KR102396059B1

KR102396059B1 - 신규 화합물 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR102396059B1
Application number: KR1020197004436A
Authority: KR
Inventors: 피터 리오넬 스파르고
Original assignee: 베로나 파마 피엘씨
Priority date: 2016-07-28
Filing date: 2017-07-27
Publication date: 2022-05-10
Also published as: CN109641891B; JP6985367B2; EP3490988A1; TW201806951A; EP3490988B1; HRP20192109T1; US20190330206A1; WO2018020249A1; RS59566B1; DK3490988T3; PL3490988T3; SI3490988T1; CY1122138T1; JP2019527228A; TWI739871B; LT3490988T; KR20190034231A; CN109641891A; PT3490988T; GB201613054D0

Abstract

[화학식 A]

본 발명은 상기 화학식(A)의 피리미도[6,1-a]이소퀴놀린-4-온 화합물의 신규 니트릴 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화학식(A)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화학식(A)의 화합물을 환원시키는 단계를 포함하는 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 RPL554와 같은 화합물의 제조에 유용하다.

Description

신규 화합물 및 이의 제조방법

본 발명은 피리미도[6,1-a]이소퀴놀린-4-온 화합물의 신규 니트릴 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 피리미도[6,1-a]이소퀴놀린-4-온 화합물의 니트릴 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 피리미도[6,1-a]이소퀴놀린-4-온 화합물의 제조에 유용한 방법에 관한 것이다.

RPL554 (9,10-디메톡시-2-(2,4,6-트리메틸페닐이미노)-3-(N-카바모일-2-아미노에틸)-3,4,6,7-테트라하이드로-2H-피리미도[6,1-a]이소퀴놀린-4-온)은 이중 PDE3/PDE4 억제제이고, 내용 전체가 참조로 포함되는 WO 00/58308에 기재된다. 조합된 PDE3/PDE4 억제제로서, RPL554는 항염증 및 기관지 확장 활성을 가지고, 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)과 같은 호흡기 질병의 치료에 유용하다. RPL554의 구조는 다음과 같다.

RPL554의 공지된 제조방법은 프탈이미도에틸 알킬화 화학물질에 이어서 히드라진을 이용한 탈보호를 사용한다(WO 00/58308 참조). 그러나, 이러한 경로에 의해 얻어진 RPL554의 수율은 상대적으로 낮고, 대량 생산에 적합하지 않다. 또한, 프탈이미드기를 제거하기 위해 유전자 독성의 탈보호제인 히드라진의 사용과 관련하여 문제가 존재한다. 또한, 프탈이미도에틸 알킬화제는 상대적으로 고가이다.

따라서, RPL554의 제조를 위한 새로운 경로를 개발할 필요가 있다. 특히, 수율이 개선된 방법을 개발하는 것이 바람직하다. 또한, 히드라진과 같은 유전자 독성의 화합물의 사용을 억제할 필요가 있다. 또한, 고가의 알킬화제를 사용할 필요를 줄이고, 더욱 원자-효율적인 방법을 개발하는 것이 유용할 것이다.

신규 니트릴 중간체를 통해 진행되는 피리미도[6,1-a]이소퀴놀린-4-온 화합물의 개선된 제조방법이 개발되었다. 이러한 새로운 방법은 수율이 좋고, 원자-효율적이며, 피리미도[6,1-a]이소퀴놀린-4-온 화합물의 대량 생산을 위해 쉽게 확장 가능하다.

신규 니트릴 중간체를 통해 새로운 방법이 진행된다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식(A)의 화합물인 니트릴 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
[화학식 A]

상기 화학식(A) 중,

·R¹ 및 R²는 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬기 또는 C₂-C₇ 아실기, 또는 R¹ 및 R²는 함께 C₁-C₆ 알킬렌기를 형성하고;

·R³ 및 R⁴는 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C₁-C₆ 알킬기이고;

·R⁵ 및 R⁶은 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C₁-C₆ 알킬기이고;

·X는 CHR⁷, O 또는 NR⁷이고, R⁷은 수소 또는 C₁-C₆ 알킬기이고; 및

·Ar은 0 내지 4개의 치환기로 치환된 C₆-C₁₀아릴기이고, 이들 치환기 각각은 독립적으로 할로겐 또는 C₁-C₆ 알킬기이다.

본 발명은 하기 화학식(A)의 니트릴 화합물의 제조방법을 제공한다:
[화학식 A]

상기 방법은 하기 화학식(I)의 화합물과 화학식(II)의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 것인, 니트릴 화합물의 제조방법:
[화학식 I] [화학식 II]

·Y는 이탈기이다.

상기 화학식(A)의 니트릴 화합물은 RPL554와 같은 피리미도[6,1-a]이소퀴놀린-4-온 화합물의 제조방법에서 중요한 중간체인 아민 화합물로 쉽게 변환될 수 있다. 또한, 본 발명은 하기 화학식(B)의 화합물의 제조방법을 제공한다:
[화학식 B]

상기 방법은 하기 화학식(A)의 화합물을 환원시키는 단계를 포함하고,
[화학식 A]

상기 화학식(A) 중 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X, Ar 및 Y는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.

상기 논의된 바와 같이, 본 발명의 방법은 RPL554와 같은 피리미도[6,1-a]이소퀴놀린-4-온 화합물의 효율적이고 안전한 제조를 가능하게 한다. 또한, 하기 화학식(C)의 화합물의 제조방법이 본 발명에 의해 제공된다:
[화학식 C]

상기 화학식(C) 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X, Ar 및 Y는 본 명세서에서 정의된 바와 같고, Q는 O, NR⁸또는 CR⁸이고, 여기서 R⁸는 수소 또는 C₁-C₆ 알킬기이고,

상기 방법은,

(i) 본 명세서에서 정의된 바와 같이 화학식(A)의 화합물의 제조방법; 및/또는

(ii) 본 명세서에서 정의된 바와 같이 화학식(A)의 화합물의 환원;을 포함한다.

이렇게 생성된 상기 화학식(C)의 화합물은 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 조합되어 약제학적 조성물을 생성할 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 C₁-C₆ 알킬기 또는 모이어티는 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 선상 또는 분기상 알킬기 또는 모이어티이다. 일반적으로 C₁-C₆알킬기 또는 모이어티는 C₁-C₄알킬기 또는 모이어티이다. C₁-C₄알킬기 또는 모이어티는 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하는 선상 또는 분기상 알킬기 또는 모이어티이다. C₁-C₆ 알킬기 및 모이어티의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 및 3-메틸-부틸을 포함한다. C₁-C₄ 알킬기 및 모이어티의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸을 포함한다. 의심의 소지를 없애기 위해, 2개의 알킬 모이어티는 기(group) 내에 존재하고, 알킬 모이어티는 동일하거나 상이할 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 C₁-C₆알킬렌기 또는 모이어티는 선상 또는 분기상 알킬렌기 또는 모이어티이다. 예는 메틸렌기, 에틸렌기 및 n-프로필렌기 및 모이어티를 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 할라이드는 일반적으로 염소, 불소, 브롬 또는 요오드이다.

본 명세서에서 사용되는 C₁-C₆알콕시기는 일반적으로 산소원자에 부착되는 상기 C₁-C₆ 알킬기이다.

본 명세서에서 사용되는 C₂-C₇ 아실기는 일반적으로 -C(O)- 기에 부착되는 상기 C₁-C₆ 알킬기이다.

본 명세서에서 사용되는 C₆-C₁₀아릴기 또는 모이어티는 일반적으로 페닐 또는 나프틸이다. 페닐이 바람직하다.

일반적으로, 본 발명의 방법에서,

·R¹ 및 R²는 동일하거나 상이하고, 각각은 메틸 또는 에틸이고;

·R³ 및 R⁴는 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 수소 또는 메틸이고;

·R⁵ 및 R⁶은 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 수소 또는 메틸이고;

·X는 CHR⁷이고, R⁷은 수소, 메틸 또는 에틸이고;

·Ar은 0 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐기이고, 이들 치환기 각각은 독립적으로 메틸 또는 에틸이고; 및

·Y는 이탈기이다.

바람직하게는, 본 발명의 방법에서,

·R¹ 및 R²는 메틸이고;

·R³ 및 R⁴는 수소이고;

·R⁵ 및 R⁶은 수소이고;

·X는 CH₂이고; 및

·Ar은 2,4,6-트리메틸페닐이다.

