CN117715621A - 三峰、精确定时的脉冲释放片剂 - Google Patents
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Abstract
提供了一种三峰、精确定时的脉冲释放片剂，其提供三峰(即三脉冲)释放谱。所述片剂包含至少三个***层。通过提供具有多个***层的单一片剂，降低给药频率，并且由于在更长时间段内控制并实现活性药物成分的精确血液水平，预期提高依从性。
Description
背景技术
自从引入调释(modified-release)***剂型用于治疗注意力缺陷多动障碍(ADHD)等疾病以来，每天给予两到三次的常释(immediate release)剂型的需要已被减少到每日一剂。例如，患者可能会对每天服用一剂片剂或胶囊产生反应，这种片剂或胶囊会以两个不同的脉冲形式释放***–第一个脉冲发生在给药时，第二个脉冲发生在3-5小时后。这种改进的剂型通常在给予患者后8-12小时提供治疗有效的覆盖。然而，许多患者仍然需要在下午接受单独、额外的“加强”剂量，以维持全天足够的治疗性覆盖。进一步地，随着血液中的***浓度水平在一天的后半段下降，患者可能会经历崩溃或反弹效应，从而导致临床症状恶化或其他影响，例如易激(irritability)。
仍然需要一种每日一次的单一口服剂型，其以在患者活跃的一天中提供安全且有效的治疗反应的方式递送***药物。
发明内容
提供了一种三峰、精确定时的脉冲释放片剂，其提供三脉冲释放谱。根据一个实施方式，片剂在最终片剂中包含三个***层。通过提供具有多个***层的单一片剂，可以降低给药频率，提高依从性，并在更长时间段内实现活性药物成分(API；例如，***)的精确血液水平。
本文公开的三峰、精确定时的脉冲释放片剂最初向患者提供了药学上精确量的***，以通过第一***层引起期望的药理反应，并通过第二和第三***层递送剩余的预定量***，以维持有效的治疗药理活性持续一段时间，超过单一、双峰药物制剂(常释，然后是第二次延迟释放)的预期时间。
根据一个实施方式，片剂包括第一***层，其所含有的第一***脉冲占片剂中总***的约25％至约45％；第二***层，其所含有的第二***脉冲占片剂中总***的约35％至约55％；和第三***层，其所含有的第三***脉冲占片剂中总***的约10％至约30％，使得最终片剂中***的总剂量或标签标示为100％。
根据一个实施方式，片剂被构造成使得第一***层位于片剂的外部和外部侵蚀屏障层(erosion barrier layer)上；第二***层位于外部侵蚀屏障层和内部侵蚀屏障层之间，使得其被外部和内部侵蚀屏障层包围；且第三***层位于片剂的中间，被内部侵蚀屏障层包围。
通过将第一***层置于片剂的外部，第一***脉冲可以在给予患者后约10分钟至约45分钟内释放。通过用侵蚀屏障层包围第二和第三***层，该第二和第三***脉冲可以延迟释放。第二***脉冲的递送可以被延迟至该片剂被给予患者后约3至约5小时。第三***脉冲的递送可以被延迟至该片剂被口服给予患者后约6至约10小时。
外部侵蚀屏障层和内部侵蚀屏障层各自包含约30重量％至约50重量％的山嵛酸甘油酯、约40重量％至约60重量％的两种或更多种取代度的低取代羟丙基纤维素(L-HPC)和约4重量％至约8重量％的羟丙基纤维素。两种或更多取代度的L-HPC可以是LH-21和LH-32。
本文所述的片剂每日一次以药学上有效量口服给予患者以治疗或预防多种障碍、病症和疾病。根据一个实施方式，可以给予至少一种***以治疗目前或将来通常需要使用***的任何障碍、病症或疾病。这种障碍、病症和疾病包括，例如，ADHD、发作性睡病、急性抑郁症、肥胖和其他进食障碍，包括暴食症。***还可用于治疗患有与AIDS有关的认知能力下降，或AIDS相关病症，或创伤性脑损伤(TBI)，患有癌症、慢性疲劳、更年期、认知节奏迟缓(SCT)、自闭症谱系障碍、抑郁症、行为障碍、冲动控制障碍、化疗引起的嗜睡和纤维肌痛等疾病的危重症患者的情绪升高。
本文所述的片剂可以有效实现延长***治疗持续时间的方法。在这种方法中，在向患者口服给予片剂后，***的治疗持续时间可以在大于12小时和长达16小时内有效。
根据所提供的片剂递送的合适的***包括适合治疗所提供的障碍(紊乱)的多种***中的任一种。特别合适的***包括基于哌醋甲酯的药物。
附图说明
图1A是本文公开的三峰脉冲释放片剂的一个实施方式的顶视图。
