TW201443001A - 雙環止痛化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於用於治療疼痛或發熱之包括連接至胺之雙環戊烷部分之止痛化合物、該等化合物與類鴉片止痛藥物之組合，及藉由投與本文所述之化合物治療疼痛或發熱之方法。

Description

雙環止痛化合物
以引用方式併入之任何優先權申請案
根據37 CFR 1.57以引用方式併入在申請資料表中將其外國或本國優先權聲明識別為與本申請案同日提交之任何及所有申請案，例如2013年3月14日提出申請之美國申請案第61/781,580號。
本文闡述者係以雙環脂肪族基為典型之小分子藥物。所揭示化合物包括止痛化合物及退熱化合物。亦揭示合成方法、藥物組合及醫療用途。
非類固醇消炎化合物或NSAID係極為有用之小分子藥物群組，典型例子係乙醯水楊酸、布洛芬(ibuprofen)及萘普生(naproxen)。該等通常不需要處方而進行銷售，且廣泛用於治療疼痛、發炎及發熱。然而，NSAID可具有不期望的負效應，包括胃嘈(gastric upset)及/或胃出血。
乙醯胺酚(亦稱為撲熱息痛(paracetamol)或APAP)亦係通常在櫃檯上(無處方)銷售之有效鎮痛劑。儘管其與NSAID共有止痛及退熱性質，但其僅具有弱消炎性質，且因此其並非NSAID。不像許多NSAID那樣，乙醯胺酚在規定劑量下不會造成胃嘈或出血。因此，其對於彼等希望止痛而沒有不利的胃部負效應者係極其有用之藥物。
除其他適應症以外，乙醯胺酚通常與其他藥物組合用於緩解流 行性感冒及普通感冒之症狀。與類鴉片止痛劑組合尤其有用，其中其展現協同止痛性質且允許患者利用較低劑量之類鴉片達成足夠的疼痛緩解。在美國最廣泛開具之藥物係乙醯胺酚與氫可酮(hydrocodone)之組合，其中2010年開具超過130百萬份處方。亦廣泛開具其他乙醯胺酚-類鴉片組合，包括與羥考酮(oxycodone)之組合。
乙醯胺酚中毒係西方國家中急性肝衰竭之最常見原因，且在英語國家中乙醯胺酚導致大多數藥物劑量過度。乙醯胺酚經代謝以形成N-乙醯基-對苯醌亞胺(NAPQI)，其耗盡肝臟中之麩胱甘肽且損害肝細，導致急性肝衰竭且通常死亡。乙醯胺酚-類鴉片組合藥物出於各種原因通常涉及此毒性。首先，患者可能未認識到處方鎮痛劑含有乙醯胺酚，且若疼痛緩解不充分，可利用乙醯胺酚進行補充。第二，連續投與類鴉片可導致耐受性且需要增加之劑量以獲得相當之類鴉片效應，且因此組合藥物之使用者或濫用者可超過乙醯胺酚之安全劑量。
此已使得美國食品及藥品管理局(U.S.FDA)尋求類鴉片組合藥物中之降低量的乙醯胺酚且亦導致食品及藥品管理局咨詢小組(FDA advisory panel)建議禁止所有該等藥物。儘管乙醯胺酚-類鴉片藥物仍在出售，但業內強烈需要較小毒性而沒有相同肝毒性風險之替代物。
乙醯胺酚具有以下結構：
乙醯胺酚在活體內代謝以形成肝毒性化合物N-乙醯基-對苯醌亞胺(NAPQI)：
本文揭示具有止痛性質之化合物，其不會形成苯醌亞胺代謝物且因此避免乙醯胺酚之肝毒性機制。在一些實施例中，具有止痛性質之化合物可為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
圖1圖解說明產生雙環[1.1.1]戊基醯胺化合物之合成途徑。
圖2圖解說明產生羥基雙環[1.1.1]戊基醯胺化合物之合成途徑。
圖3圖解說明產生雙環[1.1.1]戊基化合物之止痛醚及前藥酯之合成途徑。
圖4展示利用媒劑、嗎啡(morphine)、乙醯胺酚及化合物10之福爾馬林爪測試(Formalin Paw Test)之結果。
圖5展示利用媒劑、嗎啡、乙醯胺酚及化合物4之福爾馬林爪測試之結果。
圖6展示利用媒劑、嗎啡、乙醯胺酚及化合物17之福爾馬林爪測試之結果。
圖7展示利用媒劑、嗎啡、乙醯胺酚及化合物11之福爾馬林爪測試之結果。
圖8展示利用不同劑量之化合物10之福爾馬林爪測試之結果。
圖9展示利用不同劑量之化合物4之福爾馬林爪測試之結果。
圖10展示利用媒劑、乙醯胺酚及化合物4之福爾馬林爪測試之結果，其中化合物4係在福爾馬林投與之前60分鐘給予。
定義
每當基團闡述為「視情況經取代」時，該基團可未經取代或經一或多個所指示取代基取代。同樣地，當基團闡述為「未經取代或未經取代」時，若經取代，則取代基可選自一或多個所指示取代基。若 未指示取代基，則此意味著所指示「視情況經取代」或「經取代」基團可經一或多個個別地且獨立地選自以下之基團取代：C1-4烷基(當經取代之基團係烷基、烯基及/或炔基時除外)、羥基、C1-4烷氧基、氰基、鹵素、硝基、鹵基-C1-4烷基、鹵基-C1-4烷氧基及NH2。
如本文所用，術語「烷基」係指完全飽和之脂肪族烴基團。烷基部分可為具支鏈或直鏈。具支鏈烷基之實例包括(但不限於)異丙基、第二丁基、第三丁基及諸如此類。直鏈烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基及諸如此類。
如本文所用，「環烷基」係指完全飽和(無雙鍵或三鍵)單環或多環烴環系統。當由兩個或更多個環構成時，該等環可以稠合方式接合在一起。環烷基可在環中含有3至10個原子或在環中含有3至8個原子。環烷基可未經取代或經取代。典型之環烷基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
如本文所用，「環烯基」係指在至少一個環中含有一或多個雙鍵之單環或多環烴環系統；但是，若存在一個以上，則雙鍵不能在整個所有環中形成完全非定域化π-電子系統(否則該基團將為本文所定義之「芳基」)。當由兩個或更多個環構成時，該等環可以稠合方式連接在一起。環烯基可未經取代或經取代。
如本文所用，「環炔基」係指在至少一個環中含有一或多個三鍵之單環或多環烴環系統。若存在一個以上雙鍵，則三鍵不能在整個所有環中形成完全非定域化π-電子系統。當由兩個或更多個環構成時，該等環可以稠合方式接合在一起。環炔基可未經取代或經取代。
本文所用之術語「烷氧基」係指藉助-O-鍵聯共價鍵結至母體分子之直鏈或具支鏈烷基。烷氧基之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基及諸如此類。
本文所用之術語「烯基」係指具有2至20個碳原子且含有碳雙鍵之單價直鏈或具支鏈基團，其包括(但不限於)1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基及諸如此類。
本文所用之術語「炔基」係指具有2至20個碳原子且含有碳三鍵之單價直鏈或具支鏈基團，其包括(但不限於)1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基及諸如此類。
本文所用之術語「芳基」係指同素環芳香族基團，無論係一個環還是多個稠合環。而且，術語「芳基」包括稠合環系統。「芳基」環之實例包括(但不限於)視情況經取代之苯基、萘基、菲基及蒽基。
本文所用之術語「雜環」或「雜環基」係指在環系統骨架中包含至少一個雜原子之視情況經取代之單環、雙環或三環系。雜原子獨立地選自氧、硫及氮。術語「雜環」包括多個稠合環系統。而且，術語「雜環」包括可具有任何飽和程度之稠合環系統，限制條件係環系統中之至少一個環不為芳香族。單環、雙環或三環系統可經取代或未經取代，且可經由任何可用化合價、較佳地任何可用碳或氮附接至其他基團。較佳之單環系統可具有4、5、6、7或8個成員。六員單環含有最多3個雜原子，其中每一雜原子個別地選自氧、硫及氮，且其中當環為五員環時，較佳地其具有1或2個雜原子，其中每一雜原子個別地選自氧、硫及氮。較佳地，雙環狀環系統具有8至12個成員且包括螺環。可選取代基之實例包括(但不限於)側氧基(=O)。
本文所用之術語「雜芳基」係指芳香族雜環基團，無論係一個環還是多個稠合環。在稠合環系統中，一或多個雜原子可存在於該等環中之僅一者中。雜芳基之實例包括(但不限於)苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基、噻吩基及諸如此類。術語「雜環」涵蓋稠合至非芳香族環系統之雜芳基。
本文所用之術語「雜原子」係指(例如)氧、硫及氮。
本文所用之術語「胺基」係指經氫、烷基、芳基、或其組合取代之氮基團。胺基之實例包括(但不限於)-NH(甲基)、-NH2、-N(甲基)2、-N(苯基)(甲基)、-NH(苯基)、-N(乙基)(甲基)及諸如此類。
「N-醯胺基」係指「RC(=O)N(RA)-」基團，其中R及RA可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、(雜芳基)烷基或(雜環基)烷基。N-醯胺基可經取代或未經取代。
本文所用之術語「芳基(烷基)」係指一或多個附加至烷基之芳基。芳基(烷基)之實例包括(但不限於)苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基及諸如此類。
本文所用之術語「雜芳基(烷基)」係指一或多個附加至烷基之雜芳基。雜芳基(烷基)之實例包括(但不限於)吡啶基甲基、呋喃基甲基、噻吩基乙基及諸如此類。
本文所用之術語「芳氧基」係指藉助-O-鍵聯共價鍵結至母體分子之芳基。
本文所用之術語「烷硫基」係指藉助-S-鍵聯共價鍵結至母體分子之直鏈或具支鏈烷基。
本文所用之術語「羰基」係指C=O(即，碳雙重鍵結至氧)。
本文所用之術語「側氧基」係指=O(即，雙重鍵結至氧)。舉例而言，經「側氧基」取代之環己烷係環己酮。
本文所用之術語「烷醯氧基」係指經「烷基」取代之「羰基」，該「烷醯氧基」藉助「羰基」之碳共價鍵結至母體分子。烷醯氧基之實例包括(但不限於)甲醯氧基、乙醯氧基、丙醯氧基及諸如此類。甲醯氧基通常稱為乙醯基。
如本文所用，基團指示具有單一未配對電子之物質，以便含有 該基團之物質可共價鍵結至另一物質。因此，在此情形中，基團並不一定係自由基。相反，基團指示較大分子之特定部分。術語「基團(radical)」可與術語「基團(group)」互換使用。
