CN101233148A - 作为hcv ns3蛋白酶抑制剂的大环肽 - Google Patents

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CN101233148A CNA2006800281884A CN200680028188A CN101233148A CN 101233148 A CN101233148 A CN 101233148A CN A2006800281884 A CNA2006800281884 A CN A2006800281884A CN 200680028188 A CN200680028188 A CN 200680028188A CN 101233148 A CN101233148 A CN 101233148A
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D·B·奥尔森
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Abstract

本发明涉及可用作丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶抑制剂的式(I)的大环化合物、其合成、以及其用于治疗或预防HCV感染中的用途。

Description

作为HCV NS3蛋白酶抑制剂的大环肽
本发明涉及可用作丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶抑制剂的大环化合物、其合成、以及其用于治疗或预防HCV感染中的用途。
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)感染是在大量被感染个体(估计是世界人口的2-15％)中导致慢性肝病如硬化和肝细胞癌的主要健康问题。根据美国疾病控制中心的数据，仅在美国就有约390万感染者，是感染人类免疫缺陷性病毒(HTV)者的大约五倍。根据世界卫生组织的数据，在世界范围内存在多于1亿7千万的被感染个体，其中每年感染至少三到四百万人。一旦被感染，约20％的人清除该病毒，但其余人将携带HCV度过其余生。百分之十到二十的长期感染个体最后发展成肝损伤性硬化或癌。病毒性疾病是通过污染的血液和血液制品、污染的针头、或者通过性传播以及通过从被感染的母亲或带菌者母亲到其后代的纵向传播而在肠胃外传播的。
目前对HCV感染的治疗只限于单独使用重组干扰素-α或重组干扰素-α与核苷模拟病毒唑联用，其临床效益有限。而且，没有建立HCV的疫苗。因此，急需能有效对抗慢性HCV感染的改良治疗剂。HCV治疗领域的当前状态已经在下述参考文件中讨论：B.Dymock等人，“Novelapproaches to the treatment of hepatitis C virus infection”，AntiviralChemistry & Chemotherapy.11：79-96(2000)；H.Rosen等人，“Hepatitis Cvirus：current understanding and prospects for future therapies”，MolecularMedicine Today，5：393-399(1999)；D.Moradpour等人，“Current andevolving therapies for hepatitis C”，European J.Gastroenterol.Hepatol.11：1189-1202(1999)；R.Bartenschlager，“Candidate Targets for Hepatitis CVirus-Specific Antiviral Therapy”，Intervirology.40：378-393(1997)；G.M.Lauer和B.D.Walker，“Hepatitis C Virus Infection”，N.Engl.J.Med..345：41-52(2001)；B.W.Dymock，“Emerging therapies for hepatitis C virusinfection”，Emerging Drugs.6：13-42(2001)；以及C.Crabb，“Hard-WonAdvances Spark Excitement about Hepatitis C”，Science：506-507(2001)。
一些病毒编码的酶是治疗介入的推定目标，包括金属蛋白酶(NS2-3)、丝氨酸蛋白酶(NS3)、解旋酶(NS3)、以及依赖于RNA的RNA聚合酶(NS5B)。NS3蛋白酶位于NS3蛋白氨基末端区域，其被认为是主要的药物靶，因为其是在NS3/4A位置引起分子内***并且在下游的NS4A/4B、NS4B/5A和NS5A/5B接合点引起分子间作用的原因。早先的研究已经识别了多种在抑制NS3蛋白酶方面显示活性的肽，例如在美国专利申请US2005/0020503、US2004/0229818和US2004/00229776中讨论的六肽以及三肽。本发明的目标是提供对HCV NS3蛋白酶显示活性的另外的化合物。
发明内容
本发明涉及式(I)的新型大环化合物和/或其药学可接受的盐和/或水合物。这些化合物可以作为其药学可接受的盐和/或水合物(当需要时)或者作为药物组合物成分(无论其是否与其它HCV抗病毒剂、抗感染药、免疫调节剂、抗生素或疫苗并用)而用于抑制HCV(丙型肝炎病毒)NS3(非结构的3)蛋白酶、或者预防或治疗一项或多项HCV感染症状。更具体的说，本发明涉及式(I)的化合物和/或其药学可接受的盐和/或水合物：
Figure S2006800281884D00021
其中：
n是1或2；
R1是CO2R10、CONR10SO2R6、CONR10SO2NR8R9、或四唑基；
R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C3-C8环烷基，其中所述的烷基、烯基或环烷基任选地被1到3个卤素取代；
R3是C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C8)烷基、芳基(C1-C8)烷基、或Het，其中芳基是苯基或萘基，且所述烷基、环烷基或芳基任选地被1到3个取代基取代，所述1到3个取代基选自卤素、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、和CON(R10)2；
Het是具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元饱和环，其中所述的环任选地被1到3个取代基取代，所述1到3个取代基选自卤素、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10和CON(R10)2；
R4是H、C1-C8烷基、C3-C8环烷基(C1-8)烷基、或芳基(C1-8)烷基；其中芳基是苯基或萘基，且所述的烷基、环烷基、或芳基是任选地被1到3个取代基取代，所述1到3个取代基选自卤素、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、和CON(R10)2；
R5是H、卤素、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CN、CF3、SR10、SO2(C1-C6烷基)、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C1-C6卤代烷基、N(R7)2、芳基、杂芳基或杂环基；其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳环，且杂环基是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5到7元饱和或不饱和的非芳香性环；其中所述的芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烷氧基、烷基或烷氧基任选地被1到4个取代基取代，所述1到4个取代基选自卤素、OR10、SR10、N(R7)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、S(O)(C1-C6烷基)、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、和CON(R10)2；其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的两个相邻取代基任选地一起形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-6元环；
R6是C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-5)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基、或杂环基(C1-C8烷基)、其中所述的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、或杂环基任选地被1到2个W’取代基取代；其中每个芳基独立地是苯基或萘基、每个杂芳基独立地是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳环，且每个杂环基独立地是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5到7元饱和或不饱和的非芳香性环；
Y是C(＝O)、SO2、或C(＝N-CN)；
Z是C(R10)2、O、或N(R4)；
M是C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基或C2-C12亚炔基，其中所述亚烷基或亚烯基任选地被1、2或3个取代基取代，所述1、2或3个取代基选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基(C1-C8烷基)、和芳基(C1-C8烷基)；其中M的相邻碳上的2个取代基任选地一起形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-6元环，或M的同一个碳原子上的2个取代基任选地一起形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-6元环；
A是C(R11)或N；
当R5不是H时，R11是H、C1-C6烷基、卤素、OR10、SR10、或N(R10)2；当R5是H时，R11是H、C1-C6烷基、卤素、OH、C1-C6烷氧基、CN、CF3、SR10、SO2(C1-C6烷基)、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C1-C6卤代烷基、N(R7)2、芳基、杂芳基或杂环基；其中芳基是苯基或萘基、杂芳基是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2或3个杂原子的5或6元芳环，且杂环基是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2、3或4个杂原子的5到7元饱和或不饱和的非芳香性环；其中所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烷氧基、烷基或烷氧基任选地被1到4个取代基取代，所述1到4个取代基选自卤素、OR10、SR10、N(R7)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、S(O)(C1-C6烷基)、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、和CON(R10)2；其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基上的2个相邻取代基任选地一起形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-6元环；
或者R5和R11任选地一起形成5或6元饱和、不饱和的非芳香性环或含有0-2个选自N、O和S的杂原子的芳环；
每个R7独立地是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基(C1-C5)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基、或杂环基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基、或杂环基任选地被1到2个W’取代基取代；其中每个芳基独立地是苯基或萘基、每个杂芳基独立地是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳环，且每个杂环基独立地是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5到7元饱和或不饱和的非芳香性环；
每个W独立地是H、卤素、OR7、C1-C6烷基、CN、CF3、NO2、SR7、CO2R7、CON(R7)2、C(O)R7、N(R10)C(O)R7、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C1-C6卤代烷基、N(R7)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、NR10SO2R7、SO2N(R7)2、NHCOOR7、NHCONHR7、芳基、杂芳基或杂环基；其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳环，且杂环基是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5到7元饱和或不饱和的非芳香性环；其中2个相邻的W部分任选地与它们所连接的原子一起形成具有0-2个选自N、O和S的杂原子的5到6元饱和、不饱和的非芳香性环或芳环；
每个W′独立地是卤素、OR10、C1-C6烷基、CN、CF3、NO2、SR10、CO2R10、CON(R10)2、C(O)R10、N(R10)C(O)R10、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C1-C6卤代烷基、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、NR10SO2R10、SO2N(R10)2、NHCOOR10、NHCONHR10、芳基、杂芳基或杂环基；其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳环，且杂环基是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5到7元饱和或不饱和的非芳香性环；其中2个相邻的W′部分任选地与它们所连接的原子一起形成具有0-2个选自N、O和S杂原子的5到6元饱和、不饱和的非芳香性环或芳环；
R8是C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C8烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂环基、杂芳基(C1-C4烷基)、或杂环基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1到4个取代基取代，所述取代基选自芳基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、卤素、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C(O)R10、C1-C6卤代烷基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、和C(O)N(R10)2；其中每个芳基独立地是苯基或萘基；每个杂芳基独立地是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳环；且每个杂环基独立地是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5到7元饱和或不饱和的非芳香性环；其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的两个相邻的取代基任选地一起形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-6元环；
R9是C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C8烷基)、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂环基、杂芳基(C1-C4烷基)、或杂环基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1到4个取代基取代，所述取代基选自芳基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、卤素、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C(O)R10、C1-C6卤代烷基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、和C(O)N(R10)2；其中每个芳基独立地是苯基或萘基；每个杂芳基独立地是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳环；且每个杂环基独立地是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5到7元饱和或不饱和的非芳香性环；其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基上的两个相邻的取代基任选地一起形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-6元环；
或R8和R9任选地与它们所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自N、O和S的另外的杂原子的4-8元单环；且
每个R10独立地是H或C1-C6烷基。
本发明还包括包含本发明的化合物的药物组合物以及该药物组合物的制备方法。本发明进一步包括治疗或预防HCV感染的一项或多项症状的方法。
本发明的其他实施方式、方面和特征在下面的描述、例子和所附权利要求中进一步描述，或者可以由其显而易见地得到。
具体实施方式
本发明包括上式I的化合物、及其药学可接受的盐和/或水合物。这些化合物及其药学可接受的盐和/或水合物是HCV蛋白酶抑制剂(例如，HCV NS3蛋白酶抑制剂)。本发明还包括式II、II-A、II-B、III、III-A和III-B的化合物，其中变量n、R1、R2、R3、Y、Z、M、W、A、R5和R11如对于式I中所定义。
Figure S2006800281884D00071
本发明的第一实施方式是式I、II、II-A、II-B、III、III-A或III-B的化合物、或者其药学可接受的盐或水合物，其中R1是CO2R10或CONR10SO2R6，其它变量如初始定义(即，发明内容部分的定义)。在第一实施方式的第一方面，R1是CONR10SO2R6；所有其它变量如第一实施方式所定义。在第一实施方式的第一方面的一个特征中，R1是CONHSO2R6，其中R6是C3-C8环烷基、C1-C8烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基，其中所述烷基、环烷基或芳基任选地被1到2个W’取代基取代；所有其它变量如第一实施方式所定义。在第一实施方式的第一方面的第二特征中，R1是CONHSO2R6，其中R6是环丙基；所有其它变量如第一实施方式所定义。在第一实施方式的第一方面的第三特征中，R1是CONHSO2R6，其中R6是苯基；所有其它变量如第一实施方式所定义。在第一实施方式的第一方面的第四特征中，R1是CONHSO2R6，其中R6是苄基；所有其它变量如第一实施方式所定义。在第一实施方式的第一方面的第五特征中，R1是CONHSO2R6，其中R6是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；所有其它变量如第一实施方式所定义。在第一实施方式的第二方面，R1是CO2R10；所有其它变量如第一实施方式所定义。在第一实施方式的第二方面的一个特征中，R10是CO2H；所有其它变量如第一实施方式所定义。
本发明的第二实施方式是式I、II、II-A、II-B、III、III-A、或IIIB的化合物、或者其药学可接受的盐或水合物，其中R1是CONHSO2NR8R9，所有其它变量如初始定义。在第二实施方式的第一方面，R8是C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C8烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、或杂芳基(C1-C4烷基)；且R9是C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C8烷基)、C1-C8烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、或杂芳基(C1-C4烷基)，其中R8和R9中的所述烷基、环烷基、烷氧基、芳基、或杂芳基任选地被1到4个取代基取代，所述取代基选自芳基、杂芳基、C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、卤素、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C(O)R10、C1-C6卤代烷基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、和C(O)N(R10)2，其中每个芳基独立的是苯基或萘基，且每个杂芳基独立地是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳环，其中所述环烷基、芳基、或杂芳基上的两个相邻的取代基任选地一起形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-6元环；或R8和R9任选地与它们所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自N、O和S的另外的杂原子的4-8元单环；所有其它变量如第二实施方式所定义。
在第二实施方式的第二方面，R8是C1-C8烷基、C3-C8环烷基(C1-C8烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、或杂芳基(C1-C4烷基)；且R9是C1-C8烷基、C3-C8环烷基(C1-C8烷基)、C1-C8烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、或杂芳基(C1-C4烷基)，其中R8和R9中的所述烷基、环烷基、烷氧基、芳基、或杂芳基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基选自芳基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、卤素、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C(O)R10、C1-C6卤代烷基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、和C(O)N(R10)2，其中每个芳基独立地是苯基或萘基，且每个杂芳基独立地是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳环，其中所述环烷基、芳基、或杂芳基上的两个相邻的取代基任选地一起形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-6元环；或R8和R9任选地与它们所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自N、O和S的另外的杂原子的4-6元单环；所有其它变量如第二实施方式所定义。
在第二实施方式的第二方面的第一特征中，R8是C1-C3烷基，其中所述烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自卤素、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C(O)R10、C1-C6卤代烷基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、和C(O)N(R10)2；且R9是C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、苯基、或-(CH2)1-2-苯基，其中所述烷基或烷氧基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自卤素、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C(O)R10、C1-C6卤代烷基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、和C(O)N(R10)2；或R8和R9任选地与它们所连接的氮原子一起形成具有0-1个选自N和O的另外的杂原子的4-6元单环饱和环；所有其它变量如第二实施方式所定义。在第二实施方式的第二方面的第二特征中，R8是甲基；所有其它变量如第二实施方式所定义。在第二实施方式的第二方面的第三特征中，R9是甲基、甲氧基、乙基、异丙基、苯基、或苄基；所有其它变量如第二实施方式所定义。在第二实施方式的第二方面的第四特征中，R8和R9一起形成选自下列的杂环：
Figure S2006800281884D00101
且所有其它变量如第二实施方式所定义。在第二实施方式的第二方面的第五特征中，R8是甲基，且R9是甲氧基；所有其它变量如第二实施方式所定义。
本发明的第三实施方式是式I、II、II-A、II-B、III、III-A、或III-B的化合物或者其药学可接受的盐或水合物，其中R2是C1-C6烷基或C2-C6烯基；所有其它变量如初始定义或如前述实施方式中任何一个的定义。在第三实施方式的第一方面，R2是C1-C4烷基或C2-C4烯基；所有其它变量如初始定义或如前述实施方式中任何一个的定义。在第三实施方式的第二方面，R2是C2-C4烯基；所有其它变量如初始定义或如前述实施方式中任何一个的定义。在第三实施方式的第二方面的一个特征中，R2是乙烯基；所有其它变量如第二实施方式所定义或如前述实施方式中任何一个的定义。在第三实施方式的第三方面，R2是C1-C4烷基；所有其它变量如初始定义或如前述实施方式中任何一个的定义。在第三实施方式的第三方面的一个特征中，R2是乙基；所有其它变量如第三实施方式所定义或如前述实施方式中任何一个的定义。
本发明的第四实施方式是式I、II、II-A、II-B、III、III-A或III-B的化合物或者其药学可接受的盐或水合物，其中R3是任选地被1到3个卤素取代基取代的C3-C8环烷基、Het、或C1-C8烷基；所有其它变量如初始定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。在第四实施方式的第一方面，R3是任选地被1到3个卤素取代基取代的C5-C7环烷基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、或C1-C8烷基；所有其它变量如第四实施方式所定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。在第四实施方式的第二方面，R3是任选地被1到3个卤素取代基取代的C5-C6环烷基或C1-C8烷基；所有其它变量如第四实施方式所定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。在第四实施方式的第三方面，R3是丙基或丁基；所有其它变量如第四实施方式所定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。在第四实施方式的第三方面的一个特征中，R3是异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；所有其它变量如第四实施方式所定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。在第四实施方式的第四方面，R3是环戊基或环己基；所有其它变量如第四实施方式所定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。在第四实施方式的第五方面，R3是CH2CF3或CH2CHF2；所有其它变量如第四实施方式所定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。
本发明的第五实施方式是式I、II、II-A、II-B、III、III-A或III-B的化合物或者其药学可接受的盐或水合物，其中R5是H或卤素；所有其它变量如初始定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。在第五实施方式的一个方面，R5是H、F或Cl；所有其它变量如第五实施方式所定义或如前述实施方式中任何一个的定义。在第五实施方式的另一个方面，R5是H；所有其它变量如第五实施方式所定义或如前述实施方式中任何一个的定义。
本发明的第六实施方式是式I、II、II-A、II-B、III、III-A或III-B的化合物或者其药学可接受的盐或水合物，其中R5是芳基或杂芳基，其中芳基是苯基或萘基，且杂芳基是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳环；其中所述芳基或杂芳基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基选自卤素、OR10、SR10、N(R7)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、S(O)(C1-C6烷基)、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、和CON(R10)2，所有其它变量如初始定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。
在第六实施方式的第一方面，R5是芳基，其中芳基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基选自卤素、OR10、SR10、N(R7)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、S(O)(C1-C6烷基)、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、和CON(R10)2；所有其它变量如第六实施方式所定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。在第六实施方式的第二方面，R5是：
