TW201302731A - 作為丙型肝炎病毒抑制劑的螺環化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一些如式(I)所示的螺環化合物或其立體異構體，幾何異構體，互變異構體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產物，藥學上可接受的鹽或前藥，用於治療丙型肝炎病毒(HCV)感染或丙型肝炎疾病。本發明還公開了含有這樣的化合物的藥物組合物和使用本發明化合物或其藥物組合物治療HCV感染或丙型肝炎疾病的方法。□

Description

作為丙型肝炎病毒抑制劑的螺環化合物
本發明屬於藥物領域並且涉及用於治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、包含所述化合物的組合物及其用途和使用方法。特別地，本發明所述的化合物是可以作為NS5A抑制劑的雜環化合物。更具體地，本發明涉及可以抑制由丙型肝炎病毒編碼的NS5A蛋白功能的化合物、包含所述化合物的藥物組合物和用於抑制NS5A蛋白功能的方法。
HCV是主要的人類病原體，估計全球感染約1.7億人，為人免疫缺陷病毒1型感染人數的5倍。而這些HCV感染個體當中的大部分會發展成嚴重的進行性肝病，包括肝硬化和肝細胞癌。因此，慢性HCV感染將是全球患者因肝病而過早死亡的主要原因。
目前，最有效的HCV療法是採用α-干擾素和利巴韋林的聯合用藥，在40%患者中產生持續功效。最新臨床結果表明，作為單一療法時，聚乙二醇化α-干擾素優於未修飾的α-干擾素。然而，即使是使用包括聚乙二醇化α-干擾素和利巴韋林組合的實驗性治療方案，大部分患者也無法持續降低病毒負荷，且很多患者往往會伴隨一些副反應，而不能長久治療。因此，新的有效的治療HCV感染的方法是目前迫切所需的。
HCV是正鏈RNA病毒。根據對推導出的氨基酸序列和5’非翻譯區廣泛相似性的比較，HCV被歸類到黃病毒科(Flaviviridae family)單獨的一個屬內。黃病毒科的所有成員都是含正鏈RNA基因組的有包膜病毒粒子，該基因組通過單個不間斷開放閱讀框(ORF)的翻譯，編碼所有已知的病毒特異性蛋白。
在整個HCV基因組的核苷酸和所編碼的氨基酸序列記憶體在相當多的異質性。已經鑒定出至少7個主要的基因型，並且披露了50多個亞型。在受HCV感染細胞中，病毒RNA被翻譯為多聚蛋白，並***為10種個體蛋白。在氨基末端為結構蛋白，E1和E2緊隨其後。另外，還有6種非結構蛋白，即NS2，NS3，NS4A，NS4B，NS5A和NS5B，其在HCV生命週期中扮演著非常重要的角色(參見，例如，Lindenbach,B.D.和C.M.Rice,Nature.436：933-938,2005)。
HCV的主要基因型在全球的分佈不同，雖然進行了大量基因型對發病機制和治療作用的研究，但仍不清楚HCV遺傳異質性的臨床重要性。
單鏈HCV RNA基因組長度約為9500個核苷酸，具有單個開放閱讀框，編碼單個約3000個氨基酸的大型多聚蛋白。在感染細胞中，該多聚蛋白在多個位點上被細胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割，產生結構和非結構(NS)蛋白。就HCV而言，成熟非結構蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的形成是通過兩種病毒蛋白酶實現的。一般認為第一種是金屬蛋白酶，在NS2-NS3接點進行切割；第二種是包含在NS3(本文中亦稱為NS3蛋白酶)N端區域的絲氨酸蛋白酶，它介導NS3下游所有的後續切割，在NS3-NS4A切割位點為順式，在其餘NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NA5B位點則為反式。NS4A蛋白似乎有多種功能，起NS3蛋白酶輔因數的作用，並可能協助NS3和其他病毒複製酶組分進行膜定位。NS3蛋白與NS4A複合物的形成似乎是加工事件、在所有位點上提高蛋白水解效率所必需的。NS3蛋白還顯示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B(本文中亦稱HCV聚合酶)是參與HCV複製的依賴於RNA的RNA聚合酶。
本發明化合物是用於治療患者HCV感染，該化合物選擇性地抑制HCV病毒的複製。具體地說，本發明化合物是有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。HCV NS5A蛋白參見例如Tan,S.-L.,Katzel,M.G.,Virology 2001,284,1-12；和Park,K.-J.；Choi,S.-H,J.Biological Chemistry,2003。
本發明涉及新的螺環化合物和抗HCV感染的方法。本發明化合物或包含所述化合物的藥物組合物對HCV感染，特別是對HCV NS5A蛋白有很好的抑制作用。
一方面，本發明涉及一種如式(I)所示的化合物： 或其立體異構體，幾何異構體，互變異構體，氮氧化物，水合物，溶劑化 物，代謝產物，藥學上可接受的鹽或前藥，其中：A和A’各自獨立地為一個鍵，亞烷基，亞烯基，亞環烷基，亞雜環烷基，-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，或為以下的基團： 其中，X1為O，S，NR6，或CR7R7a；Y1和Y2各自獨立地為N，或CR7；X2為NR6，O或S；Z為-(CH2)a-，-CH=CH-，-N=CH-，-(CH2)a-N(R5)-(CH2)b-，或-(CH2)a-O-(CH2)b-，其中a和b各自獨立地為0，1，2或3；c各自為1或2；d為1或2；n各自獨立地為0，1，2或3；p各自獨立地為0，1，2或3；r各自獨立地為0，1，或2；e為1，2，3，或4；f為0，1，2，3或4；各Q1和Q2獨立地為NR6，O，S，C(=O)，或CR7R7a；且當Q1為NR6，O，S，或C(=O)時，e為1；W為碳環基或雜環基；X和X’各自獨立地為N，或CR7；Y和Y’各自獨立地為H，烷基，雜烷基，環烷基，雜環基，芳基，雜芳基，芳烷基，天然存在的或通過商業途徑獲得的α-氨基酸基團或其旋光異構體，或Y和Y’各自獨立地為以下結構單元：-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12，-U-(R9R9a)t-R12或-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12；U為-C(=O)-，-C(=S)-，-S(=O)-，或-S(=O)2-；t各自獨立地為0，1，2，3或4；k各自獨立地為0，1或2；R1，R2，R3和R4各自獨立地為H，烷基，雜烷基，芳烷基，環烷基，雜 環基，雜芳基或芳基，或R1和R2與X-CH一起形成3-8元雜環或碳環、C5-12稠合雙環，C5-12稠合雜雙環，C5-12螺雙環或C5-12螺雜雙環；或R3和R4與X’-CH一起形成3-8元雜環或碳環、C5-12稠合雙環，C5-12稠合雜雙環，C5-12螺雙環或C5-12螺雜雙環；各R5獨立地為H，羥基，烷基，雜烷基，環烷基，雜環基，芳基，雜芳基，芳烷基，烷氧基，烷基-OC(=O)-，烷基-C(=O)-，氨基甲醯基，烷基-OS(=O)r-，烷基-S(=O)rO-，烷基-S(=O)r-，或氨基磺醯基；R5a各自獨立地為H，氧代，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，R7aR7N-烷基，R7S(=O)-烷基，R7R7aN-C(=O)-烷基，R7aR7N-烷氧基，R7S(=O)-烷氧基，R7R7aN-C(=O)-烷氧基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，鹵代烷基，烯基，炔基，雜環基，環烷基，巰基，硝基，芳烷基，芳氨基，雜芳基氨基，芳基烷氨基，雜芳基烷氨基，雜芳基氧基，雜芳基烷基，芳基烷氧基，雜芳基烷氧基，雜環基氧基，雜環基烷氧基，雜環基氨基，雜環基烷氨基或芳氧基；各R6獨立地為氫，R7R7aNC(=O)-，R7OC(=O)-，R7C(=O)-，R7R7aNS(=O)-，R7OS(=O)-，R7S(=O)-，R7R7aNS(=O)2-，R7OS(=O)2-，R7S(=O)2-，脂肪族基，鹵代脂肪族基，羥基脂肪族基，氨基脂肪族基，烷氧基脂肪族基，烷氨基脂肪族基，烷硫基脂肪族基，芳基脂肪族基，雜芳基脂肪族基，雜環基脂肪族基，環烷基脂肪族基，芳氧基脂肪族基，雜環基氧基脂肪族基，環烷基氧基脂肪族基，芳氨基脂肪族基，雜環基氨基脂肪族基，環烷基氨基脂肪族基，芳基，雜芳基，雜環基或碳環基；各R6a獨立地為H，氧代，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，氧代(=O)，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，R7aR7N-烷基，R7S(=O)-烷基，R7R7aN-C(=O)-烷基，R7aR7N-烷氧基，R7S(=O)-烷氧基，R7R7aN-C(=O)-烷氧基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，鹵代烷基，烯基，炔基，雜環基，環烷基，巰基，硝基，芳烷基， 芳氨基，雜芳基氨基，芳基烷氨基，雜芳基烷氨基，雜芳基氧基，雜芳基烷基，芳基烷氧基，雜芳基烷氧基，雜環基氧基，雜環基烷氧基，雜環基氨基，雜環基烷氨基或芳氧基；R7和R7a各自獨立地為H，F，Cl，脂肪族基，雜烷基，鹵代脂肪族基，羥基脂肪族基，氨基脂肪族基，烷氧基脂肪族基，烷氨基脂肪族基，烷硫基脂肪族基，芳基脂肪族基，雜環基脂肪族基，環烷基脂肪族基，芳氧基脂肪族基，雜環基氧基脂肪族基，環烷基氧基脂肪族基，芳氨基脂肪族基，雜環基氨基脂肪族基，環烷基氨基脂肪族基，芳基，雜芳基，雜環基或碳環基；當R7和R7a連在同一個氮原子上，R7，R7a和氮原子一起可以形成取代或未取代的3-8元環，包括螺雙環和稠合雙環；R8和R8a各自獨立地為H，羥基，氰基，硝基，F，Cl，Br，I，烷基，雜烷基，環烷基，雜環基，芳基，雜芳基，芳烷基，烷氧基，烷基-OC(=O)-，烷基-C(=O)-，氨基甲醯基，烷基-OS(=O)r-，烷基-S(=O)rO-，烷基-S(=O)r-，或氨基磺醯基；R9，R9a，R10和R11各自獨立地為H，烷基，雜烷基，環烷基，雜環基，芳基，雜芳基，芳烷基，鹵代烷基，羥基烷基，雜芳基烷基，雜環基烷基，或環烷基烷基；各R12獨立地為R13aR13N-，-C(=O)R13，-C(=S)R13，-C(=O)-O-R13，-C(=O)NR13R13a，-OC(=O)NR13R13a，-OC(=O)OR13，-N(R13)C(=O)NR13R13a，-N(R13)C(=O)OR13a，-N(R13)C(=O)-R13a，R13R13aN-S(=O)2-，R13S(=O)2-，R13S(=O)2N(R13a)-，R13OS(=O)2-，烷基，雜烷基，環烷基，雜環基，芳基，雜芳基，或芳烷基；或R11和R12與它們所連接的氮原子一起可形成4-7元環；R13和R13a各自獨立地為H，烷基，雜烷基，環烷基，雜環基，芳基，雜芳基，或芳烷基；其中每一個下述基團-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8)p-，-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-， -(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12，-U-(R9R9a)t-R12，-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12，NR6，CR7R7a，CR7，-(CH2)a-，-CH=CH-，-N=CH-，-(CH2)a-N(R5)-(CH2)b-，-(CH2)a-O-(CH2)b-，R13aR13N-，-C(=O)R13，-C(=S)R13，-C(=O)-O-R13，-C(=O)NR13R13a，-OC(=O)NR13R13a，-OC(=O)OR13，-N(R13)C(=O)NR13R13a，-N(R13)C(=O)OR13a，-N(R13)C(=O)-R13a，R13R13aN-S(=O)2-，R13S(=O)2-，R13S(=O)2N(R13a)-，R13OS(=O)2-，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，烷基-OC(=O)-，烷基-C(=O)-，烷基-OS(=O)r-，烷基-S(=O)rO-，烷基-S(=O)r-，R7R7aNC(=O)-，R7OC(=O)-，R7C(=O)-，R7R7aNS(=O)-，R7OS(=O)-，R7S(=O)-，R7R7aNS(=O)2-，R7OS(=O)2-，R7S(=O)2-，R7aR7N-烷基，R7S(=O)-烷基，R7R7aN-C(=O)-烷基，R7aR7N-烷氧基，R7S(=O)-烷氧基，R7R7aN-C(=O)-烷氨基，烷基，雜烷基，碳環基，環烷基，雜環基，芳基，雜芳基，芳烷基，α-氨基酸，C5-12稠合雙環，C5-12稠合雜雙環，C5-12螺雙環或C5-12螺雜雙環，烷氧基，脂肪族基，鹵代脂肪族基，羥基脂肪族基，氨基脂肪族基，烷氧基脂肪族基，烷氨基脂肪族基，烷硫基脂肪族基，芳基脂肪族基，雜芳基脂肪族基，雜環基脂肪族基，環烷基脂肪族基，芳氧基脂肪族基，雜環基氧基脂肪族基，環烷基氧基脂肪族基，芳氨基脂肪族基，雜環基氨基脂肪族基，環烷基氨基脂肪族基，碳環基，雜烷基，烷基，鹵代烷基，烯基，炔基，芳氨基，雜芳基氨基，芳基烷氨基，雜芳基烷氨基，雜芳基氧基，雜芳基烷基，芳基烷氧基，雜芳基烷氧基，雜環基氧基，雜環基烷氧基，雜環基氨基，雜環基烷氨基或芳氧基任選地是取代或未取代的基團。
在其中一些實施方案中，W為C3-8碳環基或C2-10雜環基。
在其中一些實施方案中，結構單元選自以下的子結構式： 其中，各X3和X4獨立地為O，S，NR6，或CR7R7a；e為1，2，3或4；f為0，1，2，3或4；各Q1和Q2獨立地為NR6，O，S，C(=O)，或CR7R7a；且當Q1為NR6，O，S，或C(=O)時，e為1； R5a各自獨立地為H，氧代，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷基醯基，C1-6烷基醯氧基，C1-6烷氧基醯基，C1-6烷基磺醯基，C1-6烷氧基磺醯基，C1-6烷基亞磺醯基，C1-6烷基磺醯基氧基，C1-6烷基亞磺醯基氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C6-10芳基，-CF3，-OCF3，巰基，硝基，C1-6烷氨基，C3-10環烷基或C6-10芳氧基。
在其中一些實施方案中，結構單元選自以下的子結構式： 其中，各R5a為H，氧代，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷基醯基，C1-6烷基醯氧基，C1-6烷氧基醯基，C1-6烷基磺醯基，C1-6烷氧基磺醯基，C1-6烷基亞磺醯基，C1-6烷基磺醯基氧基，C1-6烷基亞磺醯基氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C6-10芳基，-CF3，-OCF3，巰基，硝基，或C1-6烷氨基；各R6獨立地為氫，C1-6脂肪族基，C1-6鹵代脂肪族基，C1-6羥基脂肪族基，C1-6氨基脂肪族基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族基，C1-6烷氨基C1-6脂肪族基，C1-6烷硫基C1-6脂肪族基，C6-10芳基C1-6脂肪族基，C1-9雜芳基C1-6脂肪族基，C2-10雜環基C1-6脂肪族基，或C3-8環烷基C1-6脂肪族基。
在其中一些實施方案中，A和A’各自獨立地為一個鍵，C1-6亞烷基，C2-6亞烯基，C3-8亞環烷基，C2-10亞雜環烷基，-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，或為以下的基團： 其中，各R5獨立地為H，羥基，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-8環烷基，C2-10雜環基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(=O)-，C1-6烷基-C(=O)-，氨基甲醯基，C1-6烷基-OS(=O)r-，C1-6烷基-S(=O)rO-，C1-6烷基-S(=O)r-，或氨基磺醯基；各R6a為H，氧代，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，氧代，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-， R7S(=O)2N(R7a)-，R7aR7N-C1-6烷基，R7S(=O)-C1-6烷基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷基，R7aR7N-C1-6烷氧基，R7S(=O)-C1-6烷氧基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷氧基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C2-10雜環基，C3-8環烷基，巰基，硝基，C6-10芳基C1-6烷基，C6-10芳氨基，C1-9雜芳基氨基，或C6-10芳氧基；R7和R7a各自獨立地為H，F，Cl，C1-6脂肪族基，C1-6雜烷基，C1-6鹵代脂肪族基，羥基C1-6脂肪族基，氨基C1-6脂肪族基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族基，C1-6烷氨基C1-6脂肪族基，C1-6烷硫基C1-6脂肪族基，C6-10芳基C1-6脂肪族基，C1-9雜環基C1-6脂肪族基，C3-8環烷基C1-6脂肪族基，C6-10芳氧基C1-6脂肪族基，C2-10雜環基氧基C1-6脂肪族基，C3-8環烷基氧基C1-6脂肪族基，C6-10芳氨基C1-6脂肪族基，C2-10雜環基氨基C1-6脂肪族基，C3-8環烷基氨基C1-6脂肪族基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C2-10雜環基或C3-8碳環基；當R7和R7a連在同一個氮原子上，R7，R7a和氮原子一起可以形成取代或未取代的3-8元環，包括C5-12螺雙環和C5-12稠合雙環；R8和R8a各自獨立地為H，羥基，氰基，硝基，F，Cl，Br，I，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-10環烷基，C2-10雜環基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(=O)-，C1-6烷基-C(=O)-，氨基甲醯基，C1-6烷基-OS(=O)r-，C1-6烷基-S(=O)rO-，C1-6烷基-S(=O)r-，或氨基磺醯基。
在其中一些實施方案中，A和A’各自獨立地為一個鍵，-CH2-，-(CH2)2-，，-CH=CH-，-CH=CH-CH2-，-N(R6)-，-C(=O)-，-C(=S)-，-C(=O)-O-，-C(=O)N(R6)-，-OC(=O)N(R6)-，-OC(=O)O-，-N(R6)C(=O)N(R6)-，-(R6)N-S(=O)2-，-S(=O)2-，-OS(=O)2-，-(R6)N-S(=O)-，-S(=O)-，-OS(=O)-，或為以下的基團： 其中，X1為O或S；各R6獨立地為氫，C1-6脂肪族基，C1-6鹵代脂肪族基，C1-6羥基脂肪族基，C1-6氨基脂肪族基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族基，C1-6烷氨基C1-6脂肪族基，C1-6烷硫基C1-6脂肪族基，C6-10芳基C1-6脂肪族基，C1-9雜芳基C1-6脂肪族基，C2-10雜環基C1-6脂肪族基，或C3-8環烷基C1-6脂肪族基；各R6a為H，氧代，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，氧代，R7aR7N-， C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，巰基，或硝基。
R7和R7a各自獨立地為H，F，Cl，C1-6脂肪族基，C1-6雜烷基，C1-6鹵代脂肪族基，羥基C1-6脂肪族基，氨基C1-6脂肪族基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族基，C1-6烷氨基C1-6脂肪族基，或C1-6烷硫基C1-6脂肪族基。
在其中一些實施方案中，R1，R2，R3和R4各自獨立地為H，C1-8烷基，C1-8雜烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C3-10環烷基，C2-10雜環基，C1-9雜芳基或C6-10芳基，或R1和R2與X-CH一起形成3-8元雜環或碳環、C5-12稠合雙環，C5-12稠合雜雙環，C5-12螺雙環或C5-12螺雜雙環；或R3和R4與X’-CH一起形成3-8元雜環或碳環、C5-12稠合雙環，C5-12稠合雜雙環，C5-12螺雙環或C5-12螺雜雙環。
在另外一些實施方案中，R1和R2與X-CH一起，或R3和R4與X’-CH一起形成3-8元雜環、C5-12稠合雙環，C5-12稠合雜雙環，C5-12螺雙環或C5-12螺雜雙環。
在另外一些實施方案中，R1和R2與X-CH一起所形成的雜環或稠環或螺環體系為以下子結構式： 其中，各R15為H，F，Cl，Br，I，氰基，羥基，C1-3烷基，C1-3鹵代烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳氨基，C6-10芳氧基，C1-9雜芳基， C1-9雜芳氧基，C1-9雜芳基C1-3烷基或C2-10雜環基；各n1和n2獨立地為1，2，3或4。
在另外一些實施方案中，R3和R4與X’-CH一起所形成的雜環或稠環或螺環體系為以下子結構式： 其中，各R15為H，F，Cl，Br，I，氰基，羥基，C1-3烷基，C1-3鹵代烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳氨基，C6-10芳氧基，C1-9雜芳基，C1-9雜芳氧基，C1-9雜芳基C1-3烷基或C2-10雜環基；各n1和n2獨立地為1，2，3或4。
在其中一些實施方案中，本發明的式(I)化合物是如式(II)所示的化合物： 其中，結構單元為以下的子結構式： 各Q1和Q2獨立地為NR6，O，S，C=(O)，或CH2；各X3和X4獨立地為O，S，NR6，或CR7R7a；A和A’各自獨立地為一個鍵，C1-6亞烷基，C2-6亞烯基，C3-8亞環烷基，C2-10亞雜環烷基，-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，或為以下的基團： 各R5獨立地為H，羥基，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-10環烷基，C2-10雜環基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(=O)-，C1-6烷基-C(=O)-，氨基甲醯基，C1-6烷基-OS(=O)r-，C1-6烷基-S(=O)rO-，烷基-S(=O)r-，或氨基磺醯基；R5a各自獨立地為H，氧代，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷基醯基，C1-6烷基醯氧基，C1-6烷氧基醯基，C1-6烷基磺醯基，C1-6烷氧基磺醯基，C1-6烷基亞磺醯基，C1-6烷基磺醯基氧基，C1-6烷基亞磺醯基氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C6-10芳基，-CF3，-OCF3，巰基，硝基，C1-6烷氨基，C3-10環烷基或C6-10芳氧基；各R6獨立地為氫，R7R7aNC(=O)-，R7OC(=O)-，R7C(=O)-，R7R7aNS(=O)-，R7OS(=O)-，R7S(=O)-，R7R7aNS(=O)2-，R7OS(=O)2-，R7S(=O)2-，C1-6脂肪族基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族基，C1-6烷氨基C1-6脂肪族基，C6-10芳基C1-6脂肪族基，C1-9雜芳基C1-6脂肪族基，C2-10雜環基C1-6脂肪族基，C3-10環烷基C1-6脂肪族基，C1-6芳基，C1-9雜芳基，C2-10雜環基或C3-10碳環基；R6a各自獨立地為H，氧代，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷基醯基，C1-6烷基醯氧基，C1-6烷氧基醯基，C1-6烷基磺醯基，C1-6烷氧基磺醯基， C1-6烷基亞磺醯基，C1-6烷基磺醯基氧基，C1-6烷基亞磺醯基氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C6-10芳基，-CF3，-OCF3，巰基，硝基，C1-6烷氨基，C3-10環烷基或C6-10芳氧基；R7和R7a各自獨立地為H，C1-6脂肪族基，C1-6雜烷基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族基，C1-6烷氨基C1-6脂肪族基，C1-6芳基C1-6脂肪族基，C2-10雜環基C1-6脂肪族基，C3-10環烷基C1-6脂肪族基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C2-10雜環基或C3-10碳環基；當R7和R7a連在同一個氮原子上，R7，R7a和氮原子一起可以形成取代或未取代的3-8元環，包括螺雙環和稠合雙環；R8和R8a各自獨立地為H，羥基，氰基，硝基，F，Cl，Br，I，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-10環烷基，C2-10雜環基，C6-10芳基，C1-10雜芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(=O)-，C1-6烷基-C(=O)-，氨基甲醯基，C1-6烷基-OS(=O)r-，C1-6烷基-S(=O)rO-，C1-6烷基-S(=O)r-，或氨基磺醯基；n各自獨立地為0，1，2或3；p各自獨立地為0，1，2或3；k各自獨立地為0，1或2；r各自獨立地為0，1，或2；Y4和Y4’各自獨立地為一個鍵，O，S，-(CH2)n-，-CH=CH-，-S(=O)r-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2S(=O)r，或-CH2N(R6)-。
在其中一些實施方案中，本發明的式(I)化合物是如式(III)所示的化合物： 其中，結構單元為以下的子結構式： Q2為O，S，C(=O)，或CH2；各X3和X4獨立地為O，S，NR6，或CR7R7a；e為1，2，3或4；f為0，1，2，3或4； A和A’各自獨立地為一個鍵，C1-6亞烷基，C2-6亞烯基，C3-8亞環烷基，C2-10亞雜環烷基，-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，或為以下的基團： 各R5獨立地為H，羥基，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-10環烷基，C2-10雜環基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(=O)-，C1-6烷基-C(=O)-，氨基甲醯基，C1-6烷基-OS(=O)r-，C1-6烷基-S(=O)rO-，烷基-S(=O)r-，或氨基磺醯基；R5a各自獨立地為H，氧代，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷基醯基，C1-6烷基醯氧基，C1-6烷氧基醯基，C1-6烷基磺醯基，C1-6烷氧基磺醯基，C1-6烷基亞磺醯基，C1-6烷基磺醯基氧基，C1-6烷基亞磺醯基氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C6-10芳基，-CF3，-OCF3，巰基，硝基，C1-6烷氨基，C3-10環烷基或C6-10芳氧基；各R6獨立地為氫，R7R7aNC(=O)-，R7OC(=O)-，R7C(=O)-，R7R7aNS(=O)-，R7OS(=O)-，R7S(=O)-，R7R7aNS(=O)2-，R7OS(=O)2-，R7S(=O)2-，C1-6脂肪族基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族基，C1-6烷氨基C1-6脂肪族基，C6-10芳基C1-6脂肪族基，C1-9雜芳基C1-6脂肪族基，C2-10雜環基C1-6脂肪族基，C3-10環烷基C1-6脂肪族基，C1-6芳基，C1-9雜芳基，C2-10雜環基或C3-10碳環基；R6a各自獨立地為H，氧代，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷基醯基，C1-6烷基醯氧基，C1-6烷氧基醯基，C1-6烷基磺醯基，C1-6烷氧基磺醯基，C1-6烷基亞磺醯基，C1-6烷基磺醯基氧基，C1-6烷基亞磺醯基氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C6-10芳基，-CF3，-OCF3，巰基，硝基，C1-6烷氨基，C3-10環烷基或C6-10芳氧基；R7和R7a各自獨立地為H，C1-6脂肪族基，C1-6雜烷基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族基，C1-6烷氨基C1-6脂肪族基，C1-6芳基C1-6脂肪族基，C2-10雜環基C1-6脂肪族基，C3-10環烷基C1-6脂肪族基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C2-10雜環基或 C3-10碳環基；當R7和R7a連在同一個氮原子上，R7，R7a和氮原子一起可以形成取代或未取代的3-8元環，包括螺雙環和稠合雙環；R8和R8a各自獨立地為H，羥基，氰基，硝基，F，Cl，Br，I，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-10環烷基，C2-10雜環基，C6-10芳基，C1-10雜芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(=O)-，C1-6烷基-C(=O)-，氨基甲醯基，C1-6烷基-OS(=O)r-，C1-6烷基-S(=O)rO-，C1-6烷基-S(=O)r-，或氨基磺醯基；n各自獨立地為0，1，2或3；p各自獨立地為0，1，2或3；k各自獨立地為0，1或2；r各自獨立地為0，1，或2；Y4和Y4’各自獨立地為一個鍵，O，S，-(CH2)n-，-CH=CH-，-S(=O)r-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2S(=O)r，或-CH2N(R6)-。
在另外一些實施方案中，本發明的式(I)化合物是如式(IV)所示的化合物：
在另外一些實施方案中，本發明的式(I)化合物是如式(V)所示的化合物： 其中，各Q2和Q3獨立地為O，S，C(=O)，NR6，或CH2。
在另外一些實施方案中，本發明的式(I)化合物是如式(VI)所示的化合物： 其中e為1，2，3，或4。
在其中一些實施方案中，本發明Y和Y’各自獨立地為α-氨基酸。
在另外一些實施方案中，天然存在的或通過商業途徑獲得的α-氨基酸基團為異亮氨酸，亮氨酸，賴氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，蘇氨酸，色氨酸，纈氨酸，丙氨酸，天冬醯胺，天冬氨酸，谷氨酸，穀醯胺，脯氨酸，絲氨酸，對酪氨酸，精氨酸，組氨酸，半胱氨酸，甘氨酸，肌氨酸，N,N-二甲基甘氨酸，高絲氨酸，正纈氨酸，正亮氨酸，鳥氨酸，高半胱氨酸，高苯丙氨酸，苯基甘氨酸，鄰酪氨酸，間酪氨酸或羥基脯氨酸所形成的基團。
在另外一些實施方案中，本發明所述α-氨基酸為D構型。
在另外一些實施方案中，Y和Y’各自獨立地為-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12，-U-(R9R9a)t-R12或-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，Y和Y’各自獨立地為-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，Y和Y’各自獨立地為-U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，Y和Y’各自獨立地為-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，Y和Y’各自獨立地為-[C(=O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，Y和Y’各自獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，Y和Y’各自獨立地為 -[C(=O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-C(=O)-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，Y和Y’各自獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-C(=O)-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，Y和Y’各自獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，Y和Y’各自獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)n-NR11-(CR9R9a)n-C(=O)-R13。
在另外一些實施方案中，Y和Y’各自獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)n-NR11-C(=O)-R13。
在另外一些實施方案中，Y和Y’各自獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)n-NR11-(CR9R9a)n-C(=O)-O-R13。
在另外一些實施方案中，Y和Y’各自獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)n-NR11-C(=O)-O-R13。
在另外一些實施方案中，Y和Y’各自獨立地為-U-(R9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，Y和Y’各自獨立地為-C(=O)-(R9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，Y和Y’各自獨立地為-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a))t-O-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，Y和Y’各自獨立地為-U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，Y和Y’各自獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-C(=O)-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，Y和Y’各自獨立地為-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，Y和Y’各自獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，Y和Y’各自獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)n-NR11-R12，其中R11，R12和與之相連的氮原子一起可形成4-7元環。
在另外一些實施方案中，R9，R9a，R10和R11各自獨立地為H，C1-6烷基， C1-6雜烷基，C3-10環烷基，C2-10雜環基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C1-6羥基烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9雜芳基C1-6烷基，C2-10雜環基C1-6烷基，或C3-8環烷基C1-6烷基；各R12獨立地為R13aR13N-，-C(=O)R13，-C(=S)R13，-C(=O)-O-R13，-C(=O)NR13R13a，-OC(=O)NR13R13a，-OC(=O)OR13，-N(R13)C(=O)NR13R13a，-N(R13)C(=O)OR13a，-N(R13)C(=O)-R13a，R13R13aN-S(=O)2-，R13S(=O)2-，R13S(=O)2N(R13a)-，R13OS(=O)2-，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-10環烷基，C2-10雜環基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，或C6-10芳基C1-6烷基；或R11和R12與它們所連接的氮原子一起可形成4-7元環；R13和R13a各自獨立地為H，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-10環烷基，C2-10雜環基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，或C6-10芳基C1-6烷基。
在另外一些實施方案中，R9，R9a，R10和R11各自獨立地為H，甲基，乙基，異丙基，環己基，異丁基或苯基；各R12獨立地為-C(=O)R13，-C(=O)-O-R13，-C(=O)NR13R13a，甲基，乙基，丙基，苯基，環己基，嗎啉基，或呱啶基；或R11和R12與它們所連接的氮原子一起可形成4-7元環；R13和R13a各自獨立地為H，甲基，乙基，丙基，苯基，環己基，嗎啉基，或呱啶基。
在另外一些實施方案中，本發明的式(I)化合物是如式(VII)所示的化合物： 其中，各R14和R14a獨立地為H，C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C1-6羥基烷基， C1-6雜烷基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C2-10雜環基，C3-8環烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9雜芳基C1-6烷基，C2-10雜環基C1-6烷基，或C3-8環烷基C1-6烷基。
在另外一些實施方案中，本發明的式(I)化合物是如式(VIII)所示的化合物： 其中，各R14和R14a獨立地為H，C1-3羥基烷基，甲基，乙基，異丙基，異丁基，叔丁基，烯丙基，炔丙基，三氟乙基，苯基，吡喃基，嗎啉基，-NR7R7a，苄基，呱嗪基，環戊基，環丙基，環己基，或C1-9雜芳基。
在其中一些實施方案中，本發明的式(I)化合物是如式(IX)所示的化合物： 其中，各R14和R14a獨立地為H，C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C1-6羥基烷基，C1-6雜烷基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C2-10雜環基，C3-8環烷基，C6-10芳基C1-6 烷基，C1-9雜芳基C1-6烷基，C2-10雜環基C1-6烷基，或C3-8環烷基C1-6烷基；n2各自獨立地為1，2，3或4。
在其中一些實施方案中，本發明的式(I)化合物是如式(X)所示的結構： 其中，各R14和R14a獨立地為H，C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C1-6羥基烷基，C1-6雜烷基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C2-10雜環基，C3-8環烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9雜芳基C1-6烷基，C2-10雜環基C1-6烷基，或C3-8環烷基C1-6烷基；n1各自獨立地為1，2，3或4。
在其中一些實施方案中，本發明的式(I)化合物是如式(XI)所示的化合物 其中，各R5a為H，甲基，乙基，F，Cl，Br，或I；Q1為CH2，C(=O)，O，S，或NH；Q2為CH2，C(=O)，CF2，O，或S；各R14和R14a獨立地為甲基，乙基，苯基，環己基，1-甲基丙基，異丙基，或叔丁基；各R16和R16a獨立地為羥基，甲基氧基，乙氧基，苯氧基，，或叔丁氧基； 其中結構單元為以下子結構式： 各A和A’獨立地為： 其中R1和R2與CH-N一起形成雜環或稠環或螺環體系，其為以下子結構式： 其中R3和R4與CH-N一起形成雜環或稠環或螺環體系，其為以下子結構式：
在另外一些實施方案中，本發明的式(I)化合物是如式(XII)所示的化合物 其中，i為1，2或3；R5a為H或甲基；各Q1和Q2獨立地為CH2，CF2， O或C(=O)；各R14和R14a獨立地為甲基，乙基，異丁基，，環己基，苯基或異丙基；各R15和R15a獨立地為H，F，Cl，Br，甲基，乙基，異丙基，或叔丁基；各R17和R17a獨立地為甲基，苯基或乙基；各A和A’獨立地為：
一方面，本發明涉及藥物組合物，所述藥物組合物包含本發明的化合物，及其藥學上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑，媒介物，或它們的組合。
在其中一些實施方案中，本發明所述的藥物組合物，其更進一步地包含抗HCV的藥物。
在另外一些實施方案中，本發明所述的藥物組合物，其中抗HCV的藥物為干擾素，利巴韋林，白介素2，白介素6，白介素12，促進產生1型輔助性T細胞應答的化合物，干擾RNA，反義RNA，咪喹莫德，肌苷5’-單磷酸脫氫酶抑制劑，金剛烷胺，金剛乙胺，Boceprevir，Telaprevir，Daclatasvir，或其組合。
在另外一些實施方案中，本發明所述的藥物組合物，其中干擾素為干擾素α-2b，聚乙二醇化的干擾素α，干擾素α-2a，聚乙二醇化的干擾素α-2a，複合α-干擾素，或干擾素γ。
在另外一些實施方案中，本發明所述的藥物組合物，其中至少一種其他化合物能有效抑制選自以下靶標的功能以治療HCV感染：HCV金屬蛋白酶，HCV絲氨酸蛋白酶，HCV聚合酶，HCV螺旋酶，HCV NS4B蛋白，HCV進入，HCV聚集，HCV釋放，HCV NS5A蛋白，或IMPDH。
另一方面，本發明涉及本發明的化合物能有效抑制選自以下靶標的功能以治療HCV感染：HCV金屬蛋白酶，HCV絲氨酸蛋白酶，HCV聚合酶，HCV 螺旋酶，HCV NS4B蛋白，HCV進入，HCV聚集，HCV釋放，HCV NS5A蛋白，或IMPDH。
另一方面，本發明涉及包含本發明化合物的藥物組合物，其更進一步地包含至少一種HCV抑制劑，所述的HCV抑制劑抑制HCV病毒蛋白，HCV複製過程或其組合，所述的HCV病毒蛋白或HCV複製過程選自螺旋酶，蛋白酶，聚合酶，金屬蛋白酶，絲氨酸蛋白酶，非結構蛋白NS4A，非結構蛋白NS5A，非結構蛋白NS4B,HCV進入，HCV組裝，HCV釋放，內部核糖體進入點(IRES)和肌苷單磷酸脫氫酶(IMPDH).
