CN111217819B - 乌帕替尼的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供乌帕替尼的合成方法，是以化合物1为起始原料，经氯化、偶联、水解、氢化成盐得到化合物式4，然后利用麦氏酸进行衍生并进行卤代得到中间体化合物6。接着，我们利用2‑溴‑5‑对甲苯磺酰基‑5H‑吡咯并[2,3‑b]吡嗪化合物7为原料经氨解反应、氨基保护得到中间体化合物9。化合物6和化合物9的对接反应得到化学式10，然后利用三氟醋酐成环得到乌帕替尼关键母核11。最后，优化了三氟乙胺的对接反应，用两种方法都得到了乌帕替尼产品。这些改进都极大地提高了路线效率，减少了使用贵金属催化剂的工艺步骤，降低了工艺成本，而且极大减少了副手性产物的生成，利于提高最终成品纯度。路线为：
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及用于制备乌帕替尼的合成方法。
背景技术
2018年初，由美国艾伯维(AbbVie)研发的每日一次用于治疗成人中重度特应性皮炎口服型JAK1选择性抑制剂乌帕替尼(Upadacitinib,ABT-494)获得了FDA突破性疗法认定。特应性皮炎又叫过敏性皮肤炎或过敏性湿疹，常见症状包含发痒、红肿，以及皮肤龟裂。发炎区域常有清澈液体流出，液体会随着发炎时间越久而越浓，初次发作多见于婴幼儿时期，约有20％气喘病儿童会同时患有此病症，特应性皮炎症状可持续数年到十数年不等，目前发病机制仍然未解。目前特应性皮炎患者的治疗选择是极其有限的，解决这些患者的需求对医学界和制药界都是至关重要的。艾伯维表示将尽快将乌帕替尼推进到特应性皮炎治疗的III期临床研究中，如果获得成功，将极具市场前景。
乌帕替尼化学名为：(3S,4R)-3-乙基-4-(3H-吡唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-8-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺，结构式如下：
美国专利US2017129902报道了乌帕替尼的合成方法，该方法关键手性酸中间体(3R,4S)-1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-甲酸的合成原料价格昂贵，合成步骤较长，并且需要使用两次钯催化氢化；另外手性拆分收率较低，其对映异构体无法利用，合成成本较高；乌帕替尼另一关键中间体叔丁基(5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)碳酸酯专利路线合成步骤中多步反应需要使用钯催化，目前市场售价较高；后续反应中两个关键中间体对接反应需要使用氢化钠，环合反应需要使用价格较贵而且恶臭含硫的劳森试剂，工艺放大具有一定难度而且总收率较低；脱CBZ以及Ts保护基使用强酸碱条件，副反应较多，导致最终成品不易纯化，反应路线如下所示：
PCT专利WO2017066775A公开了乌帕替尼的改进合成方法，优化了乌帕替尼关键手性酸中间体(3R,4S)-1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-甲酸的合成路线，将对接的片段变换为乙基(5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)碳酸酯，并优化了成环方法，减少了实验步骤并提高了路线产率。但是合成关键手性酸中间体和乙基(5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)碳酸酯使用了较多贵重试剂如乙基硼酸、醋酸钯和Pd(dppf)Cl2催化剂等，合成成本仍然较高，路线如下所示：
因此，仍需要寻求步骤更加简洁、工艺放大操作简单、工艺成本较低、收率较高的路线用于生产乌帕替尼。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种乌帕替尼及其关键中间体的新合成方法，该方法工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产。
为实现发明目的，本发明首先提供一种乌帕替尼关键中间体化合物式9及其合成方法，其中化合物式9结构式如下：
其中，R2为甲基或4-甲苯基。
乌帕替尼关键中间体化合物式9的合成方法，包括如下步骤：
(1)将化合物式7在铜催化下用氨水氨解得到中间体化合物式8；
(2)将化合物式8在碱性体系将羟基用磺酰基保护得到中间体化合物式9；
其中，R2为甲基或4-甲苯基。
作为优选，所述步骤1中的铜催化剂选自碘化亚铜、溴化亚铜、氧化亚铜、氧化铜、溴化铜或氯化铜等；不加配体或配体选自乙酰丙酮、L-脯氨酸、TMEDA或2-(甲氨基)乙醇等；添加的碱选自碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯等；反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,4-二氧六环或甲苯等；反应温度为50～140℃。
