CN106008394B - 巯基苯并噻唑酰胺类化合物及其制备与作为药物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种巯基苯并噻唑酰胺类化合物及其制备与作为药物的用途。本发明提供的巯基苯并噻唑酰胺类化合物，包括其药用盐，结构如式(I)所示。本发明还提供了上述的巯基苯并噻唑酰胺类化合物，包括其药用盐的制备方法，以及在制备抗肿瘤药物中的应用。
Description
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体的说，是巯基苯并噻唑酰胺类化合物及其制备与作为药物的用途，特别是在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术：
Neddylation(神经前体细胞表达发育下调，英文简称NEDD)通路是细胞内非常重要的非溶酶体蛋白降解途径，是真核细胞维持胞内蛋白平衡、调节细胞周期、维持细胞存活的重要调节通路。Neddylation通路与泛素化通路类似，主要通过泛素活化酶(E1，NAE)、泛素结合酶(E2)和泛素连接酶(E3)逐级催化，将泛素或泛素类似物(NEDD8)标记到靶蛋白上，从而将蛋白进行修饰或降解。Cullin-RING连接酶(CRLs)作为泛素连接酶的重要组成部分，是Neddylation通路及调控的关键信号蛋白，在控制细胞蛋白的降解中起到重要作用。研究发现，多种肿瘤细胞中存在NEDD8通路过度表达导致CRLs非正常激活的现象(Soucy,T.A.,et al.An inhibitor of NEDD8-activating enzyme as a new approach to treatcancer.Clin Cancer Res,2009,15,3912-3916)。小分子NAE(中文名泛素激活酶，英文全称Ubiquitin Activating Enzyme)抑制剂能从Neddylation通路上游抑制整个通路，干扰CRL(英文全称Cullin-RING)靶蛋白的降解，导致靶蛋白在胞内蓄积，持续的Neddylation通路抑制能够引发细胞周期依赖性的DNA再复制，导致细胞周期紊乱，DNA合成失调，最终诱导细胞凋亡(Soucy,T.A.,et al.An inhibitor of NEDD8-activating enzyme as a newapproach to treat cancer.Nature,2009,458,732-736)。
氨基磺酸((1S,2S,4R)-4-(4-((1S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-羟基环戊基)甲酯(MLN4924)是首个报道的小分子NAE抑制剂，是磺酰胺类NAE抑制剂，目前处于临床I期试验，并且已申报PCT专利、美国专利等(WO2006084281(A1)，US20120330013(A1))。临床前研究表明MLN4924对肠癌、骨肉瘤、肝癌和乳腺癌等都有优异活性，并且MLN4924能够显著抑制肿瘤生长，介导肿瘤细胞凋亡。近年来，研究还发现NAE抑制剂MLN4924具有放疗协同作用(Dongping,W.,et al.Targeting NEDD8-activatedcullin-RING ligases for the treatment of cancer.Cancer Research,2012,72,282-293)。
中国专利申请CN104016987A，公开了氨基磺酸((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐作为NAE抑制剂，可用于治疗细胞增殖性病症，尤其癌症，以及其它与E1活性有关的病症。
目前报道的小分子NAE抑制剂较少，除MLN4924外，大部分化合物活性不高，有必要研发新的结构类型的高活性化合物。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种新的非磺酰胺类NAE抑制剂，具体为巯基苯并噻唑酰胺类化合物。本发明另一目的在于提供巯基苯并噻唑酰胺类化合物的制备方法。本发明第三目的在于提供巯基苯并噻唑酰胺类化合物作为药物的应用，所述的应用包括在制备抗肿瘤药物中的用途，该类化合物可抑制NAE活性从而抑制NEDD8信号通路，最后诱导肿瘤细胞凋亡。
本发明通过对商业数据库的虚拟筛选结合结构改造得到全新结构的小分子抑制剂。并通过肿瘤细胞增殖抑制实验及WB实验，筛选到新的非磺酰胺类NAE抑制剂，本发明的化合物能够显著地抑制肿瘤细胞生长，介导肿瘤细胞凋亡。
本发明的具体技术方案如下：
作为本发明的第一方面，一种巯基苯并噻唑酰胺类化合物，包括其药用盐，结构如式(I)；
其中R1是氢、卤素、类卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基；
优选R1是芳基、杂芳基；
R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基；
优选R2是低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基；
X是-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-；
在本文中，术语低级烷基指含1至7个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等。通常低级烷基优选为1至4个碳原子。
术语低级烷氧基表示含1至7个碳原子直链或支链烷氧基。
术语低级卤代烷基为含1至3个卤原子取代的低级烷基。
术语芳基是指取代的芳基，所述的取代是指被下列一个或多个基团取代：氢、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、低级烷基、低级烷氧基，所述的芳基指一价单环或双环芳族碳环烃基，优选6-7元芳族环体系，优选的芳基包括但不限于苯基、萘基。
术语杂芳基是指取代的杂芳基，所述的取代是指被下列一个或多个基团取代：氢、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、低级烷基、低级烷氧基，所述的杂芳基是指含有至多两个环的芳族杂环体系。优选的杂芳基包括但不限于：噻吩基、呋喃基、吲哚基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、喹啉基、嘧啶基、咪唑和四唑基。
