TW201622721A - Ｓ１ｐ調節劑之立即釋放劑量療法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種供治療自體免疫疾病使用之西普尼莫德(siponimod)(BAF312)，其中向患者每天投與一次立即釋放劑型作為維持療法，及其中該患者已預先經歷使用西普尼莫德之特定滴定療法。

Description

S1P調節劑之立即釋放劑量療法
本發明係關於一種供治療自體免疫疾病使用之西普尼莫德(siponimod)(BAF312)，其中投與立即釋放劑型，且其中治療已經歷使用西普尼莫德之特定滴定療法的患者。
最常見的中樞神經系統(CNS)之發炎性、脫髓鞘疾病中之一者為多發性硬化症(MS)，其中在腦及脊髓中之神經細胞之絕緣罩受到損傷。MS呈若干形式，新症狀以分離的發作之形式發生(復發性形式)或隨時間推移而累積(進行性形式)。在發作之間，症狀可能完全消失。然而，通常發生永久性神經問題，尤其隨著疾病進展。
在診斷時，80%與90%之間的MS患者患有復發緩解型MS(relapsing-remitting MS，RRMS)。此形式之MS係藉由神經症狀之循環復發(亦即急性發作)表徵。在大約80%患有RRMS的患者中，在疾病起始大約19年之後，此形式隨後進展為繼發性進行性MS(secondary progressive MS，SPMS)。進展在具有或不具有偶發性復發的情況下伴以在復發之間的輕微緩解進行，且其藉由失能之持續惡化症狀地表徵(與復發無關)。儘管抗炎性療法及免疫調節對RRMS患者發揮有益作用，但其在疾病之進行性階段中具有極少有益作用或不具有有益作用。在具有較長疾病持續時間之患者中，發炎性浸潤之次數降低，而神經退化變為較顯著的特徵。最近已發現，腦中之發炎不僅 在RRMS患者中，且亦在SPMS患者中發生。此外，在患有SPMS之患者中，可發現腦膜發炎。此處已發現，腦膜中之發炎之程度與神經退化量相關。因此，發炎似乎至少在一些患者中驅使組織退化。
在MS腦中之損傷部位處之深入微神經膠質細胞活化及此等細胞與退化之寡樹突神經膠質細胞及軸突之密切關聯表明其在介導脫髓鞘及神經退化中起重要作用。許多活體外以及活體內研究表明，微神經膠質細胞神經毒性可能不僅由有害刺激之存在產生，但其亦可能由調節微神經膠質細胞反應之關鍵分子(例如神經傳遞質)之不存在導致。在正常狀態中，完整的神經元產生大量具有抗炎特性的分子，其可將微神經膠質細胞維持在低反應性狀態中。因此，此等分子之損失可移除此抑制(braking)系統且可能准許微神經膠質細胞活化。可提出，在MS之病程期間，歸因於神經元退化，此限制源逐漸失去。可能地，此損失在患有RRMS之患者中仍低於臨界臨限值，且當疾病變化為繼發性進行性病程時高於此臨限值。隨後，即使環境中之微小變化亦可能足以放鬆對於微神經膠質細胞活化之抑制。在此等條件下，只要刺激觸發存在，微神經膠質細胞即將對刺激過度反應、上調神經毒性分子之表現且最終加重神經元損失。
此外，在SPMS及PPMS(原發性進行性MS)中之中樞神經系統(CNS)發炎不同於RRMS之發炎。在復發時的RRMS中，血腦障壁打開，且大量血源性T細胞及單核細胞/巨噬細胞進入CNS實質且局部釋放促炎性因子。在緩解期間的RRMS中，血腦障壁經修復，且實質內T細胞之數目顯著降低，正如微神經膠質細胞活化之程度。在進行性MS中，發炎經截留在封閉的血腦障壁之後，且CNS實質之損傷係藉由對微神經膠質細胞及若干實質內T細胞起作用之可擴散因子之作用而被引起。此發現由以下觀測結果支持：在進行性MS中，淋巴囊狀結構在CNS、腦膜及較大血管周空間之結締組織區室內形成。因此， 已提出，在患有SPMS及PPMS之患者中的當前免疫抑制或免疫調節治療之失敗可能與其不能通過血腦障壁且在CNS內達到治療相關濃度有關。
曾經變化不定的RRMS之復發及緩解變為疾病之穩定的逐漸惡化，從而導致SPMS。儘管RRMS可為不可預測的，但明顯發作接著恢復之模式通常為一致的。就SPMS而言，復發傾向於較為相同。其可能較不經常發生或根本不發生。當復發確實發生時，其恢復通常不如在RRMS中之恢復完全。指示朝向SPMS變化的症狀包括虛弱及失調之穩定增加；僵硬、緊繃的腿部肌肉；腸及膀胱問題；較大的疲勞、抑鬱及思考問題。儘管若干藥物已知用於治療RRMS，但SPMS通常較難以治療。尤其地，適用於治療RRMS的抗炎性或免疫調節藥劑在治療SPMS中失敗。
神經鞘胺醇-1-磷酸酯(S1P)受體屬於緊密相關的、脂質-活化G-蛋白質-偶合受體家族。S1P1、S1P3、S1P2、S1P4及S1P5(亦分別稱為EDG-1、EDG-3、EDG-5、EDG-6及EDG-8)經識別為對S1P具有特異性之受體。某些S1P受體與藉由例如在移植排斥反應、自體免疫疾病、發炎性疾病、感染性疾病及癌症中之淋巴細胞相互作用介導之疾病相關。因此，S1P受體調節劑是用於治療MS之受關注類別的化合物。
儘管S1P受體調節劑是用於治療例如藉由淋巴細胞相互作用介導的疾病之受關注且最有效的化合物，但其可能例如在治療劑量下產生負性變時副作用，亦即其可能減小心節律(心動過緩)，如WO 2010/072703 A1中所描述。投與10mg西普尼莫德可能誘發大致10次跳動/分鐘的心跳速率降低。儘管此副作用對於相當健康的患者可能不為非常有問題的，但其對於具有減弱的臨床狀態的患者(例如患有SPMS之患者)而言可能為至關重要的。
由於此副作用，S1P調節劑療法必須通常在醫院中於密切醫療監督(第一劑量監測(First Dose Monitoring))下起始，以便檢查心節律維持在可接受的程度下。
WO 2012/095853描述免疫抑制劑化合物之修飾釋放(modified release)調配物，尤其是S1P受體調節劑之調配物。為使有時與投與某些S1P受體調節劑相關之已知負性變時副作用及房室阻塞最小化，提出提供西普尼莫德之零級(亦即線性)修飾釋放概況，例如持續至少5小時之時間段的零級釋放概況。
因此，需要用於治療自體免疫疾病(例如SPMS)之具有減小的副作用的有效藥劑，尤其是可預防心動過緩之藥劑。
與WO 2012/095853之教示內容相反，目前已出人意料地發現，當投與已經歷西普尼莫德之特定滴定療法的患者時，西普尼莫德之立即釋放劑型可用於以顯著減小或甚至完全消除的負性變時副作用治療自體免疫疾病，較佳用於治療SPMS。
因此，本發明之目標為供治療自體免疫疾病使用之西普尼莫德，其中向患者每天投與一次包含2mg西普尼莫德之立即釋放劑型作為維持療法，及其中該患者已預先經歷在第1天0.25mg西普尼莫德、第2天0.25mg、第3天0.5mg、第4天0.75mg及第5天1.25mg之滴定療法。
圖1為製造包含西普尼莫德之劑型的流程圖。
圖2：使用西普尼莫德以在SJL/J小鼠中治療PLP139-151誘發之EAE中之復發及進展。
出人意料地，已發現藉由向以經歷西普尼莫德之特定滴定療法 的自體免疫疾病患者(例如SPMS患者)投與西普尼莫德之立即釋放劑型，可能與西普尼莫德之投與相關的負性變時副作用可顯著減小或甚至完全消除。
特定言之，可以避免心跳速率之突然下降。根據本發明之特定劑量療法投與西普尼莫德亦可顯著減小或甚至完全消除服用西普尼莫德之患者罹患心臟效應(例如房室(AV)阻塞或心跳暫停)之風險。
此外，本發明之特定劑量療法可以促進/准許向風險/益處比可能以其他方式較不有利之患者類別投與西普尼莫德。該等患者可例如包括罹患或易罹患心臟問題(例如心臟衰竭或心律不齊)之患者、罹患或易罹患高級房室阻塞或心房腔失調症候群之患者、具有暈厥發作病史之患者或正在經歷β阻斷劑或抗心律不齊治療之患者(諸如接受抗心律不齊藥物之治療的患者)；或已經歷西普尼莫德維持劑量療法之中斷或治療假期(treatment holiday)之患者(例如，大於3天、大於4、6、8或10天之假期)。
本發明之劑量療法為用於起始/維持西普尼莫德療法之療法，其能夠以微小/無可能與西普尼莫德療法相關之負性變時副作用及/或AV阻塞效應來達成西普尼莫德之標準每日治療劑量範圍。
為避免疑問，特此陳述在本說明書中先前於標題「先前技術」下所揭示之資訊係與本發明有關且應將其解讀為本發明之揭示內容之一部分。
在整個本說明書之描述及技術方案中，措詞「包含」及「含有」及其變化形式意謂「包括(但不限於)」，且其不意欲(且不)排除其他部分、添加劑、組分、整體或步驟。
在整個本說明書之描述及技術方案中，除非上下文另有要求，否則單數涵蓋複數。特定言之，除非上下文另有要求，否則在使用不定冠詞的情況下，本說明書(其術語涵蓋描述與技術方案兩者)應理解 為涵蓋複數以及單數。
結合本發明之特定態樣、實施例或實例描述之特徵、整體、特性、化合物、化學部分或基團應理解為適用於本文所描述之任何其他態樣、實施例或實例，除非與之不相容。本說明書中所揭示之所有特徵(包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式)及/或如此揭示之任何方法或製程之所有步驟可以任何組合形式組合，該等特徵及/或步驟中之至少一些相互排斥之組合除外。本發明不限於任何前述實施例之細節。本發明擴展至本說明書(包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式)中所揭示之特徵之任何新穎的特徵或任何新穎的組合，或擴展至如此揭示之任何方法或製程之步驟的任何新穎步驟或任何新穎組合。
「西普尼莫德」如本文所用理解為包含式(I)化合物
以及其醫藥學上可接受之鹽、多晶型物、溶劑合物及/或水合物。西普尼莫德如本文所用具有IUPAC名稱1-{4-[1-((E)-4-環己基-3-三氟甲基-苯甲氧基亞胺基)-乙基]-2-乙基-苯甲基}-氮雜環丁烷-3-甲酸(BAF312)。
在本發明之一較佳實施例中，西普尼莫德以西普尼莫德游離鹼或西普尼莫德鹽之形式存在。西普尼莫德之醫藥學上可接受之鹽之實例包括與無機酸之鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽及硫酸鹽；與有機酸之鹽，諸如乙酸鹽、反丁烯二酸鹽、半反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、甲烷磺酸鹽及苯磺酸鹽；或在適當時，與金屬(例如鈉、鉀、鈣及鋁)之鹽；與胺(例如三乙胺)之鹽及與二元胺基酸(例如離胺酸)之鹽。在一較佳實施例中，西普尼莫德呈半 反丁烯二酸鹽形式。
在本發明之一個實施例中，西普尼莫德可以非晶形態或結晶形態，較佳以結晶形態提供。
術語「結晶」可在本發明之上下文中用於描述固體物質之狀態，該固體物質之組分原子、分子或離子以在所有三個空間維度中延伸之有序模式配置。
本發明之西普尼莫德可由純粹結晶西普尼莫德組成。或者，其亦可含有少量非結晶西普尼莫德組分。在本發明之一實施例中，按結晶西普尼莫德之重量計，包含於本發明劑型中之西普尼莫德可為85%至99.999%，更佳為90%至99.99%，最佳為95%至99.9%。
通常，西普尼莫德可以粒狀形式用於本發明之劑型。西普尼莫德可較佳具有10μm至100μm，更佳15μm至80μm，最佳30μm至70μm之平均粒徑X90。
粒徑X90(其亦表示為積分體積分佈之X90值)在本發明之上下文中定義為90體積%之粒子具有與對應於X90值之直徑相比較小的直徑的粒徑。同樣地，10體積%之粒子具有與X90值相比較大的直徑。X10及X50值相應地定義。
此外，西普尼莫德可較佳具有1μm至25μm，更佳2μm至22μm，甚至更佳4μm至20μm，尤其為5μm至17μm之平均粒徑X50。
又此外，西普尼莫德可較佳具有0.5μm至5μm，更佳1μm至4μm，甚至更佳1.2μm至3μm，尤其較佳1.5μm至2.7μm之粒徑X10。
在一較佳實施例中，X90/X50比可為1.0至100，較佳為1.2至10，更佳為2.5至4.0。在一較佳實施例中，X50/X10比可為1.1至10，較佳為1.2至5，更佳為2.5至4.0。
以體積計之粒徑分佈可使用雷射繞射測定法量測。特定言之，其可使用Sympatec Helos裝置(來自Sympatec GmbH，Germany)使用光 析槽分散裝置量測。為進行量測，藉由使用渦旋混合原料藥與分散助劑(Octastat 5000(Octel corp))直至形成平滑且均勻的膏體來製備儲備分散液。隨後使用石油溶劑將膏體稀釋及混合至3ml至6ml之最終體積。保持最終溶液之光學濃度低於5%。藉由Sympatec儀器之軟體由平均累積體積大小曲線計算百分比值。較佳地，Fraunhofer方法用於計算目的。
以呈游離鹼形式之西普尼莫德量計，維持療法之西普尼莫德立即釋放劑型含有2mg西普尼莫德。由於西普尼莫德可以鹽之形式存在，各別鹽形成劑(例如，各別酸)之量必須相應地添加。類似考慮適用於滴定療法之劑型。第1天0.25mg西普尼莫德、第2天0.25mg、第3天0.5mg、第4天0.75mg及第5天1.25mg之量是指呈游離形式之西普尼莫德的量。
較佳地，立即釋放劑型在維持療法以及在滴定療法中投與。
通常，術語「維持療法」是指在向上滴定完成之後投與西普尼莫德。該維持療法包含投與2mg之維持劑量。較佳地，維持療法例如歷經若干天、週、月或年連續進行。
通常，術語「立即釋放劑型」表示劑型，其具有根據USP裝置II(槳葉，500mL 0.25mg劑量濃度，900mL 0.5mg、1mg及2mg劑量濃度，磷酸鹽緩衝液+0.1%(m/v)Tween 80，60rpm±2rpm，37℃±0.5℃)在30分鐘後較佳指示至少80%、較佳超過90%、更佳超過95%之含量釋放的劑型活體外釋放概況。該釋放可高達100%。
通常，術語「立即釋放劑型」表示劑型，其具有根據USP裝置II(槳葉，900ml，磷酸鹽緩衝液+0.1%(m/v)Tween 80，60rpm，37℃)在30分鐘後較佳指示至少80%、較佳超過90%、尤其超過95%之含量釋放的劑型之釋放概況，或為該劑型之生物等效劑型。
