WO2016039458A1 - ナトリウム依存性リン酸トランスポーター阻害剤を含有する医薬 - Google Patents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
Definitions
- the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a dihydropyridazine-3,5-dione derivative or a salt thereof or a solvate thereof.
- the present invention also provides a method for preventing or treating a disease selected from hyperphosphatemia, secondary hyperparathyroidism, chronic kidney disease and arteriosclerosis with vascular calcification, and ectopic calcification. It is related with the prevention or control method.
- Phosphorus is an element that is present in every cell and occupies 1% of the body weight, and plays an essential role in life support such as cell energy metabolism.
- the concentration of phosphorus in the blood is regulated by bone formation and bone resorption in addition to absorption from the digestive tract and excretion from the kidney, and is adjusted to a constant concentration.
- Phosphorus absorption in the gastrointestinal tract is carried out mainly by NaPi-IIb (SLC34A2), which is a sodium-dependent phosphate transporter (Non-patent Documents 1 and 2).
- Non-patent Documents 1 and 3 Phosphorus in the blood is filtered in the glomeruli of the kidney, and the necessary amount is reabsorbed in the tubules mainly by NaPi-IIa (SLC34A1) and NaPi-IIc (SLC34A3) (Non-patent Documents 1 and 3).
- the kidney plays a very important role in the regulation of phosphorus in vivo, and in patients with end-stage renal disease and dialysis patients with impaired kidney function, phosphorus accumulates in the body, increasing the blood phosphorus level, that is, hyperphosphatemia Symptom is caused.
- Hyperphosphatemia causes calcification of soft tissues, but vascular calcification in particular is thought to cause cardiac dysfunction and lead to patient death. Hyperphosphatemia also leads to hypersecretion of parathyroid hormone, ie secondary hyperparathyroidism, causing bone lesions. Thus, hyperphosphatemia is regarded as a problem as a factor that worsens the prognosis and QOL of end-stage renal failure patients and dialysis patients.
- a phosphorus adsorbent intended to suppress phosphorus absorption in the digestive tract is used.
- the phosphorus adsorbent non-metallic polymer adsorbents represented by sevelamer carbonate and sevelamer hydrochloride, calcium salt preparations represented by precipitated calcium carbonate, and metallic adsorbents represented by lanthanum carbonate are used. These have been reported to have side effects such as gastrointestinal tract disorders such as constipation and diarrhea, hypercalcemia due to increased serum calcium concentration, and metal accumulation in the body, and it is necessary to take several grams per day. Therefore, poor compliance is a problem. Therefore, development of a novel hyperphosphatemia treatment method that has improved these problems of phosphorus adsorbents is strongly desired.
- Non-Patent Documents 2 and 4 By inhibiting NaPi-IIb, which plays a major role in phosphorus absorption in the gastrointestinal tract, it is considered possible to bring about phosphorus absorption suppression in the gastrointestinal tract as in the case of the phosphorus adsorbent and to reduce the phosphorus concentration in the blood ( Non-Patent Documents 2 and 4). Similarly to NaPi-IIb, the sodium-dependent phosphate transporters PiT-1 (SLC20A1) and PiT-2 (SLC20A2) also play a part of phosphorus absorption in the digestive tract (Non-patent Document 1). And 6).
- Non-patent document 5 Chronic kidney disease (CKD: Chronic Kidney Disease) is a disease in which kidney damage (such as proteinuria) or renal function decline (decrease in GFR (glomerular filtration rate)) persists. The number of patients in Japan in 2012 reached 13.3 million (Non-patent Document 7), and development of a new drug for preventing or treating chronic kidney disease is desired.
- CKD Chronic Kidney Disease
- GFR glomerular filtration rate
- Patent Document 1 compounds described in NTX1942 (Patent Document 1), Patent Document 2, and Patent Document 4 have been reported as NaPi-IIb inhibitors.
- Patent Document 3 a compound having a pyridazine skeleton has been reported in Patent Document 3, and mention is made of treatment of anemia, ischemia and hypoxia due to the inhibitory activity of HIF hydroxylase of the compound.
- a method to prevent or treat hyperphosphatemia, secondary hyperparathyroidism, chronic kidney disease, and arteriosclerosis with vascular calcification, and to improve these problems of existing phosphorus adsorbents There is a strong demand for the development of methods for preventing or inhibiting calcification.
- the present inventors also inhibit hyperphosphatemia, secondary hyperparathyroidism, chronic kidney disease and vascular lime by inhibiting one or more transporters selected from PiT-1 and PiT-2.
- the present inventors have found for the first time that an excellent effect can be obtained in the prevention or treatment of arteriosclerosis (hereinafter referred to as hyperphosphatemia) accompanied by calcification and the prevention or suppression of ectopic calcification.
- the present inventors have used a substance that inhibits one or more transporters selected from NaPi-IIb, PiT-1, and PiT-2 in combination with a phosphorus adsorbent, thereby causing hyperphosphatemia and the like.
- the inventors have found that excellent effects can be obtained in prevention or treatment, and prevention or suppression of ectopic calcification, and completed the present invention.
- compositions (1-1) to (1-60) are provided.
- R 1 is a hydrogen atom or C 1-10 alkyl
- R 4 is a hydrogen atom, C 1-4 alkyl optionally substituted by one or more Rf, C 6-10 aryl optionally substituted by one or more Rg, (C 1-6 alkyl) carbonyl, (C 6-10 aryl) carbonyl, group —C (O) NR 37 R 38 , C 3-7 cycloalkyl, or 5-8 membered heterocycloalkyl
- R 5 is a hydrogen atom or C 1-4 alkyl
- R 4 is as previously defined
- R 1 is a hydrogen atom or linear C 1-10 alkyl
- R 4 and R 5 together with the carbon and nitrogen atoms to which they are attached form a 5- to 8-membered saturated heterocycle, which may be substituted with one or more R 2
- R 3 is C 1-10 alkyl optionally substituted by
- Each Rg is independently selected from a halogen atom, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkynyl, and C 1-6 alkoxy, wherein the alkyl, alkynyl, and alkoxy are one or more selected from hydroxy and cyano
- Each Ra is independently a halogen atom, hydroxy, nitro, cyano, (C 1-4 alkoxy) carbonyl, 3 to 10 membered heterocycloalkyloxy (the heterocycloalkyloxy is substituted by C 1-4 alkoxy) may be substituted by may be C 1-4 alkyl), one or more C 1-10 alkyl optionally substituted by R 10, one or more R 15 optionally C 2-10 optionally substituted by alkenyl, one or more optionally C 2-10 alkynyl optionally substituted by R 11, one or more R 12 by an optionally substituted C 1-8 alkoxy, optionally substituted by one or more R 13 C 1-4 alkylthio, group
- Rb is, be a C 1-4 optionally C 1-5 alkoxy optionally substituted by alkoxy or halogen atom
- Rc is a halogen atom, a C 1-10 alkyl optionally substituted by one or more halogen atoms, or a group —SF 5
- Rd is cyano, hydroxy, a halogen atom, C 1-4 alkyl optionally substituted by one or more halogen atoms, 1 to 10 membered heterocycloalkyl optionally substituted by one or more R 14 , 1 or more it is of R 14 optionally C 6-10 aryl optionally substituted by or one or more R 14 which may also be 5-10 membered heteroaryl substituted by, the pharmaceutical composition according to the above (1-1) .
- each Ra is independently a halogen atom, hydroxy, nitro, cyano, (C 1-4 alkoxy) carbonyl, 3 to 10-membered heterocycloalkyloxy, 1 or more which may be C 1-10 alkyl substituted by R 10, one or more R 15 optionally C 2-10 alkenyl optionally substituted by one or more C 2 may be substituted by R 11 Selected from -10 alkynyl, C 1-8 alkoxy optionally substituted by one or more R 12 , and C 1-4 alkylthio optionally substituted by one or more R 13 ; R 10 , R 11 , R 12 , R 13 and R 15 each independently represent a halogen atom, hydroxy, carboxy, C 1-6 alkoxy optionally substituted by one or more hydroxy, (C 1-4 alkoxy) Carbonyl, group — (O (CH 2 ) o ) p —OH (where o and p are each independently an integer selected
- 3 to 10-membered heterocycloalkyloxy in the definition of Ra is 3 to 6-membered heterocycloalkyloxy; 3- to 10-membered heterocycloalkyl in the definition of R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , and R 15 is a 3 to 6-membered heterocycloalkyl; Any one of (1-1) to (1-3), wherein the 5- to 10-membered heteroaryl in the definition of R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , and R 15 is a 5- to 6-membered heteroaryl;
- each Ra is independently a halogen atom, hydroxy, nitro, cyano, (C 1-4 alkoxy) carbonyl, 3-6 membered heterocycloalkyloxy (the heterocycloalkyloxy may be substituted by optionally C 1-4 alkyl optionally substituted by C 1-4 alkoxy), 1 or more R 10 optionally C 1-10 alkyl optionally substituted by C 2-10 alkynyl optionally substituted by one or more R 11, C 1-8 alkoxy optionally substituted by one or more R 12, C optionally substituted by one or more R 13 1-4 alkylthio, group - (O (CH 2) q1 ) q2 -NR 41 R 42, group - (O (CH 2) r1 ) r2 -C (O) NR 43 R 4, group - (O (CH 2) s1 ) s2 -NR 45 -C (O) R 46, group -C (O) NR 47 R
- each Ra is independently a halogen atom, hydroxy, nitro, cyano, (C 1-4 alkoxy) carbonyl, 3-6 membered heterocycloalkyloxy, 1 or more R 10 by an optionally substituted C 1-10 alkyl, one or more optionally C 2-10 alkynyl optionally substituted by R 11, one or more optionally substituted by R 12 C 1 Selected from -8 alkoxy and C 1-4 alkylthio optionally substituted by one or more R 13 ;
- Each R 10 is independently selected from carboxy, 3-6 membered heterocycloalkyl, C 1-6 alkoxy optionally substituted by one or more hydroxy, and the group — (O (CH 2 ) o ) p —OH Is;
- Each R 11 is independently hydroxy, carboxy, 5-6 membered heterocycloalkyl optionally substituted by one or more oxo, C 1-6 alkoxy optionally substituted by one or more hydroxy,
- each Ra is independently a halogen atom, hydroxy, nitro, cyano, C 1-6 alkyl, (carboxy) C 1-8 alkyl, (morpholino) C 1-4 alkyl, [HO — ((CH 2 ) o O) p ] C 1-6 alkyl, (C 1-6 alkoxy) C 1-8 alkyl, wherein the C 1-6 alkoxy is one or more hydroxy C 1-6 alkoxy optionally substituted by one or more halogen atoms, [N-((C 1-3 alkoxy) C 1-4 alkyl) -N- (C 1- 3 alkyl) amino] C 1-4 alkoxy, C 1-6 alkoxy substituted by one or more hydroxy, ((C 1-3 alkoxy) carbonyl) C 1-3 alkoxy, (C 1-6 alkoxy) C 1-8 alkoxy (wherein the C 1-6 alkoxy may be substituted with one or more hydroxy), (C
- each Ra is independently a halogen atom, hydroxy, cyano, C 1-6 alkyl, (carboxy) C 1-8 alkyl, (morpholino) C 1 -4 alkyl, (C 1-6 alkoxy) C 1-8 alkyl (wherein the alkoxy is substituted with one or more hydroxy), C 1-6 alkoxy optionally substituted by one or more halogen atoms, [ N-((C 1-3 alkoxy) C 1-4 alkyl) -N— (C 1-3 alkyl) amino] C 1-4 alkoxy, (morpholino) C 1-6 alkoxy (where the morpholino is oxo, and C 1-3 alkyl optionally substituted by one or two substituents selected from), (C 1-6 alkoxy) C 1-8 alkoxy (said C 1-6 alkoxy Or more of the hydroxy may be substituted), (C 1-3 alkoxy (C 1-4 alkoxy)) C 1-4
- each Ra is independently a halogen atom, hydroxy, cyano, C 1-3 alkyl, (carboxy) C 1-8 alkyl, (C 1-6 Alkoxy) C 1-8 alkyl (wherein the alkoxy is substituted with one or more hydroxy), C 1-3 alkoxy optionally substituted by one or more halogen atoms, [N-((C 1-3 alkoxy ) C 1-4 alkyl) -N- (C 1-3 alkyl) amino] C 1-4 alkoxy, (morpholino) C 1-6 alkoxy, (C 1-6 alkoxy) C 1-8 alkoxy substituted with one or more hydroxy), (carboxy) C 2-6 alkynyl, optionally substituted by (morpholino) C 2-6 alkynyl, one or more hydroxy C 2-8 alkynyl, - substituted with [HO ((CH 2) o O) p] C 2-8 alkynyl, (
- R 3 is benzyl optionally substituted on the benzene ring by one or more Ra, (1-1) to (1-
- R 3 is benzyl optionally substituted with 1 to 3 Ra on the benzene ring.
- Re is phenyl optionally substituted by 1 to 3 Ras; 1 to 3 Ra is one substituent selected from Ri, Rj, and Rk; Ri and Rj, Ri and Rk, and two substituents selected from a combination of Rj and Rk; or Ri 3 substituents which are Rj and Rk; Ri is a halogen atom or C 1-3 alkoxy; Rj is a halogen atom, nitro, or cyano; Rk is hydroxy, halogen atom, (C 1-4 alkoxy) carbonyl, 5- to 10-membered heterocycloalkyloxy (the hetero cycloalkyloxy, C 1-4 optionally C 1-4 alkyl optionally substituted by alkoxy C 1-10 alkyl optionally substituted by one or more R 10, C 2-10 alkenyl optionally substituted by one or more R 15 , one or more R 11 C 2-10 alkynyl optionally substituted by 1, C 1-8 alkoxy optionally
- Rk is hydroxy, halogen atom, (C 1-4 alkoxy) carbonyl, 3-6 membered heterocycloalkyloxy (the heterocycloalkyloxy moiety is , C 1-4 optionally substituted by optionally C 1-4 alkyl optionally substituted by alkoxy), 1 or more which may be C 1-10 alkyl substituted by R 10, one or more R 11 C 2-10 alkynyl optionally substituted by 1, C 1-8 alkoxy optionally substituted by one or more R 12 , and C 1-4 alkylthio optionally substituted by one or more R 13 ,
- Re is phenyl optionally substituted by 1 to 3 Ras; 1 to 3 Ra is one substituent selected from Ri, Rj, and Rk; Ri and Rj, Ri and Rk, and two substituents selected from a combination of Rj and Rk; or Ri 3 substituents which are Rj and Rk; Ri is a halogen atom or C 1-3 alkoxy; Rj is a halogen atom, nitro, or cyano; Rk is hydroxy, halogen atom, (C 1-4 alkoxy) carbonyl, 5- to 10-membered heterocycloalkyloxy, C 1-10 alkyl optionally substituted by one or more R 10 , and one or more R 15 C 2-10 alkenyl optionally substituted, C 2-10 alkynyl optionally substituted by one or more R 11, C 1-8 alkoxy optionally substituted by one or more R 12 , or 1
- the medicament according to any one of (1-1) to (1-6) and (1-
- Rk is substituted by hydroxy, halogen atom, (C 1-4 alkoxy) carbonyl, 3-6 membered heterocycloalkyloxy, or one or more R 10.
- Each R 10 is independently selected from hydroxy, carboxy, morpholinyl, C 1-6 alkoxy optionally substituted by one or more hydroxy, and the group — (O (CH 2 ) o ) p —OH;
- Each R 11 is independently hydroxy, carboxy, morpholinyl optionally substituted by one or more oxo, C 1-6 alkoxy optionally substituted by one or more hydroxy, group — (O (CH 2 ) o ) Selected from p- OH,
- Rk is a halogen atom, hydroxy, C 1-6 alkyl, (carboxy) C 1-8 alkyl, (morpholino) C 1-4 alkyl, [ HO — ((CH 2 ) o O) p ] C 1-6 alkyl, (C 1-6 alkoxy) C 1-8 alkyl (wherein the alkoxy may be substituted with one or more hydroxy), one or more C 1-6 alkoxy optionally substituted by a halogen atom, [N-((C 1-3 alkoxy) C 1-4 alkyl) -N— (C 1-3 alkyl) amino] C 1-4 alkoxy, 1 or more C 1-6 alkoxy substituted by hydroxy, ((C 1-3 alkoxy) carbonyl) C 1-3 alkoxy, (C 1-6 alkoxy) C 1-8 alkoxy (said C 1-6 Al Alkoxy may be substituted by one or more hydroxy), (C 1-3 alk
- Rk is hydroxy, halogen atom, C 1-6 alkyl, (carboxy) C 1-8 alkyl, (morpholino) C 1-4 alkyl, ( C 1-6 alkoxy) C 1-8 alkyl (wherein the alkoxy is substituted with one or more hydroxy), C 1-6 alkoxy optionally substituted with one or more halogen atoms, [N — ((C 1-3 alkoxy) C 1-4 alkyl) -N— (C 1-3 alkyl) amino] C 1-4 alkoxy, (morpholino) C 1-6 alkoxy, (C 1-6 alkoxy) C 1-8 alkoxy (the C 1-6 alkoxy may be substituted by one or more hydroxy), (C 1-3 alkoxy (C 1-4 alkoxy)) C 1-4 alkoxy, (carboxy) 1-8 alkoxy, (pyrrolidinyl) C 1-4 alkoxy (said pyrrolidinyl moiety
- Rk is hydroxy, halogen atom, C 1-6 alkyl, (carboxy) C 1-8 alkyl, (C 1-6 alkoxy) C 1- 8 alkyl (wherein the alkoxy is substituted by one or more hydroxy), C 1-3 alkoxy optionally substituted by one or more halogen atoms, [N-((C 1-3 alkoxy) C 1-4 Alkyl) -N- (C 1-3 alkyl) amino] C 1-4 alkoxy, (morpholino) C 1-6 alkoxy, (C 1-6 alkoxy) C 1-8 alkoxy (the C 1-6 alkoxy is 1 Substituted by hydroxy), (carboxy) C 2-8 alkynyl, (morpholino) C 2-6 alkynyl, optionally substituted by one or more hydroxy 2-8 alkynyl, [HO — ((CH 2 ) o O) p ] C 2-8 alkynyl,
- R 1 , R 4 and R 5 are as defined in any one of the following (1) to (3), 1)
- R 1 is C 1-6 alkyl
- R 4 is C 1-4 alkyl optionally substituted by one or more halogen atoms, or phenyl
- R 1 is a hydrogen atom or linear C 1-4 alkyl; R 4 and R 5 together with the carbon and nitrogen atoms to which they are attached form a 5- to 8-membered saturated heterocycle, which may be substituted by one or more R 2
- R 1 , R 4 and R 5 are as defined in the following (1) or (2): (1) R 1 is C 1-6 alkyl; R 4 is C 1-4 alkyl optionally substituted by a halogen atom, or phenyl; and R 5 is a hydrogen atom or C 1-4 alkyl; (2) R 1 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3-6 saturated carbocycle; and R 4 is as previously defined; R 3 is C 1-4 alkyl substituted by Re; Re is phenyl optionally substituted by one or more Ra; Each Ra is independently a halogen atom, C 2-6 alkynyl optionally substituted by one or more R 11 , and C 1-6 alkoxy optionally substituted by one or more R 12 , 3-6 members heterocycloalkyloxy (the heterocycloalkyloxy may be substituted by optionally C 1-4 alkyl optionally substituted by C 1-4 alkoxy), group - (O)
- each Ra is independently a halogen atom, [N-((C 1-3 alkoxy) C 1-4 alkyl) -N- (C 1- 3 alkyl) amino] C 1-4 alkoxy, (C 1-4 alkoxy) C 1-6 alkoxy (wherein the C 1-4 alkoxy may be substituted by one or more hydroxy), (C 1-3 alkoxy (C 1-4 alkoxy)) C 1-4 alkoxy, (carboxy) C 1-6 alkoxy, ( 3-6 membered heterocycloalkyl) C 1-6 alkoxy (wherein the heterocycloalkyl moiety is an oxo, halogen atom, C 1-4 alkyl (wherein said alkyl may be substituted by one or more hydroxy), (C 1-4 alkoxy) C 1-4 alkyl (wherein the alkoxy moiety More may be substituted by hydroxy), C 1-4 alkoxy, (C 1-4 alkoxy) carbonyl,
- Re is phenyl substituted by 1 to 3 Ras; 1 to 3 Ra is one substituent selected from Ri, Rj, and Rk; Ri and Rj, Ri and Rk, and two substituents selected from Rj and Rk; or Ri, Rj And three substituents that are Rk; Ri is a halogen atom; Rj is a halogen atom; Rk represents a halogen atom, 3-6 membered heterocycloalkyl alkyloxy (wherein heterocycloalkyl moieties, O and contains one heteroatom selected from N, C 1-4 optionally substituted by alkoxy C 1 -4 alkyl optionally substituted), C 2-6 alkynyl optionally substituted by R 11 , C 1-6 alkoxy optionally substituted by R 12 , group — (O (CH 2 ) q1) q2 -NR 41 R 42, group - (O (CH 2) r1 ) r2 -C (O)
- R 11 is morpholino
- R 12 is a 5-6 membered heterocycloalkyl containing 1 or 2 heteroatoms selected from O and N, (C 1-4 alkoxy) C 1-6 alkoxy, or from the group —NR 39 R 40
- Rk represents [N — ((C 1-3 alkoxy) C 1-4 alkyl) -N— (C 1-3 alkyl) amino] C 1-4 alkoxy, (C 1-4 alkoxy) C 1-6 alkoxy (wherein the C 1-4 alkoxy may be substituted by one or more hydroxy), (C 1-3 alkoxy (C 1-4 alkoxy) )) C 1-4 alkoxy, (carboxy) C 1-6 alkoxy, ( 3-6 membered heterocycloalkyl) C 1-6 alkoxy, wherein the heterocycloalkyl moiety is selected from O or N contain hetero atoms, oxo, halogen atom, C 1-4 alkyl (wherein said alkyl may be substituted by one or more hydroxy), (C 1-4 alkoxy) C 1-4 alkyl (this In, the alkoxy part may be substituted by one or more hydroxy), C 1-4 alkoxy, (C 1-4 alk
- R 1 , R 4 and R 5 are as defined in the following (1) or (2): (1) R 1 is C 1-6 alkyl; R 4 is C 1-4 alkyl optionally substituted by a halogen atom, or phenyl; R 5 is a hydrogen atom or C 1-4 alkyl; (2) R 1 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3-6 saturated carbocycle; R 4 is as previously defined; R 3 is C 1-4 alkyl substituted by Re; Re is phenyl optionally substituted by one or more Ra; Each Ra is independently selected from a halogen atom, C 2-6 alkynyl optionally substituted by R 11 , and C 1-6 alkoxy optionally substituted by R 12 ; R 11 and R 12 are each independently selected from 5-6 membered heterocycloalkyl, and —NR 39 R 40 ; R 39 and R 40 are each independently selected from hydrogen, and C 1-6 C 1-6 alkyl optionally
- Rb is a halogen atom
- Rc is selected from a halogen atom and C 1-4 alkyl optionally substituted by one or more halogen atoms
- Rd may be substituted by a halogen atom, C 1-4 alkyl optionally substituted by one or more halogen atoms, phenyl optionally substituted by one or more R 14 , and one or more R 14
- the pharmaceutical composition according to any one of the above (1-1) to (1-29), which is selected from good 5- to 6-membered heteroaryl.
- Re is phenyl optionally substituted by one or more Ras;
- R 11 and R 12 are each independently selected from morpholinyl and the group —NR 39 R 40 ;
- R 4 is C 1-4 alkyl optionally substituted by a halogen atom, or phenyl;
- Ar 1 is phenyl, pyridinyl, or pyrimidinyl, and the phenyl, pyridinyl, and pyrimidinyl may be substituted with 1 to 3 substituents selected from Rb, Rc, and Rd;
- Rb is a halogen atom;
- Rc is a halogen atom or C 1-4 alkyl optionally substituted by one or more halogen atoms;
- Rd is a halogen atom, C 1-4 alkyl optionally substituted by one or more halogen atoms, phenyl, pyridinyl, and pyrimidinyl, wherein the phenyl,
- Re is phenyl substituted by 1 to 3 Ras; 1 to 3 Ra is one substituent selected from Ri, Rj, and Rk; Ri and Rj, Ri and Rk, and two substituents selected from Rj and Rk; or Ri, Rj And three substituents that are Rk; Ri is a halogen atom; Rj is a halogen atom; Rk is hydroxy, C 2-6 alkynyl optionally substituted with R 11 , or C 1-6 alkoxy optionally substituted with R 12 , the above (1-1) to (1-4),
- the pharmaceutical composition according to any one of (1-10) to (1-16), (1-20) to (1-24), (1-26), and (1-29) to (1-31) object.
- R 11 and R 12 are each independently morpholinyl, [N — ((C 1-3 alkoxy) C 1-4 alkyl) -N— ( C 1-3 alkyl) amino] and [N, N-di (C 1-3 alkyl) amino], the pharmaceutical composition according to any one of the above (1-29) to (1-32) object.
- R 11 and R 12 are each independently selected from morpholinyl, [N-((methoxy) ethyl) -N- (methyl) amino]
- R 1 and R 5 together with the carbon atom to which they are bonded form a C 3-6 saturated carbocycle;
- R 4 is C 1-4 alkyl;
- R 3 is C 1-4 alkyl substituted by Re;
- Re is phenyl optionally substituted by one or more Ra;
- Each Ra is independently selected from a halogen atom and C 1-4 alkoxy optionally substituted by R 12 ;
- Each R 12 is independently selected from 5-6 membered heterocycloalkyl, and —NR 39 R 40 ;
- Independently R 39 and R 40 are each selected from hydrogen atoms, and C 1-4 optionally C 1-4 alkyl optionally substituted by alkoxy;
- Ar 1 is phenyl or 5-6 membered heteroaryl, wherein the phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents selected from Rb, Rc and Rd;
- Rb, Rc and Rd are each independently a halogen atom, C 1-4 alkyl optional
- Rb is a halogen atom
- Rc is a halogen atom or C 1-4 alkyl optionally substituted by one or more halogen atoms
- Ra is a halogen atom, (morpholino) C 1-4 alkoxy, [N-((C 1-3 alkoxy) C 1-4 alkyl) -N — (C 1-3 alkyl) amino] C 1-4 alkoxy, or [N, N-di (C 1-3 alkyl) amino] C 1-4 alkoxy, the above (1-1) to (1- 12)
- the pharmaceutical composition according to any one of (1-20) to (1-25), (1-29) to (1-31), (1-35) or (1-36).
- Re is phenyl optionally substituted by 1 to 3 Ras; 1 to 3 Ra is one substituent selected from Ri, Rj, and Rk; Ri and Rj, Ri and Rk, and two substituents selected from a combination of Rj and Rk; or Ri 3 substituents which are Rj and Rk; Ri and Rj are each independently a halogen atom; Rk is C 1-4 alkoxy optionally substituted by R 12 , the above (1-1) to (1-5), (1-10) to (1-16), (1-20)
- the pharmaceutical composition according to any one of to (1-23), (1-26), (1-29), (1-32), (1-35) and (1-36).
- Rk is a halogen atom, (morpholino) C 1-4 alkoxy, [N-((C 1-3 alkoxy) C 1-4 alkyl) -N — (C 1-3 alkyl) amino] C 1-4 alkoxy, [N, N-di (C 1-3 alkyl) amino] C 1-4 alkoxy, the above (1-13) to (1-18) ), (1-20) to (1-23), (1-26) to (1-28), (1-32), (1-33), (1-34) and (1-38) A pharmaceutical composition according to any one of the above.
- Rb is a halogen atom
- Rc is a halogen atom, methyl, or trifluoromethyl
- Rd is a halogen atom, trifluoromethyl
- 1-3 is phenyl optionally or one to three are also 5- to have 6-membered heteroaryl substituted by R 14, substituted by R 14,
- each R 14 is independently methyl, trifluoromethyl, cyano, nitro, halogen atom, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, methylthio, methoxycarbonyl,
- each of R 14 is independently selected from methyl, trifluoromethyl, cyano, chlorine atom, and methylthio, 1-41), a salt thereof, or a solvate thereof.
- Ar 1 is phenyl or 5- to 6-membered heteroaryl containing 1 to 3 heteroatoms selected from O, S and N And the phenyl and heteroaryl are each substituted with 1 to 3 substituents selected from Rb, Rc and Rd, according to any one of (1-1) to (1-42) Composition.
- n1 is an integer selected from 1 to 4
- n2 is an integer of 0 or more
- R 1 , R 4 , R 5 , Ar 1 , Ra, Rb, Rc, Rd, and Re are: (1-1) to (1-11), (1-20) to (1-25), (1-29) to (1-31), (1-33) to (1-37) and (1 ⁇ 40) to (1-43) (1-1) to (1-11), (1-20) to (1-25), (1-29) to (1-31), (1-33) to (1-37) and the pharmaceutical composition according to any one of (1-40) to (1-43).
- n1 is an integer selected from 1 to 4, and n3, n4, and n5 are each independently an integer selected from 0 or 1, provided that at least one of n3, n4, and n5
- R 1 , R 4 , R 5 , Ar 1 , Rb, Rc, Rd, Re, Ri, Rj, and Rk are (1-13) to (1-23), (1-26) ) To (1-28), (1-30), (1-32) to (1-34), (1-36), and (1-38) to (1-43) Is) (1-13) to (1-23), (1-26) to (1-28), (1-30), (1-32) to (1-34), which are compounds represented by (1-36) and the pharmaceutical composition according to any one of (1-38) to (1-43).
- Ar 1 is 4- (trifluoromethyl) -2- (6-methylthiopyridin-3-yl) phenyl, 4- (trifluoromethyl) -2- (6-trifluoromethylpyridin-3-yl) phenyl, 4- (trifluoromethyl) -2- (4-trifluoromethylpyrimidin-5-yl) phenyl, 4- (trifluoromethyl) -2 -(6-trifluoromethylpyrimidin-4-yl) phenyl, 4- (trifluoromethyl) -2- (6-cyano-5-methylpyrimidin-4-yl) phenyl, 4- (trifluoromethyl) -2 -(2-cyanopyridin-4-yl) phenyl, 4-chloro-2- (6-methylthiopyridin-3-yl) phenyl, 4-chloro-2- (6-trifluoromethyl) Rupyridin-3-yl) phenyl, 4-chloro-2- (6-methylthiopyridin-3
- Hyperphosphatemia secondary hyperparathyroidism, chronic kidney disease, and blood vessels containing a substance that inhibits one or more transporters selected from PiT-1 and PiT-2
- a pharmaceutical composition for use in prevention or suppression of ectopic calcification comprising a substance that inhibits one or more transporters selected from PiT-1 and PiT-2.
- composition according to any one of the above (1-56) to (1-58), wherein the substance is a substance that inhibits all of NaPi-IIb, PiT-1, and PiT-2. object.
- compositions (2-1) to (2-24) are provided.
- a pharmaceutical composition for use in the prevention or control of ectopic calcification comprising a substance that inhibits one or more transporters selected from NaPi-IIb, PiT-1, and PiT-2
- the pharmaceutical composition wherein the pharmaceutical composition is administered in combination with a phosphorus adsorbent.
- a pharmaceutical composition comprising a phosphorus adsorbent for use in the prevention or treatment of a disease selected from cerebral disease, chronic kidney disease, and arteriosclerosis with vascular calcification.
- a pharmaceutical composition comprising a substance that inhibits one or more transporters selected from NaPi-IIb, PiT-1, and PiT-2 and a phosphorus adsorbent.
- a substance that inhibits one or more transporters selected from NaPi-IIb, PiT-1, and PiT-2 is described in any one of (1-1) to (1-49) above.
- a substance that inhibits one or more transporters selected from NaPi-IIb, PiT-1, and PiT-2 is represented by the following formulas (1) to (5):
- a substance that inhibits one or more transporters selected from NaPi-IIb, PiT-1, and PiT-2 is represented by the following formula (4):
- Phosphorus adsorbent is bixalomer, sevelamer carbonate, sevelamer hydrochloride, precipitated calcium carbonate, calcium acetate, calcium citrate, calcium alginate, calcium ketoate, lanthanum carbonate, aluminum hydroxide, scroferric oxyhydroxide, ferma
- (3-1) A method for preventing or treating a disease selected from hyperphosphatemia, secondary hyperparathyroidism, chronic kidney disease, and arteriosclerosis with vascular calcification, comprising NaPi-IIb A combination of an effective amount of a substance that inhibits one or more transporters selected from PiT-1 and PiT-2 and an effective amount of a phosphorous adsorbent.
- a method for preventing or suppressing ectopic calcification which comprises an effective amount of a substance that inhibits one or more transporters selected from NaPi-IIb, PiT-1, and PiT-2, and an effective amount Administering to a subject in combination with a phosphorous adsorbent.
- (3-3) The method according to (3-1) or (3-2), wherein the substance that inhibits the transporter and the phosphorus adsorbent are administered as a combination agent.
- (4-2) A substance that inhibits one or more transporters selected from NaPi-IIb, PiT-1, and PiT-2 for preventing or suppressing ectopic calcification in combination with a phosphorus adsorbent use.
- (4-7) Used in the prevention or suppression of ectopic calcification, administered in combination with a substance that inhibits one or more transporters selected from NaPi-IIb, PiT-1, and PiT-2 For the use of phosphorus adsorbent.
- the pharmaceutical composition according to the present invention is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for diseases selected from hyperphosphatemia, secondary hyperparathyroidism, chronic kidney disease and vascular calcification.
- halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or the like.
- halogen atom when the halogen atom is a substituent such as aryl or heteroaryl, preferred halogen atoms include a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom.
- a halogen atom when a halogen atom is a substituent of an alkyl or a group containing an alkyl as a part thereof (alkoxy, alkenyl, alkylthio, etc.), a preferred halogen atom includes a fluorine atom.
- Specific examples of the group having a halogen atom as a substituent include trifluoromethyl, pentafluoroethyl, trifluoromethoxy, pentafluoroethoxy, trifluoromethylthio, and pentafluoroethylthio.
- C 1-3 alkyl means a monovalent group derived by removing any one hydrogen atom from a linear or branched saturated aliphatic hydrocarbon having 1 to 3 carbon atoms. It is. Specific examples include methyl, ethyl, n-propyl, and isopropyl.
- C 1-4 alkyl means a monovalent group derived by removing one arbitrary hydrogen atom from a linear or branched saturated aliphatic hydrocarbon having 1 to 4 carbon atoms. It is. Specific examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, and 1-methylpropyl.
- C 1-5 alkyl means a monovalent group derived by removing one arbitrary hydrogen atom from a linear or branched saturated aliphatic hydrocarbon having 1 to 5 carbon atoms. It is. Specifically, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, 1-methylpropyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl And 1-ethylpropyl.
- C 1-6 alkyl is a monovalent group derived by removing one arbitrary hydrogen atom from a linear or branched saturated aliphatic hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms. It is. Specifically, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, 1-methylpropyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, Examples include 1-ethylpropyl, hexyl, 4-methylpentyl, and 2-ethylbutyl.
- C 1-8 alkyl is a monovalent group derived by removing any one hydrogen atom from a linear or branched saturated aliphatic hydrocarbon having 1 to 8 carbon atoms. is there. Specifically, in addition to the groups listed above in the definition of “C 1-6 alkyl”, n-heptyl, 5-methylhexyl, 1-propylbutyl, 2-ethyl-2-methylbutyl, n-octyl, Examples include 5-methylheptyl, 2,3-dimethylhexyl, 1-methyl-1-propylbutyl, and 2,2-diethylbutyl.
- C 1-10 alkyl is a monovalent group derived by removing any one hydrogen atom from a linear or branched saturated aliphatic hydrocarbon having 1 to 10 carbon atoms. is there. Specifically, in addition to the groups listed above in the definition of “C 1-8 alkyl”, 7-methyloctyl, 5-ethylheptyl, n-decyl, 8-methylnonyl, 5,5-dimethyloctyl, and 4-ethyl-6-methylheptyl and the like can be mentioned.
- linear C 1-6 alkyl is a monovalent group derived by removing any one hydrogen atom from a linear saturated aliphatic hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms. is there. Specifically, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, and n-hexyl are meant.
- linear C 1-10 alkyl is a monovalent group derived by removing one hydrogen atom from a linear saturated aliphatic hydrocarbon having 1 to 10 carbon atoms. is there. Specifically, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, and n-decyl are meant.
- morpholino means morpholin-4-yl.
- (morpholino) C 1-6 alkyl means a C 1-6 alkyl group substituted by morpholino
- C 1-6 alkyl is as defined above.
- morpholinomethyl morpholinoethyl, morpholino-n-propyl, morpholinoisopropyl, morpholino-n-butyl, morpholinoisobutyl, morpholino-sec-butyl, morpholino-t-butyl, morpholino-1-methylpropyl, morpholino- and n-pentyl, morpholinoisopentyl, morpholino-2-methylbutyl, morpholino-1,1-dimethylpropyl, morpholino-1-ethylpropyl, morpholinohexyl, morpholino-4-methylpentyl, and morpholino-2-ethylbutyl.
- morpholinomethyl is used.
- (morpholino) C 1-4 alkyl means a C 1-4 alkyl group substituted by morpholino
- C 1-4 alkyl is as defined above.
- Specific examples include morpholinomethyl, morpholinoethyl, morpholino-n-propyl, morpholinoisopropyl, morpholino-n-butyl, morpholinoisobutyl, morpholino-sec-butyl, morpholino-t-butyl, morpholino-1-methylpropyl and the like.
