CN106459048A - 吡唑并吡啶类和吡唑并嘧啶类 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有以下结构的化合物：或其药学上可接受的盐，或所述化合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物，A和A’独立地是C或N，其中C可以未被取代或被以下取代：卤素或C1‑C6烷基；R’和R0独立地选自H、C1‑C6烷基、羟基(C1‑C6烷基)、苯基(C1‑C6烷基)和‑(CH2)n‑W，其中W是C3‑C8环烷基、苯基、萘基、含有1‑3个N、S和/或O原子的5或6元杂芳基或杂环基、‑SO2‑R’、‑NHSO2‑R’、‑NR”SO2‑R’和SR’，其中R’和R’’独立地是C1‑C6烷基或C3‑C8环烷基等；其中所述烷基、环烷基、杂环基、苯基、萘基或杂芳基各自可以未被取代或被以下取代：苯基、杂芳基等；或者，R’和R0与它们键合的N原子一起形成可以未被取代或被以下取代的单环或双环杂环：(a) 卤素、羟基、杂芳基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基等，或(b) ‑(CH2)n‑W，其中W是C3‑C8环烷基、苯基等；R1是H、卤素或氰基；R2和R2’独立地是H、C1‑C6烷基、氰基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6烷基硫基或C3‑C8环烷基，其中烷基、烷氧基或环烷基任选地被一个或多个氟原子取代；X是键、‑CO‑、‑CONH‑、‑SO2‑、‑SONH‑或–(CH2) m ‑‑；R3是H、C1‑C4烷基、苯基、萘基、含有1‑3个N原子的5或6元杂芳基或杂环基、5‑元杂芳基或杂环基等或(c) 2个O或S原子和0‑2个N原子；其中所述苯基、萘基、杂芳基或杂环基各自任选地被烷基、1个取代基‑Y‑R4和/或1‑4个各自独立地选自R5的取代基取代；条件是当X为‑CO‑或 ‑SO2‑时，R3不是H；Y是键、‑(CH2) m ‑或‑O‑；R4是(a) H、C1‑C6烷基、C3‑C8环烷基、卤素、氧代、‑OR6、‑NR7R8、‑SR6、‑SOR9、‑SO2R9、‑COR6、‑OCOR6、‑COOR6、‑NR6COR6、‑CONR7R8等；(b) 苯基或萘基，所述苯基和萘基任选地被1‑5个选自以下的取代基取代：C1‑C6烷基、C3‑C8环烷基、卤素、氰基、‑OR6、‑NR7R8等；或(c)3至8元饱和或部分不饱和单环杂芳基等；R6是H、C1‑C6烷基或C3‑C8环烷基等；R7和R8各自独立地是H、C1‑C6烷基或C3‑C8环烷基或连同它们连接的氮原子一起形成含有1‑2个氮原子或1个氮原子和1个氧原子的4、5或6元饱和杂环，所述C1‑C6烷基任选地被C3‑C8环烷基、卤素等取代且所述杂环任选地被一个或多个C1‑C6烷基或C3‑C8环烷基取代；R9是C1‑C6烷基或C3‑C8环烷基；且，m和n独立地是0、1、2或3。本发明还涉及这些化合物的药学上可接受的盐和其药学上可接受的溶剂化物；含有此类化合物的组合物；和此类化合物在治疗各种疾病、特别是哮喘和COPD中的用途。

Description

吡唑并吡啶类和吡唑并嘧啶类
发明领域
本发明涉及吡唑并吡啶类和吡唑并嘧啶类、包含此类化合物的药物组合物和其作为药剂的用途。更具体地，本发明提供6-苯基-1H-吡唑并吡啶衍生物和6-苯基-1H-吡唑并嘧啶衍生物，其为Janus激酶(JAK)抑制剂且可用于治疗过敏性和呼吸病况，特别是慢性阻塞性肺病。
背景
慢性阻塞性肺病(COPD)是美国的第四大死亡原因，且特征在于用支气管扩张药不完全可逆的气流堵塞。气流限制通常是进行性的且与肺对有害颗粒或气体(主要是香烟烟雾)的异常炎性反应相关。症状通常是呼吸相关的(例如，慢性咳嗽、劳累性呼吸困难、咳痰和喘息)。患者经历穿插有炎性恶化的稳定疾病期，导致肺功能急性下降且经常住院治疗。
当前治疗指南推荐支气管扩张药作为COPD药物治疗的支柱。然而，广泛使用抗炎吸入性皮质类固醇(ICS)和支气管扩张药/吸入性皮质类固醇组合产品。尽管吸入性皮质类固醇在短期肺功能改善和恶化频率方面提供一些益处，但其不解决皮质类固醇难治性炎症，所述皮质类固醇难治性炎症是该疾病的特征且被认为在疾病进展中发挥重要作用。存在COPD的抗炎疗法的明确医学需求，所述COPD的抗炎疗法将解决疾病的慢性炎性组分且最终提供症状减轻、恶化频率降低和恶化严重度的改善。
受体相关酪氨酸激酶的Janus激酶(JAK)家族JAK 1、JAK 2、JAK 3和酪氨酸激酶2(TYK2)参与与多种炎性细胞因子相关的信号转导。JAK激酶可充当杂二聚体或同二聚体，使调节炎性基因转录的STAT转录因子磷酸化。口服JAK 1/JAK 3抑制剂诸如CP-690550已在炎性疾病诸如类风湿性关节炎和牛皮癣中显示令人印象深刻的抗炎活性。
许多JAK依赖性细胞因子被认为在涉及多种炎性细胞(诸如T淋巴细胞、嗜中性白细胞、巨噬细胞和肺上皮细胞)互相作用的COPD病理中发挥关键作用。例如，JAK 1/JAK 3杂二聚体在T淋巴细胞存活和活化中发挥关键作用，而JAK 2被认为对于嗜中性白细胞活化和细胞凋亡的调节是关键的。JAK 1和JAK 2在巨噬细胞中的IL-13介导的炎性信号传导中发挥重要作用，所述信号传导被认为将急性炎性事件与慢性进行性疾病相关联。重要地，JAK1、JAK 2和TYK 2也在IFNγ介导的信号传导中发挥重要作用，IFNγ是与COPD中观察到的慢性炎症相关的细胞因子，其调节T细胞、上皮细胞和巨噬细胞的活性，同时不受皮质类固醇调节。
细菌的巨噬细胞吞噬作用在COPD患者的肺中受损，这可能部分归因于高局部IFNγ水平。用分离的患者细胞的体外研究已显示JAK抑制剂在IFNγ存在的情况下增加吞噬速率。因此，如同发挥直接抗炎作用一样，JAK抑制剂也可增加肺维持无菌环境的能力。
因此，JAK抑制剂可能可用于治疗一定范围的炎性疾病，包括肺部疾病，诸如COPD、哮喘和肺血管疾病。在Janus激酶范围上具有广泛抑制活性的化合物尤其可能具有有效抗炎作用。然而，此类选择性概况也可导致全身循环的化合物的不期望的副作用，特别是与JAK 2抑制相关的贫血和嗜中性白细胞减少症。为了治疗肺部疾病，因此提供可通过吸入来施用且在肺中局部抑制Janus激酶而不具有显著全身性暴露的JAK抑制剂是特别有利的。
因此，需要提供作为具有适当代谢稳定性和药代动力学特性的有效的、选择性Janus激酶抑制剂的新JAK抑制剂，特别是可通过吸入来施用且在肺组织中具有活性、同时具有较差的全身渗透或高全身不稳定性的化合物。
发明概述
本发明提供作为Janus激酶的有效和选择性抑制剂的吡唑并吡啶类和吡唑并嘧啶类，其包括具有以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，或所述化合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物，其中A和A’独立地是C或N，其中C可以未被取代或被以下取代：卤素或C1-C6烷基；
R’和R0独立地选自H、C1-C6烷基、羟基(C1-C6烷基)、苯基(C1-C6烷基)和-(CH2)n-W，其中W是C3-C8环烷基、苯基、萘基、含有1-3个N、S和/或O原子的5或6元杂芳基或杂环基、-SO2-R’、-NHSO2-R’、-NR”SO2-R’和SR’，其中R’和R’’独立地是C1-C6烷基或C3-C8环烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、苯基、杂芳基或杂环基；其中所述烷基、环烷基、杂环基、苯基、萘基或杂芳基各自可以未被取代或被以下取代：苯基、杂芳基、杂环基、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基氧基、-SO2-R’、-CONR’R”、NR’COR”、-NR’CONR’R”、-NR’CO2R”、-(CH2) n -SO2-R’、-NHSO2-R’、-NR”SO2-R’或SR’，其中R’和R’’独立地是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、氨基、羟基烷基氨基、杂环基或-(CH2)n-W’，其中W'是羟基、C3-C8环烷基、苯基、萘基、杂环基或含有1-3个N、S和/或O原子的5或6元杂芳基；
或者，R’和R0与它们键合的N原子一起形成可以未被取代或被以下取代的单环或双环杂环：(a) 卤素、羟基、杂芳基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、芳基(C1-C6烷氧基)、芳基氧基、氨基、氨基酰基、C1-C6烷基氨基酰基、芳基烷基氨基酰基、二(C1-C6烷基)氨基酰基、-SO2-R’、-SO2-NR”-(CH2)n-W、-NHSO2-R’、-NR”SO2-R’或SR’，其中R’和R’’独立地是氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基或C3-C8环烷基或(b) -(CH2)n-W，其中W是C3-C8环烷基、苯基、萘基、杂环基、含有1-3个N原子的5或6元杂芳基、-SO2-R’、-NHSO2-R’、-NR”SO2-R’或SR’，其中R’和R’’独立地是烷基或环烷基；其中所述苯基、芳基、或杂芳基各自可以未被取代或被以下取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基或羟基；
R1是H、氰基或卤素；R2和R2’独立地是H、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基或C3-C8环烷基，其中烷基、烷氧基或环烷基任选地被一个或多个氟原子取代；
X是键、-CO-、-CONH-、-SO2-、-SONH-或–(CH2) m --；
R3是H、C1-C4烷基、苯基、萘基、含有1-3个N原子的6元杂芳基或杂环基、含有(a)1-4个N原子或(b)1个O或S原子和0-3个N原子的5元杂芳基或杂环基、含有1-4个N原子的10元双环杂芳基或杂环基、含有(a)1-4个N原子或(b)1个O或S原子和0-3个N原子的9元双环杂芳基或杂环基、或含有(a)1-4个N原子或(b)1个O或S原子和1-3个N原子或(c)2个O或S原子和0-2个N原子的8元双环杂芳基或杂环基；其中所述苯基、萘基、杂芳基或杂环基各自任选地被烷基、1个取代基-Y-R4和/或1-4个各自独立地选自R5的取代基取代；条件是当X是-CO-或-SO2-时，R3不是H；
Y是键、-(CH2) m -或-O-；
R4是(a) H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、氧代、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9和-NR6SO2NR7R8；(b) 苯基或萘基，所述苯基和萘基任选地被1-5个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、-CN、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9和-NR6SO2NR7R8；或(c)含有1或2个选自O和N的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和单环杂芳基，所述杂芳基任选地被1-5个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、氧代、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9和-NR6SO2NR7R8；
R5是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、氰基、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9或-NR6SO2NR7R8；
R6是H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基，所述C1-C6烷基任选地被-NR7R8或含有1或2个选自O和N的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和单环杂芳基取代，所述杂芳基任选地被1-5个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、氰基、羟基和氰基；
R7和R8各自独立地是H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基或连同它们连接的氮原子一起形成含有1-2个氮原子或1个氮原子和1个氧原子的4、5或6元饱和杂环，所述C1-C6烷基任选地被C3-C8环烷基、卤素、氰基、羟基、氨基、(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代且所述杂环任选地被一个或多个C1-C6烷基或C3-C8环烷基取代；
R9是C1-C6烷基或C3-C8环烷基；且，m和n独立地是0、1、2或3。
本发明还提供具有以下结构的式(Ia)化合物：
或其药学上可接受的盐，或所述化合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物，其中：
A、A’’和A’’’独立地是C或N，其中C可以未被取代或被以下取代：卤素或C1-C6烷基；
R1是H、氰基或卤素；
R2和R2’独立地是H、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基或C3-C8环烷基，其中烷基、烷氧基或环烷基任选地被一个或多个氟原子取代；
R3是H、C1-C4烷基、苯基、萘基、含有1-3个N原子的6元杂芳基或杂环基、含有(a)1-4个N原子或(b)1个O或S原子和0-3个N原子的5元杂芳基或杂环基、含有1-4个N原子的10元双环杂芳基或杂环基、含有(a)1-4个N原子或(b)1个O或S原子和0-3个N原子的9元双环杂芳基或杂环基、或含有(a)1-4个N原子或(b)1个O或S原子和1-3个N原子或(c)2个O或S原子和0-2个N原子的8元双环杂芳基或杂环基；其中所述苯基、萘基、杂芳基或杂环基各自任选地被烷基、1个取代基-Y-R4和/或1-4个各自独立地选自R5的取代基取代；
Y是键、-(CH2) m -或-O-；
R4是(a) H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、氧代、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9和-NR6SO2NR7R8；(b) 苯基或萘基，所述苯基和萘基任选地被1-5个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、-CN、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9和-NR6SO2NR7R8；或(c)含有1或2个选自O和N的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和单环杂芳基，所述杂芳基任选地被1-5个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、氧代、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9和-NR6SO2NR7R8；
R5是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、氰基、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9或-NR6SO2NR7R8；
R6是H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基，所述C1-C6烷基任选地被-NR7R8或含有1或2个选自O和N的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和单环杂芳基取代，所述杂芳基任选地被1-5个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、羟基和氰基；
R7和R8各自独立地是H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基或连同它们连接的氮原子一起形成含有1-2个氮原子或1个氮原子和1个氧原子的4、5或6元饱和杂环，所述C1-C6烷基任选地被C3-C8环烷基、卤素、氰基、羟基、氨基、(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代且所述杂环任选地被一个或多个C1-C6烷基或C3-C8环烷基取代；
R9是C1-C6烷基或C3-C8环烷基；
R10是-NHSO2-R’、-NR”SO2-R’或SR’，其中R’和R’’独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、杂环基、-(CH2) n -W’，其中W'是羟基、C3-C8环烷基、苯基、萘基、杂环基、含有1-3个N和/或O原子的5或6元杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环基、苯基、萘基或杂芳基各自可以未被取代或被以下取代：苯基、杂芳基、杂环基、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基氧基、-SO2-R’、-NHSO2-R’、-NR”SO2-R’或SR’，其中R’和R’’独立地是苯基、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；
R11和R12各自独立地是H、羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；且，m和n独立地是0、1、2或3。
本发明进一步提供具有以下结构的式(Ib)化合物：
或其药学上可接受的盐，或所述化合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物，其中：
A’’和A’’’独立地是C或N，其中C可以未被取代或被以下取代：卤素或C1-C6烷基；
R1是H、氰基或卤素；
R2和R2’独立地是H、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、或C3-C8环烷基，其中烷基、烷氧基或环烷基任选地被一个或多个氟原子取代；
R3是H、C1-C4烷基、苯基、萘基、含有1-3个N原子的6元杂芳基或杂环基、含有(a)1-4个N原子或(b)1个O或S原子和0-3个N原子的5元杂芳基或杂环基、含有1-4个N原子的10元双环杂芳基或杂环基、含有(a)1-4个N原子或(b)1个O或S原子和0-3个N原子的9元双环杂芳基或杂环基或含有(a)1-4个N原子或(b)1个O或S原子和1-3个N原子或(c)2个O或S原子和0-2个N原子的8元双环杂芳基或杂环基；其中所述苯基、萘基、杂芳基或杂环基各自任选地被烷基、1个取代基-Y-R4和/或1-4个各自独立地选自R5的取代基取代；
Y是键、-(CH2) m -或-O-；
R4是(a) H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、氧代、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9和-NR6SO2NR7R8；(b) 苯基或萘基，所述苯基和萘基任选地被1-5个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、-CN、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9和-NR6SO2NR7R8；或(c)含有1或2个选自O和N的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和单环杂芳基，所述杂芳基任选地被1-5个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、氧代、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9和-NR6SO2NR7R8；
R5是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、氰基、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9或-NR6SO2NR7R8；
R6是H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基，所述C1-C6烷基任选地被-NR7R8或含有1或2个选自O和N的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和单环杂芳基取代，所述杂芳基任选地被1-5个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、羟基和氰基；
R7和R8各自独立地是H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基或连同它们连接的氮原子一起形成含有1-2个氮原子或1个氮原子和1个氧原子的4、5或6元饱和杂环，所述C1-C6烷基任选地被C3-C8环烷基、卤素、氰基、羟基、氨基、(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代且所述杂环任选地被一个或多个C1-C6烷基或C3-C8环烷基取代；
R9是C1-C6烷基或C3-C8环烷基；
R10是-NHSO2-R’、-NR”SO2-R’ 或SR’，其中R’和R’’独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、杂环基、-(CH2) n -W’，其中W'是羟基、C3-C8环烷基、苯基、萘基、杂环基、含有1-3个N和/或O原子的5或6元杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环基、苯基、萘基或杂芳基各自可以未被取代或被以下取代：苯基、杂芳基、杂环基、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基氧基、-SO2-R’、-NHSO2-R’、-NR”SO2-R’或SR’，其中R’和R’’独立地是苯基、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；
R11和R12各自独立地是H、羟基, 卤素, 氰基, C1-C6烷基或C3-C8环烷基；且，m和n独立地是0、1、2或3。在另一个实施方案中，本发明提供式Ib化合物，其中R10是NR”SO2-R’且R’和R’’两者均为C1-C6烷基。
本发明还提供具有以下结构的式(Ic)化合物：
或其药学上可接受的盐，或所述化合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物，其中：
R1是H、氰基或卤素；
R2和R2’独立地是H、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基或C3-C8环烷基，其中烷基、烷氧基或环烷基任选地被一个或多个氟原子取代；
R3是H、C1-C4烷基、苯基、萘基、含有1-3个N原子的6元杂芳基或杂环基、含有(a)1-4个N原子或(b)1个O或S原子和0-3个N原子的5元杂芳基或杂环基、含有1-4个N原子的10元双环杂芳基或杂环基、含有(a)1-4个N原子或(b)1个O或S原子和0-3个N原子的9元双环杂芳基或杂环基、或含有(a)1-4个N原子或(b)1个O或S原子和1-3个N原子或(c)2个O或S原子和0-2个N原子的8元双环杂芳基或杂环基；其中所述苯基、萘基、杂芳基或杂环基各自任选地被烷基、1个取代基-Y-R4和/或1-4个各自独立地选自R5的取代基取代；
Y是键、-(CH2) m -或-O-；
R4是(a) H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、氧代、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9和-NR6SO2NR7R8；(b) 苯基或萘基，所述苯基和萘基任选地被1-5个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、-CN、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9和-NR6SO2NR7R8；或(c)含有1或2个选自O和N的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和单环杂芳基，所述杂芳基任选地被1-5个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、氧代、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9和-NR6SO2NR7R8；
R5是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、氰基、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9或-NR6SO2NR7R8；
R6是H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基，所述C1-C6烷基任选地被-NR7R8或含有1或2个选自O和N的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和单环杂芳基取代，所述杂芳基任选地被1-5个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、氰基、羟基和氰基；
R7和R8各自独立地是H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基或连同它们连接的氮原子一起形成含有1-2个氮原子或1个氮原子和1个氧原子的4、5或6元饱和杂环，所述C1-C6烷基任选地被C3-C8环烷基、卤素、氰基、羟基、氨基、(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代且所述杂环任选地被一个或多个C1-C6烷基或C3-C8环烷基取代；
R9是C1-C6烷基或C3-C8环烷基；
R10是-NHSO2-R’、-NR”SO2-R’ 或SR’，其中R’和R’’独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、杂环基、-(CH2) n -W’，其中W'是羟基、C3-C8环烷基、苯基、萘基、杂环基、含有1-3个N和/或O原子的5或6元杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环基、苯基、萘基 或杂芳基各自可以未被取代或被以下取代：苯基、杂芳基、杂环基、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基氧基、-SO2-R’、-NHSO2-R’、-NR”SO2-R’或SR’，其中R’和R’’独立地是苯基、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；
R11和R12各自独立地是H、羟基, 卤素, 氰基, C1-C6烷基或C3-C8环烷基；且，m和n独立地是0、1、2或3。在某些实施方案中，本发明提供式Ic化合物，其中R10是NR”SO2-R’且R’和R’’两者均为C1-C6烷基。
本发明额外提供具有以下结构的式(Id)化合物：
或其药学上可接受的盐，或所述化合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物，其中：
A和A’独立地是C或N，其中C可以未被取代或被以下取代：C1-C6烷基；
R’和R0独立地选自H、C1-C6烷基、羟基(C1-C6烷基)、苯基(C1-C6烷基)和-(CH2) n -W，其中W是C3-C8环烷基、苯基、萘基、含有1-3个N、S和/或O原子的5或6元杂芳基或杂环基、-SO2-R’、-NHSO2-R’、-NR”SO2-R’和SR’，其中R’和R’’独立地是C1-C6烷基或C3-C8环烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、苯基、杂芳基或杂环基；其中所述烷基、环烷基、杂环基、苯基、萘基或杂芳基各自可以未被取代或被以下取代：苯基、杂芳基、杂环基、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基氧基、-SO2-R’、-CONR’R”、NR’COR”、-NR’CONR’R”、-NR’CO2R”、-(CH2) n -SO2-R’、-NHSO2-R’、-NR”SO2-R’或SR’，其中R’和R’’独立地是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、氨基、羟基烷基氨基、杂环基或-(CH2) n -W’，其中W'是羟基、C3-C8环烷基、苯基、萘基、杂环基或含有1-3个N、S和/或O原子的5或6元杂芳基；
或者，R’和R0与它们键合的N原子一起形成可以未被取代或被以下取代的单环或双环杂环：(a) 卤素、羟基、杂芳基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、芳基(C1-C6烷氧基)、芳基氧基、氨基、氨基酰基、C1-C6烷基氨基酰基、芳基烷基氨基酰基、二(C1-C6烷基)氨基酰基、-SO2-R’、-SO2-NR”-(CH2) n -W、-NHSO2-R’、-NR”SO2-R’或SR’，其中R’和R’’独立地是氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基或C3-C8环烷基，或(b) -(CH2) n -W，其中W是C3-C8环烷基、苯基、萘基、杂环基、含有1-3个N原子的5或6元杂芳基、-SO2-R’、-NHSO2-R’、-NR”SO2-R’或SR’，其中R’和R’’独立地是烷基或环烷基；其中所述苯基、芳基或杂芳基各自可以未被取代或被以下取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基或羟基；
R1是H、氰基或卤素；R2和R2’独立地是H、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基或C3-C8环烷基，其中烷基、烷氧基或环烷基任选地被一个或多个氟原子取代；且，n是0、1、2或3。
本发明额外提供具有以下结构的式(Ie)化合物：
或其药学上可接受的盐，或所述化合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物，其中：
A、A’、A’’和A’’’独立地是C或N，其中C可以未被取代或被以下取代：卤素或C1-C6烷基；
R1是H、氰基或卤素；
R2和R2’独立地是H、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基或C3-C8环烷基，其中烷基、烷氧基或环烷基任选地被一个或多个氟原子取代；
R10是-NHSO2-R’、-NR”SO2-R’或SR’，其中R’和R’’独立地是C1-C6烷基或C3-C8环烷基；且，
R11和R12各自独立地是H、羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基或C3-C8环烷基. 在某些实施方案中，本发明提供具有以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，或所述化合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物，其中：
A’’和A’’’独立地是C或N，其中C可以未被取代或被以下取代：卤素或C1-C6烷基；
R1是H、氰基或卤素；
R2和R2’独立地是H、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基或C3-C8环烷基，其中烷基、烷氧基或环烷基任选地被一个或多个氟原子取代；
R10是-NHSO2-R’、-NR”SO2-R’或SR’，其中R’和R’’独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、杂环基、-(CH2) n -W’，其中W'是羟基、C3-C8环烷基、苯基、萘基、杂环基、含有1-3个N和/或O原子的5或6元杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环基、苯基、萘基或杂芳基各自可以未被取代或被以下取代：苯基、杂芳基、杂环基、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基氧基、-SO2-R’、-NHSO2-R’、-NR”SO2-R’或SR’，其中R’和R’’独立地是苯基、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；
R11和R12各自独立地是H、羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；且， m和n独立地是0、1、2或3。
本发明还提供具有以下结构的式(Ig)化合物：
或其药学上可接受的盐，或所述化合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物，其中：
R1是H、氰基或卤素；
R2和R2’独立地是H、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、或C3-C8环烷基，其中烷基、烷氧基或环烷基任选地被一个或多个氟原子取代；
R10是-NHSO2-R’、-NR”SO2-R’或SR’，其中R’和R’’独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、杂环基、-(CH2) n -W’，其中W'是羟基、C3-C8环烷基、苯基、萘基、杂环基、含有1-3个N和/或O原子的5或6元杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环基、苯基、萘基或杂芳基各自可以未被取代或被以下取代：苯基、杂芳基、杂环基、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基氧基、-SO2-R’、-NHSO2-R’、-NR”SO2-R’ 或SR’，其中R’和R’’独立地是苯基、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；且， n是0、1、2或3。在某些实施方案中，本发明提供式Ig化合物，其中R10是NR”SO2-R’且R’和R’’两者均为C1-C6烷基。
本发明还提供具有以下结构的式(Ih)化合物：
或其药学上可接受的盐，或所述化合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物，其中：
A和A’独立地是C或N，其中C可以未被取代或被以下取代：卤素或C1-C6烷基；
R’和R0独立地选自H、C1-C6烷基、羟基(C1-C6烷基)、苯基(C1-C6烷基)和-(CH2)n-W，其中W是C3-C8环烷基、苯基、萘基、含有1-3个N、S和/或O原子的5或6元杂芳基或杂环基、-SO2-R’、-NHSO2-R’、-NR”SO2-R’和SR’，其中R’和R’’独立地是C1-C6烷基或C3-C8环烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、苯基、杂芳基或杂环基；其中所述烷基、环烷基、杂环基、苯基、萘基 或杂芳基各自可以未被取代或被以下取代：苯基、杂芳基、杂环基、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基氧基、-SO2-R’、-CONR’R”、NR’COR”、-NR’CONR’R”、-NR’CO2R”、-(CH2) n -SO2-R’、-NHSO2-R’、-NR”SO2-R’或SR’，其中R’和R’’独立地是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、氨基、羟基烷基氨基、杂环基、或-(CH2) n -W’，其中W'是羟基、C3-C8环烷基、苯基、萘基、杂环基或含有1-3个N、S和/或O原子的5或6元杂芳基；
或者，R’和R0与它们键合的N原子一起形成可以未被取代或被以下取代的单环或双环杂环：(a) 卤素、羟基、杂芳基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、芳基(C1-C6烷氧基)、芳基氧基、氨基、氨基酰基、C1-C6烷基氨基酰基、芳基烷基氨基酰基、二(C1-C6烷基)氨基酰基、-SO2-R’、-SO2-NR”-(CH2)n-W、-NHSO2-R’、-NR”SO2-R’ 或SR’，其中R’和R’’独立地是氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基或C3-C8环烷基，或(b) -(CH2) n -W，其中W是C3-C8环烷基、苯基、萘基、杂环基、含有1-3个N原子的5或6元杂芳基、-SO2-R’、-NHSO2-R’、-NR”SO2-R’ 或SR’，其中R’和R’’独立地是烷基或环烷基；其中所述苯基、芳基、或杂芳基各自可以未被取代或被以下取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基或羟基；
R1是H、氰基或卤素；
R2和R2’独立地是H、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基或C3-C8环烷基，其中烷基、烷氧基或环烷基任选地被一个或多个氟原子取代；
R3是H、C1-C4烷基、苯基、萘基、含有1-3个N原子的6元杂芳基或杂环基、含有(a)1-4个N原子或(b)1个O或S原子和0-3个N原子的5元杂芳基或杂环基、含有1-4个N原子的10元双环杂芳基或杂环基、含有(a)1-4个N原子或(b)1个O或S原子和0-3个N原子的9元双环杂芳基或杂环基或含有(a)1-4个N原子或(b)1个O或S原子和1-3个N原子或(c)2个O或S原子和0-2个N原子的8元双环杂芳基或杂环基；其中所述苯基、萘基、杂芳基或杂环基各自任选地被烷基、1个取代基-Y-R4和/或1-4个各自独立地选自R5的取代基取代；条件是当X是-CO-或-SO2-时，R3不是H；
Y是键、-(CH2) m -或-O-；
R4是(a) H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、氧代、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9和-NR6SO2NR7R8；(b) 苯基或萘基，所述苯基和萘基任选地被1-5个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、-CN、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9和-NR6SO2NR7R8；或(c)含有1或2个选自O和N的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和单环杂芳基，所述杂芳基任选地被1-5个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、氧代、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9和-NR6SO2NR7R8；
R5是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、-CN、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9或-NR6SO2NR7R8；
R6是H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基，所述C1-C6烷基任选地被-NR7R8或含有1或2个选自O和N的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和单环杂芳基取代，所述杂芳基任选地被1-5个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、羟基和氰基；
R7和R8各自独立地是H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基或连同它们连接的氮原子一起形成含有1-2个氮原子或1个氮原子和1个氧原子的4、5或6元饱和杂环，所述C1-C6烷基任选地被C3-C8环烷基、卤素、氰基、羟基、氨基、(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代且所述杂环任选地被一个或多个C1-C6烷基或C3-C8环烷基取代；
R9是C1-C6烷基或C3-C8环烷基；且， m和n独立地是0、1、2或3。在某些实施方案中，本发明提供式Ih化合物，其中R10是-NR”SO2-R’且R’和R’’两者均为C1-C6烷基。
本发明还提供具有以下结构的式(Ii)化合物：
或其药学上可接受的盐，或所述化合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物，其中：
R1是H、氰基或卤素；
R2和R2’独立地是H、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基或C3-C8环烷基，其中烷基、烷氧基、或环烷基任选地被一个或多个氟原子取代；
R3是H、C1-C4烷基、苯基、萘基、含有1-3个N原子的6元杂芳基或杂环基、含有(a)1-4个N原子或(b)1个O或S原子和0-3个N原子的5元杂芳基或杂环基、含有1-4个N原子的10元双环杂芳基或杂环基、含有(a)1-4个N原子或(b)1个O或S原子和0-3个N原子的9元双环杂芳基或杂环基、或含有(a)1-4个N原子或(b)1个O或S原子和1-3个N原子或(c)2个O或S原子和0-2个N原子的8元双环杂芳基或杂环基；其中所述苯基、萘基、杂芳基或杂环基各自任选地被烷基、1个取代基-Y-R4和/或1-4个各自独立地选自R5的取代基取代；
Y是键、-(CH2) m -或-O-；
R4是(a) H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、氧代、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9和-NR6SO2NR7R8；(b) 苯基或萘基，所述苯基和萘基任选地被1-5个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、氰基、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9和-NR6SO2NR7R8；或(c)含有1或2个选自O和N的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和单环杂芳基，所述杂芳基任选地被1-5个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、氰基、氧代、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9和-NR6SO2NR7R8；
R5是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、-CN、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9或-NR6SO2NR7R8；
R6是H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基，所述C1-C6烷基任选地被-NR7R8或含有1或2个选自O和N的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和单环杂芳基取代，所述杂芳基任选地被1-5个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、羟基和氰基；
R7和R8各自独立地是H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基或连同它们连接的氮原子一起形成含有1-2个氮原子或1个氮原子和1个氧原子的4、5或6元饱和杂环，所述C1-C6烷基任选地被C3-C8环烷基、卤素、氰基、羟基、氨基、(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代且所述杂环任选地被一个或多个C1-C6烷基或C3-C8环烷基取代；R9是C1-C6烷基或C3-C8环烷基；
R10是-NHSO2-R’、-NR”SO2-R’或SR’，其中R’和R’’独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、杂环基、-(CH2) n -W’，其中W'是羟基、C3-C8环烷基、苯基、萘基、杂环基、含有1-3个N和/或O原子的5或6元杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环基、苯基、萘基或杂芳基各自可以未被取代或被以下取代：苯基、杂芳基、杂环基、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基氧基、-SO2-R’、-NHSO2-R’、-NR”SO2-R’ 或SR’，其中R’和R’’独立地是苯基、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；且， m和n独立地是0、1、2或3。
在某些实施方案中，本发明提供式Ig化合物，其中R10是NR”SO2-R’且R’和R’’两者均为C1-C6烷基。
在具体实施方案中，本发明提供选自以下的化合物：
4-({2-[乙基(乙基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)-苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-({2-[乙基(乙基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-({2-[(乙基磺酰基)(甲基)氨基]苄基}氨基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-{[2-(4-羟基苯基)乙基]氨基}-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-N-甲基-4-[(2-甲基丙基)氨基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-({5-氯-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-({5-氟-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-({2-氟-6-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-({2-[乙基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-[(环戊基甲基)氨基]-6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-({5-甲基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-({2-[乙基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟-乙基)苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-({2-[(乙基磺酰基)(甲基)氨基]苄基}氨基)-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-氟-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-({5-氯-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-[(2-甲基丙基)氨基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-[(环戊基甲基)氨基]-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({2-氟-6-[甲基(甲基磺酰基)-氨基]苄基}氨基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-N-甲基-4-({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}-氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-({2-[甲基(甲基磺酰基)-氨基]苄基}氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-N-甲基-4-({5-甲基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-苄基}氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-N-甲基-4-({2-[甲基(苯基磺酰基)-氨基]苄基}氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-N-甲基-4-[(2-{4-[(苯基磺酰基)氨基]-苯基}乙基)-氨基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({2-[(2-羟基乙基)(甲基磺酰基)-氨基]苄基}氨基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({2-[甲基(苯基磺酰基)氨基]苄基}-氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({2-[(2-羟基乙基)(甲基磺酰基)-氨基]苄基}氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-({4-羟基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}-氨基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-({4-羟基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}-氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-({5-羟基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}-氨基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-[(2-{[(3-羟基苯基)磺酰基](甲基)-氨基}苄基)氨基]-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({4-羟基-2-[甲基(甲基磺酰基)-氨基]苄基}氨基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-({2-[乙基(甲基磺酰基)氨基]-5-羟基苄基}氨基)-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-羟基-2-[甲基(苯基磺酰基)-氨基]苄基}氨基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-({2-[乙基(苯基磺酰基)氨基]-5-羟基苄基}氨基)-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-环丙基-5-氟-4-羟基苯基)-N-甲基-4-({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-苄基}氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-N-甲基-4-{[(1R)-1-{2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-苯基}乙基]氨基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-N-甲基-4-{[(1S)-1-{2-[甲基(甲基磺酰基)-氨基]苯基}乙基]氨基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-({2-[甲基(苯基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({4-羟基-2-[甲基(甲基磺酰基)-氨基]苄基}氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-羟基-2-[甲基(苯基磺酰基)-氨基]苄基}氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-({2-[乙基(苯基磺酰基)氨基]-5-羟基苄基}氨基)-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-[({3-[甲基(苯基磺酰基)-氨基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-[({3-[乙基(甲基磺酰基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-乙基-4-[({3-[乙基(甲基磺酰基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-环丙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-[({4-[甲基(甲基磺酰基)-氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-环丙基-5-氟-4-羟基苯基)-N-甲基-4-[({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-吡啶-3-基}甲基)氨基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-甲氧基-2-[甲基(甲基磺酰基)-氨基]苄基}氨基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-[({3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-[({2-[乙基(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-[({2-[甲基(甲基磺酰基)-氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-羟基-2-[甲基(吡啶-3-基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-[({3-[甲基(甲基磺酰基)-氨基]吡啶-2-基}甲基)氨基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-N-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-4-((1,3,3-三甲基脲基)苄基)-氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-4-((2-(N-甲基-1H-吡唑-4-亚磺酰氨基)苄基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-((2-N,1-二甲基-1H-咪唑-4-亚磺酰氨基)苄基)酰胺基)-6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-[(2-{[(2-甲氧基乙基)磺酰基]-(甲基)氨基}苄基)氨基]-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({2-[甲基(吡啶-3-基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-[({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-[({2-[乙基(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-{[2-(氨磺酰甲基)苄基]-氨基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-{[2-(甲基{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]磺酰基}氨基)苄基]氨基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-{[2-(甲基{[3-(吗啉-4-基)丙基]磺酰基}氨基)苄基]氨基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-[({5-甲基-2-[甲基(甲基-磺酰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-({2-[甲基(吡啶-3-基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-[(2-{甲基[(6-甲基吡啶-3-基)磺酰基]氨基}苄基)氨基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-[(2-{甲基[(6-甲基吡啶-3-基)磺酰基]氨基}苄基)氨基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-[({5-氯-2-[乙基(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-[({5-氯-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-N-甲基-4-({2-[甲基(氨磺酰)氨基]苄基}氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((N-(2-羟基乙基)氨磺酰)(甲基)-氨基苄基)氨基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-{6-[(2-羟基乙基)氨基]吡啶-3-基}-4-({5-羟基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-N-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({2-[甲基(甲基磺酰基)-氨基]苄基}氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-[({5-氟-2-[甲基(甲基磺酰基)-氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-[({2-[乙基(甲基磺酰基)氨基]-5-氟吡啶-3-基}甲基)氨基]-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-[({3-[乙基(甲基磺酰基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-甲基-2-[甲基(甲基磺酰基)-氨基]苄基}氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-((2-(N-乙基乙基亚磺酰氨基)苄基)氨基)-6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-((2-(N-乙基甲基亚磺酰氨基)-5-氟苄基)氨基)-6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟-乙基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-((5-氯-2-(N-乙基甲基亚磺酰氨基)苄基)氨基)-6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟-乙基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((2-(N-甲基乙基-亚磺酰氨基)苄基)-氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-(((5-甲基-2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-[({2-[乙基(甲基磺酰基)氨基]-5-甲基吡啶-3-基}甲基)氨基]-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-氟-2-[甲基(甲基磺酰基)-氨基]苄基}氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-({5-氯-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-({2-[乙基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)-苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-({2-[乙基(甲基磺酰基)氨基]-5-甲基苄基}氨基)-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-羟基-2-[甲基(甲基磺酰基)-氨基]苄基}氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-N-甲基-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苄基)-氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺；
6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苄基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺；
6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-((2-(N-甲基苯基亚磺酰氨基)苄基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺；
6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((2-(N-甲基苯基亚磺酰氨基)-苄基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺；
6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((5-羟基-2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苄基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺；
6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苄基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺；
6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((5-羟基-2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苄基)氨基)-N-(6-((2-羟基乙基)氨基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺；
6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-4-(((3-(N-甲基甲基-亚磺酰氨基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺；
6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((2-(N-(2-羟基乙基)甲基-亚磺酰氨基)苄基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺；
6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((2-(N-(2-羟基乙基)甲基亚磺酰氨基)苄基)氨基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺；
4-((2-(N-乙基甲基亚磺酰氨基)苄基)氨基)-6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)-苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺；
