TW201414740A - Ｃ型肝炎病毒抑制劑 - Google Patents

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Abstract

揭示式I化合物□以及其藥學上可接受之鹽。亦揭示使用該化合物之方法及含該化合物之藥學組成物。

Description

C型肝炎病毒抑制劑 相關申請案之交互參考
本申請案根據35 U.S.C.§ 119(e)主張享有2012年7月3日提出之美國暫時專利申請案序列號61/667,806，及2013年3月15日提出之美國暫時專利申請案序列號61/798,524的利益。此二專利申請案之整體內容均入本案中以供參考。
揭示新穎之病毒複製的小分子抑制劑，亦揭示含此化合物之組成物，及包含投服此化合物之醫療方法。
C型肝炎病毒(HCV)(黃病毒科(Flaviviridae family)中之肝炎病毒屬(hepacivirus genera)的成員)為全世界慢性肝病的主要原因(Boyer,N.et al.J Hepatol.2000,32,98-112)。結果，現今抗病毒研究的顯著聚焦係針對人類慢性HCV感染治療之改善方法的發展(Ciesek,S.,von Hahn T.,and Manns,MP.,Clin.Liver Dis.,2011,15,597-609； Soriano,V.et al,J.Antimicrob.Chemother.,2011,66,1573-1686；Brody,H.,Nature Outlook,2011,474,S1-S7；Gordon,C.P.,et al.,J.Med.Chem.2005,48,1-20；Maradpour,D.,et al.,Nat.Rev.Micro.2007,5,453-463)。
慢性HCV感染病患之病毒學治癒的難以達成係因為慢性感染病患之每日龐大病毒製造量以及HCV的高度自然易變性所致(Neumann,et al.,Science 1998,282,103-7；Fukimoto,et al.,Hepatology,1996,24,1351-4；Domingo,et al.,Gene 1985,40,1-8；Martell,et al.,J.Virol.1992,66,3225-9)。HCV的治療又因為HCV為遺傳多樣性且以一些不同基因型及許多亞型來表現而變得更加複雜化。例如，HCV現今分類成六種主要基因型(命名為1-6)、許多亞型(命名為a、b、c等等)、及約100種不同病毒株(編號1、2、3等等)。
HCV分佈全世界，基因型1、2及3主要在美國、歐洲、澳洲、及東亞(日本、台灣、泰國、及中國)內。基因型4大幅發現於中東、埃及及中非，而基因型5及6主要分別發現於南非及東南亞(Simmonds,P.et al.J Virol.84：4597-4610,2010)。
利巴韋林(ribavirin)、核苷類似物、及干擾素-α(IFN)之組合可用於治療人類慢性HCV感染之多重基因型。然而，病患間觀察到之多變的臨床反應以及此治療方案之毒性限制了其效用。添加HCV蛋白酶抑制劑(特拉匹韋(telaprevir)或波普瑞韋(boceprevir))至利巴韋林(ribavirin) 及IFN治療方案實質上可改善治療後12星期之病毒學反應(SVR12)率。然而，該治療方案現今僅認可於基因型1病患且毒性及其他副作用仍保留。
使用直接作用之抗病毒劑以治療HCV感染之多重基因型已證實具有挑戰性，因為抗病毒劑之多變活性以對抗不同基因型之故。與基因型1相比之下，HCV蛋白酶抑制劑於試管試驗內經常妥協於對抗HCV基因型2及3(例如參見Table 1 of Summa,V.et al.,Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2012,56,4161-4167；Gottwein,J.et al,Gastroenterology,2011,141,1067-1079)。相應地，臨床功效亦已證實在橫跨HCV基因型間具有高度可變性。例如，高度有效以對抗HCV基因型1及2之療法可能具有受限或者無對抗基因型3之臨床效力。(Moreno,C.et al.,Poster 895,61st AASLD Meeting,Boston,MA,USA,Oct.29-Nov.2,2010；Graham,F.,et al,Gastroenterology,2011,141,881-889；Foster,G.R.et al.,EASL 45th Annual Meeting,April 14-18,2010,Vienna,Austria.)。一些情況下，抗病毒劑對基因型1具有良好的臨床功效，但對基因型2及3則效力較低或更具多變性(Reiser,M.et al.,Hepatology,2005,41,832-835.)。欲克服基因型3病患之低功效，可能需要實質較高劑量之抗病毒劑以達到實質病毒載量的降低(Fraser,IP et al.,Abstract #48,HEP DART 2011,Koloa,HI,December 2011.)。
較不易產生病毒抗性的抗病毒劑亦需要。例如，HCV 蛋白酶中之155及168位置的抗性突變經常導致HCV蛋白酶抑制劑之抗病毒功效的實質降低(Mani,N.Ann Forum Collab HIV Res.,2012,14,1-8；Romano,KP et al,PNAS,2010,107,20986-20991；Lenz O,Antimicrobial agents and chemotherapy,2010,54,1878-1887.)。
有鑒於現今HCV療法之限制，故需要發展更有效之抗HCV療法。提供有效以對抗多重HCV基因型及亞型之療法亦是有用的。
揭示新穎之可抑制C型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶的化合物。某些實施例中，所揭示之化合物可抑制C型肝炎病毒之多重基因型。這些化合物可用於治療HCV感染及相關症狀。
一實施例中，係提供一種式(IV)化合物： 或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中： J為C1-C4烷基或C3-C6碳環基，其中C1-C4烷基或C3-C6碳環基隨意地經鹵素、-OH、芳基或氰基取代；為C3-C5伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及該化合物之剩餘部分，其中該C3-C5伸碳環基隨意地經C1-C4烷基、C1-C3鹵烷基、鹵素、-OH、或氰基取代，或者為C5-C8二環型伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及該化合物之剩餘部分；L為C3-C6伸烷基、C3-C6伸烯基或-(CH2)3-伸環丙基，隨意地經1-4個鹵素、-OH、或氰基取代；Q為C2-C4烷基或C3-C6碳環基，隨意地經C1-C3烷基、鹵素、-OH、或氰基取代；E為C1-C3烷基或C2-C3烯基，隨意地經C1-C3烷基、鹵素、-OH、或氰基取代；W為H、-OH、-O(C1-C3)烷基、-O(C1-C3)鹵烷基、鹵素或氰基；且Z2a為H或C1-C3烷基、鹵素、-OH、或氰基。
式(IV)之進一步實施例中，為C3-C6伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及式IV化合物之剩餘部分，其中該C3-C6伸碳環基隨意地經C1-C4烷基或C1-C3鹵烷基取代。
式(IV)之進一步實施例中，為C3-C6伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及式IV化合物之剩餘部分，其中該C3-C6伸碳環基隨意地經甲基、乙基或三氟甲基取代。
式(IV)之進一步實施例中，為伸環丙基。
式(IV)之進一步實施例中，為C6-C8橋連二環型伸碳環基或C6-C8稠合二環型伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及式IV化合物之剩餘部分。
式(IV)之進一步實施例中，L為C3-C6伸烷基，經1-4個鹵素取代。式(IV)之另一實施例中，L為C5伸烷基，經兩個鹵素取代。一些實施例中，鹵素各自為氟基。
式(IV)之進一步實施例中，L為C3-C6伸烷基。
式(IV)之進一步實施例中，L為C5伸烷基。
式(IV)之進一步實施例中，Q為第三丁基或C5-C6碳環基。
式(IV)之進一步實施例中，Q為第三丁基。
式(IV)之進一步實施例中，E為隨意地經1-3個鹵素原子取代之C1-C3烷基。
式(IV)之進一步實施例中，E為二氟甲基。
式(IV)之進一步實施例中，W為氫、-O(C1-C3)烷基、鹵素或氰基。
式(IV)之進一步實施例中，W為甲氧基。
式(IV)之進一步實施例中，Z2a為氫或甲基。
式(IV)之進一步實施例中，Z2a為甲基。
一實施例中，係提供一種式(I)化合物： 或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中：J為J1、J2、J3、J4、J5、J6、J7、J8或J9；為T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7、T8、T9、T10、T11、T12、T13或T14；L為L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9或L10；X為-O-、-CH2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-SO2-、-S(O)-、-N(R16)-、-S-、=N-O-或鍵；A為-C(O)-、-S(O)2-、6-10員伸芳基、5-10員伸雜芳基、或4-10員伸雜環基，其中任何該伸芳基、伸雜環基、或伸雜芳基隨意地經1-4個Z1基取代；M為鍵、C1-C6伸烷基、-O-、或-N(R16)-；R1為H或F；R3、R4、及R5各自獨立地選自H或Z1；Q為Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6或Q7；E為E1、E2、E3、E4、E5、或E6；G為-CO2H、-CONHSO2Z2、四唑基、-CONHP(O)(R16)2、-P(O)(OH)(R16)、及-P(O)(R16)2；為U1、U2、U3、U4、U5、U6或U7；J1為鹵素； J2為-OH且R1為H；J3為-NR17R18且R1為H；J4為C1-C8烷基；J5為經1-4個Z3基取代之C1-C8烷基；J6為隨意地經1-4個Z3基取代之C3-C8碳環基；J7為C6-C10芳基、5-10員雜芳基、或4-10員雜環基，隨意地經1-4個Z3基取代；J8為隨意地經1-4個Z3基取代之C1-C8烷氧基且R1為H；J9為隨意地經1-4個Z3基取代之C3-C8碳環氧基且R1為H；T1為C3-C8伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M；T2為C3-C8伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M，其中該伸碳環基經1-4個C1-C8烷基取代；T3為C3-C8伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M，其中該伸碳環基經1-4個鹵素原子取代且該伸碳環基隨意地經1-4個C1-C6烷基取代；T4為C3-C8伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M，其中該伸碳環基隨意地經C1-C8烷基取代，其中該烷基隨意地經1-4個Z3基取代；T5為4-10員伸雜環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M；T6為4-10員伸雜環基，其經由碳原子連接至L及經 由N原子連接至M，其中該伸雜環基隨意地經1-4個Z1基取代；T7為4-10員伸雜環基，其經由碳原子連接至M及經由N原子連接至L，其中該伸雜環基隨意地經1-4個Z1基取代；T8為4-10員伸雜環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M，其中該伸雜環基隨意地經1-4個Z1基取代；T9為C5-C12螺二環型伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M，其中該螺二環型伸碳環基隨意地經1-4個Z1基取代；T10為C5-C12稠合二環型伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M，其中該稠合二環型伸碳環基隨意地經1-4個Z1基取代；T11為C5-C12橋連二環型伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M，其中該橋連二環型伸碳環基隨意地經1-4個Z1基取代；T12為C4-C8伸碳環基，其經由兩個非相鄰碳連接至L及M，其中該伸碳環基隨意地經1-4個Z1基取代；T13為5-8員稠合、橋連、或螺二環型伸雜環基，其經由兩個相鄰原子連接至L及M，其中該伸碳環基隨意地經1-4個Z1基取代；T14為C3-C8伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M，其中該伸碳環基隨意地經1-4個Z4基取代；L1為C1-C8伸烷基或C2-C8伸烯基； L2為C1-C8伸烷基或C2-C8伸烯基，其中該C1-C8伸烷基經1-4個鹵素取代或者該C2-C8伸烯基經1-4個鹵素取代；L3為C1-C8伸烷基或C2-C8伸烯基，其中該C1-C8伸烷基經1-4個Z4基取代或者該C2-C8伸烯基經1-4個Z4基取代且其中各自隨意地經1-4個鹵素取代；L4為C1-C8伸烷基或C2-C8伸烯基，其係經兩個一起形成螺C3-C8碳環基的孿(geminal)C1-C4烷基取代，其中L4隨意地經1-4個Z1基取代；L5為2-8員伸雜烷基或4-8員伸雜烯基，其藉由O、S或N原子連接至且該伸雜烷基或伸雜烯基隨意地經1-4個Z3基取代；L6為2-8員伸雜烷基或5-8員伸雜烯基，其藉由碳原子連接至且該伸雜烷基或伸雜烯基經1-4個鹵素原子取代且隨意地經1-4個Z4基取代；L7為2-8員伸雜烷基或4-8員伸雜烯基，其藉由碳原子連接至且該伸雜烷基或伸雜烯基隨意地經1-4個Z4基取代；L8為L8A-L8B-L8C，其中L8A及L8C各自獨立地選自C1-C6伸烷基、C1-C6伸雜烷基、C2-C6伸烯基或鍵且L8B為含有0-3個選自N、O或S之雜原子的3-至6-員飽和或不飽和環，其中L8A及L8C連接至L8B之兩個不同環原子且L8B隨意地經1-4個Z1基取代；L9為隨意地經1-4個Z1基取代之C2-C8伸炔基； L10為C1-C8伸烷基或C3-C8伸烯基，其係經兩個一起形成螺4-8員雜環基的孿Z1基取代，其中L10隨意地經1-4個Z1基取代；U1為隨意地經1-4個W基取代之C6-C14員伸芳基；U2為隨意地經1-4個W基取代之C3-C8員伸碳環基；U3為隨意地經1-4個W基取代之4-14員伸雜環基，該1-4個W基位在一或多個選自C或N之環原子上；U4為含有1、2或3個獨立地選自N、O、或S之雜原子的5或6員單環型伸雜芳基，其中該伸雜芳基隨意地經1-4個W基取代，該1-4個W基位在一或多個選自C或N之環原子上；U5為含有1、2或3個獨立地選自N、O、或S之雜原子環原子的8、9或10員稠合二環型伸雜芳基，其中該伸雜芳基隨意地經1-4個W基取代，該1-4個W基位在一或多個選自C或N之環原子上；U6為含有1、2、3或4個獨立地選自N、O、或S之雜原子環原子的11-14員稠合三環型伸雜芳基，其中該伸雜芳基隨意地經1-4個W基取代，該1-4個W基位在一或多個選自C或N之環原子上；U7為含有4個獨立地選自N、O、或S之雜原子環原子的8-10員稠合二環型伸雜芳基，其中該雜芳基隨意地經1-2個W基取代，該1-2個W基位在一或多個選自C或N之環原子上； W獨立地為W1、W2、W3、W4、W5、W6或W7；W1為側氧基、鹵素、-OR6、C1-C6烷基、-CN、-CF3、-SR6、-C(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-C(O)R6、-N(R6)C(O)R6、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、C3-C8碳環基、C3-C8環烷氧基、C1-C6鹵烷基、-N(R6)2、-NR6(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、鹵基(C1-C6烷氧基)、-NR6SO2R6、-SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCONHR6、C6-C10芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基或-O(4-10員雜環基)，其中該W1烷基、碳環基、環烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、芳基、雜芳基、或雜環基隨意地經1-4個Z1c基取代；R6各自獨立地選自H、C6-C10芳基或C1-C6烷基，其中該芳基或烷基隨意地經1至4個獨立地選自鹵素原子、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C3-C8碳環基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基、鹵基(C1-C6烷氧基)、-OH、-O(C1-C6烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(O)(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHCOO(C1-C6烷基)、-NHCO(C1-C6烷基)、-NHCONH(C1-C6烷基)、-CO2(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2之取代基取代；W2為經5-14員雜芳基或C6-C10芳基取代之C1-C6烷氧基；其中該雜芳基或芳基經1-4個Z1基取代；W3為經C6-C10芳基、C3-C8碳環基、C1-C8烷基、C1-C6鹵烷基、4-10員雜環基、或5-14員雜芳基取代之C2-C6炔基；其中該芳基、碳環基、烷基、鹵烷基、雜環基、 或雜芳基隨意地經1-4個Z1基取代；W4為-SF5；W5為-O(C2-C6烷基)OR22，其中R22為隨意地經1-4個Z1基取代之C6-C10芳基、5-14員雜芳基或4-10員雜環基；W6為-O(C2-C6烷基)NR16R22，其中R22為隨意地經1-4個Z1基取代之C6-C10芳基、5-14員雜芳基或4-10員雜環基；W7為-O(5-14員雜芳基)；其中該-O(5-14員雜芳基)隨意地經1-4個Z1基取代；E1為C2-C6烯基；E2為C1-C6烷基；E3為C1-C6鹵烷基；E4為C2-C6鹵烯基；E5為C3-C6碳環基；E6為經-OCH3、-OCD3、-OCF3、或-OCF2H取代之C1-C6烷基；Q1為H、C1-C8烷基、C3-C8碳環基、C6-C10芳基、5-6員雜芳基或5-6員雜環基，其中當Q1不為H時，該Q1隨意地經1-3個獨立地選自鹵素、-OR6、-SR6、-N(R6)2、C6-C10芳基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR6SO2Z2、-SO2NR17R18、-NHCOOR16、-NHCOZ2、-NHCONHR16、-CO2R6、-C(O)R6、或-CON(R6)2之取代基 取代；Q2為隨意地經1-4個Z1基取代之C5-C10螺二環型碳環基；Q3為隨意地經1-4個Z1基取代之C5-C10稠合二環型碳環基；Q4為隨意地經1-4個Z1基取代之C5-C10橋連二環型碳環基；Q5為具有1個選自N、O或S之雜原子的4員雜環基，其中Q5隨意地經烷基或1-4個Z3基取代；Q6為C1-C8烷基、C3-C8碳環基、C6-C10芳基、5-6員雜芳基、或5-6員雜環基，其中Q6經1個側氧基取代且經0至3個獨立地選自鹵素、-OR6、-SR6、-N(R6)2、C6-C10芳基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR6SO2Z2、-SO2NR17R18、-NHCOOR16、-NHCOZ2、-NHCONHR16、-CO2R6、-C(O)R6、或-CON(R6)2之取代基取代；Q7為C3-C8碳環基，其中Q7經4-8個F原子取代且Q7之碳各自經0-2個F原子取代；Z1各自獨立地為側氧基、鹵素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、C1-C8鹵烷基、C6-C10芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基、-CN、-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)NR17R18、-NR17R18、-NR16C(O)R16、-NR16C(O)NR17R18、-NR16S(O)2R16 、-NR16S(O)2NR17R18、-NR16S(O)2OR16、-OR16、-OC(O)R16、-OC(O)NR17R18、-SR16、-S(O)R16、-S(O)2R16或-S(O)2NR17R18，其中Z1之任何烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基或雜環基隨意地經1-4個Z1a基取代；Z1a各自獨立地為側氧基、鹵素、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、C1-C8鹵烷基、C6-C10芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基、-CN、-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)NR17R18、-NR17R18、-NR16C(O)R16、-NR16C(O)OR16、-NR16C(O)NR17R18、-NR16S(O)2R16、-NR16S(O)2NR17R18、-NR16S(O)2OR16、-OR16、-OC(O)R16、-OC(O)NR17R18、-SR16、-S(O)R16、-S(O)2R16或-S(O)2NR17R18，其中Z1a之任何烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基或雜環基隨意地經1-4個Z1c基取代；R16各自獨立地為H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、C6-C10芳基、5-14員雜芳基或4-10員雜環基，其中R16之任何烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基或雜環基隨意地經1-4個Z1c基取代；Z1c各自獨立地為側氧基、鹵素、C1-C8烷基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、C1-C8鹵烷基、C6-C10芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基、-CN、-C(O)(C1-C8烷基)、-C(O)O(C1-C8烷基)、-C(O)N(C1-C8烷基)2、-NH2 、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)2、-NHC(O)O(C1-C8烷基)、-NHC(O)(C1-C8烷基)、-NHC(O)NH(C1-C8烷基)、-OH、-O(C1-C8烷基)、C3-C8環烷氧基、C5-C10二環型碳環氧基、-S(C1-C8烷基)或-S(O)2N(C1-C8烷基)2，其中Z1c之任何烷基、碳環基、芳基、雜芳基、雜環基或環烷氧基部分隨意地經1-4個鹵素原子或C1-C6烷氧基取代；R17及R18各自獨立地為H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、-C(O)R16、-C(O)OR16、C6-C10芳基、5-14員雜芳基或4-10員雜環基，其中R17或R18之任何烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基或雜環基隨意地經1-4個Z1c基取代，或者R17及R18與彼等所連接之氮一起形成4-7員雜環基，其中該4-7員雜環基隨意地經1-4個Z1c基取代；Z2各自獨立地為C1-C8烷基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、C6-C10芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基、-NR17R18或-OR16，其中Z2之任何烷基、碳環基、芳基、雜芳基或雜環基部分隨意地經1-4個Z2a基取代；Z2a各自獨立地為側氧基、鹵素、C1-C8烷基、C2-C8炔基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、C1-C8鹵烷基、C6-C10芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基、-(C2-C8炔基)芳基、-(C2-C8炔基)雜芳基、-CN、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)O(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、 -OH、-O(C1-C6烷基)、鹵基(C1-C6烷氧基)、C3-C8環烷氧基、-S(C1-C6烷基)、或-SO2N(C1-C6烷基)2；其中Z2a之任何烷基、炔基、碳環基、環烷氧基、芳基、雜芳基或雜環基部分隨意地經1-4個鹵素或C1-C6烷氧基取代；Z3各自獨立地為側氧基、鹵素、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、C1-C8鹵烷基、C6-C10芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基、-CN、-C(O)OR16、-C(O)NR17R18、-NR17R18、-NR16C(O)NR17R18、-OR16、-SR16或-SO2R16；其中Z3之任何烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基或雜環基部分隨意地經1-4個鹵素取代；且Z4各自獨立地為側氧基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、C1-C8鹵烷基、C6-C10芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基、-CN、-C(O)OR16、-C(O)NR17R18、-NR17R18、-NR16C(O)NR17R18、-OR16、-SR16或-SO2R16，其中Z4之任何烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基或雜環基隨意地經1-4個鹵素取代。
另一實施例中，係提供一種式(II)化合物： 或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受 之鹽，其中：M為-O-；J為J1、J2、J3、J4、J5、J6、J7、J8或J9；為T1、T2、T3、T4、T5、T7、T8、T9、T10、T11、T12、T13或T14；L為L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9或L10；R1為H或F；Q為Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6或Q7；E為E1、E2、E3、E4、E5、或E6；為U1、U2、U3、U4、U5、U6或U7；J1為鹵素；J2為-OH且R1為H；J3為-NR17R18且R1為H；J4為C1-C8烷基；J5為隨意地經1-4個Z3基取代之C1-C8烷基；J6為隨意地經1-4個Z3基取代之C3-C8碳環基；J7為C6-C10芳基、5-14員雜芳基、或4-10員雜環基，任一者隨意地經1-4個Z3基取代；J8為隨意地經1-4個Z3基取代之C1-C8烷氧基且R1為H；J9為隨意地經1-4個Z3基取代之C3-C8碳環氧基且R1為H；T1為C3-C8伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M； T2為C3-C8伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M，其中該伸碳環基經1-4個C1-C8烷基取代；T3為C3-C8伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M，其中該伸碳環基隨意地經1-4個鹵素原子取代且該伸碳環基隨意地經1-4個C1-C6烷基取代；T4為C3-C8伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M，其中該伸碳環基隨意地經C1-C8烷基取代，其中該烷基隨意地經1-4個Z3基取代；T5為4-10員伸雜環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M；T7為4-10員伸雜環基，其經由碳原子連接至M及經由N原子連接至L，其中該伸雜環基隨意地經1-4個Z1基取代；T8為4-10員伸雜環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M，其中該伸雜環基隨意地經1-4個Z1基取代；T9為C5-C12螺二環型伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M，其中該螺二環型伸碳環基隨意地經1-4個Z1基取代；T10為C5-C12稠合二環型伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M，其中該稠合二環型伸碳環基隨意地經1-4個Z1基取代；T11為C5-C12橋連二環型伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M，其中該橋連二環型伸碳環基隨意地經1-4個Z1基取代； T12為C4-C8伸碳環基，其經由兩個非相鄰碳連接至L及M，其中該伸碳環基隨意地經1-4個Z1基取代；T13為5-8員稠合、橋連、或螺二環型伸雜環基，其經由兩個相鄰原子連接至L及M，其中該伸碳環基隨意地經1-4個Z1基取代；T14為C3-C8伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M，其中該伸碳環基隨意地經1-4個Z4基取代；L1為C1-C8伸烷基或C2-C8伸烯基；L2為C1-C8伸烷基或C2-C8伸烯基，其中該C1-C8伸烷基經1-4個鹵素取代或者該C2-C8伸烯基經1-4個鹵素取代；L3為C1-C8伸烷基或C2-C8伸烯基，其中該C1-C8伸烷基經1-4個Z4基取代或者該C2-C8伸烯基經1-4個Z4基取代且其中各自隨意地經1-4個鹵素取代；L4為C1-C8伸烷基或C2-C8伸烯基，其係經兩個一起形成螺C3-C8碳環基的孿C1-C4烷基取代，其中L4隨意地經1-4個Z1基取代；L5為2-8員伸雜烷基或4-8員伸雜烯基，其藉由O、S或N原子連接至且該伸雜烷基或伸雜烯基隨意地經1-4個Z3基取代；L6為2-8員伸雜烷基或5-8員伸雜烯基，其藉由碳原子連接至且該伸雜烷基或伸雜烯基經1-4個鹵素原子取代且隨意地經1-4個Z4基取代；L7為2-8員伸雜烷基或4-8員伸雜烯基，其藉由碳原 子連接至且該伸雜烷基或伸雜烯基隨意地經1-4個Z4基取代；L8為L8A-L8B-L8C，其中L8A及L8C各自獨立地選自C1-C6伸烷基、C1-C6伸雜烷基、C2-C6伸烯基或鍵且L8B為含有0-3個選自N、O或S之雜原子的3-至6-員飽和或不飽和環，其中L8A及L8C連接至L8B之兩個不同環原子且L8B隨意地經1-4個Z1基取代；L9為隨意地經1-4個Z1基取代之C2-C8伸炔基；L10為C1-C8伸烷基或C3-C8伸烯基，其係經兩個一起形成螺4-8員雜環基的孿Z1取代，其中L10隨意地經1-4個Z1基取代；U1為隨意地經1-4個W基取代之C6-C14員伸芳基；U2各自為隨意地經1-4個W基取代之C3-C8員伸碳環基；U3各自為隨意地經1-4個W基取代之4-14員伸雜環基，該1-4個W基位在一或多個選自C或N之環原子上；U4為含有1、2或3個獨立地選自N、O、或S之雜原子的5或6員單環型伸雜芳基，其中該伸雜芳基隨意地經1-4個W基取代，該1-4個W基位在一或多個選自C或N之環原子上；U5為含有1、2或3個獨立地選自N、O、或S之雜原子環原子的8、9或10員稠合二環型伸雜芳基，其中該伸雜芳基隨意地經1-4個W基取代，該1-4個W基位在 一或多個選自C或N之環原子上；U6為含有1、2、3或4個獨立地選自N、O、或S之雜原子環原子的11-14員稠合三環型伸雜芳基，其中該伸雜芳基隨意地經1-4個W基取代，該1-4個W基位在一或多個選自C或N之環原子上；U7為含有4個獨立地選自N、O、或S之雜原子環原子的8-10員稠合二環型伸雜芳基，其中該雜芳基隨意地經1-2個W基取代，該1-2個W基位在一或多個選自C或N之環原子上；W各自獨立地為W1、W2、W3、W4、W5、W6或W7；W1各自為側氧基、鹵素、-OR6、C1-C6烷基、-CN、-CF3、-SR6、-C(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-C(O)R6、-N(R6)C(O)R6、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、C3-C8碳環基、C3-C8環烷氧基、C1-C6鹵烷基、-N(R6)2、-NR6(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、鹵基(C1-C6烷氧基)、-NR6SO2R6、-SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCONHR6、C6-C10芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基或-O(4-10員雜環基)，其中該W1烷基、碳環基、環烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、芳基、雜芳基、或雜環基隨意地經1-4個Z1c基取代；R6各自獨立地選自H、C6-C10芳基或C1-C6烷基，其中該芳基或烷基隨意地經1至4個獨立地選自鹵素原子、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C3-C8碳環基、5-14員雜芳基、 4-10員雜環基、鹵基(C1-C6烷氧基)、-OH、-O(C1-C6烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(O)(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHCOO(C1-C6烷基)、-NHCO(C1-C6烷基)、-NHCONH(C1-C6烷基)、-CO2(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2之取代基取代；W2各自為經5-14員雜芳基或C6-C10芳基取代之C1-C6烷氧基；其中該雜芳基或芳基經1-4個Z1c基取代；W3各自為經C6-C10芳基、C3-C8碳環基、C1-C8烷基、C1-C6鹵烷基、4-10員雜環基、或5-14員雜芳基取代之C2-C6炔基；其中該芳基、碳環基、烷基、鹵烷基、雜環基、或雜芳基隨意地經1-4個Z1基取代；W4各自為-SF5；W5各自為-O(C2-C6烷基)OR22，其中R22為隨意地經1-4個Z1基取代之C6-C10芳基、5-14員雜芳基或4-10員雜環基；W6各自為-O(C2-C6烷基)NR16R22，其中R22為隨意地經1-4個Z1基取代之C6-C10芳基、5-14員雜芳基或4-10員雜環基；W7各自為-O(5-14員雜芳基)；其中該-O(5-14員雜芳基)隨意地經1-4個Z1基取代且該-O(5-14員雜芳基)之兩個相鄰取代基可一起形成含有0至3個獨立地選自N、O、或S之雜原子的3-至6-員環；E1為C2-C6烯基； E2為C1-C6烷基；E3為C1-C6鹵烷基；E4為C2-C6鹵烯基；E5為C3-C6碳環基；E6為隨意地經-OCH3、-OCD3、-OCF3、或-OCF2H取代之C1-C6烷基；Q1選自H、C1-C8烷基、C3-C8碳環基、C6-C10芳基、5-6員雜芳基或5-6員雜環基，其中當Q1不為H時，該Q1隨意地經1-4個獨立地選自鹵素、-OR6、-SR6、-N(R6)2、C6-C10芳基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR6SO2Z2、-SO2NR17R18、-NHCOOR16、-NHCOZ2、-NHCONHR16、-CO2R6、-C(O)R6、及-CON(R6)2之取代基取代；Q2為隨意地經1-4個Z1基取代之C5-C10螺二環型碳環基；Q3為隨意地經1-4個Z1基取代之C5-C10稠合二環型碳環基；Q4為隨意地經1-4個Z1基取代之C5-C10橋連二環型碳環基；Q5為具有1個選自N、O或S之雜原子的4員雜環基，其中Q5隨意地經1-4個Z3基取代；Q6為C1-C8烷基、C3-C5碳環基、C6-C10芳基、5-6員雜芳基、或5-6員雜環基，其中Q6經1個側氧基取代且 經0至3個獨立地選自鹵素、-OR6、-SR6、-N(R6)2、C6-C10芳基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR6SO2Z2、-SO2NR17R18、-NHCOOR16、-NHCOZ2、-NHCONHR16、-CO2R6、-C(O)R6、或-CON(R6)2之取代基取代；Q7為C3-C8碳環基，其中Q7經4-8個F原子取代且Q7之碳各自經0-2個F原子取代；Z1各自獨立地為側氧基、鹵素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、C1-C8鹵烷基、C6-C10芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基、-CN、-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)NR17R18、-NR17R18、-NR16C(O)R16、-NR16C(O)NR17R18、-NR16S(O)2R16、-NR16S(O)2NR17R18、-NR16S(O)2OR16、-OR16、-OC(O)R16、-OC(O)NR17R18、-SR16、-S(O)R16、-S(O)2R16或-S(O)2NR17R18，其中Z1之任何烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基或雜環基隨意地經1-4個Z1a基取代；Z1a各自獨立地為側氧基、鹵素、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、C1-C8鹵烷基、C6-C10芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基、-CN、-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)NR17R18、-NR17R18、-NR16C(O)R16、-NR16C(O)OR16、-NR16C(O)NR17R18、-NR16S(O)2R16、-NR16S(O)2NR17R18、-NR16S(O)2OR16、-OR16、-OC(O)R16、-OC(O)NR17R18、-SR16、-S(O)R16 、-S(O)2R16或-S(O)2NR17R18，其中Z1a之任何烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基或雜環基隨意地經1-4個Z1c基取代；R16各自獨立地為H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、C6-C10芳基、5-14員雜芳基或4-10員雜環基，其中R16之任何烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基或雜環基隨意地經1-4個Z1c基取代；Z1c各自獨立地為側氧基、鹵素、C1-C8烷基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、C1-C8鹵烷基、C6-C10芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基、-CN、-C(O)(C1-C8烷基)、-C(O)O(C1-C8烷基)、-C(O)N(C1-C8烷基)2、-NH2、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)2、-NHC(O)O(C1-C8烷基)、-NHC(O)(C1-C8烷基)、-NHC(O)NH(C1-C8烷基)、-OH、-O(C1-C8烷基)、C3-C8環烷氧基、C5-C10二環型碳環氧基、-S(C1-C8烷基)或-S(O)2N(C1-C8烷基)2，其中Z1c之任何烷基、碳環基、芳基、雜芳基、雜環基或環烷氧基部分隨意地經1-4個鹵素原子或C1-C6烷氧基取代；R17及R18各自獨立地為H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、-C(O)R16、-C(O)OR16、C6-C10芳基、5-14員雜芳基或4-10員雜環基，其中R17或R18之任何烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基或雜環基隨意地經1-4個Z1c基取代，或者R17及R18與彼等所連接之氮一起形成4-7員雜環基，其中該4-7 員雜環基隨意地經1-4個Z1c基取代；Z2各自獨立地為C1-C8烷基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、C6-C10芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基、-NR17R18或-OR16，其中Z2之任何烷基、碳環基、芳基、雜芳基或雜環基部分隨意地經1-4個Z2a基取代；Z2a各自獨立地為側氧基、鹵素、C1-C8烷基、C2-C8炔基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、C1-C8鹵烷基、C6-C10芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基、-(C2-C8炔基)芳基、-(C2-C8炔基)雜芳基、-CN、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)O(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-OH、-O(C1-C6烷基)、鹵基(C1-C6烷氧基)、C3-C8環烷氧基、-S(C1-C6烷基)、或-SO2N(C1-C6烷基)2；其中Z2a之任何烷基、炔基、碳環基、環烷氧基、芳基、雜芳基或雜環基部分隨意地經1-4個鹵素或C1-C6烷氧基取代；Z3各自獨立地為側氧基、鹵素、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、C1-C8鹵烷基、C6-C10芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基、-CN、-C(O)OR16、-C(O)NR17R18、-NR17R18、-NR16C(O)NR17R18、-OR16、-SR16或-SO2R16；其中Z3之任何烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基或雜環基部分隨意地經1-4個鹵素取代；且Z4各自獨立地為側氧基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、 C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、C1-C8鹵烷基、C6-C10芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基、-CN、-C(O)OR16、-C(O)NR17R18、-NR17R18、-NR16C(O)NR17R18、-OR16、-SR16或-SO2R16，其中Z4之任何烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基或雜環基隨意地經1-4個鹵素取代。
進一步實施例中，係提供一種式(III)化合物： 或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中：M為-O-；J為J1、J2、J3、J4、J5、J6、J7、J8或J9；為T1、T2、T3、T4、T5、T7、T8、T9、T10、T11、T12、T13或T14；L為L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9或L10；Q為Q1、Q2、Q3、Q4、Q5或Q7；E為E1、E2、E3、或E4；選自U1、U3、U4、U5、U6或U7；J1為鹵素；J2為-OH；J3為-NR17R18；J4為C1-C8烷基； J5為經1-4個Z3基取代之C1-C8烷基；J6為隨意地經1-4個Z3基取代之C3-C8碳環基；J7為C6-C10芳基、5-14員雜芳基、或4-10員雜環基，任一基團隨意地經1-4個Z3基取代；J8為隨意地經1-4個Z3基取代之C1-C8烷氧基；J9為隨意地經1-4個Z3基取代之C3-C8碳環氧基；T1為C3-C8伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M；T2為C3-C8伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M，其中該伸碳環基經1-4個C1-C8烷基取代；T3為C3-C8伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M，其中該伸碳環基經1-4個鹵素原子取代且該伸碳環基隨意地經1-4個C1-C6烷基取代；T4為C3-C8伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M，其中該伸碳環基經C1-C8烷基取代，其中該烷基經1-4個Z3基取代；T5為4-10員伸雜環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M；T7為4-10員伸雜環基，其經由碳原子連接至M及經由N原子連接至L，其中該伸雜環基隨意地經1-4個Z1基取代；T8為4-10員伸雜環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M，其中該伸雜環基經1-4個Z1基取代；T9為C5-C12螺二環型伸碳環基，其經由兩個相鄰碳 連接至L及M，其中該螺二環型伸碳環基隨意地經1-4個Z1基取代；T10為C5-C12稠合二環型伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M，其中該稠合二環型伸碳環基隨意地經1-4個Z1基取代；T11為C5-C12橋連二環型伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M，其中該橋連二環型伸碳環基隨意地經1-4個Z1基取代；T12為C4-C8伸碳環基，其經由兩個非相鄰碳連接至L及M，其中該伸碳環基隨意地經1-4個Z1基取代；T13為5-8員稠合、橋連、或螺二環型伸雜環基，其經由兩個相鄰原子連接至L及M，其中該伸碳環基隨意地經1-4個Z1基取代；T14為C3-C8伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M，其中該伸碳環基經1-4個Z4基取代；L1為C1-C8伸烷基或C2-C8伸烯基；L2為C1-C8伸烷基或C2-C8伸烯基，其中該C1-C8伸烷基或該C2-C8伸烯基經1-4個鹵素取代；L3為C1-C8伸烷基或C2-C8伸烯基，其中該C1-C8伸烷基或該C2-C8伸烯基且其中該C1-C8伸烷基或該C2-C8伸烯基隨意地經1-4個鹵素取代；L4為C1-C8伸烷基或C2-C8伸烯基，其係經兩個一起形成螺C3-C8碳環基的孿C1-C4烷基取代，其中L4隨意地經1-4個Z1基取代； L5為2-8員伸雜烷基或4-8員伸雜烯基，其藉由O、S或N原子連接至且該伸雜烷基或伸雜烯基隨意地經1-4個Z3基取代；L6為2-8員伸雜烷基或5-8員伸雜烯基，其藉由碳原子連接至且該伸雜烷基或伸雜烯基經1-4個鹵素原子取代且隨意地經1-4個Z4基取代；L7為2-8員伸雜烷基或4-8員伸雜烯基，其藉由碳原子連接至且該伸雜烷基或伸雜烯基隨意地經1-4個Z4基取代；L8為L8A-L8B-L8C，其中L8A及L8C各自獨立地為C1-C6伸烷基、C1-C6伸雜烷基、C2-C6伸烯基或鍵且L8B為含有0-3個選自N、O或S之雜原子的3-至6-員飽和或不飽和環，其中L8A及L8C連接至L8B之兩個不同環原子且L8B隨意地經1-4個Z1基取代；L9為隨意地經1-4個Z1基取代之C2-C8伸炔基；L10為C1-C8伸烷基或C3-C8伸烯基，其係經兩個一起形成螺4-8員雜環基的孿Z1基取代，其中L10隨意地經1-4個Z1基取代；U1為隨意地經1-4個W基取代之C6-C14員伸芳基；U3為隨意地經1-4個W基取代之4-14員伸雜環基，該1-4個W基位在一或多個選自C或N之環原子上；U4為含有1、2或3個獨立地選自N、O、或S之雜原子的5或6員單環型伸雜芳基，其中該伸雜芳基隨意地經1-4個W基取代，該1-4個W基位在一或多個選自C 或N之環原子上；U5為含有1、2或3個獨立地選自N、O、或S之雜原子環原子的8、9或10員稠合二環型伸雜芳基，其中該伸雜芳基隨意地經1-4個W基取代，該1-4個W基位在一或多個選自C或N之環原子上；U6為含有1、2、3或4個獨立地選自N、O、或S之雜原子環原子的11-14員稠合三環型伸雜芳基，其中該伸雜芳基隨意地經1-4個W基取代，該1-4個W基位在一或多個選自C或N之環原子上；U7為含有4個獨立地選自N、O、或S之雜原子環原子的8-10員稠合二環型伸雜芳基，其中該雜芳基隨意地經1-2個W基取代，該1-2個W基位在一或多個選自C或N之環原子上；W各自獨立地為W1、W2、W3、W4、W5、W6或W7；W1各自為側氧基、鹵素、-OR6、C1-C6烷基、-CN、-CF3、-SR6、-C(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-C(O)R6、-N(R6)C(O)R6、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、C3-C8碳環基、C3-C8環烷氧基、C1-C6鹵烷基、-N(R6)2、-NR6(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、鹵基(C1-C6烷氧基)、-NR6SO2R6、-SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCONHR6、C6-C10芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基或-O(4-10員雜環基)，其中該W1烷基、碳環基、環烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、芳基、雜芳基、或雜環基隨意地經1-4個Z1c基取 代；R6各自獨立地為H、C6-C10芳基或C1-C6烷基，其中該芳基或烷基隨意地經1至4個獨立地選自鹵素原子、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C3-C8碳環基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基、鹵基(C1-C6烷氧基)、-OH、-O(C1-C6烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(O)(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHCOO(C1-C6烷基)、-NHCO(C1-C6烷基)、-NHCONH(C1-C6烷基)、-CO2(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2之取代基取代；W2各自為經5-14員雜芳基或C6-C10芳基取代之C1-C6烷氧基；其中該雜芳基或芳基經1-4個Z1基取代；W3各自為經C6-C10芳基、C3-C8碳環基、C1-C8烷基、C1-C6鹵烷基、4-10員雜環基、或5-14員雜芳基取代之C2-C6炔基；其中該芳基、碳環基、烷基、鹵烷基、雜環基、或雜芳基隨意地經1-4個Z1基取代；W4各自為-SF5；W5各自為-O(C2-C6烷基)OR22，其中R22為隨意地經1-4個Z1基取代之C6-C10芳基、5-14員雜芳基或4-10員雜環基；W6各自為-O(C2-C6烷基)NR16R22，其中R22為隨意地經1-4個Z1基取代之芳基、雜芳基或雜環基；W7各自為-O(5-14員雜芳基)；其中該-O(5-14員雜芳基)隨意地經1-4個Z1基取代且該-O(5-14員雜芳基)之兩 個相鄰取代基可一起形成含有0至3個獨立地選自N、O、或S之雜原子的3-至6-員環；E1為 E2為 E3為 E4為 Q1為H、C1-C8烷基、C3-C8碳環基、C6-C10芳基、5-6員雜芳基或5-6員雜環基，其中當Q1不為H時，該Q1隨意地經1-4個獨立地選自鹵素、-OR6、-SR6、-N(R6)2、C6-C10芳基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR6SO2Z2、-SO2NR17R18、-NHCOOR16、-NHCOZ2、-NHCONHR16、-CO2R6、-C(O)R6、或-CON(R6)2之取代基取代；Q2為隨意地經1-4個Z1基取代之C5-C10螺二環型碳環基； Q3為隨意地經1-4個Z1基取代之C5-C10稠合二環型碳環基；Q4為隨意地經1-4個Z1基取代之C5-C10橋連二環型碳環基；Q5為具有1個選自N、O或S之雜原子的4員雜環基，其中Q5隨意地經1-4個Z3基取代；Q7為經4-8個F原子取代之C3-C8碳環基且Q7之碳各自經0-2個F原子取代；Z1各自獨立地為側氧基、鹵素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、C1-C8鹵烷基、C6-C10芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基、-CN、-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)NR17R18、-NR17R18、-NR16C(O)R16、-NR16C(O)NR17R18、-NR16S(O)2R16、-NR16S(O)2NR17R18、-NR16S(O)2OR16、-OR16、-OC(O)R16、-OC(O)NR17R18、-SR16、-S(O)R16、-S(O)2R16或-S(O)2NR17R18，其中Z1之任何烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基或雜環基隨意地經1-4個Z1a基取代；Z1a各自獨立地為側氧基、鹵素、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、C1-C8鹵烷基、C6-C10芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基、-CN、-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)NR17R18、-NR17R18、-NR16C(O)R16、-NR16C(O)OR16、-NR16C(O)NR17R18、-NR16S(O)2R16、-NR16S(O)2NR17R18、-NR16S(O)2OR16、-OR16、-OC(O)R16、-OC(O)NR17R18、-SR16、-S(O)R16、-S(O)2R16或 -S(O)2NR17R18，其中Z1a之任何烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基或雜環基隨意地經1-4個Z1c基取代；R16各自獨立地為H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、C6-C10芳基、5-14員雜芳基或4-10員雜環基，其中R16之任何烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基或雜環基隨意地經1-4個Z1c基取代；Z1c各自獨立地為側氧基、鹵素、C1-C8烷基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、C1-C8鹵烷基、C6-C10芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基、-CN、-C(O)(C1-C8烷基)、-C(O)O(C1-C8烷基)、-C(O)N(C1-C8烷基)2、-NH2、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)2、-NHC(O)O(C1-C8烷基)、-NHC(O)(C1-C8烷基)、-NHC(O)NH(C1-C8烷基)、-OH、-O(C1-C8烷基)、C3-C8環烷氧基、C5-C10二環型碳環氧基、-S(C1-C8烷基)或-S(O)2N(C1-C8烷基)2，其中Z1c之任何烷基、碳環基、芳基、雜芳基、雜環基或環烷氧基部分隨意地經1-4個鹵素原子或C1-C6烷氧基取代；R17及R18各自獨立地為H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、-C(O)R16、-C(O)OR16、C6-C10芳基、5-14員雜芳基或4-10員雜環基，其中R17或R18之任何烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基或雜環基隨意地經1-4個Z1c基取代，或者R17及R18與彼等所連接之氮一起形成4-7員雜環基，其中該4-7員雜環基隨意地經1-4個Z1c基取代； Z2各自獨立地為C1-C8烷基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、C6-C10芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基、-NR17R18或-OR16，其中Z2之任何烷基、碳環基、芳基、雜芳基或雜環基部分隨意地經1-4個Z2a基取代；Z2a各自獨立地為側氧基、鹵素、C1-C8烷基、C2-C8炔基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、C1-C8鹵烷基、C6-C10芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基、-(C2-C8炔基)芳基、-(C2-C8炔基)雜芳基、-CN、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)O(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-OH、-O(C1-C6烷基)、鹵基(C1-C6烷氧基)、C3-C8環烷氧基、-S(C1-C6烷基)、或-SO2N(C1-C6烷基)2；其中Z2a之任何烷基、炔基、碳環基、環烷氧基、芳基、雜芳基或雜環基部分隨意地經1-4個鹵素或C1-C6烷氧基取代；Z3各自獨立地為側氧基、鹵素、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、C1-C8鹵烷基、C6-C10芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基、-CN、-C(O)OR16、-C(O)NR17R18、-NR17R18、-NR16C(O)NR17R18、-OR16、-SR16或-SO2R16；其中Z3之任何烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基或雜環基部分隨意地經1-4個鹵素取代；且Z4各自獨立地為側氧基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、C1-C8鹵烷基、C6-C10 芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基、-CN、-C(O)OR16、-C(O)NR17R18、-NR17R18、-NR16C(O)NR17R18、-OR16、-SR16或-SO2R16，其中Z4之任何烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基或雜環基隨意地經1-4個鹵素取代。
一實施例提供一種藥學組成物，其包含式I、II、III或IV化合物(諸如IVa-IVh之任一者)，或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，以及藥學上可接受之載體。
一實施例提供一種治療有此需求之病患(例如哺乳動物諸如人類)之黃病毒科(Flaviviridae)病毒感染(例如HCV病毒感染)之方法。此方法包括將式I、II、III或IV化合物(諸如IVa-IVh之任一者)，或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽投服予病患。
一實施例提供一種抑制有此需求之病患(例如哺乳動物諸如人類)之HCV病毒增殖、治療HCV或延緩HCV症狀發作之方法，此方法包括將式I、II、III或IV化合物(諸如IVa-IVh之任一者)，或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽投服予病患。
一實施例提供一種式I、II、III或IV化合物(諸如IVa-IVh之任一者)，或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其係用於醫療(例如用於治療有此需求之病患(例如哺乳動物諸如人類)之黃病毒科(Flaviviridae)病毒感染諸如HCV病毒感染或治療HCV病毒增殖或延緩HCV症狀發作)。
一實施例提供一種式I、II、III或IV化合物(諸如IVa-IVh之任一者)，或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其係用於製造醫藥，該醫藥用於治療有此需求之病患(例如哺乳動物諸如人類)之黃病毒科(Flaviviridae)病毒感染(例如HCV病毒感染)或HCV病毒增殖或延緩HCV症狀發作。
一實施例提供一種式I、II、III或IV化合物(諸如IVa-IVh之任一者)，或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其係用於預防或醫療性地治療黃病毒科(Flaviviridae)病毒、HCV病毒增殖或用於醫療性地治療以延緩HCV症狀發作。
一實施例提供一種式I、II、III或IV化合物(諸如IVa-IVh之任一者)，或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其係用於預防或醫療性地治療黃病毒科(Flaviviridae)病毒感染(例如HCV病毒感染)。
一實施例提供一種式I、II、III或IV化合物(諸如IVa-IVh之任一者)，或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於有此需求之病患(例如哺乳動物諸如人類)之黃病毒科(Flaviviridae)病毒感染(例如HCV病毒感染)。
一實施例提供本案揭示之方法及中間體，其可用於製備式I、II、III或IV化合物(諸如IVa-IVh之任一者)，或其立體異構體、或立體異構體混合物、或鹽。
其他實施例、目的、特徵及優點將於下列實施例之詳 細說明中提出，且一部分將經由本專利申請發明之說明而明瞭，或者可藉由操作習知。這些目的及優點將藉由書面說明書及其申請專利範圍中所特別指出之方法及組成物而了解及達成。前述之發明內容被視為是本案揭示之一些實施例的簡略及一般概要，僅提供以供讀者之利益及便利，且不欲以任何方式限制合乎權利之申請專利範圍的領域或同等物範圍。
詳細說明
雖然本發明可以各種形式具體化，但以下一些實施例的說明被視為是申請專利範圍主題之例證，而不欲限制附加之申請專利範圍在所闡述之具體實施例。整個本說明書中所用之標題僅供便利，而無論如何非解釋成限制申請專利範圍。任何標題之下所闡述之實施例可與任何其他標題之下所闡述之實施例結合。
縮寫
下列縮寫係用於整個專利說明書中，且具有下列之定義：℃=攝氏度數
Å=埃
Ac=乙醯基
AcOH=乙酸
aq=水性
Ar=氬氣
atm=氣氛
BEP=2-溴-1-乙基吡啶鎓三氟硼酸鹽
雙(二苯膦基)二茂鐵)二氯化鈀(II)
Bn=苄基
Boc=第三丁氧羰基
Boc2O=二碳酸二第三丁酯
bp=沸點
Bs=4-溴苯磺醯基
Bu=丁基
calcd=計算
CBS=Corey-Bakshi-Shibata
CBZ=Cbz=羧苄基
CDI=1,1’-羰基二咪唑
cm=公分
COMU=(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基乙叉胺基氧基)二甲胺基-嗎啉基-碳鎓六氟磷酸鹽
DABCO=1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷
DBU=1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯
DCE=1,2-二氯乙烷
DCM=二氯甲烷
DDQ=2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌
DIAD=偶氮二羧酸二異丙酯
二烷=1,4-二烷
DIPEA=N,N-二異丙基-N-乙胺
DMF=N,N-二甲基甲醯胺
DMAP=4-二甲胺基吡啶
DMPU=1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮
DMSO=二甲亞碸
dppf=1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵
DSC=N,N'-二琥珀醯亞胺基碳酸酯
EA=EtOAc=乙酸乙酯
EC50=半效致濃度
EDC=1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺
Et=乙基
Et2O=***
EtOAc=乙酸乙酯
EtOH=乙醇
equiv=當量
F-NMR=氟核磁共振光譜術
g=克
h=小時
HATU=O-(7-氮雜苯並***-1-yl)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽
HCV=C型肝炎病毒
HEPES=羥乙基哌嗪乙磺酸
Hex=hex=己烷
HMDS=六甲基二矽氮烷(疊氮化物)
HMPA=六甲基磷醯胺
1H-NMR=質子核磁共振光譜術
HOAc=乙酸
HOBT=羥基苯並***
HPLC=高壓液相層析
Hz=赫茲
IPA=異丙醇
i=異
J=偶合常數
KHMDS=雙(三甲基甲矽烷基)胺化鉀
L=升
LCMS-ESI+=液相層析質譜儀(電噴霧離子化)
LiHMDS=雙(三甲基甲矽烷基)胺化鋰
M=莫耳濃度(莫耳/升)
mCPBA=間-氯基過苯甲酸
Me=甲基
MeCN=乙腈
MeOH=甲醇
MeTHF=2-甲基四氫呋喃
mg=毫克
MHz=兆赫
mL=毫升
mmol=毫莫耳
min=分
MTBE=甲基第三丁基醚
Ms=甲磺醯基
MsCl=甲磺醯氯
MS=分子篩
MSA=甲磺酸
n=正
N=當量濃度
NCS=N-氯基琥珀醯亞胺
NMM=N-甲基嗎啉
NMO=N-甲基嗎啉-N-氧化物
NMP=N-甲基吡咯啶酮
o/n=過夜
PCR=聚合酶鏈鎖反應
Pf=9-苯基-9H-芴-9-基
PG=保護基
PE=石油醚
Ph=苯基
PhMe=甲苯
pM=微微莫耳
PMB=4-甲氧基苄基
Pr=丙基
Pd(dppf)Cl2=PdCl2(dppf)=PdCl2dppf=(1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵)二氯鈀(II)
PPh3=三苯膦
RetTime=滯留時間
rt=室溫
sat=sat.=飽和
sec=另
SN1=親核性取代反應單分子
SN2=親核性取代反應雙分子
SNAr=親核性取代反應芳族
t=tert=第三
TBAF=四正丁基氟化銨
TBS=TBDMS=第三丁基二甲基甲矽烷基
TBTU=O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽
TEA=三乙胺
temp=溫度
TEMPO=(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基
Tf=三氟甲磺醯基
TFA=三氟乙酸
THF=四氫呋喃
TIPS=三異丙基甲矽烷基
TLC=薄層層析
TMS=三甲基甲矽烷基
TMSOTf=三甲基甲矽烷基三氟甲磺酸酯
TPAP=四丙基高钌酸銨
Tr=三苯甲基
Ts=對-甲苯磺醯基
wt=重量
w/w=重量/重量比
定義
除非另有說明，否則本案所用之下列術語及詞組欲具有下列之定義：當環基(例如環烷基、碳環基、二環型碳環基、雜芳基、雜環基)被一些數字或被數字範圍所限制時，該數字意指形成環基之原子數，包括任何雜原子。因此，例如，4-8員雜環基具有4、5、6、7或8個環原子。
“烯基”為具有至少一個不飽和位置(例如(sp2)碳-(sp2)碳雙鍵)之直鏈或支鏈烴基。例如，烯基可具有2至8個碳原子(亦即C2-C8烯基)、或2至6個碳原子(亦即C2-C6烯基)。適當烯基之實例包括(但不限制於)伸乙基或乙烯基(-CH=CH2)及烯丙基(-CH2CH=CH2)。
“伸烯基”意指烯，其具有藉由母烯之同一個或兩個不同碳原子中移除兩個氫原子後所衍生之兩個單價基團中心。例示之伸烯基團包括(但不限制於)1,2-伸乙烯基(-CH=CH-)或伸丙-1-烯基(-CH2CH=CH-)。
“烷氧基”為RO-，其中R為烷基(如同本案所定義)。烷氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基及丙氧基。
“烷基”意指飽和、直鏈或支鏈烴基團。例如，烷基可具有1至8個碳原子(亦即(C1-C8)烷基)或1至6個碳原子 (亦即(C1-C6)烷基)或1至4個碳原子。烷基之實例包括(但不限制於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基及癸基。
“伸烷基”意指烷基，其具有藉由母烷之同一個或兩個不同碳原子中移除兩個氫原子後所衍生之兩個單價基團中心。伸烷基團之實例包括(但不限制於)亞甲基(-CH2-)、伸乙基(-CH2CH2-)、伸丙基(-CH2CH2CH2-)及伸丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。
“炔基”為具有至少一個不飽和位置(例如(sp)碳-(sp)碳三鍵)之直鏈或支鏈烴。例如，炔基可具有2至8個碳原子(C2-C8炔)或2至6個碳原子(C2-C6炔基)。炔基之實例包括(但不限制於)乙炔基(-C≡CH)及炔丙基(-CH2C≡CH)。
“伸炔基”意指炔基，其具有藉由母炔之同一個或兩個不同碳原子中移除兩個氫原子後所衍生之兩個單價基團中心。典型伸炔基團包括(但不限制於)伸乙炔基(-C≡C-)、伸炔丙基(-CH2C≡C-)、及1-伸戊炔基(-CH2CH2CH2C≡C-)。
“芳基”意指單一全碳芳族環或多重稠合全碳環系統(例如稠合多環系統)，其中至少一個環為芳族。例如，芳基可具有6至20個碳原子，6至14個碳原子、或6至12個碳原子。應該理解的是，多重稠合環系統(如上所定義)之接合點可在環系統之任何位置包括環之芳族或碳環基部分。芳基之實例包括(但不限制於)苯基、萘基、四氫萘基及茚滿基。
“伸芳基”意指本案中所定義之芳基，其具有藉由母芳 基之兩個不同碳原子中移除兩個氫原子後所衍生之兩個單價基團中心。典型伸芳基團包括(但不限制於)伸苯基，例 如，及伸萘基，例如
“二環型碳環基”意指經由環碳連接之5-14員飽和或部分不飽和二環型稠合、橋連、或螺環烴。螺二環型碳環基中，兩個環共享單一共通碳原子。稠合二環型碳環基中，兩個環共享兩個普通及相鄰碳原子。橋連二環型碳環中，兩個環共享三或更多個普通、非相鄰碳原子。二環型碳環基之實例包括(但不限制於)其中兩個碳環基環共享一 個普通原子之螺二環型碳環基(例如及)，其中 兩個碳環基環共享兩個普通原子之稠合二環型碳環基(例 如及，及其中兩個碳環基環共享三個或更多 個(諸如3、4、5或6個)普通原子之橋連二環型碳環基(例 如及
“二環型伸碳環基”意指本案中所定義之二環型碳環基，其具有藉由母二環型碳環基之同一個或兩個不同碳原子中移除兩個氫原子後所衍生之兩個單價基團中心。二環型伸碳環基之實例包括(但不限制於)其中兩個碳環基環共 享一個普通原子之螺二環型伸碳環基(例如及 ，其中兩個碳環基環共享兩個普通原子之稠合二環型伸碳 環基(例如及，及其中兩個碳環基環共享三個 或更多個(諸如3、4、5或6個)普通原子之橋連二環型伸 碳環基(例如及
“碳環氧基”為RO-，其中R為如同本案中所定義之碳環基。
“二環型碳環氧基”為RO-，其中R為如同本案中所定義之二環型碳環基。
“碳環基”及"碳環"意指含有一個飽和或部分不飽和環結構(經由環碳連接)之烴基。各種實施例中，碳環基意指飽和或部分不飽和C3-C12環部分，其實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基及環辛基。
“伸碳環基”意指本案中所定義之碳環基，其具有藉由母碳環基之同一個或兩個不同碳原子中移除兩個氫原子後所衍生之兩個單價基團中心。伸碳環基之實例包括(但不限制於)伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基及伸環己基。
“碳環基烷基"意指含有連接至烷基的一個飽和或部分不飽和環結構(經由環碳或烷基碳連接)之烴基。各種實施例中，碳環基烷基意指飽和或部分不飽和C1-C12碳環基烷基部分，其實例包括環丙基烷基、環丁基烷基、環丙基乙基、及環丙基丙基。
“碳環基伸烷基”意指本案中所定義之碳環基烷基，其具有藉由母碳環基烷基之同一個或兩個不同碳原子中移除 兩個氫原子後所衍生之兩個單價基團中心。碳環基伸烷基之實例包括(但不限制於)環丙基亞甲基及環丙基亞甲基。
“環烷基”意指含有一個飽和環結構(經由環碳連接)之烴基。各種實施例中，環烷基意指飽和C3-C12環部分，其實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
“環烷氧基”為RO-，其中R為如同本案中所定義之環烷基。
“直鍵”為兩個原子之間的共價鍵。
“鹵基”或"鹵素"意指氯基(-Cl)、溴基(-Br)、氟基(-F)或碘基(-I)。
“鹵烯基”意指如同本案中所定義之烯基，經一或多個鹵素原子取代。
“鹵烷氧基”意指如同本案中所定義之烷氧基，經一或多個鹵素原子取代。
“鹵烷基”意指烷基，其中烷基之一或多個氫原子經鹵素原子替代。鹵烷基之實例包括(但不限制於)-CF3、-CHF2、-CFH2及-CH2CF3。
“鹵伸烷基”意指如同本案中所定義之伸烷基，經一或多個鹵素原子取代。
“雜烷基”意指如同本案中所定義之烷基，其中一或多個碳原子經氧、硫、或氮原子替代。
“伸雜烷基”意指如同本案中所定義之伸烷基，其中一或多個碳原子經氧、硫、或氮原子替代。
“雜烯基”意指如同本案中所定義之烯基，其中一或多個碳原子經氧、硫、或氮原子替代。
“伸雜烯基”意指如同本案中所定義之雜烯基，其具有藉由母雜烯基之同一個或兩個不同原子中移除兩個氫原子後所衍生之兩個單價基團中心。
"雜芳基"意指單一芳族環，其於環內具有至少一個除了碳以外之原子，其中該原子選自由氧、氮及硫所組成之群組；此術語亦包括具有至少一個此芳族環之多重稠環系統。例如，雜芳基包括每個環內最多具有6個原子之單環型、二環型或三環型環，其中至少一個環為芳族且環內含有1至4個選自氧、氮及硫之雜原子。當配價要求允許，則多重稠環系統中之諸環可彼此經由稠合、螺及橋連鍵連接。雜芳基之非限制性實例包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、咪唑基、吡喃基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、吡咯基、噠嗪基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹啉基、苯並呋喃基、二苯並呋喃基、二苯並噻吩基、苯並噻吩基、吲哚基、苯並噻唑基、苯並唑基、苯並咪唑基、異吲哚基、苯並***基、嘌呤基、硫茚基及吡嗪基。雜芳基之連接可經由芳族環發生，或者，如果雜芳基為二環型或三環型且有一個環不為芳族或不含有雜原子，則可經由非芳族環或不含雜原子之環連接。"雜芳基"當然亦包括任何含氮雜芳基之N-氧化物衍生物。
“伸雜芳基”意指如同本案中所定義之雜芳基，其具有 藉由母雜芳基之同一個或兩個不同碳原子中移除兩個氫原子後或由母雜芳基之一個碳原子中移除氫及由一個氮原子中移除氫原子後所衍生之兩個單價基團中心。伸雜芳基之非限制性實例為：
"雜環基"意指飽和或部分不飽和單環型、二環型或三環型基團，具有2至14個環碳原子且除了環碳原子外，亦具有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子。二環型或三環型雜環基可集體地具有稠合、橋連、或螺環。於各種實施例中，雜環基係經由碳或經由雜原子連接至另一部分。雜環基之實例包括(但不限制於)吖丁啶基、唑啉基、異唑啉基、氧雜環丁烷基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫異喹啉基、1,4-二烷基、吡咯啶基、嗎啉基、硫代碼啉基、二氫苯並咪唑基、二氫苯並呋喃基、二氫苯並噻吩基、二氫苯並唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異唑基、二氫異噻唑基、二氫二唑基、二氫唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫***基、二氫吖 丁啶基、甲二氧基苯甲醯基、色滿基、二氫吡喃並喹啉基、四氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫吡喃並喹啉基；及四氫噻吩基及其N-氧化物。螺二環型雜環基意指二環型雜環基，其中二環型雜環基的兩個環共享一個普通原子。稠合二環型雜環基意指二環型雜環基，其中二環型雜環基的兩個環共享兩個普通原子。橋連二環型雜環基意指二環型雜環基，其中二環型雜環基的兩個環共享三個或更多個(諸如3、4、5或6個)普通原子。
“伸雜環基”意指如同本案中所定義之雜環基，其具有藉由母雜環之同一個或兩個不同碳原子、經由碳及雜原子、或經由兩個雜原子移除兩個氫原子後所衍生之兩個單價基團中心。
“前藥”意指當投服予生物學系統後，由於自然化學反應、酵素催化性化學反應、光解反應；和/或代謝性化學反應之結果產生藥物物質或活性成分之任何化合物。故前藥為醫療活性化合物之共價修飾類似物或潛在形式。前藥之非限制性實例包括酯部分、四級銨部分、二醇部分等等。
術語“隨意地經取代”意指該部分的所有取代基均為氫或者其中一或多個氫被非氫的取代基所替代；亦即隨意地經取代之部分係經取代或未經取代。
“離基”(LG)意指對化學反應中的置換或取代作用具有活性的化合物部分。其中諸如置換或取代作用發生的實例包括(但不限制於)親核性取代反應雙分子(SN2)、親核性取 代反應單分子(SN1)、親核性芳族取代反應(SNAr)、及過渡金屬催化***互偶合反應。離基之實例包括(但不限制於)鹵素原子(例如-Cl,-Br,-I)及磺酸酯(例如甲磺酸酯(-OMs)、甲苯磺酸酯(-OTs)或三氟甲磺酸酯(-OTf))。熟知技藝者將以特定化學反應、基團所連接之官能度、及用於影響置換或取代反應的化學試劑為基準而知道各種用於活化反應之離基及策略且察知可充作離基的適當部分。非限制性實例方面，一些狀況中，鹵素原子(例如-Cl,-Br，或-I)充作被過渡金屬催化的反應(例如芳基鹵與芳基酸間的鈀催化性鈴木偶合反應)及其他試劑諸如鹼催化的反應中之離基。