- morpholinomethyl is mentioned.
- (oxetanyl) C 1-4 alkyl means a C 1-4 alkyl group substituted by oxetanyl
- C 1-4 alkyl is as defined above. Specific examples include oxetanylmethyl, oxetanylethyl, oxetanyl-n-propyl, oxetanylisopropyl, oxetanyl-n-butyl, oxetanylisobutyl, oxetanyl-sec-butyl, oxetanyl-t-butyl, oxetanyl-1-methylpropyl
- oxetanylmethyl is mentioned.
- (4 to 6-membered heterocycloalkyl) C 1-4 alkyl means C 1-4 alkyl substituted by 4 to 6-membered heterocycloalkyl
- C 1-4 alkyl means As described above.
- 4-6 membered heterocycloalkyl means a saturated heterocyclic group containing from 1 to 3 heteroatoms selected from O, S and N and consisting of 4 to 6 ring member atoms.
- (4-6 membered heterocycloalkyl) C 1-4 alkyl” includes “(morpholino) C 1-4 alkyl” and “(oxetanyl) C 1-4 alkyl”.
- (carboxy) C 1-8 alkyl means C 1-8 alkyl substituted by carboxy
- “C 1-8 alkyl” is as defined above. Specifically, carboxy-n-hexyl, carboxy-n-heptyl, carboxy-5-methylhexyl, carboxy-1-propylbutyl, carboxy-2-ethyl-2-methylbutyl, carboxy-n-octyl, carboxy-5 -Methylheptyl, carboxy-2,3-dimethylhexyl, carboxy-1-methyl-1-propylbutyl, carboxy-2,2-diethylbutyl and the like, preferably carboxy-n-hexyl, carboxy-n -Heptyl, carboxy-n-octyl.
- (C 1-6 alkoxy) C 1-8 alkyl in the present invention means a C 1-8 alkyl substituted by C 1-6 alkoxy, "C 1-6 alkoxy” and "C 1- “ 8 alkyl” is as described above and below.
- ethoxy-n-propyl, n-propoxy-n-propyl, n-butoxy-n-propyl, n-heptoxypropyl, n-propoxy-n-hexyl, n-butoxy-n-hexyl, n -Propoxy-n-heptyl, n-butoxy-n-heptyl, and the like are preferable, and n-propoxy-n-propyl, n-butoxy-n-heptyl, and the like are preferable.
- (C 1-3 alkoxy) C 1-4 alkyl means C 1-4 alkyl substituted with C 1-3 alkoxy, and includes “C 1-3 alkoxy” and “C 1- 1 alkyl”.
- “ 4 alkyl” is as described above and below. Specific examples include methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxymethyl, methoxy-n-propyl, ethoxy-n-propyl, methoxy-n-butyl, ethoxy-n-butyl and the like.
- (C 1-4 alkoxy) C 1-4 alkyl means C 1-4 alkyl substituted by C 1-4 alkoxy, and includes “C 1-4 alkoxy” and “C 1- 1 alkyl”.
- “ 4 alkyl” is as described above and below. Specifically, in addition to those listed in “(C 1-3 alkoxy) C 1-4 alkyl”, n-butoxymethyl, n-butoxyethyl, n-butoxy-n-propyl, n-butoxy-n— Examples include butyl.
- the "(C 1-3 alkoxy) C 1-6 alkyl” in the present invention means a C 1-6 alkyl substituted by C 1-3 alkoxy, "C 1-3 alkoxy” and "C 1- “ 6 alkyl” is as described above and below. Specific examples include those described in “(C 1-3 alkoxy) C 1-4 alkyl” and “(C 1-4 alkoxy) C 1-4 alkyl”, preferably methoxy-n-propyl. Is mentioned.
- C 1-6 alkyl in the present invention - as "[HO ((CH 2) o O) p] C 1-6 alkyl" means a group - (O (CH 2) o ) Yes C at 1-6 alkyl substituted by p -OH , C 1-6 alkyl is as previously described. Specific examples thereof include [HO — ((CH 2 ) 2 O) 3 ] propyl.
- C 1-5 alkylene is a divalent group derived by removing two arbitrary hydrogen atoms from a linear or branched saturated aliphatic hydrocarbon having 1 to 5 carbon atoms. . “C 1-5 alkylene” includes “C 1-3 alkylene”.
- R 2 s that replace a 5- to 8-membered saturated heterocycle together form a C 1-5 alkylene linking the ring atoms to which they are attached, Will form a bicyclo ring, a tricyclo ring and the like.
- C 2-10 alkynyl refers to a C 2-10 linear or branched aliphatic hydrocarbon having at least one triple bond (two adjacent SP carbon atoms). It is a monovalent group derived by removing one arbitrary hydrogen atom.
- Specific examples include, for example, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-2-propynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4- Pentynyl, 1-methyl-2-butynyl, 1-methyl-3-butynyl, 2-methyl-3-butynyl, 3-methyl-1-butynyl, 1,1-dimethyl-2-propynyl, 1-hexynyl, heptynyl, Examples include heptadiynyl, octynyl, octadiynyl and the like.
- optionally substituted C 2-10 alkynyl refers to unsubstituted C 2-10 alkynyl, or C 2 in which one or more hydrogen atoms on alkynyl are substituted with a predetermined substituent.
- -10 means alkynyl. When it has two or more substituents, each substituent may be the same or different. One carbon atom may be substituted with a plurality of substituents.
- C 2-6 alkynyl refers to a linear or branched aliphatic hydrocarbon having 2 to 6 carbon atoms having at least one triple bond (two adjacent SP carbon atoms). It is a monovalent group derived by removing one arbitrary hydrogen atom.
- Specific examples include, for example, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-2-propynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4- Pentynyl, 1-methyl-2-butynyl, 1-methyl-3-butynyl, 2-methyl-3-butynyl, 3-methyl-1-butynyl, 1,1-dimethyl-2-propynyl, 1-hexynyl and the like Can be mentioned.
- optionally substituted C 2-6 alkynyl refers to unsubstituted C 2-6 alkynyl, or C 2 in which one or more hydrogen atoms on alkynyl are substituted with a predetermined substituent.
- -6 means alkynyl. When it has two or more substituents, each substituent may be the same or different. One carbon atom may be substituted with a plurality of substituents.
- (carboxy) C 2-6 alkynyl means C 2-6 alkynyl substituted with carboxy, and C 2-6 alkynyl is as defined above. Specific examples include, for example, carboxyethynyl, carboxy-1-propynyl, carboxy-2-propynyl, carboxy-1-butynyl, carboxy-2-butynyl, carboxy-3-butynyl, carboxy-1-methyl-2-propynyl, carboxy -1-pentynyl, carboxy-2-pentynyl, carboxy-3-pentynyl, carboxy-4-pentynyl, carboxy-1-methyl-2-butynyl, carboxy-1-methyl-3-butynyl, carboxy-2-methyl-3 -Butynyl, carboxy-3-methyl-1-butynyl, carboxy-1,1-dimethyl-2-propynyl, carboxy-1-hexynyl and the
- (C 1-6 alkoxy) C 2-8 alkynyl as used herein, means a C 2-8 alkynyl substituted by C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxy and C 2-8 alkynyl As described above.
- Specific examples include, for example, ethoxy-1-propynyl, propoxy-1-propynyl, butoxy-1-propynyl, propoxy-1-butynyl, propoxy-1-hexynyl, butoxy-1-hexynyl, propoxy-1-heptynyl, butoxy- 1-heptynyl and the like are preferable, and ethoxy-1-propynyl, propoxy-1-propynyl, butoxy-1-propynyl, propoxy-1-butynyl, propoxy-1-hexynyl, butoxy-1-heptynyl and the like are preferable. .
- (morpholino) C 2-6 alkynyl means C 2-6 alkynyl substituted with morpholino, and C 2-6 alkynyl is as defined above. Specific examples include, for example, morpholinoethynyl, morpholino-1-propynyl, morpholino-2-propynyl, morpholino-1-butynyl, morpholino-2-butynyl, morpholino-3-butynyl, morpholino-1-pentynyl, morpholino-2-pentynyl Morpholino-3-pentynyl, morpholino-4-pentynyl, morpholino-1-hexynyl and the like, preferably morpholino-1-propynyl, morpholino-1-butynyl, morpholino-1-heptynyl.
- Examples of "oxo group substituted by (morpholino) C 2-6 alkynyl” in the present invention include 1 or substituted by two oxo groups (morpholino) C 2-6 alkynyl.
- Preferred examples include 3- (3-oxomorpholin-4-yl) -1-propynyl and (1,1-dioxothiomorpholin-4-yl) -1-propynyl.
- (3 to 6-membered oxacycloalkyl) C 2-6 alkynyl means C 2-6 alkynyl substituted by 3 to 6-membered oxacycloalkyl, 3 to 6-membered oxacycloalkyl, C 2-6 alkynyl is as defined herein.
- (oxetanyl) C 2-6 alkynyl means C 2-6 alkynyl substituted with oxetanyl, and C 2-6 alkynyl is as defined above.
- oxetanylethynyl, oxetanyl-1-propynyl, oxetanyl-2-propynyl, oxetanyl-1-butynyl, oxetanyl-2-butynyl, oxetanyl-3-butynyl, oxetanyl-1-pentynyl, oxetanyl-2 -Pentynyl, oxetanyl-3-pentynyl, oxetanyl-4-pentynyl, oxetanyl-1-hexynyl and the like are preferable, and oxetanyl-1-propynyl,
- (pyrrolidino) C 2-6 alkynyl means C 2-6 alkynyl substituted with pyrrolidino, and C 2-6 alkynyl is as defined above.
- Specific examples include, for example, pyrrolidinoethynyl, pyrrolidino-1-propynyl, pyrrolidino-2-propynyl, pyrrolidino-1-butynyl, pyrrolidino-2-butynyl, pyrrolidino-3-butynyl, pyrrolidino-1-pentynyl, pyrrolidino-2- Examples include pentynyl, pyrrolidino-3-pentynyl, pyrrolidino-4-pentynyl, and pyrrolidino-1-hexynyl, and preferably pyrrolidino-1-propynyl.
- (C 3-6 cycloalkyl) C 2-6 alkynyl as used herein, means a C 2-6 alkynyl substituted by C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl and C 2- 6 alkynyl is as defined above.
- cyclopropylethynyl cyclobutylethynyl, cyclopentylethynyl, cyclohexylethynyl, cyclopropyl-1-propynyl, cyclobutyl-1-propynyl, cyclopentyl-1-propynyl, cyclohexyl-1-propynyl, cyclopropyl-1- Butynyl, cyclobutyl-1-butynyl, cyclopentyl-1-butynyl, cyclohexyl-1-butynyl and the like, preferably cyclopropylethynyl, cyclobutylethynyl, cyclopentylethynyl, cyclopropyl-1-propynyl, cyclobutyl-1-propynyl, And cyclopentyl-1-propynyl.
- “[HO — ((CH 2 ) o O) p ] C 2-8 alkynyl” means C 2-8 alkynyl substituted by a group — (O (CH 2) o ) p —OH.
- C 2-8 alkynyl is as defined above. Specific examples thereof include [HO — ((CH 2 ) 2 O) 3 ] propynyl, [HO — ((CH 2 ) 2 O) 2 ] propynyl and the like.
- N-((C 1-3 alkoxy) C 1-4 alkyl) -N- (C 1-3 alkyl) amino] C 2-6 alkynyl means N-((C 1-3 Alkoxy) means C 2-6 alkynyl substituted by C 1-4 alkyl) -N- (C 1-3 alkyl) amino.
- N — ((C 1-3 alkoxy) C 1-4 alkyl) -N— (C 1-3 alkyl) amino] and C 2-6 alkynyl are as defined herein. is there.
- C 1-3 alkoxy means a C 1-3 alkyl-O— group, wherein C 1-3 alkyl is as defined above. Specific examples include methoxy, ethoxy, 1-propoxy, 2-propoxy and the like.
- C 1-4 alkoxy means a C 1-4 alkyl-O— group, wherein C 1-4 alkyl is as defined above. Specific examples include methoxy, ethoxy, 1-propoxy, 2-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, sec-butoxy, t-butoxy and the like.
- C 1-5 alkoxy means a C 1-5 alkyl-O— group, wherein C 1-5 alkyl is as defined above. Specific examples include methoxy, ethoxy, 1-propoxy, 2-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, sec-butoxy, t-butoxy, 1-pentyloxy and the like.
- C 1-6 alkoxy means a C 1-6 alkyl-O— group, wherein C 1-6 alkyl is as defined above. Specific examples include methoxy, ethoxy, 1-propoxy, 2-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, sec-butoxy, t-butoxy, 1-pentyloxy, 1-hexyloxy and the like.
- C 1-8 alkoxy means a C 1-8 alkyl-O— group. Specific examples include 1-heptyloxy, 1-octyloxy and the like in addition to the groups listed in the definition of “C 1-6 alkoxy”.
- (carboxy) C 1-8 alkoxy means C 1-8 alkoxy substituted by 1 carboxy, and “C 1-8 alkoxy” is as defined above. Specific examples include carboxy-n-propoxy, carboxy-n-butoxy, carboxy-n-pentoxy, carboxy-n-hexoxy and the like.
- (morpholino) C 1-6 alkoxy means C 1-6 alkoxy substituted by morpholino
- C 1-6 alkoxy is as defined above.
- Morpholinomethoxy, morpholinoethoxy, morpholino-1-propoxy, morpholino-2-propoxy, morpholino-n-butoxy, morpholino-i-butoxy, morpholino-sec-butoxy, morpholino-t-butoxy, morpholino-1-pentyloxy and Examples thereof include morpholino-1-hexyloxy, preferably morpholinoethoxy.
- (3 to 6-membered oxacycloalkyl) C 1-4 alkoxy means C 1-4 alkoxy substituted with 3 to 6-membered oxacycloalkyl
- C 1-4 alkoxy means As described above.
- 3- to 6-membered oxacycloalkyl means a saturated heterocyclic group composed of 3 to 6 ring-constituting atoms containing 1 to 2 (preferably 1) oxygen atoms.
- (3-6 membered oxacycloalkyl) C 1-4 alkoxy (oxiranyl) C 1-4 alkoxy, it includes (oxetanyl) C 1-4 alkoxy, is (oxolanyl) C 1-4 alkoxy.
- oxiranylmethoxy examples include oxiranylmethoxy, oxiranylethoxy, oxiranyl-1-propoxy, oxiranyl-n-butoxy, oxetanylmethoxy, oxetanylethoxy, oxetanyl-1-propoxy, oxetanyl-n-butoxy, oxolanylmethoxy
- examples include oxolanyl ethoxy, oxolanyl-1-propoxy, oxolanyl-n-butoxy, and the like, and preferably oxolanyl methoxy, oxiranyl methoxy, and oxetanyl methoxy.
- 3- to 6-membered oxacycloalkyloxy means 3- to 6-membered oxacycloalkyl-O—, and “3- to 6-membered oxacycloalkyl” is as described above. Specific examples include oxiranyloxy, oxetanyloxy, oxolanyloxy, and oxanyloxy, and oxetanyloxy, oxolanyloxy, and oxanyloxy are preferable.
- “4 to 6-membered nitrogen-containing heterocycloalkyloxy” means 4 to 6-membered nitrogen-containing heterocycloalkyl-O—.
- a 4- to 6-membered nitrogen-containing heterocycloalkyl means a saturated heterocyclic group consisting of 4 to 6 ring atoms containing 1 or 2 nitrogen atoms. Specific examples include pyrrolidinyloxy and azetidinyloxy.
- (pyridinyl) C 1-4 alkoxy means C 1-4 alkoxy substituted with pyridinyl, and “C 1-4 alkoxy” is as defined above. Specific examples include pyridinylmethoxy, pyridinylethoxy, pyridinyl-1-propoxy, pyridinyl-n-butoxy, and preferably pyridinylmethoxy.
- (pyrimidinyl) C 1-4 alkoxy means C 1-4 alkoxy substituted with pyrimidinyl
- C 1-4 alkoxy is as defined above. Specific examples include pyrimidinylmethoxy, pyrimidinylethoxy, pyrimidinyl-1-propoxy, pyrimidinyl-n-butoxy, and preferably pyrimidinylmethoxy.
- (1,2,4-triazolyl) C 1-4 alkoxy means C 1-4 alkoxy substituted by 1,2,4-triazolyl
- C 1-4 alkoxy means As described above. Specifically, 1,2,4-triazolylmethoxy, 1,2,4-triazolylethoxy, 1,2,4-triazolyl-1-propoxy, 1,2,4-triazolyl-n-butoxy Preferably, 1,2,4-triazolylethoxy is used.
- (3-6 membered heterocycloalkyl) C 1-6 alkoxy means a C 1-6 alkoxy substituted by 3-6 membered heterocycloalkyl, C 1-6 alkoxy hereby As defined in the book.
- (3-6 membered heterocycloalkyl) C 1-6 alkoxy includes (morpholino) C 1-6 alkoxy, (3-6 membered oxacycloalkyl) C 1-4 alkoxy, (pyrrolidinyl) C 1-4 Alkoxy, (azetidinyl) C 1-4 alkoxy, (piperidinyl) C 1-4 alkoxy and the like are included.
- examples include methoxy, pyrrolidinyl ethoxy, azetidinyl methoxy, azetidinyl ethoxy, piperidinyl methoxy, piperidinyl ethoxy, piperazinyl methoxy, piperazinyl ethoxy and the like.
- (5 to 6-membered heteroaryl) C 1-4 alkoxy means C 1-4 alkoxy substituted with 5 to 6-membered heteroaryl, and refers to 5- to 6-membered heteroaryl, C 1 -4 alkoxy is as defined herein. Specific examples include 1,2,4-triazolylethoxy.
- (C 1-6 alkoxy) C 1-6 alkoxy means C 1-6 alkoxy substituted by C 1-6 alkoxy, and “C 1-6 alkoxy” is as defined above. is there. “(C 1-6 alkoxy) C 1-6 alkoxy” includes “(C 1-4 alkoxy) C 1-6 alkoxy”, “C 1-3 alkoxy (C 1-4 alkoxy)” and the like. .
- (C 1-6 alkoxy) C 1-8 alkoxy means C 1-8 alkoxy substituted by C 1-6 alkoxy, and includes “C 1-6 alkoxy” and “C 1 “ -8alkoxy ” is as defined above. Specific examples include hexoxyheptyloxy, hexoxyoctyloxy and the like in addition to those listed in the definition of “(C 1-6 alkoxy) C 1-6 alkoxy”.
- C 1-3 alkoxy (C 1-4 alkoxy)) C 1-4 alkoxy means C 1-4 alkoxy substituted by C 1-3 alkoxy, “C 1-4 alkoxy” and “C 1-3 alkoxy” As described above. Specific examples include methoxyethoxyethoxy, ethoxyethoxyethoxy, methoxyethoxymethoxy and the like.
- N-((C 1-3 alkoxy) C 1-4 alkyl) -N— (C 1-3 alkyl) amino] C 1-4 alkoxy means N-((C 1-3 Alkoxy) means C 1-4 alkoxy substituted by C 1-4 alkyl) -N- (C 1-3 alkyl) amino.
- N — ((C 1-3 alkoxy) C 1-4 alkyl) -N— (C 1-3 alkyl) amino] is (C 1-3 alkoxy) C 1-4 alkyl and C 1 -3 alkyl means substituted amino, (C 1-3 alkoxy) C 1-4 alkyl, and C 1-3 alkyl are as described above.
- N-((C 1-3 alkoxy) C 1-4 alkyl) -N- (C 1-3 alkyl) amino] C 1-4 alkoxy include [N- (methoxyethyl)- N- (methyl) amino] ethoxy, [N- (methoxy-1,1-dimethylethyl) -N- (methyl) amino] ethoxy, [N- (methoxy-2,2-dimethylethyl) -N- (methyl ) Amino] ethoxy, and the like.
- N- (3 to 6-membered oxacycloalkyl) -N— (C 1-3 alkyl) amino] C 1-4 alkoxy means N- (3 to 6-membered oxacycloalkyl) -N Means C 1-4 alkoxy substituted by- (C 1-3 alkyl) amino.
- N- (3 to 6-membered oxacycloalkyl) -N— (C 1-3 alkyl) amino] means amino substituted with (3 to 6-membered oxacycloalkyl and C 1-3 alkyl).
- 3- to 6-membered oxacycloalkyl is as defined herein, specific examples include [N-tetrahydrofuranyl-N- (methyl) amino] ethoxy, [N-tetrahydrodropranyl-N -(Methyl) amino] ethoxy, [N-oxetanyl-N- (methyl) amino] ethoxy and the like.
- N, N-di ((hydroxy) C 1-4 alkyl) -amino] C 1-4 alkoxy refers to N, N-di ((hydroxy) C 1-4 alkyl) -amino. Means substituted C 1-4 alkoxy.
- “[N, N-di ((hydroxy) C 1-4 alkyl) -amino]” means amino substituted by two ((hydroxy) C 1-4 alkyl), and (hydroxy) C 1-4 Alkyl means C 1-4 alkyl substituted by 1 hydroxy. Specific examples include [N, N-di (2-hydroxyethyl) amino] ethoxy.
- N-((C 1-3 alkoxy) carbonyl) C 1-3 alkyl-N— (C 1-3 alkyl) amino] C 1-4 alkoxy means N-((C 1- 1 3 alkoxy) carbonyl) means C 1-4 alkoxy substituted by C 1-3 alkyl-N— (C 1-3 alkyl) amino.
- [N-((C 1-3 alkoxy) carbonyl) C 1-3 alkyl-N— (C 1-3 alkyl) amino] represents ((C 1-3 alkoxy) carbonyl) C 1-3 alkyl and C 1 Means an amino substituted by -3 alkyl and "((C 1-3 alkoxy) carbonyl) C 1-3 alkyl” means a C 1-3 alkyl substituted by (C 1-3 alkoxy) carbonyl . Specific examples include [N-((methoxy) carbonyl) methyl-N-methylamino] ethoxy.
- N- (hydroxy) C 1-4 alkyl-N— (C 1-3 alkyl) amino] C 1-4 alkoxy means N- (hydroxy) C 1-4 alkyl-N— ( Means C 1-4 alkoxy substituted by C 1-3 alkyl) amino.
- N- (hydroxy) C 1-4 alkyl-N— (C 1-3 alkyl) amino means amino substituted by (hydroxy) C 1-4 alkyl and C 1-3 alkyl;
- “Hydroxy) C 1-4 alkyl” means C 1-4 alkyl substituted by 1 hydroxy. Specific examples include [N- (2-hydroxyethyl) -N-methylamino] ethoxy.
- N, N-di ((C 1-3 alkoxy) C 1-4 alkyl) amino] C 1-6 alkoxy means N, N-di ((C 1-3 alkoxy) C 1 -4 alkyl) means C 1-6 alkoxy substituted by amino.
- N, N-di ((C 1-3 alkoxy) C 1-4 alkyl) amino means amino substituted by two (C 1-3 alkoxy) C 1-4 alkyl; “(C 1-3 alkoxy) C 1-4 alkyl” is as defined above. Specific examples include [N, N-di ((methoxy) ethoxy) amino] ethoxy.
- N, N-di (C 1-3 alkyl) amino means amino substituted by two C 1-3 alkyl, C 1-6 alkoxy and C 1-3 alkyl as previously defined It is. Specific examples include 3- [N, N-di (methyl) amino] -2,2-dimethyl-propoxy.
- N- [N- (C 1-4 alkyl) carbonyl-N- (C 1-3 alkyl) amino] C 1-4 alkyl-N- (C 1-3 alkyl) amino refers to N- (C 1-4 alkyl) carbonyl-N- (C 1-3 alkyl) amino] means amino substituted by C 1-4 alkyl and C 1-3 alkyl, where C 1-3 alkyl is as previously defined. . “[N— (C 1-4 alkyl) carbonyl-N— (C 1-3 alkyl) amino] C 1-4 alkyl” means Means C 1-4 alkyl substituted by N- (C 1-4 alkyl) carbonyl-N- (C 1-3 alkyl) amino].
- N- (C 1-4 alkyl) carbonyl-N— (C 1-3 alkyl) amino means amino substituted by (C 1-4 alkyl) carbonyl and C 1-3 alkyl. Specific examples include 2- [N- [2- (N-acetyl-N- (methyl) amino) ethyl] -N- (methyl) amino] ethoxy.
- N— [N— (C 1-4 alkyl) carbonyl-amino] C 1-4 alkyl-N— (C 1-3 alkyl) amino] C 1-4 alkoxy means N— [ N- (C 1-4 alkyl) carbonyl-amino] means C 1-4 alkoxy substituted by C 1-4 alkyl-N- (C 1-3 alkyl) amino, where C 1-4 alkoxy is already defined Just as you did.
- N- [N- (C 1-4 alkyl) carbonyl-amino] C 1-4 alkyl-N- (C 1-3 alkyl) amino refers to [N- (C 1-4 alkyl) carbonyl-amino.
- N- (C 1-4 alkyl) carbonyl-amino] C 1-4 alkyl means C 1-4 alkyl substituted by one N- (C 1-4 alkyl) carbonyl-amino. , C 1-4 alkyl is as defined above.
- N— (C 1-4 alkyl) carbonyl-amino is amino substituted by one (C 1-4 alkyl) carbonyl. Specific examples include 2- [N- (2-acetylaminoethyl) -N- (methyl) amino] ethoxy.
- C 1-3 alkylthio means a C 1-3 alkyl-S— group, wherein C 1-3 alkyl is as defined above. Specific examples include methylthio, ethylthio, n-propylthio, i-propylthio and the like.
- C 1-4 alkylthio means a C 1-4 alkyl-S— group, wherein C 1-4 alkyl is as defined above. Specifically, methylthio, ethylthio, n-propylthio, i-propylthio, n-butylthio, i-butylthio, t-butylthio and the like are included.
- (morpholino) C 1-4 alkylthio means C 1-4 alkylthio substituted by morpholino, and C 1-4 alkylthio is as defined above. Specific examples include morpholinomethylthio, morpholinoethylthio, morpholino-n-propylthio, morpholino-i-propylthio, morpholino-n-butylthio, morpholino-i-butylthio, morpholino-t-butylthio, and preferably 2 -Morpholinoethylthio.
- (5 to 6-membered heterocycloalkyl) C 1-4 alkylthio means C 1-4 alkylthio substituted by 5 to 6-membered heterocycloalkyl, and refers to 5- to 6-membered heterocycloalkyl, C 1-4 alkylthio is as defined herein.
- “(5-6 membered heterocycloalkyl) C 1-4 alkylthio” includes “(morpholino) C 1-4 alkylthio”. Preferably, 2-morpholinoethylthio is used.
- (C 1-6 alkyl) carbonyl means a C 1-6 alkyl-C (O) — group, wherein C 1-6 alkyl is as already defined.
- (C 1-6 alkyl) carbonyl includes “(C 1-4 alkyl) carbonyl”.
- Examples include carbonyl, isopentylcarbonyl, 2-methylbutylcarbonyl, 1,1-dimethylpropylcarbonyl, 1-ethylpropylcarbonyl, hexylcarbonyl, 4-methylpentylcarbonyl, 2-ethylbutylcarbonyl and the like.
- (di (C 1-3 alkyl) amino) carbonyl means carbonyl substituted with di (C 1-3 alkyl) amino.
- “Di (C 1-3 alkyl) amino” means amino substituted by two C 1-3 alkyl. Specifically, dimethylaminocarbonyl, diethylaminocarbonyl and the like are included.
- (C 1-3 alkyl) sulfonyl means a C 1-3 alkyl-SO 2 — group, wherein C 1-3 alkyl is as defined above. Specific examples include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl and the like, preferably methylsulfonyl.
- (C 1-6 alkoxy) carbonyl means a C 1-6 alkyl-O—C (O) — group, wherein C 1-6 alkyl is as already defined.
- C 1-6 alkyl is as already defined.
- (C 1-4 alkoxy) carbonyl means a C 1-4 alkyl-O—C (O) — group, wherein C 1-4 alkyl is as defined above.
- Specific examples include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, i-propoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, i-butoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, 1-methylpropoxycarbonyl, and the like. included.
- (C 1-3 alkoxy) carbonyl means a C 1-3 alkyl-O—C (O) — group, wherein C 1-3 alkyl is as defined above. Specific examples include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, and i-propoxycarbonyl.
- ((C 1-4 alkoxy) carbonyl) C 1-6 alkyl means C 1-6 alkyl substituted by (C 1-4 alkoxy) carbonyl, wherein (C 1-4 Alkoxy) carbonyl and C 1-6 alkyl are as previously defined.
- Specific examples include methoxycarbonylmethyl, methoxycarbonylethyl, ethoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylethyl, n-propoxycarbonylmethyl, and i-propoxycarbonylmethyl, preferably methoxycarbonylmethyl and methoxycarbonylethyl.
- “(C 1-3 alkoxy) carbonyl) C 1-3 alkoxy” means C 1-3 alkoxy substituted with a (C 1-3 alkoxy) carbonyl group, where “(C 1 -3alkoxy ) carbonyl "and C1-3alkyl are as previously defined.
- Specific examples include methoxycarbonylmethoxy, methoxycarbonylethoxy, ethoxycarbonylmethoxy, ethoxycarbonylethoxy, n-propoxycarbonylmethoxy, and i-propoxycarbonylmethoxy, preferably methoxycarbonylmethoxy and methoxycarbonylethoxy.
- C 6-10 aryl means a monovalent aromatic hydrocarbon ring group.
- Examples of C 6-10 aryl include phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl.
- (C 6-10 aryl) carbonyl means a C 6-10 aryl-C (O) — group, wherein C 6-10 aryl is as previously defined. Specifically, phenylcarbonyl, 1-naphthylcarbonyl, and 2-naphthylcarbonyl are included.
- the “5- to 10-membered heteroaryl” means an aromatic ring containing one or more (eg, 1 to 5, preferably 1 to 3) heteroatoms in 5 to 10 ring atoms. Means group.
- the ring may be a monocyclic or bicyclic ring. Examples of “5 to 10 membered heteroaryl” include “5 to 6 membered heteroaryl”.
- “5- to 10-membered heteroaryl” include, for example, thienyl, pyridazinyl, pyrazinyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, quinolinyl, isoquinolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, pyridinyl , Pyrimidinyl, indolyl, imidazolyl, furyl, thioxazolyl, pyrrolyl, tetrazolyl, oxopyrimidinyl, naphthyl, benzodioxinyl, benzoisoxazolyl, benzoisothiazolyl, indazolyl, benzothienyl, benzofuranyl, benzopyranyl, and triazolyl It is done.
- “5- to 6-membered heteroaryl” refers to one or more (for example, 1 to 4, preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) of 5 or 6 atoms constituting the ring. ) Aromatic ring group containing a hetero atom. Specific examples include thienyl, pyridazinyl, pyrazinyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, furyl, thioxazolyl, and triazolyl.
- the “C 3-6 saturated carbocycle” is a cycloalkane ring having 3 to 6 carbon atoms constituting the ring, and includes, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, and cyclohexane.
- R 1 and R 5 In formula (I), when they form a C 3-6 saturated carbon ring together with the carbon atom bonded, C 3-6 saturated carbon ring to form a spiro ring.
- the saturated carbocycle is preferably cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, Cyclopentane is particularly preferred.
- “5- to 8-membered saturated heterocycle” means a saturated heterocyclic group containing 1 to N as a heteroatom and consisting of 5 to 8 ring-constituting atoms.
- Specific examples include pyrrolidine, piperidine, azepan, azocan, and the like, and particularly pyrrolidine and piperidine.
- n is preferably 1 to 3, and particularly preferably 1 or 2.
- the C 6-10 aryl is Is preferably phenyl
- the 5- to 10-membered heteroaryl is preferably indolyl.
- R 4 and R 5 do not form a 5- to 8-membered saturated heterocycle together with the carbon atom and nitrogen atom to which each is bonded, phenyl is preferable as Re.
- Ar 1 is phenyl, naphthyl, furyl, thienyl, pyridazinyl, pyrazinyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, quinolinyl, isoquinolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl , Benzimidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, and indolyl are preferred.
- Ar 1 is more preferably phenyl, furyl, pyridinyl and pyrimidinyl.
- Ar 1 is preferably phenyl, pyridinyl, or pyrimidinyl when R 4 and R 5 together with the carbon atom and nitrogen atom to which they are bonded do not form a 5- to 8-membered saturated heterocycle.
- Rd is phenyl, thienyl, pyridinyl, pyrimidinyl, quinolinyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, furyl, thiadiazolyl, thiodiazolyl, pyrrolyl, pyrrolyl, , Oxopyrimidinyl, naphthyl, benzodioxinyl, isoquinolinyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, indolyl, indazolyl, benzothienyl, benzofuranyl, benzopyranyl, piperazinyl, piperidyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, Pyrroli
- Rd (or Rz 3 ) Is preferably phenyl, thienyl, pyridinyl, pyrimidinyl, quinolinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl and piperazinyl, more preferably phenyl, thienyl, pyridinyl, pyrimidinyl, quinolinyl and piperidinyl.
- Rd (or Rz 3 ) includes phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, morpholinyl, Thiomorpholinyl, piperidinyl, and piperazinyl are preferred, and phenyl, pyridinyl, and pyrimidinyl are more preferred.
- C 3-6 cycloalkyl means a cyclic saturated aliphatic hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms. Specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.
- C 3-7 cycloalkyl means a cyclic saturated aliphatic hydrocarbon group having 3 to 7 carbon atoms. Specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like.
- “3 to 10-membered heterocycloalkyl” refers to a saturated heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from O, S and N, and comprising 3 to 10 ring atoms. means.
- the heterocycloalkyl may be monocyclic or bicyclic or spirocyclic heterocycloalkyl.
- Specific examples of “3 to 10-membered heterocycloalkyl” include those described in the definition of “4 to 10-membered heterocycloalkyl” described below, and oxiranyl.
- “4 to 10-membered heterocycloalkyl” refers to a saturated heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from O, S and N, and comprising 4 to 10 ring atoms. means.
- the heterocycloalkyl may be monocyclic or bicyclic or spirocyclic heterocycloalkyl.
- Examples of “4-10 membered heterocycloalkyl” include “5-10 membered heterocycloalkyl”, “5-8 membered heterocycloalkyl”, “6-8 membered heterocycloalkyl”, “5-6 membered heterocycloalkyl”. Cycloalkyl "and the like.
- 4- to 10-membered heterocycloalkyl include those described in the definition of “5- to 10-membered heterocycloalkyl” below, and oxetanyl, azetidinyl and 3,7-dioxa-9-azabicyclo [3 3.1] Nonanyl.
- the “5- to 10-membered heterocycloalkyl” refers to a saturated heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from O, S and N and consisting of 5 to 10 ring-constituting atoms. means.
- the heterocycloalkyl may be monocyclic or bicyclic or spirocyclic heterocycloalkyl.
- Examples of “5- to 10-membered heterocycloalkyl” include “6- to 8-membered heterocycloalkyl” and “5- to 6-membered heterocycloalkyl”.
- 5- to 10-membered heterocycloalkyl include piperazinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptyl, 2-azaspiro [ 3.3] heptyl, 2,6-diazaspiro [3.3] heptyl, 2-thia-6-azaspiro [3.3] heptyl and the like.
- the “4- to 8-membered heterocycloalkyl” refers to a saturated heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from O, S and N, and comprising 4 to 8 ring atoms. means.
- the heterocycloalkyl may be monocyclic or bicyclic or spirocyclic heterocycloalkyl. Specific examples include those listed in “5- to 8-membered heterocycloalkyl” described later.
- the “5- to 8-membered heterocycloalkyl” refers to a saturated heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from O, S and N and consisting of 5 to 8 ring atoms. means.
- the heterocycloalkyl may be monocyclic or bicyclic or spirocyclic heterocycloalkyl.
- Examples of “5- to 8-membered heterocycloalkyl” include “6- to 8-membered heterocycloalkyl” and “5- to 6-membered heterocycloalkyl”. Specific examples of “5- to 8-membered heterocycloalkyl” include those listed as specific examples of “6- to 8-membered heterocycloalkyl”.
- heterocycloalkyl refers to a saturated heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from O, S and N, and comprising 6 to 8 ring atoms. means.
- the heterocycloalkyl may be monocyclic, or bicyclic or spirocyclic heterocycloalkyl.
- 3 to 6-membered heterocycloalkyl refers to a saturated heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from O, S and N, and comprising 3 to 6 ring atoms. means. Specifically, oxetanyl and the like can be mentioned in addition to those mentioned in “5- to 6-membered heterocycloalkyl” described later.
- “4 to 6-membered heterocycloalkyl” means a saturated heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from O, S and N, and consisting of 4 to 6 ring atoms. . Specific examples include those mentioned in “5- to 6-membered heterocycloalkyl” described later.
- the “5- to 6-membered heterocycloalkyl” refers to a saturated heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from O, S and N and consisting of 5 or 6 ring atoms. means.
- Specific examples of the heterocycloalkyl include piperazinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl and the like.
- 3 to 6-membered oxacycloalkyl means a saturated heterocyclic group containing 1 or 2 oxygen atoms and consisting of 3 to 6 ring atoms. Specific examples include oxetanyl, tetrahydrofuranyl, and tetrahydropyranyl.
- 3- to 10-membered heterocycloalkyloxy means a 3- to 10-membered heterocycloalkyl-O— group, where 3- to 10-membered heterocycloalkyl is as already defined.
