TW201309650A - 製造喹啉化合物之方法及包含該化合物之醫藥組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於諸如式I之喹啉或其醫藥上可接受之鹽之製備方法及含有其之組合物，□其中：X1係H、Br、Cl或F；X2係H、Br、Cl或F；n1係1至2；及n2係1至2。

Description

製造喹啉化合物之方法及包含該化合物之醫藥組合物
本發明係關於用於製備調節蛋白激酶酶活性之化合物的方法。更具體而言，本發明係關於用於製備可用於調節細胞活動(例如增殖、分化、程式性細胞死亡、遷移及化學侵襲)之喹啉的方法，且係關於含有該等化合物之醫藥組合物。
本申請案主張2011年2月10日提出申請之美國臨時申請案第61/441,520號及2011年2月10日提出申請之第61/441,527號之優先權，該等係以引用的方式併入本文中。
傳統上，癌症治療之顯著改良係與藉助新穎機制起作用之治療劑之識別相關聯。癌症治療中可利用之一種機制係蛋白激酶活性之調節，此乃因藉助蛋白激酶活化之信號轉導係造成諸多腫瘤細胞特性之原因。蛋白激酶信號轉導尤其與(例如)腎癌、胃癌、頭頸癌、肺癌、乳癌、***癌及結腸直腸癌；肝細胞癌；以及腦腫瘤細胞之生長及增殖相關。
蛋白激酶可分為受體型或非受體型。受體型酪胺酸激酶係由大量具有多種生物活性之跨膜受體組成。受體型酪胺酸激酶之詳細論述參見Plowman等人，DN&P 7(6)：334-339,1994。由於蛋白激酶及其配體在各種細胞活動中起重要作用，因此蛋白激酶酶活性之失調可導致改變細胞性質，例 如與癌症相關聯之不受控細胞生長。除腫瘤適應症外，改變之激酶信號傳導亦與許多其他病理性疾病有關，其包括(例如)免疫病症、心血管疾病、發炎性疾病及退行性疾病。因此，蛋白激酶係用於小分子藥物遞送有吸引力之標靶。關於抗血管生成及抗增殖活性之用於小分子調節之尤其有吸引力之標靶包括受體型酪胺酸激酶c-Met、KDR、c-Kit、Axl、flt-3及flt-4。
激酶c-Met係異二聚體受體酪胺酸激酶(RTK)之亞族之典型成員，其包括Met、Ron及Sea。c-Met之內源性配體係肝細胞生長因子(HGF)，一種血管生成之強效誘導物。HGF與c-Met結合係經由自體磷酸化使受體依賴性信號傳導增加而誘導受體活化，進而促進細胞生長及侵襲。抗HGF抗體或HGF拮抗劑已顯示在活體內抑制腫瘤轉移(參見：Maulik等人，Cytokine & Growth Factor Reviews 2002 13,41-59)。已證實c-Met過度表現於多種腫瘤類型，其包括乳腺腫瘤、結腸腫瘤、腎腫瘤、肺腫瘤、鱗狀細胞骨髓性白血病、血管瘤、黑色素瘤、星形細胞瘤及膠質母細胞瘤。此外，c-Met之激酶結構域中之活化型突變已在遺傳及偶發性腎乳頭狀瘤及鱗狀細胞癌中識別出。(參見例如Maulik等人，Cytokine & growth Factor reviews 2002 13,41-59；Longati等人，Curr Drug Targets 2001,2,41-55；Funakoshi等人，Clinica Chimica Acta 2003 1-23)。
表皮生長因子(EGF)、血管內皮生長因子(VEGF)及ephrin信號轉導之抑制將阻止細胞增殖及血管生成，此係 腫瘤生長及存活所需之兩個關鍵細胞過程(Matter A.，Drug Disc.Technol.2001 6,1005-1024)。激酶KDR(係指激酶***結構域受體酪胺酸激酶)及flt-4(fms樣酪胺酸激酶-4)二者均係VEGF受體。EGF、VEGF及ephrin信號轉導之抑制將阻止細胞增殖及血管生成，此係腫瘤生長及存活所需之兩個關鍵細胞過程(Matter A.Drug Disc.Technol.2001 6,1005-1024)。EGF及VEGF受體係小分子抑制之期望標靶。VEGF家族之所有成員係藉由結合至細胞表面上之酪胺酸激酶受體(VEGFR)來刺激細胞反應，此使得該等受體二聚並藉助轉磷酸化激活。VEGF受體具有含有免疫球蛋白樣結構域、單一跨膜區域之細胞外部分及含有割裂酪胺酸激酶結構域之細胞內部分。VEGF係結合至VEGFR-1及VEGFR-2。已知VEGFR-2介導VEGF之幾乎所有已知細胞反應。
激酶c-Kit(亦稱為幹細胞因子受體或steel因子受體)係屬於血小板衍生生長因子受體亞族之3型受體酪胺酸激酶(RTK)。c-Kit及c-Kit配體之過度表現已闡述於各種人類疾病中，其包括人類胃腸道間質瘤、肥大細胞增多症、生殖細胞腫瘤、急性骨髓性白血病(AML)、NK淋巴瘤、小細胞肺癌、神經母細胞瘤、婦科腫瘤及結腸癌。而且，c-Kit表現之升高亦可涉及與1型神經纖維瘤病(NF-1)、間葉性腫瘤GIST及肥大細胞疾病相關聯之贅瘤生成、以及其他與經活化c-Kit相關聯之病症相關。
在大部分患有AML之患者中，激酶Flt-3(fms樣酪胺酸激 酶-3)係經由在近膜區域中或在激酶結構域之活化環中之突變組成性活化(Reilly,Leuk.Lymphoma,2003,44：1-7)。
尤其期望將特異性抑制、調控及/或調節激酶(例如，上文所述之c-Met、VEGFR2、KDR、c-Kit、Axl、flt-3及flt-4)之信號轉導的小分子化合物作為治療或預防與異常細胞增殖及血管生成相關聯之疾病狀況之手段。一種此類小分子係化合物IA，其具有以下化學結構： WO 2005/030140闡述化合物IA之合成(表2，化合物12，實例48)，且亦揭示此分子用於抑制、調控及/或調節激酶之信號轉導之治療活性(分析，表4，條目289)，其整體內容係以引用的方式併入本文中。
儘管治療效能係治療劑之主要考慮因素，但醫藥組合物對於治療劑研發亦同等地重要。通常，藥物研發者努力發現具有期望性質之醫藥組合物，例如滿意的水溶性(包括溶解速率)、儲存穩定性、吸濕性及再現性，所有這些均可影響藥物之可加工性、製造及/或生物利用度。
因此，業內需要發現用於製造喹啉(例如化合物IA)且使不期望製程污染物或副產物之形成降至最低的新方法。業 內還需要含有喹啉(例如化合物IA)且基本上不含製程副產物的新的醫藥組合物。
該等及其他需求係藉由本發明來滿足，本發明係關於用於製備喹啉或其醫藥上可接受之鹽之方法及含有其之組合物。
在一個態樣中，本發明係關於製備式I化合物之方法， 或其醫藥上可接受之鹽，其中：X1係H、Br、Cl或F；X2係H、Br、Cl或F；n1係1至2；且n2係1至2。
亦揭示可用於製備以上化合物之中間體。
式I化合物可用作蛋白激酶調節劑，且其抑制各種蛋白激酶(包括Ret及c-Met)。
在另一態樣中，本發明提供用於製備化合物IB之方法， 其係自化合物IA開始： 該方法包含：(a)加熱並攪動包含化合物IA及L-蘋果酸、甲基乙基酮及水之混合物；(b)將混合物冷卻；(c)將混合物連續真空蒸餾；及(d)藉由過濾分離化合物IB。
在另一態樣中，本發明提供用於製備化合物IB之方法， 其係自化合物IA開始： 該方法包含：(a)加熱並攪動包含化合物IA及L-蘋果酸、甲基乙基酮及水之混合物；(b)將混合物冷卻；(c)混合物加晶種化合物IB；(d)將混合物真空蒸餾；及(e)藉由過濾分離化合物IB。
在另一態樣中，本發明提供混合有少於100 ppm 6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇之化合物I、IA或IB，該醇之結構為
在另一態樣中，本發明提供含有式I化合物、化合物IA或化合物IB用於經口投與之醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供根據表1之醫藥錠劑組合物。
在另一態樣中，本發明提供根據表2之醫藥錠劑組合物。
在另一態樣中，本發明提供根據表2A之醫藥錠劑組合 物。
在另一態樣中，本發明提供根據表3之醫藥膠囊組合物。
在另一態樣中，本發明提供根據表4之醫藥膠囊組合物。
在另一態樣中，本發明提供根據表5之醫藥膠囊組合物，其中提供IB之重量等效量。
