KR102243637B1 - 바이사이클릭 진통 화합물 - Google Patents

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Abstract

진통 또는 열병을 치료하기 위한 진통제 화합물은 아민기가 연결된 바이사이클로펜탄, 아편계 진통제 약물과 화합물의 조합 및 본 명세서에 기재된 화합물을 투여하여 통증 또는 열병을 치료하는 방법을 포함한다.

Description

바이사이클릭 진통 화합물{BICYCLIC ANALGESIC COMPOUNDS}
본 발명은 바이사이클릭 지방족기로 대표되는 소분자 약물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 진통 화합물 및 해열 화합물을 포함한다. 또한, 본 발명은 상기 화합물들의 합성 방법, 약물 조합 및 의약 용도에 대한 것이다.
비스테로이드성 소염제 화합물 또는 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs)는 아세틸살리실산, 이부프로펜 및 나프록센으로 대표되는 소분자 약물의 매우 유용한 그룹이다. 이들은 종종 처방전 없이도 판매되고, 통증, 염증 및 발열 치료에 다양하게 사용된다. 그러나, NSAIDs는 급성 위연동 이상항진 및/또는 위출혈을 포함하는 바람직하지 않은 부작용을 가질 수 있다.
파라세타몰 또는 APAP로 알려진 아세트아미노펜 또한 (처방전 없이)일반의약품으로 종종 판매되는 효과적인 진통제이다. 이것은 NSAIDs와 함께 진통제 및 해열제의 특성을 공유하지만, 단지 약한 소염제의 특성을 가지고 있을 뿐, NSAIDs는 아니다. 많은 NSAIDs와는 달리, 아세트아미노펜은 규정된 복용량 내에서 급성 위연동 이상항진 또는 위출혈을 발생시키지 않는다. 따라서, 아세트아미노펜은 상기 부정적인 위 부작용이 없이는 진통제를 원하는 사람들에게는 매우 유용한 약물이다.
아세트아미노펜은 인플루엔자 및 기타 징후 중 감기 증상의 완화를 위해 종종 다른 약물과 조합된다. 이것은 아편계 진통제와 함께 조합하는 경우, 상승적인 진통제 특성을 나타내며, 소량의 아편계 진통제와 함께 환자의 적절한 통증 완화를 달성할 수 있으므로 특히 유용하다. 미국에서 가장 널리 처방되는 약물은 아세트아미노펜과 하이드로코돈의 조합으로 2010년 130백만 이상 처방되었다. 옥시코돈을 포함하는 기타 아세트아미노펜-아편계 조합 또한 널리 처방되었다.
아세트아미노펜 중독은 서구 지역에서 급성 간부전의 가장 흔한 요인이며, 아세트아미노펜은 영어권 지역에서 약물 과다복용의 대부분을 차지한다. 아세트아미노펜은 대사되어 N-아세틸-p-벤조퀴논이민(NAPQI)를 형성하는데, 이 물질은 간에서 글루타치온을 고갈시키고 간세포를 손상시켜 급성 간부전과 종종 죽음을 초래한다. 아세트아미노펜-아편계 조합 약물은 여러가지 이유로 상기와 같은 독성을 흔히 나타낸다. 첫째, 환자는 처방된 진통제가 아세트아미노펜을 포함하는 것을 인식하지 못하고 통증 완화가 불충분한 경우 아세트아미노펜을 보충할 수 있다. 둘째, 아편계 진통제의 지속적인 투여는 내성을 초래할 수 있고, 유사한 아편계 효과를 얻기 위해서는 복용량의 증가가 필요하고, 혼합 약물의 사용자 또는 남용자는 결과적으로 아세트아미노펜의 안전한 복용량을 초과할 수 있다.
이로 인해 미국 FDA는 아편계 혼합 약물에 아세트아미노펜의 양을 감소시키려고 하고, 동시에 FDA 자문단은 이러한 약물을 모두 금지하도록 권고하고 있다. 아세트아미노펜-아편계 약물은 시장에 남아있지만, 간독성과 같은 위험 없는 독성이 적은 대체물이 강하게 요구되고 있다.
아세트아미노펜은 하기 구조를 갖는다:
Figure 112015098929344-pct00001
아세트아미노펜은 간독성 화합물 N-아세틸-p-벤조퀴논이민(NAPQI)의 형태로 생체 내에서 대사된다:
Figure 112015098929344-pct00002
본 발명은 벤조퀴논이민 대사물을 형성하지 않고, 따라서, 아세트아미노펜의 간독성 메커니즘을 피하는 진통제 특성을 갖는 화합물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 진통제 특성을 갖는 화합물은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112015098929344-pct00003
상기 식에서, R1은 H, -CH3, -CF3, 또는 치환되거나 비치환된 C2 -5 알킬일 수 있고; R2는 H 또는 -C(=Y)R4일 수 있고; R3는 H, F, D, 하이드록시, NH2, C1 -10 알콕시, 치환되거나 비치환된 C1 -30 알킬, 치환되거나 비치환된 C2 -30 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2 -30 알키닐, 치환되거나 비치환된 C3 -30 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C3 -30 사이클로알케닐, 치환되거나 비치환된 C8 -30 사이클로알키닐, 치환되거나 비치환된 C6 -30 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴(C1 -6 알킬), 치환되거나 비치환된 헤테로아릴(C1 -6 알킬), 치환되거나 비치환된 -N- 연결된 아미도, -(C=O)L or -O(C=O)R5일 수 있고, 이때 상기 -(C=O)L은 가수분해 가능한 프로드럭 에스테르 이탈기이고; R4은 CF3 또는 치환되거나 비치환된 C1 -10 알킬일 수 있고; R5은 치환되거나 비치환된 C1 -6 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴(C1-6 알킬)일 수 있으며; Y는 S 또는 O일 수 있고, 단, R3가 수소이면 R1 및 R2은 모두 수소일 수 없다.
본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공함으로써 아세트아미노펜-아편계 약물이 가지고 있는, 간독성과 같은 위험 없이 독성이 적은 대체물로 진통제를 필요로 하는 사람들에게 제공할 수 있다.
도 1은 바이사이클로[1.1.1]펜틸 아미드 화합물을 생성하기 위한 합성 경로를 도시한 것이다.
도 2는 하이드록시 바이사이클로[1.1.1]펜틸 아미드 화합물을 생성하기 위한 합성 경로를 도시한 것이다.
도 3은 바이사이클로[1.1.1]펜틸 화합물의 진통제 에스테르 및 프로드럭 에스테르를 생성하기 위한 합성 경로를 도시한 것이다.
도 4는 비히클, 모르핀, 아세트아미노펜 및 화합물 10의 포르말린 발 움츠림 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 비히클, 모르핀, 아세트아미노펜 및 화합물 4의 포르말린 발 움츠림 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 비히클, 모르핀, 아세트아미노펜 및 화합물 17의 포르말린 발 움츠림 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 비히클, 모르핀, 아세트아미노펜 및 화합물 11의 포르말린 발 움츠림 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 화합물 10의 서로 다른 용량으로 포르말린 발 움츠림 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 9는 화합물 4의 서로 다른 용량으로 포르말린 발 움츠림 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 10은 비히클, 모르핀 및 화합물 4의 포르말린 발 움츠림 시험 결과를 나타낸 것이며, 화합물 4는 포르말린을 투여하기 60분 전에 주어졌다.
“임의로 치환된”으로 기재된 그룹은 치환되지 않거나 하나 이상의 표시된 치환기로 치환될 수 있다. “비치환되거나 치환된”으로 기재된 그룹에서 치환된 경우도 마찬가지로, 표시된 치환기(들)중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다. 치환체가 표시되지 않은 경우, 이것은 “임의로 치환된” 또는 “치환된”그룹은 하나 이상의 그룹이 각각 독립적으로 C1 -4 알킬(치환되는 그룹이 알킬, 알케닐 및/또는 알키닐인 경우는 제외), 하이드록시, C1 -4 알콕시, 시아노, 할로겐, 니트로, 할로-C1 -4 알킬, 할로-C1 -4 알콕시 및 NH2로부터 선택되어 치환되는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 “알킬”은 완전히 포화된 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 알킬의 잔기는 분지쇄 또는 직쇄일 수 있다. 분지쇄 알킬그룹의 예로는 iso-프로필, sec-부틸, t-부틸 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 직쇄 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된, “사이클로알킬”은 모노- 또는 다중- 사이클릭 탄화수소 고리 시스템이 완전히 포화(이중결합 또는 삼중결합이 아닌)된 것을 의미한다. 두 개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리들은 융합된 방식으로 함께 결합될 수 있다. 사이클로알킬기는 고리 내에서 3-10개 원자 또는 3-8개의 원자를 포함할 수 있다. 사이클로알킬기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 전형적인 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된, “사이클로알케닐”은 모노- 또는 다중- 사이클릭 탄화수소 고리 시스템이 적어도 하나의 고리에서 하나 이상의 이중결합을 포함하는 것을 의미한다. 그러나, 하나 이상의 경우, 이중결합은 모든 고리에 걸쳐 완전히 비편재화된 파이-전자 시스템을 형성할 수 없다(그렇지 않으면 이 그룹은 여기에 정의된 “아릴”이 될 것이다). 두 개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리들은 융합된 방식으로 함께 결합될 수 있다. 사이클로알케닐기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된, “사이클로알키닐”은 모노- 또는 다중- 사이클릭 탄화수소 고리 시스템이 적어도 하나의 고리에서 하나 이상의 삼중결합을 포함하는 것을 의미한다. 삼중결합이 하나 보다 많을 경우, 삼중결합은 모든 고리에 걸쳐 완전히 비편재화된 파이-전자 시스템을 형성할 수 없다. 두 개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리들은 융합된 방식으로 함께 결합될 수 있다. 사이클로알키닐기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 “알콕시”는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼의 모분자와 -O-가 직접 공유결합된 것을 의미한다. 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, iso-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 “알케닐”은 하나의 탄소 이중결합을 포함하는 탄소원자수 2-12개의 1가 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미하고, 1-프로페닐, 2- 프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 “알키닐”은 하나의 탄소 삼중결합을 포함하는 탄소원자수 2-12개의 1가 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미하고, 1-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 “아릴”은 한 개의 고리 또는 다중 융합된 고리의 호모사이클릭 방향족 라디칼을 의미한다. 또한, 용어 “아릴”은 융합된 고리 계를 포함한다. “아릴”고리의 예로는 임의로 치환된 페닐, 나프탈레닐, 페난트레닐 및 안트라세닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어, 본 명세서에서 사용되는 “헤테로사이클” 또는 “헤테로사이클릴”은 고리 계 주쇄에 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 임의로 치환된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 계를 의미한다. 헤테로원자는 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된다. 용어, “헤테로사이클”은 다중 융합된 고리 계를 포함한다. 또한, 용어 “헤테로사이클”은 고리계에서 적어도 하나의 고리는 방향족이 아닌 포화도를 가질 수 있는 융합된 고리 계를 포함한다. 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리계는 치환되거나 비치환될 수 있고, 사용가능한 원자 바람직하게는 탄소 또는 질소를 통해 다른 그룹이 부착될 수 있다. 바람직한 모노사이클릭 고리계는 4, 5, 6, 7 또는 8환이다. 6환 모노사이클릭 고리는 3개의 헤테로원자까지 함유하고 이때 헤테로원자는 개별적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택될 수 있고, 5환 고리일 경우, 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 것이 바람직하고 이때 헤테로원자는 개별적으로 산소로부터 선택될 수 있다. 바람직한 바이사이클릭 고리계는 8-12환이고 스피로사이클을 포함한다. 임의 치환체의 예로는 옥소(=O)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “헤테로아릴”은 1개 고리 또는 다중 융합된 고리인 방향족 헤테로사이클기를 의미한다. 융합된 고리계에서, 하나 이상의 헤테로 원자는 오직 고리에서 하나 존재할 수 있다. 헤테로아릴계의 예로는 벤조티아질, 벤조사질, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 인돌릴, 티에닐 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 용어 “헤테로사이클”은 헤테로아릴이 융합된 비-방향족 고리계를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “헤테로원자”는 예를 들어, 산소, 황 및 질소를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “아미노”는 질소 라디칼에 수소, 알킬, 아릴 또는 이들의 조합이 치환된 것을 의미한다. 아미노기의 예로는 -NH(메틸), -NH2, -N(메틸)2, -N(페닐)(메틸), -NH(페닐), -N(에틸)(메틸) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
“N 아미도”기는 “RC(=O)N(RA) ”를 의미하고, 이때 R 및 RA은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로사이클릴)알킬일 수 있다. N-아미도는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “아릴(알킬)”은 알킬 라디칼에 하나 이상의 아릴기가 추가된 것을 의미한다. 아릴(알킬)기의 예로는, 벤질, 페네틸, 펜프로필, 펜부틸 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “헤테로아릴(알킬)”은 알킬 라디칼에 하나 이상의 헤테로아릴기가 추가된 것을 의미한다. 헤테로아릴(알킬)의 예로는 피리딜메틸, 푸라닐메틸, 티오페넬에틸 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “아릴옥시”는 -O- 결합을 통해 모분자에 아릴 라디탈이 공유결합된 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “알킬티오”는 -S- 결합을 통해 모분자에 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼이 공유결합된 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “카보닐”은 C=O(즉 탄소와 산소의 이중결합)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “옥소”는 =O(즉 산소의 이중결합)을 의미한다. 예를 들어, “옥소”가 치환된 사이클로헥세인은 사이클로헥사논이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “알카노일”은 “알킬”기가 치환된 “카보닐”을 의미하고, “알카노일”기는 “카보닐”기의 탄소를 통해 모분자에 공유결합된 것을 의미한다. 알카노일기의 예로는 메타노일, 에타노일, 프로파노일 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는, 라디칼은 하나의 화학종으로 라디칼을 또 다른 종에 공유 결합될 수 있는 홀전자를 포함하는 것을 의미한다. 이러한 이유로 라디칼은 반드시 자유 라디칼은 아니다. 오히려, 라디칼은 더 큰 분자의 특정 부분을 나타낸다. 용어 “라디칼”은 용어 “기(그룹)”과 상호 교환적으로 사용될 수 있다.