- Specific examples include oxiranyloxy, oxetanyloxy, tetrahydrofuranyloxy, and tetrahydropyranyloxy, with tetrahydropyranyloxy being preferred.
- “5- to 10-membered heterocycloalkyloxy” means a 5- to 10-membered heterocycloalkyl-O— group, where 5- to 10-membered heterocycloalkyl is as already defined.
- the “5- to 10-membered heterocycloalkyloxy” tetrahydropyranyloxy and tetrahydrofuranyloxy are preferable, and tetrahydropyranyloxy is particularly preferable.
- 4- to 6-membered heterocycloalkyloxy means a 4- to 6-membered heterocycloalkyl-O— group, where 4- to 6-membered heterocycloalkyl is as already defined.
- “5- to 6-membered heterocycloalkyloxy” means a 5- to 6-membered heterocycloalkyl-O— group, where 5- to 6-membered heterocycloalkyl is as already defined.
- 3 to 6-membered heterocycloalkyloxy means a 3 to 6-membered heterocycloalkyl-O— group, where 3 to 6-membered heterocycloalkyl is as already defined.
- heterocycloalkyl “3 to 10 membered heterocycloalkyl”, “4 to 10 membered heterocycloalkyl”, “5 to 10 membered heterocycloalkyl”, “5 to 8 membered heterocycloalkyl”, “6 to 8 membered heterocycloalkyl” “Cycloalkyl”, “4-8 membered heterocycloalkyl”, “3-6 membered heterocycloalkyl”, “5-6 membered heterocycloalkyl”, “5-10 membered heterocycloalkyloxy”, “3-6 membered”
- the substituent is the heterocycloalkyl or These groups are substituted through a carbon atom or a hetero atom constituting the heterocycloalkyloxy ring.
- the group contains, for example, 1 to 3 nitrogen atoms as ring-constituting atoms.
- Ra is a 5- to 10-membered heterocycloalkyloxy, 3- to 6-membered heterocycloalkyloxy, or a 4- to 6-membered heterocycloalkyloxy
- the group represents, for example, 1 to 3 oxygen atoms as ring-constituting atoms. Or it contains one nitrogen atom.
- the heterocycloalkyloxy include tetrahydropyranyloxy, oxetanyloxy, pyrrolidinyloxy, azetidinyloxy, piperidinyloxy and the like.
- R 10 is 3-10 membered heterocycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-10 membered heterocycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, or 5-6 membered heterocycloalkyl
- the group is Examples of the ring-constituting atoms include a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, preferably 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom and an oxygen atom.
- R 10 is 3-10 membered heterocycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-10 membered heterocycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, or 5-6 membered heterocycloalkyl
- the group is Preferred are morpholinyl, homomorpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, tetrahydropyranyl, and tetrahydrofuranyl, more preferably morpholinyl.
- These groups may be substituted with a substituent described as a substituent of the heterocycloalkyl.
- R 11 is 3 to 10 membered heterocycloalkyl, 4 to 10 membered heterocycloalkyl, 5 to 10 membered heterocycloalkyl, or 5 to 6 membered heterocycloalkyl
- the group is used as a ring member atom, for example, nitrogen.
- R 11 is C 3-6 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-10 membered heterocycloalkyl, or 5-6 membered heterocycloalkyl
- the group is cyclopentyl , Morpholinyl, pyrrolidinyl, homomorpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, tetrahydropyranyl, and tetrahydrofuranyl are preferred, and cyclopentyl, morpholinyl, pyrrolidinyl are more preferred.
- These groups may be substituted by the substituent described as the substituent of the said cycloalkyl or heterocycloalkyl.
- R 12 is 3-10 membered heterocycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-10 membered heterocycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, or 5-6 membered heterocycloalkyl
- the group is Examples of the ring-constituting atoms include a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, preferably 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom and an oxygen atom.
- R 12 is a 5- to 10-membered heteroaryl or a 5- to 6-membered heteroaryl
- the group is selected from, for example, a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, preferably a nitrogen atom and an oxygen atom, as a ring constituent atom 1 to 3 heteroatoms, more preferably 1 nitrogen atom as a heteroatom.
- R 12 is 3 to 10 membered heterocycloalkyl, 4 to 10 membered heterocycloalkyl, 5 to 10 membered heterocycloalkyl, 3 to 6 membered heterocycloalkyl, 5 to 6 membered heterocycloalkyl, 5 to 10 membered heteroaryl, Or in the case of 5-6 membered heteroaryl, the group is preferably morpholinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrodropanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, azetidinyl, thiomorpholinyl, oxetanyl, pyridinyl, 1,2,4-triazolyl, morpholinyl Further preferred are tetrahydrofuranyl, pyridinyl, 1,2,4-triazolyl. These groups may be substituted with a substituent described as a substituent of the heterocycloalkyl or the heteroaryl.
- R 13 is 3- to 10-membered heterocycloalkyl, 4- to 10-membered heterocycloalkyl, 5- to 10-membered heterocycloalkyl, or 5- to 6-membered heterocycloalkyl
- the group can be used as a member atom of the ring, for example, It contains 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms, preferably nitrogen and oxygen atoms.
- R 13 is 4-10 membered heterocycloalkyl 5-10 membered heterocycloalkyl, or 5-6 membered heterocycloalkyl
- the group is morpholinyl, homomorpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, and Tetrahydropyranyl is preferred, and morpholinyl is more preferred.
- These groups may be substituted with a substituent described as a substituent of the heterocycloalkyl.
- the cycloalkyl is cyclopentyl, cyclohexyl, cyclobutyl (these groups are Optionally substituted by one or more hydroxy), but the heterocycloalkyl is tetrahydro Nyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, homomorpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, azetidinyl, tetrahydropyranyl (these groups may be substituted by one or more of the above substituents), but the heteroaryl is pyridinyl, pyrimidinyl Pyridazinyl, pyrazinyl and 1,2,4-triazolyl are preferred.
- the cycloalkyl is cyclopentyl (the group may be substituted with one or more hydroxy), the heterocycloalkyl is tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, morpholinyl (these groups are substituted with one or more substituents as described above).
- the heteroaryl is preferably pyridinyl.
- Ar 1 is 5- to 10-membered heteroaryl or 5- to 6-membered heteroaryl, the group is used as a ring-constituting atom, for example, 1 to 3 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom. Contains atoms.
- Ar 1 may be substituted by 1 to 3 substituents selected from Rb, Rc, and Rd, ie, by Rb, Rc, or Rd; Rb and Rc, Rc and Rd, or Rb and Rd Or optionally substituted by Rb, Rc and Rd.
- Rd is a 5- to 10-membered heterocycloalkyl optionally substituted by one or more R 14
- the group is selected from 1 to 2 atoms selected from, for example, a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom as ring atoms. Contains 3 heteroatoms.
- Rd is a 5- to 10-membered heteroaryl optionally substituted by one or more R 14 , or a 5- to 6-membered heteroaryl
- the group is selected from, for example, a nitrogen atom and a sulfur atom as ring members Containing 1 to 3 heteroatoms.
- R 14 When R 14 is a 5- to 10-membered heterocycloalkyl, the group contains 1 to 3 heteroatoms selected from, for example, a nitrogen atom and an oxygen atom as ring-constituting atoms.
- the group includes 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptyl, 2-azaspiro [3.3] heptyl, 2,6-diazaspiro [3.3 Heptyl and 2-thia-6-azaspiro [3.3] heptyl are preferred, and 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptyl is particularly preferred.
- Re is C 6-10 aryl optionally substituted by one or more Ra (eg phenyl), 5- to 10-membered heteroaryl optionally substituted by one or more Ra, the group is, for example, 1 Substituted by ⁇ 4 Ra, preferably substituted by 1-3 Ra.
- R 10 , R 11 , R 12 , R 13 or R 15 is C 1-6 alkoxy optionally substituted by one or more hydroxy, the group is substituted by, for example, 1-5 hydroxy And is preferably substituted by 1 to 4 hydroxys.
- R 10 , R 11 , R 12 , R 13 or R 15 is a 5 to 10 membered heterocycloalkyl optionally substituted by one or more oxo
- the group is for example by 1 to 3 oxo It is preferably substituted and substituted by 1 or 2 oxo.
- R 10 , R 11 , R 12 , R 13 or R 15 is C 3-6 cycloalkyl optionally substituted by one or more hydroxy, the group is substituted by, for example, 1 to 3 hydroxy And is preferably substituted by 1 or 2 hydroxys.
- Rb, Rc or Rd is 1 or more R 14 by an optionally substituted 5-10 membered heterocycloalkyl, one or more R 14 with optionally substituted C 6-10 aryl or one or more R 14, In the case of 5- to 10-membered heteroaryl optionally substituted by, for example, the group is substituted by 1 to 4 R 14 , preferably 1 to 3 R 14 .
- R 4 is C 6-10 aryl optionally substituted by one or more Rg
- the C 6-10 aryl is preferably phenyl.
- R 39 is preferably a hydrogen atom or C 1-3 alkyl, more preferably methyl.
- R 40 is C 1-3 alkyl, C 1-4 alkyl substituted by C 1-3 alkoxy, a group —CH ((CH 2 ) v1 COOR 57 ) — (CH 2 ) v2 —COOR 57 , 4-6 Preferred are membered heterocycloalkyl, groups — (CH 2 ) w —SO 3 H, groups — (CH 2 ) x 1-CH (COOH) — (CH 2 ) x2 —SO 3 H, methoxyethyl, 2-methoxy- 1,1-dimethylethyl, 2-methoxy-2,2-dimethylethyl, group —C 2 H 3 — (COOH) 2 , group —C 3 H 5 — (COOH) 2 , oxetanyl, methyl, group —C 2 More preferred is H 4
- Examples of the group —NR 39 R 40 include N — ((C 1-3 alkoxy) C 1-4 alkyl) —N— (C 1-3 alkyl) amino.
- N — ((C 1-3 alkoxy) C 1-4 alkyl) -N— (C 1-3 alkyl) amino] is as defined above.
- the group —NR 39 R 40 includes N- (2- (methoxy) ethyl) -N- (methyl) amino, [N- (2-methoxy-1,1-dimethylethyl) -N- (methyl) amino].
- R 41 is preferably a hydrogen atom or methyl
- R 42 is preferably C 1-6 alkyl (preferably n-hexyl) substituted with 1 to 5 hydroxy (preferably 5 hydroxy), or methoxyethyl.
- r1 is preferably 2 or 3, and r2 is preferably 1.
- R 43 is preferably methyl.
- R 44 is preferably C 1-6 alkyl (preferably n-hexyl) substituted with 1 to 5 hydroxy (preferably 5 hydroxy).
- the group means a single bond.
- R 3 when R 3 is C 1-4 alkyl substituted by Re, the compound of formula (I) can be represented by the following formula (Ic): Also, in the present invention, R 3 is C 1-4 alkyl substituted with Re, Re is substituted with 1 to 3 Ra, and 1-3 Ra is selected from Ri, Rj, and Rk When two substituents selected from Ri and Rj, Ri and Rk, and a combination of Rj and Rk; or three substituents that are Ri, Rj and Rk, The compound of I) can be represented by the following formula (Id).
- n1 is an integer selected from 1 to 4
- n2 is an integer of 0 or more
- R 1 , R 4 , R 5 , Ar 1 , Ra, Rb, Rc, Rd , And Re are (1-1) to (1-48), (2-1) to (2-25), (3-1) to (3-12), (4-1) to (4-12) ), (5-1) to (5-12), and (6-1) to (6-10)
- n3, n4, and n5 are Each independently an integer selected from 0 or 1, provided that at least one of n3, n4 and n5 is 1, n1 is as previously described
- R 1 , R 4 , R 5 , Ar 1 , Rb, Rc, Rd, Re, Ri, Rj and Rk are (1-1) to (1-48), (2-1) to (2-25), (3-1) to (3-12), (4-1) to (4-12), (5-1) to (5-12), (6-1) to (6-10) .
- n2 is preferably an integer selected from 1 to 4, more preferably an integer selected from 1 to 3.
- “optionally substituted by” and “substituted by” clearly indicate the number of substituents (eg, “1 or more”, “1 to 3”, “1 or 2” ”,“ 2 ”, and“ 1 ”), respectively,“ may be substituted by one substituent ”and“ substituted by one substituent ”respectively. means.
- “B which may be substituted by A” and “B which is substituted by A” are respectively replaced by “B which may be substituted by one A” and “A which is substituted by one A”. B ”.
- the salt of the compound represented by the formula (I), (Ia), (Ib), (Ic) or (Id) is an acid addition salt or a base addition salt.
- the acid addition salt include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, phosphonate, sulfate, etc .; methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, And sulfonates such as p-toluenesulfonate; and acetate, citrate, malate, tartrate, succinate, salicylate, maleate, fumarate, benzoate, malonate , Glycolates, oxalates, glucuronates, adipates, glutarates, ketoglutarate, and carboxylates such as hippurate.
- the base addition salt examples include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt; and ammonium salt, alkylammonium salt, dialkylammonium salt and trialkylammonium salt.
- amino acid salts such as ammonium salts such as tetraalkylammonium salts, lysine salts, arginine salts, glycine salts, valine salts, threonine salts, serine salts, proline salts, and alanine salts. These salts are produced by contacting the compound with an acid or base that can be used in the production of a pharmaceutical product.
- the compound represented by the formula (I), (Ia), (Ib), (Ic) or (Id) or a salt thereof may be an anhydrate
- a solvate such as a hydrate may be formed.
- the “solvate” as used herein refers to a solid in which a compound molecule and a solvent molecule form a complex.
- the solvent is water, it is referred to as a hydrate.
- Solvates other than hydrates include solids containing alcohol (eg, methanol, ethanol, n-propanol), dimethylformamide and the like.
- the compounds represented by the formula (I), (Ia), (Ib), (Ic) or (Id) and salts thereof include several tautomers such as keto Bodies and enol bodies, imine bodies and enamine bodies, and mixtures thereof. Tautomers exist as a mixture of tautomers in solution. In the solid form, one tautomer is usually predominant. Although one tautomer may be described, the present invention includes all tautomers of the compounds of the present invention.
- the present invention includes all stereoisomers of compounds of formula (I), (Ia), (Ib), (Ic) or (Id) (for example, enantiomers, dia Stereomers (including cis and trans geometric isomers), racemates of the isomers, and other mixtures are included.
- the compounds of the present invention may have one or more asymmetric points, and the compounds of the present invention include racemic mixtures, diastereomeric mixtures, and enantiomers of such compounds.
- the compound represented by the formula (I), (Ia), (Ib), (Ic) or (Id) When the compound represented by the formula (I), (Ia), (Ib), (Ic) or (Id) is obtained as a free form, the compound may be formed. It can be converted into a salt or a hydrate or solvate thereof according to a conventional method.
- the compound represented by the formula (I), (Ia), (Ib), (Ic) or (Id) is a salt, hydrate, or solvate of the compound. Can be converted to the free form of the compound according to conventional methods.
- the element constituting the compound represented by the formula (I), (Ia), (Ib), (Ic) or (Id) may be any isotope.
- Compounds of formula (I), (Ia), (Ib), (Ic) or (Id) containing isotopes are included.
- the isotope of the compound is one in which at least one atom is replaced with an atom having the same atomic number (number of protons) and a different mass number (sum of the number of protons and neutrons).
- isotopes contained in the medicament of the present invention include a hydrogen atom, a carbon atom, a nitrogen atom, an oxygen atom, a phosphorus atom, a sulfur atom, a fluorine atom, a chlorine atom, and the like. 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 17 O, 18 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 36 Cl and the like are included.
- radioactive isotopes such as 3 H and 14 C that decay by emitting radioactivity are useful in pharmaceutical tissue or compound tissue distribution tests and the like. Stable isotopes can be used safely because they do not decay, their abundances are almost unchanged, and there is no radioactivity.
- the isotope of the compound that is the active ingredient of the pharmaceutical agent of the present invention can be converted according to a conventional method by replacing the reagent used in the synthesis with a reagent containing the corresponding isotope.
- the compound represented by the formula (I), (Ia), (Ib), (Ic) or (Id) may be in the form of a prodrug.
- Prodrugs of the compounds represented by I), (Ia), (Ib), (Ic) or (Id) are also included.
- the “prodrug” of the present invention refers to a compound of formulas (I), (Ia), (Ib), (Ic) by enzymatic or non-enzymatic degradation under physiological conditions after administration. ) Or (Id) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is converted to the formula (I), (Ia), (Ib), (Ic) or (Id) ).
- Prodrugs may be inactive when administered to a patient, but are active in vivo with formula (I), (Ia), (Ib), (Ic) or (I -D) converted into a compound.
- a prodrug is converted to the desired drug form when a specific pH is reached or by the action of an enzyme.
- a typical prodrug is a compound that generates a free acid in vivo and has a hydrolyzable ester group.
- Such hydrolyzable ester groups include, but are not limited to, for example, a group represented by the formula —COORx, wherein Rx is C 1-4 alkyl, C 2-7 alkanoyloxymethyl, 1- ( C 4-9 alkanoyloxy) ethyl, 1-methyl-1- (C 5-10 alkanoyloxy) -ethyl, (C 3-6 alkoxy) carbonyloxymethyl, 1-[(C 4-7 alkoxy) carbonyloxy] Ethyl, 1-methyl-1-[(C 5-8 alkoxy) carbonyloxy] ethyl, N-[(C 3-9 alkoxy) carbonyl] aminomethyl, 1- (N-[(C 4-10 alkoxy) carbonyl Amino)
- composition of the present invention means a mixture containing specific components in a predetermined amount or proportion.
- the pharmaceutical composition of the present invention comprises an active ingredient (eg, according to formula (I), (II), (III), (Ia), (Ib), (Ic) or (Id)
- an active ingredient eg, according to formula (I), (II), (III), (Ia), (Ib), (Ic) or (Id)
- it may contain a pharmaceutically acceptable carrier.
- pharmaceutically acceptable carrier means one or more solid or liquid excipients or encapsulating materials suitable for administration to a mammal.
- pharmaceutically acceptable means that it can be used as a pharmaceutical from the viewpoint of efficacy, safety, and the like.
- Examples of materials that can be used as pharmaceutically acceptable carriers include sugars such as lactose, glucose, and sucrose; starches such as corn starch and potato starch; cellulose and derivatives such as sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose, and methylcellulose; tragacanth gum Powder; malt; gelatin; talc; solid lubricants such as stearic acid and magnesium stearate; calcium sulfate; vegetable oils such as peanut oil, cottonseed oil, sesame oil, olive oil, corn oil, cocoa oil; propylene glycol, glycerin, sorbitol, mannitol and Polyhydric alcohols such as polyethylene glycol; Alginic acid; Emulsifiers such as TWEEN; Wetting agents such as lecithin; Coloring agents; Perfumes; Tableting agents; Stabilizers; ; Pyrogen-free water; isotonic saline solution; and phosphate buffer and the like.
- sugars such as lactos
- the administration method is oral, rectal, parenteral (intravenous, intramuscular, subcutaneous), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, Examples include intravesical or topical (infusion, powder, ointment, gel or cream) administration and inhalation (oral or nasal spray).
- the dosage forms include, for example, tablets, capsules, granules, powders, pills, aqueous and non-aqueous oral solutions and suspensions, and non-filled containers adapted to be subdivided into individual doses. Examples include oral solutions.
- the dosage form can also be adapted to various modes of administration including controlled release formulations such as subcutaneous implantation.
- the above preparation is produced by a known method using additives such as excipients, lubricants (coating agents), binders, disintegrants, stabilizers, flavoring agents, and diluents.
- additives such as excipients, lubricants (coating agents), binders, disintegrants, stabilizers, flavoring agents, and diluents.
- starch such as starch, potato starch and corn starch, lactose, crystalline cellulose, calcium hydrogen phosphate and the like can be mentioned.
- the coating agent examples include ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, shellac, talc, carnauba wax, paraffin and the like.
- binder examples include polyvinyl pyrrolidone, macrogol and the same compound as the excipient.
- disintegrant examples include the same compounds as the above-mentioned excipients and chemically modified starch / celluloses such as croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, and crosslinked polyvinylpyrrolidone.
- the stabilizer examples include paraoxybenzoates such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol and cresol; thimerosal; Mention may be made of dehydroacetic acid; and sorbic acid.
- paraoxybenzoates such as methylparaben and propylparaben
- alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol
- benzalkonium chloride phenols such as phenol and cresol
- Mention may be made of dehydroacetic acid; and sorbic acid.
- flavoring agent examples include commonly used sweeteners, acidulants, and fragrances.
- ethanol phenol, chlorocresol, purified water, distilled water and the like can be used as a solvent for producing the liquid agent.
- surfactant or emulsifier examples include polyoxyl 40 stearate and lauromacrogol.
- the amount used varies depending on symptoms, age, weight, relative health, presence of other medications, administration method, and the like.
- generally effective amounts are as active ingredients (compounds of the invention represented by formula (I)) per kg body weight per day in the case of oral agents
- the pharmaceutical composition of the present invention is used in the prevention or treatment of a disease selected from hyperphosphatemia, secondary hyperparathyroidism, chronic kidney disease, and arteriosclerosis with vascular calcification, or ectopic lime. It can be used in the prevention or suppression of crystallization.
- Chronic kidney disease is basically classified into stages 1 to 5 according to GFR (glomerular filtration rate).
- GFR glomerular filtration rate
- a GFR value of 90 or more is in stage 1
- a GFR value of 60 or more and less than 90 is in stage 2
- a GFR value of 30 or more and less than 60 is in stage 3
- a GFR value of 15 or more and less than 30 is in stage 4.
- the GFR value is less than 15, it is classified into stage 5 (“CKD medical care guide 2012”, Nichirenkai 2012; 54 (8); 1031-1189).
- the pharmaceutical composition of the present invention is used for preventing or treating stage 2-4 chronic kidney disease classified by GFR.
- the present inventors decreased the expression level of NaPi-IIb in the gastrointestinal tract, while the expression levels of PiT-1 and PiT-2 remained unchanged. As a result, it was found that the ratio of phosphate absorption by PiT-1 and PiT-2 to the total phosphate absorption in the digestive tract was relatively high. Based on these findings, the present inventors have inhibited arteriosclerosis with hyperphosphatemia, secondary hyperparathyroidism, chronic kidney disease, and vascular calcification by inhibiting PiT-1 or PiT-2. It has been found that an excellent effect can be obtained in the prevention or treatment of a disease selected from symptom, or in the prevention or suppression of ectopic calcification.
- the present inventors have found that excellent effects can be obtained in the prevention or treatment of diseases selected from chronic kidney disease and arteriosclerosis accompanied by vascular calcification, or prevention or suppression of ectopic calcification.
- administration of a substance that inhibits one or more transporters selected from NaPi-IIb, PiT-1 and PiT-2 and a phosphorus adsorbent causes hyperphosphatemia, secondary 1 selected from NaPi-IIb, PiT-1, and PiT-2 when preventing or treating hyperparathyroidism, chronic kidney disease, and vascular calcification, or preventing or suppressing ectopic calcification
- the substance that inhibits the above transporter hereinafter, substance that inhibits the transporter
- the pharmaceutical composition of the present invention can be provided in the form of a formulation containing both a substance that inhibits the transporter and a phosphorus adsorbent.
- medical agent containing a phosphorus adsorption agent are provided separately, and these chemical
- the drug dosage forms may be the same, even if they are the same dosage form. It may be a mold.
- both are parenteral preparations, injections, infusions, intravenous infusions, and may be in different dosage forms, and both are parenteral preparations, injections, infusions, intravenous It may be one of the drops and the same type of dosage form.
- you may combine 1 or more types of different formulation with said pharmaceutical composition.
- the present invention includes, as an active ingredient, a substance that inhibits one or more transporters selected from NaPi-IIb, PiT-1, and PiT-2 (hereinafter, a substance that inhibits transporters).
- a substance that inhibits transporters A drug for preventing or treating hyperphosphatemia, secondary hyperparathyroidism, chronic kidney disease, and vascular calcification, or preventing or suppressing ectopic calcification in combination with a phosphorus adsorbent.
- the pharmaceutical composition of the present invention containing a substance that inhibits the transporter as an active ingredient is used in combination with a phosphorus adsorbent, it can be administered simultaneously with the phosphorus adsorbent, or before or after administration of the phosphorus adsorbent.
- the administration timing can be optimized by measuring the residual concentration of the phosphorus adsorbent in the subject.
- concentration can be determined based on the analysis method well-known by those skilled in the art using various sorters, such as chromatography, about the sample extract
- the present invention provides one or more transporters selected from NaPi-IIb, PiT-1, and PiT-2 (hereinafter, substances that inhibit the transporter) containing a phosphorus adsorbent as an active ingredient.
- substances that inhibit the transporter containing a phosphorus adsorbent as an active ingredient.
- Pharmaceuticals for preventing or treating hyperphosphatemia, secondary hyperparathyroidism, chronic kidney disease, and vascular calcification, or preventing or suppressing ectopic calcification in combination with substances that inhibit A composition is provided.
- a pharmaceutical composition containing a phosphorus adsorbent as an active ingredient is used in combination with a substance that inhibits the transporter, it can be administered simultaneously with the substance that inhibits the transporter, or before administration of the substance that inhibits the transporter, or It can be administered after administration.
- the administration timing can be optimized by measuring the residual concentration of the phosphorus adsorbent in the subject.
- concentration can be determined based on the analysis method well-known by those skilled in the art using various sorters, such as chromatography, about the sample extract
- Substance that inhibits one or more transporters selected from NaPi-IIb, PiT-1 and PiT-2 In the present invention, “one or more trans selected from NaPi-IIb, PiT-1 and PiT-2” “A substance that inhibits a porter” refers to any substance (compound, which inhibits absorption of phosphorus in the digestive tract by one or more sodium-dependent phosphate transporters selected from NaPi-IIb, PiT-1, and PiT-2). Antibody, antibody fragment, etc.).
- the term “substance that inhibits one or more transporters selected from NaPi-IIb, PiT-1, and PiT-2” includes “one or more transporters selected from PiT-1 and PiT-2”. “Inhibiting substances”.
- “Substance that inhibits one or more transporters selected from NaPi-IIb, PiT-1, and PiT-2” includes a substance that inhibits NaPi-IIb, a substance that inhibits PiT-1, and PiT-2. Substances that inhibit, substances that inhibit NaPi-IIb and PiT-1, substances that inhibit NaPi-IIb and PiT-2, substances that inhibit PiT-1 and PiT-2, and NaPi-IIb, PiT-1, and And substances that inhibit PiT-2.
- a low molecular weight compound that inhibits one or more transporters selected from NaPi-IIb, PiT-1, and PiT-2 include the pharmaceutical compositions (1-1) to (1-49) above.
- the compound include compounds described therein, salts thereof, and solvates thereof, and other specific examples described in WO2012 / 006475, WO2011-136269, WO2013 / 062065, WO2013 / 082756, WO2013 / 082751 and WO2013 / 129435. Or a salt thereof, or a solvate thereof.
- the route of administration of the substance that inhibits one or more transporters selected from NaPi-IIb, PiT-1, and PiT-2 is preferably used either orally or parenterally, but oral administration is preferred.
- oral administration is preferred.
- the dosage form used for oral administration can be appropriately selected from arbitrary dosage forms such as liquids, powders, granules, tablets, intestinal solvents and capsules. Such dosage forms are formulated by methods known to those skilled in the art.
- a pharmacologically acceptable carrier or medium specifically, sterile water or physiological saline, vegetable oil, emulsifier, suspension, surfactant, stabilizer, flavoring agent, excipient, vehicle, preservative
- a formulation operation such as lyophilization or tableting.
- Phosphorus Adsorbent includes any adsorbent known or suggested to suppress phosphorus absorption in the digestive tract by adsorbing phosphorus.
- Phosphorus adsorbent includes non-metallic polymer adsorbents typified by bixalomer, sevelamer carbonate and sevelamer hydrochloride, calcium salts typified by precipitated calcium carbonate, calcium acetate, calcium citrate, calcium alginate and calcium keto Representative of preparations, lanthanum carbonate, aluminum hydroxide, iron preparations (Sucroferric oxyhydroxide, Magnesium iron hydroxycarbonate, ferric citrate hydrate, etc.) Metal adsorbents that are made, but are not limited to these.
- the administration route of the phosphorus adsorbent used in the present invention is preferably used either orally or parenterally, but oral administration is preferably used.
- the dosage form used for oral administration can be appropriately selected from arbitrary dosage forms such as liquids, powders, granules, tablets, intestinal solvents and capsules.
- the phosphorus adsorbent having such a dosage form is formulated by a method known to those skilled in the art.
- a pharmacologically acceptable carrier or medium specifically, sterile water or physiological saline, vegetable oil, emulsifier, suspension, surfactant, stabilizer, flavoring agent, excipient, vehicle, preservative , Combined with a binder and the like, mixed in a unit dosage form generally required for pharmaceutical practice, and then formulated by a formulation operation such as lyophilization or tableting.
- a substance that inhibits transporters selected from NaPi-IIb, PiT-1, and PiT-2
- a substance that inhibits transporters is trans. It means that a substance that inhibits a porter and a phosphorus adsorbent are administered or used together (hereinafter simply referred to as “administration”), and the order of administration, the administration interval, etc. are limited. It is not interpreted. It can also be used as a kit in which a substance that inhibits a transporter and a phosphorus adsorbent are combined. Furthermore, when a substance that inhibits a transporter and a phosphorus adsorbent are used in combination according to the present invention, each of them can be administered at a smaller dose if desired than the dose at which either one is used alone.
- the administration interval between the substance that inhibits the transporter and the phosphorus adsorbent is not particularly limited, and factors such as the administration route and dosage form are taken into consideration. Can be set. For example, it is 0 to 168 hours, preferably 0 to 72 hours, preferably 0 to 24 hours, and more preferably 0 to 12 hours. In addition to factors such as the administration route and dosage form, the residual concentrations of the substance that inhibits the transporter and the phosphorus adsorbent in the subject can also be taken into consideration.
- the phosphorus adsorbent when the phosphorus adsorbent is administered before administration of the substance that inhibits the transporter, at the time when the residual concentration of the phosphorus adsorbent in the subject is detected so that the desired effect of the phosphorus adsorbent is obtained.
- Substances that inhibit the transporter can be administered.
- concentration can be determined based on the result of having analyzed the sample extract
- the substance that inhibits the transporter in the subject when administered before administration of the phosphorus adsorbent, the substance that inhibits the transporter in the subject so that the desired effect of the phosphorus adsorbent can be obtained.
- a phosphorus adsorbent can be administered.
- concentration can be determined based on the result of having analyzed the sample extract
- the content of the substance that inhibits the transporter and the phosphorus adsorbent is not particularly limited.
- the compounding agent is preferably used either orally or parenterally, but oral administration is preferably used.
- the dosage form used for oral administration can be appropriately selected from arbitrary dosage forms such as liquids, powders, granules, tablets, intestinal solvents and capsules.
- the phosphorus adsorbent having such a dosage form is formulated by a method known to those skilled in the art.
- the compound represented by the formula (I) can be synthesized by various methods, some of which are described in the following schemes. The scheme is exemplary and the invention is not limited to only the specified chemical reactions and conditions. In the following schemes, some substituents are excluded for clarity, but these are not intended to limit the scheme disclosure.
- the representative compound of the present invention can be synthesized using appropriate intermediates, known compounds, and reagents. Variable represented by such variables and n in the formula in the following general synthetic method is represented by such R 1, R 2 is, R 1 in the compound represented by the general formula as defined herein, R It is synonymous with the variable represented by 2 etc. and the variable represented by n etc.
- the compound of the present invention can be synthesized by the following production method.
- Step 1 can be synthesized by reacting the compound of formula (1) with aldehyde or ketone (2) in a suitable solvent such as methanol or dichloromethane.
- the reaction temperature is, for example, 0 ° C. to room temperature, and the reaction time is, for example, 0.5 to 24 hours.
- the resulting hydrazone derivative (3) is isolated by general techniques and may be purified by crystallization or chromatography, if necessary.
- Step 2 is a method of obtaining hydrazine (4) by reducing hydrazone (3) in an appropriate solvent such as methanol or acetic acid in the presence of a reducing agent such as sodium cyanoborohydride or borane pyridine.
- the reaction temperature is, for example, 0 ° C. to 50 ° C.
- the reaction time is, for example, 0.5 hour to 60 hours.
- the resulting hydrazine (4) is isolated by general techniques and may be purified by crystallization or chromatography if necessary.
- Step 3 comprises hydrazine (4) in a suitable solvent such as dichloromethane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, acetonitrile, tetrahydrofuran or ethyl acetate, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 4- (4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride n-hydrate (DMT-MM), O- (7-azabenzotriazole- 1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), bromo-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate (PyBrop) or 1-propanephosphonic acid cyclic React with half ester (5) with condensation agent such as anhydride (T3P) It is the law.
- a suitable solvent such
- the reaction temperature is, for example, 0 to 50 ° C.
- the reaction time is, for example, 0.5 to 24 hours.
- the obtained ester (6) is isolated by a general technique, and may be purified by crystallization or chromatography, if necessary.
- the half ester (5) shown in Scheme 1 can be synthesized from Meldrum's acid and alcohol (this reaction can be carried out with reference to, for example, Organic Letters, 7 (3), 463-465; 2005).
- step 4 the ester (6) is converted into potassium carbonate, cesium carbonate, sodium methoxide or sodium carbonate in a suitable solvent such as methanol, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, diethyl ether or tetrahydrofuran.
- a suitable solvent such as methanol, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, diethyl ether or tetrahydrofuran.
- a suitable solvent such as methanol, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, diethyl ether or tetrahydrofuran.
- step 5 the cyclized product (7) is converted into various amines (8) in a suitable solvent such as benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or dimethyl sulfoxide. ).
- a suitable solvent such as benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or dimethyl sulfoxide.
- the reaction temperature is, for example, 50 to 120 ° C.
- the reaction time is, for example, 0.5 to 5 hours.
- the resulting amide (formula I) is isolated by general techniques and, if necessary, may be purified by crystallization or chromatography.
- R 21 is preferably methyl, and R 22 is preferably methyl or i-butyl.
- the compound of formula I can also be synthesized by the reaction of a keto form (9) and an isocyanate as in Scheme 2 (Method B).
- the product keto body (9) in Step 1 can be synthesized by decarboxylation of the ester body (7) (this reaction can be performed with reference to, for example, Synthesis, (15), 2487-2491; 2009).
- step 2 the keto compound (9) is reacted with an isocyanate in a suitable solvent such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or tetrahydrofuran in the presence of a base such as sodium hydride, potassium carbonate or cesium carbonate. It is a method to make it.
- a suitable solvent such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or tetrahydrofuran
- a base such as sodium hydride, potassium carbonate or cesium carbonate. It is a method to make it.
- the reaction temperature is, for example, 0 to 50 ° C.
- the reaction time is, for example, 0.5 to 5 hours.
- the resulting amide (formula I) is isolated by general techniques and, if necessary, may be purified by crystallization or chromatography.
- the compound of formula I can also be synthesized by cyclization of an amide compound as shown in Scheme 3 (Method C).
- Step 1 comprises hydrazine (4) in a suitable solvent such as dichloromethane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, acetonitrile, tetrahydrofuran or ethyl acetate, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 4- (4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride n-hydrate (DMT-MM), O- (7-azabenzotriazole- 1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), bromo-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate (PyBrop) or 1-propanephosphonic acid cyclic
- a condensing agent such as anhydride (T3P).
- the reaction temperature is, for example, 0 to 50 ° C.
- the reaction time is, for example, 0.5 to 24 hours.
- the obtained amide (11) is isolated by a general technique, and may be purified by crystallization or chromatography, if necessary.
- the half amide (10) shown in Scheme 3 can be synthesized from Meldrum's acid and an amine (this reaction can be performed with reference to, for example, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19 (13), 3632-3636; 2009). .
- Step 2 comprises converting the amide form (11) to a base such as sodium methoxide, potassium carbonate, cesium carbonate or sodium hydride in a suitable solvent such as methanol, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or tetrahydrofuran.
- a suitable solvent such as methanol, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or tetrahydrofuran.
- the reaction temperature is, for example, 0 ° C. to 110 ° C.
- the reaction time is, for example, 0.5 hour to 24 hours.
- the resulting Formula I is isolated by general techniques and may be purified by crystallization or chromatography, if necessary.
- the compound of formula I can also be synthesized by alkylation as in Scheme 4 (Method D).
- Step 1 The following are three example methods for Step 1.
- Method 1 uses methanol, ethyl acetate, N, and compound (12) in a hydrogen atmosphere using a palladium catalyst such as palladium (0) carbon or palladium hydroxide (II) carbon or a platinum catalyst such as platinum oxide (PtO 2 ). , N-dimethylformamide or N, N-dimethylacetamide in a suitable solvent.
- a palladium catalyst such as palladium (0) carbon or palladium hydroxide (II) carbon or a platinum catalyst such as platinum oxide (PtO 2 ).
- the reaction temperature is, for example, from room temperature to the boiling point of the solvent, and the reaction time is, for example, 1 hour to 24 hours.
- Method 2 is a method of reacting in an appropriate solvent such as dichloromethane or acetonitrile in the presence of an oxidizing agent such as 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone or ammonium hexanitratocerium (IV). is there.
- the reaction temperature is, for example, from room temperature to the boiling point of the solvent, and the reaction time is, for example, 1 hour to 60 hours.
- Method 3 is a method of reacting in an appropriate solvent such as dichloromethane or methanol in the presence of an organic acid such as trifluoroacetic acid or trifluoromethanesulfonic acid.
