TW201609100A - 醫藥組合 - Google Patents

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惠菁 王
恩薩 海立洛維克
金盛 梁
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Abstract

本發明揭示一種醫藥組合，其包含同時、分開或依序投與之(a)ALK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及(b)至少一種HDMA-2/p53受體抑制劑或醫藥上可接受之鹽，或至少一種BRaf抑制劑或醫藥上可接受之鹽，及視情況醫藥上可接受之載劑；該組合於治療癌症之用途；及治療患有增殖性疾病之個體的方法，其包含投與治療有效量之該組合。

Description

醫藥組合
本發明係關於醫藥組合(例如醫藥產品)，其包含以下各項之組合：(i)HDM-2/p53抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，及(ii)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，該等在增殖性疾病之治療中具有聯合活性。另外，本發明係關於醫藥組合，例如醫藥產品，其包含(a)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，及(b)至少一種BRaf抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。本發明係關於相應醫藥調配物、用途、方法、組合及資料載體。
神經胚細胞瘤係嬰兒期中最常見之癌症，其佔所有兒童期癌症相關死亡之15%。MYCN擴增係高風險神經胚細胞瘤中之主要基因畸變且與差的結果相關聯。全基因組關聯研究已鑑別出大約10%神經胚細胞瘤患者中ALK之活性突變及高度擴增。另外，ALK突變可與MYCN擴增共存，其界定超高風險神經胚細胞瘤患者之子集。
另外，黑色素瘤係惡性腫瘤，其在皮膚及真皮之著色部分中發生。針對黑色素瘤之療法包括利用單一分子劑(例如克唑替尼(crizotinib)，其闡述於國際專利申請案第WO2007/105058號中)之單一療法。大約一半的患者發展轉移性疾病，通常轉移至其他器官系統(包括(但不限於)例如肝、肺及骨頭)，且新轉移的發病率隨時間而增加。患有轉移性疾病之患者的結果具有挑戰性，臨床治療結果差且對 治療觀點來看並非目前最佳的。迄今為止尚無批准用於此疾病之療法。
儘管有許多治療選項用於患有該等實例性癌症類型之患者，但業內仍需要有效且安全的治療劑且需要可投與用於癌症之有效的長期治療的新組合療法。
意外地觀察到，ALK抑制劑與HDM-2/p53抑制劑之組合可係用於治療增殖性疾病、較佳癌症之有用組合。具體而言，已觀察到ALK抑制劑5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(六氫吡啶-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺(LDK378)與HDM-2/p53抑制劑(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-六氫吡嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(CGM097)之組合促進ALK突變體及p53 WT神經胚細胞瘤細胞系中之細胞凋亡。LDK378抑制ALK磷酸化且CGM097造成該等細胞系中p53及其下游靶標基因之誘導。對於神經胚細胞瘤，與在許多人類癌症中觀察到之高頻率p53突變形成對比，在不到2%之神經胚細胞瘤中報告p53之突變。野生型(WT)p53係HDM-2/P53抑制劑活化p53信號傳導所需的。
此外，對於黑色素瘤，現已發現ALK抑制劑(例如LDK378)與BRaf抑制劑(例如(S)-1-(4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲基酯(LGX818))之組合有效延遲黑色素瘤、轉移黑色素瘤及突變體黑色素瘤之進展或治療黑色素瘤、轉移黑色素瘤及突變體黑色素瘤。
因此，現已驚訝地發現有效量之ALK抑制劑(例如5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(六氫吡啶-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺、LDK378(色瑞替尼(ceritinib))或其醫藥上可接受之鹽) 與至少一種HDM-2/p53抑制劑或其醫藥上可接受之鹽；或至少一種BRaf抑制劑(例如LGX818)之組合在癌症治療中產生意想不到的改良，癌症包括(但不限於)神經胚細胞瘤、轉移神經胚細胞瘤、突變體神經胚細胞瘤、黑色素瘤、轉移黑色素瘤及突變體黑色素瘤。
當同時、依序或分開投與時，本文所揭示之醫藥組合抑制細胞增殖且令人驚訝地在神經胚細胞瘤及黑色素瘤模型中有效。對於神經胚細胞瘤，與利用單獨ALK抑制劑(包括(但不限於)LDK378、克唑替尼之單一療法)或克唑替尼耐藥性患者相比，醫藥組合之治療效應意想不到地係協同相互作用且完全抑制神經胚細胞。預期用於治療黑色素瘤之該組合之抗增殖效應大於利用任一類型治療劑單獨可達成之最大效應。
特定而言，本發明提供以下態樣、有利特徵及特定實施例，其分別單獨或呈組合列示於以下項目中：
1. 一種醫藥組合，其包含(i)HDM-2/p53抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，及(ii)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。
2. 根據項目1之醫藥組合，其中該醫藥組合包含(i)HDM-2/p53抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及(ii)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，該等係分開或一起。
3. 根據項目1或2之醫藥組合，其用於同時或依序使用(i)HDM-2/p53抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及(ii)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。
4. 根據項目1至3中任一項之醫藥組合，其進一步包含至少一種醫藥上可接受之載劑。
5. 根據項目1至4中任一項之醫藥組合，其呈固定組合之形式。
6. 根據項目1至5中任一項之醫藥組合，其呈各部分之套組的形 式用於組合投與，其中該HDM-2/p53抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及該間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽係聯合地或獨立地同時或在時間間隔內分開地投與。
7. 根據項目1至5中任一項之醫藥組合，其呈醫藥組合物之形式。
8. 根據項目1至7中任一項之醫藥組合，其中(i)HDM-2/p53抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及(ii)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽係以聯合治療有效之治療癌症之量。
9. 根據項目1至8中任一項之醫藥組合，其呈組合產品或醫藥組合物之形式。
10. 根據項目1至9中任一項之醫藥組合，其用作藥劑。
11. 根據項目10用作藥劑之醫藥組合，其中該HDM-2/p53抑制劑或其醫藥上可接受之鹽係與間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽同時或依序投與。
12. 根據項目1至9中任一項之醫藥組合，其用於治療癌症。
13. 根據項目1至9中任一項之醫藥組合，其用於根據項目12之癌症治療中，其中該癌症包含突變間變性淋巴瘤激酶(ALK)。
14. 根據項目1至9中任一項之醫藥組合，其用於根據項目12或13之癌症治療中，其中該癌症係神經胚細胞瘤或肺癌，特別地其中該癌症係神經胚細胞瘤。
15. 根據項目1至9中任一項之醫藥組合，其用於根據項目14之癌症治療中，其中該癌症係復發或高風險神經胚細胞瘤。
16. 根據項目1至9中任一項之醫藥組合，其用於根據項目12至15中任一項之癌症治療中，其中該癌症包含功能性p53或係p53 wt。
17. 根據項目1至9中任一項之醫藥組合，其用於根據項目12至16中任一項之癌症治療中，其中該癌症係於小兒患者。
18. 根據項目1至9中任一項之醫藥組合，其用於根據項目12至17中任一項之癌症治療中，其中該HDM-2/p53抑制劑或其醫藥上可接受之鹽係與間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽同時或依序投與。
19. 一種資料載體之用途，其包含關於同時或依序使用(i)HDM-2/p53抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及(ii)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之資訊，以指示同時或依序投與(i)HDM-2/p53抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及(ii)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽用於治療癌症。
20. 一種治療患者癌症的方法，其包含同時或依序投與治療有效量之(i)HDM-2/p53抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及(ii)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。
21. 根據項目20之治療患者癌症的方法，其中該癌症包含突變間變性淋巴瘤激酶(ALK)。
22. 根據項目20或21之治療患者癌症的方法，其中該癌症係神經胚細胞瘤。
23. 根據項目20至22中任一項之治療患者癌症的方法，其中該癌症係復發或高風險神經胚細胞瘤。
24. 根據項目20至23中任一項之治療患者癌症的方法，其中該癌症包含功能性p53或p53 wt。
25. 根據項目1至9中任一項之醫藥組合，其用於製造用於治療癌症之藥劑或醫藥產品。
26. 一種HDM-2/p53抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及(ii)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其組合用作藥劑。
27. 根據項目1至9中任一項之醫藥組合、根據項目10或11之用作藥劑之醫藥組合、根據項目12至18中任一項之用於癌症治療之醫藥組 合、根據項目19之資料載體之用途、根據項目20至25中任一項之治療患者癌症的方法或根據項目26之HDM-2/p53抑制劑，其中該HDM-2/p53抑制劑係式(I)或式(II)化合物或係選自由以下組成之群之化合物：
Caylin-1、Caylin-2、HLI373及SC204072。
28. 根據項目1至9中任一項之醫藥組合、根據項目10或11之用作藥劑之醫藥組合、根據項目12至18中任一項之用於癌症治療之醫藥組合、根據項目19之資料載體之用途、根據項目20至25中任一項之治療患者癌症的方法或根據項目26之HDM-2/p53抑制劑，其中該HDM-2/p53抑制劑係選自由以下組成之群：(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(3-側氧基-六氫吡嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮，(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-六氫吡嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮， (S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-六氫吡嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮，(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(3-甲基-4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮，(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(3-甲基-4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-吡嗪-2-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮，1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-六氫吡嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮，(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，4-[(S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈，(S)-5-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，(S)-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮，及(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基-d6-嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮。
29. 根據項目1至9中任一項之醫藥組合、根據項目10或11之用作藥劑之醫藥組合、根據項目12至18中任一項之用於癌症治療之醫藥組 合、根據項目19之資料載體之用途、根據項目20至25中任一項之治療患者癌症的方法或根據項目26之HDM-2/p53抑制劑，其中該HDM-2/p53抑制劑係(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-六氫吡嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮或其醫藥上可接受之鹽。
30. 根據項目1至9中任一項之醫藥組合、根據項目10或11之用作藥劑之醫藥組合、根據項目12至18中任一項之用於癌症治療之醫藥組合、根據項目19之資料載體之用途、根據項目20至25中任一項之治療患者癌症的方法或根據項目26之HDM-2/p53抑制劑，其中該HDM-2/p53抑制劑係(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮或其醫藥上可接受之鹽。
31. 根據項目1至9或27至30中任一項之醫藥組合、根據項目10、11或27至30中任一項之用作藥劑之醫藥組合、根據項目12至18或27至30中任一項之用於癌症治療之醫藥組合、根據項目19或27至30中任一項之資料載體之用途、根據項目20至25或27至30中任一項之治療患者癌症的方法或根據項目26或27至30中任一項之HDM-2/p53抑制劑，其中該間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑係選自由以下組成之群：