在另一態樣中，本發明提供根據表6之醫藥膠囊組合物，其中提供IB之重量等效量。
在另一態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含混合有少於100 ppm 6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇之化合物I、IA或 IB，該醇之結構係；及醫藥上可接受之載劑。
本文所闡述之發明內容存在許多不同態樣及實施例，且每一態樣及每一實施例對於本發明之範圍並非限制。無論術語「態樣」或「實施例」出現在此說明書中何處，術語「態樣」及「實施例」均意欲為非限制性的。本文所用之過渡性術語「包含(comprising)」係與「包括(including)」、「含有(containing)」或「特徵在於」同義，且係包羅性的或開放式的，且並不排除其他未提及之因素。
定義
如本文所用，以下詞及片語通常意欲具有下文所闡述之 含義，除非在使用其之上下文中另外指出或者其明確定義係指不同事物。
詞「可」係以非限制性意義使用且與詞「必須」不同。因此，例如，在本發明之許多態樣中，某一要素被描述為「可」具有特定特性，此意欲傳達目標要素容許具有本發明之特性，但並非要求具有該特性。
若基團「R」描繪成「漂浮」於環系統上，則除非另外定義，否則取代基「R」可位於該環系統之任一原子上，此假設替代來自環原子中一者之所描繪、暗示或明確定義之氫，只要形成穩定結構即可。
當存在一個以上該等所描繪「漂浮」基團時，例如存在兩個基團時；則除非另外定義，否則「漂浮」基團可位於環系統之任一原子上，此再次假設每一者替代環上之所描繪、暗示或明確定義之氫。
「醫藥上可接受之鹽」包括酸加成鹽。
「醫藥上可接受之酸加成鹽」係指彼等與無機酸以及有機酸所形成之保留游離鹼之生物有效性且不係生物學上或其他方面所不期望的鹽，該等無機酸係(例如)氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類或其混合物，該等有機酸係(例如)乙酸、三氟乙酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對-甲苯磺酸、水楊酸及諸如此類或其混合物。
片語「基本上不含製程副產物或污染物」中所用之「基 本上不含」係指本文所揭示之化合物或組合物混合有百萬份之200份數(ppm)或更少之該等副產物或污染物。
本揭示內容進一步藉由以下實例加以闡釋，該等實例不應理解為將本揭示內容限制於其中所闡述之特定程序的範圍或精神內。除非另外指明，否則起始材料及各種中間體可自商業來源獲得，自市售有機化合物製得，或使用熟知合成方法製得。
方法 態樣1：用於製備式I化合物之方法
本發明之態樣(1)係關於製備式I化合物之方法， 或其醫藥上可接受之鹽，其中：X1係H、Br、Cl或F；X2係H、Br、Cl或F；n1係1至2；且n2係1至2；該方法包含：使式g(1)化合物與反應物z(1)接觸，以獲得式I化合物：
該反應係有利地在適宜反應條件下實施。適宜反應條件之非限制性實例包括使用鹼性條件。在態樣(1)中可使用之鹼性條件之非限制性實例包括使用無機鹼，例如水性KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、K3PO4、Na3PO4、K2HPO4、Na2HPO4及諸如此類或其混合物。適宜反應條件之其他非限制性實例包括使用適宜溶劑。可使用之適宜溶劑的非限制性實例包括水可混溶溶劑，例如THF、丙酮、乙醇及諸如此類或其混合物。適宜反應條件之其他非限制性實例包括使用適宜溫度。反應可使用之適宜溫度包括在約10℃至約30℃範圍內，或另一選擇為在約15℃至約28℃範圍內，或另一選擇為在約20℃至約25℃範圍內的溫度。反應所形成之產物係呈游離鹼形式，且此游離鹼形式可藉由此項技術已知之方法轉化成其醫藥上可接受之鹽。舉例而言，式I化合物可藉由添加馬來酸及適宜溶劑轉化成其雙馬來酸鹽。在另一實例中，式I化合物可藉由添加磷酸及適宜溶劑轉化成其雙磷酸鹽。
式I化合物之效用進一步闡述於WO 2005/030140 A2中，其係以引用的方式併入本文中。
態樣(1)部分A之實施例
在態樣(1)之另一實施例中，X1係Cl或F。
在態樣(1)之另一實施例中，X2係Cl或F。
在態樣(1)之另一實施例中，X1係F。
在態樣(1)之另一實施例中，X2係F。
在態樣(1)之另一實施例中，X1係H。
在態樣(1)之另一實施例中，X2係H。
在態樣(1)之另一實施例中，n1為1。
在態樣(1)之另一實施例中，n2為1。
在態樣(1)之另一實施例中，n1為2。
在態樣(1)之另一實施例中，n2為2。
以上針對態樣(1)所揭示之所有式I化合物包括於部分A中針對X1、X2、n1或n2中之每一者所揭示替代實施例中之任一者、與部分A中針對X1、X2、n1或n2中之每一者所揭示替代實施例中之任一其他者之組合、以及任一此組合之醫藥上可接受之鹽。
態樣(1)部分B之實施例
在態樣(1)之另一實施例中，n1及n2各自為1。
在態樣(1)之另一實施例中，n1及n2各自為2。
在態樣(1)之另一實施例中，n1為1；且n2為2。
在態樣(1)之另一實施例中，n1為2且n2為1。
在態樣(1)之另一實施例中，X1為H；且X2係F。
在態樣(1)之另一實施例中，X1為F；且X2係H。
在態樣(1)之另一實施例中，X1及X2各自為H。
在態樣(1)之另一實施例中，X1及X2各自為F。
在態樣(1)之另一實施例中，X1為Cl；且X2係H。
在態樣(1)之另一實施例中，X1為H；且X2為Cl。
在態樣(1)之另一實施例中，X1及X2各自為Cl。
在態樣(1)之另一實施例中，X1為Cl；且X2係F。
在態樣(1)之另一實施例中，X1為F；且X2為Cl。
態樣(1)部分C之實施例
在態樣(1)之實施例中，式g(1)化合物可藉由使式f(1)化合物與反應物y(1)反應以獲得g(1)化合物製得， 其中LG代表離去基團，且X2及n2中之每一者係如態樣(1)中所定義，或如態樣(1)部分A之實施例中之任一者中所定義。離去基團之非限制性實例包括鹵素基團，例如Cl、Br或F。反應物y(1)之各種化合物係市售品，例如2-氟-4-胺基苯酚及4-胺基苯酚。而且，熟悉此項技術者應能夠使用市售起始材料，並藉由使用已知技術來修飾該等市售起始材料以獲得在反應物y(1)範圍內的各種化合物，來製得反應物y(1)之各種變化形式。
此實施例中之反應係有利地在適宜反應條件下實施。適宜反應條件之非限制性實例包括使用適宜溶劑，例如極性溶劑。可使用之極性溶劑之非限制性實例包括四氫呋喃(THF)、二甲基乙醯胺(DMA)、二甲亞碸(DMSO)、二甲基甲醯胺(DMF)、乙酸乙酯、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、碳酸 丙二酯及諸如此類或其混合物。在另一實施例中，極性溶劑係二甲基乙醯胺(DMA)。在另一實施例中，極性溶劑係二甲亞碸(DMSO)。在另一實施例中，極性溶劑係二甲基甲醯胺(DMF)。在另一實施例中，極性溶劑係乙酸乙酯。在另一實施例中，極性溶劑係N-甲基吡咯啶酮(NMP)。在另一實施例中，極性溶劑係碳酸丙二酯。在另一實施例中，該溶劑係溶劑混合物，例如包含THF及DMA之混合物。
反應物f(1)及y(1)可在約10℃至約30℃、或另一選擇為約15℃至約28℃，或另一選擇為約20℃至約25℃範圍內之溫度一起添加。然後將混合物加熱至約80℃至約125℃、或另一選擇約95℃至約110℃，或另一選擇約100℃至約105℃範圍內的溫度，並保持所選溫度直至反應完成為止。