Tween 80具有下式之名稱聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酯
且較佳具有在25℃下之大約1.06g/mL至1.09g/mL之密度、在25℃下之300mPa．s至500mPa．s之黏度及15.0之HLB值(親水性-親脂性平衡值)，其係藉由Griffin之方法測定。
根據本發明，應理解，作為描述於實例1中之劑型之生物等效劑型的劑型為立即釋放劑型。
通常，術語「生物等效劑型」表示滿足關於另一劑型之FDA或EMA之標準的劑型，例如如在來自2003年之「FDA Guidance for Industry Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products-General Considerations」中或在來自2000年之「EMEA Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence Bioequivalence」中所描述。根據此等建議，參數及對應的90%信賴區間應處於參考製備之80%至125%之接受範圍內。為建立生物等效性，10個測試產品藥物動力學量測值中之9個必需處於此接受性範圍內。根據彼等標準，與生物等效性相關的參數為Cmax及AUClast。
在本發明之一個實施例中，西普尼莫德之劑型為經口固體劑型。在本發明之一個實施例中，西普尼莫德之劑型較佳為錠劑。或者，本發明之劑型可為膠囊。
本發明之立即釋放劑型可藉由提供如上文所描述之西普尼莫德及藉由將西普尼莫德與至少一種醫藥賦形劑摻合來形成。典型醫藥賦形劑包含潤滑劑、滑動劑、填充劑、崩解劑、濕氣防護劑及黏合劑。
填充劑通常為適合於向原料藥添加體積及/或質量從而在劑型製 備中促進原料藥之精確計量及處理之物質。填充劑通常亦填滿錠劑或膠囊之大小，從而使其實際可生產且方便消費者使用。
適合的填充劑為植物纖維素(純植物填充劑)、羥丙基纖維素、磷酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸二氫鈣、碳酸鈣、碳酸鎂、鋁矽酸鎂、糖醇(諸如甘露糖醇、麥芽糖醇、異麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、蘇糖醇及赤藻糖醇)、三酸甘油酯(諸如氫化植物油)、膠(諸如角叉菜膠、瓊脂及果膠)、單醣(諸如***糖、木糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖)、雙醣(諸如異麥芽糖、麥芽糖、乳糖、蔗糖)、寡糖(諸如棉子糖、果寡糖、環糊精、麥芽糊精)、多醣(諸如澱粉(諸如玉米澱粉)、肝糖)及纖維素(諸如微晶纖維素)及其混合物。較佳地，微晶纖維素及乳糖可用作填充劑。
通常，以劑型之總重量計，本發明之劑型可包含0wt%至90wt%，較佳20wt%至90wt%，更佳30wt%至80wt%填充劑。
潤滑劑通常為適合於減小滑動摩擦力之物質。特定言之，意願為減小在錠劑按壓期間在模具中之向上及向下移動的衝頭與模具壁之間(一方面)及在錠劑邊緣與模具壁之間(另一方面)所發現的滑動摩擦力。適合的潤滑劑為例如硬脂酸、己二酸、硬脂醯反丁烯二酸鈉及/或二十二烷酸甘油酯。
通常，以劑型之總重量計，本發明之劑型可包含0wt%至10wt%，較佳0.01wt%至8wt%，更佳0.1wt%至5wt%潤滑劑。
黏合劑為確保粒劑或錠劑可以所需機械強度形成之物質。黏合劑可為例如蔗糖、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、澱粉、纖維素衍生物(諸如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC))。較佳地，聚乙烯吡咯啶酮可用作黏合劑。
通常，以劑型之總重量計，本發明之劑型可包含0wt%至30wt%，較佳1wt%至15wt%，更佳2wt%至10wt%黏合劑。
滑動劑可用於改進流動性。較佳滑動劑為膠態二氧化矽。
通常，以劑型之總重量計，本發明之劑型可包含0wt%至10wt%，較佳0.1wt%至5wt%，更佳1wt%至3wt%滑動劑。
崩解劑為可增強中間物在與液體(較佳為水)接觸時斷裂成較小碎片之能力的物質。較佳崩解劑為瓜爾豆半乳甘露聚糖、羧甲基澱粉鈉(交聯羧甲纖維素鈉)、交聯聚乙烯吡咯啶酮(交聯普維酮(crospovidone))、羧甲基羥乙酸鈉(sodium carboxymethyl glycolate)、碳酸氫鈉或其混合物。較佳可使用交聯羧甲纖維素及交聯普維酮。
通常，以劑型之總重量計，本發明之劑型可包含0wt%至20wt%，較佳1wt%至12wt%，更佳2wt%至8wt%崩解劑。
在本發明之一較佳實施例中，立即釋放劑型包含濕氣防護劑。濕氣防護劑為適合於在劑型形成製程及/或儲存期間保護西普尼莫德粒子免受濕氣損害的物質。
在一個實施例中，濕氣防護劑係選自氫化植物油、蓖麻油、棕櫚醇硬脂酸鹽、棕櫚基硬脂酸甘油酯及二十二烷酸甘油酯。較佳地，二十二烷酸甘油酯用作濕氣防護劑。濕氣防護劑亦可具有潤滑特性。在使用濕氣防護劑之情況下，劑型較佳不含任何額外潤滑劑。
通常，以劑型之總重量計，本發明之劑型可包含0wt%至20wt%，較佳0.1wt%至12wt%，更佳1wt%至8wt%濕氣防護劑。
在一較佳實施例中，本發明之劑型包含0.1wt%至10wt%，較佳0.2wt%至5wt%西普尼莫德，0wt%至10wt%，較佳0.2wt%至6wt%濕氣防護劑，0wt%至15wt%，較佳1wt%至8wt%崩解劑，0wt%至15wt%，視情況1wt%至8wt%黏合劑，0wt%至99.9wt%，較佳50wt%至90wt%填充劑，及0wt%至10wt%，較佳0.2wt%至5wt%滑動劑。
在一較佳實施例中，較佳供維持療法使用之本發明劑型包含2mg西普尼莫德，0mg至15mg，較佳1mg至8mg濕氣防護劑，0mg至25mg，較佳0.5mg至15mg崩解劑，15mg至250mg，較佳30mg至85mg填充劑，0mg至50mg，視情況5mg至20mg黏合劑，及0mg至20mg滑動劑，較佳1mg至10mg滑動劑。
在一較佳實施例中，較佳供滴定療法使用之本發明劑型包含0.25mg、0.5mg、0.75mg或1mg西普尼莫德，0mg至15mg，較佳1mg至8mg濕氣防護劑，0mg至25mg，較佳0.5mg至15mg崩解劑，15mg至250mg，較佳30mg至85mg填充劑，0mg至50mg，視情況5mg至20mg黏合劑，及0mg至20mg滑動劑，較佳1mg至10mg滑動劑。
上文所提及之西普尼莫德與至少一種醫藥賦形劑之混合物可經轉化成劑型，例如膠囊或錠劑，較佳為錠劑。
劑型可藉由直接壓縮形成。因此，上述摻合混合物可經壓縮成錠劑。
或者，劑型可藉由乾式造粒形成。乾式造粒涉及以下步驟：乾燥粉末摻合、初始壓緊(摻雜(slug)或碾壓)、碾磨、添加顆粒外(extragranular)賦形劑及在壓緊或膠囊填充之前潤滑。
此外，若劑型為錠劑，則錠劑可經薄膜包衣。出於此目的，可以使用薄膜包衣錠劑之標準方法。然而，上文所提及之西普尼莫德及賦形劑之量係關於未經包衣之錠劑。
對於薄膜衣，較佳使用巨分子物質，諸如改質纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯及/或蟲 膠。在一實施例中，包衣可具有2μm至80μm，更佳5μm至50μm之厚度。
上文已描述較佳劑型。在另一較佳實施例中，維持療法之2mg劑型使得單一劑型之投與在活體內導致10ng/ml至20ng/ml，較佳14.0ng/ml至17.0ng/ml，更佳14.5ng/ml至16.5ng/ml，再更佳15.0ng/ml至16.0ng/ml之Cmax，且導致300h．ng/ml至700h．ng/ml，較佳500h．ng/ml至560h．ng/ml，更佳510h．ng/ml至550h．ng/ml，再更佳520h．ng/ml至540h．ng/ml之AUClast。
「Cmax」意謂西普尼莫德在血漿中之峰值濃度，其例如如下文所描述測定。「AUClast」描述西普尼莫德生物可用性且藉由計算自零時間至最後的可定量濃度時間之血漿藥物濃度時間曲線之曲線下面積(AUC)來量測。AUClast可如下文所描述測定。
在另一較佳實施例中，維持療法之單一2mg劑型之自時間零至無限(AUCinf)的活體內AUC-時間曲線為350h．ng/ml至750h．ng/ml，較佳為520h．ng/ml至600h．ng/ml，更佳為540h．ng/ml至580h．ng/ml，再更佳為550h．ng/ml至570h．ng/ml。
在本發明之另一較佳實施例中，投與維持療法之單一2mg西普尼莫德劑型在活體內導致3小時至8小時，較佳3小時至7小時，更佳3小時至6小時，最佳3小時至5小時之Tmax。
「Tmax」意謂自投與達到Cmax之時間。
Cmax、AUClast、AUCinf及Tmax值通常可在年齡為20至40歲之健康個體中活體內測定。個體通常具有與理想體重之最大±10%的偏差以便最小化分佈體積之較強波動。理想地，藥劑之投與在空腹上發生。對於每次投與及對於每一個體，投與液體之類型及量均相同。血液樣品在初始階段時以與在後期時相比較高的頻率取得，以便增加量測之精確度。
在一次投與之後較佳使用Trapezoidal Rule來計算AUC值。
在另一較佳實施例中，滴定療法之0.25mg劑型使得單一劑型之投與在活體內導致1.3ng/ml至2.6ng/ml，較佳1.5ng/ml至2.4ng/ml，更佳1.7ng/ml至2.2ng/ml，再更佳1.9ng/ml至2.0ng/ml之Cmax，且導致45h．ng/ml至90h．ng/ml，較佳50h．ng/ml至80h．ng/ml，更佳55h．ng/ml至75h．ng/ml，再更佳地60h．ng/ml至70h．ng/ml之AUClast。
在另一較佳實施例中，滴定療法之單一0.25mg劑型之自時間零至無限(AUCinf)的活體內AUC-時間曲線為47h．ng/ml至95h．ng/ml，較佳為55h．ng/ml至85h．ng/ml，更佳為60h．ng/ml至80h．ng/ml，再更佳為65h．ng/ml至75h．ng/ml。
在本發明之另一較佳實施例中，投與滴定療法之單一0.25mg西普尼莫德劑型在活體內導致3小時至8小時，較佳3小時至7小時，更佳3小時至6小時，最佳3小時至5小時之Tmax。
在另一較佳實施例中，滴定療法之0.5mg劑型使得單一劑型之投與在活體內導致2.6ng/ml至5.2ng/ml，較佳3.0ng/ml至4.8ng/ml，更佳3.4ng/ml至4.4ng/ml，再更佳3.7ng/ml至4.0ng/ml之Cmax，且導致90h．ng/ml至180h．ng/ml，較佳100h．ng/ml至160h．ng/ml，更佳110h．ng/ml至150h．ng/ml，再更佳120h．ng/ml至140h．ng/ml之AUClast。
在另一較佳實施例中，滴定療法之單一0.5mg劑型之自時間零至無限(AUCinf)的活體內AUC-時間曲線為95h．ng/ml至190h．ng/ml，較佳為110h．ng/ml至170h．ng/ml，更佳為120h．ng/ml至160h．ng/ml，再更佳為130h．ng/ml至150h．ng/ml。
在本發明之另一較佳實施例中，投與滴定療法之單一0.5mg西普尼莫德劑型在活體內導致3小時至8小時，較佳3小時至7小時，更佳3小時至6小時，最佳3小時至5小時之Tmax。
在另一較佳實施例中，滴定療法之1mg劑型使得單一劑型之投 與在活體內導致5ng/ml至10ng/ml，較佳5.5ng/ml至9.5ng/ml，更佳6ng/ml至9ng/ml，再更佳7ng/ml至8ng/ml之Cmax，且導致180h．ng/ml至360h．ng/ml，較佳200h．ng/ml至320h．ng/ml，更佳220h．ng/ml至300h．ng/ml，再更佳240h．ng/ml至280h．ng/ml之AUClast。
在另一較佳實施例中，滴定療法之單一1mg劑型之自時間零至無限(AUCinf)的活體內AUC-時間曲線為190h．ng/ml至370h．ng/ml，較佳為220h．ng/ml至340h．ng/ml，更佳為140h．ng/ml至320h．ng/ml，再更佳為260h．ng/ml至300h．ng/ml。
在本發明之另一較佳實施例中，投與滴定療法之單一1mg西普尼莫德劑型在活體內導致3小時至8小時，較佳3小時至7小時，更佳3小時至6小時，最佳3小時至5小時之Tmax。
在一個實施例中，本發明之西普尼莫德在維持療法以及在患者已預先經歷之滴定療法中每日投與一次。
在一個實施例中，患者已預先經歷滴定療法，其中已使用包含0.25mg、0.5mg或1mg西普尼莫德之劑型。
在一個實施例中，患者已預先經歷滴定療法，該滴定療法為在第1天投與一次包含0.25mg西普尼莫德之劑型、在第2天投與一次包含0.25mg西普尼莫德之劑型、在第3天投與一次包含0.5mg西普尼莫德之劑型、在第4天連同包含0.25mg西普尼莫德之劑型一起伴隨投與一次包含0.5mg西普尼莫德之劑型，及在第5天連同包含0.25mg西普尼莫德之劑型一起伴隨投與包含1mg西普尼莫德之劑型。
本發明之西普尼莫德用於治療自體免疫疾病，諸如多發性硬化症(MS)，例如復發緩解型MS(RRMS)、原發性進行性MS(PPMS)、繼發性進行性MS(SPMS)及復發性SPMS。本發明之西普尼莫德較佳用於治療RRMS及/或SPMS，最佳為SPMS。
