TW201623301A - 製備３－（３－（４－（１－胺基環丁基）苯基）－５－苯基－３Ｈ－咪唑並［４，５－ｂ］吡啶－２－基）吡啶－２－胺之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明關於合成3-(3-(4-(1-胺基環丁基)苯基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺之方法： □

Description

製備3-(3-(4-(1-胺基環丁基)苯基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺之方法
本發明關於合成3-(3-(4-(1-胺基環丁基)苯基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺之方法。
癌症為美國第二大死因，僅次於心臟疾病(Cancer Facts and Figures 2004,American Cancer Society,Inc.)。儘管近來在癌症診斷及治療有所進步，若及早發現癌症，可以手術及放射線治療治療，但是目前對轉移性疾病之藥物療法大部分是緩解疾病且鮮少提供長期治療。
AKT家族係藉由結合且調節許多下游效應子(例如，細胞核因子-κB、Bcl-2家族蛋白質和鼠雙微粒體2(MDM2))來調節細胞存活及代謝。已知Akt1在細胞週期中扮演一角色。而且，經活化之Akt1可使已遭受可能的突變衝擊之細胞增生且存活，並因此可促成其他基因發生突變。Akt1亦涉及血管生成及腫瘤發展。研究顯示 缺乏Akt1會增進與皮膚和血管中的基質異常相關的病理性血管生成和腫瘤生長。因為Akt1可阻斷細胞凋亡且從而促進細胞存活，所以Akt1為許多癌症類型中的主要因子。
化合物3-(3-(4-(1-胺基環丁基)苯基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺(亦稱為化合物7)顯示出調制AKT基因且治療增生性病症，包括癌症(US 2011/0172203 A1，在下文亦稱為’203申請案)。3-(3-(4-(1-胺基環丁基)苯基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺(化合物7)的小規模合成最近於’203申請案中公告。’203申請案的合成法對製造大量的化合物不實用且具有許多缺點。
因此，有必要改進3-(3-(4-(1-胺基環丁基)苯基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺(化合物7)的合成途徑，其順應於安全且簡單的商業化製造。
本發明關於製備3-(3-(4-(1-胺基環丁基)苯基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺之方法：
在一個態樣中，本發明關於一種製備化合物7之方法，其包含四-步驟合成法。在一個態樣中，本發明關於一種製備化合物7之方法，其包含三-步驟合成法。
本發明的詳細說明
本發明關於一種製備3-(3-(4-(1-胺基環丁基)苯基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺(化合物7)之方法。本發明的方法描述於以下的代表性流程中。
從未於本技術中報導過本發明的方法。
在一個實施態樣中，本發明的方法包含四個步驟(流程1)。第一步驟為1’與2’的置換反應以供給化合物3(步驟1)，或另一選擇為1與2之交叉偶合反應以產生化合物3(步驟1a)。第二步驟為化合物3的還原反應以形成苯胺化合物4。第三步驟為化合物4與化合物5(2-胺基菸鹼醛)的環化反應以供給環化中間物化合物6’，將其當場氧化以形成化合物6。第四步驟為化合物6的去保護作用以供給3-(3-(4-(1-胺基環丁基)苯基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺(化合物7)。
在一個實施態樣中，本發明的方法包含三個步驟(流程1’)。在一個實施態樣中，將流程1中所述之第二及第三步驟組合成簡化之方法(步驟2’)。第一步驟為1’與 2’的置換反應以供給化合物3(步驟1)，或另一選擇為1與2的交叉偶合反應以產生化合物3(步驟1a)。第二步驟包括化合物3的還原反應以形成中間物苯胺化合物4，在以極性質子性溶劑代替極性非質子性溶劑之後，令化合物4與化合物5反應以形成化合物6’，將其當場氧化以提供化合物6(步驟2’)。第三步驟為化合物6的去保護作用以供給3-(3-(4-(1-胺基環丁基)苯基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺(化合物7)(步驟3’)。
在一個實施態樣中，本發明關於一種製備3-(3-(4-(1-胺基環丁基)苯基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺(化合物7)之方法，其包含以下步驟：步驟3：令(1-(4-((3-胺基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物4)與2-胺基菸鹼醛(化合物5)在氧化劑及酸的存在下於極性質子性溶劑中反應以形成(1-(4-(2-(2-胺基吡啶-3-基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物6)。
在一個實施態樣中，本發明的方法關於3-(3-(4-(1-胺基環丁基)苯基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺(化合物7)之製備，其包含以下步驟：步驟2：令(1-(4-((3-硝基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物3)在極性非質子性溶劑中經還原劑處理以形成(1-(4-((3-胺基- 6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物4)；及步驟3：令(1-(4-((3-胺基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物4)與2-胺基菸鹼醛(化合物5)在氧化劑及酸的存在下於極性質子性溶劑中反應以形成(1-(4-(2-(2-胺基吡啶-3-基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物6)。
在一個實施態樣中，本發明的方法關於3-(3-(4-(1-胺基環丁基)苯基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺(化合物7)之製備，其包含以下步驟：步驟1：令2-氯-3-硝基-6-苯基吡啶(化合物1’)與(1-(4-胺基苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物2’)在鹼的存在下於極性非質子性溶劑中反應以形成(1-(4-((3-硝基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物3)；步驟2：令(1-(4-((3-硝基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物3)在極性非質子性溶劑中經還原劑處理以形成(1-(4-((3-胺基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物4)；及步驟3：令(1-(4-((3-胺基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物4)與2-胺基菸鹼醛(化合物5)在氧化劑及酸的存在下於極性質子 性溶劑中反應以形成(1-(4-(2-(2-胺基吡啶-3-基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物6)。
在一個實施態樣中，本發明的方法關於3-(3-(4-(1-胺基環丁基)苯基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺(化合物7)之製備，其包含以下步驟：步驟1a：令3-硝基-6-苯基吡啶-2-胺(化合物1)與(1-(4-溴苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物2)在鈀觸媒及磷配體的存在下於極性非質子性溶劑中偶合以形成(1-(4-((3-硝基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物3)：步驟2：令(1-(4-((3-硝基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物3)在極性非質子性溶劑中經還原劑處理以形成(1-(4-((3-胺基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物4)；及步驟3：令(1-(4-((3-胺基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物4)與2-胺基菸鹼醛(化合物5)在氧化劑及酸的存在下於極性質子性溶劑中反應以形成(1-(4-(2-(2-胺基吡啶-3-基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物6)。
在一個實施態樣中，本發明的方法關於3-(3-(4-(1-胺基環丁基)苯基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2- 基)吡啶-2-胺之製備，其包含以下步驟：步驟1：令2-氯-3-硝基-6-苯基吡啶(化合物1’)與(1-(4-胺基苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物2’)在鹼的存在下於極性非質子性溶劑中反應以形成(1-(4-((3-硝基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物3)；步驟2：令(1-(4-((3-硝基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物3)在極性非質子性溶劑中經還原劑處理以形成(1-(4-((3-胺基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物4)；步驟3：令(1-(4-((3-胺基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物4)與2-胺基菸鹼醛(5)在氧化劑及酸的存在下於極性質子性溶劑中反應以形成(1-(4-(2-(2-胺基吡啶-3-基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物6)；及步驟4：令(1-(4-(2-(2-胺基吡啶-3-基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物6)在極性非質子性溶劑中經酸處理以形成3-(3-(4-(1-胺基環丁基)苯基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺(化合物7)。
在一個實施態樣中，本發明的方法關於3-(3-(4-(1-胺基環丁基)苯基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2- 基)吡啶-2-胺之製備，其包含以下步驟：步驟1a：令3-硝基-6-苯基吡啶-2-胺(化合物1)與(1-(4-溴苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物2)在鈀觸媒及磷配體的存在下於極性非質子性溶劑中偶合以形成(1-(4-((3-硝基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物3)；步驟2：令(1-(4-((3-硝基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物3)在極性非質子性溶劑中經還原劑處理以形成(1-(4-((3-胺基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物4)；步驟3：令(1-(4-((3-胺基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物4)與2-胺基菸鹼醛(化合物5)在氧化劑及酸的存在下於極性質子性溶劑中反應以形成(1-(4-(2-(2-胺基吡啶-3-基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物6)；及步驟4：令(1-(4-(2-(2-胺基吡啶-3-基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物6)在極性非質子性溶劑中經酸處理以形成3-(3-(4-(1-胺基環丁基)苯基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺(化合物7)。
在一個實施態樣中，本發明的方法關於3-(3-(4-(1-胺基環丁基)苯基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2- 基)吡啶-2-胺(化合物7)之製備，其包含以下步驟：步驟2’：令(1-(4-((3-硝基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物3)在極性非質子性溶劑中經還原劑處理以形成(1-(4-((3-胺基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物4)，將極性非質子性溶劑以極性質子性溶劑代替，且令(1-(4-((3-胺基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物4)與2-胺基菸鹼醛(化合物5)在氧化劑及酸的存在下於極性質子性溶劑中反應以形成(1-(4-(2-(2-胺基吡啶-3-基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物6)。
在一個實施態樣中，本發明的方法關於3-(3-(4-(1-胺基環丁基)苯基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺(化合物7)之製備，其包含以下步驟：步驟1：令2-氯-3-硝基-6-苯基吡啶(化合物1’)與(1-(4-胺基苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物2’)在鹼的存在下於極性非質子性溶劑中反應以形成(1-(4-((3-硝基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物3)；及步驟2’：令(1-(4-((3-硝基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物3)在極性非質子性溶劑中經還原劑處理以形成(1-(4-((3-胺基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三 丁酯(化合物4)，將極性非質子性溶劑以極性質子性溶劑代替，且令(1-(4-((3-胺基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物4)與2-胺基菸鹼醛(化合物5)在氧化劑及酸的存在下於極性質子性溶劑中反應以形成(1-(4-(2-(2-胺基吡啶-3-基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物6)。
在一個實施態樣中，本發明的方法關於3-(3-(4-(1-胺基環丁基)苯基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺(化合物7)之製備，其包含以下步驟：步驟1a：令3-硝基-6-苯基吡啶-2-胺(化合物1)與(1-(4-溴苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物2)在鈀觸媒及磷配體的存在下於極性非質子性溶劑中偶合以形成(1-(4-((3-硝基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物3)；及步驟2’：令(1-(4-((3-硝基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物3)在極性非質子性溶劑中經還原劑處理以形成(1-(4-((3-胺基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物4)，將極性非質子性溶劑以極性質子性溶劑代替，且令(1-(4-((3-胺基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物4)與2-胺基菸鹼醛(化合物5)在氧化劑及酸的存在下於極性質子性溶劑中反應以形成(1-(4-(2-(2-胺基吡啶-3-基)-5- 苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物6)。
在一個實施態樣中，本發明的方法關於3-(3-(4-(1-胺基環丁基)苯基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺之製備，其包含以下步驟：步驟2’：令(1-(4-((3-硝基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物3)在極性非質子性溶劑中經還原劑處理以形成(1-(4-((3-胺基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物4)，將極性非質子性溶劑以極性質子性溶劑代替，且令(1-(4-((3-胺基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物4)與2-胺基菸鹼醛(化合物5)在氧化劑及酸的存在下於極性質子性溶劑中反應以形成(1-(4-(2-(2-胺基吡啶-3-基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物6)；及步驟3’：令(1-(4-(2-(2-胺基吡啶-3-基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物6)在極性非質子性溶劑中經酸處理以形成3-(3-(4-(1-胺基環丁基)苯基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺(化合物7)。
