JPWO2015163435A1 - 新規2−アミノ−ピリジン及び2−アミノ−ピリミジン誘導体及びその医薬用途 - Google Patents
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Abstract
オートタキシン阻害作用等に優れ、ATXが関与する疾患の予防又は治療薬として有効な化合物の提供。本発明は、下記一般式(I):[式中の各記号は、明細書に記載のとおりである。]で表される化合物に関し、これらは優れたオートタキシン阻害作用を有し、ATXが関与する疾患の予防又は治療薬として有用である。
Description
本発明は新規なオートタキシン阻害剤およびその用途に関する。より詳しくは、一般式(1)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とするオートタキシンに起因する疾患の予防又は治療薬に関する。
オートタキシン(autotaxin;ATX)はヒト悪性黒色腫細胞株A2058の培養上清から単離され細胞遊走促進因子として同定された。ATXは、分泌型のリゾホスホリパーゼD(lysophopholipase D;lysoPLD)およびENPP2(Ectonucleotide Pyrophosphatase/Phosphodiesterase 2)とも呼ばれ、lysoPLD活性の主体であり、リゾホスファチジルコリン(lysophosphatidylcholine;LPC)を加水分解し多様な生理活性を有する脂質メディエーターであるリゾホスファチジン酸(lysophosphatidic acid;LPA)を産生する。
ATXにより産生されたLPAは、Gタンパク共役型受容体に結合して細胞内にシグナルを伝達し、様々な生理作用を示す。LPA受容体としてはLPA1からLPA6までの6種類のサブタイプが知られている。LPA受容体サブタイプは生体内の随所に分布するが、サブタイプによって局在組織が異なり、各種受容体サブタイプが組織によってそれぞれの生体機能に関与している。LPA受容体は二つのサブファミリーに分類される。LPA1からLPA3は、endothelial differentiation gene (Edg) familyに分類される。LPA4からLPA6は、non−Edg family LPA receptorsであり、purinergic receptor familyに類する受容体である(非特許文献1および2)。これらのLPA受容体を介して、LPAは生理学的(恒常性維持および病態の双方に対して)に多岐にわたる生命現象に関わっている。LPA受容体を介したLPAの作用として、細胞増殖、抗アポトーシス作用、細胞遊走、癌細胞浸潤、創傷治癒、脳神経系の発達や分化、胎児における血管形成、High endothelial venules (HEVs)や二次リンパ組織でのATXの高発現を介したリンパ球トラフィキング、毛嚢形成、骨の石灰化など様々な機能が知られている。
一方、疾患との関係としては、まず、ATXおよびLPA受容体を介した細胞内シグナル経路が癌に深く関連することは種々の研究から示されている(非特許文献3)。
また、ATXおよびLPA受容体を介した細胞内シグナル経路が種々の癌や様々な炎症疾患に関与することが明らかとなっている。具体的には、癌、腫瘍、新生物、悪性黒色腫、脳腫瘍、神経芽細胞腫、多型性神経膠芽腫、EBV陽性ホジキンリンパ腫、膠芽腫、非小細胞肺癌、肺腫瘍、***腫瘍、卵巣腫瘍、膵腫瘍、前立腺上皮内腫瘍、前立腺腫瘍、甲状腺腫瘍、濾胞性リンパ腫、肝臓腫瘍、腎細胞癌などの種々の癌、喘息、特発性肺線維症をはじめとする肺線維症、関節リウマチ、II型糖尿病関連の肥満、アテローム性動脈硬化、急性冠症候群、肝線維症、胆汁うっ滞性そう痒症、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、神経因性疼痛などの様々な疾患と関連付けられる(非特許文献4)。
更に、ATXおよびLPA受容体を介した細胞内シグナル経路が、各種の線維化疾患に関与することが明らかとなっている。
上記疾患との関与に関し、更に詳細には、例えば、肺線維化については特発性肺線維症患者の肺胞洗浄液中でLPA濃度が上昇することおよびブレオマイシン誘発肺線維症モデルの肺組織中でATXの濃度が上昇することが示されている。さらにLPA1欠損マウスではブレオマイシン誘発肺線維症の進行と死亡が著しく抑制されていることが示されている(非特許文献5および6)。
肝線維化については、LPAが肝線維化において中心的な役割を担う肝星細胞の収縮および増殖を促進しアポトーシスを抑制すること、慢性C型肝炎患者において肝線維化進展に伴って血清オートタキシン活性および血漿LPA量が亢進していることが示されている(非特許文献7〜9)。
腎線維化については、片側尿管結紮モデルにおいてLPAの産生やLPA1の発現が亢進し、LPA1欠損マウスは線維化に抵抗性を示し、LPA受容体拮抗薬が線維化進行を抑制することが示されている(非特許文献10)。
神経因性疼痛については、ATXにより産生されたLPAが神経因性疼痛の発現に寄与し、LPA1欠損マウスは神経因性疼痛に対して抵抗性を示すことが明らかとなっている(非特許文献11および12)。
関節リウマチについては、関節リウマチ患者の滑膜組織および滑液中のATX量が増加し、ATX conditional ノックアウトマウスが関節炎発症に抵抗性を示すことが明らかとなっている(非特許文献13)。
アテローム性動脈硬化については、LPAが動脈硬化病変に集積し低密度リポタンパク質酸化による血小板および内皮細胞の活性化を促進する(非特許文献14)。LPAおよびATXは、血管内皮細胞のChemokine(C−X−C motif)ligand 1産生を亢進し単球の遊走を促進する(非特許文献15)。したがって、LPAおよびATXは心血管疾患に関与すると考えられる。
ATX阻害剤として、非特許文献16には特定の脂質類似体が、また、特許文献1にはテトラヒドロカルボリン誘導体が、特許文献2には1H−インドール化合物が、特許文献3にはピペリジンまたはピペラジン誘導体が、特許文献4にはピリダジン誘導体がそれぞれ記載されている。
しかしながら、本発明の化合物はこれらの特許に記載された化合物と構造的に類似するものではない。
しかしながら、本発明の化合物はこれらの特許に記載された化合物と構造的に類似するものではない。
一方、本発明の化合物に類似する化合物として、特許文献5にはある種のアミノ−ピリミジン化合物が、特許文献6には特定のアミノピリダジン化合物が、特許文献7にはある種のアミノ−ピリジン、またはアミノ−トリアジン化合物が、特許文献8にはある種のアミノピリジン化合物が記載されている。
しかしながら、上記特許文献に記載の化合物がオートタキシンに対し阻害作用を有する等の記載はない。
しかしながら、上記特許文献に記載の化合物がオートタキシンに対し阻害作用を有する等の記載はない。
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本発明はオートタキシン阻害作用等に優れ、ATXが関与する疾患の予防または治療に有用な化合物を提供することを課題とする。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、ATXを阻害する特定の化合物を見出し、ATXが関与する疾患の予防又は治療薬を提供し得ることを見出して本発明を完成するに至った。すなわち、本発明の要旨は以下の通りである。
[1]下記一般式(1)で示される化合物およびその薬理学的に許容される塩:
{式中、
Aは、シクロアルキル、ヘテロ環基、アリールまたはヘテロアリールを示す;
Z1、Z2およびZ3は、以下のA)〜D)のいずれかを示す:
A)Z1、Z2およびZ3のすべてが炭素である;
B)Z1が窒素であり、Z2およびZ3が炭素である;
C)Z2が窒素であり、Z1およびZ3が炭素である;
D)Z1およびZ2が窒素であり、Z3が炭素である;
Z4は、炭素および窒素のいずれかを示す;
R1は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ヘテロ環基、アリールまたはヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、さらにアルキルから選ばれる置換基を有していてもよい。)を示す;
R2およびR3は、同一または異なって、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはアリールを示す;
R4は、水素、アルキルまたはハロゲンを示す;
R5およびR6は、同一または異なって、−X1−R7aを示す(ここで、
X1は、単結合、直鎖状アルキレン、環状アルキレン、−O−、−O−アルキレン−または−CO−を示す(なお、X1の直鎖状アルキレン、環状アルキレンおよび−O−アルキレン−は、さらにヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシから選ばれる置換基を有していてもよい。);
R7aは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、カルボキシル、−NR7bR7c(ここで、R7bおよびR7cは、同一又は異なって、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルを示す。)、アルキレンオキシド、シアノ、ジアルキルカルバモイル、アルキルスルホニル、ヘテロ環基またはヘテロアリールを示す(なお、R7aのヘテロ環基およびヘテロアリールは、さらにヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびアミノアルキルから選ばれる置換基を有していてもよい。));
L1は、以下の1)〜6)から選択される基を示す:
1)−X2−、
2)−X2−(CH2)n−、
3)−O−X3−、
4)−O−(CH2)n−X3−、
5)−CO−X3−、
6)−CO−NH−X3−
(ここで、
X2は、単結合、直鎖状アルキレン、環状アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンを示す;
X3は、直鎖状アルキレン、環状アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンを示す;
(なお、X2およびX3の直鎖状アルキレン、環状アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、さらにアルキル(ここで、該アルキルは、アリールおよびヘテロアリールから選ばれる置換基を有していてもよい。)、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルおよびアルキレンオキシドから選ばれる置換基を有していてもよい。);
nは1〜3の整数を示す。)}。
[2]Aが、アリールまたはヘテロアリールである[1]に記載の化合物、およびその薬理学的に許容される塩。
[3]Aが、ヘテロ環基である[1]に記載の化合物、およびその薬理学的に許容される塩。
[4]Z1、Z2およびZ3が、すべてが炭素である[1]〜[3]のいずれか1つに記載の化合物、およびその薬理学的に許容される塩。
[5]R1が、ハロゲン、ハロアルキルまたはハロアルコキシである[1]〜[4]のいずれか1つに記載の化合物、およびその薬理学的に許容される塩。
[6]R1が、ハロアルコキシである[5]に記載の化合物、およびその薬理学的に許容される塩。
[7]R1が、当該6員環の3位に置換しているものである[1]〜[6]のいずれか1つに記載の化合物、およびその薬理学的に許容される塩。
[8]R5およびR6が、同一又は異なって、
1)−X1−R7a(X1が−O−であり、R7aがアルキルである)、
2)−X1−R7a(X1が直鎖状アルキレンまたは環状アルキレンであり、R7aが水素である)、および
3)−X1−R7a(X1が単結合であり、R7aがハロゲンまたはシアノである)
のいずれかである[1]〜[7]のいずれか1つに記載の化合物、およびその薬理学的に許容される塩。
[9]L1が、1)−X2−(X2が直鎖アルキレンまたは環状アルキレンである)である[1]〜[8]のいずれか1つに記載の化合物、およびその薬理学的に許容される塩。
[10]L1が、1)−X2−(X2がC1〜2の直鎖アルキレンまたはC3〜6の環状アルキレンである)である[9]に記載の化合物、およびその薬理学的に許容される塩。
[11]Aのシクロアルキルが、以下から選択される基:
Aは、シクロアルキル、ヘテロ環基、アリールまたはヘテロアリールを示す;
Z1、Z2およびZ3は、以下のA)〜D)のいずれかを示す:
A)Z1、Z2およびZ3のすべてが炭素である;
B)Z1が窒素であり、Z2およびZ3が炭素である;
C)Z2が窒素であり、Z1およびZ3が炭素である;
D)Z1およびZ2が窒素であり、Z3が炭素である;
Z4は、炭素および窒素のいずれかを示す;
R1は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ヘテロ環基、アリールまたはヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、さらにアルキルから選ばれる置換基を有していてもよい。)を示す;
R2およびR3は、同一または異なって、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはアリールを示す;
R4は、水素、アルキルまたはハロゲンを示す;
R5およびR6は、同一または異なって、−X1−R7aを示す(ここで、
X1は、単結合、直鎖状アルキレン、環状アルキレン、−O−、−O−アルキレン−または−CO−を示す(なお、X1の直鎖状アルキレン、環状アルキレンおよび−O−アルキレン−は、さらにヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシから選ばれる置換基を有していてもよい。);
R7aは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、カルボキシル、−NR7bR7c(ここで、R7bおよびR7cは、同一又は異なって、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルを示す。)、アルキレンオキシド、シアノ、ジアルキルカルバモイル、アルキルスルホニル、ヘテロ環基またはヘテロアリールを示す(なお、R7aのヘテロ環基およびヘテロアリールは、さらにヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびアミノアルキルから選ばれる置換基を有していてもよい。));
L1は、以下の1)〜6)から選択される基を示す:
1)−X2−、
2)−X2−(CH2)n−、
3)−O−X3−、
4)−O−(CH2)n−X3−、
5)−CO−X3−、
6)−CO−NH−X3−
(ここで、
X2は、単結合、直鎖状アルキレン、環状アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンを示す;
X3は、直鎖状アルキレン、環状アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンを示す;
(なお、X2およびX3の直鎖状アルキレン、環状アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、さらにアルキル(ここで、該アルキルは、アリールおよびヘテロアリールから選ばれる置換基を有していてもよい。)、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルおよびアルキレンオキシドから選ばれる置換基を有していてもよい。);
nは1〜3の整数を示す。)}。
[2]Aが、アリールまたはヘテロアリールである[1]に記載の化合物、およびその薬理学的に許容される塩。
[3]Aが、ヘテロ環基である[1]に記載の化合物、およびその薬理学的に許容される塩。
[4]Z1、Z2およびZ3が、すべてが炭素である[1]〜[3]のいずれか1つに記載の化合物、およびその薬理学的に許容される塩。
[5]R1が、ハロゲン、ハロアルキルまたはハロアルコキシである[1]〜[4]のいずれか1つに記載の化合物、およびその薬理学的に許容される塩。
[6]R1が、ハロアルコキシである[5]に記載の化合物、およびその薬理学的に許容される塩。
[7]R1が、当該6員環の3位に置換しているものである[1]〜[6]のいずれか1つに記載の化合物、およびその薬理学的に許容される塩。
[8]R5およびR6が、同一又は異なって、
1)−X1−R7a(X1が−O−であり、R7aがアルキルである)、
2)−X1−R7a(X1が直鎖状アルキレンまたは環状アルキレンであり、R7aが水素である)、および
3)−X1−R7a(X1が単結合であり、R7aがハロゲンまたはシアノである)
のいずれかである[1]〜[7]のいずれか1つに記載の化合物、およびその薬理学的に許容される塩。
[9]L1が、1)−X2−(X2が直鎖アルキレンまたは環状アルキレンである)である[1]〜[8]のいずれか1つに記載の化合物、およびその薬理学的に許容される塩。
[10]L1が、1)−X2−(X2がC1〜2の直鎖アルキレンまたはC3〜6の環状アルキレンである)である[9]に記載の化合物、およびその薬理学的に許容される塩。
[11]Aのシクロアルキルが、以下から選択される基:
であり、Aのヘテロ環基が、以下から選択される基:
であり、Aのアリールが、以下の基:
であり、Aのヘテロアリールが、以下から選択される基:
である[1]および[4]〜[10]のいずれか1つに記載の化合物、およびその薬理学的に許容される塩。
[12]Aが、
[12]Aが、
である[2]および[11]のいずれか1つに記載の化合物、およびその薬理学的に許容される塩。
[13]Aが、
[13]Aが、
である[3]および[11]のいずれか1つに記載の化合物、およびその薬理学的に許容される塩。
[14]一般式(1)で示される化合物が、以下のいずれかである[1]に記載の化合物、およびその薬理学的に許容される塩:
2−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−3H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸、
2−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸、
1−メチル−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
3−{3−シアノ−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−プロピオン酸、
3−{2−クロロ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピオン酸、
3−{3−シアノ−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
2−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸、
(1S,2S)−2−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸、
2−[5−メトキシ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−シクロプロパンカルボン酸、
(1S,2S)−2−[5−メトキシ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−シクロプロパンカルボン酸、
(1S,2S)−2−{3−メトキシ−6−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−シクロプロパンカルボン酸、
(1S,2S)−2−[5−クロロ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−シクロプロパンカルボン酸、
(1S,2S)−2−[5−エトキシ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−シクロプロパンカルボン酸、
(1S,2S)−2−[5−メチル−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−シクロプロパンカルボン酸、
3−{2−メトキシ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピオン酸、
3−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−プロピオン酸、
2−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
2−{3−シアノ−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
2−クロロ−3−(1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−(ピロリジン−3−イルオキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
3−(アゼチジン−3−イルオキシ)−2−クロロ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−(1−メチル−アゼチジン−3−イルオキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−メトキシ−3−ピリジン−4−イル−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−安息香酸、
3−フルオロ−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−安息香酸、
2,3−ジメトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−安息香酸、
3−シアノ−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−安息香酸、
7−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
4−メトキシ−7−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
1−(2−メトキシ−エチル)−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
1−メチル−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
1−(3−メタンスルホニル−プロピル)−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
1−(3−シアノ−プロピル)−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
(E)−3−{3−メチル−2−オキソ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−3−アザ−ビシクロ[4.1.0]ヘプト−4−エン−1−イル}−アクリル酸、
(E)−3−[1−メチル−6−オキソ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−1,6−ジヒドロ−[3,3’]ビピリジニル−5−イル]−アクリル酸、
(1S,2S)−2−[5−イソプロポキシ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−シクロプロパンカルボン酸、
3−{3−シアノ−2−メトキシ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピオン酸、
(E)−3−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−アクリル酸、
3−{2−メトキシ−4−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−プロピオン酸、
(トランス)−2−{2−メトキシ−4−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸、
(トランス)−2−{2−メトキシ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸、
3−{2−メトキシ−3−オキセタン−3−イル−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−プロピオン酸、
3−{3−シアノ−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−3−メチル−酪酸、
3−{3−シアノ−2−メトキシ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−3−メチル−酪酸、
(3−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−オキセタン−3−イル)−酢酸、
3−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−3−メチル−酪酸、
3−{2,6−ジメトキシ−4−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−プロピオン酸、
3−{2,6−ジメトキシ−4−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
1−[1−メチル−6−オキソ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−1,6−ジヒドロ−[3,3’]ビピリジニル−5−イル]−シクロプロパンカルボン酸、
2−{3−イミダゾール−1−イルメチル−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−酢酸、
1−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸、
2−{2−メトキシ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
2−[6−メトキシ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[3,3’]ビピリジニル−5−イル]−2−メチル−プロピオン酸、
2−[5−メトキシ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−2−メチル−プロピオン酸、
2−{3−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
2−{2−メトキシ−3−メトキシメチル−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
2−{2−メトキシ−3−[(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−メチル]−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
2−{3−フルオロメチル−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェノキシ}−酢酸、
2−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェノキシ}−プロピオン酸、
2−クロロ−3−(2−メトキシ−エトキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−[2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−(2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−(オキセタン−3−イルオキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−ジメチルカルバモイルメトキシ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
3−フラン−3−イル−2−メトキシ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−メトキシ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、および
5−[6−(3−イソプロピル−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−2−メトキシ−安息香酸。
[15][1]〜[14]のいずれか1つに記載の化合物、およびその薬理学的に許容される塩、及び製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。
[16]ATX阻害薬として用いられる[15]に記載の医薬組成物。
[17]ATXが関与する疾患の治療又は予防のために用いられる[15]に記載の医薬組成物。
[18]ATXが関与する疾患が、悪性黒色腫、脳腫瘍、神経芽細胞腫、多型性神経膠芽腫、EBV陽性ホジキンリンパ腫、膠芽腫、非小細胞肺癌、肺腫瘍、***腫瘍、卵巣腫瘍、膵腫瘍、前立腺上皮内腫瘍、前立腺腫瘍、甲状腺腫瘍、濾胞性リンパ腫、肝臓腫瘍、腎細胞癌などの癌又は腫瘍、肺線維症、肝線維症、腎線維症,アテローム性動脈硬化などの線維症、喘息、関節リウマチ、II型糖尿病関連の肥満、急性冠症候群、胆汁うっ滞性そう痒症、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、神経因性疼痛などの炎症性疾患である[17]に記載の医薬組成物。
[14]一般式(1)で示される化合物が、以下のいずれかである[1]に記載の化合物、およびその薬理学的に許容される塩:
2−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−3H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸、
2−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸、
1−メチル−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
3−{3−シアノ−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−プロピオン酸、
3−{2−クロロ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピオン酸、
3−{3−シアノ−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
2−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸、
(1S,2S)−2−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸、
2−[5−メトキシ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−シクロプロパンカルボン酸、
(1S,2S)−2−[5−メトキシ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−シクロプロパンカルボン酸、
(1S,2S)−2−{3−メトキシ−6−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−シクロプロパンカルボン酸、
(1S,2S)−2−[5−クロロ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−シクロプロパンカルボン酸、
(1S,2S)−2−[5−エトキシ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−シクロプロパンカルボン酸、
(1S,2S)−2−[5−メチル−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−シクロプロパンカルボン酸、
3−{2−メトキシ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピオン酸、
3−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−プロピオン酸、
2−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
2−{3−シアノ−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
2−クロロ−3−(1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−(ピロリジン−3−イルオキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
3−(アゼチジン−3−イルオキシ)−2−クロロ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−(1−メチル−アゼチジン−3−イルオキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−メトキシ−3−ピリジン−4−イル−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−安息香酸、
3−フルオロ−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−安息香酸、
2,3−ジメトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−安息香酸、
3−シアノ−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−安息香酸、
7−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
4−メトキシ−7−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
1−(2−メトキシ−エチル)−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
1−メチル−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
1−(3−メタンスルホニル−プロピル)−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
1−(3−シアノ−プロピル)−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
(E)−3−{3−メチル−2−オキソ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−3−アザ−ビシクロ[4.1.0]ヘプト−4−エン−1−イル}−アクリル酸、
(E)−3−[1−メチル−6−オキソ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−1,6−ジヒドロ−[3,3’]ビピリジニル−5−イル]−アクリル酸、
(1S,2S)−2−[5−イソプロポキシ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−シクロプロパンカルボン酸、
3−{3−シアノ−2−メトキシ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピオン酸、
(E)−3−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−アクリル酸、
3−{2−メトキシ−4−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−プロピオン酸、
(トランス)−2−{2−メトキシ−4−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸、
(トランス)−2−{2−メトキシ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸、
3−{2−メトキシ−3−オキセタン−3−イル−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−プロピオン酸、
3−{3−シアノ−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−3−メチル−酪酸、
3−{3−シアノ−2−メトキシ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−3−メチル−酪酸、
(3−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−オキセタン−3−イル)−酢酸、
3−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−3−メチル−酪酸、
3−{2,6−ジメトキシ−4−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−プロピオン酸、
3−{2,6−ジメトキシ−4−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
1−[1−メチル−6−オキソ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−1,6−ジヒドロ−[3,3’]ビピリジニル−5−イル]−シクロプロパンカルボン酸、
2−{3−イミダゾール−1−イルメチル−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−酢酸、
1−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸、
2−{2−メトキシ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
2−[6−メトキシ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[3,3’]ビピリジニル−5−イル]−2−メチル−プロピオン酸、
2−[5−メトキシ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−2−メチル−プロピオン酸、
2−{3−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
2−{2−メトキシ−3−メトキシメチル−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
2−{2−メトキシ−3−[(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−メチル]−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
2−{3−フルオロメチル−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェノキシ}−酢酸、
2−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェノキシ}−プロピオン酸、
2−クロロ−3−(2−メトキシ−エトキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−[2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−(2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−(オキセタン−3−イルオキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−ジメチルカルバモイルメトキシ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
3−フラン−3−イル−2−メトキシ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−メトキシ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、および
5−[6−(3−イソプロピル−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−2−メトキシ−安息香酸。
[15][1]〜[14]のいずれか1つに記載の化合物、およびその薬理学的に許容される塩、及び製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。
[16]ATX阻害薬として用いられる[15]に記載の医薬組成物。
[17]ATXが関与する疾患の治療又は予防のために用いられる[15]に記載の医薬組成物。
[18]ATXが関与する疾患が、悪性黒色腫、脳腫瘍、神経芽細胞腫、多型性神経膠芽腫、EBV陽性ホジキンリンパ腫、膠芽腫、非小細胞肺癌、肺腫瘍、***腫瘍、卵巣腫瘍、膵腫瘍、前立腺上皮内腫瘍、前立腺腫瘍、甲状腺腫瘍、濾胞性リンパ腫、肝臓腫瘍、腎細胞癌などの癌又は腫瘍、肺線維症、肝線維症、腎線維症,アテローム性動脈硬化などの線維症、喘息、関節リウマチ、II型糖尿病関連の肥満、急性冠症候群、胆汁うっ滞性そう痒症、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、神経因性疼痛などの炎症性疾患である[17]に記載の医薬組成物。
本発明は、オートタキシン阻害作用等に優れ、ATXが関与する疾患の予防または治療、例えば、悪性黒色腫、脳腫瘍、神経芽細胞腫、多型性神経膠芽腫、EBV陽性ホジキンリンパ腫、膠芽腫、非小細胞肺癌、肺腫瘍、***腫瘍、卵巣腫瘍、膵腫瘍、前立腺上皮内腫瘍、前立腺腫瘍、甲状腺腫瘍、濾胞性リンパ腫、肝臓腫瘍、腎細胞癌などの癌又は腫瘍、肺線維症、肝線維症、腎線維症,アテローム性動脈硬化などの線維症、喘息、関節リウマチ、II型糖尿病関連の肥満、急性冠症候群、胆汁うっ滞性そう痒症、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、神経因性疼痛などの炎症性疾患などの様々な疾患の予防又は治療薬として有効な化合物を提供することが可能である。
本発明化合物は、下記一般式(1):
{式中、
Aは、シクロアルキル、ヘテロ環基、アリールまたはヘテロアリールを示す;
Z1、Z2およびZ3は、以下のA)〜D)のいずれかを示す:
A)Z1、Z2およびZ3のすべてが炭素である;
B)Z1が窒素であり、Z2およびZ3が炭素である;
C)Z2が窒素であり、Z1およびZ3が炭素である;
D)Z1およびZ2が窒素であり、Z3が炭素である;
Z4は、炭素および窒素のいずれかを示す;
R1は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ヘテロ環基、アリールまたはヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、さらにアルキルから選ばれる置換基を有していてもよい。)を示す;
R2およびR3は、同一または異なって、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはアリールを示す;
R4は、水素、アルキルまたはハロゲンを示す;
R5およびR6は、同一または異なって、−X1−R7aを示す(ここで、
X1は、単結合、直鎖状アルキレン、環状アルキレン、−O−、−O−アルキレン−または−CO−を示す(なお、X1の直鎖状アルキレン、環状アルキレンおよび−O−アルキレン−は、さらにヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシから選ばれる置換基を有していてもよい。);
R7aは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、カルボキシル、−NR7bR7c(ここで、R7bおよびR7cは、同一又は異なって、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルを示す。)、アルキレンオキシド、シアノ、ジアルキルカルバモイル、アルキルスルホニル、ヘテロ環基またはヘテロアリールを示す(なお、R7aのヘテロ環基およびヘテロアリールは、さらにヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびアミノアルキルから選ばれる置換基を有していてもよい。));
L1は、以下の1)〜6)から選択される基を示す:
1)−X2−、
2)−X2−(CH2)n−、
3)−O−X3−、
4)−O−(CH2)n−X3−、
5)−CO−X3−、
6)−CO−NH−X3−
(ここで、
X2は、単結合、直鎖状アルキレン、環状アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンを示す;
X3は、直鎖状アルキレン、環状アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンを示す;
(なお、X2およびX3の直鎖状アルキレン、環状アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、さらにアルキル(ここで、該アルキルは、アリールおよびヘテロアリールから選ばれる置換基を有していてもよい。)、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルおよびアルキレンオキシドから選ばれる置換基を有していてもよい。);
nは1〜3の整数を示す。)}
で表される新規なオートタキシン阻害作用を有する化合物(本明細書中、「化合物(1)」と略記する場合がある)、又はその製薬上許容しうる塩である。
Aは、シクロアルキル、ヘテロ環基、アリールまたはヘテロアリールを示す;
Z1、Z2およびZ3は、以下のA)〜D)のいずれかを示す:
A)Z1、Z2およびZ3のすべてが炭素である;
B)Z1が窒素であり、Z2およびZ3が炭素である;
C)Z2が窒素であり、Z1およびZ3が炭素である;
D)Z1およびZ2が窒素であり、Z3が炭素である;
Z4は、炭素および窒素のいずれかを示す;
R1は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ヘテロ環基、アリールまたはヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、さらにアルキルから選ばれる置換基を有していてもよい。)を示す;
R2およびR3は、同一または異なって、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはアリールを示す;
R4は、水素、アルキルまたはハロゲンを示す;
R5およびR6は、同一または異なって、−X1−R7aを示す(ここで、
X1は、単結合、直鎖状アルキレン、環状アルキレン、−O−、−O−アルキレン−または−CO−を示す(なお、X1の直鎖状アルキレン、環状アルキレンおよび−O−アルキレン−は、さらにヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシから選ばれる置換基を有していてもよい。);
R7aは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、カルボキシル、−NR7bR7c(ここで、R7bおよびR7cは、同一又は異なって、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルを示す。)、アルキレンオキシド、シアノ、ジアルキルカルバモイル、アルキルスルホニル、ヘテロ環基またはヘテロアリールを示す(なお、R7aのヘテロ環基およびヘテロアリールは、さらにヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびアミノアルキルから選ばれる置換基を有していてもよい。));
L1は、以下の1)〜6)から選択される基を示す:
1)−X2−、
2)−X2−(CH2)n−、
3)−O−X3−、
4)−O−(CH2)n−X3−、
5)−CO−X3−、
6)−CO−NH−X3−
(ここで、
X2は、単結合、直鎖状アルキレン、環状アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンを示す;
X3は、直鎖状アルキレン、環状アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンを示す;
(なお、X2およびX3の直鎖状アルキレン、環状アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、さらにアルキル(ここで、該アルキルは、アリールおよびヘテロアリールから選ばれる置換基を有していてもよい。)、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルおよびアルキレンオキシドから選ばれる置換基を有していてもよい。);
nは1〜3の整数を示す。)}
で表される新規なオートタキシン阻害作用を有する化合物(本明細書中、「化合物(1)」と略記する場合がある)、又はその製薬上許容しうる塩である。
本明細書中、各記号の置換基は以下の通りである。
R1、R2、R3、R4、R7a、R7b、R7cの「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
R1、R2、R3、R4、R7a、R7b、R7cの「アルキル」とは、C1〜6のアルキルであって、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル等が挙げられる。
R1、R2、R3、R7aの「アルコキシ」とは、C1〜6のアルコキシであって、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピルオキシ、ブトキシ、イソブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、1−エチルプロピルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、1,1−ジメチルブチルオキシ、2,2−ジメチルブチルオキシ、3,3−ジメチルブチルオキシ、2−エチルブチルオキシ等が挙げられる。
R1、R2、R3、R7a、R7b、R7cの「ハロアルキル」とは、C1〜6のハロアルキルであって、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル等が挙げられる。
R1、R2、R3の「ハロアルコキシ」とは、C1〜6のハロアルコキシであって、例えば、フルオロメチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、2,2,2−トリフルオロエチルオキシ、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピルオキシ等が挙げられる。
R1、R2、R3の「アリール」とは、C6〜10のアリールであって、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル等が挙げられる。
R7a、R7b、R7cの「ヒドロキシアルキル」とは、C1〜6のヒドロキシアルキルであって、例えば、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、1−ヒドロキシブチル、2−ヒドロキシブチル、3−ヒドロキシブチル、4−ヒドロキシブチル、1−ヒドロキシペンチル、2−ヒドロキシペンチル、3−ヒドロキシペンチル、4−ヒドロキシペンチル、5−ヒドロキシペンチル、1−ヒドロキシヘキシル、2−ヒドロキシヘキシル、3−ヒドロキシヘキシル、4−ヒドロキシヘキシル、5−ヒドロキシヘキシル、6−ヒドロキシヘキシル等が挙げられる。
R7aの「アルキレンオキシド」とは、C2〜4のアルキレンオキシドであって、例えば、エチレンオキサイド、トリメチレンオキサイド、テトラメチレンオキサイド等が挙げられる。
R7aの「アルキルスルホニル」とは、C1〜6のアルキルスルホニルであって、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、1−エチルプロピルスルホニル、ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル、1,1−ジメチルブチルスルホニル、2,2−ジメチルブチルスルホニル、3,3−ジメチルブチルスルホニル、2−エチルブチルスルホニル等が挙げられる。
R7aの「ジアルキルカルバモイル」とは、アルキル部が同一または異なるC1〜6のアルキルであるジアルキルカルバモイルであって、例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、ジブチルカルバモイル、ジペンチルカルバモイル、ジヘキシルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等が挙げられる。
R7b、R7cの「アルコキシアルキル」とは、C1〜4のアルキル部にC1〜4のアルコキシ部を有するものであって、例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、プロポキシブチル、ブトキシメチル、ブトキシエチル、ブトキシプロピル、ブトキシブチル等が挙げられる。
R7b、R7cの「アミノアルキル」とは、C1〜6のアミノアルキルであって、例えば、アミノメチル、1−アミノエチル、2−アミノエチル、1−アミノプロピル、2−アミノプロピル、3−アミノプロピル、1−アミノブチル、2−アミノブチル、3−アミノブチル、4−アミノブチル、1−アミノペンチル、2−アミノペンチル、3−アミノペンチル、4−アミノペンチル、5−アミノペンチル、1−アミノヘキシル、2−アミノヘキシル、3−アミノヘキシル、4−アミノヘキシル、5−アミノヘキシル、6−アミノヘキシル等が挙げられる。
X1、X2、X3の「直鎖状アルキレン」とは、C1〜6の直鎖アルキレンであって、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンが挙げられる。
X1、X2、X3の「環状アルキレン」とは、C3〜7のシクロアルキレンであって、例えば、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン等が挙げられる。
X2、X3の「アルケニレン」とは、C2〜6のアルケニレンであって、例えば、エテン−1,2−ジイル、プロペン−1,3−ジイル等のプロペン−ジイル、ブテン−1,4−ジイル等のブテン−ジイル、ペンテン−1,5−ジイル等のペンテン−ジイル、ヘキセン−1,6−ジイル等のヘキセン−ジイル等が挙げられる。
X2、X3の「アルキニレン」とは、C2〜6のアルキニレンであって、例えば、エチン−1,2−ジイル、プロピン−1,3−ジイル、ブチン−1,4−ジイル等のブチン−ジイル、ペンチン−1,5−ジイル等のペンチン−ジイル、ヘキシン−1,6−ジイル等のヘキシン−ジイル等が挙げられる。
X1の「−O−アルキレン−」とは、−O−直鎖C1〜6アルキレン−であって、例えば、オキシメチレン、オキシエチレン、オキシトリメチレン、オキシテトラメチレン、オキシペンタメチレン、オキシヘキサメチレン等が挙げられる。
Aのシクロアルキルとは、C3〜7のシクロアルキルであって、更に2重結合を有していてもよく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられ、好ましくは、以下のシクロアルキルが挙げられる。
Aのヘテロ環基とは、窒素原子を1〜4個、または、硫黄原子、酸素原子を1〜2個含んでいてもよいC3〜7のヘテロ環基であって、更に、オキソ置換していてもよい、ヘテロ環基であって、例えば、以下のヘテロ環基が挙げられる。
Aのアリールとは、C6〜10のアリールであって、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル等が挙げられる。好ましくは、フェニルである。
Aのヘテロアリールとは、窒素原子を1〜4個、または、酸素原子、窒素原子を1〜2個含んでいてもよいC5〜10のヘテロアリールであって、更に、オキソ置換していてもよく、更に、部分的に飽和していてもよく、例えば、以下の基が挙げられる。
X2、X3の「ヘテロシクロアルキレン」とは、窒素原子を1〜4個含んでいてもよいC3〜6のヘテロシクロアルキレンであって、更に、オキソ置換していてもよく、例えば、以下の基が挙げられる。
X2、X3の「ヘテロアリーレン」とは、窒素原子を1〜4個、または、酸素原子を1〜2個含んでいてもよいC5〜6のヘテロアリーレンであって、例えば、以下の基が挙げられる。
R1、R7aの「ヘテロ環基」とは、窒素原子を1〜4個、または、硫黄原子、酸素原子を1〜2個含んでいてもよいC3〜7のヘテロ環基であって、更に、オキソ置換していてもよく、例えば、以下の基が挙げられる。
R1、R7aの「ヘテロアリール」とは、窒素原子を1〜4個、または、酸素原子を1〜2個含んでいてもよいC5〜6のヘテロアリールであって、例えば、以下の基が挙げられる。
X1の直鎖状アルキレン、環状アルキレンおよび−O−アルキレン−は、置換可能な位置に、さらにヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシから選ばれる置換基(好ましくは1〜3個、より好ましくは、1〜2個)を有していてもよい。置換基が複数個存在する場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
X1の直鎖状アルキレン、環状アルキレン、−O−アルキレン−に置換していてもよい「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
X1の直鎖状アルキレン、環状アルキレン、−O−アルキレン−に置換していてもよい「アルキル」とは、C1〜4アルキルであって、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等が挙げられる。
X1の直鎖状アルキレン、環状アルキレン、−O−アルキレン−に置換していてもよい「ヒドロキシアルキル」とは、C1〜4のヒドロキシアルキルであって、例えば、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、1−ヒドロキシブチル、2−ヒドロキシブチル、3−ヒドロキシブチル、4−ヒドロキシブチル等が挙げられる。
X1の直鎖状アルキレン、環状アルキレン、−O−アルキレン−に置換していてもよい「アルコキシ」とは、C1〜4のアルコキシであって、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等が挙げられる。
X2およびX3の直鎖状アルキレン、環状アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、置換可能な位置に、さらにアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルおよびアルキレンオキシドから選ばれる置換基(好ましくは1〜3個、より好ましくは1〜2個)を有していてもよい。置換基が複数個存在する場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
X2、X3の直鎖状アルキレン、環状アルキレン、アルケニレン、アルキニレンに置換していてもよい「アルキル」とは、C1〜4のアルキルであって、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等が挙げられる。
X2、X3の直鎖状アルキレン、環状アルキレン、アルケニレン、アルキニレンに置換していてもよい「アルキル」は、置換可能な位置に、アリールおよびヘテロアリールから選ばれる置換基(好ましくは1〜3個、より好ましくは1〜2個)を有していてもよい。置換基が複数個存在する場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該「アルキル」に置換していてもよい「アリール」とは、C6〜10のアリールであって、例えば、フェニル等が挙げられ、該「アルキル」に置換していてもよい「ヘテロアリール」とは、窒素原子を1〜4個、または、酸素原子を1〜2個含んでいてもよいC5〜6のヘテロアリールであって、例えば、ピリジル等が挙げられる。
X2、X3の直鎖状アルキレン、環状アルキレン、アルケニレン、アルキニレンに置換していてもよい「シクロアルキル」とは、C3〜7のシクロアルキルであって、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
X2、X3の直鎖状アルキレン、環状アルキレン、アルケニレン、アルキニレンに置換していてもよい「ヒドロキシアルキル」とは、C1〜4のヒドロキシアルキルであって、例えば、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、1−ヒドロキシブチル、2−ヒドロキシブチル、3−ヒドロキシブチル、4−ヒドロキシブチル等が挙げられる。
X2、X3の直鎖状アルキレン、環状アルキレン、アルケニレン、アルキニレンに置換していてもよい「ハロアルキル」とは、C1〜4のハロアルキルであって、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル等が挙げられる。
X2、X3の直鎖状アルキレン、環状アルキレン、アルケニレン、アルキニレンに置換していてもよい「アルキレンオキシド」とは、C2〜4のアルキレンオキシドであって、例えば、エチレンオキサイド、トリメチレンオキサイド、テトラメチレンオキサイド等が挙げられる。
R1のヘテロアリールは、置換可能な位置に、さらにアルキルから選ばれる置換基(好ましくは1〜3個、より好ましくは1〜2個)を有していてもよい。置換基が複数個存在する場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
R1のヘテロアリールに置換していてもよい「アルキル」とは、C1〜4のアルキルであって、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等が挙げられる。
R7aのヘテロ環基およびヘテロアリールは、置換可能な位置に、さらにヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびアミノアルキルから選ばれる置換基(好ましくは1〜3個、より好ましくは1〜2個)を有していてもよい。置換基が複数個存在する場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
R7aのヘテロ環基、ヘテロアリールに置換していてもよい「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
R7aのヘテロ環基、ヘテロアリールに置換していてもよい「アルキル」とは、C1〜4のアルキルであって、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等が挙げられる。
R7aのヘテロ環基、ヘテロアリールに置換していてもよい「ハロアルキル」とは、C1〜4のハロアルキルであって、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル等が挙げられる。
R7aのヘテロ環基、ヘテロアリールに置換していてもよい「ヒドロキシアルキル」とは、C1〜4のヒドロキシアルキルであって、例えば、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、1−ヒドロキシブチル、2−ヒドロキシブチル、3−ヒドロキシブチル、4−ヒドロキシブチル等が挙げられる。
R7aのヘテロ環基、ヘテロアリールに置換していてもよい「アルコキシアルキル」とは、C1〜4のアルコキシ部にC1〜4のアルキル部を有するものであって、例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、プロポキシブチル、ブトキシメチル、ブトキシエチル、ブトキシプロピル、ブトキシブチル等が挙げられる。
R7aのヘテロ環基、ヘテロアリールに置換していてもよい「アミノアルキル」とは、C1〜6のアミノアルキルであって、例えば、アミノメチル、1−アミノエチル、2−アミノエチル、1−アミノプロピル、2−アミノプロピル、3−アミノプロピル、1−アミノブチル、2−アミノブチル、3−アミノブチル、4−アミノブチル、1−アミノペンチル、2−アミノペンチル、3−アミノペンチル、4−アミノペンチル、5−アミノペンチル、1−アミノヘキシル、2−アミノヘキシル、3−アミノヘキシル、4−アミノヘキシル、5−アミノヘキシル、6−アミノヘキシル等が挙げられる。
Aは、好ましくは、シクロアルキル(例、シクロヘキセニル);ヘテロ環基(例、ピペリジニル);アリール(例、フェニル);またはヘテロアリール(例、ジヒドロベンゾフラニル、オキソジヒドロピリジニル、オキソアザビシクロヘプテニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズチアゾリル、インドリル、インダゾリル、イミダゾピリジル)であり、より好ましくは、シクロヘキセニル、ピペリジニル、ジヒドロベンゾフラニル(例、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラニル)、オキソジヒドロピリジニル(例、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジル)、オキソアザビシクロヘプテニル(例、2−オキソ−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−4−エニル)、フェニル、オキサジアゾリル(例、1,3,4−オキサジアゾリル)、ピリジル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズチアゾリル、インドリル(例、1H−インドリル)、インダゾリル(例、1H−インダゾリル)またはイミダゾピリジル(例、イミダゾ[1,2−a]ピリジル)である。
Z1、Z2およびZ3は、好ましくは、
A)Z1、Z2およびZ3のすべてが炭素であるか、
B)Z1が窒素であり、Z2およびZ3が炭素であるか、または
C)Z2が窒素であり、Z1およびZ3が炭素である。
A)Z1、Z2およびZ3のすべてが炭素であるか、
B)Z1が窒素であり、Z2およびZ3が炭素であるか、または
C)Z2が窒素であり、Z1およびZ3が炭素である。
Z4は、炭素および窒素のいずれかを示す。
R1は、好ましくは、ハロゲン(例、フッ素原子、塩素原子);アルキル(例、メチル、イソプロピル);ハロアルキル(例、トリフルオロメチル);アルコキシ(例、イソプロポキシ);ハロアルコキシ(例、トリフルオロメトキシ);シアノ;ヘテロ環基(例、ピロリジニル);アリール(例、フェニル);またはアルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいヘテロアリール(例、ピラゾリル)であり、より好ましくは、フッ素原子、塩素原子、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ピロリジニル、フェニル、または1〜3個のメチルを有していてもよいピラゾリルである。
R2およびR3は、好ましくは、同一または異なって、水素;ハロゲン(例、フッ素原子、塩素原子);またはアルキル(例、メチル)であり、より好ましくは、水素、フッ素原子、塩素原子またはメチルである。
R4は、好ましくは、水素;アルキル(例、メチル);またはハロゲン(例、フッ素原子、塩素原子)であり、より好ましくは、水素、メチル、フッ素原子または塩素原子である。
R5およびR6は、好ましくは、同一または異なって、X1が単結合;直鎖状アルキレン(例、メチレン、エチレン、トリメチレン);−O−;アルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい−O−アルキレン−(例、−O−メチレン−、−O−エチレン−);または−CO−であり、R7aが水素;ヒドロキシ;ハロゲン(例、フッ素原子、塩素原子);アルキル(例、メチル、エチル、イソプロピル);ハロアルキル(例、フルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル);ヒドロキシアルキル(例、ヒドロキシメチル);アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ);カルボキシル;−NR7bR7c(ここで、R7bおよびR7cは、同一又は異なって、水素;アルキル(例、メチル);またはハロアルキル(例、トリフルオロエチル)である);シアノ;ジアルキルカルバモイル(例、ジメチルカルバモイル);アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル);アルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいヘテロ環基(例、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル);またはヘテロアリール(例、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、ピリジル)である、−X1−R7aであり、より好ましくは、
(1)X1が単結合であり、R7aが水素;ハロゲン(例、フッ素原子、塩素原子);アルキル(例、メチル);ハロアルキル(例、フルオロメチル);ヒドロキシアルキル(例、ヒドロキシメチル);アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ);カルボキシル;−NR7bR7c(ここで、R7bおよびR7cは水素である);シアノ;ヘテロ環基(例、オキセタニル);またはヘテロアリール(例、フリル、ピリジル)である、−X1−R7a、
(2)X1が直鎖状アルキレン(例、メチレン、エチレン、トリメチレン)であり、R7aが水素;ヒドロキシ;ハロゲン(例、フッ素原子);アルコキシ(例、メトキシ);−NR7bR7c(ここで、R7bおよびR7cは、同一又は異なって、水素またはハロアルキル(例、トリフルオロエチル)である);シアノ;アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル);またはヘテロアリール(例、ピラゾリル、イミダゾリル)である、−X1−R7a、
(3)X1が−O−であり、R7aがアルキル(例、メチル、エチル、イソプロピル);ハロアルキル(例、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル);またはアルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいヘテロ環基(例、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、テトラヒドロピラニル)である、−X1−R7a、
(4)X1がアルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい−O−アルキレン−(例、−O−メチレン−、−O−エチレン−)であり、R7aが水素;アルキル(例、メチル);ハロアルキル(例、トリフルオロメチル);アルコキシ(例、メトキシ);−NR7bR7c(ここで、R7bおよびR7cは、同一又は異なって、アルキル(例、メチル)である);ジアルキルカルバモイル(例、ジメチルカルバモイル);またはヘテロ環基(例、オキソピロリジニル、モルホリニル)である、−X1−R7a、または
(5)X1が−CO−であり、R7aが−NR7bR7c(ここで、R7bおよびR7cは、同一又は異なって、水素またはアルキル(例、メチル)である)である、−X1−R7a
である。
(1)X1が単結合であり、R7aが水素;ハロゲン(例、フッ素原子、塩素原子);アルキル(例、メチル);ハロアルキル(例、フルオロメチル);ヒドロキシアルキル(例、ヒドロキシメチル);アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ);カルボキシル;−NR7bR7c(ここで、R7bおよびR7cは水素である);シアノ;ヘテロ環基(例、オキセタニル);またはヘテロアリール(例、フリル、ピリジル)である、−X1−R7a、
(2)X1が直鎖状アルキレン(例、メチレン、エチレン、トリメチレン)であり、R7aが水素;ヒドロキシ;ハロゲン(例、フッ素原子);アルコキシ(例、メトキシ);−NR7bR7c(ここで、R7bおよびR7cは、同一又は異なって、水素またはハロアルキル(例、トリフルオロエチル)である);シアノ;アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル);またはヘテロアリール(例、ピラゾリル、イミダゾリル)である、−X1−R7a、
(3)X1が−O−であり、R7aがアルキル(例、メチル、エチル、イソプロピル);ハロアルキル(例、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル);またはアルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいヘテロ環基(例、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、テトラヒドロピラニル)である、−X1−R7a、
(4)X1がアルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい−O−アルキレン−(例、−O−メチレン−、−O−エチレン−)であり、R7aが水素;アルキル(例、メチル);ハロアルキル(例、トリフルオロメチル);アルコキシ(例、メトキシ);−NR7bR7c(ここで、R7bおよびR7cは、同一又は異なって、アルキル(例、メチル)である);ジアルキルカルバモイル(例、ジメチルカルバモイル);またはヘテロ環基(例、オキソピロリジニル、モルホリニル)である、−X1−R7a、または
(5)X1が−CO−であり、R7aが−NR7bR7c(ここで、R7bおよびR7cは、同一又は異なって、水素またはアルキル(例、メチル)である)である、−X1−R7a
である。
L1は、好ましくは、
1)X2が単結合;アルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい直鎖状アルキレン(例、メチレン、エチレン);環状アルキレン(例、シクロプロピレン);アルケニレン(例、エテン−1,2−ジイル);またはヘテロシクロアルキレン(例、ピぺリジンジイル)である、−X2−、
2)X2が単結合;アルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい直鎖状アルキレン(例、メチレン);環状アルキレン(例、シクロヘキシレン);ヘテロシクロアルキレン(例、オキセタンジイル、オキソイミダゾリジンジイル);またはヘテロアリーレン(例、テトラゾールジイル)であり、nが1〜3である、−X2−(CH2)n−、
3)X3がアルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい直鎖状アルキレン(例、メチレン、エチレン)である、−O−X3−、
4)X3が環状アルキレン(例、シクロヘキシレン)であり、nが1〜3である、−O−(CH2)n−X3−、
5)X3がアルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい直鎖状アルキレン(例、エチレン);またはヘテロシクロアルキレン(例、ピロリジンジイル、ピペリジンジイル)である、−CO−X3−、または
6)X3が(a)アリール(例、フェニル)およびヘテロアリール(例、ピリジル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいアルキル(例、メチル、イソプロピル)および(b)ヒドロキシアルキル(例、ヒドロキシメチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい直鎖状アルキレン(例、メチレン、エチレン);環状アルキレン(例、シクロペンチレン);またはヘテロアリーレン(例、ピリジンジイル)である、−CO−NH−X3−
であり、より好ましくは、
1)X2が単結合;1〜3個のメチルを有していてもよいメチレンまたはエチレン;シクロプロピレン(例、1,1−シクロプロピレン、1,2−シクロプロピレン);エテン−1,2−ジイル;またはピぺリジンジイル(例、ピペリジン−1,4−ジイル)である、−X2−、
2)X2が単結合;1〜3個のメチルを有していてもよいメチレン;シクロヘキシレン(例、1,4−シクロヘキシレン);オキセタンジイル(例、オキセタン−3,3−ジイル);オキソイミダゾリジンジイル(例、2−オキソイミダゾリジン−1,3−ジイル);またはテトラゾールジイル(例、テトラゾール−1,3−ジイル)であり、nが1または2である、−X2−(CH2)n−、
3)X3が1〜3個のメチルを有していてもよいメチレンまたはエチレンである、−O−X3−、
4)X3がシクロヘキシレン(例、1,4−シクロヘキシレン)であり、nが1である、−O−(CH2)n−X3−、
5)X3が、1〜3個のメチルを有していてもよいエチレン;ピロリジンジイル(例、ピロリジン−1,2−ジイル);またはピペリジンジイル(例、ピペリジン−1,4−ジイル)である、−CO−X3−、または
6)X3が、(a)フェニルおよびピリジルから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいメチルおよびイソプロピル、および(b)ヒドロキシメチルから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいメチレンまたはエチレン;シクロペンチレン(例、1,2−シクロペンチレン);またはピリジンジイル(例、ピリジン−2,5−ジイル)である、−CO−NH−X3−
である。
1)X2が単結合;アルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい直鎖状アルキレン(例、メチレン、エチレン);環状アルキレン(例、シクロプロピレン);アルケニレン(例、エテン−1,2−ジイル);またはヘテロシクロアルキレン(例、ピぺリジンジイル)である、−X2−、
2)X2が単結合;アルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい直鎖状アルキレン(例、メチレン);環状アルキレン(例、シクロヘキシレン);ヘテロシクロアルキレン(例、オキセタンジイル、オキソイミダゾリジンジイル);またはヘテロアリーレン(例、テトラゾールジイル)であり、nが1〜3である、−X2−(CH2)n−、
3)X3がアルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい直鎖状アルキレン(例、メチレン、エチレン)である、−O−X3−、
4)X3が環状アルキレン(例、シクロヘキシレン)であり、nが1〜3である、−O−(CH2)n−X3−、
5)X3がアルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい直鎖状アルキレン(例、エチレン);またはヘテロシクロアルキレン(例、ピロリジンジイル、ピペリジンジイル)である、−CO−X3−、または
6)X3が(a)アリール(例、フェニル)およびヘテロアリール(例、ピリジル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいアルキル(例、メチル、イソプロピル)および(b)ヒドロキシアルキル(例、ヒドロキシメチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい直鎖状アルキレン(例、メチレン、エチレン);環状アルキレン(例、シクロペンチレン);またはヘテロアリーレン(例、ピリジンジイル)である、−CO−NH−X3−
であり、より好ましくは、
1)X2が単結合;1〜3個のメチルを有していてもよいメチレンまたはエチレン;シクロプロピレン(例、1,1−シクロプロピレン、1,2−シクロプロピレン);エテン−1,2−ジイル;またはピぺリジンジイル(例、ピペリジン−1,4−ジイル)である、−X2−、
2)X2が単結合;1〜3個のメチルを有していてもよいメチレン;シクロヘキシレン(例、1,4−シクロヘキシレン);オキセタンジイル(例、オキセタン−3,3−ジイル);オキソイミダゾリジンジイル(例、2−オキソイミダゾリジン−1,3−ジイル);またはテトラゾールジイル(例、テトラゾール−1,3−ジイル)であり、nが1または2である、−X2−(CH2)n−、
3)X3が1〜3個のメチルを有していてもよいメチレンまたはエチレンである、−O−X3−、
4)X3がシクロヘキシレン(例、1,4−シクロヘキシレン)であり、nが1である、−O−(CH2)n−X3−、
5)X3が、1〜3個のメチルを有していてもよいエチレン;ピロリジンジイル(例、ピロリジン−1,2−ジイル);またはピペリジンジイル(例、ピペリジン−1,4−ジイル)である、−CO−X3−、または
6)X3が、(a)フェニルおよびピリジルから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいメチルおよびイソプロピル、および(b)ヒドロキシメチルから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいメチレンまたはエチレン;シクロペンチレン(例、1,2−シクロペンチレン);またはピリジンジイル(例、ピリジン−2,5−ジイル)である、−CO−NH−X3−
である。
1つの実施態様において、Aは、好ましくは、アリール(例、フェニル)またはヘテロアリール(例、ジヒドロベンゾフラニル、オキソジヒドロピリジニル、オキソアザビシクロヘプテニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズチアゾリル、インドリル、インダゾリル、イミダゾピリジル)である。別の実施態様において、Aは、好ましくは、ヘテロ環基(例、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル)である。
1つの実施態様において、Z1、Z2およびZ3は、好ましくは、Z1、Z2およびZ3のすべてが炭素である。
1つの実施態様において、R1は、好ましくは、ハロゲン(例、フッ素原子、塩素原子)、ハロアルキル(例、トリフルオロメチル)またはハロアルコキシ(例、トリフルオロメトキシ)であり、より好ましくは、ハロアルコキシ(例、トリフルオロメトキシ)である。
1つの実施態様において、R1は、R1が置換する6員環の任意の置換可能な位置に置換しており、好ましくは、当該6員環の3位に置換している。
1つの実施態様において、R5およびR6は、好ましくは、同一又は異なって、
1)−X1−R7a(X1が−O−であり、R7aがアルキル(例、メチル、エチル、イソプロピル)である)、
2)−X1−R7a(X1が直鎖状アルキレン(例、メチレン、エチレン、トリメチレン)または環状アルキレンであり、R7aが水素である)、および
3)−X1−R7a(X1が単結合であり、R7aがハロゲン(例、フッ素原子、塩素原子)またはシアノである)
のいずれかである。
1)−X1−R7a(X1が−O−であり、R7aがアルキル(例、メチル、エチル、イソプロピル)である)、
2)−X1−R7a(X1が直鎖状アルキレン(例、メチレン、エチレン、トリメチレン)または環状アルキレンであり、R7aが水素である)、および
3)−X1−R7a(X1が単結合であり、R7aがハロゲン(例、フッ素原子、塩素原子)またはシアノである)
のいずれかである。
1つの実施態様において、L1は、好ましくは、1)−X2−(X2が直鎖アルキレン(例、メチレン、エチレン)または環状アルキレン(例、シクロプロピレン)である)であり、より好ましくは、1)−X2−(X2がC1〜2の直鎖アルキレン(例、メチレン、エチレン)またはC3〜6の環状アルキレン(例、シクロプロピレン)である)である。
1つの実施態様において、Aのシクロアルキルは、好ましくは、以下から選択される基:
であり、Aのヘテロ環基は、好ましくは、以下から選択される基:
であり、Aのアリールは、好ましくは、以下の基:
であり、Aのヘテロアリールは、好ましくは、以下から選択される基:
であり、より好ましくは、Aは、
であるか、または、
である。
化合物(1)の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
[化合物1−A]
Aが、シクロアルキル(例、シクロヘキセニル);ヘテロ環基(例、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル);アリール(例、フェニル);またはヘテロアリール(例、ジヒドロベンゾフラニル、オキソジヒドロピリジニル、オキソアザビシクロヘプテニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズチアゾリル、インドリル、インダゾリル、イミダゾピリジル)であり;
Z1、Z2およびZ3が、
A)Z1、Z2およびZ3のすべてが炭素であるか、
B)Z1が窒素であり、Z2およびZ3が炭素であるか、または
C)Z2が窒素であり、Z1およびZ3が炭素であり;
Z4が、炭素または窒素であり;
R1が、ハロゲン(例、フッ素原子、塩素原子);アルキル(例、メチル、イソプロピル);ハロアルキル(例、トリフルオロメチル);アルコキシ(例、イソプロポキシ);ハロアルコキシ(例、トリフルオロメトキシ);シアノ;ヘテロ環基(例、ピロリジニル);アリール(例、フェニル);またはアルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいヘテロアリール(例、ピラゾリル)であり;
R2およびR3が、同一または異なって、水素;ハロゲン(例、フッ素原子、塩素原子);またはアルキル(例、メチル)であり;
R4が、水素;アルキル(例、メチル);またはハロゲン(例、フッ素原子、塩素原子)であり;
R5およびR6が、同一または異なって、X1が単結合;直鎖状アルキレン(例、メチレン、エチレン、トリメチレン);−O−;アルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい−O−アルキレン−(例、−O−メチレン−、−O−エチレン−);または−CO−であり、R7aが水素;ヒドロキシ;ハロゲン(例、フッ素原子、塩素原子);アルキル(例、メチル、エチル、イソプロピル);ハロアルキル(例、フルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル);ヒドロキシアルキル(例、ヒドロキシメチル);アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ);カルボキシル;−NR7bR7c(ここで、R7bおよびR7cは、同一又は異なって、水素;アルキル(例、メチル);またはハロアルキル(例、トリフルオロエチル)である);シアノ;ジアルキルカルバモイル(例、ジメチルカルバモイル);アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル);アルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいヘテロ環基(例、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル);またはヘテロアリール(例、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、ピリジル)である、−X1−R7aであり;
L1が、
1)X2が単結合;アルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい直鎖状アルキレン(例、メチレン、エチレン);環状アルキレン(例、シクロプロピレン);アルケニレン(例、エテン−1,2−ジイル);またはヘテロシクロアルキレン(例、ピぺリジンジイル)である、−X2−、
2)X2が単結合;アルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい直鎖状アルキレン(例、メチレン);環状アルキレン(例、シクロヘキシレン);ヘテロシクロアルキレン(例、オキセタンジイル、オキソイミダゾリジンジイル);またはヘテロアリーレン(例、テトラゾールジイル)であり、nが1〜3である、−X2−(CH2)n−、
3)X3がアルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい直鎖状アルキレン(例、メチレン、エチレン)である、−O−X3−、
4)X3が環状アルキレン(例、シクロヘキシレン)であり、nが1〜3である、−O−(CH2)n−X3−、
5)X3がアルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい直鎖状アルキレン(例、エチレン);またはヘテロシクロアルキレン(例、ピロリジンジイル、ピペリジンジイル)である、−CO−X3−、または
6)X3が(a)アリール(例、フェニル)およびヘテロアリール(例、ピリジル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいアルキル(例、メチル、イソプロピル)および(b)ヒドロキシアルキル(例、ヒドロキシメチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい直鎖状アルキレン(例、メチレン、エチレン);環状アルキレン(例、シクロペンチレン);またはヘテロアリーレン(例、ピリジンジイル)である、−CO−NH−X3−
である;
化合物(1)。
[化合物1−A]
Aが、シクロアルキル(例、シクロヘキセニル);ヘテロ環基(例、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル);アリール(例、フェニル);またはヘテロアリール(例、ジヒドロベンゾフラニル、オキソジヒドロピリジニル、オキソアザビシクロヘプテニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズチアゾリル、インドリル、インダゾリル、イミダゾピリジル)であり;
Z1、Z2およびZ3が、
A)Z1、Z2およびZ3のすべてが炭素であるか、
B)Z1が窒素であり、Z2およびZ3が炭素であるか、または
C)Z2が窒素であり、Z1およびZ3が炭素であり;
Z4が、炭素または窒素であり;
R1が、ハロゲン(例、フッ素原子、塩素原子);アルキル(例、メチル、イソプロピル);ハロアルキル(例、トリフルオロメチル);アルコキシ(例、イソプロポキシ);ハロアルコキシ(例、トリフルオロメトキシ);シアノ;ヘテロ環基(例、ピロリジニル);アリール(例、フェニル);またはアルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいヘテロアリール(例、ピラゾリル)であり;
R2およびR3が、同一または異なって、水素;ハロゲン(例、フッ素原子、塩素原子);またはアルキル(例、メチル)であり;
R4が、水素;アルキル(例、メチル);またはハロゲン(例、フッ素原子、塩素原子)であり;
R5およびR6が、同一または異なって、X1が単結合;直鎖状アルキレン(例、メチレン、エチレン、トリメチレン);−O−;アルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい−O−アルキレン−(例、−O−メチレン−、−O−エチレン−);または−CO−であり、R7aが水素;ヒドロキシ;ハロゲン(例、フッ素原子、塩素原子);アルキル(例、メチル、エチル、イソプロピル);ハロアルキル(例、フルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル);ヒドロキシアルキル(例、ヒドロキシメチル);アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ);カルボキシル;−NR7bR7c(ここで、R7bおよびR7cは、同一又は異なって、水素;アルキル(例、メチル);またはハロアルキル(例、トリフルオロエチル)である);シアノ;ジアルキルカルバモイル(例、ジメチルカルバモイル);アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル);アルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいヘテロ環基(例、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル);またはヘテロアリール(例、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、ピリジル)である、−X1−R7aであり;
L1が、
1)X2が単結合;アルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい直鎖状アルキレン(例、メチレン、エチレン);環状アルキレン(例、シクロプロピレン);アルケニレン(例、エテン−1,2−ジイル);またはヘテロシクロアルキレン(例、ピぺリジンジイル)である、−X2−、
2)X2が単結合;アルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい直鎖状アルキレン(例、メチレン);環状アルキレン(例、シクロヘキシレン);ヘテロシクロアルキレン(例、オキセタンジイル、オキソイミダゾリジンジイル);またはヘテロアリーレン(例、テトラゾールジイル)であり、nが1〜3である、−X2−(CH2)n−、