图1B是本文公开的三峰脉冲释放片剂的一个实施方式的透视图。
图2是本文公开的三峰脉冲释放片剂的一个实施方式的剖视图。
图3是本文公开的三峰脉冲释放片剂的另一个实施方式的计算机断层扫描图。
图4显示了构成侵蚀屏障层的颗粒的扫描电子显微镜视图。
图5显示本文公开的三峰脉冲释放片剂与Focalin XR的比较中血浆中右哌甲酯浓度随时间的变化。
图6显示本文公开的三峰脉冲释放片剂与Focalin XR的另一比较中血浆中右哌甲酯浓度随时间的变化。
具体实施方式
在本说明书和所附权利要求书中所用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括多个指示物，除非上下文中有明显的表示。
本文使用的“活性成分”和“药理活性成分”是指诱导所需药理作用的化学材料或化合物。
本文所用的“***”是指给予以诱导精神或身体功能或两者的暂时改善的任何活性药物成分。
本文所用的“哌醋甲酯(Methylphenidate)”包括该化合物的所有四种光学异构体(苏式-右哌甲酯(d-threo-methylphenidate)、苏式-左哌甲酯(l-threo-methylphenidate)、赤式-右哌甲酯(d-erythro-methylphenidate)和赤式-左哌甲酯(l-erythro-methylphenidate))以及所有其药学上可接受的盐、代谢物和前药，包括苏式-右哌甲酯和苏式-左哌甲酯的外消旋混合物以及盐酸哌甲酯。
“脉冲调制释放”、“脉冲释放药物递送***”、“脉冲释放”、“脉冲精确定时释放”或“脉冲药物递送***”是指旨在以程序性模式在多个脉冲中释放一次或多次活性成分的单片剂，即，在无活性成分释放间隔或滞后时间隔开的适当的预定时间，并且以适当的预定量。
本文提供的试剂的“有效量”或“药学有效量”意指提供所需治疗效果的活性成分的足够量。
应注意，诸如“第一”、“第二”、“第三”、“顶”、“底”、“上”、“下”等术语主要是为了清楚和将一个元件或对象与另一个区分开而使用的。这些术语，尤其是“顶”、“底”、“上”和“下”是相对的，并且取决于对象(例如片剂)的方向，该方向可以与本文提供的图中所呈现的同一对象的方向相同或不同。
图1A和1B分别提供片剂100的实施方式的顶视图和透视图。图1A显示了圆形双凸形片剂。如图1B所示，片剂(100)包括圆柱形中心带部分(102)或围绕片剂(100)中心的“腹带”。顶部(101)和底部(103)在图1B中分别定向为片剂(100)的左和右，片剂被示出为多个半径凸形部分，这为片剂(100)提供了对称的外观。由于每个凸形部分具有相同的特征，因此，除非另有说明，对一个凸形部分的结构的任何引用都可以被认为是对另一凸形部分的引用。凸形部分的每个端部从远离带部分(102)弯曲至凸形部分的平坦表面。如图1B所示，第一***层(104)被鉴定为“共混区域(blended land)”的部分是杯状和腹带之间的平坦部分。共混区域的大小有助于片剂的结构完整性。如果没有适当大小的“平台”，穿过侵蚀屏障层的压缩力将不均匀，并且压缩后的松弛力可能导致分层/***并影响释放时间。
片剂(100)的直径可为约9.00mm至约13.00mm，或约10.00mm至约12.00mm。在一个实施方式中，如图1A和1B所示，直径是11.00mm。
每个凸形部分的中心(即片剂顶部(101)和底部(103)上的峰点A和B)之间的距离，其定义了片剂(100)总厚度，为约5.00mm至约8.00mm，或约6.00mm至约7.00mm。在一个实施方式中，如图1B所示，峰点A和B之间的距离约为6.30mm。中心带(102)的宽度可以是峰点A和B之间的距离的约40％至约60％，或约45％至约55％，或约50％。在一个实施方式中，如图1B所示，中心带(102)的宽度是峰点A和B之间的距离的50％，或3.15mm。
如图2所示，片剂(100)可以包含三个***层(104)、(106)和(108)，其分别被侵蚀屏障层(外部侵蚀屏障层(120)和内部侵蚀屏障层(122))分开。三个***层彼此分开且分离地位于片剂(100)中；例如，在片剂内的特定和受控位置。如图2所示，包含第一***脉冲的第一***层(104)位于片剂(100)的外部或顶部(101)上。紧邻第一***层(104)下方的是外部侵蚀屏障层(120)。包含第二***脉冲的第二***层(106)位于外侵蚀屏障层(120)和内侵蚀屏障层(122)之间，使得第二***层(106)完全被外侵蚀屏障层和内部侵蚀屏障层包围。含有第三***脉冲的第三***层(108)位于片剂的中心或核心处。内部侵蚀屏障层(122)完全包围了第三***层(108)。如图2所示，第二***层位于第一和第三***层之间。图3中显示了替代性布置，其中第一***层设置在外部侵蚀屏障层的底部，使得第三***层位于第一***层和第二***层之间。