另一方面，本發明涉及本發明所述的化合物或包含本發明化合物的藥物組合物用於抑制HCV病毒蛋白，HCV複製過程或其組合，所述的HCV病毒蛋白或HCV複製過程選自螺旋酶，蛋白酶，聚合酶，金屬蛋白酶，絲氨酸蛋白酶，非結構蛋白NS4A，非結構蛋白NS5A，非結構蛋白NS4B,HCV進入，HCV組裝，HCV釋放，內部核糖體進入點(IRES)和肌苷單磷酸脫氫酶(IMPDH).
另一方面，本發明涉及本發明化合物或藥物組合物可用來製備用於防護、處理、治療或減輕患者丙型肝炎疾病的藥品的用途，包括給予患者本發明所述化合物或藥物組合物的有效治療量。
本發明另一方面涉及式(I)所示的化合物的製備、分離和純化的方法。
前面所述內容只概述了本發明的某些方面，但並不限於這些方面。這些方面及其他的方面的內容將在下面作更加具體完整的描述。
定義和一般術語
本發明將會把確定的具體化的內容所對應的文獻詳細列出，實施例都伴隨有結構式和化學式的圖解。本發明有預期地涵蓋所有的選擇餘地、變體和同等物，這些可能如申請專利範圍所定義的那樣包含在現有發明領域。所屬領域的技術人員將識別許多類似或等同於在此所描述的方法和物質，這些可以應用於本發明的實踐中去。本發明絕非限於方法和物質的描述。有很多文獻和相似的物質與本發明申請相區別或抵觸，其中包括但絕不限於術語的定義，術語的用法，描述的技術，或如本發明申請所控制的範圍。
本發明將應用以下定義除非其他方面表明。根據本發明的目的，化學元素 根據元素週期表，CAS版本和化學藥品手冊，75，thEd，1994來定義。另外，有機化學一般原理見“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito：1999，和“March's Advanced Organic Chemistry”,Michael B.Smith和Jerry March,John Wiley & Sons,New York：2007，因此所有的內容都融合了參考文獻。
如本發明所描述的，本發明的化合物可以任選地被一個或多個取代基所取代，如上面的通式化合物，或者如實施例裡面特殊的例子，子類，和本發明所包含的一類化合物。應瞭解“任選取代的”這個術語與“取代或未取代的”這個術語可以交換使用。一般而言，術語“任選地”不論是否位於術語“取代的”之前，表示所給結構中的一個或多個氫原子被具體取代基所取代。除非其他方面表明，一個任選的取代基團可以有一個取代基在基團各個可取代的位置進行取代。當所給出的結構式中不只一個位置能被選自具體基團的一個或多個取代基所取代，那麼取代基可以相同或不同地在各個位置取代。其中所述的取代基可以是，但並不限於，羥基，氨基，鹵素，氰基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，烷基，烯基，炔基，雜環基，巰基，硝基，芳氧基，雜芳氧基，氧代，羧基，羥基取代的烷氧基，羥基取代的烷基-C(=O)，烷基-C(=O)，烷基-S(=O)，烷基-S(=O)2-，羥基取代的烷基-S(=O)，羥基取代的烷基-S(=O)2，羧基烷氧基等等。
本發明使用的術語“脂肪族基”或“脂肪族基”，表示直鏈(即非支鏈)或支鏈，取代或未取代的完全飽和或含有一個或多個不飽和度的烴基。除非另外詳細說明，脂肪族基含有1-20個碳原子，其中一些實施方案是，脂肪族基含有1-10個碳原子，另外一些實施方案是，脂肪族基含有1-8個碳原子，另外一些實施方案是，脂肪族基含有1-6個碳原子，另外一些實施方案是，脂肪族基含有1-4個碳原子，另外一些實施方案是，脂肪族基含有1-3個碳原子。合適的脂肪族基包括，但並不限於，直鏈或支鏈，取代或未取代的烷基，烯基或炔基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，己基，異丁基，仲丁基，乙烯基等。
本發明使用的術語“鹵代脂肪族基”表示脂肪族基被一個或多個相同或不同的鹵原子所取代，其中脂肪族基具有如本發明所述的含義，鹵原子即氟、氯、 溴或碘，這樣的實例包括，但並不限於三氟甲基，三氟乙基，氯甲基，2-氯乙烯基等。
本發明使用的術語“羥基脂肪族基”表示脂肪族基被一個或多個羥基基團所取代，其中脂肪族基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於羥乙基，2-羥基丙基，羥甲基等。
本發明使用的術語“氨基脂肪族基”表示脂肪族基被一個或多個氨基基團所取代，其中脂肪族基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於氨基甲基，2-氨基乙基，2-氨基異丙基等。
本發明使用的術語“烷基”表示1-20個碳原子，或1-10個碳原子，或1-8個碳原子，或1-6個碳原子，或1-4個碳原子，或1-3個碳原子的飽和直鏈或支鏈的單價烴基，其中烷基可以獨立且任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。烷基的實例包括，但並不限於，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)，異丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)，異丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。術語“烷基”和其首碼“烷”在此處使用，都包含直鏈和支鏈的飽和碳鏈。術語“烷撐”在此處使用，表示從直鏈或支鏈飽和碳氫化物消去兩個氫原子得到的飽和二價烴基，這樣的實例包括，但並不限於，亞甲基，次乙基，次異丙基等等。
術語“烯基”表示2-12個碳原子，或2-8個碳原子，或2-6個碳原子，或2-4個碳原子的直鏈或支鏈的一價烴基，其中至少一個位置為不飽和狀態，即 一個C-C為sp2雙鍵，其中烯基基團可以獨立且任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代，包括基團有“反”，“順”或“E”，“Z”的定位，其中烯基具體的實例包括，但並不限於，乙烯基(-CH=CH2)，烯丙基(-CH2CH=CH2)，等等。
術語“炔基”表示2-12個碳原子，或2-8個碳原子，或2-6個碳原子，或2-4個碳原子的直鏈或支鏈的一價烴基，其中至少一個位置為不飽和狀態，即一個C-C為sp三鍵，其中炔基基團可以獨立且任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代，其中炔基具體的實例包括，但並不限於，乙炔基(-C≡CH)，炔丙基(-CH2C≡CH)，等等。
術語“羥基取代的烷基”表示烷基基團被一個或多個羥基基團所取代，其中烷基基團具有本發明所述的含義。這樣的實例包含，但並不限於羥甲基，羥乙基，1,2-二羥基乙基等。
本發明使用的術語“鹵代烷基”表示烷基基團被一個或多個相同或不同的鹵原子所取代，其中烷基基團具有如本發明所述的含義，鹵原子即氟、氯、溴或碘，這樣的實例包括，但並不限於三氟甲基，三氟乙基，氯甲基，氟甲基等。
本發明使用的術語“羥基烷基”表示烷基基團被一個或多個羥基基團所取代，其中烷基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於羥乙基，2-羥基丙基，羥甲基等。
本發明使用的術語“氨基烷基”表示烷基基團被一個或多個氨基基團所取代，其中烷基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於氨基甲基，2-氨基乙基，2-氨基異丙基等。
術語“雜烷基”表示烷基鏈中可以***一個或多個雜原子，其中烷基基團和雜原子具有如本發明所述的含義。除非另外詳細說明，雜烷基基團含有1-10個碳原子，另外一些實施方案是，雜烷基基團含有1-8個碳原子，另外一些實施方案是，雜烷基基團含有1-6個碳原子，另外一些實施方案是，雜烷基基團含有1-4個碳原子，另外一些實施方案是，雜烷基基團含有1-3個碳原子。這樣的實例包括，但並不限於，CH3OCH2-，CH3CH2OCH2-，CH3SCH2-，(CH3)2NCH2-，(CH3)2CH2OCH2-，CH3OCH2CH2-，CH3CH2OCH2CH2-等。
術語“脂環族基”、“環狀脂肪族基”、“碳環”、“碳環基”、或“環烷基”是指一價或多價，非芳香族，飽和或部分不飽和的環，且不包含雜原子，其中包括 3-12個碳原子的單環或7-12個碳原子的二環。具有7-12個原子的雙環碳環可以是二環[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]體系，同時具有9或10個原子的雙環碳環可以是二環[5,6]或[6,6]體系。合適的環狀脂肪族基包括，但並不限於，環烷基，環烯基和環炔基。環狀脂肪族基的實例包括，但絕不限於，環丙基，環丁基，環戊基，1-環戊基-1-烯基，1-環戊基-2-烯基，1-環戊基-3-烯基，環己基，1-環己基-1-烯基，1-環己基-2-烯基，1-環己基-3-烯基，環己二烯基，環庚基，環辛基，環壬基，環癸基，環十一烷基，環十二烷基等等。並且所述“環狀脂肪族基”或“碳環”、“碳環基”、“環烷基”可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但並不限於，羥基，氨基，鹵素，氰基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，雜環基，巰基，硝基，芳氧基，羥基取代的烷氧基，羥基取代的烷基-C(=O)，烷基-C(=O)，烷基-S(=O)，烷基-S(=O)2-，羥基取代的烷基-S(=O)，羥基取代的烷基-S(=O)2，羧基烷氧基等等。
術語“環烷基氧基”或“碳環基氧基”包括任選取代的環烷基或碳環基，如本發明所定義的，連接到氧原子上，並且由氧原子與其餘分子相連，這樣的實例包括，但並不限於環丙基氧基，環戊基氧基，環己基氧基，羥基取代的環丙基氧基等。
術語“環烷基氨基”表示氨基基團被一個或兩個任選取代的環烷基基團所取代，其中環烷基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於環丙基氨基，環戊基氨基，環己基氨基，羥基取代的環丙基氨基，二環己基氨基，二環丙基氨基等。
術語“碳環基氧基烷氧基”表示烷氧基被一個或多個碳環基氧基基團所取代，其中烷氧基和碳環基氧基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於環丙基氧基甲氧基，環丙基氧基乙氧基，環戊基氧基乙氧基，環己基氧基乙氧基，環己烯基-3-氧基乙氧基等。
術語“環烷基氧基脂肪族基”表示脂肪族基被一個或多個任選取代的環烷基氧基基團所取代，其中脂肪族基和環烷基氧基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於環丙基氧基甲基，環丙基氧基乙基，環戊基氧基甲基，環戊基氧基乙基，環己基氧基乙基，鹵代環丙基氧基乙基等。
術語“環烷基氨基脂肪族基”表示脂肪族基被一個或多個任選取代的環烷 基氨基基團所取代，其中脂肪族基和環烷基氨基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於環丙基氨基甲基，環丙基氨基乙基，環戊基氨基甲基，環戊基氨基乙基，環己基氨基乙基，鹵代環丙基氨基乙基等。
術語“環烷基脂肪族基”表示脂肪族基可被一個或多個環烷基基團所取代，其中環烷基和脂肪族基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於環丙基甲基，環丙基乙基，環丙基丙基，環戊基甲基，環己基乙基等。
術語“環烷基烷氧基”(“碳環基烷氧基”)表示烷氧基基團被一個或多個環烷基(“碳環基”)基團所取代，其中環烷基(“碳環基”)基團和烷氧基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於環丙基甲氧基，環丙基乙氧基，環戊基乙氧基，環己基乙氧基，環己基甲氧基，環丙基丙氧基等。
術語“雜環”，“雜環基”，“雜脂環族”或“雜環的”在此處可交換使用，都是指單環，雙環，或三環體系，其中環上一個或多個碳原子獨立且任選地被雜原子所取代，所述雜原子具有如本發明所述的含義，環可以是完全飽和的或包含一個或多個不飽和度，但絕不是芳香族類，只有一個連接點連接到其他分子上去。一個或多個環上的氫原子獨立且任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。其中一些實施方案是，“雜環”，“雜環基”，“雜脂環族”或“雜環的”基團是3-7元環的單環(1-6個碳原子和選自N，O，P，S的1-3個雜原子，在此S或P任選地被一個或多個氧原子所取代得到例如SO，SO2，PO，PO2的基團，當所述的環為三元環時，其中只有一個雜原子)，或7-10元的雙環(4-9個碳原子和選自N，O，P，S的1-3個雜原子，在此S或P任選地被一個或多個氧原子所取代得到例如SO，SO2，PO，PO2的基團)。
雜環基可以是碳基或雜原子基。“雜環基”同樣也包括雜環基團與飽和或部分不飽和環或雜環併合所形成的基團。雜環的實例包括，但並不限於，吡咯烷基，四氫呋喃基，二氫呋喃基，四氫噻吩基，四氫吡喃基，二氫吡喃基，四氫噻喃基，呱啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，噻噁烷基，噻唑烷基，噁唑烷基，呱嗪基，高呱嗪基，氮雜環丁基，氧雜環丁基，硫雜環丁基，呱啶基，高呱啶基，環氧丙基，氮雜環庚基，氧雜環庚基，硫雜環庚基，4-甲氧基-呱啶-1-基，1,2,3,6-四氫吡啶-1-基，氧氮雜□基，二氮雜□基，硫氮雜□基，吡咯啉-1-基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氫吲哚基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二氧雜環己基， 1,3-二氧戊基，吡唑啉基，二噻烷基，二噻茂烷基，二氫噻吩基，吡唑烷基咪唑啉基，咪唑烷基，1,2,3,4-四氫異喹啉基，1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧代-2-基，4-羥基-1,4-氮雜磷烷4-氧化物-1-基，2-羥基-1-(呱嗪-1-基)乙酮-4-基，2-羥基-1-(5,6-二氫-1,2,4-三嗪-1(4H)-基)乙酮-4-基，5,6-二氫-4H-1,2,4-噁二嗪-4-基，2-羥基-1-(5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙酮-4-基，3-氮雜雙環[3.1.0]己基，3-氮雜雙環[4.1.0]庚基，氮雜雙環[2.2.2]己基，2-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]***[1,5-c]嘧啶-6-基，4,5,6,7-四氫異噁唑[4,3-c]吡啶-5-基，3H-吲哚基2-氧-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基，2-氧-5-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-5-基，喹嗪基和N-吡啶基尿素。雜環基團的實例還包括，1,1-二氧代硫代嗎啉基，和其中環上兩個碳原子被氧原子所取代如嘧啶二酮基。並且所述雜環基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但並不限於，氧代，羥基，氨基，鹵素，氰基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，雜環基，巰基，硝基，芳氧基，羥基取代的烷氧基，羥基取代的烷基-C(=O)，烷基-C(=O)，烷基-S(=O)，烷基-S(=O)2-，羥基取代的烷基-S(=O)，羥基取代的烷基-S(=O)2，羧基烷氧基等等。
術語“雜環基烷基”包括雜環基取代的烷基；術語“雜環基烷氧基”包括雜環基取代的烷氧基，其中氧原子與分子的其餘部分相連；術語“雜環基烷氨基”包括雜環基取代的烷氨基，其中氮原子與分子的其餘部分相連。其中雜環基，烷基，烷氧基和烷氨基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於吡咯-2-基甲基，嗎啉-4-基乙基，嗎啉-4-基乙氧基，呱嗪-4-基乙氧基，呱啶-4-基乙基氨基等。
術語“雜環基脂肪族基”表示雜環基取代的脂肪族基，其中雜環基和脂肪族基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於吡咯-2-甲基，呱啶-2-乙基，呱嗪-2-乙基，呱啶-2-甲基等。
術語“雜環基氧基”包括任選取代的雜環基，如本發明所定義的，連接到氧原子上，其中氧原子與分子的其餘部分相連，這樣的實例包括，但並不限於吡咯-2-氧基，吡咯-3-氧基，呱啶-2-氧基，呱啶-3-氧基，呱嗪-2-氧基，呱啶-4-氧基等。
術語“雜環基氨基”表示氨基基團被一個或兩個雜環基基團所取代，其中氮原子與分子的其餘部分相連，並且雜環基具有如本發明所述的含義，這樣的實 例包括，但並不限於，吡咯-2-氨基，吡咯-3-氨基，呱啶-2-氨基，呱啶-3-氨基，呱啶-4-氨基，呱嗪-2-氨基，二吡咯-2-氨基等。
術語“雜環基氧基烷氧基”表示烷氧基被一個或多個雜環基氧基基團所取代，其中烷氧基和雜環基氧基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於，吡咯-2-氧基甲氧基，吡咯-3-氧基乙氧基，呱啶-2-氧基乙氧基，呱啶-3-氧基乙氧基，呱嗪-2-氧基甲氧基，呱啶-4-氧基乙氧基等。
術語“雜環基氧基脂肪族基”表示脂肪族基被一個或多個雜環基氧基基團所取代，其中脂肪族基和雜環基氧基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於，吡咯-2-氧基甲基，呱嗪-3-氧基乙基，呱嗪-2-氧基乙基，嗎啉-2-氧基甲基，呱啶-2-氧基乙基等。
術語“雜環基氨基脂肪族基”表示脂肪族基被一個或多個雜環基氨基基團所取代，其中脂肪族基和雜環基氨基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於吡咯-2-氨基甲基，呱嗪-3-氨基乙基，呱嗪-2-氨基乙基，呱啶-2-氨基乙基，嗎啉-2-氨基甲基等。
術語“雜原子”表示一個或多個O，S，N，P和Si原子，包括N，S和P任何氧化態的形式；伯、仲、叔胺和季銨鹽的形式；或者雜環中氮原子上的氫被取代的形式，例如，N(例如3,4-二氫-2H-吡咯基中的N)，NH(例如吡咯烷基中的NH)或NR(例如N-取代的吡咯烷基中的NR)。
術語“鹵素”是指F，Cl，Br或I。
在本發明中所使用的術語“不飽和的”表示結構部分含有一個或多個不飽和度。
本發明中所使用的術語“烷氧基”，涉及烷基，如本發明所定義的，通過氧原子連接到主要的碳鏈上，這樣的實例包括，但並不限於甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等。並且所述烷氧基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但並不限於，羥基，氨基，鹵素，氰基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，巰基，硝基等等。
術語“羥基取代的烷氧基”表示烷氧基基團被一個或多個羥基基團所取代，其中烷氧基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於羥甲氧基，2-羥基乙氧基，2-羥基丙氧基，2-羥基異丙氧等。
術語“氨基烷氧基”表示烷氧基基團被一個或多個氨基基團所取代，其中烷氧基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於氨甲氧基，2-氨基乙氧基，2-氨基丙氧基，2-氨基異丙氧基等。
術語“疊氮基烷氧基”表示烷氧基被一個或多個疊氮基基團所取代，其中烷氧基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於2-疊氮基乙氧基，3-疊氮基丙氧基，2-疊氮基丙氧基等。
術語“烷氧基烷氧基”表示烷氧基基團被一個或多個烷氧基基團所取代，其中烷氧基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基甲氧基，乙氧基乙氧基，乙氧基丙氧基等。
本發明所使用的術語“烷氧基脂肪族基”表示脂肪族基被一個或多個烷氧基基團所取代，其中脂肪族基和烷氧基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於甲氧基甲基，乙氧基甲基，乙氧基乙基，乙氧基丙烯基等。
本發明所使用的術語“烷氨基脂肪族基”表示脂肪族基被一個或多個烷氨基基團所取代，其中脂肪族基和烷氨基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於二甲氨基乙基，甲氨基乙基，二乙氨基甲基，二乙氨基乙基等。
本發明所使用的術語“烷硫基脂肪族基”表示脂肪族基被一個或多個烷硫基基團所取代，其中脂肪族基和烷硫基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於甲硫基乙基，甲硫基丙基，乙硫基乙基，甲硫基丙烯基等。
術語“鹵代烷基”，“鹵代烯基”和“鹵代烷氧基”表示烷基，烯基或烷氧基可以被一個或多個鹵素原子所取代的情況，這樣的實例包括，但並不限於三氟甲基，2-氯-乙烯基，三氟甲氧基等。
術語“芳基”可以單獨使用或作為“芳烷基”，“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一大部分，表示共含有6-14元環的單環，雙環，和三環的碳環體系，其中，至少一個環體系是芳香族的，其中每一個環體系包含3-7元環，且只有一個附著點與分子的其餘部分相連。術語“芳基”可以和術語“芳香環”交換使用，如芳香環可以包括苯基，萘基和蒽基。並且所述芳基可以是取代或未取代的，其中 取代基可以是，但並不限於，羥基，氨基，鹵素，氰基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，雜環基，巰基，硝基，芳氧基，羥基取代的烷氧基，羥基取代的烷基-C(=O)，烷基-C(=O)，烷基-S(=O)，烷基-S(=O)2-，羥基取代的烷基-S(=O)，羥基取代的烷基-S(=O)2，羧基烷氧基，等等。
術語“芳基脂肪族基”表示脂肪族基被一個或多個任選取代的芳基基團所取代，其中脂肪族基和芳基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於苯乙基，苯甲基，對甲苯乙基，苯乙烯基等。
術語“芳氧基”包括任選取代的芳基，如本發明所定義的，連接到氧原子上，並且由氧原子與分子其餘部分相連，其中芳基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於苯氧基，甲苯氧基，乙苯氧基等。
術語“芳氨基”表示氨基基團被一個或兩個任選取代的芳基基團所取代，其中芳基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於苯基氨基，對氟苯基氨基，二苯基氨基，二甲苯基氨基，二對甲苯基氨基等。
術語“芳氧基烷氧基”表示烷氧基被一個或多個任選取代的芳氧基基團所取代，其中烷氧基和芳氧基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於苯氧基甲氧基，苯氧基乙氧基，苯氧基丙氧基等。
術語“芳氧基脂肪族基”表示脂肪族基被一個或多個任選取代的芳氧基基團所取代，其中芳氧基和脂肪族基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於苯氧基甲基，苯氧基乙基，甲苯氧基乙基，苯氧基丙基等。
術語“芳氨基脂肪族基”表示表示脂肪族基被一個或多個任選取代的芳氨基基團所取代，其中芳氨基和脂肪族基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於苯氨基甲基，苯氨基乙基，甲苯氨基乙基，苯氨基丙基，苯氨基烯丙基等。
術語“芳基烷氧基”表示烷氧基基團被一個或多個任選取代的芳基所取代，其中芳基和烷氧基具有本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於苯基甲氧基，苯基乙氧基，對甲苯基甲氧基，苯基丙氧基等。
術語“芳基烷氨基”表示烷氨基基團被一個或多個任選取代的芳基基團所取代，其中芳基和烷氧基具有本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於苯基甲氨基，苯基乙氨基，苯基丙氨基，對甲苯基甲氨基等。
術語“雜芳基”可以單獨使用或作為“雜芳基烷基”或“雜芳基烷氧基”的一大部分，表示共含有5-14元環的單環，雙環，和三環體系，其中至少一個環體系是芳香族的，且至少一個環體系包含一個或多個雜原子，其中雜原子具有本發明所述的含義，其中每一個環體系包含3-7元環，且只有一個附著點與分子其餘部分相連。術語“雜芳基”可以與術語“芳雜環”或“雜芳族化合物”交換使用。並且所述雜芳基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但並不限於，羥基，氨基，鹵素，氰基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，雜環基，巰基，硝基，芳氧基，羥基取代的烷氧基，羥基取代的烷基-C(=O)，烷基-C(=O)，烷基-S(=O)，烷基-S(=O)2-，羥基取代的烷基-S(=O)，羥基取代的烷基-S(=O)2，羧基烷氧基等等。
另外一些實施方案是，芳雜環包括以下的單環，但並不限於這些單環：2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-異噁唑基，4-異噁唑基，5-異噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，4-甲基異噁唑-5-基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，嘧啶-5-基，噠嗪基(如3-噠嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(如5-四唑基)，***基(如2-***基和5-***基)，2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基(如2-吡唑基)，異噻唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,2,3-***基，1,2,3-硫代二唑基，1,3,4-硫代二唑基，1,2,5-硫代二唑基，1,3,4-噻二唑-2-基，吡嗪基，吡嗪-2-基，1,3,5-三嗪基，苯並[d]噻唑-2-基，咪唑並[1,5-a]吡啶-6-基；也包括以下的雙環，但絕不限於這些雙環：苯並咪唑基，苯並呋喃基，苯並噻吩基，吲哚基(如2-吲哚基)，嘌呤基，喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)，和異喹啉基(如1-異喹啉基，3-異喹啉基或4-異喹啉基)。
術語“雜芳基氧基”包括任選取代的雜芳基，如本發明所定義的，連接到氧原子上，並且由氧原子與分子其餘部分相連，其中雜芳基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於吡啶-2-氧基，噻唑-2-氧基，咪唑-2-氧基，嘧啶-2-氧基等。
術語“雜芳基氧基脂肪族基”表示脂肪族基被一個或多個任選取代的雜芳基氧基基團所取代，其中脂肪族基和雜芳基氧基基團具有如本發明所述的含 義，這樣的實例包括，但並不限於吡啶-2-氧基乙基，噻唑-2-氧基甲基，咪唑-2-氧基乙基，嘧啶-2-氧基丙基等。
術語“磺醯基”，無論是單獨使用還是和其他的術語如“烷基磺醯基”連用，分別表示二價的基團-SO2-。術語“烷基磺醯基”是指烷基取代的磺醯基基團，形成烷基磺醯基(-SO2烷基，如-SO2CH3)。
術語“氨磺醯”，“氨基磺醯基”和“氨磺醯基”表示氨基取代的磺醯基基團，形成氨磺醯基(-SO2NH2)。
術語“羧基”，無論是單獨使用還是和其他術語連用，如“羧烷基”，表示-CO2H；術語“羰基”，無論是單獨使用還是和其他術語連用，如“氨基羰基”或“醯氧基”，表示-(C=O)-。
術語“羧基烷氧基”表示烷氧基基團被一個或多個羧基基團所取代，其中烷氧基和羧基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於羧基甲氧基，羧基乙氧基等。
術語“芳烷基”包括芳基取代的烷基基團。其中一些實施方案是，芳烷基基團是指“較低級的芳烷基”基團，即芳基基團連接到C1-6的烷基基團上。另外一些實施方案是，芳烷基基團是指含C1-3的烷基的“苯烷撐”。其中具體實例包括苄基，二苯基甲基，苯乙基。芳烷基上的芳基可以進一步被鹵素，烷基，烷氧基，鹵代烷基和鹵代烷氧基所取代。
術語“烷硫基”包括C1-10直鏈或支鏈的烷基連接到二價的硫原子上。其中一些實施方案是，烷硫基是較低級的C1-3烷硫基，這樣的實例包括，但並不限於甲硫基(CH3S-)。
術語“鹵代烷硫基”包括C1-10的鹵代烷基連接到二價硫原子上。其中一些實施方案是，鹵代烷硫基是較低級的C1-3鹵代烷硫基，這樣的實例包括，但並不限於三氟甲硫基。
術語“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基團分別獨立地被一個或兩個烷基基團所取代。其中一些實施方案是，烷基氨基是一個或兩個C1-6烷基連接到氮原子上的較低級的烷基氨基基團。另外一些實施方案是，烷基氨基是C1-3的較低級的烷基氨基基團。合適的烷基氨基基團可以是單 烷基氨基或二烷基氨基，這樣的實例包括，但並不限於，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。
術語“烷氨基鹵代烷氧基”表示鹵代烷氧基被一個或多個烷氨基基團所取代，其中鹵代烷氧基和烷氨基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於甲氨基二氟代甲氧基，乙氨基三氟甲氧基等。
術語“雜芳基氨基”表示氨基團被一個或兩個雜芳基所取代，其中雜芳基具有本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於N-噻吩基氨基等。其中一些實施方案是，雜芳基氨基上的雜芳環可以進一步被取代。
術語“雜芳基脂肪族基”表示脂肪族基被一個或多個雜芳基所取代，其中雜芳基和脂肪族基具有本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於噻吩-2-丙烯基，吡啶-4-乙基，咪唑-2-甲基，呋喃-2-乙基，吲哚-3-甲基等。
術語“雜芳基烷基”表示烷基基團被一個或多個雜芳基所取代，其中雜芳基和烷基基團具有本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於咪唑-2-甲基，呋喃-2-乙基，吲哚-3-甲基等。
術語“雜芳基烷氨基”包括含有氮原子的雜芳基烷基基團通過氮原子連接到其他基團上，其中雜芳基烷基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於吡啶-2-基甲氨基，噻唑-2-基乙氨基，咪唑-2-基乙氨基，嘧啶-2-基丙氨基，嘧啶-2-基甲氨基等。
術語“氨基烷基”包括被一個或多個氨基所取代的C1-10直鏈或支鏈烷基基團。其中一些實施方案是，氨基烷基是被一個或多個氨基基團所取代的C1-6“較低級的氨基烷基”，這樣的實例包括，但並不限於，氨甲基，氨乙基，氨丙基，氨丁基和氨己基。
術語“烷基氨基烷基”包括被烷氨基取代的烷基基團。其中一些實施方案是，烷基氨基烷基是C1-6較低級的烷氨基烷基。另外一些實施方案是，烷基氨基烷基是C1-3較低級的烷氨基烷基。合適的烷氨基烷基基團可以是單烷基或二烷基取代的，這樣的實例包括，但並不限於，N-甲基氨基甲基，N,N-二甲基氨基乙基，N,N-二乙基氨基甲基等等。
術語“羧基烷基”包括可以被一個或多個羧基所取代的C1-10直鏈或支鏈烷基，這樣的實例包括，但並不限於，羧甲基，羧丙基等等。
術語“芳氧基”包括任選取代的芳基，如本發明所定義的那樣連接到氧原子上，並且由氧原子與分子其餘部分相連，這樣的實例包括，但並不限於苯氧基等。
術語“雜芳基烷氧基”包括含有氧原子的雜芳基烷基基團通過氧原子連接到其他基團上，其中雜芳基烷基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於吡啶-2-基甲氧基，噻唑-2-基乙氧基，咪唑-2-基乙氧基，嘧啶-2-基丙氧基，嘧啶-2-基甲氧基等。
術語“環烷基烷基”表示任選取代的環烷基取代的烷基基團，這樣的實例包括，但並不限於環己基甲基。所述的環烷基可以進一步被鹵素，烷基，烷氧基和羥基所取代。
術語“稠合雙環”，“稠環”，“稠合雙環基”，“稠環基”表示飽和或不飽和的稠環體系或橋環體系，涉及非芳香族的雙環或橋環體系，如式(a1)所示，即環A1與環A2共有一個鍵或一個烷鏈，其中j為0，1，2，3或4。這樣的體系可以包含獨立的或共軛的不飽和狀態，但其核心結構不包含芳香環或芳雜環(但是芳香族可以作為其上的取代基)。稠合雙環中的每一個環要麼是碳環要麼是雜脂環族，這樣的實例包括，但並不限於，六氫-furo[3,2-b]呋喃，2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-茚，7-氮雜雙環[2.3.0]庚烷，稠合雙環[3.3.0]辛烷，稠合雙環[3.1.0]己烷，雙環[2.2.1]庚烷，2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氫萘，這些都包含在稠合雙環或橋環的體系之內。並且所述稠合雙環基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但並不限於，氧代(=O)，羥基，氨基，鹵素，氰基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，雜環基，巰基，硝基，芳氧基，羥基取代的烷氧基，羥基取代的烷基-C(=O)，烷基-C(=O)，烷基-S(=O)，烷基-S(=O)2-，羥基取代的烷基-S(=O)，羥基取代的烷基-S(=O)2，羧基烷氧基等等。
術語“稠合雜雙環基”表示飽和或不飽和的稠環體系或橋環體系，涉及非芳香族的雙環體系或橋環體系。這樣的體系可以包含獨立的或共軛的不飽和狀 態，但其核心結構不包含芳香環或芳雜環(但是芳香族可以作為其上的取代基)。且至少一個環體系包含一個或多個雜原子，其中每一個環體系包含3-7元環，即包含1-6個碳原子和選自N，O，P，S的1-3個雜原子，在此S或P任選地被一個或多個氧原子所取代得到例如SO，SO2，PO，PO2的基團，這樣的實例包括，但並不限於六氫-furo[3,2-b]呋喃，7-氮雜雙環[2.3.0]庚烷，2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷等。並且所述稠合雜雙環基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但並不限於，氧代，羥基，氨基，鹵素，氰基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，雜環基，巰基，硝基，芳氧基，羥基取代的烷氧基，羥基取代的烷基-C(=O)，烷基-C(=O)，烷基-S(=O)，烷基-S(=O)2-，羥基取代的烷基-S(=O)，羥基取代的烷基-S(=O)2，羧基烷氧基等等。
術語“螺環基”，“螺環”，“螺雙環基”，“螺雙環”表示一個環起源於另一個環上特殊的環狀碳。例如，環A和環B在兩個飽和的環體系中共用一個碳原子，則被稱為“螺環”。螺環裡面的每一個環要麼是碳環要麼是雜脂環族。這樣的實例包括，但並不限於2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-基，7-氧-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基，4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基，4-氧雜螺[2.4]庚烷-5-基，5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基，螺[2.4]庚烷基，螺[4.4]壬烷基，7-羥基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基等。並且所述螺雙環基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但並不限於，氧代，羥基，氨基，鹵素，氰基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，雜環基，巰基，硝基，芳氧基，羥基取代的烷氧基，羥基取代的烷基-C(=O)，烷基-C(=O)，烷基-S(=O)，烷基-S(=O)2-，羥基取代的烷基-S(=O)，羥基取代的烷基-S(=O)2，羧基烷氧基等等。
術語“亞螺雙環基”表示螺雙環基體系具有兩個連接點與分子其餘部分相連，其中螺雙環基具有如本發明所述的含義。
術語“螺雜雙環基”表示一個環起源於另一個環上特殊的環狀碳。例如，如上面所描述的，環A和環B在兩個飽和的環體系中共用一個碳原子，則被稱為“螺環”。且至少一個環體系包含一個或多個雜原子，其中每一個環體系包含 3-7元環，即包含1-6個碳原子和選自N，O，P，S的1-3個雜原子，在此S或P任選地被一個或多個氧原子所取代得到例如SO，SO2，PO，PO2的基團，這樣的實例包括，但並不限於4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基，4-氧雜螺[2.4]庚烷-5-基，5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基，7-羥基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基等。並且所述螺雜雙環基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但並不限於，氧代，羥基，氨基，鹵素，氰基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，雜環基，巰基，硝基，芳氧基，羥基取代的烷氧基，羥基取代的烷基-C(=O)，烷基-C(=O)，烷基-S(=O)，烷基-S(=O)2-，羥基取代的烷基-S(=O)，羥基取代的烷基-S(=O)2，羧基烷氧基等等。
如本發明所描述的，取代基畫一個鍵連接到中心的環上形成的環體系(如式(a)所示)代表取代基R5a可以在環上任何可取代的位置進行取代。例如，式(a)代表W1環、W2環或W環上任何可能被取代的位置均可被取代。
如本發明所描述的，環體系中有兩個連接點與分子其餘部分相連，如式(b)所示，表示既可以是E端也可以是E’端與分子其餘部分相連，即兩端的連接方式可以互換。
如本發明所描述的，環體系裡面虛線鍵代表一個雙鍵或單鍵。例如，式(c)的結構代表任何一個從式(d)裡面選出來的結構。
除非其他方面表明，本發明所描述的結構式包括所有的同分異構形式(如對映異構，非對映異構，和幾何異構(或構象異構))：例如含有不對稱中心的R、S構型，雙鍵的(Z)、(E)異構體，和(Z)、(E)的構象異構體。因此，本發明的化合物的單個立體化學異構體或其對映異構體，非對映異構體，或幾何異構體(或構象異構體)的混合物都屬於本發明的範圍。
本發明所使用的術語“前藥”，代表一個化合物在體內轉化為式(I)所示的化合物。這樣的轉化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經酶轉化為母體結構的影響。本發明前體藥物類化合物可以是酯，在現有的發明中酯可以作為前體藥物的有苯酯類，脂肪族(C1-24)酯類，醯氧基甲基酯類，碳酸酯，氨基甲酸酯類和氨基酸酯類。例如本發明裡的一個化合物包含羥基，即可以將其醯化得到前體藥物形式的化合物。其他的前體藥物形式包括磷酸酯，如這些磷酸酯類化合物是經母體上的羥基磷酸化得到的。關於前體藥物完整的討論可以參考以下文獻：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,J.Rautio et al,Prodrugs：Design and Clinical Applications,Nature Review Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al,Prodrugs of Phosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51，2328-2345。
除非其他方面表明，本發明的化合物的所有互變異構形式都包含在本發明的範圍之內。另外，除非其他方面表明，本發明所描述的化合物的結構式包括一個或多個不同的原子的富集同位素。
“代謝產物”是指具體的化合物或其鹽在體內通過代謝作用所得到的產 物。一個化合物的代謝產物可以通過所屬領域公知的技術來進行鑒定，其活性可以通過如本發明所描述的那樣採用試驗的方法進行表徵。這樣的產物可以是通過給藥化合物經過氧化，還原，水解，醯氨化，脫醯氨作用，酯化，脫脂作用，酶裂解等等方法得到。相應地，本發明包括化合物的代謝產物，包括將本發明的化合物與哺乳動物充分接觸一段時間所產生的代謝產物。
本發明中立體化學的定義和慣例的使用通常參考以下文獻：S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。本發明的化合物可以包含不對稱中心或手性中心，因此存在不同的立體異構體。本發明的化合物所有的立體異構形式，包括但絕不限於，非對映體，對映異構體，阻轉異構體，和它們的混合物，如外消旋混合物，組成了本發明的一部分。很多有機化合物都以光學活性形式存在，即它們有能力旋轉平面偏振光的平面。在描述光學活性化合物時，首碼D、L或R、S用來表示分子手性中心的絕對構型。首碼d、l或(+)、(-)用來命名化合物平面偏振光旋轉的符號，(-)或l是指化合物是左旋的，首碼(+)或d是指化合物是右旋的。這些立體異構體的化學結構是相同的，但是它們的立體結構不一樣。特定的立體異構體可以是對映體，異構體的混合物通常稱為對映異構體混合物。50：50的對映體混合物被稱為外消旋混合物或外消旋體，這可能導致化學反應過程中沒有立體選擇性或立體定向性。術語“外消旋混合物”和“外消旋體”是指等摩爾的兩個對映異構體的混合物，缺乏光學活性。
術語“互變異構體”或“互變異構的形式”是指不同能量的結構的同分異構體可以通過低能壘互相轉化。例如質子互變異構體(即質子移變的互變異構體)包括通過質子遷移的互變，如酮式-烯醇式和亞胺-烯胺的同分異構化作用。原子價(化合價)互變異構體包括重組成鍵電子的互變。