立體異構體
本案所使用之立體化學定義及慣例一般係遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；and Eliel,E.and Wilen,S.,Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley & Sons,Inc.,New York。
術語“手性”意指分子具有與其鏡像夥伴不可重疊之性質，而“非手性”意指分子可與其鏡像夥伴重疊。
“異構體”為不同之化合物具有相同的分子式。異構體包括立體異構體、對映體及非對映異構體。
“非對映異構體”為具有至少兩個不對稱原子之立體異構體，但其彼此不為鏡像。
“對映體”為一對立體異構體，其彼此為不可重疊之鏡 像。一對對映體之1：1混合物為”消旋”混合物。術語“(±)”用於在適當處指明消旋混合物。
“立體異構體”意指化合物具有相同的化學構造，但原子或基團在空間中排列不同。
本案揭示之化合物可具有手性中心，例如手性碳原子。故此些化合物包括所有立體異構體(包括對映體、非對映異構體及阻轉異構體)之消旋混合物。此外，本案揭示之化合物亦包括在任何或所有不對稱、手性原子之富集或解析光學異構體。換言之，由描述中顯而易見之手性中心係被提供作為手性異構體或消旋混合物。消旋及非對映異構體混合物二者，以及經離析或經合成之個別光學異構體(實質上不含其對映體或非對映異構體夥伴)均在本發明之範圍內。消旋混合物可經由詳知之技術分離成其個別、實質光學純異構體，例如，以旋光輔劑例如酸或鹼將所形成之非對映異構體鹽類分離，繼而反轉化回旋光物質。期望之光學異構體係藉立體特定反應，以期望原材料之適當立體異構體作為開始而合成。
應該理解的是，本案揭示之化合物方面，當鍵以非立體化學方式(例如平面)繪出時，該鍵所連接的原子包括所有立體化學可能性。亦應理解的是，當鍵以立體化學方式(例如粗體、粗楔形、虛線、虛楔形)繪出時，則除非另有說明，否則該立體化學鍵所連接的原子具有如所示之立體化學。因此，一實施例中，本案揭示之化合物為大於50%之單一對映體。另一實施例中，本案揭示之化合物為至少 80%之單一對映體。另一實施例中，本案揭示之化合物為至少90%之單一對映體。另一實施例中，本案揭示之化合物為至少98%之單一對映體。另一實施例中，本案揭示之化合物為至少99%之單一對映體。另一實施例中，本案揭示之化合物為大於50%之單一非對映異構體體。另一實施例中，本案揭示之化合物為至少80%之單一非對映異構體體。另一實施例中，本案揭示之化合物為至少90%之單一非對映異構體體。另一實施例中，本案揭示之化合物為至少98%之單一非對映異構體體。另一實施例中，本案揭示之化合物為至少99%之單一非對映異構體體。
互變異構體
某些情況下，本案揭示之化合物亦可以互變異構體形式存在。雖然可能僅有一種離域共振結構被描述，但所有之此些形式均預期在本發明之範圍內。例如，烯-胺互變異構體可存在於嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒及四唑系統，而所有之其可能之互變異構體形式均在本發明之範圍內。
同位素
熟諳此藝者了解，本發明亦包括所申請專利範圍之任何化合物，其可於任何或所有原子處富含超過天然存在同位素比值的一或多個同位素諸如(但不限制於)氘(2H或D)。非限制性實例方面，-CH3基可經-CD3取代。
下列用於基團、取代基、及範圍之特定值僅供闡述； 其不排除其他界定值或用於基團及取代基之界定範圍內的其他值。
保護基
某些實施例中，保護基包括前藥部分及化學保護基。保護基可以縮寫“PG”代表。
“保護基”(“PG”)意指遮蔽或改變官能基性質或化合物整體性質之化合物的部分。化學保護基及供保護/去保護之策略為技藝中己詳知。例如參見Peter G.M.Wuts and Theodora W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,4th edition；John Wiley & Sons,Inc.：New Jersey,2007。亦參見Kocienski,P.J.Protecting Groups,3rd edition；Georg Thieme Verlag Stuttgart：New York,2005,in particular Chapter 1,Protecting Groups：An Overview,pages 1-48,Chapter 2,Carbonyl Protecting Groups,pages 49-118,Chapter 3,Diol Protecting Groups,pages 119-186,Chapter 4,Hydroxyl Protecting Groups,pages 187-364,Chapter 5,Thiol Protecting Groups,pages 365-392.。保護基通常用以遮蔽某些官能基之反應性，以協助期望化學反應之效能，例如以有次序及有計畫之型式形成及破壞化學鍵。
除了被保護官能基之反應性之外，化合物之官能基的保護作用亦改變其他物理性質，諸如極性、親脂性(疏水性)、及其他可藉常用之分析工具測量之性質。化學上被 保護之中間體本身可為生物學活性或鈍性。
某些實施例中，保護基隨意地用於預防被保護基在合成步驟期間的副反應。要保護之適當基團之選擇，何時進行，及化學保護基"PG"的特性係依待保護反應所對抗之化學(例如酸性、鹼性、氧化、還原或其他條件)及所欲之合成方向而定。如果化合物被多個保護基(PG)取代，則諸保護基不必相同，且通常不相同。保護基(PG)通常係用於保護官能基諸如羧基、羥基、硫基、或胺基，故可避免副反應或另促進合成效能。去保護以得自由態去保護基的次序係依所欲之合成方向及所遭遇之反應狀況而定，且可依技藝者決定而出現任何次序。
鹽及水合物
本案所述化合物之藥學上可接受之鹽的實例包括由適當之鹼諸如鹼金屬(例如鈉)、鹼土金屬(例如鎂)、銨及NX4 +(其中X為C1-C4烷基)中衍出之鹽。氮原子或胺基的藥學上可接受之鹽包括(例如)有機羧酸諸如乙酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、丙二酸、蘋果酸、羥乙基磺酸、乳糖酸及琥珀酸等；有機磺酸諸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸及對-甲苯磺酸等；及無機酸諸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸及胺基磺酸等之鹽。羥基化合物的藥學上可接受之鹽包括該化合物之陰離子與適當陽離子諸如Na+及NX4 +(其中X獨立地選自H或C1-C4烷基)之組合。
供醫療用途方面，本案揭示化合物之活性成分的鹽一般會是藥學上可接受的，亦即彼等會是由生理學上可接受之酸或鹼所衍出的鹽。然而，非藥學上可接受之酸或鹼的鹽類亦可發現在用於(例如)製造或純化式I、II、III或IV化合物(諸如IVa-IVh之任一者)，或其立體異構體、或立體異構體混合物、或本案揭示之其他化合物的用途。所有鹽類(無論是否由生理學上可接受之酸或鹼中所衍生)均在本發明之範圍內。
金屬鹽一般可藉令金屬氫氧化物與本案揭示之化合物反應而製得。依此方式製得之金屬鹽的實例為含有Li+、Na+、及K+的鹽類。較不可溶之金屬鹽可藉由較可溶之鹽溶液中藉加入適當金屬化合物而沈澱出。
此外，鹽可由某些有機及無機酸例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸或有機磺酸之酸加成至鹼性中心諸如胺中而形成。最後，應該理解的是，本案之組成物包含本案揭示化合物之其非離子化以及兩性離子形式，及與化學計量之水組合成水合物形式。
實施例
某些實施例中，A為-CO-、6至10員伸芳基、或5至6員伸雜芳基，其中該伸芳基或伸雜芳基隨意地經1-4個鹵素或鹵烷基取代。一些實施例中，A為-CO-。
某些實施例中，M為-O-或鍵。一些實施例中，M為 -O-。
某些實施例中，G為-CO2H或-CONHSO2Z2。一些實施例中，G為-CONHSO2Z2。一些實施例中，G為-CONHSO2Z2且Z2為隨意地經甲基取代之環丙基。
某些實施例中，G為：
一些實施例中，G為：
某些實施例中，Z2為：
某些實施例中，Z2為：
某些實施例中，Z2a為氫、鹵素或甲基。一些實施例中，Z2a為：
其他實施例中，Z2a為或(亦即氫或甲基)。
其他實施例中，Z2a為
又更多實施例中，Z2a為(亦即甲基)。
某些實施例中，R3、R4、及R5之一者為Z1且另二者為H。一些實施例中，R3、R4及R5各自為H。
某些實施例中，X為-OC(O)-、-O-、或直鍵。一些實施例中，X為-O-。
某些實施例中，X為-OC(O)-、-O-、或直鍵。某些實施例中，X為-O-。
某些實施例中，為C3-C6伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及式I、II、III或IV化合物(諸如IVa-IVh)之剩餘部分，其中該C3-C5伸碳環基隨意地經C1-C4烷基或C1-C3鹵烷基取代。
某些實施例中，為C3-C6伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及式I、II、III或IV化合物(諸如IVa-IVh之任一者)之剩餘部分，其中該C3-C5伸碳環基隨意地經甲基、乙基或三氟甲基取代。一些實施例中，為C3-C6伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及式I、II、III或IV化合物(諸如IVa-IVh之任一者)之剩餘部分。
某些實施例中，為C3-C6環烷基，其經由兩個相鄰碳連接至L及式I、II、III或IV化合物(諸如IVa-IVh之任一者)之剩餘部分，其中該C3-C5環烷基隨意地經甲基、乙基或三氟甲基取代。一些實施例中，為C3-C6環烷基，其經由兩個相鄰碳連接至L及式I、II、III或IV化合物(諸如IVa-IVh之任一者)之剩餘部分。
某些實施例中，為隨意地經甲基或三氟甲基取代之環丙基。
某些實施例中，為C6-C8橋連二環型伸碳環基或C6-C8橋連稠合伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及式I、II、III或IV化合物(諸如IVa-IVh之任一者)之剩餘部分。
某些實施例中，為C6-C8橋連二環型環烷基或C6-C8橋連稠合環烷基，其經由兩個相鄰碳連接至L及式I、 II、III或IV化合物(諸如IVa-IVh之任一者)之剩餘部分。
一些實施例中，為T1、T2、T3、T4、T5、T8、T9、T10、T11、或T12。某些實施例中，為T1、T2、T3、T4、T9、T10、T11、或T14。一些實施例中，為T1、T2、或T3，隨意地經1-4個相同或不同之Z1基取代。
一些實施例中，T1為
一些實施例中，T2為：
一些實施例中，T3為：
一些實施例中，T4為：
一些實施例中，T5為：
一些實施例中，T8為：
一些實施例中，T9為：
一些實施例中，T10為：
一些實施例中，T11為：
一些實施例中，T12為：
其他實施例中，為
某些實施例中，T1為
某些實施例中，T2為：
某些實施例中，T3為：
某些實施例中，為T2，其隨意地經1-4個相同或不同之Z1基取代。
某些實施例中，T2為：
某些實施例中，為，或
其他實施例中，為
其他實施例中，為
其他實施例中，為
某些實施例中，T2為：
某些實施例中，T2為：
某些實施例中，T2為：(二環[3.1.0]伸己基之 立體異構體)。
某些實施例中，J為J1、J4、J5或J8。其他實施例中，J為J4。某些實施例中，J為J5。
進一步實施例中，J4為：
其他實施例中，J為：
其他實施例中，J為：
其他實施例中，J5為：
某些實施例中，J為C1-C3烷基。某些實施例中，J為甲基或乙基。進一步之其他實施例中，J為-CH2-CH3。
一些實施例中，L為L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8或L9。一實施例中，L為L1、L2、L3、L4、L5或L6。某些實施例中，L為L1或L2。
一些實施例中，L為C3-C6伸烷基，經1-4個鹵素取代。
一些實施例中，L為C5伸烷基，經兩個鹵素取代。一些實施例中，L之鹵素各自為氟基。
某些實施例中，L為：
某些實施例中，L為：
一些實施例中，L1為：
一些實施例中，L2為：
一些實施例中，L3為：
一些實施例中，L4為：
一些實施例中，L5為：
一些實施例中，L6為：
一些實施例中，L7為：
一些實施例中，L8為：或 一些實施例中，L9為：或
其他實施例中，L為： 或
進一步實施例中，L為：或
進一步實施例中，L為：
更多實施例中，L為：
其他實施例中，L為：
一些實施例中，Q為Q1、Q2、Q3、Q4、Q5或Q7。
一些實施例中，Q1為
一些實施例中，Q2為
一些實施例中，Q3為或
一些實施例中，Q4為或
一些實施例中，Q5為或
一些實施例中，Q7為
其他實施例中，Q為
某些實施例中，Q為Q1。某些其他實施例中，Q為 C1-C4烷基或C3-6碳環基。進一步實施例中，Q為(亦 即第三丁基)。一些實施例中，Q為第三丁基或C5-C6環烷基。
某些實施例中，E為E1、E2、E3、或E4。某些實施例中，E為E3。
某些實施例中，E為隨意地烴1-3個鹵素原子取代之C1-C3烷基。某些實施例中，E為二氟甲基。
某些實施例中，E為或
一些實施例中，E為
其他實施例中，E為
其他實施例中，E為
其他實施例中，E為
某些實施例中，為二環型雜芳基隨意地經1-4個相同或不同之W基取代。
某些其他實施例中，為隨意地經1-4個相同或不 同之W基取代的
某些實施例中，經一個W基取代。
一些實施例中，為U1、U3、U4、U5或U6，其中U1、U3、U4、U5或U6各自於任何可取代位隨意地經1-3個W取代，且W各自獨立地為W1、W2、W3、W4、W5、W6或W7。
某些實施例中，W1為側氧基、鹵素、-OR6、C1-C6烷基、-CN、-CF3、-SR6、-C(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-C(O)R6、-N(R6)C(O)R6、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、C3-C8碳環基、C3-C8環烷氧基、C1-C6鹵烷基、-N(R6)2、-NR6(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、鹵基(C1-C6烷氧基)、-NR6SO2R6、-SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCONHR6、C6-C10芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基或-O(4-10員雜環基)，其中該W1烷基、碳環基、環烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、芳基、雜芳基、或雜環基隨意地經1-4個Z1c基取代。
某些實施例中，R6各自獨立地選自H、C6-C10芳基或 C1-C6烷基，其中該芳基或烷基隨意地經1至4個獨立地選自鹵素原子、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C3-C8碳環基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基、鹵基(C1-C6烷氧基)、-OH、-O(C1-C6烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(O)(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHCOO(C1-C6烷基)、-NHCO(C1-C6烷基)、-NHCONH(C1-C6烷基)、-CO2(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2之取代基取代。
某些實施例中，W2為經5-14員雜芳基或C6-C10芳基取代之C1-C6烷氧基；其中該雜芳基或芳基經1-4個Z1c基取代。
某些實施例中，W3為經C6-C10芳基、C3-C8碳環基、C1-C8烷基、C1-C6鹵烷基、4-10員雜環基、或5-14員雜芳基取代之C2-C6炔基；其中該芳基、碳環基、烷基、鹵烷基、雜環基、或雜芳基隨意地經1-4個Z1c基取代。
一些實施例中，W4為-SF5。
一些實施例中，W5為-O(C2-C6烷基)OR22，其中R22為C6-C10芳基、5-14員雜芳基或4-10員雜環基，其隨意地經1-4個Z1c基取代。
某些實施例中，W為氫、-O(C1-C3)烷基、鹵素或氰基。
某些實施例中，W為甲氧基。
一些實施例中，U1為 其中U1各自隨意地經1-2個Z1基取代。
一些實施例中，U3為 其中U3各自隨意地經1-2個Z1基取代。
一些實施例中，U4為 其中U4各自隨意地經1-2個Z1基取代。
一些實施例中，U5為 其中U5各自隨意地經1-2個Z1基取代。
一些實施例中，U6為 其中U6各自隨意地經1-2個Z1基取代。
一些實施例中，U7為 其中U7各自隨意地經1-2個Z1基取代。
其他實施例中，於任何可取代位隨意地經一或二個W取代，且W各自獨立地為W1、W2、W3、W4、W5、W6或W7，其中為
其他實施例中，於任何可取代位隨意地經一個W取代，且W各自獨立地為W1、W2、W3、W4、W5、W6或W7，其中為
一實施例中，W各自獨立地為W1、W2、W3、W4、W5、W6或W7。
一些實施例中，W1為
一些實施例中，W2為
一些實施例中，W3為
一些實施例中，W5為
一些實施例中，W6為
一些實施例中，W7為
其他實施例中，W為
某些實施例中，W各自獨立地為鹵素或C1-C4烷氧基。
具體實施例中，J為甲基或乙基；E經1-2個鹵素原子取代；L經1-2個鹵素原子取代，且T未經取代。
進一步實施例中，J為甲基或乙基；E為C1-C3鹵烷基；L為C5-烷基或C5-烯基。
另一實施例中，係提供一種式(IV)化合物： 或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中：J為C1-C4烷基或C3-C6碳環基，其中C1-C4烷基或C3-C6碳環基隨意地經鹵素、-OH、芳基或氰基取代；為C3-C5伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及該化合物之剩餘部分，其中該C3-C5伸碳環基隨意地經C1-C4烷基、C1-C3鹵烷基、鹵素、-OH、或氰基取代，或者為C5-C8二環型伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及該化合物之剩餘部分；或者為C3-C6伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及式IV化合物之剩餘部分，其中該C3-C6伸碳環基隨意地經C1-C4烷基或C1-C3鹵烷基取代。
L為C3-C6伸烷基、C3-C6伸烯基或-(CH2)3-伸環丙基，隨意地經1-4個鹵素、-OH、或氰基取代；Q為C2-C4烷基或C3-C6碳環基，隨意地經C1-C3烷基、鹵素、-OH、或氰基取代；E為C1-C3烷基或C2-C3烯基，隨意地經C1-C3烷 基、鹵素、-OH、或氰基取代；W為H、-OH、-O(C1-C3)烷基、-O(C1-C3)鹵烷基、鹵素或氰基；且Z2a為H或C1-C3烷基、鹵素、-OH、或氰基。
式(IV)之進一步實施例中，J為C1-C3烷基。
式(IV)之進一步實施例中，J為甲基或乙基。
式(IV)之進一步實施例中，為C3-C6伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及式IV化合物之剩餘部分，其中該C3-C6伸碳環基隨意地經C1-C4烷基或C1-C3鹵烷基取代。
式(IV)之進一步實施例中，為C3-C6伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及式IV化合物之剩餘部分，其中該C3-C6伸碳環基隨意地經甲基、乙基或三氟甲基取代。
式(IV)之進一步實施例中，為伸環丙基。
式(IV)之進一步實施例中，為C6-C8橋連二環型伸碳環基或C6-C8稠合二環型伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及式IV化合物之剩餘部分。
式(IV)之進一步實施例中，L為C3-C6伸烷基，經1-4個鹵素取代。式(IV)之另一實施例中，L為C5伸烷基，經兩個鹵素取代。一些實施例中，鹵素各自為氟基。
式(IV)之進一步實施例中，L為C3-C6伸烷基。
式(IV)之進一步實施例中，L為C5伸烷基。
式(IV)之進一步實施例中，Q為第三丁基或C5-C6碳 環基。
式(IV)之進一步實施例中，Q為第三丁基。
式(IV)之進一步實施例中，E為隨意地經1-3個鹵素原子取代之C1-C3烷基。
式(IV)之進一步實施例中，E為二氟甲基。
式(IV)之進一步實施例中，W為氫、-O(C1-C3)烷基、鹵素或氰基。
式(IV)之進一步實施例中，W為甲氧基。
式(IV)之進一步實施例中，Z2a為氫或甲基。
式(IV)之進一步實施例中，Z2a為甲基。
進一步提供化合物，選自由以下所組成之群組：
一實施例中，係提供式IVa化合物、或其藥學上可接受之鹽：
一實施例中，係提供式IVb化合物、或其藥學上可接 受之鹽：
一實施例中，係提供式IVc化合物、或其藥學上可接受之鹽：
一實施例中，係提供式IVd化合物、或其藥學上可接受之鹽：
一實施例中，係提供式IVe化合物、或其藥學上可接 受之鹽：
一實施例中，係提供式IVf化合物、或其藥學上可接受之鹽：
一實施例中，係提供式IVg化合物、或其藥學上可接受之鹽：
一實施例中，係提供式IVh化合物、或其藥學上可接 受之鹽：
一實施例中，係提供式IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg、或IVh之任一化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽。
治療方法
一實施例提供一種治療有此需求之病患(例如哺乳動物諸如人類)之黃病毒科(Flaviviridae)病毒感染(例如HCV病毒感染)之方法。此方法包括將式I、II、III或IV化合物(諸如IVa-IVh之任一者)，或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽投服予病患。
一實施例提供一種抑制有此需求之病患(例如哺乳動物諸如人類)之HCV病毒增殖、治療HCV感染或延緩HCV症狀發作之方法。此方法包括將式I、II、III或IV化合物(諸如IVa-IVh之任一者)，或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽投服予病患。
一實施例提供一種式I、II、III或IV化合物(諸如IVa-IVh之任一者)，或其立體異構體、或立體異構體混合 物、或藥學上可接受之鹽，其係用於醫療(例如用於治療有此需求之病患(例如哺乳動物諸如人類)之黃病毒科(Flaviviridae)病毒感染(例如HCV病毒感染)或HCV病毒增殖或延緩HCV症狀發作)。
一實施例提供一種式I、II、III或IV化合物(諸如IVa-IVh之任一者)，或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其係用於製造醫藥，該醫藥用於治療有此需求之病患(例如哺乳動物諸如人類)之黃病毒科(Flaviviridae)病毒感染(例如HCV病毒感染)或HCV病毒增殖或延緩HCV症狀發作。
一實施例提供一種式I、II、III或IV化合物(諸如IVa-IVh之任一者)，或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其係用於預防或醫療性地治療黃病毒科(Flaviviridae)病毒、HCV病毒增殖或用於醫療性地治療以延緩HCV症狀發作。
一實施例提供一種式I、II、III或IV化合物(諸如IVa-IVh之任一者)，或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其係用於預防或醫療性地治療黃病毒科(Flaviviridae)病毒感染(例如HCV病毒感染)。
一實施例提供一種式I、II、III或IV化合物(諸如IVa-IVh之任一者)，或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於哺乳動物(例如人類)之黃病毒科(Flaviviridae)病毒感染(例如HCV病毒感染)。
某些實施例中，係提供治療慢性C型肝炎感染之方法。該方法包括將式I、II、III或IV化合物(諸如IVa-IVh之任一者)，或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽投服予病患。
某些實施例中，係提供治療未經治療之病患的C型肝炎感染之方法。該方法包括將式I、II、III或IV化合物(諸如IVa-IVh之任一者)，或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽投服予未經治療之病患。
某些實施例中，係提供治療已經歷過治療之病患的C型肝炎感染之方法。該方法包括將式I、II、III或IV化合物(諸如IVa-IVh之任一者)，或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽投服予已經歷過治療之病患。
某些實施例中，係提供治療干擾素治療無效或干擾素不耐受性病患的C型肝炎感染之方法。該方法包括將式I、II、III或IV化合物(諸如IVa-IVh之任一者)，或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽投服予病患。
某些實施例中，本案所述之治療方法包括將式I、II、III或IV化合物(諸如IVa-IVh之任一者)，或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽投服予病患一段固定期間。一些實施例中，該固定期間為4星期、6星期、8星期、10星期、或12星期。其他實施例中，該固定期間不超過12星期。
一些實施例中，化合物係投服約12星期。進一步實施例中，化合物投服約12星期或更短、約10星期或更短、約8星期或更短、約6星期或更短、或約4星期或更短。
化合物可每日投服一次、每日兩次、每隔天一次、每星期兩次、每星期三次、每星期四次、或每星期五次。
某些實施例中，本案所述之治療方法包括將式I、II、III或IV化合物(諸如IVa-IVh之任一者)，或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽投服予感染HCV基因型(GT)1、2、3、4、5、或6者(亦即治療GT 1、2、3、4、5、或6 HCV感染之方法)。
一實施例提供治療有此需求之病患(例如哺乳動物諸如人類)的HCV感染之方法，其中該病患受HCV基因型1感染。此方法包括將式I、II、III或IV化合物(諸如IVa-IVh之任一者)、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽投服予病患。
一實施例提供治療有此需求之病患(例如哺乳動物諸如人類)的HCV感染之方法，其中該病患受HCV基因型2感染。此方法包括將式I、II、III或IV化合物(諸如IVa-IVh之任一者)、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽投服予病患。
一實施例提供治療有此需求之病患(例如哺乳動物諸如人類)的HCV感染之方法，其中該病患受HCV基因型3感染。此方法包括將式I、II、III或IV化合物(諸如IVa- IVh之任一者)、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽投服予病患。
一實施例提供治療有此需求之病患(例如哺乳動物諸如人類)的HCV感染之方法，其中該病患受HCV基因型4感染。此方法包括將式I、II、III或IV化合物(諸如IVa-IVh之任一者)、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽投服予病患。
一實施例提供治療有此需求之病患(例如哺乳動物諸如人類)的HCV感染之方法，其中該病患受HCV基因型5感染。此方法包括將式I、II、III或IV化合物(諸如IVa-IVh之任一者)、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽投服予病患。
一實施例提供治療有此需求之病患(例如哺乳動物諸如人類)的HCV感染之方法，其中該病患受HCV基因型6感染。此方法包括將式I、II、III或IV化合物(諸如IVa-IVh之任一者)、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽投服予病患。
本案所述之治療方法中，投服步驟包括將醫療有效量之式I、II、III或IV化合物(諸如IVa-IVh之任一者)，或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽投服予有治療需求之病患。
某些實施例中，係提供抑制HCV活性之方法。此方法包括以本案揭示之化合物或組成物治療懷疑含有HCV之樣品的步驟。
一實施例中，本案揭示之化合物充作HCV抑制劑、用於此抑制劑之中間體或具有下述之其他用途。
某些實施例中，於肝中結合之化合物可以各種不同程度之可逆性結合。
一實施例中，治療HCV之方法包括將本案揭示之化合物加至樣品中。添加步驟包含上述之任何投服方法。
如有需要，施用化合物後之HCV活性可藉任何方法包括檢測HCV活性之直接及間接法觀察。測定HCV活性之定量、定性、及半定量法均可考慮。通常採用上述篩檢法中之一種，然而任何其他方法諸如觀察活生物體之生理學性質亦可採用。
許多生物體含有HCV。本發明化合物可用於治療或預防與動物或人類之HCV活化作用有關的病況。
藥學配方
“藥學上可接受”意指適用於藥學製劑中，通常被視為是對此用途具安全性、經過國家政府或州政府管理機構對此用途之官方認可、或列於美國藥典或其他一般認可之用於動物且尤其人類之藥典中者。
“藥學上可接受之載體”意指稀釋劑、輔劑、賦形劑、或載體、或其他成分，其為藥學上可接受的且其可與本發明化合物一起投服。
本發明化合物係以根據常規操作選出之慣用載體(例如鈍性成分或賦形劑材料)調配。片劑會含有賦形劑，包 括助流劑、填料、黏結劑等等。水性配方被製成無菌形式，且當欲藉口服以外之方式遞送時，通常為等張狀態。 所有配方均隨意地含有賦形劑諸如示於Handbook of Pharmaceutical Excipients(1986)中者。賦形劑包括抗壞血酸及其他抗氧化劑、螯合劑諸如乙底酸、醣類諸如葡聚糖、羥烷基纖維素、羥烷基甲基纖維素、硬脂酸等等。一實施例提供固態劑型之配方，包括固態口服劑型。該配方之pH在約3至約11之範圍內，但通常約7至10。
雖然活性成分可能單獨地投服，但較佳係以藥學配方(組成物)之方式呈現之。本發明配方(供獸醫學及供人類使用)包含至少一種如上所定義之活性成分，連同一或多種其可接受之載體及隨意之其他醫療成分。載體基於要與配方之其他成分可相容且在生理學上對其接受者無害，故必需為“可接受的”。
配方包括彼些適於前述之投服路徑者。配方可方便地以單位劑量形式呈現且可藉藥學技藝中詳知之任何方法製備。技術及配方通常可見於Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,PA)中。此些方法包括將活性成分與構成一或多種輔助成分之鈍性成分(例如載體、藥學賦形劑)聯合之步驟。通常，配方係藉將活性成分與液態載體或細碎粒固態載體或二者均勻且密切地聯合，如有需要，繼而將產物定形而製得。
某些實施例中，適於經口投服之配方可以離散單位形式諸如以各含有預定量活性成分之膠囊、扁囊劑或片劑形 式呈現。
某些實施例中，藥學配方包括一或多種本發明化合物連同一或多種藥學上可接受之載體或賦形劑及隨意之其他醫療劑。含有活性成分之藥學配方可為適於所欲投服方法之任何形式。當用於經口使用時，可製成(例如)片劑、***錠、錠劑、水性或油性懸浮液、可分散性粉末或顆粒、乳膠、硬或軟膠囊、糖漿或酏劑。欲供經口使用之組成物可根據技藝中已知之供製造藥學組成物之任何方法製備且該組成物可含有一或多種化學劑包括甜味劑、增香劑、著色劑及防腐劑，以提供美味之製劑。含有活性成分且混合上適於製造片劑之無毒性藥學上可接受之賦形劑的片劑為可接受的。這些賦形劑可為(例如)惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或鈉、乳糖、乳糖單水合物、交聯羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮、磷酸鈣或鈉；粒化及崩解劑，諸如玉米澱粉、或藻酸；黏結劑，諸如纖維素、微晶纖維素、澱粉、明膠或金合歡膠；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可未包衣或可藉已知技術包括微膠囊化予以包衣以延緩於胃腸道中之崩解及吸附，因而提供較長時間持續之作用。例如，時間延緩材料諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯可單獨地或與蠟一起使用。
與鈍性成分組合以製造劑型之活性成分的量會依待治療宿主及特定投服模式而變。例如，一些實施例中，經口投服予人類之劑型含有約1至1000毫克活性材料且調配適當且方便量之載體材料(例如鈍性成分或賦形劑材料)。 某些實施例中，該載體材料在總組成物之約5至約95%間變化(重量：重量)。一些實施例中，本案所述之藥學組成物含有約1至800毫克、1至600毫克、1至400毫克、1至200毫克、1至100毫克或1至50毫克式I、II、III或IV化合物(諸如IVa-IVh之任一者)、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽。一些實施例中，本案所述之藥學組成物含有不超過約400毫克之式I、II、III或IV化合物(諸如IVa-IVh之任一者)、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽。 一些實施例中，本案所述之藥學組成物含有約100毫克之式I、II、III或IV化合物(諸如IVa-IVh之任一者)、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽。
應理解，除了以上特別提及之成分外，本案揭示之配方亦可包括技藝中慣用之與所論及之配方型式有關之其他化學劑，例如適於口服者可包括增香劑。
進一步提供獸醫學組成物，其包含至少一種如上所定義之活性成分，連同獸醫學載體。
獸醫學載體為用於達到該組成物投服目的之材料，且可為固體、液體或氣體材料，此外，彼等於獸醫學技藝中為惰性或可接受的，且可與活性成分相容。這些獸醫學組成物可經口、非經腸部或藉任何期望路徑投服。
活性成分之有效劑量至少依待治療之病況特性、毒性、化合物是否是預防性地使用(較低劑量)、遞送方法、 及藥學配方而定，且將由臨床醫師使用慣用之劑量遞增研究來決定。
投服路徑
一或多種式I、II、III或IV化合物(諸如IVa-IVh之任一者)(本案稱之為活性成分)或其藥學上可接受之鹽係藉適於待治療病況之任何路徑投服。適當路徑包括經口、直腸部、鼻部、局部(包括頰部及舌下)、***部及非經腸部(包活皮下、肌內、靜脈內、皮內、鞘內及硬膜上)等等。應理解的是，較佳路徑可隨著(例如)接受者的病況而變。本發明化合物之優點為其具有口服生物利用性且可經口投藥。因此，一實施例中，本案所述藥學組成物為口服劑型。某些實施例中，本案所述藥學組成物為口服固體劑型。
熟諳此藝者理解，本案通式化合物之取代基及其他部分必需加以選擇以期提供具有足夠安定性之化合物以提供可調配成可接受安定性藥學組成物之藥學可用化合物。具此安定性之化合物預期落在本發明之範圍內。熟諳此藝者應了解，上述之定義及取代基之任何組合不應導致不可運作之物類或化合物。
組合療法
另一實施例中，本申請案揭示藥學組成物，其包含式I、II、III或IV化合物(諸如IVa-IVh之任一者)、或其藥 學上可接受之鹽，與至少一種其他醫療劑(亦即活性成分)組合，及包含藥學上可接受之載體或賦形劑。某些實施例中，其他醫療劑包括其他抗病毒劑。
與本案所述化合物組合使用之其他醫療劑包括(非限制)當與本發明化合物組合使用時具有醫療效應之任何藥劑。此些醫藥組合係以待治療病況、成分之交互反應性以及醫藥組合之藥學性質為基準來選擇。例如，某些實施例中，與式I、II、III或IV化合物(諸如IVa-IVh之任一者)組合使用之醫療劑包括(非限制)一或多種下列者：干擾素、利巴韋林(ribavirin)類似物、NS3蛋白酶抑制劑、NS5a抑制劑、NS5b抑制劑、α-葡萄糖苷酶1抑制劑、肝保護劑、HCV非-核苷抑制劑、核苷類似物、及其它用於治療HCV感染之藥物。一些實施例中，其他醫療劑包括(非限制)NS3蛋白酶抑制劑、NS5a抑制劑、及/或NS5b抑制劑。一些實施例中，係提供藥學組成物，其包括式I、II、III或IV化合物(諸如IVa-IVh之任一者)、或其藥學上可接受之鹽及一或多種NS3蛋白酶抑制劑、NS5a抑制劑、及/或NS5b抑制劑。一些實施例中，係提供藥學組成物，其包括式I、II、III或IV化合物(諸如IVa-IVh之任一者)、或其藥學上可接受之鹽及一或多種NS5a抑制劑及/或NS5b抑制劑。某些實施例中，係提供藥學組成物，其包括式I、II、III或IV化合物(諸如IVa-IVh之任一者)及一或多種其他抗病毒劑，其中該其他抗病毒劑不為干擾素、利巴韋林(ribavirin)、或利巴韋林(ribavirin)類似物。 進一步實施例中，係提供藥學組成物，其包括式I、II、III或IV化合物(諸如IVa-IVh之任一者)、或立體異構體、或立體異構體混合物、及一或多種其他抗病毒劑，其中該其他抗病毒劑不為利巴韋林(ribavirin)或利巴韋林(ribavirin)類似物。
某些實施例中，本案揭示之化合物與一或多種其他活性成分(例如一或多種其他抗病毒劑)組合於單一劑型中以供同步或接續投服予病患。組合療法可以同步或接續攝服法投服。當接續投服時，該組合可以二或多種投服形式投服。某些實施例中，活性成分係：(1)共同調配於組合藥學組成物中且同步投服或遞送；(2)以個別藥學組成物形式交替或平行遞送；(3)藉一些其他攝服法。當以交替療法遞送時，活性成分係(例如)以個別片劑、丸劑或膠囊形式接續投服或遞送，或藉以個別注射管進行不同注射。通常，在交替療法期間，有效劑量之每種活性成分係接續地投服，亦即一系列地投服，而於組合療法中，有效劑量之二或多種活性成分則係一起投服。
例示之干擾素包括(非限制)聚乙二醇化之γIFN-α2b(PEG-Intron)、聚乙二醇化之γIFN-α2a(Pegasys)、γIFN-α2b(Intron A)、γIFN-α2a(Roferon-A)、干擾素-α(MOR-22、OPC-18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、subalin)、干擾素alfacon-1(Infergen)、干擾素α-n1(Wellferon)，干擾素α-n3(Alferon)、干擾素-β(Avonex,DL-8234)、干擾素-ω(omega DUROS,Biomed 510)、阿比干擾素α-2b(albinterferon α-2b(Albuferon))、IFN α XL,BLX-883(Locteron)、DA-3021、糖化干擾素α-2b(AVI-005),PEG-Infergen，聚乙二醇化之干擾素λ(聚乙二醇化之IL-29)、或白蛋白干擾素(belerofon)、IFN α-2b XL、rIFN-α 2a、複合干擾素α(consensus IFN α)、複合IFN-α(infergen)、立比扶(rebif)、聚乙二醇化之IFN-β、口服干擾素α、分艟(feron)、利分艟(reaferon)、intermax α、γ-IFN-β、及infergen+actimmune。
例示之Ribavirin類似物包括(非限制)利巴韋林(ribavirin、Rebetol,Copegus)、左旋韋林(Ievovirin VX-497)、及他立韋林(taribavirin、Viramidine)。
例示之NS5A抑制劑包括(非限制)雷地帕韋(ledipasvir、GS-5885)、GS-5816、JNJ-47910382、地克他韋(daclatasvir、BMS-790052)、ABT-267、MK-8742、EDP-239、IDX-719、PPI-668、GSK-2336805、ACH-3102、A-831、A-689、AZD-2836(A-831)、AZD-7295(A-689)、及BMS-790052。
例示之NS5B抑制劑包括(非限制)聚合酶抑制劑為沙活布韋(sofosbuvir、GS-7977)、提格布韋(tegobuvir、GS-9190)、GS-9669、TMC647055、ABT-333、ABT-072、西卓布韋(setrobuvir、ANA-598)、菲力布韋(filibuvir、PF-868554)、VX-222、IDX-375、IDX-184、IDX-102、BI-207127、瓦洛他賓(valopicitabine、NM-283)、R1626、PSI-6130(R1656)、PSI-7851、BCX-4678、尼司布韋 (nesbuvir、HCV-796)、BILB 1941、MK-0608、NM-107、R7128、VCH-759、GSK625433、XTL-2125、VCH-916、JTK-652、MK-3281、VBY-708、A848837、GL59728、A-63890、A-48773、A-48547、BC-2329、BMS-791325、及BILB-1941。
例示之NS3蛋白酶抑制劑包括(非限制)GS-9451、GS-9256、希米普韋(simeprevir、TMC-435)、ABT-450、泊西普韋(boceprevir、SCH-503034)、那拉普韋(narlaprevir、SCH-900518)、維尼普韋(vaniprevir、MK-7009)、MK-5172、達諾普韋(danoprevir、ITMN-191)、索瓦普韋(sovaprevir、ACH-1625)、尼西普韋(neceprevir、ACH-2684)、提拉普韋(Telaprevir、VX-950)、VX-813、VX-500、法達普韋(faldaprevir、BI-201335)、阿素那普韋(asunaprevir、BMS-650032)、BMS-605339、VBY-376、PHX-1766、YH5531、BILN-2065、及BILN-2061。
例示之α-葡萄糖苷酶1抑制劑包括(非限制)西勾普韋(celgosivir、MX-3253)、Miglitol、及UT-231B。
例示之肝保護劑包括(非限制)IDN-6556、ME 3738、MitoQ、及LB-84451。
例示之HCV非-核苷抑制劑包括(非限制)苯並咪唑衍生物、苯並-1,2,4-噻二嗪衍生物、及苯基丙胺酸衍生物。
例示之核苷類似物包括(非限制)利巴韋林(ribavirin)、維洛咪定(viramidine)、左利巴韋林(levovirin)、L-核苷、或艾沙托利賓(isatoribine)且該干擾素為α-干擾素或聚乙 二醇化之干擾素。
例示之用於治療HCV感染之其他藥物包括(非限制)咪喹莫特(imiquimod)、852A、GS-9524、ANA-773、ANA-975、AZD-8848(DSP-3025)、PF-04878691、及SM-360320，親環素(cyclophillin)抑制劑(例如DEBIO-025、SCY-635、或NIM811)或HCV IRES抑制劑(例如MCI-067)、乙馬卡森(emericasan、IDN-6556)、ME-3738、GS-9450(LB-84451)、西利比林(silibilin)、或MitoQ.BAS-100、SPI-452、PF-4194477、TMC-41629、GS-9350、GS-9585、及羅紅黴素(roxythromycin)。
追加例示之用於治療HCV感染之其他藥物包括(非限制)日達仙(zadaxin)、硝唑尼特(nitazoxanide、alinea)、B IVN-401(virostat)、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、巴維昔馬(bavituximab)、歐古耐得(oglufanide)、PYN-17、KPE02003002、愛克提隆(actilon、CPG-10101)、KRN-7000、希瓦色(civacir)、GI-5005、ANA-975(isatoribine)、XTL-6865、ANA 971、NOV-205、塔瓦辛(tarvacin)、EHC-18、及NIM811。
進一步例示之用於治療HCV感染之其他藥物包括(非限制)胸腺肽α1(Zadaxin)、硝唑尼特(nitazoxanide、Alinea、NTZ)、BIVN-401(virostat)、PYN-17(altirex)、KPE02003002、愛克提隆(actilon、CPG-10101)、GS-9525、KRN-7000、希瓦色(civacir)、GI-5005、XTL-6865、BIT225、PTX-111、ITX2865、TT-033i、ANA 971、NOV- 205、塔瓦辛(tarvacin)、EHC-18、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、BMS-650032、Bavituximab、MDX-1106(ONO-4538)、Oglufanide、FK-788、VX-497(merimepodib)、DEBIO-025、ANA-975(isatoribine)、XTL-6865、或NIM811。
一般合成步驟
本案提供之反應圖、步驟、及實例說明本案揭示化合物之合成法以及用於製備化合物之中間體。應了解，本案所述之個別步驟可組合。亦應了解，不同批的化合物可組合，然後進行至下一步驟中。
下列反應圖說明用於製備本案揭示之化合物的方法。
LF為“連結子片段”(亦即為L之先質)，其中位在末端之LF位置的連接不飽和碳-碳鍵(例如烯或炔)可促進(為非限制性實例)金屬催化性反應而導致LF連接至U而形成L基。導致此連接作用之金屬催化性反應的非限制性實例包括钌催化性環合歧化反應或鈀催化***互偶合反應(例如Negishi、Heck、或Sonagashira偶合反應)。
1H核磁共振(NMR)光譜在所有情況下均與所提出之結構一致。特徵化學位移(δ)係以由四甲基矽烷往低磁場位移之百萬分之份表示且使用慣用之縮寫來定名主峰，例如s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰。下列縮寫已用於核磁共振實驗中所用之常見溶劑上：CDCl3，氘代氯仿；CD3OD，全氘代甲醇； CD3CN，全氘代乙腈；d6-DMSO，全氘代二甲亞碸。質譜係使用備有電噴霧離子化(ESI)之Thermo Scientific or Agilent Technologies質譜儀獲得。質量係以質荷比(m/z)表示，例如化合物離子(以[M]+表示)、由化合物與另一離子所形成之離子，諸如氫離子(以[M+H]+表示)、鈉離子(以[M+Na]+表示)、由化合物藉失去離子所形成之離子，諸如去質子化之化合物(以[M-H]-表示)等等。分析型HPLC測量係於Agilent Technologies Series 1100 HPLC上，使用Phenomenex Kinetex C18，2.6微米100Å，4.6 x 100毫米柱進行，且洗提程序為2%溶劑B 0.55分鐘，梯於8分鐘期間梯度至98%溶劑B，保持於98% solvent B 0.40分鐘，其後於0.02分鐘期間返回2%溶劑B，再保持於2%溶劑B 2.03分鐘，流涑為1.5毫升/分鐘(溶劑A=MiliQ過濾水+0.1%三氟乙酸，溶劑B=乙腈+0.1%三氟乙酸)。術語“薄層層析(TLC)”意指使用矽膠60 F254板進行之矽膠層析。化合物之滯留時間(“Rf”)為化合物於TLC板上往前行進的距離除以溶劑行進的距離。術語諸如“早洗提出”及“晚洗提出”意指化合物之洗提或由以固體固定相/液體溶劑流動相為基底之層析法(例如正相層析或逆相高壓液相層析(HPLC))中復收的順序。
反應圖1展示形成S1-3之一般路徑，其中J、R1、R、M、L、T、U、W及Q為如同本案中所定義者，Z2a為如同式IV或III中所定義者，或為H或如同式I或II中所定義之Z2a。反應圖1中，將酯中間體S1-1以鹼諸如氫氧化鋰(當R為C1-C3烷基例如甲基時)、或以酸諸如三氟乙酸(當R為第三丁基時)水解。然後將酯水解反應之產物經由偶合反應(例如使用肽偶合劑諸如HATU及鹼諸如DIPEA)偶合至S1-2，即得一般結構S1-3。
反應圖2展示中間體S2-6之一般合成法，其中U、W、R1、J、及Q為如同本案中所定義者。反應圖2中，將適當經取代及保護之脯胺酸物類S2-2接受醚化反應諸如SNAr(例如，當R2為H且LG2為鹵素時，以碳酸銫及S2-1處理)、SN2(例如，將S2-2預轉化成對溴苯磺酸酯(R2為Bs)，其後以S2-1(其中LG2為-OH)及鹼諸如DABCO處理)、Mitsunobu反應(例如，將S2-2以DIAD及三苯膦其後S2-1處理(其中LG2為-OH))或金屬催化***互偶合反應(LG2為鹵素，R2為H)以得中間體S2-3。將中間體S2-3去保護(例如當PG為Boc時，使用4N氫氯酸之二液)以製得中間體S2-4。在S2-4之處理之前，經由使用肽偶合劑進行S2-5之羧酸活化作用或經由其他羧酸活化法以形成醯胺鍵，即得中間體S2-6。
反應圖3展示中間體S3-6之一般合成法，其中LF-CH2-CH2為L，且U、W、R1、J、Q、M、T、及L為如同本案中所定義者。反應圖3中，將中間體S3-1經由醯胺鍵形成反應偶合至中間體S3-2以得中間體S3-3。金屬催化***互偶合反應(例如使用乙烯基三氟硼酸鉀、三乙胺、Pd(dppf)Cl2進行之鈴木反應)後可得S3-4，其後進行環合歧化反應(例如Zhan 1B)以得S3-5，其後將雙鍵還原(例如氫，10%鈀/碳)，即得中間體S3-6。
反應圖4展示中間體S4-5之一般合成法，其中LF-CH2-CH2為L，且U、W、R1、J、Q、Q及L為如同本案中所定義者。反應圖4中，將中間體S4-1以保護基諸如Boc保護。S4-1接受過渡金屬催化***互偶合反應(例如Sonogashira偶合反應)偶合至中間體S4-2而得中間體S4-3。將中間體S4-3之三鍵藉氫化反應(例如氫，催化性10%鈀/碳)還原成單鍵以得中間體S4-4。將Boc-胺進行去保護，其後於鹼性條件下(例如三乙胺)偶合，即得中間體S4-5。
反應圖5展示中間體S5-9之一般合成法，其中LF-CH2-CH2為L，且U、W、R1、J、Q、T及L為如同本案中所定義者。反應圖5中，中間體S5-1接受金屬催化***互偶合反應(諸如Sonogashira偶合反應)與中間體S5-2偶合而得中間體S5-3。將中間體S5-3之三鍵於適當條件下諸如藉氫化反應(例如使用氫，於催化性10%鈀/碳上)還 原成單鍵以得中間體S5-4。將醇進行去保護以得S5-5，其後予以活化(例如DSC於鹼性條件諸如三乙胺下)以得中間體S5-6。將S5-6及S5-7於鹼性條件下偶合以得S5-8。 將脯胺酸之氮予以去保護(例如當PG=Boc時，使用氫氯酸之二烷液)其後進行巨內醯胺化(例如偶合劑諸如HATU於鹼性條件下)，即得中間體S5-9。
反應圖6展示中間體S6-6及S6-7之一般合成法，其中U、R1、J、Q、M、T及L為如同本案中所定義者。反應圖6中間體S6-1中，W為OPG，其中PG為保護基。首先將S6-1去保護以得中間體S6-2。將中間體S6-2以適當親電子試劑諸如S6-4予以烷基化以得中間體S6-6。將 S6-2與三氟甲磺酸酐反應以得S6-3，然後與適當親核性偶合夥伴諸如S6-5進行金屬催化***互偶合反應(例如Sonogashira或鈴木反應)，即得中間體S6-7。
反應圖7展示中間體S7-13之一般合成法，其中LF-CH2-CH2-CF2為L，且W、R1、J、Q、M、及T為如同本案中所定義者。S7-13中，L為C1-C3烷基。反應圖7中，首先令中間體S7-1接受鋰鹵素交換，然後以中間體S7-2處理以得中間體S7-3，然後與中間體S7-4進行縮合以得喹啉中間體S7-5。將S7-5予以鹵化(例如磷醯氯)以得中間體S7-6。將中間體S7-6透過SNAr反應(例如碳酸銫)經由醚之形成而連接至中間體S7-7，以得中間體S7-8。將中間體S7-8之N-PG去保護以得S7-10。令中間體S7-9及中間體S7-10進行醯胺鍵偶合反應(例如EDC及HOBT，或HATU、NMM、DIPEA)以得中間體S7-11。S7-11進行環合歧化反應後可得中間體S7-12。將雙鍵還原(例如於鈀/碳上之氫化反應)，即得中間體S7-13。
反應圖8展示中間體S8-5之一般合成法，其中將適當經保護之4-側氧基脯胺酸S8-1與布雷德奈克(Bredereck’s)試劑反應以得烯胺酮S8-2。將有機金屬物類 加入以得烯酮S8-3，將其以立體有擇方式還原成羥基中間體S8-4(例如Luche還原反應或CBS還原反應)。繼而進行烯烴還原反應即得3-取代羥基脯胺酸中間體S8-5。
反應圖9展示中間體S9-3之一般合成法，其中將三氟甲磺酸乙烯酯S9-1(例如藉Kamenecka,T.M.,et al.Tetrahedron Letters, 2001,8571之方法製得)接受金屬催化***互偶合反應(例如Negishi偶合反應)以得中間體S9-2。將中間體S9-2進行硼氫化反應，繼而氧化，即得中間體S9-3。
反應圖10展示經取代磺醯胺中間體S10-3之一般合成法。將環丙磺醯基胺基甲酸第三丁酯S10-1予以去質子化(例如正丁基鋰)，再與親電子試劑(例如烷基鹵)反應以得經保護經取代之磺醯胺中間體S10-2，然後予以去保護(例如4N氫氯酸之二烷液)，即得中間體S10-3。
反應圖11展示中間體S11-3之一般合成法，其中E為如同本案中所定義者。反應圖11中，使用偶合劑諸如CDI及鹼諸如DBU將磺醯胺S11-1偶合至經保護胺基酸S11-2。
反應圖12展示中間體S12-10及S12-17之一般合成法，其中LF為C1-C3伸烷基。反應圖12中，兩種合成法均由中間體S12-1之單保護反應以得S12-2開始，其後氧化(例如史旺(Swern)氧化反應)以得中間體S12-3。對映選擇性α氯化反應(例如有機催化劑S12-4及NCS)後可得氯醛S12-5。將S12-5與雙-鋅甲烷衍生物(例如納斯特 (Nysted’s)試劑)反應以得環丙烷中間體S12-6。將中間體S12-6予以正交保護以得中間體S12-7。將S12-7之-OPG去保護以得中間體S12-8，繼而脫水(例如格瑞可(Grieco’s)試劑)以得中間體S12-9，最後將O-PG2移除即得中間體S12-10。另將中間體S12-6活化(例如DSC及鹼諸如吡啶)以得中間體S12-11，將其偶合至中間體S12-12以得胺基甲酸酯中間體S12-13。將中間體S12-13去保護以得中間體S12-14，然後氧化(例如史旺(Swern)氧化反應)以得醛中間體S12-15。將中間體S12-15予以烯烴化(例如威悌(Wittig)反應)以得中間體S12-16。酯水解反應(例如當R為甲基時，使用氫氧化鋰；當R為第三丁基時，使用三氟乙酸)後，即得中間體S12-17。
反應圖13展示中間體S13-5之一般合成法，其中Q及T為如同本案中所定義者且LF為C1-C3伸烷基。將中間體S13-1活化(例如DSC)，其後進行中間體S13-2與胺 基酸酯中間體S13-3之間的胺基甲酸酯形成反應以得酯中間體S13-4。酯水解反應(例如當R=甲基時，使用氫氧化鋰；或者當R=第三丁基時，使用三氟乙酸)後，即得中間體S13-5。
反應圖14展示中間體S14-7之一般合成法，其中Q為如同本案中所定義者且LF為C1-C3伸烷基。將中間體S14-1氧化(例如戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane))以得酮S14-2。將S14-2以S14-3(例如R2為-CF3)於適當試劑(諸如氟化銫)之存在下處理以得中間體S14-4。將S14-4去保護(例如TBAF)以得S14-5，然後加至異氰酸酯S14-6中，即得中間體S14-7。
反應圖15展示中間體(±)-S15-3，之一般合成法，係根據Kulinkovich,O.G.and Kananovich,D.G.,Eur.J.Org.Chem. 2007,2007,2121所述之標準步驟，由格利雅(Grignard)試劑S15-1與酯S15-2之庫林科維奇(Kulinkovich)反應中製得。
反應圖16展示中間體S16-4，之一般合成法，其中Q、M、及T為如同本案中所定義者且LF為C1-C3伸烷基。反應圖16中，令烯烴S16-1接受氧化裂解反應(例如四氧化鋨(OsO4)、高碘酸鈉(NaIO4))以得S16-2，然後還原成醇S16-3(例如氫硼化鈉(NaBH4))，最終再脫水(例如 Greico消除反應)，即得中間體S16-4。
反應圖17展示製備中間體S17-3之兩種一般合成策略，其中J為如同本案中所定義者。反應圖17中，將適當經取代之4-側氧基脯胺酸S17-1去質子化及烷基化(例如LiHMDS其後J-LG)。以鹼第二次去質子化，其後於低溫下再質子化以得立體富集中間體S17-2(以己述之擬案為基準(Blanco,M-J.et.al.J.Org.Chem. 1999,64,8786))。將酮以立體有擇方式(例如CBS還原反應)還原以得醇S17-3。當J為甲基時，反應圖17展示另一種一般合成法，其中將中間體S17-4氫化以得S17-5與S17-6之混合物。將S17-5以立體有擇方式(例如CBS還原反應)進行酮還原，即得中間體S17-3，其中J為甲基。
反應圖18展示製備中間體S18-4及S18-5之一般合成法，其中將適當經保護之4-側氧基脯胺酸S18-1以立體有擇方式(例如MoOPh)予以羥基化以得中間體S18-2，繼而與烷基化劑(例如四氟硼酸三甲基氧鎓)反應以得中間體S18-3。將酮還原(例如BH3˙SMe2複合物)，即得中間體S18-4及S18-5。
反應圖19展示中間體S19-7之一般合成法，其中Q為如同本案中所定義者且LF為C1-C3伸烷基。反應圖19中，將環氧化物中間體S19-1轉化成(±)-反式-中間體S19- 3。將醇中間體(±)-S19-3活化(例如DSC)以得碳酸酯(±)-S19-4，將其以中間體S19-5處理以得胺基甲酸酯中間體S19-6。然後將中間體S19-6接受酯水解反應(例如當R=甲基時，使用氫氧化鋰；或者當R=第三丁基時，使用三氟乙酸)後，即得中間體S19-7。
反應圖20展示中間體S20-3之一般合成法，其中LF-O為F，且U、W、R1、J、Q、M、T及L為如同本案中所定義者。反應圖20中，首先將中間體S20-1接受烯烴之氧化裂解反應(例如四氧化鋨(OsO4)、高碘酸鈉(NaIO4))，繼而將所得之醛還原(例如氫硼化鈉(NaBH4)以得中間體S20-2。過渡金屬催化***互偶合反應後，即得中間體S20-3。
反應圖21展示中間體S21-7之一般合成法，其Q及T為如同本案中所定義者。反應圖21中，將單保護之二醇S21-1活化(例如DSC)，其後與胺基酯中間體S21-3偶合以得胺基甲酸酯中間體S21-4。然後將中間體S21-4去保護以露出醇官能基(中間體S21-5)，然後予以烯丙基化以得中間體S21-6。然後將中間體S21-6接受酯水解反應((例如當R=甲基時，使用氫氧化鋰；或者當R=第三丁基時，使用三氟乙酸)後，即得中間體S21-7。
反應圖22展示中間體S22-3之一般合成法，其U、W、R1、J、及Q為如同本案中所定義者。反應圖22中， 將中間體S22-1總體去保護以得胺基酸中間體S22-2。然後將中間體S22-2之酸官能基轉化成鹼不穩定性羧酸酯(例如甲酯)，中間體S22-3。
所選中間體之製備 中間體A1之製備.
步驟1-3. 中間體A1之製備：中間體A1係使用國際專利公開號WO 2008/064066(其後稱之為“WO’066”)(p.75-76)之實例2.12中詳述之步驟，以1-(第三丁氧羰基胺基)-2-乙烯基環丙烷-羧酸(1R,2S)-甲酯(根據Beaulieu,P.L.,et al.,J.Org.Chem. 2005,70,5869製得)取代1-(第三丁氧羰基胺基)-2-乙烯基環丙烷-羧酸(1R,2S)-乙酯製得。
中間體A2之製備.
中間體A2係以類似於中間體A1之方法，以1-甲基環丙烷-1-磺醯胺(根據WO‘066,p.47之實例1.2製得)取 代環丙烷磺醯胺製得。
中間體A3之製備.
步驟1. 中間體A3-1之製備：環丙烷酯A3-1係使用國際專利公開號WO 2009/005677(其後稱之為“WO’677”)(p.176)之實例26中詳述之步驟，由1-(第三丁氧羰基胺基)-2-乙烯基環丙烷-羧酸(1R,2S)-甲酯(根據Beaulieu,P.L.,et al.,J.Org.Chem. 2005,70,5869製得)中製得。
步驟2-4. 中間體A3之製備：中間體A3係以類似於WO‘066(p.75-76)之實例2.12的(1R,2S)-1-胺基-N-(環丙磺醯基)-2-乙烯基環丙烷甲醯胺氫氯酸鹽之方法，以A3-1取代1-(第三丁氧羰基胺基)-2-乙烯基環丙烷-羧酸(1R,2S)-乙酯製得。
中間體A4之製備.
中間體A4係以類似於中間體A3之方法，以1-甲基 環丙烷-1-磺醯胺(根據WO‘066,p.47之實例1.2製得)取代環丙烷磺醯胺製得。
中間體A5之製備.
步驟1-3. 中間體A5之製備：中間體A5係以類似於WO‘066(p.75-76)之實例2.12的(1R,2S)-1-胺基-N-(環丙磺醯基)-2-乙烯基環丙烷甲醯胺氫氯酸鹽之方法，以A5-1(根據WO‘677,p.265之實例104製得)取代1-(第三丁氧羰基胺基)-2-乙烯基環丙烷羧酸(1R,2S)-乙酯製得。
中間體A6之製備.
中間體A6係以類似於中間體A5之方法，以1-甲基環丙烷-1-磺醯胺(根據WO‘066,p.47之實例1.2製得)取代環丙烷磺醯胺製得。
中間體A7之製備.
中間體A7係以根據美國專利公開號2009/274652(其後稱之為“US‘652”),p.72-73之實例97.1.6製得。
中間體A8之製備.
步驟1-2. 中間體A8之製備：中間體A8係以類似於WO‘066(p.75-76)之實例2.12的(1R,2S)-1-胺基-N-(環丙磺醯基)-2-乙烯基環丙烷-甲醯胺氫氯酸鹽之方法，以A8-1(根據US‘652,p.72-3之實例97.1.4中詳述之步驟製得)取代(1R,2S)-1-(第三丁氧羰基胺基)-2-乙烯基環丙烷羧酸及以1-甲基環丙烷-1-磺醯胺(根據WO‘066,p.47之實例1.2製得)取代環丙烷磺醯胺製得。A8-1 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.22(br s,1H),6.05-5.75(m,1H),5.38(br s,1H),2.04(m,2H),1.68(m,2H),1.61(m,3H),1.52(m,9H),1.42(m,1H),1.28(m,1H),0.85(m,2H)。
中間體A9之製備.
步驟1-2. 中間體A9之製備：中間體A9係以類似於WO‘066(p.75-76)之實例2.12的(1R,2S)-1-胺基-N-(環丙磺醯基)-2-乙烯基環丙烷甲醯胺氫氯酸鹽之方法，以A9-1(根據國際專利公開號WO 2009/134987,p.75-77之實例1、步驟1L-1O製得)取代(1R,2S)-1-(第三丁氧羰基胺基)-2-乙烯基環丙烷羧酸製得。
中間體A10之製備.
中間體A10係以類似於中間體A9之方法，以1-甲基環丙烷-1-磺醯胺(根據WO‘066,p.47之實例1.2製得)取代環丙烷磺醯胺製得。
中間體A11之製備.
步驟1. A11-1之製備：於室溫，將BnEt3NCl(10.5克，46毫莫耳)、丙二酸二第三丁酯(10克，46毫莫耳)及1,2-二溴丙烷(14克，69.3毫莫)加至氫氧化鈉(46.2克，50%w/w之水液)溶液中。將混合物於室溫下攪拌過夜，再以二氯甲烷(3×100毫升)萃取。將有機層以水(80毫升)及鹽水(50毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥。於真空中濃縮以得A11-1，其係隨後使用而不必進一步純化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.83-1.62(m,1H)；1.42(s,9H)；1.40(s,9H)；1.24-1.05(m,2H)；1.03-1.02(d,3H)。
步驟2. A11-2之製備：於0℃將水(3.4毫升)其後二酯A11-1(91克，0.35莫耳)加至第三丁醇鉀(175克，1.56莫耳)之***(1.2升)混合液中。將混合物於室溫下攪拌三天，然後以冰水令反應中止。將水性層以***(2×400毫升)萃取，以檸檬酸酸化，然後以乙酸乙酯(3×400毫升) 萃取。將結合之乙酸乙酯萃取物以水(2×100毫升)、鹽水(200毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於真空中濃縮，即得A11-2，其係隨後使用而不必進一步純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.60(s,1H)；1.70-1.64(s,1H)；1.37(s,9H)；1.19-1.13(m,1H)；1.03-1.00(m,4H)。
步驟3. A11-3之製備：於0℃將氯甲酸乙酯(22毫升)加至A11-2(33.5克，0.17莫耳)及三乙胺(70毫升)之四氫呋喃(200毫升)混合液中。將混合物於0℃下攪拌1小時。將疊氮化鈉(54克，0.83莫耳，4.9當量)之水(100毫升)液加至於0℃之此混合物中，將混合物攪拌40分鐘。將混合物以乙酸乙酯(2×400毫升)萃取，以水(100毫升)、鹽水(100毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥及於真空中濃縮以得殘留物，將其置於甲苯(100毫升)中，再以苄醇(50毫升)處理。然後將混合物於70℃加熱2小時，冷卻至室溫，以碳酸氫鈉調整至pH 8，然後以***(3×200毫升)萃取。繼而將水性層以1N氫氯酸調整至pH 5，再以乙酸乙酯(2×300毫升)萃取。將結合之乙酸乙酯萃取物以水(100毫升)、鹽水(80毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於真空中濃縮，即得經CBZ保護之胺A11-3(16克)，其係隨後使用而不必進一步純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.85(s,1H)；7.28-7.15(m,5H)；4.97-5.03(m,2H)；1.33(s,9H)；1.33-1.17(m,2H)；1.10(d,J=6.8Hz,3H)；0.90-1.00(m,1H)。
步驟4及5. A11-4之製備：將三氟乙酸(250毫升， 3.24莫耳)於室溫加至經CBz保護之胺A11-3(16克，52毫莫耳)之二氯甲烷(250毫升)溶液中。將混合物於真空中濃縮，使用水性碳酸鈉調整pH 8-9，再以***(3×80毫升)萃取。然後將水性相使用1N氫氯酸調整至pH 5-6，再以乙酸乙酯(2×300毫升)萃取。將結合之乙酸乙酯相以水(80毫升)、鹽水(80毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再濃縮以得13克微黃色油狀物，其係用於下一步驟中而不必進一步純化。將此材料(8.0克，32毫莫耳)置於甲醇(200毫升)中，於0℃以亞硫醯氯(15毫升)處理，然後於室溫下攪拌過液。將所得混合物於真空中濃縮，再藉於矽膠上進行急驟層析(洗提液石油醚/乙酸乙酯10：1-5：1)予以純化，即得甲酯A11-4(6克)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.97(s,1H)；7.37-7.26(m,5H)；4.99(s,2H)；3.61(s,3H)；1.48-1.45(m,1H)；1.17-1.08(m,2H)；1.06-1.04(d,3H)。
步驟6. A11-5之製備：將CBz甲醯胺A11-4(36克，0.15莫耳)、二碳酸二第三丁酯(40克，0.18莫耳)、及鈀/碳(3.6克，10%w/w)於甲醇中、於氫氣下結合，再於32℃攪拌過夜。將反應混合物過濾以移除催化劑，將另外之二碳酸二第三丁酯(40克，0.18莫耳)及鈀/碳(3.6克，10w/w)加入，再將反應邊於室溫攪拌邊置於氫氣氛下一個周末。將反應混合物過濾以移除催化劑，於真空中濃縮，再藉於矽膠上進行急驟層析(洗提液石油醚/乙酸乙酯20：1-10：1)予以純化，即得經Boc保護之胺A11-5。1H NMR (400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.48(s,1H),3.59(s,3H),1.43-1.41(m,1H),1.34(s,9H),1.21-1.18(m,1H),1.07-1.01(m,4H)。
步驟7. A11-6之製備：於40℃將鹼性蛋白酶(Alcalase)(2.4U/克，16毫升)加至之磷酸二氫鈉(1.9克)之水(160毫升)溶液中。將混合物以50%水性氫氧化鈉調整至pH 8。將A11-5(2.80克)之二甲亞碸(32毫升)液於30分鐘期間加至此緩衝液中。將混合物於40℃攪拌，再加入50%氫氧化鈉以保持pH 8達19小時。將混合物冷卻至室溫，以***(3×100毫升)萃取，再將有機相以飽和碳酸氫鈉(2×40毫升)、水(2×40毫升)、鹽水(40毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，過濾及於真空中濃縮，即得A11-6。 1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 5.18(br s,1H)；3.71(s,3H)；1.43-1.18(m,2H)；1.34(s,9H)；1.07-1.01(m,4H)。
產物使用chromegaChiral CC3柱(0.46公分內徑X 25公分長，3微升注入量，80/20己烷/異丙醇，1毫升/分鐘，34℃，220nM UV檢測)分析測得對映體過量為99.4%(期望RT=5.238分，不期望RT=6.745分)。
步驟8及9. A11-7之製備：於室溫令固態氫氧化鋰單水合物(19.1克，455毫莫耳)置於50毫升甲醇/50毫升水中。一旦所有氫氧化鋰溶解後，將甲酯A11-6(10.4克，45.5毫莫耳)置於100毫升四氫呋喃中，加至反應混合物中，再強烈攪拌過夜。將所得溶液以水(150毫升)稀釋，以12M氫氯酸調整至pH約3，再以乙酸乙酯萃取。 將結合之有機層以鹽水清洗，於無水硫酸鎂上乾燥，再於真空中濃縮以得微細白色粉末(9.2克)。將此材料(1.5克，7毫莫耳)置於四氫呋喃(30毫升)中，再以CDI(1.47克，9.1毫莫耳)處理。將所得溶液加熱至65℃ 2小時，冷卻至室溫，再以DBU(2.1毫升，13.9毫莫耳)及1-甲基環丙烷-1-磺醯胺(1.4克，10.5毫莫耳)處理。將所得溶液於室溫下攪拌過夜。在於真空中移除大部分四氫呋喃之前，1M氫氯酸之添加係用以調整pH約1。將所得漿液以乙酸乙酯萃取，再將結合之有機相以鹽水清洗，於無水硫酸鎂上乾燥，再於真空中濃縮，即得2.29克醯基磺醯胺A11-7。LCMS-ESI+(m/z)：[M+Na]+ C14H24N2NaO5S之計算值：355.41；實測值：355.84。
步驟10. 中間體A11之製備：於室溫，將醯基磺醯胺A11-7(0.25克，0.75毫莫耳)之二烷(1毫升)液以氫氯酸(4M之二烷液，2.8毫升，11.2毫莫耳)處理。4小時後，將反應於真空中濃縮，即得0.20克中間體A11，其係隨後使用而不必額外純化。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.87-1.84(m,0.5 H)；1.77-1.65(m,1.5H)；1.58-1.46(m,2H)；1.54(d,J=8Hz,3H)；1.34-1.26(m,3+1H)；1.02-0.92(m,1H)；0.83-0.77(m,1H)。
中間體A12之製備.
步驟1. A12-1之製備：將含有羧酸A9-1(1克，4毫莫耳)之四氫呋喃(15毫升)液的容器以CDI(0.84克，5.2毫莫耳)處理，密封，再加熱至75℃ 2小時。將此清澈棕褐色溶液分成兩半，且隨後使用而不必進一步純化，其中一半用於中間體A12製備中之步驟1的剩餘部分，另一半用於以下詳述之中間體A13的製備。將此溶液以1-氟基環丙烷-1-磺醯胺(0.42克，3毫莫耳；根據國際專利公開號WO 2009/14730,p.107-110之實例7步驟1、4、及9製得)及DBU(0.6毫升，4毫莫耳)處理，再令其於室溫下攪拌過夜。將溶液以1M氫氯酸酸化至pH約1，再於真空中濃縮以移除大部分之四氫呋喃。將水性層以乙酸乙酯萃取，再將結合之有機相以鹽水清洗，於無水硫酸鎂上乾燥，再於真空中濃縮至乾，即得0.73克A12-1，其係使用而不必進一步純化。
步驟2. 中間體A12之製備：將醯基磺醯胺A12-1(0.25克，0.67毫莫耳)置於1毫升二烷中，再以氫氯酸(4M之二烷液，2.5毫升，11毫莫耳)處理。將反應於室溫下攪拌2小時，再於真空中濃縮至乾，即得定量產率之中間體A12。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 6.04(td,JH-F=55.6Hz,J=5.2Hz,1H)；2.25-2.14(m,1H)；1.78-1.62(m, 2H)；1.52-1.38(m,4H)。
中間體A13之製備.
中間體A13係以類似於A12之方法，以1-氯基環丙烷-1-磺醯胺(根據Li,J,et al.Synlett,2006,5,pp.725-728製得)取代步驟1中之1-氯基環丙烷-1-磺醯胺製得。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 6.03(td,JH-F=54.8Hz,J=6Hz,1H)；2.32-2.18(m,1H)；2.06-1.92(m,2H)；1.80-1.68(m,2+1H)；1.56-1.44(m,1H)；1.44-1.37(m,1H).
中間體B1之製備.
步驟1及2. 中間體B1之製備：令烯胺酮B1-1(4.0克，11.8毫莫耳，根據Camplo,M.,et al.Tetrahedron 2005,61,3725製得)溶於丙酮(120毫升)中，再將反應容器以氬吹洗。將鈀/碳(10w%鈀，820毫克)單一份地加入，再將反應容器以氫吹洗兩次。將反應於1atm氫下、於室溫下攪拌15小時，然後通過賽力特矽藻土(Celite)墊 中過濾(使用丙酮)。將濾液濃縮，再通過矽膠柱塞中過濾(使用30%乙酸乙酯之己烷液)以得白色固狀之約2：1酮B1-2及B1-3之混合物(3.48克)。令此混合物(3.37克，11.3毫莫耳)於氬下溶於四氫呋喃(100毫升)中。將1M(R)-(+)-2-甲基-CBS-唑硼啶之甲苯溶液(11.3毫升，11.3毫莫耳)單一份地加入，再將所得溶液冷卻至-78℃。然後將1M BH3˙SMe2之二氯甲烷溶液(11.3毫升)於5分鐘期間逐滴加入。將所得溶液攪拌20分鐘，再由冷浴中移出。 另15分鐘後，將反應置於室溫之水浴中。另7分鐘後，藉逐滴加入甲醇(20毫升)以令反應中止。攪拌另2.5小時後，將反應混合物濃縮，溶於乙酸乙酯(300毫升)中，再以0.2M氫氯酸(200毫升)清洗。分相，再將水性相以乙酸乙酯(100毫升)萃取。將結合之有機相過濾以移除固狀物，於硫酸鈉上乾燥，過濾，再濃縮。令粗製殘留物溶於二氯甲烷中，再於20克矽膠上濃縮。藉矽膠層析(25至40%乙酸乙酯之己烷液)予以純化以提供中間體B1由其他非對映異構體產物中之部分分離。將混合溶離份集結，再於9克矽膠上濃縮。藉矽膠層析予以純化，即得白色固狀之受到少量非對映異構體組份污染之中間體B1(1.96克)。 1H NMR(400MHz,CDCl3，觀察到旋轉異構體)δ 4.25-4.15(m,1H),4.13-4.04(m,1H),3.91-3.79(m,1H),3.28-3.09(m,1H),2.41-2.23(m,1H),2.04(bs,1H),1.51-1.39(m,18H),1.09-1.01(m,3H)。
中間體B2之製備.
步驟1及2. B2-1之製備：令反式-3-羥基-L-脯胺酸(571毫克，4.35毫莫耳，Chem-Impex International,Inc.)懸浮於甲醇中，再冷卻至0℃。將亞硫醯氯(1.6毫升，22毫莫耳)於5分鐘期間加入，再將溶液加溫至室溫。攪拌24小時後，將反應混合物於減壓下濃縮以得甲酯，其係繼續使用而不必進一步純化。將此粗製酯懸浮於二氯甲烷(22毫升)中，再以三乙胺(1.3毫升，9.57毫莫耳)處理。 將已攪拌之混合物冷卻至0℃，再將三苯甲基氯(1.21克，4.35毫莫耳)加入。令反應混合物逐漸達到室溫過夜，然後倒至飽和水性碳酸氫鈉中。將水性層以二氯甲烷萃取三次。將結合之有機相於硫酸鈉上乾燥，過濾及於減壓下濃縮。將粗製殘留物藉矽膠層析(25%至50%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得醇B2-1(1.27克)。
步驟3. B2-2之製備：將醇B2-1(1.23克，3.18毫莫耳)及2克4埃分子篩懸浮於二氯甲烷(16毫升)中，再以NMO(560毫克，4.78毫莫耳)及TPAP(76毫克，0.218毫莫耳)處理。攪拌30分鐘後，將混合物於短矽膠墊上過 濾，再以50%乙酸乙酯/己烷洗提出。將濾液濃縮，再將粗製殘留物藉矽膠層析(10%至30%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得酮B2-2(0.99克)。
步驟4. B2-3之製備：將LiHMDS(1.0M之四氫呋喃液，5.8毫升，5.8毫莫耳)加至四氫呋喃(22毫升)中，再將此攪拌之溶液冷卻至-78℃。將室溫之酮B2-2(2.14克，5.55毫莫耳)之四氫呋喃(6毫升)溶液藉由套管於5分鐘期間逐滴加入。然後將含有B2-2之燒瓶以四氫呋喃(4毫升)潤洗，再將潤洗液藉由套管逐滴加至反應混合物中。35分鐘後，將N-(5-氯-2-吡啶基)雙(三氟甲磺醯亞胺)(2.40克，6.11毫莫耳)之四氫呋喃(6毫升)液藉由注射管於5分鐘期間逐滴加至反應混合物中。另1小時後，將反應混合物加溫至室溫。另30分鐘後，藉加入20毫升水以令反應中止，再以***稀釋。將有機溶液以10%氫氧化鈉清洗，再於碳酸鉀上乾燥，過濾及於減壓下濃縮。將粗製殘留物裝載於己以1%三乙胺/己烷預均衡之矽膠柱上。 將材料藉矽膠層析(0%至15%乙酸乙酯/己烷，摻有1%三乙胺)予以純化，即得烯醇三氟甲磺酸酯B2-3(1.89克)。
步驟5. B2-4之製備：令烯醇三氟甲磺酸酯B2-3(957毫克，1.85毫莫耳)溶於四氫呋喃(9毫升)中，再以肆(三苯膦)鈀(107毫克，0.0925毫莫耳)及二甲基鋅(2.0M之甲苯液，1.9毫升，3.7毫莫耳)處理。將反應混合物於室溫攪拌5小時，然後將另外之二甲基鋅(2.0M之甲苯液，1.9毫升，3.7毫莫耳)加入，再將反應加熱至50℃ 15分 鐘。冷卻至室溫後，將混合物以***稀釋。將有機溶液以10%氫氧化鈉清洗兩次，然後於硫酸鎂上乾燥，過濾及於減壓下濃縮。此粗製B2-4係繼續使用而不必進一步純化。
步驟6及7. B2-5之製備：令化合物B2-4(1.85毫莫耳理論值)溶於1：1甲醇/二氯甲烷(20毫升)中，再以氫氯酸(4.0M之二烷液，2毫升，8.0毫莫耳)處理。於室溫攪拌2小時後，將反應混合物濃縮，此粗製材料係繼續使用而不必進一步純化。將粗製產物胺氫氯酸鹽以二碳酸二第三丁酯(2.02克，9.25毫莫耳)、二氯甲烷(18毫升)、甲醇(1.8毫升)及三乙胺(0.52毫升，3.7毫莫耳)處理。於室溫攪拌2小時後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，再以10%氫氯酸、飽和水性碳酸氫鈉及鹽水清洗。將有機溶液於硫酸鎂上乾燥，過濾及於減壓下濃縮。將殘留物藉矽膠層析(15%至40%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得B2-5(331毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C12H20NO4之計算值：242.14；實測值：243.26。
步驟8. 中間體B2之製備：令胺基甲酸酯B2-5(345毫克，1.43毫莫耳)溶於四氫呋喃(7毫升)中，再冷卻至0℃。將BH3˙SMe2複合物(2.0M之四氫呋喃液，0.79毫升，1.58毫莫耳)逐滴加入，再令反應混合物逐漸達到室溫。15小時後，藉逐滴加入水(加到停止起泡為止)以令反應中止，然後冷卻至0℃。將過氧化氫(30%w/w之水液，0.73毫升，7.2毫莫耳)及氫氧化鈉(2.0M之水液，0.86毫 升，1.72毫莫耳)緊接地加入，再將此己攪拌之混合物加熱至50℃ 35分鐘。然後將混合物以***稀釋，再連續以水、飽和水性碳酸氫鈉及鹽水清洗，然後於硫酸鎂上乾燥，過濾及於減壓下濃縮。中間體B2係用於接續步驟中而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C12H22NO5之計算值：260.15；實測值：259.99。
中間體B3之製備.