第一***层(104)设计为在患者口服片剂(100)后立即释放第一***脉冲(即，常释或IR)。IR可以在患者口服片剂后约10分钟至约45分钟内，或患者口服片剂后约20分钟至约30分钟内基本完成。在一个实施方式中，IR在患者口服片剂后30分钟内基本完成。在本文中，“基本完成”可以意味着释放不少于90％的第一脉冲。
第二和第三***层(106)和(108)分别设计用于延迟释放第二和第三***脉冲。延迟释放是通过侵蚀屏障层以及片剂内第二和第三***层的定位实现的。
由于第一***层(104)被设计用于常释第一***脉冲，第一***层(104)位于片剂(100)的外部，例如顶部(101)。结果，第一***层(104)在给予患者后易于立刻溶解，从而释放第一***脉冲。第一***层的底表面与外部侵蚀屏障层(120)接界。
第一***层约549-600微米厚并且沿着片剂外表面(101)的轮廓覆盖片剂(100)的整个顶表面。
根据一个实施方式，第一***层(104)释放片剂中的总***的约25％至约45％，或约30％至约40％，或约35％。
第二***层(106)设计为在给予患者片剂后约2小时至约5小时开始的第二***脉冲释放(即，延迟释放(迟释(delayed release))或DR)。根据另一个实施方式，第二***脉冲的释放可以在该片剂给予患者后约3至约5小时开始。根据一个实施方式，第二***脉冲的释放可以在该片剂给予患者后约3至约4小时开始。根据一个实施方式，第二***脉冲的释放可以在该片剂给予患者后约3小时开始。根据另一个实施方式，第二***脉冲的释放可以在该片剂给予患者后约3.5小时开始。第二***层可以是约549–750微米厚。
根据某些实施方式，第二脉冲是片剂中总***的约35％至约55％，或约40％至约50％，或约45％至约50％。在一个实施方式中，第二脉冲是片剂中总***的约45％。
第二脉冲持续释放一段时间(持续释放或SR)。根据一个实施方式，第二脉冲持续释放约30分钟至约135分钟。根据另一个实施方式，第二脉冲持续释放约45分钟至约120分钟。根据另一个实施方式，第二脉冲持续释放约60分钟至约100分钟。根据另一个实施方式，第二脉冲持续释放约100分钟。根据另一个实施方式，第二脉冲持续释放约90分钟。
第三***层(108)是延迟的、常释，含有第三***脉冲，可以定位于片剂的中心。第三***释放层约1.97–2.03mm厚x 4.95–5.05mm直径，具有平面半径边缘。
根据一个实施方式，第三***层(108)包含第三脉冲，该第三脉冲延迟至患者口服片剂后约5小时至约10小时释放。根据另一个实施方式，第三脉冲的释放可以在该片剂口服给予患者后约6至约9小时开始。根据另一个实施方式，第三脉冲的释放可以在该片剂口服给予患者后约7至约8小时开始。根据另一个实施方式，第三***脉冲的释放可以延迟至该片剂口服给予患者后约8小时。根据另一个实施方式，第三脉冲的释放可以在该片剂口服给予患者后约9小时开始。第三***脉冲可以是延迟的、常释脉冲。
根据一个实施方式，第三脉冲是片剂(100)中总API的约5％至约20％，或约10％至约20％，或约15％至约20％。根据另一个实施方式，第三脉冲可以是该片剂的总***的约20％。
外部和内部侵蚀屏障层(120)和(122)，统称为“侵蚀屏障层”，可以具有相同的组成。尽管外部侵蚀屏障层(120)和内部侵蚀屏障层(122)在图2中被示出为单独的结构，在侵蚀屏障层具有相同组成的实施方式中，成品片剂中的侵蚀屏障层之间可能没有清晰的物理边界或区别。
外部和内部侵蚀屏障层可各自包含山嵛酸甘油酯、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)和羟丙基纤维素的共混物。L-HPC不溶于水，并且包含被羟丙基基团最小程度取代的葡萄糖主链。这种化学性质防止L-HPC溶解，但它们在有水的情况下会溶胀。在某些实施方式中，侵蚀屏障层可包含两种或更多取代度的L-HPC，例如LH-21和LH-32。LH-21具有中等纤维性，平均粒径为45μm。LH-21分子量约为120,000，羟丙基含量约为11％。LH-32是微粉化的，平均粒径20μm。LH-32分子量为115,000，羟丙基纤维素含量为8％。
