TW201311269A - 用於誘發第２型糖尿病患減重及／或預防第２型糖尿病患增重之醫藥組合物 - Google Patents

Abstract

本發明係有關用於誘發第2型糖尿病患減重及/或預防第2型糖尿病患增重之醫藥組合物。

Description

用於誘發第2型糖尿病患減重及/或預防第2型糖尿病患增重之醫藥組合物

本發明之主題為一種用於誘發第2型糖尿病患減重及/或預防第2型糖尿病患增重之醫藥組合物，該組合物包含(a)desPro³⁶Exendin-4(1-39)-Lys₆-NH₂[AVE0010，利西拉來(lixisenatide)]及/或其醫藥上可接受之鹽、與(b)滅糖錠(metformin)及/或其醫藥上可接受之鹽。本發明之另一態樣為一種用於誘發第2型糖尿病患減重及/或預防第2型糖尿病患增重之方法，該方法包括投與有其需要之對象本發明之組合物。

於健康人體中，由胰臟釋出胰島素與血糖濃度嚴密相連。進餐後出現之血糖量增加，經由胰島素分泌各別增加而迅速被抵消。於空腹狀態，血漿胰島素量降至足以確保葡萄糖連續供應至胰島素敏感器官與組織，及於夜間保持肝臟葡萄糖低量生產之基礎值。

與第1型糖尿病對照下，第2型糖尿病通常不缺胰島素，惟於許多病例中，特別是於進行性病例中，若需要組合使用口服抗糖尿病藥物時，則以胰島素治療被認為是最合適之療法。

於數年期間，血液中葡萄糖量增加而無初始症狀，即表示有值得注意之健康風險。由美國之大規模 DCCT研究[The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993) N.Engl.J.Med.329,977-986]可清楚顯示，長期慢性地血糖量增加乃形成糖尿病併發症之主要原因。糖尿病併發症之實例為微管及大血管損害，可能表現於視網膜病變、腎病變或神經病變及導致失明、腎衰竭及四肢耗損，並伴隨增加心血管疾病之風險。因此可推斷，糖尿病之改良療法主要必須致力於儘可能維持血糖於生理範圍內。

罹患第2型糖尿病之過重病患，例如身體質量指數(BMI)30之病患，存在特定風險。此等病患中，糖尿病風險與過重風險重疊，與正常體重之第2型糖尿病患相較下，導致例如心血管疾病增加。因此，於治療此等病患糖尿病之同時，進行減重尤其必要。

滅糖錠係用於治療對飲食修正無反應之非胰島素依賴型糖尿病(第2型糖尿病)之雙胍類降血糖劑。滅糖錠經由改善胰島素敏感性及減少葡萄糖之腸道吸收而改善血糖控制。滅糖錠通常係口服投與。然而，利用滅糖錠控制肥胖病患之第2型糖尿病可能不夠。因此，於此等病患中，控制第2型糖尿病可能需要額外措施。

化合物desPro³⁶Exendin-4(1-39)-Lys₆-NH₂(AVE0010，利西拉來)係Exendin-4之衍生物，於WO 01/04156中，AVE0010呈SEQ ID NO：93被揭示：

SEQ ID NO：1：AVE0010 (44 AS)

H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH₂

SEQ ID NO：2：Exendin-4 (39 AS)

H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH₂

依森錠類(Exendins)為可降低血糖濃度之一組胜肽，依森錠類似物AVE0010之特徵為原態Exendin-4序列之C端截斷。AVE0010包含不存在Exendin-4中之6個C端離胺酸殘基。

於本發明說明書中，AVE0010包括其醫藥上可接受之鹽。AVE0010之醫藥上可接受之鹽為熟習此項技藝者所知。用於本發明之較佳之AVE0010醫藥上可接受之鹽為乙酸鹽。

於本發明實例1中，已證明AVE0010(利西拉來)於滅糖錠之附加治療中顯著地改善血糖控制及降低體重：

˙HbA1c於兩個組別中皆明顯著減少

- 2步驟滴定：HbA1c vs安慰劑之LS平均值差異為-0.41%(p<0.0001)

- 1步驟滴定：HbA1c vs安慰劑之LS平均值差異為-0.49%(p<0.0001)

˙顯著較多之利西拉來病患達到HbA1c目標(6.5% &<7.0%)˙使用利西拉來，空腹血糖(FPG)顯著改善；˙誘發顯著之減重；

- 2步驟：相對於安慰劑之LS平均值差異為-1.05公斤(p=0.0025)

- 1步驟：相對於安慰劑之LS平均值差異為-1.00公斤(p=0.0042)

於整個治療期間，觀察到持續之療效。

本發明實例2，於未滿50歲之以滅糖錠不能適當控制之肥胖型第2型糖尿病患中，˙證明利西拉來(AVE0010)於24週期間顯著減少年輕肥胖第2型糖尿病患之HbA1c與體重；˙就減重及相似幅度之HbA1c減少而言，證明利西拉來(AVE0010)比西塔列汀(sitagliptin)具顯著優勢；˙利西拉來(AVE0010)展現超越西塔列汀之良好安全性及耐受性，特別是低血糖症之發生率無差異；˙利西拉來(AVE0010)之療效由其於減少PPG及FPG之雙重療效獲得證實；其中利西拉來係於與滅糖錠之附加治療中投與。

本發明之第一態樣為用於誘發第2型糖尿病患減重及/或預防第2型糖尿病患增重之醫藥組合物，該組合物包含 (a)desPro³⁶Exendin-4(1-39)-Lys₆-NH₂及/或其醫藥上可接受之鹽，(b)滅糖錠及/或其醫藥上可接受之鹽。

滅糖錠係1,1-二甲雙胍(CAS編號657-24-9)之國際非專利名稱；於本發明中，「滅糖錠」一詞包括其任何醫藥上可接受之鹽。

於本發明中，滅糖錠可口服投與；熟習技藝者已知滅糖錠調配物適於經由口服投與治療第2型糖尿病。滅糖錠可以足夠誘發治療作用之量，投與有其需要之對象。滅糖錠可以至少1.0克/天或至少1.5克/天之劑量投與。供口服投與時，滅糖錠可調配為固態劑量型，例如錠劑或丸劑。滅糖錠可與適當之醫藥上可接受之載劑、佐劑、及/或輔助物質一起調配。

於本發明中，desPro³⁶Exendin-4(1-39)-Lys₆-NH₂及/或醫藥上可接受之鹽可於投與滅糖錠之附加治療中進行投與。

於本發明中，「附加」、「附加治療」及「附加療法」諸詞係有關以滅糖錠與AVE0010治療第2型糖尿病。滅糖錠與AVE0010可於24小時之時間間隔內投與；可各自以一天一次之劑量投與；及可經由不同投藥途徑投與；滅糖錠可口服投與，AVE0010可非經腸投與。

罹患第2型糖尿病之以本發明藥劑治療之對象可為罹患第2型糖尿病之對象。實例1證明於此等病患 中，投與組合滅糖錠之AVE0010提供有利之治療。

罹患第2型糖尿病之以本發明藥劑治療之對象，可為單獨使用滅糖錠，例如，以15至80單位/天胰島素之劑量3個月及視需要以至少1.0克/天滅糖錠或至少1.5克/天滅糖錠之劑量治療3個月，不能適當控制第2型糖尿病之罹患第2型糖尿病之對象。於本發明中，不能適當控制第2型糖尿病之對象，可具有於7%至10%範圍內之HbA1c值。

罹患第2型糖尿病之以本發明藥劑治療之對象可為肥胖病患。於本發明中，肥胖病患可具有至少30公斤/平方米之身體質量指數。

如本文所述，罹患第2型糖尿病之以本發明藥劑治療之對象可為以滅糖錠不能適當控制之肥胖病患及可為未滿50歲，例如至少18歲及未滿50歲。實例2證明於此等病患中，投與組合滅糖錠之AVE0010提供有利之治療。

罹患第2型糖尿病之以本發明藥劑治療之對象可具正常體重。於本發明中，具正常體重之對象可具有於17公斤/平方米至25公斤/平方米，或17公斤/平方米至<30公斤/平方米範圍內之身體質量指數。

以本發明藥劑治療之對象可為成年對象；該對象可為至少18歲或可具18至80歲、18至50歲、或40至80歲、或50至60歲範圍內之年齡；該對象可未滿50歲。

以本發明藥劑治療之對象較佳為未接受例如利用胰島素及/或相關化合物之抗糖尿病治療。

以本發明藥劑治療之對象可罹患第2型糖尿病至少1年或至少2年。具體而言，治療之對象於開始以本發明藥劑治療之至少1年或至少2年之前已被診斷出第2型糖尿病。

治療之對象可具有至少約8%或至少約7.5%之HbA_1c值。該對象亦可具有約7至約10%之HbA_1c值。本發明之實施例證明，以AVE0010治療導致第2型糖尿病患HbA_1c值下降。

於本發明之又一態樣中，如本文所述之組合物可用於改善血糖控制。於本發明中，改善血糖控制具體而言係指改善餐後血糖濃度、改善空腹血糖濃度、及/或改善HbA_1c值。

於本發明之又一態樣中，如本文所述之組合物可用於改善罹患第2型糖尿病患之HbA_1c值。改善HbA_1c值意指例如於治療至少一個月、至少兩個月、或至少三個月後，HbA_1c值減少至6.5%或7%以下。

於本發明之又一態樣中，如本文所述之組合物可用於改善罹患第2型糖尿病患之葡萄糖耐量。改善葡萄糖耐量意指以本發明之活性劑減少餐後血糖濃度；具體而言，減少意指血糖濃度達到正常血糖值或至少接近此等值。