作为优选，所述磺酰基保护反应选用甲基磺酰氯或对甲苯磺酰氯作为磺酰化试剂；碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、DMAP或吡啶等；反应溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或甲苯等。反应温度为-10～50℃。
本发明目的之二提供了一种乌帕替尼关键中间体化合物6的合成方法，采取如下技术方案：
乌帕替尼关键中间体化合物式6的合成方法，包括如下步骤：
(1)将1-((苄氧基)羰基)-4-氧代吡咯啉-3-羧酸酯化合物式1在三乙胺和三氯氧磷作用下氯化得到化合物式2；
(2)将化合物式2在镍催化下与乙基格氏试剂发生偶联反应后经氢氧化钠作用水解得到中间体化合物式3；
(3)将化合物式3在手性钌催化下进行氢化反应并与手性1-苯乙胺成盐得到中间体化合物式4；
(4)将化合物式4经盐酸作用下游离然后与氯化亚砜或草酰氯发生反应得到酰氯化合物，然后与麦草酸完成缩合反应得到中间体5；
(5)将化合物式5在酸性体系中发生卤化反应并一锅法酸解脱羧得到中间体6；
其中，X表示溴或氯。
作为优选，所述的偶联反应乙基格氏试剂选自乙基溴化镁或乙基氯化镁；所用的催化剂选自镍盐如双三苯基膦二氯化镍、二氯化镍或醋酸镍等；选择的反应溶剂为苯、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或1,4-二氧六环等；反应温度为-20～110℃；
作为优选，所述步骤3中的氢化反应中，钌催化剂选用[Ru(C6H6)Cl2]2，配体选用S-Sunphos；添加的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、DBU或DABCO等；反应溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇等；氢气压力0.2～6.0Mpa；反应温度为0～90℃；成盐选用S-1-苯乙胺或R-1-苯乙胺；成盐溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯或甲基叔丁醚以及它们之间的混合溶剂；成盐温度为-20～90℃。
作为优选，所述的与麦草酸缩合反应碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、N-甲基吗啉或DMAP等；缩合反应溶液选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯或四氢呋喃；反应温度为-20～90℃；
作为优选，所述步骤5中的卤化反应中，卤化试剂选自氯代丁二酰亚胺、磺酰氯、液溴、溴代丁二酰亚胺或二溴海因等；不加添加剂或选择醋酐或三氟醋酐作为添加剂；溶液选自醋酸、二氯甲烷、乙腈、甲苯或四氢呋喃或它们的混合溶剂等；脱羧的酸选自盐酸、硫酸或磷酸等；反应温度为-20～90℃；
本发明目的之三是提供一种乌帕替尼关键母核化合物式11的合成方法，采取如下的技术方案：
乌帕替尼关键母核化合物式11的合成方法，包括如下步骤:
(1)将化合物式6与化合物式9在合适的条件下进行缩合反应得到中间体化合物式10；
(2)将化合物式10在三氟醋酐和有机碱作用下成环并在无机碱作用下脱保护得到中间体化合物式11；
作为优选，所述缩合反应选用碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯，叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DMAP、DBU或DABCO等；反应溶剂N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或丙酮等。反应温度一般在-10～110℃。
作为优选，所述的步骤2中的成环反应中，碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或2,6-二甲基吡啶等；反应溶剂选自二氯甲烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮等；脱保护碱选自氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾等；反应温度为-20～110℃；
本发明目的之四是提供了两种乌帕替尼的合成方法，采取如下技术方案：
方法一
乌帕替尼的合成方法，包括如下步骤：
(1)将化合物式11在添加剂和碱作用下与三氟乙胺发生氨酯交换反应得到乌帕替尼化合物12；
作为优选，所述的氨酯交换反应添加剂选自三氟甲磺酸酐、三氟化硼***或三甲基铝等；碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2-氯吡啶或2,6-二氯吡啶；反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯等。反应温度为-10～110℃。