Figure S2006800281884D00121
其中R12是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、N(R7)2、NHCOR13、NHCONHR13或NHCOOR13，每个R13独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基；所有其它变量如第六实施方式所定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。在第六实施方式的第三方面，R5是
Figure S2006800281884D00122
其中R12是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、N(R7)2、NHCOR13、NHCONHR13或NHCOOR13，每个R13独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基；所有其它变量如第六实施方式所定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。
在第六实施方式的第四方面，R5是未取代的苯基；所有其它变量如第六实施方式所定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。
本发明的第七实施方式是式I、II、II-A、II-B、III、III-A或III-B的化合物或其药学可接受的盐或水合物，其中R5是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、或杂环基，其中杂环基是是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5到7元饱和或不饱和的非芳香性环；且其中所述杂环基、环烷基或烷基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基选自卤素、OR10、SR10、N(R7)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、S(O)(C1-C6烷基)、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、和CON(R10)2；其中所述环烷基或杂芳基上的两个相邻的取代基任选地一起形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-6元环；所有其它变量如初始定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。在第七实施方式的第一方面，R5是C1-C6烷基；所有其它变量如第七实施方式所定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。在第七实施方式的第一方面的一个特征中，R5是甲基；所有其它变量如第七实施方式所定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。在第七实施方式的第二方面，R5是杂环基，其中杂环基是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5到7元饱和或不饱和的非芳香性环；其中所述杂环基、环烷基或烷基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基选自卤素、OR10、SR10、N(R7)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、S(O)(C1-C6烷基)、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、和CON(R10)2；其中所述杂环基上的两个相邻的取代基任选地一起形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-6元环；所有其它变量如第七实施方式所定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。在第七实施方式的第二方面的一个特征中，R5是N-吗啉基；所有其它变量如第七实施方式所定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。在第七实施方式的第三方面，R5是C1-C6卤代烷基；所有其它变量如第七实施方式的定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。在第七实施方式的第三方面的一个特征中，R5是CF3；所有其它变量如第七实施方式的定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。
本发明的第八实施方式是式I、II、II-A、II-B、III、III-A或III-B的化合物或其药学可接受的盐或水合物，其中R5是N(R7)2；所有其它变量如初始定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。在第八实施方式的一个方面，R5是N(R7)2，其中R7是H或C1-C6烷基；所有其它变量如第八实施方式的定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。
本发明的第九实施方式是式I、II、II-A、III或III-A的化合物或其药学可接受的盐或水合物，其中R11是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基或卤素；所有其它变量如初始定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。在第九实施方式的第一方面，R11是C1-C6烷氧基；所有其它变量如第九实施方式的定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。在第九实施方式的第一方面的一个特征中，R11是甲氧基；所有其它变量如第九实施方式的定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。在第九实施方式的第二方面，R11是C1-C6烷基；所有其它变量如第九实施方式的定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。在第九实施方式的第二方面的一个特征中，R11是甲基；所有其它变量如第九实施方式的定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。在第九实施方式的第三方面，R11是卤素或羟基；所有其它变量如第九实施方式的定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。在第九实施方式的一个特征中，R11是OH、Cl或Br；所有其它变量如第九实施方式的定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。在第九实施方式的第四方面，R11是H；所有其它变量如第九实施方式的定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。
本发明的第十实施方式是式I、II、II-A、III或III-A的化合物或者其药学可接受的盐或水合物，其中R5和R11一起形成具有1-2个氧原子的5到6元饱和、不饱和的非芳香性环或芳环；所有其它如初始定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。
本发明的第十一实施方式是式IV-A或IV-B的化合物或者其药学可接受的盐或水合物，其中R5是H、卤素、芳基、杂芳基、或N(R7)2；R1是CO2R10或CONHSO2R6，其中R6是C3-C6环烷基、C1-C6烷基、苯基或苄基；所有其它如初始定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。
Figure S2006800281884D00141
本发明的第十二实施方式是式I、II、II-A、II-B、III、III-A或III-B的化合物或者其药学可接受的盐或水合物，其中Y是C＝O或SO2；所有其它变量如初始定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。在第十二实施方式的一个方面，Y是C＝O；所有其它变量如第十二实施方式的定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。
本发明的第十三实施方式是式I、II、II-A、II-B、III、III-A或III-B的化合物或者其药学可接受的盐或水合物，其中Z是O、NH、N(C1-C8烷基)或C(R10)2；所有其它变量如初始定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。在第十三实施方式的一个方面，Z是O、NH、N(CH3)、或CH2；所有其它变量如第十三实施方式的定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。
本发明的第十四实施方式是式I、II、II-A、II-B、III、III-A或III-B的化合物或者其药学可接受的盐或水合物，其中M是C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基任选地被1或2个取代基取代，所述取代基选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基(C1-C8烷基)、或芳基(C1-C8烷基)；所有其它变量如初始定义或如前述实施方式中的任何一个的的定义。在第十四实施方式的第一方面，M是未取代的C1-C8亚烷基或未取代的C2-C4亚烯基；所有其它变量如第十四实施方式的定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。在第十四实施方式的第二方面，M是未取代的C4亚烷基或未取代的C2-C4亚烯基；所有其它变量如第十四实施方式的定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。在第十四实施方式的第三方面，M是未取代的C5亚烷基或未取代的C5亚烯基；所有其它变量如第十四实施方式的定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。在第十四实施方式的第四方面，M是未取代的C6亚烷基或未取代的C6亚烯基；所有其它变量如第十四实施方式的定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。在第十四实施方式的第五方面，M是未取代的C7亚烷基或未取代的C7亚烯基；所有其它变量如第十四实施方式的定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。在第十四实施方式的第一方面的一个特征中，M是：
Figure S2006800281884D00151
本发明的第十五实施方式是式I、II、II-A、II-B、III、III-A或III-B的化合物或者其药学可接受的盐或水合物，其中n是1；所有其它变量如初始定义或如前述实施方式中的任何一个的的定义。在第十五实施方式的一个方面，如式Ia、IIa、II-Aa、II-Ba、IIIa、III-Aa、III-Ba、IV-Aa和IV-Ba中所示，W在变量M的邻位。
Figure S2006800281884D00161
本发明的第十六实施方式是式I、II、II-A、II-B、III、III-A或III-B的化合物或者其药学可接受的盐或水合物，其中n是2；所有其它变量如初始定义或如前述实施方式中的任何一个的的定义。在第十六实施方式的一个方面，两个相邻的W部分一起形成具有0-2个选自N、O和S的杂原子的5到6元饱和、不饱和的非芳香性环或芳环。在第十六实施方式的另一个方面，两个相邻的W部分一起形成具有0-2个选自N、O和S的杂原子的5元饱和环。
本发明的第十七实施方式是式I、II、II-A、II-B、III、III-A或III-B的化合物或者其药学可接受的盐或水合物，其中W是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OH、卤素、卤代(C1-C6烷氧基)、C(O)N(R7)2、C(O)R7、N(R7)2、或杂环基；所有其它变量如初始定义或如前述实施方式中的任何一个的的定义。在第十七实施方式的第一方面，W是H；所有其它变量如第十七实施方式的定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。在第十七实施方式的第二方面，W是C1-C6烷氧基；所有其它变量如第十七实施方式的定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。在第十七实施方式的第二方面的一个特征中，W是甲氧基；所有其它变量如第十七实施方式的定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。在第十七实施方式的第三方面，W是C1-C6烷基、卤素、OH、或N(R7)2，其中R7是H或C1-C6烷基；所有其它变量如第十七实施方式的定义或如前述实施方式中的任何一个中的定义。在第十七实施方式的第三方面的一个特征中，W是甲基；所有其它变量如第十七实施方式的定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。在第十七实施方式的第四方面，W是卤代(C1-C6烷氧基)；所有其它变量如第十七实施方式的定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。在第十七实施方式的第五方面的一个特征中，W是OCF3、OCHF2、OC(CH3)3、或OCH(CH3)2；所有其它变量如第十七实施方式的定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。在第十七实施方式的第六方面，W是C(O)N(R7)2、C(O)R7、或杂环基；所有其它变量如第十七实施方式的定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。在第十七实施方式的第六方面的一个特征中，W是C(O)N(R7)2，其中R7是H或C1-C6烷基；C(O)R7，其中R7是具有1个杂原子O或S的5元杂芳基；或者杂环基，其中杂环基是具有1或2个选自N、O和S的杂原子的6元饱和环；所有其它变量如第十七实施方式的定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。
本发明的第十八实施方式是选自化合物III-1到III-38的化合物或其药学可接受的盐或水合物。
Figure S2006800281884D00171
Figure S2006800281884D00181
Figure S2006800281884D00191
Figure S2006800281884D00201
本发明的第十九实施方式是式III的化合物或者其药学可接受的盐或水合物，其中R1是CONHSO2R6，R6是C3-C8环烷基、C1-C8烷基、芳基、或芳基(C1-C4)烷基，R2是C1-C4烷基或C2-C4烯基，R3是任选地被1到3个卤素取代基取代的C5-C6环烷基或C1-C8烷基，R5是H、卤素、芳基、杂芳基或N(R7)2；所有其它变量如初始定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。在第十九实施方式的第一方面，R5是H；所有其它变量如第十九实施方式的定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。在第十九实施方式的第一方面的一个特征中，R3是C5-C6环烷基或C3-C5烷基；所有其它变量如第十九实施方式所定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。在第十九实施方式的第一方面的另一个特征中，R6是C3-C5环烷基；所有其它变量如第十九实施方式所定义或如前述实施方式中的任何另一个的定义。在第十九实施方式的第二方面，R2是C2-C4烯基，R5是H，R6是C3-C8环烷基，W是R7或H，Y是C(＝O)，Z是O，且n是1；所有其它变量如第十九实施方式的定义或如前述实施方式中的任何一个的定义。在第十九实施方式的第三方面，M选自：
Figure S2006800281884D00211
所有其它变量如第十九实施方式的定义或如前述实施方式中的任何一个的的定义。
本发明的第二十实施方式是选自化合物III-39到III187的化合物或其药学可接受的盐或水合物。
Figure S2006800281884D00212
Figure S2006800281884D00221
Figure S2006800281884D00231
Figure S2006800281884D00241
Figure S2006800281884D00251
Figure S2006800281884D00261
Figure S2006800281884D00271
Figure S2006800281884D00291
Figure S2006800281884D00321
Figure S2006800281884D00331
Figure S2006800281884D00341
Figure S2006800281884D00351
本发明的第二十一实施方式是式(I)的化合物和/或其药学可接受的盐和/或水合物：
其中：
n是1或2；
R1是CO2R10、CONR10SO2R6、CONR10SO2NR8R9、或者四唑基；
R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C3-C8环烷基，其中所述烷基、烯基或环烷基任选地被1到3个卤素取代；
R3是C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C8)烷基、芳基(C1-C8)烷基、或Het，其中芳基是苯基或萘基，且所述烷基、环烷基或芳基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自卤素、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、和CON(R10)2；
Het是具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元饱和环，其中所述环任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自卤素、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、和CON(R10)2;
R4是H、C1-C8烷基、C3-C8环烷基(C1-C8)烷基、或芳基(C1-C8)烷基；其中芳基是苯基或萘基，且所述烷基、环烷基、或芳基任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自卤素、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、和CON(R10)2；
R5是H、卤素、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CN、CF3、SR10、SO2(C1-C6烷基)、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C1-C6卤代烷基、N(R7)2、芳基、杂芳基或杂环基；其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳环，且杂环基是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5到7元饱和或不饱和的非芳香性环；其中所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烷氧基、烷基或烷氧基任选地被1到4个取代基取代，所述取代基选自卤素、OR10、SR10、N(R7)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、S(O)(C1-C6烷基)、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、和CON(R10)2；其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基上的两个相邻的取代基任选地一起形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-6元环；
R6是C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C5)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基、或杂环基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基、或杂环基任选地被1到2W’取代基取代的；其中每个芳基独立地是苯基或萘基，每个杂芳基独立地是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳环，且每个杂环基独立地是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5到7元饱和或不饱和的非芳香性环；
Y是C(＝O)、SO2、或C(＝N-CN)；
Z是C(R10)2、O、或N(R4)；
M是C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基任选地被1或2个取代基取代，所述取代基选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基(C1-C8烷基)、和芳基(C1-C8烷基)；M的相邻碳原子上的两个取代基任选地一起形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-6元环；
A是C(R11)或N；
当R5不是H时，R11是H、C1-C6烷基、卤素、OR10、SR10、或N(R10)2；
当R5是H时，R11是H、C1-C6烷基、卤素、OH、C1-C6烷氧基、CN、CF3、SR10、SO2(C1-C6烷基)、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C1-C6卤代烷基、N(R7)2、芳基、杂芳基或杂环基；其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳环，且杂环基是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5到7元饱和或不饱和的非芳香性环；其中所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烷氧基、烷基或烷氧基任选地被1到4个取代基取代，所述取代基选自卤素、OR10、SR10、N(R7)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、S(O)(C1-C6烷基)、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、和CON(R10)2；其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基上的两个相邻的取代基任选地一起形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-6元环；
或R5和R11任选地与它们所连接的原子一起形成具有0-2个选自N、O和S的杂原子的5到6元饱和、不饱和的非芳香性环或芳环；
每个R7独立地是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基(C1-C5)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基、或杂环基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基、或杂环基任选地被1到2个W’取代基取代；其中每个芳基独立地是苯基或萘基，每个杂芳基独立地是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳环，且每个杂环基独立地是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5到7元饱和或不饱和的非芳香性环；
每个W独立地是卤素、OR7、C1-C6烷基、CN、CF3、NO2、SR7、CO2R7、CON(R7)2、C(O)R7、N(R10)C(O)R7、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C1-C6卤代烷基、N(R7)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、NR10SO2R7、SO2N(R7)2、NHCOOR7、NHCONHR7、芳基、杂芳基或杂环基；其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳环，且杂环基是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5到7元饱和或不饱和的非芳香性环；其中2个相邻的W部分任选地与它们所连接的原子一起形成具有0-2个选自N、O和S的杂原子的5到6元饱和、不饱和的非芳香性环或芳环；
每个W′独立地是卤素、OR10、C1-C6烷基、CN、CF3、NO2、SR10、CO2R10、CON(R10)2、C(O)R10、N(R10)C(O)R10、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C1-C6卤代烷基、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、NR10SO2R10、SO2N(R10)2、NHCOOR10、NHCONHR10、芳基、杂芳基或杂环基；其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳环，且杂环基是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5到7元饱和或不饱和的非芳香性环；其中2个相邻的W′部分任选地与它们所连接的原子一起形成具有0-2个选自N、O和S的杂原子的5到6元饱和、不饱和的非芳香性环或芳环；
R8是C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C8烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂环基、杂芳基(C1-C4烷基)、或杂环基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1到4个取代基取代，所述取代基选自芳基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、卤素、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C(O)R10、C1-C6卤代烷基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、和C(O)N(R10)2；其中每个芳基独立地是苯基或萘基；每个杂芳基独立地是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳环；且每个杂环基独立地是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5到7元饱和或不饱和的非芳香性环；且其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基上的两个相邻的取代基任选地一起形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-6元环；
R9是C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C8烷基)、C1-C8烷氧基、C3-C8.环烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂环基、杂芳基(C1-C4烷基)、或杂环基(C1-C8烷基)、其中所述烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1到4个取代基取代，所述取代基选自芳基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、卤素、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C(O)R10、C1-C6卤代烷基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、和C(O)N(R10)2；其中每个芳基独立地是苯基或萘基；每个杂芳基独立地是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳环；且每个杂环基独立地是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5到7元饱和或不饱和的非芳香性环；其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基上的两个相邻的取代基任选地一起形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-6元环；
或R8和R9任选地与它们所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自N、O和S的另外的杂原子的4-8元单环；和
每个R10独立地是H或C1-C6烷基。
本发明的第二十二实施方式是下述化合物或其药学可接受的盐或水合物：该化合物是III-23((1R，2S)-1-({[(2R，4S，7S)-7-叔丁基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13-八氢-2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并(methanopyrido)[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烷(nonadecine)-4-基]羰基}氨基)-2-乙烯基环丙烷羧酸)。
本发明的其它实施方式包括下列：
(a)包括有效量的式I、II、II-A、II-B、III、III-A或III-B的化合物以及药学可接受的载体的药物组合物。