在態樣(1)之步驟中適宜反應條件之其他非限制性實例包括使用適宜鹼，例如金屬氫氧化物或非親核性鹼。金屬氫氧化物之實例包括氫氧化鈉或氫氧化鉀。可使用之非親核性鹼的非限制性實例包括二異丙基醯胺鋰、四甲基六氫吡啶鋰，及鹼金屬醇鹽，例如第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、戊醇鈉，及諸如此類，或其混合物。較佳地，該鹼係第三丁醇鈉或第三戊醇鈉。在一個實施例中，該鹼係第三戊醇鈉。通常，第三戊醇鈉係市售可得，如於四氫呋喃中之35重量%鹼溶液、或95重量%固體試劑。較佳地，第三戊醇鈉係95重量%固體。
通常，相對於所用f(1)之莫耳數，使用大約1.1至3.0莫耳當量之鹼。更佳地，相對於所用f(1)之莫耳數，使用1.3至2.5莫耳當量之鹼。更佳地，相對於所用f(1)之莫耳數，使用1.5至2.2莫耳當量之鹼。更佳地，相對於所用f(1)之莫耳數，使用1.7至2.1莫耳當量之鹼。
通常，所用胺基苯酚之莫耳當量超過所用鹼之莫耳當量。在一個實施例中，相對於所用鹼之莫耳當量，使用1.1至2莫耳當量之胺基苯酚。
一旦反應實質上完成，可將反應混合物冷卻至約10℃至約25℃範圍內之溫度。可以使溫度維持在約5℃至約35℃範圍內的速率加入預冷卻水。另一選擇為，可以使溫度維持在約10℃至約25℃範圍內的速率加入預冷卻水。作為一個非限制性實例，預冷卻水可於約0℃至約10℃範圍內的溫度。作為另一非限制性實例，預冷卻水可在約2℃至約7℃範圍內的溫度。沈澱物可由在標準條件下過濾收集並藉由標準純化技術純化。
態樣(1)部分D之實施例
在態樣(1)之實施例中，式f(1)化合物可藉由以下製得：將式e(1)化合物轉化成式f(1)化合物： 其中LG代表離去基團。可使用之離去基團之非限制性實 例包括可藉由鹵化劑添加之鹵素基團(例如，Cl、Br或F)。可使用之鹵化劑之非限制性實例包括氯化劑，例如SOCl2、SO2Cl2、COCl2、PCl5、POCl3及諸如此類。
該反應係有利地在適宜反應條件下實施。在態樣(1)之部分D中適宜反應條件之非限制性實例包括使用適宜溶劑。在式e(1)化合物之鹵化期間可使用之適宜溶劑的非限制性實例包括極性非質子溶劑，例如CH3CN、DMF及諸如此類或其混合物。在其他實施例中，氯化可使用POCl3於乙腈中、使用COCl2於DMF或使用SOCl2於DMF中實施。氯化劑之添加係有利地在約60℃至約90℃範圍內之溫度下實施。在另一實施例中，氯化劑之添加可在約70℃至約85℃範圍內之溫度下實施。在另一實施例中，氯化劑之添加可在約74℃至約80℃範圍內之溫度下實施。然後可藉由過濾收集產物並使用標準技術進行純化。
態樣(1)部分E之實施例
在態樣(1)之實施例中，反應物z(1)可藉由使反應物z(1a)與氯化劑反應以獲得反應物z(1)來製得： 其中X1係Br、Cl或F；且n1為1至2。反應物z(1a)之化合物可根據WO 2005/030140 A2之實例25中所闡述之方法製 得，且熟悉此項技術者應能夠使用市售起始材料獲得任何所需取代，以提供反應物z(1a)範圍內之各種化合物。WO 2005/030140 A2中之實例25係以引用的方式併入本文中。
該反應係有利地在適宜反應條件下實施。適宜反應條件之非限制性實例包括使用氯化劑，例如POCl3、草醯氯及諸如此類。在另一實施例中，使用草醯氯作為氯化劑。適宜反應條件之非限制性實例包括在約0℃至約25℃範圍內之溫度下、或另一選擇為在約5℃至約20℃範圍內之溫度下實施反應。適宜反應條件之其他非限制性實例包括在適宜溶劑中實施反應。可使用之適宜溶劑的非限制性實例包括極性非質子溶劑，例如鹵化烴(例如，二氯甲烷及氯仿)、醚(例如，Et2O)、二噁烷、含有催化量之DMF的四氫呋喃(THF)及諸如此類或其混合物。可使用含有反應物z(1)之所得溶液而不進一步處理，以製得式I化合物。
態樣(1)之其他實施例
在態樣(1)之另一實施例中，式I化合物係式IA-1化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中：X1係H、Cl、Br或F；及X2係H、Cl、Br或F。化合物IA 可呈游離鹼形式或其可轉化成其醫藥上可接受之鹽。因此，化合物IA可藉由添加馬來酸及適宜溶劑轉化成其雙馬來酸鹽，或化合物IA可藉由添加磷酸及適宜溶劑轉化成其雙膦酸鹽，或藉由添加L-蘋果酸轉化成化合物IB。
在態樣(1)之部分D的另一實施例中，式e(1)化合物係化合物e(2)： 且式f(1)化合物係化合物f(2)：
在態樣(1)之部分C的另一實施例中，式f(1)化合物係化合物f(2)： 反應物y(1)係反應物(y)(2)： 其中X2係氫或氟；且式g(1)化合物具有式g(2)：
在又一實施例中，反應採用非親核性鹼。在又一實施例中，非親核性鹼係鹼金屬醇鹽；且反應係在極性溶劑中實施。在又一實施例中，鹼金屬醇鹽係第三丁醇鈉，且極性溶劑係DMA。
在態樣(1)之部分C的另一實施例中，式f(1)化合物係化合物f(2)： 反應物y(1)係反應物(y)(3)： 其中X2係氫或氟；且式g(1)化合物係化合物g(3)：
在本發明態樣(1)之另一實施例中，式g(1)化合物係化合物g(3)： 反應物z(1)係反應物(z)(2)： ；且式I化合物係化合物IA：
在又一實施例中，反應係在無機鹼之存在下實施。在又一實施例中，無機鹼係K2CO3，且在此反應中所採用之溶劑係THF與H2O之組合。
在本發明態樣(1)之另一實施例中，式g(1)及反應物z(1)中每一者之X1及X2各自選自Cl或F。在另一實施例中，式g(2)及反應物z(1)中每一者之X1及X2同時為F。
式f(2)化合物或其醫藥上可接受之鹽可藉由利用氯化劑在適宜溶劑中將式e(2)化合物轉化成式f(2)化合物來製得：
式f(2)化合物可呈其游離鹼形式或轉化成其醫藥上可接受之鹽。在此態樣中可使用之反應條件包括在態樣(1)之部分E中所揭示反應條件中之任一者。
態樣2：用於製備式g(2)化合物之方法
本發明態樣(2)係關於製備化合物g(2)之方法， 或其醫藥上可接受之鹽；該方法包含使化合物f(2)與反應物y(3)在鹼性條件(例如，使用2,6-二甲基吡啶)下在適宜溶劑中反應，以獲得化合物g(3)：
在此態樣中可使用之反應條件包括在態樣(1)之部分C中所揭示反應條件中之任一者。
在此態樣中可使用之替代反應條件包括在態樣(1)之部分C及D中所揭示反應條件中之任一者。
態樣3：用於製備化合物IB之方法
如上所示，在一個態樣中，本發明提供用於製備化合物IB之方法， 其係自化合物IA開始： 該方法包含：(a)加熱並攪動包含化合物IA及L-蘋果酸、甲基乙基酮及水之混合物；(b)將混合物冷卻；(c)將混合物連續真空蒸餾；及(d)藉由過濾分離化合物IB。
在此態樣之一個實施例中，將化合物IA與足量L-蘋果酸於甲基乙基酮(MEK)/水(1：1)混合物中混合。另一選擇為，將L-蘋果酸作為水溶液添加於化合物IA存於甲基乙基酮中之混合物中。通常，L-蘋果酸之量相對於化合物IA大於1莫耳當量。將化合物IA與L-蘋果酸存於MEK/水中之混合物在攪動(例如藉由攪拌或諸如此類)的同時於約40-70℃下、且較佳於約50-60℃下且更佳於約55-60℃下加熱達約1至約5小時。在加熱結束時，視情況藉由過濾使混合物澄清以獲得透明溶液。然後將所得澄清溶液在150至200 mm Hg且最高夾套溫度為55℃下真空蒸餾1次至約5次，以提供IB之期望結晶化合物。
在一個實施例中，L-蘋果酸係作為水溶液加載至化合物IA。通常，L-蘋果酸之量相對於化合物IA大於1莫耳當 量。將化合物IA與L-蘋果酸存於MEK/水中之混合物在攪動(例如藉由攪拌或諸如此類)的同時於約40-70℃下、且較佳於約50-60℃下且更佳於約55-60℃下加熱達約1至約5小時。在加熱結束時，視情況藉由過濾使混合物澄清以獲得處於約30-40℃之溫度下且更佳處於約33-37℃之溫度下的透明溶液。此透明溶液視情況加晶種以促進結晶。加晶種之後，將所得混合物真空蒸餾，如上文所提供。
在一個實施例中，化合物IB係呈N-1形式。在另一實施例中，化合物IB係呈N-2形式。在另一實施例中，化合物IB係N-1形式與N-2形式之混合物。用於製備化合物IB之N-1及N-2形式之方法揭示於WO 2010/083414(PCT/US 2010021194)中，其整體內容係以引用的方式併入本文中。