术语环烷基是指含3至7个碳的环，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语卤素指氯、溴、碘或氟。
术语类卤素是指氰基、三氟甲基、三氟甲氧基。
术语杂原子是指选自氮、氧和硫的原子。
式(I)化合物，优选自以下化合物：
N-(6-(2-((3–羟基苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺、
4-三氟甲基-N-(6-(2-((3-羟基苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺、
N-(6-(2-((3-羟基苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-萘甲酰胺、
4-氟-N-(6-(2-((3-羟基苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺、
4-甲基-N-(6-(2-((3-羟基苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺、
3,5-二甲基-N-(6-(2-((3-羟基苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺、
3,5-二氯-N-(6-(2-((3-羟基苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺、
N-(6-(2-((3–羟基苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺、
N-(6-(2-((3-羟基苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺、
N-(6-(2-((4-氯苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺、
4-三氟甲基-N-(6-(2-((4-氯苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺、
N-(6-(2-((4-氯苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-萘甲酰胺、
4-氟-N-(6-(2-((4-氯苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺、
4-甲基-N-(6-(2-((4-氯苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、
3,5-二甲基-N-(6-(2-((4-氯苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、
4-三氟甲基-N-(6-(2-((2,4–二甲苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺、
4-三氟甲基-N-(6-(2-(2-萘巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺、
4-三氟甲基-N-(6-(2-(2-嘧啶巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺、
4-三氟甲基-N-(6-(2-(2-咪唑巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺、
4-三氟甲基-N-(6-(2-(2-苯并咪唑巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺、
4-三氟甲基-N-(6-(2-(2-环己基巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺、
4-三氟甲基-N-(6-(2-((4-氨基苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺、
4-三氟甲基-N-(6-(2-((3-羧基吡啶)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺。
本发明的某些化合物可按照常规方法制备为药用盐的形式。包括其有机酸盐及无机酸盐：无机酸包括(但不限于)盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、硝酸等，有机酸包括(但不限于)乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸等。
作为本发明的第二方面，本发明的化合物可用以下方法制备得到：
本发明制备方法的反应流程式如下：
本发明的制备方法包括以下步骤：
合成中间体II的一般方法：将2-氨基-6-硝基苯并噻唑溶于无水有机溶剂如二氯甲烷、DMF、THF、甲苯、苯等，加入缚酸剂如三乙胺、DMAP、吡啶等，然后冰浴下滴加溶于相同无水有机溶剂的取代酰氯，室温反应至原料完全反应，经柱色谱分离得到中间体II。
合成中间体III的一般方法：将中间体II甲醇、乙醇、乙酸乙酯等，然后缓慢加入5％钯碳，通入氢气室温反应至原料完全反应，经柱色谱分离得到中间体III。
合成中间体IV的一般方法：将中间体III溶于无水有机溶剂如二氯甲烷、DMF、THF、甲苯、苯等，加入缚酸剂如三乙胺、DMAP、吡啶等，然后冰浴下滴加溶于相同无水有机溶剂的氯乙酰氯，室温反应至原料完全反应，经柱色谱分离得到中间体IV。
合成目标产物I的一般方法：将中间体IV溶于无水有机溶剂如二氯甲烷、DMF、THF、甲苯、苯等，加入无机碱如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等，然后冰浴下滴加溶于相同无水有机溶剂的取代硫酚或硫醇，室温反应至原料完全反应，经柱色谱分离得到目标产物I。
作为本发明的第三方面，本发明提供了上述的巯基苯并噻唑酰胺类化合物，包括其药用盐，作为NAE抑制剂的应用。
以及，本发明提供了上述的巯基苯并噻唑酰胺类化合物，包括其药用盐，在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明化合物可用在制备抑制NEDD8信号通路作用和NAE抑制活性的药物。