及5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(六氫吡啶-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。
32. 根據項目1至9或27至30中任一項之醫藥組合、根據項目10、11或27至30中任一項之用作藥劑之醫藥組合、根據項目12至18或27至30中任一項之用於癌症治療之醫藥組合、根據項目19或27至30中任一項之資料載體之用途、根據項目20至25或27至30中任一項之治療患者癌症的方法或根據項目26或27至30中任一項之HDM-2/p53抑制劑，其中該間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑係5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(六氫吡啶-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。
33. 根據項目1至9或27至32中任一項之醫藥組合、根據項目10、11或27至32中任一項之用作藥劑之醫藥組合、根據項目12至18或27至32中任一項之用於癌症治療之醫藥組合、根據項目19或27至32中任一項之資料載體之用途、根據項目20至25或27至32中任一項之治療患者癌症的方法或根據項目26或27至32中任一項之HDM-2/p53抑制劑，其 進一步包含另一治療活性劑。
34. 根據項目33之醫藥組合、根據項目33之用作藥劑之醫藥組合、根據項目33之用於治療癌症之醫藥組合、根據項目33之資料載體之用途、根據項目33之治療患者癌症的方法或根據項目33之HDM-2/p53抑制劑，其中該治療活性劑係抗癌劑。
35. 根據項目33或34之醫藥組合、根據項目33或34之用作藥劑之醫藥組合、根據項目33或34之用於治療癌症之醫藥組合、根據項目33或34之資料載體之用途、根據項目33或34之治療患者癌症的方法或根據項目33或34之HDM-2/p53抑制劑，其中該治療活性劑係Cdk1-6抑制劑、特別是Cdk 4/6抑制劑、尤其Cdk4抑制劑。
36. 根據項目33至35中任一項之醫藥組合、根據項目33至35中任一項之用作藥劑之醫藥組合、根據項目33至35中任一項之用於治療癌症之醫藥組合、根據項目33至35中任一項之資料載體之用途、根據項目33至35中任一項之治療患者癌症的方法或根據項目33至35中任一項之HDM-2/p53抑制劑，其中該治療活性劑係選自由以下組成之群之化合物：
37. 一種醫藥組合，其包含或由以下組成： (a)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，(b)至少一種Braf抑制劑，(c)或其醫藥上可接受的鹽。
38. 根據項目37之醫藥組合，其中該ALK抑制劑係5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(六氫吡啶-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。
39. 根據項目37或38之醫藥組合，其中該BRAF抑制劑係選自由以下組成之群：(S)-1-(4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲基酯；N-[(2S)-1-({4-[3-(5-氯-2-氟-3-甲烷磺醯胺基苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲基酯；N-[(2S)-1-({4-[3-(2,5-二氟-3-甲烷磺醯胺基苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲基酯；N-[(2S)-1-({4-[3-(5-氯-2-氟-3-甲烷磺醯胺基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲基酯；N-[(2S)-1-({4-[3-(2-氟-3-甲烷磺醯胺基-5-甲基苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲基酯；N-[(2S)-1-({4-[3-(2-氯-3-甲烷磺醯胺基-5-甲基苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲基酯；N-[(2S)-1-({4-[3-(2-氯-5-氟-3-甲烷磺醯胺基苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲基酯；N-[(2R)-1-({4-[3-(5-氯-2-氟-3-甲烷磺醯胺基苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲基酯；N-[(2S)-1-({4-[3-(2,5-二氯-3-甲烷磺醯胺基苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲基酯；及維羅非尼(vemurafenib)。
40. 根據項目37至39中任一項之醫藥組合，其中該BRAF抑制劑係(S)-1-(4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲基酯。
41. 根據項目37至40中任一項之醫藥組合，其呈醫藥產品或醫藥組合物之形式。
42. 根據項目37至41中任一項之醫藥組合，其用於治療黑色素瘤、肺癌或神經胚細胞瘤。
在一個實施例中，本發明係關於組合製劑，其包含：(i)一或多個組合配偶體(a)之單位劑型，及(ii)一或多個組合配偶體(b)之單位劑型。本發明具體而言係關於醫藥組合，其包含(a)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，及(b)至少一種HDM-2/p53(或相關之HDM-2/p53)抑制劑，或至少一種BRaf抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及視情況至少一種醫藥上可接受之載劑，其可用於治療或預防有需要之個體的增殖性疾病。
本發明亦係關於醫藥組合，其包含(a)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，及(b)至少一種HDM-2/p53(或相關之HDM-2/p53)抑制劑或至少一種BRaf抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及視情況至少一種醫藥上可接受之載劑，其用於製備治療或預防有需要之個體的增殖性疾病的醫藥組合物或藥劑。
本發明亦係關於醫藥組合，其包含(a)5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(六氫吡啶-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽，及(b)至少一種選自包含NVP-CGM097之HDM-2/p53抑制劑或至少一種選自(S)-1-(4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲基酯之BRaf抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及視情況至少一種醫藥上可接受之載劑，其可用於治療或預防有需要之個體的增殖性疾病。
本發明進一步係關於以下用途：(a)5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(六氫吡啶-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽，及(b)至少一種選自包含NVP-CGM097之HDM-2/p53抑制劑或至少一種選自(S)-1-(4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲基酯之BRaf抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其用於製備用於治療或預防增殖性疾病之醫藥組合物或藥劑。
本發明係關於一種治療患有增殖性疾病(即癌症)之個體的方法，其包含向該個體投與包含以下之醫藥組合之步驟：(a)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，及(b)至少一種HDM-2/p53(或相關之HDM-2/p53)抑制劑或至少一種BRaf抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及視情況至少一種醫藥上可接受之載劑，其量聯合在治療上有效抵抗該增殖性疾病或癌症。
本發明進一步提供市售包裝，其包含作為治療劑之組合，該組合包含：(a)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，及(b)至少一種HDM-2/p53(或相關之HDM-2/p53)抑制劑或至少一種BRaf抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及視情況至少一種醫藥上可接受之載劑用於製備醫藥組合物，連同指示同時、分開或依序投與用於增殖性疾病之延遲進行或治療之說明。
以上組合亦提供用於同時、分開或依序投與特別用於治療或預防增殖性疾病。
圖1匯總與高風險神經胚細胞瘤相關之遺傳風險。
圖2匯總並比較LDK378及克唑替尼作為單一療法在神經胚細胞瘤ALK+神經胚細胞瘤細胞系(圖2(a)中之細胞系NB-1及圖2(b)中之細胞系SH-SY5Y)之各別敏感性。
圖3匯總LDK378(ALK抑制劑)及HDM-2/P53抑制劑組合促進ALK+及TP53 WT NB細胞系中之細胞凋亡。
圖4(a)及4(b)匯總HDM-2(或相關MDM-2)抑制劑下調MYCN擴增之神經胚細胞瘤細胞系中之MYCN。
圖5匯總於NB-1異種移植物中利用LDK378(ALK抑制劑)及CGM097(HDM-2/P53抑制劑)作為單一藥劑及呈組合之治療資料。
圖6匯總於SY5Y異種移植物中利用LDK378(ALK抑制劑)及CGM097(HDM-2/P53抑制劑)作為單一藥劑及呈組合之治療資料。
圖7匯總於NB-1異種移植物中LDK378單一藥劑及與NVP-CGM097之組合治療之資料。其亦顯示使用LDK378(ALK抑制劑)及CGM097(HDM-2/P53抑制劑)與其他治療助劑之組合之治療。在連續治療下，LDK378單一藥劑治療組及LDK378+LEE011治療組中之腫瘤在第41天之前恢復生長。LDK378+CGM097治療組及LDK378+CGM097+LEE011治療組中之腫瘤在治療下保持較小。在治療終止之後，腫瘤恢復生長。
圖8匯總於NB-1神經胚細胞瘤異種移植物模型中LDK378及化合物C作為單一藥劑、以及LDK378及化合物C之組合治療之效能(A)及安全性(B)資料。
本發明提供一種醫藥組合，其包含(i)HDM-2/p53抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，及(ii)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。
更特定而言，本發明提供包含以下之醫藥組合：(a)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑，即5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(六氫吡啶-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺，及(b)至少一種HDM2/p53(或相關Mdm-2)抑制劑，其選自包含NVP-CGM097； Caylin-1、Caylin-2、HLI373、Nutlin-3；SC204072或其醫藥上可接受之鹽之群；或至少一種選自LGX818之BRaf抑制劑及視情況至少一種醫藥上可接受之載劑。
在一個實施例中，本發明係關於組合製劑，其包含：(i)一或多個組合配偶體(a)之單位劑型，及(ii)一或多個組合配偶體(b)之單位劑型。本發明具體而言係關於醫藥組合，其包含(a)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，及(b)至少一種HDM-2/p53(或相關之HDM-2/p53)抑制劑或至少一種BRaf抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及視情況至少一種醫藥上可接受之載劑，其可用於治療或預防有需要之個體的增殖性疾病。
本發明亦係關於醫藥組合，其包含(a)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，及(b)至少一種HDM-2/p53(或相關之HDM-2/p53)抑制劑或至少一種BRaf抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及視情況至少一種醫藥上可接受之載劑，其用於製備治療或預防有需要之個體的增殖性疾病的醫藥組合物或藥劑。
本發明亦係關於醫藥組合，其包含(a)5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(六氫吡啶-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽，及(b)至少一種選自包含NVP-CGM097之HDM-2/p53抑制劑或至少一種選自(S)-1-(4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲基酯之BRaf抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及視情況至少一種醫藥上可接受之載劑，其可用於治療或預防有需要之個體的增殖性疾病。
本發明進一步係關於以下各項之用途：(a)5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(六氫吡啶-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽，及(b)至少一種選自包含NVP-CGM097之HDM-2/p53抑制劑或至少一種選自(S)-1-(4-(3-(5-氯-2-氟-3- (甲基磺醯胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲基酯之BRaf抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其用於製備用於治療或預防增殖性疾病之醫藥組合物或藥劑。
本發明係關於一種治療患有增殖性疾病(即癌症)之個體的方法，其包含向該個體投與包含以下之醫藥組合之步驟：(a)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，及(b)至少一種HDM-2/p53(或相關之HDM-2/p53)抑制劑或至少一種BRaf抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及視情況至少一種醫藥上可接受之載劑，其量聯合在治療上有效的抵抗該增殖性疾病或癌症。