在另一實施例中，本發明係關於混合有100 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇之化合物IA或IB。在一個實施例中，化合物混合有50 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在另一實施例中，化合物混合有25 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在另一實施例中，化合物混合有10 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在另一實施例中，化合物混合有5 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在另一實施例中，化合物混合有2.5 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
在另一實施例中，本發明係關於混合有100 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇之化合物IA。在一個實施例 中，化合物混合有50 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在另一實施例中，化合物混合有25 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在另一實施例中，化合物混合有10 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在另一實施例中，化合物混合有5 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在另一實施例中，化合物混合有2.5 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
在另一實施例中，本發明係關於混合有100 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇之化合物IB。在一個實施例中，化合物混合有50 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在另一實施例中，化合物混合有25 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在另一實施例中，化合物混合有10 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在另一實施例中，化合物混合有5 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在另一實施例中，化合物混合有2.5 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
在另一實施例中，本發明係關於混合有100 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇之呈N-1形式之化合物IB。在一個實施例中，化合物混合有50 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在另一實施例中，化合物混合有25 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在另一實施例中，化合物混合有10 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在另一實施例中，化合物混合有5 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在另一實施例中，化合物混合有2.5 ppm或以 下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
在另一實施例中，本發明係關於混合有100 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇之呈N-2形式之化合物IB。在一個實施例中，化合物混合有50 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在另一實施例中，化合物混合有25 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在另一實施例中，化合物混合有10 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在另一實施例中，化合物混合有5 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在另一實施例中，化合物混合有2.5 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
在另一實施例中，本發明係關於混合有100 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇之呈N-1形式與N-2形式之混合物的化合物IB。在一個實施例中，化合物混合有50 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在另一實施例中，化合物混合有25 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在另一實施例中，化合物混合有10 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在另一實施例中，化合物混合有5 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在另一實施例中，化合物混合有2.5 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
醫藥組合物
在另一實施例中，本發明係關於包含化合物I、IA或IB之醫藥組合物。用於調配醫藥上可接受之組合物之各種載劑及用於其大量製備及隨後製成單位劑型之已知技術係經採用來製備本文所揭示之醫藥組合物，且闡述於 Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，2005，編輯D.B.Troy,Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia；及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，編輯J.Swarbrick及J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York中。組合物中所用載劑及賦形劑之量可根據所用活性成份(即，化合物I、IA或IB)之量按比例改變。
在一個實施例中，醫藥組合物係錠劑。
在另一實施例中，醫藥組合物係膠囊。
在另一實施例中，醫藥組合物包含化合物IA。
在另一實施例中，醫藥組合物包含化合物IB。
在另一實施例中，醫藥組合物包含呈N-1多晶型之化合物IB。
在另一實施例中，醫藥組合物包含呈N-2多晶型之化合物IB。
在另一實施例中，醫藥組合物包含呈N-1形式及N-2形式之混合物的化合物IB。
在另一實施例中，本發明係關於醫藥組合物，其包含化合物IA或IB；一或多種填充劑；一或多種崩解劑；一或多種滑動助劑；及一或多種潤滑劑。
在此實施例中，填充劑包含微晶纖維素。
在此實施例中，崩解劑包含交聯羧甲基纖維素鈉。
在此實施例中，崩解劑包含交聯羧甲基纖維素鈉及羥基乙酸澱粉鈉。
在此實施例中，滑動助劑包含煙霧狀二氧化矽。