용어 “프로드럭 에스테르”는 생리학적 조건하에서 가수분해 가능한 여러 에스테르-형성기 첨가에 의해 형성된 본 명세서에 기재되어 있는 화합물 유도체를 의미한다. 프로드럭 에스테르기의 예로는 지방산 에스테르, 피보일록시메틸, 아세톡시메틸, 프탈리딜, 인다닐 및 메톡시메틸, 뿐만 아니라 당업계에서 공지된 이러한 다른 그룹, 예컨데 (5-R-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 프로드럭 에스테르기의 다른 예로는 예를 들어, T. Higuchi and V. Stella, in "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975); 및 "Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application", edited by E. B. Roche, Pergamon Press: New York, 14-21 (1987) (카르복실기를 포함하는 화합물에 대한 유용한 프로드럭 에스테르의 예를 제공)에서 찾을 수 있다. 전술한 참고문헌 각각은 본 명세서에서 그 전체가 참고로 인용된다.
화학적 그룹의 명명과 함께 사용된 약어(Cn)(예컨데, 알킬)은 그 그룹의 탄소 원자수를 의미한다. 따라서, 용어 C1 -5 알킬은 탄소수가 1 내지 5인 알킬기를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는, 치환기는 다른 원자 또는 그룹의 하나 이상의 수소 원자가 교환되어 있는 비치환된 모 구조로부터 파생된다.
본 발명의 화합물에 비대칭 탄소 원자가 존재할 수 있다. 이러한 이성질체는 부분입체이성질체 및 유리상이성질체 뿐만아니라 이들의 혼합물을 포함하며 열거된 화합물의 범위에 포함되는 것으로 의도된다. 특정한 경우에, 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체 형태는 범위에 포함되는 것으로 의도된다. 알케닐 또는 알케닐렌을 포함하는 화합물인 경우, 마찬가지로 화합물의 cis- 및 trans- 이성질체 형태의 가능성이 존재한다. cis- 및 trans- 이성질체 둘다, cis- 및 trans- 이성질체의 혼합물 또한 고려된다. 그러므로, 본원의 화합물에 대한 참조는 상술한 모든 이성질체 형태를 포함한다.
특정 실시양태에서 결정다형, 용매 화합물, 수화물, 형태이성질체, 염 및 프로드럭 유도체를 포함하는 다양한 형태를 포함한다. 결정다형는 구조는 상이하지만 같은 화학식 가지고 있는 조성물이다. 용매 화합물은 용매화(분자 또는 용질의 이온과 용매분자의 혼합)에 의해 형성된 조성물이다. 수화물은 물이 혼입하여 형성된 화합물이다. 형태이성질체는 구조적 이성질체 구조이다. 구조적 이성질체는 회전 결합에 의해 원자들의 배치가 다르지만(형태이성질체) 화학구조식이 동일한 분자 현상이다. 화합물의 염은 당업계에서 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 화합물의 염은 화학양론적 화합물의 당량과 적당한 염기 또는 산을 반응시켜 제조할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “동물”은 조류, 파충류 및 포유류(예컨데, 사육된 포유류와 인간)를 포함한다.
본 명세서에서 용어 “개인”, “호스트”, “대상” 및 “환자”는 상호교환적으로 사용되고 포유류를 의미하며, 쥐과 동물, 유인원, 인간, 포유류의 농장 동물, 포유류의 스포츠 동물 및 포유류의 애완동물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 "약학적으로 허용가능한"은 생물학적 또는 다른 바람직하지 않은 효과, 예를 들어, 물질이 혼입(예를 들어, 제조 또는 투여 시에)되어 개인에게 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하거나 그것을 함유하는 조성물의 다른 구성 요소와 유해한 방식으로 상호 작용하는 것 없이 약학 조성물을 투여할 수 있는 물질을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는, 용어 “약학적으로 허용가능한 담체”는, 예를 들어, 용매, 안정화제, pH-조정제, 긴장성 조정제, 보조제, 바인더, 희석제 등 개인(즉, 인간)에게 투여하기 적합한 통상의 기술자에게 공지된 것을 의미한다. 두 개 이상의 담체의 조합이 또한 본 발명에서 고려된다. 본 명세서에서 기재된, 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의의 추가 성분은 특정 제형에 대한 투여(예컨데, 경구, 비경구)의 의도된 경로에서 사용하기 위하여 호환될 것이다. 이러한 적합성은 통상의 기술자에 의해 특히 본원에서 제공된 교시의 관점에서 쉽게 인식될 것이다. 약?e적으로 허용가능한 담체 또는 부형제는 독성 및 제조 테스트 및/또는 미국 FDA에 의해 제조된 비활성 성분 설명서에 포함되어 있는 바람직한 요구된 기준치를 충족시켜야 한다.
본 명세서에서 용어 "유효량" 은 질병 또는 증상을 가지고 있거나 의심되거나(예를 들어, 증상 및/또는 개인의 자각/느낌에 기초하여) 하나 이상의 이런 증상이 나타나는 사람에게 바람직한 약학적인 및/또는 생리적인 효과를 초래하는 양을 의미한다. 유효량은 전반적으로 또는 부분적으로 질병 또는 질환 또는 이들의 증상의 발생 및 재발을 방지할 수 있고, 및/또는 질병 또는 질환(예를 들어, 통증)을 위해 부분적으로 또는 완전한 치료의 관점에서 치료될 수 있다. 본 명세서에 기재된 질병 또는 질환(예를 들어, 통증)을 참조하여, 유효량은 다른 것들 사이에서 충분한 양을 포함하고, 어느 정도 하나 이상의 증상은 아세트아미노펜(예를 들어, 통증, 열병, 염증, 허혈성 손상(심근 및/또는 뇌와 같은) 또는 신경 손상)에 즉각 반응하는 질병 또는 질환과 관련되어 감소 및/또는 완화된다. 특정 실시양태에서, 유효량은 예방적으로 개인에게 투여되어 질환을 방지하기에 충분하다. 유효량은 개인이 여전히 근본적인 질환 또는 증상을 앓고 될 수 있음에 불구하고 근본적인 질환을 치료 및/또는 이러한 근본적인 질환의 증상과 연관된 하나 이상의 근절 또는 경감이 통증 강도 및/또는 기간의 감소를 포함한다. 유효량은 질병 또는 질환의 진행, 여부에 관계없는 개선 또는 질병 또는 질환의 실현이 자주 중단되거나 느려지는 것을 포함한다.
"유효량"은 투여되는 조성물에서 질환 치료/방지(예를 들어, 통증의 종류), 질환의 심각성을 치료하거나 방지하고, 개인의 연령, 신체사이즈, 몸무게 및 상대적인 건강, 경로 및 투여의 형태, 의사 또는 수의사의 판단(적용 가능한 경우), 및 본 발명에서 제공하는 교시의 관점에서 통상의 기술자로부터 고려된 다른 요인에 의존한다. 유효량은 예를 들어, 하나 이상의 임상적, 생리학적, 생화학적, 조직학적, 전기생리학적 및/또는 행동평가 데이터를 사용하여 평가될 수 있다.
당해 기술분야에서 이해되는 바와 같이, “유효량”은 하나 이상의 용량일 수 있고 예를 들어, 단일 복용량 또는 다중 복용량은 바람직한 치료 종점을 성취하기 위하여 요구될 수 있다. 유효량은 하나 이상의 추가적인 약제를 투여하는 상황에서 고려 될 수 있으며, 아세트아미노펜 프로드럭은 하나 이상의 추가의 약제, 하나 이상의 바람직하거나 유리한 결과가 되거나 달성될 수 있는 경우 주어진 유효량에서 고려될 수 있다.
치료 및/또는 예방의 방법 관련하여 사용되는 경우 및 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하는 경우, 본원에 기재된 개인이 “필요로 하는”사람은, 진단을 받은, 미리 치료하기 위한, 및/또는 의심되는 질병 또는 질환을 치료하기 위한 개인일 수 있다. 예방과 관련하여, 질병 또는 질환에 대한 위험이 있는 사람은 이를 필요로 한다(예를 들어, 질환의 가족력, 질환에 대한 위험을 나타내는 생활방식의 요인 등).