本發明進一步提供市售包裝，其包含作為治療劑之組合以及用於同時、分開或依序投與其用於延遲增殖性疾病之進展或治療增殖性疾病之說明，該組合包含：(a)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，及(b)至少一種HDM-2/p53(或相關之HDM-2/p53)抑制劑或至少一種BRaf抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及視情況至少一種醫藥上可接受之載劑，其用於製備醫藥組合物。
以上組合亦可經提供用於同時、分開或依序投與、尤其用於治療或預防增殖性疾病。
本發明係關於該等醫藥組合，其用於同時、分開或依序投與、尤其用於治療或預防增殖性疾病(即癌症)。
除非另有明確說明，否則本文所用一般術語定義為以下含義：
除非另有說明，否則術語「包含(comprising)」及「包括(including)」在本文中係以其開放性且非限制性意義使用。
本發明實施例亦包括根據本文所述之揭示內容可用之化合物的醫藥上可接受之鹽。如本文所用，「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物藉由將現有酸或鹼部分轉化成其鹽形式來修飾。醫藥上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼性殘基(例如 胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(例如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽；及諸如此類。本發明之醫藥上可接受之鹽包括自(例如)無毒無機或有機酸形成之母體化合物之習用無毒鹽。適宜有機酸係(例如)羧酸或磺酸，例如乙酸、琥珀酸、反丁烯二酸或甲磺酸。本發明之醫藥上可接受之鹽可藉由習用化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物來合成。通常，可藉由在水或有機溶劑或二者之混合物中使該等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量量之適宜鹼或酸反應來製備該等鹽；通常，如***、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等非水性介質較佳。適宜鹽之列表在Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing公司，Easton,Pa.,1985，第1418頁及Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)中找到，該等文獻中每一者之全部內容皆以引用方式併入本文中。舉例而言，該鹽係硫酸鹽或硫酸氫鹽。在另一實施例中，該鹽係琥珀酸鹽。
片語「醫藥上可接受」在本文中用以指在合理藥學判斷範圍內適於與人類及動物組織接觸使用而無過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症且與合理益處/風險比相稱之化合物、材料、組合物及/或劑型。
根據本發明可用之化合物(=各別地包括在本發明之組合、尤其醫藥組合中，或根據本發明使用，視情況亦包括下文所定義之其他助劑，亦即所有活性成份)、以及其醫藥上可接受之鹽亦可作為互變異構物、N-氧化物或溶劑合物(例如水合物)存在。涵蓋所有該等變體、以及其任一單一者或兩個或以上至不到所有該等變體之組合且在本文中必須理解為提及本發明組合產品中所包括之化合物，例如HDM-2/p53抑制劑、間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑及/或BRAF抑制劑。
根據上文及下文提及之第一實施例，本發明係關於醫藥組合、尤其醫藥組合產品，其包含所提及之組合配偶體及至少一種醫藥上可 接受之載劑。
「醫藥組合」係指在有或沒有組合使用之說明的情況下使用、應用或調配的單獨伴侶或係指組合產品。因此，組合配偶體可完全分開投與或係完全分開之醫藥劑型。組合配偶體可為醫藥組合物，其亦彼此獨立地出售且僅於包裝設備(例如傳單或諸如此類)中或(例如)提供給醫師及醫務人員(例如口頭溝通、書面溝通或諸如此類)之其他資訊中針對同時或依序使用具有聯合活性提供關於其組合使用之說明，尤其如下文所定義。其可係指呈一個劑量單位形式之固定組合、或用於組合投與之各部分之套組，其中HDM-2/p53抑制劑及間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑、或間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑及BRAF抑制劑(及視情況再其他組合配偶體(例如如下文所解釋之另一藥劑，亦稱為「助劑」)可獨立地同時或在時間間隔內分開投與，尤其該等時間間隔允許組合配偶體顯示合作(=聯合)效應。在一個實施例中，該效應係協同效應。
如本文所用，術語「共投與」或「組合投與」或「組合使用」或諸如此類意指涵蓋向有需要之單一個體(例如患者)投與所選組合配偶體，且意欲包括不必以相同投與途徑或同時投與試劑之治療方案。
術語「固定組合」意指活性成份(例如HDM-2/p53抑制劑及間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑(或間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑及BRAF抑制劑))以單一實體或劑量之形式二者同時投與患者。換言之：活性成份存在於一個劑型中，例如於一個錠劑或一個膠囊中。
術語「非固定組合」意指活性成份二者作為分開的實體同時、並行或依序且無具體時間限制地投與患者，其中此投與在患者體內提供治療有效含量之兩種化合物。後者亦適用於雞尾酒療法，例如投與3種或以上之活性成份。因此，「非固定組合」尤其在以下意義上定義投與、使用、組合物或調配物：本文所定義之組合配偶體(例如(i) HDM-2/p53抑制劑及(ii)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑)(且若存在其他一或多種助劑)可彼此獨立地投藥或藉由使用具有不同量之組合配偶體之不同固定組合(亦即，同時或在不同時間點)，其中組合配偶體亦可作為完全分開的醫藥劑型或醫藥調配物，其亦彼此獨立地出售且僅於包裝設備(例如傳單或諸如此類)中或(例如)提供給醫師及醫務人員之其他資訊中提供其組合使用之可能性的說明。因此，獨立調配物或調配物、產品或組合物之各部分可(例如)對於各部分之套組之任一部分同時或在不同時間點且利用相同或不同時間間隔按時間順序交錯投與。特別地，時間間隔經選擇使得在各部分組合使用時對所治療疾病之效應大於藉由僅使用組合配偶體(i)及(ii)中之任一者將獲得之效應，由此具有聯合活性。組合製劑中所投與組合配偶體(i)對組合配偶體(ii)之總量的比率可改變以(例如)應對欲治療患者亞群體之需求或由於患者之年齡、性別、體重等可具有不同需求之單一患者之需求。
除非本文另有指示或上下文明顯矛盾，否則在闡述本發明之上下文(尤其在下文申請專利範圍之上下文)中術語「一(a及an)」、「該」及類似指示物皆應視為涵蓋單數與複數二者。倘若化合物、鹽及諸如此類使用複數形式，則此亦意指單一化合物、鹽或諸如此類。
術語「醫藥組合物」在本文中定義為指欲投與個體(例如，哺乳動物或人類)以預防或治療影響該哺乳動物或人類之特定疾病或病況的含有至少一種治療劑之混合物或溶液。
如本文所用，術語「治療(treating或treatment)」包含減輕、減弱或減緩個體之至少一種症狀或實現疾病進展之延遲之治療。例如，治療可為諸如癌症等病症之一或若干種症狀之減退或病症之完全根除。在本發明之含義內，術語「治療」亦表示阻止、延遲發作(即，疾病臨床表現前之時期)及/或降低疾病發生或惡化之風險。術語「保護」在本文中用於指預防、延遲或治療個體(例如哺乳動物或人類)之疾病 之所有發展或持續或加劇，如適當。如本文所用，術語「預防(prevent、preventing或prevention)」包含預防與所預防狀態、疾病或病症相關或由其引起之至少一種症狀。
如本文所用，術語「聯合治療活性」或「聯合治療效應」意指治療劑可以在欲治療之溫血動物、尤其人類中仍顯示(較佳協同)相互作用(聯合治療效應)之時間間隔分開(以按時間順序交錯方式、尤其順序特定方式)給與。無論何種情形皆尤其可藉由跟蹤血液濃度來測定，此顯示該兩種化合物至少在某些時間間隔期間皆存在於所治療人類之血液中。
術語治療劑組合之「醫藥有效量」或「臨床有效量」係足以提供超過用該組合治療之病症之基線臨床上可觀察到之體徵及症狀之可觀察到之改良的量。
如本文所用，術語「協同效應」係指兩種治療劑(例如化合物CGM097作為HDMA-2/p53抑制劑及LDK378作為間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑)之作用所產生之效應(例如減緩增殖性疾病、特別是癌症之症狀進行或其症狀)大於各藥物自身投與之效應之簡單加和。可以例如使用適宜方法計算協同效應，例如Sigmoid-Emax方程式(Holford,N.H.G.及Scheiner,L.B.,Clin.Pharmacokinet.6：429-453(1981))、Loewe相加性方程式(Loewe,S.及Muischnek,H.,Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114：313-326(1926))及中值效應方程式(Chou,T.C.及Talalay,P.,Adv.Enzyme Regul.22：27-55(1984))。可將上文提及之各方程式施加實驗數據以產生相應圖表來幫助評估藥物組合之效應。與以上提及之方程式相關之相應圖分別係濃度-效應曲線、等效線圖(isobologram)曲線及組合指數曲線。
如本文所用，術語「個體」或「患者」包括能夠罹患或患有癌症或直接或間接涉及癌症之任何病症之動物。個體之實例包括哺乳動 物，例如人類、狗、牛、馬、豬、綿羊、山羊、貓、小鼠、兔、大鼠及轉基因非人類動物。在較佳實施例中，個體係人類，例如罹患癌症、有罹患癌症風險或潛在可能罹患癌症之人類。
術語「約」或「大約」應具有在既定值或範圍之10%內、更佳在5%內之含義。
以下定義顯示一般特徵或表述之較特定實施例，可用於代替上文及下文所述之揭示實施例中之一個、多於一個或所有一般特徵或表述，由此產生較特定揭示實施例。
根據本發明，HDM-2/p53抑制劑可為任何以小於100μM、較佳小於10μM之IC50(如時間解析螢光能量轉移(TR-FRET)分析所量測)抑制HDM-2/p53相互作用之化合物。p53-Hdm2與p53-Hdm4相互作用之抑制係藉由時間解析螢光能量轉移(TR-FRET)來量測。螢光能量轉移(或弗斯特(Foerster)共振能量轉移)闡述供體與接受體5螢光分子之間之能量轉移。對於此分析而言，經C端生物素部分標記之MDM2蛋白質(胺基酸2-188)及MDM4蛋白質(胺基酸2-185)與用作供體螢光團之銪標記之鏈黴抗生物素蛋白(Perkin Elmer,Inc.,Waltham,MA,USA)組合使用。p53衍生、Cy5標記之肽Cy5-TFSDLWKLL(p53 aa18-26)係能量受體。當於340nm下激發供體10分子時，MDM2或MDM4與p53肽之間之結合相互作用誘導能量轉移且增強於665nm下受體發射波長處之反應。p53-MDM2或p53-MDM4複合物之形成由於結合至MDM2或MDM4之p53結合位點之抑制劑分子而受到破壞，導致供體在615nm下之發射增加。比率FRET分析讀出係自以時間解析模式(計數率665nm/計數率615nm×1000)所量測之兩個不同螢光信號之15個原始資料計算。分析可根據以下程序實施：測試係在白色1536w微量滴定板(Greiner Bio-One GmbH,Frickenhausen,Germany)中以3.1μl之總體積藉由將稀釋於90% DMSO/10% H2O(3.2%最終DMSO濃度)中之100nl 化合物與2μl銪20標記之鏈黴抗生物素蛋白(最終濃度2.5nM)於反應緩衝液(PBS、125mM NaCl、0.001% Novexin(由碳水化合物聚合物(Novexin聚合物)組成，經設計以增加蛋白質之溶解性及穩定性；Novexin有限公司，ambridgeshire,United Kingdom)、明膠0.01%、0.2%普朗尼克(Pluronic)(環氧乙烷與環氧丙烷之嵌段共聚物，BASF,Ludwigshafen,Germany)、1mM DTT)中組合、隨後添加稀釋於分析緩衝液中之0.5μl MDM2-Bio或MDM4-Bio(最終濃度10nM)來實施。使溶液於室溫下預培育15分鐘，隨後添加0.5μl於分析緩衝液中之Cy5-p53肽(最終濃度20nM)。於室溫下培育10分鐘，然後讀取板。為量測樣品，使用具有以下設定30之Analyst GT多模式微板讀取器(Molecular Devices)：雙色鏡380nm、激發330nm、發射供體615nm及發射受體665nm。藉由使用XLfit進行曲線擬合計算IC50值。若未指定，試劑係自Sigma Chemical公司，St.Louis,MO,USA購得。
HDM-2/p53抑制劑可為式(I)化合物：
其中Z係CH2或N-R4；X係鹵素；R4係選自由以下組成之群：H-C1-C7-烷基-；R6係獨立地選自由以下組成之群： H-R’O-(R’)2N-；R7係獨立地選自由以下組成之群：R’O-(R’)2N-；各R’係獨立地選自由以下組成之群：H-C1-C7-烷基-C1-C7-烯基-鹵基-C1-C7-烷基-鹵基-C1-C7-烯基-C3-C12-環烷基-雜環基-芳基-羥基-C1-C7-烷基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-胺基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-胺基-C1-C7-烷基-N,N-二-C1-C7-烷基-胺基-C1-C7-烷基-C3-C12-環烷基-C1-C7-烷基-雜環基-C1-C7-烷基-芳基-C1-C7-烷基-C1-C7-烷基-羰基-鹵基-C1-C7-烷基-羰基-羥基-C1-C7-烷基-羰基- C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-羰基-胺基-C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-胺基-C1-C7-烷基-羰基-N,N-二-C1-C7-烷基-胺基-C1-C7-烷基-羰基-C3-C12-環烷基-羰基-雜環基-C1-C7-烷基-羰基-芳基-C1-C7-烷基-羰基-C3-C12-環烷基-C1-C7-烷基-羰基-雜環基-羰基-芳基-羰基-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-鹵基-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-羥基-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-胺基-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-胺基-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-N,N-二-C1-C7-烷基-胺基-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-C3-C12-環烷基-羰基-C1-C7-烷基-雜環基-羰基-C1-C7-烷基-芳基-羰基-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-羥基-羰基-C1-C7-烷基-C1-C7-烷氧基-羰基-C1-C7-烷基-胺基-羰基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-胺基-羰基-C1-C7-烷基-N,N-二-C1-C7-烷基-胺基-羰基-C1-C7-烷基- C3-C12-環烷基-羰基-C1-C7-烷基-雜環基-羰基-C1-C7-烷基-芳基-羰基-C1-C7-烷基-C1-C7-烷基-羰基-胺基-C1-C7-烷基-C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-胺基-C1-C7-烷基-鹵基-C1-C7-烷基-羰基-胺基-C1-C7-烷基-鹵基-C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-胺基-C1-C7-烷基-