在一个实施方式中，外部和内部侵蚀屏障层各自包含约30重量％至约50重量％的山嵛酸甘油酯，35重量％至约45重量％的山嵛酸甘油酯或约37.5重量％至约42.5重量％的山嵛酸甘油酯。在一个实施方式中，山嵛酸甘油酯可以是Compritol ATO 888。
外部和内部侵蚀屏障层可各自包含约40重量％至约60重量％的两种或更多种取代度的L-HPC，或约45重量％至约55重量％或约47.5重量％至约52.5重量％的。在一个实施方式中，外部和内部侵蚀屏障层各自包含约15重量％至约25重量％的第一取代度的L-HPC，例如LH-21，和约25重量％至约35重量％的第二取代度的L-HPC，例如LH-32；约20重量％至约23重量％的LH-21和约27.5重量％至约32.5重量％的LH-32。
外部和内部侵蚀屏障层可各自包含约4重量％至约8重量％的羟丙基纤维素。在某些实施方式中，外部和内部侵蚀屏障层可各自包含约5重量％至约7重量％的羟丙基纤维素。在某些实施方式中，外部和内部侵蚀屏障层的羟丙基纤维素可以是L型羟丙基纤维素。
侵蚀屏障层还可以包含二氧化硅，例如胶体二氧化硅，例如Aerosil 200Pharma。在某些实施方式中，外部和内部侵蚀屏障层各自包含约1重量％或更少的胶体二氧化硅，约0.2重量％-0.8重量％的胶体二氧化硅或约0.2重量％至0.6重量％的胶体二氧化硅。
所述片剂的脉冲释放谱，部分地，由外部和内部侵蚀屏障层的组成产生。图4用扫描电子显微镜显示了外部和内部侵蚀屏障层的颗粒。图4显示了颗粒的形状。颗粒的形状可以通过减少颗粒之间的孔隙空间量帮助减少水的进入，并确保外部和内部侵蚀屏障层的吸水或溶胀组分被疏水、难溶性组分包被。这有助于确保外部和内部侵蚀屏障层以受控速率被侵蚀/脱落，使得第二和第三脉冲暴露于水性介质并在该片剂口服给予患者后在期望的时间开始释放。
在某些实施方式中，三峰、精确定时的脉冲释放片剂包括约200-300mg的外部侵蚀屏障层、约225-275mg、约230-260mg或约235-245mg。在某些实施方式中，脉冲释放片剂包括约100-150mg的内部侵蚀屏障层、约115-135mg或约120-130mg。
在某些实施方式中，外部侵蚀屏障层的厚度为约574-888微米。
在某些实施方式中，内部侵蚀屏障层的厚度为约862-1071微米。
第一和第二***层(104,108)之间的距离为约1,436–1,906微米。如图2所示，第一和第三***层(104,108)之间的距离为约1,567–1,932微米。
类似地，第二和第三***层(106,108)之间的距离为约862-1071微米。如图2和图3所示，第二和第三***层(106,108)之间的距离为约862–1071微米。
在某些实施方式中，除了***材料之外，各个***层还包含赋形剂和稀释剂。各个***层中赋形剂和稀释剂的量取决于片剂中***的总量。示例性的赋形剂包括羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素或HPMC)、微晶纤维素、胶体二氧化硅、羟基乙酸淀粉钠(sodium starch glycolate)和硬脂酰富马酸钠。在一个实施方式中，微晶纤维素、胶体二氧化硅、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酰富马酸钠可以作为单一复合赋形剂提供，例如EASYtab SP(JRS Pharma Rosenberg，德国)。在一个实施方式中，另外的稀释剂是硫酸钙。
在某些实施方式中，第一***层可含有约2.5w/w％至约25w/w％***(活性成分，即，哌醋甲酯(methylphenidate))。在一个实施方式中，第一***层可含有约75w/w％至约98w/w％赋形剂，包括微晶纤维素、胶体二氧化硅、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酰富马酸钠(例如EASYtab SP)。在另一个实施方式中，第一***层可包含约3w/w％或更少的稀释剂(例如硫酸钙)。稀释剂的量可以是1w/w％，其可以是硫酸钙。