於本發明中，正常血糖值具體而言為60至140 毫克/分升(相當於3.3至7.8 mM/公升)之血糖濃度；此範圍具體而言係指空腹狀態與餐後狀態下之血糖濃度。

治療之對象可能具有至少10毫莫耳/公升、至少12毫莫耳/公升、或至少14毫莫耳/公升之餐後2小時血糖濃度；此等血糖濃度超過正常血糖濃度。

治療之對象可能具有至少2毫莫耳/公升、至少3毫莫耳/公升、至少4毫莫耳/公升或至少5毫莫耳/公升之葡萄糖波動。於本發明中，葡萄糖波動具體而言係指餐後2小時血糖濃度與進餐試驗30分鐘前血糖濃度之差異。

「餐後」為熟習糖尿病學技藝者悉知之名詞；具體而言，「餐後」一詞係敘述於實驗條件下進餐及/或暴露於葡萄糖後之階段。於健康人體中，此階段之特徵為血糖濃度上升，隨後下降。「餐後」或「餐後階段」等詞通常於進餐及/或暴露於葡萄糖2小時後結束。

本文所揭示之治療對象可能具有至少8毫莫耳/公升、至少8.5毫莫耳/公升或至少9毫莫耳/公升之空腹血糖濃度；此等血糖濃度超過正常血糖濃度。

於本發明之另一態樣中，如本文所述之組合物可用於改善(亦即減少)罹患第2型糖尿病患之空腹血糖。具體而言，減少意指血糖濃度達到正常血糖值或至少接近此等值。

本發明之組合物可用於治療本文所述之一或多種醫學徵兆，諸如治療第2型糖尿病患或與第2型糖尿病相關之症狀，例如改善血糖控制、減少空腹血糖濃度、改善葡萄糖波動、減少餐後血糖濃度、改善葡萄糖耐量、改善HbA_1c值、減重及/或預防增重。

於本發明中，desPro³⁶Exendin-4(1-39)-Lys₆-NH₂及/或其醫藥上可接受之鹽可以足夠誘發治療作用之量，投與有其需要之對象。

於本發明中，desPro³⁶Exendin-4(1-39)-Lys₆-NH₂及/或其醫藥上可接受之鹽可與適當之醫藥上可接受之載劑、佐劑、及/或輔助物質一起調配。

化合物desPro³⁶Exendin-4(1-39)-Lys₆-NH₂及/或其醫藥上可接受之鹽可非經腸投與，例如利用注射(如經由肌內或皮下注射)。適當注射裝置，例如，包含含有活性成分針筒之所謂「筆」及注射針均為已知。可投與適量之化合物desPro³⁶Exendin-4(1-39)-Lys₆-NH₂及/或其醫藥上可接受之鹽，例如，每劑10至15微克或每劑15至20微克範圍內之量。

於本發明中，desPro³⁶Exendin-4(1-39)-Lys₆-NH₂及/或其醫藥上可接受之鹽可以10至20微克不等、10至15微克不等、或15至20微克不等之日劑量投與。DesPro³⁶Exendin-4(1-39)-Lys₆-NH₂及/或其醫藥上可接受之鹽可利用每天注射一次投與。

於本發明中，desPro³⁶Exendin-4(1-39)-Lys₆-NH₂及/或其醫藥上可接受之鹽可呈液態組合物提供。熟習技藝者熟知適用於非經腸投與之AVE0010之液態組合物。本發明液態組合物可具有酸性或生理pH，酸性pH較佳為於pH 1至6.8、pH 3.5至6.8、或pH 3.5至5之範圍內；生理pH較佳為於pH 2.5至8.5、pH 4.0至8.5、或pH 6.0至8.5之範圍內。pH可利用醫藥上可接受之稀酸(通常為HCl)或醫藥上可接受之稀鹼(通常為NaOH)調整。

包含desPro³⁶Exendin-4(1-39)-Lys₆-NH₂及/或其醫藥上可接受鹽之液態組合物可含有適當防腐劑；適當防腐劑可選自苯酚、間甲酚、苄醇與對羥苯甲酸酯；較佳之防腐劑為間甲酚。

包含desPro³⁶Exendin-4(1-39)-Lys₆-NH₂及/或其醫藥上可接受鹽之液態組合物可含有張力劑；適當張力劑可選自甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露糖醇、葡萄糖、NaCl、含鈣或鎂之化合物例如CaCl₂。甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露糖醇及葡萄糖之濃度可於100至250 mM之範圍內，NaCl之濃度可高達150 mM；較佳之張力劑為甘油。

包含desPro³⁶Exendin-4(1-39)-Lys₆-NH₂及/或其醫藥上可接受鹽之液態組合物可含有0.5微克/毫升至20微克/毫升，較佳為1微克/毫升至5微克/毫升之甲硫胺酸；較佳為，液態組合物包含L-甲硫胺酸。

本發明之進一步態樣係用於誘發第2型糖尿病患減重及/或預防第2型糖尿病患增重之方法，該方法包括投與有其需要之對象與滅糖錠組合之desPro³⁶Exendin-4(1-39)-Lys₆-NH₂及/或其醫藥上可接受之鹽；具體而言，可投與如本文所述之組合物。於本發明方法中，該對象可為本文界定之對象。

本發明之又一態樣係使用如本文所述之組合物製造供治療如本文所述之醫學徵兆用之藥劑之用途。例如，本發明組合物可用於製造藥劑以供誘發第2型糖尿病患減重及/或預防第2型糖尿病患增重。本發明組合物亦可用於製造藥劑以供治療第2型糖尿病病患，或治療與第2型糖尿病相關之狀況，例如改善血糖控制、減少空腹血糖濃度、改善葡萄糖波動、減少餐後血糖濃度、改善HbA_1c值、及/或改善葡萄糖耐量。藥劑可如本文所述予以調配；例如，藥劑可包含AVE0010及/或其醫藥上可接受之鹽之非經腸調配物、及滅糖錠及/或其醫藥上可接受之鹽之口服調配物。

茲利用下述實例與圖式進一步說明本發明。

實例1

針對第2型糖尿病患，評估相較於安慰劑，利西拉來作為滅糖錠附加治療之療效與安全性之隨機分派、 雙盲、安慰劑對照、平行組、多中心、多國研究。

概述

本實例係指針對第2型糖尿病患，評估相較於安慰劑，利西拉來作為滅糖錠附加治療療效與安全性之隨機分派、雙盲、安慰劑對照、平行組、多中心、多國研究。每位病患最小研究持續時間約為79週(長達3週篩選+24週主要治療+可變之延伸+3天追蹤)。該研究於15個國家75個中心進行。研究主要目的乃使用二步驟劑量滴定療法，評估於24週期間，相較於安慰劑，就HbA_1c減少(絕對變化)而言，利西拉來作為滅糖錠附加治療對血糖控制之療效。

將總共484位病患隨機分派為四個治療組(161位利西拉來二步驟滴定組、161位利西拉來一步驟滴定組、80位安慰劑二步驟滴定組、及82位安慰劑一步驟滴定組)之一。於484位隨機分派病患中，482位病患暴露於研究治療；兩位病患(兩個安慰劑組各一位)隨機分派錯誤，未暴露於任何研究治療；此二位病患從療效以及安全性分析中排除。於彼等分析中，將安慰劑一步驟及二步驟滴定組合併。諸治療組之人口統計資料與基線特徵大體而言為相似，惟安慰劑治療病患比利西拉來治療病患年齡略高。482位隨機分派及治療病患中，5位病患(1位利西拉來二步驟滴定組病患、3位利西拉來一步驟滴定組病患、及1位安慰劑一步驟滴定組病患)由於缺乏基線後療效資料，乃從 mITT族群之療效分析中排除。整個研究治療期間，103位(21.3%)病患比預期早地中斷研究治療。中斷研究治療之病患百分比，利西拉來二步驟滴定組(24.8%)比利西拉來一步驟滴定組(18.6%)及合併之安慰劑組(20.4%)高。就利西拉來治療組而言，治療中斷之主要原因為「不良情況」(利西拉來二步驟滴定11.8%及利西拉來一步驟滴定8.7%，相對於合併安慰劑6.2%)，其次為「其他原因」(9.9%及7.5%，相對於合併安慰劑9.9%)。

HbA_1c從基線至第24週之最小平方(LS)平均值變化，相較於合併安慰劑組之-0.42%，利西拉來二步驟滴定組為-0.83%(Vs.合併安慰劑之LS平均值差異=-0.41%；p值<.0001)，利西拉來一步驟滴定組為-0.92%(Vs.合併安慰劑之LS平均值差異=-0.49%；p值<.0001)。於第24週達到HbA_1c 6.5或<7%之病患百分比，兩個利西拉來治療組比安慰劑治療組顯著地高(就HbA_1c 6.5%而言，利西拉來二步驟滴定20.4%及利西拉來一步驟滴定25.6%，相對於合併安慰劑7.6%；就HbA_1c<7%而言，利西拉來二步驟滴定42.1%及利西拉來一步驟滴定47.4%，相對於合併安慰劑24.1%)。與合併安慰劑組相較下，兩個利西拉來治療組展示空腹血糖於統計上顯著減少(利西拉來二步驟滴定組之LS平均值差異=-0.67毫莫耳/公升及p值=0.0004；利西拉來一步驟滴定組之LS平均值差異= -0.65毫莫耳/公升及p值=0.0007)。與合併安慰劑組相較下，兩個利西拉來治療組亦展示從基線至第24週，體重於統計上顯著減少(利西拉來二步驟滴定之LS平均值差異=-1.05公斤，p值0.0025；西拉來一步驟滴定之LS平均值差異=-1.00公斤，p值0.0042)。於主要24週雙盲治療期間需要救援治療(rescue therapy)之病患百分比，與合併安慰劑組(4.4%)相較下，兩個利西拉來治療組顯示稍微低些(二步驟滴定3.1%及一步驟滴定1.3%)。由於救援病患發生率低，因此沒有證據顯示各利西拉來組與合併安慰劑組間之顯著差異。