術語「前藥酯」係指藉由添加若干在生理條件下水解之酯形成基團中之任一者所形成之本文所揭示化合物之衍生物。前藥酯基團之實例包括(但不限於)脂肪酸酯、新戊醯氧基甲基、乙醯氧基甲基、酞基、二氫茚基及甲氧基甲基以及此項技術中已知之其他該等基團(包括(5-R-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)。前藥酯基團之其他實例可在(例如)以下中發現：T.Higuchi及V.Stella於「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」，第14卷，A.C.S.Symposium Series,American Chemical Society(1975)；及「Bioreversible Carriers in Drug Design：Theory and Application」，E.B.Roche編輯，Pergamon Press：New York,14-21(1987)(提供可用作含有羧基之化合物的前藥之酯的實例)。以上所提及之參考文獻中之每一者均以全文引用的方式併入本文中。
與化學基團之名稱(例如，烷基)結合之縮寫(Cn)係指彼基團中之碳原子數。因此，術語(C1-C5)烷基意指具有1至5個碳原子之烷基。
如本文所用，經取代之基團係衍生自未經取代之母體結構，其中一或多個氫原子已經交換為另一原子或基團。
所述化合物中可存在不對稱碳原子。所有該等異構體(包括非對映異構體及對映異構體以及其混合物)意欲包括在所列舉化合物之範圍內。在某些情況中，化合物可以互變異構體形式。所有互變異構體形式意欲包括在該範圍內。同樣地，當化合物含有烯基或伸烯基時，存在化合物之順式及反式異構形式之可能性。涵蓋順式及反式異構體以及順式及反式異構體之混合物。因此，除非上下文另外明確指明，否則本文對化合物之提及包括所有上述異構形式。
各種形式均包括於實施例中，其包括多晶型、溶劑合物、水合 物、構象異構體、鹽和前藥衍生物。多晶型係具有相同化學式但不同結構之成份。溶劑合物係藉由溶劑化形成之成份(溶劑分子與溶質之分子或離子之組合)。水合物係藉由納入水所形成之化合物。構象異構體係為構象異構體之結構。構象異構係分子具有相同結構式但原子繞旋轉鍵具有不同構象(構象異構體)之現象。化合物之鹽可藉由熟悉此項技術者已知之方法製備。舉例而言，化合物之鹽可藉由適當鹼或酸與化學計量當量之化合物反應來製備。
本文所用之術語「動物」包括鳥類、爬行動物及哺乳動物(例如家養的哺乳動物及人類)。
術語「個體」、「宿主」、「受試者」及「患者」在本文中可互換使用，且係指哺乳動物，包括(但不限於)鼠科動物、類人猿、人類、哺乳動物農場動物、哺乳動物運動動物及哺乳動物寵物。
如本文所用，「醫藥上可接受」係指並非生物上或以其他方式不期望之材料，例如材料可納入(例如，在製造或投與的同時)投與至個體之醫藥組合物中而不會造成任何顯著之不期望生物效應或以有害方式與含有其之組合物中之其他組份中之任一者相互作用。如本文所用，術語「醫藥上可接受之載劑」係指(例如)此項技術中已知適用於投與給個體(例如，人類)之溶劑、穩定劑、pH-調節劑、張力調節劑、佐劑、黏合劑、稀釋劑等。本發明中亦涵蓋兩種或更多種載劑之組合。本文所述之醫藥上可接受載劑及任何其他組份應與特定劑型之期望投與途徑(例如，經口、非經腸)中之使用相容。此適宜性應由熟悉此項技術者、特別地根據本文所提供之教示容易地確認。醫藥上可接受載劑或賦形劑較佳地符合毒物學及製造測試之所需標準及/或包括在美國食品及藥品管理局(U.S.Food and Drug administration)編製之非活性成份指南上。
本文所用之術語「有效量」係指在患有或懷疑患有(例如，基於 症狀及/或個體之知覺/感覺)疾病或病狀或展現其症狀之一或多者之個體中引起藥理學及/或生理學效應之量。有效量可完全或部分地阻止該疾病或病狀或其症狀之出現或復發及/或在疾病或病狀及/或歸因於該疾病或病狀之不利效應(例如，疼痛)之部分或完全治癒方面可具有治療性。就本文所述之疾病或病狀(例如，疼痛)而言，有效量可尤其包含足以在一定程度上減小及/或緩解與響應於乙醯胺酚之疾病或病狀(例如，疼痛、發熱、發炎、缺血性損傷(例如心肌及/或大腦)或神經損傷)相關聯之一或多個症狀之量。在某些實施例中，有效量在以預防性地投與給個體時足以預防該病狀。有效量包括根治或改善所治療之潛在病狀及/或根治或改善與潛在病狀相關聯之一或多個症狀，以便個體報告感覺或狀況之改良(例如，降低之疼痛強度及/或持續時間)，儘管個體可能仍患有該潛在疾病或病狀。有效量亦包括使疾病或病狀之進展停止或變慢，無論是否實現疾病或病狀之改良。
「有效量」可端視以下而有所變化：所投與之組合物、所治療/預防之病狀、所治療或預防病狀之嚴重程度、個體之年齡、體型大小、重量及相對健康狀況、投與途徑及形式、主治醫師或獸醫從業人員(若適用)之判斷及熟悉此項技術者根據本文所提供教示所瞭解之其他因素。有效量可藉由(例如)使用來自一或多個臨床、生理學、生物化學、組織學、電生理學及/或行為評估來評定。
如此項技術中所瞭解，「有效量」可為一或多個劑量，可需要單一劑量或多個劑量以達成期望之治療終點。在投與一或多種額外醫藥劑之情形中可視為有效量，且若與一或多種額外醫藥劑結合可達成一或多種期望或有益結果，則乙醯胺酚前藥可視為以有效量投與。
當關於治療及/或預防之方法及本文所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途使用時，「有需要」個體可為經診斷患有、以前治療過及/或懷疑患有待治療疾病或病狀之個體。就預防而言，有需 要之個體亦可為處於疾病或病狀之風險(例如，病狀之家族史、指示病狀之生活因素等)的個體。
本文所揭示之一些實施例係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽：
其中R1可為H、-CH3、-CF3、或經取代或未經取代之(C2至C5)烷基；R2可為H或-C(=Y)R4；R3可為H、F、D、羥基、NH2、(C1至C10)烷氧基、經取代或未經取代之(C1至C30)烷基、經取代或未經取代之(C2至C30)烯基、經取代或未經取代之(C2至C30)炔基、經取代或未經取代之(C3至C30)環烷基、經取代或未經取代之(C3至C30)環烯基、經取代或未經取代之(C8至C30)環炔基、經取代或未經取代之(C6至C30)芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基(C1-6烷基)、經取代或未經取代之雜芳基(C1-6烷基)、經取代或未經取代之-N-連接之醯胺基、-(C=O)L或-O(C=O)R5，其中-(C=O)L係可水解前藥酯離去基團；R4可為CF3或經取代或未經取代之(C1至C10)烷基；R5可為經取代或未經取代之(C1至C6)烷基或經取代或未經取代之芳基(C1-6烷基)；且Y可為S或O；且限制條件係當R3為氫時，則R1及R2二者不均為氫。
在一些實施例中，R1可為H(氫)。在其他實施例中，R1可為-CH3。在再其他實施例中，R1可為CF3。在一些實施例中，R1可為經取代之(C2至C5)烷基。在其他實施例中，R1可為未經取代之(C2至C5)烷基。
在一些實施例中，R2可為H(氫)。在其他實施例中，R2可為C(=O)R4。在再其他實施例中，R2可為C(=S)R4。在一些實施例中，R1 及R2二者可均為氫。在其他實施例中，R1可為氫，且R2可為C(=Y)R4。
在一些實施例中，R3可為H。在其他實施例中，R3可為F。再其他實施例中，R3可為D(氘)。在仍其他實施例中，R3可為羥基。在其他實施例中，R3可為NH2。在其他實施例中，R3可為(C1至C10)烷氧基。
在一些實施例中，R3可為經取代之(C1至C30)烷基。在其他實施例中，R3可為未經取代之(C1至C30)烷基。在一些實施例中，R3可為經取代之(C1至C6)烷基。在其他實施例中，R3可為未經取代之(C1至C6)烷基(例如)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(直鏈或具支鏈)或己基(直鏈或具支鏈)。
在一些實施例中，R3可為經取代之(C2至C30)烯基。在其他實施例中，R3可為未經取代之(C2至C30)烯基。在一些實施例中，R3可為經取代之(C2至C30)炔基。在其他實施例中，R3可為未經取代之(C2至C30)炔基。
在一些實施例中，R3可為經取代之(C3至C30)環烷基。在一些實施例中，R3可為未經取代之(C3至C30)環烷基。在一些實施例中，R3可為經取代之(C3至C30)環烯基。在一些實施例中，R3可為未經取代之(C3至C30)環烯基。在一些實施例中，R3可為經取代之(C6至C30)環炔基。在一些實施例中，R3可為未經取代之(C6至C30)環炔基。在一些實施例中，R3可為經取代或未經取代之單環(C3至C6)環烷基、經取代或未經取代之單環(C3至C6)環烯基或經取代或未經取代之單環(C8至C10)環炔基。
在一些實施例中，R3可為經取代之(C6至C30)芳基。在其他實施例中，R3可為未經取代之(C6至C30)芳基。舉例而言，R3可為經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之萘基。當苯基經取代時，其可 鄰位、間位或對位經取代。經取代之(C6至C30)芳基可經一或多個取代基取代，且當存在一個以上取代基時，該等取代基可彼此相同或不同。
在一些實施例中，R3可為經取代之雜芳基。在其他實施例中，R3可為未經取代之雜芳基。在一些實施例中，R3可為經取代或未經取代之單環雜芳基。在其他實施例中，R3可為經取代或未經取代之雙環雜芳基。
在一些實施例中，R3可為經取代之雜環。在其他實施例中，R3可為未經取代之雜環。在一些實施例中，R3可為經取代或未經取代之單環雜環。在其他實施例中，R3可為經取代或未經取代之雙環雜環。
在一些實施例中，R3可為經取代之芳基(C1-6烷基)。在一些實施例中，R3可為未經取代之芳基(C1-6烷基)。在一些實施例中，R3可為經取代或未經取代之苄基。