经体外抗肿瘤活性研究，本发明的化合物具有良好的抗肿瘤活性，它们可用于***，包括食道、胃、肠、直肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫、子宫内膜、卵巢、***、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、***、皮肤、眼、脑和中枢神经***等部位发生的癌症，以及甲状腺癌、白血病、霍金氏病、淋巴瘤和骨髓瘤等。
本发明化合物及其盐类具有良好的抗肿瘤活性，多个化合物体外抗肿瘤活性达到纳摩尔级，因此本发明化合物及其盐类可以用于制备抗肿瘤药物。
本发明化合物具有放疗协同作用，可用于放疗增敏或与放疗联合使用的药物。抑制NEDD8信号通路作用的其他化合物、抑制NAE活性的其他化合物用于放疗增敏或与放疗联合使用的效果参见文献：Dongping,W.,et al.Targeting NEDD8-activated cullin-RINGligases for the treatment of cancer.Cancer Research,2012,72,282-293。
本发明为肿瘤治疗提供了新的思路。
附图说明：
图1为本发明部分化合物的western实验结果。
具体实施方式：
以下结合具体实施例和附图，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，如《分子克隆：实验室手册》(New York：Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)中所述的条件或厂商提供的条件进行。
实施例1：N-(6-硝基苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺
将2-氨基-6-硝基苯并噻唑0.2g(1.0mmol)溶于20mL二氯甲烷中，缓慢滴加三乙胺0.28mL。量取丁酸酐0.12mL(1.0mmol)溶于1mL二氯甲烷中并缓慢滴加至反应体系中，常温条件下，搅拌反应3h。将反应液用水与二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，黄色固体,收率90.4％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.73(s,1H),9.03(d,J＝2.3Hz,1H),8.26(dd,J＝2.4,9.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.9Hz,1H),2.49(t,2H),1.59-1.71(m,2H),0.91(t,3H)；ESI-MS(m/z):264.22(M-H+).
实施例2：N-(6-氨基苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺
称取N-(6-硝基苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺53mg(0.2mmol)置于20mL茄型瓶中，溶于无水甲醇10mL，缓慢加入6mg钯碳，在氢气保护条件下，常温搅拌4h。柱层析纯化，得到黄色固体,收率98.7％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.94(s,1H),7.35(d,J＝8.5Hz,1H),6.95(d,J＝2.0Hz,1H),6.65(dd,J＝2.1,8.5Hz,1H),5.12(s,2H),2.37(t,2H),1.51-1.66(m,2H),0.87(t,3H)；ESI-MS(m/z):236.25(M-H+),234.38(M+H+).
实施例3：N-(6-(2-氯乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺
称取中间体N-(6-氨基苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺85mg(0.36mmol)，置于50mL茄形瓶中，加入无水二氯甲烷15mL，三乙胺1mL。量取2-氯乙酰氯36μL，用1mL无水二氯甲烷稀释，缓慢滴加至反应体系中，室温搅拌反应2.5h。反应液用水淬灭，用二氯甲烷与水萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤两次，合并浓缩有机相，过柱纯化，得到黄色固体，收率73.6％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.24(s,1H),10.42(s,1H),8.26(s,1H),7.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.51(d,J＝8.7Hz,1H),4.26(s,2H),2.45(t,2H),1.59-1.67(m,2H),0.91(t,3H)；ESI-MS(m/z):312.35(M+H+),310.21(M-H+).
实施例4：N-(6-(2-((3–羟基苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺
称取中间体N-(6-(2-氯乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺70mg(0.19mmol)，碳酸钾140mg，置于25mL茄形瓶中，加入无水DMF 10mL，缓慢滴加3-巯基苯酚28mg(0.22mmol)至反应体系中，室温搅拌反应3.5h。再用乙酸乙酯与水萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤两次，合并浓缩有机相，，过柱纯化，淡黄色固体，收率69.1％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.26(s,1H),10.34(s,1H),9.58(s,1H),8.26(s,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,1H),7.48(d,J＝8.7Hz,1H),7.10(t,1H),6.74-6.84(m,2H),6.59(d,J＝8.3Hz,1H),3.83(s,2H),2.44(t,2H),1.55-1.70(m,2H),0.90(t,3H)；ESI-MS(m/z):402.30(M+H+),400.26(M-H+).