步驟1. B3-1之製備：令烯醇三氟甲磺酸酯B2-3(91毫克，0.176毫莫耳)溶於四氫呋喃(1.7毫升)中，再以環丙基溴化鋅(0.5M之四氫呋喃液，1.7毫升，0.85毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(20毫克，0.018毫莫耳)處理。將己攪拌之反應混合物加熱至50℃ 2小時，然後冷卻至室溫，再以乙酸乙酯稀釋。將有機溶液連續以飽和水性碳酸氫鈉及鹽水清洗，然後於硫酸鎂上乾燥，過濾，再於減壓下濃縮。將粗製殘留物藉矽膠層析(0%至20%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得環丙烷B3-1(43毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M-Tr+H]+ C9H14NO2之計算值：168.10；實測值：168.04。
步驟2及3. B3-2之製備：令乙烯基環丙烷B3-1(43毫克，0.11毫莫耳)溶於1：1甲醇/二氯甲烷(10毫升)中，再以氫氯酸(4.0M之二烷液，1毫升，4.0毫莫耳) 處理。於室溫攪拌1.5小時後，將反應混合物濃縮，此粗製材料係繼續使用而不必進一步純化。將步驟2之粗製產物以二碳酸二第三丁酯(229毫克，1.05毫莫耳)、DMAP(13毫克，0.105毫莫耳)、二氯甲烷(5毫升)及三乙胺(0.293毫升，2.10毫莫耳)處理。於室溫攪拌5小時後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，再以10%氫氯酸、飽和水性碳酸氫鈉(兩次)及鹽水清洗。將有機溶液於硫酸鎂上乾燥，過濾，再於減壓下濃縮。將殘留物藉矽膠層析(10%至30%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得胺基甲酸酯B3-2(20毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M-(t-Bu)+H]+ C10H14NO4之計算值：212.09；實測值：211.91。
步驟4. 中間體B3之製備：令胺基甲酸酯B3-2(152毫克，0.569毫莫耳)溶於四氫呋喃(5.7毫升)中，再冷卻至0℃。將將BH3˙SMe2複合物(2.0M之四氫呋喃液，0.31毫升，0.63毫莫耳)逐滴加入，再令反應混合物逐漸達到室溫。20小時後，藉逐滴加入水(加到停止起泡為止)以令反應中止，然後冷卻至0℃。將過氧化氫(30%w/w之水液，0.29毫升，2.85毫莫耳)及氫氧化鈉(2.0M之水液，0.43毫升，0.86毫莫耳)緊接地加入，再將此己攪拌之混合物加熱至50℃ 30分鐘。然後將混合物以***稀釋，再連續以水、飽和水性碳酸氫鈉及鹽水清洗，然後於硫酸鎂上乾燥，過濾及於減壓下濃縮。中間體B3係繼續使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M-(t-Bu)+H]+ C10H16NO5之計算值：230.10；實測值：230.03。
中間體B4之製備.
中間體B4(3-乙基-4-羥基吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,3S,4R)-二第三丁酯)係根據Camplo,M.,et al.Tetrahedron 2005,61,3725製得。
中間體B5之製備.
步驟1. 烯酮B5-1之製備：於-78℃、於氬氣氛下，將乙基溴化鎂(3M之***液，1.47毫升，4.41毫莫耳)經由注射管加至B1-1之四氫呋喃溶液(7.35毫升)中。2.5小時後，令反應於30分鐘期間加溫至室溫，於此時點將反應混合物以飽和水性氯化銨溶液(20毫升)稀釋。將所得混合物以乙酸乙酯萃取(20毫升兩次)，再將結合之有機萃取物於無水硫酸鈉上乾燥，再於真空中濃縮。將粗製殘留物藉矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化，即得無色油狀之中間體B5-1(308.8毫克)。LCMS-ESI+(m/z)： [M+H]+ C17H28NO5之計算值：326.2；實測值：326.2。
步驟2. B5-2之製備：於室溫、於氬氣氛下，將氯化鈰(III)七水合物(566毫克，1.52毫莫耳)加至烯酮B5-1(308毫克，0.95毫莫耳)之甲醇(4.7毫升)溶液中。將所得混合物冷卻至-78℃，再將氫硼化鈉(57.7毫克，1.52毫莫耳)以固狀物形式加入。1小時後，將反應混合物加溫至0℃，再將飽和水性氯化銨(20毫升)加入。將所得混合物以乙酸乙酯萃取(20毫升兩次)，再將結合之有機萃取物於無水硫酸鈉上乾燥及於真空中濃縮，即得無色油狀之烯丙基系醇B5-2(319.3毫克)，其係直接使用於下一步驟中而不必純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C17H29NO5之計算值：328.2；實測值：328.2。
步驟3. 中間體B5之製備：於室溫、於氬氣氛下，將鈀/碳(10%，103.9毫克，0.097毫莫耳)加至醇B5-2(319毫克，0.98毫莫耳)之乙醇(4.9毫升)溶液中。將氣氛以氫替代，再將反應混合物於室溫強烈攪拌。16小時後，將反應混合物以乙酸乙酯(25毫升)稀釋，再通過賽力特矽藻土(Celite)墊中過濾(使用乙酸乙酯清洗液(10毫升三次))。將濾液於真空中濃縮，即得中間體B5(188毫克)，其係直接使用於下一步驟中而不必純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C17H32NO5之計算值：330.2；實測值：330.3。
中間體B6之製備.
步驟1. B6-1之製備：於-78℃、於氬氣下，將異丙基溴化鎂(2.9M之甲基四氫呋喃液，3.2毫升，9.3毫莫耳)逐滴加至已冷卻之B1-1(1.02克，3.00毫莫耳)之60毫升***溶液中。將反應混合物加溫至室溫，再攪拌3小時。以飽和水性氯化銨令反應混合物之反應中止，再以***萃取三次。將結合之有機相以飽和水性碳酸氫鈉及鹽水清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾，再於減壓下濃縮。將所得殘留物藉矽膠層析(0-30%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得淡黃色油狀之B6-1(743毫克)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.60(dd,J=10.8,2.4Hz,1H),5.14及5.06(旋轉異構體，d,J=2.4Hz,1H),3.96(m,2H),2.91(m,1H),1.46(s,9H),1.27(s,9H),1.04(d,J=8.8Hz,6H)。
步驟2. B6-2及B6-3之製備：於室溫、於氬氣下，將氯化鈰(III)七水合物(1.32克，3.50毫莫耳)加至B6-1(740毫克，2.18毫莫耳)之47毫升甲醇溶液中。冷卻至-78℃後，將氫硼化鈉(127毫克，3.34毫莫耳)分次地徐緩加入。兩小時後，將反應混合物加溫至0℃。十五分鐘後，以飽和水性氯化銨令反應混合物之反應中止，再以乙 酸乙酯萃取三次。將結合之有機相以鹽水清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾，再於減壓下濃縮，即得無色薄膜狀的B6-2(主要)及B6-3(次要)之約3：1混合物(738毫克)，其係用於下一步驟中而不必進一步純化。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.68-5.48(m,1H),4.90-4.31(m,2H),4.05-3.15(m,2H),2.90-2.61(m,1H),1.50-1.39(br s,18H),1.02(d,J=9.2Hz,6H)。
步驟3. 中間體B6之製備：令B6-2及B6-3之約3：1混合物(341毫克，1.00毫莫耳)溶於28毫升乙酸乙酯中。然後將鈀/碳(10%，109毫克，0.11毫莫耳)加入，再將混合物於氫氣氛下氫化十九小時。然後將混合物於賽力特矽藻土(Celite)上過濾(以乙酸乙酯清洗)，再將濾液於減壓下濃縮。將所得殘留物藉矽膠層析(0-50%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得無色油狀之中間體B6(141毫克)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.31-4.17(m,2H),3.97-3.85(m,1H),3.21-3.07(m,1H),2.35-2.18(m,1H),1.92-1.78(m,1H),1.47-1.37(m,18H),1.35-1.19(m,2H),0.94(d,J=8.8Hz,6H)。
中間體B7之製備.
步驟1. B7-2之製備：於室溫、於氬氣氛下，將戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane，564毫克，1.33毫莫耳)加至醇B7-1(500毫克，1.33毫莫耳；根據Barreling,P.,et al.Tetrahedron 1995,51,4195製得)之二氯甲烷(6.65毫升)溶液中。2小時後，將反應混合物藉矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷梯度)予以直接純化，即得無色油狀之酮B7-2(431毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C21H30NO5之計算值：376.2；實測值：376.2。
步驟2. 中間體B7之製備：於-78℃、於氬氣下，將BH3˙THF(1M之甲苯液，2.18毫升，2.18毫莫耳)加至中間體B7-2(410毫克，1.09毫莫耳)及(R)-(+)-2-甲基-CBS-唑硼啶(Aldrich，1M之甲苯液，1.09毫升，1.09毫莫耳)之四氫呋喃(5.45毫升)溶液中。1小時後，以飽和水性氯化銨溶液(15毫升)令反應混合物之反應中止，再令所得混合物加溫至室溫。分相，再將水性相以二氯甲烷萃取兩次(20毫升)。將結合之有機層於無水硫酸鈉上乾燥，再於真空中濃縮。將粗製殘留物藉矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化，即得無色油狀之中間體B7(390.9毫克，4：1立體異構體混合物)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C21H32NO5之計算值：378.2；實測值：378.5。
中間體B8之製備.
步驟1. B8-1之製備：將正丁基鋰(0.44毫升，1.1毫莫耳，2.5M之己烷液)加至冷(-78℃)4-側氧基-1-(9-苯基-9H-芴-9-基)吡咯啶-2-羧酸(S)-甲酯(383毫克，1毫莫耳，依Sardina,F.J.,Blanco,M.-J.J.Org.Chem. 1996,61,4748所述之法製得)之四氫呋喃/六甲基磷醯胺(3.8毫升/0.4毫升)溶液中。將所得溶液於-78℃至-50℃攪拌1.5小時，然後將溴乙腈(0.2毫升，3毫莫耳)加入。將反應混合物攪拌，同時令溫度達-10℃(4小時)。將飽和水性氯化銨(1毫升)及乙酸乙酯(15毫升)裝至反應混合物中。將有機層分離出，再將水性層以乙酸乙酯(10毫升)萃取。將此二份有機層結合，以水及鹽水清洗，再於硫酸鈉上乾燥。 將有機層濃縮，再經由矽膠層析予以純化，即得無色油狀之非對映異構體混合物B8-1(170毫克)。
步驟2. B8-2之製備：將KHMDS(0.4毫升，0.4毫莫耳，1M之四氫呋喃液)加至冷(-78℃)B8-1(140毫克，0.33毫莫耳)之四氫呋喃/DMPU(1.5毫升/0.75毫升)溶液中。將所得溶液於-78℃攪拌1.5小時。然後將乙酸(0.1毫升)加入。將飽和水性氯化銨(1毫升)及乙酸乙酯(15毫升)裝至反應混合物中。將有機層分離出，再將水性層以乙酸 乙酯(10毫升)萃取。將此二份有機層結合，以水及鹽水清洗，再於硫酸鈉上乾燥。將有機層濃縮，再經由矽膠層析予以純化，即得無色油狀之酮B8-2(120毫克)。
步驟3. 中間體B8之製備：將BH3˙THF(0.28毫升，0.28毫莫耳)加至已烘箱乾燥、已以氮吹洗之燒瓶中，其後將(R)-(+)-2-甲基-CBS-唑硼啶(0.012毫升，0.03毫莫耳，1.0M之甲苯液)加入。再將B8-2(120毫克，0.28毫莫耳)之四氫呋喃(0.5毫升)溶液逐滴加入。將反應混合物於室溫攪拌60分鐘。然後藉加入1.0M水性氫氯酸(0.2毫升)以令反應中止。將乙酸乙酯(20毫升)加入，再將有機相以飽和水性碳酸氫鈉及鹽水清洗，再於硫酸鈉上乾燥。將有機層濃縮，再經由矽膠層析予以純化，即得無色油狀之中間體B8(100毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M]+ C27H24N2O3之計算值：424.49；實測值：424.77。
中間體C1之製備.
3-甲基-N-(側氧基亞甲基)-L-纈胺酸甲酯(中間體C1)係根據國際專利公開號WO 2010/11566(其後稱之為“WO’566”),p.14之中間體B1的步驟3製得。
中間體C2之製備.
中間體C2(3-甲基-N-(側氧基亞甲基)-L-纈胺酸第三丁酯)係依類似於中間體C1之方式，以3-甲基-L-纈胺酸第三丁酯(Bachem AG)取代WO’566,p.14之中間體B1的步驟3中之3-甲基-L-纈胺酸甲酯製得。
中間體D1之製備.
步驟1及2. 反式-環丙醇混合物D1-2及D1-3之製備：將四氫呋喃(1000毫升)置入含有鎂(32.2克，1.34莫 耳)之三頸式圓底燒瓶中。將7-溴基庚-1-烯(216克，1.22莫耳)之四氫呋喃(600毫升)溶液置入添液漏斗中。將一個碘結晶及20毫升7-溴基庚-1-烯溶液加至反應中。將溶液加熱至迴流，再將剩餘之7-溴基庚-1-烯溶液逐滴加入。 完全加入後，將混合物迴流另2小時，然後令其冷卻至室溫以得格利雅(Grignard)試劑D1-1之溶液，然後於室溫將其逐滴加至甲酸乙酯(30克，0.41莫耳)及Ti(Oi-Pr)4(115.2克，0.41莫耳)之四氫呋喃(1200毫升)溶液中。攪拌過夜後，將混合物倒至1600毫升10%水性硫酸中，再以甲基第三丁基醚(1500毫升三次)萃取。將結合之有機層以鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，過濾及於真空中濃縮。將殘留物藉矽膠層析予以純化，即得31.0克黃色油狀之反式-環丙醇D1-2及D1-3之混合物。1H NMR：(400MHz,CDCl3)：δ 5.77-5.70(m,1H),4.96-4.86(m,2H),3.15-3.12(m,1H),2.03-1.98(m,2H),1.75(br s,1H),1.45-1.37(m,2H),1.20-1.15(m,1H),1.06-1.01(m,1H),0.89-0.82(m,1H),0.63-0.59(m,1H),0.24(q,J=6.0Hz,1H)。
步驟3. 乙酸環丙酯混合物D1-4及D1-5之製備：將反式-環丙醇混合物D1-2及D1-3(60.3克，0.48莫耳)加至1000毫升圓底燒瓶中，將700毫升二氯甲烷及三乙胺(62.9克，0.62莫耳)加入，其後將溶液於丙酮/冰浴中冷卻至內溫<5℃。邊保持內溫<10℃邊將乙醯氯(41.3克，0.53莫耳)於30分鐘期間逐滴加至溶液中。然後將所得漿液加溫至室溫，再攪拌2小時。將反應混合物以350毫升水稀 釋。將雙相混合物轉移至分液漏斗中，再將水性層移除。 將有機層以480毫升2N水性氫氯酸清洗，然後以500毫升飽和水性碳酸氫鈉清洗，其後於硫酸鎂上乾燥。將溶劑於真空中移除。將殘留物藉矽膠層析予以純化，即得黃色油狀之混合物D1-4及D1-5(56.3克)。TLC資訊(石油醚/乙酸乙酯=5/1)Rf(原材料)=0.4；Rf(產物)=0.8。
步驟4. D1-3之製備：將已以水性0.1M pH 7磷酸鹽緩衝液飽和之混合物D1-4及D1-5(39克，0.23莫耳)之680毫升甲基第三丁基醚溶液加至1000毫升圓底燒瓶中。將燒瓶置於冰浴中以在整個水解反應(其係藉加入3.0克Novozyme 435開始)期間保持內溫約10℃。將反應於10℃熟化約6小時直至轉化率達到約40%為止。將反應混合物過濾，再將固體固定化酶以200毫升甲基第三丁基醚清洗三次。將所得甲基第三丁基醚溶液於真空中濃縮。將殘留物藉矽膠層析予以純化，即得黃色油狀之D1-3(11.3克)。1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ 5.80-5.75(m,1H),5.02-4.91(m,2H),3.20-3.17(m,1H),2.09-2.03(m,3H),1.50-1.43(m,2H),1.26-1.22(m,1H),1.17-1.08(m,1H),1.07-0.89(m,1H),0.70-0.65(m,1H),0.32-0.27(m,1H)。
步驟5. D1-6之製備：於0℃令環丙醇D1-3(17.7克，0.140莫耳)溶於300毫升乙腈中。將DSC(72.0克，0.280莫耳)及三乙胺(42.42克，0.420莫耳)加至溶液中。 將反應混合物加溫至40℃，再攪拌過夜，然後於真空中濃縮。將殘留物藉矽膠層析予以純化，即得黃色固狀之 D1-6(25.8克)。1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ 5.84-5.77(m,1H),5.05-4.96(m,2H),4.09-4.03(d,J=24Hz,1H),2.86(s,4H),2.12-2.06(m,2H),1.58-1.51(m,2H),1.33-1.27(m,3H),1.09(m,1H),0.68-0.62(m,1H)。
步驟6. D1-7之製備：將L-第三白胺酸甲酯氫氯酸鹽(10.2克，0.056莫耳)及三乙胺(11.3克，0.112莫耳)加至D1-6(10克，0.0374莫耳)之四氫呋喃(374毫升)溶液中。將溶液於40℃攪拌過夜。將混合物於真空中濃縮。 將殘留物以乙酸乙酯稀釋，再以水及鹽水清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，過濾及於真空中濃縮。將殘留物藉矽膠層析予以純化，即得黃色油狀之D1-7(10.2克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C16H28NO4之計算值：298.2；實測值：298.0。
步驟7. 中間體D1之製備：將D1-7(20克，0.067莫耳)之2：1甲醇/水混合液(447毫升/223毫升)溶液以氫氧化鋰單水合物(11.3克，0.269莫耳)處理，然後於60℃加熱4小時。將反應混合物冷卻，濃縮成半量，再以甲基第三丁基醚萃取。然後將水性溶液以水性1N氫氯酸(400毫升)酸化，再以乙酸乙酯(400毫升×3)萃取，將結合之有機層以鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾，再濃縮，即得中間體D1(18克)。1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ 10.5-9.4(br,1H),5.82-5.71(m,1H),5.20-5.17(m,1H),4.99-4.91(m,2H),4.19-4.16(m,1H),3.86-3.68(m,1H),2.09-2.03(m,2H),1.53-1.32(m,2H),1.30-1.20(m,2H),1.18-1.13 (m,1H),1.11-0.99(s,9H),0.80-0.75(m,1H),0.49-0.47(m,1H)。
中間體D2之製備.
步驟1. 中間體D2之製備：將蒸餾水(6毫升)及三乙胺(0.94毫升，6.74毫莫耳)加至D1-6(600毫克，2.25毫莫耳)及(S)-2-胺基-2-環戊基乙酸氫氯酸鹽(386毫克，2.7毫莫耳，Betapharma Inc.)之四氫呋喃(20毫升)懸浮液中。令此均質溶液攪拌約18小時。將四氫呋喃蒸發，再將水性殘留物以水(20毫升)稀釋。將混合物以1N氫氧化鈉鹼化(pH>10)，然後以乙酸乙酯清洗兩次(20毫升)。然後將水性相以1N氫氯酸酸化(pH<2)，再將所得溶液以乙酸乙酯萃取兩次(20毫升)。將結合之有機相於無水硫酸鎂上乾燥，再濃縮，即得棕色油狀之中間體D2(500毫克)。其係用於接續步驟中而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C16H26NO4之計算值：296.2；實測值：296.3。
中間體D3之製備.
步驟1. 中間體D3之製備：將磷酸鉀(1.27克，6毫莫耳)加至D1-6(800毫克，3毫莫耳)及(S)-2-胺基-2-環己基乙酸(519毫克，3.3毫莫耳；Alfa Aesar)之水(15毫升)懸浮液中。令此均質溶液於室溫攪拌5小時。將水(15毫升)及乙酸乙酯(15毫升)入反應混合物中。將有機層分離出，再將水性層以乙酸乙酯(10毫升)萃取。將有機層結合，以1N氫氯酸、水及鹽水清洗，再於硫酸鈉上乾燥。 將有機溶液濃縮後，即得油狀之中間體D3(850毫克)。其係接續使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C17H28NO4之計算值：310.4；實測值：310.3。
中間體D4之製備.
步驟1. D4-2之製備：令二環醇D4-1(2.9克，29.5毫莫耳，根據美國專利號碼8,178,491 B2(其後稱之為“US‘491”),p 192.之A文節、中間體1製得)溶於二氯甲烷(60 毫升)中，再將三乙胺(8.2毫升，59毫莫耳)加入。將已攪拌之溶液冷卻至0℃，再將甲磺醯氯(3.4毫升，44毫莫耳)加入。令反應混合物逐漸加溫至室溫。18小時後將反應混合物倒至水中。將水性層以二氯甲烷萃取兩次，然後將結合之有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾及於減壓下濃縮。 將粗製材料藉矽膠層析(20%至50%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得D4-2(3.73克)。
步驟2. D4-3之製備：令氫化鈉(1.69克，42.3毫莫耳)懸浮於100毫升四氫呋喃中，再將混合物冷卻至0℃。 將丙二酸二乙酯(6.4毫升，47毫莫耳)於4分鐘期間逐滴加入，再將此己攪拌之混合物加溫至室溫。另一小時後，將甲磺酸酯D4-2(3.73克，21.2毫莫耳)之20毫升四氫呋喃液加入，再將反應混合物加熱至迴流15小時。此期間後，將反應混合物冷卻至室溫，再倒至飽和水性碳酸氫鈉中。將水性層以乙酸乙酯萃取兩次。然後將有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾及於減壓下濃縮。將粗製材料藉矽膠層析(0%至15%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得D4-3(4.64克)。
步驟3. D4-4之製備：令丙二酸酯D4-3(4.64克，19.3毫莫耳)溶於20毫升二甲亞碸中，然後將氯化鈉(1.24克，21.2毫莫耳)及水(0.694毫升，38.6毫莫耳)加入。將此己攪拌之混合物加熱至170℃ 48小時，然後冷卻至室溫，再以***稀釋。將有機溶液以水清洗兩次，然後鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，過濾及於減壓下濃縮。將粗製材 料藉矽膠層析(5%至15%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得D4-4(2.83克)。
步驟4及5. D4-5之製備：將乙酯D4-4(2.83克，16.8毫莫耳)及氫氧化鋰(1M之水液，34毫升，34毫莫耳)之乙醇(68毫升)溶液於室溫攪拌過夜，然後於減壓下濃縮以移除乙醇。將餘留材料以水稀釋，再以二氯甲烷清洗兩次。將水性相以10%氫氯酸酸化至pH 1-2，然後以二氯甲烷萃取三次。將此二氯甲烷溶液於硫酸鎂上乾燥，過濾及於減壓下濃縮。令所得粗製羧酸溶於二氯甲烷(100毫升)中，再以N,N-二甲基甲醯胺(5滴)處理。將草醯氯(2.2毫升，25毫莫耳)小心加入。攪拌過夜後，將反應混合物於減壓下濃縮以得D4-5，其係直接使用而不必進一步純化。
步驟6. D4-6之製備：令(S)-4-苄基-2-唑啶酮(3.57克，20.2毫莫耳)溶於四氫呋喃(80毫升)中，再冷卻至-78℃。將正丁基鋰(1.6M之己烷液，12.6毫升，20.2毫莫耳)於7分鐘期間逐滴加入，再令反應混合物於-78℃攪拌30分鐘。然後將此含有鋰化唑啶酮之溶液藉由套管於6分鐘期間加至-78℃之醯基氯D4-5(16.8毫莫耳)之四氫呋喃(80毫升)溶液中。於-78℃攪拌另30分鐘後，藉加入1M水性硫酸氫鈉令反應混合物之反應中止。將水性相以乙酸乙酯萃取，再將有機層於硫酸鎂上乾燥，過濾及及於減壓下濃縮。將粗製材料藉矽膠層析(10%至40%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得D4-6(4.32克)。LCMS-ESI+ (m/z)：[M+H]+ C18H22NO3之計算值：300.16；實測值：300.14。
步驟7. D4-7之製備：將KHMDS(0.5M之甲苯液，3.4毫升，1.7毫莫耳)之四氫呋喃(5毫升)溶液冷卻至-78℃，再將另外之-78℃唑啶酮D4-6(465毫克，1.55毫莫耳)之四氫呋喃(5毫升)溶液藉由套管逐滴加入。30分鐘後，將-78℃之2,4,6-三異丙基苯磺醯基疊氮化物(576毫克，1.86毫莫耳)之四氫呋喃(5毫升)溶液藉由套管加入。三分鐘後，藉加入乙酸(0.41毫升，7.13毫莫耳)令反應中止，再將反應混合物加熱至30℃ 2小時。冷卻後，將混合物倒至鹽水中。將水性層以二氯甲烷萃取三次。將結合之有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾及及於減壓下濃縮。將粗製材料藉矽膠層析(4%至25%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得疊氮化物D4-7(367毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C18H21N4O3之計算值：341.16；實測值：341.10。
步驟8. D4-8之製備：令疊氮化物D4-7(367毫克，1.08毫莫耳)及二碳酸二第三丁酯(471毫克，2.16毫莫耳)溶於乙酸乙酯(20毫升)中。將10%鈀/碳(197毫克)加入，再將氣氛以氫氣替代。將此懸浮液於1atm氫氣下攪拌20小時，然後於賽力特矽藻土(Celite)上過濾，再於減壓下濃縮。將粗製殘留物藉矽膠層析(15%至30%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得D4-8(376毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M-(t-Bu)+H]+ C19H23N2O5之計算值：359.16；實測值：359.43。
步驟9及10. D4-9之製備：令胺基甲酸酯D4-8(376毫克，0.907毫莫耳)溶於四氫呋喃(9毫升)中，再冷卻至0℃。將過氧化氫(30%之水液，0.463毫升，4.54毫莫耳)及氫氧化鋰(1M之水液，2.7毫升，2.7毫莫耳)加入。令反應於0℃攪拌另2小時，然後於減壓下濃縮。將所得濃縮物倒至水中，再將水性溶液以***清洗兩次，然後酸化至pH 1-2，再以二氯甲烷萃取三次。將結合之萃取物於硫酸鎂上乾燥，過濾及於減壓下濃縮。令所得粗製殘留物溶於二氯甲烷(8毫升)及甲醇(1毫升)中，再以三甲基甲矽烷基重氮甲烷(2M之己烷液，0.9毫升，1.8毫莫耳)處理。於室溫攪拌40分鐘後，藉加入10%乙酸/甲醇令反應中止，再於減壓下濃縮。將殘留物藉矽膠層析(4%至25%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得D4-9(167毫克)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.98(d,J=7.8Hz,1H),4.22(t,J=7.0Hz,1H),3.70(s,3H),1.89(m,1H),1.77-1.46(m,4H),1.42(s,9H),1.22(m,2H),0.28(dd,J=7.2Hz,13.3Hz,1H),0.13(d,J=3.7Hz,1H)。
步驟11. D4-10之製備：令胺基甲酸酯D4-9(223毫克，0.828毫莫耳)溶於二氯甲烷(4毫升)中，再以氫氯酸(4.0M之二烷液，1毫升，4.0毫莫耳)處理。於室溫攪拌17小時後，將反應混合物於減壓下濃縮，即得胺氫氯酸鹽D4-10，其係繼續使用而不必純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C9H16NO2之計算值：170.12；實測值：170.04。
步驟12及13. 中間體D4之製備：令胺氫氯酸鹽D4-10(0.828毫莫耳，理論值)之水(1.4毫升)液以新鮮製備之D1-6(1.35毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(1.4毫升)溶液處理。將磷酸鉀(703毫克，3.31毫莫耳)加入，再將反應混合物於室溫攪拌2小時。以乙酸乙酯稀釋後，將有機層以10%水性氫氯酸及鹽水清洗，然後於硫酸鎂上乾燥，過濾及於減壓下濃縮。將殘留物藉矽膠層析(0%至25%乙酸乙酯/己烷)予以純化，以得預期之胺基甲酸酯(239毫克)。 LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C18H28NO4之計算值：322.20；實測值：323.00。令此材料(239毫克，0.744毫莫耳)溶於甲醇中，再以氫氧化鋰(1.0M之水液，5.0毫升，5.0毫莫耳)處理。於室溫攪拌1小時後，將甲醇於減壓下移除。 將水性溶液以10%水性氫氯酸酸化至pH 1-2，再以二氯甲烷萃取三次。將結合之有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾及於減壓下濃縮，即得中間體D4(229毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C17H26NO4之計算值：308.2；實測值：307.9。
中間體D5之製備.
中間體D5係根據Li,H.,et al.Synlett 2011,10,1454 詳述之步驟製得。
中間體混合物D6之製備.
步驟1. 非對映異構體胺基甲酸酯混合物D6-1之製備：將中間體C2(1.34克，6.31毫莫耳)、(±)-反式-1-甲基-2-(戊-4-烯基)環丙醇(590毫克，4.208毫莫耳；根據WO2011014487,p.36中間體C3之步驟製得)、4-二甲胺基吡啶(514毫克，4.21毫莫耳)及N,N-二異丙基-N-乙胺(2.93毫升，16.83毫莫耳)於甲苯(14毫升)中結合。將反應於90℃加熱18小時。將反應以***(25毫升)及1N水性氫氯酸(75毫升)稀釋，充分攪拌，再將有機相移出。將水性層以***(50毫升)萃取三次，將有機相結合，以鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，過濾及濃縮以得粗製油狀物，將其藉矽膠層析予以純化，即得清澈油狀之1：1非對映異 構體混合物D6-1(820毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+Na]+ C20H35NNaO4之計算值：376.3；實測值：376.2。
步驟2. 非對映異構體中間體混合物D6之製備：將非對映異構體混合物D6-1置於二氯甲烷(2毫升)中，再於室溫以三氟乙酸(2毫升)處理。1.5小時後，將反應於真空中濃縮，再重覆地與氯仿共同蒸發以移除殘留之三氟乙酸，再經由矽膠層析予以純化，即得棕色油狀之1：1非對映異構體中間體混合物D6(536毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+Na]+ C16H27NNaO4之計算值：320.2；實測值：320.1。
中間體D7之製備.
步驟1. D7-1之製備：將(1R,2R)-1-甲基-2-(戊-4-烯基)環戊醇(220.9毫克，1.313毫莫耳；根據國際專利公開號WO 2008/057209(其後稱之為“WO’209”),p.45用於中間體B26之步驟製得)及中間體C1(337.1毫克，1.969毫莫耳)以N,N-二異丙基-N-乙胺(0.91毫升，5.252毫莫耳)及4-二甲胺基吡啶(160.4毫克，1.313毫莫耳)之甲苯(4.4毫升)液處理。將混合物於85℃加熱21小時。將溶液以***(80毫升)稀釋。將溶液接續以1N水性氫氯酸(30毫升) 及鹽水(30毫升)清洗。將所得之有機層於硫酸鈉上乾燥。 藉過濾法移除乾燥劑後，將溶劑於減壓下移除。將殘留物藉矽膠層析(13%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得無色油狀之D7-1(249.5毫克，0.735毫莫耳)。1H NMR(300MHz,CDCl3，旋轉異構體以總H值x存在之分率表示)δ 5.76-5.92(m,1H),5.12(d,J=9.6Hz,1H),5.02(d,J=16.8Hz,1H),4.96(d,J=9.6Hz,1H),4.13(d,J=9.6Hz,1H),3.81(s,3 x 4/10H),3.73(s,3 x 6/10H),1.80-2.15(m,7H),1.04-1.74(m,6H),1.36(s,3H),1.04(s,9 x 4/10H),0.97(s,9 x 6/10H)。
步驟2. 中間體D7之製備：於室溫，將酯D7-1(249.5毫克，0.735毫莫耳)以2M水性氫氧化鋰水性溶液(2毫升，4.0毫莫耳)之甲醇/四氫呋喃(4毫升/4毫升)液處理25小時。然後將反應混合物以1N水性氫氯酸(5毫升)及水性鹽水(25毫升)處理以略為酸化。將混合物以二氯甲烷(30毫升)萃取三次。將有機層以水性鹽水(30毫升)清洗。將所得之有機層於硫酸鈉上乾燥。藉過濾法移除乾燥劑後，將溶劑於減壓下移除，即得無色油狀之中間體D7(191.2毫克，0.587毫莫耳)，其係接續使用而不必進一步純化。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.00(br s,1H),5.72-5.90(m,1H),5.12(d,J=9.6Hz,1H),5.00(d,J=16.8Hz,1H),4.94(d,J=9.6Hz,1H),4.13(d,J=9.6Hz,1H),1.80-2.16(m,7H),1.04-1.74(m,6H),1.35(s,3H),1.02(s,9H)。
中間體D8之製備.
步驟1. D8-2之製備：於室溫、於氬氣份下，將戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane，1.37克，3.24毫莫耳)加至中間體D8-1(500毫克，3.24毫莫耳，根據WO‘209,p.36製得)之二氯甲烷(6.65毫升)溶液中。6小時後，將反應混合物通過賽力特矽藻土(Celite)墊中過濾，再藉矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷梯度)予以直接純化，即得無色油狀之酮B8-2(252毫克)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.81(ddt,J=16.9,10.2,6.6Hz,1H),5.05-4.92(m,2H),2.38-1.93(m,7H),1.87-1.68(m,2H),1.60-1.37(m,3H),1.35-1.20(m,1H)。
步驟2. 非對映異構體混合物D8-3之製備：於室溫、於氬氣份下，將氟化銫(7.0毫克，46微莫耳)加至酮D8-2(385毫克，2.53毫莫耳)及TMSCF3(749微升，5.07 毫莫耳)之四氫呋喃(2.3毫升)溶液中。2.5小時後，將反應混合物以水(10毫升)稀釋，再將所得混合物以二氯甲烷(10毫升)萃取兩次。將結合之有機層於無水硫酸鈉上乾燥，再於真空中濃縮。將粗製殘留物藉矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化，即得無色油狀之甲矽烷基醚D8-3(714毫克，1：1非對映異構體混合物)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.67(ddt,J=13.3,10.1,6.7Hz,1H),4.91-4.76(m,2H),2.02-1.00(m,13H),0.00(s,9H)。
步驟3. 非對映異構體混合物D8-4之製備：於室溫、於氬氣份下，將四正丁基氟化銨(1M之四氫呋喃液，2.38毫升，2.38毫莫耳)加至D8-3(700毫克，2.38毫莫耳)之四氫呋喃(11.9毫升)溶液中。30分鐘後，將反應混合物以二氯甲烷(100毫升)稀釋。將所得混合物以飽和水性碳酸氫鈉溶液(75毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於真空中濃縮。將粗製殘留物藉矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化，即得無色油狀之醇D8-4(418毫克，1：1非對映異構體混合物)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.81(dt,J=16.8,6.6Hz,1H),5.09-4.88(m,2H),2.20-1.91(m,4H),1.86-1.08(m,10H)。
步驟4. 非對映異構體混合物D8-5之製備：於氬氣氛下，將D8-4(380毫克，1.72毫莫耳)、中間體C1(295.7毫克，1.72毫莫耳)、N,N-二異丙基-N-乙胺(1.20毫升，6.88毫莫耳)、及4-二甲胺基吡啶(210毫克，1.72毫莫耳)之甲苯(8.6毫升)溶液加熱至85℃。20小時後，令反 應混合物冷卻至室溫，再以乙酸乙酯(100毫升)稀釋。將所得混合物以1N氫氯酸溶液(50毫升)、飽和水性碳酸氫鈉溶液(50毫升)、及鹽水(50毫升)清洗。將有機層於無水硫酸鈉上乾燥，再於真空中濃縮。將粗製殘留物藉矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化，即得無色油狀之胺基甲酸酯D8-5(550毫克，1：1非對映異構體混合物)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.81(ddt,J=16.7,9.8,6.6Hz,1H),5.37(d,J=9.4Hz,1H),5.06-4.89(m,2H),4.16-4.07(m,1H),3.75(s,3H),2.84-2.29(m,2H),2.27-1.89(m,3H),1.85-1.12(m,8H),0.98(s,9H)。
步驟5. 非對映異構體中間體混合物D8之製備：於室溫、於氬氣氛下，將三甲基氫氧化錫(2.30克，12.7毫莫耳)加至胺基甲酸酯D8-5(500毫克，1.27毫莫耳)之1,2-二氯乙烷(6.4毫升)溶液中，再將所得混合物加熱至65℃。21小時後，令反應混合物冷卻至室溫，再以1N氫氯酸溶液(50毫升)稀釋。將所得混合物以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。將結合之有機萃取物於無水硫酸鈉上乾燥，再於真空中濃縮，即得無色油狀之中間體D8(575毫克，1：1非對映異構體混合物)，其係接續使用而不必進一步純化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.90-5.71(m,1H),5.32(d,J=9.3Hz,1H),5.07-4.89(m,2H),4.16(d,J=9.8Hz,1H),2.83-2.30(m,2H),2.27-1.87(m,3H),1.83-1.12(m,8H),1.04(s,9H)。
中間體D9及D10之製備.
步驟1及2. 消旋物D9-1之製備：將鎂金屬(1.32克，54.3毫莫耳)加至備有迴流冷凝器之2頸式燒瓶中，再將容器以氬氣吹洗。將四氫呋喃(42毫升)加入，其後將碘(約5毫克)加入。將此己攪拌之懸浮液加熱至45℃，再將5-溴基戊-1-烯(1.2克，8.1毫莫耳)一次地加入。攪拌數分鐘後，將另外之5-溴基戊-1-烯(5.5克，37毫莫耳)以足以保持溫和迴流之速率加入。將所得混合物於50℃攪拌15分鐘，然後冷卻至室溫且立即使用於下列步驟中。 將碘化亞銅(CuI，630毫克，3.3毫莫耳)之四氫呋喃(24毫升)懸浮液於氬氣下冷卻至-5℃。將整除份之步驟1所製戊-4-烯基溴化鎂(約0.95M，20毫升，19毫莫耳)於5分鐘期間加入，再將所得混合物攪拌另15分鐘。然後將反應混合物冷卻至-20℃，再將(±)-外型-2,3-環氧原冰片烷(1.5克，14毫莫耳)以於四氫呋喃(5毫升)中之溶液形式於1分鐘期間加入。另兩份四氫呋喃(各2.5毫升)係用於確 立完全轉移，再將所得混合物攪拌20分鐘。然後將反應由冷浴中移出，再加溫至室溫。攪拌另1.75小時後，以飽和水性氯化銨(5毫升)令反應中止，再與乙酸乙酯(100毫升)及水(100毫升)通過賽力特矽藻土(Celite)中過濾。分相，再將有機相於硫酸鈉上乾燥，過濾，再濃縮，即得無色殘留物形式之(±)-D9-1(813毫克)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 5.90-5.67(m,1H),5.04-4.86(m,2H),3.12(s,1H),2.20-1.92(m,5H),1.69-1.57(m,1H),1.55-1.12(m,9H),1.03-0.84(m,1H)。
步驟3. 非對映異構體中間體混合物D9及D10之製備：令醇混合物(±)-D9-1(813毫克，4.51毫莫耳)溶於N,N-二甲基甲醯胺(4.5毫升)中。將吡啶(370微升，4.5毫莫耳)其後DSC(1.5克，5.8毫莫耳)加入。將反應混合物加熱至45℃，再攪拌4小時。然後將反應混合物冷卻至0℃，再將水(4.5毫升)於2分鐘期間逐滴加入。將反應混合物攪拌5分鐘，再由冷浴中移出。另5分鐘後，將反應混合物冷卻至0℃，再將L-第三白胺酸(835毫克，6.37毫莫耳)及磷酸鉀(2.70克，12.7毫莫耳)加入。將混合物攪拌10分鐘，再由冷浴中移出。攪拌另24小時後，將混合物以乙酸乙酯(30毫升)稀釋，以1M水性氫氯酸(15毫升)酸化，再以0.2M水性氫氯酸(15毫升)稀釋。分相，再將有機相以0.2M水性氫氯酸(2×20毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾，再濃縮，即得非對映異構體中間體混合物D9及D10(1.64克)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]- C19H30NO4之計 算值：336.2；實測值：336.0。
中間體D11之製備.
步驟1. D11-1之製備：將Os EnCatTM 40(0.25毫莫耳/克裝載量，282毫克，0.071毫莫耳，Sigma-Aldrich)加至D1(1.0克，3.53毫莫耳)、高碘酸鈉(2.26克，10.59毫莫耳)之24毫升四氫呋喃及12毫升水混合液中。將混合物攪拌3天。將水(50毫升)加入，再將混合物過濾。將濾塊以水(總量400毫升)及乙酸乙酯(總量600毫升)清洗。將濾液層分離。將有機相於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮，即得D11-1，其係直接使用而不必進一步純化。 LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C14H24NO5之計算值：286.2實測值：286.1。
步驟2. D11-2之製備：於0℃，將氫硼化鈉(809毫克，21.4毫莫耳)分次加至D11-1(3.05克，10.7毫莫耳)之甲醇(50毫升)溶液中。將反應混合物於室溫攪拌6小時。 將混合物以50毫升乙酸乙酯及50毫升鹽水稀釋，再分層。將有機相以兩份25毫升乙酸乙酯萃取。將結合之有機相於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。將粗製產物混合物藉矽膠層析(乙酸乙酯之己烷液：10%至100%)予以純化，即 得D11-2(380毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C14H26NO5之計算值：288.2；實測值：288.1。
步驟3. 中間體D11之製備：於0℃，將1-硝基-2-硒氰酸苯酯(336毫克，1.47毫莫耳)及三丁膦(363微升，1.47毫莫耳)加至D11-2(283毫克，0.98毫莫耳)之四氫呋喃(2.8毫升)溶液中。將冷卻浴移除，再將混合物於室溫攪拌25分鐘。將反應再度冷卻至0℃，再以30%過氧化氫溶液(0.665毫升，5.85毫莫耳)處理，繼而於室溫攪拌1小時，然後於60℃加熱1小時。將反應以乙酸乙酯稀釋，再將期望之產物萃取至水性碳酸氫鈉中。將碳酸氫鹽萃取物以2N氫氯酸酸化，再以乙酸乙酯萃取。將有機相於硫酸鈉上乾燥，再濃縮，即得中間體D11(136毫克)。 LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C14H24NO4之計算值：270.2；實測值：270.1。
中間體混合物D12及D13之製備.
步驟1. D12-1之製備：於室溫，將硫酸(143克， 1.46莫耳)逐滴加至重鉻酸鉀(121克，0.41莫耳)之水(1.5升)溶液中，再將混合物攪拌1小時。然後將混合物冷卻至0℃，再將D4-1(80克，0.814莫耳；根據US‘491,p 192.之文節A、中間體1製得)逐滴加入。將反應混合物於室溫攪拌2小時。將水性相以甲基第三丁基醚(3×500毫升)萃取，於硫酸鎂上乾燥，過濾及於真空中濃縮。將粗製產物藉蒸餾法(20毫米汞柱，沸點：60-62℃)予以純化，即得淺黃色液狀之D12-1(60克)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.57-2.63(m,2H),2.14-2.19(d,J=20Hz,2H),1.52-1.57(m,2H),0.89-0.94(m,1H),-0.05--0.02(m,1H)。
步驟2. (±)-D12-2之製備：於氬氣下，將四氫呋喃(4.4毫升)及六甲基磷醯胺(1.8毫升)之混合液冷卻至-78℃。將雙(三甲基甲矽烷基)胺化鋰之四氫呋喃溶液(2.2毫升，2.2毫莫耳)加入。將酮D12-1(202毫克，2.10毫莫耳)以於四氫呋喃(2毫升)中之溶液形式於1分鐘期間加入，同時以另外之四氫呋喃(2×1毫升)清洗以確保完全轉移。25分鐘後，將5-碘基戊-1-烯(根據Jin,J.et.al.J.Org.Chem. 2007,72,5098-5103製得)(880毫克，4.5毫莫耳)於30秒期間藉由注射管加入。10分鐘後，將反應置於-45℃冷浴中，再於1.5小時期間加溫至-30℃。以飽和水性氯化銨(15毫升)令反應中止，再以乙酸乙酯(30毫升)及水(15毫升)稀釋。分相，再將水性相以乙酸乙酯(30毫升)萃取。將結合之有機相於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮 以得粗製殘留物，將其藉矽膠層析(0%至15%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得無色油狀之(+/-)-D12-2(162毫克)。1H NMR(400MHz,CDCl3)5.82-5.67(m,1H),5.03-4.87(m,2H),2.61-2.51(m,1H),2.11(d,J=19.1Hz,1H),2.08-1.99(m,3H),1.61-1.40(m,5H),1.36-1.28(m,1H),0.92-0.81(m,1H),-0.03--0.11(m,1H)。
步驟3. (±)-D12-3及(±)-D12-4之製備：將(±)-D12-2(142毫克，0.865毫莫耳)之四氫呋喃(4毫升)溶液冷卻至-78℃。將1M三乙基氫硼化鋰(LiBHEt3，1.3毫升，1.3毫莫耳)之四氫呋喃溶液於30秒期間逐滴加入。將反應攪拌15分鐘，再由冷浴中移出。加溫至室溫(15分鐘)後，以飽和水性氯化銨(1毫升)令反應中止。將所得混合物以***(20毫升)及水(20毫升)稀釋。分相，再將水性相以***(20毫升)萃取。將結合之有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾及濃縮以得粗製殘留物。藉矽膠層析(0%至10%乙酸乙酯之己烷液)予以純化後，可得133毫克(±)-D12-3及(±)-D12-4之非對映異構體混合物。將兩個實驗中所得之結合材料(253毫克)藉矽膠層析(0%至15%乙酸乙酯之己烷液)予以進一步純化，即得無色油狀之(±)-D12-3(150毫克)及(±)-D12-4(58毫克)。(±)-D12-3之1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 5.91-5.69(m,1H),5.07-4.88(m,2H),3.97(d,J=6.7Hz,1H),2.19-1.99(m,3H),1.84-1.73(m,1H),1.62(d,J=14.1Hz,1H),1.54-1.40(m,2H),1.32-1.17(m,3H),1.16-1.06(m,1H),0.60-0.43(m,2H).(±)-D12- 4之1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 5.95-5.73(m,1H),5.09-4.88(m,2H),4.05-3.86(m,1H),2.17-1.84(m,4H),1.72-1.34(m,5H),1.28-1.08(m,3H),0.49-0.36(m,1H),0.21-0.11(m,1H)。
步驟4. 非對映異構體中間體混合物D12及D13之製備：令(±)-D12-3(150毫克，0.90毫莫耳)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1.0毫升)中。將吡啶(75微升，0.92毫莫耳)及DSC(302毫克，1.18毫莫耳)加入，再將反應於45℃攪拌21.5小時。然後將反應置於冰水浴中，再將水(1.0毫升)經由注射管於1分鐘期間逐滴加入。將混合物由冷浴中移出，再令其攪拌5分鐘。將混合物於冰水浴中再度冷卻，再將L-第三白胺酸(154毫克，1.17毫莫耳)其後將磷酸鉀(502毫克，2.36毫莫耳)加入。將反應混合物由冷浴中移出，再令其於室溫攪拌24小時。然後將混合物以乙酸乙酯(40毫升)及1M水性氫氯酸(20毫升)稀釋。分相，再將水性相以乙酸乙酯(30毫升)萃取。將結合之有機相以0.2M水性氫氯酸(2×20毫升)清洗，於硫酸鎂上乾燥，過濾及濃縮，即得無色油狀之非對映異構體中間體混合物D12及D13(300毫克)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]- C18H28NO4之計算值：322.2；實測值：322.0)。
中間體D12之製備.
步驟1. D12-5之製備：於0℃、於氬氣氛下，將三甲基乙醯氯(10.8毫升，87.75毫莫耳)經由注射管逐滴加至(1S,4R)-順式-4-乙醯氧基-2-環戊-1-醇(Aldrich，10克，70.4毫莫耳)、三乙胺(48.8毫升，350毫莫耳)、及4-二甲胺基吡啶(4.29克，35.2毫莫耳)之二氯甲烷(352毫升)溶液中。2小時後，將反應混合物以飽和水性碳酸氫鈉溶液(500毫升)稀釋，再以二氯甲烷(2×500毫升)萃取。將結合之有機萃取物於無水硫酸鈉上乾燥，再於真空中濃縮，即得無色油狀之D12-5(15.0克)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.08(br s,2H),5.54(td,J=8.0,4.1Hz,2H),2.88(dt,J=14.9,7.5Hz,1H),2.07(s,3H),1.69(dt,J=14.7,4.1Hz,1H),1.20(s,9H)。
步驟2. D12-6之製備：於室溫、於氬氣氛下，將碳酸鉀(9.73克，70.4毫莫耳)加至D12-5(15.0克，70.4毫莫 耳)之甲醇(352毫升)溶液中。5小時後，將反應混合物過濾，再於真空中濃縮。令殘留物溶至乙酸乙酯(500毫升)中，再將所得混合物以水(500毫升)及鹽水(500毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於真空中濃縮。將粗製殘留物藉矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得無色油狀之D12-6(12.0克)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.11(br d,J=5.5Hz,1H),5.97(br d,J=5.6Hz,1H),5.48(br s,1H),4.73(br s,1H),2.82(dt,J=14.6,7.3Hz,1H),1.67(s,1H),1.61(dt,J=14.5,4.0Hz,1H),1.20(s,J=3.8Hz,9H)。
步驟3. D12-7之製備：於0℃、於氬氣氛下，將戊-4-烯基溴化鎂(Novel Chemical Solutions，0.5M之四氫呋喃液，114毫升，57.0毫莫耳)經由套管於30分鐘期間逐滴加至氰化亞銅(I)(5.10克，57.0毫莫耳)之***(95毫升)溶液中。10分鐘後，將D12-6(3.50克，19.0毫莫耳)之***(10毫升)溶液經由套管徐緩加入。然後令反應混合物徐緩加溫至室溫。16小時後，以飽和水性氯化銨溶液(400毫升)令所得混合物之反應中止，再將所得混合物萃取至乙酸乙酯(2×400毫升)中。將結合之有機相以鹽水(400毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於真空中濃縮。將粗製殘留物藉矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得無色油狀之D12-7(2.4克)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.80(ddt,J=16.9,10.2,6.7Hz,1H),5.69(dd,J=5.8,1.7Hz,1H),5.65(d,J=7.2Hz,1H),5.00(dd,J=17.1, 1.3Hz,1H),4.94(d,J=10.2Hz,1H),4.12-4.05(m,1H),2.69(ddd,J=17.2,6.4,1.5Hz,1H),2.54-2.45(m,1H),2.24(d,J=17.2Hz,1H),1.69(br s,1H),1.52-1.19(m,6H)。
步驟4. (1S,2R,3R,5S)-D12-3之製備：於室溫、於氬氣氛下，將二碘甲烷(21微升，0.26毫莫耳)加至D12-7(20毫克，0.13毫莫耳)、及二乙基鋅(1M之己烷液，132微升，0.132毫莫耳)之***(0.66毫升)溶液中。2小時後，以1N水性氫氯酸溶液(0.66毫升)令反應混合物之反應中止。5分鐘後，將所得黃色混合物以飽和水性碳酸氫鈉溶液(5毫升)稀釋，再將所得混合物以二氯甲烷(3×5毫升)萃取。將結合之有機萃取物於無水硫酸鈉溶液上乾燥，再於真空中濃縮。將粗製殘留物藉矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得無色油狀之(1S,2R,3R,5S)-D12-3(10毫克)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.83(ddt,J=16.9,10.2,6.7Hz,1H),5.02(d,J=17.2Hz,1H),4.96(d,J=11.3Hz,1H),4.00(d,J=6.7Hz,1H),2.19-2.02(m,3H),1.82(t,J=7.2Hz,1H),1.64(d,J=14.2Hz,1H),1.55-1.42(m,2H),1.38-1.20(m,4H),1.19-1.08(m,1H),0.62-0.47(m,2H)。
步驟5. 中間體D-12之製備：將醇(1S,2R,3R,5S)-D12-3(0.450克，2.7毫莫耳)置於N,N-二甲基甲醯胺(2.7毫升)中，再接續以DSC(0.92克，3.52毫莫耳)及吡啶(0.22毫升，2.8毫莫耳)處理。然後將反應加熱至50℃過 夜。繼而將反應冷卻至0℃，再將水(5.5毫升)於1分鐘期間逐滴加入。將所得不透明懸浮液於室溫攪拌10分鐘，其後再度冷卻至0℃。然後將反應接續以L-第三白胺酸(0.462克，3.5毫莫耳)及磷酸鉀(1.5克，7.0毫莫耳)處理，再邊強烈攪拌邊令其加溫至室溫過夜。將所得不透明懸浮液以乙酸乙酯及1M水性氫氯酸稀釋。將另外之氫氯酸(12M)逐滴加入以調整pH至約3。將水性層以乙酸乙酯萃取，再將結合之有機相以鹽水清洗及於無水硫酸鎂上乾燥。於真空中濃縮後，即得受到少量N,N-二甲基甲醯胺及乙酸乙酯污染之黏滯、無色油狀之中間體D12(1.72克)。 此材料係用於接續反應中而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C18H30NO4之計算值：324.2；實測值324.7。
中間體D14之製備.
步驟1. 中間體D14之製備：將碳酸酯D1-6(862毫克，3.23毫莫耳)以(S)-2-胺基-2-(1-甲基環戊基)乙酸氫氯酸鹽(750毫克，3.87毫莫耳；根據Robl,J.A.,et al.J.Med.Chem.,2004,47,2587製得)、四氫呋喃(28毫升)、水(8.4毫升)及三乙胺(1.4毫升，9.7毫莫耳)處理。將反應 混合物攪拌16小時，再將四氫呋喃於真空中移除。將餘留材料以水稀釋，再藉加入10%水性氫氧化鈉以調整pH至約10-12。將水性相以乙酸乙酯萃取兩次，然後以10%水性氫氯酸酸化至pH約1-2。將此酸性溶液以乙酸乙酯萃取三次。將結合之萃取物於無水硫酸鎂上乾燥，過濾及於真空中濃縮。將初始之(鹼性水性溶液中的)乙酸乙酯清洗液以10%水性氫氯酸清洗，於硫酸鎂上乾燥，過濾及於真空中濃縮。將結合之濃縮物藉矽膠層析(50%至100%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得中間體D14(980毫克)。 LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C17H28NO4之理論值：310.2；實測值310.0。
中間體D15之製備.
步驟1. (±)-D15-1之製備：於室溫、於氬氣氛下，將甲基溴化鎂(3M之***液，20毫升，60.0毫莫耳)經由注射管逐滴加至異丙醇鈦(IV)(11.3克，40.0毫莫耳)_之四氫呋喃(160毫升)溶液中。10分鐘後，將反應混合物冷卻至0℃，再將丙酸甲酯(3.80毫升，40.0毫莫耳)之四氫呋喃(10毫升)溶液經由注射管徐緩加入。5分鐘後，將庚-6-烯基溴化鎂(Novel Chemical Solutions，0.5M之四氫呋喃 液，160毫升，80毫莫耳)於1小時期間經由添液漏斗逐滴加入。2.5小時後，以10%水性硫酸(100毫升)反應混合物之反應中止，再將所得混合物以***(2×200毫升)萃取。將有機相於無水硫酸鈉上乾燥，再於真空中濃縮。將粗製殘留物藉矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得無色油狀之(±)-D15-1(3.03克，50%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 5.77(ddt,J=16.9,10.2,6.7Hz,1H),5.03-4.86(m,2H),2.04(q,J=6.1Hz,2H),1.75-1.14(m,6H),1.04(t,J=7.4Hz,3H),1.01-0.91(m,1H),0.89-0.71(m,2H),0.02(t,J=5.5Hz,1H)。
步驟2. 非對映異構體中間體混合物D15之製備：令消旋醇混合物(±)-D15-1(2.00克，13.0毫莫耳)溶於N,N-二甲基甲醯胺(13.0毫升)中。將吡啶(1.05毫升，13.0毫莫耳)其後DSC(4.00克，15.6毫莫耳)加入。將反應混合物加熱至50℃，再攪拌20小時。然後將反應混合物冷卻至室溫，再將水(13毫升)於2分鐘期間逐滴加入。然後將L-第三白胺酸(2.17克，13.0毫莫耳)及磷酸鉀(8.28克，39.0毫莫耳)加入，再將反應混合物加溫至50℃。5小時後，令反應混合物冷卻至室溫，再以水(500毫升)稀釋。 將所得混合物以二氯甲烷(100毫升)清洗。然後將水性相以2N水性氫氯酸溶液酸化至pH 2，再以二氯甲烷(2×400毫升)萃取。將結合之有機萃取物於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮，即得淺橙色油狀之非對映異構體中間體混合物D15(4.5克)，其係接續使用而不必進一步純化。
中間體D16之製備.
中間體D16係依類似於中間體D12之製備方式，以丁-3-烯基溴化鎂取代步驟3之戊-4-烯基溴化鎂製得。 LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C17H28NO4之計算值：310.2；實測值310.8。
中間體D17之製備.
步驟1. 中間體混合物D17之製備：令(±)-反式-1-甲基-2-(丁-3-烯基)環丙醇(900毫克，13毫莫耳，根據國際專利公開號WO 2012/40040(其後稱之為“WO’040”),p.38之用於步驟B2之步驟製得)溶於N,N-二甲基甲醯胺(6毫升)中。將吡啶(577微升，7.13毫莫耳)其後DSC(2.37克，9.27毫莫耳)加入。將反應混合物加熱至40℃，再攪拌18小時。然後將反應混合物冷卻至0℃，再將水(6毫升)於5分鐘期間逐滴加入。將反應混合物攪拌5分鐘， 再由冷浴中移出。另5分鐘後，將反應混合物冷卻至0℃，再將L-第三白胺酸(1.21克，9.27毫莫耳)及磷酸鉀(4.69克，22.1毫莫耳)加入。將混合物攪拌10分鐘，再由冷浴中移出。攪拌另6小時後，將混合物以乙酸乙酯(30毫升)稀釋，以1M水性氫氯酸(25毫升)酸化，再以0.2M水性氫氯酸(25毫升)稀釋。分相，再將有機相以0.2M水性氫氯酸(2×20毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾，再濃縮，即得非對映異構體胺基甲酸酯混合物D17(2.10克)，其係接續使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+Na]+ C15H25NNaO4之計算值：306.2；實測值：306.1。
中間體D18之製備.
步驟1. D18-1之製備：(根據WO2011013141製備)將濃硫酸(8毫升)加至(S)-4-胺基-2-羥基丁酸(15克，126毫莫耳)之甲醇(95毫升)溶液中，再將反應加熱至迴流。 18小時後，令反應混合物冷卻至室溫，再於真空中濃縮。將殘留物以乙酸乙酯(95毫升)漿化，再藉真空過濾法 收集D18-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.69(br s,1H),4.31(ddd,J=9.2,8.1,2.2Hz,1H),3.49(d,J=5.6Hz,1H),3.41(tt,J=9.2,1.7Hz,1H),3.33(td,J=9.4,6.5Hz,1H),2.81(br s,1H),2.59-2.48(m,1H),2.09(dq,J=12.9,9.1Hz,1H)。
步驟2. D18-2之製備：於23℃、於氬氣氛下，將偶氮二羧酸二異丙酯(12.1毫升，61.6毫莫耳)經由注射管逐滴加至D18-1(4.5克，44毫莫耳)、4-硝基苯甲酸(8.19克，49毫莫耳)、及三苯膦(22.4克，132毫莫耳)之四氫呋喃(220毫升)溶液中。20小時後，將所得混濁橙色反應混合物於真空中濃縮，再將甲醇(200毫升)其後碳酸鉀(15克，109毫莫耳)加入，繼而將反應於23℃攪拌。另5小時後，將所得混合物以氯仿(200毫升)稀釋，再過濾。將濾液於真空中濃縮，再將粗製殘留物置於水(150毫升)及1N水性氫氯酸溶液(50毫升)中。將水性層以乙酸乙酯(3×200毫升)清洗以移除有機副產物，再於真空中濃縮，即得粗製D18-2，其係直接用於下一步驟中。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 4.28(t,J=8.4Hz,1H),3.43-3.20(m,1H),2.56-2.39(m,1H),1.96(dq,J=12.7,8.7Hz,1H)。
步驟3. D18-3之製備：於0℃、於氬氣氛下，將TBSCl(7.5克，49.5毫莫耳)加至粗製D18-2(5克，49.5毫莫耳)及咪唑(3.4克，49.5毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(247毫升)溶液中。令所得混合物加溫至23℃。7小時 後，將另外之咪唑(7克，102毫莫耳)及TBSCl(16克，106毫莫耳)接續加入。另16小時後，將所得混合物以1N水性氫氯酸溶液(1升)稀釋，再以乙酸乙酯(1升)萃取。將有機層分離出，再以鹽水(1升)清洗，以無水硫酸鈉乾燥，再於真空中濃縮。將粗製殘留物藉矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化，即得D18-3。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 5.99(s,1H),4.26(t,J=7.7Hz,1H),3.44-3.33(m,1H),3.30-3.19(m,1H),2.45-2.29(m,1H),2.11-1.95(m,1H),0.91(s,9H),0.02(s,3H),0.00(s,3H)。
步驟4. D18-4之製備：於23℃、於氬氣氛下，將二碳酸二第三丁酯(1.5克，6.97毫莫耳)加至D18-3(1.00克，4.65毫莫耳)、4-二甲胺基吡啶(57.8毫克，0.465毫莫耳)、及三乙胺(1.29毫升，9.3毫莫耳)之二氯甲烷(23.3毫升)溶液中。20小時後，將反應混合物藉矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷梯度)予以直接純化，即得D18-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.31(dd,J=9.4,7.9Hz,1H),3.79(ddd,J=11.0,8.9,2.2Hz,1H),3.53-3.41(m,1H),2.34-2.21(m,1H),1.92(dq,J=12.2,9.2Hz,1H),1.53(s,9H),0.91(s,9H),0.17(s,3H),0.13(s,3H)。
步驟5. D18-5之製備：於-78℃、於氬氣氛下，將戊-4-烯基溴化鎂(Novel Chemical Solutions，0.5M之2-甲基四氫呋喃液，4.89毫升，2.44毫莫耳)經由注射管逐滴加至D18-4(700毫克，2.22毫莫耳)之四氫呋喃(11.1毫 升)溶液中。1小時後，以飽和水性氯化銨溶液(50毫升)令反應混合物之反應中止，再令其加溫至室溫。將所得混合物以乙酸乙酯(2×100毫升)萃取，再將結合之有機萃取物以鹽水(100毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於真空中濃縮。將粗製殘留物藉矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化，即得D18-5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.77-5.62(m,1H),4.95(d,J=15.8Hz,1H),4.92(d,J=10.2Hz,1H),4.26(app t,J=8.4Hz,1H),3.77-3.69(m,1H),3.41(td,J=10.4,6.7Hz,1H),2.48(t,J=7.4Hz,2H),2.28-2.17(m,1H),1.91-1.78(m,2H),1.77-1.65(m,1H),1.60(quin,J=7.3Hz,2H),1.47(s,9H),0.85(s,9H),0.11(s,3H),0.07(s,3H)。
步驟6. D18-6之製備：於-78℃、於氬氣氛下，將三氟化硼***(308微升，2.50毫莫耳)經由注射管逐滴加至D18-5(740毫克，1.92毫莫耳)及三乙基矽烷(6.10毫升，38.4毫莫耳)之二氯甲烷(9.6毫升)溶液中。1小時後，令反應混合物加溫至室溫。另4小時後，以飽和水性氯化銨溶液(10毫升)令反應中止，再以飽和碳酸氫鈉溶液(50毫升)稀釋。將所得混合物以乙酸乙酯(50毫升)萃取，再將有機層於無水硫酸鈉上乾燥，再於真空中濃縮以得粗製游離胺，其係直接用於下一步驟中。於室溫、於氬氣氛下，將乙酸酐(146.5微升，1.55毫莫耳)加至粗製游離胺、及三乙胺(535微升，3.84毫莫耳)之四氫呋喃(9.6毫升)溶液中。1小時後，將所得混合物於真空中濃縮，再將 粗製殘留物藉矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化，即得D18-6(偏向於期望1-((2S,3R)-3-(第三丁基二甲基甲矽烷氧基)-2-(戊-4-烯基)吡咯啶-1-基)乙酮非對映異構體之2：1非對映異構體混合物)。1H NMR(400MHz,CDCl3，次要非對映異構體以*表示)δ 5.80-5.64(m,1H,1H*),5.01-4.82(m,2H,2H*),4.10(d,J=4.2Hz,1H*),4.04(d,J=3.7Hz,1H),3.82(dd,J=10.3,4.0Hz,1H),3.66-3.56(m,1H*),3.55-3.29(m,2H,1H*),3.24-3.16(m,1H*),2.37-2.25(m,1H*),2.08-1.88(m,2H,1H*),2.03(s,3H*),2.00(s,3H),1.81-1.61(m,2H,2H*),1.50-1.01(m,4H,4H*),0.85(s,9H*),0.80(s,9H),0.10(s,3H*),0.09(s,3H*),0.00(br s,6H)。
步驟7. D18-7之製備：於0℃、於氬氣氛下，將四正丁基氟化銨(1M之四氫呋喃液，21毫升，21毫莫耳)加至D18-6(338毫克，1.08毫莫耳)之四氫呋喃(21毫升)溶液中。17小時後，將反應混合物於真空中濃縮，再藉矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷梯度)予以直接純化，即得D18-7(102毫克，偏向於期望1-((2S,3R)-3-羥基-2-(戊-4-烯基)吡咯啶-1-基)乙酮非對映異構體之2：1非對映異構體混合物)。1H NMR(400MHz,CDCl3次要非對映異構體以*表示)δ 5.84-5.70(m,1H,1H*),5.06-4.91(m,2H,2H*),4.25(d,J=3.7Hz,1H*),4.20(d,J=3.7Hz,1H),3.98(dd,J=9.2,4.2Hz,1H),3.76-3.68(m,1H*),3.67-3.59(m,1H,1H*),3.55-3.46(m,1H,2H*),3.02-2.94 (m,1H),2.22-1.85(m,2H,2H*),2.10(s,3H*),2.07(s,3H),1.82-1.59(m,2H,2H*),1.55-1.13(m,4H,4H*)。
步驟8. D18-8之製備：於室溫，將DSC(159.2毫克，0.621毫莫耳)加至D18-7(102毫克，0.518毫莫耳)及吡啶(8微升，0.104毫莫耳)之溶液中，再將所得混合物加熱至45℃。16小時後，令反應混合物冷卻至室溫，再將水(518微升)、L-第三白胺酸(86.5毫克，0.518毫莫耳)、及磷酸鉀(330毫克，1.55毫莫耳)接續加入，繼而將所得混合物加熱至50℃。6小時後，令反應混合物冷卻至室溫，再以1N水性氫氯酸溶液(10毫升)稀釋。將所得混合物以二氯甲烷(2×10毫升)萃取，再將結合之有機萃取物於無水硫酸鈉上乾燥，及於真空中濃縮，即得D18-8(偏向於期望(S)-2-(((2S,3R)-1-乙醯基-2-(戊-4-烯基)吡咯啶-3-基氧基)羰胺基)-3,3-二甲基丁酸之2：1非對映異構體混合物)。1H NMR(400MHz,CDCl3，次要非對映異構體以*表示)δ 5.85-5.65(m,1H,1H*),5.39(d,J=9.3Hz,1H*),5.34(d,J=9.2Hz,1H),5.07-4.87(m,3H,3H*),4.16-4.03(m,1H,1H*),3.83-3.45(m,3H,3H*),2.30-1.95(m,8H),2.30-1.95(m,2H,3H*),1.82-1.65(m,2H,1H*),2.11(s,3H),2.09(s,3H*),1.58-1.13(m,4H,4H*),1.01(br s,9H,9H*)。
中間體混合物D19之製備.
步驟1及2. D19-1之製備：於氬氣下將1.0M之雙(三甲基甲矽烷基)胺化鉀之四氫呋喃溶液(10毫升，10毫莫耳)以四氫呋喃(10毫升)稀釋，再將所得溶液於二氧化碳：丙酮浴中冷卻至-78℃。將二環[3.1.1]庚-2-酮(1.0克，9,1毫莫耳，參見Yin,et.al.J.Org.Chem.1985,50,531)以於四氫呋喃(5毫升)中之溶液形式於2分鐘期間加入，同時以另外之四氫呋喃(2×2.5毫升)清洗以確保完全轉移。將所得混合物攪拌30分鐘，再將N-(5-氯-2-吡啶基)雙(三氟甲磺醯亞胺)(3.8克，9.7毫莫耳)以於四氫呋喃(10毫升)中之溶液形式於2分鐘期間加入，同時以另外之四氫呋喃(2×2.5毫升)清洗。將所得混合物攪拌5分鐘，再由冷浴中移出。攪拌另30分鐘後，將反應以***(70毫升)及1M水性氫氯酸(50毫升)稀釋。分相，再將有機相以1M水性氫氧化鈉(2×30毫升)清洗。將結合之有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾及濃縮以得粗製殘留物。將其通過矽膠 柱塞中(使用30%乙酸乙酯)過濾，即得粗製殘留物(1.24克)，其係直接用於下列步驟中。步驟2：於氬氣下，將0.5M 9-硼二環[3.3.1]壬烷(15.9毫升，7.95毫莫耳)於3分鐘期間加至已於冰水浴中冷卻之3-丁烯醛縮二乙醇(1.4毫升，8.3毫莫耳)溶液中。將反應攪拌20小時，同時令冷浴終止過夜。然後將3M水性氫氧化鈉溶液(2.9毫升，8.7毫莫耳)加入，攪拌20分鐘後，將所得溶液整體轉移至含有步驟1產物(約5.16毫莫耳)及PdCl2(dppf)．CH2Cl2(420毫克，0.51毫莫耳)之燒瓶內。將所得混合物加熱至60℃。攪拌14小時後，將反應混合物以***(50毫升)及水(50毫升)稀釋。分相，再將有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾及濃縮。藉矽膠層析(在以1%三乙胺之乙酸乙酯液預均衡後，0%至10%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得中間體D19-1。1H NMR(300MHz,CDCl3)5.36-5.28(m,1H),4.59(t,J=5.6Hz,1H),3.73-3.58(m,2H),3.54-3.39(m,2H),2.72-2.60(m,1H),2.45-2.34(m,3H),2.23-2.08(m,4H),1.89-1.76(m,2H),1.67(dt,J=16.1,6.9Hz,2H),1.58-1.47(m,2H),1.23(t,J=7.0Hz,6H)。
步驟3. D19-2之製備：將烯烴D19-1(660毫克，2.77毫莫耳)之四氫呋喃(25毫升)溶液於冰水浴中冷卻。 然後將BH3．Me2S以1M二氯甲烷溶液形式(2.9毫升，2.9毫莫耳)於1分鐘期間加入。將所得溶液於冰水浴中攪拌2小時，然後令其加溫至室溫。攪拌另3小時後，將反應混合物於冰水浴中再度冷卻，再以2M水性氫氧化鈉(7毫 升)其後30%水性過氧化氫(7毫升)稀釋。將所得混合物攪拌另16小時且令冷浴逐漸失效。將混合物分配於***(100毫升)與水(50毫升)之間，分相，再將有機相以0.5M水性氫氧化鈉(50毫升)清洗。將有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾，再濃縮以得粗製殘留物，將其藉矽膠層析(15%至40%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得570毫克中間體D19-2。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 4.60(t,J=5.6Hz,1H),3.76-3.60(m,3H),3.58-3.42(m,2H),2.39-2.05(m,4H),1.91-1.48(m,9H),1.43-1.35(m,1H),1.25(t,J=7.0Hz,6H),1.06-0.98(m,1H)。
步驟4及5. D19-3之製備：令縮醛D19-2(360毫克，1.4毫莫耳)溶於四氫呋喃(8毫升)及水(2毫升)中。將對甲苯磺酸單水合物(40毫克，0.2毫莫耳)加入，再將所得溶液於室溫攪拌16小時。將反應以***(50毫升)及水(30毫升)稀釋，再分相。將水性相以***(30毫升)萃取，再將結合之有機相以飽和水性碳酸氫鈉(15毫升)清洗。將有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾及濃縮以得粗製殘留物，其係立即用於下列步驟中。步驟5：於氬氣下，令甲基三苯基溴化鏻(1.66克，4.6毫莫耳)懸浮於四氫呋喃(40毫升)中，再經由二氧化碳/丙酮浴冷卻至-78℃。將1M之NaHMDS之四氫呋喃溶液(4.2毫升，4.2毫莫耳)逐滴加入，再將所得黃色懸浮液攪拌5分鐘。將混合物由冷浴中移出，再連續攪拌另30分鐘。然後將混合物再度冷卻至-78℃，再將前一步驟所得之粗製殘留物(約1.4毫莫耳)以 於四氫呋喃(5毫升)中之溶液形式於5分鐘期間加入，同時以另外之四氫呋喃(2×2.5毫升)清洗以確保完全轉移。 將所得混合物攪拌5分鐘，然後置於冰水浴中，再攪拌另1小時。以飽和水性氯化銨(20毫升)令反應中止，再以***(30毫升)及水(20毫升)稀釋。分相，再將有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾，及於5克矽膠上濃縮。藉矽膠層析(10%至30%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得D19-3。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.01-5.81(m,1H),5.22-5.05(m,2H),3.79-3.66(m,1H),2.43-2.25(m,2H),2.24-2.04(m,4H),1.83-1.16(m,10H)。
步驟6：令中間體D19-3(270毫克，1.5毫莫耳)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2.0毫升)中。將吡啶(125微升，1.5毫莫耳)及DSC(500毫克，1.9毫莫耳)加入，再將反應於45℃攪拌15小時。然後將反應置於冰水浴中，再將水(2.0毫升)於30秒期間逐滴加入。將混合物由冷浴中移出，再令其攪拌10分鐘。將混合物於冰水浴中再度冷卻，再將L-第三白胺酸(259毫克，1.97毫莫耳)其後磷酸鉀(835毫克，3.93毫莫耳)加入。將反應混合物由冷浴中移出，再令其於室溫攪拌5.25小時。然後將混合物以乙酸乙酯(40毫升)、1M水性氫氯酸(20毫升)、及水(15毫升)稀釋。分相，再將水性相以乙酸乙酯(30毫升)萃取。將結合之有機相以0.2M水性氫氯酸(2×25毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾，再濃縮，即得無色油狀之非對映構體混合物D19(505毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C19H32NO4 之計算值：338.2；實測值：337.8。
中間體E1之製備.