其中芳基、雜環基及C3-C12-環烷基未經取代或經1至4個選自以下之取代基取代：C1-C7-烷基、鹵基-C1-C7-烷基、鹵素、羥基、C1-C7-烷氧基、胺基、硝基或氰基；各R1係獨立地選自由以下組成之群：鹵素-氰基-硝基-C1-C7-烷基-C1-C7-烯基-鹵基-C1-C7-烷基-羥基-C1-C7-烷氧基-胺基-N-C1-C7-烷基-胺基-N,N-二-C1-C7-烷基-胺基-胺基-羰基-胺基-N-C1-C7-烷基-胺基-羰基-胺基-N,N-二-C1-C7-烷基-胺基-羰基-胺基-C1-C7-烷基-羰基-胺基- 胺基-羰基-N-C1-C7-烷基-胺基-羰基-N,N-二-C1-C7-烷基-胺基-羰基-羥基-C1-C7-烷基-胺基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-胺基-C1-C7-烷基-N,N-二-C1-C7-烷基-胺基-C1-C7-烷基-C1-C7-烷基-羰基-胺基-C1-C7-烷基-C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-胺基-C1-C7-烷基-；n係0至2；R2係選自(A)苯基、2-吡啶基及3-吡啶基其相對於異喹啉酮或喹唑啉酮在對位經以下取代(R3)2N-Y-
其中Y不存在(鍵)或(R3)2N-Y-係選自
且其中該苯基、2-吡啶基或3-吡啶基視情況經1至2個選自以下之額外取代基取代鹵素-氰基-C1-C7-烷基-鹵基-C1-C7-烷基-羥基- C1-C7-烷氧基-基羥基-C1-C7-烷基-；或(B)苯基、2-吡啶基或3-吡啶基其相對於異喹啉酮或喹唑啉酮在對位經以下取代氰基-鹵素-硝基-C1-C7-烷基-鹵基-C1-C7-烷基-羥基-C1-C7-烷基-羥基-羰基-C1-C7-烷氧基-羰基-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷氧基-(C-鍵結之)-雜環基-
其中(C-鍵結之)-雜環基未經取代或經1至4個選自以下之取代基取代：C1-C7-烷基、鹵基-C1-C7-烷基、鹵素、羥基、C1-C7-烷氧基、胺基、硝基或氰基；且視情況經1至2個選自以下之額外取代基取代鹵素-氰基-C1-C7-烷基-鹵基-C1-C7-烷基-羥基-C1-C7-烷氧基- (C-鍵結之或N-鍵結之)雜環基-C1-C4-烷基-羥基-C1-C7-烷基-；或(C)苯基，其相對於異喹啉酮或喹唑啉酮在鄰位經R3O-取代且在對位及間位經選自以下之取代基取代：甲基、氯、C1-C7-烷基-羰基-或C1-C7-烷氧基-羰基-；(D)選自以下之(C-鍵結之)-雜環 其中Z係4-6員雜環，其在對位及間位環化至苯基且含有1至3個選自N、O或S之雜原子，其視情況經1至2個選自以下之額外取代基取代鹵素-氰基-C1-C7-烷基-鹵基-C1-C7-烷基-羥基-C1-C7-烷氧基-羥基-C1-C7-烷基-；(E)吡嗪-2-基，其在5位經以下取代： (F)嗒嗪-3-基，其在6位經以下取代： 或(G)嘧啶-2-基，其在5位經以下取代： 其中各R3係獨立地選自：H-C1-C7-烷基-羥基-C1-C7-烷基-C3-C12-環烷基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-羰基-胺基-C1-C7-烷基-羰基N-C1-C7-烷基-胺基-C1-C7-烷基-羰基N,N-二C1-C7-烷基-胺基-C1-C7-烷基-羰基(R5)2N-C3-C12-環烷基-(R5)2N-C1-C7-烷基-(R5)2N-C3-C12-環烷基-C1-C7-烷基-(R5)2N-C3-C12-環烷基-羰基-R5O-C3-C12-環烷基-R5O-C1-C7-烷基-R5O-C3-C12-環烷基-C1-C7-烷基-R5O-(C1-C7-烷基)-C3-C12-環烷基-C1-C7-烷基-R5O-(羥基-C1-C7-烷基)-C3-C12-環烷基-C1-C7-烷基-(R5)2N-CO-C3-C12-環烷基-C1-C7-烷基- C1-C7-烷氧基羰基-C3-C12-環烷基-C1-C7-烷基-羥基羰基-C3-C12-環烷基-C1-C7-烷基-胺基-羰基-C3-C12-環烷基-C1-C7-烷基-R5O-C3-C12-環烷基-羰基-(R5)2N-羰基-C1-C7-烷基-R5O-羰基-C1-C7-烷基-芳基-C1-C7-烷基-雜環基-C1-C7-烷基-C1-C7-烷基-羰基-鹵基-C1-C7-烷基-羰基-雜環基-羰基-芳基-羰基-C3-C12-環烷基-羰基-C3-C12-環烷基-C1-C7-烷基-雜環基-芳基-
其中芳基、雜環基及C3-C12-環烷基未經取代或經1至4個選自以下之取代基取代鹵素-C1-C7-烷基-鹵基-C1-C7-烷基-C1-C7-烷基-羰基-C3-C12-環烷基-羰基-C1-C7-烷基-磺醯基-胺基-磺醯基-N-C1-C7-烷基-胺基-磺醯基- N,N-二-C1-C7-烷基-胺基-磺醯基-胺基-羰基-N-C1-C7-烷基-胺基-羰基-N,N-二-C1-C7-烷基-胺基-羰基-側氧基=或兩個R3可與其所連接之N一起形成視情況含有1至4個選自N、O或S之額外雜原子之3至9員雜環，該雜環未經取代或經1至3個選自以下之取代基取代：鹵素-羥基-C1-C7-烷基-C1-C7-烷基-鹵基-C1-C7-烷基-側氧基=羥基-C1-C7-烷氧基-胺基-N-C1-C7-烷基-胺基-N,N-二-C1-C7-烷基-胺基-羥基-羰基-C1-C7-烷氧基-羰基-胺基-羰基-N-C1-C7-烷基-胺基-羰基-N,N-二-C1-C7-烷基-胺基-羰基-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-磺醯基- 雜環基-C1-C7-烷基-羰基-胺基-C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-胺基-；且各R5係獨立地選自：H-C1-C7-烷基-羥基-C1-C7-烷基-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷氧基-羰基-C1-C7-烷基-胺基-羰基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-胺基-羰基-C1-C7-烷基-N,N-二-C1-C7-烷基-胺基-羰基-C1-C7-烷基-C1-C7-烷基-磺醯基-胺基-磺醯基-N-C1-C7-烷基-胺基-磺醯基-N,N-二-C1-C7-烷基-胺基-磺醯基-雜環基-羰基-胺基-羰基-N-C1-C7-烷基-胺基-羰基-N,N-二-C1-C7-烷基-胺基-羰基-C3-C12-環烷基-羰基-C1-C7-烷氧基-羰基-胺基-C1-C7-烷基-C1-C7-烷氧基-羰基-N-C1-C7-烷基-胺基-C1-C7-烷基-C1-C7-烷氧基-羰基-C3-C12-環烷基- 羥基-C3-C12-環烷基-或兩個R5可與其所連接之N一起形成視情況含有1至4個選自N、O或S之額外雜原子之3至9員雜環，該雜環未經取代或經1至3個選自以下之取代基取代：C1-C7-烷基-側氧基=，C1-C7-烷基-羰基，C1-C7-烷基-磺醯基-，羥基-C1-C7-烷基；前提條件係若Z係CH2，n係0或1，且當存在時，R1係鄰-氯，且R2係選自對-C1-C3-烷基-苯基-對-(鹵基-C1-C3-烷基)-苯基-對-C1-C3-烷氧基-苯基-對-鹵基-苯基-對-硝基-苯基-對-(C1-C3-烷氧基-羰基)-苯基-對-(羥基-羰基)-苯基-
其中該苯基視情況經1至2個額外取代基取代，該取代基係獨立地選自鹵基及甲基，則R6及R7不同時為乙氧基或甲氧基，芳基意指苯基或萘基，且雜環基意指包含3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個環原子且含有至少一個選自N、O及S之雜原子之不飽和、飽和或部分飽和環或 環系統，其中N及S亦可視情況經氧化，且其中除非另外陳述，否則雜環基團可在雜原子或碳原子處連接。化合物可如WO 2011/076786中所解釋來合成。參考亦包括可能化合物之特定實例：
HDM-2/p53抑制劑亦可為式(II)化合物：
其中A係選自： B係選自：、及；各R1係獨立地選自鹵基及甲基；R2係選自氯、氟、三氟甲基、甲基及氰基；R3係選自異丙基、環丙基、異丁基、環丁基及環戊基，或R3係：
其中R22係選自OH、OCH3、NH2、NHMe、NMe2、NHCOMe及NHCOH；R4係選自： 及
其中R15係獨立地選自OCH3、CH2CH3、OH、OCF3及H；R16係選自H、-O-(C1-C4)烷基、鹵基、OCF3、CN、-C(O)NR9R10、-C(O)-嗎啉基-4-基、羥基-氮雜環丁-1-基-羰基、- CH2NR9R10、-CH2NR9-C(O)R10、CH2CN、甲基-咪唑基-、-CH2C(O)NR9R10、-CH2C(O)OH、-C(O)OH、-CH2C(O)O-(C1-C4)烷基、-N(R9)-C(O)-(C1-C4)烷基、-NR9R10及視情況經1或2個OH取代之(C1-C4)烷基；R17係選自H、O(C1-C4)烷基、-CH2C(O)NR9R10、-CH2C(O)O-(C1-C4)烷基、-CH2C(O)OH、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-CH2NR9R10、-C(O)OCH3及-CH2CN；R18係選自H、O(C1-C4)烷基、OH、CH2NR9R10、-NR9R10及氮雜環丁-1-基，該氮雜環丁-1-基經OH或CH3及OH二者取代，R19係選自H、O(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、-NR9R10、-N(R9)-C(O)-(C1-C4)烷基及-C(O)NR9R10；R20係選自H、CH3及-CH2CH3；R21係選自-NR9R10、-CH2NR9R10、C(O)NR9R10及CN；R5係選自：‧H，‧雜環基1-C(O)-(CH2)n-，‧(C1-C4)烷基-，該(C1-C4)烷基-視情況經1或2個獨立選自OH、=O之取代基取代，‧雜環基1-(C1-C4)烷基-，其中雜環基1-(C1-C4)烷基-之該烷基視情況經1或2個OH取代，且該雜環基1可視情況經甲基或乙基取代，‧(C1-C4)烷基-O-C(O)-(CH2)m-，及‧氰基；R6係選自：‧H，‧(C1-C4)烷基-，其視情況經(C1-C4)烷氧基取代，‧(C1-C4)烷氧基，其視情況經(C1-C4)烷氧基取代， ‧(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-，‧鹵基，‧R9(R10)N-C(O)-(CH2)m-，‧氰基，‧R9(R10)N-(CH2)m-，‧R9(R10)N-(CH2)n-O-(CH2)m-，‧(C1-C4)烷基-C(O)-(R10)N-(CH2)m-，‧-O-(CH2)p-雜芳基2；R7係選自：‧H，‧鹵基，及‧(C1-C4)烷基-，其視情況經(C1-C4)烷氧基取代；各R8係獨立地選自H、甲基、乙基、羥基乙基及甲氧基乙基-，其中該甲基或乙基視情況經1、2或3個氟取代基取代；各R9係獨立地選自H、甲基或乙基；各R10係獨立地選自H及(C1-C4)烷基，其中該(C1-C4)烷基視情況經1或2個獨立地選自甲氧基、乙氧基、羥基及鹵基之取代基取代；或R9及R10與其所連接之N原子一起可聯合以形成進一步包含環碳原子及視情況一個獨立地選自N、O及S之環雜原子之飽和5或6員雜環，且其中當該環含有S原子時，該S視情況經一個或兩個側氧基取代基取代；R11係H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或鹵基；R12係H或鹵基；R13係選自NH2、-C(O)OH、-NH(C(O)-CH3)及-C(O)-NH(CH3)；R14係選自-C(O)-NR9(R10)、(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基； 各R23係獨立地選自H、鹵基、環丙基及(C1-C4)烷基；n為1、2或3；p係0、1、2或3；雜環基1係包含環碳原子及1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子之3、4、5或6員完全飽和或部分不飽和單環基團；雜芳基2係包含環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之環雜原子之5或6員完全不飽和單環基團，其中環S原子之總數不超過1，且環O原子之總數不超過1；且m係0、1或2。
*指示至分子之其餘部分的連接點。式II化合物可藉由PCT/IB2013/050655中所揭示之方法製備。Mdm2抑制劑之其他特定實例呈現於本文中。
特別地，HDM-2/p53抑制劑係式(IV)之(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-六氫吡嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(化合物A，CGM097或NVP-CGM097)。
在一個實施例中，HDM-2/p53抑制劑係選自申請專利範圍或項目中所提供之化合物列表或其醫藥上可接受之鹽。另外，其可選自由以下組成之群： (S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(3-側氧基-六氫吡嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮，(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-六氫吡嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮，(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-六氫吡嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮，(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(3-甲基-4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮，(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(3-甲基-4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-吡嗪-2-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮，1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-六氫吡嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮，(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，4-[(S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈，(S)-5-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，(S)-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1- ((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮，及(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基-d6-嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮。