实施例5：4-三氟甲基-N-(6-(2-((3-羟基苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺
采用与实施例4相同的方法，用4–三氟甲基-N-(6-(2-氯乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺代替N-(6-(2-氯乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺，得到淡黄色固体，收率52.1％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:13.08(s,1H),10.28(s,1H),9.75(s,1H),8.30(d,J＝8.3Hz,2H),7.94(d,J＝8.3Hz,2H),7.62(dd,J＝2.1,8.7Hz,1H),7.34(t,1H),7.20(t,1H),7.10-7.15(m,1H),6.90-6.94(m,1H),6.64-6.67(m,1H),4.74(s,2H)；ESI-MS(m/z):502.24(M-H+).
实施例6：N-(6-(2-((3-羟基苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-萘甲酰胺
采用与实施例4相同的方法，用N-(6-(2-氯乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-萘甲酰胺代替N-(6-(2-氯乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺，得到淡黄色固体，收率26.0％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:13.00(s,1H),10.40(s,1H),9.59(s,1H),8.84-8.87(m,1H),8.36(s,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),8.11(t,1H),8.06(d,J＝8.3Hz,1H),7.71-7.73(m,1H),7.67-7.69(m,1H),7.57(dd,J＝2.1,8.7Hz,1H),7.20(t,1H),7.15(t,1H),6.93-6.96(m,1H),6.83-6.86(m,1H),6.67-6.70(m,1H),6.61-6.64(m,1H),3.88(s,2H)；ESI-MS(m/z):486.24(M+H+),970.89(2M+H+),484.27(M-H+).
实施例7：4-氟-N-(6-(2-((3-羟基苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺
采用与实施例4相同的方法，用4-氟-N-(6-(2-氯乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺代替N-(6-(2-氯乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺，得到淡黄色固体，收率44.7％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.88(s,1H),10.39(s,1H),9.59(s,1H),8.35(d,J＝1.6Hz,1H),8.21-8.26(m,2H),7.75(d,J＝8.7Hz,1H),7.56(dd,J＝2.1,8.7Hz,1H),7.40-7.46(m,2H),7.14(t,1H),6.83-6.87(m,2H),6.61-6.64(m,1H),3.88(s,2H)；ESI-MS(m/z):454.23(M+H+),906.78(2M+H+),452.25(M-H+).
实施例8：4-甲基-N-(6-(2-((3-羟基苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺
采用与实施例4相同的方法，用4-甲基-N-(6-(2-氯乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺代替N-(6-(2-氯乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺，得到淡黄色固体41mg，收率46.1％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.76(s,1H),10.39(s,1H),9.59(s,1H),8.35(d,J＝1.8Hz,1H),8.07(d,J＝8.1Hz,2H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(dd,J＝2.1,8.7Hz,1H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),7.14(t,1H),6.81-6.86(m,2H),6.61-6.64(m,1H),3.88(s,2H),2.42(s,3H)；ESI-MS(m/z):450.33(M+H+),898.93(2M+H+),448.27(M-H+).
实施例9：3,5-二甲基-N-(6-(2-((3-羟基苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺
采用与实施例4相同的方法，用3,5–二甲基-N-(6-(2-氯乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺代替N-(6-(2-氯乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺，得到淡黄色固体，收率49.6％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.67(s,1H),10.35(s,1H),9.55(s,1H),8.31(d,J＝1.9Hz,1H),7.75(s,2H),7.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.53(dd,J＝2.1,8.7Hz,1H),7.28(s,1H),7.11(t,1H),6.79-6.83(m,2H),6.58-6.61(m,1H),3.84(s,2H),2.35(s,6H)；ESI-MS(m/z):464.40(M+H+926.96(2M+H+),462.26(M-H+).
实施例10：3,5-二氯-N-(6-(2-((3-羟基苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺
采用与实施例4相同的方法，用3,5–二氯-N-(6-(2-氯乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺代替N-(6-(2-氯乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺，得到淡黄色固体，收率48.0％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.38(s,1H),9.74(s,1H),9.55(s,1H),8.34(s,1H),8.13(d,J＝1.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.53(dd,J＝2.1,8.7Hz,1H),7.16(t,1H),7.10(t,1H),6.88-6.92(m,1H),6.78-6.82(m,1H),6.64-6.67(m,1H),6.57-6.61(m,1H),3.84(s,2H)；ESI-MS(m/z):502.19(M-H+).