中間體E1(2-氯-6-甲氧基-3-(甲磺醯基)喹啉)係根據Mahata,P.K.,et al.Org.Lett. 2005,7,2169.製得。
中間體E2之製備.
步驟1. E2-1之製備：於圓底燒瓶內，邊持續攪拌邊令3-(苄氧基)苯胺(4.025克，20.20毫莫耳)及1,1-雙(甲硫基)-2-硝基乙烯(3.338克，20.20毫莫耳)之乙醇(40毫升)液迴流24小時。然後將反應混合物於冷浴中冷卻，再 以***(150毫升)稀釋。將混合物過濾，再以***清洗，即得黃色固狀之E2-1(3.32克)，其係直接用於下列步驟中。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C16H17N2O3S之計算值：317.1；實測值：317.1。
步驟2. E2-2之製備：邊持續攪拌邊將磷醯氯(2.93毫升，31.5毫莫耳)於15分鐘期間逐滴加至E2-1(3.32克，10.49毫莫耳)之25毫升乙腈懸浮液中。將反應混合物加溫至80℃，再攪拌5小時。然後將反應冷卻至室溫，再以冰冷之飽和水性碳酸氫鈉溶液中和，以二氯甲烷(100毫升)萃取三次，以水、鹽水清洗，及於無水硫酸鈉上乾燥。將溶劑於減壓下移除。將粗製材料通過矽膠柱塞中以二氯甲烷洗提。將溶劑於減壓下移除，再將固狀物以乙腈清洗，即得灰白色固狀之E2-2(1.56克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C16H14ClN2OS之計算值：317.1；實測值：317.3。
步驟3. 中間體E2之製備：於0℃將間氯基過苯甲酸(1.87克，10.83毫莫耳)之二氯甲烷(40毫升)溶液於30分鐘期間逐滴加至已攪拌之E2-2(1.56克，4.92毫莫耳)之二氯甲烷(40毫升)溶液中。將反應混合物於室溫下進一步攪拌5小時。然後倒至冰冷之飽和水性碳酸氫氯鈉中，再以二氯甲烷分配。然後將有機層接續以水、鹽水清洗及於無水硫酸鈉上乾燥。將溶劑於減壓下移除，再將粗製材料藉正相層析(使用二氯甲烷)予以純化，即得淺黃色固狀之標題化合物中間體E2。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C16H14ClN2O3S之計算值：349.0；實測值：349.0。
中間體E3之製備.
步驟1. E3-1之製備：於-100℃將正丁基鋰(2.5M之己烷液，67毫升，167.6毫莫耳)於30分鐘期間逐滴加至3-溴-3,3-二氟丙-1-烯(25.0克，159毫莫耳)及草酸二乙(21.6毫升，159毫莫耳)之四氫呋喃(380毫升)、***(90毫升)及正戊烷(90毫升)溶液中。將反應混合物於-95℃攪拌1小時及於-78℃攪拌2小時，再以水性氯化銨(11克之150毫升水液)令反應中止。將混合物以***萃取(三次)。 將有機層以1N水性氫氯酸、鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮以得粗製殘留物，將其藉矽膠層析(乙酸乙酯之己烷液：0%-40%)予以純化，即得E3-1(7.0克)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 5.98-6.18(m,1H),5.78(dd,J=0.9Hz,13Hz,1H),5.60(dd,J=0.9Hz,11Hz,1H),4.38(q,J=6.9Hz,2H),1.37(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟2. E3-2及E3-3之製備：於室溫，將三乙胺(19.9毫升，142.8毫莫耳)加至.E3-1(14.0克，78.6毫莫耳)及4-甲氧基苯-1,2-二胺二氫氯酸鹽(15.08克，71.4毫莫耳)之乙醇(360毫升)溶液中。將反應混合物於室溫攪拌過夜。將混合物濃縮。於二氯甲烷(30毫升)中漿化，再過濾以得沈澱物類形式之含E3-2的區域異構體之一些分離(由過濾及接續之層析後所得之總產量為16.5克)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.940(br s,1H),7.850(d,J=9Hz,1H),6.985(dd,J=3Hz,9Hz,1H),6.754(d,J=2Hz,1H),6.625-6.498(m,1H),5.907(dt,J=17,2Hz,1H),5.601(d,J=11Hz,1H),3.938(s,3H)。將混合物漿化，過濾，再濃縮一次，然後藉矽膠層析(乙酸乙酯之己烷液：5%至34%)予以純化，即得首先洗提出之組份E3-3(2.07克)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.05(br s,1H),7.850(d,J=9Hz,1H),6.986(dd,J=3Hz,9Hz,1H),6.761(d,J=3Hz,1H),6.597-6.526(m,1H),5.91(dt,J=17,2Hz,1H),5.601(d,J=11Hz,1H),3.939(s,3H)。
步驟3. 中間體E3之製備：將E3-3(2.07克，8.2毫莫耳)之1毫升N,N-二甲基甲醯胺溶液以磷醯氯(0.8毫升)處理，再於65℃加熱2.5小時。將反應以乙酸乙酯稀釋，再藉倒至冰水中令反應中止。將有機相接續以飽和水性碳酸氫鈉及鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮，即得2.1克中間體E3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.028(d,J=10Hz,1H),7.46(dd,J=3Hz,9Hz,1H),7.32(d,J=3 Hz,1H),6.549-6.478(m,1H),5.86(dt,J=17,2Hz,1H),5.67(d,J=11Hz,1H),3.981(s,3H)。
中間體E4之製備.
中間體E4(2-氯-3-(1,1-二氟烯丙基)喹啉)係依類似於中間體E3之製備方式，以1,2-二胺基苯取代步驟2中之4-甲氧基苯-1,2-二胺二氫氯酸鹽製得。
中間體E5之製備.
中間體E5(2,6-二氯-3-(甲磺醯基)喹啉)係根據Mahata,P.K.,et al.Org.Lett. 2005,7,2169製得。
中間體E6之製備.
步驟1. E6-1之製備：於1升三頸式燒瓶內裝入3-溴-3,3-二氟丙-1-烯(25克，159.3毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(360毫升)及水(90毫升)溶液。將所得溶液以2-側氧基乙酸乙酯(33毫升，1M之甲苯液)及In(25克)處理。將反應混合物於室溫攪拌過夜，然後以3×300毫升***萃取。將有機層結合，以1×100毫升飽和水性氯化銨及1×100毫升鹽水清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於真空中濃縮，即得E6-1，其係接續使用而不必另行純化。
步驟2. E6-2之製備：於備有頂置式攪拌器及內溫探針之2升三頸式燒瓶內，將二氯甲烷(700毫升)加至羥基酯E6-1(58.1克，323毫莫耳)中。然後於20℃將TEMPO(5.4克，35毫莫耳)、緩衝溶液(藉令4.2克碳酸氫鈉及0.53克碳酸鈉溶於每100毫升水中製得，700毫 升，7v)、及次氯酸鈉(Clorox 6.15重量%,422毫升，395毫莫耳)接續加至燒瓶中。2小時後，將有機層分離出，再將水性相以乙酸乙酯(2×300毫升)萃取。將結合之有機層於無水硫酸鈉上乾燥，再於真空中濃縮，即得E6-2。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 5.98-6.18(m,1H),5.78(dd,J=0.9Hz,13Hz,1H),5.60(dd,J=0.9Hz,11Hz,1H),4.38(q,J=6.9Hz,2H),1.37(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟3. E6-3之製備：於20℃將氫氧化鋰單水合物(22克，529毫莫耳)加至3,3-二氟-2,2-二羥基戊-4-烯酸乙酯E6-2(57.4克，292毫莫耳)之四氫呋喃(725毫升)及水(131毫升)溶液中。2.5小時後，將反應混合物於真空中濃縮。令固狀殘留物懸浮於水(300毫升)中，再將所得混合物以濃水性氫氯酸溶液酸化至pH=1。將所得混合物攪拌直至所有固狀物溶解為止(約1.5小時)，然後將氯化鈉加入直至溶液飽和為止。將所得溶液以甲基第三丁基醚(2×500毫升)及乙酸乙酯(2×500毫升)萃取，再將結合之有機層於無水硫酸鈉上乾燥及於真空中濃縮。將粗製橙色固狀殘留物懸浮於二氯甲烷(100毫升)中，再攪拌直至固狀物精細分佈為止，其後將己烷(75毫升)經由添液漏斗徐緩加入。將所得固狀物藉通過中級多孔漏斗中進行真空過濾法收集，再以1：1二氯甲烷/己烷(2×10毫升)清洗，即得期望產物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.17(bs,1H),6.18-6.01(m,1H),5.64-5.52(m,2H)。
步驟4. E6-4及E6-5之製備：將E6-3(0.5克，3.3 毫莫耳)之乙醇(12毫升)溶液以3,4-二胺基苯甲腈(0.47克，3.5毫莫耳)處理。將反應混合物於80℃加熱1小時，然後於真空中濃縮。將所得殘留物吸收於矽膠上，然後藉柱式層析予以純化，即得首先洗提出之組份E6-4(0.5克)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.01(d,1H),7.65(dd,2H),6.49(m,1H),5.80(dt,1H),5.60(d,1H)。E6-5(0.2克)以第二洗提出之組份形式復收。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.25(d,1H),7.87(dd,1H),7.41(d,1H),6.49(m,1H),5.80(dt,1H),5.59(d,1H)。
步驟5. 中間體E6之製備：將E6-4(0.5克，2毫莫耳)之4.5毫升N,N-二甲基甲醯胺溶液以磷醯氯(3毫升)處理，再於65℃加熱3小時。將反應以乙酸乙酯稀釋，再藉倒至冰水中以令反應中止。將有機相接續以飽和水性碳酸氫鈉及鹽水清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於真空中濃縮，即得0.48克中間體E6(3-氯-2-(1,1-二氟烯丙基)喹啉-6-腈。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.52(s,1H),8.30(d,1H),8.13(dd,1H),6.55(m,1H),5.84(dt,1H),5.72(d,1H)。
中間體E7之製備.
步驟1. E7-1之製備：於室溫，將N,N-二異丙基-N-乙胺(9.5毫升，54.65毫莫耳)及HATU(6.23克，16.4毫莫耳)加至E3-1(1.84克，10.93毫莫耳)及4-(二氟甲氧基)苯-1,2-二胺(1.90克，10.93毫莫耳，根據WO2003035065,p.511之參考實例30y製得)之N,N-二甲基甲醯胺(40毫升)溶液中。將反應混合物於室溫攪拌24小時，以乙酸乙酯(100毫升)稀釋，以水(100毫升)及鹽水(50毫升)清洗。 將混合物於真空中濃縮。藉矽膠層析(乙酸乙酯之己烷液：20%至60%)予以純化，即得E7-1(800毫克)，其為具有類似質譜之二者中較晚洗提出之溶離份。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C12H9F4N2O之計算值：289.2；實測值：289.0。
步驟2. 中間體E7之製備：將羥基喹啉E7-1(800毫克，2.8毫莫耳)、磷醯氯(1.65毫升，3.0毫莫耳)及N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)於室溫結合，然後加熱至65℃ 2.5小時，於此時將另外之磷醯氯(0.2毫升，0.36毫莫耳)加入。將反應於65℃加熱另3小時，然後冷卻至室溫。 藉加入冷水(30毫升)令反應中止，再置於乙酸乙酯(50毫升)中，以飽和水性碳酸鈉(100毫升)其後鹽水(50毫升)清洗，再於無水硫酸鎂上乾燥。將所得溶液於真空中濃縮，即得中間體E7(859毫克)，其係接續使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C12H8ClF4N2O之計算值：307.0；實測值：307.0。
中間體E8之製備.
中間體E8(2-氯-6-氟-3-(甲磺醯基)喹啉)係根據Mahata,P.K.,et al.Org.Lett. 2005,7,2169製得。
中間體E9之製備.
2,7-二氯-3-(丙-2-烯-1-基)喹啉-4-(3H)-酮(中間體E9)係根據WO‘040p 53-4之中間體D5步驟3製得。
實例之製備
實例1. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-第三丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-9-乙基-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備
步驟1. 1-1之製備：將含有中間體B4(2.03克，6.44毫莫耳)、中間體E1(1.6克，5.85毫莫耳)、及碳酸銫(3.15克，9.66毫莫耳)之乙腈(40毫升)混合液於室溫、於氬氣氛下強烈攪拌16小時。然後將反應通過賽力特矽 藻土(Celite)墊中過濾，再將濾液於真空中濃縮。將粗製材料藉矽膠層析予以純化，即得白色固狀之1-1(2.5克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M-Boc+2H]+ C20H27ClN3O4之計算值：408.9；實測值：408.6。
步驟2. 1-2之製備：將氫氯酸之二烷液(4M，25毫升，98.4毫莫耳)加至1-1(2.5克，4.92毫莫耳)之二烷(10毫升)溶液中，再將反應於室溫攪拌5小時。將粗製反應於真空中濃縮，即得白色固狀之1-2(2.49克)，其係接續使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M]+ C20H26ClN3O4之計算值：407.9；實測值：407.9。
步驟3. 1-3之製備：將COMU(3.12克，7.29毫莫耳)加至1-2(2.49克，5.61毫莫耳)、中間體D1(1.75克，6.17毫莫耳)、及N,N-二異丙基-N-乙胺(3.9毫升，22.44毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(35毫升)溶液中，再將反應於室溫攪拌3小時。以5%水性檸檬酸溶液令反應中上，再以乙酸乙酯萃取，接續以鹽水清洗，於無水硫酸鎂上乾燥，過濾及濃縮，即得橙色泡沫狀之1-3(2.31克)，其係直接使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M]+ C35H49ClN4O7之計算值：673.3；實測值：673.7。
步驟4. 1-4之製備：將PdCl2(dppf)(0.25克，0.34毫莫耳，Frontier Scientific)加至1-3(2.31克，3.43毫莫耳)、三乙胺(0.72毫升，5.15毫莫耳)及乙醯基三氟硼酸鉀(0.69毫克，5.15毫莫耳)之乙醇(35毫升)溶液中。將反應以氬噴射15分鐘，再加熱至80℃ 2小時。將反應直接 吸附於矽膠上，再使用矽膠層析予以純化，即得黃色油狀之1-4(1.95克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C37H53N4O7之計算值：665.4；實測值：665.3。
步驟5. 1-5之製備：將Zhan 1B催化劑(0.215克，0.29毫莫耳，Strem)加至1-4(1.95克，2.93毫莫耳)之1,2-二氯乙烷(585毫升)溶液中，再將反應以氬噴射15分鐘。將反應加熱至80℃ 1.5小時。令其冷卻至室溫，再濃縮。將粗製產物藉矽膠層析予以純化，即得黃色油狀之1-5(1.47克；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C35H49N4O7之計算值：637.4；實測值：637.3)。
步驟6. 1-6之製備：將1-5(0.97克，1.52毫莫耳)之乙醇(15毫升)溶液以鈀/碳(10重量%鈀，0.162克)處理。將氣氛以氫替代，再於室溫攪拌2小時。將反應通過賽力特矽藻土(Celite)中過濾，將該墊以乙酸乙酯清洗，再濃縮，即得棕色泡沫固狀之1-6(0.803克)，其係接續使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C35H51N4O7之計算值：639.4；實測值：639.3。
步驟7. 1-7之製備：將三氟乙酸(5毫升)加至1-6(0.803克，1.26毫莫耳)之二氯甲烷(10毫升)溶液中，再於室溫攪拌3小時。將另外之2毫升三氟乙酸加入，再將反應攪拌另1.5小時。將反應濃縮成棕色油狀物，再將其置於乙酸乙酯(35毫升)中。將有機溶液以水清洗。分層後，邊攪拌邊將飽和水性碳酸氫鈉加入直至水性層達到pH約7-8為止。再度分層，再將水性以乙酸乙酯萃取兩 次。將結合之有機相以1M水性檸檬酸、鹽水清洗，於無水硫酸鎂上乾燥，過濾及濃縮，即得棕色泡沫固狀之1-6(0.719克)，其係接續使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C31H43N4O7之計算值：583.3；實測值：583.4。
步驟8. 實例1之製備：將HATU(0.235克，0.617毫莫耳)加至1-7(0.200克，0.343毫莫耳)、中間體A10(0.157克，0.515毫莫耳)、4-二甲胺基吡啶(0.063克，0.51毫莫耳)及N,N-二異丙基-N-乙胺(0.3毫升，1.72毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)溶液中，再將反應於室溫攪拌過夜。將反應以乙腈稀釋，再藉逆相HPLC(Gemini,30-100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以直接純化，然後低壓凍乾，即得固狀三氟乙酸鹽形式之實例1(118.6毫克)。分析型HPLC滯留時間：8.63分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C40H55F2N6O9S之計算值：833.4；實測值：833.5.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.19(s,1H)；7.80(d,J=8.8Hz,1H)；7.23(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)；7.15(d,J=2.4Hz,1H)；5.89(d,J=3.6Hz,1H)；5.83(td,JH-F=55.6Hz,J=6.4Hz,1H)；4.56(d,J=7.2Hz,1H)；4.40(s,1H)4.38(ap d,J=7.2Hz,1H)；4.16(dd,J=12,4Hz,1H)；3.93(s,3H)；3.75(dt,J=7.2,4Hz,1H)；3.00-2.91(m,1H)；2.81(td,J=12,4.4Hz,1H)；2.63-2.54(m,1H)；2.01(br s,2H)；1.88-1.64(m,3H)；1.66-1.33(m,11H)1.52(s,3H)；1.24(t,J=7.2Hz,3H)；1.10(s,9H)；1.02-0.96(m,2H)； 0.96-0.88(m,2H)；0.78-0.68(m,1H)；0.55-0.46(m,1H)。
實例2. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-第三丁基-N-[(1R,2R)-1-[(環丙磺醯基)胺基甲醯基]-2-(二氟甲基)環丙基]-9-乙基-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
實例2係以類似於實例1之製備方式，以中間體A9取代步驟8中之中間體A10製得。實例2係以約85%純度、以三氟乙酸鹽形式離析出(37.9毫克)。分析型HPLC滯留時間：8.54分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C39H53F2N6O9S之計算值：819.35；實測值：819.51.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.26(s,1H)；7.90(d,J=9.2Hz,1H)；7.26(dd,J=9.2,2.4Hz,1H)；7.10(d,J=2.4Hz,1H)；6.68(br s,1H)；6.01(td,JH-F=55.6Hz,J=6.8Hz,1H)；5.87(d,J=3.6Hz,1H)；5.38,(d,J=10Hz,1H)；4.50-4.40(m,3H)；4.10(dd,J=12,3.6Hz,1H)；3.95(s,3H)；3.79-3.72(m, 1H)；2.96-2.82(m,3H)；2.63-2.56(m,1H)；2.14(t,J=6.8Hz,1H)；1.98-1.86(m,1H)；1.84-1.28(m,13H)；1.23(t,J=7.2Hz,3H)；1.16-0.92(m,3H)；1.09(s,9H)；0.74-0.64(m,1H)；0.48(q,J=6.4Hz,1H)。
實例3. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-第三丁基-N-{(1R,2R)-1-[(環丙磺醯基)胺基甲醯基]-2-乙基環丙基}-9-乙基-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
實例3係以類似於實例1之製備方式，以中間體A3取代步驟8中之中間體A10製得。實例3係以約88%純度、以三氟乙酸鹽形式離析出(0.035克)。分析型HPLC滯留時間：8.63分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C40H57N6O9S之計算值：797.4；實測值：797.5.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.98(s,1H)；7.80(d,J=9.2Hz,1H)；7.23(d,J=9.2,2.8Hz,1H)；7.15(d,J=2.8Hz,1H)；5.89(d,J=3.6Hz,1H)；4.58(d,J=7.6Hz,1H)；4.41-4.32(m,2H)；4.16(dd,J=12.4Hz,3.6Hz,1H)；3.93(s,3H)；3.74(dt,J=6.8,2.8Hz,1H)；3.20-2.91(m,2H)；2.86-2.76(m,1H)； 2.61-2.53(m,1H)；1.88-1.68(m,4H)；1.66-1.34(m,9H)；1.34-1.20(m,5H)；1.18-1.04(m,3H)；1.10(s,9H)；1.00-0.92(m,7H)；0.79-0.69(m,1H)；0.50(br d,J=7.2Hz,1H)。
實例4. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-第三丁基-9-乙基-N-[(1R,2R)-2-乙基-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
實例4係以類似於實例1之製備方式，以中間體A4取代步驟8中之中間體A10製得。實例4係以約88%純度、以三氟乙酸鹽形式離析出(0.018克)。分析型HPLC滯留時間：8.75分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C41H59N6O9S之計算值：811.4；實測值：811.6.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.91(s,1H)；7.80(d,J=9.2Hz,1H)；7.23(dd,J=9.2,2.8Hz,1H)；7.16(d,J=2.8Hz,1H)；5.90(d,J=3.6Hz,1H)；4.59(d,J=6.8Hz,1H)；4.38(s,1H)；4.37(d,J=11.6Hz,1H),4.16(dd,J=11.6,6.8Hz,1H),3.93(s, 3H)；3.74(dt,J=6.8,3.6Hz,1H)；3.10-2.91(m,1H)；2.90-2.7(m,1H)；2.63-2.55(m,1H)；1.86-1.69(m,3H)；1.65-1.36(m,13H),1.52(s,3H)；1.24(t,J=7.2Hz,3H)；1.16-1.06(m,2H)；1.10(s,9H)；1.02-0.85(m,7H)；0.79-0.68(m,1H)；0.50(br d,J=6.8Hz,1H)。
實例5. (3aR,7S,10S,11S,12R,24aR)-7-第三丁基-N-[(1R,2R)-1-[(環丙磺醯基)胺基甲醯基]-2-(二氟甲基)環丙基]-11-乙基-16-甲氧基-5,8-二側氧基-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24a-十六氫-10H-9,12-甲橋環戊[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-10-甲醯胺之製備.
步驟1. 5-1之製備：於氬氣下，將HATU(555毫克，1.46毫莫耳，Oakwood)及N,N-二異丙基-N-乙胺(1.10毫升，6.35毫莫耳)加至1-2(533毫克，1.20毫莫耳)及中間體D5(414毫克，1.33毫莫耳)之12毫升N,N-二甲基甲醯胺混合液中。攪拌過夜後，將反應混合物倒至水中，再以乙酸乙酯萃取三次。將結合之有機相以水及鹽水清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾，及於減壓下濃縮。將所得殘留物藉 矽膠層析(0-35%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得白色固狀之5-1(713毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C37H54ClN4O7之計算值：701.36；實測值：701.58。
步驟2. 5-2之製備：於室溫，將Pd(dppf)Cl2˙CH2Cl2(94毫克，0.115毫莫耳，Strem)加至5-1(719毫克，1.01毫莫耳)、乙烯基三氟硼酸鉀(213毫克，1.59毫莫耳)、及三乙胺(0.210毫升，1.52毫莫耳)之11毫升乙醇的脫氧混合液中。將反應混合物於78℃、於氬氣下加熱一小時。 冷卻至室溫後，將反應混合物倒至水中，再以乙酸乙酯萃取三次。將結合之有機相以水及鹽水清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾，再於減壓下濃縮，即得5-2(699毫克)，其係直接用於下一步驟中而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C39H57N4O7之計算值：693.41；實測值：693.47。
步驟3. 5-3之製備：將5-2(699毫克，1.01毫莫耳)及Zhan 1B催化劑(81毫克，0.111毫莫耳，Strem)之200毫升1,2-二氯乙烷混合液於氬氣下脫氧25分鐘。然後將混合物於95℃加熱45分鐘。將反應混合物於95℃加熱另10分鐘，冷卻至室溫，然後於減壓下濃縮。將所得殘留物藉矽膠層析(0-30%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得淡棕色固狀之5-3(336毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C37H53N4O7之計算值：665.38；實測值：665.53。
步驟4. 5-4之製備：將鈀/碳(10重量%鈀，102毫克，0.096毫莫耳)加至5-3(330毫克，0.497毫莫耳)之8 毫升乙醇及3.5毫升乙酸乙酯溶液中。將混合物於氫氣氛下攪拌100分鐘，然後於賽力特矽藻土(Celite)上過濾(以乙酸乙酯清洗)。將濾液於減壓下濃縮，即得淡黃-棕色固體薄膜狀之5-4(64毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C37H55N4O7之計算值：667.40；實測值：667.52。
步驟5. 5-5之製備：於氬氣氛下、於室溫，將TMSOTf(0.53毫升，2.91毫莫耳)逐滴加至5-4(329毫克，0.494毫莫耳)之10毫升二氯甲烷溶液中。一小時後，將另外之0.3毫升TMSOTf加入。另一小時後，將反應混合物於減壓下濃縮。將所得薄膜狀物置於12毫升甲苯中，再於減壓下濃縮。此過程係重覆進行第二次，即得5-5(301毫克)，其係直接用於下一步驟中而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C33H47N4O7之計算值：611.34；實測值：611.46。
步驟6. 實例5之製備：於氬氣下，將HATU(129毫克，0.339毫莫耳)及N,N-二異丙基-N-乙胺(0.22毫升，1.27毫莫耳)加至5-5(134毫克，0.22毫莫耳)及中間體A9(95毫克，0.328毫莫耳)之6.6毫升乙腈混合液中。攪拌5小時後，將反應混合物倒至水中，再以乙酸乙酯萃取三次。將結合之有機相以水及鹽水清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾，及於減壓下濃縮。將所得殘留物藉逆相製備HPLC(15-100%乙腈之水液，含0.1%三氟乙酸緩衝液)予以純化，低壓凍乾後，即得淡黃色固狀、三氟乙酸鹽形式之實例5(43毫克)。分析型HPLC滯留時間：9.11分. LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C41H57F2N6O9S之計算值：847.38；實測值：847.62.1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.31(s,1H),7.80(d,J=9.2Hz,1H),7.23(dd,J=15.4,2.8Hz,1H),7.19(d,J=2.8Hz,1H),5.87(td,JH-F=56Hz,J=6Hz,1H),5.87-5.83(m,1H),4.59(d,J=7.6Hz,1H),4.38(s,1H),4.23-4.14(m,2H),3.93(s,3H),3.06-2.94(m,2H),2.77-2.67(m,1H),2.65-2.58(m,1H),2.07-2.01(m,2H),1.98-1.74(m,4H),1.72-1.52(m,4H),1.50-1.20(m,12H),1.18-1.02(m,8H),1.06(s,9H)。
實例6. (3aR,7S,10S,11S,12R,24aR)-7-第三丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-11-乙基-16-甲氧基-5,8-二側氧基-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24a-十六氫o-10H-9,12-甲橋環戊[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-10-甲醯胺之製備.
實例6係以類似於實例5之製備方式，以中間體A10取代步驟6中之中間體A9製得。實例6係以白色固狀物 形式離析出(29毫克)。分析型HPLC滯留時間：9.26分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C42H59F2N6O9S之計算值：861.40；實測值：861.20.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.91(s,1H),7.82(d,J=12Hz,1H),7.18(d,J=12Hz 1H),7.13-7.06(m,1H),6.48(s,1H),5.95(td,JH-F=56Hz,J=6Hz,1H),5.82(d,J=4.4Hz,1H),5.33(d,J=10Hz,1H),4.95-4.91(m,1H),4.38-4.31(m,2H),4.10-3.88(m,2H),3.98(s,3H),2.98-2.89(m,1H),2.67-2.59(m,1H),2.05-1.65(m,4H),1.64-1.21(m,12H),1.40(s,3H),1.17-0.80(m,12H),1.09(s,9H)。
實例7. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-第三丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-9-乙基-14-甲氧基-1a-甲基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
步驟1. 1-2(游離鹼)之製備：將胺基甲酸酯1-1(350毫克，0.689毫莫耳)加至含有乙酸第三丁酯：二氯甲烷之4：1混合液(3.5毫升)的燒瓶內。然後將甲磺酸(447微升，6.89毫莫耳)加至此溶液中。令反應混合物於室溫攪拌20分鐘，然後以二氯甲烷(20毫升)及飽和水性碳酸氫鈉(20毫升)稀釋。令溶液攪拌直至氣體停止釋出為止，然後將有機相移出，再將水性層以二氯甲烷(20毫升)萃取兩 次。繼而將結合之有機相以鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾，再於真空中濃縮。所得白色固狀物1-2(游離鹼，280毫克)係直接用於接續反應中而不必進一步純化。 LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C20H27ClN3O4之計算值：408.2；實測值：408.1。
步驟2. 混合物7-1之製備：將胺1-2(281毫克，0.689毫莫耳)與非對映異構體中間體混合物D6(266毫克，0.895毫莫耳)、N,N-二異丙基-N-乙胺(600微升，3.45毫莫耳)及N,N-二甲基甲醯胺(2毫升)結合。然後將HATU(340毫克，0.895毫莫耳)加至反應混合物中，將其於40℃攪拌5小時。然後將反應混合物以水(10毫升)稀釋，再置入二氯甲烷(10毫升)中。將有機相分離出，再將水性層以二氯甲烷(10毫升)萃取一次。然後將結合之有機相以鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，過濾，再於真空中濃縮。繼而將粗製殘留物經由矽膠層析予以純化，即得1：1非對映異構體混合物形式之7-1(280毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C36H52ClN4O7之計算值：687.4；實測值：687.3。
步驟3. 7-2之製備：於室溫，將Pd(dppf)Cl2(29毫克，0.0407毫莫耳)加至已脫氣之7-1(280毫克，0.407毫莫耳)、乙烯基三氟硼酸鉀(55毫克，0.733毫莫耳)、及三乙胺(91微升，0.651毫莫耳)之2毫升乙醇混合液中。將反應混合物於80℃、於氮氣下加熱一小時。冷卻至室溫後，將反應混合物以甲苯(10毫升)稀釋，於真空中濃縮成小量的溶劑，且再度於甲苯(1毫升)中稀釋。然後將混合 物直接裝載於矽膠柱上，再藉矽膠層析予以純化，即得1：1非對映異構體混合物形式之7-2，其係繼續用於下一步驟中而不必完全濃縮至乾。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C38H55N4O7之計算值：679.4；實測值：679.4。
步驟4. 7-3及7-4之製備：令非對映異構體混合物7-2(276毫克，0.407毫莫耳)及Zhan 1B催化劑(32毫克，0.0407毫莫耳，Strem)溶於80毫升1,2-二氯乙烷中，再於氮氣下脫氣25分鐘。然後將混合物於100℃加熱1小時。繼而將反應冷卻至室溫，再於真空中濃縮。將所得殘留物經由矽膠層析(0%至30%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得淡棕色殘留物形式之單一非對映異構體7-3(20毫克，早洗提出之溶離份)及7-4(25毫克，晚洗提出之溶離份)。早洗提出之溶離份：LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C36H51N4O7之計算值：651.4；實測值：651.3.晚洗提出之溶離份：LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C36H51N4O7之計算值：651.4；實測值：651.3。
步驟5. 7-5之製備：將鈀/碳(10%w/w，25毫克)加至7-3(20毫克，0.0307毫莫耳)之1：1乙酸乙酯：二烷(2毫升)混合液溶液中。將混合物於氫氣氛下攪拌30分鐘，然後通過賽力特矽藻土(Celite)墊中過濾，再以乙酸乙酯清洗。將濾液於減壓下濃縮，即得淡棕色薄膜狀之7-5(16毫克)，其係直接用於下一步驟中而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C36H53N4O7之計算值：653.4；實測值：653.4。
步驟6. 7-6之製備：令中間體7-5(16毫克，0.023毫莫耳)溶於2M氫氯酸之二烷液(2毫升)中，再經由微波反應器於80℃加熱1.5小時。然後將反應混合物於真空中濃縮，即得棕色殘留物形式之7-6(15毫克)，其係用於接續步驟中而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C32H44N4O7之計算值：597.3；實測值：597.3。
步驟7. 實例7之製備：將HATU(11.9毫克，0.031毫莫耳)及N,N-二異丙基-N-乙胺(22微升，0.126毫莫耳)加至7-6(15毫克，0.025毫莫耳)及A10(11.5毫克，0.0377毫莫耳)之1毫升N,N-二甲基甲醯胺混合液中。於室溫攪拌過夜後，將反應混合物倒至水中，以1N水性氫氯酸酸化至pH 1，再以二氯甲烷(15毫升)萃取三次。將結合之有機相以水、鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，過濾，及於減壓下濃縮。將所得殘留物藉逆相製備HPLC(5-100%乙腈之水液，含0.1%三氟乙酸緩衝液)其後矽膠層析予以純化，即得白色固體薄膜狀之實例7(4.3毫克)。分析型HPLC滯留時間：9.07分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C41H57F2N6O9S之計算值：847.4；實測值：847.4.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.88(s,1H),7.83(d,J=9.1Hz,1H),7.20(dd,J=9.1Hz,2.8Hz,1H),7.07(d,J=2.7Hz,1H),6.56(s,1H),5.98(td,JH-F=55.7,J=6.7Hz,1H),5.95(d,J=9.6,1H),5.32(d,J=9.6Hz,1H),4.45(dd,J=13.0Hz,9.6Hz,2H),4.32(d,J=9.7Hz,1H),4.13(dd,J=15.5Hz,8.8Hz,1H),3.93(s,3H),2.99-2.84(m,1H), 2.82-2.68(m,1H),2.62-2.47(m 1H),2.16-2.02(m,1H)2.00-1.85(m,1H)1.84-1.69(m,1H),1.70-1.15(m,11H),1.52(s,3H),1.50(s,3H),1.20(t,J=7.3Hz,3H),1.14-0.77(m,5H)1.09(s,9H),0.11(m,1H)。
實例8. (1aS,5S,8S,9S,10R,22aS)-5-第三丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-9-乙基-14-甲氧基-1a-甲基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
實例8係以類似於實例7之製備方式，以晚洗提出之7-4取代步驟5中早洗提出之7-3製得。實例7係以白色固狀物形式離析出(2.9毫克)。分析型HPLC滯留時間：9.09分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C41H57F2N6O9S之計算值：847.4；實測值：847.4。
實例9及10. (7S,10S,11S,12R)-7-第三丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-11-乙基-16-甲氧基-5,8-二側氧基-3aR-(三氟 甲基)-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24a-十六氫-10H-9,12-甲橋環戊[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-10-甲醯胺及(7S,10S,11S,12R)-7-第三丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-11-乙基-16-甲氧基-5,8-二側氧基-3aS-(三氟甲基)-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24a-十六氫-10H-9,12-甲橋環戊[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-10-甲醯胺之製備.
步驟1. 9-1之製備：於室溫、於氬氣氛下，將HATU(323毫克，0.85毫莫耳)其後N,N-二異丙基-N-乙胺(678微升，3.90毫莫耳)加至中間體D8(322毫克，0.85毫莫耳)及1-2(316毫克，0.78毫莫耳)之乙腈(3.9毫升)溶液中。2小時後，將反應混合物於真空中濃縮，再將粗製殘留物藉矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化，即得無色油狀之醯胺9-1(476毫克，1：1非對映異構體混合物)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C38H53ClF3N4O7之計算值：769.4；實測值：769.5。
步驟2. 9-2之製備：將PdCl2(dppf)(50毫克，61微莫耳)加至9-1(470毫克，612微莫耳)、三乙胺(128微升，918微莫耳)、及乙烯基三氟硼酸鉀(123毫克，918微莫耳)之乙醇(3.06毫升)溶液中。將反應混合物以氬氣進行脫氧10分鐘，再加熱至78℃。1小時後，令反應混合物冷卻至室溫，再於真空中濃縮。將粗製殘留物藉矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化，即得黃色油狀之乙烯基喹啉9-2(329毫克，1：1非對映異構體混合物)。 LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C40H56F3N4O7之計算值： 761.4；實測值：761.6。
步驟3. 9-3之製備：將Zhan 1B催化劑(35毫克，49微莫耳，Strem)加至9-2(329毫克，485微莫耳)之1,2-二氯乙烷(97毫升)溶液中，再將反應混合物以氬氣進行脫氧10分鐘。然後將反應混合物加熱至100℃。30分鐘後，令反應混合物冷卻至室溫，再於真空中濃縮。將粗製殘留物藉矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化，即得淡黃色油狀之巨環9-3(301毫克，7：4非對映異構體混合物)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C38H52F3N4O7之計算值：733.4；實測值：733.5。
步驟4. 9-4之製備：於室溫、於氬氣氛下，將鈀/碳(10重量%鈀，43毫克，41微莫耳)加至9-3(300毫克，410微莫耳)之乙醇(2.00毫升)溶液中。將反應氣氛以氫氣替代，再將反應混合物於室溫強烈攪拌。30分鐘後，將反應混合物以乙酸乙酯(10毫升)稀釋，再通過賽力特矽藻土(Celite)墊中過濾(使用乙酸乙酯清洗液(3×5毫升))。將濾液於真空中濃縮，即得巨環9-4(295毫克，7：4非對映異構體混合物)，其係直接用於下一步驟中而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C38H54F3N4O7之計算值：735.4；實測值：735.5。
步驟5. 9-5之製備：於室溫、氬氣氛下，將TMSOTf(72.6微升，401毫莫耳)加至9-4(295毫克，401微莫耳)之二氯甲烷(2毫升)溶液中。1.5小時後，將另外之TMSOTf(362.9微升，2.00毫莫耳)加入。1小時後，將 另外之TMSOTf(362.9微升，2.00毫莫耳)加入。2小時後，將反應混合物徐緩加至0.25N水性氫氧化鈉溶液(已預冷卻至0℃，3毫升)中。將所得混合物以1N水性氫氯酸溶液(5毫升)稀釋，再以二氯甲烷(3×5毫升)萃取。將結合之有機萃取物於無水硫酸鈉上乾燥，再濃縮，即得棕褐色固狀之羧酸9-5(353毫克，7：4非對映異構體混合物)，其係直接用於下一步驟中而不必進一步純化。 LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C34H45F3N4O7之計算值：679.3；實測值：679.5。
步驟6. 實例9及實例10之製備：於室溫、氬氣氛下，將HATU(127毫克，330微莫耳)其後N,N-二異丙基-N-乙胺(191微升，1.10毫莫耳)加至酸9-5(150毫克，220微莫耳)及中間體A10(101毫克，330微莫耳)之乙腈(1.1毫升)溶液中。1小時後，將反應混合物於真空中濃縮，再將粗製殘留物藉矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化。將含有期望產物之溶離份結合，再藉矽膠層析(0-50%丙酮/己烷梯度)予以純化，即得首先洗提出之白色粉狀的實例9(40毫克)及其次洗提出之白色粉狀的實例10(70毫克)。首先洗提出之實例9(分析型HPLC滯留時間：9.42分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C43H58F5N6O9S之計算值：929.4；實測值：929.5.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.83(s,1H),7.92(d,J=9.1Hz,1H),7.19(dd,J=9.0,2.6Hz,1H),7.13(d,J=2.6Hz,1H),5.99(br s,1H),5.96(td,J H-F 55.5,J=6.6Hz,1H),5.70(d,J=10.0Hz,1H), 4.63(d,J=6.6Hz,1H),4.38(d,J=10.0Hz,1H),4.22-4.04(m,2H),3.96(s,3H),3.12-2.89(m,1H),2.71-2.51(m,2H),2.17(s,3H),2.15-1.82(m,4H),1.83-1.34(m,8H),1.36-0.98(m,12H),1.26(s,9H),0.92-0.79(m,4H).其次洗提出之實例10：分析型HPLC滯留時間：9.55分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C43H58F5N6O9S之計算值：929.4；實測值：929.5.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.61(s,1H),7.91(d,J=9.1Hz,1H),7.23(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),7.18(d,J=2.7Hz,1H),5.98-5.91(m,1H),5.83(td,J H-F 55.5,J=6.6Hz,1H),5.33(d,J=9.8Hz,1H),4.72-4.63(m,1H),4.46-4.38(m,1H),4.32(d,J=10.0Hz,1H),4.25-4.14(m,1H),3.97(s,3H),3.73(br d,J=7.6Hz,1H),3.23-3.07(m,1H),2.86-2.37(m,2H),2.14-1.79(m,2H),1.78-1.38(m,8H),1.51(s,3H),1.35-1.08(m,8H),1.25(s,9H),1.05(br s,3H),0.93-0.68(m,6H)。
實例11及12. (7S,10S,11S,12R)-7-第三丁基-N-[(1R,2R)-1-[(環丙磺醯基)胺基甲醯基]-2-(二氟甲基)環丙基]-11-乙基-16-甲氧基-5,8-二側氧基-3aR-(三氟甲基-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24a-十六氫-10H-9,12-甲橋環戊[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-10-甲醯胺及(7S,10S,11S,12R)-7-第三丁基-N-[(1R,2R)-1-[(環丙磺醯基)胺基甲醯基]-2-(二氟甲基)環丙基]-11-乙基-16-甲氧基-5,8-二側氧基-3aS-(三氟甲 基)-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24a-十六氫-10H-9,12-甲橋環戊[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-10-甲醯胺之製備.
實例11及實例12之製備：於室溫、於氬氣氛下，將HATU(127毫克，330微莫耳)其後N,N-二異丙基-N-乙胺(191微升，1.10毫莫耳)加至酸9-5(150毫克，220微莫耳)及中間體A9(96毫克，330微莫耳)之乙腈(1.1毫升)溶液中。1小時後，將反應混合物於真空中濃縮，再將粗製殘留物藉矽膠層析(0-50%丙酮/己烷梯度)予以純化。將含有期望產物之溶離份結合，再藉矽膠層析(0-50%丙酮/己烷梯度)予以純化，即得首先洗提出之白色粉狀的實例11(29毫克)及其次洗提出之白色粉狀的實例12(60.2毫克)。首先洗提出之實例11(分析型HPLC滯留時間：9.44分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C42H56F5N6O9S之計算值：915.4；實測值：915.6.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.17(br s,1H),7.83(d,J=9.1Hz,1H),7.21(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.17-7.07(m,1H),5.99(br s,1H),5.97(td,J H-F 55.5,J=6.6Hz,1H),5.82(d,J=9.8Hz,1H),4.55(d,J=7.2Hz,1H),4.39(d,J=10.0Hz,1H),4.20-4.03(m,2H),3.95(s,J=5.9Hz,3H),2.97-2.82(m,2H),2.79-2.49(m,3H),2.24-1.81(m,8H),1.80-1.11(m,12H),1.10-0.98(m,4H),1.07(s,9H),0.95-0.81(m,3H).其次洗提出之實例12：分析型HPLC滯留時間：9.48分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C42H56F5N6O9S之計算值：915.4；實測值：915.6.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.07(s,1H),7.93(d,J=9.6Hz,1H),7.28-7.20(m,1H),7.16(s,1H),6.17-5.68(m,3H),4.67-4.55(m,1H),4.37-4.23(m,2H),4.17-4.05(m,1H),3.97(s,3H),3.75-3.66(m,1H),3.22-3.04(m,1H),3.02-2.31(m,6H),2.30-1.83(m,10H),1.85-1.13(m,13H),1.06(s,9H),0.95-0.79(m,1H)。
實例13. (1R,4S,4aR,8S,11S,12S,13R,25aR)-8-第三丁基-N-[(1R,2R)-1-[(環丙磺醯基)胺基甲醯基]-2-(二氟甲基)環丙基]-12-乙基-17-甲氧基-6,9-二側氧基-2,3,4,4a,6,7,8,9,12,13,21,22,23,24,25,25a-十六氫-1H,11H-1,4：10,13-二甲橋喹啉並[2,3-k][1,10,3,6]苯並二氧雜二氮雜環十九員-11-甲醯胺之製備
步驟1. 非對映異構體混合物13-1及13-2之製備：將N,N-二異丙基-N-乙胺(0.45毫升，2.61毫莫耳)加至1-2(354毫克，0.87毫莫耳)、中間體混合物D9及D10(323毫克，0.96毫莫耳)及BEP(263毫克，0.96毫莫耳；TCI America)之溶液中，再將反應於50℃攪拌2小時。以飽和水性碳酸氫鈉溶液令反應中止，再以乙酸乙酯萃取，將有機相以鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，再濃縮。將粗製產物 藉矽膠層析(0-30%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得非對映異構體13-1及13-2之不可分離混合物(338毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C39H56ClN4O7之計算值：727.38；實測值：727.46。
步驟2. 非對映異構體混合物13-3及13-4之製備：將PdCl2(dppf)(38毫克，0.046毫莫耳，Strem Chemicals)加至13-1與13-2的混合物(338毫克，0.46毫莫耳)、三乙胺(0.10毫升，0.69毫莫耳)及乙烯基三氟硼酸鉀(93毫克，0.69毫莫耳)之乙醇(30毫升)溶液中。將反應以氮氣脫氧10分鐘，再加熱至80℃ 1小時。以飽和水性碳酸氫鈉溶液令反應中止，再以乙酸乙酯萃取，接續以鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，再濃縮。將殘留物使用矽膠層析予以純化，即得非對映異構體13-3及13-4之不可分離混合物(285毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C41H59N4O7之計算值：719.44；實測值：719.70。
步驟3及4. 13-5之製備：將Zhan 1B催化劑(30毫克，0.04毫莫耳，Strem)加至非對映異構體混合物13-3及13-4(285毫克，0.40毫莫耳)之1,2-二氯乙烷(100毫升)溶液中，再將反應以氮氣脫氧30分鐘。將反應加熱至100℃ 45分鐘，令其冷卻至室溫，再濃縮。將粗製產物藉矽膠層析予以純化以得巨環型烯烴產物(125毫克；CMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C39H55N4O7之計算值：691.41；實測值：691.58)，將其置於乙醇(6毫升)中，再以鈀/碳(10%，120毫克)處理。將氣氛以氫氣替代，再於室溫攪 拌1.5小時。將反應通過賽力特矽藻土(Celite)中過濾，以乙酸乙酯清洗，再濃縮，即得油狀之13-5(125毫克)，其係接續使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C39H57N4O7之計算值：693.42；實測值：693.46。
步驟5. 13-6之製備：將三氟乙酸(1毫升)加至13-5(50毫克，0.072毫莫耳)之二氯甲烷(4毫升)溶液中，再於室溫攪拌6小時。將反應以乙酸乙酯稀釋，以水、水性pH 7緩衝液清洗，於硫酸鎂上乾燥，再濃縮，即得殘留物形式之13-6(46毫克，0.072毫莫耳)，其係接續使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C35H49N4O7之計算值：637.36；實測值：637.40。
步驟6. 實例13之製備：將N,N-二異丙基-N-乙胺(0.038毫升，0.22毫莫耳)加至13-6(46毫克，0.072毫莫耳)、中間體A9(28毫克，0.11毫莫耳)、TBTU(34毫克，0.10毫莫耳)及4-二甲胺基吡啶(13毫克，0.11毫莫耳)之二氯甲烷(5毫升)溶液中，再將反應於室溫攪拌16小時。以水令反應中止，以乙酸乙酯稀釋，以飽和水性碳酸氫鈉、鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，再濃縮。將粗製材料藉逆相HPLC(Gemini，30-85%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化，再低壓凍乾，即得三氟乙酸鹽形式之實例13(14.5毫克)。分析型HPLC滯留時間：9.39分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C43H59F2N6O9S之計算值：873.40；實測值：873.42.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.28(s,1H),7.82(d,J=9.2Hz,1H),7.26(dd,J=6.4,2.8Hz, 1H),7.19(d,J=2.8Hz,1H),6.04-5.74(m,2H),5.50(s,1H),4.55(d,J=7.6Hz,1H),4.47(s,1H),4.26-4.16(m,2H),3.94(s,3H),3.03-2.95(m,2H),2.78-2.66(m,2H),2.17(br,2H),2.05(s,3H),1.90-1.85(m,1H),1.76-1.74(m,2H),1.61-1.21(m,20H),1.15-1.11(m,2H),1.08(s,9H),0.93-0.90(m,1H)。
實例14. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-環戊基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-9-乙基-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
步驟1. 14-1之製備：於室溫，將HATU(306毫克，0.80毫莫耳)其後N,N-二異丙基-N-乙胺(0.43毫升，2.5毫莫耳)加至1-2(223毫克，0.50毫莫耳)及中間體D2(221毫克，0.75毫莫耳)之乙腈(5毫升)溶液中。19小時後，將溶劑於減壓下移除，再將所得殘留物以乙酸乙酯(15毫升)稀釋。將所得溶液以1M水性氫氯酸(10毫升)清洗。將水性層以乙酸乙酯(2×10毫升)萃取，再將結合之有機層以鹽水(15毫升)清洗，於無水硫酸鎂上乾燥，再濃縮。將所得粗製殘留物經由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化，即得無色油狀之14-1(173毫克)。 LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C36H50ClN4O7之計算值：685.33；實測值：685.49。
步驟2. 14-2之製備：將乙烯基三氟硼酸鉀(51毫克，0.38毫莫耳)、PdCl2(dppf)(21毫克，0.025毫莫耳)及三乙胺(0.053毫升，0.38毫莫耳)接續加至14-1(173毫克，0.25毫莫耳)之乙醇(3毫升)溶液中，再將所得混合物加熱至80℃。1小時後，將另外之乙烯基三氟硼酸鉀(17毫克，0.12毫莫耳)加入，再於80℃連續攪拌。2.5小時 後，將另外之乙烯基三氟硼酸鉀(8毫克，0.06毫莫耳)加入，再將反應於80℃攪拌另10分鐘。將反應冷卻至室溫，以乙酸乙酯(20毫升)稀釋，再以鹽水(20毫升)清洗。 將水性層以乙酸乙酯(10毫升)萃取，再將結合之有機層於無水硫酸鎂上乾燥，再濃縮，即得殘留物形式之14-2，其係直接用於下一步驟中而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C38H53N4O7之計算值：677.38；實測值：677.50。
步驟3. 14-3之製備：將Zhan 1B催化劑(18毫克，0.025毫莫耳，Strem)加至14-2之已脫氧1,2-二氯乙烷(0.006M)溶液中，再將反應以氬氣脫氧另10分鐘。將反應加熱至100℃。1.5小時後，將Zhan 1B催化劑(9毫克，0.012毫莫耳)加入，再將反應攪拌另30分鐘。令反應混合物冷卻至室溫，再濃縮成4-5毫升之量。將其藉矽膠層析予以直接純化，即得棕色油狀之14-3(70毫克)。 LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C36H49N4O7之計算值：649.35；實測值：649.50。
步驟4. 14-4之製備：於氬氣下，將鈀/碳(10重量%鈀，12毫克)加至14-3(70毫克，0.11毫莫耳)之乙醇(5毫升)溶液中。將氣氛以氫氣替代，再將反應於室溫攪拌16小時。將反應於賽力特矽藻土(Celite)上過濾，以乙醇清洗，再濃縮，即得棕色油狀之14-4，其係接續使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C36H51N4O7之計算值：651.37；實測值：651.60。
步驟5. 14-5之製備：將TMSOTf(0.103毫升，0.53毫莫耳)加至14-4(70毫克，0.11毫莫耳)之二氯甲烷(3毫升)溶液中，再將反應於室溫攪拌1小時。將反應濃縮，即得14-5，其係直接用於下一步驟中而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C32H43N4O7之計算值：595.31；實測值：595.43。
步驟6. 實例14之製備：於室溫，將HATU(38毫克，0.1毫莫耳)其後N,N-二異丙基-N-乙胺(0.065毫升，0.37毫莫耳)加至14-5(36.8毫克，0.06毫莫耳)及中間體A10(28毫克，0.09毫莫耳)之乙腈(1.5毫升)溶液中。20分鐘後，將反應混合物藉逆相HPLC(Gemini 5u C18 110Å柱，15-100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以直接純化，再低壓凍乾，即得黃色固狀之三氟乙酸鹽形式的實例14(24毫克)。分析型HPLC滯留時間：9.03分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C41H55F2N6O9S之計算值：845.4；實測值：845.6.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.31(s,1H),7.80(d,J=9.1Hz,1H),7.23(dd,J=9.1,2.8Hz,1H),7.16(d,J=2.7Hz,1H),6.03-5.66(m,2H),4.53(dd,J=13.2,9.6Hz,2H),4.18(dd,J=17.2,7.1Hz,2H),3.92(s,3H),3.68(dt,J=6.8,2.8Hz,1H),3.13(quin,J=1.7Hz,1H),3.02-2.92(m,1H),2.85-2.78(m,1H),2.62-2.55(m,1H),2.30-2.17(m,1H),2.02(s,2H),1.97-1.86(m,3H),1.86-1.79(m,1H),1.80-1.41(m,17H),1.40-1.28(m,3H),1.22(t,J=7.4Hz,3H),1.03-0.87(m,4H),0.76- 0.68(m,1H),0.51-0.44(m,1H).
實例15. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-環戊基-N-[(1R,2R)-1-[(環丙磺醯基)胺基甲醯基]-2-(二氟甲基)環丙基]-9-乙基-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-t十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
步驟1. 實例15之製備：於室溫，將HATU(27毫克，0.072毫莫耳)其後N,N-二異丙基-N-乙胺(0.047毫升，0.27毫莫耳)加至14-5(27毫克，0.045毫莫耳)及中間體A9(20毫克，0.067毫莫耳)之乙腈(1.3毫升)溶液中。20分鐘後，將反應混合物藉逆相HPLC(Gemini 5u C18 110Å柱，15-100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以直接純化，再低壓凍乾，即得黃色固狀之三氟乙酸鹽形式的實例15(18.6毫克)。分析型HPLC滯留時間：8.89分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C40H53F2N6O9S之計算值：831.4；實測值：831.6.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.32(s,1H),7.79(d,J=9.1Hz,1H),7.23(dd,J=9.1, 2.8Hz,1H),7.16(d,J=2.8Hz,1H),6.03-5.66(m,2H),4.53(t,J=10.0Hz,2H),4.22-4.14(m,2H),3.92(s,3H),3.67(dt,J=6.5,2.9Hz,1H),3.13(quin,1.6Hz,1H),3.04-2.92(m,3H),2.85-2.77(m,1H),2.63-2.55(m,1H),2.26-2.19(m,1H),2.05-2.02(m,2H),1.99-1.86(m,3H),1.84-1.42(m,12H),1.41-1.25(m,4H),1.22(t,J=7.2Hz,3H),1.15-1.03(m,3H),1.01-0.90(m,2H),0.76-0.68(m,1H),0.49-0.45(m,1H)。
實例16. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-環己基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-9-乙基-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
步驟1. 16-1之製備：於室溫，將N,N-二異丙基-N-乙胺(0.31毫升，1.8毫莫耳)其後COMU(257毫克，0.60毫莫耳)加至中間體D3(190毫克，0.60毫莫耳)及1-2(264毫克，0.60毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)溶液中。2小時後，將溶劑於減壓下移除，再將所得殘留物以乙酸乙酯(15毫升)稀釋。將所得溶液以10%水性檸檬酸 溶液清洗。將水性層以乙酸乙酯(2×10毫升)萃取，再將結合之有機層以鹽水(15毫升)清洗，於無水硫酸鎂上乾燥，再濃縮。將所得粗製殘留物經由矽膠層析予以純化，即得無色油狀之16-1(260毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C37H51ClN4O7之計算值：700.28；實測值：700.03。
步驟2. 16-2之製備：將乙烯基三氟硼酸鉀(75毫克，0.56毫莫耳)、PdCl2(dppf)(30毫克，0.037毫莫耳)及三乙胺(0.079毫升，0.56毫莫耳)接續加至16-1(260毫克，0.37毫莫耳)之乙醇(5毫升)溶液中。將反應以氬氣脫氧12分鐘，再加熱至78℃ 2小時。將反應冷卻至室溫，以乙酸乙酯(20毫升)稀釋，再以鹽水(20毫升)清洗。將水性層以乙酸乙酯(10毫升)萃取，再將結合之有機層於無水硫酸鎂上乾燥，再濃縮以得粗製殘留物。將所得粗製殘留物經由矽膠層析予以純化，即得黃色油狀之16-2(259毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C39H54N4O7之計算值：691.87；實測值：691.54。
步驟3. 16-3之製備：將Zhan 1B催化劑(26毫克，0.036毫莫耳，Strem)加至16-2(250毫克，0.36毫莫耳)之已脫氧1,2-二氯乙烷(0.005M)溶液中，再將反應以氬氣脫氧另10分鐘。將反應加熱至70℃ 2小時。令反應混合物冷卻至室溫，再濃縮。將所得殘留物藉矽膠層析予以直接純化，即得黃色油狀之16-3(250毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C37H50N4O7之計算值：663.82；實測值：663.42。
步驟4. 16-4之製備：於氬氣下，將鈀/碳(10重量%鈀，100毫克)加至16-3(200毫克，0.3毫莫耳)之乙醇(10毫升)溶液中。將氣氛以氫氣替代，再將反應於室溫攪拌1.5小時。將反應於賽力特矽藻土(Celite)上過濾，以乙醇清洗，再濃縮，即得油狀之16-4(180毫克)，其係接續使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C37H52N4O7之計算值：665.83；實測值：665.36。
步驟5. 16-5之製備：將三氟乙酸(2毫升)加至16-4(165毫克，0.25毫莫耳)之二氯甲烷(5毫升)溶液中，再將反應於室溫攪拌4小時。將溶劑於減壓下移除，再將反應以乙酸乙酯(15毫升)稀釋。將所得溶液以飽和水性碳酸氫鈉清洗，再濃縮，即得16-5，其係直接用於下一步驟中而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C33H44N4O7之計算值：609.73；實測值：609.47。
步驟6. 實例16之製備：將N,N-二異丙基-N-乙胺(0.08毫升，0.46毫莫耳)其後HATU(88毫克，0.23毫莫耳)加至16-5(70毫克，0.12毫莫耳)及中間體A10(65毫克，0.21毫莫耳)之二氯甲烷(1毫升)溶液中。將反應於室溫攪拌3小時。將反應以乙酸乙酯稀釋，再以水性氯化銨及鹽水清洗。將粗製材料藉逆相HPLC(Gemini柱，58-98%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化，再低壓凍乾，即得三氟乙酸鹽形式之實例16(40毫克)。分析型HPLC滯留時間：9.21分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C42H56F2N6O9S之計算值：859.99；實測值：859.60.1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 9.28(s,1H),7.76(d,J=9.2Hz,1H),7.18(d,J=9.2Hz,1H),7.10(s,1H),5.97-5.82(m,2H),4.88(m,2H),4.51-4.46(m,3H),4.19-4.11(m,3H),3.90(s,3H),3.70-3.29(m,6H),2.97-2.52(m,3H),2.06-1.41(m,20H),1.39-1.17(m,4H),1.09-0.89(m,4H),0.65(m,1H),0.46-0.44(m,1H)。
實例17. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-第三丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
步驟1及2. 17-2之製備：將中間體B4(273毫克，0.865毫莫耳)、中間體E3(234毫克，0.865毫莫耳)、及碳酸銫(310毫克，0.952毫莫耳)之乙腈(2.5毫升)混合液於85℃加熱36小時。另一方法係使用N,N-二甲基甲醯胺作為溶劑。將水(10毫升)加入，再將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機相於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以得17-1，其係接續使用而不必進一步純化或者於層析純化後使用。將殘留物以35當量4N氫氯酸之二烷液於室溫處理2.5小時。加入***後，17-2之氫氯酸鹽沈澱出。將此鹽藉真空過濾法收集，再於減壓下乾燥(375毫克)。另一方法中，脫保護反應係於甲磺酸之乙酸第三丁酯及二氯甲烷液的存在下進行。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C23H30F2N3O4之計算值：450.2；實測值：450.1。
步驟3. 17-3之製備：將17-2(370毫克，0.761毫莫耳)、中間體D11(205毫克，0.761毫莫耳)、HATU(347毫克，0.914毫莫耳)及N,N-二異丙基-N-乙胺(0.795毫升，4.57毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)混合液於室溫攪拌過夜。將混合物以100毫升水稀釋，再以二氯甲烷萃取。將有機相於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。將粗製產物混合物藉矽膠層析(乙酸乙酯之己烷液：30%)予以純化，即得17-3(236毫克)。另一方法係將17-2與中間體D11與EDC及HOBT於N-甲基嗎啉之存在下、於N,N-二甲基甲醯胺中混合，即得17-3。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C37H51F2N4O7之計算值：701.4；實測值：701.3。
步驟4. 17-4之製備：將17-3(236毫克，0.34毫莫耳)之1,2-二氯乙烷(67毫升)溶液以氬氣脫氧40分鐘。將Zhan 1B催化劑(25毫克，0.034毫莫耳，Strem)加入，再將反應於100℃油浴中加熱40分鐘。將溶劑於減壓下移除，再將殘留物藉矽膠層析(乙酸乙酯之己烷液：5%至65%)予以純化，即得17-4(229克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M-F]+ C35H46FN4O7之計算值：653.3；實測值：653.2。
步驟5. 17-5之製備：將17-4(229毫克，0.34毫莫耳)之50毫升乙醇溶液於1atm氫氣下、於220毫克10重量%鈀/碳(含水)上氫化2.5小時。通過賽力特矽藻土(Celite)中過濾，再於減壓下濃縮，即得粗製殘留物形式之17-5(184毫克)。另一方法係將17-4於氫氣下、於銠之存在下氫化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C35H49F2N4O7 之計算值：675.4；實測值：675.3。
步驟6. 17-6之製備：將酯17-5(184毫克，0.27毫莫耳)之2毫升二氯甲烷液以1毫升三氟乙酸處理，再於室溫攪拌3小時。將反應混合物濃縮，然後分配於水與乙酸乙酯之間。將有機相以水清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮，即得17-6(153毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C31H41F2N4O7之計算值：619.3；實測值：619.2。
步驟7. 實例17之製備：將羧酸17-6(153毫克，0.247毫莫耳)、中間體A10(90毫克，0.297毫莫耳)、HATU(113毫克，0.297毫莫耳)、4-二甲胺基吡啶(45毫克，0.37毫莫耳)及N,N-二異丙基-N-乙胺(0.215毫升，1.24毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(1.5毫升)混合液於室溫攪拌40分鐘。將混合物以2N水性氫氯酸(2毫升)稀釋，再以二氯甲烷萃取。將有機相於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。將粗製產物混合物藉矽膠層析(乙酸乙酯之己烷液：30%-95%)予以純化，即得實例17(95毫克)。分析型HPLC滯留時間：8.79分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C40H53F4N6O9S之計算值：869.3；實測值：869.2.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.948(br s,1H),7.99(d,J=9.2Hz,1H),7.29(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.09(d,J=2.8Hz,1H),6.57(br s,1H),5.97(td,JH-F=52Hz,J=6.8Hz,1H),5.92(d,J=3.6Hz,1H),5.322(d,J=9.6Hz,1H),4.42(ap d,J=7.2Hz,1H),4.40(ap s,1H),4.34(ap d,J=10Hz,1H),4.08(dd,J=12.0,3.6Hz,1H),3.99-3.94(m, 1H),3.96(s,3H),3.67(m,1H),2.52(m,2H),2.06(m,1H),1.93(m,2H),1.77(m,2H),1.63(m,3H),1.50(s,3H),1.56-1.42(m,4H),1.25(m,1H),1.19(t,J=7.2Hz,3H),1.09(s,9H),1.10-0.93(m,2H),0.85(m,2H),0.69(m,1H),0.49(m,1H)。
實例18. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-第三丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-14-甲氧基-9-甲基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
步驟1. 18-1之製備：於氬氣下，令中間體B1(1.94克，6.44毫莫耳)溶於乙腈(30毫升)中。將中間體E1(2.02克，7.4毫莫耳)及碳酸銫(7.5毫莫耳)加入，再將所得混合物於室溫攪拌8小時。將另外之中間體E1(200毫克，0.73毫莫耳)及碳酸銫(245毫克，0.75毫莫耳)加入，再將反應混合物攪拌另15小時。將反應混合物通過賽力特矽藻土(Celite)中過濾(使用乙酸乙酯)，再濃縮。令所得粗製殘留物溶於二氯甲烷中，於12克矽膠上濃縮， 再藉矽膠層析(5%至20%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得白色泡沫狀之18-1(2.63克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C24H33ClN3O6之計算值：494.2；實測值：494.1。
步驟2. 18-2之製備：令經取代喹啉18-1(905毫克，1.84毫莫耳)溶於乙酸第三丁酯(7毫升)及二氯甲烷(1.75毫升)中。將甲磺酸(600微升，9.2毫莫耳)於45秒期間逐滴加入，再將所得黃色溶液於室溫攪拌50分鐘。 將另外之甲磺酸(100微升，1.5毫莫十)逐滴加入，再將反應攪拌另10分鐘。將反應混合物轉移至已攪拌之乙酸乙酯(20毫升)與飽和水性碳酸氫鈉(30毫升)之混合液中。分相，再將水性相以乙酸乙酯(20毫升)萃取。將結合之有機相於硫酸鈉上乾燥，過濾，再濃縮，即得無色殘留物形式之胺18-2(680毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C19H25ClN3O4之計算值：394.2；實測值：394.2。
步驟3. 18-3之製備：令胺18-2(680毫克，1.73毫莫耳)及中間體D1(600毫克，2.1毫莫耳)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)中。將N,N-二異丙基-N-乙胺(925微升，5.30毫莫耳)其後HATU(880毫克，2.3毫莫耳)加入。將反應於室溫攪拌110分鐘，再以飽和水性碳酸氫鈉(30毫升)及乙酸乙酯(30毫升)萃取。分相，再將有機相以半飽和鹽水(2×40毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，過濾，再濃縮成粗製殘留物。藉矽膠層析(10%至20%乙酸乙酯之己烷液)予以純化後，即得無色殘留物形式之18-3(703毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C34H48ClN4O7之 計算值：659.3；實測值：659.4。
步驟4. 18-4之製備：將己攪拌之不均勻的18-3(703毫克，1.07毫莫耳)、PdCl2(dppf)˙CH2Cl2(48毫克，0.059毫莫耳)及乙烯基三氟硼酸鉀(290毫克，2.16毫莫耳)之乙醇(11毫升)混合液以氬氣噴射15分鐘。將三乙胺(320微升，2.3毫莫耳)加入，再將混合物加熱至75℃ 70分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，再以乙酸乙酯(40毫升)及半飽和鹽水(30毫升)稀釋。分相，再將有機相於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。藉矽膠層析(10%至20%至30%乙酸乙酯之己烷液)予以純化後，即得黃色殘留物形式之18-4(490毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C36H51N4O7之計算值：651.4；實測值：651.3。
步驟5. 18-5之製備：令18-4(490毫克，0.179毫莫耳)溶於1,2-二氯乙烷(250毫升)中，再將溶液以氬氣噴射15分鐘。將Zhan 1B催化劑(66毫克，0.090毫莫耳，Strem)以於1,2-二氯乙烷(5毫升)中之溶液形式加入，再將所得溶液於85℃、於氬氣下攪拌105分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，再吸附至矽膠(7.5克)上。藉矽膠層析(10%至30%乙酸乙酯之己烷液)予以純化後，即得非晶態殘留物形式之18-5(290毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C34H47N4O7之計算值：623.3；實測值：623.3。
步驟6. 18-6之製備：令烯烴18-5(290毫克，0.072毫莫耳)溶於乙酸乙酯(5.5毫升)及乙醇(5.5毫升)中，再將反應容器以氬氣吹洗。將鈀/碳(10重量%鈀，92 毫克)單一份地加入，再將反應容器以氫氣吹洗兩次。將反應於室溫、於1atm氫氣下攪拌1.5小時，再通過賽力特矽藻土(Celite)墊中過濾，然後濃縮以得粗製殘留物形式之18-6，其係直接使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C34H49N4O7之計算值：625.4；實測值：625.0。
步驟7. 18-7之製備：於氬氣下，令18-6(0.466毫莫耳)溶於二氯甲烷(4.3毫升)中。再將TMSOTf(210微升，1.16毫莫耳)於30秒期間逐滴加入。將反應攪拌65分鐘，再將另一份TMSOTf(50微升，0.28毫莫耳)加入。 將反應攪拌另100分鐘，再將另一份TMSOTf(100微升，0.55毫莫耳)加入。將反應攪拌另105分鐘，再於真空中濃縮。令所得粗製殘留物溶於二氯甲烷(20毫升)中，再將0.2M水性氫氧化鈉(10毫升)加入。將混合物攪拌5分鐘，再以1M水性氫氯酸(20毫升)酸化。分相，再將水性相以二氯甲烷(2×20毫升)萃取。將結合之有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾，再濃縮，即得棕色固狀之18-7(273毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C30H41N4O7之計算值：569.3；實測值：568.9。
步驟8. 實例18之製備：將N,N-二異丙基-N-乙胺(55微升，0.31毫莫耳)加至酸18-7(28毫克，0.049毫莫耳)及中間體A10(26.5毫克，0.087毫莫耳)之乙腈(1.3毫升)懸浮液中。將HATU(30.5毫克，0.080毫莫耳)加至所得溶液中。將反應於室溫攪拌1小時，再將另一份中間體 A10(3毫克，0.01毫莫耳)加入。另15分鐘後，將反應以乙酸乙酯(30毫升)及1M水性氫氯酸(20毫升)稀釋。分相，再將水性相以乙酸乙酯(30毫升)萃取。將結合之有機相於硫酸鈉上乾燥，過濾，再濃縮以得粗製殘留物。藉矽膠層析(10%至40%丙酮之已烷液)予以純化以得非晶態殘留物，將其由水及乙腈中低壓凍乾，即得白色非晶態固狀之實例18(26.4毫克)。分析型HPLC滯留時間：8.42分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C39H53F2N6O9S之計算值：819.4；實測值：819.1.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.68(s,1H),7.82(d,J=9.1Hz,1H),7.19(dd,J=9.1,2.8Hz,1H),7.08(d,J=2.6Hz,1H),6.86(s,1H),6.14-5.70(m,1H),5.65(d,J=9.9Hz,1H),5.56-5.50(m,1H),4.53-4.40(m,3H),4.12(dd,J=11.9,4.3Hz,1H),3.93(s,3H),3.81-3.74(m,1H),3.06-2.64(m,4H),2.10-1.35(m,13H),1.13(d,J=7.5Hz,3H),1.09(s,9H),1.04-0.65(m,6H),0.52-0.41(m,1H)。
實例19. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-第三丁基-N-[(1R,2R)-1-[(環丙磺醯基)胺基甲醯基]-2-(二氟甲基)環丙基]-14-甲氧基-9-甲基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
步驟1. 實例19之製備：將N,N-二異丙基-N-乙胺(14微升，0.08毫莫耳)加至酸18-7(8.8毫克，0.015毫莫耳)及中間體A9(7.4毫克，0.025毫莫耳)之乙腈(0.5毫升)懸浮液中。將HATU(9.1毫克，0.024毫莫耳)加至所得溶液中。將反應於室溫攪拌1小時，再將另一份中間體A9(5毫克，0.02毫莫耳)及HATU(5毫克，0.01毫莫耳)加入。另1.5小時後，將反應以乙酸乙酯(30毫升)、0.2M水性氫氯酸(10毫升)、及鹽水(10毫升)稀釋。分相，再將水性相以乙酸乙酯(30毫升)萃取。將結合之有機相於硫酸鈉上乾燥，過濾，再濃縮以得粗製殘留物。藉矽膠層析(10%至40%丙酮之己烷液)予以純化以得殘留物，將其由水及乙腈中低壓凍乾，即得白色非晶態固狀之實例19(8.5毫克)。分析型HPLC滯留時間：8.69分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C38H51F2N6O9S之計算值：805.3；實測值：805.2.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.12(s,1H),7.83(d,J=9.1Hz,1H),7.19(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.09(d,J=2.7Hz,1H),6.77(s,1H),6.25-5.76(m,1H),5.57(d,J=3.7Hz,1H),5.51(d,J=9.9Hz,1H),4.49-4.37(m,3H),4.13(dd,J=12.2,4.3Hz,1H),3.94(s,3H),3.79-3.72 (m,1H),3.01-2.69(m,4H),2.13-2.06(m,1H),2.01-1.22(m,9H),1.14(d,J=7.2Hz,3H),1.09(s,9H),1.06-0.82(m,6H),0.76-0.62(m,1H),0.54-0.41(m,1H)。
實例20. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-第三丁基-N-{(1R,2R)-1-[(環丙磺醯基)胺基甲醯基]-2-乙基環丙基}-14-甲氧基-9-甲基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
步驟1. 實例20之製備：將N,N-二異丙基-N-乙胺(15微升，0.086毫莫耳)加至酸18-7(10毫克，0.018毫莫耳)及中間體A3(6.3毫克，0.023毫莫耳)之乙腈(0.5毫升)懸浮液中。將HATU(9.0毫克，0.024毫莫耳)加至所得溶液中。將反應於室溫攪拌2.5小時，再將另一份中間體A3(6.5毫克，0.024毫莫耳)加入。另45分鐘後，將反應以乙酸乙酯(2毫升)及1M水性氫氯酸(1.5毫升)稀釋。 分相，再將水性相以乙酸乙酯(4×1.5毫升)萃取。將結合之有機相於硫酸鈉上乾燥，過濾，再濃縮以得粗製殘留物。藉矽膠層析(20%至25%至30%丙酮之己烷液)予以純化以得殘留物，將其由水及乙腈中低壓凍乾，即得白色非 晶態固狀之實例20(8.0毫克)。分析型HPLC滯留時間：8.40分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C39H55N6O9S之計算值：783.4；實測值：783.2.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.98(s,1H),7.83(d,J=9.1Hz,1H),7.19(dd,J=9.1,2.8Hz,1H),7.09(d,J=2.7Hz,1H),6.42(s,1H),5.57(d,J=3.8Hz,1H),5.36(d,J=9.9Hz,1H),4.48-4.34(m,3H),4.11(dd,J=11.8,4.1Hz,1H),3.94(s,3H),3.79-3.72(m,1H),2.98-2.68(m,4H),1.95-0.80(m,33H),0.76-0.61(m,1H),0.53-0.41(m,1H)。
實例21. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-第三丁基-N-[(1R,2R)-2-乙基-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-14-甲氧基-9-甲基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
步驟1. 實例21之製備：將N,N-二異丙基-N-乙胺(180微升，1.0毫莫耳)加至酸18-7(94.9毫克，0.167毫莫耳)及中間體A4(74.5毫克，0.263毫莫耳)之乙腈(2.5毫升)懸浮液中。將HATU(9.0毫克，0.024毫莫耳)加至 所得溶液中。將反應於室溫攪拌110分鐘，再將另外份中間體A4(31毫克，0.11毫莫耳)及N,N-二異丙基-N-乙胺(50微升，0.29毫莫耳)加入。另40分鐘後，將反應以乙酸乙酯(30毫升)、0.2M水性氫氯酸(20毫升)、及鹽水(10毫升)稀釋。分相，再將水性相以乙酸乙酯(20毫升)萃取。將結合之有機相於硫酸鈉上乾燥，過濾，再濃縮以得粗製殘留物。藉矽膠層析(10%至40%丙酮之己烷液)予以純化以得殘留物，將其由水及乙腈中低壓凍乾，即得白色非晶態固狀之實例21(102.1毫克)。分析型HPLC滯留時間：8.83分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C40H57N6O9S之計算值：797.4；實測值：797.5.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.76(s,1H),7.80(d,J=9.1Hz,1H),7.17(dd,J=9.1,2.8Hz,1H),7.07(d,J=2.7Hz,1H),6.92(s,1H),5.58-5.42(m,2H),4.48-4.36(m,3H),4.09(dd,J=11.8,4.2Hz,1H),3.92(s,3H),3.79-3.74(m,1H),2.97-2.66(m,4H),1.80-0.88(m,33H),0.84-0.77(m,1H),0.77-0.61(m,2H),0.52-0.40(m,1H)。
實例22. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-第三丁基-N-[(1R,2S)-1-[(環丙磺醯基)胺基甲醯基]-2-(2-氟乙基)環丙基]-14-甲氧基-9-甲基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
步驟1. 實例22之製備：將N,N-二異丙基-N-乙胺(85微升，0.49毫莫耳)加至酸18-7(30.1毫克，0.0529毫莫耳)及中間體A5(35毫克，0.12毫莫耳)之乙腈(0.5毫升)懸浮液中。將HATU(34.5毫克，0.0907毫莫耳)加至所得溶液中。將反應於室溫攪拌90分鐘，再以乙酸乙酯(30毫升)、0.2M水性氫氯酸(20毫升)、及鹽水(10毫升)稀釋。分相，再將水性相以乙酸乙酯(30毫升)萃取。將結合之有機相於硫酸鈉上乾燥，過濾，再濃縮以得粗製殘留物，令其溶於二氯甲烷中，再吸附至2克矽膠上。藉矽膠層析(15%至55%丙酮之己烷液)予以純化以得殘留物，將其由水及乙腈中低壓凍乾，即得白色非晶態固狀之實例22(35.5毫克)。分析型HPLC滯留時間：8.54分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C39H54FN6O9S之計算值：801.4；實測值：801.3.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.95(s,1H),7.82(d,J=9.1Hz,1H),7.19(dd,J=9.1,2.8Hz,1H),7.08(d,J=2.7Hz,1H),6.68(s,1H),5.56(d,J=3.9Hz,1H),5.43(d,J=9.9Hz,1H),4.57-4.29(m,5H),4.12(dd,J=11.8,4.1Hz,1H),3.93(s,3H),3.78-3.71(m,1H),2.97-2.67(m,4H),2.12-1.25(m,14H),1.15(d,J= 7.4Hz,3H),1.10(s,9H),1.06-0.89(m,4H),0.76-0.62(m,1H),0.53-0.42(m,1H)。
實例23. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-第三丁基-N-[(1R,2S)-2-(2-氟乙基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-14-甲氧基-9-甲基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
步驟1. 實例23之製備：將N,N-二異丙基-N-乙胺(60微升，0.34毫莫耳)加至酸18-7(30.5毫克，0.0536毫莫耳)及中間體A6(24.8毫克，0.0824毫莫耳)之乙腈(0.5毫升)懸浮液中。將HATU(32.3毫克，0.0850毫莫耳)加至所得溶液中。將反應於室溫攪拌75分鐘，再將另一份中間體A6(9毫克，0.03毫莫耳)加入。另75分鐘後，將反應以乙酸乙酯(30毫升)、0.2M水性氫氯酸(20毫升)、及鹽水(10毫升)稀釋。分相，再將水性相以乙酸乙酯(30毫升)萃取。將結合之有機相於硫酸鈉上乾燥，過濾，再濃縮以得粗製殘留物，令其溶於二氯甲烷中，再吸附至2克矽膠上。藉矽膠層析(15%至55%丙酮之己烷液)予以純 化以得殘留物，將其由水及乙腈中低壓凍乾，即得白色非晶態固狀之實例23(37.1毫克)。分析型HPLC滯留時間：8.64分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C40H56FN6O9S之計算值：815.4；實測值：815.6.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.63(s,1H),7.83(d,J=9.1Hz,1H),7.20(dd,J=9.1,2.8Hz,1H),7.10(d,J=2.7Hz,1H),6.75(s,1H),5.56(d,J=3.9Hz,1H),5.50(d,J=10.0Hz,1H),4.56-4.34(m,5H),4.13(dd,J=11.8,4.2Hz,1H),3.95(s,3H),3.82-3.75(m,1H),2.98-2.70(m,4H),2.07-2.00(m,1H),2.00-1.93(m,1H),1.88-1.44(m,12H),1.32-1.26(m,1H),1.17(d,J=7.4Hz,3H),1.12(d,J=10.6Hz,9H),1.07-0.83(m,4H),0.81-0.65(m,2H),0.52-0.44(m,1H)。
實例24. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-第三丁基-N-[(1R,2S)-1-[(環丙磺醯基)胺基甲醯基]-2-(2,2-二氟乙基)環丙基]-14-甲氧基-9-甲基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
步驟1. 實例24之製備：將N,N-二異丙基-N-乙胺(60微升，0.34毫莫耳)加至酸18-7(30.2毫克，0.0531毫莫耳)及中間體A7(25.9毫克，0.0850毫莫耳)之乙腈(0.5毫升)懸浮液中。將HATU(32毫克，0.084毫莫耳)加至所得溶液中。將反應於室溫攪拌75分鐘，再將另一份中間體A7(3.0毫克，0.0098毫莫耳)加入。另30分鐘後，將反應以乙酸乙酯(30毫升)、0.2M水性氫氯酸(20毫升)、及鹽水(10毫升)稀釋。分相，再將水性相以乙酸乙酯(30毫升)萃取。將結合之有機相於硫酸鈉上乾燥，過濾，再濃縮以得粗製殘留物，令其溶於二氯甲烷中，再吸附至2克矽膠上。藉矽膠層析(15%至55%丙酮之己烷液)予以純化以得殘留物，將其由水及乙腈中低壓凍乾，即得白色非晶態固狀之實例24(35.5毫克)。分析型HPLC滯留時間：8.62分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C39H53F2N6O9S之計算值：819.4；實測值：819.2.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.99(s,1H),7.82(d,J=9.1Hz,1H),7.19(dd,J=9.1,2.8Hz,1H),7.08(d,J=2.7Hz,1H),6.69(s,1H),5.99-5.64(m,1H),5.56(d,J=3.9Hz,1H),5.40(d,J=10.0Hz,1H),4.47-4.39(m,3H),4.14-4.08(m,1H),3.93(s,3H),3.78-3.72(m,1H),2.96-2.67(m,4H),2.29-2.16(m,2H),1.83-1.24(m,12H),1.15(d,J=7.4Hz,3H),1.09(s,9H),1.05-0.82(m,4H),0.74-0.63(m,1H),0.53-0.42(m,1H)。
實例25. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-第三丁基-N- [(1R,2S)-2-(2,2-二氟乙基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-14-甲氧基-9-甲基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
步驟1. 實例25之製備：將N,N-二異丙基-N-乙胺(60微升，0.34毫莫耳)加至酸18-7(30.3毫克，0.0532毫莫耳)及中間體A8(28.3毫克，0.0887毫莫耳)之乙腈(0.5毫升)懸浮液中。將HATU(32.4毫克，0.0852毫莫耳)加至所得溶液中。將反應於室溫攪拌2.5小時，再以乙酸乙酯(30毫升)、0.2M水性氫氯酸(20毫升)、及鹽水(10毫升)稀釋。分相，再將水性相以乙酸乙酯(30毫升)萃取。 將結合之有機相於硫酸鈉上乾燥，過濾，再濃縮以得粗製殘留物，令其溶於二氯甲烷中，再吸附至2克矽膠上。藉矽膠層析(15%至55%丙酮之己烷液)予以純化以得殘留物，將其由水及乙腈中低壓凍乾，即得白色非晶態固狀之實例25(33.9毫克)。分析型HPLC滯留時間：8.66分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C40H55F2N6O9S之計算值：833.4；實測值：833.4.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.62 (s,1H),7.82(d,J=9.1Hz,1H),7.18(dd,J=9.1,2.8Hz,1H),7.08(d,J=2.7Hz,1H),6.64(s,1H),6.04-5.66(m,1H),5.54(d,J=4.0Hz,1H),5.47(d,J=10.0Hz,1H),4.50-4.38(m,3H),4.11(dd,J=11.8,4.2Hz,1H),3.93(s,3H),3.82-3.71(m,1H),2.98-2.68(m,4H),2.27-2.11(m,2H),1.96-1.41(m,12H),1.32(dd,J=9.6,5.4Hz,1H),1.15(d,J=7.4Hz,3H),1.10(s,9H),1.05-0.64(m,6H),0.51-0.42(m,1H)。
實例26. (1R,4S,4aR,8S,11S,12S,13R,25aR)-8-第三丁基-N-[(1R,2R)-1-[(環丙磺醯基)胺基甲醯基]-2-(二氟甲基)環丙基]-17-甲氧基-12-甲基-6,9-二側氧基-2,3,4,4a,6,7,8,9,12,13,21,22,23,24,25,25a-十六氫-1H,11H-1,4：10,13-二甲橋喹啉並[2,3-k][1,10,3,6]苯並二氧雜二氮雜環十九員-11-甲醯胺之製備.