方法二
乌帕替尼的合成方法，包括如下步骤：
(1)将化合物式11在碱作用下用Boc酸酐保护得到化合物式13
(2)将化合物13在钯碳催化作用下氢化脱CBZ保护得化合物式14；
(3)将化合物式14在羰基二咪唑反应下与三氟乙胺发生缩合反应得到化合物式15；
(4)将化合物15在丁醇中加热脱Boc保护得乌帕替尼产品12；
作为优选，步骤(3)中缩合反应碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯，磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DMAP、DBU或DABCO等；反应溶剂选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或甲苯等；反应温度为-10～110℃。
方法二中，化合物式13，化合物式14和化合物式15均是新化合物。
本发明关于乌帕替尼的合成方法是以化合物1-((苄氧基)羰基)-4-氧代吡咯啉-3-羧酸酯1为起始原料，先在三氯氧磷作用下氯化，然后与乙基格氏试剂在镍催化剂作用下进行偶联，再水解得到中间体1-((苄氧基)羰基)-4-乙基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸化合物3。接着将化合物3在手性钌催化剂作用下氢化并利用手性胺成盐进行纯化得到关键手性酸中间体(3R,4S)-1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-甲酸的胺盐化合物4，然后利用麦氏酸进行衍生并进行卤代得到中间体6。接着，我们利用2-溴-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪为原料利用铜催化的氨解反应得到中间体8，再氨基保护得到中间体9。我们优化了中间体6和中间体9的对接反应得到化学式10，然后利用三氟醋酐成环得到乌帕替尼关键母核11。最后，我们优化了三氟乙胺的对接反应，用两种方法都得到了乌帕替尼产品。这些改进都极大地提高了路线效率，减少了使用贵金属催化剂的工艺步骤，降低了工艺成本，而且极大减少了副手性产物的生成，利于提高最终成品纯度。该路线操作简单，不仅总收率较高，得到的产品纯度也较高，适合放大生产。路线为：
具体实施方式：
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
将2-溴-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪7(35.22g,100mmol)转移入密封反应瓶，加入乙二醇(105mL)，氧化铜(398mg,5.0mmol)，L-脯氨酸(1.15g,10.0mmol)，碳酸钾(27.64g,200mmol)，氨水(25％,105g)，密封后油浴加热至内温110～120℃反应36～48小时，反应结束冷至室温，加入15％食盐水(140mL)，加入醋酸异丙酯(175mL)萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗2次(105mL)，硫酸钠干燥，浓缩除去大部分溶剂，加入石油醚(215mL)打浆，过滤干燥，得化合物8(25.37g,88％)。
这里氧化铜可用碘化亚铜、溴化亚铜、氧化亚铜、溴化铜或氯化铜代替；溶剂乙二醇可用甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,4-二氧六环或甲苯代替；L-脯氨酸可用乙酰丙酮、TMEDA或2-(甲氨基)乙醇代替，也可以省略L-脯氨酸；
实施例2
三口烧瓶中加入化合物式8(28.83g,100mmol)和二氯甲烷(144mL)，加入三乙胺(20.24g,200mmol)，搅拌均匀后冷至0～5℃，滴入甲基磺酰氯(12.60g,110mmol)，滴完后升温至室温反应6～8小时。反应结束加入饱和氯化铵溶液(144mL)，分出有机相，水相再用乙酸乙酯(144mL)萃取3次，合并有机相饱和食盐水(144mL)洗1次，硫酸钠干燥，浓缩后用加入石油醚(144mL)打浆，过滤，干燥得化合物式9a(33.34g,91％)。
MS(ESI)m/z＝367.0[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(br,1H),8.22(d,J＝16.4Hz,2H),8.01(s,2H),7.40(s,2H),6.96(s,1H),3.44(s,3H),2.30(s,3H)。
这里三乙胺可用二异丙基乙胺、DMAP或吡啶代替；溶剂二氯甲烷可用乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或甲苯代替；甲基磺酰氯可用对甲苯磺酰氯代替。