利西拉來耐受性良好。治療後出現不良反應情況(TEAE)之發生率，於諸治療組間為可比較(利西拉來二步驟滴定組87.6%，利西拉來一步驟滴定組85.7%，及合併安慰劑組86.3%)。5位病患(1位利西拉來二步驟滴定組病患、2位利西拉來一步驟滴定組病患、及2位合併安慰劑組病患)於治療期間因TEAE導致死亡。整個研究治療期間，59位病患發生至少一件嚴重TEAE，利西拉來二步驟滴定組(13.0%)與合併安慰劑組(13.8%)間發生率近似，惟利西拉來一步驟滴定組(9.9%)發生率稍低。利西拉來治療病患最常被申報之TEAE為噁心[二步驟滴定62位(38.5%)病患及一步驟滴定47位(29.2%)，相對於合併安慰劑13位(8.1%)]，其次為嘔吐[二步驟滴定29位(18.0%)病患及 一步驟滴定21位(13.0%)，相對於合併安慰劑1位(0.6%)]。整個研究治療期間，與具有根據方案(protocol)界定之症狀性低血糖症情況之12位(7.5%)安慰劑治療病患相較下，利西拉來二步驟滴定組12位(7.5%)病患及利西拉來一步驟滴定組6位(3.7%)病患於相同期間具有症狀性低血糖症情況；其中無任一症狀性低血糖症情況極度嚴重。總共15位病患[利西拉來二步驟滴定6位(3.7%)、利西拉來一步驟滴定3位(1.9%)及合併安慰劑6位(3.8%)]被申報過敏情況，經過敏反應評估委員會(ARAC)判定為過敏反應，惟僅有2件過敏情況(各利西拉來組1件)被判定可能與研究用藥品有關。研究中未觀察到急性胰臟炎之病例。兩個利西拉來滴定療法(一步驟及二步驟)間就安全性及耐受性而言，無相關差異。

1目的

1.1主要目的

本研究主要目的乃針對第2型糖尿病患使用二步驟劑量滴定療法，評估於24週期間，相較於安慰劑，就HbA1c減少(絕對變化)而言，利西拉來作為滅糖錠附加治療對血糖控制之效力。

1.2次要目的

本研究之次要目的為：˙評估AVE0010對下述變數之影響： -用於一步驟劑量滴定療法時，就HbA_1c減少而言，相較於安慰劑之血糖控制；-達HbA_1c<7%或HbA_1c 6.5%之病患百分比；-體重；-餐後血糖；˙評估AVE0010安全性及耐受性；˙評估AVE0010 PK及抗AVE0010抗體之開發。

2試驗設計

此為隨機分派、雙盲、安慰劑對照、4支線(4-arm)、不平衡設計、平行組別、多中心、多國之研究：二步驟滴定(150位利西拉來治療與75位安慰劑治療病患)及一步驟滴定(150位利西拉來治療及75位安慰劑治療病患)。本研究關於活性及安慰劑治療為雙盲，研究藥物量(即活性藥物或相配安慰劑劑量)及滴定療法(亦即一步驟與二步驟)則不被隱蔽。

利用HbA1c(<8%、8%)及身體質量指數(BMI<30公斤/平方米、30公斤/平方米)等篩選值，將病患篩選分級。篩選期後，經由互動語音回應系統(IVRS)，以2：1：2：1之比率將病患統一隨機分派至四支線(利西拉來二步驟滴定、安慰劑二步驟滴定、利西拉來一步驟滴定、及安慰劑一步驟滴定)之一。

根據方案修正版4(日期為2010年1月19日)，每位病患最小研究持續時間約為79週(長達3週篩選+24週主要雙盲治療+可變之雙盲治療延伸+3天追 蹤)。完成24週主要雙盲時期之病患，進行可變之雙盲延伸期，就所有病患而言，此時期大約在最後隨機分派病患第76週就診(V24)預計日期結束。

根據方案修正版3(日期為2009年7月3日)，比預期早地中斷IP之病患仍繼續研究，直到研究完成之預計日期；根據方案修正版詳述之研究步驟(3天安全性治療後追蹤、藥物動力學評估、及進餐挑戰試驗除外)進行追蹤。

3主要及關鍵次要評估點(ENDPOINT)

3.1主要評估點

主要療效變數為HbA_1c從基線至第24週之絕對變化，係界定為：第24週之HbA_1c-基線之HbA_1c。

若病患比預期早地中斷治療、或於主要24週雙盲治療期間接受救援療法、或於第24週就診時無HbA_1c值時，則使用主要24週雙盲治療期間最後一次基線後HbA_1c測量值作為第24週之HbA_1c值[推估之最後觀察值(Last Observation Carried Forward，LOCF)程序]。

3.2次要評估點

3.2.1療效評估點

關於次要療效變數，係採用與用於主要變數之處理評估從缺/提前中斷之相同程序。

連續變數

˙從基線至第24週之FPG(毫莫耳/公升)變化

˙從基線至第24週之體重(公斤)變化

類別變數

˙第24週HbA_1c<7%之病患百分比

˙第24週HbA_1c 6.5%之病患百分比

˙主要24週雙盲治療期間，需要救援療法之病患百分比

˙從基線至第24週，減重(公斤)5%之病患百分比

3.2.2安全性評估點

安全性分析係根據申報之TEAE及其他安全性資訊，包括症狀性低血糖症與嚴重症狀性低血糖症、注射部位之局部耐受性、過敏情況(由ARAC判定)、疑似胰腺炎、降血鈣素增加、生命徵象、十二導程心電圖及實驗室測試。亦收集重大心血管情況，由心血管判定委員會(CAC)判定。匯集得自本研究及其他利西拉來第2至3期臨床研究之經CAC判定及證實之情況供分析用，並根據利西拉來整體心血管評估之統計分析計劃，摘述於另一份報告。KRM/CSR將不呈現從本研究判定及證實之CV情況概述。

4樣本數估算假設

根據主要療效變數、從基線至第24週之HbA1c絕對變化，進行樣本數/檢定力(power)之估算。

以5%顯著水準之雙邊檢定，假設共同標準偏差為1.3%，一個利西拉來支線150位病患及合併之安慰劑組2x75位病患提供91%(或75%)之檢定力，以偵測利西拉來與安慰劑間從基線至第24週HbA1c絕 對變化0.5%(或0.4%)之差異。樣本數計算根據二樣本t檢定，使用nQuery® Advisor 5.0進行。標準偏差慮及提早退出者，以保守方式自先前進行之糖尿病研究估算(根據類似設計研究之已公告資料及未公告之內部資料)。

5統計方法

5.1分析族群

經修飾之意向治療(mITT)族群由接受至少一劑雙盲研究用藥品(IP)，並進行療效變數之基線評估及至少一種基線後評估之所有隨機分派病患組成。

安全性族群係界定為使用至少一劑雙盲IP之所有隨機分派病患。

5.2主要療效分析

使用具有諸治療組別(利西拉來二步驟滴定及安慰劑支線、利西拉來一步驟滴定及安慰劑支線)、篩選HbA_1c(<8.0、8.0%)之隨機階層、篩選BMI(<30、30公斤/平方米)之隨機階層及國家為固定效應之共變異數分析(ANCOVA)模式，並使用基線HbA_1c值作為共變量，分析主要評估點(從基線至第24週之HbA_1c變化)。於ANCOVA架構內估算各利西拉來支線與安慰劑合併組之差異、雙邊95%信賴區間、以及p值。於該ANCOVA模式中，兩個滴定安慰劑支線被列入分開之治療層次，惟於使用適當對比時，則合併成為一組[例如，欲比較利西拉來二步驟滴定與合 併之安慰劑，則依安慰劑一步驟滴定、安慰劑二步驟滴定、利西拉來一步驟滴定及利西拉來二步驟滴定(-0.5、-0.5、0、+1)之順序]。

應用逐步測試程序以確保控制第I型誤差。首先，進行利西拉來二步驟滴定支線與安慰劑合併組之比較(主要目標)。若此測試於統計上顯著，則接著進行利西拉來一步驟滴定支線與安慰劑合併組之比較(次要目標)。

根據mITT族群及於主要24週雙盲治療期間獲得之療效變數測定值，進行主要療效變數之初步分析(primary analysis)。欲獲得療效變數之主要24週雙盲治療期係界定為從第一劑雙盲IP至於V12/第24週就診或其前(或D169，若V12/第24週就診從缺)之最後一劑雙盲IP注射3天(中央實驗室之FPG除外，其為1天)後，或至引入救援療法時為止，視何者較早而定。使用LOCF程序，以最後一個可得之基線後治療HbA_1c測定(救援治療情況下，為開始新藥物治療之前)作為第24週之HbA_1c值。

5.3次要療效分析

一旦兩種比較之主要變數於α=0.05具統計顯著性時，則依以下優先順序進行測試程序以測試下述次要療效變數：1.從基線至第24週之FPG(毫莫耳/公升)變化、2.從基線至第24週之體重(公斤)變化、 3.於主要24週雙盲治療期間，需要救援療法之病患百分比。

提供此所有逐步測試程序詳細說明之圖表示於圖2。

使用如第5.2節中所述針對主要療效評估點初步分析之類似方法及ANCOVA模式，分析第3.2.1節中所述於第24週之所有連續性次要療效變數；提供各利西拉來支線與安慰劑合併組間治療平均值差異之調整估算值及雙邊95%信賴區間。

使用以隨機階層[篩選HbA_1c(<8.0、8.0%)及篩選BMI(<30公斤/平方米、30公斤/平方米)等值]分為不同等級之科克倫-曼特爾-亨塞爾(CMH)方法，分析下述於第24週之類別次要療效變數：˙第24週HbA_1c<7%之病患百分比、˙第24週HbA_1c 6.5%之病患百分比、˙主要24週雙盲治療期間，需要救援療法之病患百分比。