步驟1. 26-2之製備：將4M氫氯酸之二烷液(1.8毫升，7.2毫莫耳)加至26-1(311毫克，0.710毫莫耳；以類似於實例18之18-1的製法，以中間體B2取代步驟1中之中間體B1製得)之二烷(1.8毫升)溶液中。將反應於室溫攪拌15.5小時，然後於減壓下濃縮，即得白色非晶態固狀之26-2，其係直接用於下列步驟中而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C16H19ClN3O4之計算值：352.1；實測值：352.2。
步驟2及3. 26-3及26-4之製備：令胺氫氯酸鹽26-2(0.710毫莫耳)與1：1中間體混合物D9與D10混合物(266毫克，0.788毫莫耳)及N,N-二異丙基-N-乙胺(600微升，3.4毫莫耳)一起溶於N,N-二甲基甲醯胺(4.5毫升)中。將HATU(360毫克，0.95毫莫耳)一次地加入。將反應於室溫攪拌1.75小時，再以飽和水性碳酸氫鈉(20毫升)、水(10毫升)及乙酸乙酯(30毫升)稀釋。分相，再將有機相以水(30毫升)與鹽水(5毫升)之混合液清洗兩次。 將有機相於無水硫酸鈉上乾燥，過濾，再濃縮成粗製殘留物，將其藉矽膠層析(10%至30%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，以得無色殘留物(380毫克；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C35H48ClN4O7之計算值：671.3；實測值：671.6)。將已攪拌之不均勻的此殘留物、PdCl2(dppf)˙CH2Cl2(35毫克，0.043毫莫耳)及乙烯基三氟硼酸鉀(156毫克，1.16毫莫耳)之乙醇(7毫升)混合液以氬氣噴射數分鐘。將三乙胺(170微升，1.2毫莫耳)加入，再將混合物加熱至70℃ 55分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯(40毫升)稀釋，再以水(30毫升)清洗。將有機相於無水硫酸鈉上乾燥，過濾，再濃縮以得殘留物，將其藉矽膠層析(15%至30%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得黃色殘留物形式之非對映異構體混合物26-3及26-4(277毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C37H51N4O7之計算值：663.4；實測值：663.3。
步驟4. 26-5之製備：令非對映異構體混合物26-3 及26-4(277毫克，0.419毫莫耳)溶於1,2-二氯乙烷(140毫升)中，再將溶液以氬氣噴射15分鐘。將Zhan 1B催化劑(37毫克，0.050毫莫耳，Strem)加入，再將所得溶液於85℃、於氬氣下攪拌1.5小時。然後將反應混合物濃縮，再藉矽膠層析(20%至50%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得非晶態殘留物形式之26-5(105毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C35H47N4O7之計算值：635.3；實測值：635.3。
步驟5及6. 26-6之製備：將鈀/碳(10重量%鈀，43毫克)加至26-5(105毫克，0.165毫莫耳)之1：1乙酸乙酯：乙醇(4毫升)溶液中。將反應容器以氫氣吹洗兩次，再於室溫、於1atm氫氣下攪拌1小時。將反應混合物通過賽力特矽藻土(Celite)墊中過濾，再濃縮以得粗製殘留物(106毫克；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C35H49N4O7之計算值：637.4；實測值：637.3)。然後令此殘留物溶於四氫呋喃(0.8毫升)中。將甲醇(0.4毫升)、水(0.4毫升)及氫氧化鋰單水合物(67毫克，1.6毫莫耳)加入，再將混合物於45℃攪拌14.5小時。逐滴以1N水性氫氯酸(1.3毫升)令反應中止，再以二氯甲烷(30毫升)及1N水性氫氯酸(20毫升)稀釋。分相，再將水性相以二氯甲烷(30毫升)萃取。 將結合之有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾及濃縮，即得殘留物形式之26-6(93.8毫克)，其係直接用於步驟7中。 LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C34H47N4O7之計算值：623.3；實測值：623.3。
步驟7. 實例26之製備：將N,N-二異丙基-N-乙胺(120微升，0.69毫莫耳)加至酸26-6(93.8毫克，0.151毫莫耳)及中間體A9(58毫克，0.20毫莫耳)之乙腈懸浮液中。將HATU(73.5毫克，0.193毫莫耳)加至所得溶液中。將反應於室溫攪拌100分鐘，再將另一份中間體A9(6毫克，0.02毫莫耳)加入。另30分鐘後，將另外之中間體A9(9毫克，0.03毫莫耳)、HATU(9毫克，0.02毫莫耳)及N,N-二異丙基-N-乙胺(10微升，0.06毫莫耳)加入。將反應攪拌另50分鐘，再以乙酸乙酯(25毫升)、0.2M水性氫氯酸(20毫升)、及鹽水(10毫升)稀釋。分相，再將水性相以乙酸乙酯(25毫升)萃取。將結合之有機相於硫酸鈉上乾燥，過濾，再濃縮以得粗製殘留物。藉矽膠層析(25%至40%丙酮之己烷液)予以純化以得非晶態殘留物，將其由水及乙腈中低壓凍乾，即得白色非晶態固狀之實例26(113毫克)。分析型HPLC滯留時間：9.19分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C42H57F2N6O9S之計算值：859.4；實測值：859.2.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.02(s,1H),7.80(d,J=9.1Hz,1H),7.21-7.15(m,2H),7.07(d,J=2.7Hz,1H),6.13-5.79(m,1H),5.63(d,J=10.1Hz,1H),5.50-5.45(m,1H),4.51(d,J=10.1Hz,1H),4.44(d,J=7.4Hz,1H),4.25(s,1H),4.18-4.12(m,2H),3.93(s,3H),3.02-2.77(m,3H),2.66-2.57(m,1H),2.18-0.90(m,36H)。
實例27. (3aR,7S,10S,11S,12R,24aR)-7-第三丁基-N- [(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-16-甲氧基-11-甲基-5,8-二側氧基-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24a-十六氫-10H-9,12-甲橋環戊[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-10-甲醯胺之製備.
步驟1. 27-1之製備：將胺氫氯酸鹽26-2(217毫克，0.504毫莫耳)以BEP(207毫克，0.756毫莫耳)、中間體D5(283毫克，0.909毫莫耳)、乙酸乙酯(9毫升)、N-甲基吡咯啶酮(1毫升)及N,N-二異丙基-N-乙胺(0.44毫升，2.5毫莫耳)處理，然後加熱至50℃。1.5小時後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋。將有機溶液連續以飽和水性碳酸氫鈉及鹽水清洗，然後於硫酸鎂上乾燥，過濾，再於減壓下濃縮。將殘留物藉矽膠層析(9%至40%乙酸乙酯/己 烷)予以純化，即得27-1(235毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C36H52ClN4O7之計算值：687.35；實測值：688.13。
步驟2. 27-2之製備：將醯胺27-1(235毫克，0.342毫莫耳)以乙烯基三氟硼酸鉀(69毫克，0.513毫莫耳)、Pd(dppf)Cl2˙DCM(28毫克，0.0342毫莫耳)、乙醇(3.4毫升)及三乙胺(0.072毫升，0.513毫莫耳)處理，然後加熱至迴流。50分鐘後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，再以水及鹽水清洗。將有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾，再於減壓下濃縮。將殘留物藉矽膠層析(9%至40%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得乙烯基喹啉27-2(219毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C38H55N4O7之計算值：679.41；實測值：679.49。
步驟3及4. 27-3之製備：令乙烯基喹啉27-2(219毫克，0.323毫莫耳)懸浮於1,2-二氯乙烷(65毫升)中，再以Zhan 1B催化劑(41毫克，0.065毫莫耳，Strem)處理。將懸浮液以起泡之氮氣脫氧17分鐘，然後加熱至迴流90分鐘。繼而將反應混合物於賽力特矽藻土(Celite)上過濾，再於減壓下濃縮。將粗製殘留物藉矽膠層析(15%至50%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得期望之巨環(165毫克；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C36H51N4O7之計算值：651.38；實測值：651.40)。令步驟3之巨環產物溶於乙醇(10毫升)及乙酸乙酯(2毫升)中，再以10重量%鈀/碳(95毫克)處理。將來自氣球之氫氣成泡吹入懸浮液中1分 鐘，再將混合物於氫氣(1atm)下攪拌另1.5小時。將反應混合物於賽力特矽藻土(Celite)上過濾，再於減壓下濃縮，即得期望之巨環27-3，其係繼續使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C36H53N4O7之計算值：653.39；實測值：653.32。
步驟5. 27-4之製備：令步驟4之粗製產物溶於二氯甲烷中，再以TMSOTf(0.23毫升，1.3毫莫耳)處理。 於室溫攪拌1小時15分鐘後，將反應混合物於減壓下濃縮。令殘留物再度溶於二氯甲烷中，再藉由吸移管加至含有1M水性氫氧化鈉之分液漏斗中。將混合物攪動1分鐘，然後以10%水性氫氯酸酸化至pH 1-2。將水性層以二氯甲烷萃取三次，再將結合之有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾及於減壓下濃縮。將粗製材料藉矽膠層析予以純化，即得羧酸27-4(119毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C32H45N4O7之計算值：597.33；實測值：597.40。
步驟6. 實例27之製備：將羧酸27-4(105毫克，0.177毫莫耳)及中間體A10(65毫克，0.212毫莫耳)以TBTU(68毫克，0.212毫莫耳)、4-二甲胺基吡啶(26毫克，0.212毫莫耳)、二氯甲烷(1.8毫升)及N,N-二異丙基-N-乙胺(0.31毫升，1.8毫莫耳)處理。將反應混合物於室溫攪拌30分鐘，然後將另外之胺A10(40毫克，0.131毫莫耳)加入，再將反應混合物加熱至迴流。另1.25小時後，將混合物於減壓下濃縮。將粗製殘留物藉HPLC予以純化，即得約90%純度、三氟乙酸鹽形式之實例27(80毫 克)。分析型HPLC滯留時間：9.06分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C41H57F2N6O9S之計算值：847.39；實測值：847.69.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.23(s,1H),7.87-7.72(m,1H),7.31-7.14(m,2H),5.84(td,J=55.6,6.5Hz,1H),5.58(d,J=22.6Hz,1H),4.94-4.81(m,1H),4.37(d,J=15.8Hz,1H),4.29-4.10(m,2H),3.94(s,3H),3.01(ddd,J=15.1,9.9,5.3Hz,1H),2.84(p,J=7.4Hz,1H),2.75(ddd,J=13.3,10.2,6.0Hz,1H),2.03(d,J=9.0Hz,2H),1.97-1.74(m,4H),1.73-1.55(m,6H),1.53(s,3H),1.48-1.21(m,8H),1.19-1.02(m,14H),0.99-0.80(m,2H)。
實例28. (3aR,7S,10S,11S,12R,24aR)-7-第三丁基-N-[(1R,2R)-1-[(環丙磺醯基)胺基甲醯基]-2-(二氟甲基)環丙基]-16-甲氧基-11-甲基-5,8-二側氧基-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24a-十六氫-10H-9,12-甲橋環戊[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-10-甲醯胺之製備.
步驟1. 將羧酸27-4(20毫克，0.034毫莫耳)及中間體A9(35毫克，0.12毫莫耳)以TBTU(22毫克，0.067 毫莫耳)、4-二甲胺基吡啶(8毫克，0.07毫莫耳)、二氯甲烷(1毫升)及N,N-二異丙基-N-乙胺(0.117毫升，0.674毫莫耳)處理。將反應混合物於室溫攪拌15小時，然後於減壓下濃縮。將粗製殘留物藉HPLC予以純化，即得約90%純度、三氟乙酸鹽形式之實例28(22毫克)。分析型HPLC滯留時間：8.90分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C40H55F2N6O9S之計算值：833.37；實測值：833.61.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.23(s,1H),7.79(d,J=8.8Hz,1H),7.34-7.10(m,2H),5.86(td,J=55.8,6.5Hz,1H),5.61(s,1H),4.54(t,J=9.7Hz,1H),4.36(d,J=16.5Hz,1H),4.28-4.07(m,2H),3.95(d,J=17.8Hz,3H),3.08-2.91(m,2H),2.90-2.79(m,1H),2.73(ddd,J=13.3,10.3,6.0Hz,1H),2.04(s,2H),1.97-1.74(m,4H),1.64(ddd,J=18.7,11.6,4.0Hz,4H),1.49-1.19(m,11H),1.18-0.94(m,14H),0.94-0.80(m,1H)。
實例29. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-第三丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-14-甲氧基-3,6-二側氧基-9-丙基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
步驟1. 29-1之製備：於室溫、於氬氣氛下，將碳酸銫(280毫克，9.18毫莫耳)加至中間體B5(188毫克，0.57毫莫耳)及中間體E1(233毫克，0.86毫莫耳)之乙腈(2.85毫升)溶液中。19小時後，將反應混合物通過賽力特矽藻土(Celite)墊中過濾，再將濾液於真空中濃縮。將粗製殘留物藉矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化，即得無色油狀之經取代喹啉29-1(240毫克)。 LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C26H37ClN3O6之計算值：522.2；實測值：522.3。
步驟2. 29-2之製備：於室溫，將4M氫氯酸之二烷液(4毫升，1毫莫耳)加至29-1(240毫克，0.46毫莫耳)之二烷(1毫升)溶液中。15小時後，將反應混合物於真空中濃縮，即得灰白色固狀之胺氫氯酸鹽29-2(200毫克)，其係直接用於下一步驟中而不必進一步純化。 LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C21H29ClN3O4之計算值：422.2；實測值：422.2。
步驟3. 29-3之製備：於室溫、於氬氣氛下，將HATU(192毫克，0.51毫莫耳)其後N,N-二異丙基-N-乙胺(400微升，2.30毫莫耳)加至29-2(200毫克，0.46毫莫耳)及中間體D1(170毫克，0.51毫莫耳)之乙腈(2.3毫升)溶液中。1.5小時後，將反應混合物於真空中濃縮，再將粗製殘留物藉矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化，即得無色油狀之醯胺29-3(67毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C36H52ClN4O7之計算值：687.3；實測值：687.5。
步驟4. 29-4之製備：將PdCl2(dppf)(8毫克，9.8微莫耳)加至29-3(67毫克，98微莫耳)、三乙胺(20微升，150微莫耳)及乙烯基三氟硼酸鉀(19.7毫克，150微莫耳)之乙醇(500微升)溶液中。將反應混合物以氬氣脫氧10分鐘，再加熱至78℃。40分鐘後，令反應混合物冷卻至室溫，再於真空中濃縮。將粗製殘留物藉矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化，即得無色油狀之乙烯基喹啉29-4(40.2毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C38H55N4O7之計算值：679.4；實測值：679.6。
步驟5. 29-5之製備：將Zhan 1B催化劑(4毫克，6微莫耳，Strem)加至29-4(40毫克，59微莫耳)之1,2-二氯乙烷(11.8毫升)溶液中，再將反應混合物以氬氣脫氣10分鐘。然後將反應混合物加熱至100℃。1小時後，令反應混合物冷卻至室溫，再於真空中濃縮。將粗製殘留物藉矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化，即得淡黃色油狀之巨環29-5(31毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C36H51N4O7之計算值：651.4；實測值：651.5。
步驟6. 29-6之製備：於室溫、於氬氣氛下，將鈀/碳(10重量%，5毫克，5微莫耳)加至巨環29-5(31毫克，47微莫耳)之乙醇(500微升)溶液中。將反應容器抽空，且再填入1atm氫氣(3次)，再將反應混合物於室溫強烈攪拌。1小時後，將反應混合物以乙酸乙酯(10毫升)稀釋，再通過賽力特矽藻土(Celite)墊中過濾(使用乙酸乙酯清洗液(3×5毫升))。將濾液於真空中濃縮，即得巨環29-6(31毫克)，其係直接用於下一步驟中而不必進一步純化。 LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C36H53N4O7之計算值：653.4；實測值：653.5。
步驟7. 29-7之製備：於室溫、於氬氣氛下，將TMSOTf(44微升，0.25毫莫耳)加至29-6(31毫克，47微莫耳)之二氯甲烷(0.5毫升)溶液中。25分鐘後，將反應混合物於真空中濃縮，再由甲苯(2×2毫升)中共沸乾燥，即得黃色油狀之羧酸29-7(35毫克)，其係直接用於下一 步驟中而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C32H45N4O7之計算值：597.3；實測值：597.4。
步驟8. 實例29之製備：於室溫、於氬氣氛下，將HATU(28毫克，74微莫耳)其後N,N-二異丙基-N-乙胺(43微升，250微莫耳)加至29-7(35毫克，49微莫耳)及中間體A10(22毫克，74微莫耳)之乙腈(245微升)溶液中。3小時後，將反應混合物於真空中濃縮，再藉製備HPLC(Gemini 5u C18 110Å柱，5-100%乙腈/水，0.1%三氟乙酸修飾劑)予以純化，然後低壓凍乾，即得白色粉狀三氟乙酸鹽形式之實例29(22.3毫克)。分析型HPLC滯留時間：8.81分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C41H56F2N6O9S之計算值：847.4；實測值：847.5.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.83(d,J=9.4Hz,1H),7.93(d,J=9.1Hz,1H),7.36(d,J=9.1Hz,1H),7.21(d,J=11.0Hz,1H),7.14(s,1H),5.97(td,J H-F=55Hz,J=7.2Hz,1H),5.84(br s,1H),5.41(d,J=9.4Hz,1H),4.66-4.34(m,3H),4.13(app d,J=11.8Hz,1H),4.08(s,1H),3.97(s,3H),3.78-3.71(m,1H),3.09-2.65(m,5H),2.14-2.04(m,1H),1.87-1.34(m,8H),1.52(s,3H),1.12(s,9H),1.08-0.84(m,10H),0.76-0.62(m,1H),0.50(dd,J=12.6,6.6Hz,1H)。
實例30. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-第三丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-14-甲氧基-9-(2-甲基丙基)-3,6-二側氧基- 1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
步驟1. 30-1之製備：將中間體B6(139毫克，0.405毫莫耳)、中間體E1(170毫克，0.625毫莫耳)、及碳酸銫(203毫克，0.623毫莫耳)之3.3毫升乙腈混合液於室溫、於氬氣下攪拌過夜。將反應混合物於賽力特矽藻土(Celite)上過濾(以乙酸乙酯清洗)，再將濾液於減壓下濃 縮。將所得殘留物藉矽膠層析(0-30%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得清澈薄膜狀之30-1(170毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C27H39ClN3O6之計算值：536.24；實測值：536.31。
步驟2. 30-2之製備：於室溫，將氫氯酸之二烷溶液(4.0M，0.16毫升，0.64毫莫耳)加至30-1(168毫克，0.314毫莫耳)之3.3毫升二烷溶液中。三十分鐘後，將另4當量之氫氯酸加入，再將混合物攪拌過夜。然後將另25當量氫氯酸加入。三十分鐘後，將另19當量氫氯酸加入。一小時後，將另29當量氫氯酸加入。三十分鐘後，將反應混合物於減壓下濃縮，即得30-2(148毫克，85%純度)，其係直接用於下一步驟中而不必進一步純化。LCMS-ESI+ (m/z)：[M+H]+ C22H31ClN3O4之計算值：436.19；實測值：436.25。
步驟3. 30-3之製備：於氬氣下，將HATU(144毫克，0.379毫莫耳，Oakwood)及N,N-二異丙基-N-乙胺(0.28毫升，1.58毫莫耳)加至30-2(148毫克，0.315毫莫耳)及中間體D1(99毫克，0.348毫莫耳)之3.5毫升N,N-二甲基甲醯胺混合液中。攪拌過夜後，將反應混合物倒至水中，再以乙酸乙酯萃取(三次)。將結合之有機相以水及鹽水清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾，再於減壓下濃縮。將所得殘留物藉矽膠層析(0-50%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得白色固狀之30-3(136毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C37H54ClN4O7之計算值：701.36；實測值： 701.47。
步驟4. 30-4之製備：於室溫，將Pd(dppf)2Cl2˙CH2Cl2(35毫克，0.043毫莫耳)加至已脫氣之30-3(135毫克，0.193毫莫耳)、乙烯基三氟硼酸鉀(41毫克，0.306毫莫耳)、及三乙胺(0.040毫升，0.289毫莫耳)之2.1毫升乙醇混合液中。將反應混合物於78℃、於氬氣下加熱45分鐘。冷卻至室溫後，將反應混合物倒至水中，再以乙酸乙酯萃取(三次)。將結合之有機相以水及鹽水清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾，再於減壓下濃縮，即得30-4(133毫克)，其係直接用於下一步驟中而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C39H57N4O7之計算值：693.41；實測值：693.48。
步驟5. 30-5之製備：將30-4(133毫克，0.192毫莫耳)及Zhan 1B催化劑(16毫克，0.022毫莫耳，Strem)之38毫升1,2-二氯乙烷混合液於氬氣下脫氧25分鐘。然後將混合物於95℃加熱50分鐘。冷卻至室溫後，將反應混合物於減壓下濃縮。將所得殘留物藉矽膠層析(0-50%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得淡黃色薄膜狀之30-5(70毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C37H53N4O7之計算值：665.38；實測值：665.50。
步驟6. 30-6之製備：將鈀/碳(10重量%鈀，22毫克，0.0208毫莫耳)加至30-5(69毫克，0.104毫莫耳)之3毫升乙醇溶液中。然後將混合物於氫氣氛下攪拌1小時，然後於賽力特矽藻土(Celite)上過濾(以乙酸乙酯清洗)。將 濾液於減壓下濃，即得淡黃-棕色固體薄膜狀之30-6(64毫克)，其係直接用於下一步驟中而不必進一步純化。 LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C37H55N4O7之計算值：667.40；實測值：667.43。
步驟7. 30-7之製備：於氬氣下、於室溫，將TMSOTf(0.050毫升，0.274毫莫耳)逐滴加至30-6(30毫克，0.045毫莫耳)之1.2毫升二氯甲烷溶液中。45分鐘後，將反應混合物於減壓下濃縮。將所得薄膜狀物置於5毫升甲苯中，再於減壓下濃縮。此過程乃重覆第二次，即得30-7(27毫克)，其係直接用於下一步驟中而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C33H47N4O7之計算值：611.34；實測值：611.41。
步驟8. 實例30之製備：於氬氣下，將HATU(28毫克，0.074毫莫耳，Oakwood)及N,N-二異丙基-N-乙胺(0.050毫升，0.281毫莫耳)加至30-7(27毫克，0.045毫莫耳)及中間體A10(22毫克，0.072毫莫耳)之2.2毫升乙腈混合液中。攪拌過夜後，將反應混合物倒至水中，再以乙酸乙酯萃取(三次)。將結合之有機相以水及鹽水清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾，再於減壓下濃縮。將所得殘留物藉矽膠層析(0-50%乙酸乙酯之己烷液)及逆相製備HPLC(15-100%乙腈之水液，含0.1%三氟乙酸緩衝液)予以純化，低壓凍乾後，即得淡黃色固狀之實例30之三氟乙酸鹽(18毫克)。分析型HPLC滯留時間：8.96分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C42H59F2N6O9S之計算值：861.40；實測值： 861.30.1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.17(s,1H),7.80(d,J=8.8Hz,1H),7.23(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.14(d,J=2.8Hz,1H),5.81(td,JH-F=56Hz,J=7.6Hz,1H)；5.77(d,J=3.2Hz,1H),4.55(d,J=7.2Hz,1H),4.39(t,J=5.6Hz,2H),4.16(dd,J=11.8,4Hz,1H),3.91(s,3H),3.79-3.71(m,1H),2.98-2.90(m,1H),2.84(dd,J=12.6,4.8Hz,1H),2.79-2.72(m,1H),2.06-1.91(m,3H),1.77(m,3H),1.64-1.44(m,6H),1.51(s,3H),1.44-1.32(m,3H),1.15-1.07(m,1H),1.10(s,9H),1.06-0.96(m,3H),1.04-1.01(m,6H),0.93-0.89(m,2H),0.79-0.68(m,1H),0.52-0.47(m,1H)。
實例31. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-第三丁基-9-環丙基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
步驟1. 31-1之製備：將未純化之中間體B3樣品以中間體E1(217毫克，0.797毫莫耳)、乙腈(5.7毫升)及碳酸銫(371毫克，1.14毫莫耳)處理。於室溫攪拌17小時後，將反應混合物於賽力特矽藻土(Celite)上過濾，再於減壓下濃縮。將粗製殘留物藉矽膠層析(20%至40%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得喹啉31-1(143毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M-Boc+2H]+ C18H21ClN3O4之計算值：378.12；實測值：378.59。
步驟2. 31-2之製備：令喹啉31-1(143毫克，0.299毫莫耳)溶於二氯甲烷(10毫升)中，再以氫氯酸(4.0M之二烷液，5毫升，20.0毫莫耳)處理。於室溫攪拌2小時後，將反應混合物濃縮，且粗製31-2係繼續使 用而不必進一步純化。
步驟3. 31-3之製備：將粗製胺氫氯酸鹽31-2以BEP(115毫克，0.419毫莫耳)、中間體D1(120毫克，0.423毫莫耳)、乙酸乙酯(9毫升)、N-甲基吡咯啶酮(1毫升)及N,N-二異丙基-N-乙胺(0.37毫升，2.1毫莫耳)處理，然後加熱至50℃。1.5小時後，將反應混合物以***稀釋。將有機溶液連續以飽和水性碳酸氫鈉及鹽水清洗，然後於硫酸鎂上乾燥，過濾，再於減壓下濃縮。將殘留物藉矽膠層析(15%至30%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得31-3(166毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C33H44ClN4O7之計算值：643.29；實測值：643.48。
步驟4. 31-4之製備：將醯胺31-3(166毫克，0.258毫莫耳)以乙烯基三氟硼酸鉀(52毫克，0.387毫莫耳)、Pd(dppf)Cl2˙DCM(21毫克，0.0258毫莫耳)、乙醇(2.6毫升)及三乙胺(0.054毫升)處理，然後加熱至迴流。 50分鐘後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，再以水及鹽水清洗。將有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾，再於減壓下濃縮。將殘留物藉矽膠層析(15%至40%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得乙烯基喹啉31-4(145毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C35H47N4O7之計算值：635.34；實測值：635.58。
步驟5及6. 31-5之製備：令乙烯基喹啉31-4(145毫克，0.228毫莫耳)懸浮於1,2-二氯乙烷(46毫升)中，再以Zhan 1B催化劑(33毫克，0.0456毫莫耳， Strem)處理。將懸浮液以起泡之氮氣脫氧22分鐘，然後加熱至迴流50分鐘。繼而將反應混合物於賽力特矽藻土(Celite)上過濾，再於減壓下濃縮。將粗製殘留物藉矽膠層析(25%至35%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得期望之巨環(54毫克；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C33H43N4O7之計算值：607.31；實測值：607.67)。令步驟5之巨環產物溶於乙醇(10毫升)中，再以10%鈀/碳(45毫克)處理。將來自氣球之氫氣成泡吹入懸浮液中1分鐘，再連續氫化(1atm)另1.5小時。將反應混合物於賽力特矽藻土(Celite)上過濾，再於減壓下濃縮，即得期望之巨環31-5，其係繼續使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C33H45N4O7之計算值：609.33；實測值：609.95。
步驟7. 31-6之製備：令粗製產物31-5溶於四氫呋喃中，再以氫氧化鋰(1.0M之水液，5毫升，5毫莫耳)處理。於室溫攪拌3天後，將反應混合物加熱至迴流20小時。然後將混合物倒至水中，再以10%氫氯酸酸化至pH約1-2。將水性層以二氯甲烷萃取三次。將結合之有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾及於減壓下濃縮。將粗製材料藉矽膠層析(80%至100%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得羧酸31-6(24毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C32H43N4O7之計算值：595.31；實測值：595.12。
步驟8. 實例31之製備：將羧酸31-6(24毫克，0.040毫莫耳)及中間體A10(25毫克，0.081毫莫耳)以TBTU(23毫克，0.081毫莫耳)、4-二甲胺基吡啶(10毫 克，0.081毫莫耳)、二氯甲烷(2毫升)及N,N-二異丙基-N-乙胺(0.070毫升，0.40毫莫耳)處理。將反應混合物於室溫攪拌15小時，然後於減壓下濃縮。將粗製殘留物藉HPLC予以純化，即得約90%純度、三氟乙酸鹽形式之實例31(13毫克，34%)。分析型HPLC滯留時間：8.92分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C41H55F2N6O9S之計算值：845.37；實測值：845.67.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.13(s,1H),7.79(d,J=9.1Hz,1H),7.23(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.13(d,J=2.7Hz,1H),6.05-5.65(m,2H),4.55(d,J=7.0Hz,1H),4.47(d,J=11.7Hz,2H),4.27(dd,J=12.0,3.7Hz,1H),3.94(s,3H),3.78(dd,J=6.8,2.8Hz,1H),2.99-2.86(m,1H),2.80(td,J=13.2,4.1Hz,1H),1.98(d,J=28.8Hz,2H),1.92-1.67(m,4H),1.65-1.41(m,10H),1.33(d,J=27.7Hz,3H),1.20-1.06(m,9H),1.04-0.84(m,6H),0.82-0.62(m,3H),0.61-0.41(m,2H),0.06(dd,J=9.2,4.9Hz,1H)。
實例32. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-9-苄基-5-第三丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
步驟1. 32-1之製備：於室溫、於氬氣氛下，將碳酸銫(390毫克，1.00毫莫耳)加至中間體B7(390毫克，1.00毫莫耳)及中間體E1(272毫克，1.00毫莫耳)之乙腈(5毫升)溶液中。24小時後，將反應混合物以乙酸乙酯(50毫升)稀釋。將所得混合物以飽和水性碳酸氫鈉(50毫升)及鹽水(50毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於真空中濃縮。將粗製殘留物藉矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化，即得無色油狀之喹啉32-1(550毫克)。 LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C30H37ClN3O6之計算值：570.2；實測值：570.2。
步驟2. 32-2之製備：於室溫，將4M氫氯酸之二烷液(2毫升，1毫莫耳)加至32-1(549毫克，0.96毫莫耳)之二烷(2毫升)溶液中，再將反應於室溫攪拌。24小時後，將反應混合物於真空中濃縮，即得灰白色固狀之胺氫氯酸鹽32-2(461毫克)，其係直接用於下一步驟中而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C25H29ClN3O4之計算值：470.2；實測值：470.2。
步驟3. 32-3之製備：於室溫、於氬氣氛下，將HATU(418毫克，1.10毫莫耳)其後N,N-二異丙基-N-乙胺(869微升，5.00毫莫耳)加至32-2(461毫克，0.96毫莫耳)及中間體D1(369毫克，1.10毫莫耳)之乙腈(5毫升)溶液中。24小時後，將反應混合物於真空中濃縮，再將粗製殘留物藉矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化，即得無色油狀之醯胺32-3(202.6毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C40H52ClN4O7之計算值：735.3；實測值：735.4。
步驟4. 32-4之製備：將PdCl2(dppf)(22.5毫克，27.6微莫耳)加至32-3(202毫克，276微莫耳)、三乙胺(56微升，414微莫耳)及乙烯基三氟硼酸鉀(56毫克，414微莫耳)之乙醇(2.76毫升)溶液中。將反應混合物以氬氣脫氣10分鐘，再加熱至78℃。1小時後，令反應混合物冷卻至室溫，再於真空中濃縮。將粗製殘留物藉矽膠層析 (0-100%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化，即得黃色油狀之32-4(163毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C42H55N4O7之計算值：727.4；實測值：727.5。
步驟5. 32-5之製備：將Zhan 1B催化劑(16毫克，22微莫耳，Strem)加至32-4(163毫克，220微莫耳)之1,2-二氯乙烷(44毫升)溶液中，再將反應混合物以氬氣脫氣10分鐘。然後將反應混合物加熱至100℃。45分鐘後，令反應混合物冷卻至室溫，再於真空中濃縮。將粗製殘留物藉矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化，即得淡黃色油狀之32-5(125毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C40H51N4O7之計算值：699.4；實測值：699.4。
步驟6. 32-6之製備：於室溫、於氬氣氛下，將鈀/碳(10重量%鈀，19毫克，18微莫耳)加至巨環32-5(124毫克，178微莫耳)之乙醇(890微升)溶液中。將反應容器抽空，且再填入氫氣(3次)，再將反應混合物於室溫、於1atm氫氣下強烈攪拌。2.5小時後，將反應混合物以乙酸乙酯(5毫升)稀釋，再通過賽力特矽藻土(Celite)墊中過濾(使用乙酸乙酯清洗液(3×5毫升))。將濾液於真空中濃縮，即得32-6(139毫克)，其係直接用於下一步驟中而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C40H53N4O7之計算值：701.4；實測值：701.5。
步驟7及8. 實例32之製備：於室溫、於氬氣氛下，將三氟乙酸(2毫升)加至32-6(124毫克，178微莫耳)之二氯甲烷(3毫升)溶液中。3小時後，將反應混合物於 真空中濃縮，再由甲苯(2×2毫升)中共沸乾燥，即得黃色油狀之期望羧酸，其係直接用於下一步驟中而不必進一步純化(126毫克；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C36H45N4O7之計算值：645.3；實測值：645.4)。於室溫、於氬氣氛下，將HATU(151毫克，392微莫耳)其後N,N-二異丙基-N-乙胺(155微升，890微莫耳)加至此羧酸(120毫克，178微莫耳)及中間體A10(119毫克，392微莫耳)之乙腈(1毫升)溶液中。30分鐘後，將反應混合物於真空中濃縮，再將粗製殘留物藉矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化。將含有期望產物之溶離份藉製備HPLC(Gemini 5u C18 110Å柱，5-100%乙腈/水，0.1%三氟乙酸修飾劑)予以再度純化，再低壓凍乾，即得白色粉狀之實例32的三氟乙酸鹽(23毫克)。分析型HPLC滯留時間：8.81分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C45H57F2N6O9S之計算值：895.4；實測值：895.6.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.24(s,1H),7.73(d,J=9.1Hz,1H),7.47-7.27(m,4H),7.21-7.12(m,1H),6.65(d,J=2.9Hz,1H),5.83(td,J H-F=55Hz,J=7.2Hz,1H),5.77(br s,1H),4.63(d,J=6.9Hz,2H),4.50-4.28(m,3H),3.93(s,2H),3.79-3.71(m,1H),3.11-2.99(m,1H),2.97-2.85(m,1H),2.82-2.61(m,3H),1.92(br s,2H),1.82-1.70(m,2H),1.63-1.44(m,4H),1.52(s,3H),1.15(s,9H),1.04(br s,2H),1.02-0.96(m,2H),0.95-0.88(m,4H),0.78-0.66(m,1H),0.56-0.46(m,1H)。
實例33. (1aS,2aR,6S,9S,10S,11R,23aR,23bS)-6-第三丁基-N-[(1S,2R)-1-[(環丙磺醯基)胺基甲醯基]-2-(二氟甲基)環丙基]-15-甲氧基-10-甲基-4,7-二側氧基-1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b-十六氫-1H,9H-8,11-甲橋環丙[4',5']環戊[1',2'：18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-9-甲醯胺之製備.
步驟1及2. 非對映異構體混合物33-1及33-2之製備：令喹啉18-2(220毫克，0.56毫莫耳)與1：1非對映異構體中間體混合物D12及D13(208毫克，0.643毫莫 耳)一起溶於乙腈(5毫升)中。將N,N-二異丙基-N-乙胺(280微升，1.6毫莫耳)及HATU(360毫克，0.95毫莫耳)加入，再將反應於室溫攪拌1.25小時。然後將反應以乙酸乙酯(30毫升)、飽和水性碳酸氫鈉(15毫升)、水(10毫升)、及鹽水(10毫升)稀釋。分相，再將水性相以乙酸乙酯(30毫升)萃取。將有機相於無水硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮成粗製殘留物，令其溶於二氯甲烷中，再吸附至矽膠(5克)上。藉矽膠層析(10%至30%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，以得白色泡沫狀物(352毫克；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C37H52ClN4O7之計算值：699.4；實測值：699.1)。將已攪拌之不均勻的此殘留物、PdCl2(dppf)˙CH2Cl2(30.7毫克，0.0376毫莫耳)及乙烯基三氟硼酸鉀(135毫克，1.01毫莫耳)之乙醇(5毫升)混合液以氬氣噴射數分鐘。將三乙胺(160微升，1.1毫莫耳)加入，再將混合物加熱至75℃ 1小時。將反應混合物冷卻至室溫，再以乙酸乙酯(30毫升)、水(15毫升)及鹽水(15毫升)稀釋。分相，再將水性相以乙酸乙酯(30毫升)萃取。將有機相於無水硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以得粗製殘留物，令其溶於二氯甲烷中，再吸附至矽膠(3克)上。 藉矽膠層析(10%至40%乙酸乙酯之己烷液)予以純化後，即得黃色殘留物形式之33-1及33-2的不可分離混合物(258毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C39H55N4O7之計算值：691.4；實測值：691.7。
步驟3. 33-3之製備：令非對映異構體混合物33-1 及33-2(258毫克，0.373毫莫耳)溶於1,2-二氯乙烷(125毫升)中，再將溶液以氬氣噴射10分鐘。將Zhan 1B催化劑(41毫克，0.056毫莫耳，Strem)以於1,2-二氯乙烷(3.3毫升)中之溶液形式加入，再將所得溶液於85℃、於氬氣下攪拌105分鐘。然後將反應混合物濃縮至5克矽膠上，再藉矽膠層析(0%至25%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得非晶態殘留物形式之巨環33-3(81.9毫克)。 LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C37H51N4O7之計算值：663.4；實測值：663.3。
步驟4及5. 33-4之製備：將鈀/碳(10重量%鈀，19毫克)加至33-3(81.9毫克，0.124毫莫耳)之1：1乙酸乙酯：乙醇(4毫升)溶液中。將反應容器以氫氣吹洗兩次，再於室溫、於1atm氫氣下攪拌2.5小時。將反應混合物通過賽力特矽藻土(Celite)墊中過濾，再濃縮以得粗製殘留物。令此殘留物溶於二氯甲烷(1.2毫升)中，再將TMSOTf(90微升，0.50毫莫耳)加入。將混合物於室溫攪拌4.5小時。然後將反應於真空中濃縮，再溶於二氯甲烷(5毫升)中。將0.2M水性氫氧化鈉(5毫升)加入，再將此雙相混合物於室溫攪拌5分鐘。然後將混合物以1M水性氫氯酸(20毫升)酸化，再以二氯甲烷(20毫升)稀釋。分相，再將水性相以二氯甲烷(2×20毫升)萃取。將結合之有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾，再濃縮，即得粗製殘留物形式之33-4(76.1毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C33H45N4O7之計算值：609.3；實測值：608.9。
步驟6. 實例33之製備：將N,N-二異丙基-N-乙胺(100微升，0.57毫莫耳)加至酸33-4(43毫克，0.072毫莫耳)及中間體A9(40.9毫克，0.14毫莫耳)之乙腈(800微升)懸浮液中。將HATU(37毫克，0.097毫莫耳)加至所得溶液中，再將反應於室溫攪拌15小時。然後將反應以乙酸乙酯(20毫升)、0.2M水性氫氯酸(10毫升)及鹽水(10毫升)稀釋。分相，再將水性相以乙酸乙酯(20毫升)萃取。 將結合之有機相於硫酸鈉上乾燥，過濾，再濃縮以得粗製殘留物。令此殘留物溶於二氯甲烷中，再濃縮至2克矽膠上。藉矽膠層析(15%至55%丙酮之已烷液)予以純化以得非晶態殘留物，將其由水及乙腈中低壓凍乾，即得白色非晶態固狀之實例33(29.6毫克)。分析型HPLC滯留時間：9.07分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C41H55F2N6O9S之計算值：845.4；實測值：845.2.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.21(s,1H),7.82(d,J=9.1Hz,1H),7.19(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.09(d,J=2.7Hz,1H),6.79(s,1H),6.21-5.76(m,1H),5.65(d,J=3.9Hz,1H),5.29(d,J=9.7Hz,1H),4.99(d,J=7.5Hz,1H),4.47-4.29(m,4H),4.16-4.09(m,1H),3.93(s,3H),2.99-2.85(m,2H),2.80-2.64(m,2H),2.24-2.16(m,1H),2.13-2.05(m,1H),2.01-0.95(m,29H),0.56-0.45(m,1H),0.45-0.35(m,1H)。
實例34. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-第三丁基-N-{(1R,2R)-1-[(環丙磺醯基)胺基甲醯基]-2-乙基環丙基}-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基- 1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
實例34係以類似於實例17之製備方式，以中間體A3取代步驟7中之中間體A10製得。實例34係以約95%純度離析出(5.7毫克)。分析型HPLC滯留時間：8.81分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C40H55F2N6O9S之計算值：833.4；實測值：833.25.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.027(br s,1H),7.98(d,J=8.8Hz,1H),7.29(dd,J=9.2,2.8Hz,1H),7.09(d,J=2.8Hz,1H),6.32(br s,1H),5.92(d,J=3.6Hz,1H),5.30(d,J=10.0Hz,1H),4.42-4.33(m,3H),4.08(dd,J=11.6,4.0Hz,1H),3.96(s,3H),3.65(m,1H),2.93(m,1H),2.51(m,2H),2.02(m,1H),1.86-1.40(m,11H)1.34-1.14(m,7H),1.09(s,9H),1.10-0.82(m,6H),0.72(m,1H),0.48(m,1H)。
實例35. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-第三丁基-N-[(1R,2S)-2-(2,2-二氟乙基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側 氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
實例35係以類似於實例17之製備方式，以中間體A8取代步驟7中之中間體A10製得。實例35係以約90%純度離析出(12.8毫克)。分析型HPLC滯留時間：8.78分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C41H55F4N6O9S之計算值：883.4；實測值：883.2.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.69(br s,1H),7.98(d,J=9.2Hz,1H),7.29(dd,J=9.2,2.8Hz,1H),7.09(d,J=2.8Hz,1H),6.53(br s,1H),5.91(d,J=4.0Hz,1H),5.84(tt,JH-F=56Hz,J=3.6Hz,1H),5.33(d,J=6.4Hz,1H),4.43(m,2H),4.34(ap d,J=9.6Hz,1H),4.08(dd,J=11.6,4.0Hz,1H),3.96(s,3H),3.99-3.94(m,1H),3.68(m,1H),2.58-2.52(m,3H),2.20(m,2H),1.82-1.58(m,7H)1.54-1.40(m,5H),1.36-1.18(m,6H),1.09(s,9H),1.10-1.00(m,1H),0.85(m,2H),0.69(m,1H),0.49(m,1H)。
實例36. (1aR,5S,8S,9S,10R,21aR)-5-第三丁基-N- [(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-9-乙基-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1a,3,4,5,6,9,10,17b,18,18a,19,20,21,21a-十四氫-1H,8H-7,10-甲橋二環丙[13,14：18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
步驟1. 36-1之製備：將氫化鈉(60%，12毫克，0.32毫莫耳)加至二甲基碘化硫鎓(72毫克，0.32毫莫耳)之二甲亞碸/四氫呋喃(1：1，2毫升)溶液中，再於室溫攪拌2小時。將巨環1-5(103毫克，0.16毫莫耳)逐滴加於四氫呋喃(3毫升)中。將混合物加熱至65℃，再攪拌16小時。冷卻至室溫後，將混合物以乙酸乙酯/水稀釋，以乙酸乙酯萃取，於無水硫酸鎂上乾燥，再於真空中濃縮。 將殘留物藉矽膠層析(0-25%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得殘留物形式之36-1(27毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C36H51N4O7之計算值：651.38；實測值：651.52。
步驟2. 36-2之製備：將TMSOTf(0.036毫升，0.2毫莫耳)加至36-1(26毫克，0.04毫莫耳)之二氯甲烷(1毫升)溶液中，再於室溫攪拌2小時。將反應吸移至正攪拌之1N氫氧化鈉(2毫升)中。10分鐘後，將混合物以二氯甲烷稀釋，再以1N水性氫氯酸酸化至pH 3。將水性層以二氯甲烷萃取後，將結合之有機相於無水硫酸鎂上乾燥及於真空中濃縮。將殘留物藉矽膠層析(0-10%乙酸乙酯/甲醇)予以純化，即得殘留物形式之36-2(24毫克)，其係直接使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ 32H43N4O7之計算值：595.31；實測值：595.43。
步驟3. 實例36之製備：將N,N-二異丙基-N-乙胺(0.021毫升，0.12毫莫耳)加至36-2(24毫克，0.041毫莫耳)、中間體A10(16毫克，0.053毫莫耳)、TBTU(19毫克，0.06毫莫耳)及4-二甲胺基吡啶(8毫克，0.06毫莫耳)之二氯甲烷(2毫升)溶液中，再將反應於室溫攪拌16小時。將另外之中間體A10(16毫克，0.053毫莫耳)、TBTU(19毫克，0.06毫莫耳)、4-二甲胺基吡啶(8毫克，0.06毫莫耳)、及N,N-二異丙基-N-乙胺(0.021毫升，0.12毫莫耳)加入，再將反應於室溫攪拌4小時。以水令反應中止，以乙酸乙酯稀釋，以飽和水性碳酸氫鈉、鹽水清洗，於無水硫酸鎂上乾燥，再於真空中濃縮。將粗製材料 藉逆相HPLC(Gemini，45-85%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化，再低壓凍乾，即得三氟乙酸鹽形式之實例36(3毫克)。分析型HPLC滯留時間：9.06分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C41H55F2N6O9S之計算值：845.37；實測值：845.43.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.31(s,1H),7.72(d,J=10Hz,1H),7.20-7.17(m,2H),5.60-5.82(m,2H),5.51(s,1H),4.72(d,J=7.2Hz,1H),4.43(d,J=11.6Hz,1H),4.31(s,1H),4.26-4.22(dd,J=11.6,4Hz,1H),3.94(s,3H),3.78(m,1H),2.60(m,1H),2.27(m,1H),2.04(s,3H),1.68(m,3H),1.59(m,2H),1.54-1.15(m,11H),1.09(s,9H),0.95-0.86(m,8H),0.47(m,1H)。
實例37. (1R,4S,4aR,8S,11S,12S,13R,25aR)-8-第三丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-12-乙基-17-甲氧基-6,9-二側氧基-2,3,4,4a,6,7,8,9,12,13,21,22,23,24,25,25a-十六氫-1H,11H-1,4：10,13-二甲橋喹啉並[2,3-k][1,10,3,6]苯並二氧雜二氮雜環十九員-11-甲醯胺之製備.
步驟1. 實例37之製備：將N,N-二異丙基-N-乙胺 (0.11毫升，0.6毫莫耳)加至13-6(76毫克，0.12毫莫耳)、中間體A10(44毫克，0.14毫莫耳)、HATU(55毫克，0.14毫莫耳)及4-二甲胺基吡啶(21毫克，0.18毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(2毫升)溶液中，再將反應於室溫攪拌16小時。將另外之中間體A10(44毫克，0.14毫莫耳)、HATU(55毫克，0.14毫莫耳)、4-二甲胺基吡啶(21毫克，0.18毫莫耳)、其後N,N-二異丙基-N-乙胺(0.11毫升，0.6毫莫耳)加入，再將反應於40℃攪拌50小時。以水令反應中止，以乙酸乙酯稀釋，以飽和水性碳酸氫鈉、鹽水清洗，於無水硫酸鎂上乾燥，再於真空中濃縮。將粗製材料藉逆相HPLC(Gemini，45-85%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化，再低壓凍乾，即得三氟乙酸鹽形式之實例37(30毫克)。分析型HPLC滯留時間：9.44分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C44H61F2N6O9S之計算值：887.42；實測值：887.50.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.24(s,1H),7.76(d,J=9.2Hz,1H),7.20(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.12(m,1H),5.95-5.66(m,2H),5.43(s,1H),4.51(d,J=7.6Hz,1H),4.41(s,1H),4.20-4.10(m,2H),3.88(s,3H),2.94-2.88(m,1H),2.73-2.63(m,2H),2.11(br,2H),2.02-0.83(m,41H)。
實例38. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-14-甲氧基-9-甲基-5-(1-甲基環戊基)-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋 環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
步驟1. 38-1之製備：將胺18-2(192毫克，0.487毫莫耳)以BEP(246毫克，0.898毫莫耳)、中間體D14 (278毫克，0.898毫莫耳)、乙酸乙酯(9毫升)、N-甲基吡咯啶酮(1毫升)及N,N-二異丙基-N-乙胺(0.42毫升，2.4毫莫耳)處理，然後加熱至50℃。1小時後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋。將有機溶液連續以飽和水性碳酸氫鈉及鹽水清洗，然後於硫酸鎂上乾燥，過濾，再於真空中濃縮。將殘留物藉矽膠層析(15%至35%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得醯胺38-1(264毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C36H50ClN4O7之計算值：685.34；實測值：685.82。
步驟2. 38-2之製備：將醯胺38-1(264毫克，0.385毫莫耳)以乙烯基三氟硼酸鉀(82毫克，0.615毫莫耳)、Pd(dppf)Cl2˙DCM(33毫克，0.041毫莫耳)、乙醇(4.0毫升)及三乙胺(0.086毫升，0.62毫莫耳)處理，然後加熱至迴流。55分鐘後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，再以水及鹽水清洗。將有機相於無水硫酸鎂上乾燥，過濾，再於真空中濃縮。將殘留物藉矽膠層析(15%至30%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得乙烯基喹啉38-2(168毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C38H53N4O7之計算值：677.39；實測值：677.38。
步驟3及4. 38-3之製備：令乙烯基喹啉38-2(225毫克，0.332毫莫耳)懸浮於1,2-二氯乙烷(66毫升)中，再以Zhan 1B催化劑(42毫克，0.067毫莫耳，Strem)處理。將懸浮液以起泡之氮氣脫氣28分鐘，然後加熱至迴流90分鐘。繼而將反應混合物於賽力特矽藻土(Celite) 上過濾，再於真空中濃縮。將粗製殘留物藉矽膠層析(15%至30%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得期望之巨環(168毫克；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C36H49N4O7之計算值：649.36；實測值：649.33)。令此巨環溶於乙醇(25毫升)及乙酸乙酯(5毫升)中，再以鈀/碳(10重量%鈀，95毫克)處理。將來自氣球之氫氣成泡吹入懸浮液中1分鐘，再將混合物於氫氣氛下攪拌另1.5小時。完成後，將反應混合物於賽力特矽藻土(Celite)上過濾，再於真空中濃縮，即得期望之巨環38-3，其係繼續使用而不必進一步純化。 LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C36H51N4O7之計算值：651.38；實測值：651.42。
步驟5. 38-4之製備：令得自前一步驟之未純化38-3溶於二氯甲烷(10毫升)中，再以TMSOTf(0.23毫升，1.3毫莫耳)處理。於室溫攪拌1小時15分鐘後，將反應混合物於真空中濃縮。令殘留物再度溶於二氯甲烷中，再吸移至1M水性氫氧化鈉中。將混合物攪動1分鐘，然後以10%水性氫氯酸酸化至pH約1-2。將水性層以二氯甲烷萃取三次，再將結合之有機相於無水硫酸鎂上乾燥，過濾及於真空中濃縮。將粗製材料藉矽膠層析(0%至20%甲醇/乙酸乙酯)予以純化，即得羧酸38-4(131毫克)。 LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C32H43N4O7之計算值：595.31；實測值：595.29。
步驟6. 實例38之製備：將羧酸38-4(131毫克，0.220毫莫耳)及中間體A10(81毫克，0.264毫莫耳)以 TBTU(85毫克，0.264毫莫耳)、4-二甲胺基吡啶(32毫克，0.264毫莫耳)、二氯甲烷(2.6毫升)及N,N-二異丙基-N-乙胺(0.38毫升，2.2毫莫耳)處理。將反應混合物於室溫攪拌14小時，然後於減壓下濃縮。將粗製殘留物藉HPLC予以純化，即得約90%純度、三氟乙酸鹽形式之實例38(74毫克)。分析型HPLC滯留時間：8.93分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C41H55F2N6O9S之計算值：845.37；實測值：845.57.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.12(s,1H),7.77(d,J=9.2Hz,1H),7.20(dd,J=9.0Hz,2.7Hz,1H),7.16(d,J=2.8Hz,1H),5.81(td,J=55.9,6.6Hz,1H),5.59(d,J=3.5Hz,1H),4.52(d,J=6.8Hz,1H),4.50(s,1H),4.40(d,J=12.0Hz,1H),4.18(dd,J=11.9Hz,3.9Hz,1H),3.93(s,3H),3.74(m,1H),2.97-2.90(m,1H),2.85-2.75(m,2H),2.01(m,2H),1.85-1.41(m,21H),1.12(s,3H),1.08(d,J=7.4Hz,3H),0.96(m,2H),0.91(t,J=4.3Hz,2H),0.70(m,1H),0.48(m,1H)。
實例39. (3aR,7S,10S,11S,12R,24aR)-7-第三丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-11-乙基-16-甲氧基-3a-甲基-5,8-二側氧基-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24a-十六氫-10H-9,12-甲橋環戊[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-10-甲醯胺之製備.
步驟1. 39-1之製備：令喹啉醇1-1(588.7毫克，1.159毫莫耳)溶於三氟乙酸(5毫升)中。將溶液於室溫攪拌3小時。將三氟乙酸於真空中移除，即得無色粉狀之39-1的三氟乙酸鹽(631.2毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C16H19ClN3O4之計算值：352.1；實測值：352.1。
步驟2. 39-2之製備：令39-1的三氟乙酸鹽(631.2毫克，1.159毫莫耳)溶於二氯甲烷/甲醇(3毫升/3毫升)中。於室溫將TMSCHN2(2M之己烷液，3毫升，5.177毫莫耳)溶液加至溶液中。將溶液攪拌30分鐘以得懸浮 液，將其通過燒結玻璃漏斗中過濾以移除固狀物。將濾液於真空中濃縮以得殘留物，將其藉矽膠層析(100%乙酸乙酯)予以純化，即得無色結晶狀之甲酯39-2(213.0毫克)。 LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C17H21ClN3O4之計算值：366.1；實測值：366.1。
步驟3. 39-3之製備：於室溫，將中間體D7(191.2毫克，0.587毫莫耳)及甲酯39-2(414.1毫克，1.132毫莫耳)以HATU(860.0毫克，2.264毫莫耳)及N,N-二異丙基-N-乙胺(0.59毫升，3.396毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(8毫升)中處理4小時。以水(50毫升)令反應中止，再以乙酸乙酯萃取(50毫升三次)。將結合之有機相以鹽水(50毫升)清洗，再於無水硫酸鈉上乾燥。藉過濾法移除乾燥劑後，將溶劑於真空中移除。將殘留物藉矽膠層析(20%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得無色油狀之期望醯胺39-3(573.9毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+Na]+ C33H49ClN4NaO7之計算值：695.3；實測值：695.3。
步驟4. 39-4之製備：將醯胺39-3(573.9毫克，0.8524毫莫耳)、三氟乙烯基硼酸鉀(171.3毫克，1.279毫莫耳)及PdCl2dppf˙CH2Cl2(62.4毫克，0.085毫莫耳)以三乙胺(0.18毫升，1.279毫莫耳)於乙醇(8毫升)中、於氮氣氛下處理，再徐緩迴流30分鐘。將反應以甲苯(30毫升)稀釋，再將溶劑於真空中移除。將殘留物藉矽膠層析(20%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得橙色泡沫狀之期望乙烯基喹啉39-4(542.0毫克，0.8152毫莫耳)。LCMS- ESI+(m/z)：[M+H]+ C37H52N4NaO7之計算值：687.4；實測值：687.3。
步驟5. 39-5之製備：將乙烯基喹啉39-4(542.0毫克，0.8152毫莫耳)以Zhan 1b催化劑(59.8毫克，0.08毫莫耳，Strem)於1,2-二氯乙烷(41毫升)中處理。將混合物於80℃加熱1小時。將另外之Zhan 1b催化劑(59.8毫克，0.08毫莫耳，Strem)加入，再將混合物於80℃加熱另30分鐘。將溶劑於真空中移除，再將殘留物藉矽膠層析(20%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得橙色油狀之巨環39-5(401.0毫克，0.6297毫莫耳)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C35H49N4O7之計算值：637.4；實測值：637.3。
步驟6. 39-6之製備：將巨環39-5(401.0毫克，0.6297毫莫耳)置於1,4-二烷(15毫升)中，再以鈀/碳(10重量%鈀，200.0毫克)及氧化鎂(200.0毫克)處理，再於氫氣氛下攪拌。將混合物於室溫攪拌1小時。將反應混合物通過賽力特矽藻土(Celite，5克)中過濾(使用乙酸乙酯(80毫升))。將溶劑於真空中移除，即得淺橙色油狀之巨環39-6(425.3毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C35H51N4O7之計算值：639.4；實測值：639.3。
步驟7. 39-7之製備：將巨環39-6(74.8毫克，0.110毫莫耳)以2M水性氫氧化鋰水性溶液(1.6毫升，3.15毫莫耳)於甲醇/四氫呋喃(4毫升/4毫升)中、於室溫處理8小時，於50℃ 2小時，然後於60℃ 3小時。使用冰水浴將混合物冷卻至0℃。將鹽水(30毫升)加至混合 物中。將整體以二氯甲烷萃取(30毫升三次)。將有機層以鹽水(30毫升)清洗，再於無水硫酸鈉上乾燥。藉過濾法移除乾燥劑後，將溶劑於真空中移除，即得無色油狀之羧酸39-7(370.6毫克，0.5932毫莫耳)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C34H49N4O7之計算值：625.4；實測值：625.3。
步驟8. 實例39之製備：將羧酸39-7(100.0毫克，0.1601毫莫耳)及中間體A10(73.2毫克，0.2401毫莫耳)以HATU(91.3毫克，0.2401毫莫耳)及N,N-二異丙基-N-乙胺(0.14毫升，0.8005毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)中、於室溫處理5小時。以水(30毫升)令反應中止，再以乙酸乙酯萃取(30毫升三次)。將有機層以鹽水(30毫升)清洗，再於無水硫酸鈉上乾燥。藉過濾法移除乾燥劑後，將溶劑於真空中移除。將殘留物藉矽膠層析(25至100%乙酸乙酯之己烷液)予以純化。將含有期望產物之溶離份於真空中濃縮，再將殘留物藉超臨界流體柱式層析(DAICEL Chiralpak IC 10x250毫米，18.9毫升/分鐘，35%甲醇，15atm，40℃)予以進一步純化，即得無色粉狀之實例39(80.5毫克，0.0920毫莫耳，57%)。分析型HPLC滯留時間：9.35分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C43H61F2N6O9S之計算值：875.4；實測值：875.4.1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.81(d,J=9.6Hz,1H),7.27(s,1H),7.24(d,J=9.6Hz,1H),6.68(d,J=9.6Hz,1H),5.74-6.30(m,3H),4.73(d,J=7.2Hz,1H),4.73(d,J=7.2Hz,1H),4.40-4.60(m,1H),4.22(d,J=9.6Hz,1H), 3.95(s,3H),3.61(q,J=7.2Hz,2H),3.16-3.30(m,1H),2.50-2.77(m,2H),2.20-0.60(m,21H),1.35(s,3H)1.12(t,J=7.2Hz,3H),1.18(s,3H),1.02(s,9H).