实施例3
三口烧瓶中加入化合物式8(28.83g,100mmol)和二氯甲烷(144mL)，加入二异丙基乙胺(25.85g,200mmol)，搅拌均匀后冷至0～5℃，滴入对甲苯磺酰氯(20.97g,110mmol)，滴完后升温至室温反应6～8小时。反应结束加入饱和氯化铵溶液(144mL)，分出有机相，水相再用乙酸乙酯(144mL)萃取3次，合并有机相饱和食盐水(144mL)洗1次，硫酸钠干燥，浓缩后用加入石油醚(144mL)打浆，过滤，干燥得化合物式9b(41.60g,94％)。
MS(ESI)m/z＝443.1[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(br,1H),8.20(d,J＝4.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.86(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),6.85(d,J＝4.0Hz,1H),2.31(s,3H),2.30(s,3H)。
这里二异丙基乙胺可用三乙胺、DMAP或吡啶代替；溶剂二氯甲烷可用乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或甲苯代替；对甲苯磺酰氯可用甲基磺酰氯代替。
实施例4
三口烧瓶中加入1a(29.13g,100mmol)和乙腈(145mL)，搅拌溶解后加入三乙胺(20.24g,200mmol)，缓慢加入三氯氧磷(23.00g,150mmol)，搅拌均匀后加热至45～55℃反应10～16小时。反应结束旋去部分乙腈，加入水(291mL)，加入二氯甲烷萃取2次，合并有机相饱和碳酸氢钠溶液(145mL)洗1次，食盐水(145mL)洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得化合物2a直接投下一步反应。
实施例5
三口烧瓶中加入2a(上一步粗品,100mmol)，催化剂NiCl2(PPh3)2(1.31g,2mmol)和四氢呋喃(150mL)，搅拌溶解，冷至-10～0℃并真空切换氮气3次，氮气保护下将乙基氯化镁溶液(2.0M,55mL)缓慢滴入反应瓶中，滴完后-10～0℃搅拌30分钟后缓慢升温至25～30℃反应4～6小时。反应结束加入1mol/L稀盐酸(200mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(150mL)萃取2次，合并有机相饱和食盐水洗1次(150mL)，浓缩后加入甲醇(150mL)，搅拌溶解，将氢氧化钠溶液(10％,75mL)缓慢滴入反应瓶中，滴完后缓慢升温至45～55℃反应4～6小时。反应结束旋去部分甲醇，滴入0.5mol/L稀盐酸(200mL)，析出大量固体，过滤、干燥得化合物3(20.10g,两步收率73％)。
这里NiCl2(PPh3)2双三苯基膦二氯化镍可用二氯化镍或醋酸镍代替；四氢呋喃可用苯、甲苯、2-甲基四氢呋喃或1,4-二氧六环代替；乙基溴化镁可用乙基氯化镁代替。
实施例6
氢化釜中加入3(27.53,100mmol)、三乙胺(12.14g,120mmol)和甲醇(138mL)，搅拌溶解，水泵切氮气3次后，快速加入[Ru(C6H6)Cl2]2(25.0mg,0.05mmol)和S-Sunphos(66.7mg,0.10mmol)，加完后氢气切换三次后加压至3.6～4.0Mpa加热至45～55℃反应24～36小时。反应结束硅藻土过滤，旋去部分甲醇，滴入1.0mol/L氢氧化钠溶液(138mL)，加入甲基叔丁醚萃取(138mL)并弃去有机相，水相加入甲基叔丁醚(138mL)萃取2次，合并有机相饱和食盐水(138mL)洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤后加热至40～50℃加入S-1-苯乙胺(11.51g,95mmol)的甲醇(27mL)溶液，加入少量晶种并缓慢冷却至0～10℃，析出大量固体，过滤，收集固体干燥得产品4a(36.26g,收率91％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46-7.50(m,2H),7.28-7.43(m,8H),5.00-5.09(m,2H),4.34-4.39(m,1H),3.26-3.54(m,3H),3.13-3.20(m,1H),2.75-2.82(m,1H),1.48(d,J＝6.8Hz,3H),1.14-1.26(m,1H),1.01-1.12(m,2H),0.87-0.92(m,3H)。
这里反应溶剂甲醇可用乙醇或异丙醇代替；碱三乙胺可用二异丙基乙胺、DBU或DABCO代替；S-1-苯乙胺可用R-1-苯乙胺代替；成盐溶剂甲基叔丁醚可用甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或甲苯代替。
