BR112019011640A2 - composições que compreendem pró-fármacos de metilfenidato, processos de fabricação e uso das mesmas - Google Patents

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Abstract

a presente tecnologia refere-se a composições que compreendem conjugados de d-treometilfenidato e metilfenidato não conjugado. a presente tecnologia refere-se também a composições e formulações orais que compreendem d-treometilfenidato conjugado a nicotinoil-l-serina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e metilfenidato não conjugado e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. a presente tecnologia refere-se adicionalmente a um kit farmacêutico que contém a composição que compreende d-treo-metilfenidato conjugado a nicotinoil-l-serina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e metilfenidato não conjugado e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Description

“COMPOSIÇÕES QUE COMPREENDEM PRÓ-FÁRMACOS DE
METILFENIDATO, PROCESSOS DE FABRICAÇÃO E USO DAS MESMAS”
PEDIDOS DE DEPÓSITO CORRELATOS [001 ]O presente pedido reivindica a prioridade de Pedido de patente provisório US nQ 62/432.675 depositado em 11 de dezembro de 2016, Pedido de patente provisório US nQ 62/519.627 depositado em 14 de junho de 2017, e Pedido provisório de patente US nQ 62/541.695, depositado em 5 de agosto de 2017, cada um dos quais está incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade.
PESQUISA OU DESENVOLVIMENTO COM PATROCÍNIO DO GOVERNO FEDERAL [Não Aplicável]
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002]Metilfenidato é um psicoestimulante que é um derivado de anfetamina substituído por cadeia. Similar a à anfetamina e cocaína, o metilfenidato alveja o sistema nervoso central, especificamente o transportador de dopamina (DAT) e o transportador de norepinefrina (NET). Acredita-se que o metilfenidato atue aumentando as concentrações de dopamina e norepinefrina na fenda sináptica, uma vez que o metilfenidato tem as capacidades de ligação do transportador de dopamina (DAT) e do transportador de norepinefrina (NET). Embora um derivado da anfetamina, a farmacologia do metilfenidato e anfetamina diferem, visto que a anfetamina é um substrato de transporte de dopamina, enquanto o metilfenidato atua como um bloqueador de transporte de dopamina. Como um inibidor de reabsorção de norepinefrina e dopamina, o metilfenidato bloqueia a reabsorção de dopamina e norepinefrina (noradrenalina) em neurônios pré-sinápticos (e possivelmente estimula a liberação de dopamina de terminais nervosos de dopamina em altas doses), aumentando assim os níveis de dopamina e norepinefrina na
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2/78 sinapse. Em alguns estudos in vitro, metilfenidato revelou ser mais potente como um inibidor de absorção/reabsorção de norepinefrina quando comparado com a dopamina. Entretanto, alguns estudos in vivo indicaram que metilfenidato é mais potente na potencialização de concentrações de dopamina extracelulares do que as concentrações de norepinefrina. Ao contrário da anfetamina, foi sugerido na comunidade de pesquisa científica e/ou clínica que o metilfenidato não parece facilitar significativamente a liberação desses dois neurotransmissores de monoamina em doses terapêuticas.
[003]É conhecida a existência de quatro isômeros de metilfenidato: d-eritrometilfenidato, Z-er/íro-metilfenidato, d-íreo-metilfenidato e Z-íreo-metilfenidato. Originalmente, metilfenidato foi comercializado como uma mistura de dois racematos, d/Z-er/íro-metilfenidato e d/Z-íreo-metilfenidato. Pesquisas subsequentes mostraram que a maior parte da atividade farmacológica desejada da mistura está associada ao isômero treo resultando na comercialização do o racemato de treometilfenidato isolado. Posteriormente, a comunidade científica determinou que o isômero d-treoé principalmente responsável pela atividade estimulante. Consequentemente, novos produtos foram desenvolvidos contendo apenas d-treometilfenidato (também conhecido como “d-íreo-MPH”).
[004]Acredita-se que estimulantes, incluindo metilfenidato (”MPH”), aumentem a atividade do sistema nervoso simpático e/ou sistema nervoso central (SNC). Estimulantes como MPH e as várias formas e derivados dos mesmos são usados para o tratamento de uma gama de condições e distúrbios que abrangem predominantemente, por exemplo, transtorno de défice de atenção e hiperatividade (ADHD), transtorno de déficit de atenção (ADD), obesidade, narcolepsia, supressão do apetite, depressão, ansiedade e/ou vigília.
[005]O metilfenidato é atualmente aprovado pela United States Food and Drug Administration (FDA”) para o tratamento do transtorno de déficit de atenção e
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3/78 hiperatividade e narcolepsia. O metilfenidato também demonstrou eficácia em algumas indicações off-label que incluem depressão, obesidade e letargia. Em algumas modalidades, os pró-fármacos da presente tecnologia podem ser administrados para o tratamento de transtorno de déficit de atenção e hiperatividade e narcolepsia, ou qualquer condição que exija o bloqueio dos transportadores de norepinefrina e/ou dopamina.
[006]O transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) em crianças tem sido tratado com estimulantes há muitos anos. No entanto, mais recentemente, um aumento no número de prescrições para terapia de TDAH na população adulta superou, em vezes, o crescimento do mercado pediátrico. Embora existam vários fármacos atualmente em uso para o tratamento de TDAH, incluindo alguns estimulantes e alguns fármacos não estimulantes, metilfenidato (comercialmente disponível junto à, por exemplo, Novartis International AG (localizada em Basel, Suíça) sob a marca comercial Ritalin®) é comumente prescrito. Além disso, durante os testes em sala de aula, os não-estimulantes revelaram-se menos eficazes na melhora do comportamento e atenção das crianças com TDAH do que derivados de anfetamina.
[007]A deterioração comportamental (rebote ou “crashing”) é observada em uma porção significativa de crianças com TDAH à medida que o efeito da medicação passa, tipicamente à tarde ou no começo da noite. Os sintomas de rebote incluem, por exemplo, irritabilidade, hiperatividade pior do que no estado não medicado, tristeza, choro e, em casos raros, episódios psicóticos. Os sintomas podem diminuir rapidamente ou durar várias horas. Alguns pacientes podem experimentar rebote/crashing tão grave que o tratamento deve ser descontinuado. Os efeitos de rebote/crashing também podem dar origem a um comportamento dependente ao estimular os pacientes a administrar doses adicionais de estimulantes com a intenção de impedir resultados negativos e efeitos colaterais esperados de
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4/78 rebote/crashing.
[008]Estimulantes, como metilfenidato e anfetamina, revelaram na técnica convencional exibir efeitos noradrenérgicos e dopaminérgicos que podem levar a eventos cardiovasculares compreendendo, por exemplo, aumento da frequência cardíaca, hipertensão, palpitações, taquicardia e em casos isolados cardiomiopatia, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio e/ou morte súbita. Consequentemente, os estimulantes atualmente disponíveis expõem pacientes com anormalidades cardíacas estruturais preexistentes ou outras indicações cardíacas graves a riscos ainda maiores para a saúde e frequentemente não são usados ou usados com cautela nesta população de pacientes.
[009]Metilfenidato, como outros estimulantes e derivados de anfetaminas, pode se tornar viciante e é propenso ao abuso de substâncias. O abuso oral foi relatado, e a euforia pode ser alcançada através da administração intranasal e intravenosa.
[010]A dependência de estimulantes como a cocaína pode ocorrer mesmo após o uso por um período muito curto de tempo devido aos seus efeitos eufóricos potentes. Por exemplo, os primeiros sinais de dependência de cocaína incluem dificuldade em se abster do uso de cocaína quando esta está presente ou disponível. Muitos estimulantes, incluindo a cocaína, têm uma meia-vida de eliminação curta e, dessa forma, exigem dosagem frequente para manter “o efeito”. O uso crônico de doses supraterapêuticas de tais estimulantes pode resultar em inúmeros problemas mentais e/ou físicos. Os efeitos no humor podem incluir ansiedade, inquietação, sentimentos de superioridade, euforia, pânico, irritação e medo. Os sintomas comportamentais incluem, porém sem limitação, ter energia aumentada, roubar ou pedir dinheiro emprestado, comportamento errático ou estranho, violência, falta de participação em atividades que antes eram agradáveis e comportamentos imprudentes e arriscados. Exemplos de sintomas físicos de
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5/78 dependência de estimulantes podem incluir um ou mais dos seguintes: necessidade reduzida de sono, dores de cabeça, sangramentos nasais, rouquidão, aumento da frequência cardíaca, contrações musculares, desnutrição, aumento da temperatura corporal, perfuração nasal, ritmos cardíacos anormais, corrimento nasal crônico, vasos sanguíneos constritores, aumento da frequência cardíaca, aumento da pressão sanguínea, disfunção sexual, diminuição do apetite, pupilas dilatadas, riscos de contração do vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite C e outras doenças transmitidas pelo sangue, gangrena do intestino, ânsias e tremores. Exemplos de sintomas psicológicos de dependência de estimulantes podem incluir um ou mais dos seguintes: paranoia severa, mudanças violentas de humor, ruptura com a realidade, falta de motivação, psicose, alucinações, incapacidade de usar o bom senso e a racionalização do uso de drogas. Há uma variedade de fatores que podem desencadear ou desempenhar um papel no transtorno do uso de estimulantes ou dependência de estimulantes. Em geral, esses fatores podem ser colocados em três categorias: genética, biológica e ambiental. A pesquisa mostrou que os indivíduos que têm parentes com problemas de dependência são mais propensos a desenvolver um vício, incluindo a dependência de cocaína. A probabilidade de se tornar dependente de estimulantes é maior se o parente for o pai. Alterações na função cerebral podem ser um fator biológico que se correlaciona com problemas de dependência. Por exemplo, baixos níveis de dopamina no cérebro podem resultar em um indivíduo que abusa de substâncias com o objetivo de experimentar sentimentos prazerosos. Os fatores ambientais incluem, porém sem limitação, situações imprevisíveis na vida familiar de um indivíduo; agressões, como abuso infantil, a perda de um ente querido ou outros eventos traumáticos. Há uma necessidade na técnica de formas de metilfenidato que tenham um aumento gradual lento nas concentrações sanguineas/cebrais de metilfenidato até concentrações de pico serem atingidas, ou um redução gradual lenta das concentrações
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6/78 sanguíneas/cerebrais de metilfenidato após as concentrações de pico, ou ambas. Sem se ater a qualquer teoria específica, é possível que o início lento das concentrações de estimulantes possa diminuir os efeitos colaterais cardiovasculares, e a eliminação lenta possa diminuir os efeitos rebote. Também foi sugerido que um maior aumento na dopamina sináptica por unidade de tempo (ou seja, maior taxa de aumento de dopamina) resulta num efeito eufórico mais robusto e intenso. Um aumento lento na concentração cerebral de metilfenidato produz uma baixa taxa de aumento na dopamina sináptica e, dessa forma, pode resultar em efeitos menos recompensadores e reforçadores. Sem se ater a qualquer teoria específica, também foi sugerido que a alta ocupação de receptores de transportador de dopamina pode diminuir os efeitos recompensadores e reforçadores de doses adicionais de estimulantes como a cocaína. Isto pode ser obtido, por exemplo, pela administração repetida de grandes doses de uma forma de metilfenidato com um início lento que não resulta em euforia.
[011]Também há uma necessidade na técnica de formas de metilfenidato que possam proporcionar um início mais rápido das concentrações sanguíneas/cerebrais de metilfenidato. Sem se ater a qualquer teoria, determinadas indicações podem exigir um pico inicial grande e rápido na concentração sanguínea e/ou cerebral de metilfenidato para fornecer ao indivíduo eficácia suficiente, enquanto outras indicações podem exigir concentrações sanguíneas e/ou cerebrais de metilfenidato mais baixas, porém uma pequena quantidade terapêutica de uma forma de metilfenidato com início rápido ainda pode ser benéfica para fornecer eficácia rápida quando necessário.
[012]Há uma necessidade adicional na técnica de formas de metilfenidato que possam proporcionar flexibilidade nos regimes de dosagem. Por exemplo, uma forma de dose única diária de metilfenidato em uma composição que pode fornecer perfis PK de liberação imediata e prolongada podería ser altamente desejável.
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7/78 [013]Há uma necessidade adicional na técnica de formas de metilfenidato que possam manter o benefício farmacológico quando administradas, em particular através da via oral, porém, de preferência, não tenham ou tenham uma atividade farmacológica substancialmente reduzida quando administradas através de injeção ou vias de administração intranasais.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO [014]A presente tecnologia fornece um conjugado d-treo-metilfenidato específico (“d-MPH”, “d-metilfenidato”, “dexmetilfenidato”), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, para fornecer, por exemplo, pelo menos uma forma de dose única diária de um conjugado d-metilfenidato em uma composição com metilfenidato não conjugado que pode fornecer perfis PK de liberação imediata e prolongada quando comparado com d-metilfenidato não conjugado. O perfil de liberação em alguns casos fornece a capacidade do prófármaco ou composição que será administrado usando regimes de dosagem que não são facilmente usados com o d-metilfenidato não conjugado. Em algumas modalidades, o metilfenidato não conjugado na composição pode ser dmetilfenidato, l-metilfenidato, ou uma mistura dos mesmos, e/ou um sal terapêutico ou farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[015]Em um outro aspecto, a presente tecnologia fornece uma composição de pró-fármaco que compreende pelo menos um conjugado de d-metilfenidato que tem uma estrutura da Fórmula I:
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e metilfenidato não conjugado, em que o metilfenidato não conjugado compreende
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8/78 d-metilfenidato.
[016]Em um outro aspecto, a presente tecnologia fornece pelo menos uma composição de pró-fármaco que compreende pelo menos um conjugado, em que o pelo menos um conjugado é d-metilfenidato-CCteCHE-nicotinoil-L-Ser (Fórmula I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e metilfenidato não conjugado.
[017]Em um aspecto adicional, a presente tecnologia fornece uma composição que compreende metilfenidato não conjugado e pelo menos um conjugado, em que o pelo menos um conjugado tem pelo menos dois ou mais centros quirais e a composição é opticamente ativa.
[018]Em ainda um outro aspecto, a presente tecnologia fornece um método para sintetizar quimicamente um conjugado de d-metilfenidato-CCteChE-nicotinoil-LSer da presente tecnologia realizando as etapas adequadas para conjugar dmetilfenidato ao ligante de -CCteChE-nicotinoil-L-Ser.
[019]Em aspectos adicionais, algumas modalidades das composições da presente tecnologia, que compreendem (a) o conjugado da Fórmula I e/ou seu(s) sal(is) farmaceuticamente aceitável(is) e (b) metilfenidato não conjugado (que compreende d-metilfenidato) e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, exibem inesperadamente concentrações plasmáticas aumentadas de d-metilfenidato após Tmax (ou posteriormente) resultando em um perfil de liberação controlada ou prolongada em comparação com uma dose equimolar de d-metilfenidato não modificado.
[020]Em um outro aspecto, algumas modalidades das composições da presente tecnologia, que compreendem (a) o conjugado da Fórmula I e/ou seu(s) sal(is) farmaceuticamente aceitável(is) e (b) metilfenidato não conjugado (que compreende d-metilfenidato) e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, exibem concentrações plasmáticas aumentadas de d-metilfenidato de cerca de 0 a cerca de 4 horas após a administração oral em comparação com uma dose equimolar
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9/78 administrada por via oral de d-metilfenidato não modificado liberado de Concerta®..
[021 ]Em um aspecto adicional, algumas modalidades das composições da presente tecnologia, que compreendem (a) o conjugado da Fórmula I e/ou seu(s) sal(is) farmaceuticamente aceitável(is) e (b) metilfenidato não conjugado (que compreende d-metilfenidato) e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, exibem concentrações plasmáticas aumentadas de d-metilfenidato durante até cerca de 4 horas após a administração oral em comparação com uma dose equimolar administrada por via oral de d-metilfenidato não modificado liberado de Concerta®..
[022]Em ainda um aspecto adicional, algumas modalidades das composições da presente tecnologia, que compreendem (a) o conjugado da Fórmula I e/ou seu(s) sal(is) farmaceuticamente aceitável(is) e (b) metilfenidato não conjugado e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, exibem surpreendentemente menor variabilidade interpaciente no perfil farmacocinético oral (PK) em comparação com d-metilfenidato não modificado.
[023]Em ainda outro aspecto, algumas modalidades das composições da presente tecnologia são fornecidas em uma quantidade suficiente para proporcionar uma AUC aumentada quando comparado com d-metilfenidato não conjugado quando administrado por via oral em doses equimolares.
[024]Em ainda outros aspectos, algumas modalidades das composições da presente tecnologia são fornecidas em uma quantidade suficiente para proporcionar uma Cmax surpreendentemente menor e uma AUC menor, porém AUCs parciais significativamente aumentadas durante períodos de tempo após Tmax (ou posteriormente) do d-metilfenidato liberado em comparação com d-metilfenidato não conjugado quando administrado por via oral em doses equimolares.
[025]Em ainda outros aspectos, algumas modalidades das composições da presente tecnologia são fornecidas em uma quantidade suficiente para proporcionar uma Cmax menor e uma AUC parcial, porém AUCs parciais significativamente
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10/78 aumentadas durante períodos de tempo após Tmax (ou posteriormente) do dmetilfenidato liberado em comparação com d-metilfenidato não conjugado quando administrado por via oral em doses equimolares.
[026]Em ainda um aspecto alternativo, acredita-se que algumas modalidades das composições da presente tecnologia forneçam efeitos colaterais reduzidos em comparação com d-metilfenidato não conjugado quando administrado em doses equimolares, e também são contempladas em alguns aspectos alternativos para fornecer um potencial de abuso reduzido em comparação com d-metilfenidato não conjugado.
[027]Além disso, acredita-se que algumas modalidades das composições da presente tecnologia forneçam inesperadamente uma quantidade suficiente para proporcionar uma Tmax prolongada em comparação com d-metilfenidato não conjugado quando administrado em doses equimolares e/ou forneçam uma Tmax equivalente quando comparado com d-metilfenidato não conjugado quando administrado por via oral em doses equimolares.
[028]Ademais, também acredita-se que algumas modalidades das composições da presente tecnologia forneçam inesperadamente uma quantidade suficiente para proporcionar uma Tmax mais curta quando comparado com uma dose equimolar administrada por via oral de d-metilfenidato não conjungado liberado de Concerta®.
[029]Além disso, também acredita-se que algumas modalidades das composições da presente tecnologia forneçam inesperadamente uma quantidade suficiente para proporcionar uma meia-vida (T1/2) mais longa quando comparado com uma dose equimolar administrada por via oral de d-metilfenidato não conjungado liberado de Concerta®.
[030]Além disso, acredita-se que algumas modalidades das composições da presente tecnologia forneçam inesperadamente em uma quantidade suficiente para
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11/78 proporcionar um T1/2 mais longo em comparação com d-metilfenidato não conjugado quando administrado por via oral em doses equimolares.
[031]Além disso, a presente tecnologia fornece pelo menos um método de tratamento de um ou mais indivíduos (humano ou animal) ou pacientes (humanos ou animais) que têm pelo menos uma doença, distúrbio ou condição mediada por controle, prevenção, limitação ou inibição da absorção/reabsorção de neurotransmissores ou absorção/reabsorção de hormônios que compreende administrar por via oral ao um ou mais indivíduos ou pacientes uma quantidade farmaceuticamente e/ou terapeutícamente eficaz de uma composição da presente tecnologia, que compreende metilfenidato não conjugado e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e um conjugado de Fórmula I e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[032] Em ainda um aspecto adicional, a presente tecnologia fornece pelo menos um método de tratamento de um indivíduo (humano ou animal) que tem pelo menos um distúrbio ou condição que exige estímulo do sistema nervoso central do indivíduo, que compreende a administração oral de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição da presente tecnologia, que compreende metilfenidato não conjugado e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e um conjugado da Fórmula I e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que a administração trata pelo menos um distúrbio ou condição que exige 0 estímulo do sistema nervoso central do indivíduo.
[033]Em ainda um aspecto adicional, a presente tecnologia fornece pelo menos um método de tratamento de um indivíduo (humano ou animal) que tem pelo menos um distúrbio ou condição que exige estímulo do sistema nervoso central do indivíduo, que compreende a administração oral de uma quantidade terapeutícamente eficaz de uma composição da presente tecnologia, que compreende metilfenidato não conjugado e/ou os seus sais farmaceuticamente
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12/78 aceitáveis e um conjugado da Fórmula I e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que a administração trata pelo menos um distúrbio ou condição que exige o estímulo do sistema nervoso central do indivíduo.
[034]Em ainda outro aspecto, a presente tecnologia fornece um ou mais métodos de administração a um indivíduo de uma composição que compreende pelo menos um conjugado de d-metilfenidato e metilfenidato não conjugado, em que a administração diminui o número e/ou a quantidade de metabólitos produzidos em comparação com d-metilfenidato não conjugado. Em outros aspectos, acredita-se que o um ou mais métodos de administração da composição da presente tecnologia reduzam a exposição do indivíduo a ácido ritalínico em comparação com dmetilfenidato não conjugado. É desejável minimizar a exposição a metabólitos, como ácido ritalínico que não contribuem significativamente para o efeito terapêutico pretendido devido a potenciais efeitos colaterais ou toxicidade que ainda podem ocorrer como resultado de potenciais efeitos farmacológicos secundários do metabólito. Em algumas modalidades, as composições da presente tecnologia podem reduzir a exposição total a ácido ritalínico em cerca de 25% a cerca de 75%.
[035]Em ainda uma outra modalidade, acredita-se que as composições da presente tecnologia forneçam uma solubilidade em água aumentada do conjugado à base de d-metilfenidato ou pró-fármaco em comparação com d-metilfenidato não conjugado. Em outra modalidade, acredita-se que a solubilidade em água aumentada permita que as composições sejam formadas em determinadas formas de dosagem em concentrações mais altas, dosagem, ou capacidades de carregamento mais altas do que d-metilfenidato não conjugado. Em algumas modalidades, tais formas de dosagem incluem, por exemplo, filmes finos ou tiras orais.
[036]Em ainda outra modalidade adicional, acredita-se que a administração a um paciente (humano ou animal) das composições à base de d-metilfenidato que
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13/78 compreendem conjugados de d-metilfenidato e metilfenidato não conjugado forneçam uma variabilidade interpaciente reduzida de concentrações plasmáticas de d-metilfenidato, e acredita-se que um perfil de segurança aprimorado tenha um perfil de segurança aprimorado em comparação com d-metilfenidato não conjugado.
[037]Em ainda outra modalidade alternativa, a presente tecnologia fornece pelo menos um método de tratamento de distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção que compreende administrar a um indivíduo ou paciente uma quantidade farmaceuticamente e/ou terapeuticamente eficaz de uma composição que compreende pelo menos um conjugado de d-metilfenidato e metilfenidato não conjugado, em que a administração trata distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção no indivíduo.