在一個實施態樣中，本發明的方法關於3-(3-(4-(1-胺基環丁基)苯基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺之製備，其包含以下步驟： 步驟1：令2-氯-3-硝基-6-苯基吡啶(化合物1’)與(1-(4-胺基苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物2’)在鹼的存在下於極性非質子性溶劑中反應以形成(1-(4-((3-硝基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物3)；步驟2’：令(1-(4-((3-硝基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物3)在極性非質子性溶劑中經還原劑處理以形成(1-(4-((3-胺基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物4)，將極性非質子性溶劑以極性質子性溶劑代替，且令(1-(4-((3-胺基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物4)與2-胺基菸鹼醛(化合物5)在氧化劑及酸的存在下於極性質子性溶劑中反應以形成(1-(4-(2-(2-胺基吡啶-3-基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物6)；及步驟3’：令(1-(4-(2-(2-胺基吡啶-3-基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物6)在極性非質子性溶劑中經酸處理以形成3-(3-(4-(1-胺基環丁基)苯基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺(化合物7)。
在一個實施態樣中，本發明的方法關於3-(3-(4-(1-胺基環丁基)苯基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺之製備，其包含以下步驟： 步驟1a：令3-硝基-6-苯基吡啶-2-胺(化合物1)與(1-(4-溴苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物2)在鈀觸媒及磷配體的存在下於極性非質子性溶劑中偶合以形成(1-(4-((3-硝基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物3)；步驟2’：令(1-(4-((3-硝基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物3)在極性非質子性溶劑中經還原劑處理以形成(1-(4-((3-胺基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物4)，將極性非質子性溶劑以極性質子性溶劑代替，且令(1-(4-((3-胺基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物4)與2-胺基菸鹼醛(化合物5)在氧化劑及酸的存在下於極性質子性溶劑中反應以形成(1-(4-(2-(2-胺基吡啶-3-基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物6)；及步驟3’：令(1-(4-(2-(2-胺基吡啶-3-基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯(化合物6)在極性非質子性溶劑中經酸處理以形成3-(3-(4-(1-胺基環丁基)苯基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺(化合物7)。
在一個實施態樣中，本發明的方法包含步驟3。步驟3為化合物4與化合物5(2-胺基菸鹼醛)的環化反應以供給中間物化合物6’，將其氧化以形成化合物6：
在一個實施態樣中，極性質子性溶劑為C1-4醇。在另外的實施態樣中，極性質子性溶劑係選自由下列所組成的群組：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、第二丁醇和第三丁醇。在另外的實施態樣中，極性質子性溶劑為甲醇。
在一個實施態樣中，酸為有機酸。在另外的實施態樣中，酸係選自由下列所組成之群組：甲酸、乙酸和丙酸。在另外的實施態樣中，酸為乙酸。在一個實施態樣中，酸對溶劑之比係在約1：25至約25：1，約1：20至約20：1，約1：15至約15：1，約1：1至約15：1，約3：1至約12：1，或約5：1至約10：1之範圍內。在另外的實施態樣中，酸對溶劑之比為約9：1。在另外的實施態樣中，乙酸對甲醇之比為約9：1。
在一個實施態樣中，氧化劑為空氣。在另一實施態樣中，氧化劑為以金屬或非金屬為底質之鹽或觸媒。在另外的實施態樣中，氧化劑係選自由下列所組成之群組：金屬乙酸鹽、金屬過硼酸鹽、金屬氯化物、以鈀為底質之觸媒及彼等之水合物。在另外的實施態樣中，氧化劑係選自由下列所組成之群組：鹼金屬過硼酸鹽及彼等之水合物。在 另外的實施態樣中，氧化劑係選自由下列所組成之群組：乙酸銅、過硼酸鈉、氯化鐵、鈀/碳及彼等之水合物。在另外的實施態樣中，氧化劑係選自由下列所組成之群組：Cu(OAc)2˙H2O、NaBO3˙4H2O、FeCl3˙6H2O和10% Pd/C。在另外的實施態樣中，氧化劑為NaBO3˙4H2O。
在一個實施態樣中，反應混合物的溫度為約10℃至約30℃。在另外的實施態樣中，溫度為約15℃至約25℃。在另外的實施態樣中，溫度為約20℃。在另一實施態樣中，反應混合物的溫度為約10℃至約60℃。在另外的實施態樣中，溫度為約30℃至約50℃。在另外的實施態樣中，溫度為約40℃。
在一個實施態樣中，將反應混合物攪拌約40小時至約50小時。在另外的實施態樣中，將反應混合物攪拌約43小時至約46小時。在另外的實施態樣中，將反應混合物攪拌約45小時。在另一實施態樣中，將反應混合物攪拌約10小時至約18小時。在另外的實施態樣中，將反應混合物攪拌約12小時至約16小時。在一個實施態樣中，將反應混合物攪拌約12小時，約13小時，約14小時，或約15小時。
在一個實施態樣中，氧化反應係在約40小時至約50小時內完成。在另外的實施態樣中，氧化反應係在約43小時至約46小時內完成。在另外的實施態樣中，氧化反應係在約45小時內完成。在另一實施態樣中，氧化反應係在約10小時至約18小時內完成。在另外的實施態樣 中，氧化反應係在約12小時至約16小時內完成。在一個實施態樣中，氧化反應係在約12小時，約13小時，約14小時，或約15小時內完成。
在一個實施態樣中，氧化反應係在產生大量的化合物6之過度氧化的雜質(M+16)N-氧化物之前完成。在另外的實施態樣中，當氧化完成時，過度氧化的雜質(M+16)N-氧化物之量為低於10% AUC，9% AUC，8% AUC，7% AUC，6% AUC，5% AUC，4% AUC，3% AUC，2% AUC，1% AUC，0.9% AUC，0.8% AUC，0.7% AUC，0.6% AUC，0.5% AUC，0.4% AUC，0.3% AUC，0.2% AUC，0.1% AUC，0.09% AUC，0.08% AUC，0.07% AUC，0.06% AUC，0.05% AUC，0.04% AUC，0.03% AUC，0.02% AUC，或0.01% AUC。在另外的實施態樣中，當氧化完成時，過度氧化的雜質(M+16)N-氧化物之量為低於3% AUC，2% AUC，1% AUC，0.9% AUC，0.8% AUC，0.7% AUC，0.6% AUC，0.5% AUC，0.4% AUC，0.3% AUC，0.2% AUC，0.1% AUC，0.09% AUC，0.08% AUC，0.07% AUC，0.06% AUC，0.05% AUC，0.04% AUC，0.03% AUC，0.02% AUC，或0.01% AUC。
在一個實施態樣中，化合物6的分離包含濃縮含有化合物6的反應混合物。在一個實施態樣中，化合物6的分離包含添加鹼。在一個實施態樣中，化合物6的分離包含在濃縮化合物6之後添加鹼。在一個實施態樣中，鹼為氫氧化物(例如，NaOH、KOH)。在一個實施態樣中，氫 氧化物為KOH。在一個實施態樣中，化合物6係自2-甲基四氫呋喃及乙酸異丙酯分離。在一個實施態樣中，化合物6的分離包含以2-MeTHF清洗含有化合物6的混合物。在一個實施態樣中，化合物6的分離包含在清洗之後移除水層，以獲得有機層。在一個實施態樣中，化合物6的分離包含以食鹽水清洗有機層且移除所得水層。在一個實施態樣中，將以食鹽水清洗及移除所得水層的步驟重複一次、兩次或三次。在一個實施態樣中，化合物6的分離包含在清洗步驟之後添加IPAc至有機層中。在一個實施態樣中，將IPAc與2-MeTHF混合。在一個實施態樣中，IPAc添加至有機層中造成泥漿的形成。在一個實施態樣中，將化合物6以乙酸異丙酯、乙酸異丙酯/庚烷混合物及庚烷清洗。在一個實施態樣中，乙酸異丙酯/庚烷混合物係呈1：1之比。
在一個實施態樣中，將化合物6純化，其包含將化合物6溶解在DCM中且將溶解之化合物6通過DCM矽膠溶析。在一個實施態樣中，將凝膠以EtOAc沖洗。
在一個實施態樣中，本發明的方法包含步驟2。步驟2為化合物3的還原反應以形成苯胺化合物4：
在一個實施態樣中，本發明的方法包含步驟2和3。 在一個實施態樣中，步驟2的還原劑為催化性Pd/C上的氫氣。在一個實施態樣中，步驟2的極性非質子性溶劑為EtOAc、四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃。在一個實施態樣中，步驟2的分離化合物4包含將反應混合物通過Celite®過濾。在一個實施態樣中，分離另外包含添加甲醇且將反應濃縮至乾燥。
在一個實施態樣中，本發明的方法包含步驟1。步驟1為1’與2’的置換反應以供給化合物3：
在一個實施態樣中，本發明的方法包含步驟1、2和3。在一個實施態樣中，步驟1的極性非質子性溶劑為二甲基乙醯胺。在一個實施態樣中，步驟1的鹼為Na2CO3。在一個實施態樣中，步驟1的反應混合物溫度為約90℃至約110℃。在一個實施態樣中，溫度為約95℃至約105℃。在一個實施態樣中，溫度為約100℃。在一個實施態樣中，1’係藉由與醇摻合以形成泥漿而純化。在一個實施態樣中，醇為甲醇。
在一個實施態樣中，本發明的方法包含步驟1a。步驟1a為1與2的交叉偶合反應以產生化合物3：
在一個實施態樣中，本發明的方法包含步驟1a、2和3。在一個實施態樣中，步驟1a的鈀觸媒為Pd(II)觸媒。在一個實施態樣中，Pd(II)觸媒為Pd2(dba)3。在一個實施態樣中，步驟1a的磷配體為4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯並哌喃。在一個實施態樣中，步驟1a的極性非質子性溶劑為四氫呋喃。在一個實施態樣中，步驟1a的反應混合物溫度為約60℃至約80℃。在一個實施態樣中，反應混合物的溫度為約65℃至約75℃。在一個實施態樣中，反應混合物的溫度為約70℃。
在一個實施態樣中，本發明的方法包含步驟4。步驟4為化合物6的去保護作用以供給化合物7：
在一個實施態樣中，本發明的方法包含步驟1、2、3和4。在一個實施態樣中，本發明的方法包含步驟1a、2、3和4。在一個實施態樣中，步驟4的極性非質子性溶劑為二氯甲烷。在一個實施態樣中，步驟4的酸為甲烷磺 酸。在一個實施態樣中，步驟4的酸對化合物6之比為約5：1。在一個實施態樣中，步驟4的反應混合物係在約1.5小時至約3小時內完成。在一個實施態樣中，反應混合物係在約2小時至約2.5小時內完成。在一個實施態樣中，反應混合物係在約2小時內完成。
在一個實施態樣中，在步驟4中形成泥漿。在一個實施態樣中，化合物7的分離包含添加水至泥漿中，移除所得水層且保留DCM層。在一個實施態樣中，化合物7的分離包含添加水至DCM層中且移除水層。在一個實施態樣中，化合物7的分離包含合併水層且以DCM清洗層。在一個實施態樣中，化合物7的分離包含添加鹼。在一個實施態樣中，鹼為氫氧化物(例如，NaOH、KOH)。在一個實施態樣中，氫氧化物為NaOH。在一個實施態樣中，化合物7的分離包含在添加鹼之後乾燥有機層，以獲得固體化合物7。在一個實施態樣中，化合物7的分離包含在添加鹼之後濃縮溶液且添加IPAc。
在一個實施態樣中，本發明的方法包含步驟2’。步驟2’為化合物3的還原反應以形成中間物苯胺化合物4，在以極性質子性溶劑代替極性非質子性溶劑之後，令化合物4與化合物5反應以形成化合物6’，將其當場氧化以提供化合物6：
在一個實施態樣中，本發明的方法包含步驟1和2’。在一個實施態樣中，步驟2’包含將極性非質子性溶劑(諸如THF)以極性質子性溶劑(諸如MeOH)代替。在一個實施態樣中，在步驟2’中用於化合物3的還原反應以形成苯胺化合物4之極性非質子性溶劑為乙酸乙酯、THF或2-MeTHF。在一個實施態樣中，溶劑為THF。在一個實施態樣中，步驟2’的還原劑為催化性Pd/C上的氫氣。在一個實施態樣中，氫氣係在約20至約50psi之中等壓力下。在一個實施態樣中，化合物4的分離包含將反應混合物通過Celite®過濾。在一個實施態樣中，分離另外包含添加甲醇且將反應濃縮至乾燥。
在一個實施態樣中，在步驟2’中用於化合物4與化合物5的反應之極性質子性溶劑為C1-4醇。在另外的實施態樣中，極性質子性溶劑係選自由下列所組成的群組：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、第二丁醇和第三丁 醇。在另一實施態樣中，極性質子性溶劑為甲醇。在另一實施態樣中，在步驟2’中用於化合物4與化合物5的反應之酸為有機酸。在另外的實施態樣中，酸係選自由下列所組成之群組：甲酸、乙酸和丙酸。在另一實施態樣中，酸為乙酸。在一個實施態樣中，步驟2’中所使用之酸對溶劑之比係在約1：25至約25：1，1：20至約20：1，1：15至約15：1，約1：1至約15：1，約3：1至約12：1，或約5：1至約10：1之範圍內。在另外的實施態樣中，酸對溶劑之比為約9：1。在另外的實施態樣中，乙酸對甲醇之比為約9：1。
在一個實施態樣中，在步驟2’中所使用之氧化劑為以金屬或非金屬為底質之鹽或觸媒。在另外的實施態樣中，氧化劑係選自由下列所組成之群組：金屬乙酸鹽、金屬過硼酸鹽、金屬氯化物、以鈀為底質之觸媒及彼等之水合物。在另外的實施態樣中，氧化劑係選自由下列所組成之群組：鹼金屬過硼酸鹽及彼等之水合物。在另外的實施態樣中，氧化劑係選自由下列所組成之群組：乙酸銅、過硼酸鈉、氯化鐵、鈀/碳及彼等之水合物。在另外的實施態樣中，氧化劑係選自由下列所組成之群組：Cu(OAc)2˙H2O、NaBO3˙4H2O、FeCl3˙6H2O和10% Pd/C。在另外的實施態樣中，氧化劑為NaBO3˙4H2O。
在一個實施態樣中，在步驟2’中的化合物4與化合物5之反應中的反應混合物溫度為約10℃至約30℃。在另外的實施態樣中，溫度為約15℃至約25℃。在另外的實 施態樣中，溫度為約20℃。在另一實施態樣中，反應混合物的溫度為約10℃至約60℃。在另外的實施態樣中，溫度為約30℃至約50℃。在另外的實施態樣中，溫度為約40℃。在一個實施態樣中，將反應混合物攪拌約40小時至約50小時。在另外的實施態樣中，將反應混合物攪拌約43小時至約46小時。在另外的實施態樣中，將反應混合物攪拌約45小時。在另一實施態樣中，將反應混合物攪拌約10小時至約18小時。在另外的實施態樣中，將反應混合物攪拌約12小時至約16小時。在一個實施態樣中，將反應混合物攪拌約12小時，約13小時，約14小時，或約15小時。
在一個實施態樣中，氧化反應係在約40小時至約50小時內完成。在另外的實施態樣中，氧化反應係在約43小時至約46小時內完成。在另外的實施態樣中，氧化反應係在約45小時內完成。在另一實施態樣中，氧化反應係在約10小時至約18小時內完成。在另外的實施態樣中，氧化反應係在約12小時至約16小時內完成。在一個實施態樣中，氧化反應係在約12小時，約13小時，約14小時，或約15小時內完成。在一個實施態樣中，氧化反應係在產生大量的化合物6之過度氧化的雜質(M+16)N-氧化物之前完成。在另外的實施態樣中，當氧化完成時，過度氧化的雜質(M+16)N-氧化物之量為低於10% AUC，9% AUC，8% AUC，7% AUC，6% AUC，5% AUC，4% AUC，3% AUC，2% AUC，1% AUC，0.9% AUC，0.8% AUC，0.7% AUC，0.6% AUC，0.5% AUC，0.4% AUC，0.3% AUC，0.2% AUC，0.1% AUC，0.09% AUC，0.08% AUC，0.07% AUC，0.06% AUC，0.05% AUC，0.04% AUC，0.03% AUC，0.02% AUC，或0.01% AUC。在另外的實施態樣中，當氧化完成時，過度氧化的雜質(M+16)N-氧化物之量為低於3% AUC，2% AUC，1% AUC，0.9% AUC，0.8% AUC，0.7% AUC，0.6% AUC，0.5% AUC，0.4% AUC，0.3% AUC，0.2% AUC，0.1% AUC，0.09% AUC，0.08% AUC，0.07% AUC，0.06% AUC，0.05% AUC，0.04% AUC，0.03% AUC，0.02% AUC，或0.01% AUC。
在一個實施態樣中，化合物6的分離包含濃縮含有化合物6的反應混合物。在一個實施態樣中，化合物6的分離包含添加鹼。在一個實施態樣中，化合物6的分離包含在濃縮化合物6之後添加鹼。在一個實施態樣中，鹼為氫氧化物(例如，NaOH、KOH)。在一個實施態樣中，氫氧化物為KOH。在一個實施態樣中，化合物6係自2-甲基四氫呋喃及乙酸異丙酯分離。在一個實施態樣中，化合物6的分離包含以2-MeTHF清洗含有化合物6的混合物。在一個實施態樣中，化合物6的分離包含在清洗之後移除水層，以獲得有機層。在一個實施態樣中，化合物6的分離包含以食鹽水清洗有機層且移除所得水層。在一個實施態樣中，將以食鹽水清洗且移除所得水層的步驟重複一次、兩次或三次。在一個實施態樣中，化合物6的分離 包含在清洗步驟之後添加IPAc至有機層中。在一個實施態樣中，將IPAc與2-MeTHF混合。在一個實施態樣中，IPAc添加至有機層中造成泥漿的形成。在一個實施態樣中，將化合物6以乙酸異丙酯、乙酸異丙酯/庚烷混合物及庚烷清洗。在一個實施態樣中，乙酸異丙酯/庚烷混合物係呈1：1之比。