实施例7
氢化釜中加入3(27.53,100mmol)、三乙胺(12.14g,120mmol)和甲醇(138mL)，搅拌溶解，水泵切氮气3次后，快速加入[Ru(C6H6)Cl2]2(25.0mg,0.05mmol)和S-Sunphos(66.7mg,0.10mmol)，加完后氢气切换三次后加压至3.6～4.0Mpa加热至45～55℃反应24～36小时。反应结束硅藻土过滤，旋去部分甲醇，滴入1.0mol/L氢氧化钠溶液(138mL)，加入甲基叔丁醚萃取(138mL)并弃去有机相，水相加入甲基叔丁醚(138mL)萃取2次，合并有机相饱和食盐水(138mL)洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤后加热至40～50℃加入R-1-苯乙胺(11.51g,95mmol)的甲醇(27mL)溶液，加入少量晶种并缓慢冷却至0～10℃，析出大量固体，过滤，收集固体干燥得产品4b(35.07g,收率88％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45-7.51(m,2H),7.25-7.45(m,8H),4.98-5.10(m,2H),4.33-4.40(m,1H),3.25-3.55(m,3H),3.15-3.21(m,1H),2.73-2.81(m,1H),1.49(d,J＝6.8Hz,3H),1.12-1.25(m,1H),1.02-1.13(m,2H),0.88-0.93(m,3H)。
这里反应溶甲醇可用乙醇或异丙醇代替；碱三乙胺可用二异丙基乙胺、DBU或DABCO代替；R-1-苯乙胺可用S-1-苯乙胺代替；成盐溶剂甲基叔丁醚可用甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或甲苯代替。
实施例8
三口烧瓶中加入4a(39.85g,100mmol)和乙酸乙酯(200mL)，搅拌中缓慢1M稀盐酸(200mL,200mmol)，搅拌分液，有机相饱和食盐水(100mL)洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，加入二氯甲烷(200mL)溶解，滴入氯化亚砜(17.85g，150mmol)，搅拌均匀后加热至回流反应4～6小时。反应结束旋去部分二氯甲烷，加入二氯甲烷(100mL)带旋2次，加入四氢呋喃(50mL)溶解，另一反应瓶加入四氢呋喃(150mL)，加入三乙胺(30.36g,300mmol)，加入麦氏酸(15.85g,110mmol)，搅拌15～20分钟后缓慢加入上述制备的酰氯溶液，加完后升温至室温搅拌1小时，反应结束加入饱和氯化铵溶液(200mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(200mL)萃取2次，合并有机相饱和碳酸氢钠溶液(100mL)洗1次，食盐水(100mL)洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得化合物5粗品直接投下一步反应。
这里碱三乙胺可用二异丙基乙胺、DBU、N-甲基吗啉或DMAP代替；缩合反应溶剂二氯甲烷可用1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯或四氢呋喃代替。
实施例9
三口烧瓶中加入5(100mmol，由实例8所得)和醋酸(121mL)，冷却至0～5℃，搅拌溶解后加入醋酐(30.63g,300mmol)，缓慢加入磺酰氯(16.20g,120mmol)，搅拌均匀后加热至80～90℃反应4～6小时。反应结束旋去部分醋酸，加入2M稀盐酸(402mL)，室温搅拌2～3小时，反应结束加入乙酸乙酯(201mL)萃取2次，合并有机相饱和碳酸氢钠溶液(201mL)洗1次，食盐水(201mL)洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，加入石油醚打浆，过滤的化合物6a(25.09g,两步81％)。
这里卤化试剂磺酰氯可用氯代丁二酰亚胺代替；添加剂醋酐可以不加或用三氟醋酐代替；溶剂醋酸可用二氯甲烷、乙腈、甲苯或四氢呋喃代替；盐酸可用硫酸或磷酸代替。
实施例10
三口烧瓶中加入5(100mmol,由实例8所得)和醋酸(121mL)，冷却至0～5℃，搅拌溶解后加入醋酐(30.63g,300mmol)，缓慢加入液溴(17.58g,110mmol)，搅拌均匀后室温反应4～6小时。反应结束旋去部分醋酸，加入2M稀硫酸(402mL)，室温搅拌2～3小时，反应结束加入乙酸乙酯(201mL)萃取2次，合并有机相饱和碳酸氢钠溶液(201mL)洗1次，食盐水(201mL)洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，加入石油醚打浆，过滤的化合物6b(29.39g,83％)。