諸治療組別呈現於第24週相較於基線減重5%之病患數與百分比。

僅以敘述性統計資料(CSR中提供之平均值、標準偏差、中位數及範圍)評估治療結束時之所有次要評估點。

5.4安全性分析

安全性分析主要根據整個研究之治療期；整個研 究之治療期係界定為於不管搶救狀況之整個研究期間，從第一劑雙盲IP至最後一劑IP投與3天後為止之時間；3天時間間隔係根據IP之半衰期(約半衰期之5倍)而選定。

此外，24週雙盲治療期間之安全性分析將摘述於CSR中。

依諸治療組別呈現安全性結果(敘述性統計資料或次數表)之摘要。

6結果

6.1研究病患

6.1.1病患職責

本研究於15個國家(巴西、智利、哥倫比亞、愛沙尼亞、德國、義大利、立陶宛、馬來西亞、墨西哥、菲律賓、波蘭、羅馬尼亞、斯洛伐克、烏克蘭及美國)之75個中心進行。總共篩選出884位病患，484位被隨機分派至四個治療支線之一(161位於利西拉來二步驟滴定組、161位於利西拉來一步驟滴定組、80位於安慰劑二步驟滴定組、及82位於安慰劑一步驟滴定組)。篩選失敗之主要原因為篩選就診時之HbA_1c值在方案所界定範圍之外[884位篩選病患中之257位(29.1%)]。

484位隨機分派病患中，482位暴露於研究治療及納入分析中。兩位病患(各安慰劑組1位)因隨機分派錯誤而未暴露於任何研究治療；此二位病患從療效 以及安全性分析中排除。482位隨機分派及經治療病患中，5位病患(1位利西拉來二步驟滴定組病患、3位利西拉來一步驟滴定組病患、及1位安慰劑一步驟滴定組病患)由於缺乏基線後療效資料而從療效分析之mITT族群中排除。表1提供納入各分析族群之病患數。

6.1.2研究部署

表2提供各治療組別病患部署摘要。整個治療期間，103位比預期早地中斷研究治療。中斷研究治療之病患百分比，利西拉來二步驟滴定組(24.8%)較利西拉來一步驟滴定組(18.6%)及合併安慰劑組(20.4%)高。就利西拉來治療組而言，中斷治療之主要原因為「不良情況」(利西拉來二步驟滴定11.8%及利西拉來一步驟滴定8.7%，相對於合併安慰劑之6.2%)，其次為「其他原因」(9.9%及7.5%，相對於合併安慰劑之9.9%)。於主要24週治療期間觀察到類似結果，總共40位(8.3%)病患比預期早地中斷研究治療，就利西拉來治療組而言(二步驟滴定6.8%及一步驟滴定5.0%，相對於合併安慰劑之1.9%)，主要原因亦為不良情況。整個治療期間由於任何原因中斷治療起始時間描繪於圖3；前6個月期間，相較於合併安慰劑組稍微低些之中斷率，觀察到兩個利西拉來組間類似之中斷趨向；6個月後，利西拉來一步驟滴定組顯示與合併安慰劑組類似之趨向，而利西拉來二步驟滴定仍維持較高之中斷率。

由於AE而中斷治療之4位安慰劑治療二步驟滴定病患中(表2)，一位於「治療結束」CRF上最後給藥日期從缺及由於依照SAP資料處理慣例歸類為治療後AE而中斷治療，3位有導致治療中斷之TEAE(表16)。

6.1.3人口統計資料與基線特徵

就安全性族群而言，諸治療組別間之人口統計資料與病患基線特徵大體而言為相似(表3)，惟安慰劑治療病患比利西拉來治療病患年齡略高。研究族群之年齡中位數為57.0歲。大多數病患係高加索人(90.2%)。

包括糖尿病史之疾病特徵於諸治療組別間大體而言為可比較，惟第2型糖尿病平均發病年齡安慰劑治療病患略高於利西拉來治療病患(表4)。

就安全性族群而言，諸治療組別間於基線之HbA_1c、FPG、及體重大體而言為可比較(表5)。

6.1.4劑量及持續時間

諸治療組別間平均治療暴露時間相似[合併安慰劑552.8天(79.0週)，利西拉來二步驟滴定518.6天(74.1週)，及利西拉來一步驟滴定538.1天(76.9週)](表6)。482位安全性病患中，439位(合併安慰劑組93.8%，利西拉來二步驟滴定組88.2%，及利西拉來一步驟滴定組91.3%)治療至少169天(24週)，298位(合併安慰劑組63.8%，利西拉來二步驟滴定組59.0%，及利西拉來一步驟滴定組62.7%)治療至少547天(18個月)。兩位病患(各安慰劑組1位)於「治療結束」CRF上最後給藥日期從缺，因此依據SAP資料處理慣例，其治療持續時間設定為從缺。

利西拉來二步驟滴定組中，141位(87.6%)病患於雙盲治療結束、滴定結束及24週雙盲治療期間結束時，目標總日劑量為20微克(表7、表8及表9)。利西拉來一步驟滴定組中，147位(91.3%)病患、150位(93.2%)病患、及150位(93.2%)病患分別於雙盲治療結束、滴定結束及24週雙盲治療期間結束時，目標總日劑量為20微克(表7、表8及表9)。合併安慰劑組中，156位(97.5%)病患、155位(96.9%)病患、及156位(97.5%)病患分別於雙盲治療結束、滴定結束及24週雙盲治療期間結束時，目標總日劑量為20微克(表7、表8及表9)。

6.2療效

6.2.1主要療效評估點

主要分析

表10摘述使用ANCOVA分析之主要療效參數，從基線至第24週(LOCF)之HbA_1c變化之結果。

先前詳述之基本分析顯示，相較於合併安慰劑組，兩個利西拉來治療組展示從基線至第24週統計上顯著之HbA_1c減少(就利西拉來二步驟滴定組而言，LS平均值差異=-0.41%；p值<0.0001；就利西拉來一步驟滴定組而言，LS平均值差異=-0.49%；p值<0.0001)。

圖4說明於主要24週雙盲治療期間，相較於基線之HbA₁c平均值(±SE)變化。附錄中之圖7說明隨著時間推移至第76週，相較於基線之HbA₁c平均值(±SE)變化；HbA_1c減少相對地保持超過24週的時間。

次要分析

表11摘述於第24週分別具有HbA_1c 6.5%或<7%治療反應之病患比例。治療反應於利西拉來治療組別間類似。使用CMH方法之HbA_1c反應者分析顯示，各利西拉來組相對於合併安慰劑具顯著之治療差異(就於第24週之HbA_1c 6.5%而言，利西拉來二步驟滴定之p值=0.0009及利西拉來一步驟滴定之p值<0.0001；就於第24週之HbA_1c<7%而言，利西拉來二步驟滴定之p值=0.0005及利西拉來一步驟滴定之p值<0.0001)。

6.2.2次要療效評估點

表12及表13分別摘述FPG及體重之ANCOVA分析。圖5及圖6分別說明於主要24週雙盲治療期間，FPG及體重相較於基線之平均值(±SE)經時變化。附錄中之圖8及圖9分別描繪隨著時間推移至第76週，FPG及體重相較於基線之平均值(±SE)變化。

就FPG而言，與合併安慰劑組相較下，兩個利西拉來治療組顯示從基線至第24週於統計上之顯著減少(利西拉來二步驟滴定組LS平均值差異=-0.67毫莫耳/公升及p值=0.0004；利西拉來一步驟滴定組LS平均值差異=-0.65毫莫耳/公升及p值=0.0007)。

於第24週相較於基線之LS平均體重變化，利西拉來二步驟滴定組為-2.68公斤，利西拉來一步驟滴定組為-2.63公斤，及合併安慰劑組為-1.63公斤；與合併安慰劑組相較下，觀察到兩個利西拉來治療組於統計上之顯著差異(利西拉來二步驟滴定之LS平均值 差異=-1.05公斤及p值0.0025；利西拉來一步驟滴定之LS平均值差異=-1.00公斤及p值0.0042)。

從基線至第24週，25.8%利西拉來治療二步驟滴定病患、19.6%利西拉來治療一步驟滴定病患、及15.2%安慰劑治療病患減重5%(表14)；兩個利西拉來治療組於24週主要治療期後體重繼續滅少(圖9)。

於主要24週雙盲治療期間需要救援治療之病患百分比，與合併安慰劑組(4.4%)相較下，兩個利西拉來治療組顯示稍微低些(二步驟滴定3.1%及一步驟滴定1.3%)(表15)。由於主要24週雙盲治療期間救援病患發生率低，因此各利西拉來組與合併安慰劑組間沒有顯著差異之跡象。

6.3安全性

表16提供整個研究治療期間所觀察不良反應情況之綜述。遭受TEAE之病患比例於諸治療組間為可比較(利西拉來二步驟滴定組87.6%，利西拉來一步驟滴定組85.7%，及合併安慰劑組86.3%)。五位病患(1位利西拉來二步驟滴定組病患、2位利西拉來一步驟滴定組病患、及2位合併安慰劑組病患)於治療期間因TEAE導致死亡。整個研究治療期間，五十九位病患發生至少一件嚴重TEAE，利西拉來二步驟滴定組(13.0%)與合併安慰劑組(13.8%)間發生率近似，惟利西拉來一步驟滴定組(9.9%)發生率稍低。導致治療中斷之TEAE之病患百分比，二利西拉來治療組(二步驟滴定11.8%；一步驟滴定8.7%)比合併安慰劑組(5.6%)略高。於兩個利西拉來組間，觀察到導致治療中斷之TEAE比率，一步驟滴定比二步驟滴定稍微低些。表17、表18、及表19分別摘述根據基本SOC、 HLGT、HLT及PT之導致死亡TEAE、嚴重TEAE、及導致治療中斷TEAE。兩個利西拉來治療組[各利西拉來組6位(3.7%)病患]最常見之導致治療中斷TEAE為噁心；合併安慰劑組則沒有病患由於噁心而中斷治療。