在此實施例中，潤滑劑包含硬脂酸。
在另一實施例中，本發明係關於醫藥組合物，其包含化合物IA或IB；微晶纖維素；乳糖；羥丙基纖維素；交聯羧甲基纖維素鈉；膠狀二氧化矽；及硬脂酸鎂。
在另一實施例中，本發明係關於醫藥組合物，其包含化合物IA或IB；微晶纖維素；羥丙基纖維素；表面活性劑；交聯羧甲基纖維素鈉；膠狀二氧化矽；及硬脂酸鎂。
在另一實施例中，本發明係關於醫藥組合物，其包含化合物IA或IB；微晶纖維素；交聯羧甲基纖維素鈉；煙霧狀二氧化矽；及硬脂酸。
在另一實施例中，本發明係關於醫藥組合物，其包含化合物IA或IB；微晶纖維素；無水乳糖；羥丙基纖維素；交聯羧甲基纖維素鈉；二氧化矽；及硬脂酸鎂。
在另一實施例中，本發明係關於醫藥組合物，其包含化合物IA或IB；微晶纖維素；無水乳糖；羥丙基纖維素；表面活性劑；交聯羧甲基纖維素鈉；二氧化矽；及硬脂酸鎂。
在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含根據表1、2、2A、3、4、5及6之式的化合物，如上文所提供。
在另一態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含化合物式IA或IB及醫藥上可接受之載劑，其混合有少於100 ppm之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇具 有結構，其可作為試劑e(1)用於製備氯化物f(1)且係可在化合物IA或IB之合成期間形成之副產物。期望使指定用於人類投與之醫藥組合物中之污染物或副產物(例如6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇)之濃度降至最低。
在一個實施例中，如前述實施例中之任一者中所定義之醫藥組合物(例如，表1、2、2A、3、4、5及6之醫藥組合物)混合有100 ppm 6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
在另一實施例中，如前述實施例中之任一者中所定義之醫藥組合物混合有50 ppm 6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
在另一實施例中，如前述實施例中之任一者中所定義之醫藥組合物混合有25 ppm 6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
在另一實施例中，如前述實施例中之任一者中所定義之醫藥組合物混合有15 ppm 6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
在另一實施例中，如前述實施例中之任一者中所定義之醫藥組合物混合有10 ppm 6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
在另一實施例中，如前述實施例中之任一者中所定義之醫藥組合物混合有5 ppm 6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
在另一實施例中，如前述實施例中之任一者中所定義之醫藥組合物混合有2.5 ppm 6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
在另一實施例中，本發明係關於醫藥組合物，其包含化合物IA或IB；一或多種填充劑；一或多種崩解劑；一或多種滑動助劑；及一或多種潤滑劑，其混合有100 ppm或更少之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
在此實施例中，填充劑包含微晶纖維素。
在此實施例中，崩解劑包含交聯羧甲基纖維素鈉。
在此實施例中，崩解劑包含交聯羧甲基纖維素鈉及羥基乙酸澱粉鈉。
在此實施例中，滑動助劑包含煙霧狀二氧化矽。
在此實施例中，潤滑劑包含硬脂酸。
在另一實施例中，本發明係關於醫藥組合物，其包含化合物IA或IB；微晶纖維素；交聯羧甲基纖維素鈉；煙霧狀二氧化矽；及硬脂酸；其混合有100 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在此實施例之一個實施例中，組合物混合有50 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在此實施例之另一實施例中，組合物混合有25 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在此實施例之另一實施例中，組合物混合有10 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在此實施例之另一實施例中，組合物混合有5 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在此實施例之另一實施例中，組合物混合有2.5 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
在另一實施例中，本發明係關於醫藥組合物，其包含化合物IA或IB；微晶纖維素；無水乳糖；羥丙基纖維素；表面活性劑；交聯羧甲基纖維素鈉；二氧化矽；及硬脂酸鎂；其混合有100 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在此實施例之一個實施例中，組合物混合有50 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在此實施例之另一實施例中，組合物混合有25 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4- 醇。在此實施例之另一實施例中，組合物混合有10 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在此實施例之另一實施例中，組合物混合有5 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在此實施例之另一實施例中，組合物混合有2.5 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
在另一實施例中，本發明係關於醫藥組合物，其包含化合物IA或IB；微晶纖維素；交聯羧甲基纖維素鈉；煙霧狀二氧化矽；及硬脂酸；其混合有100 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在此實施例之一個實施例中，組合物混合有50 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在此實施例之另一實施例中，組合物混合有25 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在此實施例之另一實施例中，組合物混合有10 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在此實施例之另一實施例中，組合物混合有5 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在此實施例之另一實施例中，組合物混合有2.5 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
實例
藉由以下方案1中之實例及其描寫進一步說明本發明，該等不應視為將本發明之範圍或精神限於其中所闡述之特定程序。彼等熟悉此項技術者應認識到，起始材料可改變並採用其他步驟以製備本發明涵蓋之化合物，如同以下實例中所闡明。彼等熟悉此項技術者亦應認識到，可需要利用不同的溶劑或試劑以達成一些以上轉化。除非另有說明，否則所有試劑及溶劑均為標準商業級且未進一步純化 即使用。實施反應之適當氣氛(例如，空氣、氮氣、氫氣、氬氣及諸如此類)將對熟悉此項技術者顯而易見。