따라서, 화학식(I)의 화합물은 일반적으로 하기 화학식(Ia)의 화합물이다:
[화학식 Ia]

화학식(I)의 화합물은, 예컨대 WO 00/58308에 기재된 바와 같은 공지된 합성 방법에 의해 얻어질 수 있다.

이탈기, 예컨대 화학식(II)에서 모이어티 Y는 당업자에게 잘 알려져 있다. 일반적으로 이탈기는 25 ℃의 물에서 pK_a가 10.0 미만, 또는 5.0 미만인 산의 콘쥬게이트 염기에 대응한다. 이탈기의 예는 할라이드, 퍼플루오로알킬설포네이트, 아릴설포네이트, 알킬설포네이트, 카복실레이트, 알킬티오레이트, 니트레이트, 포스페이트 및 포스페이트 에스테르를 포함한다.

Y는, 예컨대 Cl, Br, I, -OC(O)R^Y, -OS(O)₂R^Y 및 - S(O)₂R^Y로부터 선택될 수 있고, 식 중 R^Y는 수소, C₁-C₆ 알킬기, C₁-C₆ 알콕시기 또는 C₆-C₁₀ 아릴기이고, 상기 알킬기, 알콕시기 또는 아릴기는 임의로 니트로 및 할라이드로부터 선택된 1 내지 6개의 기로부터 선택된다.

일반적으로, Y는 Br, I, 메실레이트 (CH₃SO₃ ^-, OMs), 토실레이트 (CH₃C₆H₄SO₃ ^-, OTs), 노실레이트 (O₂NC₆H₄SO₃ ^-, ONs), 아세테이트 (CH₃C(O)O^-, OAc) 또는 트리플레이트 (CF₃SO₃ ^-, OTf)인 이탈기이다. 바람직하게는, Y는 Br 또는 I이다. 예컨대, 화학식(II)의 화합물은 브로모아세토니트릴 또는 요오드아세토니트릴일 수 있다. 가장 바람직하게는, Y는 Br이다.

화학식(I)과 (II)의 화합물 사이의 반응에서, 화학식(II)의 화합물의 양은 일반적으로 화학식(I)의 화합물의 0.5 내지 10.0 당량(equivalents)이다. 바람직하게는, 화학식(II)의 화합물의 양은 일반적으로 화학식(I)의 화합물의 1.0 내지 2.5 당량이다. 예컨대, 화학식(II)의 화합물의 양은 일반적으로 화학식(I)의 화합물의 2.0 내지 2.5 당량이다.

일반적으로, 화학식(I)과 (II)의 화합물 사이의 반응은 염기의 존재 하에서 화학식(I)의 화합물과 화학식(II)의 화합물을 반응시키는 단계를 포함한다. 이러한 친핵 치환 반응을 촉매화 하기 위해 적합한 염기는 당업자에게 잘 알려져 있다.

일반적으로, 염기는 카보네이트, 하이드로겐 카보네이트, 하이드록사이드, 알콕사이드, 카르복실레이트 또는 아민을 포함한다. 카보네이트를 포함하는 염기의 예는 리튬 카보네이트, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 루비듐 카보네이트, 세슘 카보네이트, 마그네슘 카보네이트, 칼슘 카보네이트, 스트론튬 카보네이트 및 바륨 카보네이트와 같은 금속 카보네이트를 포함한다. 하이드로겐 카보네이트를 포함하는 염기의 예는 리튬 하이드로겐 카보네이트(lithium hydrogen carbonate), 소듐 하이드로겐 카보네이트(sodium hydrogen carbonate), 포타슘 하이드로겐 카보네이트(potassium hydrogen carbonate), 루비듐 하이드로겐 카보네이트(rubidium hydrogen carbonate), 세슘 하이드로겐 카보네이트(caesium hydrogen carbonate), 마그네슘 하이드로겐 카보네이트(magnesium hydrogen carbonate), 칼슘 하이드로겐 카보네이트(calcium hydrogen carbonate), 스트론튬 하이드로겐 카보네이트(strontium hydrogen carbonate) 및 바륨 하이드로겐 카보네이트(barium hydrogen carbonate)를 포함한다. 하이드록사이드를 포함하는 염기의 예는 화학식 MOH 및 M(OH)₂의 금속 하이드록사이드를 포함하고, 식 중 M은 리튬, 소듐, 포타슘, 루비듐, 세슘, 마그네슘, 칼슘, 스트론튬 및 바륨으로부터 선택되는 금속이다. 알콕사이드를 포함하는 염기의 예는 화학식 MOR 및 M(OR)₂의 금속 알콕사이드를 포함하고, 식 중 M은 리튬, 소듐, 포타슘, 루비듐, 세슘, 마그네슘, 칼슘, 스트론튬 및 바륨으로부터 선택되는 금속이고, R은 C₁-C₆ 알킬기, 예컨대 MOEt, MOⁱPr 및 MO^tBu이다. 카복실레이트를 포함하는 염기의 예는 화학식 MOR 또는 M(OR)₂의 금속 카복실레이트를 포함하고, 식 중 M은 본 명세서에서 정의되는 바와 같은 금속이고, R은 C₂-C₇아실기, 예컨대 MOAc 또는 M(OAc)₂이다. 아민을 포함하는 염기의 예는 화학식 NR₃의 알킬아민을 포함하고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C₁-C₆알킬기이다.

바람직하게는, 염기는 카보네이트, 하이드로겐 카보네이트 또는 카복실레이트(예컨대 아세테이트)를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 염기는 리튬 카보네이트, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 세슘 카보네이트, 리튬 아세테이트, 소듐 아세테이트 또는 포타슘 아세테이트이다. 가장 바람직하게는, 염기는 리튬 카보네이트 또는 소듐 아세테이트이다.

일반적으로, 염기는 화학식(I)의 화합물의 1.0 내지 10.0 당량의 양으로 사용된다. 바람직하게는, 염기의 양은 화학식(I)의 화합물의 1.5 내지 4.0 당량이다.

방법은 일반적으로 용매 또는 용매들의 혼합물의 존재 하에 화학식(I)의 화합물과 화학식(II)의 화합물을 반응시키는 단계를 포함한다. 용매는 당업자에게 잘 알려진 바와 같이 임의의 적합한 용매일 수 있다. 용매의 예는 물 및 극성 유기 용매를 포함한다. 용매는 양자성 극성 용매 또는 비양자성 극성 용매일 수 있다. 유기 용매는 알콜(예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올), 케톤(예컨대 아세톤 또는 메틸에틸케톤), 할로겐화 용매(예컨대 클로로포름, 디클로로메탄, 클로로벤젠), 에테르(예컨대 디에틸에테르 또는 테트라하이드로푸란(THF)), 아미드(예컨대 디메틸 포름아미드(DMF) 또는 디메틸 아세트아미드(DMA)), 및 에스테르(예컨대 에틸아세테이트), 니트릴 화합물(예컨대 아세토니트릴(ACN) 또는 프로피오니트릴) 또는 설폭사이드(예컨대 디메틸 설폭사이드)일 수 있다.

바람직하게는, 용매는 극성 비양자성 용매를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산을 포함한다. 가장 바람직하게는, 용매는 아세토니트릴을 포함한다.

일반적으로, 용매는 10 체적% 미만의 물, 예컨대 5.0 체적% 미만 또는 1.0 체적% 이하의 물을 포함한다.

방법은 일반적으로 적어도 5시간, 바람직하게는 5 내지 48시간 동안 화학식(I)의 화합물과 화학식(II)의 화합물을 반응시키는 단계를 포함한다.

일반적으로, 방법은 50 내지 100 ℃의 온도에서 화학식(I)의 화합물과 화학식(II)의 화합물을 반응시키는 단계를 포함한다. 예컨대, 화합물은 70 내지 90 ℃의 온도에서 반응될 수 있다.

바람직하게는, 방법은 리플럭스 시에 용매의 존재 하에서 화학식(I)의 화합물과 화학식(II)의 화합물을 반응시키는 단계를 포함한다. 리플럭스에 이르기 위해 요구되는 온도는 용매에 따라 달라질 것이고, 일반적으로 대기압에서 용매의 용융점의 5 ℃에서 또는 5 ℃ 내이다. 용매는 본 명세서에서 정의되는 바와 같이, 예컨대 아세토니트릴 또는 THF일 수 있다.