(b)如(a)的药物组合物，其进一步包括选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂、和抗感染药的第二治疗剂。
(c)如(b)的药物组合物，其中HCV抗病毒剂是选自HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的抗病毒剂。
(d)一种药物组合，其是(i)：式I、II、II-A、II-B、III、III-A或III-B的化合物，和(ii)：选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染药的第二治疗剂；其中式I、II、II-A、II-B、III、III-A或III-B的化合物和第二治疗剂各自以使该组合有效抑制HCV NS3蛋白酶、或有效治疗或预防HCV感染的量应用。
(e)如(d)的组合，其中HCV抗病毒剂是选自HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的抗病毒剂。
(f)一种在需要其的受试者中抑制HCV NS3蛋白酶的方法，该方法包括对受试者给予有效量的式I、II、II-A、II-B、III、III-A或III-B的化合物。
(g)一种在需要其的受试者中预防或治疗HCV感染的方法，该方法包括对受试者给予有效量的式I、II、II-A、II-B、III、III-A或III-B的化合物。
(h)如(g)的方法，其中式I、II、II-A、II-B、III、III-A或III-B的化合物与有效量的至少一种选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染药的第二治疗剂联合给药。
(i)如(h)的方法，其中HCV抗病毒剂是选自HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的抗病毒剂。
(j)一种在需要其的受试者中抑制HCV NS3蛋白酶的方法，该方法包括对受试者给予(a)、(b)或(c)的药物组合物或者(d)或(e)的组合。
(k)一种在需要其的受试者中预防或治疗HCV感染的方法，该方法包括对受试者给予(a)、(b)或(c)的药物组合物或者(d)或(e)的组合。
本发明还包括本发明的化合物(i)用于下述目的(a)和(b)，(ii)用作用于下述目的(a)和(b)的药物，或(iii)在制备用于下述目的(a)和(b)的药物的制备中的用途：(a)抑制HCV NS3蛋白酶，或(b)预防或治疗HCV感染。在这些应用中，本发明的化合物可以任选地与一种或多种选自HCV抗病毒剂、抗感染剂和免疫调节剂的第二治疗剂组合使用。
本发明的其它实施方式包括在上述(a)-(k)中提出的药物组合物、组合和方法以及在前段中提出的应用，其中在那里使用的本发明的化合物是上述化合物的实施方式、方面、种类、小类、或特征之一的化合物。在所有这些实施方式中，化合物可以根据需要任选地以药学可接受的盐或水合物的形式使用。
这里所使用的术语“烷基”是指具有在特定范围内的多个碳原子的直链或支链烷基。因此，例如，“C1-6烷基”(或“C1-C6烷基”)是指所有已基烷基和戊基烷基异构体以及正、异、仲和叔丁基、正和异丙基、乙基和甲基。作为另一个例子，“C1-4烷基”是指正、异、仲和叔丁基、正和异丙基、乙基和甲基。
术语“卤代烷基”是指其中氢被卤素取代的烷基。术语“烷氧基”是指“烷基-O-”基团。
这里所使用的术语“亚烷基”是指具有在特定范围内的多个碳原子的直链或支链亚烷基(或者“烷二基”)。因此，例如，“-C1-C6亚烷基-”是指任何C1到C6的直链或支链亚烷基。本发明特别关注的一类亚烷基是-(CH2)1-6，且特别关注的小类包括-(CH2)1-4-、-(CH2)1-3-、-(CH2)1-2-和-CH2-。同样关注的还有亚烷基-CH(CH3)-。
术语“环烷基”是指任何具有多个在特定范围内的碳原子的烷烃或烯烃的环。由此，例如，“C3-8环烷基”(或“C3-C8环烷基”)是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、和环辛基。术语“环烷氧基”是指“环烷基-O”基团。
术语“卤素”(或“卤代”)是指氟、氯、溴和碘(或者称为氟代、氯代、溴代、和碘代)。
除非特意声明与此相反，在此引用的所有范围都包括在内。例如，描述为含有“1到3个杂原子”的杂芳基环是指该环可以含有1、2或3个杂原子。还应当理解，在此引用的任何范围在其范围内均包括该范围内的子区间。杂原子N和S的氧化形式也包括在本发明的范围内。
当任何变量(例如，R7和R10)在任何成分中或者在式I、II、II-A、II-B、III、III-A或III-B中或者在描绘和描述本发明的化合物的任何其他结构式中出现时，其定义在每次出现时均与另一次出现时的定义无关。而且，只有当取代基和/或变量的组合导致稳定化合物时，这种组合才是可允许的。
除非特意声明与此相反，通过特定取代基的取代可以在环(例如，芳基、杂芳环、或者饱和杂环)的任何原子上进行，条件是这种环上取代作用在化学上是允许的并且产生稳定化合物。“稳定的”化合物是可以制备并分离的化合物，其结构和性能在一段时间内保持基本不变或者可以被致使保持基本不变，所述一段时间足以允许该化合物用于本文所述目的的应用(例如，对受试者的治疗性或预防性给药)。
涉及“任选地一起形成”特定环的“相邻碳原子上”的2个取代基以及“任选地一起形成”特定环的“同一个碳原子上”的2个取代基是指2个取代基可以形成包括所述的两个相邻碳原子的环，或者可以形成包括所述的同一个碳原子的环。例如，下示环1是由两个各自连接到相邻碳原子的单个碳取代基形成的，且下示环2是由两个各自连接到同一个碳原子的单个碳取代基形成的：
Figure S2006800281884D00431
环1        环2
作为取代基和取代基模型的选择结果，本发明的某些化合物可以具有不对称中心，并且可以作为立体异构体的混合物、或者作为单个的非对映体或对映体而存在。这些化合物的所有同分异构形式，无论是分离形式或是混合物形式，均在本发明的范围内。
本领域一般技术人员应意识到，本发明的一些化合物可以作为互变异构体存在。为本发明的目的，当提及一种I、II、II-A、II-B、III、III-A或III-B的化合物时，是指该化合物本身、或其互变异构体本身中的任何一个、或两个或更多个互变异构体的混合物。
本发明的化合物可用于抑制HCV蛋白酶(例如，HCV NS3蛋白酶)和预防或治疗HCV感染。例如，本发明的化合物可用于在过去可能通过这样的方式如输血、体液交换、咬、意外的针刺、或者在外科手术过程中与患者血液接触而与HCV接触之后治疗HCV感染。
本发明的化合物可用于制备抗病毒化合物以及执行抗病毒化合物的筛选试验。例如，本发明的化合物可用于分离酶突变株，其是更强大的抗病毒化合物的优秀筛选工具。而且，本发明的化合物可用于例如由竞争性抑制来确立或确定其它抗病毒剂在HCV蛋白酶上的结合部位。因此，本发明的化合物是为这些目的而出售的商用产品。
本发明的化合物可以通过药学可接受的盐的形式给药。术语“药学可接受的盐”是指具有母体化合物的有效性并且在生物学上或者在其它方面不会不合需要(例如，对其接受者来说既不是有毒的也不是在其它方面有害的)的盐。适当的盐包括酸加成盐，其可以通过例如将本发明化合物的溶液与药学可接受的酸如盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、或苯甲酸的溶液混合而形成。本发明的许多化合物携带酸性部分，在这种情况下其适当的药学可接受的盐可以包括碱金属盐(例如，钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如，钙盐或镁盐)、和与适当的有机配合基形成的盐如季铵盐。同样，在存在酸(-COOH)或醇基的情况下，药学可接受的酯可以用于改变该化合物的溶解性或水解特征。
与本发明的化合物有关的术语“给药”及其变体(例如，“给予”一种化合物)是指对需要治疗的个体提供该化合物或该化合物的前体药物。当本发明的化合物或其前体药物以与一种或多种其它活性剂(例如，可用于治疗HCV感染的抗病毒剂)的组合提供时，“给药”及其变体均理解为包括该化合物或盐(或水合物)与其它药剂的同时提供和连续提供。
这里所使用的术语“组合物”意图是包括含有指定成分的产品、以及直接或间接地从组合这些指定成分而得到的任何产品。
“药学可接受的”是指药物组合物的成分必须彼此相容，并且对其接受者不是有害的。
这里所使用的术语“受试者”(或者在这里称为“患者”)是指已经成为治疗、观察或实验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。
这里所使用的术语“有效量”意思指在研究员、兽医、内科医生或其它临床医师所调查的组织、***、动物或人中引起生物学或医学响应的活性物质或药物剂的量。在一个实施方式中，有效量是减轻所治疗的疾病或病症的症状的“治疗有效量”。在另一个实施方式中，有效量是预防所预防的疾病或病症的症状的“预防有效量”。在这里，该术语还包括足以抑制HCV NS3蛋白酶并由此引起所寻求的响应的活性物质量(即，“抑制有效量”)。当活性物质(即，活性成分)作为盐给药时，相关活性成分的量为该化合物所形成的游离酸或游离碱的量。
为了抑制HCV NS3蛋白酶及预防或治疗HCV感染，本发明的化合物(任选地是其本身、盐形式或水合物形式)可以以任何使该活性剂与其作用位置产生接触的方式给药。它们可以通过与药物有关的任何可用的传统方法而作为单独的治疗剂或作为治疗剂的组合而给药。它们可以单独给药，但通常是与根据所选给药途径及标准药物实践来选择的药物载体一起给药。本发明的化合物可以以单位剂量的包含有效量的化合物及药学可接受的无毒常规载体、助剂和媒介物的药物组合物形式而通过例如口服、肠胃外(包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或灌输技术)、通过吸入喷雾、或直肠而给药。适于口服给药的液体制剂(例如，悬浮液、糖浆、酏剂等等)可以根据本领域已知的技术制备，并且可以使用任何常用介质如水、二醇、油、醇等等。适于口服给药的固体制剂(例如，粉剂、丸剂、胶囊和片剂)可以根据本领域已知的技术制备，并且可以使用这样的固体赋形剂如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等。肠胃外组合物可以根据本领域已知的技术来制备，并且通常使用作为载体的无菌水和任选地其它成分如溶解助剂。可注射的溶液可以根据本领域已知的方法制备，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或包含盐水和葡萄糖的混合物的溶液。适用于制备本发明的药物组合物的方法和适用于所述组合物的成分的进一步描述在下述文献中提供：Remington′sPharmaceutical Sciences，第18版，A.R.Gennaro编，Mack Publishing Co.1990。
本发明的化合物可以以每天0.001到1000毫克/千克哺乳动物(例如，人)体重的剂量范围而在一次内或分多次口服给药。一个优选的剂量范围是每天0.01到500毫克/千克体重而在一次内或分多次口服给药。另一个优选的剂量范围是每天0.1到100毫克/千克体重而在一次内或分多次口服给药。对于口服给药，该组合物可以以包含1.0到500毫克活性成分的片剂或胶囊形式提供给所治疗的患者，特别是1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、和500毫克活性成分以进行剂量的症状调整。对于任何特别的患者，具体的剂量水平和剂量频率是可以改变的，并且取决于各种因素，包括具体使用的化合物的活性、该化合物的新陈代谢稳定性和作用长度、年龄、体重、总体健康情况、性别、饮食、给药模式和时间、***率、药物组合、具体病症的严重度、以及经受治疗的主体。
正如所指出的那样，本发明还涉及用本发明的化合物与一种或多种治疗剂的组合、以及包括本发明的化合物和一种或多种选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染药的治疗剂的药物组合物来抑制HCV NS3蛋白酶、抑制HCV复制、或预防或治疗HCV感染的方法。这种对HCV有活性的治疗剂包括但不限于利巴韦林、左旋韦林(levovirin)、viramidine、胸腺素α-1、干扰素-β、干扰素-α、聚乙二醇化的(pegylated)干扰素-α(聚乙二醇干扰素-α)、干扰素-α和利巴韦林的组合、聚乙二醇干扰素-α和利巴韦林的组合、干扰素-α和左旋韦林的组合、以及聚乙二醇干扰素-α和左旋韦林的组合。干扰素-α包括但不限于，重组干扰素-α2a(例如得自Hoffmann-LaRoche，Nutley，NJ的Roferon干扰素)、聚乙二醇化的干扰素-α2a(PegasysTM)、干扰素-α2b(例如得自Schering Corp.Kenilworth，NJ的Intron-A干扰素)、聚乙二醇化的干扰素-α2b(PeglntronTM)、重组复合干扰素(例如干扰素alphacon-1)、以及提纯的干扰素-α产品。Amgen′s重组复合干扰素的商品名为Infergen_。左旋韦林是利巴韦林的L-对映体，其显示与利巴韦林类似的免疫调节活性。Viramidine代表WO 01/60379(转让给ICN Pharmaceuticals)中公开的利巴韦林类似物。根据本发明的方法，组合的各个组分可以在治疗过程中的不同时间分别给药，或者以分开形式或单个组合的形式同时给药。
为治疗HCV感染，本发明的化合物还可以与作为HCV NS3丝氨酸蛋白酶的抑制剂的药剂协同给药。HCV NS3丝氨酸蛋白酶是一种基本病毒酶，并且被描述为抑制HCV复制的优秀目标。HCV NS3蛋白酶抑制剂的酶作用物和非酶作用物基抑制剂在下述文献中公开：WO 98/22496、WO 98/46630、WO 99/07733、WO 99/07734、WO 99/38888、WO 99/50230、WO 99/64442、WO 00/09543、WO 00/59929、GB-2337262、WO 02/48116、WO 02/48172、和美国专利6,323,180。
利巴韦林、左旋韦林、和viramidine可以经由抑制胞内酶肌苷酸脱氢酶(IMPDH)而通过调节鸟苷酸的胞内池(intracellular pool)来发挥其抗HCV作用。IMPDH是在鸟苷酸的重新(de novo)生物合成中的生物合成路线上的限速酶。利巴韦林容易胞内磷酸化，且其单磷酸盐衍生物是IMPDH的抑制剂。因此，抑制IMPDH代表发现HCV复制抑制剂的另一个有用的目标。因此，本发明的化合物还可以与IMPDH的抑制剂例如VX-497(其公开在WO97/41211和WO01/00622(转让给Vertex)中)、另一种IMPDH抑制剂例如WO00/25780(转让给Bristol-Myers Squibb)、或者吗替麦考酚酯[参见：A.C.Allison和E.M.Eugui，Agents Action，44(Suppl.)：165(1993)]。
对于HCV感染的治疗，本发明的化合物还可以与抗病毒剂氨基三环癸烷(1-氨基金刚烷)协同给药[对于该药剂的全面描述，参见J.Kirschbaum，Anal.Profiles Drug Subs.12：1-36(1983)]。
本发明的化合物还可以与抗病毒剂2′-C-支链核糖核苷组合用于HCV感染的治疗，该抗病毒剂在下述文件中公开：R.E.Harry-O′kuru等人，J.Org.Chem.62：1754-1759(1997)；M.S.Wolfe等人，TetrahedronLett.36：7611-7614(1995)；美国专利3,480,613(1969年11月25日)；国际公开号WO 01/90121(2001年11月29日)；国际公开号WO01/92282(2001年12月6日)；国际公开号WO 02/32920(2002年4月25日)；国际公开号WO 04/002999(2004年1月8日)；国际公开号WO04/003000(2004年1月8日)；以及国际公开号WO 04/002422(2004年1月8日)；上述文献中每个的内容通过引用的方式整体并入。这种2′-C-支链核糖核苷包括但不限于2′-C-甲基-胞苷、2′-C-甲基-尿苷、2′-C-甲基-腺苷、2′-C-甲基-鸟苷、和9-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-2，6-二氨基嘌呤、以及相应的核糖C-2′、C-3′、和C-5′羟基的氨基酸酯和相应的任选取代环状1，3-丙二醇酯的5′-磷酸酯衍生物。
本发明的化合物还可以与其它具有抗HCV特性的核苷结合用于HCV感染的治疗，例如下述文献中公开的那些：WO 02/51425(2002年7月4日)(转让给Mitsubishi Pharma Corp)；WO 01/79246、WO 02/32920、和WO 02/48165(2002年6月20日)(转让给Pharmasset，Ltd.)；WO01/68663(2001年9月20日)(转让给ICN Pharmaceuticals)；WO99/43691(1999年9月2日)；WO 02/18404(2002年3月7日)(转让给Hoffmann-LaRoche)；U.S.2002/0019363(2002年2月14日)；WO02/100415(2002年12月19日)；WO 03/026589(2003年4月3日)；WO03/026675(2003年4月3日)；WO 03/093290(2003年11月13日)；US2003/0236216(2003年12月25日)；US 2004/0006007(2004年1月8日)；WO 04/011478(2004年2月5日)；WO 04/013300(2004年2月12日)；US 2004/0063658(2004年4月1日)；以及WO 04/028481(2004年4月8日)；上述文献中每个的内容通过引用的方式整体并入。
对于HCV感染的治疗，本发明的化合物还可以与作为HCV NS5B聚合酶抑制剂的药剂组合给药。这种可以用作组合治疗的HCV NS5B聚合酶抑制剂包括但不限于下述文献中公开的那些：WO 02/057287、US6,777,395、WO 02/057425、US 2004/0067901、WO 03/068244、WO2004/000858、WO 04/003138、和WO 2004/007512；上述文献中每个的内容通过引用的方式整体并入。其它这样的HCV聚合酶抑制剂包括但不限于valopicitabine(NM-283；Idenix)和2′-F-2′-β-甲基胞苷(也参见WO2005/003147，转让给Pharmasset，Ltd.)。
在一个实施方式中，可以与本发明的HCB NS3聚合酶抑制剂组合使用的核苷HCV NS5B聚合酶抑制剂选自下述化合物：4-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-***呋喃糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-甲基氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-二甲基氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-环丙基氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-7-(2-C-乙烯基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-7-(2-C-羟基甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-7-(2-C-氟甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-5-甲基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸、4-氨基-5-溴-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-5-氯-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-5-氟-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、2，4-二氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、2-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、2-氨基-4-环丙基氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、2-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮、4-氨基-7-(2-C-乙基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-7-(2-C，2-O-二甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮、2-氨基-5-甲基-7-(2-C，2-O-二甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮、4-氨基-7-(3-脱氧-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-7-(3-脱氧-2-C-甲基-β-D-***呋喃糖)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-2-氟-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-7-(3-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-7-(3-C-甲基-β-D-呋喃木糖基(xylofuranosyl))-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-7-(2，4-二-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-7-(3-脱氧-3-氟-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、以及相应的5′-三磷酸酯；或其药学可接受的盐。
本发明的化合物还可以与HCV聚合酶的非核苷抑制剂一起用于HCV感染的治疗，例如下述文献中公开的那些和HCV-796(ViropharmaInc.)：WO 01/77091(2001年10月18日)，转让给Tularik，Inc.WO01/47883(2001年7月5日)，转让给Japan Tobacco，Inc.WO02/04425(2002年1月17日)，转让给Boehringer Ingelheim；WO02/06246(2002年1月24日)，转让给Istituto di Ricerche di BiologiaMoleculare P.Angeletti S.P.A.WO 02/20497(2002年3月3日)；WO2005/016927(特别地，JTK003)，转让给Japan Tobacco，Inc.上述文献中每个的内容通过引用的方式整体并入。
在一个实施方式中，与本发明的HCV NS3聚合酶抑制剂组合使用的非核苷的HCV NS5B聚合酶抑制剂选自下述化合物：14-环己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酸、1 4-环己基-6-(2-吗啉-4-基乙基)-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酸、14-环己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-α][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酸、14-环己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酸、({[(14-环己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-基)羰基]氨基}磺酰基)乙酸甲酯、({[(14-环己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-基)羰基]氨基}磺酰基)乙酸、14-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-α][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酰胺、3-氯-14-环己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛11-羧酸、N′-(11-羧基-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并唑辛(benzoxazocine)-7-基)-N，N-二甲基乙烷-1，2-二铵双(三氟乙酸盐)、14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并唑辛-11-羧酸、14-环己基-6-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-α][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酸、14-环己基-3-甲氧基-6-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酸、14-环己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲氧基-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酸、14-环己基-6-[3-(二甲基氨基)丙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酸、14-环己基-7-氧代-6-(2-哌啶-1-基乙基)-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酸、14-环己基-6-(2-吗啉-4-基乙基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酸、14-环己基-6-[2-(二乙基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-α][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酸、14-环己基-6-(1-甲基哌啶-4-基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-α][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酸、14-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-7-氧代-6-(2-哌啶-1-基乙基)-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酰胺、14-环己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-α][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酰胺、14-环戊基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-α][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酸、14-环己基-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酸、6-烯丙基-1 4-环己基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酸、14-环戊基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-α][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酸、14-环己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-o][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酸、13-环己基-5-甲基-4，5，6，7-四氢呋喃并[3′，2′：6，7][1，4]二氮芳辛并[1，8-α]吲哚-10-羧酸、15-环己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-吲哚并[2，1-α][2，6]苯并二氮芳辛-12-羧酸、15-环己基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-12-羧酸、13-环己基-6-氧代-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮芳辛-10-羧酸、及其药学可接受的盐。
上述基于四环吲哚的HCV NS5B聚合酶抑制剂可以通过下面列出的以下方法A-E获得，其中不同变量可以根据要制备的具体四环吲哚化合物来选择：
方法A
Figure S2006800281884D00511
2-溴代吲哚中间体(如已公开的国际专利申请WO2004087714所述的制备)在吲哚氮上官能化以引入官能团W′/X′，其是系链(tether)中W/X单元中的一个或两个的前体。然后，Pd-介导的交叉偶联工艺(例如，Suzuki，Stille等等)在C2上引入带有芳香部分的前体官能团Z′/Y′，其是系链中Z/Y单元中的一个或两个的前体。官能团处理然后闭环，得到四环***。然后酯脱保护，得到C2芳香基系链到吲哚氮的目标吲哚羧酸。
方法B
Figure S2006800281884D00512
在系链装配到适当的2-卤代芳香基之后，Pd-介导的闭环得到了稠合四环***。然后将酯脱保护，得到C2芳香基性系链到吲哚氮的目标吲哚羧酸。
方法C
Figure S2006800281884D00521
开始时C2芳香基通过Pd-介导的交叉偶联工艺(Suzuki，Stille等等)引入。然后，构建系链，并通过吲哚氮上的环化作用终于闭环。然后将酯脱保护，得到C2芳香基系链到吲哚氮的目标吲哚羧酸。
方法D
Figure S2006800281884D00522
在酯脱保护之前，对得自方法A-C的稠合四环中间体的系链中的官能团进行处理，得到目标产品C2系链的吲哚羧酸。
方法E
由方法A-D得到的C2-系链的吲哚羧酸通过对羧酸盐官能团进行处理而进一步衍生化，得到具有羧酸盐替代物或羧酰胺的化合物。在上述任何合成序列期间，在任何相关分子上保护敏感或反应性的基团可以是必要和/或理想的。这可以通过常规保护基的方式实现，例如在下述文献中描述的那些Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press，1973；以及T.W.Greene & P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，第三版，1999。保护基可以使用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去。