「SPMS」定義為「初始復發緩解型疾病病程接著為具有或不具 有偶發性復發、輕微緩解及平穩段(plateau)之進展」(Lublin,F.D.,Reingold,S.C.(1996)Defining the clinical course of multiple sclerosis.Neurology,46：907-911)。診斷具有初始復發緩解型疾病病程之MS係藉由2010修訂的McDonald準則(Polman CH,Reingold S,Banwell B等人(2011).Diagnostic criteria for multiple sclerosis：2010 revisions to the McDonald criteria.Ann Neurol；68：292-302)定義。進展指示歷經至少6個月之神經障礙之持續惡化(Rovaris M.,Confavreux C.,Furlan R.等人(2006).Secondary progressive multiple sclerosis：current knowledge and future challenges；Lancet Neurology 5：343-354)，其不由自復發之不完全恢復解釋(Lublin,F.D.,Baier,M.,Cutter,G.(2003)Effect of relapses on development on residual deficit in multiple sclerosis.Neurology,51：1528-1532)。
在一個實施例中，西普尼莫德用於治療SPMS患者，該等SPMS患者藉由在不存在復發的情況下或與復發無關的至少6個月之持續時間之失能的進行性增加表徵。
在一個實施例中，西普尼莫德用於治療SPMS患者，該等SPMS患者具有EDSS評分為2.0至8.0，更佳為2.5至7.0，最佳為3.0至6.5之失能狀態。
「EDSS」表示庫茨科擴展失能狀態量表(Kurtzke Expanded Disability Status Scale)，其為量化多發性硬化症中之失能的方法(參見表1)。EDSS以八個功能系統(Functional System，FS)量化失能，且允許神經學家在此等功能系統中之每一者中指定功能系統評分(Functional System Score，FSS)。庫茨科如下定義功能系統：錐骨、小腦、腦幹、感官、腸及膀胱、視覺、腦、其他。
功能系統(FS)按照0(低程度問題)至5(高程度問題)之等級來評分以最佳地反映臨床上觀測到之失能程度。「其他」類別未經數值評 級，但其量測與特定問題(如運動功能喪失(motor loss))有關的失能。
相反，總EDSS評分係藉由以下兩個因素來判定：步態及FS評分。低於4.0之EDSS評分僅藉由FS評分判定。具有4.0及高於4.0之EDSS評分的人具有某些程度之步態障礙。在4.0與9.5之間的評分係藉由步態能力與FS評分兩者判定。
術語「治療(treatment)」/「治療(treating)」如本文所用包括：(1)預防或延遲在可能罹患或易患病況、病症或病狀但尚未經歷或呈現該病況、病症或病狀之臨床或亞臨床症狀之動物(尤其為哺乳動物且尤其為人類)中所患之病況、病症或病狀之臨床症狀之出現；(2)抑制該病況、病症或病狀(例如阻滯、減輕或延遲該疾病之發展或其復發(在維持治療的情況下)或其至少一種臨床或亞臨床症狀)；及/或(3)減輕病狀(亦即導致病況、病症或病狀或其臨床或亞臨床症狀中之至少一者之消退)。對所治療之患者的益處在統計上顯著或至少可被患者或被醫師察覺。然而，應瞭解，當向患者投與藥劑以治療疾病時，結果可能不總為有效治療。
在一個實施例中，本發明之西普尼莫德有效減輕RRMS或SPMS、較佳SPMS之症狀。在一個實施例中，症狀為MRI監測多發性硬化症疾病活動；失能進展；腦萎縮；神經元功能障礙；神經元損傷；神經元退化；視覺功能惡化；活動能力受損；認知障礙；腦體積減小；整體健康狀況、功能狀態及/或生活品質惡化。
在一個實施例中，本發明之西普尼莫德在患有SPMS之患者中延遲失能進展，例如如藉由EDSS所評估。
在一個實施例中，治療包含與未經治療的患者相比，在患有SPMS之患者中增加達到3個月已確認失能進展之時間(如藉由EDSS所量測)。如藉由EDSS所量測之失能進展通常定義為自基線之至少1點(在基線EDSS評分為3.0至5.0之患者中)或至少0.5點(在基線EDSS評分為5.5至6.5之患者中)之增加。為確認進展為持續的，此增加必須在3個月後的訪問時存在。
在一個實施例中，達到3個月已確認失能進展之時間增加至少10%。
在一個實施例中，達到3個月已確認失能進展之時間增加至少25%。
在一個實施例中，達到3個月已確認失能進展之時間增加20%至75%。
在一個實施例中，達到3個月已確認失能進展之時間增加10%至75%。
在另一實施例中，達到3個月已確認失能進展之時間增加25%至50%。
在另一實施例中，達到3個月已確認失能進展之時間增加25%至40%。
在一個實施例中，本發明之西普尼莫德在患有SPMS之患者中延遲活動能力受損之惡化，例如如藉由定時25呎行走測試(timed 25-foot walk test，T25-FW)所評估。
T25-FW為基於定時25呎-行走之定量活動能力及腿部功能效能測試。將患者引導至明確標記25呎路線之一端，且指導其儘可能快速但安全地行走25呎。時間自指令起始時開始計算，且當患者到達25呎標記時結束。緊接著藉由使患者返回行走相同距離再次重複任務。T25-FW為多發性硬化症功能複合評分(Multiple Sclerosis Functional Composite，MSFC)的三個組成部分之一，MSFC為評估上肢功能、步行及認知功能之複合量度(Fisher JS等人，the National MS Society Clinical Outcomes Assessment Task Force(1999).The multiple sclerosis functional composite measure：an integrated approach to MS clinical outcome assessment.Mult Scler；5：244-250))。
在一個實施例中，治療包含延遲達到自T25-FW中之基線的至少20%的3個月確認惡化之時間(與未經治療的患者相比)。
在一個實施例中，達到自T25-FW中之基線的至少20%的3個月確認惡化的時間(與未經治療的患者相比)增加至少10%。
在一個實施例中，達到自T25-FW中之基線的至少20%的3個月確認惡化的時間(與未經治療的患者相比)增加至少25%。
在一個實施例中，達到自T25-FW中之基線的至少20%的3個月確認惡化的時間(與未經治療的患者相比)增加10%至80%。
在一個實施例中，達到自T25-FW中之基線的至少20%的3個月確認惡化的時間(與未經治療的患者相比)增加20%至80%。
在另一實施例中，達到自T25-FW中之基線的至少20%的3個月確認惡化的時間(與未經治療的患者相比)增加25%至70%。
在另一實施例中，在T25-FW中達到自基線之至少20%的3個月確認惡化的時間(與未經治療的患者相比)增加25%至50%。
在一個實施例中，本發明之西普尼莫德在患有SPMS之患者中減少T2病變體積之增加，例如在2年治療內自基線與未經治療的患者相比之增加，如藉由磁共振成像(MRI)所量測。T2病變係使用強調T2對比度之MR影像偵測。T2病變表示新的發炎性活動。
在一個實施例中，T2病變體積在2年治療內自基線之增加與未經治療的患者相比減小至少10%。
在一個實施例中，T2病變體積在2年治療內自基線之增加與未經 治療的患者相比減小至少25%。
在一個實施例中，T2病變體積在2年治療內自基線之增加與未經治療的患者相比減小10%至100%。
在一個實施例中，T2病變體積在2年治療內自基線之增加與未經治療的患者相比減小20%至100%。
在另一實施例中，T2病變體積在2年治療內自基線之增加與未經治療的患者相比減小25%至90%。
在另一實施例中，T2病變體積在2年治療內自基線之增加與未經治療的患者相比減小30%至80%。
在一個實施例中，本發明之西普尼莫德在患有SPMS之患者中降低或抑制腦體積減小，其係藉由腦體積變化百分比所量測。
在一個實施例中，本發明之西普尼莫德在患有SPMS之患者中提高整體健康狀況或延遲整體健康狀況之惡化，如藉由EQ-5D所定義。EQ-5D為用於量測整體健康狀況之標準化問卷。其量測五個領域(活動能力、自我照護、正常活動、疼痛/不適、焦慮/抑鬱)。
在一個實施例中，本發明之西普尼莫德在患有SPMS之患者中提昇健康相關的生活品質或延遲健康相關的生活品質之降低，如藉由多發性硬化症影響量表(Multiple Sclerosis Impact Scale)(MSIS-29)所量測，MSIS-29為量測多發性硬化症之身體(20個項目)及心理(9個項目)影響之手段。
根據本發明，每日一次向患者投與包含2mg西普尼莫德之立即釋放劑型作為維持療法，其中該患者已預先經歷在第1天0.25mg西普尼莫德、第2天0.25mg、第3天0.5mg、第4天0.75mg及第5天1.25mg之滴定療法。已發現，在隨後投與2mg西普尼莫德維持療法時，根據該滴定療法向患者投與西普尼莫德可降低負性變時副作用(尤其為心動過緩)之風險。因此，利用2mg西普尼莫德之治療不必在密切醫療 監督(第一劑量監測)下即可起始。因此，此對於患者而言具有有益效應，因為治療無需為了監測而在醫院中開始，且健康風險得以最小化。
在一個實施例中，在於5天滴定之後投與2mg西普尼莫德立即釋放劑型(維持劑量)之後未觀測到負性變時副作用，尤其未觀測到心跳降低。
用於滴定療法之西普尼莫德可與用於2mg立即釋放劑型之西普尼莫德相同或不同。較佳地，用於滴定療法之西普尼莫德與用於2mg立即釋放劑型之西普尼莫德相同。
在本發明之一較佳實施例中，用於滴定療法及2mg立即釋放劑型之西普尼莫德為西普尼莫德半反丁烯二酸鹽。通常，西普尼莫德(例如，鹽，粒徑)、賦形劑及溶解行為之較佳實施例之所有上文所給出的解釋較佳適用於維持療法之劑型以及滴定療法之劑型。
本發明之另一態樣為一種治療患有自體免疫病狀之患者的方法。
治療方法包含投與西普尼莫德之初始滴定療法及投與2mg西普尼莫德之立即釋放劑型作為維持療法，其中滴定療法包含在第1天投與0.25mg西普尼莫德、第2天投與0.25mg西普尼莫德、第3天投與0.5mg西普尼莫德、第4天投與0.75mg西普尼莫德及在第5天投與1.25mg西普尼莫德。
根據本發明之自體免疫病狀之一個實例為多發性硬化症(MS)，例如復發緩解型MS(RRMS)、原發性進行性MS(PPMS)、繼發性進行性MS(SPMS)及復發性SPMS。較佳地，本發明之西普尼莫德用於治療RRMS及/或SPMS，最佳SPMS。
本發明之另一態樣為一種套組，其含有0.25mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg及1.25mg西普尼莫德之每日單位藥物，其中該套組含有 包含0.25mg西普尼莫德之劑型。該套組亦可含有使用說明書。
在一實施例中，套組可僅包含一個包含0.25mg西普尼莫德之劑型。患者可隨後在第1天及第2天服用該等劑型中之一者，在第3天服用兩個劑型，在第4天服用三個劑型且在第5天服用五個劑型；在第6天，患者開始維持療法。
在一替代實施例中，套組可包含多個低劑量西普尼莫德劑型，其中其劑量與在本發明之滴定療法中使用相容。舉例而言，套組可包含兩個、三個或四個(例如三個)不同的低劑量西普尼莫德劑型。「低劑量西普尼莫德劑型」為包含不超過1.25mg西普尼莫德之形式。
在一態樣中，套組可包含組合，例如含有一個至五個，例如兩個至四個，例如三個或四個不同劑型之組合。該組合可包含個別儲存部分，各部分含有針對治療過程期間的給定一天的患者之日劑量。日劑量可由不同劑型中之一或多者組成。在此實施例之一態樣中，套組包含含有兩個至四個(例如三個)不同劑型之泡殼包裝，其中在組合中之泡殼含有用於在滴定療法期間投與至患者的日劑量，其中該日劑量由不同劑型中之一或多者組成。在此實施例之一態樣中，組合(例如泡殼包裝)可包含多個對應於初始治療時間段之天數的泡殼。在另一態樣中，泡殼包裝亦可含有一或多個含有維持療法之治療劑量(亦即2mg西普尼莫德)之泡殼以使得包括低劑量及治療劑型之總治療時間段持續臨床上便利的時間段，例如一週或兩週。
本發明之另一態樣為一種套組，其含有0.25mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg及1.25mg西普尼莫德之每日單位藥物，其中該套組含有包含0.25mg西普尼莫德之立即釋放劑型、包含0.5mg西普尼莫德之立即釋放劑型及包含1mg西普尼莫德之立即釋放劑型，該等立即釋放劑型用於根據在第1天0.25mg西普尼莫德、在第2天0.25mg、在第3天0.5mg、在第4天0.75mg及在第5天1.25mg之滴定療法投與患者。
本發明之另一態樣為一種套組，其含有0.25mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg及1.25mg西普尼莫德之每日單位藥物，其中該套組含有包含0.25mg西普尼莫德之立即釋放劑型、包含0.5mg西普尼莫德之立即釋放劑型及包含1mg西普尼莫德之立即釋放劑型，該等立即釋放劑型用於根據在第1天0.25mg西普尼莫德、在第2天0.25mg、在第3天0.5mg、在第4天0.75mg及在第5天1.25mg之滴定療法投與患者，且其中在滴定療法之後，每日一次向該患者投與包含2mg西普尼莫德之立即釋放劑型作為維持療法。
本發明之其他態樣為：
實施例1：供治療自體免疫疾病使用之西普尼莫德，其中每日一次向患者投與包含2mg西普尼莫德之立即釋放劑型作為維持療法，及其中該患者已預先經歷在第1天0.25mg西普尼莫德、在第2天0.25mg、在第3天0.5mg、在第4天0.75mg及在第5天1.25mg之滴定療法。
實施例2：如實施例1之供使用之西普尼莫德，其中該自體免疫疾病為繼發性進行性多發性硬化症。
實施例3：如實施例2之供治療繼發性進行性多發性硬化症使用之西普尼莫德，其中該患者已預先經歷滴定療法，該滴定療法為在第1天投與一次0.25mg西普尼莫德、在第2天投與一次0.25mg西普尼莫德、在第3天投與一次0.5mg西普尼莫德、在第4天投與一次0.75mg西普尼莫德及在第5天投與一次1.25mg西普尼莫德。