본 발명의 일부 실시양태는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112015098929344-pct00004
상기 식에서, R1은 H, -CH3, -CF3, 또는 치환되거나 비치환된 C2 -5 알킬일 수 있고; R2는 H 또는 -C(=Y)R4일 수 있고; R3는 H, F, D, 하이드록시, NH2, C1 -10 알콕시, 치환되거나 비치환된 C1 -30 알킬, 치환되거나 비치환된 C2 -30 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-30 알키닐, 치환되거나 비치환된 C3 -30 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C3 -30 사이클로알케닐, 치환되거나 비치환된 C8 -30 사이클로알키닐, 치환되거나 비치환된 C6 -30 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴(C1 -6 알킬), 치환되거나 비치환된 헤테로아릴(C1 -6 알킬), 치환되거나 비치환된 -N- 연결된 아미도, -(C=O)L or -O(C=O)R5일 수 있고, 이때 상기 -(C=O)L은 가수분해 가능한 프로드럭 에스테르 이탈기이고; R4은 CF3 또는 치환되거나 비치환된 C1 -10 알킬일 수 있고; R5은 치환되거나 비치환된 C1 -6 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴(C1-6 알킬)일 수 있으며; Y는 S 또는 O일 수 있고, 단, R3가 수소이면 R1 및 R2은 모두 수소일 수 없다.
일부 실시양태에서, R1은 H(수소)일 수 있다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH3일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, R1은 CF3일 수 있다. 일부 실시양태에서, R1은 치환된 C2 -5 알킬일 수 있다. 다른 실시양태에서, R1은 비치환된 C2 -5 알킬일 수 있다.
일부 실시양태에서, R2는 H(수소)일 수 있다. 다른 실시양태에서, R2는 C(=O)R4일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, R2는 C(=S)R4일 수 있다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 모두 수소일 수 있다. 다른 실시양태에서, R1은 수소일 수 있고, R2는C(=Y)R4일 수 있다.
일부 실시양태에서, R3은 H일 수 있다. 다른 실시양태에서, R3은 F일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, R3은 D(중수소)일 수 있다. 아직 또 다른 실시양태에서, R3은 하이드록시일 수 있다. 다른 실시양태에서, R3은 NH2일 수 있다. 다른 실시양태에서, R3은 C1 -10 알콕시일 수 있다.
일부 실시양태에서, R3은 치환된 C1 -30 알킬일 수 있다. 다른 실시양태에서, R3은 비치환된 C1 -30 알킬일 수 있다. 일부 실시양태에서, R3은 치환된 C1 -6 알킬일 수 있다. 다른 실시양태에서, R3은 비치환된 C1 -6 알킬일 수 있고, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, tert-부틸, 펜틸(직쇄 또는 분지쇄) 또는 헥실(직쇄 또는 분지쇄)일 수 있다.
일부 실시양태에서, R3은 치환된 C2 -30 알케닐일 수 있다. 다른 실시양태에서, R3은 비치환된 C2 -30 알케닐일 수 있다. 일부 실시양태에서, R3은 치환된 C2 -30 알키닐일 수 있다. 다른 실시양태에서, R3은 비치환된 C2 -30 알키닐일 수 있다.
일부 실시양태에서, R3은 치환된 C3 -30 사이클로알킬일 수 있다. 일부 실시양태에서, R3은 비치환된 C3 -30 사이클로알킬일 수 있다. 일부 실시양태에서, R3은 치환된 C3 -30 사이클로알케닐일 수 있다. 일부 실시양태에서, R3은 비치환된 C3 -30 사이클로알케닐일 수 있다. 일부 실시양태에서, R3은 치환된 C6 -30 사이클로알키닐일 수 있다. 일부 실시양태에서, R3은 비치환된 C6 -30 사이클로알키닐일 수 있다. 일부 실시양태에서, R3은 치환되거나 비치환된 모노-사이클릭 C3 -6 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 모노-사이클릭 C3 -6 사이클로알케닐 또는 치환되거나 비치환된 모노-사이클릭 C8 -10 사이클로알키닐일 수 있다.
일부 실시양태에서, R3은 치환된 C6 -30 아릴일 수 있다. 다른 실시양태에서, R3은 비치환된 C6 -30 아릴일 수 있다. 예를 들어, R3은 치환되거나 비치환된 페닐 또는 치환되거나 비치환된 나프틸일 수 있다. 페닐이 치환되는 경우, 오쏘, 메타, 또는 파라 치환될 수 있다. 치환된 C6 -30 아릴은 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, 둘 이상의 치환기가 존재하는 경우, 치환기는 동일하거나 서로 다를 수 있다.
일부 실시양태에서, R3은 치환된 헤테로아릴일 수 있다. 다른 실시양태에서, R3은 비치환된 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시양태에서, R3은 치환되거나 비치환된 모노-사이클릭 헤테로아릴일 수 있다. 다른 실시양태에서, R3은 치환되거나 비치환된 바이-사이클릭 헤테로아릴일 수 있다.
일부 실시양태에서, R3은 치환된 헤테로사이클일 수 있다. 다른 실시양태에서, R3은 비치환된 헤테로사이클일 수 있다. 일부 실시양태에서, R3은 치환되거나 비치환된 모노-사이클릭 헤테로사이클일 수 있다. 다른 실시양태에서, R3은 치환되거나 비치환된 바이-사이클릭 헤테로사이클일 수 있다.
일부 실시양태에서, R3은 치환된 아릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 일부 실시양태에서, R3은 비치환된 아릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 일부 실시양태에서, R3은 치환되거나 비치환된 벤질일 수 있다.
일부 실시양태에서, R3은 치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 일부 실시양태에서, R3은 비치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 일부 실시양태에서, R3은 치환되거나 비치환된 모노-사이클릭 헤테로아릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 다른 실시양태에서, R3은 치환되거나 비치환된 바이-사이클릭 헤테로아릴(C1-6 알킬)일 수 있다.
일부 실시양태에서, R3은 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 일부 실시양태에서, R3은 비치환된 헤테로사이클릴(C1 -6 알킬) 일 수 있다. 일부 실시양태에서, R3은 치환되거나 비치환된 모노-사이클릭 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 다른 실시양태에서, R3은 치환되거나 비치환된 바이-사이클릭 헤테로사이클릴(C1 -6 알킬)일 수 있다.
일부 실시양태에서, R3은 -(C=O)L일 수 있다. L은 -C(=O) 형태의 가수분해 가능한 프로드럭 에스테르 이탈기를 포함하는 다양한 그룹일 수 있다. 예를 들어, R3은 -(C=O)OR6일 수 있고, 이때 상기 R6은 치환되거나 비치환된 C1 -30 알킬, 치환되거나 비치환된 C2 -30 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2 -30 알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-30 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C3 -30 사이클로알케닐, 치환되거나 비치환된 C8 -30 사이클로알키닐, 치환되거나 비치환된 C6 -30 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴(C1 -6 알킬), 치환되거나 비치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 일부 실시양태에서, L은 -O-C1 -6 알킬일 수 있다. 일부 실시양태에서, L은 -OCH3, -OCH2CH3 또는 -OCH2CH2OH일 수 있다.
일부 실시양태에서, R3은 치환되거나 비치환된 -N- 연결된 아미도일 수 있다. 예를 들어, R3은 -NC(=O)-C1 -6 알킬일 수 있다. 다른 실시양태에서, R3은 -O(C=O)R5일 수 있다. R3가 -O(C=O)R5일 때, R5은 치환되거나 비치환된 C1 -6 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴(C1 -6 알킬)일 수 있다. 일부 실시양태에서, R5은 치환된 C1 -6 알킬일 수 있다. 다른 실시양태에서, R5은 비치환된 C1 -6 알킬일 수 있다. 일부 실시양태에서, R5은 치환된 아릴(C1 -6 알킬)일 수 있다. 다른 실시양태에서, R5은 비치환된 아릴(C1 -6 알킬)일 수 있다. R5의 비제한적인 목록은 다음을 포함한다:
Figure 112015098929344-pct00005
또는
Figure 112015098929344-pct00006
일부 실시양태에서, R4은 CF3일 수 있다. 다른 실시양태에서, R4은 치환된 C1 -10 알킬일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, R4은 비치환된 C1 -10 알킬일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure 112015098929344-pct00007
Figure 112015098929344-pct00008
본 명세서에서 기재된 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 바이사이클로[1.1.1]펜탄기를 갖는 코어 구조를 포함한다. 이것은 원자가를 고려해, 바이사이클로[1.1.1]펜탄의 양 끝 부분(즉, 1 또는 3 위치)에 이중결합을 통해 치환기(카보닐기 또는 이민기와 같은)를 연결하는 것을 불가능하다. 이와 같이, 화합물의 대사 산물은 벤조퀴논이민의 유사물을 포함하지 않고, NAPQI 메커니즘을 통하여 간독성 위험이 없다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 아세트아미노펜과 비슷한 반감기를 가질 수 있다. 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 아세트아미노펜에 비해 더 긴 반감기를 가질 수 있고, 예를 들어, 약 1.5배, 약 2배, 약 3배 및 4배 이상의 긴 반감기를 가질 수 있다. 그러므로, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 아세트아미노펜 보다 적게 투여할 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 아세트아미노펜에 권장되는 4-6시간 마다 투여하는 대신에, 6-8시간 또는 8-12시간 또는 24시간 마다 투여할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 추가적인 장점은, 시토크롬 P450(예를 들어, 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 및/또는 3A4)의 억제가 감지되지 않고, 낮은 혈장 결합, 간 마이크로솜 안정성, 수용액상에서 용해도 및/또는 인간의 혈액과 혈장에서의 안정성을 포함할 수 있다. 전술한 특성 중 하나를 갖는 화합물인지 판단하는 방법은 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
합성
본 명세서에 기재된 다양한 화합물은 다양한 경로에 의해 공지된 출발 물질로부터 합성할 수 있다. 일부 적합한 경로들은 도 1 내지 3에 도시되어 있으며, 하기 설명과 반응식으로 보다 상세하게 합성법을 기술한다.
반응식 1
Figure 112015098929344-pct00009
화학식 (I)의 화합물은 화학식 (A)의 화합물로부터 출발하여 제조할 수 있다. 화학식 (A)의 화합물의 카르복실산은 Curtius 반응 또는 수정된 Curtius 반응을 통해 아미노기로 변형될 수 있다. 아미노기는 아세틸 클로라이드를 처리하여 화학식 (I)의 화합물을 수득할 수 있다. 염은 통상의 기술자에게 알려지고 본원에 기재된 방법을 사용하여 형성될 수 있고, 예를 들어, 적당한 산(HCl 같은)과 아민의 반응으로 형성될 수 있다.
반응식 2
Figure 112015098929344-pct00010
통상적으로 이용가능한 3-아미노바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산은 메틸 리튬 또는 메틸마그네슘 브롬화물로 2처리하여 메틸 케톤 중간체로 전환될 수 있다(반응식 2). mCPBA 또는 다른 퍼옥시카르복시산의 Baeyer-Villagar 형태의 산화는 3-아미노바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일 아세테이트를 제공할 수 있다. 아민은 적당한 카르복시산 또는 아세틸 클로라이드와 같은 산성 클로라이드와 연결되어 3-아세트아미도바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일 아세테이트(3)를 수득할 수 있다. 하이드록사이드 이온과 함께 에스터기의 선택적인 가수분해는 N-(3-하이드록시바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일) 아세트아미드(1)를 제공한다. 대안적으로, 통상적으로 이용가능한 3-하이드록시바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산으로 출발하고, 아미노 알코올 중간체를 제공하는 디페닐포스포릴 아지드를 사용하여 Curtius 반응 또는 수정된 Curtius 반응이 수행되고, 염기의 존재하에(예를 들어, K2CO3, Na2CO3, NaHCO3, TEA 등) 아세틸 클로라이드(1 eq.)을 처리하여 N-(3-하이드록시바이사이클로[1.1.1]펜탈-1-일)아세트아미드(1) 또는 염기의 존재하에(예를 들어, K2CO3, Na2CO3, NaHCO3, TEA 등) 아세틸 클로라이드(>2 eq.)을 처리하여 3-아세트아미도바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일 아세테이트(3)을 제공할 수 있다.