在一些實施例中，R3可為經取代之雜芳基(C1-6烷基)。在一些實施例中，R3可為未經取代之雜芳基(C1-6烷基)。在一些實施例中，R3可為經取代或未經取代之單環雜芳基(C1-6烷基)。在其他實施例中，R3可為經取代或未經取代之雙環雜芳基(C1-6烷基)。
在一些實施例中，R3可為經取代之雜環基(C1-6烷基)。在一些實施例中，R3可為未經取代之雜環基(C1-6烷基)。在一些實施例中，R3可為經取代或未經取代之單環雜環基(C1-6烷基)。在其他實施例中，R3可為經取代或未經取代之雙環雜環基(C1-6烷基)。
在一些實施例中，R3可為-(C=O)L。L可為與-C(=O)一起形成可水解之前藥酯離去基團之各種基團。舉例而言，R3可為-(C=O)OR6，其中R6可為經取代或未經取代之(C1至C30)烷基、經取代或未經取代之(C2至C30)烯基、經取代或未經取代之(C2至C30)炔基、經取代或未經取代之(C3至C30)環烷基、經取代或未經取代之(C3至C30)環烯基、經取代 或未經取代之(C8至C30)環炔基、經取代或未經取代之(C6至C30)芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基(C1-6烷基)、經取代或未經取代之雜芳基(C1-6烷基)。在一些實施例中，L可為-O-C1-6烷基。在一些實施例中，L可為-OCH3、-OCH2CH3或-OCH2CH2OH。
在一些實施例中，R3可為經取代或未經取代之-N-連接之醯胺基。舉例而言，R3可為-NC(=O)-C1-6烷基。在其他實施例中，R3可為-O(C=O)R5。當R3為-O(C=O)R5時，R5可為經取代或未經取代之(C1至C6)烷基或經取代或未經取代之芳基(C1-6烷基)。在一些實施例中，R5可為經取代之(C1至C6)烷基。在其他實施例中，R5可為未經取代之(C1至C6)烷基。在一些實施例中，R5可為經取代之芳基(C1-6烷基)。在其他實施例中，R5可為未經取代之芳基(C1-6烷基)。R5基團之非限制性 表列包括以下：或。
在一些實施例中，R4可為CF3。在其他實施例中，R4可為經取代之(C1至C10)烷基。在再其他實施例中，R4可為未經取代之(C1至C10)烷基。
式(I)化合物之非限制性實例包括以下：
如本文所示，式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽包括具有雙環[1.1.1]戊烷基團之核心結構。應注意，出於化合價考慮，其不可能在雙環[1.1.1]戊烷之任一端(即，在1或3位)處藉助雙鍵(例如羰基或亞胺基團)連接至取代基。因此，本文所揭示化合物之可能地代謝產物並不包括苯醌亞胺類似物，且因此不存在藉助NAPQI機制之肝毒性風險。在一些實施例中，式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可具有與乙醯胺酚相當之半衰期。在其他實施例中，式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽與乙醯胺酚相比可具有較長之半衰期，例如半衰期延長約1.5倍、約2倍、約3倍和超過4倍。因此，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與乙醯胺酚相比可以較小頻率投藥。舉例而言，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可以每6至8小時或每8至12小時或每24小時投與，代替針對乙醯胺酚所推薦之每4至6小時。式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之額外優點可包括無可測定之細胞色素P450(例如，1A2、2C9、2C19、2D6及/或3A4)之抑制、較低之血漿結合、肝微粒體穩定性、水溶液中之溶解度及/或在人類血液及血漿中之穩定性。測定化合物是否具有任一上述性質之方法已為熟悉此項技術者已知。
合成
本文所涵蓋之各種化合物可自已知起始物質藉由各種途徑合成。一些適宜之途徑圖解說明於圖1-3中，且在以下說明及方案中更詳細闡述合成。
方案1
式(I)化合物可自式(A)化合物開始來製備。式(A)化合物之羧酸可經由Curtius反應或經修改之Curtius反應轉化成胺基。然後可用乙醯氯處理胺基以獲得式(I)化合物。鹽可使用熟悉此項技術者已知且本文所述之方法(例如使胺與適宜酸(例如HCl)反應)來形成。
方案2
市售3-胺基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸可藉由用甲基鋰或甲基溴化鎂(方案2)處理轉化為甲基酮中間體。利用mCPBA或其他過氧羧酸之Baeyer-Villagar型氧化可獲得乙酸3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基酯。然後胺可與適當羧酸或醯氯(例如乙醯氯)偶合以獲得乙酸3-乙醯胺基雙環[1.1.1]戊-1-基酯(3)。酯基團利用氫氧根離子之選擇性水解獲得N-(3- 羥基雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(1)。或者，以市售3-羥基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸開始且實施Curtius反應或經修改之Curtius反應使用疊氮磷酸二苯酯獲得胺基醇中間體，其然後可用乙醯氯(1 eq.)在鹼(例如，K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、TEA及諸如此類)之存在下處理以獲得N-(3-羥基雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(1)，或利用乙醯氯(>2 eq.)在鹼(例如，K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、TEA及諸如此類)之存在下處理以獲得乙酸3-乙醯胺基雙環[1.1.1]戊-1-基酯(3)。
方案3
市售雙環[1.1.1]戊-1-胺可可與適當羧酸或醯氯(例如乙醯氯)在鹼(例如，K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、TEA、吡啶及諸如此類)存在下偶合，以獲得N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(4)(方案3)。
C-H活化或氧化試劑闡述於於以下參考文獻中，其整體以引用的方式併入：H2SO4(濃)/HNO3(濃或50%)[Cao K.等人，J Label Compd Radiopharm 2007；50：1224-1229；Wanka,L.等人，Eur.J.Org.Chem. 2007,1474-1490]；H2SO4(濃)/NH4NO3[Zarubaev V.V.等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry 18(2010)839-848]；全氟-順-2-正丁基-3-正丙基氧氮丙啶[Sorochinsky A.E.等人，Tetrahedron,1997,53,5995-6000；Arnone A.等人，Org.Lett.,1999,1,281-284]；CBr4/H2O/Mo(CO)6[Khusnutdinov,R.I.等人，Russian Journal of Organic Chemistry,2009,45,1137-1142]；[(Me3tacn)RuCl3]、CAN、AgClO4、t-BuOH/H2On[McNeill,E.、Du Bois,J.,Chem.Sci.,2012,3,1810-1813]；RuCl3-xH2O、KBrO3、H2O、吡啶、CH3CN[McNeill, E.、Du Bois,J.,J.Am.Chem.Soc.,2010,132,10202-10204]；二甲基二氧環丙烷(DMD)或甲基(三氟甲基)二氧環丙烷(TFDO)，有或沒有HBF4[Annese,C.等人，Org.Lett.,2009,11,3574-3577；Asensio,G.等人，J.Am.Chem.Soc. 1993,115,1250-7253]；CrO3、H5IO6[Lee,S.、Fuchs,P.L.,J.Am.Chem.Soc. 2002,124,13978-13979]；KMnO4、KOH[Jasys,V.J.等人，J.Am.Chem.Soc.,2000,122,466-473]；H2SO4(濃)、(CF3CO)2O[Shmailov,A.等人，Tetrahedron,2010,66,3058-3064；Shmailov,A.等人，Tetrahedron,2012,68,4765-4772]；NaNO2、TFA、O2[Onomura,O.等人，Synlett,2006,2415-2418]；CrO3、CH3CO2H、(H3CO)2O[Linz,T.、Schäfer,H.J.,Tetrahedron Letters,1987,28,6581-6582]；RuCl3(觸媒)、TFA、DCM、過乙酸[Komiya,N.等人，Chem.Commun.,2001,65-66]；DDQ、TfOH[Tanemura,K.等人，J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,2001,3230-3231]。
方案4