[038]Em ainda outra modalidade alternativa, a presente tecnologia fornece pelo menos um método para tratar distúrbio alimentar, distúrbio da compulsão alimentar, obesidade, narcolepsia, fadiga crônica, distúrbio do sono, sonolência diurna excessiva (EDS), dependência de cocaína ou dependência de estimulantes em um indivíduo ou paciente que compreende administrar a um indivíduo ou paciente e/ou quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição que compreende pelo menos um conjugado de d-metilfenidato e metilfenidato não conjugado, em que a administração trata um distúrbio alimentar, compulsão alimentar, obesidade, narcolepsia, fadiga crônica, distúrbio do sono, sonolência diurna excessiva (EDS), dependência de cocaína ou dependência de estimulante em um indivíduo ou paciente.
[039]Em outra modalidade, a presente tecnologia fornece uma composição para tratamento pelo menos um indivíduo ou paciente com um distúrbio ou condição que exige estímulo do sistema nervoso central do indivíduo, em que a composição compreende metilfenidato não conjugado e um conjugado de d-metilfenidato; em que a composição tem um potencial de abuso reduzido quando administrada em
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14/78 comparação com d-metilfenidato não conjugado.
[040]Em uma modalidade adicional, as composições da presente tecnologia são contempladas para exibir atividade farmacológica reduzida ou impedida quando administradas por vias parenterais, ou concentração plasmática ou sanguínea reduzida de d-metilfenidato liberado quando administrado de forma intranasal, intravenosa, intramuscular, subcutânea ou retal em comparação com d-metilfenidato não conjugado livre quando administrado em quantidades equimolares.
[041 ]Em algumas modalidades, as composições da presente tecnologia têm um perfil de liberação prolongada ou controlada como medido por concentrações plasmáticas de d-metilfenidato liberado quando comparado com d-metilfenidato não conjugado quando administrado por via oral em doses equimolares. Em algumas modalidades, a concentração plasmática de d-metilfenidato liberado do conjugado da composição podería aumentar mais lentamente e durante um período de tempo mais longo após administração oral, resultando em um atraso na concentração plasmática de pico de d-metilfenidato liberado e em uma duração de ação mais longa em comparação com d-metilfenidato não conjugado. Em modalidades adicionais, o perfil de liberação controlada de d-metilfenidato da composição podería ter um Tmax que aproximadamente igual a d-metilfenidato não conjugado, porém fornece concentrações plasmáticas de d-metilfenidato que são sustentadas durante um período de tempo mais longo em comparação com d-metilfenidato não conjugado.
[042]Em outras modalidades, a composição tem uma AUC inferior e Cmax inferior, porém uma Tmax equivalente e concentrações plasmáticas de d-metilfenidato mais altas na segunda metade do dia quando administrado por via oral uma vez por dia em comparação com d-metilfenidato não conjugado administrado por via oral uma vez por dia.
[043]Em outro aspecto, a presente tecnologia fornece um kit farmacêutico
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15/78 que compreende uma quantidade especificada de doses individuais em uma embalagem, sendo que cada dose compreende uma quantidade farmaceuticamente e/ou terapeuticamente eficaz de uma composição que compreende pelo menos um conjugado de d-metilfenidato e metilfenidato não conjugado. O kit farmacêutico também compreende instruções de uso.
[044]Em outro aspecto adicional, a presente tecnologia fornece uma formulação oral. A formulação oral pode compreender uma dose terapêutica de (a) conjugado de d-treo-metilfenidato (S)-serina e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e (b) metilfenidato não conjugado e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[045]Em determinadas modalidades, as composições da presente tecnologia que compreendem metilfenidato não conjugado e pelo menos um conjugado de dmetilfenidato podem ser usados em indivíduos neonatais, pediátricos, adolescentes, adultos e/ou geriátricos com ADHD. Por exemplo, em algumas modalidades, as presentes composições podem ser usadas para uma dosagem uma vez por dia com um início potencialmente aprimorado e uma longa duração de ação, atributos que podem se beneficiar de indivíduos neonatais, pediátricos e/ou adolescentes com TDAH.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [046]Figura 1. Curvas PK orais que comparam a biodisponibilidade de dMPH e l-MPH com metilfenidato não conjugado em ratos.
[047]Figura 2. Curvas PK orais que comparam o conjugado de d-MPHC02CH2-nicotinoil-L-Thr com l-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Thr em ratos.
[048]Figura 3. Curvas PK orais que comparam o conjugado de d-MPHC02CH2-nicotinoil-L-TSer com l-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser em ratos.
[049]Figura 4. Curvas PK orais que comparam o d-MPH-C02CH2-nicotinoilL-Ser com d-metilfenidato não conjugado em ratos.
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16/78 [050]Figura 5. Curvas PK intranasais que comparam o CI-MPH-CO2CH2nicotinoil-L-Ser com d-metilfenidato não conjugado em ratos.
[051 ]Figura 6. Curvas PK intravenosas que comparam 0 d-MPH-CCLCFEnicotinoil-L-Ser com d-metilfenidato não conjugado em ratos.
[052]Figura 7. Curva PK oral dos perfis de concentração plasmática médiatempo (N=24) de d-treo-metilfenidato-C02CH2-nicotinoil-L-Ser intacto após uma dose única oral de 32 mg da composição que compreende d-treo-metilfenidato-C02CH2nicotinoil-L-Ser.
[053]Figura 8. Curvas PK orais do perfil de concentração plasmática médiatempo (N=12) de d-metilfenidato plasma após uma dose única oral de cloreto de dmetilfenidato HCI/d-MPH-CCLChE-nicotinoil-L-Ser, 8/64 mg, e após a 7a dose após múltiplas doses orais de cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPH-C02CH2-nicotinoil-LSer, 8/64 mg (estado estacionário) administradas em indivíduos humanos adultos uma vez a cada 24 horas [054]Figura 9. Curvas PK orais do perfil de concentração plasmática médiatempo (N=12) de d-metilfenidato plasma após uma dose única oral de cloreto de dmetilfenidato HCI/d-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser, 12/56 mg, e após a 7a dose após múltiplas doses orais de cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPH-C02CH2-nicotinoil-LSer, 12/56 mg (estado estacionário) administradas em indivíduos humanos adultos uma vez a cada 24 horas.
[055]Figura 10. Curvas PK orais do perfil de concentração plasmática médiatempo (N=10) de d-metilfenidato plasma após uma dose única oral de cloreto de dmetilfenidato HCI/d-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser, 12/56 mg, e após a 7a dose após múltiplas doses orais de cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPH-C02CH2-nicotinoil-LSer, 12/56 mg (estado estacionário) administradas em indivíduos humanos adultos uma vez a cada 24 horas, calculadas sem os indivíduos discrepantes (N=2).
[056]Figura 11. Curvas PK orais que mostram 0 perfil de concentração
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17/78 plasmática média-tempo de d-metilfenidato após uma única dose oral de cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPH-CCteChL-nicotinoil-L-Ser, 12/56 mg em indivíduos humanos adultos, calculada com e sem os indivíduos discrepantes.
[057] Figura 12. Curvas PK orais que mostram o perfil de concentração plasmática média-tempo de d-metilfenidato após a 7a dose após múltiplas doses orais de uma única dose oral de cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPH-CO2CH2nicotinoil-L-Ser, 12/56 mg em indivíduos humanos adultos uma vez a cada 24 horas, calculada com e sem os indivíduos discrepantes.
[058] Figura 13. Curvas PK orais do perfil de concentração plasmática média-tempo (N=12) de d-metilfenidato plasma após uma dose única oral de cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPH-CCteChfr-nicotinoil-L-Ser, 16/48 mg, e após a 7a dose após múltiplas doses orais de cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPH-CC^Chfrnicotinoil-L-Ser, 16/48 mg (estado estacionário) administradas em indivíduos humanos adultos uma vez a cada 24 horas.
[059]Figura 14. Curvas PK orais do perfil de concentração plasmática médiatempo (N=12) de d-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser após uma dose única oral de cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPH-CC^Chfr-nicotinoil-L-Ser, 8/64 mg, e após a 7a dose após múltiplas doses orais de cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPH-CCteChfrnicotinoil-L-Ser, 8/64 mg administradas em indivíduos humanos adultos uma vez a cada 24 horas [060]Figura 15. Curvas PK orais do perfil de concentração plasmática médiatempo (N=12) de d-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser após 7 doses orais de cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPH-CCteChL-nicotinoil-L-Ser, 8/64 mg administradas em indivíduos humanos adultos uma vez a cada 24 horas [061 ]Figura 16. Curvas PK orais do perfil de concentração plasmática médiatempo (N=12) de d-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser após uma dose única oral de cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPH-CCteChfr-nicotinoil-L-Ser, 12/56 mg, e após a
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7a dose após múltiplas doses orais de cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPHC02CH2-nicotinoil-L-Ser, 12/56 mg administradas em indivíduos humanos adultos uma vez a cada 24 horas [062]Figura 17. Curvas PK orais que mostram o perfil de concentração plasmática média-tempo de d-MPH-CCteCFE-nicotinoil-L-Ser após uma dose única oral de cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPH-CCteCFh-nicotinoil-L-Ser, 12/56 mg, e após a 7a dose após múltiplas doses orais de cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPHC02CH2-nicotinoil-L-Ser, 12/56 mg administradas em indivíduos humanos adultos uma vez a cada 24 horas calculadas sem os indivíduos discrepantes.
[063]Figura 18. Curvas PK orais que mostram o perfil de concentração plasmática média-tempo de d-MPH-CCteCFE-nicotinoil-L-Ser após uma única dose oral de cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPH-CCteCFh-nicotinoil-L-Ser, 12/56 mg em indivíduos humanos adultos calculada com e sem os indivíduos discrepantes.
[064]Figura 19. Curvas PK orais que mostram o perfil de concentração plasmática média-tempo de d-MPH-CCteCFE-nicotinoyl-L-Ser após a 7a dose após múltiplas doses orais de uma única dose oral de cloreto de d-metilfenidato HCI/dMPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser, 12/56 mg em indivíduos humanos adultos uma vez a cada 24 horas calculada com e sem os indivíduos discrepantes.
[065]Figura 20. Curvas PK orais do perfil de concentração plasmática médiatempo de d-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser após 7 doses orais de cloreto de dmetilfenidato HCI/d-MPH-CCteCFh-nicotinoil-L-Ser, 12/56 mg administradas em indivíduos humanos adultos uma vez a cada 24 horas [066]Figura 21. Curvas PK orais que mostram o perfil de concentração plasmática média-tempo de d-MPH-CCteCFE-nicotinoyl-L-Ser após a 7 doses orais de cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPH-CCteCFh-nicotinoil-L-Ser, 12/56 mg em indivíduos humanos adultos uma vez a cada 24 horas calculada com e sem indivíduos discrepantes.
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19/78 [067]Figura 22. Curvas PK orais do perfil de concentração plasmática médiatempo (N=12) de d-MPH-CC^ChE-nicotinoil-L-Ser após uma dose única oral de cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPH-CCteChE-nicotinoil-L-Ser, 16/48 mg, e após a 7a dose após múltiplas doses orais de cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPHC02CH2-nicotinoil-L-Ser, 16/48 mg administradas em indivíduos humanos adultos uma vez a cada 24 horas [068]Figura 23. Curvas PK orais do perfil de concentração plasmática médiatempo (N=12) de d-MPH-CCteChE-nicotinoil-L-Ser após 7 doses orais de cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPH-CCteChE-nicotinoil-L-Ser, 16/48 mg administradas em indivíduos humanos adultos uma vez a cada 24 horas [069]Figura 24. Curvas PK orais que mostram o perfil de concentração plasmática média-tempo de d-MPH-CCteChE-nicotinoil-L-Ser após uma dose única oral de cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser, 8/64 mg, e cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPH-CCteChE-nicotinoil-L-Ser, 12/56 mg, e cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPH-CCteChE-nicotinoil-L-Ser, 16/48 mg, em indivíduos humanos adultos.
[070]Figura 25. Curvas PK orais que mostram o perfil de concentração plasmática média-tempo (N=12) de d-MPH-CCteChE-nicotinoil-L-Ser após a 7a dose após múltiplas doses orais de cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPH-CO2CH2nicotinoil-L-Ser, 8/64 mg, e cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPH-C02CH2-nicotinoilL-Ser, 12/56 mg, e cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPH-CCteChE-nicotinoil-L-Ser, 16/48 mg, administradas em indivíduos humanos adultos uma vez a cada 24 horas.
[071]Figura 26. Curvas PK orais que mostram os perfis de concentração plasmática-tempo de d-metilfenidato após uma única dose oral de cloreto de dmetilfenidato HCI/d-MPH-CCteChE-nicotinoil-L-Ser, 8/64 mg e Concerta®, 54 mg, .em indivíduos humanos adultos.
[072]Figura 27. Curvas PK orais que mostram os perfis de concentração
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20/78 plasmática-tempo de d-metilfenidato após a 7a dose após múltiplas doses orais de cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPH-CCteChE-nicotinoil-L-Ser, 8/64 mg e Concerta®, mg, administradas em indivíduos humanos adultos uma vez a cada 24 horas.
[073]Figura 28. Curvas PK orais que mostram os perfis de concentração plasmática-tempo de d-metilfenidato após 7 doses orais de cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser, 8/64 mg e Concerta®, 54 mg, administradas uma vez a cada 24 horas durante 7 dias em indivíduos humanos adultos.
[074]Figura 29. Curvas PK orais que mostram os perfis de concentração plasmática-tempo de d-metilfenidato após uma única dose oral de cloreto de dmetilfenidato HCI/d-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser, 12/56 mg e Concerta®, 54 mg, .em indivíduos humanos adultos.
[075]Figura 30. Curvas PK orais que mostram os perfis de concentração plasmática-tempo de d-metilfenidato após a 7a dose após múltiplas doses orais de cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser, 12/56 mg e Concerta®, 54 mg, administradas em indivíduos humanos adultos uma vez a cada 24 horas.
[076]Figura 31. Curvas PK orais que mostram os perfis de concentração plasmática-tempo de d-metilfenidato após 7 doses orais de cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser, 12/56 mg e Concerta®, 54 mg, administradas uma vez a cada 24 horas durante 7 dias em indivíduos humanos adultos.
[077]Figura 32. Curvas PK orais que mostram o perfil de concentração plasmática média-tempo de cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPH-C02CH2-nicotinoilL-Ser, 12/56 mg, administrado em indivíduos humanos adultos uma vez a cada 24 horas calculada com e sem indivíduos discrepantes.
[078]Figura 33. Curvas PK orais que mostram os perfis de concentração plasmática-tempo de d-metilfenidato após uma única dose oral de cloreto de dmetilfenidato HCI/d-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser, 16/48 mg e Concerta®, 54 mg,
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21/78 .em indivíduos humanos adultos.
[079]Figura 34. Curvas PK orais que mostram os perfis de concentração plasmática-tempo de d-metilfenidato após a 7a dose oral após múltiplas doses orais de cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser, 16/48 mg e Concerta®, 54 mg, administradas em indivíduos humanos adultos uma vez a cada 24 horas.
[080]Figura 35. Curvas PK orais que mostram os perfis de concentração plasmática-tempo de d-metilfenidato após 7 doses orais de cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser, 16/48 mg e Concerta®, 54 mg, administradas uma vez a cada 24 horas durante 7 dias em indivíduos humanos adultos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [081 ]A presente tecnologia fornece uma ou mais composições que compreendem (a) metilfenidato não conjugado e (b) conjugado de d-metilfenidato a uma porção de nicotinoil-L-serina para formar um pró-fármaco. A composição tem propriedades benéficas surpreendentes conforme adicionalmente descrito no presente documento.
[082]O uso do termo “metilfenidato” no presente documento pretende incluir qualquer uma das formas de estereoisômero de metilfenidato, incluindo os quatro estereoisômeross: d-er/tra-metilfenidato, /-er/tro-metilfenidato, d-íreo-metilfenidato e /-íreo-metilfenidato e os sais e derivados dos mesmos. Metilfenidato é intercambiável com fenil(piperidin-2-il)acetato de metila. O termo “metilfenidato” inclui todas as formas de sais. Metilfenidato também é conhecido por seu nome comercial Concerta® (comercialmente disponível junto à Janssen Pharmaceuticals, Inc., Beerse, Belgium), Ritalin®, Ritalin® SR, Methylin®, Methylin® ER (todos comercialmente disponíveis junto à Novartis International AG, de Basil, Suíça). O metilfenidato usado na presente tecnologia pode ser qualquer estereoisômero de metilfenidato, incluindo, porém sem limitação, d-er/tra-metilfenidato, l-eritroPetição 870190052827, de 04/06/2019, pág. 29/145
22/78 metilfenidato, d-treo-metilfenidato e /-treo-metilfenidato. Em uma modalidade preferencial, os conjugados contêm um único isômero de d-treo-metilfenidato. Em outra modalidade, os conjugados de pró-fármaco são isômeros únicos opticamente ativos dos mesmos.
[083]O uso do termo “metilfenidato não conjugado” significa 2-fenil-2(piperidin-2-il)acetato de metila e sais dos mesmos.
[084]Os estereoisômeros, usados mais adiante neste documento, significam que duas moléculas são descritas como estereoisômeros uma da outra se forem feitas dos mesmos átomos, ligadas na mesma sequência, porém os átomos estão posicionados de maneira diferente no espaço. A diferença entre dois estereoisômeros pode ser observada apenas quando a disposição tridimensional das moléculas for considerada.
[085]A biodisponibilidade, usada mais adiante neste documento, significa a proporção de um fármaco ou outra substância que entra na circulação ao longo do tempo quando introduzida no corpo e assim é capaz de ter um efeito ativo.
[086]Cmax, usado mais adiante neste documento, é um termo usado na farmacocinética e refere-se à concentração plasmática máxima (ou pico) que um fármaco atinge em um compartimento especificado ou área de teste do corpo após o fármaco ser administrado e antes da administração de uma segunda dose.
[087]Tmax, usada mais adiante neste documento, é o termo usado na farmacocinética para descrever o momento em que a Cmax é observada. Após uma administração intravenosa, Cmax e Tmax são estreitamente dependentes do protocolo experimental, uma vez que as concentrações estão sempre diminuindo após a dose.
[088]Como conhecido pelos versados na técnica, o termo “Estado Estacionário” significa o estado em que a a ingestão total de um fármaco está em equilíbrio dinâmico aproximado com a sua eliminação. No estado estacionário, a exposição total ao fármaco não muda sígnificativamente entre os períodos de
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23/78 dosagem sucessivos. O estado estacionário é tipicamente alcançado após um período de tempo de cerca de 4 a 5 vezes a meia-vida de um fármaco após o início da dosagem regular.
[089]O uso do termo “dose” significa a quantidade total de um fármaco ou componente ativo administrado a cada vez por um indivíduo.
[090]Como usado no presente documento, o termo “indivíduo” significa um ser humano ou animal, incluindo, porém sem limitação, um paciente humano ou animal.
[091 ]O termo “paciente” significa um indivíduo humano ou animal em necessidade de tratamento.
[092] O uso do termo “variabilidade interpaciente” significa uma estimativa dos níveis de variabilidade farmacocinética entre indivíduos diferentes que recebem a mesma dose do mesmo fármaco. A estimativa pode ser feita, por exemplo, calculando-se o coeficiente de variação (CV) de determinados parâmetros farmacocinéticos incluindo, por exemplo, Cmax, AUCiast, AUCint e Tmax. Quando compara-se a variabilidade interpaciente entre fármacos diferentes ou entre o(s) mesmo(s) fármaco(s) em formulações diferentes, CV inferior indica a variabilidade interpaciente reduzida e CV superior indica variabilidade interpaciente aumentada.
[093]“Coeficiente de variante” (CV) é um termo usado em estatística e é calculado com base na seguinte fórmula: CV = desvio padrão/média*100.
[094]AUCiast é um termo usado em farmacocinética para descrever a área sob a curva em um gráfico de concentração de fármaco no sangue, soro ou plasma vs tempo a partir de tempo=0 (ou pré-dose) até o tempo da última concentração de fármaco mensurável.
[095]AUCinf é um termo usado em farmacocinética para descrever a área sob a curva em um gráfico de concentração de fármaco no sangue, soro ou plasma vs tempo a partir de tempo=0 (ou pré-dose) até o infinito.
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24/78 [096]Equivalente molar como usado mais adiante neste documento, significa um número igual de moles da substância como o número de moles em uma determinada massa (peso) ou volume, por exemplo, uma dose de d-metilfenidato que é equivalente molar a uma dose de cerca de 0,1 mg de cloridrato de dmetilfenidato por dia podería fornecer o mesmo número de moles de d-metilfenidato como de 0,1 mg de cloridrato de d-metilfenidato.
[097]Como usado no presente documento, as frases como “diminuído”, “reduzido”, “decrescido” ou “abaixado” devem incluir pelo menos cerca de a 10% de mudança na atividade farmacológica, área sob a curva (AUC) e/ou concentração plasmática de pico (Cmax) com porcentagens de alteração maiores sendo preferidas para a redução do potencial de abuso e do potencial de overdose dos conjugados da presente tecnologia em comparação com metilfenidato não conjugado. Por exemplo, a mudança também pode ser maior que cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 35%, cerca de 45%, cerca de 55%, cerca de 65%, cerca de 75%, cerca de 85%, cerca de 95%, cerca de 96%, cerca de 97%, cerca de 98%, cerca de 99%, ou incrementos.
[098]“Quantidade farmaceuticamente eficaz” como usado no presente documento significa uma quantidade que tem um efeito farmacológico. Um “sal farmaceuticamente aceitável” como usado no presente documento é um sal do conjugado de d-metilfenidato ou metilfenidato não conjugado ou ambos, quando usado em uma quantidade farmaceuticamente eficaz, tem pelo menos um efeito farmacológico.
[099]“Quantidade terapeuticamente eficaz” como usado no presente documento significa uma quantidade eficaz para tratar uma doença ou condição. Um “sal terapeuticamente aceitável” como usado no presente é um sal farmaceuticamente aceitável do conjugado de d-metilfenidato ou metilfenidato não conjugado ou ambos na composição da presente tecnologia, que, quando usado em
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25/78 uma quantidade terapeuticamente eficaz, é eficaz para tratar uma doença, condição ou síndrome.
[0100]Como usado no presente documento, o termo “transtorno do déficit de atenção e hiperatividade” (TDAH) abrange vários subtipos de TDAH, incluindo, por exemplo, indivíduos que não apresentam ou apresentam apenas sintomas fracos de hiperatividade ou impulsividade ou, por exemplo, indivíduos que são predominantemente desatentos (anteriormente, transtorno de déficit de atenção (TDA)) [0101]Como usado no presente documento, o termo “pró-fármaco” refere-se a uma substância que é inativa ou tem atividade farmacológica reduzida, porém é convertida em um fármaco ativo por uma reação química ou biológica no corpo. Na presente tecnologia, o pró-fármaco é um conjugado de pelo menos um fármaco, dmetilfenidato, um ligante e uma porção de nicotinoil-L-serina. Dessa forma, os conjugados da presente tecnologia são pró-fármacos e os pró-fármacos da presente tecnologia são conjugados.
