TW201540714A - N-經取代之降伊波加因鹼(noribogaine)前藥 - Google Patents
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Abstract
本發明概言之係關於降伊波加因鹼(noribogaine)前藥。本發明亦係關於包含該等降伊波加因鹼前藥之醫藥組合物以及使用此等化合物及/或醫藥組合物治療疼痛、成癮及/或壓力之方法。
Description
本發明概言之係關於降伊波加因鹼(noribogaine)前藥或降伊波加因鹼衍生物。本發明亦係關於包含該等降伊波加因鹼前藥或降伊波加因鹼衍生物之醫藥組合物以及使用此等化合物及/或醫藥組合物治療疼痛、成癮及/或壓力之方法。
降伊波加因鹼係伊波加因鹼(ibogaine)代謝物且有時稱作12-羥基伊波加明(ibogamine)。美國專利第2,813,873號雖然將降伊波加因鹼主張為「12-O-去甲基伊波加因鹼」,但提供了伊波加因鹼之錯誤結構式。現已對降伊波加因鹼之結構進行充分地評估且發現其組合了色胺、四氫哈維因(tetrahydrohavaine)及吲哚氮呯(indolazepine)之特徵。降伊波加因鹼可由下式繪示:
降伊波加因鹼及其醫藥上可接受之鹽最近已作為可用於治療藥物依賴性之非成癮性生物鹼(美國專利第6,348,456號)及作為有效止痛劑(美國專利第7,220,737號)受到廣泛關注。
某些降伊波加因鹼衍生物及其用途闡述於例如美國專利第8,362,007號中,該案件之全文以引用方式併入本文中。
降伊波加因鹼通常係經口或經靜脈內投與且可全身性用於受治
療患者。儘管降伊波加因鹼以異位方式緊密地結合μ及κ受體,但降伊波加因鹼之全身性循環會增加不合意之副效應之可能性,而降伊波加因鹼之可用性受到其穿過血腦障壁之效率限制。
因此,業內需要減少降伊波加因鹼之全身性循環,同時維持或增加其在腦中、尤其於μ及κ受體處之濃度。
本發明部分地係關於一類在投與後在活體內釋放降伊波加因鹼之降伊波加因鹼前藥。將前藥部分選擇為藉由可解離連接臂或藉由結合降伊波加因鹼之前藥實體之解離可容易解離,使得在活體內生成降伊波加因鹼。在一個較佳實施例中,將前藥部分選擇為藉由促進穿過血腦障壁或藉由靶向除μ及/或κ受體以外之腦受體促進與腦中之μ及/或κ受體之結合。本發明亦部分地係關於一類降伊波加因鹼衍生物前藥。
因此,在一個實施例中,本發明係關於由下式I或式II代表之化合物:
其中L係選自由共價鍵及可解離連接體基團組成之群;R係選自由以下組成之群:氫、選自-C(O)R2、-C(O)NR3R4及-C(O)OR5組成之群之可水解基團,其中R2係選自由以下組成之群:氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基及經取代之炔基,
R3及R4係獨立地選自由以下組成之群:氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基,R5係選自由以下組成之群:烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基,前提條件為R不為醣或寡醣;R1係選自由以下組成之群:氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基,前提條件為R1不為醣或寡醣;R 10係氫或-OR;R11係選自由以下組成之群:氫、烷基、經取代之烷基、烷氧基、經取代之烷氧基、(CH2)mOC(O)烷基、(CH2)mOH、(CH2)mO烷基、CH2-X-CH3或(CH2)mO(CH2)pO(CH2)qO(CH2)rCH3,其中m、p及q中之每一者係1、2或3;且r係0、1或2,X係O或NH;或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物,前提條件為當L係共價鍵且R1係氫時,R係選自由-C(O)NR3R4及-C(O)OR5組成之群或R11不為烷基;且另一前提條件為當R係氫或-C(O)R2且L係共價鍵時,R1不為氫。
在一個實施例中,R11係選自由以下組成之群:氫、C1-C3烷基、經取代之C1-C3烷基、C1-C3烷氧基及經取代之C1-C3烷氧基。
在一個實施例中,R11係H。在一個實施例中,R11係C1-C3烷基,例如乙基。在一個實施例中,R11係CH2CH2OH。在一個實施例中,R11係CH2CH2OCH3。在一個實施例中,R11係CH2CH2OCH2Ph。Ph代表苯基。在一個實施例中,R11係CH2CH2OC(O)烷基,例如
CH2CH2OC(O)(CH2)10CH3。在一個實施例中,R11係CH2CH2O(CH2)pO(CH2)qO(CH2)rCH3。
在一個實施例中,R11係視情況經以下取代之C1-C3烷基:YH、YR12、YC(O)R12、C(O)YR12、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)NR12R13、NH2、NHR12、NR12R13、NHC(O)R12或NR12C(O)R13,其中Y係O或S,R12及R13獨立地為C1-C3烷基。
在一個實施例中,R11係視情況經以下取代之C1-C3烷氧基:YH、YR12、YC(O)R12、C(O)YR12、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)NR12R13、NH2、NHR12、NR12R13、NHC(O)R12或NR12C(O)R13,其中Y係O或S,R12及R13獨立地為C1-C3烷基。
在一個實施例中,R係氫且L係可解離基團。
在一個實施例中,R係氫,L係-C(O)-、-C(O)O-或-C(O)NH-,且R1係經取代之烷基。較佳地,R1係經-NR6R7取代之烷基,其中R6及R7係獨立地選自由以下組成之群:氫、烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基。
在一個實施例中,R係選自由-C(O)NR3R4及-C(O)OR5組成之群且R1係氫。
在一個實施例中,提供式II化合物(其係選自彼等如下表I中所述者)或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物:
在一個實施例中,式I化合物係以下化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物:其中R10係H,L及R1係如上表I中所定義,且R11係視情況經以下取代之C1-C3烷基:YH、YR12、YC(O)R12、C(O)YR12、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)NR12R13、NH2、NHR12、NR12R13、NHC(O)R12或NR12C(O)R13,其中Y係O或S,R12及R13獨立地為C1-C3烷基。
在一個實施例中,式I化合物係以下化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物:其中R10係-OR,R、L及R1係如上表I中所定義,且R11係視情況經以下取代之C1-C3烷基:YH、YR12、YC(O)R12、C(O)YR12、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)NR12R13、NH2、NHR12、NR12R13、NHC(O)R12或NR12C(O)R13,其中Y係O或S,R12及R13獨立地為C1-C3烷基。
在本發明組合物態樣中之一者中,本發明係關於包含醫藥上可接受之賦形劑及治療有效量之式I或式II或上表I之化合物之醫藥組合
物。
在本發明方法態樣中之一者中,本發明係關於治療患者之成癮之方法,該方法包含向該患者投與包含醫藥上可接受之賦形劑及治療有效量之式I或式II或上表I之化合物之醫藥組合物。
在本發明方法態樣中之另一者中,本發明係關於治療患者之疼痛、成癮及/或壓力之方法,該方法包含向該患者投與包含醫藥上可接受之賦形劑及治療有效量之式I或式II或上表I之化合物之醫藥組合物。
本發明係關於降伊波加因鹼前藥、此等前藥之醫藥組合物及其使用方法。然而,在更詳細地闡述本發明之前,將首先定義以下術語。
應理解,本發明並不限於所述特定實施例,此乃因其當然可變化。亦應理解,本文所用之術語僅出於闡述特定實施例之目的,而非意欲具有限制性,此乃因本發明之範圍將僅受限於隨附申請專利範圍。
必須注意,除非上下文另有明確規定,否則本文及隨附申請專利範圍中所用之單數形式「一(a、an)」及「該」包括複數個指示物。因此,例如,提及之「醫藥上可接受之賦形劑」包括複數種此等賦形劑。
除非另有定義,否則本文所用所有科學及技術術語皆具有與熟習本發明所屬領域技術者通常所理解相同之含義。本文所用以下術語具有以下含義。
本文所用術語「包括(comprising或comprises)」意指組合物及方法包括所列舉要素,但不排除其他要素。當使用「基本上由......組成」來定義組合物及方法時,其應意指出於所述目的排除對組合有任何本質意義之其他要素。因此,基本上由如本文所定義要素組成之組合物將不排除實質上並不影響所主張發明之基本及新穎特性之其他材料或步驟。「由......組成」應意指排除超過痕量要素之其他成份及實質性方法步驟。由該等過渡術語中之每一者定義之實施例皆在本發明範圍內。
術語「約」在用於數字標號(例如溫度、時間、量及濃度,包括範圍)之前時,指示可變化(+)或(-)10%、5%或1%之近似值。
在一些實施例中,本發明係關於促進跨血腦障壁運輸之包含本文所述前藥及賦形劑之組合物。
「烷基」係指具有1至10個碳原子且較佳1至6個碳原子之單價飽和脂肪族烴基。此術語包括(舉例而言)直鏈及具支鏈烴基,例如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、異丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、異丁基((CH3)2CHCH2-)、第二丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、第三丁基((CH3)3C-)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)及新戊基((CH3)3CCH2-)。
「烯基」係指具有2至6個碳原子且較佳2至4個碳原子且具有至少1個且較佳1至2個乙烯基(>C=C<)不飽和位點之直鏈或具支鏈烴基。此等基團係例如藉由乙烯基、烯丙基及丁-3-烯-1-基來例示。在此術語內包括該等異構物之順式及反式異構物或混合物。
「炔基」係指具有2至6個碳原子且較佳2至3個碳原子且具有至少1個且較佳1至2個炔系(-C≡C-)不飽和位點之直鏈或具支鏈單價烴基。此等炔基之實例包括乙炔基(-C≡CH)及炔丙基(-CH2C≡CH)。
「經取代之烷基」係指具有1至5個、較佳1至3個或更佳1至2個
選自由以下組成之群之取代基之烷基:烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫基羰基、胺基羰基胺基、胺基硫基羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、甲脒基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、芳基硫基、經取代之芳基硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)胺基、(羧基酯)氧基、氰基、環烷基、經取代之環烷基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、環烷基硫基、經取代之環烷基硫基、環烯基、經取代之環烯基、環烯基氧基、經取代之環烯基氧基、環烯基硫基、經取代之環烯基硫基、胍基、經取代之胍基、鹵基、羥基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳氧基、經取代之雜芳氧基、雜芳基硫基、經取代之雜芳基硫基、雜環基、經取代之雜環基、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、雜環基硫基、經取代之雜環基硫基、硝基、SO3H、經取代之磺醯基、磺醯基氧基、硫代醯基、巰基、烷基硫基及經取代之烷基硫基,其中該等取代基係如本文所定義。
「經取代之烯基」係指具有選自由以下組成之群之1至3個取代基且較佳1至2個取代基之烯基:烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫基羰基、胺基羰基胺基、胺基硫基羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、甲脒基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、芳基硫基、經取代之芳基硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)胺基、(羧基酯)氧基、氰基、環烷基、經取代之環烷基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、環烷基硫基、經取代之環烷基硫基、環烯基、經取代之環烯基、環烯基氧基、經取代之環烯基氧基、環烯基硫基、經取代之環烯基硫基、胍基、經取代之胍基、鹵基、羥基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳氧基、經取代之雜芳氧
基、雜芳基硫基、經取代之雜芳基硫基、雜環基、經取代之雜環基、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、雜環基硫基、經取代之雜環基硫基、硝基、SO3H、經取代之磺醯基、磺醯基氧基、硫代醯基、巰基、烷基硫基及經取代之烷基硫基,其中該等取代基係如本文所定義且前提條件為任何羥基或巰基取代不連接至乙烯基(不飽和)碳原子。