实施例11：N-(6-(2-((3–羟基苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺
采用与实施例4相同的方法，用N-(6-(2-氯乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺代替N-(6-(2-氯乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺，得到淡黄色固体，收率58.6％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.81(s,1H),10.35(s,1H),9.54(s,1H),8.32(s,1H),8.12(d,J＝7.4Hz,2H),7.65(t,1H),7.56(t,2H),7.52(dd,J＝1.9,8.5Hz,1H),7.11(t,1H),6.79-6.83(m,2H),6.59(dd,J＝2.2,8.1Hz,1H),3.84(s,2H)；ESI-MS(m/z):436(M+H+),871.00(2M+H+),434.32(M-H+).
实施例12：N-(6-(2-((3-羟基苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺
采用与实施例4相同的方法，用N-(6-(2-氯乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺代替N-(6-(2-氯乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺，得到淡黄色固体，收率67.4％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.94(s,1H),10.38(s,1H),9.58(s,1H),8.32(s,2H),8.01(d,J＝4.3Hz,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,1H),7.54(dd,J＝2.0,8.7Hz,1H),7.28(t,1H),7.12(t,1H),6.79-6.85(m,2H),6.58-6.63(m,1H),3.86(s,2H)；ESI-MS(m/z):440.21(M-H+).
实施例13：N-(6-(2-((4-氯苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺
采用与实施例4相同的方法，用4-氯苯硫酚代替3-羟基苯硫酚，得到淡黄色固体，收率60.1％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.24(s,1H),10.34(s,1H),8.23(d,J＝2.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.7Hz,1H),7.45(dd,J＝2.1,8.8Hz,1H),7.40-7.44(m,2H),7.36-7.39(m,2H),3.88(s,2H),2.43(t,2H),1.59-1.64(m,2H),0.89(t,3H)；ESI-MS(m/z):420.22(M+H+),418.21(M-H+).
实施例14：4-三氟甲基-N-(6-(2-((4-氯苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺
采用与实施例4相同的方法，用4-氯苯硫酚代替3-羟基苯硫酚，得到淡黄色固体，收率58.7％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:13.06(s,1H),10.38(s,1H),8.31(s,1H),8.28(d,J＝8.1Hz,2H),7.93(d,J＝8.3Hz,2H),7.70-7.74(m,1H),7.51(dd,J＝2.0,8.7Hz,1H),7.42-7.46(m,2H),7.37-7.40(m,2H),3.89(s,2H)；ESI-MS(m/z):522.40(M+H+),520.26(M-H+).
实施例15：N-(6-(2-((4-氯苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-萘甲酰胺
采用与实施例4相同的方法，用4-氯苯硫酚代替3-羟基苯硫酚，用N-(6-(2-氯乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-萘甲酰胺代替N-(6-(2-氯乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺，得到淡黄色固体，收率65.3％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.67(s,1H),10.39(s,1H),8.81(s,1H),8.31(s,1H),8.13(d,J＝8.6Hz,1H),8.07(t,2H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H),7.68(t,1H),7.64(t,1H),7.52(dd,J＝2.0,8.7Hz,1H),7.44(d,J＝8.6Hz,2H),7.39(d,J＝8.6Hz,2H),3.91(s,2H)；ESI-MS(m/z):504.11(M+H+),502.29(M-H+).
实施例16：4-氟-N-(6-(2-((4-氯苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺
采用与实施例4相同的方法，用4-氯苯硫酚代替3-羟基苯硫酚，用4-氟-N-(6-(2-氯乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺代替N-(6-(2-氯乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺，得到淡黄色固体，收率25％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:13.69(s,1H),11.23(s,1H),9.13(s,1H),9.02(q,2H),8.55(d,J＝8.6Hz,1H),8.33(dd,J＝2.0,8.7Hz,1H),8.25-8.29(m,2H),8.19-8.24(m,4H),4.72(s,2H)；ESI-MS(m/z):470.24(M-H+).
实施例17：4-甲基-N-(6-(2-((4-氯苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
采用与实施例4相同的方法用4-氯苯硫酚代替3-羟基苯硫酚，用4-甲基-N-(6-(2-氯乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺代替N-(6-(2-氯乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺，得到淡黄色固体，收率63.8％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.74(s,1H),10.39(s,1H),8.31(s,1H),8.05(d,J＝8.1Hz,2H),7.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.52(dd,J＝1.8,8.7Hz,1H),7.44-7.49(m,2H),7.39-7.43(m,2H),7.35-7.39(m,2H),3.91(s,2H),2.41(s,3H)；ESI-MS(m/z):468.35(M+H+),466.26(M-H+).
