、90.8mmol)，在氮環境下，於室溫攪拌14小時。反應混合物中添加飽和小蘇打水，進行減壓濃縮，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食 鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥、過濾，並進行減壓，得到作為粗生成物之濃縮(S)-1-(3-氟-苄基胺基)-吡咯啶-2-羧酸 甲酯。將所得之粗生成物溶解於四氫呋喃(22.7mL)中，於0℃添加磷酸三鉀(9.64g、45.4mmol)與氯羰基-乙酸 甲酯(2.67mL、45.4mmol)，在氮環境下，於室溫攪拌3小時。於反應混合物中添加1N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和小蘇打水與飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥、過濾，並進行減壓濃縮，得到作為粗生成物之(S)-1-[(3-氟-苄基)-(2-甲氧基羰基-乙醯基)-胺基]-吡咯啶-2-羧酸甲酯。將所得之粗生成物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(22.7mL)中，添加碳酸銫(22.2g、68.1mmol)，在氮環境下，於80℃攪拌9小時。於反應混合物中添加1N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水與飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥、過濾，並進行減壓濃縮，得到作為粗生成物之(S)-1-(3-氟-苄基)-4-羥基-2-氧基-1,2,4a,5,6,7-六氫-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧酸 甲酯。將所得之粗生成物溶解於乙腈(227mL)中，添加水(0.41mL、22.7mmol)，於氮環境下，加熱還流2小時。將反應混合物並將減壓濃縮所得之殘渣以矽膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(4.01g、67%)。
LCMS：m/z 263[M+H]+
HPLC保持時間：0.81分鐘(分析條件SQD-AA05)。
第三步驟
(4aS)-1-[(3-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧基-4a,5,6,7-四氫吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
將(4aS)-1-[(3-氟苯基)甲基]-4a,5,6,7-四氫吡咯[1,2-b]嗒嗪-2,4-二酮(1.50g、5.72mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4.00mL)中，添加3-異氰酸基-5-甲基-2-三氟甲基-呋喃(1.20g、6.29mmol)與氫化鈉(50%重量，礦物油分散，0.33g，6.86mmol)，在氮環境下，於室溫攪拌90分鐘。於反應混合物添加1N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水與飽和食鹽水洗淨，並以硫酸鈉乾燥、過濾，將減壓濃縮所得之殘渣以矽膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(1.62g、63%)。
LCMS：m/z 454[M+H]+
HPLC保持時間：1.10分鐘(分析條件SQD-AA05)。
<實施例2> (4aR)-1-[(3-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧基-4a,5,6,7-四氫吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
與實施例1第一步驟~第三步驟同樣地藉由D-脯氨酸甲酯鹽酸鹽與3-氟-苯甲醛合成下表化合物。
<實施例3> (4aS)-1-[(3-氟苯基)甲基]-4-羥基-6,6-二甲基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧基-5,7-二氫-4aH-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
第一步驟
(S)-4,4-二甲基-吡咯啶-2-羧酸 乙酯鹽酸鹽
於(S)-4,4-二甲基-吡咯啶-1,2-二羧酸1-tert-丁酯2-乙酯(500mg、1.84mmol)中添加氯化氫的1,4-二氧六環溶液(4M、5.00mL)，在氮環境下，於室溫攪拌1小時。將反應混合物進行減壓濃縮，添加甲苯一起沸騰，得到作為粗生成物之標題化合物。
第二步驟
與實施例1第一步驟~第三步驟同樣地藉由所得之(S)-4,4-二甲基-吡咯啶-2-羧酸 乙酯鹽酸鹽與3-氟-苯甲醛合成下表之化合物。
<實施例4> (4aS)-1-[(3-氟苯基)甲基]-4-羥基-7,7-二甲基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧基-5,6-二氫-4aH-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
第一步驟
(S)-5,5-二甲基-吡咯啶-2-羧酸 甲酯鹽酸鹽
將(S)-5,5-二甲基-吡咯啶-1,2-二羧酸1-tert-丁酯(500mg、2.06mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.06mL)，添加碳酸銫(1.00g、3.08mmol)與碘甲烷(0.154mL、2.47mmol)，在氮環境下，於室溫攪拌2小時。於反應混合物添加1N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水、飽和小蘇打水、以及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥、過濾，並進行減壓濃縮，得到作為粗生成物之(S)-5,5-二甲基-吡咯啶-1,2-二羧酸1-tert-丁酯2-甲酯。於所得之粗生成物中添加氯化氫之1,4-二氧六環溶液(4M，5.00mL)，在氮環境下，於室溫攪拌1小時。將反應混合物進行減壓濃縮，添加甲苯一起沸騰，得到作為粗生成物之標題化合物。
第二步驟
與實施例1第一步驟~第三步驟同樣地，藉由得之(S)-5,5-二甲基-吡咯啶-2-羧酸 甲酯鹽酸鹽與3-氟-苯甲醛合成下表之化合物。
<實施例5> (4aS)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-6,6-二氟-4-羥基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧基-5,7-二氫-4aH-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
將(S)-4,4-二氟吡咯啶-1,2-二羧酸2-甲基1-tert-丁二酯作為出發原料，並使用作為試藥之2,3-二氟苯甲醛，進行與實施例3相同之操作合成下表之化合物。
<實施例6> (4aR)-1-[(3-氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
第一步驟
(R)-2-甲基-吡咯啶-2-羧酸 甲酯鹽酸鹽
將(R)-2-甲基-吡咯啶-2-羧酸(300mg、2.32mmol)溶解於二氧六環(1.20mL)與水(0.60mL)，於0℃添加氫氧化鈉(139mg、3.48mmol)與二碳酸 二-tert-丁酯(608mg、2.79mmol)，於室溫攪拌2小時。於反應混合物添加1N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥、過濾，並進行減壓濃縮，得到作為粗生成物之(R)-2-甲基-吡咯啶-1,2-二羧酸1-tert-丁酯。與實施例4第一步驟同樣地藉由所得之(R)-2-甲基-吡咯啶-1,2-二羧酸1-tert-丁酯得到作為粗生成物之標題化合物。
第二步驟
與實施例1第一步驟~第三步驟同樣地，藉由將所得之(R)-2-甲基-吡咯啶-2-羧酸 甲酯鹽酸鹽與3-氟-苯甲醛合成下表之化合物。
<實施例7> (4aR)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
第一步驟
與實施例1第一步驟~第三步驟同樣地，藉由實施例6第一步驟所得之(R)-2-甲基-吡咯啶-2-羧酸 甲酯鹽酸鹽與2,3-二氟-苯甲醛合成下表之化合物。
<實施例8> (4aS)-1-[(3-氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
第一步驟
(S)-2-甲基-吡咯啶-2-羧酸 甲酯鹽酸鹽
與實施例6第一步驟同樣地，藉由(S)-2-甲基-吡咯啶-2-羧酸得到作為粗生成物之標題化合物。
第二步驟
與實施例1第一步驟~第三步驟同樣地，藉由第一步驟所得之(S)-2-甲基-吡咯啶-2-羧酸 甲酯鹽酸鹽與3-氟苯甲醛合成下表之化合物。
<實施例9> (4aR)-4a-乙基-1-[(3-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪- 3-羧醯胺
藉由(S)-2-乙基-吡咯啶-2-羧酸 乙酯鹽酸鹽與3-氟苯甲醛，進行與實施例1第一步驟~第三步驟相同之操作，合成下表之化合物。
<實施例10> (4aR)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4a-乙基-4-羥基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
藉由(R)-2-乙基-吡咯啶-2-羧酸 乙酯鹽酸鹽與2、3-二氟苯甲醛進行與實施例1第一步驟~第三步驟相同之操 作，合成下表之化合物。
<實施例11> (4aR)-1-[(3-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧基-4a-丙基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
藉由(R)-2-甲基-吡咯啶-2-羧酸 乙酯鹽酸鹽與3-氟苯甲醛，進行與實施例1第一步驟~第三步驟相同之操作，合成下表之化合物。
<實施例12> (4aR)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧基-4a-丙基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
藉由(R)-2-丙基-吡咯啶-2-羧酸 乙酯鹽酸鹽與2、3-二氟苯甲醛，進行與實施例1第一步驟~第三步驟相同之操作，合成下表之化合物。
<實施例13> 6-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮螺[3.5]壬基-8-烯-8-羧醯胺
第一步驟
2,3-二氟-1-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯
將2,3-二氟-1-[2-氯乙氧基]苯(4.20g、22.0mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(32.9mL)，於25℃添加N-(2-甲氧基乙基)-N-甲胺(4.35g、48.8mmol)、碘化鉀(6.08g、36.6mmol)、磷酸三鉀(7.77g、36.6mmol)，在氮環境下，於100℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至25℃後，添加水(47.0mL)，並以乙酸異丙酯(47.0mL)萃取。於有機層添加1N鹽酸(47.0mL)進行萃取，添加5N氫氧化鈉水溶液(14.1mL)將所得之水溶液變成鹼基性，以乙酸異丙基(47.0mL)萃取。將有機層進行減壓濃縮，得到標題化合物(5.15g、95%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.16-7.10(1H,m),7.06-7.03(1H,m),6.99-6.96(1H,m),4.15(2H,t,J=5.7Hz),3.41(2H,t,J=6.0Hz),3.22(3H,s),2.78(2H,t,J=6.0Hz),2.59(2H,t,J=6.0Hz),2.28(3H,s)。
第二步驟
2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯甲醛
將N,N-二異丙胺(5.92mL)溶解於四氫呋喃(62.6mL)，於-20℃滴下n-丁基鋰知己烷溶液(1.6M、26.2mL、 41.9mmol)。於-20℃攪拌30分鐘後，冷卻至-50℃，滴下2,3-二氟-1-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯(5.15g、21.0mmol)之四氫呋喃(21.0mL)溶液。於-40℃攪拌2小時之後，添加N,N-二甲基甲醯胺(4.94mL)攪拌30分鐘。將反應溶液升溫至-15℃後，添加乙酸(7.31mL)之水(26.1mL)溶液與甲苯(15.7mL)，進行液-液萃取。將有機層減壓濃縮後所得之殘渣以矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯/己烷/三乙胺)純化，得到標題化合物(2.90g、50%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.04(1H,s),7.69-7.64(1H,m),7.27-7.24(1H,m),4.28(2H,t,J=5.7Hz),3.41(2H,t,J=6.0Hz),3.22(3H,s),2.81(2H,t,J=5.7Hz),2.60(2H,t,J=6.0Hz),2.28(3H,s)。
第三步驟
1-[[(E)-[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]亞甲基胺基]-甲胺基]環丁烷-1-羧酸甲酯
將1-(甲胺基)環丁烷羧酸甲基對甲苯磺酸鹽(1.75g、5.54mmol)(參照參考例86)溶解於乙酸(1.60mL、 27.7mmol)與水(9.0mL)，於25℃添加將亞硝酸鈉(0.45g、6.59mmol)溶解於水(1.00mL)之溶液，在氮環境下，攪拌30分鐘。於反應混合物添加乙酸乙酯(3.50mL)以及氯化鈉(1.00g)，將液-液萃取後之有機層以15%磷酸氫二鉀水溶液洗淨。於洗淨後之有機層添加甲醇(10.0mL)，於-10℃添加12N鹽酸(3.60mL)。於-30℃在反應混合物中添加鋅末(0.73g、11.1mmol)，攪拌1小時。於反應混合物添加28%氨水(3.66mL)，於0℃添加2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯甲醛(1.00g、3.66mmol)之乙酸乙酯(2.75mL)溶液，攪拌30分鐘。將反應混合物濃縮後，添加乙酸乙酯以及15%磷酸二氫鉀水溶液，進行液-液萃取後，將有機層以15%亞硫酸氫鈉水溶液以及15%磷酸氫二鉀水溶液洗淨。將有機層減壓濃縮所得之殘渣以矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯/甲醇)純化，得到標題化合物(1.07g、70%)。
LCMS：m/z 414[M+H]+。
HPLC保持時間：0.65分鐘(SQD-TFA05)。
第四步驟
1-[[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]甲基-[3-氧基-3-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯胺基]丙醯基]胺基]-甲胺基]環丁烷-1-羧酸甲酯
將1-[[(E)-[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]亞甲基胺基]-甲胺基]環丁烷-1-羧酸甲酯(1.00g、2.42mmol)溶解於乙酸乙酯(8.1mL)中，於0℃添加甲磺酸(1.18mL、18.1mmol)，在氮環境下，攪拌10分鐘。於0℃添加反應混合物(5-乙基-2-甲基吡啶-1-鎓-1-基)三氫硼酸(0.72mL、4.84mmol)，在氮環境下，攪拌30分鐘。於0℃在反應混合物中添加甲醇(0.81mL)後，於0℃添加5M氫氧化鈉水溶液(2.44mL)，攪拌1小時。於反應混合物中添加25%磷酸三鉀水溶液進行液-液萃取。將有機層以15%氯化鈉水溶液洗淨，並進行減壓濃縮，得到作為粗生成物之1-[[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]甲胺基]-甲胺基]環丁烷-1-羧酸甲酯。
將所得之粗生成物與3-氧基-3-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯胺基]丙酸(參考例82)(1.05g、2.66mmol)溶解於乙酸乙酯(8.00mL)與N,N-二甲基甲醯胺(4.00mL)中，於-10℃添加吡啶(1.00mL)與2,4,6-三丙胺-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦2,4,6-三氧化物(1.7M乙酸乙酯溶液、2.85mL、4.84mmol)，在氮環境下，攪拌30分鐘。於反應混合物添加10%氯化鈉水溶液，進行液-液萃取。將 有機層以15%磷酸氫二鉀水溶液洗淨，並進行減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯/甲醇)純化，得到標題化合物(1.90g、97%)。
LCMS：m/z 791[M+H]+。
HPLC保持時間：0.81分鐘(SQD-TFA05)。
第五步驟
6-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苄基]-9-羥基-5-甲基-7-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮螺[3.5]壬基-8-烯-8-羧醯胺
將1-[[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]甲基-[3-氧基-3-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯胺基]丙醯基]胺基]-甲胺基]環丁烷-1-羧酸甲酯(2.06g、2.60mmol)懸浮於異丙醇(28.8mL)中，添加碳酸鉀(718mg、5.20mmol)，在氮環境下，於50℃攪拌8小時。將反應混合物濃縮後，添加1M鹽酸(2.60mL、2.60mmol)，以乙酸乙酯萃取。將有機層以10%磷酸二氫鉀水溶液以及10%氯化鈉水溶液洗淨後濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯/甲醇)純化，得到標題化 合物(1.72g、87%)。
標題之化合物中有存在互變異構物，但因為測定溶劑的關係，也存在著觀察到或觀察不到異構物之情況。例如主互變異構物(重氯仿)之1H-NMR與13C-NMR如以下所述。
LCMS：m/z 759[M+H]+。
HPLC保持時間：0.91分鐘(SQD-TFA05)。
1H-NMR(CDCl3)δ：16.57(1H,s),12.81(1H,s),9.61(1H,s),8.50(1H,d,J=8.7Hz),7.95(1H,s),7.90(1H,d,J=1.6Hz),7.80(1H,dd,J=8.7,1.6Hz),7.01(1H,ddd,J=9.1,7.2,1.8Hz),6.72(1H,ddd,J=8.7,7.2,1.3Hz),5.08-5.03(1H,m),4.19-4.16(1H,m),4.19-4.16(1H,m),3.54-3.51(2H,m),3.37(3H,s),2.93(2H,brs),2.73(2H,brs),2.56(1H,m),2.43(3H,brs),2.41(3H,s),1.86(1H,m),1.84(1H,m),1.82(1H,m),1.71(1H,m),1.58(1H,m)。
13C-NMR(CDCl3)δ：186.1(qC),169.8(qC),165.7(qC),162.8(qC),159.3(CH),156.6(qC,q,J CF =36.3Hz),150.4(qC,dd,J CF =248.4,10.5Hz),147.9(qC),141.1(qC,dd,J CF =248.0,15.0Hz),138.8(qC),128.3(CH,q,J CF =3.3Hz),127.8(qC),127.1(CH),126.9(qC,q,J CF =33.6Hz),125.1(CH),124.7(CH),123.6(qC,q,J CF =271.8Hz),120.5(qC,q,J CF =275.4Hz),117.9(qC,d,J CF =11.8Hz),115.9(CH),109.2(CH,s),92.3(qC),70.5(CH2),68.1(CH2),64.1(qC),58.9(CH3),57.4(CH2),56.3(CH2),43.4(CH3), 41.5(CH2),35.0(CH3),32.4(CH2),24.4(CH2),13.4(CH2)。
<實施例14> 7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺
第一步驟
1-[[(E)-[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]亞甲基胺基]-甲胺基]環戊烷-1-羧酸甲酯
將1-(甲胺基)環戊烷羧酸甲基對甲苯磺酸鹽(3.60g、10.9mmol)(參考例88參照)溶解於乙酸(3.10mL、54.2mmol)與水(18.0mL)，於25℃添加將亞硝酸鈉(0.91g、13.2mmol)溶解於水(2.00mL)之溶液，在氮環境下，攪拌30分鐘。於反應混合物添加乙酸乙酯(7.00mL)以及氯化鈉(2.00g)，將液-液萃取後之有機層以15%磷酸氫二鉀水溶液洗淨。在洗淨後之有機層添加甲醇(20.0mL)，於-10℃添加12N鹽酸(7.30mL)。於-30℃在反 應混合物中添加鋅末(1.44g、22.0mmol)攪拌1小時。於反應混合物中添加28%氨水(7.30mL)，於0℃添加2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯甲醛(2.00g、7.30mmol)(實施例13第二步驟)之乙酸乙酯(5.40mL)溶液並攪拌30分鐘。將反應混合物濃縮後，添加乙酸乙酯以及15%磷酸二氫鉀水溶液，進行液-液萃取後，將有機層以15%亞硫酸氫鈉水溶液以及15%磷酸氫二鉀水溶液洗淨。將有機層減壓濃縮所得之殘渣以矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯/甲醇)純化，得到標題化合物(2.82g、90%)。
LCMS：m/z 428[M+H]+。
HPLC保持時間：0.61分鐘(SQD-FA05)。
第二步驟
1-[[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]甲基-[3-氧基-3-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯胺基]丙醯基]胺基]-甲胺基]環戊烷-1-羧酸甲酯
將1-[[(E)-[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]亞甲基胺基]-甲胺基]環戊烷-1-羧酸甲酯(1.00g、2.34mmol)溶解於乙酸乙酯(10.0mL)中，於0℃添加甲磺酸(1.14mL、17.6mmol)，在氮環境下，攪拌10分 鐘。於0℃在反應混合物中添加(5-乙基-2-甲基吡啶-1-鎓-1-基)三氫硼酸(0.70mL、4.70mmol)，在氮環境下，攪拌30分鐘。於0℃在反應混合物中添加甲醇(1.00mL)後，於0℃添加5M氫氧化鈉水溶液(3.00mL)攪拌1小時。於反應混合物中添加25%磷酸三鉀水溶液進行液-液萃取。將有機層以15%氯化鈉水溶液洗淨，並進行減壓濃縮，得到作為粗生成物之1-[[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]甲胺基]-甲胺基]環戊烷-1-羧酸甲酯。
將所得之粗生成物與3-氧基-3-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯胺基]丙酸(1.00g、2.54mmol)溶解於乙酸乙酯(8.00mL)與N,N-二甲基甲醯胺(4.00mL)中，於-10℃添加吡啶(1.00mL)與2,4,6-三丙胺-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦2,4,6-三氧化物(1.7M乙酸乙酯溶液、2.75mL、4.68mmol)，在氮環境下，攪拌30分鐘。於反應混合物添加10%氯化鈉水溶液，進行液-液萃取。將有機層以15%磷酸氫二鉀水溶液洗淨，並進行減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯/甲醇)純化，得到標題化合物(1.82g、97%)。
LCMS：m/z 805[M+H]+。
HPLC保持時間：0.74分鐘(SQD-FA05)。
第三步驟
7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6- (三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺
將1-[[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]甲基-[3-氧基-3-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯胺基]丙醯基]胺基]-甲胺基]環戊烷-1-羧酸甲酯(500mg、0.62mmol)懸浮於異丙醇(7.00mL)中，添加碳酸鉀(175mg、1.27mmol)，在氮環境下，於60℃攪拌8小時。將反應混合物濃縮後，添加1M鹽酸(1.24mL、1.24mmol)並以乙酸乙酯萃取。將有機層以10%磷酸二氫鉀水溶液以及10%氯化鈉水溶液洗淨後，進行濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯/甲醇)純化，得到標題化合物(432mg、90%)。
標題之化合物中有存在互變異構物，但因為測定溶劑的關係，也存在著觀察到或觀察不到異構物之情況。例如主互變異構物(重氯仿)之1H-NMR與13C-NMR如以下所述。
LCMS：m/z 773[M+H]+。
HPLC保持時間：0.95分鐘(SQD-FA05)。
1H-NMR(CDCl3)δ：16.55(1H,s),12.83(1H,s),9.62(1H,s), 8.49(1H,d,J=8.7Hz),7.96(1H,d,J=1.2Hz),7.90(1H,d,J=1.6Hz),7.79(1H,dd,J=8.7,2.0Hz),7.04(1H,dd,J=7.4,7.4Hz),6.73(1H,dd,J=7.4,7.4Hz),5.05(1H,d,J=14.2Hz),4.19-4.18(1H,m),4.19(2H,brs),3.55(2H,brs),3.37(3H,s),2.96(2H,s),2.76(2H,s),2.48(3H,s),2.45(3H,s),2.15(1H,m),1.74(2H,m),1.57(1H,m),1.50(1H,m),1.45(2H,m),1.30(1H,m)。
13C-NMR(CDCl3)δ：187.8(qC),169.9(qC),165.7(qC),163.1(qC),159.3(CH),156.6(qC,q,J=36.3Hz),150.4(qC,dd,J CF =248.6,10.6Hz),147.9(qC),141.1(qC,dd,J CF =248.3,14.7Hz),138.8(qC),128.3(CH),127.8(qC),127.1(CH),126.9(qC,q,J CF =33.4Hz),125.5(CH),124.7(CH),123.6(qC,q,J CF =272.1Hz),120.5(qC,q,J CF =275.4Hz),117.6(qC,q,J CF =12.7Hz),116.0(CH),109.3(CH),93.1(qC),71.4(qC),70.4(CH2),68.0(CH2),58.9(CH3),57.3(CH2),56.3(CH2),43.3(CH3),41.6(CH2),37.6(CH2),36.8(CH3),31.4(CH2),24.8(CH2),23.3(CH2)。
<實施例15> (4aR)-1-[(3-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧基-5,6,7,8-四氫-4aH-吡啶并[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
第一步驟
(R)-六氫嘧啶-2-羧酸 甲酯鹽酸鹽
將(R)-六氫嘧啶-2-羧酸(300mg、2.32mmol)溶解於甲醇(4.64mL)中，於0℃滴下亞硫醯氯(0.508mL、6.97mmol)，於50℃攪拌18小時。將反應混合物進行減壓濃縮，添加甲苯一起沸騰，得到作為粗生成物之標題化合物。
第二步驟
與實施例1第一步驟~第三步驟同樣地，藉由所得之(R)-六氫嘧啶-2-羧酸 甲酯鹽酸鹽與3-氟-苯甲醛合成下表之化合物。
<實施例16> (4aS)-1-[(3-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧基-5,6,7,8-四氫-4aH-吡啶并[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
與實施例1第一步驟~第三步驟同樣地，藉由(S)-六氫嘧啶-2-羧酸 甲酯鹽酸鹽與3-氟-苯甲醛合成下表之化合物。
<實施例17> (4aS)-1-[(5,6-二氟-1H-吲哚-7-基)甲基]-4-羥基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧基-5,6,7,8-四氫-4aH-吡啶并[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
與實施例1第一步驟~第三步驟同樣地，藉由(S)-六氫嘧啶-2-羧酸 甲酯鹽酸鹽與5,6-二氟-1H-吲哚-7-甲醛合成下表之化合物。
<實施例18> 1-[(3-氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
第一步驟
2-甲基-六氫嘧啶-2-羧酸 甲酯鹽酸鹽
與實施例4第一步驟同樣地，藉由2-甲基-六氫嘧啶-1,2-二羧酸1-tert-丁酯得到作為粗生成物之標題化合物。
第二步驟
與實施例1第一步驟~第三步驟同樣地，藉由所得之2-甲基-六氫嘧啶-2-羧酸 甲酯鹽酸鹽與3-氟-苯甲醛合成下表之化合物。
<實施例19> 1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4a-乙基-4-羥基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
第一步驟
2-乙基-六氫嘧啶-2-羧酸 甲酯鹽酸鹽
與實施例6第一步驟同樣地，藉由2-乙基-六氫嘧啶-2-羧酸鹽酸鹽，得到作為粗生成物之標題化合物。
第二步驟
與實施例1第一步驟~第三步驟同樣地，藉由所得之2-乙基-六氫嘧啶-2-羧酸 甲酯鹽酸鹽與2,3-二氟-苯甲醛合成下表之化合物。
<實施例20> (4aS,5S,8R)-1-(3-氟苄基)-4-羥基-N-(5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基)-2-氧基-2,4a,5,6,7,8-六氫-1H-5,8-甲醇吡啶并[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
第一步驟
(1S,3S,6R)-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸 甲酯鹽酸鹽
將(1R,3S,4S)-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-tert-丁酯(500mg、2.07mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.07mL)中，添加碳酸銫(1.01g、3.11mmol)與碘甲烷(0.155mL、2.49mmol)，在氮環境下，於室溫攪拌1小時。於反應混合物添加1N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水、飽和小蘇打水、10%硫代硫酸鈉水溶液以及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥、過濾，並進行減壓濃縮，得到作為粗生物之(1R,3S,4S)-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-tert-丁酯3-甲酯。於所得之粗生成物中添加氯化氫之1,4-二氧六環溶液(4M，5.00mL)，在氮環境下，於室溫攪拌1小時。將反應混合物進行減壓濃縮，添加甲苯一起沸騰，得到作為粗生成物之標題化合物。
第二步驟
與實施例1第一步驟~第三步驟同樣地，藉由所得之(1S,3S,6R)-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸 甲酯鹽酸鹽與3-氟-苯甲醛合成下表之化合物。
<參考例1-1> (4aR)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧酸2-甲基丙酯
第一步驟
將(R)-1-((2,3-二氟亞苄基)胺基)-2-甲基吡咯啶-2-羧酸 甲酯(1.31g、4.63mmol)溶解於甲醇(4.6ml)以及乙酸(4.6ml)中，添加氰基硼氫化鈉(1.19g、18.98mmol)，於室溫攪拌3小時。添加飽和小蘇打水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥、過濾，在減壓下將溶劑餾去，得到(R)-1-((2,3-二氟苄基)胺基)-2-甲基吡咯啶-2-羧酸甲酯之粗生成物(1.34g、102%)。
第二步驟
將(R)-1-((2,3-二氟苄基)胺基)-2-甲基吡咯啶-2-羧酸甲酯(3.24g、11.39mmol)以及3-丁基氧基-3-丙酸(2.19g、13.67mmol)溶解於二氯甲烷(17.7ml)中，添加溴三(吡咯啶-1-基)六氟磷化鏻(6.9g、14.81mmol)以及三乙胺(6.37ml、45.6mmol)，於室溫攪拌30分鐘。於反應混合物添加二氯甲烷以及1N鹽酸，於室溫攪拌10分鐘。將有機層分離， 進行減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到(R)-1-(N-(2,3-二氟苄基)-3-異丁氧基-3-氧基丙醯胺)-2-甲基吡咯啶-2-羧酸 甲酯(4.58g、94%)。
LCMS：m/z 427[M+H]+
HPLC保持時間：1.33分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第三步驟
將(R)-1-(N-(2,3-二氟苄基)-3-異丁氧基-3-氧基丙醯胺)-2-甲基吡咯啶-2-羧酸 甲酯(30.4g、71.2mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(142ml)中，添加碳酸銫(69.6g、214mmol)，於80℃攪拌1小時。放冷後，進行減壓濃縮，添加2N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥、過濾，進行減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱色層分析(0~80%乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(25.33g、90%)。
LCMS：m/z 395[M+H]+
HPLC保持時間：1.05分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<參考例1-2> (4aR)-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-1-戊基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧酸甲酯
將正-戊基醛(0.959g、11.1mmol)作為試藥使用，進行與參考例1-1第一步驟相同的操作，得到作為粗生成物之(R)-1-(戊基胺基)-2-甲基吡咯啶-2-羧酸 甲酯(1.73g)。將所得之聯胺衍生物溶解於四氫呋喃(14mL)中，添加磷酸三鉀(6.41g、30.2mmol)與3-氯-3-氧基丙酸甲酯(1.62mL、15.1mmol)，於室溫攪拌徹夜。於反應溶液添加乙酸乙酯(100mL)，將有機層以1N鹽酸、水以及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥。過濾後，在減壓下將濾液進行濃縮，將殘渣以矽膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到作為黃色油狀物之(R)-1-(3-甲氧基-3-氧基-N-戊基丙醯胺)-2-甲基吡咯啶-2-羧酸 甲酯(1.84g、84%)。將所得之醯胺體(1.84g、5.59mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(25mL)，添加碳酸銫(5.47g、16.8mmol)，於80℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，於反應溶液添加乙酸乙酯(50mL)，將有機層以1N鹽酸、水以及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥。過濾後，在減壓下將濾液進行濃縮，得到標題化合物(1.84g)。
LCMS：m/z 297[M+H]+
HPLC保持時間：1.22分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<參考例2> (R)-2,5,5-三甲基吡咯啶-2-羧酸甲酯
第一步驟
於2-胺基丙酸tert-丁酯(0.80g、5.51mmol)與硫酸鎂(0.66g、5.51mmol)之二氯甲烷(7.3mL)懸浮液中添加4-氯苯甲醛(0.736g、5.23mmol)，於室溫攪拌2天。在減壓下將反應混合物過濾所得之濾液進行濃縮。將殘渣溶解於二***，以水與飽和食鹽水洗淨，將有機層以硫酸鎂乾燥、過濾。在減壓下將濾液濃縮，得到作為粗生成物之2-((4-氯亞苄基)胺基)丙酸tert-丁酯(1.29g)。
第二步驟
將第一步驟所得之2-((4-氯亞苄基)胺基)丙酸tert-丁 酯(2.18g、12.2mmol))與(S)-4,4-二丁基-2,6-雙(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氫-3H-二萘并[7,6,1,2-cde]氮雜溴化物(91mg、0.122mmol)溶解於甲苯(85mL)中，於0℃添加1-溴-3-甲基-2-丁烯(1.71mL,14.61mmol)與氫氧化銫(9.13g、60.9mmol)。於0℃將反應混合物攪拌4小時後，添加水並以二氯甲烷萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥、過濾。在減壓下將所得之濾液濃縮，得到作為粗生成物之(R)-2-((4-氯亞苄基)胺基)-2,5-二甲基六-4-檸檬酸tert-丁酯。
第三步驟
將第二步驟所得之(R)-2-((4-氯亞苄基)胺基)-2,5-二甲基六-4-檸檬酸tert-丁酯(4.09g、12.2mmol)之二***溶液(97mL)緩慢添加至1N鹽酸(97mL、97mmol)中。於室溫將反應溶液強烈攪拌4小時。將有機層分離，並將水層以二***洗淨。將水層調整成pH為9後，以二氯甲烷萃取。將萃取液一起乾燥、過濾，在減壓下將濾液濃縮，得到作為粗生成物之(R)-2-胺基-2,5-二甲基六-4-檸檬酸tert-丁酯。
第四步驟
將第三步驟所得之(R)-2-胺基-2,5-二甲基六-4-檸檬酸tert-丁酯(1.03g、4.83mmol)溶解於二氯甲烷(9.7mL)中，添加p-甲苯磺醯氯(1.11g、5.79mmol)、三乙胺(0.81mL、5.79mmol)與4-二甲基胺基吡啶(5.90mg、0.048mmol)，於室溫攪拌徹夜。於反應溶液中添加1N鹽，以二氯甲烷萃取。將取液一起以飽和食鹽水洗淨，並以硫酸鈉乾燥、過濾後，在減壓下將濾液濃縮。將殘渣以矽膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到作為黃色油狀物之(R)-2,5-二甲基-2-(4-甲基苯磺醯胺)六-4-檸檬酸tert-丁酯(1.47g、83%)。
LCMS：m/z 368[M+H]+
HPLC保持時間：1.40分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第五步驟
將第四步驟所得之(R)-2,5-二甲基-2-(4-甲基苯磺醯胺)六-4-檸檬酸tert-丁酯(1.47g、4.00mmol)溶解於三氯甲烷(16.0mL)中，冷卻至0℃。於0℃添加三氟甲磺酸(0.14mL,1.60mmol)，反應混合物於0℃ 1小時，並於室溫攪拌2小時。於反應溶液添加飽和小蘇打水，並以二氯甲烷萃取。將萃取液一起以飽和食鹽水洗淨，並以硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下將濾液濃縮，將(R)-2,5,5-三甲基-1-甲苯磺醯基吡咯啶-2-羧酸作為粗生成物。
第六步驟
於第五步驟所得之(R)-2,5,5-三甲基-1-甲苯磺醯基吡咯啶-2-羧酸(1.25g、4.00mmol)與碳酸鉀(829mg、6.00mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(16.0mL)之懸浮溶液中添加碘甲烷(2.99mL,4.80mmol)。於室溫攪拌反應混合物1小時。添加1N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液一起以飽和食鹽水洗淨，並以硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下將濾液濃縮，將殘渣以矽膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到作為淡黃色固體之(R)-2,5,5-三甲基-1-甲苯磺醯基吡咯啶-2-羧酸 甲酯(1.24g,3.81mmol)。
LCMS：m/z 326[M+H]+
HPLC保持時間：1.20分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第七步驟
將第六步驟所得之(R)-2,5,5-三甲基-1-甲苯磺醯基吡咯啶-2-羧酸甲酯(1.24g、3.81mmol)溶解於甲醇(38.1mL)中，添加鎂(1.85g,76mmol)。於室溫將反應混合物攪拌28小時。添加1N鹽酸，將水層以二氯甲烷洗淨。將水層調整成pH為9，並以二氯甲烷萃取。將萃取液一起以硫酸鈉乾燥，並進行過濾。在減壓下將濾液濃縮，得到作為無色油狀物之標題化合物(611mg、3.57mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.73(3H,s),2.36-2.30(1H,m),1.88-1.80(1H,m),1.69-1.53(2H,m),1.39(3H,s),1.18(3H,s),1.17(3H,s)。
<參考例3> 2,3-二氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醛
第一步驟
於2,3-二氟酚(3.00g、23.1mmol)之乙腈(46.1mL)溶液中添加4-(2-氯乙基)嗎福啉鹽酸鹽(4.72g,25.4mmol)、碳酸銫(18.8g,57.7mmol)以及碘化四丁銨(0.511g,1.38mmol)，於65℃攪拌4小時。冷卻至室溫後，將反應混合物進行矽鈣石過濾，在減壓下將濾液濃縮。將殘渣溶解於乙酸乙酯中，並以水、2N氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨，將有機層以硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下將濾液進行濃縮，將殘渣以矽膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到作為無色油狀物之4-(2-(2,3-二氟苯氧基)乙基)嗎福啉(5.60g、99%)。