3)X3がアルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい直鎖状アルキレン(例、メチレン、エチレン)である、−O−X3−、
4)X3が環状アルキレン(例、シクロヘキシレン)であり、nが1〜3である、−O−(CH2)n−X3−、
5)X3がアルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい直鎖状アルキレン(例、エチレン);またはヘテロシクロアルキレン(例、ピロリジンジイル、ピペリジンジイル)である、−CO−X3−、または
6)X3が(a)アリール(例、フェニル)およびヘテロアリール(例、ピリジル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいアルキル(例、メチル、イソプロピル)および(b)ヒドロキシアルキル(例、ヒドロキシメチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい直鎖状アルキレン(例、メチレン、エチレン);環状アルキレン(例、シクロペンチレン);またはヘテロアリーレン(例、ピリジンジイル)である、−CO−NH−X3−
である;
化合物(1)。
[化合物1−B]
Aが、シクロヘキセニル、ピペリジニル、、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフラニル(例、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラニル)、オキソジヒドロピリジニル(例、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジル)、オキソアザビシクロヘプテニル(例、2−オキソ−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−4−エニル)、フェニル、オキサジアゾリル(例、1,3,4−オキサジアゾリル)、ピリジル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズチアゾリル、インドリル(例、1H−インドリル)、インダゾリル(例、1H−インダゾリル)またはイミダゾピリジル(例、イミダゾ[1,2−a]ピリジル)であり;
Z1、Z2およびZ3が、
A)Z1、Z2およびZ3のすべてが炭素であるか、
B)Z1が窒素であり、Z2およびZ3が炭素であるか、または
C)Z2が窒素であり、Z1およびZ3が炭素であり;
Z4が、炭素または窒素であり;
R1が、フッ素原子、塩素原子、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ピロリジニル、フェニル、または1〜3個のメチルを有していてもよいピラゾリルであり;
R2およびR3が、同一または異なって、水素、フッ素原子、塩素原子またはメチルであり;
R4が、水素、メチル、フッ素原子または塩素原子であり;
R5およびR6が、同一または異なって、
(1)X1が単結合であり、R7aが水素;ハロゲン(例、フッ素原子、塩素原子);アルキル(例、メチル);ハロアルキル(例、フルオロメチル);ヒドロキシアルキル(例、ヒドロキシメチル);アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ);カルボキシル;−NR7bR7c(ここで、R7bおよびR7cは水素である);シアノ;ヘテロ環基(例、オキセタニル);またはヘテロアリール(例、フリル、ピリジル)である、−X1−R7a、
(2)X1が直鎖状アルキレン(例、メチレン、エチレン、トリメチレン)であり、R7aが水素;ヒドロキシ;ハロゲン(例、フッ素原子);アルコキシ(例、メトキシ);−NR7bR7c(ここで、R7bおよびR7cは、同一又は異なって、水素またはハロアルキル(例、トリフルオロエチル)である);シアノ;アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル);またはヘテロアリール(例、ピラゾリル、イミダゾリル)である、−X1−R7a、
(3)X1が−O−であり、R7aがアルキル(例、メチル、エチル、イソプロピル);ハロアルキル(例、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル);またはアルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいヘテロ環基(例、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、テトラヒドロピラニル)である、−X1−R7a、
(4)X1がアルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい−O−アルキレン−(例、−O−メチレン−、−O−エチレン−)であり、R7aが水素;アルキル(例、メチル);ハロアルキル(例、トリフルオロメチル);アルコキシ(例、メトキシ);−NR7bR7c(ここで、R7bおよびR7cは、同一又は異なって、アルキル(例、メチル)である);ジアルキルカルバモイル(例、ジメチルカルバモイル);またはヘテロ環基(例、オキソピロリジニル、モルホリニル)である、−X1−R7a、または
(5)X1が−CO−であり、R7aが−NR7bR7c(ここで、R7bおよびR7cは、同一又は異なって、水素またはアルキル(例、メチル)である)である、−X1−R7a
であり;
L1が、
1)X2が単結合;1〜3個のメチルを有していてもよいメチレンまたはエチレン;シクロプロピレン(例、1,1−シクロプロピレン、1,2−シクロプロピレン);エテン−1,2−ジイル;またはピぺリジンジイル(例、ピペリジン−1,4−ジイル)である、−X2−、
2)X2が単結合;1〜3個のメチルを有していてもよいメチレン;シクロヘキシレン(例、1,4−シクロヘキシレン);オキセタンジイル(例、オキセタン−3,3−ジイル);オキソイミダゾリジンジイル(例、2−オキソイミダゾリジン−1,3−ジイル);またはテトラゾールジイル(例、テトラゾール−1,3−ジイル)であり、nが1〜3である、−X2−(CH2)n−、
3)X3が1〜3個のメチルを有していてもよいメチレンまたはエチレンである、−O−X3−、
4)X3がシクロヘキシレン(例、1,4−シクロヘキシレン)であり、nが1〜3である、−O−(CH2)n−X3−、
5)X3が、1〜3個のメチルを有していてもよいエチレン;ピロリジンジイル(例、ピロリジン−1,2−ジイル);またはピペリジンジイル(例、ピペリジン−1,4−ジイル)である、−CO−X3−、または
6)X3が、(a)フェニルおよびピリジルから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいメチルおよびイソプロピル、および(b)ヒドロキシメチルから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいメチレンまたはエチレン;シクロペンチレン(例、1,2−シクロペンチレン);またはピリジンジイル(例、ピリジン−2,5−ジイル)である、−CO−NH−X3−
である;
化合物(1)。
Aが、シクロヘキセニル、ピペリジニル、、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフラニル(例、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラニル)、オキソジヒドロピリジニル(例、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジル)、オキソアザビシクロヘプテニル(例、2−オキソ−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−4−エニル)、フェニル、オキサジアゾリル(例、1,3,4−オキサジアゾリル)、ピリジル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズチアゾリル、インドリル(例、1H−インドリル)、インダゾリル(例、1H−インダゾリル)またはイミダゾピリジル(例、イミダゾ[1,2−a]ピリジル)であり;
Z1、Z2およびZ3が、
A)Z1、Z2およびZ3のすべてが炭素であるか、
B)Z1が窒素であり、Z2およびZ3が炭素であるか、または
C)Z2が窒素であり、Z1およびZ3が炭素であり;
Z4が、炭素または窒素であり;
R1が、フッ素原子、塩素原子、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ピロリジニル、フェニル、または1〜3個のメチルを有していてもよいピラゾリルであり;
R2およびR3が、同一または異なって、水素、フッ素原子、塩素原子またはメチルであり;
R4が、水素、メチル、フッ素原子または塩素原子であり;
R5およびR6が、同一または異なって、
(1)X1が単結合であり、R7aが水素;ハロゲン(例、フッ素原子、塩素原子);アルキル(例、メチル);ハロアルキル(例、フルオロメチル);ヒドロキシアルキル(例、ヒドロキシメチル);アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ);カルボキシル;−NR7bR7c(ここで、R7bおよびR7cは水素である);シアノ;ヘテロ環基(例、オキセタニル);またはヘテロアリール(例、フリル、ピリジル)である、−X1−R7a、
(2)X1が直鎖状アルキレン(例、メチレン、エチレン、トリメチレン)であり、R7aが水素;ヒドロキシ;ハロゲン(例、フッ素原子);アルコキシ(例、メトキシ);−NR7bR7c(ここで、R7bおよびR7cは、同一又は異なって、水素またはハロアルキル(例、トリフルオロエチル)である);シアノ;アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル);またはヘテロアリール(例、ピラゾリル、イミダゾリル)である、−X1−R7a、
(3)X1が−O−であり、R7aがアルキル(例、メチル、エチル、イソプロピル);ハロアルキル(例、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル);またはアルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいヘテロ環基(例、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、テトラヒドロピラニル)である、−X1−R7a、
(4)X1がアルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい−O−アルキレン−(例、−O−メチレン−、−O−エチレン−)であり、R7aが水素;アルキル(例、メチル);ハロアルキル(例、トリフルオロメチル);アルコキシ(例、メトキシ);−NR7bR7c(ここで、R7bおよびR7cは、同一又は異なって、アルキル(例、メチル)である);ジアルキルカルバモイル(例、ジメチルカルバモイル);またはヘテロ環基(例、オキソピロリジニル、モルホリニル)である、−X1−R7a、または
(5)X1が−CO−であり、R7aが−NR7bR7c(ここで、R7bおよびR7cは、同一又は異なって、水素またはアルキル(例、メチル)である)である、−X1−R7a
であり;
L1が、
1)X2が単結合;1〜3個のメチルを有していてもよいメチレンまたはエチレン;シクロプロピレン(例、1,1−シクロプロピレン、1,2−シクロプロピレン);エテン−1,2−ジイル;またはピぺリジンジイル(例、ピペリジン−1,4−ジイル)である、−X2−、
2)X2が単結合;1〜3個のメチルを有していてもよいメチレン;シクロヘキシレン(例、1,4−シクロヘキシレン);オキセタンジイル(例、オキセタン−3,3−ジイル);オキソイミダゾリジンジイル(例、2−オキソイミダゾリジン−1,3−ジイル);またはテトラゾールジイル(例、テトラゾール−1,3−ジイル)であり、nが1〜3である、−X2−(CH2)n−、
3)X3が1〜3個のメチルを有していてもよいメチレンまたはエチレンである、−O−X3−、
4)X3がシクロヘキシレン(例、1,4−シクロヘキシレン)であり、nが1〜3である、−O−(CH2)n−X3−、
5)X3が、1〜3個のメチルを有していてもよいエチレン;ピロリジンジイル(例、ピロリジン−1,2−ジイル);またはピペリジンジイル(例、ピペリジン−1,4−ジイル)である、−CO−X3−、または
6)X3が、(a)フェニルおよびピリジルから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいメチルおよびイソプロピル、および(b)ヒドロキシメチルから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいメチレンまたはエチレン;シクロペンチレン(例、1,2−シクロペンチレン);またはピリジンジイル(例、ピリジン−2,5−ジイル)である、−CO−NH−X3−
である;
化合物(1)。
[化合物1−C]
Aが、アリール(例、フェニル)またはヘテロアリール(例、オキソジヒドロピリジニル、オキソアザビシクロヘプテニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、インダゾリル)であり;
Z1、Z2およびZ3が、
A)Z1、Z2およびZ3のすべてが炭素であり;
Z4が、炭素または窒素であり;
R1が、アルキル(例、イソプロピル)またはハロアルコキシ(例、トリフルオロメトキシ)であり;
R2およびR3が、水素であり;
R4が、水素であり;
R5およびR6が、同一または異なって、X1が単結合;直鎖状アルキレン(例、メチレン、エチレン、トリメチレン);−O−;アルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい−O−アルキレン−(例、−O−メチレン−、−O−エチレン−);または−CO−であり、R7aが水素;ヒドロキシ;ハロゲン(例、フッ素原子、塩素原子);アルキル(例、メチル、エチル、イソプロピル);ハロアルキル(例、フルオロメチル);ヒドロキシアルキル(例、ヒドロキシメチル);アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ);−NR7bR7c(ここで、R7bおよびR7cは、同一又は異なって、水素;アルキル(例、メチル);またはハロアルキル(例、トリフルオロエチル)である);シアノ;ジアルキルカルバモイル(例、ジメチルカルバモイル);アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル);アルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいヘテロ環基(例、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル);またはヘテロアリール(例、イミダゾリル、フリル、ピリジル)である、−X1−R7aであり;
L1が、
1)X2が単結合;アルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい直鎖状アルキレン(例、メチレン、エチレン);環状アルキレン(例、シクロプロピレン);またはアルケニレン(例、エテン−1,2−ジイル)である、−X2−、
2)X2が単結合;アルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい直鎖状アルキレン(例、メチレン);またはヘテロシクロアルキレン(例、オキセタンジイル)であり、nが1〜3である、−X2−(CH2)n−、または
3)X3がアルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい直鎖状アルキレン(例、メチレン)である、−O−X3−、
である;
化合物(1)。
Aが、アリール(例、フェニル)またはヘテロアリール(例、オキソジヒドロピリジニル、オキソアザビシクロヘプテニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、インダゾリル)であり;
Z1、Z2およびZ3が、
A)Z1、Z2およびZ3のすべてが炭素であり;
Z4が、炭素または窒素であり;
R1が、アルキル(例、イソプロピル)またはハロアルコキシ(例、トリフルオロメトキシ)であり;
R2およびR3が、水素であり;
R4が、水素であり;
R5およびR6が、同一または異なって、X1が単結合;直鎖状アルキレン(例、メチレン、エチレン、トリメチレン);−O−;アルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい−O−アルキレン−(例、−O−メチレン−、−O−エチレン−);または−CO−であり、R7aが水素;ヒドロキシ;ハロゲン(例、フッ素原子、塩素原子);アルキル(例、メチル、エチル、イソプロピル);ハロアルキル(例、フルオロメチル);ヒドロキシアルキル(例、ヒドロキシメチル);アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ);−NR7bR7c(ここで、R7bおよびR7cは、同一又は異なって、水素;アルキル(例、メチル);またはハロアルキル(例、トリフルオロエチル)である);シアノ;ジアルキルカルバモイル(例、ジメチルカルバモイル);アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル);アルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいヘテロ環基(例、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル);またはヘテロアリール(例、イミダゾリル、フリル、ピリジル)である、−X1−R7aであり;
L1が、
1)X2が単結合;アルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい直鎖状アルキレン(例、メチレン、エチレン);環状アルキレン(例、シクロプロピレン);またはアルケニレン(例、エテン−1,2−ジイル)である、−X2−、
2)X2が単結合;アルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい直鎖状アルキレン(例、メチレン);またはヘテロシクロアルキレン(例、オキセタンジイル)であり、nが1〜3である、−X2−(CH2)n−、または
3)X3がアルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい直鎖状アルキレン(例、メチレン)である、−O−X3−、
である;
化合物(1)。
[化合物1−D]
Aが、オキソジヒドロピリジニル(例、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジル)、オキソアザビシクロヘプテニル(例、2−オキソ−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−4−エニル)、フェニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリルまたはインダゾリル(例、1H−インダゾリル)であり;
Z1、Z2およびZ3が、
A)Z1、Z2およびZ3のすべてが炭素であり;
Z4が、炭素または窒素であり;
R1が、イソプロピルまたはトリフルオロメトキシであり;
R2およびR3が、水素であり;
R4が、水素であり;
R5およびR6が、同一または異なって、
(1)X1が単結合であり、R7aが水素;ハロゲン(例、フッ素原子、塩素原子);アルキル(例、メチル);ハロアルキル(例、フルオロメチル);ヒドロキシアルキル(例、ヒドロキシメチル);アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ);シアノ;ヘテロ環基(例、オキセタニル);またはヘテロアリール(例、フリル、ピリジル)である、−X1−R7a、
(2)X1が直鎖状アルキレン(例、メチレン、エチレン、トリメチレン)であり、R7aが水素;ヒドロキシ;ハロゲン(例、フッ素原子);アルコキシ(例、メトキシ);−NR7bR7c(ここで、R7bおよびR7cは、同一又は異なって、水素またはハロアルキル(例、トリフルオロエチル)である);シアノ;アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル);またはヘテロアリール(例、イミダゾリル)である、−X1−R7a、
(3)X1が−O−であり、R7aがアルキル(例、メチル、エチル、イソプロピル);またはアルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいヘテロ環基(例、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、テトラヒドロピラニル)である、−X1−R7a、または
(4)X1がアルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい−O−アルキレン−(例、−O−メチレン−、−O−エチレン−)であり、R7aが水素;アルキル(例、メチル);アルコキシ(例、メトキシ);−NR7bR7c(ここで、R7bおよびR7cは、同一又は異なって、アルキル(例、メチル)である);ジアルキルカルバモイル(例、ジメチルカルバモイル);またはヘテロ環基(例、オキソピロリジニル、モルホリニル)である、−X1−R7a
であり;
L1が、
1)X2が単結合;1〜3個のメチルを有していてもよいメチレンまたはエチレン;シクロプロピレン(例、1,1−シクロプロピレン、1,2−シクロプロピレン);またはエテン−1,2−ジイルである、−X2−、
2)X2が単結合;1〜3個のメチルを有していてもよいメチレン;またはオキセタンジイル(例、オキセタン−3,3−ジイル)であり、nが1〜3である、−X2−(CH2)n−、
3)X3が1〜3個のメチルを有していてもよいメチレンである、−O−X3−、
である;
化合物(1)。
Aが、オキソジヒドロピリジニル(例、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジル)、オキソアザビシクロヘプテニル(例、2−オキソ−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−4−エニル)、フェニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリルまたはインダゾリル(例、1H−インダゾリル)であり;
Z1、Z2およびZ3が、
A)Z1、Z2およびZ3のすべてが炭素であり;
Z4が、炭素または窒素であり;
R1が、イソプロピルまたはトリフルオロメトキシであり;
R2およびR3が、水素であり;
R4が、水素であり;
R5およびR6が、同一または異なって、
(1)X1が単結合であり、R7aが水素;ハロゲン(例、フッ素原子、塩素原子);アルキル(例、メチル);ハロアルキル(例、フルオロメチル);ヒドロキシアルキル(例、ヒドロキシメチル);アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ);シアノ;ヘテロ環基(例、オキセタニル);またはヘテロアリール(例、フリル、ピリジル)である、−X1−R7a、
(2)X1が直鎖状アルキレン(例、メチレン、エチレン、トリメチレン)であり、R7aが水素;ヒドロキシ;ハロゲン(例、フッ素原子);アルコキシ(例、メトキシ);−NR7bR7c(ここで、R7bおよびR7cは、同一又は異なって、水素またはハロアルキル(例、トリフルオロエチル)である);シアノ;アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル);またはヘテロアリール(例、イミダゾリル)である、−X1−R7a、
(3)X1が−O−であり、R7aがアルキル(例、メチル、エチル、イソプロピル);またはアルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいヘテロ環基(例、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、テトラヒドロピラニル)である、−X1−R7a、または
(4)X1がアルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい−O−アルキレン−(例、−O−メチレン−、−O−エチレン−)であり、R7aが水素;アルキル(例、メチル);アルコキシ(例、メトキシ);−NR7bR7c(ここで、R7bおよびR7cは、同一又は異なって、アルキル(例、メチル)である);ジアルキルカルバモイル(例、ジメチルカルバモイル);またはヘテロ環基(例、オキソピロリジニル、モルホリニル)である、−X1−R7a
であり;
L1が、
1)X2が単結合;1〜3個のメチルを有していてもよいメチレンまたはエチレン;シクロプロピレン(例、1,1−シクロプロピレン、1,2−シクロプロピレン);またはエテン−1,2−ジイルである、−X2−、
2)X2が単結合;1〜3個のメチルを有していてもよいメチレン;またはオキセタンジイル(例、オキセタン−3,3−ジイル)であり、nが1〜3である、−X2−(CH2)n−、
3)X3が1〜3個のメチルを有していてもよいメチレンである、−O−X3−、
である;
化合物(1)。
[化合物1−E]
Aが、アリール(例、フェニル)またはヘテロアリール(例、ピリジル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、インダゾリル)であり;
Z1、Z2およびZ3が、
A)Z1、Z2およびZ3のすべてが炭素であり;
Z4が、炭素または窒素であり;
R1が、アルキル(例、イソプロピル)またはハロアルコキシ(例、トリフルオロメトキシ)であり;
R2およびR3が、水素であり;
R4が、水素であり;
R5およびR6が、同一または異なって、X1が単結合;直鎖状アルキレン(例、メチレン、エチレン、トリメチレン);−O−;または−O−アルキレン−(例、−O−メチレン−、−O−エチレン−)であり、R7aが水素;ハロゲン(例、フッ素原子、塩素原子);アルキル(例、メチル);アルコキシ(例、メトキシ);シアノ;アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル);ヘテロ環基(例、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル);またはヘテロアリール(例、イミダゾリル、フリル、ピリジル)である、−X1−R7aであり;
L1が、
1)X2が単結合;アルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい直鎖状アルキレン(例、メチレン、エチレン);または環状アルキレン(例、シクロプロピレン)である、−X2−、
2)X2が単結合;直鎖状アルキレン(例、メチレン);またはヘテロシクロアルキレン(例、オキソイミダゾリジンジイル)であり、nが1〜3である、−X2−(CH2)n−、
3)X3が直鎖状アルキレン(例、メチレン)である、−O−X3−、または
4)X3が環状アルキレン(例、シクロヘキシレン)であり、nが1〜3である、−O−(CH2)n−X3−、
である;
化合物(1)。
Aが、アリール(例、フェニル)またはヘテロアリール(例、ピリジル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、インダゾリル)であり;
Z1、Z2およびZ3が、
A)Z1、Z2およびZ3のすべてが炭素であり;
Z4が、炭素または窒素であり;
R1が、アルキル(例、イソプロピル)またはハロアルコキシ(例、トリフルオロメトキシ)であり;
R2およびR3が、水素であり;
R4が、水素であり;
R5およびR6が、同一または異なって、X1が単結合;直鎖状アルキレン(例、メチレン、エチレン、トリメチレン);−O−;または−O−アルキレン−(例、−O−メチレン−、−O−エチレン−)であり、R7aが水素;ハロゲン(例、フッ素原子、塩素原子);アルキル(例、メチル);アルコキシ(例、メトキシ);シアノ;アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル);ヘテロ環基(例、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル);またはヘテロアリール(例、イミダゾリル、フリル、ピリジル)である、−X1−R7aであり;
L1が、
1)X2が単結合;アルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい直鎖状アルキレン(例、メチレン、エチレン);または環状アルキレン(例、シクロプロピレン)である、−X2−、
2)X2が単結合;直鎖状アルキレン(例、メチレン);またはヘテロシクロアルキレン(例、オキソイミダゾリジンジイル)であり、nが1〜3である、−X2−(CH2)n−、
3)X3が直鎖状アルキレン(例、メチレン)である、−O−X3−、または
4)X3が環状アルキレン(例、シクロヘキシレン)であり、nが1〜3である、−O−(CH2)n−X3−、
である;
化合物(1)。
[化合物1−F]
Aが、フェニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリルまたはインダゾリル(例、1H−インダゾリル)であり;
Z1、Z2およびZ3が、
A)Z1、Z2およびZ3のすべてが炭素であり;
Z4が、炭素または窒素であり;
R1が、イソプロピルまたはトリフルオロメトキシであり;
R2およびR3が、水素であり;
R4が、水素であり;
R5およびR6が、同一または異なって、
(1)X1が単結合であり、R7aが水素;ハロゲン(例、フッ素原子、塩素原子);アルキル(例、メチル);アルコキシ(例、メトキシ);シアノ;ヘテロ環基(例、オキセタニル);またはヘテロアリール(例、フリル、ピリジル)である、−X1−R7a、
(2)X1が直鎖状アルキレン(例、メチレン、エチレン、トリメチレン)であり、R7aが水素;アルコキシ(例、メトキシ);アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル);またはヘテロアリール(例、イミダゾリル)である、−X1−R7a、
(3)X1が−O−であり、R7aがヘテロ環基(例、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル)である、−X1−R7a、または
(4)X1が−O−アルキレン−(例、−O−メチレン−、−O−エチレン−)であり、R7aが水素;またはアルコキシ(例、メトキシ)である、−X1−R7a
であり;
L1が、
1)X2が単結合;1〜3個のメチルを有していてもよいメチレンまたはエチレン);またはシクロプロピレン(例、1,2−シクロプロピレン)である、−X2−、
2)X2が単結合;メチレン;またはオキソイミダゾリジンジイル(例、2−オキソイミダゾリジン−1,3−ジイル)であり、nが1〜3である、−X2−(CH2)n−、
3)X3がメチレンである、−O−X3−、または
4)X3がシクロヘキシレンであり、nが1〜3である、−O−(CH2)n−X3−、である;
化合物(1)。
Aが、フェニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリルまたはインダゾリル(例、1H−インダゾリル)であり;
Z1、Z2およびZ3が、
A)Z1、Z2およびZ3のすべてが炭素であり;
Z4が、炭素または窒素であり;
R1が、イソプロピルまたはトリフルオロメトキシであり;
R2およびR3が、水素であり;
R4が、水素であり;
R5およびR6が、同一または異なって、
(1)X1が単結合であり、R7aが水素;ハロゲン(例、フッ素原子、塩素原子);アルキル(例、メチル);アルコキシ(例、メトキシ);シアノ;ヘテロ環基(例、オキセタニル);またはヘテロアリール(例、フリル、ピリジル)である、−X1−R7a、
(2)X1が直鎖状アルキレン(例、メチレン、エチレン、トリメチレン)であり、R7aが水素;アルコキシ(例、メトキシ);アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル);またはヘテロアリール(例、イミダゾリル)である、−X1−R7a、
(3)X1が−O−であり、R7aがヘテロ環基(例、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル)である、−X1−R7a、または
(4)X1が−O−アルキレン−(例、−O−メチレン−、−O−エチレン−)であり、R7aが水素;またはアルコキシ(例、メトキシ)である、−X1−R7a
であり;
L1が、
1)X2が単結合;1〜3個のメチルを有していてもよいメチレンまたはエチレン);またはシクロプロピレン(例、1,2−シクロプロピレン)である、−X2−、
2)X2が単結合;メチレン;またはオキソイミダゾリジンジイル(例、2−オキソイミダゾリジン−1,3−ジイル)であり、nが1〜3である、−X2−(CH2)n−、
3)X3がメチレンである、−O−X3−、または
4)X3がシクロヘキシレンであり、nが1〜3である、−O−(CH2)n−X3−、である;
化合物(1)。
[化合物1−G]
Aが、アリール(例、フェニル)またはヘテロアリール(例、ピリジル)であり;
Z1、Z2およびZ3が、
A)Z1、Z2およびZ3のすべてが炭素であり;
Z4が、炭素または窒素であり;
R1が、ハロアルコキシ(例、トリフルオロメトキシ)であり;
R2およびR3が、水素であり;
R4が、水素であり;
R5およびR6が、同一または異なって、X1が単結合;直鎖状アルキレン(例、メチレン);−O−;またはアルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい−O−アルキレン−(例、−O−メチレン−、−O−エチレン−)であり、R7aが水素;ハロゲン(例、塩素原子);アルキル(例、メチル、エチル、イソプロピル);アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ);またはシアノである、−X1−R7aであり;
L1が、
1)X2が直鎖状アルキレン(例、エチレン);または環状アルキレン(例、シクロプロピレン)である、−X2−
である;
化合物(1)。
Aが、アリール(例、フェニル)またはヘテロアリール(例、ピリジル)であり;
Z1、Z2およびZ3が、
A)Z1、Z2およびZ3のすべてが炭素であり;
Z4が、炭素または窒素であり;
R1が、ハロアルコキシ(例、トリフルオロメトキシ)であり;
R2およびR3が、水素であり;
R4が、水素であり;
R5およびR6が、同一または異なって、X1が単結合;直鎖状アルキレン(例、メチレン);−O−;またはアルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい−O−アルキレン−(例、−O−メチレン−、−O−エチレン−)であり、R7aが水素;ハロゲン(例、塩素原子);アルキル(例、メチル、エチル、イソプロピル);アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ);またはシアノである、−X1−R7aであり;
L1が、
1)X2が直鎖状アルキレン(例、エチレン);または環状アルキレン(例、シクロプロピレン)である、−X2−
である;
化合物(1)。
[化合物1−H]
Aが、フェニルまたはピリジルであり;
Z1、Z2およびZ3が、
A)Z1、Z2およびZ3のすべてが炭素であり;
Z4が、炭素または窒素であり;
R1が、トリフルオロメトキシであり;
R2およびR3が、水素であり;
R4が、水素であり;
R5およびR6が、同一または異なって、
(1)X1が単結合であり、R7aが水素;ハロゲン(例、塩素原子);アルキル(例、メチル);アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ);またはシアノである、−X1−R7a、
(2)X1が直鎖状アルキレン(例、メチレン)であり、R7aが水素である、−X1−R7a、
(3)X1が−O−であり、R7aがアルキル(例、メチル、エチル、プロピル)である、−X1−R7a、または
(4)X1がアルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい−O−アルキレン−(例、−O−メチレン−、−O−エチレン−)であり、R7aが水素;またはアルキル(例、メチル)である、−X1−R7a
であり;
L1が、
1)X2がエチレンまたはシクロプロピレンである、−X2−
である;
化合物(1)。
Aが、フェニルまたはピリジルであり;
Z1、Z2およびZ3が、
A)Z1、Z2およびZ3のすべてが炭素であり;
Z4が、炭素または窒素であり;
R1が、トリフルオロメトキシであり;
R2およびR3が、水素であり;
R4が、水素であり;
R5およびR6が、同一または異なって、
(1)X1が単結合であり、R7aが水素;ハロゲン(例、塩素原子);アルキル(例、メチル);アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ);またはシアノである、−X1−R7a、
(2)X1が直鎖状アルキレン(例、メチレン)であり、R7aが水素である、−X1−R7a、
(3)X1が−O−であり、R7aがアルキル(例、メチル、エチル、プロピル)である、−X1−R7a、または
(4)X1がアルキル(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい−O−アルキレン−(例、−O−メチレン−、−O−エチレン−)であり、R7aが水素;またはアルキル(例、メチル)である、−X1−R7a
であり;
L1が、
1)X2がエチレンまたはシクロプロピレンである、−X2−
である;
化合物(1)。
化合物(1)の具体例としては、例えば、実施例1〜39および41〜176の化合物が挙げられ、なかでも、
2−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−3H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸、
2−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸、
1−メチル−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
3−{3−シアノ−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−プロピオン酸、
3−{2−クロロ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピオン酸、
3−{3−シアノ−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
2−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸、
(1S,2S)−2−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸、
2−[5−メトキシ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−シクロプロパンカルボン酸、
(1S,2S)−2−[5−メトキシ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−シクロプロパンカルボン酸、
(1S,2S)−2−{3−メトキシ−6−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−シクロプロパンカルボン酸、
(1S,2S)−2−[5−クロロ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−シクロプロパンカルボン酸、
(1S,2S)−2−[5−エトキシ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−シクロプロパンカルボン酸、
(1S,2S)−2−[5−メチル−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−シクロプロパンカルボン酸、
3−{2−メトキシ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピオン酸、
3−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−プロピオン酸、
2−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
2−{3−シアノ−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
2−クロロ−3−(1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−(ピロリジン−3−イルオキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
3−(アゼチジン−3−イルオキシ)−2−クロロ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−(1−メチル−アゼチジン−3−イルオキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−メトキシ−3−ピリジン−4−イル−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−安息香酸、
3−フルオロ−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−安息香酸、
2,3−ジメトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−安息香酸、
3−シアノ−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−安息香酸、
7−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
4−メトキシ−7−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
1−(2−メトキシ−エチル)−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
1−メチル−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
1−(3−メタンスルホニル−プロピル)−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
1−(3−シアノ−プロピル)−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
(E)−3−{3−メチル−2−オキソ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−3−アザ−ビシクロ[4.1.0]ヘプト−4−エン−1−イル}−アクリル酸、
(E)−3−[1−メチル−6−オキソ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−1,6−ジヒドロ−[3,3’]ビピリジニル−5−イル]−アクリル酸、
(1S,2S)−2−[5−イソプロポキシ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−シクロプロパンカルボン酸、
3−{3−シアノ−2−メトキシ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピオン酸、
(E)−3−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−アクリル酸、
3−{2−メトキシ−4−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−プロピオン酸、
(トランス)−2−{2−メトキシ−4−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸、
(トランス)−2−{2−メトキシ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸、
3−{2−メトキシ−3−オキセタン−3−イル−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−プロピオン酸、
3−{3−シアノ−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−3−メチル−酪酸、
3−{3−シアノ−2−メトキシ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−3−メチル−酪酸、
(3−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−オキセタン−3−イル)−酢酸、
3−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−3−メチル−酪酸、
3−{2,6−ジメトキシ−4−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−プロピオン酸、
3−{2,6−ジメトキシ−4−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
1−[1−メチル−6−オキソ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−1,6−ジヒドロ−[3,3’]ビピリジニル−5−イル]−シクロプロパンカルボン酸、
2−{3−イミダゾール−1−イルメチル−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−酢酸、
1−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸、
2−{2−メトキシ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
2−[6−メトキシ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[3,3’]ビピリジニル−5−イル]−2−メチル−プロピオン酸、
2−[5−メトキシ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−2−メチル−プロピオン酸、
2−{3−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
2−{2−メトキシ−3−メトキシメチル−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
2−{2−メトキシ−3−[(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−メチル]−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
2−{3−フルオロメチル−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェノキシ}−酢酸、
2−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェノキシ}−プロピオン酸、
2−クロロ−3−(2−メトキシ−エトキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−[2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−(2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−(オキセタン−3−イルオキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−ジメチルカルバモイルメトキシ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
3−フラン−3−イル−2−メトキシ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−メトキシ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、および
5−[6−(3−イソプロピル−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−2−メトキシ−安息香酸
が好ましい。
2−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−3H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸、
2−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸、
1−メチル−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
3−{3−シアノ−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−プロピオン酸、
3−{2−クロロ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピオン酸、
3−{3−シアノ−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
2−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸、
(1S,2S)−2−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸、
2−[5−メトキシ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−シクロプロパンカルボン酸、
(1S,2S)−2−[5−メトキシ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−シクロプロパンカルボン酸、
(1S,2S)−2−{3−メトキシ−6−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−シクロプロパンカルボン酸、
(1S,2S)−2−[5−クロロ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−シクロプロパンカルボン酸、
(1S,2S)−2−[5−エトキシ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−シクロプロパンカルボン酸、
(1S,2S)−2−[5−メチル−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−シクロプロパンカルボン酸、
3−{2−メトキシ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピオン酸、
3−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−プロピオン酸、
2−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
2−{3−シアノ−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
2−クロロ−3−(1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−(ピロリジン−3−イルオキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
3−(アゼチジン−3−イルオキシ)−2−クロロ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−(1−メチル−アゼチジン−3−イルオキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−メトキシ−3−ピリジン−4−イル−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−安息香酸、
3−フルオロ−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−安息香酸、
2,3−ジメトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−安息香酸、
3−シアノ−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−安息香酸、
7−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
4−メトキシ−7−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
1−(2−メトキシ−エチル)−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
1−メチル−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
1−(3−メタンスルホニル−プロピル)−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
1−(3−シアノ−プロピル)−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
(E)−3−{3−メチル−2−オキソ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−3−アザ−ビシクロ[4.1.0]ヘプト−4−エン−1−イル}−アクリル酸、
(E)−3−[1−メチル−6−オキソ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−1,6−ジヒドロ−[3,3’]ビピリジニル−5−イル]−アクリル酸、
(1S,2S)−2−[5−イソプロポキシ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−シクロプロパンカルボン酸、
3−{3−シアノ−2−メトキシ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピオン酸、
(E)−3−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−アクリル酸、
3−{2−メトキシ−4−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−プロピオン酸、
(トランス)−2−{2−メトキシ−4−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸、
(トランス)−2−{2−メトキシ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸、
3−{2−メトキシ−3−オキセタン−3−イル−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−プロピオン酸、
3−{3−シアノ−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−3−メチル−酪酸、
3−{3−シアノ−2−メトキシ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−3−メチル−酪酸、
(3−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−オキセタン−3−イル)−酢酸、
3−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−3−メチル−酪酸、
3−{2,6−ジメトキシ−4−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−プロピオン酸、
3−{2,6−ジメトキシ−4−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
1−[1−メチル−6−オキソ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−1,6−ジヒドロ−[3,3’]ビピリジニル−5−イル]−シクロプロパンカルボン酸、
2−{3−イミダゾール−1−イルメチル−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−酢酸、
1−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸、
2−{2−メトキシ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
2−[6−メトキシ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[3,3’]ビピリジニル−5−イル]−2−メチル−プロピオン酸、
2−[5−メトキシ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−2−メチル−プロピオン酸、
2−{3−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
2−{2−メトキシ−3−メトキシメチル−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
2−{2−メトキシ−3−[(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−メチル]−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
2−{3−フルオロメチル−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェノキシ}−酢酸、
2−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェノキシ}−プロピオン酸、
2−クロロ−3−(2−メトキシ−エトキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−[2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−(2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−(オキセタン−3−イルオキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−ジメチルカルバモイルメトキシ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
3−フラン−3−イル−2−メトキシ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−メトキシ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、および
5−[6−(3−イソプロピル−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−2−メトキシ−安息香酸
が好ましい。
本発明の化合物は分子内に塩基性基及び酸性基を有するため、その薬理的に許容しうる塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性アミノ酸との塩、酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
金属塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、2,6−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。
また、本発明化合物には上記化合物(1)及びその製薬上許容しうる塩の他にそれらの水和物及び溶媒和物も包含される。
本発明の化合物(1)は、例えば、下記製造方法1〜28に従って製造することができる。
製造方法1
製造方法1
〔上記スキーム中、R7はアルキルであり、XAはハロゲンであり、Q1はホウ酸エステルであり、他の記号は前記の通りである。〕
[工程1a]
上記スキーム中の化合物(A2)は、化合物(A1)とビス(ピナコール)ジボランを溶媒中、遷移金属錯体及び塩基存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、メチルアルコール、エチルアルコール、i−プロピルアルコール、n−ブチルアルコール、水又は混合溶媒を適宜用いることができる。遷移金属錯体としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(0)の如き0価のパラジウム錯体、酢酸パラジウム(II)、トリフルオロ酢酸パラジウム(II)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(トリ−O−トリルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ベンゾニトリエル)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(アセトニトリエル)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(アセチルアセトン)パラジウム(II)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(A−taPhos)、ビス(ジシクロヘキシル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(A−CAPhos)の如き2価のパラジウム錯体が用いられる。また、適当な配位子を加えても良く、例えばトリ−tert−ブチルホスフィン、トリ−シクロヘキシルホスフィン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(DPPF)、1−[2−[ビス(tert−ブチル)ホスフィノ]フェニル]−3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール(TrippyPhos)、(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル、トリ(ortho−トリル)ホスフィン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン(Q−Phos)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(Xantphos)、ジ(1−アダマンチル)−n−ブチルホスフィン(CataCXium A)、(2−ビフェニル)ジ−tert−ブチルホスフィン(JohnPhos)、(S)−1−[(1R)−2−(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジシクヘキシルホスフィン(CyPFtBu JosiPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル(RuPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(SPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(DavePhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(XPhos)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(tert−ブチル−X−Phos)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(BrettPhos)などが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リチウム tert−ブトキシド、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン(DBU)、ジアザビシクロノネン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)などが挙げられる。遷移金属錯体の使用量としては、化合物(A1)に対して0.01〜0.3当量、好ましくは0.03〜0.1当量とすることができる。塩基の使用量は化合物(A1)に対して、1〜10当量、好ましくは2〜7当量とすることができる。特にJ. Org. Chem., 1995, 60, 7508−7510に記載されているような反応条件を用いる方法により、好適に製造することができる。
[工程1a]
上記スキーム中の化合物(A2)は、化合物(A1)とビス(ピナコール)ジボランを溶媒中、遷移金属錯体及び塩基存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、メチルアルコール、エチルアルコール、i−プロピルアルコール、n−ブチルアルコール、水又は混合溶媒を適宜用いることができる。遷移金属錯体としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(0)の如き0価のパラジウム錯体、酢酸パラジウム(II)、トリフルオロ酢酸パラジウム(II)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(トリ−O−トリルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ベンゾニトリエル)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(アセトニトリエル)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(アセチルアセトン)パラジウム(II)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(A−taPhos)、ビス(ジシクロヘキシル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(A−CAPhos)の如き2価のパラジウム錯体が用いられる。また、適当な配位子を加えても良く、例えばトリ−tert−ブチルホスフィン、トリ−シクロヘキシルホスフィン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(DPPF)、1−[2−[ビス(tert−ブチル)ホスフィノ]フェニル]−3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール(TrippyPhos)、(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル、トリ(ortho−トリル)ホスフィン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン(Q−Phos)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(Xantphos)、ジ(1−アダマンチル)−n−ブチルホスフィン(CataCXium A)、(2−ビフェニル)ジ−tert−ブチルホスフィン(JohnPhos)、(S)−1−[(1R)−2−(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジシクヘキシルホスフィン(CyPFtBu JosiPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル(RuPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(SPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(DavePhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(XPhos)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(tert−ブチル−X−Phos)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(BrettPhos)などが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リチウム tert−ブトキシド、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン(DBU)、ジアザビシクロノネン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)などが挙げられる。遷移金属錯体の使用量としては、化合物(A1)に対して0.01〜0.3当量、好ましくは0.03〜0.1当量とすることができる。塩基の使用量は化合物(A1)に対して、1〜10当量、好ましくは2〜7当量とすることができる。特にJ. Org. Chem., 1995, 60, 7508−7510に記載されているような反応条件を用いる方法により、好適に製造することができる。
[工程1b]
上記スキーム中の化合物(A4)は化合物(A2)と化合物(A3)との反応を、溶媒中、遷移金属錯体及び塩基存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、メチルアルコール、エチルアルコール、i−プロピルアルコール、n−ブチルアルコール、水又は混合溶媒を適宜用いることができる。遷移金属錯体としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(0)の如き0価のパラジウム錯体、酢酸パラジウム(II)、トリフルオロ酢酸パラジウム(II)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(トリ−O−トリルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ベンゾニトリエル)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(アセトニトリエル)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(アセチルアセトン)パラジウム(II)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(A−taPhos)、ビス(ジシクロヘキシル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(A−CAPhos)の如き2価のパラジウム錯体が用いられる。また、適当な配位子を加えても良く、例えばトリ−tert−ブチルホスフィン、トリ−シクロヘキシルホスフィン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(DPPF)、1−[2−[ビス(tert−ブチル)ホスフィノ]フェニル]−3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール(TrippyPhos)、(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル、トリ(ortho−トリル)ホスフィン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン(Q−Phos)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(Xantphos)、ジ(1−アダマンチル)−n−ブチルホスフィン(CataCXium A)、(2−ビフェニル)ジ−tert−ブチルホスフィン(JohnPhos)、(S)−1−[(1R)−2−(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジシクヘキシルホスフィン(CyPFtBu JosiPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル(RuPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(SPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(DavePhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(XPhos)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(tert−ブチル−X−Phos)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(BrettPhos)などが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リチウム tert−ブトキシド、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン(DBU)、ジアザビシクロノネン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)などが挙げられる。遷移金属錯体の使用量としては、化合物(A2)に対して0.01〜0.3当量、好ましくは0.03〜0.1当量とすることができる。塩基の使用量は化合物(A2)に対して、1〜10当量、好ましくは2〜7当量とすることができる。特にOrganic Letters, 2006, 8, 1787−1789に記載されているような反応条件を用いる方法により、好適に製造することができる。
上記スキーム中の化合物(A4)は化合物(A2)と化合物(A3)との反応を、溶媒中、遷移金属錯体及び塩基存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、メチルアルコール、エチルアルコール、i−プロピルアルコール、n−ブチルアルコール、水又は混合溶媒を適宜用いることができる。遷移金属錯体としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(0)の如き0価のパラジウム錯体、酢酸パラジウム(II)、トリフルオロ酢酸パラジウム(II)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(トリ−O−トリルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ベンゾニトリエル)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(アセトニトリエル)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(アセチルアセトン)パラジウム(II)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(A−taPhos)、ビス(ジシクロヘキシル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(A−CAPhos)の如き2価のパラジウム錯体が用いられる。また、適当な配位子を加えても良く、例えばトリ−tert−ブチルホスフィン、トリ−シクロヘキシルホスフィン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(DPPF)、1−[2−[ビス(tert−ブチル)ホスフィノ]フェニル]−3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール(TrippyPhos)、(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル、トリ(ortho−トリル)ホスフィン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン(Q−Phos)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(Xantphos)、ジ(1−アダマンチル)−n−ブチルホスフィン(CataCXium A)、(2−ビフェニル)ジ−tert−ブチルホスフィン(JohnPhos)、(S)−1−[(1R)−2−(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジシクヘキシルホスフィン(CyPFtBu JosiPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル(RuPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(SPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(DavePhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(XPhos)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(tert−ブチル−X−Phos)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(BrettPhos)などが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リチウム tert−ブトキシド、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン(DBU)、ジアザビシクロノネン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)などが挙げられる。遷移金属錯体の使用量としては、化合物(A2)に対して0.01〜0.3当量、好ましくは0.03〜0.1当量とすることができる。塩基の使用量は化合物(A2)に対して、1〜10当量、好ましくは2〜7当量とすることができる。特にOrganic Letters, 2006, 8, 1787−1789に記載されているような反応条件を用いる方法により、好適に製造することができる。
[工程1c]
上記スキーム中の化合物(A5)は化合物(A4)を通常用いられる方法で加水分解することにより製造でき、適当な混合水溶液中、塩基存在下、加水分解することにより、製造できる。溶媒として、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、THFなどを混合水溶液とすることにより、好適に用いることができる。塩基として、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムを好適に用いることができる。
製造方法2
上記スキーム中の化合物(A5)は化合物(A4)を通常用いられる方法で加水分解することにより製造でき、適当な混合水溶液中、塩基存在下、加水分解することにより、製造できる。溶媒として、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、THFなどを混合水溶液とすることにより、好適に用いることができる。塩基として、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムを好適に用いることができる。
製造方法2
〔上記スキーム中、R7はアルキルであり、XAはハロゲンであり、Q1はホウ酸エステルであり、他の記号は前記の通りである。〕
[工程2a]
上記スキーム中の化合物(B1)は、化合物(A1)とビス(ピナコール)ジボランを[工程1a]と同様の手法を用い反応させることにより製造することができる。特にJ. Org. Chem., 1995, 60, 7508−7510に記載されているような反応条件を用いる方法により、好適に製造することができる。
[工程2a]
上記スキーム中の化合物(B1)は、化合物(A1)とビス(ピナコール)ジボランを[工程1a]と同様の手法を用い反応させることにより製造することができる。特にJ. Org. Chem., 1995, 60, 7508−7510に記載されているような反応条件を用いる方法により、好適に製造することができる。
[工程2b]
上記スキーム中の化合物(A4)は化合物(B1)と化合物(A1)との反応を[工程1b]と同様な手法を用い反応させることにより、製造することができる。特にOrganic Letters, 2006, 8, 1787−1789に記載されているような反応条件を用いる方法により、好適に製造することができる。
製造方法3
上記スキーム中の化合物(A4)は化合物(B1)と化合物(A1)との反応を[工程1b]と同様な手法を用い反応させることにより、製造することができる。特にOrganic Letters, 2006, 8, 1787−1789に記載されているような反応条件を用いる方法により、好適に製造することができる。
製造方法3
〔上記スキーム中、XAおよびXBはハロゲンであり、他の記号は前記の通りである。〕
[工程3a]
上記スキーム中化合物(C3)は、化合物(C1)と化合物(C2)を溶媒中、塩基存在下または非存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒として、例えばN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N−メチルピロリドン(NMP)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリル、エチルアルコール(EtOH)、n−ブチルアルコール(n−BuOH)などの極性溶媒を適宜使用することができる。塩基として、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウムなどの無機塩を適宜用いることが出来る。本反応は室温〜200℃、好ましくは室温〜150℃で好適に進行する。また、Tetrahedron Letters 2002, 43, 5739−5742に記載されているようなマイクロウェーブ反応装置を用いる方法、またはBioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16, 4048−4052に記載されているような反応条件を用いる方法により、好適に製造することができる。
製造方法4
[工程3a]
上記スキーム中化合物(C3)は、化合物(C1)と化合物(C2)を溶媒中、塩基存在下または非存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒として、例えばN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N−メチルピロリドン(NMP)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリル、エチルアルコール(EtOH)、n−ブチルアルコール(n−BuOH)などの極性溶媒を適宜使用することができる。塩基として、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウムなどの無機塩を適宜用いることが出来る。本反応は室温〜200℃、好ましくは室温〜150℃で好適に進行する。また、Tetrahedron Letters 2002, 43, 5739−5742に記載されているようなマイクロウェーブ反応装置を用いる方法、またはBioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16, 4048−4052に記載されているような反応条件を用いる方法により、好適に製造することができる。
製造方法4
〔上記スキーム中、XAはハロゲンであり、他の記号は前記の通りである。〕
[工程4a]
上記スキーム中(D3)は、化合物(D1)と化合物(D2)を溶媒中、酸触媒下または非触媒下、還元剤で処理することにより製造することができる。溶媒としては、反応に不活性な溶媒(N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドンのようなアミド系溶媒、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフランの様なエーテル系溶媒)を適宜用いることができる。酸触媒としては、テトライソプロポキシチタンなどのルイス酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などが用いられる。還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、デカボランなどが用いられる。本反応は−78℃〜40℃、好ましくは−10℃〜室温で好適に進行する。
製造方法5
[工程4a]
上記スキーム中(D3)は、化合物(D1)と化合物(D2)を溶媒中、酸触媒下または非触媒下、還元剤で処理することにより製造することができる。溶媒としては、反応に不活性な溶媒(N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドンのようなアミド系溶媒、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフランの様なエーテル系溶媒)を適宜用いることができる。酸触媒としては、テトライソプロポキシチタンなどのルイス酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などが用いられる。還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、デカボランなどが用いられる。本反応は−78℃〜40℃、好ましくは−10℃〜室温で好適に進行する。
製造方法5
〔上記スキーム中、XAはハロゲンであり、R7はアルキルであり、Q1はホウ酸エステルであり、他の記号は前記の通りである。〕
[工程5a]
上記スキーム中の化合物(E1)は化合物(D2)と化合物(B1)との反応を、[工程1b]と同様の手法を用いて反応させることにより製造することができる。特にOrganic Letters, 2006, 8, 1787−1789に記載されているような反応条件を用いる方法により、好適に製造することができる。
[工程5a]
上記スキーム中の化合物(E1)は化合物(D2)と化合物(B1)との反応を、[工程1b]と同様の手法を用いて反応させることにより製造することができる。特にOrganic Letters, 2006, 8, 1787−1789に記載されているような反応条件を用いる方法により、好適に製造することができる。
[工程5b]
上記スキーム中(E2)は、化合物(E1)と化合物(D1)を溶媒中、酸触媒下または非触媒下、還元剤で処理することにより製造することができる。溶媒としては、反応に不活性な溶媒(N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドンのようなアミド系溶媒、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフランの様なエーテル系溶媒)を適宜用いることができる。酸触媒としては、テトライソプロポキシチタンなどのルイス酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などが用いられる。還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、デカボランなどが用いられる。本反応は−78℃〜40℃、好ましくは−10℃〜室温で好適に進行する。
上記スキーム中(E2)は、化合物(E1)と化合物(D1)を溶媒中、酸触媒下または非触媒下、還元剤で処理することにより製造することができる。溶媒としては、反応に不活性な溶媒(N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドンのようなアミド系溶媒、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフランの様なエーテル系溶媒)を適宜用いることができる。酸触媒としては、テトライソプロポキシチタンなどのルイス酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などが用いられる。還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、デカボランなどが用いられる。本反応は−78℃〜40℃、好ましくは−10℃〜室温で好適に進行する。
[工程5c]
上記スキーム中の化合物(E3)は化合物(E2)を通常用いられる方法で加水分解することにより製造でき、適当な混合水溶液中、塩基存在下、加水分解することにより、製造できる。溶媒として、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、THFなどを混合水溶液とすることにより、好適に用いることができる。塩基として、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを好適に用いることができる。
製造方法6(Z4が炭素である場合)
上記スキーム中の化合物(E3)は化合物(E2)を通常用いられる方法で加水分解することにより製造でき、適当な混合水溶液中、塩基存在下、加水分解することにより、製造できる。溶媒として、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、THFなどを混合水溶液とすることにより、好適に用いることができる。塩基として、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを好適に用いることができる。
製造方法6(Z4が炭素である場合)
[上記スキーム中、XAはハロゲンであり、R7はアルキルであり、Q1はホウ酸エステルであり、他の記号は前記の通りである。]
[工程6a]
上記スキーム中の化合物(F2)は化合物(F1)と化合物(B1)から工程[1b]と同様な手法を用い反応させることにより、製造することができる。
[工程6a]
上記スキーム中の化合物(F2)は化合物(F1)と化合物(B1)から工程[1b]と同様な手法を用い反応させることにより、製造することができる。
[工程6b]
上記スキーム中の化合物(F3)は化合物(F2)を溶媒中、酸化剤存在下、作用させることにより製造することができる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばジクロロメタン、クロロエタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトニトリル、酢酸、アセトン、テトラヒドロフラン、水が挙げられ、これらの混合溶媒であっても良い。酸化剤としては、例えば3−クロロ過安息香酸、メチルトリオキソレニウム(VII)/過酸化水素、ジメチルジオキシランなどが挙げられる。特にEuro. J. Med. Chem., 2013, 62, 649−660に記載されているような反応条件を用いる方法により、好適に製造することができる。
上記スキーム中の化合物(F3)は化合物(F2)を溶媒中、酸化剤存在下、作用させることにより製造することができる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばジクロロメタン、クロロエタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトニトリル、酢酸、アセトン、テトラヒドロフラン、水が挙げられ、これらの混合溶媒であっても良い。酸化剤としては、例えば3−クロロ過安息香酸、メチルトリオキソレニウム(VII)/過酸化水素、ジメチルジオキシランなどが挙げられる。特にEuro. J. Med. Chem., 2013, 62, 649−660に記載されているような反応条件を用いる方法により、好適に製造することができる。
[工程6c]
上記スキーム中の化合物(F4)は化合物(F3)と化合物(C1)を溶媒中、活性化剤および塩基存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエンなどが挙げられる。活性化剤としては、パラトルエンスルホニルクロライド、(ベンゾチアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP)、(ベンゾチアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)などが挙げられ、特に(ベンゾチアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)などを使用する条件において好適に進行する。塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、ピリジン、2,6−ルチジン、2,4,6−コリジン、N,N−ジメチル−4−アミノピリジン(DMAP)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン(DBU)、ジアザビシクロノネン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)などが挙げられる。本反応は0℃〜100℃、好ましくは室温〜70℃で好適に進行する。