附錄中之表28呈現整個研究治療期間出現於至少1%任何治療組病患之TEAE發生率。噁心為兩個利西拉來治療組[利西拉來二步驟滴定62位(38.5%)病患及利西拉來一步驟滴定47位(29.2%)病患]最常見申報之TEAE；十三位安慰劑治療病患(8.1%)申報噁心。第二常見申報之TEAE於利西拉來治療病患為嘔吐[利西拉來二步驟滴定29位(18.0%)病患及利西拉來一步驟滴定21位(13.0%)病患]，其次為頭痛[利西拉來二步驟滴定23位(14.3%)病患及利西拉來一步驟滴定20位(12.4%)病患]與腹瀉[利西拉來二步驟滴定24位(14.9%)病患及利西拉來一步驟滴定16位(9.9%)病患]；合併安慰劑組之對應病患數(%)為嘔吐1位(0.6%)、頭痛20位(12.5%)、及21位(13.1%)。

整個研究治療期間，相較於具有依方案界定之症狀性低血糖症情況的12位(7.5%)安慰劑治療病患，利西拉來二步驟滴定組12位(7.5%)病患及利西拉來一步驟滴定組6位(3.7%)病患於相同期間具有症狀性低血糖症情況(表20)；彼等症狀性低血糖症情況無一者為極度嚴重。另一位病患(安慰劑二步驟滴定組中)於「症狀性低血糖症」特定AE記錄上被申報症狀性低血糖症情況，惟此情況不符合方案指明之界定(即，相關葡萄糖值60毫克/分升)。

各利西拉來組9位(5.6%)病患及合併安慰劑組3位(1.9%)遭受注射部位反應AE(表21)。彼等注射部位反應AE利用搜尋調查者申報用詞編碼之PT中之「注射部位」術語或得自過敏反應判定期間ARAC診斷書之PT予以確定。彼等反應無一者為危急或極度嚴重。

整個研究治療期間，總共有30件情況被調查者申報為疑似過敏情況而送請ARAC判定。其中，得自15位病患[6位(3.7%)利西拉來治療二步驟滴定病患、3位(1.9%)利西拉來治療一步驟滴定病患、及6位(3.8%)安慰劑治療病患]之16件情況被ARAC判定為過敏反應，惟只有2件過敏性反應(anaphylactic reaction)情況(各利西拉來組1件)被判定為可能與IP相關(表22)。

# 276303004病患(利西拉來一步驟滴定)，無個人或家族過敏症病史，於隨機分派治療第一個劑量30分鐘後，逐漸產生皮膚反應。該情況被申報為「過敏性發疹」，編入PT「過敏性皮膚炎」；IP被永久中斷。施用抗組織胺藥物及類固醇之改善治療，當天情況即獲得解決。該情況經ARAC判定為可能與IP相關之過敏性反應。

# 642307010(利西拉來二步驟滴定)病患，無個人或家族過敏症病史，開始IP5.5個月後，於IP給藥數秒鐘後產生噁心及暈眩，接著為皮膚反應；並伴隨低血壓。該情況被申報為「過敏性皮膚炎」，編入PT「過敏性皮膚炎」，隨後IP被永久中斷。施用抗組織胺藥物及類固醇之改善治療，第二天情況獲得解決。該情況經ARAC判定為可能與IP相關之過敏性反應。

依方案，監測任何經證實澱粉酶及/或脂肪酶超過正常範圍上限(ULN)兩倍之增加，並記載於特定之表格：「疑似胰臟炎之不良反應情況(AE)表格」。整個研究治療期間，各利西拉來組4位(2.5%)病患及合併安慰劑組5位(3.1%)病患被填表格(表23)。於此研究中，未觀察到胰臟炎病例。

治療期間，脂肪酶或澱粉酶至少一值3 ULN之病患摘述於表24。觀察到總共17位病患[利西拉來二步驟滴定組8位(5.0%)、利西拉來一步驟滴定組5位(3.1%)、及合併安慰劑組4位(2.5%)病患]脂肪酶升高 (3ULN)。利西拉來一步驟滴定組1位(0.6%)病患澱粉酶升高(3ULN)，利西拉來二步驟滴定組與合併安慰劑組則無。

依方案，監測經證實為20微微克/毫升之任何降血鈣素值，並申報於「增加之降血鈣素20微微克/毫升」之特定不良反應情況表格。整個研究治療期間，各利西拉來組1位(0.6%)病患及合併安慰劑組1位(0.6%)病患被填表格(表25)。彼等3位病患中，2位(各利西拉來組1位)降血鈣素值20奈克/公升，惟<50奈克/公升，其PT為「血液降血鈣素增加」；此二位病患依方案建議進行包括甲狀腺超音波掃描之進一步診斷檢查及專科醫師評估，結果正常。第三位病患(安慰劑二步驟滴定組)降血鈣素值50奈克/公升，其PT為「甲狀腺癌」；此病患被診斷出具有轉移至淋巴之甲狀腺髓質癌，經調查者評估為與IP不相關。

於治療期間，利西拉來二步驟滴定組2位(1.4%)、利西拉來一步驟滴定組2位(1.3%)、及合併安慰劑組4位(2.5%)病患至少一個降血鈣素值20奈克/公升(表26)。彼等病患中，除了前一段敘述者外，兩位其他病患(利西拉來一步驟滴定組1位及合併安慰劑組1位)於「增加之降血鈣素20微微克/毫升」特定不良情況表格上被申報，於中斷IP後有不良情況。該利西拉來治療病患，於中斷IP 5.5個月後被申 報「高量降血鈣素」，2.5個月後進行之甲狀腺超音波掃描顯示甲狀腺結節。該安慰劑治療病患，於中斷IP 7個月後被申報「降血鈣素間歇性增加」；一個月後進行甲狀腺超音波掃描及專科醫師評估，結果正常。必須指出的是，降血鈣素測量係於多數病患已被隨機分派於此研究後方於方案修正版中施行；因此，多數病患之基線降血鈣素值從缺。

7附錄

實例2

針對以滅糖錠不能適當控制及未滿50歲之肥胖型第2型糖尿病患，評估相較於西塔列汀(sitagliptin)，利西拉來作為滅糖錠附加治療之療效與安全性之隨機分派、雙盲、雙虛擬、活性對照(active-controlled)、二支線平行組、多國研究。

本實例係指針對以滅糖錠不能適當控制及未滿50歲之肥胖型第2型糖尿病患，評估相較於西塔列汀，利西拉來作為滅糖錠附加治療之療效與安全性之隨機分派、雙盲、雙虛擬、活性對照、二支線平行組、多國研究。每位病患研究持續時間約為27週(長達3週篩選+24週雙盲治療+3天追蹤)。該研究於13個國家92個中心進行。本研究之主要目的在於評估相較於西塔列汀，利西拉來於24週期間有關血糖控制[糖化血紅素A1c(HbA1c)]及體重複合評估點(composite endpoint)之療效。

將總共319位病患隨機分派於兩個治療組別(158位利西拉來組與161位西塔列汀組)之一，使所有隨機分派病患暴露於研究治療並納入經修飾之意向治療(mITT)族群。諸治療組之人口統計資料與基線特徵大體而言為相似，位利西拉來組較多女性病患。整個研究治療期間，27位(8.5%)病患比預期早地中斷研究治療，相較西塔列汀組(6.8%)，利西拉來組(10.1%) 百分比較高。利西拉來治療病患中，中斷治療之主要原因為「其他原因」(7位病患：4.4%，相對於西塔列汀5位病患：3.1%)，其次為「不良情況」(4位病患：2.5%，相對於西塔列汀5位病患：3.1%)。

第24週HbA1c<7%及第24週減重至少5%基線體重(主要療效評估點)之病患百分比，利西拉來組(12.0%)比西塔列汀組(7.5%)高。由於比利西拉來組之預期反應率低些，此治療差異於統計上不顯著[根據使用科克倫-曼特爾-亨塞爾(Cochran-Mantel-Haenszel)(CMH)法之初步分析，vs.西塔列汀之反應率差異加權平均數=4.6%；p值=0.1696]。使用邏輯回歸模式之支持性分析顯示一致結果(p值=0.1160)。相較於西塔列汀組64位病患(40.0%)，利西拉來組總共61位病患(40.7%)於第24週HbA1c<7%，及相較於42位(16.3%)西塔列汀治療病患，36位(24.0%)利西拉來治療病患HbA1c6.5%。比西塔列汀治療病患[19位(11.9%)]更多之多利西拉來治療病患[28位(18.4%)]從基線至第24週減重5%。

以利西拉來治療病患比以西塔列汀治療病患體重有顯著更大之下降[-1.34公斤之LS平均值差異；95% CI(-2.101；-0.575)]。HbA1c從基線至第24週之變化利西拉來組與西塔列汀組相似：LS平均值分別為-0.66%與-0.72%。如餐後2小時血糖(PPG)[LS平均值差異-1.91毫莫耳/公升；95% CI(-2.876；-0.941)] 及葡萄糖波動(LS平均值差異-2.13毫莫耳/公升；95% CI(-2.819；-1.434)]評估結果所示，以利西拉來治療(相較於西塔列汀)顯著地改善餐後血糖控制。就HbA1c、空腹血糖(FPG)、利用HOMA-IR評估之胰島素抗性及利用HOMA-β評估之β-細胞功能於第24週相較於基線之變化而言，於利西拉來及西塔列汀治療組別間未觀察到顯著差異。需要救援治療之病患百分比為利西拉來組9.5%及西塔列汀組6.8%，兩個組別間無顯著差異。