这里卤化试剂液溴可用溴代丁二酰亚胺或二溴海因代替；添加剂醋酐可以不加或用三氟醋酐代替；溶剂醋酸可用二氯甲烷、乙腈、甲苯或四氢呋喃代替；盐酸可用硫酸或磷酸代替。
实施例11
三口烧瓶中加入化合物9a(36.64g,100mmol)，加入N,N-二甲基甲酰胺(111mL)搅拌溶解，冰浴冷却至0～5℃，加入碳酸铯(48.88g,150mmol)，搅拌5～10分钟后加入化合物6a(32.53g,105mmol)，升温至室温反应6～8小时。反应结束加入水(250mL)打浆，过滤干燥得化合物10a(57.58g,收率90％)。
MS(ESI)m/z＝640.2[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),8.25-8.29(m,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,2H),7.28-7.66(m,7H),6.72-6.83(m,1H),4.81-5.10(m,3H),3.21-3.55(m,8H),2.98-3.11(m,1H),2.36(s,3H),0.73-1.27(m,6H)。
这里碳酸铯可用碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DMAP、DBU或DABCO代替；溶剂N,N-二甲基甲酰胺可用N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或丙酮代替。
实施例12
三口烧瓶中加入化合物9b(35.42g,100mmol)，加入N,N-二甲基甲酰胺(105mL)搅拌溶解，冰浴冷却至0～5℃，加入碳酸钾(20.73g,150mmol)，搅拌5～10分钟后加入化合物6b(32.53g,105mmol)，升温至室温反应6～8小时。反应结束加入水(354mL)打浆，过滤干燥得化合物10b(65.86g,收率92％)。
MS(ESI)m/z＝716.3[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.25-8.30(m,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,2H),7.66(dd,J＝8.0,2.4Hz,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.28-7.40(m,7H),6.77(dd,J＝21.2,4.0Hz,1H),4.84-5.13(m,3H),3.34-3.55(m,5H),3.02-3.12(m,1H),2.36(s,6H),1.14-1.26(m,2H),0.94-1.08(m,1H),0.73-0.92(m,3H)。
这里碳酸钾可用碳酸钠、碳酸铯，叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DMAP、DBU或DABCO；反应溶剂N,N-二甲基甲酰胺可用N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或丙酮代替。
实施例13
三口烧瓶中加入化合物10a(63.97g,100mmol)，加入四氢呋喃(320mL)搅拌溶解，加入吡啶(23.73g,300mmol)，冰浴冷却至0～5℃，缓慢滴入三氟醋酐(84.01g,400mmol)，升温至55～60℃反应6～8小时。反应结束冷至室温加入10％氢氧化钠溶液(160mL)，室温搅拌2～3小时，反应结束旋去部分溶剂，加入醋酸异丙酯(160mL)萃取3次，合并有机相饱和食盐水(160mL)洗2次，浓缩，加入异丙醇和石油醚混合溶剂打浆，过滤干燥得化合物11(35.05g,收率90％)。
这里碱吡啶可用三乙胺、二异丙基乙胺或2,6-二甲基吡啶代替；四氢呋喃可用二氯甲烷、甲苯、乙腈、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮代替。
实施例14
三口烧瓶中加入化合物10b(71.58g,100mmol)，加入四氢呋喃(360mL)搅拌溶解，加入2,6-二甲基吡啶(32.15g,300mmol)，冰浴冷却至0～5℃，缓慢滴入三氟醋酐(84.01g,400mmol)，升温至55～60℃反应6～8小时。反应结束冷至室温加入10％氢氧化钠溶液(180mL)，室温搅拌2～3小时，反应结束旋去部分溶剂，加入醋酸异丙酯(180mL)萃取3次，合并有机相饱和食盐水(180mL)洗2次，浓缩，加入异丙醇和石油醚混合溶剂打浆，过滤干燥得化合物11(36.61g,收率94％)。
这里碱2,6-二甲基吡啶可用三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶代替；四氢呋喃可用二氯甲烷、甲苯、乙腈、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮代替。