在一個實施態樣中，將化合物6純化，其包含將化合物6溶解在DCM中且將溶解之化合物6通過DCM矽膠溶析。在一個實施態樣中，將凝膠以EtOAc沖洗。
在一個實施態樣中，本發明的方法包含步驟3’。步驟3’為化合物6的去保護作用以供給化合物7：
在一個實施態樣中，本發明的方法包含步驟1、2’和3’。在一個實施態樣中，步驟3’的極性非質子性溶劑為二氯甲烷。在一個實施態樣中，步驟3’的酸為甲烷磺酸。在一個實施態樣中，酸對化合物6之比為約5：1。在一個實施態樣中，步驟3’的反應混合物係在約1.5小時至約3小時內完成。在一個實施態樣中，步驟3’的反應混合物係在約2小時至約2.5小時內完成。在一個實施態樣中，步驟3’的反應混合物係在約2小時內完成。
在一個實施態樣中，在步驟3’中形成泥漿。在一個實施態樣中，化合物7的分離包含添加水至泥漿中，移除所得水層且保留DCM層。在一個實施態樣中，化合物7的分離包含添加水至DCM層中且移除水層。在一個實施態樣中，化合物7的分離包含合併水層且以DCM清洗層。在一個實施態樣中，化合物7的分離包含添加鹼。在一個實施態樣中，鹼為氫氧化物(例如，NaOH、KOH)。在一個實施態樣中，氫氧化物為NaOH。在一個實施態樣中，化合物7的分離包含在添加鹼之後乾燥有機層，以獲得固體化合物7。在一個實施態樣中，化合物7的分離包含在添加鹼之後濃縮溶液且添加IPAc。
先前技術的缺點
本發明的方法係改進在先前的’203申請案中所揭示之方法。在’203專利中用於製備化合物7鹽酸鹽之方法描述於流程2中：
如流程2的’203申請案之方法係始自羧酸AA，對其施予使用疊氮磷酸二苯酯(DPPA)之庫爾提斯(Curtius)重排，接著以苯甲醇捕陷異氰酸酯，其產生經Cbz保護之中間物BB。在氫解條件下的去保護作用提供苯胺2’。繼續進行以苯胺2’添加至2,6-二氯-3-硝基吡啶中而給出粗製CC。在以管柱層析術純化之後，對CC施予還原條件且以2-胺基菸鹼醛(5)環化以供給經環化之化合物DD。經環化之產物對苯硼酸之鈴木(Suzuki)偶合反應供給化合物6。在化合物6以二噁烷中的HCl去保護之後，分離出成為非結晶固體的所欲化合物7鹽酸鹽。
’203申請案之方法難以按比例擴增、高的實施成本且不適合以商業規模製造。’203申請案之方法的缺點至少如下：1. 採用具有5%之總產率的線性路徑，2. 使用可能***的疊氮化物化學法，3. 需要高成本的管柱層析術純化，4. 利用鈀化學製備次末中間物6，此導致在7中不可接受的鈀雜質量，5. 在合成開始時引入高成本的材料，及6. 利用使用Na2S2O4之複雜的還原氧化化學法。
本發明的方法為製造7之卓越的路徑且克服上文列示之缺點。例如，本發明的方法將使用鈀的步驟放置在路徑的前期，其減少在最終產物化合物7中的鈀雜質量(如果有)。例如，將涉及鈀的用於產生化合物1之反應(流程 1或流程1’)及產生3之交叉偶合反應(流程1或流程1’)放置在本發明的方法的前期。相反地，’203方法係使用鈀化學法製備次末中間物6，其導致終產物化合物7中的雜質問題。
本發明的方法亦趨同於減少之步驟數量且消除必要的疊氮化物化學法及Na2S2O4(參見流程2，化合物DD之製備)。已知疊氮化物有危險且有毒。Na2S2O4為可燃的固體且可在水分及空氣的存在下點燃。因此，消除必要的疊氮化物化學法及Na2S2O4使得本發明的方法更安全且更實用。
本發明的方法可以大規模進行，反而’203申請案的方法成本高且難以按比例擴增。例如，使用’203的方法製備化合物2’包含對化合物BB施予使用DPPA之庫爾提斯重排，接著以過量苯甲醇捕陷異氰酸酯(參見流程2，化合物BB之製備)。雖然此化學法順應於小規模，但是難以大規模進行且具挑戰性。以小規模進行時，以沉澱及管柱層析術二者的兩次收成製得僅62%之適度產率的經Cbz保護之化合物BB，其以大規模進行時為勞動密集且成本過高。
本發明的方法係使用化合物3作為合成中間物(流程1或流程1’)，其類似於’203合成法中的化合物CC之製備(流程2)。’203方法通常僅供給50%之產率的化合物CC之製備，反而使用本發明的方法供給86%之產率的化合物3。特定言之，化合物3係由1’與2’在DMA中於 Na2CO3的存在下反應而獲得。
’203方法之缺點的另一實例涉及6之去保護作用，其係藉由經二噁烷中的無水HCl處理而直接給出成為非結晶固體的7鹽酸鹽(流程2)。需要非常過量的於二噁烷中的HCl(10當量)。在去保護期間，6之鹽立即自溶液沉澱，使得反應變慢且由於不均相本性而造成對監控的挑戰。經分離之產物有可能為雙-鹽與三-鹽(HCl)之混合物，因為離子層析分析記述一在雙與三鹽的理論值之間的值。
嘗試以’203方法的一些試劑及條件應用於本發明的路徑亦失敗。例如，應用於始自化合物3來製備化合物6之’203申請案的方法具有許多障礙。特定言之，以流程2自CC產生化合物DD的條件利用於本發明的3轉化成6具有許多缺點(流程3)。
令CC轉化成DD的’203方法複雜且以一鍋式反應(流程2)進行。應用’203方法的條件令(本發明的)3之硝基部分還原成苯胺衍生物，接著令其與醛5反應以形成推定之亞胺中間物。分子內加成給出環化中間物6’，其意外地穩定且可在整個反應進度期間以LCMS分析觀察。 以6’之氧化反應供給6。當進行反應時出現許多問題。最困難的問題為在這些條件下大量的去保護之6。在整理期間，經淬滅之水相測出非常酸的pH(例如，pH=3)，同樣地促成大量的去保護之產物。6之沉澱使整理的操作複雜化且使得按比例擴增不太可信。使用該等條件時不利於未來的開發機會。由於以‘203方法的條件應用於本發明的合成路徑之複雜性而開發出新的條件，以克服上述的複雜性。
另一選擇地，用於代替應用’203方法令3轉化成6(其造成6的去保護作用及整理的複雜性)之請求方法為使用兩步驟方法自4合成6(流程4)的新途徑。
第一步驟為令3個別還原成苯胺4，接著形成亞胺，環化及接著氧化。令3以Pd/C(例如，10%)氫解以供給高產率(例如，定量產率)的化合物4。接著使用各種反應條件進行一系列的反應，以測定實施例2的環化可行性 (參見表4)。化合物4輕易地轉化成6；且以大規模分離出約86%之產率的化合物6。
本發明的方法克服’203方法的缺點而得到對大規模製備具有安全性的合成方法。
本發明的方法之開發及最適化
本發明的方法之開發及最適化包含化合物1、1’、2、2’、3、4、6和7之合成。步驟係按以下順序討論：步驟1(化合物3之合成)、流程1中的步驟2(化合物4之合成)、流程1中的步驟3(化合物6之合成)、流程1’中的步驟2’(中間物化合物4及接著化合物6之合成)、流程1中的步驟4或流程1’中的步驟3’(化合物7之合成)，及接著起始化合物1、1’、2和2’之合成。最後討論具有高Pd量的6和7之純化。
步驟1：化合物3之合成
在一個實施態樣中，化合物3可使用置換反應及/或交叉偶合反應而合成(流程5)。
在一個實施態樣中，使用置換反應的化合物3之製備係藉由令化合物1’及化合物2’在極性非質子性溶劑(例如，DMA)中與鹼(例如，Na2CO3，2當量)加熱至約100℃隔夜來進行。一旦反應完成時，通常將反應混合物冷卻至周圍溫度且添加約3%之NaCl水溶液及EtOAc。在一個實施態樣中，將EtOAc層經Na2SO4乾燥且濃縮成油。可將粗製化合物3再溶解在EtOAc中且以額外的水清洗以移除殘餘DMA。在一個實施態樣中，反應係以大規模進行(例如，30克)，且化合物3通常係在整理期間自溶液沉澱。可分離出約64%之產率的化合物3。在一個實施態樣中，萃取溶劑為2-MeTHF。在一個實施態樣中，可添加作為抗溶劑之庚烷以增加分離產率而不降低純度。在一個實施態樣中，自2-MeTHF/庚烷(例如，50/50之2-MeTHF/庚烷(18體積)溶液)結晶出約85%之產率的化合物3。在實施例3中的表6提供化合物3在2-MeTHF及庚烷中的溶解度分析之詳細討論。
在另一實施態樣中，令化合物1與化合物2進行交叉 偶合反應以形成化合物3。在一個實施態樣中，所使用之觸媒量為約5莫耳%，及所使用之磷配體量為約5莫耳%。在一個實施態樣中，通常獲得成為結晶固體的約81%之產率的化合物3，具有極佳的純度(>99% AUC)。在一個實施態樣中，當所使用之觸媒量少於約2.5莫耳%及所使用之磷配體量少於約2.5莫耳%時，則反應可在約23小時之後停止73%(AUC)。在一個實施態樣中，添加約1莫耳%之Pd2(dba)3及約2莫耳%之Xantphos造成在約47小時之後完全轉化成化合物3，其得到成為深紅色結晶固體的約75%之產率的化合物3(98.98% AUC)。實施例4提供導向交叉偶合反應之初步實驗的詳細討論。
置換反應及交叉偶合反應二者得到化合物3(完整的細節係在實施例1中)。然而，經證實以交叉偶合反應有一些缺點。該等缺點為(1)在THF中的反應動力學緩慢；(2)時常需要再裝入觸媒及配體以完成反應；(3)在整理及分離期間需要使溶劑從THF交換至EtOAc；(4)必需經木炭處理以移除雜質；(5)使用過量的起始材料化合物2且在反應完成之後還剩餘大量的化合物2。
在一個實施態樣中，將反應溶劑從THF交換至2-MeTHF，以試著解決上文列示之問題。此容許反應在較高的溫度下進行且亦簡化整理，因為2-Me-THF與水不混溶 且不需要使溶劑交換成EtOAc。然而，此修改未解決上文列示之所有問題。實施例5提供使交叉偶合反應最適化的完整細節。
總之，當使用交叉偶合途徑製備化合物3時，交叉偶合反應緩慢且需要再裝入觸媒及配體以完成反應；費力的分離程序；挑戰移除與2A有關的雜質(參見實施例9)；及在化合物3中存在的殘餘鈀之量提高。需要使用Pd去除劑純化7，以便使最終活性醫藥成分中的Pd符合可接受之量(參見實施例10)。因此，在本發明的方法中，追求1’與2’之置換反應以產生化合物3。
步驟2：化合物4之合成
在一個實施態樣中，化合物4之合成係經由化合物3與氫氣在適度壓力下的催化氫化作用。化合物3之催化氫化作用可在極性非質子性溶劑(例如，EtOAc、THF、2-MeTHF)中與Pd/C(例如，10%，10重量%)在通常40psi之氫氣下進行。通常在約3小時之後，以HPLC分析反應完成。在一個實施態樣中，在經過Celite®過濾而移除觸媒之後，藉由將過濾物濃縮至乾燥而分離出成為泡沫的定量產率之化合物4。在適度的壓力下使用氫氣的反應 通常得到高產率。實施例6提供經探討的其他反應條件。
步驟3：化合物6之合成
在一個實施態樣中，化合物6之合成係藉由令化合物4與化合物5(2-胺基菸鹼醛)在氧化劑及酸的存在下(例如，乙酸)於極性質子性溶劑(例如，甲醇)中進行。研究許多最適化反應以得到在本發明的方法中所使用之條件。參見實施例7。例如，研究溶劑，諸如EtOH、PrOH、甲苯和DMSO，但是反應緩慢。探討以不同比的HOAc/MeOH之混合物及溫度來決定適合的反應條件。在一個實施態樣中，以約9：1(v/v)的酸對溶劑之比供給良好產率的化合物6。在一個實施態樣中，乙酸對甲醇之比為約9：1(v/v)。若將反應的溫度上升至約50℃，可觀察到雜質7：
在一個實施態樣中，在周圍溫度下使用10體積之AcOH/MeOH(約9：1)。在另一實施態樣中，令化合物4(1.0當量)與化合物5(1.05當量)在AcOH/MeOH(10體積)中以敞開於大氣的周圍溫度下攪拌隔夜以供給接近於完全轉化的化合物6。在一個實施態樣中，令化合物4與化合物5在選自由下列所組成的群組之氧化劑的存在下反應：金屬乙酸鹽、金屬過硼酸鹽、金屬氯化物、以鈀為底質之觸媒及彼等之水合物。在另外的實施態樣中，令化合物4與化合物5在鹼金屬過硼酸鹽及其水合物的存在下反應。在另外的實施態樣中，令化合物4與化合物5在選自由下列所組成的群組之氧化劑的存在下反應：乙酸銅、過硼酸鈉、氯化鐵、鈀/碳及彼等之水合物。在另外的實施態樣中，令化合物4與化合物5在選自由下列所組成的群組之氧化劑的存在下反應：Cu(OAc)2˙H2O、NaBO3˙4H2O、FeCl3˙6H2O和10% Pd/C。在另外的實施態樣中，令化合物4與化合物5在NaBO3˙4H2O的存在下反應。
化合物6的分離並不簡單且其需要擴大的研究以決定適合於分離6的條件。參見實施例7。在一個實施態樣中，一旦反應混合物完成時，接著將反應混合物濃縮(55℃)，直到蒸餾停止為止。在一個實施態樣中，添加2-MeTHF，接著添加20%之KOH至pH>13。在一個實施態樣中，移除水層且將有機層以5%之食鹽水溶液清洗。在一個實施態樣中，移除第一次清洗之後的水層且進行以 5%之食鹽水的第二次清洗。在一個實施態樣中，移除第二次清洗之後的水層。在一個實施態樣中，將IPAc(0.5重量%之2-MeTHF)添加至有機溶液中，造成泥漿的形成。在一個實施態樣中，接著將粗製化合物6過濾且以IPAc、IPAc/正庚烷(1/1)及接著正庚烷清洗。在一個實施態樣中，在化合物6於過濾器上經2小時乾燥之後，將化合物6轉移至真空烘箱且在約40℃經隔夜乾燥。在一個實施態樣中，分離出成為淺黃色固體的約86%之產率(佔溶劑含量)，97.3%(AUC)的化合物6。在一個實施態樣中，1H NMR(CDCl3)顯示經分離之化合物6含有0.8重量%之IPAc、0.7重量%之2-MeTHF及沒有庚烷。在另一實施態樣中，主要雜質為以2.3%存在的N-氧化物(M+16)。
在一個實施態樣中，化合物6之純化係藉由將6溶解在DCM中且經過預填充之(DCM)矽膠填料管柱溶析而完成。在一個實施態樣中，接著將管柱以EtOAc沖洗。通常收集到兩個流份且以HPLC分析。在一個實施態樣中，未觀察到N-氧化物雜質。在一個實施態樣中，將流份合併且部分濃縮而得到稠泥漿。在一個實施態樣中，添加正庚烷且將混合物攪拌約15分鐘。將純化之化合物6過濾，以庚烷清洗且在約45℃之真空烘箱中乾燥。在一個實施態樣中，在乾燥約15小時之後獲得成為灰白色固體的化合物6[約89%之回收率，約100%(AUC)]。1H NMR顯示通常僅少量的EtOAc且沒有正庚烷的存在。
在流程1’中的步驟2’：中間物化合物4及接著化合物6之合成
在一個實施態樣中，中間物化合物4之合成係經由化合物3與氫氣在適度壓力下的催化氫化作用。化合物3的催化氫化作用可在極性非質子性溶劑(例如，EtOAc、THF、2-MeTHF)中以Pd/C(例如，10%，10重量%)在通常40psi之氫氣下進行。通常在約3小時之後，以HPLC分析反應完成。在一個實施態樣中，在與化合物5反應之前不分離出中間物化合物4。在適度的壓力下使用氫氣的反應通常得到高產率。在一個實施態樣中，將極性非質子性溶劑以極性質子性溶劑代替。
在一個實施態樣中，化合物6之合成係藉由令化合物4與化合物5(2-胺基菸鹼醛)在氧化劑及酸的存在下(例如，乙酸)於極性質子性溶劑(例如，甲醇)中反應 來進行。研究許多最適化反應以得到在本發明的方法中所使用之條件。參見實施例7。例如，研究溶劑，諸如EtOH、PrOH、甲苯和DMSO，但是反應緩慢。探討以不同比的HOAc/MeOH之混合物及溫度來決定適合的反應條件。在一個實施態樣中，以約9：1(v/v)的酸對溶劑之比供給良好產率的化合物6。在一個實施態樣中，乙酸對甲醇之比為約9：1(v/v)。若將反應的溫度上升至約50℃，可觀察到雜質7：
在一個實施態樣中，在周圍溫度下使用10體積之AcOH/MeOH(約9：1)。在另一實施態樣中，令化合物4(1.0當量)與化合物5(1.05當量)在AcOH/MeOH(10體積)中以敞開於大氣的周圍溫度下攪拌隔夜以供給接近於完全轉化的化合物6。在一個實施態樣中，令化合物4與化合物5在選自由下列所組成的群組之氧化劑的存在下反應：金屬乙酸鹽、金屬過硼酸鹽、金屬氯化物、以鈀為底質之觸媒及彼等之水合物。在另外的實施態樣中，令化合物4與化合物5在鹼金屬過硼酸鹽及其水合物的存在下反應。在另外的實施態樣中，令化合物4與化合 物5在選自由下列所組成的群組之氧化劑的存在下反應：乙酸銅、過硼酸鈉、氯化鐵、鈀/碳及彼等之水合物。在另外的實施態樣中，令化合物4與化合物5在選自由下列所組成的群組之氧化劑的存在下反應：Cu(OAc)2˙H2O、NaBO3˙4H2O、FeCl3˙6H2O和10% Pd/C。在另外的實施態樣中，令化合物4與化合物5在NaBO3˙4H2O的存在下反應。
化合物6的分離並不簡單且其需要擴大研究以決定適合於分離6的條件。參見實施例7。在一個實施態樣中，一旦反應混合物完成時，接著將反應混合物濃縮(55℃)，直到蒸餾停止為止。在一個實施態樣中，添加2-MeTHF，接著添加20%之KOH至pH>13。在一個實施態樣中，移除水層且將有機層以5%之食鹽水溶液清洗。在一個實施態樣中，移除第一次清洗之後的水層且進行以5%之食鹽水的第二次清洗。在一個實施態樣中，移除第二次清洗之後的水層。在一個實施態樣中，將IPAc(0.5重量%之2-MeTHF)添加至有機溶液中，造成泥漿的形成。在一個實施態樣中，接著將粗製化合物6過濾且以IPAc、IPAc/正庚烷(1/1)及接著正庚烷清洗。在一個實施態樣中，在化合物6於過濾器上經2小時乾燥之後，將化合物6轉移至真空烘箱且在約40℃下經隔夜乾燥。在一個實施態樣中，分離出成為淺黃色固體的約86%之產率(佔溶劑含量)，97.3%(AUC)的化合物6。在一個實施態樣中，1H NMR(CDCl3)顯示經分離之化合物6含有 0.8重量%之IPAc、0.7重量%之2-MeTHF及沒有庚烷。在另一實施態樣中，主要雜質為以2.3%存在的N-氧化物(M+16)。
在一個實施態樣中，化合物6之純化係藉由將6溶解在DCM中且經過預填充之(DCM)矽膠填料管柱溶析而完成。在一個實施態樣中，接著將管柱以EtOAc沖洗。通常收集到兩個流份且以HPLC分析。在一個實施態樣中，未觀察到N-氧化物雜質。在一個實施態樣中，將流份合併且部分濃縮而得到稠泥漿。在一個實施態樣中，添加正庚烷且將混合物攪拌約15分鐘。將純化之化合物6過濾，以庚烷清洗且在約45℃之真空烘箱中乾燥。在一個實施態樣中，在乾燥約15小時之後獲得成為灰白色固體的化合物6[約89%之回收率，約100%(AUC)]。1H NMR顯示通常僅少量的EtOAc且沒有正庚烷的存在。
在流程1中的步驟4或流程1’中的步驟3’：化合物7之合成
使用不同的酸(諸如TFA)及不同的溶劑(諸如DCE、苯甲醚和IPA)研究化合物6轉化成化合物7。(參見實施例8)。在實施例8中的最適化研究指出二氯 甲烷(DCM)和甲烷磺酸(MSA)適合於化合物6轉化成化合物7。