「經取代之炔基」係指具有選自由以下組成之群之1至3個取代基且較佳1至2個取代基之炔基:烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫基羰基、胺基羰基胺基、胺基硫基羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、甲脒基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、芳基硫基、經取代之芳基硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)胺基、(羧基酯)氧基、氰基、環烷基、經取代之環烷基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、環烷基硫基、經取代之環烷基硫基、環烯基、經取代之環烯基、環烯基氧基、經取代之環烯基氧基、環烯基硫基、經取代之環烯基硫基、胍基、經取代之胍基、鹵基、羥基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳氧基、經取代之雜芳氧基、雜芳基硫基、經取代之雜芳基硫基、雜環基、經取代之雜環基、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、雜環基硫基、經取代之雜環基硫基、硝基、SO3H、經取代之磺醯基、磺醯基氧基、硫代醯基、巰基、烷基硫基及經取代之烷基硫基,其中該等取代基係如本文所定義且前提條件為任何羥基或巰基取代不連接至炔系碳原子。
「烷氧基」係指其中烷基係如本文所定義之基團-O-烷基。烷氧基包括(舉例而言)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基及正戊氧基。
「經取代之烷氧基」係指其中經取代之烷基係如本文所定義之基團-O-(經取代之烷基)。
「醯基」係指基團H-C(O)-、烷基-C(O)-、經取代之烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、經取代之烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、經取代之炔基-C(O)-、環烷基-C(O)-、經取代之環烷基-C(O)-、環烯基-C(O)-、經取代之環烯基-C(O)-、芳基-C(O)-、經取代之芳基-C(O)-、雜芳基-C(O)-、經取代之雜芳基-C(O)-、雜環基-C(O)-及經取代之雜環基-C(O)-,其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本文所定義。醯基包括「乙醯基」CH3C(O)-。
「醯基胺基」係指基團-NR17C(O)烷基、-NR17C(O)經取代之烷基、-NR17C(O)環烷基、-NR17C(O)經取代之環烷基、-NR17C(O)環烯基、-NR17C(O)經取代之環烯基、-NR17C(O)烯基、-NR17C(O)經取代之烯基、-NR17C(O)炔基、-NR17C(O)經取代之炔基、-NR17C(O)芳基、-NR17C(O)經取代之芳基、-NR17C(O)雜芳基、-NR17C(O)經取代之雜芳基、-NR17C(O)雜環基及-NR17C(O)經取代之雜環基,其中R17係氫或烷基且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本文所定義。
「醯氧基」係指基團烷基-C(O)O-、經取代之烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、經取代之烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、經取代之炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、經取代之芳基-C(O)O-、環烷基-C(O)O-、經取代之環烷基-C(O)O-、環烯基-C(O)O-、經取代之環烯基-C(O)O-、雜芳基-C(O)O-、經取代之雜芳基-C(O)O-、雜環基-C(O)O-及經取代之雜環基-C(O)O-,其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取
代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本文所定義。
「胺基」係指基團-NH2。
「經取代之胺基」係指基團-NR18R19,其中R18及R19係獨立地選自由以下組成之群:氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基、-SO2-烷基、-SO2-經取代之烷基、-SO2-烯基、-SO2-經取代之烯基、-SO2-環烷基、-SO2-經取代之環烷基、-SO2-環烯基、-SO2-經取代之環烯基、-SO2-芳基、-SO2-經取代之芳基、-SO2-雜芳基、-SO2-經取代之雜芳基、-SO2-雜環基及-SO2-經取代之雜環基,且其中R18及R19視情況與其所結合之氮接合在一起以形成雜環基或經取代之雜環基,前提條件為R18及R19兩者皆不為氫,且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本文所定義。當R18係氫且R19係烷基時,經取代之胺基在本文中有時稱作烷基胺基。當R18及R19係烷基時,經取代之胺基在本文中有時稱作二烷基胺基。當提及經單取代之胺基時,其意指R18或R19係但非同時係氫。當提及經二取代之胺基時,其意指R18與R19皆不為氫。
「胺基羰基」係指基團-C(O)NR20R21,其中R20及R21係獨立地選自由以下組成之群:氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基,且其中R20及R21視情況與其所結合之氮接合在一起以形成雜環基或經取代之雜環基,且其中烷基、經取代之烷基、
烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本文所定義。
「胺基硫基羰基」係指基團-C(S)NR20R21,其中R20及R21係獨立地選自由以下組成之群:氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基,且其中R20及R21視情況與其所結合之氮接合在一起以形成雜環基或經取代之雜環基,且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本文所定義。
「胺基羰基胺基」係指基團-NR17C(O)NR20R21,其中R17係氫或烷基且R20及R21係獨立地選自由以下組成之群:氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基且其中R20及R21視情況與其所結合之氮接合在一起以形成雜環基或經取代之雜環基,且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本文所定義。
「胺基硫基羰基胺基」係指基團-NR17C(S)NR20R21,其中R17係氫或烷基且R20及R21係獨立地選自由以下組成之群:氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、雜芳
基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基且其中R20及R21視情況與其所結合之氮接合在一起以形成雜環基或經取代之雜環基,且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本文所定義。
「胺基羰基氧基」係指基團-O-C(O)NR20R21,其中R20及R21係獨立地選自由以下組成之群:氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基,且其中R20及R21視情況與其所結合之氮接合在一起以形成雜環基或經取代之雜環基,且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本文所定義。
「胺基磺醯基」係指基團-SO2NR20R21,其中R20及R21係獨立地選自由以下組成之群:氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基,且其中R20及R21視情況與其所結合之氮接合在一起以形成雜環基或經取代之雜環基,且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本文所定義。
「胺基磺醯基氧基」係指基團-O-SO2NR20R21,其中R20及R21係獨立地選自由以下組成之群:氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取
代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基,且其中R20及R21視情況與其所結合之氮接合在一起以形成雜環基或經取代之雜環基,且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本文所定義。
「胺基磺醯基胺基」係指基團-NR17-SO2NR20R21,其中R17係氫或烷基且R20及R21係獨立地選自由以下組成之群:氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基且其中R20及R21視情況與其所結合之氮接合在一起以形成雜環基或經取代之雜環基,且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本文所定義。
「甲脒基」係指基團-C(=NR22)NR20R21,其中R20、R21及R22係獨立地選自由以下組成之群:氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基且其中R20及R21視情況與其所結合之氮接合在一起以形成雜環基或經取代之雜環基,且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本文所定義。
「芳基」或「Ar」係指具有單環(例如,苯基)或多個稠合環(例如,萘基或蒽基)之6至14個碳原子之單價芳香族碳環基團,該等稠合環可為或可不為芳香族的(例如,2-苯并噁唑啉酮、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基及諸如此類),前提條件為連接點位於芳香族碳原子處。較佳芳基包括苯基及萘基。
「經取代之芳基」係指經1至5個、較佳1至3個或更佳1至2個選自由以下組成之群之取代基取代之芳基:烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫基羰基、胺基羰基胺基、胺基硫基羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、甲脒基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、芳基硫基、經取代之芳基硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)胺基、(羧基酯)氧基、氰基、環烷基、經取代之環烷基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、環烷基硫基、經取代之環烷基硫基、環烯基、經取代之環烯基、環烯基氧基、經取代之環烯基氧基、環烯基硫基、經取代之環烯基硫基、胍基、經取代之胍基、鹵基、羥基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳氧基、經取代之雜芳氧基、雜芳基硫基、經取代之雜芳基硫基、雜環基、經取代之雜環基、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、雜環基硫基、經取代之雜環基硫基、硝基、SO3H、經取代之磺醯基、磺醯基氧基、硫代醯基、巰基、烷基硫基及經取代之烷基硫基,其中該等取代基係如本文所定義。
「芳氧基」係指基團-O-芳基,其中芳基係如本文所定義,包括(舉例而言)苯氧基及萘氧基。
「經取代之芳氧基」係指基團-O-(經取代之芳基),其中經取代之芳基係如本文所定義。
「芳基硫基」係指基團-S-芳基,其中芳基係如本文所定義。
「經取代之芳基硫基」係指基團-S-(經取代之芳基),其中經取代之芳基係如本文所定義。
「羰基」係指等效於-C(=O)-之二價基團-C(O)-。
「羧基(carboxy或carboxyl)」係指-COOH或其鹽。
「羧基酯(carboxyl ester或carboxy ester)」係指基團-C(O)O-烷基、-C(O)O-經取代之烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-經取代之烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-經取代之炔基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-經取代之芳基、-C(O)O-環烷基、-C(O)O-經取代之環烷基、-C(O)O-環烯基、-C(O)O-經取代之環烯基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)O-經取代之雜芳基、-C(O)O-雜環基及-C(O)O-經取代之雜環基,其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本文所定義。