實施例4：如實施例3之供治療繼發性進行性多發性硬化症使用之西普尼莫德，其中在該滴定療法中，已使用包含0.25mg、0.5mg及1mg西普尼莫德之立即釋放劑型。
實施例5：如實施例2之供治療繼發性進行性多發性硬化症使用 之西普尼莫德，其中該立即釋放劑型在30分鐘後顯示至少80%之西普尼莫德活體外釋放概況，其係根據USP裝置H槳葉，900ml，磷酸鹽緩衝液及0.1%(m/v)Tween 80，60rpm，37℃量測。
實施例6：如實施例4之供治療繼發性進行性多發性硬化症使用之西普尼莫德，其中該等包含0.5mg、1mg及2mg西普尼莫德之立即釋放劑型在30分鐘後顯示至少80%之西普尼莫德活體外釋放概況，其係根據USP裝置II槳葉，500ml，磷酸鹽緩衝液及0.1%(m/v)Tween 80，60rpm，37℃量測；及其中該包含0.25mg西普尼莫德之立即釋放劑型在30分鐘後顯示至少80%之西普尼莫德活體外釋放概況，其係根據USP裝置II槳葉，900ml，磷酸鹽緩衝液及0.1%(m/v)Tween 80，60rpm，37℃量測。
實施例7：如實施例2之供治療繼發性進行性多發性硬化症使用之西普尼莫德，其中該包含2mg西普尼莫德之立即釋放劑型使得單一劑型之投與在活體內導致14.0ng/ml至17.0ng/ml之Cmax且導致500h．ng/ml至560h．ng/ml之AUClast。
實施例8：如實施例4之供治療繼發性進行性多發性硬化症使用之西普尼莫德，其中該包含2mg西普尼莫德之立即釋放劑型使得單一劑型之投與在活體內導致14.0ng/ml至17.0ng/ml之Cmax且導致500h．ng/ml至560h．ng/ml之AUClast；其中該包含1mg西普尼莫德之立即釋放劑型使得單一劑型之投與在活體內導致5.5ng/ml至9.5ng/ml之Cmax且導致200h．ng/ml至320h．ng/ml之AUClast；其中該包含0.5mg西普尼莫德之立即釋放劑型使得單一劑型之投與在活體內導致3.0ng/ml至4.8ng/ml之Cmax且導致100h．ng/ml至160 h．ng/ml之AUClast；及其中該包含0.25mg西普尼莫德之立即釋放劑型使得單一劑型之投與在活體內導致1.5ng/ml至2.4ng/ml之Cmax且導致50h．ng/ml至80h．ng/ml之AUClast。
實施例9：如實施例2至8中任一項之供治療繼發性進行性多發性硬化症使用之西普尼莫德，其中該維持療法之該劑型為錠劑，該錠劑包含- 2mg西普尼莫德，- 0.5mg至10mg濕氣防護劑，- 0mg至25mg，較佳0.5mg至15mg崩解劑，- 15mg至200mg，較佳30mg至85mg填充劑。
實施例10：如實施例9之供治療繼發性進行性多發性硬化症使用之西普尼莫德，其中該濕氣防護劑係選自氫化植物油、蓖麻油、棕櫚醇硬脂酸鹽、棕櫚基硬脂酸甘油酯及二十二烷酸甘油酯。
實施例11：如實施例2至9中任一項之供治療繼發性進行性多發性硬化症使用之西普尼莫德，其中該等患者具有3.0至6.5之EDSS評分。
實施例12：一種西普尼莫德，其藉由延遲失能進展供治療繼發性進行性多發性硬化症使用，其中每日一次向患者投與包含2mg西普尼莫德之立即釋放劑型作為維持療法，及其中該患者已預先經歷在第1天0.25mg西普尼莫德、在第2天0.25mg、在第3天0.5mg、在第4天0.75mg及在第5天1.25mg之滴定療法。
實施例13：如實施例12之藉由延遲失能進展供治療繼發性進行性多發性硬化症使用之西普尼莫德，其中該失能進展藉由EDSS經量測為與未經治療的患者相比達到3個月已確認失能進展之時間，且其 中該時間增加10%至75%。
實施例14：一種西普尼莫德，其藉由延遲活動能力受損之惡化供治療繼發性進行性多發性硬化症使用，其中每日一次向患者投與包含2mg西普尼莫德之立即釋放劑型作為維持療法，及其中該患者已預先經歷在第1天0.25mg西普尼莫德、在第2天0.25mg、在第3天0.5mg、在第4天0.75mg及在第5天1.25mg之滴定療法。
實施例15：如實施例14之藉由延遲活動能力受損之惡化供治療繼發性進行性多發性硬化症使用之西普尼莫德，其中該活動能力受損之惡化經量測為達到自定時25呎行走測試中之基線的至少20%的受損活動能力3個月確認惡化的時間，且其中該時間增加10%至80%。
實施例16：一種西普尼莫德，其藉由減小T2病變體積之增加供治療繼發性進行性多發性硬化症使用，其中每日一次向患者投與包含2mg西普尼莫德之立即釋放劑型作為維持療法，及其中該患者已預先經歷在第1天0.25mg西普尼莫德、在第2天0.25mg、在第3天0.5mg、在第4天0.75mg及在第5天1.25mg之滴定療法。
實施例17：如實施例16之藉由減小T2病變體積之增加供治療繼發性進行性多發性硬化症使用之西普尼莫德，其中該T2病變體積增加係在2年治療內量測，且其中該增加減小10%至100%。
實施例18：一種治療患有自體免疫病狀之患者的方法，其包含每日一次向該患者投與包含2mg西普尼莫德之立即釋放劑型作為維持療法，及其中該患者已預先經歷在第1天0.25mg西普尼莫德、在第2天 0.25mg、在第3天0.5mg、在第4天0.75mg及在第5天1.25mg之滴定療法。
實施例19：一種治療患有自體免疫病狀之患者的方法，該方法包含投與西普尼莫德之初始滴定療法及每日一次向該患者投與包含2mg西普尼莫德之立即釋放劑型作為維持療法，其中該滴定療法包含在第1天投與0.25mg西普尼莫德、在第2天投與0.25mg、在第3天投與0.5mg、在第4天投與0.75mg及在第5天投與1.25mg。
實施例20：一種改善或預防與患有自體免疫病狀之患者之西普尼莫德治療相關的負性變時副作用的方法，該方法包含每日一次向該患者投與包含2mg西普尼莫德之立即釋放劑型作為維持療法，及其中該患者已預先經歷在第1天0.25mg西普尼莫德、在第2天0.25mg、在第3天0.5mg、在第4天0.75mg及在第5天1.25mg之滴定療法。
實施例21：一種改善或預防與患有自體免疫病狀之患者之西普尼莫德治療相關的負性變時副作用的方法，該方法包含投與西普尼莫德之初始滴定療法及每日一次向該患者投與包含2mg西普尼莫德之立即釋放劑型作為維持療法，其中該滴定療法包含在第1天投與0.25mg西普尼莫德、在第2天投與0.25mg、在第3天投與0.5mg、在第4天投與0.75mg及在第5天投與1.25mg。
實施例22：一種套組，其含有0.25mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg及1.25mg西普尼莫德之每日單位藥物，其中該套組含有包含0.25mg西普尼莫德之劑型。
實施例22a：一種套組，其含有0.25mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg及1.25mg西普尼莫德之每日單位藥物，其中該套組含有包含0.25mg西普尼莫德之立即釋放劑型、包含0.5mg西普尼莫德之立即釋放劑型及包含1mg西普尼莫德之立即釋放劑型。
實施例23：一種套組，其含有0.25mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg及1.25mg西普尼莫德之每日單位藥物，其中該套組含有包含0.25mg西普尼莫德之劑型，該西普尼莫德如實施例1中所定義供使用。
實施例23a：一種套組，其含有0.25mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg及1.25mg西普尼莫德之每日單位藥物，其中該套組含有包含0.25mg西普尼莫德之立即釋放劑型、包含0.5mg西普尼莫德之立即釋放劑型及包含1mg西普尼莫德之立即釋放劑型，該西普尼莫德如實施例1中所定義供使用。
實施例24：一種西普尼莫德之用途，其用於製造供治療患有自體免疫病狀之患者使用之藥物，其中每日一次向該患者投與包含2mg西普尼莫德之立即釋放劑型作為維持療法，及其中該患者已預先經歷在第1天0.25mg西普尼莫德、第2天0.25mg、第3天0.5mg、第4天0.75mg及第5天1.25mg之滴定療法。
實施例25：供治療自體免疫疾病使用之西普尼莫德，其中將每日一次向患者投與包含2mg西普尼莫德之立即釋放劑型作為維持療法或每日一次向患者投與包含2mg西普尼莫德之立即釋放劑型作為維持療法，及其中該患者正在經歷或已預先經歷在第1天0.25mg西普尼莫德、第2天0.25mg、第3天0.5mg、第4天0.75mg及第5天1.25mg之滴定療法。
實施例26：根據實施例25之供使用之西普尼莫德，其中該自體免疫疾病為繼發性進行性多發性硬化症。
實施例27：一種西普尼莫德，其供改善或預防與患有自體免疫病狀之患者之西普尼莫德治療相關的負性變時副作用使用，其包含每日一次向該患者投與包含2mg西普尼莫德之立即釋放劑型作為維持療法，及 其中該患者已預先經歷在第1天0.25mg西普尼莫德、在第2天0.25mg、在第3天0.5mg、在第4天0.75mg及在第5天1.25mg之滴定療法。
通常，上文對於本發明之劑型之較佳實施例所給出之所有解釋，例如關於較佳EDSS評分、關於劑型之較佳組成、關於劑型之較佳活體外及活體內特性、關於西普尼莫德鹽及粒徑及其類似者之解釋，亦適用於本發明之其他態樣，例如治療方法、改善或預防負性變時副作用之方法、套組及在藥物製造中之用途。
實例 實例1：立即釋放錠劑之製備
對於滴定/維持療法，可如下文所描述製備0.25mg、0.5mg、1mg及2mg西普尼莫德立即釋放薄膜包衣錠劑。
製程摻合：
為獲得備用經加工成劑型(例如錠劑)之最終混合物，根據圖1之流程圖將例如具有18μm之X90值的西普尼莫德半反丁烯二酸鹽與不同的賦形劑摻合。因此，西普尼莫德半反丁烯二酸鹽在步驟1中與二十二烷酸甘油酯(作為濕氣防護劑)與噴霧乾燥乳糖(作為填充劑)之混合物預摻合。預摻合係在擴散混合器Bohle PM400S(L.B.Bohle Maschinen+Verfahren GmbH,Ennigerloh,Germany)中持續10分鐘在10rpm下進行。步驟1之混合物隨後在步驟2中使用具有800μm之篩孔大小的篩分研磨機過篩。經過篩混合物隨後在步驟3中與另外的噴霧乾燥乳糖(作為填充劑)、Aerosil(作為滑動劑)、聚乙烯聚吡咯烷酮XL(交聯普維酮)(作為崩解劑)及微晶纖維素GR(作為填充劑)在擴散混合器Bohle PM400S中持續5分鐘在10rpm下摻合。所得混合物在步驟4中使用具有800μm篩孔大小的振盪篩分研磨機Frewitt GLA ORV再次過篩且在步驟5中於擴散混合器Bohle PM400S中持續25分鐘在10 rpm下混合。在步驟6中，將已使用具有800μm篩孔大小的振盪篩分研磨機Frewitt GLA ORV過篩之二十二烷酸甘油酯(作為潤滑劑)添加至步驟5之混合物中且在步驟7中於擴散混合器Bohle PM400S中持續10分鐘在10rpm下混合，從而產生最終劑型混合物。
由摻合製程產生之最終劑量混合物隨後經加工成劑型，較佳為錠劑。錠劑係使用旋轉製錠機形成，該製錠機為具有6kN之壓縮力之Korsch PH 250或Korsch XL400。錠劑隨後用Krämer除塵機(Krämer AG,Switzerland)除塵，且藉由多孔盤塗佈機Glatt Coater GC 750(Glatt GmbH,Germany)最終包衣。
替代具有18μm之X90值的西普尼莫德半反丁烯二酸鹽，可使用具有較高X90值(例如40μm至50μm)或較低X90值(例如6μm)之西普尼莫德半反丁烯二酸鹽。
西普尼莫德薄膜包衣錠劑之製造製程：
根據實例1之製程，可製備具有根據表2至表5之每片錠劑組成之薄膜包衣錠劑。
實例2：立即釋放錠劑之活體外釋放
對於溶解測試，已使用USP溶解裝置2(槳葉)。
溶解條件概括於下表6中。已根據USP<711>「溶解 (Dissolution)」進行溶解測試。
實例1之西普尼莫德錠劑之溶解率概括在下表7中。
根據表7中之結果，西普尼莫德之活體外釋放為立即釋放。
實例3：來自動物模型之資料 實例3.1：在小鼠中之腦脊髓液(CSF)中之西普尼莫德量
持續8天用經口3mg/kg BAF312每日治療雌性C57B1/6小鼠。在最後一次投與之後8小時，殺死動物，且在血液、腦及CSF中量測BAF312量。
資料概括於下表8中。顯示的為3個至5個動物之平均值及平均值之標準誤差(在括號中)。
此顯示，對於S1P1(0.4nM)及S1P5(1nM)，臨床上相關劑量之BAF312(在小鼠中之3mg/kg)導致在CSF中之曝露高於EC50。
實例3.2：使用西普尼莫德治療SJL/J小鼠中之PLP 139-151 誘發實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)之復發及進展
雌性SJL/J小鼠用CFA中之50μg PLP139-151免疫，接著腹膜內注射一次200ng百日咳(Pertussis)毒素。在首次臨床症狀之後三天，將小鼠隨機分入媒劑或BAF312，且用經口3mg/kg BAF312每日治療。
結果在圖2中顯示。用BAF312之治療強烈抑制後續進展(EAE評分及體重圖式)及復發(復發起始圖式)之出現。在此特定EAE模型中，小鼠通常自疾病之初始階段良好地恢復，但不能自任何後續疾病階段完全恢復。
實例3.3：在靈長類動物腦中之PET成像
西普尼莫德之[123I]標記類似物[123I]-化合物A(放射性半衰期為13.2小時)用於研究在非人類靈長類動物(non-human primate，NHP)中之西普尼莫德分佈。儘管用以引入放射性標記之結構修飾，但化合物A之所有親和力、選擇性及大鼠藥物動力學特性顯示為類似於BAF312之親和力、選擇性及大鼠藥物動力學特性(參見實例3.3.2)。