- the reaction temperature is, for example, 0 ° C. to the boiling point of the solvent, and the reaction time is, for example, 0.5 to 5 hours.
- the obtained NH form (13) is isolated by a general technique and, if necessary, may be purified by crystallization or chromatography.
- Step 2 the NH form (13) is converted to N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide, etc. in the presence of a suitable base such as sodium hydride, potassium tert-butoxide or potassium pentoxide.
- a suitable base such as sodium hydride, potassium tert-butoxide or potassium pentoxide.
- an alkylating agent such as an alkyl halide or an alkyl sulfonate.
- the reaction temperature is, for example, 0 ° C. to the boiling point of the solvent, and the reaction time is, for example, 0.5 to 24 hours.
- the resulting Formula I is isolated by general techniques and may be purified by crystallization or chromatography, if necessary.
- R 23 is C 1-5 alkyl optionally substituted with one or more halogen atoms, or aryl, where the aryl is substituted with one or more halogen atoms or alkyl May be.
- Specific examples of R 23 include methyl, trifluoromethyl, phenyl, 4-methylphenyl and the like.
- the compound of formula I can also be synthesized by alkylation as in Scheme 5 (Method E).
- n is an integer selected from 1 to 10 and R 24 is C 1-8 alkoxy optionally substituted by one or more R 12 )
- Scheme 6 involves phenol derivative (16) in the presence of a suitable base such as sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium-t-butoxide or potassium pentoxide in tetrahydrofuran, acetonitrile, N, N-dimethyl.
- a suitable base such as sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium-t-butoxide or potassium pentoxide in tetrahydrofuran, acetonitrile, N, N-dimethyl.
- an alkylating agent such as alkyl halide or alkyl sulfonate
- a suitable solvent such as formamide, N, N-acetamide, dimethyl sulfoxide or acetone.
- the reaction temperature is, for example, 0 ° C. to the boiling point of the solvent, and the reaction time is, for example, 0.5 to 12 hours.
- the resulting compound of formula III is isolated by conventional techniques and may be purified by crystallization or chromatography,
- n is an integer selected from 1 to 10
- R 25 is (C 1-4 alkoxy) carbonyl, C 1-10 alkyl optionally substituted by one or more R 10 , 1 or more C 2-10 alkynyl optionally substituted by R 11 of C 1 , C 1-4 alkylthio optionally substituted by one or more R 13 )
- R 25 is (C 1-4 alkoxy) carbonyl
- carbon monoxide and C 1-4 alcohol can be used as a reaction reagent.
- examples of the reaction reagent include acetylene or (C 1-8 alkyl) -C ⁇ CH and the like. Can be used.
- R 25 is C 1-4 alkylthio optionally substituted by one or more R 13 , for example, C 1-4 alkyl mercaptan can be used as a reaction reagent.
- the reaction temperature is, for example, 0 ° C. to the boiling point of the solvent, and the reaction time is, for example, 0.5 to 60 hours.
- the resulting compound of formula IV may be isolated by general techniques and, if necessary, purified by crystallization or chromatography.
- the compound obtained in Scheme 8 can be synthesized as necessary by carrying out hydrogenation reaction of double bonds and triple bonds, oxidation reaction or alkylation of sulfur atom, deprotection reaction of various protecting groups and the like. .
- a base is added, and aryl boronic acid, hetero in a suitable solvent such as tetrahydrofuran, acetonitrile, toluene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1,2-dimethoxyethane (DME) or 1,4-dioxane.
- a suitable solvent such as tetrahydrofuran, acetonitrile, toluene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1,2-dimethoxyethane (DME) or 1,4-dioxane.
- the reaction temperature is, for example, from room temperature to the boiling point of the solvent, and the reaction time is, for example, 0.5 to 12 hours.
- the resulting bisaryl form (formula V) is isolated by general techniques and may be purified by crystallization or chromatography, if necessary.
- Scheme 11 may be used to convert a heteroaryl halide or sulfonic acid heteroaryl ester (21) as appropriate to sodium hydride, sodium alkoxide, potassium carbonate, sodium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, diazabicycloundecene (DBU). ) In the presence of a base such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide and the like, and a reaction with a nucleophile such as amine, nitrile or alcohol.
- a base such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide and the like
- a nucleophile such as amine, nitrile or alcohol.
- the reaction temperature is, for example, from room temperature to the boiling point of the solvent, and the reaction time is, for example, 0.5 to 24 hours.
- the resulting bisaryl form (formula VI) is isolated by conventional techniques and may be purified by crystallization or chromatography, if necessary.
- Scheme 12 (Method L) Wherein R 23 is as described in Scheme 11; Rd is 5-10 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl; Y is cyano, C 1-4 alkoxy optionally substituted by one or more halogen atoms, —NR 27 R 28 (R 27 and R 28 are each independently substituted by (C 1-4 alkoxy) carbonyl. Is optionally selected from C 1-4 alkyl). )
- Scheme 12 (Method L) comprises heteroaryl halides with electron withdrawing substituents (EWG), sulfonic acid heteroaryl esters or nitroheteroaryls (22) as required by sodium hydride, sodium alkoxide, potassium carbonate, In the presence of a base such as sodium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, diazabicycloundecene (DBU), in a suitable solvent such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide or alcohol, This is a method of reacting a nucleophile such as amine, nitrile or alcohol.
- EWG electron withdrawing substituents
- DBU diazabicycloundecene
- the reaction temperature is, for example, from room temperature to the boiling point of the solvent, and the reaction time is, for example, 0.5 to 24 hours.
- the resulting bisaryl form (formula VII) is isolated by general techniques and may be purified by crystallization or chromatography, if necessary.
- Scheme 13 is an arylamine (8) used in the reaction of Step 5 of Scheme 1 (5-10 membered heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R 14 Rd, one or more R 14 In the case of C 6-10 aryl optionally substituted by 1 or 5-10 membered heteroaryl optionally substituted by one or more R 14 .
- a base such as triethylamine, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate or sodium hydroxide is added to the aryl halide (23) or (26) in the presence of a palladium catalyst such as tetrakistriphenylphosphine palladium (0), and water is added.
- Scheme 14 (Method N) is a method for synthesizing hydrazine used in the reaction of Step 1 of Scheme 1.
- Compound (1) can be synthesized with reference to Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13 (2003) 2413-2418.
- Scheme 15 is a method for synthesizing amine (34) for synthesizing hydrazine (1) used in the reaction of Step 1 of Scheme 1.
- step 1 the protected amino acid carbamate is converted to sodium hydride, potassium carbonate or cesium carbonate in the presence of an alkyl halide in an appropriate solvent such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, tetrahydrofuran or dimethyl sulfoxide.
- an alkyl halide such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, tetrahydrofuran or dimethyl sulfoxide.
- N-alkylation using a suitable basic reagent such as silver salt or silver salt such as silver (I) oxide.
- the reaction temperature is, for example, 0 to 80 ° C.
- the reaction time is, for example, 0.5 to 5 hours.
- the obtained N-alkyl compound (33) is isolated by a general technique and may be purified by crystallization or chromatography, if necessary.
- Step 2 is a method in which the carbamate (33) is deprotected by catalytic hydrogen reduction in the presence of an acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid or a catalyst such as palladium.
- the reaction temperature is, for example, 0 ° C. to 50 ° C.
- the reaction time is, for example, 0.5 to 24 hours.
- an appropriate solvent such as dichloromethane or acetonitrile is used for acid conditions, and for catalytic hydrogen reduction, for example, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide is used.
- a solvent such as methanol is used.
- N-alkyl compound (34) is isolated by a general technique, and may be purified by crystallization or chromatography, if necessary.
- Synthesis of hydrazine (1) shown in Scheme 1 from amine (34) is described, for example, in Synthetic communications, 40, 654-660; 2010, Journal of Heterocyclic Chemistry, 24 (3), 725-731; 1987, Synthesis, 6), 423-424; 1979.
- Scheme 16 is a method of synthesizing a protected amino acid carbamate (36) for synthesizing the compound (33) used in the reaction of Step 1 of Scheme 15.
- Compound 36 can be synthesized using the Curtius rearrangement with respect to carboxylic acid (35) (this reaction is synthesized with reference to, for example, J. Org. Chem., 1994, 59 (26), 8215-8219). be able to).
- Compound 33 can be synthesized by the same method as in Step 1 of Scheme 15.
- Mass spectrometry was measured using a mass spectrometer, SQD (manufactured by Waters), 2020 (manufactured by Shimadzu), and 2010 EV (manufactured by Shimadzu).
- LCMS performed retention time measurement and mass spectrometry using the following apparatus and analysis conditions.
- the compound represented as is used in the next reaction without particularly confirming whether it is a cis isomer, a trans isomer, or a mixture thereof.
- Example 2 (4aR) -1-[(3-Fluorophenyl) methyl] -4-hydroxy-N- [5-methyl-2- (trifluoromethyl) furan-3-yl] -2-oxo-4a, 5,6 , 7-Tetrahydropyrrolo [1,2-b] pyridazine-3-carboxamide
- Example 1 In the same manner as in the first step to the third step, D-proline methyl ester hydrochloride and 3-fluoro-benzaldehyde were used. Synthesized.
- Example 7 (4aR) -1-[(2,3-Difluorophenyl) methyl] -4-hydroxy-4a-methyl-N- [5-methyl-2- (trifluoromethyl) furan-3-yl] -2-oxo -6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-b] pyridazine-3-carboxamide first step
- Example 1 As in the first step to the third step, Example 6 was obtained in the first step ( R) -2-Methyl-pyrrolidine-2-carboxylic acid
- the compounds shown in the table below were synthesized from methyl ester hydrochloride and 2,3-difluoro-benzaldehyde.
- Example 6 In the same manner as in the first step, the title compound was obtained as a crude product from (S) -2-methyl-pyrrolidine-2-carboxylic acid.
- Example 9 (4aR) -4a-ethyl-1-[(3-fluorophenyl) methyl] -4-hydroxy-N- [5-methyl-2- (trifluoromethyl) furan-3-yl] -2-oxo-6 , 7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-b] pyridazine-3-carboxamide (S) -2-ethyl-pyrrolidine-2-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride and 3-fluorobenzaldehyde
- Example 1 first step The same operation as in the third step was performed to synthesize the compounds shown in the table below.
- Example 11 (4aR) -1-[(3-Fluorophenyl) methyl] -4-hydroxy-N- [5-methyl-2- (trifluoromethyl) furan-3-yl] -2-oxo-4a-propyl-6 , 7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-b] pyridazine-3-carboxamide (R) -2-methyl-pyrrolidine-2-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride and 3-fluorobenzaldehyde from Example 1 The same operations as in steps 3 to 3 were performed to synthesize the compounds shown in the table below.
- Example 12 (4aR) -1-[(2,3-Difluorophenyl) methyl] -4-hydroxy-N- [5-methyl-2- (trifluoromethyl) furan-3-yl] -2-oxo-4a-propyl Performed from -6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-b] pyridazine-3-carboxamide (R) -2-propyl-pyrrolidine-2-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride and 2,3-difluorobenzaldehyde Example 1 The same procedure as in the first to third steps was performed to synthesize the compounds shown in the table below.
- the organic layer was extracted by adding 1N hydrochloric acid (47.0 mL), the resulting aqueous solution was made basic by adding 5N aqueous sodium hydroxide solution (14.1 mL), and extracted with isopropyl acetate (47.0 mL). The organic layer was concentrated under reduced pressure to give the title compound (5.15 g, 95%).
- N, N-diisopropylamine (5.92 mL) was dissolved in tetrahydrofuran (62.6 mL), and a hexane solution of n-butyllithium (1.6 M, 26.2 mL, 41.9 mmol) was added dropwise at ⁇ 20 ° C. .
- n-butyllithium 1.6 M, 26.2 mL, 41.9 mmol
- the solution was cooled to ⁇ 50 ° C. and 2,3-difluoro-1- [2- [2-methoxyethyl (methyl) amino] ethoxy] benzene (5.15 g, 21.0 mmol) Of tetrahydrofuran (21.0 mL) was added dropwise. After stirring at ⁇ 40 ° C.
- N, N-dimethylformamide (4.94 mL) was added and stirred for 30 minutes.
- a solution of acetic acid (7.31 mL) in water (26.1 mL) and toluene (15.7 mL) were added to perform liquid-liquid extraction.
- the organic layer was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane / triethylamine) to obtain the title compound (2.90 g, 50%).
- the reaction mixture was concentrated, 1M hydrochloric acid (2.60 mL, 2.60 mmol) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 10% aqueous potassium dihydrogen phosphate solution and 10% aqueous sodium chloride solution and then concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / methanol) to obtain the title compound (1.72 g, 87%).
- the reaction mixture was concentrated, 1M hydrochloric acid (1.24 mL, 1.24 mmol) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 10% aqueous potassium dihydrogen phosphate solution and 10% aqueous sodium chloride solution and then concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / methanol) to give the title compound (432 mg, 90%).
- Second Step Example 1 In the same manner as in the first to third steps, the compounds shown in the table below were synthesized from the obtained (R) -piperidine-2-carboxylic acid methyl ester hydrochloride and 3-fluoro-benzaldehyde.
- Example 17 (4aS) -1-[(5,6-Difluoro-1H-indol-7-yl) methyl] -4-hydroxy-N- [5-methyl-2- (trifluoromethyl) furan-3-yl]- 2-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4aH-pyrido [1,2-b] pyridazine-3-carboxamide
- Example 1 (S) -piperidine-2 -Carboxylic acid The compounds shown in the table below were synthesized from methyl ester hydrochloride and 5,6-difluoro-1H-indole-7-carbaldehyde.
- Example 18 1-[(3-Fluorophenyl) methyl] -4-hydroxy-4a-methyl-N- [5-methyl-2- (trifluoromethyl) furan-3-yl] -2-oxo-5,6,7 , 8-tetrahydropyrido [1,2-b] pyridazine-3-carboxamide first step 2-methyl-piperidine-2-carboxylic acid methyl ester hydrochloride
- Example 4 In the same manner as in the first step, the title compound was obtained as a crude product from 2-methyl-piperidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester.
- Second Step Example 1 The compounds shown in the table below were synthesized from 2-methyl-piperidine-2-carboxylic acid methyl ester hydrochloride and 3-fluoro-benzaldehyde obtained in the same manner as in the first to third steps.
- Example 19 1-[(2,3-difluorophenyl) methyl] -4a-ethyl-4-hydroxy-N- [5-methyl-2- (trifluoromethyl) furan-3-yl] -2-oxo-5,6 , 7,8-tetrahydropyrido [1,2-b] pyridazine-3-carboxamide first step 2-ethyl-piperidine-2-carboxylic acid methyl ester hydrochloride
- Example 6 In the same manner as in the first step, the title compound was obtained as a crude product from 2-ethyl-piperidine-2-carboxylic acid hydrochloride.
- Second Step Example 1 As in the first step to the third step, the compounds shown in the table below were synthesized from the obtained 2-ethyl-piperidine-2-carboxylic acid methyl ester hydrochloride and 2,3-difluoro-benzaldehyde. .
- (R) -1- (pentylamino) -2-methylpyrrolidine-2 was prepared by using n-pentylaldehyde (0.959 g, 11.1 mmol) as a reagent and performing the same procedure as in Reference Example 1-1, first step.
- Carboxylic acid methyl ester (1.73 g) was obtained as a crude product.
- the obtained hydrazine derivative was dissolved in tetrahydrofuran (14 mL), tripotassium phosphate (6.41 g, 30.2 mmol) and methyl 3-chloro-3-oxopropanoate (1.62 mL, 15.1 mmol) were added, Stir at room temperature overnight.
- Second Step 4- (2- (2,3-difluorophenoxy) ethyl) morpholine (1.00 g, 4.11 mmol) and N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine (0.62 mL, 4.11 mmol) )
- tetrahydrofuran (13.7 mL) was cooled to ⁇ 78 ° C.
- n-butyllithium (2.14 mL, 5.34 mmol) was added.
- N, N-dimethylformamide (0.35 mL, 4.52 mmol
- ester intermediates shown in the following table were synthesized by the same procedure as in Reference Example 1-1 or Reference Example 1-2.
- reaction mixture was purified by C18 reverse phase column chromatography (acetonitrile-water, 0.03% formic acid) to give 5- (2-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) -4-methoxypyrimidine-2-carbohydrate. Nitrile (57 mg, 66%) was obtained.
- LCMS m / z 295 [M + H] + HPLC retention time: 0.82 minutes (analysis conditions SQD-FA05).
- Example 21 Using the appropriate aniline reagents of Reference Examples 13 and 15 to 71 and the appropriate ester intermediates of Reference Examples 1-1 and 1-2 and Reference Examples 4 to 12, the same procedure as in Example 21 was followed. The following compounds were synthesized. In Examples 59 and 60, N, N-dimethylformamide was used as a solvent instead of toluene.
- the aniline derivative (0.73 g, 2.13 mmol) obtained in the first step is dissolved in methanol (21.2 mL), palladium hydroxide-carbon (20 wt%, 0.15 g, 0.21 mmol) is added, and hydrogen is added. Stir overnight at room temperature under atmosphere. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 4- (2-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (0.70 g, 91%). Was obtained as a crude product.
- Example 112 2-[[5- [2-[[(4aR) -1-[(2,3-difluorophenyl) methyl] -4-hydroxy-4a-methyl-2-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-b] pyridazine-3-carbonyl] amino] -5- (trifluoromethyl) phenyl] -3-cyanopyridin-2-yl] -methylamino] methyl acetate
- Example 115 7- [4-[[(4aR) -4-hydroxy-4a-methyl-3-[[2- (6-methylsulfanylpyridin-3-yl) -4- (trifluoromethyl) phenyl] carbamoyl] -2 -Oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-b] pyridazin-1-yl] methyl] -2,3-difluorophenyl] heptanoic acid
- Example 118 7- [4-[[(4aR) -4-Hydroxy-4a-methyl-3-[[2- (2-Methylsulfanylpyrimidin-5-yl) -4- (trifluoromethyl) phenyl] carbamoyl] -2 -Oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-b] pyridazin-1-yl] methyl] -2,3-difluorophenyl] hept-6-ynoic acid
- Example 1 1st step and Reference Example 1 using 4- (benzyloxy) -2,3-difluorobenzaldehyde and (R) -2-methyl-pyrrolidine-2-carboxylic acid methyl ester hydrochloride as reagents and starting materials -1 to give (4aR) -1-[(2,3-difluoro-4-phenylmethoxyphenyl) methyl] -4-hydroxy-4a-methyl-2-oxo-6,7-dihydro- 5H-pyrrolo [1,2-b] pyridazine-3-carboxylic acid 2-methylpropyl ester was synthesized.
- Example 123 Using the appropriate iodine form of Examples 319 to 323 and the appropriate terminal alkyne reagent, the same operations as in Example 123 were performed to synthesize the compounds shown in the following table.
- the compounds in the table include compounds in which tautomers exist, but there are cases where isomers are observed or not depending on the measurement solvent.
- 1 H-NMR of Example 129 (deuterated dimethyl sulfoxide) and Example 140 (deuterated chloroform) are as follows.
- Example 123 Using the appropriate iodine form of Examples 319 to 323 and the appropriate terminal alkyne reagent, the same operations as in Example 123 and Example 125 were performed to synthesize the compounds shown in the following table.
- Example 124 Using the appropriate iodine form of Examples 319 to 323 and the appropriate terminal alkyne reagent including Reference Example 76, the same operations as in Example 124 were performed to synthesize the compounds shown in the following table.
- 1,3-dibromopropane (9.17 g, 45.4 mmol), (S)-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) methanol (1.5 g, 11.4 mmol), hydrogen sulfate
- To tetra n-butylammonium (0.19 g, 0.57 mmol) were added 10 ml of water and sodium hydroxide (1.75 g, 43.8 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours in a nitrogen atmosphere. After adding 30 ml of water to the reaction mixture and extracting with diethyl ether, the organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered.
- Example 147 The same procedure as in the first step of Example 147 was performed using 1,5-dibromopentane and (R)-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) methanol, and (R) -4-(((5-Bromopentyl) oxy) methyl) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolane was obtained.
- (4aR) -1-[(3-Chloro-4-phenylmethoxyphenyl) methyl] -4-hydroxy-4a-methyl-2-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-b] pyridazine -3-Carboxylic acid 2-methylpropyl ester was used in the same manner as in the second step of Reference Example 74 to obtain (4aR) -1-[(3-chloro-4-hydroxyphenyl) methyl] -4-hydroxy- 4a-Methyl-2-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-b] pyridazine-3-carboxylic acid 2-methylpropyl ester was synthesized.
- Example 150 2- [4-[[(4aR) -4-hydroxy-4a-methyl-2-oxo-3-[[4- (trifluoromethyl) -2- [6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] ] Phenyl] carbamoyl] -6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-b] pyridazin-1-yl] methyl] -2,3-difluorophenoxy] methyl acetate
- Example compounds shown in the table below were synthesized in the same manner as in the second step of Example 147 using the phenol derivatives of Examples 326, 327, and 330 and the alkyl bromide reagent containing Reference Examples 78 and 79.
- the compounds in the table include compounds in which tautomers exist, but there are cases where isomers are observed or not depending on the measurement solvent.
- 1 H-NMR of Examples 152 (deuterated chloroform) and 156 (deuterated dimethyl sulfoxide) is as follows.
- Example compounds shown in the following table were synthesized in the same manner as in Example 156 using the appropriate phenol intermediates of Examples 324, 325, and 327 and the appropriate alcohol reagent.
- Example 165> 4-[[(4aR) -4-hydroxy-4a-methyl-2-oxo-3-[[4- (trifluoromethyl) -2- [6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] phenyl] Carbamoyl] -6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-b] pyridazin-1-yl] methyl] -3,5-difluorobenzoate methyl
- Propanedioic acid 3-O- [4- (trifluoromethyl) -2- [6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] phenyl] obtained in the first step was added to methanol (20 mL).
- 10N aqueous sodium hydroxide solution (1.96 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 hr.
- 6N Hydrochloric acid was added to adjust the pH to 3, ethyl acetate and water were added for liquid separation, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure.
- Example 166 Using the appropriate pyridazinone intermediates of Reference Examples 80 to 82 and an appropriate benzyl halide reagent, the same procedures as in Example 166 were performed to synthesize the Example compounds shown in the table below.
- Example 196 The compounds in the table also contain tautomers, for example, 1 H-NMR of Example 196 is as follows.
- Example 235 7-[(4aR) -4-hydroxy-4a-methyl-2-oxo-3-[[4- (trifluoromethyl) -2- [6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] phenyl] carbamoyl ] -6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-b] pyridazin-1-yl] ethyl heptanoate
- 3-dimethylbutanoate was obtained as a crude product, which was dissolved in ethyl acetate (750 ⁇ L) to give 3-isobutoxy-3-oxy Propanoic acid (0.026 g, 0.163 mmol), pyridine (35.8 ⁇ L, 0.444 mmol) and 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane 2, 4,6-Trioxide (ethyl acetate solution, 174 ⁇ L, 0.296 mmol) was added at 0 ° C. and stirred for 1 hour under a nitrogen atmosphere, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
- (2S)-2-Amino-3,3-dimethylbutanoic acid methyl hydrochloride (1.00 g, 5.50 mmol) was suspended in tetrahydrofuran (250 mL), and 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate was suspended.
- (1.59 mL, 11.0 mmol) and diisopropylethylamine (4.79 mL, 27.5 mmol) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 27 hours under a nitrogen atmosphere.
- Example 237 The title compound was synthesized from methyl 1-((tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino) cyclobutanecarboxylate in the same manner as in the second step.
Abstract
Description
R4は、水素原子、1以上のRfにより置換されていてもよいC1-4アルキル、1以上のRgにより置換されていてもよいC6-10アリール、(C1-6アルキル)カルボニル、(C6-10アリール)カルボニル、基-C(O)NR37R38、C3-7シクロアルキル、または5~8員ヘテロシクロアルキルであり;
R5は、水素原子、またはC1-4アルキルである;
(2)R1およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になってC3-6飽和炭素環を形成し;
R4は、既に定義したとおりである;
(3)R1は、水素原子、または直鎖状のC1-10アルキルであり;
R4およびR5は、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって5~8員飽和ヘテロ環を形成し、該飽和ヘテロ環は1以上のR2により置換されていてもよい;
R3は、1以上のRhにより置換されていてもよいC1-10アルキル、またはReにより置換されているC1-4アルキルであり;
R37およびR38はそれぞれ独立に、水素原子、およびC1-3アルキルから選択され;
R2は、それぞれ独立に、C1-5アルキル、およびハロゲン原子から選択され;および/または
前記5~8員飽和ヘテロ環を置換する2以上のR2は、一緒になって、それらが結合する環原子を連結するC1-5アルキレンを形成してもよく;
Rhはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、(C1-4アルコキシ)カルボニル、および基-(O(CH2)a)b-C1-4アルコキシ(ここでaは2~4から選択される整数であり、bは1~4から選択される整数である)から選択され;
Reは、1以上のRaにより置換されていてもよいC6-10アリール、または1以上のRaにより置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールであり;
Rfはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、(C1-6アルコキシ)カルボニル、C1-6アルコキシ、および1以上のRgにより置換されていてもよいC6-10アリールから選択され;
Rgはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、およびC1-6アルコキシから選択され、該アルキル、アルキニル、およびアルコキシは、ヒドロキシ、およびシアノから選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
Raはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、(C1-4アルコキシ)カルボニル、3~10員ヘテロシクロアルキルオキシ(該ヘテロシクロアルキルオキシは、C1-4アルコキシにより置換されていてもよいC1-4アルキルにより置換されていてもよい)、1以上のR10により置換されていてもよいC1-10アルキル、1以上のR15により置換されていてもよいC2-10アルケニル、1以上のR11により置換されていてもよいC2-10アルキニル、1以上のR12により置換されていてもよいC1-8アルコキシ、1以上のR13により置換されていてもよいC1-4アルキルチオ、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42(ここで、q1は1~4から選択される整数であり、q2は2~6から選択される整数である)、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44(ここで、r1は1~4から選択される整数であり、r2は1~4から選択される整数である)、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46(ここで、s1およびs2はそれぞれ独立に2~4から選択される)、基-C(O)NR47R48、ピリジニル、ピロリル、基-NR49R50、および基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52(ここで、y1は1~4から選択される整数であり、y2は1~4から選択される整数である)から選択され;
R10、R11、R12、R13およびR15はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、(C1-4アルコキシ)C1-6アルコキシ、(C1-4アルコキシ)カルボニル、基-(O(CH2)o)p-OH(ここで、oおよびpはそれぞれ独立に2~4から選ばれる整数である)、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、3~10員ヘテロシクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、および基-NR39R40から選択され;ここで、前記3~10員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン原子、C1-4アルキル(ここで該アルキルは1以上のヒドロキシにより置換されていてもよい)、(C1-4アルコキシ)C1-4アルキル(ここで該アルコキシ部分は1以上のヒドロキシにより置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ、(C1-4アルコキシ)カルボニル、C1-4アルキルチオ、モルホリノ、(C1-3アルキル)スルホニル、および-C(O)NR53R54から選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
Ar1は、C6-10アリール、または5~10員ヘテロアリールであり、ここで該アリールおよびヘテロアリールは、Rb、RcおよびRdから選択される1~3個の置換基により置換されていてもよく;
Rb、RcおよびRdはそれぞれ独立に、C1-4アルコキシにより置換されていてもよいC1-5アルコキシ、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-10アルキル、基-SF5、シアノ、ヒドロキシ、1以上のR14により置換されていてもよい5~10員ヘテロシクロアルキル、1以上のR14により置換されていてもよいC6-10アリール、および1以上のR14により置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールから選択され;
R14はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、オキソ、シアノ、ニトロ、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルコキシ、(C1-6アルコキシ)カルボニル、基-NR27R28、基-SO2NR35R36、C1-4アルキルチオ、および5~10員ヘテロシクロアルキルから選択され;
R27およびR28はそれぞれ独立に、水素原子、および(C1-4アルコキシ)カルボニルにより置換されていてもよいC1-4アルキルから選択され;
R35およびR36はそれぞれ独立に、水素原子、およびC1-4アルキルから選択され;
R39は、水素原子またはC1-6アルキルであり、ここで該アルキルはヒドロキシまたはC1-6アルコキシにより置換されていてもよい;
R40は、水素原子、C1-6アルコキシにより置換されていてもよいC1-6アルキル、((C1-4アルコキシ)カルボニル)C1-6アルキル、ヒドロキシにより置換されたC1-6アルキル、基-NR55R56により置換されたC1-4アルキル、基-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57(ここで、v1は0~2から選択される整数であり、v2は1~3から選択される整数である)、基-(CH2)w-SO3H(ここで、wは1~4から選択される整数である)、基-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H(ここで、x1は0~2から選択される整数であり、x2は1~3から選択される整数である)、3~6員オキサシクロアルキル、または基-(CH2)t1-O-(CH2)t2-C(O)NR58R59(ここで、t1及びt2はそれぞれ独立に1~3から選択される整数である)であり;
R41は、水素原子またはC1-3アルキルであり;
R42は、1以上のヒドロキシにより置換されたC1-8アルキル、または(C1-3アルコキシ)C1-4アルキルであり:
R43は、水素原子またはC1-3アルキルであり;
R44は、1以上のヒドロキシにより置換されたC1-8アルキルであり;
または、R43とR44はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリノを形成してもよく;
R45は、水素原子またはC1-3アルキルであり;
R46は、1以上のヒドロキシにより置換されたC1-6アルキルであり;
R47は、C1-3アルキルであり;
R48は、(C1-3アルコキシ)C1-4アルキルであり;
R49は、水素原子またはC1-4アルキルであり、
R50は-(CH2)z-NR60R61であり、ここでzは1~4から選択される整数であり、R60は水素原子またはC1-4アルキルであり、R61は(C1-3アルコキシ)C1-4アルキルであり、またはR60とR61はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリノを形成してもよく;
R51は、水素原子またはC1-4アルキルであり;
R52は、1以上のヒドロキシにより置換されたC1-8アルキルから選択される
R53およびR54はそれぞれ独立に、水素原子、およびC1-4アルキルから選択され;
R55は、水素原子またはC1-4アルキルであり;
R56は、(C1-4アルキル)カルボニルであり;
R57は、水素原子またはC1-4アルキルであり;
R58は、水素原子、又はC1-3アルキルから選択され;
R59は、1以上のヒドロキシにより置換されたC1-8アルキルから選択される]
により表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を含有する、医薬組成物。
Rcが、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-10アルキル、または基-SF5であり;
Rdが、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、1以上のR14により置換されていてもよい5~10員ヘテロシクロアルキル、1以上のR14により置換されていてもよいC6-10アリール、または1以上のR14により置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールである、上記(1-1)に記載の医薬組成物。
R10、R11、R12、R13およびR15はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、(C1-4アルコキシ)カルボニル、基-(O(CH2)o)p-OH(ここで、oおよびpはそれぞれ独立に2~4から選ばれる整数である)、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、3~10員ヘテロシクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、および基-NR39R40から選択され;ここで、前記3~10員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン原子、およびC1-4アルキル(ここで該アルキルは1以上のヒドロキシにより置換されていてもよい)から選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R39およびR40はそれぞれ独立に、水素原子、およびC1-6アルコキシにより置換されていてもよいC1-6アルキルから選択される、上記(1-1)または(1-2)に記載の医薬組成物。
R10、R11、R12、R13、およびR15の定義における3~10員ヘテロシクロアルキルが、3~6員ヘテロシクロアルキルであり;
R10、R11、R12、R13、およびR15の定義における5~10員ヘテロアリールが、5~6員ヘテロアリールである、(1-1)~(1-3)のいずれかに記載の医薬組成物。
R10が、カルボキシ、3~6員ヘテロシクロアルキル、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、または基-(O(CH2)o)p-OHであり;
R11が、ヒドロキシ、カルボキシ、1以上のオキソにより置換されていてもよい5~6員ヘテロシクロアルキル、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、基-(O(CH2)o)p-OH、または1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、または基-NR39R40であり;
R12が、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、(C1-4アルコキシ)C1-6アルコキシ、(C1-3アルコキシ)カルボニル、3~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、または基-NR39R40であり;ここで、該3~6員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン原子、C1-4アルキル(ここで該アルキルは1以上のヒドロキシにより置換されていてもよい)、(C1-4アルコキシ)C1-4アルキル(該アルコキシ部分は1以上のヒドロキシにより置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ、(C1-4アルコキシ)カルボニル、C1-4アルキルチオ、モルホリニル、(C1-3アルキル)スルホニル、-C(O)NR53R54から選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R13が、5~6員ヘテロシクロアルキルであり;