「(羧基酯)胺基」係指基團-NR17-C(O)O-烷基、-NR17-C(O)O-經取代之烷基、-NR17-C(O)O-烯基、-NR17-C(O)O-經取代之烯基、-NR17-C(O)O-炔基、-NR17-C(O)O-經取代之炔基、-NR17-C(O)O-芳基、-NR17-C(O)O-經取代之芳基、-NR17-C(O)O-環烷基、-NR17-C(O)O-經取代之環烷基、-NR17-C(O)O-環烯基、-NR17-C(O)O-經取代之環烯基、-NR17-C(O)O-雜芳基、-NR17-C(O)O-經取代之雜芳基、-NR17-C(O)O-雜環基及-NR17-C(O)O-經取代之雜環基,其中R17係烷基或氫,且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本文所定義。
「(羧基酯)氧基」係指基團-O-C(O)O-烷基、經取代之-O-C(O)O-
烷基、-O-C(O)O-烯基、-O-C(O)O-經取代之烯基、-O-C(O)O-炔基、-O-C(O)O-經取代之炔基、-O-C(O)O-芳基、-O-C(O)O-經取代之芳基、-O-C(O)O-環烷基、-O-C(O)O-經取代之環烷基、-O-C(O)O-環烯基、-O-C(O)O-經取代之環烯基、-O-C(O)O-雜芳基、-O-C(O)O-經取代之雜芳基、-O-C(O)O-雜環基及-O-C(O)O-經取代之雜環基,其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本文所定義。
「氰基」係指基團-CN。
「環烷基」係指具有單個或多個環(包括稠合、橋接及螺環系統)之3至10個碳原子之環狀烷基。一或多個環可為芳基、雜芳基或雜環基,前提條件為連接點經過非芳香族、非雜環基環碳環。適宜環烷基之實例包括例如金剛烷基、環丙基、環丁基、環戊基及環辛基。環烷基之其他實例包括二環[2,2,2,]辛基、降莰基及螺二環基,例如螺[4.5]癸-8-基:
「環烯基」係指具有單個或多個環且具有至少一個>C=C<環不飽和位點且較佳1至2個>C=C<環不飽和位點之3至10個碳原子之非芳香族環狀烷基。
「經取代之環烷基」及「經取代之環烯基」係指具有1至5個或較佳1至3個選自由以下組成之群之取代基之環烷基或環烯基:側氧基、硫酮基、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫基羰基、胺基羰基胺基、胺
基硫基羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、甲脒基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、芳基硫基、經取代之芳基硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)胺基、(羧基酯)氧基、氰基、環烷基、經取代之環烷基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、環烷基硫基、經取代之環烷基硫基、環烯基、經取代之環烯基、環烯基氧基、經取代之環烯基氧基、環烯基硫基、經取代之環烯基硫基、胍基、經取代之胍基、鹵基、羥基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳氧基、經取代之雜芳氧基、雜芳基硫基、經取代之雜芳基硫基、雜環基、經取代之雜環基、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、雜環基硫基、經取代之雜環基硫基、硝基、SO3H、經取代之磺醯基、磺醯基氧基、硫代醯基、巰基、烷基硫基及經取代之烷基硫基,其中該等取代基係如本文所定義。
「環烷基氧基」係指-O-環烷基。
「經取代之環烷基氧基」係指-O-(經取代之環烷基)。
「環烷基硫基」係指-S-環烷基。
「經取代之環烷基硫基」係指-S-(經取代之環烷基)。
「環烯基氧基」係指-O-環烯基。
「經取代之環烯基氧基」係指-O-(經取代之環烯基)。
「環烯基硫基」係指-S-環烯基。
「經取代之環烯基硫基」係指-S-(經取代之環烯基)。
「胍基」係指基團-NHC(=NH)NH2。
「經取代之胍基」係指-NR23C(=NR23)N(R23)2,其中每一R23係獨立地選自由以下組成之群:氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基且兩個連接至共用胍基氮原子之R23基團視情況與其所結合之氮接合在一起以形成雜環基或經取代之雜環基,前提條件為至少一個R23不為氫,
且其中該等取代基係如本文所定義。
「鹵基」或「鹵素」系指氟、氯、溴及碘且較佳為氟或氯。
「鹵代烷基」係指經1至5個、1至3個或1至2個鹵基取代之烷基,其中烷基及鹵基係如本文所定義。
「鹵代烷氧基」係指經1至5個、1至3個或1至2個鹵基取代之烷氧基,其中烷氧基及鹵基係如本文所定義。
「鹵代烷基硫基」係指經1至5個、1至3個或1至2個鹵基取代之烷基硫基,其中烷基硫基及鹵基係如本文所定義。
「羥基(hydroxy或hydroxyl)」係指基團-OH。
「雜芳基」係指具有1至10個碳原子且環內具有1至4個選自由氧、氮及硫組成之群之雜原子之芳香族基團。此等雜芳基可具有單環(例如,吡啶基或呋喃基)或多個稠合環(例如,吲嗪基或苯并噻吩基),其中該等稠合環可為或可不為芳香族的及/或含有雜原子,前提條件為連接點經過芳香族雜芳基之原子。在一個實施例中,雜芳基之氮及/或硫環原子視情況經氧化以提供N-氧化物(N→O)、亞磺醯基及/或磺醯基部分。較佳雜芳基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、噻吩基及呋喃基。
「經取代之雜芳基」係指經1至5個、較佳1至3個或更佳1至2個選自由針對經取代之芳基所定義之相同取代基群組成之群之取代基取代的雜芳基。
「雜芳氧基」係指-O-雜芳基。
「經取代之雜芳氧基」係指基團-O-(經取代之雜芳基)。
「雜芳基硫基」係指基團-S-雜芳基。
「經取代之雜芳基硫基」係指基團-S-(經取代之雜芳基)。
「雜環」或「雜環的」或「雜環烷基」或「雜環基」係指具有1至10個環碳原子及1至4個選自由氮、硫或氧組成之群之環雜原子之飽
和或部分飽和的非芳香族基團。雜環涵蓋單環或多個稠合環,包括稠合、橋接及螺環系統。在稠合環系統中,一或多個環可為環烷基、芳基或雜芳基,前提條件為連接點經過非芳香族雜環基環。在一個實施例中,雜環基之氮及/或硫原子視情況經氧化以提供N-氧化物、亞磺醯基及/或磺醯基部分。
「經取代之雜環的」或「經取代之雜環烷基」或「經取代之雜環基」係指經1至5個或較佳1至3個如針對經取代之環烷基所定義之相同取代基取代的雜環基。
「雜環基氧基」係指基團-O-雜環基。
「經取代之雜環基氧基」係指基團-O-(經取代之雜環基)。
「雜環基硫基」係指基團-S-雜環基。
「經取代之雜環基硫基」係指基團-S-(經取代之雜環基)。
雜環及雜芳基之實例包括但不限於氮雜環丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲嗪、異吲哚、吲哚、二氫吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘吡啶、喹噁啉、喹唑啉、啉、喋啶、咔唑、哢啉、啡啶、吖啶、啡啉、異噻唑、吩嗪、異噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑啶、咪唑啉、六氫吡啶、六氫吡嗪、吲哚啉、酞醯亞胺、1,2,3,4-四氫異喹啉、4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩、噻唑、四氫噻唑、噻吩、苯并[b]噻吩、嗎啉基、硫嗎啉基(thiomorpholinyl亦稱作thiamorpholinyl)、1,1-二側氧基硫嗎啉基、六氫吡啶基、吡咯啶及四氫呋喃基。
「硝基」係指基團-NO2。
「側氧基」係指原子(=O)或(-O-)。
「螺環系統」係指具有兩個環共用之單個環碳原子之二環系統。
「磺醯基」係指二價基團-S(O)2-。
「經取代之磺醯基」係指基團-SO2-烷基、-SO2-經取代之烷基、-SO2-烯基、-SO2-經取代之烯基、-SO2-環烷基、-SO2-經取代之環烷基、-SO2-環烯基、-SO2-經取代之環烯基、-SO2-芳基、-SO2-經取代之芳基、-SO2-雜芳基、-SO2-經取代之雜芳基、-SO2-雜環基、-SO2-經取代之雜環基,其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本文所定義。經取代之磺醯基包括諸如以下等基團:甲基-SO2-、苯基-SO2-及4-甲基苯基-SO2-。術語「烷基磺醯基」係指-SO2-烷基。術語「鹵代烷基磺醯基」係指-SO2-鹵代烷基,其中鹵代烷基係如本文所定義。術語「(經取代之磺醯基)胺基」係指-NH(經取代之磺醯基),且術語「(經取代之磺醯基)胺基羰基」係指-C(O)NH(經取代之磺醯基),其中經取代之磺醯基係如本文所定義。
「磺醯基氧基」係指基團-OSO2-烷基、-OSO2-經取代之烷基、-OSO2-烯基、-OSO2-經取代之烯基、-OSO2-環烷基、-OSO2-經取代之環烷基、-OSO2-環烯基、-OSO2-經取代之環烯基、-OSO2-芳基、-OSO2-經取代之芳基、-OSO2-雜芳基、-OSO2-經取代之雜芳基、-OSO2-雜環基、-OSO2-經取代之雜環基,其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本文所定義。
「硫代醯基」係指基團H-C(S)-、烷基-C(S)-、經取代之烷基-C(S)-、烯基-C(S)-、經取代之烯基-C(S)-、炔基-C(S)-、經取代之炔基-C(S)-、環烷基-C(S)-、經取代之環烷基-C(S)-、環烯基-C(S)-、經取代之環烯基-C(S)-、芳基-C(S)-、經取代之芳基-C(S)-、雜芳基-C(S)-、經取代之雜芳基-C(S)-、雜環基-C(S)-及經取代之雜環基-C(S)-,其
中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本文所定義。
「巰基」係指基團-SH。
「硫代羰基」係指等效於-C(=S)-之二價基團-C(S)-。
「硫酮基」係指原子(=S)。
「烷基硫基」係指基團-S-烷基其中烷基係如本文所定義。
「經取代之烷基硫基」係指基團-S-(經取代之烷基),其中經取代之烷基係如本文所定義。
本文所用「化合物(compound或compounds)」意欲包括所示式之立體異構物及互變異構物。
「立體異構物(stereoisomer或stereoisomers)」係指在一或多個立構中心之對掌性上不同之化合物。立體異構物包括鏡像異構物及非鏡像異構物。
「互變異構物」係指化合物在質子位置上不同之替代形式,例如烯醇-酮及亞胺-烯胺互變異構物、或含有連接至環-NH-部分與環=N-部分兩者之環原子之雜芳基的互變異構物形式,例如吡唑、咪唑、苯并咪唑、***及四唑。
本文所用術語「降伊波加因鹼」係指以下化合物:
以及其醫藥上可接受之鹽及/或其溶劑合物。照慣例,降伊波加因鹼係藉由天然伊波加因鹼之去甲基化來製備:
該天然伊波加因鹼係分離自伊波加木(Tabernanth iboga)(一種西非灌木)。去甲基化可藉由習用技術達成,該習用技術係例如在室溫下與三溴化硼/二氯甲烷反應,之後進行習用純化。合成及純化降伊波加因鹼之方法闡述於2010年5月11日提出申請之美國專利申請案第61/333,476號(標題為Methods and Compositions for Preparing and Purifying Noribogaine)中,其全文在此以引用方式併入。本發明並不限於降伊波加因鹼之任何特定化學形式,且該藥物可呈降伊波加因鹼之游離鹼或醫藥上可接受之加成鹽或呈降伊波加因鹼或其鹽之醫藥上可接受之溶劑合物給予患者。
本文所用術語「醫藥上可接受之鹽」係指衍生自有機酸或無機酸之鹽。此等酸之實例包括但不限於氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、亞磷酸、硝酸、過氯酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、馬來酸、烏頭酸、水楊酸、鄰苯二甲酸(thalic acid)、亞甲基雙羥萘酸、庚酸及諸如此類。
本文所用術語溶劑合物係指結晶時將溶劑分子捕獲於內部之固體形式化合物,且包括(但不限於)本發明化合物與小於1個、1個或多個溶劑分子或約0.1個至約100個、或約1至約10個、或約0.5個、1個、2個、3個或4個溶劑分子之複合物。本發明化合物之「醫藥上可接受之溶劑合物」係指醫藥上可接受且具有母體化合物之期望藥理學活性之溶劑合物複合物。可用於產生溶劑合物(例如醫藥上可接受之溶劑合物)之幾種溶劑實例包括(但不一定限於)水、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、一般C1-C6醇(可視情況經取代)、四氫呋喃、丙酮、乙二醇、丙二醇、乙酸、甲酸、水及其溶劑混合物。可輔助製備醫藥上可接受之溶劑合物之其他生物相容溶劑為業內所熟知且適用於本發明。另外,可添加或單獨使用各種有機與無機之酸與鹼作為溶劑以產生期望之溶劑合物。此等酸及鹼為業內已知。當溶劑係水時,溶劑合物稱作
水合物,例如半水合物(兩個化合物分子與一個水分子複合)、單水合物(一個化合物分子與一個水分子複合)或二水合物(一個化合物分子與兩個水分子複合)。
本文所用術語「治療有效量」係指當向需要治療之個體投與本發明組合物至足以達成如本文所定義之治療時之量。治療有效量將端視以下因素而變化:所治療之個體及病況、個體之重量及年齡、病況之嚴重程度、所選特定組合物或賦形劑、所遵循之給藥方案、投與時間、投與方式及諸如此類,其皆很容易由熟習此項技術者確定。
本文所用術語「治療(treatment或treating)」意指對患者之疾病或病況之任何治療,包括:‧預防或保護例如處於罹患此一疾病或病況之風險之個體免於疾病或病況,亦即不讓臨床症狀產生,由此實質上防止該疾病或病況之發作;‧抑制該疾病或病況,亦即阻止或阻抑產生臨床症狀;及/或‧減輕該疾病或病況,亦即使臨床症狀消退。
本文所用術語「疼痛」係指所有類型之疼痛,包括神經病性疼痛及傷害感受性疼痛。亦預期本文所揭示之組合物可用於治療其他類型之疼痛,例如幻痛,該幻痛係來自已失去或人不再接收身體信號之肢體或器官之疼痛感覺且係截肢者及四肢癱瘓者幾乎普遍報告之經歷。