实施例18：3,5-二甲基-N-(6-(2-((4-氯苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
采用与实施例4相同的方法，用4-氯苯硫酚代替3-羟基苯硫酚，用3,5–二甲基-N-(6-(2-氯乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺代替N-(6-(2-氯乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺，得到淡黄色固体，收率70.6％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.69(s,1H),10.40(s,1H),8.31(d,J＝1.8Hz,1H),7.76(s,2H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.53(dd,J＝1.9,8.7Hz,1H),7.46(d,J＝8.7Hz,2H),7.40(d,J＝8.7Hz,2H),7.28(s,1H),3.91(s,2H),2.36(s,6H)；ESI-MS(m/z):480.26(M+H+).
实施例19：4-三氟甲基-N-(6-(2-((2,4–二甲苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺
采用与实施例4相同的方法，用2,4–二甲苯硫酚代替3-羟基苯硫酚，得到淡黄色固体96mg，收率73.3％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:13.09(s,1H),10.35(s,1H),8.32(s,2H),8.30(s,1H),7.95(d,J＝8.3Hz,2H),7.74(d,J＝8.7Hz,1H),7.53(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.33(d,J＝7.9Hz,1H),7.05(s,1H),7.01(d,J＝8.1Hz,1H),3.79(s,2H),2.32(s,3H),2.24(s,3H)；ESI-MS(m/z):514.31(M-H+).
实施例20：4-三氟甲基-N-(6-(2-(2-萘巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺
采用与实施例4相同的方法，用2-萘酚代替3-羟基苯硫酚，得到淡黄色固体，收率63.0％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:13.09(s,1H),10.48(s,1H),8.35(s,1H),8.32(s,1H),8.30(s,1H),7.91-7.80(m,3H),7.88(d,J＝8.2Hz,2H),7.83(d,J＝7.9Hz,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.50-7.53(m,1H),7.45-7.50(m,1H),4.03(s,2H)；ESI-MS(m/z):538.40(M+H+),1074.92(2M+H+),536.27(M-H+).
实施例21：4-三氟甲基-N-(6-(2-(2-嘧啶巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺
采用与实施例4相同的方法，用2-巯基嘧啶代替3-羟基苯硫酚，得到淡黄色固体，收率76.2％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:13.09(s,1H),10.47(s,1H),8.66(d,J＝4.9Hz,2H),8.35(s,1H),8.31(d,J＝8.2Hz,2H),7.95(d,J＝8.2Hz,2H),7.75(d,J＝9.0Hz,1H),7.59(dd,J＝1.8,8.8Hz,1H),7.24(t,1H),4.15(s,2H)；ESI-MS(m/z):490.30(M+H+),978.80(2M+H+),488.28(M-H+).
实施例22：4-三氟甲基-N-(6-(2-(2-咪唑巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺
采用与实施例4相同的方法，用2-巯基咪唑代替3-羟基苯硫酚，得到淡黄色固体，收率66.1％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:13.11(s,1H),12.36(s,1H),10.64(s,1H),8.34(d,J＝1.7Hz,1H),8.31(d,J＝8.3Hz,2H),7.96(d,J＝8.3Hz,2H),7.75(d,J＝8.6Hz,1H),7.55(dd,J＝1.8,8.8Hz,1H),7.09(s,2H),3.94(s,2H)；ESI-MS(m/z):478.20(M+H+),476.17(M-H+).
实施例23：4-三氟甲基-N-(6-(2-(2-苯并咪唑巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺
采用与实施例4相同的方法，用2-巯基苯并咪唑代替3-羟基苯硫酚，得到淡黄色固体，收率45.7％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:13.12(s,1H),12.68(s,1H),10.72(s,1H),8.37(d,J＝1.7Hz,1H),8.31(d,J＝8.2Hz,2H),7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.75(d,J＝8.7Hz,1H),7.58(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.39(d,J＝4.5Hz,1H),7.10-7.17(m,2H),4.32(s,2H)；ESI-MS(m/z):528.20(M+H+),526.15(M-H+).