利西拉來耐受性良好。治療後出現不良反應情況(TEAE)發生率，利西拉來治療病患相對於西塔列汀治療病患稍微高些(利西拉來63.9%，相對於西塔列汀60.9%)。6位病患[每組各3位(1.9%)]有嚴重TEAE。於此研究中，無死亡申報。利西拉來治療病患相對於西塔列汀治療病患最常見申報之TEAE為噁心(分別為17.7%相對於6.8%)，其次為頭痛(分別為12.7%相對於9.3%)。治療期間，相較於3位(1.9%)具有3件如方案中界定之症狀性低血糖症情況之西塔列汀治療病患，利西拉來組有1位(0.6)病患具有2件症狀性低血糖症情況；彼等症狀性低血糖症情況根據方案界定無一具嚴重性。申報3件情況之總共3位病患[2位(1.3%)利西拉來組及1位(0.6%)西塔列汀組]被過敏反應評估委員會(ARAC)判定為過敏反應，惟僅有利西拉來組一件情況(過敏性反應)被判定可能與研究用藥 品有關。此研究中未見申報胰臟炎病例。

1目的

1.1主要目的

本研究之主要目的在於針對單獨以滅糖錠不能適當控制及未滿50歲之肥胖型第2型糖尿病患，評估相較於西塔列汀，利西拉來作為滅糖錠附加治療，於24週期間有關血糖控制(糖化血紅素A1c[HbA1c)]及體重複合評估點之療效。

1.2關鍵次要目的

本研究之次要目的為：

˙評估利西拉來對下述變數之影響：

-HbA1c值及體重之絕對變化

-空腹血糖(FPG)

-2小時標準化進餐試驗期間之血糖、胰島素、C-胜肽、升糖素、與胰島素原

-利用HOMA-IR評估之胰島素抗性

-利用HOMA-β評估之β細胞功能

˙評估利西拉來安全性及耐受性

˙評估抗利西拉來抗體之開發。

2試驗設計

此為於150位西拉來治療病患及150位西塔列汀治療病患中，有計劃之雙盲、雙虛擬、隨機分派、活性對照、二支線平行組、多中心、多國研究；本研究針對治療組別為雙盲；研究藥物量(亦即活性藥物或 相配安慰之劑量)不被隱蔽。

利用糖化血紅素A1c(HbA1c)(<8%、8%)及身體質量指數(BMI)(<35公斤/平方米、35公斤/平方米)等篩選值，將病患分級。篩選期後，經由互動語音回應系統(IVRS)，以2：1之比率將病患統一隨機分派至利西拉來或者西塔列汀。

本研究由3個時期組成：1)長達3週之篩選期，包括長達2週之篩選期及1週單盲安慰劑磨合期；2)24週雙盲、雙虛擬、活性對照治療期；3)所有病患於永久治療中斷後(比預期早地中斷研究治療之病患除外)3天之治療後追蹤期。

根據方案修正版1(日期為2009年6月30日)，比預期早地中斷IP之病患仍繼續研究，直到第24週之最終評估；根據方案詳述之研究程序(進餐挑戰試驗及3天安全性治療後追蹤除外)進行追蹤。

3主要及關鍵次要評估點

3.1主要評估點

主要療效變數為第24週HbA1c<7%及第24週減重至少5%基線體重之病患百分比。

若病患於24週雙盲治療期間比預期早地中斷治療或於第24週無HbA1c或體重值，則分別使用24週期間最後一次基線後治療HbA1c或體重測量值計算第24週之HbA1c或體重[推估之最後觀察值(LOCF) 程序]。若最後一次基線後治療HbA1c及體重值彼此相距超過30天才測量，則使用相距未超過30天之最後一次基線後治療值(HbA1c及體重)作為第24週之複合評估點。於24週期間無相距未超過30天基線後治療值(HbA1c及體重)之病患被計為該複合主要評估點之無反應者。至於24週期間被救援之所有病患，則使用救援之前最後一次基線後治療HbA1c及體重測量值作為第24週之HbA1c及體重。

3.2關鍵次要評估點

3.2.1療效評估點

關於次要療效變數，係採用與用於主要療效變數之處理評估從缺/提前中斷之相同程序。使用LOCF程序，以最後一個可用之基線後治療測量值(於救援治療情況中救援藥療之前)作為第24週之值。

連續變數

˙從基線至第24週HbA1c之絕對變化

˙從基線至第24週體重(公斤)之絕對變化

˙從基線至第24週，標準化進餐後，餐後2小時血糖(毫莫耳/公升)之變化

˙從基線至第24週FPG(毫莫耳/公升)之變化

˙從基線至第24週，標準化進餐挑戰試驗期間，葡萄糖波動(餐後2小時血糖-研究藥物投與前之進餐試驗30分鐘前之血糖)(毫莫耳/公升)之變化

˙從基線至第24週，標準化進餐試驗期間收集之空腹 (研究藥物投與前之進餐試驗30分鐘前)及餐後2小時狀態下，下述變數之變化：胰島素(微微莫耳/公升)、C-胜肽(奈莫耳/公升)、升糖素(奈克/公升)、胰島素原(微微莫耳/公升)、及胰島素原對胰島素比

˙從基線至第24週，利用HOMA-IR評估之胰島素抗性變化

˙從基線至第24週，利用HOMA-β評估之β細胞功能變化

類別變數

˙第24週HbA1c<7%之病患百分比

˙第24週HbA1c6.5%之病患百分比

˙主要24週雙盲治療期間，需要救援治療之病患百分比

˙從基線至第24週，減重(公斤)5%之病患百分比

3.2.2安全性評估點

安全性分析係根據申報之TEAE及其他安全性資訊，包括症狀性低血糖症與嚴重症狀性低血糖症、注射部位之局部耐受性、過敏情況(由ARAC判定)、疑似胰腺炎、降血鈣素增加、生命徵象、十二導程心電圖及實驗室測試。

亦收集重大心血管情況，並送請心血管判定委員會(CAC)判定。將匯集本研究及其他利西拉來第3期臨床研究之經CAC判定及證實之情況供分析用，並根據利西拉來整體心血管評估之統計分析計劃，摘述 於另一份報告。關鍵結果記錄(KRM)/臨床研究報(CSR)將不呈現從本研究判定及證實之心血管情況概述。

4樣本數估算假設

樣本數係根據主要療效評估點(第24週HbA1c<7%及第24週減重至少5%基線體重之病患百分比)估算。以5%顯著水準之雙邊檢定，假設界定為HbA1c(<7%)及體重(減重至少5%)反應者之病患百分比利西拉來為25%及西塔列汀為10%進行估算。

300位病患(每組150病患)之樣本數被認為具有90%檢定力，足以證明於界定為第24週HbA1c(<7%)及體重(減重至少5%)反應者之病患百分比中，利西拉來相較於西塔列汀之優越性。

5統計方法

5.1分析族群

經修飾之意向治療(mITT)族群由接受至少一劑雙盲研究用藥品(IP)之所有隨機分派病患組成。病患於其被隨機分派之治療組別中進行分析。

安全性族群係界定為使用至少一劑雙盲IP之所有隨機分派病患。

5.2主要療效分析

使用以篩選HbA1c(<8%、8%)隨機階層及篩選BMI(<35公斤/平方米、35公斤/平方米)隨機階層分級之科克倫-曼特爾-亨塞爾(CMH)檢定，分析主要療 效變數(第24週HbA1c<7%及第24週減重至少5%基線體重之病患百分比)；p值係根據得自PROC FREQ之CMH檢定；根據使用加權變項之得自各階層諸治療差異之加權平均數，提供治療差異(利西拉來相較西塔列汀)比率之點估計值以及相關之95%信賴區間(CI)。

於階層之單元無情況之情形下，進行僅供變異計算之該階層之連續性校正(亦即，加0.5至2x2表之各單元)；須注意就估計治療差異加權平均數而言，不適用連續性調整；連續性校正適用於估計構成整體95% CI之變異。

根據mITT族群及於治療期間獲得之療效變數測定值，進行主要療效變數之初步分析(primary analysis)。欲獲得療效變數(得自進餐挑戰試驗者除外)之治療期係界定為從第一劑雙盲IP(利西拉來或西塔列汀)至最後一劑雙盲IP注射3天(中央實驗室之FPG除外，其為1天)後，或至引入救援藥療時為止，視何者較早而定。欲獲得得自包括餐後2小時血糖、胰島素、C-胜肽、升糖素、胰島素原、葡萄糖波動、HOMA指數、及胰島素原對胰島素比之療效變數之治療期係界定為從第一劑雙盲IP(利西拉來或西塔列汀)至最後一劑雙盲IP注射之日，或至引入救援藥療時為止，視何者較早而定。

使用LOCF程序，以彼此相距未超過30天之最 後一個可得之基線後治療值(引入救援治療前之HbA1c及體重)作為第24週之複合評估點。不具此等值之病患被計為該複合主要評估點之無反應者。

5.3關鍵次要療效分析

任何次要療效變數均未進行多重性調整。

以具有治療組別(利西拉來及西塔列汀)、篩選HbA1c(<8.0、8.0%)之隨機階層、篩選BMI(<35公斤/平方米、35公斤/平方米)隨機階層、及國家為固定效應之共變異數分析(ANCOVA)模式，並使用對應基線值作為共變量，分析第3.2.1節中所述之所有連續性次要療效變數；提供利西拉來與西塔列汀間治療平均值差異之調整估算值及雙邊95%信賴區間。

針對下述類別次要療效變數，依治療組別呈現統計摘要：˙第24週HbA1c<7%之病患百分比、˙第24週HbA1c6.5%之病患百分比、˙於24週治療期間，需要救援治療之病患百分比、˙於第24週，相較於基線減重(公斤)5%之病患百分比。

5.4安全性分析

安全性分析主要根據治療期；治療期係界定為於不管搶救狀況之從第一劑雙盲IP(利西拉來及西塔列汀)至最後一劑IP投與3天後為止之時間；3天時間間隔係根據IP之半衰期(約半衰期之5倍)而選定。