實例40. (3aR,7S,10S,11S,12R,24aR)-7-第三丁基-N-[(1R,2R)-1-[(環丙磺醯基)胺基甲醯基]-2-(二氟甲基)環丙基]-11-乙基-16-甲氧基-3a-甲基-5,8-二側氧基-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24a-十六氫-10H-9,12-甲橋環戊[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-10-甲醯胺之製備.
實例40係以類似於實例39之製備方式，以中間體A9取代步驟8中之中間體A10製得。實例40係以約92%純度離析出(70.9毫克)。分析型HPLC滯留時間：9.24分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C42H59F2N6O9S之計算值：861.4；實測值：861.4.1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.80(d,J=9.6Hz,1H),7.25(s,1H),7.23(d,J=9.6Hz,1H),6.70(d,J=9.6Hz,1H),5.60-6.10(m,3H),4.69(d,J=7.2Hz,1H),4.39(dd,J=12.0,6.0Hz,1H),4.2(d,J=9.6Hz,1H),4.03-4.10(m,1H),3.94(s,3H),3.12-3.28 (m,1H),2.89-3.05(m,1H),2.50-2.76(m,2H),2.30-0.80(m,19H),1.36(s,3H)1.25(t,J=7.2Hz,3H),1.10(s,3H),1.04(s,9H)。
實例41. (3aR,7S,10S,11S,12R,24aR)-7-第三丁基-N-[(1R,2S)-2-(2,2-二氟乙基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-11-乙基-16-甲氧基-3a-甲基-5,8-二側氧基-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24a-十六氫-10H-9,12-甲橋環戊[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-10-甲醯胺之製備.
實例41係以類似於實例39之製備方式，以中間體A8取代步驟8中之中間體A10製得。實例41係以約92%純度離析出(4.3毫克)。分析型HPLC滯留時間：9.36分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C42H59F2N6O9S之計算值：889.4；實測值：889.5.1H NMR(300MHz,CD3COCD3)δ 7.83(d,J=7.83Hz,1H),7.19-7.30(m,1H),5.74-6.30(m,3H),4.70(d,J=7.2Hz,1H),4.19(dd,J=12.0,6.0Hz,1H),4.24(d,J=9.6Hz,1H),4.12(d,J=12.0,9.6Hz,1H),3.96(s,3H),3.10-3.26(m,1H),2.56-2.80(m, 2H),2.30-0.80(m,25H),1.54(s,3H),1.42(s,3H),1.12(t,J=7.2Hz,3H),1.06(s,9H)。
實例42及實例43. (1aS,5S,8S,9S,10R,22aS)-5-第三丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-1a-乙基-14-甲氧基-9-甲基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺及(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-第三丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-1a-乙基-14-甲氧基-9-甲基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
步驟1. 43-1之製備：於室溫、於氬氣氛下，將HATU(308毫克，0.81毫莫耳)其後N,N-二異丙基-N-乙胺(640微升，3.68毫莫耳)加至中間體混合物D15(281毫克，0.81毫莫耳)及中間體18-2(290毫克，0.74毫莫耳)之乙腈(3.7毫升)溶液中。17小時後，將反應混合物於真空中濃縮，再將粗製殘留物藉矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/ 己烷)予以純化，即得無色油狀之43-1(121毫克，1：1非對映異構體混合物)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C36H52ClN4O7之計算值：687.3；實測值：687.5。
步驟2. 43-2之製備：將PdCl2(dppf)(14.4毫克，17.6微莫耳)加至非對映異構體混合物43-1(121毫克，176微莫耳)、三乙胺(38微升，264微莫耳)、及乙烯基三氟硼酸鉀(35.4毫克，264微莫耳)之乙醇(0.88毫升)溶液中。將反應混合物以氬氣進行脫氣10分鐘，再加熱至78℃。25分鐘後，令反應混合物冷卻至室溫，再於真空中濃縮。將粗製殘留物藉矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得黃色油狀之43-2(105毫克，1：1非對映異構體混合物)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+之計算值C38H55N4O7：679.4；實測值：679.5。
步驟3. 43-3之製備：將Zhan 1B催化劑(11.3毫克，15.5微莫耳，Strem)加至非對映異構體混合物43-2(105毫克，155微莫耳)之1,2-二氯乙烷(31毫升)溶液中，再將反應混合物以氬氣進行脫氣10分鐘。然後將反應混合物加熱至100℃。15分鐘後，令反應混合物冷卻至室溫，再於真空中濃縮。將粗製殘留物藉矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得淡黃色油狀之43-3(52.3毫克，1：1非對映異構體混合物)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C36H51N4O7之計算值：651.4；實測值：651.5。
步驟4. 43-4之製備：於室溫、於氬氣氛下，將鈀/碳(10重量%鈀，9毫克，8微莫耳)加至非對映異構體混 合物43-3(52毫克，80微莫耳)之乙醇(0.4毫升)溶液中。 將氣氛以氫氣替代，再將反應混合物於室溫強烈攪拌。45分鐘後，將反應混合物以乙酸乙酯(1毫升)稀釋，再通過賽力特矽藻土(Celite)墊中過濾(使用乙酸乙酯清洗液(3×1毫升))。將濾液於真空中濃縮，即得43-4(49毫克，1：1非對映異構體混合物)，其係直接用於下一步驟中而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C36H52N4O7之計算值：653.4；實測值：653.6。
步驟5. 43-5之製備：於室溫、氬氣氛下，將TMSOTf(60微升，0.34毫莫耳)加至非對映異構體混合物43-4(49毫克，67微莫耳)之二氯甲烷(0.5毫升)溶液中。 3小時後，將反應混合物徐緩加至0.25N水性氫氧化鈉溶液(已預冷卻至0℃，1毫升)中。將所得混合物以1N水性氫氯酸溶液(5毫升)稀釋，再以二氯甲烷(3×5毫升)萃取。 將結合之有機萃取物於無水硫酸鈉上乾燥，再濃縮，即得棕褐色固狀之43-5(71毫克，1：1非對映異構體混合物)，其係直接用於下一步驟中而不必進一步純化。 LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C32H45N4O7之計算值：597.3；實測值：597.5。
步驟6. 實例42及實例43之製備：於室溫、氬氣氛下，將HATU(69毫克，178微莫耳)其後N,N-二異丙基-N-乙胺(155微升，0.89毫莫耳)加至非對映異構體混合物43-5(71毫克，約67微莫耳)及中間體A10(54毫克，178微莫耳)之乙腈(1.00毫升)溶液中。1小時後，將反應 混合物於真空中濃縮，再將粗製殘留物藉矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷)予以純化。將含有期望產物之溶離份結合，再藉製備HPLC(Gemini 5u C18 110Å柱，50-100%乙腈/水，0.1%三氟乙酸修飾劑)予以再度純化，再低壓凍乾，即得灰白色粉狀之實例42(10毫克)及實例43(10毫克)。Example 42：分析型HPLC滯留時間：9.04分.[M+H]+ C41H57F2N6O9S之計算值：847.4；實測值：847.6.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.98(s,1H),7.73(d,J=8.4Hz,2H),7.20-7.13(m,2H),5.70(td,J=55.8,6.4Hz,1H),5.65(d,J=3.7Hz,1H),5.44(br s,1H),4.55-4.42(m,1H),4.20-4.03(m,1H),3.87(s,3H),3.17-3.08(m,1H),2.85-2.72(m,1H),2.71-2.59(m,1H),2.18-2.06(m,1H),2.03-1.83(m,4H),1.80-1.53(m,5H),1.50(br s,3H),1.46(s,3H),1.40-1.31(m,1H),1.33-1.09(m,5H),1.06(s,9H),1.05-0.95(m,6H),0.92-0.73(m,3H).實例43：分析型HPLC滯留時間：9.17分.[M+H]+ C41H57F2N6O9S之計算值：847.4；實測值：847.6.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.03(s,1H),7.68(d,J=9.5Hz,1H),7.14-7.09(m,2H),5.68(td,J H-F=55.5,6.7Hz,1H),5.59(d,J=3.7Hz,1H),4.45(d,J=6.8Hz,1H),4.29(d,J=12.1Hz,1H),4.12(s,1H),4.08(dd,J=12.1,4.3Hz,1H),3.82(s,3H),2.90-2.79(m,1H),2.79-2.70(m,1H),2.66-2.56(m,1H),2.43-2.31(m,1H),1.95-1.85(m,2H),1.75-1.62(m,1H),1.61-1.42(m,5H),1.44(br s, 3H)1.40(s,3H),1.34-1.02(m,8H),1.00(s,9H),0.99-0.89(m,5H),0.85-0.74(m,3H)。
實例44. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-第三丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-14-甲氧基-1a,9-二甲基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
步驟1. 44-1之製備：於氬氣下，將HATU(544毫克，1.43毫莫耳，Oakwood)及N,N-二異丙基-N-乙胺(0.83毫升，4.76毫莫耳)加至18-2(429毫克，1.09毫莫耳)及中間體混合物D6(395毫克，1.33毫莫耳)之12毫升乙腈混合液中。攪拌過夜後，將反應混合物於減壓下濃縮，再將所得殘留物藉矽膠層析(0-30%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得白色固狀之44-1(545毫克；1：1非對映異構體 混合物)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C35H50ClN4O7之計算值：673.33；實測值：673.47。
步驟2. 44-2之製備：於室溫，將Pd(dppf)Cl2˙CH2Cl2(74毫克，0.091毫莫耳，Strem)加至44-1(542毫克，0.805毫莫耳)、乙烯基三氟硼酸鉀(168毫克，1.25毫莫耳)、及三乙胺(0.170毫升，1.21毫莫耳)之9毫升乙醇的脫氧混合液中。將反應混合物於78℃、於氬氣下加熱75分鐘。冷卻至室溫後，將6毫升甲苯加入，再將反應混合物於真空中濃縮。將所得殘留物藉矽膠層析(0-35%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得黃色薄膜狀之44-2(438毫克；1：1非對映異構體混合物)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C37H53N4O7之計算值：665.38；實測值：665.55。
步驟3. 44-3及44-4之製備：將非對映異構體混合物44-2(437毫克，0.658毫莫耳)及Zhan 1B催化劑(81毫克，0.072毫莫耳，Strem)之131毫升1,2-二氯乙烷液於氬氣下脫氧25分鐘。然後將混合物於95℃加熱50分鐘。將另外之7毫克Zhan 1B催化劑加入，再將反應混合物於95℃加熱10分鐘，冷卻至室溫後，將反應混合物於真空中濃縮。將所得殘留物藉矽膠層析(0-40%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得淡黃色薄膜狀之單一非對映異構體44-3(143毫克，早洗提出之組份)及淡黃色固狀之44-4(118毫克，晚洗提出之組份)。早洗提出之44-3：LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C35H49N4O7之計算值：637.35；實測 值：637.45.晚洗提出之44-4：LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C35H49N4O7之計算值：637.35；實測值：637.59。
步驟4. 44-5之製備：將鈀/碳(10重量%鈀，48毫克，0.045毫莫耳)加至44-3(143毫克，0.225毫莫耳)之6毫升乙醇溶液中。將氣氛以氫氣替代，再將反應攪拌90分鐘。將反應混合物於賽力特矽藻土(Celite)上過濾，再以乙酸乙酯清洗。將濾液於真空中濃縮，即得棕色固體薄膜狀之44-5(130毫克)，其係直接用於下一步驟中而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C35H51N4O7之計算值：639.37；實測值：639.53。
步驟5. 44-6之製備：於氬氣下、於室溫，將TMSOTf(0.53毫升，2.91毫莫耳)逐滴加至44-5(130毫克，1.27毫莫耳)之3.8毫升二氯甲烷溶液中。一小時後，將另外之0.22毫升TMSOTf加入。另一小時後，將0.20毫升TMSOTf加入。40分鐘後，將0.25毫升TMSOTf加入。一小時後，將反應混合物置於10毫升二氯甲烷中，再藉邊攪拌邊加入20毫升1N水性氫氯酸令反應中止。分層，再將水性層以二氯甲烷(3×30毫升)萃取。 將結合之有機相以鹽水清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，過濾，再於真空中濃縮，即得灰白色固狀之44-6(113毫克)，其係直接用於下一步驟中而不必進一步純化。 LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C31H43N4O7之計算值：583.31；實測值：583.45。
步驟6. 實例44之製備：於氬氣下，將HATU(53 毫克，0.139毫莫耳)及N,N-二異丙基-N-乙胺(0.080毫升，0.459毫莫耳)加至44-6(51毫克，0.088毫莫耳)及中間體A10(49毫克，0.161毫莫耳)之1.5毫升乙腈混合液中。攪拌過夜後，將另13克中間體A10加入。一小時後，將反應混合物置於15毫升乙酸乙酯中，再倒至20毫升1N水性氫氯酸中。分層，再將水性層以乙酸乙酯萃取三次。將結合之有機相以水及鹽水清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，過濾，再於真空中濃縮。將所得殘留物藉矽膠層析(0-40%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得灰白色固狀之實例44(41毫克)。分析型HPLC滯留時間：8.86分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C40H55F2N6O9S之計算值：833.36；實測值：833.51.1H NMR(400MHz,CD3OD)：7.79(d,J=10Hz,1H),7.28-7.21(m,2H),6.77(d,J=8.4Hz,1H),5.81(td,JH-F=56Hz,J=6.4Hz,1H),5.73-5.70(m,1H),4.56(d,J=7.2Hz,1H),4.40(d,J=11.6Hz,1H),4.26-4.16(m,2H),3.93(s,3H),3.05-2.91(m,1H),2.90-2.82(m,1H),2.77-2.68(m,1H),2.06-1.94(m,2H),1.88-1.74(m,1H),1.72-1.58(m,3H),1.58-1.44(m,4H),1.53(s,3H),1.51(s,3H),1.43-1.36(m,1H),1.12-1.02(m,2H),1.09(s,9H),1.07(d,J=4Hz,3H),1.00-0.94(m,2H),0.92-0.84(m,3H),0.16-0.11(m,1H)。
實例45. (1aS,5S,8S,9S,10R,22aS)-5-第三丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-14-甲氧基-1a,9-二甲基-3,6-二側氧基- 1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
實例45係以類似於實例44之製備方式，以晚洗提出之44-4取代步驟4中早洗提出之44-3製得。實例45係以灰白色固狀形式離析出(23毫克)。分析型HPLC滯留時間：8.92分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C40H55F2N6O9S之計算值：833.36；實測值：833.54.1H NMR(400MHz,CD3OD)：7.79(d,J=9.2Hz,1H),7.25-7.19(m,2H),6.55(d,J=5.2Hz,1H),5.78(td,JH-F=61Hz,J=6Hz,1H),5.52-5.48(m,1H),4.58(d,J=6.4Hz,1H),4.52(d,J=12Hz,1H),4.17-4.10(m,1H),4.04(d,J=6.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.22-3.14(m,1H),2.88-2.80(m,1H),2.78-2.66(m,1H),2.08-1.90(m,2H),1.76-1.64(m,1H),1.63-1.50(m,7H),1.51(s,3H),1.47-1.36(m,2H),1.46(s,3H),1.18-1.06(m,1H),1.12(s,9H),1.07(m,3H),1.00-0.80(m,4H),0.10-0.04(m,1H)。
實例46及47. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-第三丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-18,18-二氟-14-甲氧基-9-甲基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺及(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-第三丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-18-氟-14-甲氧基-9-甲基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
步驟1. 46-1之製備：將中間體B1(627毫克，2.08毫莫耳)、中間體E3(548毫克，1.91毫莫耳)及碳酸銫(744毫克，2.28毫莫耳)之7毫升N,N-二甲基甲醯胺混合液於85℃、於氬氣份下攪拌36小時。將反應混合物冷卻至室溫，再倒至30毫升水中，然後將水性相以乙酸乙酯 (3×30毫升)萃取。將結合之有機相以水、鹽水清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，過濾，再於真空中濃縮。將所得殘留物藉矽膠層析(0-30%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得白色固狀之46-1(891毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C27H36F2N3O6之計算值：536.25；實測值：536.35。
步驟2. 46-2之製備：於室溫，令喹啉醚46-1(478毫克，0.893毫莫耳)溶於4.2毫升乙酸第三丁酯及1.1毫升二氯甲烷中。將甲磺酸(0.30毫升，4.67毫莫耳)逐滴加入，再將反應混合物於室溫攪拌2小時。將反應混合物轉移至已攪拌之乙酸乙酯(20毫升)與飽和水性碳酸氫鈉(30毫升)之混合液中。分相，再將水性相以乙酸乙酯(2×20毫升)萃取。將結合之有機相於無水硫酸鈉上乾燥，過濾，再於真空中濃縮，即得黃色固體薄膜狀之胺46-2(346毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C22H28F2N3O4之計算值：436.20；實測值：436.29。
步驟3. 46-3之製備：於氬氣下，將HATU(396毫克，1.04毫莫耳，Oakwood)及N,N-二異丙基-N-乙胺(0.57毫升，3.29毫莫耳)加至46-2(345毫克，0.793毫莫耳)及中間體混合物D11(260毫克，0.965毫莫耳)之9毫升乙腈混合液中。攪拌過夜後，將反應混合物於減壓下濃縮，再將所得殘留物藉矽膠層析(0-40%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得清澈固體薄膜狀之46-3(545毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C36H49F2N4O7之計算值：687.35；實測值：687.57。
步驟4. 46-4之製備：將46-3(480毫克，0.699毫莫耳)及Zhan 1B催化劑(61毫克，0.083毫莫耳，Strem)之140毫升1,2-二氯乙烷混合液以氬氣脫氧18分鐘。然後將混合物於95℃加熱70分鐘。將另20毫克Zhan 1B催化劑加入，再將混合物於95℃攪拌一小時。冷卻至室溫後，將反應混合物於真空中濃縮。將所得殘留物藉矽膠層析(0-35%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得灰白色固狀之46-4(主要)與約15% 47-1(次要；共233毫克)之不可分離混合物。主要組份46-4：LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C34H45F2N4O7之計算值：665.38；實測值：665.50.次要組份47-1：LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C34H44FN4O7之計算值：639.31；實測值：639.49。
步驟5. 46-5及47-2之混合物的製備：將鈀/碳(10重量%鈀，70毫克，0.066毫莫耳)加至前一步驟所得46-4與47-1之混合物(232毫克，0.353毫莫耳)之9毫升乙醇溶液中。將氣氛以氫氣替代，再攪拌7小時。將反應於賽力特矽藻土(Celite)上過濾(以乙醇清洗)。將濾液於真空中濃縮，即得灰白色固狀之46-5(主要)與47-2(次要；共216毫克)之混合物，其係直接用於下一步驟中而不必進一步純化。主要組份46-5：LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C34H47F2N4O7之計算值：661.33；實測值：661.52.次要組份47-2：LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C34H48FN4O7之計算值：643.34；實測值：643.57。
步驟6. 46-6及47-3之混合物的製備：於氬氣下、 於室溫，將TMSOTf(0.35毫升，1.90毫莫耳)逐滴加至前一步驟所得46-5及47-2之混合物(215毫克，0.326毫莫耳)之6.5毫升二氯甲烷溶液中。1小時後，將另0.18毫升TMSOTf加入。另1小時後，將0.30毫升TMSOTf加入。2小時後，將0.18毫升TMSOTf加入。1小時後，將另0.18毫升TMSOTf加入。45分鐘後，將反應混合物置於25毫升二氯甲烷中，再藉邊攪拌邊加入30毫升1N水性氫氯酸令反應中止。將水性層以二氯甲烷(3×40毫升)萃取。將結合之有機相以鹽水清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，過濾，再於真空中濃縮，即得46-6(主要)與47-3(次要；共187毫克)之不可分離混合物，其係直接用於下一步驟中而不必進一步純化。主要組份46-6：LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C30H39F2N4O7之計算值：605.27；實測值：605.44.次要組份47-3：LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C30H39FN4O7之計算值：587.28；實測值：587.38。
步驟7. 實例46及實例47之製備：於氬氣下，將HATU(160毫克，0.421毫莫耳，Oakwood)及N,N-二異丙基-N-乙胺(0.25毫升，1.44毫莫耳)加至前一步驟所得46-6及47-3之混合物(150毫克，0.248毫莫耳)及中間體A10(150毫克，0.496毫莫耳)之6.5毫升乙腈液中。攪拌過夜後，將反應混合物置於30毫升乙酸乙酯中，再倒至30毫升1N水性氫氯酸中。將水性層以乙酸乙酯萃取三次。將結合之有機相以水及鹽水清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，過濾，再於真空中濃縮。將所得殘留物藉矽膠層析(0-50%乙 酸乙酯之己烷液)及逆相製備HPLC(50-100%乙腈之水液，含0.1%三氟乙酸緩衝液)予以純化，即得淡黃色固狀之實例46的三氟乙酸鹽(107毫克)及淡黃色固狀之實例47的1：1非對映異構體混合物之三氟乙酸鹽(12毫克)。
實例46：分析型HPLC滯留時間：8.60分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C39H51F4N6O9S之計算值：855.33；實測值：855.63.1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.23(s,1H),7.94(d,J=9.2Hz,1H),7.31(dd,J=9.2,2.8Hz,1H),7.28(d,J=2.8Hz,1H),5.78(td,JH-F=66Hz,J=6.8Hz,1H),5.68-5.66(m,1H),4.57(d,J=6.4Hz,1H),4.41(d,J=12Hz,1H),4.35(s,1H),4.22-4.16(dd,J=12,4Hz,1H),3.97(s,3H),3.72-3.66(m,1H),2.86-2.76(m,1H),2.64-2.48(m,1H),2.11-1.94(m,3H),1.86-1.74(m,3H),1.73-1.62(m,1H),1.58-1.54(m,2H),1.50(s,3H),1.49-1.44(m,1H),1.42-1.38(m,1H),1.11-1.04(m,4H),1.09(s,9H),1.02-0.94(m,2H),0.93-0.86(m,2H),0.78-0.66(m,1H),0.54-0.46(m,1H).實例47(1：1非對映異構體混合物)：分析型HPLC滯留時間：8.45分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C39H52F3N6O9S之計算值：837.34；實測值：837.63.1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.13(s,1H),7.89(d,J=8.8Hz,1H),7.27(dd,J=9.2,2.8Hz,1H),7.24(d,J=2.8Hz,1H),5.99-5.43(m,1H),5.79(td,JH-F=55Hz,J=6.8Hz,1H),5.53-5.50(m,1H),4.57-4.44(m,2H),4.11(s,1H),4.35(s,1H),4.22-4.13 (dd,J=12.4,4Hz,1H),3.95(s,3H),3.83-3.79(m,1H),2.94-2.80(m,2H),2.28-2.14(m,1H),2.06-1.96(m,2H),1.88-1.69(m,4H),1.58-1.54(m,2H),1.51(s,3H),1.44-1.36(m,1H),1.32-1.26(m,1H),1.14-1.04(m,4H),1.10(s,9H),1.02-0.86(m,4H),0.74-0.64(m,1H),0.58-0.48(m,1H)。
實例48. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-第三丁基-N-{(1R,2S)-1-[(環丙磺醯基)胺基甲醯基]-2-乙烯基環丙基}-14-甲氧基-9-甲基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
步驟1. 實例48之製備：將N,N-二異丙基-N-乙胺(40微升，0.23毫莫耳)加至酸18-7(9.7毫克，0.017毫莫耳)及中間體A1(13毫克，0.049毫莫耳)之乙腈(0.4毫升)懸浮液中。將HATU(12.5毫克，0.033毫莫耳)加至所得溶液中。將反應於室溫攪拌1小時，再以乙酸乙酯(2毫升)、0.2M水性氫氯酸(1毫升)、及鹽水(1毫升)稀釋。分相，再將水性相以乙酸乙酯(3×2毫升)萃取。將結合之有 機相於無水硫酸鈉上乾燥，過濾，再濃縮以得粗製殘留物，令其溶於二氯甲烷中，再吸附至1克矽膠上。藉矽膠層析(10%至50%丙酮之已烷液)予以純化以得殘留物，將其由水及乙腈中低壓凍乾，即得白色非晶態固狀之實例48(8.4毫克)。分析型HPLC滯留時間：8.52分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C39H53N6O9S之計算值：781.4；實測值：781.2.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.91(s,1H),7.83(d,J=9.1Hz,1H),7.19(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.10(d,J=2.7Hz,1H),6.73(s,1H),5.86-5.72(m,1H),5.57(d,J=3.8Hz,1H),5.48(d,J=9.9Hz,1H),5.27-5.15(m,1H),5.15-5.07(m,1H),4.48-4.35(m,3H),4.12(dd,J=11.8,4.1Hz,1H),3.94(s,3H),3.81-3.71(m,1H),2.98-2.75(m,4H),2.16-2.09(m,1H),1.94(dd,J=8.2,5.8Hz,1H),1.87-1.24(m,9H),1.17(d,J=7.4Hz,3H),1.09(s,9H),1.04-0.91(m,5H),0.75-0.65(m,1H),0.52-0.42(m,J=6.0Hz,1H)。
實例49. (1aS,2aR,6S,9S,10S,11R,23aR,23bS)-6-第三丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-15-甲氧基-10-甲基-4,7-二側氧基-1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b-十六氫-1H,9H-8,11-甲橋環丙[4',5']環戊[1',2'：18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-9-甲醯胺之製備.
步驟1. 實例49之製備：將N,N-二異丙基-N-乙胺(70微升，0.40毫莫耳)加至酸33-4(30毫克，0.049毫莫耳)及中間體A10(31毫克，0.10毫莫耳)之乙腈(700微升)懸浮液中。將HATU(32毫克，0.084毫莫耳)加至所得溶液中，再將反應於室溫攪拌1.5小時。然後將另一份中間體A10(6毫克，0.02毫莫耳)加入。將反應攪拌另30分鐘，然後以乙酸乙酯(30毫升)、0.2M水性氫氯酸(15毫升)、及鹽水(15毫升)稀釋。分相，再將水性相以乙酸乙酯(30毫升)萃取。將結合之有機相於無水硫酸鈉上乾燥，過濾，再濃縮以得粗製殘留物。令此殘留物溶於二氯甲烷中，再吸附至2克矽膠上。藉矽膠層析(10%至50%丙酮之己烷液)予以純化以得非晶態殘留物，將其由水及乙腈中低壓凍乾，即得白色非晶態固狀之實例49(30.5毫克)。 分析型HPLC滯留時間：9.15分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C42H57F2N6O9S之計算值：859.4；實測值：859.2.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.86(s,1H),7.82(d,J=9.1Hz,1H),7.45(s,1H),7.18(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.08(d,J=2.7Hz,1H),6.14-5.71(m,1H),5.61(d,J=3.7Hz,1H),5.28(d,J=9.8Hz,1H),5.00(d,J=7.4Hz,1H),4.49(d, J=7.0Hz,1H),4.42-4.31(m,2H),4.12(dd,J=11.6,4.0Hz,1H),3.93(s,3H),3.00-2.63(m,4H),2.25-2.16(m,1H),2.09-1.90(m,4H),1.81-0.95(m,26H),0.92-0.75(m,3H),0.57-0.45(m,1H),0.44-0.36(m,1H)。
實例50. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-第三丁基-9-(氰甲基)-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
實例50係以類似於實例1之製備方式，以中間體B8取代步驟1中之中間體B4製得。將實例50藉逆相HPLC(Gemini柱，58-98%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化，再低壓凍乾，即得三氟乙酸鹽形式之固狀物(5毫克)。分析型HPLC滯留時間：8.29分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C40H51F2N7O9S之計算值：844.94；實測值：844.58.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.71(s,1H),7.79(d,J=8.8Hz,1H),7.22(m,2H),6.25(m,1H),6.08-5.80(m,1H),4.39(m,1H),4.29(m,2H),4.13(m,1H),3.92(s,3H),3.65(m, 1H),3.06-2.83(m,4H),2.55(m,1H),2.14-1.47(m,17H),1.03(s,9H),0.92(m,4H),0.65(m,1H),0.45-0.43(m,1H)。
實例51. (3aR,7S,10S,11S,12R,24aR)-7-第三丁基-N-{(1R,2R)-1-[(環丙磺醯基)胺基甲醯基]-2-乙基環丙基}-11-乙基-16-甲氧基-3a-甲基-5,8-二側氧基-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24a-十六氫-10H-9,12-甲橋環戊[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-10-甲醯胺之製備.
實例51係以類似於實例39之製備方式，以中間體A3取代步驟8中之中間體A10製得。實例51係以約96.5%純度離析出(12.3毫克)。分析型HPLC滯留時間：9.38分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C43H63N6O9S之計算值：839.4；實測值：839.5.1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.60(d,J=8.4Hz,1H),6.98-7.08(m,2H),6.53(d,J=9.6Hz,1H),5.57-5.83(m,2H),4.52(d,J=8.4Hz,2H),4.24(dd,J=10.8,6.0Hz,1H),4.02(d,J=9.6Hz,1H),3.82(dd,J=10.8,2.4Hz,1H),3.73(s,3H),2.93-3.10(m, 1H),2.80-2.90(m,2H),2.30-2.58(m,2H),0.60-2.10(m,32H),0.84(s,9H)。
實例52. (3aR,7S,10S,11S,12R,24aR)-7-第三丁基-11-乙基-N-[(1R,2S)-2-(2-氟乙基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-16-甲氧基-3a-甲基-5,8-二側氧基-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24a-十六氫-10H-9,12-甲橋環戊[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉10-甲醯胺之製備.
實例52係以類似於實例39之製備方式，以中間體A6取代步驟8中之中間體A10製得。實例52係以約96.5%純度離析出(12.3毫克)。分析型HPLC滯留時間：8.60分.分析型HPLC滯留時間：9.31分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C44H64FN6O9S之計算值：871.4；實測值：871.5.1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.20-7.30(m,2H),6.73(d,J=9.6Hz,1H),5.75-6.02(m,2H),4.74(d,J=8.4Hz,2H),4.54(t,J=6.0Hz,2H),4.36-4.49(m,1H),4.23(d,J=9.6Hz,1H),4.04(dd,J=12.0,2.4Hz,1H),3.75(s,3H),3.28-3.16(m,1H),2.50- 2.70(m,2H),2.30-0.80(m,35H),1.04(s,9H)。
實例53. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-第三丁基-N-[(1R,2R)-1-[(環丙磺醯基)胺基甲醯基]-2-(二氟甲基)環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
實例53係以類似於實例17之製備方式，以中間體E4取代步驟1中之中間體E3及以中間體A9取代步驟7中之中間體A10製得。實例53係以白色固狀物形式離析出(8.8毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C38H48F4N6O8S之計算值：825.32；實測值：825.75.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.13(s,1H),8.15(d,J=8.2Hz,1H),7.91-7.74(m,2H),7.69(t,J=7.6Hz,1H),6.92(s,1H),5.47(d,J=9.6Hz,1H),4.48(t,J=10.3Hz,2H),4.36(d,J=9.4Hz,1H),4.12(dd,J=12.1,3.6Hz,1H),3.70-3.59(m,1H),3.08-2.75(m,1H),2.58-2.38(m,1H),2.14(t,J=6.8Hz,1H),1.95-1.67(m,4H),1.47(tt,J=13.9,7.1 Hz,4H),1.35(s,2H),1.20(t,J=7.3Hz,3H),1.15-0.64(m,19H),0.51(q,J=6.4Hz,1H)。
實例54. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-第三丁基-N-{(1R,2R)-1-[(環丙磺醯基)胺基甲醯基]-2-乙基環丙基}-9-乙基-18,18-二氟-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
實例54係以類似於實例53之製備方式，以中間體A3取代中間體A9製得。實例54係以白色固狀物形式離析出(10.0毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C39H52F2N6O8S之計算值：803.35；實測值：803.79.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.88(s,1H),8.12(d,J=8.2Hz,1H),7.88-7.69(m,2H),7.66(t,J=7.6Hz,1H),6.68(s,1H),5.95(d,J=3.4Hz,1H),5.46(d,J=9.4Hz,1H),4.45(dd,J=13.8,9.7Hz,2H),4.09(dd,J=12.0,3.6Hz,2H),3.71-3.57(m,1H),2.53(dd,J=21.4,14.6Hz,1H),1.85-1.39(m,10H),1.38-0.96(m,20H),1.01(dd,J=17.2,9.5Hz,3H),1.04-0.78(m,6H),0.70(s,1H),0.49 (dd,J=12.7,6.3Hz,1H)。
實例55. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-第三丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-9-乙基-3,6-二側氧基-14-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
實例55-1係遵循實例1之步驟1至6，以中間體E2取代步驟1中之中間體E1製得。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C34H49N4O7之計算值：625.36；實測值：625.25。 步驟1. 55-2之製備：將喹啉55-1(24毫克，0.038毫莫耳)懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(2毫升)中，再以碳酸銫(63毫克，0.19毫莫耳)及三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.055毫升，0.38毫莫耳)處理。將反應混合物於室溫攪拌5小時，然後以乙酸乙酯稀釋。將有機層以水及鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，過濾，再於減壓下濃縮，即得55-2，其係繼續使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C36H50F3N4O7之計算值：707.36；實測值：707.38。
步驟2. 55-3之製備：於室溫，將三氟乙基醚55-2(0.038毫莫耳理論值)以二氯甲烷(4毫升)及TMSOTf(0.14毫升，0.77毫莫耳)處理。1小時後，藉加入1M氫氧化鈉(2毫升)令反應中止。強烈攪拌5分鐘後，將混合物倒至分液漏斗中，其後將10%氫氯酸(20毫升)倒入。將水性層以二氯甲烷萃取三次。將結合之有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾及於減壓下濃縮，即得55-3，其係繼續使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C32H42F3N4O7之計算值：651.30；實測值：651.18。
步驟3. 實例55之製備：將羧酸55-3(0.038毫莫耳理論值)以中間體A10(23毫克，0.077毫莫耳)、TBTU(25毫克，0.077毫莫耳)、4-二甲胺基吡啶(9毫克，0.077毫莫耳)、二氯甲烷(1毫升)及N,N-二異丙基-N-乙胺(0.134毫升，0.768毫莫耳)處理。將反應混合物於室溫攪拌20小時，然後於減壓下濃縮，再藉逆相HPLC予以純化，即 得三氟乙酸鹽形式之實例55(7毫克，於3步驟期間得18%)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C41H54F5N6O9S之計算值：901.36；實測值：902.08.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.18(s,1H),7.86(d,J=9.1Hz,1H),7.32(dd,J=9.1,2.8Hz,1H),7.25(d,J=2.7Hz,1H),6.02-5.63(m,2H),4.76-4.62(m,2H),4.56(d,J=7.1Hz,1H),4.39(t,J=6.0Hz,2H),4.15(dt,J=17.2,8.6Hz,1H),3.74(dd,J=6.7,2.8Hz,1H),3.05-2.89(m,1H),2.82(td,J=13.2,4.2Hz,1H),2.65-2.50(m,1H),2.02(d,J=10.4Hz,2H),1.78(dt,J=23.5,10.7Hz,3H),1.68-1.26(m,14H),1.22(t,J=7.3Hz,3H),1.10(s,9H),0.97(d,J=2.5Hz,2H),0.95-0.84(m,2H),0.71(s,1H),0.51(t,J=9.8Hz,1H)。
實例56. (3aR,7S,10S,11S,12R,24aR)-7-第三丁基-11-乙基-N-[(1R,2R)-2-乙基-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-16-甲氧基-3a-甲基-5,8-二側氧基-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24a-十六氫-10H-9,12-甲橋環戊[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-10-甲醯胺之製備.
實例56係以類似於實例39之製備方式，以中間體A9取代步驟8中之中間體A3製得。即離析出實例56(8.8毫克，0.0103毫莫耳，53.7%)。分析型HPLC滯留時間：9.56分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C44H65N6O9S之計算值：853.45；實測值：853.5.1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.81(d,J=9.6Hz,1H),7.20-7.30(m,2H),6.73(d,J=9.6Hz,1H),5.76-6.01(m,2H),4.75(d,J=8.4Hz,1H),4.46(dd,J=12.0,6.0Hz,1H),4.23(d,J=9.6Hz,1H),4.00-4.08(m,1H),3.95(s,3H),2.50-2.78(m,3H),0.80-2.30(m,30H),1.54(s,3H),1.35(s,3H),1.05(s,9H)。
實例57. (1aS,2aR,6S,9S,10S,11R,23aR,23bS)-6-第三丁基-N-[(1R,2S)-1-[(環丙磺醯基)胺基甲醯基]-2-(2,2-二氟乙基)環丙基]-15-甲氧基-10-甲基-4,7-二側氧基-1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b-十六氫-1H,9H-8,11-甲橋環丙[4',5']環戊[1',2'：18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-9-甲醯胺之製備.
步驟1. 實例57之製備：將N,N-二異丙基-N-乙胺(40微升，0.23毫莫耳)加至酸33-4(14.9毫克，0.0245毫莫耳)及胺氫氯酸鹽A-7(16.3毫克，0.0535毫莫耳)之乙腈(500微升)懸浮液中。將HATU(15.5毫克，0.0408毫莫耳)加至所得溶液中，再將反應於室溫攪拌17小時。然後將反應以乙酸乙酯(2毫升)、0.2M水性氫氯酸(1.5毫升)及鹽水(1.5毫升)稀釋。分相，再將水性相以乙酸乙酯(4×1.5毫升)萃取。將結合之有機相於硫酸鈉上乾燥，過濾，再濃縮以得粗製殘留物。令此殘留物溶於二氯甲烷中，再濃縮至1.5克矽膠上。藉矽膠層析(10%至40%丙酮之已烷液)予以純化以得非晶態殘留物，將其由水及乙腈中低壓凍乾，即得實例57。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C42H57F2N6O9S之計算值：859.4；實測值：859.0.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.00(s,1H),7.82(d,J=9.1Hz,1H),7.19(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.09(d,J=2.6Hz,1H),6.75(s,1H),6.07-5.57(m,2H),5.26(d,J=9.8Hz,1H),5.01(d,J=7.4Hz,1H),4.50-4.29(m,3H),4.12(dd,J=11.7,3.9Hz,1H),3.93(s,3H),3.00-2.62(m,4H),2.34-0.96(m,33H),0.95-0.78(m,1H),0.51(dd,J =13.0,7.9Hz,1H),0.39(d,J=4.2Hz,1H)。
實例58. (1aS,2aR,6S,9S,10S,11R,23aR,23bS)-6-第三丁基-N-[(1R,2S)-2-(2,2-二氟乙基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-15-甲氧基-10-甲基-4,7-二側氧基-1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b-十六氫-1H,9H-8,11-甲橋環丙[4',5']環戊[1',2'：18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-9-甲醯胺之製備.
步驟1. 實例58之製備：將N,N-二異丙基-N-乙胺(40微升，0.23毫莫耳)加至酸33-4(14.5毫克，0.0238毫莫耳)及胺氫氯酸鹽A-8(16.0毫克，0.0502毫莫耳)之乙腈(500微升)懸浮液中。將HATU(15.5毫克，0.0408毫莫耳)加至所得溶液中，再將反應於室溫攪拌17小時。然後將反應以乙酸乙酯(2毫升)、0.2M水性氫氯酸(1.5毫升)及鹽水(1.5毫升)稀釋。分相，再將水性相以乙酸乙酯(4×1.5毫升)萃取。將結合之有機相於硫酸鈉上乾燥，過濾，再濃縮以得粗製殘留物。令此殘留物溶於二氯甲烷中，再濃縮至1.5克矽膠上。藉矽膠層析(10%至40%丙酮之已烷液)予以純化以得非晶態殘留物，將其由水及乙腈中低壓凍乾，即得實例58。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C43H59F2N6O9S之計算值：873.4；實測值：873.3.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.72(s,1H),7.82(d,J=9.1Hz,1H),7.19(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.09(d,J=2.7Hz,1H),6.82(s,1H),6.12-5.54(m,2H),5.25(d,J=9.8Hz,1H),5.01(d,J=7.2Hz,1H),4.50-4.30(m,3H),4.13(dd,J=11.7,4.2Hz,1H),3.93(s,3H),3.03-2.65(m,4H),2.34-0.97(m,33H),0.94-0.76(m,3H),0.60-0.45(m,1H),0.45-0.34(m,1H)。
實例59. (1aS,2aR,6S,9S,10S,11R,23aR,23bS)-6-第三丁基-N-[(1R,2R)-1-[(環丙磺醯基)胺基甲醯基]-2-(二氟甲基)環丙基]-10-乙基-19,19-二氟-15-甲氧基-4,7-二側氧基-1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b-十六氫-1H,9H-8,11-甲橋環丙[4',5']環戊[1',2'：18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-9-甲醯胺之製備.
步驟1. 59-1之製備：將中間體D16(0.50克，1.6毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(7毫升)溶液接續以COMU(0.80克，1.9毫莫耳)、N,N-二異丙基-N-乙胺(1.2毫升，6.7毫莫耳)及中間體17-2(0.65克，1.3毫莫耳)處理，再於室溫攪拌過夜。以1M檸檬酸溶液(5毫升)令反應中止，再以乙酸乙酯萃取。將結合之有機相以鹽水清洗，於無水硫酸鎂上乾燥，再於真空中濃縮。將所得殘留物藉矽 膠層析(15-100%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得59-1。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C40H55F2N4O7之計算值：741.88；實測值：741.51。
步驟2. 59-2之製備：將59-1(0.51克，0.69毫莫耳)之1,2-二氯乙烷(140毫升)溶液以氬氣噴射30分鐘，其後將Zhan 1B催化劑(0.051克，0.07毫莫耳)加入。將反應加熱至85℃ 45分鐘，再將另一份Zhan 1B催化劑加入。另30分鐘後，將反應冷卻至室溫，於真空中濃縮，再藉矽膠層析(5-100%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得59-2。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C38H51F2N4O7之計算值：713.83；實測值：713.54。
步驟3. 59-3之製備：將59-2置於乙醇(8毫升)中。將鈀/碳(0.072克，10%w/w)加入，再將氣氛以氫氣替代。1小時後，將另外之催化劑加入。4小時後，將乙酸乙酯及另外之催化劑加入。另3小時後，將反應過濾，於真空中濃縮，再將殘留物置於乙醇(8毫升)中，繼而以0.5克鈀/碳(10%w/w)處理，再將氣氛以氫氣替代。將反應攪拌過夜，然後如前所述地再度逐步進行，即得59-3，其係接續使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C38H53F2N4O7之計算值：715.85；實測值：715.52。
步驟4. 59-4之製備：於室溫，將59-3(0.40克，0.56毫莫耳)之二氯甲烷(1.5毫升)溶液以2.5毫升三氟乙酸處理。1.5小時後，將反應於真空中濃縮。將殘留物置於乙酸乙酯中，以飽和水性碳酸氫鈉、鹽水清洗，然後於 無水硫酸鎂上乾燥。於真空中濃縮後，即得59-4，其係接續使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C34H45F2N4O7之計算值：659.74；實測值：659.56。
步驟5. 實例59之製備：將59-4(0.20克，0.30毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(2毫升)溶液接續以HATU(0.21克，0.55毫莫耳)、N,N-二異丙基-N-乙胺(0.27毫升，1.5毫莫耳)、4-二甲胺基吡啶(0.056克，0.46毫莫耳)、及中間體A9(0.13克，0.46毫莫耳)處理，再於室溫攪拌5小時。將反應混合物藉製備HPLC予以純化，即得實例59之三氟乙酸鹽。分析型HPLC滯留時間：9.20分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C42H55F4N6O9S之計算值：895.98；實測值：895.60.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.31(s,1H)；7.94(d,J=9.2Hz,1H)；7.32(dd,J=9.2,2.4Hz,1H)；7.21(d,J=2.4Hz,1H)；5.98(br s,1H)；5.85(td,JH-F=55.2Hz,J=6Hz,1H)；4.94(d,J=7.6Hz,1H)；4.58(d,J=7.2Hz,1H)；4.35(d,J=7.2Hz,1H)；4.33(br s,1H)；4.18(dd,J=12,3.6Hz,1H)；3.97(br s,3H)；2.98(m,1H)；2.64-2.41(m,2H)；2.22(m,1H)；2.15-1.92(m,4H)；1.84-1.22(m,14H)；1.18(t,J=7.2Hz,3H)；1.14-0.98(m,2H)；1.08(s,9H)；0.60-0.48(m,2H)。
實例60. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-第三丁基-N-[(1R,2R)-1-[(環丙磺醯基)胺基甲醯基]-2-(二氟甲基)環丙基]-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-9-丙基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋 環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
步驟1. 60-1之製備：於室溫、於氬氣氛下，將碳酸銫(192毫克，0.590毫莫耳)加至中間體B5(160毫克，0.590毫莫耳)及中間體E3(194毫克，0.590毫莫耳)之乙腈(2.95毫升)溶液中。24小時後，將反應混合物通過賽力特矽藻土(Celite)墊中過濾，再將濾液於真空中濃縮。將粗製殘留物藉矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純 化，即得經取代喹啉60-1。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C29H40F2N3O6之計算值：564.28；實測值：564.44。
步驟2. 60-2之製備：將甲磺酸(111微升，1.72毫莫耳)之二氯甲烷(0.34毫升)溶液加至60-1(193毫克，0.343毫莫耳)之乙酸第三丁酯(1.36毫升)溶液中，再將反應於室溫攪拌。2小時後，將反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液(20毫升)稀釋，再將所得混合物以乙酸乙酯(2×20毫升)萃取。將結合之有機相於無水硫酸鈉上乾燥，再於真空中濃縮，即得胺氫氯酸鹽60-2，其係直接用於下一步驟中而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C24H32F2N3O4之計算值：464.23；實測值：464.35。
步驟3. 60-3之製備：於室溫、於氬氣氛下，將HATU(157毫克，0.412毫莫耳)其後N,N-二異丙基-N-乙胺(298微升，1.72毫莫耳)加至60-2(133毫克，0.289毫莫耳)及中間體D11(133毫克，0.412毫莫耳)之乙腈(1.7毫升)溶液中。1小時後，將反應混合物於真空中濃縮，再將粗製殘留物藉矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化，即得醯胺60-3。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C38H53F2N4O7之計算值：715.38；實測值：715.55。
步驟4. 60-4之製備：將Zhan 1B催化劑(19.4毫克，26.4微莫耳)加至60-3(188毫克，264微莫耳)之1,2-二氯乙烷(52.8毫升)溶液中，再將反應混合物以氬氣脫氣10分鐘。然後將反應混合物加熱至100℃。1小時後，令反應混合物冷卻至室溫，再於真空中濃縮。將粗製殘留物 藉矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化，即得巨環60-4。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C36H49F2N4O7之計算值：687.35；實測值：687.54。
步驟5. 60-5之製備：於室溫、於氬氣氛下，將鈀/碳(10重量%，18.4毫克，17.3微莫耳)加至巨環60-4(119毫克，173微莫耳)之乙醇(1.0毫升)溶液中。將反應容器抽空，且再填入1atm氫氣(3次)，再將反應混合物於室溫強烈攪拌。1小時後，將反應混合物通過賽力特矽藻土(Celite)墊中過濾(使用乙酸乙酯清洗液(3×2毫升))。將濾液於真空中濃縮，即得巨環60-5，其係直接用於下一步驟中而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C36H51F2N4O7之計算值：689.36；實測值：689.56。
步驟6. 60-6之製備：於室溫、於氬氣氛下，將TMSOTf(197微升，1.09毫莫耳)加至60-5(150毫克，218微莫耳)之二氯甲烷(1.1毫升)溶液中。2小時後，將反應混合物轉移至已預冷卻至0℃之0.5N氫氧化鈉溶液(5毫升)中。將所得混合物以1N氫氯酸溶液酸化至pH=2，再以二氯甲烷(3×5毫升)萃取。將結合之有機萃取物於無水硫酸鈉上乾燥，再於真空中濃縮，即得羧酸60-6，其係直接用於下一步驟中而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C32H43F2N4O7之計算值：633.30；實測值：633.49。
步驟7. 實例60之製備：於室溫、於氬氣氛下，將HATU(91.5毫克，237微莫耳)其後N,N-二異丙基-N-乙胺 (137微升，790微莫耳)加至60-6(100毫克，158微莫耳)及中間體A9(69.0毫克，237微莫耳)之乙腈(790微升)溶液中。3小時後，將反應混合物於真空中濃縮，再藉製備HPLC(Gemini 5u C18 110Å柱，5-100%乙腈/水，0.1%三氟乙酸修飾劑)予以純化，然後低壓凍乾，即得三氟乙酸鹽形式之實例60。分析型HPLC滯留時間：8.89分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C40H53F4N6O9S之計算值：869.35；實測值：859.66.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.29(br s,1H),7.94(d,J=9.2Hz,1H),7.31(d,J=9.2Hz,1H),7.19(br s,1H),5.87(br s,1H),5.84(td,JH-F=55.8Hz,J=5.4Hz,1H),4.56(d,J=6.9Hz,1H),4.40(d,J=12.6Hz,1H),4.36(s,1H),4.17(dd,J=11.9,3.4Hz,1H),3.96(br s,4H),3.68(br s,1H),3.01-2.91(m,1H),2.71-2.61(m,1H),2.61-2.43(m,1H),2.02(br s,4H),1.88-1.59(m,4H),1.59-1.35(m,4H),1.33-1.20(m,3H),1.09(s,9H),1.04-0.95(app t,J=7.0Hz,5H),0.79-0.65(m,1H),0.49(d,J=6.5Hz,1H)。
實例61. (1aS,2aR,6S,9S,10S,11R,23aR,23bS)-6-第三丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-10-乙基-19,19-二氟-15-甲氧基-4,7-二側氧基-1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b-十六氫-1H,9H-8,11-甲橋環丙[4',5']環戊[1',2'：18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-9-甲醯胺之製備.
實例61係以類似於實例59之製備方式，以中間體A10取代步驟5中之中間體A9製得。即離析出實例61之三氟乙酸鹽。分析型HPLC滯留時間：9.28分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C43H57F4N6O9S之計算值：909.38；實測值：909.59.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.28(s,1H)；7.95(d,J=9.2Hz,1H)；7.33(dd,J=9.2,2.4Hz,1H)；7.23(d,J=2.4Hz,1H)；6.0(br s,1H)；5.83(br s,1H)；5.83(td,JH-F=55Hz,J=6Hz,1H)；4.94(d,J=7.6Hz,1H)；4.61(d,J=7.6Hz,1H)；4.34(d,J=7.6Hz,1H)；4.32(br s,1H)；4.18(m,1H)；3.97(s,3H)；2.63-2.47(m,2H)；2.28-2.17(m,1H)；2.12-1.96(m,4H)；1.83-1.26(m,14H)；1.53(s,3H)；1.19(t,J=7.2Hz,3H)；1.08(s,9H)；0.94-0.88(m,2H)；0.62-0.48(m,2H)。
實例62. (1aS,2aR,6S,9S,10S,11R,23aR,23bS)-6-第三丁基-N-[(1R,2R)-1-[(環丙磺醯基)胺基甲醯基]-2-(二氟甲基)環丙基]-19,19-二氟-15-甲氧基-10-甲基-4,7-二側氧基-1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b-十六氫-1H,9H-8,11-甲橋環丙[4',5']環戊[1',2'：18,19][1,10,3,6]二氧 雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-9-甲醯胺之製備.
步驟1. 62-1之製備：於氬氣下，將HATU(214毫克，0.563毫莫耳，Oakwood)及N,N-二異丙基-N-乙胺(0.30毫升，1.72毫莫耳)加至46-2(186毫克，0.428毫莫耳)及中間體混合物D16(157毫克，0.508毫莫耳)之10毫 升乙腈混合液中。攪拌過夜後，將反應混合物於減壓下濃縮，再將所得殘留物藉矽膠層析(0-30%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得中間體62-1。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C39H53F2N4O7之計算值：727.38；實測值：727.51。
步驟2. 62-2之製備：將62-1(275毫克，0.378毫莫耳)及Zhan 1B催化劑(34毫克，0.046毫莫耳，Strem)之75毫升1,2-二氯乙烷混合液以氬氣脫氧17分鐘。然後將混合物於迴流下加熱80分鐘。將另8毫克Zhan 1B催化劑加入，再將混合物於迴流下攪拌二十分鐘。冷卻至室溫後，將反應混合物於真空中濃縮。將所得殘留物藉矽膠層析(0-25%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得中間體62-2。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C37H49F2N4O7之計算值：699.35；實測值：669.50。
步驟3. 62-3混合物之製備：將鈀/碳(10重量%鈀，60毫克，0.057毫莫耳)加至62-2(207毫克，0.297毫莫耳)之7毫升乙醇溶液中。將氣氛以氫氣替代，再將混合物攪拌過夜。將反應於賽力特矽藻土(Celite)上過濾(以乙醇清洗)。將濾液於真空中濃縮，即得中間體62-3，其係直接用於下一步驟中而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C37H51F2N4O7之計算值：701.36；實測值701.65。
步驟4. 62-4之製備：將三氟乙酸(1.6毫升，20.9毫莫耳)徐緩加至62-3(202毫克，0.289毫莫耳)之4.5毫 升二氯甲烷溶液中。3.5小時後，將混合物於減壓下濃縮至近乾。將所得殘留物置於30毫升乙酸乙酯中，以20毫升水、20毫升飽和水性碳酸氫鈉清洗，再分離。將水性層以乙酸乙酯萃取(3×20毫升)。將結合之有機相以30毫升鹽水清洗，於無水硫酸鎂上乾燥，過濾，再於真空中濃縮，即得中間體62-4，其係直接用於下一步驟中而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C33H43 F2N4O7之計算值：645.30；實測值：645.53。
步驟5. 實例62之製備：於氬氣下，將HATU(113毫克，0.297毫莫耳，Oakwood)及N,N-二異丙基-N-乙胺(0.17毫升，0.978毫莫耳)加至62-4(120毫克，0.186毫莫耳)及中間體A9(110毫克，0.379毫莫耳)之6毫升乙腈混合液中。攪拌過夜後，將反應混合物置於30毫升乙酸乙酯中，再以20毫升1N水性氫氯酸清洗。將水性層以乙酸乙酯萃取三次。將結合之有機相以50%鹽水清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，過濾，及於真空中濃縮。將所得殘留物藉矽膠層析(0-50%乙酸乙酯之己烷液)及逆相製備HPLC(50-100%乙腈之水液，含0.1%三氟乙酸緩衝液)予以純化，即得實例62之三氟乙酸鹽。分析型HPLC滯留時間：9.03分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C41H53F4N6O9S之計算值：881.35；實測值：881.57.1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.27(s,1H),7.94(d,J=8.8Hz,1H),7.33(dd,J=9.2,2.8Hz,1H),7.27(d,J=2.8Hz,1H),5.84(td,JH-F=56Hz,J=6.8Hz,1H),5.75(d,J=3.6Hz,1H),4.94(d, J=7.2Hz,1H),4.55(d,J=7.2Hz,1H),4.35(d,J=12Hz,1H),4.32(s,1H),4.22-4.16(dd,J=12,4Hz,1H),3.97(s,3H),3.01-2.94(m,1H),2.81-2.72(m,1H),2.66-2.40(m,1H),2.36-2.28(m,1H),2.10-1.94(m,4H),1.82-1.72(m,2H),1.70-1.22(m,10H),1.14-1.02(m,7H),1.10(s,9H),0.61-0.49(m,2H)。
實例63. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-第三丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-1a-甲基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
步驟1. 63-1之製備：將胺氫氯酸鹽17-2(500毫克，1.03毫莫耳)與中間體混合物D17(378.5毫克，1.34毫莫耳)、N,N-二異丙基-N-乙胺(1.8毫升，10.3毫莫耳)及N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)結合。然後將HATU(587.1毫克，1.55毫莫耳)加至反應混合物中，將其於室溫攪拌18小時。然後將反應混合物以水(20毫升)及1N氫氯酸(10.5毫升)稀釋，再置入二氯甲烷(20毫升)中。將有機相分離 出，再將水性層以二氯甲烷(10毫升)萃取三次。然後將結合之有機相以鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，過濾，再於真空中濃縮。繼而將粗製殘留物經由矽膠層析予以純化，即得1：1非對映異構體混合物形式之63-1。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C38H53F2N4O7之計算值：715.4；實測值：715.4。
步驟2. 63-2及63-3之製備：令非對映異構體混合物63-1(496毫克，0.695毫莫耳)及Zhan 1B催化劑(53.8毫克，0.0695毫莫耳，Strem)溶於140毫升無水1,2-二氯乙烷中，再於氮氣下噴射30分鐘。然後將混合物加熱至100℃ 90分鐘，再將另一份Zhan 1B催化劑(54毫克，0.695毫莫耳，Strem)加入。繼而將反應冷卻至室溫，再於真空中濃縮。將所得殘留物經由矽膠層析(0%至40%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得單一非對映異構體63-2(早洗提出之溶離份)及63-3(晚洗提出之溶離份)。早洗提出之溶離份：LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C36H49F2N4O7之計算值：687.4；實測值：687.2.晚洗提出之溶離份：LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C36H49F2N4O7之計算值：687.4；實測值：687.3。
步驟3. 63-4之製備：將鈀/碳(10%w/w，155毫克)加至63-2(155毫克，0.226毫莫耳)之乙醇(3毫升)溶液中。將混合物於氫氣氛下攪拌1小時，然後通過賽力特矽藻土(Celite)墊中過濾，再以乙酸乙酯清洗。將濾液於減壓下濃縮，即得63-4，其係直接用於下一步驟中而不必進 一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C36H51F2N4O7之計算值：689.4；實測值：689.3。
步驟6. 63-5之製備：令中間體63-4(153.5毫克，0.222毫莫耳)溶於1：1三氟乙酸：二氯甲烷混合液(6毫升)中，再於室溫攪拌3小時。然後將反應混合物於真空中濃縮，即得63-5，其係直接用於接續步驟中而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C32H44N4O7之計算值：633.3；實測值：633.2。
步驟7. 實例63之製備：將HATU(99.2毫克，0.261毫莫耳)及N,N-二異丙基-N-乙胺(271微升，2.1毫莫耳)加至63-5(140.5毫克，0.222毫莫耳)及A10(100毫克，0.316毫莫耳)之1毫升N,N-二甲基甲醯胺混合液中。 於室溫攪拌過夜後，將反應混合物倒至水中，以1N水性氫氯酸酸化至pH 1，再以二氯甲烷(15毫升)萃取三次。 將結合之有機相以水、鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，過濾，及於減壓下濃縮。將所得殘留物藉逆相製備HPLC(5-100%乙腈之水液，含0.1%三氟乙酸緩衝液)予以純化，即得實例63。分析型HPLC滯留時間：8.951分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C41H55F4N6O9S之計算值：883.4；實測值：883.2.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.96(d,J=9.2Hz,1H),7.33(dd,J=9.2,2.8Hz,1H),7.23(d,J=2.7Hz,1H),6.03(d,J=3.9Hz,1H),5.80(td,J=55.8,6.7Hz,1H),4.61(d,J=6.9Hz,1H),4.46(d,J=12.2Hz,1H),4.26-4.14(m,2H),4.01-3.91(m,3H),2.65-2.47(m, 2H),2.11-1.85(m,5H),1.84-1.61(m,3H),1.61-1.46(m,10H),1.46-1.32(m,3H),1.33-1.17(m,4H),1.09(d,J=15.9Hz,10H),1.04-0.95(m,1H),0.94-0.84(m,2H),0.21-0.12(m,1H)。
實例64. (1aS,5S,8S,9S,10R,22aS)-5-第三丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-1a-甲基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
實例64係以類似於實例63之製備方式，以晚洗提出之63-3取代步驟3中早洗提出之63-2製得。則離析出實例64。分析型HPLC滯留時間：8.535分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C41H57F2N6O9S之計算值：883.4；實測值：883.3.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.97(d,J=8.9Hz,1H),7.45-7.16(m,2H),5.97-5.52(m,2H),4.74(d,J=7.6Hz,1H),4.50-4.16(m,1H),4.06-3.86(m,5H),2.77-2.57(m,1H),2.51-2.18(m,2H),2.16-1.86(m,5H), 1.75-1.32(m,16H),1.33-1.03(m,14H),1.02-0.76(m,2H),0.42- -0.09(m,1H)。
實例65. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-第三丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-9-丙基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備，
步驟1. 實例65之製備：於室溫、於氬氣氛下，將HATU(47.5毫克，123微莫耳)其後N,N-二異丙基-N-乙胺(73微升，411微莫耳)加至60-6(52毫克，82微莫耳)及中間體A10(37.5毫克，123微莫耳)之乙腈(411微升)溶液中。20小時後，將反應混合物於真空中濃縮，再藉製備HPLC(Gemini 5u C18 110Å柱，5-100%乙腈/水，0.1%三氟乙酸修飾劑)予以純化，然後低壓凍乾，即得三氟乙酸鹽形式之實例65。分析型HPLC滯留時間：8.99分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C41H55F4N6O9S之計算值：883.36；實測值：883.60.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.26(s,1H),7.95(d,J=9.1Hz,1H),7.33(dd,J=9.2, 2.8Hz,1H),7.22(d,J=2.8Hz,1H),5.89(d,J=3.2Hz,1H),5.81(td,JH-F=55.5Hz,J=6.5Hz,1H),4.59(d,J=7.0Hz,1H),4.40(d,J=12.5Hz,1H),4.36(s,1H),4.17(dd,J=12.2,3.8Hz,1H),3.97(s,3H),3.73-3.66(m,1H),2.73-2.64(m,1H),2.63-2.45(m,1H),2.01(br s,3H),1.85-1.62(m,4H),1.62-1.53(m,3H),1.51(s,3H),1.48-1.22(m,5H),1.08(s,9H),1.01(app t,J=7.3Hz,4H),0.94-0.87(m,2H),0.80-0.69(m,1H),0.50(d,J=7.1Hz,1H)。
實例66. (4aR,8S,11S,12S,13R,25aR)-8-第三丁基-N-[(1R,2R)-1-[(環丙磺醯基)胺基甲醯基]-2-(二氟甲基)環丙基]-12-乙基-17-甲氧基-6,9-二側氧基-2,3,4,4a,6,7,8,9,12,13,21,22,23,24,25,25a-十六氫-1H,11H-10,13-甲橋喹啉並[2,3-k][1,10,3,6]苯並二氧雜二氮雜環十九員-11-甲醯胺之製備.
步驟1. 66-1及66-2之製備：將TMSOTf(380微升，2.1毫莫耳)加至中間體70-3(283毫克，0.42毫莫耳)之二氯甲烷(5毫升)溶液中。攪拌2小時後，將反應混合物倒至正攪拌之1N氫氧化鈉(12毫升)中。將混合物轉移至分液漏斗中，以1N氫氯酸酸化至pH 3，以二氯甲烷萃取，於硫酸鎂上乾燥，再濃縮。將粗製材料藉矽膠層析(0-10%甲醇/乙酸乙酯)予以純化，即得66-1及66-2之混合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C34H47N4O7之計算值： 623.34；實測值：623.66。
步驟2. 66-3及66-4之製備：將N,N-二異丙基-N-乙胺(47微升，0.27毫莫耳)加至66-1及66-2(58毫克，0.09毫莫耳)、中間體A9(32毫克，0.11毫莫耳)、TBTU(42毫克，0.13毫莫耳)及4-二甲胺基吡啶(16毫克，0.14毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)溶液中，再將反應於室溫攪拌23小時。以水令反應中止，以乙酸乙酯稀釋，以飽和水性碳酸氫鈉、鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，再濃縮。將粗製材料藉逆相HPLC(Gemini，30-85%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化，再低壓凍乾，即得中間體66-3及66-4混合物之三氟乙酸鹽。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C42H57F2N6O9S之計算值：859.39；實測值：859.65。
步驟3. 實例66之製備：將66-3及66-4(5毫克，0.005毫莫耳)置於乙醇(2毫升)中，再以鈀/碳(10%，5毫克)處理。將氣氛以氫氣替代，再於室溫攪拌2.5小時。將反應於賽力特矽藻土(Celite)上過濾，以乙酸乙酯清洗，再濃縮。將殘留物藉矽膠層析(0-10%甲醇/乙酸乙酯)予以純化，再低壓凍乾，即得母化合物。分析型HPLC滯留時間：9.15分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C42H59F2N6O9S之計算值：862.01；實測值：862.37.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.94-7.73(m,1H),7.25(m,1H),6.87(d,J=9.8Hz,1H),6.05(m,2H),4.83-4.74(m,1H),4.70(d,J=7.6Hz,1H),4.52-4.28(m,2H),4.16(m,2H),4.05-3.86(m,4H),3.86-3.45(m,4H),3.22-3.00(m,1H),2.89(s, 1H),2.77-2.55(m,1H),2.25(t,J=7.3Hz,1H),2.09-0.81(m,35H)。
實例67. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-第三丁基-N-[(1R,2S)-2-(2,2-二氟乙基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-9-乙基-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
實例67係以類似於實例1之製備方式，以中間體A8取代步驟8中之中間體A10製得。即離析出實例67之三氟乙酸鹽。分析型HPLC滯留時間：8.85分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C41H57F2N6O9S之計算值：847.99；實測值：847.64.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.00(s,1H)；7.79(d,J=9.2Hz,1H)；7.23(dd,J=9.2,2.4Hz,1H)；7.15(d,J=2.4Hz,1H)；5.89(tt,JH-F=54Hz,J=4.4Hz,1H)；5.89(br s,1H)；4.61(d,J=7.2Hz,1H)；4.39(br s,1H)；4.37(d,J=9.2Hz,1H)；4.16(dd,J=9.2Hz,7.2Hz,1H)；3.92(s,3H)；3.78-3.72(m,1H)；3.10-2.88(m,1H)；2.86- 2.74(td,J=12,4.4Hz,1H)；2.62-2.53(m,1H)；2.18-2.04(m,1H)；1.88-1.46(m,14H)；1.53(s,3H)；1.28-1.20(m,4H)；1.10(s,9H)；1.02-0.96(m,2H)；0.96-0.86(m,2H)；0.78-0.67(m,1H)；0.54-0.47(m,1H)。
實例68. (4aR,8S,11S,12S,13R,25aS)-8-第三丁基-N-[(1R,2R)-1-[(環丙磺醯基)胺基甲醯基]-2-(二氟甲基)環丙基]-21,21-二氟-17-甲氧基-12-甲基-6,9-二側氧基-2,3,4,4a,6,7,8,9,12,13,21,22,23,24,25,25a-十六氫-1H,11H-10,13-甲橋喹啉並[2,3-k][1,10,3,6]苯並二氧雜二氮雜環十九員-11-甲醯胺之製備.
步驟1. 68-1及68-2(混合物)之製備：於室溫，將TMSOTf(0.6毫升，3.3毫莫耳)加至中間體62-3(424毫克，0.606毫莫耳)之7毫升二氯甲烷溶液中。1小時後，將另0.2毫升TMSOTf加入。共3小時後，將反應混合物濃縮，即得68-1及68-2異構體之混合物，其係直接用於下一步驟中而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C33H43F2N4O7之計算值：645.30；實測值：645.49。
步驟2. 68-3及68-4(混合物)之製備：於氬氣下，將HATU(209毫克，0.550毫莫耳，Oakwood)其後N,N-二異丙基-N-乙胺(0.25毫升，1.43毫莫耳)加至前一步驟所得68-1及68-2混合物(176毫克，0.273毫莫耳)及中間體A9(161毫克，0.555毫莫耳)之4毫升乙腈及2毫升N,N-二甲基甲醯胺液中。一小時後，將另100毫克中間體A9加入。兩小時後，將反應混合物置於30毫升乙酸乙酯中，再以20毫升1N水性氫氯酸清洗。將水性層以乙酸乙酯萃取三次。將結合之有機相以50%鹽水清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，過濾，再於真空中濃縮。將所得殘留物藉矽膠層析(0-50%乙酸乙酯之己烷液)及逆相製備HPLC(50-100%乙腈之水液，含0.1%三氟乙酸緩衝液)予以純化，即得68-3及68-4之混合物的三氟乙酸鹽。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C41H53F4N6O9S之計算值：881.35；實測值：881.50。
步驟3. 實例68之製備：將鈀/碳(10重量%鈀，2毫克，0.0019毫莫耳)加至前一步驟所得68-3與68-4之混合物(4.5毫克，0.0045毫莫耳)之1毫升乙醇溶液中。將氣氛以氫氣替代，再將混合物攪拌兩小時。將反應於賽力特矽藻土(Celite)上過濾(以乙醇清洗)。將濾液於真空中濃縮，即得實例68。分析型HPLC滯留時間：8.81分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C41H55F4N6O9S之計算值：883.36；實測值：883.64.1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.94(d,J=10.4Hz,1H),7.34-7.30(m,2H),6.13(td,JH-F=57Hz, J=6.8Hz,1H),5.88-5.84(m,1H),4.62(d,J=7.6Hz,1H),4.38-4.30(m,2H),4.20-4.05(m,2H),3.98(s,3H),2.87-2.76(m,2H),2.34-2.16(m,2H),1.92-1.54(m,6H),1.46-1.36(m,3H),1.34-1.12(m,8H),1.20(d,J=7.6Hz,3H),1.08-0.96(m,4H),1.04(s,9H),0.93-0.78(m,4H)。
實例69. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-第三丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-14-乙氧基-9-乙基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
步驟1. 69-2之製備：令喹啉55-1(54毫克，0.086毫莫耳)懸浮於乙腈(2毫升)中，再以碳酸銫(84毫克，0.259毫莫耳)及溴乙烷(0.032毫升，0.432毫莫耳)處理。將反應混合物於室溫攪拌16小時。將反應過濾，再將粗製材料藉急驟柱式層析予以純化，即得69-2。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C36H52N4O7之計算值：652.38；實測值：653.41。
步驟2. 69-3之製備：於室溫，將中間體69-2(0.086毫莫耳理論值)以二氯甲烷(10毫升)及TMSOTf(1.0毫升)處理。1小時後，藉LCMS測知反應已完全。將反應 於減壓下濃縮，即得69-3，其係繼續使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C32H44N4O7之計算值：596.32；實測值：597.38。
步驟3. 實例69之製備：將羧酸69-3(0.086毫莫耳理論值)以中間體A10(40毫克，0.130毫莫耳)、TBTU(47毫克，0.147毫莫耳)、4-二甲胺基吡啶(18毫克，0.147毫莫耳)、二氯甲烷(3毫升)及N,N-二異丙基-N-乙胺(0.075毫升，0.432毫莫耳)處理。將反應混合物於室溫攪拌20小時，然後於減壓下濃縮，再藉逆相HPLC予以純化，即得三氟乙酸鹽形式之實例69。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C41H56F2N6O9S之計算值：846.38；實測值：847.75。
實例70. (1aS,2aR,6S,9S,10S,11R,23aR,23bS)-6-第三丁基-N-[(1R,2R)-1-[(環丙磺醯基)胺基甲醯基]-2-(二氟甲基)環丙基]-10-乙基-15-甲氧基-4,7-二側氧基-1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b-十六氫-1H,9H-8,11-甲橋環丙[4',5']環戊[1',2'：18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-9-甲醯胺之製備.