上記スキーム中の化合物(F4)は化合物(F3)と化合物(C1)を溶媒中、活性化剤および塩基存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエンなどが挙げられる。活性化剤としては、パラトルエンスルホニルクロライド、(ベンゾチアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP)、(ベンゾチアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)などが挙げられ、特に(ベンゾチアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)などを使用する条件において好適に進行する。塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、ピリジン、2,6−ルチジン、2,4,6−コリジン、N,N−ジメチル−4−アミノピリジン(DMAP)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン(DBU)、ジアザビシクロノネン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)などが挙げられる。本反応は0℃〜100℃、好ましくは室温〜70℃で好適に進行する。
[工程6d]
上記スキーム中の化合物(F5)は、化合物(F4)から[工程1c]と同様な手法を用い反応させることにより、製造することができる。
製造方法7
上記スキーム中の化合物(F5)は、化合物(F4)から[工程1c]と同様な手法を用い反応させることにより、製造することができる。
製造方法7
〔上記スキーム中、XAおよびXBはハロゲンであり、R7はアルキルであり、Q2はホウ酸エステルであり、他の記号は前記の通りである。〕
[工程7a]
上記スキーム中の化合物(G2)は、化合物(G1)とビス(ピナコール)ジボランを[工程1a]と同様の手法を用いて反応させることにより製造することができる。特にJ. Org. Chem., 1995, 60, 7508−7510に記載されているような反応条件を用いる方法により、好適に製造することができる。
[工程7a]
上記スキーム中の化合物(G2)は、化合物(G1)とビス(ピナコール)ジボランを[工程1a]と同様の手法を用いて反応させることにより製造することができる。特にJ. Org. Chem., 1995, 60, 7508−7510に記載されているような反応条件を用いる方法により、好適に製造することができる。
[工程7b]
上記スキーム中の化合物(G3)は化合物(G2)と化合物(A1)との反応を、[工程1b]と同様の手法を用いて反応させることにより製造することができる。特にOrganic Letters, 2006, 8, 1787−1789に記載されているような反応条件を用いる方法により、好適に製造することができる。
上記スキーム中の化合物(G3)は化合物(G2)と化合物(A1)との反応を、[工程1b]と同様の手法を用いて反応させることにより製造することができる。特にOrganic Letters, 2006, 8, 1787−1789に記載されているような反応条件を用いる方法により、好適に製造することができる。
[工程7c]
上記スキーム中の化合物(G4)は化合物(G3)と(C1)を適当な溶媒中、遷移金属錯体及び塩基存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、メチルアルコール、エチルアルコール、i−プロピルアルコール、n−ブチルアルコール、水又は混合溶媒を適宜用いることができる。遷移金属錯体としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(0)の如き0価のパラジウム錯体、酢酸パラジウム(II)、トリフルオロ酢酸パラジウム(II)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(トリ−O−トリルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ベンゾニトリエル)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(アセトニトリエル)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(アセチルアセトン)パラジウム(II)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(A−taPhos)、ビス(ジシクロヘキシル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(A−CAPhos)などの如き2価のパラジウム錯体が用いられる。また、適当な配位子を加えても良く、例えばトリ−tert−ブチルホスフィン、トリ−シクロヘキシルホスフィン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(DPPF)、1−[2−[ビス(tert−ブチル)ホスフィノ]フェニル]−3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール(TrippyPhos)、(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル、トリ(ortho−トリル)ホスフィン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン(Q−Phos)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(Xantphos)、ジ(1−アダマンチル)−n−ブチルホスフィン(CataCXium A)、(2−ビフェニル)ジ−tert−ブチルホスフィン(JohnPhos)、(S)−1−[(1R)−2−(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジシクヘキシルホスフィン(CyPFtBu JosiPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル(RuPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(SPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(DavePhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(XPhos)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(tert−ブチル−X−Phos)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(BrettPhos)などが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リチウム tert−ブトキシド、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン(DBU)、ジアザビシクロノネン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)などが挙げられる。遷移金属錯体の使用量としては、化合物(G3)に対して0.01〜0.5当量、好ましくは0.03〜0.1当量とすることができる。塩基の使用量は化合物(G3)に対して、1〜10当量、好ましくは2〜5当量とすることができる。特にJournal of Organic Chemistry, 1996, 61, 7240−7241に記載されるような反応条件において、好適に製造することができる。
上記スキーム中の化合物(G4)は化合物(G3)と(C1)を適当な溶媒中、遷移金属錯体及び塩基存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、メチルアルコール、エチルアルコール、i−プロピルアルコール、n−ブチルアルコール、水又は混合溶媒を適宜用いることができる。遷移金属錯体としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(0)の如き0価のパラジウム錯体、酢酸パラジウム(II)、トリフルオロ酢酸パラジウム(II)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(トリ−O−トリルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ベンゾニトリエル)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(アセトニトリエル)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(アセチルアセトン)パラジウム(II)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(A−taPhos)、ビス(ジシクロヘキシル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(A−CAPhos)などの如き2価のパラジウム錯体が用いられる。また、適当な配位子を加えても良く、例えばトリ−tert−ブチルホスフィン、トリ−シクロヘキシルホスフィン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(DPPF)、1−[2−[ビス(tert−ブチル)ホスフィノ]フェニル]−3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール(TrippyPhos)、(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル、トリ(ortho−トリル)ホスフィン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン(Q−Phos)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(Xantphos)、ジ(1−アダマンチル)−n−ブチルホスフィン(CataCXium A)、(2−ビフェニル)ジ−tert−ブチルホスフィン(JohnPhos)、(S)−1−[(1R)−2−(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジシクヘキシルホスフィン(CyPFtBu JosiPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル(RuPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(SPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(DavePhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(XPhos)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(tert−ブチル−X−Phos)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(BrettPhos)などが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リチウム tert−ブトキシド、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン(DBU)、ジアザビシクロノネン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)などが挙げられる。遷移金属錯体の使用量としては、化合物(G3)に対して0.01〜0.5当量、好ましくは0.03〜0.1当量とすることができる。塩基の使用量は化合物(G3)に対して、1〜10当量、好ましくは2〜5当量とすることができる。特にJournal of Organic Chemistry, 1996, 61, 7240−7241に記載されるような反応条件において、好適に製造することができる。
[工程7d]
上記スキーム中の化合物(G5)は化合物(G4)を通常用いられる方法で加水分解することにより製造でき、適当な混合水溶液中、塩基存在下、加水分解することにより、製造できる。溶媒として、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、THFなどを混合水溶液とすることにより、好適に用いることができる。塩基として、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを好適に用いることができる。
製造方法8(Aがピロリジニル、ピぺリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたは1,4−オキサゼパニルなどのヘテロ環基である場合)
上記スキーム中の化合物(G5)は化合物(G4)を通常用いられる方法で加水分解することにより製造でき、適当な混合水溶液中、塩基存在下、加水分解することにより、製造できる。溶媒として、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、THFなどを混合水溶液とすることにより、好適に用いることができる。塩基として、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを好適に用いることができる。
製造方法8(Aがピロリジニル、ピぺリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたは1,4−オキサゼパニルなどのヘテロ環基である場合)
〔上記スキーム中、XAはハロゲンであり、R7はアルキルであり、他の記号は前記の通りである。〕
[工程8a]
上記スキーム中化合物(H2)は化合物(D3)と(H1)を適当な溶媒中、遷移金属錯体及び塩基存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、メチルアルコール、エチルアルコール、i−プロピルアルコール、n−ブチルアルコール、水又は混合溶媒を適宜用いることができる。遷移金属錯体としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(0)の如き0価のパラジウム錯体、酢酸パラジウム(II)、トリフルオロ酢酸パラジウム(II)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(トリ−O−トリルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ベンゾニトリエル)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(アセトニトリエル)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(アセチルアセトン)パラジウム(II)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(A−taPhos)、ビス(ジシクロヘキシル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(A−CAPhos)などの如き2価のパラジウム錯体が用いられる。また、適当な配位子を加えても良く、例えばトリ−tert−ブチルホスフィン、トリ−シクロヘキシルホスフィン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(DPPF)、1−[2−[ビス(tert−ブチル)ホスフィノ]フェニル]−3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール(TrippyPhos)、(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル、トリ(ortho−トリル)ホスフィン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン(Q−Phos)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(Xantphos)、ジ(1−アダマンチル)−n−ブチルホスフィン(CataCXium A)、(2−ビフェニル)ジ−tert−ブチルホスフィン(JohnPhos)、(S)−1−[(1R)−2−(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジシクヘキシルホスフィン(CyPFtBu JosiPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル(RuPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(SPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(DavePhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(XPhos)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(tert−ブチル−X−Phos)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(BrettPhos)などが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リチウム tert−ブトキシド、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン(DBU)、ジアザビシクロノネン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)などが挙げられる。遷移金属錯体の使用量としては、化合物(D3)に対して0.01〜0.5当量、好ましくは0.03〜0.1当量とすることができる。塩基の使用量は化合物(D3)に対して、1〜10当量、好ましくは2〜5当量とすることができる。特にChemical Science, 2011, 2,27−50に記載されるような反応条件において、好適に製造することができる。
[工程8a]
上記スキーム中化合物(H2)は化合物(D3)と(H1)を適当な溶媒中、遷移金属錯体及び塩基存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、メチルアルコール、エチルアルコール、i−プロピルアルコール、n−ブチルアルコール、水又は混合溶媒を適宜用いることができる。遷移金属錯体としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(0)の如き0価のパラジウム錯体、酢酸パラジウム(II)、トリフルオロ酢酸パラジウム(II)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(トリ−O−トリルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ベンゾニトリエル)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(アセトニトリエル)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(アセチルアセトン)パラジウム(II)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(A−taPhos)、ビス(ジシクロヘキシル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(A−CAPhos)などの如き2価のパラジウム錯体が用いられる。また、適当な配位子を加えても良く、例えばトリ−tert−ブチルホスフィン、トリ−シクロヘキシルホスフィン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(DPPF)、1−[2−[ビス(tert−ブチル)ホスフィノ]フェニル]−3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール(TrippyPhos)、(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル、トリ(ortho−トリル)ホスフィン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン(Q−Phos)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(Xantphos)、ジ(1−アダマンチル)−n−ブチルホスフィン(CataCXium A)、(2−ビフェニル)ジ−tert−ブチルホスフィン(JohnPhos)、(S)−1−[(1R)−2−(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジシクヘキシルホスフィン(CyPFtBu JosiPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル(RuPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(SPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(DavePhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(XPhos)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(tert−ブチル−X−Phos)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(BrettPhos)などが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リチウム tert−ブトキシド、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン(DBU)、ジアザビシクロノネン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)などが挙げられる。遷移金属錯体の使用量としては、化合物(D3)に対して0.01〜0.5当量、好ましくは0.03〜0.1当量とすることができる。塩基の使用量は化合物(D3)に対して、1〜10当量、好ましくは2〜5当量とすることができる。特にChemical Science, 2011, 2,27−50に記載されるような反応条件において、好適に製造することができる。
[工程8b]
上記スキーム中の化合物(H3)は化合物(H2)を通常用いられる方法で加水分解することにより製造でき、適当な混合水溶液中、塩基存在下、加水分解することにより、製造できる。溶媒として、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、THFなどを混合水溶液とすることにより、好適に用いることができる。塩基として、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを好適に用いることができる。
製造方法9(Aがベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリルまたはベンズチアゾリルである場合)
上記スキーム中の化合物(H3)は化合物(H2)を通常用いられる方法で加水分解することにより製造でき、適当な混合水溶液中、塩基存在下、加水分解することにより、製造できる。溶媒として、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、THFなどを混合水溶液とすることにより、好適に用いることができる。塩基として、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを好適に用いることができる。
製造方法9(Aがベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリルまたはベンズチアゾリルである場合)
〔上記スキーム中、R7およびR8はアルキルであり、DはNH、OまたはSであり、他の記号は前記の通りである。〕
[工程9a]
上記スキーム中の化合物(I2)は化合物(I1)を通常用いられる方法で加水分解することにより製造でき、適当な混合水溶液中、塩基存在下、加水分解することにより、製造できる。溶媒として、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、THFなどを混合水溶液とすることにより、好適に用いることができる。塩基として、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムを好適に用いることができる。
[工程9a]
上記スキーム中の化合物(I2)は化合物(I1)を通常用いられる方法で加水分解することにより製造でき、適当な混合水溶液中、塩基存在下、加水分解することにより、製造できる。溶媒として、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、THFなどを混合水溶液とすることにより、好適に用いることができる。塩基として、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムを好適に用いることができる。
[工程9b]
上記スキーム中化合物(I4)は、化合物(I2)と化合物(I3)を縮合剤存在下、塩基存在下または非存在下、活性化剤存在下または非存在化、溶媒中または非溶媒中で反応させることにより製造できる。縮合剤としては、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、シアノホスホン酸ジエチル、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HATU)、1,1−カルボニルイミダゾール(CDI)、(ベンゾチアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP)、(ベンゾチアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、ポリリン酸(PPA)、無水プロピルホスホン酸(T3P(登録商標))、メチル N−(トリエチルアンモニウムスルホニル)カーバメート(Burgess試薬)などが挙げられる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジンなどが挙げられる。活性化剤としては1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)などが挙げられる。溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればよく、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、アセトンなどが挙げられる。本反応は0℃〜250℃、好ましくは室温〜150℃で好適に進行する。特にTetrahedron Letters, 2012. 53. 2440−2443に記載されている反応条件において、好適に製造することができる。
上記スキーム中化合物(I4)は、化合物(I2)と化合物(I3)を縮合剤存在下、塩基存在下または非存在下、活性化剤存在下または非存在化、溶媒中または非溶媒中で反応させることにより製造できる。縮合剤としては、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、シアノホスホン酸ジエチル、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HATU)、1,1−カルボニルイミダゾール(CDI)、(ベンゾチアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP)、(ベンゾチアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、ポリリン酸(PPA)、無水プロピルホスホン酸(T3P(登録商標))、メチル N−(トリエチルアンモニウムスルホニル)カーバメート(Burgess試薬)などが挙げられる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジンなどが挙げられる。活性化剤としては1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)などが挙げられる。溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればよく、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、アセトンなどが挙げられる。本反応は0℃〜250℃、好ましくは室温〜150℃で好適に進行する。特にTetrahedron Letters, 2012. 53. 2440−2443に記載されている反応条件において、好適に製造することができる。
[工程9c]
上記スキーム中の化合物(I5)は化合物(I4)を通常用いられる方法で加水分解することにより製造でき、適当な混合水溶液中、塩基存在下、加水分解することにより、製造できる。溶媒として、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、THFなどを混合水溶液とすることにより、好適に用いることができる。塩基として、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを好適に用いることができる。
製造方法10(Aがオキサジアゾリルである場合)
上記スキーム中の化合物(I5)は化合物(I4)を通常用いられる方法で加水分解することにより製造でき、適当な混合水溶液中、塩基存在下、加水分解することにより、製造できる。溶媒として、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、THFなどを混合水溶液とすることにより、好適に用いることができる。塩基として、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを好適に用いることができる。
製造方法10(Aがオキサジアゾリルである場合)
〔上記スキーム中、R7およびR8はアルキルであり、他の記号は前記の通りである。〕
[工程10a]
上記スキーム中の化合物(J1)は化合物(I1)とヒドラジン・一水和物を溶媒中または非溶媒中、反応させることにより製造できる。溶媒として、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、i−プロピルアルコール、n−ブチルアルコールなどのアルコール溶媒、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル溶媒、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N−メチルピロリドン(NMP)などの高極性溶媒が挙げられる。本反応は室温〜150℃、好ましくは室温〜100℃で好適に進行する。
[工程10a]
上記スキーム中の化合物(J1)は化合物(I1)とヒドラジン・一水和物を溶媒中または非溶媒中、反応させることにより製造できる。溶媒として、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、i−プロピルアルコール、n−ブチルアルコールなどのアルコール溶媒、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル溶媒、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N−メチルピロリドン(NMP)などの高極性溶媒が挙げられる。本反応は室温〜150℃、好ましくは室温〜100℃で好適に進行する。
[工程10b]
上記スキーム中の化合物(J3)は化合物(J1)と化合物(J2)を溶媒中、縮合剤存在下、活性化剤の存在下または非存在下、塩基存在下または非存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒は、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、アセトンなどが挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジンなどが挙げられる。縮合剤としては、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、シアノホスホン酸ジエチル、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HATU)、1,1−カルボニルイミダゾール(CDI)、(ベンゾチアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP)、(ベンゾチアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、ポリリン酸(PPA)、無水プロピルホスホン酸(T3P(登録商標))、メチル N−(トリエチルアンモニウムスルホニル)カーバメート(Burgess試薬)などが挙げられる。活性化剤としては1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)などが挙げられる。本反応は0℃〜100℃、好ましくは室温〜40℃で好適に進行する。
上記スキーム中の化合物(J3)は化合物(J1)と化合物(J2)を溶媒中、縮合剤存在下、活性化剤の存在下または非存在下、塩基存在下または非存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒は、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、アセトンなどが挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジンなどが挙げられる。縮合剤としては、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、シアノホスホン酸ジエチル、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HATU)、1,1−カルボニルイミダゾール(CDI)、(ベンゾチアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP)、(ベンゾチアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、ポリリン酸(PPA)、無水プロピルホスホン酸(T3P(登録商標))、メチル N−(トリエチルアンモニウムスルホニル)カーバメート(Burgess試薬)などが挙げられる。活性化剤としては1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)などが挙げられる。本反応は0℃〜100℃、好ましくは室温〜40℃で好適に進行する。
[工程10c]
上記スキーム中の化合物(J4)は化合物(J3)を溶媒中、縮合剤存在下、活性化剤の存在下または非存在下、塩基存在下または非存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒は、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、アセトンなどが挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジンなどが挙げられる。縮合剤としては、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、シアノホスホン酸ジエチル、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HATU)、1,1−カルボニルイミダゾール(CDI)、(ベンゾチアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP)、(ベンゾチアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、ポリリン酸(PPA)、無水プロピルホスホン酸(T3P(登録商標))、メチル N−(トリエチルアンモニウムスルホニル)カーバメート(Burgess試薬)などが挙げられる。活性化剤としては1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)などが挙げられる。本反応は0℃〜150℃、好ましくは室温〜120℃で好適に進行する。また、例えばTetrahedron, 2009, 65, 9989−9996またはTetrahedron Letters, 2009, 50, 6435−6439に記載されている反応条件を用いることにより、化合物(J1)からOne−Potで、好適に製造することができる。
上記スキーム中の化合物(J4)は化合物(J3)を溶媒中、縮合剤存在下、活性化剤の存在下または非存在下、塩基存在下または非存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒は、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、アセトンなどが挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジンなどが挙げられる。縮合剤としては、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、シアノホスホン酸ジエチル、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HATU)、1,1−カルボニルイミダゾール(CDI)、(ベンゾチアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP)、(ベンゾチアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、ポリリン酸(PPA)、無水プロピルホスホン酸(T3P(登録商標))、メチル N−(トリエチルアンモニウムスルホニル)カーバメート(Burgess試薬)などが挙げられる。活性化剤としては1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)などが挙げられる。本反応は0℃〜150℃、好ましくは室温〜120℃で好適に進行する。また、例えばTetrahedron, 2009, 65, 9989−9996またはTetrahedron Letters, 2009, 50, 6435−6439に記載されている反応条件を用いることにより、化合物(J1)からOne−Potで、好適に製造することができる。
[工程10d]
上記スキーム中の化合物(J5)は化合物(J4)を通常用いられる方法で加水分解することにより製造でき、適当な混合水溶液中、塩基存在下、加水分解することにより、製造できる。溶媒として、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、THFなどを混合水溶液とすることにより、好適に用いることができる。塩基として、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを好適に用いることができる。
製造方法11
上記スキーム中の化合物(J5)は化合物(J4)を通常用いられる方法で加水分解することにより製造でき、適当な混合水溶液中、塩基存在下、加水分解することにより、製造できる。溶媒として、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、THFなどを混合水溶液とすることにより、好適に用いることができる。塩基として、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを好適に用いることができる。
製造方法11
[上記スキーム中、XBはハロゲンであり、R7はアルキルであり、他の記号は前記の通りである。]
[工程11a]
上記スキーム中化合物(K2)は、化合物(C1)と化合物(K1)を溶媒中、塩基存在下または非存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒として、例えばN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N−メチルピロリドン(NMP)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、エチルアルコール(EtOH)、i−プロピルアルコール(i−PrOH)、n−ブチルアルコール(n−BuOH)などの極性溶媒を適宜使用することができる。塩基として、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウムなどの無機塩を適宜用いることが出来る。本反応は室温〜200℃、好ましくは室温〜150℃で好適に進行する。また、Tetrahedron Letters, 2002, 43, 5739−5742に記載されているようなマイクロウェーブ反応装置を用いる方法により、好適に製造することができる。また、例えばTetrahedron, 2008, 64, 5604−5619、Tetrahedron Letters, 2007, 48, 2519−2525またはChemical Science., 2011, 2, 27−50に記載されているような遷移金属錯体を用いた反応により製造することもできる。
製造方法12
上記スキーム中化合物(K2)は、化合物(C1)と化合物(K1)を溶媒中、塩基存在下または非存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒として、例えばN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N−メチルピロリドン(NMP)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、エチルアルコール(EtOH)、i−プロピルアルコール(i−PrOH)、n−ブチルアルコール(n−BuOH)などの極性溶媒を適宜使用することができる。塩基として、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウムなどの無機塩を適宜用いることが出来る。本反応は室温〜200℃、好ましくは室温〜150℃で好適に進行する。また、Tetrahedron Letters, 2002, 43, 5739−5742に記載されているようなマイクロウェーブ反応装置を用いる方法により、好適に製造することができる。また、例えばTetrahedron, 2008, 64, 5604−5619、Tetrahedron Letters, 2007, 48, 2519−2525またはChemical Science., 2011, 2, 27−50に記載されているような遷移金属錯体を用いた反応により製造することもできる。
製造方法12
[上記スキーム中、R7はアルキルであり、他の記号は前記の通りである。]
[工程12a]
上記スキーム中の化合物(L2)は化合物(L1)から[工程6b]と同様な手法を用い反応させることにより、製造することができる。
[工程12a]
上記スキーム中の化合物(L2)は化合物(L1)から[工程6b]と同様な手法を用い反応させることにより、製造することができる。
[工程12b]
上記スキーム中の化合物(L3)は化合物(L2)と化合物(C1)との反応を[工程6c]と同様な手法を用いることにより、製造することができる。
製造方法13
上記スキーム中の化合物(L3)は化合物(L2)と化合物(C1)との反応を[工程6c]と同様な手法を用いることにより、製造することができる。
製造方法13
[上記スキーム中、R7はアルキルであり、他の記号は前記の通りである。]
[工程13a]
上記スキーム中(M2)は、化合物(D1)と化合物(M1)を溶媒中、酸触媒下または非触媒下、還元剤で処理することにより製造することができる。溶媒としては、反応に不活性な溶媒(N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドンのようなアミド系溶媒、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフランの様なエーテル系溶媒)を適宜用いることができる。酸触媒としては、テトライソプロポキシチタンなどのルイス酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などが用いられる。還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、デカボランなどが用いられる。本反応は−78℃〜40℃、好ましくは−10℃〜室温で好適に進行する。
製造方法14(L1が−O−X3−または−O−(CH2)n−X3−である場合)
[工程13a]
上記スキーム中(M2)は、化合物(D1)と化合物(M1)を溶媒中、酸触媒下または非触媒下、還元剤で処理することにより製造することができる。溶媒としては、反応に不活性な溶媒(N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドンのようなアミド系溶媒、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフランの様なエーテル系溶媒)を適宜用いることができる。酸触媒としては、テトライソプロポキシチタンなどのルイス酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などが用いられる。還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、デカボランなどが用いられる。本反応は−78℃〜40℃、好ましくは−10℃〜室温で好適に進行する。
製造方法14(L1が−O−X3−または−O−(CH2)n−X3−である場合)
〔上記スキーム中、R7はアルキルであり、XAおよびXCはハロゲンであり、Q1はホウ酸エステルであり、L2は−X3−または−(CH2)n−X3−であり、他の記号は前記の通りである。〕
[工程14a]
上記スキーム中の化合物(N3)は化合物(A2)と化合物(N1)から[工程1b]と同様な手法を用いることにより、製造することができる。
[工程14a]
上記スキーム中の化合物(N3)は化合物(A2)と化合物(N1)から[工程1b]と同様な手法を用いることにより、製造することができる。
[工程14b]
上記スキーム中の化合物(N2)は化合物(N1)から、[工程2a]と同様の手法を用いて製造することができる。
上記スキーム中の化合物(N2)は化合物(N1)から、[工程2a]と同様の手法を用いて製造することができる。
[工程14c]
上記スキーム中の化合物(N3)は化合物(A1)と化合物(N2)から、[工程1b]と同様の手法を用いて製造することができる。
上記スキーム中の化合物(N3)は化合物(A1)と化合物(N2)から、[工程1b]と同様の手法を用いて製造することができる。
[工程14d]
上記スキーム中の化合物(N6)は化合物(N3)と化合物(N4)を溶媒中、光延試薬およびホスフィン試薬存在下、反応させることにより製造できる。光延試薬として、例えばジエチル アゾジカルボキシレート(DEAD)、ジイソプロピル アゾジカルボキシレート(DIAD)、ジ−tert−ブチル アゾジカルボキシレート(DBAD)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(ADPP)、ジ−p−ニトロベンジル アゾジカルボキシレート(DNAD)、1,1’−アゾビス(N,N’−ビスジイソプロピル ホルムアミド)(TIPA)、1,6−ジメチル−1,5,7−ヘキサヒドロ−1,4,6,7−テトラゾシン−2,5−ジオン(DHTD)、N,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド(TMAD)、ジ−p−クロロベンジル アゾジカルボキシレート(DCAD)、ジ−2−メトキシエチル アゾジカルボキシレート(DMEAD)などが挙げられる。ホスフィン試薬として、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−n−ブチルホスフィン、トリ−n−オクチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ジフェニル−2−ピリジルホスフィンなどが挙げられる。また、本反応は、シアノメチレントリブチルホスホレン、シアノメチレントリメチルホスホレートなどの角田試薬を用いた際は、ホスフィン試薬非存在下でも好適に進行する。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)などが挙げられる。本反応は−40℃〜100℃、好ましくは0℃〜70℃で好適に進行する。
また、化合物(N6)は化合物(N3)と化合物(N5)を、溶媒中、塩基存在下、相間移動触媒存在下および非存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)などが挙げられる。塩基として炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド、リチウム ヘキサメチルジシラジド(LiHMDS)、ナトリウム ヘキサメチルジシラジド(NaHMDS)、カリウム ヘキサメチルジシラジド(KHMDS)、リチウム ジイソプロピルアミド(LDA)、iso−プロピルマグネシウムクロライド、iso−プロピルマグネシウムブロマイド、i−プロピルマグネシウムクロライド塩化リチウム塩などが挙げられる。本反応は、特に水素化ナトリウム、カリウム tert−ブトキシドを用いて好適に進行する。相間移動触媒として、ハロゲン化第四級アンモニウム塩またはクラウンエーテルなどが挙げられる。本反応は−78℃〜100℃、とりわけ0℃〜70℃で好適に進行する。
上記スキーム中の化合物(N6)は化合物(N3)と化合物(N4)を溶媒中、光延試薬およびホスフィン試薬存在下、反応させることにより製造できる。光延試薬として、例えばジエチル アゾジカルボキシレート(DEAD)、ジイソプロピル アゾジカルボキシレート(DIAD)、ジ−tert−ブチル アゾジカルボキシレート(DBAD)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(ADPP)、ジ−p−ニトロベンジル アゾジカルボキシレート(DNAD)、1,1’−アゾビス(N,N’−ビスジイソプロピル ホルムアミド)(TIPA)、1,6−ジメチル−1,5,7−ヘキサヒドロ−1,4,6,7−テトラゾシン−2,5−ジオン(DHTD)、N,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド(TMAD)、ジ−p−クロロベンジル アゾジカルボキシレート(DCAD)、ジ−2−メトキシエチル アゾジカルボキシレート(DMEAD)などが挙げられる。ホスフィン試薬として、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−n−ブチルホスフィン、トリ−n−オクチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ジフェニル−2−ピリジルホスフィンなどが挙げられる。また、本反応は、シアノメチレントリブチルホスホレン、シアノメチレントリメチルホスホレートなどの角田試薬を用いた際は、ホスフィン試薬非存在下でも好適に進行する。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)などが挙げられる。本反応は−40℃〜100℃、好ましくは0℃〜70℃で好適に進行する。
また、化合物(N6)は化合物(N3)と化合物(N5)を、溶媒中、塩基存在下、相間移動触媒存在下および非存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)などが挙げられる。塩基として炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド、リチウム ヘキサメチルジシラジド(LiHMDS)、ナトリウム ヘキサメチルジシラジド(NaHMDS)、カリウム ヘキサメチルジシラジド(KHMDS)、リチウム ジイソプロピルアミド(LDA)、iso−プロピルマグネシウムクロライド、iso−プロピルマグネシウムブロマイド、i−プロピルマグネシウムクロライド塩化リチウム塩などが挙げられる。本反応は、特に水素化ナトリウム、カリウム tert−ブトキシドを用いて好適に進行する。相間移動触媒として、ハロゲン化第四級アンモニウム塩またはクラウンエーテルなどが挙げられる。本反応は−78℃〜100℃、とりわけ0℃〜70℃で好適に進行する。
[工程14e]
上記スキーム中の化合物(N7)は化合物(N6)を通常用いられる方法で加水分解することにより製造でき、適当な混合水溶液中、塩基存在下、加水分解することにより、製造できる。溶媒として、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、THFなどを混合水溶液とすることにより、好適に用いることができる。塩基として、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムを好適に用いることができる。
製造方法15(R6で示される−X1−R7aのX1が−O−または−O−アルキレン−である場合)
上記スキーム中の化合物(N7)は化合物(N6)を通常用いられる方法で加水分解することにより製造でき、適当な混合水溶液中、塩基存在下、加水分解することにより、製造できる。溶媒として、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、THFなどを混合水溶液とすることにより、好適に用いることができる。塩基として、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムを好適に用いることができる。
製造方法15(R6で示される−X1−R7aのX1が−O−または−O−アルキレン−である場合)
〔上記スキーム中、R7はアルキルであり、XAおよびXCはハロゲンであり、Q1はホウ酸エステルであり、PG1は水酸基の保護基であり、PG2はアミノ基の保護基であり、mは0〜6の整数であり、他の記号は前記の通りである。〕
[工程15a]
上記スキーム中の化合物(O3)は化合物(A2)と化合物(O1)から[工程1b]と同様な手法を用いることにより、製造することができる。
[工程15a]
上記スキーム中の化合物(O3)は化合物(A2)と化合物(O1)から[工程1b]と同様な手法を用いることにより、製造することができる。
[工程15b]
上記スキーム中の化合物(O2)は化合物(O1)から、[工程2a]と同様の手法を用いて製造することができる。
上記スキーム中の化合物(O2)は化合物(O1)から、[工程2a]と同様の手法を用いて製造することができる。
[工程15c]
上記スキーム中の化合物(O3)は化合物(A1)と化合物(O2)から、[工程1b]と同様の手法を用いて製造することができる。
上記スキーム中の化合物(O3)は化合物(A1)と化合物(O2)から、[工程1b]と同様の手法を用いて製造することができる。
[工程15d]
上記スキーム中の化合物(O4)は化合物(O3)を通常の手法を用いて、PG2で保護することにより、製造することができる。
上記スキーム中の化合物(O4)は化合物(O3)を通常の手法を用いて、PG2で保護することにより、製造することができる。
[工程15e]
上記スキーム中の化合物(O5)は通常の手法により、化合物(O4)のPG1を脱保護することにより、製造することができる。
上記スキーム中の化合物(O5)は通常の手法により、化合物(O4)のPG1を脱保護することにより、製造することができる。
[工程15f]
上記スキーム中の化合物(O8)は化合物(O5)から[工程14d]と同様の手法を用いて、化合物(O6)もしくは化合物(O7)と反応させることにより、製造することができる。
上記スキーム中の化合物(O8)は化合物(O5)から[工程14d]と同様の手法を用いて、化合物(O6)もしくは化合物(O7)と反応させることにより、製造することができる。
[工程15g]
上記スキーム中の化合物(O9)は通常の手法で化合物(O8)のPG2を脱保護することにより、製造することができる。
上記スキーム中の化合物(O9)は通常の手法で化合物(O8)のPG2を脱保護することにより、製造することができる。
[工程15h]
上記スキーム中の化合物(O10)は化合物(O9)を通常の手法で加水分解することにより、製造することができる。
製造方法16(R5で示される−X1−R7aのX1が−O−であり、R6がヘテロアリールである(すなわち、R6で示される−X1−R7aのX1が単結合であり、R7aがヘテロアリールである)場合)
上記スキーム中の化合物(O10)は化合物(O9)を通常の手法で加水分解することにより、製造することができる。
製造方法16(R5で示される−X1−R7aのX1が−O−であり、R6がヘテロアリールである(すなわち、R6で示される−X1−R7aのX1が単結合であり、R7aがヘテロアリールである)場合)
〔上記スキーム中、R7はアルキルであり、XA、XCおよびXDはハロゲンであり、Q1およびQ2はホウ酸エステルであり、PG1は水酸基の保護基であり、PG2はアミノ基の保護基であり、他の記号は前記の通りである。〕
[工程16a]
上記スキーム中の化合物(P3)は化合物(A2)と化合物(P1)から[工程1b]と同様な手法を用いることにより、製造することができる。
[工程16a]
上記スキーム中の化合物(P3)は化合物(A2)と化合物(P1)から[工程1b]と同様な手法を用いることにより、製造することができる。
[工程16b]
上記スキーム中の化合物(P2)は化合物(P1)から[工程2a]と同様な手法を用いることにより、製造することができる。
上記スキーム中の化合物(P2)は化合物(P1)から[工程2a]と同様な手法を用いることにより、製造することができる。
[工程16c]
上記スキーム中の化合物(P3)は化合物(A1)と化合物(P2)から[工程1b]と同様な手法を用いることにより、製造することができる。
上記スキーム中の化合物(P3)は化合物(A1)と化合物(P2)から[工程1b]と同様な手法を用いることにより、製造することができる。
[工程16d]
上記スキーム中の化合物(P4)は化合物(P3)を通常の手法を用いて、PG2で保護することにより、製造することができる。
上記スキーム中の化合物(P4)は化合物(P3)を通常の手法を用いて、PG2で保護することにより、製造することができる。
[工程16e]
上記スキーム中の化合物(P5)は化合物(P4)を通常の手法を用いて、PG1を脱保護することにより、製造することができる。
上記スキーム中の化合物(P5)は化合物(P4)を通常の手法を用いて、PG1を脱保護することにより、製造することができる。
[工程16f]
上記スキーム中の化合物(P6)は化合物(P5)を溶媒中、ハロゲン化試薬存在下、塩基存在下または非存在下、反応させることにより製造することができる。ハロゲン化試薬として、例えば、臭素、ヨウ素、塩素、一塩化ヨウ素、N−ブロモスクシンイミド(NBS)、N−クロロスクシンイミド(NCS)、N−ヨードスクシンイミド(NIS)、ジブロモイソシアヌル酸(DBI)、クロラミンT、1,3−ジブロモ−5,5’−ジメチルヒダントイン、1,3−ヨード−5,5’−ジメチルヒダントイン、ピリジニウムブロモぺルブロミドなどが挙げられる。塩基はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが挙げられる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、メチルアルコール、エチルアルコール、水などが挙げられる。本反応は−78℃〜80℃、好ましくは0℃〜70℃で好適に進行する。特にBull. Chem. Soc. Jpn., 1993, 66, 1576−1579に記載の反応条件で、好適に進行する。
上記スキーム中の化合物(P6)は化合物(P5)を溶媒中、ハロゲン化試薬存在下、塩基存在下または非存在下、反応させることにより製造することができる。ハロゲン化試薬として、例えば、臭素、ヨウ素、塩素、一塩化ヨウ素、N−ブロモスクシンイミド(NBS)、N−クロロスクシンイミド(NCS)、N−ヨードスクシンイミド(NIS)、ジブロモイソシアヌル酸(DBI)、クロラミンT、1,3−ジブロモ−5,5’−ジメチルヒダントイン、1,3−ヨード−5,5’−ジメチルヒダントイン、ピリジニウムブロモぺルブロミドなどが挙げられる。塩基はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが挙げられる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、メチルアルコール、エチルアルコール、水などが挙げられる。本反応は−78℃〜80℃、好ましくは0℃〜70℃で好適に進行する。特にBull. Chem. Soc. Jpn., 1993, 66, 1576−1579に記載の反応条件で、好適に進行する。
[工程16g]
上記スキーム中の化合物(P9)は化合物(P6)から化合物(P7)もしくは化合物(P8)を用い、[工程14d]と同様な手法で製造することができる。
上記スキーム中の化合物(P9)は化合物(P6)から化合物(P7)もしくは化合物(P8)を用い、[工程14d]と同様な手法で製造することができる。
[工程16h]
上記スキーム中の化合物(P11)は化合物(P9)と化合物(P10)を溶媒中、遷移金属錯体及び塩基存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、メチルアルコール、エチルアルコール、i−プロピルアルコール、n−ブチルアルコール、水又は混合溶媒などを適宜用いることができる。遷移金属錯体としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(0)の如き0価のパラジウム錯体、酢酸パラジウム(II)、トリフルオロ酢酸パラジウム(II)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(トリ−O−トリルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ベンゾニトリエル)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(アセトニトリエル)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(アセチルアセトン)パラジウム(II)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(A−taPhos)、ビス(ジシクロヘキシル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(A−CAPhos)などの如き2価のパラジウム錯体が用いられる。また、適当な配位子を加えても良く、例えばトリ−tert−ブチルホスフィン、トリ−シクロヘキシルホスフィン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(DPPF)、1−[2−[ビス(tert−ブチル)ホスフィノ]フェニル]−3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール(TrippyPhos)、(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル、トリ(ortho−トリル)ホスフィン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン(Q−Phos)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(Xantphos)、ジ(1−アダマンチル)−n−ブチルホスフィン(CataCXium A)、(2−ビフェニル)ジ−tert−ブチルホスフィン(JohnPhos)、(S)−1−[(1R)−2−(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジシクヘキシルホスフィン(CyPFtBu JosiPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル(RuPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(SPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(DavePhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(XPhos)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(tert−ブチル−X−Phos)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(BrettPhos)などが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リチウム tert−ブトキシド、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン(DBU)、ジアザビシクロノネン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)などが挙げられる。遷移金属錯体の使用量としては、化合物(P9)に対して0.01〜0.3当量、好ましくは0.03〜0.1当量とすることができる。塩基の使用量は化合物(P9)に対して、1〜10当量、好ましくは2〜7当量とすることができる。特にOrganic Letters, 2006, 8, 1787−1789に記載されているような反応条件を用いる方法により、好適に製造することができる。
上記スキーム中の化合物(P11)は化合物(P9)と化合物(P10)を溶媒中、遷移金属錯体及び塩基存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、メチルアルコール、エチルアルコール、i−プロピルアルコール、n−ブチルアルコール、水又は混合溶媒などを適宜用いることができる。遷移金属錯体としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(0)の如き0価のパラジウム錯体、酢酸パラジウム(II)、トリフルオロ酢酸パラジウム(II)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(トリ−O−トリルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ベンゾニトリエル)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(アセトニトリエル)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(アセチルアセトン)パラジウム(II)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(A−taPhos)、ビス(ジシクロヘキシル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(A−CAPhos)などの如き2価のパラジウム錯体が用いられる。また、適当な配位子を加えても良く、例えばトリ−tert−ブチルホスフィン、トリ−シクロヘキシルホスフィン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(DPPF)、1−[2−[ビス(tert−ブチル)ホスフィノ]フェニル]−3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール(TrippyPhos)、(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル、トリ(ortho−トリル)ホスフィン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン(Q−Phos)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(Xantphos)、ジ(1−アダマンチル)−n−ブチルホスフィン(CataCXium A)、(2−ビフェニル)ジ−tert−ブチルホスフィン(JohnPhos)、(S)−1−[(1R)−2−(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジシクヘキシルホスフィン(CyPFtBu JosiPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル(RuPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(SPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(DavePhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(XPhos)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(tert−ブチル−X−Phos)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(BrettPhos)などが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リチウム tert−ブトキシド、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン(DBU)、ジアザビシクロノネン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)などが挙げられる。遷移金属錯体の使用量としては、化合物(P9)に対して0.01〜0.3当量、好ましくは0.03〜0.1当量とすることができる。塩基の使用量は化合物(P9)に対して、1〜10当量、好ましくは2〜7当量とすることができる。特にOrganic Letters, 2006, 8, 1787−1789に記載されているような反応条件を用いる方法により、好適に製造することができる。
[工程16i]
上記スキーム中の化合物(P12)は化合物(P11)のPG2を通常の反応条件で脱保護することにより、製造することができる。
上記スキーム中の化合物(P12)は化合物(P11)のPG2を通常の反応条件で脱保護することにより、製造することができる。
[工程16j]
上記スキーム中の化合物(P13)は化合物(P12)から工程[1c]と同様な手法を用いることにより製造することができる。
製造方法17(L1が−CO−NH−X3−である場合)
上記スキーム中の化合物(P13)は化合物(P12)から工程[1c]と同様な手法を用いることにより製造することができる。
製造方法17(L1が−CO−NH−X3−である場合)
〔上記スキーム中、R7はアルキルであり、他の記号は前記の通りである。〕
[工程17a]
上記スキーム中の化合物(Q2)は化合物(A5)と化合物(Q1)を溶媒中、縮合剤存在下、活性化剤の存在下または非存在下、塩基存在下または非存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒は、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、アセトンなどが挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジンなどが挙げられる。縮合剤としては、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、シアノホスホン酸ジエチル、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HATU)、1,1−カルボニルイミダゾール(CDI)、(ベンゾチアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP)、(ベンゾチアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)などが挙げられる。活性化剤としては1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)などが挙げられる。本反応は0℃〜100℃、好ましくは室温〜40℃で好適に進行する。
[工程17a]
上記スキーム中の化合物(Q2)は化合物(A5)と化合物(Q1)を溶媒中、縮合剤存在下、活性化剤の存在下または非存在下、塩基存在下または非存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒は、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、アセトンなどが挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジンなどが挙げられる。縮合剤としては、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、シアノホスホン酸ジエチル、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HATU)、1,1−カルボニルイミダゾール(CDI)、(ベンゾチアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP)、(ベンゾチアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)などが挙げられる。活性化剤としては1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)などが挙げられる。本反応は0℃〜100℃、好ましくは室温〜40℃で好適に進行する。
[工程17b]
上記スキーム中の化合物(Q3)は化合物(Q2)から工程[1c]と同様な手法を用いることにより製造することができる。
製造方法18
上記スキーム中の化合物(Q3)は化合物(Q2)から工程[1c]と同様な手法を用いることにより製造することができる。
製造方法18
〔上記スキーム中、R7はアルキルであり、XAはハロゲンであり、AはNHまたはOであり、他の記号は前記の通りである。〕
[工程18a]
上記スキーム中の化合物(R2)は化合物(R1)とトリメチルシリルシアニドを溶媒中、塩基またはルイス酸存在下、反応させることにより、製造することができる。塩基としてN,N−ジメチル−4−アミノピリジン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンなどが挙げられる。またルイス酸としてヨウ化亜鉛、塩化鉄(III)、チタン(IV)テトライソプロポキシドなどが挙げられる。溶媒としてはジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、ニトロメタンなどが挙げられる。
[工程18a]
上記スキーム中の化合物(R2)は化合物(R1)とトリメチルシリルシアニドを溶媒中、塩基またはルイス酸存在下、反応させることにより、製造することができる。塩基としてN,N−ジメチル−4−アミノピリジン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンなどが挙げられる。またルイス酸としてヨウ化亜鉛、塩化鉄(III)、チタン(IV)テトライソプロポキシドなどが挙げられる。溶媒としてはジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、ニトロメタンなどが挙げられる。
[工程18b]
上記スキーム中の化合物(R3)は化合物(R2)からアルコール溶媒中、酸触媒存在下、反応させることにより、製造することができる。アルコール溶媒は、例えばエチルアルコール、メチルアルコールなどが挙げられる。酸触媒としては、例えば、塩酸、硫酸などが挙げられる。反応温度としては室温〜150℃、とりわけ50℃〜100℃で好適に進行する。
上記スキーム中の化合物(R3)は化合物(R2)からアルコール溶媒中、酸触媒存在下、反応させることにより、製造することができる。アルコール溶媒は、例えばエチルアルコール、メチルアルコールなどが挙げられる。酸触媒としては、例えば、塩酸、硫酸などが挙げられる。反応温度としては室温〜150℃、とりわけ50℃〜100℃で好適に進行する。
[工程18c]
上記スキーム中の化合物(R4)は化合物(R3)からDMSO溶媒中、無水酢酸存在下、反応させることにより、製造することができる。本反応は室温〜150℃、とりわけ50℃〜100℃で好適に進行する。また、一般的な酸化剤を用いる手法によっても、製造することができる。
上記スキーム中の化合物(R4)は化合物(R3)からDMSO溶媒中、無水酢酸存在下、反応させることにより、製造することができる。本反応は室温〜150℃、とりわけ50℃〜100℃で好適に進行する。また、一般的な酸化剤を用いる手法によっても、製造することができる。
[工程18d]
上記スキーム中の化合物(R6)は化合物(R4)と化合物(R5)を溶媒中、塩基存在下または非存在下、反応させることにより、製造することができる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、i−プロピルアルコール、n−ブチルアルコール、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、酢酸、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテルなどが挙げられ、とりわけアルコール溶媒中で好適に進行する。塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどが挙げられる。本反応は反応温度としては室温〜150℃、とりわけ50℃〜100℃で好適に進行する。
製造方法19
上記スキーム中の化合物(R6)は化合物(R4)と化合物(R5)を溶媒中、塩基存在下または非存在下、反応させることにより、製造することができる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、i−プロピルアルコール、n−ブチルアルコール、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、酢酸、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテルなどが挙げられ、とりわけアルコール溶媒中で好適に進行する。塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどが挙げられる。本反応は反応温度としては室温〜150℃、とりわけ50℃〜100℃で好適に進行する。
製造方法19
〔上記スキーム中、R7はアルキルであり、XAおよびXEはハロゲンであり、AはNHまたはOであり、他の記号は前記の通りである。〕
[工程19a]
上記スキーム中の化合物(S2)は化合物(S1)とヒドラジン一水和物を溶媒中、塩基存在下または非存在下反応させることにより、製造することができる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばテトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、メチルアルコール、エチルアルコール、i−プロピルアルコール、n−ブチルアルコール、水などが挙げられる。塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、2,6−ルチジン、2,4,6−コリジン、N,N−ジメチル−4−アミノピリジン(DMAP)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン(DBU)、ジアザビシクロノネン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどが挙げられる。本反応は反応温度としては室温〜150℃、とりわけ50℃〜100℃で好適に進行する。
[工程19a]
上記スキーム中の化合物(S2)は化合物(S1)とヒドラジン一水和物を溶媒中、塩基存在下または非存在下反応させることにより、製造することができる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばテトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、メチルアルコール、エチルアルコール、i−プロピルアルコール、n−ブチルアルコール、水などが挙げられる。塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、2,6−ルチジン、2,4,6−コリジン、N,N−ジメチル−4−アミノピリジン(DMAP)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン(DBU)、ジアザビシクロノネン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどが挙げられる。本反応は反応温度としては室温〜150℃、とりわけ50℃〜100℃で好適に進行する。
[工程19b]
上記スキーム中の化合物(S3)は化合物(S2)を溶媒中、塩基存在下または非存在下、ハロゲン化試薬で処理することにより、製造することができる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、メチルアルコール、エチルアルコール、i−プロピルアルコール、n−ブチルアルコール、アセトン、水などが挙げられる。ハロゲン化試薬としては、例えば、ヨウ素、臭素、N−ヨードスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミドなどが挙げられる。塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リチウム tert−ブトキシド、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリンなどが挙げられる。本反応は−20℃〜80℃、とりわけ0℃〜室温で好適に進行する。
上記スキーム中の化合物(S3)は化合物(S2)を溶媒中、塩基存在下または非存在下、ハロゲン化試薬で処理することにより、製造することができる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、メチルアルコール、エチルアルコール、i−プロピルアルコール、n−ブチルアルコール、アセトン、水などが挙げられる。ハロゲン化試薬としては、例えば、ヨウ素、臭素、N−ヨードスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミドなどが挙げられる。塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リチウム tert−ブトキシド、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリンなどが挙げられる。本反応は−20℃〜80℃、とりわけ0℃〜室温で好適に進行する。
[工程19c]
上記スキーム中の化合物(R6)は化合物(S3)を、溶媒中、遷移金属錯体及び塩基存在下、一酸化炭素雰囲気下、反応させることにより、製造することができる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、i−プロピルアルコール、n−ブチルアルコールなどのアルコール溶媒が挙げられ、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)との混合溶媒であっても良い。遷移金属錯体としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(0)の如き0価のパラジウム錯体、酢酸パラジウム(II)、トリフルオロ酢酸パラジウム(II)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(トリ−O−トリルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ベンゾニトリエル)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(アセトニトリエル)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(アセチルアセトン)パラジウム(II)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(A−taPhos)、ビス(ジシクロヘキシル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(A−CAPhos)の如き2価のパラジウム錯体が用いられる。また、適当な配位子を加えても良く、例えばトリ−tert−ブチルホスフィン、トリ−シクロヘキシルホスフィン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(DPPF)、1−[2−[ビス(tert−ブチル)ホスフィノ]フェニル]−3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール(TrippyPhos)、(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル、トリ(ortho−トリル)ホスフィン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン(Q−Phos)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(Xantphos)、ジ(1−アダマンチル)−n−ブチルホスフィン(CataCXium A)、(2−ビフェニル)ジ−tert−ブチルホスフィン(JohnPhos)、(S)−1−[(1R)−2−(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジシクヘキシルホスフィン(CyPFtBu JosiPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル(RuPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(SPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(DavePhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(XPhos)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(tert−ブチル−X−Phos)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(BrettPhos)が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リチウム tert−ブトキシド、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン(DBU)、ジアザビシクロノネン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)などが挙げられる。遷移金属錯体の使用量としては、化合物(S3)に対して0.01〜0.3当量、好ましくは0.03〜0.1当量とすることができる。塩基の使用量は化合物(S3)に対して、1〜10当量、好ましくは2〜7当量とすることができる。特にOrganometallics, 2008, 27, 5402−5422に記載されているような反応条件を用いる方法により、好適に製造することができる。
製造方法20
上記スキーム中の化合物(R6)は化合物(S3)を、溶媒中、遷移金属錯体及び塩基存在下、一酸化炭素雰囲気下、反応させることにより、製造することができる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、i−プロピルアルコール、n−ブチルアルコールなどのアルコール溶媒が挙げられ、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)との混合溶媒であっても良い。遷移金属錯体としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(0)の如き0価のパラジウム錯体、酢酸パラジウム(II)、トリフルオロ酢酸パラジウム(II)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(トリ−O−トリルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ベンゾニトリエル)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(アセトニトリエル)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(アセチルアセトン)パラジウム(II)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(A−taPhos)、ビス(ジシクロヘキシル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(A−CAPhos)の如き2価のパラジウム錯体が用いられる。また、適当な配位子を加えても良く、例えばトリ−tert−ブチルホスフィン、トリ−シクロヘキシルホスフィン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(DPPF)、1−[2−[ビス(tert−ブチル)ホスフィノ]フェニル]−3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール(TrippyPhos)、(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル、トリ(ortho−トリル)ホスフィン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン(Q−Phos)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(Xantphos)、ジ(1−アダマンチル)−n−ブチルホスフィン(CataCXium A)、(2−ビフェニル)ジ−tert−ブチルホスフィン(JohnPhos)、(S)−1−[(1R)−2−(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジシクヘキシルホスフィン(CyPFtBu JosiPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル(RuPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(SPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(DavePhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(XPhos)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(tert−ブチル−X−Phos)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(BrettPhos)が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リチウム tert−ブトキシド、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン(DBU)、ジアザビシクロノネン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)などが挙げられる。遷移金属錯体の使用量としては、化合物(S3)に対して0.01〜0.3当量、好ましくは0.03〜0.1当量とすることができる。塩基の使用量は化合物(S3)に対して、1〜10当量、好ましくは2〜7当量とすることができる。特にOrganometallics, 2008, 27, 5402−5422に記載されているような反応条件を用いる方法により、好適に製造することができる。
製造方法20
〔上記スキーム中、R7はアルキルであり、XAおよびXEはハロゲンであり、Q2はホウ酸エステルであり、AはNHまたはOであり、他の記号は前記の通りである。〕
[工程20a]
上記スキーム中の化合物(T2)は化合物(T1)から工程[18d]と同様な手法を用いることにより製造することができる。
[工程20a]
上記スキーム中の化合物(T2)は化合物(T1)から工程[18d]と同様な手法を用いることにより製造することができる。