实施例15
三口烧瓶中加入化合物11(38.95g,100mmol)和2,6-二氯吡啶(44.40g,300mmol)，加入二氯甲烷(195mL)搅拌溶解，冰浴冷却至0～5℃，氮气保护下加入三氟甲磺酸酐(42.32g,150mmol)，室温反应1～2小时。加入三氟乙胺(29.72g,300mmol)，室温反应4～6小时，反应结束加入饱和氯化铵(390mL)淬灭反应并搅拌1～2小时，分液，水相再用乙酸乙酯(195mL)萃取1次，合并有机相用10％磷酸二氢钾溶液(195mL)洗1次，浓缩至小体积，加入正庚烷打浆，过滤，干燥得乌帕替尼产品(33.47g,收率88％)。
这里2,6-二氯吡啶可用三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或2-氯吡啶代替；二氯甲烷可用1,2-二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯代替；三氟甲磺酸酐可用三氟化硼***或三甲基铝代替。
实施例16
三口烧瓶中加入化合物11(38.95g,100mmol)，加入二氯甲烷(195mL)搅拌溶解，加入DMAP(18.33g,150mmol)，室温反应6～8小时。反应结束加入5％磷酸二氢钾溶液(195mL)搅拌分液，水相再用二氯甲烷(195mL)萃取2次，合并有机相饱和食盐水(195mL)洗1次，浓缩,得13粗品直接投下一步反应。
实施例17
氢化瓶中加入化合物13(100mmol，由实施例16所得)，加入甲醇(245mL)溶解，加入5％钯碳(0.98g)，真空切换氢气三次，加压至0.10～0.15Mpa并保持内温50～55℃反应16～24小时。反应结束冷却硅藻土滤去钯碳，浓缩除去部分甲醇，缓慢加入正庚烷(245mL)打浆，过滤，少量正庚烷洗涤，收集固体干燥得化合物14(31.98g,两步收率90％)。
MS(ESI)m/z＝356.2[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.59(s,1H),7.80-7.95(m,1H),7.24-7.35(m,1H),4.49-4.65(m,1H),3.55-3.80(m,3H),3.01-3.21(m,1H),2.58-2.76(m,1H),1.52-1.79(m,9H),0.87-1.18(m,2H),0.67(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例18
三口烧瓶中加入羰基二咪唑(22.70g,140mmol)，加入N,N-二甲基甲酰胺(150mL)搅拌溶解，加入碳酸钾(27.64g,200mmol)，缓慢滴入三氟乙胺(14.86g,150mmol)，搅拌20～30分钟后加入14(35.54g,100mmol)，室温反应6-8小时。反应结束加入水(356mL)，乙酸乙酯(356mL)搅拌分液，水相再用乙酸乙酯(178mL)萃取1次，合并有机相饱和食盐水(178mL)洗2次，硫酸钠干燥，浓缩除去大部分溶剂，加入石油醚(356mL)，加热重结晶，打浆，过滤干燥得白色固体中间体15(44.68g,收率93％)。
MS(ESI)m/z＝481.2[M+H]+，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),7.32-7.48(m,2H),7.01-6.87(m,2H),4.31(q,J＝6.4Hz,1H),3.58-3.93(m,5H),3.15-3.32(m,1H),2.47-2.61(m,1H),1.50-1.75(m,9H),1.00-1.13(m,1H),0.49-0.85(m,4H)。
这里碳酸钾可用碳酸钠、碳酸铯，磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DMAP、DBU或DABCO代替；反应溶剂N,N-二甲基甲酰胺可用乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或甲苯代替。
实施例19
三口烧瓶中加入化合物15(48.05g,100mmol)，加入正丁醇(240mL)，缓慢加热至85～90℃反应4～6小时。反应结束旋去部分正丁醇，加入正庚烷打浆，过滤，干燥得乌帕替尼产品(36.13g,收率95％)。
Claims (5)
1.乌帕替尼的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将化合物式6与化合物式9在碱性条件下进行缩合反应得到中间体化合物式10；
(2)将化合物式10在三氟醋酐和有机碱作用下成环并在无机碱作用下脱保护得到中间体化合物式11；
(3)将化合物式11在碱作用下用Boc酸酐保护得到化合物式13；
(4)将化合物式13在钯碳催化作用下氢化脱Cbz保护得化合物式14；
(5)在碱性条件下，将化合物式14在羰基二咪唑反应下与三氟乙胺发生缩合反应得到化合物式15；
