TW201418221A - 磺胺化合物 - Google Patents

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Taku Kato
Toshiaki Sakamoto
Akira Kubo
Daisuke Sawamoto
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Abstract

本發明係提供具有TRPM8阻斷效果且作為醫藥有用的新穎磺胺化合物。具體而言，本發明係提供式(I)所示之磺胺化合物或其藥理上容許之鹽。□[式中，環A為下式(i)、(ii)、或(ix)：□R4為可經取代之烷基，X1及X2係各自獨立為四唑基、四唑啉酮基、可經取代之***基、***啉酮基、□二唑酮基、可經取代之烷醯基胺基甲基、或可經取代之烷基磺醯基胺基甲基，或者，R4及X2係相互以其末端鍵結而與鄰接之苯形成吲唑啉酮基、或苯并異□唑酮基，其他符號係如說明書所記載]。

Description

磺胺化合物
本發明係關於具有TRPM8阻斷效果且作為醫藥有用的新穎磺胺化合物。
TRP(transient receptor potential)通道係藉由各種物理性(例如，溫度、滲透壓、機械)及化學性刺激而予以活化之非選擇性陽離子通道。TRP通道超家族(superfamily)之一部分為溫度反應性，該等通道係從侵害性的冷熱至侵害性的溫熱為止在各通道的固有溫度域被活化。TRPM8係屬於TRP通道超家族之梅拉斯達汀亞族(melastatin subgroup)。TRPM8係由於具有對冷熱及薄荷醇之感受性而亦被稱為冷/薄荷醇受體-1(cold menthol receptor-1，CMR-1)。已有報告指出TRPM8藉由薄荷醇及伊西林(Icilin)等化學物質而活化，以及藉由8至28℃之冷熱而活化(例如，非專利文獻1)。
TRPM8係主要存在於原發痛覺接受神經元(primary nociceptive neuron)(A-δ及C-纖維)，亦藉由炎症性第二訊息傳遞物質所調節(例如，非專利文獻2及3)。A-δ及C-纖維上所存在之TRPM8，在該等神經元發生變 化而形成的病態中，經常可能成為呈現灼熱痛之冷熱感受性異常的原因。屬於後肢表現冷痛覺異常(cold allodynia)的神經病變性疼痛模型之大鼠絞扼性神經損傷(CCI)模型中，可見到初級傳入神經中的TRPM8之免疫染色的增加(例如，非專利文獻4)。又，小鼠之奧沙利鉑(Oxaliplatin)誘發冷痛覺異常模型中，可見到初級傳入神經中的TRPM8之表現的增加(例如，非專利文獻5)。
利用化學物質的冷卻或熱的冷卻所引起之寒冷不耐症及矛盾熱感係密切類似的症狀且可見於臨床疾病廣範圍中，因此，期望開發TRPM8調節藥作為新穎的抗痛覺過敏藥或抗痛覺異常藥。由於TRPM8亦在腦、肺、膀胱、消化道、血管、***及免疫細胞中表現，因而具有對各種疾病顯示治療效果之可能性。
作為TRPM8調節藥，已知有N-苯并噻吩基磺胺化合物(例如，專利文獻1)、N-苯并咪唑基磺胺化合物(例如，專利文獻2)、N-苯基磺胺化合物、N-吡啶基磺胺化合物(例如，專利文獻3)等。然而，迄今為止仍未有報告指出具有異喹啉基與磺醯基胺基鍵結之結構的化合物具有TRPM8阻斷效果。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2009/012430號小冊
[專利文獻2]國際公開第2010/144680號小冊
[專利文獻3]國際公開第2010/125831號小冊
[非專利文獻]
[非專利文獻1]D. D. McKemy，其他2名，“Identification of a cold receptor reveals a general role for TRP channels in thermosensation”，自然(Nature)，2002年，416卷，6876號，p.52-58
[非專利文獻2]J. Abe，其他4名，“Ca2+-dependent PKC activation mediates menthol-induced desensitization of transient receptor potential M8”，神經科學通訊(Neuroscience Letters)，2006年，397卷，1-2號、p.140-144
[非專利文獻3]L. S. Premkumar，其他4名，“Downregulation of Transient Receptor Potential Melastatin 8 by Protein Kinase C-Mediated Dephosphorylation”，神經科學期刊(The Journal of Neuroscience)，2005年，25卷，49號，p.11322-11329
[非專利文獻4]H. Xing，其他4名，“TRPM8 Mechanism of Cold Allodynia after Chronic Nerve Injury”，神經科學期刊(The Journal of Neuroscience)，2007年，27卷，50號，p.13680-13690
[非專利文獻5]P. Gauchan，其他3名，“Involvement of increased expression of transient receptor potential melastatin 8 in oxaliplatin-induced cold allodynia in mice”，神經科學通訊(Neuroscience Letters)，2009年，458 卷，2號，p.93-95
本發明之目的係在於提供具有TRPM8阻斷效果且作為醫藥有用的新穎磺胺化合物。
[1]本發明係關於式(I)所示之化合物或其藥理上可容許之鹽：
[式中，R1為可經取代之烷基、或可經取代之環烷基，R2為氫原子、或可經取代之環烷基，R3為可經取代之烷基、或可經取代之烷氧基，Z為CH、或N，環A為下式(i)、(ii)、或(ix)： R4為可經取代之烷基，R6為可經取代之烷基、可經取代之環烷基、可經取代之烷氧基、可經取代之烷基胺基、可經取代之二烷基胺基、可經取代之單環式含氮非芳香族雜環基、可經取代之苯 基、或鹵素，R7為氫原子、可經取代之烷基、或鹵素，X1及X2係各自獨立為四唑基、四唑啉酮基(tetrazolinonyl)、可經取代之***基、***啉酮基、二唑酮基(oxadiazolonyl)、可經取代之烷醯基(alkanoyl)胺基甲基、或可經取代之烷基磺醯基胺基甲基，或者，R4及X2係相互以其末端鍵結而與鄰接之苯形成吲唑啉酮基(indazolinonyl)、或苯并異唑酮基(benzoisoxazolonyl)，Y1及Y2係同時為CH，或者，Y1及Y2之一者CH，另一者為N]。
又，本發明係關於TRPM8相關的各種疾病(例如，神經病變性疼痛等慢性疼痛)之治療或預防方法，其包含將前述式(I)所示之化合物(以下亦記為化合物(I))或其藥理上可容許之鹽的有效量投予至患者。
又，本發明係關於包含前述化合物(I)或其藥理上可容許之鹽作為有效成分之醫藥組成物及用於其製造之用途。
再者，本發明係關於前述化合物(I)或其藥理上可容許之鹽之製造方法。
式(I)所示之化合物係顯示優異的TRPM8阻斷效果，並且對TRPM8促效劑所誘發之行為顯示優異的抑制效果。因此，式(I)所示之化合物作為用於TRPM8相關的 各種疾病(例如，神經病變性疼痛等慢性疼痛(較佳為冷痛覺異常或糖尿病性神經病變所引起之神經病變性疼痛))之預防/治療之醫藥係有用。
又，式(I)所示之化合物或其藥理上可容許之鹽係顯示作為醫藥之有效成分而言較佳的特性(例如，在藥物動力學上優異且在安全性上優異)。
本說明書中所使用之各用語的定義如下。
用語「烷基」係意指碳數1至6之直鏈狀或分枝鏈狀飽和烴鏈，可列舉例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、異丁基、及該等之各種分枝鏈異構物，較佳係意指碳數1至4之直鏈狀或分枝鏈狀飽和烴鏈。
用語「烯基」係意指具有1個碳-碳雙鍵之碳數2至6之直鏈狀或分枝鏈狀不飽和烴鏈，可列舉例如乙烯基、丙烯基、丁烯基及該等之各種分枝鏈異構物，較佳係意指碳數2至4之直鏈狀或分枝鏈狀不飽和烴鏈。
用語「伸烷基」係意指碳數1至6之直鏈狀或分枝鏈狀二價飽和烴鏈，可列舉例如亞甲基、伸乙基、伸丙基、三亞甲基、伸丁基、四亞甲基、五亞甲基、1,1,2,2-四甲基伸乙基及該等之各種分枝鏈異構物，較佳係意指碳數1至4之直鏈狀或分枝鏈狀二價飽和烴鏈。
用語「環烷基」係意指碳數3至7之脂環式飽和烴基， 可列舉例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基，較佳係意指碳數3至6之脂環式飽和烴基。
用語「環烯基」係意指具有1個碳-碳雙鍵之碳數3至7之脂環式不飽和烴基，可列舉例如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基或環己烯基，較佳係意指碳數3至6之脂環式不飽和烴基。
用語「鹵素」或「鹵」係意指氟、氯、溴及碘。
用語「烷氧基」係意指於上述碳數1至6之直鏈狀或分枝鏈狀烷基鍵結有氧原子之基，可列舉例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、異丁氧基、及該等之各種分枝鏈異構物，較佳係意指於碳數1至4之直鏈狀或分枝鏈狀飽和烴鏈鍵結有氧原子之基。
用語「烷醯基」係意指上述烷基鍵結於羰基之碳數2至7之基，可列舉例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基及該等之各種分枝鏈異構物，較佳可列舉碳數1至4之直鏈狀或分枝鏈狀飽和烴鏈鍵結於羰基之碳數2至5之基。
用語「鹵烷基」、「鹵烷氧基」及「鹵環烷基」係分別意指經1至7個鹵素原子取代之上述烷基、烷氧基及環烷基。
用語「氟烷基」、「氟烷氧基」及「氟環烷基」係分別意指經1至7個氟原子取代之上述烷基、烷氧基及環烷基。
用語「單環式芳香族雜環基」係意指除了碳原子以外尚包含1至4個選自氧原子、硫原子及氮原子 之雜原子之5至6員單環式芳香族雜環基，可列舉例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基或嗒基。
用語「單環式非芳香族雜環基」係意指除了碳原子以外尚包含1至4個選自氧原子、硫原子及氮原子之雜原子之4至7員單環式非芳香族雜環基，可列舉例如吡咯啶基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、及嗎啉基。
用語「單環式含氮非芳香族雜環基」係意指包含至少1個氮原子之上述單環式非芳香族雜環基，可列舉例如吡咯啶基、哌啶基及嗎啉基。
以下係針對式(I)所示之化合物中的各符號之定義進行詳述。
R1所示之「可經取代之烷基」中的取代基可為1或複數個(例如，1至7個)，可相同或相異。作為此種取代基，可列舉例如環烷基、烷氧基、鹵素、側氧基及羥基。
R1所示之「可經取代之環烷基」中的取代基可為1或複數個(例如，1至7個)，可相同或相異。作為此種取代基，可列舉例如烷基、烷氧基及鹵素。
R1較佳為可經1至7個鹵素(尤其是氟原子)取代之C1-C6烷基、或C3-C7環烷基，具體而言，較佳為甲基、三氟甲基、或環丙基。
R2所示之「可經取代之環烷基」中的取代 基可為1或複數個(例如，1至7個)，可相同或相異。作為此種取代基，可列舉例如烷基、烷氧基及鹵素。
R2較佳為氫、或C3-C7環烷基，具體而言，較佳為氫、或環丙基。
R3所示之「可經取代之烷基」中的取代基可為1或複數個(例如，1至7個)，可相同或相異。作為此種取代基，可列舉例如環烷基、鹵環烷基(該環烷基及鹵環烷基可各自獨立經選自烷基及鹵烷基之1至3個基取代)、烷氧基、鹵烷氧基、苯基、單環式芳香族雜環基、單環式非芳香族雜環基(該苯基、芳香族雜環基及非芳香族雜環基可各自獨立經選自烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、烷氧基、鹵烷氧基及鹵素之1至3個基取代)、鹵素、側氧基及羥基。
R3所示之「可經取代之烷氧基」中的取代基可為1或複數個(例如，1至7個)，可相同或相異。作為此種取代基，可列舉例如環烷基、鹵環烷基(該環烷基及鹵環烷基可各自獨立經選自烷基及鹵烷基之1至3個基取代)、烷氧基、鹵烷氧基、苯基、單環式芳香族雜環基、單環式非芳香族雜環基(該苯基、芳香族雜環基及非芳香族雜環基可各自獨立經選自烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、烷氧基、鹵烷氧基及鹵素之1至3個基取代)、鹵素及羥基。
R3較佳為(a)可經選自C3-C7環烷基(該環烷基可經選自C1-C6烷基及C1-C6鹵烷基之1至3個基取代)、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基及鹵素之1至7個基取代之C1-C6烷基； 或(b)可經選自C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基及鹵素之1至7個基取代之C1-C6烷氧基，尤佳為可經1至7個鹵素(尤其是氟原子)取代之C1-C6烷基、或可經1至7個鹵素(尤其是氟原子)取代之C1-C6烷氧基，具體而言，較佳為三氟甲基、或三氟甲氧基。
R4所示之「可經取代之烷基」中的取代基可為1或複數個(例如，1至7個)，可相同或相異。作為此種取代基，可列舉例如環烷基、烷氧基、鹵素、側氧基及羥基。
R4較佳為C1-C6烷基，具體而言，較佳為甲基。
R6所示之「可經取代之烷基」中的取代基可為1或複數個(例如，1至7個)，可相同或相異。作為此種取代基，可列舉例如環烷基、烷氧基、鹵素、側氧基及羥基。
R6所示之「可經取代之環烷基」中的取代基可為1或複數個(例如，1至7個)，可相同或相異。作為此種取代基，可列舉例如烷基、烷氧基及鹵素。
R6所示之「可經取代之烷氧基」中的取代基可為1或複數個(例如，1至7個)，可相同或相異。作為此種取代基，可列舉例如烷氧基、環烷基及鹵素。
R6所示之「可經取代之烷基胺基」中的取代基可為1或複數個(例如，1至7個)，可相同或相異。作為此種取代基，可列舉例如烷氧基、環烷基及鹵素。
R6所示之「可經取代之二烷基胺基」中的取代基可為 1或複數個(例如，1至7個)，可相同或相異。作為此種取代基，可列舉例如烷氧基、環烷基及鹵素。
R6所示之「可經取代之單環式含氮非芳香族雜環基」中的取代基可為1或複數個(例如，1至3個)，可相同或相異。作為此種取代基，可列舉例如烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、烷氧基、鹵烷氧基及鹵素。
R6所示之「可經取代之苯基」中的取代基可為1或複數個(例如，1至3個)，可相同或相異。作為此種取代基，可列舉例如烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、烷氧基、鹵烷氧基及鹵素。
R6較佳為(a)可經選自C1-C6烷氧基、及鹵素(尤其是氟原子)之1至7個基取代之C1-C6烷基；(b)C3-C7環烷基；(c)C1-C6烷氧基；(d)C1-C6烷基胺基；(e)C2-C12二烷基胺基；(f)單環式含氮非芳香族雜環基；(g)苯基；或(h)鹵素，具體而言，較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基甲基、環丙基、甲氧基、甲基胺基、二甲基胺基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、苯基、氟、氯、或溴。更佳為(a)可經選自C1-C6烷氧基、及鹵素(尤其是氟原子)之1至7個基取代之C1-C6烷基；(b)C3-C7環烷基；(c)C1-C6烷氧基；(d)C1-C6烷基胺基；(e)C2-C12二烷基胺基；(f)單環式含氮非芳香族雜環基；或(g)苯基，具體而言，較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基甲基、環丙基、甲氧基、甲基胺基、二甲基胺基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、或苯基。尤佳為(a)C1-C6烷基；(b)C3-C7環烷基； (c)C1-C6烷基胺基；(d)C2-C12二烷基胺基；(e)單環式含氮非芳香族雜環基，具體而言，較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、甲基胺基、二甲基胺基、吡咯啶基、哌啶基、或嗎啉基。
R7所示之「可經取代之烷基」中的取代基可為1或複數個(例如，1至7個)，可相同或相異。作為此種取代基，可列舉例如環烷基、烷氧基、鹵素、側氧基、及羥基。
R7較佳為氫原子、C1-C6烷基、或鹵素(尤其是氟)，具體而言，較佳為氫原子、甲基、或氟。
X1或X2所示之「可經取代之***基」中的取代基可為1個。作為此種取代基，可列舉例如烷基、及鹵烷基(尤其是氟烷基)。
X1或X2所示之「可經取代之烷醯基胺基甲基」中的取代基可為1或複數個(例如，1至3個)，可相同或相異。作為此種取代基，可列舉例如鹵素。
X1或X2所示之「可經取代之烷基磺醯基胺基甲基」中的取代基可為1或複數個(例如，1至3個)，可相同或相異。作為此種取代基，可列舉例如鹵素(尤其是氟)。
X1或X2較佳係各自獨立為(a)四唑基；(b)四唑啉酮基；(c)可經選自C1-C6烷基、及C1-C6鹵烷基(尤其是C1-C6氟烷基)之1個基取代之***基；(d)***啉酮基；(e)二唑酮基；(f)可經1至3個鹵素(尤其是氟)取代之C2-C7烷醯基胺基甲基；(g)可經1至3個鹵素(尤其是氟)取代之C1-C6烷基 磺醯基胺基甲基，具體而言，較佳為四唑基、四唑啉酮基、***基、甲基***基、三氟甲基***基、***啉酮基、二唑酮基、乙醯基胺基甲基、甲基磺醯基胺基甲基、或三氟甲基磺醯基胺基甲基。
作為式(I)所示之化合物之藥理上可容許之鹽，可列舉例如鋰、鈉、鉀等鹼金屬鹽；鈣、鎂等第2族金屬鹽；與鋅、鋁所成之鹽；與氨、膽鹼、二乙醇胺、離胺酸、乙二胺、第三丁基胺、第三辛基胺、參(羥基甲基)胺基甲烷、N-甲基-葡萄糖胺、三乙醇胺、去氫松脂胺(dehydrobietylamine)等胺所成之鹽；與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸所成之鹽；與甲酸、醋酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸等有機酸所成之鹽；或與天冬胺酸、麩胺酸等酸性胺基酸所成之鹽。
再者，式(I)所示之化合物之藥理上可容許之鹽中，包括其分子內鹽、水合物、及溶劑合物。
本發明之化合物(I)可依互變異構物之形態或其混合物存在。本發明之化合物(I)可視情況具有取代基之任一者所包含之1個以上不對稱碳原子。又，式(I)所示之化合物可依鏡像異構物或非鏡像異構物等立體異構物之形態或其混合物存在。本發明之化合物包括互變異構物、及立體異構物之混合物或者各自純粹或實質上純粹的異構物。
式(I)所示之化合物依非鏡像異構物或鏡像異構物等立體異構物之形態獲得之情況，可利用該技術領域中所週知之慣用方法，例如層析或分段結晶法將其分離。
本發明之較佳實施態樣為[2]如上述[1]之化合物或其藥理上可容許之鹽，其中，R1為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、或C3-C7環烷基，R2為氫原子、或C3-C7環烷基。
本發明之其他實施態樣中，較佳為[3]如上述[1]或[2]之化合物或其藥理上可容許之鹽，其中，R3為C1-C6鹵烷基(尤其是C1-C6氟烷基)、或C1-C6鹵烷氧基(尤其是C1-C6氟烷氧基)。
本發明之其他實施態樣中，較佳為[4]如上述[1]至[3]中任一項之化合物或其藥理上可容許之鹽，其中，環A為式(i)、或式(ii)，R4為C1-C6烷基，X1及X2係各自獨立為四唑基、四唑啉酮基、***基、C1-C6烷基***基、C1-C6鹵烷基***基、***啉酮基、二唑酮基、C2-C7烷醯基胺基甲基、C1-C6烷基磺醯基胺基甲基、或C1-C6鹵烷基磺醯基胺基甲基，或者，R4及X2係相互以其末端鍵結而與鄰接之苯形成吲唑啉酮基、或苯并異唑酮基。
此實施態樣中，更佳為 [5]如上述[1]至[3]中任一項之化合物或其藥理上可容許之鹽，其中，環A為式(i)、或式(ii)，R4為C1-C6烷基，X1及X2係各自獨立為四唑基、四唑啉酮基、***基、C1-C6烷基***基、C1-C6鹵烷基***基、***啉酮基、二唑酮基，或者，R4及X2係相互以其末端鍵結而與鄰接之苯形成吲唑啉酮基、或苯并異唑酮基。
本發明之其他實施態樣中，較佳為[6]如上述[1]之化合物或其藥理上可容許之鹽，其中，R1為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、或C3-C7環烷基，R2為氫原子、或C3-C7環烷基，R3為C1-C6鹵烷基、或C1-C6鹵烷氧基，環A為式(i)、或(ii)，R4為C1-C6烷基，X1及X2係各自獨立為四唑基、四唑啉酮基、***基、C1-C6烷基***基、C1-C6鹵烷基***基、***啉酮基、二唑酮基、C2-C7烷醯基胺基甲基、C1-C6烷基磺醯基胺基甲基、或C1-C6鹵烷基磺醯基胺基甲基，或者，R4及X2係相互以其末端鍵結而與鄰接之苯形成吲唑啉酮基、或苯并異唑酮基。
本發明之另外其他實施態樣中，較佳為[7]如上述[1]至[6]中任一項之化合物或其藥理上可容 許之鹽，其中，環A為式(i)、或式(ii)，R4為C1-C6烷基，X1及X2係各自獨立為下式(iii)、(iv)、(v)、(vi)、或(vii)：
[式中，R5為氫原子、C1-C6烷基、或C1-C6鹵烷基，V1為NH、或O]，或者，R4及X2係相互以其末端鍵結而與鄰接之苯形成下式(viii)：
[式中，V2為NH、或O]。
此實施態樣中，更佳為[8]如上述[1]至[6]中任一項之化合物或其藥理上可容許之鹽，其中，環A為式(i)、或式(ii)，R4為C1-C6烷基，X1及X2係各自獨立為下式(iii)、(iv)、(v-a)、或(vii-a)：
[式中，R5a為氫原子、或C1-C6烷基]，或者， R4及X2係相互以其末端鍵結而與鄰接之苯形成下式(viii-a)： Y1為CH，Y2為CH、或N。
本發明之其他實施態樣中，較佳為[9]如上述[1]至[8]中任一項之化合物或其藥理上可容許之鹽，其中，R1為環丙基，R2為氫原子，R3為C1-C6氟烷基、或C1-C6氟烷氧基，環A為式(i)、或式(ii)。