LCMS：m/z 244[M+H]+
HPLC保持時間：0.68分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第二步驟
將4-(2-(2,3-二氟苯氧基)乙基)嗎福啉(1.00g、4.11mmol)與N,N,N’,N’-四甲基乙烯二胺(0.62mL,4.11mmol)之四氫呋喃(13.7mL)溶液冷卻至-78℃，並添加n-丁基鋰(2.14mL,5.34mmol)。於-78℃攪拌1小時後，於-78℃添加N,N-二甲基甲醯胺(0.35mL、4.52mmol)。將反應溶液緩慢升溫至-10℃，以飽和氯化銨水溶液停止反應。將水層以乙酸乙酯萃取，並將萃取液一起以飽和食鹽水洗淨、以硫酸鈉乾燥，並進行過濾。在減壓下將濾液濃縮，將殘渣以C18逆相管柱色層分析(乙腈/水)純化，得到作為黃色油狀物之標題化合物(758mg、 68%)。
LCMS：m/z 272[M+H]+
HPLC保持時間：0.62分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<參考例4> (4aR)-1-[[2,3-二氟-4-(2-嗎福啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧酸2-甲基丙酯
第一步驟
使用2,3-二氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醛與(R)-2-甲基-吡咯啶-2-羧酸甲基鹽酸鹽，進行與實施例1第一步驟~第三步驟相同之操作合成(2R)-1-[(E)-[2,3-二氟-4-(2-嗎福啉-4-基乙氧基)苯基]亞甲基胺基]-2-甲基吡咯啶-2-羧酸甲酯。
LCMS：m/z 412[M+H]+
HPLC保持時間：0.95分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第二步驟
使用(R)-1-((2,3-二氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)亞苄基)胺基)-2-甲基吡咯啶-2-羧酸 甲酯，進行與參考例1-1之第一步驟相同的操作，得到作為粗生成物之(R)-1-((2,3-二氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苄基)胺基)-2-甲基吡咯啶-2-羧酸 甲酯。
LCMS：m/z 414[M+H]+
HPLC保持時間：0.63分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第三步驟
使用(R)-1-((2,3-二氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苄基)胺基)- 2-甲基吡咯啶-2-羧酸 甲酯與3-丁基氧基-3-丙酸，進行與參考例1-2相同之操作，合成(R)-1-(N-(2,3-二氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苄基)-3-異丁氧基-3-氧基丙醯胺)-2-甲基吡咯啶-2-羧酸 甲酯。
LCMS：m/z 556[M+H]+
HPLC保持時間：1.03分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第四步驟
使用(R)-1-(N-(2,3-二氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苄基)-3-異丁氧基-3-氧基丙醯胺)-2-甲基吡咯啶-2-羧酸 甲酯，進行與參考例1-2相同之操作合成標題化合物。
LCMS：m/z 524[M+H]+
HPLC保持時間：1.04分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
使用對應之醛試藥以及脯氨酸衍生物，藉由與參考例1-1或參考例1-2相同之操作，合成下表所示之酯中間產物。
<參考例13> 4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]胺苯
在氮環境下，於2-(四甲基-1,3,2-氧硼戊環-2-基)-4-(三氟甲基)胺苯(60.00g,209mmol),5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(50.80g,225mmol)、肆(三苯基磷)鈀(9.000g,7.79mmol)以及碳酸鉀(129.0g,930mmol)中添加甲苯(900ml)、乙醇(226ml)以及水(450ml)，於110℃攪拌3小時。將反應混合物進行減壓濃縮，添加水(1000ml)，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以水洗淨，以硫酸鈉乾燥並進行過濾後，減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物(63g、98%)。
LCMS：m/z 307[M+H]+
HPLC保持時間：0.99分鐘(分析條件SQD-AA05)。
<參考例14> 2-碘-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)胺苯
第一步驟
在氮環境下，將2-甲氧基乙醇(0.097ml、1.24mmol)溶解於N-甲基吡咯酮(2ml)中，添加氫化鈉(60%重量、礦物油分散、30mg、1.24mmol)，於室溫攪拌30分鐘後，添加4-溴-2-氟-1-(三氟甲基)苯(0.118ml、0.823mmol)，於室溫攪拌7天。於反應混合物中添加0.37M磷酸二氫鉀水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，並進行過濾後，減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱色層分析(0-10%乙酸乙酯/己烷)純化，得到4-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)-1-(三氟甲基)苯(231.2mg、94%)。
HPLC保持時間：0.63分鐘(分析條件SQD-AA50)。
TLC(矽氧凝膠薄板)Rf值：0.37(10%乙酸乙酯/己烷)。
第二步驟
將4-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)-1-(三氟甲基)苯(231.2mg、0.773mmol)、氨基甲酸t-丁基(109mg、0.928mmol)、乙酸鈀(II)(5.21mg、0.023mmol)、2-二環已基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯(33.2mg、0.07mmol)以及碳酸銫(353mg、1.08mmol)溶解於1,4-二氧六環(5.2ml)中，在氮環境下，於100℃攪拌徹夜。於反應混合物添加0.37M磷酸二氫鉀水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，並進行過濾後，減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱色層分析(0-20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到(3-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸tert-丁基(192.5mg、74%)。
LCMS：m/z 334[M-H]-
HPLC保持時間：1.02分鐘(分析條件SQD-AA05)。
第三步驟
於(3-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸tert-丁酯(192.5mg、0.574mmol)添加4N氯化氫/1,4-二氧六環溶液(3.9ml)，於室溫攪拌徹夜。將反應混合物減壓濃縮，於所得之殘渣添加醚/己烷(1/3)，並將析出之固體濾出，真空乾燥後得到3-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)胺苯鹽酸鹽(128.1mg、82%)。
LCMS：m/z 236[M+H]+
HPLC保持時間：0.83分鐘(分析條件SQD-AA05)。
第四步驟
將3-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)胺苯鹽酸鹽(55.9mg、0.206mmol)溶解於乙酸(1.03ml)中，添加N-碘化丁二酸亞胺(50.9mg、0.226mmol)，於室溫攪拌2小時20分鐘。將反應混合物減壓濃縮，添加乙酸乙酯，以0.5N氫氧化鈉以及食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，並進行過濾後，減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱色層分析(0-40%乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(69.2mg、93%)。
LCMS：m/z 362[M+H]+
HPLC保持時間：1.19分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<參考例15> 2’,3’-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1,1’-聯苯]-2-胺
於2-碘-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)胺苯(69.2mg、0.192mmol)、(2,3-二甲氧基苯基)硼酸(34.9mg、0,192mmol)以及1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀 (II)(7.9mg、0.0096mmol)中添加甲苯(2.7ml)以及乙醇(1.1ml)，添加2M碳酸鉀水溶液(0.38ml)，在氮環境下，於100℃攪拌1小時。於反應混合物中添加0.37M磷酸二氫鉀水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，並進行過濾後，減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱色層分析(0-40%乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(41.1mg、58%)。
LCMS：m/z 372[M+H]+
HPLC保持時間：1.21分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
使用下表所示之硼酸衍生物以及鹵化物，藉由與參考例13或參考例15相同之操作，合成下表所示之胺苯中間產物。
<參考例63> 6-(2-胺基-5-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-碳化腈
將2-(6-氯嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)胺苯(1.0g、3.65mmol)以及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(0.246g、2.19mmol)溶解於二甲亞碸(3ml)中，於0℃添加氰化鉀(0.95g、14.6mmol)之水溶液(3ml)，於室溫攪拌徹夜。於反應混合物中添加0.37M磷酸二氫鉀水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，並進行過濾後，減壓濃縮。將所得之殘渣以C18逆相管柱色層分析(40-100%乙腈/水)純化，得到標題化合物(365.6mg、38%)。
LCMS：m/z 265[M+H]+
HPLC保持時間：1.16分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<參考例64> 5-(2-胺基-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲氧基嘧啶-2-碳化腈
將2-(2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(三氟甲基)胺苯(89mg,0.293mmoL)，二氰化鋅(20.65mg,0.176mmol)，1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(18.07mg,0.032mmol)與參(二乙醯桂皮酮)二鈀(0)．三氯甲烷加成物(30.3mg,0.029mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)混合物在氮環境下，於80加熱攪拌1小時。進一步將反應混合物於110℃加熱攪拌9小時。將反應混合物以C18逆相管柱色層分析(乙腈-水，0.03%甲酸)純化，得到5-(2-胺基-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲氧基嘧啶-2-碳化腈(57mg、66%)。
LCMS：m/z 295[M+H]+
HPLC保持時間：0.82分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<參考例65> 6-(2-胺基-5-(三氟甲基)苯基)-5-氯嘧啶-4-碳化腈
使用2-(5,6-二氯嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)胺苯，進行與參考例63相同之操作合成標題化合物。
LCMS：m/z 299[M+H]+
HPLC保持時間：0.82分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<參考例66> 6-(2-胺基-5-(三氟甲基)苯基)-5-甲氧基嘧啶-4-碳化腈
使用2-(6-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)胺苯，進行與參考例63相同之操作，合成標題化合物。
LCMS：m/z 295[M+H]+
HPLC保持時間：0.81分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<參考例67> 6-(2-胺基-5-(三氟甲基)苯基)-5-甲嘧啶-4-碳化腈
使用2-(6-氯-5-甲嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)胺苯，進行與參考例63相同之操作，合成標題化合物。
LCMS：m/z 279[M+H]+
HPLC保持時間：0.78分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<參考例68> 5-(2-胺基-5-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-碳化腈
將2-(5-溴基吡嗪-2-基)-4-(三氟甲基)胺苯(27.6mg,0.087mmol)，二氰化鋅(6.1mg,0.052mmol)與肆(三苯基磷)鈀(0)(5mg,0.0043mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(0.4ml)混合物，在氮環境下，於80℃加熱攪拌18小時。將反應混合物以C18逆相管柱色層分析(乙腈-水，0.03%甲酸)純化，得到5-(2-胺基-5-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-碳化腈。
LCMS：m/z 265[M+H]+
HPLC保持時間：0.81分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<參考例69> 2-(6-甲嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)胺苯
將2-(6-氯嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)胺苯(51.9mg、0.19mmol)、三甲基硼氧烷(0.053ml、0.379mmol)、氯化雙(三苯基磷)鈀(II)(13.3mg、0.019mmol)以及磷酸三鉀(161mg、0.759mmol)溶解於1,4-二氧六環(0.95ml)中，於 90℃攪拌1小時。於反應混合物中添加0.37M磷酸二氫鉀水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，並進行過濾後，減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱色層分析(0-30%乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(27.4mg、57%)。
LCMS：m/z 254[M+H]+
HPLC保持時間：0.93分鐘(分析條件SQD-AA05)。
<參考例70> 2-(三氟甲基)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-5-胺
第一步驟
使用4-碘-2-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸 乙酯以及(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸，進行與參考例13相同之操作合成2-(三氟甲基)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸乙酯。
LCMS：m/z 366[M+H]+
HPLC保持時間：1.26分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第二步驟
將第一步驟所得之2-(三氟甲基)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸 乙酯(36mg、0.10mmol)溶解於乙醇(1mL)與水(1mL)之混合溶液中，於室溫添加氫氧化鈉(7.9mg、0.20mmol)。於室溫攪拌1小時後、於減壓下將溶劑濃縮，並於殘渣添加1N鹽酸(5mL)。以乙酸乙酯萃取之後、將有機層以硫酸鎂乾燥，並進行過濾。在減壓下將濾液濃縮，得到作為粗生成物(30mg)之2-(三氟甲基)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸。
LCMS：m/z 338[M+H]+
HPLC保持時間：1.05分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第三步驟
於第二步驟所得之2-(三氟甲基)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸(30mg、0.09mmol)、三乙胺(8.9mg、0.09mmol)、二苯基疊氮一氧化磷(DPPA、24.3mg、 0.09mmol)中添加N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)，於60℃攪拌3小時。於反應混合物添加水(1.5mL)，於80℃攪拌3小時。將反應混合物回到室溫，添加1N氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙酯進行萃取後，以硫酸鎂乾燥，並進行過濾。在減壓下將濾液濃縮，得到作為粗生成物之標題化合物(26mg)。
LCMS：m/z 309[M+H]+
HPLC保持時間：1.08分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<參考例71> 4-溴-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺苯
使用2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-氧硼戊環-2-基)胺苯與4-氯-6-(三氟甲基)嘧啶作為試藥以及出發原料，進行與參考例13相同之操作，得到2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺苯。於室溫在2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺苯(89mg,0.372mmol)之乙酸(0.94mL)/水(0.0067mL)溶液中添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(66.2mg,0.372mmol)。將反應混合物加熱至55℃，攪拌3.5小時。將反應溶液冷卻至室溫，並與甲苯一起沸騰3次。將殘渣以C18逆相管柱色層分析(乙腈/水)純化，得到作為黃色固態之標題化合物(60mg、 50%)。
LCMS：m/z 318[M+H]+
HPLC保持時間：1.24分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<實施例21> (4aR)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
將(4aR)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧酸2-甲基丙酯(20mg、0.0567mmol)以及4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺苯(參考例50、18mg、0.0596mmol)溶解於甲苯(0.2ml)中，於90℃攪拌3.5小時。冷卻後，進行減壓濃縮，將所得之殘渣以C18逆相管柱色層分析(乙腈/水)純化，得到標題化合物(36mg、99%)。
LCMS：m/z 628[M+H]+
HPLC保持時間：1.17分鐘(分析條件SQD-AA05)。
主互變異構物
1H-NMR(CDCl3)δ：16.47(1H,s),12.91(1H,s),9.60(1H,s),8.47(1H,d,J=8.7Hz),7.95(1H,s),7.90(1H,s),7.79(1H,d, J=8.7Hz),7.13-7.10(2H,m),7.05-7.03(1H,m),5.08(1H,d,J=14.3Hz),4.47(1H,d,J=14.3Hz),3.33(1H,ddd,J=9.0,9.0,3.2Hz),2.76(1H,ddd,J=9.0,8.7,8.7Hz),2.56-2.54(1H,m),1.76-1.73(1H,m),1.69-1.64(2H,m),1.00(3H,s)。
副互變異構物
1H-NMR(CDCl3)δ：18.22(1H,s),12.98(1H,s),9.59(1H,s),8.33(1H,d,J=8.7Hz),7.92(2H,d,J=9.6Hz),7.79(1H,d,J=8.7Hz),7.14-7.06(3H,m),5.10(1H,d,J=14.0Hz),4.52(1H,d,J=14.6Hz),3.29-3.25(1H,m),2.78-2.75(1H,m),2.64-2.59(1H,m),1.73-1.66(2H,m),1.49-1.46(1H,m),0.84(3H,s)。
使用參考例13、及15~71之適合的胺苯試藥及參考例1-1及1-2以及參考例4~12之適合的酯中間產物，藉由進行與實施例21相同之操作，合成下表所示之化合物。且，實施例59、60中使用N,N-二甲基甲醯胺作為溶劑來取代甲苯。
表中之化合物存在互變異構物，但例如實施例22、以及52之1H-NMR如以下所述。
<實施例22>
主互變異構物 1H-NMR(CDCl3)δ：16.12(1H,s),11.93(1H,s),9.35(1H,s),8.54(1H,d,J=8.8Hz),7.77(1H,d,J=8.9Hz),7.59(1H,s),6.97(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),6.76(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),4.81(1H,d,J=14.2Hz),4.32(1H,d,J=14.3Hz),4.20(2H,t,J=5.7Hz),3.74(4H,t,J=4.5Hz),3.29(1H,ddd,J=8.8,8.7,3.0Hz),2.84(2H,t,J=5.6Hz),2.67(1H,ddd,J=8.8,8.8,8.8Hz),2.61-2.59(4H,m),2.55-2.53(1H,m),2.45(3H,s),1.74-1.71(1H,m),1.67-1.62(2H,m),0.99(3H,s)。
副互變異構物
1H-NMR(CDCl3)δ：17.93(1H,s),12.03(1H,s),9.32(1H,s),8.36(1H,d,J=8.9Hz),7.77(1H,d,J=8.9Hz),7.61(1H,s),7.06(1H,dd,J=18.5,10.0Hz),6.73(1H,t,J=10.0Hz),5.00(1H,d,J=14.4Hz),4.42(1H,d,J=14.6Hz),4.19(2H,q,J=6.7Hz),3.74(4H,t,J=4.5Hz),3.24-3.22(1H,m),2.84(2H,t,J=5.6Hz),2.70-2.66(1H,m),2.60(4H,s),2.55-2.49(1H,m),2.40(3H,s),1.67-1.62(2H,m),1.44-1.41(1H,m),0.79(3H,s).
<實施例52>
主互變異構物
1H-NMR(CDCl3)δ：16.13(1H,s),11.97(1H,s),8.87(1H,d,J=5.0Hz),8.46(1H,d,J=8.6Hz),7.81(1H,s),7.74(1H,d,J=8.6Hz),7.60(1H,d,J=4.9Hz),7.53(1H,s),6.99(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),6.78(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),4.83(1H,d, J=14.3Hz),4.31(1H,d,J=14.3Hz),4.20(2H,t,J=5.7Hz),3.74(4H,t,J=4.2Hz),3.31(1H,ddd,J=8.8,8.8,3.0Hz),2.85-2.83(2H,m),2.69(1H,ddd,J=8.8,8.8,8.8Hz),2.61(4H,brs),2.56-2.51(1H,m),1.75-1.72(1H,m),1.67-1.65(2H,m),0.99(3H,s)。
副互變異構物
1H-NMR(CDCl3)δ：17.91(1H,s),12.05(1H,s),8.82(1H,d,J=4.9Hz),8.24(1H,d,J=8.5Hz),7.77(1H,s),7.74(1H,d,J=8.6Hz),7.58(1H,d,J=5.0Hz),7.54(1H,brs),7.06(1H,t,J=7.8Hz),6.73(1H,t,J=7.7Hz),5.01(1H,d,J=14.4Hz),4.43(1H,d,J=14.5Hz),4.19(2H,dd,J=12.1,6.2Hz),3.74(4H,t,J=4.2Hz),3.27-3.24(1H,m),2.84(2H,s),2.74-2.72(1H,m),2.61(3H,brs),2.50-2.46(1H,m),1.78-1.63(3H,m),1.45-1.42(1H,m),0.81(3H,s)。
<實施例109> (4aR)-N-[2-(5-氰基-6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
使用(4aR)-N-[2-(6-氯-5-氰吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二 氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺(實施例68)作為出發原料，進行與參考例69相同之操作，得到標題化合物。
LCMS：m/z 598[M+H]+
HPLC保持時間：1.63分鐘(分析條件QC-SMD-TFA05)。
<實施例110> (4aR)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-[2-[1-(二甲基胺磺醯基)六氫嘧啶-4-基]-4-(三氟甲基)苯基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
第一步驟
使用2-溴-4-(三氟甲基)胺苯與(1-(tert-丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)硼酸作為試藥以及出發原料，進行與參考例13相同之操作，得到4-(2-胺基-5-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸tert-丁基。
LCMS：m/z 243[M+H-C4H9OCO]+
HPLC保持時間：1.31分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第二步驟
將第一步驟所得之胺苯衍生物(0.73g、2.13mmol)溶解於甲醇(21.2mL)中，添加羥化鈀-碳(20wt%、0.15g、0.21mmol)，在氫環境下於室溫攪拌徹夜。將反應混合物進行矽鈣石過濾後，在減壓下將濾液濃縮，得到作為粗生成物之4-(2-胺基-5-(三氟甲基)苯基)六氫嘧啶-1-羧酸tert-丁酯(0.70g、91%)。
第三步驟
使用第二步驟所得之胺苯衍生物與參考例1-1記載的化合物作為試藥以及出發原料，進行與實施例21相同之操作，得到4-[2-[[(4aR)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羰基]胺基]-5-(三氟甲基)苯基]六氫嘧啶-1-羧酸tert-丁基。
LCMS：m/z 565[M+H-C4H9OCO]+
HPLC保持時間：1.78分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第四步驟
於0℃在第三步驟所得之醯胺衍生物(0.81g、1.23mmol)中添加4N氯化氫/二氧六環溶液(5mL)，於室溫攪拌1小時。在減壓下將反應混合物濃縮，得到作為黃色無固定形固態之(4aR)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[2-六氫嘧啶-4-基-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺鹽酸鹽(776mg)。
LCMS：m/z 565[M+H]+
HPLC保持時間：1.24分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第五步驟
將第四步驟所得之鹽酸鹽(0.030g、0.050mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(0.25mL)中，於室溫添加三乙胺(0.021mL、0.15mmol)與二甲基胺磺醯氯(0.0054mL、0.050mmol)，攪拌2小時。將反應混合物以直接C18逆相管柱色層分析(乙腈/水)純化，得到作為白色無定形固態之標題化合物(24mg、71%)。
LCMS：m/z 672[M+H]+
HPLC保持時間：1.66分鐘(分析條件QC-SMD-TFA05)。
<實施例111> (4aR)-N-[2-[5-氰基-6-(2-氧雜-6-氮螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲基)苯基]-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
在氮環境下，將(4aR)-N-[2-(6-氯-5-氰吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺(實施例68)(20mg,0.032mmol)溶解於1,2-二氯乙烷(0.32ml)中，添加2-氧雜-6-氮螺[3.3]庚烷草酸酯(24.5mg、0.129mmol)以及N,N-二異丙基乙胺(0.068ml、0.388mmol)，於室溫攪拌徹夜，於60℃攪拌2天。於反應混合物中添加0.37M磷酸二氫鉀水溶液與二氯甲烷強烈攪拌後，以相分離器將水層分離，並將有機層減壓濃縮。將所得之殘渣以C18逆相管柱色層分析(30-95%乙腈/水)純化，得到標題化合物(19.7mg、89%)。
LCMS：m/z 681[M+H]+
HPLC保持時間：0.99分鐘(分析條件SMD-TFA50)。
<實施例112> 2-[[5-[2-[[(4aR)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基- 2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羰基]胺基]-5-(三氟甲基)苯基]-3-氰吡啶-2-基]-甲胺基]乙酸甲酯
使用N-甲基甘胺酸甲酯作為試藥，進行與實施例111相同之操作，合成標題化合物。
LCMS：m/z 685[M+H]+
HPLC保持時間：1.65分鐘(分析條件QC-SMD-TFA05)。
<實施例113> (4aR)-N-[2-(6-氰基-5-甲磺醯基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
將(4aR)-N-[2-(6-氰基-5-硝基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺(實施例99)(26.1mg、0.042mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(0.3ml)中，添加甲硫醇鈉(2.91mg、0.042mmol)，於室溫攪拌3天。於反應 混合物中添加0.37M磷酸二氫鉀水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，並進行過濾後，減壓濃縮。將所得之殘渣以C18逆相管柱色層分析(30-90%乙腈(0.1%甲酸)/水(0.1%甲酸))純化，得到標題化合物(17.7mg、49%)。
LCMS：m/z 630[M+H]+
HPLC保持時間：1.04分鐘(分析條件SMD-TFA50)。
<實施例114> (4aR)-N-[2-(6-氰基-5-甲氧基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
使用甲氧鈉作為試藥，進行與實施例113相同之操作合成標題化合物。
LCMS：m/z 614[M+H]+
HPLC保持時間：1.62分鐘(分析條件QC-SMD-TFA05)。
<參考例72> 7-[4-[[(4aR)-4-羥基-4a-甲基-3-(2-甲基丙氧基羰基)-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯基]庚-6-炔酸
在氮氣流下，於室溫攪拌(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-碘化苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧酸2-甲基丙酯(參考例5)(250mg、0.480mmol)、庚-6-炔酸(0.182mL、1.44mmol)、碘化銅(I)(18.3mg、0.0960mmol)、三乙胺(0.335mL、2.40mmol)以及雙(三苯基磷)鈀(II)鹽化物(33.7mg、0.0480mmol)之四氫呋喃(0.961mL)懸浮液2.5小時。同時在別的容器中以相同流程進行完全相同之反應，將兩者一起以C18逆相管柱色層分析純化，得到作為黃色油狀物之標題化合物(328mg、66%)。
LCMS：m/z 519[M+H]+
HPLC保持時間：1.00分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<參考例73> 7-[4-[[(4aR)-4-羥基-4a-甲基-3-(2-甲基丙氧基羰基)-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯基]庚酸
將7-[4-[[(4aR)-4-羥基-4a-甲基-3-(2-甲基丙氧基羰基)-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯基]庚-6-炔酸(參考例72)(358mg,0.69mmol)與羥化鈀-碳(20wt%、約50%水濕潤，145mg)之2,2,2-三氟乙醇(7ml)溶液在氫環境下，於室溫攪拌2小時。進一步添加羥化鈀-碳(20wt%、約50%水濕潤，145mg)，將反應混合物於室溫攪拌1小時。將反應混合物以矽鈣石過濾後，將濾液濃縮，得到作為淡茶色油狀物之標題化合物(361mg、100%)。
LCMS：m/z 523[M+H]+
HPLC保持時間：1.05分鐘(分析條件SQD-AA05)。
<實施例115> 7-[4-[[(4aR)-4-羥基-4a-甲基-3-[[2-(6-甲磺醯基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基]-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯基]庚酸
使用7-[4-[[(4aR)-4-羥基-4a-甲基-3-(2-甲基丙氧基羰基)-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯基]庚酸(參考例73)與2-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)胺苯，進行與實施例21相同之操作，合成標題化合物。
LCMS：m/z 733[M+H]+
HPLC保持時間：1.25分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<實施例116> 7-[4-[[(4aR)-3-[[4-氯-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]胺甲醯基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯基]庚酸
使用7-[4-[[(4aR)-4-羥基-4a-甲基-3-(2-甲基丙氧基羰基)-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯基]庚酸(參考例73)與4-氯-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3- 基)胺苯，進行與實施例21相同之操作，合成標題化合物。
LCMS：m/z 721[M+H]+
HPLC保持時間：1.22分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<實施例117> 7-[4-[[(4aR)-4-羥基-4a-甲基-3-[[2-(6-甲磺醯基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基]-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯基]庚-6-炔酸
使用7-[4-[[(4aR)-4-羥基-4a-甲基-3-(2-甲基丙氧基羰基)-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯基]庚-6-炔酸(參考例72)作為出發原料，並使用2-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)胺苯作為試藥，進行與實施例21相同之操作，合成標題化合物。
LCMS：m/z 729[M+H]+
HPLC保持時間：1.61分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<實施例118> 7-[4-[[(4aR)-4-羥基-4a-甲基-3-[[2-(2-甲基磺醯基嘧啶-5- 基)-4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基]-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯基]庚-6-炔酸
使用7-[4-[[(4aR)-4-羥基-4a-甲基-3-(2-甲基丙氧基羰基)-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯基]庚-6-炔酸(參考例72)與2-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)-4-(三氟甲基)胺苯，進行與實施例21相同之操作，合成標題化合物。
LCMS：m/z 730[M+H]+
HPLC保持時間：1.58分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<實施例119> 7-[4-[[(4aR)-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-3-[[4-(三氟甲基)-2-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]胺甲醯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯基]庚-6-炔酸
使用7-[4-[[(4aR)-4-羥基-4a-甲基-3-(2-甲基丙氧基羰基)-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯基]庚-6-炔酸(參考例72)與4-(三氟甲基)-2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺苯，進行與實施例21相同之操作，合成標題化合物。
LCMS：m/z 751[M+H]+
HPLC保持時間：1.60分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<參考例74> (4aR)-1-[[4-[4-[[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧五環烷基-4-基]甲氧基]丁氧基]-2,3-二氟苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧酸2-甲基丙酯
第一步驟
使用4-(苄氧基)-2,3-二氟苯甲醛與(R)-2-甲基-吡咯啶-2-羧酸 甲酯鹽酸鹽作為試藥以及出發原料，進行與實施例1第1步驟以及參考例1-1相同之操作，合成(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-苯基甲氧基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧 基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧酸2-甲基丙酯。
第二步驟
於(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-苯基甲氧基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧酸2-甲基丙酯(1.56g、3.12mmol)之乙酸乙酯(100mL)溶液添加鈀-碳(10wt%、120mg)，在氫環境下，於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物進行矽鈣石過濾，在減壓下將濾液濃縮，將殘渣以矽膠管柱色層分析(二氯甲烷/甲醇)純化，得到(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧酸2-甲基丙酯(1.02g、80%)。
LCMS：m/z 411[M+H]+
HPLC保持時間：1.24分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第三步驟