N-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺及其(L)-蘋果酸鹽之製備。
可用於製備N-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺及其(L)-蘋果酸鹽之合成途徑繪示於方案1中：
方案1
4-氯-6,7-二甲氧基-喹啉之製備
向反應器依次裝載6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇(47.0 kg)及乙腈(318.8 kg)。將所得混合物加熱至約60℃，並添加磷醯氯(POCl3,130.6 kg)。添加POCl3之後，使反應混合物之溫度升高至約77℃。當剩餘小於3%之起始材料時(製程中高效液相層析[HPLC]分析)，認為反應完成(約13小時)。將 反應混合物冷卻至約2-7℃，並然後在二氯甲烷(DCM，482.8 kg)、26% NH4OH(251.3 kg)及水(900 L)之冷凍溶液中驟冷。將所得混合物升溫至約20-25℃，並分離各相。有機相係藉助AW hyflo super-cel NF之床(矽藻土；5.4 kg)過濾且濾床利用DCM(118.9 kg)洗滌。將合併的有機相用鹽水(282.9 kg)洗滌並與水(120 L)混合。分離各相並藉由真空蒸餾並去除溶劑來濃縮有機相(約95 L殘餘體積)。將DCM(686.5 kg)裝載至含有機相之反應器中並藉由真空蒸餾並去除溶劑來濃縮(約90 L殘餘體積)。然後裝載甲基第三丁基醚(MTBE,226.0 kg)，並將混合物之溫度調節至-20℃至-25℃並保持2.5小時以使固體沈澱，然後將其過濾並用正庚烷(92.0 kg)洗滌，並於過濾器上在約25℃下在氮氣氛下亁燥，獲得標題化合物。(35.6 kg)。
4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺之製備
於20-25℃下將溶於N,N-二甲基乙醯胺(DMA，184.3 kg)中之4-胺基苯酚(24.4 kg)裝載於含有4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(35.3 kg)、第三丁醇鈉(21.4 kg)及DMA(167.2 kg)之反應器中。然後將此混合物加熱至100-105℃約13小時。在使用製程中HPLC分析測定(剩餘<2%起始材料)認為反應完成之後，將反應器內容物冷卻至15至20℃，並以維持15至30℃溫度之速率裝入水(預冷卻，2℃至7℃，587 L)。將所得固體沈澱物過濾，並用水(47 L)及DMA(89.1 kg)之混合物且最後用水(214 L)洗。然後濾餅於約25℃在過濾器上亁燥，獲得粗4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺(59.4 kg 濕，41.6 kg亁，基於LOD計算)。將粗4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺於四氫呋喃(THF,211.4 kg)及DMA(108.8 kg)之混合物中回流(約75℃)約1小時，然後冷卻至0-5℃，並陳化約1 h，然後將固體過濾，用THF(147.6 kg)洗，並在過濾器上真空下在約25℃亁燥，獲得4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺(34.0 kg)。
4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺之替代製備
將4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(34.8 kg)及4-胺基苯酚(30.8 kg)及第三戊醇鈉(1.8當量，88.7 kg，35 wt%於THF中)裝載於反應器中，隨後裝載N,N-二甲基乙醯胺(DMA，293.3 kg)。然後將此混合物加熱至105-115℃約9小時。在使用製程中HPLC分析測定(剩餘<2%起始材料)認為反應完成之後，將反應器內容物冷卻至15至20℃並在2小時期間內添加水(315 kg)，同時維持溫度介於20℃與30℃之間。然後反應混合物於20至5℃再攪動1小時。粗產物由過濾收集並用88 kg水及82.1 kg DMA之混合物且隨後175 kg水洗。產物於過濾亁燥器上亁燥53小時。LOD顯示小於1% w/w。
在替代程序中，使用1.6當量第三戊醇鈉，且反應溫度增加至110-120℃。此外，冷卻溫度增加至35-40℃，且添加水之起始溫度調節至35-40℃，允許放熱至45℃。
1-(4-氟-苯基胺甲醯基)-環丙烷甲酸之製備
以使批料溫度不超過5℃之速率將三乙胺(19.5 kg)添加於環丙烷-1,1-二甲酸(24.7 kg)存於THF(89.6 kg)中之冷(約5℃)溶液。將溶液攪拌約1.3小時，然後添加亞硫醯氯 (23.1 kg)，同時保持批料溫度低於10℃。當添加完成時，將溶液攪拌約4小時，同時保持溫度低於10℃。然後以使批料溫度不超過10℃之速率添加4-氟苯胺(18.0 kg)存於THF(33.1 kg)中之溶液。將混合物攪拌約10小時，之後認為反應完成。然後將反應混合物用乙酸異丙酯(218.1 kg)稀釋。將此溶液依次用氫氧化鈉水溶液(10.4 kg，50%溶於119 L水中，進一步用水(415 L)稀釋)、然後用水(100 L)且最後用氯化鈉水溶液(20.0 kg溶於100 L水中)洗滌。有機溶液係藉由在低於40℃下真空蒸餾濃縮(100 L殘餘體積)，隨後添加正庚烷(171.4 kg)，此導致固體沈澱。藉由過濾回收固體並用正庚烷(102.4 kg)洗滌，此產生濕的粗1-(4-氟-苯基胺甲醯基)-環丙烷甲酸(29.0 kg)。於約25℃下將此粗1-(4-氟-苯基胺甲醯基)-環丙烷甲酸溶解於甲醇(139.7 kg)中，隨後添加水(320 L)，產生漿液，藉由過濾回收漿液，將其依次用水(20 L)及正庚烷(103.1 kg)洗滌且然後在過濾器上於約25℃下在氮氣下亁燥，獲得標題化合物(25.4 kg)。
1-(4-氟-苯基胺甲醯基)-環丙烷甲醯氯之製備
將草醯氯(12.6 kg)以使得批料溫度不超過25℃之速率添加至1-(4-氟-苯基胺甲醯基)-環丙烷甲酸(22.8 kg)存於THF(96.1 kg)與N,N-二甲基甲醯胺(DMF；0.23 kg)之混合物中之溶液中。此溶液未經進一步處理即用於下一步驟中。
1-(4-氟-苯基胺甲醯基)-環丙烷甲醯氯之替代製備
向反應器中裝載1-(4-氟-苯基胺甲醯基)-環丙烷甲酸(35 kg)、344 g DMF及175 kg THF。將反應混合物調節至12-17℃且然後在1小時時期內向反應混合物裝載19.9 kg之草醯氯。將反應混合物於12-17℃下攪拌3至8小時。此溶液未經進一步處理即用於下一步驟。
環丙烷-1,1-二甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-醯胺(4-氟-苯基)-醯胺(化合物IA)之製備
將來自上一步驟含有1-(4-氟-苯基胺甲醯基)-環丙烷甲醯氯之溶液以使得批料溫度不超過30℃之速率添加至4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺(23.5 kg)及碳酸鉀(31.9 kg)於THF(245.7 kg)及水(116 L)中之混合物中。當完成反應時(通常20分鐘內)，添加水(653 L)。將混合物於20-25℃下攪拌約10小時，此導致產物沈澱。藉由過濾回收產物，用THF(68.6 kg)及水(256 L)之預製溶液洗滌，並首先在過濾器上於氮氣下於約25℃下亁燥且然後於約45℃下在真空中亁燥，以獲得標題化合物(41.0 kg，38.1 kg，基於LOD計算)。