[工程20b]
上記スキーム中の化合物(T3)は化合物(T2)から工程[19b]と同様な手法を用いることにより製造することができる。
上記スキーム中の化合物(T3)は化合物(T2)から工程[19b]と同様な手法を用いることにより製造することができる。
[工程20c]
上記スキーム中の化合物(T5)は化合物(T3)と化合物(T4)から工程[16h]と同様な手法を用いることにより製造することができる。
製造方法21
上記スキーム中の化合物(T5)は化合物(T3)と化合物(T4)から工程[16h]と同様な手法を用いることにより製造することができる。
製造方法21
〔上記スキーム中、R7はアルキルであり、XAおよびXCはハロゲンであり、PG1はアミノ基の保護基であり、他の記号は前記の通りである。〕
[工程21a]
上記スキーム中の化合物(U2)および(U3)は化合物(U1)を通常の手法を用いて、PG1で保護することにより、製造することができる。
[工程21a]
上記スキーム中の化合物(U2)および(U3)は化合物(U1)を通常の手法を用いて、PG1で保護することにより、製造することができる。
[工程21b]
上記スキーム中の化合物(U5)および(U6)は化合物(U1)と化合物(U4)を、溶媒中、塩基存在下、相間移動触媒存在下および非存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)などが挙げられる。塩基として炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド、リチウム ヘキサメチルジシラジド(LiHMDS)、ナトリウム ヘキサメチルジシラジド(NaHMDS)、カリウム ヘキサメチルジシラジド(KHMDS)、リチウム ジイソプロピルアミド(LDA)、iso−プロピルマグネシウムクロライド、iso−プロピルマグネシウムブロマイド、i−プロピルマグネシウムクロライド塩化リチウム塩などが挙げられる。本反応は、特に水素化ナトリウム、カリウム tert−ブトキシドなどを用いて好適に進行する。相間移動触媒として、ハロゲン化第四級アンモニウム塩またはクラウンエーテルなどが挙げられる。本反応は−78℃〜100℃、とりわけ0℃〜70℃で好適に進行する。
製造方法22
上記スキーム中の化合物(U5)および(U6)は化合物(U1)と化合物(U4)を、溶媒中、塩基存在下、相間移動触媒存在下および非存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)などが挙げられる。塩基として炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド、リチウム ヘキサメチルジシラジド(LiHMDS)、ナトリウム ヘキサメチルジシラジド(NaHMDS)、カリウム ヘキサメチルジシラジド(KHMDS)、リチウム ジイソプロピルアミド(LDA)、iso−プロピルマグネシウムクロライド、iso−プロピルマグネシウムブロマイド、i−プロピルマグネシウムクロライド塩化リチウム塩などが挙げられる。本反応は、特に水素化ナトリウム、カリウム tert−ブトキシドなどを用いて好適に進行する。相間移動触媒として、ハロゲン化第四級アンモニウム塩またはクラウンエーテルなどが挙げられる。本反応は−78℃〜100℃、とりわけ0℃〜70℃で好適に進行する。
製造方法22
〔上記スキーム中、R7はアルキルであり、XAはハロゲンであり、他の記号は前記の通りである。〕
[工程22a]
上記スキーム中の化合物(V3)は化合物(V1)と化合物(V2)を溶媒中、酸またはルイス酸存在下、反応させることにより、製造することができる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばトルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、メチルアルコール、エチルアルコール、酢酸などが挙げられる。酸またはルイス酸として、例えば塩酸、硫酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム、ポリリン酸、トリフルオロ酢酸、塩化亜鉛、トリフルオロボラン・エーテル錯体などが挙げられる。この反応は50℃〜150℃、とりわけ、70℃〜120℃で好適に進行する。また、Tetrahedron, 2012, 68, 10049−10058に記載の様なマイクロウェーブ反応装置を用いる方法により、好適に製造することができる。
製造方法23
[工程22a]
上記スキーム中の化合物(V3)は化合物(V1)と化合物(V2)を溶媒中、酸またはルイス酸存在下、反応させることにより、製造することができる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばトルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、メチルアルコール、エチルアルコール、酢酸などが挙げられる。酸またはルイス酸として、例えば塩酸、硫酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム、ポリリン酸、トリフルオロ酢酸、塩化亜鉛、トリフルオロボラン・エーテル錯体などが挙げられる。この反応は50℃〜150℃、とりわけ、70℃〜120℃で好適に進行する。また、Tetrahedron, 2012, 68, 10049−10058に記載の様なマイクロウェーブ反応装置を用いる方法により、好適に製造することができる。
製造方法23
〔上記スキーム中、R7はアルキルであり、XAはハロゲンであり、他の記号は前記の通りである。〕
上記スキーム中の化合物(W3)は化合物(W1)と化合物(W2)から工程[22a]と同様な手法を用いることにより製造することができる。
製造方法24
上記スキーム中の化合物(W3)は化合物(W1)と化合物(W2)から工程[22a]と同様な手法を用いることにより製造することができる。
製造方法24
〔上記スキーム中、R7はアルキルであり、XAはハロゲンであり、他の記号は前記の通りである。〕
[工程24a]
上記スキーム中の化合物(X3)は化合物(X1)と化合物(X2)から工程[22a]と同様な手法を用いることにより製造することができる。
製造方法25
[工程24a]
上記スキーム中の化合物(X3)は化合物(X1)と化合物(X2)から工程[22a]と同様な手法を用いることにより製造することができる。
製造方法25
〔上記スキーム中、R7はアルキルであり、XAはハロゲンであり、他の記号は前記の通りである。〕
[工程25a]
上記スキーム中の化合物(Y3)は化合物(Y1)と化合物(Y2)を溶媒中、トリ塩化アルミおよびトリ塩化ホウ素存在下、反応させることにより、製造することができる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどが挙げられる。とりわけ、J. Org. Chem., 1981, 46, 189−191に記載されているような反応条件を用いる方法により、好適に製造することができる。
[工程25a]
上記スキーム中の化合物(Y3)は化合物(Y1)と化合物(Y2)を溶媒中、トリ塩化アルミおよびトリ塩化ホウ素存在下、反応させることにより、製造することができる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどが挙げられる。とりわけ、J. Org. Chem., 1981, 46, 189−191に記載されているような反応条件を用いる方法により、好適に製造することができる。
[工程25b]
上記スキーム中の化合物(Y4)は化合物(Y3)を溶媒中、塩基で処理することにより、製造することができる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、メチルアルコール、エチルアルコール、i−プロピルアルコール、n−ブチルアルコールなどが挙げられる。塩基としては炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リチウム tert−ブトキシド、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウムなどが挙げられる。とりわけJ. Fluoresc, 2011, 21, 2173−2184に記載されているような反応条件を用いる方法により、好適に製造することができる。
上記スキーム中の化合物(Y4)は化合物(Y3)を溶媒中、塩基で処理することにより、製造することができる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、メチルアルコール、エチルアルコール、i−プロピルアルコール、n−ブチルアルコールなどが挙げられる。塩基としては炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リチウム tert−ブトキシド、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウムなどが挙げられる。とりわけJ. Fluoresc, 2011, 21, 2173−2184に記載されているような反応条件を用いる方法により、好適に製造することができる。
[工程25c]
上記スキーム中の化合物(Y6)は化合物(Y4)とWittg−Horner試薬(Y5)を溶媒中、塩基存在下、反応させることにより、製造することができる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、メチルアルコール、エチルアルコール、i−プロピルアルコール、n−ブチルアルコールなどが挙げられる。塩基としては水素化ナトリウム、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシドなどが挙げられる。本反応は−20℃〜80℃、とりわけ、0℃〜60℃で好適に進行する。
上記スキーム中の化合物(Y6)は化合物(Y4)とWittg−Horner試薬(Y5)を溶媒中、塩基存在下、反応させることにより、製造することができる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、メチルアルコール、エチルアルコール、i−プロピルアルコール、n−ブチルアルコールなどが挙げられる。塩基としては水素化ナトリウム、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシドなどが挙げられる。本反応は−20℃〜80℃、とりわけ、0℃〜60℃で好適に進行する。
[工程25d]
上記スキーム中の化合物(Y7)は化合物(Y6)を溶媒中、パラジウム炭素(Pd/C)存在下、水素雰囲気下、接触水素化反応させることにより、製造することができる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、酢酸エチルなどが挙げられる。
上記スキーム中の化合物(Y7)は化合物(Y6)を溶媒中、パラジウム炭素(Pd/C)存在下、水素雰囲気下、接触水素化反応させることにより、製造することができる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、酢酸エチルなどが挙げられる。
[工程25e]
上記スキーム中の化合物(Y7a)および(Y7b)はキラルカラムを装着した逆相HPLC装置を用いて、化合物(Y7)を光学分割することにより、好適に製造することができる。
製造方法26
上記スキーム中の化合物(Y7a)および(Y7b)はキラルカラムを装着した逆相HPLC装置を用いて、化合物(Y7)を光学分割することにより、好適に製造することができる。
製造方法26
〔上記スキーム中、R7はアルキルであり、XAおよびXEはハロゲンであり、他の記号は前記の通りである。〕
[工程26a]
上記スキーム中の化合物(Z3)は化合物(Z1)と化合物(Z2)を溶媒中、塩基存在下、相間移動触媒存在下および非存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)が挙げられる。塩基として炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド、リチウム ヘキサメチルジシラジド(LiHMDS)、ナトリウム ヘキサメチルジシラジド(NaHMDS)、カリウム ヘキサメチルジシラジド(KHMDS)、リチウム ジイソプロピルアミド(LDA)、iso−プロピルマグネシウムクロライド、iso−プロピルマグネシウムブロマイド、i−プロピルマグネシウムクロライド塩化リチウム塩などが挙げられる。本反応は、特に水素化ナトリウム、カリウム tert−ブトキシドを用いて好適に進行する。相間移動触媒として、ハロゲン化第四級アンモニウム塩またはクラウンエーテルなどが挙げられる。本反応は0℃〜120℃、とりわけ室温〜80℃で好適に進行する。
[工程26a]
上記スキーム中の化合物(Z3)は化合物(Z1)と化合物(Z2)を溶媒中、塩基存在下、相間移動触媒存在下および非存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)が挙げられる。塩基として炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド、リチウム ヘキサメチルジシラジド(LiHMDS)、ナトリウム ヘキサメチルジシラジド(NaHMDS)、カリウム ヘキサメチルジシラジド(KHMDS)、リチウム ジイソプロピルアミド(LDA)、iso−プロピルマグネシウムクロライド、iso−プロピルマグネシウムブロマイド、i−プロピルマグネシウムクロライド塩化リチウム塩などが挙げられる。本反応は、特に水素化ナトリウム、カリウム tert−ブトキシドを用いて好適に進行する。相間移動触媒として、ハロゲン化第四級アンモニウム塩またはクラウンエーテルなどが挙げられる。本反応は0℃〜120℃、とりわけ室温〜80℃で好適に進行する。
[工程26b]
上記スキーム中の化合物(Z4)は化合物(Z3)から溶媒中、遷移金属錯体及び塩基存在下、分子内Heck反応により、製造することができる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、メチルアルコール、エチルアルコール、i−プロピルアルコール、n−ブチルアルコール、水又は混合溶媒などを適宜用いることができる。遷移金属錯体としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(0)の如き0価のパラジウム錯体、酢酸パラジウム(II)、トリフルオロ酢酸パラジウム(II)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(トリ−O−トリルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ベンゾニトリエル)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(アセトニトリエル)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(アセチルアセトン)パラジウム(II)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(A−taPhos)、ビス(ジシクロヘキシル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(A−CAPhos)などの如き2価のパラジウム錯体が用いられる。また、適当な配位子を加えても良く、例えばトリ−tert−ブチルホスフィン、トリ−シクロヘキシルホスフィン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(DPPF)、1−[2−[ビス(tert−ブチル)ホスフィノ]フェニル]−3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール(TrippyPhos)、(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル、トリ(ortho−トリル)ホスフィン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン(Q−Phos)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(Xantphos)、ジ(1−アダマンチル)−n−ブチルホスフィン(CataCXium A)、(2−ビフェニル)ジ−tert−ブチルホスフィン(JohnPhos)、(S)−1−[(1R)−2−(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジシクヘキシルホスフィン(CyPFtBu JosiPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル(RuPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(SPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(DavePhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(XPhos)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(tert−ブチル−X−Phos)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(BrettPhos)などが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リチウム tert−ブトキシド、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン(DBU)、ジアザビシクロノネン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)などが挙げられる。遷移金属錯体の使用量としては、化合物(Z3)に対して0.01〜0.3当量、好ましくは0.03〜0.1当量とすることができる。塩基の使用量は化合物(Z3)に対して、1〜10当量、好ましくは2〜7当量とすることができる。特にHeterocycles, 1989, 28, 55−58に記載されているような反応条件を用いる方法により、好適に製造することができる。
上記スキーム中の化合物(Z4)は化合物(Z3)から溶媒中、遷移金属錯体及び塩基存在下、分子内Heck反応により、製造することができる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、メチルアルコール、エチルアルコール、i−プロピルアルコール、n−ブチルアルコール、水又は混合溶媒などを適宜用いることができる。遷移金属錯体としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(0)の如き0価のパラジウム錯体、酢酸パラジウム(II)、トリフルオロ酢酸パラジウム(II)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(トリ−O−トリルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ベンゾニトリエル)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(アセトニトリエル)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(アセチルアセトン)パラジウム(II)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(A−taPhos)、ビス(ジシクロヘキシル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(A−CAPhos)などの如き2価のパラジウム錯体が用いられる。また、適当な配位子を加えても良く、例えばトリ−tert−ブチルホスフィン、トリ−シクロヘキシルホスフィン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(DPPF)、1−[2−[ビス(tert−ブチル)ホスフィノ]フェニル]−3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール(TrippyPhos)、(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル、トリ(ortho−トリル)ホスフィン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン(Q−Phos)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(Xantphos)、ジ(1−アダマンチル)−n−ブチルホスフィン(CataCXium A)、(2−ビフェニル)ジ−tert−ブチルホスフィン(JohnPhos)、(S)−1−[(1R)−2−(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジシクヘキシルホスフィン(CyPFtBu JosiPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル(RuPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(SPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(DavePhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(XPhos)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(tert−ブチル−X−Phos)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(BrettPhos)などが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リチウム tert−ブトキシド、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン(DBU)、ジアザビシクロノネン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)などが挙げられる。遷移金属錯体の使用量としては、化合物(Z3)に対して0.01〜0.3当量、好ましくは0.03〜0.1当量とすることができる。塩基の使用量は化合物(Z3)に対して、1〜10当量、好ましくは2〜7当量とすることができる。特にHeterocycles, 1989, 28, 55−58に記載されているような反応条件を用いる方法により、好適に製造することができる。
[工程25c]
上記スキーム中の化合物(Z5)は化合物(Z4)から工程[24d]と同様な手法を用いることにより製造することができる。
製造方法27
上記スキーム中の化合物(Z5)は化合物(Z4)から工程[24d]と同様な手法を用いることにより製造することができる。
製造方法27
〔上記スキーム中、R7はアルキルであり、XAはハロゲンであり、他の記号は前記の通りである。〕
[工程27a]
上記スキーム中の化合物(AA3)は化合物(AA1)と化合物(AA2)を溶媒中、塩基存在下、相間移動触媒存在下および非存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)などが挙げられる。塩基として炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド、リチウム ヘキサメチルジシラジド(LiHMDS)、ナトリウム ヘキサメチルジシラジド(NaHMDS)、カリウム ヘキサメチルジシラジド(KHMDS)、リチウム ジイソプロピルアミド(LDA)、iso−プロピルマグネシウムクロライド、iso−プロピルマグネシウムブロマイド、i−プロピルマグネシウムクロライド塩化リチウム塩などが挙げられる。本反応は、特に炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムなどを用いて好適に進行する。相間移動触媒として、ハロゲン化第四級アンモニウム塩またはクラウンエーテルなどが挙げられる。本反応は室温〜150℃、とりわけ80℃〜120℃で好適に進行する。
[工程27a]
上記スキーム中の化合物(AA3)は化合物(AA1)と化合物(AA2)を溶媒中、塩基存在下、相間移動触媒存在下および非存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)などが挙げられる。塩基として炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド、リチウム ヘキサメチルジシラジド(LiHMDS)、ナトリウム ヘキサメチルジシラジド(NaHMDS)、カリウム ヘキサメチルジシラジド(KHMDS)、リチウム ジイソプロピルアミド(LDA)、iso−プロピルマグネシウムクロライド、iso−プロピルマグネシウムブロマイド、i−プロピルマグネシウムクロライド塩化リチウム塩などが挙げられる。本反応は、特に炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムなどを用いて好適に進行する。相間移動触媒として、ハロゲン化第四級アンモニウム塩またはクラウンエーテルなどが挙げられる。本反応は室温〜150℃、とりわけ80℃〜120℃で好適に進行する。
[工程27b]
上記スキーム中の化合物(AA4)は化合物(AA3)から工程[25d]と同様な手法を用いることにより製造することができる。
上記スキーム中の化合物(AA4)は化合物(AA3)から工程[25d]と同様な手法を用いることにより製造することができる。
[工程27c]
上記スキーム中の化合物(AA4a)および(AA4b)は工程[25e]と同様な手法を用いて化合物(AA4)を光学分割することにより、製造することができる。
製造方法28
上記スキーム中の化合物(AA4a)および(AA4b)は工程[25e]と同様な手法を用いて化合物(AA4)を光学分割することにより、製造することができる。
製造方法28
〔上記スキーム中、R7はアルキルであり、XAおよびXCはハロゲンであり、他の記号は前記の通りである。〕
[工程28a]
上記スキーム中の化合物(AB3)は化合物(AB1)と化合物(AB2)を溶媒中、塩基存在下、相間移動触媒存在下および非存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)などが挙げられる。塩基として炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド、リチウム ヘキサメチルジシラジド(LiHMDS)、ナトリウム ヘキサメチルジシラジド(NaHMDS)、カリウム ヘキサメチルジシラジド(KHMDS)、リチウム ジイソプロピルアミド(LDA)、iso−プロピルマグネシウムクロライド、iso−プロピルマグネシウムブロマイド、i−プロピルマグネシウムクロライド塩化リチウム塩などが挙げられる。本反応は、特に水素化ナトリウム、カリウム tert−ブトキシドなどを用いて好適に進行する。相間移動触媒として、ハロゲン化第四級アンモニウム塩またはクラウンエーテルなどが挙げられる。本反応は−78℃〜100℃、とりわけ0℃〜70℃で好適に進行する。特にJ. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 15380−15389に記載されているような反応条件を用いる方法により、好適に製造することができる。
[工程28a]
上記スキーム中の化合物(AB3)は化合物(AB1)と化合物(AB2)を溶媒中、塩基存在下、相間移動触媒存在下および非存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)などが挙げられる。塩基として炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド、リチウム ヘキサメチルジシラジド(LiHMDS)、ナトリウム ヘキサメチルジシラジド(NaHMDS)、カリウム ヘキサメチルジシラジド(KHMDS)、リチウム ジイソプロピルアミド(LDA)、iso−プロピルマグネシウムクロライド、iso−プロピルマグネシウムブロマイド、i−プロピルマグネシウムクロライド塩化リチウム塩などが挙げられる。本反応は、特に水素化ナトリウム、カリウム tert−ブトキシドなどを用いて好適に進行する。相間移動触媒として、ハロゲン化第四級アンモニウム塩またはクラウンエーテルなどが挙げられる。本反応は−78℃〜100℃、とりわけ0℃〜70℃で好適に進行する。特にJ. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 15380−15389に記載されているような反応条件を用いる方法により、好適に製造することができる。
[工程28b]
上記スキーム中の化合物(AB4)は化合物(AB3)を溶媒中、ハロゲン化試薬存在下、塩基存在下または非存在下、反応させることにより製造することができる。ハロゲン化試薬として、例えば、臭素、ヨウ素、塩素、一塩化ヨウ素、N−ブロモスクシンイミド(NBS)、N−クロロスクシンイミド(NCS)、N−ヨードスクシンイミド(NIS)、ジブロモイソシアヌル酸(DBI)、クロラミンT、1,3−ジブロモ−5,5’−ジメチルヒダントイン、1,3−ヨード−5,5’−ジメチルヒダントイン、ピリジニウムブロモぺルブロミドなどが挙げられる。塩基はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが挙げられる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、メチルアルコール、エチルアルコール、水などが挙げられる。本反応は−78℃〜80℃、好ましくは0℃〜70℃で好適に進行する。特にAdv.Synth. Catal., 352, 1677−1687またはJ. Org. Chem.,1989, 54, 3618−3624に記載の反応条件で、好適に進行する。
上記スキーム中の化合物(AB4)は化合物(AB3)を溶媒中、ハロゲン化試薬存在下、塩基存在下または非存在下、反応させることにより製造することができる。ハロゲン化試薬として、例えば、臭素、ヨウ素、塩素、一塩化ヨウ素、N−ブロモスクシンイミド(NBS)、N−クロロスクシンイミド(NCS)、N−ヨードスクシンイミド(NIS)、ジブロモイソシアヌル酸(DBI)、クロラミンT、1,3−ジブロモ−5,5’−ジメチルヒダントイン、1,3−ヨード−5,5’−ジメチルヒダントイン、ピリジニウムブロモぺルブロミドなどが挙げられる。塩基はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが挙げられる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、メチルアルコール、エチルアルコール、水などが挙げられる。本反応は−78℃〜80℃、好ましくは0℃〜70℃で好適に進行する。特にAdv.Synth. Catal., 352, 1677−1687またはJ. Org. Chem.,1989, 54, 3618−3624に記載の反応条件で、好適に進行する。
[工程28c]
上記スキーム中の化合物(AB6)は化合物(AB4)と化合物(AB5)を溶媒中、遷移金属錯体及び塩基存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、メチルアルコール、エチルアルコール、i−プロピルアルコール、n−ブチルアルコール、水又は混合溶媒などを適宜用いることができる。遷移金属錯体としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(0)の如き0価のパラジウム錯体、酢酸パラジウム(II)、トリフルオロ酢酸パラジウム(II)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(トリ−O−トリルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ベンゾニトリエル)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(アセトニトリエル)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(アセチルアセトン)パラジウム(II)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(A−taPhos)、ビス(ジシクロヘキシル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(A−CAPhos)、η3−アリルパラジウム(II)クロライド(ダイマー)の如き2価のパラジウム錯体が用いられる。また、適当な配位子を加えても良く、例えばトリ−tert−ブチルホスフィン、トリ−シクロヘキシルホスフィン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(DPPF)、1−[2−[ビス(tert−ブチル)ホスフィノ]フェニル]−3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール(TrippyPhos)、(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル、トリ(ortho−トリル)ホスフィン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン(Q−Phos)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(Xantphos)、ジ(1−アダマンチル)−n−ブチルホスフィン(CataCXium A)、(2−ビフェニル)ジ−tert−ブチルホスフィン(JohnPhos)、(S)−1−[(1R)−2−(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジシクヘキシルホスフィン(CyPFtBu JosiPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル(RuPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(SPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(DavePhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(XPhos)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(tert−ブチル−X−Phos)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(BrettPhos)などが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リチウム tert−ブトキシド、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン(DBU)、ジアザビシクロノネン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)などが挙げられる。遷移金属錯体の使用量としては、化合物(AB4)に対して0.01〜0.3当量、好ましくは0.03〜0.1当量とすることができる。塩基の使用量は化合物(AB4)に対して、1〜10当量、好ましくは2〜7当量とすることができる。特にJ. Org. Chem., 1978, 43, 2941−2946またはTetrahedron, 61, 4569−4576に記載されているような反応条件を用いる方法により、好適に製造することができる。
上記スキーム中の化合物(AB6)は化合物(AB4)と化合物(AB5)を溶媒中、遷移金属錯体及び塩基存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、メチルアルコール、エチルアルコール、i−プロピルアルコール、n−ブチルアルコール、水又は混合溶媒などを適宜用いることができる。遷移金属錯体としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(0)の如き0価のパラジウム錯体、酢酸パラジウム(II)、トリフルオロ酢酸パラジウム(II)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(トリ−O−トリルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ベンゾニトリエル)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(アセトニトリエル)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(アセチルアセトン)パラジウム(II)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(A−taPhos)、ビス(ジシクロヘキシル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(A−CAPhos)、η3−アリルパラジウム(II)クロライド(ダイマー)の如き2価のパラジウム錯体が用いられる。また、適当な配位子を加えても良く、例えばトリ−tert−ブチルホスフィン、トリ−シクロヘキシルホスフィン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(DPPF)、1−[2−[ビス(tert−ブチル)ホスフィノ]フェニル]−3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール(TrippyPhos)、(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル、トリ(ortho−トリル)ホスフィン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン(Q−Phos)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(Xantphos)、ジ(1−アダマンチル)−n−ブチルホスフィン(CataCXium A)、(2−ビフェニル)ジ−tert−ブチルホスフィン(JohnPhos)、(S)−1−[(1R)−2−(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジシクヘキシルホスフィン(CyPFtBu JosiPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル(RuPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(SPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(DavePhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(XPhos)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(tert−ブチル−X−Phos)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(BrettPhos)などが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リチウム tert−ブトキシド、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン(DBU)、ジアザビシクロノネン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)などが挙げられる。遷移金属錯体の使用量としては、化合物(AB4)に対して0.01〜0.3当量、好ましくは0.03〜0.1当量とすることができる。塩基の使用量は化合物(AB4)に対して、1〜10当量、好ましくは2〜7当量とすることができる。特にJ. Org. Chem., 1978, 43, 2941−2946またはTetrahedron, 61, 4569−4576に記載されているような反応条件を用いる方法により、好適に製造することができる。
[工程28d]
上記スキーム中の化合物(AB7)は、化合物(AB6)からコーリー−チャイコフスキー反応により、製造することができる。特にJ. Am. Chem. Soc., 1965, 87, 1353−1364に記載されているような反応条件を用いる方法により、好適に製造することができる。
上記スキーム中の化合物(AB7)は、化合物(AB6)からコーリー−チャイコフスキー反応により、製造することができる。特にJ. Am. Chem. Soc., 1965, 87, 1353−1364に記載されているような反応条件を用いる方法により、好適に製造することができる。
かくして得られた本発明化合物は、自体公知の分離手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により単離、精製することができる。本発明化合物が遊離体として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって目的とする塩に変換することができ、逆に塩として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または、目的とする他の塩に変換することができる。
本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明化合物に包含される。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法(例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶)によりそれぞれを単品として得ることができる。
本発明化合物は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても本発明化合物に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。また、本発明化合物は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的性質(例、構造、融点、融解熱、吸湿性、安定性)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
同位元素(例、2H、3H、13C、14C、15N、35S)などで標識された化合物も、本発明化合物に包含される。
また、本明細書中、オートタキシンに起因する疾患とは、オートタキシンに関与する疾患であって、例えば、悪性黒色腫、脳腫瘍、神経芽細胞腫、多型性神経膠芽腫、EBV陽性ホジキンリンパ腫、膠芽腫、非小細胞肺癌、肺腫瘍、***腫瘍、卵巣腫瘍、膵腫瘍、前立腺上皮内腫瘍、前立腺腫瘍、甲状腺腫瘍、濾胞性リンパ腫、肝臓腫瘍、腎細胞癌などの癌又は腫瘍、肺線維症、肝線維症、腎線維症,アテローム性動脈硬化などの線維症、喘息、関節リウマチ、II型糖尿病関連の肥満、急性冠症候群、胆汁うっ滞性そう痒症、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、神経因性疼痛などの炎症性疾患などの様々な疾患が挙げられる。
本発明化合物の投与対象は、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル、ネズミ等の哺乳動物等が挙げられる。
また、本明細書中、「予防」とは、病気や疾患や症状を発症していない個体に対して本発明化合物又はこれを含有する医薬組成物を投与する行為を意味している。また、「治療」とは、既に病気や疾患や症状を発症した個体に対して本発明化合物又はこれを含有する医薬組成物を投与する行為を意味している。従って、既に病気や疾患や症状を発症した個体に対し、症状等の悪化防止や発作防止や再発防止のために投与する行為は「治療」の一態様である。
本発明化合物を医薬として用いる場合、本発明化合物を製薬上許容しうる担体(賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤など)と混合して得られる医薬組成物あるいは製剤(経口剤、注射剤など)の形態で経口的又は非経口的に投与することができる。医薬組成物は、通常の方法にしたがって製剤化することができる。
本明細書中、「非経口」とは、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、点滴法あるいは局所投与(経皮的投与、経眼的投与、経肺・気管支的投与、経鼻的投与又は経直腸的投与など)などを含むものである。
担体と組み合わせることのできる本発明化合物の含有量は、治療される個体と特定投与形態とに応じて変えることができる。ただし、特定患者の特定用量は、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、***率及び治療中の特定疾患の程度を含む種々の因子に応じて決定される。
本発明化合物の投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、***速度、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それら、あるいはその他の要因を考慮して決められる。本発明化合物は、心拍数に与える影響がなく安全に使用することができ、その1日当たりの投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路などによって異なるが、たとえば非経口的には皮下、静脈内、筋肉内、経皮的、経眼的、経肺・気管支的、経鼻的又は直腸内に、約0.0001〜500mg/人/日投与され、また経口的には約0.001〜5000mg/人/日投与される。
以下、本発明を実施例及び実験例により詳細に説明するが、本発明はこれらより何ら限定されるものではない。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
Me:メチル
Et:エチル
tBu:tert−ブチル
Boc:tert−ブトキシカルボニル
Bn:ベンジル
Tf:トリフルオロメタンスルホナート
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
Me:メチル
Et:エチル
tBu:tert−ブチル
Boc:tert−ブトキシカルボニル
Bn:ベンジル
Tf:トリフルオロメタンスルホナート
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
実施例1
2−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
2−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
[工程a]
化合物1(7.50 g, 39.4 mmol)と化合物2(5.00 g, 32.9 mmol)のN−メチルピロリドン(50.0 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(3.75 mg, 32.9 mmol)を加え、氷冷した。反応溶液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(8.36 g, 39.4 mmol)を加え、室温まで昇温しながら3日間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をヘキサンで懸濁洗浄することにより、化合物3(4.20 g, 39.2%)を得た。
MS(ESI)m/z: 327(M+1)+。
化合物1(7.50 g, 39.4 mmol)と化合物2(5.00 g, 32.9 mmol)のN−メチルピロリドン(50.0 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(3.75 mg, 32.9 mmol)を加え、氷冷した。反応溶液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(8.36 g, 39.4 mmol)を加え、室温まで昇温しながら3日間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をヘキサンで懸濁洗浄することにより、化合物3(4.20 g, 39.2%)を得た。
MS(ESI)m/z: 327(M+1)+。
[工程b]
化合物3(3.50 g, 10.7 mmol)のテトラヒドロフラン(18.0 mL)とメタノール(18.0 mL)混合溶液に、4M−水酸化ナトリウム水溶液(8.05 mL, 32.2 mmol)を加え、室温下、一晩撹拌した。反応溶液を濃塩酸で中和し、水(40.0 mL)を加えて析出した固体をろ取後、水で洗浄することにより、化合物4(2.79 g, 83.3%)を得た。
MS(ESI)m/z: 313(M+1)+。
化合物3(3.50 g, 10.7 mmol)のテトラヒドロフラン(18.0 mL)とメタノール(18.0 mL)混合溶液に、4M−水酸化ナトリウム水溶液(8.05 mL, 32.2 mmol)を加え、室温下、一晩撹拌した。反応溶液を濃塩酸で中和し、水(40.0 mL)を加えて析出した固体をろ取後、水で洗浄することにより、化合物4(2.79 g, 83.3%)を得た。
MS(ESI)m/z: 313(M+1)+。
[工程c]
化合物4(200 mg, 0.64 mmol)、化合物5(106 mg, 0.641 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(167 μL, 961 μmol)とホスホン酸無水プロパン(T3P)の50%酢酸エチル溶液(377 μL, 0.641 mmol)の混合溶液をマイクロウェーブ照射下160℃で加熱し、30分間撹拌した。更に反応溶液にジイソプロピルエチルアミン(167 μL, 961 μmol)とホスホン酸無水プロパン(T3P)の50%酢酸エチル溶液(377 μL, 641 μmol)を加え、マイクロウェーブ照射下160℃で加熱し、90分間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20.0 mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製後、得られた固体をクロロホルムに溶解し、ヘキサンを加え、析出した固体をろ取後、クロロホルムとヘキサン(4:1)混合溶液で懸濁洗浄することにより、化合物6(125 mg, 44.0%)を得た。
MS(ESI)m/z: 443(M+1)+。
化合物4(200 mg, 0.64 mmol)、化合物5(106 mg, 0.641 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(167 μL, 961 μmol)とホスホン酸無水プロパン(T3P)の50%酢酸エチル溶液(377 μL, 0.641 mmol)の混合溶液をマイクロウェーブ照射下160℃で加熱し、30分間撹拌した。更に反応溶液にジイソプロピルエチルアミン(167 μL, 961 μmol)とホスホン酸無水プロパン(T3P)の50%酢酸エチル溶液(377 μL, 641 μmol)を加え、マイクロウェーブ照射下160℃で加熱し、90分間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20.0 mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製後、得られた固体をクロロホルムに溶解し、ヘキサンを加え、析出した固体をろ取後、クロロホルムとヘキサン(4:1)混合溶液で懸濁洗浄することにより、化合物6(125 mg, 44.0%)を得た。
MS(ESI)m/z: 443(M+1)+。
[工程d]
化合物6(120 mg, 277 μmol)のテトラヒドロフラン(2.40 mL)とメタノール(1.20 mL)混合溶液に4M−水酸化ナトリウム水溶液(208 μL, 0.831 mmol)を加え、室温下、一晩撹拌した後、50℃加熱下、5時間撹拌した。反応溶液に水を加え、pH4になるまで1M−塩酸を加えた。析出した固体をろ取後、水で洗浄することにより、化合物7(118.7 mg, 100%)を得た。
MS(ESI)m/z: 429(M+1)+。
化合物6(120 mg, 277 μmol)のテトラヒドロフラン(2.40 mL)とメタノール(1.20 mL)混合溶液に4M−水酸化ナトリウム水溶液(208 μL, 0.831 mmol)を加え、室温下、一晩撹拌した後、50℃加熱下、5時間撹拌した。反応溶液に水を加え、pH4になるまで1M−塩酸を加えた。析出した固体をろ取後、水で洗浄することにより、化合物7(118.7 mg, 100%)を得た。
MS(ESI)m/z: 429(M+1)+。
実施例2
2−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−3H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸
2−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−3H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸
[工程a]
実施例1の工程bで得られた化合物1(200 mg, 0.64 mmol)、化合物2(106 mg, 0.641 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(167 μL, 961 μmol)とホスホン酸無水プロパン(T3P)の50%酢酸エチル溶液(377 μL, 0.641 mmol)の混合溶液をマイクロウェーブ照射下160℃で加熱し、30分間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20.0 mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(83 mg, 29.3%)を得た。
MS(ESI)m/z: 443(M+1)+。
実施例1の工程bで得られた化合物1(200 mg, 0.64 mmol)、化合物2(106 mg, 0.641 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(167 μL, 961 μmol)とホスホン酸無水プロパン(T3P)の50%酢酸エチル溶液(377 μL, 0.641 mmol)の混合溶液をマイクロウェーブ照射下160℃で加熱し、30分間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20.0 mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(83 mg, 29.3%)を得た。
MS(ESI)m/z: 443(M+1)+。
[工程b]
化合物3(80.0 mg, 180 μmol)のテトラヒドロフラン(1.60 mL)とメタノール(800 μL)混合溶液に4M−水酸化ナトリウム水溶液(136 μL, 542 μmol)を加え、室温下、3時間撹拌した。反応溶液に更に4M−水酸化ナトリウム水溶液(136 μL, 542 μmol)を加え、室温下、一晩撹拌した。反応溶液に1M−塩酸をpH4になるまで加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮することにより、化合物4(69.8 mg, 90.1%)を得た。
MS(ESI)m/z: 429(M+1)+。
化合物3(80.0 mg, 180 μmol)のテトラヒドロフラン(1.60 mL)とメタノール(800 μL)混合溶液に4M−水酸化ナトリウム水溶液(136 μL, 542 μmol)を加え、室温下、3時間撹拌した。反応溶液に更に4M−水酸化ナトリウム水溶液(136 μL, 542 μmol)を加え、室温下、一晩撹拌した。反応溶液に1M−塩酸をpH4になるまで加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮することにより、化合物4(69.8 mg, 90.1%)を得た。
MS(ESI)m/z: 429(M+1)+。
実施例3
2−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸
2−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸
[工程a]
実施例1の工程bで得られた化合物1(150 mg, 0.480 mmol)と化合物2(73.0 mg, 0.4326 mmol)のN−メチルホルムアミド(3.00 mL)溶液に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)(109 mg, 0.556 mmol)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(65.0 mg, 0.480 mmol)を加え、室温下、20時間撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン(228 μL, 1.31 mmol)を加え、更に20時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水層に1N−塩酸を加え、pH6に調整後、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(99.0 mg, 49.2%)を得た。
MS(ESI)m/z: 462(M+1)+。
実施例1の工程bで得られた化合物1(150 mg, 0.480 mmol)と化合物2(73.0 mg, 0.4326 mmol)のN−メチルホルムアミド(3.00 mL)溶液に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)(109 mg, 0.556 mmol)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(65.0 mg, 0.480 mmol)を加え、室温下、20時間撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン(228 μL, 1.31 mmol)を加え、更に20時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水層に1N−塩酸を加え、pH6に調整後、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(99.0 mg, 49.2%)を得た。
MS(ESI)m/z: 462(M+1)+。
[工程b]
化合物3(95.0 mg, 0.206 mmol)のキシレン(3.00 mL)溶液にパラトルエンスルホン酸ピリジニウム(PPTS)(10.0 mg, 0.0412 mmol)を加え、3時間加熱還流した。更に反応溶液にパラトルエンスルホン酸ピリジニウム(PPTS)(20.0 mg, 0.0824 mmol)およびジオキサン(3.00 mL)を加え、41時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(75.0 mg, 82.2%)を得た。
MS(ESI)m/z: 444(M+1)+。
化合物3(95.0 mg, 0.206 mmol)のキシレン(3.00 mL)溶液にパラトルエンスルホン酸ピリジニウム(PPTS)(10.0 mg, 0.0412 mmol)を加え、3時間加熱還流した。更に反応溶液にパラトルエンスルホン酸ピリジニウム(PPTS)(20.0 mg, 0.0824 mmol)およびジオキサン(3.00 mL)を加え、41時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(75.0 mg, 82.2%)を得た。
MS(ESI)m/z: 444(M+1)+。
[工程c]
化合物4(38.0 mg, 0.0857 mmol)のテトラヒドロフラン(2.00 mL)とメタノール(1.00 mL)混合溶液に2N−水酸化ナトリウム水溶液(1.00 mL)を加え、室温下、1時間撹拌した。反応溶液に1N−塩酸を加えpH3〜4に調整後、クロロホルムで抽出した。水層をメタノールとクロロホルム(1:9)混合溶媒、メタノールと酢酸エチル(1:9)混合溶媒で順に抽出した後、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルとヘキサン(1:1)混合溶液で懸濁洗浄することにより、化合物5(25.0 mg, 68.0%)を得た。
MS(ESI)m/z: 430(M+1)+。
化合物4(38.0 mg, 0.0857 mmol)のテトラヒドロフラン(2.00 mL)とメタノール(1.00 mL)混合溶液に2N−水酸化ナトリウム水溶液(1.00 mL)を加え、室温下、1時間撹拌した。反応溶液に1N−塩酸を加えpH3〜4に調整後、クロロホルムで抽出した。水層をメタノールとクロロホルム(1:9)混合溶媒、メタノールと酢酸エチル(1:9)混合溶媒で順に抽出した後、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルとヘキサン(1:1)混合溶液で懸濁洗浄することにより、化合物5(25.0 mg, 68.0%)を得た。
MS(ESI)m/z: 430(M+1)+。
実施例4
2−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ベンゾオキサゾール−7−カルボン酸
2−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ベンゾオキサゾール−7−カルボン酸
[工程a]
実施例1の工程bで得られた化合物1(150 mg, 0.480 mmol)と化合物2(73.0 mg, 0.4326 mmol)のN−メチルホルムアミド(3.00 mL)溶液に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)(109 mg, 0.556 mmol)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(65.0 mg, 0.480 mmol)を加え、室温下、20時間撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン(228 μL, 1.31 mmol)を加え、更に27時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層に1N−塩酸を加え、pH4に調整後、クロロホルムで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(40.0 mg, 19.9%)を得た。
MS(ESI)m/z: 462(M+1)+。
実施例1の工程bで得られた化合物1(150 mg, 0.480 mmol)と化合物2(73.0 mg, 0.4326 mmol)のN−メチルホルムアミド(3.00 mL)溶液に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)(109 mg, 0.556 mmol)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(65.0 mg, 0.480 mmol)を加え、室温下、20時間撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン(228 μL, 1.31 mmol)を加え、更に27時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層に1N−塩酸を加え、pH4に調整後、クロロホルムで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(40.0 mg, 19.9%)を得た。
MS(ESI)m/z: 462(M+1)+。
[工程b]
化合物3(38.0 mg, 82.4 μmol)のキシレン(3.00 mL)とジオキサン(3.00 mL)の混合溶液にパラトルエンスルホン酸ピリジニウム(PPTS)(12.0 mg, 49.4 μmol)を加え、17時間加熱還流した。更に反応溶液にパラトルエンスルホン酸ピリジニウム(PPTS)(12.0 mg, 49.4 μmol)、キシレン(3.00 mL)、ジオキサン(3.00 mL)を加え、8時間撹拌した。その後反応溶液にキシレン(3.00 mL)、ジオキサン(3.00 mL)を追加し、24時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(21.0 mg, 57.5%)を得た。
MS(ESI)m/z: 444(M+1)+。
化合物3(38.0 mg, 82.4 μmol)のキシレン(3.00 mL)とジオキサン(3.00 mL)の混合溶液にパラトルエンスルホン酸ピリジニウム(PPTS)(12.0 mg, 49.4 μmol)を加え、17時間加熱還流した。更に反応溶液にパラトルエンスルホン酸ピリジニウム(PPTS)(12.0 mg, 49.4 μmol)、キシレン(3.00 mL)、ジオキサン(3.00 mL)を加え、8時間撹拌した。その後反応溶液にキシレン(3.00 mL)、ジオキサン(3.00 mL)を追加し、24時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(21.0 mg, 57.5%)を得た。
MS(ESI)m/z: 444(M+1)+。
[工程c]
化合物4(20.0 mg, 45.1 μmol)のテトラヒドロフラン(1.00 mL)とメタノール(1.00 mL)混合溶液に2N−水酸化ナトリウム水溶液(1.00 mL)を加え、室温下、1時間撹拌した。反応溶液に1N−塩酸を加えpH3〜4に調整後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルとヘキサン(1:1)混合溶液で懸濁洗浄することにより、化合物5(13.5 mg, 69.8%)を得た。
MS(ESI)m/z: 430(M+1)+。
化合物4(20.0 mg, 45.1 μmol)のテトラヒドロフラン(1.00 mL)とメタノール(1.00 mL)混合溶液に2N−水酸化ナトリウム水溶液(1.00 mL)を加え、室温下、1時間撹拌した。反応溶液に1N−塩酸を加えpH3〜4に調整後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルとヘキサン(1:1)混合溶液で懸濁洗浄することにより、化合物5(13.5 mg, 69.8%)を得た。
MS(ESI)m/z: 430(M+1)+。
実施例5
2−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ベンゾチアゾール−6−カルボン酸
2−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ベンゾチアゾール−6−カルボン酸
[工程a]
水酸化カリウム(5.20 g , 92.7 mmоl)の水(10.0 mL)溶液に、化合物1(1.00 g, 5.15 mmоl)を加え、3時間加熱還流した。反応溶液を氷冷後、濃塩酸を加え、酸性に調整した。析出した固体をろ取し、水で洗浄することにより、化合物2の塩酸塩(699 mg, 66.1%)を得た。
MS(ESI)m/z: 170(M+1)+。
水酸化カリウム(5.20 g , 92.7 mmоl)の水(10.0 mL)溶液に、化合物1(1.00 g, 5.15 mmоl)を加え、3時間加熱還流した。反応溶液を氷冷後、濃塩酸を加え、酸性に調整した。析出した固体をろ取し、水で洗浄することにより、化合物2の塩酸塩(699 mg, 66.1%)を得た。
MS(ESI)m/z: 170(M+1)+。
[工程b]
化合物2の塩酸塩(600 mg, 2.67 mmоl)のメタノール(12 mL)溶液に濃硫酸(286 mg, 2.67 mmоl)を加え、8時間加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(256 mg, 52.2%)を得た。
MS(ESI)m/z: 365(M+1)+。
化合物2の塩酸塩(600 mg, 2.67 mmоl)のメタノール(12 mL)溶液に濃硫酸(286 mg, 2.67 mmоl)を加え、8時間加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(256 mg, 52.2%)を得た。
MS(ESI)m/z: 365(M+1)+。
[工程c]
化合物3(88.0 mg, 240 μmol)、実施例1の工程bで得られた化合物4(150 mg, 480 μmol)、ジイソプロピルエチルアミン(250 μL, 1.44 mmol)とホスホン酸無水プロパン(T3P)の50%酢酸エチル溶液(565 μL, 961 μmol)の混合溶液をマイクロウェーブ照射下100℃で加熱し、30分間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物5(73.7 mg, 33.4%)を得た。
MS(ESI)m/z: 460(M+1)+。
化合物3(88.0 mg, 240 μmol)、実施例1の工程bで得られた化合物4(150 mg, 480 μmol)、ジイソプロピルエチルアミン(250 μL, 1.44 mmol)とホスホン酸無水プロパン(T3P)の50%酢酸エチル溶液(565 μL, 961 μmol)の混合溶液をマイクロウェーブ照射下100℃で加熱し、30分間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物5(73.7 mg, 33.4%)を得た。
MS(ESI)m/z: 460(M+1)+。
[工程d]
化合物5(70.0 mg, 162 μmol)のテトラヒドロフラン(2.80 mL)とメタノール(1.40 mL)混合溶液に4M−水酸化ナトリウム水溶液(121 μL, 485 μmol)を加え、室温下、3時間撹拌した。反応溶液に更に4M−水酸化ナトリウム水溶液(121 μL, 485 μmol)、メタノール(1.40 mL)を加え、室温下、36時間撹拌した。反応溶液に1M−塩酸をpH4になるまで加えた後、水(10.0 mL)加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮し、残渣をクロロホルムで懸濁洗浄することにより、化合物6(40.7 mg, 56.6%)を得た。
MS(ESI)m/z: 446(M+1)+。
化合物5(70.0 mg, 162 μmol)のテトラヒドロフラン(2.80 mL)とメタノール(1.40 mL)混合溶液に4M−水酸化ナトリウム水溶液(121 μL, 485 μmol)を加え、室温下、3時間撹拌した。反応溶液に更に4M−水酸化ナトリウム水溶液(121 μL, 485 μmol)、メタノール(1.40 mL)を加え、室温下、36時間撹拌した。反応溶液に1M−塩酸をpH4になるまで加えた後、水(10.0 mL)加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮し、残渣をクロロホルムで懸濁洗浄することにより、化合物6(40.7 mg, 56.6%)を得た。
MS(ESI)m/z: 446(M+1)+。
実施例6
{5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−酢酸
{5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−酢酸
[工程a]
実施例1の工程aで得られた化合物1(600 mg, 1.84 mmоl)のメタノール(12.0 mL)溶液にヒドラジン一水和物(716 μL, 14.7 mmоl)を加え、室温下、一晩撹拌した。反応溶液に更にメタノール(12.0 mL)とヒドラジン一水和物(716 μL, 14.7 mmоl)を加え、加熱還流下、9時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、得られた残渣にエタノール(24 mL)とヒドラジン一水和物(716 μL, 14.7 mmоl)を加え、加熱還流下、9時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、ヒドラジン一水和物(715 μL, 14.7 mmоl)を加え、一晩加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣をジイソプロピルエーテルで懸濁洗浄することにより、化合物2(536 mg, 89.3%)を得た。
MS(ESI)m/z: 327(M+1)+。
実施例1の工程aで得られた化合物1(600 mg, 1.84 mmоl)のメタノール(12.0 mL)溶液にヒドラジン一水和物(716 μL, 14.7 mmоl)を加え、室温下、一晩撹拌した。反応溶液に更にメタノール(12.0 mL)とヒドラジン一水和物(716 μL, 14.7 mmоl)を加え、加熱還流下、9時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、得られた残渣にエタノール(24 mL)とヒドラジン一水和物(716 μL, 14.7 mmоl)を加え、加熱還流下、9時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、ヒドラジン一水和物(715 μL, 14.7 mmоl)を加え、一晩加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣をジイソプロピルエーテルで懸濁洗浄することにより、化合物2(536 mg, 89.3%)を得た。
MS(ESI)m/z: 327(M+1)+。
[工程b]
化合物2(150 mg, 460 μmоl)と化合物3(85.0 mg, 460 μmоl)の酢酸エチル(2.00 mL)溶液にトリエチルアミン(182 μL, 1.38 mmоl)とホスホン酸無水プロパン(T3P)の50%酢酸エチル溶液(676 μL, 1.15 mmоl)を加え、3時間加熱還流した。更に反応溶液にホスホン酸無水プロパン(T3P)の50%酢酸エチル溶液(676 μL, 1.15 mmоl)を加え、2時間加熱還流した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(32.5 mg, 14.6%)を得た。
MS(ESI)m/z: 485(M+1)+。
化合物2(150 mg, 460 μmоl)と化合物3(85.0 mg, 460 μmоl)の酢酸エチル(2.00 mL)溶液にトリエチルアミン(182 μL, 1.38 mmоl)とホスホン酸無水プロパン(T3P)の50%酢酸エチル溶液(676 μL, 1.15 mmоl)を加え、3時間加熱還流した。更に反応溶液にホスホン酸無水プロパン(T3P)の50%酢酸エチル溶液(676 μL, 1.15 mmоl)を加え、2時間加熱還流した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(32.5 mg, 14.6%)を得た。
MS(ESI)m/z: 485(M+1)+。
[工程c] 化合物4(40.0 mg, 89.8 μmol)のテトラヒドロフラン(800 μL)とメタノール(400 μL)混合溶液に4M−水酸化ナトリウム水溶液(67.2 μL, 269 μmol)を加え、室温下、一晩撹拌した。反応溶液に1M−塩酸をpH4になるまで加え、水(10.0 mL)を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮することにより、化合物5(30.2 mg, 85.5%)を得た。
MS(ESI)m/z: 395(M+1)+。
MS(ESI)m/z: 395(M+1)+。
実施例7
1−メチル−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸
1−メチル−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸
[工程a]
参考例65の工程bで得られた化合物1(177 mg, 447 μmol)と参考例1の工程bで得られた化合物2(100 mg, 373 μmol)のジオキサン(1.80 mL)と水(0.20 mL)混合溶媒にリン酸三カリウム(238 mg, 1.12 mmol)とビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(13 mg, 18.6 μmol)を加え、窒素雰囲気下、100℃加熱下、2時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルと活性炭とNH−シリカゲル(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. CHROMATOREX)を加え、室温下、15分撹拌した。反応溶液をセライトでろ過し、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(155 mg, 91.1%)を得た。
MS(ESI)m/z: 457(M+1)+。
参考例65の工程bで得られた化合物1(177 mg, 447 μmol)と参考例1の工程bで得られた化合物2(100 mg, 373 μmol)のジオキサン(1.80 mL)と水(0.20 mL)混合溶媒にリン酸三カリウム(238 mg, 1.12 mmol)とビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(13 mg, 18.6 μmol)を加え、窒素雰囲気下、100℃加熱下、2時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルと活性炭とNH−シリカゲル(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. CHROMATOREX)を加え、室温下、15分撹拌した。反応溶液をセライトでろ過し、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(155 mg, 91.1%)を得た。
MS(ESI)m/z: 457(M+1)+。
[工程b]
化合物3(150 mg, 328 μmol)のテトラヒドロフラン(4.00 mL)とメタノール(2.00 mL)の混合溶液に、2M−水酸化ナトリウム水溶液(2.00 mL)を加え、室温下、5時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、水とクロロホルムを加え、1M−塩酸でpH4に調整し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルとヘキサンの混合溶液で懸濁洗浄することにより、化合物4(107 mg, 73.8%)を得た。
MS(ESI)m/z: 443(M+1)+。
化合物3(150 mg, 328 μmol)のテトラヒドロフラン(4.00 mL)とメタノール(2.00 mL)の混合溶液に、2M−水酸化ナトリウム水溶液(2.00 mL)を加え、室温下、5時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、水とクロロホルムを加え、1M−塩酸でpH4に調整し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルとヘキサンの混合溶液で懸濁洗浄することにより、化合物4(107 mg, 73.8%)を得た。
MS(ESI)m/z: 443(M+1)+。
実施例8
5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸
5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸
[工程a]
参考例65の工程bで得られた化合物1(267 mg, 677 μmol)と参考例2の工程aで得られた化合物2(200 mg, 564 mmol)のジオキサン(2.50 mL)と水(280 μL)の混合溶媒にリン酸三カリウム(359 mg, 1.69 mmol)とビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(20 mg, 28.2 μmol)を加え、窒素雰囲気下、100℃加熱下、5時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、酢酸エチルと水を加えた。析出した固体をろ取後、水、酢酸エチルで洗浄することにより、化合物3(53.0 mg, 21.3%)を得た。
MS(ESI)m/z: 429(M+1)+。
参考例65の工程bで得られた化合物1(267 mg, 677 μmol)と参考例2の工程aで得られた化合物2(200 mg, 564 mmol)のジオキサン(2.50 mL)と水(280 μL)の混合溶媒にリン酸三カリウム(359 mg, 1.69 mmol)とビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(20 mg, 28.2 μmol)を加え、窒素雰囲気下、100℃加熱下、5時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、酢酸エチルと水を加えた。析出した固体をろ取後、水、酢酸エチルで洗浄することにより、化合物3(53.0 mg, 21.3%)を得た。
MS(ESI)m/z: 429(M+1)+。
実施例9
6−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸
6−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸
[工程a]
参考例65の工程bで得られた化合物1(210 mg, 533 μmol)のジオキサン(4.00 mL)と水(500 μL)混合溶液に炭酸カリウム(170 mg, 1.23 mmol)、化合物2(CAS No. 944896−42−8, 100 mg, 415 μmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(30 mg, 42.3 μmol)を加え、窒素雰囲気中、マイクロウェーブ照射下150℃で加熱し、1時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、1M−塩酸(3.5 mL)を加え、テトラヒドロフランと酢酸エチルの混合溶液(1:1)で抽出した。水層を更にテトラヒドロフランとクロロホルムの混合溶液(1:1)で抽出後、有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をカチオン交換樹脂カラム(Waters, PoraPakTM, RxnCX)で固相抽出精製後、得られた固体を酢酸エチル(2.00 mL)で懸濁洗浄することにより、化合物3(70.0 mg, 39.4%)を得た。
MS(ESI)m/z: 429(M+1)+。
参考例65の工程bで得られた化合物1(210 mg, 533 μmol)のジオキサン(4.00 mL)と水(500 μL)混合溶液に炭酸カリウム(170 mg, 1.23 mmol)、化合物2(CAS No. 944896−42−8, 100 mg, 415 μmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(30 mg, 42.3 μmol)を加え、窒素雰囲気中、マイクロウェーブ照射下150℃で加熱し、1時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、1M−塩酸(3.5 mL)を加え、テトラヒドロフランと酢酸エチルの混合溶液(1:1)で抽出した。水層を更にテトラヒドロフランとクロロホルムの混合溶液(1:1)で抽出後、有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をカチオン交換樹脂カラム(Waters, PoraPakTM, RxnCX)で固相抽出精製後、得られた固体を酢酸エチル(2.00 mL)で懸濁洗浄することにより、化合物3(70.0 mg, 39.4%)を得た。
MS(ESI)m/z: 429(M+1)+。
実施例10
3−{3−シアノ−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−プロピオン酸
3−{3−シアノ−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−プロピオン酸
[工程a]
化合物1(2.00 g, 9.95 mmol)のアセトニトリル溶液(40.0 mL)にN−ヨードスクシンイミド(2.35g, 10.4 mmol)を加え、室温下一晩撹拌した後、65℃加熱下、8時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、0.5N−塩酸水溶液(20 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をジメチルホルムアミド(25.0 mL)に溶解し、炭酸カリウム(4.13 g, 29.9 mmol)とヨウ化メチル(3.53 g, 24.9 mmol)を加え、室温下、7.5時間撹拌した。反応溶液に0.5N−塩酸水溶液(60 mL)を氷冷下加え、生成した固体をろ取後、水で洗浄した。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(2.08 mg, 61.5%)を得た。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 3.94(3H, s)、 7.93(1H, d, J=2.1Hz)、 8.15(1H, d, J=2.1Hz)、 10.2(1H, s)。
化合物1(2.00 g, 9.95 mmol)のアセトニトリル溶液(40.0 mL)にN−ヨードスクシンイミド(2.35g, 10.4 mmol)を加え、室温下一晩撹拌した後、65℃加熱下、8時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、0.5N−塩酸水溶液(20 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をジメチルホルムアミド(25.0 mL)に溶解し、炭酸カリウム(4.13 g, 29.9 mmol)とヨウ化メチル(3.53 g, 24.9 mmol)を加え、室温下、7.5時間撹拌した。反応溶液に0.5N−塩酸水溶液(60 mL)を氷冷下加え、生成した固体をろ取後、水で洗浄した。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(2.08 mg, 61.5%)を得た。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 3.94(3H, s)、 7.93(1H, d, J=2.1Hz)、 8.15(1H, d, J=2.1Hz)、 10.2(1H, s)。
[工程b]
ジエチルホスホノ酢酸tert−ブチル(450 mg, 1.78 mmol)のテトラヒドロフラン(10.0 mL)溶液に氷冷下、水素化ナトリウム(60重量%,65.0 mg, 1.63 mmol)を加え、30分間撹拌した。反応溶液に化合物3(435 mg, 1.28 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(3.00 mL)を加え、氷冷下、1時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(630 mg, 100%)を得た。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 1.53(9H, s)、3.78(3H, s)、6.38(1H, d, J=16.4Hz)、7.63(1H, d, J=2.1Hz)、7.72(1H, d,J=15.9Hz)、7.89(1H, d, J=2.6Hz)。
ジエチルホスホノ酢酸tert−ブチル(450 mg, 1.78 mmol)のテトラヒドロフラン(10.0 mL)溶液に氷冷下、水素化ナトリウム(60重量%,65.0 mg, 1.63 mmol)を加え、30分間撹拌した。反応溶液に化合物3(435 mg, 1.28 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(3.00 mL)を加え、氷冷下、1時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(630 mg, 100%)を得た。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 1.53(9H, s)、3.78(3H, s)、6.38(1H, d, J=16.4Hz)、7.63(1H, d, J=2.1Hz)、7.72(1H, d,J=15.9Hz)、7.89(1H, d, J=2.6Hz)。
[工程c]
化合物4(630 mg, 1.28 mmol)のN−メチルピロリドン(10.0 mL)溶液にシアン化銅(460 mg, 5.14 mmol)を加え、125℃加熱下、一晩撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、水と酢酸エチルを加え、セライトろ過を実施し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物5(190 mg, 43.8%)を得た。
MS(ESI)m/z: 338, 340(M+1)+。
化合物4(630 mg, 1.28 mmol)のN−メチルピロリドン(10.0 mL)溶液にシアン化銅(460 mg, 5.14 mmol)を加え、125℃加熱下、一晩撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、水と酢酸エチルを加え、セライトろ過を実施し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物5(190 mg, 43.8%)を得た。
MS(ESI)m/z: 338, 340(M+1)+。
[工程d]
化合物5(60.0 mg, 177 μmol)と塩化コバルト(II)(5.00 mg, 38.5 μmol)のテトラヒドロフラン(2.00 mL)−メタノール(2.00 mL)混合溶液に、−10℃冷却下、水素化ホウ素ナトリウム(13.00 mg, 344 μmol)を加え、45分間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をジオキサン(3.50 mL)に溶解し、水(600 μL)、炭酸カリウム(70.0 mg, 507 μmol)、参考例65の工程bで得られた化合物7(100 mg, 254 μmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(12.0 mg, 16.9 μmol)を加え、窒素雰囲気中、95℃加熱下、6時間撹拌した。反応溶液にビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(18 mg, 25.4 μmol)を加え、窒素雰囲気中、95℃加熱下、3.5時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物8(25.0 mg, 26.8%)を得た。
MS(ESI)m/z: 528(M+1)+。
化合物5(60.0 mg, 177 μmol)と塩化コバルト(II)(5.00 mg, 38.5 μmol)のテトラヒドロフラン(2.00 mL)−メタノール(2.00 mL)混合溶液に、−10℃冷却下、水素化ホウ素ナトリウム(13.00 mg, 344 μmol)を加え、45分間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をジオキサン(3.50 mL)に溶解し、水(600 μL)、炭酸カリウム(70.0 mg, 507 μmol)、参考例65の工程bで得られた化合物7(100 mg, 254 μmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(12.0 mg, 16.9 μmol)を加え、窒素雰囲気中、95℃加熱下、6時間撹拌した。反応溶液にビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(18 mg, 25.4 μmol)を加え、窒素雰囲気中、95℃加熱下、3.5時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物8(25.0 mg, 26.8%)を得た。
MS(ESI)m/z: 528(M+1)+。
[工程e]