市售雙環[1.1.1]戊-1-胺藉由適當氧化劑或條件(例如，H2SO4(濃)/HNO3(濃或50%)；H2SO4(濃)/NH4NO3；全氟-順-2-正丁基-3-正丙基氧氮丙啶；CBr4/H2O/Mo(CO)6；[(Me3tacn)RuCl3]、CAN、 AgClO4、t-BuOH/H2O；RuCl3-xH2O、KBrO3、H2O、吡啶、CH3CN；二甲基二氧環丙烷(DMD)或甲基(三氟甲基)二氧環丙烷(TFDO)，有或沒有HBF4；CrO3、H5IO6；KMnO4、KOH；及諸如此類)之C-H活化/氧化(方案4)可獲得3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-醇。然後胺基醇中間體可與適當羧酸或醯氯(例如乙醯氯)偶合以獲得乙酸3-乙醯胺基雙環[1.1.1]戊-1-基酯(3)。酯基團利用氫氧根離子之選擇性水解獲得N-(3-羥基雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(1)。或者，以N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(4)開始，利用適當氧化劑或條件(例如，參見上文所列示，及H2SO4(濃)、(CF3CO)2O；NaNO2、TFA、O2；CrO3、CH3CO2H、(H3CO)2O；RuCl3(觸媒)、TFA、DCM、過乙酸；DDQ、TfOH；及諸如此類)進行C-H活化/氧化可獲得N-(3-羥基雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(1)。
方案5
N-(3-羥基雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(1)利用碘乙烷在鹼(例如NaHCO3、Na2CO3、TEA、吡啶、NaH及諸如此類)之存在下處理獲得N-(3-乙氧基雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(2)(方案5)。
方案6
N-(3-乙氧基雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(2)利用氫氧化鈉(或鹼性水溶液條件)水解獲得3-乙氧基雙環[1.1.1]戊-1-胺(6)(方案6)。
方案7
乙酸3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基酯(如方案2中所繪示製備)利用碘甲烷在鹼之存在下處理產生乙酸3-(甲基胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基酯，隨後利用氫氧化物水溶液水解獲得3-(甲基胺基)雙環[1.1.1]戊-1-醇(方案7)。胺基醇中間體可與適當羧酸或醯氯(例如乙醯氯)在鹼之存在下(例如，K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、TEA、吡啶、NaH及諸如此類)偶合以獲得N-(3-羥基雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-甲基乙醯胺(5)。
方案8
3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-醇利用三氟乙酸酐在鹼(例如，K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、TEA、吡啶及諸如此類)之存在下處理，獲得2,2,2-三氟-N-(3-羥基雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(7)(方案8)。
方案9
N-(3-羥基雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(1)利用O-乙醯基水楊醯氯在鹼(例如，K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、TEA、吡啶及諸如此類)之存在下處理，獲得2-乙醯氧基苯甲酸3-乙醯胺基雙環[1.1.1]戊-1-基酯(8)(方案9)。或者，N-(3-羥基雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(1)與O-乙醯水楊酸在偶合劑(例如，HATU、EDCI、HOBt、HOAt、CDI、DCC、TP3、氯甲酸異丁基酯及諸如此類)存在下偶合，獲得2-乙醯氧基苯甲酸3-乙醯胺基雙環[1.1.1]戊-1-基酯(8)。另外，N-(3-羥基雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(1)利用2-(4-異丁基苯基)丙醯氯在鹼(例如，K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、TEA、吡啶及諸如此類)之存在下處理，獲得2-(4-異丁基苯基)丙酸3-乙醯胺基雙環[1.1.1]戊-1-基酯(9)(方案9)。或者，N-(3-羥基雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(1)與(±)-2-(4-異丁基苯基)丙酸在偶合劑(例如，HATU、EDCI、HOBt、HOAt、CDI、DCC、TP3、氯甲酸異丁基酯及諸如此類)存在下偶合，獲得2-(4-異丁基苯基)丙酸3-乙醯胺基雙環[1.1.1]戊-1-基酯(9)。
調配物及投與
本文所述之一些實施例係關於醫藥組合物，其可包括有效量之一或多種本文所述之化合物(例如式(I)化合物)或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合。在化合物具有足夠鹼性或酸性以形成穩定的無毒酸式或鹼式鹽之情況下，將化合物作為鹽投與可係適當的。醫藥上可接受之鹽之實例係與形成生理上可接 受之陰離子之酸形成之有機酸加成鹽，例如，甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽及α-甘油磷酸鹽。亦可形成適宜無機鹽，包括(但不限於)氯化物、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽及碳酸鹽。
可使用業內熟知之標準程序來獲得醫藥上可接受之鹽，例如使鹼性足夠強之化合物(例如胺)與提供生理上可接受之陰離子之適宜酸反應。亦可製得羧酸(例如，三氟乙酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸及菸酸)之鹼金屬(例如，鈉、鉀或鋰)或鹼土金屬(例如鈣)鹽。熟悉此項技術者瞭解，當形成鹽時，式(I)化合物上存在之-NH2基團可變得質子化並形成帶正電荷之-NH3 +基團，且抗衡離子可具有負電荷(例如，Cl-)。
在一些實施例中，可投與本文所述化合物之前藥。「前藥」係指在活體內轉化成母體藥物的藥劑。通常可使用前藥，此乃因在一些情況下，其較母體藥物更易於投與。其可(例如)具有經口投與之生物利用度，而母體沒有。前藥亦可在醫藥組合物中具有經改良超過母體藥物之溶解度。前藥之實例(但不限於)係化合物，其作為酯(「前藥」)投與以促進跨細胞膜(其中水溶性不利於流動性)傳送，但隨後一旦進入細胞(其中水溶性係有益的)之內部即代謝水解成羧酸(即活性實體)。選擇及製備適宜前藥衍生物之習用程序闡述於(例如)Design of Prodrugs(編輯H.Bundgaard,Elsevier,1985)中，其整體以引用的方式併入本文中。
式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可調配成醫藥組合物並以各種適於所選投與途徑(即經口或非經腸、藉由靜脈內、肌內、局部或皮下途徑)之形式投與哺乳動物宿主(例如，人類患者)。
化合物可與醫藥上可接受之媒劑(例如，惰性稀釋劑或可同化之食用載劑)組合全身投與(例如經口)。可將其裝入硬或軟殼明膠膠囊 中，可壓縮成錠劑，或可直接與患者飲食之食物一起納入。對於經口治療投與而言，可將活性化合物與一或多種賦形劑組合並以可攝取錠劑、***片、菱形錠劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙囊劑及諸如此類等形式使用。該等組合物及製劑應含有至少0.1%之活性化合物。當然，該等組合物及製劑之百分比可有所變化且可方便地介於給定單位劑型重量之約2%至約80%之間。活性化合物在該等治療上有用組合物中之量應使得可獲得有效劑量量。
錠劑、菱形錠劑、丸劑、膠囊及諸如此類亦可含有下列：黏合劑，例如，黃蓍膠、***膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑，例如，磷酸二鈣；崩解劑，例如，玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、海藻酸及諸如此類；潤滑劑，例如，硬脂酸鎂；及甜味劑，例如，蔗糖、果糖、乳糖或阿巴斯甜(aspartame)，或可添加矯味劑，例如，薄荷、冬青油或櫻桃矯味劑。當單位劑型為膠囊時，除上述類型之物質外，其亦可含有液體載劑，例如，植物油或聚乙二醇。可存在作為塗層或以其他方式改質固體單位劑型之物理形式之各種其他材料。舉例而言，錠劑、丸劑或膠囊可塗覆有明膠、蠟、蟲膠或糖及諸如此類。糖漿或酏劑可含有活性化合物、蔗糖或果糖(作為甜味劑)、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯(作為防腐劑)、染料及矯味劑(例如，櫻桃味或橙味矯味劑)。當然，用於製備任一單位劑型之任一材料的所用量應係醫藥上可接受且實質上無毒的。另外，活性化合物可納入緩釋製劑及裝置中。
活性化合物亦可經靜脈內或腹膜內藉由輸注或注射投與。活性化合物或其鹽之溶液可於水中、視情況與無毒表面活性劑混合來製備。分散液亦可在甘油、液體聚乙二醇、三乙酸甘油酯及其混合物中及在油中製備。在儲存及使用之普通條件下，該等製劑含有防腐劑以防止微生物生長。