依諸治療組別呈現安全性結果(敘述性統計資料或次數表)之摘要。

6結果

6.1研究病患

6.1.1病患職責

本研究於13個國家(澳大利亞、巴西、加拿大、智利、德國、瓜地馬拉、墨西哥、秘魯、波蘭、羅馬尼亞、***聯邦、烏克蘭及美國)之92個中心進行。總共篩選出620位病患，其中319位被隨機分派至兩個治療組別之一。未隨機分派最常見之原因為篩選就診時之HbA1c值在方案所界定範圍之外[620位篩選病患中之203位(32.7%)]。

所有319位隨機分派病患暴露於研究治療，並納入mITT族群中。表1提供納入各分析族群之病患數。

6.1.2研究部署

表2提供各治療組別病患部署摘要。319位隨機 分派病患中，27位(8.5%)病患比預期早地中斷研究治療，相較於西塔列汀組(11位病患：6.8%)，利西拉來組(16位病患：10.1%)百分比較高。就利西拉來組而言，治療中斷之主要原因為「其他原因」(7位病患：4.4%，相對於西塔列汀5位病患：3.1%)，其次為「不良情況」(4位病患：2.5%，相對於西塔列汀5位病患：3.1%)。由於任何原因中斷治療之起始時間描繪於圖2；整個研究中，觀察到利西拉來組之治療中斷率較高。

6.1.3人口統計資料與基線特徵

就安全性族群而言，兩個治療組別間之人口統計資料與病患基線特徵大體而言為相似(表3)，然而，相較於西塔列汀組[88位(54.7%)]，利西拉來組女性病患較多[103位(65.2%)]；年齡中位數為44.0歲；研究族群主要為高加索人(81.2%)。

包括糖尿病史之疾病特徵敘述於表4。研究族群中，糖尿病持續時間中位數為3.31年，糖尿病發病年齡中位數40歲，二治療組別之彼等數字相似；下述數字則略有不同：利西拉來組於基線之滅糖錠日劑量中位數較高(2000毫克相對於西塔列汀1700毫克)，較多女性具妊娠糖尿病史(12.6%相對於西塔列汀6.8%)及較多病患具隨機化大量蛋白尿(4.6%相對 於西塔列汀1.9%)；惟利西拉來組較少病患具糖尿病感官或運動神經病變(12.2%相對於西塔列汀17.5%)及較少病患具隨機化微量蛋白尿(17.8%相對於西塔列汀26.4%)。

就安全性族群而言，兩個治療組別間之HbA1c、2小時PPG、及FPG為可比較(表5)。於基線之平均HbA1c為8.12%。如表3所示，觀察到基線之平均體重，相較於西塔列汀組(100.56公斤)，利西拉來組(98.51公斤)較低，惟兩個治療組別之基線BMI平均值(36.76公斤/平方米)相同。

6.1.4劑量及持續時間

平均治療暴露時間，相較於西塔列汀組，利西拉來組稍微短些：利西拉來組暴露於利西拉來160.2天(22.9週)(表6)，西塔列汀組暴露於西塔列汀164.8天(23.5週)(表7)。兩個治療組別之絕大多數病患治療至少85天(利西拉來組及西塔列汀組分別為90.5%及96.3%)。5位病患(利西拉來4位及西塔列汀1位)「治療結束」及「研究用藥品給藥」等CRF頁上之最後給藥日期未申報，因此依據SAP資料處理慣例，彼等之暴露持續時間設定為從缺。

於雙盲治療結束時，達到20微克目標利西拉來日劑量(活性藥物或容量相配安慰劑)之病患比例，相較於西塔列汀組(100%)，利西拉來組(94.9%)較低(表8)。

6.2療效

6.2.1主要療效評估點

主要分析

表9摘述使用CMH法之主要療效參數，第24週HbA1c<7%及第24週減重至少5%基線體重之病患 百分比之結果。

先前詳述根據CMH法之基本分析顯示，2治療組別間，第24週HbA1c<7%及第24週減重至少5%基線體重之病患百分比無統計上之顯著差異(vs.西塔列汀反應率差異加權平均數=4.6%；p值=0.1696)；符合準則(反應率)之病患百分比，於數值上利西拉來組(12.0%)高於西塔列汀組(7.5%)。

支持性分析

使用邏輯回歸模式之支持性分析與針對主要療效評估點初步分析之發現顯示一致之結果(p值=0.1160)(表10)。

6.2.2其他關鍵療效評估點

本節提出HbA1c、體重、2小時PPG、FPG、葡萄糖波動、HOMA-IR及HOMA-β之ANCOVA分析。圖4、圖6及圖7說明24週雙盲治療期間，HbA1c、體重及FPG相較於基線之平均值(±SE)經時變化。圖5說明於選定就診時之HbA1c反應者(分別為6.5%或<7%)。雙盲治療期間被救援之病患百分比呈現於表20。

就HbA1c而言，從基線至第24週之LS平均值變化，利西拉來組為-0.66%及西塔列汀組為-0.72%，治療組別間無顯著差異[vs西塔列汀之LS平均值差異=0.06%，95% CI(-0.179；0.308)](表11)。兩個治療組別之1HbA1c於12週後達到平線區(圖4)。相較於西塔列汀組64位病患(40.0%)，總共有61位利西 拉來組病患(40.7%)於第24週HbA1c<7%，及相較於42位(26.3%)西塔列汀組病患，36位(24.0%)利西拉來治療病患HbA1c6.5%(表12)。

以利西拉來治療導致體重顯著減少[相對於西塔列汀之LS平均值差異=-1.34公斤，95% CI(-2.101；-0.575)](表13)。西塔列汀治療病患於16週後體重達到平線區，而利西拉來治療病患之體重持續減少(圖6)。與西塔列汀治療病患[19位(11.9%)]相較下，較多利西拉來治療病患[28位(18.4%)]從基線至第24週減重5%(表14)。

2小時PPG評估結果顯示，從基線至第24週，利西拉來組相較於西塔列汀組之顯著增進[相對於西塔列汀之LS平均值差異=-1.91毫莫耳/公升，95% CI(-2.876；-0.941)](表15)。

從基線至第24週之FPG LS平均值變化，利西拉來組-0.45毫莫耳/公升及西塔列汀組-0.69毫莫耳/公升，治療組別間無顯著差異[vs.西塔列汀之LS平均值差異=0.25毫莫耳/公升，95% CI(-0.254；0.744)](表16)。

從基線至第24週之葡萄糖波動，利西拉來治療相較於西塔列汀組顯著下降[vs.西塔列汀之LS平均值差異=-2.13毫莫耳/公升，95% CI(-2.819；-1.434)](表17)。

就以HOMA-IR評估之胰島素抗性而言，從基線 至第24週之LS平均值變化，利西拉來組為-0.52及西塔列汀組-0.57，治療組別間無顯著差異[相對於西塔列汀之LS平均值差異=0.05，95% CI(-0.823；0.918)](表18)。

至於利用HOMA-β評估之β-細胞功能，從基線至第24週之LS平均值變化，利西拉來組為17.66及西塔列汀組17.79，治療組別間無顯著差異[相對於西塔列汀之LS平均值差異=-0.13，95% CI(-23.108；22.842)](表19)。

需要救援治療之病患百分比，利西拉來組為9.5%及西塔列汀組6.8%，兩個組別間無顯著差異(表20)。

6.3安全性

表21提供治療期間所觀察不良反應情況之綜述；遭受TEAE之病患比例利西拉來組相對於西塔列汀組稍微高些(利西拉來63.9%相對於西塔列汀60.9%)；6位病患[每組各3位(1.9%)]具嚴重TEAE。於此研究中，無死亡申報；導致治療中斷之TEAE病患百分比各組相似，各組相似(利西拉來2.5%及西塔列汀3.1%)。表22及表23分別摘述根據基本SOC、HLGT、HLT及PT之嚴重TEAE及導致治療中斷TEAE。

附錄中之表34呈現出現於至少1%任何治療組病患之TEAE發生率。利西拉來組[28位(17.7%)病患]最常見申報之TEAE為噁心，相對於11位(6.8%)西塔列汀治療病患。利西拉來組第二常見申報之TEAE為頭痛[20位(12.7%)利西拉來病患，相對於西塔列汀15位(9.3%)病患]，其次為腹瀉[14位(8.9%)利西拉來病患，相對於西塔列汀12位(7.5%)病患]。

治療期間，1位(0.6%)利西拉來治療病患被申報如方案中界定之2個症狀性低血糖症情況。相同期間，3位(1.9%)西塔列汀治療病患遭受症狀性低血糖症情況(表24)。根據方案界定，彼等症狀性低血糖症情況無一者具嚴重性。三位其他病患(1位利西拉來及2位西塔列汀)申報不符合方案界定之低血糖症(相關葡萄糖值60毫克/分升)(表34)。

11位[9(5.7%)利西拉來治療病患及2位(1.2%)西塔列汀治療病患]遭受注射部位反應AEs(表25)。彼等注射部位反應AE利用搜尋調查者申報用詞編碼之PT中之「注射部位」術語或得自過敏反應判定後ARAC診斷書之PT予以確定。彼等反應無一者為危急或極度嚴重。

治療期間，總共5件情況被調查者申報為可能係過敏情況而送請ARAC判定。其中，得自3位病患[2位(1.3%)利西拉來治療病患及1位(0.6%)西塔列汀治療病患]之3件情況被ARAC判定為過敏反應，惟只有得自一位利西拉來治療病患(#320001015)之一情況(過敏性反應)被判定為可能與IP相關(表26)。