本發明之另外其他實施態樣中，較佳為[10]如上述[1]至[8]中任一項之化合物或其藥理上可容許之鹽，其中，R1為三氟甲基，R2為氫原子，R3為C1-C6氟烷氧基，Z為CH，環A為式(i)、或式(ii)。
本發明之實施態樣中，較佳為[11]如上述[1]至[8]中任一項之化合物或其藥理上可容許之鹽，其中，R1為甲基， R2為環丙基，R3為C1-C6氟烷氧基，Z為CH，環A為式(i)、或式(ii)。
本發明之其他實施態樣中，較佳為[12]如上述[1]之化合物或其藥理上可容許之鹽，其中，R1為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、或C3-C7環烷基，R2為氫原子、或C3-C7環烷基，R3為C1-C6鹵烷基(尤其是C1-C6氟烷基)、或C1-C6鹵烷氧基(尤其是C1-C6氟烷氧基)，Z為CH、或N，環A為式(i)、或(ii)，R4為C1-C6烷基，X1及X2係各自獨立為下式(iii)、(iv)、(v-a)、或(vii-a)：
[式中，R5a為氫原子、或C1-C6烷基]，或者，R4及X2係相互以其末端鍵結而與鄰接之苯形成下式(viii-a)： Y1為CH，Y2為CH、或N。
此實施態樣中，更佳為[13]如上述[12]之化合物或其藥理上可容許之鹽，其中，R1為C1-C6鹵烷基、或C3-C7環烷基，R2為氫原子，R3為C1-C6鹵烷氧基(尤其是C1-C6氟烷氧基)，環A為式(i)，X1為式(iv)、(v-a)、或(vii-a)，Z為CH。
本發明之其他實施態樣中，較佳為[14]如上述[1]至[3]中任一項之化合物或其藥理上可容許之鹽，其中，環A為式(ix)，R6為(a)可經選自C1-C6烷氧基、及鹵素(尤其是氟原子)之1至7個基取代之C1-C6烷基；(b)C3-C7環烷基；(c)C1-C6烷氧基；(d)C1-C6烷基胺基；(e)C2-C12二烷基胺基；(f)單環式含氮非芳香族雜環基；(g)苯基；或(h)鹵素，R7為氫原子、C1-C6烷基、或鹵素(尤其是氟)。
此實施態樣中，更佳為[15]如上述[1]至[3]中任一項之化合物或其藥理上可容許之鹽，其中，環A為式(ix)，R6為(a)可經選自C1-C6烷氧基、及鹵素之1至7個基取代之C1-C6烷基；(b)C3-C7環烷基；(c)C1-C6烷氧基；(d)C1-C6 烷基胺基；(e)C2-C12二烷基胺基；(f)單環式含氮非芳香族雜環基；或(g)苯基。
本發明之其他實施態樣中，較佳為[16]如上述[1]之化合物或其藥理上可容許之鹽，其中，R1為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、或C3-C7環烷基，R2為氫原子、或C3-C7環烷基，R3為C1-C6鹵烷基、或C1-C6鹵烷氧基，環A為式(ix)，R6為(a)可經選自C1-C6烷氧基、及鹵素之1至7個基取代之C1-C6烷基；(b)C3-C7環烷基；(c)C1-C6烷氧基；(d)C1-C6烷基胺基；(e)C2-C12二烷基胺基；(f)單環式含氮非芳香族雜環基；(g)苯基；或(h)鹵素，R7為氫原子、C1-C6烷基、或鹵素。
本發明之另外其他實施態樣中，較佳為[17]如上述[1]至[3]、[14]至[16]中任一項之化合物或其藥理上可容許之鹽，其中，環A為下式(ix-a)：
[式中，符號係與上述同義]。
此實施態樣中，更佳為[18]如上述[1]至[3]、[14]至[16]中任一項之化合物或其藥理上可容許之鹽，其中， 環A為式(ix)、或式(ix-a)，R6為(a)可經選自C1-C6烷氧基、及鹵素之1至7個基取代之C1-C6烷基；(b)C3-C7環烷基；(c)C1-C6烷氧基；(d)C1-C6烷基胺基；(e)C2-C12二烷基胺基；(f)單環式含氮非芳香族雜環基；或(g)苯基，R7為氫原子、C1-C6烷基、或鹵素(尤其是氟)。
此實施態樣中，尤佳為[19]如上述[1]至[3]、[14]至[16]中任一項之化合物或其藥理上可容許之鹽，其中，環A為式(ix)、或式(ix-a)，R6為(a)C1-C6烷基；(b)C3-C7環烷基；(c)C1-C6烷基胺基；(d)C2-C12二烷基胺基；或(e)單環式含氮非芳香族雜環基，R7為氫原子。
本發明之其他實施態樣中，較佳為[20]如上述[1]至[3]、[14]至[19]中任一項之化合物或其藥理上可容許之鹽，其中，R1為環丙基，R2為氫原子，R3為C1-C6氟烷基、或C1-C6氟烷氧基，環A為式(ix)、或式(ix-a)。
本發明之另外其他實施態樣中，較佳為[21]如上述[1]至[3]、[14]至[19]中任一項之化合物或其藥理上可容許之鹽，其中， R1為三氟甲基，R2為氫原子，R3為C1-C6氟烷氧基，Z為CH，環A為式(ix)、或式(ix-a)。
本發明之實施態樣中，較佳為[22]如上述[1]至[3]、[14]至[19]中任一項之化合物或其藥理上可容許之鹽，其中，R1為甲基，R2為環丙基，R3為C1-C6氟烷氧基，Z為CH，環A為式(ix)、或式(ix-a)。
本發明之其他實施態樣中，較佳為[23]如上述[1]之化合物或其藥理上可容許之鹽，其中，R1為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、或C3-C7環烷基，R2為氫原子、或C3-C7環烷基，R3為C1-C6鹵烷基(尤其是C1-C6氟烷基)、C1-C6鹵烷氧基(尤其是C1-C6氟烷氧基)，Z為CH、或N，環A為式(ix-a)，R6為(a)C1-C6烷基；(b)C3-C7環烷基；(c)C1-C6烷基胺基；(d)C2-C12二烷基胺基；或(e)單環式含氮非芳香族雜環基， R7為氫原子。
此實施態樣中，較佳為[24]如上述[23]之化合物或其藥理上可容許之鹽，其中，R1為環丙基，R2為氫原子，R3為C1-C6鹵烷氧基(尤其是C1-C6氟烷氧基)，Z為CH，R6為C1-C6烷基、或C2-C12二烷基胺基。
本發明之較佳化合物係選自以下群組或其藥理上可容許之鹽：N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-4-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]苯磺胺；N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]吡啶-3-磺胺；N-(4-(三氟甲基)異喹啉-3-基)-6-(1H-1,2,4-***-5-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]吡啶-3-磺胺；N-(4-(三氟甲基)異喹啉-3-基)-6-(3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]吡啶-3-磺胺；4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-2-甲基苄酸；及4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-2-(二甲基胺基)苄酸。
本發明之化合物具有異喹啉基與磺醯基胺 基鍵結之新穎結構，在薄荷醇誘發鈣流入抑制試驗中顯示優異的TRPM8阻斷效果。又，本發明之化合物在大鼠中對TRPM8促效劑(例如，薄荷醇及伊西林)所誘發之例如濕狗抖動(Wet Dog Shakes)等顯示優異的抑制效果。
因此，本發明之化合物係有用於下述者之預防或治療：(a)慢性疼痛：例如，神經病變性疼痛(冷痛覺異常、糖尿病性神經病變、帶狀疱疹後神經痛、複合性局部疼痛症候群、化學療法所引起之末梢神經病變、三叉神經痛、腦中風後疼痛、脊髓損傷後疼痛、神經痛、或神經損傷所引起之神經病變性疼痛等)、痛覺接受性疼痛(nociceptive pain)(例如，風濕性關節痛、骨關節症、術後疼痛、或肌筋膜疼痛等)、或混合型疼痛(例如，癌性疼痛、纖維肌痛症、或慢性腰痛等)；(b)頭痛：例如，偏頭痛、或者叢集性或緊張性頭痛；(c)泌尿器官疾病：例如，逼尿肌過動、過動性膀胱、尿失禁、神經性膀胱、逼尿肌反射亢進、特發性逼尿肌過動、逼尿肌不穩定、間質性膀胱炎、***肥大症、慢性***炎、或下泌尿道症狀；(d)癌疾病：例如，***癌、或乳癌；(e)呼吸器官疾病：例如，氣喘、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、或肺性高血壓；(f)消化器官疾病：例如，過敏性腸道症候群； (g)精神疾病：例如，情感性疾病(抑鬱、或雙極性障礙等)、或焦慮障礙(焦慮症等)；(h)神經疾病：例如，神經退化性疾病、或腦中風；或(i)皮膚疾病：例如，搔癢症。
本發明之化合物較佳係有用於慢性疼痛或泌尿器官疾病之預防或治療，尤佳係有用於慢性疼痛。
本發明之化合物或其藥理上可容許之鹽、或該等之前驅藥係經口、非經口投予皆可，可依適當的醫藥製劑形態使用。作為適於經口投予之醫藥製劑，可列舉例如錠劑、顆粒劑、膠囊劑、散劑等固體製劑，或溶液製劑、懸浮液製劑、乳化液製劑。作為適於非經口投予之醫藥製劑，可列舉例如栓劑；使用注射用蒸餾水、生理食鹽水或葡萄糖水溶液之注射劑及靜脈內點滴劑；以及吸入製劑。
本說明書之醫藥組成物可依每用量單位(例如，錠劑、膠囊劑、散劑、注射劑、栓劑、茶匙一匙等)含有有效成分約0.01mg/kg至約100mg/kg(較佳為約0.01mg/kg至約50mg/kg，更佳為約0.01mg/kg至約30mg/kg)，且約0.01mg/kg/日至約100mg/kg/日(較佳為約0.01mg/kg/日至約50mg/kg/日，更佳為約0.01mg/kg/日至約30mg/kg/日)之用量進行投予。又，本發明所記載之處置疾病之方法，係使用包含本說明書所定義之化合物之任一者與藥理上可容許之載體的醫藥組成物而施行。投予形態係可構築成含有有效成分約0.01mg/kg至約100mg/kg(較佳為約0.01mg/kg 至約50mg/kg，更佳為約0.01mg/kg至約30mg/kg)，且適於所選擇之投予模式之任意形態。然而，用量係因投予途徑、被驗體之需求、所處置狀態之嚴重度及所使用之化合物而異。每日投予或週期後投予之任一者均可使用。
本發明之化合物(I)可利用下述方法製造，但並不限定於此。
在本發明之化合物之任一製造程序間，係要求及/或期望保護相關分子之感受性基或反應性基。此可使用慣用的保護基而達成。針對保護基及其使用之一般性記載，請參照T.W.Greene等人，“Protecting Groups in Organic Synthesis”,John Wiley & Sons,New York,2006。保護基係可使用熟習該項技術者所慣用之方法，在隨後的步驟中予以去除。
本發明之化合物(I)中，式(I-a)所示之化合物可根據例如以下流程圖I予以製造：
[式中，環A-1為下式(i-a)、或(ii-a)： 各左端的結合鍵係意指與胺基磺醯基之鍵結，其他符號係與上述同義]
[式中，符號係與上述同義]。
藉由將化合物(1-a)予以四唑基化，可製造目標之式(I-a)所示之化合物。
步驟1：
化合物(1-a)之四唑基化反應係可於溶劑中，伴隨有或未伴隨有酸，在疊氮化物之存在下而實施。
作為疊氮化物，可列舉例如疊氮化鈉、三甲基矽基疊氮化物、疊氮化三丁基錫。作為酸，可列舉例如氯化銨等銨鹽。作為溶劑，只要是對反應不會造成影響者即可，可列舉例如甲苯、二甲苯等芳香族烴；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮及N-甲基吡咯啶酮等醯胺。反應係於20℃至120℃適當地進行。
本發明之化合物(I)中，式(I-b)所示之化合物可根據例如以下流程圖II予以製造：
[式中，符號係與上述同義]
[式中，PG係意指羧基之保護基，可列舉例如烷基，其他符號係與上述同義]。
將式(1-b)所示之化合物進行水解，而獲得式(2)所示之化合物。將此化合物或其鹽予以醯氯化，獲得化合物(3)。藉由將其予以四唑啉酮基化，可製造目標之式(I-b)所示之化合物。
步驟1：
PG為烷基之化合物(1-b)之水解反應係可藉由於溶劑中，將化合物(1-b)利用鹼及水進行處理而施行。
作為鹼，可列舉例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物；甲氧鈉、乙氧鈉等烷氧鈉。作為溶劑，只要是對反應不會造成影響者即可，可列舉例如四氫呋喃、1,4-二烷等醚；甲醇、乙醇等烷醇；水、或該等之 混合溶劑。反應係於0℃至100℃適當地進行。
步驟2：
化合物(2)或其鹽之醯氯化反應係可於溶劑中，伴隨有或未伴隨有觸媒，在醯氯化劑之存在下而施行。
作為醯氯化劑，可列舉例如草醯氯、亞硫醯氯。作為觸媒，可列舉例如N,N-二甲基甲醯胺。作為溶劑，只要是對反應不會造成影響者即可，可列舉例如四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚；二氯甲烷、氯仿及1,2-二氯乙烷等鹵烴；或前述亞硫醯氯；或該等之混合溶劑。反應係於20℃至80℃適當地進行。
步驟3：
化合物(3)之四唑啉酮基化反應係可於溶劑中或無溶劑下，在疊氮化物之存在下而施行。
作為疊氮化物，可列舉例如三甲基矽基疊氮化物。作為溶劑，只要是對反應不會造成影響者即可。較佳為無溶劑。反應係於60℃至120℃適當地進行。
本發明之化合物(I)中，式(I-c)所示之化合物可根據例如以下流程圖III或流程圖IV予以製造：
[式中，G1係意指氫原子、烷基、或鹵烷基，其他符號係與上述同義]
[式中，G4係意指烷基，G5係意指烷基，其他符號係與上述同義]。
將式(1-b)所示之化合物進行水解，而獲得式(2)所示之化合物。將此化合物或其鹽予以醯氯化，獲得化合物(3)。將其予以醯胺化，而獲得式(4)所示之化合物。藉由使其與化合物(5)及肼進行反應，可製造目標之式(I-c)所示之化合物。
步驟1：
PG為烷基之化合物(1-b)之水解反應係可依與前述流程圖II之化合物(1-b)之水解反應同樣的方式而實施。
步驟2：
化合物(2)或其鹽之醯氯化反應係可依與前述流程圖II之化合物(2)或其鹽之醯氯化反應同樣的方式而實施。
步驟3：
化合物(3)之醯胺化反應係可藉由於溶劑中，將化合物(3)利用氨進行處理而施行。
作為溶劑，只要是對反應不會造成影響者即可，可列舉例如四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚；二氯甲烷、氯仿及1,2-二氯乙烷等鹵烴；或該等之混合溶劑。反應係於0℃至50℃適當地進行。
步驟4：
獲得化合物(I-c)之反應係可藉由將化合物(4)與化合物(5)於溶劑中或無溶劑下進行縮合反應，接著，於溶劑中，利用肼一水合物進行處理而施行。
作為化合物(4)與化合物(5)之縮合反應之溶劑，只要是對反應不會造成影響者即可。較佳為無溶劑。反應係於80℃至150℃適當地進行。
作為後續的肼一水合物之處理之溶劑，只要是對反應不會造成影響者即可，可列舉例如醋酸。反應係於60℃至120℃適當地進行。
[式中，符號係與上述同義]。
將式(1-a)所示之化合物進行水解，而獲得式(4)所示之化合物。藉由使其與化合物(5)及肼進行反應，可製造目標之式(I-c)所示之化合物。
步驟1：
化合物(1-a)之水解反應係可藉由於溶劑中，將化合物(1-a)利用鹼進行處理而施行。
作為鹼，可列舉例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物；第三丁氧鈉、第三丁氧鉀等鹼金屬第三丁氧化物。作為溶劑，只要是對反應不會造成影響者即可，可列舉例如四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷等醚；第三丁醇等醇；或該等之混合溶劑。反應係於20℃至100℃適當地進行。
或者，化合物(1-a)之水解反應係可藉由於無溶劑下，將化合物(1-a)利用酸進行處理而施行。
作為酸，可列舉例如硫酸。反應係於0℃至100℃適當地進行。
步驟2：
獲得化合物(I-c)之反應係可依與前述流程圖III之獲得化合物(I-c)之反應同樣的方式而實施。
本發明之化合物(I)中，式(I-d)所示之化合物可根據例如以下流程圖V予以製造：
[式中，符號係與上述同義]
[式中，符號係與上述同義]。
將式(1-a)所示之化合物予以醯胺肟化，而獲得式(6)所示之化合物。藉由將其予以二唑酮基化，可製造目標之式(I-d)所示之化合物。
步驟1：
化合物(1-a)之醯胺肟化反應係可於溶劑中，在羥基胺鹽酸鹽及鹼之存在下而實施。
作為鹼，可列舉例如三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、N-甲基嗎啉等胺。作為溶劑，只要是對反應不會造成影響者即可，可列舉例如甲醇、乙醇等醇。反應係於20℃至80℃適當地進行。
步驟2：
由化合物(6)獲得化合物(I-d)之反應係可藉由於溶劑中，在鹼之存在下，將化合物(6)及氯甲酸酯進行縮合反應，接著，於溶劑中，使所獲得之化合物進行環化反應而施行。
作為縮合反應之氯甲酸酯，可列舉例如氯甲酸2-乙基己酯。作為鹼，可列舉例如三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、N-甲基嗎啉等胺。作為溶劑，只要是對反應不會造成影響者即可，可列舉例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮及N-甲基吡咯啶酮等醯胺。反應係於80℃至150℃適當地進行。
作為環化反應之溶劑，只要是對反應不會造成影響者即可，可列舉例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、 1,3-二甲基-2-咪唑啶酮及N-甲基吡咯啶酮等醯胺。反應係於100℃至180℃適當地進行。
或者，由化合物(6)獲得化合物(I-d)之反應係可於溶劑中，在羰基源及鹼之存在下而施行。
作為羰基源，可列舉例如羰基二咪唑、三光氣。作為鹼，可列舉例如三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、N-甲基嗎啉、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯等胺；醋酸鈉、醋酸鉀等C2-C7脂肪酸鹼金屬鹽，較佳為三乙基胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯等胺。作為溶劑，只要是對反應不會造成影響者即可，可列舉例如四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚。反應係於0℃至60℃適當地進行。
本發明之化合物(I)中，式(I-e)所示之化合物可根據例如以下流程圖VI予以製造：
[式中，G2係意指可經取代之烷醯基、或可經取代之烷基磺醯基，其他符號係與上述同義]
[式中，LG1係意指脫離基，可列舉例如氯等鹵素、-O-G2(就化合物(9)而言為酸酐或磺酸酐)，其他符號係與上述同義]。
將化合物(1-b)進行還原，而獲得化合物(7)。將其予以胺基化，而獲得化合物(8)。藉由將其予以烷醯基化或烷基磺醯基化，可製造目標之式(I-e)所示之化合物。
步驟1：
化合物(1-b)之還原反應係可於溶劑中，在還原劑之存在下而實施。
作為還原劑，可列舉例如硼氫化鋰、硼氫化鈉、鋁氫化鋰、氫化二異丁基鋁，較佳為氫化二異丁基鋁。作為溶劑，只要是對反應不會造成影響者即可，可列舉例如甲苯、二甲苯等芳香族烴；二氯甲烷、氯仿等鹵烴；四氫呋喃、二乙基醚等醚；甲醇、乙醇等醇；或該等之混合溶劑。反 應係於-80℃至120℃適當地進行。
步驟2：
化合物(7)之胺基化反應係可藉由使化合物(7)與疊氮化物進行反應，獲得疊氮化物，並將其進行還原而施行。
化合物(7)與疊氮化物之反應係可於溶劑(例如，四氫呋喃等醚)中，在鹼(例如，1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯等胺)之存在下而施行。反應係於0℃至50℃適當地進行。
疊氮化物之還原反應係可於溶劑(例如，四氫呋喃等醚)中，在還原劑(例如，三苯基膦等膦)及水之存在下而施行。反應係於20℃至100℃適當地進行。
步驟3：
化合物(8)與化合物(9)之反應係可於溶劑(例如，二氯甲烷等鹵烴)中，在鹼(例如，三乙基胺等胺)之存在下而施行。反應係於-80℃至20℃適當地進行。
本發明之化合物(I)中，式(I-f)所示之化合物可根據例如以下流程圖VII予以製造：
[式中，符號係與上述同義]
[式中，LG5係意指氟、氯、溴等鹵素，其他符號係與上述同義]。
藉由使式(1-b’)所示之化合物與肼或羥基胺進行反應，可製造目標之式(I-f)所示之化合物。
步驟1：
V2為NH之式(I-f)所示之化合物係可藉由於溶劑(例如，甲醇、乙醇、2-丙醇等醇)中，將PG為烷基之化合物(1-b’)與肼進行處理而製造。反應係於50℃至120℃適當地進行。
V2為O之式(I-f)所示之化合物係可藉由於溶劑(例如，四氫呋喃等醚、乙醇等醇、水、或該等之混合溶劑)中，將PG為烷基之化合物(1-b’)進行水解，將所獲得之羧酸化合物利用熟習該項技術者所週知之慣用方法與羥基胺進行縮合反應，將所獲得之羥醯胺(hydroxamide)化合物於溶劑中，利用鹼(例如，氫化鈉等鹼金屬氫化物、氫氧化鈉等鹼金屬氫氧化物)進行處理而製造。
本發明之化合物(I)中，式(I-g)所示之化合物係可藉由例如將式(22)所示之化合物進行水解而製造：
[式中，符號係與上述同義]
[式中，PG2係意指羧基之保護基，其他符號係與上述同義]
作為PG2所示之保護基，可列舉例如烷基。
PG2為烷基之化合物(22)之水解反應係可藉由於溶劑中，將化合物(22)利用鹼及水進行處理而實施。
作為鹼，可列舉例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物；甲氧鈉、乙氧鈉等烷氧鈉。作為溶劑，只要是對反應不會造成影響者即可，可列舉例如四氫呋喃、1,4-二烷等醚；甲醇、乙醇等烷醇；水、或該等之混合溶劑。反應係於0℃至100℃適當地進行。
[中間體化合物之製造]
本發明之中間體化合物(1)所示之化合物可根據下述流程圖A、B、C、D予以製造：
[式中，環A-2係意指下式(i-a)、(ii-a)、或(ii-b)： G3係意指氰基或下式 其他符號係與上述同義]
[式中，LG2係意指脫離基，可列舉例如氯、溴等鹵素；對甲苯磺醯基氧基、甲烷磺醯基氧基、三氟甲烷磺醯基氧 基等經取代之磺醯基氧基，其他符號係與上述同義]。
使式(12)所示之化合物與式(13)所示之化合物進行反應，獲得式(10)所示之化合物。藉由使其與式(11)所示之化合物進行反應，可製造目標之式(1)所示之化合物。