環丙烷-1,1-二甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-醯胺(4-氟-苯基)-醯胺之替代製備
向反應器裝載4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺(35.7 kg,1當量)，隨後裝載412.9 kg THF。向反應混合物中裝載48.3 K2CO3於169 kg水中之溶液。將在上文1-(4-氟-苯基胺甲醯基)-環丙烷甲醯氯之替代製備中所闡述之醯氯溶液轉移至含有4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺之反應器中，同時在最少2小時內保持溫度介於20℃至30℃之 間。將反應混合物於20-25℃下攪拌最少3小時。然後將反應溫度調節至30-25℃並攪動混合物。停止攪動並使混合物之各相分離。移除下部水相並將其丟棄。向保留之上部有機相添加804 kg水。將反應於15-25℃下攪拌最少16小時。
將產物沈澱。將產物過濾並用179 kg水及157.9 THF之混合物分兩次洗滌。將粗產物於真空下亁燥至少2小時。然後將亁燥之產物吸收於285.1 kg THF中。將所得懸浮液轉移至反應容器中並攪動，直至懸浮液變成透明(溶解的)溶液為止，，此需要於30-35℃下加熱約30分鐘。然後在2小時內將456 kg水以及20 kg SDAG-1乙醇(用甲醇變性之乙醇)添加於溶液。將混合物於15-25℃下攪拌至少16小時。將產物過濾並用143 kg水及126.7 THF之混合物分兩次洗滌。將產物於40℃之最高溫度設定點下亁燥。
在替代程序中，將醯氯形成期間之反應溫度調節至10-15℃。重結晶溫度自15-25℃變化為45-50℃並持續1小時且然後於2小時內冷卻至15-25℃。
環丙烷-1,1-二甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-醯胺(4-氟-苯基)-醯胺，(L)蘋果酸鹽(化合物IB)之製備
將環丙烷-1,1-二甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-醯胺(4-氟-苯基)-醯胺(1-5；13.3 kg)、L-蘋果酸(4.96 kg)、甲基乙基酮(MEK；188.6 kg)及水(37.3 kg)裝載於反應器中並將混合物加熱回流(約74℃)約2小時。將反應器溫度降低至50至55℃並過濾反應器內容物。以相同量之 1-5(13.3 kg)、L-蘋果酸(4.96 kg)、MEK(198.6 kg)及水(37.2 kg)將上述該等連續步驟再重複兩次。將合併的濾液於約74℃在大氣壓力下使用MEK(1133.2 kg)共沸乾燥(大約殘餘體積711 L；KF0.5% w/w)。將反應器內容物之溫度降至20℃至25℃並保持約4小時，此產生固體沈澱，將其過濾，用MEK(448 kg)洗滌並在真空下在50℃下乾燥，獲得標題化合物(45.5 kg)。
環丙烷-1,1-二甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-醯胺(4-氟-苯基)-醯胺，(L)蘋果酸鹽之替代製備
將環丙烷-1,1-二甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-醯胺(4-氟-苯基)-醯胺(47.9 kg)、L-蘋果酸(17.2)、658.2 kg甲基乙基酮及129.1 kg水(37.3 kg)裝載於反應器中並將混合物於50-55℃下加熱約1-3小時，且然後於55-60℃下再加熱4-5小時。藉由過濾穿過1 μm筒柱使混合物澄清。將反應器溫度調節至20-25℃並利用150-200 mm Hg之真空在55℃之最高夾套溫度真空蒸餾至體積範圍為558-731 L。
在分別裝載380 kg及380.2 kg甲基乙基酮之情況下將真空蒸餾再執行兩次。第三次蒸餾之後，藉由裝載159.9 kg甲基乙基酮將批料之體積調節至18 v/w環丙烷-1,1-二甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-醯胺(4-氟-苯基)-醯胺，以獲得880 L之總體積。藉由添加245.7 kg甲基乙基酮再實施真空蒸餾。將反應混合物在適度攪動下於20-25℃下保持至少24小時。將產物過濾並用415.1 kg甲基乙 基酮分三次洗滌。將產物於真空下乾燥，其中夾套溫度設定點為45℃。
在替代程序中，改變添加順序以將溶於129.9 kg水中之17.7 kg L-蘋果酸添加於存於甲基乙基酮(673.3 kg)中之環丙烷-1,1-二甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-醯胺(4-氟-苯基)-醯胺(48.7 kg)。
化合物IB形式N-1之製備
藉由將四氫呋喃(12 mL/g-容積-LR(限量試劑)；1.20 L)及N-(4-{[6,7-雙(甲氧基)-喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺(100 g；1.00當量；100.00 g)及(L)-蘋果酸(1.2當量(莫耳)；32.08 g)添加至1 L反應器中來製備溶液。添加水(0.5317 mL/g-容積-LR；53.17 mL)並將溶液加熱至60℃並在該溫度下維持1小時直至固體完全溶解為止。使溶液經過波蘭過濾器(Polish Filter)。
在60℃下，在8小時時期內添加乙腈(12 mL/g-容積-LR；1.20 L)。將溶液在60℃下保持達10小時。然後將溶液冷卻至20℃並保持1小時。將固體過濾並用乙腈(12 mL/g-容積-LR；1.20 L)洗滌。在60℃(25 mm Hg)下將固體乾燥6小時，得到呈白色結晶固體形式之化合物(I)形式N-1(108 g；0.85當量；108.00 g；85.22%產率)。
化合物IB形式N-1之替代製備
用190 mL四氫呋喃(110 mL)、甲基異丁基酮及29 mL水來製備溶液。然後，將20 mL此溶液轉移至琥珀色瓶中，且然後藉由添加N-(4-{[6,7-雙(甲氧基)-喹啉-4-基]氧基}苯 基)-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺，(L)-蘋果酸鹽使其飽和直至形成濃稠漿液為止，並於室溫及攪拌下陳化至少2小時。藉由布氏漏斗(Buchner funnel)過濾去除固體，得到透明飽和溶液。
各別地，以已知量的兩批化合物IB製造粉末摻合物：(1)300 mg批料1，其藉由拉曼光譜(Raman spectroscopy)分析含有約41%化合物IB形式N-1及59%化合物IB形式N-2，及(2)200 mg批料2，其具有類似於化合物IB形式N-2之XPRD圖案。
將化合物IB形式N-1及化合物IB形式N-2粉末摻合物添加至飽和溶液中，並在磁力攪拌及室溫下將漿液陳化25天。然後對漿液取樣並藉助布氏漏斗過濾，獲得162 mg濕濾餅。將濕濾餅在真空烘箱中在45℃下乾燥，獲得128 mg呈N-1形式之結晶化合物IB。
結晶化合物IB形式N-2之製備
結晶化合物IB形式N-2晶種之製備
藉由將20 ml丙酮與300 mg化合物IA(N-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺)組合於25 ml螺旋蓋小瓶中來製備溶液。然後，在磁力攪拌下將0.758 ml 0.79 M(L)-蘋果酸原液添加至小瓶中。然後在周圍溫度下將溶液攪拌24小時。然後用0.45 μm PTFE濾筒對樣品實施抽吸過濾並在真空中在周圍溫度下乾燥過夜。
結晶化合物IB形式N-2之製備。