4-((5-氟-2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苄基)氨基)-6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺；
4-((2-(N-乙基苯基亚磺酰氨基)-5-羟基苄基)氨基)-6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺；
4-((2-(N-甲基苯基亚磺酰氨基)-5-羟基苄基)氨基)-6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺；
4-((2-(N-乙基苯基亚磺酰氨基)-5-羟基苄基)氨基)-6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺；
4-((2-(N-甲基苯基亚磺酰氨基)-5-羟基苄基)氨基)-6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺；
6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-4-((2-(甲基(氨磺酰)氨基)-苄基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺；
6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-4-((2-(甲基(N-甲基氨磺酰)氨基)苄基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺；
4-[4-(7,8-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-3-乙基苯酚甲酸盐；
3-乙基-4-[4-(3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]苯酚甲酸盐；
3-乙基-4-{4-[6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基}苯酚甲酸盐；
3-乙基-4-{4-[6-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基}苯酚甲酸盐；
1-[6-(2-乙基-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇甲酸盐；
2-[6-(2-乙基-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺甲酸盐；
N-苄基-2-[6-(2-乙基-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-1,2,3,4-四氢异-喹啉-5-甲酰胺甲酸盐；
4-{4-[7-(苄基氧基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基}-3-乙基苯酚甲酸盐；
4-[4-(5-氯-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-3-乙基苯酚甲酸盐；
4-氯-3-({1-[6-(2-乙基-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}氧基)苯甲腈甲酸盐；
3-乙基-4-[4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]苯酚甲酸盐；
3-乙基-4-[4-(8-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]苯酚甲酸盐；
N-{2-[6-(2-乙基-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}甲磺酰胺甲酸盐；
4-(4-{[2-(联苯-4-基)乙基]氨基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-乙基苯酚甲酸盐；
N-[2-({[6-(2-乙基-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}甲基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺盐酸盐；
1-[6-(2-乙基-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-N,N-二甲基吡咯烷-3-氨磺酰(外消旋)；
N-[2-({[6-(2-乙基-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}甲基)-3-甲基苯基]-N-甲基甲磺酰胺二乙胺盐；
3-乙基-4-[4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]苯酚二乙胺盐；
N-[2-({[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基][6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}甲基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺盐酸盐；
N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基](2-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基}甲基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺盐酸盐；
N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}甲基)-苯基]-N-甲基甲磺酰胺；
N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}甲基)-4-甲基苯基]-N-甲基甲磺酰胺盐酸盐；
N-[4-氯-2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}甲基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺盐酸盐；
N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}甲基)-3-氟苯基]-N-甲基甲磺酰胺盐酸盐；
N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}甲基)-苯基]-N-甲基乙磺酰胺盐酸盐；
N-乙基-N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}-甲基)苯基]乙磺酰胺盐酸盐；
N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}甲基)苯基]-正丙基甲磺酰胺；
N-乙基-N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}-甲基)苯基]甲磺酰胺；
正丁基-N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}-甲基)苯基]甲磺酰胺；
N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基][2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}甲基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺；
N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基][2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}甲基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺；
N-乙基-N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基](甲基)-氨基}甲基)-4-甲基苯基]甲磺酰胺；
N-[2-({乙基[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}甲基)-4-甲基苯基]-N-甲基甲磺酰胺；
N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基](丙基)氨基}-甲基)-4-甲基苯基]-N-甲基甲磺酰胺；
N-乙基-N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基](甲基)氨基}甲基)苯基]甲磺酰胺盐酸盐；
N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基](甲基)氨基}-甲基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺盐酸盐；
N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}甲基)苯基]-N-(2-羟基乙基)甲磺酰胺；
N-{2-[({6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基}氨基)甲基]苯基}-N-甲基甲磺酰胺；
N-(2-{[{6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基}(甲基)氨基]甲基}苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
N-{2-[({6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-N-甲基甲磺酰胺；
4-{4-[(环丙基甲基)氨基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚；
4-{4-[(2-环丙基乙基)氨基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚；
2-氟-4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}-5-(2,2,2-三氟-乙基)苯酚；
4-[4-(丁基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚；
N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}甲基)-苯基]-N-甲基甲磺酰胺盐酸盐；
N-(2-(((6-(2-乙基-4-羟基-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)-苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}甲基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺；
N-[2-({[3-(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}甲基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺；
N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}甲基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺；
4-[3-(5-苄基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-4-{[2-(甲基硫基)乙基]-氨基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚；
N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-3-(1H-吡唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}甲基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺；
N-{2-[({6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-(1H-吡唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基}氨基)甲基]苯基}-N-甲基甲磺酰胺；
N-{2-[({6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-(5-甲基-4H-1,2,4-***-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基}氨基)甲基]苯基}-N-甲基甲磺酰胺；
N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-3-(5-甲基-4H-1,2,4-***-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}甲基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺；
N-{2-[({6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-[5-(6-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-***-3-基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基}氨基)甲基]苯基}-N-甲基甲磺酰胺；
4-(5-{6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-羟基-2-[甲基(甲基-磺酰基)氨基]苄基}氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-4H-1,2,4-***-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(2-{[(6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-{5-[1-(吡咯烷-1-基乙酰基)哌啶-4-基]-4H-1,2,4-***-3-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基]甲基}苯基)-N-甲基-甲磺酰胺；
N-{2-[({6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)甲基]-4-羟基苯基}-N-甲基甲磺酰胺；
N-{2-[({3-(5-乙酰基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)甲基]-4-羟基苯基}-N-甲基甲磺酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-{6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-羟基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酰胺；和，
4-(3-(5-苄基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-4-((3-羟基-2-甲基丙基)-氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚。
本发明的优选实施方案包括：
4-({2-[(乙基磺酰基)(甲基)氨基]苄基}氨基)-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-({2-[乙基(乙基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-({2-[乙基(甲基磺酰基)氨基]-5-甲基苄基}氨基)-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-({2-[乙基(甲基磺酰基)氨基]-5-氟苄基}氨基)-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-({2-[乙基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-({5-氯-2-[乙基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-氟-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-氟-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；且，
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
本发明的更优选实施方案包括4-({2-[(乙基磺酰基)-(甲基)氨基]苄基}氨基)-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺、4-({2-[乙基(乙基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺、6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟-乙基)苯基]-4-({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺、4-({2-[乙基(甲基磺酰基)氨基]-5-氟苄基}氨基)-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟-乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺、4-({2-[乙基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明提供药物组合物，其包含本文记载的任何吡唑并吡啶和吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐或所述化合物或盐的药学上可接受的溶剂化物和药学上可接受的赋形剂。
本发明还提供治疗需要此类治疗的受试者的JAK抑制剂适应的疾病或病况的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的本文记载的任何化合物或其药学上可接受的盐或所述化合物或盐的药学上可接受的溶剂化物。
本发明进一步提供治疗选自以下的疾病或病况的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的本文记载的任何化合物或其药学上可接受的盐或所述化合物或盐的药学上可接受的溶剂化物：过敏性鼻炎、鼻充血、鼻漏、常年性鼻炎、鼻炎、所有类型的哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性或急性支气管收缩、慢性支气管炎、小气管阻塞、肺气肿、慢性嗜酸性肺炎、成人呼吸窘迫综合征、由其它药物治疗导致的气管过度反应性恶化、肺血管疾病、肺动脉高血压、急性肺损伤、支气管扩张、窦炎、过敏性结膜炎、特发性肺部纤维化或异位性皮肤炎。
本发明还提供治疗慢性阻塞性肺病的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本文记载的任何化合物或其药学上可接受的盐或所述化合物或盐的药学上可接受的溶剂化物。
本发明还提供治疗选自以下的疾病或病况的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的本文记载的任何化合物或其药学上可接受的盐或所述化合物或盐的药学上可接受的溶剂化物：炎症、神经炎症、关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节病、全身性红斑狼疮关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、疼痛、发热、肺结节病、硅肺病、心血管疾病、动脉粥样硬化、心肌梗塞、血栓、充血性心脏衰竭和心肌再灌注损伤、心肌病、中风、局部缺血、再灌注损伤、脑水肿、脑外伤、神经退化、肝病、炎性肠病、克罗恩氏病(Crohn's disease)、溃疡性结肠炎、肾炎、视网膜炎、视网膜病变、黄斑变性、青光眼、糖尿病(1型和2型)、糖尿病性神经病变、病毒和细菌感染、肌痛、内毒素休克、中毒性休克综合征、自身免疫性疾病、骨质疏松、多发性硬化症、子宫内膜异位、经期痉挛、***炎、念珠菌病、癌症、纤维化、肥胖、肌肉萎缩症、多发性肌炎、阿尔兹海默氏病(Alzheimer's disease)、皮肤潮红、湿疹、牛皮癣、异位性皮肤炎和晒伤。
JAK抑制剂适应的疾病或病况优选为过敏性或呼吸病况，诸如过敏性鼻炎、鼻充血、鼻漏、常年性鼻炎、鼻炎、所有类型的哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性或急性支气管收缩、慢性支气管炎、小气管阻塞、肺气肿、慢性嗜酸性肺炎、成人呼吸窘迫综合征、由其它药物治疗导致的气管过度反应性恶化、肺血管疾病(包括肺动脉高血压)、急性肺损伤、支气管扩张、窦炎、过敏性结膜炎、特发性肺部纤维化或异位性皮肤炎，尤其哮喘或慢性阻塞性肺病，最尤其慢性阻塞性肺病。
其它目标疾病和病况为炎症(包括神经炎症)、关节炎(包括类风湿性关节炎、脊椎关节病、全身性红斑狼疮关节炎、骨关节炎和痛风性关节炎)、疼痛、发热、肺结节病、硅肺病、心血管疾病(包括动脉粥样硬化、心肌梗塞、血栓、充血性心脏衰竭和心肌再灌注损伤)、心肌病、中风、局部缺血、再灌注损伤、脑水肿、脑外伤、神经退化、肝病、炎性肠病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、肾炎、视网膜炎、视网膜病变、黄斑变性、青光眼、糖尿病(包括1型和2型糖尿病)、糖尿病性神经病变、病毒和细菌感染、肌痛、内毒素休克、中毒性休克综合征、自身免疫性疾病、骨质疏松、多发性硬化症、子宫内膜异位、经期痉挛、***炎、念珠菌病、癌症、纤维化、肥胖、肌肉萎缩症、多发性肌炎、阿尔兹海默氏病(Alzheimer'sdisease)、皮肤潮红、湿疹、牛皮癣、异位性皮肤炎和晒伤。
哮喘的类型包括异位性哮喘、非异位性哮喘、过敏性哮喘、异位性支气管IgE介导的哮喘、支气管哮喘、基本性哮喘(essential asthma)、真哮喘、由病理生理紊乱引起的内因性哮喘、由环境因素所引起的外源性哮喘、未知或不明原因的基本性哮喘、支气管哮喘、肺气肿性哮喘、运动诱导的哮喘、过敏原诱导的哮喘、冷空气诱导的哮喘、职业性哮喘、由细菌、真菌、原虫或病毒感染引起的感染性哮喘、非过敏性哮喘、早期哮喘、气喘婴儿综合征和细支气管炎。
哮喘的治疗包括哮喘的症状和病况的缓解性治疗，所述症状和病况诸如气喘、咳嗽、呼吸短促、胸闷、浅或快速呼吸、鼻翼煽动(鼻孔大小随呼吸而增加)、收缩(在呼吸时颈部区域和肋部之间或以下向内移动)、发绀(皮肤灰色或浅蓝色，在口腔周围开始)、流鼻涕或鼻塞和头痛。
本发明还提供如上定义的用途、方法或组合物中的任一种，其中式(I)-(Ii)化合物或其药学上可接受的盐或所述化合物或盐的药学上可接受的溶剂化物与另一药理学活性化合物，特别是下文所列的功能定义的类别或特定化合物之一组合使用。通常，组合的化合物将作为与一种或多种药学上可接受的赋形剂结合的制剂一起施用。
适用于与式(I)-(Ii)化合物或其药学上可接受的盐或所述化合物或盐的药学上可接受的溶剂化物的组合治疗中、特别是治疗呼吸疾病的药剂包括：5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂；白三烯拮抗剂(LTRA)，诸如LTB4、LTC4、LTD4、LTE4、CysLT1或CysLT2的拮抗剂，例如孟鲁司特或扎鲁司特；组胺受体拮抗剂，诸如组胺1型受体拮抗剂或组胺2型受体拮抗剂，例如氯雷他定(loratidine)、非索芬那定、地氯雷他定(desloratidine)、左西替利嗪(levocetirizine)、美沙吡林(methapyrilene)或西替利嗪(cetirizine)；α1-肾上腺素受体激动剂或α2-肾上腺素受体激动剂，例如苯肾上腺素(phenylephrine)、甲氧胺(methoxamine)、羟甲唑啉(oxymetazoline)或甲基去甲肾上腺素(methylnorephrine)；蕈毒碱M3受体拮抗剂，例如噻托溴铵(tiotropium)或异丙托铵(ipratropium)；双重蕈毒碱M3受体拮抗剂/β2激动剂；PDE抑制剂，诸如PDE3抑制剂、PDE4抑制剂或PDE5抑制剂，例如茶碱、西地那非、伐地那非、他达拉非、异丁司特、西洛司特或罗氟司特；色甘酸钠或奈多罗米钠(sodium nedocromil)；环氧合酶(COX)抑制剂，诸如非选择性抑制剂(例如阿司匹林或布洛芬)或选择性抑制剂(例如塞内昔布或伐地考昔)；糖皮类固醇，例如氟替卡松、莫美他松(mometasone)、***、泼尼龙、布***、环索奈德或倍氯米松(beclamethasone)；抗炎单克隆抗体，例如英利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)、他尼珠单抗(tanezumab)、兰尼单抗(ranibizumab)、贝伐单抗(bevacizumab)或美泊利单抗(mepolizumab)；β2激动剂，例如沙美特罗、沙丁胺醇、柳丁氨醇(salbutamol)、非诺特罗或福莫特罗，尤其长效β2激动剂；整合素拮抗剂，例如那他珠单抗(natalizumab)；粘附分子抑制剂，诸如VLA-4拮抗剂；激肽B1或B2受体拮抗剂；免疫抑制剂，诸如IgE途径抑制剂(例如奥马珠单抗(omalizumab))或环孢霉素；基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂，诸如MMP-9或MMP-12的抑制剂；速激肽NK1、NK2或NK3受体拮抗剂；蛋白酶抑制剂，诸如弹性蛋白酶、糜蛋白酶或组织蛋白酶G的抑制剂；腺苷A2a受体激动剂；腺苷A2b受体拮抗剂；尿激酶抑制剂；多巴胺受体激动剂(例如罗匹尼罗)，尤其多巴胺D2受体激动剂(例如溴麦角环肽)；NFκB途径调节剂，诸如IKK抑制剂；细胞因子信号传导途径的另一调节剂，诸如JAK激酶、syk激酶、p38激酶、SPHK-1激酶、Rho激酶、EGF-R或MK-2的抑制剂；粘液溶解剂、粘液促动剂或止咳剂；抗生素；抗病毒剂；疫苗；趋化因子；上皮钠通道(ENaC)阻断剂或上皮钠通道(ENaC)抑制剂；核苷酸受体激动剂，诸如P2Y2激动剂；血栓烷抑制剂；烟酸；5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制剂，例如齐留通(Zileuton)；粘附因子，诸如VLAM、ICAM或ELAM；CRTH2受体(DP2)拮抗剂；***素D2受体(DP1)拮抗剂；造血***素D2合成酶(HPGDS)抑制剂；干扰素-β；可溶性人TNF受体，例如依那西普(Etanercept)；HDAC抑制剂；磷酸肌醇3-激酶γ(PI3Kγ)抑制剂；磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制剂；CXCR-1或CXCR-2受体拮抗剂；IRAK-4抑制剂；和TLR-4或TLR-9抑制剂，包括特定命名的化合物的药学上可接受的盐和所述特定命名的化合物和盐的药学上可接受的溶剂化物。
除可用于人治疗以外，式(I)-(ii)化合物也可用于伴侣动物、野外动物和农场动物的兽医学治疗。
发明详述
除非本文中另外定义，否则与本发明结合使用的科学和技术术语具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
短语"治疗有效的"意欲限定化合物或药物组合物的量或在组合疗法的情况下活性成分的组合量。该量或组合量将实现治疗相关病况的目标。
如本文中用于描述本发明且除非另外限定，否则术语"治疗"意指施用化合物、药物组合物或组合来实现预防性、缓解性、支持性、恢复性或治愈性治疗。术语治疗涵盖受试者关于相关病况或疾病的任何客观或主观改善。
如本文中用于描述本发明的术语"预防性治疗"意指将化合物、药物组合物或组合施用于受试者以抑制或终止相关病况在受试者中，特别是在明显易患该相关病况的受试者或群体成员中出现。
如本文中用于描述本发明的术语"缓解性治疗"意指将化合物、药物组合物或组合施用于受试者以补救病况的体征和/或症状，不一定需要改变相关病况的进展或根本病因。
如本文中用于描述本发明的术语"支持性治疗"意指将化合物、药物组合物或组合作为疗法方案的一部分施用于受试者，但此类疗法不限于化合物、药物组合物或组合的施用。除非另外明确地说明，否则支持性治疗可包含预防性、缓解性、恢复性或治愈性治疗，特别是当化合物或药物组合物与支持性治疗的另一组分组合时。
如本文中用于描述本发明的术语"恢复性治疗"意指将化合物、药物组合物或组合施用于受试者以改变病况的根本进展或病因。非限制性实例包括肺病症的一秒用力呼气量(FEV 1)增加、肺功能随时间下降的速率降低、抑制进行性神经破坏、与疾病或病症关联和相关的生物标志物减少、复发减少、生活质量改善、在急性恶化事件期间在医院花费的时间减少等。
如本文中用于描述本发明的术语"治愈性治疗"意指将化合物、药物组合物或组合施用于受试者以使疾病或病症完全缓解或疾病或病症在此类治疗之后不可检测。
当用于描述功能定义的受体配体或酶抑制剂时，术语"选择性"意指与相同家族中的其它受体或酶亚型相比较，对定义的受体或酶亚型具有选择性。例如，选择性PDE5抑制剂是抑制PDE5酶亚型比任何其它PDE酶亚型更有效的化合物。此类选择性优选为至少2倍(如使用常规结合测定所测量)、更优选至少10倍、最优选至少100倍。
单独或组合的术语"烷基"意指式CnH2n+1的非环状饱和烃基，其可以是直链或支链的。此类基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基。除非另外说明，否则烷基包含1至6个碳原子。
烷基和各种其它含烃部分中的碳原子含量通过前缀指示，所述前缀表示该部分中的碳原子的下限和上限数量，即，前缀Ci-Cj指示整数"i"至整数"j"个碳原子(包括端点)的部分。因此，例如，C1-C6烷基是指1至6个碳原子(包括端点)的烷基。
如本文所使用，术语"羟基"意指OH基团。
Het3是饱和或部分饱和(即非芳族)杂环且可经由环氮原子(当杂环附接至碳原子时)或环碳原子(在所有情况下)附接。同样，当被取代时，取代基可位于环氮原子(如果取代基经由碳原子接合)或环碳原子(在所有情况下)上。特定实例包括环氧乙烷基、氮杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、1,4-二氧杂环己烷基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基和二氮杂䓬基。
Het3可以是完全饱和或部分不饱和的，即可具有一个或多个不饱和度，但不可以是完全芳族的。
Het1是芳族杂环且可经由环碳原子(在所有情况下)或具有适当价数的环氮原子(当杂环附接于碳原子时)附接。同样，当被取代时，取代基可位于环碳原子(在所有情况下)或具有适当价键的环氮原子(如果取代基经由碳原子接合)上。特定实例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、***基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
Het2是芳族杂环且可经由环碳原子(在所有情况下)或具有适当价数的环氮原子(当杂环附接于碳原子时)附接。同样，当被取代时，取代基可位于环碳原子(在所有情况下)或具有适当价数的环氮原子(如果取代基经由碳原子接合)上。Het2是芳族的且因此必须是稠合双环。特定实例包括咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并***基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、吡唑并[4,3-d]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、吲哚嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、1,6-萘啶基、1,7-萘啶基、1,8-萘啶基、1,5-萘啶基、2,6-萘啶基、2,7-萘啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、吡嗪并[2,3-b]吡嗪基和嘧啶并[4,5-d]嘧啶。
术语"环烷基"意指式CnH2n-1的单环饱和烃基。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。除非另外说明，否则环烷基包含3至8个碳原子。
术语"氧代"意指双键键合的氧。术语"烷氧基"意指包含键合至氧原子的烷基的基团，诸如甲氧基。此类基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。术语"卤素"意指氟、氯、溴或碘。
如本文所使用，在提及式(I)-(Ii)化合物与一种或多种其它治疗剂组合时，术语"共同施用(co-administration)"、"共同施用(co-administered)"和"与…组合"包括以下：
˙当此类组分一起配制成单一剂型时，将式(I)-(Ii)化合物与另一治疗剂的此类组合同时施用于需要治疗的患者，所述单一剂型实质上同时释放所述组分至所述患者，
˙当此类组分彼此分开配制成分开的剂型时，将式(I)-(Ii)化合物与另一治疗剂的此类组合实质上同时施用于需要治疗的患者，所述分开的剂型实质上同时由所述患者使用，因此所述组分实质上同时释放至所述患者，
˙当此类组分彼此分开配制成分开的剂型时，式(I)-(Ii)化合物与另一治疗剂的此类组合依次施用于需要治疗的患者，所述分开的剂型由所述患者连续使用，每次施用之间具有显著时间间隔，因此所述组分实质上不同时释放至所述患者；以及
˙当此类组分一起配制成单一剂型时，式(I)-(Ii)化合物与另一治疗剂的此类组合依次施用于需要治疗的患者，所述单一剂型以受控方式将所述组分释放至所述患者。
术语“赋形剂”在本文中用于描述除式(I)-(Ii)化合物外的任何成分。赋形剂的选择在很大水平上取决于因素诸如特定施用模式、赋形剂对溶解性和稳定性的影响和剂型性质。术语“赋形剂”涵盖稀释剂、载体或佐剂。
一种实施本发明的方式是施用前药形式的式(I)-(Ii)化合物。因此，本身药理学活性较小或不具有药理学活性的式(I)-(Ii)化合物的某些衍生物，当施用于体内或身体上时，可例如通过水解裂解，特别是通过酯酶或肽酶促进的水解裂解，转化为具有期望活性的式(I)-(Ii)化合物。此类衍生物被称为“前药”。关于前药使用的其它信息可见于‘Pro-drugs as Novel Delivery Systems’, 第14卷, ACS Symposium Series (T. Higuchi和W. Stella)和‘Bioreversible Carriers in Drug Design’, Pergamon Press, 1987 (E.B. Roche编辑, American Pharmaceutical Association)。还可参考Nature Reviews/Drug Discovery, 2008, 7, 355和Current Opinion in Drug Discovery andDevelopment, 2007, 10, 550。
根据本发明的前药可例如通过例如H. Bundgaard的‘Design of Prodrugs’ H.Bundgaard (Elsevier, 1985)中所述用本领域技术人员已知为“前部分”的某些部分替换式(I)-(Ii)化合物中存在的适当官能团来产生。
因此，根据本发明的前药是(a)式(I)-(Ii)化合物中羧酸的酯或酰胺衍生物；(b)式(I)-(Ii)化合物中羟基的酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、磷酸酯或醚衍生物；(c)化合物形式式(I)-(Ii)中氨基的酰胺、亚胺、氨基甲酸酯或胺衍生物；(d)式(I)-(Ii)化合物中硫醇基的硫酯、硫代碳酸酯、硫代氨基甲酸酯或硫醚衍生物；或(e)式(I)-(Ii)化合物中羰基的肟或亚胺衍生物。
根据本发明的前药的一些特定实例包括：
(i)在式(I)-(Ii)化合物含有羧酸官能团(-COOH)的情况下，其酯，诸如其中式(I)-(Ii)化合物的羧酸官能团的氢被C1-C8烷基(例如乙基)或(C1-C8烷基)C(=O)OCH2-(例如，tBuC(=O)OCH2-)置换的化合物；
(ii)在式(I)-(Ii)化合物含有醇官能团(-OH)的情况下，其酯，诸如其中式(I)-(Ii)化合物的醇官能团的氢被–CO(C1-C8烷基)(例如甲基羰基)置换或醇被氨基酸酯化的化合物；
(iii)在式(I)-(Ii)化合物含有醇官能团(-OH)的情况下，其酯，诸如其中式(I)-(Ii)化合物的醇官能团的氢被(C1-C8烷基)C(=O)OCH2-或–CH2OP(=O)(OH)2置换的化合物；
(iv)在式(I)-(Ii)化合物含有醇官能团(-OH)的情况下，其磷酸酯，诸如其中式(I)-(Ii)化合物的醇官能团的氢被–P(=O)(OH)2或–P(=O)(ONa)2或–P(=O)(O-)2Ca2+置换的化合物；
(v)在式(I)-(Ii)化合物含有伯氨基或仲氨基官能团(-NH2或-NHR，其中R ≠ H)的情况下，其酰胺，例如，其中根据具体情况，式(I)-(Ii)化合物的氨基官能团的一个或两个氢被(C1-C10)烷酰基、–COCH2NH2置换或氨基被氨基酸衍生的化合物；
(vi)在式(I)-(Ii)化合物含有伯氨基或仲氨基官能团(-NH2或-NHR，其中R ≠ H)的情况下，其胺，例如其中根据具体情况，式(I)-(Ii)化合物的氨基官能团的一个或两个氢被–CH2OP(=O)(OH)2置换的化合物。
某些式(I)-(Ii)化合物本身可充当其它式(I)-(Ii)化合物的前药。两种式(I)-(Ii)化合物也可以前药形式接合在一起。在某些情况下，式(I)-(Ii)化合物的前药可通过内部连接式(I)-(Ii)化合物中的两个官能团，例如通过形成内酯而产生。
以下提及式(I)-(Ii)化合物包括化合物本身和其前药。本发明包括此类式(I)-(Ii)化合物以及此类化合物的药学上可接受的盐和所述化合物和盐的药学上可接受的溶剂化物。式(I)-(Ii)化合物的药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱盐。
合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环磺酸盐(cyclamate)、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘二甲酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、蔗糖酸盐(saccharate)、硬脂酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、萘-1,5-二磺酸盐和羟萘甲酸盐(xinofoate salts)。
合适的碱盐由形成无毒盐的碱来形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐和锌盐。
也可形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。关于合适盐的评述，参见Stahl和Wermuth的Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use(Wiley-VCH, 2002)。
式(I)-(Ii)化合物的药学上可接受的盐可通过以下三种方法中的一种或多种制备：
(i)使式(I)-(Ii)化合物与期望的酸或碱反应；
(ii)使用期望的酸或碱，从式(I)-(Ii)化合物的合适前体去除酸或碱不稳定保护基，或将合适环状前体(例如内酯或内酰胺)开环；或
(iii)通过与适当酸或碱反应或借助合适离子交换柱，将式(I)-(Ii)化合物的一种盐转化为另一种盐。
所有三种反应通常均在溶液中进行。所得盐可沉淀出并通过过滤来收集，或可通过蒸发溶剂来回收。所得盐的离子化程度可在完全离子化至几乎未离子化变化。
式(I)-(Ii)化合物和其药学上可接受的盐可以非溶剂化和溶剂化形式存在。术语“溶剂化物”在本文中用于描述包含式(I)-(Ii)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如乙醇)的分子复合物。当所述溶剂为水时，可采用术语“水合物”。
当前公认的有机水合物的分类***是定义分离位点、通道或金属-离子配位水合物的***-参见K. R. Morris的Polymorphism in Pharmaceutical Solids (编辑H. G.Brittain, Marcel Dekker, 1995)。分离位点水合物是其中水分子通过***有机分子而彼此分离、不直接接触的水合物。在通道水合物中，水分子位于在其它水分子旁边的晶格通道中。在金属-离子配位水合物中，水分子键合至金属离子。
当紧密地结合溶剂或水时，复合物将具有与湿度无关的充分定义的化学计量。然而，当微弱地结合溶剂或水时，如在通道溶剂化物和吸湿化合物中，水/溶剂含量将取决于湿度和干燥条件。在此类情况下，非化学计量将是标准。
本发明的范围内还包括多组分复合物(除盐和溶剂化物外)，其中药物和至少一种其它组分以化学计量或非化学计量的量存在。该类型的复合物包括笼形物(药物-主体包括复合物)和共晶体。后者通常定义为经由非共价相互作用结合在一起的中性分子成分的结晶复合物，但也可以是中性分子与盐的复合物。共晶体可通过熔融结晶、通过从溶剂重结晶或通过将所述组分物理研磨在一起来制备。参考O. Almarsson和M. J. Zaworotko的Chem.Commun., 17, 1889-1896 (2004)。关于多组分复合物的一般评述，参见Haleblian的J.Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288 (1975)。
本发明的化合物可以范围为完全无定形至完全结晶的连续固态存在。术语“无定形”是指其中材料在分子水平缺乏长程有序性(long range order)且可根据温度表现出固体或液体的物理特性的状态。此类材料通常不产生独特X射线衍射图案，且尽管表现出固体特性，但更正式地描述为液体。在加热后，发生固体至液体特性的改变，其特征在于状态的改变，通常为二级改变(“玻璃转变”)。术语“结晶”是指其中材料在分子水平上具有规则排序的内部结构且产生具有明确峰的独特X射线衍射图案的固相。此类材料在充分加热时也将表现出液体的特性，但从固体至液体的变化的特征在于相变，通常为一级相变(“熔点”)。
式(I)-(Ii)化合物当经受适合条件时也可以介晶态(介相或液晶)存在。介晶态是在真正结晶状态与真正液体状态(熔体或溶液)之间的中间态。由于温度变化而导致的介晶性被描述为“热致变性的”，且由于添加第二组分(诸如水或另一种溶剂)而产生的介晶性被描述为“易溶的”。具有形成易溶介相的化合物被描述为“两性”的，且由具有离子极性头基(诸如-COO-Na+、-COO-K+或-SO3 -Na+)或非离子极性头基(诸如-N-N+(CH3)3)的分子组成。关于更多信息，参见N. H. Hartshorne和A. Stuart的Crystals and the Polarizing Microscope，第4版(Edward Arnold, 1970)。
下文所有提及式(I)-(Ii)化合物包括提及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多组分复合物和液晶以及其药学上可接受的盐的溶剂化物、多组分复合物和液晶。
式(I)-(Ii)化合物可表现出多晶现象和/或一种或多种异构现象(例如光学异构现象、几何异构现象或互变异构现象)。式(I)-(Ii)化合物也可进行同位素标记。此类变化暗示这样的式(I)-(Ii)化合物，其被定义为其通过提及其结构特征，且因此在本发明的范围内。
含有一个或多个不对称碳原子的式(I)-(Ii)化合物可以作为两种或更多种立体异构体存在。当式(I)-(Ii)化合物含有烯基或亚烯基时，几何顺式/反式(或Z/E)异构体是可能的。当结构异构体可经由低能量屏障互相转化时，可存在互变异构现象(“互变现象”)。这在含有例如亚胺基、酮基或肟基的式(I)-(Ii)化合物中可采取质子互变异构的形式，或在含有芳族部分的化合物中可采取所谓的价互变异构的形式。结果就是，单一化合物可表现出多于一种类型的异构现象。
式(I)-(Ii)化合物的药学上可接受的盐也可含有光学活性(例如d-乳酸盐或1-赖氨酸)或外消旋(例如dl-酒石酸盐或dl-精氨酸)的抗衡离子。
顺式/反式异构体可通过本领域技术人员众所周知的常规技术(例如色谱法和分步结晶)来分离。
用于制备/分离个别对映异构体的常规技术包括从合适光学纯前体手性合成或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。或者，可使外消旋体(或外消旋前体)与合适的光学活性化合物(例如醇，或在式(I)-(Ii)化合物含有酸性或碱性部分的情况下为酸或碱，诸如1-苯基乙胺或酒石酸)反应。所得非对映异构体混合物可通过色谱和/或分步结晶来分离，且通过技术人员众所周知的方式使非对映异构体中的一种或两种转化为相应的纯对映异构体。可使用色谱(通常为HPLC)，在不对称树脂上用由含有0至50体积%异丙醇(通常为2%至20%)和0至5体积%烷基胺(通常为0.1%二乙胺)的烃(通常为庚烷或己烷)组成的流动相获得为对映异构富集形式的手性式(I)-(Ii)化合物(和其手性前体)。洗脱液的浓缩得到富集的混合物。可采用使用亚临界和超临界流体的手性色谱。可用于本发明的一些实施方案的手性色谱方法是本领域已知的(参见，例如，Smith,Roger M., Loughborough University, Loughborough, UK; Chromatographic ScienceSeries (1998), 75 (Supercritical Fluid Chromatography with Packed Columns)，第223-249页和其中引用的参考文献)。在本文中的一些相关实例中，柱获得自ChiralTechnologies, Inc, West Chester, Pennsylvania, USA，Daicel® ChemicalIndustries, Ltd., Tokyo, Japan的子公司)。
当任何外消旋体结晶时，两种不同类型的晶体是可能的。第一种类型是上文所提及的外消旋化合物(真实外消旋体)，其中产生含有等摩尔量的两种对映异构体的一种均质晶体形式。第二种类型是外消旋混合物或聚结物，其中产生等摩尔量的各包含单一对映异构体的两种晶体形式。尽管外消旋混合物中存在的两种晶体形式可具有相同的物理特性，但其与真正外消旋体相比具有不同的物理特性。可通过本领域技术人员已知的常规技术来分离外消旋混合物。参见，例如，E. L. Eliel和S. H. Wilen的Stereochemistry of Organic Compounds (Wiley, 1994)。
本发明包括所有药学上可接受的同位素标记的式(I)-(Ii)化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数、但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替换。同位素标记的式(I)-(Ii)化合物一般可通过本领域技术人员已知的常规技术，或通过类似于随附实施例和制备例中描述的方法的方法，使用适当同位素标记的试剂替代先前采用的未标记试剂来制备。具体而言，氢原子可被氘原子置换，因为此类氘化化合物有时对代谢更耐受。
本发明的范围内还包括式(I)-(Ii)化合物的活性代谢物，即在施用药物后在体内经常通过氧化或脱烷基形成的化合物。根据本发明的代谢物的一些实例包括
(i) 当式(I)-(Ii)化合物含有甲基时，其羟基甲基衍生物(-CH3 -> -CH2OH)：
(ii) 当式(I)-(Ii)化合物含有烷氧基时，其羟基衍生物(-OR -> -OH)；
(iii) 当式(I)-(Ii)化合物含有叔氨基时，其仲氨基衍生物(-NRR’ -> -NHR或–NHR’)；
(iv) 当式(I)-(Ii)化合物含有仲氨基时，其伯氨基衍生物(-NHR-> -NH2)；
(v) 当式(I)-(Ii)化合物含有苯基部分时，其苯酚衍生物(-Ph -> -PhOH)；且
(vi) 当式(I)-(Ii)化合物含有酰胺基时，其羧酸衍生物(-CONH2 -> COOH)。
对于施用于人患者，式(I)-(Ii)化合物的总日剂量通常在0.01mg至500mg范围内，当然这取决于施用模式。在本发明的另一个实施方案中，式(I)-(Ii)化合物的总日剂量通常在0.1mg至300mg范围内。在本发明的又另一个实施方案中，式(I)-(Ii)化合物的总日剂量通常在1mg至30mg范围内。总日剂量可以单次剂量或分次剂量施用，且根据医师判断可能落在本文给出的典型范围之外。这些剂量基于体重为约65kg至70kg的普通人受试者。医师将能够容易地确定重量落在该范围之外的受试者(诸如婴儿和老人)的剂量。
在干粉吸入器和气溶胶的情况下，剂量单位借助预填充胶囊、泡(blister)或袋(pocket)或通过利用重力进料的给药室的***确定。根据本发明的单元通常被安排以施用含有1至5000μg药物的计量剂量或"喷一次量(puff)"。总日剂量将通常在1μg至20mg的范围内，其可以单次剂量施用，或更通常在整日作为分次剂量施用。
式(I)-(Ii)化合物可本身或以药物组合物形式施用，所述药物组合物除常用药学无害的赋形剂和/或添加剂之外，还含有作为活性成分的有效剂量的至少一种本发明化合物。
适合于递送本发明的化合物的药物组合物和其制备方法对本领域技术人员将是显而易见的。此类组合物和其制备方法可见于例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第19版(Mack Publishing Company, 1995)。
式(I)-(Ii)化合物可经口施用。经口给药可涉及吞咽，使得化合物进入胃肠道，或可采用经颊或舌下施用，通过该施用，化合物直接从口腔进入血流中。适合于经口施用的制剂包括固体制剂，诸如片剂、含有微粒的胶囊、液体或散剂、锭剂(包括填充的液体)、咀嚼剂、多微粒和纳米微粒、凝胶、固溶体、脂质体、膜、珠剂、喷雾剂和液体制剂。
液体制剂包括悬浮液、溶液、糖浆和酏剂。此类制剂可用作软或硬胶囊中的填料且通常包含载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适油，和一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂也可通过使例如从药囊重构固体来制备。
式(I)-(Ii)化合物也可以快速溶解、快速崩解剂型使用，所述剂型诸如Liang和Chen的Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, (2001)中所述的那些。
对于片剂剂型，根据剂量，药物可占剂型的1重量%至80重量%，更通常占剂型的5重量%至60重量%。除药物之外，片剂一般含有崩解剂。崩解剂的实例包括羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶凝化淀粉和海藻酸钠。一般而言，崩解剂将占1重量%至25重量%。在本发明的一个实施方案中，崩解剂将占剂型的5重量%至20重量%。粘合剂一般用于为片剂制剂赋予凝聚质量。合适粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖类、聚乙二醇、天然和合成胶类、聚乙烯吡咯烷酮、预胶凝化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂也可含有稀释剂，诸如乳糖(单水合物、喷雾干燥的单水合物、无水物等)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉和磷酸氢钙二水合物。片剂也可任选地包含表面活性剂(诸如月桂基硫酸钠和聚山梨醇酯80)和助流剂(诸如二氧化硅和滑石)。当存在时，表面活性剂可占片剂的0.2重量%至5重量%，而助流剂可占片剂的0.2重量%至1重量%。片剂一般也含有润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠和硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂一般占0.25重量%至10重量%。在本发明的一个实施方案中，润滑剂占片剂的0.5重量%至3重量%。其它可能成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和掩味剂。
示例性片剂含有至多约80%药物、约10重量%至约90重量%粘合剂、约0重量%至约85重量%稀释剂、约2重量%至约10重量%崩解剂和约0.25重量%至约10重量%润滑剂。
片剂掺合物可直接或通过滚筒压缩以形成片剂。或者片剂掺合物或掺合物的一部分在制锭之前，进行湿式制粒、干式制粒或熔融制粒、熔融凝结或挤出。最终制剂可包含一层或多层，且可进行包衣或不进行包衣；其甚至可以包封。片剂的制剂讨论于H. Lieberman和L. Lachman的Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets，第1卷(Marcel Dekker, NewYork, 1980)中。
用于人或兽医学用途的可食用经口薄膜通常为柔软的水溶性或水可膨胀性薄膜剂型，其可快速溶解或粘膜粘着性的，且通常包含式(I)-(Ii)化合物、成膜聚合物、粘合剂、溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂或乳化剂、粘度改性剂和溶剂。制剂的一些组分可行使多于一种功能。成膜聚合物可选自天然多糖、蛋白或合成亲水胶体，且通常以0.01至99重量%的范围内、更通常30至80重量%的范围内的量存在。其它可能成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂和增味剂、防腐剂、唾液刺激剂、冷却剂、共溶剂(包括油类)、润肤剂、填充剂、消泡剂、表面活性剂和掩味剂。根据本发明的薄膜通常通过使包被于可剥离的衬底支持物或纸上的水性薄膜蒸发干燥来制备。这可在干燥烘箱或干燥道(通常为组合的包被干燥器)中或通过冷冻干燥或真空处理来进行。
用于经口施用的固体制剂可配制为立即释放和/或改良释放。改良释放包括延迟、持续、脉冲、受控、靶向和程序化释放。适用于实现本发明的目的的改良释放制剂描述于美国专利号6,106,864中。其它合适的释放技术(诸如高能分散体和渗透性且包被的颗粒)的细节见于Verma等人的Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, (2001)中。使用咀嚼胶以实现受控释放描述于WO-A-00/35298中。
式(I)-(Ii)化合物也可直接施用于血流、肌肉或内部器官中。此类肠胃外施用包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内、关节内和皮下施用。适用于肠胃外施用的装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器和输注技术。
本发明的化合物也可局部施用于皮肤或粘膜，即真皮(dermally)或经真皮(transdermally)。
式(I)-(Ii)化合物也可鼻内或通过吸入来施用，其通常为干粉形式(单独，作为混合物，例如与乳糖的干燥掺合物，或作为混合组分颗粒，例如与磷脂(诸如磷脂酰胆碱)混合)从干粉吸入器施用，在使用或不使用合适抛射剂(诸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)的情况下，作为气溶胶喷雾从加压容器、泵、喷雾器、雾化器(更优选使用电水动力学产生细雾的雾化器)或气雾器施用，或作为经鼻滴剂。对于鼻内使用，粉末可包含生物粘附剂，例如聚氨基葡糖或环糊精。通过吸入来递送是施用本发明化合物的优选途径。
加压容器、泵、喷雾器、雾化器或气雾器含有式(I)-(Ii)化合物的溶液或悬浮液，所述溶液或悬浮液包含例如乙醇、乙醇水溶液或适用于分散、溶解所述化合物或延长所述化合物的释放的替代剂、作为溶剂的抛射剂和任选的表面活性剂(诸如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸)。
在干粉或悬浮液制剂中使用之前，将药物产品进行微粒化至适于通过吸入来递送的大小(通常小于5微米)。这可通过任何适当粉碎方法来实现，所述粉碎方法诸如螺旋形喷射研磨、流化床喷射研磨、形成纳米颗粒的超临界流体加工、高压均质化或喷雾干燥。
用于吸入器或吹入器中的胶囊(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制得)、泡和药筒可配制为含有本发明的化合物、合适粉末基质(诸如乳糖或淀粉)和性能改性剂(诸如l-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸镁)的粉末混合物。乳糖可以是无水的或为单水合物形式，优选后者。其它合适赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
适用于使用电水动力学来产生细雾的雾化器的溶液制剂在每次驱动可含有1μg至20mg的本发明化合物，且驱动体积可从1μl至100μl变化。典型制剂可包含式(I)-(Ii)化合物、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可代替丙二醇使用的替代溶剂包括甘油和聚乙二醇。
可将合适调味剂(诸如薄荷醇和左薄荷醇)或甜味剂(诸如糖精或糖精钠)添加至意欲用于鼻内施用的本发明的那些制剂中。用于鼻内施用的制剂可使用例如PGLA来配制用于立即释放和/或改良释放。改良释放包括延迟、持续、脉冲、受控、靶向和程序化释放。
式(I)-(Ii)化合物也可直接施用于眼睛或耳朵，通常为等张、pH调节的无菌盐水中的微粒化悬浮液或溶液滴剂的形式。
式(I)-(Ii)化合物可与可溶性大分子实体(诸如环糊精和其合适衍生物或含聚乙二醇聚合物)组合，以便当使用任何上述施用模式时改善其溶解性、溶解速率、味道、生物利用度和/或稳定性。例如，发现药物-环糊精复合物一般可用于大多数剂型和施用途径。可使用包括性复合物和非包括性复合物。作为与药物直接复合的替代方案，环糊精可用作辅助添加剂，即用作载体、稀释剂或增溶剂。最常用于这些目的的是α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精，其实例可见于国际专利公开WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148中。
因为期望施用活性化合物的组合，例如，为了治疗特定疾病或病况的目的，在本发明的范围内得是，两种或更多种药物组合物(其中至少一种含有式(I)-(Ii)化合物)可便利地以适合于共施用组合物的试剂盒的形式组合。因此，本发明的试剂盒包含两种或更多种分开的药物组合物(其中至少一种含有式(I)-(Ii)化合物)，和用于分开保留所述组合物的构件(诸如容器、分瓶或分箔包装)。此类试剂盒的一个实例是熟悉的用于包装片剂、胶囊等的泡包装。此类试剂盒尤其适合于施用不同剂型(例如经口和肠胃外)，用于在不同施用时间间隔施用分开组合物，或用于针对彼此滴定分开组合物。为了帮助顺应性，所述试剂盒通常包含施用说明书且可提供有所谓的记忆辅助物。
本发明的化合物可通过本领域已知的用于制备类似结构的化合物的任何方法制备。具体而言，本发明的化合物可通过参考随后的方案所述的程序制备，或通过实施例中所述的特定方法或通过与其类似的方法制备。
技术人员将理解，随后的方案中记载的实验条件说明适用于实现所示转化的条件，且可能必须或期望改变用于制备式(I)-(Ii)化合物的精确条件。此外应理解，可能必须或需要以不同于方案中所述的顺序进行转化，或修改一种或多种转化，以提供本发明的期望化合物。
此外，技术人员将理解，可能必须或需要在合成本发明化合物的任何阶段保护一个或多个敏感基团，以便防止不期望的副反应。具体而言，可能必须或需要保护氨基或羧酸基团。用于制备本发明的化合物的保护基可以常规方式使用。参见，例如，以下中所述的保护基：'Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora W Greeneand Peter G M Wuts, 第三版, (John Wiley and Sons, 1999), 具体而言第7章(“Protection for the Amino Group”)和第5章(“Protection for the CarboxylGroup”)，其通过引用并入本文，其还描述用于去除此类基团的方法。
所有式(I)-(Ii)衍生物均可通过下文呈现的通用方法中所述的程序制备或通过其常规变型来制备。本发明还涵盖用于制备式(I)-(Ii)衍生物(除其中所用的任何新颖中间体之外)的这些方法的任何一种或多种。本领域技术人员将理解，以下反应物可以热方式或在微波照射下加热。
根据第一种方法，式(I)化合物可从式(IX)和(VIII)化合物制备，如方案1所说明。
方案1。
其中X是-CONH-；Hal是Cl、Br或碘基；M为硼酸或硼酸酯；PG1是叔丁基、2,4-二甲氧基苄基；PG2是甲硅烷基乙氧基甲基、四氢吡喃基；PG3是甲硅烷基乙氧基甲基、苄基或甲基。
在该方案中可必须或需要互换保护基以提供最高产率转化。
式(X)、(IX)、(VIII)和(IV)化合物可商购或可由本领域技术人员根据文献或本文所述的制备例合成。
式(I)-(Ii)化合物可从式(II)化合物根据方法步骤(vi)制备，所述方法步骤(vi)是通过有机酸、路易斯酸(Lewis acid)或氢化或所需每一种的依次组合介导的脱保护步骤。优选条件包括TFA和/或三溴化硼，在合适有机溶剂诸如DCM中或无溶剂下，在室温或高温下和/或使用合适催化剂诸如10% Pd/C在有机溶剂诸如EtOH中在室温下氢化。
在式(I)-(Ii)化合物为外消旋时，可采用手性分离，以得到两种对映异构体。当式(I)化合物包括含有氧代噁唑烷的R基团时，这可与合适有机碱反应，以实现开链R基团。优选条件包括氢氧化钠，在0℃至室温下，18小时。
式(II)化合物可从式(III)化合物根据方法步骤(v)制备，所述方法步骤(v)是在式(X)或(XI)的合适胺、合适钯催化剂和有机碱和合适溶剂存在的情况下在密封管中加热或在微波照射下的羰基化步骤。典型条件包括六羰基钼与DBU和乙酸钯，在合适有机溶剂诸如THF中的式(X)或(XI)化合物诸如甲胺或88%氨存在的情况下，以热方法进行45分钟或在微波照射下进行10分钟而加热至100℃。或者，一氧化碳气体(通常在1-100大气压下)可用于代替羰基化步骤中的六羰基钼。
式(III)化合物可从式(IV)和(V)化合物根据方法步骤(iv)制备，所述方法步骤(iv)是用式(IV)化合物和有机碱在合适有机溶剂中在高温下的N-氧化物重排步骤。优选条件包括三乙胺/DMF，在80-100℃之间的高温下，持续18小时。
式(V)化合物可从式(VI)化合物根据方法步骤(iii)(氧化反应)制备。优选条件包括mCPBA/DCM，在0℃下，18小时。式(VI)化合物可从式(VII)化合物根据方法步骤(ii)(亲电子卤化反应)制备。通常，化合物(VII)具有PG2保护基，所述保护基在亲电子卤化之前通过本领域技术人员已知的方法去除。优选条件包括N-碘琥珀酰亚胺/DMF，在0℃至室温下，持续18小时，然后为随后用PG2保护。
式(VII)化合物可从式(IX)和(VIII)化合物根据方法步骤(i)制备，所述方法步骤(i)是与式(V)化合物的铃木交叉偶联反应。铃木交叉偶联便利地在合适催化剂例如钯或镍和碱存在的情况下实现。典型条件包括硼酸或酯、钯催化剂与膦配体，在有机溶剂中，在高温下。优选铃木条件包括乙酸钯与膦配体S-Phos，和磷酸钾，在乙醇中，在80℃下，持续18小时。
根据第二种方法，式(I)化合物可从式(VI)化合物制备，如方案2所举例说明。
方案2。
其中X是-CONH-；Hal是Cl、Br或I，PG1是叔丁基、2,4-二甲氧基苄基；PG2是甲硅烷基乙氧基甲基、四氢吡喃基；PG3是甲硅烷基乙氧基甲基、苄基或甲基。
式(XII)化合物可商购或可由本领域技术人员根据文献或本文所述的制备例合成。式(VI)化合物描述于方案1中。
式(I)化合物可从式(XIII)化合物根据方法步骤(vii)和(vi)制备，所述方法步骤(vii)和(vi)是与式(XII)化合物的亲核芳族取代反应，随后为脱保护步骤。典型条件包括在合适有机溶剂中用合适有机碱，用式(XII)化合物，加热至90℃，随后为如方案1中所述的脱保护。优选条件包括DIPEA/正丁醇，在90℃下，持续18小时，或三乙胺/DMF，在80-100℃下，持续6小时，随后为TFA/DCM，随后为三溴化硼/DCM。或者，式(I)化合物可从式(XIII)和式(XII)化合物，使用交叉偶联反应，随后脱保护(如果需要的话)来制备。典型条件包括合适金属催化剂，在无机碱存在的情况下，用有机配体。优选条件包括Pd2(dba)3与BINAP和碳酸铯，在甲苯中，在以热方法或在微波照射下的80-140℃的高温下。
式(XIII)化合物可从式(XIV)化合物根据方法步骤(iii)和(viii)(氧化反应)，随后为N-氧化物重排-卤化反应来制备。典型条件包括如方案1方法步骤(iii)中所述的氧化，随后为在合适有机溶剂中在0-10℃的温度下将N-氧化物与亲电子卤化试剂一起搅拌。优选条件包括mCPBA/DCM，随后为DCM中POCl3或乙二酰氯。式(XIV)化合物可从式(VI)和(X)或(XI)化合物根据如方案1中所述的方法步骤(v)制备。
根据第三种方法，式(I)化合物可从式(III)化合物制备，如方案3所举例说明。
方案3。
其中X是-CONH-；Hal是Cl、Br或I；PG1是叔丁基、2,4-二甲氧基苄基；PG2是甲硅烷基乙氧基甲基、四氢吡喃基；PG3是甲硅烷基乙氧基甲基、苄基或甲基。