在一個實施態樣中，化合物7之合成係藉由將化合物6溶解在DCM中來進行且經約15分鐘添加MSA(例如，最大T=29℃)。在另一實施態樣中，MSA對化合物6之比為約5：1。在一個實施態樣中，在約2小時之後出現稠泥漿，添加水且將混合物攪拌約40分鐘。移除水層且添加水以萃取DCM層。將水層合併且接著以DCM清洗。在一個實施態樣中，將DCM添加至水層中且將混合物製成pH=13之鹼性(例如，以6N NaOH)。將層分離且將水層以DCM再萃取。通常將有機層經Na2SO4乾燥且接著濃縮，造成固體沉澱。在一個實施態樣中，將混合物進一步濃縮且添加IPAc。在一個實施態樣中，將混合物再縮減且添加IPAc。添加額外的IPAc且將泥漿攪拌隔夜。在一個實施態樣中，將化合物7過濾，以IPAc清洗且在真空烘箱(例如，>28 in Hg)中以約45℃約2天乾燥。獲得成為淺黃色固體的化合物7(約87%之產率的，約99.8% AUC)。在一個實施態樣中，1H NMR(CDCl3)顯示分離之7含有IPAc(0.5重量%)及DCM(<0.1重量%)。
起始化合物1、1’、2和2’之合成
化合物1、1’、2和2’之製備需要擴大篩選且最適化以得到安全且高產率的程序。用於製備該等起始化合物的 研究細節提供於實施例9中。
具有高Pd量的6和7之純化
在一個實施態樣中，化合物3係經由交叉偶合路徑而製得，具有高的殘餘鈀量(例如，1888ppm)。若此批料的化合物3繼續存在於後續步驟而至化合物6，則在此批料中的化合物6之殘餘鈀量通常仍很高(例如，281ppm)。因此，為了供給具有少於20ppm殘餘鈀的化合物7，所以啟動自化合物6和7自由鹼移除鈀的純化實驗，以鑑定移除殘餘鈀之方法。參見實施例10。
在一個實施態樣中，去除劑在化合物7自由鹼的例子中比在化合物6中更有效率。在另一實施態樣中，去除劑為QuadraSil MP。在另一實施態樣中，QuadraSil MP被用作為移除化合物7樣品之鈀的去除劑。
定義
為方便起見，將說明書、實施例及所附申請專利範圍中所使用的某些術語收集於此。
本發明的方法係指在本申請案中所述方法中之任一者。
HPLC為高性能液相層析術。
ACN或MeCN為乙腈。
DMA為二甲基乙醯胺。
MTBE為甲基第三丁醚。
EtOH為乙醇。
DMSO為甲基亞碸。
DPPA為疊氮磷酸二苯酯。
NMR為核磁共振。
MS為質譜法。
RB為圓底。
DI為去離子水。
DCM為二氯甲烷。
DCE為1,2-二氯乙烷。
TFA三氟乙酸。
MSA為甲烷磺酸。
THF為四氫呋喃。
2-MeTHF為2-甲基四氫呋喃。
EtOAc為乙酸乙酯。
IPAc為乙酸異丙酯。
IPA為異丙醇。
Xantphos為4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯並哌喃。
在說明書中，單數形式亦包括複數，除非在上下文另有其它明確的指示。除非另有其他定義，否則在本文所使用之所有技術及科學術語具有如一般熟習屬於本發明之技術領域者共同瞭解的相同意義。在衝突的情況下，由本說明書支配。
在本文所使用之所有百分比及比係以重量計，除非另 有其他指示。
將本文所引述之所有發表案及專利文件併入本文以供參考，如同每一該等發表案或文件係具體或單獨指出而併入本文以供參考。發表案及專利文件的引述不意欲承認任一者為有關的先前技術，亦不構成任何對其內容或日期的承認。現以書面說明方式說明本發明，那些熟習所屬技術領域者將認知本發明可以各種實例態樣實施，且前述說明及下述實施例係以例證為目的，並非限制隨後的申請專利範圍。
實施例 實施例1：化合物1、1’、2、2’、3、4、6和7之製備 1之製備
將甲苯(30公升，30體積)、EtOH(6公升，6體積)、2-胺基-3-硝基-6-氯-吡啶(1.0公斤，5.76莫耳)、苯基硼酸(772克，6.34莫耳)裝入配備有溫度探針、氬氣入口及回流冷凝器的100公升夾套反應器中，接著裝入在DI水(6.0公升，6體積)中的K2CO3(1.75公斤，12.67莫耳)之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌10分鐘。將反應混合物以氬氣脫氣30分鐘，隨後將 Pd(PPh3)4(67.1克，1莫耳)添加至反應混合物中，且接著將所得混合物另外脫氣10分鐘。接著將反應加熱至80-85℃。以HPLC認為反應於12小時內完成。將反應冷卻至室溫且以水(10公升，10體積)稀釋。移除有機層且將水層以MTBE(2×10公升，20體積)萃取。將合併的有機層經木炭處理且加熱至50℃經1小時。將熱溶液經過Celite®床過濾且將床以熱(~50℃)MTBE(2公升，2體積)清洗，且將過濾物經硫酸鈉乾燥。將有機層在減壓下以低50℃濃縮，以給出深棕色固體(1.094公斤，88.9%)。將粗製化合物於庚烷(3.5公升，3.5體積)中濕磨3小時，濾出固體，以庚烷(1.5公升，1.5體積)清洗且乾燥，以供給1(980.0克，79.6%，89.6%之純度)，且將化合物以1H NMR(CDCl3及MS特徵化。
1’之製備
將乙腈(1500毫升)、Cu(I)Cl(59.7克，604.0毫莫耳)及亞硝酸第三丁酯(112.2毫升，929毫莫耳)裝入配備有攪拌器、氬氣入口、回流冷凝器及溫度計的3公升三頸圓底燒瓶中。將混合物加熱至40-50℃且接著分批添加1(100.0克，467.3毫莫耳)。將所得混合物在40-50℃下攪拌1小時且以HPLC認為反應完成。將反應 以氯化鈉水溶液(2.0公升，20體積)淬滅且以MTBE(2.0公升，20體積)稀釋。移除有機層且將水層以MTBE(2×1公升，20體積)萃取。將合併的有機層經木炭處理且加熱至50℃。將熱溶液經過Celite®墊過濾且將Celite®墊以熱MTBE(1公升，1體積)清洗，經硫酸鈉乾燥且濃縮，以給出粗製1’(61.1克，60.7%)。將粗製化合物在甲醇(183毫升，相對於粗製物重量的3體積)中濕磨15分鐘。將固體過濾，以甲醇(30毫升)清洗且乾燥，以獲得1’(48.0克，43.4%)。將其以庚烷(100毫升，1體積)於周圍溫度下濕磨1小時，過濾，以庚烷(25毫升)清洗且乾燥，以給出成為黃色固體的1’(42.02克，38.5%，97.6%之純度)。將化合物以1H NMR(CDCl3)及MS特徵化。使用此程序製備額外的批組且結果可見於表1中。
自1製備1a
將1(200.0克，929.3毫莫耳)、THF(1600毫升， 8體積)及DI水(400毫升，2體積)裝入配備有攪拌器、氬氣入口、回流冷凝器及溫度計的3公升三頸圓底燒瓶中。將所得混合物在室溫下攪拌10分鐘，接著經10分鐘期間添加亞硝酸第三丁酯(110.3毫升，929.3毫莫耳，1.0當量)。反應混合物加熱至55-60℃且攪拌14小時(在反應過程期間發現化合物1a自溶液沉澱為固體)。在14小時之後，HPLC分析顯示有~18.7%之1的存在，接著將反應混合物冷卻至40℃且添加亞硝酸第三丁酯(110.3毫升，929.3毫莫耳，1.0當量)，接著加熱至60℃且攪拌20小時。在34小時之後，HPLC顯示5%之1。接著將0.1當量亞硝酸第三丁酯(11.1毫升，92.6毫莫耳，0.1當量)添加至反應混合物中且在60℃下攪拌6小時。在40小時之後，HPLC顯示仍有5%之起始材料，接著將反應冷卻至室溫且將固體過濾，將固體以EtOAc(400毫升，2體積)清洗且乾燥，以供給化合物1a(148.1克；73.8%，95.7%之純度)且以1H NMR(DMSO-d6)及MS特徵化。
自1b及苯基硼酸製備1a
將甲苯(27.0公升，30體積)及EtOH(5.4公升，6體積)裝入配備有溫度探針、氮氣入口及回流冷凝器的 100公升夾套反應器中，接著裝入6-氯-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(900.0克，5.15莫耳)及苯基硼酸(640.4克，5.253莫耳)。將混合物在周圍溫度下攪拌15分鐘，然後添加在DI水(5.4公升，6體積)中的K2CO3(173.9克，11.33莫耳)之溶液。將反應混合物在室溫下以氬氣脫氣30分鐘。添加肆三苯膦靶(178.2克，3莫耳%)，將溶液加熱至95-100℃(內溫為77-79℃)且攪拌3小時。在3小時之後，HPLC顯示2.8%之起始材料及另外單一雜質(15.3%，1.17 RRT)。將反應在相同的溫度下維持3小時。在6小時之後，反應沒有進展，將混合物冷卻至室溫，脫氣30分鐘，添加另一5.0克肆三苯膦靶且將溶液加熱至95-100℃。以HPLC認為反應在1小時完成。將反應混合物冷卻至室溫，將反應以DI水(11.7公升，13體積)稀釋，接著以EtOAc(18.0公升，20體積)稀釋且攪拌1小時。將兩層分離，固體留在水層中。將水層以EtOAc(13.5公升，15體積)萃取。將合併的水層以3N HCl中和至6.2-6.8之pH，當沉澱出更多固體時，將固體濾出，以水(2×2.5公升，5體積)清洗且在真空下以45-50℃經48小時乾燥，以供應成為黃色固體的1a(761.1克，68.9%之產率，78.0%之純度)。將化合物以1H NMR(DMSO-d6)及MS特徵化。
當形成固體時，將合併的有機(乙酸乙酯)層以3N NaOH(15公升)萃取。將有機層分離。接著將水層以3N HCl酸化至5-6之pH，當沉澱出更多固體時，將其濾出， 以DI水(2.0公升)清洗且乾燥，以獲得化合物1a(140.0克，12.7%，93.8%之純度，第二次生成)。
自1a製備1’
將乙腈(6.0公升，5體積)裝入配備有溫度探針、氮氬氣入口及回流冷凝器的20公升夾套反應器中，接著裝入1a(1.2公斤，5.5莫耳)且接著經5分鐘期間添加POCl3(1.2公升，1體積)。將反應混合物經12-15小時緩慢地加熱至70-80℃，然後以HPLC認為反應完成。將反應混合物冷卻至室溫，在低於10℃之冰水(24公升)中淬滅且以低於15℃之6N NaOH溶液(~7.2公升)鹼化至pH：8-9。將沉澱之固體濾出，以DI水(3.6公升，3體積)清洗且乾燥，以獲得成為深棕色固體的1’(786克，60.8%)。將粗製1’溶解在EtOAc(12公升，10體積)中[注意：觀察到一些不可溶固體]且攪拌30分鐘。將溶液經過Celite®床過濾且以EtOAc(3公升，3體積)清洗。將有機溶液經木炭處理，經過Celite®墊過濾且將Celite®墊以乙酸乙酯(3公升，3體積)清洗。將所得過濾物濃縮至乾燥，以供應1’(688.3克，52.9%，98.07%之純度)。將化合物以1H NMR(CDCl3)及MS特徵化。自1a製備1’之批料總結可見於表2和3中。
在甲醇中的1’之泥漿摻合物
將化合物1’[1.78公斤(475.0克，批料2；688.0克，批料3；617.0克，批料4)]與甲醇(1.8公升，1體積)泥漿在20℃下摻合。將泥漿在20℃下攪拌30，隨後過濾。將過濾之固體以甲醇清洗，以供給1’(1.71公斤，96%之產率，99.5% AUC)
B之製備
將甲苯(1.54公升)及水(154毫升)中的粉末狀氫氧化鉀(536克，9.56莫耳，5.6當量)之懸浮液溫熱至45℃。接著添加溴化四丁基銨(28克，0.85莫耳，0.05當量)及1,3-二溴丙烷(379克，1.88莫耳，1.1當 量)，接著經42分鐘逐滴添加在甲苯(500毫升)中的A(200克，1.7莫耳，1.0當量)之溶液。在添加期間溫度上升至95℃，且當添加完成時，接著將混合物加熱至回流。將所得粉紅色泥漿在此溫度下攪拌1小時，在此時以HPLC分析認為反應完成。接著將混合物冷卻至20-25℃且在Celite®墊上過濾。將固體以甲苯(1.0公升)清洗且將所得過濾物以水(2×300毫升)、食鹽水(150毫升)清洗，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，以供給成為橘色油的粗製B(263克)。接著將產物以真空蒸餾(沸點105℃/750毫托)純化，以供給成為無色液體的B[140克，52%，97.7%(AUC)]。存在的主要雜質經鑑定為B2(2.3% AUC)(參見實施例9，B之合成細節)。
C之製備
將固體KNO3(17.0克，0.17莫耳，1.06當量)分批添加至H2SO4(100毫升)中，使溫度保持在<15℃。在攪拌15分鐘之後，添加B(25.0克，0.16莫耳，1.0當量)，使溫度保持在<15℃。在1小時之後，取樣混合物且以HPLC分析，顯示反應完成。接著將混合物倒在冰上且以DCM(200毫升)萃取。將有機層以1M NaOH、食鹽水清洗，且接著經MgSO4乾燥。在濃縮之後，分離出成為橘/棕色固體的C[32.1克，99%，95.5%(AUC)]。 1H NMR(CDCl3)示意材料的純度略低於以HPLC所測定之純度。
D之製備
將固體KNO3(318.1克，3.18莫耳，1.06當量)分批添加至H2SO4(1.9公升)中，使溫度保持在<15℃。在攪拌15分鐘之後，經75分鐘添加化合物B(471.3克，3.0莫耳，1.0當量)，使溫度保持在<20℃。在2小時之後，以HPLC分析混合物，顯示反應完成(70%之C，30%之D)。接著將此反應在周圍溫度下攪拌隔夜，在此時以HPLC分析而沒有剩餘的C。接著將混合物倒在有DCM(3公升)存在的冰(3公斤)上。將有機層以1M NaOH(1.0公升)、食鹽水(500毫升)清洗且接著經MgSO4乾燥。在濃縮之後，添加庚烷(1.5公升)及EtOAc(500毫升)且將混合物在周圍溫度下攪拌4小時。接著將固體過濾且乾燥，以提供成為淺黃色固體的D[365.5克，經兩個步驟為55%，~99%(AUC)]。
自C製備D
將H2SO4(280毫升)緩慢地添加至AcOH(520毫升)中的C(40克，0.19莫耳，1.0當量)之溶液中，引起顯著的放熱(25→65℃)。接著將此混合物加熱至90℃隔夜，在此時以HPLC分析認為反應完成。將混合物冷卻至周圍溫度，倒在冰上且以DCM萃取。將有機層以飽和水性NaHCO3、水及接著食鹽水清洗。在經MgSO4乾燥之後，將溶液部分濃縮且添加庚烷。進一步的濃縮導致D沉澱。過濾且以庚烷清洗，以供給成為淺棕色固體的D[30.0克，69%，99%(AUC)]。
E之製備
將D(10.0克，45.4毫莫耳，1.0當量)在EtOH(50毫升)及6M NaOH(60.6毫升，363.3毫莫耳，8.0當量)中以60℃攪拌隔夜。在17小時之後，HPLC分析顯示反應完成。將混合物冷卻至周圍溫度，以水(60毫升)稀釋且部分濃縮以移除EtOH。在濃縮之後，將混合物以DCM(2×100毫升)清洗且接著將水層以6M水性HCl酸化。將酸性水層以DCM(3×100毫升)萃取，將合併的有機物以食鹽水清洗且經MgSO4乾燥。在濃縮之後，分離出成為棕色固體的E[10.2克，100%，95%(AUC)]。
H之製備
將甲苯(3.85公升，7.7體積)及水(385毫升，0.77體積)中的粉末狀氫氧化鉀(801克，14.3莫耳，5.6當量)之懸浮液溫熱至50℃。接著添加溴化四丁基銨(41.1克，2.81莫耳，0.05當量)及1,3-二溴丙烷(566克，2.81莫耳，1.1當量)。接下來經30分鐘緩慢地添加在甲苯(1.25公升，2.2體積)中的G(500克，2.6莫耳，1.0當量)之溶液，同時使溫度維持在50-85℃。將所得紫色泥漿加熱至回流(100℃)且在此溫度下攪拌1小時，在此時以HPLC分析指出G完全消失。將混合物冷卻至70℃且添加庚烷(5.2公升)。接著將所得泥漿冷卻至周圍溫度且在Celite®墊上過濾。將固體(大量)以甲苯(2.0公升)清洗，將所得過濾物以水(3×500毫升)、食鹽水(500毫升)清洗，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。此提供成為紅色油的粗製產物H[519克，86%，86%(AUC)]。
I之製備
將H2SO4(400毫升)緩慢地添加至AcOH(800毫升)中的H(200克，0.85莫耳，1.0當量)之溶液中，引起顯著的放熱(25→40℃)。將此混合物加熱至90℃隔夜，在此時以HPLC分析指出反應完成。將混合物冷卻至周圍溫度且接著緩慢地添加至冰水(3.0公升)與二氯甲烷(2.0公升)之混合物中。將兩相混合物以額外的二氯甲烷(3.0公升)稀釋且將酸性水層分離。將有機層以水(2×2.5公升)、0.5M水性NaOH(2×2.0公升)及接著食鹽水(500毫升)清洗。將有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，以提供成為棕色油的粗製I(195克)。將粗製I以管柱層析術在矽膠上使用80%之EtOAc/庚烷純化，以供給成為白色固體的I[159克，來自G的74%，>99%(AUC)]。
2之製備
將I(250克，0.98莫耳，1.0當量)及t-BuOH(1250毫升，5.0體積)添加至3公升三頸燒瓶中。將泥漿加熱至65℃且攪拌，直到所有的固體溶解為止(約10分鐘)。小心地經35分鐘分批添加Pb(OAc)4(40.1克，1.13莫耳，1.15當量)，同時使溫度維持在<75℃。當完成Pb(OAc)4的添加時，將泥漿在80℃下攪拌80分鐘，在 此時以HPLC分析反應完成。接著將泥漿冷卻至25℃，且添加Na2CO3(250克，1.0重量當量)，接著添加MTBE(1.9公升)。將泥漿攪拌30分鐘且接著經過Celite®墊過濾而移除固體。將過濾物以10%之水性NaHCO3(3×2.0公升)、10%之食鹽水(500毫升)清洗，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，以給出成為淡紫色的粗製2[301克，94%，89%(AUC)]。將粗製2於10/90之MTBE/庚烷(5.0體積)中再漿化而純化，以提供成為灰白色固體的2[270克，84%，94%(AUC)]。接著將2[270克，0.83莫耳，94%(AUC)]在周圍溫度於1/1之乙腈/水(5.0體積)中經22小時再漿化。將固體過濾且乾燥，得到成為白色固體的化合物2[240克，89%之回收率，95.2%(AUC)]。
接著將此材料與其他批料的2合併且經過二氧化矽塞(填充且使用1/99之MeOH/DCM溶析)溶析而純化。接著將富集之流份濃縮至乾燥(525克2)且藉由在周圍溫度下於MTBE(2.0體積)及庚烷(6.0體積)中漿化而摻合，以獲得均勻的批料。此提供成為白色固體的2[513克，97.2%(AUC)]。
D之製備
將濃縮H2SO4(14公升，4體積)裝入配備有溫度探針、氮氣入口、回流冷凝器及加料漏斗的20公升夾套反應器中，將混合物冷卻至5-6℃且分批添加KNO3(3.183公斤，23.6莫耳)，使溫度維持在介於10-15℃之間。在所得泥漿攪拌15分鐘之後，經90分鐘期間添加B(3.5公斤，22.27莫耳)，使內溫維持在介於10-20℃之間。接著將反應混合物溫熱至周圍溫度且攪拌16小時，當時以HPLC分析認為反應完成。接著將反應混合物倒入冷凍水(~5℃)(35公升，10體積)與DCM(35公升，10體積)之混合物中，使溫度維持在<15℃。將有機層分離且將水層以DCM[21公升(6體積)及14公升(4體積)]萃取兩次。將合併的有機層以1N NaOH(35公升，10體積)、食鹽水(1.75公升，0.5體積)清洗且經無水Na2SO4乾燥。將有機層濃縮，以給出成為灰白色固體的D(3.61公斤，72.7%之產率，83.1% AUC)。