於(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧五環烷基-4-基)甲醇(2.00g,15.1mmol)與1,4-二溴丁烷(5.42mL,45.4mmol)之混 合物中添加60%氫氧化鈉溶液(2mL,30.3mmol)。於此混合物中添加重硫酸四丁銨(257mg,0.757mmol)，徹夜於室溫強烈攪拌。添加水後，將水層以己烷/二***(1：4)萃取4次，將有機層一起以硫酸鎂乾燥。過濾後，在減壓下將濾液進行濃縮，將殘渣以矽膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到作為無色油狀物之(S)-4-((4-溴丁氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧五環烷基(2.54g、63%)。
第四步驟
於(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧酸2-甲基丙酯(500mg、1.22mmol)與(S)-4-((4-溴丁氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧五環烷基(374mg、1.40mmol)之乙腈(15.2mL)溶液中添加碳酸銫(1.20mg,3.65mmol)，於70℃攪拌1小時。冷卻至室溫後，添加0.37M磷酸二氫鉀水溶液，將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層一起以食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。過濾後，在減壓下將濾液濃縮，將殘渣以矽膠管柱色層分析(二氯甲烷/甲醇)純化，得到標題化合物(414mg、57%)。
LCMS：m/z 597[M+H]+
HPLC保持時間：1.52分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<實施例120> (4aR)-1-[[4-[4-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]丁氧基]-2,3-二氟 苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-N-[2-(6-甲磺醯基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基]-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
將(4aR)-1-[[4-[4-[[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧五環烷基-4-基]甲氧基]丁氧基]-2,3-二氟苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧酸2-甲基丙酯(參考例74)(10.6mg、0.018mmol)以及2-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)胺苯(5.1mg、0.018mmol)溶解於甲苯(0.5ml)，於100℃攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮，將所得之殘渣溶解於甲醇(0.5ml)，添加p-甲苯磺酸.單水合物(3.4mg、0.018mmol)，於室溫攪拌1小時30分鐘。將反應混合物中添加水所得之白濁液以C18逆相管柱色層分析(30-90%乙腈(0.1%三氟醋酸)/水(0.1%三氟醋酸))純化，得到作為淡茶色無定形固態之標題化合物(6.3mg、46%)。
LCMS：m/z 767[M+H]+
HPLC保持時間：1.51分鐘(分析條件QC-SMD-TFA05)。
<實施例121> (4aR)-N-[4-氯-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-1-[[4-[4- [(2R)-2,3-二羥基丙氧基]丁氧基]-2,3-二氟苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
使用(4aR)-1-[[4-[4-[[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧五環烷基-4-基]甲氧基]丁氧基]-2,3-二氟苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧酸2-甲基丙酯(參考例74)與4-氯-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺苯，進行與實施例120相同之操作，合成標題化合物。
LCMS：m/z 755[M+H]+
HPLC保持時間：1.50分鐘(分析條件QC-SMD-TFA05)。
<實施例122> (4aR)-N-[4-溴-2-(6-氯吡啶-3-基)苯基]-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
於(4aR)-N-(4-溴-2-碘化苯基)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪- 3-羧醯胺(實施例331)(14.8mg、0.02mmol)、碳酸鉀(9.7mg、0.07mmol)、肆(三苯基磷)鈀(2.3mg、0.002mmol)、(6-氯吡啶-3-基)硼酸(3.1mg、0.02mmol)添加乙二醇二甲醚(0.2mL)、乙二醇(0.2mL)、水(0.1mL)，於100℃攪拌2小時。將不溶物過濾，將濾液直接以HPLC(YMC-Actus ODS-A 20x100mm 0.005mm、0.1%甲酸 乙腈/0.1%甲酸水)純化，得到作為白色無定形固態之標題化合物(4.8mg、40%)。
LCMS：m/z 604[M+H]+
HPLC保持時間：0.89分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<參考例75> ((4S,5S)-5-((庚-6-炔-1-基氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧五環烷基-4-基)甲醇
於室溫在((4S,5S)-2,2-二甲基-1,3-二氧五環烷基-4,5-二基)二甲醇(133mg、0.824mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1.1mL)溶液中添加氫化鈉(60%重量、礦物油分散、36mg、0.824mmol)。將反應混合物於室溫攪拌30分鐘後，添加甲磺酸庚-6-炔-1-基(105mg、0.550mmol)，於室溫攪拌徹夜。將水緩慢添加至反應溶液中，以乙酸乙酯進 行萃取。收集有機層，在減壓下濃縮，將殘渣以矽膠管柱色層分析純化，得到((4S,5S)-5-((庚-6-炔-1-基氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧五環烷基-4-基)甲醇(99.6mg、71%)。
<參考例76> (R)-4-((3-溴丙氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧五環烷基
將(R)-(-)-2,2-二甲基-1,3-二氧五環烷基-4-甲醇(615mg、4.66mmol)6-溴-1-己炔500mg、3.1mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10ml)中，添加氫化鈉(60重量%、礦物油分散、186mg、4.66mmol)，於室溫攪拌12小時。將反應混合物添加於水中，以二***萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠色層分析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到作為透明液體之(R)-4-((六-5-炔-1-基氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧五環烷基(390mg、59%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.24(1H,dt,J=12.0,6.4Hz),4.04(1H,dd,J=8.0,6.4Hz),3.71(1H,dd,J=8.3,6.4Hz),3.54-3.44(3H,m),3.41(1H,dd,J=11.0,5.0Hz),2.20(4H,td,J=7.0,3.0Hz),1.92(4H,t,J=3.0Hz),1.72-1.64(2H,m),1.62-1.53(2H,m),1.40(3H,s),1.34(3H,s)。
<參考例77> 4-(丙基-2-炔-1-基)嗎福啉-3-酮
於0℃在嗎福啉-3-酮(430mg、4.25mmol)之四氫呋喃(5ml)溶液中添加氫化鈉(60重量%、礦物油分散、187mg、4.68mmol)，於室溫攪拌10分鐘時，添加3-溴丙基-1-炔(607mg、5.1mmol)，於室溫攪拌2小時。將反應混合物以乙酸乙酯(50ml)稀釋，依序以飽和氯化銨水溶液、水、以及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，進行減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠色層分析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到作為透明油狀物質之標題化合物(312mg、53%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.29(2H,d,J=2.4Hz),4.19(2H,s),3.93(2H,t,J=5.2Hz),3.51(2H,t,J=5.2Hz),2.25(1H,m)。
<實施例123> (4aR)-1-[[2,3-二氟-4-[3-(4-羥基丁氧基)丙基-1-炔基]苯基]甲基]-N-[2-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
於0℃並在氮環境下，於(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-碘化苯基)甲基]-N-[2-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺(實施例321)(30mg、0.040mmol)、雙(三苯基磷)鈀(II)鹽化物(2.83mg,0.0404mmol)與碘化銅(I)(1.54mg、0.0081mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(0.40mL)溶液中添加4-(丙基-2-炔-1-基氧基)丁烷-1-醇(15.5mg、0.121mmol)與三乙胺(0.020mL、0.141mmol)。於室溫將反應混合物攪拌14小時。於反應溶液添加甲酸，以直接C18逆相管柱色層分析純化，得到作為白色無定形固態之標題化合物(15mg、50%)。
LCMS：m/z 744[M+H]+
HPLC保持時間：1.63分鐘(分析條件QC-SMD-TFA05)。
<實施例124> (4aR)-1-[[2,6-二氟-4-[7-[(2S,3S)-2,3,4-三羥基丁氧基]庚-1-炔基]苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯 [1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
於0℃並在氮環境下，於(4aR)-1-[(2,6-二氟-4-碘化苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺(實施例322)(35mg、0.047mmol)、雙(三苯基磷)鈀(II)鹽化物(3.27mg,0.0465mmol)與碘化銅(I)(1.77mg、0.0093mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(0.47mL)溶液添加((4S,5S)-2,2-二甲基-1,3-二氧五環烷基-4,5-二基)二甲醇(23.9mg、0,093mmol)與三乙胺(0.019mL、0.140mmol)。於室溫將反應混合物攪拌徹夜。於反應溶液添加三氟醋酸/水(1：1,1.4mL)以及二甲亞碸(0.7mL)，於室溫攪拌1小時。將反應溶液以直接C18逆相管柱色層分析純化，得到作為橘色無定形固態之標題化合物(32mg、82%)。
LCMS：m/z 841[M+H]+
HPLC保持時間：0.90分鐘(分析條件SMD-TFA50)。
<實施例125> (4aR)-1-[[2,6-二氟-4-[7-[(2S,3S)-2,3,4-三羥基丁氧基]庚基]苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒 嗪-3-羧醯胺
在氫環境下，於室溫將(4aR)-1-[[2,6-二氟-4-[7-[(2S,3S)-2,3,4-三羥基丁氧基]庚-1-炔基]苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺(實施例124)(20mg、0.024mmol)與羥化鈀-碳(20wt%、3.34mg、0.00476mmol)之乙酸乙酯懸浮液攪拌10小時。將反應溶液進行矽鈣石過濾，在減壓下將濾液濃縮。將殘渣以C18逆相管柱色層分析純化，得到作無無色無定形固態之標題化合物(11.5mg、57%)。
LCMS：m/z 845[M+H]+
HPLC保持時間：1.60分鐘(分析條件QC-SMD-TFA05)。
<實施例126> (4aR)-1-[(4-乙炔基-2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
使用三異丙基甲矽烷基乙炔作為試藥，進行與實施例123之第一步驟相同之操作，得到作為粗生成物之(4aR)-1-[[2,3-二氟-4-[2-三(丙烷-2-基)甲矽烷基乙炔基]苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺。將所得之粗生成物溶解於四氫呋喃(0.15mL)中，添加氟化四丁銨之1M四氫呋喃溶液(0.12mL)，於室溫攪拌1小時。於反應混合物添加三氟醋酸(0.5mL)、水(0.5mL)以及二甲亞碸(1mL)，以C18逆相管柱色層分析純化，得到作為白色無定形固態之標題化合物(22mg、84%)。
LCMS：m/z 652[M+H]+
HPLC保持時間：0.87分鐘(分析條件SQD-FA50)。
使用實施例319~323之適當的碘體以及適當的末端炔試藥，進行與實施例123相同之操作，合成下表之化合物。
表中之化合物有存在互變異構物之化合物，但測定溶劑的關係，也存在著觀察到或觀察不到異構物之情況。例如實施例129(重二甲亞碸)、實施例140(重氯仿)之1H-NMR如以下所述。
<實施例129>
1H-NMR(DMSO-D6)δ：16.58(1H,brs),12.80(1H,brs),12.15(1H,brs),9.59(1H,s),8.59-8.56(1H,brm),8.48- 8.38(1H,m),8.27(1H,brs),7.99(1H,d,J=9.8Hz),7.28(1H,q,J=6.8Hz),7.24(1H,q,J=7.3Hz),5.11(1H,d,J=14.7Hz),4.47-4.38(1H,m),3.41-3.30(2H,m),2.73(1H,q,J=8.6Hz),2.54(2H,t,J=6.4Hz),2.49-2.36(1H,m),2.40(2H,t,J=7.8Hz),1.84-1.75(2H,m),1.63(2H,brs),0.92(3H,brs)。
<實施例140>
主互變異構物
1H-NMR(CDCl3)δ：11.82(1H,s),8.78(1H,d,J=2.0Hz),8.44(1H,d,J=8.6Hz),7.97(1H,dd,J=8.1,1.9Hz),7.86(1H,d,J=8.2Hz),7.73(1H,dd,J=8.7,1.9Hz),7.56(1H,d,J=1.8Hz),7.15-7.11(1H,m),6.98-6.94(1H,m),4.84(1H,d,J=14.3Hz),4.32(1H,d,J=13.9Hz),3.85-3.79(4H,m),3.68(2H,s),3.27(1H,td,J=8.7,3.2Hz),2.83-2.77(4H,m),2.73-2.64(1H,m),2.58-2.48(1H,m),1.80-1.58(3H,m),0.99(3H,s)。
副互變異構物
1H-NMR(CDCl3)δ：11.91(1H,s),8.72(1H,d,J=2.2Hz),8.19(1H,d,J=8.2Hz),7.96-7.92(1H,m),7.80(1H,d,J=8.2Hz),7.75-7.71(1H,m),7.58-7.55(1H,m),7.17-7.07(1H,m),6.99-6.93(1H,m),5.07(1H,d,J=14.7Hz),4.47(1H,d,J=14.9Hz),3.79-3.85(4H,m),3.67(2H,s),3.30-3.20(1H,m),2.83-2.77(4H,m),2.73-2.64(1H,m),2.58-2.48(1H,m),1.81-1.58(3H,m)、0.79(3H,s)。
使用實施例319~323之適當的碘體以及適當的末端炔試藥，進行與實施例123以及實施例125相同之操作，合成下表之化合物。
使用實施例319~323之適當的碘體以及包含參考例76之適當的末端炔試藥，進行與實施例124相同之操作，合成下表之化合物。
<實施例146> (4aR)-1-[[2,6-二氯-4-(2-嗎福啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[2-(三氟甲基)-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-5-基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺鹽酸鹽
將(4aR)-1-[(2,6-二氯-4-羥基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[2-(三氟甲基)-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-5-基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺(實施例328)(22mg、0.032mmol)、4-(2-氯乙基)嗎福啉鹽酸鹽 (12.1mg、0.065mmol)、四n-丁基碘化銨(1.2mg、0.0033mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(0.2ml)中，添加碳酸銫(64mg、0.20mmol)，在氮環境下於60℃攪拌3小時。於0℃在反應混合物中添加二甲亞碸(0.4ml)、濃鹽酸(0.1ml)，攪拌5分鐘後，直接以C-18逆相矽膠管柱色層分析(水/乙腈)純化，得到作為白色無定形固態之標題化合物(23mg、88%)。
LCMS：m/z 790[M+H]+
HPLC保持時間：1.26分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<實施例147> (4aR)-1-[[4-[3-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]丙氧基]-2,3-二氟苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
第一步驟
於1,3-二溴丙烷(9.17g、45.4mmol)、(S)-(2,2-二甲基- 1,3-二氧五環烷基-4-基)甲醇(1.5g、11.4mmol)、硫酸氫四n-丁基銨(0.19g、0.57mmol)中添加水10ml與氫氧化鈉(1.75g、43.8mmol)，在氮環境下，於室溫攪拌16小時。於反應混合物中添加水30ml，以二***萃取後，將有機層以硫酸鎂乾燥，並進行過濾。將濾液減壓濃縮所得之殘渣以矽膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到作為透明液體的(S)-4-((3-溴丙氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧五環烷基(640mg、22%)。
第二步驟
將(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺(實施例324)(1.0g、1.56mmol)與(S)-4-((3-溴丙氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧五環烷基(0.47g、1.87mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺3ml中，添加碳酸銫(0.86g、6.23mmol)，在氮環境下於80℃攪拌2小時。於反應混合物添加二***(30ml)，將不溶物過濾，並進行減壓濃縮。於所得之殘渣添加甲醇(10ml)後，於0℃滴下濃鹽酸(2ml)，於室溫攪拌2小時。以氮對反應混合物進行吹氣1小時，將過剩量的氯化氫去除後，添加二甲亞碸(5ml)，將藉由減壓去除甲醇所得之殘渣以C-18逆相矽膠管柱色層分析(水/乙腈)純化，得到作為白色無定形固態之標題化合物(1.2g、95%)。
LCMS：m/z 775[M+H]+
HPLC保持時間：1.49分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
主互變異構物
1H-NMR(CDCl3)δ：16.21(1H,s),11.91(1H,s),8.78(1H,s),8.44(1H,d,J=8.7Hz),7.98(1H,d,J=8.0Hz),7.87(1H,d,J=8.0Hz),7.73(1H,d,J=8.7Hz),7.55(1H,s),6.92(1H,dd,J=7.8,7.5Hz),6.71(1H,dd,J=7.8,7.5Hz),4.73(1H,d,J=14.2Hz),4.30(1H,d,J=14.2Hz),4.14(2H,t,J=6.2Hz),3.89-3.87(1H,m),3,72-3.69(3H,m),3.65-3.64(1H,m),3.57-3.54(2H,m),3.27-3.24(1H,m),2.70-2.62(1H,m),2.56-2.55(1H,m),2.53-2.50(1H,m),2.12-2.08(3H,m),1.73-1.70(1H,m),1.67-1.61(2H,m),1.00(3H,s)。
副互變異異構物
1H-NMR(CDCl3)δ：17.97(1H,s),11.89(1H,s),8.71(1H,s),8.19(1H,d,J=8.6Hz),7.94(1H,d,J=7.9Hz),7.79(1H,d,J=8.0Hz),7.73(1H,d,J=8.6Hz),7.55(1H,s),7.06-7.04(1H,m),6.73-6.70(1H,m),4.99(1H,d,J=14.4Hz),4.42(1H,d,J=14.4Hz),4.14(2H,t,J=6.2Hz),3.89-3.88(1H,m),3.72-3.69(3H,m),3.65-3.64(1H,m),3.57-3.54(2H,m),3.25-3.24(1H,m),2.70-2.62(2H,m),2.41-2.39(1H,m),2.12-2.08(3H,m),1.67-1.61(2H,m),1.43-1.37(1H,m),0.77(3H,s)。
<參考例78> (S)-4-(((5-溴戊基)氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧五環烷基
使用1,5-二溴戊烷與(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧五環烷基-4-基)甲醇，進行與實施例147的第一步驟相同之操作，得到作為透明液體之(S)-4-((六-5-炔-1-基氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧五環烷基。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.25(1H,dt,J=12.0,6.0Hz),4.05(1H,dd,J=6.4,8.0Hz),3.72(1H,dd,J=6.4,8.0Hz),3.53-3.37(6H,m),1.87(2H,dt,J=14.2,7.1Hz),1.64-1.54(2H,m),1.54-1.44(2H,m),1.41(3H,s),1.35(3H,s)。
<參考例79> (R)-4-(((5-溴戊基)氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧五環烷基
使用1、5-二溴戊烷與(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧五環烷基-4-基)甲醇，進行與實施例147的第一步驟相同之操作，得到(R)-4-(((5-溴戊基)氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧五環烷基。
<實施例148> (4aR)-1-[[2,6-二氯-4-(2-嗎福啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺鹽酸鹽
使用(4aR)-1-[(2,6-二氯-4-羥基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺(實施例329)與4-(2-氯乙基)嗎福啉鹽酸鹽，藉由與實施例146相同之操作，合成標題化合物。
LCMS：m/z 789[M+H]+
HPLC保持時間：1.29分鐘(分析條件QC-SMD-TFA05)。
<實施例149> (4aR)-1-[[3-氯-4-(2-嗎福啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
第一步驟
使用4-(苄氧基)-3-氯苯甲醛與(R)-2-甲基-吡咯啶-2-羧酸 甲酯鹽酸鹽，進行與參考例4相同之操作，合成(4aR)-1-[(3-氯-4-苯基甲氧基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧酸2-甲基丙酯。
第二步驟
使用(4aR)-1-[(3-氯-4-苯基甲氧基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧酸2-甲基丙酯，進行與參考例74第二步驟相同之操作，合成(4aR)-1-[(3-氯-4-羥基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧酸2-甲基丙酯。
第三步驟
使用(4aR)-1-[(3-氯-4-羥基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧酸2-甲基丙酯與4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺苯(參考例13)，進行與實施例21相同之操作，合成(4aR)-1-[(3-氯-4-羥基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺。
第四步驟
使用(4aR)-1-[(3-氯-4-羥基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺與4-(2-氯乙基)嗎福啉鹽酸鹽，藉由與實施例146相同之操作，合成標題化合物。
LCMS：m/z 754[M+H]+
HPLC保持時間：1.32分鐘(分析條件QC-SMD-TFA05)。
<實施例150> 2-[4-[[(4aR)-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-3-[[4-(三氟甲基)-2- [6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]胺甲醯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯氧基]乙酸甲酯
第一步驟
使用(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺(實施例324)與溴乙酸tert-丁酯，藉由與實施例146相同之操作，合成2-[4-[[(4aR)-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-3-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]胺甲醯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯氧基]乙酸tert-丁酯。
LCMS：m/z 757[M+H]+
HPLC保持時間：1.23分鐘(分析條件SQD-FA05)。
第二步驟
於室溫下在2-[4-[[(4aR)-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-3-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]胺甲醯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯氧基]乙酸tert-丁酯(14.7mg、0.019mmol)之二氯甲烷(0.075ml)中添加三氟醋酸(0.3ml、4mmol)，於室溫攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮，將所得之殘渣以逆層管柱色層分析(0.1%甲酸、乙腈/水)純化，得到2-[4-[[(4aR)-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-3-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]胺甲醯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯氧基]乙酸(12.3mg、90%)。
LCMS：m/z 701[M+H]+
HPLC保持時間：1.08分鐘(分析條件SQD-FA05)。
第三步驟
於室溫在2-[4-[[(4aR)-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-3-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]胺甲醯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯氧基]乙酸(9mg、0.013mmol)之苯(0.13ml)-甲醇(0.08ml)溶液中添加(重氮甲基)三甲矽烷(0.0125ml、0.025mmol)，於室溫 攪拌1小時。於反應混合物添加甲酸(0.005ml)後進行減壓濃縮，將所得之殘渣以逆層管柱色層分析(0.1%甲酸、乙腈/水)純化，得到作為白色無定形固態之標題化合物(8.3mg、90%)。
LCMS：m/z 715[M+H]+
HPLC保持時間：1.60分鐘(分析條件QC-SMD-TFA05)。
<實施例151> (4aR)-1-[[2,3-二氟-4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]甲基]-N-[2-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
使用(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-N-[2-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺(實施例325)與4-(溴甲基)吡啶 氫溴酸鹽，藉由與實施例146相同之操作，合成標題化合物。
LCMS：m/z 725[M+H]+
HPLC保持時間：1.37分鐘(分析條件QC-SMD-TFA05)。
使用包含實施例326、327、以及330之酚衍生物以 及參考例78以及79之溴化烷基試藥，藉由與實施例147第二步驟相同之操作，合成下表所示之實施例化合物。
表中之化合物中有存在互變異構物之化合物，但因為測定溶劑的關係，也存在著觀察或觀察不到異構物之情況。例如實施例152(重氯仿)、156(重二甲亞碸)之1H-NMR如以下所述。
<實施例152>
主互變異構物
1H-NMR(CDCl3)δ：16.43(1H,s),12.92(1H,s),9.61(1H,s),8.47(1H,d,J=8.7Hz),7.95(1H,s),7.90(1H,s),7.79(1H,d,J=8.7Hz),7.04(1H,dd,J=8.1,8.1Hz),6.70(1H,dd,J=8.1,8.1Hz),4.98(1H,d,J=14.3Hz),4.41(1H,d,J=14.3Hz),4.07(2H,t,J=6.2Hz),3.87(1H,brs),3.73-3.71(1H,m),3.66-3.64(1H,m),3.56(2H,m),3.53-3.52(2H,m),3.33-3.31(1H,m),2.74(1H,ddd,J=8.5,8.5,8.5Hz),2.55-2.53(2H,m),2.11(1H,brs),1.92-1.88(2H,m),1.82-1.77(2H,m),1.74-1.73(1H,m),1.68-1.62(2H,m),1.01(2H,s)。
副互變異構物
1H-NMR(CDCl3)δ：18.16(1H,s),12.97(1H,s),9.59(1H,s),8.33(1H,d,J=8.7Hz),7.92(2H,d,J=10.9Hz),7.79(1H,d,J=8.4Hz),7.04(1H,t,J=8.1Hz),6.70(1H,t,J=7.5Hz),5.01(1H,d,J=17.3Hz),4.45(1H,d,J=14.6Hz),4.07(2H,t,J=6.2Hz),3.87(1H,s),3.72(1H,d,J=10.7Hz),3.65(1H,d,J=11.9Hz),3.54(4H,dt,J=19.0,6.0Hz),3.26(1H,s),2.74(1H,dd,J=16.6,8.5Hz),2.63-2.61(2H,m),2.11(1H,s),1.92-1.88(2H,m),1.74-1.73(2H,m),1.67-1.65(2H,m),1.50-1.47(1H,m),0.85(3H,s)。
<實施例156>
1H-NMR(DMSO-D6)δ：15.77(1H,brs),12.17(1H,brs),9.71(1H,s),9.14(1H,s),8.54(1H,d,J=6.6Hz),8.16(1H,d, J=8.1Hz),7.13(1H,brs),7.00(1H,t,J=6.8Hz),4.99-4.17(3H,m),4.08(2H,t,J=6.1Hz),3.59-3.54(1H,m),3.41-3.24(6H,m),2.70(1H,q,J=8.1Hz),2.41(1H,brs),1.79-1.48(8H,m),1.47-1.31(4H,m),0.92(3H,brs)。
<實施例157> (4aR)-1-[[2,3-二氟-4-(2-嗎福啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
於(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺(實施例327)(10.6mg,0.016mmol)之四氫呋喃(0.2ml)溶液中添加三苯基磷(17.2mg,0.066mmol)、N-(2-羥乙基)嗎福啉(7.5mg,0.057mmol)與偶氮二甲酸二乙酯(0.03ml,0.065mmol)，於室溫攪拌1.5小時。將反應混合物濃縮後，將殘渣以逆相矽膠管柱色層分析純化，得到作為白色固體之標題化合物(8.0mg,0.011mmol)。由1H-NMR與13C-NMR之測定有確認到此固體包含2種互變異構 物。
LCMS：m/z 757[M+H]+
HPLC保持時間：1.30分鐘(SMD-TFA05)。
主互變異構物
1H-NMR(CDCl3)δ：16.44(1H,s),12.92(1H,s),9.61(1H,d,J=1.0Hz),8.47(1H,d,J=8.7Hz),7.95(1H,d,J=1.0Hz),7.90(1H,d,J=2.0Hz),7.79(1H,dd,J=8.7,2.0Hz),7.05(1H,ddd,J=9.0,6.8,2.2Hz),6.71(1H,ddd,J=9.0,7.5,1.2Hz),4.99(1H,d,J=14.2Hz),4.40(1H,d,J=14.2Hz),4.19(2H,t,J=5.7Hz),3.74(4H,t,J=4.6Hz),3.32(1H,ddd,J=8.9,8.9,3.5Hz),2.84(2H,t,J=5.7Hz),2.74(1H,ddd,J=8.9,8.9,8.9Hz),2.61-2.59(4H,m),2.56-2.54(1H,m),1.76-1.73(1H,m),1.68-1.63(2H,m),1.00(3H,s)。
13C-NMR(CDCl3)δ：187.4(qC),169.8(qC),165.7(qC),162.5(qC),159.3(CH),156.6(qC,J CF =36.3Hz),150.3(qC,J CF =248.7,10.5Hz),147.8(qC,J CF =5.5Hz),141.3(qC,J CF =247.9,14.6Hz),138.7(qC),128.3(CH,J CF =3.3Hz),128.0(qC),127.1(CH,J CF =3.8Hz),127.0(qC,J CF =33.5Hz),125.1(CH),124.8(CH),123.6(qC,J CF =272.0Hz),120.5(qC,J CF =275.4Hz),118.4(qC,J CF =12.7Hz),116.0(CH,J CF =2.5Hz),109.5(CH,J CF =2.5Hz),93.6(qC),68.0(CH2),66.9(CH2x2),64.2(qC),57.5(CH2),54.1(CH2x2),51.9(CH2),43.2(CH2),31.9(CH2),22.4(CH3),19.1(CH2)。
副互變異構物
1H-NMR(CDCl3)δ：18.17(1H,s),12.97(1H,s),9.59(1H,s),8.33(1H,d,J=8.7Hz),7.93(1H,s),7.91(1H,d,J=2.0Hz),7.79(1H,dd,J=8.7,2.0Hz),7.05(1H,ddd,J=9.0,6.8,2.2Hz),6.71(1H,ddd,J=9.0,7.5,1.2Hz),5.02(1H,d,J=14.5Hz),4.45(1H,d,J=14.5Hz),4.19(2H,t,J=5.7Hz),3.74(4H,t,J=4.6Hz),3.25(1H,ddd,J=8.8,8.8,3.2Hz),2.84(2H,t,J=5.7Hz),2.74(1H,ddd,J=8.9,8.9,8.9Hz),2.61-2.59(4H,m),2.56-2.54(1H,m),1.76-1.73(1H,m),1.68-1.63(1H,m),1.49-1.47(1H,m),0.84(3H,s)。
13C-NMR(CDCl3)δ：191.8(qC),170.2(qC),168.1(qC),165.5(qC),159.3(CH),156.6(qC,J CF =36.3Hz),150.3(qC,J CF =248.7,10.5Hz),147.8(qC,J CF =5.5Hz),141.3(qC,J CF =247.9,14.6Hz),138.7(qC),128.2(CH,J CF =3.3Hz),128.2(qC),127.1(CH,J CF =3.8Hz),127.0(qC,J CF =33.5Hz),125.1(CH),125.4(CH),123.6(qC,J CF =272.0Hz),120.5(qC,J CF =275.4Hz),118.4(qC,J CF =12.7Hz),116.0(CH,J CF =2.5Hz),109.5(CH,J CF =2.5Hz),84.3(qC),68.0(CH2),66.9(CH2x2),64.2(qC),57.5(CH2),54.1(CH2x2),50.7(CH2),44.0(CH2),31.1(CH2),21.8(CH3),18.6(CH2)。
使用實施例324、325、以及327之適當的酚中間產物以及適當的乙醇試藥，藉由與實施例156相同之操作，合成下表所示之實施例化合物。
<實施例163> (4aR)-1-[[2,3-二氟-4-(2-嗎福啉-4-基乙基磺醯基)苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺鹽酸鹽
於(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-碘化苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺(實施例320)(30mg、0.04mmol)、乙酸鈀(1.79mg、0.0080mmol)、三苯基磷(8.37mg、0.032mmol)、三異丙基矽烷硫醇(9.87mg、0.052mmol)之甲苯溶液(0.399ml)中添加碳酸銫(67mg、0.206mmol)，於100℃攪拌2小時45分鐘。之後，進一步添加乙酸鈀(1.79mg、0.0080mmol)、三異丙基矽烷硫醇(9.87mg、0.052mmol)、1,4-二氧六環(0.4ml)，於110℃攪拌2小時。
將反應混合物冷卻至室溫後，對此反應溶液添加4-(2-氯乙基)嗎福啉鹽酸鹽(37.1mg、0.199mmol)，於100℃加熱數小時之後，冷卻至室溫。將此反應溶液以C18逆相管柱色層分析純化。對所得之化合物添加4N氯化氫1,4-二氧六環溶液，將此溶液濃縮，乾燥後得到作為白色固體之標題化合物(17mg、53%)。
LCMS：m/z 772[M+H]+
HPLC保持時間：1.35分鐘(分析條件QC-SMD-TFA05)。
<實施例164>
(4aR)-1-[[2,3-二氟-4-(嗎福啉-4-基甲基)苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺鹽酸鹽
第一步驟
將(溴甲基)三氟硼酸鉀(100mg、0.50mmol)、嗎福啉(45.7mg、0.525mmol)與碳酸鉀(69.1mg、0.50mmol)之四氫呋喃溶液(0.50ml)於80℃加熱1小時後，冷卻至室溫。將反應混合物過濾，以丙酮(15ml)洗淨後，將此溶液乾燥，得到作為粗生成物之三氟(嗎啉基甲基)硼酸鉀(68mg、66%)。
第二步驟
於第一步驟所得之三氟(嗎啉基甲基)硼酸鉀(28.2mg、0.136mmol)、(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-碘化苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺(實施例 320)(41mg、0.054mmol)之二氧六環與水的混合溶液(0.495ml與0.0495ml)中分兩次添加乙酸鈀(2.45mg、0.0109mmol)、二環已基(2’,4’,6’-三異丙基-[1,1’-聯苯]-2-基)膦(10.39mg、0.022mmol)與碳酸銫(89mg、0.272mmol)，於80℃加熱攪拌一整晚。將反應溶液冷卻至室溫後，將此反應溶液以逆相管柱色層分析純化。將所得之化合物溶解於乙醇中，接著添加4N氯化氫/二氧六環溶液，將此溶液乾燥後，得到作為白色固體之標題化合物(28mg、68%)。
LCMS：m/z 726[M+H]+
HPLC保持時間：1.28分鐘(分析條件QC-SMD-TFA05)。
主互變異構物
1H-NMR(CDCl3)δ：13.60(1H,s),11.74(1H,s),8.74(1H,d,J=2.0Hz),8.44(1H,d,J=8.6Hz),7.95(1H,dd,J=8.0,1.8Hz),7.86(1H,d,J=8.0Hz),7.75(1H,m),7.72(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),7.54(1H,d,J=1.8Hz),7.17(1H,t,J=6.7Hz),4.86(1H,d,J=14.9Hz),4.37-4.22(4H,m),3.97(2H,dd,J=13.2,2.6Hz),3.35(2H,d,J=10.4Hz),3.27(1H,dt,J=8.7,3.2Hz),2.92(2H,m),2.71(1H,dd,J=16.7,8.7Hz),2.60-2.51(1H,m),1.87-1.58(4H,m),1.04(3H,s)。