式(XI)和(XI)化合物可商购或可由本领域技术人员根据文献或本文所述的制备例合成。式(III)化合物描述于方案1中。
式(I)化合物可从式(II)化合物，根据如方案1中所述的方法步骤(vi)制备。式(II)化合物可从式(XV)化合物根据方法步骤(ix)制备，所述方法步骤(ix)是与式(X)或(XI)化合物，在经由混合酸酐活化羧酸下或使用合适碱(诸如DIPEA)和合适偶联剂(诸如HATU、BOP)的酰胺键形成反应。优选条件包括氯甲酸异丁酯/THF，用NMM作为碱，或BOP/DMF或HATU/DMF，以DIPEA作为碱。
在方案3中，方法步骤(vi)可在方法步骤(ix)前进行，以获得式(I)化合物。
式(XV)化合物可从式(III)化合物根据如方案1中所述的方法步骤(v)，但在式(X)和(XI)化合物不存在的情况下，在溶剂(诸如甲醇)中，必要时添加水来制备。
根据第四种方法，式(I)化合物可从式(XX)和(XIV)化合物制备，如方案4所举例说明。
方案4。
其中X是-CONH-；Hal为Cl、Br或I；PG1是叔丁基、2,4-二甲氧基苄基；PG2是甲硅烷基乙氧基甲基、四氢吡喃基；PG3是甲硅烷基乙氧基甲基、苄基或甲基；PG4是羧基苄基。
式(XVII)、(X)和(XI)化合物可商购或可由本领域技术人员根据文献或本文所述的制备例合成。式(XIV)化合物描述于方案2中。式(XXI)化合物描述于方案5中。式(I)化合物可从式(XVI)化合物根据如方案1中所述的方法步骤(vi)制备。
式(XVI)化合物可从式(XVII)和(XVIII)化合物根据方法步骤(ix)(磺酰胺形成步骤)制备。优选条件包括使式(XVII)化合物与式(XVIII)化合物在合适有机溶剂(诸如THF)中在0℃至室温下反应18小时。或者，可添加碱诸如氢化钠以促进反应。式(XVIII)化合物可从式(XIX)化合物根据方法步骤(vi)(如方案1中所述的脱保护反应)制备。优选条件包括碳载钯，在乙醇中，在室温下，在30psi下氢化1小时。
式(XIX)化合物可从式(XIV)化合物根据方法步骤(iii)和(iv)(式(XIV)化合物的氧化)，随后如方案1中所述，与式(XX)化合物进行重排步骤来制备。
根据第五种方法，式(IV)化合物可从式(XXIV)化合物制备，如方案5所举例说明。
方案5。
式(XXIV)、(XVII)和(XXVI)化合物可商购或可由本领域技术人员根据文献或本文所述的制备例合成。式(IV)化合物可从式(XXI)化合物根据方法步骤(xv)制备，所述方法步骤(XV)是在无机碱存在的情况下形成氨基甲酸酯活化基团的反应。优选条件包括碳酸钠，在DCM中，用4-硝基苯基氯甲酸酯。
式(XXI)化合物可从式(XXII)化合物根据方法步骤(xiv)制备，所述方法步骤(xiv)是在金属催化剂和无机氢供体存在的情况下或在氢气气氛下的还原步骤。优选条件包括NiCl2.6H2O与硼氢化钠和二碳酸二叔丁酯，在甲醇中，随后为4M HCl/二氧杂环己烷或10%碳载钯/乙酸或雷尼镍/甲醇氨，在40psi氢气气氛下，在室温下，持续18小时。
式(XXII)化合物可从式(XXV)化合物根据方法步骤(xiii)制备，所述方法步骤(xiii)为在季铵盐存在的情况下与式(XXVI)化合物的烷基化反应。优选条件包括苄基三乙基氯化铵和40%氢氧化钠水溶液，在THF中，用式(XXVI)化合物。式(XXII)化合物也可从式(XXIII)化合物根据方法步骤(xii)(在无机碱存在的情况下的烷基化反应)制备。优选条件包括碳酸钾，在丙酮中，用式(XXVI)化合物，或Mitsunobu条件，使用式(XVIII)化合物，用DEAD，在THF中。
式(XXV)和(XXIII)化合物可从式(XXIV)和(XVII)化合物根据方法步骤(xi)(磺酰胺形成步骤)制备。优选条件包括在吡啶中在0℃至室温下或在LiHMDS存在的情况下在THF中搅拌。式(XXIII)化合物也可从磺酰胺，在碱诸如碳酸铯存在的情况下在乙腈中与卤基取代的杂环反应来制备。
根据第六种方法，式(Ii)化合物可从式(VII)化合物制备，如方案6所举例说明。
方案6。
式(VII)化合物可如方案1中所述制备。式(XII)化合物可商购或可由本领域技术人员根据文献或本文所述的制备例合成。式(I)化合物可从式(XXIX)化合物根据反应步骤(vi)(如方案1中所述的脱保护步骤)制备。
式(XXIX)化合物可根据反应步骤(xvi)制备，所述反应步骤(xvi)是通过采用脱水剂(诸如PyBrop)与式(XII)的胺实现的N-氧化物重排步骤。优选条件包括PyBrop与DIPEA，在合适有机溶剂诸如DCM中，在室温下。或者，N-氧化物重排步骤可采用乙酸酐，以得到羟基中间体，随后互相转化为三氟甲磺酸盐。然后三氟甲磺酸盐可通过与式(XII)的胺一起加热来转化成式(XXIX)化合物。典型条件包括加热N-氧化物与三乙胺和乙酸酐，随后为三氟甲磺酸酐与吡啶，在DCM中，在室温下，且最终在DMF中三乙胺下与式(XII)化合物一起加热。
式(XXVIII)化合物可从式(VII)化合物根据如方案1中所述的方法步骤(III)制备。
根据第七种方法，式(I)化合物可从式(VII)化合物制备，如方案7所举例说明。
方案7。
式(III)化合物可如方案1中所述制备。式(XXX)或(XXXI)化合物可商购或可由本领域技术人员根据文献或本文所述的制备例合成。
式(I)-(II)化合物可从式(III)化合物根据方法步骤(xvii)和(vi)(交叉偶联反应，诸如Stille反应或Buchwald反应)、随后为需要时脱保护步骤来制备。Stille交叉偶联反应的典型条件包括合适锡试剂，在一种或两种金属催化剂存在的情况下，在合适有机溶剂中，在高温下，用式(XXX)化合物。优选条件包括双(三丁基锡)和碘化铜(I)与四(三苯基膦)钯，在甲苯中，在100℃下。Buchwald反应的典型条件包括铜催化剂和合适有机配体，在无机碱存在的情况下，在高温下。优选条件包括氧化亚铜和4.7-二甲氧基-1,10-菲咯啉，利用碳酸铯和PEG，在DMSO中，在110℃下。
式(I)化合物也可从式(XXXV)化合物根据方法步骤(xviii)制备，所述方法步骤(xviii)是直接由腈或羧酸，或从羧酸，经由酰基腙的杂环环化反应。优选条件包括在丁醇中，在微波照射下的高温下与所需腈或腙一起加热。式(XXXV)化合物可从式(III)化合物根据如方案3中所述的方法步骤(v)以得到羧酸，或使用氰化锌和四(三苯基膦)钯在DMF中在高温下在微波照射下以得到腈，来制备。
根据第八种方法，式(I)-(Ii)化合物可从式(XXXIII)化合物制备，如方案8所举例说明。
方案8。
其中M为硼酸或酯。
式(XXXIII)化合物可商购或如本文所描述来制备。式(I)-(Ii)化合物可从式(XXXII)和(VIII)化合物根据方法步骤(i)和(vi)(铃木交叉偶联反应)，随后如方案1中所述的脱保护来制备。铃木步骤的优选条件包括PEPPSI-IPr催化剂与碳酸钾，在甲苯中，在高温下。式(XXXII)化合物可从式(XXXIII)和(XII)化合物根据方法步骤(vii)(如方案2中所述的亲核芳族取代反应)制备。
技术人员将进一步理解，式(I)-(Ii)化合物可通过官能团操作而互相转化成其它式(I)-(Ii)化合物，或合适保护的式(I)-(Ii)化合物可互相转化成其它合适保护的式(I)-(Ii)化合物，随后为脱保护步骤，以得到式(I)-(Ii)化合物。
典型互相转化包括：
在R或R0含有酮或醛官能团时，这些可使用合适还原剂诸如硼氢化钠还原；
在R或R0含有胺时，这些可互相转化成脲、酰胺、磺酰胺或硫酰胺，随后根据需要适当脱保护。
在式(XVI)化合物含有具有离去基团(诸如卤基)的R"基团时，烷基化可用胺诸如吗啉进行。
在说明书后面记载的非限制性实施例和制备例中且在上述方案中，可提及以下缩写、定义和分析程序：
ACE-Cl是氯甲酸1-氯乙酯；
BBr3是三溴化硼；
BINAP是2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’联萘；
BOP是(苯并***-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐；
Cbz是苄基氧基羰基；
Cs2CO3是碳酸铯；
DBU是二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯；
DCM是二氯甲烷；
DEAD是二乙基偶氮二甲酸二乙酯；
DIPEA是N-乙基二异丙胺、N,N-二异丙基乙胺；
DMAP是二甲基氨基吡啶；
DMF是二甲基甲酰胺；
EDCI.HCl是1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；
EtOAc是乙酸乙酯；
HATU是1-​[双(二甲基氨基)​亚甲基]​-​1H-​1,2,3-​***并[4,5-​b]​吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐；
HBTU是N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并***-1-基)脲鎓六氟磷酸盐；
HCl是盐酸；
HOBt是1-羟基苯并***；
IPA是异丙醇；
KOAc是乙酸钾；
LiHMDS是(双三甲基甲硅烷基)氨基化锂
m-CPBA是间氯过氧苯甲酸
MeCN是乙腈；
MeOH是甲醇；
NaBH4是硼氢化钠；
NaHCO3是碳酸氢钠；
NaH是氢化钠；
NaOH是氢氧化钠；
NBS是N-溴代琥珀酰亚胺；
NiCl2.6H2O是二氯化镍水合物；
NMM是N-甲基吗啉；
NMP是N-甲基-2-吡咯烷酮；
PeppsiTM-IPr是二氯化[1,3-​双(2,6-​二异丙基苯基)​咪唑-​2-​亚基]​(3-​氯吡啶基)​钯(II)；
Pd/C是碳载钯；
Pd2(dba)3是三(二亚苄基丙酮)二钯；
Pd(dppf)2Cl2是二氯化1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)；
Pd(OAc)2是乙酸钯；
Pd(PPh3)4是四(三苯基膦)钯 (0)
PEG是聚乙二醇；
POCl3是***；
PTSA是对甲苯磺酸；
PyBrop是(苯并***-​1-​基氧基)​三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐；
SEM是甲硅烷基乙氧基甲基；
SPhos是2-​二环己基膦基-​2′,6′-二甲氧基联苯；
TBDMS是叔丁基二甲基甲硅烷基；
TBME是叔丁基二甲醚；
t-BuOK是叔丁醇钾；
TEA是三乙胺；
TES是三乙基甲硅烷基；
Tf是三氟甲磺酸盐(triflate)，其为三氟甲磺酸盐(trifluoromethanesulfonate)；
TFA是三氟乙酸；
THF是四氢呋喃；
THP是四氢吡喃；且
TLC是薄层色谱法。
1H和19F核磁共振(NMR)谱在所有情况下都与提出的结构一致。特征性化学位移(δ)使用以下主要峰名称的常规缩写，以相对于四甲基硅烷(对于1H-NMR)低场的百万分率和相对于三氯-氟-甲烷(对于19F NMR)高场的百万分之一给出：例如s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰。以下缩写已用于常见溶剂：CDCl3，氘代氯仿；d6-DMSO，氘代二甲基亚砜；和CD3OD，氘代甲醇。适当时，可在NMR数据内记录互变异构体；且一些可交换质子可能不可见。使用电喷雾电离(ESI)或大气压化学电离(APCI)记录质谱MS(m/z)。相关时且除非另有说明，否则提供的m/z数据是针对同位素19F、35Cl、79Br和127I。当已使用制备型TLC或硅胶色谱时，本领域技术人员可选择溶剂的任何组合以纯化期望化合物。
已使用IUPAC或ACD Labs命名套件，且在整个实施例和制备例中可互换采用。
制备型HPLC：
当单独化合物通过制备型HPLC纯化时，这些是两种使用的方法，以下显示：
分析型和制备型QC的检测：
检测器：ELSD；Polymer Labs PL-ELS 2100，UV；Waters 2487检测器，在225和255 nm
质谱仪；Waters ZQ，使用电喷雾电离。
制备型方法1 酸性条件
柱：Gemini NX C18，5µm 21.2 x 100 mm；温度：环境温度；检测：ELSD-MS；流动相A：0.1%甲酸/水；流动相B：0.1%甲酸/乙腈；梯度：初始0% B，1分钟-5% B；7分钟-95% B；9分钟-95% B；9.1分钟-5% B；10分钟-5% B；流速：18mL/min；注射体积：1000μL。
制备型方法2 碱性条件
柱：Gemini NX C18，5µm 21.2 x 100 mm；温度：环境温度；检测：ELSD-MS；流动相A：0.1%二乙胺/水；流动相B：0.1%二乙胺/乙腈；梯度：初始0% B，1分钟-5% B；7分钟-95% B；9分钟-95% B；9.1分钟-5% B；10分钟-5% B；流速：18mL/min；注射体积：1000μL。
分析型LCMS QC：
柱：Gemini C18 50 x 4.6 mm，3微米；运行5分钟。
梯度：初始-95% A，5% B；3分钟-95% B；保持4分钟，然后在4.1-5分钟回至5% B。流速1.5mL/min
酸性条件：流动相A：0.1%甲酸/水。流动相B：0.1%甲酸/乙腈
碱性条件：流动相A：0.1%氨/水；流动相B：0.1%氨/乙腈。
实施例1
4-({2-[乙基(乙基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基) 苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺
向N-乙基-N-(2-{[(6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基-甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-3-碘-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)氨基]甲基}苯基)乙磺酰胺(制备例62, 170 mg, 0.18 mmol)于2M甲胺/THF(2.6 mL)中的溶液中添加六羰基钼 (48.18 mg, 0.181 mmol)、DBU (82.77 ml, 0.544 mmol)和乙酸钯(2.85 mg, 0.01 mmol)。将反应物在微波照射下在100℃下加热10分钟。使反应物冷却，在真空中浓缩并使用硅胶柱色谱法、用30% EtOAc/己烷洗脱来纯化。将残余物溶解于TFA (3 mL)中并在室温下搅拌30分钟。将反应物在真空中浓缩，溶解于MeOH中，在冰中冷却并用乙二胺处理。将反应物在室温下搅拌2小时，然后在真空中浓缩。将残余物使用硅胶柱色谱法、用EtOAc洗脱来纯化，以得到标题化合物(60 mg, 58%，经2步)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.90 (t, 3H), 1.15 (t, 3H), 2.85 (d,3H), 3.21 (m, 2H), 3.44-3.63 (m, 4H), 4.72-4.74 (m, 1H), 4.86-4.88 (m, 1H),6.69 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 8.85(m, 1H), 9.77 (m, 1H), 10.07 (s, 1H), 13.71 (s, 1H)。
MS m/z 609 [M+H]+。
以下实施例(实施例2-25)根据针对实施例1所述的方法使用以下适当吡唑并吡啶和纯化方法(PM)(如果不同于所述方法)制备：
纯化方法A：硅胶柱色谱法、用40-60% EtOAc/己烷洗脱。
纯化方法B：硅胶柱色谱法或制备型TLC，用4% MeOH/DCM洗脱。
纯化方法C：硅胶柱色谱法，随后制备型TLC，均用多达30% MeOH/DCM洗脱。
纯化方法D：硅胶柱色谱法、用EEtOAc洗脱。
以下实施例(实施例26-28)根据针对实施例1所述的方法使用氨/THF和以下适当吡唑并吡啶和纯化方法(PM)(如果不同于所述方法)来制备。
纯化方法E：硅胶柱色谱法或制备型TLC，用4% MeOH/DCM洗脱。
实施例29
6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-({4-羟基-2-[甲基 (甲基磺酰基)氨基]苄基}氨 基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺
在0℃下向6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-({4-甲氧基-2-[甲基 (甲基-磺酰基)氨基]苄基}氨基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例28, 80 mg, 0.14mmol)于DCM (10 mL)中的溶液中添加三溴化硼(0.09 mL, 1 mmol)。将反应物在室温下搅拌2小时，然后再添加三溴化硼(0.09 mL, 1 mmol)并再搅拌2小时。将反应物分配于DCM和饱和碳酸氢钠水溶液之间，将有机层收集，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用制备型HPLC来纯化，以得到标题化合物(32 mg, 41%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm0.94 (t, 3H), 2.59 (m, 2H), 2.81 (d, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 4.69(br m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.79-6.83 (m, 2H), 7.05 (d, 1H),7.23 (d, 1H), 8.76 (m, 1H), 9.49 (m, 1H), 9.60 (br s, 1H)。MS m/z 543 [M+H]+。
实施例30
6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-({4-羟基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)- 1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺
标题化合物根据针对实施例29所述的方法使用6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-({4-甲氧基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-苄基}氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例27)来制备。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.96 (t, 3H), 2.60 (m, 2H), 3.01(s, 3H), 3.08 (s, 3H), 4.65 (br m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.80-6.83 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.77 (br s, 1H), 8.13 (br s, 1H),9.49 (m, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 13.56 (s, 1H)。MS m/z 529 [M+H]+。
实施例31
6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-({5-羟基-2-[甲基 (甲基磺酰基)氨基]苄基}氨 基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺
向N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基]甲氧基}苯基)-3-碘-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-基]-氨基}甲基)-4-甲氧基苯基]-N-甲基甲磺酰胺(制备例83, 250 mg, 0.28 mmol)于2M 甲胺/THF (3 mL)中的溶液中添加DBU (0.13 mL, 0.85 mmol)、乙酸钯(4.43 mg, 0.02 mmol)和六羰基钼(75mg, 0.28 mmol)并将反应物在微波照射下加热至100℃，持续10分钟。使反应物冷却，在真空中浓缩并直接使用硅胶柱色谱法、用45% EtOAc/己烷洗脱来纯化。所得油状物溶解于DCM(15mL)中并冷却至0℃。添加BBr3 (0.10 mL, 1.07 mmol)并将反应物在室温下搅拌6小时。将反应物在真空中浓缩并分配于饱和碳酸氢钠水溶液和EtOAc之间。将有机层收集，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用制备型TLC、用5% MeOH/DCM洗脱来纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(43 mg, 27%，经两步)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.88(t, 3H), 2.84 (d, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 4.61 (m,1H), 4.86 (m, 1H), 6.66 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.26 (d, 1H),8.80 (m, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.59 (m, 1H), 9.74 (s, 1H), 13.62 (s, 1H)。MS m/z543 [M+H]+。
实施例32
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-[(2-{[(3-羟基苯基) 磺酰基](甲基) 氨基}苄基)氨基]-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺
向N-(2-{[(6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-碘-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)氨基]甲基}-苯基)-3-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺(制备例106, 330 mg, 0.37 mmol)于2M 甲胺/THF (2 mL)中的溶液中添加DBU(0.16 mL, 1.19 mmol)、乙酸钯(5.86 mg, 0.03 mmol)和六羰基钼(99 mg, 0.37 mmol)并将反应物在微波照射下加热至100℃，持续10分钟。使反应物冷却，在真空中浓缩并使用硅胶柱色谱法、用35% EtOAc/己烷洗脱来纯化。将所得油状物用TFA(0.5mL)处理且溶液在室温下搅拌30分钟，然后在真空中浓缩。添加乙二胺(0.5mL)并将反应物在室温下搅拌15分钟，然后倾倒至冰水上并用20% IPA/DCM萃取。将有机层收集，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法、用45% EtOAc/己烷洗脱来纯化。将残余物溶解于DCM (10mL)中并在0℃下逐滴添加三溴化硼(0.18 mL, 1.89 mmol)。将反应物在室温下搅拌2小时，随后用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并用20% IPA/DCM萃取。将有机层收集，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法、随后制备型TLC、均用57% EtOAc/己烷洗脱来纯化，以得到作为黄色固体的标题化合物(25 mg, 10%，经3步)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.85 (d, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.59-3.65(m, 2H), 4.71 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.96 (d,1H), 7.02 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.14-7.29 (m, 3H), 7.41 (m, 2H), 8.86 (m,1H), 9.78 (m, 1H), 10.10 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 13.71 (s, 1H)。MS m/z 659 [M+H]+。
以下实施例(实施例33-37)根据针对实施例32所述的方法使用以下适当吡唑并吡啶和纯化方法(PM)(如果不同于所述方法)来制备：
纯化方法F：硅胶柱色谱法或制备型TLC，用4% MeOH/DCM洗脱。
实施例38和39
6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-N-甲基-4-{[(1R)-1-{2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯 基}乙基]氨基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺和6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-N-甲 基-4-{[(1S)-1-{2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基]氨基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶- 3-甲酰胺
标题化合物根据针对实施例1所述的方法使用外消旋N-[2-(1-{[6-(2-乙基-5-氟-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]-甲氧基}苯基)-3-碘-1-{[2-(三甲基-甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}乙基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺(制备例84)来制备。残余物使用硅胶柱色谱法、用6% MeOH/DCM洗脱、随后使用手性制备型HPLC进行手性分离来纯化，以得到分离的对映异构体。
级分1: 44 mg, 100% ee, 记为(R) – 对映异构体实施例38
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.86 (t, 3H), 1.53 (d, 3H), 2.21 (m,2H), 2.83 (s, 3H), 2.90 (d, 3H), 3.08 (s, 3H), 5.47 (m, 1H), 6.50 (s, 1H),6.73 (m, 2H), 7.21-7.45 (m, 4H), 8.82 (m, 1H), 9.69 (br s, 1H), 9.86 (m, 1H),13.57 (br s, 1H)。MS m/z 541 [M+H]+ 。
级分2: 41 mg, 87.5% ee, 记为(S) – 对映异构体实施例39
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.86 (t, 3H), 1.53 (d, 3H), 2.21 (m,2H), 2.83 (s, 3H), 2.90 (d, 3H), 3.08 (s, 3H), 5.47 (m, 1H), 6.50 (s, 1H),6.73 (m, 2H), 7.21-7.45 (m, 4H), 8.82 (m, 1H), 9.69 (br s, 1H), 9.86 (m, 1H),13.57 (br s, 1H)。MS m/z 541 [M+H]+。
实施例40
6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-({2-[甲基(苯基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-1H-吡唑 并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺
向N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]-甲氧基}苯基)-3-碘-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}甲基)苯基]-N-甲基苯磺酰胺(制备例81, 400 mg, 0.44 mmol)于MeOH (2 mL)中的溶液中添加DBU(0.20 mL, 1.31 mmol)、乙酸钯(6.85 mg, 0.03 mmol)和六羰基钼(115 mg, 0.44 mmol)并将反应物在微波照射下加热至125℃，持续20分钟。使反应物冷却，在真空中浓缩并使用硅胶柱色谱法、用70% EtOAc/己烷洗脱来纯化。将残余物溶解于THF(4mL)中并冷却至-20℃。添加(0.021 mL, 0.19 mmol)，随后添加氯甲酸异丁酯(0.03 mL, 0.19 mmol)并将反应物在该温度下搅拌2小时。然后添加氨水并将反应物在室温下搅拌1小时。将反应物通过添加水淬灭并萃取至EtOAc中。将有机层收集，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法、用40% EtOAc/己烷洗脱来纯化。将残余物用TFA(2 mL)处理并搅拌2小时，然后在真空中浓缩。添加乙二胺(0.5 mL)并将反应物在室温下搅拌1小时，然后在真空中浓缩，倾倒至冰水上并萃取至EtOAc中。将有机层收集，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用制备型TLC、用60% EtOAc/己烷洗脱来纯化，以得到标题化合物(23 mg, 10%，经3步)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.92 (t, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.40 (m,2H), 4.70 (br m, 1H), 5.00 (br m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.80 (d,1H), 7.06 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.59-7.67 (m,4H), 7.73 (m, 1H), 7.83 (br s, 1H), 8.18 (br s, 1H), 9.65 (m, 1H), 9.77 (s,1H), 13.60 (br s, 1H)。MS m/z 575 [M+H]+。
实施例41
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({4-羟基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨 基]苄基}氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺
将6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基-甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-4-({4-甲氧基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-苄基}-氨基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]-甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺(制备例21, 102 mg, 0.15 mmol)于TFA (5mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，然后在真空中浓缩。添加乙二胺(0.5 mL)并将反应物在室温下搅拌15分钟，然后在真空中浓缩，倾倒至冰水上并萃取至EtOAc中。将有机层收集，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用制备型TLC来纯化，以得到白色固体。将固体溶解于DCM (5 mL)中并在0℃下逐滴添加三溴化硼(0.108 mL, 1.14 mmol)并在室温下搅拌2小时。将反应物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，收集有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用制备型TLC、用5% MeOH/DCM洗脱来纯化，以得到标题化合物(37 mg,54%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.02 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.79 (m,2H), 4.65 (br m, 2H), 6.69-6.73 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 9.59 (m, 2H), 10.10 (br s, 1H),13.70 (br s, 1H)。MS m/z 583 [M+H]+。
以下实施例(实施例42-54)根据针对实施例41所述的方法使用如下所述的适当吡唑并吡啶和纯化方法(PM)(如果不同于所述方法)来制备：
纯化方法G：硅胶柱色谱法，用5-7% MeOH/DCM洗脱，然后制备型HPLC。
实施例55
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-[({3-[甲基(甲基磺酰基)氨 基]吡啶-2-基}甲基)氨基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺
将6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-N-甲基-4-[({3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡啶-2-基}甲基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺(制备例43, 110 mg, 0.13 mmol)于TFA (5 mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟。将反应物在真空中浓缩，溶解于MeOH中并在冰水中冷却。逐滴添加乙二胺并搅拌1小时。将反应物通过添加水淬灭并萃取至EtOAc中。将有机层收集，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用制备型HPLC来纯化，以得到标题化合物(18 mg, 26%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.84 (d, 3H), 3.07 (s, 6H),3.61 (m, 2H), 4.70-5.20 (br m, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.16 (d, 1H),7.37 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.47 (m, 1H), 9.77 (m, 1H), 10.08 (br s, 1H),13.63 (br s, 1H)。MS m/z 582 [M+H]+。
以下实施例(实施例56-73)根据针对实施例55所述的方法使用适当吡唑并吡啶和以下纯化方法(如果不同于所述方法)来制备
纯化方法H：制备型TLC。
纯化方法I：制备型HPLC。
实施例74
6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((N-(2-羟基乙基)-氨磺酰)(甲基)氨 基苄基)氨基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺
标题化合物根据针对实施例55所述的方法使用6-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲氧基)苯基)-N-甲基-4-((2-(N-甲基-2-氧代噁唑烷-3-亚磺酰氨基)苄基)-氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)-甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺(制备例58)来制备。在0℃下将残余物用6M NaOH (0.5 mL)处理并在室温下搅拌18小时。在0℃下将反应物用HCl酸化并所得沉淀过滤，萃取至EtOAc并在真空中浓缩。残余物使用制备型TLC来纯化。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.07 (m, 3H), 2.84 (s,3H), 3.02 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 4.70 (m, 2H), 4.90 (br m, 2H),6.94 (s, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.20-7.46 (m, 5H), 8.82 (m, 1H), 9.71 (m, 1H),10.10 (br s, 1H), 13.70 (s, 1H)。MS m/z 626 [M+H]+。
实施例75
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-{6-[(2-羟基乙基)氨基]吡啶-3-基}- 4-({5-羟基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺
向6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]-甲氧基}苯基]-4-({5-甲氧基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-1-{[2-(三甲基-甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸(制备例11, 100 mg, 0.12 mmol)于DCM (3 mL)中的溶液中添加三溴化硼(0.08 mL, 0.82 mmol)并将反应物在室温下搅拌30分钟。将反应物在真空中浓缩并用***/戊烷研磨。将所得固体溶解于DMF(2 mL)中并添加2-[(5-氨基吡啶-2-基)氨基]乙醇 (51 mg, 0.33 mmol)，随后添加DIPEA (0.07 mL, 0.17 mmol)。添加HATU(159 mg, 0.42 mmol)并将反应物在室温下搅拌18小时。将反应物分配于EtOAc和水之间，将有机层收集，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用制备型TLC来纯化，以得到标题化合物(15 mg, 13%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.98 (s, 3H), 3.03 (s,3H), 3.32 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.71 (m, 1H),4.83 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.78(m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.78 (dd, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.46(m, 2H), 10.10 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 13.86 (s, 1H)。MS m/z 719 [M+H]+。
实施例76
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-苄基} 氨基)-N-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺
向6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}-苯基]-4-({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-1-{[2-(三甲基-甲硅烷基)乙氧基]-甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸(制备例12, 100 mg, 0.12 mmol)于DMF (3 mL)中的溶液中添加6-甲基吡啶-3-胺(65 mg, 0.60 mmol)、DIPEA (0.13 mL, 0.73 mmol)和BOP (267mg, 0.60 mmol)并将反应物在室温下搅拌18小时，然后在真空中浓缩。将残余物分配于冰水和EtOAc之间，将有机层收集，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法、用5% MeOH/DCM洗脱来纯化。将残余物用TFA(3 mL)处理并在室温下搅拌30分钟。将反应物在真空中浓缩，溶解于MeOH中并在冰水中冷却。添加乙二胺，直至溶液变成碱性，搅拌15分钟。将溶液在真空中浓缩并使用制备型HPLC来纯化，以得到标题化合物(35mg, 29%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.45 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.11 (s,3H), 3.62 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.96 (d, 1H),7.20-7.33 (m, 4H), 7.41 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.87 (d, 1H),9.33 (t, 1H), 10.85 (br s, 1H)。MS m/z 658 [M+H]+。
实施例77
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基} 氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺
将6-(4-(苄基氧基)-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-(叔丁基)-4-((2-(N-甲基甲基-亚磺酰氨基)苄基)氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺(制备例27, 60 mg, 0.07 mmol)用TFA(8 mL)处理并加热至回流，持续18小时。使反应物冷却，在真空中浓缩，通过添加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并萃取至EtOAc中。将有机层收集，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗残余物使用制备型TLC来纯化，以得到标题化合物(21 mg,51%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.04 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.69 (m,2H), 4.70 (br m, 1H), 4.90 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.22 (d, 1H),7.27-7.34 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.85 (br s, 1H), 8.20 (br s,1H), 9.75 (m, 1H), 10.09 (s, 1H), 13.70 (s, 1H)。MS m/z 567 [M+H]+。
实施例78
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-[({5-氟-2-[甲基(甲基-磺酰基)氨 基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺
将6-(4-苄基氧基)-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-(叔丁基)-4-(((5-氟-2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并-[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺(制备例55, 80 mg, 0.10 mmol)用TFA(10 mL)处理并加热至回流，持续18小时。使反应物冷却，在真空中浓缩并分配于饱和碳酸氢钠水溶液和EtOAc之间。将有机层收集，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用制备型TLC来纯化，以得到标题化合物(20 mg, 35%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.07 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.57(q, 2H), 4.80 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.62 (dd,1H), 7.89 (br s, 1H), 8.24 (br s, 1H), 8.42 (m, 1H), 9.85 (m, 1H), 10.11 (brs, 1H), 13.73 (br s, 1H)。MS m/z 586 [M+H]+。
以下实施例(实施例79-91)根据针对实施例78所述的方法使用适当吡唑并吡啶来制备。
实施例92
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-羟基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨 基]苄基}氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺
将6-(4-(苄基氧基)-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-(叔丁基)-4-((5-甲氧基-2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苄基)氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺(制备例29, 100 mg, 0.12 mmol)在未掺水TFA(15 mL)中加热至100℃，持续18小时。使反应物冷却，在真空中浓缩并分配于饱和碳酸氢钠水溶液和EtOAc之间。将有机层收集，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法、用55% EtOAc/己烷洗脱来纯化。将残余物与未掺水三溴化硼(8当量)在0℃下一起搅拌4小时。将反应物分配于DCM和饱和碳酸氢钠水溶液之间，收集有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用制备型TLC、用5% MeOH/DCM洗脱来纯化，以得到标题化合物(30 mg, 51%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.98 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.66 (m, 2H), 4.58 (m,1H), 4.79 (m, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.93 (d, 1H),7.19-7.26 (m, 2H), 7.85 (br s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.70 (m,1H), 10.08 (s, 1H), 13.67 (s, 1H)。MS m/z 583 [M+H]+。
实施例93
6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-N-甲基-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苄基)氨基)- 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺
向N-(2-(((6-(4-(苄基氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺(制备例272, 249 mg, 0.36 mmol)和甲胺于THF (3mL, 2M)中的溶液中添加六羰基钼(96 mg, 0.36 mmol)和乙酸钯(5.7 mg, 0.025 mmol)，随后添加DBU(165 mg, 1.09 mmol)并将反应物在微波照射下加热至100℃，持续10分钟。将反应物在真空中浓缩，用EtOAc稀释并通过硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩并使用硅胶柱色谱法、随后使用制备型TLC来纯化。将残余物溶解于乙醇(7 mL)中并在40psi下用Pd(OH)2(15 mg)氢化16小时。将反应物通过硅藻土过滤并在真空中浓缩。将残余物用戊烷和***研磨，以得到作为灰白色固体的标题化合物(42 mg, 65%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δppm 0.98 (t, 3H), 2.83 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.39 (m, 1H),4.90 (br m, 1H), 5.05 (br m, 1H), 6.82 (m, 1H), 7.35-7.56 (m, 5H), 8.86 (m,1H), 9.81 (t, 1H), 10.02 (br s, 1H), 13.97 (br s, 1H)。MS m/z 528 [M+H]+。
实施例94
6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨 基)苄基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺
标题化合物根据针对制备例93所述的方法使用N-(2-(((6-(4-(苄基氧基)-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺(制备例276)来制备。残余物使用硅胶柱色谱法、用60% EtOAc/己烷洗脱来纯化。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.82 (d, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 4.27(m, 2H), 4.91-5.01 (br m, 2H), 6.97 (m, 1H), 7.32-7.41 (m, 3H), 7.54 (m, 1H),7.67 (m, 1H), 8.87 (t, 1H), 9.91 (t, 1H), 10.37 (br s, 1H), 14.03 (br s, 1H)。MS m/z 582 [M+H]+。
实施例95
6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-((2-(N-甲基苯基亚磺酰氨基)苄基)氨基)-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺
在-20℃下向6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-4-((2-(N-甲基苯基亚磺酰氨基)苄基)氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并-[3,4-d]嘧啶-3-甲酸(制备例258, 300mg, 837.14mmol)于无水THF (10 mL)中的溶液中添加NMM(0.06 mL, 0.57 mmol)和氯甲酸异丁酯(0.07 mL, 0.57 mmol)并将反应混合物在该温度下搅拌2小时。添加氨水(0.6 mL)并将反应物在室温下搅拌1小时。将反应物通过添加水和EtOAc淬灭。分离有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法、用66% EtOAc/己烷洗脱来纯化。将残余物溶解于TFA中并在室温下搅拌30分钟。将反应物在真空中浓缩并溶解于MeOH(5 mL)中，冷却至0℃。逐滴添加乙二胺，直至溶液显示碱性pH。将反应物用20% IPA/DCM萃取，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用制备型TLC来纯化，以得到标题化合物(30 mg, 27%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.96 (t, 3H), 2.89 (q, 2H), 3.10 (s,3H), 4.90 (br m, 1H), 5.08 (br m, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 7.19 (m,1H), 7.32 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.55-7.67 (m, 5H), 7.73 (m, 1H), 7.91 (br s,1H), 8.26 (br s, 1H), 9.86 (t, 1H), 10.05 (br s, 1H), 13.96 (br s, 1H)。MS m/z575 [M+H]+。
实施例96
6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((2-(N-甲基苯基亚磺酰氨基)苄基) 氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺
标题化合物根据针对实施例95所述的方法使用6-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-4-((2-(N-甲基苯基亚磺酰氨基)苄基)氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸(制备例261)来制备。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.10 (s, 3H), 4.32 (m, 2H), 4.92 (m, 1H),5.06 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.44(m, 1H), 7.61-7.67 (m, 6H), 7.93 (br s, 1H), 8.28 (br s, 1H), 9.93 (t, 1H),10.41 (br s, 1H), 14.04 (br s, 1H)。MS m/z 630 [M+H]+。
实施例97
6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((5-羟基-2-(N-甲基甲基亚磺酰氨 基)苄基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺
在0℃下向6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((5-甲氧基-2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苄基)氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并-[3,4-d]嘧啶-3-甲酸(制备例269, 0.1g, 0.13 mmol)、HOBT (36 mg, 0.27 mmol)和EDCI (51mg, 0.27 mmol)于二氯甲烷(6 mL)中的溶液中添加氯化铵(36 mg, 0.67 mmol)和DIPEA(0.12 mL, 0.67 mmol)并将反应物在室温下搅拌14小时。将反应物在真空中浓缩并将残余物用乙酸乙酯稀释。有机溶液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法、用52% EtOAc/己烷洗脱来纯化。在0℃下将残余物(62 mg, 0.084 mmol)溶解于DCM (5 mL)中并添加三溴化硼(0.08 mL, 0.83 mmol)。将反应物在室温下搅拌1小时。将反应物在真空中浓缩，用甲醇(5 ml)稀释并用乙二胺处理，直至pH为碱性，搅拌1小时。将溶剂真空去除且残余物分配于乙酸乙酯与水之间，有机萃取物经硫酸钠干燥且通过制备型TLC来纯化，以得到作为灰白色固体的标题化合物(25 mg, 51%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm 3.01 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 4.30 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.91 (m, 1H),6.68-6.71 (m, 1H), 6.76-6.77 (m, 1H), 6.97-7.00 (m, 1H), 7.31-7.33 (m, 1H),7.69-7.72 (m, 1H), 7.93 (br s, 1H), 8.28 (br s, 1H), 9.61 (br s, 1H), 9.87(t, 1H), 10.40 (br s, 1H)。MS m/z 584 [M+H]+。
实施例98
6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苄基) 氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺
标题化合物根据实施例97所述的方法使用6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)-苄基)氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸(制备例270)来制备。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δppm 3.07 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 4.29 (m, 2H), 4.88-5.00 (br m, 2H), 6.98 (m,1H), 7.32-7.43 (m, 3H), 7.54 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.92 (br s, 1H), 8.27 (brs, 1H), 9.92 (t, 1H), 10.39 (br s, 1H), 14.02 (br s, 1H)。MS m/z 568 [M+H]+。
实施例99
6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((5-羟基-2-(N-甲基甲基亚磺酰氨 基)苄基)氨基)-N-(6-((2-羟基乙基)氨基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺
向6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((5-羟基-2-(N-甲基 甲基亚磺酰氨基)苄基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸(实施例174, 160 mg, 0.27 mmol)和2-[(5-氨基吡啶-2-基)氨基]乙醇 (84 mg, 0.54 mmol)于DMF (5 mL)中的溶液中添加HATU(312 mg, 0.82 mmol)和DIPEA (0.12 mL, 0.68 mmol)并将反应物在室温下搅拌18小时。反应物直接通过制备型HPLC来纯化，以得到标题化合物(48 mg, 24%)。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ ppm 3.02 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 4.30(m, 2H), 4.81-4.93 (m, 2H), 6.44-6.52 (m, 2H), 6.68 (m, 1H), 6.76 (m, 1H),6.97 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.69-7.77 (m, 2H), 8.31 (d, 1H), 9.63 (t, 1H),10.53 (br s, 1H)。MS m/z 720 [M+H]+。
实施例100
6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-4-(((3-(N-甲基甲基-亚磺酰氨 基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺
向N-(3-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡嗪-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(制备例277, 220 mg, 0.33 mmol)于甲胺/THF (3 mL)中的溶液中添加六羰基钼(87.77 mg, 0.33 mmol)、Pd(OAc)2 (5.18 mg,0.07 mmol)和 DBU (0.15 mL, 0.99 mmol)并将反应物在微波照射下加热至100℃，持续10分钟。使反应物冷却，在真空中浓缩并使用硅胶柱色谱法、随后制备型TLC来纯化。将残余物溶解于DCM (5 mL)中并在0℃下用三溴化硼(0.11 mL, 1.17 mmol)处理并在室温下搅拌18小时。将反应物在真空中浓缩并分配于DCM和饱和碳酸氢钠水溶液之间。将有机层收集，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用制备型TLC、用5% MeOH/DCM洗脱来纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(23 mg, 47%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm2.84 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 4.21 (m, 2H), 5.13 (m, 2H), 6.97(m, 1H), 7.58 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.86 (m, 1H), 10.06 (m,1H), 10.37 (br s, 1H), 14.04 (br s, 1H)。MS m/z 584 [M+H]+。
以下实施例(实施例101-104)根据针对实施例1所述的方法使用如下所述的适当吡唑并嘧啶来制备：
实施例105
4-((2-(N-乙基苯基亚磺酰氨基)-5-羟基苄基)氨基)-6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三 氟乙基)苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺
标题化合物根据针对实施例32所述的方法使用N-乙基-N-(2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-碘-1-((2-(三甲基-甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-甲基)-4-甲氧基苯基)-苯磺酰胺(制备例266)来制备。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.93 (t, 3H), 2.85 (d, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.77 (m, 1H),4.29 (m, 2H), 4.85-4.93 (m, 2H), 6.36 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.76 (m, 1H),6.98 (m, 1H), 7.58-7.72 (m, 5H), 8.89 (m, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.85 (br s, 1H),10.10 (br s, 1H), 14.10 (br s, 1H)。MS m/z 672 [M-H]-。