[0102]Os pró-fármacos são geralmente úteis, pois, em algumas modalidades, os mesmos podem ser mais fáceis de administrar ou processar do que o fármaco original. Os mesmos podem estar, por exemplo, mais biodisponíveis por administração oral enquanto o fármaco original não está. O pró-fármaco também pode ter solubilidade aprimorada em água e/ou outros solventes sobre o fármaco original. Uma modalidade de um pró-fármaco podería ser um conjugado de dmetilfenidato que é metabolizado na porção ativa. Em determinadas modalidades, mediante a administração in vivo, um pró-fármaco é quimicamente convertido na forma biologicamente, farmaceuticamente ou terapeuticamente mais ativa do composto. Em determinadas modalidades, um pró-fármaco é enzimaticamente metabolizado por uma ou mais etapas ou processos na forma biologicamente, farmaceuticamente ou terapeuticamente ativa do composto. Para produzir um pró
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26/78 fármaco, um composto farmaceuticamente ativo é modificado de modo que o composto ativo seja regenerado mediante administração in vivo. O pró-fármaco é projetado para alterar o metabolismo ou as características de transporte de um fármaco - as alterações tipicamente variando com a via de administração - em determinadas modalidades, para mascarar efeitos colaterais ou toxicidade, para melhorar a biodisponibilidade e/ou solubilidade em água, para melhorar o sabor de um fármaco ou alterar outras características ou propriedades de um fármaco em outras modalidades distintas.
[0103]O pró-fármaco de d-metilfenidato pode ser preparado para ter uma variedade de formas químicas diferentes incluindo derivados químicos ou sais. Tais pró-fármacos de d-metilfenidato também podem ser preparados para te formas físicas diferentes. Por exemplo, o pró-fármaco de d-metilfenidato pode ser amorfo, pode ter polimorfos cristalinos diferentes, ou pode existir em diferentes estados de solvatação ou hidratação, como semi-hidratos, mono-hidratos, hidratos (nhW, quando n for 0,5, 1,2..). Tais polimorfos podem ser produzidos, por exemplo, usando condições de cristalização para isolar uma base livre e formas de sal e/ou por moagem em moinho de bolas de tais formas.
[0104]Mediante a variação da forma do pró-fármaco de d-metilfenidato, é possível variar as propriedades físicas do mesmo. Por exemplo, os polimorfos cristalinos têm tipicamente solubilidades diferentes, de modo que um polimorfo termodinamicamente mais estável seja menos solúvel do que um polimorfo termodinamicamente menos estável. Os polimorfos farmacêuticos também podem se diferir em propriedades como prazo de validade, biodisponibilidade, morfologia, pressão de vapor, densidade, cor e compressibilidade. Consequentemente, a variação do estado cristalino do pró-fármaco de d-metilfenidato é uma das muitas maneiras de modular as propriedades físicas do mesmo.
[0105]Um cocristal é um cristal de múltiplos componentes contendo duas ou
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27/78 mais moléculas não idênticas em que todos os componentes são sólidos sob condições ambientes (ou seja, 22°Celsius, 1 atmosfera de pressão) quando na sua forma pura. Os componentes compreendem uma molécula alvo (ou seja, um prófármaco de d-metilfenidato) e um formador de cocristal molecular que coexiste no cocristal no nível molecular dentro de um único cristal.
[0106]Os cocristais que compreendem duas ou mais moléculas (formadores de cocristal) Jmarsson et al., 2004) que são sólidas sob condições ambientes representam uma classe bem conhecida de compostos (consultar Wohler, 1844). Entretanto, os cocristais permanecem relativamente inexplorados. Uma pesquisa do Cambridge Structural Database (CSD) (Allen et al., 1993) revela que os cocristais representam menos de 0,5% das estruturas cristalinas publicadas. No entanto, seu potencial impacto sobre a formulação farmacêutica (por exemplo, nutracêutica) (Vishweshwar et al., 2006; Li et al., 2006; Remenar et al., 2003; e Childs et al., 2004) e química verde (Anastas et al., 1998) é de interesse tópico e of topical and growing interest. Em particular, o fato de que todos os componentes do cocristal são sólidos sob condições ambientais tem importantes considerações, pois a síntese de cocristais pode ser realizada através de técnicas de estado sólido (mecanoquímica) (Shan et al., 2002) e químicos podem executar um grau de controlo sobre a composição de um cocristal, uma vez que podem invocar o reconhecimento molecular, especialmente ligação de hidrogênio, durante a seleção da formação de cocristais. Essas características distinguem os cocristais de solvatos que são outro grupo amplo e bem conhecido de compostos de múltiplos componentes. Os solvatos são muito mais amplamente caracterizados do que os cocristais (por exemplo, 1652 cocristais são relatados no CSD versus 10.575 solvatos; versão 5.27 (maio de 2006) coordenadas 3D, RO.075, nenhum íon, somente orgânicos).
[0107]Poderia ser vantajoso ter novas formas de pró-fármacos de dmetilfenidato que tenham propriedades aprimoradas. Especificamente, é desejável
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28/78 identificar formas aprimoradas de pró-fármacos de d-metilfenidato que exibam propriedades significativamente aprimoradas incluindo solubilidade e estabilidade em água e /ou solvente aumentadas. Ademais, é desejável aprimorar a processabilidade, ou preparação de formulações farmacêuticas. Por exemplo, as formas cristalinas em forma de agulha ou hábitos de pró-fármaco de d-metilfenidato podem causar agregação, mesmo em composições em que o pró-fármaco de dmetilfenidato é misturado com outras substâncias, de modo que uma mistura não uniforme seja obtida. É desejável, também, aumentar ou diminuir a taxa de solução de composições farmacêuticas contendo pró-fármaco de d-metilfenidato em água ou outros solventes, aumentar ou diminuir a biodisponibilidade de composições administradas por via oral, e fornecer um início mais rápido ou mais atrasado ao efeito terapêutico. É desejável, também, ter uma forma do pró-fármaco de dmetilfenidato que, quando administrado a um indivíduo, atinja um nível de plasma de pico mais rápido ou mais lento, tem uma concentração plasmática terapêutica mais duradoura e uma exposição total maior ou menor quando comparada com quantidades equivalentes do pró-fármaco de d-metilfenidato na sua forma atualmente conhecida. As propriedades aprimoradas discutidas acima podem ser alteradas de um modo que seja mais benéfico para um pró-fármaco de dmetilfenidato específico para um efeito terapêutico específico.
[0108]O pró-fármaco ou conjugado de d-metilfenidato da presente tecnologia e o metilfenidato não conjugado pode ser uma molécula positivamente carregada (catiônica), ou uma forma de sal aniônico ou catiônico farmaceuticamente aceitável ou misturas de sal com qualquer razão entre componentes positivos e negativos. Essas formas de sal aniônicas podem incluir, porém sem limitação, por exemplo, acetato, 1-aspartato, besilato, bicarbonato, carbonato, d-cansilato, 1-cansilato, citrato, edisilato, formato, fumarato, gluconato, hidrobrometo/brometo, cloridrato/cloreto, d-lactato, 1-lactato, d,1-lactato, d,l-malato, 1-malato, mesilato,
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29/78 pamoato, fosfato, succinato, sulfato, bissulfato, d-tartrato, martrato, d,1-tartrato, meso-tartrato, benzoato, gluceptato, d-glucuronato, hibenzato, isetionato, malonato, metilsulfato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, estearato, tosilato, tiocianato, acefillinato, aceturato, aminosalicilato, ascorbato, borato, butirato, canforato, camfocarbonato, decanoato, hexanoato, colato, cipionato, dicloroacetato, edentato, sulfato de etila, furato, fusidato, galactarato, galacturonato, gallato, gentisato, glutamato, glutarato, glicerofosfato, heptanoato, hidróxibenzoato, hipurato, fenilpropionato, iodeto, xinafoato, lactobionato, laurato, maleato, mandelato, metanossulfonato, miristato, napadisilato, oleato, oxalato, palmitato, picrato, pivalato, propionato, pirofosfato, salicilato, salicilsulfato, sulfosalicilato, tanato, tereftalato, tiosalicilato, tribrofenato, valerato, valproato, adipato, 4- acetamidobenzoato, cansilato, octanoato, estolato, esilato, glicolato, tiocianato ou undecilenato. Nas modalidades preferidas, a forma de sal aniônica é selecionada a partir do grupo que consiste em cloreto, hidrogenocarbonato (bicarbonate), iodeto, brometo, citrato, acetato, formato, salicilato, hidrogenossulfato (bissulfato), hidróxido, nitrato, hidrogenossulfito (bissulfito), propionato, benzeneossulfonato, hipofosfito, fosfato, bromato, iodato, clorato, fluoreto, nitrito.
[0109]Em algumas modalidades, a forma de sal do conjugado é selecionada a partir do grupo que consiste em cloreto, hidrogenocarbonato (bicarbonato), iodeto, brometo, citrato, acetato, formato, salicilato, hidrogenossulfato (bissulfato), hidróxido, nitrato, hidrogenossulfito (bissulfito), propionato, benzeneossulfonato, hipofosfito, fosfato, bromato, iodato, clorato, fluoreto e nitrito. Em algumas modalidades, a forma de sal do metilfenidato não conjugado é selecionada a partir do grupo que consiste em cloridrato, bromidrato, hidroiodeto, formato, mesilate, tartrato, salicilato, sulfato, citrato, nitrato, hidrogenossulfito, propionato, benzenossulfonato e acetato.
[0110]As formas de sal catiônicas incluem, porém sem limitação, por exemplo, sódio, potássio, cálcio, magnésio, litium, colinato, lisínio ou amônio.
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30/78 [0111]Sem se ater à seguinte teoria, acredita-se que os prófármacos/conjugados da presente tecnologia são submetidos à hidrólise enzimática determinante de faixa in vivo, que leva subsequentemente a uma reação em cascata resultando na formação rápida de d-metilfenidato e os respectivos ligantes, metabólitos dos mesmos e/ou derivados dos mesmos. Os conjugados de prófármacos da presente tecnologia são não tóxicos ou têm toxicidade muito baixa nos níveis de dose fornecidos e são, de preferência, fármacos conhecidos, produtos naturais, metabolitos ou compostos GRAS (Geralmente Reconhecidos Como Seguros) (por exemplo, conservantes, corantes, aromas, etc.) ou miméticos não tóxicos ou derivados dos mesmos.
Estruturas Gerais e Definições [0112]As abreviações dos componentes de composições da presente tecnologia incluem: MPH representa metilfenidato; MPH-HCI representa cloridrato de metilfenidato; Ser representa serina; Thr representa treonina; ’Bu representa tercbutila; Et representa etila.
[0113]Em algumas modalidades, a estrutura geral dos pró-fármacos de dmetilfenidato da presente tecnologia pode ser representada pela Fórmula I:
Figure BR112019011640A2_D0002
[0114]Em algumas modalidades, o conjugado tem pelo menos dois ou mais centros quirais. Em algumas modalidades o conjugado tem três centros quirais, como os três centros quirais mostrados na Fórmula I.
[0115]Em uma modalidade, o conjugado pode ser um sal iônico, como cloreto, de preferência, cloreto de d-MPH-CCteCFh-nicotinoil-L-Ser, que tem a
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31/78 seguinte Fórmula II:
Figure BR112019011640A2_D0003
[0116]Em modalidades preferenciais das composições da presente tecnologia, o ativo de d-metilfenidato é derivado de duas fontes, o pró-fármaco ou conjugado de d-metilfenidato e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e metilfenidato não conjugado e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades alternativas, fontes adicionais podem contribuir para o ativo de d-metilfenidato, incluindo, porém sem limitação, outros conjugados, metilfenidato não conjugado, estimulantes similares a metilfenidato, anfetaminas e estimulantes similares à anfetamina. A quantidade de ativo de d-metilfenidato que cada fonte contribui pode variar de cerca de 5% a cerca de 95%, em peso, com base no peso total do ativo de d-metilfenidato, incluindo, porém sem limitação, quantidades de cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, ou quaisquer quantidades entre as mesmas, em incrementos de cerca de 0,5%, cerca de 1%, cerca de 2,5% ou cerca de 5%. Em algumas modalidades, o conjugado de d-metilfenidato contribui com uma quantidade de ativo de d-metilfenidato que é cerca de 60%, em peso, alternativamente cerca de 70%, alternativamente cerca de 75%, alternativamente cerca de 80%, alternativamente cerca de 85%, alternativamente cerca de 90%, alternativamente cerca de 95%, em peso, do ativo total de d-metilfenidato, ou quaisquer quantidades entre essas, em incrementos de cerca de 0,5%, cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 2,5%, ou 5%; e o metilfenidato não conjugado contribui com cerca de 40%, em peso, alternativamente cerca de 30%, alternativamente cerca de
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25%, alternativamente cerca de 20%, alternativamente cerca de 15%, alternativamente cerca de 10%, alternativamente cerca de 5%, em peso, do ativo total de d-metilfenidato, ou quaisquer quantidades entre essas, em incrementos de cerca de 0,5%, cerca de 1 %, cerca de 2%, cerca de 2,5% oi 5%.
[0117]Deve ser entendido que as porcentagens em peso citadas acima para o conjugado de d-metilfenidato são expressa em termos do peso total do ativo de dmetilfenidato na composição e não o peso total do conjugado de d-metilfenidato. Em algumas modalidades, a combinação do metilfenidato não conjugado e do conjugado de d-metilfenidato na composição pode ser expressa no seguinte formato: “peso do ativo de d-metilfenidato não conjugado/peso do conjugado de dmetilfenidato”. Em algumas modalidades especificas descritas no presente documento, a combinação do ativo de d-metilfenidato não conjugado e dmetilfenidato conjugado é expressa como 8/64 mg, 12/56 mg e 16/48 mg, em que o primeiro número (8, 12, 16) refere-se ao peso do ativo de cloridrato de dmetilfenidato não conjugado em mg, e o segundo número (64, 56, 48) refere-se ao peso do sal de cloreto do conjugado de d-metilfenidato, cloreto de d-MPH-CC^-CFEnicotinoil-L-Ser, em mg. (Consultar a Tabela 11). A quantidade de conjugado nessas modalidades é o equivalente molar a 32 mg, 28 mg e 24 mg de cloridrato de dmetilfenidato, respectivamente, produzindo as razões de peso molar de dmetilfenidato não conjugado e conjugado de d-metilfenidato 20%/80%, 30%/70% e 40%/60%, respectivamente, com base em uma quantidade equivalente molar total de cloridrato de d-metilfenidato de 40 mg.
Administração, Formulação e Vantagens [0118]As composições da presente tecnologia, que compreendem prófármacos ou conjugados de d-metilfenidato e metilfenidato não conjugado, podem ser administradas, por exemplo, por via oral ou retal, e, mediante a administração, liberam o d-metilfenidato ativo, derivados do mesmo ou combinações do mesmo,
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33/78 após a hidrólise no corpo. Sem se ater a qualquer teoria específica, o ligante de nicotinoil-L-serina que é conjugado ao d-metilfenidato da presente tecnologia compreende niacina e serina, ambos os metabólitos de ocorrência natural, compostos farmaceuticamente ativos ou miméticos dos mesmos ou derivados dos mesmos. Acredita-se que os pró-fármacos ou conjugados da presente tecnologia possam ser facilmente reconhecidos por sistemas fisiológicos resultando em hidrólise e liberação de d-metilfenidato.
[0119]Acredita-se que os pró-fármacos da presente tecnologia não tenham ou tenham atividade farmacológica limitada e, conseqüentemente, possam seguir uma via metabólica que difere do fármaco original (ou seja, metilfenidato).
[0120]Verificou-se surpreendentemente que em algumas modalidades da presente tecnologia, as composições que compreendem pró-fármacos ou conjugados de d-metilfenidato e metilfenidato não conjugado proporcionam um perfil de liberação controlada ou liberação prolongada em comparação com dmetilfenidato não conjugado. Em algumas modalidades, os pró-fármacos ou conjugados da presente tecnologia fornecem surpreendentemente maior solubilidade em água em comparação com d-metilfenidato não conjugado. Em algumas modalidades, os pró-fármacos ou conjugados da presente tecnologia têm pelo menos cerca de 1,2 vez ou pelo menos cerca de 1,5 vez a solubilidade em água de d-metilfenidato não conjugado. Em algumas modalidades, os pró-fármacos ou composições da presente tecnologia têm pelo menos cerca de 1,7, pelo menos cerca de 2,0, pelo menos cerca de 2,2, pelo menos cerca de 2,5, pelo menos cerca de 3,0, pelo menos cerca de 4,0 ou pelo menos cerca de 5 vezes a solubilidade em água de d-metilfenidato não conjugado, e incluem quaisquer múltiplos entre esses ou acima que têm solubilidade em água maior que d-metilfenidato não conjugado. Sem se ater a qualquer teoria específica, o aumento da solubilidade em água pode permitir que o conjugado seja formado em determinadas formas de dosagem em
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34/78 concentrações mais altas, intensidades de dosagem, ou capacidades de carregamento de dose mais altas do que d-metilfenidato não conjugado. Em algumas modalidades, essas formas de dosagem incluem, porém sem limitação, formas que exigem solubilidade em água, incluindo, porém sem limitação, líquidos e/ou filmes finos orais ou tiras.
[0121]Em algumas modalidades, acredita-se que a composição da presente tecnologia, que compreende (a) o pró-fármaco ou conjugado e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e (b) metilfenidato não conjugado e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, exiba inesperadamente perfis PK tanto de liberação imediata (durante o período de tempo antes de Tmax) como de liberação prolongada (durante o período de tempo após Tmax) como uma forma de dosagem diária única quando comparado com d-metilfenidato não modificado. Além disso, acredita-se que o conjugado seja capaz de ser enzimaticamente ou hidroliticamente ativado ou convertido na forma ativa. Além disso, acredita-se que a composição descrita no presente documento libere d-metilfenidato, os seus metabolitos ativos e/ou derivados e a sua combinação, resultando em um resultado do perfil PK aprimorado e/ou exposição ao d-metilfenidato, seus metabolitos ativos e/ou derivados quando comparado com d-metilfenidato livre ou não conjugado em doses equimolares. Em algumas modalidades, a composição da presente tecnologia, que compreende o pró-fármaco e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e metilfenidato não conjugado e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, fornece concentrações plasmáticas de d-metilfenidato liberado da composição que são aumentadas de cerca de 0 a cerca de 1 hora após a administração oral em um indivíduo humano quando comparado com d-metilfenidato não conjugado liberado de Concerta®. Em outras modalidades, as concentrações plasmáticas de d-metilfenidato liberado da composição são aumentadas de 0 a cerca de 2 horas, 0 a cerca de 3 horas, 0 a cerca de 4 horas, ou 0 a cerca de 0,5 hora, após a administração oral de um
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35/78 indivíduo humano. Tempo 0 hora, como usado no presente documento, refere-se ao tempo de administração.
[0122]Sem se ater a qualquer teoria específica, acredita-se que isto possa permitir a administração de uma dose mais baixa com efeito terapêutico igual ou aprimorado, porém com menos e/ou efeitos colaterais e/ou menos severos quando comparado com d-metilfenidato não modificado, melhorando assim o perfil de segurança do fármaco, mas ao mesmo tempo, obtendo a eficácia terapêutica do paciente. Efeitos colaterais comuns de d-metilfenidato são nervosismo, agitação, ansiedade, e insônia ou sonolência. Outros efeitos colaterais comuns são dor abdominal, perda de peso, hipersensibilidade, náusea, tontura, palpitações, cefaleia, discinesia, pressão sanguínea, alterações de pulso, taquicardia, angina e arritmia cardíaca.
[0123]Em uma modalidade, as composições que compreendem pelo menos um pró-fármaco ou conjugado da presente tecnologia poderíam alterar o perfil metabólico de d-metilfenidato, derivados do mesmo ou combinações do mesmo, por exemplo, alterando as quantidades e/ou razão de d-metilfenidato e seus metabólitos , como o ácido ritalínico inativo dentro do corpo. O pró-fármaco ou conjugado da presente tecnologia, por exemplo, podería reduzir o número e/ou a quantidade de metabólitos, incluindo metabólitos ativos, inativos, tóxicos ou não tóxicos, produzidos por d-metilfenidato não conjugado. Sem se ater a qualquer teoria específica, acredita-se que esta alteração no metabolismo possa potencialmente aliviar determinados efeitos colaterais de qualquer/quaisquer metabólito(s), bem como potencialmente aprimorar o perfil de segurança de d-metilfenidato. Em algumas modalidades, as composições da presente tecnologia podem reduzir a exposição total a ácido ritalínico em cerca de 25% até cerca de 75% em comparação com a quantidade de ácido ritalínico produzida por uma quantidade equimolar de dmetilfenidato não conjugado. Em algumas modalidades, a exposição total a ácido
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36/78 ritalínico pode ser reduzida em cerca de 30%, alternativamente cerca de 35%, alternativamente cerca de 40%, alternativamente cerca de 45%, alternativamente cerca de 50%, alternativamente cerca de 55%, alternativamente cerca de 60%, alternativamente cerca de 65%, alternativamente cerca de 70% em comparação com uma quantidade equimolar de d-mettilfenidato não conjugado.
[0124]Em outra modalidade, as composições que compreendem os prófármacos ou conjugados da presente tecnologia e metilfenidato não conjugado poderíam produzir inesperadamente variabilidade interpaciente reduzida de concentrações plasmáticas de d-metilfenidato. Sem se ater a qualquer teoria específica, pode-se supor que a redução da variabilidade interpaciente das concentrações plasmáticas de d-metilfenidato pode se dever a uma biodisponibilidade aumentada ou a uma via metabólica modificada ou a uma combinação de ambas. Em outra modalidade, as composições que compreendem o pró-fármaco da presente tecnologia e metilfenidato não conjugado poderíam alterar a via metabólica do d-metilfenidato liberado em comparação com d-metilfenidato não modificado. Acredita-se que em tal modalidade, o metabolismo do pró-fármaco possa reduzir a variabilidade interpaciente e/ou reduzir os efeitos colaterais associados a d-metilfenidato não conjugado ou qualquer um de seus metabólitos.
[0125]Em uma modalidade adicional, o pelo menos um pró-fármaco ou conjugado da presente tecnologia pode compreender d- e /-metilfenidato racêmico que é, de preferência, hidrolisado a d-metilfenidato no corpo e, dessa forma, administra mais d-isômero terapeuticamente ativo. Sem se ater a qualquer teoria especifica, isso pode reduzir potenciais efeitos colaterais causados por /metilfenidato e/ou seus metabólitos.