副互變異構物
1H-NMR(CDCl3)δ：11.91(1H,s),8.70(1H,d,J=2.0Hz),8.17(1H,d,J=8.6Hz),7.80(1H,d,J=8.0Hz),7.57(1H,d,J=2.0Hz),7.32(1H,t,J=6.9Hz),5.12(1H,d,J=14.9Hz), 4.48-4.38(4H,m),0.80(3H,s)。
<實施例165> 4-[[(4aR)-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-3-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]胺甲醯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-1-基]甲基]-3,5-二氟安息香酸甲酯
於(4aR)-1-[(2,6-二氟-4-碘化苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺(實施例322)(40mg,0.053mmol)之甲醇(2mL)溶液中添加六羰鉬(70.2mg,0.266mmol)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(1：1二氯甲烷複合物)(4.4mg,0.0053mmol)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一烷-7-烯(0.0024mL,0.159mmol)，在氮環境下於70℃攪拌4小時。將反應混合物加入1N鹽酸中，以二氯甲烷萃取，將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，進行過濾、減壓濃縮。將所得之殘渣以製備型TLC(己烷：乙酸乙酯=2：1)純化，得到淡褐色油狀之標題化合物(29.3mg,81%)。
LCMS：m/z 685[M+H]+
HPLC保持時間：1.68分鐘(分析條件QC-SMD-TFA05)。
<參考例80> (4aR)-N-(4-溴-3,5-二氟苯基)-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-1,5,6,7-四氫吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
第一步驟
將4-溴-3,5-二氟胺苯(2.00g、9.62mmol)與米氏酸(2.77g、19.2mmol)之甲苯(18mL)溶液於90℃攪拌3小時。將反應溶液冷卻至0℃後，濾出析出物。將所得之固態以逆相管柱色層分析(0.1%甲酸 水/乙腈)純化，得到作為白色粉末的3-((4-溴-3,5-二氟苯基)胺基)-3-氧基丙酸(2.00g、71%)。
LCMS：m/z 294[M+H]+
HPLC保持時間：0.66分鐘(分析條件SQD-FA05)。
第二步驟
使用2,4-二甲氧基苯甲醛、(R)-2-甲基-吡咯啶-2-羧酸甲酯鹽酸鹽以及3-((4-溴-3,5-二氟苯基)胺基)-3-氧基丙酸，進行與參考例1-1相同之操作，合成(4aR)-N-(4-溴-3,5-二氟苯基)-1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺。
LCMS：m/z 554[M+H]+
HPLC保持時間：1.64分鐘(分析條件SQD-FA05)。
第三步驟
將(4aR)-N-(4-溴-3,5-二氟苯基)-1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺(910mg、1.65mmol)與三異丙基甲矽烷(0.68ml、3.29mmol)溶解於三氟醋酸(6ml)中，冷卻至0℃後，滴下三氟甲磺酸(0.15ml、1.65mmol)。於室溫攪拌30分鐘後，將反應混合物添加於冰冷水50ml中，以碳酸鉀(5.5g、39.8mmol)中和，並以乙酸乙酯(100mL)萃取3次。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，將所得之殘渣以C-18逆相管柱色層分析(0.1%甲酸 水/乙腈)純化，得到作為白色固體之標題化合物(590mg、89%)。
LCMS：m/z 402[M+H]+
HPLC保持時間：0.70分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<參考例81> (4aR)-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-1,5,6,7-四氫吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
第一步驟
將4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺苯(參考例42)(2.0g)溶解於四氫呋喃(30mL)中，添加磷酸三鉀(4.16g)，於室溫攪拌3分鐘。添加3-氯-3-氧基丙酸甲酯(1.40mL)，於室溫攪拌10分鐘。添加乙酸乙酯(100mL)、水(100mL)進行分液，有機層以12%食鹽水洗淨，在減壓下進行濃縮，得到作為粗生成物之丙烷二酸3-O-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]1-O-甲基。
LCMS：m/z 407[M+H]+
HPLC保持時間：0.81分鐘(分析條件SQD-FA05)。
第二步驟
於第一步驟所得之丙烷二酸3-O-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]1-O-甲基中添加甲醇(20mL)、10N氫氧化鈉水溶液(1.96mL)，在室溫下攪拌10小時。添加6N鹽酸將pH值設為3，添加乙酸乙酯、水進行分液，將有機層以無水硫酸鎂乾燥，並進行減壓餾去。所得之殘渣添加己烷(90mL)以及乙酸乙酯(10mL)，攪拌後過濾，所得之固體經乾燥後，得到3-氧基-3-((4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)胺基)丙酸(2.34g、2步驟91%)。
LCMS：m/z 393[M+H]+
HPLC保持時間：0.29分鐘(分析條件SQD-FA50)。
第三步驟
將(R)-2-甲基吡咯啶-2-羧酸 甲酯鹽酸鹽(8.4g、46.8mmol)懸浮於二氯甲烷(50ml)中，添加p-甲苯磺酸．單 水合物(9.34g、49.1mmol)，在氮環境下，於室溫攪拌10分鐘。將反應混合物進行減壓濃縮，添加甲苯一起沸騰之後，懸浮於二氯甲烷(50ml)，添加亞硝酸鈉(3.55g、69.0mmol)，在氮環境下，於室溫攪拌2小時。將反應混合物過濾後，進行減壓濃縮，得到作為粗生成物之(S)-1-亞硝基-吡咯啶-2-羧酸 甲酯。將所得之粗生成物溶解於乙酸(200ml)與甲醇(30ml)，在氮氣流下，於0℃將鋅粉末(29.4g、4501mmol)分成數次添加，攪拌1小時。於反應混合物中添加甲醇100ml，進行矽鈣石過濾後，在減壓下將濾液濃縮。重覆相同操作2次後，將所得之殘渣以矽膠管柱色層分析(二氯甲烷/甲醇)純化。於所得之分餾物中添加4N氯化氫/1,4-二氧六環溶液之後，進行減壓濃縮，得到(R)-1-胺基-2-甲基吡咯啶-2-羧酸 甲酯鹽酸鹽(6.4g、70%)。
LCMS：m/z 158.9[M+H]+
HPLC保持時間：0.33分鐘 質量色譜(分析條件SMD-TFA05)。
第四步驟
使用(R)-2-甲基-1-(3-氧基-3-((4-(三氟甲基)-2-(6-(三 氟甲基)吡啶-3-基)苯基)胺基)丙醯胺)吡咯啶-2-羧酸 甲酯與(R)-1-胺基-2-甲基吡咯啶-2-羧酸 甲酯鹽酸鹽作為試藥以及出發原料，進行與參考例1-1的第二步驟相同之操作，合成(R)-2-甲基-1-(3-氧基-3-((4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)胺基)丙醯胺)吡咯啶-2-羧酸 甲酯。
LCMS：m/z 531[M-H]-
HPLC保持時間：0.88分鐘(SQD-FA05)。
第五步驟
使用(R)-2-甲基-1-(3-氧基-3-((4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)胺基)丙醯胺)吡咯啶-2-羧酸 甲酯，進行與參考例1-1第三步驟相同之操作，合成標題化合物。
LCMS：m/z 501[M+H]+
HPLC保持時間：1.03分鐘(SQD-FA05)。
<參考例82> (4aR)-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-1,5,6,7-四氫吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
第一步驟
使用4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺苯(參考例50)與米氏酸，進行與參考例80的第二步驟相同之操作，合成3-氧基-3-((4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)胺基)丙酸。
第二步驟
使用(R)-1-胺基-2-甲基吡咯啶-2-羧酸 甲酯鹽酸鹽與3-氧基-3-((4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)胺基)丙酸，進行與參考例81第四以及第五步驟相同之操作，合成標題化合物。
LCMS：m/z 502[M+H]+
HPLC保持時間：1.02分鐘(SQD-FA05)。
<實施例166> (4aR)-N-(4-溴-3,5-二氟苯基)-1-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
於(4aR)-N-(4-溴-3,5-二氟苯基)-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-1,5,6,7-四氫吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺(參考例80)(20.0mg、0.050mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(0.249ml)溶液中添加4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯(14.7mg、0.055mmol)與鉀2,2-二甲基丙烷-1-羥聯之1.7N甲苯溶液(0.0644ml、0.109mmol)，於室溫攪拌15分鐘。將反應溶液以直接C18逆相管柱色層分析(0.1%甲酸 乙腈/水)純化，得到作為灰白色無定形固態之標題化合物(6.0mg、20%)。
LCMS：m/z 588[M-H]-
HPLC保持時間：1.32分鐘(SQD-FA05)。
使用參考例80~82之適當的噠嗪酮中間產物以及適當的鹵化苄基試藥，進行與實施例166相同之操作，合成下表之實施例化合物。
表中化合物也各自含有互變異構物，但例如實施例196之1H-NMR如以下所述。
主互變異構物1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：16.40(1H,s),12.00(1H,s),7.40-7.28(4H,m),7.11-7.04(1H,m),5.14(1H,d,J=14.1Hz),4.47(1H,d,J=14.1Hz),3.37-3.32(1H,m),2.82-2.76(1H,m),2.61-2.54(1H,m),1.76-1.61(3H,m),1.01(3H,s)。
副互變異構物
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：16.40(1H,s),12.18(1H,s),7.40-7.28(4H,m),7.11-7.04(1H,m),5.11(1H,d,J=14.4Hz),4.53(1H,d,J=14.4Hz),3.32-3.26(1H,m),2.84-2.77(1H,m),2.65-2.61(1H,m),1.81-1.70(3H,m),0.88(3H,s)。
<實施例234> (4aR)-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-1-(4,4,4-三氟丁基)-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
使用(4aR)-1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧酸甲酯(參考例12)、1,1,1-三氟-4-碘丁烷，藉由連續進行與參考例80的第三步驟、實施例166以及實施例21相同之操作，得到標題化合物。
LCMS：m/z 612[M+H]+
HPLC保持時間：1.63分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<實施例235> 7-[(4aR)-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-3-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三 氟甲基)吡啶-3-基]苯基]胺甲醯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-1-基]庚酸乙酯
使用(4aR)-1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧酸甲酯(參考例12)、7-溴庚酸乙酯，進行與實施例234相同之操作，得到標題化合物。
LCMS：m/z 657[M+H]+
HPLC保持時間：1.70分鐘(分析條件QC-SMD-TFA05)。
<實施例236> (4aR)-4-羥基-1-[8-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]辛基]-4a-甲基-2-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
第一步驟
於1-溴-8-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)辛烷(1.00g、3.21mmol)之丙酮溶液中添加碘化鈉，於60℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，將沉殿物濾出，將濾液以硫代硫酸鈉予飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下將濾液進行濃縮，得到作為黃色油狀物之1-碘-8-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)辛烷(1.05g、91%)。
第二步驟
使用(4aR)-1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧酸甲酯(參考例12)以及第一步驟所得之碘體，進行與實施例234相同之操作，得到標題化合物。
LCMS：m/z 732[M+H]+
HPLC保持時間：1.76分鐘(分析條件QC-SMD-TFA05)。
<實施例237> (3S)-3-tert-丁基-N-[4-氯-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-2-甲基-6-氧基-3H-嗒嗪-5-羧醯胺
第一步驟
(2S)-3,3-二甲基-2-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]胺基]丁酸 甲酯
將(S)-2-((tert-丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(11.3g、48.9mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(114mL)中，添加氧化銀(34.0g、147mmol)與碘甲烷(18.3mL、294mmol)，氮環境下，於45℃下攪拌徹夜。將反應混合物以乙酸乙酯(200mL)稀釋並過濾，加水後以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨硫酸鈉乾燥，並進行過濾，將減壓濃縮所得之殘渣以矽膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(12.7g、100%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.75(1H,s),3.71(3H,s),2.94(3H,s),1.48(9H,s),1.08(9H,s)。
第二步驟
(S)-3,3-二甲基-2-(甲胺基)丁酸 甲基鹽酸鹽
於((2S)-3,3-二甲基-2-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]胺基]丁酸 甲酯(12.69g)中添加鹽酸(二氧六環溶液、122mL、489mmol)，於室溫攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮，得到標題化合物(9.58g、100%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.00(1H,brs),3.89-3.86(1H,m),3.79(3H,s),2.54(3H,s),1.02(9H,s)。
第三步驟
(2S)-2-[[(2,3-二氟苯基)亞甲基胺基]-甲胺基]-3,3-二甲基丁酸 甲酯
將(S)-3,3-二甲基-2-(甲胺基)丁酸 甲基鹽酸鹽(70.0mg、0.358mmol)溶解於乙酸(3.58mmol、205μL)與水(716μL)中，於0℃添加亞硝酸鈉(33.4mg、0.393mmol)，在氮環境下攪拌1小時。於0℃在反應混合物中添加鋅(19.7g、302mmol)，在氮環境下攪拌4小時。將反應混合物過濾後，添加甲醇(3.58mL)與2,3-二氟苯甲醛(39.1μL、0.358mmol)，於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物減壓濃縮，以乙酸乙酯稀釋，將有機層以飽和小蘇打水以及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，進行過濾，將減壓濃縮所得之殘渣以矽膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(44.2mg、41%)。
LCMS：m/z 299[M+H]+
HPLC保持時間：1.13分鐘(分析條件SQD-AA05)。
第四步驟
(3S)-3-tert-丁基-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-2-甲基-6-氧基-3H-嗒嗪-5-羧酸2-甲基丙酯
將((2S)-2-[[(2,3-二氟苯基)亞甲基胺基]-甲胺基]-3,3-二甲基丁酸 甲酯(44.2mg、0.148mmol)溶解於鹽酸(甲醇溶液、442μL)中，於0℃添加硼烷-吡啶(29.9μL、0.296mmol)，在氮環境下攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮，以乙酸乙酯稀釋，將有機層以1N磷酸氫二鉀水溶液以及飽和食鹽水洗淨，以相分離器將水層分離，進行減壓濃縮，得到作為粗生成物之(2S)-2-[[(2,3-二氟苯基)甲胺基]-甲胺基]-3,3-二甲基丁酸 甲酯。將所得之粗生成物溶解於乙酸乙酯(750μL)中，於0℃添加3-異丁氧基-3-氧基丙酸(0.026g、0.163mmol)、吡啶(35.8μL、0.444mmol)與2,4,6-三丙胺-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦2,4,6-三氧化物(乙酸乙酯溶液、174μL、0.296mmol)，在氮環境下攪拌1小時。於反應混合物中添加水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以1N磷酸氫二鉀水溶液與飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥、過濾，並進行減壓濃縮，得到作為粗生成物之(2S)-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基-[3-(2-甲基丙氧基)-3-氧基丙醯基]胺基]-甲胺基]-3,3-二甲基丁酸 甲酯。將所得之粗生 成物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(750μL)中，添加碳酸銫(121mg、0.370mmol)，在氮環境下於80℃攪拌2小時。於0℃在反應混合物中添加1N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥、過濾，並進行減壓濃縮，將所得之殘渣以C18逆相管柱色層分析(乙腈/水)純化，得到標題化合物(48.1mg、79%)。
LCMS：m/z 411.5[M+H]+
HPLC保持時間：1.03分鐘(分析條件SQD-AA05)
第五步驟
(3S)-3-tert-丁基-N-[4-氯-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-2-甲基-6-氧基-3H-嗒嗪-5-羧醯胺
將(3S)-3-tert-丁基-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-2-甲基-6-氧基-3H-嗒嗪-5-羧酸2-甲基丙酯(6.3mg、0.015mmol)溶解於甲苯(200μL)中，添加4-氯-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺苯(參考例53)(4.2mg、0.015mmol)，加熱1小時。將反應混合物濃縮，將所得之殘渣以C18逆相管柱色層分析(乙腈/水)純化，得到標題化合物(8.0mg、85%)。
LCMS：m/z 610.3[M+H]+
HPLC保持時間：1.72分鐘(分析條件QC-SMD-TFA05)。
<參考例83> (S)-2-(乙胺基)-3,3-二甲基丁酸 甲基鹽酸鹽
第一步驟
(2S)-2-[苄基(乙基)胺基]-3,3-二甲基丁酸 甲酯
將(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸 甲基鹽酸鹽(5.27g、29.0mmol)懸浮於二氯乙烷(250mL)中，添加苯甲醛(2.93mL、29.0mmol)與三乙醯氧基硼氫酸鈉(12.3g、58.0mmol)，氮環境下於室溫攪拌10小時。將反應混合物以乙酸乙酯(200ML)稀釋，並過濾，添加水後，以乙酸乙酯進行萃取。於0℃在反應混合物中添加飽和小蘇打水，以二氯甲烷萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥、過濾，並進行減壓濃縮，得到作為粗生成物之(2S)-2-(苄基胺基)-3,3-二甲基丁酸 甲酯(6.82g)。將所得之粗生成物的一部分(2.00g、8.50mmol)溶解於二氯甲烷(42.5mL)中，添加乙醛(2.39mL、42.5mmol)與三乙醯氧基硼氫酸鈉(3.60g、17.0mmol)，在氮環境下，於室溫攪拌 24小時。於0℃在反應混合物中添加飽和小蘇打水，以二氯甲烷萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨硫酸鈉乾燥，並過濾，將減壓濃縮所得之殘渣以矽膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(1.65g、88%)。
LCMS：m/z 264.3[M+H]+
HPLC保持時間：1.14分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第二步驟
(S)-3,3-二甲基-2-(甲胺基)丁酸 甲基鹽酸鹽
將(2S)-2-[苄基(乙基)胺基]-3,3-二甲基丁酸 甲酯(1.64g、6.23mmol)溶解於乙酸乙酯(6.23mL)中，添加羥化鈀-碳(20wt%、328mg)，在氫環境下，於室溫攪拌6小時。將反應混合物過濾，添加鹽酸(二氧六環溶液、4.67mL、18.7mmol)後，進行減壓濃縮，得到標題化合物(922mg、71%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.98(1H,brs),8.76(1H,brs),3.88(1H,d,J=10.0Hz),3.78(3H,s),2.94(2H,q,J=6.0Hz),1.22(3H,t,J=7.3Hz),1.04(9H,s)。
<參考例84> (2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙胺基)丁酸 甲酯
將(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸 甲基鹽酸鹽(1.00g、5.50mmol)懸浮於四氫呋喃(250mL)中，添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.59mL、11.0mmol)與二異丙基乙胺(4.79mL、27.5mmol)，氮環境下，於60℃攪拌27小時。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾，添加濃鹽酸，將減壓濃縮所得之殘渣以C18逆相管柱色層分析(乙腈/水)純化，得到作為乙腈/水之溶液之標題化合物。
LCMS：m/z 228.3[M+H]+
HPLC保持時間：1.19分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<參考例85> 1-(甲胺基)環丁烷羧酸 甲基鹽酸鹽
第一步驟
1-((tert-丁氧基羰基)(甲基)胺基)環丁烷羧酸 甲酯
將1-((tert-丁氧基羰基)胺基)環丁烷羧酸(1.00g、 4.65mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(9.29mL)中，於0℃添加氫化鈉(55%、0.61g、13.9mmol)與碘化甲酯(1.45mL、23.3mmol)，在氮環境下，於室溫攪拌3小時。於0℃在反應混合物中添加1N鹽酸水溶液，以二***萃取。將有機層以水、飽和小蘇打水、10wt%硫代硫酸鈉水溶液以及飽和食鹽水洗淨，以相分離器將水層分離，將減壓濃縮所得之殘渣以矽膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(1.13g、100%)。
LCMS：m/z 266.3[M+Na]+
HPLC保持時間：0.92分鐘(分析條件SQD-AA05)
第二步驟
1-(甲胺基)環丁烷羧酸 甲基鹽酸鹽
與實施例237第二步驟同樣地藉由1-((tert-丁氧基羰基)(甲基)胺基)環丁烷羧酸 甲酯合成標題化合物。1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.97(2H,brs),3.86(3H,s),2.60-2.57(2H,m),2.50-2.46(5H,m),2.06-2.03(2H,m)。
<參考例86> 1-(甲胺基)環丁烷羧酸 甲基4-甲苯磺酸鹽
將1-(甲胺基)環丁烷羧酸 甲基鹽酸鹽(1.39g、7.75mmol)溶解於乙酸乙酯(15mL)中，添加4-甲苯磺酸單水合物(1.47g、7.75mmol)進行減壓濃縮，添加乙酸乙酯(15mL)，過濾後得到標題化合物(1.96g、80%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.10(2H,brs),7.48(2H,d,J=7.9Hz),7.12(2H,d,J=7.9Hz),3.82(3H,s),2.56-2.31(7H,m),2.29(3H,s),2.05-1.99(2H,m)。
<參考例87> 1-(甲胺基)環戊烷羧酸 甲基鹽酸鹽
與參考例85第一步驟~第二步驟同樣地藉由1-((tert-丁氧基羰基)胺基)環戊烷羧酸合成標題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.71(2H,brs),3.79(3H,s),3.34(3H,s),2.20-2.13(2H,m),2.05-1.98(2H,m),1.89-1.86(2H,m),1.74-1.71(2H,m)。
<參考例88> 1-(甲胺基)環戊烷羧酸 甲基4-甲苯磺酸鹽
將1-(甲胺基)環戊烷羧酸 甲基鹽酸鹽(1.50g、7.75mmol)溶解於乙酸乙酯(15mL)中，添加4-甲苯磺酸單水合物(1.47g、7.75mmol)進行減壓濃縮，添加乙酸乙酯(15mL)，過濾後得到標題化合物(2.00g、78%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.18(2H,brs),7.48(2H,d,J=7.9Hz),7.11(2H,d,J=7.9Hz),3.79(3H,s),2.57(3H,brs),2.29(3H,s),2.24-2.10(2H,m),1.99-1.86(2H,m),1.86-1.65(2H,m)。
<參考例89> 1-(甲胺基)環己烷羧酸 甲基鹽酸鹽
與參考例85第一步驟~第二步驟同樣地藉由1-((tert-丁氧基羰基)胺基)環己烷羧酸合成標題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.43(2H,brs),3.84(3H,s),2.51(3H,s),2.15-2.12(2H,m),1.77-1.73(4H,m),1.58-1.55(1H,m),1.47-1.44(2H,m),1.35-1.29(1H,m)。
LCMS：m/z 172.5[M+H]+
HPLC保持時間：0.52分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<參考例90> 2-乙基-2-(甲胺基)丁酸 甲基鹽酸鹽
第一步驟
2-(((苄氧基)羰基)胺基)-2-乙基丁酸 甲酯
將2-乙基-2-(甲氧基羰基)丁酸(307.0mg、1.76mmol)溶解於甲苯(11.7mL)中，添加三乙胺(295μL、2.12mmol)以及二苯基疊氮一氧化磷(458μL、2.12mmol)，於室溫攪拌1.5小時並於95℃攪拌0.5小時。添加苄醇(1.1mL、10.6mmol)，於95℃攪拌徹夜。將反應混合物減壓濃縮，以二***稀釋，以1N鹽酸、飽和小蘇打水以及食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾，並減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(488.1mg、99%)。
LCMS：m/z 280[M+H]+
HPLC保持時間：1.11分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第二步驟
2-(((苄氧基)羰基)(甲基)胺基)-2-乙基丁酸 甲酯
於0℃在氫化鈉(83mg、3.45mmol)中添加2-(((苄氧基)羰基)胺基)-2-乙基丁酸 甲酯(481.3mg、1.72mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(3.4mL)溶液後，添加碘化甲酯(269μL、4.31mmol)，於室溫攪拌2小時。將反應混合物以二***稀釋，並以1N鹽酸、水、飽和小蘇打水、硫代硫酸鈉水溶液以及食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾，並減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(438.5mg、87%)。
LCMS：m/z 294[M+H]+
HPLC保持時間：1.14分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第三步驟
2-乙基-2-(甲胺基)丁酸 甲基鹽酸鹽
於2-(((苄氧基)羰基)(甲基)胺基)-2-乙基丁酸 甲酯(434.5mg、1.48mmol)之甲醇(7.4mL)溶液中添加鈀-碳(10wt%、15.8mg)，在氫環境下，於室溫攪拌1小時。於反應混合物添加鹽酸-甲醇溶液(0.5M、14.8mL)並過濾， 減壓濃縮後得到標題化合物(281.9mg、97%)。
1H-NMR(CD3OD)δ：3.92(3H,s),3.34(1H,m),2.69(3H,s),2.04(4H,m),0.99(6H,t)。
LCMS：m/z 160[M+H]+
HPLC保持時間：0.49分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<參考例91> 4-氯-5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶
第一步驟
5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
將4,4,4-三氟-2-甲基-3-氧基丁酸乙酯(200mg、1.01mmol)以及甲脒鹽酸鹽(122mg、1.51mmol)溶解於乙醇(2.0mL)中，於室溫攪拌2小時。添加乙醇鈉(172mg、2.52mmol)，於80℃攪拌4小時。於反應混合中添加1N鹽酸、水後，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾，並減壓濃縮。將所得之殘渣以二***洗淨，得到標題化合物(158mg、88%)。
LCMS：m/z 179[M+H]+
HPLC保持時間：0.46分鐘(分析條件SQD-FA05)。
第二步驟
4-氯-5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶
於5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(135mg、0.758mmol)添加氯化磷醯(1.06mL、11.4mmol)，於100℃攪拌1小時。於反應混合物中添加飽和小蘇打水，以二氯甲烷萃取。將有機層以食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾，並減壓濃縮，得到作為粗生成物之標題化合物。
LCMS：m/z 197[M+H]+
HPLC保持時間：0.95分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<參考例92> 4,5-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶
第一步驟
5-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
將6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(1.0g、6.1mmol)以及 N-氯琥珀醯亞胺(1.1g、7.9mmol)添加於N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)中，於50℃攪拌9小時。將反應溶液以乙酸乙酯稀釋，再以水以及食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，進行過濾並減壓濃縮。將所得之殘渣以C18逆相管柱色層分析(水/乙腈、0.1%甲酸)純化，得到標題化合物(368.5mg、31%)。
LCMS：m/z 199[M+H]+
HPLC保持時間：0.68分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第二步驟
4,5-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶
於5-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(150.0mg、0.756mmol)中添加氯化磷醯(1.4mL、15.1mmol)，於100℃攪拌1.5小時。於反應混合物中添加冰水，以二氯甲烷萃取，將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾，並減壓濃縮，得到作為粗生成物之標題化合物(121.5mg)。
LCMS：m/z 217[M+H]+
HPLC保持時間：1.03分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<參考例93> 4-氯-2-(6-氯嘧啶-4-基)胺苯
於2-胺基-4-氯-苯基硼酸頻哪醇酯(608mg、2.4mmol)、4,6-二氯吡啶(892mg、6.0mmol)、肆(三苯基磷)鈀(138mg、0.12mmol)、以及磷酸鉀(2.03g、9.6mmol)中添加二氧六環(9.6mL)，於90℃攪拌3小時。將反應混合物以水稀釋，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層減壓濃縮，並將所得之殘渣以矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(349.6mg、59%)。
LCMS：m/z 240[M+H]+
HPLC保持時間：1.14分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
使用下表所示之硼酸衍生物以及鹵化物，藉由與參考例93相同之操作，合成下表所示之胺苯中間產物。
<參考例99> 6-(2-胺基-5-氯苯基)嘧啶-4-碳化腈
使用4-氯-2-(6-氯嘧啶-4-基)胺苯，進行與參考例63相同之操作，合成標題化合物。
LCMS：m/z 265[M+H]+
HPLC保持時間：1.16分鐘(分析條件SMD-TFA05)
<參考例100> 6-(2-胺基-5-氯苯基)-5-甲嘧啶-4-碳化腈
使用4-氯-2-(6-氯嘧啶-4-基)胺苯，進行與參考例63相同之操作，合成標題化合物。
LCMS：m/z 245[M+H]+
HPLC保持時間：0.75分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<實施例238~300>
使用表30中參考例94~100之適當的胺苯試藥、參考例3以及文獻已知或市售之適當的苯甲醛衍生物、以及參考例85~90以及文獻已知或市售之適當的胺，藉由與實施例237第三步驟~第五步驟相同之操作，合成下表所示之 化合物。
純化條件：HPLC
移動相：
MeCN/水(無添加物)、MeCN/水(0.1%甲酸)、MeCN/水(0.1% NEt3)、或CHCl3
管柱：
YMC-Actus ODS-A(100x20mml.D.,S-5μm,12nm)
YMC-Actus Triart C18(100x30mml.D.,S-5μm,12nm)
YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm)
JAI JAIGEL-H(600x20mml.D.,GPC)
<參考例101> 2-(2,3-二氟苄基)-5-羥基-6,6-二甲基-3-氧基-1-苯基-1,2,3,6-四氫嗒嗪-4-羧酸 甲酯
第一步驟
將苯基聯胺(0.76g、7.1mmol)與2-溴-2-甲基丙酸 乙酯(1.93g、9.9mmol)溶解於N,N-二異丙基乙胺(1.00g、7.8mmol)中，在氮環境下，於110℃加熱攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫並過濾後，進行減壓濃縮，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水以及飽和食鹽水洗淨，並以硫酸鈉進行乾燥、過濾，減壓濃縮後得到粗生成物。於所得之粗生成物中添加甲醇(6mL)與2,3-二氟-苯甲醛(0.77mL、7.1mmol)，在氮環境下，於室溫攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮所得之殘渣以C-18逆相矽膠管柱色層分析(0.1%甲酸 水/0.1%甲酸 乙腈)純化，得到作為黃色油狀物質之2-(2-(2,3-二氟亞苄基)-1-苯基肼基)-2-甲基丙酸 乙酯(0.51g、21%)。
LCMS：m/z 347[M+H]+
HPLC保持時間：1.12分鐘(分析條件SQD-FA05)。
第二步驟
使用第一步驟所得之2-(2-(2,3-二氟亞苄基)-1-苯基肼基)-2-甲基丙酸 乙酯，進行與參考例1-2相同之操作，得到作為黃色油狀物質之標題化合物(0.38g、65%)。
LCMS：m/z 403[M+H]+
HPLC保持時間：0.97分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<參考例102> 6-(2,3-二氟苄基)-9-羥基-5-甲基-7-氧基-5,6-二氮螺[3.5]壬基-8-烯-8-羧酸 甲酯 第一步驟
將甲基聯胺(0.10g、2.17mmol)與1-溴環丁烷羧酸 乙酯(0.23g、1.1mmol)溶解於N,N-二異丙基乙胺(0.30g、2.3mmol)中，在氮環境下，於110℃加熱攪拌15小時。將反應混合物冷卻至室溫並過濾後，進行減壓濃縮，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水以及飽和食鹽水洗淨，並以硫酸鈉進行乾燥、過濾，減壓濃縮後得到粗生成物。將所得之粗生成物添加於反應混合物中並添加甲醇(2mL)與 2,3-二氟-苯甲醛(0.12mL、1.1mmol)，在氮環境下，於室溫攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮後所得之殘渣以C-18逆相矽膠管柱色層分析(0.1%甲酸 水/0.1%甲酸 乙腈)純化，得到作為無色油狀物質之1-(2-(2,3-二氟亞苄基)-1-甲基肼基)環丁烷羧酸 乙酯(36mg、11%)。
LCMS：m/z 297[M+H]+
HPLC保持時間：1.15分鐘(分析條件SQD-FA05)。
第二步驟
使用第一步驟中所得之1-(2-(2,3-二氟亞苄基)-1-甲基肼基)環丁烷羧酸 乙酯，進行與參考例101的第二步驟相同之操作，得到作為紅色油狀物質之標題化合物(50mg、78%)。
LCMS：m/z 353[M+H]+
HPLC保持時間：0.93分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<參考例103> 2-(2,3-二氟苄基)-5-羥基-1,6,6-三甲基-3-氧基-1,2,3,6-四氫嗒嗪-4-羧酸 甲酯
第一步驟
將甲基聯胺(0.46g、10.0mmol)與2-溴-2-甲基丙酸 乙酯(1.07g、5.5mmol)溶解於四氫呋喃(5.0mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(0.84g、6.5mmol)，在氮環境下，於60℃加熱攪拌66小時。將反應混合物冷卻至室溫後，於反應混合物添加甲醇(60mL)與2,3-二氟-苯甲醛(0.55mL、5.0mmol)，在氮環境下，於室溫攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮所得之殘渣以C-18逆相矽膠管柱色層分析(0.1%甲酸 水/0.1%甲酸 乙腈)純化，得到作為白色油狀物質之2-[2-(2,3-二氟亞苄基)-1-甲基肼基]-2-甲基丙酸乙酯(0.8g、56%)。
LCMS：m/z 285[M+H]+
HPLC保持時間：1.00分鐘(分析條件SQD-FA05)。
第二步驟
使用第一步驟所得之2-[2-(2,3-二氟亞苄基)-1-甲基肼 基]-2-甲基丙酸 乙酯，進行與參考例101的第二步驟相同之操作，得到作為黃色油狀物質之標題化合物(650mg、68%)。
LCMS：m/z 341[M+H]+
HPLC保持時間：0.81分鐘(分析條件SQD-FA05)。
使用適當的胺苯試藥以及參考例101~103之適當的酯中間產物，藉由與實施例237的第五步驟相同之操作，合成下表所表示之化合物。
<實施例313> 2-[[2,3-二氟-4-(2-嗎福啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-5-羥基-1,6,6-三甲基-3-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]嗒嗪-4-羧醯胺
第一步驟
使用甲基聯胺與2-溴-2-甲基丙酸 乙基、以及參考例3所合成之醛試藥，進行與參考例103的第一步驟相同之操作，得到2-(2-(2,3-二氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)亞苄基)-1-甲基肼基)-2-甲基丙酸 乙酯。