本发明的化合物的HCV NS3蛋白酶抑制活性可以使用本领域已知的试验方法来检测。一种这样的检测方法是如实施例9所述的HCV NS3蛋白酶的时间分辨荧光(TRF)试验。这样的试验的其它例子如例如国际专利公开WO2005/046712所述。可用作HCV NS3蛋白酶抑制剂的化合物的Ki小于50μM，更优选小于10μM，甚至更优选小于100nM。
本发明还包括用于制备式I、II、II-A、II-B、III、III-A、或III-B的方法。本发明的化合物可以根据下列反应方案和实施例或其修改，使用可以容易地获得的起始物料、试剂和常规合成程序而容易地制备。在这些反应中，还可以使用本领域技术人员自己公知而没有更具体地提到的变体。而且，考虑到以下反应方案和实施例，制备本发明化合物的其它方法对于本领域一般技术人员来说将会是容易显而易见的。除非另有陈述，所有变量如上所定义。以下反应方案和实施例仅用于说明本发明及其实践。实施例不被认为是对本发明范围或精神的限制。
合成的一般说明：
本发明的化合物可以如一般方案1、2和3所述的合成。
方案1
Figure S2006800281884D00541
方案1(m＝0-9)概述了代表性分子的合成。适当保护的4-羟脯氨酸衍生物(例如，氨基甲酸酯保护的氮)可以与叔丁氧基钾或等效试剂反应，然后与适当取代的氯代异喹啉反应。然后该酸可以在合适的醇溶剂中用酸酯化。这些条件还除去了脯氨酸的氮上的BOC保护基。
方案2描述了含烯烃的氨基酸部分的合成。其中酸官能团被作为酯保护(例如，R＝甲基)的氨基酸(市售的或者可以使用本领域已知的方法而容易地制备的)可以通过利用本领域技术人员已知的多种肽偶联剂如DCC、EDC、BOP、TBTU、等等来对烯酸(olefinic carboxylic acid)进行偶联而转化为酰胺A。磺酰胺B的制备可以通过在有机溶剂(例如，THF)中用胺碱作为清除剂而与合适的磺酰氯反应来实现。脲衍生物C可以通过下述方法制备：使氨基酯与试剂如羰二咪唑反应而制备，形成中间体异氰酸酯(Catalano等，WO03/062192)，然后加入第二种含烯烃的胺。或者，光气、双光气或三光气可以用于代替羰二咪唑。氰基胍衍生物D可以通过下述方式制备：使氨基酸酯与C-氰碳亚氨酸酯(cyanocarbonimidate)在有机溶剂中反应，然后加入第二种含烯烃的胺。氨基甲酸酯衍生物E可以通过使含烯烃的醇与羰二咪唑(或光气、三光气或双光气)反应、然后加入氨基酯而制备。
方案2
Figure S2006800281884D00551
在胺的官能化之后，酯可以在本领域技术人员已知的多种基本条件下进行水解(Theodora W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley and Sons，1999)。
脯氨酸部分上的氨基甲酸酯保护基的脱保护可以通过本领域技术人员已知的多种方法进行(Theodora W.Greene，Protective Groups inOrganic Synthesis，第三版，John Wiley and Sons，1999)。为完成本发明化合物的合成，氨基酸衍生物可以通过多种肽偶联剂如DCC、EDC、BOP、TBTU等偶联到脯氨酸衍生物上(参见方案1)。烯基官能团可以通过卤化物取代基如溴化物或碘化物、或者其它官能团如三氟甲磺酸酯(triflate)与有机金属试剂如乙烯基或烯丙基三烷基锡的钯催化的反应而在该阶段引入。然后通过使用已经在为此目的的文献中描述过的多种催化剂的烯烃置换来实现大环化。在此阶段，在闭环置换中产生的烯键可以任选地氢化以得到饱和键或者以另一种方式如环丙烷化而官能化。然后，脯氨酸酯在基本条件下水解，并且与环丙基氨基酸酯偶联(分子的合适的烯基或烷基环丙烷部分可以如前所述的制备(Llinas-Brunet等，US6,323,180)，并且进行另外的碱水解步骤以提供最终化合物。脯氨酸酯还可以水解并且直接偶联到适当官能化的环丙基氨基酸酰基磺酰胺(其可以根据Wang X.A.等的WO2003/099274制备)以提供最终化合物。
具有3-取代的异喹啉或2-取代喹唑啉的分子可以根据方案3制备(其中V是例如卤代如氯代的)。适当取代的3-卤代异喹啉或2-卤代喹唑啉可以以类似于方案1所示路径的顺序只用。在最终的附加步骤中，R5基团可以通过置换反应或金属-介导的偶联反应而被安装。
方案3
Figure S2006800281884D00561
烯烃置换催化剂包括以下钌基物种：F：Miller等，J.Am.Chem.Soc1996，118，9606；G：Kingsbury等，J.Am.Chem.Soc 1999，121，791；H：Scholl等，Org.Lett.1999，1，953；Hoveyda等，US2002/0107138；K：Furstner等，J.Org.Chem 1999，64，8275。这些催化剂在闭环置换中的应用在文献中是公知的(例如，Traka和Grubbs，Ace.Chem.Res.2001，34，18)。
Figure S2006800281884D00571
结构L是Zhan钌置换催化剂RC-303(Zhan催化剂1B，RC-303，ZannanPharma Ltd.)。
简写表
BOP             苯并***-1-基-氧化-三-(二甲基氨基)-_六氟磷酸盐
对溴苯磺酰氯    4-溴苯基磺酰氯
CH3CN           乙腈
DABCO           1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷
DBU             1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
DCC             二环己基碳二亚胺
DCE             二氯乙烷
DCM             二氯甲烷
DMAP            4-二甲基氨基吡啶
DIPEA           二异丙基乙胺
DMF             二甲基甲酰胺
DMSO            二甲亚砜
EDC             N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺
Et3N            三乙胺
Et2O            二***
EtOAc           乙酸乙酯
EtOH            乙醇
HATU            O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐
HBr     氢溴酸
HCl     盐酸
HOAc    乙酸
HOAt    1-羟基-7-氮杂苯并***
LiOH    氢氧化锂
MeOH    甲醇
MgSO4   硫酸镁
Na2SO4  硫酸钠
NaHCO3  碳酸氢钠
NaOH    氢氧化钠
NH4Cl   氯化铵
NH4OH   氢氧化铵
NIe     正亮氨酸
Pd/C    在碳上的钯
PhMe    甲苯
PPh3    三苯基膦
RT      室温
TBAF    四丁基氟化铵
TBTU    O-苯并***-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐
THF     四氢呋喃
中间体的合成：
中间体A的合成
中间体#        结构      名称      参考文献
中间体A3：(1R，2R)-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙基环丙烷羧酰胺盐酸 盐
Figure S2006800281884D00591
步骤1：((1R，2R)-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环丙基)氨基甲酸 叔丁酯
Figure S2006800281884D00592
用((1R，2S)-1-{[((环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(164g，0.50mol)(Wang等，US 6,995,174)的甲醇(1000ml)浆料和5％Ru/C(干，7.5wt％，12.4g)填充氢化容器，并且设定搅拌。将容器放置在氮(20psig)下，并在大气压力下通风三次以除去残余的氧。然后将容器在氢(50psig)下放置。20小时之后，将容器放空到大气压力。然后将反应浆料从反应中转移出来，并通过solka flok(34克，用100ml甲醇润湿)过滤，得到澄清的浅棕色溶液。用甲醇(200ml×2)漂洗solkaflok。合并的甲醇溶液在低压下浓缩，得到作为白色固体的粗制品(153g)。粗制品在乙酸乙酯(800ml)中浆化，加温到40℃，并老化30分钟。然后向溶液中加入种晶，老化30分钟，并且通过加液漏斗经30分钟加入庚烷(500毫升)。部分结晶的固体冷却到室温，并且在加入另外的庚烷(500毫升)之后老化过夜。一小时之后，通过加液漏斗再加入庚烷(250毫升)，并且将白色浆料老化一小时。过滤溶液，固体用庚烷/EtOAc(500毫升，4∶1)漂洗，并且在低压下干燥，得到((1S，2R)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环丙基)氨基甲酸酯叔丁酯(125.9克)。
步骤2：(1R，2R)-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙基环丙烷羧酰胺盐酸盐(中 间体A3)
Figure S2006800281884D00601
得自上述步骤1的产品(92g，0.28mol)在DCM(1200mL)中的溶液被冷却到0℃，HCl通过该溶液鼓泡10分钟，移开冷却浴，反应混合物搅拌2小时。氮通过反应混合物鼓泡5分钟，蒸发挥发性物质。残余物与DCM(x3)共沸，得到灰白色粉末(75g)。LRMS(M+H)+计算值＝233；测量值233
中间体A3的另一种制备方法和名称：(1R，2R)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基] 羰基}-2-乙基环丙烷氯化铵：
Figure S2006800281884D00602
(1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰胺)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙烷氯化铵(0.05g，0.187mmol)和Pd/C(10％wt，0.01g)在EtOAc(5mL)中的混合物在由氢瓶提供的氢气氛下剧烈搅拌1小时。反应混合物过滤并浓缩，得到(1R，2R)-1-{[(环炳基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环丙烷氯化铵(0.045g，89％收率)。
中间体B的制备
中间体B1的制备：N-[戊-4-烯-1-基氧基)羰基]-L-正亮氨酸：
Figure S2006800281884D00603
在0℃下，向1-戊-4-醇(0.95g，11.0mmol)在DMF(15mL)的溶液中加入羰基二咪唑(1.79g，11.0mmol)。反应混合物回暖到室温，并搅拌30分钟。然后加入L-正亮氨酸甲酯盐酸盐(2.0g，11.0mmol)，反应混合物加热到50℃并搅拌15分钟。经冷却后，反应混合物用***稀释，并用水清洗两次。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗制品用硅胶色谱提纯(用己烷中10-90％的乙酸乙酯来梯度洗脱)，得到2.1g(74％)作为澄清油的N-[戊-4-烯-1-基氧基)羰基]-L-正亮氨酸甲酯。
向搅拌的N-[(戊-4-烯基氧基)羰基]-L-正亮氨酸甲酯(8.50g，33.03mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入1N NaOH(20mL)。该反应溶液在室温搅拌3小时，然后用1N HCl酸化到pH3，并且用EtOAc(3×250mL)提取。合并的EtOAc层用50mL水、50mL盐水清洗，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到7.09g(88％)作为澄清油的标题产品。LRMS(ESI)m/z244[(M+H)+；计算为C12H22NO4：244]。
中间体B2的制备：(2S)-3，3-二甲基-2-{[(戊-4-烯-1-基氧基)羰基)氨基} 丁酸
将二异丙基乙胺(9.85g，76.2mmol)滴加到4-戊-1-醇(7.22g，83.9mmol)和三光气(11.3g，38.1mmol)在160mL二氧杂环己烷中的0℃溶液中。得到的白色悬浮液在0℃搅拌5分钟，然后经1小时回暖到25℃。悬浮液用冰浴冷却到0℃，并加入1N NaOH(76.2mL)和L-叔丁基甘氨酸(10.0g，76.2mmol)。反应混合物回暖到25℃并搅拌18小时。真空除去二氧杂环己烷，并用1N NaOH将反应混合物碱化到pH12。用二氯甲烷(3×150ml)提取水层，然后用6N HCl酸化到pH～1。水层用二氯甲烷(3×150ml)提取。合并的有机层经MgSO4干燥，浓缩，得到作为褐色油的化合物(13.7g，73.9％收率)。LRMS(ESI)m/z 244[(M+H)+；计算为C12H22NO4 244]。
以下氨基甲酸盐中间体(B3-B49)是使用所述用于制备(2S)-3，3-二甲基-2-{[(戊-4-烯-1-基氧基)羰基]氨基}丁酸(B2)的化学方法通过利用合适的氨基酸和醇而制备的，或者使用用于制备N-[(戊-4-烯-1-基氧基)羰基]-L-正亮氨酸(B1)通过使用合适的醇和氨基酯而制备的。
Figure S2006800281884D00621
Figure S2006800281884D00631
Figure S2006800281884D00641
Figure S2006800281884D00651
Figure S2006800281884D00661
Figure S2006800281884D00671
中间体B50：N-{[1，1-二甲基戊-4-烯-1-基)氨基]羰基}-L-缬氨酸
步骤1：N-(氧代亚甲基)-L-缬氨酸甲酯
L-缬氨酸甲酯盐酸盐(10.0g，59.9mmol)、DCM(300ml)、和吡啶(19.3mL，240mmol)的混合物在冰/盐浴中冷却，并逐滴加入20％的光气在甲苯(35.6ml，719mmol)中的溶液，在加入过程中保持反应温度低于5℃。得到白色悬浮液，在1.5小时后，将反应混合物倒入冰冷却的1M盐酸中，用DCM(2×500ml)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并蒸发。在二氧化硅上进行快速柱色谱(95己烷/5乙酸乙酯)，得到作为无色油的标题化合物(6.43g)。
1H NMR(CDCl3 500MHz)δ
3.94(d，J＝4.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.24(m，1H)，1.03(d，J＝7.0Hz，3H)，0.90(d，J＝6.5Hz，3H)ppm.
步骤2：N-{[(1，1-二甲基戊-4-烯-1-基)氨基]羰基}-L-缬氨酸甲酯
Figure S2006800281884D00682
将N-(氧代亚甲基)-L-缬氨酸甲酯(2.80g，17.7mmol)加入到2-甲基己-5-烯-2-胺[J.Org.Chem.(1976)41(5)855-863.](2.00g，17.7mmol)在THF(15mL)中的溶液中。5分钟之后，将反应混合物蒸发，用己烷研磨并过滤分离，得到作为固体的标题化合物(2.71g)。LRMS(M+H)+＝271.4。
步骤3：N-{[(1，1-二甲基戊-4-烯-1-基)氨基]羰基}}-L-缬氨酸(中间体B50)
向在THF(20mL)中的N-{[(1，1-二甲基戊-4-烯-1-基)氨基]羰基}-L-缬氨酸(2.94g，10.9mmol)中加入1M氢氧化锂(54mL，54mmol)。反应混合物在室温下在氮气下搅拌18小时，然后加热回流2小时，冷却到室温并通过蒸发除去THF。然后加入水，并用DCM(4x)萃取该混合物。水层用1M盐酸来酸化，并用DCM(3×70ml)萃取。合并的有机萃取液用无水Na2SO4干燥并蒸发溶剂，得到作为白色泡沫的标题化合物(2.25g)。LRMS(M+H)+＝257.3。
使用在N-{[(1，1-二甲基戊-4-烯-1-基)氨基]羰基}-L-缬氨酸的制备方法中所述的化学方法(如中间体B50中所述)，通过使用合适的氨基酸和胺来制备以下脲中间体(B51-B52)。
Figure S2006800281884D00691
中间体B53：N-庚-6-烯酰基-3-甲基-L-缬氨酸
Figure S2006800281884D00692
步骤1：N-庚-6-烯酰基-3-甲基-L-缬氨酸甲酯
L-叔亮氨酸甲酯(1.00g，6.89mmol)、6-庚酸(1.06g，8.26mmol)、EDC(1.58g，8.26mmol)、和HOAt(1.23g，8.26mmol)在DMF(10mL)中的溶液在22℃下搅拌2小时。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(30mL)稀释，并且用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层用水(3×30mL)、盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。得到的残余物在硅胶上色谱分离，用5-50％的EtOAc/己烷洗脱，得到标题产物(1.42g，81％)。LRMS(ESI)m/z 256.3[(M+H)+；计算为C14H26NO3：256.2]。
步骤2：N-庚-6-烯酰基-3-甲基-L-缬氨酸(中间体B53)
N-庚-6-烯酰基-3-甲基-L-缬氨酸甲酯(1.40g，5.48mmol)在THF(10mL)和1N NaOH(10mL)中的溶液在22℃下搅拌2小时。反应混合物用1N HCl酸化到pH3，并且用EtOAc(3×150mL)萃取。合并的EtOAc层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题产物(1.12g，84％)。LRMS(ESI)m/z 242.3[(M+H)+；计算为C13H24NO3：242.2].
中间体C的制备
中间体C1：(4R)-4-[(7-溴-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基]-L-脯氨酸乙酯盐酸 盐
Figure S2006800281884D00701
步骤1：(2E)-3-(4-溴-3-甲氧基苯基)丙烯酸
Figure S2006800281884D00702
向1-溴-4-碘-2-甲氧基苯(L.A.Hasvold等，US 2004/0254159，实施例57B)(33.45g，107mmol)在MeCN(100mL)中加入丙烯酸(9.61g，，133mmol)、三乙胺(37.2mL，267mmol)、和乙酸钯(719mg，3.2mmol)。反应混合物加热到90℃并保持40分钟，冷却到室温并倒入2.4L 1M HCl中。搅拌30分钟后，将固体过滤出来，在EtOH(230mL)中加热到回流，使其冷却到室温并搅拌过夜。过滤出固体，并用1∶1的EtOH/己烷(50mL)洗涤，得到所需产品。LRMS ESI+(M+H)+257.0。
步骤2：7-溴-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮
Figure S2006800281884D00711
将步骤1中所得产品[(2E)-3-(4-溴-3-甲氧基苯基)丙烯酸](12.5g，48.6mmol)的一部分与苯共沸，并在苯(94mL)中悬浮。加入三乙胺(9.49mL，68.1mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(10.48mL，48.6mmol)，反应混合物在室温下搅拌1小时。混合物通过二氧化硅垫过滤，并用～1L甲苯洗脱，蒸发掉挥发物，将残余物重新悬浮在二苯甲烷(94mL)中，将混合物加热回流3小时(内部温度250℃)。反应混合物冷却到室温，搅拌过夜，过滤并用己烷(100mL)洗涤固体，得到褐色固体(7.4g)。LRMSESI+(M+H)+254.1。
步骤3：7-溴-1-氯-6-甲氧基异喹啉
Figure S2006800281884D00712
从步骤2中得到的产品(7-溴-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮)(4.7g，18.5mmol)在三氯氧磷(30mL)中的混合物加热回流2小时，冷却到室温，蒸发掉挥发物，残余物在3M NaOH和DCM之间分配。有机相用Na2SO4干燥，蒸发掉溶剂，用Et2O(20mL)研磨固体并过滤，得到固体(3.75g)。LRMS ESI+(M+H)+274.0。
步骤4：(4R)-4-[(7-溴-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基]-L-脯氨酸乙酯盐酸盐 (中间体C1)
使用实施例10的步骤1所述的方法，从步骤3的产品(7-溴-1-氯-6-甲氧基异喹啉)制备标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+395.0。
中间体C2：(4R)-4-[(6-溴喹唑啉-4-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯盐酸盐
Figure S2006800281884D00721
步骤1：4-羟基-6-溴喹唑啉
Figure S2006800281884D00722
溴代邻氨基苯甲酸(12.0g，55.5mmol)和乙酸甲脒(29.2g，281mmol)在乙酸(96mL)中合并，加热回流2小时。将反应混合物冷却，浓缩除去乙酸并倒入水中(500mL)。反应混合物搅拌0.5小时，得到过滤出的固体。固体在空气中干燥，得到褐色固体(12.0g)。LRMS(M+H)+＝225.0。
步骤2：1-叔丁基2-甲基(2S，4R)-4-[(6-溴喹唑啉-4-基)氧基]吡咯烷-1，2- 二羧酸酯
Figure S2006800281884D00723
向N-boc-顺-羟基脯氨酸甲酯(2.0g，8.15mmol)、4-羟基-6-溴喹唑啉(1.84g，8.15mmol)和三苯基膦(2.57g，9.79mmol)在0℃于THF(80mL)中的溶液中逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.98g，9.79mmol)。混合物在25℃下搅拌18小时。反应物用EtOAc(100mL)稀释，用10％的Na2CO3水溶液(2×50mL)和水(2×50mL)洗涤。合并的水相用EtOAc(50mL)反萃，并将合并的萃取液用Na2SO4干燥，过滤并浓缩为油。使用25到60％的EtOAc/己烷该将油在二氧化硅上色谱分离，得到标题化合物(3.46g)。LRMS(M+H)+＝452.2。
步骤3：(4R)-4-[(6-溴喹唑啉-4-基)氧基]-L-脯氨酸酯盐酸盐(中间体C2)
在0℃下，经30分钟向1-叔丁基2-甲基(2S，4R)-4-[(6-溴喹唑啉-4-基)氧基]吡咯烷-1，2-二羧酸酯(3.46g，6.65mmol)在二氧杂环己烷(80mL)中的溶液中加入无水HCl(g)。反应通过HPLC/MS完成。将反应混合物浓缩，得到的固体与二***(50mL)共沸，得到标题化合物(3.0g)。LRMS(M+H)+＝352.2。
中间体C3：(4R)-4-[(7-溴-3-氯异喹啉-1-基)氧基]-L-脯氨酸乙酯盐酸盐
Figure S2006800281884D00731
步骤1：7-溴-1-氯异喹啉2-氧化物
Figure S2006800281884D00732
在0℃下向7-溴-1-氯异喹啉(4.0g，15.8mmol)在DCM(100mL)的溶液中加入mCPBA(～77％，7.46g，33.3mmol)。反应在室温下搅拌24小时，用DCM(100mL)稀释并用1N NaOH和盐水洗涤。DCM萃取液用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并在二氧化硅上色谱分离，用5到15％的丙酮/DCM洗脱。得到标题化合物(1.43g)。LRMS(M+H)+＝258.0。
步骤2：7-溴-1，3-二氯异喹啉
7-溴-1-氯异喹啉2-氧化物(1.43g，5.56mmol)和POCl3(20mL)加热回流2小时。将反应混合物冷却并小心地倒入冰/水混合物(500g)中，搅拌1小时，并用10M NaOH将pH调节到10.0。混合物用氯仿(2×100mL)萃取，氯仿萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(1.40g)。LRMS(M+H)+＝2760
步骤3：(4R)-4-[(7-溴-3-氯异喹啉-1-基)氧基]-L-脯氨酸乙酯盐酸盐(中间 体C3)
根据实施例10的步骤1所述方法，由7-溴-1，3-二氯异喹啉制备(4R)-4-[(7-溴-3-氯异喹啉-1-基)氧基]-L-脯氨酸乙酯盐酸盐(中间体C3)。LRMS(M+H)+＝399.1。
中间体C4：(4R)-4-{[7-(烯丙氧基)异喹啉-1-基]氧基}-L-脯氨酸甲酯
Figure S2006800281884D00741
步骤1：1-氯异喹啉-7-醇
Figure S2006800281884D00742
将7-溴-1-氯异喹啉(2.0g，8.25mmol)、双戊酰二硼(2.20g，8.66mmol)、乙酸钾(2.43g，24.7mmol)、和PdCl2(dppf)DCM加合物(0.337g，0.412mmol)在氮气下在二氧杂环己烷(40ml)中合并，在油浴中在100℃下加热24小时。反应混合物冷却，用EtOAc(100mL)稀释，并用10％的KHSO4水溶液稀释。有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩为油。将油溶解在丙酮(100mL)中，经2分钟加入Oxone(5.07g，8.25mmol)在水(20mL)中的溶液。反应混合物搅拌10分钟，用硫酸氢钠水溶液稀释，并继续搅拌20分钟，然后浓缩除去丙酮。将得到的混合物过滤，得到标题化合物(1.4g)，其不经进一步纯化而使用。LRMS(M+H)+＝180.1。
步骤2：7-(烯丙氧基)-1-氯异喹啉
1-氯异喹啉-7-醇(4.87g，20,34mmol)和碳酸铯(6.63g，20.34mmol)在乙腈(100mL)中合并，并搅拌2分钟。加入烯丙基溴(1.76mL，20.34mmol)，并将反应混合物搅拌30分钟。反应混合物用KHSO4水溶液(40mL)和EtOAc(100mL)稀释并搅拌。除去有机萃取物，用Na2SO4干燥，浓缩，并使用20-50％的EtOAc/己烷在硅胶上色谱分离，得到0.85g油，其在冷冻器中存储时固化。LRMS(M+H)+＝220.1。
步骤3：(4R)-4-{[7-(烯丙氧基)异喹啉-1-基]氧基}-L-脯氨酸甲酯(中间体 C4)
根据实施例10中的步骤1所述的方法，使用7-(烯丙氧基)-1-氯异喹啉制备中间体C4。LRMS(M+H)+＝329.3。
中间体D的制备
中间体D1：(2R，4S，7S)-7-叔丁基-22-碘-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13-八氢 -2H，11H-16，18-联亚甲基(ethanediylidene)-2，5-桥亚甲基吡啶并 [2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-羧酸
Figure S2006800281884D00752
步骤1：(2R，4S，7S)-15-溴-7-叔丁基-22-碘-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9， 12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k] [1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-羧酸乙酯
Figure S2006800281884D00761
将(2R，4S，7S)-7-叔丁基-22-碘-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-羧酸乙酯(实施例13，步骤1)(120mg，0.188mmol)溶解在四氯化碳(3mL)中，然后加入N-溴琥珀酰亚胺(37mg，0.207mmol)和催化性过氧化苯甲酰(4mg)。反应混合物在N2下加热回流3小时，冷却并浓缩，得到的残余物在硅胶上纯化(10-60％EtOAc在己烷中)，得到作为白色泡沫的标题化合物(113mg)。LRMS(M+H)+＝716.4。
步骤2:(2R,4S,7S)-7-叔丁基-22-碘-6,9-二氧代-3,4,6,7,8,9,12,13-八氢 -2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二 氮杂环十九烯-4-羧酸(中间体D1)
在氮气下向步骤1的产品(43mg，0.06mmol)在THF(2mL)的溶液中加入在THF(0.09mL，0.09mmol)中的1M叔丁醇钾，反应混合物搅拌30分钟，然后加入第二部分叔丁醇钾(0.03mL，0.03mmol)。反应混合物搅拌45分钟，用水稀释，用1N HCl酸化，并用EtOAc(x2)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4洗涤，过滤，浓缩并与Et2O共沸，得到作为暗黄色固体的标题化合物粗品(36mg)。LRMS(M+H)+＝608.4。
中间体D2：(2R，4S，7S)-7-叔丁基-15-甲氧基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9， 12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k] [1.10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-羧酸
步骤1：(2R，4S，7S)-15-溴-7-叔丁基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15- 十氢-2 H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧 杂二氮杂环十九烯-4-羧酸乙酯
Figure S2006800281884D00772
根据中间体D1的步骤1所述的方法，从(2R，4S，7S)-7-叔丁基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-羧酸乙酯(实施例11，步骤1)开始，制备(2R，4S，7S)-15-溴-7-叔丁基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-羧酸乙酯。LKMS(M+H)+＝590.5.