步驟1：
化合物(12)與化合物(13)之反應係可於溶劑中，在鹼之存在下而實施。
作為鹼，可列舉例如二異丙基胺化鋰、胺化鈉、雙(三甲基矽基)胺化鋰等鹼金屬胺化物；碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等碳酸鹼金屬；磷酸鈉、磷酸鉀等磷酸鹼金屬；三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、N-甲基嗎啉等胺，較佳為吡啶等胺。作為溶劑，只要是對反應不會造成影響者即可，可列舉例如四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚；己烷、甲苯、二甲苯等烴；二氯甲烷、氯仿及1,2-二氯乙烷等鹵烴；醋酸乙酯、醋酸丁酯等酯；丙酮、丁酮等酮；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮及N-甲基吡咯啶酮等醯胺；二甲亞碸等亞碸；或前述吡啶等胺；或該等之混合溶劑。本反應中之較佳溶劑為吡啶等胺、及/或氯仿等鹵烴。反應係於0℃至120℃適當地進行。
另外，該反應中，在相對於1當量的化合物(12)獲得2當量的化合物(13)縮合而成之磺醯亞胺化合物之情況，可藉由將該磺醯亞胺化合物利用氟化四丁基銨進行處理，而獲得相對應的化合物(10)。
步驟2：
化合物(10)與化合物(11)之反應係可於溶劑中，在鹼之存在下而實施。
作為鹼，可列舉例如二異丙基胺化鋰、胺化鈉、雙(三甲基矽基)胺化鋰等鹼金屬胺化物；碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等碳酸鹼金屬；磷酸鈉、磷酸鉀等磷酸鹼金屬；三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、N-甲基嗎啉等胺，較佳為碳酸鉀等碳酸鹼金屬。作為溶劑，只要是對反應不會造成影響者即可，可列舉例如四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚；甲苯、己烷、二甲苯等烴；醋酸乙酯、醋酸丁酯等酯；丙酮、丁酮等酮；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮及N-甲基吡咯啶酮等醯胺；二甲亞碸等亞碸；或前述吡啶等胺；或該等之混合溶劑。本反應中之較佳溶劑為N,N-二甲基甲醯胺等醯胺。反應係於-20℃至80℃適當地進行。
[式中，符號係與上述同義]。
使化合物(12)與化合物(13)進行反應，獲得化合物(10)。藉由使其與化合物(14)進行反應，可製造目標之式(1)所示之化合物。
步驟1：
化合物(12)與化合物(13)之反應係可依與前述流程圖A之化合物(12)與化合物(13)之反應同樣的方式而實施。
步驟2：
化合物(10)與化合物(14)之反應係可於溶劑中，在膦及偶氮二羧酸化合物之存在下而施行。
作為膦，可列舉例如三苯基膦、二苯基(2-吡啶基)膦、(4-二甲基胺基苯基)二苯基膦、異丙基二苯基膦、二乙基 苯基膦、二環己基苯基膦、三丁基膦、三第三丁基膦、三環己基膦。作為偶氮二羧酸化合物，可列舉例如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯、偶氮二羧酸二丁酯、偶氮二羰基二哌、四甲基偶氮二甲醯胺。或者，可代替膦及偶氮二羧酸化合物，在氰基亞甲基三丁基膦烷之存在下施行反應。作為溶劑，只要是對反應不會造成影響者即可，可列舉例如四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚；甲苯、己烷、二甲苯等烴；醋酸乙酯、醋酸丁酯等酯；丙酮、丁酮等酮；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮及N-甲基吡咯啶酮等醯胺；二甲亞碸等亞碸；或該等之混合溶劑。本反應中之較佳溶劑為四氫呋喃等醚。反應係於-20℃至120℃適當地進行。
[式中，LG3係意指溴、碘等鹵素，其他符號係與上述同義]。
使式(18)所示之化合物與式(13)所示之化合物進行反應，獲得式(17)所示之化合物。將其予以LG3化，而獲得式(16)所示之化合物。使其與式(11)所示之化合物或式(14)所示之化合物進行反應，獲得式(15)所示之化合物。藉由將其予以R1化，可製造目標之式(1)所示之化合物。
步驟1：
化合物(18)與化合物(13)之反應係可依與前述流程圖 A之化合物(12)與化合物(13)之反應同樣的方式而實施。
步驟2：
LG3為鹵素之化合物(16)之合成係可於溶劑(例如，N,N-二甲基甲醯胺等醯胺)中，在相對應的N-鹵琥珀醯亞胺及酸(例如，醋酸等烷基羧酸)存在下而施行。反應係於20℃至80℃適當地進行。
步驟3：
化合物(16)與化合物(11)之反應係可依與前述流程圖A之化合物(10)與化合物(11)之反應同樣的方式而實施。
又，化合物(16)與化合物(14)之反應係可依與前述流程圖B之化合物(10)與化合物(14)之反應同樣的方式而實施。
步驟4：
獲得化合物(1)之反應係可藉由對應於導入之R1施行適合的偶合反應而實施。
R1為可經取代之烷基或可經取代之環烷基之化合物(1)係可藉由使化合物(15)與R1B(OH)2或R1BF3K[式中，符號係與上述同義]進行偶合而製造。
化合物(15)與R1B(OH)2或R1BF3K之偶合反應係可於溶劑中，伴隨有或未伴隨有配位體，在鹼及鈀觸媒之存在下而實施。
作為鹼，可列舉例如碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等鹼金屬碳酸鹽；磷酸三鉀、磷酸三鈉及磷酸氫二鈉等鹼金屬磷酸鹽；N,N-二異丙基乙基胺等胺；氟化銫、氟化鉀等鹼金屬氟化物；第三丁氧鈉、第三丁氧 鉀等鹼金屬烷氧化物。作為鈀觸媒，可列舉例如肆(三苯基膦)鈀(0)、醋酸鈀(II)、雙(乙腈)二氯鈀(II)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)之二氯甲烷錯合物、參(二亞苄基-丙酮)二鈀(0)之氯仿錯合物、氯化鈀(II)。作為配位體，可列舉例如三苯基膦、三丁基膦、四氟硼酸三第三丁基膦、三環己基膦、二(1-金剛烷基)丁基膦1,3-雙(二苯基膦基)丙烷、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵。作為溶劑，只要是對反應不會造成影響者即可，可列舉例如甲苯、二甲苯等芳香族烴；四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷等醚；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮、N-甲基吡咯啶酮等醯胺；甲醇、乙醇、2-丙醇等醇；水；或該等之混合溶劑。反應係於20℃至150℃適當地進行。
或者，化合物(1)係可藉由使化合物(15)與G4B(OH)2或G4BF3K[式中，G4係意指相對應的可經取代之烷基或可經取代之環烯基]進行偶合，獲得烯基化合物或環烯基化合物，並將其予以氫化而製造。
化合物(15)與G4B(OH)2或G4BF3K之偶合反應係可依與上述化合物(15)與R1B(OH)2或R1BF3K之偶合反應同樣的方式而實施。
烯基化合物或環烯基化合物之氫化反應係可於氫環境下，於溶劑中，在金屬觸媒之存在下而實施。
作為金屬觸媒，可列舉例如鈀碳、氫氧化鈀、氧化鉑。 作為溶劑，只要是對反應不會造成影響者即可，可列舉例如四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷及1,4-二烷等醚；甲醇、乙醇及2-丙醇等醇；醋酸乙酯等酯；醋酸等羧酸；或該等之混合溶劑。反應係於20℃至80℃適當地進行。
R1為氟烷基之化合物(1)係可藉由使化合物(15)與氟磺醯基二氟醋酸甲酯、氟烷基羧酸鈉、氟烷基羧酸鉀或氟烷基三甲基矽烷進行偶合而製造。
偶合反應係可於溶劑中，伴隨有或未伴隨有添加劑，在銅錯合物之存在下而施行。
作為銅錯合物，可列舉例如溴化銅(I)、碘化銅(I)。作為添加劑，可列舉例如氟化鉀。作為溶劑，只要是對反應不會造成影響者即可，可列舉例如四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮、N-甲基吡咯啶酮等醯胺；二甲亞碸、六甲基磷醯三胺等非質子性極性溶劑；或該等之混合溶劑。較佳為N,N-二甲基甲醯胺等醯胺及六甲基磷醯三胺等非質子性極性溶劑之併用。反應係於20℃至120℃適當地進行。
[式中，LG4係意指氯、溴、碘等鹵素；或三氟甲烷磺醯基氧基等經取代之磺醯基氧基，其他符號係與上述同義]。
使式(12)所示之化合物與式(21)所示之化合物進行反應，獲得式(20)所示之化合物。使其與式(11)所示之化合物或式(14)所示之化合物進行反應，獲得式(19)所示之化合物。藉由將其予以G3化，可製造目標之式(1)所示之化合物。
步驟1：
化合物(12)與化合物(21)之反應係可依與前述流程圖A之化合物(12)與化合物(13)之反應同樣的方式而實施。
步驟2：
化合物(20)與化合物(11)之反應係可依與前述流程圖A之化合物(10)與化合物(11)之反應同樣的方式而實施。
又，化合物(20)與化合物(14)之反應係可依與前述流程圖B之化合物(10)與化合物(14)之反應同樣的方式而實施。
步驟3：
獲得化合物(1)之反應係可藉由對應於導入之G3施行適合的偶合反應而實施。
G3為氰基之化合物(1)係可藉由將化合物(19)予以氰基化而製造。
化合物(19)之氰基化反應係可於溶劑中，伴隨有或未伴隨有鹼及/或配位體，在氰基化劑及鈀觸媒之存在下而實施。
作為氰基化劑，可列舉例如氰化鋅(II)、氰化銅(I)、六氰基鐵(II)酸鉀。作為鈀觸媒，可列舉例如肆(三苯基膦)鈀(0)、醋酸鈀(II)。作為鹼，可列舉例如碳酸鈉等鹼金屬碳酸鹽。作為配位體，可列舉例如三苯基膦、三鄰甲苯基膦。作為溶劑，只要是對反應不會造成影響者即可，可列舉例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮及N-甲基吡咯啶酮等醯胺。反應係於60℃至200℃適當地進行。
G3為下式之化合物(1)係可藉由將化合物(19)予以酯化而實施：
[式中，符號係與上述同義]
化合物(19)之酯化反應係可於溶劑中，伴隨有或未伴 隨有配位體，在一氧化碳源、相對應的醇(PG-OH)、鹼、鈀觸媒之存在下而實施。
作為一氧化碳源，可列舉例如一氧化碳氣體、六羰基鉬。作為鹼，可列舉例如三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、N-甲基嗎啉、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯等胺；醋酸鈉、醋酸鉀等烷基羧酸鹼金屬鹽，較佳為三乙基胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯等胺。作為鈀觸媒，可列舉例如肆(三苯基膦)鈀(0)、醋酸鈀(II)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)之二氯甲烷錯合物、反-二(μ-醋酸基)雙[鄰-(二鄰甲苯基膦基)苄基]二鈀(II)、[2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘]二氯鈀(II)、[1,3-雙(二苯基膦基)丙烷]二氯鈀(II)，較佳為醋酸鈀(II)或反-二(μ-醋酸基)雙[鄰-(二鄰甲苯基膦基)苄基]二鈀(II)。作為配位體，可列舉例如三苯基膦、三丁基膦、四氟硼酸三第三丁基膦、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵，較佳為三丁基膦、四氟硼酸三第三丁基膦、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵。作為溶劑，只要是對反應不會造成影響者即可，可列舉例如甲苯、二甲苯等芳香族烴；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮及N-甲基吡咯啶酮等醯胺；乙腈、丙腈等烷腈；或前述相對應的醇(PG-OH)；或該等之混合溶劑。本反應中之較佳溶劑為乙腈等烷腈及相對應的醇(PG-OH)之混合溶劑、或N,N-二甲基乙醯胺等醯胺及相對應的醇(PG-OH)之混合溶劑。反應係於60℃至160℃適當地進行。
本發明之式(1-a)所示之化合物可根據例如以下流程圖E，由式(1-b)所示之化合物予以轉換。
[式中，符號係與上述同義]。
將式(1-b)所示之化合物進行水解，而獲得式(2)所示之化合物。將此化合物或其鹽予以醯氯化，獲得化合物(3)。將其予以醯胺化，而獲得式(4)所示之化合物。藉由將其脫水，可製造目標之式(1-a)所示之化合物。
步驟1：
PG為烷基之化合物(1-b)之水解反應係可依與前述流程圖II之化合物(1-b)之水解反應同樣的方式而實施。
步驟2：
化合物(2)或其鹽之醯氯化反應係可依與前述流程圖II之化合物(2)或其鹽之醯氯化反應同樣的方式而實施。
步驟3：
化合物(3)之醯胺化反應係可依與前述流程圖III之化合物(3)之醯胺化反應同樣的方式而實施。
步驟4：
化合物(4)之脫水反應係可於溶劑(例如，二氯甲烷等鹵烴、或下述磷醯氯)中，伴隨有或未伴隨有鹼(例如，三乙基胺、吡啶等胺)，在三氟醋酸酐等羧酸酐或磷醯氯之存在下而施行。反應係於0℃至100℃適當地進行。
本發明之中間體化合物(22)可根據下述流程圖F、G、H、J、K予以製造。
[式中，符號係與上述同義]。
使式(12)所示之化合物與式(25)所示之化合物進行反應，獲得式(23)所示之化合物。藉由使其與式(11)所示之化合物進行反應，可製造目標之式(22)所示之化合物。
步驟1：
化合物(12)與化合物(25)之反應係可於溶劑中，在鹼之存在下而實施。
作為鹼，可列舉例如二異丙基胺化鋰、胺化鈉、雙(三甲基矽基)胺化鋰等鹼金屬胺化物；碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等碳酸鹼金屬；磷酸鈉、磷酸鉀等磷酸鹼金屬；三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、N-甲基嗎啉等胺，較佳為吡啶等胺。作為溶劑，只要是對反應不會造成 影響者即可，可列舉例如四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚；己烷、甲苯、二甲苯等烴；二氯甲烷、氯仿及1,2-二氯乙烷等鹵烴；醋酸乙酯、醋酸丁酯等酯；丙酮、丁酮等酮；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮及N-甲基吡咯啶酮等醯胺；二甲亞碸等亞碸；或前述吡啶等胺；或該等之混合溶劑。本反應中之較佳溶劑為吡啶等胺、及/或氯仿等鹵烴。反應係於0℃至120℃適當地進行。
另外，該反應中，在相對於1當量的化合物(12)獲得2當量的化合物(25)縮合而成之磺醯亞胺化合物之情況，可藉由將該磺醯亞胺化合物利用氟化四丁基銨進行處理，而獲得相對應的化合物(23)。
步驟2：
化合物(23)與化合物(11)之反應係可於溶劑中，在鹼之存在下而實施。
作為鹼，可列舉例如二異丙基胺化鋰、胺化鈉、雙(三甲基矽基)胺化鋰等鹼金屬胺化物；碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等碳酸鹼金屬；磷酸鈉、磷酸鉀等磷酸鹼金屬；三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、N-甲基嗎啉等胺，較佳為碳酸鉀等碳酸鹼金屬。作為溶劑，只要是對反應不會造成影響者即可，可列舉例如四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚；甲苯、己烷、二甲苯等烴；醋酸乙酯、醋酸丁酯等酯；丙酮、丁酮等酮；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,3-二甲基-2-咪唑啶 酮及N-甲基吡咯啶酮等醯胺；二甲亞碸等亞碸；或前述吡啶等胺；或該等之混合溶劑。本反應中之較佳溶劑為N,N-二甲基甲醯胺等醯胺。反應係於-20℃至80℃適當地進行。
[式中，符號係與上述同義]。
使化合物(12)與化合物(25)進行反應，獲得化合物(23)。藉由使其與化合物(14)進行反應，可製造目標之式(22)所示之化合物。
步驟1：
化合物(12)與化合物(25)之反應係可依與前述流程圖F之化合物(12)與化合物(25)之反應同樣的方式而實施。
步驟2：
化合物(23)與化合物(14)之反應係可於溶劑中，在膦及偶氮二羧酸化合物之存在下而施行。
作為膦，可列舉例如三苯基膦、二苯基(2-吡啶基)膦、(4-二甲基胺基苯基)二苯基膦、異丙基二苯基膦、二乙基苯基膦、二環己基苯基膦、三丁基膦、三第三丁基膦、三環己基膦。作為偶氮二羧酸化合物，可列舉例如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯、偶氮二羧酸二丁酯、偶氮二羰基二哌、四甲基偶氮二甲醯胺。或者，可代替膦及偶氮二羧酸化合物，在氰基亞甲基三丁基膦烷之存在下施行反應。作為溶劑，只要是對反應不會造成影響者即可，可列舉例如四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚；甲苯、己烷、二甲苯等烴；醋酸乙酯、醋酸丁酯等酯；丙酮、丁酮等酮；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮及N-甲基吡咯啶酮等醯胺；二甲亞碸等亞碸；或該等之混合溶劑。本反應中之較佳溶劑為四氫呋喃等醚。反應係於-20℃至120℃適當地進行。
[式中，LG7係意指溴、碘等鹵素；或三氟甲烷磺醯基氧基等經取代之磺醯基氧基，其他符號係與上述同義]。
使化合物(12)與化合物(28)進行反應，獲得化合物(27)。使其與化合物(11)或化合物(14)進行反應，獲得化合物(26)。藉由轉換化合物(26)之LG7，可製造目標之式(22) 所示之化合物。
步驟1：
化合物(12)與化合物(28)之反應係可依與前述流程圖F之化合物(12)與化合物(25)之反應同樣的方式而實施。
步驟2：
化合物(27)與化合物(11)之反應係可依與前述流程圖F之化合物(23)與化合物(11)之反應同樣的方式而實施。
又，化合物(27)與化合物(14)之反應係可依與前述流程圖G之化合物(23)與化合物(14)之反應同樣的方式而實施。
步驟3：
化合物(26)之LG7之轉換係可於溶劑中，伴隨有或未伴隨有配位體，在一氧化碳源、相對應的醇(PG2-OH)、鹼、鈀觸媒之存在下而實施。
作為一氧化碳源，可列舉例如一氧化碳氣體、六羰基鉬。作為鹼，可列舉例如三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、N-甲基嗎啉、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯等胺；醋酸鈉、醋酸鉀等烷基羧酸鹼金屬鹽，較佳為三乙基胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯等胺。作為鈀觸媒，可列舉例如肆(三苯基膦)鈀(0)、醋酸鈀(II)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)之二氯甲烷錯合物、反-二(μ-醋酸基)雙[鄰-(二鄰甲苯基膦基)苄基]二鈀(II)、[2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘]二氯鈀(II)、[1,3-雙(二苯基膦基)丙烷]二氯鈀(II)，較佳為醋酸鈀(II)、或反-二(μ-醋酸基)雙[鄰-(二鄰甲苯基膦基)苄基]二鈀(II)。作為配位體，可列舉例如三苯基 膦、三丁基膦、四氟硼酸三第三丁基膦、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵，較佳為三丁基膦、四氟硼酸三第三丁基膦、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵。作為溶劑，只要是對反應不會造成影響者即可，可列舉例如甲苯、二甲苯等芳香族烴；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮及N-甲基吡咯啶酮等醯胺；乙腈、丙腈等烷腈；或前述相對應的醇(PG2-OH)；或該等之混合溶劑。本反應中之較佳溶劑為乙腈等烷腈及相對應的醇(PG2-OH)之混合溶劑、或N,N-二甲基乙醯胺等醯胺及相對應的醇(PG2-OH)之混合溶劑。反應係於60℃至160℃適當地進行。
本發明之中間體化合物(22)中，式(22-a)所示之化合物可根據例如以下流程圖J予以製造：
[式中，E1係意指烷基，E2係意指鍵結或者直鏈狀或分枝鏈狀C1-C5伸烷基，其他符號係與上述同義]
[式中，PG3係意指羧酸之保護基，可列舉例如烷基，LG8係意指脫離基，可列舉例如溴、碘等鹵素；三氟甲烷磺醯基氧基等經取代之磺醯基氧基，其他符號係與上述同義]。
使化合物(12)與化合物(34)進行反應，獲得化合物(33)。使其與化合物(11)或化合物(14)進行反應，獲得化合物(32)。將其進行還原，而獲得化合物(31)。使其與化合物(30)進行反應，獲得化合物(29)。藉由轉換化合物(29)之LG7，可製造目標之式(22-a)所示之化合物。
步驟1：
化合物(12)與化合物(34)之反應係可依與前述流程圖F之化合物(12)與化合物(25)之反應同樣的方式而實施。
步驟2：
化合物(33)與化合物(11)之反應係可依與前述流程圖F之化合物(23)與化合物(11)之反應同樣的方式而實施。
又，化合物(33)與化合物(14)之反應係可依與前述流程圖G之化合物(23)與化合物(14)之反應同樣的方式而實施。
步驟3：
化合物(32)之還原反應係可於溶劑中，在還原劑之存在下而實施。
作為還原劑，可列舉例如硼氫化鋰、硼氫化鈉、鋁氫化鋰、氫化二異丁基鋁，較佳為氫化二異丁基鋁。作為溶劑，只要是對反應不會造成影響者即可，可列舉例如甲苯、二甲苯等芳香族烴；二氯甲烷、氯仿等鹵烴；四氫呋喃、二乙基醚等醚；甲醇、乙醇等醇；或該等之混合溶劑。反應係於-80℃至120℃適當地進行。
步驟4：
化合物(31)與化合物(30)之反應係可於溶劑中，在鹼之存在下而施行。