LCMS：m/z 414[M+H]+
HPLC保持時間：0.96分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第二步驟
將第一步驟所得之2-(2-(2,3-二氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)亞苄基)-1-甲基肼基)-2-甲基丙酸 乙酯(50mg、0.12mmol)溶解於10%鹽酸-甲醇溶液(1.8ml)中，於0℃添加硼烷-吡啶(28mg、0.30mmol)攪拌1.5小時。將反應混合物減壓濃縮，添加1N磷酸氫二鉀水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥、過濾，在減壓下將溶劑餾去，得到作為粗生成物之2-(2-(2,3-二氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苄基)-1-甲基肼基)-2-甲基丙 酸 乙酯。
LCMS：m/z 416[M+H]+
HPLC保持時間：0.63分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第三步驟
將第二步驟所得之2-(2-(2,3-二氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苄基)-1-甲基肼基)-2-甲基丙酸 乙酯的粗生成物溶解於乙酸乙酯(800μL)中，於0℃添加參考例82之第一步驟所合成之羧酸試藥、吡啶(20μL、0.242mmol)與2,4,6-三丙胺-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦2,4,6-三氧化物(乙酸乙酯溶液、92μL、0.145mmol)，在氮環境下，攪拌徹夜。於反應混合物中添加水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水與飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥、過濾，並進行減壓濃縮，得到作為粗生成物之2-(2-(2,3-二氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苄基)-1-甲基-2-(3-氧基-3-((4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)胺基)丙醯基)肼基)-2-甲基丙酸 乙酯。
LCMS：m/z 791[M+H]+
HPLC保持時間：1.19分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第四步驟
使用第三步驟所得之2-(2-(2,3-二氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苄基)-1-甲基-2-(3-氧基-3-((4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)胺基)丙醯基)肼基)-2-甲基丙酸 乙酯，進行與參考例1-1的第三步驟相同之操作，合成標題化合物(35.1mg、三步驟收率39%)。
LCMS：m/z 745[M+H]+
HPLC保持時間：1.27分鐘(分析條件QC-SMD-TFA05)。
<實施例314> 2-[[2,3-二氟-4-(2-嗎福啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-5-羥基-1,6,6-三甲基-3-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]嗒嗪-4-羧醯胺
使用實施例313之第二步驟所合成之2-(2-(2,3-二氟- 4-(2-嗎啉基乙氧基)苄基)-1-甲基肼基)-2-甲基丙酸 乙酯與參考例81之第一步驟所合成之羧酸試藥，進行與實施例313相同之操作，合成標題化合物(36.6mg、三步驟收率41%)。
LCMS：m/z 744[M+H]+
HPLC保持時間：1.28分鐘(分析條件QC-SMD-TFA05)。
<實施例315> 2-[[2,3-二氟-4-(3-嗎福啉-4-丙基-1-炔基)苯基]甲基]-5-羥基-1,6,6-三甲基-3-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]嗒嗪-4-羧醯胺
第一步驟
使用2,3-二氟-4-碘苯甲醛與3-異丁基氧基-3-氧基丙酸，進行與參考例103第一步驟至第二步驟相同之操作，合成2-(2,3-二氟-4-碘苄基)-5-羥基-1,6,6-三甲基-3-氧基-1,2,3,6-四氫嗒嗪-4-羧酸 異丁基。
LCMS：m/z 509[M+H]+
HPLC保持時間：1.10分鐘(分析條件SQD-FA05)。
第二步驟
使用第一步驟所合成之(2-(2,3-二氟-4-碘苄基)-5-羥基-1,6,6-三甲基-3-氧基-1,2,3,6-四氫嗒嗪-4-羧酸異丁酯與4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺苯(參考例50)，進行與實施例237第五步驟相同之操作，合成2-(2,3-二氟-4-碘苄基)-5-羥基-1,6,6-三甲基-3-氧基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-1,2,3,6-四氫嗒嗪-4-羧醯胺。
LCMS：m/z 742[M+H]+
HPLC保持時間：1.25分鐘(分析條件SQD-FA05)。
第三步驟
使用第二步驟所合成之碘體以及4-(丙基-2-炔-1-基)嗎福啉，進行與實施例123相同之操作，合成標題化合物。
LCMS：m/z 739[M+H]+
HPLC保持時間：1.31分鐘(分析條件QC-SMD-TFA05)。
<實施例316> N-[4-氯-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-2-[[2,3-二氟-4-(3-嗎福啉-4-丙基-1-炔基)苯基]甲基]-5-羥基-1,6,6-三甲基-3-氧基嗒嗪-4-羧醯胺
使用參考例53所合成之胺苯試藥，進行與實施例315相同之操作，合成標題化合物。
LCMS：m/z 705[M+H]+
HPLC保持時間：1.29分鐘(分析條件QC-SMD-TFA05)。
<實施例317> 6-[[2,3-二氟-4-(2-嗎福啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮螺[3.5]壬基-8-烯-8-羧醯胺
第一步驟
1-[[[2,3-二氟-4-(2-嗎福啉-4-基乙氧基)苯基]亞甲基胺基]-甲胺基]環丁烷-1-羧酸甲酯
將1-(甲胺基)環丁烷羧酸甲基鹽酸鹽(參考例85)(300mg、1.67mmol)溶解於乙酸(16.7mmol、956μL)與水(956μL)中，於0℃添加亞硝酸鈉(132mg、1.91mmol)，在氮環境下，攪拌30分鐘。於0℃在反應混合物中添加鋅(1.09g、16.7mmol)，在氮環境下，攪拌1.5小時。將反應混合物過濾後，添加甲醇(9.56mL)與2,3-二氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醛(324mg、1.19mmol)，於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物減壓濃縮，以乙酸乙酯稀釋，將有機層以1M磷酸氫二鉀水溶液以及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥、過濾，並將減壓濃縮所得之殘渣以矽膠管柱色層分析(胺基矽、己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(402mg、82%)。
LCMS：m/z 412[M+H]+
HPLC保持時間：0.91分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第二步驟
1-[[[2,3-二氟-4-(2-嗎福啉-4-基乙氧基)苯基]甲基-[3-氧基-3-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯胺基]丙醯基]胺基]-甲胺基]環丁烷-1-羧酸 甲酯
將1-[[[2,3-二氟-4-(2-嗎福啉-4-基乙氧基)苯基]亞甲基胺基]-甲胺基]環丁烷-1-羧酸甲酯(27.5g、66.9mmol)溶解於乙酸乙酯(158mL)中，於0℃添加鹽酸(4M乙酸乙酯溶液、158mL)，在氮環境下，攪拌10分鐘。於0℃在反應混合物中添加(5-乙基-2-甲基吡啶-1-鎓-1-基)三硼氫酸(19.9mL、134mmol)，在氮環境下，攪拌30分鐘。於反應混合物中添加氫氧化鈉水溶液(5M、115mL)與磷酸鉀水溶液(1M、50.0mL)後，以乙酸乙酯稀釋，將有機層以1M磷酸氫二鉀水溶液以及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥、並過濾，減壓濃縮後得到作為粗生成物之1-[[[2,3-二氟-4-(2-嗎福啉-4-基乙氧基)苯基]甲胺基]-甲胺基]環丁烷-1-羧酸甲酯。
將所得之粗生成物與3-氧基-3-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯胺基]丙酸(參考例82、第一步驟)(27.6g、70.2mmol)溶解於乙酸乙酯(279mL)與N,N-二甲基甲醯胺(139mL)中，於0℃添加吡啶(5.40mL、66.9mmol)與2,4,6-三丙胺-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦2,4,6-三氧化物(1.7M乙酸乙酯溶液、79.0mL、134mmol)，在氮環境下，攪拌30分鐘。於反應混合物中添加飽和食鹽水後，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以1M磷酸氫二鉀水 溶液與飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，並過濾，減壓濃縮後得到標題化合物(1.15g、100%)。
LCMS：m/z 789.1[M+H]+
HPLC保持時間：1.01分鐘(分析條件SMD-FA05)。
第三步驟
6-[[2,3-二氟-4-(2-嗎福啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮螺[3.5]壬基-8-烯-8-羧醯胺
將1-[[[2,3-二氟-4-(2-嗎福啉-4-基乙氧基)苯基]甲基-[3-氧基-3-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯胺基]丙醯基]胺基]-甲胺基]環丁烷-1-羧酸甲酯(1.14g、1.45mmol)溶解於甲醇(7.27mL)與N,N-二甲基甲醯胺(7.27mL)中，添加碳酸鉀(602mg、4.36mmol)，在氮環境下，於室溫攪拌1.5小時。於反應混合物中添加甲酸與水，以C18逆相管柱色層分析(甲醇/水)純化，得到標題化合物(840mg、76%)。
LCMS：m/z 757.4[M+H]+
HPLC保持時間：1.27分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
標題之化合物中有存在互變異構物之化合物，但因為
測定溶劑的關係，也存在觀察到或觀察不到異構物之情況。例如重氯仿中之主互變異構物的1H-NMR與13C-NMR如以下所述。
<實施例317：主互變異構物>
1H-NMR(CDCl3)δ：16.58(1H,s),12.81(1H,s),9.60(1H,s),8.50(1H,d,J=8.6Hz),7.95(1H,s),7.90(1H,d,J=1.6Hz),7.80(1H,dd,J=8.6,1.6Hz),7.02(1H,ddd,J=8.6,J CF =7.2,1.6Hz),6.72(1H,ddd,J=8.6,J CF =7.2,1.6Hz),5.06(1H,brs),4.20(1H,brs),4.20(2H,t,J=5.5Hz),3.74(4H,t,J=4.1Hz),2.85(2H,brs),2.61(4H,brs),2.52(1H,m),2.41(3H,s),1.85-1.83(3H,m),1.73(1H,m),1.60(1H,m)。
13C-NMR(CDCl3)δ：186.1(qC),169.8(qC),165.7(qC),162.8(qC),159.3(qC),156.6(qC,q,J=36.4Hz),150.4(qC,dd,J=248.7,10.5Hz),147.8(qC,d,J=5.5Hz),141.3(qC,dd,J=248.1,14.6Hz),138.8(qC),128.3(CH,q,J=3.3Hz),127.7(qC),127.1(CH),127.0(qC,q,J=33.4Hz),125.1(CH),124.7(CH),123.6(qC,q,J=271.8Hz),120.5(qC,q,J=275.4Hz),118.2(qC,d,J=12.4Hz),115.9(CH,q,J=2.5Hz),109.6(CH,d,J=1.9Hz),92.3(qC),67.9(CH2),66.9(CH2x2),64.2(qC),57.5(CH2),54.1(CH2x2),41.6(CH2),35.1(CH3),32.4(CH2),24.5(CH2),13.4(CH2)。
<實施例318> 7-[[2,3-二氟-4-(2-嗎福啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺
第一步驟
1-[[[2,3-二氟-4-(2-嗎福啉-4-基乙氧基)苯基]亞甲基胺基]-甲胺基]環戊烷-1-羧酸 甲酯
將1-(甲胺基)環戊烷羧酸 甲基鹽酸鹽(300mg、1.55mmol)溶解於乙酸(15.5mmol、887μL)與水(887μL)，於0℃添加亞硝酸鈉(122mg、1.77mmol)，在氮環境下攪拌1小時。於0℃在反應混合物中添加鋅(1.01g、15.5mmol)，在氮環境下攪拌1.5小時。將反應混合物過濾後，添加甲醇(8.87mL)與2,3-二氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醛(300mg、1.11mmol)，於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物減壓濃縮，以乙酸乙酯稀釋，將有機層以1M磷酸氫二鉀水溶液以及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥、過濾，並進行減壓濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱色層分析(胺基矽、己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(375mg、80%)。
LCMS：m/z 426.2[M+H]+ HPLC保持時間：0.93分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第二步驟
1-[[[2,3-二氟-4-(2-嗎福啉-4-基乙氧基)苯基]甲基-[3-氧基-3-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯胺基]丙醯基]胺基]-甲胺基]環戊烷-1-羧酸
將1-[[[2,3-二氟-4-(2-嗎福啉-4-基乙氧基)苯基]亞甲基胺基]-甲胺基]環戊烷-1-羧酸甲酯(29.8g、70.3mmol)溶解於乙酸乙酯(172mL)中，於0℃添加鹽酸(4M乙酸乙酯溶液、172mL)，在氮環境下，攪拌10分鐘。於0℃在反應混合物中添加(5-乙基-2-甲基吡啶-1-鎓-1-基)三硼氫酸(20.9mL、141mmol)，在氮環境下，攪拌30分鐘。於反應混合物添加氫氧化鈉水溶液(5M、125mL)與磷酸鉀水溶液(1M、50.0mL)後，以乙酸乙酯稀釋，將有機層以1M磷酸鉀水溶液以及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥、並過濾，減壓濃縮後得到作為粗生成物之1-[[[2,3-二氟-4-(2-嗎福啉-4-基乙氧基)苯基]甲胺基]-甲胺基]環戊烷-1-羧酸甲酯。
將所得之粗生成物與3-氧基-3-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯胺基]丙酸(參考例82、第一步 驟)(29.0g、73.8mmol)添加於乙酸乙酯(293mL)與N,N-二甲基甲醯胺(146mL)中，於0℃添加吡啶(5.67mL、70.3mmol)與2,4,6-三丙胺-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦2,4,6-三氧化物(1.7M乙酸乙酯溶液、83.0mL、141mmol)，在氮環境下，攪拌30分鐘。於反應混合物中添加飽和食鹽水後，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以1M磷酸氫二鉀水溶液與飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，並過濾，將減壓濃縮後所得之殘渣以甲醇洗淨，得到標題化合物(39.4g、70%)。
LCMS：m/z 803.1[M+H]+
HPLC保持時間：1.03分鐘(分析條件SMD-FA05)
第三步驟
7-[[2,3-二氟-4-(2-嗎福啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺
將1-[[[2,3-二氟-4-(2-嗎福啉-4-基乙氧基)苯基]甲基-[3-氧基-3-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯胺基]丙醯基]胺基]-甲胺基]環戊烷-1-羧酸(15.0g、18.7mmol)溶解於甲醇(94.0mL)與N,N-二甲基甲醯胺 (94.0mL)中，添加碳酸鉀(7.76g、56.1mmol)，在氮環境下，於室溫攪拌1.5小時。於反應混合物中添加甲酸與水，以C18逆相管柱色層分析(甲醇/水)純化，得到標題化合物(13.3g、92%)。
LCMS：m/z 771.3[M+H]+
HPLC保持時間：1.29分鐘(分析條件SMD-TFA05)
標題之化合物中有存在互變異構物之化合物，但因為測定溶劑的關係也存在著觀察到或觀察不到異構物之情況。例如重氯仿中之主互變異構物的1H-NMR與13C-NMR如以下所述。
<實施例318：主互變異構物>
1H-NMR(CDCl3)δ：16.55(1H,s),12.83(1H,s),9.62(1H,s),8.49(1H,d,J=8.8Hz),7.96(1H,s),7.90(1H,d,J=1.5Hz),7.79(1H,dd,J=8.8,1.5Hz),7.05(1H,dd,J=8.1,7.4Hz),6.73(1H,dd,J=8.1,7.4Hz),5.05(1H,d,J=14.2Hz),4.21(1H,d,J=14.2Hz),4.19(2H,t,J=5.7Hz),3.74(4H,t,J=4.6Hz),2.84(2H,t,J=5.7Hz),2.60(4H,m),2.48(3H,s),2.16(1H,m),1.74(2H,m),1.59(1H,m),1.52(1H,m),1.47(2H,m),1.31(2H,m)。
13C-NMR(CDCl3)δ：187.7(qC),169.9(qC),165.7(qC),163.2(qC),159.3(CH),156.6(qC,q,J CF =36.3Hz),150.4(qC,dd,J CF =248.7,10.5Hz),147.9(qC,d,J CF =5.8Hz),141.3(qC,dd,J CF =248.3,14.7Hz),138.8(qC),128.3(CH,q, J CF =3.3Hz),127.8(qC),127.1(CH,q,J CF =3.9Hz),126.9(qC,q,J CF =33.4Hz),125.5(CH),124.7(CH),123.6(qC,q,J CF =272.1Hz),120.5(qC,q,J CF =275.4Hz),117.8(qC,d,J CF =12.9Hz),116.0(CH,q,J CF =2.5Hz),109.7(CH),93.1(qC),71.4(qC),68.1(CH2),66.9(CH2x2),57.5(CH2),54.2(CH2x2),41.7(CH2),37.6(CH2),36.8(CH2),31.4(CH2),24.8(CH2),23.3(CH2)。
<實施例319>
(4aR)-N-(4-溴-3-氟苯基)-1-[(2,3-二氟-4-碘化苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
第一步驟
使用(R)-2-甲基-吡咯啶-2-羧酸 甲酯鹽酸鹽與2,3-二氟苯甲醛，將與實施例1相同之操作所得之(R)-1-((2,3-二氟-4-碘亞苄基)胺基)-2-甲基吡咯啶-2-羧酸 甲酯(2.24g、5.49mmol)溶解於乙酸(5.0mL)與甲醇(5.5mL)中，添加氰基 硼氫化鈉(1.76g、28.0mmol)，在氮環境下，於室溫攪拌14小時。反應混合物中添加飽和小蘇打水，進行減壓濃縮，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥、過濾，並進行減壓濃縮，得到作為粗生成物之(R)-1-((2,3-二氟-4-碘苄基)胺基)-2-甲基吡咯啶-2-羧酸 甲酯。
第二步驟
將第一步驟所得之粗生成物溶解於四氫呋喃(5.5mL)中，於0℃添加磷酸三鉀(2.38g、11.2mmol)與氯羰基-乙酸甲酯(1.00mL、9.06mmol)，在氮環境下，於室溫攪拌3小時。於反應混合物中添加1N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和小蘇打水與飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥、過濾，並進行減壓濃縮，得到作為粗生成物之(S)-1-[(3-氟-苄基)-(2-甲氧基羰基-乙醯基)-胺基]-吡咯啶-2-羧酸 甲酯。
第三步驟
將所得之粗生成物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中，添加碳酸銫(672mg、2.06mmol)，在氮環境下，於80℃攪拌5.5小時。於反應混合物添加1N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水與飽和食鹽水洗淨，並以硫酸鈉乾燥、過濾，減壓濃縮後得到作為粗生成物之(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-碘化苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧酸甲酯。
第四步驟
將第三步驟所得之粗生成物(328mg、0.686mmol)以及4-溴-3-氟胺苯(145mg、0.763mmol)溶解於甲苯(3.4ml)中，於110℃攪拌1小時。冷卻後，進行減壓濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到作為灰白色固態之標題化合物(402mg、92%)。
LCMS：m/z 479[M+H]+
HPLC保持時間：0.97分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<實施例320> (4aR)-1-[(2,3-二氟-4-碘化苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7- 二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
將(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-碘化苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧酸2-甲基丙酯(參考例5)(100mg、0.192mmol)以及4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺苯(參考例42)(73.6mg、0.240mmol)溶解於甲苯(0.96ml)，於100℃攪拌40分鐘。冷卻後，進行減壓濃縮，將所得之殘渣以C18逆相管柱色層分析純化，得到作為白色無定形固態之標題化合物(120mg、83%)。
LCMS：m/z 753[M+H]+
HPLC保持時間：0.93分鐘(分析條件SQD-FA50)。
<實施例321> (4aR)-1-[(2,3-二氟-4-碘化苯基)甲基]-N-[2-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
使用(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-碘化苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧酸2-甲基丙酯(參考例5)與2’,3’-二甲氧基-5-(三氟甲基)-[1,1’-聯苯]-2-胺(參考例16)，進行與實施例319第四步驟相同之操作，合成標題化合物。
LCMS：m/z 744[M+H]+
HPLC保持時間：1.19分鐘(SMD-TFA05)。
<實施例322> (4aR)-1-[(2,6-二氟-4-碘化苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
第一步驟
使用2,6-二氟-4-碘苯甲醛，進行與實施例319第一步驟至第三步驟相同之操作，合成(4aR)-1-[(2,6-二氟-4-碘化苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧酸2-甲基丙酯。
LCMS：m/z 521[M+H]+
HPLC保持時間：1.51分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第二步驟
使用(4aR)-1-[(2,6-二氟-4-碘化苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧酸2-甲基丙酯與4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺苯(參考例42)，進行與實施例319第四步驟相同之操作，合成標題化合物。
LCMS：m/z 753[M+H]+
HPLC保持時間：1.76分鐘(分析條件QC-SMD-TFA05)。
<實施例323> (4aR)-1-[(2,3-二氟-4-碘化苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
使用(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-碘化苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧酸2-甲基丙酯(參考例5)與4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺苯(參考例50)，進行與實施例319第四步驟相同之操作，合成標題化合物。
LCMS：m/z 754[M+H]+
HPLC保持時間：0.93分鐘(分析條件SQD-FA50)。
<實施例324> (4aR)-1-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
在氮環境下，將(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-碘化苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧酸2-甲基丙酯(參考例5)(1.086g、1.444mmol)、碘化 銅(31.2mg、0.164mmol)、以及2-甲基-8-喹啉酚(52.7mg、0.331mmol)溶解於二甲亞碸(4.1mL)，添加氫氧化四丁銨(4.24g、6.54mmol)以及水(1.56ml)，在氮環境下，於100℃攪拌5小時。放冷後，於反應混合物添加適量1N鹽酸(5.1ml)、水(30ml)、以及N-乙醯-L-半胱氨酸，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以硫酸鎂乾燥，並過濾，減壓濃縮後，將所得之殘渣以矽膠管柱色層分析純化，得到作為淡黃色無定形固態之標題化合物(834mg、90%)。
LCMS：m/z 643[M+H]+
HPLC保持時間：1.12分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<實施例325> (4aR)-1-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-N-[2-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
使用(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-碘化苯基)甲基]-N-[2-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺(實施例321)，進行與實施例324相同之操作，合成標題化合物。
LCMS：m/z 634[M+H]+
HPLC保持時間：1.14分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<實施例326> (4aR)-1-[(2,6-二氟-4-羥基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
使用(4aR)-1-[(2,6-二氟-4-碘化苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺(實施例322)，進行與實施例324相同之操作，合成標題化合物。
LCMS：m/z 643[M+H]+
HPLC保持時間：1.12分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<實施例327> (4aR)-1-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
使用(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-碘化苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺(實施例323)，進行與實施例324相同之操作，合成標題化合物。
LCMS：m/z 644[M+H]+
HPLC保持時間：1.11分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<實施例328> (4aR)-1-[(2,6-二氯-4-羥基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[2-(三氟甲基)-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-5-基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
第一步驟
將(R)-2-甲基吡咯啶-2-羧酸 甲基鹽酸鹽(20g、111mmol)懸浮於二氯甲烷(100mL)中，添加p-甲苯磺酸.單水合物(25g、145mmol)，在氮環境下，於室溫攪拌10分鐘。將反應混合物進行減壓濃縮，添加甲苯一起沸騰之後，懸浮於二氯甲烷(250mL)中，添加亞硝酸鈉(11.4g、165mmol)，在氮環境下，於室溫攪拌2小時。將反應混合物過濾後，進行減壓濃縮，得到作為粗生成物之(S)-1-亞硝基-吡咯啶-2-羧酸 甲酯。將所得之粗生成物(362mg,2.10mmol)溶解於乙酸(10mL)與甲醇(1.0mL)，於9℃添加鋅(725mg、11.2mmol)，在氮環境下，於9℃攪拌1小時。將反應混合物進行矽鈣石過濾後，在減壓下將濾液濃縮。於所得之殘渣中添加甲醇(1.0mL)與2,4-二氯-4-羥基苯甲醛(200mg、1.05mmol)，在氮環境下，於室溫攪拌2小時。將反應混合物過濾後，進行減壓濃縮，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水以及飽和食鹽水洗淨，並以硫酸鈉進行乾燥、過濾，將減壓濃縮所得之殘渣以矽膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到(R)-1-((2,6-二氯-4-羥基亞苄基)胺基)-2-甲基吡咯啶-2-羧酸 甲酯。將所得之生成物(5.3g、16.0mmol)溶解於乙腈(50ml)，添加2-(氯甲氧基)乙基三甲矽烷(3.2g、19.2mmol)與碳酸銫(6.3g、 19.3mmol)，在氮環境下，於25℃攪拌24小時。於反應混合物中添加水(100ml)，以乙酸乙酯(100mL)萃取3次。將有機層以水以及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉過濾後，進行減壓濃縮，得到作為白色固體之(R)-1-((2,6-二氯-4-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲氧基)亞苄基)胺基)-2-甲基吡咯啶-2-羧酸 甲酯之粗成生物。使用所得之粗生成物，進行與參考例1-1的第一步驟以及第二步驟相同之操作，得到(R)-1-(N-(2,6-二氯-4-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲氧基)苄基)-3-異丁氧基-3-氧基丙醯胺)-2-甲基吡咯啶-2-羧酸 甲酯。
LCMS：m/z 461[M+H]+
HPLC保持時間：4.73分鐘(分析條件Ph-SMD-TFA05)。
第二步驟
將(R)-1-(N-(2,6-二氯-4-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲氧基)苄基)-3-異丁氧基-3-氧基丙醯胺)-2-甲基吡咯啶-2-羧酸 甲酯(7.02g、11.6mmol)溶解於二氯甲烷(85ml)中，添加三氟醋酸(35ml)，於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物減壓濃縮所得之殘渣以矽膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到(R)-1-(N-(2,6-二氯-4-羥基苄基)-3-異丁氧基-3-氧基丙醯胺)-2-甲基吡咯啶-2-羧酸 甲酯(5.0g、 91%)。使用所得之(R)-1-(N-(2,6-二氯-4-羥基苄基)-3-異丁氧基-3-氧基丙醯胺)-2-甲基吡咯啶-2-羧酸 甲酯(5.0g、10.5mmol)，進行與參考例1-1的第三步驟相同之操作，得到(4aR)-1-[(2,6-二氯-4-羥基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧酸2-甲基丙酯。
LCMS：m/z 443[M+H]+
HPLC保持時間：1.32分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第三步驟
使用(4aR)-1-[(2,6-二氯-4-羥基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧酸2-甲基丙酯與2-(三氟甲基)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-5-胺(參考例70)，進行與實施例21相同之操作，得到標題化合物。
LCMS：m/z 677[M+H]+
HPLC保持時間：1.51分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<實施例329> (4aR)-1-[(2,6-二氯-4-羥基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
使用(4aR)-1-[(2,6-二氯-4-羥基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧酸2-甲基丙酯(實施例328、第二步驟)與6,6’-雙(三氟甲基)-[2,3’-聯吡啶]-3-胺(參考例44)，進行與實施例328第三步驟相同之操作，得到標題化合物。
LCMS：m/z 676[M+H]+
HPLC保持時間：1.55分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<實施例330> (4aR)-1-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[2-(三氟甲基)-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-5-基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
第一步驟
使用(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-碘化苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧酸甲酯(實施例319、第3步驟)與2-(三氟甲基)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-5-胺(參考例70)，進行與實施例319第四步驟相同之操作，合成((4aR)-1-[(2,3-二氟-4-碘化苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[2-(三氟甲基)-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-5-基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺。
LCMS：m/z 755[M+H]+
HPLC保持時間：1.05分鐘(分析條件SMD-TFA50)。
第二步驟
使用第一步驟所得之碘體，進行與實施例324相同之操作，合成標題化合物。
LCMS：m/z 645[M+H]+
HPLC保持時間：1.43分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<實施例331> (4aR)-N-(4-溴-2-碘化苯基)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺
第一步驟
使用(R)-2-甲基-吡咯啶-2-羧酸 甲酯鹽酸鹽與2,3-二氟苯甲醛，進行與實施例319的第一步驟至第3步驟相同之操作，合成(4aR)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧酸甲酯。
第二步驟
使用(4aR)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧酸甲酯與4-溴-2-碘胺苯作為試藥，進行與實施例21相同之操作，合成標題化合物。
LCMS：m/z 618[M+H]+
HPLC保持時間：1.16分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<參考例104> 1-[[(E)-[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基] 苯基]亞甲基胺基]-甲胺基]環丁烷-1-羧酸甲酯鹽酸鹽
將1-[[(E)-[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]亞甲基胺基]-甲胺基]環丁烷-1-羧酸甲酯(實施例13、第三步驟)(300mg、0.726mmol)溶解於2-丁酮(1.50mL)中，於25℃添加吡啶鹽酸鹽(84.0mg、0.727mmol)，在氮環境下，攪拌30分鐘。於反應混合物中添加庚烷(1.50mL)、種晶(1.00mg、0.00222mmol)後，攪拌1小時。於反應混合物中添加庚烷(3.00mL)，攪拌16小時後，將析出之結晶濾出，得到標題化合物(271mg、88%)。
熔點：108℃
1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.32(1H,brs),7.44(1H,m),7.29(1H,s),7.07(1H,m),4.49(2H,t,J=4.4Hz),3.72(2H,t,J=5.0Hz),3.63(3H,s),3.55-3.36(4H,m),3.44(3H,s),2.87(3H,brs),2.80(3H,s),2.48(4H,m),1.93(2H,m)。
參考例104中使用之種晶藉由以下之方法所得。
將1-[[(E)-[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]亞甲基胺基]-甲胺基]環丁烷-1-羧酸甲酯(75.3mg、0.182mmol)溶解於二甲亞碸(0.317mL)中，添加 2M鹽酸(93.0μL、0.186mmol)。將調製後的溶液(15.0μL)凍結乾燥，於25℃在所得之粉末中添加2-丁酮(15.0μL)、庚烷(15.0μL)，攪拌4天，得到析出物。
<參考例105> 1-[[(E)-[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]亞甲基胺基]-甲胺基]環戊烷-1-羧酸甲酯鹽酸鹽
將1-[[(E)-[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]亞甲基胺基]-甲胺基]環戊烷-1-羧酸甲酯(實施例14、第一步驟)(300mg、0.702mmol)溶解於2-丁酮(3.00mL)中，於25℃添加吡啶鹽酸鹽(81.0mg、0.701mmol)，在氮環境下，攪拌30分鐘。於反應混合物中添加庚烷(1.00mL)、種晶(1.00mg、0.00215mmol)後，攪拌1小時。於反應混合物中添加庚烷(2.00mL)，攪拌2小時後，將析出之結晶濾出，得到標題化合物(225mg、69%)。
熔點：97℃
1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.34(1H,brs),7.44(1H,m),7.26(1H,s),7.08(1H,m),4.50(2H,t,J=4.4Hz),3.72(2H,t, J=5.0Hz),3.60(3H,s),3.55-3.44(4H,m),3.35(3H,s)2.87(3H,brs),2.85(3H,s),2.25(2H,m),2.14(2H,m),1.70(4H,m)。
參考例105中使用之種晶藉由以下之方法所得。
將1-[[(E)-[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]亞甲基胺基]-甲胺基]環戊烷-1-羧酸甲酯(50.0mg、0.117mmol)溶解於2-丁酮(0.500mL)中，於25℃添加吡啶鹽酸鹽(15.0mg、0.130mmol)，在氮環境下，攪拌30分鐘。於反應混合物中添加庚烷(0.500mL)、1-[[(E)-[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]亞甲基胺基]-甲胺基]環丁烷-1-羧酸甲酯鹽酸鹽(1.00mg、0.00222mmol)後，攪拌1小時。將析出之結晶濾出，得到析出物(36.6mg)。
<實施例332> 4-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺甲醯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]丁酸
第一步驟
7-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧 基-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧酸2-甲基丙酯
使用2,3-二氟-4-羥基苯甲醛與1-(甲胺基)環戊烷羧酸甲基鹽酸鹽(參考例87)，以與參考例1-1相同之方法合成標題化合物。
LCMS：m/z 411[M+H]+。
HPLC保持時間：1.18分鐘(SMD-TFA05)。
第二步驟