本發明所使用的“藥學上可接受的鹽”是指本發明的化合物的有機鹽和無機鹽。藥學上可接受的鹽在所屬領域是為我們所熟知的，如文獻：S.M.Berge et al.,describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,66：1-19,1977所記載的。藥學上可接受的無毒的酸形成的鹽包括， 但並不限於，與氨基基團反應形成的無機酸鹽有鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，高氯酸鹽，和有機酸鹽如乙酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，丙二酸鹽，或通過書籍文獻上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽，藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬氨酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，重硫酸鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環戊基丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，甲酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，葡萄糖酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基-乙磺酸鹽，乳糖醛酸鹽，乳酸鹽，月桂酸鹽，月桂基硫酸鹽，蘋果酸鹽，丙二酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，撲酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，硬脂酸鹽，硫氰酸鹽，對甲苯磺酸鹽，十一酸鹽，戊酸鹽，等等。通過適當的堿得到的鹽包括鹼金屬，鹼土金屬，銨和N+(C1-4烷基)4的鹽。本發明也擬構思了任何所包含N的基團的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產物可以通過季銨化作用得到。鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉，鋰，鉀，鈣，鎂，等等。藥學上可接受的鹽進一步包括適當的、無毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如鹵化物，氫氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本發明的“溶劑化物”是指一個或多個溶劑分子與本發明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括，但並不限於，水，異丙醇，乙醇，甲醇，二甲亞碸，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。術語“水合物”是指溶劑分子是水所形成的締合物。
術語“保護基團”或“Pg”是指一個取代基與別的官能團起反應的時候，通常用來阻斷或保護特殊的功能性。例如，“氨基的保護基團”是指一個取代基與氨基基團相連來阻斷或保護化合物中氨基的功能性，合適的氨基保護基團包括乙醯基，三氟乙醯基，叔丁氧羰基(BOC)，苄氧羰基(CBZ)和9-芴亞甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羥基保護基團”是指羥基的取代基用來阻斷或保護羥基的功能性，合適的保護基團包括乙醯基和甲矽烷基。“羧基保護基團”是指羧基的取代基用來阻斷或保護羧基的功能性，一般的羧基保護基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基矽烷基)乙基，2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基，2-(對甲苯 磺醯基)乙基，2-(對硝基苯磺醯基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。對於保護基團一般的描述可參考文獻：T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,New York,1991；和P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005。
本發明化合物的描述
本發明涉及的螺環化合物及其藥物製劑，能有效抑制HCV感染，尤其能抑制HCV NS5A蛋白的活性。
一方面，本發明涉及如式(I)所示的化合物： 或其立體異構體，幾何異構體，互變異構體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產物，藥學上可接受的鹽或前藥，其中：A和A’各自獨立地為一個鍵，亞烷基，亞烯基，亞環烷基，亞雜環烷基，-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，或為以下的基團： 其中，X1為O，S，NR6，或CR7R7a；Y1和Y2各自獨立地為N，或CR7；X2為NR6，O或S；Z為-(CH2)a-，-CH=CH-，-N=CH-，-(CH2)a-N(R5)-(CH2)b-，或-(CH2)a-O-(CH2)b-，其中a和b各自獨立地為0，1，2或3；c各自獨立地為1或2；d為1或2；n各自獨立地為0，1，2或3；p各自獨立地為0，1，2或3； r為0，1，或2；e為1，2，3，或4；f為0，1，2，3或4；各Q1和Q2獨立地為NR6，O，S，C(=O)，或CR7R7a；且當Q1為NR6，O，S，或C(=O)時，e為1；W為碳環基或雜環基；X和X’各自獨立地為N，或CR7；Y和Y’各自獨立地為H，烷基，雜烷基，環烷基，雜環基，芳基，雜芳基，芳烷基，天然存在的或通過商業途徑獲得的α-氨基酸基團或其旋光異構體，或Y和Y’各自獨立地為以下結構單元：-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12，-U-(R9R9a)t-R12或-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12；U為-C(=O)-，-C(=S)-，-S(=O)-，或-S(=O)2-；t各自獨立地為0，1，2，3或4；k各自獨立地為0，1或2；R1，R2，R3和R4各自獨立地為H，烷基，雜烷基，芳烷基，環烷基，雜環基，雜芳基或芳基，或R1和R2與X-CH一起形成3-8元雜環或碳環、C5-12稠合雙環，C5-12稠合雜雙環，C5-12螺雙環或C5-12螺雜雙環；或R3和R4與X’-CH一起形成3-8元雜環或碳環、C5-12稠合雙環，C5-12稠合雜雙環，C5-12螺雙環或C5-12螺雜雙環；各R5獨立地為H，羥基，烷基，雜烷基，環烷基，雜環基，芳基，雜芳基，芳烷基，烷氧基，烷基-OC(=O)-，烷基-C(=O)-，氨基甲醯基，烷基-OS(=O)r-，烷基-S(=O)rO-，烷基-S(=O)r-，或氨基磺醯基；R5a各自獨立地為H，氧代，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，R7aR7N-烷基，R7S(=O)-烷基，R7R7aN-C(=O)-烷基，R7aR7N-烷氧基，R7S(=O)-烷氧基，R7R7aN-C(=O)-烷氧基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，鹵代烷基，烯基，炔基，雜環基，環烷基，巰基，硝基，芳烷基， 芳氨基，雜芳基氨基，芳基烷氨基，雜芳基烷氨基，雜芳基氧基，雜芳基烷基，芳基烷氧基，雜芳基烷氧基，雜環基氧基，雜環基烷氧基，雜環基氨基，雜環基烷氨基或芳氧基；各R6獨立地為氫，R7R7aNC(=O)-，R7OC(=O)-，R7C(=O)-，R7R7aNS(=O)-，R7OS(=O)-，R7S(=O)-，R7R7ANS(=O)2-，R7OS(=O)2-，R7S(=O)2-，脂肪族基，鹵代脂肪族基，羥基脂肪族基，氨基脂肪族基，烷氧基脂肪族基，烷氨基脂肪族基，烷硫基脂肪族基，芳基脂肪族基，雜芳基脂肪族基，雜環基脂肪族基，環烷基脂肪族基，芳氧基脂肪族基，雜環基氧基脂肪族基，環烷基氧基脂肪族基，芳氨基脂肪族基，雜環基氨基脂肪族基，環烷基氨基脂肪族基，芳基，雜芳基，雜環基或碳環基；各R6a為H，氧代，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，氧代(=O)，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，R7aR7N-烷基，R7S(=O)-烷基，R7R7aN-C(=O)-烷基，R7aR7N-烷氧基，R7S(=O)-烷氧基，R7R7aN-C(=O)-烷氧基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，鹵代烷基，烯基，炔基，雜環基，環烷基，巰基，硝基，芳烷基，芳氨基，雜芳基氨基，芳基烷氨基，雜芳基烷氨基，雜芳基氧基，雜芳基烷基，芳基烷氧基，雜芳基烷氧基，雜環基氧基，雜環基烷氧基，雜環基氨基，雜環基烷氨基或芳氧基；R7和R7a各自獨立地為H，F，Cl，脂肪族基，雜烷基，鹵代脂肪族基，羥基脂肪族基，氨基脂肪族基，烷氧基脂肪族基，烷氨基脂肪族基，烷硫基脂肪族基，芳基脂肪族基，雜環基脂肪族基，環烷基脂肪族基，芳氧基脂肪族基，雜環基氧基脂肪族基，環烷基氧基脂肪族基，芳氨基脂肪族基，雜環基氨基脂肪族基，環烷基氨基脂肪族基，芳基，雜芳基，雜環基或碳環基；當R7和R7a連在同一個氮原子上，R7，R7a和氮原子一起可以形成取代或未取代的3-8元環，包括螺雙環和稠合雙環；R8和R8a各自獨立地為H，羥基，氰基，硝基，F，Cl，Br，I，烷基，雜烷基，環烷基，雜環基，芳基，雜芳基，芳烷基，烷氧基，烷基-OC(=O)-，烷基-C(=O)-，氨基甲醯基，烷基-OS(=O)r-，烷基-S(=O)rO-，烷基-S(=O)r-，或氨 基磺醯基；R9，R9a，R10和R11各自獨立地為H，烷基，雜烷基，環烷基，雜環基，芳基，雜芳基，芳烷基，鹵代烷基，羥基烷基，雜芳基烷基，雜環基烷基，或環烷基烷基；各R12獨立地為R13aR13N-，-C(=O)R13，-C(=S)R13，-C(=O)-O-R13，-C(=O)NR13R13a，-OC(=O)NR13R13a，-OC(=O)OR13，-N(R13)C(=O)NR13R13a，-N(R13)C(=O)OR13a，-N(R13)C(=O)-R13a，R13R13aN-S(=O)2-，R13S(=O)2-，R13S(=O)2N(R13a)-，R13OS(=O)2-，烷基，雜烷基，環烷基，雜環基，芳基，雜芳基，或芳烷基；或R11和R12與它們所連接的氮原子一起可形成4-7元環；R13和R13a各自獨立地為H，烷基，雜烷基，環烷基，雜環基，芳基，雜芳基，或芳烷基；其中每一個下述基團-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12，-U-(R9R9a)t-R12，-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12，NR6，CR7R7a，CR7，-(CH2)a-，-CH=CH-，-N=CH-，-(CH2)a-N(R5)-(CH2)b-，-(CH2)a-O-(CH2)b-，R13aR13N-，-C(=O)R13，-C(=S)R13，-C(=O)-O-R13，-C(=O)NR13R13a，-OC(=O)NR13R13a，-OC(=O)OR13，-N(R13)C(=O)NR13R13a，-N(R13)C(=O)OR13a，-N(R13)C(=O)-R13a，R13R13aN-S(=O)2-，R13S(=O)2-，R13S(=O)2N(R13a)-，R13OS(=O)2-，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，烷基-OC(=O)-，烷基-C(=O)-，烷基-OS(=O)r-，烷基-S(=O)rO-，烷基-S(=O)r-，R7R7aNC(=O)-，R7OC(=O)-，R7C(=O)-，R7R7aNS(=O)-，R7OS(=O)-，R7S(=O)-，R7R7aNS(=O)2-，R7OS(=O)2-，R7S(=O)2-，R7aR7N-烷基，R7S(=O)-烷基，R7R7aN-C(=O)-烷基，R7aR7N-烷氧基，R7S(=O)- 烷氧基，R7R7aN-C(=O)-烷氨基，烷基，雜烷基，碳環基，環烷基，雜環基，芳基，雜芳基，芳烷基，α-氨基酸，C5-12稠合雙環，C5-12稠合雜雙環，C5-12螺雙環或C5-12螺雜雙環，烷氧基，脂肪族基，鹵代脂肪族基，羥基脂肪族基，氨基脂肪族基，烷氧基脂肪族基，烷氨基脂肪族基，烷硫基脂肪族基，芳基脂肪族基，雜芳基脂肪族基，雜環基脂肪族基，環烷基脂肪族基，芳氧基脂肪族基，雜環基氧基脂肪族基，環烷基氧基脂肪族基，芳氨基脂肪族基，雜環基氨基脂肪族基，環烷基氨基脂肪族基，碳環基，雜烷基，烷基，鹵代烷基，烯基，炔基，芳氨基，雜芳基氨基，芳基烷氨基，雜芳基烷氨基，雜芳基氧基，雜芳基烷基，芳基烷氧基，雜芳基烷氧基，雜環基氧基，雜環基烷氧基，雜環基氨基，雜環基烷氨基或芳氧基任選地是取代或未取代的基團。
在其中一些實施方案中，W為C3-8碳環基或C2-10雜環基。
在其中一些實施方案中，結構單元為以下的子結構式： 其中，各X3和X4獨立地為O，S，NR6，或CR7R7a；e為1，2，3或4；f為0，1，2，3或4；各Q1和Q2獨立地為NR6，O，S，C(=O)，或CR7R7a；且當Q1為NR6，O，S，或C(=O)時，e為1；R5a各自獨立地為H，氧代，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷基醯基，C1-6烷基醯氧基，C1-6烷氧基醯基，C1-6烷基磺醯基，C1-6烷氧基磺醯基，C1-6烷基亞磺醯基，C1-6烷基磺醯基氧基，C1-6烷基亞磺醯基氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C6-10芳基，-CF3，-OCF3，巰基，硝基，C1-6烷氨基，C3-10環烷基或C6-10芳氧基。
在其中一些實施方案中，結構單元為以下的子結構式： 其中，各R5a為H，氧代，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷基 醯基，C1-6烷基醯氧基，C1-6烷氧基醯基，C1-6烷基磺醯基，C1-6烷氧基磺醯基，C1-6烷基亞磺醯基，C1-6烷基磺醯基氧基，C1-6烷基亞磺醯基氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C6-10芳基，-CF3，-OCF3，巰基，硝基，或C1-6烷氨基；各R6獨立地為氫，C1-6脂肪族基，C1-6鹵代脂肪族基，C1-6羥基脂肪族基，C1-6氨基脂肪族基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族基，C1-6烷氨基C1-6脂肪族基，C1-6烷硫基C1-6脂肪族基，C6-10芳基C1-6脂肪族基，C1-9雜芳基C1-6脂肪族基，C2-10雜環基C1-6脂肪族基，或C3-8環烷基C1-6脂肪族基。
在其中一些實施方案中，A和A’各自獨立地為一個鍵，C1-6亞烷基，C2-6亞烯基，C3-8亞環烷基，C2-10亞雜環烷基，-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，或為以下的基團： 其中，各R5獨立地為H，羥基，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-8環烷基，C2-10雜環基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(=O)-，C1-6烷基-C(=O)-，氨基甲醯基，C1-6烷基-OS(=O)r-，C1-6烷基-S(=O)rO-，C1-6烷基-S(=O)r-，或氨基磺醯基；各R6a為H，氧代，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，氧代，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，R7aR7N-C1-6烷基，R7S(=O)-C1-6烷基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷基，R7aR7N-C1-6烷氧基，R7S(=O)-C1-6烷氧基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷氧基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C2-10雜環基，C3-8環烷基，巰基，硝基，C6-10芳基C1-6烷基，C6-10芳氨基，C1-9雜芳基氨基，或C6-10芳氧基；R7和R7a各自獨立地為H，F，Cl，C1-6脂肪族基，C1-6雜烷基，C1-6鹵代脂肪族基，羥基C1-6脂肪族基，氨基C1-6脂肪族基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族基，C1-6烷氨基C1-6脂肪族基，C1-6烷硫基C1-6脂肪族基，C6-10芳基C1-6脂肪族基， C1-9雜環基C1-6脂肪族基，C3-8環烷基C1-6脂肪族基，C6-10芳氧基C1-6脂肪族基，C2-10雜環基氧基C1-6脂肪族基，C3-8環烷基氧基C1-6脂肪族基，C6-10芳氨基C1-6脂肪族基，C2-10雜環基氨基C1-6脂肪族基，C3-8環烷基氨基C1-6脂肪族基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C2-10雜環基或C3-8碳環基；當R7和R7a連在同一個氮原子上，R7，R7a和氮原子一起可以形成取代或未取代的3-8元環，包括C5-12螺雙環和C5-12稠合雙環；R8和R8a各自獨立地為H，羥基，氰基，硝基，F，Cl，Br，I，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-10環烷基，C2-10雜環基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(=O)-，C1-6烷基-C(=O)-，氨基甲醯基，C1-6烷基-OS(=O)r-，C1-6烷基-S(=O)rO-，C1-6烷基-S(=O)r-，或氨基磺醯基。
在其中一些實施方案中，A和A’各自獨立地為一個鍵，-CH2-，-(CH2)2-，，-CH=CH-，-CH=CH-CH2-，-N(R6)-，-C(=O)-，-C(=S)-，-C(=O)-O-，-C(=O)N(R6)-，-OC(=O)N(R6)-，-OC(=O)O-，-N(R6)C(=O)N(R6)-，-(R6)N-S(=O)2-，-S(=O)2-，-OS(=O)2-，-(R6)N-S(=O)-，-S(=O)-，-OS(=O)-，或為以下的基團： 其中，X1為O或S；各R6獨立地為氫，C1-6脂肪族基，C1-6鹵代脂肪族基，C1-6羥基脂肪族基，C1-6氨基脂肪族基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族基，C1-6烷氨基C1-6脂肪族基，C1-6烷硫基C1-6脂肪族基，C6-10芳基C1-6脂肪族基，C1-9雜芳基C1-6脂肪族基，C2-10雜環基C1-6脂肪族基，或C3-8環烷基C1-6脂肪族基；各R6a為H，氧代，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，氧代，R7aR7N-，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，巰基，或硝基。
R7和R7a各自獨立地為H，F，Cl，C1-6脂肪族基，C1-6雜烷基，C1-6鹵代脂肪族基，羥基C1-6脂肪族基，氨基C1-6脂肪族基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族基，C1-6烷氨基C1-6脂肪族基，或C1-6烷硫基C1-6脂肪族基。
在其中一些實施方案中，R1，R2，R3和R4各自獨立地為H，C1-8烷基，C1-8雜烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C3-10環烷基，C2-10雜環基，C1-9雜芳基或C6-10 芳基，或R1和R2與X-CH一起形成3-8元雜環或碳環、C5-12稠合雙環，C5-12稠合雜雙環，C5-12螺雙環或C5-12螺雜雙環；或R3和R4與X’-CH一起形成3-8元雜環或碳環、C5-12稠合雙環，C5-12稠合雜雙環，C5-12螺雙環或C5-12螺雜雙環。
在另外一些實施方案中，R1和R2與X-CH一起，或R3和R4與X’-CH一起形成3-8元雜環、C5-12稠合雙環，C5-12稠合雜雙環，C5-12螺雙環或C5-12螺雜雙環。
在另外一些實施方案中，R1和R2與X-CH一起所形成的雜環或稠環或螺環體系為以下子結構式： 其中，各R15為H，F，Cl，Br，I，氰基，羥基，C1-3烷基，C1-3鹵代烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳氨基，C6-10芳氧基，C1-9雜芳基，C1-9雜芳氧基，C1-9雜芳基C1-3烷基或C2-10雜環基；各n1和n2獨立地為1，2，3或4。
在另外一些實施方案中，R3和R4與X’-CH一起所形成的雜環或稠環或螺 環體系為以下子結構式： 其中，各R15為H，F，Cl，Br，I，氰基，羥基，C1-3烷基，C1-3鹵代烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳氨基，C6-10芳氧基，C1-9雜芳基，C1-9雜芳氧基，C1-9雜芳基C1-3烷基或C2-10雜環基；各n1和n2獨立地為1，2，3或4。
在其中一些實施方案中，本發明的式(I)化合物是如式(II)所示的化合物： 其中，結構單元為以下的子結構式： 各Q1和Q2獨立地為NR6，O，S，C=(O)，或CH2；各X3和X4獨立地為O，S，NR6，或CR7R7a；A和A’各自獨立地為一個鍵，C1-6亞烷基，C2-6亞烯基，C3-8亞環烷基，C2-10亞雜環烷基，-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，或為以下的基團： 各R5獨立地為H，羥基，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-10環烷基，C2-10雜環基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(=O)-，C1-6烷基-C(=O)-，氨基甲醯基，C1-6烷基-OS(=O)r-，C1-6烷基-S(=O)rO-，烷基-S(=O)r-，或氨基磺醯基；R5a各自獨立地為H，氧代，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷基醯基，C1-6烷基醯氧基，C1-6烷氧基醯基，C1-6烷基磺醯基，C1-6烷氧基磺醯基，C1-6烷基亞磺醯基，C1-6烷基磺醯基氧基，C1-6烷基亞磺醯基氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C6-10芳基，-CF3，-OCF3，巰基，硝基，C1-6烷氨基，C3-10環烷基或C6-10芳氧基；各R6獨立地為氫，R7R7aNC(=O)-，R7OC(=O)-，R7C(=O)-，R7R7aNS(=O)-，R7OS(=O)-，R7S(=O)-，R7R7aNS(=O)2-，R7OS(=O)2-，R7S(=O)2-，C1-6脂肪族基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族基，C1-6烷氨基C1-6脂肪族基，C6-10芳基C1-6脂肪族基，C1-9雜芳基C1-6脂肪族基，C2-10雜環基C1-6脂肪族基，C3-10環烷基C1-6脂肪族基，C1-6芳基，C1-9雜芳基，C2-10雜環基或C3-10碳環基；R6a各自獨立地為H，氧代，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷基醯基，C1-6烷基醯氧基，C1-6烷氧基醯基，C1-6烷基磺醯基，C1-6烷氧基磺醯基， C1-6烷基亞磺醯基，C1-6烷基磺醯基氧基，C1-6烷基亞磺醯基氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C6-10芳基，-CF3，-OCF3，巰基，硝基，C1-6烷氨基，C3-10環烷基或C6-10芳氧基；R7和R7a各自獨立地為H，C1-6脂肪族基，C1-6雜烷基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族基，C1-6烷氨基C1-6脂肪族基，C1-6芳基C1-6脂肪族基，C2-10雜環基C1-6脂肪族基，C3-10環烷基C1-6脂肪族基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C2-10雜環基或C3-10碳環基；當R7和R7a連在同一個氮原子上，R7，R7a和氮原子一起可以形成取代或未取代的3-8元環，包括螺雙環和稠合雙環；R8和R8a各自獨立地為H，羥基，氰基，硝基，F，Cl，Br，I，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-10環烷基，C2-10雜環基，C6-10芳基，C1-10雜芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(=O)-，C1-6烷基-C(=O)-，氨基甲醯基，C1-6烷基-OS(=O)r-，C1-6烷基-S(=O)rO-，C1-6烷基-S(=O)r-，或氨基磺醯基；n各自獨立地為0，1，2或3；p各自獨立地為0，1，2或3；k各自獨立地為0，1或2；r各自獨立地為0，1，2或；Y4和Y4’各自獨立地為一個鍵，O，S，-(CH2)n-，-CH=CH-，-S(=O)r-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2S(=O)r，或-CH2N(R6)-。
在其中一些實施方案中，本發明的式(I)化合物是如式(III)所示的化合物： 其中，結構單元為以下的子結構式： Q2為O，S，C(=O)，或CH2；各X3和X4獨立地為O，S，NR6，或CR7R7a；e為1，2，3或4； f為0，1，2，3或4；A和A’各自獨立地為一個鍵，C1-6亞烷基，C2-6亞烯基，C3-8亞環烷基，C2-10亞雜環烷基，-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，或為以下的基團： 各R5獨立地為H，羥基，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-10環烷基，C2-10雜環基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(=O)-，C1-6烷基-C(=O)-，氨基甲醯基，C1-6烷基-OS(=O)r-，C1-6烷基-S(=O)rO-，烷基-S(=O)r-，或氨基磺醯基；R5a各自獨立地為H，氧代，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷基醯基，C1-6烷基醯氧基，C1-6烷氧基醯基，C1-6烷基磺醯基，C1-6烷氧基磺醯基，C1-6烷基亞磺醯基，C1-6烷基磺醯基氧基，C1-6烷基亞磺醯基氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C6-10芳基，-CF3，-OCF3，巰基，硝基，C1-6烷氨基，C3-10環烷基或C6-10芳氧基；各R6獨立地為氫，R7R7aNC(=O)-，R7OC(=O)-，R7C(=O)-，R7R7aNS(=O)-，R7OS(=O)-，R7S(=O)-，R7R7aNS(=O)2-，R7OS(=O)2-，R7S(=O)2-，C1-6脂肪族基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族基，C1-6烷氨基C1-6脂肪族基，C6-10芳基C1-6脂肪族基，C1-9雜芳基C1-6脂肪族基，C2-10雜環基C1-6脂肪族基，C3-10環烷基C1-6脂肪族基，C1-6芳基，C1-9雜芳基，C2-10雜環基或C3-10碳環基；R6a各自獨立地為H，氧代，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷基醯基，C1-6烷基醯氧基，C1-6烷氧基醯基，C1-6烷基磺醯基，C1-6烷氧基磺醯基，C1-6烷基亞磺醯基，C1-6烷基磺醯基氧基，C1-6烷基亞磺醯基氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C6-10芳基，-CF3，-OCF3，巰基，硝基，C1-6烷氨基，C3-10環烷基或C6-10芳氧基；R7和R7a各自獨立地為H，C1-6脂肪族基，C1-6雜烷基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族基，C1-6烷氨基C1-6脂肪族基，C1-6芳基C1-6脂肪族基，C2-10雜環基C1-6脂肪族基，C3-10環烷基C1-6脂肪族基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C2-10雜環基或 C3-10碳環基；當R7和R7a連在同一個氮原子上，R7，R7a和氮原子一起可以形成取代或未取代的3-8元環，包括螺雙環和稠合雙環；R8和R8a各自獨立地為H，羥基，氰基，硝基，F，Cl，Br，I，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-10環烷基，C2-10雜環基，C6-10芳基，C1-10雜芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(=O)-，C1-6烷基-C(=O)-，氨基甲醯基，C1-6烷基-OS(=O)r-，C1-6烷基-S(=O)rO-，C1-6烷基-S(=O)r-，或氨基磺醯基；n各自獨立地為0，1，2或3；p各自獨立地為0，1，2或3；k各自獨立地為0，1或2；r各自獨立地為0，1，2或；Y4和Y4’各自獨立地為一個鍵，O，S，-(CH2)n-，-CH=CH-，-S(=O)r-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2S(=O)r，或-CH2N(R6)-。
在另外一些實施方案中，本發明的式(I)化合物是如式(IV)所示的化合物： 其中A，A’，Y，Y’，Q2和R5a如在式(I)中所定義。
在另外一些實施方案中，本發明的式(I)化合物是如式(V)所示的化合物： 其中，A，A’，Y，Y’，R5a和f如在式(I)中所定義，各Q2和Q3獨立地為O，S，C(=O)，NR6，或CH2。
在另外一些實施方案中，本發明的式(I)化合物是如式(VI)所示的化 合物： 其中A，A’，Y，Y’，Q2，R5a和f如在式(I)中所定義，e為1，2，3，或4。
在其中一些實施方案中，本發明Y和Y’各自獨立地為天然存在的或通過商業途徑獲得的α-氨基酸基團。
在另外一些實施方案中，天然存在的或通過商業途徑獲得的α-氨基酸基團為異亮氨酸，亮氨酸，賴氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，蘇氨酸，色氨酸，纈氨酸，丙氨酸，天冬醯胺，天冬氨酸，谷氨酸，穀醯胺，脯氨酸，絲氨酸，對酪氨酸，精氨酸，組氨酸，半胱氨酸，甘氨酸，肌氨酸，N,N-二甲基甘氨酸，高絲氨酸，正纈氨酸，正亮氨酸，鳥氨酸，高半胱氨酸，高苯丙氨酸，苯基甘氨酸，鄰酪氨酸，間酪氨酸或羥基脯氨酸所形成的基團。
在另外一些實施方案中，本發明所述α-氨基酸為D構型。
在另外一些實施方案中，Y和Y’各自獨立地為-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12，-U-(R9R9a)t-R12或-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，Y和Y’各自獨立地為-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，Y和Y’各自獨立地為-U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，Y和Y’各自獨立地為-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，Y和Y’各自獨立地為-[C(=O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，Y和Y’各自獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，Y和Y’各自獨立地為-[C(=O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-C(=O)-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，Y和Y’各自獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-C(=O)-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，Y和Y’各自獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，Y和Y’各自獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)n-NR11-(CR9R9a)n-C(=O)-R13。
在另外一些實施方案中，Y和Y’各自獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)n-NR11-C(=O)-R13。
在另外一些實施方案中，Y和Y’各自獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)n-NR11-(CR9R9a)n-C(=O)-O-R13。
在另外一些實施方案中，Y和Y’各自獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)n-NR11-C(=O)-O-R13。
在另外一些實施方案中，Y和Y’各自獨立地為-U-(R9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，Y和Y’各自獨立地為-C(=O)-(R9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，Y和Y’各自獨立地為-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，Y和Y’各自獨立地為-U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，Y和Y’各自獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-C(=O)-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，Y和Y’各自獨立地為-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，Y和Y’各自獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，Y和Y’各自獨立地為 -C(=O)-(CR9R9a)n-NR11-R12，其中R11，R12和與之相連的氮原子一起可形成4-7元環。
在另外一些實施方案中，R9，R9a，R10和R11各自獨立地為H，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-10環烷基，C2-10雜環基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C1-6羥基烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9雜芳基C1-6烷基，C2-10雜環基C1-6烷基，或C3-8環烷基C1-6烷基；各R12獨立地為R13aR13N-，-C(=O)R13，-C(=S)R13，-C(=O)-O-R13，-C(=O)NR13R13a，-OC(=O)NR13R13a，-OC(=O)OR13，-N(R13)C(=O)NR13R13a，-N(R13)C(=O)OR13a，-N(R13)C(=O)-R13a，R13R13aN-S(=O)2-，R13S(=O)2-，R13S(=O)2N(R13a)-，R13OS(=O)2-，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-10環烷基，C2-10雜環基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，或C6-10芳基C1-6烷基；或R11和R12與它們所連接的氮原子一起可形成4-7元環；R13和R13a各自獨立地為H，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-10環烷基，C2-10雜環基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，或C6-10芳基C1-6烷基。
在另外一些實施方案中，R9，R9a，R10和R11各自獨立地為H，甲基，乙基，異丙基，環己基，異丁基或苯基；各R12獨立地為-C(=O)R13，-C(=O)-O-R13，-C(=O)NR13R13a，甲基，乙基，丙基，苯基，環己基，嗎啉基，或呱啶基；或R11和R12與它們所連接的氮原子一起可形成4-7元環；R13和R13a各自獨立地為H，甲基，乙基，丙基，苯基，環己基，嗎啉基，或呱啶基。
在另外一些實施方案中，本發明的式(I)化合物是如式(VII)所示的化合物： 其中，各R14和R14a獨立地為H，C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C1-6羥基烷基，C1-6雜烷基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C2-10雜環基，C3-8環烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9雜芳基C1-6烷基，C2-10雜環基C1-6烷基，或C3-8環烷基C1-6烷基。
在另外一些實施方案中，本發明的式(I)化合物是如式(VIII)所示的化合物： 其中，各R14和R14a獨立地為H，C1-3羥基烷基，甲基，乙基，異丙基，異丁基，叔丁基，烯丙基，炔丙基，三氟乙基，苯基，吡喃基，嗎啉基，-NR7R7a，苄基，呱嗪基，環戊基，環丙基，環己基，或C1-9雜芳基。
在另外一些實施方案中，本發明的式(I)化合物是如式(VIII’)所示的化合物： 其中，各R14和R14a獨立地為H，C1-3羥基烷基，甲基，乙基，異丙基，異丁基，叔丁基，烯丙基，炔丙基，三氟乙基，苯基，吡喃基，嗎啉基，-NR7R7a，苄基，呱嗪基，環戊基，環丙基，環己基，或C1-9雜芳基。
在其中一些實施方案中，本發明的式(I)化合物是如式(IX’)所示的化合物： 其中，各R14和R14a獨立地為H，C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C1-6羥基烷基，C1-6雜烷基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C2-10雜環基，C3-8環烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9雜芳基C1-6烷基，C2-10雜環基C1-6烷基，或C3-8環烷基C1-6烷基；n2各自獨立地為1，2，3或4。
在其中一些實施方案中，本發明的式(I)化合物是如式(IX)所示的化合物： 其中，各R14和R14a獨立地為H，C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C1-6羥基烷基，C1-6雜烷基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C2-10雜環基，C3-8環烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9雜芳基C1-6烷基，C2-10雜環基C1-6烷基，或C3-8環烷基C1-6烷基；n2各自獨立地為1，2，3或4。
在其中一些實施方案中，本發明的式(I)化合物是如式(X’)所示的化合物： 其中，各R14和R14a獨立地為H，C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C1-6羥基烷基，C1-6雜烷基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C2-10雜環基，C3-8環烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9雜芳基C1-6烷基，C2-10雜環基C1-6烷基，或C3-8環烷基C1-6烷基；n1各自獨立地為1，2，3或4。
在另外一些實施方案中，本發明的式(I)化合物是如式(X)所示的化合物： 其中，各R14和R14a獨立地為H，C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C1-6羥基烷基，C1-6雜烷基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C2-10雜環基，C3-8環烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9雜芳基C1-6烷基，C2-10雜環基C1-6烷基，或C3-8環烷基C1-6烷基；n1各自獨立地為1，2，3或4。
在其中一些實施方案中，本發明的式(I)化合物是如式(XI)所示的化合物 其中，各R5a為H，甲基，乙基，F，Cl，Br，或I；Q1為CH2，C(=O)，O，S，或NH；Q2為CH2，C(=O)，CF2，O，或S；各R14和R14a獨立地為甲基，乙基，苯基，環己基，1-甲基丙基，異丙基，或叔丁基；各R16和R16a獨立地為羥基，甲基氧基，乙氧基，苯氧基，，或叔丁氧基； 其中結構單元為以下子結構式： ，或，其中Bn為苄基；各A和A’獨立地為： 其中R1和R2與CH-N一起形成雜環或稠環或螺環體系，其為以下子結構式： 其中R3和R4與CH-N一起形成雜環或稠環或螺環體系，其為以下子結構式：
在另外一些實施方案中，本發明的式(I)化合物是如式(XII)所示的化合物 其中，i為1，2或3；R5a為H或甲基；各Q1和Q2獨立地為CH2，CF2，O或C(=O)；各R14和R14a獨立地為甲基，乙基，異丁基，環己基，苯基或異丙基；各R15和R15a獨立地為H，F，Cl，Br，甲基，乙基，異丙基，或叔丁基；各R17和R17a獨立地為甲基，苯基或乙基；各A和A’獨立地為：
在其中一些實施方案中，本發明包含以下其中之一的結構： 或它的立體異構體，幾何異構體，互變異構體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，或藥學上可接受的鹽。