˙病患#320001015，48歲停經後婦女，具高血壓及肥胖症病史，於治療第二天，IP給藥10分鐘後，遭受中等強度過敏反應(產生全身性搔癢，眼睛、臉、手及腳腫脹，與胸悶相關連)。於診察時，被注意到亦有潮紅、蕁麻疹、及注射部位腫脹；接受***(dexamethasone)及氯芬那明(chlorphenamine)；30分鐘後未改善，被送往急診室接受IV***，SC腎上腺素、及鼻管氧氣；經此治療90分 鐘後，反應消除，1小時後，病患出院，無併發症；過敏反應當日起，IP永久中斷。根據調查者，此AE與利西拉來(或其安慰劑)相關，而根據主辦者，不排除此關聯。ARAC判定此AE為「過敏反應(過敏性反應)」。5天後追蹤就診，該病患不再有反應且感覺良好。

依方案，監測任何經重複測量已被證實澱粉酶及/或脂肪酶超過正常範圍上限(ULN)兩倍之增加，並記 載於「疑似胰臟炎」之預先指定之AE表格。治療期間，6位(3.8%)利西拉來治療病患及2位(1.2%)西塔列汀治療病患被填此表格(表27)。彼等8位病患中，一位西塔列汀治療病患PT為血中澱粉酶增加，6位利西拉來治療病患及一位西塔列汀治療病患為脂肪酶增加。研究期間，未見申報胰臟炎病例。

治療期間，脂肪酶或澱粉酶至少一值3 ULN之病患摘述於表28。觀察到總共5位病患[2位(1.3%)利西拉來組及3位(1.9%)安慰劑組病患]脂肪酶升高(3ULN)。無病患於治療期間澱粉酶升高(≧3ULN)。

依方案，監測經重複測量證實之任何20微微克/毫升之降血鈣素值，並記載於「增加之降血鈣素20微微克/毫升」之預先指定之AE表格。治療期間，1位(0.6%)西塔列汀治療病患被填此表格(表29)；PT為血液降血鈣素增加；對應之降血鈣素值為22奈克/公升。

治療期間至少測量一次血清降血鈣素之病患根據於基線之4個預先界定類別之降血鈣素量摘述於表30。基線降血鈣素值「20奈克/公升至<50奈克/公升」之1位(0.7%)利西拉來組病患及基線降血鈣素值「>ULN至<20奈克/公升」之1位(0.6%)西塔列汀組病患於治療期間具有至少一個降血鈣素值「20奈克/公升至<50奈克/公升」；此二位病患中，西塔列汀治療病患以預先指定之AE表格(表29)申報TEAE，而利西拉來治療病患由於隨後之降血鈣素值<20奈克/公升，未證實降血鈣素上升而未申報。

7附錄

實例1圖1為研究設計。

實例1圖2為整個逐步測試程序。

實例1圖3為時間對由於任何原因中斷治療之卡普蘭-梅爾(Kaplan-Meier)作圖-隨機分派族群。

實例1圖4為主要24週治療期間就診相較於基線之HbA1c(%)平均值變化圖-mITT族群。其中LOCF=推估之最後觀察值。該作圖包括於引入救援藥療之前及於第12次就診(第24週)或其前[或第169天，若第12次就診(第24週)不可得]之最後一劑雙盲研究用藥品注射3天後得到之測量值。

實例1圖5為主要24週治療期間就診相較於基線之空腹血糖(毫莫耳/公升)平均值變化圖平均值變化圖-mITT族群。其中LOCF=推估之最後觀察值。該作圖包括於引 入救援藥療之前及於第12次就診(第24週)或其前[或第169天，若第12次就診(第24週)不可得]之最後一劑雙盲研究用藥品注射1天後得到之測量值。

實例1圖6為主要24週治療期間就診相較於基線之體重(公斤)平均值變化圖-mITT族群。其中LOCF=推估之最後觀察值。該作圖包括於引入救援藥療之前及於第12次就診(第24週)或其前[或第169天，若第12次就診(第24週)不可得]之最後一劑雙盲研究用藥品注射3天後得到之測量值。

實例1圖7為就診時於評估點相較於基線之HbA1c(%)平均值變化圖-mITT族群。其中LOCF=推估之最後觀察值，EOT=最終治療值。該分析不包括引入救援藥療後及/或治療中斷加3天後得到之測量值。就第24週(LOCF)而言，該分析包括於第12次就診(第24週)或其前[或第169天，若第12次就診(第24週)不可得]之最後一劑雙盲研究用藥品注射3天後得到之測量值。

實例1圖8為就診時於評估點相較於基線之空腹血糖(毫莫耳/公升)平均值變化圖-mITT族群。其中LOCF=推估之最後觀察值，EOT=最終治療值。該分析不包括引入救援藥療後及/或治療中斷加1天後得到之測量值。就第24週(LOCF)而言，該分析包括於第12次就診(第24週)或其前[或第169天，若第12次就診(第24週)不可得]之最後一劑雙盲研究用藥品注射1天後得到之測量值。

實例1圖9為就診時於評估點相較於基線之體重(公斤) 平均值變化圖-mITT族群。其中LOCF=推估之最後觀察值，EOT=最終治療值。該分析不包括引入救援藥療後及/或治療中斷加3天後得到之測量值。就第24週(LOCF)而言，該分析包括於第12次就診(第24週)或其前[或第169天，若第12次就診(第24週)不可得]之最後一劑雙盲研究用藥品注射3天後得到之測量值。

實例2圖1為研究設計。

實例2圖2為時間對由於任何原因中斷治療之卡普蘭-梅爾作圖-隨機分派族群。

實例2圖3為就診及於評估點之反應者(HbA1c<7%及減重5%基線體重之病患)作圖-mITT族群。其中LOCF=推估之最後觀察值。該分析不包括引入救援藥療後及/或治療中斷加3天後得到之測量值。就第24週(LOCF)而言，無相距未超過30天基線後治療值(HbA1c及體重)之病患被計為無反應者。

實例2圖4為就診時於評估點相較於基線之HbA1c(%)平均值變化圖-mITT族群。其中LOCF=推估之最後觀察值。該分析不包括引入救援藥療後及/或治療中斷加3天後得到之測量值。

實例2圖5為於選定就診及評估點之HbA1c反應者(分別為6.5%或<7%)作圖-mITT族群。其中LOCF=推估之最後觀察值。該分析不包括引入救援藥療後及/或治療中斷加3天後得到之測量值。

實例2圖6為就診時於評估點相較於基線之體重(公斤) 平均值變化圖-mITT族群。其中LOCF=推估之最後觀察值。該分析不包括引入救援藥療後及/或治療中斷加3天後得到之測量值。

實例2圖7為就診時於評估點相較於基線之空腹血糖(毫莫耳/公升)平均值變化圖-mITT族群。其中LOCF=推估之最後觀察值。該分析不包括引入救援藥療後及/或治療中斷加1天後得到之測量值。

<110> 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司

<120> 用於誘發第2型糖尿病患減重及/或預防第2型糖尿病患增重之醫藥組合物

<130> 50537P EP

<160> 2

<170> BiSSAP 1.0

<210> 1

<211> 44

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> SOURCE

<222> 1..44

<223> /分子類型="蛋白質" /註="desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2" /生物="人工序列"

<400> 1

<210> 2

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 來源

<222> 1..39

<223> /分子類型="蛋白質" /註="原態Exendin-4序列" /生物="人工序列"

<400> 2

Claims (15)

1. 一種用於誘發第2型糖尿病患減重及/或預防第2型糖尿病患增重之醫藥組合物，該組合物包含(a)desPro³⁶Exendin-4(1-39)-Lys₆-NH₂及/或其醫藥上可接受之鹽，及(b)滅糖錠(metformin)及/或其醫藥上可接受之鹽。
2. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該治療對象過胖。
3. 根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其中該治療對象具有至少30公斤/平方米之身體質量指數。
4. 根據前述申請專利範圍任一項之醫藥組合物，其中該治療對象係成年病患。
5. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之醫藥組合物，其中該治療對象未接受抗糖尿病治療。
6. 根據前述申請專利範圍任一項之醫藥組合物，其中該治療對象於開始治療至少1年或至少2年之前已被診斷出第2型糖尿病。
7. 根據前述申請專利範圍任一項之醫藥組合物，其中該治療對象具有約7至約10%之HbA_1c值。
8. 根據前述申請專利範圍任一項之醫藥組合物，其中該治療對象具有至少8毫莫耳/公升之空腹血糖濃度。
9. 根據前述申請專利範圍任一項之醫藥組合物，其中該治療對象具有至少10毫莫耳/公升、至少12毫莫耳/公升、或至少14毫莫耳/公升之餐後2小時血糖濃度。
10. 根據前述申請專利範圍任一項之醫藥組合物，其中該治療對象具有至少2毫莫耳/公升、至少3毫莫耳/公升、至少4毫莫耳/公升、或至少5毫莫耳/公升之葡萄糖波動，其中該葡萄糖波動為餐後2小時血糖濃度與進餐試驗30分鐘前血糖濃度之差異。
11. 根據前述申請專利範圍任一項之醫藥組合物，其中該desPro³⁶Exendin-4(1-39)-Lys₆-NH₂及/或其醫藥上可接受之鹽係製備以供非經腸投與用。
12. 根據前述申請專利範圍任一項之醫藥組合物，其中該desPro³⁶Exendin-4(1-39)-Lys₆-NH₂及/或其醫藥上可接受之鹽係製備以供選自10微克至20微克範圍之日劑量投與用。
13. 根據前述申請專利範圍任一項之醫藥組合物，其中該滅糖錠及/或其醫藥上可接受之鹽係製備以供口服投與用。
14. 一種用於誘發第2型糖尿病患減重及/或預防第2型糖尿病患增重之方法，該方法包括投與有其需要之對象根據申請專利範圍第1至第13項中任一項之組合物。
15. 根據申請專利範圍第14項之方法，其中該對象係申請專利範圍第2至10項中任一項界定之對象。