步骤2：(2R，4S，7S)-7-叔丁基-15-甲氧基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9， 12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k] [1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-羧酸(中间体D2)
步骤1中得到的产品(78mg，0.132mmol)在MeOH(4mL)中的溶液在60℃下加热6小时。加入氢氧化钠(1N，0.528mL，0.528mmol)，反应混合物搅拌4小时。将反应混合物浓缩，得到的残余物在EtOAc和1NHCl(x2)之间分配。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到作为白色泡沫的标题化合物(68mg)。LRMS(M+H)+＝514.3。
中间体D3：(2R，4S，7S)-7-叔丁基-15-羟基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9， 12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k] [1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-羧酸乙酯
Figure S2006800281884D00781
向(2R，4S，7S)-15-溴-7-叔丁基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-羧酸乙酯(中间体D2，步骤1)(89mg，0.151mmol)在丙酮(1mL)中的溶液中加入硝酸银(38mg，0.226mmol)在H2O(1mL)中的溶液。反应混合物在黑暗中搅拌16小时，过滤，浓缩，得到的残余物在DCM和H2O(x3)中分配。合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产品在硅胶上纯化(15％至60％EtOAc在己烷中)，得到作为白色泡沫的标题化合物(37mg)。LRMS(M+H)+＝528.8。
中间体D4：(2R，4S，7S)-7-叔丁基-6，9，15-三氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15- 十氢-2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧 杂二氮杂环十九烯-4-羧酸乙酯
Figure S2006800281884D00782
向(2R，4S，7S)-7-叔丁基-15-羟基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-羧酸乙酯(中间体D3)(70mg，0.133mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入PCC(41mg，0.191mmol)，反应混合物搅拌4小时，过滤，浓缩，得到的残余物在硅胶上纯化(0％至5％的丙酮在DCM中)，得到作为白色固体的标题化合物(59mg)。LRMS(M+H)+＝526.5。
中间体D5：(2R，4S，7S)-7-叔丁基-6，9-二氧代-22-(三氟甲基)-3，4，6，7，8，9， 12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k] [1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-羧酸乙酯
Figure S2006800281884D00791
向(2R，4S，7S)-7-叔丁基-22-碘-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-羧酸乙酯(实施例13，步骤1)(25mg，0.039mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入氟磺酰基二氟乙酸甲酯(0.015mL，0.118mmol)和碘化亚铜(I)(22mg，0.118mmol)。混合物在微波炉中加热到150℃并保持10分钟，冷却，过滤，浓缩，得到的残余物在硅胶上纯化(10％到50％的EtOAc在己烷中)，得到作为白色固体的标题化合物(20mg)。LRMS(M+H)+＝580.5。
中间体D6：(2R，4S，7S)-7-叔丁基-22-氰基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9， 12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k] [1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-羧酸乙酯
Figure S2006800281884D00792
向(2R，4S，7S)-7-叔丁基-22-碘-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-羧酸乙酯(实施例13，步骤1)(75mg，0.118mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入氰化亚铜(I)(32mg，0.353mmol)，混合物在密封管中加热到150℃并保持4小时。反应混合物在EtOAc和饱和NaHCO3(x3)之间分配。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。得到的粗品在硅胶上纯化(10％到50％的EtOAc在己烷中)，得到作为白色泡沫的标题化合物(40mg)。LRMS(M+H)+＝537.4。
中间体D7：(2R，4S，7S)-7-叔丁基-22-乙基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9， 12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k] [1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-羧酸乙酯
步骤1：(2R，4S，7S)-7-叔丁基-6，9-二氧代-22-乙烯基-3，4，6，7，8，9， 12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k] [1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-羧酸乙酯
Figure S2006800281884D00802
氮气通过(2R，4S，7S)-7-叔丁基-22-碘-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-羧酸乙酯(实施例13，步骤1)(90mg，0.141mmol)在甲苯(2mL)中的溶液鼓泡30分钟。加入三丁基(乙烯基)锡(0.049mL、0.169mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(16mg，0.014mmol)，反应混合物加热回流2小时。将冷却的反应混合物浓缩，残余物在硅胶上通过色谱纯化(10％到60％的EtOAc在己烷中)，得到作为透明油的标题化合物(58mg)。LRMS(M+H)+＝538.5。
步骤2：(2R，4S，7S)-7-叔丁基-22-乙基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15- 十氢-2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧 杂二氮杂环十九烯-4-羧酸乙酯(中间体D7)
向(2R，4S，7S)-7-叔丁基-6，9-二氧代-22-乙烯基-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-羧酸乙酯(58mg，0.108mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中加入10％的钯/碳催化剂(20mg)。反应混合物置于氢气瓶中，搅拌16小时。反应混合物过滤，浓缩，得到作为白色泡沫的标题化合物(46mg)。LRMS(M+H)+＝540.5。
中间体D8：(2R，4S，7S)-7-环戊基-22-乙基-12，12-二甲基-6，9-二氧代 -3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联亚甲基)-2，5-桥亚甲基吡 啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-羧酸乙酯
Figure S2006800281884D00811
步骤1；(2R，4S，7S)-7-环戊基-22-碘-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9， 12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联亚甲基)-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k] [1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-羧酸乙酯
Figure S2006800281884D00821
根据实施例13的步骤1所述的方法，使用(2R，4S，7S)-7-环戊基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，1 3，14，15-十氢-2H，11H-16，18-亚乙烯基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-羧酸乙酯(实施例15，步骤1)来制备(2R，4S，7S)-7-环戊基-22-碘-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联亚甲基)-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-羧酸乙酯。LRMS(M+H)+＝678.3。
步骤2：(2R，4S，7S)-7-环戊基-22-乙基-12，12-二甲基-6，9-二氧代 -3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联亚甲基)-2，5-桥亚甲基吡 啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-羧酸乙酯(中间体D8)
根据中间体D7所述的方法，使用(2R，4S，7S)-7-环戊基-22-碘-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联亚甲基)-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-羧酸乙酯来制备(2R，4S，7S)-7-环戊基-22-乙基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联亚甲基)-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-羧酸乙酯(中间体D8)。LRMS(M+H)+＝580.3。
中间体D9：(2R，4S，7S)-7-叔丁基-22-甲氧基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9， 12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k] [1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-羧酸
Figure S2006800281884D00831
向(2R，4S，7S)-7-叔丁基-22-碘-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-羧酸乙酯(实施例13，步骤1)(195mg，0.306mmol)在MeOH(4mL)中的溶液中加入甲醇钠(在MeOH中的30％的溶液，0.17mL，0.918mmol)和碘化亚铜(I)(9mg，0.046mmol)。反应混合物在微波炉中加热到100℃中并保持20分钟，冷却，加入氢氧化钠(1N，1.0mL，1.0mmol)，反应混合物搅拌4小时。混合物过滤，浓缩，残余物在EtOAc和1N HCl(x3)之间分配。合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到作为黄色油的标题化合物粗品。LRMS(M+H)+＝514.4。
中间体D10：(2R，4S，7S)-7-环己基-22-甲氧基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9， 12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联亚甲基)-2，5-桥亚甲基吡啶并 [2，3-1][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-羧酸
Figure S2006800281884D00832
步骤1：(2R，4S，7S)-7-环己基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢 -2H，11H-16，18-(联亚甲基)-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二 氮杂环十九烯-4-羧酸乙酯
Figure S2006800281884D00841
根据实施例14的步骤1-3所述的方法使用步骤1中的中间体B8、然后根据实施例15的步骤1所述的方法进行氢化，以制备(2R，4S，7S)-7-环己基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联亚甲基)-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-羧酸乙酯。LRMS(M+H)+＝538.4。
步骤2：(2R，4S，7S)-7-环己基-22-碘-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十 氢-2H，11H-16，18-(联亚甲基)-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂 二氮杂环十九烯-4-羧酸乙酯
Figure S2006800281884D00842
根据实施例13的步骤1所述方法，使用(2R，4S，7S)-7-环己基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联亚甲基)-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-羧酸乙酯来制备(2R，4S，7S)-7-环己基-22-碘-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联亚甲基)-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-羧酸乙酯。LRMS(M+H)+＝664.4。
步骤3：(2R，4S，7S)-7-环己基-22-甲氧基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9， 12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联亚甲基)-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k] [1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-羧酸(中间体D10)
根据中间体D9所述的方法，使用(2R，4S，7S)-7-环己基-22-碘-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联亚甲基)-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-羧酸乙酯来制备D10。LRMS(M+H)+＝540.4。
中间体11：(2R，4S，7S)-7-叔丁基-22-羟基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9， 12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k] [1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烷-4-羧酸
Figure S2006800281884D00851
在-78℃下向(2R，4S，7S)-7-叔丁基-22-甲氧基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烷-4-羧酸(中间体D9)(53mg，0.103mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入三溴化硼(1M在DCM中，0.31mL，0.31mmol)，反应混合物搅拌1小时，然后缓慢回暖到室温，并搅拌1小时。反应混合物用数滴MeOH和H2O来猝灭反应(quenched)，然后浓缩。残余物在EtOAc和1N HCl(x3)之间分配。合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到作为灰色固体的标题化合物粗品(33mg)。LRMS(M+H)+＝500.3。
中间体D12：(2R，4S，7S)-7-叔丁基-22-乙氧基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9， 12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k] [1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烷-4-羧酸甲酯
Figure S2006800281884D00852
步骤1：(2R，4S，7S)-7-叔丁基-22-羟基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15- 十氢-2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧 杂二氮杂环十九烷-4-羧酸甲酯
Figure S2006800281884D00861
在-78℃下，向(2R，4S，7S)-7-叔丁基-22-甲氧基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烷-4-羧酸(中间体D9)(53mg，0.103mmol)在DCM(2mL)的溶液中加入三溴化硼(在DCM中1M，0.31mL，0.31mmol)，反应混合物搅拌1小时。缓慢回暖到室温，并搅拌1小时。反应用过量的MeOH猝灭，然后浓缩。得到的残余物在EtOAc和1N HCl之间分配。分离各层，水层用EtOAc(2x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到作为灰色固体的标题化合物粗品(33mg)。LRMS(M+H)+＝514.3。
步骤2：(2R，4S，7S)-7-叔丁基-22-乙氧基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9， 12，13，14，15-十氧-2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k] [1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烷-4-羧酸甲酯(中间体D12)
向(2R，4S，7S)-7-叔丁基-22-羟基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烷-4-羧酸甲酯(254mg，0.495mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入碘乙烷(0.079mL，0.989mmol)和DBU(0.185mL，1.24mmol)，反应混合物搅拌16小时。反应混合物在EtOAc和1N HCl之间分配。分离各层，有机层用1N HCl(2x)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。得到的粗化合物在硅胶上纯化(用15％到35％EtOAc/己烷梯度洗脱)，得到作为白色泡沫的标题化合物(82mg)。LRMS(M+H)+＝542.3。
中间体D13：(2R，4S，7S)-7-叔丁基-22-(甲磺酰基)-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9， 12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k] [1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烷-4-羧酸乙酯
Figure S2006800281884D00871
向(2R，4S，7S)-7-叔丁基-22-碘-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烷(nonadecine)-4-羧酸乙酯(实施例13，步骤1)(50mg，0.078mmol)在DMSO(1mL)中的溶液中加入甲亚磺酸钠(10mg，0.094mmol)、三氟甲磺酸亚铜(I)甲苯配合物(1mg，0.004mmol)和N，N′-二甲基乙二胺(1mg，0.008mmol)。反应混合物在密封管内加热到110℃并保持16小时，冷却，并在EtOAc和H2O之间分配。有机层用H2O(2x)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产品在硅胶上纯化(25％到60％的EtOAc/己烷)，得到作为白色固体的标题化合物(23mg)。LRMS(M+H)+＝590.3。
中间体D14：(2R，4S，7S)-7-叔丁基-22-(甲硫基)-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9， 12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k] [1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烷-4-羧酸乙酯
Figure S2006800281884D00872
向(2R，4S，7S)-7-叔丁基-22-碘-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烷-4-羧酸乙酯(实施例13，步骤1)(50mg，0.078mmol)在吡啶(1mL)中的溶液中加入二甲基二硫化物(0.004mL，0.039mmol)、以及铜屑(1mg，0.016mmol)，混合物在密封管内在100℃加热16小时。冷却的反应混合物在EtOAc和1N HCl之间分配，并分离各层。有机层用1NHCl(2x)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到作为黄色油的标题化合物粗品。LRMS(M+H)+＝558.4。
中间体D15：(2R，4S，7S，14E)-7-叔丁基-6，9-二氧代-22-(三氟甲氧 基)-3，4，6，7，8，9，12，13-八氢-2H，11H-16，18-(联亚甲基)-2，5-桥亚甲基吡啶并 [2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烷-4-羧酸乙酯
Figure S2006800281884D00881
根据中间体C1所述的方法在步骤1中使用4-溴-2-(三氟甲氧基)碘苯，然后根据实施例14的步骤1-3所述的方法在步骤1中使用中间体B2，  制备(2R，4S，7S，14E)-7-叔丁基-6，9-二氧代-22-(三氟甲氧基)-3，4，6，7，8，9，12，13-八氢-2H，11H-16，18-(联亚甲基)-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烷-4-羧酸乙酯。LRMS(M+H)+＝596.3。
中间体D16：(2R，4S，7S)-7-叔丁基-19-乙基-12，12-二甲基-6，9-二氧代 -3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氧-2H，11H-16，18-(联亚甲基)-2，5-桥亚甲基吡 啶并[2，3-k][[1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烷-4-羧酸乙酯
Figure S2006800281884D00891
步骤1：(2R，4S，7S)-7-叔丁基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9， 12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联亚甲基)-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k] [1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烷-4-羧酸乙酯
Figure S2006800281884D00892
根据实施例14中步骤1-3中所述的方法，在步骤1中使用中间体B4，然后根据实施例15的步骤1中所述的氢化方法，制备(2R，4S，7S)-7-叔丁基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联亚甲基)-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烷-4-羧酸乙酯。LRMS(M+H)+＝540.3。
步骤2：(2R，4S，7S)-7-叔丁基-19-碘代-12，12-二甲基-6，9-二氧代 -3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联亚甲基)-2，5-桥亚甲基吡 啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烷-4-羧酸乙酯
Figure S2006800281884D00893
向(2R，4S，7S)-7-叔丁基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联亚甲基)-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烷-4-羧酸乙酯(0.5g，0.93mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸(0.165ml，1.853mmol)、N-碘琥珀酰亚胺(208mg，0.93mmol)，混合物用在N2下搅拌16小时。继续加入另一部分NIS(208mg，0.93mmol)，反应混合物继续搅拌24小时。反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液中，并用DCM(2x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤。用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。得到的粗化合物在硅胶上纯化(20％到40％EtOAc/己烷)，得到作为白色泡沫的标题化合物(170mg)。LRMS(M+H)+＝666.4。
步骤3：(2R，4S，7S)-7-叔丁基-19-乙基-12，12-二甲基-6，9-二氧代 -3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联亚甲基)-2，5-桥亚甲基吡 啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烷-4-羧酸乙酯(中间体D16)
使用对于中间体D7的步骤1和2中所述的方法，使用(2R，4S，7S)-7-叔丁基-19-碘-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联亚甲基)-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烷-4-羧酸乙酯来制备(2R，4S，7S)-7-叔丁基-19-乙基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联亚甲基)-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烷-4-羧酸乙酯。LRMS(M+H)+＝568.4。
实施例1
(1R，2S)-1-({[(2R，4S，7S))-7-叔丁基-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13-十氢 -2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二 氮杂环十九烷-4-基]羰基}氨基)-2-乙烯基环丙羧酸(III-1)。
Figure S2006800281884D00911
步骤1：(4R)-4-[7-溴异喹啉-1-基)氧基]-L-脯氨酸乙酯盐酸盐
Figure S2006800281884D00912
在室温下，以单一部分，向反-4-羟基L-BOC-脯氨酸(4.83g，20.9mmol)在100mL DMSO中加入叔丁醇钾(7.03g，62.66mmol)。反应混合物在室温下搅拌30分钟，冷却到17℃，并加入7-溴-1-氯异喹啉(5.06g，20.9mmol)，使反应回暖至室温，并搅拌过夜。反应混合物用冰冷的10％柠檬酸溶液猝灭，并且用乙酸乙酯分配。有机层用柠檬酸水溶液、水和盐水洗涤，用乙酸乙酯反萃水相。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，蒸发除去溶解，得到暗色固体。将固体溶解在乙醇(120mL)中，冷却到0℃，用盐酸通过其鼓泡，直到溶液饱和。然后，反应混合物在室温下搅拌48小时，减压蒸发除去挥发物。残余的固体与乙醇(4×100mL)共沸，得到11.95g灰色固体(＞100％粗品)直接用于下述步骤。LRMS(ESI)m/z 365[(M+H)+；计算为C16H18BrN2O3：365]。
步骤2：N-[(戊-4-烯-1-基氧基)羰基]-1-正亮氨酰基-(4R)-4-[(7-溴异喹啉 -1-基)氧基]-L-脯氨酸乙酯
Figure S2006800281884D00921
向粗(4R)-4-[7-溴异喹啉-1-基)氧基]-L-脯氨酸乙酯盐酸盐(4g，～11mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入N-[(戊-4-烯-1-基氧基)羰基]-L-正亮氨酸(中间体B1)(4.0g，16.4mmol)、二异丙基乙胺(4.9mL，27mmol)和TBTU(5.13g，16mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，并且在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用水、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后蒸发掉溶剂。粗产品在二氧化硅上通过色谱纯化(10-100％的EtOAc/己烷)，得到所需产品(3.3g)。LRMS(ESI)m/z 590[(M+H)+；计算为C28H37BrN3O6：590]。
步骤3：N-[(戊-4-烯-1-基氧基)羰基]-L-正亮氨酰基-(4R)-4-[(7-乙烯基异 喹啉-1-基)氧基]-L-脯氨酸乙酯
Figure S2006800281884D00922
将在步骤2中得到的溴化物(62mg，0.105mmol)溶解在5mL甲苯中，并用氮气通过鼓泡15分钟。加入三丁基乙烯基锡(0.037mL，0.126mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(6mg，0.005mmol)，反应混合物在氮气下加热到100℃。5小时后，反应完成，蒸发除去挥发物，残余物通过硅胶色谱纯化(10-75％的EtOAc/己烷)，得到透明的油。LRMS(ESI)m/z 538[(M+H)+；计算为C30H40N3O6：538]。
步骤4：(2R，4S，7S)-7-丁基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13-八氢 -2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧代二 氮杂环十九烷-4-羧酸乙酯
Figure S2006800281884D00931
将得自步骤3的烯烃(40mg，0.074mmol)溶解在二氯乙烷(10mL)中，氮气通过溶液鼓泡15分钟。加入二氯(5-氯-2-异丙氧基亚苄基)(1，3-二_基咪唑烷-2-叉(ylidene))钌(Zhan ruthenium etathesis catalyst RC-301，Zhan Catalyst I(如35页的J所述)，RC-301，Zannan Pharma Ltd.)(5mg，0.007mmol)，反应混合物在80℃油浴中加热2小时，其后，反应完成。蒸发除去挥发物，残余物通过硅胶色谱纯化(10-75％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(24mg)。LRMS(ESI)m/z 510[(M+H)+；计算为C28H36N3O6：510]。
步骤5：(1R，2S)-1-({[(2R，4S，7S)-7-丁基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13-八氢 -2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二 氮杂环十九烷-4-基]羰基}氨基)-2-乙烯基环丙烷羧酸
将得自步骤4的酯(24mg，0.047mmol)溶解在THF(0.5mL)中，并加入EtOH(0.5mL)和LiOH在水(5mg/0.5mL)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后HPLC分析显示完成反应，加入1M HCl(0.2mL)，混合物蒸发为固体。将固体溶解在DMF(2mL)中，并加入(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯盐酸盐(中间体A2)(Llinas-Brunet等，US6,323,180；以及Wang等，WO 03/099274)((4mg，0.019mmol)、二异丙基乙胺(0.017mL，0.095mmol)和TBTU(6mg，0.019mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物通过反相HPLC直接纯化，得到白色泡沫，将其溶解在THF(0.25mL)和乙醇(0.25mL)中，并加入LiOH在水中的溶液(4.5mg/0.25mL)。反应混合物加热到40℃并保持2小时，冷却到室温，加入3M HCl(0.06mL)和DMF(0.5mL)，反应混合物通过反相HPLC纯化，得到作为固体的所需产物。LRMS(ESI)m/z 591[(M+H)+；计算为C32H39N4O7：591]。
实施例2
(1R，2S)-1-({[(2R，4S，7S)-7-丁基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢 -2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二 氮杂环十九烷-4-基]羰基}氨基)-2-乙烯基环丙烷羧酸(III-2)
如实施例1的步骤4所述制备的烯烃(180mg，0.353mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液用10％Pd/C处理，并且在氢气瓶中氢化18小时。过滤除去催化剂，将滤液蒸发，得到油。将油如实施例1的步骤5所述进行处理，得到标题化合物。LRMS(ESI)m/z 593[(M+H)+；计算为C32H40N4O7：593]。
实施例3
(2R，4S，7S)-7-丁基-N-(1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙 基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，15，16-十氢-2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5- 桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烷-4-羧酰胺(III-3)
Figure S2006800281884D00942
如实施例2所述制备标题化合物，其中在偶联步骤中使用(1R，2S)-1-氨基-N-(环丙磺酰基)-2-乙烯基环丙烷羧酰胺盐酸盐(中间体A1)(Wang等，WO 03/099274)代替(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯盐酸盐。
LRMS(ESI)m/z696[(M+H)+；计算为C35H45N5O8S：696].1HNMR(500MHz，CD3OD，ppm)δ9.28(s，1H)，7.97(s，1H)，7.88(d，J＝5.9Hz，1H)，7.72(d，J＝8.3Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.3和1.7Hz，1H)，7.28(d，J＝5.9Hz，1H)，6.13(m，1H)，5.74(m，1H)，5.27(dd，J＝17.1和1.2Hz，1H)5.10(dd，J＝10.3和1.5Hz，1H)，4.65(d，J＝11.2Hz，1H)，4.53(m，1H)，4.44(t，J＝7.6Hz，1H)4.32(m，1H)，3.99(dd，J＝11.7和3.2Hz，1H)，3.73(m，1H)， 2.96(m，1H)，2.87(m，1H)，2.71(m，1H)，2.54(m，1H)，2.28(m，1H)，2.20(m，1H)，1.60-1.90(m，6H)，1.51(m，1H)，1.12-1.40(m，10H)，0.94(t，J＝6.8Hz，3H).