화학식(A)의 화합물의 제조방법에서, 화학식(II)의 화합물은 브로모아세토니트릴 또는 요오드아세토니트릴일 수 있고, 염기는 카보네이트(예컨대 리튬 카보네이트 또는 소듐 카보네이트) 또는 아세테이트(예컨대 소듐 아세테이트 또는 포타슘 아세테이트)를 포함할 수 있고, 화학식(I) 및 (II)의 화합물은 극성 비양자성 용매(예컨대 THF, 디옥산 또는 아세토니트릴)에서 반응될 수 있다. 상전이 촉매가 사용될 수 있다. 일부 경우에, 용매는 아세토니트릴을 포함할 수 있고, 염기는 리튬 카보네이트일 수 있다.

본 발명에 따른 예시적인 방법에서, 화학식(I)의 화합물, 브로모아세토니트릴, 리튬 카보네이트 및 아세토니트릴은 반응 혼합물을 형성하기 위해 용기 내에서 혼합된다. 그 후, 반응 혼합물은 4 내지 48시간 동안 리플럭스 시(예컨대 60 내지 100 ℃)에서 가열될 수 있다. 리튬 카보네이트의 중량은 일반적으로 화학식(I)의 화합물의 중량에 대해 20 내지 100 중량%이다. 아세토니트릴의 중량은 화학식(I)의 화합물의 중량의 10 내지 100배일 수 있다.

화학식(A)의 화합물을 회복하기 위해서, 화학식(A)의 화합물은 반응 혼합물을 냉각시키고, 임의로 증가된 온도에서 여과시킨 후, 생성된 용액을 증발시켜 화학식(A)의 화합물을 회수함으로써 화학식(A)의 화합물을 제조하는 방법에 따라 회수될 수 있다. 일부 경우에, 화학식(A)의 화합물의 제조방법은 테트라하이드로푸란과 같은 용매로부터 화학식(A)의 화합물을 결정화 하는 단계를 더 포함한다.

화학식(B)의 화합물의 제조방법이 본 발명에 의해 더 제공되고, 상기 방법은 본 명세서에서 정의되는 바와 같이 화학식(A)의 화합물을 환원시키는 단계를 포함한다. 화학식(A)의 화합물을 환원시키는 단계는 일반적으로 니트릴기 대신에 1차 아민기(-CH₂NH₂)를 형성하기 위해, 화학식(A)의 화합물에서 니트릴기(-CN)를 환원시키는 단계를 포함한다.

화학식(A)의 화합물을 환원시키는 단계는 일반적으로, 화학식(A)의 화합물을 환원제로 처리하는 단계; 또는 화학식(A)의 화합물을 수소화하는 단계를 포함한다. 환원제의 예는 하이드라이드(예컨대 리튬 알루미늄 하이드라이드 및 리튬 보로하이드라이드), 보레인(boranes)(예컨대 디보레인) 및 알칼리금속(예컨대 일반적으로 알콜성 용매에서 소듐 또는 포타슘)을 포함한다. 화학식(A)의 화합물을 수소화하는 단계는, 예컨대 일반적으로 금속성 촉매의 존재 하에서 화학식(A)의 화합물을 수소 가스로 처리함으로써 화학식(A)의 화합물의 촉매적 수소화를 포함한다. 금속성 촉매의 예는 니켈, 레이니 니켈(Raney nickel), 팔라듐, 팔라듐 블랙, 팔라듐 하이드록사이드, 플래티넘 및 플래티넘 다이옥사이드를 포함한다.

금속 촉매는 일반적으로 1 내지 100 중량%의 금속, 예컨대 10 내지 100 wt%, 20 내지 100 중량% 또는 50 내지 100 중량%로 로딩된다. 촉매 활성 중량은 일반적으로 5 중량% 내지 100 중량%, 예컨대 20 내지 40 중량% 또는 80 내지 100 중량%이다.

일반적으로, 화학식(A)의 화합물을 환원시키는 단계는 레이니 니켈의 존재 하에서 화학식(A)의 화합물을 수소화하는 단계를 포함한다. 레이니 니켈은 당업자에게 잘 알려진 것이고, 일반적으로 니켈 및 알루미늄의 분말 합금을 포함한다. 레이니 니켈은 상업적으로 이용 가능하다. 일반적으로, 레이니 니켈은 물에서 슬러리로 사용된다.

화학식(A)의 화합물을 수소화하는 단계는 일반적으로 압력 하에서 수소 가스 및 금속성 촉매의 존재 하에서 수행된다. 수소의 압력은 1 bar 내지 50 bar, 예컨대 2 bar 내지 20 bar일 수 있다. 일반적으로, 수소의 압력은 5 내지 15 bar, 예컨대 8 내지 10 bar이다. 화학식(A)의 화합물을 수소화하는 단계는 일반적으로 적어도 10분 또는 적어도 1시간, 예컨대 1 내지 24시간 동안 수행된다.

종종, 용해된 암모니아 또는 가스성 암모니아는 수소화 동안 존재한다. 일반적으로, 수소화는 용해된 암모니아를 포함하는 용매에서 화학식(A)의 화합물에 대해 수행된다. 암모니아는 일반적으로 극성 양자성 용매, 예컨대 물, 메탄올, 에탄올 또는 프로판올에 용해된다. 용매 중 암모니아의 농도는 일반적으로 1 내지 20 M, 예컨대 2 내지 10 M이다. 바람직하게는, 용매(예컨대 메탄올 또는 메탄올 및 물) 중 암모니아의 농도는 5 내지 9 M이다.

화학식(A)의 화합물을 환원시키는 단계는, 예컨대 적어도 1시간 동안 5 내지 20 bar의 압력에서 수소 하에서 레이니 니켈 및 메탄올성 암모니아(임의로 암모니아 농도가 2 내지 10 M임)의 존재 하에서 화학식(A)의 화합물을 수소화하는 단계를 포함할 수 있다.

일부 경우에, 본 명세서에 기재되는 바와 같이 화학식(B)의 화합물의 제조방법은 화학식(A)의 화합물을 환원시키기 전에, 본 명세서에서 정의되는 바와 같은 방법에 의해 화학식(A)의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함한다.

또한, 본 발명은 본 명세서에서 정의되는 바와 같이 화학식(C)의 화합물의 제조방법이 제공되고, 상기 방법은 본 명세서에서 정의되는 바와 같은 화학식(A)의 화합물의 제조방법 또는 본 명세서에서 정의되는 바와 같은 화학식(B)의 화합물의 제조방법을 포함한다. 단계(b)는 요소화 반응(ureation reaction)이다.

화학식(C)의 화합물에서 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X, Ar, Y 및 Q는 본 명세서에서 정의된 바와 같을 수 있다. 바람직하게는, R¹ 및 R²는 메틸이고; R³ 및 R⁴는 수소이고; R⁵ 및 R⁶은 수소이고; X는 CH₂이고; Ar은 2,4,6-트리메틸페닐이고; Q는 O이다. 따라서, 화학식(C)의 화합물은 바람직하게는 RPL554이고, 이 구조는 상기 도시된다.

일반적으로, 화학식(C)의 화합물을 제공하기 위해 화학식(B)의 화합물을 더 반응시키는 단계는 요소화 반응을 수행하는 단계를 포함한다. 요소화 반응은, 예컨대 아민기를 변환함으로써 요소기의 형성을 야기하는 반응이다. 요소기는 화학식 -NHC(O)NH₂의 기이다.

일반적으로, 화학식(C)의 화합물의 제조방법은 하기 화학식(B)의 화합물과 화학식(III)의 화합물을 반응시키는 단계를 포함한다:
[화학식 B] [화학식 III]

식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X, Ar, Y 및 Q는 본 명세서에서 정의되는 바와 같고, Z⁺는 금속 양이온, 예컨대 소듐 또는 포타슘이다.

일반적으로, Q는 O이고, 화학식(III)의 화합물은 시아네이트 화합물이다. 예컨대, 화학식(III)의 화합물은 소듐 시아네이트일 수 있다. 화학식(B)의 화합물로부터 화학식(C)의 화합물의 제조방법은 WO 00/58308에 기재되어 있다.