(6)将化合物式15在丁醇中加热脱Boc保护得乌帕替尼化合物式12；
其中，化合物式9的合成方法，包括如下步骤：
(a)将化合物式7在铜催化下用氨水氨解得到中间体化合物式8；
(b)将化合物式8在碱性体系将氨基用磺酰基保护得到中间体化合物式9；
其中，R2为甲基或4-甲苯基；
其中，化合物式6的合成方法，包括如下步骤：
(a’)将1-((苄氧基)羰基)-4-氧代吡咯啉-3-羧酸酯化合物式1在三乙胺和三氯氧磷作用下氯化得到化合物式2；
(b’)将化合物式2在镍催化下与乙基格氏试剂发生偶联反应后经氢氧化钠作用水解得到中间体化合物式3；
(c’)将化合物式3在手性钌催化下进行氢化反应并与手性1-苯乙胺成盐得到中间体化合物式4；
(d’)将化合物式4经盐酸作用下游离然后与氯化亚砜或草酰氯发生反应得到酰氯化合物，然后与麦草酸完成缩合反应得到中间体5；
(e’)将化合物式5在酸性体系中发生卤化反应并一锅法酸解脱羧得到中间体6；
其中，R表示甲基、乙基或叔丁基；X表示溴或氯。
2.根据权利要求1所述的乌帕替尼的合成方法，其特征在于所述步骤(5)的缩合反应碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DMAP、DBU或DABCO；反应溶剂选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或甲苯。
3.根据权利要求1所述的乌帕替尼的合成方法，其特征在于所述步骤(a)中的铜催化剂选自碘化亚铜、溴化亚铜、氧化亚铜、氧化铜、溴化铜或氯化铜；不加配体或配体选自乙酰丙酮、L-脯氨酸、TMEDA或2-(甲氨基)乙醇；添加的碱选自碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,4-二氧六环或甲苯；所述步骤(b)中的磺酰基保护反应选用甲基磺酰氯或对甲苯磺酰氯作为磺酰化试剂；碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、DMAP或吡啶；反应溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或甲苯。
4.根据权利要求1所述的乌帕替尼的合成方法，其特征在于所述步骤(b’)的偶联反应中乙基格氏试剂选自乙基溴化镁或乙基氯化镁；所用的镍催化剂选自双三苯基膦二氯化镍、二氯化镍或醋酸镍；选择的反应溶剂为苯、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或1,4-二氧六环；所述步骤(c’)中的氢化反应中，钌催化剂选用[Ru(C6H6)Cl2]2，配体选用S-Sunphos；添加的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、DBU或DABCO；反应溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇；氢气压力0.2～6.0Mpa；反应温度为0～90℃；所述步骤(c’)中的成盐选用S-1-苯乙胺或R-1-苯乙胺；成盐溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯或甲基叔丁醚以及它们之间的混合溶剂；所述步骤(d’)中的与麦草酸缩合反应碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、N-甲基吗啉或DMAP；缩合反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯或四氢呋喃；反应温度为-20～90℃；所述步骤(e’)中的卤化反应中，卤化试剂选自氯代丁二酰亚胺、磺酰氯、液溴、溴代丁二酰亚胺或二溴海因；不加添加剂或选择醋酐或三氟醋酐作为添加剂；溶剂选自醋酸、二氯甲烷、乙腈、甲苯或四氢呋喃或它们的混合溶剂；脱羧的酸选自盐酸、硫酸或磷酸。
5.根据权利要求1所述的乌帕替尼的合成方法，其特征在于步骤(1)所述缩合反应中碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DMAP、DBU或DABCO；用到的反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或丙酮；所述的步骤(2)中的成环反应中，碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或2,6-二甲基吡啶；反应溶剂选自二氯甲烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮；脱保护碱选自氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾。
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