使用7-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧酸2-甲基丙酯與4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]胺苯(參考例50)，參考實施例21來合成7-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺。
LCMS：m/z 658[M+H]+。
HPLC保持時間：1.57分鐘(SMD-TFA05)。
第三步驟
於7-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺(24.7mg、0.038mmol)與4-溴酪酸甲酯(24.48mg、0.075mmol)之乙腈(0.4mL)溶液中添加碳酸銫(20.4mg、0.113mmol)，於70℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至0℃，添加1N-鹽酸水溶液(0.063mL、0.375mmol)，攪拌10分鐘。以N,N-二甲基甲醯胺(0.6mL)稀釋，藉由以HPLC純化，得到4-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺甲醯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]丁酸甲酯(10.6mg、37%)。
純化條件：HPLC
移動相：MeCN/水(0.1%甲酸)、YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm)
LCMS：m/z 758[M+H]+。
HPLC保持時間：1.72分鐘(SMD-FA05)。
第四步驟
於4-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺甲醯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]丁酸甲酯(10.6mg、0.014mmol)之四氫呋喃(0.4mL)溶液中添加鉀 三甲基矽烷醇(5.38mg、0.042mmol)，於室溫攪拌2小時。將反應混合物濃縮後，以N,N-二甲基甲醯胺(0.6mL)稀釋，藉由以HPLC純化，得到標題化合物(6.2mg、60%)。
純化條件：HPLC
移動相：MeCN/水(0.1%甲酸)、YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm)
LCMS：m/z 744[M+H]+。
HPLC保持時間：1.60分鐘(SMD-FA05)。
實施例333~335為使用適當的溴烷，藉由進行與實施例332相同之操作，合成下表之化合物。
<參考例106> 6-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧基-5,6-二氮螺[3.5]壬基-8-烯-8-羧酸2-甲基丙酯
使用1-(甲胺基)環丁烷羧酸 甲基鹽酸鹽(參考例85)作為出發原料，藉由與實施例332相同之方法，合成標題 化合物。
LCMS：m/z 411[M+H]+。
HPLC保持時間：1.18分鐘(SMD-TFA05)。
<參考例107> 6-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮螺[3.5]壬基-8-烯-8-羧醯胺
使用1-(甲胺基)環丁烷-1-羧酸 甲基鹽酸鹽作為出發原料，藉由與實施例332相同之方法，合成標題化合物。
LCMS：m/z 658[M+H]+。
HPLC保持時間：1.48分鐘(SMD-TFA05)。
<實施例336> 8-[[2,3-二氟-4-(2-嗎啉基-2-氧基-乙氧基)苯基]甲基]-5-羥基-9-甲基-7-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-8,9-二氮螺[3.5]壬基-5-烯-6-羧醯胺
由6-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮螺[3.5]壬基-8-烯-8-羧醯胺以及2-氯-1-嗎福啉-4-基-乙酮(Kapanda,Coco N.Journal of Medicinal Chemistry,52(22),7310-7314；2009)，藉由與實施例322步驟3相同之方法，合成標題化合物。
LCMS：m/z 771[M+H]+。
HPLC保持時間：1.43分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<實施例337>
8-[[2,3-二氟-4-[2-(2-氧基嗎福啉-4-基)乙氧基]苯基]甲基]-5-羥基-9-甲基-7-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-8,9-二氮螺[3.5]壬基-5-烯-6-羧醯胺
由6-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮螺[3.5]壬基-8-烯-8-羧醯胺以及4-(2-羥乙基)嗎福 啉-2-酮(Khromov-Borisov,N.V.and Remizov,A.L.、Zhurnal Obshchei Khimii,23,598-605；1953)，進行與實施例407相同之操作，得到標題化合物。
LCMS：m/z 771[M+H]+。
HPLC保持時間：1.38分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<參考例108> 6-[[4-(2-溴乙氧基)-2,3-二氟苯基]甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮螺[3.5]壬基-8-烯-8-羧醯胺
將6-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮螺[3.5]壬基-8-烯-8-羧醯胺(參考例107)(3.00g、4.66mmol)溶解於丙酮(23.3mL)中，添加1,2-二溴乙烷(6.85mL、79.0mmol)與碳酸鉀(1.29g、9.32mmol)，在氮環境下，於60℃攪拌15小時。於0℃在反應混合物中添加1N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以相分離器將水層分離，將減壓濃縮所得之殘渣以C18逆相管柱色層分析(乙腈/水)純化，得到標題化合物(3.19g、91%)。
LCMS：m/z 749[M+H]+
HPLC保持時間：1.58分鐘(分析條件SMD-TFA05)
<參考例109> 7-[[4-(2-溴乙氧基)-2,3-二氟苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺
與參考例106同樣地由7-(2,3-二氟-4-羥基苄基)-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺(實施例332)合成標題化合物。
LCMS：m/z 764[M+H]+
HPLC保持時間：1.62分鐘(分析條件SMD-TFA05)
<實施例338>
6-[[2,3-二氟-4-[2-[甲基(氧基-3-基)胺基]乙氧基]苯基]甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮螺[3.5]壬基-8-烯-8-羧醯胺
將6-[[4-(2-溴乙氧基)-2,3-二氟苯基]甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮螺[3.5]壬基-8-烯-8-羧醯胺(10.0mg、13.0μmol)與N-甲基四氫呋喃-3-胺(2.70mg、27.0μmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(100μL)中，添加N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(4.6μL、27.0μmol)與碘化四丁銨(0.5mg、1.33μmol)，於80℃攪拌1.5小時。將反應混合物以N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)稀釋，並以HPLC純化，得到標題化合物(8.0mg、78%)。
純化條件：HPLC
移動相：MeCN/水(0.1%甲酸)、管柱：YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm)
LCMS：m/z 771[M+H]+
HPLC保持時間：1.31分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<實施例339~380>
使用文獻已知或市售的各種胺，藉由與實施例338相同之操作，合成下表所表示之化合物。且，胺為鹽酸鹽時，不直接使用於反應中，要使碘化氫酸(57wt%、2當量)作用成為對應之氫碘酸鹽之後，才能使用於反應中。
純化條件：HPLC
移動相：MeCN/水(0.1%甲酸)、管柱：YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm、100x30mml.D.,S-5μm,12nm、)。
<實施例381> (2S)-2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺甲醯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙胺基]丁二酸
將L-天冬氨酸 二甲酯鹽酸鹽(142mg、0.72mmol)溶解於甲醇(1.00mL)中，添加碘化氫酸(57wt%、95.0μL)，攪拌1分鐘。在減壓下將反應混合物濃縮後，將甲醇與甲苯一起沸騰，得到作為組成生物之L-天冬氨酸 二甲酯氫碘酸鹽。將所得之胺的氫碘酸鹽與7-[[4-(2-溴乙氧基)-2,3-二氟苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺(110mg、0.14mmol)(參考例109)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(480μL)中，添加磷酸鉀(92.0mg、0.43mmol)與碘化四丁銨(5.3mg、14.0μmol)，於80℃攪拌2小時。將反應混合物以四氫呋喃(480μL)稀釋後，添加鉀三甲基矽烷醇(92.0mg、0.72mmol)，於50℃攪拌30分鐘，於70℃攪拌2小時。將反應混合物以甲酸與水稀釋，以HPLC純化，得到標題化合物(71.5mg、61%)。
純化條件：HPLC
移動相：MeCN/水(0.1%甲酸)、管柱：YMC-Actus Triart C18(100x30mml.D.,S-5μm,12nm)
LCMS：m/z 817[M+H]+
HPLC保持時間：1.32分鐘(分析條件SMD-TFA05)
<實施例382> 3-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺甲醯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙胺基]戊二酸
第一步驟
使用7-[[4-(2-溴乙氧基)-2,3-二氟苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺(參考例109)與3-胺基戊二酸二乙酯作為試藥，進行與實施例337相同之操作，合成3-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺甲醯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙胺基]戊二酸二乙酯。
第二步驟
將3-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧基-9-[[4- (三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺甲醯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙胺基]戊二酸二乙酯(48.0mg、54.0μmol)溶解於四氫呋喃(200μL)中，添加鉀三甲基矽烷醇(34.7mg、0.27mmol)，於50℃攪拌30分鐘。將反應混合物以甲酸與水稀釋，以HPLC純化，得到標題化合物(32.4mg、72%)。
純化條件：HPLC
移動相：MeCN/水(0.1%甲酸)、管柱：YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm)
LCMS：m/z 831[M+H]+
HPLC保持時間：1.32分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<實施例383> 6-[[4-[3-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]丙氧基]-2,3-二氟苯基]甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-5,6-二氮螺[3.5]壬基-8-烯-8-羧醯胺
第一步驟
使用6-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧基-5,6-二氮螺[3.5]壬基-8-烯-8-羧酸2-甲基丙酯(參考例106)與4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]胺苯(參考例13)作為試藥，進行與實施例149第三步驟相同之操作，合成6-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-5,6-二氮螺[3.5]壬基-8-烯-8-羧醯胺。
第二步驟
將(S)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧五環烷基-4-基)甲氧基)丙烷-1-醇(300mg、1.58mmol)與三乙胺(0.33mL、2.37mmol)溶解於四氫呋喃(7.88mL)中，於0℃添加甲磺醯氯(0.15mL、1.89mmol)，於室溫攪拌3小時。於反應混合物中添加1N磷酸氫二鉀水溶液，以乙酸乙酯萃取之後，將有機層以飽和小蘇打水以及飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾，並減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯/己烷)純化，得到甲磺酸3-[[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧五環烷基-4-基]甲氧基]丙基(316mg、75%)。
LCMS：m/z 269[M+H]+
HPLC保持時間：0.77分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第三步驟
將6-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-5,6-二氮螺[3.5]壬基-8-烯-8-羧醯胺(15.0mg、23.0μmol)與甲磺酸3-[[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧五環烷基-4-基]甲氧基]丙基(8.77mg、33.0μmol)添加於乙腈(117μL)中，添加碳酸銫(22.8mg、233μmol)，於75℃攪拌1.5小時。冷卻至室溫後，於反應混合物中添加鹽酸水溶液(6N、38.9μL、233μmol)與甲醇(38.9μL)，於室溫攪拌1小時。於反應混合物中添加6N氫氧化鈉水溶液，並過濾，濃縮之後以N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)稀釋，以HPLC純化，得到標題化合物(11.9mg、66%)。
純化條件：HPLC
移動相：MeCN/水(0.1%甲酸)、管柱：YMC-Actus Triart C18(100x30mml.D.,S-5μm,12nm)
LCMS：m/z 775[M+H]+。
HPLC保持時間：1.40分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<實施例384~400>
藉由使用文獻已知或市售之乙醇(2-(噁烷-2-基氧基)乙醇、3-(噁烷-2-基氧基)丙烷-1-醇)與二溴化合物(1,3-二溴丙烷、1,4-二溴丁烷、1,5-二溴戊烷)，並以與實施例147第一步驟相同之方法所合成之溴化物(2-[2-(3-溴丙氧 基)乙氧基]噁烷、2-[2-(4-溴丁氧基)乙氧基]噁烷、2-[2-(5-溴戊氧基)乙氧基]噁烷、2-[3-(3-溴丙氧基)丙氧基]噁烷、2-[3-(4-溴丁氧基)丙氧基]噁烷、2-[3-(5-溴戊氧基)丙氧基]噁烷)以及使用甲磺酸3-[[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧五環烷基-4-基]甲氧基]丙基(實施例383)、(S)-4-((4-溴丁氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧五環烷基(參考例74)、(S)-4-(((5-溴戊基)氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧五環烷基(參考例78)與、7-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧酸2-甲基丙酯(實施例332)與4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]胺苯(參考例13)並以與實施例383第一步驟相同之方法所合成之7-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺、6-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-5,6-二氮螺[3.5]壬基-8-烯-8-羧醯胺(實施例383)、6-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮螺[3.5]壬基-8-烯-8-羧醯胺(參考例107)、或使用7-(2,3-二氟-4-羥基苄基)-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺(實施例332)並以與實施例383相同之操作，合成下表所表示之化合物。
純化條件：HPLC
移動相：MeCN/水(0.1%甲酸)、管柱：YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm、100x30mml.D.,S-5μm,12nm)
<實施例401> 6-[[2,3-二氟-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基]甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮螺[3.5]壬基-8-烯-8-羧醯胺
與參考例383第三步驟同樣地藉由6-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮螺[3.5]壬基-8-烯-8-羧醯胺(參考例107)與1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷，合成標題化合物。
LCMS：m/z 746[M+H]+
HPLC保持時間：1.66分鐘(分析條件SMD-TFA05)
<實施例402> 6-(2,3-二氟-4-(2-(甲基(環氧丙烷基-3-基)胺基)乙氧基)苄基)-9-羥基-5-甲基-7-氧基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-5,6-二氮螺[3.5]壬基-8-烯-8-羧醯胺
第一步驟
將6-(4-(2-溴乙氧基)-2,3-二氟苄基)-9-羥基-5-甲基-7-氧基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-5,6-二氮螺[3.5]壬基-8-烯-8-羧醯胺(10.0mg、0.013mmol)(參考例108)溶解於1,3-二甲基-2-四氫咪唑酮(100μL)中，添加2.0M甲胺-四氫呋喃溶液(400μL、0.800mmol)、N,N-二異丙基乙胺(4.6μL、0.027mmoL)以及碘化四丁銨(0.5mg、0.001mmol)，於80℃攪拌3小時。將反應混合物減壓濃縮，添加0.5M鹽酸-甲醇溶液(80μL、0.040mmol)，將正丁醇與甲苯一起沸騰，得到作為粗生成物之6-(2,3-二氟-4-(2-(甲胺基)乙氧基)苄基)-9-羥基-5-甲基-7-氧基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-5,6-二氮螺[3.5]壬基-8-烯-8-羧醯胺 鹽酸鹽。
LCMS：m/z 701[M+H]+。
HPLC保持時間：1.27分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第二步驟
將6-(2,3-二氟-4-(2-(甲胺基)乙氧基)苄基)-9-羥基-5-甲基-7-氧基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-5,6-二氮螺[3.5]壬基-8-烯-8-羧醯胺 鹽酸鹽之粗生成物溶解於1、2-二氯乙烷(0.5mL)中，添加環氧丙烷基-3-酮(6.25μL、0.104mmol)、三乙醯氧硼氫化鈉(16.5mg、0.078mmol)、以及乙酸(10μL、0.175mmol)，於室溫攪拌1小時。另外，添加環氧丙烷基-3-酮(6.25μL、0.104mmol)、三乙醯氧硼氫化鈉(16.5mg、0.078mmol)，於室溫攪拌1小時。將反應混合物濃縮，以N,N-二甲基甲醯胺稀釋後，以HPLC純化，得到標題化合物(3.8mg、二步驟收率39%)。
LCMS：m/z 757[M+H]+。
HPLC保持時間：1.25分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<實施例403> 6-(2,3-二氟-4-(環氧丙烷基-3-基氧基)苄基)-9-羥基-5-甲基-7-氧基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-5,6-二氮螺[3.5]壬基-8-烯-8-羧醯胺
將6-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮螺[3.5]壬基-8-烯-8-羧醯胺(參考例107)溶解於乙腈(200μL)中，添加4-甲基苯磺酸環氧丙烷基-3-基(14.2mg、0.062mmol)以及碳酸銫(30.4mg、0.093mmol)，於80℃攪拌一整晚。將反應混合物以N,N-二甲基甲醯胺與水稀釋後，以HPLC純化，得到標題化合物(14.1mg、65%)。
LCMS：m/z 700[M+H]+。
HPLC保持時間：1.62分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<實施例404> 6-[[2,3-二氟-4-[[(2S)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-2-基]甲氧基]苯基]甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮螺[3.5]壬基-8-烯-8-羧醯胺
第一步驟
將6-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮螺[3.5]壬基-8-烯-8-羧醯胺(參考例107)(100mg、0.16mmol)與2-(羥甲)吡咯啶-1-羧酸(S)-tert-丁基(62.6mg、0.31mmol)溶解於四氫呋喃(311μL)，添加N,N,N‘,N’-偶氮二甲醯胺酸四甲酯(53.5mg、0.31mmol)，於70℃攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮所得之殘渣以C18逆相管柱色層分析(乙腈/水)純化，得到(2S)-2-[[2,3-二氟-4-[[9-羥基-5-甲基-7-氧基-8-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺甲醯基]-5,6-二氮螺[3.5]壬基-8-烯-6-基]甲基]苯氧基]甲基]吡咯啶-1-羧酸tert-丁基(115mg、90%)。
LCMS：m/z 827[M+H]+
HPLC保持時間：1.68分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第二步驟
於(2S)-2-[[2,3-二氟-4-[[9-羥基-5-甲基-7-氧基-8-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺甲醯基]-5,6-二氮螺[3.5]壬基-8-烯-6-基]甲基]苯氧基]甲基]吡咯啶-1-羧酸tert-丁基(104mg、0.13mmol)中添加鹽酸(二氧六環溶液、4N、1.00mL、4.00mmol)，於室溫攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮後，以甲苯一起沸騰，得到(S)-6-(2,3-二氟-4-(吡咯啶-2-基甲氧基)苄基)-9-羥基-5-甲基-7-氧基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-5,6-二氮螺[3.5]壬基-8-烯-8-羧醯胺 鹽酸鹽(96mg、100%)。
LCMS：m/z 727[M+H]+
HPLC保持時間：1.27分鐘(分析條件SMD-TFA05)
第三步驟
將(S)-6-(2,3-二氟-4-(吡咯啶-2-基甲氧基)苄基)-9-羥基-5-甲基-7-氧基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-5,6-二氮螺[3.5]壬基-8-烯-8-羧醯胺 鹽酸鹽(10.0mg、13.0μmol)與1-溴-2-甲氧基乙烷(3.64mg、 26.0μmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(100μL)中，添加N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(6.9μL、39.0μmol)與碘化四丁銨(0.5mg、1.31μmol)，於80℃攪拌1.5小時。將反應混合物以N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)稀釋，以HPLC純化，得到標題化合物(3.2mg、31%)。
純化條件：HPLC
移動相：MeCN/水(0.1%甲酸)、管柱：YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm)
LCMS：m/z 785[M+H]+
HPLC保持時間：1.32分鐘(分析條件SMD-TFA05)
<實施例405> 6-[[2,3-二氟-4-[(3R)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮螺[3.5]壬基-8-烯-8-羧醯胺
與實施例404第一~三步驟同樣地，藉由6-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮螺[3.5]壬基- 8-烯-8-羧醯胺(參考例107)與3-羥基吡咯啶-1-羧酸(S)-tert-丁基，合成標題化合物。
LCMS：m/z 771[M+H]+
HPLC保持時間：1.30分鐘(分析條件SMD-TFA05)
<實施例406> 6-[[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)三亞甲亞胺-3-基]氧基苯基]甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮螺[3.5]壬基-8-烯-8-羧醯胺
與實施例404第一~三步驟同樣地，藉由6-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮螺[3.5]壬基-8-烯-8-羧醯胺(參考例107)與3-羥基三亞甲亞胺-1-羧酸tert-丁基，合成標題化合物。
LCMS：m/z 756[M+H]+
HPLC保持時間：1.33分鐘(分析條件SMD-TFA05)
<實施例407> 6-[[2,3-二氟-4-(2-甲基-1-嗎福啉-4-基丙烷-2-基)氧基苯 基]甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮螺[3.5]壬基-8-烯-8-羧醯胺
將6-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮螺[3.5]壬基-8-烯-8-羧醯胺(10mg、0.016mmol)、2-甲基-2-嗎啉基丙烷-1-醇(17mg、0.106mmol)、以及N,N,N’,N’-偶氮二甲醯胺酸四甲酯(18.7mg、0.106mmol)之四氫呋喃(0.3mL)溶液加熱至60℃，並以此狀態，以30秒的時間添加三甲基膦之四氫呋喃溶液(1M)(0.109mL、0.109mmol)。將反應混合物於60℃攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫後，吹入氮氣去除溶劑。將殘渣溶解於二甲基甲醯胺與甲酸，以HPLC(0.1%甲酸 水/0.1%甲酸乙腈)純化，得到標題化合物(4.3mg、34%)。
LCMS：m/z 785[M+H]+。
HPLC保持時間：1.30分鐘(SMD-TFA05)。
<實施例408~411>
使用適當的烷基乙醇，進行與實施例407相同之操作，合成下表之化合物。
<實施例412> 7-(2,3-二氟-4-(2-(甲基(環氧丙烷基-3-基)胺基)乙氧基)苄基)-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺
第一步驟
使用7-[[4-(2-溴乙氧基)-2,3-二氟苯基]甲基]-10-羥基 -6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺(20.0mg、0.026mmol)(參考例109)，進行與實施例402第一步驟相同之操作，得到7-(2,3-二氟-4-(2-(甲胺基)乙氧基)苄基)-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺 鹽酸鹽之粗生成物。
LCMS：m/z 715[M+H]+。
HPLC保持時間：1.29分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第二步驟
使用7-(2,3-二氟-4-(2-(甲胺基)乙氧基)苄基)-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺 鹽酸鹽，進行與實施例402第二步驟相同之操作，得到標題化合物(11.3mg、二步驟收率56%)。
LCMS：m/z 771[M+H]+。
HPLC保持時間：1.19分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.72(1H,s),9.59(1H,s),8.56(1H,s),8.42(1H,d,J=8.8Hz),8.24(1H,s),7.97(1H,d, J=7.3Hz),7.16(1H,t,J=7.3Hz),7.04(1H,t,J=7.6Hz),5.07(1H,d,J=13.7Hz),4.52(2H,t,J=6.6Hz),4.41(2H,t,J=6.1Hz),4.16(3H,t,J=5.4Hz),3.66(1H,q,J=6.5Hz),2.67(2H,t,J=5.4Hz),2.46(3H,s),2.18(3H,s),2.01(1H,m),1.59(3H,m),1.27(3H,m),1.07(1H,m)。
<實施例413> 7-[[2,3-二氟-4-(環氧乙烷基-2-基甲氧基)苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺
藉由7-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺與2-(氯甲基)四氫呋喃，合成標題化合物。
LCMS：m/z 742[M+H]+
HPLC保持時間：1.61分鐘(分析條件SMD-TFA05)
<實施例414> 7-(4-(3-(二甲胺基)-2,2-二甲基丙氧基)-2,3-二氟苄基)-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶 -4-基)苯基)-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺
藉由7-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺與3-(二甲胺基)-2,2-二甲基丙烷-1-醇，以與實施例407相同之方法，合成標題化合物。
LCMS：m/z 771[M+H]+。
HPLC保持時間：1.25分鐘(分析條件SQD-FA05)。
1H-NMR(CDCl3)δ：16.47(1H,s),12.87(1H,s),9.60(1H,s),8.47(1H,d,J=8.4Hz),7.95(1H,s),7.93(1H,s),7.79(1H,d,J=8.4Hz),0.99(1H,m),6.72(1H,m),5.04(1H,d,J=14.4Hz),4.4.19(1H,d,J=14.4Hz),3.80(2H,s),2.48(3H,s),2.43-2.36(8H,m),1.85-1.32(10H,m),1.02(6H,s)。
<實施例415> 1-(2-(2,3-二氟-4-((10-羥基-6-甲基-8-氧基-9-((4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)胺甲醯基)-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-7-基)甲基)苯氧基)乙基)-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-1-鎓 甲酸鹽
第一步驟
將7-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧酸2-甲基丙酯與4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]胺苯(100mg、0.152mmol)、1,2-二氯乙烷(151mg、1.52mmol)、以及碳酸鉀(42mg、0.304mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1.01mL)溶液於60℃加熱18小時。將殘渣溶解於N,N-二甲基甲醯胺與甲酸中，將反應混合物以C-18逆相矽膠管柱色層分析(0.1%甲酸 水/0.1%甲酸乙腈)純化，得到7-(4-(2-氯乙氧基)-2,3-二氟苄基)-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺(91mg、83%)。
LCMS：m/z 720[M+H]+。
HPLC保持時間：1.697分鐘(SMD-TFA05)。
第二步驟
將7-(4-(2-氯乙氧基)-2,3-二氟苄基)-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺(93mg、0.126mmol)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(142mg、1.26mmol)、以及碳酸鉀(175mg、1.26mmol)之丙酮(3.16mL)溶液於60℃攪拌4天。將反應混合物冷卻至室溫後，藉由氮氣之吹入來將溶劑去除。將殘渣溶解於N,N-二甲基甲醯胺與甲酸中，以HPLC(0.1%甲酸 水/0.1%甲酸乙腈)純化，藉此得到標題化合物(78mg、73%)。
LCMS：m/z 796[M]+。
HPLC保持時間：1.05分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<實施例416> 7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-N-[2-[5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-4-(三氟甲基)苯基]-8-氧基-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺
第一步驟
與實施例237第四步驟同樣地，藉由1-[[(E)-[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]亞甲基胺基]-甲胺基]環戊烷-1-羧酸甲酯鹽酸鹽(參考例105)合成7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧酸2-甲基丙酯。
LCMS：m/z 540[M+H]+
HPLC保持時間：1.11分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第二步驟
與實施例237第五步驟同樣地藉由7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧酸2-甲基丙酯與2-(5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)胺苯(參考例96)合成標題化合物。
LCMS：m/z 787[M+H]+
HPLC保持時間：1.41分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<實施例417> 7-(2,3-二氟-4-((2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)乙基)胺基) 苄基)-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺
第一步驟
使用2,3-二氟-4-碘苯甲醛與1-(甲胺基)環戊烷羧酸甲基鹽酸鹽，進行與實施例13的第三步驟至第五步驟相同之操作，合成標題化合物(2.69g、三步驟收率69%)。
LCMS：m/z 768[M+H]+
HPLC保持時間：0.99分鐘(分析條件SQD-FA50)。
第二步驟
於7-(2,3-二氟-4-碘苄基)-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N- (4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺(205mg、0.267mmol)、碘化銅(I)(10.2mg、0.053mmol)、2-((2,6-二甲基苯基)胺基)-2-氧基乙酸(20.6mg、0.107mmol)、磷酸鉀(284mg、1.336mmol)、N1-(2-甲氧基乙基)-N1-甲基乙烷-1,2-二胺(70.6mg、0.534mmol)之混合物中添加二甲亞碸(1.07ml)，在氮環境下於90℃攪拌5小時。於反應混合物添加氨水，以乙酸乙酯萃取。將殘渣以C18逆相管柱色層分析純化，得到標題化合物(210mg、95%)。
LCMS：m/z 772[M+H]+
HPLC保持時間：0.83分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<實施例418> 7-[[2,3-二氟-4-[4-[甲基-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基]-4-氧基丁氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺
將4-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺甲醯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]丁酸(40mg、 0.054mmol)(實施例332)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1ml)中，添加(2R,3R,4R,5S)-6-(甲胺基)己烷-1,2,3,4,5-戊醇(31.5mg、0.161mmol)以及HATU(40.9mg、0.108mmol)、N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(20.86mg、0.161mmol)，於室溫攪拌15小時。於反應混合物中添加水(0.2ml)，以C18逆相管柱色層分析純化，得到作為白色無定形固態之標題化合物(32mg、65%)。
LCMS：m/z 921[M+H]+。
HPLC保持時間：1.01分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<實施例419> 7-[[4-[2-[2-(2,3-二羥基丙基胺基)乙氧基]乙氧基]-2,3-二氟苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺
第一步驟
4-甲基苯磺酸2-[2-(4-甲基苯基)磺醯基氧基乙氧基]乙酯
將2,2’-氧基二乙醇(200mg、1.9mmol)、三乙胺(572mg、5.65mmol)溶解於二氯甲烷(10ml)中，添加甲苯磺醯基氯(898mg、4.7mol)，於室溫攪拌15小時。將反應混合物以矽膠色層分析(己烷：乙酸乙酯=2：1)純化，得到作為白色板狀結晶之標題化合物(620mg、79%)。
LCMS：m/z 415[M+H]+。
HPLC保持時間：0.88分鐘(分析條件SQD-FA05)。
第二步驟
4-甲基苯磺酸2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺甲醯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙氧基]乙酯
將7-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺(100mg、0.152mmol)溶解於乙腈(5ml)中，添加第一步驟所得之氧基雙(乙烷-2,1-二基)雙(4-甲基苯磺酸)(252mg、0.61mmol)以及碳酸銫(49.6mg、0.152mmol)，於50℃攪拌4小時。反應混合物以C18逆相管柱色層分析純化，得到作為白色無定形固態 之標題化合物(115mg、84%)。
LCMS：m/z 900[M+H]+。
HPLC保持時間：1.25分鐘(分析條件SQD-FA05)。
第三步驟
將第二步驟所得之4-甲基苯磺酸2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺甲醯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙氧基]乙酯(30mg、0.033mmol)以及3-胺基丙烷-1,2-二醇(9.11mg、0.1mmol)溶解於乙腈(1ml)中，於50℃攪拌5小時。反應混合物以C18逆相管柱色層分析純化，得到作為白色無定形固態之標題化合物(18mg、66%)。
LCMS：m/z 819[M+H]+。
HPLC保持時間：0.82分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<實施例420> 7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-[甲基-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基]乙氧基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺
使用(2R,3R,4R,5S)-6-(甲胺基)己烷-1,2,3,4,5-戊醇作為原料，藉由進行與實施例419相同之操作來合成。
LCMS：m/z 923[M+H]+。
HPLC保持時間：0.79分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<實施例421> 7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-[2-[2-[2-[甲基-[(2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺
使用2-[2-[2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙醇作為原料，藉由進行與實施例419相同之操作來合成。
LCMS：m/z 1055[M+H]+。
HPLC保持時間：0.81分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<實施例422> 7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-[3-[甲基-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基]-3-氧基丙氧基]乙氧基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺
第一步驟
3-[2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙氧基]丙酸tert-丁基
將2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙醇(2g、13.3mmol)溶解於THF(5ml)中，添加NaH(8mg、0.2mol)。將混合物於室溫攪拌10分鐘後，緩慢添加丙基-2-檸檬酸tert-丁基(0.5g、3.9mmol)，於室溫攪拌15小時。將反應混合物濃縮所得之殘渣以矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯)純化，得到作為無色透明油狀物之標題目的化合物(488mg、45%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.68-3.65(4H,m),3.62-3.55(10H,m),2.47(2H,t,J=6.4Hz),1.44(9H,s)。
第二步驟
3-[2-[2-[2-(4-甲基苯基)磺醯基氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酸tert-丁基
將3-[2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙氧基]丙酸tert-丁基(488mg,1.75mmol)、三乙胺(532mg、5.26mmol)溶解於二氯甲烷(15ml)中，添加甲苯磺醯基氯(435mg、2.28mmol)。於室溫攪拌17小時後，將反應混合物濃縮所得之殘渣以矽膠管柱色層分析(己烷：乙酸乙酯=1：2)純化，得到作為無色透明油狀物之標題化合物(550mg、73%)。
LCMS：m/z 450[M+H2O]+。
HPLC保持時間：0.90分鐘(分析條件SQD-FA05)。
第三步驟
3-[2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺甲醯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]丙酸tert-丁基
將3-[2-[2-[2-(4-甲基苯基)磺醯基氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酸tert-丁基(70mg、0.18mmol)以及7-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺(79mg、0.12mmol)溶解於乙腈(2ml)後，添加碳酸銫(117mg、1.36mol)，於70℃攪拌2小時。於反應混合物中添加水(0.1ml)後，以C18逆相管柱色層分析純化，得到作為白色無定形固態之標題化合物(18mg、66%)。
LCMS：m/z 874[M+H]+。
HPLC保持時間：1.29分鐘(分析條件SQD-FA05)。
第四步驟
3-[2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺甲醯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]丙酸
將3-[2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺甲醯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]丙酸tert-丁基(100mg、0.114mmol)溶解於二氯甲烷(2ml)中，於室溫添加TFA(0.54ml)。將反應混合物於室溫攪拌2小時後，濃縮並將TFA餾去。所得之殘渣直接使用於接下來的反應中。
LCMS：m/z 818[M+H]+。
HPLC保持時間；1.15分鐘(分析條件SQD-FA05)。
第五步驟
將3-[2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺甲醯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]丙酸(40mg、0.05mmol)、3-胺基丙烷-1,2-二醇(9mg、0.1mol)、HATU(37.2mg、0.1mol)溶解於DMF(1ml)中，添加二異丙基乙胺(12.6mg、0.1mmol)，於室溫攪拌15小時。於反應混合物中添加水(0.1ml)，以C18逆相管柱色層分析純化，得到作為白色無定形固態之標題化合物(18mg、41%)。
LCMS：m/z 995[M+H]+。
HPLC保持時間：1.01分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<實施例423以及424>
出發原料為使用2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙醇，藉由與實施例422相同之步驟，實施以下表的化合物之合成。
<實施例425以及426>
出發原料為使用2-[2-羥乙基(甲基)胺基]乙醇，藉由與實施例422相同之步驟，實施以下表的化合物之合成。
<實施例427> 7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-[[(2S,3R,4S,5S)-2,3,4,5,6-五羥己醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺
第一步驟
N-[2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺甲醯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙氧基]乙酯]氨基甲酸tert-丁基
將N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]氨基甲酸tert-丁基(28mg、0.137mmol)以及7-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺(30mg、0.046mmol)、TMAD(15.7mg、0.091mmol)溶解於THF(1ml)後，添加三丁基磷(18.5mg、0.091mmol)。將混合物於室溫攪拌5小時後，濃縮並將殘渣以C18逆相管柱色層分析純化，得到作為白色無定形固態之標題化合物(28mg、74%)。
LCMS：m/z 845[M+H]+。
HPLC保持時間：1.25分鐘(分析條件SQD-FA05)。
第二步驟
7-[[4-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]-2,3-二氟苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺
將N-[2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺甲醯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙氧基]乙酯]氨基甲酸tert-丁基(30mg、0.036mmol)溶解於乙酸乙酯(0.3ml)中，添加4N-HCl乙酸乙酯(1ml)，於室溫攪拌15小時。不將反應混合物濃縮所得之殘渣純化，即使用於接下來的反應中。
LCMS：m/z 745[M+H]+。
HPLC保持時間：0.81分鐘(分析條件SQD-FA05)。
第三步驟
將7-[[4-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]-2,3-二氟苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺(42mg、0.054mmol)、(3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥甲)噁烷-2-酮(19.2mg、0.108mmol)溶解於甲醇(1ml)中，在封管中於70℃攪拌20小時。於反應混合物中添加水(0.1ml)，以C18逆相管柱色層分析純化，得到作為白色無定形固態之標題化合物(30mg、61%)。
LCMS：m/z 923[M+H]+。
HPLC保持時間：1.00分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<實施例428> 7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-[2-[2-[[(2S,3R,4S,5S)-2,3,4,5,6-五羥己醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺
出發原料為使用N-[2-[2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙酯]氨基甲酸tert-丁基，藉由與實施例427相同之步驟來合成。
LCMS：m/z 1011[M+H]+。
HPLC保持時間：1.01分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<實施例429> 7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺
第一步驟
於7-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺(實施例332第二步驟)(31.5mg,0.048mmol)之乙腈(1mL)溶液中添加4-甲基苯磺酸2-[2-(4-甲基苯基)磺醯基氧基乙氧基]乙酯(79mg、0.192mmol)與碳酸銫(15.6mg、0.048mmol)，於50℃攪拌4小時。反應結束後，將反應混合物以甲酸中和，將反應混合物以C18逆相管柱色層分析純化，得到4-甲基苯磺酸2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺甲醯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙氧基]乙酯(35.9mg、83%)。
LCMS：m/z 900[M+H]+
HPLC保持時間：1.73分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第二步驟
於4-甲基苯磺酸2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺甲醯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙氧基]乙酯(35.9mg、0.04mmol)之乙腈(0.6mL)溶液中添加2-甲氧基-N-甲基乙烷胺(0.043mL、0.399mmol)，於50℃攪拌6小時。反應結束後，將反應混合物以C18逆相管柱色層分析純化，得到標題化合物(22.3mg、68%)。
LCMS：m/z 817[M+H]+
HPLC保持時間：1.43分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<實施例430~434>
使用適當的烷基化劑與市售胺，進行與實施例429相同之操作合成下表之化合物。
<實施例435> 2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺甲醯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙胺基]乙磺酸
將7-[[4-(2-溴乙氧基)-2,3-二氟苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺(20mg、26.0μmol)(參考例109)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(200μL)中，添加磷酸鉀(27.8mg、0.13mmol)與碘化四丁銨(1.0mg、2.6μmol)，於80℃攪拌3小時。將反應混合物以甲酸與水稀釋，過濾後，以HPLC純化，得到標題化合物(8.0mg、38%)。
純化條件：HPLC
移動相：MeCN/水(0.1%甲酸)、管柱：YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm)
LCMS：m/z 809.1[M+H]+
HPLC保持時間：1.32分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<實施例436> (2R)-2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺甲醯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙胺基]-3-磺基丙酸
第一步驟
(2R)-2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺甲醯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙胺基]-3-甲氧基-3-氧基丙烷-1-磺酸
與實施例381同樣地，藉由7-[[4-(2-溴乙氧基)-2,3-二氟苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺(參考例109)與(R)-2-胺基-3-甲氧基-3-氧基丙烷-1-磺酸鹽酸鹽合成(2R)-2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺甲醯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙胺基]-3-甲氧基-3-氧基丙烷-1-磺酸。
LCMS：m/z 867.0[M+H]+
HPLC保持時間：1.37分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第二步驟
與參考例381同樣地藉由(2R)-2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺甲醯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-7-基] 甲基]苯氧基]乙胺基]-3-甲氧基-3-氧基丙烷-1-磺酸合成標題化合物。
LCMS：m/z 853.0[M+H]+
HPLC保持時間：1.31分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<參考例110> 2-氯-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基乙烷胺 鹽酸鹽
第一步驟
將2-甲氧基-N-甲基乙烷胺(17.0g、191mmol)溶解於甲苯(381mL)中，添加2-溴乙醇(13.6mL、191mmol)與三乙胺(26.6mL、191mmol)，於100℃攪拌2小時。將反應混合物以硫酸鎂乾燥、並過濾，減壓下濃縮後得到作為組成生物之2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)乙醇(16.5g)。
第二步驟
將2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)乙醇(16.4g、124mmol)溶解於乙酸乙酯(124mL)中，於0℃添加亞硫醯氯(13.4mL、186mmol)，於室溫攪拌30分鐘。在減壓下將反應混合物濃縮，得到標題化合物(20.5g、88%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.36(1H,brs),4.00(2H,t,J=6.8Hz),3.70(2H,t,J=4.9Hz),3.51-3.43(4H,m),3.30(3H,s),2.81(3H,s)。
<實施例437> 7-[[2,3-二氟-5-碘-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺
第一步驟
將7-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺(500mg、0.76mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.54mL)中，添加N-碘丁二醯亞胺(222mg、0.99mmol)，在氮環境下，於室溫攪拌2小時。於反應混合物中添加甲醇，以C18逆相管柱色層分析(乙腈/水)純化，得到7-[(2,3-二氟-4-羥基-5-碘化苯基)甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺 (569mg、96%)。
LCMS：m/z 784.1[M+H]+
HPLC保持時間：1.67分鐘(分析條件SMD-TFA05)
第二步驟
將7-[(2,3-二氟-4-羥基-5-碘化苯基)甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺(341mg、0.43mmol)、2-氯-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基乙烷胺鹽酸鹽(82.0mg、0.43mmol)、碳酸銫(425mg、1.31mmol)、碘化四丁銨(16.1mg、44.0μmol)、甲醇(17.7μL)溶解於乙腈(4.35mL)中，在氮環境下，於65℃攪拌1.5小時。於反應混合物中添加甲酸水溶液，以C18逆相管柱色層分析(乙腈/水)純化，得到標題化合物(341mg、87%)。
LCMS：m/z 899.2[M+H]+
HPLC保持時間：1.46分鐘(分析條件SMD-TFA05)
<實施例438> 7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]-5-[3-甲氧基丙基(甲基)胺甲醯基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺
第一步驟
將7-[[2,3-二氟-5-碘-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺(140mg、156μmol)、參(二乙醯桂皮酮)二鈀三氯甲烷錯合物(16.1mg、16.0μmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(9.0mg、16.0μmol)、氯化鋰(39.6mg、0.94mmol)、甲酸鋰(40.5mg、0.78mmol)、鉀三甲基矽烷醇(60.0mg、0.47mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1.04mL)中，添加乙酸酐(58.5μL、0.62mmol)，在氮環境下，於85℃攪拌30分鐘。於反應混合物中添加N,N-二甲基甲醯胺與甲醇，以C18逆相管柱色層分析(乙腈/水)純化，得到3,4-二氟-5-[[10-羥基-6-甲基-8-氧基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺甲醯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-7-基]甲基]-2-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]安息香酸(98.4mg、77%)。
LCMS：m/z 817.3[M+H]+ HPLC保持時間：1.41分鐘(分析條件SMD-TFA05)
第二步驟
將3,4-二氟-5-[[10-羥基-6-甲基-8-氧基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺甲醯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-7-基]甲基]-2-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]安息香酸(15.0mg、18.0μmol)、3-甲氧基-N-甲基丙烷-1-胺(3.79mg、37.0μmol)、2-(3H-[1,2,3]***[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鐺基 六氟磷酸鹽(10.5mg、28.0μmol)、N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(9.6μL、55.0μmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(100μL)中，在氮環境下，於40℃攪拌2小時。於反應混合物中添加甲酸水溶液，以HPLC純化，得到標題化合物(8.0mg、38%)。
純化條件：HPLC
移動相：MeCN/水(0.1%甲酸)、管柱：YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm)
LCMS：m/z 902.1[M+H]+
HPLC保持時間：1.17分鐘(分析條件SMD-FA05)
<參考例111> 5-(2-甲氧基乙氧基)-2-[5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-4-(三氟甲基)胺苯
第一步驟
將2-碘-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)胺苯(1.30g、3.60mmol)(參考例13)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-雙(1,3,2-氧硼戊環)(2.74g、10.8mmol)、二環已基(2’,4’,6’-三異丙基-[1,1’-聯苯]-2-基)膦(172mg、0.36mmol)、乙酸鉀(1.06g、10.8mmol)、乙酸鈀(40.0mg、0.18mmol)溶解於二氧六環(12.0mL)中，在氮環境下，於110℃攪拌4小時。於反應混合物添加乙酸乙酯，並過濾，在減壓下濃縮後，將所得之殘渣以C18逆相管柱色層分析(乙腈/水)純化，得到5-(2-甲氧基乙氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-氧硼戊環-2-基)-4-(三氟甲基)胺苯(183mg、14%)。
LCMS：m/z 362.3[M+H]+
HPLC保持時間：0.99分鐘(分析條件SQD-FA05)。
第二步驟
將5-(2-甲氧基乙氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-氧硼戊環-2-基)-4-(三氟甲基)胺苯(183mg、0.51mmol)、4-氯-5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶(參考例91)(199mg、1.01mmol)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(41.7mg、51.0μmol)、碳酸鉀(210mg、1.52mol)溶解於二氧六環(2.94mL)與水(0.44mL)中，在氮環境下，於90℃攪拌1小時。於反應混合物中添加水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水與飽和食鹽水洗淨，以相分離器將水層分離，將減壓濃縮所得之殘渣以矽膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(180mg、90%)。
LCMS：m/z 396.1[M+H]+ HPLC保持時間：1.24分鐘(分析條件SMD-TFA05)。 <參考例112> 7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧酸2-甲基丙酯
使用1-[[(E)-[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]亞甲基胺基]-甲胺基]環戊烷-1-羧酸甲酯 鹽酸鹽(參考例105)，進行與實施例237第四步驟相同之操作，合成標題化合物。
LCMS：m/z 540.2[M+H]+
HPLC保持時間：1.11分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<實施例439>
7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-N-[5-(2-甲氧基乙氧基)-2-[5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-8-氧基-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺
使用7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧酸2-甲基丙酯與5-(2-甲氧基乙氧基)-2-[5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-4-(三氟甲基)胺苯，進行與實施例237第五步驟相同之操作，合成標題化合物。
LCMS：m/z 861.4[M+H]+
HPLC保持時間：1.40分鐘(分析條件SMD-TFA05)
<實施例440> 9-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]-5-(3- 砒啶基)苯基]甲基]-6-羥基-10-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-9,10-二氮螺[4.5]癸基-6-烯-7-羧醯胺
將7-[[2,3-二氟-5-碘-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺(10mg、11.0μmol)(實施例437)溶解於1,2-乙二醇二甲醚(80μL)、乙醇(80μL)、以及水(80μL)，添加3-吡啶基硼酸(2.1mg、17.0μmol)、肆(三苯基磷)鈀(3.9mg、3.3μmol)、碳酸鈉(3.9mg、33μmolmol)，於80℃攪拌16小時。將反應混合物以甲酸與水稀釋並過濾後，以HPLC純化，得到標題化合物(2.3mg、24%)。
純化條件：HPLC
移動相：MeCN/水(0.1%甲酸)、管柱：YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm)
LCMS：m/z 850[M+H]+
HPLC保持時間：1.26分鐘(分析條件SMD-TFA05)
<實施例441> 7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-[2-[2-[2-[甲基-[(2S,3R,4R,5R)- 2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基]-2-氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺
出發原料為使用2-[2-[2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙醇以及、2-溴乙酸tert-丁基，藉由與實施例422相同之步驟、操作來合成。
LCMS：m/z 1069[M+H]+。
HPLC保持時間：1.00分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<實施例442~445>
使用實施例417之胺苯化合物以及適當的醛或酮，進行以下之操作，合成下表之化合物。
將與7-(2,3-二氟-4-((2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)乙基)胺基)苄基)-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺相對應之醛或酮溶解於四氫呋喃中，於0℃添加四氫呋喃的5分之1量的18M硫酸。接著，分3次添加四氫硼酸鈉，於0℃或室溫攪拌3小時以上。於反應混合物中添加三乙胺、水與二甲亞碸，將此溶液以C18逆相管柱色層分析純化，合成下表所示之實施例化合物。
<實施例446以及447>
使用實施例417之適當的碘體3-嗎啉基丙烷-1-胺以及2-嗎啉基乙烷胺，進行與實施例417相同之操作，合成下表之化合物。
<參考例113> 1-((甲胺基)環戊烷羧酸 甲酯4-甲苯磺酸鹽
第一步驟
1-((tert-丁氧基羰基)胺基)環戊烷羧酸 甲酯
將1-胺基環戊烷羧酸鹽酸鹽(3.00g、18.1mmol)溶解於甲醇(18.0mL)中，於0℃添加亞硫醯氯(1.32mL、18.1mmol)，在氮環境下，於50℃攪拌3小時。於反應混合物減壓濃縮所得之殘渣中添加水(6.00mL)以及三乙胺(7.55mL、54.3mmol)。於此溶液中添加二碳酸二-tert-丁基(3.95g、18.1mmol)以及tert-丁基甲醚(24.0mL)，於50℃攪拌1小時。將水層分離，於有機層中添加四氫呋喃 (9.00mL)，進行減壓濃縮。於所得之殘渣中添加四氫呋喃(15.0mL)，再進行減壓濃縮，得到作為淡黃色油狀物之標記化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.28(1H,brs),3.58(3H,s),2.10-1.80(4H,m),1.67-1.55(4H,m),1.36(9H,s)。
第二步驟
1-((tert-丁氧基羰基)甲胺基)環戊烷羧酸 甲酯
將第一步驟所得之1-((tert-丁氧基羰基)胺基)環戊烷羧酸 甲酯溶解於1-甲基2-吡咯啶酮(24.0mL)中，添加氫氧化鈉(1.45g、36.2mmol)以及碘化甲酯(3.38mL、54.3mmol)，於50℃攪拌7小時。於室溫在此反應溶液中添加水(30.0mL)，以乙酸異丙基(15.0mL)萃取2次。將所得之有機層以10%硫代硫酸鈉水溶液(15.0mL)以及10%氯化鈉水溶液(15.0mL)依序洗淨。將所得之有機層減壓濃縮，得到標題化合物(5.88g、83%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：3.60(3H,s),2.87(3H,s),2.20-2.10(2H,m),1.96-1.87(2H,m),1.75-1.60(4H,m),1.34(9H,s)。
第三步驟
1-(甲胺基)環戊烷羧酸 甲酯4-甲苯磺酸鹽
與參考例87以及參考例88同樣地藉由1-((tert-丁氧基羰基)胺基)環戊烷羧酸合成標題化合物。
<參考例114> 2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯甲醛鹽酸鹽
將2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯甲醛(200mg、0.73mmol)溶解於1mL之乙二醇二甲醚中。添加吡啶鹽酸鹽(85mg、0.73mmol)並攪拌。藉由將生成後之結晶過濾，並使其減壓乾燥，得到標題化合物(68mg、30%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.99(1H,brs),10.07(1H,s),7.73(1H,m),7.30(1H,m),4.67(2H,t,J=4.9Hz),3.75(2H,t,J=5.1Hz),3.30(3H,s),3.30-3.74(4H,m),2.87(3H,brd,J=3.7Hz)。
藥理學性試驗
試驗例1：33PO4輸入大鼠刷毛緣膜劃分小胞之抑制作用
使用Wistar系雌性大鼠(4-5週齡)的小腸上部，調製刷毛緣膜劃分小胞(brush border membrane vesicles：BBMVs)。BBMVs調製是根據Murer等之方法(Murer H,Hopfer U,Kinne R.Sodium/proton antiport inbrush-border-membrane vesicles isolated from Rat small intestine and kidney.1976.J Am Soc Nephrol.1998 Jan；9(1)：143-50.)。小腸BBMVs之33PO4輸送活性是藉由快速過濾法來測定。將於包含340kBq/mL的33PO4之緩衝液A(110mM NaCl,60mM甘露醇，10mM HEPES(pH7.5))中有添加最終濃度成為1被驗μM之碘化合物的溶液或是於包含340kBq/mL的33PO4之緩衝液B(110mM KCl,60mM甘露醇，10mM HEPES(pH7.5))中有添加DMSO的溶液分別添加至BBMVs樣品中，使其反應60秒。之後，添加冰冷的緩衝液C(110mM NaCl,1mM KH2PO4,10mM HEPES(pH7.5))，直接以微孔過濾器吸引濾過。將過濾器以緩衝液C洗淨後，溶解於液體閃爍體中，使用液體閃爍計數器測定BBMVs之33PO4輸入量。並由以下之式求出抑制率。
抑制率(%)=(1-(添加被驗化合物之緩衝液A處理BBMVs之33P輸入量-添加DMSO之緩衝液B處理BBMVs之33P輸入量)/(添加DMSO之緩衝液A處理BBMVs之33P輸入量-添加DMSO之緩衝液B處理BBMVs之33P輸入量))×100
將被驗化合物1μM之33PO4輸入大鼠刷毛緣膜劃分小胞的抑制率(輸入抑制率)表示於表40-1~表40-8。
試驗例2：33PO4輸入人類NaPi-IIb發現細胞之抑制作用
將表現人類NaPi-IIb之質體轉殖至CHO細胞中，使用G418取得安定表現人類NaPi-IIb之細胞株。將表現人類NaPi-IIb之細胞種於96孔盤中，於CO2恆溫箱隔夜培養。將培養液以緩衝液A(145mM氯化膽鹼，3mM KCl,1mM CaCl2,0.5mM MgCl2,5mM葡萄糖，5mM MES(pH6.5))置換後，再置換有添加終濃度成為1,3,10,30μM之被驗化合物的緩衝液B(145mM NaCl,3mM KCl,1mM CaCl2,0.5mM MgCl2,5mM葡萄糖，5mM MES(pH6.5))、或有添加DMSO之緩衝液A。一定時間後添加1/20量之包含33PO4的緩衝液A，於室溫下進行反應。以冰冷後的緩衝液A洗淨後，添加液體閃爍體，於TopCount測定33PO4輸入量。抑制率由以下之式所求出。
抑制率(%)=(1-(添加被驗化合物之緩衝液B處理孔之33PO4輸入量-添加DMSO之緩衝液A處理孔之33PO4輸入量)/(添加DMSO之緩衝液B處理孔之33PO4輸入量-添加DMSO之緩衝液A處理孔之33PO4輸入量))×100
IC50值(μM)是由連接夾有50%抑制率之2點的直線所算出。關於幾個化合物，表現人類NaPi-IIb之細胞中33PO4之輸入的IC50值表示於表41-1~表41-7中。
試驗例3：33PO4輸入表現人類PiT-1之細胞之抑制作用
將表現人類PiT-1之質體或空載體轉殖至CHO細胞中，製作表現人類PiT-1之細胞以及表現空載體之細胞。將表現人類PiT-1之細胞以及表現空載體之細胞種於96孔盤中，於CO2恆溫箱隔夜培養。將培養液以緩衝液A(145mM氯化膽鹼，3mM KCl,1mM CaCl2,0.5mM MgCl2,5mM葡萄糖，5mM MES(pH6.5))置換後，再置換成有添加最終濃度成為0.24、1.2、6、30μM之碘化合物的緩衝液B(145mM NaCl,3mM KCl,1mM CaCl2,0.5mM MgCl2,5mM葡萄糖，5mM MES(pH6.5))、或有添加DMSO之緩衝液B。一定時間後添加1/20量之包含33PO4的緩衝液A，於室溫使其反應。以冰冷之緩衝液A洗淨後，添加液體閃爍體，以TopCount測定33PO4輸入量。抑制率由以下之式求出。
抑制率(%)=(1-[(添加有化合物之表現人類PiT-1之細胞孔的33PO4輸入量)-(添加有化合物之表現空載體之細胞孔的33PO4輸入量)]/[(添加有DMSO之表現人類PiT-1之細胞孔的33PO4輸入量)-(添加有DMSO之表現空載體之細胞孔的33PO4輸入量)])×100
IC50值(μM)是由連接夾有50%抑制率之2點的直線所算出。關於幾個化合物，將表現人類PiT-1之細胞中33PO4輸入的IC50值表示於表42中。
試驗例4：33PO4輸入表現人類PiT-2之細胞之抑制作用
將表現人類PiT-2之質體或空載體轉殖至CHO細胞中，製作表現人類PiT-2之細胞以及表現空載體之細胞。將表現人類PiT-2之細胞以及表現空載體之細胞種於96孔盤中，於CO2恆溫箱隔夜培養。將培養液以緩衝液 A(145mM氯化膽鹼，3mM KCl,1mM CaCl2,0.5mM MgCl2,5mM葡萄糖，5mM MES(pH6.5))置換後，再置換成有添加最終濃度成為0.24,1.2,6,30μM之碘化合物的緩衝液B(145mM NaCl,3mM KCl,1mM CaCl2,0.5mM MgCl2,5mM葡萄糖，5mM MES(pH6.5))、或添加有DMSO的緩衝液B。一定時間後添加1/20量之包含33PO4之緩衝液A，於室溫使其反應。以冰冷之緩衝液A洗淨後，添加液體閃爍體，以TopCount測定33PO4輸入量。抑制率由以下之式求出。
抑制率(%)=(1-[(添加有化合物之表現人類PiT-2之細胞孔的33PO4輸入量)-(添加有化合物之表現空載體之細胞孔的33PO4輸入量)]/(添加有DMSO之表現人類PiT-2之細胞孔的33PO4輸入量-添加有DMSO之表現空載體之細胞孔的33PO4輸入量))×100
IC50值(μM)是由連接夾有50%抑制率之2點的直線所算出。關於幾個化合物，將表現人類PiT-2之細胞中33PO4輸入的IC50值表示於表43。
試驗例5：腺嘌呤腎障礙大鼠之血清磷濃度上升的抑制作用
將腺嘌呤強制經口投予給Wistar系雄性大鼠(7-8週齡)，使其腎機能降低，製作高磷酸血症模式(model)(Katsumata K,Kusano K,Hirata M,Tsunemi K,Nagano N,Burke SK,Fukushima N.Sevelamer hydrochloride prevents ectopic calcification and Renal osteodystrophy in chronic Renal failure Rats.Kidney Int.2003 Aug；64(2)：441-50.)。將被驗化合物以重量濃度0.1%之比例混合於飼料當中，在3天內對動物給食一定量。將給予不添加被驗化合物之飼料群設作標準病理群，將不投予腺嘌呤且給予不添加被驗化合物之飼料群設作正常群。投予被驗化合物開始3天後，由頸靜脈採血並採取血清，以Fiske-Subbarow法測定血清磷濃度。血清磷濃度上升抑制率由以下之式求出。
血清磷濃度上升的抑制率(%)=(1-[(被驗化合物處理病理群之血清磷濃度)-(正常群血清磷濃度)]/[(標準病理群血清磷濃度)-(正常群血清磷濃度)])×100
其結果，確認被驗化合物具有血清磷濃度上升的抑制作用。將被驗化合物之血清磷濃度上升的抑制率(%)表示於表44中。
試驗例6：腺嘌呤腎障礙大鼠之血清磷濃度上升的抑制作用
與試驗例5同樣地製作腺嘌昤腎衰竭大鼠，將被驗化合物以重量濃度0.05%之比例混合於飼料中，在8天內對動物給食一定量。將給予不添加被驗化合物之飼料群設作標準病理群，將不投予腺嘌呤並給予不添加被驗化合物之飼料群設作正常群。投予被驗化合物開始8天後，由頸靜脈採血，並採取血清，以Fiske-Subbarow法測定血清磷濃度。血清磷濃度上升的抑制率由以下之式求出。
血清磷濃度上升的抑制率(%)=(1-[(被驗化合物處理病理群之血清磷濃度)-(正常群血清磷濃度)]/[(標準病理群血清磷濃度)-(正常群血清磷濃度)])×100
其結果，確認被驗化合物具有血清磷濃度上升的抑制 作用。將被驗化合物之血清磷濃度上升的抑制率(%)表示於表45。
試驗例7：慢性腎臟病模式大鼠之血清肌酸肝濃度上升的抑制作用
將Fischer系雄性大鼠(6-7週齡)單側的腎臟摘出後，於靜脈內投予抗Thy1.1抗體，製作腎機能持續低下的慢性腎臟病模式(Kusano K,Saito H,Segawa H,Fukushima N,Miyamoto K.Mutant FGF23 prevents the progression of chronic kidney disease but aggravates Renal osteodystrophy in uremic Rats.J Nutr Sci Vitaminol(Tokyo).2009 Apr；55(2)：99-105.)。將被驗化合物以重量濃度0.1%或0.3%之比例混合於飼料中，於14周內對動物給食。將給予不添加被驗化合物之飼料群設作標準病理群，將沒有進行腎臟摘出以及抗體投予且給予不添加被驗化合物之飼料群設作正常群。投予被驗化合物開始14週後，由腹大動脈採血，並採取血清。作為腎臟障礙之指標，以酵素法(肌酸脢-甲基甘膠酸氧化脢-POD法)測定血清肌酸肝濃度。血清肌酸肝濃度上升的抑制率由以下之式求出。
血清肌酸肝濃度上升的抑制率(%)=(1-[(被驗化合物處理病理群之血清肌酸肝濃度)-(正常群血清肌酸肝濃度)]/[(標準病理群血清肌酸肝濃度)-(正常群血清肌酸肝濃度)])×100
其結果，確認被驗化合物具有血清肌酸肝濃度上升的抑制作用，亦即對腎臟障礙有抑制作用。將被驗化合物之血清肌酸肝濃度上升的抑制率(%)表示於表46中。
試驗例8：慢性腎臟病模式大鼠之血清副甲狀腺激素濃度上升的抑制作用
投予被驗化合物開始14週後自與試驗例7相同之動物採取血清，並使用此血清，以ELISA法測定血清副甲狀腺激素濃度。血清副甲狀腺激素濃度上升的抑制率由以下之式求出。
血清副甲狀腺激素濃度上升的抑制率(%)=(1-[(被驗化合物處理病理群之血清副甲狀腺激素濃度)-(正常群血清副甲狀腺激素濃度)]/[(標準病理群血清副甲狀腺激素濃度)-(正常群血清副甲狀腺激素濃度)])×100
其結果，確認被驗化合物具有血清副甲狀腺激素濃度上升的抑制作用，亦即對二次性副甲狀腺機能亢進症有抑制作用。將被驗化合物之血清副甲狀腺激素濃度上升的抑制率(%)表示於表47。
試驗例9：慢性腎臟病模式大鼠之在血管內鈣沉積的抑制作用
投予被驗化合物開始14週後，自與試驗例7相同之動物採取胸部大動脈，測定其乾燥重量。將重量測定後之乾燥胸部大動脈灰化後，溶解於一定量的鹽酸中，以OCPC法測定溶液中之鈣濃度，求出每胸部大動脈之乾燥重量1g中的鈣量(Katsumata K,Kusano K,Hirata M,Tsunemi K,Nagano N,Burke SK,Fukushima N.Sevelamer hydrochloride prevents ectopic calcification and Renal osteodystrophy in chronic Renal failure Rats.Kidney Int.2003 Aug；64(2)：441-450.)。在血管內鈣沉積的抑制率由以下之式求出。
在血管內鈣沉積的抑制率(%)=(1-[(每被驗化合物處理病理群之乾燥血管1g中的鈣量)-(每正常群之乾燥血管1g中的鈣量)]/[(每標準病理群之乾燥血管1g中的鈣量)-(每正常群之乾燥血管1g中的鈣量)])×100
其結果，被驗化合物具有在血管內鈣沉積的抑制作用，亦即對血管石灰化有抑制作用。將被驗化合物之在血管鈣沉積的抑制率(%)表示於表48。
試驗例10：與碳酸處方之血清磷濃度上升抑制的併用作用
與試驗例5同樣地製作腺嘌呤腎衰竭大鼠。於14天內對動物給食一定量的下述中任一者飼料：將被驗化合物以重量濃度0.05%至0.1%之比例混合的飼料、將碳酸處方以重量濃度0.5%至1.0%之比例混合的飼料、或將被驗化合物以重量濃度0.05%以及碳酸處方以重量濃度0.5%之比例合併混合之飼料。將給予不添加被驗化合物以及碳酸處方之飼料群設作標準病理群，將不投予腺嘌呤並給予不添加被驗化合物以及碳酸處方之飼料群設作正常群。被驗化合物投予開始14天後，由頸靜脈採血，並採取血清，以 Fiske-Subbarow法測定血清磷濃度。血清磷濃度上升的抑制率由以下之式求出。
血清磷濃度上升的抑制率(%)=(1-[(化合物處理病理群血清磷濃度)-(正常群血清磷濃度)]/[(標準病理群血清磷濃度)-(正常群血清磷濃度)])×100