實例3.3.1：PET配位體之合成
綜述：
除非另外規定，否則所有用於合成化合物之化學品、試劑及溶劑均為分析級別、購自商業來源且在未經純化之情況下使用。
1H NMR光譜係在Bruker(400MHz)或Bruker Advance(600MHz)上獲取。δ值係以相對於殘餘溶劑峰之百萬分之一(ppm)形式給出。耦合常數(J)係以Hz為單位給出，光譜分離模式指定為單重峰(s)、二重峰(d)、二重二重峰(dd)、三重峰(t)、四重峰(q)、多重峰或更為重疊之信號(m)、寬信號(br)。溶劑在圓括號中給出。
分析型LCMS/HPLC條件(%=體積%)
UPLC-ZQ2000，管柱Acquity HSS-T3 1.8μm；2.1mm×50mm；梯度：A，水+5%乙腈+0.5%至1.0% HCO2H；B，乙腈+0.5%至1.0% HCO2H；在4.3min+0.7min等濃度中自98/2至2/98；流動速率1.0ml/min，Rt=滯留時間
製備型HPLC：
Gilson Trilution LC，管柱：SunFire C18，30mm×100mm，5μm，溶離劑：水(+0.1% TFA)：乙腈(+0.1% TFA)，在16分鐘中自85：15至65：35；流動50mL/min。
中間物之合成：
步驟1：4-環己基-3-碘苯甲酸甲酯係根據由Zhijian Liu,J.Org.Chem.2007,72,223-232及Laurence Burgess,Synthetic Communications 1997,27,2181-2191所描述之程序製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=8.40(d,1H,J=1.5Hz),7.89(dd,1H,J=1.5,8.1Hz),7.18(d,J=8.1Hz),3.80(s,3H),2.75(tt,1H,J=11.8,3.4Hz),1.86-1.66(m,5H),1.48-1.34(m,5H)；13C NMR(400MHz,CDCl3)：δ=167.3,143.4,140.5,129.6,128.2,126.5,98.1,52.7,48.8,34.0,27.0,26.5；LC-MS：t=1.55min，質量未偵測到
步驟2：(4-環己基-3-碘苯基)甲醇
在0℃下向4-環己基-3-碘苯甲酸甲酯(610mg，1.506mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加LiBH4(2M/THF)(0.753ml，1.506mmol)，且在RT下攪拌該混合物18小時。隨後進行LiBH4(2M/THF)(0.753ml，1.506mmol)之兩次連續添加直至反應完成。反應混合物用飽和Na2SO4溶液淬滅，在RT下劇烈攪拌1小時，經矽藻土過濾且經濃縮。藉由急驟層析使用cHex/EtOAc(自100：0至70：30)作為溶離劑純化粗產物以得到呈無色油狀之標題化合物(81%產率，85%純)。在下一步驟中原樣使用(4-環己基-3-碘苯基)甲醇。LC-MS：t=1.29min，質量未偵測到
步驟3：甲烷磺酸4-環己基-3-碘苯甲酯
在氬氣、0℃下將三乙胺(0.222mL，1.594mmol)及甲磺醯氯(0.114ml，1.461mmol)添加至(4-環己基-3-碘苯基)甲醇(420mg，1.328mmol)於CH2Cl2(15mL)中之溶液中，且在0℃下攪拌所得混合物1小時。產物用H2O/CH2Cl2萃取，有機層經Na2SO4乾燥、經過濾及濃縮。藉由急驟層析使用cHex/EtOAc(自100：0至70：30)作為溶離劑純化粗產物以得到呈無色油狀之標題化合物(465mg，78%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=7.89(d,1H,J=1.52Hz),7.38(dd,1H,J=1.5,7.9Hz),7.25(d,8Hz),5.16(s,2H),2.99(s,3H),2.81(tt,1H,J=2.8,8.8Hz),1.94-1.76(m,5H),1.54-1.22(m,5H)；13C NMR(400MHz,CDCl3)：δ=144.06,139.40,135.60,129.1,127.0,99.31,70.4,38.7,34.0,33.8,26.6,25.9；LC-MS：t=1.36min,m/z 412.1([M+H2O])
步驟4：(E)-N-(4-環己基-3-碘苯甲基)氧基乙醯亞胺乙酯
在RT、氬氣下將氫化鈉(70.4mg，1.613mmol)添加至(Z)-乙基-N-羥基乙醯亞胺(166mg，1.613mmol)於DMF(5mL)中之溶液中，且在RT下攪拌該混合物20分鐘。隨後添加甲烷磺酸4-環己基-3-碘苯甲酯(530mg，1.344mmol)於DMF(1mL)中之溶液，且在RT下攪拌所得混合物1小時。混合物在0℃下用NH4Cl淬滅、用EtOAc萃取，且有機層經Na2SO4乾燥、經過濾及濃縮。粗產物藉由矽膠急驟層析使用cHex/EtOAc(自100：0至96：4)作為溶離劑純化以得到呈無色油狀之標題化合物(490mg，89%)
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=7.86(s,1H),7.32(d,1H,J=7.3Hz),7.19(d,1H,J=7.9Hz),4.84(s,2H),4.02(q,2H,J=7.04Hz),2.79(tt,1H,J=2.9,11.7Hz),1.96(s,3H),1.94-1.76(m,5H),1.56-1.25(m,5H)；13C NMR(400MHz,CDCl3)：δ=162.7,143.6,139.4,134.1,128.3,126.5,98.8,62.6,48.8,33.4,26.7,26.3,14.5,14.0；LC-MS：t=1.67min,m/z 402.2([M+H])
非標記PET-配位體(化合物A)之合成：
(E)-1-(4-(1-(((4-環己基-3-碘苯甲基)氧基)亞胺基)乙基)-2-乙基苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸(化合物A)係根據由Pan等人(ACS Med Chem Lett,2013,4,333-337)所描述之實驗部分來製備。
步驟1：(E)-1-(3-乙基-4-(羥甲基)苯基)乙酮O-(4-環己基-3-碘苯甲基)肟
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=7.93(s,1H),7.46-7.55(m,2H),7.34-7.43(m,2H),7.21(d,J=7.9Hz,1H),5.16(s,2H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),2.71-2.84(m,3H),2.28(s,3H),1.75-1.95(m,4H),1.60-1.65(m,1H),1.32-1.50(m,5H),1.22(s,J=7.9Hz,3H)；13C NMR(400MHz,CDCl3)：δ=160.5,141.7,141.2,143.5,139.5,134.5,133.5,127.9,126.9,126.2,123.5,92.8,74.7,62.3,48.5,33.4,27.8,25.9,26.3,15.3,13.1；LC-MS：t=1.62min,m/z 492.5([M+H])
步驟2：(E)-1-(4-(1-(((4-環己基-3-碘苯甲基)氧基)亞胺基)乙基)-2-乙基苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸(化合物A)
1H NMR(600MHz,DMSO)：δ=7.87(s,1 H)7.45(s,1H)7.38-7.42(m,2H)7.23-7.29(m,2H)5.10(s,2H)3.57(s,2H),3.39-3.43(m,2H)3.20-3.24(m,3H)2.63-2.71(m,3H)2.19(s,3H)1.73-1.82(m,4H)1.67-1.73(m,1H)1.31-1.37(m,4H)1.21-1.26(m,1H)1.16(t,J=7.5Hz,3H)；13C NMR(600MHz,DMSO)：δ=174.3,154.7,148.0,142.3,138.7,138.0,136.6,134.6,128.6,128.5,126.5,125.7,123.3,101.2,73.9,59.5,56.6,47.8,33.6,32.9,26.4,25.5,24.8,15.1,12.6；LC-MS：t=1.27min,m/z575.3([M+H])
PET-配位體前驅體合成：
步驟1：4-{(1E)-N-[(4-環己基-3-碘苯基)甲氧基]乙烷亞胺醯基}-2-乙基苯甲醛
在RT下向50ml三頸燒瓶饋入(4-{(1E)-N-[(4-環己基-3-碘苯基)甲氧基]乙烷亞胺醯基}-2-乙基苯基)甲醇(22.95g，89wt%，41.57mmol)及MnO2(36.13g，415.66mmol)接著為1,4-二噁烷(230mL)，以得到黑色懸浮液。持續1小時將所得混合物加熱至60℃，隨後在100℃下1.5小時且使其冷卻至RT。混合物經微晶纖維素墊過濾且濾餅用乙酸異丙酯(230mL)洗滌兩次。在減壓下移除合併之濾液以獲得呈黃色固體狀之標題化合物(20.2g，產率99%)，其可不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟2：4-[(1E)-N-{[4-環己基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯基]甲氧基}乙烷亞胺醯基]-2-乙基苯甲醛
在RT下向100ml三頸燒瓶饋入4-{(1E)-N-[(4-環己基-3-碘苯基)甲氧基]乙烷亞胺醯基}-2-乙基苯甲醛(6.0g，12.26mmol)及雙(頻哪醇根基(pinacolato))二硼(4.67g，18.39mmol)。隨後，二甲基乙醯胺(60mL)、KOAc(3.61g，36.78mmol)及PdCl2(dppf)(0.897g，1.23mmol)以此順序依次添加。整個系統用氮氣吹掃三次，且反應混合物在100℃、氮氣下加熱3小時隨後冷卻至RT。添加乙酸異丙酯(180mL)且混合物經微晶纖維素墊過濾。濾餅用乙酸異丙酯(60mL)洗滌。濾液用1N HCl(120mL)洗滌，且水層用乙酸異丙酯(60mL)再萃取。合併之有機層用10% NaCl水溶液(120mL)洗滌三次。在減壓下濃縮有機溶劑以得到呈黑色油狀之粗標題化合物(9.0g)，該標題化合物經由矽膠管柱層析(溶離劑：庚烷→庚烷/EtOAc=50：1→庚烷/EtOAc=25：1，v/v)純化。獲得呈白色固體狀之純產物(4.8g)(80%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=10.28(s,1H),7.81(d,J=8Hz,1H),7.77(s,1H),7.60-7.63(m,1H),7.58(s,1H),7.43-7.46(m,1H),7.25-7.31(m,1H),5.23(s,2H),3.2-3.35(m,1H),3.08(q,J=8Hz,2H),2.25(s,3H),1.6-1.8(m,4H),1.4-1.55(m,1H),1.3-1.45(m,5H),1.36(s,12H),1.29(t,J=8Hz,3H)；MS：m/z 490.31([M+H])
步驟3：1-({4-[(1E)-N-{[4-環己基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯基]甲氧基}乙烷亞胺醯基]-2-乙基苯基}甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸
在RT下向50mL三頸燒瓶饋入氮雜環丁烷-3-甲酸(1.11g，1.0mmol)及乙酸(7.54mL)以得到黃色溶液，隨後饋入CH2Cl2(16.8mL)。一次性添加4-[(1E)-N-{[4-環己基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基]甲氧基}乙烷亞胺醯基]-2-乙基苯甲醛(2.8g，96wt%，5.49mmol)於CH2Cl2(28mL)中之溶液中，且在RT下攪拌混合物30分鐘。隨後使混合物冷卻至3℃且在30分鐘內添加三乙胺(21.4mL)。此添加為放熱的且保持溫度低於10℃。在RT下持續攪拌2小時。一次性添加NaBH(OAc)3(2.33g，11.0mmol)，且在RT下攪拌黃色懸浮液16小時。使混合物冷卻至0℃且用水(22mL)淬滅(放熱)。分離有機層，且用CH2Cl2(17mL)萃取水層。合併之有機層用1.5N HCl (35mL)洗滌，且添加95%乙醇(18mL)以解析所得乳液。分離有機層，進一步用NH4Cl水溶液(包括5mL飽和NH4Cl+2mL H2O)、0.5N NaOH(16.8mL)及水(17mL)洗滌。在減壓下移除有機溶劑以得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.5g)，產率為77%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=7.75(s,1H),7.53(s,1H),7.45-7.48(m,2H),7.35-7.46(m,1H),7.25-7.30(m,1H),5.19(s,2H),4.16(s,2H),4.05-4.15(m,2H),3.9-4.05(m,2H),3.3-3.4(m,1H),3.2-3.3(m,1H),2.73(q,J=8Hz,2H),2.22(s,3H),1.8-1.9(m,4H),1.7-1.8(m,1H),1.37-1.45(m,5H),1.35(s,12H),1.21(t,J=8Hz,3H)；MS：m/z 575.37([M+H])