適用於注射或輸注之醫藥劑型可包括包含活性成份之無菌水溶液或分散液或無菌粉劑，其適於臨時製備無菌可注射或可輸注溶液或分散液且視情況囊封於脂質體中。在所有情形下，最終劑型應無菌、流動且在製造及儲存條件下穩定。液體載劑或媒劑可為溶劑或液體分散介質，其包含(例如)水、乙醇、多元醇(例如、甘油、丙二醇、液體聚乙二醇及諸如此類)、植物油、無毒甘油酯及其適宜混合物。可(例如)藉由形成脂質體、藉由維持所需粒徑(在分散液之情形下)或藉由使用表面活性劑來維持適當流動性。可藉由各種抗細菌劑或抗真菌劑(例如，對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞(thimerosal)及諸如此類)來防止微生物作用。在許多情形下，較佳應包括等滲劑，例如，糖、緩衝液或氯化鈉。可注射組合物之延長吸收可藉由在組合物中使用延遲吸收之試劑(例如，單硬脂酸鋁及明膠)來達成。
無菌可注射溶液係藉由以下方式進行製備：將所需量之活性化合物納入視需要具有上文所列舉其他成份之適當溶劑中，隨後過濾滅菌。在使用無菌粉劑製備無菌可注射溶液之情形下，較佳製備方法係真空乾燥及冷凍乾燥技術，此產生存於先前經無菌過濾之溶液中之活性成份加上任一額外期望成份之粉劑。
對於局部投與而言，本發明化合物可以純形式施加，即當其為液體時。然而，一般期望其以與皮膚病學上可接受之載劑(其可為固體或液體)組合之組合物或調配物投與至皮膚。
可用之固體載劑包括細碎固體，例如滑石粉、黏土、微晶纖維素、二氧化矽、氧化鋁及諸如此類。可用之液體載劑包括水、醇或二醇或水-醇/二醇摻合物，其中本發明化合物可以有效量溶解或分散，視情況藉由無毒表面活性劑之助。可添加佐劑(例如芳香劑及其他抗微生物劑)以最佳化給定用途之性質。所得液體組合物可由吸收墊施 用，可用於浸漬繃帶及其他敷料，或可使用幫浦型或氣溶膠噴霧器噴霧至受影響區域上。
亦可使用增稠劑，諸如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸鹽及酯、脂肪醇、經修飾之纖維素或經修飾之礦物質，與液體載劑形成可塗抹之糊、凝膠、軟膏、肥皂及諸如此類以直接施用於使用者之皮膚。
式(I)化合物之有用劑量可藉由在動物模型中比較其活體外活性及活體內活性來確定。該比較可針對已確立之止痛藥物(例如乙醯胺酚)進行。舉例而言，若式(I)之特定化合物之活性為乙醯胺酚之一半，則所確立乙醯胺酚劑量大約兩倍之劑量可為適當。相反地，若式(I)化合物之活性為乙醯胺酚之兩倍，則可使用所確立乙醯胺酚劑量一半之劑量。
治療所需化合物或其活性鹽或衍生物之量不僅隨所選特定鹽變化，而且隨投用途徑、所治療病狀之性質及患者的年齡及狀況變化，且最終將由主治醫師或臨床醫生決定。
然而，一般而言，適宜劑量通常將在約0.15mg/kg至約100mg/kg之範圍內。舉例而言，適宜劑量通常將在約1mg/kg至約75mg/kg體重/天之範圍內，例如約0.75mg/kg至約50mg/kg接受者之體重/天、約1mg/kg至90mg/kg接受者之體重/天，或約10mg/kg至約60mg/kg接受者之體重/天。
化合物係方便地以單位劑型調配；舉例而言，每單位劑型含有1mg至2000mg、方便地10mg至1000mg、最方便地5mg至500mg活性成份。
期望劑量可方便地以單一劑量或以適當間隔投與之分開劑量(例如，每天兩個、三個、四個或更多個分劑量)呈現。分劑量自身可進一步分為(例如)許多離散之鬆散間隔投與。
治療方法
式(I)化合物可單獨使用或以與類鴉片或其他藥物之任一上述組合使用以治療響應於NSAID之疾病或病狀(除發炎以外)或響應於乙醯胺酚之任一病狀(例如，疼痛及/或發熱)。本文所提供之一些實施例係關於治療該疾病或病狀之方法，其可包括向個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，個體可處於發展響應於乙醯胺酚之疾病或病狀之風險中。在一些實施例中，疾病或病狀可為以下中之一或多者：疼痛、發熱、發炎、缺血性損傷(例如心肌及/或大腦)或神經損傷。在一些實施例中，個體可處於手術後且具有或相信具有實際上已發展之手術後疼痛。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可預防性投與，例如預防手術後疼痛。
一些實施例一般而言係關於治療任何病因之疼痛之方法，包括急性及慢性疼痛及其中開具乙醯胺酚止痛劑之任何疼痛。疼痛之實例包括手術後疼痛；手術後疼痛(包括牙齒疼痛)；偏頭痛；頭痛及三叉神經痛；與燒傷、傷口或腎結石相關聯之疼痛；與創傷(包括創傷性頭部損傷)相關聯之疼痛；神經性疼痛(例如，周圍神經病變及皰疹後神經痛)；與肌肉骨骼病症相關聯之疼痛；拉傷；扭傷；挫傷；骨折；肌痛；類風濕性關節炎；骨關節炎；膀胱炎；胰腺炎；發炎性腸疾病；關節黏連性脊柱炎；血清陰性(非類風濕性)關節炎；非關節性風濕症及關節周圍病症；及與癌症相關聯之疼痛(包括「突發性疼痛」及與癌症晚期相關聯之疼痛)。具有發炎性組份之疼痛(除以上所述彼等中之一些之外)之實例包括風濕性疼痛、與黏膜炎相關聯之疼痛及痛經。在一些實施例中，本文所述之方法及/或組合物可用於治療或預防手術後疼痛。在一些實施例中，本文所述之方法及/或組合物可用於治療或預防癌症疼痛。在一些實施例中，本文所述之方法及/或組合物可用於治療或預防選自以下之疼痛：與手術、創傷、骨關節炎、類風濕性關節炎相關聯之疼痛、下背疼痛、纖維肌痛、皰疹後 神經痛、糖尿病性神經病變、HIV相關聯之神經病變及複合性區域疼痛症候群。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可用於治療或預防疼痛及/或發熱(例如，成年人、兒童及/或嬰兒)。式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可用於治療各種及不同程度之疼痛。在一些實施例中，疼痛可為急性疼痛(例如，手術後之急性疼痛，例如成年人、兒童及/或嬰兒之骨科手術)。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可用於治療及/或預防發熱，例如內毒素誘導之發熱(例如，內毒素誘導之成年人、兒童及/或嬰兒發熱)。在一些實施例中，發熱可選自低度發熱、中度發熱、高度發熱及高熱發熱。在一些實施例中，發熱可選自佩爾-埃布斯坦熱(Pel-Ebstein fever)、持續性發熱、間歇性發熱及弛張熱。
如本文所述，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可用於各種受試者。在一些實施例中，受試者可為兒童及/或嬰兒，例如發熱之兒童或嬰兒。在其他實施例中，受試者可為成年人。
本文所述之一些實施例係關於在有需要之個體中延遲止痛起效之方法，其中該方法可包括向個體投與有效量之式(I)之前藥，其(與母體藥物相比)延遲藥物作用大於約5分鐘、或10分鐘、或15分鐘、或30分鐘、或1小時、或2小時、或3小時、或4小時、或6小時、或8小時、或10小時、或12小時、或18小時或24小時。
式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可藉由各種方法投與。在本文所述之任一方法中，可藉由注射或輸注及靜脈內投與在1分鐘、5分鐘、10分鐘、30分鐘、1小時、2小時、6小時、12小時、24小時或更長時間或任一中間時間之時期內投與。在一些情形中，該投與可替代或顯著減小投與鴉片劑之需要，且在醫院或其他護理機構中在疼痛管 理中具有顯著益處。本文所述之一些方法可包括靜脈內投與給有需要之個體以單次劑量或藉由輸注在數分鐘、小時或天內管理手術後或其他急性或慢性疼痛。
本文所述之其他實施例係關於選擇療法用於管理或治療有需要個體之疼痛的方法，其可包括評估個體是否處於疼痛療法之肝臟毒性之風險中，及選擇療法以及式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，以減小或消除此風險。方法可進一步包括向個體投與所選療法與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
組合藥物
式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可單獨或與其他藥物組合投與。在一些實施例中，該(等)其他藥物可為類鴉片止痛劑。任一已知類鴉片止痛劑均可與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽組合。作為非限制性實例，該等類鴉片止痛劑包括嗎啡、可待因(codeine)、氫可酮、羥考酮、芬太尼(fentanyl)、哌替啶(pethidine)、***(methadone)、潘他唑新(pentazocine)、舒芬太尼(sufentanil)、左旋嗎汎(levorphanol)、二氫可待因、納布啡(nalbuphine)、布托啡諾(butorphanol)、特拉嗎竇(tramadol)、美他齊諾(meptazinol)、丁丙諾非(buprenorphine)、地匹哌酮(dipipanone)、阿芬太尼(alfentanil)、瑞芬太尼(remifentanil)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、他噴他多(tapentadol)、丙氧芬(propoxyphene)及氫嗎啡酮(hydromorphone)。
舉例而言，類鴉片止痛劑與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合之經口可用劑型可包括約20至約2000mg式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其呈亦包括以下實例性類鴉片中之一者之單位劑型：1-20mg氫可酮(例如氫可酮酒石酸氫鹽)、較佳地2.5mg、5mg、7.5mg或10mg之氫可酮或其鹽；或1-20mg羥考酮、較佳地2.5mg、5mg、7.5mg或10mg之氫可酮或其鹽(例如鹽酸鹽)。