本文所用術語「成癮」係指以對物質、尤其藥物之身體及/或心理依賴性為標誌之持續性行為模式,該等藥物係例如麻醉劑、興奮劑及鎮靜劑,包括但不限於***(heroin)、古柯鹼(***e)、酒精、菸鹼、咖啡因、***(amphetamine)、去氧麻黃鹼、***(methadone)及其組合。如本文所用,「治療患者之成癮」係指減少與藥物依賴性相關之戒斷症狀以及緩解成癮者之藥物渴望。此等症狀包
括噁心、嘔吐、焦慮、腹部絞痛、肌肉疼痛、寒戰及頭痛。
本文所用術語「血腦障壁」或「BBB」係指在末稍循環與腦及脊髓之間藉由腦毛細管內皮質膜內之緊密型連結形成之障壁,從而產生限制分子運輸至腦中之極緊障壁。腦內之血腦障壁、脊髓內之血液-脊髓障壁及視網膜內之血液-視網膜障壁係中樞神經系統(CNS)內之鄰接毛細管障壁,且在本文中統稱為血腦障壁或BBB。
本文所用術語「可解離連接基團」係指可於任何可能位置連接至降伊波加因鹼或衍生物之連接基團。較佳地,連接體係生物相容的(即,不產生不期望之副效應或不具有不可耐受之毒性),容易在體內(較佳在腦中)解離,且不抑制或不改變降伊波加因鹼或衍生物之期望生理效應。具體而言,連接基團較佳在循環系統(血清或血液)中充分地穩定,但在進入腦中後解離以釋放降伊波加因鹼或衍生物。適宜之生物相容之可解離連接基團包含1至20個選自碳、氮、氧、硫及磷之原子,且通常易受腦中之解離條件或試劑(即pH、氧化還原電位或存在降解分子,例如酶)影響。生物相容之可解離連接基團可為基於酯之可解離連接基團(-C(O)O-或-OC(O)-)、基於醯胺之可解離連接基團(-C(O)NR9-或-NR9C(O)-)或基於磷酸酯之可解離連接基團(-P(O)(OR9)-O-,-O-P(S)(OR9)-O-、-O-P(S)(SR)-O-、-S-P(O)(OR9)-O-、-O-P(O)(OR9)-S-、-S-P(O)(OR9)-S-、-O-P(S)(OR9)-S-、-S-P(S)(OR9)-O-、-O-P(O)(R9)-O-、-O-P(S)(R9)-O-、-S-P(O)(R9)-O-、-S-P(S)(R9)-O-、-S-P(O)(R9)-S-或-O-P(S)(R9)-S-),其中R9可為氫或烷基。
本文所用術語「醣」或「單醣」係指具有至少6個碳原子(其可為直鏈、具支鏈或環狀)且氧、氮或硫原子鍵結至每一碳原子之醣或其衍生物。術語「寡醣」包括含有約2-9個單醣單元之寡醣。具體單醣包括C5及C5以上(較佳C5-C8)醣,例如赤蘚醇、木糖醇(zylitol)、半乳糖、乳糖、木糖、半乳糖醇、肌醇、果糖、甘露醇、山梨糖醇、葡萄
糖、***糖、纖維二糖、麥芽糖、棉子糖、鼠李糖、蜜二糖、核糖、福壽草醇、***糖醇、海藻糖、來蘇糖、葡萄胺糖、甘露胺糖及半乳胺糖;雙醣及三醣包括具有兩個或三個單醣單元之醣。
本文所用術語「患者」係指哺乳動物且包括人類及非人類哺乳動物。
因此,在一個實施例中,本發明係關於由下式I代表之化合物:
其中L係選自由共價鍵及可解離連接體基團組成之群;R1係選自由以下組成之群:氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基,前提條件為R1不為醣或寡醣;R 10係氫或-OR;R11係選自由以下組成之群:氫、烷基、經取代之烷基、烷氧基、經取代之烷氧基、(CH2)mOC(O)烷基、(CH2)mOH、(CH2)mO烷基、CH2-X-烷基或(CH2)mO(CH2)pO(CH2)qO(CH2)rCH3,其中m、p及q中之每一者係1、2或3;且r係0、1或2,X係O或NH;R係選自由以下組成之群:氫、選自-C(O)R2、-C(O)NR3R4及-C(O)OR5組成之群之可水解基團,其中R2係選自由以下組成之群:氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基及經取代之炔基,R3及R4係獨立地選自由以下組成之群:氫、烷基、經取代之烷
基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基,且R5係選自由以下組成之群:烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基,前提條件為R不為醣或寡醣;或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物,前提條件為當L係共價鍵且R1係氫時,R係選自由-C(O)NR3R4及-C(O)OR5組成之群;且另一前提條件為當R係氫或-C(O)R2且L係共價鍵時,R1不為氫。
在一個實施例中,R11係選自由以下組成之群:氫、C1-C3烷基、經取代之C1-C3烷基、C1-C3烷氧基及經取代之C1-C3烷氧基。
在一個實施例中,R11係H。在一個實施例中,R11係C1-C3烷基,例如乙基。在一個實施例中,R11係CH2CH2OH。在一個實施例中,R11係CH2CH2OCH3。在一個實施例中,R11係CH2CH2OCH2Ph。在一個實施例中,R11係CH2CH2OC(O)烷基,例如CH2CH2OC(O)(CH2)10CH3。在一個實施例中,R11係CH2-X-CH3。在一個實施例中,R11係CH2CH2O(CH2)pO(CH2)qO(CH2)rCH3。
在一個實施例中,R11係視情況經以下取代之C1-C3烷基:YH、YR12、YC(O)R12、C(O)YR12、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)NR12R13、NH2、NHR12、NR12R13、NHC(O)R12或NR12C(O)R13,其中Y係O或S,R12及R13獨立地為C1-C3烷基。
在一個實施例中,R11係視情況經以下取代之C1-C3烷氧基:YH、YR12、YC(O)R12、C(O)YR12、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)NR12R13、NH2、NHR12、NR12R13、NHC(O)R12或NR12C(O)R13,其中Y係O或S,R12及R13獨立地為C1-C3烷基。
在一個實施例中,L係本文所述之適宜之生物相容之可解離連接基團。
在一個實施例中,L係-C(O)-。在另一實施例中,L係-C(O)O-。在再一實施例中,L係-C(O)NR-,其中R係氫或烷基。
在一個實施例中,L係選自由以下組成之群:-P(O)(OR9)-O-、-O-P(S)(OR9)-O-、-O-P(S)(SR9)-O-、-S-P(O)(OR9)-O-、-O-P(O)(OR9)-S-、-S-P(O)(OR9)-S-、-O-P(S)(OR9)-S-、-S-P(S)(OR9)-O-、-O-P(O)(R9)-O-、-O-P(S)(R9)-O-、-S-P(O)(R9)-O-、-S-P(S)(R9)-O-、-S-P(O)(R9)-S-及-O-P(S)(R9)-S-,其中R9係氫或烷基。
在一個實施例中,R係氫,L係共價鍵或-C(O)-,且R1係經取代之烷基。在一個實施例中,R1係經-NR6R7取代之烷基,其中R6及R7係獨立地選自由以下組成之群:氫、烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基。
在一個實施例中,R係選自由-C(O)NR3R4及-C(O)OR5組成之群且R1係氫。
在一個實施例中,式I化合物係以下化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物:其中R10係H,L及R1係如下表II中所定義,且R11係視情況經以下取代之C1-C3烷基:YH、YR12、YC(O)R12、C(O)YR12、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)NR12R13、NH2、NHR12、NR12R13、NHC(O)R12或NR12C(O)R13,其中Y係O或S,R12及R13獨立地為C1-C3烷基。
在一個實施例中,式I化合物係以下化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物:其中R10係H,L及R1係如下表II中所定義,且R11係選自H、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH2OCH2Ph、CH2CH2OC(O)烷基及CH2CH2O(CH2)pO(CH2)qO(CH2)rCH3。
在一個實施例中,式I化合物係以下化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物:其中R10係-OR,R、L及R1係如下表II中所定義,且R11係視情況經以下取代之C1-C3烷基:YH、YR12、YC(O)R12、C(O)YR12、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)NR12R13、NH2、NHR12、NR12R13、NHC(O)R12或NR12C(O)R13,其中Y係O或S,R12及R13獨立地為C1-C3烷基。
在一個實施例中,式I化合物係以下化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物:其中R10係-OR,R、L及R1係如下表II中所定義,且R11係選自H、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH2OCH2Ph、CH2CH2OC(O)烷基及CH2CH2O(CH2)pO(CH2)qO(CH2)rCH3。
在一個實施例中,式I化合物係以下化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物:其中R10係-OR,R、L及R1係如下表II中所定義,且R11係選自H、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH2OCH2Ph、CH2CH2OC(O)烷基及CH2CH2O(CH2)pO(CH2)qO(CH2)rCH3。
在一個實施例中,式I化合物係以下化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物:其中R10係-OR,R、L及R1係如下表II中所定義,且R11係H。
在一個實施例中,式I化合物係以下化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物:其中R10係-OR,R、L及R1係如下表II中所定義,且R11係CH2CH2OH。
在一個實施例中,式I化合物係以下化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物:其中R10係-OR,R、L及R1係如下表II中所定義,且R11係CH2CH2OCH3。
在一個實施例中,式I化合物係以下化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物:其中R10係-OR,R、L及R1係如下表II中所定義,且R11係CH2OCH3。
在一個實施例中,式I化合物係以下化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物:其中R10係-OR,R、L及R1係如下表II中所定義,且R11係CH2CH2OCH2Ph。
在一個實施例中,式I化合物係以下化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物:其中R10係-OR,R、L及R1係如下表II中所定義,且R11係CH2CH2OC(O)烷基,例如C12烷基。
在一個實施例中,式I化合物係以下化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物:其中R10係-OR,R、L及R1係如下表II中所定義,且R11係CH2CH2O(CH2)pO(CH2)qO(CH2)rCH3。
在一個實施例中,式I化合物係以下化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物:其中R10係-OR,R、L及R1係如下表II中所定義,且R11係甲基。
在一個實施例中,式I化合物係以下化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物:其中R10係-OR,R、L及R1係如下表II中所定義,且R11係C3烷基。
在一個實施例中,提供由下式II代表之化合物:
其中R係選自由以下組成之群:氫、選自由-C(O)R2、-C(O)NR3R4及-C(O)OR5組成之群之可水解基團,其中R2係選自由以下組成之群:氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基及經取代之炔基,R3及R4係獨立地選自由以下組成之群:氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基,R5係選自由以下組成之群:烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基,前提條件為R不為醣或寡醣;L係選自由共價鍵及可解離連接體基團組成之群;R1係選自由以下組成之群:氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基,前提條件為R1不為醣或寡醣;
或其醫藥上可接受之鹽,前提條件為當L係共價鍵且R1係氫時,R係選自由-C(O)NR3R4及-C(O)OR5組成之群;且另一前提條件為當R係氫或-C(O)R2且L係共價鍵時,R1不為氫。
在一個實施例中,R係氫且L係可解離基團。
在一個實施例中,L係適宜之生物相容之可解離連接基團。適宜之生物相容之可解離連接基團包含共價鍵及具有1至20個選自碳、氮、氧、硫及磷之原子之連接基團且通常易受腦中之解離條件或試劑(即pH、氧化還原電位或存在降解分子,例如酶,例如,蛋白酶、脂酶等)影響。通常,解離條件或試劑在腦中應比在血清或血液中更普遍或以更高含量或活性發現。降解試劑之實例包括:經選擇用於特定受質或不具有受質特異性之氧化還原劑,包括例如,氧化酶或還原酶或還原劑,例如酯酶;可藉由用作一般酸來水解或降解酸可解離連接基團之酶、肽酶(其可為受質特異性的)及磷酸酶。