实施例106
4-((2-(N-甲基苯基亚磺酰氨基)-5-羟基苄基)氨基)-6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三 氟乙基)苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺
标题化合物根据针对实施例32所述的方法使用N-甲基-N-(2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-碘-1-((2-(三甲基-甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-氨基)甲基)-4-甲氧基苯基)-苯磺酰胺(制备例267)来制备。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.85 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 4.34 (m, 2H), 4.86 (m, 1H),4.97 (m, 1H), 6.32 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.60-7.74 (m, 6H), 8.91 (m, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.89 (t, 1H), 10.40 (br s, 1H),14.10 (br s, 1H)。MS m/z 660 [M+H]+。
以下实施例(实施例107-108)根据针对实施例41所述的方法使用如下所述的适当吡唑并嘧啶来制备：
实施例109
6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-4-((2-(甲基(氨磺酰)氨基)苄 基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺
在0℃下向6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((2-(甲基氨基)苄基)氨基)-3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-甲酸叔丁酯(制备例256, 50 mg,0.08 mmol)于无水THF (5 mL)中的溶液中添加氢化钠(3 mg, 0.08 mmol)。将反应物搅拌10分钟，然后添加氨磺酰氯(7 mg, 0.06 mmol)并在0℃下再搅拌2.5小时。将反应物通过添加冰水淬灭并萃取至EtOAc中。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC来纯化并溶解于DCM (5 mL)中。将溶液用三溴化硼(0.08 mL, 0.8mmol)处理并在室温下搅拌18小时。将反应物在真空中浓缩并分配于DCM和饱和碳酸氢钠水溶液之间。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物通过制备型TLC来纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(11 mg, 32%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δppm 2.86 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 4.29 (m, 2H), 4.86-5.05 (m, 2H), 6.97 (m,1H), 7.09 (s, 2H), 7.25-7.35 (m, 3H), 7.46 (m, 1H), 7.69-7.72 (m, 1H), 8.88(t, 1H), 9.88 (t, 1H), 10.37 (s, 1H), 14.02 (s, 1H)。MS m/z 583 [M+H]+。
实施例110
6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-4-((2-(甲基(N-甲基氨磺酰)氨 基)苄基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺
在0℃下向6-(4-((叔丁氧基羰基)氧基)-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((2-(甲基氨基)苄基)氨基)-3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑并-[3,4-d]嘧啶-1-甲酸叔丁酯(制备例255, 56 mg, 0.08 mmol)于THF (3 mL)中的溶液中添加氢化钠(2 mg, 0.08 mmol)。将反应物在室温下搅拌2分钟，然后添加甲磺酰氯(10 mg, 0.08 mmol)并再搅拌18小时。将反应物通过添加冰水淬灭并萃取至EtOAc中。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物通过制备型TLC来纯化并用4M HCl/二氧杂环己烷(0.3 mL)处理。将反应物在室温下搅拌3小时，然后在真空中浓缩并用戊烷-***研磨，以得到标题化合物。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.62 (d, 3H), 2.86 (d, 3H), 3.05 (s, 3H), 4.33 (m,2H), 4.95 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 7.28-7.49 (m, 4H), 7.73 (m, 1H), 8.89 (t,1H), 9.92 (t, 1H), 10.38 (s, 1H), 14.03 (s, 1H)。MS m/z 595 [M-H]-。
文库方案1
将三氟甲磺酸6-(2-乙基-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基酯(制备例328, 700 µL, 70 µmol)于甲苯中的0.1 M溶液添加至式(XII)的胺(200 µmol, 2.9当量)并将溶液用氮气脱气。添加碳酸铯(45 mg, 140 µmol)，随后添加Pd2(dba)3 (3.4 mg, 3.5 µmol)和BINAP(2.2 mg, 3.5 µmol)并将反应物用氮气进一步脱气。将反应物在80℃下震荡16小时，然后在真空中浓缩。添加水(1 mL)，随后添加EtOAc(1 mL)并过滤混合物。将有机层收集，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。向残余物添加cHCl于EtOH中的溶液(1 mL, v:v 1:6)并将反应物在80℃下震荡2小时。使反应物冷却，在真空中浓缩并使用下述制备型HPLC方法之一来纯化：
制备型HPLC
方法A: Agella Venusil ASB C18, 150x21.2mmx5µm; 乙腈-水 (0.225%甲酸); 流速: 35 mL/min; 梯度时间8分钟。
方法B: Boston Symmetrix ODS-H, 150x30mmx5µm; 乙腈-水 (0.225%甲酸); 流速:30 mL/min; 梯度时间10分钟。
方法C: DIKMA Diamonsil (2) C18, 200x20mmx5µm; 乙腈-水 (0.225%甲酸); 流速:30 mL/min; 梯度时间10分钟。
LCMS:
方法1
A: 0.0375% TFA/水; B: 0.01875% TFA/MeCN; 柱: XBridge C18, 2.1x50 mmx5µm;梯度: 0.6分钟内从99% [A]和1% [B]至95% [A]和5% [B]，4.0分钟内进一步至100%[B]，且最后4.3分钟内回至最初条件，0.8 mL/min流速。
方法2
A: 0.0375% TFA/水; B: 0.01875% TFA/MeCN; 柱: XBridge C18, 2.1x50 mmx5µm;梯度: 4分钟内90% [A]和10% [B]至100% [B]，且最后4.3分钟内回至最初条件，0.8 mL/min流速。
方法3
A: 0.0375% TFA/水; B: 0.01875% TFA/MeCN; 柱: XBridge C18, 2.1x50 mmx5µm;梯度: 3.5分钟内75% [A]和25% [B]至100% [B]，且最后4.0分钟内回至最初条件，0.8 mL/min流速。
下表中实施例(实施例111-124)的化合物由三氟甲磺酸6-(2-乙基-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基酯(制备例328)和和适当胺根据文库方案1制备并纯化。化合物作为其甲酸盐分离。
实施例125
N-[2-({[6-(2-乙基-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}甲基)苯基]- N-甲基甲磺酰胺盐酸盐
向三氟甲磺酸6-(2-乙基-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基-甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基酯(制备例328, 14 mg, 0.02mmol)于甲苯 (0.5 mL)中的溶液中添加N-[2-氨基甲基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺(PCT国际申请2010058846, 9 mg, 0.03 mmol)、碳酸铯(14 mg, 0.04 mmol)、Pd(OAc)2 (0.9 mg,0.004 mmol)和BINAP (3.7 mg, 0.006 mmol)。将反应物用氮气脱气，随后在微波照射下加热至150℃，持续15分钟。将反应物过滤，用DCM洗涤且滤液在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法、用1-5% MeOH/DCM洗脱来纯化。将残余物溶解于MeOH (1 mL)中并添加cHCl (0.2mL)并将反应物加热至80℃，持续3小时。使反应物冷却，在真空中浓缩并用DCM研磨，以得到作为盐酸盐的标题化合物(10 mg, 50%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.75 (t,3H), 2.40 (q, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 4.55 (br m, 1H), 4.95 (br m,1H), 6.50 (m, 3H), 7.00 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.80 (t,1H), 8.20 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 12.95 (s, 1H)。MS m/z 452 [M+H]+。
以下实施例(实施例126-130)的以下化合物根据以上针对实施例125所述的方法使用三氟甲磺酸6-(2-乙基-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基酯(制备例328)或三氟甲磺酸6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基酯(制备例331)或三氟甲磺酸6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基酯(制备例330)和适当胺制备。根据下文所述纯化方法(PM)或以下之一进行纯化。化合物作为游离母体、二乙胺盐或盐酸盐分离，如下所述：
纯化方法J：将残余物溶解于DMSO (0.9 mL)和三乙胺(0.1 mL)中并使用制备型HPLC来纯化。
实施例131
N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}甲基)苯 基]-N-甲基甲磺酰胺
向{2-[甲基(甲基-磺酰基)氨基]苄基}氨基甲酸4-硝基苯酯(制备例166, 2.02 g,5.32 mmol)和三乙胺(2.12 mL, 15.33 mmol)于无水DMF (20 mL)中的搅拌溶液中添加6-(2-乙基-5-氟-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶5-氧化物(制备例332, 1.5 g, 3.07 mmol)并将反应物加热至80℃，持续15小时。将反应物在真空中浓缩并分配于水和乙酸乙酯之间。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法、用1% MeOH/DCM洗脱来纯化。将残余物溶解于MeOH (10 mL)中并添加cHCl (8 mL)。将反应物在65-80℃下加热6小时，然后冷却并在真空中浓缩。将残余物用MeCN/***研磨，以得到作为盐酸盐的标题化合物(400mg, 42%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.98 (m, 3H), 2.32-2.41 (m, 2H),3.09-3.18 (m, 6H), 5.11 (m, 2H), 6.98 (s, 2H), 7.09-7.21 (m, 2H), 7.21 (s,2H), 7.27 (br s, 21H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 3H), 7.63 (br s, 1H),8.70 (br s, 1H), 10.04 (br s, 1H), 10.35 (br s, 1H), 12.20 (br s, 1H), 14.17(br s, 1H)。MS m/z 470 [M+H]+。
以下实施例(实施例132-136)的以下化合物根据以上针对实施例131所述的方法使用6-(2-乙基-5-氟-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶5-氧化物(制备例332)或6-(2-乙基-4-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶5-氧化物(制备例333)和适当氨基氨基甲酸酯制备。化合物作为其盐酸盐分离。根据下文所述纯化方法(PM)或以下之一进行纯化：
纯化方法K：用戊烷-***研磨。
实施例137
N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}甲基)苯 基]-正丙基甲磺酰胺
向三氟甲磺酸6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基酯(制备例331, 200mg, 0.30 mmol)和N-(2-(氨基甲基)苯基)-正丙基甲磺酰胺三氟乙酸盐(制备例349, 172mg, 0.71 mmol)/DMF (5 mL)中添加三乙胺(0.19 mL, 1.4 mmol)并将反应物加热至110℃，持续2小时。使反应物冷却且分配于EtOAc和水之间。将有机层收集，用水洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法、用1:1 EtOAc:庚烷洗脱来纯化。将残余物溶解于MeOH(5 mL)中并添加cHCl(1.5 mL)并将反应物加热至60℃，持续18小时。使反应物冷却，在真空中浓缩并使用制备型HPLC来纯化，以得到作为游离母体的标题化合物。Rt =2.85分钟; MS m/z 498 [M+H]+。
以下实施例(实施例138-144)的以下化合物根据以上针对实施例137所述的方法使用三氟甲磺酸6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并-[4,3-c]吡啶-4-基酯(制备例331)和适当胺制备。如所述或使用TFA/TES代替cHCl来进行脱保护。根据下文所述纯化方法(PM)或以下之一进行纯化。化合物均作为游离母体分离。
纯化方法L：反应混合物通过添加饱和NaHCO3水溶液淬灭并用DCM萃取。将有机层收集，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用制备型HPLC来纯化。
实施例145
N-乙基-N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基](甲 基)氨基}甲基)苯基]甲磺酰胺盐酸盐
向三氟甲磺酸6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基酯(制备例330, 400 mg, 0.64 mmol)和N-乙基-N-(2-((甲基-氨基)甲基)苯基)甲磺酰胺(制备例358, 234 mg, 0.96 mmol)于甲苯 (8 mL)中的溶液中添加碳酸铯(420 mg, 1.29 mmol)并将混合物用氮气脱气5分钟。添加Pd(OAc)2 (16 mg, 0.064 mmol)和BINAP (60 mg, 0.096 mmol)并将反应物在微波照射下加热至140℃，持续30分钟。将反应物分配于水和乙酸乙酯之间，收集有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法、用36% EtOAc/己烷洗脱来纯化。将残余物(147 mg, 0.22 mmol)溶解于MeOH(10 mL)中并添加cHCl(10 mL)，并加热至65℃，持续4小时。将反应物在真空中浓缩并用戊烷-***研磨，以得到作为盐酸盐的标题化合物(125 mg, 34%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.00-1.13 (m, 6H), 2.56 (m,2H), 3.07 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.66 (m, 2H), 5.19 (br s, 2H), 6.82 (s, 1H),6.88 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.23 (t, 3H), 7.33 (t, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.53(d, 1H), 8.16 (s, 1H), 10.31 (br s, 1H), 11.95 (br s, 1H), 14.16 (br s, 1H)。MS m/z 496 [M-H]-。
实施例146
N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基](甲基)氨基} 甲基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺盐酸盐
标题化合物根据针对实施例145所述的方法使用三氟甲磺酸6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基酯(制备例330)、N-甲基-N-(2-((甲基氨基)甲基)苯基)甲磺酰胺(制备例359)来制备。将残余物用戊烷-***研磨并通过制备型TLC进一步纯化，以得到作为盐酸盐的标题化合物(60 mg, 59%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.91 (m, 3H), 2.54 (m, 2H),3.09 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.79(d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.55 (d,1H), 8.06 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 13.08 (s, 1H)。MS m/z 482 [M-H]-。
实施例147
N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}甲基)苯 基]-N-(2-羟基乙基)甲磺酰胺
向N-(2-(苄基氧基)乙基)-N-(2-(((6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-并[4,3-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯基)甲磺酰胺(制备例327, 79 mg, 0.09 mmol)于1:1 MeOH:EtOH (10mL)中的溶液中添加甲酸铵(1 mg, 0.09 mmol)，随后添加氢氧化钯(4 mg)。将反应物加热至70℃，持续18小时，然后冷却并通过硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩并分配于EtOAc和水之间。将有机层收集，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物溶解于DCM (3 mL)和TFA(141μL, 1.84 mmol)中，随后添加三乙基甲硅烷(21.5μL, 0.18 mmol)。将反应物加热至70℃，持续72小时，然后冷却并用饱和NaHCO3水溶液淬灭。将反应物萃取至EtOAc中并将有机层收集，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物用DCM研磨，以得到标题化合物(16 mg, 43%)。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 0.90 (t, 3H), 2.25-2.40 (m,2H), 3.18 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.75-3.80 (m, 1H), 3.83-3.95 (m, 1H), 4.75(m, 1H), 5.30 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.40 (m,2H), 7.50 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 8.28 (s, 1H)。MS m/z 500 [M+H]+。
实施例148
N-{2-[({6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基} 氨基)甲基]苯基}-N-甲基甲磺酰胺
向6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶5-氧化物(制备例334, 100 mg, 0.21 mmol)于DCM (1 mL)中的溶液中添加N-[2-(氨基甲基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺(PCT国际申请2010058846, 60mg, 0.28 mmol)，随后添加PyBrop(130 mg, 0.28 mmol)和DIPEA(0.14 mL, 0.81 mmol)。将反应物在室温下搅拌18小时。将反应物倾倒至饱和NaHCO3水溶液中并用DCM萃取三次。将有机层收集，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法、用1:1 EtOAc/己烷洗脱来纯化。将残余物溶解于DCM (0.6 mL)和TFA(0.2 mL)中，随后在0℃下添加TES(0.05mL)。将反应物在室温下搅拌18小时，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭。将混合物萃取至DCM中，收集有机层，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法、用60% EtOAc/庚烷洗脱来纯化。将残余物溶解于DCM (1 mL)中并在0℃下添加BBr3 (0.72 mL)。将反应物在室温下搅拌18小时，然后在真空中浓缩并通过制备型HPLC来纯化，以得到标题化合物。MSm/z 524 [M+H]+ Rt = 2.39分钟。
实施例149
N-(2-{[{6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基} (甲基)氨基]甲基}苯基)-N-甲基甲磺酰胺
标题化合物根据针对实施例148所述的方法使用N-甲基-N-(2-((甲基氨基)甲基)苯基)甲磺酰胺(制备例359)来制备。MS m/z 538 [M+H]+ Rt = 2.52分钟。
实施例150
N-{2-[({6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基} 氨基)甲基]-4-甲基苯基}-N-甲基甲磺酰胺
标题化合物根据针对实施例148所述的方法使用N-[2-(氨基甲基)-4-甲基苯基]-N-甲基甲磺酰胺盐酸盐(制备例189)的游离碱来制备。MS m/z 538 [M+H]+ Rt = 2.47分钟。
文库方案2
向式(XII)的胺(1 mL, 200μmol)于nBuOH中的0.2M溶液中添加4,6-二氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的0.2M溶液(PCT国际申请2013014567, 1 mL, 200umol)，随后添加DIPEA(120μL, 700μmol)。将反应物加热至80℃，持续16小时，然后在真空中浓缩。将残余物溶解于1:1 MeOH:甲苯 (1.5 mL)中。向溶液中添加碳酸钾(62 mg, 450umol)、PeppsiTM-IPr (3 mg, 4.5 umol)和(2-{[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)苯氧基]甲氧基}乙基)(三甲基)甲硅烷(制备例150, 400 mmol)。将反应物在微波照射下加热至100℃，持续25分钟，然后在真空中浓缩。将残余物溶解于EtOAc(5 mL)中并用水(3 mL)和盐水(3 mL)洗涤。有机萃取物经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物溶解于TFA(1 mL)中并在室温下搅拌16小时。将反应物在真空中浓缩并与甲苯共沸。将残余物溶解于MeOH中并添加乙二胺(35μL, 500μmol)，在室温下搅拌18小时。将反应物在真空中浓缩，溶解于DMSO(1 mL)中并使用如下所述的制备型HPLC来纯化：
LCMS:
A: 0.05%甲酸/水; B: MeCN; 柱: RESTEK C18, 30x2.1mmx3µm; 梯度: 1分钟内98%[A]和2% [B]至90% [A]和10% [B]，进一步2分钟内至98%[B]且最后2.90分钟内回至最初条件，1.5 mL/min流速。
制备型HPLC：
方法A: Gemini NXC18 (100x20mmx5µ); 乙腈-水 (20 mM NH4CO3); 流速 20 mL/min; 梯度时间10分钟，10-75%有机洗脱。
方法B: reprosil Gold C18 (250x20mmx5µ); 乙腈-水 (20 mM NH4CO3); 流速 20mL/min; 梯度时间18分钟，10-70%有机洗脱。
下表中的实施例(实施例151-154)的化合物从4,6-二氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (PCT国际申请2013014567)、(2-{[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)苯氧基]甲氧基}乙基)(三甲基)甲硅烷 (制备例150)和适当胺根据文库方案2制备并纯化。
实施例155
N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}甲基)苯 基]-N-甲基甲磺酰胺盐酸盐
标题化合物根据针对实施例125所述的方法使用N-(2-(((6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺(制备例312)和(2-{[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5-乙基-苯氧基]甲氧基}乙基)(三甲基)甲硅烷(PCT国际申请WO2013014567A1)来制备。SPhos用作配体且最终残余物用戊烷/***研磨，以得到盐酸盐。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.91 (t, 3H),2.66 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 4.82 (br s, 1H), 5.06 (br s, 1H),6.86 (d, 1H), 7.33-7.46 (m, 4H), 7.55 (d, 1H), 8.55 (br s, 1H), 10.33 (br s,1H), 14.56 (br s, 1H)。MS m/z 471 [M+H]+。
实施例156
N-(2-(((6-(2-乙基-4-羟基-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)氨基)甲基) 苯基)-N-甲基甲磺酰胺
标题化合物根据针对制备例299 嘧啶所述的方法使用2-(4-(苄基氧基)-2-乙基-6-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(制备例342)、随后在回流下用TFA处理残余物来制备。将反应物在真空中浓缩并分配于EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间。有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物通过制备型HPLC来纯化。1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.63-0.82 (m, 3H), 1.86 (m, 5H), 2.91 (s, 3H), 2.94(s, 3H), 4.37 (br m, 1H), 4.85 (br m, 1H), 6.36 (br m, 3H), 7.20 (m, 2H),7.33 (m, 2H), 8.17 (m, 1H), 9.03 (m, 1H), 12.88 (br s, 1H)。MS m/z 466 [M+H]+。
实施例157
N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶- 4-基]氨基}甲基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺
将N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯基)-3-碘-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}甲基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺(制备例79, 200 mg, 0.22 mmol)和2-溴-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-咪唑(J. Org. Chem. (2010) 75 (15) 4911-4920, 62.102 mg, 0.22mmol)于甲苯(2 mL)中的溶液用氮气脱气5分钟。添加双(三丁基锡)(0.27 mL, 0.54 mmol)和碘化铜(I)(8.53 mg, 0.045 mmol)，随后添加Pd(PPh3)4 (25.88 mg, 0.022 mmol)并将反应物加热至100℃，持续6.5小时。使反应物冷却，在真空中浓缩并使用硅胶柱色谱法、用15% EtOAc/己烷洗脱来纯化。将残余物(80 mg, 0.086 mmol)用TFA(2 mL)处理并将溶液在室温下搅拌30分钟。将反应物在真空中浓缩，溶解于MeOH(5 mL)中并在冰水中冷却。逐滴添加乙二胺，直至溶液为碱性，并搅拌15分钟。溶液在真空中浓缩并使用硅胶柱色谱法、用60%EtOAc/己烷洗脱来纯化，以得到标题化合物(25 mg, 54%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δppm 0.91 (t, 3H), 2.43 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 4.70 (br m, 1H),5.00 (br m, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.10 (s, 1H),7.26-7.31 (m, 3H), 7.47 (m, 2H), 9.74 (s, 1H), 10.89 (t, 1H), 12.93 (s, 1H),13.29 (s, 1H)。MS m/z 536 [M+H]+。
实施例158
N-[2-({[3-(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并 [4,3-c]吡啶-4-基]氨基}甲基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺
标题化合物根据实施例157所述的方法使用N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]-甲氧基}苯基)-3-碘-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}甲基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺(制备例79)和2-溴-4,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑 (制备例386)在微波照射下在115℃下30分钟来制备。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.97 (t, 3H), 2.56 (m, 2H), 3.04(s, 3H), 3.10 (s, 3H), 4.60 (br m, 1H), 5.00 (br m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.79(m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 9.74 (s,1H), 10.95 (t, 1H), 12.40 (s, 1H), 13/15 (s, 1H)。MS m/z 564 [M+H]+。
实施例159
N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吡唑并[4,3- c]吡啶-4-基]氨基}甲基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺
标题化合物根据实施例157所述的方法使用N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]-甲氧基}苯基)-3-碘-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}甲基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺(制备例79)和2-碘-5-甲基-1H-咪唑在微波照射下在115℃下30分钟来制备。在脱保护后，残余物使用制备型HPLC来纯化。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.95 (t, 1.5H), 0.99 (t, 1.5H), 1.99 (s,1.5H), 2.32 (s, 1.5H), 3.05 (m, 3H), 3.10 (m, 3H), 4.66 (br m, 1H), 4.99 (brm, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.77-6.90 (m, 2H), 7.01-7.09 (m, 1H), 7.27-7.36 (m,2H), 7.46-7.61 (m, 2H), 9.74 (br s, 1H), 10.95 (m, 1H), 12.55 (s, 0.5H),12.69 (s, 0.5H), 13.22 (br s, 1H)。MS m/z 550 [M+H]+。
实施例160 中间体
2-氟-4-(4-((2-(甲基硫基)乙基)氨基)-3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶- 2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚
标题化合物根据实施例157所述的方法使用6-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲氧基)苯基)-3-碘-N-(2-(甲基硫基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(制备例379)和2-碘-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(WO2013014567)来制备。MS m/z 522 [M+H]+。
实施例161
4-[3-(5-苄基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-4-{[2-(甲基硫基)-乙 基]氨基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚
向无水硫酸镁 (40 mg, 0.33 mmol)和2-氟-4-(4-((2-(甲基硫基)乙基)氨基)-3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑-并[4,3-c]吡啶-6-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚(实施例161, 44 mg, 0.08 mmol)于甲醇(2.5 mL)中的悬浮液中添加苯甲醛(0.017 mL, 0.17 mmol)于甲醇 (2.5 mL)中的溶液。将反应物在55℃下搅拌1小时，然后冷却至室温并添加氰基硼氢化钠(10.6 mg, 0.17 mmol)。将反应物在室温下搅拌18小时。将反应物过滤并在真空中浓缩。将残余物分配于20% IPA/DCM和水之间。将有机层收集，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物通过制备型TLC来纯化，以得到标题化合物(20 mg,39%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.90 (s, 1.5H), 1.98 (s, 1.5H), 2.66-2.88(m, 6H), 3.47 (m, 2H), 3.64-3.72 (m, 4H), 4.03-4.11 (m, 2H), 6.62 (s, 1H),7.01 (m, 1H), 7.27-7.38 (m, 6H), 10.11 (s, 1H), 10.68 (t, 0.5H), 10.75 (t,0.5H), 12.46 (s, 0.5H), 12.58 (s, 0.5H), 13.23 (s, 1H)。MS m/z 612 [M+H]+。
实施例162
N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-3-(1H-吡唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶- 4-基]氨基}甲基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺
向N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]-甲氧基}苯基)-3-碘-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}甲基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺(制备例79, 250 mg ,0.29 mmol)于DMSO (0.5 mL)中的溶液中添加吡唑(19.88 mg, 0.29 mmol)、PEG (500 mg)、碳酸铯(133 mg, 0.41 mmol)、氧化亚铜(1.25mg, 0.01 mmol)和4,7-二甲氧基-1,10-菲咯啉 (5.61 mg, 0.023 mmol)并将反应物加热至110℃，持续18小时。使反应物冷却，用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法、用27% EtOAc/己烷洗脱来纯化。将残余物(77 mg, 0.097 mmol)用TFA(2.5 mL)处理并在室温下搅拌30分钟。将反应物在真空中浓缩，溶解于MeOH(5 mL)中并在冰水中冷却。逐滴添加乙二胺，直至溶液为碱性，并搅拌15分钟。将溶液在真空中浓缩并使用硅胶柱色1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.93 (t,3H), 2.49 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 4.67 (br m, 1H), 5.00 (br m,1H), 6.60 (s, 1H), 6.66 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.31 (m, 2H),7.45 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.61 (t, 1H), 9.76 (s, 1H), 13.11(s, 1H)。MS m/z 536 [M+H]+。
实施例163
N-{2-[({6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-(1H-吡唑-1-基)-1H-吡唑并 [4,3-c]吡啶-4-基}氨基)甲基]苯基}-N-甲基甲磺酰胺
标题化合物根据针对实施例162所述的方法使用N-甲基-N-(2-{[(6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-3-碘-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)氨基]-甲基}苯基)甲磺酰胺(制备例105)和吡唑来制备。在脱保护后，残余物使用硅胶柱色谱法、用45% EtOAc/己烷洗脱来纯化。1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.06 (m, 6H), 3.40 (m, 2H), 4.64 (br m, 1H),4.93 (br m, 1H), 6.66 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.28-7.34 (m,2H), 7.41-7.50 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.71 (t, 1H), 10.11 (brs, 1H), 13.21 (br s, 1H)。MS m/z 590 [M+H]+。
实施例164
N-{2-[({6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-(5-甲基-4H-1,2,4-***-3- 基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基}氨基)甲基]苯基}-N-甲基甲磺酰胺
向乙脒盐酸盐(33 mg, 0.35 mmol)于2-甲氧基乙醇(3 mL)中的溶液中添加DIPEA(0.087 mL, 0.50 mmol)，随后添加N-(2-(((6-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-3-(肼羰基)-1-((2-(三-甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)氨基)-甲基)苯基)-N-甲基-甲磺酰胺(制备例374, 120mg, 0.143 mmol)。将反应物在85℃下搅拌18小时。将反应物用水淬灭并用DCM萃取。将有机萃取物收集，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法、用27% EtOAc/DCM洗脱来纯化。将残余物(100 mg, 0.12 mmol)用TFA(2 mL)处理并在室温下搅拌30分钟。将反应物在真空中浓缩，溶解于MeOH(5 mL)中并在冰水中冷却。逐滴添加乙二胺，直至溶液为碱性，并搅拌15分钟。溶液在真空中浓缩并使用制备型TLC来纯化，以得到标题化合物(40mg, 54%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.75 (s, 3H), 3.04 -3.12 (m, 6H),3.68 (m, 2H), 4.70 (br m, 1H), 5.00 (br m, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.97 (m, 1H),7.20-7.22 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 10.08-10.25(m, 1H), 13.36 (s, 0.5H), 13.71 (s, 0.5H), 14.02 (s, 0.5H), 14.52 (s, 0.5H)。MS m/z 605 [M+H]+。
实施例165
N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-3-(5-甲基-4H-1,2,4-***-3-基)-1H-吡唑 并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}甲基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺
向6-[5-氟-2-乙基-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-4-({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸(制备例373, 180 mg ,0.23 mmol)于THF (12 mL)中的溶液中添加盐酸肼(39.82 mg, 0.58 mmol)、BOP (257 mg ,0.58 mmol)和DIPEA (0.122 mL, 0.70 mmol)。将反应物在室温下搅拌18小时。将反应物用水淬灭，萃取至DCM中，将有机萃取物收集，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法、用8% MeOH/DCM洗脱来纯化。将残余物添加至乙脒盐酸盐(30 mg, 0.32 mmol)和DIPEA (0.08 mL, 0.44 mmol)于2-甲氧基乙醇(3 mL)中的溶液中并将反应物加热至85℃，持续18小时。使反应物冷却并通过添加水淬灭并萃取至DCM中。将有机层收集，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物通过制备型TLC来纯化。将残余物用TFA(2 mL)处理并在室温下搅拌30分钟。将反应物在真空中浓缩，溶解于MeOH(5 mL)中并在冰水中冷却。逐滴添加乙二胺，直至溶液为碱性，并搅拌15分钟。将溶液在真空中浓缩并使用制备型TLC来纯化，以得到标题化合物(30 mg, 88%)。1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.97 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.56 (m, 2H), 3.04(s, 3H), 3.12 (s, 3H), 4.65 (br m, 1H), 5.00 (br m, 1H), 6.66 (m, 1H), 6.83(m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.51-7.57 (m, 2H), 9.78 (m, 1H), 10.13(m, 1H), 13.27 (s, 0.5H), 13.62 (s, 0.5H), 13.99 (s, 0.5H), 14.49 (s, 0.5H)。MS m/z 549 [M-H]-。
实施例166
N-{2-[({6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-[5-(6-甲基吡啶-3-基)-4H- 1,2,4-***-3-基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基}氨基)甲基]苯基}-N-甲基甲磺酰胺
向N-(2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-(肼羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺(制备例376, 160 mg, 0.22 mmol)于正丁醇(2 mL)中的溶液中添加5-氰基-2-甲基吡啶(65 mg, 0.55 mmol)和碳酸钾(16 mg, 0.12 mmol)。将反应混合物在微波照射下加热至150℃，持续50分钟。使反应物冷却并在真空中浓缩。将残余物分配于水和乙酸乙酯之间。将有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法、用15%MeOH/DCM洗脱、随后制备型TLC来纯化。将残余物用三溴化硼(0.047 mL, 0.47 mmol)处理并将反应物在室温下搅拌30分钟。将反应物在真空中浓缩并分配于饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间。有机萃取物经硫酸钠干燥，在真空中浓缩并通过制备型TLC来纯化，以得到标题化合物(19 mg, 41%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.22 (s, 3H), 3.03 (s, 3H),3.07 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 4.75 (br m, 1H), 5.05 (br m, 1H), 6.78 (s, 1H),6.96 (m, 1H), 7.22-7.38 (m, 4H), 7.40 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 8.93 (m, 1H),10.01 (br m, 1H), 13.80 (br m, 1H)。MS m/z 682 [M+H]+。
实施例167
4-(5-{6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-羟基-2-[甲基(甲基磺酰 基)氨基]苄基}氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-4H-1,2,4-***-3-基)哌啶-1-甲酰 胺
向N-(2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-(5-(哌啶-4-基)-4H-1,2,4-***-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基苯基)-N-甲基甲磺酰胺(制备例371, 70 mg, 0.097 mmol)于DCM (12 mL)中的溶液中添加三乙胺(0.02 mL,0.146 mmol)和异氰酸三甲基甲硅烷酯(0.013 mL, 0.097 mmol)。将反应物用水淬灭且有机萃取物经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物溶解于DCM (10 mL)中并在0℃下添加三溴化硼(0.041 mL, 0.41 mmol)并搅拌3小时。将反应物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，然后用20% IPA/DCM萃取。将有机萃取物收集，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物通过制备型TLC、用10% MeOH/DCM洗脱来纯化，以得到标题化合物(34 mg, 78%)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ ppm 1.42 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.67-2.75 (m, 2H), 3.01 (s, 3H),3.08 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 4.69 (m, 1H), 4.99(m, 1H), 5.93 (br s, 2H), 6.76 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.36 (m,1H), 7.75 (m, 1H), 9.66 (br s, 1H), 10.38-10.50 (m, 2H), 13.72 (br s, 0.5H),14.05 (br s, 0.5H), 14.20 (br s, 0.5H), 14.72 (br s, 0.5H)。MS m/z 734 [M+H]+。
实施例168
N-(2-{[(6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-{5-[1-(吡咯烷-1-基乙酰 基)哌啶-4-基]-4H-1,2,4-***-3-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基]甲基}苯基)- N-甲基甲磺酰胺
向N-(2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-(5-(哌啶-4-基)-4H-1,2,4-***-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)-苯基)-N-甲基甲磺酰胺(制备例372, 90mg, 0.13mmol)和2-(吡咯烷-1-基)乙酸(21 mg, 0.13 mmol)于DCM (10 mL)中的溶液中添加DIPEA(0.065 mL, 0.39 mmol)，随后添加BOP(58 mg, 0.13 mmol)。使反应物在室温下搅拌18小时。将反应物在真空中浓缩并分配于20% IPA/DCM和水之间。有机萃取物用盐水洗涤，干燥并在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法、用12% MeOH/DCM洗脱来纯化。将残余物溶解于DCM中并在0℃下用三溴化硼(0.083 mL, 0.87 mmol)处理。将反应物在室温下搅拌18小时，然后添加另一等分试样三溴化硼(0.25 mL)并再搅拌3小时。将反应物通过添加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并用20% IPA/DCM萃取。将有机萃取物分离，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法、用15% MeOH/DCM洗脱来纯化，以得到标题化合物(41 mg, 42%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.33 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.71-1.90(m, 6H), 2.59-2.70 (m, 3H), 2.97 (m, 1H), 3.06 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.31(m, 2H), 3.90 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.79 (br m,1H), 5.12 (br m, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.35-7.59 (m, 4H), 7.73 (m, 1H), 10.44(m, 2H), 13.93 (br s, 1H), 14.55 (br s, 1H)。MS m/z 786 [M+H]+。
实施例169
N-{2-[({6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并 [4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)甲基]-4-羟基苯基}-N-甲基甲磺 酰胺
标题化合物根据针对实施例29所述的方法使用N-(2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基苯基)-N-甲基甲磺酰胺(制备例370)来制备。1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.32 -2.67 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.10(s, 3H), 3.32 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 6.72 (m,1H), 6.74 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 9.65 (m, 1H),11.26-11.33 (m, 1H), 12.62 (m, 1H), 13.59 (m, 1H)。MS m/z 662 [M+H]+。
实施例170
N-{2-[({3-(5-乙酰基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-6-[5-氟-4-羟 基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)甲基]-4-羟基苯基}- N-甲基甲磺酰胺
在0℃下向N-(2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基苯基)-N-甲基甲磺酰胺(制备例370, 200 mg, 0.29 mmol)和DIPEA (0.096 ml, 0.58 mmol)于DCM (35 mL)中的溶液中添加乙酰氯(0.021 mL, 0.29 mmol)并将反应物在室温下搅拌2小时。将反应物在真空中浓缩并分配于EtOAc和水之间。将有机相干燥，在真空中浓缩并通过硅胶柱色谱法、用5% MeOH/DCM洗脱来纯化。将残余物溶解于DCM (10 mL)中并在0℃下用三溴化硼(0.083 mL, 0.87 mmol)处理。将反应物在室温下搅拌18小时，然后添加另一等分试样三溴化硼(0.25 mL)并再搅拌3小时。将反应物通过添加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并用20% IPA/DCM萃取。有机萃取物分离，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物通过制备型TLC、用10% MeOH/DCM洗脱来纯化，以得到标题化合物(25 mg, 38%)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ ppm (互变异构体(tautomers)) 2.50 (m, 3H), 2.62 (m, 2H), 3.02 (s,3H), 3.15 (s, 3H), 3.70 (m, 3H), 4.35 (m, 4H), 4.54 (m, 1H), 5.00 (m, 1H),6.71-7.00 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 9.60 (m, 1H), 10.37 (m, 1H),11.54-11.67 (m, 1H), 13.65 (s, 1H)。MS m/z 704 [M+H]+。
实施例171
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-{6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-羟 基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-1,4,6,7-四 氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酰胺
在0℃下向N-(2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-氨基)甲基)-4-甲氧基苯基)-N-甲基甲磺酰胺(制备例370, 80 mg, 0.116 mmol)于DCM (5 mL)中的溶液中添加三溴化硼(0.077 mL, 0.81 mmol)并搅拌2小时。添加另一等分试样三溴化硼(7当量)并将反应混合物在室温下再搅拌2小时。将反应物通过添加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并用20%IPA/DCM萃取。将有机萃取物分离，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物通过制备型TLC来纯化。将残余物溶解于THF(1 mL)中并添加至已在0℃下搅拌10分钟的N,N-二甲胺(6 mL)于THF(1.5 mL)中的溶液和异氰酸溴乙酯(0.02 mL, 0.18 mmol)。将反应物在室温下搅拌18小时。将反应物在真空中浓缩并使用制备型TLC来纯化，以得到标题化合物(15 mg, 21%)。25分钟HPLC QC (Sunfire C18 (150x4.6mmx5u)，流动相A=MeCN，流动相B=10mM乙酸铵/水，Rt=2.59分钟。MS m/z 776 [M+H]+。
实施例172 中间体
外消旋2-氟-4-(4-((3-羟基-2-甲基丙基)氨基)-3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚
标题化合物根据针对实施例157所述的方法使用2-碘-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(WO2013014567)和外消旋3-((6-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲氧基)苯基)-3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基丙-1-醇(制备例380)来制备。MS m/z 521[M+H]+。
实施例173
4-(3-(5-苄基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-4-((3-羟基-2-甲基丙 基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚
标题化合物根据针对实施例161所述的方法使用外消旋2-氟-4-(4-((3-羟基-2-甲基丙基)氨基)-3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚(实施例172)来制备。残余物通过制备型HPLC来纯化。10分钟HPLC QC (Gemini NX-C18 (50x4.6mmx3u), 流动相 A = 0.05%甲酸/水, 流动相 B =MeCN Rt = 4.20分钟 MS m/z 611 [M+H]+。
实施例174 中间体
6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((5-羟基-2-(N-甲基甲基亚磺酰氨 基)苄基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸
标题化合物根据针对制备例11所述的方法使用N-(2-(((6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-羟基苯基)-N-甲基甲磺酰胺(制备例271)来制备。MS m/z 585 [M+H]+。
制备例1
6-(2-乙基-5-氟-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯基)-N-甲基-4-({2-[甲 基(氨磺酰)氨基]苄基}氨基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c] 吡啶-3-甲酰胺
在0℃下向6-(2-乙基-5-氟-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯基)-N-甲基-4-{[2-(甲基氨基)苄基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺(制备例14, 500 mg, 0.705 mmol )于THF (2 mL)中的溶液中添加NaH(28.2 mg, 0.70 mmol)，随后逐滴添加氨磺酰氯(97 mg, 0.84 mmol)。使反应物温热至室温，持续1小时。将反应物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。分离有机萃取物，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法、用40% EtOAc/己烷洗脱来纯化，以得到作为灰白色固体的标题化合物(350 mg, 62%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.11 (s, 9H),-0.02 (s, 9H), 0.80 (t, 2H), 0.84-0.91 (m, 5H), 2.59 (m, 2H), 2.83 (s, 3H),3.01 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 4.75 (br s, 1H), 5.00 (br s, 1H),5.29 (s, 2H), 5.72 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.22-7.43 (m, 4H), 8.85 (m, 1H), 9.68 (m, 1H)。MS m/z 788 [M+H]+。