在另一實施例中，HDM-2/p53抑制劑係選自由以下組成之群之化合物：
在另一較佳實施例中，HDM-2/p53抑制劑係(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮。
在本發明中，ALK抑制劑可係以小於100μM、較佳小於10μM、更佳小於1μM之IC50抑制ALK之化合物，如藉由Caliper遷移率變動分析所量測。Caliper遷移率變動技術係基於在電場中具有不同電荷及大小之粒子的分離，類似於毛細管電泳。Caliper激酶分析利用螢光標記之肽作為激酶受質。肽在反應期間之磷酸化經由磷酸根引入額外負電荷且因此容許其與磷酸化肽分離。經標記肽之分離及檢測二者皆在Caliper Lab Chip之微流體系統中實施。該等LabChips具有12個能夠同 時平行分析12個樣品之「吸樣管(sipper)」。事實係未磷酸化肽(受質)及磷酸化肽(產物)二者皆經量測且分離使得該讀出對此分析之優良資料品質中之螢光化合物結果之干擾相對不敏感。一般分析程序可在30℃下在9μL之總體積(分別包括0.050μL化合物稀釋液或純DMSO)中實施60min。可藉由添加16μL終止溶液(100mM Hepes、5%(v/v)DMSO、0.1%(v/v)塗層試劑、10mM EDTA、0.015%(v/v)Brij 35)使反應結束。反應結束之後，將板轉移至Caliper LabChip 3000工作站中用於分析。化合物對酶活性之效應係在不存在及存在化合物之情形中自線性步進曲線獲得且按慣例係自一次讀取(終點量測)測定。
其亦可係式(III)化合物，
或其醫藥上可接受之鹽；其中 W係、或；A1及A4獨立地係C或N；各A2及A3係C，或當R6及R7形成環時，A2及A3中之一者係N；B及C獨立地係視情況經取代之5至7員碳環、芳基、含有N、-NH、O或S之雜芳基或雜環；Z1、Z2及Z3獨立地係NR11、C=O、CR-OR、(CR2)1-2或=C-R12；R1及R2獨立地係鹵基、OR12、NR(R12)、SR12或視情況經取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；或R1及R2中之一者係H； R3係(CR2)0-2SO2R12、(CR2)0-2SO2NRR12、(CR2)0-2CO1-2R12、(CR2)0-2CONRR12或氰基；R4、R6、R7及R10獨立地係視情況經取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；OR12、NR(R12)、鹵基、硝基、SO2R12、(CR2)pR13或X；或R4、R7及R10獨立地係H；R、R5及R5’獨立地係H或C1-6烷基；R8及R9獨立地係C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵基或X，或當R1及R2形成環時R8及R9中之一者係H；且條件係R8及R9中之一者係X；另一選擇為，R1及R2、或R6及R7、R7及R8、或R9及R10當連接至碳原子時可形成視情況經取代之5至7員單環或稠合碳環、芳基、或包含N、-NH、-NR1O及/或S之雜芳基或雜環；或當連接至N時R7、R8、R9及R10不存在；R11係H、C1-6烷基、C2-6烯基、(CR2)pCO1-2R、(CR2)pOR、(CR2)pR13、(CR2)pNRR12、(CR2)pCONRR12或(CR2)pSO1-2R12；R12及R13獨立地係視情況經取代之3-7員飽和或部分不飽和碳環、或包含N、O及/或S之5至7員雜環；芳基或雜芳基；或R12係H、C1-6烷基；X係(CR2)qY、氰基、CO1-2R12、CONR(R12)、CONR(CR2)pNR(R12)、CONR(CR2)pOR12、CONR(CR2)pSR12、CONR(CR2)pS(O)1-2R12或(CR2)1-6NR(CR2)pOR12；Y係視情況經取代之3-12員碳環、5-12員芳基、或5-12員雜芳基或雜環，該雜芳基或雜環包含N、O及/或S且當(CR2)qY中之q為0時經由該雜芳基或雜環之碳原子連接至A2或A3或二者。
在以上式(I)中，R1可為鹵基或C1-6烷基；R2係H或NH2；或R1及R2一起形成視情況經取代之5-6員芳基、或包含1-3氮原子之雜芳基或 雜環。在其他實例中，式(I)中之R3可為SO2R12、SO2NH2、SO2NRR12、CO2NH2、CONRR12、CO1-2R12或氰基；且R12係C1-6烷基、視情況經取代之C3-7環烷基、C3-7環烯基、吡咯啶基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基(包括(但不限於)六氫吡啶-4-基基其他相關之結構及位置異構物)、嗎啉基或氮雜環丁基。在再其他實例中，式(I)中之R5、R5'、R7及R10獨立地係H，且n為0。在其他實例中，式(I)中之R6可為鹵基或OR12，且R12為C1-6烷基。
在一個實施例中，式(V)之ALK抑制劑化合物係
亦藉由IUPAC名稱5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(六氫吡啶-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽得知。
在另一實施例中，ALK抑制劑可係選自由以下組成之群之化合物：
根據本發明可用之HDM-2/p53抑制劑及相關小鼠鼠類雙微體2同系物抑制劑(亦稱為「mdm-2」或亦稱為「E3泛素-蛋白質連接酶HDM-2/p53抑制劑」)尤其選自包含NVP-CGM097；Caylin-1、Caylin-2、HLI373、Nutlin-3；SC204072或其醫藥上可接受之鹽之群。
在本發明之一個實施例中，有效量之ALK抑制劑、LDK378(色瑞替尼)(即，5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(六氫吡啶-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽)及至少一種選自包含NVP-CGM097；Caylin-1、Caylin-2、HLI373、Nutlin-3；SC204072或其醫藥上可接受之鹽之群之HDM-2/p53抑制劑；或至少一種選自LGX818之BRaf抑制劑之醫藥組合在治療癌症(包括(但不限於)神經胚細胞瘤、轉移神經胚細胞瘤、突變體神經胚細胞瘤、黑色素瘤、轉移黑色素瘤及突變體黑色素瘤)中產生令人驚訝地改良。
根據一個實施例，根據ALK抑制劑(例如LDK378)之本發明組合中所用之有用的一種HDMA-2/p53抑制劑(或相關Mdm-2抑制劑)係具 有以下化學式之8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹喏啉-5-甲酸(4-二甲基胺基甲基-1H-咪唑-2-基)-醯胺：
WO 2009/141386之實例127揭示化合物結構以及其製備方法。化合物係小分子質量抑制劑，其對分別具有功能獲得型突變FGFR3-Y373C及FGFR3-K650E之兩個t(4；14)多發性骨髓瘤細胞系KMS-11及OPM-2中之FGFR1-4具有高度選擇性。
根據本發明之BRaf抑制劑可為選自由以下組成之群之化合物：(S)-1-(4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲基酯；N-[(2S)-1-({4-[3-(5-氯-2-氟-3-甲烷磺醯胺基苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲基酯；N-[(2S)-1-({4-[3-(2,5-二氟-3-甲烷磺醯胺基苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲基酯；N-[(2S)-1-({4-[3-(5-氯-2-氟-3-甲烷磺醯胺基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲基酯；N-[(2S)-1-({4-[3-(2-氟-3-甲烷磺醯胺基-5-甲基苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲基酯；N-[(2S)-1-({4-[3-(2-氯-3-甲烷磺醯胺基-5-甲基苯基)-1-(丙-2-基)- 1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲基酯；N-[(2S)-1-({4-[3-(2-氯-5-氟-3-甲烷磺醯胺基苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲基酯；N-[(2R)-1-({4-[3-(5-氯-2-氟-3-甲烷磺醯胺基苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲基酯；N-[(2S)-1-({4-[3-(2,5-二氯-3-甲烷磺醯胺基苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲基酯；及維羅非尼或其醫藥上可接受之鹽。
更特定而言，BRaf抑制劑可為(S)-1-(4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲基酯、N-[(2S)-1-({4-[3-(5-氯-2-氟-3-甲烷磺醯胺基苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲基酯或維羅非尼或其醫藥上可接受之鹽。
在特定實施例中，BRaf抑制劑係(S)-1-(4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲基酯(LGX818)或其醫藥上可接受之鹽。其具有式(VI)之結構：
本發明進一步係關於組合製劑或醫藥組合物，其包含(a)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，及(b)至少一種HDM-2/p53(或相關之HDM-2/p53)抑制劑或至少一種BRaf抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及視情況至少一種醫藥上可接受之載劑。
在一個實施例中，本發明係關於組合製劑，其包含：(i)一或多個組合配偶體(a)之單位劑型，及(ii)一或多個組合配偶體(b)之單位劑型。本發明具體而言係關於醫藥組合，其包含(a)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，及(b)至少一種HDM-2/p53(或相關之HDM-2/p53)抑制劑或至少一種BRaf抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及視情況至少一種醫藥上可接受之載劑，其可用於治療或預防有需要之個體的增殖性疾病。
本發明亦係關於醫藥組合，其包含(a)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，及(b)至少一種HDM-2/p53(或相關之HDM-2/p53)抑制劑或至少一種BRaf抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及視情況至少一種醫藥上可接受之載劑，其用於製備治療或預防有需要之個體的增殖性疾病的醫藥組合物或藥劑。
本發明亦係關於醫藥組合，其包含(a)5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(六氫吡啶-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽，及(b)至少一種選自包含NVP-CGM097之HDM-2/p53抑制劑或至少一種選自(S)-1-(4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲基酯之BRaf抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及視情況至少一種醫藥上可接受之載劑，其可用於治療或預防有需要之個體的增殖性疾病。
本發明進一步係關於以下用途：(a)5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(六氫吡啶-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽，及(b)至少一種選自包含NVP-CGM097之HDM-2/p53抑制劑或至少一種選自(S)-1-(4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲基酯之BRaf抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其用於製備用於治療或預防增殖性疾病之醫藥組合物或藥劑。
本發明係關於一種治療患有增殖性疾病(即癌症)之個體的方法，其包含向該個體投與包含以下之醫藥組合之步驟：(a)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，及(b)至少一種HDM-2/p53(或相關之HDM-2/p53)抑制劑或至少一種BRaf抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及視情況至少一種醫藥上可接受之載劑，其量聯合在治療上有效抵抗該增殖性疾病或癌症。
本發明進一步提供市售包裝，其包含作為治療劑之組合，該組合包含：(a)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，及(b)至少一種HDM-2/p53(或相關之HDM-2/p53)抑制劑或至少一種BRaf抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，及視情況至少一種醫藥上可接受之載劑用於製備醫藥組合物，連同指示同時、分開或依序投與用於增殖性疾病之延遲進行或治療之說明。
以上組合亦提供用於同時、分開或依序投與特別用於治療或預防增殖性疾病。
視情況包含另一化學治療劑之本發明兩種化合物的組合可用於治療增殖性疾病或癌症。增殖性疾病之性質係多因子的。在某些情況下，可組合具有不同作用機制之藥物。然而，僅考慮具有不同作用模式之治療劑的任何組合未必產生具有有利效應之組合。本發明醫藥組合之投與不僅可產生有益效應(例如協同治療效應，例如關於緩和、延遲進行或抑制症狀)，且產生其他驚訝地有益效應，例如與僅施加本發明組合中所用醫藥治療劑中之一者的單一療法相比更少的副作用、改良之生活品質或降低之發病率。其他益處在於可使用降低劑量之本發明組合之治療劑，例如劑量需要通常不僅較小，且亦以較低頻率施加，或可用以減少僅利用組合配偶體中之一者所觀察到之副作用發生率。此係根據欲治療患者之期望及需要。