实施例24：4-三氟甲基-N-(6-(2-(2-环己基巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺
采用与实施例4相同的方法，用巯基环己烷代替3-羟基苯硫酚，得到黄色固体，收率34％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:13.10(s,1H),10.25(s,1H),8.37(d,J＝1.5Hz,1H),8.31(d,J＝8.1Hz,2H),7.95(d,J＝8.2Hz,2H),7.74(d,J＝8.7Hz,1H),7.55(dd,J＝2.0,8.7Hz,1H),3.36(s,2H),2.54-2.92(m,1H),1.94-2.03(m,2H),1.66-1.73(m,2H),1.54-1.59(m,1H),1.20-1.31(m,5H)；ESI-MS(m/z):494.51(M+H+),492.35(M-H+).
实施例25：4-三氟甲基-N-(6-(2-((4-氨基苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺
采用与实施例4相同的方法，用4-氨基苯硫酚代替3-羟基苯硫酚，得到淡黄色固体，收率70.4％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:13.09(s,1H),10.17(s,1H),8.33(s,2H),8.30(s,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(d,J＝8.7Hz,1H),7.52(dd,J＝1.9,8.7Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),6.51(d,J＝8.4Hz,2H),5.32(s,2H),3.57(s,2H)；ESI-MS(m/z):503.50(M+H+),1004.82(2M+H+),501.27(M-H+).
实施例26：4-三氟甲基-N-(6-(2-((3-羧基吡啶)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺
采用与实施例4相同的方法，用2-巯基烟酸代替3-羟基苯硫酚，得到紫色固体，收率64.9％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.33(s,1H),8.45(dd,J＝2.0,4.8Hz,1H),8.31(d,J＝8.0Hz,2H),8.26(d,J＝1.5Hz,1H),8.12(dd,J＝1.7,7.4Hz,1H),7.90(d,J＝8.1Hz,2H),7.64(d,J＝8.6Hz,1H),7.52(dd,J＝1.7,78.2Hz,1H),7.13(q,1H),3.90(s,2H)；ESI-MS(m/z):531(M-H+).
实施例27：肿瘤细胞增殖抑制实验
对本发明的化合物进行了肿瘤细胞增殖抑制实验，实验方法采用常规的MTT法(如吕秋军主编《新药药理学研究方法》，化学工业出版社，2007：242-243)。
细胞株选用HCT116(人肠癌细胞)U2OS(人骨肉瘤细胞)进行对照实验，由上海医药工业研究院药理实验室冻存和传代。培养液为DMEM+10％FBS+双抗。
MTT溶液配制：称取MTT 0.5克，溶于100mL的磷酸缓冲液(PBS)或无酚红的培养基中，用0.22μm滤膜过滤以除去溶液里的细菌，放4℃避光保存。
样品配制：用DMSO(Merck)溶解后，加入PBS(-)配成1000μg/mL的溶液或均匀的混悬液，然后用含DMSO的PBS(-)稀释。
将高活性的化合物MLN4924以同样的条件配成阳性对照品溶液。
MTT法：96孔板每孔加入浓度为5-6×104个/mL的细胞悬液100μL，置37℃，5％CO2培养箱内。24小时后，加入样品液，10μL/孔，设双复孔，37℃，5％CO2作用72小时。每孔加入5mg/mL的MTT溶液20μL，作用4小时后加入溶解液，100μL/孔，置培养箱内，溶解后用MK-2全自动酶标仪测570nm OD值。计算半数抑制浓度IC50。
实验结果见表1，其中，样品是指相应实施例中制备的巯基苯并噻唑酰胺类化合物(例:实施例4：N-(6-(2-((3–羟基苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺)。
表1测试化合物对肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50(单位：μM)
以上实验结果表明，本发明的大多数化合物具有良好抗肿瘤活性，尤其是实施例7、8、9、12、13、15、16、17、19、20、23、25的新化合物，本发明化合物可作为良好的抗肿瘤剂。
实施例28：WB实验
通过western实验表明，实施例9、20、25的化合物，和阳性对照药MLN4924的作用机制相同，灰度分析表明三个化合物都能够有效抑制通路上游蛋白NEDD8与其他蛋白相互作用，下游蛋白UBC12在细胞中有明显积聚现象，并表现出较好浓度依赖性，如图1所示。
因此，本发明巯基苯并噻唑酰胺类化合物可以用于制备NAE小分子抑制剂。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。
Claims (2)
1.一类巯基苯并噻唑酰胺类化合物或其药用盐的制备方法，其特征在于，制备方法的反应流程式如下：
制备方法包括以下步骤：
A、合成中间体(II)：将2-氨基-6-硝基苯并噻唑溶于无水有机溶剂，加入缚酸剂，然后冰浴下滴加溶于相同无水有机溶剂的取代酰氯，室温反应至原料完全反应，经柱色谱分离得到中间体(II)；
B、合成中间体(III)：将中间体(II)溶于有机溶剂，然后缓慢加入5％钯碳，通入氢气室温反应至原料完全反应，经柱色谱分离得到中间体(III)；
C、合成中间体(IV)：将中间体(III)溶于无水有机溶剂，加入缚酸剂，然后冰浴下滴加溶于相同无水有机溶剂的氯乙酰氯，室温反应至原料完全反应，经柱色谱分离得到中间体(IV)；
D、合成目标产物(I)：将中间体(IV)溶于无水有机溶剂，加入无机碱，然后冰浴下滴加溶于相同无水有机溶剂的取代硫酚或硫醇，室温反应至原料完全反应，经柱色谱分离得到目标产物(I)；
所述巯基苯并噻唑酰胺类化合物选自以下任一：
N-(6-(2-((3–羟基苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺、
4-三氟甲基-N-(6-(2-((3-羟基苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺、
N-(6-(2-((3-羟基苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-萘甲酰胺、
4-氟-N-(6-(2-((3-羟基苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺、
4-甲基-N-(6-(2-((3-羟基苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺、
3,5-二甲基-N-(6-(2-((3-羟基苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺、