作為鹼，可列舉例如氫化鈉、氫化鉀等鹼金屬氫化物；第三丁氧鉀等鹼金屬烷氧化物；二異丙基胺化鋰、胺化鈉、雙(三甲基矽基)胺化鋰等鹼金屬胺化物，較佳為氫化鈉等鹼金屬氫化物。作為溶劑，只要是對反應不會造成影響者 即可，可列舉例如四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚；甲苯、己烷、二甲苯等烴；醋酸乙酯、醋酸丁酯等酯；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮、N-甲基吡咯啶酮等醯胺；或該等之混合溶劑。反應係於0℃至80℃適當地進行。
步驟5：
化合物(29)之LG7之轉換反應係可依與前述流程圖H之化合物(26)之LG7之轉換反應同樣的方式而實施。
本發明之中間體化合物(22)中，式(22-b)所示之化合物可根據例如以下流程圖K予以製造：
[式中，R2a係意指可經取代之環烷基，其他符號係與上述同義]
[式中，LG9係意指脫離基，可列舉例如溴、碘等鹵素；三氟甲烷磺醯基氧基等經取代之磺醯基氧基，其他符號係與上述同義]。
使化合物(37)與化合物(25)進行反應，獲得化合物(36)。使其與化合物(11)或化合物(14)進行反應，獲得化合物(35)。藉由將其予以可經取代之環烷基化，可製造目標 之式(22-b)所示之化合物。
步驟1：
化合物(37)與化合物(25)之反應係可依與前述流程圖F之化合物(12)與化合物(25)之反應同樣的方式而實施。
步驟2：
化合物(36)與化合物(11)之反應係可依與前述流程圖F之化合物(23)與化合物(11)之反應同樣的方式而實施。
又，化合物(36)與化合物(14)之反應係可依與前述流程圖G之化合物(23)與化合物(14)之反應同樣的方式而實施。
步驟3：
化合物(22-b)係可藉由使化合物(35)與R2aB(OH)2或R2aBF3K[式中，符號係與上述同義]進行偶合而製造。
化合物(35)與R2aB(OH)2或R2aBF3K之偶合反應係可於溶劑中，伴隨有或未伴隨有配位體，在鹼及鈀觸媒之存在下而實施。
作為鹼，可列舉例如碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等鹼金屬碳酸鹽；磷酸三鉀、磷酸三鈉及磷酸氫二鈉等鹼金屬磷酸鹽；N,N-二異丙基乙基胺等胺；氟化銫、氟化鉀等鹼金屬氟化物；第三丁氧鈉、第三丁氧鉀等鹼金屬烷氧化物。作為鈀觸媒，可列舉例如肆(三苯基膦)鈀(0)、醋酸鈀(II)、雙(乙腈)二氯鈀(II)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)之二氯甲烷錯合物、參(二亞苄基-丙酮)二鈀(0)之氯仿錯合物、氯化鈀(II)。作為配位體，可列舉例如三苯基膦、三丁基膦、四氟硼酸 三第三丁基膦、三環己基膦、二(1-金剛烷基)丁基膦、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵。作為溶劑，只要是對反應不會造成影響者即可，可列舉例如甲苯、二甲苯等芳香族烴；四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷等醚；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮、N-甲基吡咯啶酮等醯胺；甲醇、乙醇、2-丙醇等醇；水；或該等之混合溶劑。反應係於20℃至150℃適當地進行。
或者，化合物(22-b)係可藉由使化合物(35)與E3B(OH)2或E3BF3K[式中，E3係意指相對應的可經取代之環烯基]進行偶合，獲得環烯基化合物，並將其予以氫化而製造。
化合物(35)與E3B(OH)2或E3BF3K之偶合反應係可依與上述化合物(35)與R2aB(OH)2或R2aBF3K之偶合反應同樣的方式而實施。
環烯基化合物之氫化反應係可於氫環境下，於溶劑中，在金屬觸媒之存在下而實施。
作為金屬觸媒，可列舉例如鈀碳、氫氧化鈀、氧化鉑。作為溶劑，只要是對反應不會造成影響者即可，可列舉例如四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷及1,4-二烷等醚；甲醇、乙醇及2-丙醇等醇；醋酸乙酯等酯；醋酸等羧酸；或該等之混合溶劑。反應係於20℃至80℃，氫壓0.1MPa至3MPa適當地進行。
再者，亦可藉由慣用方法，對上述製法所合成之中間 體化合物(22)、或對合成化合物(22)為止之前驅體化合物施行相互轉換。
R6為可經取代之環烷基之化合物(22)及其前驅體化合物係可藉由分別使相對應的R6為鹵素(尤其是溴、碘)之化合物(22)及其前驅體化合物與R6aB(OH)2或R6aBF3K[式中，R6a係意指可經取代之環烷基]進行偶合而製造。
R6為鹵素之化合物與R6aB(OH)2或R6aBF3K之偶合反應係可依與上述化合物(35)與R2aB(OH)2或R2aBF3K之偶合反應同樣的方式而實施。
或者，R6為可經取代之環烷基之化合物(22)及其前驅體化合物係可藉由分別使相對應的R6為鹵素(尤其是溴、碘)之化合物(22)及其前驅體化合物與E4B(OH)2或E4BF3K[式中，E4係意指相對應的可經取代之環烯基]進行偶合，獲得環烯基化合物，並將其予以氫化而製造。
R6為鹵素之化合物與E4B(OH)2或E4BF3K之偶合反應係可依與上述化合物(35)與R2aB(OH)2或R2aBF3K之偶合反應同樣的方式而實施。
環烯基化合物之氫化反應係可依與製造上述化合物(22-b)之氫化反應同樣的方式而實施。
R6為可經取代之二烷基胺基或可經取代之含氮非芳香族雜環基之化合物(22)及其前驅體化合物係可藉由分別使相對應的R6為鹵素(尤其是氟)之化合物(22)及其前驅體化合物與E5E6NH[式中，E5係意指可經取代之烷基，E6係意 指可經取代之烷基，或者，E5及E6係相互以其末端鍵結而與鄰接之氮原子形成可經取代之含氮非芳香族雜環基]進行反應而製造。
R6為鹵素之化合物(22)或其前驅體化合物與E5E6NH之反應係可於溶劑中(例如，N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮、N-甲基吡咯啶酮等醯胺)而施行。反應係於20℃至180℃適當地進行。
R6為可經取代之烷基胺基之化合物(22)及其前驅體化合物係可藉由分別使相對應的R6為鹵素(尤其是溴、碘)之化合物(22)及其前驅體化合物與三甲基矽基疊氮化物進行反應，獲得胺基化合物，並使其與E7LG10[式中，E7係意指可經取代之烷基，LG10係意指脫離基，可列舉例如碘等鹵素]進行反應而製造。
R6為鹵素之化合物與三甲基矽基疊氮化物之反應係可於溶劑(例如，N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮、N-甲基吡咯啶酮等醯胺)中，在銅及配位體(例如，2-胺基乙醇)之存在下而實施。反應係於60℃至120℃適當地進行。
胺基化合物與E7LG10之反應係可於溶劑(例如，N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮、N-甲基吡咯啶酮等醯胺)中，在鹼(例如，氫化鈉、氫化鉀等鹼金屬氫化物)之存在下而實施。反應係於0℃至60℃適當地進行。
其他原料化合物可為市售者，或者，可利用熟習該項技術者所週知之慣用方法輕易地製造。
以下，列舉實施例進一步具體說明本發明，但本發明並不限定於此。
[實施例]
以下實施例、參考例及表中，Me係意指甲基，Et係意指乙基。又，消旋混合物係可藉由利用對掌性高效液體層析(對掌性HPLC)進行分割，而獲得光學活性體。
實施例1： N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-4-(1H-四唑-5-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]苯磺胺之製造
將參考例1所獲得之4-氰基-N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]苯磺胺(78.5mg，0.150mmol)、疊氮化鈉(12mg，0.184mmol)、及氯化銨(12mg，0.185mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1.6mL)混合物於100℃攪拌整夜。對反應混合物添加醋酸乙酯，依序以2mol/L鹽酸、水、飽和食鹽水洗淨。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液於減壓下濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=97：3→80：20)予以精製，藉此獲得呈無色固體之N-(4- 環丙基異喹啉-3-基)-4-(1H-四唑-5-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]苯磺胺(58.7mg，69%)。
APCI-MS m/z：567[M+H]+。
實施例2： N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-6-(1H-四唑-5-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]吡啶-3-磺胺之製造
將參考例6所獲得之6-氰基-N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]吡啶-3-磺胺(52.5mg，0.100mmol)利用與實施例1同樣的方法進行處理，藉此獲得呈無色固體之N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-6-(1H-四唑-5-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]吡啶-3-磺胺(37.0mg，65%)。
APCI-MS m/z：568[M+H]+。
實施例3： N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-5-(1H-四唑-5-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]吡啶-2-磺胺之製造
將參考例14所獲得之5-氰基-N-(4-環丙基異喹啉-3- 基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]吡啶-2-磺胺(86.0mg，0.164mmol)、及疊氮化三丁基錫(109mg，0.328mmol)之甲苯(1mL)溶液於110℃攪拌19小時。冷卻後，對反應混合物添加1mol/L鹽酸、水，以醋酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液於減壓下濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0→80：20)予以精製，藉此獲得呈無色固體之N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-5-(1H-四唑-5-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]吡啶-2-磺胺(26.6mg，29%)。
APCI-MS m/z：568[M+H]+。
實施例4： N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-4-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]苯磺胺之製造
對實施例5-(1)所獲得之4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苄酸(200mg，0.369mmol)之四氫呋喃(6.0mL)溶液添加草醯氯(93.6mg，0.737mmol)、及N,N-二甲基甲醯胺(1滴)，於室溫攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮，對殘渣添加己烷及二異丙基醚，將所生成之固體濾取，於減壓下乾燥。對所獲得之無色固體添加三甲基矽基疊氮化物(637mg，5.53mmol)，於95℃攪拌 16小時。對反應混合物添加醋酸乙酯，依序以2mol/L鹽酸、水、飽和食鹽水洗淨。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液於減壓下濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0→96：4)予以精製，藉此獲得呈無色固體之N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-4-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]苯磺胺(98.8mg，46%)。
APCI-MS m/z：583[M+H]+。
實施例5： N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-4-(2H-1,2,4-***-3-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]苯磺胺之製造
(1)4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苄酸之合成
對參考例3所獲得之4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苄酸乙酯(30.4g，53.3mmol)之乙醇(200mL)及四氫呋喃(200mL)溶液添加氫氧化鈉水溶液(2mol/L，54mL，108mmol)，於室溫攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮至約半份的量，添加10%檸檬酸水溶液以成為酸性，以醋酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液於減壓下濃縮。 對殘渣添加乙醇，將所生成之固體濾取並於減壓下乾燥，而獲得呈白色固體之4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苄酸(25.8g，89%)。
APCI-MS m/z：543[M+H]+。
(2)4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苄醯胺之合成
將(1)所獲得之化合物利用與參考例4-(3)同樣的方法進行處理，藉此獲得4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苄醯胺。
APCI-MS m/z：542[M+H]+。
(3)N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-4-(2H-1,2,4-***-3-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]苯磺胺之合成
將(2)所獲得之化合物(91.0mg，0.168mmol)及N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(1.8mL)之混合物於120℃攪拌2小時。將反應混合物於減壓下濃縮，將所獲得之殘渣溶解於醋酸(0.9mL)，添加肼一水合物(9.0μl，0.185mmol)，於90 ℃攪拌2小時。將反應混合物於減壓下濃縮，將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析(己烷：醋酸乙酯=100：0→65：35)、NH矽膠管柱層析(己烷：醋酸乙酯=30：70→0：100)予以精製，藉此獲得呈淡黃色固體之N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-4-(2H-1,2,4-***-3-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]苯磺胺(29.0mg，31%)。
APCI-MS m/z：566[M+H]+。
實施例6： N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-6-(1H-1,2,4-***-5-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]吡啶-3-磺胺之製造
(1)5-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)吡啶-2-甲醯胺之合成
將參考例6所獲得之6-氰基-N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]吡啶-3-磺胺(80.0mg，0.153mmol)、及氫氧化鉀(34.2mg，0.610mmol)之第三丁醇(3mL)混合物於80℃攪拌10分鐘。添加1,4-二烷(0.5mL)，將反應混合物於80℃攪拌20分鐘。冷卻後，對反應混合物添加1mol/L鹽酸、水，以醋酸乙酯萃取。將有機層分離，以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液於減壓下濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析 (己烷：醋酸乙酯=80：20→50：50)予以精製，藉此獲得呈無色固體之5-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)吡啶-2-甲醯胺(68.0mg，82%)。
APCI-MS m/z：543[M+H]+。
(2)N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-6-(1H-1,2,4-***-5-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]吡啶-3-磺胺之合成
將(1)所獲得之化合物利用與實施例5-(3)同樣的方法進行處理，藉此獲得N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-6-(1H-1,2,4-***-5-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]吡啶-3-磺胺。
APCI-MS m/z：567[M+H]+。
實施例7： N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-4-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]苯磺胺之製造
(1)4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-N'-羥基苯甲脒之合成
將參考例1所獲得之4-氰基-N-(4-環丙基異喹啉-3-基) -N-[4-(三氟甲氧基)苄基]苯磺胺(78.5mg，0.15mmol)、羥基胺鹽酸鹽(12.5mg，0.18mmol)、及三乙基胺(18.2mg，0.18mmol)之乙醇(1.6mL)混合物於50℃攪拌5小時。將反應混合物於減壓下濃縮，對殘渣添加醋酸乙酯及水。將有機層分離，以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾。將所獲得之濾液於減壓下濃縮，而獲得4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-N'-羥基苯甲脒之粗生成物(88mg)。在未進一步精製之情況下將其使用於後續步驟。
APCI-MS m/z：557[M+H]+。
(2)4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-N'-({[(2-乙基己基)氧基]羰基}氧基)苯甲脒之合成
將(1)所獲得之粗生成物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)，於室溫添加吡啶(12μL，0.15mmol)。將反應液冷卻至0℃，添加氯甲酸2-乙基己酯(29μL，0.15mmol)，於相同溫度攪拌1小時，接著於120℃攪拌4小時。冷卻至室溫後，對反應混合物添加水，以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液於減 壓下濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析(己烷：醋酸乙酯=85：15→65：35)予以精製，藉此獲得呈黏體之4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-N'-({[(2-乙基己基)氧基]羰基}氧基)苯甲脒(55mg，51%)。
APCI-MS m/z：714[M+H]+。
(3)N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-4-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]苯磺胺之合成
將(2)所獲得之化合物(50mg，0.070mmol)之1-甲基-2-吡咯啶酮(1.5mL)溶液於140℃攪拌5小時。冷卻至室溫後，對反應混合物添加水，以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液於減壓下濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0→90：10)予以精製。對殘渣添加二異丙基醚及己烷，將所生成之固體濾取，於減壓下乾燥，而獲得呈白色固體之N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-4-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]苯磺胺(22mg，53%)。
ESI-MS m/z：581[M-H]-。
實施例8： 4-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]-N-[4-(三氟甲基)異喹啉-3-基]苯磺胺之製造