制备例2
6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-4- {[2-(甲基{[3-(吗啉-4-基)丙基]磺酰基}氨基)苄基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺
向4-[(2-{[(3-氯丙基)磺酰基](甲基)氨基}苄基)氨基]-6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-1-{[2-(三-甲基甲硅烷基)乙氧基]-甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺(制备例4, 290 mg, 0.32 mmol)于EtOH (2 mL)中的溶液中添加吗啉(0.5 mL)并将反应物在微波照射下加热至110℃，持续75分钟。使反应物冷却，在真空中浓缩并分配于EtOAc和水之间。将有机层收集，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用制备型TLC来纯化，以得到标题化合物(70 mg, 80%)。MS m/z 940 [M+H]+。
制备例3
6-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-N-甲 基-4-((2-(N-甲基-1H-吡唑-4-亚磺酰氨基)苄基)氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧 基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺
在0℃下向6-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-氟-4-{[2-(三甲基-甲硅烷基)乙氧基]-甲氧基}苯基)-N-甲基-4-{[2-(甲基氨基)苄基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]-甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺(制备例17, 150 mg, 0.19 mmol)于THF (10 mL)中的溶液中添加1H-吡唑-4-磺酰氯(0.03 mL, 0.19 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应物在真空中浓缩并使用硅胶柱色谱法来纯化，以得到标题化合物(76 mg,43%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.11 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.79-0.89(m, 4H), 2.86 (d, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 3.76 (m, 4H), 4.80 (br m,1H), 4.97 (br m, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.73 (s, 2H), 6.70 (m, 1H), 7.09 (s, 1H),7.18-7.71 (m, 5H), 7.71 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.90 (m, 1H), 9.84 (m, 1H),13.75 (s, 1H)。MS m/z 893 [M+H]+。
以下制备例(制备例4-10)根据针对制备例3所述的方法使用6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基]甲氧基}苯基]-4-{[2-(甲基氨基)苄基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]-甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺(制备例16)或6-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-氟-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯基)-N-甲基-4-{[2-(甲基氨基)苄基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺(制备例17)和如下所述的适当磺酰氯制备：
制备例11
6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-4- ({5-甲氧基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲 基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸
向N-(2-{[(6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基s-il基)乙氧基]-甲氧基}苯基]-3-碘-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-氨基]甲基}-4-甲氧基苯基)-N-甲基甲磺酰胺(制备例85, 250 mg, 0.26 mmol)于MeOH (4mL)中的溶液中添加六羰基钼(84.91 mg, 0.32 mmol)、DBU ( 0.119 mL, 0.80 mmol)和Pd(OAc)2 (4 mg, 0.02 mmol)。将反应物在微波照射下加热至125℃，持续15分钟。使反应物冷却，用EtOAc稀释并通过硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩并使用硅胶柱色谱法、用10%MeOH/DCM洗脱来纯化，以得到标题化合物(100 mg, 51%)。MS m/z 858 [M+H]+。
制备例12
6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-4- ({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡 唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸
标题化合物根据针对制备例11所述的方法使用N-甲基-N-(2-{[(6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-3-碘-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)氨基]-甲基}苯基)甲磺酰胺(制备例105)来制备。MS m/z 829 [M+H]+。
制备例13
6-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-N-甲 基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4-((2-(1,3,3-三甲基脲基)苄基)氨基)-1H- 吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺
在0℃下向6-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-氟-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]-甲氧基}苯基)-N-甲基-4-{[2-(甲基氨基)苄基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺(制备例17, 50 mg, 0.06 mmol)于THF (5 mL)中的溶液中添加氢化钠(1.88 mg, 0.08 mmol)。在搅拌2分钟后，添加二甲基氨磺酰氯(15 mg,0.11 mmol)并将反应物搅拌1小时。将反应物分配于EtOAc和水之间，将有机层收集，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物溶解于DMF(1 mL)中并用碳酸铯(64 mg, 0.19 mmol)、随后碘甲烷(27 mg, 0.19 mmol)处理。将反应物在室温下搅拌18小时，然后用氯化铵淬灭并用EtOAc萃取。将有机层收集并使用制备型TLC来纯化，以得到标题化合物(45 mg, 78%)。MSm/z 870 [M+H]+。
制备例14
6-(2-乙基-5-氟-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯基)-N-甲基-4-{[2-(甲 基-氨基)苄基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3- 甲酰胺
向[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基]甲氧基}苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}-甲基)苯基]甲基氨基甲酸苄酯(制备例18, 775 mg, 0.91 mmol)于EtOH (25 mL)中的溶液中添加10% Pd/C (100 mg)并将反应物在室温下在30psi下氢化1小时。将反应物过滤，将滤液在真空中浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法、用15% EtOAc/己烷洗脱来纯化，以得到标题化合物(530 mg, 81%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.11 (s, 9H), -0.01 (s, 9H), 0.81 (t, 2H), 0.88 (t, 2H), 1.00 (t, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.69(m, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.56 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), 4.59 (m, 2H), 5.33 (s,2H), 5.71 (s, 2H), 6.02 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.98 (s, 1H),7.04-7.19 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 8.84 (m, 1H), 9.69 (m, 1H)。MS m/z 709 [M+H]+。
制备例15
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-[({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-吡 啶-3-基}甲基)氨基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺
标题化合物根据针对制备例14所述的方法使用6-[4-(苄基氧基)-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-[({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺(制备例22)来制备。残余物通过硅胶柱色谱法、用25% EtOAc/DCM洗脱来纯化。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.58 (m, 2H),1.74 (m, 1H), 1.93-2.10 (m, 3H), 3.10 (s, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.61 (m, 1H),3.74 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 4.82 (m, 2H), 5.88 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.03(s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.97 (br s, 1H), 8.19 (brs, 1H), 8.41 (m, 1H), 9.82 (t, 1H), 10.15 (s, 1H)。MS m/z 652 [M+H]+。
制备例16
6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-4- {[2-(甲基-氨基)苄基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c] 吡啶-3-甲酰胺
标题化合物根据针对制备例14所述的方法使用(2-{[(3-氨基甲酰基-6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基]甲氧基}苯基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-氨基]甲基}苯基)甲基氨基甲酸苄酯(制备例23)来制备。残余物通过硅胶柱色谱法、用30% EtOAc/己烷洗脱来纯化。MS m/z 749 [M+H]+。
制备例17
6-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-氟-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯 基)-N-甲基-4-{[2-(甲基氨基)苄基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H- 吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺
标题化合物根据针对制备例14所述的方法使用[2-({[6-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}-苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基] 甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}甲基)苯基]甲基氨基甲酸苄酯(制备例19)来制备。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.11 (s, 9H), -0.01 (s,9H), 0.81 (t, 2H), 0.89 (t, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.84 (d, 3H), 3.58 (t, 2H),3.76 (t, 2H), 3.95 (q, 2H), 4.58 (d, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.73 (s, 2H), 5,74(br s, 1H), 6.45-6.54 (m, 2H), 7.05-7.11 (m, 3H), 7.35-7.39 (m, 2H), 8.87 (m,1H), 9.73 (m, 1H)。MS m/z 763 [M+H]+。
制备例18
[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯基)-3-(甲基氨 基甲酰基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基} 甲基)苯基]甲基氨基甲酸苄酯
向[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯基)-3-碘-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}甲基)苯基] 甲基氨基甲酸苄酯(制备例91, 1 g, 1 mmol)于甲胺/THF (10 mL)中的溶液中添加DBU(0.49 mL, 3.23 mmol)、Pd(OAc)2 (17 mg, 0.08 mmol)，随后添加六羰基钼(0.29 mg,1.09 mmol)。将反应物在微波照射下加热至100℃，持续10分钟。使反应物冷却，在真空中浓缩并用EtOAc稀释。混合物经硅藻土过滤，将滤液在真空中浓缩并使用硅胶柱色谱法、用47%EtOAc/己烷洗脱来纯化，以得到标题化合物(775 mg, 84%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm -0.10 (s, 9H),-0.01 (s, 9H), 0.79 (t, 2H), 0.90 (m, 5H), 2.57 (m, 2H),2.83 (d, 3H), 3.08 (s, 1H), 3.59 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 4.53 (m, 1H), 4.71(m, 1H), 4.88 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 6.98 (s,1H), 7.08-7.42 (m, 11H), 8.83 (m, 1H), 9.67 (m, 1H)。MS m/z 843 [M+H]+。
制备例19
[2-({[6-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯 基)-3-(甲基氨基甲酰基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡 啶-4-基]氨基}甲基)苯基]甲基氨基甲酸苄酯
将6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基]甲氧基}苯基]-N-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺-5-氧化物(制备例117, 3.2 g, 4.96 mmol)于DMF (100 mL)中的溶液用甲基[2-({[(4-硝基苯氧基)羰基]氨基}-甲基)苯基]氨基甲酸苄酯(制备例178, 2.68 g, 6.16 mmol)和三乙胺(0.68 mL, 4.96 mmol)处理并在80℃下加热16小时。再添加甲基[2-({[(4-硝基苯氧基)羰基]氨基}甲基)苯基]氨基甲酸苄酯(1.24当量)和三乙胺(1当量)并使反应继续6小时。将反应物冷却，在真空中浓缩并使用硅胶柱色谱法来纯化，以得到作为油状物的标题化合物(4.2g，94%)。MS m/z 897 [M+H]+。
制备例20
6-(2-乙基-5-氟-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯基)-4-({2-[甲基(甲基 磺酰基)氨基]苄基}氨基)-N-(6-甲基吡啶-3-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲 基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺
标题化合物根据针对制备例18所述的方法使用N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]-甲氧基}苯基)-3-碘-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}甲基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺(制备例79)和6-甲基吡啶-3-胺与DBU在微波照射下在100℃下10分钟来制备。将反应物冷却，在真空中浓缩并使用硅胶柱色谱法、用7%庚烷/EtOAc洗脱来纯化。MS m/z 864 [M+H]+。
制备例21
6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-4- ({4-甲氧基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲 基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺
向N-(2-{[(6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基]-甲氧基}苯基]-3-碘-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-氨基]甲基}-5-甲氧基苯基)-N-甲基甲磺酰胺(制备例89, 350 mg, 0.37 mmol)于MeOH (2mL)中的溶液中添加DBU(0.16 mL, 1.19 mmol)、乙酸钯(5.86 mg, 0.03 mmol)和六羰基钼(99 mg, 0.37 mmol)并将反应物在微波照射下加热至100℃，持续10分钟。将反应物冷却，在真空中浓缩并直接使用硅胶柱色谱法、用12% MeOH/DCM洗脱来纯化。将所得残余物溶解于无水THF(5 mL)中并在-20℃下添加NMM(0.033 mL, 0.30 mmol)，随后添加氯甲酸异丁酯(0.04 mL, 0.30 mmol)。将反应物在该温度下搅拌2小时，然后添加氨水(0.5 mL)并再搅拌1小时。将反应物分配于EtOAc和水之间，收集有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法、用42% EtOAc/己烷洗脱来纯化，以得到标题化合物(102mg, 32%，经2步)。MS m/z 857 [M+H]+。
以下制备例(制备例22-26)根据针对制备例21所述的方法使用如下所述的适当碘中间体来制备：
制备例27
6-(4-(苄基氧基)-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-(叔丁基)-4-((2-(N-甲基甲 基-亚磺酰氨基)苄基)氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺
向N-(2-(((6-(4-(苄基氧基)-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯基)-N-甲基-甲磺酰胺(制备例60,5.8 g, 7.04 mmol)于THF (15 mL)中的溶液中添加六羰基钼(1.872 g, 7.04 mmol)、DBU(3.15 mL,)和Pd(OAc)2 (111 mg, 0.15 mmol)和叔丁胺(6 mL)。将反应物在密封管中加热至100℃，持续45分钟。将反应物冷却，过滤并在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法、用29% EtOAc/己烷洗脱来纯化，以得到标题化合物(4g, 71%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm 1.45 (s, 9H), 1.67-1.73 (m, 2H), 1.91-2.02 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 3.05(s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.66-3.95 (m, 4H), 4.78-4.86 (m, 2H), 5.21 (s, 2H),5.86 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.27-7.50 (m, 11H), 7.73 (s, 1H), 9.66 (t, 1H)。MSm/z 797 [M+H]+。
以下制备例(制备例28-38)根据针对制备例27所述的方法使用如下所述的适当碘中间体来制备：
制备例39
6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-[({3-[甲基(苯基磺酰基) 氨基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c] 吡啶-3-甲酰胺
向4-氯-6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺(制备例118, 150 mg, 0.27 mmol)于正丁醇 (4 mL)中的溶液中添加N-[3-(氨基甲基)吡嗪-2-基]-N-甲基苯磺酰胺(制备例219, 114 mg, 0.41 mmol)和DIPEA (0.17 mL 0.96 mmol)。将反应物在密封管中加热至90℃，持续18小时。将反应物通过添加水淬灭并用EtOAc萃取。将有机层收集，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法、用30-50% EtOAc/己烷洗脱来纯化，以得到作为黄色固体的标题化合物(110 mg, 51%)。MS m/z 789 [M+H]+
以下制备例(制备例40-59)根据针对制备例39所述的方法使用如下所述的适当氯吡啶和适当胺来制备：
制备例60
N-(2-(((6-(4-(苄基氧基)-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-碘-1-(四氢-2H-吡 喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺
向6-[4-(苄基氧基)-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶5-氧化物(制备例112, 110 mg, 0.18 mmol)于DMF (5 mL)中的溶液中添加{2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基甲酸4-硝基苯酯(制备例166, 82mg, 0.22 mmol)，随后添加三乙胺(0.06 mL, 0.438 mmol)。将反应物加热至100℃，持续16小时。再添加{2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基甲酸4-硝基苯酯(1.2当量)和三乙胺(2.5当量)并在100℃下继续反应18小时。将反应物冷却，在真空中浓缩并分配于冰水和EtOAc之间。将有机层收集，用饱和碳酸钾水溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法、用49% EtOAc/己烷洗脱来纯化，以得到标题化合物(120 mg,83%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.50-1.75 (m, 3H), 1.89 (m, 2H), 2.32(m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.70-3.73 (m, 2H), 3.87(m, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.78 (m, 1H), 6.82 (t,1H), 7.11 (s, 1H), 7.27-7.50 (m, 11H)。MS m/z 824 [M+H]+。
制备例61
N-(4-氯-2-{[(6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧 基}苯基]-3-碘-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)氨 基]甲基}苯基)-N-甲基甲磺酰胺
将6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]-甲氧基}苯基]-3-碘-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶5-氧化物(制备例114, 650 mg, 0.91 mmol)于DMF中的溶液用{5-氯-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基甲酸4-硝基苯酯(制备例156, 564.76 mg, 1.36 mmol)和三乙胺(0.31 mL, 2.27 mmol)处理并将反应物加热至90℃，持续16小时。再添加{5-氯-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基甲酸4-硝基苯酯(1.5当量)和TEA (1.5当量)并将反应物加热至90℃，再持续4小时。将反应物冷却并在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法、用30% EtOAc/己烷洗脱来纯化，以得到标题化合物(365 mg, 42%)。MS m/z 944 [M35Cl+H]+。
以下制备例(制备例62-105)根据针对制备例61所述的方法使用6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-3-碘-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶5-氧化物(制备例114)或6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-碘-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶5-氧化物(制备例113)或6-[4-(苄基氧基)-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶5-氧化物(制备例112)和适当氨基氨基甲酸酯来制备。
以下制备例(制备例106-109)根据针对制备例61所述的方法使用6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-碘-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶5-氧化物(制备例111)或6-(2-环丙基-5-氟-4-甲氧基苯基)-3-碘-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶5-氧化物(制备例115)和适当氨基氨基甲酸酯制备。
制备例110
6-(2-环丙基-5-氟-4-甲氧基苯基)-N-甲基-4-[({2-[甲基(甲基磺酰基)-氨基]吡啶- 3-基}甲基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲 酰胺
标题化合物根据针对制备例61所述的方法使用6-(2-环丙基-5-氟-4-甲氧基苯基)-N-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]-甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺5-氧化物(制备例116)和({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基甲酸4-硝基苯酯(制备例177)来制备。MS m/z 684 [M+H]+。
制备例111
6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-碘-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧 基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶5-氧化物
在0℃下向6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-碘-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶 (制备例131, 5.50 g, 9.45 mmol)于干燥DCM (550 mL)中的搅拌溶液中逐份添加mCPBA(1.79g, 10.40 mmol)，随后在室温下搅拌16小时。反应物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和亚硫酸氢钠水溶液淬灭，分离有机萃取物，干燥并通过硅胶柱色谱法、用EtOAc洗脱来纯化，以得到标题化合物(3.40g, 50%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.12 (s, 9H), 0.783 (m, 2H), 3.46-3.75 (m, 4H), 3.92(s, 3H), 5.77 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.63 (s,1H)。MS m/z 598 [M+H]+。
制备例112
6-[4-(苄基氧基)-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)- 1H-吡唑并[4,3-c]吡啶5-氧化物
在0℃下向6-[4-(苄基氧基)-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(制备例132, 17.7 g, 29 mmol)于无水DCM (900 mL)中的搅拌溶液中添加mCPBA(7.51g, 43.5 mmol)并搅拌反应物，温热至室温，持续18小时。将反应物通过添加饱和亚硫酸钠溶液(600 mL)、随后添加饱和碳酸氢钠水溶液(600 mL)淬灭。将有机层收集，用水(3×50 mL)、盐水(2×50 mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法、用56-80% EtOAc/己烷洗脱来纯化，以得到标题化合物(13g,71%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.55-1.67 (m, 3H), 1.98 (m, 2H), 2.33(m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.90 (m,1H), 7.30-7.51 (m, 7H), 8.60 (s, 1H), 8.80 (s, 1H)。
以下制备例(制备例113-117)根据针对制备例111所述的方法使用如下所述的适当吡咯并吡啶来制备：
制备例118
4-氯-6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷 基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1
在0℃下向6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺(制备例125, 2 g, 3.90 mmol)于无水DCM (30 mL)中的溶液中添加mCPBA(1.2g, 4.29 mmol)并将反应物在室温下搅拌18小时。将反应物通过添加饱和亚硫酸氢钠水溶液和碳酸氢钠水溶液淬灭并萃取至DCM中。将有机层收集，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法、用15% MeOH/DCM洗脱来纯化，以得到中间体N-氧化物。
步骤2
将该中间体溶解于DMF(20 mL)中并在0℃下添加草酰氯(2.43 mL, 28.38 mmol)并搅拌1小时。将反应物通过添加水淬灭并萃取至EtOAc中。将有机层收集，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法、用17% EtOAc/DCM洗脱来纯化，以得到标题化合物(400 mg, 26%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.11 (s, 9H), 0.82 (m, 2H),2.85 (d, 3H), 3.57 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 5.85 (s, 2H), 7.37(d, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.69 (m, 1H)。MS m/z 547 [M35Cl+H]+。
制备例119
4-氯-6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-乙基-1-{[2-(三甲基甲硅烷 基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺
标题化合物根据针对制备例118所述的方法使用N-乙基-6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺(制备例129)来制备。
MS m/z 561 [M+H]+。
制备例120
N-叔丁基-4-氯-6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]-甲 氧基}苯基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺
标题化合物可根据针对制备例118，步骤1所述的方法使用N-叔丁基-6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺(制备例127)来制备。将N-氧化物中间体(1.3g, 1.94 mmol)溶解于DCM (150 mL)中，并在0℃下添加三乙胺(0.35 mL, 2.52 mmol)和POCl3 (0.23 mL, 2.52 mmol)。将反应物在10℃下搅拌1小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并用DCM萃取。将有机层收集，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法、用15% EtOAc/DCM洗脱来纯化，以得到黄色油状物(530 mg, 39%)。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ ppm -0.08 (s, 9H), -0.01 (s, 9H), 0.84 (t, 2H), 0.90 (t, 2H),1.41 (s, 9H), 3.58 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), 4.07 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.84(s, 2H), 7.46 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.33 (s, 1H)。MS m/z 705 [M+H]+。
制备例121
4-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-苯基]-1- {[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺
标题化合物可根据针对制备例118所述的方法使用N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺(制备例126)来制备。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.10(s, 9H), 0.85 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.92 (s,3H), 4.09 (q, 2H), 4.43 (m, 2H), 5.85 (s, 2H), 6.50 (m, 1H), 6.58 (s, 1H),7.24 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.97 (m, 1H)。MS m/z683 [M+H]+。
制备例122
4-氯-6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯 基]-N-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺
标题化合物可根据针对制备例118所述的方法使用6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-N-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺(制备例130)来制备。将N-氧化物中间体(800 mg,1.24 mmol)溶解于DCM (7 mL)中并在0℃下逐滴添加POCl3 (0.148 mL, 1.6 mmol)于DCM(3 mL)中的溶液。将反应物搅拌30分钟，然后添加水并萃取至DCM中。将有机层收集，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法、用14% EtOAc/DCM洗脱来纯化，以得到作为黄色固体的标题化合物(600 mg, 73%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.11 (s, 9H), -0.01 (s, 9H), 0.82(t, 2H), 0.90 (t, 3H), 2.85 (d, 3H), 3.57 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), 5.37 (s,2H), 5.85 (s, 2H), 7.43-7.51 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.67 (m, 1H)。MS m/z 629[M+H]+。
制备例123
6-(4-(苄基氧基)-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-(叔丁基)-4-氯-1-(四氢-2H- 吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺
在0℃下向6-(4-(苄基氧基)-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-(叔丁基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺(制备例124, 3.80 g, 6.5 mmol)于无水DCM (250 mL)中的溶液中添加mCPBA(1.68g, 9.75mol)并将反应物在室温下搅拌18小时。将反应物通过添加饱和亚硫酸钠水溶液与饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机层收集，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法、用EtOAc洗脱来纯化，以得到中间体N-氧化物，将其溶解于DCM (300 mL)中。在0℃下向溶液中添加三乙胺(1.07 mL, 7.74 mmol)，随后添加POCl3 (0.62 mL, 6.71 mmol)。将反应物在10℃下搅拌1小时，然后添加冰水。将反应物萃取至DCM中，将有机层收集，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以得到作为期望氯异构体的标题化合物，其通过剩余吡啶基质子的nOe照射证实。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.41 (s, 9H), 1.56-1.80 (m, 3H),1.95-2.04 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.91-4.18 (m, 3H), 5.27 (s,2H), 6.01 (m, 1H), 7.34-7.55 (m, 7H), 8.03 (s, 1H), 8.38 (br s, 1H)。MS m/z619 [M+H]+。
制备例124
6-(4-(苄基氧基)-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-(叔丁基)-1-(四氢-2H-吡喃- 2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺
向6-[4-(苄基氧基)-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(制备例132, 8 g, 13 mmol)于THF (30 mL)和叔丁胺(16 mL)中的溶液中添加六羰基钼(3.48 g, 13 mmol)、DBU (5.86 mL, 39.25 mmol)和Pd(OAc)2(180 mg, 1.3 mmol)。将反应物在密封管中在100℃下加热1小时。将反应物冷却，在真空中浓缩并使用硅胶柱色谱法来纯化，以得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm1.46 (s, 9H), 1.60-1.74 (m, 4H), 1.97-2.01 (m, 2H), 3.76-3.82 (m, 1H), 3.94-4.22 (m, 3H), 5.27 (s, 2H), 6.03 (m, 1H), 7.36-7.52 (m, 7H), 7.60 (m, 1H),8.01 (m, 1H), 9.41 (s, 1H)。MS m/z 585 [M+H]+。
制备例125
6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺
向6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-碘-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(制备例131, 3.4 g, 5.85 mmol)和2M 甲胺于THF(30 mL)的溶液中添加乙酸钯(92 mg, 0.41 mmol)、DBU (2.62 mL, 17.54 mmol)和六羰基钼(1.55 g, 5.85 mmol)。将反应物在密封管中在100℃下加热60分钟，然后在真空中浓缩。将残余物用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤并在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法、用30%EtOAc/己烷洗脱来纯化，以得到作为黄色固体的标题化合物(2g, 67%)。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ ppm -0.15 (s, 9H), 0.80 (t, 2H), 2.85 (d, 3H), 3.56 (t, 2H), 3.92(s, 3H), 4.18 (q, 2H), 5.87 (s, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 8.07 (s,1H), 8.66 (m, 1H), 9.45 (s, 1H)。MS m/z 513 [M+H]+。
以下制备例(制备例126-129)根据针对制备例125所述的方法使用如下所述的适当吡咯并吡啶和胺制备：
制备例130
6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-N-甲 基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺
标题化合物可根据针对制备例18所述的方法使用6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]-甲氧基}苯基]-3-碘-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(制备例135)与甲胺来制备。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δppm -0.15 (s, 9H), -0.01 (s, 9H), 0.80 (t, 2H), 0.91 (t, 2H), 2.85 (d, 3H),3.58 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 4.10 (q, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.87 (s, 2H), 7.43(m, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.64 (m, 1H), 9.46 (s, 1H)。MS m/z 629 [M+H]+。
制备例131
6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-碘-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧 基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
在0℃下向NaH (0.59 g, 24.93 mmol)于干燥DMF (100 mL)中的悬浮液中添加6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(制备例137, 7.50g, 16.62 mmol)于DMF (100 mL)中的溶液。将反应物搅拌30分钟，然后逐滴添加SEM-氯化物(4.42 mL, 24.93 mmol)。将反应物搅拌1小时，然后用冰水淬灭并萃取至EtOAc中。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗残余物使用硅胶柱色谱法来纯化，以得到作为黄色液体的标题化合物(5.50g, 47%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.15 (s, 9H), 0.76 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.11 (q, 2H), 5.81(s, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.85 (s, 1H)。MS m/z 582 [M+H]+。
制备例132
6-[4-(苄基氧基)-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)- 1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
将2-氟-4-[3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚(制备例133, 21.8 g, 41.8 mmol)于丙酮 (200 mL)中的溶液用苄基溴(7.5 mL, 62.7 mmol)和碳酸钾(14.4 g, 104 mmol)处理并将反应物加热至回流。将反应物冷却，过滤，滤液收集并在真空中浓缩。将残余物溶于EtOAc中，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法、用18% EtOAc/己烷洗脱来纯化，以得到标题化合物(23g, 90%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.57-1.71 (m, 3H), 2.01 (m, 2H), 2.37(m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 5.27 (s,2H), 5.97 (m, 1H), 7.34-7.51 (m, 7H), 7.95 (s, 1H), 8.83 (s, 1H)。MS m/z 612[M+H]+。
制备例133
2-氟-4-[3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-5-(2,2,2-三 氟乙基)苯酚
向2-氟-4-(3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚 (制备例134, 40.8 g, 93 mmol)于DMF (500 mL)中的溶液中添加二氢吡喃(17 mL, 187 mmol)和PTSA (7.10 g, 37 mmol)并将反应物加热至80℃，持续18小时。再添加二氢吡喃 (2当量)和PTSA (0.4当量)并在该温度下再继续反应2小时，随后冷却至室温，持续18小时。将反应物通过逐滴添加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并在真空中浓缩。将水性残余物萃取至EtOAc中，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法、用17-20%EtOAc/己烷洗脱来纯化，以得到作为黄色固体的标题化合物(22g, 45%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.44-1.70 (m, 3H), 2.02 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 3.75 (m,1H), 3.88-4.06 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 5.97 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.40 (d,1H), 7.91 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 10.31 (s, 1H)。MS m/z 522 [M+H]+。
制备例134
2-氟-4-(3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚
在0℃下将6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶 (制备例137, 44 g, 97 mmol)于DCM (350 mL)中的溶液用三溴化硼(46 mL, 488mmol)处理并使反应物搅拌，温热至室温，经5小时。将反应物在真空中浓缩并用饱和碳酸氢钠水溶液处理。将所得沉淀过滤并真空干燥，以得到作为白色固体的标题化合物(41g,97%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 4.00 (q, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.37 (d,1H), 7.58 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 13.95 (s, 1H)。MS m/z 438 [M+H]+。
制备例135
6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-3- 碘-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
标题化合物根据针对制备例131所述的方法使用6-[4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(制备例138)来制备。反应条件引起TBDMS醚脱保护，随后用SEM-氯化物再保护。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δppm -0.14 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.78 (t, 2H), 0.90 (t, 2H), 3.56 (t, 2H),3.77 (t, 2H), 4.09 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 7.42 (m, 2H), 8.01(s, 1H), 8.86 (s, 1H)。MS m/z 698 [M+H]+。
制备例136
6-(2-环丙基-5-氟-4-甲氧基苯基)-3-碘-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}- 1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
标题化合物根据针对制备例131所述的方法使用6-(2-环丙基-5-氟-4-甲氧基苯基)-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(制备例139)来制备。其未经进一步纯化即用于下一步骤。
制备例137
6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
在0℃下向6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(制备例140, 11.20 g, 34.43 mmol)于DMF (200 mL)中的溶液中添加N-碘代琥珀酰亚胺(9.29g, 41.32 mmol)。将反应物在室温下搅拌16小时。将反应物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤。分离有机萃取物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法、用22% EtOAc/己烷洗脱来纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(7.50g, 48%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.91 (s,3H), 4.11 (q, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.83 (s, 1H),13.90 (br s, 1H)。MS m/z 452 [M+H]+。
制备例138
6-[4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-碘-1H- 吡唑并[4,3-c]吡啶
标题化合物根据针对制备例137所述的方法使用6-[4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并-[4,3-c]吡啶(制备例141)来制备。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.24 (s, 6H), 0.99 (s, 9H), 4.08 (m, 2H), 7.16(d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 13.99 (br s, 1H)。MS m/z552 [M+H]+。
制备例139
6-(2-环丙基-5-氟-4-甲氧基苯基)-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
标题化合物根据针对制备例137所述的方法使用6-(2-环丙基-5-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(制备例143)来制备。将残余物用戊烷和***研磨。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.69 (m, 2H), 0.80 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 3.88 (s, 3H),6.73 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 13.88 (s, 1H)。
制备例140
6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
向6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(制备例145, 14.50 g, 35.41 mmol)于二氧杂环己烷(150 mL)中的溶液中添加4M HCl/二氧杂环己烷(60 mL)。将反应物在室温下搅拌16小时，然后在真空中浓缩。将残余物分配于EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间。将有机层收集，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以得到标题化合物(11.20g, 97%)，其直接用于下一反应中。MS m/z326 [M+H]+。
制备例141
6-[4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑 并[4,3-c]吡啶
在0℃下向2-氟-4-(1H-吡唑并[4,3-c]sulfate-6-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚(制备例142, 13 g, 41.76 mmol)和2,6 二甲基吡啶(7.29 mL, 62.65 mmol)于无水THF (500mL)中的溶液中添加TBDMS-三氟甲磺酸盐(11.52 mL, 50.12 mmol)并将反应物在室温下搅拌18小时。将反应物在真空中浓缩并分配于水和乙酸乙酯之间。将有机层收集，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法、用20% EtOAc/己烷洗脱来纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(11g, 62%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm0.24 (s, 6H), 0.99 (s, 9H), 4.09 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.63(s, 1H), 8.33 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 13.57 (br s, 1H)。
制备例142
2-氟-4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚
在0℃下将6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(制备例146, 24 g, 45.66 mmol)溶解于TFA(48 mL)中并搅拌1小时。将反应物在真空中浓缩并溶于MeOH中。在0℃下添加乙二胺(2.4 mL)并将反应物搅拌20分钟。将反应物在真空中浓缩并分配于IPA:DCM (1:9)和水之间。将有机萃取物用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法来纯化，以得到作为灰白色固体的标题化合物(13g, 91%)。1H NMR (400 M3Hz, DMSO-d6): δ ppm3.98 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.14(s, 1H), 10.21 (br s, 1H), 13.52 (br s, 1H)。
制备例143
6-(2-环丙基-5-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
在0℃下向6-(2-环丙基-5-氟-4-甲氧基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(制备例148, 5 g, 13.61 mmol)于MeOH (25 mL)中的溶液中添加浓HCl(3.5mL)并将反应物搅拌16小时。将反应物在真空中浓缩并分配于饱和NaHCO3水溶液和25%IPA/DCM之间。将有机层收集，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以得到作为白色固体的标题化合物(3.3g, 85%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.71 (m, 2H), 0.81 (m, 2H),2.12 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 6.71 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.32(s, 1H), 9.16 (s, 1H), 13.46 (s, 1H)。MS m/z 284 [M+H]+。
制备例144
6-(2-乙基-5-氟-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯基)-3-碘-1-{[2-(三甲 基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