반응식 3
Figure 112015098929344-pct00011
통상적으로 이용가능한 바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민은 염기의 존재하에(예를 들어, K2CO3, Na2CO3, NaHCO3, TEA, pyridine 등) 적당한 카르복시산 또는 아세틸 클로라이드와 같은 산성 클로라이드와 연결되어 N-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미드(4) (반응식 3)을 제공할 수 있다.
C-H 활성화 또는 산화 시약은 하기 참조문헌에 기재되어 있고, 전술한 참조문헌 그 전체가 참고로 인용된다: H2SO4 (conc.)/HNO3 (conc. or 50%) [Cao K. et al., J Label Compd Radiopharm 2007; 50: 1224-1229; Wanka, L., et al., Eur . J. Org. Chem. 2007, 1474-1490]; H2SO4 (conc.)/NH4NO3 [Zarubaev V. V. et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 18 (2010) 839-848]; perfluoro-cis-2-n-butyl-3-n-propyloxaziridine [Sorochinsky A. E., et al., Tetrahedron, 1997, 53, 5995-6000; Arnone A., et al., Org . Lett., 1999, 1, 281-284]; CBr4/H2O/Mo(CO)6 [Khusnutdinov, R. I., et al., Russian Journal of Organic Chemistry, 2009, 45, 1137-1142]; [(Me3tacn)RuCl3], CAN, AgClO4, t-BuOH/H2On [McNeill, E., Du Bois, J., Chem . Sci., 2012, 3, 1810-1813]; RuCl3-xH2O, KBrO3, H2O,y pridine, CH3CN [McNeill, E., Du Bois, J., J. Am. Chem . Soc ., 2010, 132, 10202-10204]; dimethyldioxirane (DMD) or methyl(trifluoromethy1)dioxirane (TFDO), with or without HBF4 [Annese, C., et al., Org . Lett., 2009, 11, 3574-3577; Asensio, G., et al., J. Am. Chem . Soc. 1993, 115, 1250-7253]; CrO3, H5IO6 [Lee, S., Fuchs, P. L., J. Am. Chem . Soc. 2002, 124, 13978-13979]; KMnO4, KOH [Jasys, V. J., et al., J. Am. Chem . Soc., 2000, 122, 466-473]; H2SO4 (conc.), (CF3CO)2O [Shmailov, A., et al., Tetrahedron, 2010, 66, 3058-3064; Shmailov, A., et al., Tetrahedron, 2012, 68, 4765-4772]; NaNO2, TFA, O2 [Onomura, O., et al., Synlett, 2006, 2415-2418]; CrO3, CH3CO2H, (H3CO)2O [Linz, T., Schafer, H. J., Tetrahedron Letters, 1987, 28, 6581-6582]; RuCl3 (cat.), TFA, DCM, peracetic acid [Komiya, N., et al., Chem . Commun., 2001, 65-66]; DDQ, TfOH [Tanemura, K., et al., J. Chem . Soc ., Perkin Trans. 1, 2001, 3230-3231].
반응식 4
Figure 112019023151477-pct00012
적당한 산화제 또는 조건(예를 들어, H2SO4(conc.)/HNO3(conc. or 50%); H2SO4(conc.)/NH4NO3; perfluoro-cis-2-n-butyl-3-n-propyloxaziridine; CBr4/H2O/Mo(CO)6; [(Me3tacn)RuCl3], CAN, AgClO4, t-BuOH/H2O; RuCl3-xH2O, KBrO3, H2O, pyridine, CH3CN; dimethyldioxirane(DMD) or methyl(trifluoromethy1)dioxirane(TFDO), with or without HBF4; CrO3, H5IO6; KMnO4, KOH; and the like)에 의해 통상적으로 이용가능한 바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민의 C-H 활성화/산화(반응식 4)는 3-아미노바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-올을 제공할 수 있다. 아미노알콜 중간체는 적당한 카르복시산 또는 아세틸 클로라이드와 같은 산성 클로라이드와 연결되어 3-아세트아미도바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일 아세테이트(3)을 제공할 수 있다. 하이드록사이드 이온과 함께 에스터기의 선택적인 가수분해는 N-(3-하이드록시바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일) 아세트아미드(1)를 제공한다. 대안적으로, N-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미드(4)로 출발하여, 적당한 산화제 또는 조건(예를 들어, see listed above, and H2SO4 (conc.), (CF3CO)2O; NaNO2, TFA, O2; CrO3, CH3CO2H, (H3CO)2O; RuCl3 (cat.), TFA, DCM, peracetic acid; DDQ, TfOH; and the like)에 의해 C-H 활성화/산화는 N-(3-하이드록시바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미드(1)을 제공할 수 있다.
반응식 5
Figure 112015098929344-pct00013
염기의 존재하에(such as NaHCO3, Na2CO3, TEA, pyridine, NaH, and the like) 에틸 요오드화물과 N-(3-하이드록시바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미드(1)을 처리하여 N-(3-에톡시바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미드(2) (반응식 5)을 제공한다.
반응식 6
Figure 112015098929344-pct00014
수산화나트륨(또는 염기성 수용액 조건)과 N-(3-에톡시바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미드(2)의 가수분해는 3-에톡시바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민(6) (반응식6)을 제공한다.
반응식 7
Figure 112015098929344-pct00015
염기의 존재하에 메틸 요오드화물과 3-아미노바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일 아세테이트(반응식 2에 도시된 바와 같이 제조된)의 처리는 3-(메틸아미노)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일 아세테이트가 되고, 수산화물 수용액과 가수분해하여 3-(메틸아미노)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-올 (반응식 7)을 제공한다. 아미노알콜 중간체는 염기의 존재하에(예를 들어, K2CO3, Na2CO3, NaHCO3, TEA, pyridine, NaH, and the like) 적당한 카르복시산 또는 아세틸 클로라이드와 같은 산성 클로라이드와 연결되어 N-(3-하이드록시바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-N-메틸아세트아미드(5)을 제공할 수 있다.
반응식 8
Figure 112015098929344-pct00016
염기의 존재하에(예를 들어, K2CO3, Na2CO3, NaHCO3, TEA, pyridine, and the like) 트리플루오로아세틱 무수물과 3-아미노바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-올의 처리는 2,2,2-트리플루오로-N-(3-하이드록시바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미드(7) (반응식 8)을 제공한다.
반응식 9
Figure 112019023151477-pct00017
염기의 존재하에(예를 들어, K2CO3, Na2CO3, NaHCO3, TEA, pyridine, and the like) O-아세틸살리실로일 클로라이드와 N-(3-하이드록시바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미드(1)의 처리는 3-아세트아미도바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일 2-아세톡시벤조산(8) (반응식 9)을 제공한다. 대안적으로, 커플링제의 존재하에(예를 들어, HATU, EDCI, HOBt, HOAt, CDI, DCC, TP3, isobutyl chloroformate, and the like) O-아세틸살리사이클릭 산과 N-(3-하이드록시바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미드(1)의 연결은 3-아세트아미도바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일 2-아세톡시벤조산염(8)을 제공한다. 추가적으로, 염기의 존재하에(예를 들어, K2CO3, Na2CO3, NaHCO3, TEA, pyridine, and the like) 2-(4-이소부틸페닐)프로파노일 클로라이드와 N-(3-하이드록시바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미드(1)의 처리는 3-아세트아미도바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일 2-(4-이소부틸페닐)프로파노에이트(9) (Scheme 9)을 제공한다. 대안적으로, 커플링제의 존재하에(예를 들어, HATU, EDCI, HOBt, HOAt, CDI, DCC, TP3, isobutyl chloroformate, and the like) (±-2-(4-이소부틸페닐)프로피온산과 N-(3-하이드록시바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미드(1)의 연결은 3-아세트아미도바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일 2-(4-이소부틸페닐)프로파노에이트(9)을 제공한다.
제형 및 투여
본원에 기재된 약학적 조성과 관련된 몇몇 실시양태들은 본원에 기재된 하나 또는 그 이상의 화합물(예를들어, 화학식(I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염)의 유효량과 약학적으로 수용 가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 그것들의 조합을 포함할 수 있다. 화합물들이 안정한 무독성 산 또는 염기성 염들을 형성하기 위해 충분히 염기성 또는 산성일 경우, 염 화합물의 투여는 적합할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 생리학적으로 허용가능한 음이온을 형성하는 산과 유기산 첨가염으로, 예를 들어, 토실레이트, 메탄술포네이트, 아세테이트, 구연산염, 말론산, 타르타르산염, 숙신산, 벤조산염, 아스코르브산염, a-케토글루타르산염 및 a-글리세로인산염이 있다. 적합한 무기 염들 또한 형성될지 모르지만, 염화물(chloride), 황산염(sulfate), 질산염(nitrate), 중탄산염(bicarbonate), 탄산염(carbonate)염들을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
약학적으로 허용가능한 염은 당해 기술분야에서 잘 알려진 표준 절차, 예를 들어, 생리학적으로 허용 가능한 음이온을 제공하는 적합한 산과 아민과 같은 충분한 염기성 화합물의 반응을 이용하여 얻을 수 있다. 카르복시산(트리플로오로아세트산, 아세트산, 숙신산, 젖산, 말론산, 타르타르산, 구연산, 니코틴산)의 알카리 금속(예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬) 또는 알카리 토금속(예를 들어 칼슘) 염들 또한 만들어질 수 있다. 염이 형성되는 경우, 화학식(I)의 화합물에 존재하는 NH2기가 양자화 되어 양으로 하전된 -NH3 +기를 형성할 수 있으며, 반대이온인 음전자(예를 들어, Cl-)를 가질 수 있는 것으로 통상의 기술자는 이해할 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 프로드럭이 투여될 수 있다. “프로드럭”은 생체내 모약물로 전환되는 물질을 의미한다. 일부 경우에는, 프로드럭이 모약물보다 투여하기 쉽기 때문에 종종 유용하다. 예를 들어, 모약물은 생체에서 이용하지 않은 반면 프로드럭이 경구 투여에 의해 생물학적으로 이용 가능할 수 있다. 또한 프로드럭은 모약물에 비해 약학적 조성물에서 개선된 용해도를 가질 수 있다. 일 예로, 제한없이, 프로드럭 화합물은 에스테르("프로드럭")로 투여하여, 수용성이 이동에 해로운 세포막의 통과가 촉진되고 수용성인 유익한 세포 내에서 대사에 의해 활성을 나타내는 카르복실산으로 가수 분해된다. 적당한 프로드럭 유도체의 선택 및 준비를 위한 종래 절차는, 예를 들어, Design of Prodrugs(ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985)에 기재되어 있으며, 본원에 전술한 참조문헌 그 전체가 참고로 인용된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 약학적 조성물로 형성될 수 있고, 인간 환자와 같은 포유류 호스트에게 투여될 수 있으며, 투여의 선택된 경로, 예를 들어, 경구 또는 비경구, 정맥내, 근육내, 국소 또는 피하경로의 다양한 형태로 투여될 수 있다.