또는, 화학식(C)의 화합물은 화학식(B)의 화합물과 클로로포르메이트기, 예컨대 4-니트로페닐 클로로포르메이트를 포함하는 화합물을 반응시키고, 암모니아와 후속 반응에 의해 제조될 수 있다. 예컨대, 화학식(C)의 화합물의 제조방법은 화학식(B)의 화합물과 하기 화학식(IV)의 화합물을 반응시킨 후, 이 생성물과 암모니아를 반응시키는 단계를 포함할 수 있다.
[화학식 IV]

상기 화학식(IV) 중, R^IV는 니트로기 및 플루오린기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 아릴기이다.

또한, 본 발명은 (a) 화학식 (c)의 화합물 및 (b) 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법을 제공한다. 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 알려져 있다.

바람직하게는, 약제학적 조성물은 흡입에 적합하다. 더욱 바람직하게는, 약제학적 조성물은 흡입에 적합한 건조 분말, 용액 또는 현탁액이다. 더욱 바람직하게는 이 내용이 본 명세서에 참조로 포함되는 WO 2016/042313에 기재되는 현탁액이다.

또한, 본 발명은 니트릴 화합물 또는 이의 염을 제공하고, 상기 니트릴 화합물은 하기 화학식(A)의 화합물이다.
[화학식 A]

상기 화학식(A)의 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같을 수 있다. 예컨대, 화학식(A)의 화합물에서, 치환체는 다음과 같이 정의될 수 있다:

·X는 CHR⁷이고, R⁷은 수소, 메틸 또는 에틸이고;

·Ar은 0 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐기이고, 이들 치환기 각각은 독립적으로 메틸 또는 에틸이다.

바람직하게는, 니트릴 화합물은 하기 화학식(D)의 화합물이다:
[화학식 D]

본 발명은 다음 실시예를 참조하여 더 상세히 설명될 것이다.

실시예

공지된 프탈이미도에틸 알킬화 경로는 니트릴 중간체를 통해 진행되는 본 발명의 제조 방법과 비교된다. 2개의 과정은 이하 반응 도식(도식 1)에서 요약된다.

도식 1

비교예 1: 프탈이미도에틸 알킬화

9,10-디메톡시-2-(2,4,6-트리메틸페닐이미노)-3-(2-N-프탈이미도에틸)-3,4,6,7-테트라하이드로-2H-피리미도[6,1-a]이소퀴놀린-4-온 (9,10-dimethoxy-2-(2,4,6-trimethylphenylimino)-3-(2-N-phthalimidoethyl)-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one)의 제조:

2-부타논 (1500 ml) 중에 9,10-디메톡시-2-(2,4,6-트리메틸페닐이미노)-3,4,6,7-테트라하이드로-2H-피리미도[6,1-a]이소퀴놀린-4-온 (도식 1에서 단계 4, 60.0g, 0.153 mol), 포타슘 카보네이트 (191g, 1.38 mol), 소듐 아이오다이드 (137g, 0.92 mol) 및 N-(2-브로모에틸)프탈이미드 (234g, 0.92 mol)의 혼합물을 교반하고, 4일 동안 질소 하에서 리플럭스 시에 가열했다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 증발시켰다. 잔여물을 메탄올(1000 ml)로 처리하고, 고형분을 여과하여 제거하고, 메탄올로 세정하고, 에틸 아세테이트로 재결정화하여, 수율 40.0 g, 46%의 미황색 고형분으로서 도식 1의 단계 5 화합물을 얻었다. 모액을 증발시키고, 실리카 겔 상에서 잔여물을 컬럼 크로마토그래피하여, 생성물 11.7g, 13.5%을 더 얻었다.

이후 단계에서 더 많은 연구로, 프탈이미도에틸 알킬화 단계의 수율이 수십 킬로그램 규모에 대해 평균 34 % 정도 감소한 것으로 확인되었다.

실시예 1: 브로모아세토니트릴 알킬화

시클로펜타논 중 소듐 카보네이트의 존재 하에서 브로모아세토니트릴의 다량의 초과량(8 당량)을 사용하는 초기 알킬화 반응은 시작 물질(화학식(Ia)의 화합물, 도식 1에서 단계 4)을 완전히 소모하여 LC에 의해 나타내는 바와 같이 2개의 생성물 위치 이성질체를 각각 72% 및 12%를 얻었다. 반응 조건은 우수한 반응 프로파일을 제공하도록 변경되었다. 브로모아세토니트릴의 당량은 8 내지 2.2로 감소되었고, 반응물을 2시간 동안 110 ℃로 가열했다. LC는 87% 및 8%의 2개의 위치 이성질체를 나타냈고, 이후 도식 1에서 목적하는 단계 5의 (N-알킬화) 생성물(주요 이성질체 87%) 및 O-알킬화 이성질체(비주요 이성질체 8%, 하기 도시되는)로 확인된다.

생성물을 희석하기 위해 DMF를 사용했다. LC에 의해 순도 96%의 총 6.5 g을 분리했다(O-알킬화 이성질체의 3.5%가 함유됨). 이러한 물질이 실제로 목적하는 위치 이성질체인지의 확인은 환원 및 생성물과 아미노 생성물(도식 1에서 단계 6)의 진짜 시료의 비교에 의해 얻어진다.

실시예 2

반응 프로파일을 개선하기 위해 브로모아세토니트릴을 이용한 다양한 반응을 수행했다. 첫번째 세트의 시도 반응은 다양한 염기와 THF 중 브로모아세토니트릴을 이용한 RPL554 단계 4의 반응과 관련된다. THF는 상당히 저렴하고, 강염기로 사용될 수 있고, 다음 단계에서 사용되는 메탄올에 쉽게 용매 교환될 수 있기 때문에, 시클로펜타논(이전에 사용되었던) 대신에 선택되었다. 결과를 표 1에 나타냈다. "LC"는 액체 크로마토그래피를 의미한다.

(표 1)

가장 우수한 결과를 제공하는 염기는 리튬 및 소듐 카보네이트 및 소듐 및 포타슘 아세테이트이다. 강염기는 일반적으로 목적하지 않는 O-알킬화 이성질체의 형성을 선호했다. 4개의 가장 우수한 반응을 65 ℃에서 밤새 교반시켰다. 이러한 계속되는 반응 결과를 표 2에 나타냈다.

(표 2)

표 2에서 볼 수 있듯이, 조건 중 2개의 최고의 세트는 아세테이트 및 리튬 카보네이트를 사용하는 것이었다.

실시예 3

다음 반응 세트는 이러한 염기, 소듐 아세테이트 및 리튬 카보네이트를 사용하여, 용매의 양을 변화시키고, 브로모아세토니트릴의 당량수를 변화시켜 더 높은 스루풋 반응의 가능성을 조사했다. 결과를 표 3에 나타냈다.

(표 3)

표 3으로부터, 용매의 체적을 낮추면 염기로서 소듐 아세테이트와의 반응률에 부정적인 효과를 줄 수 있는 것을 알 수 있다. 이러한 효과는 리튬 카보네이트가 염기로 사용될 때 크지 않다. 또한, 증가된 수의 브로모아세토니트릴(2.2 eq v 1.1 eq)은 반응에 긍정적인 효과를 준다. 리튬 카보네이트를 사용한 반응은 추가 24시간 동안 교반시켰다. 결과를 표 4에 나타냈다. THF 중 반응은 슬러리 대 슬러리 변환(slurry-to-slurry conversion)이고; 명백히 더 큰 농도에서 더 느린 반응은 단계 4 출발 물질(SM)이 용액에서 실제로 적어, 반응할 수 있다는 사실에 기인할 수 있다.

(표 4)

추가 24시간 동안 계속되는 반응 전체는 16시간 후 30 vol의 용매, 2.2 eq의 브로모아세토니트릴 및 리튬 카보네이트로 관찰한 것과 유사한 결과를 얻기 시작했다. 이러한 반응 세트는, 더 긴 교반 시간이 적용되는 한, 매우 우수한 결과가 적은 브로모아세토니트릴(1.1 eq v 2.2 eq) 및 적은 용매(10 vol v 30 vol)를 사용하여 얻어질 수 있다는 것을 입증했다.

실시예 4

다음 반응 세트는 알킬화제로서 요오드아세토니트릴의 사용을 관찰했다. 결과를 표 4에 나타냈다.

(표 5)

실시예 5

추가 반응 세트는 다양한 양의 브로모아세토니트릴 및 용매와 2-MeTHF(더 높은 반응 온도의 달성을 촉진하고, 따라서 원칙적으로 더 빠른 반응을 달성하기 위한 더 높은 용융점의 용매) 중 리튬 카보네이트(이전 실험에서 관측되는 가장 효과적인 염기)를 관찰했다. 결과를 표 6에 나타냈다.