实施例4
(2R，4S，7S)-7-丁基-N-((1R，2S)-1-{[(苯磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烷-4-羧酰胺(III-4)
Figure S2006800281884D00951
步骤1：(1R，2S)-1-({[(2R，4S，7S)-7-丁基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15- 十氧-2 H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧 杂二氮杂环十九烷-4-基]羰基}氨基)-2-乙烯基环丙烷羧酸
Figure S2006800281884D00952
向乙酯(实施例2的初始氢化产品)(400mg，0.65mmol)在四氢呋喃(10mL)、乙醇(5mL)和水(5mL)的溶液中加入氢氧化锂(155mg，6.45mmol)，混合物在40℃下搅拌24小时。将反应冷却，真空中浓缩以除去四氢呋喃和乙醇，并用3N HCL(2.5mL)稀释。使反应搅拌30分钟，将得到的固体过滤并用水(1mL)洗涤。将固体空气干燥，得到作为白色固体的标题化合物(0.44g)。LRMS(ESI)m/z 593[(M+H)+；计算为C32H41N4O7：593]。
步骤2：(2R，4S，7S)-7-丁基-6，9-二氧代-N-((1R，2S)-1-{[(苯磺酰基)氨基]羰 基}-2-乙烯基环丙基)-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-联亚甲 基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烷-4-羧酰胺
Figure S2006800281884D00961
在氮气下向得自步骤1的酸(30mg，0.05mmol)在DMF(0.34mL)中的溶液中加入羰基二咪唑(13mg，0.078mmol)，混合物在40℃下搅拌2小时。加入苯磺酰胺(12mg，0.078mmol)，反应在40℃搅拌过夜。反应通过反相色谱直接纯化，得到的产品真空浓缩，得到作为白色固体的标题化合物(18mg)。LRMS(ESI)m/z 732[(M+H)+；计算为C38H46N5O8S：732]。
实施例5
(2R，4S，7S)-N-((1R，2S)-1-{[(2-甲基苯磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙 基)-7-丁基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9.12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-联亚甲 基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烷-4-羧酰胺 (III-5)
Figure S2006800281884D00962
以与实施例4相似的方式制备标题化合物，其中以2-甲基苯磺酰胺代替苯磺酰胺。LRMS(ESI)m/z 746[(M+H)+；计算为C39H48N5O8S：746]。
实施例6
(2R，4S，7S)-7-丁基-N-((1R，2S)-1-{[(甲磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙 基)-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5- 桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烷-4-羧酰胺(III-6)
以与实施例4类似的方式制备标题化合物，以甲磺酰胺替换苯磺酰胺。LRMS(ESI)m/z 670[(M+H)+；计算为C33H43N5O8S：670]。
实施例7
(2R，4S，7S)-7-丁基-N-((1R，2S)-1-{[(乙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙 基)-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5- 桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烷-4-羧酰胺(III-7)
Figure S2006800281884D00972
以与实施例4所述类似的方式制备标题化合物，以乙磺酰胺代替苯磺酰胺。LRMS(ESI)m/z 684[(M+H)+；计算为C34H46N5O8S：684]。
实施例8
(2R，4S，7S)-7-丁基-N-((1R，2S)-{[(叔丁磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙 基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5- 桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烷-4-羧酰胺(III-8)
Figure S2006800281884D00981
以与实施例4所述类似的方式制备标题化合物，以叔丁磺酰胺代替苯磺酰胺。LRMS(ESI)m/z 712[(M+H)+；计算为C36H50N5O8S：712]。
实施例9
HCV NS3蛋白酶的时间分辨荧光(TRF)实验
NS3蛋白酶TRF实验在最终体积为100μl的实验缓冲液中进行，该实验缓冲液含有50mM HEPES、150mM NaCl、15％甘油、0.15％TritonX-IOO、10mM DTT和0.1％PEG 8000，其pH为7.5。NS3蛋白酶用各种浓度的抑制剂预培养(pre-incubated)10-30分钟。实验的肽底物Ac-C(Eu)-DDMEE-Abu-[COO]-XSAK(QSY7)-NH2，其中Eu是铕标记的基团，Abu是1-氨基丁酸，其与2-羟基丙酸(X)连接成酯键。NS3蛋白酶活动导致的肽水解引起荧光团从猝灭剂上分离，导致荧光增大。蛋白酶的活动通过加入TRF肽底物(最终浓度50-100nM)而被引发。反应在1小时后在室温下用100μl的500mM MES(pH5.5)来猝灭。使用Victor V2或Fusion荧光计(Perkin Elmer Life and Analytical Sciiences)在下述条件下检测产品的荧光：激发为340nm，发射为615nm，延迟为50-400μs。不同酶形式的检测浓度以信号背景比为10-30来选择。使用四参数拟合来推导抑制常数。
如上所述，在NS3蛋白酶TRF实验中检测化合物III-1和III-3到III-9、III-10、III-12、III-14、III-15、III-20、III-23、III-24、III-25、III-28、III-29、III-31、III-32、III-34、III-37、III-38、III-39到III-46、以及III-48到III-185的Ki值均小于100nM。
实施例10
(1R，2S)-1-({[(2R，4S，7S)-7-叔丁基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13-八氢 -2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二 氮杂环十九烷-4-基]羰基}氨基)-2-乙烯基环丙烷羧酸(III-23)
Figure S2006800281884D00991
步骤1：(4R)-4-[7-溴异喹啉-1-基)氧基-L-脯氨酸乙酯盐酸盐
Figure S2006800281884D00992
在室温下向反4-羟基L-BOC-脯氨酸(4.83g，20.9mmol)在100mLDMSO中的溶液中一次性加入叔丁醇钾(7.03g，62.66mmol)。反应混合物在室温下搅拌30分钟，冷却到17℃，并加入7-溴-1-氯异喹啉(5.06g，20.9mmol)，使反应回暖到室温并搅拌过夜。反应混合物用冰冷的10％柠檬酸溶液猝灭，并用乙酸乙酯分配。有机层用柠檬酸水溶液、水和盐水洗涤，水相用乙酸乙酯反萃。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，蒸发除去溶剂得到暗色固体。将固体溶解在乙醇(120mL)中，冷却到0℃，HCl鼓泡通过直到溶液饱和。然后，反应混合物在室温下搅拌48小时，减压除去挥发物。残余固体与乙醇(4×100mL)共沸，得到11.95g(＞100％的粗品)灰色固体，其直接用于下一步骤。LRMS(ESI)m/z 365[(M+H)+；计算为C16H18BrN2O3：365]。
步骤2：N-[(戊-4-烯-1-基氧基)羰基]-1-叔丁基-(4R)-4-[(7-溴异喹啉-1-基) 氧基]-L-脯氨酸乙酯
Figure S2006800281884D01001
向粗(4R)-4-[7-溴异喹啉-1-基)氧基]-L-脯氨酸乙酯盐酸盐(1.03g，～2.6mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入N-[(戊-4-烯-1-基氧基)羰基]-L-叔丁基甘氨酸(中间体B2)(0.44g，1.81mmol)、二异丙基乙胺(1.8mL，10.4mmol)和TBTU(1.25g，3.9mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用水、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后蒸发除去溶剂。粗产品在二氧化硅上通过色谱纯化(20-60％EtOAc/己烷)，得到所需产品(0.9g)。LRMS(ESI)m/z590[(M+H)+；计算为C28H37BrN3O6：590]。
步骤3：N-[(戊-4-烯-1-基氧基)羰基]-L-叔丁基甘氨酸-(4R)-4-[(7-乙烯基 异喹啉-1-基)氧基]-L-脯氨酸乙酯
Figure S2006800281884D01002
将得自步骤2的溴化物(0.90g，1.53mmol)溶解在甲苯(20mL)中，氮气鼓泡15分钟。加入三丁基乙烯基锡(0.54mL，1.83mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(178.0mg，0.153mmol)，反应混合物在氮气下加热到100℃。3小时之后，反应完成，蒸发除去挥发物，残余物通过硅胶色谱纯化(20-50％EtOAc/己烷)，得到透明的油。LRMS(ESI)m/z 538[(M+H)+；计算为C30H40N3O6：538]。
步骤4：(2R，4S，7S)-7-叔丁基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13-八氢 -2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧代二 氧杂二氮杂环十九烷-4-羧酸乙酯
Figure S2006800281884D01011
将得自步骤3的烯烃(1.0g，1.86mmol)溶解在二氯甲烷(200mL)中，氮气通过溶液鼓泡30分钟。经30分钟，加入溶解在脱气二氯甲烷中的双(三环己基膦)-3-苯基-1H-亚茚-基二氯化钌(bis(tricyclohexylphosphine)-3-phenyl-1H-indene-lylidenerutheniumdichloride)(Neolyst M1催化剂，Strem Chemicals，CAS#250220-36-1)(300mg，0.30mmol)，反应保持搅拌24小时，或者直到完全。蒸发除去挥发物，残余物通过硅胶色谱纯化(20-60％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.73gm)。LRMS(ESI)m/z 510[(M+H)+；计算为C28H36N3O6：510]。
步骤5：(1R，2S)-1-({[(2R，4S，7S)-7-叔丁基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13- 八氢-2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧 杂二氮杂环十九烷-4-基]羰基}氨基)-2-乙烯基环丙烷羧酸
将得自步骤4的酯(0.73g，0.1.43mmol)溶解在THF(20mL)和EtOH(10mL)中，加入LiOH在水中(257mg在10mL中)的溶液。反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后HPLC分析显示完成反应，加入3MHCl(5.0mL)，混合物蒸发得到固体。将固体溶解在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)(pH～2.0)中，分离乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩成泡沫。将泡沫溶解在二氯甲烷(40mL)和环丙烷磺酸(1-(R)-氨基-2-(S)-乙烯基-环丙烷羰基)-酰胺盐酸盐(Al)(0.419mg，1.58mmol)(Llinas-Brunet等，US03/15755和Wang等，WO 03/099274)、二异丙基乙胺(0.75mL，4.30mmol)、二甲氨基吡啶(0.087g，0.72mmol)和HATU(0.65g，1.72mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物通过反相HPLC直接纯化，得到作为固体的所需产品。LRMS(ESI)m/z 694[(M+H)+；计算为C35H44N5O8S：694]。
LRMS(ESI) m/z 694[(M+H)+；计算为C35H44N5O8S：694].1H NMR(500MHz，ppm)(d6-DMSO)δ10.40(s，1H)，8.70(s，1H)，8.45(s，1H)，7.95(d，J＝5.9Hz，1H)7.81(d，J＝8.3Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.6和1.7Hz，1H)，7.35(d，J＝5.9Hz，1H)，7.25(d，J＝7.32 Hz，1H)，6.62(d，J＝15.9Hz，1H)，6.39(m，1H)，5.68(s，1H)，5.56(m，1H)，5.17(d，J＝18.1Hz，1H)，5.06(d，J＝11.5Hz，1H)，4.52(d，J＝11.2Hz，1H)，4.31(m，3H)，3.95(m，1H)，3.86(dd，1H)J＝11.5和2.9Hz)，2.92(m，1H)，2.61(m，1H)，2.95(m，2H)，2.10(m，2H)，1.85(m，1H)，1.75(m，1H)，1.66(m，1H)，1.28(m，1H)，1.00-1.15(m，4H)，1.04(s，9H).
实施例11
(2R，4S，7S)-7-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基 环丙基)-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2 H，11H-16，18-联亚甲基 -2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烷-4-羧酰胺 (III-9)
Figure S2006800281884D01021
步骤1：(2R，4S，7S)-7-叔丁基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢 -2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二 氮杂环十九烷-4-羧酸乙酯
将得自实施例10的步骤4的酯(512mg，1.00mmol)溶解在用氮气脱气的乙酸乙酯(40mL)中，加入10％的钯/碳(50mg)。然后将混合物用氢气吹扫(purge)3次，在氢气瓶中搅拌24小时。反应过滤，真空浓缩，得到作为泡沫的化合物(493mg)。LRMS(ESI)m/z 512[(M+H)+；计算为C28H38N3O6：512]。
步骤2：(2R，4S，7S)-7-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[环丙磺酰基)氨基]羰基-2- 乙烯基环丙基)-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-联 亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烷-4-羧 酰胺
以与实施例10的步骤5类似的方式使用得自步骤1的酯来制备标题化合物。LRMS(ESI)m/z 696[(M+H)+；计算为C35H46N5O8S：696]。1HNMR(500MHz，ppm，CDCl3)δ9.88(s，1H)，7.92(d，J＝7.1Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.65(d，J＝10.6Hz，1H)，7.49(dd，J＝10.7和1.6Hz，1H)，7.30(d，J＝7.1Hz，1H)，7.19(s，1H)，6.22(m，1H)，5.76(m，1H)，5.65(d，J＝11.7，1H)，5.26(d，J＝18.8Hz，1H)，5.15(d，J＝11.2Hz，1H)，4.62(m，1H)，4.46(m，3H)，3.92(dd，1H，J＝11.2和2.9Hz)，3.73(m，1H)，2.90(m，2H)，2.70(m，1H)，2.62(m，1H)，2.51(m，1H)，2.10(m，1H)，1.96(m，1H)，1.72(m，3H)，1.48(m，2H)，1.20-1.35(m，4H)，1.07(s，9H)，1.01(m，2H).
实施例12
(2R，4S，7S)-7-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环 丙基)-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2 H，11H-16，18-联亚甲基 -2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烷-4-羧酰胺 (III-37)
使用(1R，2R)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环丙基氯化铵(中间体A3)，以与实施例10的步骤5所述类似的方式来制备标题化合物。LRMS(ESI)m/z 696[(M+H)+；计算为C35H46N5O8S：696]。
1H NMR(500MHz，ppm)(d6-DMSO)δ10.28(s，1H)，8.66(s，1H)，8.45(s，1H)，7.94(d，J＝5.9Hz，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.3和1.7Hz，1H)，7.35(d，J＝5.9Hz，1H)，7.23(d，J＝7.32Hz，1H)，6.62(d，J＝15.6Hz，1H)，6.39(m，1H)，5.68(m，1H)，4.52(d，J＝11.0Hz，1H)，4.31(m，3H)，3.95(m，1H)，3.86(dd，J＝11.7和3.2Hz，1H)，2.93(m，1H)，2.55(m，1H)，2.28(m，2H)，2.08(m，1H)，1.84(m，1H)，1.75(m，1H)，1.46(m，1H)，1.24-1.38(m，3H)，1.00-1.15(m，5H)，1.04(s，9H)，0.85(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例13
(2R，4S，7S)-7-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基 环丙基)-22-碘-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-联 亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烷-4-羧 酰胺(III-38)
Figure S2006800281884D01041
步骤1：(2R，4S，7S)-7-叔丁基-22-碘-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十 氢-2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂 二氮杂环十九烷-4-羧酸乙酯
Figure S2006800281884D01042
将得自实施例11的步骤1的酯(0.79g，1.55mmol)溶解在三氟甲磺酸(5mL)中，经4小时分四次加入N-碘琥珀酰亚胺(0.90g，4.0mmol)。将反应物倒入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液的冷混合物中。分离各层，有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，然后蒸发除去溶剂，得到粗品油。粗产品在二氧化硅上通过色谱纯化(10-50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.76g).LRMS(ESI)m/z 638[(M+H)+；计算为C28H37IN3O6：638]。
步骤2：(2R4S，7S)-7-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2- 乙烯基环丙基)-22-碘-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢 -2H，11H-16，18-联亚甲基-2.5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二 氮杂环十九烷-4-羧酰胺
使用步骤1所得的酯，以与实施例10的步骤5所述类似的方式来制备标题化合物。LRMS(ESI)m/z 822[(M+H)+；计算为C35H45IN5O8S：822]：
1HNMR(400MHz，ppm)(CD3OD)δ9.17(s，1H)，8.17(s，1H)，8.01(d，J＝6.1Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.43(d，J＝6.04Hz，1H)，6.2(s，1H)，5.73(m，1H)，5.28(d，J＝18.7 Hz，1H)，5.12(dd，J＝10.2和1.6Hz，1H)，4.57(m，1H)，4.41(m，3H)，3.99(dd，J＝11.7和3.1Hz，1H)，3.74(m，1H)，2.93(m，2H)，2.64(m，1H)，2.55(m，1H)，2.24(m，2H)，1.88(m，1H)，1.73(m，3H)，1.49(m，1H)，1.43(m，1H)，1.25(m，4H)，1.09(m，2H)，和1.06(s，9H).