本發明還包含本發明的化合物及其藥學上可接受的鹽的應用，用於生產醫藥產品治療急慢性HCV感染，包括那些本發明所描述的。本發明的化合物在生產抗HCV中的應用。本發明的化合物同樣用於生產一種醫藥品用來減輕，阻止，控制或治療HCV所介導的病症，特別是HCV NS5A蛋白介導的疾病。本發明包含藥物組合物，該藥物組合物包括式(I)所代表的化合物與至少一種藥學上可接受的載體，輔劑或稀釋劑的結合所需的有效治療用量。
除非其他方面表明，本發明的化合物所有的立體異構體，幾何異構體，互變異構體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產物，鹽和藥學上可接受的前藥都屬於本發明的範圍。
具體地說，鹽是藥學上可接受的鹽。術語“藥學上可接受的”包括物質或組合物必須是適合化學或毒理學地，與組成製劑的其他組分和用於治療的哺乳動物有關。
本發明的化合物的鹽還包括用於製備或純化式(I)所示化合物的中間體或式(I)所示化合物分離的對映異構體的鹽，但不一定是藥學上可接受的鹽。
如果本發明的化合物是鹼性的，則想得到的鹽可以通過文獻上提供的任何合適的方法製備得到，例如，使用無機酸，如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸和磷 酸等等。或者使用有機酸，如乙酸，馬來酸，琥珀酸，扁桃酸，富馬酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，羥乙酸和水楊酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羥酸，如檸檬酸和酒石酸；氨基酸，如天門冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如對甲苯磺酸，乙磺酸，等等。
如果本發明的化合物是酸性的，則想得到的鹽可以通過合適的方法製備得到，如，使用無機堿或有機堿，如氨(伯氨，仲氨，叔氨)，鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物，等等。合適的鹽包括，但並不限於，從氨基酸得到的有機鹽，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，和環狀氨，如呱啶，嗎啉和呱嗪等，和從鈉，鈣，鉀，鎂，錳，鐵，銅，鋅，鋁和鋰得到無機鹽。
本發明化合物的組合物，製劑和給藥
當可用於治療時，治療有效量的式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽可作為未加工的化學藥品給予，還可作為藥物組合物的活性成分提供。因此，本公開內容還提供藥物組合物，該藥物組合物包括治療有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽和一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本文所使用的術語“治療有效量”是指足以顯示出有意義的患者益處(例如病毒負荷減少)的各活性組分的總量。當使用單獨的活性成分單獨給藥時，該術語僅指該成分。當組合應用時，該術語則是指不論組合、依次或同時給藥時，都引起治療效果的活性成分的組合量。式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽如上所述。從與製劑其他成分相容以及對其接受者無害的意義上來講，載體、稀釋劑或賦形劑必須是可接受的。根據本公開內容的另一方面，還提供用於製備藥物製劑的方法，該方法包括將式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽與一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混勻。本發明所使用的術語“藥學上可接受的”是指這樣的化合物、原料、組合物和/或劑型，它們在合理醫學判斷的範圍內，適用于與患者組織接觸而無過度毒性、刺激性、變態反應或與合理的利益/風險比相對稱的其他問題和併發症，並有效用於既定用途。
藥物製劑可呈單位劑型，每個單位劑量含有預定量的活性成分。本公開內容的化合物的劑量水準介於約0.01毫克/千克(mg/kg)體重/天和約250毫克/千克體重/天之間，優選介於約0.05mg/kg體重/天和約100mg/kg體重/天之間，常常以單一療法用於預防或治療HCV介導的疾病。通常可按每天約1至約5 次或者作為連續輸注給予本公開內容的藥物組合物。這類給藥法可用作長期或短期療法。與載體材料混合以製備單一劑型的活性成分的量將根據待治療的疾病、疾病的嚴重程度、給藥時間、給藥途徑、所用化合物的***速率、治療時間和患者年齡、性別、體重和情況而改變。優選的單位劑型是含有本文上述活性成分的日劑量或分劑量或其適宜分數的單位劑型。可用顯然低於化合物最佳劑量的小劑量開始治療。此後，以較小的增量來加大劑量直到在這種情況下達到最佳效果。一般而言，最理想地給予化合物的濃度水準是通常可在抗病毒方面提供有效結果而又不至於引起任何有害或有毒的副作用。
當本公開內容的組合物包含本公開內容的化合物和一種或多種其他治療藥物或預防藥物的組合時，化合物和另外的藥物的劑量水準通常在單一療法方案中，占正常給藥劑量的約10-15%，更優選占正常給藥劑量的約10%至80%。藥物製劑適於通過任何合適的途徑給藥，例如通過口服(包括口腔或舌下)、直腸、鼻、局部(包括口腔、舌下或經皮)、***或胃腸外(包括皮下、皮內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內、靜脈內或者真皮下注射或輸注)途徑。可按藥劑學領域的任何已知方法製備這類製劑，例如通過將活性成分與載體或賦形劑混合。優選口服給藥或注射給藥。
適於口服給藥的藥物製劑按獨立的單位提供，例如膠囊劑或片劑；散劑或顆粒劑；水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑；可食用泡沫製劑或起泡製劑(whip)；或水包油乳液劑或油包水乳液劑。
舉例來說，對於以片劑或膠囊劑形式的口服給藥，活性藥物組分可與藥學上可接受的口服無毒惰性載體(例如乙醇、甘油、水等)相混合。通過將化合物粉碎成合適的微細尺寸，並與被同樣粉碎的藥用載體(例如澱粉或甘露醇等可食用的糖類)混勻來製備散劑。還可存在矯味劑、防腐劑、分散劑和著色劑。
通過製備如上所述的粉狀混合物，並裝填到成形的明膠殼內，來製備膠囊劑。在裝填操作之前，可將助流劑和潤滑劑(例如膠態二氧化矽、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固態聚乙二醇)加到粉狀混合物中。還可加入當服下膠囊劑時將改進藥物可利用性的崩解劑或增溶劑(例如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉)。
此外需要或必需時，也可將合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑摻到混合物中。合適的粘合劑包括澱粉、明膠、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、 玉米甜味劑、天然和合成樹膠(例如***樹膠、西黃蓍膠或藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇等。用於這些劑型的潤滑劑包括油酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但並不限於澱粉、甲基纖維素、瓊脂、皂土、黃原膠等。例如，通過製成粉狀混合物，制粒或預壓片，加入潤滑劑和崩解劑，壓制成片，從而製成片劑。將適當粉碎的化合物與如上述所述的稀釋劑或基料、任選與粘合劑(例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解阻止劑(例如石蠟)、吸收加速劑(季鹽)和/或吸收劑(例如皂土、高嶺土或磷酸二鈣)混合，來製備粉狀混合物。可用粘合劑(例如糖漿、澱粉漿、***膠漿(acadiamucilage)或纖維素材料或聚合材料溶液)潤濕後加壓過篩，將粉狀混合物制粒。制粒的一個替代方法是，可將粉狀混合物通過壓片機，結果是將形成不佳的團塊再擊碎製成顆粒。可通過加入硬脂酸、硬脂酸鹽，滑石粉或礦物油使顆粒潤滑以防止粘到壓片機的沖模上。然後將經潤滑的混合物壓制成片。本公開內容的化合物還可與自由流動的惰性載體混合，無需通過制粒或預壓片步驟便可壓制成片。可提供透明或不透明的由蟲膠密封衣、糖衣或聚合材料衣和蠟質拋光衣(polish coating of wax)組成的保護性包衣材料。可將染料加到這些包衣材料中以區分不同的單位劑量。
口服液體製劑例如溶液劑、糖漿劑和酏劑可以劑量單位形式製備，從而給定量含有預定量的化合物。糖漿劑可通過將化合物溶於適當調味的水溶液中來製備，而酏劑可通過使用無毒溶媒來製備。還可加入增溶劑和乳化劑(例如乙氧基化異硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐劑、矯味添加劑(例如薄荷油或天然甜味劑或糖精或其他人造甜味劑)等。
如果適當的話，可將用於口服給藥的劑量單位制劑微膠囊化。也可將製劑製成延時或持續釋放，例如通過包衣或包埋在聚合物、蠟等微粒材料中。
式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽還可以脂質體遞藥系統給予，例如小單層脂質體、大單層脂質體和多層脂質體。脂質體可由多種磷脂(例如膽固醇、十八烷基胺或磷脂醯膽鹼)構成。
式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽也可通過使用單克隆抗體作為單獨的載體(化合物分子與之偶聯)遞藥。化合物也可與作為可靶向藥物載體的可溶性聚合物偶聯。這類聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基 甲基丙烯醯胺苯酚、聚羥乙基天冬醯胺苯酚或被棕櫚醯殘基取代的聚氧化乙烯聚賴氨酸。此外，化合物可與一類生物可降解的聚合物偶聯，用於達到藥物的控釋，這類聚合物例如聚乳酸、聚ε-己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯共聚物或兩親性嵌段共聚物。
本發明化合物和藥物組合物的用途
本發明的藥物組合物的特徵包括式(I)所示的化合物或本發明所列出的化合物，以及藥學上可接受的載體，輔劑或賦形劑。本發明的組合物中化合物的量可以有效地可探測地抑制選自以下靶標的功能以治療HCV感染，如HCV金屬蛋白酶，HCV絲氨酸蛋白酶，HCV聚合酶，HCV螺旋酶，HCV NS4B蛋白，HCV進入，HCV聚集，HCV釋放，HCV NS5A蛋白，或IMPDH。
包含本發明化合物或藥物組合物給藥的治療方法，進一步包括對患者進行其他抗HCV藥物(聯合治療)的給藥，其中其他抗HCV藥物選自干擾素，利巴韋林，白介素2，白介素6，白介素12，促進產生1型輔助性T細胞應答的化合物，干擾RNA，反義RNA，咪喹莫德，肌苷5’-單磷酸脫氫酶抑制劑，金剛烷胺，金剛乙胺，Boceprevir，Telaprevir，Daclatasvir，或其組合。其中，干擾素為干擾素α-2b，聚乙二醇化的干擾素α，干擾素α-2a，聚乙二醇化的干擾素α-2a，複合α-干擾素，或干擾素γ。
並且包含本發明化合物或藥物組合物給藥的治療方法，進一步包含其他抗HCV藥物的給藥，其中，其他抗HCV藥物可以和本發明化合物或其藥物組合物聯合給藥，本發明化合物或藥物組合物作為單個劑型，或分開的化合物或藥物組合物作為多劑型的一部分。其他抗HCV藥物可以與本發明化合物同時給藥或不同時給藥。後者的情況，給藥可以錯開進行如6小時，12小時，1天，2天，3天，1周，2周，3周，1個月或2個月進行。
本發明的化合物或藥學上可接受的組合物的“有效量”或“有效劑量”是指處理或減輕一個或多個本發明所提到病症的嚴重度的有效量。根據本發明的方法，化合物和組合物可以是任何給藥量和任何給藥途徑來有效地用於處理或減輕疾病的嚴重程度。必需的準確的量將根據患者的情況而改變，這取決於種族，年齡，患者的一般條件，感染的嚴重程度，特殊的因素，給藥方式，等等。化合物或組合物可以和一個或多個其他治療劑聯合給藥，如本發明所討論的。
一般合成過程
一般地，本發明的化合物可以通過本發明所描述的方法製備得到，除非有進一步的說明，其中取代基的定義如式(I)所示。下面的反應方案和實施例用於進一步舉例說明本發明的內容。
所屬領域的技術人員將認識到：本發明所描述的化學反應可以用來合適地製備許多本發明的其他化合物，且用於製備本發明的化合物的其它方法都被認為是在本發明的範圍之內。例如，根據本發明那些非例證的化合物的合成可以成功地被所屬領域的技術人員通過修飾方法完成，如適當的保護干擾基團，通過利用其他已知的試劑除了本發明所描述的，或將反應條件做一些常規的修改。另外，本發明所公開的反應或已知的反應條件也公認地適用于本發明其他化合物的製備。
下面所描述的實施例，除非其他方面表明所有的溫度定為攝氏度。試劑購買于商品供應商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa Chemical Company，使用時都沒有經過進一步純化，除非其他方面表明。一般的試劑從汕頭西隴化工廠，廣東光華化學試劑廠，廣州化學試劑廠，天津好寓宇化學品有限公司，青島騰龍化學試劑有限公司，和青島海洋化工廠購買得到。
無水四氫呋喃，二氧六環，甲苯，***是經過金屬鈉回流乾燥得到。無水二氯甲烷和氯仿是經過氫化鈣回流乾燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙醯胺和N,N-二甲基甲醯胺是經無水硫酸鈉事先乾燥使用。
以下反應一般是在氮氣或氬氣正壓下或在無水溶劑上套一乾燥管(除非其他方面表明)，反應瓶都塞上合適的橡皮塞，底物通過注射器打入。玻璃器皿都是乾燥過的。
色譜柱是使用矽膠柱。矽膠(300-400目)購于青島海洋化工廠。核磁共振光譜以CDCl3,d6-DMSO,CD3OD或d6-丙酮為溶劑(報導以ppm為單位)，用TMS(0 ppm)或氯仿(7.25 ppm)作為參照標準。當出現多重峰的時候，將使用下面的縮寫：s(singlet，單峰)，d(doublet，雙峰)，t(triplet，三重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，寬峰)，dd(doublet of doublets，四重峰)，dt(doublet of triplets，雙三重峰)。偶合常數，用赫茲(Hz)表示。
低解析度質譜(MS)資料通過配備G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱溫保持在30℃)的Agilent 6320系列LC-MS的光譜儀來測定的，G1329A自動採樣器和G1315B DAD檢測器應用於分析，ESI源應用於LC-MS光譜儀。
低解析度質譜(MS)資料通過配備G1311A四元泵和G1316A TCC(柱溫保持在30℃)的Agilent 6120系列LC-MS的光譜儀來測定的，G1329A自動採樣器和G1315D DAD檢測器應用於分析，ESI源應用於LC-MS光譜儀。
以上兩種光譜儀都配備了Agilent Zorbax SB-C18柱，規格為2.1×30 mm，5 μm。注射體積是通過樣品濃度來確定；流速為0.6mL/min；HPLC的峰值是通過在210 nm和254 nm處的UV-Vis波長來記錄讀取的。流動相為0.1%的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1%的甲酸超純水溶液(相B)。梯度洗脫條件如表1所示：
化合物純化是通過Agilent 1100系列高效液相色譜(HPLC)來評價的，其中UV檢測在210 nm和254 nm處，Zorbax SB-C18柱，規格為2.1×30 mm，4 μm，10分鐘，流速為0.6mL/min，5-95%的(0.1%甲酸乙腈溶液)的(0.1%甲酸水溶液)，柱溫保持在40℃。
下面簡寫詞的使用貫穿本發明：HOAc 乙酸
MeCN,CH3CN 乙腈
NH3 氨
NH4Cl 氯化氨
BBr3 三溴化硼
BSA 牛血清白蛋白
Br2 溴
BOC,Boc 叔丁氧基羰基
Cs2CO3 碳酸銫
CHCl3 氯仿
CDCl3 氘代氯仿
Cu 銅
CuI 碘化亞銅
Et2O ***
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DMSO 二甲基亞碸
EDC,EDCI 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽
Dppa 疊氮磷酸二苯酯
EtOAc 乙酸乙酯
EA 乙酸乙酯
HBr 氫溴酸
HCl 鹽酸
HOAt HOAT 1-羥基-7-氮雜苯並***
HOBT 1-羥基苯並三氮唑
H2 氫氣
H2O2 過氧化氫
Fe 鐵
LDA 二異丙基胺基鋰
MCPBA 間氯過氧苯甲酸
MgSO4 硫酸鎂
MeOH,CH3OH 甲醇
MeI 碘甲烷
CH2Cl2,DCM 二氯甲烷
NMP N-甲基吡咯烷酮
mL,m 毫升
N2 氮氣
Pd/C 披鈀/碳
PE 石油醚(60-90℃)
PBS 磷酸鹽緩衝鹽水
POCl3 三氯氧磷
Pd(PPh3)4 四三苯基磷鈀
Pd(dppf)Cl2 1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀
K2CO3 碳酸鉀
KOH 氫氧化鉀
RT rt 室溫
Rt 保留時間
NaHCO3 碳酸氫鈉
NaBH4 硼氫化鈉
NaBH3CN 氰基硼氫化鈉
NaOtBu 叔丁醇鈉
NaOH 氫氧化鈉
NaClO2 亞氯酸鈉
NaCl 氯化鈉
NaH2PO4 磷酸二氫鈉
NaH 氫化鈉
NaI 碘化鈉
Na2SO4 硫酸鈉
TBTU O-苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯
THF 四氫呋喃
Et3N,TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
P(t-bu)3 三(叔丁基)膦
NBS N-溴丁二醯亞胺
TBAI 四丁基碘化銨
H2O 水
TEAF 三乙胺甲酸
PPA 多聚磷酸
Tf2O 三氟甲磺酸酐
HCl.EA 氯化氫乙酸乙酯
DIPEA 二異丙基乙基胺
DME 乙二醇二甲醚
HATU 2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
NIS N-碘代丁二醯亞胺
TFAA 三氟乙酸酐
SEMCl 2-(三甲基矽烷基)乙氧甲基氯
Dess-Martin(戴斯-馬丁氧化劑) (1,1,1-三乙醯氧基)-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮
TsOH 對甲苯磺酸
TMSA 三甲基矽基乙炔
麥氏酸 2,2-二甲基-1,3-二氧六環-4,6-二酮
BAST 雙(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫
SbCl3 三氯化銻
SmCl3 氯化釤
LiHMDS 六甲基二矽基胺基鋰
TMSCl 三甲基氯矽烷
PhNTf2 N-苯基雙(三氟甲烷磺醯)亞胺
TBDMSOTf 叔丁基二甲基對甲苯磺酸基矽烷
Et2NSF3 二乙基胺三氟化硫
MTBE 甲基叔丁基醚
LiN(SiMe3)2 二(三甲基矽)氨基鋰
PPh3MeBr 溴甲基三苯基膦
Lawesson’s Reagent(勞斯試劑) 2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫-2,4-膦烷-2,4-二硫化物
MTBE 甲基叔丁基醚
化合物1可以通過合成方法1製備得到，其中R5a和W具有如本發明所述的含義，X5為F，Cl，Br，I等離去基團。通過酮類化合物跟鄰苯二酚在酸的作用下得到目標化合物1。
目標化合物8可以通過合成方法2製備得到，其中，A1，A2和A3各自獨 立地為N或CR7，並且R5a，R7，R14，R14a和X5具有如本發明所述的含義，Pg為氨基保護基，如BOC，Fmoc，CBZ等。鄰苯二胺與保護的脯氨酸縮合得到化合物2和3的混合物，隨後在醋酸體系中加熱環合得到化合物4，化合物4進一步在鈀的催化下與聯硼酸頻那醇酯反應的到化合物5，化合物5與化合物1在鈀催化下進行偶聯反應得到化合物6，然後脫保護得到化合物7，並進一步與氨基酸縮合的到目標化合物8。
目標化合物16可以通過合成方法3製備得到，其中W4各自獨立地為環 烷基或雜環基，並且R5a，R14，R14a和X5具有如本發明所述的含義，Pg為氨基保護基，如BOC，Fmoc，CBZ等。化合物9與NBS反應的到α-羰基溴化產物10，進而與保護的脯氨酸進行反應得到化合物11，然後與醋酸銨在加熱的條件下發生關環反應得到化合物12，化合物12在鈀的催化下與聯硼酸頻那醇酯反應的到化合物13。化合物13與化合物1在鈀催化下進行偶聯反應得到化合物14，然後脫保護得到化合物15，並進一步與氨基酸縮合得到目標化合物16。
目標化合物25可以通過合成方法4製備得到，其中，R5a，R6a，X5，Y1，W和Pg具有如本發明所述的含義。鄰苯二酚與酮在酸催化下進行縮合反應得到化合物17，隨後化合物17在堿的作用下進行水解得到化合物18，將化合物18重氮溴化後得到化合物19，並與保護的脯氨酸反應得到化合物20，進而與 醋酸銨在加熱的條件下環合形成化合物21，並與化合物22在鈀催化下進行偶聯反應得到化合物23，將其脫保護後得到化合物24，並進一步與氨基酸縮合得到目標物25。
目標化合物33可以通過合成方法5製備得到，其中，A1，A2，A3，R5a，和R14具有如本發明所述的含義。苯甲醛和麥氏酸在TEAF體系中反應得到化合物26，然後在多聚磷酸中加熱環合後得到化合物27，並在鹼性條件下進一步環合得到化合物28，隨後脫甲基得到化合物29，在鹼性條件下化合物29與三氟甲磺酸酐反應得到化合物30，然後將其與化合物5在鈀催化下偶聯得到化合物31，進一步脫保護得到化合物32，將化合物32與氨基酸縮合得到目 標化合物33。
目標化合物36可以通過合成方法6製備得到，其中，R5a，R6a，Y1，W，R14和Pg具有如本發明所述的含義。化合物30與化合物22在鈀催化下偶聯得到化合物34，後脫保護得到化合物35，將其進一步與氨基酸縮合得到目標化合物36。
合成方法7
目標化合物40可以通過合成方法7製備得到，其中，R5a，W，R14和Pg具有如本發明所述的含義。將化合物30與化合物37在鈀催化下偶聯得到化合物38，然後脫保護得到化合物39，進而將其與氨基酸縮合得到目標化合物40。
合成方法8
目標化合物52可以通過合成方法8製備得到，其中，R5a，R6a，Y1，W，R14和Pg具有如本發明所述的含義。將化合物41在鹼性條件下環合得到化合物42，將其進一步在鹼性條件下還原得到化合物43，然後通過傅克乙醯化後得到化合物44，將其脫甲基得到化合物45，然後在鹼性條件下與三氟甲磺酸酐反應得到化合物46，將其與化合物22在鈀催化的條件下偶聯得到化合物47，然後經溴化得到化合物48，進而在鹼性條件下與保護的脯氨酸反應得到 化合物49，將化合物49與醋酸銨在加熱的條件下環合得到化合物50，脫保護後得到化合物51，最後與氨基酸縮合得到目標化合物52。
目標化合物60可以通過合成方法9製備得到，其中，A1，A2，A3，R5a，Pg和R14具有如本發明所述的含義。化合物27與亞硝酸異戊酯反應得到化合物53，化合物53經還原酸化後得到化合物54，將其脫甲基後得到化合物55，然後在酸催化下與酮反應得到化合物56，將化合物56在鹼性條件下與三氟甲磺酸酐反應得到化合物57，進而與化合物5在鈀催化下偶聯得到化合物58，脫保護後得到化合物59，最後將其與氨基酸縮合得到目標化合物60。
實施例 實施例1
合成路線：
步驟1：化合物1-1的合成
在冰浴條件下，將三乙胺(5.4 mL)緩慢滴加到甲酸(3.7 mL)中，再依次加入2,5-二甲氧基苯甲醛(2.0 g，12 mmol)與麥氏酸(1.73 g，12 mmol)後，100℃繼續反應5 h，加入20 mL的冰水，再用2N的HCL將溶液的pH調至1，用乙酸乙酯萃取(25 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥1 h，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EtOAc=3/1，淋洗劑：PE/EtOAc=3/1)得到目標化合物為白色固體(2.1 g)，收率：83%，純度：95%。
MS-ESI：m/z 211.1[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 6.70-6.78(m,6H),3.78(s,3H),3.75(s,3H),2.91(t,2H,J=7.8 Hz),2.65(t,2H,J=7.8 Hz)。
步驟2：化合物1-2的合成
分別將化合物1-1(4.68 g，22.3 mmol)與PPA(50.87 g，24.8 mL)加入到100 ml的圓底燒瓶內，80℃反應4 h後，加入250 ml的冰水，再用乙酸乙酯萃取(100 mL×5)，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EtOAc=3/1，淋洗劑：PE/EtOAc=3/1)得到標題化合物為淺黃色固體3 g，收率：70%，純度：92.5%。
MS-ESI：m/z 193.2[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 6.98(d,1H,J=8.7 Hz),6.73(d,1H,J=8.7 Hz),3.90(s,3H),3.85(s,3H),2.97-3.00(m,2H),2.65-2.68(m,2H)。
步驟3：化合物1-3的合成
在冰浴條件下，將化合物1-2(680 mg,3.5mmol)與1，4-二溴丁烷(0.46 mL,3.8mmol)的甲苯(20 mL)溶液緩慢滴加到叔丁醇鉀(912.3 mg,8mmol)的甲苯(10 mL)懸濁液中，繼續回流2.5 h後，加入冰水淬滅反應後，減壓濃縮除去甲苯，再用乙酸乙酯萃取(25 mL×3)，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EtOAc=3/1，淋洗劑：PE/EtOAc=3/1)得到目標化合物1-3為淺黃色固體784.1 mg，收率：90%，純度：95%。
MS-ESI：m/z 247.2[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 6.98(d,1H,J=8.7 Hz),6.73(d,1H,J=8.7 Hz),3.90(s,3H),3.85(s,3H),2.89(s,2H),2.00-2.02(m,2H),1.91-1.92(m,2H),1.75-1.77(m,2H),1.55-1.60(m,2H)。
步驟4：化合物1-4的合成
在冰浴條件下，將三溴化硼(9 mL,22.5mmol,2.5 mol/L DCM溶液)緩慢滴加到化合物1-3(1.67 g,6.8mmol)的CH2Cl2溶液中，繼續反應1 h後，加冰水淬滅反應，再用CH2Cl2萃取(25 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮除去溶劑，所得殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EtOAc=3/1，淋洗劑：PE/EtOAc=3/1)得到標題化合物1-4為白色固體1.36 g，收率：92%，純度：97.9%。
MS-ESI：m/z 219.1[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.64(s,1H),6.95(d,1H,J=8.6 Hz),6.68(d,1H,J=8.6 Hz),4.66(s,1H),2..94(s,2H),1.93-2.04(m,4H),1.78-1.83(m,2H),1.64-1.68(m,2H)。
步驟5：化合物1-5-1的合成
將三乙胺(2.3 mL)與化合物1-4(445 mg,2mmol)溶於CH2Cl2(25 mL)，在冰浴條件下，向此溶液中緩慢滴加三氟乙酸酐(1.7 mL,12mmol)，繼續反應1 h後，加入25 mL冰水淬滅反應，用CH2Cl2萃取(25 mL×3)，合併有機相 後，用無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EtOAc=20/1，淋洗劑：PE/EtOAc=20/1)得到標題化合物1-5-1為黃色油狀物916.9 mg，收率：93.0%，純度：95.5%。
MS-ESI：m/z 483.1[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.57(d,1H,J=8.8 Hz),7.30(d,1H,J=8.8 Hz),3.15(s,2H),2.05-3.00(m,2H),1.94-1.98(m,2H),1.78-1.83(m,2H),1.64-1.70(m,2H)。
步驟6：化合物1-5-2的合成
室溫下，將對溴苯乙酮(25g，125.6mmol)，NBS(24.5g，138.2mmol)，PTSA(3.4 g,20.9 mmol)加入到100mL圓底燒瓶中，氮氣保護下升溫至100℃，在此溫度下攪拌兩小時。待反應完全後，冷卻至室溫加入DCM稀釋，用水淬滅反應，DCM(50 ml×3)萃取，合併有機相，無水Na2SO4乾燥，過濾，減壓除去溶劑，所得殘留物柱層析分離純化(PE/EtOAc=6/1)，得化合物A-1為白色固體產物(25.0 g，產率72%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.93(d,1H),7.78(d,1H),4.93(s,2H)；MS-ESI：m/z 276.8[M+H]+.
室溫下，將化合物A-1(30g，107.9mmol)以及化合物Boc-L-脯氨酸(25.6g，118.7mmol)溶解在250mL MeCN溶液中，冷卻至0℃，緩慢加入DIPEA(21.4mL，129.5mmol)滴畢，室溫攪拌反應，TLC檢測反應進程。向反應液滴至冰水中淬滅反應，用EA(100 ml×3)萃取，合併有機相，無水Na2SO4乾燥，過濾，減壓除去溶劑，所得殘留物經矽膠柱層析分離(PE/EtOAc=4/1)，得無色油狀產物A-2(40g，產率91%)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.78-7.75(m,2H),7.65-7.63(m,2H),5.53-5.15(m,2H),4.49-4.39(m,1H),3.59-3.54(m,1H),3.48-3.38(m,1H)，2.31-2.21(m,2H),2.12-2.01(m,1H),1.98-1.85(m,1H),1.45(d,9H)；MS-ESI：m/z 412.7[M+H]+。
室溫下，將化合物A-2(15g,36.4mmol)以及醋酸胺(42g，711mmol)溶在150mL二甲苯中，然後轉移至350mL封管中，在130℃反應過夜。待反應完全後，冷卻至室溫加入水淬滅反應，EA(100 ml×3)萃取，合併有機相，無水 Na2SO4乾燥，過濾，減壓除去溶劑，所得殘留物經矽膠柱層析分離純化(PE/EtOAc=21)，得到化合物A-3為白色固體(11.4g，產率80%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.78-7.75(m,2H),7.65-7.63(m,2H),7.21-7.20(m,1H),5.53-5.15(m,2H),4.49-4.39(m,1H),3.59-3.54(m,1H),3.48-3.38(m,1H)，2.31-2.21(m,2H),2.12-2.01(m,1H),1.98-1.85(m,1H),1.45(d,9H)；MS-ESI：m/z 392.2[M+H]+。
把化合物A-3(1.00 g,2.55 mmol)，化合物A-4(1.35g,5.33 mmol)和KOAc(0.640 g,6.53 mmol)溶於二氧六環(20 mL)在氮氣保護下加入Pd(PPh3)4(0.147 g,0.128 mmol)，在氮氣保護加熱80℃攪拌14小時，TLC檢測反應完畢後蒸幹溶劑加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析分離(PE/EtOAc=2/1)，得到化合物1-5-2為淡黃色固體0.978 g,87%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)11.03,10.55(2s,1H),7.79(m,3H),7.45(m,1H),7.26(m,1H),4.97(m,1H),3.41(m,2H),3.06,2.91(2m,1H),2.17(m,2H),1.97(m,1H),1.49(s,9H),1.35(s,12H).ESI-MS m/z=440.39[M+H]+。
步驟7：化合物1-6的合成
分別將化合物1-5-2(161.54 mg,0.37mmol)，無水碳酸鉀(105.8 mg,0.76mmol)與四三苯基膦鈀(17.7 mg,0.015mmol)加入的50 ml的雙口瓶內，抽真空，在N2保護下加入化合物1-5-1(73.9 mg,0.15mmol)的DME(4 mL)溶液後，再加入1 mL蒸餾水，90℃反應2 h，先除去DME後，加入15ml的蒸餾水，用CH2Cl2萃取(15 mL×3)，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：EtOAc/MeOH=60/1，淋洗劑：EtOAc/MeOH=60/1)得到目標化合物為黃色固體99.1 mg，收率：80%，純度：89%。
MS-ESI：m/z 405.2[M+2H]2+；1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.45-7.90(m,12H),4.99(br,2H),3.42(br,4H),3.10(s,2H),2.16-2.17(br,4H),1.99-2.04(br,4H),1.86(br,2H),1.67(br,4H),1.56-1.62(br,2H),1.51(s,18H)。
步驟8：化合物1-7-1的合成
將化合物1-6(50 mg,0.06mmol)溶於CH2Cl2(4 mL)，再加入HCl.EA(2 mL,4mol/L)後，室溫攪拌一夜後，過濾，用乙酸乙酯(50mL)反復淋洗後得到目標化合物為黃色固體42.4 mg，收率：91%，純度：90%。
MS-ESI：m/z 305.2[M+2H]2+；1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 8.06-8.07(br,2H),7.99(d,2H,J=8.8 Hz),7.89(d,2H,J=8.4 Hz),7.72-7.77(m,3H),7.63(d,2H,J=8.3 Hz),7.47(d,1H,J=7.4 Hz),5.16-5.22(m,2H),3.59-3.62(m,4H),3.18(s,2H),2.70-2.72(m,2H),2.57(m,2H),2.40(m,2H),2.27(m,2H),1.90-2.00(m,2H),1.78-1.86(m,4H),1.65-1.68(m,2H)。
步驟9：化合物1-7-2的合成
把L-纈氨酸(24.9g,0.213 mol)溶於THF(645 mL)，加入NaHCO3(53.7g,0.640 mol)水溶液(645 mL).把氯甲酸甲酯(22.2g,0.235 mol)滴加到反應液中室溫攪拌過夜，加入1N HCl調PH值到3，後用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到目標化合物1-7-2為白色固體(33g，90%)。
1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)0.93(d,J=7.00 Hz,3H),1.00(d,J=7.00 Hz,3H),2.23(m,1H),3.70(s,3H),4.33(m,1H),5.26(brs,1H),8.50(brs,1H)；and MS(ESI,EI+)m/z=176(M+H+)。
步驟10：化合物1-8的合成
將化合物1-7-1(42.7 mg,0.056mmol)，化合物1-7-2(29.8 mg,0.17mmol)和EDCI(43.4 mg,0.22mmol)溶於DCM(7 mL)，在冰浴下，緩慢滴加DIPEA(0.1 mL)後，在室溫下繼續攪拌一夜，加入20ml水後，用CH2Cl2萃取(25 mL×3)，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：EtOAc/MeOH=60/1，淋洗劑：EtOAc/MeOH=60/1)得到目標化合物為黃色固體36.8 mg，收率：70.5%，HPLC純度：95.5%。
MS-ESI：m/z 462.3[M+2H]2+；1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 7.88-7.9(m,4H),7.58-7.60(br,2H), 7.46-7.50(m,6H),7.35-7.37(m,2H),5.40(br,2H),5.35(br,2H),4.33(br,2H),3.84(br,2H),3.70(s,6H),3.64(br,2H),3.08(s,2H),2.31-2.43(br,2H),2.15-2.25(m,2H),2.08-2.14(m,2H),1.90-2.05(m,4H),1.80-1.90(br,2H),1.65-1.75(m,2H),0.80-0.92(m,12H)。
實施例2：
合成路線：
步驟1：化合物2-1的合成
分別將化合物1-5(964 mg,2mmol)，四正丁基碘化銨(2214 mg,6mmol)，碘化亞銅(114 mg,0.6mmol)與三苯基膦氯化鈀(140 mg,0.2mmol)加入到50 ml的雙口瓶內，抽真空，在N2保護下加入無水THF(8 mL)後，再加入Et3N(8 mL)，攪拌10 min後加入化合物TMSA(1.4 mL,10mmol)，50℃反應2 h，減壓濃縮反應液，所得殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：石油醚/EtOAc=8/1，淋洗劑：石油醚/EtOAc=50/1)得到目標化合物為黃色固體643 mg，收率：85%，純度：88%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.56(d,1H,J=7.8 Hz),7.41(d,1H,J=7.8 Hz),2.98(s,2H),2.03-2.06(m,2H),1.93-1.94(m,2H),1.79-1.81(m,2H),1.58-1.63(m,2H),0.31(d,9H,J=3.5 Hz),0.28(d,9H,J=3.5 Hz)；MS-ESI：m/z 379.2[M+H]+。
步驟2：化合物2-2-1的合成
將化合物2-1(756 mg,2mmol)溶於MeOH(4 mL)與THF(4 mL)的混合溶液，加入碳酸鉀(1104 mg,8mmol)，室溫攪拌5 h後，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EtOAc=7/1，淋洗劑：PE/EtOAc=20/1)得到目標化合物為棕色固體374.4 mg，收率：80%，純度：69%。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 7.64(d,1H,J=7.8 Hz),7.47(d,1H,J=7.8 Hz),3.56(s,1H),3.44(s,1H),3.05(s,2H),2.01-2.06(m,2H),1.93-1.97(m,2H),1.79-1.82(m,2H),1.62-1.64(m,2H)；MS-ESI：m/z 235.1[M+H]+。
步驟3：化合物2-2-2的合成
在乾燥的500 mL圓底燒瓶中，將(15.0 g,130mmol)L-脯氨酸，懸浮在150 mL四氫呋喃中，攪拌冷卻至0℃後，加入156.4 mL氫氧化鈉(1M)，待混合液澄清後，慢慢滴加(31.3 g,143.6mmol)Boc2O(二碳酸二叔丁酯)，移至室溫攪拌過夜。反應完全後，減壓蒸去大部分四氫呋喃後，稀鹽酸調節pH值至2後用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，收集有機層，飽和食鹽水洗滌後，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸去溶劑得化合物B-2為白色固體27.7 g，收率為98.7%。
在乾燥的500 mL三頸瓶中，將(10.0 g,46.6mmol)化合物B-2溶於100 mL 的四氫呋喃中，攪拌冷卻至0℃後，氮氣保護下將100 mL硼烷的四氫呋喃溶液(1M)慢慢滴加到反應瓶中，滴完繼續攪拌3 h。反應完全後，向反應瓶中滴加甲醇淬滅，減壓蒸去溶劑，所得粗產物經矽膠柱層析純化(洗脫液：石油醚：乙酸乙酯=3：2)，得到化合物B-3為無色油狀物7.0 g，產率為75.2%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 3.87-3.99(br,1H),3.51-3.68(m,2H),3.39-3.48(m,1H),3.25-3.34(m,1H),1.92-2.05(m,2H),1.71-1.88(m,2H),1.45(s,9H)。
在乾燥的500 mL圓底燒瓶中，將(7.0 g,34.8mmol)化合物B-3溶於250 mL無水二氯甲烷中，攪拌冷卻至0℃後，將(20.7 g,48.8mmol)戴斯-馬丁氧化劑分批加入反應瓶中，加完後，移至室溫攪拌2 h。反應完全後，向反應液中加入250 mL水，過濾，有機層用飽和食鹽水洗滌後，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸去溶劑得粗產物，經矽膠柱色譜純化(洗脫液為石油醚：乙酸乙酯=3：2)，得到化合物B-4無色油狀物3.5 g，產率為50.7%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 9.46(d,J=2.8,1H),4.03-4.08(m,1H),3.42-3.51(m,2H),1.84-1.91(m,2H),1.93-2.01(m,2H),1.43(s,9H)。
在乾燥的100 mL圓底燒瓶中，將(3.5 g,17.6mmol)化合物B-4和13 mL氨水溶於30 mL甲醇中，攪拌冷卻至0℃後，將8 mL乙二醛(40%)慢慢滴加入反應瓶中，滴完後移至室溫攪拌過夜。反應完全後，減壓蒸去溶劑得粗產物，經矽膠柱色譜純化(洗脫液：石油醚：乙酸乙酯=3：2)，得到化合物B-5白色固體2.0 g，產率為47.6%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 6.96(s,1H),4.94(dd,J=7.68,2.40,1H),3.38(t,J=6.24,2H),2.03-2.17(m,2H),1.91-1.99(m,2H),1.48(s,9H)；MS-ESI：m/z 238.2[M+H]+.