[0126]Em algumas modalidades, acredita-se que as composições da presente tecnologia exibam um perfil PK de liberação imediata e/ou liberação prolongada, em comparação com d-metilfenidato não conjugado quando
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37/78 administrado por via oral em doses equimolares. Em algumas modalidades, acreditase que as composições da presente tecnologia gerem surpreendentemente um valor de Cmax e AUC de d-metilfenidato liberado que exibe um perfil PK de liberação imediata ou liberação prolongada aprimorado, como uma forma de dosagem única diária, em comparação com d-metilfenidato não conjugado de Concerta® quando administrado por via oral em doses equimolares.
[0127]Em algumas modalidades, acredita-se que as composições da presente tecnologia gerem inesperadamente um valor Tmax de d-metilfenidato liberado que é mais longo que o valor Tmax prduzido por d-metilfenidato não conjugado quando administrado por via oral em doses equimolares.
[0128]Em algumas modalidades, a AUC é cerca de 50% (ou menos) da AUC de d-metilfenidato não conjugado, quando administrado por via intranasal ou intravenosa em doses equimolares, por exemplo, cerca de 50% a cerca de 0,1%, alternativamente de cerca de 25% a cerca de 0,1%, alternativamente de cerca de 50% a cerca de 1%, incluindo, porém sem limitação, cerca de 50%, cerca de 40%, cerca de 30%, cerca de 20%, cerca de 10%, cerca de 1 % ou quaisquer quantidades entre essas, em incrementos de cerca de 0,5%, cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 2.5%, cerca de 5% ou cerca de 10%.
[0129]D-metilfenidato tem propriedades de recompensa e é propenso ao abuso de substâncias devido à sua semelhança farmacológica à cocaína e anfetamina. O abuso oral tem sido relatado para levar a alucinações, paranoia, euforia e transtorno delirante. O abuso oral pode subsequentemente se transformar em abuso intravenoso e intranasal. Euforia foi relatada após a administração intravenosa de d-metilfenidato. Quando administrado por via intranasal, verifica-se que o efeito é similar ao uso intranasal de anfetaminas.
[0130]Acredita-se que os compostos, pró-fármacos, composições e/ou métodos da presente tecnologia forneçam um potencial reduzido de overdose,
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38/78 potencial reduzido de abuso e/ou aprimorem as características de d-metilfenidato, derivados do mesmo ou combinações do mesmo em relação a toxicidades ou perfis de liberação subideais. Os pró-fármacos da presente tecnologia podem não ter ou ter uma atividade farmacológica substancialmente reduzida quando administrados através de injeção ou vias de administração intranasais. Entretanto, os mesmos permanecem oralmente biodisponíveis. Sem se ater à teoria abaixo, acredita-se que a proteção contra overdose possa ocorrer devido ao fato de os conjugados serem expostos a enzimas e/ou vias metabólicas diferentes após a administração oral, com isso o conjugado da presente tecnologia é exposto ao intestino e metabolismo de primeira passagem ao contrário da exposição a enzimas na circulação ou membranas mucosas no nariz, o que limita a capacidade de o d-metilfenidato, derivados dos mesmos ou combinações do mesmo, ser liberado do conjugado. Portanto, a resistência ao abuso é fornecida pela limitação da eficácia de vias de administração alternativas. Novamente, sem se ater a qualquer teoria específica, a biodisponibilidade específica da via pode ser um resultado da hidrólise diferencial da ligação química (ou seja, uma ligação covalente) após a administração oral, intranasal ou intravenosa. Os pró-fármacos da presente tecnologia são previstos para não hidrolisar ou hidrolisar a uma taxa reduzida ou a uma extensão limitada através de vias não orais. Como resultado, acredita-se que os mesmos não gerem altas concentrações plasmáticas ou sanguíneas de d-metilfenidato liberado quando injetados ou inalados em comparação com o d-metilfenidato livre administrado por essas vias.
[0131]È contemplado que os pró-fármacos da presente tecnologia são resistentes ao abuso por vias de administração parenterais, como “penetração” intravenosa, ou “insuflação” intranasal, que são frequentemente empregados durante o uso ilícito. Por exemplo, a liberação de d-metilfenidato, derivados do mesmo ou combinações do mesmo, é reduzida quando a composição da presente tecnologia
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39/78 for administrada por vias parenterais. Além disso, os conjugados da presente tecnologia, uma vez que acredita-se que incluam d-metilfenidato covalentemente ligado, derivados do mesmo ou combinações do mesmo, não são capazes de ser fisicamente manipulados para liberar o d-metilfenidato, derivados do mesmo ou combinações do mesmo, do d-metilfenidato conjugado, derivados do mesmo ou combinações do mesmo, por métodos, por exemplo, de trituração ou esmagamento de formas sólidas. Os conjugados da presente tecnologia também são contemplados para exibir resistência à hidrólise química sob condições que um potencial abusador de drogas pode aplicar para “extrair” a porção ativa da molécula, por exemplo, por ebulição, ou tratamento de solução ácida ou básica do conjugado. Algumas composições contendo pró-fármacos ou conjugados da presente tecnologia não têm ou têm uma atividade farmacológica substancialmente reduzida quando administradas através de injeção ou vias de administração intranasais. Entretanto, as mesmas permanecem oralmente biodisponíveis.
[0132]Por exemplo, o pró-fármaco ou conjugado da presente tecnologia é contemplado para manter surpreendentemente a sua eficácia e resistência ao abuso após o esmagamento do tablete, cápsula ou outra forma de dosagem oral utilizada para administrar o componente terapêutico (ou seja, ingrediente ativo/fármaco) que se acredita ser devido ao fato de o perfil de liberação inerente ser uma propriedade da composição não formulada. Em contrapartida, as formulações de liberação prolongada convencionais usadas para controlar a liberação de d-metilfenidato são submetidas à liberação de todo o conteúdo de d-metilfenidato imediatamente após o esmagamento. Quando o conteúdo do tablete esmagado for injetado ou insuflado, a dose grande de d-metilfenidato produz o efeito de “euforia” procurado por dependentes. Em algumas modalidades, as composições da presente tecnologia reduzem potencialmente o consumo de droga. Sem se ater à teoria, uma vez que parte do d-metilfenidato é covalentemente ligada ao conjugado, há uma liberação
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40/78 mais lenta de d-metilfenidato em comparação com uma dose equimolar de dmetilfenidato não conjugado, o que podería levar a um resultado de consumo de drogas reduzido.
[0133]A presente tecnologia fornece uma modalidade de tratamento e forma de dosagem baseadas em estimulantes para certos distúrbios que exigem a estimulação do SNC, como, transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (ADHD), transtorno de déficit de atenção (ADD) (tecnicamente TDAH, Tipo Predominantemente Desatento), transtorno do espectro autista, autismo, síndrome de Asperger, transtorno invasivo do desenvolvimento, distúrbio do sono, obesidade, depressão, transtorno bipolar, transtorno alimentar, transtorno de compulsão alimentar, síndrome de fadiga crônica, esquizofrenia, transtorno depressivo maior, narcolepsia, sonolência diurna excessiva (SED), dependência de cocaína, dependência estimulante ou transtorno do espectro autista. Em uma modalidade preferencial, o pelo menos um pró-fármaco ou composição da presente tecnologia é usado para tratar transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH).
[0134]Em algumas modalidades, as composições da presente tecnologia que compreendem pelo menos um pró-fármaco ou conjugado de d-metilfenidato e metilfenidato não conjugado pode ser usado em um ou mais métodos de tratamento de um indivíduo ou paciente (ser humano ou animal, de preferência, mamífero) que tem pelo menos uma doença, distúrbio ou condição que exige estimulação do sistema nervoso central de um ou mais indivíduos, que compreende administrar por via oral uma quantidade farmaceuticamente e/ou terapeuticamente eficaz da pelo menos uma composição.
[0135]Em algumas modalidades, a composição da presente tecnologia pode ser usada em um ou mais métodos de tratamento de um ou mais indivíduos ou pacientes (humano ou animal, de preferência, mamífero) que tem pelo menos uma doença, distúrbio ou condição mediada por controle, prevenção, limitação ou inibição
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41/78 da absorção/reabsorção de neurotransmissores ou absorção/reabsorção de hormônios que compreendem a administração a pelo menos um indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente e/ou terapeuticamente eficaz da composição. Em algumas modalidades, o neurotransmissor é serotonina, dopamina ou norepinefrina.
Em algumas modalidades, o hormônio é catecolamina.
[0136]Pelo menos algumas composições da presente tecnologia que compreendem (a) os pró-fármacos de metilfenidato e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e (b) metilfenidato não conjugado e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, também podem ser usadas para tratar abuso e dependência de estimulantes (cocaína, metanfetamina, entre outros), para aprimorar o estado de alerta no campo de batalha e/ou combater a fadiga.
[0137]As composições da presente tecnologia podem ser formuladas em formas de dosagem que incluem, porém sem limitação, tablete sublingual, uma goma, tablete mastigável, tablete de rápida dissolução, tablete, cápsula, comprimido revestido, trocisco, pastilha, pó, suspensão, xarope, solução, filme fino oral (OTF), tira oral, filme retal ou supositório Em algumas modalidades, as formas de dosagem serão administradas por via oral. As formas de administração oral são cápsula, tablete, soluções e OTF. Os veículos de dosagem adequados da presente tecnologia incluem, porém sem limitação, água, solução salina tamponada com fosfato (PBS), 10% de Tween em água, e 50% de PEG-400 em água.
[0138]As formas de dosagem sólidas podem, opcionalmente, incluir um ou mais dos seguintes tipos de excipientes: antiaderentes, aglutinantes, revestimentos, desintegrantes, agentes formadores de gel, cargas, aromas e cores, deslizantes, lubrificantes, conservantes, sorventes e adoçantes..
[0139]As formulações para uso oral da presente tecnologia também podem estar incluídas em uma solução, uma suspensão ou uma pasta fluida em um líquido aquoso ou um líquido não aquoso. A formulação pode ser uma emulsão, como uma
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42/78 emulsão líquida óleo em água ou uma emulsão líquida de água em óleo. Os óleos podem ser administrados pela adição dos líquidos purificados e esterilizados a uma fórmula enteral preparada, que é então colocada no tubo de alimentação de um indivíduo que é incapaz de engolir.
[0140]Cápsulas de gel macio ou gelatina mole podem ser preparadas, por exemplo, dispersando a formulação em um veículo adequado (óleos vegetais são geralmente usados) para formar uma mistura de alta viscosidade. Esta mistura é então encapsulada com um filme à base de gelatina utilizando tecnologia e maquinaria conhecidas pelas da indústria de gel mole. As unidades individuais formadas dessa forma são, então, secas até o peso constante.
[0141]Os tabletes mastigáveis, por exemplo, podem ser preparados misturando as formulações com excipientes concebidos para formar uma forma de dosagem de tablete relativamente macia e aromatizada que se destina a ser mastigada em vez de ser engolida. A máquina compressora e procedimentos convencionais, por exemplo, compressão direta e granulação, ou seja, précompressão, antes da compressão, podem ser utilizados. Esses indivíduos envolvidos na produção de forma de dosagem sólida são versados nos processos e maquinaria utilizados, uma vez que a forma de dosagem mastigável é uma forma de dosagem muito comum na indústria farmacêutica.
[0142]Os tabletes revestidos por filme, por exemplo, podem ser preparados por revestimento de tabletes usando técnicas como métodos de revestimento em tambor giratório ou métodos de suspensão a ar para depositar uma camada de filme contígua sobre um tablete.
[0143]Os tabletes comprimidos, por exemplo, podem ser preparados misturando a formulação com um ou mais excipientes destinados a adicionar qualidades de ligação às qualidades de desintegração. A mistura é diretamente comprimida ou granulada e, então, comprimida usando métodos e maquinaria
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43/78 conhecidos por aqueles na indústria. As unidades de dosagem de tablete comprimido resultantes são, então, embaladas de acordo com a necessidade do mercado, por exemplo, em dose unitária, cilindros, garrafas a granel, embalagens blister, etc.
[0144]A presente tecnologia contempla que as composições da presente tecnologia podem ser formuladas em formulações ou co-formulações que podem ainda compreender um ou mais componentes adicionais. Por exemplo, tais formulações podem incluir carreadores biologicamente aceitáveis que podem ser preparados a partir de uma ampla gama de materiais. Sem se limitar a estes, tais materiais incluem diluentes, aglutinantes e adesivos, lubrificantes, agentes formadores de gel, plastificantes, desintegrantes, corantes, substâncias de volume, tensoativos, aromatizantes, adoçantes e materiais diversos como tampões e adsorventes para preparar uma formulação medicada ou co-formulação específica. Em uma modalidade, a composição da presente tecnologia compreende de cerca de 10% a cerca de 60%, em peso, de conjugado de d-metilfenidato, ou um sal do mesmo, de cerca de 2% a cerca de 15%, em peso, de d-metilfenidato não conjugado, ou um sal do mesmo, e um ou mais componentes adicionais a 100%, em peso, total com base no peso total da formulação. O um ou mais componentes adicionais podem incluir, porém sem limitação, diluentes, lubrificantes, desintegrantes, cargas e deslizantes.
[0145]Os aglutinantes podem ser selecionados de uma ampla gama de materiais como hidróxi-propil-metil celulose, celulose de etila ou outros derivados de celulose adequados, povidona, copolímeros de ácido acrílico e metacrílico, esmalte farmacêutico, gomas, derivados de leite, como soro de leite, amidos e derivados, como bem como outros aglutinantes convencionais conhecidos por versados na técnica. Solventes não limitadores exemplificadores são água, etanol, álcool isopropílico, cloreto de metileno ou misturas e combinações dos mesmos.
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Substâncias de volume não limitadoras exemplificadoras incluem açúcar, lactose, gelatina, amido e dióxido de silício.
[0146]Deve ser entendido que além dos ingredientes particularmente mencionados acima, as formulações da presente tecnologia podem incluir outros agentes adequados, como agentes aromatizantes, conservantes e antioxidantes, entre outros. Tais antioxidantes poderíam ser alimentos aceitáveis e poderíam incluir, por exemplo, vitamina E, caroteno, BHT ou outros antioxidantes. Os agentes flavorizantes e conservantes adequados são conhecidos por um versado na técnica.
[0147]Outros compostos que podem ser incluídos por mistura são, por exemplo, ingredientes medicamente inertes, por exemplo, diluentes sólidos e líquidos, como lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido ou fosfato de cálcio para tabletes ou cápsulas, azeite ou oleato de etila para cápsulas macias e água ou óleo vegetal para suspensões ou emulsões; agentes lubrificantes, como silica, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio ou estearato de cálcio, óleos hidrogenados, estearil fumarato de sódio e/ou polietileno glicóis; agentes gelificantes como argilas coloidais, óxido de polietileno, hidróxi propil metil celulose ou carbômeros; agentes espessantes como goma de tragacanto ou alginato de sódio, agentes aglutinantes como amidos, gomas arábicas, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinilpirrolidona (povidona); agentes desintegrantes como amido, ácido algínico, alginatos, crospovidona ou glicolato de amido de sódio; misturas efervescentes; corante; adoçantes; agentes umectantes como lecitina, polissorbatos, poloxâmero, monoésteres de sorbitano, monooleatos de glicerila ou laurilsulfatos; e outros ingredientes acessórios terapeutícamente aceitáveis como umectantes, conservantes, tampões e antioxidantes, que são aditivos conhecidos para tais formulações.
[0148]Para administração oral, pós finos ou grânulos contendo agentes diluentes, dispersantes e/ou ativos de superfície podem ser apresentados em uma
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45/78 poção, em água ou xarope, em cápsulas ou sachês no estado seco, em uma suspensão não aquosa em que agentes de suspensão podem estar incluídos, ou em suspensão em água ou um xarope. Quando desejável, agentes aromatizantes, conservantes, de suspensão, espessantes ou emulsificantes podem ser incluídos.
[0149]Dispersões líquidas para administração oral podem ser xaropes, emulsões ou suspensões. Os xaropes podem conter como veículo, por exemplo, sacarose ou sacarose com glicerol e/ou manitol e/ou sorbitol. Em particular, um xarope para indivíduos diabéticos pode conter como veículos apenas produtos, por exemplo, sorbitol, que não metabolizam em glicose ou que metabolizam apenas uma quantidade muito pequena em glicose. As suspensões e as emulsões podem conter um veículo, por exemplo, uma goma natural, ágar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou álcool polivinílico.
[0150]Qs ingredientes mencionados no presente documento não pretendem ser exaustivos, e um versado na técnica será capaz de formular composições adequadas uszando ingredientes conhecidos ou que serão conhecidos.
[0151]O metilfenidato está sendo comercializado em inúmeras formas de dosagem e em várias dosagens, tanto como uma mistura racêmica de d- como /treo-metilfenidato ou como um único d-treo-isômero (Tabela 1). As doses diárias recomendadas dependem da forma de dosagem, do ingrediente ativo (isômero simples ou mistura racêmica) e da titulação individual do indivíduo ou paciente.
TABELA 1. Exemplos de formas de dosagem de metilfenidato e dosagens vendidas.
Ingrediente Ativo Forma de Dosagem Concentração(ões) de Dosagem Nome(s) Proprietário
cloridrato de metilfenidato tablete de liberação instantânea 5, 10, 20 mg Ritalin®
cloridrato de dexmetilfenidato tablete de liberação instantânea 2,5, 5, 10 mg Focalin®
cloridrato de metilfenidato tablete de liberação prolongada 10, 20 mg Methylin ER®, Metadate ER®
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Ingrediente Ativo Forma de Dosagem Concentração(ões) de Dosagem Nome(s) Proprietário
cloridrato de metilfenidato tablete de liberação prolongada 10, 18, 20, 27, 36, 54 mg Concerta®
cloridrato de metilfenidato tablete mastigável 2,5, 5, 10 mg Metilina
cloridrato de metilfenidato cápsulas de liberação prolongada 10, 20, 30, 40 mg Ritalin LA®
cloridrato de metilfenidato cápsulas de liberação prolongada 10,20, 30,40, 50, 60 mg Metadate CD®
cloridrato de dexmetilfenidato cápsulas de liberação prolongada 5, 10, 15, 20, 30, 40 mg Focalin XR®
metilfenidato emplastro transdérmico 10, 15, 20, 30 mg/9 h Daytrana®
cloridrato de metilfenidato solução oral 5, 10 mg/5 ml Methylin®
[0152]Em algumas modalidades, as doses das composições da presente tecnologia, que compreendem o pró-fármaco e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e metilfenidato não conjugado e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser maiores ou menores que as doses de metilfenidato não conjugado dependendo do seu peso molecular, o respectivo percentual de peso de metilfenidato como parte de todo o conjugado ou sal conjugado, e sua biodisponibilidade (em relação ao metilfenidato liberado). Portanto, as dosagens podem ser mais altas ou mais baixas do que as dosagens de metilfenidato livre. As dosagens podem ser calculadas com base nas intensidades de dosagem de cloridrato de metilfenidato que variam entre, por exemplo, porém sem limitação, cerca de 0,5 mg e cerca de 200 mg por dose. A conversão de dose de cloridrato de metilfenidato em pró-fármaco de metilfenidato pode ser realizada usando a seguinte fórmula:
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47/78 dossl^é-fármaco de de M&H|x
W (.Pró-fármaco de MPH>
Figure BR112019011640A2_D0004
MPH=metilfenidato
MW=peso molecular
ÍBA=fator de correção que leva em conta diferenças de biodisponibilidade entre metilfenidato não modificado e pró-fármacos da presente tecnologia. Esse fator de correção é específico para cada pró-fármaco.
[0153]Em modalidades adicionais, as quantidades de peso ou doses de dmetilfenidato não conjugado ou conjugado, e qualquer uma das suas formas de sal pode ser expressa como a quantidade de peso equivalente molar ou dose de qualquer outro composto ou um sal do mesmo. Por exemplo, uma dose de cloreto de d-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser pode ser alternativamente expressa como uma dose equimolar de d-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser, d-metilfenidato ou cloridrato de dmetilfenidato. Outros exemplos incluem, porém sem limitação, uma dose de cloridrato de d-metilfenidato pode ser alternativamente expressa como uma dose equimolar de d-metilfenidato, d-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser ou cloreto de d-MPHC02CH2-nicotinoil-L-Ser. A fórmula geral para calcular a dose equivalente molar do Composto 2 a partir da dose do Composto 1 é da seguinte forma:
_ . MW( Composto-21 £><W vomposto 2) = EM Composto 1 > «
Dose(Composto 1) = dose de Composto 1 (em unidades de massa)
Dose(Composto 1) = dose de Composto 1 (em unidades de massa)
MW(Composto 1) = peso molecular de Composto 1
MW(Composto 2) = peso molecular de Composto 2 [0154]A tabela a seguir lista os peses moleculares de d-metilfenidato não conjugado e uma forma de sal do mesmo, e um exemplo de um d-metilfenidato conjugado e uma forma de sal do mesmo.
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Composto Peso Molecular (g/mol)
d-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser 500,53
cloreto de d-MPH-CCLCFE-nicotinoil-L-Ser 535,98
d-metilfenidato 233,31
cloridrato de d-metilfenidato 269,77
[0155]Em algumas modalidades, as dosagens adequadas das composições da presente tecnologia incluem, porém sem limitação, formulações que incluem uma quantidade de d-metilfenidato conjugado e metilfenidato não conjugado equimolar a uma quantidade de d-metilfenidato não conjugado de cerca de 0,1 mg ou mais, alternativamente cerca de 0,5 mg ou mais, alternativamente de cerca de 1,0 mg ou mais, alternativamente de cerca de 2,5 mg ou mais, alternativamente de cerca de 5,0 mg ou mais, alternativamente de cerca de 7,5 mg ou mais, alternativamente de cerca de 10 mg ou mais, alternativamente de cerca de 20 mg ou mais, alternativamente de cerca de 30 mg ou mais, alternativamente de cerca de 40 mg ou mais, alternativamente de cerca de 50 mg ou mais, alternativamente de cerca de 60 mg ou mais, alternativamente de cerca de 70 mg ou mais, alternativamente de cerca de 80 mg ou mais, alternativamente de cerca de 90 mg ou mais, alternativamente de cerca de 100 mg ou mais, alternativamente 120 mg ou mais, alternativamente 200 mg ou mais, alternativamente 300 mg ou mais, e incluem quaisquer incrementos adicionais dos mesmos, por exemplo, cerca de 0,1, cerca de 0,2, cerca de 0,25, cerca de 0,3, cerca de 0,4, cerca de 0,5, cerca de 0,6, cerca de 0,7, cerca de 0,75, cerca de 0,8, cerca de 0,9 ou cerca de 1,0 mg e fatores multiplicados dos mesmos, (por exemplo, cerca de x1, cerca de x2, cerca de x2,5, cerca de x5, cerca de x10, cerca de x100, etc). A quantidade de d-metilfenidato conjugado e d-metilfenidato não conjugado nas composições da presente tecnologia pode variar de cerca de 5% a cerca de 95%, em peso, com base no peso total do ativo de d-metilfenidato, incluindo, porém sem
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49/78 limitação, quantidades de cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, ou quaisquer quantidades entre as mesmas, em incrementos de cerca de 0,5%, cerca de 1%, cerca de 2,5% ou cerca de 5%. Nas modalidades preferidas, a quantidade de d-metilfenidato contribuída pelo d-metilfenidato conjugado varia de cerca de 60% a cerca de 95%, em peso, com base no peso total do ativo de d-metilfenidato, e a quantidade de metilfenidato não conjugado varia de cerca de 5% a cerca de 40%, em peso, com base no peso total do ativo de d-metilfenidato.