其結果，確認被驗化合物與碳酸處方之併用具有加成的血清磷濃度上升抑制作用。將被驗化合物、碳酸處方、以及被驗化合物與碳酸處方併用之血清磷濃度上升抑制率(%)表示於表49。

Claims (50)

  1. 一種醫藥組成物，其係含有式(I)所表示之化合物、其鹽、或此等之溶劑合物， [式中，R1、R4以及R5係如以下(1)~(3)中任一者定義所述：(1)R1為氫原子、或C1-10烷基；R4為氫原子、亦可以1個以上之Rf取代的C1-4烷基、亦可以1個以上之Rg取代的C6-10芳基、(C1-6烷基)羰基、(C6-10芳基)羰基、基-C(O)NR37R38、C3-7環烷基、或5~8員雜環烷基；R5為氫原子、或C1-4烷基；(2)R1以及R5會與此等所鍵結的碳原子一起形成C3-6飽和碳環；R4係如前述定義所述；(3)R1為氫原子、或直鏈狀之C1-10烷基；R4以及R5會與此等所鍵結之碳原子以及氮原子一起形成5~8員飽和雜環，該飽和雜環亦可以1個以上之R2 所取代；R3為亦可以1個以上之Rh所取代之C1-10烷基、或以Re所取代之C1-4烷基；R37以及R38各自獨立地選自氫原子、以及C1-3烷基；R2各自獨立地選自C1-5烷基、以及鹵原子；以及/或取代前述5~8員飽和雜環之2個以上之R2亦可一起形成連接此等所鍵結之環原子的C1-5伸烷基；Rh各自獨立地選自鹵原子、(C1-4烷氧基)羰基、以及基-(O(CH2)a)b-C1-4烷氧基(於此，a為選自2~4中之整數，b為選自1~4之整數)；Re為亦可以1個以上之Ra所取代之C6-10芳基、或亦可以1個以上之Ra所取代之5~10員雜芳基；Rf各自獨立地選自鹵原子、羥基、氰基、羧基、(C1-6烷氧基)羰基、C1-6烷氧基、以及亦可以1個以上之Rg取代的C6-10芳基；Rg各自獨立地選自鹵原子、C1-6烷基、C2-6炔基、以及C1-6烷氧基，該烷基、炔基、以及烷氧基亦可以選自羥基、以及氰基中之1個以上的取代基所取代；Ra各自獨立地選自鹵原子、羥基、硝基、氰基、(C1-4烷氧基)羰基、3~10員雜環烷基氧基(該雜環烷基氧基亦可以C1-4烷基取代，該C1-4烷基亦可以C1-4烷氧基取代)、亦可以1個以上之R10取代之C1-10烷基、亦可以1個以上之R15取代之C2-10烯基、亦可以1個以上之R11取代之 C2-10炔基、亦可以1個以上之R12取代之C1-8烷氧基、亦可以1個以上之R13取代之C1-4烷硫基、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42(於此，q1為選自1~4之整數，q2為選自2~6之整數)、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44(於此，r1為選自1~4之整數，r2為選自1~4之整數)、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46(於此，s1以及s2各自獨立地選自2~4)、基-C(O)NR47R48、啶基、吡咯基、基-NR49R50、以及基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52(於此，y1為選自1~4之整數，y2為選自1~4之整數)；R10、R11、R12、R13以及R15各自獨立地選自鹵原子、羥基、羧基、亦可以1個以上之羥基取代之C1-6烷氧基、(C1-4烷氧基)C1-6烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、基-(O(CH2)o)p-OH(於此，o以及p各自獨立地選自2~4中之整數)、亦可以1個以上之羥基取代之C3-6環烷基、3~10員雜環烷基、5~10員雜芳基、以及基-NR39R40；於此，前述3~10員雜環烷基亦可以選自氧基、鹵原子、C1-4烷基(於此，該烷基亦可以1個以上之羥基取代)、(C1-4烷氧基)C1-4烷基(於此，該烷氧基部分亦可以1個以上之羥基取代)、C1-4烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、C1-4烷硫基、嗎啉基、(C1-3烷基)磺醯基、以及-C(O)NR53R54中之1個以上的取代基取代；Ar1為C6-10芳基、或5~10員雜芳基，於此，該芳基以及雜芳基亦可以選自Rb、Rc以及Rd中之1~3個取代基取代； Rb、Rc以及Rd各自獨立地選自亦可以C1-4烷氧基取代之C1-5烷氧基、鹵原子、亦可以1個以上之鹵原子取代之C1-10烷基、基-SF5、氰基、羥基、亦可以1個以上之R14所取代之5~10員雜環烷基、亦可以1個以上之R14取代之C6-10芳基、以及亦可以1個以上之R14所取代之5~10員雜芳基；R14各自獨立地選自鹵原子、氧基、氰基、硝基、亦可以1個以上之鹵原子取代之C1-4烷基、亦可以1個以上之鹵原子取代之C1-4烷氧基、(C1-6烷氧基)羰基、基-NR27R28、基-SO2NR35R36、C1-4烷硫基、以及5~10員雜環烷基；R27以及R28各自獨立地選自氫原子、以及亦可以(C1-4烷氧基)羰基取代之C1-4烷基；R35以及R36各自獨立地選自氫原子、以及C1-4烷基；R39為氫原子或C1-6烷基，於此，該烷基亦可以羥基或C1-6烷氧基取代；R40為氫原子、亦可以C1-6烷氧基取代之C1-6烷基、((C1-4烷氧基)羰基)C1-6烷基、以羥基取代之C1-6烷基、以基-NR55R56取代之C1-4烷基、-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57(於此，v1為選自0~2之整數，v2為選自1~3之整數)、-(CH2)w-SO3H(於此，w為選自1~4之整數)、-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H(於此，x1為選自0~2之整數，x2為選自1~3之整數)、3~6員氧雜環烷基、或-(CH2)t1-O-(CH2)t2-C(O)NR58R59(於此， t1以及t2各自獨立地選自1~3)；R41為氫原子或C1-3烷基；R42為以1個以上之羥基取代之C1-8烷基、或(C1-3烷氧基)C1-4烷基；R43為氫原子或C1-3烷基；R44為以1個以上之羥基取代之C1-8烷基；或、R43與R44亦可與此等所鍵結之氮原子一起形成嗎啉基；R45為氫原子或C1-3烷基；R46為以1個以上之羥基取代之C1-6烷基；R47為C1-3烷基；R48為(C1-3烷氧基)C1-4烷基；R49為氫原子或C1-4烷基，R50為-(CH2)z-NR60R61，於此，z為選自1~4之整數，R60為氫原子或C1-4烷基，R61為(C1-3烷氧基)C1-4烷基，或R60與R61亦可與此等所鍵結之氮原子一起形成嗎啉基；R51為氫原子或C1-4烷基；R52為選自以1個以上之羥基取代之C1-8烷基；R53以及R54各自獨立地選自氫原子、以及C1-4烷基；R55為氫原子或C1-4烷基；R56為(C1-4烷基)羰基；R57為氫原子或C1-4烷基； R58為選自氫原子、或C1-3烷基；R59為選自以1個以上之羥基取代之C1-8烷基]。
  2. 如請求項1之醫藥組成物，其中，式(I)所表示之化合物中，Rb為亦可以C1-4烷氧基取代之C1-5烷氧基、或鹵原子；Rc為鹵原子、亦可以1個以上之鹵原子取代之C1-10烷基、或基-SF5；Rd為氰基、羥基、鹵原子、亦可以1個以上之鹵原子取代之C1-4烷基、亦可以1個以上之R14所取代之5~10員雜環烷基、亦可以1個以上之R14取代之C6-10芳基、或亦可以1個以上之R14所取代之5~10員雜芳基。
  3. 如請求項1或2之醫藥組成物，其中，式(I)所表示之化合物中，Ra各自獨立地選自鹵原子、羥基、硝基、氰基、(C1-4烷氧基)羰基、3~10員雜環烷基氧基、亦可以1個以上之R10取代之C1-10烷基、亦可以1個以上之R15取代之C2-10烯基、亦可以1個以上之R11取代之C2-10炔基、亦可以1個以上之R12取代之C1-8烷氧基、以及亦可以1個以上之R13取代之C1-4烷硫基；R10、R11、R12、R13以及R15各自獨立地選自鹵原子、羥基、羧基、亦可以1個以上之羥基取代之C1-6烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、基-(O(CH2)o)p-OH(於此，o以及p各自獨立地選自2~4中之整數)、亦可以1個以上之羥基 取代之C3-6環烷基、3~10員雜環烷基、5~10員雜芳基、以及基-NR39R40；於此，前述3~10員雜環烷基亦可以選自氧基、鹵原子、以及C1-4烷基(於此，該烷基亦可以1個以上之羥基取代)中之1種以上的取代基取代；R39以及R40各自獨立地選自氫原子、以及亦可以C1-6烷氧基取代之C1-6烷基。
  4. 如請求項1或2之醫藥組成物，其中，式(I)所表示之化合物中，Ra各自獨立地選自鹵原子、羥基、硝基、氰基、(C1-4烷氧基)羰基、3~6員雜環烷基氧基(該雜環烷基氧基亦可以C1-4烷基取代，該C1-4烷基亦可以C1-4烷氧基取代)、亦可以1個以上之R10取代之C1-10烷基、亦可以1個以上之R11取代之C2-10炔基、亦可以1個以上之R12取代之C1-8烷氧基、亦可以1個以上之R13取代之C1-4烷硫基、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46、基-C(O)NR47R48、啶基、吡咯基、基-NR49R50、以及基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-NR51R52；R10為羧基、3~6員雜環烷基、亦可以1個以上之羥基取代之C1-6烷氧基、或基-(O(CH2)o)p-OH；R11為羥基、羧基、亦可以1個以上之氧基取代之5~6員雜環烷基、亦可以1個以上之羥基取代之C1-6烷氧基、基-(O(CH2)o)p-OH、或亦可以1個以上之羥基取代之C3-6環烷基、或基-NR39R40；R12為鹵原子、羥基、羧基、亦可以1個以上之羥基 取代之C1-6烷氧基、(C1-4烷氧基)C1-6烷氧基、(C1-3烷氧基)羰基、3~6員雜環烷基、5~6員雜芳基、或基-NR39R40；於此，該3~6員雜環烷基亦可以選自氧基、鹵原子、C1-4烷基(於此，該烷基亦可以1個以上之羥基取代)、(C1-4烷氧基)C1-4烷基(該烷氧基部分亦可以1個以上之羥基取代)、C1-4烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、C1-4烷硫基、嗎咻基、(C1-3烷基)磺醯基、-C(O)NR53R54中之1種以上的取代基取代；R13為5~6員雜環烷基；o以及p各自獨立地選自2~4中之整數。
  5. 如請求項1~4中任1項之醫藥組成物，其中，式(I)所表示之化合物中，Ra各自獨立地選自鹵原子、羥基、硝基、氰基、(C1-4烷氧基)羰基、3~6員雜環烷基氧基、亦可以1個以上之R10取代之C1-10烷基、亦可以1個以上之R11取代之C2-10炔基、亦可以1個以上之R12取代之C1-8烷氧基、以及亦可以1個以上之R13取代之C1-4烷硫基；R10各自獨立地選自羧基、3~6員雜環烷基、亦可以1個以上之羥基取代之C1-6烷氧基、以及基-(O(CH2)o)p-OH；R11各自獨立地選自羥基、羧基、亦可以1個以上之氧基取代之5~6員雜環烷基、亦可以1個以上之羥基取代之C1-6烷氧基、基-(O(CH2)o)p-OH、以及亦可以1個以上之羥基取代之C3-6環烷基；R12各自獨立地選自鹵原子、羥基、亦可以1個以上 之羥基取代之C1-6烷氧基、(C1-3烷氧基)羰基、3~6員雜環烷基、5~6員雜芳基、以及基-NR39R40；R13為5~6員雜環烷基；o以及p各自獨立地選自2~4中之整數。
  6. 如請求項1、2或4之醫藥組成物，其中，式(I)所表示之化合物中，Ra各自獨立地為鹵原子、羥基、硝基、氰基、C1-6烷基、(羧基)C1-8烷基、(嗎啉基)C1-4烷基、[HO-((CH2)oO)p]C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-8烷基(該烷氧基亦可以1個以上之羥基取代)、亦可以1個以上之鹵原子取代之C1-6烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、以1個以上之羥基取代之C1-6烷氧基、((C1-3烷氧基)羰基)C1-3烷氧基、(C1-6烷氧基)C1-8烷氧基(該C1-6烷氧基亦可以1個以上之羥基取代)、(C1-3烷氧基(C1-4烷氧基))C1-4烷氧基、(羧基)C1-8烷氧基、(3~6員雜環烷基)C1-6烷氧基(該雜環烷基部分亦可以選自氧基、鹵原子、C1-4烷基(於此，該烷基亦可以1個以上之羥基取代)、(C1-4烷氧基)C1-4烷基(於此，該烷氧基部分亦可以1個以上之羥基取代)、C1-4烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、C1-4烷硫基、嗎啉基、(C1-3烷基)磺醯基、以及(二(C1-3烷基)胺基)羰基中之1個以上之取代基取代)、以基-NH-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57取代之C1-4烷氧基、[N-(3~6員氧雜環烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、[N,N-二((羥基)C1-4烷基)-胺基]C1-4烷氧基、[N-((C1-3 烷氧基)羰基)C1-3烷基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、(啶基)C1-4烷氧基、(嘧啶基)C1-4烷氧基、(1,2,4-***基)C1-4烷氧基、[N-(羥基)C1-4烷基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、[N,N-二((C1-3烷氧基)C1-4烷基)胺基]C1-6烷氧基、[N,N-二(C1-3烷基)胺基]C1-6烷氧基、[N-[N-(C1-4烷基)羰基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、[N-[N-(C1-4烷基)羰基-胺基]C1-4烷基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、以基-NH-(CH2)w-SO3H取代之C1-4烷氧基、以基-NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H取代之C1-4烷氧基、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46、基-C(O)NR47R48、啶基、基-NR49R50、基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52、(羧基)C2-6炔基、(5~6員雜環烷基)C2-6炔基(該雜環烷基亦可以1個以上之氧基取代)、亦可以1個以上之羥基取代之C2-8炔基、[HO-((CH2)oO)p]C2-8炔基、(C1-6烷氧基)C2-8炔基(該烷氧基亦可以1個以上之羥基取代)、(C3-6環烷基)C2-6炔基(該環烷基亦可以1個以上之羥基取代)、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C2-6炔基、(C1-3烷氧基)羰基、(嗎啉基)C1-4烷硫基(該嗎啉基亦可以1個以上之氧基取代)、3~6員氧雜環烷基氧基、以及4~6員含氮之雜環烷基氧基(該雜環烷基部分亦可以選自(C1-3烷氧基)C1-4烷基、以及C1-3烷基中之1個取代基取代)。
  7. 如請求項1、2、4、或6之醫藥組成物，其中，式 (I)所表示之化合物中，Ra各自獨立地選自鹵原子、羥基、氰基、C1-6烷基、(羧基)C1-8烷基、(嗎啉基)C1-4烷基、(C1-6烷氧基)C1-8烷基(該烷氧基以1個以上之羥基取代)、亦可以1個以上之鹵原子取代之C1-6烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、(嗎啉基)C1-6烷氧基(該嗎啉基亦可以選自氧基、以及C1-3烷基中之1個或2個取代基取代)、(C1-6烷氧基)C1-8烷氧基(該C1-6烷氧基亦可以1個以上之羥基取代)、(C1-3烷氧基(C1-4烷氧基))C1-4烷氧基、(羧基)C1-8烷氧基、(吡咯啶基)C1-4烷氧基(該吡咯啶基部分亦可以(C1-4烷氧基)C1-3烷基取代)、以基-NH-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57取代之C1-4烷氧基、[N-(環氧丙烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、[N,N-二(C1-3烷基)胺基]C1-6烷氧基、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、以基-NH-(CH2)w-SO3H取代之C1-4烷氧基、以基-NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H取代之C1-4烷氧基、(羧基)C2-6炔基、(嗎啉基)C2-6炔基、亦可以1個以上之羥基取代之C2-8炔基、[HO-((CH2)oO)p]C2-8炔基、(C1-6烷氧基)C2-8炔基(該烷氧基以1個以上之羥基取代)、以及(C1-3烷氧基)羰基。
  8. 如請求項1、2、4、6、或7之醫藥組成物，其中，式(I)所表示之化合物中，Ra各自獨立地選自鹵原子、羥基、氰基、C1-3烷基、 (羧基)C1-8烷基、(C1-6烷氧基)C1-8烷基(該烷氧基以1個以上之羥基取代)、亦可以1個以上之鹵原子取代之C1-3烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、(嗎啉基)C1-6烷氧基、(C1-6烷氧基)C1-8烷氧基(該C1-6烷氧基以1個以上之羥基取代)、(羧基)C2-6炔基、(嗎啉基)C2-6炔基、亦可以1個以上之羥基取代之C2-8炔基、[HO-((CH2)oO)p]C2-8炔基、(C1-6烷氧基)C2-8炔基(該烷氧基以1個以上之羥基取代)、以及(C1-3烷氧基)羰基。
  9. 如請求項1~8中任1項之醫藥組成物，其中，式(I)所表示之化合物中，R3為以Re取代之甲基。
  10. 如請求項1~9中任1項之醫藥組成物，其中，式(I)所表示之化合物中，R3為苯環上亦可以1~3個之Ra取代之苄基。
  11. 如請求項1、2、4、9以及10中任1項之醫藥組成物，其中，式(I)所表示之化合物中，Re為亦可以1~3個之Ra取代之苯基；1~3個Ra為選自Ri、Rj、以及Rk中之1個取代基；選自Ri以及Rj、Ri以及Rk、及Rj以及Rk之組合中之2個取代基；或Ri、Rj以及Rk之3個取代基；Ri為鹵原子、或C1-3烷氧基；Rj為鹵原子、硝基、或氰基；Rk為羥基、鹵原子、(C1-4烷氧基)羰基、5~10員雜環烷基氧基(該雜環烷基氧基亦可以C1-4烷基取代，該C1-4烷 基亦可以C1-4烷氧基取代)、亦可以1個以上之R10取代之C1-10烷基、亦可以1個以上之R15取代之C2-10烯基、亦可以1個以上之R11取代之C2-10炔基、亦可以1個以上之R12取代之C1-8烷氧基、以及亦可以1個以上之R13取代之C1-4烷硫基、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46、基-C(O)NR47R48、啶基、吡咯基、基-NR49R50、或基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52。
  12. 如請求項1、2、4以及9~11中任1項之醫藥組成物，其中，式(I)所表示之化合物中，Re為亦可以1~3個之Ra取代之苯基；1~3個Ra為選自Ri、Rj、以及Rk中之1個取代基；選自Ri以及Rj、Ri以及Rk、及Rj以及Rk之組合中之2個取代基；或Ri、Rj以及Rk之3個取代基；Ri為鹵原子、或C1-3烷氧基；Rj為鹵原子、硝基、或氰基；Rk為羥基、鹵原子、(C1-4烷氧基)羰基、5~10員雜環烷基氧基、亦可以1個以上之R10取代之C1-10烷基、亦可以1個以上之R15取代之C2-10烯基、亦可以1個以上之R11取代之C2-10炔基、亦可以1個以上之R12取代之C1-8烷氧基、或亦可以1個以上之R13取代之C1-4烷硫基。
  13. 如請求項11之醫藥組成物，其中，式(I)所表示之化合物中， Rk為鹵原子、羥基、C1-6烷基、(羧基)C1-8烷基、(嗎啉基)C1-4烷基、[HO-((CH2)oO)p]C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-8烷基(該烷氧基亦可以1個以上之羥基取代)、亦可以1個以上之鹵原子取代之C1-6烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、以1個以上之羥基取代之C1-6烷氧基、((C1-3烷氧基)羰基)C1-3烷氧基、(C1-6烷氧基)C1-8烷氧基(該C1-6烷氧基亦可以1個以上之羥基取代)、(C1-3烷氧基(C1-4烷氧基))C1-4烷氧基、(羧基)C1-8烷氧基、(3~6員雜環烷基)C1-6烷氧基(該雜環烷基部分包含選自O或N中之1~3個雜原子，且亦可以選自氧基、鹵原子、C1-4烷基(於此，該烷基亦可以1個以上之羥基取代)、(C1-4烷氧基)C1-4烷基(於此，該烷氧基部分亦可以1個以上之羥基取代)、C1-4烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、C1-4烷硫基、嗎啉基、(C1-3烷基)磺醯基、以及(二(C1-3烷基)胺基)羰基中之1個以上之取代基取代)、以基-NH-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57取代之C1-4烷氧基、[N-(3~6員氧雜環烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、[N,N-二((羥基)C1-4烷基)-胺基]C1-4烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)羰基)C1-3烷基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、(啶基)C1-4烷氧基、(嘧啶基)C1-4烷氧基、(1,2,4-***基)C1-4烷氧基、[N-(羥基)C1-4烷基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、[N,N-二(C1-3烷氧基(C1-3烷基))胺基]C1-6烷氧基、[N,N-二(C1-3烷基)胺基]C1-6烷氧基、[N-[N-(C1-4烷基)羰基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷 氧基、[N-[N-(C1-4烷基)羰基-胺基]C1-4烷基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、以基-NH-(CH2)w-SO3H取代之C1-4烷氧基、以基-NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H取代之C1-4烷氧基、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46、基-C(O)NR47R48、啶基、基-NR49R50、基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52、(羧基)C2-8炔基、(嗎啉基)C2-6炔基(該嗎啉基亦可以1個以上之氧基取代)、亦可以1個以上之羥基取代之C2-8炔基、[HO-((CH2)oO)p]C2-8炔基、(C1-6烷氧基)C2-8炔基(該烷氧基亦可以1個以上之羥基取代)、(C3-6環烷基)C2-6炔基(該環烷基亦可以1個以上之羥基取代)、(C1-3烷氧基)羰基、(嗎啉基)C1-4烷硫基、3~6員氧雜環烷基氧基、之3~6員含氮之雜環烷基氧基(該雜環烷基部分亦可以選自(C1-3烷氧基)C1-4烷基、以及C1-3烷基中之1個取代基取代)。
  14. 如請求項11或13之醫藥組成物，其中，式(I)所表示之化合物中，Rk為羥基、鹵原子、C1-6烷基、(羧基)C1-8烷基、(嗎啉基)C1-4烷基、(C1-6烷氧基)C1-8烷基(該烷氧基以1個以上之羥基取代)、亦可以1個以上之鹵原子取代之C1-6烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、(嗎啉基)C1-6烷氧基、(C1-6烷氧基)C1-8烷氧基(該C1-6烷氧基亦可以1個以上之羥基取代)、(C1-3烷氧基(C1-4烷氧基))C1-4烷氧基、(羧基)C1-8烷氧基、(吡咯啶 基)C1-4烷氧基(該吡咯啶基部分以(C1-4烷氧基)C1-3烷基取代)、以基-NH-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57取代之C1-4烷氧基、[N-(環氧丙烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、[N,N-二(C1-3烷基)胺基]C1-6烷氧基、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、以基-NH-(CH2)w-SO3H取代之C1-4烷氧基、以基-NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H取代之C1-4烷氧基、(羧基)C2-8炔基、(嗎啉基)C2-6炔基、亦可以1個以上之羥基取代之C2-8炔基、[HO-((CH2)oO)p]C2-8炔基、(C1-6烷氧基)C2-8炔基(該烷氧基以1個以上之羥基取代)、或(C1-3烷氧基)羰基。
  15. 如請求項11~14中任1項之醫藥組成物，其中，式(I)所表示之化合物中，Rk為羥基、鹵原子、C1-6烷基、(羧基)C1-8烷基、(C1-6烷氧基)C1-8烷基(該烷氧基以1個以上之羥基取代)、亦可以1個以上之鹵原子取代之C1-3烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、(嗎啉基)C1-6烷氧基、(C1-6烷氧基)C1-8烷氧基(該C1-6烷氧基以1個以上之羥基取代)、(羧基)C2-8炔基、(嗎啉基)C2-6炔基、亦可以1個以上之羥基取代之C2-8炔基、[HO-((CH2)oO)p]C2-8炔基、(C1-6烷氧基)C2-8炔基(該烷氧基以1個以上之羥基取代)、或(C1-3烷氧基)羰基。
  16. 如請求項1~15中任1項之醫藥組成物，其中，式(I)所表示之化合物中，R1、R4以及R5係如以下(1)~(3) 中任一者定義所述：(1)R1為氫原子或C1-6烷基；R4為亦可以1個以上之鹵原子取代之C1-4烷基、或苯基；以及R5為氫原子、或C1-4烷基；(2)R1以及R5會與此等所鍵結的碳原子一起形成C3-6飽和碳環；以及R4係如前述定義所述；(3)R1為氫原子、或直鏈狀之C1-6烷基；以及R4以及R5會與此等所鍵結之碳原子以及氮原子一起形成5~8員飽和雜環、該飽和雜環亦可以1個以上之R2取代。
  17. 如請求項1~16中任1項之醫藥組成物，其中，式(I)所表示之化合物中，R1為C1-6烷基；R4為亦可以1個以上之鹵原子取代之C1-4烷基、或苯基；R5為氫原子、或C1-4烷基。
  18. 如請求項1~16中任1項之醫藥組成物，其中，式(I)所表示之化合物中，R1為氫原子、或直鏈狀之C1-4烷基；R4以及R5與此等所鍵結之碳原子以及氮原子一起形成5~8員飽和雜環，該飽和雜環亦可以1個以上之R2取代。
  19. 如請求項1~16中任1項之醫藥組成物，其中，式(I)所表示之化合物中，R1與R5與此等所鍵結之碳原子一起形成C3-6飽和碳環；R4為C1-4烷基。
  20. 如請求項1、3~5、或9之醫藥組成物，其中，式(I)所表示之化合物中，R1與R5與此等所鍵結之碳原子一起形成C3-6飽和碳環；R4為C1-4烷基；R3為以Re取代之C1-4烷基；Re為亦可以1個以上之Ra取代之苯基；Ra各自獨立地選自鹵原子、以及亦可以1個以上之R12取代之C1-4烷氧基；R12各自獨立地選自5~6員雜環烷基、以及-NR39R40；R39以及R40各自獨立地選自氫原子、以及亦可以C1-4烷氧基取代之C1-4烷基；Ar1為苯基、或5~6員雜芳基，於此，該苯基以及雜芳基亦可以選自Rb、Rc以及Rd中之1~3個取代基取代；Rb、Rc以及Rd各自獨立地選自鹵原子、亦可以1個以上之鹵原子取代之C1-4烷基、以及亦可以1個以上之R14取代之5~6員雜芳基；R14各自獨立地選自鹵原子、氰基、亦可以1個以上 之鹵原子取代之C1-4烷基、以及C1-4烷硫基。
  21. 如請求項1~20中任1項之醫藥組成物，其中，式(I)所表示之化合物中，Rb為鹵原子；Rc為鹵原子、或亦可以1個以上之鹵原子取代之C1-4烷基；Rd為鹵原子、或亦可以1個以上之R14取代之5~6員雜芳基。
  22. 如請求項1~21中任1項之醫藥組成物，其中，式(I)所表示之化合物中，Re為亦可以1~3個之Ra取代之苯基；1~3個Ra為選自Ri、Rj、以及Rk中之1個取代基；選自Ri以及Rj、Ri以及Rk、及Rj以及Rk之組合中之2個取代基；或Ri、Rj以及Rk之3個取代基；Ri以及Rj各自獨立地為鹵原子；Rk為亦可以1個以上之R12取代之C1-4烷氧基。
  23. 如請求項1~22中任1項之醫藥組成物，其中，式(I)所表示之化合物中，Ar1為4-(三氟甲基)-2-(6-甲硫基吡啶-3-基)苯基、4-(三氟甲基)-2-(6-三氟甲吡啶-3-基)苯基、4-(三氟甲基)-2-(4-三氟甲嘧啶-5-基)苯基、4-(三氟甲基)-2-(6-三氟甲嘧啶-4-基)苯基、4-(三氟甲基)-2-(6-氰基-5-甲嘧啶-4-基)苯基、4-(三氟甲基)-2-(2-氰吡啶-4-基)苯基、4-氯-2-(6-甲硫基吡啶-3-基)苯基、4-氯-2-(6-三氟甲吡啶-3-基)苯基、4- 氯-2-(4-三氟甲嘧啶-5-基)苯基、4-氯-2-(6-氰基-5-甲嘧啶-4-基)苯基、4-氯-2-(6-三氟甲嘧啶-4-基)苯基、或4-氯-2-(2-氰吡啶-4-基)苯基。
  24. 如請求項1之醫藥組成物，其係含有選自下述之化合物、其鹽、或此等之溶劑合物，(4aR)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺；(4aR)-N-[2-(6-氰基-5-甲嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1-[[2,3-二氟-4-(2-嗎福啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺；(4aR)-N-[2-(2-氰吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1-[[2,3-二氟-4-(2-嗎福啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺；6-[4-[[(4aR)-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-3-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺甲醯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯基]六-5-炔酸；(4aR)-1-[[2,3-二氟-4-(3-嗎福啉-4-丙基-1-炔基)苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺；(4aR)-1-[[4-[3-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]丙氧基]-2,3-二氟苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[4-(三氟甲基)- 2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺；(4aR)-1-[[4-[4-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]丁氧基]-2,3-二氟苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺；(4aR)-1-[[4-[6-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]己氧基]-2,3-二氟苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[2-(三氟甲基)-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-5-基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺；(4aR)-1-[[2,3-二氟-4-(2-嗎福啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺；(4aR)-1-[[2,3-二氟-4-(嗎福啉-4-基甲基)苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺；(4aR)-N-(4-溴-3,5-二氟苯基)-1-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧基-6,7-二氫-5H-吡咯[1,2-b]嗒嗪-3-羧醯胺；(3S)-3-tert-丁基-1-[[2,3-二氟-4-(2-嗎福啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羥基-2-甲基-6-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-3H-嗒嗪-5-羧醯胺；(3S)-3-tert-丁基-N-[4-氯-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基] 苯基]-1-[[2,3-二氟-4-(2-嗎福啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羥基-2-甲基-6-氧基-3H-嗒嗪-5-羧醯胺；(3S)-3-tert-丁基-N-[4-氯-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-1-[[2,3-二氟-4-(2-嗎福啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羥基-2-甲基-6-氧基-3H-嗒嗪-5-羧醯胺；(3S)-3-tert-丁基-N-[4-氯-2-(6-甲磺醯基吡啶-3-基)苯基]-1-[[2,3-二氟-4-(2-嗎福啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羥基-2-甲基-6-氧基-3H-嗒嗪-5-羧醯胺；(3S)-3-tert-丁基-N-[2-(6-氰基-5-甲嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1-[[2,3-二氟-4-(2-嗎福啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羥基-2-甲基-6-氧基-3H-嗒嗪-5-羧醯胺；6-[[2,3-二氟-4-(2-嗎福啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮螺[3.5]壬基-8-烯-8-羧醯胺；7-[[2,3-二氟-4-(2-嗎福啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺；6-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮螺[3.5]壬基-8-烯-8-羧醯胺；7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9- 羧醯胺；4-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺甲醯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]丁酸；5-[2,3-[二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺甲醯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]戊酸；6-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺甲醯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]己酸；7-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺甲醯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]庚酸；7-[[2,3-二氟-4-[2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺；(2S)-2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺甲醯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙胺基]丁二酸；3-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺甲醯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙胺基]戊二酸； 6-(2,3-二氟-4-(2-(甲基(環氧丙烷基-3-基)胺基)乙氧基)苄基)-9-羥基-5-甲基-7-氧基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-5,6-二氮螺[3.5]壬基-8-烯-8-羧醯胺；7-(2,3-二氟-4-(2-(甲基(環氧丙烷基-3-基)胺基)乙氧基)苄基)-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺；7-(4-(3-(二甲胺基)-2,2-二甲基丙氧基)-2,3-二氟苄基)-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺；6-[[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)三亞甲亞胺-3-基]氧基苯基]甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮螺[3.5]壬基-8-烯-8-羧醯胺；7-[[2,3-二氟-4-[4-[甲基-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基]-4-氧基丁氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺；7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-[甲基-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基]乙氧基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺；7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-[2-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基] 乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-9-羧醯胺；以及2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺甲醯基]-6,7-二氮螺[4.5]癸基-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙胺基]乙磺酸。
  25. 如請求項1~24中任1項之醫藥組成物，其係使用於選自高磷酸血症、二次性副甲狀腺機能亢進症、慢性腎臟病、以及伴隨血管石灰化之動脈硬化症中之疾病的預防或治療。
  26. 如請求項25之醫藥組成物，其中，疾病為選自高磷酸血症以及慢性腎臟病。
  27. 如請求項25或26之醫藥組成物，其中，高磷酸血症為慢性腎臟病患者中的高磷酸血症。
  28. 如請求項25~27中任1項之醫藥組成物，其中，慢性腎臟病為以GFR所區分之第2~4期的慢性腎臟病。
  29. 如請求項1~24中任1項之醫藥組成物，其係使用於異位性石灰化的預防或抑制。
  30. 如請求項1~24中任1項之醫藥組成物，其係使用於選自NaPi-IIb、PiT-1、以及PiT-2中之1種以上之運輸蛋白的抑制。
  31. 一種醫藥組成物，其係含有抑制選自PiT-1、以及PiT-2中之1種以上之運輸蛋白的物質，且用於預防或治療高磷酸血症、二次性副甲狀腺機能亢進症、慢性腎臟 病、以及伴隨血管石灰化之動脈硬化症。
  32. 一種醫藥組成物，其係含有抑制選自PiT-1、以及PiT-2中之1種以上之運輸蛋白的物質，且用於預防或抑制異位性石灰化。
  33. 如請求項31或32之醫藥組成物，其中，前述物質為進一步抑制NaPi-IIb之物質。
  34. 如請求項31~33中任1項之醫藥組成物，其中，前述物質為抑制NaPi-IIb、PiT-1、以及PiT-2之物質。
  35. 如請求項31~34中任1項之醫藥組成物，其中，前述物質為低分子化合物。
  36. 一種前述醫藥組成物，其係含有抑制選自NaPi-IIb、PiT-1、以及PiT-2中之1種以上之運輸蛋白的物質，並使用於選自高磷酸血症、二次性副甲狀腺機能亢進症、慢性腎臟病、以及伴隨血管石灰化之動脈硬化症中之疾病的預防或治療之醫藥組成物，且組合磷吸著劑來投予。
  37. 一種醫藥組成物，其係含有抑制選自NaPi-IIb、PiT-1、以及PiT-2中之1種以上之運輸蛋白的物質，並使用於異位性石灰化的預防或抑制之醫藥組成物，且組合磷吸著劑來投予。
  38. 如請求項36或37之醫藥組成物，其中，前述醫藥組成物係由包含抑制選自NaPi-IIb、PiT-1、以及PiT-2中之1種以上之運輸蛋白的物質與磷吸著劑而成之配合劑。
  39. 如請求項36或37之醫藥組成物，其中，磷吸著劑係作為另外的醫藥組成物來投予。
  40. 如請求項36、37以及39中任1項之醫藥組成物，其中，同時投予抑制運輸蛋白之物質與磷吸著劑。
  41. 如請求項36、37以及39中任1項之醫藥組成物，其中，依序投予抑制運輸蛋白之物質與磷吸著劑。
  42. 如請求項36、37、39以及41中任1項之醫藥組成物，其中，在磷吸著劑的投予前或投予後投予抑制運輸蛋白之物質。
  43. 一種含有磷吸著劑之醫藥組成物，其係併用抑制選自NaPi-IIb、PiT-1、以及PiT-2中之1種以上之運輸蛋白的物質來投予，且使用於選自高磷酸血症、二次性副甲狀腺機能亢進症、慢性腎臟病、以及伴隨血管石灰化之動脈硬化症中之疾病的預防或治療。
  44. 一種含有磷吸著劑之醫藥組成物，其係併用抑制選自NaPi-IIb、PiT-1、以及PiT-2中之1種以上之運輸蛋白的物質來投予，且使用於異位性石灰化的預防或抑制。
  45. 如請求項43或44之醫藥組成物，其係同時投予抑制運輸蛋白之物質與磷吸著劑。
  46. 如請求項43或44之醫藥組成物，其中，在磷吸著劑的投予前或投予後投予前述物質。
  47. 如請求項36~46中任1項之醫藥組成物，其中，抑制選自NaPi-IIb、PiT-1、以及PiT-2中之1種以上之運輸蛋白的物質係如請求項1~24中任1項之式(I)所表示之 化合物、其鹽、或此等之溶劑合物。
  48. 如請求項36~46中任1項之醫藥組成物，其中，抑制選自NaPi-IIb、PiT-1、以及PiT-2中之1種以上之運輸蛋白的物質係如以下式(1)~(5)所表示之化合物、其鹽、或此等之溶劑合物， (式(2)中，Ac意指乙醯基)
  49. 如請求項36~48中任1項之醫藥組成物，其中，磷吸著劑為非金屬製之聚合物吸著劑、鈣鹽製劑、或金屬鹽製劑。
  50. 如請求項36~49中任1項之醫藥組成物，其中，磷吸著劑為選自碳酸處方、鹽酸處方、沉澱碳酸鈣、醋酸鈣、檸檬酸鈣、褐藻酸鈣、酮酸鈣、碳酸鑭、氫氧化鋁、鐵製劑(檸檬酸鐵(Ferric citrate)水合物、多核氧化鐵(III)化氫氧化物)中之任一藥劑。
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