在乾燥的100 mL圓底燒瓶中，將(2.0 g,8.4mmol)化合物B-5溶於60 mL二氯甲烷，攪拌冷卻至0℃後，將(3.8 g,16.8mmol)N-碘代丁二醯亞胺分批加入反應瓶中，繼續攪拌1.5 h。反應完全後，飽和食鹽水洗滌反應液，無水硫酸鈉乾燥後減壓蒸去溶劑得粗產物，經矽膠柱色譜純化(洗脫液：石油醚：乙酸乙酯=3：2)，得到化合物B-6白色固體2.6 g，產率為63.1%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 4.89(dd,J=7.64,2.52,1H),3.36(t,2H), 2.02-2.14(m,2H),1.85-1.97(m,2H),1.49(s,9H)；MS-ESI：m/z 490.0[M+H]+,m/z 487.4[M-2H]-。
在乾燥的100 mL圓底燒瓶中，將(1.6 g,3.27mmol)化合物B-6懸浮於50 mL乙醇和水(3：7)混合液中，(3.7 g,29mmol)亞硫酸鈉加入混合液中回流17 h。反應完全後，減壓蒸去大部分乙醇後加入20 mL水，乙酸乙酯(30 mL×3)萃取水相，收集有機層，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸去溶劑得粗產物，經矽膠柱色譜純化(洗脫液：石油醚：乙酸乙酯=3：2)，得到化合物2-2-2為白色固體1.0 g，產率為84%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.04(d,J=1.84,1H)4.89(dd,J=7.72,2.56,1H),3.36(t,2H),2.03-2.18(m,2H),1.82-1.97(m,2H),1.47(s,9H)；MS-ESI：m/z 364.1[M+H]+,m/z 362.1[M-H]。
步驟4：化合物2-3的合成
分別將化合物2-2-1(140.4 mg,0.6mmol)，化合物2-2-2(479.2 mg,1.3mmol)，碘化亞銅(2.28 mg,0.012mmol)與四(三苯基膦)鈀(69.24 mg,0.06mmol)加入的50 ml的雙口瓶內，抽真空，在N2保護下加入無水DMF(5 mL)後，再加入Et3N(0.2 mL)，室溫反應20 h，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EtOAc=2/3，淋洗劑：PE/EtOAc=2/3)得到目標化合物2-3為黃色固體300 mg，收率：71.0%，純度：100%。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 7.64(s,1H),7.44(s,1H),7.35-7.37(m,1H),7.26-7.28(m,1H),4.93-4.94(br,2H),3.11(s,2H),2.14(br,4H),1.94-2.01(br,8H),1.81(br,4H),1.62-1.64(br,4H),1.50(s,18H)；MS-ESI：m/z 706.3[M+H]+。
步驟5：化合物2-4的合成
將化合物2-3(148 mg,0.2mmol)溶於THF(3 mL)，再加入HCl.EA(4 mL,4M/L)後，室溫攪拌4 h後，過濾，用乙酸乙酯(50mL)反復淋洗後得到目標化合物為黃色固體107 mg，收率：82.3%，純度：74%。
MS-ESI：m/z 505.3[M+H]+。
步驟6：化合物2-5的合成
將化合物2-4(42.7 mg,0.065mmol)，化合物1-7-2(29.8 mg,0.17mmol)和 EDCI(43.4 mg,0.22mmol)溶於DCM(7 mL)，在冰浴下，緩慢滴加DIPEA(0.1 mL)後，在室溫下繼續攪拌一夜，加入20ml水後，用CH2Cl2萃取(25 mL×3)，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮除去溶劑，所得殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：EtOAc/MeOH=60/1，淋洗劑：EtOAc/MeOH=60/1)得到標題化合物為黃色固體30 mg，收率：56.3%，HPLC純度：91.3%。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 7.69-7.92(m,1H),7.63(d,1H,J=7.2 Hz),7.52-7.54(m,1H),7.45(br,1H),7.36(br,1H),5.22(d,2H,J=4.9 Hz),4.28-4.33(m,4H),3.60(s,6H),3.04(s,2H),2.31-2.34(br,2H),2.19-2.21(m,3H),2.07-2.14(m,5H),2.00-2.04(br,4H),1.67-1.93(m,8H),1.25-1.32(m,12H)；MS-ESI：m/z 819.7[M+H]+。
實施例3
合成路線：
步驟1：化合物3-1的合成
在冰浴條件下，將化合物1-2(960 mg,5mmol)與1，5-二溴-3-甲基戊烷(0.84 mL,5.5mmol)的甲苯(25 mL)溶液緩慢滴加到叔丁醇鉀(1288 mg,11.5mmol)的甲苯(10 mL)懸濁液中，繼續回流2.0 h後，加入冰水淬滅反應後，除去甲苯，再用乙酸乙酯萃取(25 mL×3)，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，減壓除去溶劑，所得殘留物經矽膠柱分離(展開劑：PE/EtOAc=3/1，淋洗劑：PE/EtOAc=3/1)得到目標化合物為淺紅色固體1096 mg，收率：80%，純度：100%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 6.99(d,1H,J=8.7 Hz),6.74(d,1H,J=8.7 Hz),3.89(s,3H),3.86(s,3H),2.86(s,2H),1.70-1.79(m,4H),1.47-1.49(m,1H),1.33-1.40(m,2H),1.26-1.28(m,2H),0.97(d,3H,J=6.5 Hz)；MS-ESI：m/z 275.2[M+H]+。
步驟2：化合物3-2的合成
在冰浴條件下，將三溴化硼(5 mL 1.2 mol/L DCM,6mmol)緩慢滴加到化合物3-1(548 mg,2mmol)的CH2Cl2溶液中，繼續反應1 h後，加冰水淬滅反應，再用CH2Cl2萃取(15 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EtOAc=4/1，淋洗劑：PE/EtOAc=4/1)得到標題化合物為白色固體478 mg，收率：97%，純度：94%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.13(s,1H),9.09(s,1H),6.92(d,1H,J=8.5 Hz),6.60(d,1H,J=8.5 Hz),2.76(s,2H),1.65-1.69(br,2H),1.53-1.58(br,2H),1.33-1.39(br,2H),1.23-1.30(m,1H),1.06-1.13(br,2H),0.92(d,3H,J=6.5 Hz)；MS-ESI：m/z 247.2[M+H]+。
步驟3：化合物3-3-1的合成
將三乙胺(2.2 mL)與化合物3-2(492 mg,2mmol)溶於CH2Cl2(20 mL)，在 冰浴條件下，向此溶液中緩慢滴加三氟乙酸酐(0.7 mL,5mmol)，繼續反應1.5 h後，加入25 mL冰水淬滅反應，用CH2Cl2萃取(20 mL×3)，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，減壓除去溶劑，殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EtOAc=8/1，淋洗劑：PE/EtOAc=8/1)得到目標化合物3-3-1為黃色油狀液體612 mg，收率：60%，純度：95%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.59(d,1H,J=8.8 Hz),7.31(d,1H,J=8.8 Hz),3.09(s,2H),1.75-1.83(m,4H),1.45-1.49(m,1H),1.24-1.29(m,2H),1.03-1.13(m,2H),0.98(d,3H,J=6.5 Hz)；MS-ESI：m/z 511.0[M+H]+。
步驟4：化合物3-3-2的合成
冰浴下，將DIPEA(20.5 mL,118 mmol)加入到化合物C-2(20g,93mmol),化合物C-1(19.1g,102mmol)THF(500mL)溶液中，在此溫度下攪拌0.5小時，然後升至室溫，攪拌3小時。加水淬滅反應，減壓下除去THF，然後EA萃取(150mL×3)，乾燥，減壓蒸去EA，得到粗產物。無需進一步分離，進行下一步反應。將上一步所得粗產物溶解在100mL冰醋酸中，升溫至40℃，在此溫度下攪拌過夜。之後，加入NaHCO3中和該反應至pH值到鹼性。EA萃取(150mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，矽膠柱層析分離(PE/EtOAc=2/1)得到化合物C-3(27.6g，產率81%)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.68(s,1H),7.42-7.40(m,1H),7.30-7.28(m,1H),5.11-5.09(m,1H),3.45-3.43(m,2H),2.94-2.93(m,1H),2.21-2.18(m,2H),2.01-1.91(m,1H),1.49(s,9H)。
將化合物C-3(3.0g,8.2mmol)，化合物聯硼酸頻哪醇酯(4.29g，16.9mmol)，Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(653 mg,0.8 mmol)和KOAc(2.09 g,21.3 mmol)置於50 ml兩口燒瓶中，N2保護，注入DMF(30 ml)，將上述反應體系升溫至90℃反應過夜，停止加熱，自然冷卻。加入水(60.0 ml)，用EA(30.0 mlx3)萃取，合併EA相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸去溶劑，粗產物經矽膠柱層析(洗脫劑為：PE：EA=1：2)分離提純得到米黃色固體(化合物3-3-2)2.1g。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.69(s,1H),7.45-7.43(m,1H),7.32-7.30(m,1H),5.12-5.10(m,1H),3.45-3.43(m,2H),2.95-2.94(m,1H),2.25-2.22(m, 2H),2.01-1.91(m,1H),1.49(s,9H),1.35(s,12H)。
步驟5：化合物3-4的合成
分別將化合物3-3-2(619.5 mg,1.5mmol)，無水碳酸鉀(414 mg,3mmol)與四(三苯基膦)鈀(69.24 mg,0.06mmol)加入的50 ml的雙口瓶內，抽真空，在N2保護下加入化合物3-3-1(306 mg,0.6mmol)的DME(5 mL)溶液後，再加入1.5 mL蒸餾水，90℃反應2 h，先除去DME後，加入15ml的蒸餾水，用CH2Cl2萃取(15 mL×3)，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EtOAc=1/2，淋洗劑：PE/EtOAc=1/1)得到目標化合物3-4為黃色固體400 mg，收率：83.3%，純度：98%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.85(s,1H),7.72-7.74(m,1H),7.61(d,1H,J=7.6 Hz),7.52-7.53(m,2H),7.35-7.40(m,3H),5.15-5.16(m,2H),3.45(br,4H),3.05(s,2H),2.20-2.24(br,4H),1.67-1.69(br,6H),1.40-1.43(br,7H),1.26(s,18H),1.00(d,3H,J=6.7 Hz)；MS-ESI：m/z 785.3[M+H]+。
步驟6：化合物3-5的合成
將化合物3-4(235.5 mg,0.3mmol)溶於CH2Cl2(5 mL)，再加入HCl.EA(5 mL,4M/L)後，室溫攪拌一夜後，過濾，用乙酸乙酯(60mL)反復淋洗後得到目標化合物3-5為黃色固體152 mg，收率：66%，純度：100%。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 7.67(s,1H),7.62(d,2H,J=7.7 Hz),7.39-7.47(m,4H),7.35(d,1H,J=7.7 Hz),5.16-5.23(m,2H),3.53-3.59(m,4H),3.00(s,2H),2.20-2.45(m,8H),1.40-1.50(m,4H),1.24-1.27(br,3H),0.82-0.85(br,2H),0.70(d,3H,J=6.5 Hz)；MS-ESI：m/z 585.3[M+H]+。
步驟7：化合物3-6的合成
將化合物3-5(150 mg,0.2mmol)，化合物1-7-2(110.25 mg,0.6mmol)和EDCI(201.28 mg,1mmol)溶於DCM(10 mL)，在冰浴下，緩慢滴加DIPEA(0.4 mL)後，在室溫下繼續攪拌一夜，加入20ml水後，用CH2Cl2萃取(25 mL×3)，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：EtOAc/MeOH=60/1，淋洗劑：EtOAc/MeOH=60/1) 得到標題化合物為淡黃色固體166 mg，收率：92%，HPLC純度：91.7%。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 7.78-7.90(m,2H),7.61(d,1H,J=8.0 Hz),7.49(s,1H),7.38(s,4H),5.48-5.50(m,2H),4.39(d,2H,J=7.0 Hz),3.73-3.74(m,10H),3.02(s,2H),2.04-2.06(m,2H),1.69-1.81(m,6H),1.44-1.45(m,4H),1.03-1.05(m,5H),0.87-095(m,15H)；MS-ESI：m/z 899.7[M+H]+。
實施例4
合成路線：
步驟1：化合物4-1的合成
在冰浴條件下，將三氟乙酸(6 mL)緩慢滴加到化合物3-1(959 mg,3.5mmol)與三乙基矽烷(3.3mL,21mmol)的混合液中，室溫下反應8 h後，以飽和碳酸鈉溶液中和反應體系至中性，以二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有 機相後，用無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物進行矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EtOAc=3/1，淋洗劑：PE/EtOAc=3/1)得到目標化合物4-1為無色油狀液體835.5 mg，收率：92%，純度：64%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 6.60(s,2H),3.79(d,6H,J=5.8 Hz),2.76(s,2H),2.70(s,2H),1.66-1.69(m,2H),1.57-1.61(m,2H),1.37-1.41(m,3H),1.10-1.20(m,2H),0.92(d,3H,J=6.5 Hz)；MS-ESI：m/z 261.2[M+H]+。
步驟2：化合物4-2的合成
在冰浴條件下，將三溴化硼(6 mL 1.6 mol/L DCM溶液)緩慢滴加到化合物4-1(806 mg,3.1 mmol)的CH2Cl2溶液中，繼續反應1 h後，加冰水(10mL)淬滅反應，再用CH2Cl2萃取(20 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EtOAc=4/1，淋洗劑：PE/EtOAc=4/1)得到標題化合物為無色液體700 mg，收率：97%，純度：65%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.31(s,2H),6.35(s,2H),2.57(s,2H),2.52(s,2H),1.54-1.56(m,4H),1.35-1.37(m,3H),1.16-1.19(m,2H),0.90(d,3H,J=6.5 Hz)；MS-ESI：m/z 233.2[M+H]+。
步驟3：化合物4-3的合成
將三乙胺(3.3 mL)與化合物4-2(696 mg,3mmol)溶於CH2Cl2(25 mL)，在冰浴條件下，向此溶液中緩慢滴加三氟乙酸酐(1.25 mL,9mmol)，繼續反應1.5 h後，加入25 mL冰水淬滅反應，用CH2Cl2萃取(25 mL×3)，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱分離(展開劑：PE/EtOAc=6/1，淋洗劑：PE/EtOAc=6/1)得到標題化合物為淡黃色油狀液體1041.6 mg，收率：70%，純度：96%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.13(s,2H),2.94(s,2H),2.88(s,2H),1.57-1.64(m,5H),1.37-1.45(m,4H),0.95(d,3H,J=6.5 Hz)。
步驟4：化合物4-4的合成
分別將化合物3-3-2(1032.5 mg,2.5mmol)，無水碳酸鉀(690 mg,5mmol) 與四(三苯基膦)鈀(115.4 mg,0.1mmol)加入到50 ml的雙口瓶內，抽真空，在N2保護下加入化合物4-3(496 mg,1mmol)的DME(9 mL)溶液後，再加入3 mL蒸餾水，90℃下反應2 h，先除去DME後，加入20 ml的蒸餾水，用CH2Cl2萃取(20 mL×3)，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EtOAc=1/2，淋洗劑：PE/EtOAc=1/1)得到標題化合物為淡黃色固體504 mg，收率：65%，純度：100%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.52-7.54(m,5H),7.21-7.43(m,3H),5.20(br,2H),3.47-3.49(br,4H),2.90(s,4H),2.00-2.25(m,9H),1.51(s,18H),1.24-1.28(m,8H),0.80(d,3H,J=6.4 Hz)；MS-ESI：m/z 771.6[M+H]+。
步驟5：化合物4-5的合成
將化合物4-4(500 mg,0.65mmol)溶於CH2Cl2(8 mL)，再加入HCl.EA(10 mL,4M/L)後，室溫攪拌一夜後，過濾，用乙酸乙酯(60mL)反復淋洗後得到標題化合物為黃色固體368 mg，收率：78%，純度：100%。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 7.64-7.67(m,2H),7.46(br,2H),7.11-7.16(m,3H),6.75-6.92(m,1H),5.04(br,2H),3.47-3.48(br,4H),2.42-2.53(br,5H),2.01-2.09(m,7H),1.09-1.12(m,2H),0.89(br,2H),0.68(br,3H),0.45(br,2H),0.19(br,3H)；MS-ESI：m/z 571.5[M+H]+.
步驟6：化合物4-6的合成
將化合物4-5(358.5 mg,0.5mmol)，化合物1-7-2(262.5 mg,1.5mmol)和EDCI(479.25 mg,2.5mmol)溶於DCM(15 mL)，在冰浴下，緩慢滴加DIPEA(0.8 mL)後，在室溫下繼續攪拌一夜，加入25ml水後，用CH2Cl2萃取(30 mL×3)，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析分離純化(展開劑：EtOAc/MeOH=50/1，淋洗劑：EtOAc/MeOH=50/1)得到標題化合物為淡黃色固體430 mg，收率：97%，HPLC純度：95.9%。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 10.50-10.57(m,2H),7.76-7.86(m,2H),7.29-7.48(m,6H),5.44-5.45(br,4H),4.35(br,2H),3.86-3.88(br,2H),3.71(s,6H),3.63-3.66(br,2H),2.92-2.96(br,4H),2.37-2.39(m,2H),2.20(br,4H), 1.97-1.98(br,4H),1.63(br,4H),1.05-1.09(m,3H),0.88-0.89(m,15H)；MS-ESI：m/z 885.8[M+H]+。
實施例5
合成路線：
步驟1：化合物5-1的合成
將t-BuOK(1.17 g,10.41 mmol)置於50 ml兩口燒瓶中，加入5 ml甲苯混合，N2保護，冰浴冷卻。將化合物1-2(0.80 g,4.16 mmol)和1,5-二溴戊烷(0.62mL,4.58 mmol)混合於20 ml甲苯中，緩慢加入上述燒瓶中，滴加完畢後撤去冰浴，升溫至110℃下反應2.5 h，反應完全，停止加熱，自然冷卻至室溫。向反應液中加入20 ml水，減壓蒸去大部分甲苯，後向殘留物中加入30 ml水，用EA(30 ml×3)萃取，合併EA相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得粗產物經矽膠柱層析(洗脫劑為：PE：EA=4：1)分離提純得到標題化合物為淡黃色固體0.63 g，產率58%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 6.98(d,J=8.7 Hz,1H),6.73(d,J=8.7 Hz,1H),3.89(s,3H),3.86(s,3H),2.88(s,2H),1.82-1.68(m,5H),1.51-1.26(m,5H)；ESI-MS m/z：261.2[M+H]+。
步驟2：化合物5-2的合成
將化合物5-1(0.63 g,2.42 mmol)溶解於20 ml無水CH2Cl2中，N2保護，冰浴冷卻，緩慢注入BBr3(0.92 ml,9.68 mmol)，冰浴下反應20 min，撤去冰浴，升至室溫下反應1.5 h，反應完全。再次冰浴冷卻反應液，緩慢加入冰水(10mL)萃滅反應，減壓蒸去CH2Cl2，向剩餘物中加入20 ml水，再用EA萃取(30 ml×3)，合併EA相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠柱層析(洗脫劑為：PE：EA=6：1)分離提純得到標題化合物為白色粉末狀固體0.52 g，產率92%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.61(s,1H),6.95(d,J=8.6 Hz,1H),6.68(d,J=8.6 Hz,1H),4.75(s,1H),2.92(s,2H),1.88-1.56(m,5H),1.50-1.34(m,5H)；ESI-MS m/z：230.9[M-H]。
步驟3：化合物5-3的合成
將化合物5-2(0.50 g,2.15 mmol)溶解於20 ml無水CH2Cl2中，N2保護，冰浴冷卻，緩慢注入Tf2O，再加入吡啶，冰浴下反應20 min，撤去冰浴，升至室溫下反應2 h，反應完全。再次冰浴冷卻反應液，緩慢加入冰水(10mL)萃滅反應，減壓蒸去CH2Cl2，剩餘物加入20 ml水，再用EA萃取(30 ml×3)，合併EA相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物用矽膠柱層析(洗脫劑為：PE：EA=15：1)分離提純得到淡黃色油狀液體0.95 g，產率89%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.58(d,J=8.8 Hz,1H),7.30(d,J=8.8 Hz,1H),3.11(s,2H),1.90-1.69(m,5H),1.51-1.37(m,5H)；ESI-MS m/z：497.0[M+H]+。
步驟4：化合物5-4的合成
將化合物3-3-2(0.916g,2.2mmol)、Pd(PPh3)4(0.12g,0.1mmol)和碳酸鉀(0.7g,5mmol)置於25 ml兩口燒瓶中，N2保護。將化合物5-3(0.5g,1mmol)溶解於8 ml DME中，注入上述燒瓶，再注入2 ml純水，將上述反應體系升溫至90℃反應過夜，停止加熱，自然冷卻。向反應液中加入40 ml水，用EA萃取(30 ml×3)，合併EA相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，所得粗產物用矽膠柱層析(洗脫劑為：PE：EA=4：1)分離提純得到白色 固體0.58 g，產率75%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 10.94-10.58(m,2H),7.93-7.29(m,8H),5.22-5.10(m,2H),3.57-3.38(br,4H),3.11-2.95(m,4H),2.34-2.12(br,4H),2.11-1.92(m,4H),1.87-1.27(m,30H)；ESI-MS m/z：768.5[M-H]-。
步驟5：化合物5-5的合成
將化合物5-4(0.53 g,0.68 mmol)加入25 ml單口燒瓶中，加入3 ml CH2Cl2，混合，冰浴冷卻，緩慢加入10 ml EA．HCl(4M/L)，滴加完畢後升至室溫攪拌2.5 h，析出白色固體。減壓蒸去溶劑，並向剩餘物加入5 ml EA，超聲波洗滌，靜置，去上層清液，同法再洗滌兩次，減壓濃縮得到化合物5-5為白色固體粉末0.46 g，產率97%。
1H NMR(400 MHz,D2O)：δ 7.82(d,J=0.8,1H),7.80-7.75(m,2H),7.73(dd,J=8.6,0.4 Hz,1H),7.67(d,J=7.7 Hz,1H),7.57(dd,J=8.5,1.5 Hz,1H),7.49(dd,J=8.6,1.5 Hz,1H),7.39(d,J=7.7 Hz,1H),5.27-5.20(m,2H),3.61-3.50(m,4H),3.02(s,2H),2.77-2.65(m,2H),2.53-2.13(m,6H),1.62-1.10(m,10H)；ESI-MS m/z：568.7[M-H]-。
步驟6：化合物5-6的合成
將化合物5-5(0.25 g,0.36 mmol)、化合物1-7-2(0.19 g,1.07 mmol)、EDC．HCl(0.27 g,1.43 mmol)加入10 ml兩口燒瓶中，N2保護，冰浴冷卻，注入4 ml CH2Cl2，緩慢加入DIPEA(0.75 ml,4.29 mmol)，滴加完畢後升至室溫反應，攪拌過夜。反應完全後，減壓蒸去CH2Cl2，剩餘物加入40 ml水，用EA(30 ml×3)萃取，合併EA相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過慮，減壓濃縮，粗產物用矽膠柱層析(洗脫劑為：PE：MeOH=60：1)分離提純得到白色粉末0.26 g，產率81%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 10.90-10.55(m,2H),7.94-7.18(m,8H),5.88-5.56(m,2H),5.54-5.33(m,2H),4.46-4.30(br,2H),3.98-3.63(m,10H),3.16-2.93(m,4H),2.53-1.17(m,24H),0.98-0.80(m,12H)；ESI-MS m/z：882.4[M-H]-。
實施例6
合成路線：
步驟1：化合物6-1的合成
將化合物5-1(1g,3.8mmol)和三乙基矽(3.7mL,23mmol)烷混合於25 ml兩口燒瓶中，N2保護，冰浴冷卻，緩慢注入8 ml三氟乙酸，冰浴攪拌10 min，撤去冰浴，升至室溫反應7 h，反應完全。將反應液再次冰浴冷卻，緩慢加入飽和碳酸鈉溶液萃滅反應至無氣體逸出，再加入40 ml水，用EA萃取(30 ml×3)，合併EA相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，所得粗產物經矽膠柱層析(洗脫劑為：PE：EA=5：1)分離提純得到標題化合物為淡黃色油狀液體0.81 g，產率87%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 6.61(s,2H),3.79(s,6H),2.74(s,4H),1.58-1.40(m,10H).ESI-MS m/z：247.2[M+H]+。
步驟2：化合物6-2的合成
將化合物6-1(0.78 g,3.17 mmol)溶解於20 ml無水CH2Cl2中，N2保護，冰浴冷卻，緩慢注入BBr3(1.20 ml,12.67 mmol)，冰浴下反應20 min，撤去冰浴，升至室溫下反應2 h，反應完全。再次冰浴冷卻反應液，緩慢加入冰水萃滅反應，減壓蒸去CH2Cl2，剩餘物加入40 ml水，再用EA萃取(30 ml×3)，合併EA相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，所得粗產物經矽膠柱層析(洗脫劑為：PE：EA=5：1)分離提純得到化合物6-2為淡黃色油狀液體0.70 g，產率100%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 6.49(s,2H),5.07-4.53(br,2H),2.68(s,4H),1.59-1.37(m,10H)；ESI-MS m/z：219.2[M+H]+。
步驟3：化合物6-3的合成
將化合物6-2(0.69 g,3.16 mmol)溶解於20 ml無水CH2Cl2中，N2保護，冰浴冷卻，緩慢注入Tf2O(3.19 ml,19.97 mmol)，再加入吡啶(2.03 ml,25.29 mmol)，冰浴下反應20 min，撤去冰浴，升至室溫下反應5 h，反應完全。再次冰浴冷卻反應液，緩慢加入冰水萃滅反應，減壓蒸去CH2Cl2，向殘留物中加入40 ml水，再用EA萃取(30 ml×3)，合併EA相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物用矽膠柱層析(洗脫劑為：PE：CH2Cl2=6：1)分離提純得到化合物6-3為無色油狀液體1.11 g，產率73%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.13(s,2H),2.92(s,4H),1.59-1.41(m,10H).
步驟4：化合物6-4的合成
將化合物6-3(0.50 g,1.04 mmol)、化合物3-3-2(1.03 g,2.49 mmol)、Pd(PPh3)4(0.12 g,0.10 mmol)和碳酸鉀(0.43 g,3.14 mmol)置於25 ml兩口燒瓶中，N2保護。注入8 ml DME中，再注入2 ml純水，將上述反應體系升溫至90℃反應過夜，停止加熱，自然冷卻。向反應液中加入40 ml水，用EA萃取(30 ml×3)，合併EA相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠柱層析(洗脫劑為：CH2Cl2：MeOH=60：1)分離提純得到化合物6-4為白色固體0.73 g，產率93%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 11.10-10.32(br,2H),8.03-7.44(m,4H),7.38(d,J=8.2,2H),7.30(s,2H),5.22-5.11(m,2H),3.51-3.39(m,4H),3.18-3.02(m, 2H),2.93(s,4H),2.32-2.15(m,4H),2.10-1.99(m,2H),1.60-1.30(m,28H)；ESI-MS m/z：757.6[M+H]+。
步驟5：化合物6-5的合成
將化合物6-4(0.71 g,0.94 mmol)加入25 ml單口燒瓶中，加入5 ml CH2Cl2，混合，冰浴冷卻，緩慢加入10 ml EA．HCl(4M/L)，滴加完畢後升至室溫攪拌3.5 h，析出白色固體。減壓蒸去溶劑，向剩餘物中加入5 ml EA，超聲波洗滌，靜置，去上層清液，同法再洗滌兩次，蒸幹得到化合物6-5為白色固體粉末0.53 g，產率80%。
1H NMR(400 MHz,D2O)：δ 7.73(s,2H),7.67(d,J=6.6,2H),7.39(br,2H),7.24(s,2H),5.16(t,J=8.0,2H),3.60-3.49(m,4H),2.68(s,4H),2.67-2.50(m,2H),2.45-2.17(m,6H),1.30-0.82(m,10H)；ESI-MS m/z：554.8[M-H]-。
步驟6：化合物6-5的合成
將化合物6-4(0.40 g,0.57 mmol)、化合物1-7-2(0.30 g,1.71 mmol)、EDC．HCl(0.44 g,2.28 mmol)加入10 ml兩口燒瓶中，N2保護，冰浴冷卻，注入4 ml CH2Cl2，緩慢加入DIPEA(1.19 ml,6.83 mmol)，滴加完畢後升至室溫反應，攪拌過夜。反應完全後，減壓蒸去CH2Cl2，剩餘物加入20 ml水，用CH2Cl2(30 ml×3)萃取，合併CH2Cl2相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，所得粗產物經矽膠柱層析(洗脫劑為：CH2Cl2：MeOH=40：1)分離提純得到化合物6-5為白色粉末0.43 g，產率86%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 10.72-10.53(m,2H),7.88(d,J=4.6,1H),7.80(d,J=8.3,1H),7.47(s,1H),7.45-7.23(m,5H),5.72-5.36(m,4H),4.44-4.34(m,2H),3.98-3.66(m,10H),3.20-3.07(m,2H),3.02-2.87(m,4H),2.50-2.37(m,2H),2.35-2.14(m,4H),2.10-1.95(m,2H),1.55-1.32(m,12H),0.98-0.80(m,12H)；ESI-MS m/z：869.4[M-H]-。
實施例7
合成路線：
步驟1：化合物7-2的合成
將化合物7-1(5.0 g,33.7 mmol)、K2CO3(23.4 g,168.5 mmol)、混合於丙酮(50 ml)中，置於密封反應管內，加入碘甲烷，密封，60℃下反應5 h，停止加熱，自然冷卻。蒸去溶劑，剩餘物加入水(150 ml)和EA(150 ml)，充分混合，矽藻土過濾，分液，水相用EA(150 ml×2)萃取，合併所有EA相，飽和NaCl洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得粗產物經矽膠柱層析分離提純(洗脫劑為：PE：EA=4：1)得到標題化合物為黃色固體2.5 g，產率45%。
步驟2：化合物7-3的合成
將t-BuOK(3.7 g,32.6 mmol)置於100 ml兩口燒瓶中，加入甲苯(10 ml)混合，N2保護，冰浴冷卻。將化合物7-2(2.3 g,14.2 mmol)和1,5-二溴戊烷(3.6 g,15.6 mmol)混合於甲苯(30 ml)中，緩慢加入上述燒瓶中，滴加完畢後撤去冰浴，升溫至80℃下反應3.5 h，反應完全，停止加熱，自然冷卻至室溫。
向反應液中加入水(20 ml)，減壓蒸去大部分甲苯，向剩餘物中加入水(40 ml)，並用EA(50 ml×3)萃取，合併EA相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗產物矽膠柱層析分離提純(洗脫劑為：PE：EA=8：1)得到化合物7-3為淡黃色油狀液體2.3 g，產率72%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.37-7,31(m,2H),7.03(dd,J=6.2,2.5 Hz,1H),3.91(s,3H),2.93(s,2H),1.83-1.64(m,6H),1.52-1.42(m,4H)；ESI-MS m/z：231.2[M+H]+。
步驟3：化合物7-4的合成
將化合物7-3(0.50 g,2.3 mmol)溶解於甲苯(10 ml)中，N2保護，加入Lawesson’s Reagent(0.47 g,1.16 mmol)，加熱回流反應18 h。反應液蒸去溶劑， 粗產物經矽膠柱層析分離提純(洗脫劑為：PE：EA=5：1)得到化合物7-4為紫色液體0.48 g，產率89%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.57(d,J=7.8,1H),7.30(t,J=7.8 Hz,1H),7.06(d,J=7.8 Hz,1H),3.91(s,3H),3.03(s,2H),2.20-2.08(m,2H),2.05-1.93(m,2H),1.92-1.79(m,2H),1.73-1.65(m,2H)；ESI-MS m/z：233.2[M+H]+。
步驟4：化合物7-5的合成
將化合物7-4(0.50 g,2.15 mmol)溶解於DCM中，N2保護，冰浴冷卻，加入SbCl3(0.05 g,0.22 mmol)和BAST(0.60 ml,3.23 mmol)，加完後撤去冰浴，室溫反應18 h，再次冰浴冷卻反應液，加入飽和碳酸氫鈉溶液萃滅反應，用CH2Cl2(50 ml×3)萃取，合併CH2Cl2相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，蒸去溶劑，粗產物經矽膠柱層析分離提純(洗脫劑為：PE：EA=6：1)得到化合物7-5為無色液體0.38 g，產率74%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.29(t,J=7.8 Hz,1H),7.13(d,J=7.5 Hz,1H),6.88(d,J=8.1 Hz,1H),3.84(s,3H),2.83(s,2H),2.12-1.96(m,2H),1.88-1.68(m,4H),1.55-1.42(m,2H).ESI-MS m/z：239.2[M+H]+.