通常,候選可解離連接基團之適宜性可藉由測試解離劑(或條件)解離連接基團之能力來評估。亦將期望亦測試連接基團抵抗血清、血液中之解離或當與另一非靶組織接觸時對其中之解離進行抵抗之能力。因此可在第一條件與第二條件之間測定對解離之相對敏感性,其中該第一條件指示腦中之解離且第二條件指示血清、血液或另一非靶組織中之解離。可在無細胞系統中、在細胞中、在細胞培養物中、在器官或組織培養物中或在整個動物中實施此等評估。在較佳實施例中,可解離連接基團在腦中之解離速度係在血清、血液或另一非靶組織中之至少2倍、4倍、10倍或100倍。
在一個實施例中,連接基團係基於酯之連接基團。在另一實施例中,連接基團係基於醯胺之連接基團。在再一實施例中,連接基團係基於磷酸酯之連接基團。在本發明化合物之另一實施例中,L係共
價鍵。
在一個實施例中,L係-C(O)-。在另一實施例中,L係-C(O)O-。在再一實施例中,L係-C(O)NR9-,其中R9係氫或烷基。
在一個實施例中,L係選自由以下組成之群:-P(O)(OR9)-O-、-O-P(S)(OR9)-O-、-O-P(S)(SR9)-O-、-S-P(O)(OR9)-O-、-O-P(O)(OR9)-S-、-S-P(O)(OR9)-S-、-O-P(S)(OR9)-S-、-S-P(S)(OR9)-O-、-O-P(O)(R9)-O-、-O-P(S)(R9)-O-、-S-P(O)(R9)-O-、-S-P(S)(R9)-O-、-S-P(O)(R9)-S-及-O-P(S)(R9)-S-,其中R9係氫或烷基。
在一個實施例中,R係氫,L係共價鍵或-C(O)-,且R1係經取代之烷基。較佳地,R1係經-NR6R7取代之烷基,其中R6及R7係獨立地選自由以下組成之群:氫、烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基。
在一個實施例中,R係選自由-C(O)NR3R4及-C(O)OR5組成之群且R1係氫。
在一個實施例中,式II化合物係如下表I中所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物:
預期本發明化合物可作為活性成份或前藥用於治療疼痛及/或成癮。在一些實施例中,本發明化合物係R及/或-L-R1基團在活體內解離以產生降伊波加因鹼或降伊波加因鹼衍生物之前藥。在較佳實施例中,化合物在血清血漿中之穩定性係在中樞神經系統(例如腦)中之至少2倍、5倍或10倍。在更佳實施例中,前藥與降伊波加因鹼或降伊波加因鹼衍生物相比具有改良之BBB穿透性質,例如,本發明化合物之BBB穿透能力比降伊波加因鹼或降伊波加因鹼衍生物高至少20%、50%或100%。
在本發明方法態樣中之一者中,本發明係關於治療患者之疼痛之方法,該方法包含向該患者投與本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物或包含本發明化合物及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。疼痛可為任何類型之疼痛,包括但不限於神經病性或傷害感受性疼痛及其各種類型,包括軀體痛、內臟痛及幻痛。降伊波加因鹼用於治療疼痛之用途闡述於例如於2014年3月13日提出申請且標題為「USE OF NORIBOGAINE FOR THE TREATMENT OF PAIN」之美國臨時專利申請案第61/952,738號中,其全文以引用方式併入本文
中。
在本發明方法態樣中之另一者中,本發明係關於降低經歷疼痛治療之患者對類鴉片止痛劑之耐受性之方法。降伊波加因鹼用於降低對類鴉片止痛劑之耐受性之用途闡述於例如於2014年3月13日提出申請且標題為「METHODS AND COMPOSITIONS FOR REDUCING TOLERANCE TO OPIOID ANALGESICS」之美國申請專利申請案第61/952,741號中,其全文以引用入席方式併入本文中。
在本發明方法態樣中之另一者中,本發明係關於治療患者之成癮之方法,該方法包含向該患者投與本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物或包含本發明化合物及醫藥上可接受之賦形劑之組合物。
在某些實施例中,患者之成癮之治療包含緩解與戒斷藥物依賴性相關之症狀。此等症狀包括噁心、嘔吐、焦慮、腹部絞痛、肌肉疼痛、寒戰及頭痛。另外,預期利用本發明化合物治療降低成癮者在停止自投與濫用物質後通常所經歷之藥物渴望。預期本文所揭示之組合物尤其可用於治療對諸如***及***等類鴉片成癮。然而,其亦可用於治療對其他物質成癮之患者,該等其他物質包括古柯鹼、酒精、***、菸草、咖啡因、類鴉片樣藥物、***素、苯并二氮呯及任何其他違禁藥方或通常可獲取之成癮物質,以及該等藥物之組合。
本發明亦係關於藉由以足以降低或消除一或多種與戒斷相關之症狀之劑量向患者投與本發明化合物來治療在戒斷療法期間藥物成癮(涉及藥物依賴性或藥物濫用)之方法。急性戒斷症狀包括噁心、嘔吐、焦慮、腹部絞痛、肌肉疼痛、寒戰及頭痛。另外,預期利用本發明化合物治療降低成癮者在停止自投與濫用物質(例如,諸如***
及***等類鴉片)後通常所經歷之藥物渴望。然而,預期本發明化合物亦可用於治療對其他物質成癮之患者,該等其他物質係古柯鹼、酒精、***、菸草、咖啡因、類鴉片樣藥物、***素、苯并二氮呯及任何其他違禁藥方或通常可獲取之成癮物質,以及該等藥物之組合。可向罹患藥物依賴性或濫用之患者投與本發明化合物以及濃度為例如以每mg所投與之本發明化合物0.15mg與0.5mg之間之類鴉片拮抗劑(例如納洛酮(naloxone)、納曲酮(naltrexone)或納洛芬(nalorphine))。
本發明亦係關於藉由以足以降低或消除一或多種與急性戒斷後相關之症狀(包括渴望)之劑量向患者投與本發明化合物來預防在已終止藥物使用後(例如,在治療以改善藥物濫用後)再次使用藥物之方法。該化合物可以與用於治療成癮及急性戒斷症狀之劑量相比更低(例如,「維持」)之劑量投與。
降伊波加因鹼用於急性及長期治療藥物濫用及戒斷症狀之用途闡述於例如以下申請案中:美國專利申請案第14/214,157號、第14/346,655號、第14/195,822號;及美國臨時專利申請案第61/941,390號,其係於2014年2月18日提出申請且標題為「LOW DOSE NORIBOGAINE FOR TREATING NICOTINE ADDICTION AND PREVENTING RELAPSE OF NICOTINE USE」;第61/952,731號,其係於2014年3月13日提出申請且標題為「METHODS FOR ACUTE AND LONG-TERM TREATMENT OF ALCOHOL DEPENDENCE」;及第61/952,727號,其係於2014年3月13日提出申請且標題為「METHODS FOR ACUTE AND LONG-TERM TREATMENT OF SUBSTANCE ABUSE」;該等申請案中每一者之全文皆以引用方式併入本文中。
在本發明方法態樣中之另一者中,本發明係關於治療需要治療
之患者之抑鬱症之方法,該方法包含向該患者投與本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物或包含本發明化合物及醫藥上可接受之賦形劑之組合物。抑鬱症包括重度抑鬱症及神經官能性抑鬱症(American Psychiatric Association,1994a;American Psychiatric Association,1994b)。重度抑鬱症之特徵在於出現一或多次無躁狂或輕躁發作之重度抑鬱發作。重度抑鬱發作定義為通常干擾日常功能之顯著且相對持久之抑鬱或焦慮情緒(幾乎每天,持續至少2週);其可包括以下8種症狀中之至少4種:食欲變化、睡眠變化、精神運動性激動或遲緩、失去慣常活動之興趣或性衝動降低、疲勞增加、負罪感或無價值感、思維緩慢或注意力不集中及自殺企圖或自殺意念。神經官能性抑鬱症涉及一類未嚴重到足以稱為重度抑鬱發作但持續時間遠長於重度抑鬱症且無高階段之抑鬱。降伊波加因鹼用於治療抑鬱係之用途闡述於例如於2014年3月13日提出申請且標題為「METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING DEPRESSION」之美國臨時專利申請案第61/952,733號中,其全文以引用方式併入本文中。
在本發明方法態樣之另一者中,本發明係關於治療需要治療之患者之壓力之方法,例如創傷後壓力障礙,該方法包含向該患者投與本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物或包含本發明化合物及醫藥上可接受之賦形劑之組合物。
壓力或焦慮係指當患者無法對情緒性或身體性威脅有適當反應時之結果,該等情緒性或身體性威脅可能係真實的或想像的。壓力症狀或病況可為認知的、情緒的、身體的或行為的,包括但不限於驚慌狀態及腎上腺素之產生、作為應對機理之短期抵觸、衰竭、易怒、肌緊張、不能集中、判斷力差、總體消極觀(general negative outlook)、過度焦慮、心情易變、易怒、激動、不能放鬆、感覺孤獨、孤立或抑
鬱、疼痛、腹瀉或便祕、噁心、暈眩、胸痛、頭痛、心跳加速、進食過多或不足、睡眠過多或不足、回避社交、拖延或忽視責任、酒精、菸鹼或藥物消耗增多及神經性習慣(例如踱步或咬指甲)。壓力可發展成過度及非理性恐懼之失能性障礙,例如強迫性障礙、驚恐性障礙、急性壓力障礙及創傷後壓力障礙(PTSD)。
PTSD係可在暴露於導致心理創傷之事件後產生之嚴重壓力障礙。此等事件通常涉及他人死亡、對自身或他人之死亡威脅或對自身或他人之身體、性或心理健全性之創傷。PTSD可為當此一事件超出某人之應對能力時對該事件之急性壓力反應或長期壓力反應。
PTSD之症狀包括以下中之一些或全部:重複出現再次經歷創傷,例如,對事件之令人苦惱之擾人記憶、創傷事件之幻覺重現(舉止或感覺像事件正在再次發生)、重複出現夢魘(事件或其他令人恐懼之事物);當回想起創傷時感覺強烈困苦及/或強烈身體反應;回避使受害者想起創傷之地點、人及經歷達到恐懼之程度,且一般對情緒反應麻木;不能記起創傷之重要情況;及覺醒過度體徵,包括睡眠問題、難以集中、易怒、憤怒、集中力差、短暫性黑朦或記事困難、受驚傾向性及反應增加以及對威脅警覺過度。其他症狀包括快感缺失、對用於享受之活動缺乏興趣、情緒麻木(emotional deadness)、與人疏遠及/或有限未來感(a sense of a limited future)(例如,不能想到未來或製訂未來計劃,不相信會活得更長)、負罪、羞愧、自責、抑鬱及絕望、自殺念頭及感覺、感覺疏離及孤獨、頭痛、胃部問題、胸痛及物質濫用。
降伊波加因鹼用於治療PTSD之用途闡述於例如於2014年3月13日提出申請且標題為「METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING DEPRESSION」之美國臨時專利申請案第61/952,733號中,其全文以引用方式併入本文中。
本發明化合物可單獨或與其他化合物組合使用於治療上述疾病或病況。當與另一藥劑投與時,共投與可以其中兩者之藥理學效應同時在患者中表現之任何方式進行。因此,共投與不要求使用單一醫藥組合物、相同劑型或甚至相同投與途徑來投與本發明化合物與另一藥劑兩者或不要求正好同時投與兩種藥劑。然而,共投與最便利地將藉由相同劑型及相同投與途徑在實質上同時達成。明顯地,此投與最有利地藉由在根據本發明之新穎醫藥組合物中同時遞送兩種活性成份來進行。
在一些實施例中,本發明化合物可用作習用藥物戒斷療法之輔助物,具體而言提供本發明化合物與一或多種類鴉片拮抗劑之投與。
在另一態樣中,本發明亦係關於包含醫藥上可接受之賦形劑及本發明化合物或一或多種此等化合物之混合物之醫藥組合物。
儘管將可能最頻繁地使用適於口、靜脈內或動脈內遞送之組合物,但可使用之其他途徑包括經口、肺、直腸、鼻、***、舌、肌內、腹膜內、皮內及皮下途徑。另外,預期該組合物可經皮投與,其中將藥物作為乳酸、凝膠或貼劑之一部分施用(關於經皮調配物之實例,參見美國專利第4,806,341號、第5,149,538號及第4,626,539號)。其他劑型包括錠劑、膠囊、丸劑、粉末、氣溶膠、栓劑、注射液(parenterals)及口服液,包括懸浮液、溶液及乳液。亦可使用持續釋放劑型,例如,呈經皮貼劑形式。所有劑型皆可使用業內標準方法製備(例如,參見Remington's Pharmaceutical Sciences,第16版,A.Oslo editor,Easton Pa.1980)。鼻內投與係將治療劑直接遞送至可快速吸收治療劑之呼吸道之有效方法。
該等組合物通常包含本發明化合物或其混合物以及至少一種醫
藥上可接受之賦形劑。可接受之賦形劑係無毒輔助投與,且不會不利地影響本發明化合物之治療益處。此等賦形劑可為任何固體、液體、半固體,或在氣溶膠組合物之情況下,係熟習此項技術者通常可獲取之氣態賦形劑。根據本發明之醫藥組合物係藉由習用方式使用業內已知之方法來製備。
固體醫藥賦形劑包括澱粉、纖維素、滑石粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、氯化鈉、脫脂乳粉及諸如此類。液體及半固體賦形劑可選自甘油、丙二醇、水、乙醇及各種油,包括石油、動物油、植物油或合成來源之油,例如,花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。較佳液體載劑、尤其可注射溶液包括水、鹽水、右旋糖水溶液及二醇。
壓縮氣體可用於將本發明化合物以氣溶膠形式進行分散。適於此目的之惰性氣體係氮、二氧化碳等。其他適宜醫藥賦形劑及其調配物闡述於Remington's Pharmaceutical Sciences,E.W.Martin編輯(Mack Publishing公司,第18版,1990)中。