(1)N’-羥基-4-({[4-(三氟甲氧基)苄基][4-(三氟甲基)異喹啉-3-基]胺基}磺醯基)苯甲脒之合成
將參考例4所獲得之4-氰基-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]-N-[4-(三氟甲基)異喹啉-3-基]苯磺胺(120.0mg，0.218mmol)、三乙基胺(36.4μL，0.261mmol)、及羥基胺鹽酸鹽(18.1mg，0.261mmol)之乙醇(2.2mL)混合物於50℃攪拌整夜。將反應混合物冷卻至室溫，於減壓下濃縮。對殘渣添加水，以醋酸乙酯萃取3次。將有機層合併並乾燥，於減壓下濃縮，獲得呈淡黃色固體之N'-羥基-4-({[4-(三氟甲氧基)苄基][4-(三氟甲基)異喹啉-3-基]胺基}磺醯基)苯甲脒之粗生成物(143.0mg)。在未進一步精製之情況下將其使用於後續步驟。
APCI-MS m/z：585[M+H]+。
(2)4-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]-N-[4-(三氟甲基)異喹啉-3-基]苯磺胺之合成
對(1)所獲得之粗生成物(127.0mg)之四氫呋喃(1.1mL)溶液添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(65.0μL，0.435mmol)、及羰基二咪唑(70.5mg，0.435mmol)，於室溫攪拌整夜。對反應混合物添加水，以醋酸乙酯萃取3次。將有機層合併，以水洗淨2次，乾燥，於減壓下濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0→93：7)予以精製，藉此獲得呈白色固體之4-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]-N-[4-(三氟甲基)異喹啉-3-基]苯磺胺(83.0mg，二階段產率63%)。
APCI-MS m/z：611[M+H]+。
實施例9： N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]吡啶-3-磺胺之製造
(1)5-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-N'-羥基吡啶-2-甲脒之合成
將參考例6所獲得之6-氰基-N-(4-環丙基異喹啉-3-基) -N-[4-(三氟甲氧基)苄基]吡啶-3-磺胺(52.5mg，0.100mmol)利用與實施例8-(1)同樣的方法進行處理，藉此獲得呈淡黃色固體之5-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-N'-羥基吡啶-2-甲脒之粗生成物(61.8mg)。在未進一步精製之情況下將其使用於後續步驟。
APCI-MS m/z：558[M+H]+。
(2)N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]吡啶-3-磺胺之合成
將(1)所獲得之粗生成物(55.4mg)利用與實施例8-(2)同樣的方法進行處理，藉此獲得呈無色固體之N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]吡啶-3-磺胺(36.8mg，二階段產率64%)。
APCI-MS m/z：584[M+H]+。
實施例10： N-[4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苄基]乙醯胺之製造
(1)N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-4-(羥基甲基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]苯磺胺之合成
於氬環境下，對參考例3所獲得之4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苄酸乙酯(1g，1.75)之四氫呋喃(18mL)溶液於-78℃滴加氫化二異丁基鋁(1mol/L二氯甲烷溶液，2.46mL，2.46mmol)，於相同溫度攪拌2小時。進一步對反應混合物添加氫化二異丁基鋁(1mol/L二氯甲烷溶液，4.56mL，4.56mmol)，於相同溫度攪拌2小時。對反應混合物添加甲醇，緩緩升溫至室溫後，對反應混合物添加醋酸乙酯及飽和酒石酸鉀鈉水溶液，將反應混合物於室溫激烈攪拌2小時。將有機層分離，以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，過濾，將濾液於減壓下濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析(己烷：醋酸乙酯=65：35→35：65)予以精製，藉此獲得呈無色黏體之N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-4-(羥基甲基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]苯磺胺(853mg，92%)。
APCI-MS m/z：529[M+H]+。
(2)4-(胺基甲基)-N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]苯磺胺之合成
將(1)所獲得之化合物(748mg，1.41mmol)、二苯基磷酸疊氮化物(366μL，1.70mmol)、及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(254μL，1.70mmol)之四氫呋喃(7.5mL)混合物於室溫攪拌整夜。對反應混合物添加三苯基膦(481mg，1.83mmol)及水(900μL)，將反應混合物於60℃攪拌2小時半。冷卻至室溫後，對反應混合物添加醋酸乙酯及水。將有機層分離，以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，過濾，將濾液於減壓下濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0→85：15)予以精製，藉此獲得呈無色黏體之4-(胺基甲基)-N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]苯磺胺(708mg，95%)。
APCI-MS m/z：528[M+H]+。
(3)N-[4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苄基]乙醯胺之合成
對(2)所獲得之化合物(84mg，0.159mmol)及三乙基胺(66μL，0.477mmol)之二氯甲烷(2mL)溶液於0℃添加醋酸 酐(15μL，0.207mmol)，於相同溫度攪拌1小時。對反應混合物添加醋酸乙酯及水，將有機層分離，以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液於減壓下濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0→93：7)予以精製，藉此獲得呈無色固體之N-[4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苄基]乙醯胺(72mg，80%)。
APCI-MS m/z：570[M+H]+。
實施例11： N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-4-{[(甲基磺醯基)胺基]甲基}-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]苯磺胺之製造
對實施例10-(2)所獲得之4-(胺基甲基)-N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]苯磺胺(80mg，0.152mmol)及三乙基胺(64μL，0.456mmol)之二氯甲烷(2mL)溶液於0℃添加甲烷磺醯氯(15μL，0.197mmol)，於相同溫度攪拌20分鐘。對反應混合物添加醋酸乙酯及水，將有機層分離，以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液於減壓下濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0→93：7)予以精製，藉此獲得呈無色固體之N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-4-{[(甲基磺醯基)胺基]甲 基}-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]苯磺胺(70mg，76%)。
APCI-MS m/z：606[M+H]+。
實施例12： N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]-4-({[(三氟甲基)磺醯基]胺基}甲基)苯磺胺之製造
對實施例10-(2)所獲得之4-(胺基甲基)-N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]苯磺胺(80mg，0.152mmol)及三乙基胺(64μL，0.456mmol))之二氯甲烷(2mL)溶液於-78℃添加三氟甲烷磺酸酐(33μL，0.197mmol)，於相同溫度攪拌20分鐘。添加醋酸乙酯及水，將反應混合物升溫至室溫。將有機層分離，以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液於減壓下濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0→95：5)予以精製，藉此獲得呈無色固體之N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]-4-({[(三氟甲基)磺醯基]胺基}甲基)苯磺胺(79mg，79%)。
APCI-MS m/z：660[M+H]+。
實施例13： N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-3-側氧基-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2,3-二氫-1H-吲唑-6-磺胺之製造
將參考例7所獲得之4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-2-氟苄酸甲酯(32.0mg，0.0557mmol)及肼一水合物(55.8mg，1.11mmol)之乙醇(0.558mL)混合物在微波照射下，於100℃攪拌1小時。對反應混合物添加醋酸乙酯，以水洗淨，將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液於減壓下濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0→93：7)予以精製，藉此獲得呈無色固體之N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-3-側氧基-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2,3-二氫-1H-吲唑-6-磺胺(22.3mg，72%)。
APCI-MS m/z：555[M+H]+。
實施例14至17：
將對應原料化合物與實施例1同樣地進行處理，藉此獲得下述第1表記載之化合物。
實施例18：
將對應原料化合物與實施例3同樣地進行處理，藉此獲得下述第2表記載之化合物。
實施例19至27：
將對應原料化合物與實施例5同樣地進行處理，藉此獲得下述第3表記載之化合物。
實施例28至30：
將對應原料化合物與實施例6同樣地進行處理，藉此獲得下述第4表記載之化合物。
實施例31：
將對應原料化合物與實施例7同樣地進行處理，藉此獲得下述第5表記載之化合物。
實施例32至35：
將對應原料化合物與實施例8及/或9同樣地進行處理，藉此獲得下述第6表記載之化合物。
實施例36： 4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-2-甲基苄酸之製造
對參考例15所獲得之4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-2-甲基苄酸甲酯(404.9mg，0.709mmol)之乙醇(4mL)混合物於5℃添加氫氧化鈉水溶液(2mol/L，0.71mL，1.42mmol)。緩緩提高反應溫度，將反應混合物於室溫攪拌3日。將反應混合物於減壓下濃縮，添加水，冷卻至5℃。對此溶液滴加濃鹽酸，使pH值成為1至2。將混合物於5℃攪拌20分鐘，將所析出之固體濾取，以水洗淨，藉此獲得呈白色固體之4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-2-甲基苄酸(385mg，98%)。
APCI-MS m/z：557[M+H]+。
實施例37： 4-[((4-環丙基異喹啉-3-基){[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}胺基)磺醯基]-2-甲基苄酸之製造
對參考例16所獲得之4-[((4-環丙基異喹啉-3-基){[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}胺基)磺醯基]-2-甲基苄酸 甲酯(101.5mg，0.183mmol)之乙醇(2mL)混合物於5℃添加氫氧化鈉水溶液(2mol/L，0.137mL，0.274mmol)。緩緩提高反應溫度，將反應混合物於室溫攪拌7小時後，添加四氫呋喃(0.4mL)，攪拌整夜。將反應混合物注入至飽和食鹽水中，添加濃鹽酸，使pH值成為1至2。將混合物以氯仿萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液於減壓下濃縮。將所獲得之淡綠色油狀物利用矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0→95：5)予以精製，藉此獲得呈淡黃色固體之4-[((4-環丙基異喹啉-3-基){[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}胺基)磺醯基]-2-甲基苄酸(24.4mg，25%)。
APCI-MS m/z：542[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ 0.58(2H,br),1.11(2H,br),2.09-2.13(1H,m),2.51(3H,s),5.11(2H,s),7.50(1H,d,J=8.2Hz),7.58(1H,dd,J=1.8Hz,8.5Hz),7.62(1H,s),7.71-7.75(1H,m),7.85-7.89(2H,m),8.03(1H,dd,J=2.4，8.5Hz),8.15(1H,d,J=7.9Hz),8.48(1H,d,J=8.5Hz),8.75(1H,m),9.07(1H,s)。
實施例38： 4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-3-甲基苄酸之製造
對參考例17所獲得之4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-3-甲基苄酸甲酯(60mg，0.105mmol)之乙醇(2mL)混合物於5℃添加氫氧化鈉水溶液(1mol/L，210μL，0.210mmol)。緩緩提高反應溫度，將反應混合物於室溫攪拌整夜。將反應混合物濃縮後，添加水，接著添加鹽酸(6mol/L)，使pH值成為1至2。將所析出之固體濾取，以水及己烷洗淨，藉此獲得呈白色固體之4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-3-甲基苄酸(54.7mg，94%)。
APCI-MS m/z：557[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ 0.15(2H,br),1.01(2H,br),2.11(1H,m),2.02(3H,s),4.89(2H,s),7.19(2H,d,J=7.9Hz),7.27(1H,d,J=8.8Hz),7.72-7.76(1H,m),7.85-7.92(3H,m),8.12(1H,d,J=8.5Hz),8.17(1H,d,J=7.9Hz),8.46(1H,d,J=8.5Hz),9.14(1H,s),13.4(1H,br)。
實施例39： 4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-2-(甲氧基甲基)苄酸之製造
對參考例19所獲得之4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-2-(甲氧基甲基)苄酸甲酯(44mg，0.073mmol)之乙醇(2mL)混合物於5℃添加氫氧化鈉水溶液(2mol/L，73.3μL，0.147mmol)後，緩緩提高反應溫度，於室溫攪拌整夜。對反應混合物添加水後，添加鹽酸(2mol/L)，使pH值成為1至2。將所析出之固體濾取，以水洗淨，藉此獲得呈白色固體之4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-2-(甲氧基甲基)苄酸(38.8mg，90%)。
APCI-MS m/z：587[M+H]+。
實施例40： 4-({(1-環丙基-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-2-甲基苄酸之製造
將參考例22所獲得之4-({(1-環丙基-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-2-甲基苄酸甲酯(520mg，0.889mmol)利用與實施例36同樣的方法進行處 理，藉此獲得呈淡黃色固體之4-({(1-環丙基-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-2-甲基苄酸(445mg，88%)。
APCI-MS m/z：571[M+H]+。
實施例41： 4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-2-(甲基胺基)苄酸之製造
對參考例24所獲得之2-胺基-4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苄酸甲酯(22.0mg，0.038mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(0.4mL)溶液於0℃添加氫化鈉(60%油分散液，1.7mg，0.042mmol)，於0℃攪拌30分鐘。對反應混合物添加甲基碘(2.6μL，0.042mmol)後，緩緩提高反應溫度，於室溫攪拌1小時後，進一步添加甲基碘(2.6μL，0.042mmol)，於室溫攪拌整夜。對反應混合物於0℃添加氫化鈉(1.7mg，0.042mmol)、及甲基碘(2.6μL，0.042mmol)後，緩緩提高反應溫度，於室溫攪拌1小時後，進一步添加甲基碘(5.2μL，0.084mmol)，將反應混合物於室溫攪拌整夜。對反應混合物添加水，以醋酸乙酯萃取3次。將有機層合併，以水洗淨2次，乾燥，於減壓下濃縮。將所獲得之殘渣溶解於N,N-二甲基甲醯胺(0.4mL)， 於0℃添加氫化鈉(1.7mg，0.042mmol)，於0℃攪拌30分鐘。於0℃添加甲基碘(5.2μL，0.084mmol)，緩緩提高反應溫度，將反應混合物於室溫攪拌2小時後，進一步添加甲基碘(5.2μL，0.084mmol)，於室溫攪拌整夜。對反應混合物添加氫氧化鈉水溶液(2mol/L，57.0μL，0.115mmol)，於室溫攪拌3小時。對反應混合物添加鹽酸(2mol/L)，使反應混合物成為酸性，以醋酸乙酯萃取3次。將有機層合併，以水洗淨2次，乾燥，於減壓下濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析(己烷：醋酸乙酯=50：50→0：100)予以精製，藉此獲得呈黃色固體之4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-2-(甲基胺基)苄酸(7.6mg，35%)。
APCI-MS m/z：572[M+H]+。
實施例42至60：
將對應原料化合物與實施例36、37、38、39、40及/或41同樣地進行處理，藉此獲得下述第7表記載之化合物。另外，羧酸化合物或其鹽可分別藉由進行慣用的成鹽處理或脫鹽處理而相互轉換。
參考例1： 4-氰基-N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]苯磺胺之製造
(1)4-氰基-N-(4-環丙基異喹啉-3-基)苯磺胺之合成
將4-環丙基異喹啉-3-胺(635mg，3.45mmol)、4-氯磺醯基苄腈(1265mg，3.62mmol)、及吡啶(12mL)之混合物於室溫攪拌整夜，進一步於50℃攪拌5小時。將反應混合物於減壓下濃縮，對殘渣添加10%檸檬酸水溶液，以醋酸乙酯萃取。將有機層分離後，以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液於減壓下濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析(己烷：醋酸乙酯=80：20→40：60)予以精製，藉此獲得呈淡黃色固體之4-氰基-N-(4-環丙基異喹啉-3-基)苯磺胺(279mg，23%)。
APCI-MS m/z：350[M+H]+。
(2)4-氰基-N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]苯磺胺之合成