在任一揭示實施例中之組合配偶體(i)及(ii)較佳經調配或使用以 具有聯合(預防性或尤其治療性)活性。此意味著尤其存在至少一種有益效應，例如組合配偶體(i)及(ii)之效應的相互增強、尤其協同作用(例如多於加合效應)、額外的有利效應(例如任一單一化合物未發現之其他治療效應)、較少副作用、非治療有效量之組合配偶體(i)及(ii)中之一者或兩者之組合治療效應且極佳地組合配偶體(i)及(ii)之明確協同作用。舉例而言，化合物可以在欲治療之溫血動物、尤其人類中且仍顯示(較佳協同)相互作用(聯合治療效應)之時間間隔分開或依序(以長期交錯方式、尤其次序特定方式)給與。聯合治療效應尤其可藉由跟蹤血液濃度來測定，此顯示兩種化合物至少在某些時間間隔期間皆存在於所治療人類之血液中，但此並不排除儘管化合物不同時存在於血液中但其具有聯合活性之情形。
在本發明之一個實施例中，本發明組合可用於治療之增殖性疾病係癌症。癌症原則上可為包含突變間變性淋巴瘤激酶(ALK)之任何癌症。此意味著與健康對照中ALK之活性相比，導致ALK之活化或較高活性之任何遺傳變化皆適於用本發明之組合進行治療。突變間變性淋巴瘤激酶(ALK)具體而言係指包含活化突變之ALK，例如(但不限於)導致F1174L、R1275Q、F1174C、F1245V、F1174V、D1091N、I1171N、F1174I、L1196M或F1245C之胺基酸變化之點突變、或擴增及易位突變(包括EML4-ALK或NPM1-ALK)。具有該等突變之癌症可係(例如)神經胚細胞瘤、肺癌或黑色素瘤。
在一個實施例中，癌症係神經胚細胞瘤。癌症甚至可係復發型或高風險神經胚細胞瘤。復發型神經胚細胞瘤意味著患者已經利用足夠的治療進行治療(如單獨ALK抑制劑、單獨HDM-2/p53抑制劑或另一化學治療劑)，但癌症再次出現或進展。高風險神經胚細胞瘤意指以下神經胚細胞瘤：
‧2A或2B期疾病及MYCN擴增
‧3期疾病及MYCN擴增
‧年齡18個月或更大之兒童中的3期疾病，無MYCN擴增，及不利的組織病理學
‧小於12個月之兒童中的4期疾病及MYCN擴增
‧介於12個月與18個月之間之4期疾病，具有MYCN擴增、及/或二倍體、及/或不利的組織學
‧年齡18個月或更大之兒童中的4期疾病
‧4S期疾病及MYCN擴增，其中2至4S期係基於國際神經胚細胞瘤分期系統委員會(INSS)系統進行分類。
在一個實施例中，組合用於治療小兒患者，即，年齡低於20歲之患者。在治療兒童期癌症(亦稱為兒科癌症)之情形中，小兒患者之年齡可為0至14歲且包括14歲，亦即年齡最大14歲及11.9個月。小兒患者及/或兒童期癌症之年齡亦可包括15歲至19歲之青少年。
在另一實施例中，癌症係胃癌。
在油另一實施例中，癌症係黑色素瘤。
最佳治療結果係在具有功能性p53或p53 wt之癌症中獲得。
在一個實施例中，已發現包含本發明組合之組合療法與利用LDK378、克唑替尼之單一療法或耐受克唑替尼之患者相比在改良增殖性疾病之治療或預防方面產生意想不到的改良。在同時、依序或分開投與時，ALK抑制劑及HDMA-2/p53受體抑制劑協同地相互作用以抑制細胞增殖。
本發明因此係關於同時或依序使用之組合產品，例如組合製劑或醫藥固定組合或該等製劑及組合之組合。
在本發明之組合療法中，根據本發明可用之化合物可由湘潭或不同的製造商製造及/或調配。此外，組合配偶體可一起進入組合療法中：(i)在對醫師發放組合產品之前(例如在包含本發明化合物及另 一治療劑之套組情形中)；(ii)在即將投與前由醫師自身(或在醫師指導下)；(iii)由患者自身，例如在依序投與本發明化合物與另一治療劑期間。
在一個實施例中，提供資料載體，其包含關於使用(i)HDM-2/p53抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及(ii)ALK抑制劑、或關於使用ALK抑制劑及Braf抑制劑之資訊，在每一情形中同時或依序使用。資料載體(例如呈產品資訊單或標籤、包裝、手冊或網頁指示之形式)可用於指導同時或依序投與(i)式I或式II之HDM-2/p53抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及(ii)BRAF抑制劑或其醫藥上可接受之鹽用於治療癌症。資料載體具體而言可用於組合之兩個配偶體未調配在一起且分開供應或出售之情形。每一配偶體可與資料載體一起供應，或甚至具有分離或分開提供之資料載體，其告知或指導關於在本發明之組合中使用組合配偶體之可能性。出於相同的目的，資料載體亦可用於固定組合或狀況中，其中兩個配偶體一起供應或出售。
在某些實施例中，上述醫藥組合、使用、投與、組合物、方法、產品或調配物中之任一者皆涉及進一步投與一或多種其他(例如第三)助劑、尤其化學治療劑。
因此，本發明係關於醫藥組合、具體而言醫藥組合物或產品之其他實施例，其包含治療有效量之(i)HDM-2/p53抑制劑及(ii)ALK抑制劑，或(a)ALK抑制劑及(b)Braf抑制劑或分別其醫藥上可接受之鹽，及至少一種第三治療活性劑(助劑)。額外助劑較佳選自由抗癌劑及抗炎劑組成之群，具體而言係抗癌劑。而且在此情形中，形成本發明相應組合之組合配偶體可經混合以形成固定醫藥組合物或其可分開或成對投與(即在另一藥物物質之前，與其同時或之後)。
可添加至本發明組合中之可能助劑具有選自由以下組成之群之結構：
本發明之組合產品可此外或另外與化學療法、放射療法、免疫療法、手術幹預或該等之組合進行組合投與特別地用於癌症療法。長期療法同樣地在其他治療方案之情形中可能作為輔助療法，如上文所述。其他可能治療係腫瘤消退後用以維持患者狀態之療法或甚至化學預防療法，例如在處於風險中的患者中。
可能作為助劑之抗癌劑(例如用於化學療法)包括(但不限於)芳香酶抑制劑；抗***劑；拓撲異構酶I抑制劑；拓撲異構酶II抑制劑；微管活性化合物；烷基化化合物；組織蛋白脫乙醯酶抑制劑；誘導細胞分化過程之化合物；環氧合酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗腫瘤抗代謝劑；鉑族化合物(platin compounds)；靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性之化合物；抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物；戈那瑞林(gonadorelin)激動劑；抗雄激素；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物反應調節劑；抗增殖抗體；乙醯肝素酶抑制劑；Ras致癌同種型之抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療惡性血液病之化合物；靶向、降低或抑制Flt-3活性之化合物；Hsp90抑制劑；紡錘體驅動蛋白 抑制劑；MEK抑制劑；甲醯四氫葉酸；EDG結合劑；抗白血病化合物；核糖核苷酸還原酶抑制劑；S-腺苷甲硫胺酸去羧酶抑制劑；血管生成抑制性類固醇；皮質類固醇；其他化學療法化合物(如下文所定義)；光敏化合物。
此外，另一選擇或另外，本發明之組合產品可與其他腫瘤治療途徑(包括手術、離子化輻射、光動力療法、植入(例如皮質類固醇、激素))組合使用，或其可用作輻射敏化劑。
藉由已確立測試模型可顯示，本發明之組合產生本文先前所述之有益效應。熟悉此項技術者完全能夠選擇相關測試模型來證明該等有益效應。本發明組合之藥理學活性可(例如)在臨床研究或測試程序中證實，如實質上下文所闡述。
適宜臨床研究尤其係(例如)在患有增殖性疾病之患者中之開放標籤、劑量遞增研究。該等研究尤其證明本發明組合之治療劑的協同作用。對增殖性疾病之有益效應可直接藉助已為熟悉此項技術者已知之該等研究之結果來測定。該等研究可尤其適宜比較使用任一治療劑之單一療法與本發明組合之效應。
在測定一或多種組份之間的協同相互作用時，效應之最佳範圍及各組份達成該效應之絕對劑量範圍可藉助以不同w/w比率範圍及劑量向需要治療之患者投與該等組份來量測。
在單獨實施例中，本發明提供用於人類投與之協同組合，其包含：(i)HDM-2/p53抑制劑及(ii)ALK抑制劑或分別其醫藥上可接受之鹽。同樣地，本發明用於人類投與之協同組合，其包含(a)ALK抑制劑及(b)Braf抑制劑或分別其醫藥上可接受之鹽。在特定實施例中，協同組合包含(a)5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(六氫吡啶-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽，及(b)至少一種選自包含NVP-CGM097之HDM-2/p53抑制劑或至少 一種選自(S)-1-(4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲基酯之BRaf抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。該組合可視情況進一步包含至少一種醫藥上可接受之載劑。組合配偶體可在對應於用以鑑別協同相互作用之腫瘤模型(例如，如下文使用中所述)中所觀察到之範圍的組合範圍(w/w)中。
本發明之一個目標係提供包含針對增殖性疾病聯合治療有效之量之醫藥組合物，其包含本發明組合。在此組合物中，組合配偶體(i)HDM-2/p53抑制劑及(ii)ALK抑制劑、或(a)ALK抑制劑及(b)Braf抑制劑可藉由任一適宜途徑以單一調配物或單位劑型同時但視情況分開投與、或依序投與來投與。該單位劑型亦可為固定組合。
用於分開投與兩種組合配偶體或用於以固定組合(即，單一蓋倫製劑(galenical)組合物)投與之包含本發明組合之醫藥組合物可以本身已知之方式製備且為彼等適於經腸(例如經口或直腸)及非經腸投與包括人類在內之哺乳動物(溫血動物)者，其包含治療有效量之至少一種單獨藥理學活性組合配偶體(例如如上文所指示)或該配偶體與一或多種尤其適於經腸或非經腸施加之醫藥上可接受之載劑之組合。新穎醫藥組合物可含有約0.1%至約99.9%、較佳約1%至約60%之治療劑。用於經腸或非經腸投與之組合療法之適宜醫藥組合物係(例如)彼等呈單元劑型者，例如糖包衣錠劑、錠劑、膠囊或栓劑或安瓿。若未另外指示，則該等係以本身已知之方式製備，例如藉助各種習用混合、粉碎、直接壓縮、造粒、糖包衣、溶解、凍乾製程或彼等熟悉此項技術者容易明瞭之製作技術製備。應瞭解，組合配偶體含於各劑型之個別劑量內之單位含量本身無需構成有效量，此乃因必需有效量可藉由投與複數個劑量單位來達成。
含有藥劑組合或藥劑組合之個別藥劑之單位劑型可呈包封於膠囊(例如明膠膠囊)內之微錠劑形式。為此，可使用用於醫藥調配物中 之明膠膠囊，例如稱為CAPSUGELTM之硬明膠膠囊(自Pfizer獲得)。
本發明之單位劑型可視情況進一步包含用於醫藥之其他習用載劑或賦形劑。此等載劑之實例包括(但不限於)崩解劑、結合劑、潤滑劑、滑動劑、穩定劑、及填充劑、稀釋劑、著色劑、矯味劑及防腐劑。熟悉此項技術者藉由常規實驗即可針對劑型之特定期望性質來選擇上述載劑中之一或多種而無需任何過多工作量。所用各載劑之量可在業內習用範圍內變化。以下皆以引用方式併入本文中之參考文獻揭示用於調配口服劑型之技術及賦形劑。參見The Handbook of Pharmaceutical Excipients，第4版，Rowe等人編輯，American Pharmaceuticals Association(2003)；及Remington：the Science and Practice of Pharmacy，第20版，Gennaro編輯，Lippincott Williams & Wilkins(2003)。可藉由在造粒之前或造粒期間將該一或多種習用載劑納入初始混合物中或藉由在口服劑型中組合該一或多種習用載劑與包含藥劑組合或藥劑組合之個別藥劑之顆粒將該等可選其他習用載劑納入口服劑型中。在後一實施例中，經組合混合物可經進一步摻和，例如經由V形摻和器摻和，且隨後壓縮或模製成錠劑(例如單片錠劑)，藉由膠囊囊封，或填充至藥囊中。
醫藥上可接受之崩解劑之實例包括(但不限於)澱粉；黏土；纖維素；藻酸鹽；樹膠；交聯聚合物，例如交聯聚乙烯吡咯啶酮或交聚維酮(crospovidone)(例如來自International Specialty Products(Wayne,NJ)之POLYPLASDONETM XL)；交聯羧甲基纖維素鈉或交聯羧甲纖維素鈉(例如，來自FMC之AC-DI-SOLTM)；及交聯羧甲基纖維素鈣；大豆多糖；及瓜爾膠(guar gum)。崩解劑可以組合物之約0重量%至約10重量%之量存在。在一個實施例中，崩解劑以組合物之約0.1重量%至約5重量%之量存在。
醫藥上可接受之黏合劑之實例包括(但不限於)澱粉；纖維素及其 衍生物，例如微晶纖維素例如，來自FMC(Philadelphia,PA)之AVICELTM PH、來自Dow Chemical Corp.(Midland,MI)之羥丙基纖維素、羥乙基纖維素及羥丙基甲基纖維素METHOCELTM；蔗糖；右旋糖；玉米糖漿；多糖；及明膠。黏合劑可以組合物之約0重量%至約50重量%(例如，2重量%至20重量%)之量存在。
醫藥上可接受之潤滑劑及醫藥上可接受之滑動劑之實例包括(但不限於)膠體二氧化矽、三矽酸鎂、澱粉、滑石、磷酸三鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、聚乙二醇、粉狀纖維素及微晶纖維素。潤滑劑可以組合物之約0重量%至約10重量%之量存在。在一個實施例中，潤滑劑可以組合物之約0.1重量%至約1.5重量%之量存在。滑動劑可以約0.1重量%至約10重量%之量存在。
醫藥上可接受之填充劑及醫藥上可接受之稀釋劑之實例包括(但不限於)粉糖、可壓縮糖、葡聚糖結合劑、糊精、右旋糖、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、粉狀纖維素、山梨醇、蔗糖及滑石粉。填充劑及/或稀釋劑可(例如)以組合物之約0重量%至約80重量%之量存在。
在一個實施例中，本發明亦係關於本發明之組合，其用於製備用以治療或預防有需要之個體之增殖性疾病之醫藥組合物或藥劑。在一個實施例中，該增殖性疾病係癌症、具體而言神經胚細胞瘤或黑色素瘤。
根據本發明，治療有效量之本發明組合之各組合配偶體可同時或依序且以任一順序投與，且該等組份可單獨或以固定組合形式投與。例如，本發明之治療增殖性疾病之方法可包含同時或以任一順序依序以聯合治療有效量、較佳以協同有效量(例如，以對應於本文所述量之每日或間歇劑量)(i)投與呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式之第一藥劑(a)及(ii)投與呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式之藥劑(b)。本發明組合之個別組合配偶體可在療法過程期間於不同時間單 獨投與或以分次或單一組合形式同時投與。此外，術語「投與」亦涵蓋使用組合配偶體之前藥，該前藥於活體內轉化成組合配偶體本身。因此，本發明應理解為涵蓋所有該等同時或交替治療之方案且術語「投與」應相應地理解。
用於本發明組合中之各組合配偶體之有效劑量可端視所用特定化合物或醫藥組合物、投與模式、所治療之病況及所治療病況之嚴重程度而變化。因此，本發明組合之劑量方案應根據多種因素(包括投與途徑及患者之腎及肝功能)來選擇。具有一般技能之臨床醫師或醫師可容易地確定減緩、對抗或阻止該病況進展所需單一治療劑之有效量並開出處方。
本發明組合之組合配偶體產生功效且無毒性之最佳比率、個別及組合劑量及濃度係基於治療劑對於靶部位之可利用性之動力學，且可使用彼等熟悉此項技術者已知之方法測定。
各組合配偶體之有效劑量與組合中之其他組份相比可需要該(等)化合物中之一者的較頻繁投與。因此，為容許適當投藥，包裝醫藥產品可含有一或多個含有化合物之組合之劑型及一或多個含有化合物之組合中之一者但沒有該組合之其他化合物之劑型。