本文所揭示之組合物可結合通常用於醫藥製劑中之任何媒劑及賦形劑使用,該等媒劑及賦形劑係例如滑石粉、***膠、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、可可脂、水性或非水性溶劑、油、石蠟衍生物、二醇等。亦可將著色劑及矯味劑添加至製劑、尤其彼等用於經口投與者中。可使用水或生理相容性有機溶劑製備溶液,該等有機溶劑係例如乙醇、1,2-丙二醇、聚二醇、二甲基亞碸、脂肪醇、三酸甘油酯、甘油之部分酯及諸如此類。含有本文所述化合物之非經腸組合物可使用習用技術製備,其可包括無菌等滲鹽水、水、1,3-丁二醇、乙醇、1,2-丙二醇、混合有水之聚二醇、林格氏溶液(Ringer's solution)等。
該化合物在調配物中之量可在熟此項技術者所採用之全範圍內
變化。通常,調配物將含有基於總調配物以重量百分比(wt%)計約0.01wt%至99.99wt%之本發明化合物,其餘為一或多種適宜醫藥賦形劑。較佳地,該化合物係以約1wt%至80wt%之含量存在。在液體組合物中,本發明化合物通常應以在約0.1mg/ml與20mg/ml之間之濃度存在於此等組合物中。當將納洛酮或納曲酮與本發明化合物組合時,其應以對於每mg本發明化合物0.05mg至0.5mg存在。
調配物之選擇取決於各種因素,例如藥物投與模式及原料藥之生物利用度。對於經由吸入進行遞送而言,可將化合物調配成液體溶液、懸浮液、氣溶膠推進劑或乾粉並加載至投與用適宜分配器中。存在若干類型之醫藥吸入裝置-霧化器吸入器、計量劑量吸入器(MDI)及乾粉吸入器(DPI)。霧化器裝置產生高速度空氣流,該空氣流使治療劑(其係以液體形式調配)噴霧呈帶入患者呼吸道中之霧狀物。MDI通常係封裝有壓縮氣體之調配物。在致動後,該裝置藉由壓縮氣體排出量測量之治療劑,由此提供投與設定量之藥劑之可靠方法。DPI以自由流動之粉末形式分配治療劑,該粉末可在呼吸期間藉由該裝置分散於患者之吸入空氣流中。為了達成自由流動之粉末,利用諸如乳糖等賦形劑調配治療劑。量測量之治療劑係以膠囊形式儲存且隨每次致動而分配。
近來,已根據可藉由增加表面積(即,縮小粒徑)來提高生物利用度之原理研發出尤其用於顯示不良生物利用度之藥物的醫藥調配物。例如,美國專利第4,107,288號闡述具有10nm至1,000nm大小範圍之粒子的醫藥調配物,其中活性材料載於大分子交聯基質上。美國專利第5,145,684號闡述醫藥調配物之產生,其中在表面改質劑存在下將原料藥粉碎成奈米粒子(平均粒徑為400nm)且然後將其分散於液體介質中以獲得展示相當高生物利用度之醫藥調配物。
在較佳實施例中,向患者投與窄治療劑量之本發明化合物以使
得患者之QT間隔期不延長至不可接受之程度。在一些實施例中,在帶有心臟監測之臨床背景下向患者投與治療劑量之化合物。在一些實施例中,將預先篩選患者以評估對QT間隔期延長之耐受性,例如以確定患者是否患有將使其不適合利用化合物治療之任何已有心臟病況。在一些實施例中,患者之QT間隔期延長不超過約50ms,較佳不超過約30ms且更佳不超過約20ms。在一些實施例中,患者之QT間隔期不超過約500ms,較佳不超過約450ms且更佳不超過約420ms。
在一些實施例中,向患者投與之本發明化合物之劑量足以提供約50ng/mL至約850ng/mL之平均血清濃度(曲線下面積/24小時,AUC/24h)或其間之任何次範圍或次值。在較佳實施例中,向患者投與之降伊波加因鹼、降伊波加因鹼衍生物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物之劑量提供約50ng/mL至約400ng/mL之平均血清濃度(AUC/24h)。
通常,本發明化合物係以有效量投與。預期治療疼痛或成癮或其組合所需劑量可根據所治療病況而有所不同,然而,給藥方案可由主治臨床醫師基於期望治療容易地確定。預期通常向患者投與之本發明化合物之總劑量可為約1mg/kg體重/天至約8mg/kg體重/天(mg/kg/天)或約1mg/kg/天至約4mg/kg/天,較佳為約1mg/kg/天至約3mg/kg/天。例如,對於向70kg人員投與而言,劑量範圍可較佳為約70mg/天至210mg/天。在一些實施例中,投與本發明化合物之更低劑量,例如約50ng/kg體重/天至小於10μg/kg體重/天。在其他實施例中,投與本發明化合物之維持劑量(例如約80%或更小之治療有效劑量)可有效預防所治療成癮患者再次使用藥物以改善其物質濫用。
在一些實施例中,利用本發明化合物預選篩選患者以確定該患者是否係利用該化合物治療之候選者,例如藉由利用該化合物治療是否將該患者之QT間隔期延長至不可接受之程度。在較佳實施例中,
利用不足治療劑量之化合物(例如約50%至約90%治療有效劑量之化合物)治療患者,且監測患者對該化合物之反應。在尤佳實施例中,在利用化合物治療之前及期間監測患者之QT間隔期。在治療前預先篩選患者之方法可參見例如於2014年3月13日提出申請且標題為「METHODS AND COMPOSITIONS FOR PRE-SCREENING PATIENTS FOR TREATMENT WITH NORIBOGAINE」之美國臨時專利申請案第61/952,744號,其全文以引用方式併入本文中。
除上述方法外,本發明亦係關於包含本發明化合物之較佳呈單位劑型之醫藥組合物。當向患者投與時,一或多個單位劑量提供本發明化合物有效治療如上文所述之疾病或病況(包括疼痛、抑鬱、壓力及/或成癮)之量。
所投與組合物之量將取決於諸多因素,包括但不限於化合物之期望最終濃度、化合物之藥物動力學及藥效動力學性質、患者之大小、年齡及生理特徵及諸如此類。活性化合物在寬劑量範圍內有效且通常以醫藥有效量投與。然而應理解,化合物之實際投與量將由內科醫師根據包括下列之相關情況確定:欲治療之病況、所選投與途徑、實際投與之化合物、個體患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及諸如此類。
劑量之確定肯定在熟習此項技術者之經驗知識內;然而,可瞭解,最終劑量之估計可藉由約計達成期望治療活性(例如治療疼痛及/或成癮)所必需之化合物濃度來進行。外推至規定哺乳動物劑量範圍或更特定而言人類劑量範圍肯定在從業者之技術範圍內。
在一些實施例中,組合物係以單劑量之單一調配物投與,且在其他實施例中,組合物係在規定時期內以多次劑量之單一調配物投與。在一些實施例中,時期在約3小時至約6小時之間。在其他實施例中,時期在約6小時與12小時之間。在其他實施例中,時期在約12小
時與24小時之間。在再一實施例中,時期在約24小時與48小時之間。單獨調配物之投與可在整個規定時期內同時或分階段進行,使得所有成份在所規定時期內投與。
本發明化合物可自容易獲取之起始材料使用以下一般方法及程序來製備。應瞭解,儘管給出了典型或較佳製程條件(即反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等),但除非另有說明,否則亦可使用其他製程條件。最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而變化,但此等條件可由熟習此項技術者藉由常規最佳化程序來確定。
另外,如熟習此項技術者所應瞭解,可能需要習用保護基團以防止某些官能基發生不期望反應。用於各種官能基之適宜保護基團以及用於保護及脫除特定官能基之保護之適宜條件為業內所熟知。例如,諸多保護基團闡述於T.W.Greene及G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,第三版,Wiley,New York,1999及其中所引用之參考文獻中。
此外,本發明化合物通常將含有一或多個對掌性中心。因此,若需要時,則此等化合物可呈純淨立體異構物形式(即,呈個別對映異構物或非對映異構物形式)或呈富含立體異構物之混合物形式製備或分離。除非另有說明,否則所有此等立體異構物(及富含其之混合物)皆包括在本發明範圍內。純淨立體異構物(或富含其之混合物)可使用例如業內所熟知之光學活性起始材料或立體選擇性試劑來製備。或者,可使用例如對掌性管柱層析、對掌性拆分劑及諸如此類來分離此等化合物之外消旋混合物。
此外,本文所定義之一些化合物包括可呈順式形式、反式形式或順式形式與反式形式之混合物存在之乙烯基。該等形式之所有組合皆在本發明範圍內。
用於以下反應之起始材料係眾所周知之化合物或可藉由已知程序或其明顯修改形式來製備。例如,許多起始材料購自商業供應商,例如Aldrich Chemical公司(Milwaukee,Wis.,USA)、Bachem(Torrance,Calif.,USA)、Emka-Chemce或Sigma(St.Louis,Mo.,USA)。其他材料可藉由闡述於諸如下列等標準參考文獻中之程序或其明顯修改形式製備:Fieser及Fieser之Reagents for Organic Synthesis,第1-15卷(John Wiley and Sons,1991)、Rodd之Chemistry of Carbon Compounds,第1-5卷及增刊(Elsevier Science Publishers,1989)、Organic Reactions,第1-40卷(John Wiley and Sons,1991)、March之Advanced Organic Chemistry(John Wiley and Sons,第4版)及Larock之Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers公司,1989)。
式II化合物可藉由本文所述方法及熟習此項技術者已知之方法,很容易由降伊波加因鹼製備。熟習此項技術者將瞭解,羥基與吲哚氮之反應性不同,因此可藉由選擇可與其中之一反應但讓另一者保持完整之適宜試劑及適宜反應條件來達成選擇性,以形成期望產物。例如,預計羥基會在三苯基膦(Ph3P)及偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)存在下選擇性地與酸R2C(O)OH反應,得到化合物1-1及1-3。因此,如方案1中所示,降伊波加因鹼可與LG-R(其中LG係離去基團,例如羥基、烷氧基、鹵基等)反應,得到化合物1-1,該化合物1-1可進一步與LG-L-R1反應以形成化合物1-2。在其他實施例(即當R係H)中,藉由與適宜保護基團PG-LG(其中LG係例如上文所定義之離去基團)反應來保護苯酚,以利用L-R1將吲哚氮衍生化。適宜保護基團為業內所熟知(參見T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第4版,Wiley-Interscience,New York,2006)。在另一替代實施例(即當L係鍵且R1係H)中,利用適宜保護基團PG來保護吲哚氮(參見Greene等人,見上文),以利用R將苯酚衍生化。
或者,如方案2中所示,本發明化合物(其中L-R1不為氫)可藉由使伊波加因鹼與LG-L-R1反應而得到化合物2-1來製備。化合物2-1可藉由業內已知之方法去甲基化,例如在室溫下與三溴化硼/二氯甲烷反應得到化合物1-4,該化合物1-4可進一步與LG-R反應而得到化合物1-2。
本文所述化合物亦可如方案3-5中之任一者中所示來製備,其中R、R1、L、R10及R11係如本文所定義,LG係諸如羥基、烷氧基、鹵基等離去基團,且X係碘(I)或溴(Br)。化合物3-1及4-1可根據例如美國專利6,211,360或美國專利公開案第2013/0165647號中所述之程序來製備。
在方案3中,化合物3-1與LG-L-R1反應,得到化合物3-2。化合物3-2可藉由本文所述或業內已知之方法去羧化,例如使用回流肼或將-COOCH3基團水解成酸並使相應之鈉或鋰鹽與水性礦物酸反應,得到
化合物3-3。用於製備中間體7-3之例示性去羧化程序圖解說明於以下方案7中,當起始材料7-1係外消旋混合物時或當在還原期間發生外消旋化時,其包括用於製備鏡像異構物純之中間體7-3之程序。中間體7-3可與LG-L-R1反應,得到本發明化合物。
在方案4中,將化合物4-1鹵化成化合物4-2。當X係碘時,可藉由使化合物4-1與(例如且不限制於)N-碘代琥珀醯亞胺(NIS)反應將碘基方便地納入吲哚環中。亦可使用苯基碘鎓中間體藉由與PhI(OH)OTs反應、之後經由與OH-反應去除苯基來納入碘基。當X係碘或溴時,可藉由硝化以形成硝基中間體、之後將硝基還原成胺基、將胺基重氮化以形成重氮基及使重氮化合物與CuI或CuBr反應來納入碘基或溴基。例示性鹵化程序圖解說明於以下方案6中。然後例如在可用於納入-OR基團(例如苄氧基或經取代之苄氧基)之銅觸媒存在下藉由與ROH或RO-反應將化合物4-2轉化成化合物4-3,該銅觸媒係例如CuI及配體,例如四甲基啡啉(例如,參見「An Improved Cu-Based Catalyst System for the Reactions of Alcohols with Aryl Halides」,Altman等人,J.Org.Chem.,2008,73,284-286,其以引用方式併入本文中);或CuBr(美國專利第4,422,955號,其以引用方式併入本文中)。化合物4-3與LG-L-R1反應,得到化合物4-4,藉由本文所述或業內已知之方法將該化合物4-4去羧化以提供化合物4-5。
在方案5中,藉由本文所述或業內已知之方法將化合物4-1去羧化以提供化合物5-1。使用本文所述方法將化合物5-1鹵化成化合物5-2,其與ROH反應以提供化合物5-3,之後與LG-L-R1反應,得到化合物4-5。
方案3
方案6
藉由參照以下實例來進一步界定本發明。熟習此項技術者將明瞭,可實施對材料及方法兩者之許多修改,此並不背離本發明之範圍。
本發明化合物可自容易獲得之起始材料使用例如以下一般方法及程序來製備。應瞭解,儘管給出了典型或較佳製程條件(即反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等),但除非另有說明,否則亦可使用其他製程條件。最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而變化,但此等條件可由熟習此項技術者藉由常規最優化程序來確定。