化合物8(35 mg, 66.4 μmol)のジクロロメタン(2.50 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(0.50 mL)を加え、室温下、4.5時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣をカチオン交換樹脂カラム(Waters, PoraPakTM, RxnCX)で固相抽出精製後、得られた固体をジイソプロピルエーテル(1.50 mL)−ヘキサン(1.50 mL)混合溶液で懸濁洗浄することにより、化合物9(10.0 mg, 32.1%)を得た。
MS(ESI)m/z: 472(M+1)+。
化合物8(35 mg, 66.4 μmol)のジクロロメタン(2.50 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(0.50 mL)を加え、室温下、4.5時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣をカチオン交換樹脂カラム(Waters, PoraPakTM, RxnCX)で固相抽出精製後、得られた固体をジイソプロピルエーテル(1.50 mL)−ヘキサン(1.50 mL)混合溶液で懸濁洗浄することにより、化合物9(10.0 mg, 32.1%)を得た。
MS(ESI)m/z: 472(M+1)+。
実施例11
3−{2−クロロ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピオン酸
3−{2−クロロ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピオン酸
[工程a]
ジエチルホスホノ酢酸tert−ブチル(3.00 mL, 12.8 mmol)のテトラヒドロフラン(20.0 mL)溶液に氷冷下、水素化ナトリウム(60重量%,474 mg, 11.8 mmol)を加えた後、化合物1(2.00 g, 9.11 mmol)を加え、氷冷下、2時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(50.0 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(2.78 g, 95.9%)を得た。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 1.49(9H, s)、 6.74(1H, d, J=15.9Hz)、 7.50(1H, d, J=8.2Hz)、 7.62(1H, dd, J=2.6, 8.7Hz)、 7.74(1H, d, J=15.9Hz)、8.18(1H, d, J=2.6Hz)。
ジエチルホスホノ酢酸tert−ブチル(3.00 mL, 12.8 mmol)のテトラヒドロフラン(20.0 mL)溶液に氷冷下、水素化ナトリウム(60重量%,474 mg, 11.8 mmol)を加えた後、化合物1(2.00 g, 9.11 mmol)を加え、氷冷下、2時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(50.0 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(2.78 g, 95.9%)を得た。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 1.49(9H, s)、 6.74(1H, d, J=15.9Hz)、 7.50(1H, d, J=8.2Hz)、 7.62(1H, dd, J=2.6, 8.7Hz)、 7.74(1H, d, J=15.9Hz)、8.18(1H, d, J=2.6Hz)。
[工程b]
化合物2(1.75 g, 5.51 mmol)と塩化コバルト(II)(143 mg, 1.10 mmol)のテトラヒドロフラン(17.5 mL)とメタノール(17.5 mL)の混合溶液に、−10℃冷却下、水素化ホウ素ナトリウム(417 mg, 11.0 mmol)を少しずつ加え、2時間撹拌した。反応溶液に更に塩化コバルト(II)(143 mg, 1.10 mmol)を加えた後、水素化ホウ素ナトリウム(417 mg, 11.0 mmol)を少しずつ加え、−10℃冷却下、2時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(70.0 mL)を加え、室温まで昇温し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮することにより、固体(1.64 g)を得た。得られた固体(300 mg)をジオキサン(2.70 mL)に溶解し、水(300 μL)、リン酸三カリウム(569 mg, 2.68 mmol)、参考例66の工程bで得られた化合物4(353 mg, 894 μmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(31.6 mg, 44.7 μmol)を加え、窒素雰囲気中、100℃加熱下、2時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテル(9.00 mL)とヘキサン(27.0 mL)の混合溶液で懸濁洗浄後、ジイソプロピルエーテル(5.00 mL)とヘキサン(15.0 mL)の混合溶液で洗浄することにより、化合物5(44.5 mg)を得た。また、得られたろ液を逆相HPLCを用い精製することにより、化合物5(207 mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 508, 510(M+1)+。
化合物2(1.75 g, 5.51 mmol)と塩化コバルト(II)(143 mg, 1.10 mmol)のテトラヒドロフラン(17.5 mL)とメタノール(17.5 mL)の混合溶液に、−10℃冷却下、水素化ホウ素ナトリウム(417 mg, 11.0 mmol)を少しずつ加え、2時間撹拌した。反応溶液に更に塩化コバルト(II)(143 mg, 1.10 mmol)を加えた後、水素化ホウ素ナトリウム(417 mg, 11.0 mmol)を少しずつ加え、−10℃冷却下、2時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(70.0 mL)を加え、室温まで昇温し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮することにより、固体(1.64 g)を得た。得られた固体(300 mg)をジオキサン(2.70 mL)に溶解し、水(300 μL)、リン酸三カリウム(569 mg, 2.68 mmol)、参考例66の工程bで得られた化合物4(353 mg, 894 μmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(31.6 mg, 44.7 μmol)を加え、窒素雰囲気中、100℃加熱下、2時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテル(9.00 mL)とヘキサン(27.0 mL)の混合溶液で懸濁洗浄後、ジイソプロピルエーテル(5.00 mL)とヘキサン(15.0 mL)の混合溶液で洗浄することにより、化合物5(44.5 mg)を得た。また、得られたろ液を逆相HPLCを用い精製することにより、化合物5(207 mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 508, 510(M+1)+。
[工程c]
化合物5(200 mg, 394 μmol)のジクロロメタン(2.00 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1.00 mL)を加え、室温下、一晩撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣をカチオン交換樹脂カラム(Waters, PoraPakTM, RxnCX)で固相抽出精製後、得られた精製物をテトラヒドロフラン(2.00 mL)とメタノール(2.00 mL)に溶解後、4M−水酸化ナトリウム水溶液(500 μL)を加え、室温下、一晩撹拌した。反応溶液に1M−塩酸(2.00 mL)加えて中和した後、水(20.0 mL)を加えた。析出した固体をろ取後、水で洗浄することにより、化合物6(151 mg, 85.0%)を得た。
MS(ESI)m/z: 452, 454(M+1)+。
化合物5(200 mg, 394 μmol)のジクロロメタン(2.00 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1.00 mL)を加え、室温下、一晩撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣をカチオン交換樹脂カラム(Waters, PoraPakTM, RxnCX)で固相抽出精製後、得られた精製物をテトラヒドロフラン(2.00 mL)とメタノール(2.00 mL)に溶解後、4M−水酸化ナトリウム水溶液(500 μL)を加え、室温下、一晩撹拌した。反応溶液に1M−塩酸(2.00 mL)加えて中和した後、水(20.0 mL)を加えた。析出した固体をろ取後、水で洗浄することにより、化合物6(151 mg, 85.0%)を得た。
MS(ESI)m/z: 452, 454(M+1)+。
実施例12
3−{3−シアノ−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸
3−{3−シアノ−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸
[工程a]
参考例45で得られた化合物1(100 mg, 308 μmol)のトルエン(3.00 mL)溶液に、水(500 μL)、炭酸カリウム(130 mg, 941 μmol)、参考例65の工程bで得られた化合物2(170 mg, 431 μmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(22.0 mg, 31.1 μmol)を加え、窒素雰囲気中、マイクロウェーブ照射下135℃で加熱し、1時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(140 mg, 89.0%)を得た。
MS(ESI)m/z: 512(M+1)+。
参考例45で得られた化合物1(100 mg, 308 μmol)のトルエン(3.00 mL)溶液に、水(500 μL)、炭酸カリウム(130 mg, 941 μmol)、参考例65の工程bで得られた化合物2(170 mg, 431 μmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(22.0 mg, 31.1 μmol)を加え、窒素雰囲気中、マイクロウェーブ照射下135℃で加熱し、1時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(140 mg, 89.0%)を得た。
MS(ESI)m/z: 512(M+1)+。
[工程b]
化合物3(70.0 mg, 137 μmol)のエタノール(4.00 mL)溶液に、パラジウム/炭素(10重量%, 100 mg)を加え、水素雰囲気中、室温下、32時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過後、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(50.0 mg, 71.9%)を得た。
MS(ESI)m/z: 514(M+1)+。
化合物3(70.0 mg, 137 μmol)のエタノール(4.00 mL)溶液に、パラジウム/炭素(10重量%, 100 mg)を加え、水素雰囲気中、室温下、32時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過後、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(50.0 mg, 71.9%)を得た。
MS(ESI)m/z: 514(M+1)+。
[工程c]
化合物4(48.0 mg, 93.0 μmol)のテトラヒドロフラン(2.00 mL)、メタノール(1.00 mL)の混合溶液に、2M−水酸化ナトリウム水溶液(1.00 mL)を加え、室温下、一晩撹拌した。反応溶液に、氷冷下、0.5M−塩酸(4.50 mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物5(46.0 mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 486(M+1)+。
化合物4(48.0 mg, 93.0 μmol)のテトラヒドロフラン(2.00 mL)、メタノール(1.00 mL)の混合溶液に、2M−水酸化ナトリウム水溶液(1.00 mL)を加え、室温下、一晩撹拌した。反応溶液に、氷冷下、0.5M−塩酸(4.50 mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物5(46.0 mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 486(M+1)+。
実施例13
2−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸
2−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸
[工程a]
参考例11で得られた化合物2(170 mg, 596 μmol)のジオキサン(6.00 mL)溶液に、水(1.00 mL)、炭酸カリウム(245 mg, 1.78 mmol)、参考例65の工程bで得られた化合物1(280 mg, 710 μmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(40.0 mg, 56.5 μmol)を加え、窒素雰囲気中、90℃加熱下、6時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、0.2M−塩酸(5.00 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(280 mg, 99.4%)を得た。
MS(ESI)m/z: 473(M+1)+。
参考例11で得られた化合物2(170 mg, 596 μmol)のジオキサン(6.00 mL)溶液に、水(1.00 mL)、炭酸カリウム(245 mg, 1.78 mmol)、参考例65の工程bで得られた化合物1(280 mg, 710 μmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(40.0 mg, 56.5 μmol)を加え、窒素雰囲気中、90℃加熱下、6時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、0.2M−塩酸(5.00 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(280 mg, 99.4%)を得た。
MS(ESI)m/z: 473(M+1)+。
[工程b]
化合物3(275 mg, 585 μmol)のテトラヒドロフラン(3.00 mL)、メタノール(1.50 mL)の混合溶液に、2M−水酸化ナトリウム水溶液(1.50 mL)を加え、室温下、2.5時間撹拌した。反応溶液に、氷冷下、0.5M−塩酸(6.50 mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(220 mg, 82.0%)を得た。
MS(ESI)m/z: 459(M+1)+。
化合物3(275 mg, 585 μmol)のテトラヒドロフラン(3.00 mL)、メタノール(1.50 mL)の混合溶液に、2M−水酸化ナトリウム水溶液(1.50 mL)を加え、室温下、2.5時間撹拌した。反応溶液に、氷冷下、0.5M−塩酸(6.50 mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(220 mg, 82.0%)を得た。
MS(ESI)m/z: 459(M+1)+。
実施例14
(1S,2S)−2−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸
(1R,2R)−2−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸
(1S,2S)−2−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸
(1R,2R)−2−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸
[工程a]
実施例13の工程bで得られた化合物1(160 mg)をキラルHPLC(CHIRAL PAK IA,30×250, テトラヒドロフラン:イソプロピルアルコール:酢酸 = 5:95:0.1, 15 mL/分)を用いて、キラル分割することにより、化合物1a(80.0 mg,99.9%ee)および化合物1b(79.0 mg, 99.8%ee)を得た。
MS(ESI)m/z: 459(M+1)+。
MS(ESI)m/z: 459(M+1)+。
実施例13の工程bで得られた化合物1(160 mg)をキラルHPLC(CHIRAL PAK IA,30×250, テトラヒドロフラン:イソプロピルアルコール:酢酸 = 5:95:0.1, 15 mL/分)を用いて、キラル分割することにより、化合物1a(80.0 mg,99.9%ee)および化合物1b(79.0 mg, 99.8%ee)を得た。
MS(ESI)m/z: 459(M+1)+。
MS(ESI)m/z: 459(M+1)+。
実施例15
(トランス)−2−[5−メトキシ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−シクロプロパンカルボン酸
(トランス)−2−[5−メトキシ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−シクロプロパンカルボン酸
[工程a]
参考例17の工程bで得られた化合物2(110 mg, 430 μmol)のトルエン(4.50 mL)溶液に、水(500 μL)、炭酸カリウム(180 mg, 1.30 mmol)、参考例65の工程bで得られた化合物1(220 mg, 558 μmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(30.0 mg, 42.4 μmol)を加え、窒素雰囲気中、マイクロウェーブ照射下130℃で加熱し、30分間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(200 mg, 95.5%)を得た。
MS(ESI)m/z: 488(M+1)+。
参考例17の工程bで得られた化合物2(110 mg, 430 μmol)のトルエン(4.50 mL)溶液に、水(500 μL)、炭酸カリウム(180 mg, 1.30 mmol)、参考例65の工程bで得られた化合物1(220 mg, 558 μmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(30.0 mg, 42.4 μmol)を加え、窒素雰囲気中、マイクロウェーブ照射下130℃で加熱し、30分間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(200 mg, 95.5%)を得た。
MS(ESI)m/z: 488(M+1)+。
[工程b]
化合物3(195 mg, 400 μmol)のテトラヒドロフラン(4.00 mL)、メタノール(2.00 mL)の混合溶液に、2M−水酸化ナトリウム水溶液(2.00 mL)を加え、室温下、4時間撹拌した。反応溶液に、氷冷下、0.5M−塩酸(9.00 mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(170 mg, 92.5%)を得た。
MS(ESI)m/z: 460(M+1)+。
化合物3(195 mg, 400 μmol)のテトラヒドロフラン(4.00 mL)、メタノール(2.00 mL)の混合溶液に、2M−水酸化ナトリウム水溶液(2.00 mL)を加え、室温下、4時間撹拌した。反応溶液に、氷冷下、0.5M−塩酸(9.00 mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(170 mg, 92.5%)を得た。
MS(ESI)m/z: 460(M+1)+。
実施例16
(1S,2S)−2−[5−メトキシ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−シクロプロパンカルボン酸
(1R,2R)−2−[5−メトキシ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−シクロプロパンカルボン酸
(1S,2S)−2−[5−メトキシ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−シクロプロパンカルボン酸
(1R,2R)−2−[5−メトキシ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−シクロプロパンカルボン酸
[工程a]
実施例15の工程bで得られた化合物1(110 mg)をキラルHPLC(CHIRAL PAK IA,30×250, ヘキサン:テトラヒドロフラン:イソプロピルアルコール:酢酸 = 70:15:15:0.5, 20 mL/分)を用いて、キラル分割することにより、化合物1a(42.0 mg, 99.3%ee)および化合物1b(47.0 mg, 92.8%ee)を得た。
MS(ESI)m/z: 460(M+1)+。
MS(ESI)m/z: 460(M+1)+。
実施例15の工程bで得られた化合物1(110 mg)をキラルHPLC(CHIRAL PAK IA,30×250, ヘキサン:テトラヒドロフラン:イソプロピルアルコール:酢酸 = 70:15:15:0.5, 20 mL/分)を用いて、キラル分割することにより、化合物1a(42.0 mg, 99.3%ee)および化合物1b(47.0 mg, 92.8%ee)を得た。
MS(ESI)m/z: 460(M+1)+。
MS(ESI)m/z: 460(M+1)+。
実施例17
(1S,2S)−2−{3−メトキシ−6−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−シクロプロパンカルボン酸
(1R,2R)−2−{3−メトキシ−6−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−シクロプロパンカルボン酸
(1S,2S)−2−{3−メトキシ−6−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−シクロプロパンカルボン酸
(1R,2R)−2−{3−メトキシ−6−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−シクロプロパンカルボン酸
[工程a]
参考例18の工程aで得られた化合物2(95.0 mg, 335 μmol)のトルエン(3.50 mL)溶液に、水(500 μL)、炭酸カリウム(140 mg, 1.01 mmol)、参考例66の工程bで得られた化合物1(185 mg, 468 μmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(25.0 mg, 35.3 μmol)を加え、窒素雰囲気中、マイクロウェーブ照射下130℃で加熱し、30分間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(200 mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 517(M+1)+。
参考例18の工程aで得られた化合物2(95.0 mg, 335 μmol)のトルエン(3.50 mL)溶液に、水(500 μL)、炭酸カリウム(140 mg, 1.01 mmol)、参考例66の工程bで得られた化合物1(185 mg, 468 μmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(25.0 mg, 35.3 μmol)を加え、窒素雰囲気中、マイクロウェーブ照射下130℃で加熱し、30分間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(200 mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 517(M+1)+。
[工程b]
化合物3(190 mg)をキラルHPLC(CHIRAL PAK IF,30×250, ヘキサン:エタノール:テトラヒドロフラン:ジエチルアミン = 85:5:10:0.1, 20 mL/分)を用いて、キラル分割することにより、化合物3a(75 mg, 99.9%ee)および化合物3b(72.0 mg, 99.8%ee)を得た。
MS(ESI)m/z: 517(M+1)+。
MS(ESI)m/z: 517(M+1)+。
化合物3(190 mg)をキラルHPLC(CHIRAL PAK IF,30×250, ヘキサン:エタノール:テトラヒドロフラン:ジエチルアミン = 85:5:10:0.1, 20 mL/分)を用いて、キラル分割することにより、化合物3a(75 mg, 99.9%ee)および化合物3b(72.0 mg, 99.8%ee)を得た。
MS(ESI)m/z: 517(M+1)+。
MS(ESI)m/z: 517(M+1)+。
[工程c]
化合物3a(74.0 mg, 143 μmol)のジクロロメタン(3.00 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(600 μL)を加え、室温下、5.5時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチル(6.00mL)で希釈後、2M−塩酸の酢酸エチル溶液(150 μL)を加え、再度濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁後、濃縮し、メタノールに溶解後、濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテル(6.00 mL)で懸濁洗浄することにより、化合物4a(65.0mg, 91.6%)を塩酸塩として得た。
MS(ESI)m/z: 461(M+1)+。
化合物3a(74.0 mg, 143 μmol)のジクロロメタン(3.00 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(600 μL)を加え、室温下、5.5時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチル(6.00mL)で希釈後、2M−塩酸の酢酸エチル溶液(150 μL)を加え、再度濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁後、濃縮し、メタノールに溶解後、濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテル(6.00 mL)で懸濁洗浄することにより、化合物4a(65.0mg, 91.6%)を塩酸塩として得た。
MS(ESI)m/z: 461(M+1)+。
[工程d]
化合物3b(72.0 mg, 139 μmol)のジクロロメタン(3.00 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(600 μL)を加え、室温下、3.5時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチル(6.00mL)で希釈後、2M−塩酸の酢酸エチル溶液(150 μL)を加え、再度濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁後、濃縮し、メタノールに溶解後、濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテル(6.00 mL)で懸濁洗浄することにより、化合物4b(65.0mg, 94.2%)を塩酸塩として得た。
MS(ESI)m/z: 461(M+1)+。
化合物3b(72.0 mg, 139 μmol)のジクロロメタン(3.00 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(600 μL)を加え、室温下、3.5時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチル(6.00mL)で希釈後、2M−塩酸の酢酸エチル溶液(150 μL)を加え、再度濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁後、濃縮し、メタノールに溶解後、濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテル(6.00 mL)で懸濁洗浄することにより、化合物4b(65.0mg, 94.2%)を塩酸塩として得た。
MS(ESI)m/z: 461(M+1)+。
実施例18
(1S,2S)−2−[5−クロロ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−シクロプロパンカルボン酸
(1R,2R)−2−[5−クロロ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−シクロプロパンカルボン酸
(1S,2S)−2−[5−クロロ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−シクロプロパンカルボン酸
(1R,2R)−2−[5−クロロ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−シクロプロパンカルボン酸
[工程a]
参考例12の工程bで得られた化合物2(270 mg, 937 μmol)のジオキサン(10.0 mL)と水(2.50 mL)の混合溶液に、炭酸カリウム(389 mg, 2.81 mmol)、参考例65の工程bで得られた化合物1(443 mg, 1.12 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(54.0 mg, 46.7 μmol)を加え、窒素雰囲気中、100℃加熱下、4時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、水とクロロホルムを加え、セライトろ過した。得られたろ液をクロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた精製物を酢酸エチル(10.0 mL)に溶解後、SHシリカ(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD)(50.0 mg)を加え、1時間撹拌後、セライトろ過した。得られたろ液を減圧濃縮後、酢酸エチルに溶解し、SHシリカ(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD)(50.0 mg)を加え、一晩撹拌し、セライトろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサンで懸濁洗浄することにより、化合物3(423 mg, 86.8%)を得た。
MS(ESI)m/z: 520(M+1)+。
参考例12の工程bで得られた化合物2(270 mg, 937 μmol)のジオキサン(10.0 mL)と水(2.50 mL)の混合溶液に、炭酸カリウム(389 mg, 2.81 mmol)、参考例65の工程bで得られた化合物1(443 mg, 1.12 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(54.0 mg, 46.7 μmol)を加え、窒素雰囲気中、100℃加熱下、4時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、水とクロロホルムを加え、セライトろ過した。得られたろ液をクロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた精製物を酢酸エチル(10.0 mL)に溶解後、SHシリカ(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD)(50.0 mg)を加え、1時間撹拌後、セライトろ過した。得られたろ液を減圧濃縮後、酢酸エチルに溶解し、SHシリカ(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD)(50.0 mg)を加え、一晩撹拌し、セライトろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサンで懸濁洗浄することにより、化合物3(423 mg, 86.8%)を得た。
MS(ESI)m/z: 520(M+1)+。
[工程b]
化合物3(400 mg)をキラルHPLC(CHIRAL PAK IA,30×250, ヘキサン:イソプロピルアルコール:ジエチルアミン = 80:20:0.1, 20 mL/分)を用いて、キラル分割することにより、化合物3a(182 mg, 99.9%ee)および化合物3b(183 mg, 99.4%ee)を得た。
MS(ESI)m/z: 520(M+1)+。
MS(ESI)m/z: 520(M+1)+。
化合物3(400 mg)をキラルHPLC(CHIRAL PAK IA,30×250, ヘキサン:イソプロピルアルコール:ジエチルアミン = 80:20:0.1, 20 mL/分)を用いて、キラル分割することにより、化合物3a(182 mg, 99.9%ee)および化合物3b(183 mg, 99.4%ee)を得た。
MS(ESI)m/z: 520(M+1)+。
MS(ESI)m/z: 520(M+1)+。
[工程c]
化合物3a(182 mg, 352 μmol)のジクロロメタン(4.00 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(500 μL)を加え、室温下、2時間撹拌した。反応溶液に更にトリフルオロ酢酸(500 μL)を加え、室温下、一晩撹拌した。反応溶液をカチオン交換樹脂カラム(Waters, PoraPakTM, RxnCX)で固相抽出精製後、ヘキサンで懸濁洗浄することにより、化合物4a(98.6 mg, 60.8%, 99.9%ee)を得た。
MS(ESI)m/z: 464(M+1)+。
化合物3a(182 mg, 352 μmol)のジクロロメタン(4.00 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(500 μL)を加え、室温下、2時間撹拌した。反応溶液に更にトリフルオロ酢酸(500 μL)を加え、室温下、一晩撹拌した。反応溶液をカチオン交換樹脂カラム(Waters, PoraPakTM, RxnCX)で固相抽出精製後、ヘキサンで懸濁洗浄することにより、化合物4a(98.6 mg, 60.8%, 99.9%ee)を得た。
MS(ESI)m/z: 464(M+1)+。
[工程d]
化合物3b(183 mg, 352 μmol)のジクロロメタン(4.00 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.00 L)を加え、室温下、一晩撹拌した。反応溶液をカチオン交換樹脂カラム(Waters, PoraPakTM, RxnCX)で固相抽出精製後、ヘキサンで懸濁洗浄することにより、化合物4b(154 mg, 94.3%, 99.6%ee)を得た。
MS(ESI)m/z: 464(M+1)+。
化合物3b(183 mg, 352 μmol)のジクロロメタン(4.00 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.00 L)を加え、室温下、一晩撹拌した。反応溶液をカチオン交換樹脂カラム(Waters, PoraPakTM, RxnCX)で固相抽出精製後、ヘキサンで懸濁洗浄することにより、化合物4b(154 mg, 94.3%, 99.6%ee)を得た。
MS(ESI)m/z: 464(M+1)+。
実施例19
(1S,2S)−2−[5−エトキシ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−シクロプロパンカルボン酸
(1S,2S)−2−[5−エトキシ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−シクロプロパンカルボン酸
[工程a]
参考例65の工程bで得られた化合物1(298 mg, 756 μmol)、参考例20の工程bで得られた化合物2(170 mg, 632 μmol)のトルエン(1.80 mL)溶液に、水(200 μL)、リン酸三カリウム(401 mg, 1.89 mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(23.0 mg, 32.5 μmol)を加え、窒素雰囲気中、100℃加熱下、2.5時間撹拌した。反応溶液に、化合物1(249 mg, 632 μmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(23.0 mg, 32.0 μmol)を加え、窒素雰囲気中、100℃加熱下、3.5時間撹拌した。反応溶液に、水(800 μL)、トルエン(1.00 mL)、化合物1(249 mg, 632 μmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(23.0 mg, 32.0 μmol)を加え、窒素雰囲気中、100℃加熱下、一晩撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、酢酸エチル(10.0 mL)と活性炭(300 mg)を加え、室温下、30分間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、水と酢酸エチルで洗浄後、得られたろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(285 mg, 90.2%)を得た。
MS(ESI)m/z: 502(M+1)+。
参考例65の工程bで得られた化合物1(298 mg, 756 μmol)、参考例20の工程bで得られた化合物2(170 mg, 632 μmol)のトルエン(1.80 mL)溶液に、水(200 μL)、リン酸三カリウム(401 mg, 1.89 mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(23.0 mg, 32.5 μmol)を加え、窒素雰囲気中、100℃加熱下、2.5時間撹拌した。反応溶液に、化合物1(249 mg, 632 μmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(23.0 mg, 32.0 μmol)を加え、窒素雰囲気中、100℃加熱下、3.5時間撹拌した。反応溶液に、水(800 μL)、トルエン(1.00 mL)、化合物1(249 mg, 632 μmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(23.0 mg, 32.0 μmol)を加え、窒素雰囲気中、100℃加熱下、一晩撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、酢酸エチル(10.0 mL)と活性炭(300 mg)を加え、室温下、30分間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、水と酢酸エチルで洗浄後、得られたろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(285 mg, 90.2%)を得た。
MS(ESI)m/z: 502(M+1)+。
[工程b]
化合物3(95.0 mg, 190 μmol)のテトラヒドロフラン(380 μL)、メタノール(190 μL)の混合溶液に、2M−水酸化ナトリウム水溶液(190 μL)を加え、室温下1時間撹拌した。更に反応溶液に4M−水酸化ナトリウム水溶液(190 μL)を加え、室温下、一晩撹拌した。反応溶液に1M−塩酸(1.14 mL)を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をメタノール(20.0 mL)に溶解後、SHシリカ(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD)(500 mg)を加え、一晩撹拌後、セライトろ過した。得られたろ液を減圧濃縮後、ジイソプロピルエーテルで懸濁洗浄後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(80.1 mg, 89.2%)を得た。
MS(ESI)m/z: 474(M+1)+。
化合物3(95.0 mg, 190 μmol)のテトラヒドロフラン(380 μL)、メタノール(190 μL)の混合溶液に、2M−水酸化ナトリウム水溶液(190 μL)を加え、室温下1時間撹拌した。更に反応溶液に4M−水酸化ナトリウム水溶液(190 μL)を加え、室温下、一晩撹拌した。反応溶液に1M−塩酸(1.14 mL)を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をメタノール(20.0 mL)に溶解後、SHシリカ(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD)(500 mg)を加え、一晩撹拌後、セライトろ過した。得られたろ液を減圧濃縮後、ジイソプロピルエーテルで懸濁洗浄後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(80.1 mg, 89.2%)を得た。
MS(ESI)m/z: 474(M+1)+。
実施例20
(1S,2S)−2−[5−メチル−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−シクロプロパンカルボン酸
(1S,2S)−2−[5−メチル−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−シクロプロパンカルボン酸
[工程a]
参考例65の工程bで得られた化合物1(131 mg, 332 μmol)、参考例21の工程aで得られた化合物2(100 mg, 277 μmol)のジオキサン(2.00 mL)溶液に、2M−リン酸三カリウム水溶液(416 μL, 831 μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(25.0 mg, 27.7 μmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(XPhos)を加え、窒素雰囲気中、100℃加熱下3時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、酢酸エチル(15.0 mL)と活性炭(200 mg)を加え、室温下一晩撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、水と酢酸エチルで洗浄後、得られたろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(107 mg, 65.1%)を得た。
MS(ESI)m/z: 594(M+1)+。
参考例65の工程bで得られた化合物1(131 mg, 332 μmol)、参考例21の工程aで得られた化合物2(100 mg, 277 μmol)のジオキサン(2.00 mL)溶液に、2M−リン酸三カリウム水溶液(416 μL, 831 μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(25.0 mg, 27.7 μmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(XPhos)を加え、窒素雰囲気中、100℃加熱下3時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、酢酸エチル(15.0 mL)と活性炭(200 mg)を加え、室温下一晩撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、水と酢酸エチルで洗浄後、得られたろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(107 mg, 65.1%)を得た。
MS(ESI)m/z: 594(M+1)+。
[工程b]
化合物3(107 mg, 180 μmol)のアセトニトリル(520 μL)溶液に、氷冷下、二炭酸ジ−tert−ブチル(47.0 mg, 216 μmol)とトリエチルアミン(60.0 μL, 432 μmol)を加え、室温まで昇温しながら一晩撹拌した後、加熱還流下、3時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、二炭酸ジ−tert−ブチル(78.8 mg, 361 μmol)とトリエチルアミン(100 μL, 721 μmol)を加え、加熱還流下、一晩撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、水(3.00 mL)と酢酸エチル(3.00 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(98.5 mg, 79.0%)を得た。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 1.25−1.30(3H, m)、 1.42(9H, s)、 1.58−1.63(1H, m)、 1.64−1.71(1H, m)、 2.31−2.40(1H, m)、 3.09−3.18(1H, m)、 3.82(3H, s)、 4.08−4.26(2H, m)、 5.08(2H, s)、 5.22(2H, s)、 6.92(2H, d, J=8.7Hz)、 7.07(1H, brd, J=8.2Hz)、 7.19(2H,d, J=8.7Hz)、 7.25(1H,d, J=8.2Hz)、 7.30(1H, dd, J=7.7, 7.7Hz)、 7.36(2H, d, J=8.7Hz)、 7.44(1H, d, J=8.7Hz)、 7.77(1H, d, J=8.7Hz)、 8.15(1H, dd, J=2.6, 8.7Hz)、 8.90(1H, d, J=2.1Hz)。
化合物3(107 mg, 180 μmol)のアセトニトリル(520 μL)溶液に、氷冷下、二炭酸ジ−tert−ブチル(47.0 mg, 216 μmol)とトリエチルアミン(60.0 μL, 432 μmol)を加え、室温まで昇温しながら一晩撹拌した後、加熱還流下、3時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、二炭酸ジ−tert−ブチル(78.8 mg, 361 μmol)とトリエチルアミン(100 μL, 721 μmol)を加え、加熱還流下、一晩撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、水(3.00 mL)と酢酸エチル(3.00 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(98.5 mg, 79.0%)を得た。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 1.25−1.30(3H, m)、 1.42(9H, s)、 1.58−1.63(1H, m)、 1.64−1.71(1H, m)、 2.31−2.40(1H, m)、 3.09−3.18(1H, m)、 3.82(3H, s)、 4.08−4.26(2H, m)、 5.08(2H, s)、 5.22(2H, s)、 6.92(2H, d, J=8.7Hz)、 7.07(1H, brd, J=8.2Hz)、 7.19(2H,d, J=8.7Hz)、 7.25(1H,d, J=8.2Hz)、 7.30(1H, dd, J=7.7, 7.7Hz)、 7.36(2H, d, J=8.7Hz)、 7.44(1H, d, J=8.7Hz)、 7.77(1H, d, J=8.7Hz)、 8.15(1H, dd, J=2.6, 8.7Hz)、 8.90(1H, d, J=2.1Hz)。
[工程c]
化合物4(85.0 g, 123 μmol)の酢酸エチル(350 μL)溶液に、10%−パラジウム/炭素(20 mg)を加え、水素雰囲気中、室温下、2.5時間撹拌した。反応溶液に10%−パラジウム/炭素(20 mg)を加え、水素雰囲気中、室温下、6時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過後、濃縮することにより、化合物5(68.0 mg, 97.2%)を得た。
MS(ESI)m/z: 574(M+1)+。
化合物4(85.0 g, 123 μmol)の酢酸エチル(350 μL)溶液に、10%−パラジウム/炭素(20 mg)を加え、水素雰囲気中、室温下、2.5時間撹拌した。反応溶液に10%−パラジウム/炭素(20 mg)を加え、水素雰囲気中、室温下、6時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過後、濃縮することにより、化合物5(68.0 mg, 97.2%)を得た。
MS(ESI)m/z: 574(M+1)+。
[工程d]
化合物5(68.0 mg, 119 μmol)のジクロロメタン(600 μL)溶液に、氷冷下、トリエチルアミン(37 μL, 264 μmol)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(21 μL, 125 μmol)を加え、1時間撹拌した。更に反応溶液に氷冷下、トリエチルアミン(10.0 μL, 71.2 μmol)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(6.00 μL, 35.6 μmol)を加え、4時間撹拌した。反応溶液にクロロホルム(3.00 mL)と水(2.00 mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮することにより、化合物6(85.0 mg)を得た。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 1.28(3H, t, J=7.2Hz)、 1.43(9H, s)、 1.73(1H, ddd, J=3.6, 5.5, 8.9Hz)、 1.80(1H, ddd, J=3.9, 6.0, 8.6Hz)、 2.37−2.45(1H, m)、 2.86−2.94(1H, m)、 4.19(2H, q, J=7.2Hz)、 5.26(2H, s)、 7.09(1H, d, J=8.2Hz)、 7.19(1H, s)、 7.25(1H, d, J=7.2Hz)、 7.30(1H, dd, J=7.7, 8.2Hz)、 7.58(1H, d, J=8.7Hz)、 7.65(1H, d, J=8.7Hz)、 7.92(1H, d, J=8.7Hz)、 8.18(1H, dd, J=2.6, 8.7Hz)、 8.93(1H, d, J=2.6Hz)。
化合物5(68.0 mg, 119 μmol)のジクロロメタン(600 μL)溶液に、氷冷下、トリエチルアミン(37 μL, 264 μmol)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(21 μL, 125 μmol)を加え、1時間撹拌した。更に反応溶液に氷冷下、トリエチルアミン(10.0 μL, 71.2 μmol)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(6.00 μL, 35.6 μmol)を加え、4時間撹拌した。反応溶液にクロロホルム(3.00 mL)と水(2.00 mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮することにより、化合物6(85.0 mg)を得た。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 1.28(3H, t, J=7.2Hz)、 1.43(9H, s)、 1.73(1H, ddd, J=3.6, 5.5, 8.9Hz)、 1.80(1H, ddd, J=3.9, 6.0, 8.6Hz)、 2.37−2.45(1H, m)、 2.86−2.94(1H, m)、 4.19(2H, q, J=7.2Hz)、 5.26(2H, s)、 7.09(1H, d, J=8.2Hz)、 7.19(1H, s)、 7.25(1H, d, J=7.2Hz)、 7.30(1H, dd, J=7.7, 8.2Hz)、 7.58(1H, d, J=8.7Hz)、 7.65(1H, d, J=8.7Hz)、 7.92(1H, d, J=8.7Hz)、 8.18(1H, dd, J=2.6, 8.7Hz)、 8.93(1H, d, J=2.6Hz)。
[工程e]
化合物6(85.0 mg, 121 μmol)のジオキサン(960 μL)溶液に、リン酸三カリウム(51.0 mg, 240 μmol)、2,4,6−トリメチルボロキシン(25 μL, 182 μmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(SPhos)(7.4 mg, 18.0 μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(8.0 mg, 8.74 μmol)を加え、窒素雰囲気中、100℃加熱下、2時間撹拌した。更に反応溶液に2,4,6−トリメチルボロキシン(34 μL, 242 μmol)を加え、窒素雰囲気中、100℃加熱下、2時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、酢酸エチル(10.0 mL)と活性炭(10.0 mg)を加え、室温下、15分間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、水と酢酸エチルで洗浄後、得られたろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物7(47.0 mg, 68.0%)を得た。
MS(APCI)m/z: 572(M+1)+。
化合物6(85.0 mg, 121 μmol)のジオキサン(960 μL)溶液に、リン酸三カリウム(51.0 mg, 240 μmol)、2,4,6−トリメチルボロキシン(25 μL, 182 μmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(SPhos)(7.4 mg, 18.0 μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(8.0 mg, 8.74 μmol)を加え、窒素雰囲気中、100℃加熱下、2時間撹拌した。更に反応溶液に2,4,6−トリメチルボロキシン(34 μL, 242 μmol)を加え、窒素雰囲気中、100℃加熱下、2時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、酢酸エチル(10.0 mL)と活性炭(10.0 mg)を加え、室温下、15分間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、水と酢酸エチルで洗浄後、得られたろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物7(47.0 mg, 68.0%)を得た。
MS(APCI)m/z: 572(M+1)+。
[工程f]
化合物7(47.0 mg, 82.3 μmol)のジクロロメタン(160 μL)溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸(160 μL)を加え、室温まで昇温しながら1.5時間撹拌した。反応溶液を氷冷後、クロロホルム(5.00 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3.00 mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物8(37.0 mg, 95.5%)を得た。
MS(ESI)m/z: 472(M+1)+。
化合物7(47.0 mg, 82.3 μmol)のジクロロメタン(160 μL)溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸(160 μL)を加え、室温まで昇温しながら1.5時間撹拌した。反応溶液を氷冷後、クロロホルム(5.00 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3.00 mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物8(37.0 mg, 95.5%)を得た。
MS(ESI)m/z: 472(M+1)+。
[工程g]
化合物8(37.0 mg, 78.6 μmol)のテトラヒドロフラン(400 μL)、メタノール(200 μL)の混合溶液に、4M−水酸化ナトリウム水溶液(200 μL)を加え、室温下、一晩撹拌した。反応溶液に、氷冷下、1M−塩酸(800 μL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ジエチルエーテルとヘキサン(1:2)の混合溶液で懸濁洗浄することにより、化合物9(34.0 mg, 97.6%)を得た。
MS(ESI)m/z: 444(M+1)+。
化合物8(37.0 mg, 78.6 μmol)のテトラヒドロフラン(400 μL)、メタノール(200 μL)の混合溶液に、4M−水酸化ナトリウム水溶液(200 μL)を加え、室温下、一晩撹拌した。反応溶液に、氷冷下、1M−塩酸(800 μL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ジエチルエーテルとヘキサン(1:2)の混合溶液で懸濁洗浄することにより、化合物9(34.0 mg, 97.6%)を得た。
MS(ESI)m/z: 444(M+1)+。
実施例21
3−{2−メトキシ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピオン酸
3−{2−メトキシ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピオン酸
[工程a]
参考例66の工程bで得られた化合物1(300 mg, 759 μmol)のジオキサン(4.00 mL)溶液に、水(500 μL)、炭酸カリウム(300 mg, 2.17 mmol)、参考例10の工程bで得られた化合物2(185 mg, 677 μmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(25.0 mg, 35.3 μmol)を加え、窒素雰囲気中、90℃加熱下、8時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、0.5M−塩酸(2.70 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(140 mg, 44.8%)を得た。
MS(ESI)m/z: 462(M+1)+。
参考例66の工程bで得られた化合物1(300 mg, 759 μmol)のジオキサン(4.00 mL)溶液に、水(500 μL)、炭酸カリウム(300 mg, 2.17 mmol)、参考例10の工程bで得られた化合物2(185 mg, 677 μmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(25.0 mg, 35.3 μmol)を加え、窒素雰囲気中、90℃加熱下、8時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、0.5M−塩酸(2.70 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(140 mg, 44.8%)を得た。
MS(ESI)m/z: 462(M+1)+。
[工程b]
化合物3(130 mg, 282 μmol)のテトラヒドロフラン(2.80 mL)、メタノール(1.40 mL)の混合溶液に、2M−水酸化ナトリウム水溶液(1.40 mL)を加え、室温下、2.5時間撹拌した。反応溶液に、氷冷下、0.5M−塩酸(6.00 mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(100 mg, 79.1%)を得た。
MS(ESI)m/z: 448(M+1)+。
化合物3(130 mg, 282 μmol)のテトラヒドロフラン(2.80 mL)、メタノール(1.40 mL)の混合溶液に、2M−水酸化ナトリウム水溶液(1.40 mL)を加え、室温下、2.5時間撹拌した。反応溶液に、氷冷下、0.5M−塩酸(6.00 mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(100 mg, 79.1%)を得た。
MS(ESI)m/z: 448(M+1)+。
実施例22
3−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−プロピオン酸
3−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−プロピオン酸
[工程a]
参考例65の工程bで得られた化合物1(435 mg, 1.11 mmol)のジオキサン(5.00 mL)溶液に、水(1.00 mL)、炭酸カリウム(365 mg, 2.64 mmol)、参考例10の工程bで得られた化合物2(300 mg, 1.10 mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(40.0 mg, 56.4 μmol)を加え、窒素雰囲気中、90℃加熱下、4時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、0.5M−塩酸(3.00 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(400 mg, 79.0%)を得た。
MS(ESI)m/z: 461(M+1)+。
参考例65の工程bで得られた化合物1(435 mg, 1.11 mmol)のジオキサン(5.00 mL)溶液に、水(1.00 mL)、炭酸カリウム(365 mg, 2.64 mmol)、参考例10の工程bで得られた化合物2(300 mg, 1.10 mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(40.0 mg, 56.4 μmol)を加え、窒素雰囲気中、90℃加熱下、4時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、0.5M−塩酸(3.00 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(400 mg, 79.0%)を得た。
MS(ESI)m/z: 461(M+1)+。
[工程b]
化合物3(395 mg, 858 μmol)のテトラヒドロフラン(4.00 mL)、メタノール(2.00 mL)の混合溶液に、2M−水酸化ナトリウム水溶液(2.00 mL)を加え、室温下、2時間撹拌した。反応溶液に、氷冷下、0.5M−塩酸(9.00 mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、白色固体(370 mg)を得た。得られた白色固体(320 mg)を酢酸エチル(6.00 mL)に80℃加熱下溶解後、ヘキサン(6.00 mL)を加え、室温まで放冷した。析出した固体をろ取し、酢酸エチルとヘキサンの混合溶液(1:2)で洗浄することにより化合物4(295 mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 447(M+1)+。
化合物3(395 mg, 858 μmol)のテトラヒドロフラン(4.00 mL)、メタノール(2.00 mL)の混合溶液に、2M−水酸化ナトリウム水溶液(2.00 mL)を加え、室温下、2時間撹拌した。反応溶液に、氷冷下、0.5M−塩酸(9.00 mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、白色固体(370 mg)を得た。得られた白色固体(320 mg)を酢酸エチル(6.00 mL)に80℃加熱下溶解後、ヘキサン(6.00 mL)を加え、室温まで放冷した。析出した固体をろ取し、酢酸エチルとヘキサンの混合溶液(1:2)で洗浄することにより化合物4(295 mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 447(M+1)+。
実施例23
{2−メトキシ−4−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェノキシ}−酢酸
{2−メトキシ−4−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェノキシ}−酢酸
[工程a]
参考例65の工程aで得られた化合物1(5.00 g, 14.4 mmol)と化合物2(5.40 g, 21.6 mmol)のジメトキシエタン(150 mL)と水(50.0 mL)の混合溶媒に炭酸ナトリウム(4.60 g, 43.4 mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(830 mg, 720 μmol)を加え、窒素雰囲気中、100℃加熱下、6時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで懸濁洗浄することにより、化合物3(3.70 g, 65.8%)を得た。
MS(APCI)m/z: 391(M+1)+。
参考例65の工程aで得られた化合物1(5.00 g, 14.4 mmol)と化合物2(5.40 g, 21.6 mmol)のジメトキシエタン(150 mL)と水(50.0 mL)の混合溶媒に炭酸ナトリウム(4.60 g, 43.4 mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(830 mg, 720 μmol)を加え、窒素雰囲気中、100℃加熱下、6時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで懸濁洗浄することにより、化合物3(3.70 g, 65.8%)を得た。
MS(APCI)m/z: 391(M+1)+。
[工程b]
化合物3(350 mg, 897 μmol)のアセトン(5.00 mL)溶液に、炭酸カリウム(248 mg, 1.79 mmol)、ブロモ酢酸エチル(180 mg, 1.08 mmol)を加え、加熱還流下、3時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、更にブロモ酢酸エチル(90 mg, 53.9 μmol)を加え、加熱還流下、3時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、セライトろ過し、得られたろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(331 mg, 77.5%)を得た。
MS(APCI)m/z: 477(M+1)+。
化合物3(350 mg, 897 μmol)のアセトン(5.00 mL)溶液に、炭酸カリウム(248 mg, 1.79 mmol)、ブロモ酢酸エチル(180 mg, 1.08 mmol)を加え、加熱還流下、3時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、更にブロモ酢酸エチル(90 mg, 53.9 μmol)を加え、加熱還流下、3時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、セライトろ過し、得られたろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(331 mg, 77.5%)を得た。
MS(APCI)m/z: 477(M+1)+。
[工程c]
化合物4(261 mg, 548 μmol)のメタノール(4.00 mL)溶液に、1M−水酸化ナトリウム水溶液(2.00 mL)を加え、室温下、一晩撹拌した。反応溶液に、氷冷下、1M−塩酸を加え、pH=6〜7に調整後、クロロホルムで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物5(67.0 mg, 27.3%)を得た。
MS(APCI)m/z: 449(M+1)+。
化合物4(261 mg, 548 μmol)のメタノール(4.00 mL)溶液に、1M−水酸化ナトリウム水溶液(2.00 mL)を加え、室温下、一晩撹拌した。反応溶液に、氷冷下、1M−塩酸を加え、pH=6〜7に調整後、クロロホルムで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物5(67.0 mg, 27.3%)を得た。
MS(APCI)m/z: 449(M+1)+。
実施例24
4−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェノキシメチル}−シクロヘキサンカルボン酸
4−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェノキシメチル}−シクロヘキサンカルボン酸
[工程a]
参考例65の工程aで得られた化合物1(3.50 g, 10.1 mmol)と化合物2(3.00 g, 12.1 mmol)のジメトキシエタン(105 mL)と水(35.0 mL)の混合溶媒に炭酸ナトリウム(3.20 g, 30.2 mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(580 mg, 504 μmol)を加え、窒素雰囲気中、100℃加熱下、6時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルと酢酸エチルの混合溶液で懸濁洗浄することにより、化合物3(1.70 g, 43.3%)を得た。
MS(APCI)m/z: 391(M+1)+。
参考例65の工程aで得られた化合物1(3.50 g, 10.1 mmol)と化合物2(3.00 g, 12.1 mmol)のジメトキシエタン(105 mL)と水(35.0 mL)の混合溶媒に炭酸ナトリウム(3.20 g, 30.2 mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(580 mg, 504 μmol)を加え、窒素雰囲気中、100℃加熱下、6時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルと酢酸エチルの混合溶液で懸濁洗浄することにより、化合物3(1.70 g, 43.3%)を得た。
MS(APCI)m/z: 391(M+1)+。
[工程b]
化合物3(30.0 mg, 77.0 μmol)のテトラヒドロフラン(800 μL)溶液に、化合物4(CAS No. 110928−44−4, 26.5 mg, 154 μmol)、トリ−n−ブチルホスフィン(31.0 mg, 154 μmol)、N,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド(TMAD)(27.0 mg, 154 μmol)を加え、室温下、3.0時間撹拌した後、80℃加熱下一晩撹拌した。反応溶液を濃縮後、テトラヒドロフラン(1.00 mL)に溶解後、1M−水酸化ナトリウム水溶液(154 μL、 154 μmol)を加え、80℃加熱下、2時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、逆相HPLCを用い精製することにより、化合物6(2.50 mg, 6.1%)を得た。
MS(ESI)m/z: 531(M+1)+。
化合物3(30.0 mg, 77.0 μmol)のテトラヒドロフラン(800 μL)溶液に、化合物4(CAS No. 110928−44−4, 26.5 mg, 154 μmol)、トリ−n−ブチルホスフィン(31.0 mg, 154 μmol)、N,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド(TMAD)(27.0 mg, 154 μmol)を加え、室温下、3.0時間撹拌した後、80℃加熱下一晩撹拌した。反応溶液を濃縮後、テトラヒドロフラン(1.00 mL)に溶解後、1M−水酸化ナトリウム水溶液(154 μL、 154 μmol)を加え、80℃加熱下、2時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、逆相HPLCを用い精製することにより、化合物6(2.50 mg, 6.1%)を得た。
MS(ESI)m/z: 531(M+1)+。
実施例25
2−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸
2−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸
[工程a]
参考例65の工程bで得られた化合物1(314 mg, 797 μmol)のトルエン(2.70 mL)溶液に、水(300 μL)、リン酸三カリウム(423 mg, 1.99 mmol)、参考例51で得られた化合物2(190 mg, 664 μmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(24.0 mg, 33.2 μmol)を加え、窒素雰囲気中、100℃加熱下、2時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、酢酸エチルで希釈し、活性炭及びNH−シリカゲル(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. CHROMATOREX)を加え、室温下15分間撹拌した後、セライトろ過した。得られたろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(268 mg, 85.1%)を得た。
MS(ESI)m/z: 475(M+1)+。
参考例65の工程bで得られた化合物1(314 mg, 797 μmol)のトルエン(2.70 mL)溶液に、水(300 μL)、リン酸三カリウム(423 mg, 1.99 mmol)、参考例51で得られた化合物2(190 mg, 664 μmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(24.0 mg, 33.2 μmol)を加え、窒素雰囲気中、100℃加熱下、2時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、酢酸エチルで希釈し、活性炭及びNH−シリカゲル(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. CHROMATOREX)を加え、室温下15分間撹拌した後、セライトろ過した。得られたろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(268 mg, 85.1%)を得た。
MS(ESI)m/z: 475(M+1)+。
[工程b]
化合物3(265 mg, 558 μmol)のエタノール(5.00 mL)溶液に、4M−水酸化ナトリウム水溶液(5.00 mL)を加え、加熱還流下、17時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムと水で希釈後、氷冷し、6−M塩酸を加えpH=4に調整後、クロロホルムで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(134 mg, 52.2%)を得た。
MS(ESI)m/z: 461(M+1)+。
化合物3(265 mg, 558 μmol)のエタノール(5.00 mL)溶液に、4M−水酸化ナトリウム水溶液(5.00 mL)を加え、加熱還流下、17時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムと水で希釈後、氷冷し、6−M塩酸を加えpH=4に調整後、クロロホルムで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(134 mg, 52.2%)を得た。
MS(ESI)m/z: 461(M+1)+。
実施例26
2−{3−シアノ−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸
2−{3−シアノ−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸
[工程a]
参考例65の工程bで得られた化合物1(129 mg, 327 μmol)のジオキサン(3.00 mL)溶液に、水(300 μL)、炭酸カリウム(113 mg, 819 μmol)、参考例36の工程bで得られた化合物2(85.1 mg, 273 μmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(9.67 mg, 13.7 μmol)を加え、窒素雰囲気中、100℃加熱下、3.5時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(76.1 mg, 55.9%)を得た。
MS(ESI)m/z: 500(M+1)+。
参考例65の工程bで得られた化合物1(129 mg, 327 μmol)のジオキサン(3.00 mL)溶液に、水(300 μL)、炭酸カリウム(113 mg, 819 μmol)、参考例36の工程bで得られた化合物2(85.1 mg, 273 μmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(9.67 mg, 13.7 μmol)を加え、窒素雰囲気中、100℃加熱下、3.5時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(76.1 mg, 55.9%)を得た。
MS(ESI)m/z: 500(M+1)+。
[工程b]
化合物3(30.0 mg, 60.1 μmol)のメタノール(1.00 mL)溶液に、2M−水酸化ナトリウム水溶液(100 μL)を加え、80℃加熱下、一晩撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、更にメタノール(1.00 mL)、2M−水酸化ナトリウム水溶液(200 μL)を加え、80℃加熱下、5時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、水を加え撹拌した。析出した固体を、ろ過により取り除き、ろ液を1M−塩酸でpH5〜6に調整後、クロロホルムで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮することにより、化合物4(7.5 mg, 25.7%)を得た。
MS(ESI)m/z: 486(M+1)+。
化合物3(30.0 mg, 60.1 μmol)のメタノール(1.00 mL)溶液に、2M−水酸化ナトリウム水溶液(100 μL)を加え、80℃加熱下、一晩撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、更にメタノール(1.00 mL)、2M−水酸化ナトリウム水溶液(200 μL)を加え、80℃加熱下、5時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、水を加え撹拌した。析出した固体を、ろ過により取り除き、ろ液を1M−塩酸でpH5〜6に調整後、クロロホルムで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮することにより、化合物4(7.5 mg, 25.7%)を得た。
MS(ESI)m/z: 486(M+1)+。
実施例27
6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−3−カルボン酸
6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−3−カルボン酸
[工程a]
参考例65の工程aで得られた化合物1(250 mg, 720 μmol)と化合物2(340 μL, 2.18 mmol)のジメトキシエタン(3.00 mL)溶液に、リン酸三カリウム(615 mg, 2.90 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(35.0 mg, 38.2 μmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(DavePhos)(60.0 mg, 152 μmol)を加え、窒素雰囲気中、マイクロウェーブ照射下130℃で加熱し、30分間撹拌した。更に反応溶液を室温まで放冷後、化合物2(225 μL, 1.45 mmol)、リン酸三カリウム(305 mg, 1.44 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(30.0 mg, 32.8 μmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(DavePhos)(55.0 mg, 140 μmol)を加え、窒素雰囲気中、マイクロウェーブ照射下130℃で加熱し、30分間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、0.5M−塩酸(7.00 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(95.0 mg, 31.1%)を得た。
MS(ESI)m/z: 424(M+1)+。
参考例65の工程aで得られた化合物1(250 mg, 720 μmol)と化合物2(340 μL, 2.18 mmol)のジメトキシエタン(3.00 mL)溶液に、リン酸三カリウム(615 mg, 2.90 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(35.0 mg, 38.2 μmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(DavePhos)(60.0 mg, 152 μmol)を加え、窒素雰囲気中、マイクロウェーブ照射下130℃で加熱し、30分間撹拌した。更に反応溶液を室温まで放冷後、化合物2(225 μL, 1.45 mmol)、リン酸三カリウム(305 mg, 1.44 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(30.0 mg, 32.8 μmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(DavePhos)(55.0 mg, 140 μmol)を加え、窒素雰囲気中、マイクロウェーブ照射下130℃で加熱し、30分間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、0.5M−塩酸(7.00 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(95.0 mg, 31.1%)を得た。
MS(ESI)m/z: 424(M+1)+。
[工程b]
化合物3(90.0 mg, 213 μmol)のテトラヒドロフラン(4.00 mL)、メタノール(2.00 mL)混合溶液に、2M−水酸化ナトリウム水溶液(2.00 mL)を加え、室温下、2時間撹拌した。反応溶液に、氷冷下、0.5M−塩酸(8.50 mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(35.0 mg, 41.6%)を得た。
MS(ESI)m/z: 396(M+1)+。
化合物3(90.0 mg, 213 μmol)のテトラヒドロフラン(4.00 mL)、メタノール(2.00 mL)混合溶液に、2M−水酸化ナトリウム水溶液(2.00 mL)を加え、室温下、2時間撹拌した。反応溶液に、氷冷下、0.5M−塩酸(8.50 mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(35.0 mg, 41.6%)を得た。
MS(ESI)m/z: 396(M+1)+。
実施例28
2−クロロ−3−(1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸
2−クロロ−3−(1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸
[工程a]
参考例66の工程bで得られた化合物1(4.18 g, 10.6 mmol)のジオキサン(70.0 mL)と水(7.00 mL)の混合溶液に、リン酸三カリウム(5.60 g, 26.4 mmol)、参考例37の工程fで得られた化合物2(3.13 g, 8.80 mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(311 mg, 440 μmol)を加え、窒素雰囲気中、100℃加熱下、2時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(3.76 g, 78.4%)を得た。
MS(APCI)m/z: 544, 546(M+1)+。
参考例66の工程bで得られた化合物1(4.18 g, 10.6 mmol)のジオキサン(70.0 mL)と水(7.00 mL)の混合溶液に、リン酸三カリウム(5.60 g, 26.4 mmol)、参考例37の工程fで得られた化合物2(3.13 g, 8.80 mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(311 mg, 440 μmol)を加え、窒素雰囲気中、100℃加熱下、2時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(3.76 g, 78.4%)を得た。
MS(APCI)m/z: 544, 546(M+1)+。
[工程b]
化合物3(3.76 g, 6.90 mmol)のテトラヒドロフラン(75.0 mL)溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル(3.01 g, 13.8 mmol)とN,N−ジメチル−4−アミノピリジン(843 mg, 6.90 mmol)を加え、室温下、一晩撹拌した。反応溶液を濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(4.05 g, 91.0%)を得た。
MS(ESI)m/z: 644, 646(M+1)+。
化合物3(3.76 g, 6.90 mmol)のテトラヒドロフラン(75.0 mL)溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル(3.01 g, 13.8 mmol)とN,N−ジメチル−4−アミノピリジン(843 mg, 6.90 mmol)を加え、室温下、一晩撹拌した。反応溶液を濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(4.05 g, 91.0%)を得た。
MS(ESI)m/z: 644, 646(M+1)+。
[工程c]
化合物4(4.05 g, 4.05 mmol)の酢酸エチル(81.0 mL)溶液に、10%−パラジウム/炭素(405 mg)を加え、水素雰囲気中、室温下、8時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過後、濃縮することにより、化合物5(3.21 g, 92.2%)を得た。
MS(APCI)m/z: 554, 556(M+1)+。
化合物4(4.05 g, 4.05 mmol)の酢酸エチル(81.0 mL)溶液に、10%−パラジウム/炭素(405 mg)を加え、水素雰囲気中、室温下、8時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過後、濃縮することにより、化合物5(3.21 g, 92.2%)を得た。
MS(APCI)m/z: 554, 556(M+1)+。
[工程d]
化合物5(2.00 g, 3.61 mmol)のジクロロメタン(20.0 mL)溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸(10.0 mL)を加え、室温まで昇温しながら1.5時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物6(1.47 g, 89.5%)を得た。
MS(ESI)m/z: 454, 456(M+1)+。
化合物5(2.00 g, 3.61 mmol)のジクロロメタン(20.0 mL)溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸(10.0 mL)を加え、室温まで昇温しながら1.5時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物6(1.47 g, 89.5%)を得た。
MS(ESI)m/z: 454, 456(M+1)+。
[工程e]
化合物6(100 mg, 220 μmol)のテトラヒドロフラン(1.10 mL)溶液に、氷冷下、化合物7(46.9 mg, 441 μmol)、トリフェニルホスフィン(116 mg, 441 μmol)、ビス(2−メトキシエチル)アゾジカルボキシレート(106 mg, 440 μmol)を加え、室温まで昇温しながら、一晩撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物8(92.9 mg, 78.5%)を得た。
MS(ESI)m/z: 537, 539(M+1)+。
化合物6(100 mg, 220 μmol)のテトラヒドロフラン(1.10 mL)溶液に、氷冷下、化合物7(46.9 mg, 441 μmol)、トリフェニルホスフィン(116 mg, 441 μmol)、ビス(2−メトキシエチル)アゾジカルボキシレート(106 mg, 440 μmol)を加え、室温まで昇温しながら、一晩撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物8(92.9 mg, 78.5%)を得た。
MS(ESI)m/z: 537, 539(M+1)+。
[工程f]
化合物8(85.1 mg, 156 μmol)のテトラヒドロフラン(1.00 mL)、メタノール(1.00 mL)混合溶液に、氷冷下、1M−水酸化ナトリウム水溶液(156 μL)を加え、室温まで昇温しながら、一晩撹拌後、加熱還流下、1時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、ジエチルエーテルで懸濁洗浄することにより、化合物8のナトリウム塩(43.4 mg, 50.3%)を得た。
MS(ESI)m/z: 523, 525(M+H−Na+1)+。
化合物8(85.1 mg, 156 μmol)のテトラヒドロフラン(1.00 mL)、メタノール(1.00 mL)混合溶液に、氷冷下、1M−水酸化ナトリウム水溶液(156 μL)を加え、室温まで昇温しながら、一晩撹拌後、加熱還流下、1時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、ジエチルエーテルで懸濁洗浄することにより、化合物8のナトリウム塩(43.4 mg, 50.3%)を得た。
MS(ESI)m/z: 523, 525(M+H−Na+1)+。
実施例29
2−クロロ−3−(ピロリジン−3−イルオキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸
2−クロロ−3−(ピロリジン−3−イルオキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸
[工程a]
実施例28の工程cで得られた化合物1(150 mg, 271 μmol)のテトラヒドロフラン(1.35 mL)溶液に氷冷下、化合物2(77.6 mg, 405 μmol)、トリフェニルホスフィン(107 mg, 406 μmol)、ビス(2−メトキシエチル)アゾジカルボキシレート(98.1 mg, 406 μmol)を加え、室温まで昇温しながら、一晩撹拌した。更に反応溶液に、氷冷下、化合物2(152 mg, 813 μmol)、トリフェニルホスフィン(213 mg, 813 μmol)、ビス(2−メトキシエチル)アゾジカルボキシレート(190 mg, 813 μmol)を加え、室温まで昇温しながら、4時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、セライトろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(156 mg, 79.9%)を得た。