當本發明組合中所用之組合配偶體以作為單一藥物銷售之形式應用時，若本文其他地方未提及，則其劑量及投與模式可根據各別銷售藥物之包裝插頁上所提供之資訊。
可根據經驗使用已知方法針對各個體確定各組合配偶體用於治療增殖性疾病之最佳劑量，且此將取決於多種因素，包括(但不限於)疾病進展程度；個體之年齡、體重、總體健康狀況、性別及飲食；投與時間及途徑；及個體正在服用之其他藥劑。最佳劑量可使用業內所熟知之常規測試及程序來確定。
可與載劑材料組合以產生單一劑型之各組合配偶體的量將端視 所治療個體及特定投與模式而變化。在一些實施例中，含有本文所述藥劑組合之單位劑型將含有通常在投與藥劑時單獨所投與量之該組合之各藥劑。
劑量頻率可端視所用化合物及欲治療或預防之特定病況而變化。一般而言，較佳使用足以提供有效療法之最低劑量。通常可使用適於所治療或預防病況之分析來監測患者之治療有效性，該等分析應為彼等熟悉此項技術者所熟悉。
本發明進一步提供市售包裝，其包含作為治療劑之本發明組合以及其同時、分開或依序投與其之說明，該包裝用於延遲有需要之個體之增殖性疾病之進展或治療該疾病。
本發明之組合產品尤其適於治療患有增殖性病症、具體而言實體腫瘤(例如，黑色素瘤、結腸直腸癌、肉瘤、肺癌、甲狀腺癌及白血病)之患者。本發明進一步係關於治療患有增殖性疾病之個體的方法，其包含向該個體投與聯合治療有效對抗神經胚細胞瘤或黑色素瘤之量的本發明組合。在一個實施例中，可藉由該醫藥組合治療之癌症係黑色素瘤。在其他實施例中，該癌症包含具有V600E突變之BRAF。在另一實施例中，該癌症包含功能性p53或p53 wt。
術語本發明化合物之「治療有效量」係指本發明化合物將引發個體之生物或醫學反應之量，例如降低或抑制酶或蛋白質活性、或改善症狀、緩和病況、減緩或延遲疾病進展、或預防疾病等。在一個非限制性實施例，術語「治療有效量」係指本發明化合物當投與給個體時有效達成以下各項之量：(1)至少部分緩和、抑制、預防及/或改善(i)由HDM-2/p53介導及/或由ALK活性介導、或(ii)特徵在於HDM-2/p53及/或BRAF之活性(正常或異常)之病況、病症或疾病；或(2)降低或抑制HDM-2/p53及/或BRAF之活性；或(3)降低或抑制HDM-2/p53及/或BRAF之表現；或(i)由HDM-2/p53介導及/或由ALK活性介導、或 (ii)特徵在於HDM-2/p53及/或ALK之活性(正常或異常)之病症或疾病；或(2)降低或抑制HDM-2/p53及/或ALK之活性；或(3)降低或抑制HDM-2/p53及/或ALK之表現；或。如本文所用，「亞治療」劑量闡述不會導致臨床滿意效應之劑量。
如本文所用，術語「個體」係指動物。通常該動物係哺乳動物。個體亦係指(例如)靈長類(例如，人類)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥及諸如此類。在某些實施例中，該個體係靈長類動物。在又一些其他實施例中，個體係人類。
ALK抑制劑可以約0.05mg/kg體重/天至約50mg/kg體重/天範圍內之有效劑量以單一劑量或分劑量每天向適宜個體投與，較佳以約0.1mg/kg/天至25mg/kg/天、更加約0.5mg/kg/天10mg/kg/天以單一劑量或分劑量投與。對於70kg人類而言，此將相當於約35mg/天至700mg/天之較佳劑量範圍。LDK378之日劑量可為(例如)750mg。
醫藥組合之式I或II之HDM-2/p53抑制劑對於約50-70kg之個體可以約1-5,000mg活性成份或約1mg至3g或約1-250mg或約1-150mg或約0.5-100mg或約1-50mg活性成份之單位劑量投與。式I或II之HDM-2/p53抑制劑可以每天介於200mg與1600mg之間、具體而言介於200mg與1200mg之間之劑量投與。化合物、醫藥組合或其組合物之治療有效劑量取決於個體物種、體重、年齡及個體病況、所治療病症或疾病或其嚴重程度。一般熟練內科醫師、臨床醫師或獸醫可容易地確定用以預防、治療病症或疾病或抑制病症或疾病進展所需之各活性成份之有效量。
本發明之BRAF抑制劑可以治療有效量經由此項技術中已知之常用且可接受模式中之任一者投與。治療有效量可在寬範圍內變化，此取決於疾病之嚴重性、個體之年齡及相關健康狀況、所用化合物之效能及其他因素。一般而言，已指示滿意結果係以約0.03mg/kg體重至 30mg/kg體重之日劑量全身性投與時獲得。較大哺乳動物(例如人類)之指示日劑量係在約0.5mg至約2000mg之範圍內，其可方便地以(例如)多達一天四次之分開劑量或延遲形式投與。用於經口投與之適宜單位劑型包含約1mg至500mg活性成份。
一般而言，欲施加於溫血動物之活性成份之劑量取決於各種因素，其包括患者之類型、物種、年齡、體重、性別及醫學病況；欲治療病況之嚴重程度；投與途徑；患者之腎及肝功能；及所採用之具體化合物。熟悉此項技術者之醫師、臨床醫師或獸醫師可容易地確定預防、對抗或阻止病況進展所需藥物之有效量並開具處方。在產生效能而無毒性之範圍內達成藥物濃度之最佳精度需要基於藥物對靶位點之可用性之動力學之方案。此涉及對藥物之分佈、平衡及消除之考慮。
如本文所用，術語「載劑」或「醫藥上可接受之載劑」包括熟悉此項技術者已知之任一及所有溶劑、分散介質、塗料、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如，抗細菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、染料及諸如此類及其組合(例如，參見Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Printing公司，1990，第1289頁至第1329頁)。任何習用載劑除非與活性成份不相容，否則本發明涵蓋其於治療或醫藥組合物中之使用。
本發明之醫藥組合產品(作為固定組合或套組，例如作為一或兩種組合配偶體之固定組合及個別調配物之組合或作為該等組合配偶體之個別調配物之套組)包含本發明之組合及一或多種醫藥上可接受之載劑材料(載劑、賦形劑)。醫藥組合或構成其之組合配偶體可經調配用於特定投與途徑，例如，經口投與、非經腸投與及直腸投與等。此外，本發明之組合產品可以固體形式(包括但不限於膠囊、錠劑、丸劑、微粒、粉劑或栓劑)或以液體形式(包括但不限於溶液、懸浮液或 乳液)製得。組合產品或其組合配偶可經受習用醫藥操作(例如殺菌)及/或可含有習用惰性稀釋劑、潤滑劑、或緩衝劑以及佐劑(例如防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑及緩衝劑等)。
在一個實施例中，醫藥組合物係包含活性成份以及一或多種眾所周知之載劑之錠劑或明膠膠囊，例如一或多種選自由以下組成之群之載劑a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、其鎂或鈣鹽及/或聚乙二醇；對錠劑而言，亦包含c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；若需要d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽、或泡騰合劑；及e)吸收劑、著色劑、矯味劑及甜味劑。
錠劑可根據業內已知之方法經膜包衣或腸包衣。
適用於經口投與之組合物尤其包括有效量之一或多種或在固定組合調配物之情形中各組合配偶體(活性成份)，其呈錠劑、菱形錠劑、水性或油性分散液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑之形式。欲口服使用之組合物可根據業內已知用於製造醫藥組合物之任一方法來製備且該等組合物可含有一或多種選自由甜味劑、矯味劑、著色劑及防腐劑組成之群之試劑以提供醫藥上美觀且可口之製劑。錠劑可含有活性成份與適於製造錠劑之無毒醫藥上可接受之賦形劑的混合物。該等賦形劑為(例如)惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑及崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或***膠；及潤滑劑，例如硬脂 酸鎂、硬脂酸或滑石。該等錠劑未經包覆或藉由已知技術包覆以延遲在胃腸道中之崩解及吸收且由此提供較長時間段之持續作用。舉例而言，可採用諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等延遲材料。用於口服使用之調配物可呈現為硬明膠膠囊形式，其中將活性成份與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或呈現為軟明膠膠囊形式，其中將活性成份與水或油介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
非經腸組合物、經皮、局部組合物及其他可藉由此項技術中之已知方法製備。
以下實例說明上述本發明；然而，其並不意欲以任何方式限制本發明之範圍。本發明醫藥組合之有益效應亦可藉由熟悉此項相關技術者原本已知之其他測試模型來測定。
實例1
HDM-2/p53抑制劑及間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑於神經胚細胞瘤中
神經胚細胞瘤係嬰兒期中最常見之癌症，其佔所有兒童期癌症相關死亡之15%。MYCN擴增係高風險神經胚細胞瘤中之主要基因畸變且與差的結果相關聯(請參考圖1及2)。全基因組關聯研究已鑑別出大約10%神經胚細胞瘤患者中ALK之活性突變及高度擴增(圖3)。。另外，ALK突變可與MYCN擴增共存，其界定超高風險神經胚細胞瘤患者之子集(圖4)。與在許多成年人類癌症中觀察到之高頻率p53突變形成對比，p53突變在兒童期癌症中較不常見且在不到2%之神經胚細胞瘤中報告。野生型(WT)p53係HDM-2/P53抑制劑活化p53信號傳導所需的。此暗示神經胚細胞瘤可適於利用HDM-2/p53抑制劑進行幹預。在此研究中(LDK378及NVP-CGM097在ALK+ NB(p53 WT)細胞系中)，作為概念驗證，ALK抑制劑5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(六氫 吡啶-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺(LDK378，化合物B)與HDM-2/p53抑制劑(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-六氫吡嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(CGM097，化合物A)之組合證實該組合在ALK突變體及p53 WT神經胚細胞瘤細胞系中促進細胞凋亡。
材料及方法
用於活體外試驗之化合物準備
於DMSO中以10mM之最終濃度製備LDK378(化合物B)及NVP-CGM097(化合物A)之化合物儲積液。將化合物A及化合物B之工作儲積液於適當細胞培養基中連續稀釋以達成10μM至0.039μM範圍內之最終分析濃度。
細胞系及細胞培養物
ALK+ NB神經胚細胞瘤細胞系揭示於G.Barone等人，雜誌Clin.Cancer Res.，第19期，第5814-5821頁(2013)中。
組合劑量矩陣中之細胞增殖
將細胞以1000-7000個細胞/100μl培養基/孔之所選密度接種於96孔板中並培育過夜，然後添加化合物。化合物儲積液係於適當培養基中新製備且以三次重複藉由電子多通道移液管手動添加至板。將細胞用LDK378單獨或與化合物A及化合物B之組合1：2稀釋達0.039μM至10μM範圍內之10點稀釋處理。根據ALK+NB細胞系方案藉由量化細胞層面參數在化合物添加時及治療預定小時之後評價細胞存活力。在螢光板讀取器(Victor X4,Perkin Elmer)上讀取板。使用XLfit計算生長之抑制分數並正規化至物化合物孔。對於生長抑制，在計算抑制之前減去第0天值。藉由Chalice軟體(http：//chalice.zalicus.com/documentation/analyzer/index.jsp)分析資料以使用此項技術中已知之 方法計算生長抑制、抑制及HSA過量。
結果匯總
LDK378抑制ALK磷酸化且CGM097造成該等細胞系中p53及其下游靶標基因之誘導(圖5)。圖5匯總LDK378單一藥劑及與CGM097之組合治療於NB-1異種移植物中之資料。LDK378及CGM097組合導致完全腫瘤消退。在治療終止之後，腫瘤恢復生長。利用細胞系TRP-590A-SHSY5Y-XEF(突變ALK F1174L)獲得類似結果(圖6)。在連續治療下，LDK378單一藥劑治療組及CGM097治療組中之腫瘤繼續生長。LDK378+CGM097治療組中之腫瘤在治療下保持較小。
圖7顯示在連續治療下，LDK378單一藥劑治療組及LDK378+LEE011治療組中之腫瘤在第41天之前恢復生長。LDK378+CGM097治療組及LDK378+CGM097+LEE011治療組中之腫瘤在治療下保持較小。在治療終止之後，腫瘤恢復生長。在此其間，MYCN擴增神經胚細胞瘤細胞系中之HDM-2/p53抑制顯著降低Mycn蛋白質之含量。另外，LDK378及CGM097組合導致完全腫瘤消退且在神經胚細胞瘤異種移植物模型中顯著延長存活。總之，LDK378及CGM097組合可提供ALK突變體及p53 WT神經胚細胞瘤患者之有效治療。
實例2
HDM-2/p53抑制劑及間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑於神經胚細胞瘤中於活體內
於NB-1神經胚細胞瘤活體內異種移植物模型中測試LDK378(化合物B)及HDM-2/p53抑制劑(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮(化合物C)之組合。在效能研究中登記總共5隻動物/組。對於單一藥劑及組合研究，動物經由口服管飼投藥 LDK378及化合物C二者。LDK378係調配於0.5% CMC/0.5%吐溫(Tween)80中，且化合物C係以20mg/kg作為游離鹼調配於存於pH 6.850mM磷酸鹽緩衝液中之於甲基纖維素0.5% w/V中。對於NB1模型，在移植後第16天腫瘤達到大約200mm3。在第16天，將具有腫瘤之小鼠隨機化至治療組中。
包括所有治療組之給藥方案的研究設計匯總於表1中。在給藥當天將動物稱重並根據重量調節劑量，給藥體積為10ml/kg。在隨機化時及此後每週兩次收集腫瘤尺寸及重量體並持續研究持續時間。在每天資料收集之後提供以下資料：死亡率、個體及群組平均重量及個體及群組平均腫瘤體積。
圖8匯總於NB-1異種移植物中LDK378單一藥劑及與化合物C之組合治療之資料。在第25天，化合物C導致50.8%之T/C，LDK378展現27.6%之T/C，LDK378與化合物C之組合導致腫瘤停滯，其中T/T0為-3.4%，此與媒劑治療組相比統計上顯著，但與化合物C或LDK378單一療法組相比不顯著(表2)。在治療下腫瘤展現持續生長。LDK378+化合物C治療組中之腫瘤與LDK378單一療法相比生長相對緩慢。LDK378與化合物C之組合在第32天導致-7.6%之最大體重損失，此後，小鼠體重開始恢復。總之，LDK378及化合物C組合可為神經胚 細胞瘤患者、具體而言ALK擴增及p53 WT神經胚細胞瘤患者提供有效治療。

Claims (42)

  1. 一種醫藥組合，其包含(i)HDM-2/p53抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，及(ii)間變性(anaplastic)淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之醫藥組合，其中該醫藥組合分開或一起包含(i)HDM-2/p53抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，及(ii)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。