3,5-二氯-N-(6-(2-((3-羟基苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺、
N-(6-(2-((3–羟基苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺、
N-(6-(2-((3-羟基苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺、
N-(6-(2-((4-氯苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺、
4-三氟甲基-N-(6-(2-((4-氯苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺、
N-(6-(2-((4-氯苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-萘甲酰胺、
4-氟-N-(6-(2-((4-氯苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺、
4-甲基-N-(6-(2-((4-氯苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、
3,5-二甲基-N-(6-(2-((4-氯苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、
4-三氟甲基-N-(6-(2-((2,4–二甲苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺、
4-三氟甲基-N-(6-(2-(2-萘巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺、
4-三氟甲基-N-(6-(2-(2-嘧啶巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺、
4-三氟甲基-N-(6-(2-(2-咪唑巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺、
4-三氟甲基-N-(6-(2-(2-苯并咪唑巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺、
4-三氟甲基-N-(6-(2-(2-环己基巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺、
4-三氟甲基-N-(6-(2-((4-氨基苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺，或
4-三氟甲基-N-(6-(2-((3-羧基吡啶)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺。
2.一类巯基苯并噻唑酰胺类化合物或其药用盐在制备NEDD8信号通路抑制剂或NAE抑制剂中的应用，所述巯基苯并噻唑酰胺类化合物选自以下任一：
N-(6-(2-((3–羟基苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺、
4-三氟甲基-N-(6-(2-((3-羟基苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺、
N-(6-(2-((3-羟基苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-萘甲酰胺、
4-氟-N-(6-(2-((3-羟基苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺、
4-甲基-N-(6-(2-((3-羟基苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺、
3,5-二甲基-N-(6-(2-((3-羟基苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺、
3,5-二氯-N-(6-(2-((3-羟基苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺、
N-(6-(2-((3–羟基苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺、
N-(6-(2-((3-羟基苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺、
N-(6-(2-((4-氯苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺、
4-三氟甲基-N-(6-(2-((4-氯苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺、
N-(6-(2-((4-氯苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-萘甲酰胺、
4-氟-N-(6-(2-((4-氯苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺、
4-甲基-N-(6-(2-((4-氯苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、
3,5-二甲基-N-(6-(2-((4-氯苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、
4-三氟甲基-N-(6-(2-((2,4–二甲苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺、
4-三氟甲基-N-(6-(2-(2-萘巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺、
4-三氟甲基-N-(6-(2-(2-嘧啶巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺、
4-三氟甲基-N-(6-(2-(2-咪唑巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺、
4-三氟甲基-N-(6-(2-(2-苯并咪唑巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺、
4-三氟甲基-N-(6-(2-(2-环己基巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺、
4-三氟甲基-N-(6-(2-((4-氨基苯基)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺，或
4-三氟甲基-N-(6-(2-((3-羧基吡啶)巯基)乙酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺。
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