oおよびpはそれぞれ独立に2~4から選択される整数である、上記(1-1)、(1-2)、および(1-4)のいずれかに記載の組成物。
R10がそれぞれ独立に、カルボキシ、3~6員ヘテロシクロアルキル、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、および基-(O(CH2)o)p-OHから選択され;
R11がそれぞれ独立に、ヒドロキシ、カルボキシ、1以上のオキソにより置換されていてもよい5~6員ヘテロシクロアルキル、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、基-(O(CH2)o)p-OH、および1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC3-6シクロアルキルから選択され;
R12がそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、(C1-3アルコキシ)カルボニル、3~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、および基-NR39R40から選択され;
R13が、5~6員ヘテロシクロアルキルであり;
oおよびpはそれぞれ独立に2~4から選ばれる整数である、上記(1-1)~(1-5)のいずれかに記載の組成物。
1~3個のRaが、Ri、Rj、およびRkから選択される1個の置換基;RiおよびRj、RiおよびRk、ならびにRjおよびRkの組合せから選択される2個の置換基;またはRi、RjおよびRkである3個の置換基であり;
Riはハロゲン原子、またはC1-3アルコキシであり;
Rjはハロゲン原子、ニトロ、またはシアノであり;
Rkは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、(C1-4アルコキシ)カルボニル、5~10員ヘテロシクロアルキルオキシ(該ヘテロシクロアルキルオキシは、C1-4アルコキシにより置換されていてもよいC1-4アルキルにより置換されていてもよい)、1以上のR10により置換されていてもよいC1-10アルキル、1以上のR15により置換されていてもよいC2-10アルケニル、1以上のR11により置換されていてもよいC2-10アルキニル、1以上のR12により置換されていてもよいC1-8アルコキシ、および1以上のR13により置換されていてもよいC1-4アルキルチオ、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46、基-C(O)NR47R48、ピリジニル、ピロリル、基-NR49R50、または基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52である、上記(1-1)~(1-6)、および(1-10)~(1-12)のいずれかに記載の医薬組成物。
R10が、それぞれ独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、モルホリニル、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、または基-(O(CH2)o)p-OHであり;
R11が、それぞれ独立に、ヒドロキシ、カルボキシ、1以上のオキソにより置換されていてもよいモルホリニル、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、基-(O(CH2)o)p-OH、または1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、または基-NR39R40であり;
R12が、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、(C1-4アルコキシ)C1-6アルコキシ、(C1-3アルコキシ)カルボニル、3~6員ヘテロシクロアルキル、1個の窒素原子を含有する5~6員ヘテロアリール、または基-NR39R40であり;
ここで、該3~6員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン原子、C1-4アルキル(ここで該アルキルは1以上のヒドロキシにより置換されていてもよい)、(C1-4アルコキシ)C1-4アルキル(該アルコキシ部分は1以上のヒドロキシにより置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ、(C1-4アルコキシ)カルボニル、C1-4アルキルチオ、モルホリニル、(C1-3アルキル)スルホニル、および-C(O)NR53R54から選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R13が、モルホリニルであり;
oおよびpはそれぞれ独立に2~4から選択される整数である、上記(1-13)に記載の医薬組成物。
1~3個のRaが、Ri、Rj、およびRkから選択される1個の置換基;RiおよびRj、RiおよびRk、ならびにRjおよびRkの組合せから選択される2個の置換基;またはRi、RjおよびRkである3個の置換基であり;
Riはハロゲン原子、またはC1-3アルコキシであり;
Rjはハロゲン原子、ニトロ、またはシアノであり;
Rkは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、(C1-4アルコキシ)カルボニル、5~10員ヘテロシクロアルキルオキシ、1以上のR10により置換されていてもよいC1-10アルキル、1以上のR15により置換されていてもよいC2-10アルケニル、1以上のR11により置換されていてもよいC2-10アルキニル、1以上のR12により置換されていてもよいC1-8アルコキシ、または1以上のR13により置換されていてもよいC1-4アルキルチオである、上記(1-1)~(1-6)および(1-10)~(1-13)のいずれかに記載の医薬組成物。
R10がそれぞれ独立に、ヒドロキシ、カルボキシ、モルホリニル、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、および基-(O(CH2)o)p-OHから選択され;
R11がそれぞれ独立に、ヒドロキシ、カルボキシ、1以上のオキソにより置換されていてもよいモルホリニル、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、基-(O(CH2)o)p-OH、および1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC3-6シクロアルキルから選択され;
R12がそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、(C1-3アルコキシ)カルボニル、3~6員ヘテロシクロアルキル、ピリジニル、ピロリル、および基-NR39R40から選択され;
R13が、モルホリニルであり;
oおよびpはそれぞれ独立に2~4から選ばれる整数である、上記(1-14)または(1-15)に記載の医薬組成物。
(1)R1は、水素原子またはC1-6アルキルであり;
R4が1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、またはフェニルであり;および
R5は水素原子、またはC1-4アルキルである;
(2)R1およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になってC3-6飽和炭素環を形成し;および
R4は既に定義したとおりである;
(3)R1は、水素原子、または直鎖状のC1-6アルキルであり;および
R4およびR5は、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって5~8員飽和ヘテロ環を形成し、該飽和ヘテロ環は1以上のR2により置換されていてもよい。
R4は、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、またはフェニルであり;
R5が水素原子、またはC1-4アルキルである、上記(1-1)~(1-20)のいずれかに記載の医薬組成物。
R4およびR5が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって5~8員飽和ヘテロ環を形成し、該飽和ヘテロ環は1以上のR2により置換されていてもよい、上記(1-1)~(1-20)のいずれかに記載の医薬組成物。
R4が、C1-4アルキルである、上記(1-1)~(1-20)のいずれかに記載の医薬組成物。
(1)R1がC1-6アルキルであり;
R4が、ハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、またはフェニルであり;および
R5が、水素原子、またはC1-4アルキルである;
(2)R1とR5が、それらが結合する炭素原子と一緒になってC3-6飽和炭素環を形成し;および
R4が、既に定義したとおりである;
R3が、Reにより置換されているC1-4アルキルであり;
Reが、1以上のRaにより置換されていてもよいフェニルであり;
Raがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、1以上のR11により置換されていてもよいC2-6アルキニル、および1以上のR12により置換されていてもよいC1-6アルコキシ、3~6員ヘテロシクロアルキルオキシ(該ヘテロシクロアルキルオキシはC1-4アルコキシにより置換されていてもよいC1-4アルキルにより置換されていてもよい)、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46、基-C(O)NR47R48、ピリジニル、ピロリル、基-NR49R50、および基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52から選択され;
R11およびR12はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、(C1-4アルコキシ)C1-6アルコキシ、3~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、および基-NR39R40から選択され;ここで、前記3~6員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン原子、C1-4アルキル(ここで該アルキルは1以上のヒドロキシにより置換されていてもよい)、(C1-4アルコキシ)C1-4アルキル(ここで該アルコキシ部分は1以上のヒドロキシにより置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ、(C1-4アルコキシ)カルボニル、C1-4アルキルチオ、モルホリノ、(C1-3アルキル)スルホニル、および-C(O)NR53R54から選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく;
Ar1が、フェニル、および5~6員ヘテロアリールから選択され、ここで、該フェニルおよびヘテロアリールは、Rb、RcおよびRdから選択される1~3個の置換基により置換されていてもよく;
Rb、RcおよびRdがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、1以上のR14により置換されていてもよいフェニル、および1以上のR14により置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールから選択され;
R14がそれぞれ独立に、ハロゲン原子、シアノ、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、基-SO2NR35R36(ここで、R35およびR36がそれぞれ独立に、C1-4アルキルから選択される)、およびC1-4アルキルチオから選択される、上記(1-1)~(1-4)、(1-10)~(1-12)、および(1-20)のいずれかに記載の医薬組成物。
1~3個のRaが、Ri、Rj、およびRkから選択される1個の置換基;RiおよびRj、RiおよびRk、ならびにRjおよびRkから選択される2個の置換基;またはRi、RjおよびRkである3個の置換基であり;
Riはハロゲン原子であり;
Rjはハロゲン原子であり;
Rkはハロゲン原子、3~6員ヘテロシクロアルキルオキシ(該ヘテロシクロアルキル部分は、OおよびNから選択される1個のヘテロ原子を含み、C1-4アルコキシにより置換されていてもよいC1-4アルキルにより置換されていてもよい)、R11により置換されていてもよいC2-6アルキニル、R12により置換されていてもよいC1-6アルコキシ、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46、基-C(O)NR47R48、基-NR49R50、または基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52である、上記(1-1)~(1-4)、(1-10)~(1-13)、(1-20)~(1-25)のいずれかに記載の医薬組成物。
R12が、OおよびNから選択される1または2個のヘテロ原子を含有する5~6員ヘテロシクロアルキル、(C1-4アルコキシ)C1-6アルコキシ、または基-NR39R40から選択される、上記(1-24)または(1-26)のいずれかに記載の医薬組成物。
(1)R1がC1-6アルキルであり;
R4が、ハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、またはフェニルであり;
R5が、水素原子、またはC1-4アルキルである;
(2)R1とR5はそれらが結合する炭素原子と一緒になってC3-6飽和炭素環を形成し;
R4は、既に定義したとおりである;
R3が、Reにより置換されているC1-4アルキルであり;
Reが、1以上のRaにより置換されていてもよいフェニルであり;
Raがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、R11により置換されていてもよいC2-6アルキニル、およびR12により置換されていてもよいC1-6アルコキシから選択され;
R11およびR12はそれぞれ独立に、5~6員ヘテロシクロアルキル、および-NR39R40から選択され;
R39およびR40はそれぞれ独立に、水素原子、およびC1-6アルコキシにより置換されていてもよいC1-6アルキルから選択され;
Ar1が、フェニル、または5~6員ヘテロアリールであり、ここで、該フェニルおよびヘテロアリールは、Rb、RcおよびRdから選択される1~3個の置換基により置換されていてもよく;
Rb、RcおよびRdがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、1以上のR14により置換されていてもよいフェニル、および1以上のR14により置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールから選択され;
R14がそれぞれ独立に、ハロゲン原子、シアノ、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、基-SO2NR35R36(ここで、R35およびR36がそれぞれ独立に、C1-4アルキルから選択される)、およびC1-4アルキルチオから選択される、上記(1-1)~(1-8)、(1-10)~(1-12)、(1-20)、および(1-24)のいずれかに記載の医薬組成物。
Rcが、ハロゲン原子、および1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキルから選択され;
Rdが、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、1以上のR14により置換されていてもよいフェニル、および1以上のR14により置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールから選択される、上記(1-1)~(1-29)のいずれかに記載の医薬組成物。
R11およびR12がそれぞれ独立に、モルホリニル、および基-NR39R40から選択され;
R4が、ハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、またはフェニルであり;
Ar1が、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、該フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルは、Rb、RcおよびRdから選択される1~3個の置換基により置換されていてもよく;
Rbが、ハロゲン原子であり;
Rcが、ハロゲン原子、または1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキルであり;
Rdが、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルであり、ここで該フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルは1以上のR14により置換されていてもよい、上記(1-1)~(1-12)、(1-20)~(1-24)、(1-29)および(1-30)のいずれかに記載の医薬組成物。
1~3個のRaが、Ri、Rj、およびRkから選択される1個の置換基;RiおよびRj、RiおよびRk、ならびにRjおよびRkから選択される2個の置換基;またはRi、RjおよびRkである3個の置換基であり;
Riはハロゲン原子であり;
Rjはハロゲン原子であり;
Rkはヒドロキシ、R11により置換されていてもよいC2-6アルキニル、またはR12により置換されていてもよいC1-6アルコキシである、上記(1-1)~(1-4)、(1-10)~(1-16)、(1-20)~(1-24)、(1-26)、および(1-29)~(1-31)のいずれかに記載の医薬組成物。
R4が、C1-4アルキルであり;
R3が、Reにより置換されているC1-4アルキルであり;
Reが、1以上のRaにより置換されていてもよいフェニルであり;
Raが、それぞれ独立に、ハロゲン原子、およびR12により置換されていてもよいC1-4アルコキシから選択され;
R12が、それぞれ独立に、5~6員ヘテロシクロアルキル、および-NR39R40から選択され;
R39およびR40がそれぞれ独立に、水素原子、およびC1-4アルコキシにより置換されていてもよいC1-4アルキルから選択され;
Ar1が、フェニル、または5~6員ヘテロアリールであり、ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、Rb、RcおよびRdから選択される1~3個の置換基により置換されていてもよく;
Rb、RcおよびRdはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、および1以上のR14により置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールから選択され;
R14はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、シアノ、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、およびC1-4アルキルチオから選択される、上記(1-1)、(1-3)~(1-6)、(1-10)~(1-12)、(1-20)、(1-23)、(1-24)および(1-29)のいずれかに記載の医薬組成物。
Rcは、ハロゲン原子、または1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキルであり;
Rdは、ハロゲン原子、または1以上のR14により置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールである、上記(1-1)~(1-35)のいずれかに記載の医薬組成物。
1~3個のRaが、Ri、Rj、およびRkから選択される1個の置換基;RiおよびRj、RiおよびRk、ならびにRjおよびRkの組合せから選択される2個の置換基;またはRi、RjおよびRkである3個の置換基であり;
RiおよびRjは、それぞれ独立にハロゲン原子であり;
Rkは、R12により置換されていてもよいC1-4アルコキシである、上記(1-1)~(1-5)、(1-10)~(1-16)、(1-20)~(1-23)、(1-26)、(1-29)、(1-32)、(1-35)および(1-36)のいずれかに記載の医薬組成物。
Rcが、ハロゲン原子、メチル、またはトリフルオロメチルであり;
Rdが、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、1~3個のR14により置換されていてもよいフェニル、または1~3個のR14により置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはO、S、およびNから選択される1~3個のヘテロ原子を含有する、上記(1-1)~(1-39)のいずれかに記載の医薬組成物。
(式中、n1は1~4から選択される整数であり、n2は0以上の整数であり、R1、R4、R5、Ar1、Ra、Rb、Rc、Rd、およびReは、(1-1)~(1-11)、(1-20)~(1-25)、(1-29)~(1-31)、(1-33)~(1-37)および(1-40)~(1-43)のいずれかに記載のとおりである)
により表わされる化合物である、上記(1-1)~(1-11)、(1-20)~(1-25)、(1-29)~(1-31)、(1-33)~(1-37)、および(1-40)~(1-43)のいずれかに記載の医薬組成物。
(式中、n1は1~4から選択される整数であり、n3、n4、およびn5はそれぞれ独立に0または1から選択される整数であり、ただし、n3、n4、およびn5のうち少なくとも1つは1であり、R1、R4、R5、Ar1、Rb、Rc、Rd、Re、Ri、Rj、およびRkは、(1-13)~(1-23)、(1-26)~(1-28)、(1-30)、(1-32)~(1-34)、(1-36)、および(1-38)~(1-43)のいずれかに記載のとおりである)
により表わされる化合物である、上記(1-13)~(1-23)、(1-26)~(1-28)、(1-30)、(1-32)~(1-34)、(1-36)および(1-38)~(1-43)のいずれかに記載の医薬組成物。
(4aR)-N-[2-(6-シアノ-5-メチルピリミジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;
(4aR)-N-[2-(2-シアノピリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[4-[[(4aR)-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-3-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-1-イル]メチル]-2,3-ジフルオロフェニル]ヘキサ-5-イン酸;
(4aR)-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(3-モルホリン-4-イルプロパ-1-イニル)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;
(4aR)-1-[[4-[3-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]プロポキシ]-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;
(4aR)-1-[[4-[4-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]ブトキシ]-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;
(4aR)-1-[[4-[6-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]ヘキソキシ]-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[2-(トリフルオロメチル)-4-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;
(4aR)-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;
(4aR)-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;
(4aR)-N-(4-ブロモ-3,5-ジフルオロフェニル)-1-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;
(3S)-3-tert-ブチル-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-2-メチル-6-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-3H-ピリダジン-5-カルボキサミド;
(3S)-3-tert-ブチル-N-[4-クロロ-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-2-メチル-6-オキソ-3H-ピリダジン-5-カルボキサミド;
(3S)-3-tert-ブチル-N-[4-クロロ-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-2-メチル-6-オキソ-3H-ピリダジン-5-カルボキサミド;
(3S)-3-tert-ブチル-N-[4-クロロ-2-(6-メチルスルファニルピリジン-3-イル)フェニル]-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-2-メチル-6-オキソ-3H-ピリダジン-5-カルボキサミド;
(3S)-3-tert-ブチル-N-[2-(6-シアノ-5-メチルピリミジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-2-メチル-6-オキソ-3H-ピリダジン-5-カルボキサミド;
6-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド;
7-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド;
6-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]フェニル]メチル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド;
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド;
4-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]ブタン酸;
5-[2,3-[ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]ペンタン酸;
6-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]ヘキサン酸;
7-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]ヘプタン酸;
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[(2S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]エトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド;
(2S)-2-[2-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]エチルアミノ]ブタン二酸;
3-[2-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]エチルアミノ]ペンタン二酸;
6-(2,3-ジフルオロ-4-(2-(メチル(オキセタン-3-イル)アミノ)エトキシ)ベンジル)-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-(4-(トリフルオロメチル)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)フェニル)-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド;
7-(2,3-ジフルオロ-4-(2-(メチル(オキセタン-3-イル)アミノ)エトキシ)ベンジル)-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-(4-(トリフルオロメチル)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)フェニル)-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド;
7-(4-(3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロポキシ)-2,3-ジフルオロベンジル)-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-(4-(トリフルオロメチル)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)フェニル)-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド;
6-[[2,3-ジフルオロ-4-[1-(2-メトキシエチル)アゼチジン-3-イル]オキシフェニル]メチル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド;
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[4-[メチル-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ]-4-オキソブトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド;
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-[メチル-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ]エトキシ]エトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド;
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-[2-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド;および
2-[2-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]エチルアミノ]エタンスルホン酸;
から選択される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を含有する、上記(1-1)に記載の医薬組成物。
(1-52)高リン血症が慢性腎臓病患者における高リン血症である、上記(1-50)または(1-51)に記載の医薬組成物。
本発明において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを意味する。本発明においてハロゲン原子が、アリール、ヘテロアリールなどの置換基となる場合、好ましいハロゲン原子として、フッ素原子、塩素原子および臭素原子が挙げられる。本発明においてハロゲン原子がアルキル、またはアルキルをその一部に含む基(アルコキシ、アルケニル、アルキルチオなど)の置換基となる場合、好ましいハロゲン原子として、フッ素原子が挙げられる。ハロゲン原子を置換基として有する基の具体例としては、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、トリフルオロメチルチオ、およびペンタフルオロエチルチオなどが挙げられる。
モルホリノメトキシ、モルホリノエトキシ、モルホリノ-1-プロポキシ、モルホリノ-2-プロポキシ、モルホリノ-n-ブトキシ、モルホリノ-i-ブトキシ、モルホリノ-sec-ブトキシ、モルホリノ-t-ブトキシ、モルホリノ-1-ペンチルオキシ、およびモルホリノ-1-へキシルオキシなどが挙げられ、好ましくは、モルホリノエトキシが挙げられる。
「(C1-3アルコキシ)C1-4アルキル」は既に定義したとおりである。具体例には、[N,N-ジ((メトキシ)エトキシ)アミノ]エトキシなどが挙げられる。
N-(C1-4アルキル)カルボニル-N-(C1-3アルキル)アミノ]により置換されたC1-4アルキルを意味する。「N-(C1-4アルキル)カルボニル-N-(C1-3アルキル)アミノ」とは、(C1-4アルキル)カルボニルとC1-3アルキルにより置換されたアミノを意味する。具体的には、2-[N-[2-(N-アセチル-N-(メチル)アミノ)エチル]-N-(メチル)アミノ]エトキシなどが挙げられる。
本発明において「医薬組成物」とは、所定の量又は割合の特定の成分を含む混合物を意味する。
本発明において、「NaPi-IIb、PiT-1、およびPiT-2から選択される1以上のトランスポーターを阻害する物質」には、NaPi-IIb、PiT-1、およびPiT-2から選択される1以上のナトリウム依存性リン酸トランスポーターによる消化管におけるリンの吸収を阻害するいかなる物質(化合物、抗体、抗体断片等)をも含まれる。用語「NaPi-IIb、PiT-1、およびPiT-2から選択される1以上のトランスポーターを阻害する物質」には、「PiT-1、およびPiT-2から選択される1以上のトランスポーターを阻害する物質」が含まれる。「NaPi-IIb、PiT-1、およびPiT-2から選択される1以上のトランスポーターを阻害する物質」としては、NaPi-IIbを阻害する物質、PiT-1を阻害する物質、PiT-2を阻害する物質、NaPi-IIbおよびPiT-1を阻害する物質、NaPi-IIbおよびPiT-2を阻害する物質、PiT-1およびPiT-2を阻害する物質、ならびにNaPi-IIb、PiT-1、およびPiT-2を阻害する物質、が挙げられる。
本発明において、「リン吸着剤」には、リンを吸着させることにより消化管におけるリン吸収を抑制することが知られている、又は示唆されている、いずれの吸着剤も含まれる。「リン吸着剤」には、ビキサロマー、炭酸セベラマー及び塩酸セベラマーに代表される非金属性のポリマー吸着剤、沈降炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、クエン酸カルシウム、アルギン酸カルシウム、ケト酸カルシウムに代表されるカルシウム塩製剤、炭酸ランタン、水酸化アルミニウム、鉄製剤(スクロフェリックオキシハイドロキシド(Sucroferric oxyhydroxide、多核鉄III酸化水酸化物)、フェルマゲート(Magnesium iron hydroxycarbonate)、クエン酸第二鉄水和物など)に代表される金属性の吸着剤が含まれるが、これらに限定されない。
式(I)により表される化合物は様々な方法により合成することが出来るが、その一部を以下のスキームで説明する。スキームは例示であり、本発明は、明示された化学反応及び条件だけに制限されない。以下のスキームでは、明解にするために一部の置換基が除外されているが、これらはスキーム開示の制限を意図するものではない。本発明の代表化合物は、適切な中間体、公知の化合物、及び、試薬を用いて合成することができる。下記一般的合成法中の式においてR1、R2などで表される可変基およびnなどで表される変数は、本明細書で定義される一般式で表される化合物においてR1、R2などで表される可変基およびnなどで表される変数と同意義である。
(式中、R21はC1-3アルキルであり、R22はC1-5アルキルであり、R3=O(2)はR3で表されるアルキルの連結位置の炭素原子がカルボニルに変換されて形成されるアルデヒドまたはケトンを表す。)
スキーム6(方法F)
(式中、nは1~10から選択される整数であり、R25は、(C1-4アルコキシ)カルボニル、1以上のR10により置換されていてもよいC1-10アルキル、1以上のR11により置換されていてもよいC2-10アルキニル、1以上のR13により置換されていてもよいC1-4アルキルチオである。)
(式中、Ar1は、C6-10アリール、または5~10員ヘテロアリールであり;
当該基はRbおよび/またはRcにより置換されていてもよく;
Rdは1以上のR14により置換されていてもよい5~10員ヘテロシクロアルキル、1以上のR14により置換されていてもよいC6-10アリール、および1以上のR14により置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールから選択される。)
(式中、R23は既に定義したとおりであり;
Ar1およびRdはスキーム10において述べたとおりであり;
R14は、シアノ、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルコキシ、-NR27R28(R27およびR28はそれぞれ独立に(C1-3アルコキシ)カルボニルにより置換されていてもよいC1-4アルキルから選択される)から選択される。)
(式中、R23はスキーム11において述べたとおりであり;
Rdは5~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリールであり;
Yは、シアノ、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルコキシ、-NR27R28(R27およびR28はそれぞれ独立に(C1-4アルコキシ)カルボニルにより置換されていてもよいC1-4アルキルである)から選択される。)
本発明の内容を以下の実施例及び参考例でさらに説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。全ての出発物質および試薬は商業的供給業者から入手、もしくは公知の方法を用いて合成した。化合物のHPLC精製時にはAutoPurification HPLC/MS System(Waters製)を用いて行った。1H-NMR、13C-NMRスペクトルは内部標準物質としてMe4Siを使用し、Agilent400-MR(アジレント・テクノロジー製)またはAVANCE3 Cryo-TCI(Bruker製)を用いて測定した(s=シングレット、brs=ブロードシングレッド、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、dd=ダブルダブレット、ddd=ダブルダブルダブレット、dt=ダブルトリプレット、td=トリプルダブレット、m=マルチプレット)。質量分析は質量分析装置、SQD(Waters製)、2020(Shimadzu製)、2010EV(Shimadzu製)を用いて測定した。LCMSは以下の装置および分析条件により保持時間の測定と質量分析を行った。
(4aS)-1-[(3-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル]-2-オキソ-4a,5,6,7-テトラヒドロピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
第一工程
(S)-1-[(3-フルオロ-ベンジリデン)-アミノ]-ピロリジン-2-カルボン酸 メチルエステル
LCMS:m/z 251[M+H]+
HPLC保持時間:0.97分(分析条件SQD-AA05)。
(4aS)-1-[(3-フルオロフェニル)メチル]-4a,5,6,7-テトラヒドロピロロ[1,2-b]ピリダジン-2,4-ジオン
LCMS:m/z 263[M+H]+
HPLC保持時間:0.81分(分析条件SQD-AA05)。
(4aS)-1-[(3-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル]-2-オキソ-4a,5,6,7-テトラヒドロピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
LCMS:m/z 454[M+H]+
HPLC保持時間:1.10分(分析条件SQD-AA05)。
(4aR)-1-[(3-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル]-2-オキソ-4a,5,6,7-テトラヒドロピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
実施例1第一工程~第三工程と同様に、D-プロリン メチルエステル塩酸塩と3-フルオロ-ベンズアルデヒドより下表の化合物を合成した。
(4aS)-1-[(3-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-N-[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル]-2-オキソ-5,7-ジヒドロ-4aH-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
第一工程
(S)-4,4-ジメチル-ピロリジン-2-カルボン酸 エチルエステル塩酸塩
実施例1第一工程~第三工程と同様に、得られた(S)-4,4-ジメチル-ピロリジン-2-カルボン酸 エチルエステル塩酸塩と3-フルオロ-ベンズアルデヒドより下表の化合物を合成した。
(4aS)-1-[(3-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-7,7-ジメチル-N-[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル]-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-4aH-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
第一工程
(S)-5,5-ジメチル-ピロリジン-2-カルボン酸 メチルエステル塩酸塩
実施例1第一工程~第三工程と同様に、得られた(S)-5,5-ジメチル-ピロリジン-2-カルボン酸 メチルエステル塩酸塩と3-フルオロ-ベンズアルデヒドより下表の化合物を合成した。
(4aS)-1-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-6,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-N-[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル]-2-オキソ-5,7-ジヒドロ-4aH-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
(S)-4,4-ジフルオロピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-メチル 1-tert-ブチルジエステルを出発原料とし、2,3-ジフルオロベンズアルデヒドを試薬として用い、実施例3と同様な操作を行い下表の化合物を合成した。
(4aR)-1-[(3-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-N-[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
第一工程
(R)-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸 メチルエステル塩酸塩
実施例1第一工程~第三工程と同様に、得られた(R)-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸 メチルエステル塩酸塩と3-フルオロ-ベンズアルデヒドより下表の化合物を合成した。
(4aR)-1-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-N-[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
第一工程
実施例1第一工程~第三工程と同様に、実施例6第一工程で得られた(R)-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸 メチルエステル塩酸塩と2,3-ジフルオロ-ベンズアルデヒドより下表の化合物を合成した。
(4aS)-1-[(3-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-N-[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
第一工程
(S)-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸 メチルエステル塩酸塩
実施例1第一工程~第三工程と同様に、第一工程で得られた(S)-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸 メチルエステル塩酸塩と3-フルオロベンズアルデヒドより下表の化合物を合成した。
(4aR)-4a-エチル-1-[(3-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
(S)-2-エチル-ピロリジン-2-カルボン酸 エチルエステル塩酸塩と3-フルオロベンズアルデヒドより実施例1第一工程~第三工程と同様な操作を行い、下表の化合物を合成した。
(4aR)-1-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-4a-エチル-4-ヒドロキシ-N-[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
(R)-2-エチル-ピロリジン-2-カルボン酸 エチルエステル塩酸塩と2、3-ジフルオロベンズアルデヒドより実施例1第一工程~第三工程と同様な操作を行い、下表の化合物を合成した。
(4aR)-1-[(3-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル]-2-オキソ-4a-プロピル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
(R)-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸 エチルエステル塩酸塩と3-フルオロベンズアルデヒドより、実施例1第一工程~第三工程と同様な操作を行い、下表の化合物を合成した。
(4aR)-1-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル]-2-オキソ-4a-プロピル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
(R)-2-プロピル-ピロリジン-2-カルボン酸 エチルエステル塩酸塩と2、3-ジフルオロベンズアルデヒドより、実施例1第一工程~第三工程と同様な操作を行い、下表の化合物を合成した。
6-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]フェニル]メチル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド
第一工程
2,3-ジフルオロ-1-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]ベンゼン
2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]ベンズアルデヒド
1-[[(E)-[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]フェニル]メチリデンアミノ]-メチルアミノ]シクロブタン-1-カルボン酸メチルエステル
LCMS:m/z 414[M+H]+。
HPLC保持時間:0.65分(SQD-TFA05)。
1-[[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]フェニル]メチル-[3-オキソ-3-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]アニリノ]プロパノイル]アミノ]-メチルアミノ]シクロブタン-1-カルボン酸メチル
LCMS:m/z 791[M+H]+。
HPLC保持時間:0.81分(SQD-TFA05)。
6-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]ベンジル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド
LCMS:m/z 759[M+H]+。
HPLC保持時間:0.91分(SQD-TFA05)。
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド
第一工程
1-[[(E)-[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]フェニル]メチリデンアミノ]-メチルアミノ]シクロペンタン-1-カルボン酸メチル
LCMS:m/z 428[M+H]+。
HPLC保持時間:0.61分(SQD-FA05)。
1-[[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]フェニル]メチル-[3-オキソ-3-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]アニリノ]プロパノイル]アミノ]-メチルアミノ]シクロペンタン-1-カルボン酸メチル
LCMS:m/z 805[M+H]+。
HPLC保持時間:0.74分(SQD-FA05)。
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド
LCMS:m/z 773[M+H]+。
HPLC保持時間:0.95分(SQD-FA05)。
(4aR)-1-[(3-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル]-2-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4aH-ピリド[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
第一工程
(R)-ピペリジン-2-カルボン酸 メチルエステル塩酸塩
実施例1第一工程~第三工程と同様に、得られた(R)-ピペリジン-2-カルボン酸 メチルエステル塩酸塩と3-フルオロ-ベンズアルデヒドより下表の化合物を合成した。
(4aS)-1-[(3-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル]-2-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4aH-ピリド[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
実施例1第一工程~第三工程と同様に、(S)-ピペリジン-2-カルボン酸 メチルエステル塩酸塩と3-フルオロ-ベンズアルデヒドより下表の化合物を合成した。
(4aS)-1-[(5,6-ジフルオロ-1H-インドール-7-イル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル]-2-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4aH-ピリド[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
実施例1第一工程~第三工程と同様に、(S)-ピペリジン-2-カルボン酸 メチルエステル塩酸塩と5,6-ジフルオロ-1H-インドール-7-カルボアルデヒドより下表の化合物を合成した。
1-[(3-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-N-[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル]-2-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
第一工程
2-メチル-ピペリジン-2-カルボン酸 メチルエステル塩酸塩
実施例1第一工程~第三工程と同様に、得られた2-メチル-ピペリジン-2-カルボン酸 メチルエステル塩酸塩と3-フルオロ-ベンズアルデヒドより下表の化合物を合成した。
1-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-4a-エチル-4-ヒドロキシ-N-[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル]-2-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
第一工程
2-エチル-ピペリジン-2-カルボン酸 メチルエステル塩酸塩
実施例1第一工程~第三工程と同様に、得られた2-エチル-ピペリジン-2-カルボン酸 メチルエステル塩酸塩と2,3-ジフルオロ-ベンズアルデヒドより下表の化合物を合成した。
(4aS,5S,8R)-1-(3-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル)-2-オキソ-2,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-5,8-メタノピリド[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
第一工程
(1S,3S,6R)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸 メチルエステル塩酸塩
実施例1第一工程~第三工程と同様に、得られた(1S,3S,6R)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸 メチルエステル塩酸塩と3-フルオロ-ベンズアルデヒドより下表の化合物を合成した。
(4aR)-1-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸 2-メチルプロピルエステル
LCMS:m/z 427[M+H]+
HPLC保持時間:1.33分(分析条件 SMD-TFA05)。
(R)-1-(N-(2,3-ジフルオロベンジル)-3-イソブトキシ-3-オキソプロパンアミド)-2-メチルピロリジン-2-カルボン酸 メチルエステル(30.4g、71.2mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(142ml)に溶解させ、炭酸セシウム(69.6g、214mmol)を加え、80℃にて1時間撹拌した。放冷後、減圧濃縮し、2N塩酸を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0~80%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(25.33g、90%)を得た。
LCMS:m/z 395[M+H]+
HPLC保持時間:1.05分(分析条件 SQD-FA05)。
(4aR)-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-1-ペンチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸メチル
LCMS:m/z 297[M+H]+
HPLC保持時間:1.22分(分析条件 SMD-TFA05)。
(R)-2,5,5-トリメチルピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル
LCMS:m/z 368[M+H]+
HPLC保持時間:1.40分(分析条件 SMD-TFA05)。
LCMS:m/z 326[M+H]+
HPLC保持時間:1.20分(分析条件 SMD-TFA05)。
第六工程で得られた(R)-2,5,5-トリメチル-1-トシルピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル(1.24g、3.81mmol)をメタノール(38.1mL)に溶解させ、マグネシウム(1.85g,76mmol)を加えた。反応混合物を室温で28時間撹拌した。1N塩酸を加え、水層をジクロロメタンで洗浄した。水層をpH9に調整し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物(611mg、3.57mmol)を無色油状物として得た。
2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリノエトキシ)ベンズアルデヒド
LCMS:m/z 244[M+H]+
HPLC保持時間:0.68分(分析条件 SMD-TFA05)。
4-(2-(2,3-ジフルオロフェノキシ)エチル)モルホリン(1.00g、4.11mmol)とN,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン(0.62mL,4.11mmol)のテトラヒドロフラン(13.7mL)溶液を-78℃に冷却し、n-ブチルリチウム(2.14mL,5.34mmol)を加えた。-78℃で1時間撹拌後、N,N-ジメチルホルムアミド(0.35mL、4.52mmol)を-78℃で加えた。反応溶液をゆっくりと-10℃まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液を合わせて飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をC18逆相カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/水)で精製し、標題化合物(758mg、68%)を黄色油状物として得た。
LCMS:m/z 272[M+H]+
HPLC保持時間:0.62分(分析条件 SMD-TFA05)。
(4aR)-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸 2-メチルプロピルエステル
LCMS:m/z 412[M+H]+
HPLC保持時間:0.95分(分析条件 SMD-TFA05)。
LCMS:m/z 414[M+H]+
HPLC保持時間:0.63分(分析条件 SMD-TFA05)。
LCMS:m/z 556[M+H]+
HPLC保持時間:1.03分(分析条件 SMD-TFA05)。
(R)-1-(N-(2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリノエトキシ)ベンジル)-3-イソブトキシ-3-オキソプロパンアミド)-2-メチルピロリジン-2-カルボン酸 メチルエステルを用いて、参考例1-2と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
LCMS:m/z 524[M+H]+
HPLC保持時間:1.04分(分析条件 SMD-TFA05)。
4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]アニリン
LCMS:m/z 307[M+H]+
HPLC保持時間:0.99分(分析条件 SQD-AA05)。
2-ヨード-5-(2-メトキシエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)アニリン
HPLC保持時間:0.63分(分析条件 SQD-AA50)。
TLC(シリカゲルプレート)Rf値:0.37(10%酢酸エチル/ヘキサン)。
LCMS:m/z 334[M-H]-
HPLC保持時間:1.02分(分析条件 SQD-AA05)。
LCMS:m/z 236[M+H]+
HPLC保持時間:0.83分(分析条件 SQD-AA05)。
3-(2-メトキシエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)アニリン塩酸塩(55.9mg、0.206mmol)を酢酸(1.03ml)に溶解させ、N-ヨードコハク酸イミド(50.9mg、0.226mmol)を加え、室温にて2時間20分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、0.5N水酸化ナトリウムおよび食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(69.2mg、93%)を得た。
LCMS:m/z 362[M+H]+
HPLC保持時間:1.19分(分析条件 SMD-TFA05)。
2’,3’-ジメトキシ-4-(2-メトキシエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-アミン
LCMS:m/z 372[M+H]+
HPLC保持時間:1.21分(分析条件 SMD-TFA05)。
6-(2-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-4-カルボニトリル
LCMS:m/z 265[M+H]+
HPLC保持時間:1.16分(分析条件 SMD-TFA05)。
5-(2-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メトキシピリミジン-2-カルボニトリル
LCMS:m/z 295[M+H]+
HPLC保持時間:0.82分(分析条件 SQD-FA05)。
6-(2-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-クロロピリミジン-4-カルボニトリル
LCMS:m/z 299[M+H]+
HPLC保持時間:0.82分(分析条件 SQD-FA05)。
6-(2-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-メトキシピリミジン-4-カルボニトリル
LCMS:m/z 295[M+H]+
HPLC保持時間:0.81分(分析条件 SQD-FA05)。
6-(2-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-メチルピリミジン-4-カルボニトリル
LCMS:m/z 279[M+H]+
HPLC保持時間:0.78分(分析条件 SQD-FA05)。
5-(2-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン-2-カルボニトリル
LCMS:m/z 265[M+H]+
HPLC保持時間:0.81分(分析条件 SQD-FA05)。
2-(6-メチルピリミジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)アニリン
LCMS:m/z 254[M+H]+
HPLC保持時間:0.93分(分析条件 SQD-AA05)。
2-(トリフルオロメチル)-4-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-5-アミン
LCMS:m/z 366[M+H]+
HPLC保持時間:1.26分(分析条件 SMD-TFA05)。
LCMS:m/z 338[M+H]+
HPLC保持時間:1.05分(分析条件 SMD-TFA05)。
第二工程で得られた2-(トリフルオロメチル)-4-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-5-カルボン酸(30mg、0.09mmol)、トリエチルアミン(8.9mg、0.09mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA、24.3mg、0.09mmol)にN,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)を加え、60℃で3時間撹拌した。反応混合物に水(1.5mL)を加え、80℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物(26mg)を粗生成物として得た。
LCMS:m/z 309[M+H]+
HPLC保持時間:1.08分(分析条件 SMD-TFA05)。
4-ブロモ-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アニリン
LCMS:m/z 318[M+H]+
HPLC保持時間:1.24分(分析条件 SMD-TFA05)。
(4aR)-1-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
LCMS:m/z 628[M+H]+
HPLC保持時間:1.17分(分析条件 SQD-AA05)。
1H-NMR(CDCl3)δ:16.47(1H,s),12.91(1H,s),9.60(1H,s),8.47(1H,d,J=8.7Hz),7.95(1H,s),7.90(1H,s),7.79(1H,d,J=8.7Hz),7.13-7.10(2H,m),7.05-7.03(1H,m),5.08(1H,d,J=14.3Hz),4.47(1H,d,J=14.3Hz),3.33(1H,ddd,J=9.0,9.0,3.2Hz),2.76(1H,ddd,J=9.0,8.7,8.7Hz),2.56-2.54(1H,m),1.76-1.73(1H,m),1.69-1.64(2H,m),1.00(3H,s)。
1H-NMR(CDCl3)δ:18.22(1H,s),12.98(1H,s),9.59(1H,s),8.33(1H,d,J=8.7Hz),7.92(2H,d,J=9.6Hz),7.79(1H,d,J=8.7Hz),7.14-7.06(3H,m),5.10(1H,d,J=14.0Hz),4.52(1H,d,J=14.6Hz),3.29-3.25(1H,m),2.78-2.75(1H,m),2.64-2.59(1H,m),1.73-1.66(2H,m),1.49-1.46(1H,m),0.84(3H,s)。
主互変異性体
1H-NMR(CDCl3)δ:16.12(1H,s),11.93(1H,s),9.35(1H,s),8.54(1H,d,J=8.8Hz),7.77(1H,d,J=8.9Hz),7.59(1H,s),6.97(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),6.76(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),4.81(1H,d,J=14.2Hz),4.32(1H,d,J=14.3Hz),4.20(2H,t,J=5.7Hz),3.74(4H,t,J=4.5Hz),3.29(1H,ddd,J=8.8,8.7,3.0Hz),2.84(2H,t,J=5.6Hz),2.67(1H,ddd,J=8.8,8.8,8.8Hz),2.61-2.59(4H,m),2.55-2.53(1H,m),2.45(3H,s),1.74-1.71(1H,m),1.67-1.62(2H,m),0.99(3H,s)。
1H-NMR(CDCl3)δ:17.93(1H,s),12.03(1H,s),9.32(1H,s),8.36(1H,d,J=8.9Hz),7.77(1H,d,J=8.9Hz),7.61(1H,s),7.06(1H,dd,J=18.5,10.0Hz),6.73(1H,t,J=10.0Hz),5.00(1H,d,J=14.4Hz),4.42(1H,d,J=14.6Hz),4.19(2H,q,J=6.7Hz),3.74(4H,t,J=4.5Hz),3.24-3.22(1H,m),2.84(2H,t,J=5.6Hz),2.70-2.66(1H,m),2.60(4H,s),2.55-2.49(1H,m),2.40(3H,s),1.67-1.62(2H,m),1.44-1.41(1H,m),0.79(3H,s).