對(1)所獲得之化合物(275mg，0.787mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(4mL)溶液添加4-三氟甲氧基苄基溴(189μL，1.18mmol)及碳酸鉀(326mg，2.36mmol)，於室溫攪拌整夜。對反應混合物添加醋酸乙酯，以水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾，於減壓下濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析(己烷：醋酸乙酯=90：10→75：25)予以精 製，藉此獲得呈無色固體之4-氰基-N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]苯磺胺(347mg，84%)。
APCI-MS m/z：524[M+H]+。
參考例2： 4-[((4-環丙基異喹啉-3-基){[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}胺基)磺醯基]苄酸乙酯之製造
(1)4-{[(4-環丙基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苄酸乙酯之合成
將4-環丙基異喹啉-3-胺(700mg，3.80mmol)、4-氯磺醯基苄酸乙酯(992mg，3.99mmol)、及吡啶(12mL)之混合物於室溫攪拌整夜。將反應混合物於減壓下濃縮，對殘渣添加醋酸乙酯及0.5mol/L鹽酸。將有機層分離，以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液於減壓下濃縮。對所獲得之殘渣添加二異丙基醚，將所生成之固體濾取，於減壓下乾燥，藉此獲得呈褐色固體之4-{[(4-環丙基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苄酸乙酯(1286mg，85%)。
APCI-MS m/z：397[M+H]+。
(2)4-[((4-環丙基異喹啉-3-基){[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}胺基)磺醯基]苄酸乙酯之合成
對(1)所獲得之化合物(888mg，2.24mmol)、2-羥基甲基-5-三氟甲基吡啶(515mg，2.91mmol)、及三苯基膦(881mg，3.36mmol)之四氫呋喃(20mL)溶液於0℃添加偶氮二羧酸二乙酯(2.2mol/L甲苯溶液1527μL，3.36mmol)，緩緩提高反應溫度，於室溫攪拌整夜。將反應混合物於減壓下濃縮，將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析(己烷：醋酸乙酯=85：15→65：35)予以精製，藉此獲得呈白色黏體之4-[((4-環丙基異喹啉-3-基){[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}胺基)磺醯基]苄酸乙酯(1144mg，92%)。
APCI-MS m/z：556[M+H]+。
參考例3： 4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苄酸乙酯之製造
(1)4-({(4-碘異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苄酸乙酯之合成
將3-胺基異喹啉(26.5g，0.175mol)及4-氯磺醯基苄酸 乙酯(43.5g，0.175mol)之吡啶(530mL)混合物於室溫攪拌4小時。將反應混合物添加至水(1.5L)中，濾取沉澱物。將所獲得之固體以水洗淨，於減壓下乾燥，而獲得桃色固體(53.6g)。
將所獲得之固體懸浮於醋酸(55mL)及N,N-二甲基甲醯胺(330mL)，加熱至50℃。對反應混合物添加N-碘琥珀醯亞胺(37.2g，0.165mol)，於相同溫度攪拌15分鐘。冷卻至室溫，對反應混合物添加醋酸乙酯及水，並添加碳酸氫鈉水進行中和。將所生成之沉澱物濾取，以水洗淨，於減壓下乾燥，而獲得白色固體(43.7g)。將濾液之有機層分離，以水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液於減壓下濃縮。對殘渣添加醋酸乙酯，將所生成之固體濾取並於減壓下乾燥，而獲得淡褐色固體(25.7g)。
將所獲得之固體合併，溶解於N,N-二甲基甲醯胺(590mL)，添加4-三氟甲氧基苄基溴(44.0g，0.173mol)及碳酸鉀(29.8g，0.216mol)，於50℃攪拌3小時。冷卻至室溫後，對反應混合物添加醋酸乙酯，以水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液於減壓下濃縮。對殘渣添加二異丙基醚，將所生成之固體濾取並於減壓下乾燥，而獲得呈黃色固體之4-({(4-碘異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苄酸乙酯(90.8g，78%)。
APCI-MS m/z：657[M+H]+。
(2)4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苄酸乙酯之合成
於氬環境下，將(1)所獲得之化合物(40.0g，60.9mmol)、環丙基硼酸(15.7g，183mmol)、醋酸鈀(1.40g，6.11mmol)、三環己基膦(3.42g，12.2mmol)、及磷酸三鉀(45.3g，213mmol)之甲苯(340mL)及水(17mL)混合液於100℃攪拌3個半小時。冷卻至室溫後，對反應混合物添加醋酸乙酯及水，過濾區別不溶物。將濾液之有機層分離，以水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液於減壓下濃縮。對殘渣添加二異丙基醚，將所生成之固體濾取。將所獲得之固體加熱並溶解於乙醇及醋酸乙酯，添加活性碳。過濾區別不溶物，將濾液緩緩冷卻至室溫。將所生成之沉澱物濾取，以二異丙基醚洗淨，於減壓下乾燥，而獲得呈淡褐色固體之4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苄酸乙酯(27.1g，77%)。又，將濾液於減壓下濃縮，將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析(己烷：醋酸乙酯=95：5→60：40)予以精製，藉此獲得呈無色固體之4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苄酸乙酯(3.31g，10%)。
APCI-MS m/z：571[M+H]+。
參考例4： 4-氰基-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]-N-[4-(三氟甲基)異喹啉-3- 基]苯磺胺之製造
(1)4-({[4-(三氟甲氧基)苄基][4-(三氟甲基)異喹啉-3-基]胺基}磺醯基)苄酸乙酯之合成
於氬環境下，將參考例3-(1)所獲得之4-({(4-碘異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苄酸乙酯(978mg，1.49mmol)、2,2-二氟-2-(氟磺醯基)醋酸甲酯(2.86g，14.9mmol)、碘化銅(I)(2.84g，14.9mmol)、及六甲基磷醯三胺(2.67g，14.9mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(8mL)混合物於70℃攪拌5小時。冷卻至室溫後，對反應混合物添加醋酸乙酯及水，過濾區別不溶物。將濾液之有機層分離，以水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液於減壓下濃縮。對殘渣添加醋酸乙酯及己烷，將所生成之固體濾取，於減壓下乾燥，而獲得呈白色固體之4-({[4-(三氟甲氧基)苄基][4-(三氟甲基)異喹啉-3-基]胺基}磺醯基)苄酸乙酯(804mg，90%)。
APCI-MS m/z：599[M+H]+。
(2)4-({[4-(三氟甲氧基)苄基][4-(三氟甲基)異喹啉-3-基]胺基}磺醯基)苄酸鈉之合成
對(1)所獲得之化合物(772mg，1.29mmol)之乙醇(5mL)及四氫呋喃(5mL)溶液添加氫氧化鈉水溶液(2mol/L，1.29mL，2.58mmol)，於室溫攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮，對殘渣添加10%檸檬酸水溶液以成為酸性後，將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液於減壓下濃縮。將所獲得之殘渣溶解於乙醇(10mL)，添加氫氧化鈉水溶液(1mol/L，1.25mL，1.25mmol)，於減壓下濃縮。對殘渣添加乙醇及戊烷，將所生成之固體濾取並於減壓下乾燥，而獲得呈白色固體之4-({[4-(三氟甲氧基)苄基][4-(三氟甲基)異喹啉-3-基]胺基}磺醯基)苄酸鈉(704mg，93%)。
ESI-MS m/z：569[M-Na]-。
(3)4-({[4-(三氟甲氧基)苄基][4-(三氟甲基)異喹啉-3-基]胺基}磺醯基)苄醯胺之合成
對(2)所獲得之化合物(500.0mg，0.844mmol)之四氫呋喃(10.0mL)溶液添加草醯氯(147μL，1.688mmol)、及N,N- 二甲基甲醯胺(2滴)，於室溫攪拌2小時。進一步添加草醯氯(73.5μL，0.844mmol)，將反應混合物於室溫攪拌整夜。進一步添加草醯氯(73.5μL，0.844mmol)，將反應混合物於室溫攪拌3小時。對反應混合物添加氨水(10.0mL)，於室溫攪拌3小時後，添加水，將混合物以氯仿萃取3次。將有機層合併並乾燥，於減壓下濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析(己烷：醋酸乙酯=60：40→0：100)予以精製，藉此獲得呈白色固體之4-({[4-(三氟甲氧基)苄基][4-(三氟甲基)異喹啉-3-基]胺基}磺醯基)苄醯胺(386.0mg，80%)。
APCI-MS m/z：570[M+H]+。
(4)4-氰基-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]-N-[4-(三氟甲基)異喹啉-3-基]苯磺胺之合成
對(3)所獲得之化合物(385.0mg，0.676mmol)之二氯甲烷(3.4mL)溶液添加三乙基胺(376.9μL，2.704mmol)、及三氟醋酸酐(191.0μL，1.352mmol)，於室溫攪拌整夜。對反應混合物添加水，以氯仿萃取3次。將有機層合併並乾燥，於減壓下濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析(己烷：醋酸乙酯=100：0→70：30)予以精製，藉此獲得呈淡黃色固體之4-氰基-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]-N-[4-(三氟甲基)異 喹啉-3-基]苯磺胺(352.0mg，94%)。
APCI-MS m/z：552[M+H]+。
參考例5： 4-({(1-環丙基-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苄酸乙酯之製造
(1)4-({(1-溴-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苄酸乙酯之合成
將1-溴-4-甲基異喹啉-3-胺、4-氯磺醯基苄酸乙酯及1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯利用與參考例1-(1)、(2)同樣的方法進行處理，藉此獲得呈無色固體之4-({(1-溴-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苄酸乙酯。
APCI-MS m/z：623/625[M+H]+。
(2)4-({(1-環丙基-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苄酸乙酯之合成
將(1)所獲得之化合物(100mg，160μmol)、環丙基三氟 硼酸鉀鹽(45.9mg，321μmol)、醋酸鈀(3.7mg，16.0μmol)、二(1-金剛烷基)丁基膦(9.1mg，24.1μmol)、及碳酸銫(105mg，321μmol)之水(80μL)及甲苯(802μL)混合物於氬環境下，加熱回流3小時。冷卻後，將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，以矽藻土過濾，於減壓下濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析(己烷：醋酸乙酯=19：1→17：3)予以精製，藉此獲得呈淡黃色固體之4-({(1-環丙基-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苄酸乙酯(93.0mg，99%)。
APCI-MS m/z：585[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ 0.25-0.95(4H,m),1.37(3H,t,J=7.3Hz),2.38(3H,s),2.73-2.82(1H,m),4.40(2H,q,J=7.3Hz),4.46-5.12(2H,m),7.20(2H,d,J=8.2Hz),7.26(2H,d,J=8.8Hz),7.69-7.75(1H,m),7.77-7.84(3H,m),8.01(1H,d,J=8.2Hz),8.14(2H,d,J=8.5Hz),8.49(1H,d,J=8.2Hz)。
參考例6： 6-氰基-N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]吡啶-3-磺胺之製造
(1)6-氯-N-(4-環丙基異喹啉-3-基)吡啶-3-磺胺之合成
將4-環丙基異喹啉-3-胺及2-氯-5-氯磺醯基吡啶利用與參考例1-(1)同樣的方法進行處理，藉此獲得6-氯-N-(4-環丙基異喹啉-3-基)吡啶-3-磺胺。
APCI-MS m/z：360/362[M+H]+。
(2)6-氯-N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]吡啶-3-磺胺之合成
將(1)所獲得之化合物及4-三氟甲氧基苄基溴利用與參考例1-(2)同樣的方法進行處理，藉此獲得6-氯-N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]吡啶-3-磺胺。
APCI-MS m/z：534/536[M+H]+。
(3)6-氰基-N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]吡啶-3-磺胺之合成
將(2)所獲得之化合物(300mg，0.562mmol)、氰化鋅(II)(63mg，0.537mmol)及肆三苯基膦鈀(0)(71.4mg，0.0618mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(7mL)混合物於氬環境下，在微波照射下，於175℃攪拌5分鐘。對反應混合物添加醋酸乙酯，以飽和碳酸氫鈉水、水、飽和食鹽水洗淨。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液於減壓下濃縮。將所獲得之褐色油狀物利用矽膠管柱層析(己烷：醋酸乙酯=90：10→75： 25)予以精製，藉此獲得呈無色固體之6-氰基-N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]吡啶-3-磺胺(261mg，89%)。
APCI-MS m/z：525[M+H]+。
參考例7： 4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-2-氟苄酸甲酯之製造
(1)4-溴-N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-3-氟苯磺胺之合成
將4-環丙基異喹啉-3-胺及4-溴-3-氟苯磺醯氯利用與參考例1-(1)同樣的方法進行處理，藉此獲得4-溴-N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-3-氟苯磺胺。
APCI-MS m/z：421/423[M+H]+。
(2)4-溴-N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-3-氟-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]苯磺胺之合成
將(1)所獲得之化合物及4-三氟甲氧基苄基溴利用與參考例1-(2)同樣的方法進行處理，藉此獲得4-溴-N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-3-氟-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]苯磺胺。
APCI-MS m/z：595/597[M+H]+。
(3)4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-2-氟苄酸甲酯之合成
將(2)所獲得之化合物(908mg，1.53mmol)、四氟硼酸三第三丁基膦(97.3mg，0.335mmol)、反-二(μ-醋酸基)雙[鄰-(二鄰甲苯基膦基)苄基]二鈀(II)(157mg，0.167mmol)、六羰基鉬(523mg，1.98mmol)、及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(232mg，1.52mmol)之甲醇(13.5mL)及乙腈(4.5mL)混合物在微波照射下，於140℃攪拌30分鐘。冷卻後，對反應混合物添加酯酸乙酯、水，使用矽藻土進行過濾。將有機層分離，以水洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液於減壓下濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析(己烷：醋酸乙酯=95：5→80：20)予以精製，藉此獲得呈無色固體之4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-2-氟苄酸甲酯(415mg，47%)。
APCI-MS m/z：575[M+H]+。
參考例8： 4-環丙基異喹啉-3-胺之製造
(1)4-溴異喹啉-3-胺之合成
對3-胺基異喹啉(4.00g，27.7mmol)之乙醇(40mL)及二氯甲烷(80mL)溶液於5℃分成數次添加N-溴琥珀醯亞胺(5.18g，29.1mmol)，於5℃攪拌2小時20分鐘，於室溫攪拌整夜。將反應混合物於減壓下濃縮，將所獲得之褐色殘渣利用矽膠管柱層析(己烷：醋酸乙酯=50：50，己烷：醋酸乙酯=85：15→70：30，己烷：醋酸乙酯=90：10→75：25)予以精製，藉此獲得呈淡黃色固體之4-溴異喹啉-3-胺(4.65g，75%)。
APCI-MS m/z：223/225[M+H]+。
(2)4-環丙基異喹啉-3-胺之合成
將(1)所獲得之化合物(5.74g，25.7mmol)、環丙基硼酸(6.63g，77.2mmol)、三環己基膦(1.44g，5.13mmol)、醋酸鈀(II)(578mg，2.57mmol)、及磷酸三鉀(19.1g，90.0mmol)之甲苯(130mL)及水(6.5mL)混合物於氬環境下，於100℃攪拌4小時。對反應混合物添加水、醋酸乙酯，過濾區別不溶物，將濾液以飽和食鹽水洗淨。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液於減壓下濃縮。將所獲得之褐色油狀物利用NH矽膠管柱層析(己烷：氯仿=70：30→0：100)予以精製。將所獲得之黃色固體懸浮攪拌於醋酸乙酯-二異丙基醚之混合溶劑後，進行濾取，藉此獲得呈淡黃色固體之4-環丙基異喹啉-3-胺(3.11g，66%)。
APCI-MS m/z：185[M+H]+。
參考例9： 4-(三氟甲基)異喹啉-3-胺之製造
將1-三氟甲基-3,3-二甲基-1,2-苯并碘雜氧雜環戊烷(1-trifluoromethyl-3,3-dimethyl-1,2-benziodoxol)(2.75g，8.32mmol)、參(三甲基矽基)矽基氯化物(2.36g，8.32mmol)、及3-胺基異喹啉(1.0g，6.94mmol)乙腈(35mL)混合物於80℃攪拌50分鐘。冷卻至室溫，將反應混合物於減壓下濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析(己烷：醋酸乙酯=98：2→80：20)予以精製，藉此獲得呈黃色固體之4-(三氟甲基)異喹啉-3-胺(737mg，50%)。
APCI-MS m/z：213[M+H]+。
參考例10：
將對應原料化合物與參考例2同樣地進行處理，藉此獲得下述第8表記載之化合物。
參考例11：
將對應原料化合物與參考例3-(1)、參考例4-(1)及參考例6同樣地進行處理，藉此獲得下述第9表記載之化合物。
參考例12、13：
將對應原料化合物與參考例4-(2)、(3)及(4)同樣地進行處理，藉此獲得下述第10表記載之化合物。
參考例14：
將對應原料化合物與參考例6同樣地進行處理，藉此獲得下述第11表記載之化合物。
參考例15： 4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺 醯基)-2-甲基苄酸甲酯之製造
(1)4-{[(4-環丙基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}-2-甲基苄酸甲酯之合成
對4-甲氧基羰基-3-甲基苯磺醯氯(405mg，1.63mmol)之吡啶(5mL)溶液於5℃添加3-胺基-4-環丙基異喹啉(300mg，1.63mmol)。緩緩提高反應溫度，將反應混合物於室溫攪拌整夜。將反應混合物減壓下濃縮，添加甲苯並進行共沸後，添加醋酸乙酯，注入至10%檸檬酸水溶液中。將有機層分離，以10%檸檬酸水溶液及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液濃縮。將所獲得之紅色油狀物利用矽膠管柱層析(己烷：醋酸乙酯=95：5→85：15)予以精製，藉此獲得呈黃色固體之4-{[(4-環丙基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}-2-甲基苄酸甲酯(529mg，82%)。