본 화합물은 비활성 희석제와 같은 약학적으로 허용가능한 비히클 또는 흡수가능한 식용 담체와 조합하여 전신에, 예를 들어, 경구 투여할 수 있다. 이들은 하드 또는 소프트 쉘 젤라틴 캡슐에 넣을 수 있고, 정제로 압축되거나, 환자의 식사의 음식에 직접 혼입될 수 있다. 경구 투여의 경우, 활성 화합물은 하나 이상의 부형제와 조합될 수 있고, 섭취가능한 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 이용될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 활성 화합물의 적어도 0.1%을 포함할 수 있다. 조성물 및 제제의 비율은 물론 다양할 수 있고, 통상 주어진 단위 제형 무게의 약 2 내지 약 80%일 수 있다. 이러한 치료에 유용한 조성물에서 활성 화합물의 양은 효과적인 복용 수준이 수득되도록 하는 양이다.
정제, 트로키, 알약, 캡슐 등은 다음을 또한 포함할 수 있다: 트라가칸트 고무, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트와 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 및 자당, 과당 또는 아스파탐과 같은 감미제 또는 페퍼민트, 윈터그린 오일 또는 체리향과 같은 착향제를 첨가할 수 있다. 단위 제형이 캡슐인 경우, 상기 형태의 물질에 식물성 기름 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 액체 담체를 첨가하여 포함할 수 있다. 다양한 다른 물질들은 단단한 제형 형태의 코팅 또는 다른 물리적인 형태를 수정하여 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 알약 또는 캡슐은 젤라틴, 왁스, 셸락 또는 설탕 등으로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 자당 또는 과당과 같은 감미제, 메틸 및 프로필파라벤과 같은 방부제, 염료 및 체리향 또는 오렌지향과 같은 착향제를 포함할 수 있다. 물론, 단위 제형 제조에 사용된 모든 물질은 사용되는 양이 약학적으로 허용가능하고 실질적으로 무독성이어야 한다. 게다가, 활성 화합물은 서방정 제제 및 장치에 포함될 수 있다.
활성 화합물은 정맥 또는 복강 내 주입 또는 주사로 투여할 수 있다. 활성 화합물 또는 이의 염의 용액은 무독성 계면활성제와 선택적으로 혼합하여 물에서 제조될 수 있다. 분산액 또는 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴 및 이들의 혼합물과 오일에서 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 통상적인 조건하에, 이러한 제조는 미생물의 성장을 막기 위해 방부제를 포함한다.
주사 또는 주입을 위한 적절한 약학적 제형은 멸균 주사 또는 주입가능한 용액 또는 분산액을 즉석 제조하기에 적당한, 선택적으로 리포좀으로 캡슐화된 활성 성분을 포함하는 멸균 수용액 또는 분산액 또는 멸균 분말을 포함할 수 있다. 모든 경우에서, 최종 제형은 제조 및 저장 조건하에서 살균, 유동 및 안정해야 한다. 액체 담체 또는 비히클은 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액상 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 기름, 무독성 글리세릴 에스테르 및 적절한 이들의 혼합물을 포함하는 용매 또는 액상 분산매일 수 있다. 적당한 유동성은 예를 들어, 리포좀 형성에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용 방지는 다양한 향균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산, 티메로살 등에 의해 초래될 수 있다. 많은 경우에서, 등장성 물질, 예를 들어, 설탕, 완충제 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사 가능한 조성물은 흡수를 지연시키는 물질, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물에 사용함으로써 연장된 흡수를 초래할 수 있다.
멸균 주사 용액은 상기 열거한 다양한 다른 성분들과 적절한 용매에, 필요에 따라 필터 멸균한 다음, 필요량의 활성 화합물을 포함하여 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 동결건조 기술이고, 이는 사전 멸균-여과 용액에 존재하는 활성 성분에 더한 추가적인 바람직한 성분의 분말을 수득하였다.
국소 투여를 위해, 본원 화합물은 예를 들어, 액상인 경우, 순수한 형태로 적용할 수 있다. 그러나, 일반적으로 고체 또는 액체일 수 있는 피부학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 조성물 또는 제제로써 피부에 투여하는 것이 바람직 할 수 있다.
유용한 고체 담체는 활석, 클레이, 미정질 셀룰로오스, 실리카, 알루미나 등과 같은 미세하게 분할된 고체를 포함한다. 유용한 액체 담체는 물, 알코올 또는 글리콜 또는 물-알코올/글리콜 혼합액을 포함하고, 본원 화합물은 선택적으로 무독성 계면활성제의 도움으로 효과적인 수준으로 용해하거나 분산시킬 수 있다. 방향제 및 추가적인 항균제와 같은 보조제는 주어진 용도 특성을 최적화하기 위하여 첨가될 수 있다. 그 결과로 생성된 액체 조성물은 흡수성 패드로부터 적용할 수 있고, 붕대 및 다른 드레싱을 봉합하는데 사용할 수 있고, 또는 펌프형 또는 에어로졸 분무기를 사용하여 환부에 분사할 수 있다.
합성 중합체, 지방산, 지방산염 및 에스테르, 지방 알코올, 개질된 셀룰로오스 또는 개질된 미네랄 물질과 같은 증점제는 사용자의 피부에 직접 사용하기 위해 잘 퍼지는 페이스트, 겔, 연고, 비누 등을 형성하기 위한 액체 담체도 함께 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 유용한 용량은 동물 모델에서 그들의 생체 외 활동 및 생체 내 활동을 비교함으로써 결정될 수 있다. 이러한 비교는 아세트아미노펜과 같은 인정받는 진통제에 대하여 수행할 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 특정 화합물이 아세트아미노펜 활성의 절반인 경우, 확립된 아세트아미노펜의 복용량의 약 2배의 용량이 적절할 수 있다. 반대로, 화학식 (I)의 화합물이 아세트아미노펜 활성의 2배인 경우, 확립된 아세트아미노펜의 복용량의 절반을 사용할 수 있다.
치료에 사용하기 위하여 필요한 화합물 또는 활성염 또는 이들의 유도체의 양은 선택된 특정 염 뿐만 아니라 투여 경로, 건강상태의 유형에 따른 치료 및 환자의 연령과 조건 및 수행의사와 임상의사의 재량에 따라 달라질 수 있다.
그러나, 일반적으로, 적당한 투여량은 보통 약 0.15 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 범위 내에 있을 것이다. 예를 들어, 적당한 투여량은 하루에(개체의 체중 ㄷ당 ) 약 0.75 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 90 mg/kg, 또는 약 10 mg/kg 내지 약 60 mg/kg와 같이 보통 하루에 약 1 mg/kg 내지 약 75 mg/kg 범위 내에 있을 것이다.
본 화합물은 편리하게 단위 제형으로 투여된다. 예를 들어, 단위 제형당 활성 성분은 1 내지 2000 mg, 편리하게는 10 내지 1000 mg, 가장 편리하게는 5 내지 500 mg을 포함한다.
바람직한 복용량은 편리하게는 표시된 단일 용량 또는 적당한 간격(예를 들어, 하루에 2번, 3번, 4번 또는 이상의 부용량)으로 분할 용량을 투여하는 것이다. 부용량 자체는 예를 들어, 수회의 분산된 간격으로 나누어 투여할 수 있다.
치료 방법
화학식 (I)의 화합물은 질병 또는 NSAIDs 또는 아세트아미노펜에 반응하는(예를 들어, 통증 및/또는 발열) 질환(염증 제외)을 치료하기 위하여 단독으로 또는 아편계 또는 다른 약물과 이들의 조합으로 사용될 수 있다. 본원에서 몇몇 실시양태는 질병 또는 질환을 치료하는 방법으로, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 사람에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 사람은 아세트아미노펜에 반응하는 질병 또는 질환의 발병 위험이 있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 질병 또는 질환은 다음의 하나 이상이 될 수 있다: 통증, 발열, 염증, (예를들어, 심근 및/또는 뇌에서)허혈성 손상 또는 신경 손상. 일부 실시양태에서, 사람은 수술 후에, 가지고 있거나, 가지고 있다고 믿거나, 실제로 수술 후의 고통이 발병될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 예방적으로(예를 들어, 수술 후 통증을 예방하기 위하여) 투여할 수 있다.
몇몇 실시양태는 일반적으로 급성 및 만성 통증을 포함하는 모든 병인학의 통증과 아세트아미노펜 진통제에 규정되어 있는 모든 통증 치료 방법과 관련된 것이다. 수술 후 통증을 포함하는 통증의 예로는; 수술 후의 통증(치통 포함); 편두통; 두통 및 3차 신경통; 화상, 상처 또는 신장결석과 관련된 통증; 정신적 외상과 관련된 통증(외상성 머리 손상을 포함); 신경병증 통증(예를 들어, 말초신경병증 및 대상포진 후 신경통); 근골격계 질환과 관련된 통증; 긴장(strains); 염좌(sprains); 타박상; 골절; 근육통; 류마티스 관절염; 골관절염; 방광염; 췌장염; 염증성 장 질환; 강직성 척추염; 혈청 반응 음성의(비-류마티스성) 관절증; 비-관절 류마티즘과 관절 주위의 이상 및 암과 관련된 통증(“돌발성 통증”및 말기암과 관련된 통증을 포함). 염증 성분을 동반한 통증의 예로는(상기 설명된 것들 중 일부 추가), 류마티스 통증, 점막염과 관련된 통증 및 생리통을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 및/또는 조성물은 수술 후 통증을 치료하거나 예방하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 및/또는 조성물은 암성 통증을 치료하거나 예방하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 및/또는 조성물은 수술, 정신적 외상, 골관절염, 류마티스 관절염, 허리 통증, 섬유근육통, 대상포진 후 신경통, 당뇨병성 말초신경병증, 신경통 관련 HIV- 및 복합 부위 통증 증후군으로부터 선택된 통증을 치료하거나 예방하기 위해 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 (예를 들어, 성인, 어린이 및/또는 유아에서)통증 및/또는 발열을 치료하거나 예방하기 위해 사용될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 다양한 통증의 정도를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 통증은 급성 통증(예를 들어, 성인, 어린이 및/또는 유아의 정형외과수술과 같은 수술 후의 급성 통증)일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 내독소 유도 열병(예를 들어, 성인, 어린이 및/또는 유아의 내독소 유도 열병)과 같은 발열의 치료 및/또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 발열은 미열, 보통 발열, 고열 및 초고열로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 발열은 펠-에브스타인열, 계류열, 간헐열 및 이장열로부터 선택될 수 있다.
본원에 기재된, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 다양한 대상에 사용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상은 어린이 및/또는 유아일 수 있다. 다른 실시양태에서, 대상은 성인일 수 있다.
본원에 기재된 몇몇 실시양태는 필요로 하는 사람에게 진통의 발병을 지연시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 화학식 (I)의 프로드럭 유효량을 개인에게 투여하는 것을 포함할 수 있으며, 상기 프로드럭은 (모 약물에 비해) 약 5분, 또는 10분, 또는 15분, 또는 30분, 또는 1시간, 또는 2시간, 또는 3시간, 또는 4시간, 또는 6시간, 또는 8시간, 또는 10시간, 또는 12시간, 또는 18시간, 또는 24시간 약물 작용을 지연한다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 다양한 방법으로 투여할 수 있다. 본원에 기재된 임의의 방법에서, 투여는 주사 또는 주입할 수 있고, 1분, 5분, 10분, 30분, 1시간, 2시간, 6시간, 12시간, 24시간, 또는 이상의 또는 임의의 중간 시간에 걸쳐 정맥 내에 투여할 수 있다. 일부 상황에서, 이러한 투여는 아편제 투여에 대한 필요성을 대체하거나 두드러지게 감소시키고, 병원이나 다른 시설에서 통증 관리에 상당한 이점이 있다. 본원에 기재된 몇몇 방법들은 수술 후 또는 급성 또는 만성 통증을 관리할 필요성이 있는 사람에게 일시 투여 또는 분, 시간, 또는 일 주입하여 정맥 내 투여를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 다른 실시양태는 필요로 하는 사람에게 통증을 관리하거나 치료하기 위하여 선택된 치료 방법에 관한 것으로, 통증 치료로부터 개인에게 간 독성 위험이 있는지 평가하는 것을 포함할 수 있고, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 이러한 위험을 감소시키거나 제한하기 위하여 치료에 선택하는 것을 포함할 수 있다. 상기 방법은 개인에게 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 선택된 요법으로 투여하는 것을 더 포함할 수 있다.