D之製備
將粗製D(3.6公斤)懸浮在MTBE(7公升，2體積)中且在周圍溫度下攪拌30分鐘。接著將固體過濾，以MTBE(700毫升，0.2體積)清洗且在真空下乾燥，以供給成為灰白色固體的D(2.65公斤，54.2%，98.3%之純度)。
自D製備F
將Pb(OAc)4(69.5克，156.7毫莫耳，1.15當量)經5分鐘分四份添加至75℃下在t-BuOH(230毫升，6.0體積)中的D(30克，136.2毫莫耳，1.0當量)之泥漿中。接著將泥漿加熱至80℃經90分鐘，在此時以HPLC分析指出反應完成(沒有剩餘的D)。接著將泥漿冷卻至25℃，且添Na2CO3(30克，1.0重量當量)，接著添加MTBE(200毫升)。將泥漿攪拌30分鐘且接著經過Celite®墊過濾而移除固體。將過濾物以10%之水性NaHCO3(3×200毫升)、食鹽水清洗，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，以給出成為灰白色固體的粗製F[34.0克，86%，92.5%(AUC)]。1H NMR(CDCl3)與所欲產物一致。接著將此材料以未進一步純化的〝原樣子〞用於下一步驟中。
自E製備F
將Et3N(1.10克，10.9毫莫耳，1.2當量)添加至t-BuOH(40毫升，20體積)中的E(2.0克，9.0毫莫耳，1.0當量)之溶液中。將此溶液加熱至75℃，在此時經5分鐘逐滴添加DPPA(2.71克，9.9毫莫耳，1.09當 量)。在81℃下攪拌隔夜之後，以HPLC分析反應完成(沒有剩餘的E)且接著冷卻至周圍溫度。將反應濃縮至乾燥且以使用內標準物(在CDCl3中的富馬酸二甲酯)的1H NMR分析。建基於此分析而發現F之總產率為78%。
F之製備
將t-BuOH(9.25公升，5體積)中的D(1.85公斤，8.174莫耳，98.3%之純度)裝入配備有回流冷凝器、溫度探針及氮氣入口的20公升清潔且乾燥的夾套反應器中，將所得混合物加熱至50-55℃且攪拌45分鐘。將Pb(OAc)4(4.2公斤，9.400莫耳)分四等份添加至此混合物中且將所得泥漿加熱至80℃經2小時。在2小時之後，以HPLC分析認為反應完成。將反應混合物冷卻至~25℃且添加Na2CO3(1.85公斤，17.002莫耳)，接著添加MTBE(10公升，5.5體積)。將混合物攪拌30分鐘且接著經過Celite®床過濾而移除固體。將Celite®墊以MTBE(5公升，2.5體積)清洗。接著將過濾物以10%之NaHCO3水溶液(20.0公升，10體積)、食鹽水(5公升，2.5體積)清洗，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，以給出成為灰白色固體的粗製F(1.9公斤，75.8%之產率，96.1% AUC)。
F之製備
將粗製F(1.9公斤)在45℃下溶解在EtOH(15.4公升，8體積)中且攪拌15分鐘。以維持45℃之內溫的速度緩慢地分批添加DI水(11.2公升，6體積)。將所得白色懸浮液在周圍溫度下攪拌2小時。接著將泥漿過濾，將固體以4：3之乙醇-水混合物(2體積)清洗且在真空下以40℃乾燥，以供給成為灰白色固體的F(1.61公斤，65.6%之產率，99.4% AUC)。
2’之製備
將20/80之MeOH/EtOH(290毫升，10體積)中的F(29克，99.2毫莫耳，1.0當量)之溶液添加至含有5% Pd/C(1.45克，5重量%之裝載量，50%之濕觸媒)的玻璃壓力容器中。將此懸浮液放置在H2(45psi)下且在周圍溫度下攪拌16小時。在16小時之後，以HPLC分析反應完成，且將混合物經過Celite®墊過濾。將過濾物濃縮，以給出成為棕色油的的粗製2’(34克)。接著將粗製2’以管柱層析術(在矽膠上的1：1之EtOAc/庚烷)純化，以提供成為黃色黏油的2’[30.4克，100%，97.7%(AUC)]。此批組的化合物2’中之唯一雜質為2’之胺甲酸異丙酯衍生物(2.3% AUC)。
2’之製備
將EtOH(5.0公升，10體積)裝入配備有溫度探針之2公升不銹鋼熱壓爐反應器中，接著裝入F[500.0克，1.71莫耳，99.4%之純度]及10% Pd/C(25.0克，5重量%)。將反應器以氮氣沖洗，隨後填充氫氣至45-50psi且在周圍溫度下攪拌。在4小時之後，以HPLC認為反應完成。將反應混合物經過Celite®墊過濾且將Celite®墊以EtOH(2公升，4體積)清洗。將過濾物在減壓下濃縮，以供給成為灰白色半固體的2’(456.5克，>100%)。
2’之製備
將粗製2’懸浮在庚烷(1公升，2體積)中且在周圍溫度下攪拌2小時。將泥漿過濾，將固體以庚烷(250毫升，0.5體積)清洗且接著在真空下以35-40℃乾燥，以供給成為灰白色固體的2’(405.0克，91.6%之產率，99.16% AUC)。
經由經Pd催化之交叉偶合反應製備3
將1(30.0克，139.4毫莫耳，1.0當量)、2(47.75克，146.37毫莫耳，1.05當量)、Cs2CO3(99.92克，306.7毫莫耳，2.2當量)添加至N2正壓氣流下的1公升夾套反應器中，接著添加試劑級THF(300毫升，10體積，KF=0.024%之H2O)。攪拌所得懸浮液且以N2沖洗15分鐘。接著添加Pd2(dba)3(1.60克，1.74毫莫耳，1.25莫耳%)及Xantphos(2.02克，3.49毫莫耳，2.5莫耳%)且將反應在N2正壓氣流下以60℃之內溫加熱。在3小時取樣反應且發現僅觀察到3%之產物。添加額外量的Pd2(dba)3(1.60克，1.74毫莫耳，1.25莫耳%)及Xantphos(2.02克，3.49毫莫耳，2.5莫耳%)且將反應自正壓N2轉換成N2毯。在23.5小時之後，以HPLC觀察到73%之產物。添加額外的Pd2(dba)3(1.40克，1.52毫莫耳，1.0莫耳%)、Xantphos(1.80克，3.12毫莫耳，2.0莫耳%)及Cs2CO3(50.0克，153.0毫莫耳，1.1當量)。在30.5小時以HPLC顯示96%之產物及剩餘3.1%之1。將反應再攪拌17小時，且在47小時的總反應時間之後沒有剩餘的1。將反應冷卻至20℃。添加500毫升EtOAc，接著添加250毫升H2O。在兩相混合物攪拌15分鐘之後，移除有機層。將水層以500毫升EtOAc萃取，將合併的有機物以食鹽水(500毫升)清洗，經Na2SO4 乾燥且過濾。將過濾之溶液保持在4℃下45小時，直到可繼續整理為止。將30.0克DARCO活性碳(100網目)添加至乾燥之溶液中且將混合物在45℃下攪拌1小時。將混合物經過Celite®墊過濾，將Celite®以2×300毫升EtOAc清洗且接著在真空中濃縮。將所得紅色泡沫溶解在275毫升DCM中且經由加料漏斗經10分鐘期間添加1.0公升庚烷。將所得紅色溶液以3(100毫克)接種且接著在20℃下攪拌1小時。經15分鐘期間添加庚烷(500毫升)且將所得泥漿在20℃下攪拌18小時。3在溶液中的濃度經測得為5毫克/毫升且接著將泥漿過濾。將固體以200毫升5% DCM/庚烷及接著以2×400毫升庚烷清洗。將固體在真空下以20℃經16小時乾燥，以供給成為橘色細與粗結晶固體的38.34克3(60%，96.5% AUC，SLI 1.1%-〝M-14〞)。在結晶期間，~6克固體鋪蓋於燒瓶。此分離不如建基於5克的試行性實驗所預期般進行。將燒瓶壁上的固體以及經分離之38克溶解在DCM中且與母液合併，並濃縮，以回收3的整體量。在該結晶嘗試失敗期間，發現3的新型多晶形物且容許自EtOAc二次再結晶。
自交叉偶合反應再結晶3：
將粗製固體(66.1克)轉移至500毫升燒瓶中，添加250毫升(4體積)EtOAc且將混合物加熱至回流經30分鐘。接著將溶液冷卻至50℃且以3接種，並保持在50℃ 下15分鐘。接著將泥漿冷卻至20℃且攪拌16小時。在16小時之後檢查3的濃度且得出15毫/毫升。將泥漿過濾，使用過濾物沖洗出燒瓶且將沖洗液添加至過濾漏斗中。接著將固體以50毫升EtOAc、50毫升50%之EtOAc/己烷及最後以100毫升己烷清洗。將所得深紅色固體在真空下以60℃經3小時乾燥。此供給成為深紅色結晶固體的48.4克3(75%，98.9% AUC，SLI 1.0%-〝M-14〞)。
經由置換反應製備3
將1’(48.0克，1.0當量)、2’(59.0克，1.1當量)及Na2CO3(43.4克，2.0當量)裝入2公升3頸燒瓶中。添加DMA(310毫升，6.5體積)且將反應加熱至100℃。在18.5小時之後，以HPLC分析顯示反應完成。將反應冷卻至9℃且添加2-MeTHF(960毫升，20體積)。添加10%之NaCl水溶液(720毫升，15體積)，造成一些固體形成。將混合物攪拌1小時且接著轉移至分液漏斗(以100毫升水沖洗出來的固體)。將層分離且將水層(Vaq~1200毫升)以2-MeTHF(2×200毫升)反萃取。接著將合併的有機物以10%之NaCl水溶液(2×250毫升)清洗且接著以1H NMR分析DMA(0.3重量%)。在溶液保持隔夜之後，取出一等分(6毫升)且以水(3毫升)清洗，此造成很好的相分流(花費>30分鐘)。添加水(650毫升，1/2的批料大小)，攪拌10分鐘，接著 轉移至分液漏斗且容許靜置。在90分鐘之後，出現部份的相分流(Vaq=250毫升)。添加食鹽水(250毫升)，造成相分流。分流出有機層(1300毫升，27體積，Kf=3.45%)且裝入3公升圓底燒瓶中。將燒瓶加熱(大氣下)，蒸餾出一些2-MeTHF。一旦剩餘15體積2-MeTHF(720毫升)時(30分鐘)，再分析溶液的水含量(Kf=0.24%)。接著將反應冷卻至50-55℃且經過濾紙研磨過濾(有非常少的固體存在)。接著將溶液再裝入3公升燒瓶中(在清理燒瓶之後)且將溶液蒸餾至9體積(430毫升)。接著將溶液加熱至70℃且經1小時分批添加庚烷。接著關閉加熱且容許溶液緩慢地冷卻至室溫(在1小時之後的溫度為48℃)。在攪拌70小時之後，以HPLC分析檢查母液的3(2.7毫克/毫升)且接著過濾。將固體以25%之2-MeTHF/庚烷溶液(75毫升，泥漿)，接著以2×240毫升具有相同溶液的置換洗液清洗。將濾餅再以庚烷(240毫升)清洗一次且接著在真空烘箱中於室溫下經20小時乾燥。分離出成為深紅色固體的3(81.1克，86%之產率，99.2% AUC)。1H NMR(CDCl3)分析顯示沒有殘餘溶劑的存在。
4之製備
將化合物3(80.0克，1.0當量)及10% Pd/C(4.0克，5重量%，50%之水潤濕)裝入1公升玻璃燒瓶中。添加THF(400毫升，5體積)且將反應器以氬氣吹洗。 接著將反應混合物放置在周圍溫度的H2(30psi)下且攪拌。在2小時之後，將反應混合物加熱至30℃且攪拌。再4小時之後，將壓力增加至40psi且攪拌隔夜。在16小時之後，以HPLC分析認為反應完成(未偵測到3)。接著將反應混合物經過Celite®過濾且將墊以THF(3×160毫升)沖洗。接著將有機溶液濃縮(VF=90毫升)且添加MeOH(400毫升，5體積)。將混合物濃縮至乾燥，以給出半固體/泡沫。添加額外的MeOH(400毫升，5體積)(不是所有的固體皆溶解)且將混合物濃縮至乾燥，得到成為灰色固體的4[77.0克，98%之產率(佔溶劑含量)，98.9%(AUC)]。1H NMR(CDCl3)顯示4.3重量%之MeOH及0.1重量%之THF。
6之製備
將化合物4(75.1克，1.0當量)裝入配備有吹氣管及熱電偶的2公升圓底燒瓶中。添加AcOH(675毫升，9體積)，接著添加5(22.4克，1.05當量)及MeOH(75毫升，1體積)。接著將空氣經由吹氣管引入反應中。在周圍溫度下攪拌21小時之後，以HPLC分析反應，顯示有1.7%之4、79.7%之6及18.6%之6’的存在。將反應再攪拌24小時，在此時認為反應完成(0.3%之4，1.9%之6’)。接著將反應混合物濃縮(55℃)，直到蒸餾停止為止(經計算之殘餘AcOH=86.3克)。添加2-MeTHF(960毫升，12.8體積)，接著添加20%之KOH(392 克)。需要額外的210毫升20%之KOH以達成pH>13。將混合物攪拌10分鐘且接著容許沉降。移除水層(650毫升)且將有機物以5%之食鹽水溶液(375毫升，5體積)清洗。移除水性部分(390毫升，pH=10)且以5%之食鹽水(375毫升，5體積)進行第二次清洗。移除水性部分(380毫升，pH=7)。省略第三次食鹽水清洗，因為在2次清洗之後獲得中性pH。接著將2-MeTHF經溶劑交換成IPAc(7體積，0.5重量%之2-MeTHF)，造成泥漿的形成。在攪拌65小時之後取樣母液，顯示6之濃度為6.3毫克/毫升。接著將固體過濾且以IPAc(90毫升，1.2體積)、IPAc/正庚烷(1/1，180毫升，2.4體積)及接著正庚烷(90毫升，1.2體積)清洗。在過濾器上經2小時乾燥之後，將固體轉移至真空烘箱且在40℃下經隔夜乾燥，以供給成為淺黃色固體的6[80.9克，86%之產率(佔溶劑含量)，97.3%(AUC)]。1H NMR(CDCl3)顯示0.8重量%之IPAc、0.7重量%之2-MeTHF及沒有庚烷的存在。主要的雜質為以2.3%存在的N-氧化物(M+16)。
6之純化
將化合物6(74.2克)溶解(有細粒的存在)在DCM(560毫升)中且經過預填充(DCM)之矽膠(330克)塞溶析。接著將管柱以EtOAc(3.0公升)沖洗。收集兩個流份(2.5公升，1.0公升)且以HPLC分析。在兩個流 份中未觀察到N-氧化物雜質。將流份合併且部分濃縮(VF=620毫升，8.3體積)，得到稠泥漿。添加正庚烷(620毫升，8.3體積)且將混合物攪拌15分鐘。母液的樣品顯示6之濃度為2.7毫克/毫升。將固體過濾，以庚烷(150毫升，2體積)清洗且在真空烘箱以45℃乾燥。在15小時之後，獲得成為灰白色固體的6[65.9克，89%之回收率，~100%(AUC)]。1H NMR顯示僅微量的EtOAc及沒有正庚烷的存在。
7之製備
將化合物6(65.4克)溶解在DCM(650毫升，10體積)中且經15分鐘添加MSA(60.0克，5.0當量)(最大T=29℃)。在2小時之後，出現稠泥漿且取樣反應(母液)，以HPLC分析顯示沒有6的存在。添加水(460毫升，7體積)且將混合物攪拌40分鐘。移除水層且添加水(200毫升，3體積)以萃取DCM層。將水層合併且接著以DCM(170毫升，2.5體積)清洗。將DCM(650毫升，10體積)添加至水性部分且將混合物以6N NaOH(120毫升)鹼化至pH=13。在添加期間，開始自溶液沉澱出固體且黏在燒瓶面上。在此時顯著地增加鹼的添加速度，造成固體輕易地溶解(最大T=25℃)。這或許是由於7在混合物為足以使固體變得可溶於DCM中的鹼性之前自溶液沉澱的事實。由於在此時缺少放熱，所以一旦出現固體時似乎要審慎地更快添加鹼。將層分離且將 水層以DCM(325毫升，5體積)再萃取。將有機層經Na2SO4(Kf=0.17%)乾燥且接著濃縮至360毫升(5.5體積)，造成固體沉澱。將混合物進一步濃縮(150毫升，2.3體積)且添加IPAc(900毫升，13.8體積)。再減少溶劑體積(VF=245毫升，4體積)且添加(325毫升，5體積)。溶劑比的分析指出DCM量低於目標量(1.6重量%)。添加額外的IPAc(65毫升，1體積)且將泥漿攪拌隔夜。母液的定量顯示7的濃度低於目標量(2.0毫克/毫升)。將固體過濾，以IPAc(2×130毫升，2×2體積)清洗且在真空烘箱中(>28 in Hg)以45℃經2天乾燥。獲得成為淺黃色固體的7(46.9克，87%之產率，99.8% AUC)。1H NMR(CDCl3)顯示有IPAc(0.5重量%)及DCM(<0.1重量%)的存在。
實施例2：形成化合物6之初步最適化
在表4中給出所進行的實驗列表。
作。**代表小瓶溫度。
如可由表4中的數據臆測，DMSO為最好的溶劑(參見項目1-3)且乙酸的使用使反應加速(參見項目4-11)。添加3至4當量的酸顯示最好的反應輪廓。此兩步驟策略亦避免在一鍋式途徑中所觀察的不均相反應本性。一旦完成供給6’的環化反應時，則需要在空氣存在下以易得的氧化反應產生6。最初使用在表4中所測定之條件操作兩個分開的反應，但不幸地出現比預期更低的產率且亦需要管柱層析術(表5)。
實施例3：3在2-MeTHF與庚烷中的溶解度分析
進行一系列的實驗以測試3在2-MeTHF與庚烷之混合物中的溶解度。
實施例4：使用1及2s於交叉偶合反應中產生3的篩選及最適化反應
使用代用品化合物(2s)代替2來篩選條件(使用 Pd2(dba)3及Xantphos)且使交叉偶合反應最適化。將探測此反應的初步實驗總結於表7中。可看出5莫耳%之Pd2(dba)3及Xantphos與Cs2CO3於THF中的組合得到90%之分離產率。90%之產率初步指出此途徑為取得3之可行的選擇。
探討交叉偶合反應之觸媒裝載量。如表8中所見，可將Pd2(dba)3量降低至1.25莫耳%及Xantphos量降低至2.5莫耳%，未觀察到下降的分離產率。亦以表7中所列示的少數反應檢查反應相對於空氣耐受性的穩健性。發現沒必要在添加觸媒之前以起泡氬氣通過反應混合物而使THF脫氣且氬氣毯足以防止觸媒氧化。
實施例5：以100克化合物2使用2-MeTHF作為溶劑之交叉偶合反應的實驗
以100克化合物2使用2-MeTHF作為溶劑進行交叉偶合反應的實驗。反應進度在添加1.25%之Pd2(dba)3及2.5%之Xantphos之後緩慢。利用第二次裝入的Pd2(dba)3(1.25%)及Xantphos(2.5%)與Cs2CO3(1.1當量)推動反應完成(總共45小時)。相分流成為整理期間的問題。漂浮在溶液中的不可溶細粒粉末及以黑色殘餘物敷蓋之反應器壁導致萃取整理期間的困難度。添加食鹽水或溫熱反應混合物不使爭議改進。以移除任何微粒的批料(兩相)過濾供給滿意的相分流且進行剩餘物的萃取整理而沒有變故。以作為抗溶劑的庚烷自2-MeTHF分離出最終產物(產率：72%，純度：96.98%)。
實施例6：製造化合物4的氫化反應實驗
3之催化氫化作用最初於EtOAc(15體積)中以10% Pd/C(10重量%)在40psi氫氣下進行。在3小時之後，以HPLC分析反應完成。在經過Celite®過濾而移除觸媒之後，藉由將過濾物濃縮至乾燥而分離出成為泡沫的定量產率之化合物4。