另外,如熟習此項技術者所應瞭解,可能需要習用保護基團以防止某些官能基經歷不期望反應。用於各種官能基之適宜保護基團以及用於保護及去保護特定官能基之適宜條件為業內所熟知。例如,諸多保護基團闡述於T.W.Greene、P.G.M.Wuts,Protective Groups in
Organic Synthesis,第4版,Wiley-Interscience,New York,2006及其中所引用之參考文獻中。用於以下反應之起始材料係眾所周知之化合物或可藉由已知程序或其明顯修改形式製備。例如,許多起始材料購自商業供應商,例如Aldrich® Chemical公司(Milwaukee,Wisconsin,USA)、Bachem(Torrance,California,USA)、Emka-Chemce或Sigma(St.Louis,Missouri,USA)。其他材料可藉由闡述於諸如下列標準參考文獻中之程序、或其明顯修改形式製備:Fieser及Fieser之Reagents for Organic Synthesis,第1-15卷(John Wiley and Sons,1991)、Rodd之Chemistry of Carbon Compounds,第1-5卷及增刊(Elsevier Science Publishers,1989)、Organic Reactions,第1-40卷(John Wiley and Sons,1991)、March's Advanced Organic Chemistry,(John Wiley and Sons,第5版,2001)及Larock之Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers公司,1989)。
化合物1可藉由在鹼存在下在適宜溶劑中使降伊波加因鹼與至少兩當量之(CH3)2NCH2CH2C(O)Cl反應來製備。在一個實施例中,該反應係在極性溶劑中進行。在反應完成後,化合物1可藉由諸如中和、萃取、沈澱、層析、過濾及諸如此類等常用技術回收;或者,不純化及/或分離即使用。
化合物2可藉由在鹼存在下在適宜溶劑中使降伊波加因鹼與至少一當量之(CH3)2NCH2CH2C(O)Cl反應得到中間體產物來製備。在一個實施例中,該反應係在極性溶劑中進行。中間體產物可藉由在室溫下與三溴化硼/二氯甲烷反應來去甲基化,得到化合物2,在反應完成後,化合物2可藉由諸如中和、萃取、沈澱、層析、過濾及諸如此類等習用技術回收;或者,不純化及/或分離即使用。
化合物3可藉由使降伊波加因鹼在諸如吡啶等鹼存在下在適宜溶劑中與一當量之(CH3)2NCH2CH2C(O)Cl反應或在三苯基膦(Ph3P)及偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)存在下與一當量之(CH3)2NCH2CH2C(O)OH反應來製備。在一個實施例中,該反應係在極性溶劑中進行。在反應合理完成後,化合物3可藉由諸如中和、萃取、沈澱、層析、過濾及諸如此類等常用技術回收;或者,不純化及/或分離即使用。
在室溫下將鹽酸降伊波加因鹼(852mg,2.56mmol)、TBS-Cl(444mg,2.94mmol)及咪唑(227mg,3.33mmol)於DMF(6mL)中之懸浮液攪拌20h。用10% 2-丙醇/二氯甲烷稀釋所得透明溶液並用水及鹽水洗滌。用EtOAc萃取水相。將合併之有機層濃縮並藉由管柱層析(EtOAc/己烷,v/v,2/1)純化,得到呈白色固體之化合物8-A(911mg,87%)。
(C25H38N2OSi)之MS計算值:410;MS實驗值,(M+1):411。
在-78℃下將NaHMDS(0.75mL,1.0M於THF中之溶液)添加至TBS-降伊波加因鹼8-A(205mg,0.5mmol)於THF(10mL)中之溶液中。在-78℃下將所得溶液攪拌10min,然後快速添加氯甲酸4-硝基苯基酯(182mg,0.9mmol)於THF(8mL,預冷卻至-78℃)中之溶液。使使反應混合物升溫至室溫並攪拌1小時,之後添加N,N-二甲基乙二胺(0.22mL,2.0mmol)。在室溫下攪拌額外1小時後,用10% 2-丙醇/二氯甲烷稀釋反應混合物並用水及鹽水洗滌。用EtOAc萃取水相。將合併之有機層濃縮並藉由管柱層析(EtOAc/己烷,v/v,2/1至99:1EtOAc:三乙胺)純化。獲得呈白色固體之期望產物化合物8-B(138mg,53%)。
(C30H48N4O2Si)之MS計算值:524;MS實驗值,(M+1):525。
在-78℃下將TBAF(0.68mL,1.0M於THF中之溶液,0.68mmol)添加至化合物8-B(178mg,0.34mmol)於THF(12mL)中之溶液中。在-78℃下將所得溶液攪拌40min,然後藉由添加1N HCl水溶液(2mL)將其驟冷。使使反應混合物升溫至室溫並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物,得到呈白色固體且呈鹽酸鹽之化合物8(110mg,HCl鹽,72%)。
(C24H34N4O2)之MS計算值:410;MS實驗值,(M+1):411.1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.20(bs,1H),7.49(d,1H),6.87(s,1H),6.80(d,1H),3.50-3.92(m,6H),3.36-3.58(m,4H),3.00-3.36(m,2H),2.80-3.00(m,6H),2.50(td,1H),1.85-2.20(m,3H),1.48-1.82(m,3H),1.22-1.46(m,1H),1.04(t,3H)。
在40℃下將降伊波加因鹼(300mg,0.9mmol)及DMAP(10mg,0.09mmol)於乙酸酐(6mL)中之混合物加熱16h。在40℃下在減低壓力下使乙酸酐與甲苯共蒸發。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(100mL)中,並在rt下將所得溶液與飽和NaHCO3溶液(50mL)一起攪拌2h。分離有機相並在減低壓力下濃縮。藉由在矽膠上層析(乙酸乙酯/己烷:=1/2)來純化粗製產物,得到呈白色固體之化合物15-A(280mg,90%)。
(C21H26N2O2)+之MS計算值:338;MS實驗值,(M+1):339。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.18(d,J=8.4Hz,1H),7.06(d,J=2.4Hz,1H),6.7(dd,J=8.4Hz,J=2.4Hz,1H),3.38(m,1H),3.1(m,4H),2.95(m,2H),2.65(m,1H),2.27(s,3H),2.14(m,1H),1.88(m,2H),1.64-
1.45(m,4H),1.23(m,1H),0.94(t,J=7.5Hz,3H)。
在rt下向N,N-二甲基乙醇胺(0.6mL,6mmol)於THF(1.4mL)中之溶液中添加鈉(46mg,2mmol)。在rt下攪拌反應混合物直至鈉消失。所得N,N-二甲基乙醇胺鈉溶液用於以下反應。
在-78℃下向化合物15-A(200mg,0.59mmol)於THF(2mL)中之溶液中逐滴添加NaHMDS(0.59mL,0.59mmol)。在-78℃下將反應混合物攪拌10min,且然後在-78℃下經由套管將所得反應混合物轉移至氯甲酸4-硝基苯基酯(143mg,0.71mmol)於THF(1mL)中之溶液中。使使反應混合物升溫至rt並攪拌30min。然後將反應混合物冷卻至-78℃,並添加N,N-二甲基乙醇胺鈉溶液(1.4mL,1.4mmol,1M於THF中)。使使反應混合物升溫至rt並攪拌30min。添加水(5mL),並用乙酸乙酯(2×20mL)萃取反應混合物。在減低壓力下濃縮合併之有機層,並藉由急驟層析(乙酸乙酯/甲醇/三乙胺:=100/5/1)純化粗製產物。藉由製備型HPLC進一步純化所得黃色油狀物,得到呈白色固體之化合物15(66mg,30%)。
(C24H33N3O3)+之MS計算值:411;MS實驗值,(M+1):412。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.79(d,J=8.7Hz,1H),6.7(d,J=2.4Hz,1H),6.66(dd,J=2.4及8.7Hz,1H),4.4(m,3H),3.75(m,1H),3.0(m,3H),2.87(m,2H),2.8(m,2H),2.7(m,3H),2.5(m,3H),2.29(s,6H),2.14(m,1H),1.85(m,2H),1.61-1.23(m,5H),1.1(m,1H),0.94(t,J=7.2Hz,3H)。
在-78℃下向化合物15-A(310mg,0.92mmol)於THF(3mL)中之溶液中逐滴添加NaHMDS(0.87mL,0.87mmol)。在-78℃下將反應混合物攪拌10min,且然後在-78℃下經由套管將所得反應混合物轉移至氯甲酸4-硝基苯基酯(185mg,0.92mmol)於THF(1mL)中之溶液中。使反應混合物升溫至rt並攪拌30min。將反應混合物再冷卻至-78℃,並添加N,N-二甲基乙二胺(79mg,0.9mmol)。使反應混合物升溫至rt並攪拌30min。添加水(5mL),並用乙酸乙酯(2×20mL)萃取反應混合物。在減低壓力下濃縮合併之有機層,並藉由急驟層析(乙酸乙酯/甲醇/三乙胺:=100/5/1)純化粗製產物。藉由製備型HPLC進一步純化所得黃色油狀物,得到呈白色固體之化合物16(50mg,14%)。
(C26H36N4O3)+之MS計算值:452;MS實驗值,(M+1):453。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.5(d,J=8.7Hz,1H),7.12(d,J=2.4Hz,1H),6.8(dd,J=2.4及8.7Hz,1H),3.5(m,3H),3.4(m,1H),3.2(m,2H),3.0(m,3H),2.8(m,1H),2.6(m,3H),2.3(s,6H),2.27(s,3H),2.14(m,1H),1.85(m,2H),1.61-1.23(m,5H),1.1(m,1H),0.94(t,J=6.9Hz,3H)。
在-78℃下向化合物15-A(42mg,0.12mmol)於THF(1mL)中之溶液中逐滴添加NaHMDS(0.14mL,0.14mmol)。在-78℃下將反應混合物攪拌10min且然後在-78℃下添加氯甲酸4-硝基苯基酯(27mg,0.14mmol)。使反應混合物升溫至rt並攪拌1h。添加飽和NaHCO3溶液(5mL),並用乙酸乙酯(2×10mL)萃取反應混合物。在減低壓力下濃縮合併之有機層。藉由在矽膠上層析(乙酸乙酯/己烷=1/1)來純化粗製產物,以33%產率得到呈黃色油狀物之化合物38-A(20mg)。
(C28H29N3O6)+之MS計算值:503;MS實驗值,(M+1):504。
在rt下將化合物2(150mg,0.3mmol)及甲基胺(1mL,33wt%於乙醇中)於CH2Cl2(5mL)中之反應混合物攪拌1h。用飽和NaHCO3溶液洗滌反應混合物,且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水層。在減低壓力下濃縮合併之有機萃取物。藉由在矽膠上層析(乙酸乙酯/甲醇/三乙胺:100/2/1)來純化粗製產物,以80%產率得到呈黃色油狀物之化合物3(80mg)。
(C21H27N3O2)+之MS計算值:353;MS實驗值,(M+1):354。
在40℃下將化合物38(80mg,0.22mmol)及DMAP(10mg,0.09mmol)於乙酸酐(3mL)中之反應混合物加熱16h。在40℃下在減低壓力下使乙酸酐與甲苯共蒸發。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(50mL)中,並在rt下將所得溶液與飽和NaHCO3溶液(50mL)一起攪拌30min。分離有機相並在減低壓力下濃縮。藉由在矽膠上層析(乙酸乙酯/甲醇/三乙胺:=100/2/1)來純化粗製產物,獲得粗製殘餘物,藉由製備型HPLC將其進一步純化,得到呈黃色固體之化合物18(50mg,60%)。
(C23H29N3O3)+之MS計算值:395;MS實驗值,(M+1):396。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.44(d,J=8.7Hz,1H),7.13(d,J=2.4Hz,1H),6.7(dd,J=2.4及8.7Hz,1H),3.2(m,1H),3.05(m,4H),2.98(s,3H),2.95(m,2H),2.83(m,1H),2.6(m,1H),2.27(s,3H),2.14(m,1H),1.88(m,2H),1.64-1.45(m,4H),1.23(m,1H),0.92(t,J=7.2Hz,3H)。
在-78℃下向化合物15-A(200mg,0.59mmol)於THF(2mL)中之溶液中逐滴添加NaHMDS(0.68mL,0.68mmol)。在-78℃下將反應混合物攪拌10min,且然後在-78℃下添加氯甲酸甲酯(78.6uL,0.68mmol)。使反應混合物升溫至rt並攪拌1h。添加飽和NaHCO3溶液(5mL),並用乙酸乙酯(2×20mL)萃取反應混合物。在減低壓力下濃縮
合併之有機萃取物,獲得粗製產物,藉由製備型HPLC將其純化,得到呈白色固體之化合物31(116mg,55%)。
(C23H28N2O4)+之MS計算值:396;MS實驗值,(M+1):397。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.95(d,J=9.2Hz,1H),7.06(d,J=1.2Hz,1H),6.7(dd,J=9.2Hz,J=1.2Hz,1H),4.84(s,3H),3.8(m,1H),3.1(m,3H),2.99(m,2H),2.8(m,1H),2.68(m,1H),2.15(s,3H),2.14(m,1H),1.85(m,2H),1.61(m,2H),1.58(m,1H),1.46(m,1H),1.23(m,1H),0.94(t,J=7.2Hz,3H)。