약물 조합
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단독으로 또는 또 다른 약물(들)과 조합하여 투여할 수 있다. 일부 실시양태에서, 다른 약물은 아편계 진통제일 수 있다. 잘 알려진 아편계 진통제는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 결합할 수 있다. 상기 아편계 진통제의 비-제한적인 예로는, 모르핀(morphine), 코데인(codeine), 하이드로코돈(hydrocodone), 옥시코돈(oxycodone), 펜타닐(fentanyl), 페티딘(pethidine), 메타돈(methadone), 펜타조신(pentazocine), 서펜타닐(sufentanil), 레보르파놀(levorphanol), 다이하이드로코데인(dihydrocodeine), 날부핀(nalbuphine), 부토르파놀(butorphanol), 트라마돌(tramadol), 멥타지놀(meptazinol), 부프레노르핀(buprenorphine), 디피파논(dipipanone), 알펜타닐(alfentanil), 레미펜타닐(remifentanil), 옥시모르폰(oxymorphone), 타펜타돌(tapentadol), 프로폭시펜(propoxyphene) 및 하이드로모르폰(hydromorphone)을 포함한다.
예로서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 아편계 진통제의 조합 형태의 섭취가능한 복용량은, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약 20 내지 약 2000 mg을 포함할 수 있고, 단위 제형은 또한 다음 예시된 아편계 중 하나를 포함할 수 있다: 1-20 mg 하이드로코돈 (예를 들어, 하이드로코돈 산성 주석산염), 바람직하게는 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg 또는 10 mg의 하이드로코돈 또는 이의 염; 또는 1-20 mg 옥시코돈, 바람직하게는 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg 또는 10 mg의 하이드로코돈 또는 이의 염(예를 들어, 하이드로클로라이드 염).
다른 조합은 부탈비탈, 코데인, 다이하이드로코데인, 이부프로펜, 아스피린, 및/또는 나프록센과 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 조합을 포함한다. 다른 약물은 당 업계에서 알려진 및/또는 본원에 기재된 경로를 사용하여 투여할 수있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 또 다른 약물은 같은 제형으로 투여할 수 있다. 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 또 다른 약물은 분리된 제형으로 투여할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 또 다른 약물은 같은 경로(예를 들어, 모두 정맥) 또는 다른 경로(예를 들어, 경구 및 정맥)일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 아편계 진통제는 상승 작용에 의해 통증을 완화시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 통증의 상승적인 완화는 아편의 사용을 감소시킬 수 있다. 본원에 기재된 몇몇 실시양태는 통증을 관리, 치료 및/또는 감소시키는 방법과 관련된 것으로, 사람에게 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 아편계 진통제의 조합의 유효량을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 몇몇 실시양태는 통증을 관리에서 아편 사용을 감소하기 위한 방법과 관련된 것으로 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양과 아편계 진통제의 양을 조합하여 투여하는 것을 포함할 수 있고, 상기 아편계 진통제의 양은 아편계 진통제 단독으로 투여할 때 통증 관리와 대략 비슷한 수준으로 달성되기 위해 필요한 아편계 진통제의 양보다 조합에서 아편계 진통제의 양이 더 적다. 통증 관리를 평가하기 위한 알려진 방법은 통상의 기술자에게 공지된, 예를 들어, 통증 평가 도구가 있다. 본원에 기재된 몇몇 실시양태는 아편 의존의 위험을 감소시기키 위한 방법과 관련된 것으로, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양과 아편계 진통제의 양을 조합하여 투여하는 것을 포함할 수 있고, 상기 아편계 진통제의 양은 아편계 진통제 단독으로 투여할 때 통증 관리와 대략 비슷한 수준으로 달성되기 위해 필요한 아편계 진통제의 양보다 조합에서 아편계 진통제의 양이 더 적다. 본원에 개시된 몇몇 실시양태는 아편 의존성을 치료와 함께 통증 및/또는 발열을 치료하기 위한 방법과 관련된 것으로, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양과 아편계 진통제의 양을 조합하여 투여하는 것을 포함할 수 있다.
실시예
다음 비제한적인 실시예들을 참조하여 본 발명을 더 이해할 수 있으며, 어떤 식으로든 청구 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
N-(3- 하이드록시바이사이클로[1.1.1]펜탄 -1-일) 아세트아미드 ( 1 )의 제조
Figure 112015098929344-pct00018
단계 1. 0 oC 질소 대기하에 무수 THF(2 mL)중의 3-아미노바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(1 mmol) 용액에 메틸리튬 (다이에틸에테르 중의 1.4 M, 4 mmol)을 적하 방법으로 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 상온까지 천천히 따뜻하게 하고, 하룻밤 동안 교반하고, 수성 포화 염화 암모늄 수용액(4 mL)으로 처리하였다. 에틸 아세테이트(2 mL)를 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(3x1 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조(Mg2SO4)하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(EtOAc/hexanes) 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 1-(3-아미노바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)에탄온을 수득하였다.
단계 2. 상온에서 클로로폼 0.5 mL중의 1-(3-아미노바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)에탄온(1 mmol) 용액에 클로로폼 2 mL중의 m-클로로퍼벤조산(1.5 mmol) 교반 혼합물을 첨가하였다. 용액을 24시간 동안 어둠 속에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 10% 탄산수소나트륨으로 세척한 다음 물로 세척하였다. 유기층은 황산 마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(EtOAc/hexanes) 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 3-아미노바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일 아세테이트를 수득하였다.
단계 3. 0 oC에서 3-아미노바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일 아세테이트(1 mmol)의 DMF(2 mL) 용액에 탄산수소나트륨(3 mmol)을 첨가한 다음, 염화아세틸(1 mmol)을 주사기로 첨가하였다. 반응을 상온까지 천천히 따뜻하게 하고, LCMS로 모니터하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비를 나타낸 후, 반응을 물로 희석하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기층을 합하고 염수로 세척하고, 건조(황산 마그네슘), 여과 및 농축하였다. 미가공의 잔류물은 플래시 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc/hexanes)을 사용하여, 3-아세트아미도바이 사이클로[1.1.1]펜탄-1-일 아세테이트(3)를 수득하였다.
단계 4. 상온에서 3-아세트아미도바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일 아세테이트(3)(1 mmol)의 THF(2 mL) 용액에 메탄올(0.7 mL)을 첨가한 다음, NaOH 수용액(1.4 M, 0.7 mL, 1 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 TLC로 모니터하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 포화 염화나트륨을 첨가하고 혼합물을 5분동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고 생성된 혼합물을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기층을 합하고 염수로 세척하고, 건조(황산 마그네슘), 여과 및 농축하였다. 미가공의 잔류물은 플래시 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc/hexanes)을 사용하여, 화합물 1을 수득하였다.
실시예 2
N-(3- 에톡시바이사이클로[1.1.1]펜탄 -1-일) 아세트아미드 ( 2 )의 제조
Figure 112015098929344-pct00019
0 oC에서 N-(3-하이드록시바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미드(1)(1 mmol)의 무수 THF(5 mL) 용액에 NaH(미네랄 오일 중 60% 분산, 3 mmol)을 소량 첨가 하였다. 첨가 후, 혼합물을 가스 중단의 진화까지 교반하였다. 아이오도에탄(1 mmol)을 주사기로 천천히 첨가하였다. 반응은 LCMS 및 TLC로 모니터하였다. 출발 물질의 소비 후, 반응 혼합물을 물(3 mL)을 첨가하여 끄고, 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 유기층을 합하고 건조(황산 마그네슘), 여과 및 농축하였다. 미가공의 잔류물은 플래시 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc/hexanes)을 사용하여, 화합물 2를 수득하였다.
실시예 3
3- 아세트아미도바이사이클로[1.1.1]펜탄 -1-일 아세테이트( 3 )의 제조
Figure 112015098929344-pct00020
실시예 1의 일반적인 과정에 단계3을 반복하여, 3-아세트아미도바이사이클로[1.1.1] 펜탄-1-일 아세테이트 (3)를 수득하였다.
실시예 4
N-( 바이사이클로[1.1.1]펜탄 -1-일) 아세트아미드 ( 4 )의 제조
Figure 112015098929344-pct00021
0 oC에서 바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민, HCl(604 mg, 5.05 mmol) 및 탄산수소나트륨(1.272 g, 15.14 mmol)의 DMF(12.62 mL) 용액에 염화아세틸(0.359 mL, 5.05 mmol)을 주사기로 첨가하였다. 반응을 상온까지 천천히 따뜻하게 하고, LCMS로 모니터하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비를 나타낸 후, 반응을 물로 희석하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기층을 합하고 염수로 세척하고, 건조(황산 마그네슘), 여과 및 농축하였다. 미가공의 잔류물은 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 0-100% EtOAc/hexanes)을 사용하여, 화합물 4를 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 126.2 [M+1]+. 1H NMR (CDCl3) ppm: 1.91 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 2.42 (s, 1H), 5.88 (br s, 1H).
실시예 5
N-(3- 하이드록시바이사이클로[1.1.1]펜탄 -1-일)-N- 메틸아세트아미드( 5 )의 제조
Figure 112015098929344-pct00022
단계 1. 상온에서 3-아미노바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일 아세테이트(1 mmol; 실시예 1의 단계2에 기재된 바와 같이 제조)의 무수 DMF(5 mL) 용액에 탄산칼륨(3 mmol)을 추가한 다음, 주사기로 아이오딘화메틸(1 mmol)을 첨가하였다. 반응은 LCMS 및 TLC로 모니터하였다. 출발 물질의 소비 후, 반응 혼합물을 물(3 mL)을 첨가하여 끄고, 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 유기층을 합하고 건조(황산 마그네슘), 여과 및 농축하였다. 미가공의 잔류물은 플래시 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc/hexanes)을 사용하여, 3-(메틸아미노)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일 아세테이트를 수득하였다.
단계 2. 3-아세트아미도바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일 아세테이트(3)(1 mmol)의 THF(2 mL) 용액에 메탄올(0.7 mL)을 첨가한 다음, NaOH 수용액(4 M, 0.7 mL, 3 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 TLC로 모니터하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 포화 염화나트륨(3 mL)을 첨가하고 혼합물을 5분동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고 생성된 혼합물을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기층을 합하고 건조(황산 마그네슘), 여과 및 농축하였다. 미가공의 잔류물은 플래시 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc/hexanes)을 사용하여, 3-(메틸아미노)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-올을 수득하였다.
단계 3. (메틸아미노)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-올로 출발하여 실시예 1 단계 3의 일반적인 과정을 반복하여, 화합물 5 를 수득하였다.
실시예 6
3- 에톡시바이사이클로[1.1.1]펜탄 -1- 아민( 6 )의 제조
Figure 112015098929344-pct00023
N-(3-에톡시바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미드(2)로 출발하여 실시예 5 단계 2의 일반적인 과정을 반복하여, 화합물 6을 수득하였다.