在某些实施方式中，第二***层可含有约5w/w％至约50w/w％***(活性成分，例如，哌醋甲酯(methylphenidate))。在一个实施方式中，第二***层可含有总计约40w/w％至约90w/w％的微晶纤维素、胶体二氧化硅、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酰富马酸钠(例如EASYtab SP)和约4w/w％至约10w/w％羟丙甲纤维素。在另一个实施方式中，第二***层可包含约3w/w％或更少的稀释剂(例如硫酸钙)。稀释剂的量可以是1w/w％，其可以是硫酸钙。
在某些实施方式中，第三***层可含有约2.5w/w％至约25w/w％***(活性成分，例如，哌醋甲酯(methylphenidate))或者对于外消旋哌醋甲酯而言加倍。在一个实施方式中，第三***层可含有总计约75w/w％至约98w/w％的微晶纤维素、胶体二氧化硅、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酰富马酸钠(例如EASYtab SP)。在另一个实施方式中，第三***层可包含约3w/w％或更少的稀释剂(例如硫酸钙)。稀释剂的量可以是1w/w％，其可以是硫酸钙。
此外，片剂第三次释放的较低比例剂量导致血浆中***浓度的受控下降。受控下降的优点在于，它能够减少或最小化通常与双释放XR、/>和Adderall相关的崩溃或反弹症状。服用此类双释放药物的患者经常抱怨服药后约5-7小时时出现令人不快的崩溃症状。常见症状包括恶心、消化不适、抑郁感受、缺乏活力或疲劳、易激、焦虑加剧等。此外，常见的反弹症状与基线核心ADHD症状相似，但强度更大。这包括注意力下降、多动和冲动恶化。这种药物逐渐失效的发作可能是危险的，并导致医疗紧急情况。
本文公开的片剂适合于递送有效量的至少一种***及其盐。至少一种其他活性成分可以与片剂内的单个***层中的***组合，或片剂内的一个或多个***层可以包含另外的活性成分。与本发明的片剂组合使用的活性成分的盐可以从市售获得，或者可以使用合成有机化学领域技术人员已知的标准程序来制备。合适的***包括但不限于哌醋甲酯。本文提供的***可以是药学上可接受的盐、前药或其他衍生物或活性代谢物的形式。根据一个具体的实施方式，***是右哌甲酯或其药学上可接受的盐。根据另一个实施方式，***是盐酸右哌甲酯(例如外消旋盐酸哌甲酯的d-苏式对映体)。
存在于三峰、精确定时脉冲释放片剂中的任选组分可以包括但不限于额外的粘合剂、润滑剂、崩解剂、稳定剂、表面活性剂、着色剂、包衣和稀释剂。合适的稀释剂包括但不限于二水磷酸二钙、乳糖、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉、水解淀粉、二氧化硅、氧化钛、氧化铝、滑石粉、微晶纤维素和糖粉。合适的粘合剂材料包括但不限于淀粉(包括玉米淀粉和预胶化淀粉)、明胶、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖和山梨糖醇)、聚乙二醇、蜡、天然和合成树胶(例如***树胶、黄蓍胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素和Veegum)，以及合成聚合物，例如聚甲基丙烯酸酯和聚乙烯吡咯烷酮。合适的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸和聚乙二醇。合适的崩解剂包括但不限于淀粉、粘土、纤维素、褐藻胶(algins)、树胶或交联聚合物。合适的表面活性剂包括但不限于，含有与诸如钠、钾和铵离子等阳离子缔合的羧酸根、磺酸根和硫酸根离子的那些；长烷基链磺酸盐和烷基芳基磺酸盐，例如十二烷基苯磺酸钠；二烷基磺基琥珀酸钠，例如双-(2-乙基己基)-磺基琥珀酸钠；和烷基硫酸盐例如十二烷基硫酸钠。无毒辅助物质如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂和防腐剂也可以包含在片剂中或单独的含药物的***层中。
在一个实施方式中，三峰脉冲释放片剂是薄膜包衣片。合适的薄膜包衣包括水性薄膜包衣，例如II(Colorcon,Inc.,宾夕法尼亚州哈利斯维尔)。
本文所述的三峰、精确定时的脉冲释放片剂可用于治疗通常需要使用***的障碍、病症或疾病的方法，通过将三峰、脉冲释放片剂给予有需要的患者。在一个实施方式中，障碍、病症或疾病是ADHD。
本文所述的三峰、精确定时的脉冲释放片剂可用于通过将该片剂给予有需要的患者来延长***的治疗持续时间的方法中。由于***按比例三次脉冲释放，在患者口服片剂后，***的治疗持续时间有效持续超过12小时，至少14小时和长达16小时。