[0156]É contemplado que os regimes de dosagem diária de algumas modalidades das composições da presente tecnologia incluem, porém sem limitação, uma quantidade de d-metilfenidato que é equivalente molar a uma dose de cloridrato de d-metilfenidato de cerca de 0,1 mg a cerca de 300 mg por dia, cerca de 0,5 mg a cerca de 300 mg por dia, alternativamente cerca de 1 mg a cerca de 100 mg por dia, alternativamente cerca de 5 mg a cerca de 80 mg por dia, alternativamente cerca de 10 mg a cerca de 40 mg por dia, alternativamente cerca de 10 mg to 200 mg por dia, alternativamente cerca de 20 mg a cerca de 120 mg por dia, alternativamente cerca de 30 mg a cerca de 100 mg por dia, alternativamente cerca de 40 mg a cerca de 80 mg por dia, alternativamente cerca de 50 mg a cerca de 70 mg por dia, alternativamente cerca de 20 mg a cerca de 40 mg por dia, alternativamente cerca de 20 mg a cerca de 60 mg por dia, alternativamente cerca de 10 mg a cerca de 50 mg por dia, alternativamente cerca de 20 mg por dia, alternativamente cerca de 40 mg, alternativamente cerca de 60 mg por dia, alternativamente 80 mg por dia, alternativamente 100 mg por dia, alternativamente 120 mg por dia.
[0157]Também é contemplado que algumas modalidades das composições da presente tecnologia poderíam ter um regime de dosagem de uma vez ao dia, alternativamente duas vezes ao dia ou menos, alternativamente quatro vezes ao dia
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50/78 ou menos. É contemplado que algumas formulações da presente tecnologia poderíam ser fornecidas em uma forma de dosagem unitária. “Forma de dosagem unitária” aqui significa uma única entidade de uma forma de dosagem terapêutica sólida (por exemplo, 1 cápsula, 1 tablete) ou um único volume dispensado a partir de uma forma de dosagem não sólida (por exemplo, 5 ml de um líquido ou xarope). Tal forma de dose unitária pode ser de cerca de 0,5 mg a cerca de 400 mg por dia, alternativamente de cerca de 0,1 mg a cerca de 300 mg por dia, cerca de 0,5 mg a cerca de 300 mg por dia, alternativamente cerca de 1 mg a cerca de 100 mg por dia, alternativamente cerca de 5 mg a cerca de 80 mg por dia, alternativamente cerca de 10 mg a cerca de 40 mg por dia, alternativamente cerca de 10 mg to 200 mg por dia, alternativamente cerca de 20 mg a cerca de 120 mg por dia, alternativamente cerca de 30 mg a cerca de 100 mg por dia, alternativamente cerca de 40 mg a cerca de 80 mg por dia, alternativamente cerca de 50 mg a cerca de 70 mg por dia, alternativamente cerca de 20 mg a cerca de 40 mg por dia, alternativamente cerca de 20 mg a cerca de 60 mg por dia, alternativamente cerca de 10 mg a cerca de 50 mg por dia, alternativamente cerca de 20 mg por dia, alternativamente cerca de 40 mg por dia, alternativamente cerca de 60 mg por dia, alternativamente 80 mg por dia, alternativamente 100 mg por dia, alternativamente 120 mg por dia. A presente tecnologia também inclui formulações de dosagem incluindo formulações de dmetilfenidato atualmente aprovadas (Consultar a Tabela 1), em que a dosagem pode ser calculada usando a fórmula observada acima determinada pela quantidade de cloridrato de d-metilfenidato. A presente tecnologia fornece formas de dosagem formuladas como uma única terapia ou como uma terapia de combinação.
[0158]Em algumas modalidades, as composições da presente tecnologia podem adicionalmente compreender ou ser combinadas com um ou mais ingrediente(s) ativo(s), incluindo, porém sem limitação, aripiprazol, atomoxetina, baclofeno, clonidina, desipramina, di-hidrotetrabenazina, guanfacina, haloperidol,
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51/78 levetiracetam, mecamilamina, etoclopramida, olanzapina, ondansetrona, pergolida, pimozida, pramipexol, risperidona, selegilina, sulpirida, tetrabenazina, topiramate, ziprasidona e ziprasidona.
[0159]Em algumas modalidades, as dosagens adequadas das composições da presente tecnologia, que compreendem pró-fármacos de cloreto de dmetilfenidato-C02CH2-nicotinoil-L-Ser e metilfenidato não conjugado e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, incluem, porém sem limitação, formulações incluindo uma quantidade de d-metilfenidato conjugado e metilfenidato não conjugado equimolar a uma quantidade de d-metilfenidato não conjugado de cerca de 0,5 mg ou mais, alternativamente de cerca de 1,0 mg ou mais, alternativamente de cerca de 2,5 mg ou mais, alternativamente de cerca de 5,0 mg ou mais, alternativamente de cerca de 7,5 mg ou mais, alternativamente de cerca de 10 mg ou mais, alternativamente de cerca de 20 mg ou mais, alternativamente de cerca de 30 mg ou mais, alternativamente de cerca de 40 mg ou mais, alternativamente de cerca de 50 mg ou mais, alternativamente de cerca de 60 mg ou mais, alternativamente de cerca de 70 mg ou mais, alternativamente de cerca de 80 mg ou mais, alternativamente de cerca de 90 mg ou mais, alternativamente de cerca de 100 mg ou mais, alternativamente 120 mg ou mais, alternativamente 200 mg ou mais, alternativamente 300 mg ou mais, e incluem quaisquer incrementos adicionais dos mesmos, por exemplo, cerca de 0,1, cerca de 0,2, cerca de 0,25, cerca de 0,3, cerca de 0,4, cerca de 0,5, cerca de 0,6, cerca de 0,7, cerca de 0,75, cerca de 0,8, cerca de 0,9 ou cerca de 1,0 mg e fatores multiplicados dos mesmos, (por exemplo, cerca de x1, cerca de x2, cerca de x2,5, cerca de x5, cerca de x10, cerca de x100, etc). É contemplado que os regimes de dosagem diária de algumas modalidades das composições que compreendem o d-metilfenidato conjugado da presente tecnologia e d-metilfenidato não conjugado incluem, porém sem limitação, uma quantidade de d-metilfenidato que é equivalente molar a uma dose de cloridrato de d-metilfenidato
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52/78 de cerca de 0,1 mg a cerca de 300 mg por dia, cerca de 0,5 mg a cerca de 300 mg por dia, alternativamente cerca de 1 mg a cerca de 100 mg por dia, alternativamente cerca de 5 mg a cerca de 80 mg por dia, alternativamente cerca de 10 mg a cerca de 40 mg por dia, alternativamente cerca de 10 mg to 200 mg por dia, alternativamente cerca de 20 mg a cerca de 120 mg por dia, alternativamente cerca de 30 mg a cerca de 100 mg por dia, alternativamente cerca de 40 mg a cerca de 80 mg per dia, alternativamente cerca de 50 mg a cerca de 70 mg por dia, alternativamente cerca de 20 mg a cerca de 40 mg por dia, alternativamente cerca de 20 mg a cerca de 60 mg por dia, alternativamente cerca de 10 mg a cerca de 50 mg per dia, alternativamente cerca de 20 mg por dia, alternativamente cerca de 40 mg, alternativamente cerca de 60 mg por dia, alternativamente cerca de 80 mg per dia, alternativamente cerca de 100 mg por dia, alternativamente cerca de 120 mg per dia.
[0160]Também é contemplado que algumas modalidades das composições da presente tecnologia, que compreendem (a) d-metilfenidato conjugado-CC^Chfrnicotinoil-L-Ser e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e (b) metilfenidato não conjugado e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, poderíam ter um regime de dosagem de uma vez ao dia, alternativamente duas vezes ao dia ou menos, alternativamente quatro vezes ao dia ou menos. É contemplado que algumas formulações da presente tecnologia poderíam ser fornecidas em uma forma de dosagem unitária. Tal forma de de unitária pode ser de cerca de 0,5 mg a cerca de 400 mg por dia, alternativamente de cerca de 0,1 mg a cerca de 300 mg por dia, cerca de 0,5 mg a cerca de 300 mg por dia, alternativamente cerca de 1 mg a cerca de 100 mg por dia, alternativamente cerca de 5 mg a cerca de 80 mg por dia, alternativamente cerca de 10 mg a cerca de 40 mg por dia, alternativamente cerca de 10 mg to 200 mg por dia, alternativamente cerca de 20 mg a cerca de 120 mg por dia, alternativamente cerca de 30 mg a cerca de 100 mg por dia, alternativamente cerca de 40 mg a cerca de 80 mg por dia,
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53/78 alternativamente cerca de 50 mg a cerca de 70 mg por dia, alternativamente cerca de 20 mg a cerca de 40 mg por dia, alternativamente cerca de 20 mg a cerca de 60 mg por dia, alternativamente cerca de 10 mg a cerca de 50 mg por dia, alternativamente cerca de 20 mg por dia, alternativamente cerca de 40 mg por dia, alternativamente cerca de 60 mg por dia, alternativamente cerca de 80 mg por dia, alternativamente cerca de 100 mg por dia, alternativamente cerca de 120 mg por dia. A presente tecnologia também inclui formulações de dosagem incluindo formulações de d-metilfenidato atualmente aprovadas (Consultar a Tabela 1), em que a dosagem pode ser calculada usando a fórmula observada acima determinada pela quantidade de cloridrato de d-metilfenidato. A presente tecnologia fornece formas de dosagem formuladas como uma única terapia ou como uma terapia de combinação.
[0161]Em algumas modalidades, as composições que compreendem conjugados de d-metilfenidato e nicotinoil-L-Serina para formar pró-fármacos têm uma ou mais vantagens, incluindo, porém sem limitação, perfil de efeitos colaterais reduzidos ou aprimorados, formação de metabolites menos potencialmente tóxicos, formação de metabólitos menos inativos, solubilidade em água aprimorada, potencial de abuso de drogas reduzido e/ou variabilidade interpaciente reduzida em concentrações plasmáticas em comparação com d-metilfenidato não conjugado.
Esquemas Sintéticos [0162]Os esquemas sintéticos gerais para preparar pró-fármacos de dmetilfenidato são revelados na patente US nQ 9.079.928, que está incorporada no presente documento a título de referência. Um ou mais grupos protetores podem ser ligados a quaisquer grupos funcionais reativos que podem interferir no acoplamento a d-metilfenidato. Qualquer grupo protetor adequado pode ser usado dependendo do tipo de grupo funcional e das condições de reação. Algum grupo protetor adequado para uso na presente tecnologia incluem, porém sem limitação, acetila (Ac), tercbutila (tBu), terc-butiloxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila (Cbz), pPetição 870190052827, de 04/06/2019, pág. 61/145
54/78 metóxibenzilcarbonila (Moz), 9-fluorenilmetilóxicarbonila (Fmoc), benzila (Bn), pmetóxibenzila (PMB), 3,4 dimetóxibenzila (DMPM), p-metóxifenila (PMP), tosila (Ts), ou amidas (como acetamidas, ftalimidas, e similares).
[0163]Em outras modalidades, uma pode ser necessária em qualquer etapa no esquema sintético de preparação do pró-fármaco de d-metilfenidato. As bases adequadas incluem, porém sem limitação, 4-metilmorfolina (NMM), 4(dimetilamino)piridina (DMAP), A/,A/-diisopropiletilamina (DIPEA), bis(trimetilsilil)amida de lítio, diisopropilamida de lítio (LDA), qualquer metal alcalino terc.-butóxido (por exemplo, terc.-butóxido de potássio), qualquer hidreto de metal alcalino (por exemplo, hidreto de sódio), qualquer alcóxido de metal alcalino (por exemplo, metóxido de sódio), trietilamina (EtsN ou TEA) ou qualquer outra amina terciária.
[0164]Os solventes adequados que podem ser usados para qualquer reação em qualquer etapa no esquema sintético de preparação do pró-fármaco de dmetilfenidato incluem, porém sem limitação, acetona, acetonitrila, butanol, clorofórmio, diclorometano (DCM), dimetilformamida (DMF ), dimetilsulfóxido (DMSO), dioxano, etanol, acetato de etila, éter dietílico, heptano, hexano, metanol, éter metil terc.-butílico (MTBE), isopropanol (IPA), acetato de isopropila (IPAc), éter diisopropílico, tetraidrofurano, tolueno, xileno ou água.
[0165]Em algumas modalidades, um ácido pode ser usado para remover determinados grupos protetores. Os ácidos adequados incluem, porém sem limitação, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fluorídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido cítrico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e ácido nítrico. Para determinados outros grupos protetores, uma hidrogenação catalítica pode ser usada, por exemplo, paládio em carvão na presença de gás hidrogênio.
[0166]Em algumas modalidades, um meio de troca aniônica, resina de troca
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55/78 aniônica, trocador aniônico forte ou fraco incluindo, porém sem limitação, cloreto
Dowex® 1x8 (disponível junto à Dow Chemical Co, Midland, Michigan) pode ser usado para substituir contraíons aniônicos do conjugado catiônico com um novo contra-ânion específico, como um íon de cloreto.
[0167]Em algumas modalidades, o pró-fármaco é hidrofílico e, dessa forma, mais solúvel em água que o d-metilfenidato não conjugado.
[0168]Um esquema sintético de preparação de d-MPH-CCúCPE-nicotinoil-LSer é o seguinte:
ESQUEMA 1: Síntese de nicotinoil-Ser(tBu)OtBu 1
Figure BR112019011640A2_D0005
ESQUEMA 2: Síntese de d-t/'eo-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser
Figure BR112019011640A2_D0006
d-fr&o-MPH-COjCHj- nic&üs&íí -L-Ser [0169]1). Nicotinoil-Ser(tBu)OtBu 1:
[0170]Ao éster O-terc-Butil-L-Serina ter-butílico (H-Ser(tBu)OtBu, 5,305 g,
23,17 mmol) em DCM (250 ml) foi adicionado EtsN (5,329 g, 53,29 mmol, 2,3 eq.). O frasco foi resfriado em um banho de água gelada (~5 °C). Cloridrato de cloreto de
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56/78 nicotinoila (4,331 g, 24,33 mmol, 1,05 eq.) foi adicionado em 7 porções durante 1 h. Após a adição, o banho de água foi removido e a reação foi agitada durante mais uma hora. 60 ml de NH4CI a 5% foram adicionados para extinguir a reação. A camada de DCM foi adicionalmente lavada com salmoura (60 ml) e seca com Na2SC>4. O produto foi purificado por coluna (hexanos: acetato de etila, 1: 1,3). 6,977 g de xarope foi obtido. O rendimento era 93,4% e a pureza era 98%.
[0171 ]Cloridrato de (2/=?, 2’/=?)-(+)-metilfenidato 2 (isômero d-treo):
[0172]2 foi produzido pela resolução de cloridrato de d-treo-Metilfenidato 2 com ácido O, 0’-dibenzoil-D-(+)-tartãrico de acordo com 0 método desenvolvido por Mahavir Prashad {Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 3111). O rendimento era 40 a 42%.
[0173](/=?)-Clorometil 2-((/=?)-2-metóxi-2-oxo-1 -feniletiI)piperidina-1 -carboxilato 3:
[0174]Cloridrato de d-(+)-treo metilfenidato (MPH-HCI) 2 (8,093 g, 30 mmol) em tolueno (150 ml) foi adicionado DIPEA (12,4 ml, 75 mmol) sob banho de água gelada (~5 °C). Então, cloroformato de clorometila (5,029 g, 39 mmol) em tolueno (50 ml) foi adicionado durante 20 minutos a cerca de 5 °C. Após a adição, a reação foi agitada a cerca de 5 a 10 °C durante 40 min. NH4CI a 5% (50 ml) foi adicionado para extinguir a reação. A camada de tolueno foi separada, lavada com salmoura (50 ml) e seca com Na2SCU. O solvente foi evaporado para render 3 cru, que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (hexanos: acetato de etila, 3:1) para render 9,833 g de xarope (solidificado quando armazenado no congelador) e 0 rendimento foi quantitativo.
[0175]4). cloreto de 3-((S)-1-carbóxi-2-hidróxietilcarbamoil)-1-(((/=/)-2-(2-(/=/)metóxi-2-oxo-1 -feniletil)piperidina-1 -carboniloxi)metil)pirídio d-treo-MPH-CCteChEnicotinoil-L-Ser:
[0176]Nicotinoil-Ser(tBu)OtBu 1 (0,322 g, 1 mmol) e carbamato 3 (0,355 g,
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1,09 mmol, 1,09 eq.) foram dissolvidos em acetona (10 ml). Então, Nal (0,161 g, 1,08 mmol, 1,08 eq.) foi adicionado. A reação foi refluxada durante 1,5 h. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi mantida à temperatura ambiente durante 2 h. O sólido (NaCI) foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado e seco a vácuo durante 1 h para render 0,778 g de sólido amorfo. O sólido em 4 M de HCI/dioxano (5 ml) foi agitado à temperatura ambiente durante 2 h.
[0177]O solvente foi evaporado e o restante foi coevaporado com DCM (2 vezes de 6 ml) e, então, seco sob vácuo durante 1 h para render um sólido amorfo 0,667 g. O mesmo foi dissolvido em 10 ml de etanol e tratado com resina duas vezes (2 vezes 1 g, Dowex 1x8, 200-400, forma de Cl, pré-lavado com água e etanol, úmido). O filtrado após tratamento com resina foi concentrado e seco sob vácuo para render um sólido amorfo 0,617 g. O sólido foi dissolvido em 10 ml de IPA com aquecimento e, então, 5 ml de IPAc foram adicionados. Os cristais foram gradualmente formados. Após 3 h, o sólido foi coletado e lavado com IPA/IPAc (2: 1, 3 vezes de 1 ml), seco sob vácuo. 437 mg de sólido branco (cloreto de d-MPHC02CH2-nicotinoil-L-Ser) foram obtidos. O rendimento era 81,5% e a pureza era 97,6%.
[0178]Preparação de espécies catiônicas de d-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser [0179]O sal de cloreto de d-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser é dissolvido em água. A solução resultante contém d-MPH-CC^ChL-nicotinoil-L-Ser livre em forma catiônica.
[0180]Um esquema sintético de preparação de d-MPH-CCteChfr-nicotinoil-LThr é o seguinte:
ESQUEMA 1: Síntese de nicotinoil-Thr(tBu)OtBu 5
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H2Nx^CO2tBu
Me Z/OtBu
Figure BR112019011640A2_D0007
Et3N
DCM
Figure BR112019011640A2_D0008
x\CO2tBu 'OtBu
ESQUEMA 2: Síntese de análogo de treonina de d-MPH-COsCHs-nicotinoilL-Thr.
Figure BR112019011640A2_D0009
CICAICH-CÍ
DiPEA/T&Iueno
Figure BR112019011640A2_D0010
Figure BR112019011640A2_D0011
Me· •OU-iu
4M ·
DGwex1x8C
MsQj
Figure BR112019011640A2_D0012
OB <^irecMyPH-CO2CHa-nicc«inoikL.-Thr [0181]Nicotinoil-Thr(tBu)OtBu 5:
[0182]Nicotinoil-Thr(tBu)OtBu foi preparado com o mesmo procedimento de nicotinoil-Ser(tBu)OtBu. O rendimento era 90,4%.
[0183]Cloreto de 3-(((1 S,2R)-1-carbóxi-2-hidróxi propil^carbamoil)-!-^/?)^(2-(fí)-metóxi-2-oxo-1-feniletil)piperidina-1-carboniloxi)metil)pirídio:
[0184]Nicotinoil-Thr(tBu)OtBu 5 (0,336 g, 1 mmol) e carbamato 3 (0,355 g, 1,09 mmol, 1,09 eq.) foram dissolvidos em acetona (8 ml). Então, Nal (0,161 g, 1,08 mmol, 1,08 eq.) foi adicionado. A reação foi refluxada durante 1,5 h. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi mantida à temperatura ambiente durante 1 h. O sólido (NaCI) foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado e seco a vácuo durante 1 h para render 0,796 g de sólido amorfo. O sólido em 4 M de HCI/dioxano (5 ml) foi agitado à temperatura ambiente
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59/78 durante 2 h.
[0185]O solvente foi evaporado e o restante foi coevaporado com DCM (duas vezes de 6 ml) e, então, seco sob vácuo durante 1 h para render um sólido amorfo 0,70 g. O mesmo foi dissolvido em 10 ml de etanol e tratado com resina duas vezes (duas vezes 1 g, Dowex 1x8, 200-400, forma de Cl, pré-lavado com água e etanol, úmido). O filtrado após tratamento com resina foi concentrado e seco sob vácuo para render um sólido amorfo 0,638 g. O sólido foi dissolvido em 4 ml de EtOH e, então, 6 ml de TBME foram adicionados. Os cristais foram gradualmente formados. Após 2 dias, o sólido foi coletado e lavado com EtOH/TBME (1:1, três vezes de 2 ml), seco sob vácuo. 390 mg de sólido branco (cloreto de d-MPHC02CH2-nicotinoil-L-Thr) foram obtidos. O rendimento era 70,9% e a pureza era 99%.
[0186]Quando conjuga-se d-metilfenidato através de ligação carbamato a um ligante de óxido de metileno que por sua vez está ligado ao nitrogênio do anel de piridina de uma porção de nicotinoil-aminoácido, diferenças inesperadas na solubilidade e farmacocinética foram observadas entre conjugados de treometilfenidato racêmico (ou seja, isômeros d e I em uma razão 1:1) e conjugados de d-treo-metilfenidato e l-treo-metilfenidato isomericamente puros. Além disso, essas diferenças não se limitaram à variação da quiralidade de metilfenidato com o mesmo aminoácido terminal. Diferenças também foram observadas quando o conjugado compreender da mesma forma de d-metilfenidato, porém aminoácidos diferentes. Os conjugados d-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser, l-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser e dMPH-C02CH2-nicotinoil-L-Thr têm, cada um, três centros quirais.