(표 6)

이러한 결과는, 2-MeTHF 중 시작 물질의 가용성은 THF 중에서 만큼 우수하지 않고, 그 결과 생성물로의 변환은 더 높은 반응 온도임에도 불구하고 더 느리다는 것을 제시한다.

실시예 6

알킬화제로서 브로모아세토니트릴로 되돌아가서, 용매로서 5% 물:THF 중 리튬 카보네이트 및 리튬 아세테이트를 사용하여 2개의 소규모의 반응을 수행했다. 리튬 아세테이트를 사용한 반응은 생성물로의 전환의 관점에서 덜 우수하고, 리튬 카보네이트를 사용한 반응은 목적하지 않은 O-알킬화 이성질체의 예측된 수준보다 높게 제공한다. 또한, 이러한 반응은 물이 반응에 부정적인 효과를 가질 수 있는 점을 제시한다. 결과를 표 7에 나타냈다.

(표 7)

실시예 7

2개의 10 g 알킬화 반응을 염기로서 각각 리튬 아세테이트 및 리튬 카보네이트를 사용하여 THF 중에서 수행했다. 반응은 이전 실험(예컨대 표 9)에 기초하여 기대된 것보다 느렸다. 16시간 후 전환은 표 8에 나타냈다. 이전의 소규모 반응에서 교반 막대의 분쇄 효과는 무기 염기의 더 작은 입자를 제조하여 반응에 이용 가능한 표면적을 증가시킴으로써 반응을 촉진 시킬 수 있다고 가정했다.

(표 8)

반응 속도를 증가시키기 위해, 추가 THF (10 vol) 및 브로모아세토니트릴 (1.1 eq.)을 비드에서 반응물에 추가했다. 48시간 후 결과를 표 9에 나타냈다.

(표 9)

리튬 카보네이트 반응을 24시간 동안 계속하여 85%의 생성물, 7%의 시작 물질, 3.1%의 목적하지 않은 O-알킬화 이성질체 및 이전에 보이지 않은 불순물 2.7%를 제공했다(LCMS는 비스-알킬화를 암시하는 470의 MH⁺ 질량을 나타냈다 - 아래 참조). 반응 상청액은 불순물이 풍부하고, LC로 볼 때 매우 적은 생성물을 함유하고있어, 목적하는 생성물이 결정화될 수 있음을 제시한다. 고형물을 여과를 통해 분리하고; 분석은 90.5%의 목적하는 생성물, 6%의 시작 물질, <1%의 목적하지 않은 O-알킬화 위치 이성질체 및 <1%의 다른 주요 불순물(RT 14.5)을 나타냈다.

실시예 8

더욱 극성 용매의 사용을 조사했다. 2개의 10 g의 반응을 아세토니트릴 및 디옥산 중 리튬 카보네이트를 사용하여 수행했다. 이들 반응은 더욱 빨랐지만, 단계 4 시작 물질 및 리튬 카보네이트는 이들 반응에서 사용하기 전에 모두 분쇄된다는 것이 숙지되어야 한다. 결과를 표 10에 나타냈다.

(표 10)

반응물을 거의 건조한 상태가 될 때까지 농축시키고, THF (20 vol)로 희석하고, 여과 전 30분 동안 슬러리화 했다. 분리된 고형물의 분석을 표 11에 나타냈다.

(표 11)

실시예 9

염기로서 리튬 카보네이트와 THF, 아세토니트릴 및 디옥산을 이용하여 3개의 10 g의 브로모아세토니트릴 알킬화 반응을 THF 슬러리 후 혼합했다. 유기 잔여물을 디클로로메탄:메탄올(500 mL:50 mL)에 용해하고, 혼합물을 여과하여 비가용성 물질(주로 리튬 카보네이트)을 제거했다. THF (400 mL)에 슬러리화 하기 전에, 유기물을 거의 건조한 상태가 될 때까지 농축시켰다.

고형물을 여과 및 건조하여 30 g의 활성 생성물(단계 4 시작 물질에 기초하여 91% 수율)을 생성했다. LC는 디알킬화 종들로 알려진 2.5%의 단일 불순물과 함께 순도 97.5%를 나타냈다.

실시예 10

아세토니트릴 중 3개의 추가 10 g의 브로모아세토니트릴 알킬화 반응을 염기로서 리튬 카보네이트, 소듐 카보네이트 및 포타슘 카보네이트와 수행했다. 이들 반응 세트에서, 단계 4의 시작 물질도 염기도 사용 전에 분쇄되지 않았음을 숙지해야 한다. 결과를 표 12에 나타냈다.

(표 12)

표 12로부터 리튬 카보네이트가 최고의 결과를 제공한다는 것을 명백히 알 수 있다.

실시예 11

용매로서 아세토니트릴 및 염기로서 리튬 카보네이트를 사용하여 대규모 반응을 수행했다.

리튬 카보네이트와 아세토니트릴 중 10 g의 알킬화 반응을 수행하여, 브로모아세토니트릴의 양은 2.2 eq.에서 1.1 eq로 감소되고, 18시간 후 LC는 75% 생성물, 19% 시작 물질 및 2% 디알킬화된 것을 나타낸다. 반응을 추가 24시간 동안 계속했다. LC 분석은 90%의 생성물 및 7%의 시작 물질 및 2.7%의 디알킬화된 것을 나타낸다. 반응물을 실온까지 냉각하고, 여과하여 리튬 카보네이트를 거의 제거했다(유입된 생성물 중 오직 소량의 고형분을 함유함). 여과물을 진공에서 농축시키고, 잔여물에 THF (200 mL)를 첨가했다. 생성된 슬러리를 가열하여 20분 동안 리플럭스시키고, 고형분을 여과하여 제거하고 밤새 건조시켰다. 건조된 물질의 LC 분석은 98.2%의 순도를 나타냈다. 총 11.8 g을 얻었다(11.02 g=100% 수율). ¹H NMR 검정(내부 표준을 사용함)은 77%의 활성을 나타냈다. 시료는 9%의 THF를 함유하고, 따라서 NMR 검정은 고형분이 약 14% w/w의 물기물(리튬염)을 함유한다는 것을 제시한다. 반응의 활성 수율은 83%로 산출된다.

실시예 12

100 g 알킬화 반응은 2.2 eq.의 브로모아세토니트릴(전체 반응 시간을 감소시키도록 더 높은 수준)을 이용하여 수행했다. 반응을 리플럭스 시에 아세토니트릴에서 밤새 교반했다. 이 시간 후 LC 완료는 91% 생성물 및 4% 시작 물질을 나타냈다. 반응을 실온까지 냉각시키고, 여과하여 염기를 제거했다. 여과물을 농축하고, 잔여물을 고온의 THF에 슬러리화 하고, 여과했다; 생성물을 건조시켜, NMR에 의해 77%의 검정 결과를 갖는 123 g의 생성물을 얻었고, 이는 무기 물질의 혼합을 암시한다. 생성된 물질의 NMR 검정은 >95% 활성을 나타내고, 이는 RPL554 단계 5 LC 방법을 이용하여 HPLC 분석에 의해 확인되고, 이는 단일 불순물이 아닌 불순물을 >0.7% 갖는 순도를 나타낸다.

실시예 13

실시예 11로부터 77%의 순도 고형분의 부분 표본을 물로 처리하고, pH를 pH 3-4에서 측정하고, 이는 아마 미량의 산(HBr)을 나타내는 것이다. 따라서, 추가 공정을 수행하여 무기물을 제거했다. 실시예 12(Li₂CO₃/MeCN)로부터 대규모 배치를 디클로로메탄(20 vol)에 용해하고, 10% 포타슘 카보네이트 용액(20 vol)으로 세정했다. 그 후, 유기물을 건조, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 물질을 이 시점에 NMR로 검정하고, 이는 >95%의 순도를 나타낸다. 이러한 물질의 시료를 분석하고, RPL554 단계 5 LC 방법은 오직 하나의 불순물이 1% 이상인 94%의 순도를 나타내고, 이는 단계 4 시작 물질(3.4%), 즉 화학식(Ia)의 화합물이었다. 이 반응에서 총 95 g(녹색 고형물)을 얻었다(86% 수율).