MS(ESI)m/z: 723, 725(M+1)+。
実施例28の工程cで得られた化合物1(150 mg, 271 μmol)のテトラヒドロフラン(1.35 mL)溶液に氷冷下、化合物2(77.6 mg, 405 μmol)、トリフェニルホスフィン(107 mg, 406 μmol)、ビス(2−メトキシエチル)アゾジカルボキシレート(98.1 mg, 406 μmol)を加え、室温まで昇温しながら、一晩撹拌した。更に反応溶液に、氷冷下、化合物2(152 mg, 813 μmol)、トリフェニルホスフィン(213 mg, 813 μmol)、ビス(2−メトキシエチル)アゾジカルボキシレート(190 mg, 813 μmol)を加え、室温まで昇温しながら、4時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、セライトろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(156 mg, 79.9%)を得た。
MS(ESI)m/z: 723, 725(M+1)+。
[工程b]
化合物3(147 mg, 204 μmol)のジクロロメタン(2.94 mL)溶液に、テトラフルオロ酢酸(1.47 mL)を加え、室温下、2時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、過剰の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(93.1 mg, 87.5%)を得た。
MS(ESI)m/z: 523, 525(M+1)+。
化合物3(147 mg, 204 μmol)のジクロロメタン(2.94 mL)溶液に、テトラフルオロ酢酸(1.47 mL)を加え、室温下、2時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、過剰の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(93.1 mg, 87.5%)を得た。
MS(ESI)m/z: 523, 525(M+1)+。
[工程c]
化合物4(87.8 mg, 154 μmol)のテトラヒドロフラン(1.00 mL)とメタノール(1.00 mL)の混合溶液に、氷冷下、1M−水酸化ナトリウム水溶液(154 μL)を加え、室温まで昇温しながら、一晩撹拌後、加熱還流下、1時間撹拌した。更に反応溶液に、1M−水酸化ナトリウム水溶液(154 μL)を加え、加熱還流下、1時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、1M−塩酸(308 μL)で中和し、水を加えた。析出した固体をろ取し、水で洗浄後、ジエチルエーテルで懸濁洗浄することにより、化合物5(72.3 mg, 92.0%)を得た。
MS(ESI)m/z: 509, 511(M+1)+。
化合物4(87.8 mg, 154 μmol)のテトラヒドロフラン(1.00 mL)とメタノール(1.00 mL)の混合溶液に、氷冷下、1M−水酸化ナトリウム水溶液(154 μL)を加え、室温まで昇温しながら、一晩撹拌後、加熱還流下、1時間撹拌した。更に反応溶液に、1M−水酸化ナトリウム水溶液(154 μL)を加え、加熱還流下、1時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、1M−塩酸(308 μL)で中和し、水を加えた。析出した固体をろ取し、水で洗浄後、ジエチルエーテルで懸濁洗浄することにより、化合物5(72.3 mg, 92.0%)を得た。
MS(ESI)m/z: 509, 511(M+1)+。
実施例30
3−(アゼチジン−3−イルオキシ)−2−クロロ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸
3−(アゼチジン−3−イルオキシ)−2−クロロ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸
[工程a]
実施例28の工程dで得られた化合物1(245 mg, 540 μmol)のテトラヒドロフラン(2.70 mL)溶液に、氷冷下、化合物2(193 mg, 1.08 mmol)、トリフェニルホスフィン(283 mg, 1.08 mmol)、ビス(2−メトキシエチル)アゾジカルボキシレート(261 mg, 1.08 mmol)を加え、加熱還流下、4時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、セライトろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(297 mg, 90.2%)を得た。
MS(ESI)m/z: 601, 611(M+1)+。
実施例28の工程dで得られた化合物1(245 mg, 540 μmol)のテトラヒドロフラン(2.70 mL)溶液に、氷冷下、化合物2(193 mg, 1.08 mmol)、トリフェニルホスフィン(283 mg, 1.08 mmol)、ビス(2−メトキシエチル)アゾジカルボキシレート(261 mg, 1.08 mmol)を加え、加熱還流下、4時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、セライトろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(297 mg, 90.2%)を得た。
MS(ESI)m/z: 601, 611(M+1)+。
[工程b]
化合物3(291 mg, 477 μmol)のテトラヒドロフラン(2.91 mL)とメタノール(2.91 mL)の混合溶液に、氷冷下、1M−水酸化ナトリウム水溶液(716 μL)を加え、室温まで昇温しながら、一晩撹拌した。反応溶液を1M−塩酸(716 μL)で中和し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、セライトろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで懸濁洗浄することにより、化合物4(269 mg, 94.7%)を得た。
MS(ESI)m/z: 595, 597(M+1)+。
化合物3(291 mg, 477 μmol)のテトラヒドロフラン(2.91 mL)とメタノール(2.91 mL)の混合溶液に、氷冷下、1M−水酸化ナトリウム水溶液(716 μL)を加え、室温まで昇温しながら、一晩撹拌した。反応溶液を1M−塩酸(716 μL)で中和し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、セライトろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで懸濁洗浄することにより、化合物4(269 mg, 94.7%)を得た。
MS(ESI)m/z: 595, 597(M+1)+。
[工程c]
化合物4(120 mg, 202 μmol)のジオキサン(2.40 mL)溶液に、4M−塩酸ジオキサン溶液(2.40 mL)を加え、室温下、2.5時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、残渣を酢酸エチルとジエチルエーテルの混合溶液で懸濁洗浄することにより、化合物5の塩酸塩(79.8 mg, 99.1%)を得た。
MS(ESI)m/z: 495, 407(M+1)+。
化合物4(120 mg, 202 μmol)のジオキサン(2.40 mL)溶液に、4M−塩酸ジオキサン溶液(2.40 mL)を加え、室温下、2.5時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、残渣を酢酸エチルとジエチルエーテルの混合溶液で懸濁洗浄することにより、化合物5の塩酸塩(79.8 mg, 99.1%)を得た。
MS(ESI)m/z: 495, 407(M+1)+。
実施例31
2−クロロ−3−(1−メチル−アゼチジン−3−イルオキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸
2−クロロ−3−(1−メチル−アゼチジン−3−イルオキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸
[工程a]
実施例28の工程cで得られた化合物1(150 mg, 271 μmol)のテトラヒドロフラン(1.35 mL)溶液に氷冷下、化合物2(72.5 mg, 406 μmol)、トリフェニルホスフィン(107 mg, 406 μmol)、ビス(2−メトキシエチル)アゾジカルボキシレート(98.1 mg, 406 μmol)を加え、室温まで昇温しながら、一晩撹拌した。更に反応溶液に、氷冷下、化合物2(152 mg, 813 μmol)、トリフェニルホスフィン(213 mg, 0.813 mmol)、ビス(2−メトキシエチル)アゾジカルボキシレート(190 mg, 813 μmol)を加え、室温まで昇温しながら、4時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、セライトろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(136 mg, 70.7%)を得た。
MS(ESI)m/z: 709, 711(M+1)+。
実施例28の工程cで得られた化合物1(150 mg, 271 μmol)のテトラヒドロフラン(1.35 mL)溶液に氷冷下、化合物2(72.5 mg, 406 μmol)、トリフェニルホスフィン(107 mg, 406 μmol)、ビス(2−メトキシエチル)アゾジカルボキシレート(98.1 mg, 406 μmol)を加え、室温まで昇温しながら、一晩撹拌した。更に反応溶液に、氷冷下、化合物2(152 mg, 813 μmol)、トリフェニルホスフィン(213 mg, 0.813 mmol)、ビス(2−メトキシエチル)アゾジカルボキシレート(190 mg, 813 μmol)を加え、室温まで昇温しながら、4時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、セライトろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(136 mg, 70.7%)を得た。
MS(ESI)m/z: 709, 711(M+1)+。
[工程b]
化合物3(128 mg, 180 μmol)のジクロロメタン(2.56 mL)溶液に、テトラフルオロ酢酸(1.28 mL)を加え、室温下、2時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、過剰の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(83.3 mg, 90.8%)を得た。
MS(ESI)m/z: 509, 511(M+1)+。
化合物3(128 mg, 180 μmol)のジクロロメタン(2.56 mL)溶液に、テトラフルオロ酢酸(1.28 mL)を加え、室温下、2時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、過剰の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(83.3 mg, 90.8%)を得た。
MS(ESI)m/z: 509, 511(M+1)+。
[工程c]
化合物4(174 mg, 341 μmol)、酢酸(39.0 μL, 682 μmol)、パラホルムアルデヒド(56.9 mg, 1.71 mmol)の1,2−ジクロロエタン(1.71 mL)溶液に、氷冷下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(304 mg, 1.36 mmol)を加え、室温まで昇温しながら、19時間撹拌した。更に反応溶液にパラホルムアルデヒド(22.8 mg, 682 μmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(152 mg, 682 μmol)を加え、室温下、3時間撹拌した。更に反応溶液にパラホルムアルデヒド(22.8 mg, 682 μmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(152 mg, 682 μmol)を加え、室温下、2時間撹拌した。反応溶液に過剰の飽和水素化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物5(73.4 mg, 41.2%)を得た。
MS(ESI)m/z: 523, 525(M+1)+。
化合物4(174 mg, 341 μmol)、酢酸(39.0 μL, 682 μmol)、パラホルムアルデヒド(56.9 mg, 1.71 mmol)の1,2−ジクロロエタン(1.71 mL)溶液に、氷冷下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(304 mg, 1.36 mmol)を加え、室温まで昇温しながら、19時間撹拌した。更に反応溶液にパラホルムアルデヒド(22.8 mg, 682 μmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(152 mg, 682 μmol)を加え、室温下、3時間撹拌した。更に反応溶液にパラホルムアルデヒド(22.8 mg, 682 μmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(152 mg, 682 μmol)を加え、室温下、2時間撹拌した。反応溶液に過剰の飽和水素化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物5(73.4 mg, 41.2%)を得た。
MS(ESI)m/z: 523, 525(M+1)+。
[工程d]
化合物5(70.2 mg, 134 μmol)のテトラヒドロフラン(1.00 mL)とメタノール(1.00 mL)の混合溶液に、氷冷下、1M−水酸化ナトリウム水溶液(134 μL)を加え、室温まで昇温しながら、一晩撹拌後、加熱還流下、1時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、析出した固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄することにより、化合物6のナトリウム塩(67.7 mg, 97.6%)を得た。
MS(ESI)m/z: 509, 511(M+H−Na+1)+。
化合物5(70.2 mg, 134 μmol)のテトラヒドロフラン(1.00 mL)とメタノール(1.00 mL)の混合溶液に、氷冷下、1M−水酸化ナトリウム水溶液(134 μL)を加え、室温まで昇温しながら、一晩撹拌後、加熱還流下、1時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、析出した固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄することにより、化合物6のナトリウム塩(67.7 mg, 97.6%)を得た。
MS(ESI)m/z: 509, 511(M+H−Na+1)+。
実施例32
2−クロロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸
2−クロロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸
[工程a]
実施例28の工程dで得られた化合物1(100 mg, 220 μmol)と化合物2(76.7 mg, 331 μmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.10 mL)溶液に、氷冷下、炭酸カリウム(45.7 mg, 331 μmol)を加え、室温まで昇温しながら3時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(114.8 mg, 97.2%)を得た。
MS(ESI)m/z: 536, 538(M+1)+。
実施例28の工程dで得られた化合物1(100 mg, 220 μmol)と化合物2(76.7 mg, 331 μmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.10 mL)溶液に、氷冷下、炭酸カリウム(45.7 mg, 331 μmol)を加え、室温まで昇温しながら3時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(114.8 mg, 97.2%)を得た。
MS(ESI)m/z: 536, 538(M+1)+。
[工程b]
化合物3(108 mg, 202 μmol)のテトラヒドロフラン(1.00 mL)とメタノール(1.00 mL)の混合溶液に、氷冷下、1M−水酸化ナトリウム水溶液(303 μL)を加え、室温まで昇温しながら、一晩撹拌した。反応溶液に1M−塩酸(303 μL)を加え、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで懸濁洗浄することにより、化合物4(94.6 mg, 99.4%)を得た。
MS(ESI)m/z: 522, 524(M+1)+。
化合物3(108 mg, 202 μmol)のテトラヒドロフラン(1.00 mL)とメタノール(1.00 mL)の混合溶液に、氷冷下、1M−水酸化ナトリウム水溶液(303 μL)を加え、室温まで昇温しながら、一晩撹拌した。反応溶液に1M−塩酸(303 μL)を加え、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで懸濁洗浄することにより、化合物4(94.6 mg, 99.4%)を得た。
MS(ESI)m/z: 522, 524(M+1)+。
実施例33
2−メトキシ−3−ピリジン−4−イル−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸
2−メトキシ−3−ピリジン−4−イル−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸
[工程a]
参考例38の工程bで得られた化合物2(4.00 g, 11.5 mmol)と参考例66の工程aで得られた化合物1(5.08 g, 13.8 mmol)のジオキサン(100 mL)と水(10.0 mL)の混合溶液にリン酸三カリウム(7.32 g, 34.5 mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(407 mg, 575 μmol)を加え、窒素雰囲気中、100℃加熱下、10時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、水と酢酸エチルを加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(2.66 g, 45.5%)を得た。
MS(APCI)m/z: 510(M+1)+。
参考例38の工程bで得られた化合物2(4.00 g, 11.5 mmol)と参考例66の工程aで得られた化合物1(5.08 g, 13.8 mmol)のジオキサン(100 mL)と水(10.0 mL)の混合溶液にリン酸三カリウム(7.32 g, 34.5 mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(407 mg, 575 μmol)を加え、窒素雰囲気中、100℃加熱下、10時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、水と酢酸エチルを加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(2.66 g, 45.5%)を得た。
MS(APCI)m/z: 510(M+1)+。
[工程b]
化合物3(3.26 g, 6.40 mmol)のテトラヒドロフラン(65.0 mL)溶液にN,N−ジメチル−4−アミノピリジン(781 mg, 6.40 mmol)、二炭酸ジ−tert−ブチル(2.79 g, 12.8 mmol)を加え、室温下、一晩撹拌した。反応溶液を濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(4.02 g, 97.1%)を得た。
MS(APCI)m/z: 610(M+1)+。
化合物3(3.26 g, 6.40 mmol)のテトラヒドロフラン(65.0 mL)溶液にN,N−ジメチル−4−アミノピリジン(781 mg, 6.40 mmol)、二炭酸ジ−tert−ブチル(2.79 g, 12.8 mmol)を加え、室温下、一晩撹拌した。反応溶液を濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(4.02 g, 97.1%)を得た。
MS(APCI)m/z: 610(M+1)+。
[工程c]
化合物4(3.96 g, 6.40 mmol)の酢酸エチル(80.0 mL)溶液に、10%−パラジウム/炭素(400 mg)を加え、水素雰囲気中、室温下、8時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過後、濃縮することにより、化合物5(3.38 g)を得た。
MS(APCI)m/z: 520(M+1)+。
化合物4(3.96 g, 6.40 mmol)の酢酸エチル(80.0 mL)溶液に、10%−パラジウム/炭素(400 mg)を加え、水素雰囲気中、室温下、8時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過後、濃縮することにより、化合物5(3.38 g)を得た。
MS(APCI)m/z: 520(M+1)+。
[工程d]
化合物5(1.00 g, 1.93 mmol)のジクロロメタン(5.00 mL)溶液にジイソプロピルアミン(109 μL, 0.775 mmol)、N−ブロモスクシンイミド(344 mg, 1.93 mmol)を加え、室温下、1時間撹拌した。反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温下、30分間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサンで懸濁洗浄することにより、化合物6(783 mg, 67.8%)を得た。
MS(ESI)m/z: 598(M+1)+。
化合物5(1.00 g, 1.93 mmol)のジクロロメタン(5.00 mL)溶液にジイソプロピルアミン(109 μL, 0.775 mmol)、N−ブロモスクシンイミド(344 mg, 1.93 mmol)を加え、室温下、1時間撹拌した。反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温下、30分間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサンで懸濁洗浄することにより、化合物6(783 mg, 67.8%)を得た。
MS(ESI)m/z: 598(M+1)+。
[工程e]
化合物6(500 mg, 0.816 mmol)のジメチルホルムアミド(5.00 mL)溶液にヨウ化メチル(67.0 μL, 1.08 mmol)、炭酸カリウム(147 mg, 1.06 mmol)を加え、室温下、一晩撹拌した。更に反応溶液にヨウ化メチル(67.0 μL, 1.08 mmol)を加え、室温下、8時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物7(437 mg, 87.6%)を得た。
MS(ESI)m/z: 612, 614(M+1)+。
化合物6(500 mg, 0.816 mmol)のジメチルホルムアミド(5.00 mL)溶液にヨウ化メチル(67.0 μL, 1.08 mmol)、炭酸カリウム(147 mg, 1.06 mmol)を加え、室温下、一晩撹拌した。更に反応溶液にヨウ化メチル(67.0 μL, 1.08 mmol)を加え、室温下、8時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物7(437 mg, 87.6%)を得た。
MS(ESI)m/z: 612, 614(M+1)+。
[工程f]
化合物7(100 mg,163 μmol)、化合物8(21.9 mg,195 μmol)、炭酸カリウム(70.0 mg, 506 μmol)のジオキサン(1.00 mL)と水(100 μL)の混合溶液に、窒素雰囲気中、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(10.0 mg, 14.1 μmol)を加え、100℃加熱下、5時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物9(56.9 mg, 57.2%)を得た。
MS(ESI)m/z: 611(M+1)+。
化合物7(100 mg,163 μmol)、化合物8(21.9 mg,195 μmol)、炭酸カリウム(70.0 mg, 506 μmol)のジオキサン(1.00 mL)と水(100 μL)の混合溶液に、窒素雰囲気中、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(10.0 mg, 14.1 μmol)を加え、100℃加熱下、5時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物9(56.9 mg, 57.2%)を得た。
MS(ESI)m/z: 611(M+1)+。
[工程g]
化合物9(56.0 mg, 91.7 μmol)にトリフルオロ酢酸(1.00 mL)を加え、室温下、3.0時間撹拌した。反応溶液を固相抽出(Waters, PoraPakTM, Rxn CX)で精製することにより、化合物10(45.1 mg, 96.0%)を得た。
MS(ESI)m/z: 511(M+1)+。
化合物9(56.0 mg, 91.7 μmol)にトリフルオロ酢酸(1.00 mL)を加え、室温下、3.0時間撹拌した。反応溶液を固相抽出(Waters, PoraPakTM, Rxn CX)で精製することにより、化合物10(45.1 mg, 96.0%)を得た。
MS(ESI)m/z: 511(M+1)+。
[工程h]
化合物10(45.0 mg, 88.2 μmol)のメタノール(1.00 mL)溶液に、2M−水酸化ナトリウム水溶液(100 μL, 200 μmol)を加え、室温下、7時間撹拌した。反応溶液に更に2M−水酸化ナトリウム水溶液(100 μL, 200 μmol)を加え、室温下、一晩撹拌した。反応溶液に1M−塩酸を加え、pH6〜7に調整後、固相抽出(Waters, PoraPakTM, Rxn CX)で精製することにより、化合物11(42.7 mg, 97.5%)を得た。
MS(ESI)m/z: 497(M+1)+。
化合物10(45.0 mg, 88.2 μmol)のメタノール(1.00 mL)溶液に、2M−水酸化ナトリウム水溶液(100 μL, 200 μmol)を加え、室温下、7時間撹拌した。反応溶液に更に2M−水酸化ナトリウム水溶液(100 μL, 200 μmol)を加え、室温下、一晩撹拌した。反応溶液に1M−塩酸を加え、pH6〜7に調整後、固相抽出(Waters, PoraPakTM, Rxn CX)で精製することにより、化合物11(42.7 mg, 97.5%)を得た。
MS(ESI)m/z: 497(M+1)+。
実施例34
2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−安息香酸
2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−安息香酸
[工程a]
参考例65の工程aで得られた化合物1(19.8 g, 57.3 mmol)と参考例39の工程aで得られた化合物2(20.1 g, 68.8 mmol)のトルエン(120 mL)と水(12.0 mL)の混合溶液に炭酸カリウム(23.7 g, 172 mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(406 mg, 0.573 mmol)を加え、窒素雰囲気中、100℃加熱下、2時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、酢酸エチルで希釈し、NHシリカゲル(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. CHROMATOREX)と活性炭を加え、室温下、15分間撹拌後、セライトろ過した。得られたろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(23.4 g, 94.5%)を得た。
MS(ESI)m/z: 433(M+1)+。
参考例65の工程aで得られた化合物1(19.8 g, 57.3 mmol)と参考例39の工程aで得られた化合物2(20.1 g, 68.8 mmol)のトルエン(120 mL)と水(12.0 mL)の混合溶液に炭酸カリウム(23.7 g, 172 mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(406 mg, 0.573 mmol)を加え、窒素雰囲気中、100℃加熱下、2時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、酢酸エチルで希釈し、NHシリカゲル(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. CHROMATOREX)と活性炭を加え、室温下、15分間撹拌後、セライトろ過した。得られたろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(23.4 g, 94.5%)を得た。
MS(ESI)m/z: 433(M+1)+。
[工程b]
化合物3(31.4 g, 67.0 mmol)のテトラヒドロフラン(100 mL)とメタノール(200 mL)の混合溶液に、2M−水酸化ナトリウム水溶液(109 mL, 218 mmol)を加え、室温下、6時間撹拌した。反応溶液に、氷冷下、6M−塩酸を加え、pHが3〜4になるように調整後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣をエタノールで懸濁洗浄することにより、化合物4(15.4 g, 54.9%)を得た。
MS(ESI)m/z: 419(M+1)+。
化合物3(31.4 g, 67.0 mmol)のテトラヒドロフラン(100 mL)とメタノール(200 mL)の混合溶液に、2M−水酸化ナトリウム水溶液(109 mL, 218 mmol)を加え、室温下、6時間撹拌した。反応溶液に、氷冷下、6M−塩酸を加え、pHが3〜4になるように調整後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣をエタノールで懸濁洗浄することにより、化合物4(15.4 g, 54.9%)を得た。
MS(ESI)m/z: 419(M+1)+。
実施例35
2−メトキシ−5−[4−メチル−6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−安息香酸
2−メトキシ−5−[4−メチル−6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−安息香酸
[工程a]
参考例69で得られた化合物1(230 mg, 493 μmol)のジメトキシエタン(1.30 mL)溶液に、[1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン](3−クロロピリジル)パラジウム(3価)ジクロリド(PEPPSITM−IPr)(30.0 mg, 44μmol)、50%−2,4,6−トリメチルボロキシンのテトラヒドロフラン溶液(1.30 mL, 4.66 mmol)、炭酸カリウム(260 mg, 1.88 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、125℃加熱下、1時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷下、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(220 mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 447(M+1)+。
参考例69で得られた化合物1(230 mg, 493 μmol)のジメトキシエタン(1.30 mL)溶液に、[1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン](3−クロロピリジル)パラジウム(3価)ジクロリド(PEPPSITM−IPr)(30.0 mg, 44μmol)、50%−2,4,6−トリメチルボロキシンのテトラヒドロフラン溶液(1.30 mL, 4.66 mmol)、炭酸カリウム(260 mg, 1.88 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、125℃加熱下、1時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷下、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(220 mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 447(M+1)+。
[工程b]
化合物2(215 mg, 482 μmol)のテトラヒドロフラン(4.00 mL)とメタノール(2.00 mL)の混合溶液に、2M−水酸化ナトリウム水溶液(2.00 mL, 2.00 mmol)を加え、室温下、2時間撹拌した。反応溶液を氷冷後、0.5M−塩酸(9.00 mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣をエタノールで懸濁洗浄後、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(190 mg, 91.2%)を得た。
MS(ESI)m/z: 433(M+1)+。
化合物2(215 mg, 482 μmol)のテトラヒドロフラン(4.00 mL)とメタノール(2.00 mL)の混合溶液に、2M−水酸化ナトリウム水溶液(2.00 mL, 2.00 mmol)を加え、室温下、2時間撹拌した。反応溶液を氷冷後、0.5M−塩酸(9.00 mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣をエタノールで懸濁洗浄後、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(190 mg, 91.2%)を得た。
MS(ESI)m/z: 433(M+1)+。
実施例36
{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ベンゾイルアミノ}−酢酸
{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ベンゾイルアミノ}−酢酸
[工程a]
実施例34の工程bで得られた化合物1(40.0 mg, 95.6 μmol)のジメチルホルムアミド(300 μL)溶液に、化合物2の塩酸塩(19.3 mg, 115 μmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)(22.0 mg, 115 μmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)(16.0 mg, 115 μmol)、ジイソプロピルエチルアミン(40.0 μL, 231 μmol)を加え、40℃加熱下、一晩撹拌した。反応溶液を濃縮後、残渣をジクロロメタン(1.00 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1.00 mL)を加え、室温下、1日間撹拌した。反応溶液を濃縮し、1M−水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮後、逆相HPLCを用い精製することにより、化合物4(6.8 mg, 15.0%)を得た。
MS(ESI)m/z: 476(M+1)+。
実施例34の工程bで得られた化合物1(40.0 mg, 95.6 μmol)のジメチルホルムアミド(300 μL)溶液に、化合物2の塩酸塩(19.3 mg, 115 μmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)(22.0 mg, 115 μmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)(16.0 mg, 115 μmol)、ジイソプロピルエチルアミン(40.0 μL, 231 μmol)を加え、40℃加熱下、一晩撹拌した。反応溶液を濃縮後、残渣をジクロロメタン(1.00 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1.00 mL)を加え、室温下、1日間撹拌した。反応溶液を濃縮し、1M−水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮後、逆相HPLCを用い精製することにより、化合物4(6.8 mg, 15.0%)を得た。
MS(ESI)m/z: 476(M+1)+。
実施例37
5−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ベンゾイルアミノ}−ニコチン酸
5−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ベンゾイルアミノ}−ニコチン酸
[工程a]
実施例34の工程bで得られた化合物1(40.0 mg, 95.6 μmol)のジメチルホルムアミド(300 μL)溶液に、化合物2(17.5 mg, 115 μmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)(22.0 mg, 115 μmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)(16.0 mg, 115 μmol)、ジイソプロピルエチルアミン(40.0 μL, 231 μmol)を加え、40℃加熱下、一晩撹拌した。反応溶液を濃縮後、残渣をエタノール(1.00 mL)に溶解し、1M−水酸化ナトリウム水溶液(77.0 μL)を加え、80℃加熱下、1日間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷し、1M−塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮後、逆相HPLCを用い精製することにより、化合物4(15.4 mg, 29.9%)を得た。
MS(ESI)m/z: 539(M+1)+。
実施例34の工程bで得られた化合物1(40.0 mg, 95.6 μmol)のジメチルホルムアミド(300 μL)溶液に、化合物2(17.5 mg, 115 μmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)(22.0 mg, 115 μmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)(16.0 mg, 115 μmol)、ジイソプロピルエチルアミン(40.0 μL, 231 μmol)を加え、40℃加熱下、一晩撹拌した。反応溶液を濃縮後、残渣をエタノール(1.00 mL)に溶解し、1M−水酸化ナトリウム水溶液(77.0 μL)を加え、80℃加熱下、1日間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷し、1M−塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮後、逆相HPLCを用い精製することにより、化合物4(15.4 mg, 29.9%)を得た。
MS(ESI)m/z: 539(M+1)+。
実施例38
5−{6−[(ビフェニル−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イル}−2−メトキシ−安息香酸
5−{6−[(ビフェニル−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イル}−2−メトキシ−安息香酸
[工程a]
化合物1(320 mg, 1.45 mmol)と化合物2(510 mg, 1.75 mmol)のジオキサン(4.00 mL)、アセトニトリル(4.00 mL)、水(2.00 mL)混合溶液に、リン酸三カリウム(740 mg, 3.49 mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(50.0 mg, 70.6 μmol)を加え、窒素雰囲気中、90℃加熱下、3時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、0.2M−塩酸(10.0 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(300 mg, 80.1%)を得た。
MS(ESI)m/z: 259(M+1)+。
化合物1(320 mg, 1.45 mmol)と化合物2(510 mg, 1.75 mmol)のジオキサン(4.00 mL)、アセトニトリル(4.00 mL)、水(2.00 mL)混合溶液に、リン酸三カリウム(740 mg, 3.49 mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(50.0 mg, 70.6 μmol)を加え、窒素雰囲気中、90℃加熱下、3時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、0.2M−塩酸(10.0 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(300 mg, 80.1%)を得た。
MS(ESI)m/z: 259(M+1)+。
[工程b]
化合物3(90.0 mg, 348 μmol)と化合物4(95.0 mg, 521 μmol)のジクロロメタン(5.00 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(33 μL, 431 μmol)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(190 mg, 896 μmol)を加え、室温下、一晩撹拌した。更に反応溶液に化合物4(95.0 mg, 521 μmol)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(90.0 mg, 424 μmol)を加え、室温下、6時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.00 mL)を加え、珪藻土カラムでろ過後、得られたろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物5(155 mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 425(M+1)+。
化合物3(90.0 mg, 348 μmol)と化合物4(95.0 mg, 521 μmol)のジクロロメタン(5.00 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(33 μL, 431 μmol)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(190 mg, 896 μmol)を加え、室温下、一晩撹拌した。更に反応溶液に化合物4(95.0 mg, 521 μmol)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(90.0 mg, 424 μmol)を加え、室温下、6時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.00 mL)を加え、珪藻土カラムでろ過後、得られたろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物5(155 mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 425(M+1)+。
[工程c]
化合物5(150 mg, 348 μmol)のテトラヒドロフラン(3.50 mL)とメタノール(1.75 mL)の混合溶液に、2M−水酸化ナトリウム水溶液(1.75 mL)を加え、室温下、3時間撹拌した。反応溶液に、氷冷下、0.2M−塩酸(19.0 mL)を加えた後、反応溶液中の有機溶媒を減圧濃縮により留去した。析出した固体をろ取後、0.2M−塩酸で洗浄することにより、化合物6(130 mg, 91.1%)を得た。
MS(ESI)m/z: 411(M+1)+。
化合物5(150 mg, 348 μmol)のテトラヒドロフラン(3.50 mL)とメタノール(1.75 mL)の混合溶液に、2M−水酸化ナトリウム水溶液(1.75 mL)を加え、室温下、3時間撹拌した。反応溶液に、氷冷下、0.2M−塩酸(19.0 mL)を加えた後、反応溶液中の有機溶媒を減圧濃縮により留去した。析出した固体をろ取後、0.2M−塩酸で洗浄することにより、化合物6(130 mg, 91.1%)を得た。
MS(ESI)m/z: 411(M+1)+。
実施例39
2−メトキシ−5−[6−(3−ピロリジン−1−イル−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−安息香酸
2−メトキシ−5−[6−(3−ピロリジン−1−イル−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−安息香酸
[工程a]
実施例38の工程aで得られた化合物1(135 mg, 523 μmol)と化合物2(185 mg, 1.05 mmol)のジクロロメタン(5.00 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(50 μL, 653 μmol)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(330 mg, 1.55 mmol)を加え、室温下、一日間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.00 mL)を加え、珪藻土カラムでろ過後、得られたろ液を濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(3.00 mL)とメタノール(1.50 mL)の混合溶液に溶解後、4M−水酸化ナトリウム水溶液(1.50 mL)を加え、室温下、3時間撹拌した。反応溶液に1M−塩酸(6.50 mL)、水(10.0 mL)を加え、析出した固体をろ取後、酢酸エチルで懸濁洗浄することにより、化合物4(185 mg, 87.7%)を得た。
MS(ESI)m/z: 404(M+1)+。
実施例38の工程aで得られた化合物1(135 mg, 523 μmol)と化合物2(185 mg, 1.05 mmol)のジクロロメタン(5.00 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(50 μL, 653 μmol)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(330 mg, 1.55 mmol)を加え、室温下、一日間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.00 mL)を加え、珪藻土カラムでろ過後、得られたろ液を濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(3.00 mL)とメタノール(1.50 mL)の混合溶液に溶解後、4M−水酸化ナトリウム水溶液(1.50 mL)を加え、室温下、3時間撹拌した。反応溶液に1M−塩酸(6.50 mL)、水(10.0 mL)を加え、析出した固体をろ取後、酢酸エチルで懸濁洗浄することにより、化合物4(185 mg, 87.7%)を得た。
MS(ESI)m/z: 404(M+1)+。
以下の化合物は製造方法1〜28、実施例、および参考例に準じて製造した。
実施例177
(1S,2S)−2−[5−シアノ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−シクロプロパンカルボン酸
(1S,2S)−2−[5−シアノ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−シクロプロパンカルボン酸
[工程a]
実施例20の工程dで得られた化合物1(105 mg, 149 μmol)のN−メチルピロリドン(1.5 mL)溶液に、シアン化亜鉛(50 mg, 426 μmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(DPPF)(17 mg, 30.7 μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(14 mg, 15.3 μmol)を加え、窒素雰囲気中、100℃加熱下、2.5時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、酢酸エチル(15 mL)と水(15 mL)を加え、セライトろ過し、水と酢酸エチルで洗浄後、得られたろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン(3 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(600 μL)を加え、室温で3.5時間撹拌した。反応溶液を氷冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(52 mg, 72.5%)を得た。
MS(ESI)m/z: 483(M+1)+。
実施例20の工程dで得られた化合物1(105 mg, 149 μmol)のN−メチルピロリドン(1.5 mL)溶液に、シアン化亜鉛(50 mg, 426 μmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(DPPF)(17 mg, 30.7 μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(14 mg, 15.3 μmol)を加え、窒素雰囲気中、100℃加熱下、2.5時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、酢酸エチル(15 mL)と水(15 mL)を加え、セライトろ過し、水と酢酸エチルで洗浄後、得られたろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン(3 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(600 μL)を加え、室温で3.5時間撹拌した。反応溶液を氷冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(52 mg, 72.5%)を得た。
MS(ESI)m/z: 483(M+1)+。
[工程b]
化合物2(50 mg, 104 μmol)のテトラヒドロフラン(2 mL)、メタノール(1 mL)の混合溶液に、2M−水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)を加え、室温下、1.5時間撹拌した。反応溶液に、氷冷下、0.5M−塩酸(4.5 mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(42 mg, 88.9%)を得た。
MS(ESI)m/z: 455(M+1)+。
化合物2(50 mg, 104 μmol)のテトラヒドロフラン(2 mL)、メタノール(1 mL)の混合溶液に、2M−水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)を加え、室温下、1.5時間撹拌した。反応溶液に、氷冷下、0.5M−塩酸(4.5 mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(42 mg, 88.9%)を得た。
MS(ESI)m/z: 455(M+1)+。
実施例178
(1S,2S)−2−[6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−シクロプロパンカルボン酸
(1S,2S)−2−[6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−シクロプロパンカルボン酸
[工程a]
実施例20の工程dで得られた化合物1(100 mg, 142 μmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.4 mL)溶液に、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(DPPP)(2.9 mg, 7.1 μmol)、酢酸パラジウム(II)(1.6 mg, 7.1 μmol)、ギ酸(11 μL,284 μmоl)、トリエチルアミン(59 μL,426 μmоl)を加え、窒素雰囲気中、80℃加熱下、1時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、酢酸エチル(15 mL)と水(8 mL)を加え、セライトろ過し、水と酢酸エチルで洗浄後、得られたろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣のジクロロメタン(1 mL)溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸(500 μL)を加え、室温まで昇温しながら2時間撹拌した。反応溶液を氷冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3.00 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカチオン交換樹脂カラム(Waters, PoraPakTM, RxnCX)で固相抽出精製することにより、化合物2(59.0 mg, 90.9%)を得た。
MS(ESI)m/z: 458(M+1)+。
実施例20の工程dで得られた化合物1(100 mg, 142 μmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.4 mL)溶液に、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(DPPP)(2.9 mg, 7.1 μmol)、酢酸パラジウム(II)(1.6 mg, 7.1 μmol)、ギ酸(11 μL,284 μmоl)、トリエチルアミン(59 μL,426 μmоl)を加え、窒素雰囲気中、80℃加熱下、1時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、酢酸エチル(15 mL)と水(8 mL)を加え、セライトろ過し、水と酢酸エチルで洗浄後、得られたろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣のジクロロメタン(1 mL)溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸(500 μL)を加え、室温まで昇温しながら2時間撹拌した。反応溶液を氷冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3.00 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカチオン交換樹脂カラム(Waters, PoraPakTM, RxnCX)で固相抽出精製することにより、化合物2(59.0 mg, 90.9%)を得た。
MS(ESI)m/z: 458(M+1)+。
[工程b]
化合物2(59.0 mg, 130 μmol)のテトラヒドロフラン(600 μL)、メタノール(300 μL)の混合溶液に、4M−水酸化ナトリウム水溶液(300 μL)を加え、室温下、3.5時間撹拌した。反応溶液に、氷冷下、1M−塩酸(1.2 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をカチオン交換樹脂カラム(Waters, PoraPakTM, RxnCX)で固相抽出精製後、ジイソプロピルエーテルとヘキサン(1:1)の混合溶液で懸濁洗浄することにより、化合物3(53.0 mg, 95.0%)を得た。
MS(ESI)m/z: 430(M+1)+。
化合物2(59.0 mg, 130 μmol)のテトラヒドロフラン(600 μL)、メタノール(300 μL)の混合溶液に、4M−水酸化ナトリウム水溶液(300 μL)を加え、室温下、3.5時間撹拌した。反応溶液に、氷冷下、1M−塩酸(1.2 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をカチオン交換樹脂カラム(Waters, PoraPakTM, RxnCX)で固相抽出精製後、ジイソプロピルエーテルとヘキサン(1:1)の混合溶液で懸濁洗浄することにより、化合物3(53.0 mg, 95.0%)を得た。
MS(ESI)m/z: 430(M+1)+。
実施例179
3−{トランス−4−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−テトラヒドロピラン−2−イル}プロピオン酸
3−{トランス−4−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−テトラヒドロピラン−2−イル}プロピオン酸
[工程a]
参考例71の工程fで得られた化合物1(95 mg, 0.20 mmol)のジクロロメタン(4 mL)溶液に、四臭化炭素(133 mg, 0.394 mmol)、トリフェニルホスフィン(107 mg, 0.394mmol)を加え、室温下、16時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(24 mg, 22%)を得た。
MS(ESI)m/z: 545,547(M+1)+。
参考例71の工程fで得られた化合物1(95 mg, 0.20 mmol)のジクロロメタン(4 mL)溶液に、四臭化炭素(133 mg, 0.394 mmol)、トリフェニルホスフィン(107 mg, 0.394mmol)を加え、室温下、16時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(24 mg, 22%)を得た。
MS(ESI)m/z: 545,547(M+1)+。
[工程b]
化合物2(24 mg, 44 μmol)のN−メチルピロリドン(0.5 mL)溶液に、化合物3(51 mg, 0.22 mmol)、炭酸カリウム(36 mg, 0.26 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、135℃で1時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(13 mg, 42%)を得た。
MS(ESI)m/z: 697(M+1)+。
化合物2(24 mg, 44 μmol)のN−メチルピロリドン(0.5 mL)溶液に、化合物3(51 mg, 0.22 mmol)、炭酸カリウム(36 mg, 0.26 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、135℃で1時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(13 mg, 42%)を得た。
MS(ESI)m/z: 697(M+1)+。
[工程c]
化合物4(13 mg, 19 μmol)のジクロロメタン(3 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1 mL)を加え、室温下、3時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムで溶解し、飽和重層水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をエタノール(1 mL)で溶解し、水酸化カリウム(4.2 mg, 75 μmol)のエタノール(1 mL)溶液を加え、室温下、5日間撹拌した。反応溶液に2M−塩酸(0.05 mL)を加えて、減圧濃縮した。残渣をトルエン(3.5 mL)で懸濁し、N,N−ジイソプロプルエチルアミン(32 μL)を加え、110℃加熱下、26時間撹拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物5と化合物6の混合物(8.5 mg, 化合物5:化合物6=4:1,100%)を得た。
MS(ESI)m/z: 453(M+1)+, 525(M+1)+。
化合物4(13 mg, 19 μmol)のジクロロメタン(3 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1 mL)を加え、室温下、3時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムで溶解し、飽和重層水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をエタノール(1 mL)で溶解し、水酸化カリウム(4.2 mg, 75 μmol)のエタノール(1 mL)溶液を加え、室温下、5日間撹拌した。反応溶液に2M−塩酸(0.05 mL)を加えて、減圧濃縮した。残渣をトルエン(3.5 mL)で懸濁し、N,N−ジイソプロプルエチルアミン(32 μL)を加え、110℃加熱下、26時間撹拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物5と化合物6の混合物(8.5 mg, 化合物5:化合物6=4:1,100%)を得た。
MS(ESI)m/z: 453(M+1)+, 525(M+1)+。
[工程d]
化合物5と化合物6の混合物(8.5 mg, 化合物5:化合物6=4:1)のテトラヒドロフラン(1 mL)、メタノール(0.5 mL)の混合溶液に、4M−水酸化ナトリウム水溶液(0.5 mL)を加え、室温下、3時間撹拌した。反応溶液に2M−塩酸(1.1 mL)を加え、減圧濃縮した。残渣を酢酸(3.5 mL)で溶解し、125℃加熱下、11時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムで溶解し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮することにより、化合物7(9 mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 425(M+1)+。
化合物5と化合物6の混合物(8.5 mg, 化合物5:化合物6=4:1)のテトラヒドロフラン(1 mL)、メタノール(0.5 mL)の混合溶液に、4M−水酸化ナトリウム水溶液(0.5 mL)を加え、室温下、3時間撹拌した。反応溶液に2M−塩酸(1.1 mL)を加え、減圧濃縮した。残渣を酢酸(3.5 mL)で溶解し、125℃加熱下、11時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムで溶解し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮することにより、化合物7(9 mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 425(M+1)+。
以下の化合物は製造方法1〜28、実施例、および参考例に準じて製造した。
参考例1
[工程a]
化合物1(5.00 g, 28.3 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(30.0 mL)溶液に、氷冷下、臭素(1.74 mL, 34.1 mmol)を滴下し、室温まで昇温しながら1日間撹拌した。反応溶液を再び氷冷後、臭素(1.74 mL, 34.1 mmol)を加え、室温まで昇温しながら17時間撹拌した。反応溶液に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をヘキサンで懸濁洗浄することにより、化合物2(4.51 g, 63.0%)を得た。
MS(ESI)m/z: 255, 257(M+1)+。
化合物1(5.00 g, 28.3 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(30.0 mL)溶液に、氷冷下、臭素(1.74 mL, 34.1 mmol)を滴下し、室温まで昇温しながら1日間撹拌した。反応溶液を再び氷冷後、臭素(1.74 mL, 34.1 mmol)を加え、室温まで昇温しながら17時間撹拌した。反応溶液に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をヘキサンで懸濁洗浄することにより、化合物2(4.51 g, 63.0%)を得た。
MS(ESI)m/z: 255, 257(M+1)+。
[工程b]
化合物2(470 mg, 1.85 mmol)と炭酸カリウム(639 mg, 4.62 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(8.00 mL)溶液に、氷冷下、ヨードメタン(289 mg, 2.03 mmol)を加え、室温まで昇温しながら17時間撹拌した。反応溶液に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(220 mg, 44.4%)と化合物4(197 mg, 39.7%)を得た。
MS(ESI)m/z: 269, 271(M+1)+。
MS(ESI)m/z: 269, 271(M+1)+。
化合物2(470 mg, 1.85 mmol)と炭酸カリウム(639 mg, 4.62 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(8.00 mL)溶液に、氷冷下、ヨードメタン(289 mg, 2.03 mmol)を加え、室温まで昇温しながら17時間撹拌した。反応溶液に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(220 mg, 44.4%)と化合物4(197 mg, 39.7%)を得た。
MS(ESI)m/z: 269, 271(M+1)+。
MS(ESI)m/z: 269, 271(M+1)+。
参考例2
工程[a]
化合物1(500 mg, 1.96 mmol)のテトラヒドロフラン(30.0 mL)溶液にN,N−ジメチル−4−アミノピリジン(24.0 mg, 196 μmol)、二炭酸ジ−tert−ブチル(859 mg, 393 mmol)を加え、室温下、一晩撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(662 mg, 95.4%)を得た。
MS(ESI)m/z: 355, 357(M+1)+。
化合物1(500 mg, 1.96 mmol)のテトラヒドロフラン(30.0 mL)溶液にN,N−ジメチル−4−アミノピリジン(24.0 mg, 196 μmol)、二炭酸ジ−tert−ブチル(859 mg, 393 mmol)を加え、室温下、一晩撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(662 mg, 95.4%)を得た。
MS(ESI)m/z: 355, 357(M+1)+。
参考例3
[工程a]
化合物1(200 mg, 784 μmol)と炭酸セシウム(306 mg, 939 μmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(8.00 mL)溶液に、室温下、ヨードメタン(53.7 μL, 863 μmol)を加え、3.5時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(46.7 mg, 22.1%)と化合物3(83.7 mg, 39.7%)を得た。
MS(ESI)m/z: 269, 271(M+1)+。
MS(ESI)m/z: 269, 271(M+1)+。
化合物1(200 mg, 784 μmol)と炭酸セシウム(306 mg, 939 μmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(8.00 mL)溶液に、室温下、ヨードメタン(53.7 μL, 863 μmol)を加え、3.5時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(46.7 mg, 22.1%)と化合物3(83.7 mg, 39.7%)を得た。
MS(ESI)m/z: 269, 271(M+1)+。
MS(ESI)m/z: 269, 271(M+1)+。
参考例4
[工程a]
化合物1(1.00 g, 4.29 mmol)のジメトキシエタン(4.00 mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(4.00 mL, 12.8 mmol)を加え、90℃加熱下、一晩撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、水を加え、析出した固体をろ取し、得られた固体を水で洗浄することにより、化合物2(785 mg, 77.8%)を得た。
MS(ESI)m/z: 227(M+1)+。
化合物1(1.00 g, 4.29 mmol)のジメトキシエタン(4.00 mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(4.00 mL, 12.8 mmol)を加え、90℃加熱下、一晩撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、水を加え、析出した固体をろ取し、得られた固体を水で洗浄することにより、化合物2(785 mg, 77.8%)を得た。
MS(ESI)m/z: 227(M+1)+。
[工程b]
化合物2(350.0 mg, 1.54 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(8.00 mL)溶液にN−ヨードスクシンイミド(451 mg, 2.00 mmol)を加え、室温下、一日間撹拌した。反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体をろ取し、得られた固体を水で洗浄することにより化合物3(428 mg, 78.8%)を得た。
MS(ESI)m/z: 353, 355(M+1)+。
化合物2(350.0 mg, 1.54 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(8.00 mL)溶液にN−ヨードスクシンイミド(451 mg, 2.00 mmol)を加え、室温下、一日間撹拌した。反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体をろ取し、得られた固体を水で洗浄することにより化合物3(428 mg, 78.8%)を得た。
MS(ESI)m/z: 353, 355(M+1)+。
[工程c]
化合物3(100 mg, 284 μmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.50 mL)とメタノール(1.50 mL)の混合溶液にトリエチルアミン(60.0 μL, 426 μmol)と[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(10.0 mg, 14.2 μmol)と1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(8.00 mg, 14.2 μmol)を加え、一酸化炭素雰囲気中、70℃加熱下、一晩撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、更にトリエチルアミン(60.0 μL, 426 μmol)と[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(10.0 mg, 14.2 μmol)と1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(8.00 mg, 14.2 μmol)を加え、一酸化炭素雰囲気中、70℃加熱下、一晩撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(75.0 mg, 93.0%)を得た。
MS(ESI)m/z: 285, 287(M+1)+。
化合物3(100 mg, 284 μmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.50 mL)とメタノール(1.50 mL)の混合溶液にトリエチルアミン(60.0 μL, 426 μmol)と[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(10.0 mg, 14.2 μmol)と1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(8.00 mg, 14.2 μmol)を加え、一酸化炭素雰囲気中、70℃加熱下、一晩撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、更にトリエチルアミン(60.0 μL, 426 μmol)と[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(10.0 mg, 14.2 μmol)と1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(8.00 mg, 14.2 μmol)を加え、一酸化炭素雰囲気中、70℃加熱下、一晩撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(75.0 mg, 93.0%)を得た。
MS(ESI)m/z: 285, 287(M+1)+。
参考例5
[工程a]
化合物1(1.00 g, 4.93 mmol)とN,N−ジメチル−4−アミノピリジン(DMAP)(6.00 mg, 49.1 μmol)のテトラヒドロフラン(10.0 mL)溶液にトリメチルシリルシアニド(587 mg, 5.92 mmol)を氷冷下加え、室温まで昇温しながら一日間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、水(1.00 mL)を加え、氷冷下、更に濃硫酸(3.00 mL)を加え、加熱還流下、3.5時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、2M−水酸化ナトリウム水溶液によりpH=10に調整した後、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層を1M−塩酸でpH2〜3に調整し、析出した固体をろ取後、水で洗浄することにより化合物2(298 mg, 24.3%)を得た。
MS(ESI)m/z: 247, 249(M−1)−。
化合物1(1.00 g, 4.93 mmol)とN,N−ジメチル−4−アミノピリジン(DMAP)(6.00 mg, 49.1 μmol)のテトラヒドロフラン(10.0 mL)溶液にトリメチルシリルシアニド(587 mg, 5.92 mmol)を氷冷下加え、室温まで昇温しながら一日間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、水(1.00 mL)を加え、氷冷下、更に濃硫酸(3.00 mL)を加え、加熱還流下、3.5時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、2M−水酸化ナトリウム水溶液によりpH=10に調整した後、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層を1M−塩酸でpH2〜3に調整し、析出した固体をろ取後、水で洗浄することにより化合物2(298 mg, 24.3%)を得た。
MS(ESI)m/z: 247, 249(M−1)−。
[工程b]
化合物2(280 mg, 1.12 mmol)のエタノール(3.00 mL)溶液に濃硫酸(300 μL)を加え、85℃加熱下、6時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、1M−水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、減圧濃縮することにより、化合物3(233 mg, 75.1%)を得た。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 1.23(3H, t, J=7.2Hz)、 3.56(1H, d, J=5.1Hz)、 4.16−4.34(2H, m)、 5.39(1H, d, J=4.6Hz)、 7.01−7.08(1H, m)、 7.33(1H, td, J=7.2, 1.5Hz)、 7.53(1H, ddd,J=8.0, 6.4, 1.5Hz)。
化合物2(280 mg, 1.12 mmol)のエタノール(3.00 mL)溶液に濃硫酸(300 μL)を加え、85℃加熱下、6時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、1M−水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、減圧濃縮することにより、化合物3(233 mg, 75.1%)を得た。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 1.23(3H, t, J=7.2Hz)、 3.56(1H, d, J=5.1Hz)、 4.16−4.34(2H, m)、 5.39(1H, d, J=4.6Hz)、 7.01−7.08(1H, m)、 7.33(1H, td, J=7.2, 1.5Hz)、 7.53(1H, ddd,J=8.0, 6.4, 1.5Hz)。
[工程c]
化合物3(230 mg, 830 μmol)のN,N−ジメチルスルホキシド(2.00 mL)溶液に無水酢酸(98.0 μL, 1.04 mmol)を加え、90℃加熱下、8時間撹拌した。更に反応溶液に無水酢酸(98.0 μL, 1.04 mmol)を加え、90℃加熱下、7.5時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(51.0 mg, 22.3%)を得た。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 1.42(3H, t, J=7.2Hz)、 4.45(2H, q, J=7.0Hz)、 7.36−7.42(1H, m)、 7.79−7.90(2H, m)。
化合物3(230 mg, 830 μmol)のN,N−ジメチルスルホキシド(2.00 mL)溶液に無水酢酸(98.0 μL, 1.04 mmol)を加え、90℃加熱下、8時間撹拌した。更に反応溶液に無水酢酸(98.0 μL, 1.04 mmol)を加え、90℃加熱下、7.5時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(51.0 mg, 22.3%)を得た。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 1.42(3H, t, J=7.2Hz)、 4.45(2H, q, J=7.0Hz)、 7.36−7.42(1H, m)、 7.79−7.90(2H, m)。
[工程d]
化合物4(51.0 mg, 185 μmol)のエタノール(1.00 mL)溶液にヒドロキシアミン塩酸塩(17.4 mg, 0.250 mmol)と酢酸ナトリウム(21.5 mg, 0.262 mmol)を加え、50℃加熱下3時間撹拌し、更に室温下一晩撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、減圧濃縮することにより、化合物5(57.5 mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 290, 292(M+1)+。
化合物4(51.0 mg, 185 μmol)のエタノール(1.00 mL)溶液にヒドロキシアミン塩酸塩(17.4 mg, 0.250 mmol)と酢酸ナトリウム(21.5 mg, 0.262 mmol)を加え、50℃加熱下3時間撹拌し、更に室温下一晩撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、減圧濃縮することにより、化合物5(57.5 mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 290, 292(M+1)+。
[工程e]
化合物5(57.5 mg, 198 μmol)のジメチルスルホキシド(1.00 mL)溶液に炭酸カリウム(30.0 mg, 217 μmol)を加え、70℃加熱下、4時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷し、水を加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄することにより、化合物6(22.7mg, 64.5%)を得た。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 1.50(3H, t, J=7.2Hz)、 4.57(2H, q, J=7.2Hz)、 7.33(1H, t, J=8.0Hz)、 7.79(1H, dd, J=7.7, 1.0Hz)、8.05−8.12(1H, m)。
化合物5(57.5 mg, 198 μmol)のジメチルスルホキシド(1.00 mL)溶液に炭酸カリウム(30.0 mg, 217 μmol)を加え、70℃加熱下、4時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷し、水を加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄することにより、化合物6(22.7mg, 64.5%)を得た。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 1.50(3H, t, J=7.2Hz)、 4.57(2H, q, J=7.2Hz)、 7.33(1H, t, J=8.0Hz)、 7.79(1H, dd, J=7.7, 1.0Hz)、8.05−8.12(1H, m)。
参考例6
[工程a]
化合物1(500 mg, 2.23 mmol)のメタノール(5.00 mL)溶液にピルビン酸メチル(300 μL, 2.65 mmol)と酢酸ナトリウム(210 mg, 2.56 mmol)を加え、室温下、1時間30分撹拌した。反応溶液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、減圧濃縮することにより黄色固体(571 mg)を得た。得られた黄色固体(471 mg)をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(345 mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 271, 273(M+1)+。
化合物1(500 mg, 2.23 mmol)のメタノール(5.00 mL)溶液にピルビン酸メチル(300 μL, 2.65 mmol)と酢酸ナトリウム(210 mg, 2.56 mmol)を加え、室温下、1時間30分撹拌した。反応溶液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、減圧濃縮することにより黄色固体(571 mg)を得た。得られた黄色固体(471 mg)をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(345 mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 271, 273(M+1)+。
[工程b]
化合物2(100 mg, 0.369 mmol)のトルエン(4.00 mL)溶液にp−トルエンスルホン酸一水和物(70.2 mg, 0.369 mmol)を加え、Dean−Stark装置を用い、加熱還流下2時間撹拌した。その後反応溶液にトルエン(5.00 mL)を追加し、加熱還流を8時間続けた。反応溶液を室温まで放冷後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(72.4 mg, 77.2%)を得た。
MS(ESI)m/z: 254,256 (M+1)+。
化合物2(100 mg, 0.369 mmol)のトルエン(4.00 mL)溶液にp−トルエンスルホン酸一水和物(70.2 mg, 0.369 mmol)を加え、Dean−Stark装置を用い、加熱還流下2時間撹拌した。その後反応溶液にトルエン(5.00 mL)を追加し、加熱還流を8時間続けた。反応溶液を室温まで放冷後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(72.4 mg, 77.2%)を得た。
MS(ESI)m/z: 254,256 (M+1)+。
参考例7
[工程a]
化合物1(500 mg, 2.23 mmol)のメタノール(25.0 mL)溶液にマグネシウム(270 mg, 11.1 mmol)を加え、室温下一晩撹拌した。反応溶液を氷冷し、1M−塩酸水溶液(25 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(330 mg, 69.6.%)を得た。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 3.80(3H, s)、 4.32(1H, dd, J=6.7, 9.8Hz)、 4.69(1H, dd, J=9.8, 9.8Hz)、 4.95(1H, dd, 6.7, 9.8Hz)、6.74(1H, d,J=8.7Hz)、7.14(1H, dd, J=2.4, 8.7Hz)、7.34(1H, dd, J= 2.4, 1.0Hz)。
化合物1(500 mg, 2.23 mmol)のメタノール(25.0 mL)溶液にマグネシウム(270 mg, 11.1 mmol)を加え、室温下一晩撹拌した。反応溶液を氷冷し、1M−塩酸水溶液(25 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(330 mg, 69.6.%)を得た。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 3.80(3H, s)、 4.32(1H, dd, J=6.7, 9.8Hz)、 4.69(1H, dd, J=9.8, 9.8Hz)、 4.95(1H, dd, 6.7, 9.8Hz)、6.74(1H, d,J=8.7Hz)、7.14(1H, dd, J=2.4, 8.7Hz)、7.34(1H, dd, J= 2.4, 1.0Hz)。
[工程b]
化合物2(330 mg, 1.45 mmol)とビス(ピナコレート)ジボラン(740 mg, 2.91 mmol)と酢酸カリウム(430 mg, 4.38 mmol)のジメトキシエタン(6.00 mL)溶液に酢酸パラジウム(34 mg,0.145 mmol)と2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(140 mg, 0.294 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下135℃で1時間撹拌した。反応溶液を水と酢酸エチルで希釈後、セライトでろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(500 mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 305(M+1)+。
化合物2(330 mg, 1.45 mmol)とビス(ピナコレート)ジボラン(740 mg, 2.91 mmol)と酢酸カリウム(430 mg, 4.38 mmol)のジメトキシエタン(6.00 mL)溶液に酢酸パラジウム(34 mg,0.145 mmol)と2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(140 mg, 0.294 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下135℃で1時間撹拌した。反応溶液を水と酢酸エチルで希釈後、セライトでろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(500 mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 305(M+1)+。
参考例8
[工程a]
ジエチルホスホノ酢酸エチル(2.66 g, 11.9 mmol)のテトラヒドロフラン(15.0 mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(60重量%,0.43 g, 10.8 mmol)を加え、室温下30分間撹拌した。反応溶液に化合物1(1.00 g, 5.93 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10.0 mL)を加え、室温下、3時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニア水溶液(2.00 mL)と水(50.0 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(835 mg, 59.0%)を得た。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 1.29(3H, t, J=7.2Hz)、 3.66(2H, d, J=1.0Hz)、 4.20(2H, q, J=7.2Hz)、 7.26(1H, dd, 2.1, 8.7Hz)、7.39(1H, d,J=8.7Hz)、7.55(1H, d, J=2.0Hz)、7.65(1H, s)。
ジエチルホスホノ酢酸エチル(2.66 g, 11.9 mmol)のテトラヒドロフラン(15.0 mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(60重量%,0.43 g, 10.8 mmol)を加え、室温下30分間撹拌した。反応溶液に化合物1(1.00 g, 5.93 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10.0 mL)を加え、室温下、3時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニア水溶液(2.00 mL)と水(50.0 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(835 mg, 59.0%)を得た。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 1.29(3H, t, J=7.2Hz)、 3.66(2H, d, J=1.0Hz)、 4.20(2H, q, J=7.2Hz)、 7.26(1H, dd, 2.1, 8.7Hz)、7.39(1H, d,J=8.7Hz)、7.55(1H, d, J=2.0Hz)、7.65(1H, s)。
[工程c]
化合物2(280 mg, 1.17 mmol)のエタノール(12.0 mL)溶液にパラジウム/炭素(10重量%, 120 mg)を加え、室温下、水素雰囲気中、一晩撹拌した。反応溶液をセライトでろ過し、得られたろ液を減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル(6.00 mL)に溶解し、室温下、N−ブロモスクシンイミド(270 mg, 1.52 mmol)を加え、4時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(250 mg, 75.2%)を得た。
MS(ESI)m/z: 285, 287(M+1)+。