在室溫下將鹽酸降伊波加因鹼(852mg,2.56mmol)、TBS-Cl(444mg,2.94mmol)及咪唑(227mg,3.33mmol)於DMF(6mL)中之懸浮液攪拌20h。用10% 2-丙醇/二氯甲烷稀釋所得透明溶液並用水及鹽水洗滌。用EtOAc萃取水相。將合併之有機萃取物濃縮並藉由管柱層析(EtOAc/己烷,v/v,2/1)純化,得到呈白色固體之化合物8-A(911mg,87%)。
(C25H38N2OSi)之MS計算值:410;MS實驗值,(M+1):411。
在-78℃下將NaHMDS(0.9mL,1.0M於THF中之溶液,0.9mmol)
添加至化合物8-A(246mg,0.6mmol)於THF(6mL)中之溶液中。在-78℃下將所得溶液攪拌15min,然後添加氯甲酸乙酯(0.12mL,1.2mmol)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌1小時,然後使其在EtOAc與水之間分配。用鹽水洗滌有機層並經由Na2SO4乾燥。在濃縮後獲得呈淡黃色油狀物之粗製產物,其不進一步純化即用於下一步驟中。
(C28H42N2O3Si)之MS計算值:482;MS實驗值,(M+1):483。
在-78℃下將TBAF(1.5mL,1.0M於THF中之溶液)添加至化合物9-A(粗製的,約0.6mmol)於THF(12mL)中之溶液中。在-78℃下將所得溶液攪拌20min,然後使其升溫至室溫。1小時後,用10% 2-丙醇/二氯甲烷稀釋反應混合物並用水及鹽水洗滌。用EtOAc萃取水相。將合併之有機層濃縮並藉由管柱層析(二氯甲烷/MeOH,v/v,10/1)純化,得到呈白色固體之化合物39(187mg,85%,經由兩個步驟)。
(C22H28N2O3)之MS計算值:368;MS實驗值,(M+1):369。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.83(d,1H),6.82(s,1H),6.78(d,1H),4.49(q,2H),4.08(dd,1H),3.65-3.92(m,2H),3.40-3.62(m,2H),3.15-3.20(m,1H),2.95-3.07(m,2H),2.42-2.62(m,1H),2.20(bs,1H),1.80-2.10(m,2H),1.40-1.80(m,4H),1.48(t,3H),1.05(t,3H)。
在50℃下將化合物39(137mg,0.37mmol)及CDI(181mg,1.12mol)於THF(10mL)中之溶液攪拌2小時。然後將該混合物冷卻至室
溫,並添加N-甲基六氫吡嗪(0.27mL,0.24mmol)。1小時後,用10% 2-丙醇/二氯甲烷稀釋反應混合物並用水及鹽水洗滌。用EtOAc萃取水相。將合併之有機萃取物濃縮並藉由製備型HPLC純化,得到呈白色固體且呈鹽酸鹽之化合物32(159mg,HCl鹽,81%)。
(C28H38N4O4)之MS計算值:494;MS實驗值,(M+1):495。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.07(d,1H),7.35(s,1H),7.09(d,1H),4.57(q,2H),4.40-4.60(m,1H),4.25-4.40(m,1H),4.12(dd,1H),3.80-3.92(m,1H),3.84(s,1H),3.42-3.62(m,5H),3.16-3.42(m,5H),2.98(s,3H),2.57(td,1H),2.24(bs,1H),1.98-2.11(m,2H),1.50-1.82(m,3H),1.42-1.50(m,2H),1.51(t,3H),1.05(t,3H)。
在-78℃下向化合物15-A(200mg,0.59mmol)於THF(2mL)中之溶液中逐滴添加NaHMDS(0.68mL,0.68mmol)。在-78℃下將反應混合物攪拌10min,且然後在-78℃下添加氯甲酸甲酯(78.6μL,0.68mmol)。使反應混合物升溫至rt並攪拌1h。添加飽和NaHCO3溶液(5mL),並用乙酸乙酯(2×20mL)萃取反應混合物。在減低壓力下濃縮合併之有機萃取物,獲得粗製產物,藉由製備型HPLC將其純化,得到呈白色固體之化合物40(116mg,55%)。
(C23H28N2O4)+之MS計算值:396;MS實驗值,(M+1):397。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.95(d,J=9.2Hz,1H),7.06(d,J=1.2Hz,1H),6.7(dd,J=9.2Hz,J=1.2Hz,1H),4.84(s,3H),3.8(m,1H),3.1(m,3H),2.99(m,2H),2.8(m,1H),2.68(m,1H),2.15(s,3H),2.14(m,
1H),1.85(m,2H),1.61(m,2H),1.58(m,1H),1.46(m,1H),1.23(m,1H),0.94(t,J=7.2Hz,3H)。
在-78℃下將NaHMDS(1.05mL,1.0M於THF中之溶液)添加至TBS-降伊波加因鹼8-A(288mg,0.7mmol)於8mL THF中之溶液中。在-78℃下將所得溶液攪拌10min,然後逐滴添加磷酸氯二甲酯(0.15mL,1.4mmol)於2mL THF中之溶液。使反應混合物升溫至室溫並攪拌1小時,然後用5% 2-丙醇/二氯甲烷將其稀釋並用水及鹽水洗滌。用EtOAc萃取水相。將合併之有機萃取物濃縮並藉由管柱層析(EtOAc/己烷,v/v,2/1至純EtOAc)純化。獲得呈白色固體之期望產物化合物36-A(305mg,84%)。
(C27H43N2O4PSi)之MS計算值:518;MS實驗值,(M+1):519。
在-78℃下將TBAF(1.1mL,1.0M於THF中之溶液)添加至化合物36-A(305mg,0.59mmol)於8mL THF中之溶液中。在-78℃下將所得溶液攪拌40min,然後藉由添加2mL 1N HCl水溶液將其驟冷。用5% 2-丙醇/二氯甲烷稀釋反應混合物並用水及鹽水洗滌。用EtOAc萃取水相。將合併之有機層濃縮並藉由管柱層析(二氯甲烷/2-丙醇,v/v,
15/1至10/1)及然後製備型HPLC純化,得到呈白色固體且呈鹽酸鹽之純化合物36(220mg,HCl鹽,85%)。
(C21H29N2O4P)之MS計算值:404;MS實驗值,(M+1):405。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.38(bs,1H),7.45(d,1H),6.97(s,1H),6.91(d,1H),3.98-4.15(m,1H),3.40-3.85(m,10H),2.70-3.20(m,3H),2.40-2.60(m,1H),2.18(bs,1H),1.72-2.05(m,4H),1.38-1.50(m,1H),0.95(t,3H)。
在50℃下將化合物36(44mg,0.11mmol)、CDI(54mg,0.33mol)及一滴DIPEA於2mL THF中之溶液攪拌2小時,然後將其冷卻至室溫。添加N-甲基六氫吡嗪(3滴)。1小時後,將反應混合物濃縮並藉由製備型TLC(二氯甲烷/MeOH/三乙胺,v/v,200/20/1)純化。獲得呈白色固體之純化合物41(28mg,48%)。
(C27H39N4O5P)之MS計算值:530;MS實驗值,(M+1):531。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.95(d,1H),7.13(s,1H),6.95(d,1H),3.65-3.82(m,8H),3.55-3.65(m,3H),3.47(s,1H),3.40-3.45(m,1H),2.96-3.40(m,5H),2.72-2.95(m,1H),2.40-2.70(m,4H),2.35(s,3H),2.08-2.25(m,1H),1.78-1.95(m,2H),1.38-1.70(m,2H),1.15-1.20(m,2H),0.89(t,3H)。
以下實例說明如何治療迫切渴望類鴉片之類鴉片成癮患者。特
定而言,向呈現迫切渴望古柯鹼「注射(fix)」之65kg古柯鹼成癮男性患者投與包含0.1重量/體積%之於無菌緩衝鹽水中之本發明化合物的團注劑。以靜脈內模式投與該水性組合物且監測式II化合物及由本發明化合物在活體內解離產生之降伊波加因鹼之血清濃度。投與足量之該化合物直至達成化合物及或降伊波加因鹼之治療血清濃度。然後監測患者直至渴望降低或解除。
以下實例說明如何治療患者之嚴重疼痛。特定而言,向呈現因胸及腿受到若干次槍擊所致之嚴重創傷之80kg男性患者投與包含1gm於10mL無菌緩衝鹽水中之式II化合物之團注劑。將該水性組合物注射至患者中以提供對疼痛之立即止痛。然後將經皮貼劑置於患者背部上。該貼劑含有足量之呈持續釋放形式之該化合物,其中所釋放降伊波加因鹼之量足以在患者內維持該化合物或由本發明化合物在活體內解離產生之降伊波加因鹼之血清濃度達48小時時期。
將以下成份緊密地混合並壓製成單刻痕錠劑。
將以下成份緊密地混合並加載至硬殼明膠膠囊中。
將以下成份混合以形成用於經口投與之懸浮液(q.s.=足量)。
將以下成份混合以形成可注射調配物。
藉由混合本發明化合物與Witepsol® H-15(飽和植物脂肪酸之三酸甘油酯;Riches-Nelson公司,New York)來製備總重量為2.5g之栓劑,且其具有以下組成:
Claims (26)
- 一種式I或式II化合物,
- 如請求項1之化合物,其中R11係選自由以下組成之群:氫、C1-C3烷基、經取代之C1-C3烷基、C1-C3烷氧基及經取代之C1-C3烷氧基。
- 如請求項1之化合物,其中L係氫或生物相容之可解離連接基團且R11係視情況經以下取代之C1-C3烷氧基:YH、YR12、YC(O)R12、C(O)YR12、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)NR12R13、NH2、NHR12、NR12R13、NHC(O)R12或NR12C(O)R13,其中Y係O或S,R12及R13獨立地為C1-C3烷基。
- 如請求項1之化合物,其中R係氫,L係共價鍵或-C(O)-,且R1係經-NR6R7取代之烷基,其中R6及R7係獨立地選自由以下組成之群:氫、烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基。
- 如請求項1之化合物,其中R11係選自H、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH2OCH2Ph、CH2CH2OC(O)烷基及CH2CH2O(CH2)pO(CH2)qO(CH2)rCH3,其中p、q及r獨立地為0、1、2或3;或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物。
- 如請求項1之化合物,其中R11係H;或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物。
- 如請求項1之化合物,其中R1或R10係H;或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物。
- 如請求項1之化合物,其中R係氫且L係可解離基團。
- 如請求項1之化合物,其中L係包含1至20個選自碳、氮、氧、硫及磷之原子之生物相容之可解離連接基團。
- 如請求項1之化合物,其中L係-C(O)-。
- 如請求項1之化合物,其中L係-C(O)O-。
- 如請求項1之化合物,其中L係-C(O)NR-,其中R係氫或烷基。
- 如請求項1之化合物,其中L係選自由以下組成之群:-P(O)(OR9)-O-、-O-P(S)(OR9)-O-、-O-P(S)(SR9)-O-、-S-P(O)(OR9)-O-、-O-P(O)(OR9)-S-、-S-P(O)(OR9)-S-、-O-P(S)(OR9)-S-、-S-P(S)(OR9)-O-、-O-P(O)(R9)-O-、-O-P(S)(R9)-O-、-S-P(O)(R9)-O-、-S-P(S)(R9)-O-、-S-P(O)(R9)-S-、-O-P(S)(R9)-S-,其中R9係氫或烷基。
- 如請求項1之化合物,其中R係氫,L係共價鍵或-C(O),且R1係經取代之烷基。
- 如請求項14之化合物,其中R1係經-NR6R7取代之烷基且其中R6及R7係獨立地選自由以下組成之群:氫、烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代 之雜環基。
- 如請求項1之化合物,其中R係選自由-C(O)NR3R4及-C(O)OR5組成之群且R1係氫。
- 如請求項1之化合物,其係選自由以下組成之群:
- 一種組合物,其包含如請求項1至17中任一項之化合物及醫藥上可接受之賦形劑。
- 一種如請求項1至17中任一項之化合物之用途,其用於製造用以治療疼痛之藥劑。
- 一種如請求項1至17中任一項之化合物之用途,其用於製造用以治療對至少一種成癮性物質成癮之藥劑。
- 如請求項20之用途,其中該至少一種成癮性物質係選自由以下 組成之群:類鴉片、類鴉片樣藥物、古柯鹼(***e)、酒精、***(amphetamine)、甲基***(methamphetamine)、菸草、咖啡因、***素及苯并二氮呯。
- 一種如請求項1至17中任一項之化合物之用途,其用於製造用以治療壓力之藥劑。
- 如請求項22之用途,其中該壓力係創傷後壓力障礙。
- 一種如請求項1至17中任一項之化合物之用途,其用於製造用以治療抑鬱之藥劑。
- 一種如請求項1至17中任一項之化合物之用途,其用於製造用以治療焦慮之藥劑。
- 一種篩選患者以確定該患者對治療劑量之如請求項1至17中任一項之化合物之耐受性的方法,該方法包含:量測該患者之投藥前QT間隔期;向該患者投與不足治療劑量之該化合物;及量測該患者之投藥後QT間隔期。
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