실시예 14: 고수율 제조방법

2L의 재킷 용기(jacketed vessel)에 RPL554 단계 4 (100 g), 아세토니트릴 (2000 mL), 리튬 카보네이트 (43.4 g) 및 브로모아세토니트릴 (39.2 mL)을 첨가했다. 반응물을 밤새 80 ℃(리플럭스)까지 가열시켰다. LC 분석은 91%의 생성물 및 4%의 시작 물질을 나타낸다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 여과하여 리튬 카보네이트를 제거했다. 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 실온에서 3시간 동안 THF (2 L)에 슬럴리화 했다. 고형물을 여과하여 123 g을 얻었고, ¹H NMR 검정은 77%의 활성을 나타냈다. 고형물을 디클로로메탄 (2.4 L)에 용해하고, 10% 포타슘 카보네이트(2.4 L)로 세정했다. 유기물을 분리, 건조, 여과 및 농축시켰다. 녹색 고형물로서 총 95 g을 얻었다(86 %). LC 분석은 93.9%의 생성물 및 3.4%의 시작 물질을 나타낸다.

실시예 15: 니트릴 중간체 화합물의 환원

성공적인 브로모아세토니트릴 알킬화 반응으로부터의 물질 분획에 레이니 Ni 및 7N 메탄올성 암모니아를 사용하여 대기압 수소화를 가했다(즉 도식 1에서 단계 6을 제조하기 위해). 가용성을 개선하기 위해 나중에 THF를 첨가했다. 반응물을 2시간 후에 LC를 통해 분석하고, 이는 공지된 단계 6 화합물 3-(2-아미노에틸)-2-(메시틸이미노)-9,10-디메톡시-2,3,6,7-테트라하이드로-4H-피리미도[6,1-a]이소퀴놀린-4-온 (9.589mins v 9.657mins)과 유사한 반응 시간으로 화합물을 형성을 나타냈다. 반응물을 밤새 수소 분위기 하에서 교반시켰다. 많은 용매를 밤새 증발시키고, 추가 THF 및 7N 메탄올성 암모니아를 첨가한 것을 관측했다. LC 분석은 단계 6 생성물의 8%를 나타냈다. 혼합물을 5 bar로 가압하고, 3시간 동안 교반하고, LC는 2개의 불순물을 8% 갖는 42%의 단계 6 화합물을 나타냈다. 반응을 밤새 계속했지만, LC는 다른 변화를 보이지 않았다.

실시예 16

실시예 15의 반응을 50 vol의 7N 메탄올성 암모니아(이전에 20 vol 사용된) 및 증가된 양의 레이니 Ni (100 중량% 대 14 중량%)를 이용하여 반복했다. 반응물을 9 bar의 수소 하에서 밤새 교반시켰고, LC는 92.6%의 생성물을 나타냈다. 시료를 취해, ¹H NMR로 분석했다. 이는 목적하는 단계 6 아민과 유사한 프로파일을 보였다. 반응물을 산성 용액(acidic work up)으로 처리했다. 생성물을 NaHCO₃을 이용하여 침전 및 여과시켰다. 고형물의 일부를 건조시키고, ¹H NMR를 통해 분석하고, 단계 6 생성물과 일치했다.

실시예 17

실시예 16에서 얻어진 생성물의 일부를 더 반응시켜 RPL554를 형성, 즉 4-니트로페닐 클로로포르메이트 후 암모니아와 반응시켜 RPL554를 형성했다. LC는 1.5%의 최대 단일 불순물을 갖는 97%의 순도를 나타냈다. ¹H NMR, ¹³C NMR 및 LC 체류 시간은 이전에 제조된 RPL554에 대해 동일하였으므로, 이러한 경로가 RPL554를 성공적으로 합성하는데 사용될 수 있음을 입증했다.

실시예 18

또한, 수용성 암모니아 및 메탄올의 혼합물의 사용을 메탄올성 암모니아의 대체물로서 조사했다. 결과는 표 13에 나타냈다.

(표 13)

이들 결과는 메탄올성 암모니아 및 수용성 암모니아:메탄올 혼합물 모두가 생성물로 유사한 전환을 제공한다는 것을 나타낸다. 그러나, 메탄올성 암모니아 반응의 LC 프로파일은 더 깨끗했고, 부산물이 덜 관측되었다. 표에서 두번째 반응은 18시간 동안 교반하는 오버헤드를 이용하여 1 g까지 스케일 업했다. 18시간 후 LC 완료를 표 14에 도시했다.

(표 14)

LC 완료는 더욱 효율적인 교반임에도 불구하고 더 작은 규모의 반응의 것과 유사했다. 따라서, 9 bar의 수소 하에서 밤새 반응을 60 ℃까지 가열하기로 결정했다. 이것은 완전한 반응에 영향을 미쳤다: 또한 그 결과를 표 14에 요약했다. 촉매를 여과하여 제거하고, 유기물을 농축시켰다. 잔여물을 1 M HCl에 용해시키고, 디클로로메탄(x3)으로 세정했다. 그 후, 수상(aqueous phase)을 소듐 하이드로겐 카보네이트로 염기성화 하여 생성물을 침전시켰다. 고형물을 50 ℃에서 진공 하에서 여과 및 건조시켜 655 mg의 생성물 아민(65% 수율)을 생성했다. LC는 단일 불순물이 아닌 불순물을 >1% 갖는 순도를 나타낸다. 미미한 회복(modest recovery)은 일부 제품을 함유하도록 LC로 나타낸 디클로로메탄 세정에 기인한 것일 수 있다.

실시예 19

다수의 소규모 환원 반응이 수행되어, 용매의 양이 메탄올성 암모니아의 몰 농도를 변화시킴에 따라 달라진다. 반응물을 18시간 동안 9 bar의 수소 하에서 60 ℃로 가열했다.

(표 15)

추가 반응은 우선 18시간 동안 9 bar의 수소 하에서 주변 온도에서 교반한 후, 18시간 동안 9 bar의 수소 하에서 60 ℃에서 교반함으로써 수행했다. 표 16은 실온에서 18시간 후 결과를 보여준다. 표 17은 추가 24시간 동안 압력 하에서 가열한 후 반응 결과를 나타냈다.

(표 16)

(표 17)

2개의 반응은 50 vol의 메탄올(1N 및 7N, 표 17로부터 결과 1 및 6)을 이용했고, 실험 오차 내에서, 이 결과는 오버헤드 교반기를 사용하여 이전에 수행된 1 g의 반응의 것과 필수적으로 유사했다(표 14).

실시예 20

다른 용매가 출발 물질에 더 큰 용해도를 부여하고, 아마도 보다 낮은 용매 체적을 사용할 수 있게 함으로써 반응을 촉진시킬 수 있는지를 조사하기 위한 실험을 수행했다. 따라서, 다수의 소규모(60 mg) 니트릴 환원을 THF, DMF 및 DMA와 함께 2N 메탄올성 암모니아의 혼합물에 수행했다. 이러한 반응 결과를 표 18에 나타냈다.

(표 18)

실시예 21

실시예 20에서 설명한 것과 유사한 반응을 이후 조사를 위해 정제된 단계 5' 화합물 (2-(2-(메시틸이미노)-9,10-디메톡시-4-옥소-6,7-디하이드로-2H-피리미도[6,1-a]이소퀴놀린-3(4H)-일)아세토니트릴acetonit)을 이용하여 수행했다. 용매 체적 수는 감소했다. 이러한 인풋 물질을 이용한 결과를 표 19에 나타냈다.

(표 19)

표에서 첫번째 4개의 반응은 생성물 및 이민 중간체로 일부 전환되었지만, 완전하지 않았다.

실시예 22

실시예 21에서의 반응을 9 bar의 수소 하에서 60 ℃에서 수행한 것을 제외하고 반복했다. 결과를 표 20에 나타냈다. 이 반응에서 온도가 상승함에 따라 2합체화 반응의 양이 현저히 증가하는 것을 명확하게 볼 수 있었다.

(표 20)

실시예 23

다이머 형성을 완화시키기 위해, 실시예 22의 공정을 더 높은 희석으로 반복했다. 1 g의 레이니 니켈 반응을 50 체적의 7N MeOH:NH₃ 중 50중량%의 촉매를 사용하여 정제된 2-(2-(메시틸이미노)-9,10-디메톡시-4-옥소-6,7-디하이드로-2H-피리미도[6,1-a]이소퀴놀린-3(4H)-일)아세토니트릴 (단계 5')에 대해 수행했다. 반응을 9 bar의 수소 하에서 2일동안 교반했고, LC는 71%의 생성물, 3.9%의 이민, 11.6%의 시작 물질을 나타냈다.