步驟4：(E)-(5-((((1-(4-((3-羧基氮雜-1-基)甲基)-3-乙基苯基)亞乙基)胺基)氧基)甲基)-2-環己基苯基)三氟硼酸酯
在RT下向50ml三頸燒瓶饋入1-({4-[(1E)-N-{[4-環己基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基]甲氧基}乙烷亞胺醯基]-2-乙基苯基}甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸(0.49g，0.853mmol)及MeOH(7.5mL)。一次性添加KHF2水溶液(4.5M，1.1mL，4.78mmol)。在RT下攪拌反應混合物15分鐘。使反應混合物冷卻至0℃至5℃。逐滴添加水(21mL)，且在冰-水浴中攪拌反應混合物1.5小時。過濾懸浮液，且用水(2mL)及CH3CN(2mL)沖洗濾餅。在真空下於RT下乾燥濾餅16小時以得到呈白色固體狀之標題化合物(0.43g，產率88%)。
1H NMR(600MHz,DMSO)：δ=7.48(s,1H),7.37-7.46(m,2H), 7.28(d,J=7.7Hz,1H),7.01-7.15(m,2H),5.05(s,2H),3.60(s,2H),3.34-3.52(m,2H),3.13-3.29(m,4H),2.67(d,J=7.7Hz,2H),2.61-2.78(m,1H),2.17(s,3H),1.67-1.77(m,5H),1.16-1.34(m,5H),1.18(s,3H)；13C NMR(600MHz,DMSO)：δ=174.25,153.57,151.04,142.26,136.27,135.01,132.70,131.82,128.66,125.74(2C),123.91,123.27,76.84,59.46,56.58(2C),40.93,34.60(2C),33.62,26.97(2C),26.19,24.83,15.12,12.57；19F NMR(600MHz,DMSO)：δ=-135.36(s,BF3)
用於製備用 123 I標記之PET-配位體之通用程序：
將Na123I(2110MBq)、注射用水、冰乙酸、三氟硼酸酯前驅體及氯胺-T置放在2mL Wheaton小瓶中，且允許其在RT下反應10分鐘。反應用偏亞硫酸氫鈉於飽和碳酸氫鈉中之溶液淬滅。所得混合物用移動相稀釋且藉由HPLC純化以在調配之後提供標記產物之1184MBq。
實例3.3.2：化合物A與BAF312相比之活體外親和力
儘管用以引入放射性標記之結構修飾，但化合物A之所有親和力、選擇性及大鼠藥物動力學特性顯示為類似於BAF312之親和力、選擇性及大鼠藥物動力學特性。BAF312對於選殖人類S1P1及S1P5分別具有0.90nM及0.79nM之EC50。化合物A對於選殖人類S1P1及S1P5分別具有2.20nM及1.35nM之EC50。
實例3.3.3：來自靈長類動物腦之PET資料
方法：
[123I]-化合物A係由其三氟硼酸鉀前驅體MS992藉由在室溫下於氯胺-T及乙酸存在下與[123I]NaI反應20分鐘來製備。在HPLC純化及調配之後，放射性化學產率為57±16%(n=4)，放射性化學純度大於95%。
將[123I]-化合物A以單個靜脈內藥團之形式投與2個成年雄性恆河猴NHP(恆河猴(Macaca mullata))。使用MollyQ攝影機(Neurophysics Inc.,Shirley,MA,USA)進行單光子發射電腦斷層攝影術(Single photon emission computed tomography，SPECT)研究。藉由連續動態掃描歷經2天時間段在放射性示蹤劑注射之後評估腦穿透。掃描持續時間大致為第1天8小時及第2天2小時，在第1天之最後一次掃描與第2天之第一次掃描之間存在24小時間隔。針對運動、衰變及組織衰滅校正SPECT影像。重建掃描，且隨後使用PMOD 3.203軟體分析。標準化吸收值(Standardized uptake value，SUV)係藉由校正注射活性及體重來計算。隨後，將其共同錄入(co-register)至磁共振成像模板以得到關注萃取之體積、時間-活性曲線產生及腦穿透估計。取得血液樣品以測定血漿中之輻射-代謝物濃度。
結果：
在靜脈內快速注射之後，在注射後大約24小時，[123I]-化合物A以0.008%ID/mL至0.014%ID/mL之在腦中的最高濃度穿透NHP腦。大約1.4至1.8之峰SUV值亦在第2天成像階段期間經測定。在血漿中之放射性示蹤劑代謝為緩慢的，且在注射後24小時，約70%母體化合物仍存在於恆河猴血漿中。此表明，在結構上緊密相關之西普尼莫德類似物能夠穿透至靈長類動物腦中且在腦中達到顯著的藥物量。
實例4：臨床研究
多中心、隨機、雙盲、平行組、安慰劑對照之可變治療持續時間研究，其評估西普尼莫德在患有繼發性進行性多發性硬化症之患者中之功效及安全性。
1.研究目標
a)初級目標
初級目標為表明西普尼莫德相對於安慰劑，在延遲患有SPMS之患者達到3個月已確認失能進展之時間(如藉由EDSS所量測)中的功效。
b)關鍵二級目標
第一關鍵二級目標為表明西普尼莫德相對於安慰劑，在延遲達到自定時25呎行走測試(T25-FW)中之基線之至少20%的3個月確認惡化的時間中之功效。
第二關鍵二級目標為表明西普尼莫德相對於安慰劑，在減小自基線至研究結束之T2病變體積增加中的功效。
c)其他二級目標包括
‧評估西普尼莫德相對於安慰劑在延遲達到6個月已確認失能進展之時間(如藉由EDSS所量測)中的功效
‧評估西普尼莫德相對於安慰劑在減小如藉由按年計算之復發率(annualized relapse rate，ARR)所評估之確認復發之頻率中的功效，及評估達到第一次復發之時間及無復發患者之比例
‧評估西普尼莫德與安慰劑相比對患者報導結果多發性硬化症行走量表(Multiple Sclerosis Walking Scale，MSWS-12)之作用
‧評估西普尼莫德與安慰劑相比關於發炎疾病活動及疾病負擔之功效，該發炎疾病活動及疾病負擔如藉由習知MRI所量測(T1 Gd-增強病變、新的或增大T2病變、腦體積)
‧評估西普尼莫德相對於安慰劑之安全性及耐受性
d)探索目標包括
‧評估西普尼莫德與安慰劑相比對以下患者報導結果之作用：
‧如藉由多發性硬化症影響量表(Multiple Sclerosis Impact Scale，MSIS-29)所量測之健康相關生活品質(quality of life，QoL)
‧如藉由EQ-5D所量測之健康相關生活品質(QoL)
‧探索西普尼莫德相對於安慰劑對經定義認知測試之功效：
‧步進式聽覺連續疊加測試(Paced Auditory Serial Addition Test，PASAT)
‧符號數字轉換測試(Symbol Digit Modalities Test，SDMT)
‧修訂的簡單視覺空間記憶測試(Brief Visuospatial Memory Test Revised，BVMTR)
‧評估西普尼莫德相對於安慰劑在急性病變演進成慢性黑洞(藉由MRI)中之功效
‧評估西普尼莫德相對於安慰劑對MSFC z-評分之功效
‧評估西普尼莫德相對於安慰劑對延遲達到以下各者之時間的功效：
‧自定時25呎行走測試(T25W)中之基線之至少20%的3個月確認惡化，或
‧如藉由EDSS評分所量測之3個月已確認失能進展，或
‧自兩隻手中之任一者(顯性或非顯性)之9孔釘測試(9-hole peg test，9-HPT)中之基線的至少20%的3個月確認惡化。
‧探索失能進展端點與藥物濃度/淋巴細胞計數之間的關係
‧探索所選擇之安全性參數與藥物濃度/淋巴細胞計數之間的關係
‧評估西普尼莫德之藥物動力學
2.群體
研究群體係由具有3.0至6.5之EDSS評分且年齡為18至60歲之間的、具有具繼發性進行性疾病病程(SPMS)之MS診斷的能走動的患者 組成。
2.1.納入準則
符合納入此研究中之條件的患者必須滿足所有以下準則：
1.必須在進行任何評估之前獲得書面知情同意書。
2.年齡為18至60歲(包括18及60歲)之男性或女性患者
3.根據2010修訂的McDonald準則(Polman等人2011)之復發緩解 型MS(RRMS)先前病史
4. MS之繼發性進行性病程(SPMS)，其係藉由在不存在復發或與復發無關的情況下之(至少6個月持續時間之)失能進行性增加所定義(Lublin等人1996,2003、Rovaris等人2006)
˙研究者以書面陳述形式認證，或疾病在入選之前至少6個月已進入進行性階段(根據研究定義)
5.在篩選時之失能狀態具有3.0至6.5(包括3.0及6.5)之EDSS評分
6.在研究之前的2年中之經記錄EDSS進展對於在基線處EDSS<6.0的患者而言為1點，且對於在基線處EDSS6.0的患者而言為0.5點。若經記錄EDSS評分不可用，則必須提交在先前2年中的失能進展之臨床跡象之書面彙總及來自篩選之前至多2年的資料之EDSS評分之回溯性評估以用於中心審查。
7.在隨機分組之前3個月內無復發之跡象或皮質類固醇治療
2.2.排除準則
滿足以下準則中之任一者之患者不符合納入此研究之條件。
1.具有免疫系統之除MS以外的活動性慢性疾病(或穩定但用免疫療法治療)(例如類風濕性關節炎、硬皮病、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎等)，或具有已知免疫缺乏症候群(AIDS、遺傳性免疫缺乏、藥物誘導之免疫缺乏)之患者。
2.懷孕或哺乳(nursing)(哺乳(lactating))之女性，其中懷孕定義為女性在受孕之後且直至妊娠終止之狀態，其係藉由陽性hCG實驗室測試所確認。
3.育齡女性，其定義為所有在生理學上能夠變為懷孕之女性，除非其在給藥期間及在BAF312之最後一次給藥之後7天使用高度有效的避孕方法。高度有效的避孕方法包括：
˙完全禁慾(當此與個體之較佳及通常的生活方式一致時)。週期性禁慾(例如，日曆、***、症狀體溫法、***後方法)，且體外***(withdrawal)不為可接受的避孕方法
˙在接受研究治療之前至少六週進行女性絕育(已接受手術雙側卵巢切除術，接受或未接受子宮切除術)或小管結紮。在僅存在卵巢切除術之情況下，僅在婦女之生殖狀態已藉由隨訪激素量評估確認時將其視為不具有生育可能性。
˙男性絕育(在篩選之前至少6個月)。對於研究中之女性個體，切除輸精管之男性伴侶應為彼個體之唯一伴侶
˙以下各者中之任何兩者之組合：
a.使用具有與例如激素***環或經皮激素避孕相當的功效(失效率<1%)之經口、注射或植入激素避孕方法或其他形式之激素避孕。
b.置放子宮內裝置(intrauterine device，IUD)或子宮內系統(intrauterine system，IUS)
c.障壁避孕方法：具有殺***泡沫/凝膠/薄膜/乳膏/***栓劑之避孕套或閉塞帽(隔膜或子宮頸/拱形帽(vault cap))
在使用經口避孕的情況下，女性應在接受研究治療之前最少3個月穩定服用相同藥丸。
若女性已具有具適當臨床概況(例如，年齡適當，血管舒張症狀病史)之12個月的天然(自發性)閉經或已在篩選之前至少六週接受手術雙側卵巢切除術(接受或未接受子宮切除術)或小管結紮，則將其視為絕經後且不具有生育可能性。在僅存在卵巢切除術之情況下，僅在婦女之生殖狀態已藉由隨訪激素量評估經確認時將其視為不具有生育可能性。
4.過去5年內、經治療或未經治療的任何器官系統之惡性腫瘤病史(除皮膚之局部基底細胞癌以外)，無論是否存在局部復發或轉移之 跡象。
5.糖尿病，除非受到良好控制且不具有已知器官併發症，諸如腎功能降低、顯著的視網膜病變或神經病。
6.在預隨機分組階段期間的黃斑水腫診斷(將允許具有黃斑水腫病史之患者進入研究，其條件為該等患者在篩選訪問時的眼科檢查時不具有黃斑水腫)
7.具有活性全身性細菌、病毒或真菌感染，或已知患有AIDS或具有陽性HIV抗體之患者。
8.指示急性或慢性感染之對於A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎及E 型肝炎之血清標記的篩選時間段測試之陽性結果：
˙抗HAV IgM
˙HBS Ag及/或抗HBc IgM
˙抗HCV IgG或IgM
˙抗HEV IgM(若為陽性IgG，則進行HEV-RNA PCR，且若為陰性，則患者可入選研究)。
9.在篩選時水痘-帶狀疱疹病毒IgG抗體呈陰性
10.在隨機分組之前2個月內已接受任何活疫苗或滅毒活疫苗(包括對於水痘-帶狀疱疹病毒或麻疹之疫苗)
11.已用下列藥物中之任一者治療：
˙在任何時間，BAF312
˙在隨機分組之前2個月內，芬戈莫德(fingolimod)，或已持續超過6個月接受芬戈莫德治療
˙在隨機分組之前2個月內，靜脈內免疫球蛋白
˙在隨機分組之前6個月內，那他珠單抗(natalizumab)
˙在隨機分組之前6個月內，免疫抑制/化學治療藥物(例如硫唑嘌呤(azathioprine)、甲胺喋呤(methotrexate))
˙在隨機分組之前1年內，環磷醯胺
˙在隨機分組之前2年內，利妥昔單抗(rituximab)、奧伐木單抗(ofatumumab)、奧克珠單抗(ocrelizumab)、克拉屈濱(cladribine)
˙在任何時間，阿侖妥珠單抗(alemtuzumab)
˙在隨機分組之前的先前2年期間的任何米托蒽醌(mitoxantrone)，或由米托蒽醌導致的心臟毒性之跡象或超過60mg/m2之終生累積劑量
˙在任何時間，淋巴照射、骨髓移植或其他具有可能持續超過6個月的作用的免疫抑制治療
12.具有如由研究者所判定之任何醫學不穩定病狀之患者。
13.以下心血管病狀中之任一者：