实施例14
(2R，4S 7S，14E)-7-环戊基-N-(1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙 烯基环丙基)-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13-八氢 -2 H，11H-16，18-亚乙烯基(etheno)-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二 氧杂二氮杂环十九烷-4-羧酰胺(III-39)
Figure S2006800281884D01051
步骤1：(4R)-4-[(7-溴异喹啉-1-基)氧基]-1-[(2S)-2-环戊基-2-({[(2，2-二甲 基戊-4-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)乙酰基]-L-脯氨酸乙酯
Figure S2006800281884D01052
在室温下向(4R)-4-[7-溴异喹啉-1-基)氧基]-L-脯氨酸乙酯盐酸盐(实施例1，步骤1)(500mg，1.25mmol)和(2S)-环戊基({[(2，2-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)乙酸(中间体B24)(353mg，1.25mmol)在DMF(7mL)中的溶液中加入HATU(710mg，1.87mmol)和DIPEA(0.87mL，5.00mmol)。2小时后，将反应混合物倒入EtOAc，并用1N HCl萃取。有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空除去溶剂。粗产品在二氧化硅上纯化(梯度洗脱，5％到75％EtOAc/己烷)，得到526mg(67％)标题化合物。LRMS(ESI)m/z 630.3[(M+H)+；计算为C31H41BrN3O6：630.2]。
步骤2：(4R)-1-[(2S)-2-环戊基-2-({[(2，2-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基]羰基} 氨基)乙酰基]-4-[(7-乙烯基异喹啉-1-基)氧基]-L-脯氨酸乙酯
Figure S2006800281884D01061
将(4R)-4-[(7-溴异喹啉-1-基)氧基]-1-[(2S)-2-环戊基-2-({[(2，2-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)乙酰基]-L-脯氨酸乙酯(526mg，0.83mmol)溶解在乙醇(10mL)中，氮气鼓泡通过15分钟。加入乙烯基三氟硼酸钾(168mg，1.25mmol)和二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)DCM加合物(34mg，0.04mmol)，反应混合物在氮气下加热回流。15小时之后，反应完成，蒸发除去挥发物，残余物通过硅胶色谱纯化(梯度洗脱，10-75％EtOAc/己烷)，得到透明的油.LRMS(ESI)m/z 578.4[(M+H)+；计算为C33H44N3O6：578.3]。
步骤3：(2R，4S，7S，14E)-7-环戊基-12，12-二甲基-6，9-二氧代 -3，4，6，7，8，9，12，13-八氢-2H，11H-16，18-亚乙烯基-2，5-桥亚甲基吡啶并 [2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烷-4-羧酸乙酯
Figure S2006800281884D01062
向得自步骤2的产品(413mg，0.72mmol)在脱气(氮气鼓泡30分钟)的DCE(250mL)中的溶液中加入Zhan IB催化剂(Zhan催化剂IB，RC-303，Zannan Pharma Ltd.)(52mg，0.07mmol)。然后，混合物在70℃下在氮气氛下搅拌。3小时之后，反应完成并真空浓缩。然后，粗产品在二氧化硅上直接纯化(梯度洗脱，5％到75％EtOAc/己烷)，得到325mg(83％)标题化合物。LRMS(ESI)m/z 550.4[(M+H)+；计算为C31H40N3O6：550.3]。
步骤4：(2R，4S，7S，14E)-7-环戊基-12，12-二甲基-6，9-二氧代 -3，4，6，7，8，9，12，13-八氢-2H，11H-16，18-亚乙烯基-2，5-桥亚甲基吡啶并 [2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烷-4-羧酸
Figure S2006800281884D01071
在室温下向得自步骤3的产品(160mg，0.29mmol)在THF(5mL)和EtOH(0.5mL)中的溶液中加入LiOH(1M，2.9mL，2.9mmol)。1小时后，反应混合物在EtOAc和1N HCl(x4)之间分配。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空去除溶剂，得到144mg(95％)标题化合物，其不经进一步处理即可使用。LRMS(ESI)m/z 522.3[(M+H)+；计算为C29H36N3O6：522.3]。
步骤5：(2R，4S，7S，14E)-7-环戊基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰 基}-2-乙烯基环丙基)-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13-八氢 -2H，11H-16，18-亚乙烯基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二 氮杂环十九烷-4-羧酰胺(III-39)
向得自步骤4的产品(147mg，0.28mmol)和(1R，2S)-1-氨基-N-(环丙磺酰基)-2-乙烯基环丙烷羧酰胺盐酸盐(中间体A1)(90mg，0.34mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入DIPEA(0.25mL，1.41mmol)、DMAP(3mg，0.03mmol)和HATU(107mg，0.28mmol)。完全转化后(15小时)，反应混合物通过反相HPLC纯化(梯度洗脱，30％到100％CH3CN/0.15％TFA/水)，得到122mg(59％)作为白色粉末的标题化合物。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ9.16(s，1H)，8.44(s，1H)，7.87(d，J＝5.9Hz，1H)，7.72(d，J＝8.3Hz，1H)，7.56(d，J＝8.3Hz，1H)，7.27(d，J＝6.1Hz，1H)，6.47(s，2H)，5.77(s，1H)，5.70(m，1H)，5.24(d，J＝17.1Hz，1H)，5.07(d，J＝10.3Hz，1H)，4.79(d，J＝11.7Hz，1H)，4.43(d，J＝11.0Hz，1H)，4.34(m，2H)，4.03(dd，J＝11.5 & 2.7Hz，1H)，2.95(m，1H)，2.65(m，1H)，2.42(m，2H)，2.22(m，1H)，2.13(q，J＝8.8Hz，1H)，2.01(m，1H)，1.92(m，1H)，1.86(m，1H)，1.80-1.60(m，5H)，1.43-1.20(m，5H)，1.15(s，3H)，1.10(m，2H)，0.89(s，3H)ppm.LRMS(ESI)m/z 734.4[(M+H)+；计算为C38H48N5O8S：734.3].
实施例15
(2R，4S，7S)-7-环戊基-N-(1R，2S)-1-{[((环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基 环丙基)-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢 -2H，11H-16，18-亚乙烯基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二 氮杂环十九烷-4-羧酰胺(III-40)
Figure S2006800281884D01081
步骤1：(2R，4S，7S)-7-环戊基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9， 12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-亚乙烯基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k] [1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烷-4-羧酸乙酯
在室温下向(2R，4S，7S，14E)-7-环戊基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13-八氢-2H，11H-16，18-亚乙烯基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烷-4-羧酸乙酯(实施例14，步骤3)(160mg，0.29mmol)在EtOAc(7mL)中的溶液中加入Pd/C(100mg)。然后在反应烧瓶上放置氢气瓶，将烧瓶迅速排空并用H2充满。7小时后，反应混合物通过C盐过滤并用EtOAc洗涤。浓缩滤液，得到147mg(92％)标题化合物，其不经进一步纯化即可使用。LRMS(ESI)m/z 552.4[(M+H)+；计算为C31H42N3O6S：552.3]。
步骤2：(2R，4S，7S)-7-环戊基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2- 乙烯基环丙基)-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢 -2H，11H-16，18-亚乙烯基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二 氮杂环十九烷-4-羧酰胺(III-40)
使用实施例14的步骤4和5所述的方法，从(2R，4S，7S)-7-环戊基-12，12-二甲基-6，9～二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-亚乙烯基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烷-4-羧酸乙酯制备标题化合物。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ9.26(s，1H)，7.89(s，1H)，7.87(d，J＝5.9 Hz，1H)，7.71(d，J＝8.3Hz，1H)，7.55(d，J＝8.3Hz，1H)，7.29(d，J＝5.9Hz，1H)，6.03(s，1H)，5.76(m，1H)，5.28(d，J＝15.6Hz，1H)，5.10(d，J＝8.5Hz，1H)，4.58(d，J＝11.5Hz，1H)，4.46(m，1H)，4.33(d，J＝10.7Hz，2H)，4.01(dd，J＝11.5 & 2.7Hz，1H)，3.28(d，J＝10.7Hz，1H)，2.97(sep，J＝4.6Hz，1H)，2.81(m，1H)，2.64(m，1H)，2.55(q，J＝6.7Hz，1H)，2.44(m，1H)，2.26(m，1H)，2.18(q，J＝9.0Hz，1H)，1.88(m，2H)，1.70(m，4H)，1.56(m，3H)，1.40(m，3H)，1.27(m，4H)，1.07(m，4H)，0.77(s，3H)ppm.LRMS(ESI)m/z736.4[(M+H)+；计算为C38H50N5O8S：736.3].
通过使用合适的方法，并使用合适的A和B中间体来代替(1R，2S)-1-氨基-N-(环丙磺酰基)-2-乙烯基环丙烷羧酰胺盐酸盐(中间体A1)和(2S)-环戊基({[(2，2-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)乙酸(中间体B24)，制备下述化合物。
Figure S2006800281884D01111
Figure S2006800281884D01121
Figure S2006800281884D01131
Figure S2006800281884D01141
Figure S2006800281884D01151
Figure S2006800281884D01161
Figure S2006800281884D01171
Figure S2006800281884D01201
Figure S2006800281884D01211
Figure S2006800281884D01221
Figure S2006800281884D01231
Figure S2006800281884D01241
Figure S2006800281884D01261
Figure S2006800281884D01271
Figure S2006800281884D01281
Figure S2006800281884D01291
Figure S2006800281884D01301
Figure S2006800281884D01311
Figure S2006800281884D01321
Figure S2006800281884D01331
Figure S2006800281884D01341
Figure S2006800281884D01351
Figure S2006800281884D01371
使用合适的方法和合适的A、B和C中间体制备下述化合物：
Figure S2006800281884D01381
Figure S2006800281884D01391
Figure S2006800281884D01401
Figure S2006800281884D01411
Figure S2006800281884D01421
Figure S2006800281884D01431
Figure S2006800281884D01451
Figure S2006800281884D01461
使用合适的方法和合适的A、B和D中间体，制备下述化合物：
Figure S2006800281884D01471
Figure S2006800281884D01481
Figure S2006800281884D01491
Figure S2006800281884D01501
Figure S2006800281884D01511
Figure S2006800281884D01521
Figure S2006800281884D01531
Figure S2006800281884D01541
实施例159
(2R，4S，7S，14E)-7-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2- 乙烯基环丙基)-6，9-二氧代-20-苯基-3，4，6，7，8，9，12，13-八氢 -2H，11H-16，18-(联亚甲基)-2，5-甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂 环十九烯-4-羧酰胺(III-172)
Figure S2006800281884D01542
向(2R，4S，7S，14E)-7-叔丁基-20-氯-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13-八氢-2H，11H-16，18-(联亚甲基)-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-羧酰胺(实施例129，III-31)(25 mg，0.034mmol)在THF(2mL)的溶液中加入苯基硼酸(5.6mg，0.0447mmol)、碳酸铯(56mg，0.16mmol)和三环己基膦(1.0mg，0.34mmol)。向该混合物中加入Pd2(dba)3(1.6mg，0.00172mmol)，混合物加热到80℃并保持两小时。将反应物浓缩，通过反相HPLC纯化，得到作为泡沫的标题化合物(20mg)。LRMS(ESI)m/z 770.6[(M+H)+；计算为C41H48N5O8S：770.3]。
实施例160
(2R，4S，7S，14E)-7-叔丁基-20-氯-N-((1R，2S)-1-[(甲氨基)羰基]-2-乙烯基 环丙基}-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13-八氢-2 H，11H-16，18-(联亚甲基)-2，5- 桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-羧酰胺 (III-173)
Figure S2006800281884D01551
向(2R，4S，7S，14E)-7-叔丁基-20-氯-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13-八氢-2H，11H-16，18-(联亚甲基)-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-羧酰胺(实施例129，III-31)(20mg，0.0275mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入40％甲胺水溶液，混合物在微波反应器中在180℃下加热30分钟。将反应混合物浓缩，并通过反相HPLC纯化，得到2mg作为泡沫的产品。LRMS(ESI)m/z 638.5[(M+H)+；计算为C33H41ClN5O6：638.3]。
实施例161
(2R，4S，7S)-7-叔丁基-N-(1R，2R)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙 烯基环丙基-6，9-二氧代-22-苯基-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢 -2H，11H-16，18-(联亚甲基)-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，61二氧杂 二氮杂环十九烯-4-羧酰胺(III-174)
Figure S2006800281884D01561
向含有(2R，4S，7S)-7-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-22-碘-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-羧酰胺(III-38)(实施例13)(17mg，0.021mmol)在甲苯(1mL)中的溶液的密封管中加入苯基硼酸(3mg，1.1mmol)、2M碳酸钠(0.021mL，0.041mmol)、和四(三苯基膦)钯(1mg，0.001mmol)。反应混合物在80℃下加热10小时。反应混合物用EtOAc稀释，用1N HCl、盐水洗涤，干燥有机物并浓缩，得到黄色的油。得到的油通过反相HPLC纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(5mg)。LRMS(ESI)m/z 772.7[(M+H)+；计算为C41H50N5O8S：772.3]。
实施例162
(1R，2S)-1-({[(15S，18S，20R)-2-(二甲基氨基)-15-异丙基-13，16-二氧代 -8，9，10，11，13，14，15，16，19，20-十氢-7H，18H-4，6-(联亚甲基)-17，20-桥亚甲 基嘧啶并[4，5-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-18-基]羰基}氨基)-2-乙 烯基环丙烷羧酸(III-175)
Figure S2006800281884D01562
步骤1：1-叔丁基2-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基](2S，4S)-4-羟基吡咯烷 -1，2-二羧酸酯
Figure S2006800281884D01571
向冷却到0℃的1-叔丁基2-甲基(2S，4S)-4-羟基吡咯烷-1，2-二羧酸酯(1.0g，4.08mmol)在THF(30mL)和水(6mL)的溶液中加入1M NaOH溶液(6.12mL，6.12mmol)。混合物在此温度下搅拌2小时。这时，TLC(100％Et2O)显示起始物质完全消耗，并且形成了极性更强的化合物(KMnO4染料)。然后真空除去THF，并且用1N HCl将水层的pH调节到2-3。然后，混合物用EtOAc萃取，用MgSO4干燥，并真空除去溶剂。LC-MS显示主要产品具有所需质量。然后，将粗化合物置于PhMe(30mL)中，加入O-2-三甲基甲硅烷基-N，N′-二异丙基异脲(T.Eicher，M.Ott，A.Speicher Synthesis，1996，755-762)(1.99g，8.15mmol)，混合物回流2小时。这时，加入30％EtOAc/己烷(10mL)，将混合物过滤。然后真空除去溶剂，粗产品在二氧化硅上纯化(40％EtOAc/乙烷)，得到标题化合物(1.23g)。LRMS(M+H)+＝332.2。
步骤2：1-叔丁基2-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基] (2S，4S)-4-[(2-氯-6-碘 喹唑啉-4-基)氧基]吡咯烷-1，2-二羧酸酯
Figure S2006800281884D01572
向得自步骤1的产品(1.02g，3.08mmol)和2，4-二氯-6-碘喹唑啉(1.0g，3.08mmol)(M. C.Venuti等，J.Med Chem.1988，31，2136-2145)在甲苯(25mL)中的溶液中加入60％的***(600mg，过量)，反应混合物在室温下搅拌45分钟。反应混合物在pH为5.2的冰冷的柠檬酸盐缓冲液和EtOAc之间小心地分配。有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发除去溶剂。粗产品在二氧化硅上通过色谱纯化(0-30％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(1.61g)。
步骤3：1-叔丁基2-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基](2S，4S)-4-[(2-氯-6-乙 烯基喹唑啉-4-基)氧基]吡咯烷-1，2-二羧酸酯
Figure S2006800281884D01581
如实施例1的步骤3中所述的方法，从1-叔丁基2-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基](2S，4S)-4-[(2-氯-6-碘喹唑啉-4-基)氧基]吡咯烷-1，2-二羧酸酯制备标题化合物。
步骤4：N-[戊-4-烯-1-基氧基)羰基]-L-缬氨酰基-(4R)-4-{[2-(1H-1，2，3- 苯并***-1-基氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]氧基}-L-脯氨酸2-(三甲基甲 硅烷基)乙酯
Figure S2006800281884D01582
将1-叔丁基2-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基](2S，4S)-4-[(2-氯-6-乙烯基喹唑啉-4-基)氧基]吡咯烷-1，2-二羧酸酯(495mg，0.95mmol)在EtOAC(10mL)中的溶液冷却到0℃，氯化氢鼓泡通过30分钟。然后氮气鼓泡通过5分钟，蒸发除去溶剂，残余物与EtOAc(x3)共沸。将残余物溶解在DMF(5mL)和DIPEA(479μL，2.67mmol)中，加入中间体B3(307mg，1.34mmol)和TBTU(472mg，1.47mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，并在pH为5.2的柠檬酸盐缓冲液和EtOAc之间分配。有机相用水、饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发除去溶剂。粗产品在二氧化硅上通过色谱纯化(5-50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(479mg)。LRMS(M+H)+＝702.3。
步骤5：(7E，15S，18S，20R)-2-(1H-1，2，3-苯并***-1-基氧基)-15-异丙基 -13，16-二氧代-10，11，13，14，15，16，19，20-八氢-9H，18H-4，6-(联亚甲基)- 17，20-桥亚甲基嘧啶并[4，5-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-18-羧酸 2-(三甲基甲硅烷基)乙酯
Figure S2006800281884D01591
使用实施例1的步骤4中所述方法，从步骤4的产品制备标题化合物。
步骤6：(7E，15S，18S，20R)-2-(二甲基氨基)-15-异丙基-13，16-二氧代 -10，11，13，14，15，16，19，20-八氢-9H，18H-4，6-(联亚甲基)-17，20-桥亚甲基嘧 啶并[4，5-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-18-羧酸2-(三甲基甲硅烷基 乙酯
Figure S2006800281884D01592
向得自步骤4的产品(130mg，0.185mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入2.0M二甲胺在THF(0.5mL，1.0mmol)中的溶液，混合物在室温下搅拌3小时。再次加入在THF(0.5mL，1.0mmol)中的2.0M二甲胺，反应再搅拌18小时。反应混合物浓缩成油，在二氧化硅上使用梯度洗脱(从二氯甲烷到5％的丙酮/二氯甲烷)进行色谱分离，得到作为油的标题化合物(92mg)。LRMS(M+H)+＝612.4。
步骤7：(15S，18S，20R)-2-(二甲基氨基)-15-异丙基-13，16-二氧代 -8，9，10，11，13，14，15，16，19，20-十氢-7H，18H-4，6-(联亚甲基)-17，20-桥亚甲 基嘧啶并[4，5-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-18-羧酸2-(三甲基甲硅 烷基乙酯
Figure S2006800281884D01601
在氮气下向得自步骤5的油(92mg，0.151mmol)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液中加入10％的钯/碳(20mg)，混合物在氢气(1atm)下搅拌18小时。反应混合物过滤并真空浓缩，得到作为油的产品(92mg)。LRMS(M+H)+＝614.3。
步骤8：(15S，18S，20R)-2-(二甲基氨基)-15-异丙基-13，16-二氧代 -8，9，10，11，13，14，15，16，19，20-十氢-7H，18H-4，6-(联亚甲基)-17，20-桥亚甲 基嘧啶并[4，5-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-18-羧酸
Figure S2006800281884D01602
在氮气下向得自步骤6的油(92mg，0.151mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵在THF(0.9mL，0.90mmol)中的1.0M溶液。反应混合物搅拌0.5小时，然后真空浓缩，得到油。LRMS(M+H)+＝514。
步骤9：(1R，2S)-1-({[(15S，18S，20R)-2-(二甲基氨基)-15-异丙基-13，16- 二氧代-8，9，10，11，13，14，15，16，19，20-十氢-7H，18H-4，6-(联亚甲基)-17，20- 桥亚甲基嘧啶并[4，5-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-18-基]羰基}氨 基)-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯
Figure S2006800281884D01611
将得自步骤7的油溶解在DMF(2mL)和二异丙胺(80μL，0.45mmol)中，加入(2R，3S)-3-乙烯基-2-氨基环丙基羧酸乙酯盐酸盐(中间体A2)(44mg，0.23mmol)，然后加入TBTU(36mg，0.23mmol)，反应混合物在室温下搅拌1小时。混合物用EtOAc(20mL)稀释，用pH为5.2的柠檬酸(10mL)、10％的碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到油，将油在二氧化硅上色谱分离(30到100％的乙酸乙酯/己烷)，得到作为油的标题化合物45mg)。LRMS(M+H)+＝651.4。
步骤10：(1R，2S)-1-({[(15S，18S，20R)-2-(二甲基氨基)-15-异丙基-13，16-二 氧代-8，9，10，11，13，14，15，16，19，20-十氢-7H，18H-4，6-(联亚甲基)-17，20-桥 亚甲基嘧啶并[4，5-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-18-基]羰基}氨 基)-2-乙烯基环丙烷羧酸(III-175)
向得自步骤8的油(45mg，0.068mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入氢氧化锂(16mg，0.68mmol)在水(0.4mL)中的溶液，混合物在40℃下搅拌8小时。反应混合物用1N盐酸(0.7mL)稀释，并通过反相HPLC纯化，浓缩后得到作为泡沫的标题化合物(45mg)。
1HNMR(500Mhz，CD3OD)δ8.69(s，1H)，7.82(d，1H，J＝1.7Hz)，7.79(dd，1H，J＝8.5和1.9Hz)，7.68(d，1H，J＝8.5Hz)，6.25(m，1H)，5.84(m，1H)，5.27(dd，1H，J＝16.8和1.5Hz)，5.09(dd，1H，J＝10.3和1.7Hz)，4.71(d，1H，J＝1.7Hz)，4.66(t，1H，J＝10.0Hz)，4.17(m，1H)，4.02(m，2H)，3.73(m，2H)，3.44(brs，6H)，2.86(m，1H)，2.69(m，1H)，2.19(dd，1H，J＝17.6和8.8Hz)，2.02(m，1H)，1.80(m，1H)，1.68(m，2H)，1.40-1.55(m，3H)，1.10-1.30(m，2H)，1.02(d，6H)ppm；LRMS(ESI)m/z623.3[(M+H)+；计算为C32H43N6O7：623.3].