步驟1. 70-1之製備：將N,N-二異丙基-N-乙胺(1.0毫升，5.64毫莫耳)加至1-2(575毫克，1.41毫莫耳)、D12(410毫克，1.26毫莫耳)及HATU(696毫克，1.80毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(12毫升)溶液中，再將反應於室溫攪拌。攪拌2小時後，將另外之HATU(350毫克，0.92毫莫耳)及N,N-二異丙基-N-乙胺(0.5毫升，2.8毫莫耳)加至反應中，再將混合物攪拌14小時。以飽和水性碳 酸氫鈉溶液令反應中止，再以乙酸乙酯萃取，接續以鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，再濃縮。將粗製產物藉矽膠層析(10-30%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得中間體70-1。 LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C38H54ClN4O7之計算值：713.37；實測值：713.95。
步驟2. 70-2之製備：將PdCl2(dppf)(62毫克，0.08毫莫耳)加至70-1(542毫克，0.76毫莫耳)、三乙胺(0.16毫升，1.14毫莫耳)及乙烯基三氟硼酸鉀(153毫克，1.14毫莫耳)之乙醇(10毫升)溶液中。將反應以氮氣進行脫氣10分鐘，再加熱至80℃ 1小時。以飽和水性碳酸氫鈉溶液令反應中止，再以乙酸乙酯萃取，接續以鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，再濃縮。將殘留物藉矽膠層析(0-20%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得中間體70-2。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C40H57N4O7之計算值：705.42；實測值：705.05。
步驟3及4. 70-3之製備：將Zhan 1B催化劑(49毫克，0.07毫莫耳)加至70-2(470毫克，0.66毫莫耳)之1,2-二氯乙烷(100毫升)溶液中，再將反應以氮氣脫氣30分鐘。將反應加熱至100℃ 1小時，令其冷卻至室溫，再濃縮。將粗製產物藉矽膠層析予以純化以得產物(358毫克；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C38H53N4O7之計算值：677.39；實測值：677.52)，將其置於乙醇(6毫升)及乙酸乙酯(2毫升)中，再以鈀/碳(10%，350毫克)處理。將氣氛以氫氣替代，再於室溫攪拌1.5小時。將反應於賽力特矽藻 土(Celite)上過濾，以乙酸乙酯清洗，再濃縮(358毫克中間體70-3)，其係接續使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C38H55N4O7之計算值：679.41；實測值：679.44。
步驟5. 70-4之製備：將三氟乙酸(1毫升)加至70-3(100毫克，0.15毫莫耳)之二氯甲烷(1毫升)溶液中，再於室溫攪拌2小時。將反應以乙酸乙酯稀釋，以水清洗，以飽和碳酸氫鈉溶液鹼化至pH 7，於硫酸鎂上乾燥，再濃縮，即得殘留物形式之中間體70-4，其係接續使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C34H47N4O7之計算值：623.34；實測值：623.44。
步驟6. 實例70之製備：將N,N-二異丙基-N-乙胺(0.13毫升，0.75毫莫耳)加至70-4(94毫克，0.15毫莫耳)、中間體A9(65毫克，0.22毫莫耳)、TBTU(87毫克，0.27毫莫耳)及4-二甲胺基吡啶(27毫克，0.22毫莫耳)之二氯甲烷(3毫升)溶液中，再將反應於室溫攪拌2小時。以水令反應中止，以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉、鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，再濃縮。將粗製材料藉逆相HPLC(Gemini，30-85%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化，再低壓凍乾，即得三氟乙酸鹽形式之實例70(23毫克)。分析型HPLC滯留時間：9.32分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C42H57F2N6O9S之計算值：859.39；實測值：859.54. 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.31(s,1H),7.83(d,J=9.1Hz,1H),7.26(dd,J=9.1,2.8Hz,1H), 7.20(d,J=2.7Hz,1H),6.09-5.68(m,2H),5.51(s,1H),5.07-4.97(m,1H),4.70-4.55(m,1H),4.42-4.29(m,2H),4.22(dd,J=12.0,4.1Hz,1H),3.96(s,2H),3.75(t,J=6.7Hz,2H),3.02(m,2H),2.93-2.67(m,1H),2.56(m,1H),2.13-1.04(m,30H),1.00(d,J=6.6Hz,1H),0.90(m,3H),0.65-0.46(m,2H)。
實例71. (4aR,8S,11S,12S,13R,25aR)-8-第三丁基-N-[(1R,2R)-1-[(環丙磺醯基)胺基甲醯基]-2-(二氟甲基)環丙基]-17-甲氧基-12-甲基-6,9-二側氧基-2,3,4,4a,6,7,8,9,12,13,21,22,23,24,25,25a-十六氫-1H,11H-1,3：10,13-二甲橋喹啉並[2,3-k][1,10,3,6]苯並二氧雜二氮雜環十九員-11-甲醯胺之製備.
步驟1：將HATU(400毫克，1.05毫莫耳)加至胺18-2(315毫克，0.80毫莫耳)、N,N-二異丙基-N-乙胺(350微升，2.0毫莫耳)及1：1酸D19混合物(270毫克，0.80毫莫耳)之乙腈(8毫升)溶液中。將所得溶液於室溫攪拌2.5小時，於此時將其以乙酸乙酯(50毫升)及0.2N水性氫氯酸(30毫升)稀釋。分相，再將有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾，再濃縮以得粗製殘留物。藉矽膠層析(10%至30%乙酸 乙酯之己烷液)予以純化，即得474毫克無色油狀物，其係直接用於下一步驟中。
步驟2：將步驟1產物(474毫克，約0.65毫莫耳)、PdCl2(dppf)˙CH2Cl2(40毫克，0.049毫莫耳)及乙烯基三氟硼酸鉀(189毫克，1.41毫莫耳)之乙醇(8毫升)懸浮液以氬氣噴射數分鐘，再將三乙胺(200微升，1.4毫莫耳)加入。將所得混合物於氬氣下經由油浴加熱至75℃。攪拌2.25小時後，將反應混合物冷卻至室溫，再以乙酸乙酯(35毫升)及半飽和鹽水(20毫升)稀釋。分相，再將有機相於硫酸鈉上乾燥，過濾，再濃縮以得粗製殘留物。藉矽膠層析予以純化後，即得黃色油狀物，其係直接用於下一步驟中。
步驟3：將步驟3產物(395毫克，約0.56毫莫耳)之1,2-二氯乙烷(180毫升)溶液以氬氣噴射10分鐘。然後將Zhan 1B置換反應催化劑(61毫克，0.083毫莫耳)以於1,2-二氯乙烷(4毫升)中之溶液形式加入，再將所得溶液加熱至85℃。攪拌1.75小時後，將反應混合物冷卻至室溫，濃縮至矽膠(5克)上，再藉矽膠層析(10至15至25%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得116毫克快洗提出之產物及84毫克慢洗提出之產物。
步驟4及5(快洗提出之非對映異構體)：令步驟3之快洗提出的產物溶於1：1乙酸乙酯：乙醇(4毫升)中。將鈀/碳(10重量%鈀，45毫克)加入，再將反應容器以1atm氫氣吹洗兩次。將反應混合物於1atm氫氣下攪拌2.5小 時，然後通過賽力特矽藻土(Celite)中過濾(使用乙酸乙酯)以得粗製殘留物。令此殘留物溶於二氯甲烷(1毫升)中，再以三氟乙酸(2毫升)處理。攪拌2小時後，將反應混合物於真空中濃縮，再分配於乙酸乙酯(15毫升)與15%飽和水性碳酸氫鈉(10毫升)之間。分相，再將有機相以鹽水(10毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，再過濾，即得71-1。 LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C34H47N4O7之計算值：623.3；實測值：623.2。
步驟4及5(慢洗提出之非對映異構體)：令步驟3之慢洗提出的產物溶於乙酸乙酯(1毫升)及乙醇(7毫升)中。 將鈀/碳(10重量%鈀，85毫克)加入，再將反應容器以1atm氫氣吹洗兩次。將反應混合物於1atm氫氣下攪拌3小時，然後通過賽力特矽藻土(Celite)中過濾(使用乙酸乙酯)以得粗製殘留物。令此殘留物溶於二氯甲烷(1毫升)中，再以三氟乙酸(2毫升)處理。攪拌2小時後，將反應混合物於真空中濃縮，再分配於乙酸乙酯(15毫升)與15%飽和水性碳酸氫鈉(10毫升)之間。分相，再將有機相以鹽水(10毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，再過濾，即得71-2。 LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C34H47N4O7之計算值：623.3；實測值：623.2。
步驟6. 實例71之製備：將N,N-二異丙基-N-乙胺(100微升，0.57毫莫耳)加至酸71-1(49毫克，0.079毫莫耳)及胺氫氯酸鹽A9(41毫克，0.14毫莫耳)之乙腈(1毫升)懸浮液中。將HATU(45毫克，0.12毫莫耳)加至所得 溶液中，再將反應於室溫攪拌14.5小時。然後將反應以乙酸乙酯(20毫升)、0.2M水性氫氯酸(10毫升)、及鹽水(10毫升)稀釋。分相，再將水性相以乙酸乙酯(20毫升)萃取。將結合之有機相於硫酸鈉上乾燥，過濾，再濃縮以得粗製殘留物。令此殘留物溶於二氯甲烷中，再濃縮至2克矽膠上。藉矽膠層析(4%至45%丙酮之己烷液)予以純化以得非晶態殘留物，將其由水及乙腈中低壓凍乾，即得實例71。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C42H57F2N6O9S之計算值：859.4；實測值：859.1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.13(s,1H),7.81(d,J=9.1Hz,1H),7.63(s,1H),7.19(dd,J=9.1,2.8Hz,1H),7.09(d,J=2.7Hz,1H),5.97(td,J=55.5,6.9Hz,1H),5.59-5.45(m,2H),4.96(dd,J=14.4,6.2Hz,1H),4.51(d,J=7.2Hz,1H),4.42(d,J=9.8Hz,1H),4.13(dt,J=12.0,7.7Hz,2H),3.93(s,3H),2.99-2.63(m,4H),2.40-2.23(m,2H),2.15-0.83(m,34H)。
實例72. (4aS,8S,11S,12S,13R,25aS)-8-第三丁基-N-[(1R,2R)-1-[(環丙磺醯基)胺基甲醯基]-2-(二氟甲基)環丙基]-17-甲氧基-12-甲基-6,9-二側氧基-2,3,4,4a,6,7,8,9,12,13,21,22,23,24,25,25a-十六氫-1H,11H-1,3：10,13-二甲橋喹啉並[2,3-k][1,10,3,6]苯並二氧雜二氮雜環十九員-11-甲醯胺之製備.
步驟1. 實例72之製備：將N,N-二異丙基-N-乙胺(100微升，0.57毫莫耳)加至酸71-2(49毫克，0.079毫莫耳)及胺氫氯酸鹽A9(38毫克，0.13毫莫耳)之乙腈(1毫升)懸浮液中。將HATU(41毫克，0.11毫莫耳)加至所得溶液中，再將反應於室溫攪拌14.5小時。然後將反應以乙酸乙酯(20毫升)、0.2M水性氫氯酸(10毫升)、及鹽水(10毫升)稀釋。分相，再將水性相以乙酸乙酯(20毫升)萃取。將結合之有機相於硫酸鈉上乾燥，過濾，再濃縮以得粗製殘留物。令此殘留物溶於二氯甲烷中，再濃縮至2克矽膠上。藉矽膠層析(4%至45%丙酮之己烷液)予以純化以得非晶態殘留物，將其由水及乙腈中低壓凍乾，即得實例72。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C42H57F2N6O9S之計算值：859.4；實測值：859.0.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.72(s,1H),9.36(s,1H),7.86(d,J=9.1Hz,1H),7.28(d,J=2.7Hz,1H),7.25-7.17(m,2H),5.98-5.88(m,1H),5.69(td,J=55.4,6.9Hz,1H),4.81-4.69(m,1H),4.68-4.56(m,2H),4.33(d,J=10.1Hz,1H),3.99(s,3H),3.35(dd,J=9.7,7.0Hz,1H),3.24-3.13(m,1H),2.97-2.87(m,1H), 2.87-2.72(m,2H),2.57-2.45(m,1H),2.38-2.28(m,1H),2.17-0.71(m,34H)。
實例73. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-第三丁基-9-乙基-14-甲氧基-N-[(1R,2R)-2-甲基-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
實例73係以類似於實例1之製備方式，以中間體A11取代步驟8中之中間體A10製得。即離析出實例73之三氟乙酸鹽。分析型HPLC滯留時間：8.72分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C40H57N6O9S之計算值：797.98；實測值：797.54.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.84(s,1H)；7.79(d,J=9.2Hz,1H)；7.22(dd,J=9.2,2.4Hz,1H)；7.13(d,J=2.4Hz,1H)；5.87(d,J=3.2Hz,1H)；4.57(d,J=7.2Hz,1H)；4.39(br s,1H)；4.37(br d,J=10Hz,1H)；4.15(dd,J=12,4Hz,1H)；3.92(s,3H)；3.74(m,1H)；3.10-2.88(m,1H)；2.80(td,J=12.4,4Hz,1H)；2.58 (m,1H)；1.89-1.66(m,3H)；1.66-1.38(m,11H)；1.52(s,3H)；1.23(t,J=7.2Hz,3H)；1.16(d,J=6Hz,3H)；1.10(s,9H)；1.02-0.84(m,4H)；0.78-0.66(m,1H)；0.55-0.20(m,1H)。
實例74. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-第三丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-氟基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-9-乙基-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
實例74係以類似於實例1之製備方式，以中間體A12取代步驟8中之中間體A10製得。即離析出實例74之三氟乙酸鹽。分析型HPLC滯留時間：8.81分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C39H52F3N6O9S之計算值：837.35；實測值：837.54.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.26(s,1H)；7.79(d,J=9.2Hz,1H)；7.22(dd,J=9.2,2.4Hz,1H)；7.14(d,J=2.4Hz,1H)；5.89(d,J=3.6Hz,1H)；5.82(td,JH-F=56Hz,J=6.4Hz,1H)；4.56,(d,J=7.2 Hz,1H)；4.39(s,1H)；4.38(d,J=12Hz,1H)；4.16(dd,J=12,7.2Hz,1H)；3.92(s,3H)；3.78-3.72(m,1H)；3.10-2.89(m,1H)；2.80(td,J=12,4Hz,1H)；2.63-2.54(m,1H)；2.02(m,2H)；1.95-1.66(m,3H)；1.66-1.36(m,9H)；1.22(t,J=7.2Hz,3H)；1.14-1.04(m,2H)；1.09(s,9H)；1.04-0.92(m,2H)；0.78-0.68(m,1H)；0.57-0.46(m,1H)。
實例75. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-第三丁基-N-[(1R,2R)-1-{[(1-氯基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}-2-(二氟甲基)環丙基]-9-乙基-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
實例75係以類似於實例1之製備方式，以中間體A13取代步驟8中之中間體A10製得。即離析出實例75之三氟乙酸鹽。分析型HPLC滯留時間：8.89分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C39H52ClF2N6O9S之計算值：853.32；實測值：853.94.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.24(s,1H)；7.79(d,J=9.2Hz,1H)；7.22(dd,J=9.2,2.4Hz, 1H)；7.13(d,J=2.4Hz,1H)；5.88(d,J=3.2Hz,1H)；5.84(td,JH-F=55.6Hz,J=6.8Hz,1H)；4.57(d,J=7.2Hz,1H)；4.39(br s,1H)；4.38(d,J=12Hz,1H)；4.16(dd,J=12,7.2Hz,1H)；3.92(s,3H)；3.77-3.73(m,1H)；3.00-2.88(m,1H)；2.86-2.75(m,1H)；2.64-2.54(m,1H)；2.10-1.90(m,4H)；1.90-1.37(m,12H)；1.23(t,J=7.2Hz,3H)；1.10(s,9H)；1.02-0.96(m,2H)；0.78-0.64(m,1H)；0.56-0.45(m,1H)。
實例76. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-第三丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-18,18-二氟-14-甲氧基-1a,9-二甲基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
步驟1. 76-1之製備：於氬氣下，將HATU(502毫克，1.32毫莫耳，Oakwood)及N,N-二異丙基-N-乙胺(0.70毫升，4.02毫莫耳)加至46-2(434毫克，0.998毫莫耳)及中間體混合物D17(350毫克，1.24毫莫耳)之16毫升乙腈混合液中。攪拌過夜後，將反應混合物於減壓下濃縮，再將所得殘留物藉矽膠層析(0-25%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得76-1。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C37H51F2N4O7之計算值：701.36；實測值：701.57。
步驟2. 76-2及76-3之製備：將非對映異構體混合物76-1(550毫克，0.786毫莫耳)及Zhan 1B催化劑(69毫克，0.094毫莫耳，Strem)之157毫升1,2-二氯乙烷液於氬氣下脫氧25分鐘。然後將混合物於迴流加熱90分鐘。將另35毫克Zhan 1B催化劑加入，再將反應混合物於迴流加熱45分鐘，冷卻至室溫後，將反應混合物於真空中濃縮。將所得殘留物藉矽膠層析(0-35%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得白色固體薄膜狀之單一非對映異構體76-2(早洗提出之組份)及棕色固體薄膜狀之76-3(晚洗提出之組份)。早洗提出之76-2：LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C35H47F2N4O7之計算值：673.33；實測值：673.45.晚洗提出之76-3：LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C35H47F2N4O7之計算值：673.33；實測值：673.47。
步驟3. 76-4之製備：將鈀/碳(10重量%鈀，51毫克，0.048毫莫耳)加至76-2(175毫克，0.260毫莫耳)之9毫升乙醇溶液中。將氣氛以氫氣替代，再將反應攪拌過夜。將反應混合物於賽力特矽藻土(Celite)上過濾，再以乙醇清洗。將濾液於真空中濃縮，即得76-4，其係直接用於下一步驟中而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C35H49F2N4O7之計算值：675.35；實測值：675.53。
步驟4. 76-5之製備：將三氟乙酸(1.2毫升，15.6毫莫耳)徐緩加至76-4(155毫克，0.230毫莫耳)之3.4毫升二氯甲烷溶液中。4小時後，將混合物於減壓下濃縮至 近乾。將所得殘留物置於25毫升乙酸乙酯中，以15毫升水、15毫升飽和水性碳酸氫鈉清洗，再分離。將水性層以乙酸乙酯萃取(3×20毫升)。將結合之有機相以30毫升鹽水清洗，於無水硫酸鎂上乾燥，過濾，再於真空中濃縮，即得76-5，其係直接用於下一步驟中而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C31H41F2N4O7之計算值：619.29；實測值：619.44。
步驟5. 實例76之製備：於氬氣下，將HATU(160毫克，0.421毫莫耳)及N,N-二異丙基-N-乙胺(0.20毫升，1.15毫莫耳)加至76-5(140毫克，0.226毫莫耳)及中間體A10(139毫克，0.457毫莫耳)之7.5毫升乙腈混合液中。攪拌過夜後，將反應混合物置於30毫升乙酸乙酯中，再以20毫升1N水性氫氯酸清洗。分層，再將水性層以乙酸乙酯萃取三次。將結合之有機相以鹽水清洗，於無水硫酸鎂上乾燥，過濾，再於真空中濃縮。將所得殘留物藉矽膠層析(0-45%乙酸乙酯之己烷液)及逆相HPLC(50-100%乙腈之水液，含0.1%三氟乙酸緩衝液)予以純化，即得實例76。分析型HPLC滯留時間：8.80分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C40H53F4N6O9S之計算值：869.35；實測值：869.59.1H NMR(400MHz,CD3OD)：9.19(s,1H),7.94(d,J=9.2Hz,1H),7.32(dd,J=9.2,2.8Hz,1H),7.27(d,J=2.8Hz,1H),5.78(td,JH-F=56Hz,J=7.2Hz,1H),5.76-5.74(m,1H),4.56(d,J=6.4Hz,1H),4.48(d,J=12Hz,1H),4.27-4.19(m,1H),4.22(s,1H),3.97(s,3H),2.76-2.70 (m,1H),2.62-2.43(m,1H),2.14-1.94(m,3H),1.90-1.80(m,1H),1.80-1.62(m,3H),1.56-1.52(m,2H),1.51(s,3H),1.49(s,3H),1.41-1.36(m,1H),1.27-1.18(m,1H),1.11(s,9H),1.09-1.04(m,5H),1.03-0.94(m,2H),0.87-0.81(m,3H),0.17-0.12(m,1H)。
實例77. (1aS,5S,8S,9S,10R,22aS)-5-第三丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-18,18-二氟-14-甲氧基-1a,9-二甲基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
實例77係以類似於實例76之製備方式，以晚洗提出之76-3取代步驟3中早洗提出之76-2製得。然後即離析出實例76。分析型HPLC滯留時間：8.46分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C40H53F4N6O9S之計算值：869.35；實測值：869.53.1H NMR(400MHz,CD3OD)：7.95(d,J=8.8Hz,1H),7.32(d,J=8.8Hz,1H),7.28(s,1H),6.58-6.54(m,1H),5.75(td,JH-F=55Hz,J=6.8Hz,1H),5.54-5.50(m, 1H),4.65(d,J=6.8Hz,1H),4.46(d,J=12.8Hz,1H),4.26-4.18(m,1H),3.97(s,3H),2.92-2.71(m,1H),2.50-1.94(m,6H),1.68-1.57(m,2H),1.56-1.52(m,2H),1.51(s,3H),1,50-1.47(m,1H),1.46-1.38(m,3H),1.44(s,3H),1.27-1.18(m,2H),1.17-1.01(m,3H),1.09(s,9H),0.94-0.82(m,4H),0.17-0.12(m,1H)。
實例78. (1aR,5S,8S,9S,10R,19E,22aR)-5-第三丁基-14-氰基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,17,17a,18,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
步驟1-4. 中間體78-4係以類似於中間體17-4之製備方式，使用E6取代E3製得。
步驟5：將氫硼化鈉(21毫克，0.54毫莫耳)加至78-4(90毫克，0.135毫莫耳)之乙醇(0.7毫升)溶液中。將反應混合物於室溫攪拌1小時。其後將反應混合物通過賽力特矽藻土(Celite)墊中過濾，再濃縮，即得中間體78-5，其係接續使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C35H45F2N5O6之計算值：669.76；實測值：669.73。
步驟6及7：實例78之製備：將三氟乙酸(0.2毫升)加至78-5(35毫克，0.31毫莫耳)之二氯甲烷(0.4毫升)溶液中，再將混合物於20℃攪拌3小時。將溶劑於真空中移除以得殘留物，其係接續使用而不必進一步純化。於室溫，將TBTU(26毫克，0.08毫莫耳)及N,N-二異丙基-N-乙胺(35微升，0.2毫莫耳)加至此殘留物(33毫克，0.05毫莫耳)及中間體A10(27毫克，0.1毫莫耳)之二氯甲烷(0.3毫升)懸浮液中。1小時後，將溶液藉逆相HPLC(Gemini 5u C18 110Å柱，50-100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以直接純化，再低壓凍乾，即得實例78之三氟乙酸鹽。分析型HPLC滯留時間：7.994分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C40H49F4N7O8S之計算值：863.92；實測值：864.20..1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.35(s,1H),7.29(d,1H),7.18(dd,1H),6.64(d,1H),6.01-5.82(m,2H),5.41(m,2H),4.57-4.07(m,5H),3.52(m,1H),2.55-2.28(m,2H),2.06-1.98(m,2H),1.85(m,1H),1.69-1.37(m,9H),1.33(m,2H),1.06-0.87(m,16H),0.70(m,2H).,0.49(m,1H)。
實例79. (1aS,2aR,6S,9S,10S,11R,23aR,23bS)-6-第三丁基-15-氯-N-[(1R,2R)-1-[(環丙磺醯基)胺基甲醯基]-2-(二氟甲基)環丙基]-10-甲基-4,7-二側氧基-1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b-十六氫-1H,9H-8,11-甲橋環丙[4',5']環戊[1',2'：18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-9-甲醯胺之製備.
步驟1. 79-1之製備：令磺醯基喹啉E5(920毫克，3.32毫莫耳)懸浮於乙腈(17毫升)中，然後以中間體B1(1.00克，3.32毫莫耳)及碳酸銫處理。17小時後，將反應混合物於賽力特矽藻土(Celite)上過濾，再於減壓下濃縮。將粗製殘留物藉矽膠柱式層析(10%至30%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得醚79-1。LCMS-ESI+(m/z)：[M-Boc+2H]+ C18H22Cl2N3O3之計算值：398.10；實測值：398.12。
步驟2. 79-2之製備：令胺基甲酸第三丁酯79-1(513毫克，1.03毫莫耳)溶於二氯甲烷(10毫升)中，再以氫氯酸(4.0毫升之二烷液，5毫升，20毫莫耳)處理。 將反應混合物於室溫攪拌1.5小時，然後於減壓下濃縮，即得胺氫氯酸鹽79-2，其係繼續使用而不必純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C18H22Cl2N3O3之計算值：398.10；實測值：398.16。
步驟3. 79-3之製備：將胺氫氯酸鹽79-2(1.03毫莫耳理論值)及中間體D12(336毫克，1.04毫莫耳)結合，再以BEP(285毫克，1.04毫莫耳)、乙酸乙酯(9毫升)、N-甲基吡咯啶酮(1毫升)及N,N-二異丙基-N-乙胺(0.90毫升，5.2毫莫耳)處理。將反應混合物於50℃攪拌3小時，然後冷卻至室溫。另15小時後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋。將有機溶液以飽和水性碳酸氫鈉及鹽水清洗，然後於硫酸鎂上乾燥，過濾，再於減壓下濃縮。將粗製殘留物藉矽膠柱式層析(10%至25%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得醯胺79-3。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C36H49Cl2N4O6之計算值：703.30；實測值：703.91。
步驟4. 79-4之製備：將氯基喹啉79-3(541毫克，0.769毫莫耳)以乙烯基三氟硼酸鉀(154毫克，1.15毫莫耳)、Pd(dppf)Cl2二氯甲烷加合物(63毫克，0.077毫莫耳)、乙醇(8毫升)及三乙胺(0.16毫升，1.15毫莫耳)處理。將此己攪拌之混合物加熱至迴流1小時，然後冷卻至室溫，再以乙酸乙酯稀釋。將有機溶液以飽和水性碳酸氫 鈉及鹽水清洗，然後於硫酸鎂上乾燥，過濾，再於減壓下濃縮。將粗製殘留物藉矽膠柱式層析(10%至30%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得乙烯基喹啉79-4。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C38H52ClN4O6之計算值：695.36；實測值：695.10。
步驟5. 79-5之製備：將乙烯基喹啉79-4(390毫克，0.561毫莫耳)以1,2-二氯乙烷(112毫升)及Zhan-B催化劑(38毫克，0.0561毫莫耳)處理。將此己攪拌之混合物以起泡之氮氣脫氣25分鐘，然後於氬氣氛下加熱至迴流。1.5小時後，將混合物冷卻至室溫，再於減壓下濃縮。將粗製殘留物藉矽膠柱式層析(10%至30%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得巨環79-5。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C36H48ClN4O6之計算值：667.33；實測值：667.86。
步驟6. 79-6之製備：將巨環79-5(198毫克，0.297毫莫耳)以乙酸乙酯(100毫升)及5%銠/氧化鋁(100毫克)處理。將氫氣成泡吹入溶液中1分鐘，再將反應混合物於室溫、於氫氣氛下攪拌。45分鐘後，將另5%銠/氧化鋁(200毫克)加入。再度地，將氫氣成泡吹入溶液中1分鐘，再將反應混合物於室溫、於氫氣氛下攪拌。另1小時後，將反應混合物於賽力特矽藻土(Celite)上過濾，再於減壓下濃縮。此材料(79-6)係繼續使用而不必純化。 LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C36H50ClN4O6之計算值：669.34；實測值：669.63。
步驟7. 79-7之製備：將巨環79-6(0.297毫莫耳理論值)以二氯甲烷(10毫升)及三氟乙酸(10毫升)處理。將反應混合物於室溫攪拌14小時，然後於減壓下濃縮。令粗製殘留物溶於乙酸乙酯中，再將有機溶液以飽和水性碳酸氫鈉及1M檸檬酸清洗。在以檸檬酸清洗以將所形成之乳膠分層後，將鹽水加入。將有機層於硫酸鎂上乾燥，過濾，再於減壓下濃縮。將粗製殘留物藉矽膠柱式層析(100%乙酸乙酯)予以純化，即得不純之79-7，其係繼續使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C32H42ClN4O6之計算值：613.28；實測值：613.22。
步驟8. 實例79之製備：將羧酸79-7(0.264毫莫耳理論值)以中間體A9(156毫克，0.537毫莫耳)、TBTU(170毫克，0.528毫莫耳)、4-二甲胺基吡啶(65毫克，0.528毫莫耳)、二氯甲烷(2毫升)及N,N-二異丙基-N-乙胺(0.23毫升，1.3毫莫耳)處理。將反應混合物於室溫攪拌19小時，然後於減壓下濃縮。將粗製殘留物藉逆相HPLC予以純化，即得三氟乙酸鹽形式之實例79。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C40H52ClF2N6O8S之計算值：849.32；實測值：849.16.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.17(s,1H),7.86(t,J=8.1Hz,1H),7.77(t,J=3.5Hz,1H),7.55(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),5.84(td,J=55.7,6.7Hz,1H),5.62(d,J=3.5Hz,1H),4.98(t,J=10.6Hz,1H),4.53(t,J=9.3Hz,1H),4.42-4.26(m,2H),4.19(dd,J=12.0,3.9Hz,1H),3.34(d,J=7.6Hz,1H),2.99(tt,J=8.2,4.8Hz, 2H),2.78(ddt,J=21.6,14.2,5.7Hz,2H),2.28-2.12(m,1H),2.08-1.16(m,19H),1.16-0.96(m,17H),0.58(dd,J=8.3,4.1Hz,1H),0.55-0.44(m,1H)。
實例80. (3aR,7S,10S,11S,12R)-1-乙醯基-7-第三丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-16-甲氧基-11-甲基-5,8-二側氧基-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24a-十六氫-10H-9,12-甲橋吡咯並[2',3'：18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-10-甲醯胺之製備.
步驟1. 80-1之製備：令胺18-2(195毫克，0.495毫莫耳)及中間體D18(192.8毫克，0.544毫莫耳)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)中。於室溫，將N,N-二異丙基-N-乙胺(430微升，2.48毫莫耳)其後HATU(207毫克，0.544毫莫耳)加入。1.5小時後，將反應混合物於真空中濃縮，再將粗製殘留物藉矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷 梯度)予以直接純化，即得80-1(偏向期望產物之2：1非對映異構體比)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C37H53ClN5O8之計算值：730.3；實測值：730.48。
步驟2. 80-2之製備：將已攪拌之不均勻的80-1(314毫克，0.431毫莫耳)、PdCl2(dppf)˙CH2Cl2(35.2毫克，0.043毫莫耳)及乙烯基三氟硼酸鉀(86.6毫克，0.646毫莫耳)之乙醇(2.2毫升)混合液以氬氣噴射15分鐘。將三乙胺(320微升，2.3毫莫耳)加入，再將混合物加熱至80℃。40分鐘後，將反應混合物冷卻至室溫，再以甲苯(5毫升)稀釋。將所得混合物濃縮，再將粗製殘留物藉矽膠層析(0%至100%乙酸乙酯/己烷梯度)予以直接純化，即得80-2(偏向期望產物之2：1非對映異構體比)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C39H56N5O8之計算值：722.4；實測值：722.54。
步驟3. 80-3之製備：令80-2(228毫克，0.320毫莫耳)溶於1,2-二氯乙烷(64毫升)中，再將溶液以氬氣噴射15分鐘。將Zhan 1B催化劑(23毫克，0.032毫莫耳)加入，再將所得溶液於100℃、於氬氣下攪拌。45分鐘後，將反應混合物冷卻至室溫，於真空中濃縮，再藉矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷梯度)予以直接純化，即得80-3(偏向期望產物之5：2非對映異構體比)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C37H52N5O8之計算值：694.37；實測值：694.53。
步驟4. 80-4之製備：令烯烴80-3(164毫克， 0.237毫莫耳)溶於乙醇(1.19毫升)中，再將反應容器以氬氣吹洗。將鈀/碳(10重量%鈀，25毫克)單一份地加入，再將反應容器以氫氣吹洗三次。將反應於室溫、於1atm氫氣下攪拌2小時，再以乙酸乙酯(10毫升)稀釋。將所得混合物通過賽力特矽藻土(Celite)墊中過濾，再濃縮，即得粗製殘留物形式之80-4(偏向期望產物之5：2非對映異構體比)，其係直接使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C37H54N5O8之計算值：696.39；實測值：696.56。
步驟5. 80-5之製備：於室溫，將三氟乙酸(0.45毫升)加至80-4(164毫克，240微莫耳)之二氯甲烷(1.2毫升)溶液中。7小時後，將反應混合物以乙酸乙酯(50毫升)稀釋，再將所得混合物以1N水性氫氧化鈉溶液(40毫升)萃取。然後將水性層以濃氫氯酸徐緩酸化至pH=3，再以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。將結合之有機萃取物於無水硫酸鈉上乾燥，再於真空中濃縮。將殘留物與甲苯(3×5毫升)共沸乾燥，即得80-5(偏向期望產物之5：2非對映異構體比)，其係直接使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C33H46N5O8之計算值：640.33；實測值：640.48。
步驟6. 實例80之製備：於室溫、於氬氣氛下，將HATU(169毫克，438微莫耳)其後N,N-二異丙基-N-乙胺(190微升，1.09毫莫耳)加至80-5(140毫克，219微莫耳)及中間體A10(166毫克，438微莫耳)之乙腈(1.1毫升) 溶液中。15小時後，將反應混合物於真空中濃縮，再藉製備HPLC(Gemini 5u C18 110Å柱，5-100%乙腈/水，0.1%三氟乙酸修飾劑)予以純化，然後低壓凍乾，即得淡黃色固狀三氟乙酸鹽形式之實例80(偏向期望產物之5：2非對映異構體比)。分析型HPLC滯留時間：7.91分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C42H58F2N7O10S之計算值：890.39；實測值：890.64.1H NMR(400MHz,CD3OD，次要之非對映異構體以*表示)δ 9.18(s,1H),9.14(s,1H*),7.78(br d,J=9.0Hz,1H,1H*),7.21(br d,J=9.0Hz,1H,1H*),7.18(br s,1H,1H*),5.80(br td,JH-F=55.8Hz,J=6.8Hz,1H,1H*),5.64(br s,1H,1H*),5.23(d,J=4.7Hz,1H*),5.15(d,J=4.7Hz,1H),4.56(d,J=6.7Hz,1H,1H*),4.46(d,J=12.1Hz,1H*),4.41(d,J=12.0Hz,1H),4.30-4.22(m,1H,1H*),4.22-4.07(m,1H,1H*),4.02-3.79(m,1H,1H*)3.92(br s,3H,3H*),3.73-3.52(m,2H,2H*),3.05-2.68(m,3H,3H*),2.40-2.21(m,1H,1H*),2.13-1.94(m,4H,4H*),1.83(s,2H,2H*),1.75-1.20(m,12H,12H*),1.12(s,9H*),1.10(s,9H),1.06(br d,J=7.3Hz,3H,3H*),0.92-0.85(m,4H,4H*)。
實例81. (1aS,2aR,6S,9S,10S,11R,23aR,23bS)-6-第三丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-19,19-二氟-15-甲氧基-10-甲基-4,7-二側氧基-1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b-十 六氫-1H,9H-8,11-甲橋環丙[4',5']環戊[1',2'：18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-9-甲醯胺之製備.
實例81係以類似於實例62之製備方式，以中間體A10取代步驟5中之中間體A9製得。即離析出實例81。 分析型HPLC滯留時間：9.36分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C42H55F4N6O9S之計算值：895.36；實測值：895.59. 1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.23(s,1H),7.93(d,J=8.8Hz,1H),7.31(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.26(d,J=2.4Hz,1H),5.80(td,JH-F=56Hz,J=6.8Hz,1H),5.73(d,J=3.2Hz,1H),4.94(d,J=7.2Hz,1H),4.56(d,J=6.8Hz,1H),4.36(d,J=6.8Hz,1H),4.32(s,1H),4.22-4.16(dd,J=12,4Hz,1H),3.97(s,3H),2.79-2.71(m,1H),2.61-2.52(m,1H),2.26-2.16(m,1H),2.08-1.92(m,4H),1.82-1.64(m,3H),1.60-1.54(m,3H),1.53-1.46(m,1H),1.52(s,3H),1.44-1.26(m,5H),1.08(s,9H),1.07-0.98(m,4H),0.94-0.84(m,3H),0.60-0.48(m,2H)。
實例82. (1aS,2aR,6S,9S,10S,11R,23aR,23bS)-6-第 三丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-19,19-二氟-10-甲基-4,7-二側氧基-1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b-十六氫-1H,9H-8,11-甲橋環丙[4',5']環戊[1',2'：18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-9-甲醯胺之製備.
中間體82-1係以類似於中間體46-2之製備方式，以中間體E4取代步驟1中之中間體E3製得。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C26H34F2N3O5之計算值：506.25；實測值：506.59。
實例82係以類似於實例62之製備方式，以中間體82-1取代步驟1中之中間體46-2製得。即離析出實例82。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C41H52F4N6O8S之計算值：864.35；實測值：865.43.1H NMR(400MHz,cdcl3)δ 9.82(s,1H),7.89-7.72(m,2H),7.67(t,J=7.6Hz,1H),6.93(s,1H),6.12-5.65(m,2H),5.34(d,J=8.6Hz,1H),4.90(d,J=7.4Hz,1H),4.45(t,J=9.3Hz,2H),4.27(d,J=7.9Hz,1H),4.13(dd,J=11.9,3.9Hz,1H),2.77-2.64(m,2H),2.27-2.12(m,1H),2.13-1.86(m,4H), 1.82-1.19(m,15H),1.18-0.98(m,13H),0.89-0.77(m,2H),0.53(dd,J=13.3,8.1Hz,1H),0.43(d,J=4.2Hz,1H)。
實例83. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-第三丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-3,6-二側氧基-14-(三氟甲氧基)-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
步驟1. 83-1之製備：將HATU(3.06克，8.05毫莫耳)徐緩加至3,3-二氟-2-側氧基戊-4-烯酸(1.03克，6.86毫莫耳)之10毫升N,N-二甲基甲醯胺溶液中。將4-(三氟甲氧基)苯-1,2-二胺(1.29克，6.71毫莫耳)及N,N-二異丙基-N-乙胺(1.4毫升，8.05毫莫耳)之12毫升N,N-二甲基甲醯胺混合液加入。攪拌過夜後，將反應混合物倒至175毫升水中，再以乙酸乙酯(4×100毫升)萃取。將結合之有機相以50%鹽水清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，過濾，再於減壓下濃縮。將所得固狀物經由矽膠柱式層析(0-25%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得中間體83-1，晚洗提出之產物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C12H8F5N2O2之計算值：307.04；實測值：307.29。
步驟2. 83-2之製備：將83-1(924毫克，3.01毫莫耳)之2毫升N,N-二甲基甲醯胺溶液以磷醯氯(0.56毫升，6.04毫莫耳)處理，再於80℃加熱2.5小時。冷卻至室溫後，將反應混合物以25毫升乙酸乙酯稀釋，再邊強烈攪拌邊徐緩加至20毫升水中。分層，再將水性相以乙酸乙酯萃取。將結合之有機相接續以飽和水性碳酸氫鈉及鹽水清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮，即得中間體83-2。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C12H7ClF5N2O之計算值：324.01；實測值：324.13。
步驟3. 83-3之製備：於室溫，將碳酸銫(606毫克，1.86毫莫耳)加至中間體83-2(460毫克，1.54毫莫耳)及中間體B4(564毫克，1.79毫莫耳)之12毫升N,N- 二甲基甲醯胺混合液中。將反應混合物於85℃加熱過夜。冷卻至室溫後，將混合物倒至50毫升水中，再以乙酸乙酯(4×40毫升)萃取。將結合之有機相以90毫升50%鹽水清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮，將所得固狀物經由矽膠柱式層析(0-30%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得83-3。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C28H35F5N3O6之計算值：604.24；實測值：604.20。
步驟4. 83-4之製備：於室溫，令喹啉醚83-3(290毫克，0.647毫莫耳)溶於4.1毫升乙酸第三丁酯及1.1毫升二氯甲烷中。將甲磺酸(0.25毫升，3.88毫莫耳)逐滴加入，再將反應混合物於室溫攪拌2小時。將反應混合物轉移至已攪拌之乙酸乙酯(20毫升)與飽和水性碳酸氫鈉(30毫升)之混合液中。分相，再將水性相以乙酸乙酯(2×20毫升)萃取。將結合之有機相於無水硫酸鈉上乾燥，過濾，再於真空中濃縮，即得胺83-4。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C23H27F5N3O4之計算值：504.18；實測值：504.31。
步驟5. 83-5之製備：於氬氣下，將HATU(260毫克，0.684毫莫耳，Oakwood)及N,N-二異丙基-N-乙胺(0.40毫升，2.30毫莫耳)加至83-4(258毫克，0.512毫莫耳)及中間體混合物D11(177毫克，0.657毫莫耳)之7毫升乙腈混合液中。攪拌過夜後，將反應混合物於減壓下濃縮，再將所得殘留物藉矽膠層析(0-20%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得83-5。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C37H48F5N4O7之計算值：755.34；實測值：755.49。
步驟6. 83-6之製備：將83-5(215毫克，0.285毫莫耳)及Zhan 1B催化劑(29毫克，0.040毫莫耳，Strem)之60毫升1,2-二氯乙烷混合液以氬氣脫氧15分鐘。然後將混合物於迴流加熱90分鐘。冷卻至室溫後，將反應混合物於真空中濃縮。將所得殘留物藉矽膠層析(0-40%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得83-6。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C35H44F5N4O7之計算值：727.31；實測值：727.43。
步驟7. 83-7之製備：將鈀/碳(10重量%鈀，40毫克，0.038毫莫耳)加至83-6(129毫克，0.178毫莫耳)之9毫升乙醇溶液中。將氣氛以氫氣替代，再將反應攪拌過夜。將反應混合物於賽力特矽藻土(Celite)上過濾，再以乙醇清洗。將濾液於真空中濃縮以得殘留物，將其經由矽膠柱式層析(0-30%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得83-7。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C35H46F5N4O7之計算值：729.32；實測值：729.45。
步驟8. 83-8之製備：將三氟乙酸(0.62毫升，8.09毫莫耳)徐緩加至83-7(79毫克，0.109毫莫耳)之1.8毫升二氯甲烷溶液中。4小時後，將混合物於減壓下濃縮至近乾。將所得殘留物置於10毫升乙酸乙酯中，以8毫升水、8毫升飽和水性碳酸氫鈉清洗，再分離。將水性層以乙酸乙酯萃取(3×10毫升)。將結合之有機相以10毫升鹽水清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，過濾，再於真空中濃縮， 即得83-8，其係直接用於下一步驟中而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C31H38F5N4O7之計算值：673.26；實測值：673.10。
步驟9. 實例83之製備：於氬氣下，將HATU(84毫克，0.221毫莫耳，Oakwood)及N,N-二異丙基-N-乙胺(0.095毫升，0.547毫莫耳)加至83-8(72毫克，0.107毫莫耳)及中間體A10(66毫克，0.217毫莫耳)之4毫升乙腈混合液中。攪拌過夜後，將反應混合物置於20毫升乙酸乙酯中，再以10毫升1N水性氫氯酸清洗。將水性層以乙酸乙酯萃取三次。將結合之有機相以50%鹽水清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，過濾，及於真空中濃縮。將所得殘留物藉矽膠層析(0-50%乙酸乙酯之己烷液)及逆相製備HPLC(50-100%乙腈之水液，含0.1%三氟乙酸緩衝液)予以純化，即得實例83之三氟乙酸鹽。分析型HPLC滯留時間：9.12分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C40H50F7N6O9S之計算值：923.32；實測值：923.10.1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.26(s,1H),8.01-7.91(m,2H),7.78-7.63(m,1H),5.95(d,J=3.6Hz,1H),5.83(td,JH-F=61Hz,J=6.0Hz,1H),4.59(d,J=7.2Hz,1H),4.42(d,J=12.4Hz,1H),4.35(s,1H),4.22-4.11(m,1H),3.72-3.66(m,1H),2.71-2.49(m,2H),2.18-1.94(m,3H),1.90-1.75(m,3H),1.74-1.62(m,2H),1.60-1.48(m,3H),1.51(s,3H),1.50-1.24(m,4H),1.22-1.18(m,2H),1.08(s,9H),1.07-0.84(m,5H),0.81-0.64(m,1H),0.54-0.44(m,1H)。
實例84. (1aR,5S,8S,9S,10R,19E,22aR)-5-第三丁基-14-氰基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,21,22,22a-十二氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
步驟1. 實例84之製備：令粗製實例78(8.7毫克，0.01毫莫耳)再溶於乙腈(0.3毫升)中，再以DDQ(3.4毫克，0.015毫莫耳)處理。10分鐘後，將溶液藉逆相HPLC(Gemini 5u C18 110Å柱，50-100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)，再低壓凍乾，即得實例84之三氟乙酸鹽。分析型HPLC滯留時間：8.385分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C40H47F4N7O8S之計算值：861.90；實測值：862.89.1H NMR(400MHz,CD3OD)1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.21(s,1H),8.25(d,1H),8.20(d,1H),.7.91(dd,1H),6.32(m,2H),5.97-5.61(m,2H),4.82(m,1H),4.58-4.13(m,4H),3.71-3.49(m,3H),2.61(m,2H),2.23(m,1H),2.00-1.80(m,3H),1.56-1.20(m,10H),1.20(m,3H),1.07 (m,8H),0.98-0.82(m,3H).,0.55(m,1H)。
實例85. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-第三丁基-14-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
實例85係以類似於實例83之製備方式，藉使用中間體E7取代步驟3中之83-2製得。分析型HPLC滯留時間：8.725分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C40H50F6N6O9S之計算值：904.92；實測值：905.16.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.23(s,1H),7.88(d,1H),7.76(d,1H),.7.62(dd,1H),7.03(dd,1H),5.94-5.65(m,3H),4.57-4.14(m,4H),3.66(m,1H),2.57(m,2H),2.01-1.97(m,3H),1.82-1.77(m,3H),1.64(m,1H),1.57-1.33(m,10H),1.20(m,3H),1.06-0.87(m,12H),0.87(m,2H).,0.48(m,1H)。
實例86. (1aS,2aR,6S,9S,10S,11R,23aR,23bS)-6-第三丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯 基]胺基甲醯基}環丙基]-15-氟-10-甲基-4,7-二側氧基-1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b-十六氫-1H,9H-8,11-甲橋環丙[4',5']環戊[1',2'：18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-9-甲醯胺之製備.
步驟1. 86-1之製備：將碳酸銫(3.09克，9.49毫莫耳)加至E8(1.5克，5.75毫莫耳)及B1(1.9克，6.34毫莫耳)之乙腈(50毫升)溶液中。於室溫攪拌60小時後，將反應混合物於賽力特矽藻土(Celite)上過濾，再濃縮。將粗製殘留物藉矽膠層析(5-35%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得86-1。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C23H30ClFN3O5-Boc之計算值：482.13；實測值：382.04。
步驟2. 86-2之製備：將氫氯酸(5毫升，4M之二烷液)加至86-1(747毫克，1.55毫莫耳)之二氯甲烷(5毫升)溶液中，再令其攪拌3小時。將反應混合物濃縮以得殘留物，其係接續使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C18H23C12FN3O3-HCl之計算值：382.13；實測值：382.08。
步驟3. 86-3之製備：將N,N-二異丙基-N-乙胺(0.7毫升，3.8毫莫耳)加至86-2(397毫克，0.95毫莫耳)、D12(308毫克，0.95毫莫耳)及BEP(312毫克，1.14毫莫耳)之乙酸乙酯(9毫升)及N-甲基吡咯啶酮(1毫升)溶液中，再將反應於50℃攪拌過夜。以飽和水性碳酸氫鈉溶液令反應中止，再以乙酸乙酯萃取，接續以鹽水清洗，於 硫酸鎂上乾燥，再濃縮。將粗製產物藉矽膠予以純化，即得86-3。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C36H49ClFN4O6之計算值：687.33；實測值：687.44。
步驟4. 86-4之製備：將PdCl2(dppf)(32毫克，0.04毫莫耳)加至86-3(266毫克，0.39毫莫耳)、三乙胺(0.08毫升，0.58毫莫耳)及乙醯基三氟硼酸鉀(78毫克，0.58毫莫耳)之乙醇(8毫升)溶液中。將反應以氮氣脫氣10分鐘，再加熱至75℃ 1小時。以飽和水性碳酸氫鈉溶液令反應中止，再以乙酸乙酯萃取，接續以鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，再濃縮。將殘留物使用矽膠層析(0-25%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得86-4。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C38H52FN4O6之計算值：679.39；實測值：679.52。
步驟5及6. 86-5之製備：將Zhan 1B催化劑(28毫克，0.04毫莫耳)加至86-4(262毫克，0.38毫莫耳)之1,2-二氯乙烷(50毫升)溶液中，再將反應以氮氣脫氣25分鐘。將反應加熱至100℃ 1小時，令其冷卻至室溫，再濃縮。將粗製產物藉矽膠層析(0-30%乙酸乙酯/己烷)予以純化以得烯烴產物(182毫克；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C36H48FN4O6之計算值：651.36；實測值：651.38)，將其置於乙醇(5毫升)及乙酸乙酯(1毫升)中，再以鈀/碳(10%，55毫克)處理。將氣氛以氫氣替代，再於室溫攪拌1.25小時。將反應於賽力特矽藻土(Celite)上過濾，以乙酸乙酯清洗，再濃縮，即得86-5，其係接續使用而不必進一步純 化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C36H50FN4O6之計算值：653.37；實測值：653.46。
步驟7. 86-6之製備：將三氟乙酸(3毫升)加至86-5(182毫克，0.28毫莫耳)之二氯甲烷(3毫升)溶液中，再於室溫攪拌18小時。將反應以乙酸乙酯稀釋，以水清洗，以飽和碳酸氫鈉溶液鹼化至pH 7，以1M檸檬酸溶液清洗，於硫酸鎂上乾燥，再濃縮，即得殘留物形式之86-6，其係接續使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C32H42FN4O6之計算值：597.31；實測值：597.15。
步驟8. 實例86之製備：將N,N-二異丙基-N-乙胺(35微升，0.20毫莫耳)加至86-6(24毫克，0.04毫莫耳)、中間體A10(18毫克，0.06毫莫耳)、TBTU(23毫克，0.07毫莫耳)及4-二甲胺基吡啶(7毫克，0.06毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)溶液中，再將反應於室溫攪拌3小時。將另外之中間體A10(18毫克，0.06毫莫耳)、TBTU(23毫克，0.07毫莫耳)、4-二甲胺基吡啶(7毫克，0.06毫莫耳)及N,N-二異丙基-N-乙胺(35微升，0.20毫莫耳)加入，再將反應於室溫攪拌16小時。將粗製材料藉逆相HPLC(Gemini，30-85%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化，再低壓凍乾，即得三氟乙酸鹽形式之實例86。分析型HPLC滯留時間：9.25分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C41H54F3N6O8S之計算值：847.37；實測值：847.18.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.18(s,1H),8.13-7.84(m,2H),7.59-7.21(m,2H),6.07-5.58(m,2H), 5.00(d,J=7.4Hz,1H),4.57(d,J=7.0Hz,1H),4.45-4.27(m,2H),4.20(dd,J=12.0,4.0Hz,1H),3.11-2.94(m,3H),2.92-2.70(m,4H),2.32-2.14(m,1H),2.10-1.94(m,2H),1.86(m,1H),1.77(d,J=14.5Hz,1H),1.74-1.21(m,15H),1.21-1.01(m,10H),1.00-0.84(m,2H),0.60(m,1H),0.53(m,1H)。
實例87. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-第三丁基-14-氰基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
步驟1及2. 實例87之製備：將鈀/碳(10重量%鈀，30毫克)加至實例84(100毫克，0.11毫莫耳)之乙酸乙酯(3毫升)溶液中。將反應容器以氫氣吹洗兩次，再於室溫、於1atm氫氣下攪拌6小時。其後，將反應混合物通過賽力特矽藻土(Celite)墊中過濾，再濃縮。該反應將喹啉環還原。令此粗製材料再溶於乙腈(5毫升)中，再 以DDQ(34毫克，0.15毫莫耳)處理。1小時後，將溶液藉逆相HPLC(Gemini 5u C18 110Å柱，50-100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以直接純化，再低壓凍乾，即得實例87之三氟乙酸鹽。分析型HPLC滯留時間：8.463分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C40H49F4N7O8S之計算值：863.92；實測值：864.18.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.24(s,1H),8.27(d,1H),8.20(d,1H),.7.91(dd,1H),5.93-5.82(m,3H),4.88(m,1H),4.58-4.13(m,5H),3.71-3.49(m,3H),2.59(m,2H),2.03-1.96(m,3H),1.82-1.77(m,3H),1.65-1.35(m,11H),1.20(m,3H),1.06-0.87(m,8H),0.71(m,2H).,0.48(m,1H)。
實例88. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-第三丁基-14-氯-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-18,18-二氟-9-甲基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
步驟1. 88-1之製備：將HATU(4.56克，12毫莫耳)徐緩加至3,3-二氟-2-側氧基戊-4-烯酸(1.52克，10.1毫莫耳)之14毫升N,N-二甲基甲醯胺溶液中。將4-氯基苯-1,2-二胺(1.43克，10毫莫耳)及N,N-二異丙基-N-乙胺(2.1毫升，12毫莫耳)之20毫升N,N-二甲基甲醯胺混合 液加入。攪拌過夜後，將反應混合物倒至30毫升1N水性氫氯酸中，再以乙酸乙酯(5×40毫升)萃取。將結合之有機相於無水硫酸鈉上乾燥，過濾，再於減壓下濃縮。將所得固狀物經由矽膠柱式層析(0-45%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得中間體88-1，晚洗提出之產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 12.1(s,1H),7.99(m,1H),7.61-7.58(m,1H),7.33-7.31(m,1H),6.61-6.48(m,1H),5.96-5.90(m,1H),5.67-5.63(m,1H)。
步驟2. 88-2之製備：將88-1(648毫克，2.53毫莫耳)之2毫升N,N-二甲基甲醯胺溶液以磷醯氯(0.49毫升，5.26毫莫耳)處理，再於80℃加熱3小時。冷卻至室溫後，將反應混合物以20毫升乙酸乙酯稀釋，再邊強烈攪拌邊徐緩加至15毫升水中。分層，再將水性相以乙酸乙酯萃取。將結合之有機相接續以飽和水性碳酸氫鈉及鹽水清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮，即得中間體88-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.184(d,J=1.6Hz,1H),8.01(d,J=8.8Hz,1H),7.82(dd,J=9.4,2Hz,1H),6.56-6.43(m,1H),5.88(m,1H),5.70(d,J=10.8Hz,1H)。
步驟3. 88-3之製備：於室溫，將碳酸銫(660毫克，2.03毫莫耳)加至中間體88-2(425毫克，1.54毫莫耳)及中間體B1(570毫克，1.89毫莫耳)之9毫升N,N-二甲基甲醯胺混合液中。將反應混合物於85℃加熱過夜。 冷卻至室溫後，將混合物倒至40毫升水中，再以乙酸乙 酯(4×30毫升)萃取。將結合之有機相以75毫升50%鹽水清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮，將所得固狀物經由矽膠柱式層析(0-20%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得88-3。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C26H33ClF2N3O5之計算值：540.20；實測值：540.12。
步驟4. 88-4之製備：於室溫，令喹啉醚88-3(458毫克，0.848毫莫耳)溶於4.2毫升乙酸第三丁酯及1.2毫升二氯甲烷中。將甲磺酸(0.30毫升，4.67毫莫耳)逐滴加入，再將反應混合物於室溫攪拌2小時。將反應混合物轉移至已攪拌之乙酸乙酯(20毫升)與飽和水性碳酸氫鈉(30毫升)之混合液中。分相，再將水性相以乙酸乙酯(2×20毫升)萃取。將結合之有機相於無水硫酸鈉上乾燥，過濾，再於真空中濃縮，即得黃色固體薄膜狀之胺88-4。 LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C21H25ClF2N3O3之計算值：440.15；實測值：440.29。
步驟5. 88-5之製備：於氬氣下，將HATU(360毫克，0.947毫莫耳，Oakwood)及N,N-二異丙基-N-乙胺(0.51毫升，2.91毫莫耳)加至88-4(320毫克，0.727毫莫耳)及中間體混合物D11(237毫克，0.880毫莫耳)之10毫升乙腈混合液中。攪拌過夜後，將反應混合物於減壓下濃縮，再將所得殘留物藉矽膠層析(0-20%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得88-5。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C35H46ClF2N4O6之計算值：691.30；實測值：691.50。
步驟6. 88-6之製備：將88-5(390毫克，0.564毫 莫耳)及Zhan 1B催化劑(55毫克，0.075毫莫耳，Strem)之100毫升1,2-二氯乙烷混合液以氬氣脫氧15分鐘。然後將混合物於迴流加熱110分鐘。冷卻至室溫後，將反應混合物於真空中濃縮。將所得殘留物藉矽膠層析(0-25%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得88-6。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C33H42ClF2N4O6之計算值：663.27；實測值：663.33。
步驟7. 88-7之製備：將銠/氧化鋁(5重量%銠，31毫克，0.015毫莫耳)加至88-6(90毫克，0.136毫莫耳)之9毫升乙醇溶液中。將氣氛以氫氣替代，再將反應攪拌過夜。將反應混合物於賽力特矽藻土(Celite)上過濾(以乙醇清洗)。LCMS分析顯示約有60%原材料餘留。將此殘留物之8毫升乙醇溶液使用25毫克銠/氧化鋁(5重量%銠)再度接受氫化條件過夜。將反應於賽力特矽藻土(Celite)上過濾(以乙醇清洗)。將濾液於真空中濃縮以得殘留物，將其經由矽膠柱式層析(0-30%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得88-7。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C33H44ClF2N4O6之計算值：665.28；實測值：665.48。
步驟8. 88-8之製備：將三氟乙酸(0.45毫升，5.86毫莫耳)徐緩加至88-7(52毫克，0.078毫莫耳)之2毫升二氯甲烷溶液中。3小時後，將混合物於減壓下濃縮至近乾。將所得殘留物置於10毫升乙酸乙酯中，以8毫升水、8毫升飽和水性碳酸氫鈉清洗，再分離。將水性層以乙酸乙酯萃取(3×10毫升)。將結合之有機相以10毫升鹽 水清洗，於無水硫酸鎂上乾燥，過濾，再於真空中濃縮，即得88-8，其係直接用於下一步驟中而不必進一步純化。 LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C29H36ClF2N4O6之計算值：609.22；實測值：609.42。
步驟9. 實例88之製備：於氬氣下，將HATU(58毫克，0.153毫莫耳，Oakwood)及N,N-二異丙基-N-乙胺(0.065毫升，0.374毫莫耳)加至88-8(45毫克，0.074毫莫耳)及中間體A10(49毫克，0.161毫莫耳)之2.5毫升乙腈混合液中。攪拌過夜後，將反應混合物置於15毫升乙酸乙酯中，再以10毫升1N水性氫氯酸清洗。將水性層以乙酸乙酯萃取三次。將結合之有機相以50%鹽水清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，過濾，及於真空中濃縮。將所得殘留物藉矽膠層析(0-50%乙酸乙酯之己烷液)及逆相製備HPLC(50-100%乙腈之水液，含0.1%三氟乙酸緩衝液)予以純化，即得實例88之三氟乙酸鹽。分析型HPLC滯留時間：8.92分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C38H48ClF4N6O8S之計算值：859.28；實測值：859.42.1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.23(s,1H),8.10(s,1H),7.90(d,J=8.8Hz,1H),7.81(d,J=8.8Hz,1H),5.81(td,JH-F=56Hz,J=6.0Hz,1H),5.69-5.66(m,1H),4.56(d,J=7.2Hz,1H),4.43(d,J=12Hz,1H),4.34(s,1H),4.22-4.16(dd,J=12,4Hz,1H),3.71-3.66(m,1H),2.83-2.76(m,1H),2.61-2.48(m,1H),2.11-1.94(m,4H),1.88-1.72(m,4H),1.71-1.62(m,1H),1.58-1.54(m,2H),1.51(s,3H),1.50-1.36 (m,2H),1.09(s,9H),1.08-1.01(m,3H),1.01-0.94(m,2H),0.93-0.86(m,2H),0.80-0.68(m,1H),0.52-0.46(m,1H)。
實例89. (1aR,5S,8S,9S,10R,19E,22aR)-5-第三丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,21,22,22a-十二氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
步驟1. 89-1之製備：將17-4(95毫克，0.14毫莫耳)之0.4毫升二氯甲烷液以0.4毫升三氟乙酸處理，再於室溫攪拌2小時。將反應混合物以5毫升二氯甲烷稀釋， 然後以水及飽和碳酸氫鈉處理至pH 6.5。分層，再將有機相以水再清洗一次，然後於無水硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮，即得89-1。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C31H39F2N4O7之計算值：617.3；實測值：616.7。
步驟2. 實例89之製備：將得自步驟1之89-1(41毫克，0.066毫莫耳)、中間體A10(24毫克，0.079毫莫耳)、HATU(30毫克，0.079毫莫耳)、及N,N-二異丙基-N-乙胺(0.057毫升，0.33毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(0.4毫升)混合液於室溫攪拌過夜。將混合物以2N氫氯酸(1毫升)稀釋，再以二氯甲烷萃取。將有機相於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。將粗製產物混合物藉逆相製備HPLC(10-99%乙腈之水液，含0.1%三氟乙酸緩衝液)予以純化，即得實例89。分析型HPLC滯留時間：8.65分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C40H51F4N6O9S之計算值：867.3；實測值：866.9.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.890(s,1H),7.98(d,J=9.2Hz,1H),7.28(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)，7.06(d,J=2.8Hz,1H),6.75(br s,1H),6.30-5.93(m,2H),5.92(td,J H-F=52Hz,J=6.8Hz,1H),5.47(d,J=10Hz,1H),4.53(d,J=12Hz,1H),4.48(d,J=10.4Hz,1H),4.42(d,J=6.8Hz,1H),4.07(dd,J=11.6,3.2Hz,1H),3.98-3.94(m,1H),3.95(s,3H),3.57(m,1H),2.60-2.48(m,2H),2.20(m,1H),2.06(m,1H),1.90(m,1H),1.80(m,1H),1.63(m,2H),1.50(s,3H),1.56-1.36(m,2H),1.26(m,1H),1.19(t,J=7.2Hz,3H),1.09(s,9H), 1.03-0.93(m,2H),0.85(m,2H),0.76(m,1H),0.53(m,1H)。
實例90. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-第三丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-9-乙基-18-氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
將化合物17之合成藉逆相製備HPLC(60-88%乙腈之水液，含0.1%三氟乙酸緩衝液)予以進一步純化，以令次要副產物實例93離析出。分析型HPLC滯留時間：8.64分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C40H54F3N6O9S之計算值：851.4；實測值：851.4.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.93(br s,1H),7.88(d,J=9.1Hz,1H),7.22(d,J=2.4Hz,1H),7.06(d,J=2.4Hz,1H),6.55(s,1H),5.91(td,J H-F=136Hz,J=8Hz,1H),5.81(td,J H-F=52Hz,J=8Hz,1H),5.30(d,J=9.7Hz,1H),4.44(d,J=12.0Hz,1H),4.38(d,J=6.7Hz,1H),4.32(d,J=9.8Hz,1H),4.07(m, 1H),3.93(s,3H),3.72(m,1H),2.59(m,1H),2.35(m,1H),2.06(m,4H),1.88(m,1H),1.78(m,1H),1.71-1.52(m,4H),1.48(s,3H),1.48-1.41(m,2H),1.23(m,2H)1.21(t,J=8.0Hz,3H),1.08(s,9H),1.05-0.90(m,2H),0.84(m,2H),0.66(m,1H),0.48(m,1H)。
實例91. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-第三丁基-N-{(1R,2S)-1-[(環丙磺醯基)胺基甲醯基]-2-乙烯基環丙基}-9-乙基-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
實例91係以類似於實例1之製備方式，以中間體A1取代步驟8中之中間體A10製得。即離析出實例91之三氟乙酸鹽。分析型HPLC滯留時間：8.72分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C40H55N6O9S之計算值：795.96；實測值：795.94.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.03(s,1H)；7.80(d,J=9.2Hz,1H)；7.24(dd,J=9.2,2.4Hz,1H)；7.16(d,J=2.4Hz,1H)；5.90(d,J=3.6Hz,1H)；5.68(m,1H)；5.25(d,J=17.2Hz,1.6Hz,1H)；5.10(d,J=11.2,1.6Hz, 1H)；4.57(d,J=6.8Hz,1H)；4.39(br s,1H)；4.37(d,J=9.2Hz,1H)；4.16(dd,J=12.8,4.4Hz,1H)；3.93(s,3H)；3.77-3.72(m,1H)；3.02-2.88(m,1H)：2.86-2.75(m,1H)；2.64-2.54(m,1H)；2.18(q,J=8.8Hz,1H)：1.90-1.66(m,4H)；1.66-1.40(m,6H)；1.38-1.32(m,1H)；1.30-1.20(m,5H)；1.10(s,9H)；1.14-1.02(m,2H)；0.77-0.68(m,1H)；0.54-0.45(m,1H)。
實例92. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-第三丁基-N-{(1R,2S)-1-[(環丙磺醯基)胺基甲醯基]-2-乙烯基環丙基}-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
實例92係以類似於實例17之製備方式，以中間體A1取代步驟7中之中間體A10製得。即離析出實例92。 分析型HPLC滯留時間：8.75分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C40H53F2N6O9S之計算值：831.36；實測值：831.25.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 9.98(s,1H), 7.96(d,J=9.2Hz,1H),7.40-7.19(m,1H),7.08(s,1H),6.56(s,1H),5.91(d,J=3.8Hz,1H),5.86-5.64(m,1H),5.34(d,J=9.7Hz,1H),5.21(d,J=17.2Hz,1H),5.10(d,J=10.3Hz,1H),4.53-4.26(m,2H),4.15-4.02(m,1H),3.95(s,3H),3.73-3.57(m,1H),2.97-2.81(m,1H),2.64-2.37(m,2H),2.21-2.06(m,1H),2.06-1.88(m,2H),1.88-1.55(m,4H),1.55-1.12(m,10H),1.07(s,9H),1.02-0.78(m,5H),0.78-0.61(m,1H),0.47(q,J=7.3,6.2Hz,1H)。
實例93. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-第三丁基-9-乙基-N-[(2R)-2-乙基-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
實例93係以類似於實例17之製備方式，以中間體A4取代步驟7中之中間體A10製得。即離析出實例93。 分析型HPLC滯留時間：8.03分.LCMS-ESI+(m/z)： [M+H]+ C41H57F2N6O9S之計算值：847.39；實測值：846.99.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.95(d,J=8.9Hz,1H),7.27(m,1H),7.08(s,1H),6.65(s,1H),5.91(s,1H),5.41(d,J=9.0Hz,1H),4.82(m,2H),4.47(d,J=6.2Hz,1H),4.35(dd,J=35.7,10.7Hz,2H),4.07(m,1H),3.94(s,3H),3.63(m,1H),2.50(m,2H),1.95(m,2H),1.94(m,2H),1.78(m,3H),1.64(m,4H),1.48(m,6H),1.19(m,4H),1.07(s,9H),1.05-0.88(m,4H),0.88-0.75(m,1H),0.67(m,1H),0.47(m,1H)。
實例94. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-第三丁基-N-[(2R)-1-[(環丙磺醯基)胺基甲醯基]-2-(二氟甲基)環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-8-甲醯胺之製備.
實例94係以類似於實例17之製備方式，以中間體A9取代步驟7中之中間體A10製得。即離析出實例94。 分析型HPLC滯留時間：8.71分.LCMS-ESI+(m/z)： [M+H]+ C39H51F4N6O9S之計算值：855.34；實測值：855.26.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.22(s,1H),8.02(d,J=9.2Hz,1H),7.33(d,J=12Hz,1H),7.12(s,1H),5.95(td,J HF =52Hz,J=8Hz,1H),5.50(d,J=9.7Hz,1H),4.53(d,J=6.4Hz,1H),4.46(dd,J=26.4,10.7Hz,2H),4.13(d,J=11.5Hz,1H),4.00(s,3H),3.68(m,1H),2.91(m,1H),2.57(m,3H),2.13(m,2H),1.94(m,2H),1.73(m,3H),1.50(m,3H),1.33(m,3H),1.22(t,J=7.2Hz,3H),1.13(s,9H),1.00-0.95(m,4H),0.95-0.85(m,1H),0.69(m,1H),0.51(m,1H)。
實例95. (1aS,2aR,6S,9S,10S,11R,23aR,23bS)-第三丁基-15-氰基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-19,19-二氟-10-甲基-4,7-二側氧基-1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b-十六氫-1H,9H-8,11-甲橋環丙[4',5']環戊[1',2'：18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-9-甲醯胺之製備.
中間體95-1係以類似於中間體46-2之製備方式，以 中間體E6取代步驟1中之中間體E3製得。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C27H33F2N4O5之計算值：531.24；實測值：531.2。
實例95係以類似於實例62之製備方式，以中間體95-1取代步驟1中之中間體46-2及以中間體A10取代步驟5中之中間體A9製得。即離析出實例95。分析型HPLC滯留時間：8.86分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C42H52F4N7O8S之計算值：890.35；實測值：889.94.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.34(s,1H),7.80(m,2H),7.42(d,J=8.6Hz,1H),6.85(s,1H),6.69(s,1H),5.38(m,1H),5.29(m,3H),5.02(d,J=8.8Hz,1H),4.46(d,J=7.4Hz,1H),4.10-3.97(m,2H),3.84(d,J=7.9Hz,1H),3.74(d,J=8.6Hz,1H),2.42-2.29(m,1H),2.10(s,1H),1.87-1.72(m,1H),1.69-1.48(m,4H),1.38(d,J=14.8Hz,2H),1.30-1.08(m,4H),0.99(s,5H),0.89(m,3H),0.69(s,10H),0.64(m,1H),0.43(s,1H),0.11(m,1H),0.01(m,1H)。
實例96. (1aS,2aR,6S,9S,10S,11R,21E,24aR,24bS)-6-第三丁基-15-氯-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-10-甲基-4,7,18-三側氧基-1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,20,23,24,24a,24b-十四氫-1H,9H,18H-8,11-甲橋環丙[4',5']環戊[1',2'：18,19][1,10,3,6,12]二氧雜三氮雜環十九員並[11,12-b]喹唑啉-9-甲醯胺之製備.