步驟5：化合物7-6的合成
室溫下，將化合物7-5(1.00 g,4.20 mmol)和NIS(1.03 g,4.62 mmol)溶解在20mL乙腈溶液中，冰浴下將三氟乙酸(0.2mL)緩慢加入以上溶液中，後升至室溫，反應過夜。飽和NaHCO3溶液中和反應，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析分離(洗脫劑為：PE：EA=6：1)得到目標化合物為紅棕色油狀物0.63 g，產率：40%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.65(d,J=8.5 Hz,1H),6.62(d,J=8.5 Hz,1H),3.82(s,3H),2.83(s,2H),2.12-2.00(m,2H),1.88-1.68(m,4H),1.55-1.42(m,2H)；ESI-MS m/z：365.0[M+H]+。
步驟6：化合物7-7的合成
將化合物7-6(3.2 g,8.8 mmol)溶解于無水CH2Cl2(50 ml)中，N2保護，-78 ℃冷卻，緩慢注入BBr3(2.5 ml,26.4 mmol)，-78℃反應10 min，轉移至室溫下反應過夜，反應完全。冰浴冷卻反應液，緩慢滴入冰水中萃滅反應，減壓蒸去CH2Cl2，剩餘物加入水(80 ml)，用EA(60 ml×3)萃取，合併EA相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，蒸去溶劑，粗產物經矽膠柱層析分離提純(洗脫劑為：PE：EA=4：1)得到標題化合物為黃色固體1.3 g，產率42%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.65(d,J=8.5 Hz,1H),6.62(d,J=8.5 Hz,1H),5.01(s,1H),2.83(s,2H),2.12-2.00(m,2H),1.88-1.68(m,4H),1.55-1.42(m,2H)；ESI-MS m/z：351.0[M+H]+。
步驟7：化合物7-8的合成
將化合物7-7(2.7 g,7.7 mmol)溶解于無水CH2Cl2(50 ml)中，N2保護，冰浴冷卻，加入吡啶(3.1 ml,38.6 mmol)，再緩慢注入Tf2O(3.9 ml,23.1 mmol)，冰浴下反應20 min，撤去冰浴，升至室溫下反應3 h，反應完全。再次冰浴冷卻反應液，緩慢加入冰水萃滅反應，再加入水(50 ml)，用CH2Cl2(60 ml×3)萃取，合併CH2Cl2相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，蒸去溶劑，粗產物經矽膠柱層析分離提純(洗脫劑為：PE：EA=8：1)得到目標化合物7-8為淡黃色油狀液體3.1 g，產率83%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.73(d,J=8.6 Hz,1H),7.11(d,J=8.6 Hz,1H),2.85(s,2H),2.16-2.04(m,2H),1.88-1.68(m,4H),1.55-1.42(m,2H)；ESI-MS m/z：483.0[M+H]+。
步驟8：化合物7-9的合成
將化合物A-3(10.0g，25.5mmol)溶於EA(50.0 mL)，再加入HCl.EA(20.0 mL,4M/L)後，室溫攪拌一夜後，過濾，用乙酸乙酯反復淋洗後得到化合物D-1為淡黃色固體8.0g。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.76-7.73(m,2H),7.66-7.63(m,2H),7.21-7.20(m,1H),5.50-5.22(m,2H),4.49-4.39(m,1H),3.61-3.56(m,1H),3.49-3.39(m,1H)，2.31-2.21(m,2H),2.12-2.01(m,1H),1.98-1.85(m,1H).
將化合物D-1(7.03g，19.26mmol)，1-7-2(5.06g，28.88mmol)和EDCI(5.56g，28.88mmol)溶於DCM(100.0 mL)，在冰浴下，緩慢滴加DIPEA(21.0 mL) 後，在室溫下繼續攪拌一夜，加入100ml水後，用CH2Cl2萃取(150 mL×3)，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(展開劑：PE/EA=1/2，淋洗劑：PE/EA=1/2)得到化合物D-2為7.6g固體。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.65-7.60(m,2H),7.47-7.43(m,2H),7.22-7.20(m,1H),5.67-5.65(m,1H),5.24-5.22(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.5-3.81(m,1H),3.72(s,3H),3.71-3.64(m,1H),3.00(S,1H),2.34-2.11(m,1H),2.21-1.95(m,5H),1.04-1.02(m,1H),0.88-0.86(d,6H)。
將化合物D-2(5g,11.13mmol)、頻那醇硼酯(2-8)(4.3g，16.7mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.91g,1.11mmol)和KOAc(3.3g,33.4mmol)置於50ml兩口燒瓶中，N2保護，注入DMF(50.0 ml)，將上述反應體系升溫至90℃反應過夜，停止加熱，自然冷卻。加入水(80.0 ml)，用EA(40.0 ml×3)萃取，合併EA相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。蒸去溶劑，粗產物經矽膠柱層析(洗脫劑為：PE：EA=1：2)分離提純得到米黃色固體(化合物7-9)4g。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.65-7.60(m,2H),7.47-7.43(m,2H),7.22-7.20(m,1H),5.67-5.65(m,1H),5.24-5.22(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.5-3.81(m,1H),3.72(s,3H),3.71-3.64(m,1H),3.00(S,1H),2.34-2.11(m,1H),2.21-1.95(m,5H),1.32-1.45(m,12H),1.04-1.02(m,1H),0.88-0.86(d,6H)。
步驟9：化合物7-10的合成
將化合物7-8(3.1 g,6.4 mmol)，化合物7-9(3.3 g，6.7 mmol)、Pd(PPh3)4(231 mg,0.2 mmol)和碳酸鉀(2.2 g,16.0 mmol)置於100ml兩口燒瓶中，N2保護，注入DME(50.0 ml)和純水(10.0 ml)，升溫至90℃反應過夜。減壓蒸去溶劑，剩餘物加入水(50.0 ml)，用EA(50.0 ml×3)萃取，合併EA相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。蒸去溶劑，粗產物經矽膠柱層析分離提純(洗脫劑為：PE：EA=1：1)得到目標化合物7-10為米黃色固體3.44 g，產率74%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.84-7.82(m,1H),7.69-7.66(m,2H),7.57-7.55(m,1H),7.48-7.44(m,2H),7.40-7.36(m,1H),5.41-5.39(m,1H),5.30-5.28(m,1H),4.35-4.31(m,1H),3.76-3.71(m,1H),3.71(s,3H),3.65-3.63(m,1H),3.21-3.02(m,1H),2.98(s,2H),2.26-2.21(m,1H),2.21-2.14(m,2H),1.97-1.95(m,1H),1.53-1.79(m,8H),0.89-0.87(m,6H)； MS-ESI m/z：724.3[M+H]+。
步驟10：化合物7-11的合成
將化合物7-10(8.0 g,11.1mmol)、頻那醇硼酯(4.3 g，16.7 mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.9g,1.1 mmol)和KOAc(3.3g,33.4 mmol)置於50ml兩口燒瓶中，N2保護，注入DMF(50.0 ml)，將上述反應體系升溫至90℃反應過夜，停止加熱，自然冷卻。加入水(80 ml)，用EA(40 ml×3)萃取，合併EA相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。蒸去溶劑，粗產物經矽膠柱層析分離提純(洗脫劑為：PE：EA=1：1)得到化合物7-11為米黃色固體2.6 g，產率33%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.80-7.79(m,1H),7.65-7.60(m,2H),7.53-7.51(m,1H),7.44-7.41(m,2H),7.38-7.34(m,1H),5.39-5.37(m,1H),5.30-5.28(m,1H),4.35-4.31(m,1H),3.74-3.70(m,1H),3.71(s,3H),3.65-3.63(m,1H),3.21-3.02(m,1H),2.98(s,2H),2.26-2.21(m,1H),2.21-2.14(m,2H),1.97-1.95(m,1H),1.53-1.29(m,8H),1.24(s,12H),0.89-0.87(m,6H)；MS-ESI m/z：703.4[M+H]+。
步驟11：化合物7-12的合成
在0℃把4MHCl/EA溶液滴加到2-2-2(2.9g,7.9 mmol)的乙酸乙酯(10mL)中，反應液室溫攪拌過夜，旋幹，用溶劑乙酸乙酯洗滌2次，得到白色固體E-1(2.4g,100%)，在0℃下把化合物E-2(2.4 g,7.9 mmol)，化合物1-7-2(2.2 g,12.7 mmol)，HATU(5.4 g，14.3 mmol)溶到DMF(48 mL)中隨後滴加DIPEA(10.3 g,13.9mL,79.8 mmol)反應液室溫攪拌過夜，加入水和乙酸乙酯，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析分離(洗脫劑為：PE：EA=3：1)得到化合物7-12(1.3g,35%)。
步驟12：化合物7-13的合成
將化合物7-11(2.6 g,3.7 mmol)，化合物7-12(1.7 g，4.1 mmol)、Pd(PPh3)4(231 mg,0.2 mmol)和碳酸鉀(1.3 g,9.3 mmol)置於100ml兩口燒瓶中，N2保護，注入DME(50.0 ml)和純水(10.0 ml)，升溫至90℃反應過夜。減壓蒸去溶劑，剩餘物加入水(50.0 ml)，用EA(50.0 ml×3)萃取，合併EA相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。蒸去溶劑，粗產物經矽膠柱層析分離提純(洗脫劑為：EA)得到目標化合物7-13為米黃色固體1.2 g，產率37%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.80-7.79(m,1H),7.65-7.60(m,2H),7.53-7.51(m,1H),7.44-7.41(m,2H),7.38-7.34(m,1H),5.66-5.50(m,2H),5.30-5.20(m,2H),4.37-4.28(m,2H),3.90-3.77(m,2H),3.75-3.57(m,8H),3.01-2.77(m,6H),2.43-1.87(m,8H),1.50-1.34(m,12H),0.90-0.73(m,12H).
ESI-MS m/z：869.5[M+H]+。
實施例8
合成路線：
步驟1：化合物8-1的合成
在冰浴條件下，將三氟乙酸(20.0mL)緩慢滴加到化合物1-3(2.0g,8.1mmol)與Et3SiH(7.0mL,44mmol)的混合液中，繼續反應24h後，加飽和Na2CO3溶液萃滅反應，用EA萃取(50 mL×3)，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水 Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EtOAc=10/1，淋洗劑：PE/EtOAc=15/1)得到化合物8-1為無色油狀物1.64 g，收率：87.2%，純度：97.9%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 6.605(s,2H),3.778(s,6H),2.803(s,4H),1.70~1.71(m,8H)；MS-ESI：m/z 232.1[M+H]+。
步驟2：化合物8-2的合成
在冰浴條件下，將三溴化硼(2.9 mL)緩慢滴加到化合物8-1(2.5g,10.78mmol)的CH2Cl2溶液中，繼續反應1 h後，加冰水淬滅反應，再用CH2Cl2萃取(50 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，所得殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EtOAc=3/1，淋洗劑：PE/EtOAc=6/1)得到目標化合物8-2為白色固體2.0 g，收率：91%，純度：97.9%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ6.52(s,2H),4.3(s,1H),2.7791(s,4H),1.73~1.71(m,8H)；MS-ESI：m/z 205.1[M+H]+.
步驟3：化合物8-3的合成
將吡啶(5.0 mL)與化合物8-2(2.0g,9.8mmol)溶於CH2Cl2(60.0 mL)，在冰浴條件下，向此溶液中緩慢滴加三氟乙酸酐(5.4 mL,39.2mmol)，繼續反應1 h後，加入50 mL冰水淬滅反應，用CH2Cl2萃取(25 mL×3)，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，所得殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：石油醚，淋洗劑：PE)得到標題化合物為無色油狀物4.11g，收率：89.6%，純度：95.5%。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ7.25(s,2H),2.997(s,4H),1.73~1.76(m,8H)；
步驟4：化合物8-4的合成
分別將化合物8-3(964 mg,2mmol)，四正丁基碘化銨(2214 mg,6mmol)，碘化亞銅(114 mg,0.6mmol)與三苯基膦氯化鈀(140 mg,0.2mmol)加入的50 ml的雙口瓶內，抽真空，在N2保護下加入無水THF(8 mL)後，再加入Et3N(8 mL)，攪拌10 min後加入化合物TMSA(1.4 mL,10mmol)，50℃反應2 h，除去溶劑，所堵塞殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：PE，淋洗劑：PE)得到標題化合物為黃色液體643 mg，收率：88.3%，純度：88%。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.1974(s,2H),4.35(s,4H),1.7541~1.7584(m,8H),0.2882(s,18H)。
步驟5：化合物8-5的合成
分別將化合物8-4(610.0mg,1.67mmol)與K2CO3(1.156g,8.3mmol)加入到50.0 ml的雙口瓶內，抽真空，在N2保護下加入CH3OH(8.0mL)與THF(8.0mL)，室溫攪拌過夜，用矽藻土過濾，濃縮濾液，所得殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：PE，淋洗劑：PE)得到目標化合物8-5為黃色液體324mg，收率：87.8%，純度：95%。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ7.2556(s,2H),3.2616(s,2H),2.9508(s,4H),1.71~1.74(m,4H),1.61~1.64(m,4H)。
步驟6：化合物8-6的合成
分別將化合物2-7-2(472mg,1.3mmol)，CuI(22.4mg,0.12)與Pd(PPh3)4(69.19 mg,0.06mmol)加入到50.0 ml的雙口瓶內，抽真空，在N2保護下加入無水DMF(1.0mL)與Et3N(0.2mL)，最後將溶於3.5mLDMF的化合物8-5(130mg,0.6mmol)滴入反應液，室溫攪拌反應過夜，用矽藻土過濾，濃縮濾液，所得殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：PE，淋洗劑：PE)得到目標化合物8-6為黃色固體280mg，收率：68.6%：89%。
1H-NMR(400 MHz,CD3Cl)：δ10.65(br,2H),7.22~7.25(m,4H),4.92(br,2H),3.38(br,4H),3.00(s,4H),2.13(br,4H),1.94(br,4H),1.63(s,4H),1.57(s,4H),1.48(s,18H)；MS-ESI：m/z692.3[M+H]+。
步驟7：化合物8-7的合成
將化合物8-6(280 mg,0.4mmol)溶於THF(3.0 mL)，再加入HCl.EA(12 mL,4M/L)後，室溫攪拌一夜後，過濾，用乙酸乙酯(30mL)反復淋洗後得到目標化合物8-7為黃色固體160 mg，收率：62%，純度：90%。
1H-NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 8.01-8.07(br,2H),7.37(s,2H),5.08(br,2H),3.55(br,2H),3.05(s,4H),2.66(br,2H),2.46(br,2H),2.35(br,2H),2.22(br,2H),1.77~1.82(m,4H),1.72-1.65(m,4H)；MS-ESI：m/z 505.3[M+H]+。
步驟8：化合物8-8的合成
將化合物8-7(160 mg,0.25mmol)，1-7-2(132.1 mg,0.75)和EDCI(240.8mg,1.2mmol溶於DCM(5.0 mL)，在冰浴下，緩慢滴加DIPEA(1.0 mL)後，在室溫下繼續攪拌一夜，加入20ml水後，用CH2Cl2萃取(50 mL×3)，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，所得殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：DCM/MeOH=100/1，淋洗劑：DCM/MeOH=200/1)得到目標化合物8-8為淺黃色固體160 mg.收率：79.5%，HPLC純度：99.8%。
1H-NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 7.20-7.21(m,4H),5.0~5.1(br,2H),4.8(br,2H),4.18~4.20(d,2H,J=7.4),3.94(br,2H),3.82(br,2H),3.64(s,6H),2.98(s,2H),2.26-2.28(br,2H),2.17-2.18(m,2H),2.08-2.14(m,2H),1.90-2.05(m,4H),1.75-1.78(br,4H),1.65-1.67(br,4H),0.80-0.92(m,12H)；MS-ESI：m/z805.3[M+H]+。
實施例9
合成路線：
步驟1：化合物9-2的合成
分別將化合物9-1(4.68 g，13.18mmol)與PPA(50.87 g)加入到100ml的圓底燒瓶內，80℃反應4 h後，加入250 ml的冰水，再用乙酸乙酯萃取(100 mL×5)，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，所得殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EtOAc=1/1，淋洗劑：PE/EtOAc=1/1)得到目標化合物9-2為淺黃色固體3 g。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.5(d,1H,J=8.7 Hz),7.3(d,1H,J=8.7 Hz),2.97~3.00(m,2H),2.65~2.68(m,2H)；MS-ESI：m/z 338.2[M+H]+。
步驟2：化合物9-3的合成
在冰浴條件下，將化合物9-2(680 mg，2.01mmol)與1,4-二溴丁烷(478 mg，2.21mmol)的甲苯(20 mL)溶液緩慢滴加到叔丁醇鉀(338.28 mg，3.015mmol)的甲苯(10 mL)懸濁液中，110℃回流2.5 h後，加入冰水淬滅反應，旋蒸除去甲苯，用乙酸乙酯萃取(25 mL×3)，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，所得殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EtOAc=1/1，淋洗劑：PE/EtOAc=1/1)得到目標化合物9-3為淺黃色固體784.1 mg。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.65(d,1H,J=8.7 Hz),7.24(d,1H,J=8.7 Hz),2.69(s,2H),2.00-2.02(m,2H),1.91-1.92(m,2H),1.75-1.77(m,2H),1.55-1.60(m,2H)；MS-ESI：m/z 392.2[M+H]+。
步驟3：化合物9-4的合成
在冰浴條件下，將三氟乙酸(20.0mL)緩慢滴加到化合物9-3(2.0g，5.12mmol)與Et3SiH(7.0mL,44mmol)的混合液中，繼續反應4h後，加飽和Na2CO3溶液萃滅反應，用EA萃取(50 mL×3)，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，所得殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EtOAc=5/1，淋洗劑：PE/EtOAc=10/1)得到目標化合物9-4為白色固體 1.64 g。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.605(d,1H,J=8.7 Hz),7.21(d,1H,J=8.7 Hz),2.803(s,4H),1.56~1.71(m,8H)；MS-ESI：m/z 378.3[M+H]+。
步驟4：化合物9-5的合成
分別將化合物9-4(1.0g，2.65mmol)，4-呱啶酮乙烯縮酮(417.8mg,2.92mmol),Cs2CO3(1.54g,7.95mmol)與Pd(OAc)2(60 mg，0.265mmol)加入到50.0 ml的雙口瓶內，抽真空，在N2保護下加入甲苯，100℃反應10 h，用矽藻土過濾，濃縮濾液，所得殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EA=1：1，淋洗劑：PE/EA=1：1)得到目標化合物9-5為黃色液體1.05g。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.25(d,1H,J=8.5 Hz),6.91(d,1H,J=8.3 Hz),3.88(s,4H),3.65(m,4H),2.803(s,4H),1.65(m,4H),1.56~1.71(m,8H)；MS-ESI：m/z 393.3[M+H]+。
步驟5：化合物9-6的合成
將化合物9-5(2.0g，5.1mmol)與SmCl3(131mg，0.51mmol)加入到50.0 ml的雙口瓶內，抽真空，在N2保護下加入THF，室溫攪拌15mins後，緩慢加入TMSCl(610mg，5.61mmol)，繼續室溫反應10 h，用矽藻土過濾，濃縮濾液得到1.5g產物(a)，無需進一步分離直接進行下一步反應。
將上述產物(a)溶於THF，-78℃緩慢滴入LiHMDS(6.5mL,6.46mmol,1M/LTHF)的THF液中，-78℃下繼續反應0.5hr，後繼續滴入PhNTf2(2.77g,7.76mmol)，繼續反應0.5hr後，移至室溫反應10hrs，加水萃滅反應，用EA萃取(50 mL×3)，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，除去溶劑得到產物1.0g(產物b)，無需純化，進行下一步反應。
將化合物b(1.0g,2mmol)、化合物聯硼酸頻那醇酯(1.27g,5mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.16g,0.2mmol)和KOAc(0.78g,8mmol)置於50ml兩口燒瓶中，N2保護，注入DMF(20.0 ml)，將上述反應體系升溫至90℃反應過夜，停止加熱，自然冷卻。加入水(80.0 ml)，用EA(40.0 ml×3)萃取，合併EA相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。蒸去溶劑，粗產物經矽膠柱層析(洗脫劑 為：PE：EA=1：2)分離提純得到目標化合物9-6為米黃色固體960mg。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 6.95(d,1H,J=8.4 Hz),6.91(d,1H,J=8.1 Hz),3.48-3.45(m,4H),2.803(s,4H),1.66~1.71(m,13H),1.38(s,24H)；MS-ESI：m/z 508.3[M+H]+。
步驟6：化合物9-7的合成
將化合物9-6(3g,5.91mmol)、化合物2-7-2(4.94g，13.6mmol)、Pd(PPh3)4(342mg,0.296mmol)和碳酸鉀(2.47 g,17.73mmol)置於100 ml兩口燒瓶中，N2保護，分別注入DME(60.0 ml)和純水(12.0 ml)，將上述反應體系升溫至90℃反應過夜，停止加熱，自然冷卻。減壓蒸去溶劑，向剩餘物中加入水(100.0 ml)，並用EA(100.0 ml×3)萃取，合併EA相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。蒸去溶劑，粗產物經矽膠柱層析(洗脫劑為：DCM/MeOH=200：1)分離提純得到目標化合物9-7為米黃色固體3.9g。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 10.97(brs,1H),10.49(brs,1H),7.79-7.80(m,2 H),7.24(s,1H),7.16(s,1H),4.69-4.89(m,2H),3.31-3.42(m,4H),2.95-3.20(m,9H),1.95-2.35(m,10H),1.80-2.00(m,2H),1.50-1.54(m,8H)；1.51(s,18H)；MS-ESI：m/z 726.93[M+H]+。
步驟7：化合物9-8-1的合成
將化合物9-7(500 mg，0.689mmol)溶於THF(10.0 mL)，再加入HCl.EA(12 mL,4M/L)後，室溫攪拌一夜後，過濾，用乙酸乙酯反復淋洗後得到目標化合物9-8-1為360 mg固體。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 10.31(brs,2H),7.69-7.72(m,2 H),7.34(s,1H),7.36(s,1H),4.68-4.69(m,2H),3.57(m,4H),2.85-3.07(m,9H),1.85-2.01(m,10H),1.75-1.79(m,2H),1.55-1.65(m,8H),1.5-1.48(m,2H)；MS-ESI：m/z 526.7[M+H]+。
步驟8：化合物9-8-2的合成
把L-纈氨酸(2.49g,0.0213 mol)溶於THF(64.5 mL)，加入NaHCO3(5.37g,0.064 mol)水溶液(64.5 mL)，把4-嗎啉碳醯氯(2.8mL,0.0235 mol)滴加到反應液中室溫攪拌過夜，加入1M HCl調PH值到3，後用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾旋幹有機溶劑得到目標化合物9-8-2為白色固體2.9g，收率 為60%。
步驟9：化合物9-9的合成
將化合物9-8-1(350 mg,0.6654mmol)、EDCI(192mg,0.998mmol)、化合物化合物9-8-2(246 mg,0.998mmol)混合與反應瓶中，加入二氯甲烷(10 mL)得到混懸體系，冰浴下降溫至0℃，慢慢滴入DIPEA(0.8 mL)固體溶解，體系呈淡黃色透明體系。常溫下攪拌10 h。向體系中加少量水，以二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，旋出溶劑，得黃色漿狀物，矽膠柱層析分離(展開劑：DCM/MeOH=50/1，淋洗劑：DCM/MeOH=100/1→50/1)得目標化合物9-9為淡黃色粉末狀固體150 mg。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 10.74(d,J=14.0 Hz,1H),10.34(d,J=14.0 Hz,1H),7.79-7.81(m,2H),7.43-7.45(m,2H),7.25-7.26(m,2H),5.44-5.47(m,2H),5.27-5.28(m,2H),4.55~4.67(m,8H),4.31-4.34(m,2H),3.82-3.84(m,2H),3.70(s,6H),3.63-3.69(m,2H),2.75~3.08(m,13H),2.35-2.37(m,2H),2.20-2.21(m,2H),2.09-2.12(m,2H),1.95-1.98(m,2H),1.56-1.66(m,4H),1.25(m,4H),1.03-1.05(m,2H),0.88(S,12H)；MS-ESI：m/z 492.3[M+H]2+。
實施例10
合成路線：
步驟1：化合物10-1的合成
冰浴下，將三氟乙酸緩慢加入至化合物7-3(9.76g，45mmol)以及三乙基矽烷(28.8mL，180mmol)混合物中。之後升溫至40℃，反應過夜。飽和NaHCO3溶液中和該反應，乙酸乙酯(3＊50mL)萃取，飽和食鹽水沖洗有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析分離(洗脫劑為：PE：EA=10：1)得到目標化合物為無色油狀物7.1g，產率：78%。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.10-7.13(m,1H),6.80-6.81(m,1H),6.65-6.67(m,1H),3.83(s,1H),2.85(s,2H),2.80(s,2H),1.57-1.72(m,8H)；MS-ESI：m/z 203.14[M+H]+。
步驟2：化合物10-2的合成
室溫下，將化合物10-1(14.1 g,69.8 mmol)和NIS(17.2 g,76.8 mmol)溶解在200mL乙腈溶液中，冰浴下將三氟乙酸(1.55mL,20.9mmol)緩慢加入以上溶液中。然後升溫至室溫，反應過夜。飽和NaHCO3溶液中和該反應，乙酸乙酯(3＊100mL)萃取，飽和食鹽水沖洗有機相，無水硫酸鈉乾燥，過柱分離(洗脫劑為：PE：EA=20：1)得到目標化合物10-2為無色油狀物19.2g，產率：84%。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.45(d,1H),6.43(d,1H),3.77(s,3H),2.90(s,2H),2.81(s,2H),1.73-1.69(m,4H),1.63-1.59(m,4H)；MS-ESI：m/z 329.2[M+H]+。
步驟3：化合物10-3的合成
在-78℃下，向化合物10-2(19.6 g,59.7 mmol)的DCM溶液(15 ml)中滴加BBr3(74.7 g,298.8 mmol)，滴畢，移至室溫攪拌6小時。向反應液滴至冰水中淬滅反應，用EA(100 ml×3)萃取，合併有機相，無水Na2SO4乾燥，過濾，減壓除去溶劑，矽膠柱層析分離(洗脫劑為：PE：EA=3：1)，得到目標化合物10-3為灰白色固體17g，產率92%。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.36(d,1H),6.41(d,1H),4.91(s,1H),2.89(s,2H),2.82(s,2H),1.73-1.69(m,4H),1.67-1.63(m,4H)；MS-ESI：m/z 315.2[M+H]+。
步驟4：化合物10-4-1的合成
將化合物10-3(6.5g,20.7mmol)、聯硼酸頻那醇酯(7.4g，28.9mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.84g,1.03mmol)和KOAc(6.1g,62.1mmol)置於250ml兩口燒瓶中，N2保護，注入DMF(80.0 ml)，將上述反應體系升溫至90℃反應過夜，停止加熱，自然冷卻。加入水(80.0 ml)，用EA(100.0 ml×3)萃取，合併EA相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。蒸去溶劑，粗產物經矽膠柱層析分離提純(洗脫劑為：PE：EA=1：1)得到目標化合物10-4-1為8g。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.49(d,1H),6.60(d,1H),3.06(s,2H),2.72(s,2H),1.70-1.60(m,8H),1.34-1.36(m,12H)。
步驟5：化合物10-5的合成
將化合物10-4-1(1.5g,4.77 mmol)、化合物10-4-2(2.24g，4.54mmol)、Pd(PPh3)4(0.2625g,0.227 mmol)和碳酸鉀(1.577 g,1.134mmol)置於25 ml兩口燒瓶中，N2保護，分別注入DME(10.0 ml)和純水(2.5 ml)，將上述反應體系升溫至90℃反應過夜，停止加熱，自然冷卻。減壓蒸去溶劑，剩餘物加入水(30.0 ml)，用EA(30.0 ml×3)萃取，合併EA相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。蒸去溶劑，粗產物經矽膠柱層析(洗脫劑為：PE：EA=8：1)分離提純得到目標化合物10-5為紅褐色固體1.114g，產率41.38%。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.19~7.30(m,2H),7.01~7.05(br,1H), 6.96~6.99(br,1H),6.09(br，1H),5.79~5.82(d,J=10.48Hz,1H)，5.34~5.36(br,1H),5.10~5.17(t,J=11 Hz,1H),4.982(br，1H),4.909(br,1H),2.20~2.21(br,2H),1.95(br,4H),1.698(br,12H),1.39(s,9H),1.24~1.25(br,2H),0.0017(s,9H).
ESI-MS m/z：636.3[M+H]+。
步驟6：化合物10-6的合成
將吡啶(0.7 mL,0.869mmol)與化合物10-5(1.106g，0.174mmol)溶於CH2Cl2(5.0 mL)，在冰浴條件下，向此溶液中緩慢滴加三氟乙酸酐(0.88mL,6.3mmol)，繼續反應1 h後，加入15mL冰水淬滅反應，用CH2Cl2萃取(25 mL×3)，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，所得殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：PE：EA=5：1淋洗劑：PE：EA=5：1)得到目標化合物10-6為淡黃色固體593mg，收率：42%，純度：95.5%。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.39~7.42(m，2H),7.229(br,1H),7.09~7.10(br,1H),6.44~6.55(br,1H),5.83~5.85(d,J=9.36 Hz,1H),5.35~5.38(br,1H),5.13~5.14(br,1H),4.96~4.99(br,1H),4.90~4.91(br,1H),3.10~3.11(d,J=6.4Hz,2H),2.97(s,2H),2.18~2.27(br,2H),1.91~1.93(br,2H),1.70~1.72(br,4H),1.63~1.64(br,8H),1.39(s,9H),0.0017(s,9H)。
步驟7：化合物10-7的合成
將化合物10-6(530mg,0.69mmol)、化合物3-3-2(270.76mg，0.655mmol)、Pd(PPh3)4(39.85mg,0.0345 mmol)和碳酸鉀(287.77mg,2.07mmol)置於25.0 ml兩口燒瓶中，N2保護，分別注入DME(10.0 ml)和純水(2.5 ml)，將上述反應體系升溫至90℃反應過夜，停止加熱，自然冷卻。減壓蒸去溶劑，向剩餘物中加入水(30.0 ml)，用EA(30.0 ml×3)萃取，合併EA相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。蒸去溶劑，粗產物經矽膠柱層析(洗脫劑為：PE：EA=1：1)分離提純得到目標化合物為淡黃色固體360mg，產率58%。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ7.84(br，1H)，7.76~7.78(d，J=8.12Hz，2H)，7.46~7.48(br,2H),7.34~7.35(br，1H)，7.15(br，2H)，7.098(s，1H)，5.85~5.875(br，2H)，5.36(br，1H)，5.14~5.16(br，2H)，5.002(br，1H)，3.64(br，1H)，3.52~3.56(br，2H)，3.4258(br，2H)，3.16(s，2H)，3.09(br，1H)，2.97~3.00(br，2H)，2.19~2.22(m,4H),2.03~2.04(br，2H)，1.75(br,4H),1.59~1.63(br，9H)，1.518(br，9H)，1.417(s,6H)，0.0107(s，9H)， ESI-MSm/z：453.3[M+H]2+。
步驟8：化合物10-8的合成
將化合物10-7(360mg，0.4mmol)溶於EA(3.0 mL)，再加入HCl.EA(15mL,4M/L)後，室溫攪拌一夜後，過濾，用乙酸乙酯(30mL)反復淋洗後得到目標化合物10-8為米黃色固體280 mg，收率：97%，純度：90%。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ7.72~7.76(m，1H)，7.51~7.55(m，2H)，7.46~7.48(br,1H),7.34~7.35(br，1H)，7.15(br，2H)，7.098(s，1H)，5.85~5.875(br，2H)，5.046(br，1H)，4.87(br，2H)，3.37~3.38(br，4H)，3.13(s，2H)，2.96(s，2H)，2.32~2.35(m,4H),2.14~2.17(br，2H)，1.90~2.05(m，2H)，1.57~1.60(br，8H)。
ESI-MS m/z：475.3[M+H]2+.
步驟9：化合物10-9的合成
將化合物10-8(212mg，0.294mmol)，化合物1-7-2(155 mg，0.883mmol)和EDCI(198mg，1.029mmol)溶於DCM(10.0 mL)中，在冰浴下，緩慢滴加DIPEA(0.5 mL，2.353mmol)後，在室溫下繼續攪拌一夜，加入20ml水後，用CH2Cl2萃取(50 mL×3)，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，所得殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：DCM/MeOH=100/1，淋洗劑：DCM/MeOH=100/1)得到目標化合物10-9為77.5mg固體，收率：29.96%，HPLC純度：90.38%。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.68~7.70(m，1H)，7.57~7.59(m，2H)，7.49~7.52(br,2H),7.37~7.39(m，1H)，7.22~7.26(m,2H)，5.25~5.35(br，2H)，5.10~5.18(br，1H)，4.22~4.27(m，2H)，4.18~4.20(m,2H),3.86~3.92(br，4H)，3.64(s,6H),3.07~3.09(br,2H),2.84~2.85(br,2H)，2.00~2.06(br,6H)，1.43~1.66(m，8H)，1.28~1.33(br，2H),0.88~0.92(m,12H)。ESI-MS m/z：445.3[M+H]2+。
實施例11
合成路線：
步驟1：化合11-1的合成
將化合物10-3(5.0g,15.92mmol)溶解于無水CH2Cl2(50 ml)中，N2保護，冰浴冷卻，緩慢注入Tf2O(8.0ml,47.77 mmol)，再加入吡啶(6.5ml,79.62 mmol)，冰浴下反應20 min，撤去冰浴，升至室溫下反應3 h，反應完全。再次冰浴冷卻反應液，緩慢加入冰水萃滅反應，再加入水(50 ml)，用CH2Cl2(60 ml×3)萃取，合併CH2Cl2相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，蒸去溶劑，粗產物經矽膠柱層析(洗脫劑為：PE：EA=10：1)分離提純得到目標化合物11-1為淡黃色油狀液體5.98 g。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.57(d,1H),6.79(d,1H),3.07(s,2H),2.88(s,2H),1.75-1.72(m,4H),1.65-1.63(m,4H)。
步驟2：化合物11-3的合成
將化合物11-1(4.56g,10.21mmol)、化合物7-9(4.22g，8.5mmol)、Pd(PPh3)4(0.983g,0.85mmol)和碳酸鉀(4.27 g,25.5mmol)置於100 ml兩口燒瓶中，N2保護，分別注入DME(50.0 ml)和純水(10.0 ml)，將上述反應體系升溫至90℃反應過夜，停止加熱，自然冷卻。減壓蒸去溶劑，剩餘物加入水(50.0 ml)，用EA(30.0 ml×3)萃取，合併EA相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。蒸去溶劑，粗產物經矽膠柱層析(洗脫劑為：PE：EA=1：2)分離提純得到目標化合物11-3為米黃色固體3.45g，產率58%。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.84-7.82(m,1H),7.69-7.66(m,2H),7.57-7.55(m,1H),7.48-7.44(m,2H),7.40-7.36(m,1H),5.41-5.39(m,1H),5.29-5.27(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.75-3.70(m,1H),3.70(s,3H),3.64-3.62(m,1H),3.20-3.01(m,1H),2.99(S,2H),2.95(s,2H),2.25-2.20(m,1H),2.20-2.13(m,2H),1.96-1.94(m,1H),1.52-1.78(m,8H),0.88-0.86(m,6H)；MS-ESI：m/z 690.3[M+H]+。
步驟3：化合物11-4的合成
將化合物Boc-L-脯氨酸(29.0g,134.7 mmol)，HATU(53.93g，141.46mmol)置於250 ml三口燒瓶中，加入THF(300 ml)混合，N2保護，冰浴冷卻。將化合物DIPEA(28.2ml，161.6mmol)緩慢加入上述燒瓶中，滴加完畢後撤去冰浴，升溫至室溫下反應0.5h後冰浴冷卻，將化合物4-溴鄰苯二胺(27.71g,148.2 mmol)溶解於THF(140 ml)中，緩慢加入上述體系，滴加完畢後撤去冰浴，升至室溫反應2.0 h反應完全。向反應液中加入水(20 ml)，減壓蒸去大部分THF，剩餘物加入水(200 ml)，用EA(250 ml×3)萃取，合併EA相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，蒸去溶劑，分離提純得到棕色油狀液體(化合物F-1)60.1 g。
將化合物F-1(60.1g,156.5mmol)置於500 ml三口燒瓶中，加入冰乙酸(140ml)混合，升溫至40℃反應過夜，停止加熱，自然冷卻。將反應液冰浴冷卻，緩慢加入飽和碳酸鈉溶液萃滅反應至無氣體逸出，再加入水(200 ml)，用EA(250 ml×3)萃取，合併EA相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，蒸去溶劑，粗產物經矽膠柱層析(洗脫劑為：PE：EA=1：1)分離提純得到棕色固體(化合物F-2)40g。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.68(s,1H),7.42-7.40(m,1H),7.30-7.28 (m,1H),5.11-5.09(m,1H),3.45-3.43(m,2H),2.94-2.93(m,1H),2.21-2.18(m,2H),2.01-1.91(m,1H),1.49(s,9H)；MS-ESI：m/z 267.3[M+H]+。
將化合物F-2(366mg，1.0mmol)溶於EA(3.0 mL)中，再加入HCl.EA(15mL,4M/L)後，室溫攪拌一夜後，過濾，用乙酸乙酯(30mL)反復淋洗後得到化合物F-3為米黃色固體280 mg。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.01(s,1H),7.70-7.76(m,2H),5.25-5.27(m,1H),3.30-3.31(m,2H),2.74-2.77(m,1H),2.54-2.52(m,1H),2.40-2.37(m,1H),2.30-2.10(m,1H)；MS-ESI：m/z 313.2[M+H]+.