化合物2(280 mg, 1.17 mmol)のエタノール(12.0 mL)溶液にパラジウム/炭素(10重量%, 120 mg)を加え、室温下、水素雰囲気中、一晩撹拌した。反応溶液をセライトでろ過し、得られたろ液を減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル(6.00 mL)に溶解し、室温下、N−ブロモスクシンイミド(270 mg, 1.52 mmol)を加え、4時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(250 mg, 75.2%)を得た。
MS(ESI)m/z: 285, 287(M+1)+。
参考例9
[工程a]
化合物1(20.9 g, 109 mmol)のメタノール(200 mL)溶液にナトリウムメトキシド(2.94g, 54.5 mmol)を加え、窒素バブリングしながら、室温下、完全に試薬が溶解するまで撹拌した。反応溶液に(+)−1,1−ビス[(2R, 4R)−2,4−ジエチルホスホタノ]フェロセン(482 mg, 1.09 mmol)とテトラフルオロホウ酸ビス(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)(510 mg, 1.09 mmol)のメタノール(100 mL)溶液を加え、オートクレーブ反応装置を用い、水素雰囲気中、0.5〜0.7 MPaに調整下、5時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、10%クエン酸水溶液(1.0 L)を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(17.6 g, 83.1%, 86.9%ee)を得た。得られた化合物2(17.1 g, 88.0 mmol)を1M−水酸化ナトリウム水溶液(200 mL)に溶かした後、1M−塩酸(200 mL)を加え、氷冷下、一晩撹拌した。析出した固体をろ過により除去後、得られたろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣を1M−水酸化ナトリウム水溶液(100 mL)に溶解させた後、1M−塩酸(100 mL)を加え、氷冷下、一晩撹拌した。得られた反応溶液に水(50 mL)を加え、室温下、3日間放置した。析出した固体をろ過により除去後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮することにより、化合物2(12.5g, 59.1%, 92.9%ee)を得た。
MS(ESI)m/z: 195(M+1)+。
化合物1(20.9 g, 109 mmol)のメタノール(200 mL)溶液にナトリウムメトキシド(2.94g, 54.5 mmol)を加え、窒素バブリングしながら、室温下、完全に試薬が溶解するまで撹拌した。反応溶液に(+)−1,1−ビス[(2R, 4R)−2,4−ジエチルホスホタノ]フェロセン(482 mg, 1.09 mmol)とテトラフルオロホウ酸ビス(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)(510 mg, 1.09 mmol)のメタノール(100 mL)溶液を加え、オートクレーブ反応装置を用い、水素雰囲気中、0.5〜0.7 MPaに調整下、5時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、10%クエン酸水溶液(1.0 L)を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(17.6 g, 83.1%, 86.9%ee)を得た。得られた化合物2(17.1 g, 88.0 mmol)を1M−水酸化ナトリウム水溶液(200 mL)に溶かした後、1M−塩酸(200 mL)を加え、氷冷下、一晩撹拌した。析出した固体をろ過により除去後、得られたろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣を1M−水酸化ナトリウム水溶液(100 mL)に溶解させた後、1M−塩酸(100 mL)を加え、氷冷下、一晩撹拌した。得られた反応溶液に水(50 mL)を加え、室温下、3日間放置した。析出した固体をろ過により除去後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮することにより、化合物2(12.5g, 59.1%, 92.9%ee)を得た。
MS(ESI)m/z: 195(M+1)+。
[工程b]
化合物2(12.5 g, 64.2 mmol)のメタノール(100 mL)溶液に、濃硫酸(140 μL)を加え、加熱還流下、2時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、飽和塩化ナトリウム水溶液(100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製後、減圧濃縮して得られた固体をヘキサンで懸濁洗浄することにより、化合物3(9.82 g, 99.8%, 93.4%ee)を得た。
MS(ESI)m/z: 209(M+1)+。
化合物2(12.5 g, 64.2 mmol)のメタノール(100 mL)溶液に、濃硫酸(140 μL)を加え、加熱還流下、2時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、飽和塩化ナトリウム水溶液(100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製後、減圧濃縮して得られた固体をヘキサンで懸濁洗浄することにより、化合物3(9.82 g, 99.8%, 93.4%ee)を得た。
MS(ESI)m/z: 209(M+1)+。
[工程c]
化合物1(998 mg, 4.79 mmol)のピリジン(10.0 mL)溶液に氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.63 g, 5.76 mmol)を2分かけて滴下し、室温まで昇温しながら2時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、酢酸エチル(35.0 mL)と1M−塩酸(35.0 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(1.58 g, 96.8%)を得た。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 2.61(1H, dd, J=9.2, 16.5Hz)、2.79(1H, dd, J=5.6, 16.5Hz)、3.73(3H, s)、3.89(1H, ddddd, J=1.0, 5.6, 6.7, 9.2, 9.2Hz)、4.34(1H, dd,J=6.7, 9.2Hz)、 4.84(1H, dd, J=9.2,9.2Hz)、6.70(1H, d, J=2.6Hz)、 6.77(1H, dd, J=2.6, 8.2Hz)、7.19(1H, dd, J=1.0, 8.2Hz)。
化合物1(998 mg, 4.79 mmol)のピリジン(10.0 mL)溶液に氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.63 g, 5.76 mmol)を2分かけて滴下し、室温まで昇温しながら2時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、酢酸エチル(35.0 mL)と1M−塩酸(35.0 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(1.58 g, 96.8%)を得た。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 2.61(1H, dd, J=9.2, 16.5Hz)、2.79(1H, dd, J=5.6, 16.5Hz)、3.73(3H, s)、3.89(1H, ddddd, J=1.0, 5.6, 6.7, 9.2, 9.2Hz)、4.34(1H, dd,J=6.7, 9.2Hz)、 4.84(1H, dd, J=9.2,9.2Hz)、6.70(1H, d, J=2.6Hz)、 6.77(1H, dd, J=2.6, 8.2Hz)、7.19(1H, dd, J=1.0, 8.2Hz)。
参考例10
[工程a]
化合物1(10.0 g, 46.5 mmol)のトルエン(100 mL)溶液に、(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸エチル(17.1 g, 51.2 mmol)を加え、105℃加熱下2.5時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷し、減圧濃縮後、トルエン(50 mL)を加えた。析出した固体をろ過により除去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(12.6 g)を得た。
MS(ESI)m/z: 273, 275(M+1)+。
化合物1(10.0 g, 46.5 mmol)のトルエン(100 mL)溶液に、(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸エチル(17.1 g, 51.2 mmol)を加え、105℃加熱下2.5時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷し、減圧濃縮後、トルエン(50 mL)を加えた。析出した固体をろ過により除去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(12.6 g)を得た。
MS(ESI)m/z: 273, 275(M+1)+。
[工程b]
化合物2(1.86 g, 6.85 mmol)のメタノール(35 mL)溶液に塩化コバルト(II)(45.0mg, 0.347 mmol)を加え、氷冷後、水素化ホウ素ナトリウム(390 mg, 10.3 mmol)を加え、25分間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニア水溶液と水を加え、有機溶媒を減圧濃縮後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(2.00 g, 100%)を得た。
化合物2(1.86 g, 6.85 mmol)のメタノール(35 mL)溶液に塩化コバルト(II)(45.0mg, 0.347 mmol)を加え、氷冷後、水素化ホウ素ナトリウム(390 mg, 10.3 mmol)を加え、25分間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニア水溶液と水を加え、有機溶媒を減圧濃縮後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(2.00 g, 100%)を得た。
参考例11
水素化ナトリウム(60重量%, 100 mg, 2.50 mmol)のジメチルスルホキシド(8.00 mL)溶液を窒素雰囲気中、60℃加熱下、35分間撹拌した。反応溶液に室温下、トリメチルスルホキソニウムヨージド(590 mg, 2.68 mmol)を加え、30分撹拌した。反応溶液に、化合物1(560 mg, 2.06 mmol)のジメチルスルホキシド(4.0 mL)溶液を加え、室温下、一晩撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(175 mg, 29.8%)を得た。
MS(ESI)m/z: 285, 287(M+1)+。
MS(ESI)m/z: 285, 287(M+1)+。
参考例12
工程[a]
水素化ナトリウム(60重量%,545 mg, 13.6 mmol)のテトラヒドロフラン(40.0 mL)溶液に、氷冷下、ジエチルホスホノ酢酸tert−ブチル(3.23 mL, 13.7 mmol)を加え、10分間撹拌した。反応溶液に、氷冷下、化合物1(2.00 g, 11.4 mmol)のテトラヒドロフラン(40.0 mL)溶液を加え、室温まで昇温しながら1.3時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(2.93 g, 93.8%)を得た。
MS(ESI)m/z: 274(M+1)+。
水素化ナトリウム(60重量%,545 mg, 13.6 mmol)のテトラヒドロフラン(40.0 mL)溶液に、氷冷下、ジエチルホスホノ酢酸tert−ブチル(3.23 mL, 13.7 mmol)を加え、10分間撹拌した。反応溶液に、氷冷下、化合物1(2.00 g, 11.4 mmol)のテトラヒドロフラン(40.0 mL)溶液を加え、室温まで昇温しながら1.3時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(2.93 g, 93.8%)を得た。
MS(ESI)m/z: 274(M+1)+。
工程[b]
水素化ナトリウム(60重量%, 507 mg, 12.7 mmol)のジメチルスルホキシド(40 mL)溶液を窒素雰囲気中、70℃加熱下、15分間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、トリメチルスルホキソニウムヨージド(2.80 g, 12.7 mmol)を加えて30分撹拌した。反応溶液に化合物2(2.90 g, 10.6 mmol)のジメチルスルホキシド(40 mL)溶液を加え、室温下、一晩撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製後、得られた固体をヘキサンで懸濁洗浄することにより化合物3(278 mg, 9.1%)を得た。
MS(ESI)m/z: 288(M+1)+。
水素化ナトリウム(60重量%, 507 mg, 12.7 mmol)のジメチルスルホキシド(40 mL)溶液を窒素雰囲気中、70℃加熱下、15分間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、トリメチルスルホキソニウムヨージド(2.80 g, 12.7 mmol)を加えて30分撹拌した。反応溶液に化合物2(2.90 g, 10.6 mmol)のジメチルスルホキシド(40 mL)溶液を加え、室温下、一晩撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製後、得られた固体をヘキサンで懸濁洗浄することにより化合物3(278 mg, 9.1%)を得た。
MS(ESI)m/z: 288(M+1)+。
参考例13
[工程a]
化合物1(5.00 g, 33.7 mmol)のジクロロメタン(50.0 mL)溶液に臭素(1.80 mL, 35.4 mmol)のジクロロメタン(20.0 mL)溶液を室温下滴下し、7時間撹拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。析出した固体をジイソプロピルエーテル(10.0 mL)で懸濁洗浄し、ろ取後、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで洗浄することにより、化合物2(3.56 g, 46.5%)を得た。
MS(ESI)m/z: 227, 229(M+1)+。
化合物1(5.00 g, 33.7 mmol)のジクロロメタン(50.0 mL)溶液に臭素(1.80 mL, 35.4 mmol)のジクロロメタン(20.0 mL)溶液を室温下滴下し、7時間撹拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。析出した固体をジイソプロピルエーテル(10.0 mL)で懸濁洗浄し、ろ取後、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで洗浄することにより、化合物2(3.56 g, 46.5%)を得た。
MS(ESI)m/z: 227, 229(M+1)+。
[工程b]
化合物2(1.02 g, 4.49 mmol)のテトラヒドロフラン(10.0 mL)溶液に2M−水酸化ナトリウム水溶液(5.00 mL)を加え、室温下、10時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮することにより、有機溶媒を留去し、水(10.0 mL)とヨウ化ナトリウム(1.01 g, 6.74 mmol)を加え、−5℃に冷却した。反応溶液に2%次亜塩素酸ナトリウム水溶液(20.0 mL)を40分かけて加え、−5℃冷却下、1時間撹拌した。反応溶液に2M−塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(20.0 mL)に溶解し、炭酸カリウム(1.86 g, 13.46 mmol)とヨウ化メチル(0.850 mL, 13.65 mmol)を加え、室温下、一晩撹拌した。反応溶液を氷冷後、0.1M−塩酸(50.0 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(1.48 g, 82.6%)を得た。
MS(ESI)m/z: 399, 401 (M+1)+。
化合物2(1.02 g, 4.49 mmol)のテトラヒドロフラン(10.0 mL)溶液に2M−水酸化ナトリウム水溶液(5.00 mL)を加え、室温下、10時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮することにより、有機溶媒を留去し、水(10.0 mL)とヨウ化ナトリウム(1.01 g, 6.74 mmol)を加え、−5℃に冷却した。反応溶液に2%次亜塩素酸ナトリウム水溶液(20.0 mL)を40分かけて加え、−5℃冷却下、1時間撹拌した。反応溶液に2M−塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(20.0 mL)に溶解し、炭酸カリウム(1.86 g, 13.46 mmol)とヨウ化メチル(0.850 mL, 13.65 mmol)を加え、室温下、一晩撹拌した。反応溶液を氷冷後、0.1M−塩酸(50.0 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(1.48 g, 82.6%)を得た。
MS(ESI)m/z: 399, 401 (M+1)+。
[工程c]
化合物4(460 mg, 1.15 mmol)のN−メチルピロリドン(10.0 mL)溶液にシアン化銅(520 mg, 1.31 mmol)を加え、120℃加熱下、一日間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、酢酸エチル(40.0 mL)と水(40.0 mL)を加え、セライトろ過後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物5(160 mg, 46.7%)を得た。
MS(ESI)m/z: 298, 300 (M+1)+。
化合物4(460 mg, 1.15 mmol)のN−メチルピロリドン(10.0 mL)溶液にシアン化銅(520 mg, 1.31 mmol)を加え、120℃加熱下、一日間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、酢酸エチル(40.0 mL)と水(40.0 mL)を加え、セライトろ過後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物5(160 mg, 46.7%)を得た。
MS(ESI)m/z: 298, 300 (M+1)+。
参考例14
[工程a]
化合物1(900 mg, 3.74 mmol)の酢酸エチル(40.0 mL)溶液にパラジウム/炭素(10重量%, 400 mg)を加えた。反応溶液を水素雰囲気中、室温下、6時間撹拌した。反応容器を窒素で置換後、反応溶液をセライトろ過し、得られたろ液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン(30.0 mL)に溶解し、ジイソプロピルアミン(130 μL, 0.928 mmol)を加え、氷冷した。反応溶液にN−ブロモスクシンイミド(640 mg, 3.60 mmol)のジクロロメタン(30.0 mL)溶液を5分かけて滴下し、氷冷下、1時間撹拌した。反応溶液に0.05M−塩酸(40.0 mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(720 mg, 83.9%)を得た。
MS(ESI)m/z: 227, 229 (M−1)−。
化合物1(900 mg, 3.74 mmol)の酢酸エチル(40.0 mL)溶液にパラジウム/炭素(10重量%, 400 mg)を加えた。反応溶液を水素雰囲気中、室温下、6時間撹拌した。反応容器を窒素で置換後、反応溶液をセライトろ過し、得られたろ液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン(30.0 mL)に溶解し、ジイソプロピルアミン(130 μL, 0.928 mmol)を加え、氷冷した。反応溶液にN−ブロモスクシンイミド(640 mg, 3.60 mmol)のジクロロメタン(30.0 mL)溶液を5分かけて滴下し、氷冷下、1時間撹拌した。反応溶液に0.05M−塩酸(40.0 mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(720 mg, 83.9%)を得た。
MS(ESI)m/z: 227, 229 (M−1)−。
[工程b]
化合物3(720 mg, 3.13 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(12.0 mL)溶液に炭酸カリウム(865 mg, 6.26 mmol)とヨウ化メチル(390 μL, 6.27 mmol)を加え、室温下、17時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(700 mg, 92.0%)を得た。
MS(ESI)m/z: 243,245 (M+1)+。
化合物3(720 mg, 3.13 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(12.0 mL)溶液に炭酸カリウム(865 mg, 6.26 mmol)とヨウ化メチル(390 μL, 6.27 mmol)を加え、室温下、17時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(700 mg, 92.0%)を得た。
MS(ESI)m/z: 243,245 (M+1)+。
[工程c]
化合物4(160 mg, 658 μmol)のアセトニトリル(3.00 mL)溶液に、アクリル酸エチル(143 μL, 1.32 mmol)とジイソプロピルエチルアミン(350 μL, 2.01 mmol)とトリ−(O−トリル)ホスフィン(80 mg, 263 μmol)と酢酸パラジウム(II)(15.0 mg, 66.8 μmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用い130℃加熱下、1時間撹拌した。反応溶液にアクリル酸エチル(143 μL, 1.32 mmol)とトリ−(O−トリル)ホスフィン(40 mg, 131 μmol)と酢酸パラジウム(II)(15.0 mg, 66.8 μmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用い130℃加熱下、更に1時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物5(130 mg, 75.3%)を得た。
MS(ESI)m/z: 263 (M+1)+。
化合物4(160 mg, 658 μmol)のアセトニトリル(3.00 mL)溶液に、アクリル酸エチル(143 μL, 1.32 mmol)とジイソプロピルエチルアミン(350 μL, 2.01 mmol)とトリ−(O−トリル)ホスフィン(80 mg, 263 μmol)と酢酸パラジウム(II)(15.0 mg, 66.8 μmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用い130℃加熱下、1時間撹拌した。反応溶液にアクリル酸エチル(143 μL, 1.32 mmol)とトリ−(O−トリル)ホスフィン(40 mg, 131 μmol)と酢酸パラジウム(II)(15.0 mg, 66.8 μmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用い130℃加熱下、更に1時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物5(130 mg, 75.3%)を得た。
MS(ESI)m/z: 263 (M+1)+。
[工程d]
化合物5(125 mg, 477 μmol)のテトラヒドロフラン(4.50 mL)とメタノール(4.50 mL)の混合溶液に塩化コバルト(6.0 mg, 46.0 μmol)を加えた後、−10℃冷却下、水素化ホウ素ナトリウム(35.0 mg, 926 μmol)を加え、40分間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニア水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、目的物(130 mg)を油状物として得た。得られた油状物(130 mg)のアセトニトリル(45.0 mL)溶液にN−ブロモスクシンイミド(170 mg, 0.955 mmol)を加え、室温下、9時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物7(125 mg, 76.4%)を得た。
MS(ESI)m/z: 343, 345 (M+1)+。
化合物5(125 mg, 477 μmol)のテトラヒドロフラン(4.50 mL)とメタノール(4.50 mL)の混合溶液に塩化コバルト(6.0 mg, 46.0 μmol)を加えた後、−10℃冷却下、水素化ホウ素ナトリウム(35.0 mg, 926 μmol)を加え、40分間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニア水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、目的物(130 mg)を油状物として得た。得られた油状物(130 mg)のアセトニトリル(45.0 mL)溶液にN−ブロモスクシンイミド(170 mg, 0.955 mmol)を加え、室温下、9時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物7(125 mg, 76.4%)を得た。
MS(ESI)m/z: 343, 345 (M+1)+。
参考例15
[工程a]
化合物1(1.00 g, 7.71 mmol)と炭酸ナトリウム(1.71 g, 16.2 mmol)のテトラヒドロフラン(5.00 mL)と水(5.00 mL)の混合溶液に、室温下、ヨウ素(2.94 g, 16.2 mmol)を3回に分けて加え、1.5時間撹拌した。反応溶液を1M−塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮することにより、化合物2(2.04g)を得た。
MS(ESI)m/z: 256 (M+1)+
化合物1(1.00 g, 7.71 mmol)と炭酸ナトリウム(1.71 g, 16.2 mmol)のテトラヒドロフラン(5.00 mL)と水(5.00 mL)の混合溶液に、室温下、ヨウ素(2.94 g, 16.2 mmol)を3回に分けて加え、1.5時間撹拌した。反応溶液を1M−塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮することにより、化合物2(2.04g)を得た。
MS(ESI)m/z: 256 (M+1)+
[工程b]
化合物2(2.04 g)と炭酸カリウム(1.60 g, 11.6 mmol)のジメチルホルムアミド(15.4 mL)溶液に、室温下、ヨウ化メチル(0.58 mL, 11.6 mmol)を加え、1時間撹拌した。反応溶液に水(60.0 mL)を加え、1時間撹拌した。析出した固体をろ取し、水(30.0 mL)で洗浄することにより、化合物3(1.81g)を得た。
MS(ESI)m/z: 270 (M+1)+
化合物2(2.04 g)と炭酸カリウム(1.60 g, 11.6 mmol)のジメチルホルムアミド(15.4 mL)溶液に、室温下、ヨウ化メチル(0.58 mL, 11.6 mmol)を加え、1時間撹拌した。反応溶液に水(60.0 mL)を加え、1時間撹拌した。析出した固体をろ取し、水(30.0 mL)で洗浄することにより、化合物3(1.81g)を得た。
MS(ESI)m/z: 270 (M+1)+
[工程c]
化合物3(1.00 g, 3.71 mmol)のアセトニトリル(11.0 mL)溶液にアクリル酸tert−ブチル(1.08 mL, 7.41 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.94 mL, 11.1 mmol)、酢酸パラジウム(II)(45 mg, 0.200 mmol)、トリ−(O−トリル)ホスフィン(225 mg, 0.739 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、窒素雰囲気中、150℃で2時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(925 mg, 92.8%)を得た。
MS(ESI)m/z: 270 (M+1)+。
化合物3(1.00 g, 3.71 mmol)のアセトニトリル(11.0 mL)溶液にアクリル酸tert−ブチル(1.08 mL, 7.41 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.94 mL, 11.1 mmol)、酢酸パラジウム(II)(45 mg, 0.200 mmol)、トリ−(O−トリル)ホスフィン(225 mg, 0.739 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、窒素雰囲気中、150℃で2時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(925 mg, 92.8%)を得た。
MS(ESI)m/z: 270 (M+1)+。
[工程d]
化合物4(200 mg, 0.742 mmol)と塩化コバルト(II)(10 mg, 0.0770 mmol)のテトラヒドロフラン(3.50 mL)とメタノール(3.50 mL)の混合溶媒に−10℃冷却下、水素化ホウ素ナトリウム(40 mg, 1.06 mmol)を加え、45分間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物5(210 mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 272 (M+1)+。
化合物4(200 mg, 0.742 mmol)と塩化コバルト(II)(10 mg, 0.0770 mmol)のテトラヒドロフラン(3.50 mL)とメタノール(3.50 mL)の混合溶媒に−10℃冷却下、水素化ホウ素ナトリウム(40 mg, 1.06 mmol)を加え、45分間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物5(210 mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 272 (M+1)+。
参考例16
[工程a]
化合物1(2.00 g, 8.62 mmol)のテトラヒドロフラン(40.0 mL)溶液に窒素雰囲気中、0.95M−ボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液(21.8 mL, 20.7 mmol)を滴下し、室温下、一晩撹拌した。反応溶液に3M−水酸化ナトリウム水溶液(20.0 mL)を加えクエンチ後、90℃加熱下、1時間撹拌した。反応溶液中の有機溶媒を減圧濃縮により留去後、水(40.0 mL)を加えた。析出した固体を水で洗浄することにより、化合物2(1.50 g, 79.8%)を得た。
MS(ESI)m/z: 218, 220(M+1)+。
化合物1(2.00 g, 8.62 mmol)のテトラヒドロフラン(40.0 mL)溶液に窒素雰囲気中、0.95M−ボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液(21.8 mL, 20.7 mmol)を滴下し、室温下、一晩撹拌した。反応溶液に3M−水酸化ナトリウム水溶液(20.0 mL)を加えクエンチ後、90℃加熱下、1時間撹拌した。反応溶液中の有機溶媒を減圧濃縮により留去後、水(40.0 mL)を加えた。析出した固体を水で洗浄することにより、化合物2(1.50 g, 79.8%)を得た。
MS(ESI)m/z: 218, 220(M+1)+。
[工程b]
化合物2(500 mg, 2.29 mmol)のジクロロメタン(25.0 mL)とトルエン(25.0 mL)混合溶液に、二酸化マンガン(995 mg, 11.4 mmol)を加え、室温下、一晩撹拌した後、50℃加熱下、1日間撹拌した。反応溶液をセライトろ過後、ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(360 mg, 72.5%)を得た。
MS(ESI)m/z: 216,218 (M+1)+。
化合物2(500 mg, 2.29 mmol)のジクロロメタン(25.0 mL)とトルエン(25.0 mL)混合溶液に、二酸化マンガン(995 mg, 11.4 mmol)を加え、室温下、一晩撹拌した後、50℃加熱下、1日間撹拌した。反応溶液をセライトろ過後、ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(360 mg, 72.5%)を得た。
MS(ESI)m/z: 216,218 (M+1)+。
[工程c]
tert−ブチル ジエチルホスホノアセテート(580 mg, 2.30 mmol)のテトラヒドロフラン(6.00 mL)に、氷冷下、水素化ナトリウム(60重量%, 85 mg, 2.13 mmol)を加え、30分撹拌した。反応溶液に、氷冷下、化合物3(355 mg, 1.64 mmol)のテトラヒドロフラン(4.0 mL)溶液を加え、2時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、クエンチ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(480 mg, 93.3%)を得た。
MS(ESI)m/z: 314, 316(M+1)+。
tert−ブチル ジエチルホスホノアセテート(580 mg, 2.30 mmol)のテトラヒドロフラン(6.00 mL)に、氷冷下、水素化ナトリウム(60重量%, 85 mg, 2.13 mmol)を加え、30分撹拌した。反応溶液に、氷冷下、化合物3(355 mg, 1.64 mmol)のテトラヒドロフラン(4.0 mL)溶液を加え、2時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、クエンチ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(480 mg, 93.3%)を得た。
MS(ESI)m/z: 314, 316(M+1)+。
[工程d]
化合物4(125 mg, 0.397 mmol)と塩化コバルト(II)(10 mg, 0.0770 mmol)のテトラヒドロフラン(4.00 mL)とメタノール(4.00 mL)の混合溶媒に−10℃冷却下、水素化ホウ素ナトリウム(30 mg, 7.93 μmol)を加え、50分間撹拌した。反応溶液に、−10℃冷却下、飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、クエンチ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物5(85.0 mg, 67.7%)を得た。
MS(ESI)m/z: 316, 318 (M+1)+。
化合物4(125 mg, 0.397 mmol)と塩化コバルト(II)(10 mg, 0.0770 mmol)のテトラヒドロフラン(4.00 mL)とメタノール(4.00 mL)の混合溶媒に−10℃冷却下、水素化ホウ素ナトリウム(30 mg, 7.93 μmol)を加え、50分間撹拌した。反応溶液に、−10℃冷却下、飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、クエンチ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物5(85.0 mg, 67.7%)を得た。
MS(ESI)m/z: 316, 318 (M+1)+。
参考例17
[工程a]
化合物1(1.00 g, 3.71 mmol)のジオキサン(20.0 mL)と水(5.00 mL)の混合溶液に4,4,5,5−テトラメチル−2−ビニル−1,3,2−ジオキサボロラン(695 μL, 4.10 mmol)と炭酸カリウム(1.03 g, 7.41 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(220 mg, 0.190 mmol)を加え、窒素雰囲気中、90℃加熱下、4時間撹拌した。さらに反応溶液に4,4,5,5−テトラメチル−2−ビニル−1,3,2−ジオキサボロラン(255 μL, 1.50 mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(130 mg, 0.112 mmol)を加え、窒素雰囲気中、90℃加熱下、4時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(420 mg, 66.8%)を得た。
MS(ESI)m/z: 170,172 (M+1)+。
化合物1(1.00 g, 3.71 mmol)のジオキサン(20.0 mL)と水(5.00 mL)の混合溶液に4,4,5,5−テトラメチル−2−ビニル−1,3,2−ジオキサボロラン(695 μL, 4.10 mmol)と炭酸カリウム(1.03 g, 7.41 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(220 mg, 0.190 mmol)を加え、窒素雰囲気中、90℃加熱下、4時間撹拌した。さらに反応溶液に4,4,5,5−テトラメチル−2−ビニル−1,3,2−ジオキサボロラン(255 μL, 1.50 mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(130 mg, 0.112 mmol)を加え、窒素雰囲気中、90℃加熱下、4時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(420 mg, 66.8%)を得た。
MS(ESI)m/z: 170,172 (M+1)+。
[工程b]
化合物2(420 mg, 2.47 mmol)のトルエン(10.0 mL)溶液に、ジアゾ酢酸エチル(85%トルエン溶液,290 μL, 2.35 mmol)を加え、105℃加熱下、7時間撹拌した。反応溶液に更にジアゾ酢酸エチル(85%トルエン溶液,1.22 mL, 8.34 mmol)を加え、105℃加熱下、1.5時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(320 mg, 50.6%)と化合物4(140 mg, 22.1%)を得た。
MS(ESI)m/z: 256, 258 (M+1)+。
MS(ESI)m/z: 256, 258 (M+1)+。
化合物2(420 mg, 2.47 mmol)のトルエン(10.0 mL)溶液に、ジアゾ酢酸エチル(85%トルエン溶液,290 μL, 2.35 mmol)を加え、105℃加熱下、7時間撹拌した。反応溶液に更にジアゾ酢酸エチル(85%トルエン溶液,1.22 mL, 8.34 mmol)を加え、105℃加熱下、1.5時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(320 mg, 50.6%)と化合物4(140 mg, 22.1%)を得た。
MS(ESI)m/z: 256, 258 (M+1)+。
MS(ESI)m/z: 256, 258 (M+1)+。
参考例18
[工程a]
水素化ナトリウム(60重量%, 35.0 mg, 876 μmol)のジメチルスルホキシド(4.00 mL)溶液を窒素雰囲気中、60℃加熱下、30分間撹拌した。反応溶液に室温下、トリメチルスルホキソニウムヨージド(220 mg, 1.00 mmol)を加え、30分撹拌した。反応溶液に、化合物1(200 mg, 742 μmol)のジメチルスルホキシド(4.00 mL)溶液を加え、室温下、6時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(115 mg, 54.6%)を得た。
MS(ESI)m/z: 284, 286(M+1)+。
水素化ナトリウム(60重量%, 35.0 mg, 876 μmol)のジメチルスルホキシド(4.00 mL)溶液を窒素雰囲気中、60℃加熱下、30分間撹拌した。反応溶液に室温下、トリメチルスルホキソニウムヨージド(220 mg, 1.00 mmol)を加え、30分撹拌した。反応溶液に、化合物1(200 mg, 742 μmol)のジメチルスルホキシド(4.00 mL)溶液を加え、室温下、6時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(115 mg, 54.6%)を得た。
MS(ESI)m/z: 284, 286(M+1)+。
参考例19
[工程a]
2M−イソプロピルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液(24.5 mL, 49.0 mmol)のテトラヒドロフラン(30.0 mL)溶液に、化合物1(12.0 g, 44.5 mmol)のテトラヒドロフラン(30.0 mL)溶液を窒素雰囲気中、室温下滴下しながら加え、1時間撹拌した。更に反応溶液に2M−イソプロピルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液(4.45 mL, 8.91 mmol)を滴下しながら加え、室温下1時間撹拌した。反応溶液に氷冷下、化合物2(6.43 g, 46.8 mmol)のテトラヒドロフラン(30.0 mL)溶液を加え、2時間撹拌後、室温まで昇温しながら一晩撹拌した。反応溶液に水(40.0 mL)と飽和塩化アンモニウム水溶液(160 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。得られた残渣をクロロホルム(50.0 mL)で懸濁洗浄後、この懸濁液にヘキサン(100 mL)を加えて再び懸濁洗浄することにより、化合物3(5.84 g, 59.6%)を得た。
MS(ESI)m/z: 220, 222(M+1)+。
2M−イソプロピルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液(24.5 mL, 49.0 mmol)のテトラヒドロフラン(30.0 mL)溶液に、化合物1(12.0 g, 44.5 mmol)のテトラヒドロフラン(30.0 mL)溶液を窒素雰囲気中、室温下滴下しながら加え、1時間撹拌した。更に反応溶液に2M−イソプロピルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液(4.45 mL, 8.91 mmol)を滴下しながら加え、室温下1時間撹拌した。反応溶液に氷冷下、化合物2(6.43 g, 46.8 mmol)のテトラヒドロフラン(30.0 mL)溶液を加え、2時間撹拌後、室温まで昇温しながら一晩撹拌した。反応溶液に水(40.0 mL)と飽和塩化アンモニウム水溶液(160 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。得られた残渣をクロロホルム(50.0 mL)で懸濁洗浄後、この懸濁液にヘキサン(100 mL)を加えて再び懸濁洗浄することにより、化合物3(5.84 g, 59.6%)を得た。
MS(ESI)m/z: 220, 222(M+1)+。
[工程b]
化合物3(3.00 g, 13.6 mmol),クロロ[(1R, 2R)−N−(2’,6’−ジメチルベンジルスルホニル)−1,2−ジフェニルエタンジアミン](p−シメン)ルテニウム(II)(181 mg, 272 μmol)とトリエチルアミン(3.78 mL, 27.2 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(27.3 mL)溶液に、室温下、ギ酸(2.57 mL, 68.2 mmol)を加え、室温下1時間撹拌した。反応溶液に水(150 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(3.08 g, 91.1%ee)を得た。
MS(ESI)m/z: 222, 224(M+1)+。
化合物3(3.00 g, 13.6 mmol),クロロ[(1R, 2R)−N−(2’,6’−ジメチルベンジルスルホニル)−1,2−ジフェニルエタンジアミン](p−シメン)ルテニウム(II)(181 mg, 272 μmol)とトリエチルアミン(3.78 mL, 27.2 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(27.3 mL)溶液に、室温下、ギ酸(2.57 mL, 68.2 mmol)を加え、室温下1時間撹拌した。反応溶液に水(150 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(3.08 g, 91.1%ee)を得た。
MS(ESI)m/z: 222, 224(M+1)+。
[工程c]
化合物4(3.08 g, 13.9 mmol)のジエチルエーテル(30.0 mL)溶液に水(30.0 mL)と水酸化カリウム(2.35 g, 41.9 mmol)を加え、一晩撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮することにより、化合物5(2.39 g, 92.2%, 90.0%ee)を得た。
MS(APCI)m/z: 186, 188(M+1)+。
化合物4(3.08 g, 13.9 mmol)のジエチルエーテル(30.0 mL)溶液に水(30.0 mL)と水酸化カリウム(2.35 g, 41.9 mmol)を加え、一晩撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮することにより、化合物5(2.39 g, 92.2%, 90.0%ee)を得た。
MS(APCI)m/z: 186, 188(M+1)+。
[工程d]
化合物6(556 mg, 2.48 mmol)のテトラヒドロフラン(1.00 mL)溶液に1M−カリウムtert−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(2.16 mL, 2.15 mmol)を滴下しながら加え、その後反応溶液に化合物5(200 mg, 1.08 mmol)を加え、窒素雰囲気中、加熱還流下1日間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、水(10.0 mL)を加え、酢酸エチル(30.0 mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物7(236 mg, 85.7%, 89.6%ee)を得た。
MS(ESI)m/z: 256, 258(M+1)+。
化合物6(556 mg, 2.48 mmol)のテトラヒドロフラン(1.00 mL)溶液に1M−カリウムtert−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(2.16 mL, 2.15 mmol)を滴下しながら加え、その後反応溶液に化合物5(200 mg, 1.08 mmol)を加え、窒素雰囲気中、加熱還流下1日間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、水(10.0 mL)を加え、酢酸エチル(30.0 mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物7(236 mg, 85.7%, 89.6%ee)を得た。
MS(ESI)m/z: 256, 258(M+1)+。
参考例20
[工程a]
化合物1(2.00 g, 7.82 mmol, 99.27%ee)のジクロロメタン(30.0 mL)溶液に、−20℃冷却下、1M−三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(23.5 mL, 23.5 mmol)を滴下しながら加えた後、室温まで昇温しながら5時間撹拌した。反応溶液に−20℃冷却下、エタノール(3.00 mL)を加え、室温まで昇温し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と4M−水酸化ナトリウム水溶液(3.00 mL)を加えてpH=7に調整した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(1.60 g, 84.9%)を得た。
MS(ESI)m/z: 242(M+1)+。
化合物1(2.00 g, 7.82 mmol, 99.27%ee)のジクロロメタン(30.0 mL)溶液に、−20℃冷却下、1M−三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(23.5 mL, 23.5 mmol)を滴下しながら加えた後、室温まで昇温しながら5時間撹拌した。反応溶液に−20℃冷却下、エタノール(3.00 mL)を加え、室温まで昇温し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と4M−水酸化ナトリウム水溶液(3.00 mL)を加えてpH=7に調整した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(1.60 g, 84.9%)を得た。
MS(ESI)m/z: 242(M+1)+。
[工程b]
化合物2(250 mg, 1.04 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5.2 mL)溶液に炭酸カリウム(287 mg, 2.08 mmol)、ヨウ化エチル(142 μL, 1.45 mmol)を加え、室温下、7時間撹拌した。反応溶液に水(20.0 mL)を加え、析出した固体をろ取後、水で洗浄することにより、化合物3(258 mg, 92.1%)を得た。
MS(ESI)m/z: 270(M+1)+。
化合物2(250 mg, 1.04 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5.2 mL)溶液に炭酸カリウム(287 mg, 2.08 mmol)、ヨウ化エチル(142 μL, 1.45 mmol)を加え、室温下、7時間撹拌した。反応溶液に水(20.0 mL)を加え、析出した固体をろ取後、水で洗浄することにより、化合物3(258 mg, 92.1%)を得た。
MS(ESI)m/z: 270(M+1)+。
参考例21
[工程a]
化合物1(1.00 g, 4.15 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20.0 mL)溶液に炭酸カリウム(1.15 g, 8.31 mmol)、4−メトキシベンジルクロリド(847 μL, 6.22 mmol)を加え、室温下、3日間撹拌した。反応溶液に水(20.0 mL)を加えた後、1M−塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(1.40 g, 93.5%)を得た。
MS(ESI)m/z: 362(M+1)+。
化合物1(1.00 g, 4.15 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20.0 mL)溶液に炭酸カリウム(1.15 g, 8.31 mmol)、4−メトキシベンジルクロリド(847 μL, 6.22 mmol)を加え、室温下、3日間撹拌した。反応溶液に水(20.0 mL)を加えた後、1M−塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(1.40 g, 93.5%)を得た。
MS(ESI)m/z: 362(M+1)+。
参考例22
[工程a]
クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)二量体(410 mg, 0.831 mmol)のジオキサン(40.0 mL)溶液に、1.5M−水酸化カリウム水溶液(14.5 mL, 2.17 mmol)を加え、化合物2(2.38 g, 16.7 mmol)のジオキサン(40.0 mL)溶液、化合物1(2.54 g, 16.8 mmol)のジオキサン(40.0 mL)溶液を順に加え、室温下、3時間撹拌した。反応溶液にジエチルエーテルと水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(440 mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 251 (M+1)+。
クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)二量体(410 mg, 0.831 mmol)のジオキサン(40.0 mL)溶液に、1.5M−水酸化カリウム水溶液(14.5 mL, 2.17 mmol)を加え、化合物2(2.38 g, 16.7 mmol)のジオキサン(40.0 mL)溶液、化合物1(2.54 g, 16.8 mmol)のジオキサン(40.0 mL)溶液を順に加え、室温下、3時間撹拌した。反応溶液にジエチルエーテルと水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(440 mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 251 (M+1)+。
[工程b]
得られた化合物3(440 mg)のアセトニトリル(16.0 mL)溶液に、N−ブロモスクシンイミド(330 mg, 1.85 mmol)を加え、室温下、一晩撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(335 mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 329, 332 (M+1)+。
得られた化合物3(440 mg)のアセトニトリル(16.0 mL)溶液に、N−ブロモスクシンイミド(330 mg, 1.85 mmol)を加え、室温下、一晩撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(335 mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 329, 332 (M+1)+。
参考例23
[工程a]
化合物1(10.0 mL, 79.9 mmol)と化合物2(7.20 g, 56.2 mmol)のメタンスルホン酸(24.0 mL)溶液を65℃加熱下、42時間撹拌した。反応溶液を氷冷し、水を加え、ヘキサンで抽出した。有機層を水、2M−水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(11.0 g, 62.3%)を得た。
MS(ESI)m/z: 315, 317 (M+1)+。
化合物1(10.0 mL, 79.9 mmol)と化合物2(7.20 g, 56.2 mmol)のメタンスルホン酸(24.0 mL)溶液を65℃加熱下、42時間撹拌した。反応溶液を氷冷し、水を加え、ヘキサンで抽出した。有機層を水、2M−水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(11.0 g, 62.3%)を得た。
MS(ESI)m/z: 315, 317 (M+1)+。
参考例24
[工程a]
水素化ナトリウム(60重量%, 1.00 g, 25.0 mmol)のTHF(50.0 mL)溶液に、氷冷下、化合物1(4.33 g, 25.0 mmol)を5回に分けて加え、25分間撹拌した。更に反応溶液に化合物2(2.80 g, 25.0 mmol)を加え、室温まで昇温しながら6.5時間撹拌した。反応溶液を氷冷後、2M−炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(6.70 g)を得た。
MS(ESI)m/z: 255,257(M+1)+。
水素化ナトリウム(60重量%, 1.00 g, 25.0 mmol)のTHF(50.0 mL)溶液に、氷冷下、化合物1(4.33 g, 25.0 mmol)を5回に分けて加え、25分間撹拌した。更に反応溶液に化合物2(2.80 g, 25.0 mmol)を加え、室温まで昇温しながら6.5時間撹拌した。反応溶液を氷冷後、2M−炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(6.70 g)を得た。
MS(ESI)m/z: 255,257(M+1)+。
[工程b]
化合物3(3.35 g, 12.5 mmol)のジクロロメタン(100 mL)溶液に、氷冷下、塩化アルミニウム(III)(3.15 g, 24.0 mmol)を加え、室温まで昇温しながら一晩撹拌した。反応溶液に氷水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(1.30 g, 40.8%)を得た。
MS(ESI)m/z: 255,257(M+1)+。
化合物3(3.35 g, 12.5 mmol)のジクロロメタン(100 mL)溶液に、氷冷下、塩化アルミニウム(III)(3.15 g, 24.0 mmol)を加え、室温まで昇温しながら一晩撹拌した。反応溶液に氷水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(1.30 g, 40.8%)を得た。
MS(ESI)m/z: 255,257(M+1)+。
[工程c]
化合物4(1.30 g, 5.10 mmol)のテトラヒドロフラン(10.0 mL)とメタノール(5.00 mL)の混合溶液に2M−水酸化ナトリウム水溶液(5.10 mL, 10.2 mmol)を加え、室温下、1.5時間撹拌した。反応溶液に氷冷下、0.5M−塩酸(24.0 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4と化合物5の混合物(1.50g)を固体として得た。得られた固体(500 mg)をメタノール(10.0 mL)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(3.5 mL, 3.5 mmol)を加え、室温下、40分間撹拌した。反応溶液にヨウ化ナトリウム(380 mg, 2.54 mmol)を加え、−10℃に冷却し、更に次亜塩素酸ナトリウム水溶液(1%, 15.0 mL, 2.02 mmol)を加え、30分間撹拌した。反応溶液にチオ硫酸ナトリウム水溶液(10%, 3.5 mL)を加え、10分間撹拌した後、0.5M−塩酸(14.0 mL)を加えた。析出した固体を5mM−塩酸で洗浄した後、エタノールとトルエンに溶解し、減圧濃縮することにより、化合物6(645 mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 399,401(M+1)+。
化合物4(1.30 g, 5.10 mmol)のテトラヒドロフラン(10.0 mL)とメタノール(5.00 mL)の混合溶液に2M−水酸化ナトリウム水溶液(5.10 mL, 10.2 mmol)を加え、室温下、1.5時間撹拌した。反応溶液に氷冷下、0.5M−塩酸(24.0 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4と化合物5の混合物(1.50g)を固体として得た。得られた固体(500 mg)をメタノール(10.0 mL)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(3.5 mL, 3.5 mmol)を加え、室温下、40分間撹拌した。反応溶液にヨウ化ナトリウム(380 mg, 2.54 mmol)を加え、−10℃に冷却し、更に次亜塩素酸ナトリウム水溶液(1%, 15.0 mL, 2.02 mmol)を加え、30分間撹拌した。反応溶液にチオ硫酸ナトリウム水溶液(10%, 3.5 mL)を加え、10分間撹拌した後、0.5M−塩酸(14.0 mL)を加えた。析出した固体を5mM−塩酸で洗浄した後、エタノールとトルエンに溶解し、減圧濃縮することにより、化合物6(645 mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 399,401(M+1)+。
[工程d]
化合物6(320 mg, 802 μmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(4.00 mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(60重量%, 65 mg, 1.63 mmol)を加え20分間撹拌した。更に反応溶液にヨウ化メチル(150 μL, 2.41 mmol)を加え、室温まで昇温しながら一晩撹拌した。反応溶液に炭酸カリウム(220 mg, 1.59 mmol)とヨウ化メチル(150 μL, 2.41 mmol)を加え、室温下、3時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を5mM塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物7(315 mg, 92.0%)を得た。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 1.45(6H, s)、 2.83(2H, s)、 3.52(3H, s)、 3.90(3H, s)、7.38(1H, d,J=2.1Hz)、7.82(1H, d, J=2.1Hz)。
化合物6(320 mg, 802 μmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(4.00 mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(60重量%, 65 mg, 1.63 mmol)を加え20分間撹拌した。更に反応溶液にヨウ化メチル(150 μL, 2.41 mmol)を加え、室温まで昇温しながら一晩撹拌した。反応溶液に炭酸カリウム(220 mg, 1.59 mmol)とヨウ化メチル(150 μL, 2.41 mmol)を加え、室温下、3時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を5mM塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物7(315 mg, 92.0%)を得た。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 1.45(6H, s)、 2.83(2H, s)、 3.52(3H, s)、 3.90(3H, s)、7.38(1H, d,J=2.1Hz)、7.82(1H, d, J=2.1Hz)。
[工程e]
化合物7(310 mg, 726 μmol)のN−メチルピロリドン(3.50 mL)溶液に、シアン化銅(330 mg, 3.68 mmol)を加え、150℃加熱下、4時間撹拌した。反応溶液に水を加え、セライトろ過後、得られたろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物8(200 mg, 84.3%)を得た。
MS(ESI)m/z: 326,328(M+1)+。
化合物7(310 mg, 726 μmol)のN−メチルピロリドン(3.50 mL)溶液に、シアン化銅(330 mg, 3.68 mmol)を加え、150℃加熱下、4時間撹拌した。反応溶液に水を加え、セライトろ過後、得られたろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物8(200 mg, 84.3%)を得た。
MS(ESI)m/z: 326,328(M+1)+。
参考例25
[工程a]
化合物1(CAS No. 14529−54−5, 500 mg, 1.87 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10.0 mL)溶媒に、アクリル酸 tert−ブチルエステル(240 mg, 1.87 mmol)、酢酸パラジウム(21.0 mg, 93.7 μmol)、トリ−(O−トリル)ホスフィン(57.0 mg, 187 μmol)、トリエチルアミン(521 μL, 3.75 mmol)を加え、窒素雰囲気中、100℃加熱下、1時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、水(50.0 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(245 mg, 41.1%)を得た。
MS(ESI)m/z: 314,316(M+1)+。
化合物1(CAS No. 14529−54−5, 500 mg, 1.87 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10.0 mL)溶媒に、アクリル酸 tert−ブチルエステル(240 mg, 1.87 mmol)、酢酸パラジウム(21.0 mg, 93.7 μmol)、トリ−(O−トリル)ホスフィン(57.0 mg, 187 μmol)、トリエチルアミン(521 μL, 3.75 mmol)を加え、窒素雰囲気中、100℃加熱下、1時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、水(50.0 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(245 mg, 41.1%)を得た。
MS(ESI)m/z: 314,316(M+1)+。
[工程b]
ジメチルスルホキシド(4.00 mL)に1M−カリウムtert−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(1.30 mL, 1.30 mmol)を加えた後に、トリメチルスルホキソニウムヨージド(286 mg, 1.30 mmol)を少しずつ加え、窒素雰囲気中、室温下、撹拌した。反応溶液に、室温下、化合物2(340 mg, 1.08 mmol)のジメチルスルホキシド(2.00 mL)とテトラヒドロフラン(2.00 mL)の混合溶液を加え、一晩撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(30.0 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(241 mg, 53.7%)を得た。
MS(ESI)m/z: 272,274(M+1)+。
ジメチルスルホキシド(4.00 mL)に1M−カリウムtert−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(1.30 mL, 1.30 mmol)を加えた後に、トリメチルスルホキソニウムヨージド(286 mg, 1.30 mmol)を少しずつ加え、窒素雰囲気中、室温下、撹拌した。反応溶液に、室温下、化合物2(340 mg, 1.08 mmol)のジメチルスルホキシド(2.00 mL)とテトラヒドロフラン(2.00 mL)の混合溶液を加え、一晩撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(30.0 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(241 mg, 53.7%)を得た。
MS(ESI)m/z: 272,274(M+1)+。
参考例26
[工程a]
化合物1(3.00 g, 14.1 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(30.0 mL)溶液にアジ化ナトリウム(4.60 g, 70.7 mmol)、ピリジン塩酸塩(3.27 g, 28.3 mmol)を加え、130℃加熱下、2時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、水(200 mL)、1M−塩酸を加え、pH4〜5に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(682 mg, 18.9%)を得た。
MS(ESI)m/z: 255, 257(M+1)+。
化合物1(3.00 g, 14.1 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(30.0 mL)溶液にアジ化ナトリウム(4.60 g, 70.7 mmol)、ピリジン塩酸塩(3.27 g, 28.3 mmol)を加え、130℃加熱下、2時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、水(200 mL)、1M−塩酸を加え、pH4〜5に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(682 mg, 18.9%)を得た。
MS(ESI)m/z: 255, 257(M+1)+。
[工程b]
化合物2(500 mg, 1.96 mmol)のテトラヒドロフラン(10.0 mL)溶液に、トリエチルアミン(492 μL, 3.53 mmol)、ブロモ酢酸エチル(304 μL, 2.74 mmol)を加え、加熱還流下、30分間撹拌した。反応溶液を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(374 mg, 55.9%)を得た。
MS(ESI)m/z: 341, 343(M+1)+。
化合物2(500 mg, 1.96 mmol)のテトラヒドロフラン(10.0 mL)溶液に、トリエチルアミン(492 μL, 3.53 mmol)、ブロモ酢酸エチル(304 μL, 2.74 mmol)を加え、加熱還流下、30分間撹拌した。反応溶液を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(374 mg, 55.9%)を得た。
MS(ESI)m/z: 341, 343(M+1)+。
参考例27
[工程a]
化合物1(2.00 g, 9.80 mmol)の四塩化炭素(50.0 mL)溶液に、室温下、N−ブロモスクシンイミド(1.92 g, 10.7 mmol)と過酸化ベンゾイル(24.0 mg, 99.1 μmol)を加え、加熱還流下、5時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、得られたろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(867 mg, 31.3%)を得た。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 4.52(2H, s)、7.26(1H, d, J=8.7Hz)、7.38(1H, dd, J=8.7, 2.6Hz)、7.58(1H, d, J=2.6Hz)。
化合物1(2.00 g, 9.80 mmol)の四塩化炭素(50.0 mL)溶液に、室温下、N−ブロモスクシンイミド(1.92 g, 10.7 mmol)と過酸化ベンゾイル(24.0 mg, 99.1 μmol)を加え、加熱還流下、5時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、得られたろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(867 mg, 31.3%)を得た。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 4.52(2H, s)、7.26(1H, d, J=8.7Hz)、7.38(1H, dd, J=8.7, 2.6Hz)、7.58(1H, d, J=2.6Hz)。
[工程b]
化合物2(533 mg, 1.89 mmol)のアセトニトリル(5.00 mL)溶液に、氷冷下、N,N,N,N−テトラブチルアンモニウムシアニド(325 mg, 1.21 mmol)を加え、室温まで昇温しながら5時間撹拌した。更に反応溶液にN,N,N,N−テトラブチルアンモニウムシアニド(585 mg, 2.18 mmol)を加え、室温下、2日間撹拌した。反応溶液を濃縮後、残渣に酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(147 mg, 34.0%)を得た。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 3.82(2H, s)、7.30(1H, d, J=8.5Hz)、7.44(1H, dd, J=8.5, 2.3Hz)、7.67(1H, d, J=2.3Hz)。
化合物2(533 mg, 1.89 mmol)のアセトニトリル(5.00 mL)溶液に、氷冷下、N,N,N,N−テトラブチルアンモニウムシアニド(325 mg, 1.21 mmol)を加え、室温まで昇温しながら5時間撹拌した。更に反応溶液にN,N,N,N−テトラブチルアンモニウムシアニド(585 mg, 2.18 mmol)を加え、室温下、2日間撹拌した。反応溶液を濃縮後、残渣に酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(147 mg, 34.0%)を得た。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 3.82(2H, s)、7.30(1H, d, J=8.5Hz)、7.44(1H, dd, J=8.5, 2.3Hz)、7.67(1H, d, J=2.3Hz)。
[工程c]
化合物3(135 mg, 589 μmol)のエタノール(4.00 mL)溶液に水(1.00 mL)、水酸化ナトリウム(94.0 mg, 2.35 mmol)を加え、加熱還流下、7時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、濃縮し、残渣にクロロホルムを加え、氷冷下1M−塩酸を加えpH1〜2に調整後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮することにより、化合物4(116 mg, 79.4%)を得た。
MS(ESI)m/z: 247(M−1)−。
化合物3(135 mg, 589 μmol)のエタノール(4.00 mL)溶液に水(1.00 mL)、水酸化ナトリウム(94.0 mg, 2.35 mmol)を加え、加熱還流下、7時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、濃縮し、残渣にクロロホルムを加え、氷冷下1M−塩酸を加えpH1〜2に調整後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮することにより、化合物4(116 mg, 79.4%)を得た。
MS(ESI)m/z: 247(M−1)−。
[工程d]
化合物4(116 mg, 468 μmol)のメタノール(4.00 mL)溶液に、濃硫酸(22.0 μL, 412 μmol)を加え、加熱還流下、2時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物5(106 mg, 86.5%)を得た。
MS(ESI)m/z: 263,265(M+1)+。
化合物4(116 mg, 468 μmol)のメタノール(4.00 mL)溶液に、濃硫酸(22.0 μL, 412 μmol)を加え、加熱還流下、2時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物5(106 mg, 86.5%)を得た。
MS(ESI)m/z: 263,265(M+1)+。
[工程e]
化合物5(100 mg, 381 μmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(4.00 mL)溶液に、氷冷下、ヨウ化メチル(95 μL, 1.52 mmol)を加え、更に水素化ナトリウム(60重量%, 46.0 mg, 1.14 mmol)を加え、室温まで昇温しながら4時間撹拌した。反応溶液に1M−塩酸を加えクエンチ後、炭酸水素水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物6(95.0 mg, 86.0%)を得た。
MS(ESI)m/z: 291,293(M+1)+。
化合物5(100 mg, 381 μmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(4.00 mL)溶液に、氷冷下、ヨウ化メチル(95 μL, 1.52 mmol)を加え、更に水素化ナトリウム(60重量%, 46.0 mg, 1.14 mmol)を加え、室温まで昇温しながら4時間撹拌した。反応溶液に1M−塩酸を加えクエンチ後、炭酸水素水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物6(95.0 mg, 86.0%)を得た。
MS(ESI)m/z: 291,293(M+1)+。
参考例28
[工程a]
化合物1(CAS No. 351410−38−3, 1.00 g, 5.98 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(12.0 mL)溶液にヨウ化メチル(745 μL, 11.9 mmol)と炭酸カリウム(2.06 g, 14.9 mmol)を加え、室温下、5時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(1.02 g, 94.2%)を得た。
MS(ESI)m/z: 182(M+1)+。
化合物1(CAS No. 351410−38−3, 1.00 g, 5.98 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(12.0 mL)溶液にヨウ化メチル(745 μL, 11.9 mmol)と炭酸カリウム(2.06 g, 14.9 mmol)を加え、室温下、5時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(1.02 g, 94.2%)を得た。
MS(ESI)m/z: 182(M+1)+。
[工程b]
化合物2(500 mg, 2.76 mmol)のクロロホルム(10.0 mL)溶液に、氷冷下、臭素(155 μL, 3.03 mmol)を5分間かけて加え、室温まで昇温しながら、3時間撹拌した。反応溶液に氷冷下、更に臭素(155 μL, 3.03 mmol)を5分間かけて加え、室温まで昇温しながら、1時間撹拌した後、50℃加熱下30分間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えクエンチ後、炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(380 mg, 53.2%)を得た。
MS(ESI)m/z: 260, 262(M+1)+。
化合物2(500 mg, 2.76 mmol)のクロロホルム(10.0 mL)溶液に、氷冷下、臭素(155 μL, 3.03 mmol)を5分間かけて加え、室温まで昇温しながら、3時間撹拌した。反応溶液に氷冷下、更に臭素(155 μL, 3.03 mmol)を5分間かけて加え、室温まで昇温しながら、1時間撹拌した後、50℃加熱下30分間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えクエンチ後、炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(380 mg, 53.2%)を得た。
MS(ESI)m/z: 260, 262(M+1)+。
[工程c]
化合物3(200 mg, 772 μmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(4.00 mL)溶液に、氷冷下、ヨウ化メチル(192 μL, 3.08 mmol)を加え、更に水素化ナトリウム(60重量%, 93.0 mg, 2.31 mmol)を加え、室温まで昇温しながら5時間撹拌した。反応溶液に1M−塩酸を加えクエンチ後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(206 mg, 93.0%)を得た。
MS(ESI)m/z: 288,290(M+1)+。
化合物3(200 mg, 772 μmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(4.00 mL)溶液に、氷冷下、ヨウ化メチル(192 μL, 3.08 mmol)を加え、更に水素化ナトリウム(60重量%, 93.0 mg, 2.31 mmol)を加え、室温まで昇温しながら5時間撹拌した。反応溶液に1M−塩酸を加えクエンチ後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(206 mg, 93.0%)を得た。
MS(ESI)m/z: 288,290(M+1)+。
参考例29
[工程a]
化合物1(1.00 g, 3.71 mmol)のジオキサン(6.00 mL)溶液にマロン酸ジエチル(1.12 mL, 7.43 mmol)、ヨウ化銅(I)(71 mg, 371 μmol)、ピコリン酸(91 mg, 742 μmol)、炭酸セシウム(3.62 g, 11.1 mmol)を加え、窒素雰囲気中、加熱還流下、5時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(1.04 g, 93.1%)を得た。
MS(ESI)m/z: 302(M+1)+。
化合物1(1.00 g, 3.71 mmol)のジオキサン(6.00 mL)溶液にマロン酸ジエチル(1.12 mL, 7.43 mmol)、ヨウ化銅(I)(71 mg, 371 μmol)、ピコリン酸(91 mg, 742 μmol)、炭酸セシウム(3.62 g, 11.1 mmol)を加え、窒素雰囲気中、加熱還流下、5時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(1.04 g, 93.1%)を得た。
MS(ESI)m/z: 302(M+1)+。
[工程b]
化合物2(500 mg, 1.66 mmol)のエタノール(18.0 mL)溶液に、水酸化カリウム(466 mg, 8.30 mmol)を加え、加熱還流下、5時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、クロロホルムを加え氷冷した後、1M−塩酸でpH=4に調整し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮することにより、化合物3(294 mg, 88.1%)を得た。
MS(ESI)m/z: 202(M+1)+。
化合物2(500 mg, 1.66 mmol)のエタノール(18.0 mL)溶液に、水酸化カリウム(466 mg, 8.30 mmol)を加え、加熱還流下、5時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、クロロホルムを加え氷冷した後、1M−塩酸でpH=4に調整し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮することにより、化合物3(294 mg, 88.1%)を得た。
MS(ESI)m/z: 202(M+1)+。
[工程c]
化合物3(290 mg, 1.44 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(8.00 mL)とジクロロメタン(4.00 mL)の混合溶液に炭酸カリウム(498 mg, 3.60 mmol)とヨウ化メチル(180 μL, 2.88 mmol)を加え、窒素雰囲気中、室温下、3日間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(294 mg, 94.9%)を得た。
MS(ESI)m/z: 216(M+1)+。
化合物3(290 mg, 1.44 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(8.00 mL)とジクロロメタン(4.00 mL)の混合溶液に炭酸カリウム(498 mg, 3.60 mmol)とヨウ化メチル(180 μL, 2.88 mmol)を加え、窒素雰囲気中、室温下、3日間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(294 mg, 94.9%)を得た。
MS(ESI)m/z: 216(M+1)+。
[工程d]
化合物4(153 mg, 0.711 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(4.00 mL)溶液に、氷冷下、ヨウ化メチル(177 μL, 3.84 mmol)を加えた後、更に水素化ナトリウム(60重量%, 85.0 mg, 2.13 mmol)を加え、室温まで昇温しながら17時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をジメチルホルムアミド(4.00 mL)に溶解し、氷冷下、ヨウ化メチル(177 μL, 2.84 mmol)を加えた後、更に水素化ナトリウム(85.0 mg, 2.13 mmol)を加え、室温まで昇温しながら4時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物5(142 mg, 82.2%)を得た。
MS(ESI)m/z: 244(M+1)+。
化合物4(153 mg, 0.711 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(4.00 mL)溶液に、氷冷下、ヨウ化メチル(177 μL, 3.84 mmol)を加えた後、更に水素化ナトリウム(60重量%, 85.0 mg, 2.13 mmol)を加え、室温まで昇温しながら17時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をジメチルホルムアミド(4.00 mL)に溶解し、氷冷下、ヨウ化メチル(177 μL, 2.84 mmol)を加えた後、更に水素化ナトリウム(85.0 mg, 2.13 mmol)を加え、室温まで昇温しながら4時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物5(142 mg, 82.2%)を得た。
MS(ESI)m/z: 244(M+1)+。
参考例30
[工程a]
化合物1(8.00 g, 36.4 mmol)のメタノール(120 mL)溶液に、5M−ナトリウムメトキサイドのメタノール溶液(72.8 mL, 364 mmol)を加え、60℃加熱下、1日間撹拌した。反応溶液を濃縮後、水を加え、氷冷下、濃塩酸でpH=3〜4に調整した。析出した固体をろ取し、水で洗浄することにより、化合物2(5.08 g, 60.2%)を得た。
MS(ESI)m/z: 232(M+1)+。
化合物1(8.00 g, 36.4 mmol)のメタノール(120 mL)溶液に、5M−ナトリウムメトキサイドのメタノール溶液(72.8 mL, 364 mmol)を加え、60℃加熱下、1日間撹拌した。反応溶液を濃縮後、水を加え、氷冷下、濃塩酸でpH=3〜4に調整した。析出した固体をろ取し、水で洗浄することにより、化合物2(5.08 g, 60.2%)を得た。
MS(ESI)m/z: 232(M+1)+。
[工程b]
化合物2(1.00 g, 4.32 mmol)のテトラヒドロフラン(20.0 mL)溶液に窒素雰囲気中、氷冷下、0.95M−ボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液(11.4 mL, 10.8 mmol)を滴下し、室温まで昇温しながら、1日間撹拌した。反応溶液に水を加えクエンチ後、3M−水酸化ナトリウム水溶液(15.0 mL)を加え、室温下、1時間撹拌した。反応溶液中の有機溶媒を減圧濃縮により留去後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(880 mg, 93.9%)を得た。
MS(ESI)m/z: 218, 220(M+1)+。
化合物2(1.00 g, 4.32 mmol)のテトラヒドロフラン(20.0 mL)溶液に窒素雰囲気中、氷冷下、0.95M−ボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液(11.4 mL, 10.8 mmol)を滴下し、室温まで昇温しながら、1日間撹拌した。反応溶液に水を加えクエンチ後、3M−水酸化ナトリウム水溶液(15.0 mL)を加え、室温下、1時間撹拌した。反応溶液中の有機溶媒を減圧濃縮により留去後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(880 mg, 93.9%)を得た。
MS(ESI)m/z: 218, 220(M+1)+。
[工程c]
化合物3(440 mg, 2.02 mmol)のテトラヒドロフラン(10.0 mL)溶液に、氷冷下、窒素雰囲気中、トリエチルアミン(706 μL, 5.05 mmol)、メタンスルホニルクロライド(235 μL, 3.04 mmol)を加え、1時間撹拌した。反応溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮することにより、化合物4(590 mg, 99.0%)を得た。
MS(ESI)m/z: 296, 298(M+1)+。
化合物3(440 mg, 2.02 mmol)のテトラヒドロフラン(10.0 mL)溶液に、氷冷下、窒素雰囲気中、トリエチルアミン(706 μL, 5.05 mmol)、メタンスルホニルクロライド(235 μL, 3.04 mmol)を加え、1時間撹拌した。反応溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮することにより、化合物4(590 mg, 99.0%)を得た。
MS(ESI)m/z: 296, 298(M+1)+。
[工程d]
化合物4(590 mg, 2.00 mmol)のテトラヒドロフラン(5.00 mL)溶液に、シアン化ナトリウム(119 mg, 2.42 mmol)とトリエチルアミン(706 μL, 5.05 mmol)を加え、窒素雰囲気中、50℃加熱下、4時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物5(130 mg, 28.8%)を得た。
MS(ESI)m/z: 227, 229(M+1)+。
化合物4(590 mg, 2.00 mmol)のテトラヒドロフラン(5.00 mL)溶液に、シアン化ナトリウム(119 mg, 2.42 mmol)とトリエチルアミン(706 μL, 5.05 mmol)を加え、窒素雰囲気中、50℃加熱下、4時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物5(130 mg, 28.8%)を得た。
MS(ESI)m/z: 227, 229(M+1)+。
[工程e]
化合物5(130 mg, 575 μmol)のエタノール(4.00 mL)溶液に水(1.00 mL)、水酸化ナトリウム(92.0 mg, 2.30 mmol)を加え、加熱還流下、5時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルムに溶解し、氷冷下1M−塩酸を加え、pH4〜5に調整した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮することにより、化合物6(107 mg, 75.9%)を得た。
MS(ESI)m/z: 246, 248(M+1)+。
化合物5(130 mg, 575 μmol)のエタノール(4.00 mL)溶液に水(1.00 mL)、水酸化ナトリウム(92.0 mg, 2.30 mmol)を加え、加熱還流下、5時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルムに溶解し、氷冷下1M−塩酸を加え、pH4〜5に調整した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮することにより、化合物6(107 mg, 75.9%)を得た。
MS(ESI)m/z: 246, 248(M+1)+。
[工程f]