标题化合物根据制备例142、141、137和131所述的方法使用6-[2-乙基-5-氟-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(制备例147)来制备。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.13 (s, 9H), -0.01 (s,9H), 0.79 (t, 2H), 0.91 (t, 2H), 0.99 (t, 2H), 2.66 (q, 2H), 3.55 (t, 2H),3.78 (t, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.84(s, 1H)。
制备例145
6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并 [4,3-c]吡啶
在用氮气吹扫后将乙酸钯(0.47 g, 2.10 mmol)和S-Phos (0.86 g, 2.10 mmol)于乙醇(75 mL)中的溶液在50℃下加热45分钟(溶液A)。同时将6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(制备例149, 10g, 42.07 mmol)于乙醇(75 mL)中的溶液用2-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(PCT国际申请2013014567, 21.08 g, 63.10 mmol)和磷酸钾(17.86g, 84.14 mmol)于水(50mL)中的溶液处理，随后用氮气吹扫10分钟(溶液B)。将溶液A添加至溶液B并将反应物加热至80℃，持续18小时，然后冷却并在真空中浓缩。将残余物分配于乙酸乙酯和水之间，收集有机萃取物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法、用15%EtOAc/己烷洗脱来纯化，以得到作为黄色液体的标题化合物(14.10g, 82%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.58 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 2.42 (m, 1H),3.78 (m, 1H), 3.92 (m, 4H), 4.09 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 5.98 (d, 1H), 7.33(d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.15 (s, 1H)。MS m/z 410 [M+H]+。
制备例146
6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-1- (四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
标题化合物根据针对制备例145所述的方法使用6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(制备例149)和(2-{[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)苯氧基] 甲氧基}乙基)(三甲基)甲硅烷(制备例150)来制备。残余物使用硅胶柱色谱法、用9% EtOAc/己烷洗脱来纯化(19g, 86%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.02 (s, 9H), 0.91 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.73 (m, 1H),2.05 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.92-4.21 (m, 2H), 5.35 (s, 2H),5.98 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.16(s, 1H)。
制备例147
6-[2-乙基-5-氟-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-1-(四氢-2H-吡喃- 2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
标题化合物根据针对制备例145所述的方法使用(2-{[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5-乙基-苯氧基] 甲氧基}乙基)(三甲基)甲硅烷(PCT国际申请WO2013014567A1)和6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(制备例149)来制备。残余物使用硅胶柱色谱法、用30% EtOAc/己烷洗脱来纯化(34g, 85%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.01 (s, 9H), 0.92 (m, 2H), 1.05 (m, 3H), 1.58 (m,2H), 1.73 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 3.72-3.92 (m,4H), 5.34 (s, 2H), 5.93 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.36 (s,1H), 9.14 (s, 1H)。MS m/z 526 [M+H]+。
制备例148
6-(2-环丙基-5-氟-4-甲氧基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
标题化合物根据针对制备例145所述的方法使用2-(2-环丙基-5-氟-4-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(制备例151)和6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(制备例149)来制备。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.65-0.85 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 2.40(m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 5.94 (m, 1H), 6.74 (d,1H), 7.31 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.15 (s, 1H)。MS m/z 368 [M+H]+。
制备例149
6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
向6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(75 g, 488.37 mmol)于DCM (2 L)中的溶液中添加二氢吡喃(66.98 mL, 732.56 mmol)，随后添加对甲苯磺酸(18.58g, 97.67 mmol)并将反应物加热至回流，持续18小时。再添加对甲苯磺酸(0.1当量)和二氢吡喃(0.75当量)并将反应物在回流下继续加热6小时。将反应物冷却并用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。将有机层收集，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法、用17% EtOAc/己烷洗脱来纯化，随后用***研磨，以得到作为浅黄色固体的标题化合物(83g, 72%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.59 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 2.29 (m,1H), 3.74 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 5.91 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.38 (s, 1H),8.94 (s, 1H)。
制备例150
(2-{[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙 基)苯氧基]甲氧基}乙基)(三甲基)甲硅烷
向(2-{[4-溴-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙基)苯氧基]甲氧基}乙基)-(三甲基)甲硅烷(制备例152, 34 g, 84.31 mmol)于干燥1,4-二氧杂环己烷(1 L)中的溶液中添加双(频哪醇根合)二硼(21.41 g, 84.31 mmol)，随后添加KOAc (24.82g, 252.95 mmol)。将反应混合物用氮气吹扫20分钟，然后添加Pd(dppf)2Cl2 (6.886g, 8.432mmol)，随后进一步脱气20分钟。将反应物加热至回流，持续18小时，然后冷却至室温并在真空中浓缩。将残余物悬浮于EtOAc中并通过硅藻土床过滤。将滤液用水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法、用10% EtOAc/己烷洗脱来纯化，以得到作为油状物的标题化合物(31g,82%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.05 (s, 9H), 0.87 (m, 2H), 1.32 (s,12H), 3.74 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.42 (d, 1H)。
制备例151
2-(2-环丙基-5-氟-4-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
标题化合物根据针对制备例150所述的方法使用1-溴-2-环丙基-5-氟-4-甲氧基苯(制备例154)来制备。其原样用于下一步骤。
制备例152
(2-{[4-溴-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙基)苯氧基]甲氧基}乙基)(三甲基)甲硅烷
在0℃下在室温下向4-溴-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚(制备例153, 25 g, 91.57mmol)于DCM (200 mL)中的溶液中添加DIPEA(17.54 mL, 100.73 mmol)，随后逐滴添加SEM-Cl(17.86 mL, 100 mmol)并将反应物在室温下搅拌4小时。将反应物分配于DCM和水之间，将有机层收集，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以得到作为油状物的标题化合物(34g, 92%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.03 (s, 9H), 0.87 (m, 2H),3.70-3.79 (m, 4H), 5.29 (s, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.70 (d, 1H)。
制备例153
4-溴-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚
在0℃下向1-溴-5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯(PCT国际申请2013014567,30 g, 104.51 mmol)于DCM (800 mL)中的溶液中逐滴添加三溴化硼(130.91g, 522 mmol)并将反应物在室温下搅拌16小时。将反应物通过添加饱和NaHCO3水溶液淬灭并萃取至DCM中。将有机层收集，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以得到作为白色固体的标题化合物，其直接用于下一步骤(22g, 77%)。
制备例154
1-溴-2-环丙基-5-氟-4-甲氧基苯
在0℃下向4-环丙基-1-氟-2-甲氧基苯(制备例155, 8.7 g, 41 mmol)于DMF (250mL)中的溶液中添加NBS(7.40g, 41 mmol)并将反应物在室温下搅拌3小时。将反应物分配于EtOAc与盐水之间，将有机层收集，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法、用己烷洗脱来纯化，以得到作为无色油状物的标题化合物(9.5g, 92%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.73 (m, 2H), 0.96 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 3.82 (s, 3H),6.72 (d, 1H), 7.50 (d, 1H)。
制备例155
4-环丙基-1-氟-2-甲氧基苯
向5-溴-2-氟苯甲醚(10 g, 48.77 mmol)于甲苯 (100 mL)中的溶液中添加水 (10mL)、环丙基硼酸(5.44 g, 63 mmol)、三环己基膦 (1.37 g, 4.87 mmol)和磷酸钾(36.3g, 170 mmol)。将反应物用氮气脱气，然后添加Pd(OAc)2 (547 mg, 2.44 mmol)，随后加热至100℃，持续3小时。将反应物冷却并分配于EtOAc和盐水之间。将有机层收集，在真空中浓缩并使用硅胶柱色谱法来纯化，以得到作为无色油状物的标题化合物(9.7g, 定量)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.65 (m, 2H), 0.92 (m, 2H), 1.88 (m,1H), 3.81 (s, 3H), 6.61 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 7.06 (m, 1H)。
制备例156
{5-氯-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基甲酸4-硝基苯酯
在0℃下向N-[2-(氨基甲基)-4-氯苯基]-N-甲基甲磺酰胺盐酸盐(制备例211, 3.20g, 11.39 mmol)和碳酸钠 (3.62 g, 34.18 mmol)于DCM (50 mL)中的溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(2.52g, 12.53 mmol)并将反应物在室温下搅拌18小时。将反应物在真空中浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法、用55-100% EtOAc/己烷洗脱来纯化，以得到作为浅黄色固体的标题化合物(2.20g, 46%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.08 (s, 3H),3.17 (s, 3H), 4.32 (br m, 1H), 4.52 (br m, 1H), 7.40-7.61 (m, 5H), 8.25 (m,2H)。
以下制备例(制备例157-183)根据针对制备例156所述的方法使用如下所述的适当胺制备并直接用于下一步骤；
以下制备例(制备例184-207)根据以下三个步骤中所述的方法使用如下所述的适当烷基卤来制备：
1) 制备例236
2) 制备例213
3) 制备例211。
制备例208
2-(N-甲基-2-氧代噁唑烷-3-亚磺酰氨基)苄基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐
向(2-((2-氧代噁唑烷)-3-亚磺酰氨基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(制备例251, 2.5 g,6.73 mmol)和无水碳酸钾 (2.32 g, 16.82 mmol)于丙酮 (300 mL)中的悬浮液中添加碘甲烷(2.39g, 16.83 mmol)并将反应物加热至回流，持续18小时。将反应物冷却并在真空中浓缩。将残余物分配于水和DCM之间，将有机层收集，用盐水洗涤并在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法、用35% EtOAc/己烷洗脱来纯化，然后用4M HCl/二氧杂环己烷溶液(7 mL)处理并在室温下搅拌18小时。将反应物在真空中浓缩并用***/戊烷研磨，以得到作为盐酸盐的标题化合物(1.60 g, 68%，经2步)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.36 (s,3H), 3.56 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.44 (m, 2H),7.52-7.68 (m, 4H), 8.36 (br s, 3H)。MS m/z 285 [M+H]+。
制备例209
外消旋N-[2-(1-氨基乙基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺
向N-(2-乙酰基苯基)-N-甲基甲磺酰胺(制备例246, 10 g, 43.99 mmol)于EtOH (150mL)中的溶液中添加三乙胺(7.93 mL, 57 mmol)和盐酸羟胺(3.98g, 57 mmol)并将反应物加热至80℃，持续18小时。将反应物冷却，用EtOAc稀释，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物溶解于MeOH(50 mL)中并添加甲酸铵(2.15g, 34 mmol)和活性锌粉(2.25g, 34 mmol)。将反应物加热至回流，持续18小时。将反应物通过硅藻土过滤并在真空中浓缩。将残余物使用硅胶柱色谱法、用12% MeOH/DCM洗脱来纯化，以得到作为无色油状物的标题化合物(1.2g, 77%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.48 (d, 3H), 3.16(s, 3H), 3.22 (s, 3H), 4.76 (m, 1H), 7.40-7.80 (m, 4H), 8.32 (s, 1H)。MS m/z229 [M+H]+。
制备例210
N-[4-(2-氨基乙基)苯基]苯磺酰胺
在0℃下向2-(2-氨基乙基)苯胺(30 g, 220 mmol)于DCM (700 mL)中的溶液中添加三乙胺(36.8 mL, 264 mmol)，随后添加二碳酸叔丁酯(52.9g, 242 mmol)并使反应物温热至室温，搅拌2小时。将反应物添加至水(500 mL)中，收集有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以得到黄色油状物。将油状物溶解于DCM (400 mL)和吡啶(20 mL)中并添加苯磺酰氯(26.1 mL, 203 mmol)。将反应物在室温下搅拌48小时。再添加苯磺酰氯(6.51mL, 0.3当量)并继续反应24小时。将反应物用1M HCl水溶液(500 mL)、浓氨水溶液(400mL)、盐水(500 mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物从EtOAc/***重结晶，以得到白色固体。将固体溶解于二氧杂环己烷(200 mL)中，添加4M HCl/二氧杂环己烷(282 mL)并将反应物在室温下搅拌18小时。将反应物在真空中浓缩并将残余物悬浮于热MeOH(150mL)中。添加7M氨/MeOH(150 mL)并冷却溶液。收集所得沉淀并进一步使用硅胶柱色谱法、用10-15% MeOH/DCM中的0.4% NH3洗脱来纯化，以得到作为黄色固体的标题化合物(16.8 g,26%，经三步)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.64 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 6.95-7.05(m, 4H), 7.50-7.60 (m, 3H), 7.53 (m, 2H)。MS m/z 275 [M-H]-。
制备例211
N-[2-(氨基甲基)-4-氯苯基]-N-甲基甲磺酰胺盐酸盐
在0℃下向{5-氯-2-[甲基(甲基磺酰基)-氨基]苄基}氨基甲酸叔丁酯(制备例213,8.2 g, 23 mmol)于MeOH (100 mL)中的溶液中添加4M HCl/二氧杂环己烷(100 mL)并将反应物在室温下搅拌5小时。将反应物在真空中浓缩并用MeCN:***的1:1混合物研磨，以得到作为盐酸盐的标题化合物(8.00g, 100%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.07 (s,3H), 3.20 (s, 3H), 4.05 (br m, 1H), 4.20 (br m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.66 (m,1H), 7.73 (m, 1H), 8.32 (br s, 3H)。MS m/z 249 [M+H]。
制备例212
N-[2-(氨基甲基)-4-甲氧基苯基]-N-甲基吡啶-3-磺酰胺二盐酸盐
标题化合物根据针对制备例211所述的方法使用{5-甲氧基-2-[甲基(吡啶-3-基磺酰基)氨基]苄基}氨基甲酸叔丁酯(制备例214)来制备。MS m/z 308 [M+H]+。
制备例213
{5-氯-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基甲酸叔丁酯
向N-(4-氯-2-氰基苯基)-N-甲基甲磺酰胺(制备例236, 6.20 g, 25.40 mmol)于MeOH(150 mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(11.71 mL, 50.82 mmol)和NiCl2.6H2O (1.20g, 5.08 mmol)。将反应物冷却至0℃并逐份添加NaBH4 (9.61 g, 254 mmol)。将反应物在室温下搅拌6小时，然后通过添加二亚乙基三胺、同时搅拌30分钟来淬灭。将反应物在真空中浓缩并分配于EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间。将有机层收集，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法来纯化，以得到标题化合物(8.20g, 93%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): 3.06(s, 3H), 3.21(s, 3H), 4.01-4.19 (m, 2H), 7.54-7.57 (q,1H), 7.65-7.68 (d, 1H), 7.82-7.83 (d, 1H) MS m/z 349 [M+H]+和249 [M-Boc+H]+。
制备例214
{5-甲氧基-2-[甲基(吡啶-3-基磺酰基)氨基]苄基}氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向[5-甲氧基-2-(甲基氨基)苄基]氨基甲酸叔丁酯(制备例215, 3.8 g, 10mmol)于THF (20 mL)中的溶液中添加NaH (373 mg, 15 mmol)并将反应物搅拌15分钟，然后逐滴添加吡啶-3-磺酰氯(1.36 mL, 11 mmol)。将反应物在室温下搅拌18小时，然后用水淬灭并萃取至EtOAc中。将有机层收集，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法、用55% EtOAc/己烷洗脱来纯化，以得到标题化合物(3.3g, 78%)。MS m/z 407 [M-H]-。
制备例215
[5-甲氧基-2-(甲基氨基)苄基]氨基甲酸叔丁酯
标题化合物根据针对制备例213所述的方法使用5-甲氧基-2-(甲基氨基)苯甲腈(制备例250)来制备。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.37 (s, 9H), 2.66 (d, 3H), 3.63(s, 3H), 3.95 (m, 2H), 4.77 (br s, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.63 (br s, 1H), 6.69(dd, 1H), 7.23 (br t, 1H)。MS m/z 267 [M+H]+。
制备例216
N-[2-(氨基甲基)苯基]-N-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]甲磺酰胺
在0℃下向N-(2-氰基苯基)-N-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]甲磺酰胺(制备例222, 8 g, 25 mmol)于MeOH (100 mL)中的溶液中添加NiCl2.6H2O (1.17 g, 5 mmol)，随后添加硼氢化钠(6.53g, 172 mmol)。将反应物在室温下搅拌4小时，然后通过添加二亚乙基四胺淬灭。将反应物在真空中浓缩并使用硅胶柱色谱法、用10% MeOH/DCM洗脱来纯化，以得到标题化合物(4.9g, 60%)。其直接用于下一步骤。
制备例217
N-[3-(氨基甲基)吡啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺
向N-(3-氰基吡啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(制备例230, 10 g, 47 mmol)于甲醇氨(100 mL)中的溶液中添加雷尼镍(2g)并将反应物在40psi下在室温下氢化18小时。将反应物通过硅藻土过滤，在真空中浓缩并使用硅胶柱色谱法、用10% MeOH/DCM洗脱来纯化，以得到标题化合物(7.5g, 74%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.13 (s, 6H), 3.82(br s, 2H), 7.44 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.37 (m, 1H)。
制备例218
N-[3-(氨基甲基)吡啶-2-基]-N-乙基甲磺酰胺
标题化合物根据针对制备例217所述的方法使用N-(3-氰基吡啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(制备例234)来制备。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.94 (t, 3H), 3.06 (s,3H), 3.63 (q, 2H), 3.86 (br s, 2H), 7.46 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.41 (m, 1H)。MS m/z 230 [M+H]。
制备例219
N-[3-(氨基甲基)吡嗪-2-基]-N-甲基苯磺酰胺
将N-(3-氰基吡嗪-2-基)-N-甲基苯磺酰胺(制备例228, 7.2 g, 32 mmol)于AcOH(100 mL)中的溶液在氮气下吹扫15分钟，随后添加10% Pd-C (1.4g)并在40psi氢气下在帕尔震荡器(Parr-shaker)中氢化18小时。将反应物通过硅藻土过滤，在真空中浓缩，用1NNaOH中和并用DCM萃取。将有机层收集，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩并通过硅胶柱色谱法、用10% MeOH/DCM洗脱来纯化，以得到作为黄色固体的标题化合物(4.1g, 46%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.06 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 7.17 (m, 4H), 7.33 (m,1H), 8.34 (d, 1H), 8.64 (d, 1H)。MS m/z 279 [M+H]+。
制备例220
N-[2-(氨基甲基)苯基]-N-甲基吡啶-3-磺酰胺盐酸盐
向{2-[(吡啶-3-基磺酰基)氨基]苄基}氨基甲酸叔丁酯(制备例227, 4.57 g, 12mmol)于丙酮(100 mL)中的溶液中添加碳酸钾(5.20g, 38 mmol)，随后添加碘甲烷(1.56mL, 25 mmol)。将反应物加热至回流，持续2小时。将反应物蒸发至干燥并分配于水和乙酸乙酯之间。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发并通过硅胶柱色谱法、用52% EtOAc/己烷洗脱来纯化。将残余物溶解于MeOH(25 mL)中并在室温下在搅拌下添加4M HCl/二氧杂环己烷(25 mL)，持续4小时。将反应物在真空中浓缩并用MeCN-***研磨，以得到作为盐酸盐的标题化合物(4.2g, 100%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.19 (s, 3H), 4.14(m, 1H), 4.32 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.67-7.72(m, 2H), 7.99 (m, 1H), 8.36 (br s, 3H), 8.71 (m, 1H), 8.95 (m, 1H)。
制备例221
N-[3-(氨基甲基)吡嗪-2-基]-N-乙基甲磺酰胺
标题化合物根据针对制备例219所述的方法使用N-(3-氰基吡嗪-2-基)-N-乙基甲磺酰胺(制备例229)来制备。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.00 (t, 3H), 1.86 (br s,2H), 3.13 (s, 3H), 3.68 (q, 2H), 3.95 (s, 2H)。MS m/z 231 [M+H]+。
制备例222
N-(2-氰基苯基)-N-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]甲磺酰胺
在0℃下向N-(2-氰基苯基)甲磺酰胺(制备例223, 7 g, 25 mmol)和聚合物结合的三苯基膦(14g, 53 mmol)于无水THF(100 mL)中的悬浮液中逐滴添加DEAD(8.42 mL, 53mmol)，随后添加2-(四氢-吡喃-2-基氧基)乙醇(7.82 g, 146 mmol)。将反应物在室温下搅拌5小时，然后通过硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩并使用硅胶柱色谱法、用30-35%EtOAc/己烷洗脱来纯化，以得到标题化合物(8g, 69%)。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ ppm1.42-1.62 (m, 6H), 3.14 (s, 3H), 3.40-3.55 (m, 2H), 3.70-4.00 (m, 5H), 7.53(m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.72-7.81 (m, 2H)。
制备例223
N-(2-氰基苯基)-N-甲基甲磺酰胺
向N-(2-氰基苯基)-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺(制备例238, 300 g, 1.09 mol)于THF(2 L)中的溶液中添加40%氢氧化钠水溶液(2L)、氯化苯甲基三乙基铵(24.91g, 0.100mol)和碘甲烷(81.68 mL, 1.31mol)。将反应物在室温下搅拌18小时。将反应物用EtOAc稀释并用盐水分配。将有机层收集，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物在戊烷-***中研磨，以得到标题化合物(208g, 90%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.11 (s, 3H), 3.38(s, 3H), 7.43-7.47 (t, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.63-7.71 (m, 2H); MS m/z 211[M-H]-。
制备例224
N-(2-氰基-5-甲氧基苯基)-N-甲基甲磺酰胺
在-78℃下向4-甲氧基-2-(甲基氨基)苯甲腈(制备例226, 11 g, 68 mmol)于THF中的搅拌溶液中逐滴添加1M LiHMDS/THF (108.5 mL)。将溶液搅拌30分钟，随后添加甲磺酰氯(7.92 mL, 102 mmol)。将反应物搅拌1小时，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机层收集，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法、用40%EtOAc/己烷洗脱来纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(12g, 73%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.13 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 7.11 (dd, 1H),7.28 (d, 1H), 7.83 (d, 1H)。
制备例225
N-(2-氰基苯基)-3-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺
标题化合物根据针对制备例224所述的方法使用2-(甲基氨基)苯甲腈和3-甲氧基苯磺酰氯来制备。其直接用于下一步骤。MS m/z 303 [M+H]+。
制备例226
4-甲氧基-2-(甲基氨基)苯甲腈
向2-氟-4-甲氧基苯甲腈 (1 g, 6.61 mmol)于MeCN (10 mL)中的溶液中添加40%甲胺水溶液(20 mL)并将反应物在密封管中加热至60℃。将反应物冷却，在真空中浓缩并使用硅胶柱色谱法、用60% EtOAc/己烷洗脱来纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(600 mg,56%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.76 (d, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.12 (m,2H), 6.22 (m, 1H), 7.37 (m, 1H)。MS m/z 163 [M+H]+。
制备例227
{2-[(吡啶-3-基磺酰基)氨基]苄基}氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向(2-氨基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(3.2 g, 14 mmol)于吡啶(25 mL)中的溶液中添加吡啶-3-磺酰氯(1.75 mL, 14 mmol)。将反应物在室温下搅拌4小时，然后在真空中浓缩。将残余物分配于EtOAc和水之间，将有机层收集，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法、用65% EtOAc/己烷洗脱来纯化，以得到标题化合物(4.5g, 87%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.38 (s, 9H), 4.07 (m, 2H), 6.80 (d, 1H),7.13 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.78-8.83 (m, 2H), 9.92 (s, 1H)。MS m/z 364 [M+H]+。
制备例228
N-(3-氰基吡嗪-2-基)-N-甲基苯磺酰胺
向2-氯-3-氰基吡嗪(5 g, 35.94 mmol)和Cs2CO3 (16.27 g, 50 mmol)于乙腈 (75mL)中的溶液中添加N-甲基苯磺酰胺(7.37g, 43 mmol)并将反应物加热至80℃，持续3小时。将反应混合物在真空中浓缩并将残余物分配于水和EtOAc之间。将有机层收集，干燥，在真空中浓缩并通过硅胶柱色谱法、用50% EtOAc/己烷洗脱来纯化，以得到标题化合物(7.2g, 73%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.12 (s, 3H), 7.64 (m, 4H), 7.76(m, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.85 (d, 1H)。
制备例229
N-(3-氰基吡嗪-2-基)-N-乙基甲磺酰胺
标题化合物根据针对制备例228所述的方法使用N-乙基甲烷磺酰胺来制备。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.09 (t, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.83 (q, 2H), 8.89 (d,1H), 8.97 (d, 1H)。
制备例230
N-(3-氰基吡啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺
向2-氯烟酸腈 (10 g, 71,9 mmol)于MeCN (200 mL)中的溶液中添加碳酸铯(32.5g,99 mmol)，随后添加N-甲基甲磺酰胺(9.42 g, 86 mmol)并将反应物加热至80℃，持续3小时。将反应物冷却，在真空中浓缩并分配于EtOAc和水之间。将有机层收集，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法、用50% EtOAc/己烷洗脱来纯化，以得到标题化合物(12.9g, 85%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.21 (s, 3H), 3.28 (s, 3H),7.62 (m, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.77 (d, 1H)。MS m/z 212 [M+H]+。
以下制备例(制备例231-235)根据针对制备例230所述的方法使用如下所述的适当氯吡啶和磺酰胺来制备并直接用于下一步骤：
制备例236
N-(4-氯-2-氰基苯基)-N-甲基甲磺酰胺
将N-(4-氯-2-氰基苯基)-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺(制备例237, 8.00 g, 25.91mmol)于THF (100 mL)和40% NaOH水溶液(100 mL)中的溶液冷却至0℃。添加氯化苯甲基三乙基铵(0.59g, 2.591 mmol)和MeI(5.64 mL, 90.68 mmol)并将反应物搅拌18小时。将反应物分配于EtOAc和水之间并在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法、用30% EtOAc/己烷洗脱来纯化，以得到作为黄色固体的标题化合物(6.20g, 97%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.14 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 7.78 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.13 (d,1H)。
制备例237
N-(4-氯-2-氰基苯基)-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺
在0℃下向2-氨基-5-氯-苯甲腈 (5.00 g, 32.77 mmol)于吡啶(100 mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(10.21 mL, 131.07 mmol)并将反应物在室温下搅拌18小时。将反应物在真空中浓缩并分配于2N HCl和EtOAc之间。将有机层收集，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物用1:1 乙腈:***研磨，以得到标题化合物(8.00g, 79%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.61 (s, 6H), 7.90 (d, 1H), 7.98 (dd,1H), 8.31 (d, 1H)。
以下制备例(制备例238-246)根据针对制备例237所述的方法使用如下所述的适当苯胺来制备：
制备例247
N-(2-乙酰基苯基)-N-甲基甲磺酰胺
在0℃下向N-[2-(氨基甲基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺(制备例252, 10.5 g, 49 mmol)于丙酮(250 mL)中的溶液中添加碳酸钾(13.59g, 98.47 mmol)和碘甲烷(6.13 mL, 98.47mmol)，随后加热至60℃，持续4小时。将反应物冷却并在真空中浓缩。将残余物分配于EtOAc和水之间，将有机层收集，用盐水洗涤，干燥并在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法、用40% EtOAc/己烷洗脱来纯化，以得到标题化合物(10g, 89%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm 2.54 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 7.46 (m, 1H), 7.60-7.64 (m,3H)。MS m/z 228 [M+H]+。
制备例248
N-[3-(氨基甲基)吡啶-4-基]甲磺酰胺
标题化合物根据针对制备例247所述的方法使用3-氰基-4-氨基吡啶来制备。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.92 (s, 3H), 7.31 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.66 (s,1H), 13.14 (br s, 1H)。MS m/z 198 [M+H]+。
制备例249
[2-(氨基甲基)苯基]甲基氨基甲酸苄酯盐酸盐
在0℃下向[2-(甲基氨基)苄基]氨基甲酸叔丁酯(PCT国际申请2004046107, 1.7 g,7.2 mmol)于THF (25 mL)中的溶液中添加NaH (0.25g, 10.8 mmol)，随后添加Cbz-氯化物(1.22g, 7.2 mmol)和催化性DMAP(9 mg, 0.72 mmol)。将反应物加热至回流2小时，然后冷却，用水淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物经硫酸钠干燥，在真空中浓缩并通过硅胶柱色谱法来纯化。将残余物溶解于MeOH(10 mL)中并在室温下在搅拌下添加含20% HCl/二氧杂环己烷(10 mL)，持续18小时。将反应物在真空中浓缩并用戊烷和***研磨，以得到作为盐酸盐的标题化合物(1.2g, 91%)。MS m/z 271 [M+H]+。
制备例250
5-甲氧基-2-(甲基氨基)苯甲腈
在0℃下向2-氨基-5-甲氧基苯甲腈 (10 g, 67 mmol)于DMF (100 mL)中的溶液中添加tBuOK(9.46g, 84 mmol)，随后添加草酸二甲酯(11.95g, 101 mmol)并将反应物加热至120℃，持续4小时。将反应物冷却，通过添加冰水淬灭并用EtOAc萃取。将有机层收集，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法来纯化，以得到标题化合物(2.9g, 27%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.72 (s, 3H), 3.67 (s, 3H),5.77 (br s, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H)。
制备例251
2-(2-氧代噁唑烷-3-亚磺酰氨基)苄基氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向异氰酸氯磺酰酯(2g, 8.99 mmol)于无水DCM (20 mL)中的溶液中添加溴乙醇(0.60 mL, 8.19 mmol)并将反应物在室温下搅拌10分钟。添加三乙胺(2.74 mL, 19.79mmol)/DCM，随后添加(2-氨基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(1.9 g, 8.19 mmol)并将反应物在室温下搅拌18小时。将反应物用水淬灭，萃取至DCM中，将有机层收集，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法、用20% EtOAc/己烷洗脱来纯化，以得到标题化合物(2.5g, 75%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.43 (s, 9H), 3.81 (t, 2H), 4.25(m, 2H), 4.36 (t, 2H), 7.23-7.37 (m, 5H), 10.42 (br s, 1H)。
制备例252
N-[2-(氨基甲基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺
在0℃下向1-(2-氨基苯基)乙酮(2 g, 14.8 mmol)于吡啶(20 mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(4.6 mL, 59 mmol)并将反应物在室温下搅拌18小时。将反应物在真空中浓缩并分配于2N HCl和EtOAc之间。将有机层收集，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以得到作为褐色固体的标题化合物(1.6g, 51%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.65(s, 3H), 3.18 (s, 3H), 7.23 (t, 1H), 7.58-7.67 (m, 2H), 8.07 (d, 1H)。MS m/z212 [M-H]-。
制备例253
4-((2-(N-乙基苯基亚磺酰氨基)-5-甲氧基苄基)氨基)-6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2, 2-三氟乙基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲 酰胺
在-20℃下向4-((2-(N-乙基苯基亚磺酰氨基)-5-羟基苄基)氨基)-6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸(制备例259, 300 mg, 0.36mmol)于无水THF (4 mL)中的溶液中添加NMM(0.06 mL, 0.58 mmol)和氯甲酸异丁酯(0.07mL, 0.58 mmol)并将反应物在该温度下搅拌30分钟。添加氨水(0.2 mL)并将反应物在室温下搅拌30分钟。将反应物用水稀释并萃取至EtOAc中。将有机层收集，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法、用40% EtOAc/己烷洗脱来纯化，以得到标题化合物(180 mg, 60%)。MS m/z 818 [M+H]+。
制备例254
4-((2-(N-甲基苯基亚磺酰氨基)-5-甲氧基苄基)氨基)-6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2, 2-三氟乙基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲 酰胺
标题化合物根据针对制备例253所述的方法使用4-((2-(N-甲基苯基亚磺酰氨基)-5-羟基苄基)氨基)-6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸(制备例260)来制备。MS m/z 804 [M+H]+。
制备例255
6-(4-((叔丁氧基羰基)氧基)-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((2-(甲基氨基)苄 基)氨基)-3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向(2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯基)(甲基)氨基甲酸酯(制备例256, 80mg, 0.13 mmol)于无水THF中的溶液中添加三溴化硼(0.08 mL, 0.9 mmol)并将反应物在该温度下搅拌2小时。添加另一等分试样三溴化硼(7当量)并在搅拌下再继续反应2小时。将反应物在真空中浓缩并溶解于DCM中。将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用制备型TLC来纯化。将残余物溶解于无水THF(5 mL)中。在0℃下向该溶液中添加三乙胺(0.04 mL, 0.3 mmol)，随后添加二碳酸二叔丁酯(0.05 mL,0.21 mmol)和催化性DMAP(1 mg, 0.008 mmol)。将反应物在室温下搅拌1小时，然后在真空中浓缩。残余物通过制备型TLC来纯化，以得到标题化合物。MS m/z 704 [M+H]+。
制备例256
6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((2-(甲基氨基)苄基)氨基)-3-(甲 基氨基甲酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向(2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯基)(甲基)氨基甲酸苄酯(制备例257,150 mg, 0.23 mmol)于无水THF (5 mL)中的溶液中添加三乙胺(0.08 mL, 0.575 mmol)，随后添加二碳酸二叔丁酯(60 mg, 0.27 mmol)和催化量的DMAP。将反应物在室温下搅拌18小时。将反应物分配于EtOAc和盐水之间，收集有机层，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法、用32% EtOAc/己烷洗脱来纯化。将残余物溶解于乙醇(15 mL)中并经10%碳载钯(10 mg)在30psi下氢化1小时。将反应物通过硅藻土过滤，在真空中浓缩并使用硅胶柱色谱法、用32% EtOAc/己烷洗脱来纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(50 mg,80%)。MS m/z 618 [M+H]+。
制备例257
(2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯基)(甲基)氨基甲酸苄酯
标题化合物根据针对制备例18所述的方法使用(2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯基)(甲基)氨基甲酸苄酯(制备例284)来制备。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.82 (s, 3H), 3.17 (s,3H), 3.88 (s, 3H), 4.26-4.39 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.79-4.90 (m, 2H), 5.03(m, 1H), 7.09-7.42 (m, 10H), 7.70 (m, 1H), 8.83 (t, 1H), 9.90 (t,1H), 14.07(s, 1H)。
以下制备例(制备例258-261)根据针对制备例11所述的方法使用如下所述的适当吡唑并嘧啶制备。
制备例262
N-(2-(((6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-3-碘-1- ((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯基)-N- 甲基苯磺酰胺
在0℃下向NaH (0.163 g, 6.79 mmol)于干燥DMF (50 mL)中的悬浮液中添加N-(2-(((6-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯基)-N-甲基苯磺酰胺(制备例274, 2.1 g, 2.71 mmol)并将反应物搅拌15分钟。然后添加SEMCl(1.06 mL, 5.97 mmol)并使反应物温热至室温。将反应物用水淬灭，分配于EtOAc和盐水之间，收集有机层，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法来纯化，以得到标题化合物(760 mg, 43%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δppm -0.10 (s, 9H), -0.05 (s, 9H), 0.89 (m, 4H), 1.03 (t, 3H), 2.88 (m, 2H),3.09 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 4.93 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 5.31(s, 2H), 5.61 (s, 2H), 6.54 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.30 (t,1H), 7.42 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.62-7.67 (m, 4H), 7.76 (m, 1H), 7.95 (s,1H)。MS m/z 919 [M+H]+。
以下制备例(制备例263-268)根据针对制备例131所述的方法使用DMF或THF和如下所述的适当吡唑并嘧啶制备。
制备例269
6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((5-甲氧基-2-(N-甲基甲基亚磺酰 氨基)苄基)氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲 酸
标题化合物根据针对制备例262和258所述的方法使用N-(2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟-乙基)苯基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基苯基)-N-甲基甲磺酰胺(制备例273)来制备。MS m/z 743 [M+H]+。
制备例270
6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)-苄 基)氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸
标题化合物根据针对制备例262和258所述的方法使用N-(2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺(制备例275)来制备。MS m/z 713 [M+H]+。
制备例271
N-(2-(((6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶- 4-基)氨基)甲基)-4-羟基苯基)-N-甲基甲磺酰胺
在0℃下向N-(2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基苯基)-N-甲基甲磺酰胺(制备例273, 300 mg,0.43 mmol)于DCM (10 mL)中的溶液中添加三溴化硼(0.28 mL, 3.02 mmol)。将反应物在室温下搅拌30分钟，然后在真空中浓缩。将残余物分配于乙酸乙酯和水之间，将有机层收集，干燥并在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法、用10% MeOH/DCM洗脱来纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(250 mg, 87%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.02(s, 3H), 3.12 (s, 3H), 4.11-4.21 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 6.67(m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 9.58(s, 1H), 10.36 (s, 1H), 13.88 (s, 1H)。MS m/z 667 [M+H]+。
以下制备例(制备例272-284)根据针对制备例137所述的方法在有机溶剂诸如DCM或DMF中并使用如下所述的适当吡唑并嘧啶来制备。
以下制备例(制备例285-293)根据针对制备例140所述的方法使用4M HCl/二氧杂环己烷或cHCl/MeOH与如下所述的适当吡唑并嘧啶来制备。
制备例294
N-(2-(((6-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯基)-N-甲基苯磺酰胺
将N-(2-(((6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯基)-N-甲基苯磺酰胺(制备例301, 2.6 g, 3.48 mmol)用TFA(5 mL)处理并将反应物在室温下搅拌30分钟，然后在真空中浓缩。将残余物用甲醇(20 mL)稀释，在冰水中冷却并通过逐滴添加乙二胺来处理，直至溶液变成碱性。将溶液在真空中浓缩并使用硅胶柱色谱法、用EtOAc洗脱来纯化。在0℃下将残余物(1.7g, 3.19 mmol)溶解于无水THF(10 mL)中并添加2,6-二甲基吡啶(0.55mL, 4.78 mmol)，随后添加TBDMS-三氟甲磺酸盐(0.88 mL, 3.83 mmol)。将反应物搅拌18小时。将反应物在真空中浓缩并分配于水和乙酸乙酯之间。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩并通过硅胶柱色谱法、用20% EtOAc/己烷洗脱来纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(1.9g, 92%)。MS m/z 647 [M+H]+。
以下制备例(制备例295-297)根据针对制备例294所述的方法使用如下所述的适当吡唑并嘧啶制备。
制备例298
4-氯-6-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯 基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
向4-(苄基氧基)-6-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-((2-(三甲基-甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(制备例306, 12.5 g,19.75 mmol)于THF (100 mL)中的溶液中添加10%碳载钯(1.5 g)并将反应物在50psi下氢化18小时。将反应物过滤并将滤液在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法来纯化，以得到白色固体。将5g (9.22 mmol)溶解于DMF(50 mL)中并冷却至0℃。添加草酰氯(7.96 mL, 92mmol)并将反应物在室温下搅拌6小时。将反应物用水淬灭并萃取至EtOAc中。将有机层收集，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法来纯化，以得到标题化合物(1.2g, 23%)。MS m/z 561 [M+H]+。
制备例299
N-(2-(((6-(4-(苄基氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺
在用氮气吹扫(溶液A)后将乙酸钯(42 mg, 0.19 mmol)和S-Phos(77 mg, 0.19 mmol)于乙醇(10 mL)中的溶液在50℃下加热45分钟。同时将N-(2-(((6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺(制备例312, 1.7g, 3.77 mmol)于乙醇(30 mL)中的溶液用2-(4-(苄基氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(制备例323, 1.83 g, 5.13 mmol)和磷酸钾 (1.6 g,7.54 mmol)于水(12 mL)中的水溶液处理。将该溶液用氮气吹扫10分钟(溶液B)。将溶液A添加至溶液B并将混合物在80℃下加热18小时。将反应物冷却，在真空中浓缩。将所得黑色固体悬浮于乙酸乙酯中，经硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩，将残余物溶于EtOAc中，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法、用40% EtOAc/己烷洗脱来纯化，以得到作为蓬松白色固体的标题化合物(1.58g, 65%)。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ ppm 1.02 (m, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.00(m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.63 (m,1H), 3.93 (m, 1H), 4.75 (br m, 1H), 5.00 (br m, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.85 (m,1H), 7.10 (m, 1H), 7.30-7.54 (m, 10H), 8.22 (s, 1H), MS m/z 645 [M+H]+。
以下制备例(制备例300-311)根据针对制备例299所述的方法使用如下所述的适当氯-吡唑并嘧啶和芳基硼酸酯制备。
制备例312
N-(2-(((6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯 基)-N-甲基甲磺酰胺
向4,6-二氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(PCT国际申请2013014567, 3 g, 10.99 mmol)于含有DIPEA(6.69 mL, 38.45 mmol)的无水正丁醇(12mL)中的搅拌溶液中添加N-[2-(氨基甲基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺盐酸盐(PCT国际申请2010058846, 2.76 g, 10.98 mmol)并将反应物在密封管中在90℃下加热16小时。将反应物在真空中浓缩并将残余物分配于水和乙酸乙酯之间。将有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩并用戊烷-***研磨，以得到作为灰白色固体的标题化合物(3.5g,71%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.17 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.81 (m,1H), 1.98 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.66 (m, 1H),3.94 (m, 1H), 4.60 (br m, 1H), 4.90 (br m, 1H), 5.72 (m, 1H), 7.33-7.42 (m,3H), 7.56 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 9.26 (m, 1H)。
以下制备例(制备例313-321)根据针对制备例312所述的方法使用4,6-二氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(PCT国际申请2013014567)或如下所述的其它合适吡唑并嘧啶和苄胺制备。
制备例322
4-(苄基氧基)-6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