˙心臟疾病病史或當前顯著的心臟疾病，包括心臟衰竭(NYHA 功能II-IV級)、心肌炎、心肌病、心絞痛或心肌梗塞(在6個月內)、不穩定絞痛(在6個月內)、中風(在6個月內)、TIA(在6個月內)、需要住院之失代償心臟衰竭(在6個月內)或不受控動脈高血壓。
˙心臟傳導或節律病症，包括完全性左束支阻塞、竇停滯或竇房阻塞、症狀性心動過緩、心房腔失調症候群、莫氏II型(Mobitz Type II)二級阻塞或更高級別AV阻塞(病史或在篩選時觀測到)，除非患者具有起作用之起搏器
˙需要治療之心律失常或心臟暈厥病史。
˙接受Ia或III類抗心律失常藥物(例如，奎尼丁(quinidine)、丙吡胺(disopyramide)、胺碘酮(amiodarone)、一乙基二甲胺酸(bretylium)、索他洛爾(sotalol)、伊布利特(ibulitide)、阿齊利特(azimilide)、多非利特(dofelitide)、阿嗎靈鹼(ajmaline)、普魯卡因胺(procainamide))治療之患者。
˙需要用可導致AV阻塞且抑制AV傳導(例如，β-阻斷劑、卡馬西 平(carbamazepine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、非二氫吡啶鈣離子通道阻斷劑或心臟醣苷)之藥物治療的病狀
˙在隨機分組時(在治療起始時)接受β阻斷劑、心跳速率減緩鈣離子通道阻斷劑(伊伐布雷濱(ivadrabine)、維拉帕米(verapamil)或地爾硫卓(diltiazem))或其他可降低心跳速率之物質(諸如，地高辛(digoxin)、抗膽鹼酯酶劑或匹魯卡品(pilocarpine))的患者。
˙PR間隔>230毫秒。在篩選心電圖(ECG)時，長QT症候群或QTcF延長>450毫秒(在男性中)或>470毫秒(在女性中)
˙重度自主神經系統功能障礙
˙需要導管切除之心臟病狀
˙其他如由研究者所判定之可顯著影響患者安全性的病狀或治療
14.以下肺病狀中之任一者：
˙活動性重度呼吸疾病(包括COPD或肺纖維化)或其病史
˙肺結核，除經成功治療之肺結核病史或在陽性PPD皮膚反應之後經預防性治療之病史以外
˙患有需要經口類固醇之常規治療的重度哮喘或哮喘之患者
15.在隨機分組之前患有以下肝病狀中之任一者之患者：
˙酒精濫用、慢性肝或膽疾病病史
˙除非在捷倍耳氏症候群(Gilbert's syndrome)之上下文中，全部或結合膽紅素大於1.5倍ULN範圍
˙鹼性磷酸酶(Alkaline phosphatase，AP)大於1.5倍ULN範圍
˙AST(SGOT)、ALT(SGPT)或γ-麩胺醯基-轉移酶(Gamma-glutamyl-transferase，GGT)大於3倍ULN範圍
16.在隨機分組之前以下異常實驗室值中之任一者：
˙血清肌酐>1.7mg/dL(150μmol/L)
˙白血球(white blood cell，WBC)計數<3,500/mm3(<3.5× 109/L)
˙淋巴細胞計數<800/mm3(<0.8×109/L)
˙血清鉀>ULN
˙或其他臨床上顯著的實驗室評估(亦即低鎂血症或低鉀血症)
17.在隨機分組之前患有以下神經/精神病症中之任一者之患者：
˙具有4或高於4的C-SSRS自殺觀念評分，或發生於過去2年期間的對於與自殺行為有關的自殺性行為項目的任何「是(yes)」的反應(若滿足此準則，則患者必須立即經移交至健康照護專業人員以獲得進一步評估及/或治療)；
˙物質濫用(藥物或酒精)病史或任何其他可干擾個體配合及遵守研究程序之能力的因素(亦即嚴重精神病狀)
˙除MS以外的進行性神經病症，其可影響參與研究或需要使用協定所不允許的藥物
18.不能經歷MRI掃描之患者
19.在入選時或在之前30天或五個消除半衰期內或直至預期的藥效學作用已返回至基線(以較長者為準)使用其他研究性藥物
20.對研究藥物中之任一者或對類似化學類別之藥物過敏病史
21.對於CYP2C9*3之純合性(將在篩選時測試)，或拒絕測試CYP2C9*3單體型
22.使用(或已在四(4)週或5個半衰期內(以在初始給藥之前較大者為準)使用)CYP2C9之強或中度誘導劑之伴隨藥物(參見附錄4)的患者。
23.根據研究協定可干擾參與研究或干擾患者配合及遵守研究程序之能力的任何其他疾病或病狀。
2.3.擴展心臟監測患者
在一些根據上文排除準則符合條件的患者中，可能仍然存在某些針對AV傳導抑制之可能的風險因素。
「擴展心臟監測組」包括所有符合表9中所概述之準則且因此被視為面臨嚴重過緩心律失常之風險或可能耐受心動過緩能力較差的患者。對於整個試驗群體(亦即N=大致1530，參見部分3)，此等患者將在滴定時間段期間根據下文部分5.d)接受擴展心臟監測方案。
2.4.正常心血管狀態患者
將不符合上文表9中所概述之準則的患者視為具有正常的心血管狀態。應注意，在至少大致第一半研究群體中，將需要具有正常心血管狀態之患者根據下文部分5.d)進行「擴展心臟監測患者(Expanded Cardiac Monitoring Patients)」所需的廣泛評估
3.研究設計
此為在大致1530名患者中用SPMS之隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照平行組研究。將患者隨機分組(2：1)以接受BAF312或安慰劑。
研究具有五個可能的時期：
篩選期由兩個階段，即篩選階段(第45天至第8天)及基線階段(第7天至第1天)組成。患者合格性係在篩選期間評估且在基線期間確認。
雙盲治療期以隨機分組開始。患者經隨機分配至西普尼莫德或安慰劑。經隨機分組之患者以六天劑量滴定開始。患者在劑量滴定時間段期間經監測。在劑量滴定期間，預期所有患者均在給藥之第一天及第7天完成研究訪問。患者在第28天接受研究訪問且隨後持續每3個月之訪問時程。基於何時滿足研究終止準則，對於個別患者之治療持續時間為可變的(可能在大致23至42個月範圍內)。
在觀測到所需數目之患者具有3個月已確認失能進展時，研究終止。實務上，研究之結束係基於已在給定時間點發生的事件之數目及對於所需的374個事件將何時發生之推估來預先計劃。若研究無法在經預測之42個月中完成，則研究之結束可替代地無關於所觀測到之失能事件之數目而基於絕對的截止日期。個別患者之最高研究持續時間為60個月。
除篩選期及雙盲治療期之外，存在三個可能的『隨訪』期(治療中斷隨訪期、隨訪期及開放標記治療期)。治療中斷隨訪期為用於過早中斷研究藥物且接受留在研究中之患者的時期。彼等患者遵循簡化的評估時程直至研究結束。
隨訪期係用於過早中斷研究藥物且不想在簡化的訪問時程中留在研究中之患者。彼等患者必須在治療訪問結束之後一個月時完成隨訪訪問作為其隨訪期之一部分。彼等完成藥物研究且不進入延伸部分之患者亦必須在治療訪問結束之後一個月時完成隨訪訪問。
開放標記治療期僅用於以下患者：其在過早中斷研究藥物時，在特定條件下經提供開放標記西普尼莫德作為救援藥物(在特定知情同意程序之後)，同時繼續遵循正常評估時程。若此等患者在研究結束之前中斷開放標記西普尼莫德且中斷研究，則其亦必須在治療訪問結束之後一個月時完成隨訪訪問評估。
此研究之可變治療持續時間設計意謂，治療之持續時間將在大 致23個月(對於最後一個入選之患者)達到大致42個月(對於第一個入選之患者)範圍內。因此，研究中之大多數(約90%)患者將貢獻超過24個月之治療。此與通常相比較長的治療持續時間解決當前MS研究中之經認可的間隙，該等當前MS研究通常不提供足夠的較長期治療資料(>24個月)，該等資料對於失能結果可為尤其重要的。
4.治療
a)研究性治療
所有患者均以5天劑量滴定組合(0.25mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1.25mg)開始治療，繼續至2mg西普尼莫德/安慰劑給藥。
研究藥物封裝在泡殼卡中用於向上滴定至初始2毫克/天劑量(或在患者錯過四次或更多次連續給藥之情況下用於再滴定達到2mg劑量)。滴定泡殼含有用於5天之治療時間段之錠劑。在滴定時間段之後，研究藥物隨後封裝在瓶中且每日一次經口投與。
西普尼莫德錠劑與安慰劑錠劑兩者均外觀相同且封裝在相同泡殼及瓶中。
b)劑量滴定/再滴定
所有患者均以達到2毫克/天之初始劑量之劑量滴定開始。當在試驗期間錯過四次或更多次連續給藥之後重新開始研究藥物時，患者遵循相同的劑量滴定程序。患者被要求在5天滴定時間段期間(包括給藥第6天)在患者日記中記錄藥物攝入之時間。
治療組
患者以2：1之比率經分配至以下兩個治療組中之一者：西普尼莫德2mg或安慰劑。
治療分配，隨機分組(協定標準本文)
在第1天(隨機分組訪問)，通過互動式反應技術(Interactive Response Technology，IRT)將所有符合條件的患者隨機分組至治療組中之一者中。在確認患者滿足所有納入/排除準則之後，IRT向患者分配隨機分組編號，其用於將該患者連接至一治療組且指定用於待分配至該患者的第一研究性治療封裝之獨特的藥物編號。
5.訪問時程及評估
基線評估在與隨機分組相同一天或在隨機分組之前高達7天的之前一天(亦即在第一次藥物投與之前的第7天至第1天)進行。
訪問範圍(visit window)如下：對於第28天為±7天，且對於所有隨後訪問為±14天。
a)功效評估
‧詳細神經檢查，包括每3個月測定擴展失能狀態評分(EDSS)
‧每3個月之定時25呎行走(T25W)
‧每3個月之九孔釘測試(9-HPT)
‧每6個月之步進式聽覺連續疊加測試(PASAT)
‧MS復發-所有復發均應在進行中時，且在起始之後儘快評估以用於確認。
‧磁共振成像(MRI)量測，包括腦磁化轉移率(Magnetization Transfer Ratio，MTR)及在所選部位處之高解析度T1-加權成像
‧每6個月之符號數字轉換測試(SDMT)
‧每6個月之修訂的簡單視覺空間記憶測試(BVMT-R)
‧每6個月之低對比度視力(Low Contrast Visual Acuity，LCVA)
b)安全性評估
‧身體檢查包括皮膚、頭部及頸部、淋巴結、心臟、肺、腹部、背、神經功能及對整體外觀之評述的評估。
‧生命徵象包括體重、身高、坐姿脈博率、坐姿收縮及舒張血壓 及口腔溫度
‧實驗室評估
˙血液學
˙化學
˙尿分析
˙血清學
˙CYP2C9測試
‧心電圖(ECG)
‧懷孕評估
‧胸部高解析度胸部斷層攝影術(Chest High Resolution Chest tomography，HRCT)
‧肺功能測試(Pulmonary function test，PFT)
‧眼科檢查
‧皮膚科檢查
c)其他評估
‧三個健康相關生活品質：
˙多發性硬化症影響量表(MSIS-29)
˙多發性硬化症行走量表(MSWS-12)
˙EuroQol(EQ-5D)
‧藥物動力學
‧視情況選用之擴展藥物遺傳學
‧探索性生物標記
‧哥倫比亞自殺嚴重程度評級(Colombia Suicide Severity Rating)
d)心臟監測
參見上文部分2.3.及表9以獲得擴展心臟監測組之定義。
坐姿心跳速率及血壓應在BAF312之第一次給藥之前重複三次量 測，隨後在其後6小時每小時量測(由獨立的第一次給藥管理員(Independent First Dose Administrator))。當在第一次給藥之前獲得給藥前心跳速率時，應在取得坐姿心跳速率之前允許患者坐著並休息5分鐘。隨後將以1至2分鐘間隔進行重複三次重複的坐姿心跳速率和血壓測試。坐姿心跳速率及血壓量測值應視為心跳速率與血壓兩者之基線讀數(在BAF312之第一次給藥之前)。為與給藥後心跳速率值比較，應使用心跳速率之最低給藥前值。患者應在12：00 PM(正午)之前以門診病人設定接受BAF312之第一次給藥。
1.在第1天(治療起始)至少6小時之內部(臨床/辦公室/醫院)心臟監測：
˙心跳速率及血壓將持續6小時每小時重複三次監測
˙12導聯ECG將在給藥之前，隨後在給藥後3小時及給藥後6小時進行
˙患者將僅在其符合以下出院準則之情況下出院：
˙心跳速率必須至少為50bpm或最多比基線值小10bpm
˙心跳速率必須不為在觀察期期間所量測之最低值
˙患者必須不具有與降低的心跳速率有關的症狀
˙除竇性心動過緩以外，在6小時的ECG不應顯示任何未在患者之給藥前ECG觀測到之新的顯著的治療-出現ECG異常
2.若在6小時時間點未滿足出院準則，則將進行超出6小時之監測直至滿足出院準則。
3.在6小時監測時間段期間的任何時間經歷與心跳速率降低連同ECG變化相關的臨床上相關的治療相關症狀性事件(例如，胸痛、眩暈、心悸、暈厥、噁心及嘔吐等)之患者應自治療中斷。
4.經歷不與心跳速率降低相關且不在ECG變化之情況下的症狀性事件(例如胸痛、眩暈、心悸、暈厥、噁心及嘔吐)(該事件在6小時 監測時間段期間之任何時間發生)之患者可出院，其條件為其符合出院準則，但必須在第2天返回以進行第二次給藥且將如在第1天時再經監測。
5.用遙測術或具有類似(或更佳)記錄能力之裝置進行移動心跳速率監測將用於在給藥後最低6小時對於擴展心臟監測患者在其BAF312滴定時間段之門診病人階段期間持續記錄心跳速率及心臟事件。若MCT為不可能的，則將需要患者在篩選時、第1天及第4天持續24小時及在第7天持續6小時佩戴Holter。將佩戴Holter之患者將需要進行研究訪問以附接Holter機器。
6.在第4天：
a.對於將使用MCT裝置之患者，醫療中心或診所將需要審查可用的MCT資料以獲得任何結果。若存在任何問題，則醫療中心將需要連絡患者以進行進一步評估。
b.對於將使用Holter機器之患者，患者在服用其劑量之前訪問該中心且該場所將需要施加Holter。患者將需要佩戴Holter機器24小時。患者可在次日移除Holter裝置。患者應隨身攜帶在第1天所佩戴之Holter裝置。
c.若在MCT上注意到過緩心律失常事件或患者報導其已經歷相關症狀，例如胸痛、眩暈、心悸、暈厥、噁心及嘔吐，則患者需要去醫療中心以接受進一步評估及心臟監測。