雖然反應得到高產率，但是進行反應所需之溶劑量使產出量受到限制，其係由於3在EtOAc中差的溶解度。因此希望求得可替代的溶劑用於此反應，以防止差的轉化風險且增加體積效率。為了對付此爭議，在除了2-MeTHF以外的HOAc和THF中評估3的溶解度。選擇該等溶劑，因為6和7自由鹼對該等候選溶劑展現良好的溶解度，且該等溶劑被用於其他的方法步驟中。3在HOAc中的溶解度為24.8毫克/毫升，在2-MeTHF中為100毫克/毫升及在THF中為155毫克/毫升。該等結果示意應該有可能以少於10體積THF中進行氫化反應。在一個實施態樣中，將THF用於氫化反應。在另一實施態樣中，將2-MeTHF用於氫化反應。當使用THF時，經觀察以6體積溶劑使3完全溶解及2-MeTHF需要8體積。在一個實施態樣中，當氫化反應係在40psi氫氣壓力下於40℃下操作時，反應通常在2至3小時內完成。經研究之最後變數為觸媒裝載量。從初步的10重量%之裝載量減少至5重量%而沒有任何反應時間、產率或純度的縮減。
開發4之分離程序作為濃縮至乾燥的替代途徑。當使用THF或2-MeTHF時，則部分濃縮，接著將溶劑交換成2-PrOH(3-5體積)且添加庚烷(10-15體積)作為抗溶 劑，以給出適當的泥漿，當過濾時，其供給成為淺灰色固體的4(95%之產率)，具有高純度(>99% AUC)。
另一選擇地，因為化合物4可溶於HOAc中，所以氫化反應可在HOAc(10體積)中進行且直接轉移至環化/氧化步驟，以直接供給6。當在周圍溫度下施予40psi氫氣壓力時，氫化反應在4小時內完成。以過濾觸媒供給4之澄清溶液，可將其直接用於轉化成化合物6。
亦探討經由3之催化氫化反應而不以氫氣合成化合物4。將化合物3、醛5(1.05當量)、NH4COOH(5當量)及10% Pd/C(50重量%)組合在醇(MeOH或EtOH)溶劑中且加熱至65℃。以HPLC分析指出轉化成化合物6，但是與在40psi之標準的氫解條件相比而反應時間非常長。研究在AcOH及AcOH/二噁烷中不以氫氣之氫化反應，未完全轉化成6。亦探討以省略醛5之逐步方式進行不以氫氣之氫化反應。在該等條件下，3在周圍溫度下於MeOH中以少於4小時輕易地轉化成4。使用10%之MeOH/AcOH溶液的氫化反應可成功。使用AcOH作為溶劑亦給出4，然而反應停滯，其為先前證明可成功使4轉化成6的溶劑。在使反應條件最適化的嘗試中，發現反應可使用10%之MeOH/AcOH(10體積)與NH4COOH(5當量)及30重量%之觸媒裝載量操作，以供給4。接著將觸媒濾出且將醛5直接引導成6。不幸地，若保持延長的反應期間(>24小時)，則產生額外的雜質。因為在40psi氫氣下進行3轉化成4沒有爭議，所以不進一步追求 不使用氫氣而使氫解最適化的努力。
實施例7：使4轉化成6的篩選及最適化
進行一組篩選反應以研究使4轉化成6’，其接著可氧化成6。最適化係藉由評估溶劑EtOH、PrOH、甲苯和DMSO與兩個各1.1及3.0當量醛5而開始。該等反應係以100毫克4進行。將結果總結於表9中。
亦將化合物4和5在氮氣下於富馬酸的存在下於甲苯中回流，以Dean-Stark阱移除水。反應非常遲緩且反應純度輪廓不樂觀(表10)。
建基於表9中的結果，難以防止6’氧化成6。有可能使4在溫和的條件下直接轉化成6。反應係在HOAc/MeOH(9/1，47體積)中進行。如表11中的數據可見，純度輪廓係藉由使用此溶劑系統而改進，與以其他系統所觀察的結果相比。
以減少的反應體積及僅略過量(1.05-1.1當量)的化合物5研究其他的最適化反應。反應在升溫下於4小時內完成(或接近完成)(表12-14)。然而，產生新的雜質：雜質7，且在更濃縮的反應中更大量。反應在周圍溫度下緩慢，但是其給出更有利的純度輪廓，避免雜質7的形成。
從所收集的所有數據進一步研究所選擇之溶劑體積在周圍溫度下為10體積之AcOH/MeOH(9：1)。令化合物4(1.0當量)與化合物5(1.05當量)在AcOH/MeOH(10體積)中以敞開於大氣的周圍溫度下攪拌，以供給接近於完全轉化的化合物6。
更特定言之，當反應在周圍溫度下攪拌時，直到4消耗為止，將反應溫度增加至50℃再經2小時，以促進任何剩餘的6’轉化成6(表15)。另一選擇地，將反應在周圍溫度下攪拌較長的時間(24小時)，最終導致完全轉化成6。因此，該等數據示意一旦完成4轉化成6的反應，反應混合物的總純度不受到熱的影響，假設以施加熱驅動反應完全轉化成6。
探討更多用於評估增加5之裝載量(1.2當量相對於1.05)的影響之研究。研究顯示增加5之當量對反應具有不利的影響。未觀察到反應速率增加及大量的雜質7形成。
完成更多用於評估改變HOAc/MeOH之溶劑比的影響 以及溫度(50℃相對於20℃)對反應的影響。如表16中所見，在6小時的4對6’或6之消耗比於兩個溫度下相似，與溶劑比無關，但是自6’氧化成6之速率係取決於溫度更甚於乙酸量。當反應在20℃下操作時，雜質輪廓更有利，以HPLC分析(AUC)具有<1%之未知雜質。
接著將此步驟的開發焦點移轉至整理。試驗反應係在50℃下以1：9之MeOH/HOAc(10體積)與1.05當量醛5以5.0克之規模(4)操作。反應最後供給粗製反應混合物，將其以HPLC分析而具有1.0%之4、93%之6、0.2%之6’及0.9%之7。在濃縮以移除大量乙酸之後，將殘餘物溶解在EtOAc中且使用鹼性水洗液移除殘餘HOAc。接著將EtOAc溶液濃縮至5體積且發生結晶。在泥漿於周圍溫度下攪拌4小時之後，將固體以過濾分離且在真空下乾燥。此途徑供給成為灰白色固體的6，具有67%之產率(98.4% AUC)。
雖然此初步試驗非常樂觀，但是在後續較大規模的實驗中遭遇障礙。一項爭議為乙酸的中和期間常獲得乳液。研究多種溶劑系統且評估6之溶解度以估算萃取效率(表 17)。
當IPAc及水添加至反應混合物中時，觀察到適合的相分流。然而，一旦將IPAc層分離且經鹼處理以中和殘餘乙酸時，則會形成乳化。由於6在EtOAc和IPAc中的低溶解度，所以在完成整理之前亦有6自溶液沉澱的爭議。
亦探討DCM/水系統，雖然沒有6過早結晶的爭議，但是在HOAc的中和期間持續有乳化問題。嘗試中和反應至~5-6之pH以避免鹼性水層。此程序確實避免乳化，但是不完全足以中和AcOH。添加額外的水洗液亦導致乳化問題。由於在水中所形成之鹽的溶解度而推斷用於淬滅AcOH之鹼亦可能造成差異。在初步實驗中使用水性NaOH。當使用DCM作為有機溶劑時，KOH的使用不具有任何實質的影響。
所研究之第三溶劑系統為2-MeTHF/水。最初實現有利的相分流，雖然需要比使用DCM(10體積)時更多有機溶劑(15體積)。此系統在鹼化時遭受相同的乳化爭議。亦以此系統篩選不同的鹼，包括KOH和NH4OH。當使用NH4OH時，則發生大量的排氣(off-gassing)。當使用KOH時，則改進乳化形成。因此，選擇KOH作為整理時的鹼之選擇。過早結晶的爭議亦為2-MeTHF中的風險。然而，經測定此僅為若混合物在整理期間冷卻時的風 險。若將混合物在淬滅期間溫熱(~40-50℃)，則所有的固體留在溶液中。一旦完成HOAc的中和時，從2-MeTHF至IPAc之簡單的溶劑交換供給具有良好產率及純度的6[>80%，~99%(AUC)]。
為了減少需要中和的AcOH量，所以在評估水性整理之前蒸餾一部分的AcOH。穩定性研究顯示反應混合物對濃度(15體積，下降至4體積)以及延長之保持時間(>1天)具有穩定性。建基於此訊息而進行一系列的實驗，其中將AcOH在中和之前部分移除(至4體積)。實驗的總結可見於以下的表18中。經測定蒸餾出AcOH顯著地減少整理體積且在未來的實驗中執行。
雖然已確立6之分離程序，但是以LCMS分析偶爾在使用此程序合成且分離之6的一些批料中偵測到M+16之雜質量(<4% AUC)。仍不瞭解為什麼及在何處形成此雜質。一旦形成雜質，則難以再結晶而清除。將雜質帶入去保護步驟及在7之分離期間清除亦不成功。發現使用以EtOAc溶析之6的矽膠過濾成功地移除雜質。
實施例8：用於合成7的最適化
從6合成7的初步嘗試包含添加TFA(10當量)至6之DCM溶液(10體積)中。整體轉化係在周圍溫度下於15小時之後完成。增加至40℃之溫度使轉化時間減少至4小時。經評估的其他溶劑為DCE、苯甲醚和IPA。在後兩個例子中，自溶液沉澱出化合物6與7之混合物(據推測為TFA鹽)。DCE係在80℃下經1小時之後供給完全轉化。雖然轉化成7相對容易做到，但是有整理的問題，使用多重條件造成自溶液沉澱出黏性固體。
一旦確立反應淬滅條件，則進行許多分離7的實驗。以水性HCl萃取造成固體沉澱於水層中。以不同的酸(包括檸檬酸和甲烷磺酸(MSA))研究其他的實驗以避免沉澱。發現MSA在整理期間不導致固體沉澱。此容許水層以DCM清洗以移除雜質，包括殘餘的6。
自MSA水層分離7係藉由添加DCM，接著以水性NaOH鹼化以萃取7自由鹼至DCM層中而完成。此程序在萃取過程期間不使固體沉澱，使先前遭遇的爭議減至最低。藉由濃縮DCM體積以誘發結晶，接著添加庚烷作為抗溶劑而開發出自DCM溶液分離。後續實驗顯示藉由溶劑自DCM交換成2-PrOH而供給徹底過濾之泥漿。由於7在各種常用溶劑中差的溶解度，所以可用於有效萃取7之可能的候選溶劑不限於DCM(表19)。
建基於整理及7之分離期間成功的使用MSA而嘗試使用MSA(5當量)代替TFA進行6之去保護。經MSA調介之反應在周圍溫度下比TFA更容易做到(1小時)。使用經過DCM萃取法的上述整理。
實施例9：研究化合物1、1’、2和2’之合成 9a)：研究化合物1和1’之合成
途徑中之一者(流程6)指望於市場上可取得6-氯-2-胺基-3-硝基吡啶與苯基硼酸之間的鈴木反應，以供給1。幸好1不僅為合成3之所欲起始材料，並亦為合成1’之中間物。
鈴木反應含有使反應規模化及使產出量達到最大的兩個主要問題。程序需要大體積的溶劑(85體積)且亦使用約2莫耳%之Pd(PPh3)4觸媒。
為了減少溶劑量及降低Pd(PPh3)4之觸媒裝載量，所以進行簡要的最適化系列。發現溶劑量可能降低至36總體積及Pd(PPh3)4之觸媒裝載量可能減少至1莫耳%而不降低1之產率或純度。將結果總結於表20中且最適化條件的代表性程序可見於實施例章節中。
化合物1’可經由桑德邁爾(Sandmeyer)反應的程序合成(流程6之步驟2)。雖然可能合成1’，但是反應得到低產率(30-40%之分離產率)。兩個主要的副產物經鑑定為1之脫鹵化及水解產物。進行替代條件的簡要篩選且將結果總結於表21中。如表21中所示，無水乙腈(MeCN)以及使用替代的氯化物源(TMSCl)、新鮮CuCl或代替MeCN的二噁烷不衝擊分離產率。
改進桑德邁爾反應之產率所遭遇的困難造成對獲得1’之替代條件的搜尋。經觀察在桑德邁爾反應中的主要雜質之一為羥基衍生物1a。當1a經POCl3處理時，則獲得良好產率(80%)的1’。初步開發使1轉化成1a之方法，隨後進行POCl3反應以獲得1’(流程7)。藉由在水性THF中進行桑德邁爾反應而獲得適度產率及純度的1a(表22)。最初以純的POCl3進行反應(5體積)，但是發現使用乙腈作為溶劑亦運作得很好且可將裝入的POCl3減少至1體積(表23)。
使用POCl3使1a轉化成1之能力不僅增加1’之分離產率，並且事實上有可能容許以市場上可取得的1b製備1a而沒必要以重氮化學法。使用苯基硼酸及1b之鈴木反應係以一個步驟提供1a(流程8)。以6-氯-3-硝基吡啶-2(1H)-酮與苯基硼酸及Pd(PPh3)4進行熟悉的鈴木反應以製備1a的初步嘗試於表24中提出。鈴木反應通常可成功，但是在所有的情況中皆觀察到未經鑑定之雜質。挑戰清除此雜質，但是後來發現雜質可在POCl3反應之後的1’之分離期間清除。
9b)：化合物2及2’之開發
流程9和10例證產生化合物2及2’之合成步驟。
9bi)：B之合成
B之合成評估如下：將粉末狀KOH(5.6當量)、水(0.77體積)、甲苯(7.7體積)與催化量溴化四丁基銨(0.05當量)之混合物加熱至45℃。接著添加單一份1,3-二溴丙烷(1.10當量)，接著緩慢添加在甲苯(5.0體積)中的苯基乙腈A(1.0當量)之溶液。經45分鐘添加此溶液，同時使反應溫度維持在55-85℃。在化合物A的添加期間沉澱出大量的白色固體。接著將混合物加熱至回流(98-102℃)經1小時且以HPLC分析。在1小時之後，消耗完化合物A且認為反應完成。在此階段將反應混合物冷卻至70℃且接著以正庚烷(10.4體積)稀釋，以沉澱出額外的無機鹽。在混合物冷卻至20-30℃之後，以過濾移除固體且將過濾物以水和食鹽水清洗。在經MgSO4乾燥之後，將過濾物濃縮，以提供成為黃色油的粗製B(通常>90%之粗製物質量回收率)。接著將此粗製油經真空蒸餾純化(750毫托，bp=105-110℃)，以提供B(通常50-60%之產率)。經蒸餾之B通常含有量在從2-4%之範圍內的的單一雜質B2(HPLC，AUC)。製備 四批規模範圍從50克至500克之化合物B，未遭遇任何按比例擴增的困難。
研究使用4-硝基苯基乙腈之上述途徑作為C之替代途徑。在多重實驗中，反應混合物轉變成黑色焦油，接著添加4-硝基苯基乙腈至甲苯及水中的KOH中。
9bii)：C和D之合成
B轉化成C係藉由緩慢地添加B溶液至H2SO4中的KNO3之混合物中，同時使溫度維持在低於15℃。小規模(25克)的反應在少於1小時完成且藉由將溶液倒在冰上而淬滅。在萃取整理之後，此途徑提供成為自由流動之黃褐色固體的C[99%之產率，95%(AUC)]。然而，在按比例擴增時(500克)，反應難以在C停止。反而C意外地進一步水解成D。在2小時之後，在反應混合物中沒有剩餘可偵測的B，然而以HPLC觀察到70%之C及30%之D(AUC)。在反應混合物攪拌隔夜之後，C完全轉化成D。將混合物倒在冰上且以DCM萃取。在濃縮DCM溶液之後，將殘餘物溶解在熱EtOAc(500毫升)和庚烷(1.5公升)中且緩慢地冷卻至周圍溫度，以誘發結晶。此提供成為淺黃色固體的純D[自B經兩個步驟的55%之產率，99%(HPLC，AUC)]。很可能進一步最適化，可 改進來自此結晶的產率，因為母液的分析顯示仍有相當純的D存在(92% AUC)。然而，自此母液分離第二收成物的粗略嘗試不成功，導致出油且不結晶。
9biii)：從C合成D
因為B可以一鍋式輕易地轉化成D，所以只簡要地檢查C轉化成D。有兩種使H轉化成I之可能路徑。一種方法使用在DMSO中的30%之水性H2O2及K2CO3。為了避免可能顧慮較大規模的過氧化物，所以不測試該等條件。反而追求使用在H2SO4中的HOAc(或TFA)之條件。因為發現該等條件對H進行得很好，所以當應用於使C轉化成D時，似乎合理地期待類似的成功。在C於HOAc(13.0體積)及H2SO4(7.0體積)的存在下加熱至90℃經19小時時，以HPLC分析完全轉化成D。接著將混合物倒在冰上，且在萃取整理之後，將D藉由自DCM及庚烷沉澱而純化。此提供成為黃褐色固體的D[69%之產率，以HPLC為99%(AUC)]。亦探討TFA條件。雖然反應可在代替90℃的室溫下進行，但是反應不在19小時內進行完成。在整理之後有良好的分離產率(82%)，但是整體純度較低(以HPLC為92% AUC)。
9biv)：E之合成
研究E之合成，以產生D之羧酸衍生物。經推測使用在第三丁醇中的E及DPPA的庫爾提斯重排條件可能為 使用Pb(OAc)4來合成F之適合的替代。發現D可在EtOH及6M NaOH的存在下於60℃下輕易地轉化成E。在水性整理之後，定量分離出成為黃褐色固體的E(99% AUC)。可直接使用未進一步純化的此材料。
9bv)：經由Pb(OAc)合成F
F之合成係藉由修改自I製備2之程序而完成。用於製備2之方法包含分批添加Pb(OAc)4至75℃下在第三丁醇(5.0體積)中的I之溶液中。然而，D在75℃下不如I溶於第三丁醇中一樣溶於第三丁醇(5.0-6.0體積)中。當以小規模(30克)進行D轉成F時，順利添加Pb(OAc)4且認為反應在75℃下以1小時之後完成(D的較低溶解度不改變反應的結果)。在整理及分離之後，獲得85%產率的F，然而具有差的純度(92.5%)，有兩個明顯的雜質。一個雜質經鑑定為胺甲酸異丙酯衍生物F2(5%)，推斷其為第三丁醇中的少量異丙醇之結果。其他雜質(2.5%)未經鑑定。接著將此材料直接轉化成2’且將所得產物以矽膠層析術純化，以清除在F中存在的兩種雜質。
接著將D轉化成F按比例擴增至200克且未遭遇障礙。藉由在MTBE(1.5體積)及庚烷(3.0體積)中再漿化而純化之後，以200克反應提供成為白色固體的化合物F[178克，67%，92.0%(AUC)]。單一最大雜質為胺甲酸異丙酯衍生物F2[6.5%(AUC)]。接著將過濾物濃縮至乾燥，以提供額外成為棕色固體的F[48克，18%，72%(AUC)]。
在使雜質F2的形成減至最少的嘗試中，使用HPLC級第三丁醇(99.8%之純度)代替試劑級第三丁醇。將D(50克)轉化成F[38克，57%，96%(AUC)]且發現僅含有3.1%之雜質F2。接著在較低的溫度下(45℃相對於75℃)評估另一嘗試抑制雜質形成的反應；然而在45℃下未觀察到D轉化成F。
同時嘗試開發用於移除胺甲酸異丙酯雜質F2之方法。自MeOH或EtOH及水再結晶以提供適度的純度升級(雜質從2%下降至1%)。亦嘗試施予材料第二次再結晶，但是此策略未移除殘餘的F2(剩餘~0.6%)。接著藉由探討胺甲酸Boc-及第三丁酯基團的反應性差異來鑑定移除此麻煩雜質的短時間解決辦法。當經HCl處理時，F之Boc基團輕易地裂解且形成水溶性HCl鹽。胺甲酸異 丙酯衍生物F2不與HCl反應且因此可接著於水性整理期間洗除，且化合物F-自由鹼可藉由在pH=11下以萃取整理回收。以5克規模分離出定量產率的化合物F-自由鹼，沒有化合物F2雜質。
接著使用標準條件(DCM、Boc2O和Et3N)檢查F-自由鹼之去保護作用且發現有很大的問題。在反應過程期間形成大量的非所欲對稱性尿素衍生物(20%，圖3)與所欲F(80%)。接著藉由緩慢地添加化合物F-自由鹼至DCM中的過量Boc2O及Et3N中來進行另一反應；然而此意外給出甚至更多的對稱性尿素副產物(45%)。最後鑑定完全抑制對稱性尿素形成的條件。在兩相條件下，以1M水性NaOH、THF及Boc2O(1.5當量)給出具有良好產率及高純度的所欲產物F[81%，>99%(AUC)]。
9bvi)：經由NaOH/溴合成F
亦探討使用霍夫曼(Hofmann)重排條件的F之合成。將D溶解在MeOH中，經MeOH(4.3當量)中的25重量%之NaOMe處理且接著冷卻至5℃。將Br2(1.0當量)逐滴添加至反應混合物中，以誘發溫和的放熱。接著將反應混合物溫熱至周圍溫度且攪拌1小時。在此時之 後，以HPLC分析反應完成，且接著以緩慢添加的NH4Cl飽和水溶液(40體積)淬滅。在淬滅期間自反應混合物結晶出成為大片狀白色固體的產物(F-OMe)。分離出該等固體且乾燥，以提供成為白色固體的胺甲酸甲酯衍生物化合物F-OMe[81%，>99%(AUC)]。
亦探討在水及乙腈中(產生化合物F-自由鹼)或在MeOH中(產生化合物F-OMe)的第二組條件，其中氧碘苯係藉由Oxone®在碘苯上作用而當場產生。雖然有些效果，但是該兩種反應需要冗長的反應時間(>41小時)來達成適度的轉化。在水及乙腈中，在41小時之後以31%之轉化率(HPLC)成為化合物F-自由鹼。在MeOH中，在46小時之後以73%之轉化率(HPLC)成為化合物F-OMe。這兩種反應被認為太慢而在此沒有用且未以此試劑系統進行進一步的運作。