[0187]Em uma modalidade, o conjugado d/l-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser foi recristalizado a partir de uma mistura (1:1) de álcool isopropílico (IPA) e acetato de isopropila (IPAc) produzindo aproximadamente 45,2% de produto (pureza de cerca de 98% por HPLC). Uma quantidade similar de d-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser
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60/78 recristalizado a partir de IPA e IPAc (2:1) produziu aproximadamente 81,5% de produto (pureza de cerca de 97,6% por HPLC). Este resultado não é óbvio, uma vez que o rendimento do conjugado isomericamente puro era significativamente mais elevado, embora mais IPA tenha sido utilizado, o que seria esperado para aprimorar a solubilidade do conjugado. Os resultados indicaram que l-MPH-C02CH2-nicotinoilL-Ser tem solubilidade significativamente mais alta em IPA/IPAc quando comparado com d-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser (Fórmula I).
[0188]Em outra modalidade, os seguintes compostos foram oralmente dosados em ratos em doses equimolares: d-MPH-HCI, l-MPH-HCI, d-MPH-CO2CH2nicotinoil-L-Ser, l-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser, d-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Thr e IMPH-C02CH2-nicotinoil-L-Thr. Conforme mostrado na Figura 1 e Tabela 3, quando compara-se d-MPH-HCI e l-MPH-HCI, a biodisponibilidade do isômero d era significativamente mais alta vs o isômero I. As razões de isômero d:l de Cmax e AUC médias eram cerca de 192% e 124%, respectivamente, conforme mostrado na Tabela 3). Além disso, o Tmax de l-MPH era mais longo (0,7 hora) em comparação com d-MPH (0,4 hora) (Tabela 2).
TABELA 2: Parâmetros PK de d-metilfenidato e l-metilfenidato após a administração oral de d-MPH-HCI e l-MPH-HCI em ratos.________________
d-MPH-HCI l-MPH-HCI
Analito d-MPH l-MPH
Cmax (ng/ml) 98,9 51,5
AUC (horas*ng/ml) 119,2 96,4
Tmax (horas) 0,4 0,7
TABELA 3: razões de isômero d:l para d-metilfenidato não conjugado após a administraçãoora em ratos.___________________________________
d:l Razão Não conjugado MPH
Cmax 192%
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61/78
d:l Razão Não conjugado MPH
AUC 124%
T max 62%
[0189]Conforme mostrado na Figura 2, a exposição relativa a d-MPH e IMPH liberado a partir de d-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Thr e l-MPH-CCteCFh-nicotinoilL-Thr, respectivamente, foi revertida (razões de conjugado d:l de Cmax e AUC média eram cerca de 58% e 53%, respectivamente conforme mostrado na Tabela 4) quando comparado com d-MPH e l-MPH não conjugados. A relação entre Tmax para d-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Thr e l-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Thr (0,6 hora vs 1.1 hora, respectivamente conforme mostrado na Tabela 4) era similar em comparação com d-MPH e l-MPH não conjugados.
TABELA 4: Parâmetros PK de d-metilfenidato e l-metilfenidato após a administração oral de d-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Thr e l-MPH-C02CH2-nicotinoil-LThr em ratos.
d-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Thr l-MPH-C02CH2-nicotinoil-L- Thr
Analito d-MPH l-MPH
Cmax (ng/ml) 62,5 107,6
AUC (horas*ng/ml) 84,2 160,0
Tmax (horas) 0,6 1,1
TABELA 5: Razões de isômero d:l de MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Thr após administração oral em ratos.
d:l Razão MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Thr
Cmax 58%
AUC 53%
Tmax 57%
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62/78 [0190]Conforme mostrado na Figura 3, os conjugados que compreendem Lserina produzida eram novamente diferentes dos conjugados de L-treonina e do metilfenidato não conjugado. Embora a exposição de pico (Cmax) a d-MPH e l-MPH liberados de d-MPH-CCteCFE-nicotinoil-L-Ser e l-MPH-CCteChE-nicotinoil-L-Ser, respectivamente, fosse similar, a exposição total (AUC) era mais baixa e Tmax significativamente mais curto para l-MPH-CCteChE-nicotinoil-L-Ser (as razões de conjugado d:l de Cmax e AUC médias eram cerca de 94% e 73%, respectivamente conforme mostrado na Tabela 7; Tmax era 1,0 e 0,6 hora para d-MPH-CC^ChEnicotinoil-L-Ser e l-MPH-CCteChE-nicotinoil-L-Ser, respectivamente, conforme mostrado na Tabela 6).
TABELA 6: Parâmetros PK de d-metilfenidato e l-metilfenidato após a administração oral de d-MPH-CC^ChE-nicotinoil-L-Ser e l-MPH-CCteChE-nicotinoil-LSer em ratos.
d-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser l-MPH-C02CH2-nicotinoil-L- Ser
Analito
Cmax (ng/ml) 99,7 106,4
AUC (horas*ng/ml) 116,9 159,5
Tmax (horas) 1,0 0,6
TABELA 7: razões de isômero d:l de MPH-CC^ChE-nicotinoil-L-Ser após administração oral em ratos.________________________________________________
d:l Razão MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser
Cmax 94%
AUC 73%
Tmax 182%
[0191]Em suma, os conjugados de serina produziram liberação prolongada de d-MPH e os conjugados de treonina produziram uma liberação mais eficaz e
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63/78 prolongada de l-MPH. Dessa forma, alterando-se a estereoquímica de metilfenidato, os respectivos pró-fármacos exibiram absorção seletiva e/ou depuração de d-MPH vs l-MPH. Os resultados do estudo PK humano confirmaram que pelo menos para dMPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser, d-MPH foi eficazmente liberado por liberação prolongada e absorvido na circulação sistêmica após a administração oral.
Kits Farmacêuticos [0192]Em algumas modalidades, a presente tecnologia fornece kits farmacêuticos que compreendem uma composição da presente tecnologia que tem solubilidade em água aumentada em comparação com o d-metilfenidato não conjugado. Em algumas modalidades, o kit farmacêutico compreende uma quantidade específica de doses individuais em uma embalagem, sendo que cada dose compreende uma quantidade farmaceuticamente e/ou terapeuticamente eficaz da composição que compreende o pró-fármaco ou conjugado da presente tecnologia e metilfenidato não conjugado. O kit farmacêutico pode incluir adicionalmente instruções de uso. Em algumas outras modalidades, o kit compreende filmes finos orais ou tiras que compreendem a composição compreendendo os pró-fármacos ou conjugados da presente tecnologia e metilfenidato não conjugado. Em algumas outras modalidades, o kit compreende uma ou mais embalagens blister que contêm a composição compreendendo o pró-fármaco ou conjugado da presente tecnologia e metilfenidato não conjugado. Será entendido pelo versado na técnica que, em algumas modalidades, o kit pode incluir doses individuais que têm quantidades de dosagem diferentes.
[0193]A presente tecnologia fornece kits farmacêuticos para o tratamento ou prevenção de qualquer uma das indicações mencionadas acima, incluindo TDAH, transtorno alimentar, compulsão alimentar, obesidade, narcolepsia, fadiga crônica, distúrbio do sono, EDS, dependência de cocaína ou sintomas de abstinência de drogas em um indivíduo. O indivíduo pode ser um indivíduo humano ou animal.
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Como usado no presente documento, o termo animal é usado no sentido veterinário e não inclui seres humanos. Indivíduos humanos adequados incluem indivíduos neonatais, indivíduos pediátricos, indivíduos adolescentes, indivíduos adultos, indivíduos geriátricos, indivíduos idosos e indivíduos normativos. O kit compreende uma quantidade específica das doses individuais em uma embalagem, sendo que cada dose contém uma quantidade farmaceuticamente e/ou terapeuticamente eficaz de pelo menos um conjugado de d-metilfenidato da presente tecnologia e metilfenidato não conjugado. O kit pode incluir adicionalmente instruções para uso do kit, em que as instruções para uso do kit podem compreender ainda métodos para tratar ou prevenir qualquer uma das indicações selecionadas a partir do grupo que consistem em TDAH, distúrbio alimentar, compulsão alimentar, obesidade, narcolepsia. fadiga crônica, distúrbio do sono, EDS, dependência de cocaína ou sintomas de abstinência de drogas em um indivíduo. A quantidade especificada de doses individuais pode ser de cerca de 1 a cerca de 100 dosagens individuais, alternativamente de cerca de 1 a cerca de 60 dosagens individuais, alternativamente de cerca de 10 a cerca de 30 dosagens individuais, incluindo, cerca de 1, cerca de 2, cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 30, cerca de 35, cerca de 40, cerca de 45, cerca de 50, cerca de 55, cerca de 60, cerca de 70, cerca de 80, cerca de 100, e incluem quaisquer incrementos adicionais dos mesmos, por exemplo, cerca de 1, cerca de 2, cerca de 5, cerca de 10 e fatores multiplicados das mesmas, (por exemplo, cerca de x1, cerca de x2, cerca de x2,5, cerca de x5, cerca de x10, cerca de x100, etc). O versado na técnica entenderá que algumas modalidades do kit da presente tecnologia podem incluir doses individuais graduadas (ou seja, quantidades de dose que aumentam ou diminuem ao longo de um período de tempo) e/ou um regime de dosagem graduado e instruções de uso.
[0194]Em determinadas modalidades, as composições da presente tecnologia que compreendem metilfenidato não conjugado e pelo menos um
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65/78 conjugado de d-metilfenidato podem ser usados em indivíduos neonatais, pediátricos, adolescentes, adultos e/ou geriátricos com ADHD. Por exemplo, em algumas modalidades, as presentes composições podem ser usadas para uma dosagem uma vez por dia com um início potencialmente aprimorado e uma longa duração de ação, atributos que podem se beneficiar de indivíduos neonatais, pediátricos e/ou adolescentes com TDAH.
[0195]A tecnologia atualmente descrita e as suas vantagens serão melhor compreendidas a título de referência aos seguintes exemplos. Esses exemplos são fornecidos para descrever modalidades específicas da presente tecnologia. Ao fornecer esses exemplos específicos, não pretende-se limitar o escopo e espírito da presente tecnologia. Os versados na técnica compreenderão que o escopo completo da tecnologia atualmente descrita abrange o assunto definido pelas reivindicações em anexo a este relatório descritivo, e quaisquer alterações, modificações ou equivalentes dessas reivindicações.
EXEMPLOS
EXEMPLO 1: d-treo-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser e metilfenidato não conjugado.
[0196]As concentrações plasmáticas de d-metilfenidato foram medidas por LC-MS/MS ao longo do tempo. As concentrações plasmáticas orais de dmetilfenidato liberado de d-treo-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser foram comparadas com d-metilfenidato não conjugado após a administração oral em ratos.
[0197]A Figura 4 demonstra a curva PK obtida pelo d-threo-MPH-CCteCFLnicotinoil-L-Ser em comparação com formas não conjugadas e todos os dados de parâmetros farmacocinéticos específicos são apresentados nas Tabelas 8 a 9. Conforme mostrado na Tabela 8, 4,75 mg de conjugado (d-treo-MPH-CC^CFLnicotinoil-L-Ser) foram usados em comparação com 2,39 mg de cloridrato de dmetilfenidato não conjugado usado, entretanto, ambos tinham a mesma quantidade
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66/78 deo d-MPH (mg/kg), que era 2,06 mg/kg. A dose equivalente humana do conjugado era 0,8 mg/kg em comparação com 0,4 mg/kg de d-metilfenidato não conjugado.
TABELA 8. Comparação de pró-fármacos de d-metilfenidato com metilfenidato não conjugado dosado oralmente em ratos.
Referências de Dose Dose
d-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser d-MPH-HCI
Artigo de Teste (mg/kg) 4,75 2,39
Teor de d-MPH (mg/kg) 2,06 2,06
Dose Equivalente Humana (HED) 0,8 0,4
[0198]Conforme mostrado na Tabela 9, o conjugado de d-treo-MPH-CC^Chfrnicotinoil-L-Ser tem uma AUCo-4h média de d-metilfenidato de cerca de 86.1 hxng/ml ± 10,0 hxng/ml quando administrado por via oral a um rato quando comparado com d-metilfenidato não conjugado de cerca de 79,5 hxng/ml ± 10,0 hxng/ml. O conjugado tem uma média Cmax de d-metilfenidato de cerca de 51,3 ng/ml ± 10 ng/ml quando administrado por via oral a um rato em comparação com d-metilfenidato não conjugado de cerca de 96.6 ng/ml ± 10 ng/mLI. O conjugado tem uma Tmax de dmetilfenidato de cerca de 1,2 hora ± 10 horas quando comparado com dmetilfenidato não conjugado de cerca de 0,4 hora ± 10 horas quando administrado por via oral a um rato.
TABELA 9. Comparação PK de pró-fármacos de d-metilfenidato com dmetilfenidato não conjugado dosado oralmente em ratos.
Parâmetro PK d-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser (N) d-MPH-HCI (N)
AUCo-4h (hxng/ml) 86,1 (10) 79,5 (10)
Cmax (ng/ml) 51,3 (10) 96,6 (10)
Tmax (h) 1,2 (10) 0,4 (10)
[0199]Conforme mostrado na Figura 4, após 4,75 mg de conjugado serem
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67/78 administrados por via oral a ratos, as concentrações plasmáticas de d-metilfenidato liberado do conjugado são aumentadas de 0 para cerca de 1,2 hora após a administração oral em um rato quando comparado com d-metilfenidato não conjugado (2,39 mg) de cerca de 0,4 hora. As concentrações plasmáticas de dmetilfenidato liberado do conjugado são lentamente aumentadas de cerca de 1,2 para cerca de 4 hora após a administração oral a um rato.
[0200]Conforme mostrado na Figura 5 e Tabela 10, após 4,75 mg de conjugado serem administrados por via intranasal a ratos, as concentrações plasmáticas de d-metilfenidato liberado do conjugado são substancialmente uniformes de 0 a cerca de 1 hora após a administração oral em um rato. Entretanto, após 2,39 mg de d-metilfenidato não conjugado serem administrados por via intranasal a ratos, as concentrações plasmáticas de d-metilfenidato liberado do conjugado são significativamente aumentadas de 0 para cerca de 0,1 hora após a administração intranasal em um rato, d-metilfenidato conjugado era cerca de 6% de AUC e 5% de Cmax de d-metilfenidato não conjugado.
[0201 ]Similar à Figura 5, Figura 6 e Tabela 10 mostram que após 4,75 mg de conjugado serem administrados por via intravenosa a ratos, as concentrações plasmáticas de d-metilfenidato liberado do conjugado são substancialmente uniformes de 0 a cerca de 2 horas após a administração intravenosa em um rato. Entretanto, após 2,39 mg de d-metilfenidato não conjugado serem injetados por via intravenosa em ratos, as concentrações plasmáticas de d-metilfenidato liberado do conjugado são significativamente aumentadas de 0 para cerca de 0,1 hora após a administração intravenosa em um rato, d-metilfenidato conjugado era cerca de 17% de AUC e 12% de Cmax de d-metilfenidato não conjugado.
TABELA 10. Comparação PK de pró-fármacos de d-metilfenidato com dmetilfenidato não conjugado dosado por via intranasal e intravenosa em ratos.
Intranasal (N) Intravenoso (N)
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Parâmetro PK d-MPH-CO2CH2nicotinoil-L-Ser d-MPH d-MPH-CO2CH2nicotinoil-L-Ser d-MPH
AUCo-ih (hxng/ml) 67,4 (8) 1110,8 (9) 51,0 (8) 312,6 (9)
AUCo-2h (hxng/ml) n/a n/a 93,5(8) 534,9 (9)
Cmax (ng/ml) 118,9 (10) 2561,6 (10) 62,8(10) 541,8 (10)
Tmax (h) 0,1 (10) 0,1 (10) 0,9 (10) 0,4 (10)
[0202]Um estudo foi conduzido em seres humanos para avaliar a farmacocinética (PK) de 32 mg de d-MPH-CC^CIT-nicotinoil-L-Ser (líquido, dissolvido em água) em comparação com 36 mg de Concerta® (tablete) após a administração oral sob condições em jejum (a dose de 32 mg de d-MPH-CC^CITnicotinoil-L-Ser contém cerca de 13,9 mg de d-metilfenidato, que era cerca de 10,9% inferior em comparação com cerca de 15,6 mg de d-metilfenidato em 36 mg de Concerta®). Vinte e quatro (24) voluntários saudáveis participaram desse ensaio PK aberto, de dose única, dois tratamentos e dois períodos.
[0203]A Figura 7 mostra perfis de concentração plasmática-tempo médios (N=24) de d-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser intacto após uma dose única de 32 mg ser administrada como um líquido oral. As concentrações plasmáticas de prófármaco intacto foram aumentadas de cerca de 0 para cerca de 2 horas após a administração oral em um indivíduo humano e lentamente reduzidas para cerca de 0 24 horas após a dose.
[0204]Um estudo foi conduzido em seres humanos para avaliar a farmacocinética (PK) de três doses diferentes de Cloreto de d-metilfenidato HCI/dMPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser (líquido, dissolvido em água) em 8/64 mg, 12/56 mg e 16/48 mg, em comparação com 54 mg de Concerta® (tablete) após a administração oral sob condições em jejum. Quarenta e oito (48) voluntários saudáveis (12 por grupo de tratamento) participaram do ensaio PK paralelo aberto de dose única e múltiplas doses, quatro tratamentos, de um período. A Tabela 11 fornece uma
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69/78 comparação entre os quatro tratamentos usados nesse estudo.
TABELA 11
Tratamento Dose de dMPH HCI1**Não Conjugado (mg) Dose de Fórmula II (d- MPH HCI)2 (mg) Dose Total de d-MPH HCI3 (mg) Razão de Porcentagem de Doses4
A 8 64 (32) 40 20/80
B 12 56 (28) 40 30/70
C 16 48 (24) 40 40/60
D5 27 - 27 -
1 d-MPH HCI = cloridrato de d-metilfenidato 2 Fórmula II = d-MPH-CC>2CH2-nicotinoil-L-Ser-CI; a quantidade entre parênteses representa a dose equivalente molar de d-MPH HCI para a dose da Fórmula II.
3 A Dose Total representa a dose combinada de d-metilfenidato não conjugado e conjugado (Fórmula II) calculada adicionando a dose na Col. 2 e a dose na Col. 3 (expressa em mg de d-MPH HCI).
4 Porcentagem de Dose = razão de dose de API (Col. 2 ou Col. 3) e Dose Total (Col. 4); a Razão de Porcentagem de Doses é mostrada como Porcentagem de Dose de d-metilfenidato não conjugado (Col. 2) / Porcentagem de Dose da Fórmula II (Col. 3); todas as doses são expressas em doses equivalentes molares de d-MPH HCI 5 Além de 27 mg de d-MPH HCI, um tablete de Concerta® de 54 mg também inclui 27 mg de l-MPH.
[0205]0s indivíduos elegíveis incluíram voluntários saudáveis do sexo masculino e feminino entre 18 e 55 anos de idade com um índice de massa corporal (IMC) entre 18 e 32 anos kg/m2 e um peso corporal entre 60 e 100 kg na triagem. O objetivo principal do estudo era avaliar a farmacocinética de dose única e múltiplas doses de d-MPH-CC>2CH2-nicotinoil-L-Ser e d-metilfenidato após múltiplas doses de combinações diferentes de d-metilfenidato Cloreto de HCI/d-MPH-C02CH2-nicotinoilL-Ser administrado por via oral uma vez por dia durante 7 dias em voluntários saudáveis sob condições em jejum, em comparação com o mesmo regime de dosagem com um tablete de Concerta®. Após a 1ã dose do fármaco de estudo (Dia
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1), amostras sanguíneas para PK foram coletadas na pré-dose (0 hora; dentro de 1 hora antes da dosagem), e 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4,5, 6, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 10, 12, 13 e 24 horas ±5 minutos após a dose. A amostra sanguínea 24 horas após a dose foi coletada antes da administração da 2a dose de fármaco de estudo. Após a 2ã, 3ã, 4ã, 5ã e 6ã dose do fármaco de estudo (Dias 2 a 6), amostras sanguíneas foram coletadas na pré-dose (dentro de 10 minutos antes da administração) e 1,5 e 8 horas ± 5 minutos após a dose. A amostra pré-dose no Dia 2 era igual à amostra 24 horas após a dose após a 1a dose. Após a última dose (7a dose) de fármaco de estudo (Dia 7), amostras sanguíneas para PK foram coletadas na pré-dose (dentro de 10 minutos antes da dosagem), e 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4,5, 6, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 10, 12, 13, 24, 36, 48, 60 e 72 horas ±5 minutos após a dose.
[0206]As Figuras 8 a 13 fornecem perfis de de concentração plasmáticatempo de d-metilfenidato para as três misturas de dose: 8/64 mg, 12/56 mg e 16/48 mg de cloreto de d-metilfenidato HCI/ d-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser, em indivíduos humanos adultos. As Figuras 14 a 25 fornecem perfis de concentração plasmática e tempo de cloreto de d-MPH-CCteChE-nicotinoil-L-Ser para as três misturas de dose. As Figuras 26 a 35 fornecem perfis de de concentração plasmática-tempo de dmetilfenidato para cada uma das três misturas de dose: 8/64 mg, 12/56 mg e 16/48 mg de cloreto de d-metilfenidato HCI/ d-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser em comparação com Concerta® 54 mg. Dados PK são fornecidos para cada uma das misturas de dose e Concerta® nas Tabelas 12 a 15, respectivamente.
[0207]A Figura 8 mostra perfis de concentração plasmática média-tempo (N=12) de d-metilfenidato plasma após uma dose única oral de cloreto de dmetilfenidato HCI/d-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser, 8/64 mg, e após a 7a dose oral após múltiplas doses orais de cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPH-CO2CH2nicotinoil-L-Ser administrado em indivíduos humanos adultos uma vez a cada 24 horas (estado estacionário)
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71/78 [0208]A Figura 9 mostra perfis de concentração plasmática média-tempo (N=12) de d-metilfenidato plasma após uma dose única oral de cloreto de dmetilfenidato HCI/d-MPH-COzChF-nicotinoil-L-Ser, 12/56 mg, e após a 7a dose oral após múltiplas doses orais de cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPH-COzChFnicotinoil-L-Ser administrado em indivíduos humanos adultos uma vez a cada 24 horas (estado estacionário) Nesse grupo de tratamento de 12/56 mg, dois dos indivíduos tinham concentrações plasmáticas mais altas de d-metilfenidato em comparação com os outros 10 indivíduos. Como resultado, os perfis de concentração plasmática média-tempo (N=12) mostrados na Figura 9 são maiores que os perfis de concentração plasmática média-tempo (N=10) de d-metilfenidato calculados sem esses dois indivíduos discrepantes.
[0209]0s perfis de concentração plasmática-tempo de d-metilfenidato calculados sem os dois indivíduos discrepantes são mostrados na Figura 10. As Figuras 11 e 12, respectivamente, mostram os perfis de concentração plasmática média-tempo de d-metilfenidato plasma com e sem os indivíduos discrepantes após uma dose única oral de cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPH-C02CH2-nicotinoil-LSer, e após a 7a dose oral após múltiplas doses orais de cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser. Entende-se que dependendo da raça, até cerca de 4 a 5% da população geral metabolizam ou quebram o metilfenidato mais lentamente do que o restante da população (’’metabolizadores lentos). Devido ao seu metabolismo mais lento, os “metabolizadores lentos” demoram mais tempo para quebrar o metilfenidato e, como resultado, têm maiores concentrações plasmáticas de metilfenidato. Sem se ater a qualquer teoria, suspeita-se que os indivíduos discrepantes possam ter sido “metabolizadores lentos”.