  3. 如請求項1或2之醫藥組合，其同時或依序使用(i)HDM-2/p53抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，及(ii)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之醫藥組合，其進一步包含至少一種醫藥上可接受之載劑。
  5. 如請求項1至4中任一項之醫藥組合，其呈固定組合之形式。
  6. 如請求項1至5中任一項之醫藥組合，其呈組合投與之各部分之套組的形式，其中該HDM-2/p53抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及該間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽係聯合地或獨立地同時或在時間間隔內分開地投與。
  7. 如請求項1至5中任一項之醫藥組合，其呈醫藥組合物之形式。
  8. 如請求項1至7中任一項之醫藥組合，其中(i)HDM-2/p53抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及(ii)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽係以聯合治療有效之治療癌症之量。
  9. 如請求項1至8中任一項之醫藥組合，其呈組合產品或醫藥組合物之形式。
  10. 如請求項1至9中任一項之醫藥組合，其用作藥劑。
  11. 如請求項10之用作藥劑之醫藥組合，其中該HDM-2/p53抑制劑或 其醫藥上可接受之鹽係與間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽同時或依序投與。
  12. 如請求項1至9中任一項之醫藥組合，其用於治療癌症。
  13. 如請求項1至9中任一項之醫藥組合，其用於治療如請求項12之癌症，其中該癌症包含突變間變性淋巴瘤激酶(ALK)。
  14. 如請求項1至9中任一項之醫藥組合，其用於治療如請求項12或13之癌症，其中該癌症係神經胚細胞瘤或肺癌，特別地其中該癌症係神經胚細胞瘤。
  15. 如請求項1至9中任一項之醫藥組合，其用於治療如請求項14之癌症，其中該癌症係復發或高風險神經胚細胞瘤。
  16. 如請求項1至9中任一項之醫藥組合，其用於治療如請求項12至15中任一項之癌症，其中該癌症包含功能性p53或係p53 wt。
  17. 如請求項1至9中任一項之醫藥組合，其用於治療如請求項12至16中任一項之癌症，其中該癌症係於小兒患者。
  18. 如請求項1至9中任一項之醫藥組合，其用於治療如請求項12至17中任一項之癌症，其中該HDM-2/p53抑制劑或其醫藥上可接受之鹽係與間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽同時或依序投與。
  19. 一種資料載體之用途，其包含關於以下之資訊：同時或依序使用(i)HDM-2/p53抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及(ii)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，以指示同時或依序投與(i)HDM-2/p53抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及(ii)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽用於治療癌症。
  20. 一種(i)HDM-2/p53抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及(ii)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造治療癌症之藥劑。
  21. 如請求項20之用途，其中該癌症包含突變間變性淋巴瘤激酶(ALK)。
  22. 如請求項20或21之用途，其中該癌症係神經胚細胞瘤。
  23. 如請求項20至22中任一項之用途，其中該癌症係復發或高風險神經胚細胞瘤。
  24. 如請求項20至23中任一項之用途，其中該癌症包含功能性p53或p53 wt。
  25. 如請求項1至9中任一項之醫藥組合，其用於製造用於治療癌症之藥劑或醫藥產品。
  26. 一種HDM-2/p53抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及(ii)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其組合用作藥劑。
  27. 如請求項1至9中任一項之醫藥組合、如請求項10或11之用作藥劑之醫藥組合、如請求項12至18中任一項之用於治療癌症之醫藥組合、如請求項19之資料載體之用途、如請求項20至25中任一項之治療患者癌症的方法或如請求項26之HDM-2/p53抑制劑，其中該HDM-2/p53抑制劑係式(I)或式(II)之化合物或係選自由以下組成之群之化合物： Caylin-1、Caylin-2、HLI373及SC204072。
  28. 如請求項1至9中任一項之醫藥組合、如請求項10或11之用作藥劑之醫藥組合、如請求項12至18中任一項之用於治療癌症之醫藥組合、如請求項19之資料載體之用途、如請求項20至25中任一項之治療患者癌症的方法或如請求項26之HDM-2/p53抑制劑，其中該HDM-2/p53抑制劑係選自由以下組成之群：(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(3-側氧基(oxo)-六氫吡嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮，(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-六氫吡嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮，(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-六氫吡嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮，(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(3-甲基-4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮，(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(3-甲基-4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-吡嗪-2-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮， 1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-六氫吡嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮，(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，4-[(S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈，(S)-5-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，(S)-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮，及(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基-d6-嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮。
  29. 如請求項1至9中任一項之醫藥組合、如請求項10或11之用作藥劑之醫藥組合、如請求項12至18中任一項之用於治療癌症之醫藥組合、如請求項19之資料載體之用途、如請求項20至25中任一項之治療患者癌症的方法或如請求項26之HDM-2/p53抑制劑，其中該HDM-2/p53抑制劑係(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-六氫吡嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮或其醫藥上可接受之鹽。
  30. 如請求項1至9中任一項之醫藥組合、如請求項10或11之用作藥 劑之醫藥組合、如請求項12至18中任一項之用於治療癌症之醫藥組合、如請求項19之資料載體之用途、如請求項20至25中任一項之治療患者癌症的方法或如請求項26之HDM-2/p53抑制劑，其中該HDM-2/p53抑制劑係(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮或其醫藥上可接受之鹽。
  31. 如請求項1至9或27至30中任一項之醫藥組合、如請求項10、11或27至30中任一項之用作藥劑之醫藥組合、如請求項12至18或27至30中任一項之用於治療癌症之醫藥組合、如請求項19或27至30中任一項之資料載體之用途、如請求項20至25或27至30中任一項之治療患者癌症的方法或如請求項26或27至30中任一項之HDM-2/p53抑制劑，其中該間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑係選自由以下組成之群： 及5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(六氫吡啶-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。
  32. 如請求項1至9或27至30中任一項之醫藥組合、如請求項10、11或27至30中任一項之用作藥劑之醫藥組合、如請求項12至18或27至30中任一項之用於治療癌症之醫藥組合、如請求項19或27至30中任一項之資料載體之用途、如請求項20至25或27至30中任一項之治療患者癌症的方法或如請求項26或27至30中任一項之HDM-2/p53抑制劑，其中該間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑係5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(六氫吡啶-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。
  33. 如請求項1至9或27至32中任一項之醫藥組合、如請求項10、11或27至32中任一項之用作藥劑之醫藥組合、如請求項12至18或27至32中任一項之用於治療癌症之醫藥組合、如請求項19或27至32中任一項之資料載體之用途、如請求項20至25或27至32中任一項之治療患者癌症的方法或如請求項26或27至32中任一項之HDM-2/p53抑制劑，其進一步包含另一治療活性劑。
  34. 如請求項33之醫藥組合、如請求項33之用作藥劑之醫藥組合、如請求項33之用於治療癌症之醫藥組合、如請求項33之資料載體之用途、如請求項33之治療患者癌症的方法或如請求項33之HDM-2/p53抑制劑，其中該治療活性劑係抗癌劑。
  35. 如請求項33或34之醫藥組合、如請求項33或34之用作藥劑之醫藥組合、如請求項33或34之用於治療癌症之醫藥組合、如請求項33或34之資料載體之用途、如請求項33或34之治療患者癌症的方法或如請求項33或34之HDM-2/p53抑制劑，其中該治療活性劑係Cdk1-6抑制劑、特別是Cdk 4/6抑制劑、尤其Cdk4抑制劑。
  36. 如請求項33至35中任一項之醫藥組合、如請求項33至35中任一項之用作藥劑之醫藥組合、如請求項33至35中任一項之用於治療癌症之醫藥組合、如請求項33至35中任一項之資料載體之用 途、如請求項33至35中任一項之治療患者癌症的方法或如請求項33至35中任一項之HDM-2/p53抑制劑，其中該治療活性劑係選自由以下組成之群之化合物：
  37. 一種醫藥組合，其包含以下或由以下組成：(d)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，(e)至少一種Braf抑制劑，(f)或其醫藥上可接受的鹽。
  38. 如請求項37之醫藥組合，其中該ALK抑制劑係5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(六氫吡啶-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。
  39. 如請求項37或38之醫藥組合，其中該BRAF抑制劑係選自由以下組成之群：(S)-1-(4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲基酯；N-[(2S)-1-({4-[3-(5-氯-2-氟-3-甲烷磺醯胺基苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲基酯；N-[(2S)-1-({4-[3-(2,5-二氟-3-甲烷磺醯胺基苯基)-1-(丙-2-基)- 1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲基酯；N-[(2S)-1-({4-[3-(5-氯-2-氟-3-甲烷磺醯胺基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲基酯；N-[(2S)-1-({4-[3-(2-氟-3-甲烷磺醯胺基-5-甲基苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲基酯；N-[(2S)-1-({4-[3-(2-氯-3-甲烷磺醯胺基-5-甲基苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲基酯；N-[(2S)-1-({4-[3-(2-氯-5-氟-3-甲烷磺醯胺基苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲基酯；N-[(2R)-1-({4-[3-(5-氯-2-氟-3-甲烷磺醯胺基苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲基酯；N-[(2S)-1-({4-[3-(2,5-二氯-3-甲烷磺醯胺基苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲基酯；及維羅非尼(vemurafenib)。
  40. 如請求項37至39中任一項之醫藥組合，其中該BRAF抑制劑係(S)-1-(4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲基酯。
  41. 如請求項37至40中任一項之醫藥組合，其呈醫藥產品或醫藥組合物之形式。
  42. 如請求項37至41中任一項之醫藥組合，其用於治療黑色素瘤、肺癌或神經胚細胞瘤。
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