主互変異性体
1H-NMR(CDCl3)δ:16.13(1H,s),11.97(1H,s),8.87(1H,d,J=5.0Hz),8.46(1H,d,J=8.6Hz),7.81(1H,s),7.74(1H,d,J=8.6Hz),7.60(1H,d,J=4.9Hz),7.53(1H,s),6.99(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),6.78(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),4.83(1H,d,J=14.3Hz),4.31(1H,d,J=14.3Hz),4.20(2H,t,J=5.7Hz),3.74(4H,t,J=4.2Hz),3.31(1H,ddd,J=8.8,8.8,3.0Hz),2.85-2.83(2H,m),2.69(1H,ddd,J=8.8,8.8,8.8Hz),2.61(4H,brs),2.56-2.51(1H,m),1.75-1.72(1H,m),1.67-1.65(2H,m),0.99(3H,s)。
1H-NMR(CDCl3)δ:17.91(1H,s),12.05(1H,s),8.82(1H,d,J=4.9Hz),8.24(1H,d,J=8.5Hz),7.77(1H,s),7.74(1H,d,J=8.6Hz),7.58(1H,d,J=5.0Hz),7.54(1H,brs),7.06(1H,t,J=7.8Hz),6.73(1H,t,J=7.7Hz),5.01(1H,d,J=14.4Hz),4.43(1H,d,J=14.5Hz),4.19(2H,dd,J=12.1,6.2Hz),3.74(4H,t,J=4.2Hz),3.27-3.24(1H,m),2.84(2H,s),2.74-2.72(1H,m),2.61(3H,brs),2.50-2.46(1H,m),1.78-1.63(3H,m),1.45-1.42(1H,m),0.81(3H,s)。
(4aR)-N-[2-(5-シアノ-6-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
LCMS:m/z 598[M+H]+
HPLC保持時間:1.63分(分析条件 QC-SMD-TFA05)。
(4aR)-1-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-N-[2-[1-(ジメチルスルファモイル)ピペリジン-4-イル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
LCMS:m/z 243[M+H-C4H9OCO]+
HPLC保持時間:1.31分(分析条件 SMD-TFA05)。
LCMS:m/z 565[M+H-C4H9OCO]+
HPLC保持時間:1.78分(分析条件 SMD-TFA05)。
LCMS:m/z 565[M+H]+
HPLC保持時間:1.24分(分析条件 SMD-TFA05)。
第四工程で得られた塩酸塩(0.030g、0.050mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.25mL)に溶解させ、トリエチルアミン(0.021mL、0.15mmol)とジメチルスルファモイルクロリド(0.0054mL、0.050mmol)を室温で加え、2時間撹拌した。反応混合物を直接C18逆相カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/水)で精製し、標題化合物(24mg、71%)を白色無定形固形物として得た。
LCMS:m/z 672[M+H]+
HPLC保持時間:1.66分(分析条件 QC-SMD-TFA05)。
(4aR)-N-[2-[5-シアノ-6-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)ピリジン-3-イル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
LCMS:m/z 681[M+H]+
HPLC保持時間:0.99分(分析条件 SMD-TFA50)。
2-[[5-[2-[[(4aR)-1-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニル]アミノ]-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-シアノピリジン-2-イル]-メチルアミノ]酢酸メチル
LCMS:m/z 685[M+H]+
HPLC保持時間:1.65分(分析条件 QC-SMD-TFA05)。
(4aR)-N-[2-(6-シアノ-5-メチルスルファニルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
LCMS:m/z 630[M+H]+
HPLC保持時間:1.04分(分析条件 SMD-TFA50)。
(4aR)-N-[2-(6-シアノ-5-メトキシピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
LCMS:m/z 614[M+H]+
HPLC保持時間:1.62分(分析条件 QC-SMD-TFA05)。
7-[4-[[(4aR)-4-ヒドロキシ-4a-メチル-3-(2-メチルプロポキシカルボニル)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-1-イル]メチル]-2,3-ジフルオロフェニル]ヘプタ-6-イン酸
LCMS:m/z 519[M+H]+
HPLC保持時間:1.00分(分析条件 SQD-FA05)。
7-[4-[[(4aR)-4-ヒドロキシ-4a-メチル-3-(2-メチルプロポキシカルボニル)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-1-イル]メチル]-2,3-ジフルオロフェニル]ヘプタン酸
LCMS:m/z 523[M+H]+
HPLC保持時間:1.05分(分析条件 SQD-AA05)。
7-[4-[[(4aR)-4-ヒドロキシ-4a-メチル-3-[[2-(6-メチルスルファニルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-1-イル]メチル]-2,3-ジフルオロフェニル]ヘプタン酸
LCMS:m/z 733[M+H]+
HPLC保持時間:1.25分(分析条件 SQD-FA05)。
7-[4-[[(4aR)-3-[[4-クロロ-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]カルバモイル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-1-イル]メチル]-2,3-ジフルオロフェニル]ヘプタン酸
LCMS:m/z 721[M+H]+
HPLC保持時間:1.22分(分析条件 SQD-FA05)。
7-[4-[[(4aR)-4-ヒドロキシ-4a-メチル-3-[[2-(6-メチルスルファニルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-1-イル]メチル]-2,3-ジフルオロフェニル]ヘプタ-6-イン酸
LCMS:m/z 729[M+H]+
HPLC保持時間:1.61分(分析条件 SMD-TFA05)。
7-[4-[[(4aR)-4-ヒドロキシ-4a-メチル-3-[[2-(2-メチルスルファニルピリミジン-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-1-イル]メチル]-2,3-ジフルオロフェニル]ヘプタ-6-イン酸
LCMS:m/z 730[M+H]+
HPLC保持時間:1.58分(分析条件 SMD-TFA05)。
7-[4-[[(4aR)-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-3-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-1-イル]メチル]-2,3-ジフルオロフェニル]ヘプタ-6-イン酸
LCMS:m/z 751[M+H]+
HPLC保持時間:1.60分(分析条件 SMD-TFA05)。
(4aR)-1-[[4-[4-[[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]ブトキシ]-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸 2-メチルプロピルエステル
LCMS:m/z 411[M+H]+
HPLC保持時間:1.24分(分析条件 SMD-TFA05)。
(4aR)-1-[(2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸 2-メチルプロピルエステル(500mg、1.22mmol)と(S)-4-((4-ブロモブトキシ)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン(374mg、1.40mmol)のアセトニトリル(15.2mL)溶液に炭酸セシウム(1.20mg,3.65mmol)を加え、70℃で1時間撹拌した。室温まで冷却した後、0.37Mリン酸二水素カリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し、標題化合物(414mg、57%)を得た。
LCMS:m/z 597[M+H]+
HPLC保持時間:1.52分(分析条件 SMD-TFA05)。
(4aR)-1-[[4-[4-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]ブトキシ]-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-N-[2-(6-メチルスルファニルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
LCMS:m/z 767[M+H]+
HPLC保持時間:1.51分(分析条件 QC-SMD-TFA05)。
(4aR)-N-[4-クロロ-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-1-[[4-[4-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]ブトキシ]-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
LCMS:m/z 755[M+H]+
HPLC保持時間:1.50分(分析条件 QC-SMD-TFA05)。
(4aR)-N-[4-ブロモ-2-(6-クロロピリジン-3-イル)フェニル]-1-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
LCMS:m/z 604[M+H]+
HPLC保持時間:0.89分(分析条件 SQD-FA05)。
((4S,5S)-5-((ヘプト-6-イン-1-イルオキシ)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
(R)-4-((3-ブロモプロポキシ)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン
4-(プロパ-2-イン-1-イル)モルホリン-3-オン
(4aR)-1-[[2,3-ジフルオロ-4-[3-(4-ヒドロキシブトキシ)プロパ-1-イニル]フェニル]メチル]-N-[2-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
LCMS:m/z 744[M+H]+
HPLC保持時間:1.63分(分析条件 QC-SMD-TFA05)。
(4aR)-1-[[2,6-ジフルオロ-4-[7-[(2S,3S)-2,3,4-トリヒドロキシブトキシ]ヘプタ-1-イニル]フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
LCMS:m/z 841[M+H]+
HPLC保持時間:0.90分(分析条件 SMD-TFA50)。
(4aR)-1-[[2,6-ジフルオロ-4-[7-[(2S,3S)-2,3,4-トリヒドロキシブトキシ]ヘプチル]フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
LCMS:m/z 845[M+H]+
HPLC保持時間:1.60分(分析条件 QC-SMD-TFA05)。
(4aR)-1-[(4-エチニル-2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
LCMS:m/z 652[M+H]+
HPLC保持時間:0.87分(分析条件 SQD-FA50)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:16.58(1H,brs),12.80(1H,brs),12.15(1H,brs),9.59(1H,s),8.59-8.56(1H,brm),8.48-8.38(1H,m),8.27(1H,brs),7.99(1H,d,J=9.8Hz),7.28(1H,q,J=6.8Hz),7.24(1H,q,J=7.3Hz),5.11(1H,d,J=14.7Hz),4.47-4.38(1H,m),3.41-3.30(2H,m),2.73(1H,q,J=8.6Hz),2.54(2H,t,J=6.4Hz),2.49-2.36(1H,m),2.40(2H,t,J=7.8Hz),1.84-1.75(2H,m),1.63(2H,brs),0.92(3H,brs)。
主互変異性体
1H-NMR(CDCl3)δ:11.82(1H,s),8.78(1H,d,J=2.0Hz),8.44(1H,d,J=8.6Hz),7.97(1H,dd,J=8.1,1.9Hz),7.86(1H,d,J=8.2Hz),7.73(1H,dd,J=8.7,1.9Hz),7.56(1H,d,J=1.8Hz),7.15-7.11(1H,m),6.98-6.94(1H,m),4.84(1H,d,J=14.3Hz),4.32(1H,d,J=13.9Hz),3.85-3.79(4H,m),3.68(2H,s),3.27(1H,td,J=8.7,3.2Hz),2.83-2.77(4H,m),2.73-2.64(1H,m),2.58-2.48(1H,m),1.80-1.58(3H,m),0.99(3H,s)。
1H-NMR(CDCl3)δ:11.91(1H,s),8.72(1H,d,J=2.2Hz),8.19(1H,d,J=8.2Hz),7.96-7.92(1H,m),7.80(1H,d,J=8.2Hz),7.75-7.71(1H,m),7.58-7.55(1H,m),7.17-7.07(1H,m),6.99-6.93(1H,m),5.07(1H,d,J=14.7Hz),4.47(1H,d,J=14.9Hz),3.79-3.85(4H,m),3.67(2H,s),3.30-3.20(1H,m),2.83-2.77(4H,m),2.73-2.64(1H,m),2.58-2.48(1H,m),1.81-1.58(3H,m)、0.79(3H,s)。
(4aR)-1-[[2,6-ジクロロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[2-(トリフルオロメチル)-4-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド塩酸塩
LCMS:m/z 790[M+H]+
HPLC保持時間:1.26分(分析条件 SMD-TFA05)。
(4aR)-1-[[4-[3-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]プロポキシ]-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
(4aR)-1-[(2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(実施例324)(1.0g、1.56mmol)と(S)-4-((3-ブロモプロポキシ)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン(0.47g、1.87mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド3mlに溶解させ、炭酸セシウム(0.86g、6.23mmol)を加え、窒素雰囲気下80℃で2時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテル(30ml)を加え、不溶物をろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール(10ml)を加えた後、0℃で濃塩酸(2ml)を滴下し、2時間室温で撹拌した。反応混合物に対して、1時間窒素で吹き込みを行い、過剰量の塩化水素を除去した後、ジメチルスルホキシド(5ml)を加え、メタノールを減圧除去することで得られた残渣をC-18逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(水/アセトニトリル)で精製し、標題化合物(1.2g、95%)を白色無定形固形物として得た。
LCMS:m/z 775[M+H]+
HPLC保持時間:1.49分(分析条件 SMD-TFA05)。
1H-NMR(CDCl3)δ:16.21(1H,s),11.91(1H,s),8.78(1H,s),8.44(1H,d,J=8.7Hz),7.98(1H,d,J=8.0Hz),7.87(1H,d,J=8.0Hz),7.73(1H,d,J=8.7Hz),7.55(1H,s),6.92(1H,dd,J=7.8,7.5Hz),6.71(1H,dd,J=7.8,7.5Hz),4.73(1H,d,J=14.2Hz),4.30(1H,d,J=14.2Hz),4.14(2H,t,J=6.2Hz),3.89-3.87(1H,m),3.72-3.69(3H,m),3.65-3.64(1H,m),3.57-3.54(2H,m),3.27-3.24(1H,m),2.70-2.62(1H,m),2.56-2.55(1H,m),2.53-2.50(1H,m),2.12-2.08(3H,m),1.73-1.70(1H,m),1.67-1.61(2H,m),1.00(3H,s)。
1H-NMR(CDCl3)δ:17.97(1H,s),11.89(1H,s),8.71(1H,s),8.19(1H,d,J=8.6Hz),7.94(1H,d,J=7.9Hz),7.79(1H,d,J=8.0Hz),7.73(1H,d,J=8.6Hz),7.55(1H,s),7.06-7.04(1H,m),6.73-6.70(1H,m),4.99(1H,d,J=14.4Hz),4.42(1H,d,J=14.4Hz),4.14(2H,t,J=6.2Hz),3.89-3.88(1H,m),3.72-3.69(3H,m),3.65-3.64(1H,m),3.57-3.54(2H,m),3.25-3.24(1H,m),2.70-2.62(2H,m),2.41-2.39(1H,m),2.12-2.08(3H,m),1.67-1.61(2H,m),1.43-1.37(1H,m),0.77(3H,s)。
(S)-4-(((5-ブロモペンチル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン
(R)-4-(((5-ブロモペンチル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン
(4aR)-1-[[2,6-ジクロロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[6-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]ピリジン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド塩酸塩
LCMS:m/z 789[M+H]+
HPLC保持時間:1.29分(分析条件 QC-SMD-TFA05)。
(4aR)-1-[[3-クロロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
(4aR)-1-[(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドと4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩を用い、実施例146と同様の操作により、標題化合物を合成した。
LCMS:m/z 754[M+H]+
HPLC保持時間:1.32分(分析条件 QC-SMD-TFA05)。
2-[4-[[(4aR)-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-3-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-1-イル]メチル]-2,3-ジフルオロフェノキシ]酢酸メチル
LCMS:m/z 757[M+H]+
HPLC保持時間:1.23分(分析条件 SQD-FA05)。
LCMS:m/z 701[M+H]+
HPLC保持時間:1.08分(分析条件 SQD-FA05)。
2-[4-[[(4aR)-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-3-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-1-イル]メチル]-2,3-ジフルオロフェノキシ]酢酸(9mg、0.013mmol)のベンゼン(0.13ml)-メタノール(0.08ml)溶液に(ジアゾメチル)トリメチルシラン(0.0125ml、0.025mmol)を室温下加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物にギ酸(0.005ml)を加えた後減圧濃縮し、得られた残渣を逆層カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸、アセトニトリル/水)で精製し標題化合物(8.3mg、90%)を白色無定形固形物として得た。
LCMS:m/z 715[M+H]+
HPLC保持時間:1.60分(分析条件 QC-SMD-TFA05)。
(4aR)-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(ピリジン-4-イルメトキシ)フェニル]メチル]-N-[2-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
LCMS:m/z 725[M+H]+
HPLC保持時間:1.37分(分析条件 QC-SMD-TFA05)。
主互変異性体
1H-NMR(CDCl3)δ:16.43(1H,s),12.92(1H,s),9.61(1H,s),8.47(1H,d,J=8.7Hz),7.95(1H,s),7.90(1H,s),7.79(1H,d,J=8.7Hz),7.04(1H,dd,J=8.1,8.1Hz),6.70(1H,dd,J=8.1,8.1Hz),4.98(1H,d,J=14.3Hz),4.41(1H,d,J=14.3Hz),4.07(2H,t,J=6.2Hz),3.87(1H,brs),3.73-3.71(1H,m),3.66-3.64(1H,m),3.56(2H,m),3.53-3.52(2H,m),3.33-3.31(1H,m),2.74(1H,ddd,J=8.5,8.5,8.5Hz),2.55-2.53(2H,m),2.11(1H,brs),1.92-1.88(2H,m),1.82-1.77(2H,m),1.74-1.73(1H,m),1.68-1.62(2H,m),1.01(2H,s)。
1H-NMR(CDCl3)δ:18.16(1H,s),12.97(1H,s),9.59(1H,s),8.33(1H,d,J=8.7Hz),7.92(2H,d,J=10.9Hz),7.79(1H,d,J=8.4Hz),7.04(1H,t,J=8.1Hz),6.70(1H,t,J=7.5Hz),5.01(1H,d,J=17.3Hz),4.45(1H,d,J=14.6Hz),4.07(2H,t,J=6.2Hz),3.87(1H,s),3.72(1H,d,J=10.7Hz),3.65(1H,d,J=11.9Hz),3.54(4H,dt,J=19.0,6.0Hz),3.26(1H,s),2.74(1H,dd,J=16.6,8.5Hz),2.63-2.61(2H,m),2.11(1H,s),1.92-1.88(2H,m),1.74-1.73(2H,m),1.67-1.65(2H,m),1.50-1.47(1H,m),0.85(3H,s)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:15.77(1H,brs),12.17(1H,brs),9.71(1H,s),9.14(1H,s),8.54(1H,d,J=6.6Hz),8.16(1H,d,J=8.1Hz),7.13(1H,brs),7.00(1H,t,J=6.8Hz),4.99-4.17(3H,m),4.08(2H,t,J=6.1Hz),3.59-3.54(1H,m),3.41-3.24(6H,m),2.70(1H,q,J=8.1Hz),2.41(1H,brs),1.79-1.48(8H,m),1.47-1.31(4H,m),0.92(3H,brs)。
(4aR)-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
LCMS:m/z 757[M+H]+
HPLC保持時間:1.30分(SMD-TFA05)。
1H-NMR(CDCl3)δ:16.44(1H,s),12.92(1H,s),9.61(1H,d,J=1.0Hz),8.47(1H,d,J=8.7Hz),7.95(1H,d,J=1.0Hz),7.90(1H,d,J=2.0Hz),7.79(1H,dd,J=8.7,2.0Hz),7.05(1H,ddd,J=9.0,6.8,2.2Hz),6.71(1H,ddd,J=9.0,7.5,1.2Hz),4.99(1H,d,J=14.2Hz),4.40(1H,d,J=14.2Hz),4.19(2H,t,J=5.7Hz),3.74(4H,t,J=4.6Hz),3.32(1H,ddd,J=8.9,8.9,3.5Hz),2.84(2H,t,J=5.7Hz),2.74(1H,ddd,J=8.9,8.9,8.9Hz),2.61-2.59(4H,m),2.56-2.54(1H,m),1.76-1.73(1H,m),1.68-1.63(2H,m),1.00(3H,s)。
1H-NMR(CDCl3)δ:18.17(1H,s),12.97(1H,s),9.59(1H,s),8.33(1H,d,J=8.7Hz),7.93(1H,s),7.91(1H,d,J=2.0Hz),7.79(1H,dd,J=8.7,2.0Hz),7.05(1H,ddd,J=9.0,6.8,2.2Hz),6.71(1H,ddd,J=9.0,7.5,1.2Hz),5.02(1H,d,J=14.5Hz),4.45(1H,d,J=14.5Hz),4.19(2H,t,J=5.7Hz),3.74(4H,t,J=4.6Hz),3.25(1H,ddd,J=8.8,8.8,3.2Hz),2.84(2H,t,J=5.7Hz),2.74(1H,ddd,J=8.9,8.9,8.9Hz),2.61-2.59(4H,m),2.56-2.54(1H,m),1.76-1.73(1H,m),1.68-1.63(1H,m),1.49-1.47(1H,m),0.84(3H,s)。
(4aR)-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエチルスルファニル)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド塩酸塩
LCMS:m/z 772[M+H]+
HPLC保持時間:1.35分(分析条件 QC-SMD-TFA05)。
(4aR)-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド塩酸塩
第一工程で得られたトリフルオロ(モルホリノメチル)ホウ酸カリウム(28.2mg、0.136mmol)、(4aR)-1-[(2,3-ジフルオロ-4-ヨードフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(実施例320)(41mg、0.054mmol)のジオキサンと水の混合溶液(0.495mlと0.0495ml)に、酢酸パラジウム(2.45mg、0.0109mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’-トリイソプロピル-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン(10.39mg、0.022mmol)と炭酸セシウム(89mg、0.272mmol)を2度にわたり加え、80℃で一晩加熱撹拌した。反応溶液を室温に冷却後、この反応溶液を逆相カラムクロマトグラフィーで精製した。得られた化合物をエタノールに溶解させ、続いて4N塩化水素/ジオキサン溶液を加え、この溶液を乾燥後に標題化合物(28mg、68%)を白色固体として得た。
LCMS:m/z 726[M+H]+
HPLC保持時間:1.28分(分析条件 QC-SMD-TFA05)。
1H-NMR(CDCl3)δ:13.60(1H,s),11.74(1H,s),8.74(1H,d,J=2.0Hz),8.44(1H,d,J=8.6Hz),7.95(1H,dd,J=8.0,1.8Hz),7.86(1H,d,J=8.0Hz),7.75(1H,m),7.72(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),7.54(1H,d,J=1.8Hz),7.17(1H,t,J=6.7Hz),4.86(1H,d,J=14.9Hz),4.37-4.22(4H,m),3.97(2H,dd,J=13.2,2.6Hz),3.35(2H,d,J=10.4Hz),3.27(1H,dt,J=8.7,3.2Hz),2.92(2H,m),2.71(1H,dd,J=16.7,8.7Hz),2.60-2.51(1H,m),1.87-1.58(4H,m),1.04(3H,s)。
1H-NMR(CDCl3)δ:11.91(1H,s),8.70(1H,d,J=2.0Hz),8.17(1H,d,J=8.6Hz),7.80(1H,d,J=8.0Hz),7.57(1H,d,J=2.0Hz),7.32(1H,t,J=6.9Hz),5.12(1H,d,J=14.9Hz),4.48-4.38(4H,m),0.80(3H,s)。
4-[[(4aR)-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-3-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-1-イル]メチル]-3,5-ジフルオロ安息香酸メチル
LCMS:m/z 685[M+H]+
HPLC保持時間:1.68分(分析条件 QC-SMD-TFA05)。
(4aR)-N-(4-ブロモ-3,5-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-1,5,6,7-テトラヒドロピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
LCMS:m/z 294[M+H]+
HPLC保持時間:0.66分(分析条件 SQD-FA05)。
LCMS:m/z 554[M+H]+
HPLC保持時間:1.64分(分析条件 SQD-FA05)。
(4aR)-N-(4-ブロモ-3,5-ジフルオロフェニル)-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(910mg、1.65mmol)とトリイソプロピルシラン(0.68ml、3.29mmol)をトリフルオロ酢酸(6ml)に溶解させ、0℃に冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸(0.15ml、1.65mmol)を滴下した。30分間室温で撹拌した後、反応混合物を氷冷水50mlに加え炭酸カリウム(5.5g、39.8mmol)で中和し、酢酸エチル(100mL)で3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をC-18逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸 水/アセトニトリル)で精製し、標題化合物(590mg、89%)を白色固体として得た。
LCMS:m/z 402[M+H]+
HPLC保持時間:0.70分(分析条件 SQD-FA05)。
(4aR)-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-1,5,6,7-テトラヒドロピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
LCMS:m/z 407[M+H]+
HPLC保持時間:0.81分(分析条件 SQD-FA05)。
LCMS:m/z 393[M+H]+
HPLC保持時間:0.29分(分析条件 SQD-FA50)。
LCMS:m/z 158.9[M+H]+
HPLC保持時間:0.33分 マスクロマトグラム(分析条件 SMD-TFA05)。
LCMS:m/z 531[M-H]-
HPLC保持時間:0.88分(SQD-FA05)。
(R)-2-メチル-1-(3-オキソ-3-((4-(トリフルオロメチル)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)フェニル)アミノ)プロパンアミド)ピロリジン-2-カルボン酸 メチルエステルを用い、参考例1-1第三工程と同様な操作をおこない、標題化合物を合成した。
LCMS:m/z 501[M+H]+
HPLC保持時間:1.03分(SQD-FA05)。
(4aR)-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-1,5,6,7-テトラヒドロピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
(R)-1-アミノ-2-メチルピロリジン-2-カルボン酸 メチルエステル塩酸塩と3-オキソ-3-((4-(トリフルオロメチル)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)フェニル)アミノ)プロパン酸を用い、参考例81第四および第五工程と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
LCMS:m/z 502[M+H]+
HPLC保持時間:1.02分(SQD-FA05)。
(4aR)-N-(4-ブロモ-3,5-ジフルオロフェニル)-1-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
LCMS:m/z 588[M-H]-
HPLC保持時間:1.32分(SQD-FA05)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:16.40(1H,s),12.00(1H,s),7.40-7.28(4H,m),7.11-7.04(1H,m),5.14(1H,d,J=14.1Hz),4.47(1H,d,J=14.1Hz),3.37-3.32(1H,m),2.82-2.76(1H,m),2.61-2.54(1H,m),1.76-1.61(3H,m),1.01(3H,s)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:16.40(1H,s),12.18(1H,s),7.40-7.28(4H,m),7.11-7.04(1H,m),5.11(1H,d,J=14.4Hz),4.53(1H,d,J=14.4Hz),3.32-3.26(1H,m),2.84-2.77(1H,m),2.65-2.61(1H,m),1.81-1.70(3H,m),0.88(3H,s)。
(4aR)-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-1-(4,4,4-トリフルオロブチル)-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
LCMS:m/z 612[M+H]+
HPLC保持時間:1.63分(分析条件 SMD-TFA05)。
7-[(4aR)-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-3-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-1-イル]ヘプタン酸エチル
LCMS:m/z 657[M+H]+
HPLC保持時間:1.70分(分析条件 QC-SMD-TFA05)。
(4aR)-4-ヒドロキシ-1-[8-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]オクチル]-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
(4aR)-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸メチル(参考例12)および第一工程で得られたヨード体を用い、実施例234と同様な操作を行い、標題化合物を得た。
LCMS:m/z 732[M+H]+
HPLC保持時間:1.76分(分析条件 QC-SMD-TFA05)。
(3S)-3-tert-ブチル-N-[4-クロロ-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-1-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-メチル-6-オキソ-3H-ピリダジン-5-カルボキサミド
第一工程
(2S)-3,3-ジメチル-2-[メチル-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]アミノ]ブタン酸 メチル
(S)-3,3-ジメチル-2-(メチルアミノ)ブタン酸 メチル塩酸塩
(2S)-2-[[(2,3-ジフルオロフェニル)メチリデンアミノ]-メチルアミノ]-3,3-ジメチルブタン酸 メチル
LCMS:m/z 299[M+H]+
HPLC保持時間:1.13分(分析条件SQD-AA05)。
(3S)-3-tert-ブチル-1-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-メチル-6-オキソ-3H-ピリダジン-5-カルボン酸 2-メチルプロピルエステル
LCMS:m/z 411.5[M+H]+
HPLC保持時間:1.03分(分析条件SQD-AA05)
(3S)-3-tert-ブチル-N-[4-クロロ-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-1-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-メチル-6-オキソ-3H-ピリダジン-5-カルボキサミド
LCMS:m/z 610.3[M+H]+
HPLC保持時間:1.72分(分析条件QC-SMD-TFA05)。
(S)-2-(エチルアミノ)-3,3-ジメチルブタン酸 メチル塩酸塩
第一工程
(2S)-2-[ベンジル(エチル)アミノ]-3,3-ジメチルブタン酸 メチル
LCMS:m/z 264.3[M+H]+
HPLC保持時間:1.14分(分析条件SMD-TFA05)。
(S)-3,3-ジメチル-2-(メチルアミノ)ブタン酸 メチル塩酸塩
(2S)-3,3-ジメチル-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)ブタン酸 メチル
LCMS:m/z 228.3[M+H]+
HPLC保持時間:1.19分(分析条件SMD-TFA05)。
1-(メチルアミノ)シクロブタンカルボン酸 メチル塩酸塩
第一工程
1-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸 メチル
LCMS:m/z 266.3[M+Na]+
HPLC保持時間:0.92分(分析条件SQD-AA05)
1-(メチルアミノ)シクロブタンカルボン酸 メチル塩酸塩
1-(メチルアミノ)シクロブタンカルボン酸 メチル 4-トルエンスルホン酸塩
1-(メチルアミノ)シクロペンタンカルボン酸 メチル塩酸塩
1-(メチルアミノ)シクロペンタンカルボン酸 メチル 4-トルエンスルホン酸塩
1-(メチルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸 メチル塩酸塩
LCMS:m/z 172.5[M+H]+
HPLC保持時間:0.52分(分析条件SMD-TFA05)。
2-エチル-2-(メチルアミノ)ブタン酸 メチル塩酸塩
第一工程
2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2-エチルブタン酸 メチルエステル
LCMS:m/z 280[M+H]+
HPLC保持時間:1.11分(分析条件SMD-TFA05)。
2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-2-エチルブタン酸 メチル
LCMS:m/z 294[M+H]+
HPLC保持時間:1.14分(分析条件SMD-TFA05)。
2-エチル-2-(メチルアミノ)ブタン酸 メチル塩酸塩
LCMS:m/z 160[M+H]+
HPLC保持時間:0.49分(分析条件SMD-TFA05)。
4-クロロ-5-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン
第一工程
5-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4(3H)-オン
LCMS:m/z 179[M+H]+
HPLC保持時間:0.46分(分析条件SQD-FA05)。
4-クロロ-5-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン
LCMS:m/z 197[M+H]+
HPLC保持時間:0.95分(分析条件SMD-TFA05)。
4,5-ジクロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン
第一工程
5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4(3H)-オン
LCMS:m/z 199[M+H]+
HPLC保持時間:0.68分(分析条件SMD-TFA05)。
4,5-ジクロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン
LCMS:m/z 217[M+H]+
HPLC保持時間:1.03分(分析条件SMD-TFA05)。
4-クロロ-2-(6-クロロピリミジン-4-イル)アニリン
LCMS:m/z 240[M+H]+
HPLC保持時間:1.14分(分析条件SMD-TFA05)。
6-(2-アミノ-5-クロロフェニル)ピリミジン-4-カルボニトリル
LCMS:m/z 265[M+H]+
HPLC保持時間:1.16分(分析条件 SMD-TFA05)
6-(2-アミノ-5-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-カルボニトリル
LCMS:m/z 245[M+H]+
HPLC保持時間:0.75分(分析条件 SQD-FA05)。
表30の参考例94~100の適切なアニリン試薬、参考例3および文献既知または市販されている適切なベンズアルデヒド誘導体、および参考例85~90および文献既知または市販の適切なアミンを用いて、実施例237第三工程~第五工程と同様な操作により、下表に示す化合物を合成した。
精製条件:HPLC
移動相:
MeCN/水(添加物なし)、MeCN/水(0.1% ギ酸)、MeCN/水(0.1% NEt3)、またはCHCl3
カラム:
YMC-Actus ODS-A(100x20mml.D.,S-5μm,12nm)
YMC-Actus Triart C18(100x30mml.D.,S-5μm,12nm)
YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm)
JAI JAIGEL-H(600x20mml.D.,GPC)
2-(2,3-ジフルオロベンジル)-5-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-オキソ-1-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリダジン-4-カルボン酸 メチル
LCMS:m/z 347[M+H]+
HPLC保持時間:1.12分(分析条件SQD-FA05)。
LCMS:m/z 403[M+H]+
HPLC保持時間:0.97分(分析条件SQD-FA05)。
6-(2,3-ジフルオロベンジル)-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボン酸 メチル 第一工程
LCMS:m/z 297[M+H]+
HPLC保持時間:1.15分(分析条件SQD-FA05)。
LCMS:m/z 353[M+H]+
HPLC保持時間:0.93分(分析条件SQD-FA05)。
2-(2,3-ジフルオロベンジル)-5-ヒドロキシ-1,6,6-トリメチル-3-オキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリダジン-4-カルボン酸 メチル
LCMS:m/z 285[M+H]+
HPLC保持時間:1.00分(分析条件SQD-FA05)。
LCMS:m/z 341[M+H]+
HPLC保持時間:0.81分(分析条件SQD-FA05)。
2-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-5-ヒドロキシ-1,6,6-トリメチル-3-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]ピリダジン-4-カルボキサミド
LCMS:m/z 414[M+H]+
HPLC保持時間:0.96分(分析条件SMD-TFA05)。
LCMS:m/z 416[M+H]+
HPLC保持時間:0.63分(分析条件SMD-TFA05)。
LCMS:m/z 791[M+H]+
HPLC保持時間:1.19分(分析条件SMD-TFA05)。
LCMS:m/z 745[M+H]+
HPLC保持時間:1.27分(分析条件QC-SMD-TFA05)。
2-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-5-ヒドロキシ-1,6,6-トリメチル-3-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]ピリダジン-4-カルボキサミド
LCMS:m/z 744[M+H]+
HPLC保持時間:1.28分(分析条件QC-SMD-TFA05)。
2-[[2,3-ジフルオロ-4-(3-モルホリン-4-イルプロパ-1-イニル)フェニル]メチル]-5-ヒドロキシ-1,6,6-トリメチル-3-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]ピリダジン-4-カルボキサミド
第一工程
LCMS:m/z 509[M+H]+
HPLC保持時間:1.10分(分析条件 SQD-FA05)。
LCMS:m/z 742[M+H]+
HPLC保持時間:1.25分(分析条件 SQD-FA05)。
LCMS:m/z 739[M+H]+
HPLC保持時間:1.31分(分析条件QC-SMD-TFA05)。
N-[4-クロロ-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-2-[[2,3-ジフルオロ-4-(3-モルホリン-4-イルプロパ-1-イニル)フェニル]メチル]-5-ヒドロキシ-1,6,6-トリメチル-3-オキソピリダジン-4-カルボキサミド
LCMS:m/z 705[M+H]+
HPLC保持時間:1.29分(分析条件QC-SMD-TFA05)。
6-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド
第一工程
1-[[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチリデンアミノ]-メチルアミノ]シクロブタン-1-カルボン酸メチル
LCMS:m/z 412[M+H]+
HPLC保持時間:0.91分(分析条件SMD-TFA05)。
1-[[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル-[3-オキソ-3-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]アニリノ]プロパノイル]アミノ]-メチルアミノ]シクロブタン-1-カルボン酸 メチル
LCMS:m/z 789.1[M+H]+
HPLC保持時間:1.01分(分析条件SMD-FA05)。
6-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド
LCMS:m/z 757.4[M+H]+
HPLC保持時間:1.27分(分析条件SMD-TFA05)。
1H-NMR(CDCl3)δ:16.58(1H,s),12.81(1H,s),9.60(1H,s),8.50(1H,d,J=8.6Hz),7.95(1H,s),7.90(1H,d,J=1.6Hz),7.80(1H,dd,J=8.6,1.6Hz),7.02(1H,ddd,J=8.6,JCF=7.2,1.6Hz),6.72(1H,ddd,J=8.6,JCF=7.2,1.6Hz),5.06(1H,brs),4.20(1H,brs),4.20(2H,t,J=5.5Hz),3.74(4H,t,J=4.1Hz),2.85(2H,brs),2.61(4H,brs),2.52(1H,m),2.41(3H,s),1.85-1.83(3H,m),1.73(1H,m),1.60(1H,m)。
7-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド
第一工程
1-[[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチリデンアミノ]-メチルアミノ]シクロペンタン-1-カルボン酸 メチル
LCMS:m/z 426.2[M+H]+
HPLC保持時間:0.93分(分析条件SMD-TFA05)。
1-[[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル-[3-オキソ-3-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]アニリノ]プロパノイル]アミノ]-メチルアミノ]シクロペンタン-1-カルボン酸
LCMS:m/z 803.1[M+H]+
HPLC保持時間:1.03分(分析条件SMD-FA05)
7-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド
LCMS:m/z 771.3[M+H]+
HPLC保持時間:1.29分(分析条件SMD-TFA05)
1H-NMR(CDCl3)δ:16.55(1H,s),12.83(1H,s),9.62(1H,s),8.49(1H,d,J=8.8Hz),7.96(1H,s),7.90(1H,d,J=1.5Hz),7.79(1H,dd,J=8.8,1.5Hz),7.05(1H,dd,J=8.1,7.4Hz),6.73(1H,dd,J=8.1,7.4Hz),5.05(1H,d,J=14.2Hz),4.21(1H,d,J=14.2Hz),4.19(2H,t,J=5.7Hz),3.74(4H,t,J=4.6Hz),2.84(2H,t,J=5.7Hz),2.60(4H,m),2.48(3H,s),2.16(1H,m),1.74(2H,m),1.59(1H,m),1.52(1H,m),1.47(2H,m),1.31(2H,m)。
(4aR)-N-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1-[(2,3-ジフルオロ-4-ヨードフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
第三工程で得られた粗生成物(328mg、0.686mmol)および4-ブロモ-3-フルオロアニリン(145mg、0.763mmol)をトルエン(3.4ml)に溶解させ、110℃にて1時間撹拌した。放冷後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し標題化合物(402mg、92%)を灰白色固形物として得た。
LCMS:m/z 479[M+H]+
HPLC保持時間:0.97分(分析条件 SQD-FA05)。
(4aR)-1-[(2,3-ジフルオロ-4-ヨードフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
LCMS:m/z 753[M+H]+
HPLC保持時間:0.93分(分析条件 SQD-FA50)。
(4aR)-1-[(2,3-ジフルオロ-4-ヨードフェニル)メチル]-N-[2-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
LCMS:m/z 744[M+H]+
HPLC保持時間:1.19分(SMD-TFA05)。
(4aR)-1-[(2,6-ジフルオロ-4-ヨードフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
LCMS:m/z 521[M+H]+
HPLC保持時間:1.51分(分析条件 SMD-TFA05)。
(4aR)-1-[(2,6-ジフルオロ-4-ヨードフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸 2-メチルプロピルエステルと4-(トリフルオロメチル)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)アニリン(参考例42)を用い、実施例319第四工程と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
LCMS:m/z 753[M+H]+
HPLC保持時間:1.76分(分析条件 QC-SMD-TFA05)。
(4aR)-1-[(2,3-ジフルオロ-4-ヨードフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
LCMS:m/z 754[M+H]+
HPLC保持時間:0.93分(分析条件 SQD-FA50)。
(4aR)-1-[(2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
LCMS:m/z 643[M+H]+
HPLC保持時間:1.12分(分析条件 SQD-FA05)。
(4aR)-1-[(2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-N-[2-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
LCMS:m/z 634[M+H]+
HPLC保持時間:1.14分(分析条件 SQD-FA05)。
(4aR)-1-[(2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
LCMS:m/z 643[M+H]+
HPLC保持時間:1.12分(分析条件 SQD-FA05)。
(4aR)-1-[(2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
LCMS:m/z 644[M+H]+
HPLC保持時間:1.11分(分析条件 SQD-FA05)。
(4aR)-1-[(2,6-ジクロロ-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[2-(トリフルオロメチル)-4-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
LCMS:m/z 461[M+H]+
HPLC保持時間:4.73分(分析条件 Ph-SMD-TFA05)。
LCMS:m/z 443[M+H]+
HPLC保持時間:1.32分(分析条件 SMD-TFA05)。
(4aR)-1-[(2,6-ジクロロ-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸 2-メチルプロピルエステルと2-(トリフルオロメチル)-4-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-5-アミン(参考例70)を用い、実施例21と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