APCI-MS m/z：397[M+H]+。
(2)4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-2-甲基苄酸甲酯之合成
對(1)所獲得之化合物(306mg，0.927mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液於5℃添加碳酸鉀(128mg，0.811mmol) 及4-三氟甲氧基苄基溴(207mg，0.811mmol)。緩緩提高反應溫度，將反應混合物於室溫攪拌整夜。對反應混合物添加醋酸乙酯，將混合物注入至飽和食鹽水中，以醋酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液於減壓下濃縮。將所獲得之黃色油狀物利用矽膠管柱層析(己烷：醋酸乙酯=100：0→80：20)予以精製，藉此獲得呈白色固體之4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-2-甲基苄酸甲酯(417mg，95%)。
APCI-MS m/z：571[M+H]+。
參考例16： 4-[((4-環丙基異喹啉-3-基){[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}胺基)磺醯基]-2-甲基苄酸甲酯之製造
對參考例15-(1)所獲得之4-{[(4-環丙基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}-2-甲基苄酸甲酯(100mg，0.252mmol)、2-羥基甲基-5-三氟甲基吡啶(53.6mg，0.303mmol)、及三苯基膦(99.2mg，0.378mmol)之四氫呋喃(3mL)溶液於5℃添加偶氮二羧酸二乙酯(2.2mol/L甲苯溶液172μL，0.378mmol)。緩緩提高反應溫度，將反應混合物於室溫攪拌整夜。將反應混合物於減壓下濃縮，將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析(己烷：醋酸乙酯=100：0→80：20)予以精製，藉此獲得 呈白色固體之4-[((4-環丙基異喹啉-3-基){[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}胺基)磺醯基]-2-甲基苄酸甲酯(110mg，78%)。
APCI-MS m/z：556[M+H]+。
參考例17： 4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-3-甲基苄酸甲酯之製造
(1)4-溴-N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-2-甲基苯磺胺之合成
對3-胺基-4-環丙基異喹啉(250mg，1.36mmol)之吡啶(5mL)溶液於5℃添加4-溴-2-甲基苯磺醯氯(366mg，1.36mmol)。緩緩提高反應溫度，將反應混合物於室溫攪拌整夜。將反應混合物於減壓下濃縮，添加甲苯並進行共沸，添加醋酸乙酯，注入至10%檸檬酸水溶液中。將有機層分離，以10%檸檬酸水溶液及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液濃縮，藉此獲得呈紅色固體之4-溴-N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-2-甲基苯磺胺之粗生成物(515mg)。在未進一步精製之情況下將其使用於後續步驟。
APCI-MS m/z：417/419[M+H]+。
(2)4-溴-N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-2-甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]苯磺胺之合成
將(1)所獲得之粗生成物(400mg)及4-三氟甲氧基苄基溴利用與參考例15-(2)同樣的方法進行處理，藉此獲得呈白色固體之4-溴-N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-2-甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]苯磺胺(443mg，二階段產率71%)。
APCI-MS m/z：591/593[M+H]+。
(3)4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-3-甲基苄酸甲酯之合成
將(2)所獲得之化合物(100mg，0.169mmol)、四氟硼酸三第三丁基膦(10.8mg，0.037mmol)、反-二(μ-醋酸基)雙[鄰-(二鄰甲苯基膦基)苄基]二鈀(II)(17.4mg，0.019mmol)、六羰基鉬(45.1mg，0.17mmol)、及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(25.5μL，0.17mmol)之甲醇(3mL)及乙腈(1mL)混合物在微波照射下，於145℃攪拌30分鐘。冷卻後，將反應混合物使用矽藻土過濾，將矽藻土以甲醇洗淨，將濾液於減壓下濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析(己烷：醋酸乙酯=100：0→80：20)予以精製，藉此獲得呈白色固體之 4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-3-甲基苄酸甲酯(67.5mg，70%)。
APCI-MS m/z：571[M+H]+。
參考例18： 4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-2-氟-6-甲基苄酸甲酯之製造
(1)4-溴-N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-3-氟-5-甲基苯磺胺之合成
將4-環丙基異喹啉-3-胺及4-溴-3-氟-5-甲基苯磺醯氯利用與參考例17-(1)同樣的方法進行處理，藉此獲得4-溴-N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-3-氟-5-甲基苯磺胺。
APCI-MS m/z：435/437[M+H]+。
(2)4-溴-N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-3-氟-5-甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]苯磺胺之合成
將(1)所獲得之化合物及4-三氟甲氧基苄基溴利用與參考例15-(2)同樣的方法進行處理，藉此獲得4-溴-N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-3-氟-5-甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]苯磺胺。
APCI-MS m/z：609/611[M+H]+。
(3)4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-2-氟-6-甲基苄酸甲酯之合成
將(2)所獲得之化合物(200mg,0.328mmol)、醋酸鈀(9.0mg，0.040mmol)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(38.8mg，0.0700mmol)、三乙基胺(92μL，0.66mmol)、及甲醇(534μL，13.2mmol)之N,N-二甲基乙醯胺(1.7mL)混合物於一氧化碳環境下，於80℃攪拌17小時。冷卻至室溫後，對反應混合物添加水，以醋酸乙酯萃取2次。將有機層合併，以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，於減壓下濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析(己烷：醋酸乙酯=100：0→80：20)予以精製，藉此獲得呈無色黏體之4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-2-氟-6-甲基苄酸甲酯(49.0mg，20%)。
APCI-MS m/z：589[M+H]+。
參考例19： 4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-2-(甲氧基甲基)苄酸甲酯之製造
(1)2-溴-5-(氯磺醯基)苄酸乙酯之合成
將4-溴-3-羧基苯磺醯氯(1.0g，3.34mmol)及亞硫醯氯(10mL)之混合物於回流下攪拌3小時。將反應混合物於減壓下濃縮，於冰冷下添加乙醇(5mL)，於室溫攪拌20分鐘，於減壓下濃縮。將殘渣利用矽膠管柱層析(己烷：醋酸乙酯=100：0→90：10)予以精製，藉此獲得呈無色液體之2-溴-5-(氯磺醯基)苄酸乙酯(871mg，80%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.33(3H,t，J=7.2Hz),4.34(2H,q,J=7.0Hz),7.64(1H,dd,J=2.4Hz,8.5Hz),7.72(1H,d,J=8.5Hz),7.93(1H,d,J=2.1Hz)。
(2)2-溴-5-{[(4-環丙基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苄酸乙酯之合成
對(1)所獲得之化合物(711mg，2.17mmol)之吡啶(10mL)溶液於冰冷下添加3-胺基-4-環丙基異喹啉(400mg，2.17mmol)。緩緩提高反應溫度，將反應混合物於室溫攪拌整夜。對反應混合物添加醋酸乙酯，將混合物注入至10%檸檬酸水溶液中，以醋酸乙酯萃取。將有機層以10%檸檬酸水溶液、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液於減壓下濃縮。將所獲得之紅色油狀物利用矽膠管柱層析(己烷：醋酸乙酯=95：5→75：25)予以精製，藉此獲得 獲得呈黃色固體之2-溴-5-{[(4-環丙基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苄酸乙酯(890mg，86%)。
APCI-MS m/z：475/477[M+H]+。
(3)2-溴-5-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苄酸乙酯之合成
對(2)所獲得之化合物(773mg，1.63mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液於冰冷下添加碳酸鉀(270mg，1.95mmol)、及4-三氟甲氧基苄基溴(435mg，1.71mmol)。緩緩提高反應溫度，將反應混合物於室溫攪拌整夜。對反應混合物添加醋酸乙酯，將混合物注入至飽和食鹽水中，以醋酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液於減壓下濃縮。將所獲得之黃色油狀物利用矽膠管柱層析(己烷：醋酸乙酯=100：0→84：16)予以精製，藉此獲得呈白色固體之2-溴-5-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苄酸乙酯(976mg，92%)。
APCI-MS m/z：649/651[M+H]+。
(4)4-溴-N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-3-(羥基甲基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]苯磺胺之合成
對(3)所獲得之化合物(168mg，0.258mmol)之四氫呋喃(5mL)溶液於-70℃滴加氫化二異丁基鋁(1mol/L二氯甲烷溶液1.0mL，1.0mmol)。將反應混合物於-70℃攪拌3小時，進一步於相同溫度滴加氫化二異丁基鋁(1mol/L二氯甲烷溶液1.3mL，1.3mmol)。將反應混合物於-70℃攪拌1小時後，緩緩提高反應溫度，於室溫攪拌整夜。再度使反應混合物成為-70℃，於相同溫度滴加氫化二異丁基鋁(1mol/L二氯甲烷溶液3.0mL，3.0mmol)，攪拌整夜。於-70℃添加甲醇，將混合物升溫至室溫，添加醋酸乙酯並注入至酒石酸鉀鈉水溶液中。將混合物於室溫攪拌8小時後，以醋酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液於減壓下濃縮。將所獲得之黃色油狀物利用矽膠管柱層析(己烷：醋酸乙酯=100：0→75：25)予以精製，藉此獲得呈白色固體之4-溴-N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-3-(羥基甲基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]苯磺胺(127mg，81%)。
APCI-MS m/z：607/609[M+H]+。
(5)4-溴-N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-3-(甲氧基甲基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]苯磺胺之合成
對(4)所獲得之化合物(120mg，0.198mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(3mL)溶液於冰冷下添加氫化鈉(60%油分散液9.5mg，0.237mmol)，於冰冷下攪拌20分鐘。添加甲基碘(25μL，0.395mmol)，緩緩提高反應溫度，將反應混合物於室溫攪拌整夜。對反應混合物添加醋酸乙酯，將混合物注入至飽和食鹽水中，以醋酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液於減壓下濃縮。將所獲得之淡黃色油狀物利用矽膠管柱層析(己烷：醋酸乙酯=100：0→80：20)予以精製，藉此獲得呈無色油狀物之4-溴-N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-3-(甲氧基甲基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]苯磺胺(119mg，96%)。
APCI-MS m/z：620/622[M+H]+。
(6)4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-2-(甲氧基甲基)苄酸甲酯之合成
將(5)所獲得之化合物(116mg，0.187mmol)、四氟硼酸三第三丁基膦(11.9mg，0.041mmol)、反-二(μ-醋酸基)雙[鄰 -(二鄰甲苯基膦基)苄基]二鈀(II)(19.3mg，0.021mmol)、六羰基鉬(49.8mg，0.19mmol)、及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(28.2μL，0.19mmol)之甲醇(3mL)及乙腈(1mL)混合物在微波照射下，於150℃攪拌40分鐘。冷卻後，將反應混合物使用矽藻土過濾，將矽藻土以甲醇洗淨。將濾液於減壓下濃縮，將所獲得之茶色膠狀固體溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)，於室溫添加碳酸鉀(13mg，0.09mmol)及甲基碘(5.8μL，0.1mmol)，於室溫攪拌整夜。對反應混合物添加醋酸乙酯，將混合物注入至飽和食鹽水中，以醋酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾，於減壓下濃縮。將所獲得之茶色油狀物利用矽膠管柱層析(己烷：醋酸乙酯=75：25)予以精製，藉此獲得呈無色油狀物之4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-2-(甲氧基甲基)苄酸甲酯(44mg，39%)。
APCI-MS m/z：601[M+H]+。
參考例20： 2-環丙基-4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苄酸甲酯之製造
(1)2-溴-4-{[(4-環丙基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苄酸甲酯之合成
將4-環丙基異喹啉-3-胺及3-溴-4-甲氧基羰基苯磺醯氯利用與參考例15-(1)同樣的方法進行處理，藉此獲得2- 溴-4-{[(4-環丙基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苄酸甲酯。
APCI-MS m/z：461/463[M+H]+。
(2)2-溴-4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苄酸甲酯之合成
將(1)所獲得之化合物及4-三氟甲氧基苄基溴利用與參考例15-(2)同樣的方法進行處理，藉此獲得2-溴-4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苄酸甲酯。
APCI-MS m/z：635/637[M+H]+。
(3)2-環丙基-4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苄酸甲酯之合成
將(2)所獲得之化合物(71.0mg，0.112mmol)、環丙基硼酸(28.8mg，0.335mmol)、三環己基膦(6.3mg，0.022mmol)、磷酸三鉀(83.0mg，0.391mmol)、及醋酸鈀(2.5mg，0.011mmol)之甲苯(1.4mL)及水(0.1mL)混合物於氬環境下，於100℃攪 拌3小時。冷卻至室溫後，對反應混合物添加水，以酯酸乙酯萃取3次。將有機層合併並乾燥，於減壓下濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析(己烷：醋酸乙酯=100：0→80：20)予以精製，藉此獲得呈白色黏體之2-環丙基-4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苄酸甲酯(53.0mg，79%)。
APCI-MS m/z：597[M+H]+。
參考例21： 4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-2-異丙基苄酸甲酯之製造
(1)4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-2-異丙烯基苄酸甲酯之合成
將參考例20-(2)所獲得之2-溴-4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苄酸甲酯及異丙烯基硼酸頻哪醇酯利用與參考例20-(3)同樣的方法進行處理，藉此獲得4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-2-異丙烯基苄酸甲酯。
APCI-MS m/z：597[M+H]+。
(2)4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧 基)苄基]胺基}磺醯基)-2-異丙基苄酸甲酯之合成
將(1)所獲得之化合物(57.0mg，0.096mmol)及5%-鈀-碳(17.0mg)之甲醇(1.1mL)混合物於氫氣(0.1MPa)環境下，於室溫攪拌7小時。將反應混合物過濾，將濾液於減壓下濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析(己烷：醋酸乙酯=100：0→80：20)予以精製，藉此獲得呈白色黏體之4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-2-異丙基苄酸甲酯(49.0mg，86%)。
APCI-MS m/z：599[M+H]+。
參考例22： 4-({(1-環丙基-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-2-甲基苄酸甲酯之製造
(1)4-{[(1-溴-4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}-2-甲基苄酸甲酯之合成
將1-溴-4-甲基異喹啉-3-胺(300mg，1.27mmol)及4-甲氧基羰基-3-甲基苯磺醯氯利用與參考例15-(1)同樣的方法 進行處理，藉此獲得呈淡褐色固體之4-{[(1-溴-4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}-2-甲基苄酸甲酯(460mg，81%)。
APCI-MS m/z：449/451[M+H]+。
(2)4-({(1-溴-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-2-甲基苄酸甲酯之合成
將(1)所獲得之化合物(455mg，1.01mmol)及4-三氟甲氧基苄基溴利用與參考例15-(2)同樣的方法進行處理，藉此獲得呈無色黏體之4-({(1-溴-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-2-甲基苄酸甲酯(580mg，92%)。
APCI-MS m/z：623/625[M+H]+。
(3)4-({(1-環丙基-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-2-甲基苄酸甲酯之合成