[0210]A Figura 13 mostra perfis de concentração plasmática média-tempo (N=12) de d-metilfenidato plasma após uma dose única oral de cloreto de dmetilfenidato HCI/d-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser, 16/48 mg, e após a 7a dose oral
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72/78 após múltiplas doses orais de cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPH-CC^ChEnicotinoil-L-Ser administrado em indivíduos humanos adultos uma vez a cada 24 horas (estado estacionário) [0211]Conforme mostrado nas Figuras 8 a 13, a administração oral de cada uma das três misturas de doses de tratamento resultou em absorção precoce (liberação imediata) de d-metilfenidato seguida de uma liberação prolongada mais lenta de d-metilfenidato. As figuras também mostram que uma concentração considerável de d-metilfenidato permanece na corrente sanguínea 24 horas após a administração. Com a comparação das concentrações plasmáticas da dose 1 versus dose 7 em 24 horas, pode-se observar que há um acúmulo modesto de dmetilfenidato na corrente sanguínea após a 7a dose.
[0212]A Figura 14 mostra o perfil de concentração plasmática média-tempo (N=12) de cloreto de d-MPH-CC^ChE-nicotinoil-L-Ser intacto após uma dose única oral de cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPH-CC^ChE-nicotinoil-L-Ser, 8/64 mg, e após a 7a dose após múltiplas doses de cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPHC02CH2-nicotinoil-L-Ser administrado a indivíduos humanos adultos uma vez a cada 24 horas. A Figura 15 mostra o perfil de concentração plasmática média-tempo (N=12) do cloreto de d-MPH-CCteChE-nicotinoil-L-Ser intacto 8/64 mg após 7 doses orais de cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPH-CCteChE-nicotinoil-L-Ser administrado a indivíduos humanos adultos uma vez a cada 24 horas.
[0213]A Figura 16 mostra o perfil de concentração plasmática média-tempo (N=12) de cloreto de d-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser intacto após uma dose única oral de cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser, 12/56 mg, e após a 7a dose após múltiplas doses de cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPHC02CH2-nicotinoil-L-Ser 12/56 mg administrado a indivíduos humanos adultos uma vez a cada 24 horas A Figura 17 é similar à Figura 16, porém mostra os perfis de concentração plasmática média-tempo (N = 10) calculados sem os dois indivíduos
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73/78 discrepantes. As Figuras 18 e 19, respectivamente, mostram os perfis de concentração plasmática média-tempo de cloreto de d-MPH-CCLChE-nicotinoil-L-Ser intacto com e sem os dois indivíduos discrepantes após uma dose única oral de cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPH-CCLChE-nicotinoil-L-Ser, 12/56 mg, e após a 7a dose após múltiplas doses de cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPH-CC^ChEnicotinoil-L-Ser 12/56 mg administrado a indivíduos humanos adultos uma vez a cada 24 horas Conforme mostrado nas Figuras 18 e 19, os perfis de concentração plasmática-tempo para o cloreto de d-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser intacto são substancialmente iguais. Isso indica que os dois indivíduos discrepantes não metabolizaram o cloreto de d-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser intacto de forma diferente dos outros indivíduos nesse grupo de tratamento, apoiando ainda mais a crença de que os dois indivíduos discrepantes podem ter sido “metabolizadores lentos” do d-metilfenidato.
[0214]A Figura 20 mostra o perfil de concentração plasmática média-tempo (N=12) do cloreto de d-MPH-CCLChE-nicotinoil-L-Ser intacto após 7 doses orais de cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser 12/56 administrado a indivíduos humanos adultos uma vez a cada 24 horas. A Figura 21 é similar à Figura 20, porém mostra o perfil de concentração plasmática média-tempo (N = 10) calculado sem os dois indivíduos discrepantes.
[0215] A Figura 22 mostra o perfil de concentração plasmática média-tempo (N=12) de cloreto de d-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser intacto após uma dose única oral de cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser, 16/48 mg, e após a 7a dose após múltiplas doses de cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPHC02CH2-nicotinoil-L-Ser 16/48 mg administrado a indivíduos humanos adultos uma vez a cada 24 horas A Figura 23 mostra o perfil de concentração plasmática médiatempo (N=12) do cloreto de d-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser intacto após 7 doses orais de cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPH-C02CH2-nicotinoil-L-Ser 16/48 mg
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74/78 administrado a indivíduos humanos adultos uma vez a cada 24 horas.
[0216]As Figuras 24 e 25, respectivamente, mostram o perfil de concentração plasmática média-tempo (N=12) de cloreto de d-MPH-CCteCFEnicotinoil-L-Ser intacto para cada uma das três misturas de dose após uma dose única oral de cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPH-CCteChE-nicotinoil-L-Ser, e após a 7a dose após múltiplas doses de cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPH-CCLCFEnicotinoil-L-Ser administrado a indivíduos humanos adultos uma vez a cada 24 horas [0217]Conforme mostrado em cada uma das Figuras 14 a 25, as concentrações plasmáticas de cloreto de d-MPH-CCteChE-nicotinoil-L-Ser intacto foram aumentadas de cerca de 0 a cerca de 2 horas após a administração oral, e diminuíram lentamente para <1 ng/ml, mostrando um acúmulo insignificante do cloreto de d-MPH-CCteChE-nicotinoil-L-Ser intacto 24 horas após a dose. Com a comparação das concentrações plasmáticas da dose 1 versus dose 7 em 24 horas, pode-se observar que há um acúmulo insignificante do cloreto de d-MPH-CCLCFEnicotinoil-L-Ser na corrente sanguínea após a 7a dose. As concentrações plasmáticas significativas do cloreto de d-MPH-CCteChE-nicotinoil-L-Ser intacto que diminuem gradualmente sugerem que a circulação de níveis de pró-fármaco contribui para o perfil de liberação prolongada liberando continuamente dmetilfenidato ao longo do tempo.
[0218]As Figuras 26 a 35 mostram os perfis de concentração plasmáticatempo de cada uma das misturas de dose 8/64 mg, 12/56 mg e 16/48 mg, em comparação com Concerta® 54 mg. As Figuras 26 a 28, respectivamente, mostram os perfis de concentração plasmática-tempo para a dose de 8/64 mg e Concerta®, 54 mg após uma dose oral única, após a 7a dose oral após múltiplas doses orais, e para 7 doses orais, cada uma administrada uma vez a cada 24 horas.
[0219]As Figuras 29 a 31, respectivamente, mostram os perfis de concentração plasmática-tempo para a dose de 12/56 mg e Concerta® ,54 mg após
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75/78 uma dose oral única, após a 7a dose oral após múltiplas doses orais, e para 7 doses orais, cada uma administrada uma vez a cada 24 horas. A Figura 32 mostra o perfil de concentração plasmática média-tempo de cloreto de d-metilfenidato HCI/d-MPHC02CH2-nicotinoil-L-Ser 12/56 mg administrado a indivíduos humanos adultos uma vez a cada 24 horas, com e sem os dois indivíduos discrepantes.
[0220]As Figuras 33 a 35, respectivamente, mostram os perfis de concentração plasmática-tempo para a dose de 16/48 mg e Concerta® ,54 mg após uma dose oral única, após a 7a dose oral após múltiplas doses orais, e para 7 doses orais, cada uma administrada uma vez a cada 24 horas. Conforme mostrado nas Figuras 26 a 28, 29 a 31 e 33 a 35, a concentração plasmática de d-metilfenidato é aumentada de cerca de 0 a cerca de 4 horas após a administração para cada uma das misturas de dose, 8/64 mg, 12/56 mg e 16/48 mg, quando comparado com Concerta® ,54 mg. Essas Figuras também mostram uma redução mais gradual na concentração plasmática de d-metilfenidato das três misturas de dose quando comparado com Concerta® ,54 mg. Também pode ser observado a partir destas Figuras que a concentração plasmática de d-metilfenidato é aumentada em 24 horas para as três misturas de dose em comparação com Concerta® 54 mg. A exposição em estado estacionário a d-metilfenidato é realizada no dia 7 (ou antes).
TABELA 12. Parâmetros PK após a administração oral de cloreto de d-
metilfenidato HCI/d-MPH-CCteCFh-nicotinoil-L-Ser 8/64 mg.
Parâmetro Médio Analito
d-MPH cloreto de d-MPH- C02CH2-nicotinoil-L-Ser
Dose 1
Cmax (ng/ml) 11,7 32,5
AUCo-24 (h*ng/ml) 142,5 152,1
Tmax (horas)[mediana] 2,2 [2] 1,5 [1,5]
Dose 7
Cmax (ng/ml) 15,5 36,1
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Parâmetro Médio Analito
d-MPH cloreto de d-MPH- C02CH2-nicotinoil-L-Ser
AUCo-24 (h*ng/ml) 187,0 181,0
Tmax (horas)[mediana] 1,6 [1,5] 1,6 [1,5]
Acúmulo
Cmax (%) 33,5 11,2
AUCo-24 (%) 31,3 22,6
TABELA 13. Parâmetros PK após a administração oral de cloreto de dmetilfenidato HCI/d-MPH-CCteCI-h-nicotinoil-L-Ser 12/56 mg.
Parâmetro Médio Analito
d-MPH cloreto de d-MPH-CC>2CH2nicotinoil-L-Ser
Todos os indivíduos Sem Resultados discrepantes Todos os indivíduos Sem Resultados discrepantes
Dose 1
Cmax (ng/ml) 19,3 17,5 24,2 24,1
AUCo-24 (h*ng/ml) 192,6 153,6 125,1 124,1
Tmax (horas)[mediana] 1,7 [1,5] 1,6 [1,5] 1,6 [1,5] 1,6 [1,5]
Dose 7
Cmax (ng/ml) 23,8 20,9 25,6 25,9
AUCo-24 (h*ng/ml) 270,2 207,6 129,6 130,7
Tmax (horas)[mediana] 1,9 [1,75] 1,75 [1,5] 2 [1,75] 2 [1,75]
Acúmulo
Cmax (%) 22,6 19,6 19,3 24,1
AUCo-24 (%) 36,9 34,3 8,0 10,9
TABELA 14. Parâmetros PK após a administração oral de cloreto de dmetilfenidato HCI/d-MPH-CCteCI-h-nicotinoil-L-Ser 8/64 mg.
Parâmetro Médio Analito
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d-MPH Cloreto de d-MPH-CO2CH2nicotinoil-L-Ser
Dose 1
Cmax (ng/ml) 20,2 25,6
AUCo-24 (h*ng/ml) 153,9 121,3
Tmax (horas)[mediana] 1,7 [1,5] 1,6 [1,5]
Dose 7
Cmax (ng/ml) 23,8 25,9
AUCo-24 (h*ng/ml) 187,1 132,6
Tmax (horas)[mediana] 1,7 [1,75] 1,7 [1,5]
Acúmulo
Cmax (%) 19,5 16,7
AUCo-24 (%) 24,8 20,6
TABELA 15. Parâmetros PK após a administração oral de Concerta® 54 mg.
Parâmetro Médio Analito
d-MPH
Dose 1
Cmax (ng/ml) 11,2
AUCo-24 (h*ng/ml) 165,3
Tmax (horas)[mediana] 7,8 [8,25]
Dose 7
Cmax (ng/ml) 12,6
AUCo-24 (h*ng/ml) 176,6
Tmax (horas)[mediana] 5,0 [3,5]
Acúmulo
Cmax (%) 13,4
AUCo-24 (%) 13,2
[0221 ]No presente relatório descritivo, o uso da forma no singular inclui a forma no plural, exceto quando especificamente indicado.
[0222]A tecnologia atualmente descrita é agora descrita em termos tão
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78/78 completos, claros, concisos e exatos que permitem que qualquer versado na técnica à qual pertence, pratique a mesma. Deve ser entendido que a descrição supracitada apresenta modalidades preferidas da tecnologia e que modificações podem ser feitas sem se afastar do espírito ou escopo da invenção, tal como apresentado nas reivindicações em anexo.

Claims (84)

1.Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é um conjugado de d-metilfenidato, que tem a seguinte fórmula química:
Figure BR112019011640A2_C0001
ou sais do dito composto.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que os sais do composto são selecionados a partir do grupo que consiste em acetato, 1-aspartato, besilato, bicarbonate, carbonato, d-cansilato, 1-cansilato, citrato, edisilato, formato, fumarato, gluconato, bromidrato/brometo, hidrocloreto/cloreto, d-lactato, 1-lactato, d,1-lactato, d,1-malato, 1-malato, mesilato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, bisulfato, d-tartrato, martrato, d,1-tartrato, mesotartrato, benzoato, gluceptato, d-glucuronato, hibenzato, isetionato, malonato, metilsulfato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, estearato, tosilato, tiocianato, acefillinato, aceturato, aminosalicilato, ascorbato, borato, butirato, canforato, canfocarbonato, decanoato, hexanoato, colato, cipionato, dicloroacetato, edentato, sulfato de etila, furato, fusidato, galactarato, galacturonato, gallato, gentisato, glutamato, glutarato, glicerofosfato, heptanoato, hidróxibenzoato, hipurato, fenilpropionato, iodeto, xinafoato, lactobionato, laurato, maleato, mandelato, metanosulfonato, miristato, napadisilato, oleato, oxalato, palmitato, picrato, pivalato, propionato, pirofosfato, salicilato, salicilsulfato, sulfosalicilato, tanato, tereftalato, tiosalicilato, tribrofenato, valerato, valproato, adipato, 4- acetamidobenzoato, cansilato, octanoato, estolato, esilato, glicolato, tiocianato e undecilenato.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2,
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CARACTERIZADO pelo fato de que os sais do composto têm a seguinte estrutura:
Figure BR112019011640A2_C0002
4. Conjugado de d-metilfenidato, CARACTERIZADO pelo fato de que o conjugado tem pelo menos dois ou mais centros quirais e o conjugado é opticamente ativo.
5. Conjugado, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o conjugado tem pelo menos três centros quirais.
6. Composição CARACTERIZADA pelo fato de que que compreende metilfenidato não conjugado, isômero do mesmo, sais do mesmo, ou mistura do mesmo, e pelo menos dois ou mais centros quirais, e em que o conjugado é opticamente ativo.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de que o metilfenidato não conjugado é d-treo-metilfenidato, ou sais do mesmo, ou uma mistura do mesmo.
8. Composição, de acordo com a reivindicação ou reivindicação 7, CARACTERIZADA pelo fato de que o conjugado tem uma das seguinte estrutura:
Figure BR112019011640A2_C0003
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9.Composição CARACTERIZADA pelo fato de que compreende metilfenidato não conjugado, sais do mesmo, isômeros do mesmo, ou misturas do mesmo, e um composto, em que o composto é um conjugado de d- metilfenidato que tem a seguinte fórmula química:
Figure BR112019011640A2_C0004
sais do mesmo, ou misturas do mesmo.
10.Composição, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADA pelo fato de que o metilfenidato não conjugado é d-treo-metilfenidato, ou sal do mesmo, ou uma mistura do mesmo.
11 .Composição, de acordo com a reivindicação 9 ou reivindicação 10, CARACTERIZADA pelo fato de que mediante a administração a um indivíduo, a composição resulta em uma liberação prolongada de d-metilfenidato no indivíduo em comparação com a liberação de d-metilfenidato após a administração de uma quantidade molar equivalente de d-metilfenidato não formulado ou não conjugado de liberação imediata.
12. Composição, de acordo com a reivindicação 9 a 11, CARACTERIZADA pelo fato de que mediante a administração a um indivíduo, a composição resulta tanto em uma liberação imediata como em liberação prolongada de d-metilfenidato no indivíduo em comparação com a liberação de d-metilfenidato após a administração de uma quantidade molar equivalente de d-metilfenidato não conjugado e não formulado.
13. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 12, CARACTERIZADA pelo fato de que o composto é um pró-fármaco.
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14. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 13, CARACTERIZADA pelo fato de que os sais do metilfenidato não conjugado e/ou os sais do composto são pelo menos uma forma de sal farmaceuticamente ou terapeuticamente aceitável ou sal do mesmo.
15. Composição, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADA pelo fato de que a pelo menos uma forma de sal farmaceuticamente ou terpeuticamente aceitável é independentemente selecionada do grupo que consiste em acetato, 1aspartato, besilato, bicarbonato, carbonato, d-cansilato, 1-cansilato, citrato, edisilato, formato, fumarato, gluconato, hidrobrometo/brometo, hidrocloreto/cloreto, d-lactato, 1-lactato, d,1-lactato, d,1-malato, 1-malato, mesilato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, bisulfato, d-tartrato, martrato, d,l-tartrato, meso-tartrato, benzoato, gluceptato, d-glucuronato, hibenzato, isetionato, malonato, metilsulfato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, estearato, tosilato, tiocianato, acefillinato, aceturato, aminosalicilato, ascorbato, borato, butirato, canforato, canfocarbonato, decanoato, hexanoato, colato, cipionato, dicloroacetato, edentato, sulfato de etila, furato, fusidato, galactarato, galacturonato, gaiato, gentisato, glutamato, glutarato, glicerofosfato, heptanoato, hidróxibenzoato, hipurato, fenilpropionato, iodeto, xinafoato, lactobionato, laurato, maleato, mandelato, metanosulfonato, miristato, napadisilato, oleato, oxalato, palmitato, picrato, pivalato, propionato, pirofosfato, salicilato, salicilsulfato, sulfosalicilato, tanato, tereftalato, tiosalicilato, tribrofenato, valerato, valproato, adipato, 4-acetamidobenzoato, cansilato, octanoato, estolato, esilato, glicolato, tiocianato e undecilenato.
16. Composição, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADA pelo fato de que a pelo menos uma forma de sal farmaceuticamente ou terapeuticamente aceitável do metilfenidato não conjugado ou o composto independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em cloreto, cloridrato, hidrogenocarbonato (bicarbonato), iodeto, brometo, citrato, acetato, formato,
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5/19 salicilato, hidrogenossulfato (bissulfato), hidróxido, nitrato, hidrogenossulfito (bissulfito), propionato, benzeneossulfonato, hipofosfito, fosfato, bromato, iodato, clorato, fluoreto e nitrito.
17. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 16, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição está em uma forma de dosagem que compreende um tablete sublingual, uma goma, um tablete mastigável, um tablete de rápida dissolução, um tablete, uma cápsula, um comprimido revestido, um trocisco, uma pastilha, um pó oral, uma solução, uma tira fina, um filme fino oral (OTF), uma tira oral, filme retal, um xarope, uma suspensão ou um supositório.
18. Composição, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADA pelo fato de que a forma de dosagem é administrada por via oral.
19. Composição, de acordo com qualquer reivindicação 9 a 18, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição tem um regime de dosagem que é selecionado a partir do grupo que consiste em cerca de quatro vezes por dia ou menos, cerca de três vezes por dia ou menos, cerca de duas vezes por dia ou menos e cerca de uma vez por dia.
20. Composição, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição tem um regime de dosagem que é cerca de uma vez ao dia.
21 .Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 20, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição fornece uma quantidade de dose que é o equivalente molar a uma dose de cerca de 0,1 mg a cerca de 500 mg de cloridrato de d-metilfenidato por dose.
22. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 21, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição é fornecida em uma forma de dose unitária, embalagem blister, cilindro ou garrafa de volume.
23. Composição, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADA pelo
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6/19 fato de que a forma de dose unitária fornece uma quantidade de d-metilfenidato que é equivalente molar a cerca de 0,5 mg a cerca de 500 mg de cloridrato de dmetilfenidato.
24. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 23, CARACTERIZADA pelo fato de que o metilfenidato não conjugado contribui para uma quantidade de ativo de d-treo-metilfenidato na faixa de cerca de 5% a cerca de 95%, em peso, e o composto contribui para uma quantidade de ativo de d-treometilfenidato na faixa de cerca de 95% a cerca de 5%, em peso, com base no peso total do ativo de d-metilfenidato na composição.
25. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 24, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição compreende adicionalmente um ou mais excipientes ou um ou mais ingredientes farmaceuticamente ativos adicionais.
26. Composição, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADA pelo fato de que os excipientes são selecionados do grupo que consiste em antiaderentes, aglutinantes, revestimentos, desintegrantes, agentes formadores de gel, cargas, aromas e cores, deslizantes, lubrificantes, conservantes, sorventes e adoçantes.
27. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 26, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição é usada em um método de tratamento ou prevenção de pelo menos um dos seguintes em um indivíduo humano ou animal que compreende transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (ADHD), transtorno de déficit de atenção (ADD) , transtorno do espectro autista, autismo, síndrome de Asperger, transtorno invasivo do desenvolvimento, distúrbio do sono, obesidade, depressão, transtorno bipolar, transtorno alimentar, transtorno da compulsão alimentar periódica, síndrome de fadiga crônica, esquizofrenia, transtorno depressivo maior, narcolepsia, sonolência diurna excessiva (EDs), dependência de
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7/19 cocaína, dependência de estimulantes ou transtorno do espectro autista.
28. Composição, de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição é usada em um método de tratamento ou prevenção de transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (ADHD) ou transtorno de déficit de atenção (ADD) em um indivíduo humano ou animal.
29. Composição que compreende metilfenidato não conjugado, CARACTERIZADA pelo fato de que o metilfenidato não conjugado é d-treometilfenidato , seus sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo ou misturas do mesmo, e um composto, em que o composto é um conjugado de d- metilfenidato que tem a seguinte fórmula química:
Figure BR112019011640A2_C0005
sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, ou misturas do mesmo.
30.Composição, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADA pelo fato de que os sais farmaceuticamente aceitáveis do metilfenidato não conjugado e/ou composto são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em acetato, 1-aspartato, besilato, bicarbonate, carbonato, d-cansilato, 1-cansilato, citrato, edisilato, formato, fumarato, gluconato, hidrobrometo/brometo, hidrocloreto/cloreto, d-lactato, 1-lactato, d,1-lactato, d,1-malato, 1-malato, mesilato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, bisulfato, d-tartrato, martrato, d,l-tartrato, mesotartrato, benzoato, gluceptato, d-glucuronato, hibenzato, isetionato, malonato, metilsulfato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, estearato, tosilato, tiocianato, acefillinato, aceturato, aminosalicilato, ascorbato, borato, butirato, canforato, canfocarbonato, decanoato, hexanoato, colato, cipionato, dicloroacetato, edentato,
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8/19 sulfato de etila, furato, fusidato, galactarato, galacturonato, gallato, gentisato, glutamato, glutarato, glicerofosfato, heptanoato, hidróxibenzoato, hipurato, fenilpropionato, iodeto, xinafoato, lactobionato, laurato, maleato, mandelato, metanosulfonato, miristato, napadisilato, oleato, oxalato, palmitato, picrato, pivalato, propionato, pirofosfato, salicilato, salicilsulfato, sulfosalicilato, tanato, tereftalato, tiosalicilato, tribrofenato, valerato, valproato, adipato, 4- acetamidobenzoato, cansilato, octanoato, estolato, esilato, glicolato, tiocianato e undecilenato.