LCMS:m/z 677[M+H]+
HPLC保持時間:1.51分(分析条件 SMD-TFA05)。
(4aR)-1-[(2,6-ジクロロ-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[6-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]ピリジン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
LCMS:m/z 676[M+H]+
HPLC保持時間:1.55分(分析条件 SMD-TFA05)。
(4aR)-1-[(2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[2-(トリフルオロメチル)-4-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
LCMS:m/z 755[M+H]+
HPLC保持時間:1.05分(分析条件 SMD-TFA50)。
第一工程で得られたヨード体を用いて、実施例324と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
LCMS:m/z 645[M+H]+
HPLC保持時間:1.43分(分析条件 SMD-TFA05)。
(4aR)-N-(4-ブロモ-2-ヨードフェニル)-1-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
(4aR)-1-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸メチルと4-ブロモ-2-ヨードアニリンを試薬として用い、実施例21と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
LCMS:m/z 618[M+H]+
HPLC保持時間:1.16分(分析条件 SMD-TFA05)。
1-[[(E)-[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]フェニル]メチリデンアミノ]-メチルアミノ]シクロブタン-1-カルボン酸メチル塩酸塩
融点:108℃
1-[[(E)-[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]フェニル]メチリデンアミノ]-メチルアミノ]シクロペンタン-1-カルボン酸メチル塩酸塩
融点:97℃
4-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]ブタン酸
7-[(2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボン酸 2-メチルプロピルエステル
LCMS:m/z 411[M+H]+。
HPLC保持時間:1.18分(SMD-TFA05)。
LCMS:m/z 658[M+H]+。
HPLC保持時間:1.57分(SMD-TFA05)。
精製条件:HPLC
移動相:MeCN/水(0.1% ギ酸)、
YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm)
LCMS:m/z 758[M+H]+。
HPLC保持時間:1.72分(SMD-FA05)。
4-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]ブタン酸メチル(10.6mg、0.014mmol)のテトラヒドロフラン(0.4mL)溶液に、カリウム トリメチルシラノラート(5.38mg、0.042mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、N,N-ジメチルホルムアミド(0.6mL)で希釈し、HPLCで精製することにより標題化合物を(6.2mg、60%)で得た。
精製条件:HPLC
移動相:MeCN/水(0.1% ギ酸)、
YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm)
LCMS:m/z 744[M+H]+。
HPLC保持時間:1.60分(SMD-FA05)。
6-[(2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボン酸 2-メチルプロピルエステル
LCMS:m/z 411[M+H]+。
HPLC保持時間:1.18分(SMD-TFA05)。
6-[(2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド
LCMS:m/z 658[M+H]+。
HPLC保持時間:1.48分(SMD-TFA05)。
8-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリノ-2-オキソ-エトキシ)フェニル]メチル]-5-ヒドロキシ-9-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-8,9-ジアザスピロ[3.5]ノナ-5-エン-6-カルボキサミド
LCMS:m/z 771[M+H]+。
HPLC保持時間:1.43分(分析条件SMD-TFA05)。
8-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-(2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]フェニル]メチル]-5-ヒドロキシ-9-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-8,9-ジアザスピロ[3.5]ノナ-5-エン-6-カルボキサミド
LCMS:m/z 771[M+H]+。
HPLC保持時間:1.38分(分析条件SMD-TFA05)。
6-[[4-(2-ブロモエトキシ)-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド
LCMS:m/z 749[M+H]+
HPLC保持時間:1.58分(分析条件SMD-TFA05)
7-[[4-(2-ブロモエトキシ)-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド
LCMS:m/z 764[M+H]+
HPLC保持時間:1.62分(分析条件SMD-TFA05)
6-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[メチル(オキソラン-3-イル)アミノ]エトキシ]フェニル]メチル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド
精製条件:HPLC
移動相:MeCN/水(0.1% ギ酸)、
カラム:YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm)
LCMS:m/z 771[M+H]+
HPLC保持時間:1.31分(分析条件SMD-TFA05)。
文献既知または市販されている各種アミンを用いて、実施例338と同様な操作により、下表に示す化合物を合成した。なおアミンが塩酸塩の場合、直接反応に用いず、ヨウ化水素酸(57wt%、2当量)を作用させて対応するヨウ化水素酸塩とした後に反応に用いた。
精製条件:HPLC
移動相:MeCN/水(0.1% ギ酸)、
カラム:YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm、100x30mml.D.,S-5μm,12nm、)。
(2S)-2-[2-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]エチルアミノ]ブタン二酸
精製条件:HPLC
移動相:MeCN/水(0.1% ギ酸)、
カラム:YMC-Actus Triart C18(100x30mml.D.,S-5μm,12nm)
LCMS:m/z 817[M+H]+
HPLC保持時間:1.32分(分析条件SMD-TFA05)
3-[2-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]エチルアミノ]ペンタン二酸
3-[2-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]エチルアミノ]ペンタン二酸ジエチル(48.0mg、54.0μmol)をテトラヒドロフラン(200μL)に溶解し、カリウム トリメチルシラノラート(34.7mg、0.27mmol)を加え、50℃で30分間撹拌した。反応混合物をギ酸と水で希釈し、HPLCで精製して標題化合物を(32.4mg、72%)で得た。
精製条件:HPLC
移動相:MeCN/水(0.1% ギ酸)、
カラム:YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm)
LCMS:m/z 831[M+H]+
HPLC保持時間:1.32分(分析条件SMD-TFA05)。
6-[[4-[3-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]プロポキシ]-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド
LCMS:m/z 269[M+H]+
HPLC保持時間:0.77分(分析条件SMD-TFA05)。
6-[(2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド(15.0mg、23.0μmol)とメタンスルホン酸 3-[[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]プロピル(8.77mg、33.0μmol)をアセトニトリル(117μL)に溶解し、炭酸セシウム(22.8mg、233μmol)を加え、75℃で1.5時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に塩酸水溶液(6N、38.9μL、233μmol)とメタノール(38.9μL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に6N水酸化ナトリウム水溶液を加え、ろ過し、濃縮した後、N,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)で希釈し、HPLCで精製して標題化合物を(11.9mg、66%)で得た。
精製条件:HPLC
移動相:MeCN/水(0.1% ギ酸)、
カラム:YMC-Actus Triart C18(100x30mml.D.,S-5μm,12nm)
LCMS:m/z 775[M+H]+。
HPLC保持時間:1.40分(分析条件SMD-TFA05)。
文献既知または市販されているアルコール(2-(オキサン-2-イルオキシ)エタノール、3-(オキサン-2-イルオキシ)プロパン-1-オール)とジブロマイド(1,3-ジブロモプロパン、1,4-ジブロモブタン、1,5-ジブロモペンタン)を用いて実施例147第一工程と同様の方法で合成したブロマイド(2-[2-(3-ブロモプロポキシ)エトキシ]オキサン、2-[2-(4-ブロモブトキシ)エトキシ]オキサン、2-[2-(5-ブロモペントキシ)エトキシ]オキサン、2-[3-(3-ブロモプロポキシ)プロポキシ]オキサン、2-[3-(4-ブロモブトキシ)プロポキシ]オキサン、2-[3-(5-ブロモペントキシ)プロポキシ]オキサン)およびメタンスルホン酸 3-[[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]プロピル(実施例383)、(S)-4-((4-ブロモブトキシ)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン(参考例74)、(S)-4-(((5-ブロモペンチル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン(参考例78)と、7-[(2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボン酸 2-メチルプロピルエステル(実施例332)と4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]アニリン(参考例13)を用いて実施例383第一工程と同様の方法で合成した7-[(2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド、6-[(2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド(実施例383)、6-[(2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド(参考例107)、または7-(2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシベンジル)-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-(4-(トリフルオロメチル)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)フェニル)-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド(実施例332)を用いて実施例383と同様な操作により、下表に示す化合物を合成した。
精製条件:HPLC
移動相:MeCN/水(0.1% ギ酸)、
カラム:YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm、100x30mml.D.,S-5μm,12nm)
6-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]フェニル]メチル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド
LCMS:m/z 746[M+H]+
HPLC保持時間:1.66分(分析条件SMD-TFA05)
6-(2,3-ジフルオロ-4-(2-(メチル(オキセタン-3-イル)アミノ)エトキシ)ベンジル)-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-(4-(トリフルオロメチル)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)フェニル)-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド
LCMS:m/z 701[M+H]+。
HPLC保持時間:1.27分(分析条件SMD-TFA05)。
LCMS:m/z 757[M+H]+。
HPLC保持時間:1.25分(分析条件SMD-TFA05)。
6-(2,3-ジフルオロ-4-(オキセタン-3-イルオキシ)ベンジル)-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-(4-(トリフルオロメチル)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)フェニル)-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド
LCMS:m/z 700[M+H]+。
HPLC保持時間:1.62分(分析条件SMD-TFA05)。
6-[[2,3-ジフルオロ-4-[[(2S)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニル]メチル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド
LCMS:m/z 827[M+H]+
HPLC保持時間:1.68分(分析条件SMD-TFA05)。
LCMS:m/z 727[M+H]+
HPLC保持時間:1.27分(分析条件SMD-TFA05)
(S)-6-(2,3-ジフルオロ-4-(ピロリジン-2-イルメトキシ)ベンジル)-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-(4-(トリフルオロメチル)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)フェニル)-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド 塩酸塩(10.0mg、13.0μmol)と1-ブロモ-2-メトキシエタン(3.64mg、26.0μmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(100μL)に溶解し、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(6.9μL、39.0μmol)とヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.5mg、1.31μmol)を加え、80℃で1.5時間撹拌した。反応混合物をN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)で希釈し、HPLCで精製して標題化合物を(3.2mg、31%)で得た。
精製条件:HPLC
移動相:MeCN/水(0.1% ギ酸)、
カラム:YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm)
LCMS:m/z 785[M+H]+
HPLC保持時間:1.32分(分析条件SMD-TFA05)
6-[[2,3-ジフルオロ-4-[(3R)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル]オキシフェニル]メチル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド
LCMS:m/z 771[M+H]+
HPLC保持時間:1.30分(分析条件SMD-TFA05)
6-[[2,3-ジフルオロ-4-[1-(2-メトキシエチル)アゼチジン-3-イル]オキシフェニル]メチル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド
LCMS:m/z 756[M+H]+
HPLC保持時間:1.33分(分析条件SMD-TFA05)
6-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-メチル-1-モルホリン-4-イルプロパン-2-イル)オキシフェニル]メチル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド
LCMS:m/z 785[M+H]+。
HPLC保持時間:1.30分(SMD-TFA05)。
適切なアルキルアルコールを用いて、実施例407と同様な操作を行い下表の化合物を合成した。
7-(2,3-ジフルオロ-4-(2-(メチル(オキセタン-3-イル)アミノ)エトキシ)ベンジル)-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-(4-(トリフルオロメチル)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)フェニル)-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド
LCMS:m/z 715[M+H]+。
HPLC保持時間:1.29分(分析条件SMD-TFA05)。
LCMS:m/z 771[M+H]+。
HPLC保持時間:1.19分(分析条件SMD-TFA05)。
7-[[2,3-ジフルオロ-4-(オキソラン-2-イルメトキシ)フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド
LCMS:m/z 742[M+H]+
HPLC保持時間:1.61分(分析条件SMD-TFA05)
7-(4-(3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロポキシ)-2,3-ジフルオロベンジル)-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-(4-(トリフルオロメチル)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)フェニル)-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド
LCMS:m/z 771[M+H]+。
HPLC保持時間:1.25分(分析条件SQD-FA05)。
1-(2-(2,3-ジフルオロ-4-((10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-((4-(トリフルオロメチル)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル)メチル)フェノキシ)エチル)-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イウム ギ酸塩
LCMS:m/z 720[M+H]+。
HPLC保持時間:1.697分(SMD-TFA05)。
7-(4-(2-クロロエトキシ)-2,3-ジフルオロベンジル)-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-(4-(トリフルオロメチル)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)フェニル)-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド (93mg、0.126mmol)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(142mg、1.26mmol)、および炭酸カリウム(175mg、1.26mmol)のアセトン(3.16mL)溶液を60℃で4日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、窒素ガスの吹き付けにより溶媒を除去した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミドとギ酸に溶解し、HPLC(0.1%ギ酸 水/0.1%ギ酸 アセトニトリル)で精製することで標題化合物を(78mg、73%)で得た。
LCMS:m/z 796[M]+。
HPLC保持時間:1.05分(分析条件SQD-FA05)。
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-N-[2-[5-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-8-オキソ-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド
LCMS:m/z 540[M+H]+
HPLC保持時間:1.11分(分析条件SMD-TFA05)。
実施例237第五工程と同様に、7-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボン酸 2-メチルプロピルエステルと2-(5-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)アニリン(参考例96)より標題化合物を合成した。
LCMS:m/z 787[M+H]+
HPLC保持時間:1.41分(分析条件SMD-TFA05)。
7-(2,3-ジフルオロ-4-((2-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)エチル)アミノ)ベンジル)-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-(4-(トリフルオロメチル)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)フェニル)-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド
LCMS:m/z 768[M+H]+
HPLC保持時間:0.99分(分析条件 SQD-FA50)。
LCMS:m/z 772[M+H]+
HPLC保持時間:0.83分(分析条件 SQD-FA05)。
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[4-[メチル-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ]-4-オキソブトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド
LCMS:m/z 921[M+H]+。
HPLC保持時間:1.01分(分析条件 SQD-FA05)。
7-[[4-[2-[2-(2,3-ジヒドロキシプロピルアミノ)エトキシ]エトキシ]-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド
4-メチルベンゼンスルホン酸 2-[2-(4-メチルフェニル)スルホニルオキシエトキシ]エチル
LCMS:m/z 415[M+H]+。
HPLC保持時間:0.88分(分析条件 SQD-FA05)。
4-メチルベンゼンスルホン酸 2-[2-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]エトキシ]エチル
LCMS:m/z 900[M+H]+。
HPLC保持時間:1.25分(分析条件 SQD-FA05)。
第二工程で得られた、4-メチルベンゼンスルホン酸 2-[2-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]エトキシ]エチル(30mg、0.033mmol)および、3-アミノプロパン-1,2-ジオール(9.11mg、0.1mmol)をアセトニトリル(1ml)に溶解し、50℃で5時間撹拌した。反応混合物はC18逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(18mg、66%)を白色無定形固形物として得た。
LCMS:m/z 819[M+H]+。
HPLC保持時間:0.82分(分析条件 SQD-FA05)。
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-[メチル-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ]エトキシ]エトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド
LCMS:m/z 923[M+H]+。
HPLC保持時間:0.79分(分析条件 SQD-FA05)。
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-[2-[2-[2-[メチル-[(2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド
LCMS:m/z 1055[M+H]+。
HPLC保持時間:0.81分(分析条件 SQD-FA05)。
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-[3-[メチル-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ]-3-オキソプロポキシ]エトキシ]エトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド
3-[2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]プロパン酸 tert-ブチル
1H-NMR(CDCl3)δ:3.68-3.65(4H,m),3.62-3.55(10H,m),2.47(2H,t,J=6.4Hz),1.44(9H,s)。
3-[2-[2-[2-(4-メチルフェニル)スルホニルオキシエトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパン酸 tert-ブチル
LCMS:m/z 450[M+H2O]+。
HPLC保持時間:0.90分(分析条件 SQD-FA05)。
3-[2-[2-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]プロパン酸 tert-ブチル
LCMS:m/z 874[M+H]+。
HPLC保持時間:1.29分(分析条件 SQD-FA05)。
3-[2-[2-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]プロパン酸
LCMS:m/z 818[M+H]+。
HPLC保持時間:1.15分(分析条件 SQD-FA05)。
3-[2-[2-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]プロパン酸(40mg、0.05mmol)、3-アミノプロパン-1,2-ジオール(9mg、0.1mol)、HATU(37.2mg、0.1mol)をDMF(1ml)に溶解しジイソプロピルエチルアミン(12.6mg、0.1mmol)を加えて室温で15時間撹拌した。反応混合物に水(0.1ml)を加え、C18逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(18mg、41%)を白色無定形固形物として得た。
LCMS:m/z 995[M+H]+。
HPLC保持時間:1.01分(分析条件 SQD-FA05)。
出発原料に2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エタノール を用い、実施例422と同様の工程によって以下表の化合物の合成を実施した。
出発原料に2-[2-ヒドロキシエチル(メチル)アミノ]エタノールを用い、実施例422と同様の工程によって以下表の化合物の合成を実施した。
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-[[(2S,3R,4S,5S)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキサノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド
N-[2-[2-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]エトキシ]エチル]カルバミン酸 tert-ブチル
LCMS:m/z 845[M+H]+。
HPLC保持時間:1.25分(分析条件 SQD-FA05)。
7-[[4-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド
LCMS:m/z 745[M+H]+。
HPLC保持時間:0.81分(分析条件 SQD-FA05)。
7-[[4-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド(42mg、0.054mmol)、(3R,4S,5S,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-オン(19.2mg、0.108mmol)をメタノール(1ml)に溶解し封管中、70℃で20時間撹拌した。反応混合物に水(0.1ml)を加えC18逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(30mg、61%)を白色無定形固形物として得た。
LCMS:m/z 923[M+H]+。
HPLC保持時間:1.00分(分析条件 SQD-FA05)。
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-[2-[2-[[(2S,3R,4S,5S)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキサノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド
LCMS:m/z 1011[M+H]+。
HPLC保持時間:1.01分(分析条件 SQD-FA05)。
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]エトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド
LCMS:m/z 900[M+H]+
HPLC保持時間:1.73分(分析条件 SMD-TFA05)。
4-メチルベンゼンスルホン酸 2-[2-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]エトキシ]エチル(35.9mg、0.04mmol)のアセトニトリル(0.6mL)溶液に、2-メトキシ-N-メチルエタンアミン(0.043mL、0.399mmol)を加え、50℃で6時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をC18逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(22.3mg、68%)を得た。
LCMS:m/z 817[M+H]+
HPLC保持時間:1.43分(分析条件 SMD-TFA05)。
適切なアルキル化剤と市販アミンを用いて、実施例429と同様な操作を行い下表の化合物を合成した。
2-[2-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]エチルアミノ]エタンスルホン酸
精製条件:HPLC
移動相:MeCN/水(0.1% ギ酸)、
カラム:YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm)
LCMS:m/z 809.1[M+H]+
HPLC保持時間:1.32分(分析条件SMD-TFA05)。
(2R)-2-[2-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]エチルアミノ]-3-スルホプロパン酸
(2R)-2-[2-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]エチルアミノ]-3-メトキシ-3-オキソプロパン-1-スルホン酸
LCMS:m/z 867.0[M+H]+
HPLC保持時間:1.37分(分析条件SMD-TFA05)。
参考例381と同様に、(2R)-2-[2-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]エチルアミノ]-3-メトキシ-3-オキソプロパン-1-スルホン酸より標題化合物を合成した。
LCMS:m/z 853.0[M+H]+
HPLC保持時間:1.31分(分析条件SMD-TFA05)。
2-クロロ-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルエタンアミン 塩酸塩
2-メトキシ-N-メチルエタンアミン(17.0g、191mmol)をトルエン(381mL)に溶解し、2-ブロモエタノール(13.6mL、191mmol)とトリエチルアミン(26.6mL、191mmol)を加え、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮して2-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)エタノール(16.5g)を組成生物として得た。
2-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)エタノール(16.4g、124mmol)を酢酸エチル(124mL)に溶解し、塩化チオニル(13.4mL、186mmol)を0℃で加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して標題化合物を(20.5g、88%)得た。
7-[[2,3-ジフルオロ-5-ヨード-4-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド
LCMS:m/z 784.1[M+H]+
HPLC保持時間:1.67分(分析条件SMD-TFA05)
7-[(2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-ヨードフェニル)メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド(341mg、0.43mmol)、2-クロロ-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルエタンアミン 塩酸塩(82.0mg、0.43mmol)、炭酸セシウム(425mg、1.31mmol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(16.1mg、44.0μmol)、メタノール(17.7μL)をアセトニトリル(4.35mL)に溶解し、窒素雰囲気下、65℃で1.5時間撹拌した。反応混合物にギ酸水溶液を加え、C18逆相カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/水)で精製し、標題化合物(341mg、87%)を得た。
LCMS:m/z 899.2[M+H]+
HPLC保持時間:1.46分(分析条件SMD-TFA05)
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]-5-[3-メトキシプロピル(メチル)カルバモイル]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド
LCMS:m/z 817.3[M+H]+
HPLC保持時間:1.41分(分析条件SMD-TFA05)
3,4-ジフルオロ-5-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]-2-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]安息香酸(15.0mg、18.0μmol)、3-メトキシ-N-メチルプロパン-1-アミン(3.79mg、37.0μmol)、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(10.5mg、28.0μmol)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(9.6μL、55.0μmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(100μL)に溶解し、窒素雰囲気下、40℃で2時間撹拌した。反応混合物にギ酸水溶液を加え、HPLCで精製して標題化合物を(8.0mg、38%)で得た。
精製条件:HPLC
移動相:MeCN/水(0.1% ギ酸)、
カラム:YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm)
LCMS:m/z 902.1[M+H]+
HPLC保持時間:1.17分(分析条件SMD-FA05)
5-(2-メトキシエトキシ)-2-[5-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-4-(トリフルオロメチル)アニリン
LCMS:m/z 362.3[M+H]+
HPLC保持時間:0.99分(分析条件SQD-FA05)。
5-(2-メトキシエトキシ)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)アニリン(183mg、0.51mmol)、4-クロロ-5-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン(参考例91)(199mg、1.01mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体(41.7mg、51.0μmol)、炭酸カリウム(210mg、1.52mol)をジオキサン(2.94mL)と水(0.44mL)に溶解し、窒素雰囲気下、90℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターにて水層を分離し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(180mg、90%)を得た。
LCMS:m/z 396.1[M+H]+
HPLC保持時間:1.24分(分析条件SMD-TFA05)。
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボン酸 2-メチルプロピルエステル
LCMS:m/z 540.2[M+H]+
HPLC保持時間:1.11分(分析条件SMD-TFA05)。
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-N-[5-(2-メトキシエトキシ)-2-[5-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6-メチル-8-オキソ-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド
LCMS:m/z 861.4[M+H]+
HPLC保持時間:1.40分(分析条件SMD-TFA05)
9-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]-5-(3-ピリジル)フェニル]メチル]-6-ヒドロキシ-10-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-9,10-ジアザスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキサミド
精製条件:HPLC
移動相:MeCN/水(0.1% ギ酸)、
カラム:YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm)
LCMS:m/z 850[M+H]+
HPLC保持時間:1.26分(分析条件SMD-TFA05)
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-[2-[2-[2-[メチル-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ]-2-オキソエトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド
LCMS:m/z 1069[M+H]+。
HPLC保持時間:1.00分(分析条件 SQD-FA05)。
実施例417のアニリン化合物および適切なアルデヒドもしくはケトンを用い、以下の操作を行い、下表の化合物を合成した。
実施例417の適切なヨード体3-モルホリノプロパン-1-アミンならびに2-モルホリノエタンアミンを用い、実施例417と同様な操作を行い、下表の化合物を合成した。
1-((メチルアミノ)シクロペンタンカルボン酸 メチル 4-トルエンスルホン酸塩
第一工程
1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロペンタンカルボン酸 メチル
1-((tert-ブトキシカルボニル)メチルアミノ)シクロペンタンカルボン酸 メチル
1-(メチルアミノ)シクロペンタンカルボン酸 メチル 4-トルエンスルホン酸塩
2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]ベンズアルデヒド 塩酸塩
試験例1:ラット小腸刷子縁膜画分小胞への33PO4取り込み阻害作用
Wistar系雌性ラット(4-5週齢)の小腸上部を用いて、刷子縁膜画分小胞(brush border membrane vesicles:BBMVs)を調製した。BBMVs調製はMurerらの方法(Murer H,Hopfer U,Kinne R.Sodium/proton antiport inbrush-border-membrane vesicles isolated from rat small intestine and kidney.1976.J Am Soc Nephrol.1998 Jan;9(1):143-50.)に従った。小腸BBMVsの33PO4輸送活性は迅速濾過法により測定した。340kBq/mLの33PO4を含むバッファーA(110mM NaCl,60mMマンニトール,10mM HEPES(pH7.5))に、終濃度1被験μMとなるよう化合物を添加した溶液、もしくは340kBq/mLの33PO4を含むバッファーB(110mM KCl,60mMマンニトール,10mM HEPES(pH7.5))にDMSOを添加した溶液を、BBMVsサンプルにそれぞれ加えて60秒反応させた。その後、氷冷したバッファーC(110mM NaCl,1mM KH2PO4,10mM HEPES(pH7.5))を加え、直ちにミリポアフィルターで吸引濾過した。フィルターをバッファーCで洗浄した後、液体シンチレーターにて溶解させ、液体シンチレーションカウンターを用いてBBMVsの33PO4取り込み量を測定した。阻害率を以下の式により求めた。
阻害率(%)=(1-(被験化合物添加バッファーA処理BBMVsの33P取り込み量-DMSO添加バッファーB処理BBMVsの33P取り込み量)/(DMSO添加バッファーA処理BBMVsの33P取り込み量-DMSO添加バッファーB処理BBMVsの33P取り込み量))×100
ヒトNaPi-IIb発現プラスミドをCHO細胞にトランスフェクションし、G418を用いてヒトNaPi-IIb安定発現細胞株を取得した。ヒトNaPi-IIb発現細胞を96ウェルプレートに播き、CO2インキュベーターにてオーバーナイトインキュベーションした。培地をバッファーA(145mM塩化コリン,3mM KCl,1mM CaCl2,0.5mM MgCl2,5mMグルコース,5mM MES(pH6.5))に置換後、終濃度1,3,10,30μMとなるよう被験化合物を添加したバッファーB(145mM NaCl,3mM KCl,1mM CaCl2,0.5mM MgCl2,5mMグルコース,5mM MES(pH6.5))、もしくはDMSOを添加したバッファーAで置換した。一定時間後33PO4を含むバッファーAを1/20量添加し、室温にて反応させた。氷冷したバッファーAで洗浄後、液体シンチレーターを添加しトップカウントにて33PO4取り込み量を測定した。阻害率は以下の式にて求めた。
阻害率(%)=(1-(被験化合物添加バッファーB処理ウェルの33PO4取り込み量-DMSO添加バッファーA処理ウェルの33PO4取り込み量)/(DMSO添加バッファーB処理ウェルの33PO4取り込み量-DMSO添加バッファーA処理ウェルの33PO4取り込み量))×100
ヒトPiT-1発現プラスミドもしくは空ベクターをCHO細胞にトランスフェクションし、ヒトPiT-1発現細胞ならびに空ベクター発現細胞を作製した。ヒトPiT-1発現細胞ならびに空ベクター発現細胞を96ウェルプレートに播き、CO2インキュベーターにてオーバーナイトインキュベーションした。培地をバッファーA(145mM塩化コリン,3mM KCl,1mM CaCl2,0.5mM MgCl2,5mMグルコース,5mM MES(pH6.5))に置換後、終濃度0.24,1.2,6,30μMとなるよう化合物を添加したバッファーB(145mM NaCl,3mM KCl,1mM CaCl2,0.5mM MgCl2,5mMグルコース,5mM MES(pH6.5))、もしくはDMSOを添加したバッファーBで置換した。一定時間後33PO4を含むバッファーAを1/20量添加し、室温にて反応させた。氷冷したバッファーAで洗浄後、液体シンチレーターを添加しトップカウントにて33PO4取り込み量を測定した。阻害率は以下の式にて求めた。
阻害率(%)=(1-[(化合物添加ヒトPiT-1発現細胞ウェルの33PO4取り込み量)-(化合物添加空ベクター発現細胞ウェルの33PO4取り込み量)]/[(DMSO添加ヒトPiT-1発現細胞ウェルの33PO4取り込み量)-(DMSO添加空ベクター発現細胞ウェルの33PO4取り込み量)])×100
ヒトPiT-2発現プラスミドもしくは空ベクターをCHO細胞にトランスフェクションし、ヒトPiT-2発現細胞ならびに空ベクター発現細胞を作製した。ヒトPiT-2発現細胞ならびに空ベクター発現細胞を96ウェルプレートに播き、CO2インキュベーターにてオーバーナイトインキュベーションした。培地をバッファーA(145mM塩化コリン,3mM KCl,1mM CaCl2,0.5mM MgCl2,5mMグルコース,5mM MES(pH6.5))に置換後、終濃度0.24,1.2,6,30μMとなるよう化合物を添加したバッファーB(145mM NaCl,3mM KCl,1mM CaCl2,0.5mM MgCl2,5mMグルコース,5mM MES(pH6.5))、もしくはDMSOを添加したバッファーBで置換した。一定時間後33PO4を含むバッファーAを1/20量添加し、室温にて反応させた。氷冷したバッファーAで洗浄後、液体シンチレーターを添加しトップカウントにて33PO4取り込み量を測定した。阻害率は以下の式にて求めた。
阻害率(%)=(1-[(化合物添加ヒトPiT-2発現細胞ウェルの33PO4取り込み量)-(化合物添加空ベクター発現細胞ウェルの33PO4取り込み量)]/(DMSO添加ヒトPiT-2発現細胞ウェルの33PO4取り込み量-DMSO添加空ベクター発現細胞ウェルの33PO4取り込み量))×100
Wistar系雄性ラット(7-8週齢)にアデニンを強制経口投与して腎機能を低下させ、高リン血症モデルを作製した(Katsumata K,Kusano K,Hirata M,Tsunemi K,Nagano N,Burke SK,Fukushima N.Sevelamer hydrochloride prevents ectopic calcification and renal osteodystrophy in chronic renal failure rats.Kidney Int.2003 Aug;64(2):441-50.)。被験化合物を重量濃度0.1%の割合で餌に混ぜ、一定量を3日間動物に給餌した。標準病態群として被験化合物を添加しない餌を与えた群を、正常群としてアデニンを投与せず被験化合物を添加しない餌を与えた群を設けた。被験化合物投与開始3日後に頚静脈より採血して血清を採取し、血清リン濃度をフィスケ・サバロー法にて測定した。血清リン濃度上昇抑制率は、以下の式にて求めた。
血清リン濃度上昇抑制率(%)=(1-[(被験化合物処理病態群血清リン濃度)-(正常群血清リン濃度)]/[(標準病態群血清リン濃度)-(正常群血清リン濃度)])×100
試験例5と同様にアデニン腎不全ラットを作成し、被験化合物を重量濃度0.05%の割合で餌に混ぜ、一定量を8日間動物に給餌した。標準病態群として被験化合物を添加しない餌を与えた群を、正常群としてアデニンを投与せず被験化合物を添加しない餌を与えた群を設けた。被験化合物投与開始8日後に頚静脈より採血して血清を採取し、血清リン濃度をフィスケ・サバロー法にて測定した。血清リン濃度上昇抑制率は、以下の式にて求めた。
血清リン濃度上昇抑制率(%)=(1-[(被験化合物処理病態群血清リン濃度)-(正常群血清リン濃度)]/[(標準病態群血清リン濃度)-(正常群血清リン濃度)])×100
Fischer系雄性ラット(6-7週齢)の片側の腎臓を摘出した後、抗Thy1.1抗体を静脈内投与して、腎機能が持続的に低下する慢性腎臓病モデルを作製した(Kusano K,Saito H,Segawa H,Fukushima N,Miyamoto K.Mutant FGF23 prevents the progression of chronic kidney disease but aggravates renal osteodystrophy in uremic rats.J Nutr Sci Vitaminol(Tokyo).2009 Apr;55(2):99-105.)。被験化合物を重量濃度0.1%もしくは0.3%の割合で餌に混ぜ、動物に14週間給餌した。標準病態群として被験化合物を添加しない餌を与えた群を、正常群として腎臓摘出ならびに抗体投与を行なわず被験化合物を添加しない餌を与えた群を設けた。被験化合物投与開始14週間後に腹大動脈より採血して血清を採取した。腎臓障害の指標として、血清クレアチニン濃度を酵素法(クレアチナーゼ‐ザルコシンオキシダーゼ‐POD法)にて測定した。血清クレアチニン濃度上昇抑制率は、以下の式にて求めた。
血清クレアチニン濃度上昇抑制率(%)=(1-[(被験化合物処理病態群血清クレアチニン濃度)-(正常群血清クレアチニン濃度)]/[(標準病態群血清クレアチニン濃度)-(正常群血清クレアチニン濃度)])×100
試験例7と同一の動物より被験化合物投与開始14週間後に採取した血清を用いて、血清副甲状腺ホルモン濃度をELISA法にて測定した。血清副甲状腺ホルモン濃度上昇抑制率は、以下の式にて求めた。
血清副甲状腺ホルモン濃度上昇抑制率(%)=(1-[(被験化合物処理病態群血清副甲状腺ホルモン濃度)-(正常群血清副甲状腺ホルモン濃度)]/[(標準病態群血清副甲状腺ホルモン濃度)-(正常群血清副甲状腺ホルモン濃度)])×100
試験例7と同一の動物より、被験化合物投与開始14週間後に胸部大動脈を採取し、その乾燥重量を測定した。重量測定した乾燥胸部大動脈を灰化して一定量の塩酸に溶解し、溶液中のカルシウム濃度をOCPC法にて測定して、胸部大動脈の乾燥重量1gあたりのカルシウム量を求めた(Katsumata K,Kusano K,Hirata M,Tsunemi K,Nagano N,Burke SK,Fukushima N.Sevelamer hydrochloride prevents ectopic calcification and renal osteodystrophy in chronic renal failure rats.Kidney Int.2003 Aug;64(2):441-450.)。血管へのカルシウム沈着抑制率は、以下の式にて求めた。
血管へのカルシウム沈着抑制率(%)=(1-[(被験化合物処理病態群の乾燥血管1gあたりのカルシウム量)-(正常群の乾燥血管1gあたりのカルシウム量)]/[(標準病態群の乾燥血管1gあたりのカルシウム量)-(正常群の乾燥血管1gあたりのカルシウム量)])×100
試験例5と同様にアデニン腎不全ラットを作成した。被験化合物を重量濃度0.05%ないしは0.1%の割合で混合した餌、炭酸セベラマーを重量濃度0.5%ないしは1.0%の割合で混合した餌、もしくは被験化合物を重量濃度0.05%および炭酸セベラマーを重量濃度0.5%の割合で併せて混合した餌、のいずれかの一定量の餌を14日間動物に給餌した。標準病態群として被験化合物ならびに炭酸セベラマーを添加しない餌を与えた群を、正常群としてアデニンを投与せず被験化合物ならびに炭酸セベラマーを添加しない餌を与えた群を設けた。被験化合物投与開始14日後に頚静脈より採血して血清を採取し、血清リン濃度をフィスケ・サバロー法にて測定した。血清リン濃度上昇抑制率は、以下の式にて求めた。
血清リン濃度上昇抑制率(%)=(1-[(化合物処理病態群血清リン濃度)-(正常群血清リン濃度)]/[(標準病態群血清リン濃度)-(正常群血清リン濃度)])×100
Claims (50)
- 式(I):
[式中、R1、R4およびR5は以下の(1)~(3)のいずれかに定義されるとおりであり:
(1)R1は、水素原子、またはC1-10アルキルであり;
R4は、水素原子、1以上のRfにより置換されていてもよいC1-4アルキル、1以上のRgにより置換されていてもよいC6-10アリール、(C1-6アルキル)カルボニル、(C6-10アリール)カルボニル、基-C(O)NR37R38、C3-7シクロアルキル、または5~8員ヘテロシクロアルキルであり;
R5は、水素原子、またはC1-4アルキルである;
(2)R1およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になってC3-6飽和炭素環を形成し;
R4は、既に定義したとおりである;
(3)R1は、水素原子、または直鎖状のC1-10アルキルであり;
R4およびR5は、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって5~8員飽和ヘテロ環を形成し、該飽和ヘテロ環は1以上のR2により置換されていてもよい;
R3は、1以上のRhにより置換されていてもよいC1-10アルキル、またはReにより置換されているC1-4アルキルであり;
R37およびR38はそれぞれ独立に、水素原子、およびC1-3アルキルから選択され;
R2は、それぞれ独立に、C1-5アルキル、およびハロゲン原子から選択され;および/または
前記5~8員飽和ヘテロ環を置換する2以上のR2は、一緒になって、それらが結合する環原子を連結するC1-5アルキレンを形成してもよく;
Rhはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、(C1-4アルコキシ)カルボニル、および基-(O(CH2)a)b-C1-4アルコキシ(ここでaは2~4から選択される整数であり、bは1~4から選択される整数である)から選択され;
Reは、1以上のRaにより置換されていてもよいC6-10アリール、または1以上のRaにより置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールであり;
Rfはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、(C1-6アルコキシ)カルボニル、C1-6アルコキシ、および1以上のRgにより置換されていてもよいC6-10アリールから選択され;
Rgはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、およびC1-6アルコキシから選択され、該アルキル、アルキニル、およびアルコキシは、ヒドロキシ、およびシアノから選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
Raはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、(C1-4アルコキシ)カルボニル、3~10員ヘテロシクロアルキルオキシ(該ヘテロシクロアルキルオキシは、C1-4アルコキシにより置換されていてもよいC1-4アルキルにより置換されていてもよい)、1以上のR10により置換されていてもよいC1-10アルキル、1以上のR15により置換されていてもよいC2-10アルケニル、1以上のR11により置換されていてもよいC2-10アルキニル、1以上のR12により置換されていてもよいC1-8アルコキシ、1以上のR13により置換されていてもよいC1-4アルキルチオ、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42(ここで、q1は1~4から選択される整数であり、q2は2~6から選択される整数である)、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44(ここで、r1は1~4から選択される整数であり、r2は1~4から選択される整数である)、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46(ここで、s1およびs2はそれぞれ独立に2~4から選択される)、基-C(O)NR47R48、ピリジニル、ピロリル、基-NR49R50、および基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52(ここで、y1は1~4から選択される整数であり、y2は1~4から選択される整数である)から選択され;
R10、R11、R12、R13およびR15はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、(C1-4アルコキシ)C1-6アルコキシ、(C1-4アルコキシ)カルボニル、基-(O(CH2)o)p-OH(ここで、oおよびpはそれぞれ独立に2~4から選ばれる整数である)、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、3~10員ヘテロシクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、および基-NR39R40から選択され;ここで、前記3~10員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン原子、C1-4アルキル(ここで該アルキルは1以上のヒドロキシにより置換されていてもよい)、(C1-4アルコキシ)C1-4アルキル(ここで該アルコキシ部分は1以上のヒドロキシにより置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ、(C1-4アルコキシ)カルボニル、C1-4アルキルチオ、モルホリノ、(C1-3アルキル)スルホニル、および-C(O)NR53R54から選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
Ar1は、C6-10アリール、または5~10員ヘテロアリールであり、ここで該アリールおよびヘテロアリールは、Rb、RcおよびRdから選択される1~3個の置換基により置換されていてもよく;
Rb、RcおよびRdはそれぞれ独立に、C1-4アルコキシにより置換されていてもよいC1-5アルコキシ、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-10アルキル、基-SF5、シアノ、ヒドロキシ、1以上のR14により置換されていてもよい5~10員ヘテロシクロアルキル、1以上のR14により置換されていてもよいC6-10アリール、および1以上のR14により置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールから選択され;
R14はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、オキソ、シアノ、ニトロ、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルコキシ、(C1-6アルコキシ)カルボニル、基-NR27R28、基-SO2NR35R36、C1-4アルキルチオ、および5~10員ヘテロシクロアルキルから選択され;
R27およびR28はそれぞれ独立に、水素原子、および(C1-4アルコキシ)カルボニルにより置換されていてもよいC1-4アルキルから選択され;
R35およびR36はそれぞれ独立に、水素原子、およびC1-4アルキルから選択され;
R39は、水素原子またはC1-6アルキルであり、ここで該アルキルはヒドロキシまたはC1-6アルコキシにより置換されていてもよく;
R40は、水素原子、C1-6アルコキシにより置換されていてもよいC1-6アルキル、((C1-4アルコキシ)カルボニル)C1-6アルキル、ヒドロキシにより置換されたC1-6アルキル、基-NR55R56により置換されたC1-4アルキル、-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57(ここで、v1は0~2から選択される整数であり、v2は1~3から選択される整数である)、-(CH2)w-SO3H(ここで、wは1~4から選択される整数である)、-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H(ここで、x1は0~2から選択される整数であり、x2は1~3から選択される整数である)、3~6員オキサシクロアルキル、または-(CH2)t1-O-(CH2)t2-C(O)NR58R59(ここで、t1及びt2はそれぞれ独立に1~3から選択される)であり;
R41は、水素原子またはC1-3アルキルであり;
R42は、1以上のヒドロキシにより置換されたC1-8アルキル、または(C1-3アルコキシ)C1-4アルキルであり:
R43は、水素原子またはC1-3アルキルであり;
R44は、1以上のヒドロキシにより置換されたC1-8アルキルであり;または、
R43とR44はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリノを形成してもよく;
R45は、水素原子またはC1-3アルキルであり;
R46は、1以上のヒドロキシにより置換されたC1-6アルキルであり;
R47は、C1-3アルキルであり;
R48は、(C1-3アルコキシ)C1-4アルキルであり;
R49は、水素原子またはC1-4アルキルであり、
R50は-(CH2)z-NR60R61であり、ここでzは1~4から選択される整数であり、R60は水素原子またはC1-4アルキルであり、R61は(C1-3アルコキシ)C1-4アルキルであり、またはR60とR61はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリノを形成してもよく;
R51は、水素原子またはC1-4アルキルであり;
R52は、1以上のヒドロキシにより置換されたC1-8アルキルから選択され;
R53およびR54はそれぞれ独立に、水素原子、およびC1-4アルキルから選択され;
R55は、水素原子またはC1-4アルキルであり;
R56は、(C1-4アルキル)カルボニルであり;
R57は、水素原子またはC1-4アルキルであり;
R58は、水素原子、又はC1-3アルキルから選択され;
R59は、1以上のヒドロキシにより置換されたC1-8アルキルから選択される]
により表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を含有する、医薬組成物。 - 式(I)で表される化合物において、
Rbが、C1-4アルコキシにより置換されていてもよいC1-5アルコキシ、またはハロゲン原子であり;
Rcが、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-10アルキル、または基-SF5であり;
Rdが、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、1以上のR14により置換されていてもよい5~10員ヘテロシクロアルキル、1以上のR14により置換されていてもよいC6-10アリール、または1以上のR14により置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールである、請求項1に記載の医薬組成物。 - 式(I)で表される化合物において、
Raはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、(C1-4アルコキシ)カルボニル、3~10員ヘテロシクロアルキルオキシ、1以上のR10により置換されていてもよいC1-10アルキル、1以上のR15により置換されていてもよいC2-10アルケニル、1以上のR11により置換されていてもよいC2-10アルキニル、1以上のR12により置換されていてもよいC1-8アルコキシ、および1以上のR13により置換されていてもよいC1-4アルキルチオから選択され;
R10、R11、R12、R13およびR15はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、(C1-4アルコキシ)カルボニル、基-(O(CH2)o)p-OH(ここで、oおよびpはそれぞれ独立に2~4から選ばれる整数である)、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、3~10員ヘテロシクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、および基-NR39R40から選択され;ここで、前記3~10員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン原子、およびC1-4アルキル(ここで該アルキルは1以上のヒドロキシにより置換されていてもよい)から選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R39およびR40はそれぞれ独立に、水素原子、およびC1-6アルコキシにより置換されていてもよいC1-6アルキルから選択される、請求項1または2に記載の医薬組成物。 - 式(I)で表される化合物において、
Raがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、(C1-4アルコキシ)カルボニル、3~6員ヘテロシクロアルキルオキシ(該ヘテロシクロアルキルオキシは、C1-4アルコキシにより置換されていてもよいC1-4アルキルにより置換されていてもよい)、1以上のR10により置換されていてもよいC1-10アルキル、1以上のR11により置換されていてもよいC2-10アルキニル、1以上のR12により置換されていてもよいC1-8アルコキシ、1以上のR13により置換されていてもよいC1-4アルキルチオ、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46、基-C(O)NR47R48、ピリジニル、ピロリル、基-NR49R50、および基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-NR51R52から選択され;
R10が、カルボキシ、3~6員ヘテロシクロアルキル、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、または基-(O(CH2)o)p-OHであり;
R11が、ヒドロキシ、カルボキシ、1以上のオキソにより置換されていてもよい5~6員ヘテロシクロアルキル、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、基-(O(CH2)o)p-OH、または1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、または基-NR39R40であり;
R12が、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、(C1-4アルコキシ)C1-6アルコキシ、(C1-3アルコキシ)カルボニル、3~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、または基-NR39R40であり;ここで、該3~6員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン原子、C1-4アルキル(ここで該アルキルは1以上のヒドロキシにより置換されていてもよい)、(C1-4アルコキシ)C1-4アルキル(該アルコキシ部分は1以上のヒドロキシにより置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ、(C1-4アルコキシ)カルボニル、C1-4アルキルチオ、モルホリニル、(C1-3アルキル)スルホニル、-C(O)NR53R54から選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R13が、5~6員ヘテロシクロアルキルであり;
oおよびpはそれぞれ独立に2~4から選択される整数である、請求項1または2に記載の医薬組成物。 - 式(I)で表される化合物において、
Raがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、(C1-4アルコキシ)カルボニル、3~6員ヘテロシクロアルキルオキシ、1以上のR10により置換されていてもよいC1-10アルキル、1以上のR11により置換されていてもよいC2-10アルキニル、1以上のR12により置換されていてもよいC1-8アルコキシ、および1以上のR13により置換されていてもよいC1-4アルキルチオから選択され;
R10がそれぞれ独立に、カルボキシ、3~6員ヘテロシクロアルキル、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、および基-(O(CH2)o)p-OHから選択され;
R11がそれぞれ独立に、ヒドロキシ、カルボキシ、1以上のオキソにより置換されていてもよい5~6員ヘテロシクロアルキル、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、基-(O(CH2)o)p-OH、および1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC3-6シクロアルキルから選択され;
R12がそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、(C1-3アルコキシ)カルボニル、3~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、および基-NR39R40から選択され;
R13が、5~6員ヘテロシクロアルキルであり;
oおよびpはそれぞれ独立に2~4から選ばれる整数である、請求項1~4のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 式(I)で表される化合物において、
Raがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1-6アルキル、(カルボキシ)C1-8アルキル、(モルホリノ)C1-4アルキル、[HO-((CH2)oO)p]C1-6アルキル、(C1-6アルコキシ)C1-8アルキル(該アルコキシは1以上のヒドロキシで置換されていてもよい)、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-6アルコキシ、[N-((C1-3アルコキシ)C1-4アルキル)-N-(C1-3アルキル)アミノ]C1-4アルコキシ、1以上のヒドロキシにより置換されているC1-6アルコキシ、((C1-3アルコキシ)カルボニル)C1-3アルコキシ、(C1-6アルコキシ)C1-8アルコキシ(該C1-6アルコキシは1以上のヒドロキシで置換されていてもよい)、(C1-3アルコキシ(C1-4アルコキシ))C1-4アルコキシ、(カルボキシ)C1-8アルコキシ、(3~6員ヘテロシクロアルキル)C1-6アルコキシ(該ヘテロシクロアルキル部分は、オキソ、ハロゲン原子、C1-4アルキル(ここで該アルキルは1以上のヒドロキシにより置換されていてもよい)、(C1-4アルコキシ)C1-4アルキル(ここで、該アルコキシ部分は1以上のヒドロキシにより置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ、(C1-4アルコキシ)カルボニル、C1-4アルキルチオ、モルホリノ、(C1-3アルキル)スルホニル、および(ジ(C1-3アルキル)アミノ)カルボニルから選択される1以上の置換基により置換されていてよい)、基-NH-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57により置換されたC1-4アルコキシ、[N-(3~6員オキサシクロアルキル)-N-(C1-3アルキル)アミノ]C1-4アルコキシ、[N,N-ジ((ヒドロキシ)C1-4アルキル)-アミノ]C1-4アルコキシ、[N-((C1-3アルコキシ)カルボニル)C1-3アルキル-N-(C1-3アルキル)アミノ]C1-4アルコキシ、(ピリジニル)C1-4アルコキシ、(ピリミジニル)C1-4アルコキシ、(1,2,4-トリアゾリル)C1-4アルコキシ、[N-(ヒドロキシ)C1-4アルキル-N-(C1-3アルキル)アミノ]C1-4アルコキシ、[N,N-ジ((C1-3アルコキシ)C1-4アルキル)アミノ]C1-6アルコキシ、[N,N-ジ(C1-3アルキル)アミノ]C1-6アルコキシ、[N-[N-(C1-4アルキル)カルボニル-N-(C1-3アルキル)アミノ]C1-4アルキル-N-(C1-3アルキル)アミノ]C1-4アルコキシ、[N-[N-(C1-4アルキル)カルボニル-アミノ]C1-4アルキル-N-(C1-3アルキル)アミノ]C1-4アルコキシ、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、基-NH-(CH2)w-SO3Hにより置換されたC1-4アルコキシ、基-NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3Hにより置換されたC1-4アルコキシ、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46、基-C(O)NR47R48、ピリジニル、基-NR49R50、基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52、(カルボキシ)C2-6アルキニル、(5~6員ヘテロシクロアルキル)C2-6アルキニル(該ヘテロシクロアルキルは1以上のオキソにより置換されていてもよい)、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC2-8アルキニル、[HO-((CH2)oO)p]C2-8アルキニル、(C1-6アルコキシ)C2-8アルキニル(該アルコキシは1以上のヒドロキシで置換されていてもよい)、(C3-6シクロアルキル)C2-6アルキニル(該シクロアルキルは1以上のヒドロキシで置換されていてもよい)、[N-((C1-3アルコキシ)C1-4アルキル)-N-(C1-3アルキル)アミノ]C2-6アルキニル、(C1-3アルコキシ)カルボニル、(モルホリノ)C1-4アルキルチオ(該モルホリノは1以上のオキソにより置換されていてもよい)、3~6員オキサシクロアルキルオキシ、および4~6員含窒素ヘテロシクロアルキルオキシ(該ヘテロシクロアルキル部分は(C1-3アルコキシ)C1-4アルキル、およびC1-3アルキルから選択される1個の置換基により置換されていてもよい)である、請求項1、2または4に記載の医薬組成物。 - 式(I)で表される化合物において、
Raがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、C1-6アルキル、(カルボキシ)C1-8アルキル、(モルホリノ)C1-4アルキル、(C1-6アルコキシ)C1-8アルキル(該アルコキシは1以上のヒドロキシで置換されている)、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-6アルコキシ、[N-((C1-3アルコキシ)C1-4アルキル)-N-(C1-3アルキル)アミノ]C1-4アルコキシ、(モルホリノ)C1-6アルコキシ(該モルホリノはオキソ、およびC1-3アルキルから選択される1または2個の置換基により置換されていてもよい)、(C1-6アルコキシ)C1-8アルコキシ(該C1-6アルコキシは1以上のヒドロキシで置換されていてもよい)、(C1-3アルコキシ(C1-4アルコキシ))C1-4アルコキシ、(カルボキシ)C1-8アルコキシ、(ピロリジニル)C1-4アルコキシ(該ピロリジニル部分は(C1-4アルコキシ)C1-3アルキルにより置換されていてもよい)、基-NH-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57により置換されたC1-4アルコキシ、[N-(オキセタニル)-N-(C1-3アルキル)アミノ]C1-4アルコキシ、[N,N-ジ(C1-3アルキル)アミノ]C1-6アルコキシ、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、基-NH-(CH2)w-SO3Hにより置換されたC1-4アルコキシ、基-NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3Hにより置換されたC1-4アルコキシ、(カルボキシ)C2-6アルキニル、(モルホリノ)C2-6アルキニル、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC2-8アルキニル、[HO-((CH2)oO)p]C2-8アルキニル、(C1-6アルコキシ)C2-8アルキニル(該アルコキシは1以上のヒドロキシで置換されている)、および(C1-3アルコキシ)カルボニルから選択される、請求項1、2、4、または6に記載の医薬組成物。 - 式(I)で表される化合物において、
Raがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、C1-3アルキル、(カルボキシ)C1-8アルキル、(C1-6アルコキシ)C1-8アルキル(該アルコキシは1以上のヒドロキシで置換されている)、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-3アルコキシ、[N-((C1-3アルコキシ)C1-4アルキル)-N-(C1-3アルキル)アミノ]C1-4アルコキシ、(モルホリノ)C1-6アルコキシ、(C1-6アルコキシ)C1-8アルコキシ(該C1-6アルコキシは1以上のヒドロキシで置換されている)、(カルボキシ)C2-6アルキニル、(モルホリノ)C2-6アルキニル、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC2-8アルキニル、[HO-((CH2)oO)p]C2-8アルキニル、(C1-6アルコキシ)C2-8アルキニル(該アルコキシは1以上のヒドロキシで置換されている)、および(C1-3アルコキシ)カルボニルから選択される、請求項1、2、4、6、または7に記載の医薬組成物。 - 式(I)で表される化合物において、R3が、Reにより置換されているメチルである、請求項1~8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 式(I)で表される化合物において、R3が、ベンゼン環上を1~3個のRaにより置換されていてもよいベンジルである、請求項1~9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 式(I)で表される化合物において、
Reが、1~3個のRaにより置換されていてもよいフェニルであり;
1~3個のRaが、Ri、Rj、およびRkから選択される1個の置換基;RiおよびRj、RiおよびRk、ならびにRjおよびRkの組合せから選択される2個の置換基;またはRi、RjおよびRkである3個の置換基であり;
Riはハロゲン原子、またはC1-3アルコキシであり;
Rjはハロゲン原子、ニトロ、またはシアノであり;
Rkは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、(C1-4アルコキシ)カルボニル、5~10員ヘテロシクロアルキルオキシ(該ヘテロシクロアルキルオキシは、C1-4アルコキシにより置換されていてもよいC1-4アルキルにより置換されていてもよい)、1以上のR10により置換されていてもよいC1-10アルキル、1以上のR15により置換されていてもよいC2-10アルケニル、1以上のR11により置換されていてもよいC2-10アルキニル、1以上のR12により置換されていてもよいC1-8アルコキシ、および1以上のR13により置換されていてもよいC1-4アルキルチオ、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46、基-C(O)NR47R48、ピリジニル、ピロリル、基-NR49R50、または基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52である、請求項1、2、4、9および10のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 式(I)で表される化合物において、
Reが、1~3個のRaにより置換されていてもよいフェニルであり;
1~3個のRaが、Ri、Rj、およびRkから選択される1個の置換基;RiおよびRj、RiおよびRk、ならびにRjおよびRkの組合せから選択される2個の置換基;またはRi、RjおよびRkである3個の置換基であり;
Riはハロゲン原子、またはC1-3アルコキシであり;
Rjはハロゲン原子、ニトロ、またはシアノであり;
Rkは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、(C1-4アルコキシ)カルボニル、5~10員ヘテロシクロアルキルオキシ、1以上のR10により置換されていてもよいC1-10アルキル、1以上のR15により置換されていてもよいC2-10アルケニル、1以上のR11により置換されていてもよいC2-10アルキニル、1以上のR12により置換されていてもよいC1-8アルコキシ、または1以上のR13により置換されていてもよいC1-4アルキルチオである、請求項1、2、4および9~11のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 式(I)で表される化合物において、
Rkが、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-6アルキル、(カルボキシ)C1-8アルキル、(モルホリノ)C1-4アルキル、[HO-((CH2)oO)p]C1-6アルキル、(C1-6アルコキシ)C1-8アルキル(該アルコキシは1以上のヒドロキシで置換されていてもよい)、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-6アルコキシ、[N-((C1-3アルコキシ)C1-4アルキル)-N-(C1-3アルキル)アミノ]C1-4アルコキシ、1以上のヒドロキシにより置換されているC1-6アルコキシ、((C1-3アルコキシ)カルボニル)C1-3アルコキシ、(C1-6アルコキシ)C1-8アルコキシ(該C1-6アルコキシは1以上のヒドロキシで置換されていてもよい)、(C1-3アルコキシ(C1-4アルコキシ))C1-4アルコキシ、(カルボキシ)C1-8アルコキシ、(3~6員ヘテロシクロアルキル)C1-6アルコキシ(該ヘテロシクロアルキル部分は、OまたはNから選択される1~3のヘテロ原子を含み、オキソ、ハロゲン原子、C1-4アルキル(ここで該アルキルは1以上のヒドロキシにより置換されていてもよい)、(C1-4アルコキシ)C1-4アルキル(ここで該アルコキシ部分は1以上のヒドロキシにより置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ、(C1-4アルコキシ)カルボニル、C1-4アルキルチオ、モルホリノ、(C1-3アルキル)スルホニル、および(ジ(C1-3アルキル)アミノ)カルボニルから選択される1以上の置換基により置換されていてよい)、基-NH-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57により置換されたC1-4アルコキシ、[N-(3~6員オキサシクロアルキル)-N-(C1-3アルキル)アミノ]C1-4アルコキシ、[N,N-ジ((ヒドロキシ)C1-4アルキル)-アミノ]C1-4アルコキシ、[N-((C1-3アルコキシ)カルボニル)C1-3アルキル-N-(C1-3アルキル)アミノ]C1-4アルコキシ、(ピリジニル)C1-4アルコキシ、(ピリミジニル)C1-4アルコキシ、(1,2,4-トリアゾリル)C1-4アルコキシ、[N-(ヒドロキシ)C1-4アルキル-N-(C1-3アルキル)アミノ]C1-4アルコキシ、[N,N-ジ(C1-3アルコキシ(C1-3アルキル))アミノ]C1-6アルコキシ、[N,N-ジ(C1-3アルキル)アミノ]C1-6アルコキシ、[N-[N-(C1-4アルキル)カルボニル-N-(C1-3アルキル)アミノ]C1-4アルキル-N-(C1-3アルキル)アミノ]C1-4アルコキシ、[N-[N-(C1-4アルキル)カルボニル-アミノ]C1-4アルキル-N-(C1-3アルキル)アミノ]C1-4アルコキシ、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、基-NH-(CH2)w-SO3Hにより置換されたC1-4アルコキシ、基-NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3Hにより置換されたC1-4アルコキシ、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46、基-C(O)NR47R48、ピリジニル、基-NR49R50、基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52、(カルボキシ)C2-8アルキニル、(モルホリノ)C2-6アルキニル(該モルホリノは1以上のオキソにより置換されていてもよい)、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC2-8アルキニル、[HO-((CH2)oO)p]C2-8アルキニル、(C1-6アルコキシ)C2-8アルキニル(該アルコキシは1以上のヒドロキシで置換されていてもよい)、(C3-6シクロアルキル)C2-6アルキニル(該シクロアルキルは1以上のヒドロキシで置換されていてもよい)、、(C1-3アルコキシ)カルボニル、(モルホリノ)C1-4アルキルチオ、3~6員オキサシクロアルキルオキシ、または3~6員含窒素ヘテロシクロアルキルオキシ(該ヘテロシクロアルキル部分は(C1-3アルコキシ)C1-4アルキル、およびC1-3アルキルから選択される1個の置換基により置換されていてもよい)である、請求項11に記載の医薬組成物。 - 式(I)で表される化合物において、
Rkが、ヒドロキシ、ハロゲン原子、C1-6アルキル、(カルボキシ)C1-8アルキル、(モルホリノ)C1-4アルキル、(C1-6アルコキシ)C1-8アルキル(該アルコキシは1以上のヒドロキシにより置換されている)、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-6アルコキシ、[N-((C1-3アルコキシ)C1-4アルキル)-N-(C1-3アルキル)アミノ]C1-4アルコキシ、(モルホリノ)C1-6アルコキシ、(C1-6アルコキシ)C1-8アルコキシ(該C1-6アルコキシは1以上のヒドロキシにより置換されていてもよい)、(C1-3アルコキシ(C1-4アルコキシ))C1-4アルコキシ、(カルボキシ)C1-8アルコキシ、(ピロリジニル)C1-4アルコキシ(該ピロリジニル部分は(C1-4アルコキシ)C1-3アルキルにより置換されている)、基-NH-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57により置換されたC1-4アルコキシ、[N-(オキセタニル)-N-(C1-3アルキル)アミノ]C1-4アルコキシ、[N,N-ジ(C1-3アルキル)アミノ]C1-6アルコキシ、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、基-NH-(CH2)w-SO3Hにより置換されたC1-4アルコキシ、基-NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3Hにより置換されたC1-4アルコキシ、(カルボキシ)C2-8アルキニル、(モルホリノ)C2-6アルキニル、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC2-8アルキニル、[HO-((CH2)oO)p]C2-8アルキニル、(C1-6アルコキシ)C2-8アルキニル(該アルコキシは1以上のヒドロキシにより置換されている)、または(C1-3アルコキシ)カルボニルである、請求項11または13に記載の医薬組成物。 - 式(I)で表される化合物において、
Rkが、ヒドロキシ、ハロゲン原子、C1-6アルキル、(カルボキシ)C1-8アルキル、(C1-6アルコキシ)C1-8アルキル(該アルコキシは1以上のヒドロキシにより置換されている)、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-3アルコキシ、[N-((C1-3アルコキシ)C1-4アルキル)-N-(C1-3アルキル)アミノ]C1-4アルコキシ、(モルホリノ)C1-6アルコキシ、(C1-6アルコキシ)C1-8アルコキシ(該C1-6アルコキシは1以上のヒドロキシにより置換されている)、(カルボキシ)C2-8アルキニル、(モルホリノ)C2-6アルキニル、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC2-8アルキニル、[HO-((CH2)oO)p]C2-8アルキニル、(C1-6アルコキシ)C2-8アルキニル(該アルコキシは1以上のヒドロキシにより置換されている)、または(C1-3アルコキシ)カルボニルである、請求項11~14のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 式(I)により表されるか化合物において、R1、R4およびR5が以下の(1)~(3)のいずれかに定義されるとおりである、請求項1~15のいずれか1項に記載の医薬組成物:
(1)R1は、水素原子またはC1-6アルキルであり;
R4が1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、またはフェニルであり;および
R5は水素原子、またはC1-4アルキルである;
(2)R1およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になってC3-6飽和炭素環を形成し;および
R4は既に定義したとおりである;
(3)R1は、水素原子、または直鎖状のC1-6アルキルであり;および
R4およびR5は、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって5~8員飽和ヘテロ環を形成し、該飽和ヘテロ環は1以上のR2により置換されていてもよい;
のいずれかに定義されるとおりである、請求項1~15のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 式(I)で表される化合物において、
R1がC1-6アルキルであり;
R4は、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、またはフェニルであり;
R5が水素原子、またはC1-4アルキルである、請求項1~16のいずれかに記載の医薬組成物。 - 式(I)で表される化合物において、
R1が、水素原子、または直鎖状のC1-4アルキルであり;
R4およびR5が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって5~8員飽和ヘテロ環を形成し、該飽和ヘテロ環は1以上のR2により置換されていてもよい、請求項1~16のいずれかに記載の医薬組成物。 - 式(I)で表される化合物において、
R1とR5が、それらが結合する炭素原子と一緒になってC3-6飽和炭素環を形成し;
R4が、C1-4アルキルである、請求項1~16のいずれかに記載の医薬組成物。 - 式(I)で表される化合物において、
R1とR5はそれらが結合する炭素原子と一緒になってC3-6飽和炭素環を形成し;
R4が、C1-4アルキルであり;
R3が、Reにより置換されているC1-4アルキルであり;
Reが、1以上のRaにより置換されていてもよいフェニルであり;
Raが、それぞれ独立に、ハロゲン原子、および1以上のR12により置換されていてもよいC1-4アルコキシから選択され;
R12が、それぞれ独立に、5~6員ヘテロシクロアルキル、および-NR39R40から選択され;
R39およびR40がそれぞれ独立に、水素原子、およびC1-4アルコキシにより置換されていてもよいC1-4アルキルから選択され;
Ar1が、フェニル、または5~6員ヘテロアリールであり、ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、Rb、RcおよびRdから選択される1~3個の置換基により置換されていてもよく;
Rb、RcおよびRdはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、および1以上のR14により置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールから選択され;
R14はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、シアノ、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、およびC1-4アルキルチオから選択される、請求項1、3~5、または9に記載の医薬組成物。 - 式(I)で表される化合物において、
Rbは、ハロゲン原子であり;
Rcは、ハロゲン原子、または1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキルであり;
Rdは、ハロゲン原子、または1以上のR14により置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールである、請求項1~20のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 式(I)で表される化合物において、
Reが、1~3個のRaにより置換されていてもよいフェニルであり;
1~3個のRaが、Ri、Rj、およびRkから選択される1個の置換基;RiおよびRj、RiおよびRk、ならびにRjおよびRkの組合せから選択される2個の置換基;またはRi、RjおよびRkである3個の置換基であり;
RiおよびRjは、それぞれ独立にハロゲン原子であり;
Rkは、1以上のR12により置換されていてもよいC1-4アルコキシである、請求項請求項1~21のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 式(I)で表される化合物において、
Ar1が、4-(トリフルオロメチル)-2-(6-メチルチオピリジン-3-イル)フェニル、4-(トリフルオロメチル)-2-(6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル)フェニル、4-(トリフルオロメチル)-2-(4-トリフルオロメチルピリミジン-5-イル)フェニル、4-(トリフルオロメチル)-2-(6-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル)フェニル、4-(トリフルオロメチル)-2-(6-シアノ-5-メチルピリミジン-4-イル)フェニル、4-(トリフルオロメチル)-2-(2-シアノピリジン-4-イル)フェニル、4-クロロ-2-(6-メチルチオピリジン-3-イル)フェニル、4-クロロ-2-(6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル)フェニル、4-クロロ-2-(4-トリフルオロメチルピリミジン-5-イル)フェニル、4-クロロ-2-(6-シアノ-5-メチルピリミジン-4-イル)フェニル、4-クロロ-2-(6-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル)フェニル、または4-クロロ-2-(2-シアノピリジン-4-イル)フェニルである、請求項1~22のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - (4aR)-1-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;
(4aR)-N-[2-(6-シアノ-5-メチルピリミジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;
(4aR)-N-[2-(2-シアノピリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[4-[[(4aR)-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-3-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-1-イル]メチル]-2,3-ジフルオロフェニル]ヘキサ-5-イン酸;
(4aR)-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(3-モルホリン-4-イルプロパ-1-イニル)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;
(4aR)-1-[[4-[3-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]プロポキシ]-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;
(4aR)-1-[[4-[4-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]ブトキシ]-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;
(4aR)-1-[[4-[6-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]ヘキソキシ]-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[2-(トリフルオロメチル)-4-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;
(4aR)-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;
(4aR)-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;
(4aR)-N-(4-ブロモ-3,5-ジフルオロフェニル)-1-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;
(3S)-3-tert-ブチル-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-2-メチル-6-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-3H-ピリダジン-5-カルボキサミド;
(3S)-3-tert-ブチル-N-[4-クロロ-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-2-メチル-6-オキソ-3H-ピリダジン-5-カルボキサミド;
(3S)-3-tert-ブチル-N-[4-クロロ-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-2-メチル-6-オキソ-3H-ピリダジン-5-カルボキサミド;
(3S)-3-tert-ブチル-N-[4-クロロ-2-(6-メチルスルファニルピリジン-3-イル)フェニル]-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-2-メチル-6-オキソ-3H-ピリダジン-5-カルボキサミド;
(3S)-3-tert-ブチル-N-[2-(6-シアノ-5-メチルピリミジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-2-メチル-6-オキソ-3H-ピリダジン-5-カルボキサミド;
6-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド;
7-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド;
6-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]フェニル]メチル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド;
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド;
4-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]ブタン酸;
5-[2,3-[ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]ペンタン酸;
6-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]ヘキサン酸;
7-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]ヘプタン酸;
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[(2S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]エトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド;
(2S)-2-[2-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]エチルアミノ]ブタン二酸;
3-[2-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]エチルアミノ]ペンタン二酸;
6-(2,3-ジフルオロ-4-(2-(メチル(オキセタン-3-イル)アミノ)エトキシ)ベンジル)-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-(4-(トリフルオロメチル)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)フェニル)-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド;
7-(2,3-ジフルオロ-4-(2-(メチル(オキセタン-3-イル)アミノ)エトキシ)ベンジル)-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-(4-(トリフルオロメチル)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)フェニル)-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド;
7-(4-(3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロポキシ)-2,3-ジフルオロベンジル)-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-(4-(トリフルオロメチル)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)フェニル)-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド;
6-[[2,3-ジフルオロ-4-[1-(2-メトキシエチル)アゼチジン-3-イル]オキシフェニル]メチル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド;
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[4-[メチル-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ]-4-オキソブトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド;
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-[メチル-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ]エトキシ]エトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド;
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-[2-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド;および
2-[2-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]エチルアミノ]エタンスルホン酸;
から選択される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を含有する、請求項1に記載の医薬組成物。 - 高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、慢性腎臓病、および血管石灰化を伴う動脈硬化症から選択される疾患の予防または治療において使用される、請求項1~24のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 疾患が高リン血症および慢性腎臓病から選択される、請求項25に記載の医薬組成物。
- 高リン血症が慢性腎臓病患者における高リン血症である、請求項25または26に記載の医薬組成物。
- 慢性腎臓病がGFRにより区分されたステージ2~4の慢性腎臓病である、請求項25~27のいずれかに記載の医薬組成物。
- 異所性石灰化の予防または抑制において使用される、請求項1~24のいずれかに記載の医薬組成物。
- NaPi-IIb、PiT-1、およびPiT-2から選択される1以上のトランスポーターの阻害において使用される、請求項1~24のいずれかに記載の医薬組成物。
- PiT-1、およびPiT-2から選択される1以上のトランスポーターを阻害する物質を含有する、高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、慢性腎臓病、および血管石灰化を伴う動脈硬化症を予防または治療するための医薬組成物。
- PiT-1、およびPiT-2から選択される1以上のトランスポーターを阻害する物質を含有する、異所性石灰化を予防または抑制するための医薬組成物。
- 前記物質がNaPi-IIbを更に阻害する物質である、請求項31または32に記載の医薬組成物。
- 前記物質が、NaPi-IIb、PiT-1、およびPiT-2を阻害する物質である、請求項31~33のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記物質が低分子化合物である、請求項31~34のいずれかに記載の医薬組成物。
- NaPi-IIb、PiT-1、およびPiT-2から選択される1以上のトランスポーターを阻害する物質を含有する、高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、慢性腎臓病、および血管石灰化を伴う動脈硬化症から選択される疾患の予防または治療において使用される医薬組成物であって、リン吸着剤と組み合わせて投与される、前記医薬組成物。
- NaPi-IIb、PiT-1、およびPiT-2から選択される1以上のトランスポーターを阻害する物質を含有する、異所性石灰化の予防または抑制において使用される医薬組成物であって、リン吸着剤と組み合わせて投与される、前記医薬組成物。
- 前記医薬組成物がNaPi-IIb、PiT-1、およびPiT-2から選択される1以上のトランスポーターを阻害する物質とリン吸着剤を含んでなる配合剤である、請求項36または37に記載の医薬組成物。
- リン吸着剤が別の医薬組成物として投与される、請求項36または37に記載の医薬組成物。
- トランスポーターを阻害する物質とリン吸着剤が同時に投与される、請求項36、37および39のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- トランスポーターを阻害する物質とリン吸着剤が順次に投与される、請求項36、37および39のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- トランスポーターを阻害する物質がリン吸着剤の投与前または投与後に投与される、請求項36、37、39および41のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- NaPi-IIb、PiT-1、およびPiT-2から選択される1以上のトランスポーターを阻害する物質と併用して投与される、高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、慢性腎臓病、および血管石灰化を伴う動脈硬化症から選択される疾患の予防または治療において使用するための、リン吸着剤を含有する医薬組成物。
- NaPi-IIb、PiT-1、およびPiT-2から選択される1以上のトランスポーターを阻害する物質と併用して投与される、異所性石灰化の予防または抑制において使用するための、リン吸着剤を含有する医薬組成物。
- トランスポーターを阻害する物質とリン吸着剤と同時に投与されることを特徴とする、請求項43または44に記載の医薬組成物。
- 前記物質がリン吸着剤の投与前または投与後に投与されることを特徴とする、請求項43または44に記載の医薬組成物。
- NaPi-IIb、PiT-1、およびPiT-2から選択される1以上のトランスポーターを阻害する物質が、請求項1~24のいずれかに1項に記載された式(I)で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項36~46のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- リン吸着剤が、非金属製のポリマー吸着剤、カルシウム塩製剤、または金属塩製剤である、請求項36~48のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- リン吸着剤が、炭酸セベラマー、塩酸セベラマー、沈降炭酸カルシウム、酢酸カルシム、クエン酸カルシウム、アルギン酸カルシウム、ケト酸カルシウム、炭酸ランタン、水酸化アルミニウム、鉄製剤(クエン酸第二鉄水和物、多核鉄III酸化水酸化物)から選択されるいずれかの薬剤である、請求項36~49のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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