化合物6(107 mg, 437 μmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(4.00mL)溶液に炭酸カリウム(199 mg, 1.43 mmol)とヨウ化メチル(72.0 μL, 1.15 mmol)を加え、窒素雰囲気中、室温下、12時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物7(76.0 mg, 63.4%)を得た。
MS(ESI)m/z: 274, 276(M+1)+。
化合物6(107 mg, 437 μmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(4.00mL)溶液に炭酸カリウム(199 mg, 1.43 mmol)とヨウ化メチル(72.0 μL, 1.15 mmol)を加え、窒素雰囲気中、室温下、12時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物7(76.0 mg, 63.4%)を得た。
MS(ESI)m/z: 274, 276(M+1)+。
[工程g]
化合物7(76 mg, 0.278 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(4.00 mL)溶液に、氷冷下、ヨウ化メチル(107 μL, 1.72 mmol)を加えた後、更に水素化ナトリウム(60重量%, 69.0 mg, 1.72 mmol)を加え、室温まで昇温しながら2時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物8(55.0 mg, 68.7%)を得た。
MS(ESI)m/z: 288, 290(M+1)+。
化合物7(76 mg, 0.278 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(4.00 mL)溶液に、氷冷下、ヨウ化メチル(107 μL, 1.72 mmol)を加えた後、更に水素化ナトリウム(60重量%, 69.0 mg, 1.72 mmol)を加え、室温まで昇温しながら2時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物8(55.0 mg, 68.7%)を得た。
MS(ESI)m/z: 288, 290(M+1)+。
参考例31
[工程a]
化合物1(10.0 g, 43.3 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(50.0 mL)溶液に、窒素雰囲気下、ヨウ化ナトリウム(7.82 g, 52.1 mmol)とクロラミンT三水和物(14.4g, 51.2 mmol)を加え、14時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、得られたろ液にチオ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1M−塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣を酢酸エチルで再結晶することにより、化合物2(13.9 g, 90.3%)を得た。
MS(ESI)m/z: 356(M+1)+。
化合物1(10.0 g, 43.3 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(50.0 mL)溶液に、窒素雰囲気下、ヨウ化ナトリウム(7.82 g, 52.1 mmol)とクロラミンT三水和物(14.4g, 51.2 mmol)を加え、14時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、得られたろ液にチオ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1M−塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣を酢酸エチルで再結晶することにより、化合物2(13.9 g, 90.3%)を得た。
MS(ESI)m/z: 356(M+1)+。
[工程b]
化合物2(2.00 g, 5.62 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10.0 mL)溶液に炭酸カリウム(1.55 g, 11.2 mmol)とヨウ化メチル(490 μL, 7.86 mmol)を加え、室温下、17時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1M−塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(2.08 g, 100%)を得た。
MS(ESI)m/z: 371, 373(M+1)+。
化合物2(2.00 g, 5.62 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10.0 mL)溶液に炭酸カリウム(1.55 g, 11.2 mmol)とヨウ化メチル(490 μL, 7.86 mmol)を加え、室温下、17時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1M−塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(2.08 g, 100%)を得た。
MS(ESI)m/z: 371, 373(M+1)+。
[工程c]
化合物3(6.00 g, 16.2 mmol)のジオキサン(40.0 mL)溶液にマロン酸ジエチル(5.56 mL, 48.6 mmol)、ヨウ化銅(I)(1.23 g, 6.48 mmol)、ピコリン酸(1.59 g, 12.9 mmol)、炭酸セシウム(15.8 g, 48.6 mmol)を加え、窒素雰囲気中、加熱還流下、2時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(3.92 g, 64.7%)を得た。
MS(ESI)m/z: 375, 377(M+1)+。
化合物3(6.00 g, 16.2 mmol)のジオキサン(40.0 mL)溶液にマロン酸ジエチル(5.56 mL, 48.6 mmol)、ヨウ化銅(I)(1.23 g, 6.48 mmol)、ピコリン酸(1.59 g, 12.9 mmol)、炭酸セシウム(15.8 g, 48.6 mmol)を加え、窒素雰囲気中、加熱還流下、2時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(3.92 g, 64.7%)を得た。
MS(ESI)m/z: 375, 377(M+1)+。
[工程d]
化合物4(8.00 g, 21.3 mmol)のメタノール(100 mL)溶液に、水酸化カリウム(3.60 g, 64.1 mmol)を加え、加熱還流下、1時間撹拌した。更に反応溶液に、水酸化カリウム(1.80 g, 32.0 mmol)を加え、加熱還流下、3時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、濃縮し、クロロホルムを加え、氷冷下、6M−塩酸でpH=2に調整した。得られた溶液をクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで懸濁洗浄することにより、化合物5(5.29 g, 86.2%)を得た。
MS(ESI)m/z: 289, 291(M+1)+。
化合物4(8.00 g, 21.3 mmol)のメタノール(100 mL)溶液に、水酸化カリウム(3.60 g, 64.1 mmol)を加え、加熱還流下、1時間撹拌した。更に反応溶液に、水酸化カリウム(1.80 g, 32.0 mmol)を加え、加熱還流下、3時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、濃縮し、クロロホルムを加え、氷冷下、6M−塩酸でpH=2に調整した。得られた溶液をクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで懸濁洗浄することにより、化合物5(5.29 g, 86.2%)を得た。
MS(ESI)m/z: 289, 291(M+1)+。
[工程e]
化合物5(5.29 g, 18.3 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(50.0mL)溶液に炭酸カリウム(10.1 g, 73.2 mmol)とヨウ化メチル(3.43 mL, 55.1 mmol)を加え、窒素雰囲気中、室温下、17時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、1M−塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物6(5.68 g, 98.2%)を得た。
MS(ESI)m/z: 317, 319(M+1)+。
化合物5(5.29 g, 18.3 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(50.0mL)溶液に炭酸カリウム(10.1 g, 73.2 mmol)とヨウ化メチル(3.43 mL, 55.1 mmol)を加え、窒素雰囲気中、室温下、17時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、1M−塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物6(5.68 g, 98.2%)を得た。
MS(ESI)m/z: 317, 319(M+1)+。
[工程f]
化合物6(5.68 g, 17.9 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(40.0 mL)溶液に、氷冷下、ヨウ化メチル(4.48 mL, 71.9 mmol)を加えた後、更に水素化ナトリウム(60重量%, 2.88 g, 71.9 mmol)を加え、室温まで昇温しながら5時間撹拌した。反応溶液を、氷冷下、1M−塩酸で弱酸性に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物7(5.12 g, 83.1%)を得た。
MS(ESI)m/z: 345(M+1)+。
化合物6(5.68 g, 17.9 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(40.0 mL)溶液に、氷冷下、ヨウ化メチル(4.48 mL, 71.9 mmol)を加えた後、更に水素化ナトリウム(60重量%, 2.88 g, 71.9 mmol)を加え、室温まで昇温しながら5時間撹拌した。反応溶液を、氷冷下、1M−塩酸で弱酸性に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物7(5.12 g, 83.1%)を得た。
MS(ESI)m/z: 345(M+1)+。
[工程g]
化合物7(3.30 g, 9.59 mmol)のテトラヒドロフラン(20.0 mL)とメタノール(10.0 mL)の混合溶液に2M−水酸化ナトリウム水溶液(10.0 mL)を加え、室温下、17時間撹拌した。反応溶液に氷冷下6M−塩酸を加え、pHを2に調整後、クロロホルムで抽出した。有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物8(2.97 g, 93.8%)を得た。
MS(ESI)m/z: 329, 331(M−1)−。
化合物7(3.30 g, 9.59 mmol)のテトラヒドロフラン(20.0 mL)とメタノール(10.0 mL)の混合溶液に2M−水酸化ナトリウム水溶液(10.0 mL)を加え、室温下、17時間撹拌した。反応溶液に氷冷下6M−塩酸を加え、pHを2に調整後、クロロホルムで抽出した。有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物8(2.97 g, 93.8%)を得た。
MS(ESI)m/z: 329, 331(M−1)−。
[工程h]
化合物8(2.97 g, 9.00 mmol)のテトラヒドロフラン(20.0 mL)溶液に、窒素雰囲気中、氷冷下、0.95M−ボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液(20.1 mL, 19.1 mmol)を加え、室温まで放冷しながら5時間撹拌した。反応溶液に、氷冷下、メタノールを加えクエンチ後、1M−塩酸と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物9(2.79 g, 98.1%)を得た。
MS(ESI)m/z: 317(M+1)+。
化合物8(2.97 g, 9.00 mmol)のテトラヒドロフラン(20.0 mL)溶液に、窒素雰囲気中、氷冷下、0.95M−ボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液(20.1 mL, 19.1 mmol)を加え、室温まで放冷しながら5時間撹拌した。反応溶液に、氷冷下、メタノールを加えクエンチ後、1M−塩酸と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物9(2.79 g, 98.1%)を得た。
MS(ESI)m/z: 317(M+1)+。
参考例32
[工程a]
化合物1(100 mg, 316 μmol)のテトラヒドロフラン(3.00 mL)溶液に、氷冷下、ヨウ化メチル(39.0 μL, 632 μmol)、水素化ナトリウム(60重量%, 19.0 mg, 474 μmol)を加え、室温まで昇温しながら、5時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(87 mg, 83.4%)を得た。
MS(ESI)m/z: 331(M+1)+。
化合物1(100 mg, 316 μmol)のテトラヒドロフラン(3.00 mL)溶液に、氷冷下、ヨウ化メチル(39.0 μL, 632 μmol)、水素化ナトリウム(60重量%, 19.0 mg, 474 μmol)を加え、室温まで昇温しながら、5時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(87 mg, 83.4%)を得た。
MS(ESI)m/z: 331(M+1)+。
参考例33
[工程a]
化合物1(100 mg, 316 μmol)のジクロロメタン(3.00 mL)溶液に、氷冷下、三フッ化N,N−ジエチルアミノ硫黄(DAST)(83.0 μL, 632 μmol)を加え、室温まで昇温しながら5時間撹拌した。反応溶液にメタノールを加え、濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(72.0 mg, 71.6%)を得た。
MS(ESI)m/z: 319, 321(M+1)+。
化合物1(100 mg, 316 μmol)のジクロロメタン(3.00 mL)溶液に、氷冷下、三フッ化N,N−ジエチルアミノ硫黄(DAST)(83.0 μL, 632 μmol)を加え、室温まで昇温しながら5時間撹拌した。反応溶液にメタノールを加え、濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(72.0 mg, 71.6%)を得た。
MS(ESI)m/z: 319, 321(M+1)+。
参考例34
[工程a]
化合物1(300 mg, 949 μmol)のテトラヒドロフラン(5.00 mL)溶液に、氷冷下、窒素雰囲気中、トリエチルアミン(331 μL, 2.37 mmol)、メタンスルホニルクロライド(110 μL, 1.42 mmol)を加え、1時間撹拌した。反応溶液に、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮することにより、化合物2(396 mg)を得た。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 1.51(6H, s)、3.02(3H, s)、3.67(3H, s)、3.77(3H, s)、5.24(2H, s)、7.46(1H, d, J=2.3Hz)、7.49(1H, d, J=2.3Hz)。
化合物1(300 mg, 949 μmol)のテトラヒドロフラン(5.00 mL)溶液に、氷冷下、窒素雰囲気中、トリエチルアミン(331 μL, 2.37 mmol)、メタンスルホニルクロライド(110 μL, 1.42 mmol)を加え、1時間撹拌した。反応溶液に、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮することにより、化合物2(396 mg)を得た。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 1.51(6H, s)、3.02(3H, s)、3.67(3H, s)、3.77(3H, s)、5.24(2H, s)、7.46(1H, d, J=2.3Hz)、7.49(1H, d, J=2.3Hz)。
[工程b]
化合物2(80.0 mg, 203 μmol)のアセトニトリル(4.00 mL)溶液に炭酸カリウム(84.0 mg, 609 μmol)、ピラゾール(138 mg, 2.03 mmol)を加え、窒素雰囲気中、80℃加熱下、17時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(63.0 mg, 84.8%)を得た。
MS(ESI)m/z: 367, 369(M+1)+。
化合物2(80.0 mg, 203 μmol)のアセトニトリル(4.00 mL)溶液に炭酸カリウム(84.0 mg, 609 μmol)、ピラゾール(138 mg, 2.03 mmol)を加え、窒素雰囲気中、80℃加熱下、17時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(63.0 mg, 84.8%)を得た。
MS(ESI)m/z: 367, 369(M+1)+。
参考例35
[工程a]
化合物1(CAS No.100960−03−0, 2.00 g, 13.1 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20.0 mL)溶液に炭酸カリウム(5.42 g, 39.2 mmol)とヨウ化メチル(2.44 mL, 39.2 mmol)を加え、室温下、6時間撹拌した。更に反応溶液にヨウ化メチル(1.22 mL, 19.6 mmol)を加えて終夜撹拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(1.29 g, 54.7%)を得た。
MS(ESI)m/z: 182(M+1)+。
化合物1(CAS No.100960−03−0, 2.00 g, 13.1 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20.0 mL)溶液に炭酸カリウム(5.42 g, 39.2 mmol)とヨウ化メチル(2.44 mL, 39.2 mmol)を加え、室温下、6時間撹拌した。更に反応溶液にヨウ化メチル(1.22 mL, 19.6 mmol)を加えて終夜撹拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(1.29 g, 54.7%)を得た。
MS(ESI)m/z: 182(M+1)+。
[工程b]
化合物2(1.25 g, 6.90 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(12.5 mL)溶液に、N−ブロモスクシンイミド(1.29 g, 7.24 mmol)を加え、室温下、終夜撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、得られた水層をクロロホルムで抽出した。得られた有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(1.92 g)を得た。
MS(ESI)m/z: 260, 262 (M+1)+。
化合物2(1.25 g, 6.90 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(12.5 mL)溶液に、N−ブロモスクシンイミド(1.29 g, 7.24 mmol)を加え、室温下、終夜撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、得られた水層をクロロホルムで抽出した。得られた有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(1.92 g)を得た。
MS(ESI)m/z: 260, 262 (M+1)+。
[工程c]
化合物3(1.10 g, 4.23 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(11.0 mL)溶液に、窒素雰囲気中、氷冷下、水素化ナトリウム(60重量%, 508 mg, 12.7 mmol)を加え、10分間撹拌した。反応溶液に、1,2−ジブロモエタン(1.19 g, 6.34 mmol)を加え、室温まで昇温しながら30分間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(555 mg, 48.6%)を得た。
MS(ESI)m/z: 286, 288(M+1)+。
化合物3(1.10 g, 4.23 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(11.0 mL)溶液に、窒素雰囲気中、氷冷下、水素化ナトリウム(60重量%, 508 mg, 12.7 mmol)を加え、10分間撹拌した。反応溶液に、1,2−ジブロモエタン(1.19 g, 6.34 mmol)を加え、室温まで昇温しながら30分間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(555 mg, 48.6%)を得た。
MS(ESI)m/z: 286, 288(M+1)+。
参考例36
[工程a]
化合物1(100 mg, 302 μmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.00 mL)溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(49.0 mg, 363 μmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)(69 mg, 363 μmol)を加え、室温下、60分間撹拌した。反応溶液に、更に塩化アンモニウム(48.5 mg, 906 μmol)、ジイソプロピルエチルアミン(158 μL, 906 μmol)を加え、室温下、5時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮することにより、化合物2(96.3 mg, 96.6%)を得た。
MS(ESI)m/z: 330, 332(M+1)+。
化合物1(100 mg, 302 μmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.00 mL)溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(49.0 mg, 363 μmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)(69 mg, 363 μmol)を加え、室温下、60分間撹拌した。反応溶液に、更に塩化アンモニウム(48.5 mg, 906 μmol)、ジイソプロピルエチルアミン(158 μL, 906 μmol)を加え、室温下、5時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮することにより、化合物2(96.3 mg, 96.6%)を得た。
MS(ESI)m/z: 330, 332(M+1)+。
[工程b]
化合物2(95 mg, 288 μmol)のテトラヒドロフラン(2.00 mL)溶液に、ピリジン(70 μL, 869 μmol)を加え、更に氷冷下、無水トリフルオロ酢酸(122 μL, 869 μmol)を加え、室温に昇温しながら、3.5時間撹拌した。反応溶液に過剰量の1M−塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮することにより、化合物3(85.1 mg, 94.6%)を得た。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 1.50(6H, s)、3.68(3H, s)、4.07(3H, s)、7.59(2H, q, J=2.4Hz)。
化合物2(95 mg, 288 μmol)のテトラヒドロフラン(2.00 mL)溶液に、ピリジン(70 μL, 869 μmol)を加え、更に氷冷下、無水トリフルオロ酢酸(122 μL, 869 μmol)を加え、室温に昇温しながら、3.5時間撹拌した。反応溶液に過剰量の1M−塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮することにより、化合物3(85.1 mg, 94.6%)を得た。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 1.50(6H, s)、3.68(3H, s)、4.07(3H, s)、7.59(2H, q, J=2.4Hz)。
参考例37
[工程a]
化合物1(100 g, 473 mmol)のテトラヒドロフラン(630 mL)とメタノール(210 mL)の混合溶液にパラジウム/炭素(10重量%, 10.0 g)を加え、水素雰囲気中、室温下29時間撹拌した。更に40℃加熱下、19時間撹拌した。反応溶液を窒素置換後、セライトろ過し、濃縮することにより、化合物2(86.7 g)を得た。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 3.87(6H, s)、6.00(2H, brs)、6.57(1H, t, J=8.0Hz)、6.85(1H,dd, J=1.2, 8.0Hz)、7.47(1H, dd, J=1.2, 8.4Hz)。
化合物1(100 g, 473 mmol)のテトラヒドロフラン(630 mL)とメタノール(210 mL)の混合溶液にパラジウム/炭素(10重量%, 10.0 g)を加え、水素雰囲気中、室温下29時間撹拌した。更に40℃加熱下、19時間撹拌した。反応溶液を窒素置換後、セライトろ過し、濃縮することにより、化合物2(86.7 g)を得た。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 3.87(6H, s)、6.00(2H, brs)、6.57(1H, t, J=8.0Hz)、6.85(1H,dd, J=1.2, 8.0Hz)、7.47(1H, dd, J=1.2, 8.4Hz)。
[工程b]
化合物2(86.7 g, 473 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(430 mL)溶液に氷冷下、N−ブロモスクシンイミドを15分かけて加え、1時間撹拌した。反応溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(500 mL)と水(500 mL)を加え、酢酸エチル(1.0 L)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製後、n−ヘキサン(120 mL)で懸濁洗浄することにより、化合物3(108 g, 88.1 %)を得た。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 3.87(6H, s)、6.03(2H, brs)、6.90(1H, d, J=2.0Hz)、7.26(1H,s)、7.60(1H, d, J=2.4Hz)。
化合物2(86.7 g, 473 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(430 mL)溶液に氷冷下、N−ブロモスクシンイミドを15分かけて加え、1時間撹拌した。反応溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(500 mL)と水(500 mL)を加え、酢酸エチル(1.0 L)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製後、n−ヘキサン(120 mL)で懸濁洗浄することにより、化合物3(108 g, 88.1 %)を得た。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 3.87(6H, s)、6.03(2H, brs)、6.90(1H, d, J=2.0Hz)、7.26(1H,s)、7.60(1H, d, J=2.4Hz)。
[工程c]
化合物3(45.1 g, 174 mmol)のジオキサン(90.0 mL)溶液に4M−塩酸のジオキサン溶液(135 mL)と水(90.0 mL)を加え、氷冷下、亜硝酸ナトリウム(13.14g, 190 mmol)の水(180 mL)溶液を、内温11℃以下に保持しながら、20分かけて滴下後、20分間撹拌することにより、ジアゾニウム塩溶液を調製した。得られたジアゾニウム塩溶液を、室温下、塩化銅(I)(18.0 g, 182 mmol)の濃塩酸(153 mL)溶液へ20分かけて滴下後、室温下、2.5時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。得られた残渣をn−ヘキサン(250 mL)で再結晶することにより、化合物4(35.1g, 72.7%)を得た。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 3.93(6H, s)、7.16(1H, d, J=2.0Hz)、7.49(1H, d, J=2.0Hz)。
化合物3(45.1 g, 174 mmol)のジオキサン(90.0 mL)溶液に4M−塩酸のジオキサン溶液(135 mL)と水(90.0 mL)を加え、氷冷下、亜硝酸ナトリウム(13.14g, 190 mmol)の水(180 mL)溶液を、内温11℃以下に保持しながら、20分かけて滴下後、20分間撹拌することにより、ジアゾニウム塩溶液を調製した。得られたジアゾニウム塩溶液を、室温下、塩化銅(I)(18.0 g, 182 mmol)の濃塩酸(153 mL)溶液へ20分かけて滴下後、室温下、2.5時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。得られた残渣をn−ヘキサン(250 mL)で再結晶することにより、化合物4(35.1g, 72.7%)を得た。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 3.93(6H, s)、7.16(1H, d, J=2.0Hz)、7.49(1H, d, J=2.0Hz)。
[工程d]
化合物4(41.4 g, 148 mmol)のジクロロメタン(210 mL)溶液に、氷冷下、1M−三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(385 mL, 385 mmol)を40分かけて滴下し、室温まで昇温しながら2時間撹拌した。反応溶液に、氷冷下、水(400 mL)を加え、セライトろ過し、得られたろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮することにより、化合物5(37.5 g)を得た。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.23(1H, d, J=2.4Hz)、7.28(1H, d, J=2.0Hz)、11.0(1H, s)、13.5(1H, brs)。
化合物4(41.4 g, 148 mmol)のジクロロメタン(210 mL)溶液に、氷冷下、1M−三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(385 mL, 385 mmol)を40分かけて滴下し、室温まで昇温しながら2時間撹拌した。反応溶液に、氷冷下、水(400 mL)を加え、セライトろ過し、得られたろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮することにより、化合物5(37.5 g)を得た。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.23(1H, d, J=2.4Hz)、7.28(1H, d, J=2.0Hz)、11.0(1H, s)、13.5(1H, brs)。
[工程e]
化合物5(37.5 g, 148 mmol)のメタノール(560 mL)溶液に、濃硫酸(30.2g, 296 mmol)を加え、加熱還流下、15時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物6(36.0 g, 92.2 %)を得た。
MS(ESI)m/z: 265, 267(M+1)+。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 3.94(3H, s)、6.00(1H, s)、7.35(1H, d, J=2.4Hz)、7.60(1H, d, J=2.4Hz)。
化合物5(37.5 g, 148 mmol)のメタノール(560 mL)溶液に、濃硫酸(30.2g, 296 mmol)を加え、加熱還流下、15時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物6(36.0 g, 92.2 %)を得た。
MS(ESI)m/z: 265, 267(M+1)+。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 3.94(3H, s)、6.00(1H, s)、7.35(1H, d, J=2.4Hz)、7.60(1H, d, J=2.4Hz)。
[工程f]
化合物6(10.0 g, 37.7 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(100 mL)溶液に炭酸カリウム(10.4 g, 75.3 mmol)、臭化ベンジル(5.37 mL, 45.2 mmol)を加え、室温下、3日間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物7(12.4 g, 92.7 %)を得た。
MS(ESI)m/z: 355, 357(M+1)+。
化合物6(10.0 g, 37.7 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(100 mL)溶液に炭酸カリウム(10.4 g, 75.3 mmol)、臭化ベンジル(5.37 mL, 45.2 mmol)を加え、室温下、3日間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物7(12.4 g, 92.7 %)を得た。
MS(ESI)m/z: 355, 357(M+1)+。
参考例38
[工程a]
化合物1(15.0 g, 61.7 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(61.7 mL)溶液に、氷冷下、炭酸カリウム(9.38 g, 67.8 mmol)、臭化ベンジル(11.8 g, 67.8 mmol)を加え、室温まで昇温しながら、6時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(20.7 g)を得た。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 3.81(3H, s)、5.22(2H, s)、7.22(1H, d, J=8.7Hz)、7.33(1H, d, J=7.7Hz)、7.40(2H, t, J=7.7Hz)、7.47(2H, d, J=7.2Hz)、7.7(1H, dd, J=2.8, 9.0Hz), 7.80(1H, d, J=2.6Hz)。
化合物1(15.0 g, 61.7 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(61.7 mL)溶液に、氷冷下、炭酸カリウム(9.38 g, 67.8 mmol)、臭化ベンジル(11.8 g, 67.8 mmol)を加え、室温まで昇温しながら、6時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(20.7 g)を得た。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 3.81(3H, s)、5.22(2H, s)、7.22(1H, d, J=8.7Hz)、7.33(1H, d, J=7.7Hz)、7.40(2H, t, J=7.7Hz)、7.47(2H, d, J=7.2Hz)、7.7(1H, dd, J=2.8, 9.0Hz), 7.80(1H, d, J=2.6Hz)。
[工程b]
化合物2(20.7 g, 64.6 mmol)のジメチルスルホキシド(215 mL)溶液に、ビス(ピナコレート)ジボラン(18.0g, 71.0 mmol)、酢酸カリウム(19.0 g, 194 mmol)と[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(5.27 g, 6.46 mmol)を加え、80℃加熱下、5時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷し、水と酢酸エチルで希釈後、セライトでろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(17.7 g, 74.4%)を得た。
MS(SEI)m/z: 369(M+1)+。
化合物2(20.7 g, 64.6 mmol)のジメチルスルホキシド(215 mL)溶液に、ビス(ピナコレート)ジボラン(18.0g, 71.0 mmol)、酢酸カリウム(19.0 g, 194 mmol)と[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(5.27 g, 6.46 mmol)を加え、80℃加熱下、5時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷し、水と酢酸エチルで希釈後、セライトでろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(17.7 g, 74.4%)を得た。
MS(SEI)m/z: 369(M+1)+。
参考例39
[工程a]
化合物1(29.3 g, 100 mmol)とビス(ピナコレート)ジボラン(38.2 g, 150 mmol)と酢酸カリウム(29.4 g, 300 mmol)のジメチルホルムアミド(250 mL)溶液に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(2.92 g, 4.00 mmol)を加え、窒素雰囲気中、80℃加熱下、17時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、溶媒を留去後、水と酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルとヘキサンの混合溶液(1:1)で懸濁洗浄することにより、化合物2(23.1 g, 79.1%)を得た。
MS(ESI)m/z: 293(M+1)+。
化合物1(29.3 g, 100 mmol)とビス(ピナコレート)ジボラン(38.2 g, 150 mmol)と酢酸カリウム(29.4 g, 300 mmol)のジメチルホルムアミド(250 mL)溶液に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(2.92 g, 4.00 mmol)を加え、窒素雰囲気中、80℃加熱下、17時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、溶媒を留去後、水と酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルとヘキサンの混合溶液(1:1)で懸濁洗浄することにより、化合物2(23.1 g, 79.1%)を得た。
MS(ESI)m/z: 293(M+1)+。
参考例40
[工程a]
化合物1(8.00 g, 36.4 mmol)のメタノール(120 mL)溶液に5M−ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(72.8 mL, 364 mmol)を加え、加熱還流下、1日間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣に水を加え、氷冷下、濃塩酸を加えpH3〜4に調整後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮することにより、化合物2(627 mg, 7.46%)を得た。抽出で得られた水層を濃縮し、メタノールで希釈後、ろ過した。得られたろ液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより、化合物2(674 mg, 8.02%)を得た。
MS(ESI)m/z: 232,234(M+1)+。
化合物1(8.00 g, 36.4 mmol)のメタノール(120 mL)溶液に5M−ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(72.8 mL, 364 mmol)を加え、加熱還流下、1日間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣に水を加え、氷冷下、濃塩酸を加えpH3〜4に調整後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮することにより、化合物2(627 mg, 7.46%)を得た。抽出で得られた水層を濃縮し、メタノールで希釈後、ろ過した。得られたろ液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより、化合物2(674 mg, 8.02%)を得た。
MS(ESI)m/z: 232,234(M+1)+。
[工程b]
化合物2(300 mg, 1.29 mmol)のメタノール(3.00 mL)溶液に、硫酸(500 μL)を加え、加熱還流下、2.5時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮することにより、化合物3(301 mg, 95.0%)を得た。
MS(ESI)m/z: 246, 248(M+1)+。
化合物2(300 mg, 1.29 mmol)のメタノール(3.00 mL)溶液に、硫酸(500 μL)を加え、加熱還流下、2.5時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮することにより、化合物3(301 mg, 95.0%)を得た。
MS(ESI)m/z: 246, 248(M+1)+。
参考例41
[工程a]
化合物1(1.00g, 5.43 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10.0 mL)溶液に、臭素(836 μL, 16.2 mmol)を加え、60℃加熱下、1日間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、臭素(836 μL, 16.2 mmol)を加え、60℃加熱下、更に6時間撹拌した。反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(1.09 g, 76.6%)を得た。
MS(ESI)m/z: 263, 265(M+1)+。
化合物1(1.00g, 5.43 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10.0 mL)溶液に、臭素(836 μL, 16.2 mmol)を加え、60℃加熱下、1日間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、臭素(836 μL, 16.2 mmol)を加え、60℃加熱下、更に6時間撹拌した。反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(1.09 g, 76.6%)を得た。
MS(ESI)m/z: 263, 265(M+1)+。
参考例42
[工程a]
化合物1(350 mg, 1.98 mmol)の酢酸(8.00 mL)溶液に、室温下、臭素(130 μL, 2.54 mmol)の酢酸(1.20 mL)溶液を滴下し、3時間撹拌した。反応溶液に、更に臭素(120 μL, 2.34 mmol)の酢酸(800 μL)溶液を滴下し、6.5時間撹拌した。反応溶液に水を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を、水、ヘキサンで洗浄することにより、化合物2(480 mg, 94.7%)を得た。
MS(ESI)m/z: 254, 256(M−1)−。
化合物1(350 mg, 1.98 mmol)の酢酸(8.00 mL)溶液に、室温下、臭素(130 μL, 2.54 mmol)の酢酸(1.20 mL)溶液を滴下し、3時間撹拌した。反応溶液に、更に臭素(120 μL, 2.34 mmol)の酢酸(800 μL)溶液を滴下し、6.5時間撹拌した。反応溶液に水を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を、水、ヘキサンで洗浄することにより、化合物2(480 mg, 94.7%)を得た。
MS(ESI)m/z: 254, 256(M−1)−。
[工程b]
化合物2(475 mg, 1.85 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(7.50 mL)溶液に炭酸カリウム(385 mg, 2.79 mmol)とヨウ化メチル(175 μL, 2.81 mmol)を加え、室温下、一晩撹拌した。反応溶液に更に炭酸カリウム(255 mg, 1.84 mmol)とヨウ化メチル(115 μL, 1.85 mmol)を加え、室温下、9.5時間撹拌した。反応溶液に水(40.0 mL)を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を、水で洗浄することにより、化合物3(475 mg, 95.1%)を得た。
MS(ESI)m/z: 270, 272(M+1)+。
化合物2(475 mg, 1.85 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(7.50 mL)溶液に炭酸カリウム(385 mg, 2.79 mmol)とヨウ化メチル(175 μL, 2.81 mmol)を加え、室温下、一晩撹拌した。反応溶液に更に炭酸カリウム(255 mg, 1.84 mmol)とヨウ化メチル(115 μL, 1.85 mmol)を加え、室温下、9.5時間撹拌した。反応溶液に水(40.0 mL)を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を、水で洗浄することにより、化合物3(475 mg, 95.1%)を得た。
MS(ESI)m/z: 270, 272(M+1)+。
以下の化合物は製造方法1〜28、実施例、および参考例に準じて製造した。
参考例65
[工程a]
化合物1(25.0 g, 131 mmol)と化合物2(25.0 g, 145 mmol)のN−メチルピロリドン(NMP)(250mL)溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸(TFA)(100 mL, 1.31 mol)を加え、1時間撹拌した。反応溶液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(33.4g, 158mmol)を加え、室温まで昇温しながら一晩撹拌した。反応溶液を氷冷後、水(500 mL)を加え、12N−水酸化ナトリウム水溶液(109 mL, 1.31 mol)で中和した。更に水(1.00 L)を加え、生じた固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(41.5 g, 91.4%)を得た。
MS(APCI)m/z: 347, 349(M+1)+。
化合物1(25.0 g, 131 mmol)と化合物2(25.0 g, 145 mmol)のN−メチルピロリドン(NMP)(250mL)溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸(TFA)(100 mL, 1.31 mol)を加え、1時間撹拌した。反応溶液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(33.4g, 158mmol)を加え、室温まで昇温しながら一晩撹拌した。反応溶液を氷冷後、水(500 mL)を加え、12N−水酸化ナトリウム水溶液(109 mL, 1.31 mol)で中和した。更に水(1.00 L)を加え、生じた固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3(41.5 g, 91.4%)を得た。
MS(APCI)m/z: 347, 349(M+1)+。
[工程b]
化合物3(50.0 g, 144 mmol)とビス(ピナコレート)ジボラン(54.9g, 216 mmol)のジオキサン(1.00 L)溶液に、酢酸カリウム(42.4 g, 432 mmol)と[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(4.22 g, 5.77 mmol)を加え、窒素雰囲気中、80℃加熱下、一晩撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、酢酸エチルで希釈し、セライトでろ過後、得られたろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(42.3 g, 74.6%)を得た。
MS(APCI)m/z: 395(M+1)+。
化合物3(50.0 g, 144 mmol)とビス(ピナコレート)ジボラン(54.9g, 216 mmol)のジオキサン(1.00 L)溶液に、酢酸カリウム(42.4 g, 432 mmol)と[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(4.22 g, 5.77 mmol)を加え、窒素雰囲気中、80℃加熱下、一晩撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、酢酸エチルで希釈し、セライトでろ過後、得られたろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(42.3 g, 74.6%)を得た。
MS(APCI)m/z: 395(M+1)+。
参考例66
[工程a]
化合物1(69.0 g, 357 mmol)と化合物2(75.0 g, 392 mmol)のN−メチルピロリドン(NMP)(200 mL)溶液にジイソプロピルアミン(55.3 g, 428 mmol)を加え、室温下、2日間撹拌した。反応溶液に水(1.00 L)を加え、生じた固体をろ取し、水で洗浄することにより、化合物3(113 g, 99.6%)を得た。
MS(APCI)m/z: 348, 350(M+1)+。
化合物1(69.0 g, 357 mmol)と化合物2(75.0 g, 392 mmol)のN−メチルピロリドン(NMP)(200 mL)溶液にジイソプロピルアミン(55.3 g, 428 mmol)を加え、室温下、2日間撹拌した。反応溶液に水(1.00 L)を加え、生じた固体をろ取し、水で洗浄することにより、化合物3(113 g, 99.6%)を得た。
MS(APCI)m/z: 348, 350(M+1)+。
[工程b]
化合物3(50.0 g, 144 mmol)とビス(ピナコレート)ジボラン(54.7g, 215 mmol)のジオキサン(1.00 L)溶液に、酢酸カリウム(42.4 g, 432 mmol)と[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(4.20 g, 5.74 mmol)を加え、窒素雰囲気中、80℃加熱下、9時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、酢酸エチルで希釈し、セライトでろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(43.0 g, 75.7%)を得た。
MS(ESI)m/z: 396(M+1)+。
化合物3(50.0 g, 144 mmol)とビス(ピナコレート)ジボラン(54.7g, 215 mmol)のジオキサン(1.00 L)溶液に、酢酸カリウム(42.4 g, 432 mmol)と[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(4.20 g, 5.74 mmol)を加え、窒素雰囲気中、80℃加熱下、9時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、酢酸エチルで希釈し、セライトでろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(43.0 g, 75.7%)を得た。
MS(ESI)m/z: 396(M+1)+。
以下の化合物は製造方法1〜28、実施例、および参考例に準じて製造した。
参考例70
[工程a]
化合物1(5.00 g, 28.4 mmol)のジエチルエーテル(140 mL)溶液に、1.6M−ブチルリチウムのヘキサン溶液(18.0 mL, 28.4 mmol)を窒素雰囲気中、−78℃で滴下しながら加え、1時間撹拌した。さらに反応溶液に化合物2(4.30 g, 31.3 mmol)のジエチルエーテル(20 mL)溶液を滴下しながら加え、2時間撹拌後、3時間かけて−20℃まで撹拌しながら昇温した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(40 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(2.30 g, 30.3%)を得た。
MS(ESI)m/z: 252, 254(M+1)+。
化合物1(5.00 g, 28.4 mmol)のジエチルエーテル(140 mL)溶液に、1.6M−ブチルリチウムのヘキサン溶液(18.0 mL, 28.4 mmol)を窒素雰囲気中、−78℃で滴下しながら加え、1時間撹拌した。さらに反応溶液に化合物2(4.30 g, 31.3 mmol)のジエチルエーテル(20 mL)溶液を滴下しながら加え、2時間撹拌後、3時間かけて−20℃まで撹拌しながら昇温した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(40 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2(2.30 g, 30.3%)を得た。
MS(ESI)m/z: 252, 254(M+1)+。
[工程b]
化合物3(1.00 g, 3.45 mmol)のメタノール(27.3 mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(196 mg, 5.17 mmol)を氷浴下で加え、室温で30分間撹拌した。反応溶液に水(20 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(0.80 g, 92%)を得た。
MS(ESI)m/z: 254, 256(M+1)+。
化合物3(1.00 g, 3.45 mmol)のメタノール(27.3 mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(196 mg, 5.17 mmol)を氷浴下で加え、室温で30分間撹拌した。反応溶液に水(20 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4(0.80 g, 92%)を得た。
MS(ESI)m/z: 254, 256(M+1)+。
[工程c]
化合物4(500 mg, 1.96 mmol)のt−ブチルメチルエーテル(5.0 mL)溶液に、2M−水酸化カリウム水溶液(2.36 mL, 4.72 mmol)を加え、室温で5時間半撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(4 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物5(285 mg, 66.5%)を得た。
MS(ESI)m/z: 218, 220(M+1)+。
化合物4(500 mg, 1.96 mmol)のt−ブチルメチルエーテル(5.0 mL)溶液に、2M−水酸化カリウム水溶液(2.36 mL, 4.72 mmol)を加え、室温で5時間半撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(4 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物5(285 mg, 66.5%)を得た。
MS(ESI)m/z: 218, 220(M+1)+。
[工程d]
化合物6(370 mg, 1.65 mmol)のテトラヒドロフラン(1.5 mL)溶液に1M−カリウムtert−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(1.38 mL, 1.38 mmol)を滴下しながら加え、1時間撹拌した後、反応溶液に化合物5(150 mg, 0.688 mmol)を加え、窒素雰囲気中、加熱還流下6時間半撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、水(30 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水(15 mL)、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物7(0.11 g, 56%)を得た。
MS(ESI)m/z: 288, 290(M+1)+。
化合物6(370 mg, 1.65 mmol)のテトラヒドロフラン(1.5 mL)溶液に1M−カリウムtert−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(1.38 mL, 1.38 mmol)を滴下しながら加え、1時間撹拌した後、反応溶液に化合物5(150 mg, 0.688 mmol)を加え、窒素雰囲気中、加熱還流下6時間半撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、水(30 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水(15 mL)、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物7(0.11 g, 56%)を得た。
MS(ESI)m/z: 288, 290(M+1)+。
参考例71
[工程a]
化合物1(CAS番号80127−39−5, 1.90 g, 6.88 mmol)の酢酸エチル(35 mL)溶液に、10%−パラジウム/炭素(380 mg)を加え、水素雰囲気中、室温下、3時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過後、濃縮することにより、化合物2(1.04 g, 68.6%)を得た。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 2.34−2.37(2H, m)、 2.46−2.49(1H, m)、 2.53−2.62(1H, m)、 3.54−3.56(2H, m)、 3.70(1H, m)、 3.82−3.86(1H, m)、 4.33(1H, m)、 4.60(1H, s)、 7.33−7.36(5H, m)。
化合物1(CAS番号80127−39−5, 1.90 g, 6.88 mmol)の酢酸エチル(35 mL)溶液に、10%−パラジウム/炭素(380 mg)を加え、水素雰囲気中、室温下、3時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過後、濃縮することにより、化合物2(1.04 g, 68.6%)を得た。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 2.34−2.37(2H, m)、 2.46−2.49(1H, m)、 2.53−2.62(1H, m)、 3.54−3.56(2H, m)、 3.70(1H, m)、 3.82−3.86(1H, m)、 4.33(1H, m)、 4.60(1H, s)、 7.33−7.36(5H, m)。
[工程b]
化合物2(1.04 g, 4.72 mmol)のメタノール(20 mL)溶液に、化合物3(955 mg, 4.72 mmol)を加え、室温下、2時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、化合物4(1.9 g)を得た。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 2.00−2.45(3H, m)、 2.52−2.65(1H, m)、 3.40−3.70(4H, m)、 3.87(3H, s)、 4.10−4.20(1H, m)、 4.56(2H, s)、 6.95−7.00(2H, m)、 7.27−7.40(5H, m)、 7.82−7.90(2H, m)。
化合物2(1.04 g, 4.72 mmol)のメタノール(20 mL)溶液に、化合物3(955 mg, 4.72 mmol)を加え、室温下、2時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、化合物4(1.9 g)を得た。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 2.00−2.45(3H, m)、 2.52−2.65(1H, m)、 3.40−3.70(4H, m)、 3.87(3H, s)、 4.10−4.20(1H, m)、 4.56(2H, s)、 6.95−7.00(2H, m)、 7.27−7.40(5H, m)、 7.82−7.90(2H, m)。
[工程c]
化合物4(1.9 g, 4.72 mmol)の1,4−ジオキサン(15 mL)溶液に、化合物5(1.43 g, 7.09 mmol)、炭酸セシウム(2.31 g, 7.09 mmol)を加え、窒素雰囲気中、100℃加熱下、24時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物6(330 mg, 19.2%)を得た。
MS(ESI)m/z: 362, 364(M+1)+。
化合物4(1.9 g, 4.72 mmol)の1,4−ジオキサン(15 mL)溶液に、化合物5(1.43 g, 7.09 mmol)、炭酸セシウム(2.31 g, 7.09 mmol)を加え、窒素雰囲気中、100℃加熱下、24時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物6(330 mg, 19.2%)を得た。
MS(ESI)m/z: 362, 364(M+1)+。
[工程d]
化合物6(330 mg, 1.13 mmol)の1,4−ジオキサン(2.5 mL)溶液に、化合物7(325 mg, 1.70 mmol)、t−ブトキシナトリウム(163 mg, 1.70 mmol)、酢酸パラジウム(25 mg, 0.11 mmol)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(122 mg, 0.226 mmol)を加え、窒素雰囲気中、100℃加熱下、5時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物8(340 mg, 63.6%)を得た。
MS(ESI)m/z: 473(M+1)+。
化合物6(330 mg, 1.13 mmol)の1,4−ジオキサン(2.5 mL)溶液に、化合物7(325 mg, 1.70 mmol)、t−ブトキシナトリウム(163 mg, 1.70 mmol)、酢酸パラジウム(25 mg, 0.11 mmol)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(122 mg, 0.226 mmol)を加え、窒素雰囲気中、100℃加熱下、5時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物8(340 mg, 63.6%)を得た。
MS(ESI)m/z: 473(M+1)+。
[工程e]
化合物8(340 mg, 0.720 mmol)のテトラヒドロフラン(7 mL)溶液に、トリエチルアミン(0.20 mL, 1.44 mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(88 mg, 0.72 mmol)、二炭酸ジt−ブチル(314 mg, 0.331 mmol)を加え、室温下、4日間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物9(385 mg, 93.4%)を得た。
MS(ESI)m/z: 573(M+1)+。
化合物8(340 mg, 0.720 mmol)のテトラヒドロフラン(7 mL)溶液に、トリエチルアミン(0.20 mL, 1.44 mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(88 mg, 0.72 mmol)、二炭酸ジt−ブチル(314 mg, 0.331 mmol)を加え、室温下、4日間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物9(385 mg, 93.4%)を得た。
MS(ESI)m/z: 573(M+1)+。
[工程f]
化合物9(370 mg, 0.646 mmol)のエタノール(15 mL)溶液に、20%−水酸化パラジウム/炭素(75 mg)を加え、水素雰囲気中、室温下、4時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物10(183 mg, 58.8%)と化合物11(43 mg, 13.9%)を得た。
MS(ESI)m/z: 483(M+1)+,483(M+1)+。
化合物9(370 mg, 0.646 mmol)のエタノール(15 mL)溶液に、20%−水酸化パラジウム/炭素(75 mg)を加え、水素雰囲気中、室温下、4時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物10(183 mg, 58.8%)と化合物11(43 mg, 13.9%)を得た。
MS(ESI)m/z: 483(M+1)+,483(M+1)+。
以下の化合物は製造方法1〜28、実施例、および参考例に準じて製造した。
実験例1:
[酵素阻害試験方法]
Assay buffer(50 mM Tris (pH8.0),140 mM NaCl,5 mM KCl,1 mM CaCl2,1 mM MgCl2,0.1% BSA(Albumin from bovine serum,SIGMA),0.0025% Triton X−100)で調製した基質及びコリン定量試薬一式の混合液(200 μM LPC(1−Oleoyl−sn−glycero−3−phosphocholine Sigma #L1881),25 μM Amplex UltraRed reagent (Invitrogen),0.1 U/mL Peroxidase (TOYOBO),1 U/mL Choline oxidase (TOYOBO))10 μL、酵素(0.4ng/μL human recombinant ATX)10 μL、化合物含有溶液100 nLを384−well plateに分注し、室温で1時間インキュベーションした後の蛍光(Ex.525 nm/Em.598 nm)を測定した。スタンダードとして塩化コリンを用いた。酵素を添加しないblankを阻害率100%、阻害剤を添加しないcontrolを阻害率0%とし、阻害率を算出し、各濃度の阻害活性百分率よりIC50値を算出した。得られた結果を以下の表24に示す。
[酵素阻害試験方法]
Assay buffer(50 mM Tris (pH8.0),140 mM NaCl,5 mM KCl,1 mM CaCl2,1 mM MgCl2,0.1% BSA(Albumin from bovine serum,SIGMA),0.0025% Triton X−100)で調製した基質及びコリン定量試薬一式の混合液(200 μM LPC(1−Oleoyl−sn−glycero−3−phosphocholine Sigma #L1881),25 μM Amplex UltraRed reagent (Invitrogen),0.1 U/mL Peroxidase (TOYOBO),1 U/mL Choline oxidase (TOYOBO))10 μL、酵素(0.4ng/μL human recombinant ATX)10 μL、化合物含有溶液100 nLを384−well plateに分注し、室温で1時間インキュベーションした後の蛍光(Ex.525 nm/Em.598 nm)を測定した。スタンダードとして塩化コリンを用いた。酵素を添加しないblankを阻害率100%、阻害剤を添加しないcontrolを阻害率0%とし、阻害率を算出し、各濃度の阻害活性百分率よりIC50値を算出した。得られた結果を以下の表24に示す。
実験例2:
[血漿中におけるATX活性測定(ex vivo)]
ミキサーミル(型式:MM400)で10分間湿式粉砕し0.5% Carboxymethylcellulose水溶液で所定の濃度になるように調製した化合物投与液を5 mL/kgの割合で雄性Wistarラット(使用時5週齢)に経口投与した。投与後8ないし24時間後に頸静脈から経時的に採血した。血液は少量採血容器キャピジェクト(CJ−AL,テルモ)を用いてヘパリン処理し、遠心分離(4℃,12,000 rpm,2分)によって血漿を分離後、−80℃で保存した。なお、採血後のラットはイソフルラン吸入麻酔下で後大静脈から放血し安楽死させた。血漿中におけるATX活性測定は、ATXのlysophospholipase D活性によってlysophosphatidylcholine(ATXの基質)から遊離した血漿中choline濃度を指標に評価した。血漿12 μLに等量の2× assay buffer(200 mM Tris−HCl pH9.0,10 mM MgCl2,1 M NaCl, 0.1% Triton X−100)を加え、37℃で6時間反応させる。6時間反応させた反応液10 μL及び45 μLの試薬R1液(100 mM Tris−HCl pH 8.0,0.5 mM TOOS,10 U/mL peroxidase,0.01% Triton X−100)を加えて混和した後、550−700 nmにおける吸光度を測定し、プレ値とした。スタンダードとして塩化コリンを用いた。1 mM塩化コリンを2倍段階希釈で7段階まで2× assay bufferで希釈し、R1液を同様に処理して吸光度を測定した。さらに15 μLの試薬R2液(100 mM Tris−HCl pH 8.0,1 mM 4−aminoantipyrine,10 U/mL choline oxidase,0.01% Triton X−100)を加え、室温で10分間反応させて550−700 nmにおける吸光度を測定した。R2液添加後の吸光度とR2添加前に測定したプレ値との差から反応時間当たりのcholine濃度を算出し、ATX活性値とした。
<算出式>
阻害活性(%) = 100×{1−[試験物質投与群のcholine濃度(μM)/溶媒対照群のcholine濃度(μM)]}
得られた結果を以下の表24に示す。
[血漿中におけるATX活性測定(ex vivo)]
ミキサーミル(型式:MM400)で10分間湿式粉砕し0.5% Carboxymethylcellulose水溶液で所定の濃度になるように調製した化合物投与液を5 mL/kgの割合で雄性Wistarラット(使用時5週齢)に経口投与した。投与後8ないし24時間後に頸静脈から経時的に採血した。血液は少量採血容器キャピジェクト(CJ−AL,テルモ)を用いてヘパリン処理し、遠心分離(4℃,12,000 rpm,2分)によって血漿を分離後、−80℃で保存した。なお、採血後のラットはイソフルラン吸入麻酔下で後大静脈から放血し安楽死させた。血漿中におけるATX活性測定は、ATXのlysophospholipase D活性によってlysophosphatidylcholine(ATXの基質)から遊離した血漿中choline濃度を指標に評価した。血漿12 μLに等量の2× assay buffer(200 mM Tris−HCl pH9.0,10 mM MgCl2,1 M NaCl, 0.1% Triton X−100)を加え、37℃で6時間反応させる。6時間反応させた反応液10 μL及び45 μLの試薬R1液(100 mM Tris−HCl pH 8.0,0.5 mM TOOS,10 U/mL peroxidase,0.01% Triton X−100)を加えて混和した後、550−700 nmにおける吸光度を測定し、プレ値とした。スタンダードとして塩化コリンを用いた。1 mM塩化コリンを2倍段階希釈で7段階まで2× assay bufferで希釈し、R1液を同様に処理して吸光度を測定した。さらに15 μLの試薬R2液(100 mM Tris−HCl pH 8.0,1 mM 4−aminoantipyrine,10 U/mL choline oxidase,0.01% Triton X−100)を加え、室温で10分間反応させて550−700 nmにおける吸光度を測定した。R2液添加後の吸光度とR2添加前に測定したプレ値との差から反応時間当たりのcholine濃度を算出し、ATX活性値とした。
<算出式>
阻害活性(%) = 100×{1−[試験物質投与群のcholine濃度(μM)/溶媒対照群のcholine濃度(μM)]}
得られた結果を以下の表24に示す。
本発明化合物は、優れたオートタキシン阻害作用を有し、オートタキシンに起因する疾患、例えば、悪性黒色腫、脳腫瘍、神経芽細胞腫、多型性神経膠芽腫、EBV陽性ホジキンリンパ腫、膠芽腫、非小細胞肺癌、肺腫瘍、***腫瘍、卵巣腫瘍、膵腫瘍、前立腺上皮内腫瘍、前立腺腫瘍、甲状腺腫瘍、濾胞性リンパ腫、肝臓腫瘍、腎細胞癌などの癌又は腫瘍、肺線維症、肝線維症、腎線維症,アテローム性動脈硬化などの線維症、喘息、関節リウマチ、II型糖尿病関連の肥満、急性冠症候群、胆汁うっ滞性そう痒症、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、神経因性疼痛などの炎症性疾患などの様々な疾患の予防又は治療薬として有用である。
本出願は、日本で出願された特願2014−090759を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
Claims (18)
- 下記一般式(1)で示される化合物およびその薬理学的に許容される塩:
Aは、シクロアルキル、ヘテロ環基、アリールまたはヘテロアリールを示す;
Z1、Z2およびZ3は、以下のA)〜D)のいずれかを示す:
A)Z1、Z2およびZ3のすべてが炭素である;
B)Z1が窒素であり、Z2およびZ3が炭素である;
C)Z2が窒素であり、Z1およびZ3が炭素である;
D)Z1およびZ2が窒素であり、Z3が炭素である;
Z4は、炭素および窒素のいずれかを示す;
R1は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ヘテロ環基、アリールまたはヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、さらにアルキルから選ばれる置換基を有していてもよい。)を示す;
R2およびR3は、同一または異なって、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはアリールを示す;
R4は、水素、アルキルまたはハロゲンを示す;
R5およびR6は、同一または異なって、−X1−R7aを示す(ここで、
X1は、単結合、直鎖状アルキレン、環状アルキレン、−O−、−O−アルキレン−または−CO−を示す(なお、X1の直鎖状アルキレン、環状アルキレンおよび−O−アルキレン−は、さらにヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシから選ばれる置換基を有していてもよい。);
R7aは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、カルボキシル、−NR7bR7c(ここで、R7bおよびR7cは、同一又は異なって、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルを示す。)、アルキレンオキシド、シアノ、ジアルキルカルバモイル、アルキルスルホニル、ヘテロ環基またはヘテロアリールを示す(なお、R7aのヘテロ環基およびヘテロアリールは、さらにヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびアミノアルキルから選ばれる置換基を有していてもよい。));
L1は、以下の1)〜6)から選択される基を示す:
1)−X2−、
2)−X2−(CH2)n−、
3)−O−X3−、
4)−O−(CH2)n−X3−、
5)−CO−X3−、
6)−CO−NH−X3−
(ここで、
X2は、単結合、直鎖状アルキレン、環状アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンを示す;
X3は、直鎖状アルキレン、環状アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンを示す;
(なお、X2およびX3の直鎖状アルキレン、環状アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、さらにアルキル(ここで、該アルキルは、アリールおよびヘテロアリールから選ばれる置換基を有していてもよい。)、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルおよびアルキレンオキシドから選ばれる置換基を有していてもよい。);
nは1〜3の整数を示す。)}。 - Aが、アリールまたはヘテロアリールである請求項1に記載の化合物、およびその薬理学的に許容される塩。
- Aが、ヘテロ環基である請求項1に記載の化合物、およびその薬理学的に許容される塩。
- Z1、Z2およびZ3が、すべてが炭素である請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、およびその薬理学的に許容される塩。
- R1が、ハロゲン、ハロアルキルまたはハロアルコキシである請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、およびその薬理学的に許容される塩。
- R1が、ハロアルコキシである請求項5に記載の化合物、およびその薬理学的に許容される塩。
- R1が、当該6員環の3位に置換しているものである請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、およびその薬理学的に許容される塩。
- R5およびR6が、同一又は異なって、
1)−X1−R7a(X1が−O−であり、R7aがアルキルである)、
2)−X1−R7a(X1が直鎖状アルキレンまたは環状アルキレンであり、R7aが水素である)、および
3)−X1−R7a(X1が単結合であり、R7aがハロゲンまたはシアノである)
のいずれかである請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物、およびその薬理学的に許容される塩。 - L1が、1)−X2−(X2が直鎖アルキレンまたは環状アルキレンである)である請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、およびその薬理学的に許容される塩。
- L1が、1)−X2−(X2がC1〜2の直鎖アルキレンまたはC3〜6の環状アルキレンである)である請求項9に記載の化合物、およびその薬理学的に許容される塩。
- Aのシクロアルキルが、以下から選択される基:
- Aが、
- Aが、
- 一般式(1)で示される化合物が、以下のいずれかである請求項1に記載の化合物、およびその薬理学的に許容される塩:
2−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−3H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸、
2−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸、
1−メチル−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
3−{3−シアノ−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−プロピオン酸、
3−{2−クロロ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピオン酸、
3−{3−シアノ−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
2−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸、
(1S,2S)−2−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸、
2−[5−メトキシ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−シクロプロパンカルボン酸、
(1S,2S)−2−[5−メトキシ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−シクロプロパンカルボン酸、
(1S,2S)−2−{3−メトキシ−6−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−シクロプロパンカルボン酸、
(1S,2S)−2−[5−クロロ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−シクロプロパンカルボン酸、
(1S,2S)−2−[5−エトキシ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−シクロプロパンカルボン酸、
(1S,2S)−2−[5−メチル−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−シクロプロパンカルボン酸、
3−{2−メトキシ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピオン酸、
3−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−プロピオン酸、
2−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
2−{3−シアノ−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
2−クロロ−3−(1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−(ピロリジン−3−イルオキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
3−(アゼチジン−3−イルオキシ)−2−クロロ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−(1−メチル−アゼチジン−3−イルオキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−メトキシ−3−ピリジン−4−イル−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−安息香酸、
3−フルオロ−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−安息香酸、
2,3−ジメトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−安息香酸、
3−シアノ−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−安息香酸、
7−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
4−メトキシ−7−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
1−(2−メトキシ−エチル)−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
1−メチル−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
1−(3−メタンスルホニル−プロピル)−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
1−(3−シアノ−プロピル)−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸、
(E)−3−{3−メチル−2−オキソ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−3−アザ−ビシクロ[4.1.0]ヘプト−4−エン−1−イル}−アクリル酸、
(E)−3−[1−メチル−6−オキソ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−1,6−ジヒドロ−[3,3’]ビピリジニル−5−イル]−アクリル酸、
(1S,2S)−2−[5−イソプロポキシ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−シクロプロパンカルボン酸、
3−{3−シアノ−2−メトキシ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピオン酸、
(E)−3−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−アクリル酸、
3−{2−メトキシ−4−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−プロピオン酸、
(トランス)−2−{2−メトキシ−4−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸、
(トランス)−2−{2−メトキシ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸、
3−{2−メトキシ−3−オキセタン−3−イル−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−プロピオン酸、
3−{3−シアノ−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−3−メチル−酪酸、
3−{3−シアノ−2−メトキシ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−3−メチル−酪酸、
(3−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−オキセタン−3−イル)−酢酸、
3−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−3−メチル−酪酸、
3−{2,6−ジメトキシ−4−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−プロピオン酸、
3−{2,6−ジメトキシ−4−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
1−[1−メチル−6−オキソ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−1,6−ジヒドロ−[3,3’]ビピリジニル−5−イル]−シクロプロパンカルボン酸、
2−{3−イミダゾール−1−イルメチル−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−酢酸、
1−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸、
2−{2−メトキシ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
2−[6−メトキシ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[3,3’]ビピリジニル−5−イル]−2−メチル−プロピオン酸、
2−[5−メトキシ−6’−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−[2,3’]ビピリジニル−6−イル]−2−メチル−プロピオン酸、
2−{3−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
2−{2−メトキシ−3−メトキシメチル−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
2−{2−メトキシ−3−[(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−メチル]−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
2−{3−フルオロメチル−2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸、
{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェノキシ}−酢酸、
2−{2−メトキシ−5−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェノキシ}−プロピオン酸、
2−クロロ−3−(2−メトキシ−エトキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−[2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−(2−オキソ−ピロリジン−3−イルオキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−(オキセタン−3−イルオキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−ジメチルカルバモイルメトキシ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
3−フラン−3−イル−2−メトキシ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、
2−メトキシ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−安息香酸、および
5−[6−(3−イソプロピル−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−イル]−2−メトキシ−安息香酸。 - 請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物、およびその薬理学的に許容される塩、及び製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。
- ATX阻害薬として用いられる請求項15に記載の医薬組成物。
- ATXが関与する疾患の治療又は予防のために用いられる請求項15に記載の医薬組成物。
- ATXが関与する疾患が、悪性黒色腫、脳腫瘍、神経芽細胞腫、多型性神経膠芽腫、EBV陽性ホジキンリンパ腫、膠芽腫、非小細胞肺癌、肺腫瘍、***腫瘍、卵巣腫瘍、膵腫瘍、前立腺上皮内腫瘍、前立腺腫瘍、甲状腺腫瘍、濾胞性リンパ腫、肝臓腫瘍、腎細胞癌などの癌又は腫瘍、肺線維症、肝線維症、腎線維症,アテローム性動脈硬化などの線維症、喘息、関節リウマチ、II型糖尿病関連の肥満、急性冠症候群、胆汁うっ滞性そう痒症、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、神経因性疼痛などの炎症性疾患である請求項17に記載の医薬組成物。
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