실시예 24

중간 규모의 수화에 대한 3가지 파라미터의 효과를 조사했다: 용매의 양(30 체적 또는 50 체적); 메탄올성 암모니아의 몰 농도(1N 대 7N); 및 레이니 니켈 촉매의 양(50 중량%, 75 중량%, 100 중량%). 50 중량%의 활성 촉매를 각각 30 및 50 체적으로 이용하는 처음 2개의 반응 후에, 50 체적의 용매가 30 체적보다 더 우수하다는 것이 명백해졌다.

(표 21)

반응의 두번째 세트는 1N 및 7N 메탄올성 암모니아의 50 체적과 100 중량%의 활성 촉매를 사용했다. 7N 메탄올성 암모니아의 50 체적의 반응은 오일 배스를 이용하여 밤새 20 ℃에서 활성 온도를 유지하면서 계속 수행했다. 반응을 밤새 완료시켰다(91.7% 생성물). 상세를 표 22에 나타냈다.

(표 22)

실시예 25

환원 반응을 7N 메탄올성 암모니아의 50 체적으로 75 중량%의 촉매로 수행했다. 반응을 밤새 20 ℃에서 활성적으로 유지시켰다. 반응은 84.5%의 생성물로 진행되었다(충분하게 긴 교반 시간으로 더 많은 전환을 기대할 수 있음). 결과를 표 23에 나타냈다. 이 반응은, 촉매 로딩의 감소가 온도를 증가시킴으로써 보상될 수 있다는 것을 보여준다.

(표 23)

실시예 26

7N 및 1N 메탄올성 암모니아의 50 체적을 이용하여 30 ℃에서 교반하면서 더 낮은 촉매 로딩(50 중량%의 활성 촉매)로 2개의 추가 반응을 수행했다. 7N 반응을 주말에 걸쳐 30 ℃에서 가열시켰다.

(표 24)

1N 메탄올성 암모니아를 이용한 두번째 반응은 18 시간 후에 77%의 생성물(4%의 다이머)을 생성했지만, 추가 교반은 중간체 이민과의 반응을 통해 생성물의 침식을 야기하여, 다이머의 수준을 증가시킨다. 이는 약간 증가된 온도에서 암모니아가 손실되었기 때문일 수 있다. 1N 메탄올성 암모니아 반응으로부터의 결과를 표 25에 나타냈다.

(표 25)

실시예 27

지금까지 기재된 니트릴 수화 반응 전체는 레이니 니켈을 사용했다(수중 50% 슬러리, Acros). 니트릴 환원에서 다이머성 불순물의 형성을 최소화 하도록 특별히 개발된 촉매인 에보닉 레이니 니켈 촉매(Evonik Raney Nickel catalyst) MC512로 시작하는 다른 촉매의 사용을 조사했다. 에보닉 촉매는 남아 있는 31%의 시작 물질로 56%의 생성물을 얻었다(1N MeOH/NH₃ 중 50 중량%의 촉매, 24 시간, 20 ℃).

Aldrich 제품인 레이니 니켈 3202를 사용하여 다른 반응을 수행했다; 이는 60%의 생성물, 8%의 시작 물질 및 18%의 다이머(1 N MeOH/NH₃ 중 50 중량%의 촉매, 48 시간, 30 ℃).

니트릴 중간체의 환원의 현재의 최상의 절차는 생성물로의 완전한 전환을 위해 9 bar의 수소 하에서 밤새 20 ℃에서 유지되는 50-100 중량%의 레이니 니켈로 7N의 메탄올성 암모니아 50 체적을 사용한 것이다(91.7%, 표 22).

실시예 28: 고수율 공정

파르 수소화기(Parr hydrogenator)에 50%의 웨트한 레이니 니켈 촉매(2 g), 7N 메탄올성 암모니아(50 mL) 및 2-(2-(메시틸이미노)-9,10-디메톡시-4-옥소-6,7-디하이드로-2H-피리미도[6,1-a]이소퀴놀린-3(4H)-일)아세토니트릴 (단계 5' 중간체, 1 g, NMR 검정에서 >95% 순도)을 첨가했다. 반응을 20 ℃로 따뜻하게 하고, 밤새 9bar의 수소로 가압했다. LC는 시작 물질의 완전한 소모를 나타냈다(91.7% 생성물).

반응 혼합물을 여과하고 메탄올로 세정했다(25 mL). 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 1M HCl (30 mL)에 용해시키고, 디클로로메탄(DCM, 3 x 15 mL)으로 세정했다. 수성 상(aqueous)을 NaHCO₃로 pH 8로 염기성화시키고, 고형물을 여과시켰다. 고형물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켜 700 mg을 생성시켰다. ¹H NMR 분석(이하에 도시됨)은 순도가 >95%인 목적하는 아민 생성물을 나타냈다. 몰 수율은 69%였다. 이러한 물질을 이용하여 순도 >97%의 RPL554를 제조했다.

니트릴 중간체(도식 1)를 통한 새로운 경로는 다음과 같은 이점을 갖는다.

-브로모에틸프날이미드(8 당량)는 더 저렴하고, 더욱 쉽게 이용 가능한 브로모아세토니트릴(2.2 당량)으로 대체될 수 있다.

-알킬화 반응을 위한 용매는 매우 고가의 시클로펜타논(제품의 가격에 상당한 기여를 하는 것)을 아세토니트릴로 변경할 수 있다.

-오래된 절차의 길고, 어렵고, 낮은 수율을 얻는(~40%) 작업은 더욱 간단한 절차로 대체될 수 있고, 새로운 알킬화 반응의 수율은 85%를 넘는다.

-새로운 공정은 더 빠르고, 저렴하고, 매우 우수한 수율로 높은 처리량의 반응을 제공한다.

-원래의 공정에서 잠재(latent) 아민 작용기의 언마스킹(unmasking)은 프탈이미드 보호기를 제거하도록 고도의 독성(및 유전 독성) 히드라진의 사용을 필요로 했다(전형적인 수율 85 %). 새로운 아민 언마스킹 공정은 프탈이미드 탈보호 경로로부터 유래되는 생성물과 유사한 순도로 ~70%의 수율로 아민을 생성하도록 레이니 니켈로 니트릴기의 환원을 포함한다.

-90% 초과의 기질 전환이 쉽게 달성될 수 있다. 레이니 니켈이 저렴하고, 필요에 따라 재활용될 수 있기 때문에, 높은 촉매 로딩이 필수적으로 주요 관심사가 아니다.

브로모아세토니트릴 화학 조성을 사용하는 새로운 알킬화 및 환원 반응의 조합된 수율은 현재 ~60%이고, 이는 RPL554 제조에서 이미 사용된 이전의 프탈이미도에틸 알킬화 접근법을 이용하여 약 40%의 수율과 매우 유리하게 비교된다.

분석 방법

LC 조건:

시스템: Agilent 1100 시리즈 액체 크로마토그래피 또는 등가물

컬럼: Acquity BEH 페닐 4.6 x 30 mm; 1.7 μm 입자 크기

(예. Waters #186004644)

이동상 A: 물:TFA (100:0.03)

이동상 B: 아세토니트릴:TFA (100:0.03)

유속: 2.0 ml.min^-1

주입 체적: 5 ml

검출: UV 검출 (Default 254 nm, 파장 프로젝트 의존성)

컬럼 온도: 40 ℃

주행 후(Post run): 2.3 분

배율:

질량 분석 조건:

시스템: Bruker Esquire 3000 플러스 이온 트랩 MS

이온 극성: 양성

이온 소스 유형: ESI

네뷸라이저: 50 psi

드라이 가스: 10 l/min

드라이 온도: 350 ℃

타켓 질량: 400 m/z

스캔 범위: 50 m/z -1000 m/z

시료 제조:

디폴트 제제는 완전히 용해시키도록 초음파 처리를 이용한 MeCN:물 (1:1) 중 약 0.5 mg.ml^-1이다.