把異亮氨酸(1.0 g,7.62 mmol)溶於THF(10 mL)，加入NaOH(1.0 g,25.2mmol)水溶液(5 mL)，把氯甲酸甲酯(1.18 mL,15.25 mmol)滴加到反應液中，室溫攪拌過夜，加入1NHCl調PH值到3，後用乙酸乙酯萃取(50mLx3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮有機溶劑得到目標化合物F-4為白色固體(1.4 g,7.4mmol,97%)。
1HNMR(400 MHz,CDCl3)ppm 1.27-1.39(m,1H)1.38-1.53(m,2H)1.58-1.72(m,3H)1.82-1.94(m,2H)2.04(d,J=3.8 Hz,2H)3.70(s,3H)4.94(br s,1H)。
將化合物F-3(771mg，2.274mmol)，化合物F-4(644.77mg，3.412mmol)和EDCI(654mg，3.412mmol)溶於DCM(15.0 mL)，在冰浴下，緩慢滴加DIPEA(0.7 mL，13.646mmol)後，在室溫下繼續攪拌一夜，加入20ml水後，用CH2Cl2萃取(50 mL×3)，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，所得殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：PE：EA=1：2，淋洗劑：PE：EA=1：2)得到目標化合物F-5為421mg固體。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ7.57~7.59(m,1H),7.52(s,1H),7.31~7.33(m,1H),5.33~5.40(m,2H),4.30~4.34(t,J=8.72Hz,1H),4.11~4.13(m,1H),3.70(s,3H),3.66~3.62(m,1H),3.04~3.05(m,1H),2.80~3.04(m,1H),2.17~2.23(m,1H),2.04~2.16(m,2H),1.70(br,1H),1.24~1.28(m,2H),0.88~0.84(m,6H)；MS-ESI：m/z 438.3[M+H]+。
將化合物F-5(420mg,0.961mmol)、化合物聯硼酸頻哪醇酯(366mg， 1.44mmol)、Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(79mg,0.0961mmol)和KOAc(283mg,2.88mmol)置於25ml兩口燒瓶中，N2保護，注入DMF(6.0 ml)，將上述反應體系升溫至90℃反應過夜，停止加熱，自然冷卻。加入水(50.0 ml)，用EA(30.0 ml×3)萃取，合併EA相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。蒸去溶劑，粗產物經矽膠柱層析(洗脫劑為：PE：EA=1：2)分離提純得到目標化合物11-4為米黃色固體280mg。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ7.88(s,1H),7.71~7.73(m,1H),7.66-7.67(m,1H),5.33~5.40(br,2H),4.30~4.34(t,J=8.72Hz,1H),3.89~3.91(m,1H),3.70(s,3H),3.64~3.62(m,1H),3.07~3.09(m,1H),2.21~2.22(m,1H),2.20~2.13(m,2H),1.50~1.53(m,1H),1.35(s,12H),1.27~1.30(m,2H),0.88~0.84(m,6H)；MS-ESI：m/z485.3[M+H]+。
步驟4：化合物11-5的合成
將化合物11-3(328.5mg,0.477 mmol)，化合物11-4(254mg，0.5244mmol)、Pd(PPh3)4(55mg,0.0477mmol)和碳酸鉀(200mg,1.431mmol)置於25ml兩口燒瓶中，N2保護，分別注入DME(5.0 ml)和純水(1.0 ml)，將上述反應體系升溫至90℃反應過夜，停止加熱，自然冷卻。減壓蒸去溶劑，剩餘物加入水(50.0 ml)，用EA(30.0 ml×3)萃取，合併EA相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。蒸去溶劑，粗產物經矽膠柱層析(洗脫劑為：DCM：MeOH=100：2)分離提純得到目標化合物11-5為米黃色固體200mg，產率40%，HPLC：96.65%。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.78~7.84(m,3H),7.65~7.75(m,1H),7.48~7.50(m,1H),7.38~7.43(m,5H),5.44~5.46(m,2H),5.37~5.42(m,1H),5.23~5.31(br,1H),4.33~4.37(m,2H),3.81~3.93(m,3H),3.82~3.84(m,1H),3.71(br,6H),3.63~3.65(m,2H),3.12~3.15(m,2H),3.00(br,4H),2.32~2.41(m,2H),2.15~2.28(m,3H),2.09~2.14(m,1H),1.90~1.94(m,1H),1.71~1.80(br,3H),1.51~1.64(br,6H),1.24~1.27(br,2H),0.81~0.89(m,12H)；MS-ESI：m/z 449.3[M+H]2+。
實施例12
合成路線
步驟1：化合物12-1的合成
分別將化合物3-苯基丙酸(4.68 g，31.16mmol)與PPA(50.87 g)加入到100ml的圓底燒瓶內，80℃反應4 h後，加入250 ml的冰水，再用乙酸乙酯萃取(100 mL×5)，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，所得殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EtOAc=3/1，淋洗劑：PE/EtOAc=3/1)得到目標化合物G-1為淺黃色的固體3 g。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.82(m,1H),7.60(m,1H),7.36(m,1H),7.16(m,1H),3.97~3.94(m,2H),2.85~2.86(m,2H)； MS-ESI：m/z 133.2[M+H]+。
在冰浴條件下，將G-1(3.0 g,22.73mmol)和1，4-二溴丁烷(5.4 g,25.0mmol)的甲苯溶液(40 mL)緩慢加入叔丁醇鉀(3.81 g,34.10mmol)與甲苯(40 mL)的混懸液中，加完後，將所得體系移至90℃下反應5h。加入冰水，以乙酸乙酯萃取(100 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，過濾，減壓濃縮，得棕色漿狀物經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/DCM=3/1，淋洗劑：PE/DCM=3/1)得到目標化合物G-2為黃色漿狀物2.9 g。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.71-7.69(m,1H),7.53-7.51(m,1H),7.34-7.32(m,2H),2.89(s,2H),1.93~1.91(m,4H),1.76-1.81(m,2H),1.56-1.62(m,2H)；MS-ESI：m/z 187.3[M+H]+。
將三乙基矽烷(7.4 mL)加入化合物G-2(2.9 g,15.57mmol)中，冰浴下加入三氟乙酸(20 mL))，體系移至40℃下反應24 h。以飽和碳酸鈉溶液中和反應體系至中性，以二氯甲烷萃取(100 ml×4)，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/DCM=15/1，淋洗劑：PE/DCM=15/1)得到目標化合物12-1為無色油狀物2.5 g。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.13(s,4H),2.85(s,4H),1.51-1.53(m,4H),1.43-1.45(m,4H)；MS-ESI：m/z 173.3.14[M+H]+。
步驟2：化合物12-2的合成
將乙醯氯(1.4 mL,19.7mmol)加入無水三氯化鋁(2.15 g,16.2mmol)和二硫化碳(40 mL)的混懸液中，得到淡黃色溶液，然後將化合物環己烯(1mL,10mmol)的二硫化碳溶液(20 mL)，慢慢滴入上述體系中，滴畢，常溫下繼續反應2 h。旋出溶劑，得漿狀物，加入反應物12-1(2.58g,15mmol)，50℃下反應4hrs後，加入少量冰水淬滅反應，以乙酸乙酯萃取(100 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，所得殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/DCM=10/1，淋洗劑：PE/DCM=10/1)得到目標化合物12-2為無色油狀物1.5 g。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.02-7.05(m,3H),2.95(s,4H),2.75-2.77(m,1H),2.31-2.33(m,1H),1.95(s,3H),1.57-1.59(m, 8H),1.35-1.46(m,8H)；MS-ESI：m/z 297.3[M+H]+。
步驟3：化合物12-3的合成
將乙醯氯(1.2 mL,16.8mmol)加入無水三氯化鋁(2.12 g,15.9mmol)和1，2-二氯乙烷(40 mL)的混懸液中，得到淡黃色溶液，然後將化合物12-2(3.8g,13mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(20 mL)，慢慢滴入上述體系中，滴畢，常溫下繼續反應2 h。加入少量冰水淬滅反應，以乙酸乙酯萃取(100 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得棕色漿狀物，經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EA=10/1，淋洗劑：PE/EA=15/1)得到目標化合物12-3為白色固體1.63 g。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.69(d,J=8.56Hz,1H),7.09(d,J=8.96Hz,1H),2.98(s,4H),2.75-2.77(m,1H),2.68(s,3H),2.31-2.33(m,1H),1.95(s,3H),1.57-1.59(m,8H),1.35-1.46(m,8H)；MS-ESI：m/z 339.3[M+H]+.
步驟4：化合物12-4的合成
將化合物12-3(1.6 g,4.73mmol)溶於無水二氯甲烷(30 mL)中，冰浴下降溫後，加入DIPEA(2.5 mL)，然後加入TBDMSOTf(3.5 mL，11.5mmol)，加完後，體系移至室溫下反應2 h。向體系中加少量水，以二氯甲烷萃取(40 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，旋出溶劑，得黃色凝膠狀物，(展開劑：PE)。加入THF(20 mL)，溶解得到淡黃色液體，冰浴下降溫至0℃後，加入NBS(1.56g，8.76mmol)，保持0℃下反應4 h。旋幹溶劑，向體系中加入少量水，以乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，旋出溶劑，得淡黃色漿狀物，經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EA=10/1，淋洗劑：PE/EA=10/1)得到目標化合物12-4為白色漿狀物1.6 g。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.65(d,J=8.66Hz,1H),7.12(d,J=9.05Hz,1H),5.35(s,2H),5.25(s,2H),2.89(s,4H),2.65-2.67(m,1H),2.28~2.30(m,1H),1.57-1.59(m,8H),1.35-1.46(m,8H)；MS-ESI：m/z 497.3[M+H]+.
步驟5：化合物12-5的合成
將化合物12-4(1.08 g,2.18mmol)溶於無水乙腈(22 mL)中，冰浴下降溫後，加入DIPEA(1.1 mL)，將Boc-L脯氨酸(1.08g，5.014mmol)加入上述 體系中，體系移至室溫下反應1h。減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EA=2/3，淋洗劑：PE/EA=2/3)得到目標化合物12-5為淡黃色漿狀物1.6 g。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ7.67(d,J=8.0 Hz,1H),7.28(d,J=8.0 Hz,1H),5.20-5.59(m,4H),4.49-4.51(m,1H),4.10-4.15(m,1H),3.58-3.60(m,2H),3.40-3.49(m,2H),3.24(s,2H),2.86(s,2H),2.62-2.64(m,2H),2.32-2.34(m,2H),2.05-2.20(m,4H),1.80-2.00(m,4H),1.50-1.54(m,10H),1.46~1.48(m,4H),1.45(s,9H),1.47(s,9H)；MS-ESI：m/z 765.9[M+H]+。
步驟6：化合物12-6的合成
將化合物12-5(1.4 g,1.83mmol)溶於二甲苯(20 mL)中，加入乙酸銨(2.82 g，36.6mmol)，體系封管中140℃下回流反應5 h。向體系中加入少量水，以乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，旋出溶劑，得淡黃色漿狀物，經矽膠柱層析分離(展開劑：DCM/MeOH=50/1，淋洗劑：DCM/MeOH=100/1→50/1)得到目標化合物12-6為淡黃色固體0.95 g。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 10.97(brs,1H),10.49(brs,1H),δ7.63(d,J=8.0 Hz,1H),7.18(d,J=8.0 Hz,1H),4.99-5.00(m,2H),3.41-3.42(m,2H),3.15(s,1H),2.95-3.13(m,4H),2.97(s,2H),2.75-2.77(m,1H),2.31-2.33(m,1H),2.10-2.20(m,4H),1.95-1.98(m,3H),1.80-2.00(m,2H),1.57-1.59(m,8H),1.50-1.54(m,8H)；1.51(s,18H)；MS-ESI：m/z 725.9[M+H]+。
步驟7：化合物12-7的合成
將化合物12-6(950 mg)溶於THF(30 mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(22 mL,4M/L)，體系中立即析出淡黃色固體，體系在常溫下繼續攪拌過夜。過濾，用乙酸乙酯(50mL)洗濾餅。得到目標化合物12-7為淡黃色粉末狀固體730 mg。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 10.21(brs,2H),9.72(brs,2H),7.60(d,J=8.0 Hz,2H),7.39(d,J=8.0 Hz,2H),4.98(s,2H),3.57(m,4H),3.07(s,2H),3.00(s,2H),2.75(m,1H),2.50-2.51(m,2H),2.35-2.45(m,2H),2.31-2.33(m, 1H),2.19-2.21(m,2H),1.99-2.04(m,2H),1.57-1.60(m,8H)1.55-1.65(m,8H)；MS-ESI：m/z 519.7[M+H]+.
步驟8：化合物12-8的合成
將化合物12-7(400 mg,0.6mmol)、EDCI(300.56mg,1.56mmol)、化合物1-7-2(341mg,1.56mmol)混合於反應瓶中，加入二氯甲烷(30 mL)得到混懸體系，冰浴下降溫至0℃，慢慢滴入DIPEA(1.09 mL，6.264mmol)，固體溶解，體系呈淡黃色透明體系。常溫下攪拌10 h。向體系中加少量水，以二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，旋出溶劑，得黃色漿狀物，經矽膠柱層析分離(展開劑：DCM/MeOH=50/1，淋洗劑：DCM/MeOH=100/1→50/1)得目標化合物12-8為淡黃色粉末狀固體350 mg，純度：98%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 10.74(d,J=14.0 Hz,1H),10.34(d,J=14.0 Hz,1H),7.25-7.26(m,2H),7.10-7.12(m,2H),5.44-5.47(m,2H),5.27-5.28(m,2H),4.31-4.34(m,2H),3.82-3.84(m,2H),3.70(s,6H),3.63-3.69(m,2H),2.94-3.03(m,6H),2.75-2.77(m,1H),2.35-2.37(m,2H),2.31-2.33(m,1H),2.20-2.21(m,2H),2.09-2.12(m,2H),1.95-1.98(m,2H),1.56-1.66(m,14H),1.38(m，12H)，1.36-1.46(m,8H),1.25(m,4H),1.03-1.05(m,2H)。
MS-ESI：m/z 924.3[M+H]+。
實施例13
合成路線：
步驟1：化合物13-1的合成
將化合物H-1(1.5g，6.22mmol)溶於EA(10.0 mL)，再加入HCl.EA(20mL,4M/L)後，室溫攪拌一夜後，過濾，用乙酸乙酯(80mL)反復淋洗後得到目標化合物H-2為1.3g白色固體，純度：90%。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 4.02(m,1H),3.58(s,3H),2.89(m,1H),2.17~2.20(m,2H),0.95(m,1H),0.53(m,1H),0.21(m,1H)；MS-ESI：m/z 142.3[M+H]+。
將化合物H-2(1.007g，5.67mmol)，1-7-2(1.70 g，9.682mmol)和EDCI(1.856g，9.682mmol)溶於DCM(40.0 mL)，在冰浴下，緩慢滴加DIPEA(6.75mL，38.73mmol)後，在室溫下繼續攪拌一夜，加入20ml水後，用CH2Cl2萃取(50 mL×3)，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，所得殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EA=1/1，淋洗劑：PE/EA=4/1)得到目標化合物H-3為1.17g固體。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 5.46(m,1H),4.78-4.82(m,2H),3.69(s,6H),2.56(m,1H),2.19-2.23(m,2H),0.91-0.95(m,7H),0.52(m,1H),0.23(m,1H)；MS-ESI：m/z 300.3[M+H]+。
將化合物H-3(1.165g，3.9mmol)和LiOH.H2O(470mg，11.2mmol)加入反應瓶中，加入THF和H2O各10mL，在室溫下繼續攪拌一夜後，將THF旋幹，加入10ml水後，用EA萃取(50 mL)，棄去有機相，將水相調PH至3，後用EA萃取(50 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，得到目標化合物13-1為1.14g白色固體。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 5.36(m,1H),4.75-4.80(m,2H),3.65(s,3H),2.54(m,1H),2.17~2.21(m,2H),0.89-0.92(m,7H),0.51(m,1H),0.21(m,1H)；MS-ESI：m/z 285.3[M+H]+.
步驟2：化合物13-2的合成
將化合物13-1(2.5g,8.824 mmol)，HATU(2.6g，9.265mmol)置於100 ml三口燒瓶中，加入THF(30ml)混合，N2保護，冰浴冷卻。將化合物DIPEA(1.85ml，10.589mmol)緩慢加入上述燒瓶中，滴加完畢後撤去冰浴，升溫至室溫下反應0.5h後冰浴冷卻，將化合物4-溴鄰苯二胺(1.815g,9.7 mmol)溶解於THF(30 ml)中，緩慢加入上述體系，滴加完畢後撤去冰浴，升至室溫反應2.0 h反應完全。向反應液中加入水(20 ml)，減壓蒸去大部分THF，剩餘物加入水(200 ml)，用EA(250 ml×3)萃取，合併EA相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，蒸去溶劑，所得殘留物經矽膠柱層析分離提純(淋洗劑：PE/EA=3/1)得到目標化合物13-2為棕色油狀液體2.5g。
步驟3：化合物：13-3的合成
將化合物13-2(2.5g,5.5mmol)置於100 ml三口燒瓶中，加入冰乙酸(40ml)混合，升溫至40℃反應過夜，停止加熱，自然冷卻。將反應液冰浴冷卻，緩慢加入飽和碳酸鈉溶液萃滅反應至無氣體逸出，再加入水(100 ml)，用EA(150 ml×3)萃取，合併EA相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，蒸去溶劑，粗產物經矽膠柱層析(洗脫劑為：PE：EA=1：1)分離提純得到目標化合物13-3為棕色固體1.05g。
1H-NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 7.656(s,1H),7.403~7.425(d,J=8.48 Hz, 1H),7.28~7.31(dd，1H),5.59~5.63(dd,1H),4.42~4.44(d,J=7.52 Hz,1H),4.07~4.12(m,1H),3.666(s,3H),2.78(s,2H),2.70~2.74(br,1H),2.46~2.50(m,1H),1.94(s,1H),1.87~1.91(br,1H),0.95~1.01(m,2H),0.87~0.89(br,6H).
ESI-MS m/z：436.0[M+H]+.
步驟4：化合物13-4的合成
將化合物13-3(1.05g,2.41mmol)、化合物聯硼酸頻那醇酯(919mg，3.618mmol)、Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(197mg,0.241mmol)和KOAc(710mg,7.236mmol)置於50ml兩口燒瓶中，N2保護，注入DMF(15 ml)，將上述反應體系升溫至90℃反應過夜，停止加熱，自然冷卻。加入水(60.0 ml)，用EA(30.0 ml×3)萃取，合併EA相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。蒸去溶劑，粗產物經矽膠柱層析(洗脫劑為：PE：EA=1：2)分離提純得到目標化合物13-4為米黃色固體542 mg，產率：46.72%。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 10.50~10.54(br,1H),7.72~7.74(d,J=8.12 Hz,1H),7.66~7.68(d,J=8.08 Hz,1H),7.33~7.35(d,J=7.64 Hz,1H),5.70~5.73(d,J=10.32Hz,1H),5.61~5.63(br,1H),4.55~4.59(t,J=7.12Hz,1H),4.09~4.13(m,1H),3.72(s,3H),3.37~3.40(d,J=13.08Hz,1H),2.55~2.58(br,1H),2.049(s,1H),1.347(s,12H),1.24~1.26(br,2H),0.81~0.83(br,6H).
ESI-MS m/z：483.3[M+H]+。
步驟5：化合物13-5的合成
將化合物11-3(260mg,0.3769mmol)，化合物13-4(200mg，0.4146mmol)、Pd(PPh3)4(44mg,0.03769mmol)和碳酸鉀(158mg,1.132mmol)置於25ml兩口燒瓶中，N2保護，分別注入DME(5.0 ml)和純水(1.0 ml)，將上述反應體系升溫至90℃反應過夜，停止加熱，自然冷卻。減壓蒸去溶劑，剩餘物加入水(50.0 ml)，用EA(30.0 ml×3)萃取，合併EA相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。蒸去溶劑，粗產物經矽膠柱層析(洗脫劑為：DCM：MeOH=100：2)分離提純得到目標化合物13-5為米黃色固體190 mg，產率56.4%，HPLC：97.39%。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.69~7.86(m,3H),7.31~7.54(m,8H),5.72~5.75(d,J=12.12 Hz,1H)5.27~5.42(m,3H),4.61(m,1H),4.21~4.30(br,1H),3.73(s,6H),3.49~3.549(m,2H)3.00~3.03(br,5H),2.51~2.60(br,1H), 2.32~2.41(br,1H),2.17~2.20(br,2H),2.10(s,1H),2.04(s,1H),1.91~1.96(br,2H),1.58~1.66(br,9H),1.24~1.27(m,2H),1.05~1.11(br,1H),0.81~0.85(m,12H).
ESI-MS m/z：448.3[M+H]+。
實施例14
合成路線：
步驟1：化合物14-1的合成
將乙醯氯(1.2 mL)加入無水三氯化鋁(2.12 g,15.9mmol)和1，2-二氯 乙烷(40 mL)的混懸液中，得到淡黃色溶液，然後將化合物10-1(1.59g,7.8mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(20 mL)，慢慢滴入上述體系中，滴畢，常溫下繼續反應2 h。加入少量冰水淬滅反應，以乙酸乙酯萃取(100 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得棕色漿狀物，經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EA=10/1，淋洗劑：PE/EA=15/1)得到目標化合物14-1為白色固體1.63 g，收率：85%，純度：95%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.73(d,J=8.0 Hz,1H),6.71(d,J=8.0 Hz,1H),3.89(s,3H),3.23(S,2H),2.75(s,2H),1.70-1.73(m,4H),1.60-1.62(m,4H)；MS-ESI：m/z 245.3[M+H]+。
步驟2：化合物14-2的合成
將化合物14-1(0.97 g,3.97mmol)溶於無水二氯甲烷(40 mL)中，於-40℃下降溫後，將三溴化硼(6.0 g,24mmol)的二氯甲烷溶液慢慢滴加入體系中，體系變為紅棕色。滴畢，移至室溫攪拌12 h。加入少量冰水淬滅反應，以二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，旋出溶劑，得棕色漿狀物，經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EA=4/1，淋洗劑：PE/EA=4/1)得到目標化合物14-2為白色固體0.82 g，收率：90%，純度：98%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.64(d,J=8.0 Hz,1H),6.68(d,J=8.0 Hz,1H),5.22(s,1H),3.24(s,2H),2.74(s,2H),2.53(s,3H),1.71-1.74(m,4H),1.61-1.64(m,4H)；MS-ESI：m/z 231.3[M+H]+。
步驟3：化合物14-3的合成
將化合物14-2(0.80 g.3.48mmol)溶於無水二氯甲烷(30 mL)中，於0℃下降溫後，將吡啶(1.4 mL)慢慢滴加入體系中，體系變為淡黃色，然後將三氟甲磺酸酐(1.76 mL,10mmol)慢慢滴入上述體系中。滴畢，移至室溫反應2 h。向體系中加少量水，以二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，旋出溶劑，得黃色漿狀物，經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/DCM=4/1，淋洗劑：PE/DCM=4/1)得目標化合物14-3為淡黃色漿狀物1.25g，收率：100%，純度：95%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.72(d,J=8.0 Hz,1H),7.15(d,J=8.0 Hz, 1H),,3.25(s,2H),2.92(s,2H),2.58(s,3H),2.63(s,3H),1.61-1.74(m,8H)；MS-ESI：m/z 363.6[M+H]+。
步驟4：化合物14-4的合成
將4-溴苯乙酮(2.0 g,10mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(0.41 g,0.5mmol)、無水醋酸鉀(2.94 g,30mmol)、聯硼酸頻那醇酯(3.81 g,15mmol)混合與三頸瓶中，氮氣置換，加入無水N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)，體系與90℃下反應4 h。 冷卻到室溫，向體系中加入100mL水，以乙酸乙酯萃取(100 mL×3)，合併有機相，水洗，飽和食鹽水洗，無水Na2SO4乾燥，旋出溶劑，得黃色漿狀物，經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EA=10/1，淋洗劑：PE/DCM=4/1)得目標化合物14-4為白色固體2.35 g，收率：95%，純度：95%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.87-7.93(m,4H),2.60(s,3H),1.35(s,12H)；MS-ESI：m/z 247.1[M+H]+。
步驟5：化合物14-5的合成
將化合物14-4(506 mg,2mmol)、Pd(PPh3)4(140 mg,0.12mmol)、碳酸鉀(600 mg,4.3mmol)混合與三頸瓶中，抽真空氮氣置換。將14-3(620 mg,1.7mmol)的乙二醇二甲醚溶液(15 mL)加入上述混合物中，接著加入水(5 mL)，得到黃色兩相液體。將體系移至90℃下，回流反應3h。向體系中加入少量水，以乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，旋出溶劑，得棕色漿狀物，經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EA=10/1，淋洗劑：PE/EA=10/1)得到目標化合物14-5為白色固體450 mg，收率：80%，純度：95%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.04(d,J=8.0 Hz,1H),7.75(d,J=8.0 Hz,1H),7.53(d,J=8.0 Hz,1H),7.27(d,J=8.0 Hz,1H),3.27(s,1H),2.87(s,2H),2.65(s,3H),2.63(s,3H),1.60-1.62(m,8H)；MS-ESI：m/z 333.4[M+H]+。
步驟6：化合物14-6的合成
將化合物14-5(675 mg,2mmol)溶於無水二氯甲烷(20 mL)中，冰浴下降溫後，加入DIPEA(1.32 mL)，然後加入TBDMSOTf(1.4 mL,6mmol)，加完後，體系移至室溫下反應2 h。向體系中加少量水，以二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，旋出溶劑，得黃色凝膠狀物，(展開劑：PE)。 加入THF(20 mL)，溶解得到淡黃色液體，冰浴下降溫至0℃後，加入NBS(723 mg,4mmol)，保持0℃下反應4 h。旋幹溶劑，向體系中加入少量水，以乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，旋出溶劑，得淡黃色漿狀物，經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EA=8/1，淋洗劑：PE/EA=8/1)得到目標化合物14-6為白色漿狀物0.87 g，兩步總收率：88%，純度：95%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.07(d,J=8.0 Hz,2H),7.76(d,J=8.0 Hz,1H),7.57(d,J=8.0 Hz,2H),7.30(d,J=8.0 Hz,1H),4.48(s,4H),3.27(s,2H),2.89(s,2H),1.57-1.65(m,8H)；MS-ESI：m/z 491.23[M+H]+.
步驟7：化合物14-7的合成
將化合物14-6(1.08 g，2.2mmol)溶於無水乙腈(22 mL)中，冰浴下降溫後，加入DIPEA(1.1 mL)，將BOC-L脯氨酸(1.04 g,4.8mmol)加入上述體系中，體系移至室溫下反應1h。旋幹溶劑，所得殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EA=2/3，淋洗劑：PE/EA=2/1→2/3)得到目標化合物14-7為淡黃色漿狀物1.4 g，收率：84%，純度：99%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.79-7.80(m,2H),7.67(d,J=8.0 Hz,1H),7.53-7.56(m,2H),7.28(d,J=8.0 Hz,1H),5.20-5.59(m,4H),4.49-4.51(m,1H),4.10-4.15(m,1H),3.58-3.60(m,2H),3.40-3.49(m,2H),3.24(s,2H),2.86(s,2H),2.32-2.34(m,4H),2.05-2.20(m,2H),1.80-2.00(m,2H),1.50-1.54(m,8H),1.45(s,9H),1.47(s,9H)；MS-ESI：m/z 759.9[M+H]+。
步驟8：化合物14-8的合成
將化合物14-7(1.4 g,1.8mmol)溶於二甲苯(20 mL)中，加入乙酸銨(2.2 g,28mmol)，體系封管中140℃下回流反應5 h。向體系中加入少量水，以乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，旋出溶劑，得淡黃色漿狀物，經矽膠柱層析分離(展開劑：DCM/MeOH=50/1，淋洗劑：DCM/MeOH=100/1→50/1)得到目標化合物14-8為淡黃色固體0.73 g，收率：55%，純度：95%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 10.97(brs,1H),10.49(brs,1H),7.79-7.80(m,2H),7.45(d,J=8.0 Hz,1H),7.27(d,J=8.0 Hz,1H),7.14(s,1H),7.26(s,1H), 4.99-5.00(m,2H),3.41-3.42(m,2H),2.95-3.20(m,4H),3.05(s,1H),2.97(s,2H),2.10-2.20(m,4H),1.95-1.98(m,2H),1.80-2.00(m,2H),1.50-1.54(m,8H)；1.51(s,18H)；MS-ESI：m/z 719.93[M+H]+。
步驟9：化合物14-9的合成
將化合物14-8(205 mg,0.28mmol)溶於THF(3 mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(11 mL,4M/L)，體系中立即析出淡黃色固體，體系在常溫下繼續攪拌過夜。過濾，用乙酸乙酯洗濾餅。得到目標化合物14-9為淡黃色粉末狀固體0.186g，收率：100%，純度：100%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 10.21(brs,2H),9.72(brs,2H),8.04(s,1H),7.96(d,J=8.0 Hz,2H),7.76(d,J=8.0 Hz,2H),7.60(d,J=8.0 Hz,2H),7.39(d,J=8.0 Hz,2H),4.98(s,2H),3.57(m,4H),3.07(s,2H),3.00(s,2H),2.50-2.51(m,2H),2.35-2.45(m,2H),2.19-2.21(m,2H),1.99-2.04(m,2H),1.55-1.65(m,8H)；MS-ESI：m/z 519.7[M+H]+。
步驟10：化合物14-10的合成
將化合物14-9(147 mg,0.22mmol)、EDCI(220 mg,1.1mmol)、化合物1-7-2(150 mg,0.86mmol)混合與反應瓶中，加入二氯甲烷(3 mL)得到混懸體系，冰浴下降溫至0℃，慢慢滴入DIPEA(0.5 mL)，固體溶解，體系呈淡黃色透明體系。常溫下攪拌10 h。向體系中加少量水，以二氯甲烷萃取(10 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，旋出溶劑，得黃色漿狀物，經矽膠柱層析分離(展開劑：DCM/MeOH=50/1，淋洗劑：DCM/MeOH=50/1)得目標化合物14-10為淡黃色粉末狀固體50 mg，收率：25%，純度：99%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 10.74(d,J=14.0 Hz,1H),10.34(d,J=14.0 Hz,1H),7.80-7.82(m,2H),7.43-7.45(m,3H),7.25-7.26(m,2H),7.10-7.12(m,1H),5.44-5.47(m,2H),5.27-5.28(m,2H),4.31-4.34(m,2H),3.82-3.84(m,2H),3.70(s,6H),3.63-3.69(m,2H),2.94-3.03(m,6H),2.35-2.37(m,2H),2.20-2.21(m,2H),2.09-2.12(m,2H),1.95-1.98(m,2H),1.56-1.66(m,4H),1.25(m,4H),1.03-1.05(m,2H),0.88(S,12H)；MS-ESI：m/z 834.03[M+H]+。
實施例15
合成路線：
步驟1：化合物15-2的合成
將4-羥基-脯氨酸(15-1)(10.0g,76.2mmol)，溶於無水甲醇(100mL)中，得無色透明體系。氮氣保護，於0℃下降溫後，將SOCl2(11 mL)緩慢滴入體系中，所得溶液升溫至70℃回流3h。減壓蒸幹溶劑，得淡黃色油狀液體13.78 g，直接投下一步反應。所得化合物與DMAP(2.0 g,16.4mmol)混懸於二氯甲烷(110 mL)中，體系於0℃下降溫後，三乙胺，慢慢滴入體系。然後將Boc2O(20.0 g,91.7mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)慢慢滴入體系中，常溫下攪拌過夜。向體系中加少量水，以10%稀鹽酸調至PH=2-3，以二氯甲烷萃取(100 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，旋出溶劑，得淡黃色漿狀物，矽膠柱層析分離(淋洗劑：PE/EA=5/1→2/1)得到淡黃色漿狀物15.7 g。將草醯氯(9.0 mL) 加入二氯甲烷(100 mL)和DMSO(9.5 mL)的混合液中，與-78℃下降溫後，將上步所得產物的二氯甲烷溶液(120 mL)，慢慢滴入體系中，滴完後維持溫度攪拌2小時，將三乙胺(28mL)滴入體系中，滴完後，慢慢升溫至室溫。向體系中加水(60 mL)，以二氯甲烷萃取(150 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得黃色漿狀物，經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EA=1/1，淋洗劑：PE/EA=2/1→1/1)得目標化合物15-2為無色透明漿狀物11 g，總收率：59%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 4.83-4.70(dd,J=10 Hz,10 Hz,1H),3.91-3.88(d,J=8 Hz,2H),3.77(s,3H),2.98-2.88(m,1H),2.62-2.55(m,1H),1.48-1.47(s,9H)。
步驟2：化合物15-3的合成
將化合物15-2(0.5 g,2mmol)溶解於DCM(10 mL)中，-78℃降溫，Et2NSF3(0.82mL,6mmol)慢慢滴加入體系中，加完後低溫攪拌2小時，然後升溫至室溫反應。向體系中加少量水，以二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，得黃色漿狀物，經矽膠柱層析(PE/EA=9：1)分離得到目標化合物15-3為0.42g，收率：79%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 4.43-4.47 and 4.55-4.53(m,1H),3.80-3.83(m,2H),3.77(s,3H),2.66-2.74(m,1H),2.40-2.52(m,1H),1.42-1.47(d,J=20 Hz,9H)；MS-ESI：m/z 266.25[M+H]+。
步驟3：化合物15-4的合成
向化合物15-3(3g,11.3mmol)中加入EAHCl(15 mL,4M/L)溶液，反應混合物室溫攪拌反應4小時後，減壓濃縮得到目標化合物為白色固體2.27g，收率：100%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 4.70-4.69(m,1H),3.75-3.87(m,2H),3.71(s,3H),2.91-3.00(m,1H),2.70-2.81(m,1H)；MS-ESI：m/z 166.14[M+H]+.