실시예 7
2,2,2- 트리플루오로 -N-(3- 하이드록시바이사이클로[1.1.1]펜탄 -1-일) 아세트아미드 ( 7 )의 제조
Figure 112015098929344-pct00024
3-아미노바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-올로 시작하고, 염화아세틸 대신에 트리플루오로아세트 무수물을 사용하여 실시예 1 단계 3의 일반적인 과정을 반복하여, 화합물 7을 수득하였다.
실시예 8
3- 아세트아미도바이사이클로[1.1.1]펜탄 -1-일 2- 아세톡시벤조산염( 8 )의 제조
Figure 112015098929344-pct00025
N-(3-하이드록시바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미드(1)로 시작하고, 염화아세틸 대신에 O-아세틸살리실로일 클로라이드를 사용하여 실시예 1 단계 3의 일반적인 과정을 반복하여, 화합물 8을 수득하였다.
실시예 9
3- 아세트아미도바이사이클로[1.1.1]펜탄 -1-일 2-(4- 이소부틸페닐 ) 프로파노에이트 ( 9 )의 제조
Figure 112015098929344-pct00026
N-(3-하이드록시바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미드(1)로 시작하고, 염화아세틸 대신에 2-(4-이소부틸페닐)프로파노일 클로라이드를 사용하여 실시예 1 단계 3의 일반적인 과정을 반복하여, 화합물 9를 수득하였다.
실시예 10
N,N'-( 바이사이클로[1.1.1]펜탄 -1,3- 디일 ) 디아세트아미드 ( 10 ) 및
3-( tert -부틸) 바이사이클로 [1.1.1]펜탄-1-아민 트리플루오로아세테이트 염( 16 )의 제조
Figure 112015098929344-pct00027
화합물 10-1 은 Pritz, S., et al., Org . Biomed . Chem . 2007, 5, 1789-1794에 제공된 과정을 이용하여 제조되고, 이는 본원의 화합물 10- 1 의 제조를 위한 제한된 목적을 위하여 참고문헌으로 인용된다. 건조 t-BuOH중의 10-1 (1.0 eq.), DPPA (1.2 eq.), Et3N (2.0 eq.)의 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반한 다음, 하룻밤 동안 환류시킨다. 혼합물을 농축한 다음, 잔류물을 TBME로 추출하였다. 용액을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조 및 농축하였다. 잔류물은 크로마토그래피(EA:PE = 1:10 ~ 1:5)로 정제하여, 10-2를 수득하였다(~ 30% 수율).
DCM중의 10-2 및 TFA의 혼합물을 하룻밤 동안 교반하여 화합물 16을 형성하였다. 용액을 농축하고 DCM에 다시 용해시킨다. 0 oC에서 수성 NaHCO3(pH > 8) 및 AcCl(2.0 eq.)을 첨가한 다음, 상온에서 30분 동안 교반하였다. 수성 NaHCO3 및 AcCl의 또 다른 부분을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 건조 및 농축하였다. 잔류물은 크로마토그래피(EA:PE = 1:10 ~ 1:5)로 정제하여, 화합물 10을 무색 고체로서 수득하였다(~70% 수율). MS: m/z 181.9 [M+1]+.
실시예 11
3-( tert -부틸) 바이사이클로 [1.1.1]펜탄-1-아민 클로라이드 염( 15 )의 제조
Figure 112015098929344-pct00028
EtOAc(10.3 mL)중의 tert-부틸(3-(tert-부틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트(0.983 g, 4.11 mmol) 용액에 HCl(디옥산 중 4.0M, 41.1mmol, 10.3 mL) 처리하고, 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 감압 하에 용액을 농축하여 무색 고체로서 미가공의 생성물을 수득하였다. 고체는 Et2O(3 x 10 mL)로 연마하여, 화합물 15를 백색 고체로서(0.6911 g) 수득하였다. MS: m/z 140.2 [M+ H]+.
실시예 12
N,N'-( 바이사이클로[1.1.1]펜탄 -1,3- 디일 ) 디아세트아미드 ( 11 ) 및
N-(3- 아미노바이사이클로[1.1.1]펜탄 -1-일) 아세트아미드 ( 12 )의 제조
Figure 112015098929344-pct00029
펜탄 및 에스테르중의 [1.1.1]프로펠레인 용액에 비아세틸(1.2 eq.)을 첨가하였다. 수은 램프의 조명 하에 용액을 0~5 oC에서 8시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하여 미가공의 11-1을 백색 고체로서 수득하였다(50~70% 수율).
11-1/dioxane (3 g/10 ml)용액에 NaBrO 용액(물(~12%)중의 NaOH(15.6 eq.) 용액에 Br2(7.6 eq.)를 첨가하여 제조, ~0 oC 물속에서)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0 oC에서 1시간 동안, 상온에서 2시간 동안 및 50 oC에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(2 times)을 이용하여 추출하고, conc. HCl의 추가로 산성화되었다. 용액은 에스테르(8 times 이상)로 추출하고, MgSO4로 건조 및 농축하여 미가공의 11-2 을 백색 고체로서 수득하였다. 고체는 에테르로 철저하게 세척하여 더 정제시켜, 정제된 11-2을 수득하였다(50~80% 수율).
t-BuOH중의 11-2(1.0 eq.), DPPA(2.5 eq.), Et3N(4.0 eq.)의 혼합물은 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 용액은 24시간 동안 환류시키고, 현탁액을 형성하였다. 혼합물을 농축한 다음 TBME로 추출하였다. 용액을 염수로 세척 및 MgSO4로 건조하였다. 용액을 농축하고, 크로마토그래피(EA:PE = 1:5)로 정제하여, 화합물 11-3을 백색 고체로서 수득하였다(5-30% 수율).
DCM중의 11-3 용액에 TFA를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 2일 동안 교반하였다. 용액을 농축하여 11-4의 TFA염을 수득하였다(100% 수율).
0 oC에서 수성 NaHCO3(pH > 8)중의 11-4 용액에 AcCl(> 20 eq.)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 농축하고, MeOH:DCM (1:10)로 추출하여 화합물 11 및 12의 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 prep-HPLC로 정제하여 정제된 화합물 11(~107 mg) 및 12을 수득하였다. 화합물 12은 화합물 12이 CbzCl 및 수성 NaHCO3와 반응하여 더 정제하여 Cbz protected 화합물12를 수득하였다. 화합물 12은 EA:THF중의 Pd(OH)2/H2을 사용하여 탈보호한 다음, TFA 시스템을 이용하여 prep-HPLC로 정제하였다(~98 mg, TFA 염으로서 86% 수율). 화합물11: MS: m/z 183.1 [M+1]+. 화합물12: MS: m/z 141.2 [M+1]+.
실시예 13
메틸 3- 아세트아미도바이사이클로[1.1.1]펜탄 -1- 카르복실레이트( 17 )의 제조
Figure 112015098929344-pct00030
화합물 17-1 은 Stepan, A., et al., J. Med . Chem . 2012 55, 3414-3424에 제공된 과정을 이용하여 제조되고, 이는 본원의 화합물 17-1의 제조를 위한 제한된 목적을 위하여 참고문헌으로 인용된다. 건조 t-BuOH중의 17-1, DPPA (1.1 eq.), Et3N (1.5 eq.)의 혼합물을 질소 대기하에 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 환류시키고, 24시간 동안 유지하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 TBME을 이용하여 추출하였다. 용액을 염수로 세척하였다(3 times). 용액을 MgSO4로 건조한 다음, 농축하여 미가공의 17-2을 무색 고체로서 수득하였다(~90%). 미가공의 생성물은 크로마토그래피로 정제하여, 정제된 17-2을 수득하였다(~50%).
DCM중의 17-2 및 TFA 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 용액을 농축하고 DCM에 다시 용해시킨다. 수성 NaHCO3(pH > 8) 및 AcCl(2.0 eq.)을 0 oC에서 첨가하였다. 혼합물은 상온에서 30분 동안 교반하였다. 수성 NaHCO3 및 AcCl의 또 다른 부분을 첨가하였다. 반응물을 DCM으로 추출하고, 건조 및 농축하였다. 잔류물은 크로마토그래피(EA:PE = 1:5 ~ 1:1)로 정제하여, 화합물 17을 무색 고체로서 수득하였다(~50% 수율). MS: m/z 183.8 [M+1]+.
실시예 14
포르말린 발 움츠림 시험( Formalin Paw Test )
하나의 시험 화합물 또는 비히클을 시험 그룹에 있는 각각의 생쥐에 투여하였다(그룹당 쥐8마리). 23±3 g무게의 비-금식 수컷 ICR생쥐를 사용하였다. 화학식 (I)의 화합물을 3 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 30 mg/kg, 60 mg/kg, 100 mg/kg, 200 mg/kg 또는 300 mg/kg의 농도로 투여; 모르핀을 5 mg/kg의 농도로 투여; 및 아세트아미노펜을 200 mg/kg의 농도로 투여하였다. 대조군은 비히클(5% DMSO/40% PEG400/ 20% HPbCD/Saline)을 받았다. 30분 또는 60분 후에, 2% 포르말린 수용액(0.02 mL)을 각 생쥐의 한 뒷발(sub-plantar)에 주입하였다. 포르말린을 주입한 후 35분 동안 5분 마다 반응을 측정하였다.
도 4는 비히클, 모르핀, 아세트아미노펜 및 화합물 10(200 mg/kg)의 포르말린 발 움츠림 시험 결과를 나타낸 것으로, 화합물 10은 포르말린을 주입하기 30분 전에 투여하였다. 도 4에 도시된 바와 같이, 화합물 10은 아세트아미노펜 및 모르핀 둘 다와 비교하여 통증 반응이 두드러지게 감소하였다. 추가로, 통증 반응의 감소는 초기/급성기(0-5분) 및 후반/강직성경련기(20-35분) 모두를 통해 지속되었다.
도 5는 비히클, 모르핀, 아세트아미노펜 및 화합물 4(200 mg/kg)의 포르말린 발 움츠림 시험 결과를 나타낸 것으로, 화합물 4는 포르말린을 주입하기 30분 전에 투여하였다. 도 10은 화합물 4의 결과를 나타낸 것으로, 화합물 4는 포르말린을 주입하기 60분 전에 투여하였다. 도 5에 도시된 바와 같이 화합물 4는 초기 25분 동안 아세트아미노펜과 유사하게 통증 반응이 감소하였다. 25분 후에는, 화합물 4가 아세트아미노펜 비교하여 증가된 효과를 입증하였다. 화합물 4을 포르말린을 주입하기 60분 전에 투여하였을 때, 화합물 4는 전체 테스트 기간에 걸쳐 아세트아미노펜과 유사하게 통증 반응이 감소하였다. 도 10에 도시.
도 6 및 도 7은 비히클, 모르핀, 아세트아미노펜 및 화합물 17 또는 화합물 11의 포르말린 발 움츠림 시험 결과를 나타낸 것으로, 화합물 17 및 화합 물11은 포르말린을 주입하기 30분 전에 투여하였다. 도 6 및 도 7에 도시된 바와 같이 화합물 17 및 화합물 11은 아세트아미노펜과 유사한 효과를 입증하였다.