其他組合包括式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與布他比妥(butalbital)、可待因、二氫可待因、布洛芬、阿司匹林(aspirin)及/或萘普生。該(等)其他藥物可使用熟悉此項技術者已知及/或本文所闡述之途徑來投與。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及另一藥物可在相同劑型中投與。在其他實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及另一藥物可以分開之劑型投與。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及另一藥物可藉由相同途徑(例如，二者均經靜脈內)或藉由不同途徑(例如，一者經口且另一者經靜脈內)投與。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及類鴉片止痛劑之組合可協同地緩解疼痛。在一些實施例中，疼痛之協同緩解可減小類鴉片使用。本文所揭示之一些實施例係關於管理、治療及/或減小疼痛之方法，其可包括向個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與類鴉片止痛劑之組合。本文所揭示之一些實施例係關於在疼痛管理中減小類鴉片使用之方法，其可包括投與一定量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與一定量之類鴉片止痛劑之組合，其中類鴉片止痛劑在組合中之量小於當類鴉片止痛劑單獨投與時達成大約相同程度之疼痛管理所需類鴉片止痛劑之量。已知用於評價疼痛管理之方法已為熟悉此項技術者所知，例如疼痛評估工具(pain assessment tool)。本文所揭示之一些實施例係關於減小類鴉片依賴性之風險之方法，其可包括投與一定量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與一定量之類鴉片止痛劑之組合，其中類鴉片止痛劑在組合中之量小於當類鴉片止痛劑單獨投與時達成大約相同程度之疼痛管理所需類鴉片止痛劑之量。本文所揭示之一些實施例係關於治療疼痛及/或發熱連同治療類鴉片依賴性之方法，其可包括投與一定量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與一定量之類鴉片止痛劑之組合。
實例
揭示內容可進一步參照以下非限制性實例理解，該等並不打算以任何方式限制本發明之範圍。
實例1 N-(3-羥基雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(1)之製備
步驟1.於0℃下在氮下向3-胺基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(1mmol)於無水THF(2mL)中之溶液中以逐滴方式添加甲基鋰(1.4M於二乙基醚中，4mmol)。添加之後，使反應混合物緩慢升溫至室溫(r.t.)，過夜攪拌並用飽和氯化鈉水溶液(4mL)處理。添加乙酸乙酯(2mL)並分離出有機層。用乙酸乙酯(3×1mL)萃取水層。將經合併之有機層乾燥(Na2SO4)並濃縮。殘餘物藉由急驟層析在矽膠(EtOAc/己烷)上純化，以獲得1-(3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基)乙酮。
步驟2.於室溫下將1-(3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基)乙酮(1mmol)於0.5mL氯仿之溶液添加至對氯過氧苯甲酸(1.5mmol)於2mL氯仿中之攪拌溶液。將溶液於黑暗中攪拌24h。將混合物過濾，且濾液用10%碳酸氫鈉且然後水洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥並濃縮。殘餘物藉由急驟層析在矽膠(EtOAc/己烷)上純化，以獲得乙酸3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基酯。
步驟3.於0℃下藉由注射器向乙酸3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基酯(1mmol)之DMF(2mL)溶液中添加碳酸氫鈉(3mmol)且然後乙醯氯(1mmol)。使反應升溫至室溫且藉由LCMS監測。LCMS分析指示起始材料消耗之後，將反應用水稀釋並用EtOAc(3×)萃取。將有機相合併，用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾並濃縮。使粗製殘餘物經歷急驟層析(矽膠，EtOAc/己烷)，以獲得乙酸3-乙醯胺基雙環[1.1.1]戊-1-基酯 (3)。
步驟4.於室溫下向乙酸3-乙醯胺基雙環[1.1.1]戊-1-基酯(3)(1mmol)之THF(2mL)溶液中添加甲醇(0.7mL)，隨後添加NaOH(1.4M,0.7mL,1 eq.)之水溶液。將混合物攪拌並藉由TLC監測。起始材料完全消耗之後，添加飽和氯化銨並將混合物攪拌5分鐘。在真空下去除揮發物且所得混合物用EtOAc(3×)萃取。將有機層合併，乾燥(硫酸鎂)，過濾並濃縮。使粗製殘餘物經歷急驟層析(矽膠，EtOAc/己烷)，以獲得化合物1。
實例2 N-(3-乙氧基雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(2)之製備
於0℃下向N-(3-羥基雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(1)(1mmol)之無水THF(5mL)溶液中逐份添加NaH(於礦物油中之60%分散液，3mmol)。添加之後，將混合物攪拌直至氣體逸出停止為止。然後藉由注射器緩慢添加碘乙烷(1mmol)。藉由LCMS及TLC監測反應。起始材料消耗掉之後，反應混合物藉由添加水(3mL)驟冷並用乙酸乙酯(3×)萃取。將有機層合併，乾燥(硫酸鎂)，過濾並濃縮。使粗製殘餘物經歷急驟層析(矽膠，EtOAc/己烷)，獲得化合物2。
實例3 乙酸3-乙醯胺基雙環[1.1.1]戊-1-基酯(3)之製備
重複實例之一般程序1至步驟3，以產生乙酸3-乙醯胺基雙環[1.1.1]戊-1-基酯(3)。
實例4 N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(4)之製備
於0℃下藉由注射器向雙環[1.1.1]戊-1-胺HCl(604mg,5.05mmol)及碳酸氫鈉(1.272g,15.14mmol)之DMF(12.62mL)溶液中添加乙醯氯(0.359mL,5.05mmol)。使反應升溫至室溫並藉由LCMS監測。 LCMS分析指示起始材料消耗之後，反應用水稀釋並用EtOAc(3×)萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌且然後乾燥(硫酸鎂)，過濾並濃縮。 使粗製殘餘物經歷急驟層析(矽膠，0-100% EtOAc/己烷)，以獲得呈白色固體之化合物4。MS：m/z 126.2[M+1]+。1H NMR(CDCl3)ppm：1.91(s,3H),2.06(s,6H),2.42(s,1H),5.88(br s,1H)。
實例5 N-(3-羥基雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-甲基乙醯胺(5)之製備
步驟1.於室溫下藉由注射器向3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基乙酸酯(1mmol；如實例1步驟2中所述製備)之無水DMF(5mL)溶液中添加碳酸鉀(3mmol)，隨後添加碘甲烷(1mmol)。藉由LCMS及TLC監測反應。起始材料消耗掉之後，反應混合物藉由添加水(3mL)驟冷並用乙酸乙酯(3×)萃取。將有機層合併，乾燥(硫酸鎂)，過濾並濃縮。使粗製殘餘物經歷急驟層析(矽膠，EtOAc/己烷)，以獲得乙酸3-(甲基胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基酯。
步驟2.於室溫下向乙酸3-乙醯胺基雙環[1.1.1]戊-1-基酯(3)(1mmol)之THF(2mL)溶液中添加甲醇(0.7mL)，隨後添加NaOH之水溶液(4M,0.7mL,3 eq.)。將混合物攪拌並藉由TLC監測。起始材料完全消耗之後，添加飽和氯化銨(3mL)並將混合物攪拌5分鐘。在真空 下去除揮發物且所得混合物用EtOAc(3×)萃取。將有機層合併，乾燥(硫酸鎂)，過濾並濃縮。使粗製殘餘物經歷急驟層析(矽膠，EtOAc/己烷)，以獲得3-(甲基胺基)雙環[1.1.1]戊-1-醇。
步驟3.以3-(甲基胺基)雙環[1.1.1]戊-1-醇開始重複實例1步驟3之一般程序以產生化合物5。
實例6 3-乙氧基雙環[1.1.1]戊-1-胺(6)之製備
以N-(3-乙氧基雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(2)開始重複實例5步驟2之一般程序以產生化合物6。
實例7 2,2,2-三氟-N-(3-羥基雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(7)之製備
以3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-醇開始且使用三氟乙酸酐代替乙醯氯重複實例1步驟3之一般程序以產生化合物7。
實例8 2-乙醯氧基苯甲酸3-乙醯胺基雙環[1.1.1]戊-1-基酯(8)之製備
以N-(3-羥基雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(1)開始且使用O-乙醯基水楊醯氯代替乙醯氯重複實例1步驟3之一般程序以產生化合物8。
實例9 2-(4-異丁基苯基)丙酸3-乙醯胺基雙環[1.1.1]戊-1-基酯(9)之製備
以N-(3-羥基雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(1)開始且使用2-(4-異丁基苯基)丙醯氯代替乙醯氯重複實例1步驟3之一般程序以產生化合物9.