使用合适的方法和合适的A和B中间体，制备下述化合物。
实  结构    名称    LRMS     根据下述方  中间体
施                  (M+H)+   法使用合适
例                           的中间体制
                             备
Figure S2006800281884D01621
实施例165
(2R，4S，7S，14E)-7-叔丁基-N-[(1R，2S)-1-({[(二甲基氨基)磺酰基]氨基} 羰基}-2-乙烯基环丙基]-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13-八氢-2H，11H-16，18- 亚乙烯基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4- 羧酰胺(III-178)
步骤1：(1R，2S)-1-({[(2R，4S，7S，14E)-7-叔丁基-6，9-二氧代 -3，4，6，7，8，9，12，13-八氢-2H，11H-16，18-亚乙烯基-2，5-桥亚甲基吡啶并 [2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-基]羰基}氨基)-2-乙烯基环丙 烷羧酸
Figure S2006800281884D01632
将(2R，4S，7S)-7-叔丁基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13-八氢-2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-羧酸乙酯(实施例10，步骤4)(0.73g，0.1.43mmol)溶解在THF(20mL)和EtOH(10mL)中，加入LiOH在水中(257mg在10mL中)的溶液。反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后HPLC分析显示反应完成，加入3M HCl(5.0mL)，将混合物蒸发成固体。将固体在EtOAc(20mL)和水(20mL)之间分配，有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩为泡沫，其不经进一步纯化即可使用。LRMS(MH-H)+＝591.5。
步骤2：(2R，4S，7S，14E)-7-叔丁基-N-[(1R，2S)-1-({[(二甲基氨基)磺酰基] 氨基}羰基)-2-乙烯基环丙基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13-八氢 -2H，11H-16，18-亚乙烯基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，61二氧杂二 氮杂环十九烯-4-羧酰胺(III-178)
向得自步骤1的产品(100mg，0.169mmol)、N，N-二甲基磺酰胺(84mg，0.677mmol)、DIPEA(0.148mL，0.847mmol)、和DMAP(83mg，0.677mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入DBU(0.115mL，0.762mmol)，混合物搅拌5分钟。加入HATU(70.8mg，0.186mmole)，混合物搅拌18小时。再加入HATU(15mg)，混合物再搅拌3小时。然后通过制备级HPLC纯化混合物，得到65mg作为泡沫的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.62(s，1H)，8.26(s，1H)，7.89(d，1H，J＝6.1Hz)，7.64(d，1H，J＝8.3Hz)，7.50(dd，1H，J＝1.7和8.3Hz)，7.20(d，1H，J＝5.8Hz)，7.17(s，1H)，6.50(d，1H，J＝15.8Hz)，6.36(m，1H)，5.82(m，1H)，5.66(m，2H)，5.17(dd，1H，J＝0.8和17.1Hz)，5.09(dd，1H，J＝0.8和10.3Hz)，4.61(d，1H，J＝10.3Hz)，4.48(m，3H)，3.94(m，2H)，2.83(s，6H)，2.73(m，1H)，2.46(m，1H)，2.38(m，2H)，2.00(m，2H)，1.85(m，2H)，1.34(m，1H)，1.08(s，9H).LRMS(ESI)m/z697.5[(M+H)+；计算为C34H45N6O8S：697.3].
实施例166
(2R，4S，7S，14E)-7-叔丁基-6，9-二氧代-N-((1R，2S)-1-{[(哌啶-1-基磺酰 基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-3，4，6，7，8，9，12，13-八氢-2H，11H-16，18-亚 乙烯基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-羧 酰胺(III-179)
根据实施例165所述方法，在步骤2中使用哌啶-1-磺酰胺制备实施例166。LRMS(ESI)m/z 737.5[(M+H)+；计算为C37H49N6O8S：737.3]。
实施例167
(2R，4S，7S，14E)-N-{(1R，2S)-1-[({[苄基(甲基)氨基]磺酰基}氨基)羰 基]-2-乙烯基环丙基}-7-叔丁基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13-八氢 -2H，11H-16，18-亚乙烯基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二 氮杂环十九烯-4-羧酰胺(III-180)
根据实施例165所述的方法，在步骤2中使用N-苄基-N-甲磺酰胺制备实施例167。LRMS(ESI)m/z 773.6[(M+H)+；计算为C40H49N6O8S：773.3]。
实施例168
(2R，4S，7S)-7-环己基-N-[(1R，2S)-1-({[(二甲基氨基)磺酰基]氨基}羰 基)-2-乙烯基环丙基]-23-甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代 -3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联亚甲基)-2，5-桥亚甲基吡 啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-羧酰胺(III-181)
Figure S2006800281884D01652
步骤1：(1R，2S)-1-({[(2R，4S，7S)-7-环己基-23-甲氧基-12，12-二甲基 -6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联亚甲基)-2，5-桥 亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-基]羰基}氨 基)-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯
Figure S2006800281884D01653
使用实施例15所述的方法，使用中间体A2、B23和C1制备(1R，2S)-1-({[(2R，4S，7S)-7-环己基-23-甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联亚甲基)-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-基]羰基}氨基)-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯。LRMS(M+H)+＝705.6。
步骤2：(2R，4S，7S)-7-环己基-N-[(1R，2S)-1-({[(二甲基氨基)磺酰基]氨 基}羰基)-2-乙烯基环丙基]-23-甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代 -3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联亚甲基)-2，5-桥亚甲基吡 啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-羧酰胺
根据实施例165所述方法，在步骤1中使用(1R，2S)-1-({[(2R，4S，7S)-7-环己基-23-甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联亚甲基)-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-基]羰基}氨基)-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯制备实施例168。LRMS(ESI)m/z 783.6[(M+H)+；计算为C39H55N6O9S：783.4]。
实施例169
(2R，4S，7S)-22-溴-7-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2- 乙烯基环丙基)-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢2H，11H-16，18-联 亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-羧 酰胺(III-182)
Figure S2006800281884D01661
步骤1：(2R，4S，7S)-22-溴-7-叔丁基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15- 十氢-2H，11H-16，18-(联亚甲基)-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧 杂二氮杂环十九烯-4-羧酸乙酯(III-186)和(2R，4S，7S)-17，22-二溴-7-叔丁 基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联亚甲基)-2，5- 桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-羧酸乙酯 (III-187)
根据实施例13的步骤1，使用N-溴琥珀酰亚胺制备化合物III-186和III-187。通过反相HPLC来分离单溴代和二溴代的化合物。III-186：LRMS(M+H)+＝590.4。III-187：LRMS(M+H)+＝668.3。
步骤2：(2R，4S，7S)-22-溴-7-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基] 羰基}-2-乙烯基环丙基)-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢 -2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二 氮杂环十九烯-4-羧酰胺(III-182)
使用实施例14的步骤4和5所述方法，从III-186制备实施例。LRMS(ESI)m/z 774.5[(M+H)+；计算为C35H45BrN5O8S：774.2]。
实施例170
(2R，4S，7S)-17，22-二溴-7-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰 基}-2-乙烯基环丙基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢 -2H，11H-16，18-(联亚甲基)-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][[1，10，3，6]二氧杂 二氮杂环十九烯-4-羧酰胺(III-183)
Figure S2006800281884D01672
使用实施例14的步骤4和5所述的方法从III-187制备标题化合物。LRMS(ESI)m/z 852.5[(M+H)+；计算为C35H44Br2N5O8S：852.1]。
实施例171
(2R，4S，7S)-7-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯 基环丙基)-22-甲氧基-12，12，14-三甲基-6，9-二氧代 -3，4，6，7，8，9，11，12，13，14-十氢-2H-15，17-亚乙烯基-2，5-桥亚甲基吡啶并 [2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十八烯-4-羧酰胺(III-184)
Figure S2006800281884D01681
步骤1：(4R)-4-[(7-溴-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基]-1-[(2S)-2-环己基 -2-({[(2，2-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)乙酰基]-L-脯氨酸乙酯
Figure S2006800281884D01682
根据实施例14的步骤1所述的方法，使用中间体B23和C1制备(4R)-4-[(7-溴-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基]-1-[(2S)-2-环己基-2-({[(2，2-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)乙酰基]-L-脯氨酸乙酯。LRMS(M+H)+＝674.3
步骤2：(2R，4S，7S)-7-环己基-22-甲氧基-12，12-二甲基-14-甲撑-6，9-二 氧代-3，4，6，7，8，9，11，12，13，14-十氢-2H-15，17-亚乙烯基-2，5-桥亚甲基吡啶 并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十八烯-4-羧酸乙酯
Figure S2006800281884D01683
向得自步骤1的产品(448mg，0.664mmol)溶解在乙醇(10mL)中的溶液中加入三乙胺(0.139mL，0.996mmol)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(24.3mg，0.033mmol)，反应混合物加热到90℃。1小时后，再加入催化剂(5mg)，反应混合物在90℃下继续搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩，并在二氧化硅上色谱分离(20到50％的EtOAc/己烷)，得到不纯的产品。用制备级HPLC进行纯化，得到作为泡沫的标题化合物(140mg)。LRMS(M+H)+＝594.5。
步骤3：(2R，4S，7S)-7-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰 基}-2-乙烯基环丙基)-22-甲氧基-12，12，14-三甲基-6，9-二氧代 -3，4，6，7，8，9，11，12，13，14-十氢-2H-15，17-亚乙烯基-2，5-桥亚甲基吡啶并 [2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十八烯-4-羧酰胺(III-184)
根据实施例14的步骤4和5所述的方法，在步骤5中使用中间体A1，从步骤2的产品制备(2R，4S，7S)-7-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-22-甲氧基-12，12，14-三甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，11，12，13，14-十氢-2H-15，17-亚乙烯基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十八烯-4-羧酰胺(III-184)。LRMS(ESI)m/z 780.6[(M+H)+；计算为C40H53N5O9S：780.4]。
实施例172
(2R，4S，7S)-7-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯 基环丙基)-6，9-二氧代-14，15-二脱氢-3，4，6，7，8，9，12，13-八氢 -2H，11H-16，18-(联亚甲基)-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二 氮杂环十九烯-4-羧酰胺(III-185)
Figure S2006800281884D01691
步骤1：1，2-吡咯烷二羧酸，4-[(7-溴-1-异喹啉基)氧基-，1-(1，1-二甲 基乙基)2-乙基酯，(2S，4R)-
Figure S2006800281884D01701
在室温下向二碳酸二叔丁酯(1.14g，5.23mmol)在CH3CN(15mL)中的溶液中加入Et3N(2.08mL，14.9mmol)和(4R)-4-[(7-溴异喹啉-1-基)氧基]-L-脯氨酸酯盐酸盐(实施例10，步骤1)(1.5g，3.73mmol)。15分钟后，加入DCM(150mL)，溶液用1N HCl萃取。有机层用K2CO3干燥，真空除去溶剂。粗产品在硅胶上纯化(梯度洗脱：0-30％的EtOAc/己烷)，得到作为泡沫的标题化合物(1.73g)。LRMS(M+H)+计算值＝465.1；测量值465.2。
步骤2：N-({[5-(1-{[(3R，5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-(乙氧基羰基)吡咯烷 -3-基]氧基}异喹啉-7-基)戊-4-炔-1-基]氧基}羰基)-3-甲基-L-缬氨酸
Figure S2006800281884D01702
向在脱气的THF(10mL)和吡咯烷(10ml)中的得自步骤1的部分产品(0.94g，2.02mmol)中加入中间体B11、3-甲基-N-[(戊-4-炔-1-基氧基)羰基]-L-缬氨酸(0.8g，3.33mmol)、Pd(PPh3)4(58mg，0.05mmol)、CuI(19mg，0.1mmol)。然后将混合物加热到70℃并保持2小时。然后将混合物倒入水和EtOAc的混合物中，用1N HCl将pH调节到～1。然后分离有机层，用MgSO4干燥，蒸发除去溶剂。粗产品在硅胶上纯化(20-100％的EtOAc/己烷)，得到作为泡沫的标题化合物(1.2g)。LRMS(M+H)+计算值＝626.3；测量值626.4。
步骤3：(2R，4S，7S)-7-叔丁基-6，9-二氧代-14，15-二脱氢 -3，4，6，7，8，9，12，13-八氢-2H，11H-16，18-(联亚甲基)-2，5-桥亚甲基吡啶并 [2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-羧酸7-乙基酯
Figure S2006800281884D01711
向得自步骤2的部分产品(0.93g，1.49mmol)中加入HCl/二氧杂环己烷(37mL，4M，148mmol)。混合物搅拌30分钟，然后真空除去溶剂。然后将DCM(400mL)与DIEA(1.3mL，7.4mmol)和HATU(622mg，1.6mmol)一起加入混合物中。20小时后，真空除去溶剂，粗产品在硅胶上纯化(梯度洗脱：0-60％的EtOAc/己烷)，得到作为泡沫的标题化合物(0.11g)。LRMS(M+H)+计算值＝508.3；测量值508.4。
步骤4：(2R，4S，7S)-7-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰 基}-2-(乙烯基环丙基)-6，9-二氧代-14，15-二脱氢-3，4，6，7，8，9，12，13-八氢 -2H，11H-16，18-(联亚甲基)-2，5-甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂 环十九烯-4-羧酰胺(III-185)
使用实施例14中步骤4和5所述的方法，从(2R，4S，7S)-7-叔丁基-6，9-二氧代-14，15-二脱氢-3，4，6，7，8，9，12，13-八氢-2H，11H-16，18-(联亚甲基)-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-羧酸7-乙基酯和中间体A1制备标题化合物。LRMS(ESI)m/z 692.3[(M+H)+；计算为C35H42N5O8S：692.3]。

Claims (31)

1.式(I)的化合物：
Figure S2006800281884C00011
其中：
n是1或2；
R1是CO2R10、CONR10SO2R6、CONR10SO2NR8R9、或四唑基；
R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C3-C8环烷基，其中所述的烷基、烯基或环烷基任选地被1到3个卤素取代；
R3是C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C8)烷基、芳基(C1-C8)烷基、或Het，其中芳基是苯基或萘基，且所述烷基、环烷基或芳基任选地被1到3个取代基取代，所述1到3个取代基选自卤素、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、和CON(R10)2；
Het是具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元饱和环，其中所述的环任选地被1到3个取代基取代，所述1到3个取代基选自卤素、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10和CON(R10)2；
R4是H、C1-C8烷基、C3-C8环烷基(C1-8)烷基、或芳基(C1-8)烷基；其中芳基是苯基或萘基，且所述的烷基、环烷基、或芳基任选地被1到3个取代基取代，所述1到3个取代基选自卤素、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、和CON(R10)2；
R5是H、卤素、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CN、CF3、SR10、SO2(C1-C6烷基)、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C1-C6卤代烷基、N(R7)2、芳基、杂芳基或杂环基；其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳环，且杂环基是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5到7元饱和或不饱和的非芳香性环；其中所述的芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烷氧基、烷基或烷氧基任选地被1到4个取代基取代，所述1到4个取代基选自卤素、OR10、SR10、N(R7)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、S(O)(C1-C6烷基)、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、和CON(R10)2；其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的两个相邻取代基任选地一起形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-6元环；
R6是C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C5)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基、或杂环基(C1-C8烷基)、其中所述的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、或杂环基任选地被1到2个W’取代基取代；其中每个芳基独立地是苯基或萘基、每个杂芳基独立地是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳环，且每个杂环基独立地是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5到7元饱和或不饱和的非芳香性环；
Y是C(＝O)、SO2、或C(＝N-CN)；
Z是C(R10)2、O、或N(R4)；
M是C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基或C2-C12亚炔基，其中所述亚烷基或亚烯基任选地被1、2或3个取代基取代，所述1、2或3个取代基选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基(C1-C8烷基)、和芳基(C1-C8烷基)；其中M的相邻碳原子上的2个取代基任选地一起形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-6元环，或M的同一个碳原子上的2个取代基任选地一起形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-6元环；
A是C(R11)或N；
当R5不是H时，R11是H、C1-C16烷基、卤素、OR10、SR10、或N(R10)2；当R5是H时，R11是H、C1-C6烷基、卤素、OH、C1-C6烷氧基、CN、CF3、SR10、SO2(C1-C6烷基)、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C1-C6卤代烷基、N(R7)2、芳基、杂芳基或杂环基；其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳环，且杂环基是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5到7元饱和或不饱和的非芳香性环；其中所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烷氧基、烷基或烷氧基任选地被1到4个取代基取代，所述1到4个取代基选自卤素、OR10、SR10、N(R7)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、S(O)(C1-C6烷基)、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、和CON(R10)2；其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基上的2个相邻取代基任选地一起形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-6元环；
或者R5和R11任选地一起形成含有0-2个选自N、O和S的杂原子的5到6元饱和、不饱和的非芳香性环或芳环；
每个R7独立地是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基(C1-C5)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基、或杂环基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基、或杂环基任选地被1到2个W’取代基取代；其中每个芳基独立地是苯基或萘基，每个杂芳基独立地是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳环，且每个杂环基独立地是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5到7元饱和或不饱和的非芳香性环；
每个W独立地是H、卤素、OR7、C1-C6烷基、CN、CF3、NO2、SR7、CO2R7、CON(R7)2、C(O)R7、N(R10)C(O)R7、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C1-C6卤代烷基、N(R7)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、NR10SO2R7、SO2N(R7)2、NHCOOR7、NHCONHR7、芳基、杂芳基或杂环基；其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳环，且杂环基是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5到7元饱和或不饱和的非芳香性环；其中两个相邻的W部分任选地与它们所连接的原子一起形成具有0-2个选自N、O和S的杂原子的5到6元饱和、不饱和的非芳香性环或芳环；
每个W′独立地是卤素、OR10、C1-C6烷基、CN、CF3、NO2、SR10、CO2R10、CON(R10)2、C(O)R10、N(R10)C(O)R10、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C1-C6卤代烷基、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、NR10SO2R10、SO2N(R10)2、NHCOOR10、NHCONHR10、芳基、杂芳基或杂环基；其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳环，且杂环基是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5到7元饱和或不饱和的非芳香性环；其中2个相邻的W′部分任选地与它们所连接的原子一起形成具有0-2个选自N、O和S杂原子的5到6元饱和、不饱和的非芳香性环或芳环；
R8是C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C8烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂环基、杂芳基(C1-C4烷基)、或杂环基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1到4个取代基取代，所述取代基选自芳基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、卤素、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C(O)R10、C1-C6卤代烷基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、和C(O)N(R10)2；其中每个芳基独立地是苯基或萘基；每个杂芳基独立地是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳环；且每个杂环基独立地是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5到7元饱和或不饱和的非芳香性环；其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的两个相邻的取代基任选地一起形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-6元环；
R9是C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C8烷基)、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂环基、杂芳基(C1-C4烷基)、或杂环基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1到4个取代基取代，所述取代基选自芳基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、卤素、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C(O)R10、C1-C6卤代烷基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、和C(O)N(R10)2；其中每个芳基独立地是苯基或萘基；每个杂芳基独立地是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳环；且每个杂环基独立地是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5到7元饱和或不饱和的非芳香性环；其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基上的两个相邻的取代基任选地一起形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-6元环；
或R8和R9任选地与它们所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自N、O和S的另外的杂原子的4-8元单环；且每个R10独立地是H或C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式III的化合物：
Figure S2006800281884C00061
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1是CO2R10或CONR10SO2R6。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R1是CO2H。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中R1是CONHSO2R6。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R1是CONHSO2R6，其中R6是C3-C8环烷基、C1-C8烷基、芳基或芳基(C1-C4)烷基。
7.根据权利要求3所述的化合物，其中R2是C1-C4烷基或C2-C4烯基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R3是任选地被1到3个卤素取代基取代的C5-C6环烷基或C1-C8烷基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R5是H、卤素、芳基、杂芳基或N(R7)2。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R5是H或卤素。
11.根据权利要求9所述的化合物，其中R5是芳基或杂芳基。
12.根据权利要求9所述的化合物，其中Y是C＝O。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中Z是O、NH、N(C1-C8烷基)或C(R10)2。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中M是未取代的C4-C7亚烷基或未取代的C4-C7亚烯基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中n是1，且W是H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、OH、卤素、N(R7)2，其中R7是H或C1-C6烷基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中A是N。
17.根据权利要求15所述的化合物，其中A是C(R11)，其中R11是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基或卤素。
18.根据权利要求10所述的化合物，其中R2是C2-C4烯基，R5是H、R6是C3-C8环烷基，W是R7或H，Y是C(＝O)，Z是O，且n是1。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中M选自：
20.根据权利要求19所述的化合物，其中R3是C5-C6环烷基或C3-C5烷基。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中R6是C3-C5环烷基。
22.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自化合物III-1到III-38：
Figure S2006800281884C00081
Figure S2006800281884C00091
23.根据权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物选自III-39到III-187：
Figure S2006800281884C00111
Figure S2006800281884C00121
Figure S2006800281884C00131
Figure S2006800281884C00141
Figure S2006800281884C00151
Figure S2006800281884C00161
Figure S2006800281884C00171
Figure S2006800281884C00181
Figure S2006800281884C00191
Figure S2006800281884C00201
Figure S2006800281884C00231
Figure S2006800281884C00241
Figure S2006800281884C00251
24.根据权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物是(1R，2S)-1-({[(2R，4S，7S)-7-叔丁基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13-八氢-2H，11H-16，18-联亚甲基-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烷-4-基]羰基}氨基)-2-乙烯基环丙烷羧酸。
25.一种药物组合物，其包括有效量的权利要求1-24中任何一项所述的化合物和药学可接受的载体。
26.根据权利要求25所述的药物组合物，其进一步包括选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂、和抗感染剂的第二治疗剂。
27.根据权利要求26所述的药物组合物，其中所述的HCV抗病毒剂是选自HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的抗病毒剂。
28.权利要求1-24中任何一项的化合物在制备用于在需要其的受试者中抑制HCV NS3蛋白酶活性的药物中的用途。
29.权利要求1-24中任何一项的化合物在制备用于在需要其的受试者中预防或治疗HCV感染的药物中的用途。
30.根据权利要求29所述的用途，其中所述的药剂进一步包括至少一种选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂、和抗感染剂的第二治疗剂。
31.根据权利要求30所述的用途，其中所述的HCV抗病毒剂是选自HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的抗病毒剂。
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