本文所述的三峰、脉冲释放片剂可用于减少治疗中出现的不良事件(TEAE)。与目前的治疗方法(例如Focalin XR)相比，三峰、脉冲释放片剂可以减少TEAE的数量和TEAE的类型，例如心悸、心动过速和欣快情绪。
本文所述的三峰、脉冲释放片剂可通过一系列片内压片(tablet-within-a-tablet)的压缩操作来制造。例如，第三***层被压缩，然后被内部侵蚀屏障层包围或包被。然后，第二***层被压缩至内部侵蚀屏障层的顶部，然后被外部侵蚀屏障层包围或包被。然后将第一***层被压缩在外部侵蚀屏障层顶部，使得第二***层位于第一***层和第三***层之间。在另一个实施方式中，第二***层被压缩在内部侵蚀屏障层底部，使得第三***层位于第一***层和第二***层之间。
作为片剂制造的另一个例子，内部侵蚀屏障层材料被压入冲头中。然后将先前压缩的第三***层的核心放置在内部侵蚀屏障层填充材料的表面上并压缩。然后将内部EBL材料的剩余部分放在顶部，然后是第二***层。
下冲头再次被外部侵蚀屏障层材料填充。先前压缩的实体被外部侵蚀屏障层涂覆(enrobed)，并且第一***层被压缩在顶部。
然后片剂就完成并准备包衣了。
实施例1
将本文所述的三峰、精确定时的脉冲释放片剂的生物利用度与Focalin XR比较。Focalin XR(盐酸右哌甲酯)缓释(extended-release)胶囊是具有双峰释放谱的右哌甲酯的缓释制剂。每个珠填充的Focalin XR胶囊含有常释珠剂量的一半和肠溶迟释珠剂量的一半，从而提供右哌甲酯的常释和右哌甲酯的第二次延迟释放。
三峰、精确定时的脉冲释放片剂，例如图1A、1B和2所示的那些，可以用本文提供的装置和步骤来制造。脉冲释放片剂可以包含总计6.25mg盐酸右哌甲酯。
三峰、脉冲释放片剂的三个***层可以具有以下组成：
*还表示微晶纤维素、胶体二氧化硅、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酰富马酸钠的累积w/w％。
第一***层包含第一***脉冲，其具有片剂中总***剂量的约35％。第二***层包含第二***脉冲，其具有片剂中总***剂量的约45％。第三***层包含第三***脉冲，其具有片剂中总***剂量的约20％。
外部和内部侵蚀屏障层具有以下组成：
| 成分 | 百分比(按重量) |
| 山嵛酸甘油酯(Compritol 888) | 35％-45％ |
| L-HPC LH-21 | 15％-25％ |
| L-HPC LH-32 | 25％-35％ |
| HPC Type L | 4％-8％ |
| 胶体二氧化硅(Aerosil 200Pharma) | ≤1％ |
三峰、精确定时的脉冲释放片剂大致如图2所示构建。三个***层被纳入片剂内特定且受控的位置。第一***层位于片剂的表面并在外部侵蚀屏障层之上。第二***层位于外部侵蚀屏障层和内部侵蚀屏障层之间。第三也是最后一个***层位于片剂中心，并被内部侵蚀屏障层包围。该片剂包括240mg外部侵蚀屏障层和125mg内部侵蚀屏障层。
将本文所述的三峰、脉冲释放片剂和含有5mg盐酸右哌甲酯的Focalin XR胶囊口服给予不同的患者。在患者口服之后周期性地测量盐酸右哌甲酯的血浆浓度。图5显示了血浆中***浓度随时间变化的曲线。
如图5所示，Focalin XR在给予患者后不久就释放右哌甲酯的第一个脉冲。Focalin XR的延迟的、第二次释放在患者给药的约3小时开始并在约6小时内完成。FocalinXR只有两次右哌甲酯的释放。含有5mg盐酸右哌甲酯的Focalin XR的治疗有效性在患者给药后约12小时结束。
如图5所示，三峰、脉冲释放片剂(记作“CTx-1301”)在给予患者后不久就释放右哌甲酯的第一个***脉冲。第一次释放在30分钟内基本完成。第二***脉冲的延迟释放在给予患者后约3小时开始并在约5-5.25小时基本完成。第二次释放持续释放了约120-135分钟。第三***脉冲在将片剂给予患者后约9小时释放。作为第三***脉冲的结果，与Focalin XR相比，本文公开的三峰、脉冲释放片剂具有延长的生物利用度，直到将该脉冲释放胶囊给予患者后约16小时。三峰、脉冲释放片剂提供的右哌甲酯具有一致的生物利用度，可防止或减轻崩溃或反弹效应的影响。
实施例2
将具有总计50mg盐酸右哌甲酯的三峰、精确定时的脉冲释放片剂与含有总计40mg盐酸右哌甲酯的Focalin XR进行比较。制造三峰、脉冲释放片剂并具有与实施例1中所述相同的结构。外部侵蚀屏障层和内部侵蚀屏障层的组成和量与实施例所述的相同。