雖然有極佳的路徑製備化合物F-OMe，但是未於先前確立用於使F-OMe反轉化成化合物F之方法。探討多種條件(表25)，然而僅一組條件(在HOAc中的HBr)有效。使用在HOAc中的HBr之主要缺點為去保護期間形成多種副產物。在該等實驗之後，為了更樂觀的線索而放棄胺甲酸甲酯路徑。
9bvii)：經由DPPA合成F
評估自第三丁醇中的E及疊氮磷酸二苯酯(DPPA)來合成F。使用DPPA有可能避免兩個與使用Pb(OAc)4相關的主要缺點。第一個為Pb(OAc)4難以處置及分批裝入反應中。當暴露於空氣及/或水分時，此種黏性固體逐漸潮解且變黑。避免Pb(OAc)4的第二個原因為產生大量的PbCO3廢物，接著必須將其處理。使用DPPA將消除該兩個顧慮的缺點，因為其為容易處置且產生磷酸二苯酯作為副產物的液體。初步嘗試藉由緩慢地添加DPPA(1.1當量)至75℃下在第三丁醇(20.0體積)中的E(1.0當量)及Et3N(1.1當量)之溶液中來進行E轉化成F。在75℃下16小時之後，以HPLC分析反應完成。然而，在嘗試以管柱層析術(在矽膠上於庚烷中的5-20%之EtOAc)純化F的期間，僅分離出少量的F[26%之產率，99%(AUC)]。低產率歸因於管柱層析術期間可能的F結晶。此解釋看似可行，因為後來測定出F在EtOAc及正庚烷中具有低的溶解度。
因此，重複反應且在完成時，將混合物以1M水性NaOH淬滅且在周圍溫度下攪拌3小時。在整理之後，自EtOH(8.0體積)及水(6.0體積)結晶而分離出產物。此方法提供成為黃褐色固體的F[55%，88.3%(AUC)]，其僅含有單一雜質[胺甲酸異丙酯衍生物F2，11.7%(AUC)]。有趣地藉由結晶而完全移除DPPA副產物。 接著進行最後實驗以定量在粗製反應混合物中存在的F量。在水性整理之後，定量NMR(使用富馬酸二甲酯的CDCl3)顯示在粗製混合物中有78%之E存在的效能。亦有胺甲酸異丙酯雜質F2的存在[6.8%(AUC)]。雖然此反應進行得很好，但是不可避免麻煩的胺甲酸異丙酯副產物F2的形成。
接著使用不同的親核劑進行許多額外的實驗，以捕陷由DPPA所產生的中間物異氰酸酯。該等實驗的主要目標為藉由避免使用市場上的第三丁醇來防止胺甲酸異丙酯雜質F2的形成。每一反應(表26)係藉由在Et3N(1.1當量)的存在下施予E(5克，1.0當量)至甲苯或THF(20體積)中的DPPA(1.1當量)來進行。
建基於6M水性HCl淬滅實驗的成功(表26)，以大規模重複此實驗。將E(11.9克)使用在甲苯中的DPPA與Et3N而轉化成異氰酸酯且以6M水性HCl淬滅。然而，這次以HPLC分析定期監測異氰酸酯轉化成F-HCl鹽，代替在升溫下攪拌隔夜。在6M水性HCl的存在下以75℃加熱2.5小時之後，HPLC分析顯示沒有剩餘的 異氰酸酯中間物且認為反應完成。接著在水性整理期間出現問題且形成嚴重的乳化。回想起來，乳化可能是由於不在75℃下攪拌經6M HCl淬滅之反應混合物(如小規模實驗所進行)。有可能藉由僅攪拌2.5小時而使DPPA副產物(磷酸二苯酯)不完全水解至在75℃下加熱隔夜之反應的程度。以HPLC分析監測異氰酸酯中間物的消耗之決定可導致DPPA副產物不經意的部分水解。在未來亦應監測反應的DPPA副產物的消耗。接著乳化爭議導致比欲發展成F的F-自由鹼之正常純度更低。此接著造成來自此路徑的經分離之F的低產率及純度[80%，79%(AUC)]。此方法值得再研究以滿足該等推斷。
9bviii)：2’之合成
F轉化成2’初步係藉由在45psi氫氣下施予在MeOH(10體積)中的F(5克)至5%之鈀/碳(50重量%之水潤濕觸媒)來進行。在攪拌17小時之後，以HPLC分析反應完成，且將混合物經過Celite®墊過濾。接著將過濾物濃縮，以提供成為黃色油的約定量產率之2’(4.6克)。接著將反應按比例擴增至29克F。由於對較大規膜的可燃性顧慮而嘗試在代替MeOH的EtOH中操作反應；然而，F在EtOH中具有差的溶解度差。研究以20%之MeOH於EtOH(10體積)中的混合型溶劑系統作為折衷。在攪拌16小時之後反應完成。將過濾物濃縮成黃色油(34克)且接著結合5克實驗的層析純化(40/60之 EtOAc/庚烷，矽膠)。獲得成為黃色油的2’[30.4克，99%之產率，97.7%(AUC)]。最後使用MeOH(10體積)進行170克規模的反應且以類似於先前兩個實驗進行反應。在經過Celite®過濾之後，將過濾物濃縮成黃色油，其在周圍溫度下靜置隔夜時固化。此提供2’[154克，100%，98.3%(AUC)]，其僅含有單一雜質[2’之胺甲酸異丙酯衍生物(1.7%)]。
9bix)：H之合成
程序包含緩慢添加在甲苯(3體積)中的G(1當量)之溶液至50-85℃下的KOH(5.6當量)、水(0.77體積)、甲苯(7.2體積)、1,3-二溴丙烷(1.1當量)與溴化四丁基銨(0.1當量)之兩相混合物中。在添加期間，反應混合物變得非常濃稠且出現大量白色固體(據推測為KBr)。在反應完成之後，將混合物冷卻至室溫且以庚烷(10.4體積)稀釋，沉澱出額外的固體。接著將批料過濾且將過濾物以水(3體積，兩次)清洗，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。此提供成為紫色油的粗製H[>90%之產率，82-91%(AUC)之代表純度]。接著慣例地以未進一步純化的此材料用於下一步驟中。存在的主要雜質很可能為寡聚合副產物及來自經歷HBr(H2)消除的未環化之中間物的對應烯烴。
所引入的第一個修改為以50%之水性NaOH代替粉末狀KOH。此避免KOH之放熱溶解且使較大規模的操作上更簡單。不幸地，50%之NaOH沒有效，且僅以16%之轉化率達成為H連同許多新的雜質形成。所研究的第二個修改為增加反應的稀釋，嘗試使濃稠泥漿變稀。當甲苯及水的體積加倍時，僅觀察到泥漿的邊緣厚度有差別。水量加倍的不意欲結果亦造成回流溫度被壓抑至95℃(正常為100-105℃)且未發生G轉化成H。為了達到100℃，在大氣壓力下蒸餾出水(Dean-Stark阱)，直到回流溫度到達100℃為止。反應在100℃下於1小時內完成且提供平均產率及純度的H。建基為此結果，將程序條件用於按比例擴增的規模。將三個較大規模的批料結果總結於表27中。
9bx)：I之合成
用於製備I的條件與那些用於製備D的條件相同。雖然HOAc及H2SO4條件運作得很好，但是該等條件含有將混合物加熱至90℃的較大規模之安全性顧慮。在避免加 熱至90℃的嘗試中，評估在周圍溫度下使用TFA及H2SO4的互補條件。在周圍溫度下以TFA(4體積)及H2SO4(1體積)處理H(10克規模)，在26小時之後以95%之轉化率(以HPLC分析)成為I。接著將反應混合物倒入冰水中且以DCM萃取。將有機層以飽和NaHCO3清洗，乾燥且濃縮，以給出含有大量殘餘TFA之粗製I。因為水性整理未有效地移除TFA，所以未進一步追求該等條件。
使用HOAc及H2SO4條件完成四個中間規模的批料。在通用程序之後，將H在HOAc(4體積)及H2SO4(2體積)的存在下加熱至90℃，直到H消耗為止(以HPLC分析<1% AUC)。接著將反應冷卻至周圍溫度且藉由倒在冰及水上而緩慢地淬滅。在以DCM萃取整理之後，將粗製I以矽膠層析術純化。將結果總結於表28中。
在一個情況中(表28的項目2)，粗製I在周圍溫度下靜置時固化。接著自EtOAc再結晶出此材料。亦以經分離為油的粗製I嘗試此再結晶策略，但是不成功。I在裝載於EtOAc/庚烷之矽膠管柱上時亦部分結晶。為了避免此爭議，在裝載於管柱上之前，最好將粗製I使用DCM預吸收在矽膠上且接著濃縮矽膠泥漿至乾燥。亦評估MTBE填料管柱(plug column)作為EtOAc及庚烷層 析術之替代物(表28的項目3)。不幸地，僅評估一次MTBE填料管柱且給出低的回收率(51%)。很可能是I在矽膠上結晶及接著不可輕易地再溶解。
9bxi)：2之合成
2之合成係藉由使用Pb(OAc)4來完成。反應通常在80-85℃下於90分鐘之後完成。當完成I轉化成2時，將反應泥漿冷卻至周圍溫度且經固體Na2CO3(1重量當量)及接著經MTBE(7.5體積)處理。在攪拌30分鐘之後，以過濾移除固體(PbCO3)且將過濾物以水性NaHCO3清洗。在水性整理、乾燥且濃縮之後，將粗製2在周圍溫度下於10/90之MTBE/庚烷(5體積)中再漿化而純化。此方法通常提供成為灰白色固體的2[64-86%之產率，94-97%(AUC)]。在此階段僅存在的大量雜質為2之胺甲酸異丙酯衍生物(2A)。
此非所欲副產物類似於2’化學法且推測其為異氰酸酯中間物與市場上的第三丁醇中存在的少量異丙醇反應的結果。在以10/90之MTBE/庚烷再漿化之後，雜質2A通常以3-4%(AUC)存在於2中。表29總結以較大的規模製備化合物2的結果。
在最後實驗期間(表29，實驗4)出現新的主要雜質(RRT=0.75)。此新雜質的來源不清楚，因為在每一實驗中使用相同批組的第三丁醇及(OAc)4。檢查先前的反應確定此雜質通常都存在，但是量不大於3-5%。幸好此新雜質(RRT=0.75)可以管柱層析術(在矽膠上以1/99之MeOH/DCM)移除，以提供含有2A(2.8% AUC)作為唯一雜質的2。
探討霍夫曼重排及當場產生氧碘苯的條件二者作為Pb(OAc)4條件的替代法。使用標準的霍夫曼重排條件，將I(1當量)在水性NaOH中漿化且經溴(1當量)逐滴處理。在添加溴之後，將反應混合物加熱至60℃且將初始稀泥漿轉化成難以攪拌的油狀固體球。在2小時之後，以HPLC評定反應(在樣品以HCl淬滅之後)且顯示多重波峰的複雜混合物。亦有大量(25%)未反應之I存在並放棄反應。亦評估使用藉由Oxone®在碘苯上作用而當場產生之氧碘苯的第二組條件。發現此反應的動力學非常慢且產生多重種類(以HPLC分析)。因此，不進一步追求該等條件。
9bxii)：2之純化
接著研究許多用於純化2的策略，以移除胺甲酸異丙酯雜質(2A)。第一組實驗係將粗製2[95%之純度，含有4%之2A(AUC)]在周圍溫度下於乙腈與水的混合物中再漿化(表30)。建基於表30中的結果，以25-50%之水於乙腈中的混合物在回收率與純度之間給出最好的平衡。
下一實驗為評估自乙腈及水再結晶出2(表31)。在此研究中使用2(97.3%之純度，2.7%之雜質2A)。與表30中的再漿化結果相比，自該等再結晶沒有顯著的純度升級。
接著使用2-PrOH及庚烷評估第二個再漿化溶劑系統。雖然觀察到適度的純度升級(表32)，但是回收率比表30及31中對應的水及乙腈實驗更低。
因為許多雜質(除了雜質2A)比化合物2更極性，所以可能使用矽膠填料管柱作為初步的純化方法。為了進行此填料管柱，將粗製2溶解在1/99之MeOH/DCM中且接著裝載於以相同的溶劑系統填充的矽膠管柱上。接著將化合物2快速溶析(RF=0.9-1.0)，更極性的雜質留在後面。接著將富集的流份濃縮至乾燥且藉由在周圍溫度下於MTBE(2體積)及庚烷(6體積)中再漿化而摻合，以獲得均勻的批組。可使用此方法製得500克2之批組。此提供2[97.2%(AUC)]，其含有以唯一雜質存在的化合物2A(2.8% AUC)。
9c)：轉移2’方法進行製造
建基於製造2’之方法的開發，追求總共2公斤2’之製備法。由於獲得純B的水性整理及蒸餾而有一些關於按比例製備B之擴增性的顧慮。將甲苯轉換成DMSO，且雖然反應更均勻，但是仍觀察到B2的形成且仍需要管柱層析術。使用此程序製備900克B，取其繼續提供熟悉的材料且製備初始~500克API以供應GLP毒性研究。剩餘的步驟非常熟悉，且驚訝地沒有困擾開發及在2的500克合成法中觀察到的胺甲酸異丙酯雜質(F2)之爭議。有可能的是大規模的製造商從不同的來源獲得彼之第三丁醇，其不含有任何能反應以形成F2的2-PrOH。經合成之900克B輸出具有99.5%純度(以HPLC分析)的477克2’。
鑑定B的市場來源且接著使用購得的B製備1.61公 斤2’。用於2之大規模合成的實驗程序可見於實施例章節中。
實施例10：純化具有高的Pd值之6和7的實驗
少量的7自由鹼係自經由交叉偶合反應所製得的3所產生之6的等分批組製得。在分離出自由鹼之後，鈀量自281ppm減少至206ppm。
評估五個成本低且於市場上可取得的去除劑及活性炭。為了加速篩選過程，使用至少4倍的選出之去除劑的計算量，以增加在短時期內成功的可能性。亦測試用於比較的兩種逐步增加裝載量(20倍及40倍)的實驗。
在典型的實驗中，將去除劑(>28毫克，>4倍經計算之所需量)添加至DCM(5毫升)中的6(或7，500毫克)之溶液中。將混合物在35℃下攪拌2.5小時，冷卻至周圍溫度，經過0.45uM圓盤過濾至預秤重小瓶中。接著將過濾物濃縮，記錄回收率且分析鈀量(表33和 34)。
該等數據示意去除劑在7自由鹼的例子中比6更有效。如預期般，使用的去除劑量越大，則基質的回收率越低。用於處理7自由鹼之最好的去除劑為QuadraSil MP，其亦為成本最低的去除劑。
實施例11：篩選用於製備6之替代的氧化劑
在原始方法中，使用空氣作為製備6之氧化劑。雖然需要空氣作為使中間物6’芳族化成6的氧化劑，但是亦觀察到最終產物6緩慢氧化成(M+16)N-氧化物，因為遲鈍的芳族化步驟。在達成完全反應的方法中，注意到(M+16)N-氧化物於反應中形成且增加。此特定的雜質不可能藉由對結晶/再結晶程序友善的方法而於此步驟或其他下游清除，且造成此方法中的主要爭議。為了對此步驟的氧化階段取得更多控制，所以考慮空氣氧化的替代法。目標為選擇性地使環化之中間物6’芳族化成6，但不 使6氧化成(M+16)N-氧化物。使用以不同的金屬及非金屬為底質之氧化劑催化/促進6’氧化成6，包括乙酸銅(Cu(OAc)2˙H2O)、過硼酸鈉(NaBO3˙4H2O)、氯化鐵(FeCl3˙6H2O)、鈀/碳(10% Pd/C)。反應係在室溫下於具有密封蓋的4打蘭瓶中進行。使用磁攪拌棒混合反應。未施加外部空氣起泡或氮氣。選擇相應於4的100毫克之反應規模。將此研究的結果詳述於表35中。
反應條件：1當量4，1.05當量5，10體積AcOH/MeOH(9：1之比)溶液，與不同的氧化劑(1當量)在室溫下攪拌。
反應通常在12-15小時內完成(與在空氣氧化條件下的35-40小時相比)。產物6(97-98% AUC純度)係藉由添加水(10體積)而自反應混合物沉澱。在分離之產物中觀察到0.1-0.5% AUC之M+16 N-氧化物。為了進一步簡化方法，現將方法的步驟2與步驟3組合(步驟2’)。一旦完成3轉化成4，將所獲得的4之THF溶液的溶劑交換成MeOH，以適應以過硼酸鈉作為氧化劑使4轉化成6的最適化條件。現行詳細的方法說明於下：
步驟1：3之合成：
將22公升反應燒瓶組裝在加熱包內且以氣氣沖洗，然後裝入1’(1.20公斤)、2’(1.48公斤)、碳酸鈉(1.09公斤)及二甲基乙醯胺(7.3公斤)。將反應混合物溫熱至約91℃且容許在此溫度下於氮氣下攪拌。在20小時之後取樣用於HPLC分析的混合物，結果顯示剩餘約 2% AUC(相對於產物)之1’。在24小時之後的樣品分析指出相對於產物而剩餘約1.5% AUC之1’。在加熱約26小時之後關閉加熱且容許反應混合物經隔夜冷卻(HPLC分析：1.1% AUC之1’)。在冷卻之後，將反應混合物轉移至100公升反應器中。將反應燒瓶以20.6公斤2-MeTHF沖洗至100公升反應器中且將批料以5%之水性氯化鈉(22.1公斤)清洗。將層分離且將水層以14.7公斤2-MeTHF反萃取。在分離層之後，有大量的鹽/碳酸鈉剩餘在反應器中。將水層裝入反應器中且溫熱至30℃。裝入額外5.0公斤水以溶解大部分的鹽(霧狀溶液)且將水層以15.0公斤2-MeTHF萃取。在經週末儲存之後，自第一及第二有機層結晶出大量產物。將有機層裝入反應器中，將剩餘固體溶解在5.0公斤2-MeTHF中且與反應器中的有機層合併。將合併的有機物以5%水性氯化鈉清洗兩次(每次以12.0公斤清洗)。有機層的1H-NMR分析指出剩餘0.1莫耳%之二甲基乙醯胺。在有機層蒸餾至18公升之後，樣品的分析指出水分量為0.15%。將批料以2-MeTHF(25.5公斤)稀釋且冷卻至28℃，然後經過0.22-微米過濾器研磨過濾。將100公升反應器以研磨過濾之2-MeTHF沖洗，然後再裝入經過濾之批料。接著將批料真空蒸餾至10.8公升且溫熱至72℃。經75分鐘裝入庚烷(7.4公斤)，使溫度維持在66與72℃之間。在66℃下攪拌16分鐘之後，將批料經2小時45分鐘冷卻至25℃。將批料在此溫度下攪拌15.5小時，然後取樣。將樣 品過濾且過濾物的HPLC分析指出4毫克/毫升之產物於過濾物中。將批料過濾，以2-MeTHF於庚烷中的1：3(v/v)之混合物清洗兩次(每次以4.4公斤清洗)及以4.1公斤庚烷清洗一次。將產物在氮氣下於過濾器上經1小時18分鐘乾燥且轉移至乾燥盤(2.31公斤潤濕)。在25-30℃下經隔夜乾燥之後，重量恆定且將產物包裝，以給出2.17公斤3(92%之產率，99.8% AUC)。
步驟2’：6之合成：
在進行壓力檢查及以氮氣惰化之後，將1.89公斤3裝入10加侖反應器中，接著裝入95克10% Pd/C(50%潤濕)。接著將反應器以氣氣沖洗三次，然後裝入10.3公斤四氫呋喃(THF)。將反應器密封且抽氣至-20 inch-Hg，然後以氫氣加壓至30psi。初始反應溫度為15℃，且當反應進行時，批料自行加熱至30℃。在3.75小時的反應時間之後，取樣用於HPLC分析之批料(在分析期間繼續在30psi下氫化)。在此時分析指出剩餘0.43% AUC 之起始材料(3)，且在5小時的總反應時間之後，將反應器排氣且以氮氣沖洗。在過濾觸媒之後，分析指出剩餘0.23% AUC之起始材料(3)。將反應器以8.0公斤THF沖洗且此沖洗液亦用於沖洗過濾器至批料中。將批料裝入100公升夾套反應器中且使用1.6公斤THF沖洗酸瓶(carboy)至100公升夾套反應器中。將批料(~34公升)在25℃下真空蒸餾至9公升，然後裝入6.4公斤甲醇。繼續真空蒸餾至8公升，裝入6.6公斤甲醇，且繼續蒸餾至8公升。以1H-NMR分析指出相對於甲醇而剩餘4.5莫耳%之THF，因此進行兩個額外以甲醇的追蹤(6.6公斤及6.4公斤)，在這之後相對於甲醇的THF之莫耳%為0.1莫耳%。將527克5及632克過硼酸鈉四水合物添加至批料中。將批料溫熱至40℃且攪動2小時，然後取樣用於第一次IPC。以HPLC分析指出5.6% AUC之4未反應，在40℃下繼續攪拌隔夜。在19小時及22小時之後取的樣品分析顯示沒有波峰改變(1.6% AUC之6’)，具有類似於中間物6’之滯留時間。將反應以水(29.8公斤)萃滅且在35-40℃下攪拌1小時。將批料經2小時冷卻至24℃且在15-25℃下攪拌隔夜(17小時)。將產物過濾，以水清洗兩次(每次以13.6公斤清洗)，接著以庚烷(9.3公斤)清洗。將粗製中間物在45℃下乾燥至恆定重量需要47小時。中間物的分析指出純度為97.2% AUC。將此材料(1.84公斤)裝入在氮氣下具有乙酸異丙酯(IPAc，12.8公斤)的100公升夾套反應器。將混合物 加熱至70℃(需要1小時12分鐘)，攪拌1小時且接著經10小時冷卻至20℃。將泥漿在20℃下攪拌54小時，然後過濾。將產物以1.6公斤IPAc清洗，接著以50%(v/v)之IPAc/庚烷(1.8公升)清洗。將產物在40-45℃下經18小時乾燥，以給出1.33公斤6(61%之產率，99.3% AUC)。