實例10 N,N'-(雙環[1.1.1]戊烷-1,3-二基)二乙醯胺(10)及3-(第三丁基)雙環[1.1.1]戊-1-胺三氟乙酸鹽(16)之製備
化合物10-1係使用Pritz,S.等人，Org.Biomed.Chem. 2007,5,1789-1794(其出於揭示化合物10-1之製備的有限目的以引用的方式併入)中所提供之程序來製備。於室溫下將10-1(1.0 eq.)、DPP(1.2 eq.)、Et3N(2.0 eq.)於無水t-BuOH中之混合物攪拌4h，且然後回流過夜。將混合物濃縮，且殘餘物用TBME萃取。用鹽水洗滌溶液，藉由MgSO4乾燥，並濃縮。殘餘物藉由層析(EA：PE=1：10至1：5)純化，以獲得10-2(約30%產率)。
將10-2及TFA於DCM中之混合物過夜攪拌以形成化合物16。將溶液濃縮並重新溶解於DCM中。於0℃下添加NaHCO3水溶液(pH>8)及AcCl(2.0 eq.)且然後於室溫下攪拌30分鐘。添加另一部分NaHCO3水溶液及AcCl。混合物用DCM萃取，乾燥並濃縮。殘餘物藉由層析(EA：PE=1：10~1：5)純化，以獲得呈灰白色固體之化合物10。(約70%產率)。MS：m/z 181.9[M+1]+。
實例11 3-(第三丁基)雙環[1.1.1]戊-1-胺氯化物鹽(15)之製備
(3-(第三丁基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(0.983g,4.11mmol)於EtOAc(10.3mL)中之溶液用HCl(4.0M於二噁烷中，41.1mmol,10.3mL)處理並於室溫下攪拌過夜。將溶液在減壓下濃縮，以獲得呈灰白色固體之粗製產物。將固體用Et2O(3×10mL)研磨，以獲得呈白色固體之化合物15(0.6911g)。MS：m/z 140.2[M+H]+。
實例12 N,N'-(雙環[1.1.1]戊烷-1,3-二基)二乙醯胺(11)及N-(3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(12)之製備
向[1.1.1]螺槳烷於戊烷及***中之溶液中添加雙乙醯(1.2 eq.)。將反應在汞燈之光下在0至5℃下攪拌8h。將反應濃縮以獲得呈白色固體之粗製物11-1。(50至70%產率)。
將11-1於二噁烷中之溶液(3g/10ml)緩慢添加於NaBrO之溶液中(於0℃下於水中藉由將Br2(7.6 eq.)添加於NaOH(15.6 eq.)於水中之溶液(約12%)中製得)。將混合物於0℃下攪拌1h、於室溫下2h且於50℃下1h。使用DCM(2次)萃取混合物並藉由添加濃HCl酸化。溶液藉由 ***(超過8次)萃取，經MgSO4乾燥並濃縮，以獲得呈白色固體之粗製物11-2。固體藉由用***充分洗滌進一步純化，以獲得經純化之11-2(50至80%產率)。
將11-2(1.0 eq.)、DPP(2.5 eq.)、Et3N(4.0 eq.)於t-BuOH中之混合物於室溫下攪拌4h。使溶液回流24h，且形成懸浮液。將混合物濃縮且然後用TBME萃取。將溶液用鹽水洗滌並經MgSO4乾燥。將溶液濃縮並藉由層析(EA：PE=1：5)純化，以獲得呈白色固體之11-3。(5-30%產率)。
向11-3於DCM中之溶液中添加TFA，並將混合物於室溫下攪拌超過2天。將溶液濃縮，以獲得11-4之TFA鹽(100%產率)。
於0℃下向11-4於NaHCO3水溶液(pH>8)中之溶液中緩慢添加AcCl(>20 eq.)。將反應濃縮並用MeOH：DCM(1：10)萃取，以獲得化合物11及12之混合物。將混合物藉由製備型HPLC純化，以獲得經純化之化合物11(約107mg)及12。藉由使化合物12與CbzCl及水溶液NaHCO3反應以獲得Cbz保護之化合物12來進一步純化化合物12。使用Pd(OH)2/H2於EA：THF中使化合物12去保護，且然後藉由製備型HPLC使用TFA系統純化。(約98mg,86%產率，作為TFA鹽)。化合物11：MS：m/z 183.1[M+1]+。化合物12：MS：m/z 141.2[M+1]+。
實例13 3-乙醯胺基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲基酯(17)之製備
化合物17-1係使用Stepan,A.等人，J.Med.Chem. 2012 55,3414-3424(其出於揭示化合物17-1之製備的有限目的以引用的方式併入)中所提供之程序來製備。在N2下於室溫下將17-1、DPP(1.1 eq.)、Et3N (1.5 eq.)於無水t-BuOH中之混合物攪拌4h。使混合物回流並維持24h。將混合物濃縮且殘餘物用TBME萃取。溶液用鹽水(3次)洗滌。將溶液用MgSO4乾燥且然後濃縮，以獲得呈灰白色固體之粗製物17-2(約90%)。藉由層析純化粗製產物，以獲得經純化之17-2(約50%)。
將17-2及TFA於DCM中之混合物過夜攪拌。將溶液濃縮並重新溶解於DCM中。於0℃下添加NaHCO3水溶液(pH>8)及AcCl(2.0 eq.)。將混合物於室溫下攪拌30分鐘。添加另一部分NaHCO3水溶液及AcCl。反應藉由DCM萃取，乾燥並濃縮。殘餘物藉由層析(EA：PE=1：5~1：1)純化，以獲得呈灰白色固體之化合物17。(約50%產率)。MS：m/z 183.8[M+1]+。
實例14 福爾馬林爪測試
將一種測試化合物或媒劑投與給每一測試組(8只小鼠/組)中之每一小鼠。使用重23±3g之未禁食雄性ICR小鼠。式(I)化合物係以3mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、30mg/kg、60mg/kg、100mg/kg、200mg/kg或300mg/kg之濃度投與；嗎啡係以5mg/kg之濃度投與；且乙醯胺酚係以200mg/kg之濃度投與。對照組接受媒劑(5% DMSO/40% PEG400/20% HPbCD/生理鹽水)。30或60分鐘之後，將2%福爾馬林溶液(0.02mL)注射於每一小鼠之一只後爪(足蹠下)中。福爾馬林注射後35分鐘，每5分鐘量測反應。
圖4展示利用媒劑、嗎啡、乙醯胺酚及化合物10(200mg/kg)之福爾馬林爪測試之結果，其中化合物10係在福爾馬林注射之前30分鐘投與。如圖4中所示，化合物10與乙醯胺酚及嗎啡二者相比顯著降低疼痛反應。另外，疼痛反應之降低持續整個早期/急性期(0-5分鐘)及後期/強直期(20-35分鐘)二者。
圖5展示利用媒劑、嗎啡、乙醯胺酚及化合物4(200mg/kg)之福 爾馬林爪測試之結果，其中化合物4係在福爾馬林注射之前30分鐘投與。圖10展示利用化合物4之結果，其中化合物4係在福爾馬林投與之前60分鐘給予。如圖5所示，化合物4在初始25分鐘以類似於乙醯胺酚之方式降低疼痛反應。25分鐘之後，化合物4與乙醯胺酚相比展現增加之功效。當在福爾馬林注射之前60分鐘給予化合物4時，化合物4在整個測試時期以類似於乙醯胺酚之方式減小疼痛反應。參見圖10。
圖6及7提供利用媒劑、嗎啡、乙醯胺酚及化合物17或化合物11之福爾馬林爪測試之結果，其中化合物17及11係在福爾馬林投與之前30分鐘給予。如圖6及7中所提供，化合物17及11均展現類似於乙醯胺酚之功效。
圖8及9分別展示利用不同劑量之化合物10及4之結果。在急性期，化合物10在自15mg/kg至200mg/kg範圍內之所有劑量下具有與乙醯胺酚相同或顯著增加之功效。參見圖8。在強直期，僅需要60mg/kg之化合物10來使疼痛反應減小至小於200mg/kg之乙醯胺酚的程度。化合物10之此量比達成小於乙醯胺酚之疼痛反應所需之乙醯胺酚之量小約33%。當化合物10之劑量為200mg/kg時，與乙醯胺酚相比之疼痛反應為約50%。
圖9展示化合物4在3mg/kg至100mg/kg範圍內之劑量下之功效。如所示圖9，化合物4之60mg/kg劑量提供大約等於200mg/kg乙醯胺酚之疼痛反應。化合物4之此量比達成大約相同之疼痛反應所需乙醯胺酚之量小約33%。
實例15 麩胱甘肽偶聯分析
將培養混合物於37℃下預培養10分鐘，該培養混合物由以下組成：5μL於DMSO中之10mM測試化合物(5μL DMSO用於陰性對照；5μL於DMSO中之10mM乙醯胺酚用於陽性對照)、5μL於水中之0.1 M麩胱甘肽25mM EDTA、50μL於水中之100mM MgCl2、50μL 20mg/mL彙集之人類肝微粒體(P-450含量：約0.5nmol/mg蛋白質)及340μL之100mM磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)。藉由添加50μL 100mM NADPH溶液引發反應。最終培養體積為0.5mL。培養混合物含有100μM測試化合物或乙醯胺酚(陽性對照)、1mM麩胱甘肽及1μM P450。於37℃下培育60分鐘之後，添加1mL冰冷之乙腈以終止反應。添加乙腈之後，使試樣渦旋並離心。收集上清液並在TurboVap中於N2(10psi)下於30℃下濃縮35分鐘，並轉移至96孔板。將板蓋住並離心。注入上清液用於LC-MS/MS分析。
如本文所述，乙醯胺酚可形成反應性代謝物N-乙醯基-對苯醌亞胺(NAPQI)，其與肝毒性相關。乙醯胺酚係由細胞色素P450酶以代謝方式活化而形成NAPQI，且NAPQI消耗內源性麩胱甘肽(GSH)。內源性麩胱甘肽之消耗使細胞易於受到氧化性損害。展示NAPQI之形成的機制展示於以下方案10中。NAPQI之形成係乙醯胺酚之苯酚環的結果。