考虑到盐酸右哌甲酯总量增加，三峰脉冲释放片剂的三个***层可以具有以下组成：
*还表示微晶纤维素、胶体二氧化硅、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酰富马酸钠的累积w/w％。
如实施例1中，第一***层包含第一***脉冲，其具有片剂中总***剂量的约35％。第二***层包含第二***脉冲，其具有片剂中总***剂量的约45％。第三***层包含第三***脉冲，其具有片剂中总***剂量的约20％。
将本实施例2中所述的三峰、精确定时的脉冲释放片剂和含有40mg盐酸右哌甲酯的Focalin XR胶囊口服给予不同的患者。在患者口服之后周期性地测量盐酸右哌甲酯的血浆浓度。图6显示了血浆中***浓度随时间变化的曲线，其与实施例1中结果相似。
如图6所示，Focalin XR在给予患者后不久就释放右哌甲酯的第一个脉冲。Focalin XR的延迟的、第二次释放在患者给药的约3.5小时开始并在约6小时内完成。Focalin XR是双峰的且只有两次右哌甲酯的释放。给予患者约12小时后，用Focalin XR的右哌甲酯的生物利用度降至治疗性水平以下。
如图6所示，该实施例2的三峰、脉冲释放片剂(记作“CTx-1301”)在给予患者后不久就释放右哌甲酯的第一个***脉冲。第一次释放在30分钟内基本完成。第二***脉冲的延迟释放在给予患者后约3.5小时开始并在约5-5.25小时基本完成。第二次释放持续释放了约90-105分钟。第三***脉冲在将片剂给予患者后约9小时释放。如实施例1中，与Focalin XR相比，本文公开的三峰、脉冲释放片剂具有延长且持续的生物利用度，直到将该三峰、脉冲释放片剂给予患者后16小时。三峰脉冲释放片剂提供的右哌甲酯具有一致的生物利用度，可防止或减轻崩溃或反弹效应的影响。
实施例3
将与本文所述的三峰、精确定时脉冲释放片剂相关的TEAE的发生和类型与Focalin XR相关的进行比较。用实施例1和2中描述的三峰、脉冲释放片剂(***总剂量分别地为6.25mg和50mg)或***总剂量为5mg或40mg的Focalin XR(也在实施例1和2中描述)治疗患者。下表2提供了单剂量TEAE的总结。如表2所示，实施例1和2的三峰脉冲释放片剂减少了经历TEAE的患者的数量(17对比25)，这与Focalin XR相比减少了超过28％。
表2
对于实施例1和2的脉冲释放片剂最常见的TEAE是心动过速、恶心和头痛。对于Focalin XR最常见的TEAE是心动过速、心悸和欣快情绪。表3按***器官类别(SOC)鉴定了特定类型TEAE的发生情况：
表3
表4显示与实施例1和2的三峰、脉冲释放片剂以及Focalin XR的总***剂量相关的TEAE：
表4
虽然已经详细描述了本发明，但是本发明不限于上述实施方式。在不脱离本发明的构思的情况下，可以对其进行各种修改。
Claims (17)
1.一种用于口服给予***的三峰、脉冲释放片剂，其包含：
(a)第一***层，其包含(i)第一脉冲，占所述片剂中总***的约30％至约40％，其中所述第一脉冲在将片剂口服给予患者后约10至约45分钟内释放，(ii)硫酸钙，(iii)微晶纤维素，(iv)胶体二氧化硅，(v)羟基乙酸淀粉钠和(vi)硬脂酰富马酸钠；
(b)第二***层，其包含(i)第二脉冲，占所述片剂中总***的约40％至约50％，其中所述第二脉冲在将片剂口服给予患者后约3至约5小时后开始释放，所述第二脉冲的释放持续约60至约100分钟，(ii)硫酸钙，(iii)羟丙甲纤维素，(iv)微晶纤维素，(v)胶体二氧化硅，(vi)羟基乙酸淀粉钠和(vii)硬脂酰富马酸钠；和
(c)第三***层，其包含(i)第三脉冲，占所述片剂中总***的约15％至约25％，其中所述第三脉冲在将片剂口服给予患者后约6至约9小时后开始释放，(ii)硫酸钙，(iii)微晶纤维素，(iv)胶体二氧化硅，(v)羟基乙酸淀粉钠和(vi)硬脂酰富马酸钠；
其中所述片剂被构造成使得所述第一***层位于片剂的表面和外部侵蚀屏障层上；所述第二***层位于外部侵蚀屏障层和内部侵蚀屏障层之间，使得其被外部和内部侵蚀屏障层包围；且所述第三***层位于片剂的中间，被内部侵蚀屏障层包围；