7.在第7天，患者將返回至醫療中心或診所以檢查來自移動心臟遙測術或其他記錄裝置之資料且接受隨訪評估。心跳速率及血壓將在給藥前及持續6小時每小時重複三次監測，且在給藥前、給藥後3小時及給藥後6小時進行12導聯ECG評估。相同的出院準則(如上文所描述)將適用。將使用Holter機器之患者亦將需要在給藥後第7天持續6小時佩戴Holter。
8.患者將收到關於何時返回診所之書面說明書及在發生任何新的或相關的症狀(胸痛、眩暈、心悸、暈厥、噁心及嘔吐)時可呼叫的24小時連絡人電話號碼。此等後種患者經指示不應在其返回診所時駕車。
評估時序在下表10中提供。
SCR=篩選；BL=盲法(blinding)；D=天數；Rand=隨機分組；M=月；EOT=治療結束；FO=隨訪
1對於使用MCT監測之患者，應完成以下各者：
‧在篩選訪問之後且在第1天之前的篩選評估(在隨機分組日之前連續3天之MCT監測)。
‧在第1天至少持續給藥後之6小時之現場心臟監測。
‧在6天滴定時間段之每天至少持續給藥後之6小時進行移動心跳速率監測用於持續記錄心跳速率及心臟事件。
‧在第4天，審查可用的MCT資料。若存在任何結果，則場所應連絡患者。
‧在第7天，患者將返回診所以檢查來自在第1天至第6天進行的移動心跳速率監測之資料且接受隨訪評估。
2對於使用Holter監測之患者，應完成以下各者：
‧在篩選訪問之後且在第1天之前的篩選評估(24小時之Holter監測)。
‧在第1天，患者將佩戴Holter 24小時。患者可在次日移除Holter裝置。患者應隨身攜帶Holter設備至其在第4天的訪問。
‧在第4天，患者在服用其劑量之前訪問該中心且該場所將需要施加Holter。患者將需要佩戴Holter 24小時。患者可在次日移除Holter裝置。患者應隨身攜帶Holter設備至其在第7天的訪問。
‧在第7天，患者在服用其劑量之前訪問該中心且該場所將需要施加Holter。患者將持續給藥後之6小時佩戴Holter。
3在第1天及第7天，應在給藥前、給藥後3小時及給藥後6小時進行ECG。出於完整性目的，「CS」指示核心研究ECG評估，其必須對所有患者進行
4在第1天及第7天，在給藥前及至少6小時之每1小時之重複三次的坐姿心跳速率及血壓監測。
6.結果
來自試驗中之大致第一半患者(亦即所計劃之N=1530之½，參見上文部分3)之盲法心臟監測資料係根據在部分5.d、表10中所概述之擴展心臟監測方案評估。換言之，在作出本文所揭示之評估的時間點，研究中之所有患者(亦即正常心血管狀態患者及擴展心臟監測患者)已經歷擴展第一次給藥監測程序，其包括在篩選/基線時及在劑量起始時之Holter或移動心臟遙測術(MCT)監測、給藥前及給藥後每小時之生命徵象及在第1天及第7天給藥前、給藥後3小時及6小時之12導聯ECG。下文所揭示的資料呈盲法形式，亦即任何以下所提及的患者可能已服用研究藥物或已服用安慰劑。在於評估之時間點時具有在臨床資料庫中之資料的患者中，大約76.5%具有正常心血管狀態且大約23.5%滿足擴展心臟監測之準則(參見上文)。
治療起始心臟監測結果如以下所概括為可用的：
1.給藥後ECG-691名患者(所計劃之45.1%以補充(recruit))
2.給藥後MCT或Holter-651名患者(所計劃之42.5%以補充)
3. 775名患者之AE資料(所計劃之50.7%以補充)
4. 862名患者之SAE資料(所計劃之56.3%以補充)
作出以下出人意料之觀測：
1. 12導聯ECG-無2級AV阻塞案例；
2. MCT-2名患者在第3天及第4天產生莫氏I 2級AV阻塞(一個在擴展監測組中，一個在正常組中)；
3. Holter-1名患者在第1天產生<3秒之莫氏I 2級AV阻塞夜間發作(擴展監測組)；
4. 1個在患有預先存在的1級AV阻塞且接受卡馬西平之患者中的無症狀莫氏I 2級AV阻塞SAE(擴展監測組)；
5.在所有患者之54個(7%)中報導心臟病症AE；心動過緩，17個 (2.2%)；竇性心動過緩，8個(1.0%)；2級AV阻塞，2個(0.3%)患者。無症狀性過緩心律失常事件。
6.無症狀性2級AV阻塞案例。
7.無2：1或莫氏II AV阻塞或高級AV阻塞案例。
因此，以上資料表明，由於使用BAF312之立即釋放劑型之本發明的特定劑量滴定療法，在具有正常心血管狀態(定義：參見部分2.4)之患者中的給藥後心臟監測可中斷。驚人地，該顯著的治療簡化將使較大患者群體受益。基於可用資料，據估計，此群體將為總患者群體之約75%(參見上文部分6)。
總之，目前已出人意料地發現，在經投與已經歷西普尼莫德之特定滴定療法的患者時，西普尼莫德之立即釋放劑型可用於以顯著減小或甚至完全消除的負性變時副作用治療SPMS。因此，該滴定療法可允許在具有正常心臟狀態之個體中中斷給藥後心臟監測。

Claims (27)

  1. 一種西普尼莫德(siponimod)，其供治療自體免疫疾病使用，其中每日一次向患者投與包含2mg西普尼莫德之立即釋放劑型作為維持療法，及其中該患者已預先經歷在第1天0.25mg西普尼莫德、在第2天0.25mg、在第3天0.5mg、在第4天0.75mg及在第5天1.25mg之滴定療法。
  2. 如請求項1之供使用之西普尼莫德，其中該自體免疫疾病為繼發性進行性多發性硬化症。
  3. 如請求項2之供治療繼發性進行性多發性硬化症使用之西普尼莫德，其中該患者已預先經歷滴定療法，該滴定療法為在第1天投與一次0.25mg西普尼莫德、在第2天投與一次0.25mg西普尼莫德、在第3天投與一次0.5mg西普尼莫德、在第4天投與一次0.75mg西普尼莫德及在第5天投與一次1.25mg西普尼莫德。
  4. 如請求項3之供治療繼發性進行性多發性硬化症使用之西普尼莫德，其中在該滴定療法中，已使用包含0.25mg、0.5mg及1mg西普尼莫德之立即釋放劑型。
  5. 如請求項2之供治療繼發性進行性多發性硬化症使用之西普尼莫德，其中該立即釋放劑型在30分鐘後顯示至少80%之西普尼莫德活體外釋放概況，其係根據USP裝置II槳葉，900ml，磷酸鹽緩衝液及0.1%(m/v)Tween 80，60rpm，37℃量測。
  6. 如請求項4之供治療繼發性進行性多發性硬化症使用之西普尼莫德，其中該等包含0.5mg、1mg及2mg西普尼莫德之立即釋放劑型在30分鐘後顯示至少80%之西普尼莫德活體外釋放概況，其係根 據USP裝置II槳葉，500ml，磷酸鹽緩衝液及0.1%(m/v)Tween 80，60rpm，37℃量測；及其中該包含0.25mg西普尼莫德之立即釋放劑型在30分鐘後顯示至少80%之西普尼莫德活體外釋放概況，其係根據USP裝置II槳葉，900ml，磷酸鹽緩衝液及0.1%(m/v)Tween 80，60rpm，37℃量測。
  7. 如請求項2之供治療繼發性進行性多發性硬化症使用之西普尼莫德，其中該包含2mg西普尼莫德之立即釋放劑型使得單一劑型之投與在活體內導致14.0ng/ml至17.0ng/ml之Cmax及500h．ng/ml至560h．ng/ml之AUClast。
  8. 如請求項4之供治療繼發性進行性多發性硬化症使用之西普尼莫德，其中該包含2mg西普尼莫德之立即釋放劑型使得單一劑型之投與在活體內導致14.0ng/ml至17.0ng/ml之Cmax且導致500h．ng/ml至560h．ng/ml之AUClast；其中該包含1mg西普尼莫德之立即釋放劑型使得單一劑型之投與在活體內導致5.5ng/ml至9.5ng/ml之Cmax且導致200h．ng/ml至320h．ng/ml之AUClast；其中該包含0.5mg西普尼莫德之立即釋放劑型使得單一劑型之投與在活體內導致3.0ng/ml至4.8ng/ml之Cmax且導致100h．ng/ml至160h．ng/ml之AUClast；及其中該包含0.25mg西普尼莫德之立即釋放劑型使得單一劑型之投與在活體內導致1.5ng/ml至2.4ng/ml之Cmax且導致50h．ng/ml至80h．ng/ml之AUClast。
  9. 如請求項2至8中任一項之供治療繼發性進行性多發性硬化症使用之西普尼莫德，其中該維持療法之該劑型為錠劑，該錠劑包 含2mg西普尼莫德，0.5mg至10mg濕氣防護劑，0mg至25mg崩解劑，15mg至200mg填充劑。
  10. 如請求項9之供治療繼發性進行性多發性硬化症使用之西普尼莫德，其中該濕氣防護劑係選自氫化植物油、蓖麻油、棕櫚醇硬脂酸鹽、棕櫚基硬脂酸甘油酯及二十二烷酸甘油酯。
  11. 如請求項2至10中任一項之供治療繼發性進行性多發性硬化症使用之西普尼莫德，其中該患者具有3.0至6.5之EDSS評分。
  12. 一種西普尼莫德，其藉由延遲失能進展以供治療繼發性進行性多發性硬化症使用，其中每日一次向患者投與包含2mg西普尼莫德之立即釋放劑型作為維持療法，及其中該患者已預先經歷在第1天0.25mg西普尼莫德、在第2天0.25mg、在第3天0.5mg、在第4天0.75mg及在第5天1.25mg之滴定療法。
  13. 如請求項12之藉由延遲失能進展以供治療繼發性進行性多發性硬化症使用之西普尼莫德，其中該失能進展藉由EDSS經量測為與未經治療的患者相比達到3個月已確認失能進展之時間，且其中該時間增加10%至75%。
  14. 一種西普尼莫德，其藉由延遲活動能力受損之惡化以供治療繼發性進行性多發性硬化症使用，其中每日一次向患者投與包含2mg西普尼莫德之立即釋放劑型作為維持療法，及其中該患者已預先經歷在第1天0.25mg西普尼莫德、在第2天 0.25mg、在第3天0.5mg、在第4天0.75mg及在第5天1.25mg之滴定療法。
  15. 如請求項14之藉由延遲活動能力受損之惡化以供治療繼發性進行性多發性硬化症使用之西普尼莫德，其中該活動能力受損之惡化經量測為達到自定時25呎行走測試中之基線的至少20%的受損活動能力3個月確認惡化的時間，且其中該時間增加10%至80%。
  16. 一種西普尼莫德，其藉由減小T2病變體積之增加以供治療繼發性進行性多發性硬化症使用，其中每日一次向患者投與包含2mg西普尼莫德之立即釋放劑型作為維持療法，及其中該患者已預先經歷在第1天0.25mg西普尼莫德、在第2天0.25mg、在第3天0.5mg、在第4天0.75mg及在第5天1.25mg之滴定療法。
  17. 如請求項16之藉由減小T2病變體積之增加以供治療繼發性進行性多發性硬化症使用之西普尼莫德，其中該T2病變體積之增加係在2年治療內量測，且其中該增加減小10%至100%。
  18. 一種治療患有自體免疫病狀之患者的方法，其包含每日一次向該患者投與包含2mg西普尼莫德之立即釋放劑型作為維持療法，及其中該患者已預先經歷在第1天0.25mg西普尼莫德、在第2天0.25mg、在第3天0.5mg、在第4天0.75mg及在第5天1.25mg之滴定療法。
  19. 一種治療患有自體免疫病狀之患者的方法，該方法包含投與西普尼莫德之初始滴定療法及每日一次向該患者投與包含2mg西普尼莫德之立即釋放劑型作為維持療法，其中該滴定療法包含 在第1天投與0.25mg西普尼莫德、在第2天投與0.25mg、在第3天投與0.5mg、在第4天投與0.75mg及在第5天投與1.25mg。
  20. 一種改善或預防與患有自體免疫病狀之患者之西普尼莫德治療相關的負性變時副作用的方法，該方法包含每日一次向該患者投與包含2mg西普尼莫德之立即釋放劑型作為維持療法，及其中該患者已預先經歷在第1天0.25mg西普尼莫德、在第2天0.25mg、在第3天0.5mg、在第4天0.75mg及在第5天1.25mg之滴定療法。
  21. 一種改善或預防與患有自體免疫病狀之患者之西普尼莫德治療相關的負性變時副作用的方法，該方法包含投與西普尼莫德之初始滴定療法及每日一次向該患者投與包含2mg西普尼莫德之立即釋放劑型作為維持療法，其中該滴定療法包含在第1天投與0.25mg西普尼莫德、在第2天投與0.25mg、在第3天投與0.5mg、在第4天投與0.75mg及在第5天投與1.25mg。
  22. 一種套組，其含有0.25mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg及1.25mg西普尼莫德之每日單位藥物，其中該套組含有包含0.25mg西普尼莫德之劑型。
  23. 一種套組，其含有0.25mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg及1.25mg西普尼莫德之每日單位藥物，其中該套組含有包含0.25mg如請求項1中所定義供使用之西普尼莫德之劑型。
  24. 一種西普尼莫德之用途，其用於製造供治療患有自體免疫病狀之患者使用之藥物，其中每日一次向該患者投與包含2mg西普尼莫德之立即釋放劑型作為維持療法，及其中該患者已預先經歷在第1天0.25mg西普尼莫德、第2天0.25mg、第3天0.5mg、第4天0.75mg及第5天1.25mg之滴定療法。
  25. 一種西普尼莫德，其供治療自體免疫疾病使用， 其中將每日一次向患者投與包含2mg西普尼莫德之立即釋放劑型作為維持療法，或每日一次向患者投與包含2mg西普尼莫德之立即釋放劑型作為維持療法，及其中該患者正在經歷或已預先經歷在第1天0.25mg西普尼莫德、第2天0.25mg、第3天0.5mg、第4天0.75mg及第5天1.25mg之滴定療法。
  26. 如請求項25之供使用之西普尼莫德，其中該自體免疫疾病為繼發性進行性多發性硬化症。
  27. 一種西普尼莫德，其供改善或預防與患有自體免疫病狀之患者之西普尼莫德治療相關的負性變時副作用使用，其包含每日一次向該患者投與包含2mg西普尼莫德之立即釋放劑型作為維持療法，及其中該患者已預先經歷在第1天0.25mg西普尼莫德、第2天0.25mg、第3天0.5mg、第4天0.75mg及第5天1.25mg之滴定療法。
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