在0℃下向NaH (0.48 g, 20.13 mmol)于THF (50 mL)中的悬浮液中缓慢添加苄醇(1.98g, 18.30mol)。使混合物在0℃下搅拌45分钟，随后添加4,6-二氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(PCT国际申请2013014567, 5 g, 18.30 mmol)。将反应物在室温下搅拌2小时，然后用盐水淬灭。将溶液萃取至EtOAc中，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法来纯化，以得到标题化合物(3.4g, 54%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.56 (m, 2H), 1.74-1.78 (m, 1H), 1.87-1.91 (m, 1H),1.98-2.02 (m, 1H), 2.33-2.43 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 5.62 (s,2H), 5.86 (m, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.55 (m, 2H), 8.37 (s, 1H)。MS m/z 345 [M+H]+。
制备例323
2-(4-(苄基氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
标题化合物根据针对制备例150所述的方法使用1-(苄基氧基)-4-溴-5-乙基-2-氟苯(制备例324)来制备。其直接用于下一步骤。
制备例324
1-(苄基氧基)-4-溴-5-乙基-2-氟苯
向4-溴-5-乙基-2-氟苯酚(PCT国际申请2013014567, 3 g, 13.69 mmol)于丙酮 (30mL)中的溶液中添加苄基溴(2.57 g, 15.06 mmol)并将反应物与碳酸钾(2.83g, 20.54mmol)加热至回流，持续18小时。将反应物过滤，在真空中浓缩并使用硅胶柱色谱法、用5%EtOAc/己烷洗脱来纯化，以得到作为无色油状物的标题化合物(3.20g, 76%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.13 (t, 3H), 2.62 (q, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.26-7.51 (m,7H)。
制备例325
2-(4-(苄基氧基)-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂 硼杂环戊烷
标题化合物根据针对制备例323和324所述的方法使用4-溴-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚(制备例326)来制备。其直接用于下一步骤。
制备例326
4-溴-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚
在0℃下向1-溴-5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯(WO2013014567, 88.5 g,308.31 mmol)于DCM (2000 mL)中的溶液中添加三溴化硼(204.56 mL, 2158.17 mmol)并将反应物在室温下搅拌18小时。反应物通过在0℃下逐滴添加冷水来淬灭。将有机层分离，将水性萃取物用DCM洗涤两次，合并有机萃取物，用盐水洗涤，干燥，在真空中浓缩并用戊烷研磨，以得到作为白色固体的标题化合物(78g, 93%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm3.66-3.74 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 10.50 (br s, 1H)。
制备例327
N-(2-(苄基氧基)乙基)-N-(2-(((6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧 基)-甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4- 基)氨基)甲基)苯基)甲磺酰胺
将三氟甲磺酸6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基酯(制备例331, 100mg, 0.15 mmol)、N-(2-(氨基甲基)苯基)-N-(2-(苄基氧基)乙基)甲磺酰胺盐酸盐(制备例366, 64 mg, 0.225 mmol)和三乙胺(62 µL, 0.45 mmol)于DMF (2 mL)中的溶液加热至80-90℃之间，持续36小时。将反应物冷却并分配于EtOAc(50 mL)和水(50 mL)之间。将有机层收集，进一步用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法、用EtOAc/庚烷洗脱来纯化，以得到标题化合物(51 mg, 40%)。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ ppm 0.00 (s, 9H), 0.50 (s, 9H), 0.95 (m, 3H), 1.05 (m, 3H), 1.15 (m, 3H),2.80 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.80 (m, 1H), 3.90(m, 2H), 4.05-4.20 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.60(s, 2H), 6.15 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.10-7.40 (m, 10H), 7.70 (m, 1H), 7.90(s, 1H)。MS m/z 851 [M+H]+。
制备例328
三氟甲磺酸6-(2-乙基-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲 基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基酯
在0℃下将三氟甲磺酸酐(0.21 mL, 1.25 mmol)逐滴添加至6-(2-乙基-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-醇(制备例329, 495 mg, 0.96 mmol)和吡啶(0.34 mL, 4.2 mmol)于DCM(5 mL)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌4小时。将反应物用水(45 mL)稀释，用柠檬酸酸化至pH=3并用EtOAc (2 x 45 mL)萃取。将有机层合并，用pH=3的稀柠檬酸溶液(45 mL)、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以得到标题化合物，其直接用于下一反应。
制备例329
6-(2-乙基-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷 基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-醇
向6-(2-乙基-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶5-氧化物(制备例333, 8 g, 15.5 mmol)于THF(160 mL)中的溶液中逐滴添加TEA(3.13g, 31 mmol)，随后在室温下逐滴添加乙酸酐(23.7g, 232.5 mmol)。将反应物加热至65℃，持续18小时。将反应物冷却并通过添加饱和NaHCO3水溶液(60 mL)淬灭并搅拌10小时。反应物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层收集，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法来纯化，以得到作为油状物的标题化合物(5g, 63%)。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm -0.06 (s, 9H), 0.0(s, 9H), 0.84-0.88 (m, 2H), 0.94-0.98 (m, 2H), 1.12-1.16 (m, 3H), 2.62-2.64(m, 2H), 3.55-3.59 (m, 2H), 3.75-3.79 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 5.57 (s, 2H),6.42 (s, 1H), 6.92-6.96 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 8.14 (s,1H), 9.15 (s, 1H)。MS m/z 516 [M+H]+。
制备例330
三氟甲磺酸6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-(四 氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基酯
标题化合物根据针对制备例328和329所述的方法使用6-(2-乙基-5-氟-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基]甲氧基}苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶5-氧化物(制备例332)来制备。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.01 (s, 9H), 0.91(t, 2H), 1.04 (t, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.37 (m,2H), 2.70 (m, 2H), 3.78 (t, 3H), 3.90 (d, 1H), 5.36 (s, 2H), 6.05 (d, 1H),7.25 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.52 (s, 1H)。
制备例331
三氟甲磺酸6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2- (三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基酯
标题化合物根据针对制备例328和329所述的方法使用6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶5-氧化物(制备例335)来制备。其直接用于下一反应。
制备例332
6-(2-乙基-5-氟-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯基)-1-(四氢-2H-吡喃- 2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶5-氧化物
向6-[2-乙基-5-氟-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基]-甲氧基}苯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(制备例147, 24 g, 50.88 mmol)于无水DCM (300mL)中的搅拌溶液中添加mCPBA(33.52g, 117 mmol)并将反应物在室温下搅拌18小时。反应物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并萃取至DCM中。将有机层收集，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法、用10%庚烷/EtOAc洗脱来纯化，以得到作为黄色固体的标题化合物(14.5g, 58%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.01 (s, 9H),0.91-0.95 (t, 2H), 1.00-1.01 (t, 3H), 1.56 (s, 2H), 1.66-1.69 (m, 1H),1.95.1.98 (m, 2H), 2.28-2.36 (m, 3H), 3.69-3.80 (m, 3H), 3.71-3.80 (m, 3H),3.86 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.94 (d, 1H), 7.16-7.23 (m, 2H), 7.94 (s, 1H),8.20 (s, 1H), 8.91 (s, 1H)。MS m/z 488 [M+H]+。
制备例333
6-(2-乙基-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷 基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶5-氧化物
在室温下向6-(2-乙基-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(制备例336, 7 g, 14 mmol)于DCM(100 mL)中的溶液中添加m-CPBA(5.6g, 28 mmol)并将反应物搅拌5小时。将反应物用10%NaHSO3水溶液和饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层分离，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以得到标题化合物(7g, 97%)。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 0.01 (s, 9H), 0.09 (s,9H), 0.92-0.96 (m, 2H), 1.03-1.07 (m, 2H), 1.17-1.21 (m, 3H), 2.41-2.56 (m,1H), 2.68-2.81 (m, 1H), 3.62-3.66 (m, 2H), 3.82-3.87 (m, 2H), 5.33 (s, 2H),5.75 (s, 2H), 6.99-7.08 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.57 (d, 1H),7.57 (d, 1H), 8.12 (s, 1H)。MS m/z 516 [M+H]+。
制备例334
6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶5-氧化物
标题化合物根据针对制备例111所述的方法使用6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(制备例337)来制备。MS m/z 472 [M+H]+。
制备例335
6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基甲 硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶5-氧化物
标题化合物根据针对制备例111所述的方法使用6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(制备例338)来制备。MS m/z 534 [M+H]+。
制备例336
6-(2-乙基-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷 基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
在室温下向6-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(制备例340, 6.7 g, 23.67 mmol)于DMSO (120 mL)中的溶液中添加(2-((3-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)甲氧基)乙基)三甲基-甲硅烷(制备例343, 9.8 g, 26.03 mmol)、磷酸钾 (18.88 g, 71.01 mmol)和水 (12 mL)。添加Pd(PPh3)4 (2.7 g, 2.3 mmol)，将反应物在真空下脱气并用氮气回填并加热至100℃，持续18小时。将反应物倾倒至冰水(200 mL)中并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法来纯化，以得到作为黄色油状物的标题化合物(6g, 51%)。其直接用于下一步骤。
制备例337
6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
标题化合物根据针对制备例336所述的方法使用2-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(PCT国际申请2013014567)和6-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(制备例340)来制备。1HNMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 0.00 (s, 9H), 0.95 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.82 (q,2H), 4.02 (s, 3H), 5.80 (s, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.60 (s, 1H),8.25 (s, 1H), 9.12 (s, 1H)。
制备例338
6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基甲 硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
标题化合物根据针对制备例336所述的方法使用(2-{[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5-乙基苯氧基] 甲氧基}乙基)(三甲基)-甲硅烷(PCT国际申请WO2013014567A1)和6-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(制备例340)来制备。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 0.10 (s, 9H), 0.10 (s, 9H),0.93-1.00 (m, 2H), 1.04-1.08 (m, 2H), 1.13-1.22 (m, 3H), 2.76 (q, 2H), 3.66(m, 2H), 3.91 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.56(s, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.21 (s, 1H)。MS m/z 518 [M+H]+。
制备例339
N-(2-(((6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯 基)-N-甲基甲磺酰胺
标题化合物根据针对制备例312所述的方法使用4,6-二氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(制备例341)和N-[2-(氨基甲基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺(PCT国际申请2010058846)来制备。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.55 (m, 2H), 1.69 (m,1H), 1.88-2.00 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 3.04 (s, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.69 (m,1H), 3.85 (m, 1H), 4.55 (br m, 1H), 4.91 (br m, 1H), 5.67 (m, 1H), 6.91 (s,1H), 7.32-7.52 (m, 4H), 8.24 (s, 1H), 8.29 (t, 1H)。MS m/z 449 [M+H]+。
制备例340
6-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
在0℃下向6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(8.5 g, 55 mmol)于无水THF (200 mL)中的溶液中添加NaH(油中的60%分散液, 2.3 g, 58 mmol)。在室温下搅拌20分钟后，在0℃下逐滴添加SEMCl(9.67g, 58.06 mmol)。将反应物在室温下搅拌2小时，然后用水淬灭并萃取至EtOAc中。将有机层分离，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法来纯化，以得到作为黄色油状物的标题化合物(14g, 90%)。其直接用于下一步骤。
制备例341
4,6-二氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
标题化合物根据针对制备例149所述的方法使用4,6-二氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶来制备。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.58-1.61 (m, 3H), 1.97-2.03 (m, 2H),2.31-2.34 (m, 1H), 3.76-3.80 (s, 1H), 3.84-3.91 (m, 1H), 5.92-5.95 (d, 1H),8.07 (s, 1H), 8.46 (s, 1H)。MS m/z 272 [M+H]+。
制备例342
2-((4-苄基氧基)-2-乙基-6-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
向3-乙基-4-碘-5-甲基苯酚(J. Med. Chem. (2005), 48(2), 586-592, 500 mg,1.90 mmol)于丙酮(20 mL )中的溶液中添加苄基溴(1.43 mL, 2.86 mmol)和碳酸钾 (658mg, 4.77 mol)。将反应物加热至70℃，持续18小时。将反应物冷却，过滤并在真空中浓缩。将残余物溶解于EtOAc中并用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法、用己烷洗脱来纯化。将残余物溶解于无水DMSO(1.6 mL)中并添加双(频哪醇根合)二硼 (1032 mg, 4.06 mmol)和KOAc (543 mg, 5.54 mmol)。将反应物在氩气下吹扫10分钟，随后添加Pd(dppf)2Cl2 (135 mg, 0.18 mmol)，随后再脱气10分钟，然后加热至80℃，持续18小时。将反应物冷却，在真空中浓缩并悬浮于EtOAc中。将悬浮液通过硅藻土过滤并将滤液用水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法、用5%EtOAc/己烷洗脱来纯化，以得到标题化合物。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.10 (t,3H), 1.30 (s, 12H), 2.28 (s, 3H), 2.60 (q, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.63 (m, 2H),7.31-7.44 (m, 5H)。
制备例343
(2-((3-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)甲氧基) 乙基)三甲基甲硅烷
向(2-((4-溴-3-乙基苯氧基)甲氧基)乙基)三甲基甲硅烷(制备例344, 300 mg, 0.9mmol)于二氧杂环己烷(5 mL)中的溶液中添加双频哪醇合二硼(276 mg, 1.09 mmol)、Pd(PPh3)4 (105 mg, 0.09 mmol)和磷酸钾 (384 mg, 1.81 mmol)并将反应物加热至80℃，持续18小时。将反应物冷却并分配于水和EtOAc之间，通过相分离筒洗脱并在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法、用0-50% DCM/庚烷洗脱来纯化，以得到标题化合物。其直接用于下一步骤。
制备例344
(2-((4-溴-3-乙基苯氧基)甲氧基)乙基)三甲基甲硅烷
向4-溴-3-乙基苯酚(9 g, 44.8 mmol)于DCM (100 mL)中的溶液中添加DIPEA(8.6mL, 49.3 mmol)，随后添加SEMCl (8.73 mL, 49.3 mmol)并将反应物在室温下搅拌18小时。将反应物用水、1N HCl水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法、用3% EtOAc/己烷洗脱来纯化，以得到标题化合物。1HNMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 0.00 (s, 9H), 0.90 (m, 2H), 1.25 (m, 3H), 2.75 (m,2H), 3.75 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.80 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.40 (d, 1H)。
制备例345
6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐
向6-氟-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(13 g, 79 mmol)于DMSO (150 mL)中的溶液中添加4-甲基咪唑(7.8g, 95 mmol)，随后添加碳酸铯(38g, 118.5 mmol)并将反应物加热至125℃，持续18小时。将反应物冷却并萃取至氯仿/异丙醇(v:v 3:1, 500 mL)中三次。将有机层合并，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将一部分残余物(9g, 39.6 mmol)溶解于THF中并冷却至0℃。逐份添加LiAlH4 (3 g, 79.2 mmol)并将反应物加热至60℃，持续18小时。将反应物冷却并通过添加10% NaOH溶液(6 mL)淬灭，然后过滤并在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法、用30-100% EtOAc/石油醚洗脱来纯化，随后添加2N HCl/EtOAc。将所得沉淀过滤，以得到作为盐酸盐的标题化合物(11.6g, 42%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.34 (s, 3H), 3.08 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 7.48 (m,1H), 7.62-7.68 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.91 (br s, 2H)。
制备例346
N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺
向1,2,3,4-四氢-2-(2,2,2-tru氟乙酰基)-7-异喹啉磺酰氯(400 mg, 1.2 mmol)于MeOH (5 mL)中的溶液中添加过量2-(吡咯烷-1-基)乙胺并将反应物在室温下搅拌30分钟。添加水(1 mL)，随后添加碳酸钾(150 mg, 1.4 mmol)并将反应物在室温下搅拌18小时。将反应物在真空中浓缩并将残余物溶解于DCM中。将悬浮液过滤并将滤液通过硅胶柱色谱法、用10-100% (90:10:1 DCM:MeOH:NH3)/DCM洗脱来纯化，以得到标题化合物(130 mg, 35%)。MS m/z 310 [M+H]+。
制备例347
N-苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酰胺盐酸盐
向2-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酸(200 mg, 0.721 mmol)和DIPEA(87 µL, 0.793 mmol)于DCM (10 mL)中的溶液中添加HBTU(301 mg, 0.793 mmol)，随后添加苄胺(151 µL 0.865 mmol)于DCM (5 mL)中的溶液并将反应物在室温下搅拌72小时。将反应物用水(1 mL)、1N HCl(水溶液)(1 mL)和1N NaOH(水溶液)(1 mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物溶解于MeOH (5 mL)中并添加4N HCl/二氧杂环己烷(3mL)。将反应物在室温下搅拌18小时。将反应物在真空中浓缩并用***研磨，以得到作为盐酸盐的标题化合物(200 mg, 定量)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.09 (t, 2H), 3.33 (m, 2H), 4.28 (t,2H), 4.44 (d, 2H), 5.19 (s, 2H), 5.95 (d, 1H), 7.23-7.42 (m, 8H), 8.93 (t,1H), 9.49 (br s, 2H)。
制备例348
3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-4-氯苯甲腈盐酸盐
向甲磺酸1-二苯甲基-3-氮杂环丁酯(44.6g, 0.147mol)和2-氯-5-氰基苯酚(22.6g,0.147mol)于MeCN(600 mL)中的溶液中添加Cs2CO3 (62.3 g, 0.19 mol)。将反应物在80℃下搅拌24小时。将反应物过滤并将滤液在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法、用5-20%EtOAc/石油醚洗脱来纯化。将残余物溶解于二氯乙烷(550 mL)中，并添加碳酸钾(66.4g,0.48 mmol)，随后添加ACE-Cl (20.5g, 0.14 mmol)。将反应物加热至回流，持续2小时。将反应物在真空中浓缩并将残余物用MeOH重结晶，以得到作为盐酸盐的标题化合物(13.8g,59%)。1H NMR (400MHz, MeOD): δ ppm 4.21-4.25 (m, 2H), 4.61-4.66 (m, 2H), 5.25-5.31 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.40-7.43 (d, 1H), 7.63-7.65 (d, 1H)。
制备例349
N-(2-(氨基甲基)苯基)-正丙基甲磺酰胺三氟乙酸盐
向2-(正丙基甲基亚磺酰氨基)苄基氨基甲酸叔丁酯(制备例351, 265 mg, 0.77mmol)于DCM (2 mL)中的溶液中添加TFA(0.5 mL)并将反应物在室温下搅拌1小时。反应物用DCM稀释并用880 NH3/水的1:1混合物(20 mL)洗涤。将有机层收集，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩，以得到作为三氟乙酸盐的标题化合物(172 mg, 92%)。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ ppm 0.89 (t, 3H), 1.41-1.55 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.39-3.46 (m, 1H), 3.62-3.69 (m, 1H), 3.83-3.87 (m, 1H), 4.10-4.20 (m, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.57 (d, 1H)。
制备例350
N-(2-(氨基甲基)苯基)-正丁基甲磺酰胺三氟乙酸盐
标题化合物根据制备例349所述的方法使用2-(正丁基甲基亚磺酰氨基)苄基氨基甲酸叔丁酯(制备例354)来制备并作为三氟乙酸盐分离。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 0.87(t, 3H), 1.26-1.52 (m,4H), 2.95 (s, 3H), 3.41-3.48 (m, 1H), 3.67-3.75 (m,1H), 3.83-3.86 (m, 1H), 4.10-4.14 (m, 1H), 7.19-7.21 (m, 1H), 7.28-7.32 (m,1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.58 (d, 1H)。
制备例351
2-(正丙基甲基亚磺酰氨基)苄基氨基甲酸叔丁酯
标题化合物根据制备例213所述的方法使用N-(2-氰基苯基)-正丙基甲磺酰胺(制备例352)来制备。其直接用于下一步骤。
制备例352
N-(2-氰基苯基)-正丙基甲磺酰胺
向N-(2-氰基苯基)甲磺酰胺(制备例223, 500 mg, 2.55 mmol)于NMP (10 mL)中的溶液中添加氢化钠(148 mg, 3.83 mmol)并将反应物在室温下搅拌30分钟。添加碘丙烷(1.74mL, 3.83 mmol)并将反应物在室温下搅拌18小时。将反应物通过添加水来淬灭并萃取至EtOAc中。将有机层收集，用水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法、用30% EtOAc/庚烷洗脱来纯化，以得到标题化合物(505 mg, 83%)。1H NMR (400MHz,CDCl3): δ ppm 0.94 (t, 3H), 1.48-1.60 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.71 (t, 2H),7.46-7.54 (m, 2H), 7.65-7.69 (m, 1H), 7.72-7.74 (m, 1H)。
制备例353
N-甲基-N-(2-(((2-吗啉代乙基)氨基)甲基)苯基)甲磺酰胺
将氢化钠(76 mg, 1.92 mmol)添加至2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苄基氨基甲酸叔丁酯(WO 2010058846, 200 mg, 0.64 mmol)于NMP中的溶液中并将反应物在0℃下搅拌30分钟。添加2-吗啉代乙胺(226 mg, 0.96 mL)并将反应物在室温下搅拌18小时。将反应物通过添加水来淬灭并用EtOAc萃取。将有机层收集，干燥并在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法、用100:10:1 DCM:MeOH:TEA洗脱来纯化。将残余物溶解于DCM (2 mL)中并添加TFA(1mL)。将反应物在室温下搅拌1小时。将反应物在真空中浓缩，以得到作为三氟乙酸盐的标题化合物。MS m/z 328 [M+H]+。
以下制备例(制备例354-359)根据制备例353所述的方法，用如下所述的适当磺酰胺和烷基卤制备。化合物根据所述实验或通过溶解于DCM (20 mL)中并用氢氧化铵：水的1：1混合物洗涤来分离。将有机层收集，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩，以得到标题化合物，其直接用于下一反应。
以下制备例(制备例360-364)根据制备例351和352所述的方法使用如下所述的适当磺酰胺和烷基卤制备：
制备例365
N-(2-氰基-4-甲基苯基)甲磺酰胺
标题化合物根据针对制备例223所述的方法使用碘甲烷和N-(4-甲基-2-氰基苯基)-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺(制备例242)来制备。其直接用于下一步骤。
制备例366
N-(2-(氨基甲基)苯基)-N-(2-(苄基氧基)乙基)甲磺酰胺盐酸盐
标题化合物根据针对制备例222、213和211所述的方法使用2-(苄基氧基)乙醇和N-(2-氰基苯基)甲磺酰胺来制备。MS m/z 335 [M+H]+。
制备例367
N-(2-(((3,4-二甲氧基苯乙基)氨基)甲基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺
向2-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苄基)乙酰胺(制备例368,800 mg, 2.03 mmol)于THF (15 mL)中的溶液中添加硼烷-二甲基硫醚(2M，THF中，2.55mL, 5.10 mmol)并将反应物加热至回流，持续2.5小时。将反应物冷却，在真空中浓缩并将残余物溶解于甲醇(12 mL)中。将溶液用6N HCl(8 mL)处理并加热至回流，持续2小时。将反应物在真空中浓缩并将残余物用3N NaOH溶液碱化。将水层萃取至10% MeOH/DCM中，将有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法、用7% MeOH/DCM洗脱来纯化，以得到标题化合物(390 mg, 51%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm2.63-2.71 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 3.80 (br s, 2H),6.68-6.83 (m, 3H), 7.28-7.51 (m, 4H)。MS m/z 379 [M+H]+。
制备例368
2-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苄基)乙酰胺
向N-[2-(氨基甲基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺(PCT国际申请2010058846, 1 g, 3.64mmol)和2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酸 (786 mg, 4.00 mmol)于THF (20 mL)中的溶液中添加丙基膦酸酐(2.9g, 9.11 mmol)，随后添加DIPEA(2.21 mL, 12.68 mmol)并将反应物在室温下搅拌14小时。将反应物在真空中浓缩并将残余物分配于EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间。将有机层收集，用盐水洗涤，干燥，在真空中浓缩并使用硅胶柱色谱法、用4% MeOH/DCM洗脱来纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(540 mg, 38%)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ ppm 3.05 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 3.71 (s, 6H), 4.26(br s, 1H), 4.46 (br s, 1H), 6.77-6.88 (m, 3H), 7.26-7.34 (m, 3H), 7.45-7.47(m, 1H), 8.34 (t, 1H)。MS m/z 393 [M+H]+。
制备例369
N-甲基-N-(2-(((4-(甲基亚磺酰氨基)苯乙基)氨基)甲基) 苯基)甲磺酰胺
标题化合物根据针对制备例368和367所述的方法使用2-(4-(甲基亚磺酰氨基)苯基)乙酸来制备。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.66-2.73 (m, 4H), 2.92 (s, 3H),3.04 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.80 (br s, 2H), 7.09-7.17 (m, 4H), 7.29-7.34 (m,2H), 7.42-7.49 (m, 2H), 9.52 (br s, 1H)。MS m/z 412 [M+H]+。
制备例370
N-(2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑 并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基苯基)-N-甲基 甲磺酰胺
标题化合物根据针对实施例157所述的方法使用使用N-(2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基苯基)-N-甲基甲磺酰胺(制备例273)和2-碘-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(WO2013014567)且使用HCl/二氧杂环己烷用于脱保护步骤来制备。MS m/z 690 [M+H]+。
制备例371
N-(2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-(5-(哌啶-4-基)-4H-1,2, 4-***-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基苯基)-N-甲基甲磺酰 胺
向N-(2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-(肼羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基苯基)-N-甲基甲磺酰胺(制备例375, 450 mg, 0.59 mol)于丁醇(2 mL)中的溶液中添加4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(624 mg, 2.97 mmol)并将反应物在微波照射下加热至150℃，持续50分钟。将反应物冷却，过滤并在真空中浓缩。残余物使用制备型HPLC来纯化。将残余物用TFA(2mL)处理并在室温下搅拌30分钟。将反应物在真空中浓缩，溶解于MeOH(5 mL)中并在冰水中冷却。逐滴添加乙二胺，直至溶液为碱性，并搅拌1小时。将溶液在真空中浓缩并用20% IPA/DCM萃取。将有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以得到标题化合物，直接用于下一反应。MS m/z 719 [M+H]+。
制备例372
N-(2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-(5-(哌啶-4-基)-4H-1,2, 4-***-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺
标题化合物根据制备例371所述的方法使用N-(2-(((3-氰基-6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟-乙基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺(制备例377)和4-(肼羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在碳酸钾存在的情况下来制备。MS m/z 689 [M+H]+。
制备例373
6-[5-氟-2-乙基-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-4-({2-[甲基(甲基 磺酰基)氨基]苄基}氨基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡 啶-3-甲酸
标题化合物可根据针对制备例11所述的方法使用N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯基)-3-碘-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-氨基}甲基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺(制备例79)来制备。其直接用于下一步骤。
制备例374
N-(2-(((6-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯 基)-3-(肼羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基) 氨基)甲基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺
在0℃下向6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-4-({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸(制备例12, 0.55 g, 0.66 mmol)于MeOH/甲苯 (15mL)中的溶液中逐滴添加2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷/THF(0.997 mL, 1.99 mmol)。将反应物在室温下搅拌2小时。将反应物在真空中浓缩并将残余物使用硅胶柱色谱法、用8% MeOH/DCM洗脱来纯化。将残余物溶解于MeOH(5 mL)中并添加单水合肼(40.12 mg, 0.80 mmol)。将反应物加热至回流，持续18小时。将反应物在真空中浓缩并将残余物使用中性氧化铝柱色谱法、用50% EtOAc/己烷洗脱来纯化，以得到标题化合物(297 mg, 66%)。MS m/z 842 [M+H]+。
制备例375
N-(2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-(肼羰基)-1-((2-(三甲基 甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基苯基)-N-甲 基甲磺酰胺
标题化合物根据制备例374所述的方法使用6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((5-甲氧基-2-(N-甲基甲基-亚磺酰氨基)苄基)氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸(制备例269)来制备。MS m/z 757 [M+H]+。
制备例376
N-(2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-(肼羰基)-1-((2-(三甲基 甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯基)-N-甲基甲磺酰 胺
根据针对制备例11和374所述的方法使用N-(2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三-氟乙基)苯基)-3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯基)-N-甲基-甲磺酰胺(制备例378)来制备。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ ppm -0.11 (s, 9H), 0.83 (m, 2H), 1.23 (br s, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.11 (s,3H), 3.57 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.68 (m, 2H), 4.80 (br m, 1H),4.90 (br m, 1H), 5.72 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.20 -7.51 (m, 6H), 9.68 (t,1H), 10.17 (m, 1H)。MS m/z 726 [M+H]+。
制备例377
N-(2-(((3-氰基-6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅 烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺
向N-(2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)-苯基)-N-甲基甲磺酰胺(制备例378, 1.2 g, 1.51 mmol)于DMF (10 mL)中的溶液中添加氰化锌(0.19g, 1.66mmol)和Pd(PPh3)4 (0.05 mg, 0.04 mmol)。将反应物用氮气脱气，并在微波照射下加热至120℃，持续20分钟。将反应物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法、用48% EtOAc/己烷洗脱来纯化，以得到标题化合物(610 mg, 58%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.07 (s, 9H), 0.86 (t, 2H),3.08 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.65 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.22 (m, 2H), 4.89(br m, 1H), 5.00 (br m, 1H), 5.75 (s, 2H), 7.24-7.41 (m, 4H), 7.55-7.59 (m,2H), 8.29 (t, 1H)。MS m/z 694 [M+H]+。
制备例378
N-(2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷 基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺
标题化合物根据针对制备例61所述的方法使用6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-碘-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]-甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(制备例111)和{2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基甲酸4-硝基苯酯(制备例166)来制备。MS m/z 794 [M+H]+。
制备例379
6-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-3- 碘-N-(2-(甲基硫基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡 啶-4-胺
标题化合物根据针对制备例61所述的方法使用6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-3-碘-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶5-氧化物(制备例114)和(2-(甲基硫基)乙基)氨基甲酸4-硝基苯酯(制备例385)来制备。MS m/z 787 [M+H]+。
制备例380
外消旋3-((6-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基) 苯基)-3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨 基)-2-甲基丙-1-醇
标题化合物根据针对制备例131所述的方法使用外消旋N-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-6-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)-氧基)-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(制备例381)来制备。MS m/z 786 [M+H]+。
制备例381
外消旋N-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-6-(4-((叔丁基二甲基甲 硅烷基)氧基)-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
标题化合物根据针对制备例137所述的方法使用外消旋N-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-6-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(制备例382)来制备。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ ppm -0.01 (s, 6H), 0.22 (s, 6H), 0.79 (m, 9H), 0.98 (m, 12H), 2.04 (m, 1H),3.48 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 6.71 (m, 1H), 7.13(m, 1H), 7.81 (m, 1H), 13.88 (s, 1H)。MS m/z 754 [M+H]+。
制备例382
外消旋N-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-6-(4-((叔丁基二甲基甲 硅烷基)氧基)-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
标题化合物根据制备例142和141所述的方法使用外消旋3-((6-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲氧基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基丙-1-醇(制备例383)来制备。MS m/z 626 [M-H]-。
制备例383
外消旋3-((6-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基) 苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基丙-1-醇
标题化合物根据针对制备例299所述的方法使用外消旋3-((6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基丙-1-醇(制备例384)和(2-{[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)苯氧基]-甲氧基}乙基)(三甲基)甲硅烷(制备例150)来制备。MS m/z 614 [M+H]+。
制备例384
外消旋3-((6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲 基丙-1-醇
标题化合物根据制备例299所述的方法使用外消旋外消旋3-氨基-2-甲基丙-1-醇来制备。MS m/z 326 [M+H]+。
制备例385
(2-(甲基硫基)乙基)氨基甲酸4-硝基苯酯
标题化合物根据针对制备例156所述的方法使用2-(甲基硫基)乙胺来制备。其直接用于下一步骤。
制备例386
2-溴-4,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑
在-78℃下向4,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(制备例387, 270 mg, 1.19 mmol)于无水THF (3 mL)中的溶液中逐滴添加丁基锂(0.54 mL, 1.31mmol)。将反应物保持在-78℃下15分钟，随后添加四溴化碳(474 mg, 1.43 mmol)/THF(2mL)。将反应物温热至室温，然后用氯化铵淬灭并萃取至EtOAc中。将有机层收集，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法、用3% MeOH/DCM洗脱来纯化，以得到作为无色油状物的标题化合物(220 mg, 60%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δppm -0.01 (s, 9H), 0.87 (t, 2H), 2.01 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 3.51 (t, 2H),5.18 (s, 2H)。
制备例387
4,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑
在0℃下将NaH (124 mg, 3.12 mmol)于DMF (3 mL)中的悬浮液添加至4,5-二甲基-1H-咪唑 (200 mg, 2.08 mmol)于DMF (2 mL)中的溶液。将悬浮液搅拌15分钟，然后逐滴添加SEM氯化物(0.44 mL, 2.49 mmol)。将反应物在室温下搅拌1小时，然后分配于乙酸乙酯和水之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法、用5% MeOH/DCM洗脱来纯化，以得到作为无色油状物的标题化合物(270 mg,57%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.01 (s, 9H), 0.82 (t, 2H), 2.01 (s,3H), 2.09 (s, 3H), 3.43 (t, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.52 (s, 1H)。
生物学评估
在1mM ATP下的JAK Caliper酶测定
将测试物溶解于二甲基亚砜(DMSO)中至30 mM的储备浓度。在DMSO中产生11点半对数稀释系列，其中最高浓度为600μM。测试化合物板还包含含有已知抑制剂的阳性对照孔以定义100%抑制和含有DMSO的阴性对照孔以定义无抑制。化合物板以1:60稀释，导致产生最高10μM的测定化合物最终浓度和2% DMSO浓度。
将测试物和分析对照添加至384孔板中。反应混合物含有20mM HEPES(pH 7.4)、10mM氯化镁、0.01%牛血清白蛋白(BSA)、0.0005% Tween 20、1mM ATP和1μM肽底物。JAK1和TYK2测定含有1μM IRStide肽(5FAM-KKSRGDYMTMQID)，且JAK2和JAK3测定含有1μM JAKtide肽(FITC-KGGEEEEYFELVKK)。通过添加20nM JAK1、1nM JAK2、1nM JAK3或1nM TYK2酶开始测定，并且在室温下，对于JAK1孵育三小时，对于JAK2孵育60分钟，对于JAK3孵育75分钟或对于TYK2孵育135分钟。针对每种新酶制剂，优化酶浓度和孵育时间，且随时间稍微改变，以确保20%-30%磷酸化。用10mM EDTA、0.1%包被试剂和100mM HEPES (pH=7.4)的最终浓度停止测定。将测定板置于Caliper Life Science Lab Chip 3000 (LC3000)仪器上，并使用适当分离条件，对每个孔取样，以测量未磷酸化和磷酸化肽。
A549细胞测定：pSTAT3的抑制
测量A549人上皮细胞系中JAK抑制剂对重组人干扰素γ(rhIFNγ)刺激的STAT-3磷酸化的功能反应的效力的测定。
方法
将A549细胞(ATCC #CCL-185)以30,000个细胞/孔铺板于96孔平底组织培养板(BD#353072)中的200μL生长培养基(DMEM(Pfizer培养基制剂)，具有10%胎牛血清(Sigma #F4135)、2mM L-谷氨酰胺(Pfizer培养基制剂)、100U/ mL青霉素(Pfizer培养基制剂)和200μg/ml链霉素(Pfizer培养基制剂))中，并在37℃、5% CO2培养箱中孵育18小时。通过真空抽吸(V&P Scientific #vp187bp-60)去除生长培养基，并将90μL预温热的测定培养基(具有0.2%BSA的DMEM，Miltenyi # 130-091-376)添加至每个孔并在37℃下孵育15分钟。将10μL媒介物对照或测试化合物(最终浓度范围为0.3nM至10μM，具有0.1% DMSO)添加至细胞中。将板在37℃下孵育1小时。在化合物孵育之后，将10μL 220ng/ mL重组人IFN γ(R&DSystems #285-IF，最终rhIFNγ浓度为20ng/ mL)添加至细胞并将板在37℃下孵育30分钟。含有A549细胞、具有0.1% DMSO的培养基且无rhIFNγ的孔用作背景对照。在rhIFNγ刺激之后，从每个孔抽吸培养基并将含有来自磷酸化-STAT3 Tyr705测定试剂盒(Meso-ScaleDiscovery #K150DID)的蛋白酶和磷酸酶抑制剂的35 μL/孔冰冷MSD裂解缓冲液添加至每个孔。将板在震荡下在4℃下孵育30分钟。遵循MSD磷酸化-STAT3 Tyr705测定试剂盒方案测定细胞裂解物以检测pSTAT3。
收集数据并将其转化成%抑制，并使用下式计算：
。
使用GraphPad Prism 4.0将数据图示显示为%抑制，并使用点对点分析拟合IC50曲线。
人T细胞测定：pSTAT5的抑制
测量分离的人T细胞中JAK抑制剂对重组人白介素-2(rhIL-2)刺激的STAT5磷酸化的功能反应的效力的测定。
方法：
从静脉切开放血术单元当场收集来自个别供体的人全血。来自任一性别的健康志愿者的外周静脉血(30-60 mL)用作T细胞来源。在II级微生物安全箱中常规进行从静脉全血分离T细胞。将每种样品收集至3至6个10 mL肝素钠Vacutainer管(BD #367874)中。将血液倒入无菌50 mL锥形管(Corning #430828)中并在室温下震荡下与T细胞Rosette Sep混合物(Stemcell Technologies #15061)一起以50μL/ mL抗体/血液比孵育20分钟。然后将血液/抗体混合物用PBS(Pfizer培养基制剂)/ /2%FBS (Sigma #F4135) 1:2稀释，并将30 mL混合物铺层至50 mL锥形管中的15 mL Ficoll-Hypaque (GE Healthcare #17-1440-03)中。然后将管在室温下以1200 xg离心20分钟，且无制动。离心后，T细胞在Ficoll-Hypaque和血浆层之间形成暗黄覆盖层。使用无菌Pasteur移液管，将暗黄覆盖层上方的血浆去除至暗黄覆盖层5mm内。然后将暗黄覆盖层收集至含有25 mL PBS/2% FBS的新鲜无菌50 mL锥形管中(每个50 mL锥形管2个暗黄覆盖层)。将PBS/2% FBS添加至暗黄覆盖层细胞，使得管中的最终体积为50 mL。然后将管在室温下以200 xg离心15分钟。弃去上清液并将沉淀再悬浮于10-20 mL DMEM(Pfizer培养基制剂)测定培养基/0.2% BSA(Miltenyi #130-091-376)中。使用血细胞计数器进行差异细胞计数，并将细胞在DMEM/0.2% BSA培养基中稀释至1.1 x106个T细胞/ml。将化合物(10 mM-0.3 μM)用Hanks平衡的盐溶液(HBSS)(Sigma #H6648)以1:100稀释度来稀释。细胞分离和化合物稀释后，立即将测定培养基(DMEM+0.2% BSA)中90µl/孔的T细胞(~1 x 106 / ml)添加至VWR深孔V底板(#3906-520-300)。将10µl/孔化合物(最终浓度范围为10μM-0.3nM，具有0.1%DMSO)或作为对照的0.1% DMSO/HBSS添加至适当孔中。将培养板在37℃、5% CO2培养箱下孵育1小时。将10μl 3.3μg/ mL rhIL-2(R&D Systems#202-IL)添加至细胞(300ng/ml最终测定浓度)。含有T细胞、具有0.1% DMSO的培养基且无rhIL-2的孔用作背景对照。将板在37℃下孵育15分钟。在rhIL-2刺激之后，添加800μL冷PBS/0.1% BSA，并将板在4℃下以1400rpm离心5分钟。抽吸上清液并将100μL含有来自磷酸化-STAT5a/b Tyr694测定试剂盒(Meso-Scale Discovery #K150IGD)的蛋白酶和磷酸酶抑制剂的冰冷MSD裂解缓冲液添加至细胞沉淀中。将板在4℃下震荡30分钟，然后冷冻过夜。第二天，使用MSD ELISA试剂盒方案测定细胞裂解物，以检测pSTAT5。
收集数据并转化成%抑制，并使用下式计算：
。
使用GraphPad Prism 4.0，将数据图示显示为%抑制，并使用点对点分析拟合IC50曲线。
表1. 在1mM ATP下的JAK CaliperTM激酶测定和基于细胞的测定的结果

Claims (15)

1.具有以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，或所述化合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物，其中：
A和A’独立地是C或N，其中C可以未被取代或被以下取代：卤素或C1-C6烷基；