其中所述第一***层包含2.5w/w％至约25w/w％的***，约1w/w％或更少的硫酸钙和累积约75w/w％至约98w/w％的微晶纤维素、胶体二氧化硅、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酰富马酸钠；所述第二***层包含约5w/w％至约50w/w％的***，约1w/w％或更少的硫酸钙，约4w/w％至约10w/w％的羟丙甲纤维素，和累积约40w/w％至约90w/w％的微晶纤维素、胶体二氧化硅、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酰富马酸钠；所述第三***层包含2.5w/w％至约25w/w％的***，约1w/w％或更少的硫酸钙和累积约75w/w％至约98w/w％的微晶纤维素、胶体二氧化硅、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酰富马酸钠；
其中所述外部和内部侵蚀屏障层各包含约35重量％至约45重量％的山嵛酸甘油酯，约15重量％至约25重量％的LH-21，约25重量％至约35重量％的LH-32和约4重量％至约8重量％的羟丙基纤维素；以及
其中所述***是哌醋甲酯或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的片剂，其中所述第一单元释放所述片剂中总***的约35％。
3.如权利要求1所述的片剂，其中所述第二单元释放所述片剂中总***的约45％。
4.如权利要求1所述的片剂，其中所述第三单元释放所述片剂中总***的约20％。
5.如权利要求1所述的片剂，其中在患者口服所述片剂后约3至约4小时开始释放所述第二脉冲。
6.如权利要求1所述的片剂，其中在患者口服所述片剂后约7至约8小时开始释放所述第三脉冲。
7.如权利要求1所述的片剂，其中所述第二脉冲持续约90分钟。
8.如权利要求1所述的片剂，其中所述外部和内部侵蚀屏障层各包含约37.5％至约42.5％的山嵛酸甘油酯，约20重量％至约23重量％的LH-21，约27.5重量％至约32.5重量％的LH-32和约5重量％至约7重量％的羟丙基纤维素。
9.如权利要求8所述的片剂，其中羟丙基纤维素是L型羟丙基纤维素。
10.如权利要求9所述的片剂，其中所述外部和内部侵蚀屏障层各包含约1重量％或更少的胶体二氧化硅。
11.如权利要求1所述的片剂，其中所述第一***层约600微米厚，所述第二***层约750微米厚，所述第三***层约2.03mm厚，具有平面半径边缘。
12.如权利要求1所述的片剂，其中所述第二***层位于所述第一***层和所述第三***层之间。
13.如权利要求1所述的片剂，其中所述第三***层位于所述第一***层和所述第二***层之间。
14.如权利要求1所述的片剂，其中：
所述片剂的总***剂量为50mg；
所述第一***层包含17.5至23.0w/w％的***，1w/w％或更少的硫酸钙和累积76.0至82.0w/w％的微晶纤维素、胶体二氧化硅、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酰富马酸钠；
所述第二***层包含43.0至47.0w/w％的***，1w/w％或更少的硫酸钙，4.0至10.0w/w％的羟丙甲纤维素和累积44.0至48.0w/w％的微晶纤维素、胶体二氧化硅、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酰富马酸钠；以及
所述第三***层包含17.5至23.0w/w％的***，1w/w％或更少的硫酸钙和累积76.0至82.0w/w％的微晶纤维素、胶体二氧化硅、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酰富马酸钠。
15.一种延长***的治疗持续时间的方法，所述方法包括给予有需要的患者如权利要求1-14中任一项所述的片剂，其中所述***的治疗持续时间在患者口服所述片剂后至少14个小时有效。
16.一种治疗通常需要使用***的障碍、病症或疾病的方法，所述方法包括将权利要求1-14中任一项所述的片剂给予有需要的患者。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述障碍、病症或疾病是ADHD。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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