方案10
不像乙醯胺酚那樣，式(I)化合物不包括苯酚環且不可能在雙環[1.1.1]戊烷之任一端(即，在1或3位)處藉助雙鍵(例如羰基或亞胺基團)連接至取代基。因此，熟悉此項技術者預計式(I)化合物將不會形成反應性代謝物NAPQI。129中性丟失掃描可用於搜尋或檢測麩胱甘肽偶聯物之形成。不像乙醯胺酚那樣，化合物4及10二者均未觀察到麩胱甘肽偶聯物峰；且因此，未自化合物4及10形成NAPQI。
儘管上文已出於清晰及理解之目的藉由圖解說明及實例詳細闡述本發明，但熟悉此項技術者應瞭解，可作出許多及各種修改而不背離本發明之精神。因此，應清楚地瞭解，本文所揭示之形式僅係說明性的且並不欲限制本發明之範圍，而是亦涵蓋伴隨本發明之範圍及精神之所有修改及替代。

Claims (42)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽， 其中R1係H、-CH3、-CF3、或經取代或未經取代之(C2至C5)烷基；R2係H或-C(=Y)R4；R3係H、F、D、羥基、NH2、(C1至C10)烷氧基、經取代或未經取代之(C1至C30)烷基、經取代或未經取代之(C2至C30)烯基、經取代或未經取代之(C2至C30)炔基、經取代或未經取代之(C3至C30)環烷基、經取代或未經取代之(C3至C30)環烯基、經取代或未經取代之(C8至C30)環炔基、經取代或未經取代之(C6至C30)芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基(C1-6烷基)、經取代或未經取代之雜芳基(C1-6烷基)、經取代或未經取代之-N-連接之醯胺基、-(C=O)L或-O(C=O)R5，其中-(C=O)L係可水解之前藥酯離去基團，R4係CF3或經取代或未經取代之(C1至C10)烷基；R5係經取代或未經取代之(C1至C6)烷基或經取代或未經取代之芳基(C1-6烷基)；且Y係S或O；且限制條件係當R3為氫時，則R1及R2二者不均為氫。
  2. 如請求項1之化合物，其中R2係-C(=Y)R4。
  3. 如請求項2之化合物，其中Y係O。
  4. 如請求項2之化合物，其中Y係S。
  5. 如請求項2至4中任一項之化合物，其中R4為CF3。
  6. 如請求項2至4中任一項之化合物，其中R4係經取代或未經取代之(C1至C10)烷基。
  7. 如請求項1之化合物，其中R2係H。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R1係H。
  9. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R1係-CH3。
  10. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R1係-CF3。
  11. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R1係經取代或未經取代之(C2至C5)烷基。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R3係H。
  13. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R3係F。
  14. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R3係D。
  15. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R3係羥基。
  16. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R3係NH2。
  17. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R3係(C1至C10)烷氧基。
  18. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R3係經取代或未經取代之(C1至C30)烷基。
  19. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R3係經取代或未經取代之(C2至C30)烯基。
  20. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R3係經取代或未經取代之(C2至C30)炔基。
  21. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R3係經取代或未經取代之(C3至C30)環烷基。
  22. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R3係經取代或未經取代之(C3至C30)環烯基。
  23. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R3係經取代或未經取代 之(C8至C30)環炔基。
  24. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R3係經取代或未經取代之(C6至C30)芳基。
  25. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R3係經取代或未經取代之雜芳基。
  26. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R3係經取代或未經取代之雜環基。
  27. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R3係經取代或未經取代之芳基(C1-6烷基)。
  28. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R3係經取代或未經取代之雜芳基(C1-6烷基)。
  29. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R3係經取代或未經取代之-N-連接之醯胺基。
  30. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R3係-(C=O)L。
  31. 如請求項30之化合物，其中-(C=O)L係-(C=O)OR6，其中R6係經取代或未經取代之(C1至C30)烷基、經取代或未經取代之(C2至C30)烯基、經取代或未經取代之(C2至C30)炔基、經取代或未經取代之(C3至C30)環烷基、經取代或未經取代之(C3至C30)環烯基、經取代或未經取代之(C8至C30)環炔基、經取代或未經取代之(C6至C30)芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基(C1-6烷基)、經取代或未經取代之雜芳基(C1-6烷基)。
  32. 如請求項30之化合物，其中R3係-(C=O)L且L係-O-C1-6烷基。
  33. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R3係-O(C=O)R5。
  34. 如請求項33之化合物，其中R5係經取代或未經取代之(C1至C6)烷基。
  35. 如請求項33之化合物，其中R5係經取代或未經取代之芳基(C1-6烷基)。
  36. 如請求項1之化合物，其中該化合物選自由以下組成之群：
  37. 一種醫藥組合物，其包含有效量之如請求項1至36中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合。
  38. 一種如請求項1至36中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製備用於減少或至少部分地預防疼痛或發熱之醫藥。
  39. 如請求項38之用途，其進一步包含投與類鴉片止痛劑。
  40. 如請求項39之用途，其中該類鴉片止痛劑係選自由以下組成之 群：嗎啡(morphine)、可待因(codeine)、氫可酮(hydrocodone)、羥考酮(oxycodone)、芬太尼(fentanyl)、哌替啶(pethidine)、***(methadone)、潘他唑新(pentazocine)、舒芬太尼(sufentanil)、左旋嗎汎(levorphanol)、二氫可待因、納布啡(nalbuphine)、布托啡諾(butorphanol)、特拉嗎竇(tramadol)、美他齊諾(meptazinol)、丁丙諾非(buprenorphine)、地匹哌酮(dipipanone)、阿芬太尼(alfentanil)、瑞芬太尼(remifentanil)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、他噴他多(tapentadol)、丙氧芬(propoxyphene)及氫嗎啡酮(hydromorphone)。
  41. 如請求項38至40中任一項之用途，其中該投與係經靜脈內。
  42. 如請求項38至41中任一項之用途，其中該疼痛係手術後疼痛。
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