向反應器中添加N-(4-{[6,7-雙(甲氧基)-喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺(48 g；1.00當量；48.00 g)及四氫呋喃(16.5 mL/g-容積-LR；792.00 mL)。將水含量調節至1 wt%水。將溶液加熱至60℃。溶解後，使溶液經過波蘭過濾器，得到第一溶液。
在單獨反應器中，將(L)-蘋果酸(1.2當量(莫耳)；15.40 g)溶解於甲基異丁基酮(10 mL/g-容積-LR；480.00 mL)及四氫呋喃(1 mL/g-容積-LR；48.00 mL)中。然後，在50℃下將50 mL(L)-蘋果酸溶液添加至第一溶液中。添加晶種(1%,480 mg)並在50℃下經由加料漏斗逐滴添加蘋果酸溶液(1.3 ml/min，經3小時)。將漿液於50℃下保持18小時且然後在30分鐘內冷卻至25℃。將固體過濾，並用20%四氫呋喃/甲基異丁基酮(10 V,480 mL)洗滌。在真空及60℃下將固體乾燥5小時，獲得呈灰白色結晶固體形式之化合物IB(55.7 g；0.92當量；55.70 g；91.56%產率)。
醫藥組合物之穩定性研究
藉由根據此項技術中已知之方法將各成分混合來製備表3及4之醫藥膠囊組合物。
膠囊組合物經受穩定性研究以監測在不同溫度及相對濕度下隨時間6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇之形成。結果匯總於表7A與7B及表8A與8B中。
M=月；NA=不適用；RH=相對濕度；PPM=每百萬份之份數。將瓶A4之一部分在瓶中儲存3個月之後重新包裝於泡罩包中。
將瓶B4之一部分在瓶中儲存3個月之後重新包裝於泡罩包中。
M=月；NA=不適用；RH=相對濕度；PPM=每百萬份之份數。
M=月；NA=不適用；RH=相對濕度；PPM=每百萬份之份數。
表7A與7B及8A與8B中所匯總之結果表明，在膠囊調配物中隨時間6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇之形成最小化至50 ppm或以下。
出於清楚及理解之目的，上述揭示內容已借助說明及實例稍為詳細地進行闡述。上文已參照各特定及較佳實施例及技術闡述本發明。然而，應瞭解，在保持於本發明之精神及範圍內的同時可作出諸多改變及修改。熟習此項技術者應易知可在隨附申請專利範圍內實施變化及修改。因此，應瞭解，上文闡述意欲具有說明性而非具有限制性。因此，本發明之範圍不應參照上文闡述內容來確定，而是應參照以下隨附申請專利範圍連同該等申請專利範圍能擁 有之全部等效範圍來確定。本文所引用之全部參考資料皆以全文引用之方式併入本文中。

Claims (34)

  1. 一種製備式I化合物之方法， 或其醫藥上可接受之鹽，其中：X1係H、Br、Cl或F；X2係H、Br、Cl或F；n1係1至2；及n2係1至2；該方法包含：使式g(1)化合物與反應物z(1)接觸，以獲得式I化合物：
  2. 如請求項1之方法，其中該式g(1)化合物係由式f(1)化合物與反應物y(1)反應以獲得該式g(1)化合物而製得： 其中LG代表離去基團，且X2及n2各如請求項1中所定義。
  3. 如請求項2之方法，其中該式f(1)化合物係由化合物e(1)轉化成該式f(1)化合物而製得： 其中LG代表離去基團。
  4. 如請求項1之方法，其中反應物z(1)係由反應物z(1a)與氯化劑反應以獲得反應物z(1)而製得： 其中X1係Br、Cl或F；且n1為1至2。
  5. 如請求項1之方法，其中該式I化合物係化合物LA-1： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X1係H、Cl、Br或F；及X2係H、Cl、Br或F。
  6. 如請求項5之方法，其中該式f(1)化合物係化合物f(2)： 反應物y(1)係反應物(y)(2)： 其中X2係氫或氟；及該式g(1)化合物具有式g(2)：
  7. 如請求項6之方法，其中該反應採用非親核性鹼。
  8. 如請求項7之方法，其中該非親核性鹼係鹼金屬醇鹽；且該反應係在極性溶劑中實施。
  9. 如請求項8之方法，其中該鹼金屬醇鹽係第三丁醇鈉，且該極性溶劑係DMA。
  10. 如請求項8之方法，其中該鹼金屬醇鹽係第三戊醇鈉，且該極性溶劑係DMA。
  11. 如請求項1之方法，其中該式g(1)化合物係化合物g(3)： 反應物z(1)係反應物(z)(2)： 該式I化合物係化合物IA：
  12. 如請求項11之方法，其中該反應係在無機鹼存在下實施。
  13. 如請求項12之方法，其中該無機鹼係K2CO3，且此反應中所用之溶劑係THF與H2O之組合。
  14. 一種製備化合物IB之方法， 其係由化合物IA： 包含：(a)加熱並攪動包含化合物IA及L-蘋果酸、甲基乙基酮及水之混合物；(b)將該混合物冷卻；(c)將該混合物連續真空蒸餾；及(d)藉由過濾分離該化合物IB。
  15. 一種製備化合物IB之方法， 其係由化合物IA： 包含：(a)加熱並攪動包含化合物IA及L-蘋果酸、甲基乙基酮及水之混合物；(b)將該混合物冷卻；(c)該混合物加晶種化合物IB；(d)將該混合物真空蒸餾；及(e)藉由過濾分離該化合物IB。
  16. 一種化合物IA或IB，其混合100 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
  17. 一種化合物IB，其混合100 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
  18. 一種呈N-1形式之化合物IB，其混合100 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
  19. 一種呈N-2形式之化合物IB，其混合100 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
  20. 一種呈N-1形式與N-2形式混合物之化合物IB，其混合100 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
  21. 一種醫藥組合物，其根據表1：
  22. 一種醫藥組合物，其根據表2：
  23. 一種醫藥組合物，其根據表2A：
  24. 一種醫藥組合物，其根據表3：
  25. 一種醫藥組合物，其根據表4：
  26. 一種醫藥組合物，其根據表5：
  27. 一種醫藥組合物，其根據表6：
  28. 如請求項20至27中任一項之醫藥組合物，其混合100 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
  29. 如請求項20至27中任一項之醫藥組合物，其混合50 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
  30. 如請求項20至27中任一項之醫藥組合物，其混合25 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
  31. 如請求項20至27中任一項之醫藥組合物，其混合15 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
  32. 如請求項20至27中任一項之醫藥組合物，其混合10 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
  33. 如請求項20至27中任一項之醫藥組合物，其混合5 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
  34. 如請求項20至27中任一項之醫藥組合物，其混合2.5 ppm或以下之6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
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