31 .Composição, de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADA pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável do metilfenidato não conjugado e/ou o composto independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em cloreto, hidrogenocarbonato (bicarbonato), iodeto, brometo, citrato, acetato, formato, salicilato, hidrogenossulfato (bissulfato), hidróxido, nitrato, hidrogenossulfito (bissulfito), propionato, benzeneossulfonato, hipofosfito, fosfato, bromato, iodato, clorato, fluoreto e nitrito.
32. Composição, de acordo com a reivindicação 31, CARACTERIZADA pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável do metilfenidato não conjugado é cloridrato de d-treo-metilfenidato.
33. Composição, de acordo com a reivindicação 31, CARACTERIZADA pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável do composto tem a seguinte estrutura:
Figure BR112019011640A2_C0006
34.Composição, de acordo com a reivindicação 33, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende adicionalmente um sal farmaceuticamente aceitável do
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9/19 metilfenidato não conjugado, em que o sal farmaceuticamente aceitável é cloridrato de d-treo-metilfenidato.
35. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 34, CARACTERIZADA pelo fato de que mediante a administração a um indivíduo, a composição resulta em uma liberação prolongada de d-metilfenidato no indivíduo em comparação com a liberação de d-metilfenidato após a administração de uma quantidade molar equivalente de d-metilfenidato não formulado ou não conjugado de liberação imediata.
36. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 35, CARACTERIZADA pelo fato de que mediante a administração a um indivíduo, a composição resulta tanto em uma liberação imediata como em liberação prolongada de d-metilfenidato no indivíduo em comparação com a liberação de d-metilfenidato após a administração de uma quantidade molar equivalente de d-metilfenidato não conjugado e não formulado.
37. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 36, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição está sob a forma de dosagem que compreende um tablete sublingual, uma goma, um tablete mastigável, um tablete de rápida dissolução, um tablete, uma cápsula, um comprimido revestido, um trocisco, uma pastilha, um pó oral, uma solução, uma tira fina, um filme fino oral (OTF), uma tira oral, filme retal, um xarope, uma suspensão ou um supositório.
38. Composição, de acordo com a reivindicação 37, CARACTERIZADA pelo fato de que a forma de dosagem é administrada por via oral.
39. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 38, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição tem um regime de dosagem que é cerca de uma vez ao dia.
40. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 39, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição fornece uma quantidade de dose
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10/19 que e o equivalente molar a uma dose de cerca de 0,1 mg a cerca de 500 mg de cloridrato de d-metilfenidato por dose.
41 .Composição, de acordo com a fato de que a composição fornece uma molar a uma dose de cerca de 1 mg metilfenidato por dose.
42. Composição, de acordo com a fato de que a composição fornece uma molar a uma dose de cerca de 1 mg metilfenidato por dose.
43. Composição, de acordo com a fato de que a composição fornece uma molar a uma dose de cerca de 1 mg metilfenidato por dose.
44. Composição, de acordo com a fato de que a composição fornece uma molar a uma dose de cerca de 2 mg metilfenidato por dose.
45. Composição, de acordo com a fato de que a composição fornece uma molar a uma dose de cerca de 5 mg metilfenidato por dose.
46. Composição, de acordo com a fato de que a composição fornece uma molar a uma dose de cerca de 10 mg metilfenidato por dose.
47. Composição, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADA pelo quantidade de dose que é o equivalente a cerca de 400 mg de cloridrato de dreivindicação 40, CARACTERIZADA pelo quantidade de dose que é o equivalente a cerca de 300 mg de cloridrato de dreivindicação 40, CARACTERIZADA pelo quantidade de dose que é o equivalente a cerca de 250 mg de cloridrato de dreivindicação 40, CARACTERIZADA pelo quantidade de dose que é o equivalente a cerca de 200 mg de cloridrato de dreivindicação 40, CARACTERIZADA pelo quantidade de dose que é o equivalente a cerca de 150 mg de cloridrato de dreivindicação 40, CARACTERIZADA pelo quantidade de dose que é o equivalente a cerca de 100 mg de cloridrato de dreivindicação 40, CARACTERIZADA pelo
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11/19 fato de que a composição fornece uma quantidade de dose que é o equivalente molar a uma dose de cerca de 20 mg a cerca de 80 mg de cloridrato de dmetilfenidato por dose.
48. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 47, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição é fornecida em uma forma de dose unitária, embalagem blister, cilindro ou garrafa de volume.
49. Composição, de acordo com a reivindicação 48, CARACTERIZADA pelo fato de que a forma de dose unitária fornece uma quantidade de d-metilfenidato que é equivalente molar a cerca de 0,5 mg a cerca de 500 mg de cloridrato de dmetilfenidato.
50. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 49, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição compreende uma dose terapeuticamente eficaz combinada de
a) um sal farmaceuticamente aceitável do metilfenidato não conjugado, em que o sal farmaceuticamente aceitável é cloridrato de d-treo-metilfenidato e
b) um sal farmaceuticamente aceitável do composto, em que o sal farmaceuticamente aceitável tem a seguinte estrutura:
Figure BR112019011640A2_C0007
51 .Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 50, CARACTERIZADA pelo fato de que o metilfenidato não conjugado contribui para uma quantidade de ativo de d-treo-metilfenidato na faixa de cerca de 5% a cerca de 95%, em peso, e o composto contribui para uma quantidade de ativo de d-treoPetição 870190052827, de 04/06/2019, pág. 135/145
12/19 metilfenidato na faixa de cerca de 95% a cerca de 5%, em peso, com base no peso total do ativo de d-metilfenidato na composição.
52. Composição, de acordo com a reivindicação 51, CARACTERIZADA pelo fato de que o metilfenidato não conjugado contribui para uma quantidade de ativo de d-treo-metilfenidato na faixa de cerca de 10%, em peso, e o composto contribui para uma quantidade de ativo de d-treo-metilfenidato na faixa de cerca de 90%, em peso, com base no peso total do ativo de d-metilfenidato na composição.
53. Composição, de acordo com a reivindicação 51, CARACTERIZADA pelo fato de que o metilfenidato não conjugado contribui para uma quantidade de ativo de d-treo-metilfenidato na faixa de cerca de 30%, em peso, e o composto contribui para uma quantidade de ativo de d-treo-metilfenidato na faixa de cerca de 70%, em peso, com base no peso total do ativo de d-metilfenidato na composição.
54. Composição, de acordo com a reivindicação 51, CARACTERIZADA pelo fato de que o metilfenidato não conjugado contribui com uma quantidade equivalente molar de ativo de d-treo-metilfenidato de cerca de 1,3 mg, ou cerca de 2 mg, ou cerca de 2,6 mg, ou cerca de 3 mg, ou cerca de 3,5 mg, ou cerca de 3,9 mg, ou cerca de 4 mg, ou cerca de 5 mg, ou cerca de 5,2 mg, ou cerca de 6 mg, ou cerca de 6,5 mg, ou cerca de 7 mg, ou cerca de 7,8 mg, ou cerca de 9,1 mg, ou cerca de 10,4 mg, ou cerca de 11,7 mg, ou cerca de 13,0 mg, ou cerca de 14,3 mg, ou cerca de 15,6 mg, ou cerca de 16,9 mg, ou cerca de 18,2 mg, ou cerca de 19,5 mg, ou cerca de 20,8 mg;
e o composto contribui com uma quantidade equivalente molar de ativo de dtreo-metilfenidato de cerca de 6,5 mg, ou cerca de 13,1 mg, ou cerca de 19,6 mg, ou cerca de 26,1 mg, ou cerca de 32,7 mg, ou cerca de 39,2 mg, ou cerca de 40mg, ou cerca de 45,8 mg, ou cerca de 52,3 mg, ou cerca de 58,8 mg, ou cerca de 60 mg, ou cerca de 65,4 mg, ou cerca de 70 mg, ou cerca de 71,9 mg, ou cerca de 78,4 mg, ou cerca de 80 mg, ou cerca de 85,0 mg, ou cerca de 91,5 mg, ou cerca de 98,1 mg, ou
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13/19 cerca de 100 mg, ou cerca de 102,7 mg, ou cerca de 120 mg, ou cerca de 130 mg, ou cerca de 140 mg;
55. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 54, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição compreende adicionalmente um ou mais excipientes ou um ou mais ingredientes farmaceuticamente ativos adicionais.
56. Composição, de acordo com a reivindicação 55, CARACTERIZADA pelo fato de que os excipientes são selecionados do grupo que consiste em antiaderentes, aglutinantes, revestimentos, desintegrantes, agentes formadores de gel, cargas, aromas e cores, deslizantes, lubrificantes, conservantes, sorventes e adoçantes.
57. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 56, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição é usada em um método de tratamento ou prevenção de pelo menos um dos seguintes em um indivíduo humano ou animal que compreende transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (ADHD), transtorno de déficit de atenção (ADD) , transtorno do espectro autista, autismo, síndrome de Asperger, transtorno invasivo do desenvolvimento, distúrbio do sono, obesidade, depressão, transtorno bipolar, transtorno alimentar, transtorno da compulsão alimentar periódica, síndrome de fadiga crônica, esquizofrenia, transtorno depressivo maior, narcolepsia, sonolência diurna excessiva (EDs), dependência de cocaína, dependência de estimulantes ou transtorno do espectro autista.
58. Composição, de acordo com a reivindicação 57, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição é usada em um método de tratamento ou prevenção de transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (ADHD) ou transtorno de déficit de atenção (ADD) em um indivíduo humano ou animal.
59. Kit farmacêutico, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:
uma quantidade especificada de doses individuais em uma embalagem, em
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14/19 que cada dose individual compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição que compreende metilfenidato não conjugado e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um composto, em que o composto é conjugado de d-metilfenidato e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto tem a seguinte estrutura:
Figure BR112019011640A2_C0008
e instruções de uso.
60.Kit farmacêutico, de acordo com a reivindicação 59, CARACTERIZADO pelo fato de que os sais farmaceuticamente aceitáveis do metilfenidato não conjugado e/ou composto são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em acetato, 1-aspartate, besilato, bicarbonate, carbonato, d-cansilato, 1-cansilato, citrato, edisilato, formato, fumarate, gluconate, hidrobrometo/brometo, hidrocloreto/cloreto, d-lactato, 1-lactate, d,1-lactate, d,1-malate, 1-malate, mesilate, pamoate, fosfato, succinate, sulfato, bisulfato, d-tartrato, martrato, d,l-tartrato, mesotartrato, benzoate, gluceptate, d-glucuronato, hibenzato, isetionato, malonato, metilsulfato, 2-napsilato, nicotinate, nitrate, orotato, estearato, tosilato, tiocianato, acefillinato, aceturato, aminosalicilato, ascorbate, borate, butirato, canforato, canfocarbonato, decanoate, hexanoate, colato, cipionato, dicloroacetato, edentate, sulfate de etila, furato, fusidate, galactarato, galacturonate, gallate, gentisato, glutamate, glutarate, glicerofosfato, heptanoato, hidróxibenzoato, hipurato, fenilpropionato, iodeto, xinafoato, lactobionato, laurate, maleate, mandelate, metanosulfonato, miristato, napadisilato, oleate, oxalate, palmitate, picrate, pivalate, propionate, pirofosfato, salicilato, salicilsulfato, sulfosalicilato, tanato, tereftalato,
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15/19 tiosalicilato, tribrofenato, valerato, valproato, adipato, 4- acetamidobenzoato, cansilato, octanoato, estolato, esilato, glicolato, tiocianato e undecilenato.
61. Kit farmacêutico, de acordo com a reivindicação 60, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável do metilfenidato não conjugado e/ou o composto independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em cloreto, hidrogenocarbonato (bicarbonato), iodeto, brometo, citrato, acetato, formato, salicilato, hidrogenossulfato (bissulfato), hidróxido, nitrato, hidrogenossulfito (bissulfito), propionato, benzeneossulfonato, hipofosfito, fosfato, bromato, iodato, clorato, fluoreto e nitrito.
62. Kit farmacêutico, de acordo com a reivindicação 61, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável do composto tem a seguinte estrutura:
Figure BR112019011640A2_C0009
63. Kit farmacêutico, de acordo com a reivindicação 61, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável do metilfenidato não conjugado é cloridrato de d-treo-metilfenidato.
64. Kit farmacêutico, de acordo com a reivindicação 61, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável do metilfenidato não conjugado é cloridrato de d-treo-metilfenidato e o sal farmaceuticamente aceitável do composto tem a seguinte estrutura:
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16/19
Figure BR112019011640A2_C0010
65. Kit farmacêutico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a
64, CARACTERIZADO pelo fato de que mediante a administração a um indivíduo, a composição resulta em uma liberação prolongada de d-metilfenidato no indivíduo em comparação com a liberação de d-metilfenidato após a administração de uma quantidade molar equivalente de d-metilfenidato não formulado ou não conjugado de liberação imediata.
66. Kit farmacêutico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a
65, CARACTERIZADO pelo fato de que mediante a administração a um indivíduo, a composição resulta tanto em uma liberação imediata como em liberação prolongada de d-metilfenidato no indivíduo em comparação com a liberação de d-metilfenidato após a administração de uma quantidade molar equivalente de d-metilfenidato não conjugado e não formulado.
67. Kit farmacêutico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a
66, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição está em uma forma de dosagem que compreende um tablete sublingual, uma goma, um tablete mastigável, um tablete de rápida dissolução, um tablete, uma cápsula, um comprimido revestido, um trocisco, uma pastilha, um pó oral, uma solução, uma tira fina, um filme fino oral (OTF), uma tira oral, filme retal, um xarope, uma suspensão ou um supositório.
68. Kit farmacêutico, de acordo com a reivindicação 67, CARACTERIZADO pelo fato de que a forma de dosagem é administrada por via oral.
69. Kit farmacêutico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a
Petição 870190052827, de 04/06/2019, pág. 140/145
17/19
68, CARACTERIZADO pelo fato de que as instruções de uso compreendem um método de tratamento ou prevenção de pelo menos um dos seguintes em um indivíduo humano ou animal que compreende transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (ADHD), transtorno de déficit de atenção (ADD) , transtorno do espectro autista, autismo, síndrome de Asperger, transtorno invasivo do desenvolvimento, distúrbio do sono, obesidade, depressão, transtorno bipolar, transtorno alimentar, transtorno da compulsão alimentar periódica, síndrome de fadiga crônica, esquizofrenia, transtorno depressivo maior, narcolepsia, sonolência diurna excessiva (EDs), dependência de cocaína, dependência de estimulantes ou transtorno do espectro autista.
70. Kit farmacêutico, de acordo com a reivindicação 69, CARACTERIZADO pelo fato de que as instruções de uso compreendem um método de tratamento ou prevenção de transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (ADHD) ou transtorno de déficit de atenção (ADD) em um indivíduo humano ou animal.
71. Kit farmacêutico, de acordo com a reivindicação 69 ou reivindicação 70, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo é um indivíduo pediátrico, adulto ou adolescente.
72. Kit farmacêutico, de acordo com a reivindicação 69 ou reivindicação 79, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo é um indivíduo geriátrico.
73. Kit farmacêutico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 72, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose individual é equivalente molar a pelo menos cerca de 0,5 mg ou mais de cloridrato de d-metilfenidato.
74. Kit farmacêutico, de acordo com a reivindicação 73, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose individual é equivalente molar a pelo menos cerca de 1 mg ou mais de cloridrato de d-metilfenidato.
75. Kit farmacêutico, de acordo com a reivindicação 73, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose individual é equivalente molar a pelo menos cerca de 2 mg
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18/19 ou mais de cloridrato de d-metilfenidato.
76. Kit farmacêutico, de acordo com a reivindicação 73, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose individual é equivalente molar a pelo menos cerca de 5 mg ou mais de cloridrato de d-metilfenidato.
77. Kit farmacêutico, de acordo com a reivindicação 73, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose individual é equivalente molar a pelo menos cerca de 10 mg ou mais de cloridrato de d-metilfenidato.
78. Kit farmacêutico, de acordo com a reivindicação 73, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose individual é equivalente molar a pelo menos cerca de 200 mg ou mais de cloridrato de d-metilfenidato.
79. Kit farmacêutico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 78, CARACTERIZADO pelo fato de que o kit farmacêutico compreende de cerca de 1 a cerca de 100 doses individuais.
80. Kit farmacêutico, de acordo com a reivindicação 79, CARACTERIZADO pelo fato de que o kit farmacêutico compreende de cerca de 10 a cerca de 30 doses individuais.
81. Kit farmacêutico, de acordo com a reivindicação 80, CARACTERIZADO pelo fato de que o kit farmacêutico compreende de cerca de 1 a cerca de 7 doses individuais.
82. Kit farmacêutico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 81, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição compreende adicionalmente um ou mais excipientes ou um ou mais ingredientes farmaceuticamente ativos adicionais.
83. Kit farmacêutico, de acordo com a reivindicação 82, CARACTERIZADO pelo fato de que os excipientes são selecionados do grupo que consiste em antiaderentes, aglutinantes, revestimentos, desintegrantes, agentes formadores de gel, cargas, aromas e cores, deslizantes, lubrificantes, conservantes, sorventes e
Petição 870190052827, de 04/06/2019, pág. 142/145
19/19 adoçantes.
84. Kit farmacêutico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 69 a 83,
CARACTERIZADO pelo fato de que a embalagem é uma embalagem blister.
BR112019011640-0A 2016-12-11 2017-12-09 Compostos conjugados de d-metilfenidato, composições que compreendem os mesmos e kit farmacêutico que compreende as ditas composições BR112019011640B1 (pt)

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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9653940B2 (en) 2015-06-02 2017-05-16 Voyetra Turtle Beach, Inc. Headset wireless charging dock
NZ754751A (en) 2016-12-11 2022-05-27 Kempharm Inc Compositions comprising methylphenidate-prodrugs, processes of making and using the same
WO2019241020A1 (en) * 2018-06-15 2019-12-19 Kempharm, Inc. Serdexmethylphenidate conjugates, compositions and methods of use thereof
US11174229B2 (en) * 2018-10-29 2021-11-16 Kempharm, Inc. D-amphetamine compounds, compositions, and processes for making and using the same
CN115666534A (zh) * 2020-02-29 2023-01-31 肯法姆股份有限公司 包含哌甲酯前药的组合物、其制备和使用方法

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5837284A (en) * 1995-12-04 1998-11-17 Mehta; Atul M. Delivery of multiple doses of medications
US5908850A (en) * 1995-12-04 1999-06-01 Celgene Corporation Method of treating attention deficit disorders with d-threo methylphenidate
US6622036B1 (en) 2000-02-09 2003-09-16 Cns Response Method for classifying and treating physiologic brain imbalances using quantitative EEG
US6210705B1 (en) 1997-12-15 2001-04-03 Noven Pharmaceuticals, Nc. Compositions and methods for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate
WO1999036403A1 (en) 1998-01-13 1999-07-22 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Novel dopamine re-uptake inhibitors and methods of synthesizing and using the same
US7060708B2 (en) 1999-03-10 2006-06-13 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
JP2004507503A (ja) 2000-08-28 2004-03-11 センション，インコーポレイテッド 記憶を増強するためのトレオ−メチルフェニデートの使用
US20020132793A1 (en) 2000-08-28 2002-09-19 Mel Epstein Use of methylphenidate compounds to enhance memory
US7700561B2 (en) 2002-02-22 2010-04-20 Shire Llc Abuse-resistant amphetamine prodrugs
US7223735B2 (en) * 2003-05-29 2007-05-29 New River Pharmaceuticals Inc. Abuse resistant lysine amphetamine compounds
IL151251A0 (en) 2002-08-14 2003-04-10 Elta Systems Ltd Parallel processing platform with synchronous system halt-resume
WO2004080959A2 (en) 2003-03-07 2004-09-23 Isp Investments Inc. Process for the preparation of dexmethylphenidate hydrochloride
WO2006047330A2 (en) 2004-10-22 2006-05-04 Mark Froimowitz Methylphenidate analogs and methods of use thereof
EP1928881A2 (en) 2005-08-19 2008-06-11 Pharmacofore, Inc. Prodrugs of active agents
JP5243428B2 (ja) * 2006-08-23 2013-07-24 ザ ユニヴァーシティ オブ モンタナ 神経細胞の損傷を減少させるための薬学的組成物
EP2101571B1 (en) 2006-12-11 2011-05-18 Kempharm, Inc. Ornithine conjugates of amphetamine and processes for making and using the same
MX2009008288A (es) 2007-02-02 2009-12-01 Colucid Pharmaceuticals Inc Compuestos que inhiben la colinesterasa.
AU2008213643A1 (en) 2007-02-08 2008-08-14 Kempharm, Inc. Polar hydrophilic prodrugs of amphetamine and other stimulants and processes for making and using the same
CN101631768A (zh) 2007-03-15 2010-01-20 太阳医药高级研究有限公司 新型前药
DK2152690T3 (da) 2007-05-23 2012-05-07 Merck Sharp & Dohme Pyridylpiperidinorexin-receptorantagonister
WO2009035473A2 (en) 2007-09-13 2009-03-19 Sanfilippo Louis C Method of treating binge eating disorder, obesity resulting from binge eating behavior and depressive disorders
KR101616111B1 (ko) 2011-07-28 2016-04-27 켐팜 인코포레이티드 메틸페니데이트 프로드러그, 이의 제조 방법 및 사용 방법
ES2715562T3 (es) 2011-12-15 2019-06-04 Alkermes Pharma Ireland Ltd Profármacos de compuestos de amina secundaria
US9088326B2 (en) 2012-07-18 2015-07-21 Rf Micro Devices, Inc. Front end radio architecture having a split band arrangement with co-banding
NZ754751A (en) * 2016-12-11 2022-05-27 Kempharm Inc Compositions comprising methylphenidate-prodrugs, processes of making and using the same
WO2018107131A1 (en) 2016-12-11 2018-06-14 Kempharm, Inc. Methylphenidate-prodrugs, processes of making and using the same
WO2019241020A1 (en) * 2018-06-15 2019-12-19 Kempharm, Inc. Serdexmethylphenidate conjugates, compositions and methods of use thereof

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Publication number Publication date
US20200061198A1 (en) 2020-02-27
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US20190284166A1 (en) 2019-09-19
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US20210130322A1 (en) 2021-05-06
US10954213B2 (en) 2021-03-23
US11021460B2 (en) 2021-06-01
EP3551619B1 (en) 2024-03-06
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US20190282559A1 (en) 2019-09-19
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