步驟3’：7之合成：
將來自先前步驟的中間物(6，1.33公斤)裝入在氮氣下的100公升夾套反應器中，接著添加二氯甲烷(18.6公斤)。將甲烷磺酸(1.27公斤)經34分鐘添加至20℃下的此溶液中，使所得溫度上升至24℃。將混合物在20-23℃下攪拌且以HPLC監測。在4.5小時之後分析樣品顯示0.3% AUC之起始材料。將水(1.4公斤)裝入反應中，將其在20℃下攪拌隔夜。由於在裝入6N氫氧化鈉(3.0公斤)以調整pH至13之前產物沉澱，所以裝入額外的二氯甲烷(9.1公斤)。在攪動15分鐘之後，混合物沉降且將下有機層排出。將水層以二氯甲烷(15.0公斤)萃取。將合併的有機層以水(8.0公斤)清洗。有機層的Karl Fisher分析指出水含量為0.2%之水分，所以不需要 額外經硫酸鈉乾燥。將Quadrasil MP(191克)裝入100公升夾套反應器中的有機層中，將其溫熱至30℃且在此溫度下攪拌15.5小時。將去除劑過濾，以二氯甲烷清洗兩次(2×1.9公斤)且返回經清理之100公升反應器中。將批料真空蒸餾至約4公升，然後裝入乙酸異丙酯(8.6公斤)且繼續真空蒸餾至約5公升。在以乙酸異丙酯調整體積至所欲量(~10公升)之後，取樣用於1H-NMR的混合物。以1H-NMR所測定之二氯甲烷量為2.3莫耳%。裝入乙酸異丙酯(4.7公斤)且繼續真空蒸餾至9公升的最終體積。以1H-NMR分析指出剩餘0.5莫耳%之二氯甲烷(規格<1%)。裝入乙酸異丙酯(1.6公斤)且將混合物在20-25℃下攪拌16小時。接著將混合物過濾且將固體在過濾器上以乙酸異丙酯清洗兩次(2.3公斤及2.5公斤)。將固體在42℃下經1天乾燥，以給出805克7(70%之產率，99.5% AUC)。

Claims (30)

  1. 一種製備3-(3-(4-(1-胺基環丁基)苯基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺之方法，其包含下述步驟：步驟3：令(1-(4-((3-胺基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯與2-胺基菸鹼醛在氧化劑及酸的存在下於極性質子性溶劑中反應以形成(1-(4-(2-(2-胺基吡啶-3-基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯。
  2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其包含下述步驟：步驟2：令(1-(4-((3-硝基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯在極性非質子性溶劑中經還原劑處理以形成(1-(4-((3-胺基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯；及步驟3：令(1-(4-((3-胺基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯與2-胺基菸鹼醛在氧化劑及酸的存在下於極性質子性溶劑中反應以形成(1-(4-(2-(2-胺基吡啶-3-基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯。
  3. 根據申請專利範圍第2項之方法，其包含下述步驟：步驟1：令2-氯-3-硝基-6-苯基吡啶與(1-(4-胺基苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯在鹼的存在下於極性非質子 性溶劑中反應以形成(1-(4-((3-硝基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯；步驟2：令(1-(4-((3-硝基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯在極性非質子性溶劑中經還原劑處理以形成(1-(4-((3-胺基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯；及步驟3：令(1-(4-((3-胺基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯與2-胺基菸鹼醛在氧化劑及酸的存在下於極性質子性溶劑中反應以形成(1-(4-(2-(2-胺基吡啶-3-基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯。
  4. 根據申請專利範圍第2項之方法，其包含下述步驟：步驟1a：令3-硝基-6-苯基吡啶-2-胺與(1-(4-溴苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯在鈀觸媒及磷配體的存在下於極性非質子性溶劑中偶合以形成(1-(4-((3-硝基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯；步驟2：令(1-(4-((3-硝基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯在極性非質子性溶劑中經還原劑處理以形成(1-(4-((3-胺基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯；及步驟3：令(1-(4-((3-胺基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯與2-胺基菸鹼醛在氧 化劑及酸的存在下於極性質子性溶劑中反應以形成(1-(4-(2-(2-胺基吡啶-3-基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯。
  5. 根據申請專利範圍第3項之方法，其包含下述步驟：步驟1：令2-氯-3-硝基-6-苯基吡啶與(1-(4-胺基苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯在鹼的存在下於極性非質子性溶劑中反應以形成(1-(4-((3-硝基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯；步驟2：令(1-(4-((3-硝基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯在極性非質子性溶劑中經還原劑處理以形成(1-(4-((3-胺基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯；步驟3：令(1-(4-((3-胺基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯與2-胺基菸鹼醛在氧化劑及酸的存在下於極性質子性溶劑中反應以形成(1-(4-(2-(2-胺基吡啶-3-基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯；及步驟4：令(1-(4-(2-(2-胺基吡啶-3-基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯在極性非質子性溶劑中經酸處理以形成3-(3-(4-(1-胺基環丁基)苯基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺。
  6. 根據申請專利範圍第4項之方法，其包含下述步 驟：步驟1a：令3-硝基-6-苯基吡啶-2-胺與(1-(4-溴苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯在鈀觸媒及磷配體的存在下於極性非質子性溶劑中偶合以形成(1-(4-((3-硝基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯；步驟2：令(1-(4-((3-硝基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯在極性非質子性溶劑中經還原劑處理以形成(1-(4-((3-胺基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯；步驟3：令(1-(4-((3-胺基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯與2-胺基菸鹼醛在氧化劑及酸的存在下於極性質子性溶劑中反應以形成(1-(4-(2-(2-胺基吡啶-3-基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯；及步驟4：令(1-(4-(2-(2-胺基吡啶-3-基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯在極性非質子性溶劑中經酸處理以形成3-(3-(4-(1-胺基環丁基)苯基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺。
  7. 一種製備3-(3-(4-(1-胺基環丁基)苯基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺之方法，其包含下述步驟：步驟2’：令(1-(4-((3-硝基-6-苯基吡啶-2-基) 胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯在極性非質子性溶劑中經還原劑處理以形成(1-(4-((3-胺基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯，將該極性非質子性溶劑以極性質子性溶劑代替，及令(1-(4-((3-胺基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯與2-胺基菸鹼醛在氧化劑及酸的存在下於極性質子性溶劑中反應以形成(1-(4-(2-(2-胺基吡啶-3-基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯。
  8. 根據申請專利範圍第7項之方法，其包含下述步驟：步驟2’：令(1-(4-((3-硝基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯在極性非質子性溶劑中經還原劑處理以形成(1-(4-((3-胺基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯，將該極性非質子性溶劑以極性質子性溶劑代替，及令(1-(4-((3-胺基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯與2-胺基菸鹼醛在氧化劑及酸的存在下於極性質子性溶劑中反應以形成(1-(4-(2-(2-胺基吡啶-3-基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯；及步驟3’：令(1-(4-(2-(2-胺基吡啶-3-基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯在極性非質子性溶劑中經酸處理以形成3-(3-(4- (1-胺基環丁基)苯基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺。
  9. 根據申請專利範圍第8項之方法，其包含下述步驟：步驟1：令2-氯-3-硝基-6-苯基吡啶與(1-(4-胺基苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯在鹼的存在下於極性非質子性溶劑中反應以形成(1-(4-((3-硝基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯；步驟2’：令(1-(4-((3-硝基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯在極性非質子性溶劑中經還原劑處理以形成(1-(4-((3-胺基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯，將該極性非質子性溶劑以極性質子性溶劑代替，及令(1-(4-((3-胺基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯與2-胺基菸鹼醛在氧化劑及酸的存在下於極性質子性溶劑中反應以形成(1-(4-(2-(2-胺基吡啶-3-基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯；及步驟3’：令(1-(4-(2-(2-胺基吡啶-3-基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯在極性非質子性溶劑中經酸處理以形成3-(3-(4-(1-胺基環丁基)苯基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺。
  10. 根據申請專利範圍第8項之方法，其包含下述步 驟：步驟1a：令3-硝基-6-苯基吡啶-2-胺與(1-(4-溴苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯在鈀觸媒及磷配體的存在下於極性非質子性溶劑中偶合以形成(1-(4-((3-硝基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯；步驟2’：令(1-(4-((3-硝基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯在極性非質子性溶劑中經還原劑處理以形成(1-(4-((3-胺基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯，將該極性非質子性溶劑以極性質子性溶劑代替，及令(1-(4-((3-胺基-6-苯基吡啶-2-基)胺基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯與2-胺基菸鹼醛在氧化劑及酸的存在下於極性質子性溶劑中反應以形成(1-(4-(2-(2-胺基吡啶-3-基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯；及步驟3’：令(1-(4-(2-(2-胺基吡啶-3-基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯在極性非質子性溶劑中經酸處理以形成3-(3-(4-(1-胺基環丁基)苯基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺。
  11. 根據申請專利範圍第1或7項之方法，其中該極性質子性溶劑為甲醇。
  12. 根據申請專利範圍第1或7項之方法，其中該酸 為乙酸。
  13. 根據申請專利範圍第1或7項之方法，其中該酸對該溶劑之比為約9：1。
  14. 根據申請專利範圍第1或7項之方法，其中該氧化劑為空氣。
  15. 根據申請專利範圍第1或7項之方法，其中該氧化劑為以金屬或非金屬為底質之鹽或觸媒。
  16. 根據申請專利範圍第15項之方法，其中該氧化劑係選自由下列所組成之群組：金屬乙酸鹽、金屬過硼酸鹽、金屬氯化物、以鈀為底質之觸媒及彼等之水合物。
  17. 根據申請專利範圍第16項之方法，其中該氧化劑係選自由下列所組成之群組：Cu(OAc)2˙H2O、NaBO3˙4H2O、FeCl3˙6H2O和10% Pd/C及彼等之水合物。
  18. 根據申請專利範圍第17項之方法，其中該氧化劑為NaBO3˙4H2O。
  19. 根據申請專利範圍第2項之方法，其中在步驟2中，該極性非質子性溶劑為四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃。
  20. 根據申請專利範圍第8項之方法，其中在步驟2’中，該極性非質子性溶劑為四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃。
  21. 根據申請專利範圍第3或9項之方法，其中在步驟1中，該極性非質子性溶劑為二甲基乙醯胺。
  22. 根據申請專利範圍第3或9項之方法，其中在步驟1中，該鹼為Na2CO3。
  23. 根據申請專利範圍第4或10項之方法，其中在 步驟1a中，該磷配體為4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯並哌喃。
  24. 根據申請專利範圍第4或10項之方法，其中在步驟1a中，該極性非質子性溶劑為四氫呋喃。
  25. 根據申請專利範圍第5項之方法，其中在步驟4中，該極性非質子性溶劑為二氯甲烷。
  26. 根據申請專利範圍第5項之方法，其中在步驟4中，該酸為甲烷磺酸。
  27. 根據申請專利範圍第5項之方法，其中在步驟4中，該酸對(1-(4-(2-(2-胺基吡啶-3-基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯之比為約5：1。
  28. 根據申請專利範圍第9項之方法，其中在步驟3’中，該極性非質子性溶劑為二氯甲烷。
  29. 根據申請專利範圍第9項之方法，其中在步驟3’中，該酸為甲烷磺酸。
  30. 根據申請專利範圍第9項之方法，其中在步驟3’中，該酸對(1-(4-(2-(2-胺基吡啶-3-基)-5-苯基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)環丁基)胺甲酸第三丁酯之比為約5：1。
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