實例96係以類似於實例89之製備方式，以中間體96-1取代步驟1中之中間體17-4製得。中間體96-1係以類似於實例17之中間體17-4的製備方式，於步驟1中以E9取代E3及以B1取代B4，且於步驟3中以中間體D16取代中間體D11製得。即離析出實例96。分析型HPLC滯留時間：9.18min.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C41H52ClF2N6O9S之計算值：877.32；實測值：877.61.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.76(s,1H),8.03(d,J=8.6Hz,1H),7.39(m,1H),7.27(m,1H),6.80(s,1H),5.92(m,1H),5.87-5.73(m,1H),5.68(m,1H),5.64-5.51(m,1H),5.21(m,1H),4.93(m,2H),4.52-4.32(m,3H),4.15-3.94(m,2H),2.86-2.71(m,1H),2.26(m,1H),2.15(m,2H),2.10-2.02(m,1H),2.02-1.84(m,2H),1.77(m,2H),1.61(s,3H),1.50(m,4H),1.42-1.17(m,6H),1.17-0.92(m,10H),0.92-0.78(m,2H),0.51-0.37(m,1H)。
實例97. (1aS,2aR,6S,9S,10S,11R,23aR,23bS)-6-第三丁基-15-氰基-N-[(2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺基甲醯基}環丙基]-10-甲基-4,7-二側氧基- 1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b-十六氫-1H,9H-8,11-甲橋環丙[4',5']環戊[1',2'：18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九員並[11,12-b]喹啉-9-甲醯胺之製備.
中間體97-1係以類似於中間體79-5之製備方式，以E2取代步驟1中之E5製得。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C43H55N4O7之計算值：739.41；實測值：739.31。
步驟1. 97-2之製備：令巨環烯烴97-1(0.84克，1.14毫莫耳)溶於114毫升乙醇及114毫升乙酸乙酯中。 以氬氣脫氣後，將0.84克5%鈀/碳(德固賽(Degussa)型)加入，再將混合物於1atm氫化4小時。通過賽力特矽藻土(Celite)中過濾，濃縮，再進行矽膠層析(40%至60%乙酸乙酯之己烷液梯度)，即得中間體97-2。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C36H51N4O7之計算值：651.38；實測值：651.32。
步驟2. 97-3之製備：將冰冷之巨環酚97-2(0.47克，0.73毫莫耳)及三乙胺(0.81毫升，5.81毫莫耳)之3毫升二氯甲烷溶液以三氟甲磺酸酐溶液(1M之二氯甲烷液，0.18毫升，1.09毫莫耳)逐滴處理。攪拌2小時後，以水令反應中止，再以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。使用5%-50%乙酸乙酯之己烷液梯度進行矽膠層析，即得首先洗提峰形式之97-3(55毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C37H50F3N4O9S之計算值：783.33；實測值：782.96。
步驟3. 97-4之製備：將巨環三氟甲磺酸酯97-3(408毫克，0.52毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(30.11毫克，0.03毫莫耳)、氰化鋅98%(61.21毫克，0.52毫莫耳)之2.6毫升N,N-二甲基甲醯胺混合液脫氣10分鐘。將反應於80℃加熱1小時。將另外之60毫克之肆(三苯膦)鈀及120毫克氰化鋅加入，再連續加熱30分鐘。以飽和氯化銨溶液令反應中止，再以乙酸乙酯萃取。將有機相分離出，於無 水硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。將粗製產物藉矽膠層析(使用5%-70%乙酸乙酯之己烷液梯度)予以純化，即得中間體97-4。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C37H50N5O6之計算值：660.38；實測值：660.10。
步驟4. 97-5之製備：將97-4(290毫克，0.44毫莫耳)之1毫升二氯甲烷溶液以0.5毫升三氟乙酸處理，再攪拌過夜。將水加入，再將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機相分離出，於無水硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。將粗製產物藉矽膠層析(使用10%-70%乙酸乙酯之己烷液梯度)予以純化，即得白色固狀之中間體97-5(216毫克)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C33H42N5O6之計算值：604.31；實測值：604.00。
步驟5. 實例97之製備：將97-5(50毫克，0.08毫莫耳)、HATU(37.79毫克，0.1毫莫耳)之0.3毫升N,N-二甲基甲醯胺混合液攪拌5分鐘，然後將A10(50毫克，0.08毫莫耳)及N,N-二異丙基-N-乙胺(0.06毫升，0.33毫莫耳)加入。於室溫45分鐘後，反應未完全(LCMS)。將另20毫克A10加入，再攪拌2小時。將2毫升1N氫氯酸加入，再將混合物以二氯甲烷萃取。將粗製產物藉矽膠層析(使用30%-65%乙酸乙酯之己烷液梯度)予以純化。結合之產物溶離份含有一些殘留之N,N-二甲基甲醯胺。將水加入，其產生沈澱物(14毫克)。將濾液以乙酸乙酯萃取，再將萃取物與沈澱物結合。將所得溶液於無水硫酸鈉上乾燥，過濾，濃縮，再於減壓下乾燥，即得實例97。分析 型HPLC滯留時間：9.06分.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C42H54F2N7O8S之計算值：854.98；實測值：853.88.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.77(br s,1H),8.05(m,1H),7.93(m,1H),7.62(m,1H),7.20(m,1H),7.08(m,1H),6-5.65(m,1H),5.56(m,1H),5.17(m,1H),4.90(m,1H),4.38(m,2H),4.22(m,1H),4.06(m,1H),3.57(m,1H),2.88(m,1H),2.70(m,5H),2.28-2.08(m,1H),2.04-1.30(m,12H),1.29-1.09(m,9H),1.08-0.96(m,4H),0.85-0.67(m,3H),0.43(m,1H),0.34(m,1H),0.19-0.03(m,1H)。
下列化合物可以本說明書之合成方法，或藉由技藝中一般詳知之方法製得。
其中V為下式結構： 且其中E及G為如上所定義者。
生物學活性 基因型1a、2a、及3 NS3蛋白酶之表現及純化 NS3蛋白酶表現質體之產生
將基因型1b(con-1病毒株)HCV NS3蛋白酶結構域之編碼序列由編碼I389luc-ubi-neo/NS3-3'/ET複製子(Reblikon,Mainz,Germany)之質體中進行聚合酶鏈鎖反應(PCR)擴增。將5’-PCR引子設計成編碼N-端K3六個組胺酸標籤(hexahistidine tag)且設計成將框內重組煙草蝕刻病 毒(Tobacco Etch virus(rTEV))蛋白酶裂解位插至NS3編碼序列中。將所得DNA片段選殖至pET28蛋白表現載體(Invitrogen,Carlsbad,CA)中以得p28-N6H-Tev-NS3(181)1b。
將基因型3 HCV蛋白酶結構域之編碼序列藉RT-PCR使用Titan One Tube RT-PCR套組(Roche,Indianapolis,IN)進行擴增及由HCV-陽性人類血清(BBI Diagnostics,MA)中使用QIAmp UltraSens病毒套組(Qiagen,Valencia,CA)進行RNA萃取。將5’-PCR引子設計成編碼N-端六個組胺酸標籤(hexahistidine tag)且設計成將框內rTEV蛋白酶裂解位插至NS3編碼序列中。將所得DNA片段選殖至pET28中以分別得p28-N6H-Tev-NS3(181)1a及p28-N6H-Tev-NS3(181)3。
NS3蛋白酶蛋白表現
將BL21AI細菌(Invitrogen,Carlsbad,CA)以基因型1b或3NS3表現載體轉型且用以接種至含有18升新鮮2YT培養基(補充50微克/毫升卡那黴素(kanamycin)之20升醱酵容器((Sartorius BBI System Inc.,Bethlehem,PA)。當細胞密度達到OD600為1時，將培養物之溫度由37℃降至28℃，且藉由加入30μM硫化鋅、14mM L-***糖及1mM異丙基-β-D-硫代半乳糖苷(IPTG)最終濃度立即引發誘導。誘導後之四小時，將細胞藉離心法收成，且於進行NS3蛋白純化之前以冷凍丸劑形式貯存於-80℃。
NS3蛋白酶之純化 基因型1b NS3蛋白酶之純化
將細胞丸劑解凍且再以10毫升/克細胞之量再懸浮於含有50mM tris pH 7.6、300Mm氯化鈉、0.1%(3-[(3-膽醯胺丙基)二甲銨基]丙磺酸(CHAPS)、5%甘油、及2mM β-巰基乙醇之裂解緩衝液中。然後將細胞懸浮液超音波化，通過紗布中過濾，再以18,000磅/平方英吋(pounds/in2)通過微射流均質機中三次。將所得裂解物以15500rpm之速離心45分鐘，再將上層液裝載至已以五倍量Ni緩衝液A(50mM tris pH 7.6、300mM氯化鈉、0.1% CHAPS、5%甘油、2mM β-巰基乙醇、50mM咪唑-HCl)預均衡之HisTrap HP柱(GE Lifesciences)上。將蛋白以0-100%梯度之Ni緩衝液A加上500mM咪唑-HCl洗提，再將溶離份收集及集結。將此HisTrap集結液以SP-A緩衝液(50mM tris pH 7.0、10%甘油、2mM二硫蘇糖醇(DTT))稀釋1：10，再裝載至以SP-A緩衝液均衡之HiTrap SP-HP柱(GE Lifesciences)。將NS3蛋白酶以0-100%梯度之SP-B緩衝液(SP-A緩衝液加上1M氯化鈉)洗提。將含有NS3之SP溶離份的濃縮集結液分成整除份，於液態氮中速凍，再貯存於-80℃。
基因型3 NS3蛋白酶之純化
將收集自基因型3 HCV NS3蛋白酶表現之細胞丸劑 於裂解緩衝液(25mM tris,pH 7.5緩衝液含150mM氯化鈉及1Mm苯基甲磺醯氟(PMSF))中均質化，再以18,000磅/平方英吋(pounds/in2)通過微射流均質機中。將均質化之細胞裂物以30,000×g之速於4℃離心30分鐘。將所得P1丸劑以清洗緩衝液I(25mM tris,pH 7.5含1% CHAPS)清洗，其後以10,000×g之速於4℃離心30分鐘。將所得P2丸劑以清洗緩衝液II(50mM CAPS緩衝液，pH 10.8，含2M氯化鈉及2M尿素)清洗，其後以30,000×g之速於4℃離心數分鐘。將所得P3丸劑再懸浮於溶解緩衝液(20ml之25mM tris,pH 7.5含150Mm氯化鈉及8M尿素)中，再於4℃培育一小時。將溶解之蛋白通過0.45微米濾器中。測量蛋白濃度，再將溶液調整至40mM DTT，於4℃培育30分鐘，然後邊攪拌邊快速稀釋至復性緩衝液(25mM tris，pH 8.5，0.8M胍-HCl、0.4M L-精胺酸、10mM硫酸鋅)中。將蛋白溶液於4℃培育過夜以令其復性。將已復性之蛋白酶以30,000×g之速離心10分鐘以移除殘留沈澱物。然後測量最終蛋白濃度且將NS3蛋白酶分成整除份，於液態氮中速凍，再貯存於-80℃。
基因型1b及3a NS3蛋白酶之Ki測定
基因型1b及3a病毒之純化NS3蛋白酶結構域(胺基酸1-181)係依上述之法產生。內部淬熄螢光酯肽基質Ac-DED(Edans)-EEAbuΨ[COO]ASK(Dabcyl)-NH2及含有NS4A蛋白輔因子之疏水核心殘基的合成肽 (KKGSVVIVGRIILSGRKK；NS4A)得自Anaspec,Inc.(San Jose,CA)。其他化學品及生化劑均具有試劑等級或更佳且購自標準供應商。
反應於室溫、於由50mM HEPES、40%甘油、0.05% Triton X-100、10mM DTT、及10%二甲亞碸組成之緩衝液中進行。最終分析溶液含有50pM NS3基因型1b蛋白酶或200Pm基因型3a蛋白酶、20μM NS4A肽、及4μM基質(基因型1b)或2μM基質(基因型3a)。抑制劑濃度在100nM to 5pM間(3倍稀釋地)變化，且包括無抑制劑之對照組。
化合物之稀釋係於二甲亞碸中製成以得20x最終濃度。反應混合物係於96孔式分析盤中製備。將酵素及NS4A肽於分析緩衝液中之溶液(25微升且兩種試劑均為4x最終濃度)與45微升分析緩衝液及5微升抑制劑或二甲亞碸混合，再於室溫預培育1小時。藉加入25微升基質溶液(4x最終濃度)以令反應開始。將盤強烈混合5-10秒，再令反應持續進行90分鐘。使用Tecan InfiniTe M1000或PerkinElmer Envision多模式盤讀取器(激發波長為340nm且發射波長為490nm)於90與120分鐘反應時間之間每30秒測量螢光。
於加入基質後之90-120分鐘的時間框架內，由穩定態之發展曲線中計算速率。欲測定Ki，乃將速率隨著抑制劑濃度的變化來繪圖，且使用GraphPad Prism 5將數據以方程式1(Morrison,J.F.,Biochimica et Biophysica Acta 1969,185,269-286)擬合以計算出Ki app。藉以已知之有效抑制劑進行活化位滴定法以測定酵素之活化部位。Ki係由K i app/(1+[[S]/K m])中計算出。基因型1b及3a之代表性化合物之K i結果(分別為Ki 1B and Ki 3A)乃示於表1中。
以細胞為基底之抗-HCV活性的評估：
抗病毒效力(EC50)係於安定性次基因組HCV複製子細胞系及暫時性轉染HCV複製子細胞中測定。術語半致效濃度(EC50)意指經過以下指定之暴露時間後誘生基線與最大反應間的一半反應之藥物濃度。
如同Lohmann等人(Lohmann V,Korner F,Koch J,et al Replication of subgenomic hepatitis C virus RNAs in a hepatoma cell line.Science 1999；285：119-3)所述地，基因型1a、1b、2a、3a、及4a之安定性次基因組HCV複製子係於Huh-7-衍生性細胞中建立。每一個安定性細胞系含有雙順反子HCV複製子，其編碼已融合至可選擇性新黴素-抗性基因之人化水母冷光酶(Renilla Luciferase，(hRLuc))報導基因、其後腦心肌炎病毒內核糖體進入位點(EMCV IRES及HCV之NS3-NS5B編碼區。組成性地表現HCV複製子之細胞的選擇係於選擇抗生素新黴素(neomycin，G418)之存在下達成。冷光酶活性之測量係作為細胞內HCV複製程度的標記。
基因型1a安定性複製子衍生自H77 HCV病毒株且含有適應性突變P1496L及S2204I。基因型1b安定性複製子衍生自Con1 HCV病毒株且含有適應性突變E1202G、T1280I、及K1846T。基因型2a安定性複製子衍生自JFH-1 HCV病毒株且不需要適應性突變。基因型3a安定性複製子衍生自S52 HCV病毒株且含有適應性突變P1121L、A1198T及S2210I(相當於基因型1之S2204I)。基因型4a安定性複製子衍生自ED43 HCV病毒株且含有適應性突變Q1691R及S2204I。所有複製子細胞系均於Huh-7-衍生性細胞中增殖且保持於補充10%胎牛血清(FBS)及0.5毫克/毫升G418之達爾伯克氏改良伊格爾培養基(Dulbecco’s modified Eagle’s Medium，DMEM)中。
暫時性轉染HCV複製子已確立於基因型1a、1b、3a及基因型1b之NS3/4a蛋白酶抑制劑抗性變體D168A或基因型1a之R155K。暫時性轉染複製子亦為雙順反子HCV複製子，但不含有安定性複製子中存在的新黴素可選擇性標記。這些複製子編碼脊髓灰質炎病毒IRES、其後hRLuc報導基因、腦心肌炎病毒(EMCV)IRES及最後HCV之NS3-NS5B編碼區。基因型1a(H77)及1b(Con1)野生型複製子衍生自相同病毒株且含有如上所列之相同適應性突變。基因型3a暫時性複製子衍生自如上所述之S52 HCV，但含有略微不同之適應性突變P1112L、K1615E及S2210I。尤其，安定性基因型3a複製子之蛋白酶結構域中的第二適應性突變A1198T(A166T)被NS3螺 旋酶中之K1615E(K583E)替代，對複製效力則無效應。 位在蛋白酶結構域中的A166T之移除則使此變體對靶向蛋白酶結構域的抑制劑之衝擊降至最小，且代表蛋白酶結構域更接近於基因型3a野生型。編碼NS3/4蛋白酶抑制劑突變之抗性複製子係藉由定點突變置入1b或1a野生型NS3基因中。來自所有暫時性複製子之試管內轉錄RNA係藉電穿孔法轉染至天然Huh-7-衍生性細胞系中。冷光酶活性之測量係作為細胞內HCV複製程度的標記。
欲進行EC50分析，乃將來自每一HCV複製子之細胞分配至384孔式盤中。令化合物以10mM之濃度溶於二甲亞碸中且使用自動移液儀器於二甲亞碸中稀釋。將三倍系列稀釋之化合物使用自動化儀器直接加至細胞中。二甲亞碸係作為陰性對照組(溶劑；無抑制作用)；而三種HCV抑制劑包括蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑及核苷抑制劑之組合係以>100x EC50之濃度用以作為陽性對照組(100%抑制作用)。七十二小時後，將細胞裂解，再如同製造商所推薦地(Promega-Madison,WI)定量水母冷光酶(Renilla luciferase)活性。進行非線性回歸以計算出EC50值。
結果示於表1及2中：
表1及2之數據代表每一化合物於每一分析法中隨著時間之平均值。對某些化合物而言，在整個方案期限當中已進行多重分析。因此，表1及2中所報告的數據包括優先權文件中報告的數據，以及於介入期間所產生的數據。
藥學組成物
以下闡述用於人類醫療或預防用途之含有式I、II、III、或IV(諸如IVa-IVh之任一者)化合物('化合物X')之代表性藥學劑型。
上述配方可藉藥學技藝中詳知之慣用步驟獲得。
所有參考資料，包括公開、專利、及專利文件均併入本案中以供參考，就猶同個別併入以供參考一般。本發明已參照各種具體及較佳實施例及技術說明。然而應了解，在保留本發明精髓及範圍之情況下可進行許多變化及改良。
除非本案中另有指定或者文章中明顯否定，否則術語“a”及“an”及“the”以及本說明書文章中(尤其是下列申請專利範圍之文章中)類似的參考語之使用係欲解釋為涵蓋單數以及複數。除非本案中另有指定或者另於文章中明顯否定，否則本案所述之所有方法可以任何適當順序進行。本案中提供之任何及所有實例、或例示語言之使用(諸如較佳、較佳地)之使用係僅欲進一步闡述本說明書的內容而非對申請專利範圍之限制。專利說明書中並無語言應被解釋為用來指定任何對本說明書之操作為必要之非申請專利範圍元素。
申請專利範圍說明書之替代實施例乃述於本案中，包括操作申請專利範圍發明之本發明人已知的最佳模式。其中，已揭示之實施例的變化將為熟諳此藝者經由閱讀前述說明書後變得顯而易見。本發明人預期熟諳此藝者可適當地使用此變化(例如改變或結合特徵或實施例)，且本發明人欲以除了本案所具體說明以外之方式來操作本發明。
因此，本發明包括於適用法律所允許之所附申請專利 範圍中所引述的主題之所有改良及同等物。而且，除非本案中另有指定或者文章中明顯否定，否則於所有其可能變化中之上述元素的任何組合亦涵蓋於本發明中。
個別數值之使用係被描述為近似值，就猶如該值跟在單字“約”及“約略”之後一般。同樣地，除非另有特別指定，否則本申請案中特定之各種範圍內的數值乃被描述為近似值，就猶如在所描述範圍內之最小及最大值均跟在單字“約”及“約略”之後一般。依此方式，高於及低於所描述範圍的變化可予使用以達到與該範圍內之數值實質相同的結果。本案當提及數值時所用之術語“約”及“約略”對熟知技藝者(其中所揭示之主題最密切相關之技藝或與討論中之範圍或元素相關之技藝)而言應具有其清楚且平常之定義。由嚴謹的數值範圍中擴大的量係依許多因素而定。例如，一些可能考慮的因素包括元素之臨界值及/或既定量之變化會對所申請專利範圍主題產生之效應，以及熟諳此藝者已知之其它考量。本案中用於不同數值的不同有效數字量並非意指限制單字“約”及“約略”之使用是如何地用來擴大特定的數值或範圍。因此，通常，“約”及“約略”可將數值擴大。而且，範圍之揭示預期為連續性範圍，包括在最小及最大值之間的每一個值加上使用術語“約”及“約略”後所得之擴大範圍。故，除非另有指定，否則本案中數值範圍的引述僅欲充作個別地提及每一落在該範圍內的單獨值之簡易表達法，且每一單獨值均併入本專利說明書中，就猶如其個別地於本案中引述一般。
應該理解的是，可由本案揭示之任何數據中形成或衍生之任何範圍、比率及比率範圍代表本說明書之進一步實施例且包括為本說明書之一部分，就猶如彼等被明確地提及一般。其包括可被形成之包括或不包括限定之上及/或下界的範圍。因此，熟諳最密切相關於特定範圍、比率或比率範圍技藝者將理解，此些值係清楚明白地可由本案所呈現之數據中所衍出。

Claims (84)

  1. 一種式(IV)化合物： 或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中：J為C1-C4烷基或C3-C6碳環基，其中該C1-C4烷基或C3-C6碳環基隨意地經1-4個鹵素、-OH、芳基或氰基取代；為C3-C5伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及式IV化合物之剩餘部分，其中該C3-C5伸碳環基隨意地經C1-C4烷基、C1-C3鹵烷基、鹵素、-OH、或氰基取代，或者為C5-C8二環型伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及式IV化合物之剩餘部分，或為C3-C6伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及式IV化合物之剩餘部分，其中該C3-C6伸碳環基隨意地經C1-C4烷基或C1-C3鹵烷基取代；L為C3-C6伸烷基、C3-C6伸烯基或-(CH2)3-伸環丙基，隨意地經1-4個鹵素、-OH、或氰基取代； Q為C2-C4烷基或C3-C6碳環基，隨意地經C1-C3烷基、鹵素、-OH、或氰基取代；E為C1-C3烷基或C2-C3烯基，隨意地經1-3個鹵素取代；W為H、-OH、-O(C1-C3)烷基、-O(C1-C3)鹵烷基、鹵素或氰基；且Z2a為H或C1-C3烷基。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中J為C1-C3烷基。
  3. 根據申請專利範圍第1項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中J為甲基或乙基。
  4. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中為C3-C6伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及式IV化合物之剩餘部分，其中該C3-C6伸碳環基隨意地經C1-C4烷基或C1-C3鹵烷基取代。
  5. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中為C3-C6伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及式IV化合物之剩餘部分，其中該C3-C6伸碳環基隨意地 經甲基、乙基或三氟甲基取代。
  6. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中為伸環丙基。
  7. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中為C6-C8橋連二環型伸碳環基或C6-C8稠合二環型伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及式IV化合物之剩餘部分。
  8. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中L為C3-C6伸烷基，經1-4個鹵素取代。
  9. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中L為C5伸烷基，經兩個鹵素取代。
  10. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中L為C3-C6伸烷基。
  11. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中L為C5伸烷基。
  12. 根據申請專利範圍第8或9項之化合物、或其立 體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中該鹵素各自為氟基。
  13. 根據申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中Q為第三丁基或C5-C6碳環基。
  14. 根據申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中Q為第三丁基。
  15. 根據申請專利範圍第1至14項中任一項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中E為隨意地經1-3個鹵素原子取代之C1-C3烷基。
  16. 根據申請專利範圍第1至14項中任一項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中E為二氟甲基。
  17. 根據申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中W為氫、-O(C1-C3)烷基、鹵素或氰基。
  18. 根據申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中W為甲氧基。
  19. 根據申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中Z2a為氫或甲基。
  20. 根據申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中Z2a為甲基。
  21. 一種式IVa化合物： 或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽。
  22. 一種式IVb化合物： 或其藥學上可接受之鹽。
  23. 一種式IVc化合物： 或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽。
  24. 一種式IVd化合物： 或其藥學上可接受之鹽。
  25. 一種式IVe化合物： 或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽。
  26. 一種式IVf化合物： 或其藥學上可接受之鹽。
  27. 一種式IVg化合物： 或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽。
  28. 一種式IVh化合物： 或其藥學上可接受之鹽。
  29. 一種式(I)化合物： 或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中：J為J1、J2、J3、J4、J5、J6、J7、J8或J9；為T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7、T8、T9、T10、T11、T12、T13或T14；L為L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9或L10；X為-O-、-CH2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-SO2-、-S(O)-、-N(R16)-、-S-、=N-O-或鍵；A為-C(O)-、-S(O)2-、6-10員伸芳基、5-10員伸雜芳基、或4-10員伸雜環基，其中任何該伸芳基、伸雜環 基、或伸雜芳基隨意地經1-4個Z1基取代；M為鍵、C1-C6伸烷基、-O-、或-N(R16)-；R1為H或F；R3、R4、及R5各自獨立地選自H或Z1；Q為Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6或Q7；E為E1、E2、E3、E4、E5、或E6；G為-CO2H、-CONHSO2Z2、四唑基、-CONHP(O)(R16)2、-P(O)(OH)(R16)、及-P(O)(R16)2；為U1、U2、U3、U4、U5、U6或U7；J1為鹵素；J2為-OH且R1為H；J3為-NR17R18且R1為H；J4為C1-C8烷基；J5為經1-4個Z3基取代之C1-C8烷基；J6為隨意地經1-4個Z3基取代之C3-C8碳環基；J7為C6-C10芳基、5-10員雜芳基、或4-10員雜環基，隨意地經1-4個Z3基取代；J8為隨意地經1-4個Z3基取代之C1-C8烷氧基且R1為H；J9為隨意地經1-4個Z3基取代之C3-C8碳環氧基且R1為H；T1為C3-C8伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M；T2為C3-C8伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及 M，其中該伸碳環基經1-4個C1-C8烷基取代；T3為C3-C8伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M，其中該伸碳環基經1-4個鹵素原子取代且該伸碳環基隨意地經1-4個C1-C6烷基取代；T4為C3-C8伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M，其中該伸碳環基隨意地經C1-C8烷基取代，其中該烷基隨意地經1-4個Z3基取代；T5為4-10員伸雜環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M；T6為4-10員伸雜環基，其經由碳原子連接至L且經由N原子連接至M，其中該伸雜環基隨意地經1-4個Z1基取代；T7為4-10員伸雜環基，其經由碳原子連接至M且經由N原子連接至L，其中該伸雜環基隨意地經1-4個Z1基取代；T8為4-10員伸雜環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M，其中該伸雜環基隨意地經1-4個Z1基取代；T9為C5-C12螺二環型伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M，其中該螺二環型伸碳環基隨意地經1-4個Z1基取代；T10為C5-C12稠合二環型伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M，其中該稠合二環型伸碳環基隨意地經1-4個Z1基取代；T11為C5-C12橋連二環型伸碳環基，其經由兩個相鄰 碳連接至L及M，其中該橋連二環型伸碳環基隨意地經1-4個Z1基取代；T12為C4-C8伸碳環基，其經由兩個非相鄰碳連接至L及M，其中該伸碳環基隨意地經1-4個Z1基取代；T13為5-8員稠合、橋連、或螺二環型伸雜環基，其經由兩個相鄰原子連接至L及M，其中該伸碳環基隨意地經1-4個Z1基取代；T14為C3-C8伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M，其中該伸碳環基隨意地經1-4個Z4基取代；L1為C1-C8伸烷基或C2-C8伸烯基；L2為C1-C8伸烷基或C2-C8伸烯基，其中該C1-C8伸烷基經1-4個鹵素取代或者該C2-C8伸烯基經1-4個鹵素取代；L3為C1-C8伸烷基或C2-C8伸烯基，其中該C1-C8伸烷基經1-4個Z4基取代或者該C2-C8伸烯基經1-4個Z4基取代且其中各自隨意地經1-4個鹵素取代；L4為C1-C8伸烷基或C2-C8伸烯基，其係經兩個一起形成螺C3-C8碳環基的孿(geminal)C1-C4烷基取代，其中L4隨意地經1-4個Z1基取代；L5為2-8員伸雜烷基或4-8員伸雜烯基，其藉由O、S或N原子連接至且該伸雜烷基或伸雜烯基隨意地經1-4個Z3基取代；L6為2-8員伸雜烷基或5-8員伸雜烯基，其藉由碳原子連接至且該伸雜烷基或伸雜烯基經1-4個鹵素原子取 代且隨意地經1-4個Z4基取代；L7為2-8員伸雜烷基或4-8員伸雜烯基，其藉由碳原子連接至且該伸雜烷基或伸雜烯基隨意地經1-4個Z4基取代；L8為L8A-L8B-L8C，其中L8A及L8C各自獨立地選自C1-C6伸烷基、C1-C6伸雜烷基、C2-C6伸烯基或鍵且L8B為含有0-3個選自N、O或S之雜原子的3-至6-員飽和或不飽和環，其中L8A及L8C連接至L8B之兩個不同環原子且L8B隨意地經1-4個Z1基取代；L9為隨意地經1-4個Z1基取代之C2-C8伸炔基；L10為C1-C8伸烷基或C3-C8伸烯基，其係經兩個一起形成螺4-8員雜環基的孿Z1基取代，其中L10隨意地經1-4個Z1基取代；U1為隨意地經1-4個W基取代之C6-C14員伸芳基；U2為隨意地經1-4個W基取代之C3-C8員伸碳環基；U3為隨意地經1-4個W基取代之4-14員伸雜環基，該1-4個W基位在一或多個選自C或N之環原子上；U4為含有1、2或3個獨立地選自N、O、或S之雜原子的5或6員單環型伸雜芳基，其中該伸雜芳基隨意地經1-4個W基取代，該1-4個W基位在一或多個選自C或N之環原子上；U5為含有1、2或3個獨立地選自N、O、或S之雜原子環原子的8、9或10員稠合二環型伸雜芳基，其中該 伸雜芳基隨意地經1-4個W基取代，該1-4個W基位在一或多個選自C或N之環原子上；U6為含有1、2、3或4個獨立地選自N、O、或S之雜原子環原子的11-14員稠合三環型伸雜芳基，其中該伸雜芳基隨意地經1-4個W基取代，該1-4個W基位在一或多個選自C或N之環原子上；U7為含有4個獨立地選自N、O、或S之雜原子環原子的8-10員稠合二環型伸雜芳基，其中該雜芳基隨意地經1-2個W基取代，該1-2個W基位在一或多個選自C或N之環原子上；W獨立地為W1、W2、W3、W4、W5、W6或W7；W1為側氧基、鹵素、-OR6、C1-C6烷基、-CN、-CF3、-SR6、-C(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-C(O)R6、-N(R6)C(O)R6、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、C3-C8碳環基、C3-C8環烷氧基、C1-C6鹵烷基、-N(R6)2、-NR6(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、鹵基(C1-C6烷氧基)、-NR6SO2R6、-SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCONHR6、C6-C10芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基或-O(4-10員雜環基)，其中該W1烷基、碳環基、環烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、芳基、雜芳基、或雜環基隨意地經1-4個Z1c基取代；R6各自獨立地選自H、C6-C10芳基或C1-C6烷基，其中該芳基或烷基隨意地經1至4個獨立地選自鹵素原子、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C3-C8碳環基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基、鹵基(C1-C6烷氧基)、-OH、-O(C1-C6烷基 )、-SH、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(O)(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHCOO(C1-C6烷基)、-NHCO(C1-C6烷基)、-NHCONH(C1-C6烷基)、-CO2(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2之取代基取代；W2為經5-14員雜芳基或C6-C10芳基取代之C1-C6烷氧基；其中該雜芳基或芳基係經1-4個Z1基取代；W3為經C6-C10芳基、C3-C8碳環基、C1-C8烷基、C1-C6鹵烷基、4-10員雜環基、或5-14員雜芳基取代之C2-C6炔基；其中該芳基、碳環基、烷基、鹵烷基、雜環基、或雜芳基隨意地經1-4個Z1基取代；W4為-SF5；W5為-O(C2-C6烷基)OR22，其中R22為C6-C10芳基、5-14員雜芳基或4-10員雜環基，且其中該芳基、雜芳基或雜環基隨意地經1-4個Z1基取代；W6為-O(C2-C6烷基)NR16R22，其中R22為C6-C10芳基、5-14員雜芳基或4-10員雜環基，且其中該芳基、雜芳基或雜環基隨意地經1-4個Z1基取代；W7為-O(5-14員雜芳基)；其中該-O(5-14員雜芳基)隨意地經1-4個Z1基取代；E1為C2-C6烯基；E2為C1-C6烷基；E3為C1-C6鹵烷基；E4為C2-C6鹵烯基； E5為C3-C6碳環基；E6為經-OCH3、-OCD3、-OCF3、或-OCF2H取代之C1-C6烷基；Q1為H、C1-C8烷基、C3-C8碳環基、C6-C10芳基、5-6員雜芳基或5-6員雜環基，其中當Q1不為H時，該Q1隨意地經1-3個獨立地選自鹵素、-OR6、-SR6、-N(R6)2、C6-C10芳基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR6SO2Z2、-SO2NR17R18、-NHCOOR16、-NHCOZ2、-NHCONHR16、-CO2R6、-C(O)R6、或-CON(R6)2之取代基取代；Q2為隨意地經1-4個Z1基取代之C5-C10螺二環型碳環基；Q3為隨意地經1-4個Z1基取代之C5-C10稠合二環型碳環基；Q4為隨意地經1-4個Z1基取代之C5-C10橋連二環型碳環基；Q5為具有1個選自N、O或S之雜原子的4員雜環基，其中Q5隨意地經烷基或1-4個Z3基取代；Q6為C1-C8烷基、C3-C8碳環基、C6-C10芳基、5-6員雜芳基、或5-6員雜環基，其中Q6經1個側氧基取代且經0至3個獨立地選自鹵素、-OR6、-SR6、-N(R6)2、C6-C10芳基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷 基)、-NR6SO2Z2、-SO2NR17R18、-NHCOOR16、-NHCOZ2、-NHCONHR16、-CO2R6、-C(O)R6、或-CON(R6)2之取代基取代；Q7為C3-C8碳環基，其中Q7經4-8個F原子取代且Q7之碳各自經0-2個F原子取代；Z1各自獨立地為側氧基、鹵素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、C1-C8鹵烷基、C6-C10芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基、-CN、-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)NR17R18、-NR17R18、-NR16C(O)R16、-NR16C(O)NR17R18、-NR16S(O)2R16、-NR16S(O)2NR17R18、-NR16S(O)2OR16、-OR16、-OC(O)R16、-OC(O)NR17R18、-SR16、-S(O)R16、-S(O)2R16或-S(O)2NR17R18，其中Z1之任何烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基或雜環基隨意地經1-4個Z1a基取代；Z1a各自獨立地為側氧基、鹵素、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、C1-C8鹵烷基、C6-C10芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基、-CN、-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)NR17R18、-NR17R18、-NR16C(O)R16、-NR16C(O)OR16、-NR16C(O)NR17R18、-NR16S(O)2R16、-NR16S(O)2NR17R18、-NR16S(O)2OR16、-OR16、-OC(O)R16、-OC(O)NR17R18、-SR16、-S(O)R16、-S(O)2R16或-S(O)2NR17R18，其中Z1a之任何烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基或雜環基隨意地經1-4個Z1c基取 代；R16各自獨立地為H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、C6-C10芳基、5-14員雜芳基或4-10員雜環基，其中R16之任何烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基或雜環基隨意地經1-4個Z1c基取代；Z1c各自獨立地為側氧基、鹵素、C1-C8烷基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、C1-C8鹵烷基、C6-C10芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基、-CN、-C(O)(C1-C8烷基)、-C(O)O(C1-C8烷基)、-C(O)N(C1-C8烷基)2、-NH2、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)2、-NHC(O)O(C1-C8烷基)、-NHC(O)(C1-C8烷基)、-NHC(O)NH(C1-C8烷基)、-OH、-O(C1-C8烷基)、C3-C8環烷氧基、C5-C10二環型碳環氧基、-S(C1-C8烷基)或-S(O)2N(C1-C8烷基)2，其中Z1c之任何烷基、碳環基、芳基、雜芳基、雜環基或環烷氧基部分隨意地經1-4個鹵素原子或C1-C6烷氧基取代；R17及R18各自獨立地為H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、-C(O)R16、-C(O)OR16、C6-C10芳基、5-14員雜芳基或4-10員雜環基，其中R17或R18之任何烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基或雜環基隨意地經1-4個Z1c基取代，或者R17及R18與彼等所連接之氮一起形成4-7員雜環基，其中該4-7員雜環基隨意地經1-4個Z1c基取代；Z2各自獨立地為C1-C8烷基、C3-C8碳環基、C5-C10 二環型碳環基、C6-C10芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基、-NR17R18或-OR16，其中Z2之任何烷基、碳環基、芳基、雜芳基或雜環基部分隨意地經1-4個Z2a基取代；Z2a各自獨立地為側氧基、鹵素、C1-C8烷基、C2-C8炔基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、C1-C8鹵烷基、C6-C10芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基、-(C2-C8炔基)芳基、-(C2-C8炔基)雜芳基、-CN、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)O(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-OH、-O(C1-C6烷基)、鹵基(C1-C6烷氧基)、C3-C8環烷氧基、-S(C1-C6烷基)、或-SO2N(C1-C6烷基)2；其中Z2a之任何烷基、炔基、碳環基、環烷氧基、芳基、雜芳基或雜環基部分隨意地經1-4個鹵素或C1-C6烷氧基取代；Z3各自獨立地為側氧基、鹵素、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、C1-C8鹵烷基、C6-C10芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基、-CN、-C(O)OR16、-C(O)NR17R18、-NR17R18、-NR16C(O)NR17R18、-OR16、-SR16或-SO2R16；其中Z3之任何烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基或雜環基部分隨意地經1-4個鹵素取代；且Z4各自獨立地為側氧基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、C1-C8鹵烷基、C6-C10芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基、-CN、 -C(O)OR16、-C(O)NR17R18、-NR17R18、-NR16C(O)NR17R18、-OR16、-SR16或-SO2R16，其中Z4之任何烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基或雜環基部分隨意地經1-4個鹵素取代。
  30. 根據申請專利範圍第29項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中A為-C(O)-、6-10員伸芳基、或5-6員伸雜芳基，其中該伸芳基或伸雜芳基隨意地經1-4個鹵素或鹵烷基取代。
  31. 根據申請專利範圍第29或30項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中M為-O-或鍵。
  32. 根據申請專利範圍第29至31項中任一項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中G為-CO2H或-CONHSO2Z2。
  33. 根據申請專利範圍第29至32項中任一項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中R3、R4、及R5中之一者為Z1且其他二者為H。
  34. 根據申請專利範圍第29至32項中任一項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中R3、R4、及R5各自為H。
  35. 根據申請專利範圍第29至34項中任一項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中X為-OC(O)-、-O-、或直接鍵。
  36. 根據申請專利範圍第29至35項中任一項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中G為：
  37. 一種式(II)化合物： 或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中：M為-O-；J為J1、J2、J3、J4、J5、J6、J7、J8或J9；為T1、T2、T3、T4、T5、T7、T8、T9、T10、T11、T12、T13或T14；L為L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9或L10； R1為H或F；Q為Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6或Q7；E為E1、E2、E3、E4、E5、或E6；為U1、U2、U3、U4、U5、U6或U7；J1為鹵素；J2為-OH且R1為H；J3為-NR17R18且R1為H；J4為C1-C8烷基；J5為隨意地經1-4個Z3基取代之C1-C8烷基；J6為隨意地經1-4個Z3基取代之C3-C8碳環基；J7為C6-C10芳基、5-14員雜芳基、或4-10員雜環基，其中任一者隨意地經1-4個Z3基取代；J8為隨意地經1-4個Z3基取代之C1-C8烷氧基且R1為H；J9為隨意地經1-4個Z3基取代之C3-C8碳環氧基且R1為H；T1為C3-C8伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M；T2為C3-C8伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M，其中該伸碳環基隨意地經1-4個C1-C8烷基取代；T3為C3-C8伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M，其中該伸碳環基隨意地經1-4個鹵素原子取代且該伸碳環基隨意地經1-4個C1-C6烷基取代；T4為C3-C8伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及 M，其中該伸碳環基隨意地經C1-C8烷基取代，其中該烷基隨意地經1-4個Z3基取代；T5為4-10員伸雜環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M；T7為4-10員伸雜環基，其經由碳原子連接至M且經由N原子連接至L，其中該伸雜環基隨意地經1-4個Z1基取代；T8為4-10員伸雜環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M，其中該伸雜環基隨意地經1-4個Z1基取代；T9為C5-C12螺二環型伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M，其中該螺二環型伸碳環基隨意地經1-4個Z1基取代；T10為C5-C12稠合二環型伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M，其中該稠合二環型伸碳環基隨意地經1-4個Z1基取代；T11為C5-C12橋連二環型伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M，其中該橋連二環型伸碳環基隨意地經1-4個Z1基取代；T12為C4-C8伸碳環基，其經由兩個非相鄰碳連接至L及M，其中該伸碳環基隨意地經1-4個Z1基取代；T13為5-8員稠合、橋連、或螺二環型伸雜環基，其經由兩個相鄰原子連接至L及M，其中該伸碳環基隨意地經1-4個Z1基取代；T14為C3-C8伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L 及M，其中該伸碳環基隨意地經1-4個Z4基取代；L1為C1-C8伸烷基或C2-C8伸烯基；L2為C1-C8伸烷基或C2-C8伸烯基，其中該C1-C8伸烷基經1-4個鹵素取代或者該C2-C8伸烯基經1-4個鹵素取代；L3為C1-C8伸烷基或C2-C8伸烯基，其中該C1-C8伸烷基經1-4個Z4基取代或者該C2-C8伸烯基經1-4個Z4基取代且其中各自隨意地經1-4個鹵素取代；L4為C1-C8伸烷基或C2-C8伸烯基，其係經兩個一起形成螺C3-C8碳環基的孿C1-C4烷基取代，其中L4隨意地經1-4個Z1基取代；L5為2-8員伸雜烷基或4-8員伸雜烯基，其藉由O、S或N原子連接至且該伸雜烷基或伸雜烯基隨意地經1-4個Z3基取代；L6為2-8員伸雜烷基或5-8員伸雜烯基，其藉由碳原子連接至且該伸雜烷基或伸雜烯基經1-4個鹵素原子取代且隨意地經1-4個Z4基取代；L7為2-8員伸雜烷基或4-8員伸雜烯基，其藉由碳原子連接至且該伸雜烷基或伸雜烯基隨意地經1-4個Z4基取代；L8為L8A-L8B-L8C，其中L8A及L8C各自獨立地選自C1-C6伸烷基、C1-C6伸雜烷基、C2-C6伸烯基或鍵且L8B為含有0-3個選自N、O或S之雜原子的3-至6-員飽和或不飽和環，其中L8A及L8C連接至L8B之兩個不同環原子 且L8B隨意地經1-4個Z1基取代；L9為隨意地經1-4個Z1基取代之C2-C8伸炔基；L10為C1-C8伸烷基或C3-C8伸烯基，其係經兩個一起形成螺4-8員雜環基的孿Z1基取代，其中L10隨意地經1-4個Z1基取代；U1為隨意地經1-4個W基取代之C6-C14員伸芳基；U2各自為隨意地經1-4個W基取代之C3-C8員伸碳環基；U3各自為隨意地經1-4個W基取代之4-14員伸雜環基，該1-4個W基位在一或多個選自C或N之環原子上；U4為含有1、2或3個獨立地選自N、O、或S之雜原子的5或6員單環型伸雜芳基，其中該伸雜芳基隨意地經1-4個W基取代，該1-4個W基位在一或多個選自C或N之環原子上；U5為含有1、2或3個獨立地選自N、O、或S之雜原子環原子的8、9或10員稠合二環型伸雜芳基，其中該伸雜芳基隨意地經1-4個W基取代，該1-4個W基位在一或多個選自C或N之環原子上；U6為含有1、2、3或4個獨立地選自N、O、或S之雜原子環原子的11-14員稠合三環型伸雜芳基，其中該伸雜芳基隨意地經1-4個W基取代，該1-4個W基位在一或多個選自C或N之環原子上；U7為含有4個獨立地選自N、O、或S之雜原子環原 子的8-10員稠合二環型伸雜芳基，其中該雜芳基隨意地經1-2個W基取代，該1-2個W基位在一或多個選自C或N之環原子上；W各自獨立地為W1、W2、W3、W4、W5、W6或W7；W1各自為側氧基、鹵素、-OR6、C1-C6烷基、-CN、-CF3、-SR6、-C(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-C(O)R6、-N(R6)C(O)R6、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、C3-C8碳環基、C3-C8環烷氧基、C1-C6鹵烷基、-N(R6)2、-NR6(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、鹵基(C1-C6烷氧基)、-NR6SO2R6、-SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCONHR6、C6-C10芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基或-O(4-10員雜環基)，其中該W1烷基、碳環基、環烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、芳基、雜芳基、或雜環基隨意地經1-4個Z1c基取代；R6各自獨立地選自H、C6-C10芳基或C1-C6烷基，其中該芳基或烷基隨意地經1至4個獨立地選自鹵素原子、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C3-C8碳環基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基、鹵基(C1-C6烷氧基)、-OH、-O(C1-C6烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(O)(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHCOO(C1-C6烷基)、-NHCO(C1-C6烷基)、-NHCONH(C1-C6烷基)、-CO2(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2之取代基取代； W2各自為經5-14員雜芳基或C6-C10芳基取代之C1-C6烷氧基；其中該雜芳基或芳基經1-4個Z1c基取代；W3各自為經C6-C10芳基、C3-C8碳環基、C1-C8烷基、C1-C6鹵烷基、4-10員雜環基、或5-14員雜芳基取代之C2-C6炔基；其中該芳基、碳環基、烷基、鹵烷基、雜環基、或雜芳基隨意地經1-4個Z1基取代；W4各自為-SF5；W5各自為-O(C2-C6烷基)OR22，其中R22為隨意地經1-4個Z1基取代之C6-C10芳基、5-14員雜芳基或4-10員雜環基；W6各自為-O(C2-C6烷基)NR16R22，其中R22為隨意地經1-4個Z1基取代之C6-C10芳基、5-14員雜芳基或4-10員雜環基；W7各自為-O(5-14員雜芳基)；其中該-O(5-14員雜芳基)隨意地經1-4個Z1基取代且該-O(5-14員雜芳基)之兩個相鄰取代基可一起形成含有0至3個獨立地選自N、O、或S之雜原子的3-至6-員環；E1為C2-C6烯基；E2為C1-C6烷基；E3為C1-C6鹵烷基；E4為C2-C6鹵烯基；E5為C3-C6碳環基；E6為隨意地經-OCH3、-OCD3、-OCF3、或-OCF2H取代之C1-C6烷基； Q1選自H、C1-C8烷基、C3-C8碳環基、C6-C10芳基、5-6員雜芳基或5-6員雜環基，其中當Q1不為H時，該Q1隨意地經1-4個獨立地選自鹵素、-OR6、-SR6、-N(R6)2、C6-C10芳基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR6SO2Z2、-SO2NR17R18、-NHCOOR16、-NHCOZ2、-NHCONHR16、-CO2R6、-C(O)R6、及-CON(R6)2之取代基取代；Q2為隨意地經1-4個Z1基取代之C5-C10螺二環型碳環基；Q3為隨意地經1-4個Z1基取代之C5-C10稠合二環型碳環基；Q4為隨意地經1-4個Z1基取代之C5-C10橋連二環型碳環基；Q5為具有1個選自N、O或S之雜原子的4員雜環基，其中Q5隨意地經1-4個Z3基取代；Q6為C1-C8烷基、C3-C8碳環基、C6-C10芳基、5-6員雜芳基、或5-6員雜環基，其中Q6經1個側氧基取代且經0至3個獨立地選自鹵素、-OR6、-SR6、-N(R6)2、C6-C10芳基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR6SO2Z2、-SO2NR17R18、-NHCOOR16、-NHCOZ2、-NHCONHR16、-CO2R6、-C(O)R6、或-CON(R6)2之取代基取代； Q7為C3-C8碳環基，其中Q7經4-8個F原子取代且Q7之碳各自經0-2個F原子取代；Z1各自獨立地為側氧基、鹵素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、C1-C8鹵烷基、C6-C10芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基、-CN、-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)NR17R18、-NR17R18、-NR16C(O)R16、-NR16C(O)NR17R18、-NR16S(O)2R16、-NR16S(O)2NR17R18、-NR16S(O)2OR16、-OR16、-OC(O)R16、-OC(O)NR17R18、-SR16、-S(O)R16、-S(O)2R16或-S(O)2NR17R18，其中Z1之任何烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基或雜環基隨意地經1-4個Z1a基取代；Z1a各自獨立地為側氧基、鹵素、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、C1-C8鹵烷基、C6-C10芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基、-CN、-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)NR17R18、-NR17R18、-NR16C(O)R16、-NR16C(O)OR16、-NR16C(O)NR17R18、-NR16S(O)2R16、-NR16S(O)2NR17R18、-NR16S(O)2OR16、-OR16、-OC(O)R16、-OC(O)NR17R18、-SR16、-S(O)R16、-S(O)2R16或-S(O)2NR17R18，其中Z1a之任何烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基或雜環基隨意地經1-4個Z1c基取代；R16各自獨立地為H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、C6-C10芳 基、5-14員雜芳基或4-10員雜環基，其中R16之任何烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基或雜環基隨意地經1-4個Z1c基取代；Z1c各自獨立地為側氧基、鹵素、C1-C8烷基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、C1-C8鹵烷基、C6-C10芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基、-CN、-C(O)(C1-C8烷基)、-C(O)O(C1-C8烷基)、-C(O)N(C1-C8烷基)2、-NH2、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)2、-NHC(O)O(C1-C8烷基)、-NHC(O)(C1-C8烷基)、-NHC(O)NH(C1-C8烷基)、-OH、-O(C1-C8烷基)、C3-C8環烷氧基、C5-C10二環型碳環氧基、-S(C1-C8烷基)或-S(O)2N(C1-C8烷基)2，其中Z1c之任何烷基、碳環基、芳基、雜芳基、雜環基或環烷氧基部分隨意地經1-4個鹵素原子或C1-C6烷氧基取代；R17及R18各自獨立地為H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、-C(O)R16、-C(O)OR16、C6-C10芳基、5-14員雜芳基或4-10員雜環基，其中R17或R18之任何烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基或雜環基隨意地經1-4個Z1c基取代，或者R17及R18與彼等所連接之氮一起形成4-7員雜環基，其中該4-7員雜環基隨意地經1-4個Z1c基取代；Z2各自獨立地為C1-C8烷基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、C6-C10芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基、-NR17R18或-OR16，其中Z2之任何烷基、碳環基、芳基、雜芳基或雜環基部分隨意地經1-4個Z2a基取代； Z2a各自獨立地為側氧基、鹵素、C1-C8烷基、C2-C8炔基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、C1-C8鹵烷基、C6-C10芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基、-(C2-C8炔基)芳基、-(C2-C8炔基)雜芳基、-CN、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)O(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-OH、-O(C1-C6烷基)、鹵基(C1-C6烷氧基)、C3-C8環烷氧基、-S(C1-C6烷基)、或-SO2N(C1-C6烷基)2；其中Z2a之任何烷基、炔基、碳環基、環烷氧基、芳基、雜芳基或雜環基部分隨意地經1-4個鹵素或C1-C6烷氧基取代；Z3各自獨立地為側氧基、鹵素、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、C1-C8鹵烷基、C6-C10芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基、-CN、-C(O)OR16、-C(O)NR17R18、-NR17R18、-NR16C(O)NR17R18、-OR16、-SR16或-SO2R16；其中Z3之任何烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基或雜環基部分隨意地經1-4個鹵素取代；且Z4各自獨立地為側氧基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、C1-C8鹵烷基、C6-C10芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基、-CN、-C(O)OR16、-C(O)NR17R18、-NR17R18、-NR16C(O)NR17R18、-OR16、-SR16或-SO2R16，其中Z4之任何烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基或雜環基部分隨意地經1-4個鹵素 取代。
  38. 根據申請專利範圍第37項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中Z2為：
  39. 根據申請專利範圍第37或38項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中E為E1、E2、E3、或E4。
  40. 根據申請專利範圍第37至39項中任一項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中為T1、T2、T3、T4、T9、T10、T11或T14。
  41. 根據申請專利範圍第37至40項中任一項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中L為L1、L2、L3、L4、L5或L6。
  42. 一種式(III)化合物： 或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中：M為-O-；J為J1、J2、J3、J4、J5、J6、J7、J8或J9；為T1、T2、T3、T4、T5、T7、T8、T9、T10、T11、T12、T13或T14；L為L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9或L10；Q為Q1、Q2、Q3、Q4、Q5或Q7；E為E1、E2、E3、或E4；選自U1、U3、U4、U5、U6或U7；J1為鹵素；J2為-OH；J3為-NR17R18；J4為C1-C8烷基；J5為經1-4個Z3基取代之C1-C8烷基；J6為隨意地經1-4個Z3基取代之C3-C8碳環基；J7為C6-C10芳基、5-14員雜芳基、或4-10員雜環基，任一基團隨意地經1-4個Z3基取代；J8為隨意地經1-4個Z3基取代之C1-C8烷氧基； J9為隨意地經1-4個Z3基取代之C3-C8碳環氧基；T1為C3-C8伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M；T2為C3-C8伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M，其中該伸碳環基經1-4個C1-C8烷基取代；T3為C3-C8伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M，其中該伸碳環基經1-4個鹵素原子取代且該伸碳環基隨意地經1-4個C1-C6烷基取代；T4為C3-C8伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M，其中該伸碳環基經C1-C8烷基取代，其中該烷基經1-4個Z3基取代；T5為4-10員伸雜環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M；T7為4-10員伸雜環基，其經由碳原子連接至M且經由N原子連接至L，其中該伸雜環基隨意地經1-4個Z1基取代；T8為4-10員伸雜環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M，其中該伸雜環基經1-4個Z1基取代；T9為C5-C12螺二環型伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M，其中該螺二環型伸碳環基隨意地經1-4個Z1基取代；T10為C5-C12稠合二環型伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M，其中該稠合二環型伸碳環基隨意地經1-4個Z1基取代； T11為C5-C12橋連二環型伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M，其中該橋連二環型伸碳環基隨意地經1-4個Z1基取代；T12為C4-C8伸碳環基，其經由兩個非相鄰碳連接至L及M，其中該伸碳環基隨意地經1-4個Z1基取代；T13為5-8員稠合、橋連、或螺二環型伸雜環基，其經由兩個相鄰原子連接至L及M，其中該伸雜環基隨意地經1-4個Z1基取代；T14為C3-C8伸碳環基，其經由兩個相鄰碳連接至L及M，其中該伸碳環基經1-4個Z4基取代；L1為C1-C8伸烷基或C2-C8伸烯基；L2為C1-C8伸烷基或C2-C8伸烯基，其中該C1-C8伸烷基或該C2-C8伸烯基經1-4個鹵素取代；L3為C1-C8伸烷基或C2-C8伸烯基，其中該C1-C8伸烷基或該C2-C8伸烯基且其中該C1-C8伸烷基或該C2-C8伸烯基隨意地經1-4個鹵素取代；L4為C1-C8伸烷基或C2-C8伸烯基，其係經兩個一起形成螺C3-C8碳環基的孿C1-C4烷基取代，其中L4隨意地經1-4個Z1基取代；L5為2-8員伸雜烷基或4-8員伸雜烯基，其藉由O、S或N原子連接至且該伸雜烷基或伸雜烯基隨意地經1-4個Z3基取代；L6為2-8員伸雜烷基或5-8員伸雜烯基，其藉由碳原子連接至且該伸雜烷基或伸雜烯基經1-4個鹵素原子取 代且隨意地經1-4個Z4基取代；L7為2-8員伸雜烷基或4-8員伸雜烯基，其藉由碳原子連接至且該伸雜烷基或伸雜烯基隨意地經1-4個Z4基取代；L8為L8A-L8B-L8C，其中L8A及L8C各自獨立地為C1-C6伸烷基、C1-C6伸雜烷基、C2-C6伸烯基或鍵且L8B為含有0-3個選自N、O或S之雜原子的3-至6-員飽和或不飽和環，其中L8A及L8C連接至L8B之兩個不同環原子且L8B隨意地經1-4個Z1基取代；L9為隨意地經1-4個Z1基取代之C2-C8伸炔基；L10為C1-C8伸烷基或C3-C8伸烯基，其係經兩個一起形成螺4-8員雜環基的孿Z1基取代，其中L10隨意地經1-4個Z1基取代；U1為隨意地經1-4個W基取代之C6-C14員伸芳基；U3為隨意地經1-4個W基取代之4-14員伸雜環基，該1-4個W基位在一或多個選自C或N之環原子上；U4為含有1、2或3個獨立地選自N、O、或S之雜原子的5或6員單環型伸雜芳基，其中該伸雜芳基隨意地經1-4個W基取代，該1-4個W基位在一或多個選自C或N之環原子上；U5為含有1、2或3個獨立地選自N、O、或S之雜原子環原子的8、9或10員稠合二環型伸雜芳基，其中該伸雜芳基隨意地經1-4個W基取代，該1-4個W基位在一或多個選自C或N之環原子上； U6為含有1、2、3或4個獨立地選自N、O、或S之雜原子環原子的11-14員稠合三環型伸雜芳基，其中該伸雜芳基隨意地經1-4個W基取代，該1-4個W基位在一或多個選自C或N之環原子上；U7為含有4個獨立地選自N、O、或S之雜原子環原子的8-10員稠合二環型伸雜芳基，其中該雜芳基隨意地經1-2個W基取代，該1-2個W基位在一或多個選自C或N之環原子上；W各自獨立地為W1、W2、W3、W4、W5、W6或W7；W1各自為側氧基、鹵素、-OR6、C1-C6烷基、-CN、-CF3、-SR6、-C(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-C(O)R6、-N(R6)C(O)R6、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、C3-C8碳環基、C3-C8環烷氧基、C1-C6鹵烷基、-N(R6)2、-NR6(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、鹵基(C1-C6烷氧基)、-NR6SO2R6、-SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCONHR6、C6-C10芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基或-O(4-10員雜環基)，其中該W1烷基、碳環基、環烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、芳基、雜芳基、或雜環基隨意地經1-4個Z1c基取代；R6各自獨立地為H、C6-C10芳基或C1-C6烷基，其中該芳基或烷基隨意地經1至4個獨立地選自鹵素原子、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C3-C8碳環基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基、鹵基(C1-C6烷氧基)、-OH、-O(C1-C6烷 基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(O)(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHCOO(C1-C6烷基)、-NHCO(C1-C6烷基)、-NHCONH(C1-C6烷基)、-CO2(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2之取代基取代；W2各自為經5-14員雜芳基或C6-C10芳基取代之C1-C6烷氧基；其中該雜芳基或芳基經1-4個Z1基取代；W3各自為經C6-C10芳基、C3-C8碳環基、C1-C8烷基、C1-C6鹵烷基、4-10員雜環基、或5-14員雜芳基取代之C2-C6炔基；其中該芳基、碳環基、烷基、鹵烷基、雜環基、或雜芳基隨意地經1-4個Z1基取代；W4各自為-SF5；W5各自為-O(C2-C6烷基)OR22，其中R22為隨意地經1-4個Z1基取代之C6-C10芳基、5-14員雜芳基或4-10員雜環基；W6各自為-O(C2-C6烷基)NR16R22，其中R22為隨意地經1-4個Z1基取代之芳基、雜芳基或雜環基；W7各自為-O(5-14員雜芳基)；其中該-O(5-14員雜芳基)隨意地經1-4個Z1基取代且該-O(5-14員雜芳基)之兩個相鄰取代基可一起形成含有0至3個獨立地選自N、O、或S之雜原子的3-至6-員環；E1為 E2為 E3為 E4為 Q1為H、C1-C8烷基、C3-C8碳環基、C6-C10芳基、5-6員雜芳基或5-6員雜環基，其中當Q1不為H時，該Q1隨意地經1-4個獨立地選自鹵素、-OR6、-SR6、-N(R6)2、C6-C10芳基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR6SO2Z2、-SO2NR17R18、-NHCOOR16、-NHCOZ2、-NHCONHR16、-CO2R6、-C(O)R6、或-CON(R6)2之取代基取代；Q2為隨意地經1-4個Z1基取代之C5-C10螺二環型碳環基；Q3為隨意地經1-4個Z1基取代之C5-C10稠合二環型碳環基；Q4為隨意地經1-4個Z1基取代之C5-C10橋連二環型碳環基；Q5為具有1個選自N、O或S之雜原子的4員雜環 基，其中Q5隨意地經1-4個Z3基取代；Q7為經4-8個F原子取代之C3-C8碳環基且Q7之碳各自經0-2個F原子取代；Z1各自獨立地為側氧基、鹵素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、C1-C8鹵烷基、C6-C10芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基、-CN、-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)NR17R18、-NR17R18、-NR16C(O)R16、-NR16C(O)NR17R18、-NR16S(O)2R16、-NR16S(O)2NR17R18、-NR16S(O)2OR16、-OR16、-OC(O)R16、-OC(O)NR17R18、-SR16、-S(O)R16、-S(O)2R16或-S(O)2NR17R18，其中Z1之任何烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基或雜環基隨意地經1-4個Z1a基取代；Z1a各自獨立地為側氧基、鹵素、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、C1-C8鹵烷基、C6-C10芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基、-CN、-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)NR17R18、-NR17R18、-NR16C(O)R16、-NR16C(O)OR16、-NR16C(O)NR17R18、-NR16S(O)2R16、-NR16S(O)2NR17R18、-NR16S(O)2OR16、-OR16、-OC(O)R16、-OC(O)NR17R18、-SR16、-S(O)R16、-S(O)2R16或-S(O)2NR17R18，其中Z1a之任何烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基或雜環基隨意地經1-4個Z1c基取代；R16各自獨立地為H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8 炔基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、C6-C10芳基、5-14員雜芳基或4-10員雜環基，其中R16之任何烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基或雜環基隨意地經1-4個Z1c基取代；Z1c各自獨立地為側氧基、鹵素、C1-C8烷基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、C1-C8鹵烷基、C6-C10芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基、-CN、-C(O)(C1-C8烷基)、-C(O)O(C1-C8烷基)、-C(O)N(C1-C8烷基)2、-NH2、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)2、-NHC(O)O(C1-C8烷基)、-NHC(O)(C1-C8烷基)、-NHC(O)NH(C1-C8烷基)、-OH、-O(C1-C8烷基)、C3-C8環烷氧基、C5-C10二環型碳環氧基、-S(C1-C8烷基)或-S(O)2N(C1-C8烷基)2，其中Z1c之任何烷基、碳環基、芳基、雜芳基、雜環基或環烷氧基部分隨意地經1-4個鹵素原子或C1-C6烷氧基取代；R17及R18各自獨立地為H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、-C(O)R16、-C(O)OR16、C6-C10芳基、5-14員雜芳基或4-10員雜環基，其中R17或R18之任何烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基或雜環基隨意地經1-4個Z1c基取代，或者R17及R18與彼等所連接之氮一起形成4-7員雜環基，其中該4-7員雜環基隨意地經1-4個Z1c基取代；Z2各自獨立地為C1-C8烷基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、C6-C10芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基、-NR17R18或-OR16，其中Z2之任何烷基、碳環基、芳 基、雜芳基或雜環基部分隨意地經1-4個Z2a基取代；Z2a各自獨立地為側氧基、鹵素、C1-C8烷基、C2-C8炔基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、C1-C8鹵烷基、C6-C10芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基、-(C2-C8炔基)芳基、-(C2-C8炔基)雜芳基、-CN、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)O(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-OH、-O(C1-C6烷基)、鹵基(C1-C6烷氧基)、C3-C8環烷氧基、-S(C1-C6烷基)、或-SO2N(C1-C6烷基)2；其中Z2a之任何烷基、炔基、碳環基、環烷氧基、芳基、雜芳基或雜環基部分隨意地經1-4個鹵素或C1-C6烷氧基取代；Z3各自獨立地為側氧基、鹵素、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、C1-C8鹵烷基、C6-C10芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基、-CN、-C(O)OR16、-C(O)NR17R18、-NR17R18、-NR16C(O)NR17R18、-OR16、-SR16或-SO2R16；其中Z3之任何烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基或雜環基部分隨意地經1-4個鹵素取代；且Z4各自獨立地為側氧基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳環基、C5-C10二環型碳環基、C1-C8鹵烷基、C6-C10芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基、-CN、-C(O)OR16、-C(O)NR17R18、-NR17R18、-NR16C(O)NR17R18、-OR16、-SR16或-SO2R16，其中Z4之任何烯基、炔基、 碳環基、芳基、雜芳基或雜環基部分隨意地經1-4個鹵素取代。
  43. 根據申請專利範圍第42項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中J為J1、J4、J5或J8。
  44. 根據申請專利範圍第42項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中J為J4。
  45. 根據申請專利範圍第42項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中J為J4，且其中J4為
  46. 根據申請專利範圍第42項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中J為J4，且其中J4為
  47. 根據申請專利範圍第42項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中J為J4，且其中J4為
  48. 根據申請專利範圍第42項之化合物、或其立體 異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中J為J5。
  49. 根據申請專利範圍第42項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中J為J5，且其中J5為
  50. 根據申請專利範圍第42至49項中任一項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中為T1、T2、T3、T4、T5、T8、T9、T10、T11、或T12；且T1為 T2為 T3為 T4為 T5為 T8為 T9為 T10為 T11為 ；而 T12為
  51. 根據申請專利範圍第40至49項中任一項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中為
  52. 根據申請專利範圍第42至49項中任一項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中 為
  53. 根據申請專利範圍第42至49項中任一項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中 為
  54. 根據申請專利範圍第42至49項中任一項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可 接受之鹽，其中 為
  55. 根據申請專利範圍第42至49項中任一項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中 為
  56. 根據申請專利範圍第42至55項中任一項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中：L為L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8或L9；且其中L1為 L2為 L3為 L4為 L5為 L6為 L7為 L8為 L9為
  57. 根據申請專利範圍第42至55項中任一項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中L為
  58. 根據申請專利範圍第42至55項中任一項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中L為
  59. 根據申請專利範圍第42至55項中任一項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中L為
  60. 根據申請專利範圍第42至55項中任一項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中L為
  61. 根據申請專利範圍第42至60項中任一項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中Z2a為
  62. 根據申請專利範圍第42至60項中任一項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可 接受之鹽，其中Z2a為
  63. 根據申請專利範圍第42至60項中任一項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中Z2a為
  64. 根據申請專利範圍第42至63項中任一項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中為U1、U3、U4、U5或U6，其中U1、U3、U4、U5或U6各自隨意地於任何可取代位經1-3個W取代，且W各自獨立地為W1、W2、W3、W4、W5、W6或W7，其中W1各自獨立地為側氧基、鹵素、-OR6、C1-C6烷基、-CN、-CF3、-SR6、-C(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-C(O)R6、-N(R6)C(O)R6、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、C3-C8碳環基、C3-C8環烷氧基、C1-C6鹵烷基、-N(R6)2、-NR6(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、鹵基(C1-C6烷氧基)、-NR6SO2R6、-SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCONHR6、C6-C10芳基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基或-O(4-10員雜環基)，其中該W1烷基、碳環基、環烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、芳基、雜芳基、或雜環基隨意地經1-4個Z1c基取代；R6各自獨立地為H、C6-C10芳基或C1-C6烷基，其中 該芳基或烷基隨意地經1至4個獨立地選自鹵素原子、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C3-C8碳環基、5-14員雜芳基、4-10員雜環基、鹵基(C1-C6烷氧基)、-OH、-O(C1-C6烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(O)(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHCOO(C1-C6烷基)、-NHCO(C1-C6烷基)、-NHCONH(C1-C6烷基)、-CO2(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2之取代基取代；W2各自為經5-14員雜芳基或C6-C10芳基取代之C1-C6烷氧基；其中該雜芳基或芳基經1-4個Z1c基取代；W3各自為經C6-C10芳基、C3-C8碳環基、C1-C8烷基、C1-C6鹵烷基、4-10員雜環基、或5-14員雜芳基取代之C2-C8炔基；其中該芳基、碳環基、烷基、鹵烷基、雜環基、或雜芳基隨意地經1-4個Z1c基取代；W4各自為-SF5；W5各自為-O(C2-C6烷基)OR22，其中R22為C6-C10芳基、5-14員雜芳基或4-10員雜環基，且其中R22隨意地經1-4個Z1c基取代；U1為 其中U1隨意地經1-2個Z1基取代；U3為 其中U3隨意地經1-2個Z1基取代；U4為 其中U4隨意地經1-2個Z1基取代；U5為 其中U5隨意地經1-2個Z1基取代；U6為 其中U6隨意地經1-2個Z1基取代；而U7為 其中U7隨意地經1-2個Z1基取代。
  65. 根據申請專利範圍第42至63項中任一項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中於任何可取代位隨意地經一或二個W取代，且W各自獨立地為W1、W2、W3、W4、W5、W6或W7，其中為
  66. 根據申請專利範圍第42至63項中任一項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中於任何可取代位隨意地經一個W取代，且W各自獨立地為W1、W2、W3、W4、W5、W6或W7，其中為
  67. 根據申請專利範圍第42至66項中任一項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中W各自獨立地為W1、W2、W3、W4、W5、W6或W7，且其中W1為 W2為 W3為 W5為 W6為 ；而W7為
  68. 根據申請專利範圍第40至66項中任一項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中W為
  69. 根據申請專利範圍第42至68項中任一項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可 接受之鹽，其中Q為Q1、Q2、Q3、Q4、Q5或Q7，且其中Q1為 Q2為 Q3為 Q4為 Q5為 Q7為
  70. 根據申請專利範圍第42至68項中任一項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中Q為
  71. 根據申請專利範圍第42至68項中任一項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中Q為
  72. 根據申請專利範圍第42至71項中任一項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中E為
  73. 根據申請專利範圍第42至71項中任一項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中E為
  74. 根據申請專利範圍第42至71項中任一項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中E為
  75. 根據申請專利範圍第42至71項中任一項之化合物、或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受之鹽，其中E為
  76. 一種化合物，選自由以下所組成之群組： 或其藥學上可接受之鹽。
  77. 一種藥學組成物，其包含申請專利範圍第1至76 項中任一項之化合物、或其藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之賦形劑。
  78. 一種治療有治療需求之病患的C型肝炎病毒感染之方法，其包含將醫療有效量之申請專利範圍第1至76項中任一項之化合物、或其藥學上可接受之鹽、或申請專利範圍第77或78項之藥學組成物投服予該病患。
  79. 一種根據申請專利範圍第1至76項中任一項之化合物、或其藥學上可接受之鹽，其係用於醫療。
  80. 根據申請專利範圍第77項之藥學組成物，其係用於治療C型肝炎病毒感染。
  81. 一種根據申請專利範圍第1至76項中任一項之化合物、或其藥學上可接受之鹽，其係用於預防性或醫療性地治療C型肝炎病毒感染。
  82. 一種如申請專利範圍第1至76項中任一項所述之化合物、或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥係用於治療哺乳動物之C型肝炎病毒感染。
  83. 一種藥學組成物，其包含申請專利範圍第1至76項中任一項之化合物、或其藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之賦形劑，且進一步包含至少一種其他醫療劑。
  84. 根據申請專利範圍第83項之藥學組成物，其中該其他醫療劑為干擾素、利巴韋林(ribavirin)類似物、NS5a抑制劑、NS4b抑制劑、NS3蛋白酶抑制劑、NS5b抑制劑、α-葡萄糖苷酶1抑制劑、肝保護劑、HCV非-核苷抑制劑、或其他用於治療C型肝炎病毒感染之藥物。
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