도 8 및 도 9는 화합물 10 및 화합물 4의 다른 복용량의 결과를 각각 나타낸 것이다. 급성기에서, 화합물 10은 15 mg/kg 내지 200 mg/kg 범위의 모든 복용량에서 아세트아미노펜과 비교하여 효과가 동등하거나 약간 증가하였다. 도 8에 도시. 강직성경련기에서, 아세트아미노펜의 200 mg/kg이하 수준으로 통증 반응을 감소하기 위하여 화합물 10의 적은 60 mg/kg이 필요하다. 화합물 10의 양은 아세트아미노펜 보다 적은 통증 반응을 달성하기 위하여 아세트아미노펜의 양보다 약 33% 적다. 화합물 10의 복용량이 200 mg/kg일 때, 아세트아미노펜과 비교하여 통증 반응은 약 50%이다.
3 mg/kg 내지 100 mg/kg 범위의 복용량에서 화합물 4의효능을 도 9에 도시하였다. 도 9에 도시된 바와 같이, 화합물 4의 60 mg/kg 복용량은 아세트아미노펜의 200 mg/kg과 거의 동등하게 통증 반응을 제공한다. 화합물 4의 양은 유사한 통증 반응을 달성하기 위하여 아세트아미노펜의 양보다 약 33% 적다.
실시예 15
글루타티온 접합 분석
5 ㎕ DMSO의 10 mM 테스트 화합물로 이루어진 배양 혼합물(음성 대조군의 DMSO 5 ㎕; 양성대조군의 5 ㎕ DMSO의 10 mM 아세트아미노펜), 5 ㎕ water의 0.1 M 글루타티온 25 mM EDTA, 50 ㎕ water의 100 mM MgCl2, 20 mg/mL의 풀링된 인간의 간 마이크로솜 50 ㎕(P-450 함량: ~ 0.5 nmol/mg 단백질), 및 100 mM의 인산칼륨버퍼(pH 7.4) 340은 37 oC에서 10분 동안 사전배양되었다. 반응은 100 mM NADPH 용액 50 ㎕을 첨가함으로써 시작되었다. 최종 배양 부피는 0.5 mL이다. 배양 혼합물은 100 ㎕ 테스트 화합물 또는 아세트아미노펜(양성 대조군), 1 mM 글루타티온, 및1 ?M P450을 포함한다. 37 oC에서 60분 동안 배양 후에, 냉각된 아세토나이트릴 1 mL을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 아세토나이트릴 첨가 후, 시료는 볼텍싱 및 원심분리하였다. 상청액을 모으고, 질소 대기하에(10 psi) 30 oC에서 35분동안 TurboVap에서 농축한 다음, 96-웰 플레이트로 옮겼다. 상기 플레이트는 밀봉하고 원심분리하였다. 상청액은 LC-MS/MS 분석을 위해 주입하였다.
본원에 기재된 바와 같이, 아세트아미노펜은 반응성 대사 산물, 간독성과 관련된 N-아세틸-p-벤조퀴논 이민(NAPQI)을 형성할 수 있다. 아세트아미노펜은 NAPQI을 형성하기 위해 시토크롬 P450 효소에 의해 대사 작용으로 활성화되고, NAPQI은 내생 글루타티온(GSH)을 고갈하였다. 내생 글루타티온(GSH)의 고갈은 산화적 손상에 취약한 세포를 남겼다. NAPQI의 형성을 나타내는 메커니즘은 하기 반응식 10에 도시하였다. NAPQI의 형성은 아세트아미노펜의 페놀 고리의 결과이다.
반응식 10
Figure 112015098929344-pct00031

아세트아미노펜과는 달리, 화학식 (I)의 화합물은 페놀 고리를 포함하지 않고 바이사이클로[1.1.1]펜탄의 양 끝 부분(즉, 1 또는 3 위치)에 이중결합을 통해 치환기(카보닐기 또는 이민기와 같은)를 연결하는 것을 불가능하다. 결과적으로, 통상의 기술자는 반응성 대사 NAPQI을 형성하는 화학식 (I)의 화합물을 기대하지 않을 것이다. 129 중립 손실은 글루타티온 접합체의 형성을 찾거나 검출하기 위해 사용될 수 있다. 아세트아미노펜과는 달리, 화합물4 및 10 둘 다 글루타티온 접합 피크를 관찰할 수 없었으며, 따라서 화합물4 및 10 로부터 NAPQI가 형성되지 않았다.
전술은 명확성과 이해의 목적을 달성하기 위한 도면 및 실시예에 의해 일부 상세하게 기재되었지만, 많고 다양한 수정은 본 발명의 사상에서 벗어나지 않고 이루어질 수 있는 것은 통상의 기술자에게 이해될 것이다. 따라서, 본원에 개시된 형태는 단지 예시적인 것이며 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니라 오히려 본 발명의 진정한 범위 및 사상에 달려있는 모든 수정 및 대안을 또한 커버하기 위한 것임을 명확하게 이해해야 한다.

Claims (75)

  1. 화학식(Ⅰ)의 구조를 갖는 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 통증 또는 열병을 감소시키거나 적어도 부분적으로 예방하기 위한 약제학적 조성물:
    Figure 112020090756867-pct00032

    상기 식에서,
    R1은 H, -CH3, -CF3, 또는 치환되거나 비치환된 C2-5 알킬이고;
    R2은 H 또는 -C(=Y)R4이며;
    R3은 H, F, D, 하이드록시, NH2, C1-10 알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-30 알킬, 치환되거나 비치환된 C2-30 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-30 알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-30 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-30 사이클로알케닐, 치환되거나 비치환된 C8-30 사이클로알키닐, 치환되거나 비치환된 C6-30 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴(C1-6 알킬), 치환되거나 비치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬), 치환되거나 비치환된 -N- 연결된 아미도, -(C=O)L 또는 -O(C=O)R5이고, 이때 상기 -(C=O)L는 가수분해 가능한 프로드럭 에스테르 이탈기이고;
    R4은 CF3 또는 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬이며;
    R5은 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴(C1-6 알킬) 또는
    Figure 112020090756867-pct00045
    이고;
    Y는 S 또는 O이다.
  2. 제1항에 있어서, 아편계 진통제를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 아편계 진통제가 모르핀(morphine), 코데인(codeine), 하이드로코돈(hydrocodone), 옥시코돈(oxycodone), 펜타닐(fentanyl), 페티딘(pethidine), 메타돈(methadone), 펜타조신(pentazocine), 서펜타닐(sufentanil), 레보르파놀(levorphanol), 다이하이드로코데인(dihydrocodeine), 날부핀(nalbuphine), 부토르파놀(butorphanol), 트라마돌(tramadol), 멥타지놀(meptazinol), 부프레노르핀(buprenorphine), 디피파논(dipipanone), 알펜타닐(alfentanil), 레미펜타닐(remifentanil), 옥시모르폰(oxymorphone), 타펜타돌(tapentadol), 프로폭시펜(propoxyphene) 및 하이드로모르폰(hydromorphone)으로 구성된 군에서 선택되는, 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 정맥 주사로 투여하기 위한, 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 국소적으로 투여하기 위한, 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 통증이 수술 후 통증인, 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -C(=Y)R4인, 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, Y가 O인, 약제학적 조성물.
  9. 제7항에 있어서, R4가 CF3인, 약제학적 조성물.
  10. 제7항에 있어서, R4가 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬인, 약제학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H인, 약제학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H인, 약제학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -CH3인, 약제학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -CF3인, 약제학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 치환되거나 비치환된 C2-5 알킬인, 약제학적 조성물.
  16. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 H인, 약제학적 조성물.
  17. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 하이드록시, C1-10 알콕시, NH2, 치환되거나 비치환된 -N- 연결된 아미도, 치환되거나 비치환된 C1-30 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-30 사이클로알킬인, 약제학적 조성물.
  18. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 치환되거나 비치환된 C2-30 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-30 알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-30 사이클로알케닐, 치환되거나 비치환된 C8-30 사이클로알키닐, 치환되거나 비치환된 C6-30 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, 치환되거나 비치환된 아릴 (C1-6 알킬), 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 (C1-6 알킬)인, 약제학적 조성물.
  19. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3가 -(C=O)L이고 (C=O)L은 -(C=O)OR6이고, 이때 상기 R6가 치환되거나 비치환된 C1-30 알킬, 치환되거나 비치환된 C2-30 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-30 알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-30 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된C3-30 사이클로알케닐, 치환되거나 비치환된C8-30 사이클로알키닐, 치환되거나 비치환된C6-30 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴(C1-6 알킬) 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬)인, 약제학적 조성물.
  20. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3가 -O(C=O)R5인, 약제학적 조성물.
  21. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 그룹에서 선택되는 것인, 약제학적 조성물:
    Figure 112020090756867-pct00054

    Figure 112020090756867-pct00062
    , 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및
    Figure 112020090756867-pct00056
    .
  22. 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112020090756867-pct00057

    상기 식에서,
    R1 은 -CH3, -CF3, 또는 치환되거나 비치환된 C2-5 알킬이고;
    R2 은 -C(=Y)R4이며;
    R3 은 H, F, D, 하이드록시, NH2, C1-10 알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-30 알킬, 치환되거나 비치환된 C2-30 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-30 알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-30 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-30 사이클로알케닐, 치환되거나 비치환된 C8-30 사이클로알키닐, 치환되거나 비치환된 C6-30 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴(C1-6 알킬), 치환되거나 비치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬), 치환되거나 비치환된 -N- 연결된 아미도, -(C=O)L 또는 -O(C=O)R5이고, 이때 -(C=O)L는 가수분해 가능한 프로드럭 에스테르 이탈기이거나; 또는
    R1은 H, -CH3, -CF3, 또는 치환되거나 비치환된 C2-5 알킬이고;
    R2은 H이며;
    R3은 H, D, C1-10 알콕시, 치환된 C1-30 알킬, 비치환된 C2-30 알킬, 치환되거나 비치환된 C2-30 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-30 알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-30 모노-사이클릭 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-30 사이클로알케닐, 치환되거나 비치환된 C8-30 사이클로알키닐, 치환된 C6-30 아릴, 비치환된 C7-30 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴(C1-6 알킬), 치환되거나 비치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬), 치환되거나 비치환된 -N- 연결된 아미도 또는 -O(C=O)R5이고;
    R4은 CF3 또는 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬이며;
    R5은 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴(C1-6 알킬) 또는
    Figure 112020090756867-pct00058
    이고;
    Y는 S 또는 O이며;
    단, R3가 수소이면 R1 및 R2은 모두 수소일 수 없다.
  23. 제22항에 있어서, R2가 -C(=Y)R4인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  24. 제23항에 있어서, Y가 O인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 CF3인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  26. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  27. 제22항에 있어서, R2가 H인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  28. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  29. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -CH3인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  30. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -CF3인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  31. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 치환되거나 비치환된 (C2-5 알킬)인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  32. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 C1-10 알콕시, 치환되거나 비치환된 -N- 연결된 아미도, 치환되거나 비치환된 C2-30 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 (C3-30) 모노사이클릭 사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  33. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 치환되거나 비치환된 C2-30 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-30 알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-30 사이클로알케닐, 치환되거나 비치환된 C8-30 사이클로알키닐, 치환된 C6-30 아릴, 비치환된 (C7-30)아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, 치환되거나 비치환된 아릴(C1-6 알킬), 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬)인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  34. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 -O(C=O)R5인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  35. 제22항에 있어서, 상기 화합물이 하기 그룹에서 선택되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112020090756867-pct00059

    Figure 112020090756867-pct00063
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및
    Figure 112020090756867-pct00061
    .
  36. 제22항 내지 제24항 및 제35항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합을 포함하는, 통증 또는 열병을 감소시키거나 적어도 부분적으로 예방하기 위한 약제학적 조성물.
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