R’和R0独立地选自H、C1-C6烷基、羟基(C1-C6烷基)、苯基(C1-C6烷基)和-(CH2)n-W，其中W是C3-C8环烷基、苯基、萘基、含有1-3个N、S和/或O原子的5或6元杂芳基或杂环基、-SO2-R’、-NHSO2-R’、-NR”SO2-R’和SR’，其中R’和R’’独立地是C1-C6烷基或C3-C8环烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、苯基、杂芳基、或杂环基；其中所述烷基、环烷基、杂环基、苯基、萘基或杂芳基各自可以未被取代或被以下取代：苯基、杂芳基、杂环基、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基氧基、-SO2-R’、-CONR’R”、NR’COR”、-NR’CONR’R”、-NR’CO2R”、-(CH2) n -SO2-R’、-NHSO2-R’、-NR”SO2-R’ 或SR’，其中R’和R’’独立地是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、氨基、羟基烷基氨基、杂环基或-(CH2)n-W’，其中W'是羟基、C3-C8环烷基、苯基、萘基、杂环基或含有1-3个N、S和/或O原子的5或6元杂芳基；
或者，R’和R0与它们键合的N原子一起形成可以未被取代或被以下取代的单环或双环杂环：(a) 卤素、羟基、杂芳基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、芳基(C1-C6烷氧基)、芳基氧基、氨基、氨基酰基、C1-C6烷基氨基酰基、芳基烷基氨基酰基、二(C1-C6烷基)氨基酰基、-SO2-R’、-SO2-NR”-(CH2)n-W、-NHSO2-R’、-NR”SO2-R’或SR’，其中R’和R’’独立地是氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基或C3-C8环烷基，或(b) -(CH2)n-W，其中W是C3-C8环烷基、苯基、萘基、杂环基、含有1-3个N原子的5或6元杂芳基、-SO2-R’、-NHSO2-R’、-NR”SO2-R’或SR’，其中R’和R’’独立地是烷基或环烷基；其中所述苯基、芳基、或杂芳基各自可以未被取代或被以下取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基或羟基；
R1是H、卤素或氰基；
R2和R2’独立地是H、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基或C3-C8环烷基，其中烷基、烷氧基或环烷基任选地被一个或多个氟原子取代；
X是键、-CO-、-CONH-、-SO2-、-SONH-或–(CH2) m --；
R3是H、C1-C4烷基、苯基、萘基、含有1-3个N原子的6元杂芳基或杂环基、含有(a)1-4个N原子或(b)1个O或S原子和0-3个N原子的5元杂芳基或杂环基、含有1-4个N原子的10元双环杂芳基或杂环基、含有(a)1-4个N原子或(b)1个O或S原子和0-3个N原子的9元双环杂芳基或杂环基或含有(a)1-4个N原子或(b)1个O或S原子和1-3个N原子或(c)2个O或S原子和0-2个N原子的8元双环杂芳基或杂环基；其中所述苯基、萘基、杂芳基或杂环基各自任选地被烷基、1个取代基-Y-R4和/或1-4个各自独立地选自R5的取代基取代；条件是当X是-CO-或-SO2-时，R3不是H；
Y是键、-(CH2) m -或-O-；
R4是(a) H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、氧代、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9和-NR6SO2NR7R8；(b) 苯基或萘基，所述苯基和萘基任选地被1-5个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、氰基、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9和-NR6SO2NR7R8；或(c)含有1或2个选自O和N的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和单环杂芳基，所述杂芳基任选地被1-5个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、氰基、氧代、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9和-NR6SO2NR7R8；
R5是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、氰基、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9或-NR6SO2NR7R8；
R6是H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基，所述C1-C6烷基任选地被-NR7R8或含有1或2个选自O和N的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和单环杂芳基取代，所述杂芳基任选地被1-5个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、羟基和氰基；
R7和R8各自独立地是H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基或连同它们连接的氮原子一起形成含有1-2个氮原子或1个氮原子和1个氧原子的4、5或6元饱和杂环，所述C1-C6烷基任选地被C3-C8环烷基、卤素、羟基、氨基、(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代且所述杂环任选地被一个或多个C1-C6烷基或C3-C8环烷基取代；
R9是C1-C6烷基或C3-C8环烷基；且， m和n独立地是0、1、2或3。
2.权利要求1的化合物，其具有下式：
或其药学上可接受的盐，或所述化合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物，其中：
A、A’’和A’’’独立地是C或N，其中C可以未被取代或被以下取代：卤素或C1-C6烷基；
R1是H、氰基或卤素；
R2和R2’独立地是H、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基或C3-C8环烷基，其中烷基、烷氧基或环烷基任选地被一个或多个氟原子取代；
R3是H、C1-C4烷基、苯基、萘基、含有1-3个N原子的6元杂芳基或杂环基、含有(a)1-4个N原子或(b)1个O或S原子和0-3个N原子的5元杂芳基或杂环基、含有1-4个N原子的10元双环杂芳基或杂环基、含有(a)1-4个N原子或(b)1个O或S原子和0-3个N原子的9元双环杂芳基或杂环基或含有(a)1-4个N原子或(b)1个O或S原子和1-3个N原子或(c)2个O或S原子和0-2个N原子的8元双环杂芳基或杂环基；其中所述苯基、萘基、杂芳基或杂环基各自任选地被烷基、1个取代基-Y-R4和/或1-4个各自独立地选自R5的取代基取代；
Y是键、-(CH2) m -或-O-；
R4是(a) H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、氧代、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9和-NR6SO2NR7R8；(b) 苯基或萘基，所述苯基和萘基任选地被1-5个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、-CN、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9和-NR6SO2NR7R8；或(c)含有1或2个选自O和N的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和单环杂芳基，所述杂芳基任选地被1-5个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、氧代、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9和-NR6SO2NR7R8；
R5是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、-CN、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9或-NR6SO2NR7R8；
R6是H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基，所述C1-C6烷基任选地被-NR7R8或含有1或2个选自O和N的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和单环杂芳基取代，所述杂芳基任选地被1-5个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、羟基和氰基；
R7和R8各自独立地是H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基或连同它们连接的氮原子一起形成含有1-2个氮原子或1个氮原子和1个氧原子的4、5或6元饱和杂环，所述C1-C6烷基任选地被C3-C8环烷基、卤素、羟基、氨基、(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代且所述杂环任选地被一个或多个C1-C6烷基或C3-C8环烷基取代；
R9是C1-C6烷基或C3-C8环烷基；
R10是-NHSO2-R’、-NR”SO2-R’或SR’，其中R’和R’’独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、杂环基、-(CH2) n -W’，其中W'是羟基、C3-C8环烷基、苯基、萘基、杂环基、含有1-3个N和/或O原子的5或6元杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环基、苯基、萘基或杂芳基各自可以未被取代或被以下取代：苯基、杂芳基、杂环基、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基氧基、-SO2-R’、-NHSO2-R’、-NR”SO2-R’或SR’，其中R’和R’’独立地是苯基、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；
R11和R12各自独立地是H、羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；且，m和n独立地是0、1、2或3。
3.权利要求1的化合物，其具有下式：
或其药学上可接受的盐，或所述化合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物，其中：
A’’和A’’’独立地是C或N，其中C可以未被取代或被以下取代：卤素或C1-C6烷基；
R1是H、氰基或卤素；
R2和R2’独立地是H、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基或C3-C8环烷基，其中烷基、烷氧基或环烷基任选地被一个或多个氟原子取代；
R3是H、C1-C4烷基、苯基、萘基、含有1-3个N原子的6元杂芳基或杂环基、含有(a)1-4个N原子或(b)1个O或S原子和0-3个N原子的5元杂芳基或杂环基、含有1-4个N原子的10元双环杂芳基或杂环基、含有(a)1-4个N原子或(b)1个O或S原子和0-3个N原子的9元双环杂芳基或杂环基或含有(a)1-4个N原子或(b)1个O或S原子和1-3个N原子或(c)2个O或S原子和0-2个N原子的8元双环杂芳基或杂环基；其中所述苯基、萘基、杂芳基或杂环基各自任选地被烷基、1个取代基-Y-R4和/或1-4个各自独立地选自R5的取代基取代；
Y是键、-(CH2) m -或-O-；
R4是(a) H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、氧代、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9和-NR6SO2NR7R8；(b) 苯基或萘基，所述苯基和萘基任选地被1-5个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、-CN、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9和-NR6SO2NR7R8；或(c)含有1或2个选自O和N的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和单环杂芳基，所述杂芳基任选地被1-5个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、氧代、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9和-NR6SO2NR7R8；
R5是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、-CN、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9或-NR6SO2NR7R8；
R6是H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基，所述C1-C6烷基任选地被-NR7R8或含有1或2个选自O和N的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和单环杂芳基取代，所述杂芳基任选地被1-5个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、羟基和氰基；
R7和R8各自独立地是H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基或连同它们连接的氮原子一起形成含有1-2个氮原子或1个氮原子和1个氧原子的4、5或6元饱和杂环，所述C1-C6烷基任选地被C3-C8环烷基、卤素、羟基、氨基、(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代且所述杂环任选地被一个或多个C1-C6烷基或C3-C8环烷基取代；
R9是C1-C6烷基或C3-C8环烷基；
R10是-NHSO2-R’、-NR”SO2-R’或SR’，其中R’和R’’独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、杂环基、-(CH2) n -W’，其中W'是羟基、C3-C8环烷基、苯基、萘基、杂环基、含有1-3个N和/或O原子的5或6元杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环基、苯基、萘基或杂芳基各自可以未被取代或被以下取代：苯基、杂芳基、杂环基、卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基氧基、-SO2-R’、-NHSO2-R’、-NR”SO2-R’或SR’，其中R’和R’’独立地是苯基、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；
R11和R12各自独立地是H、羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；且，m和n独立地是0、1、2或3。
4.权利要求3的化合物，其中R10是-NR”SO2-R’，且R’和R’’两者均为C1-C6烷基。
5.权利要求1的化合物，其具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，或所述化合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物，其中：
R1是H、氰基或卤素；
R2和R2’独立地是H、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基或C3-C8环烷基，其中烷基、烷氧基或环烷基任选地被一个或多个氟原子取代；
R3是H、C1-C4烷基、苯基、萘基、含有1-3个N原子的6元杂芳基或杂环基、含有(a)1-4个N原子或(b)1个O或S原子和0-3个N原子的5元杂芳基或杂环基、含有1-4个N原子的10元双环杂芳基或杂环基、含有(a)1-4个N原子或(b)1个O或S原子和0-3个N原子的9元双环杂芳基或杂环基或含有(a)1-4个N原子或(b)1个O或S原子和1-3个N原子或(c)2个O或S原子和0-2个N原子的8元双环杂芳基或杂环基；其中所述苯基、萘基、杂芳基或杂环基各自任选地被烷基、1个取代基-Y-R4和/或1-4个各自独立地选自R5的取代基取代；
Y是键、-(CH2) m -或-O-；
R4是(a) H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、氧代、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9和-NR6SO2NR7R8；(b) 苯基或萘基，所述苯基和萘基任选地被1-5个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、-CN、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9和-NR6SO2NR7R8；或(c)含有1或2个选自O和N的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和单环杂芳基，所述杂芳基任选地被1-5个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、氧代、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9和-NR6SO2NR7R8；
R5是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、-CN、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9或-NR6SO2NR7R8；
R6是H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基，所述C1-C6烷基任选地被-NR7R8或含有1或2个选自O和N的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和单环杂芳基取代，所述杂芳基任选地被1-5个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、羟基和氰基；
R7和R8各自独立地是H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基或连同它们连接的氮原子一起形成含有1-2个氮原子或1个氮原子和1个氧原子的4、5或6元饱和杂环，所述C1-C6烷基任选地被C3-C8环烷基、卤素、羟基、氨基、(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代且所述杂环任选地被一个或多个C1-C6烷基或C3-C8环烷基取代；
R9是C1-C6烷基或C3-C8环烷基；
R10是-NHSO2-R’、-NR”SO2-R’或SR’，其中R’和R’’独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、杂环基、-(CH2) n -W’，其中W'是羟基、C3-C8环烷基、苯基、萘基、杂环基、含有1-3个N和/或O原子的5或6元杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环基、苯基、萘基或杂芳基各自可以未被取代或被以下取代：苯基、杂芳基、杂环基、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基氧基、-SO2-R’、-NHSO2-R’、-NR”SO2-R’或SR’，其中R’和R’’独立地是苯基、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；
R11和R12各自独立地是H、羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；且， m和n独立地是0、1、2或3。
6.权利要求5的化合物，其中R10是-NR”SO2-R’且R’和R’’两者均为C1-C6 烷基。
7.权利要求1的化合物，其具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，或所述化合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物，其中：
A和A’独立地是C或N，其中C可以未被取代或被以下取代：C1-C6烷基；
R’和R0独立地选自H、C1-C6烷基、羟基(C1-C6烷基)、苯基(C1-C6烷基)和-(CH2)n-W，其中W是C3-C8环烷基、苯基、萘基、含有1-3个N、S和/或O原子的5或6元杂芳基或杂环基、-SO2-R’、-NHSO2-R’、-NR”SO2-R’和SR’，其中R’和R’’独立地是C1-C6烷基或C3-C8环烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、苯基、杂芳基或杂环基；其中所述烷基、环烷基、杂环基、苯基、萘基或杂芳基各自可以未被取代或被以下取代：苯基、杂芳基、杂环基、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基氧基、-SO2-R’、-CONR’R”、NR’COR”、-NR’CONR’R”、-NR’CO2R”、-(CH2) n -SO2-R’、-NHSO2-R’、-NR”SO2-R’或SR’，其中R’和R’’独立地是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、氨基、羟基烷基氨基、杂环基或-(CH2)n-W’，其中W'是羟基、C3-C8环烷基、苯基、萘基、杂环基或含有1-3个N、S和/或O原子的5或6元杂芳基；
或者，R’和R0与它们键合的N原子一起形成可以未被取代或被以下取代的单环或双环杂环：(a) 卤素、羟基、杂芳基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、芳基(C1-C6烷氧基)、芳基氧基、氨基、氨基酰基、C1-C6烷基氨基酰基、芳基烷基氨基酰基、二(C1-C6烷基)氨基酰基、-SO2-R’、-SO2-NR”-(CH2)n-W、-NHSO2-R’、-NR”SO2-R’或SR’，其中R’和R’’独立地是氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基或C3-C8环烷基或(b) -(CH2)n-W，其中W是C3-C8环烷基、苯基、萘基、杂环基、含有1-3个N原子的5或6元杂芳基、-SO2-R’、-NHSO2-R’、-NR”SO2-R’或SR’，其中R’和R’’独立地是烷基或环烷基；其中所述苯基、芳基或杂芳基各自可以未被取代或被以下取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基或羟基；
R1是H、氰基或卤素；
R2和R2’独立地是H、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基或C3-C8环烷基，其中烷基、烷氧基或环烷基任选地被一个或多个氟原子取代；且n是0、1、2或3。
8.权利要求6的化合物，其具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，或所述化合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物，其中：
A、A’、A’’和A’’’独立地是C或N，其中C可以未被取代或被以下取代：卤素或C1-C6烷基；
R1是H、氰基或卤素；
R2和R2’独立地是H、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基或C3-C8环烷基，其中烷基、烷氧基或环烷基任选地被一个或多个氟原子取代；
R10是-NHSO2-R’、-NR”SO2-R’或SR’，其中R’和R’’独立地是C1-C6烷基或C3-C8环烷基；且，
R11和R12各自独立地是H、羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。
9.权利要求6的化合物，其具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，或所述化合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物，其中：
A’’和A’’’独立地是C或N，其中C可以未被取代或被以下取代：卤素或C1-C6烷基；
R1是H、氰基或卤素；
R2和R2’独立地是H、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基或C3-C8环烷基，其中烷基、烷氧基或环烷基任选地被一个或多个氟原子取代；
R10是-NHSO2-R’、-NR”SO2-R’或SR’，其中R’和R’’独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、杂环基、-(CH2) n -W’，其中W'是羟基、C3-C8环烷基、苯基、萘基、杂环基、含有1-3个N和/或O原子的5或6元杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环基、苯基、萘基或杂芳基各自可以未被取代或被以下取代：苯基、杂芳基、杂环基、卤素、氰基羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基氧基、-SO2-R’、-NHSO2-R’、-NR”SO2-R’或SR’，其中R’和R’’独立地是苯基、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；
R11和R12各自独立地是H、羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；且， m和n独立地是0、1、2或3。
10.权利要求6的化合物，其具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，或所述化合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物，其中：
R1是H、氰基或卤素；
R2和R2’独立地是H、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基或C3-C8环烷基，其中烷基、烷氧基或环烷基任选地被一个或多个氟原子取代；
R10是-NHSO2-R’、-NR”SO2-R’或SR’，其中R’和R’’独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、杂环基、-(CH2) n -W’，其中W'是羟基、C3-C8环烷基、苯基、萘基、杂环基、含有1-3个N和/或O原子的5或6元杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环基、苯基、萘基或杂芳基各自可以未被取代或被以下取代：苯基、杂芳基、杂环基、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基氧基、-SO2-R’、-NHSO2-R’、-NR”SO2-R’或SR’，其中R’和R’’独立地是苯基、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；且，n是0、1、2或3。
11.权利要求10的化合物，其中R10是-NR”SO2-R’且R’和R’’两者均为C1-C6 烷基。
12.权利要求1的化合物，其选自：
4-({2-[乙基(乙基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)-苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-({2-[乙基(乙基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-({2-[(乙基磺酰基)(甲基)氨基]苄基}氨基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-{[2-(4-羟基苯基)乙基]氨基}-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-N-甲基-4-[(2-甲基丙基)氨基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-({5-氯-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-({5-氟-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-({2-氟-6-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-({2-[乙基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-[(环戊基甲基)氨基]-6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-({5-甲基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-({2-[乙基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟-乙基)苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-({2-[(乙基磺酰基)(甲基)氨基]苄基}氨基)-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-氟-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-({5-氯-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-[(2-甲基丙基)氨基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-[(环戊基甲基)氨基]-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({2-氟-6-[甲基(甲基磺酰基)-氨基]苄基}氨基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-N-甲基-4-({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}-氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-({2-[甲基(甲基磺酰基)-氨基]苄基}氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-N-甲基-4-({5-甲基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-苄基}氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-N-甲基-4-({2-[甲基(苯基磺酰基)-氨基]苄基}氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-N-甲基-4-[(2-{4-[(苯基磺酰基)氨基]-苯基}乙基)-氨基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({2-[(2-羟基乙基)(甲基磺酰基)-氨基]苄基}氨基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({2-[甲基(苯基磺酰基)氨基]苄基}-氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({2-[(2-羟基乙基)(甲基磺酰基)-氨基]苄基}氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-({4-羟基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}-氨基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-({4-羟基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}-氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-({5-羟基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}-氨基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-[(2-{[(3-羟基苯基)磺酰基](甲基)-氨基}苄基)氨基]-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({4-羟基-2-[甲基(甲基磺酰基)-氨基]苄基}氨基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-({2-[乙基(甲基磺酰基)氨基]-5-羟基苄基}氨基)-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-羟基-2-[甲基(苯基磺酰基)-氨基]苄基}氨基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-({2-[乙基(苯基磺酰基)氨基]-5-羟基苄基}氨基)-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-环丙基-5-氟-4-羟基苯基)-N-甲基-4-({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-苄基}氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-N-甲基-4-{[(1R)-1-{2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-苯基}乙基]氨基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-N-甲基-4-{[(1S)-1-{2-[甲基(甲基磺酰基)-氨基]苯基}乙基]氨基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-({2-[甲基(苯基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({4-羟基-2-[甲基(甲基磺酰基)-氨基]苄基}氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-羟基-2-[甲基(苯基磺酰基)-氨基]苄基}氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-({2-[乙基(苯基磺酰基)氨基]-5-羟基苄基}氨基)-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-[({3-[甲基(苯基磺酰基)-氨基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-[({3-[乙基(甲基磺酰基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-乙基-4-[({3-[乙基(甲基磺酰基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-环丙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-[({4-[甲基(甲基磺酰基)-氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-环丙基-5-氟-4-羟基苯基)-N-甲基-4-[({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-吡啶-3-基}甲基)氨基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-甲氧基-2-[甲基(甲基磺酰基)-氨基]苄基}氨基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-[({3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-[({2-[乙基(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-[({2-[甲基(甲基磺酰基)-氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-羟基-2-[甲基(吡啶-3-基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-[({3-[甲基(甲基磺酰基)-氨基]吡啶-2-基}甲基)氨基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-N-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-4-((1,3,3-三甲基脲基)苄基)-氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-4-((2-(N-甲基-1H-吡唑-4-亚磺酰氨基)苄基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-((2-N,1-二甲基-1H-咪唑-4-亚磺酰氨基)苄基)酰胺基)-6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-[(2-{[(2-甲氧基乙基)磺酰基]-(甲基)氨基}苄基)氨基]-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({2-[甲基(吡啶-3-基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-[({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-[({2-[乙基(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-{[2-(氨磺酰甲基)苄基]-氨基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-{[2-(甲基{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]磺酰基}氨基)苄基]氨基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-{[2-(甲基{[3-(吗啉-4-基)丙基]磺酰基}氨基)苄基]氨基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-[({5-甲基-2-[甲基(甲基-磺酰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-({2-[甲基(吡啶-3-基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-[(2-{甲基[(6-甲基吡啶-3-基)磺酰基]氨基}苄基)氨基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-[(2-{甲基[(6-甲基吡啶-3-基)磺酰基]氨基}苄基)氨基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-[({5-氯-2-[乙基(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-[({5-氯-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-N-甲基-4-({2-[甲基(氨磺酰)氨基]苄基}氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((N-(2-羟基乙基)氨磺酰)(甲基)-氨基苄基)氨基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-{6-[(2-羟基乙基)氨基]吡啶-3-基}-4-({5-羟基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-N-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({2-[甲基(甲基磺酰基)-氨基]苄基}氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-[({5-氟-2-[甲基(甲基磺酰基)-氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-[({2-[乙基(甲基磺酰基)氨基]-5-氟吡啶-3-基}甲基)氨基]-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-[({3-[乙基(甲基磺酰基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-甲基-2-[甲基(甲基磺酰基)-氨基]苄基}氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-((2-(N-乙基乙基亚磺酰氨基)苄基)氨基)-6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-((2-(N-乙基甲基亚磺酰氨基)-5-氟苄基)氨基)-6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟-乙基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-((5-氯-2-(N-乙基甲基亚磺酰氨基)苄基)氨基)-6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟-乙基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((2-(N-甲基乙基-亚磺酰氨基)苄基)-氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-(((5-甲基-2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-[({2-[乙基(甲基磺酰基)氨基]-5-甲基吡啶-3-基}甲基)氨基]-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-氟-2-[甲基(甲基磺酰基)-氨基]苄基}氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-({5-氯-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-({2-[乙基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)-苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-({2-[乙基(甲基磺酰基)氨基]-5-甲基苄基}氨基)-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-羟基-2-[甲基(甲基磺酰基)-氨基]苄基}氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-N-甲基-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苄基)-氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺；
6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苄基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺；
6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-((2-(N-甲基苯基亚磺酰氨基)苄基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺；
6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((2-(N-甲基苯基亚磺酰氨基)-苄基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺；
6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((5-羟基-2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苄基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺；
6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苄基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺；
6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((5-羟基-2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苄基)氨基)-N-(6-((2-羟基乙基)氨基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺；
6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-4-(((3-(N-甲基甲基-亚磺酰氨基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺；
6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((2-(N-(2-羟基乙基)甲基-亚磺酰氨基)苄基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺；
6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((2-(N-(2-羟基乙基)甲基亚磺酰氨基)苄基)氨基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺；
4-((2-(N-乙基甲基亚磺酰氨基)苄基)氨基)-6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)-苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺；
4-((5-氟-2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苄基)氨基)-6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺；
4-((2-(N-乙基苯基亚磺酰氨基)-5-羟基苄基)氨基)-6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺；
4-((2-(N-甲基苯基亚磺酰氨基)-5-羟基苄基)氨基)-6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺；
4-((2-(N-乙基苯基亚磺酰氨基)-5-羟基苄基)氨基)-6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺；
4-((2-(N-甲基苯基亚磺酰氨基)-5-羟基苄基)氨基)-6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺；
6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-4-((2-(甲基(氨磺酰)氨基)-苄基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺；
6-(5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-4-((2-(甲基(N-甲基氨磺酰)氨基)苄基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺；
4-[4-(7,8-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-3-乙基苯酚甲酸盐；
3-乙基-4-[4-(3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]苯酚甲酸盐；
3-乙基-4-{4-[6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基}苯酚甲酸盐；
3-乙基-4-{4-[6-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基}苯酚甲酸盐；
1-[6-(2-乙基-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇甲酸盐；
2-[6-(2-乙基-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺甲酸盐；
N-苄基-2-[6-(2-乙基-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-1,2,3,4-四氢异-喹啉-5-甲酰胺甲酸盐；
4-{4-[7-(苄基氧基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基}-3-乙基苯酚甲酸盐；
4-[4-(5-氯-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-3-乙基苯酚甲酸盐；
4-氯-3-({1-[6-(2-乙基-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}氧基)苯甲腈甲酸盐；
3-乙基-4-[4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]苯酚甲酸盐；
3-乙基-4-[4-(8-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]苯酚甲酸盐；
N-{2-[6-(2-乙基-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}甲磺酰胺甲酸盐；
4-(4-{[2-(联苯-4-基)乙基]氨基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-乙基苯酚甲酸盐；
N-[2-({[6-(2-乙基-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}甲基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺盐酸盐；
1-[6-(2-乙基-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-N,N-二甲基吡咯烷-3-氨磺酰(外消旋)；
N-[2-({[6-(2-乙基-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}甲基)-3-甲基苯基]-N-甲基甲磺酰胺二乙胺盐；
3-乙基-4-[4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]苯酚二乙胺盐；
N-[2-({[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基][6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}甲基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺盐酸盐；
N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基](2-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基}甲基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺盐酸盐；
N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}甲基)-苯基]-N-甲基甲磺酰胺；
N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}甲基)-4-甲基苯基]-N-甲基甲磺酰胺盐酸盐；
N-[4-氯-2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}甲基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺盐酸盐；
N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}甲基)-3-氟苯基]-N-甲基甲磺酰胺盐酸盐；
N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}甲基)-苯基]-N-甲基乙磺酰胺盐酸盐；
N-乙基-N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}-甲基)苯基]乙磺酰胺盐酸盐；
N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}甲基)苯基]-正丙基甲磺酰胺；
N-乙基-N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}-甲基)苯基]甲磺酰胺；
正丁基-N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}-甲基)苯基]甲磺酰胺；
N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基][2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}甲基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺；
N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基][2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}甲基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺；
N-乙基-N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基](甲基)-氨基}甲基)-4-甲基苯基]甲磺酰胺；
N-[2-({乙基[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}甲基)-4-甲基苯基]-N-甲基甲磺酰胺；
N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基](丙基)氨基}-甲基)-4-甲基苯基]-N-甲基甲磺酰胺；
N-乙基-N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基](甲基)氨基}甲基)苯基]甲磺酰胺盐酸盐；
N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基](甲基)氨基}-甲基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺盐酸盐；
N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}甲基)苯基]-N-(2-羟基乙基)甲磺酰胺；
N-{2-[({6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基}氨基)甲基]苯基}-N-甲基甲磺酰胺；
N-(2-{[{6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基}(甲基)氨基]甲基}苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
N-{2-[({6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-N-甲基甲磺酰胺；
4-{4-[(环丙基甲基)氨基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚；
4-{4-[(2-环丙基乙基)氨基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚；
2-氟-4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}-5-(2,2,2-三氟-乙基)苯酚；
4-[4-(丁基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚；
N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}甲基)-苯基]-N-甲基甲磺酰胺盐酸盐；
N-(2-(((6-(2-乙基-4-羟基-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)-苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}甲基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺；
N-[2-({[3-(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}甲基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺；
N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}甲基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺；
4-[3-(5-苄基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-4-{[2-(甲基硫基)乙基]-氨基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚；
N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-3-(1H-吡唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}甲基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺；
N-{2-[({6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-(1H-吡唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基}氨基)甲基]苯基}-N-甲基甲磺酰胺；
N-{2-[({6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-(5-甲基-4H-1,2,4-***-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基}氨基)甲基]苯基}-N-甲基甲磺酰胺；
N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-3-(5-甲基-4H-1,2,4-***-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}甲基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺；
N-{2-[({6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-[5-(6-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-***-3-基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基}氨基)甲基]苯基}-N-甲基甲磺酰胺；
4-(5-{6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-羟基-2-[甲基(甲基-磺酰基)氨基]苄基}氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-4H-1,2,4-***-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(2-{[(6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-{5-[1-(吡咯烷-1-基乙酰基)哌啶-4-基]-4H-1,2,4-***-3-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基]甲基}苯基)-N-甲基-甲磺酰胺；
N-{2-[({6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)甲基]-4-羟基苯基}-N-甲基甲磺酰胺；
N-{2-[({3-(5-乙酰基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)甲基]-4-羟基苯基}-N-甲基甲磺酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-{6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-羟基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酰胺；和，
4-(3-(5-苄基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-4-((3-羟基-2-甲基丙基)-氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚。
13.药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或所述化合物或盐的药学上可接受的溶剂化物和药学上可接受的赋形剂。
14.治疗选自以下的疾病或病况的方法：过敏性鼻炎、鼻充血、鼻漏、常年性鼻炎、鼻炎、所有类型的哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性或急性支气管收缩、慢性支气管炎、小气管阻塞、肺气肿、慢性嗜酸性肺炎、成人呼吸窘迫综合征、由其它药物治疗导致的气管过度反应性恶化、肺血管疾病、肺动脉高血压、急性肺损伤、支气管扩张、窦炎、过敏性结膜炎、特发性肺部纤维化或异位性皮肤炎，其包括向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或所述化合物或盐的药学上可接受的溶剂化物。
15.治疗选自以下的疾病或病况的方法：炎症、神经炎症、关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节病、全身性红斑狼疮关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、疼痛、发热、肺结节病、硅肺病、心血管疾病、动脉粥样硬化、心肌梗塞、血栓、充血性心脏衰竭和心肌再灌注损伤、心肌病、中风、局部缺血、再灌注损伤、脑水肿、脑外伤、神经退化、肝病、炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肾炎、视网膜炎、视网膜病变、黄斑变性、青光眼、糖尿病(1型和2型)、糖尿病性神经病变、病毒和细菌感染、肌痛、内毒素休克、中毒性休克综合征、自身免疫性疾病、骨质疏松、多发性硬化症、子宫内膜异位、经期痉挛、***炎、念珠菌病、癌症、纤维化、肥胖、肌肉萎缩症、多发性肌炎、阿尔兹海默氏病、皮肤潮红、湿疹、牛皮癣、异位性皮肤炎和晒伤，其包括向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或所述化合物或盐的药学上可接受的溶剂化物。
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