Claims

하기 화학식(A)의 화합물인 니트릴 화합물 또는 이의 염:
[화학식 A]

상기 화학식(A) 중,
·R¹ 및 R²는 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬기 또는 C₂-C₇ 아실기이거나, 또는 R¹ 및 R²는 함께 C₁-C₆ 알킬렌기를 형성하고;
·R³ 및 R⁴는 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C₁-C₆ 알킬기이고;
·R⁵ 및 R⁶은 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C₁-C₆ 알킬기이고;
·X는 CHR⁷, O 또는 NR⁷이고, R⁷은 수소 또는 C₁-C₆ 알킬기이고; 및
·Ar은 0 내지 4개의 치환기로 치환된 C₆-C₁₀아릴기이고, 이들 치환기 각각은 독립적으로 할로겐 또는 C₁-C₆ 알킬기이다.
제1항에 있어서,
상기 니트릴 화합물은 하기 화학식(D)의 화합물인 것인, 니트릴 화합물 또는 이의 염.
[화학식 D]
제1항에서 정의된 화학식(A)의 니트릴 화합물의 제조방법으로서,
상기 방법은 하기 화학식(I)의 화합물과 화학식(II)의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 것인, 니트릴 화합물의 제조방법:
[화학식 I] [화학식 II]

상기 화학식(I) 및 화학식(II) 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X 및 Ar은 제1항에 정의된 바와 같고, Y는 이탈기이다.
제3항에 있어서,
·R¹ 및 R²은 메틸이고;
·R³ 및 R⁴는 수소이고;
·R⁵ 및 R⁶은 수소이고;
·X는 CH₂이고; 및
·Ar은 2,4,6-트리메틸페닐인 것인, 니트릴 화합물의 제조방법.
제3항에 있어서,
Y는 Cl, Br, I, -OC(O)R^Y, -OS(O)₂R^Y 및 - S(O)₂R^Y인 이탈기이고, 여기서 R^Y는 수소, C₁-C₆ 알킬기, C₁-C₆ 알콕시기 또는 C₆-C₁₀ 아릴기이고, 상기 알킬기, 알콕시기 또는 아릴기는 니트로 및 할라이드로부터 선택되는 1 내지 6개의 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 또는 Y는 Br, I, OMs, OTs, ONs, OAc 또는 OTf인 이탈기이고, 또는 Y는 Br인 이탈기인 것인, 니트릴 화합물의 제조방법.
제3항에 있어서,
상기 화학식(II)의 화합물의 양은 화학식(I)의 화합물의 0.5 내지 10.0 당량(equivalent)이고, 또는 상기 화학식(II)의 화합물의 양은 화학식(I)의 화합물의 1.0 내지 2.5 당량인 것인, 니트릴 화합물의 제조방법.
제3항에 있어서,
상기 방법은 염기의 존재 하에서 화학식(I)의 화합물과 화학식(II)의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 것인, 니트릴 화합물의 제조방법.
제7항에 있어서,
상기 염기는 카보네이트, 하이드로겐 카보네이트, 알콕사이드, 카복실레이트 또는 아민을 포함하고, 또는 상기 염기는 리튬 카보네이트, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 세슘 카보네이트, 리튬 아세테이트, 소듐 아세테이트 또는 포타슘 아세테이트이고, 또는 상기 염기는 리튬 카보네이트 또는 소듐 아세테이트인 것인, 니트릴 화합물의 제조방법.
제7항에 있어서,
상기 염기의 양은 화학식(I)의 화합물의 1.0 내지 10.0 당량이고, 또는 상기 염기의 양은 화학식(I)의 화합물의 1.5 내지 3.0 당량인 것인, 니트릴 화합물의 제조방법.
제3항에 있어서,
상기 방법은 용매의 존재 하에서 화학식(I)의 화합물과 화학식(II)의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 것인, 니트릴 화합물의 제조방법.
제3항에 있어서,
상기 방법은 적어도 5시간 동안 화학식(I)의 화합물과 화학식(II)의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 것인, 니트릴 화합물의 제조방법.
제3항에 있어서,
상기 방법은 50 내지 100 ℃의 온도에서 화학식(I)의 화합물 및 화학식(II)의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 것인, 니트릴 화합물의 제조방법.
하기 화학식(B)의 화합물의 제조방법으로서,
[화학식 B]

상기 방법은 하기 화학식(A)의 화합물을 환원시키는 단계를 포함하는 것인, 화학식(B)의 화합물의 제조방법:
[화학식 A]

상기 화학식(A) 중,
·R¹ 및 R²는 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬기 또는 C₂-C₇ 아실기이거나, 또는 R¹ 및 R²는 함께 C₁-C₆ 알킬렌기를 형성하고;
·R³ 및 R⁴는 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C₁-C₆ 알킬기이고;
·R⁵ 및 R⁶은 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C₁-C₆ 알킬기이고;
·X는 CHR⁷, O 또는 NR⁷이고, R⁷은 수소 또는 C₁-C₆ 알킬기이고; 및
·Ar은 0 내지 4개의 치환기로 치환된 C₆-C₁₀아릴기이고, 이들 치환기 각각은 독립적으로 할로겐 또는 C₁-C₆ 알킬기이다.
제13항에 있어서,
상기 화학식(A)의 화합물을 환원시키는 단계는 니켈, 레이니 니켈(Raney nickel), 팔라듐, 팔라듐 블랙, 팔라듐 하이드록사이드, 플래티넘 및 플래티넘 다이옥사이드, 또는 레이니 니켈의 존재 하에서 화학식(A)의 화합물을 수소화하는 단계를 포함하는 것인, 화학식(B)의 화합물의 제조방법.
제13항에 있어서,
상기 방법은 제3항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 방법에 의해 화학식(A)의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는 것인, 화학식(B)의 화합물의 제조방법.
하기 화학식(C)의 화합물의 제조방법으로서,
[화학식 C]

상기 화학식(C) 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X 및 Ar은 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, Q는 O, NR⁸또는 CR⁸이고, 여기서 R⁸는 수소 또는 C₁-C₆ 알킬기이고,
상기 제조방법은,
(i) 제3항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식(A)의 화합물의 제조방법; 및
(ii) 하기 화학식(A)의 화합물의 환원에 의한 하기 화학식(B)의 화합물의 제조방법; 중 하나 이상을 포함하는 것이고,
[화학식 A]

[화학식 B]

,
이 때 화학식 (A) 및 화학식 (B)에서,
·R¹ 및 R²는 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬기 또는 C₂-C₇ 아실기이거나, 또는 R¹ 및 R²는 함께 C₁-C₆ 알킬렌기를 형성하고;
·R³ 및 R⁴는 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C₁-C₆ 알킬기이고;
·R⁵ 및 R⁶은 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C₁-C₆ 알킬기이고;
·X는 CHR⁷, O 또는 NR⁷이고, R⁷은 수소 또는 C₁-C₆ 알킬기이고; 및
·Ar은 0 내지 4개의 치환기로 치환된 C₆-C₁₀아릴기이고, 이들 치환기 각각은 독립적으로 할로겐 또는 C₁-C₆ 알킬기인 것인, 화학식(C)의 화합물의 제조방법.
제16항에 있어서,
상기 방법은,
(a) 상기 화학식(A)의 화합물을 환원시킴으로써 상기 화학식(B)의 화합물을 제조하는 단계; 및
(b) 상기 화학식(B)의 화합물을 더 반응시켜, 화학식(C)의 화합물을 수득하는 단계;를 포함하는 것인, 화학식(C)의 화합물의 제조방법.
제17항에 있어서,
상기 단계(b)는 요소화 반응(ureation reaction)인 것인, 화학식(C)의 화합물의 제조방법.
제16항에 있어서,
·R¹ 및 R²은 메틸이고;
·R³ 및 R⁴는 수소이고;
·R⁵ 및 R⁶은 수소이고;
·X는 CH₂이고;
·Ar은 2,4,6-트리메틸페닐이고; 및
·Q는 0인 것인, 화학식(C)의 화합물의 제조방법.
제10항에 있어서,
상기 용매는 극성 비양자성 용매를 포함하고, 또는 상기 용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산을 포함하는 것인, 니트릴 화합물의 제조방법.
제12항에 있어서,
상기 방법은 환류 하에 용매의 존재 하에서 화학식(I)의 화합물 및 화학식(II)의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 것인, 니트릴 화합물의 제조방법.
제18항에 있어서,
상기 요소화 반응은 화학식(B)의 화합물과 화합물 O=C=N^-Z⁺가 반응함으로써 수행되고, 식 중 Z⁺는 금속 양이온이고, 또는 Z⁺는 소듐 또는 포타슘인 것인, 화학식(C)의 화합물의 제조방법.