將(2)所獲得之化合物(575mg，0.922mmol)、環丙基三氟硼酸鉀鹽(273mg，1.84mmol)、醋酸鈀(21mg，0.0922mmol)、二(1-金剛烷基)丁基膦(50mg，0.138mmol)、及碳酸銫(600mg，1.84mmol)之水(500μL)及甲苯(5mL)混合物於氬 環境下，加熱回流3小時。冷卻至室溫後，對反應混合物添加醋酸乙酯及水，將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析(己烷：醋酸乙酯=90：10→80：20)予以精製，獲得呈淡黃色黏體之4-({(1-環丙基-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-2-甲基苄酸甲酯(525mg，97%)。
APCI-MS m/z：585[M+H]+。
參考例23： 4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-2-(二甲基胺基)苄酸甲酯之製造
將參考例7所獲得之4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-2-氟苄酸甲酯(30.0mg，0.052mmol)及二甲基胺(2mol/L四氫呋喃溶液，131μL，0.261mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1.2mL)溶液於150℃攪拌整夜。冷卻至室溫後，對反應混合物添加水，以醋酸乙酯萃取3次。將有機層合併，以水洗淨2次，乾燥，於減壓下濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析(己烷：醋酸乙酯=100：0→70：30)予以精製，藉此獲得呈淡黃色固體之 4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-2-(二甲基胺基)苄酸甲酯(15.1mg，48%)。
APCI-MS m/z：600[M+H]+。
參考例24： 2-胺基-4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苄酸甲酯之製造
將參考例20-(2)所獲得之2-溴-4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苄酸甲酯(60.0mg，0.094mmol)、銅(12.0mg，0.188mmol)、三甲基矽基疊氮化物(25.1μL，0.188mmol)、及2-胺基乙醇(14.3μL，0.236mmol)之N,N-二甲基乙醯胺(1.2mL)混合物於氬環境下，於95℃攪拌整夜。冷卻至室溫後，對反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以醋酸乙酯萃取3次。將有機層合併，以水洗淨2次，乾燥，將濾液於減壓下濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析(己烷：醋酸乙酯=100：0→70：30)予以精製，藉此獲得呈淡黃色固體之2-胺基-4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苄酸甲酯(23.0mg，43%)。
APCI-MS m/z：572[M+H]+。
參考例25： 2-溴-4-(氯磺醯基)苄酸甲酯之製造
(1-A)
對氯化銅(I)(76.8mg，0.737mmol)之水(25mL)溶液於冰冷下滴加亞硫醯氯(4.2mL)後，緩緩提高反應溫度，於室溫攪拌整夜。
(1-B)
對4-胺基-2-溴苄酸甲酯(1700mg，7.368mmol)之濃鹽酸(27mL)及水(102mL)溶液於-5℃滴加亞硝酸鈉(567mg，8.104mmol)之水(25mL)溶液，於-5℃攪拌30分鐘。對反應混合物於-5℃滴加(1-A)所調製之溶液，緩緩提高反應溫度，於室溫攪拌2小時。將所生成之黏體濾取，將所獲得之黏體溶解於氯仿，乾燥，於減壓下濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析(己烷：醋酸乙酯=100：0→60：40)予以精製，藉此獲得呈橙色固體之2-溴-4-(氯磺醯基)苄酸甲酯(997mg，43%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 3.86(3H,s),7.66(1H,dd,J=1.5Hz,7.9Hz),7.76(1H,d,J=7.9Hz),7.84(1H,d,J=1.5Hz)。
參考例26： 4-(氯磺醯基)-2-甲氧基苄酸甲酯之製造
將4-胺基2-甲氧基苄酸甲酯利用與參考例25同樣的 方法進行處理，藉此獲得4-(氯磺醯基)-2-甲氧基苄酸甲酯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 3.78(3H,s),3.82(3H,s),7.23(1H,dd,J=1.2Hz,7.9Hz),7.30(1H,d,J=1.2Hz),7.62(1H,d,J=7.9Hz)。
參考例27： 4-溴-3-氟-5-甲基苯磺醯氯之製造
將4-溴-3-氟-5-甲基苯胺利用與參考例25同樣的方法進行處理，藉此獲得4-溴-3-氟-5-甲基苯磺醯氯。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.73(d,J=2.1Hz,1H),7.63(dd,J=6.7,2.1Hz,1H),2.57(s,3H)。
參考例28： 4-溴-N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-3,5-二甲基苯磺胺之製造
(1)4-溴-3,5-二甲基苯磺醯氯之合成
(1-A)
對氯化銅(I)(26.0g，0.250mmol)之水(7.5mL)溶液於冰冷下滴加亞硫醯氯(1.3mL)後，緩緩提高反應溫度，於室溫攪拌整夜。
(1-B)
對3,5-二甲基-4-溴苯胺(500mg，2.499mmol)之濃鹽酸(2.5mL)及水(0.5mL)之混合物於-5℃滴加亞硝酸鈉 (193mg，2.749mmol)之水(1.3mL)溶液。於-5℃攪拌30分鐘後，於相同溫度滴加(1-A)所調製之溶液。緩緩提高反應溫度，將反應混合物於室溫攪拌整夜。將反應混合物以氯仿萃取3次，將有機層合併，乾燥，於減壓下濃縮，獲得4-溴-3,5-二甲基苯磺醯氯之粗生成物(375mg)。在未進一步精製之情況下將其使用於後續步驟。
(2)4-溴-N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-3,5-二甲基苯磺胺之合成
對3-胺基-4-環丙基異喹啉(100mg，0.543mmol)之吡啶(2.7mL)溶液於室溫添加(1-B)所獲得之粗生成物(154mg)，於室溫攪拌1小時。對反應混合物進一步添加(1-B)所獲得之粗生成物(215mg)，於室溫攪拌整夜。將反應溶混合物於減壓下濃縮，添加甲苯並進行共沸。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析(己烷：醋酸乙酯=100：0→70：30)予以精製，藉此獲得呈黃色黏體之4-溴-N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-3,5-二甲基苯磺胺(61.0mg，二階段產率6%)。
APCI-MS m/z：431/433[M+H]+。
參考例29至32：
將對應原料化合物與參考例15同樣地進行處理，藉此獲得下述第12表記載之化合物。
參考例33至35：
將對應原料化合物與參考例17及/或18同樣地進行處理，藉此獲得下述第13表記載之化合物。
參考例36至38：
將對應原料化合物與參考例20同樣地進行處理，藉此獲得下述第14表記載之化合物。
參考例39、40：
將對應原料化合物與參考例23同樣地進行處理，藉此獲得下述第15表記載之化合物。
參考例41至43：
將對應原料化合物與參考例23同樣地進行處理，藉此獲得下述第16表記載之化合物。
[藥理學實驗] 1. TRPM8抑制試驗 試驗化合物：
將上述實施例所記載之化合物使用於TRPM8抑制試驗。
方法：
試驗化合物之功能活性係藉由使用鈣感受性螢光色素測定細胞內鈣濃度變化而進行評估。螢光訊號之變化係使用經由浜松Photonics之功能性藥物篩選系統(Functional Drug Screening System，FDSS)之細胞顯影技術進行測定。細胞內鈣濃度之上升可藉由利用薄荷醇予以活化而進行檢測。
將穩定表現人類型TRPM8之HEK293細胞於燒瓶中進行培養。檢驗當日，自燒瓶中去除培養基，將細胞以磷酸緩衝食鹽液(phosphate-buffered saline：PBS)洗淨後，以含有2mmol/L乙二胺四醋酸二鈉鹽(EDTA‧2Na)之PBS進行回收。接著，將細胞於包含3μmol/L Fura-2AM及0.01% Pluronic F-127之測定溶液中保溫培養60分鐘。將每孔20,000至50,000個懸浮細胞與各種濃度的試驗化合物在各孔內繼續於37℃保溫培養20分鐘。由100μmol/L薄荷醇所引起之細胞內鈣濃度變化係使用FDSS測定2分鐘。50%抑制濃度(IC50值)係由4點的濃度反應試驗予以算出。濃度反應曲線係每數據點各使用4孔的平均值而作成。
結果：
將各試驗體之IC50值示於下述第17表。
2. 大鼠之活體內(in vivo)TRPM8拮抗作用 試驗 試驗化合物：
將上述實施例所記載之化合物使用於大鼠之TRPM8拮抗作用試驗。
方法：
將試驗化合物之活體內拮抗活性於大鼠之濕狗抖動(wet-dog shakes，WDS)模型中進行評估。大鼠係對作為 TRPM8促效藥之薄荷醇產生反應而顯現抖動行為(shaking behavior)。若在薄荷醇投予前利用TRPM8阻斷藥對大鼠進行前處置，則所觀測之抖動行為受到抑制。
為了評估對於斯波累格．多雷(Sprague Dawley，SD)系雄性大鼠之TRPM8阻斷藥的薄荷醇誘發性抖動行為之抑制活性，在薄荷醇負荷(50mg/kg，腹腔內投予，10%聚乙二醇15羥基硬脂酸酯(Macrogol 15 hydroxystearate)/生理食鹽水溶液)之1、2、或4小時前投予試驗化合物(3mg/kg，經口投予，0.5%甲基纖維素溶液；N=3至4/群組)。薄荷醇投予後，對自發性WDS之次數計測5分鐘。將與媒劑(vehicle)前處置相比較之自發性WDS行為之抑制以抑制率(%)表示，依以下方式進行計算。
抑制率(%)=[1-(試驗化合物投予群組之WDS次數/媒劑投予群組之WDS次數)]×100。
[產業上之可利用性]
本發明之式(I)所示之化合物係有用於TRPM8相關的各種疾病(例如，神經病變性疼痛等慢性疼痛(較佳為冷痛覺異常或糖尿病性神經病變所引起之神經病變性疼痛))之預防/治療。

Claims (16)

  1. 一種通式(I)所示之化合物或其藥理上可容許之鹽： [式中，R1為可經取代之烷基、或可經取代之環烷基，R2為氫原子、或可經取代之環烷基，R3為可經取代之烷基、或可經取代之烷氧基，Z為CH、或N，環A為下式(i)、(ii)、或(ix)： R4為可經取代之烷基，R6為可經取代之烷基、可經取代之環烷基、可經取代之烷氧基、可經取代之烷基胺基、可經取代之二烷基胺基、可經取代之單環式含氮非芳香族雜環基、可經取代之苯基、或鹵素，R7為氫原子、可經取代之烷基、或鹵素，X1及X2係各自獨立為四唑基、四唑啉酮基、可經取代之***基、***啉酮基、二唑酮基、可經取代之烷醯基胺基甲基、或可經取代之烷基磺醯基胺基甲基，或者，R4及X2係相互以其末端鍵結而與鄰接之苯形成吲 唑啉酮基、或苯并異唑酮基，Y1及Y2係同時為CH，或者，Y1及Y2之一者為CH，另一者為N]。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥理上可容許之鹽，其中，R1為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、或C3-C7環烷基，R2為氫原子、或C3-C7環烷基。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其藥理上可容許之鹽，其中，R3為C1-C6鹵烷基、或C1-C6鹵烷氧基。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之化合物或其藥理上可容許之鹽，其中，環A為式(i)、或式(ii)，R4為C1-C6烷基，X1及X2係各自獨立為四唑基、四唑啉酮基、***基、C1-C6烷基***基、C1-C6鹵烷基***基、***啉酮基、二唑酮基、C2-C7烷醯基胺基甲基、C1-C6烷基磺醯基胺基甲基、或C1-C6鹵烷基磺醯基胺基甲基，或者，R4及X2係相互以其末端鍵結而與鄰接之苯形成吲唑啉酮基、或苯并異唑酮基。
  5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之化合物或其藥理上可容許之鹽，其中，環A為式(i)、或式(ii)，R4為C1-C6烷基， X1及X2係各自獨立為四唑基、四唑啉酮基、***基、C1-C6烷基***基、C1-C6鹵烷基***基、***啉酮基、或二唑酮基，或者，R4及X2係相互以其末端鍵結而與鄰接之苯形成吲唑啉酮基、或苯并異唑酮基。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥理上可容許之鹽，其中，R1為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、或C3-C7環烷基，R2為氫原子、或C3-C7環烷基，R3為C1-C6鹵烷基、或C1-C6鹵烷氧基，環A為式(i)、或(ii)，R4為C1-C6烷基，X1及X2係各自獨立為四唑基、四唑啉酮基、***基、C1-C6烷基***基、C1-C6鹵烷基***基、***啉酮基、二唑酮基、C2-C7烷醯基胺基甲基、C1-C6烷基磺醯基胺基甲基、或C1-C6鹵烷基磺醯基胺基甲基，或者，R4及X2係相互以其末端鍵結而與鄰接之苯形成吲唑啉酮基、或苯并異唑酮基。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之化合物或其藥理上可容許之鹽，其中，環A為式(i)、或式(ii)，R4為C1-C6烷基，X1及X2係各自獨立為下式(iii)、(iv)、(v)、(vi)、或(vii)： [式中，R5為氫原子、C1-C6烷基、或C1-C6鹵烷基，V1為NH、或O]，或者，R4及X2係相互以其末端鍵結而與鄰接之苯形成下式(viii)： [式中，V2為NH、或O]。
  8. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之化合物或其藥理上可容許之鹽，其中，環A為式(i)、或式(ii)，R4為C1-C6烷基，X1及X2係各自獨立為下式(iii)、(iv)、(v-a)、或(vii-a)： [式中，R5a為氫原子、或C1-C6烷基]，或者，R4及X2係相互以其末端鍵結而與鄰接之苯形成下式(viii-a)： Y1為CH，Y2為CH、或N。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之化合物或其藥理上可容許之鹽，其中，R1為環丙基，R2為氫原子，R3為C1-C6氟烷基、或C1-C6氟烷氧基，環A為式(i)、或式(ii)。
  10. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之化合物或其藥理上可容許之鹽，其中，R1為三氟甲基，R2為氫原子，R3為C1-C6氟烷氧基，Z為CH，環A為式(i)、或式(ii)。
  11. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之化合物或其藥理上可容許之鹽，其中，R1為甲基，R2為環丙基，R3為C1-C6氟烷氧基，Z為CH，環A為式(i)、或式(ii)。
  12. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥理上可容許之鹽，其中，R1為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、或C3-C7環烷基，R2為氫原子、或C3-C7環烷基，R3為C1-C6鹵烷基、或C1-C6鹵烷氧基，Z為CH、或N，環A為式(i)、或(ii)，R4為C1-C6烷基，X1及X2係各自獨立為下式(iii)、(iv)、(v-a)、或(vii-a)： [式中，R5a為氫原子、或C1-C6烷基]，或者，R4及X2係相互以其末端鍵結而與鄰接之苯形成式(viii-a)： Y1為CH，Y2為CH、或N。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之化合物或其藥理上可容許之鹽，其中，R1為C1-C6鹵烷基、或C3-C7環烷基，R2為氫原子， R3為C1-C6鹵烷氧基，環A為式(i)，X1為式(iv)、(v-a)、或(vii-a)，Z為CH。
  14. 一種化合物或其藥理上可容許之鹽，該化合物係選自下述者所組成之群組：N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-4-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]苯磺胺；N-(4-環丙基異喹啉-3-基)-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]吡啶-3-磺胺；N-(4-(三氟甲基)異喹啉-3-基)-6-(1H-1,2,4-***-5-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]吡啶-3-磺胺；N-(4-(三氟甲基)異喹啉-3-基)-6-(3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]吡啶-3-磺胺；4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-2-甲基苄酸；及4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-2-(二甲基胺基)苄酸。
  15. 一種醫藥組成物，其係以申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥理上可容許之鹽作為有效成分。
  16. 一種申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥理上可容許之鹽之用途，其係用於醫藥之製造。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114748624A (zh) * 2016-06-13 2022-07-15 田边三菱制药株式会社 用于治疗或预防血管舒缩症状的组合物
JP7032903B2 (ja) * 2016-10-12 2022-03-09 田辺三菱製薬株式会社 スルホンアミド化合物の製造方法
CA3085292A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Compositions and methods for treating or preventing vasomotor symptoms
JP6985137B2 (ja) * 2017-12-27 2021-12-22 田辺三菱製薬株式会社 スルホンアミド化合物の結晶形

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0815096A2 (pt) * 2007-07-18 2015-07-14 Janssen Pharmaceutica Nv Sulfonamidas como moduladores de trpm8
WO2010010435A2 (en) 2008-07-22 2010-01-28 Glenmark Pharmaceutical S.A. Fused oxazole and thiazole derivatives as trpms modulators
JP2012512880A (ja) * 2008-12-18 2012-06-07 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｔｒｐｍ８モジュレーターとしてのスルホンアミド
CN102427810A (zh) 2009-05-01 2012-04-25 拉夸里亚创药株式会社 作为trpm8拮抗剂的氨磺酰基苯甲酸衍生物
TW201103941A (en) * 2009-06-10 2011-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazole derivatives useful as TRPM8 channel modulators
US8829026B2 (en) 2010-10-01 2014-09-09 Raqualia Pharma Inc. Sulfamoyl benzoic acid heterobicyclic derivatives as TRPM8 antagonists
US8618150B2 (en) 2010-12-09 2013-12-31 Janssen Pharmaceutica, Nv Imidazo[1,2-α]pyridine sulfonamides as TRPM8 modulators
RU2563030C2 (ru) * 2011-03-16 2015-09-20 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Сульфонамидные соединения, обладающие антагонистической активностью в отношении trpm8
US8900705B2 (en) 2011-11-16 2014-12-02 Cristal Usa Inc. Mesoporous titanium dioxide nanoparticles exhibiting bimodal pore size distributions and process for their production
JP5985453B2 (ja) * 2012-09-14 2016-09-06 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物

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