步驟4：化合物15-5的合成
化合物15-4(1.2 g,5.9mmol)、化合物1-7-2(1.2 g,6.8mmol)、EDCI(1.73 g,9.1mmol)混合後，加入乾燥二氯甲烷(20 mL)溶解，氮氣保護，將體系置於0℃下降溫後，將DIPEA(3.5 mL)緩慢滴入體系中，滴完移至室溫反應8 h。 向體系中加少量水，以二氯甲烷萃取(10 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，旋出溶劑，得黃色漿狀物，經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EA=1/1，淋洗劑：PE/EA=1/1)得目標化合物15-5為無色透明漿狀物1.28g，收率：67%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 5.34-5.36(d,J=8.0 Hz,1H),4.77-4.81(m,1H),4.22-4.31(m,1H),4.10-4.17(m,1H),3.94-4.03(m,1H),3.76(s,3H),3.67(s,3H),2.67-2.77(m,1H),2.43-2.56(m,1H),2.04-2.05(m,1H),1.06-1.05(d,J=6.0 Hz,1H),0.97-0.98(d,J=6.0 Hz,1H)；MS-ESI：m/z 323.32[M+H]+。
步驟5：化合物15-6的合成
化合物15-5(1.0 g,3.1mmol)溶於四氫呋喃(12mL)中，將體系置於0℃下降溫後，將氫氧化鋰的水溶液(0.65g，4mL)加入體系中，體系保持30℃反應5小時。減壓蒸出四氫呋喃，以MTBE萃取(50 mL×3)，棄去有機層，水層以10%稀鹽酸調PH=2，以二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得目標化合物15-6為無色透明漿狀物0.86 g，收率：90%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 5.71-5.73(d,J=8.0 Hz,1H),4.78-4.82(m,1H),4.28-4.33(m,1H),4.10-4.17(m,1H),3.94-4.00(m,1H),3.67(s,3H),2.80-2.84(m,1H),2.55-2.65(m,1H),2.03-2.05(m,1H),1.01-1.03(d,J=6.0 Hz,1H),0.94-0.96(d,J=6.0 Hz,1H)；MS-ESI：m/z 309.28[M+H]+。
步驟6：化合物15-7的合成
將化合物14-6(0.49 g,1mmol)溶於無水乙腈(10 mL)中，冰浴下降溫後，加入DIPEA(0.7 mL)，將化合物15-6(0.72 g,2.3mmol)加入上述體系中，體系移至室溫下反應1h。減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EA=1/3，淋洗劑：PE/EA=1/2)得到目標化合物15-7為白色固體0.3 g，收率：30%，純度：99%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.97(d,J=8.0 Hz,2H),7.64(d,J=8.0 Hz,1H),7.54(d,J=8.0 Hz,2H),7.28(d,J=8.0 Hz,1H),5.25-5.64(m,2H), 5.19-5.34(m,4H),4.91(q,J=8.0 Hz,2H),4.00-4.30(m,6H),3.68(s,6H),3.23-3.24(d,J=4.0 Hz,2H),2.77-2.85(m,6H),2.31(s,1H),1.55-1.75(m,8H),1.24-1.26(m,2H),1.04(d,J=4.0 Hz,6H)；0.95(d,J=4.0 Hz,6H)；MS-ESI：m/z 946[M+H]+。
步驟7：化合物15-8的合成
將化合物15-7(0.28 g,0.29mmol)溶於二甲苯(5 mL)中，加入乙酸銨(0.35 g，4.5mmol)，體系封管中140℃下回流反應5 h。向體系中加入少量水，以乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，旋出溶劑，得淡黃色漿狀物，經矽膠柱層析分離(展開劑：DCM/MeOH=30/1，淋洗劑：PE/EA=1/3→1/5)得到目標化合物15-8為淡黃色固體65 mg，收率：25%，純度：96%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 10.30(brs,1H),10.63(brs,1H),7.80-7.82(m,2H),7.45-7.52(m,3H),7.26-7.37(m,2H),7.16(s,1H),5.40-5.49(m,4H),4.30-4.34(m,2H),4.22(m,2H),3.71-3.89(m,2H),3.70(s,6H),2.82-3.07(m,6H),1.92-2.04(m,4H),1.65-1.91(m,8H),1.26(s,6H),0.84(s,12H)；MS-ESI：m/z 906[M+H]+。
實施例16
合成路線：
步驟1：化合物16-1的合成
把L-苯甘氨酸(10.0 g,66.1 mmol)溶於THF(10 mL)，加入NaOH(10.6 g,265 mmol)水溶液(60 mL)，把氯甲酸甲酯(10.2 mL,133mmol)滴加到反應液中室溫攪拌過夜，加入1NHCl調PH值到3，後用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到目標化合物16-1為白色固體(12.6 g,91%)。
1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)：6 12.84(br s,1H),7.96(d,J=8.3,1H),7.41-7.29(m,5H),5.14(d,J=8.3,1H),3.55(s,3H)。
步驟2：化合物16-2的合成
將化合物14-9(345 mg,0.52mmol)、EDCI(401 mg,2mmol)、化合物16-1(327 mg,1.56mmol)混合與反應瓶中，加入二氯甲烷(8 mL)得到混懸體系，冰浴下降溫至0℃，慢慢滴入DIPEA(1.0 mL)，固體溶解，體系呈淡黃色透明體系。常溫下攪拌10 h。向體系中加少量水，以二氯甲烷萃取(10 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，旋出溶劑，得黃色漿狀物，經矽膠柱層析分離(展開劑：EA/MeOH=25/1，淋洗劑：PE/EA=1/10)得目標化合物16-2為白色粉末狀固體170 mg，收率：40%，純度：98%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.73-7.74(m,2H),7.45-7.47(m,6H),7.39-7.41(m,7H),7.14-7.26(m,1H),5.99-6.05(m,2H),5.40-5.43(m,2H),5.30-5.32(m,2H),3.74-3.75(m,2H),3.66(d,J=8.0 Hz,6H),3.20-3.21(m,2H),3.06(s,2H),2.98(s,4H),2.05-2.32(m,8H),1.62-1.67(m,8H)；MS-ESI：m/z 902.03[M+H]+。
實施例17
合成路線：
步驟1：化合物17-1的合成
將化合物14-2(0.7 g,3mmol)溶於丙酮(20 mL)中，加入碳酸鉀(0.85 g,6mmol)，將溴苄(0.75 mL,6.3mmol)滴加入體系中，滴畢升溫至60℃攪拌 3小時。濾除固體後，濾液濃縮，得淡黃色漿狀物，經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EA=10/1，淋洗劑：PE/EA=20/1)得到目標化合物17-1為白色固體0.85 g，收率：90%，純度：98%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.69(d,J=8.0 Hz,1H),7.33-7.44(m,5 H),6.75(d,J=8.0 Hz,1H),5.15(s,2H),3.24(s,2H),2.82(s,2H),2.53(s,3H),1.70-1.73(m,4H),1.60-1.62(m,4H)；MS-ESI：m/z 321.3[M+H]+。
步驟2：化合物17-2的合成
將化合物17-1(850 mg,2.6mmol)溶於無水二氯甲烷(20 mL)中，冰浴下降溫後，加入DIPEA(0.86 mL)，然後加入TBDMSOTf(0.92 mL,4mmol)，加完後，體系移至室溫下反應2 h。向體系中加少量水，以二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得黃色凝膠狀物，(展開劑：PE)。加入THF(20 mL)，溶解得到淡黃色液體，冰浴下降溫至0℃後，加入NBS(470 mg，2.6mmol)，保持0℃下反應4 h。旋幹溶劑，向體系中加入少量水，以乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，旋出溶劑，得淡黃色漿狀物，經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EA=10/1，淋洗劑：PE/EA=20/1)得到目標化合物17-2為白色固體1.0 g，兩步總收率：88%，純度：94%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.71(d,J=8.0 Hz,2H),7.34-7.44(m,5H),6.77(d,J=8.0 Hz,1H),4.41(s,2H),3.24(s,2H),2.83(s,2H),1.70-1.73(m,4H),1.60-1.62(m,4H)；MS-ESI：m/z 400.32[M+H]+。
步驟3：化合物17-3的合成
將化合物17-2(1.0 g,2.5mmol)溶於無水乙腈(15 mL)中，冰浴下降溫後，加入DIPEA(0.82 mL)，將Boc-L脯氨酸(0.64 g,3mmol)加入上述體系中，體系移至室溫下反應1h。減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EA=5/1，淋洗劑：PE/EA=5/1)得到目標化合物17-3為淡黃色固體1.1 g，收率：82%，純度：99%。
化合物2-9：1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.60(d,J=8.0 Hz,1H),7.33-7.43 (m,5H),6.76(d,J=8.0 Hz,1H),5.09-5.52(m,2H),5.21(s,2H),4.38-4.41(m,1H),3.56-3.58(m,1H),3.41-3.48(m,1H),3.41(s,2H),2.82(s,2H),2.28-2.35(m,2H),2.03-2.05(m,1H),1.89-1.92(m,1H),1.72(s,4H),1.61(s,4H),1.47(s,9H)；MS-ESI：m/z 534.66[M+H]+。
步驟4：化合物17-4的合成
將化合物17-3(1.1 g,2mmol)溶於二甲苯(150 mL)中，加入乙酸銨(2.4 g,31mmol)，反應體系在封管中140℃下回流4 h。向體系中加入少量水，以乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得淡黃色漿狀物，經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EA=1/1，淋洗劑：PE/EA=3/2)得到目標化合物17-4為淡黃色固體0.64 g，收率：60%，純度：95%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.78-7.75(m,2H),7.65-7.63(m,2H),7.34-7.40(m,5H),7.21-7.20(m,1H),5.53-5.15(m,2H),4.45-4.60(s,2H),4.49-4.39(m,1H),3.59-3.54(m,1H),3.48-3.38(m,1H)2.31-2.21(m,2H),2.12-2.01(m,1H),1.98-1.85(m,1H),1.45(d,9H)；MS-ESI：m/z 514.67[M+H]+。
步驟5：化合物17-5的合成
將化合物17-4(0.64 g,1.2mmol)溶於無水DMF(10 mL)中，冰浴下降溫後，加入氫化鈉(0.25 g,6mmol,60%分散於油中)，維持0℃攪拌30 min，將SEMC1(0.45 mL,2.5mmol)加入上述體系中，體系移至室溫下攪拌2 h。加少量冰水淬滅反應，以乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得淡黃色漿狀物，經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/CH3COCH3=3/1，淋洗劑：PE/EA=6/1)得到目標化合物17-5為白色固體0.4 g，收率：50%，純度：97%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.71(d,J=8.0 Hz,1H),7.28-7.44(m,5H),6.92(s,1H),6.79(s,1H),5.39 and 5.84(2m,1H),5.19(d,J=8.0 Hz,1H),5.10(s,2H),4.92-5.02(m,1H),3.47-3.70(m,4H),3.0(s,2H),2.88(s,2H),1.63-2.29(m,4H),1.63-1.72(m,8H),1.41(s,9H),0.91-0.93(m,2H),0.02(s,9H)；MS-ESI：m/z 644.38[M+H]+。
步驟6：化合物17-6的合成
將化合物17-5(0.4 g,0.62mmol)溶於乙酸乙酯(4 mL)中，加入10 mL甲醇，再將Pd(OH)2/C(0.1g)加入體系中，充氫氣球常溫常壓下攪拌5小時。濾除固體催化劑，濾液減壓濃縮，得目標化合物17-6為白色固體360mg，收率100%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.64(m,1H),6.89(s,1H),6.65-6.66(m,1H),5.84 and 5.40(2m,1H),5.19(d,J=8.0 Hz,1H),4.90-5.05(m,1H),3.55-3.80(m,2H)3.54-3.56(m,2H),2.99(s,2H),2.79-2.80(m,2H),1.90-2.35(m,4H),1.66-1.71(m,8H),1.28-1.30(d,J=8.0 Hz,9H),0.87-0.89(m,2H),0.02(s,9H)；MS-ESI：m/z 554.81[M+H]+。
步驟7：化合物17-7的合成
將化合物17-6(0.5 g,0.9mmol)溶於無水二氯甲烷(10 mL)中，於0℃下降溫後，將吡啶(0.4 mL)慢慢滴加入體系中，體系變為淡黃色，然後將三氟甲磺酸酐(0.5 mL,3mmol)慢慢滴入上述體系中。滴畢，移至室溫反應2 h。向體系中加少量水，以二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得黃色漿狀物，經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EA=6/1，淋洗劑：PE/EA=8/1)得目標化合物17-7為淡黃色油狀物0.48g，收率：77.8%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.82(d,J=8.0 Hz,1H),7.06(d,J=8.0 Hz,1H),7.02(s,1H),5.84 and 5.40(2m,1H),5.19(d,J=8.0 Hz,1H),4.90-5.05(m,1H),3.55-3.80(m,2H)3.54-3.56(m,2H),2.99(s,2H),2.79-2.80(m,2H),1.90-2.35(m,4H),1.66-1.71(m,8H),1.28-1.30(d,J=8.0 Hz,9H),0.87-0.89(m,2H),0.02(s,9H)。
步驟8：化合物17-8的合成
將化合物I-1(6.0 g,29mmol)、NBS(5.76 g,32mmol)，p-TSA(1.0 g,5.2mmol)混合於100 mL三頸瓶中，升溫至100℃，固體溶解得到黑色液體，反應0.5 h。降溫至室溫，加入二氯甲烷和水，以二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，旋出溶劑，得棕色漿狀物，經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/DCM=5/1，淋洗劑：PE/DCM=8/1)得到目標化合物I-2為黃色漿狀物5.64 g，收率：70%，純度：95%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.55(d,J=4.0 Hz,1H),7.14(d,J=4.0 Hz,1H),4.29(s,2H)；MS-ESI：m/z 284.97[M+H]+。
將化合物I-2(5.64 g,19.8mmol)和N-Boc L-脯氨酸(4.7 g,21.8mmol)混合後溶於100 mL無水乙腈中，加入DIPEA(3.62 mL)室溫攪拌3.0 h。加入水(50 mL)，以乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，旋出溶劑，得棕色漿狀物，經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EA=2/1，淋洗劑：PE/EA=3/1)得到目標化合物I-3為黃色固體5.8 g，收率：70%，純度：95%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.49(d,J=4.0 Hz,1H),7.13(t,J=4.0 Hz,1H),5.02-5.23(m,2H),4.37-4.48(m,1H),3.38-3.60(m,2H),2.26-2.29(m,2H),1.92-2.11(m,2H),1.44(s,9H)；MS-ESI：m/z 418.3[M+H]+。
將化合物I-3(8.0 g,19mmol)溶於100 mL二甲苯中，加入NH4OAc(22.2 g,288mmol)混合後加封管140℃下回流反應5.0 h。旋幹溶劑，得黃色漿狀物，經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EA=3/1，淋洗劑：PE/EA=4/1)得到目標化合物I-4為黃色固體7.0 g，收率：92%，純度：99%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 10.51(br,1H),7.07(s,1H),6.94(s,2H),4.90-4.91(m,1H),3.39(s,2H),2.98(s,1H),2.12(s,2H),1.95(s,1H),1.48(s,9H)；MS-ESI：m/z 398.32[M+H]+。
將化合物I-4(1.0 g,2.5mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(0.11 g,0.13mmol)、無水醋酸鉀(0.74 g,7.5mmol)、聯硼酸頻那醇酯(0.96 g,3.8mmol)混合於三頸瓶中，氮氣置換，加入無水N,N-二甲基甲醯胺(12 mL)，體系在90℃下反應4 h。冷卻到室溫，向體系中加入50mL水，以乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併有機相，水洗，飽和食鹽水洗，無水Na2SO4乾燥，旋出溶劑，得黃色漿狀物，經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EA=3/1，淋洗劑：PE/EA=3/1)得目標化合物17-8為白色固體0.89 g，收率：80%，純度：96%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 10.51(br,1H),7.53(s,1H),7.27(s,1H),7.15 (s,1H),4.93-4.94(m,1H),3.39(s,2H),2.99(s,1H),1.94-2.12(m,4H),1.49(s,9H),1.34(s,12H),1.24(m,8H)。
步驟9：化合物17-9的合成
將化合物17-8(470 mg,1mmol)、Pd(PPh3)4(80 mg,0.07mmol)、碳酸鉀(250 mg,1.8mmol)混合於三頸瓶中，抽真空氮氣置換。將17-7(480 mg,0.7mmol)的乙二醇二甲醚溶液(6 mL)加入上述混合物中，接著加入水(1.5 mL)，得到黃色液體。將體系移至90℃下，回流反應3h。向體系中加入少量水，以乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，旋出溶劑，得棕色漿狀物，經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EA=2/1，淋洗劑：PE/EA=2/1)得到目標化合物17-9為淡黃色固體350 mg，收率：60%，純度：95%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.80(d,J=8.0 Hz,1H),7.44(d,J=8.0 Hz,1H),7.13-7.14(m,3H),7.03(s,1H),5.41 and 5.86(2m,1H),5.21-5.23(m,1H),4.95-5.04(m,2H),3.41-3.73(m,6H),3.12(s,2H),3.0(s,2H),1.95-2.31(m,8H),1.64-1.71(m,8H),1.41-1.50(m,18H),0.89-0.90(m,2H),0.02(s,9H)；MS-ESI：m/z 856.2[M+H]+。
步驟10：化合物17-10的合成
將化合物17-9(350 mg,0.4mmol)溶於乙酸乙酯(2 mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(10 mL,4M/L)，體系中立即析出淡黃色固體，體系在常溫下繼續攪拌過夜。過濾，用乙酸乙酯洗濾餅，得到目標化合物17-10為淡黃色粉末狀固體290mg。收率：100%，純度：100%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.87(s,1H),7.78-7.80(m,2H),7.62-7.66(m,2H),7.43(d,J=4.0 Hz,1H),5.43(t,J=8.0 Hz,1H),5.26-5.27(m,1H),3.70-3.76(m,4H),3.18(s,2H),3.16(s,2H),2.29-2.85(m,8H),1.68-1.73(m,8H)；MS-ESI：m/z 671.72[M+H]+。
步驟11：化合物17-11的合成
將化合物17-10(260 mg,0.39mmol)、EDCI(300 mg,1.6mmol)、化合物1-7-2(200 mg,1.1mmol)混合與反應瓶中，加入二氯甲烷(8 mL)得到混懸體系，冰浴下降溫至0℃，慢慢滴入DIPEA(0.64 mL)，固體溶解，體系呈淡黃色透明體系。常溫下攪拌10 h。向體系中加少量水，以二氯甲烷萃取(10 mL×3)， 合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，旋出溶劑，得黃色漿狀物，經矽膠柱層析分離(展開劑：DCM/MeOH=30/1，淋洗劑：PE/EA=1/10)得目標化合物17-11為淡黃色粉末狀固體198 mg，收率：60.5%，純度：96%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 10.49(brs,2H),7.39(m,1H),7.07-7.08(m,5H),6.60-6.62(m,2H),5.15-5.25(m,2H),4.33(t,J=8.0 Hz,2H),3.84-3.86(m,2H),3.74(s,6H),3.67-3.80(m,2H),2.95-3.15(m,6H),2.34-2.36(m,2H),1.97-2.22(m,8H),1.59-1.70(m,8H),0.89(d,J=8.4 Hz,12H)；MS-ESI：m/z 839.06[M+H]+。
實施例18
合成路線：
步驟1：化合物18-2的合成
在冰浴條件下，將二氯亞碸(9.22g,77.5mmol)緩慢的滴加到化合物18-1(10.0 g,77.5mmol)的乙醇(150mL)溶液中，反應液在零度下攪拌半個小時後 轉移到室溫反應3h，TLC監測反應完畢後，真空減壓濃縮後，所得殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：EA/MeOH=15/1,v/v)得到目標化合物18-2為油狀物8.5 g，收率：70%。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ(ppm)=7.04(br,1H),4.10-4.22(m,3H),2.22-2.48(m,3H),2.07-2.22(m,1H),1.22(t,3H,J=7.1 Hz).
步驟2：化合物18-3的合成
在室溫下將化合物18-2(25.2 g,0.176 mol)和DMAP(2.20 g,0.018 mol)溶到CH3CN(150 mL)中，後向反應液中分兩個批次加入Boc2O(40.0 g,0.178 mol)加完後在室溫攪拌18h。TLC檢測反應完畢後濃縮得到油狀液體，後加入1.0 N NaHSO4(75 mL)和EtOAc(200 mL)。然後用EtOAc(3 x 250 mL)進行萃取，合併有機相，並用飽和鹽水洗滌(300 mL)，後用Na2SO4乾燥，減壓蒸幹溶劑，所得殘留物經矽膠柱層析純化(淋洗劑：PE/EA=1/1)得到目標化合物18-3(23.2 g，88%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 4.58(dd,J=9.4,2.8,1H),4.20(m,2H),2.59(m,1H),2.48(m,1H),2.30(m,1H),2.01(m,1H),1.47(s,9H),1.27(t,J=7.1,3H)。
步驟3：化合物18-4的合成
將化合物18-3(20g,77.8mmoL)溶於THF(200mL)中，冷卻到-78℃後加入80 mL 1.0 M LiN(SiMe3)2四氫呋喃溶液，加完後反應液攪拌45min後一次性加入碘甲烷(12mL)後保持此溫度下反應2h後緩慢把反應升到室溫後反應過夜，隨後加入2eq的醋酸和30mL水後淬滅反應乙酸乙酯萃取(100 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，旋幹溶劑，得到油狀物，經矽膠柱層析分離(淋洗劑：PE/EA=2/1)得到目標化合物18-4為油狀物6.0 g，收率：28%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 4.46(m,1H),4.21(m,2H),2.56(m,2H),1.60(m,1H),1.48(s,9H),1.23-1.29(m,6H)。
步驟4：化合物18-5的合成
把化合物18-4(0.2g，0.74mmol)溶到THF(10ml)中加熱到40℃。BH3.Me2S(1 mL 2 M THF溶液，2mmol)加入到反應液中，40℃攪拌10h。減壓蒸幹溶 劑，所得殘留物經矽膠柱層析分離(淋洗劑：PE/EA=10/1)得到目標化合物18-5為油狀物(100 mg)，收率：52%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：4.24-4.13(m,3H),3.75-3.62(m,1H),2.96(t,J=10.16Hz，1H),2.38(m,1H),2.21(m,1H),1.53(m,1H),1.48(s,9H),1.26(m,3H),1.03(m,3H).
ES-MS m/z 280.1[M+23]+。
步驟5：化合物18-6的合成
將化合物18-5(0.2 g,0.78 mmol)溶解於EA(3 ml)中，冰浴冷卻，緩慢加入HCl.EA(5 ml，4M/L)，加完後升至室溫反應過夜，旋幹溶劑，得到150mg無色油狀目標化合物直接用於下一步反應。
步驟6：化合物18-7的合成
將化合物18-6(1.0 g,5.2 mmol)、化合物1-7-2(1.5 g,8.6 mmol)、EDCI鹽酸鹽(1.95 g,10 mmol)加入10 ml兩口燒瓶中，N2保護，冰浴冷卻，注入CH2Cl2(5 ml)，後緩慢加入DIPEA(5.2mL,32 mmol)，加完後升至室溫反應過夜。向反應液中加入水(15 ml)，再加入CH2Cl2(15 ml)，充分振搖，分液，水層用CH2Cl2(15 ml×2)萃取，合併所有CH2Cl2相，飽和NaCl洗滌，無水Na2SO4乾燥。蒸去溶劑，矽膠柱層析(洗脫劑為：EA：PE=1：1)分離得到目標化合物1-7為0.98 g，產率60%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 5.44(d,J=9.04Hz,2H),4.40(m,3H),4.32(m,1H),4.18(dd,J=3Hz J=7Hz 2H),4.00(m,1H),3.65(s,1H),2.43(m,1H),2.33(m,1H),2.04(m,1H),1.26(t,J=7.1Hz 3H),1.05(m,3H),1.02(m,3H),0.94(m,3H).
ESI-MS m/z：315.2[M+H]+。
步驟7：化合物18-8的合成
將化合物18-7(1.45 g,4.6mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，將體系置於0℃下降溫後，將氫氧化鋰(2.1 g)加入反應體系中，後加入8mL水，將氫氧化鋰溶解完全，體系移至室溫反應過夜。減壓蒸出四氫呋喃，以乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，棄去有機層，水層以10%稀鹽酸調PH=2，以乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得目標化合物18-8為無色透明漿狀物1.18 g，收率：90%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 5.32(d,J=8.74Hz,2H),4.37(m,3H),4.28(m,1H),4.00(m,1H),3.62(s,1H),2.41(m,1H),2.32(m,1H),2.04(m,1H),1.03(m,3H),1.01(m,3H),0.92(m,3H).
步驟8：化合物18-9的合成
用類似製備化合物14-6的方法製備得到化合物18-9，產率95%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.09(dd,J=6.7,1.9 Hz,2H),7.76(d,J=8.1 Hz,1H),7.57(dd,J=6.7,1.9 Hz,2H),7.30(d,J=8.1 Hz,1H),4.49(s,4H),3.19(s,2H),2.80(s,2H),1.58-1.36(m,10H).
ESI-MS m/z：505.1[M+3H]3+。
步驟9：化合物18-10的合成
將化合物18-9(0.25 g,0.5 mmol)溶解於乙腈(10 ml)中，加入DIPEA(0.35 ml,2.0 mmol)，攪拌5 min，加入化合物18-8(0.34 g,1.2 mmol)，室溫下反應3 h，蒸去溶劑，所得殘留物經矽膠柱層析(洗脫劑為：PE：EA=3：1)分離提純得到目標化合物18-10為淡黃色固體0.26 g，產率56%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.03-7.96(m,2H),7.67(d,J=8.0 Hz,1H),7.57(dd,J=8.2,3.0 Hz,2H),7.27(d,J=8.0 Hz,1H),5.62-5.51(m,2H),5.39(d,J=9.16 Hz,2H),5.30-5.16(m,2H),4.62-4.56(m,2H),4.36-4.32(m,2H),4.05-4.02(m,2H),3.67(s,6H),3.15(s,2H),2.77(s,2H),2.63-2.57(m,2H),2.36-2.44(m,2H),2.08-2.01(m,2H),1.92-1.83(m,2H)1.53-1.40(m,10H),1.17(d,J=6.24 Hz,6H),1.03(d,J=6.68 Hz,6H),0.93(d,J=6.72 Hz,6H)；ESI-MS m/z：915.4[M+H]+。
步驟10：化合物18-11的合成
將化合物18-10(250 mg,0.27 mmol)溶解於二甲苯(10 ml)中，加入NH4OAc(210 mg,2.7 mmol)，封管，140℃下反應4h，自然冷卻，蒸去二甲苯，剩餘物加入水(10 ml)，用EA(30 ml×3)萃取，合併EA相，飽和NaCl洗滌，無水Na2SO4乾燥。蒸去溶劑，所得殘留物經矽膠柱層析(洗脫劑為：EA)分離提純得到目標化合物18-11為淡黃色固體0.12 g，產率51%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.82-7.58(m,2H),7.50-7.36(m,3H),7.25-7.17(m,2H),7.11(s,1H),5.70-5.59(m,2H),5.32-5.22(m,2H),4.38-4.29 (m,2H),3.91-3.80(m,2H),3.78-3.60(m,8H),3.04-2.80(m,6H),2.46-1.90(m,8H),1.52-1.35(m,12H),0.93-0.78(m,18H)；ESI-MS m/z：876.5[M+H]+。
實施例19
合成路線：
步驟1：化合物19-1的合成
把鄰苯二甲醚(40.0 g,0.29 mol)加到正己烷(100 mL)和四甲基乙二胺(40 mL)溶液中。在室溫下把nBuLi(1.6M正己烷，200 mL,0.32mol)滴加到反應體 系中。室溫攪拌28h後，降溫冷卻到-78℃。ClSiMe3(45 mL)緩慢的加到反應體系中，然後在5h內把反應升到室溫。加入水淬滅反應，正己烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋幹溶劑，所得殘留物經矽膠柱層析分離(正己烷/CH2Cl2=10：1)得到目標化合物19-1為無色油狀物(51.5g，85%).
1H NMR(400 MHz,CDCl3,TMS)：δ 0.28(s,9H),3.86(s,6H),6.93-6.97(m,2H),7.02-7.06(m,1H)。
步驟2：化合物19-2的合成
把化合物19-1(69.0 g,0.33 mol)溶到四甲基乙二胺(60 mL)中。冷卻到0℃把nBuLi(1.6m,250 mL,0.40 mol)滴加到反應體系中。室溫攪拌25h後，降溫冷卻到-78℃。ClSiMe3(60 mL)緩慢的加到反應體系中，然後在5h內把反應升到室溫。加入水淬滅反應，正己烷萃取(100mLx3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋幹溶劑，所得殘留物經矽膠柱層析分離(正己烷/CH2Cl2=10：1)得到目標化合物19-2為無色油狀物(82.5 g，89%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：d=0.29(s,18H；),3.83(s,6H),7.11 ppm(s,2H)。
步驟3：化合物19-3的合成
把化合物19-2(19.2 g,68.1 mmol)溶到DCM(100 mL)中冷卻到0℃。把ICl(23.1 g,0.14 mol)二氯甲烷溶液(100 mL)緩慢滴加進去。把反應體系升到室溫攪拌30min，用Na2S2O3.溶液淬滅反應，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋幹溶劑，所得殘留物經矽膠柱層析純化(正己烷/CH2Cl2=10：1)，得到目標化合物19-3為淡黃色固體(21.5 g，81%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,TMS)：d=3.87(s,6H),7.24 ppm(s,2H)。
步驟4：化合物19-4的合成
把化合物19-3(1.80 g,4.62 mmol)溶解在二氯甲烷(20 mL)後降溫至-78℃，把BBr3(2 mL,21.2 mmol)加入到反應體系中，加完後升至室溫，攪拌過夜，後把反應體系倒入冰水體系中，二氯甲烷(30 ml x 3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(CH2Cl2)，得到目標化合物19-4為白色固體(1.50 g，90%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,TMS)：d=5.66(s,2H；OH),7.00 ppm(s,2H)。
步驟5：化合物19-5的合成
把化合物19-4(400mg,1mmol)，環戊酮(280mg,3mmol)，對甲苯磺酸(19mg,0.1mmol)，溶到正己烷(50ml)中裝上分水器加熱回流5h後把反應體系倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(正己烷/CH2Cl2=1：1)得到目標化合物19-5為米白色固體(200mg,46%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 6.84(s,1H),2.17(m,4H),1.87(m,4H)。
步驟6：化合物19-6的合成
分別將化合物19-5(170 mg,0.41 mmol)，無水碳酸鉀(286 mg,2mmol)與四(三苯基膦)鈀(46 mg,0.041 mmol)加入的50 ml的雙口瓶內，抽真空，在N2保護下加入化合物3-3-2(423 mg,0.99 mmol)的DME(8 mL)溶液後，再加入2 mL蒸餾水，90℃反應2 h，先除去DME後，加入15ml的蒸餾水，用CH2Cl2萃取(15 mL×3)，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，所得殘留物進行矽膠柱層析(淋洗劑：DCM/MeOH=20/1)純化得到目標化合物19-6為黃色固體200 mg，收率：65%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.19(s,1H),7.83(s,1H),7.78(d,J=8.36 1H),7.65(m,2H),7.47(d,J=8.36Hz，1H),7.15(s,2H),5.14(d,J=5.90，1H),3.43(m,4H),2.21(m,8H),2.03(m,4H),1.88(m,4H),1.55(s,18H)。
步驟7：化合物19-7的合成
將化合物19-6(200 mg,0.27mmol)溶於EtOAc(4 mL)中，再加入HCl.EA(5 mL,4M/L)後，室溫攪拌一夜後，過濾，用乙酸乙酯(30mL)反復淋洗後得到化合物19-7為黃色固體180 mg，收率：96%。
1H NMR(400 MHz,D2O)：δ 7.95(m,2H),7.72(m,4H),7.14(m,2H),5.09(m,2H),3.54(m,4H),2.59(m,2H),2.38(m,4H),2.26(m,6H),1.81(m,4H)；ESI-MS m/z：547.2[M+H]+。
步驟8：化合物19-8的合成
將化合物19-7(220 mg,0.32mmol)，1-7-2(167 mg,0.95mmol)和EDCI(300 mg,1.6mmol)溶於DCM(10 mL)，在冰浴下，緩慢滴加DIPEA(0.7mL)後，在室溫下繼續攪拌一夜，加入20ml水後，用CH2Cl2萃取(25 mL×3)，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析(淋洗劑： EtOAc)純化得到目標化合物19-8為白色固體120 mg，收率：43%，HPLC純度：95.5%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 10.52(m,2H),8.17(s,1H),7.78(s,2H),7.63(brs,2H),7.40(d,J=8.36Hz,1H),7.12(s,2H),5.45(m,2H),4.35(m,2H),3.89(m,2H),3.12(m,2H),2.40(m,2H),2.28-2.10(m,12H),1.86(m,4H),0.88(m,12H)；ESI-MS m/z：861.6[M+H]+。
實施例20
合成路線：
步驟1：化合物20-1的合成
將化合物14-6(0.20 g,0.4mmol)溶於無水乙腈(10 mL)中，冰浴下降溫後，加入DIPEA(0.5 mL)，將化合物18-8(0.30 g,1mmol)加入上述體系中，反應混合物移至室溫下反應3h。反應畢，減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(淋洗劑：PE/EA=1/3)得到目標化合物20-1為淡黃色漿狀物0.21 g，收率：58%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.03-7.96(m,2H),7.67(d,J=8.0 Hz,1H),7.57(dd,J=8.2,3.0 Hz,2H),7.27(d,J=8.0 Hz,1H),5.62-5.51(m,2H),5.39(d, J=9.16 Hz,2H),5.30-5.16(m,2H),4.62-4.56(m,2H),4.36-4.32(m,2H),4.05-4.02(m,2H),3.67(s,6H),3.15(s,2H),2.77(s,2H),2.63-2.57(m,2H),2.36-2.44(m,2H),2.08-2.01(m,2H),1.92-1.83(m,2H)1.53-1.40(m,8H),1.17(d,J=6.24 Hz,6H),1.03(d,J=6.68 Hz,6H),0.93(d,J=6.72 Hz,6H)；MS-ESI：m/z 901.4[M+H]+。
步驟2：化合物20-2的合成
將化合物20-1(0.18 g，0.2 mmol)和醋酸銨(0.31 g，4 mmol)懸浮於裝有二甲苯(5 mL)的封管中，封管中充入氮氣保護後密封，加熱至130℃攪拌3小時。反應完全後，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(15 mL)稀釋後，分別用水、飽和食鹽水洗有機層，有機層用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮後所得殘留物經矽膠柱層析(淋洗劑：EtOAc)得到目標化合物20-2為白色粉末狀固體60 mg，產率35%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：11.00(bs,1H),10.63(bs,1H),.7.90-7.69(m,2H),7.48-7.38(m,2H),7.28-7.22(m,2H),7.13(s,2H),5.43(d,J=8.08,2H),5.21(d,J=8.08,2H),4.38(t,J=7.16,2H),4.21(s,2H),3.70(s,6H),3.13-2.93(m,6H),2.76-2.34(m,6H),1.93-1.55(m,8H),1.32-0.79(m,18H)；MS-ESI：m/z 861.5[M+H]+。
實施例21
合成路線：
步驟1：化合物21-1的合成
以類似化合物3-3-2的製備方法合成得到。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.22(s,0.5H),7.86-7.87(m,0.5H),7.37-7.39(m,2H),5.89-5.94(m,0.5H),5.53-5.58(m,1H),5.46-5.48(m,0.5H),5.05-5.16(m,1H),3.61-3.77(m,2H),3.52-3.61(m,2H),1.89-2.49(m,4H),1.34(S, 12H),1.25(S,9H),0.87-0.88(m,2H),0.06(s,9H)；MS-ESI：m/z 544.3[M+H]+。
步驟2：化合物21-2的合成
將化合物11-1(353mg,0.79mmol)，化合物21-1(390mg,0.72mmol)以及碳酸鉀(300mg,2.12mmol)溶解在4mL DME，和1mL水中，氮氣保護下加入化合物Pd(PPh3)4(83mg,0.07mmol)，升溫至90℃，反應4小時。之後加入水淬滅反應，乙酸乙酯(20 ml×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑得到粗產物，經矽膠柱層析分離純化(PE/EtOAc=2/1)得到目標化合物21-2為0.424g，產率：80%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.78(d,J=8.0,1H),7.39(s,1H),7.26-7.27(m,2H),7.11-7.13(m,1H),5.91-5.94(m,0.5H),5.59-5.70(m,0.5H),5.48-5.50(m,1H),5.10-5.19(m,1H),3.61-3.82(m,2H),3.57-3.59(m,2H),3.00(S,2H),2.94(S,2H),1.98-2.43(m,4H),1.51-1.72(m,8H),1.16-1.23(m,9H),0.87-0.88(m,2H),0.04(s,9H)。
步驟3：化合物21-3的合成
將化合物21-2(670mg,0.91mmol)，聯硼酸頻那醇酯(463mg,1.82mmol)，Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(71mg,0.09mmol)以及KOAc(268mg,2.73mmol)溶解在10mL DMF，氮氣保護下升溫至90℃，反應3小時後，加入水淬滅反應。乙酸乙酯(20 ml×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，蒸去溶劑得到粗產物，經矽膠柱層析分離純化(PE/EtOAc=2/1)得到目標化合物21-3為559mg，產率：86%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.79(d,J=8.0,1H),7.42(s,1H),7.25-7.26(m,2H),7.11-7.13(m,1H),5.85-5.86(m,0.5H),5.51-5.55(m,0.5H),5.48-5.50(m,1H),5.10-5.19(m,1H),3.62-3.84(m,2H),3.57-3.59(m,2H),3.00(S,2H),2.94(S,2H),1.98-2.43(m,4H),1.51-1.72(m,8H),1.36-1.50(m,12H),1.16-1.23(m,9H),0.87-0.88(m,2H),0.04(s,9H)；MS-ESI：m/z 714.4[M+H]+。
步驟4：化合物21-4的合成
室溫下，將化合物J-1(25g，125.6mmol)，NBS(24.5g，138.2mmol)， PTSA(3.4 g,20.9 mmol)加入到100mL圓底燒瓶中，氮氣保護下升溫至100℃，在此溫度下攪拌兩小時。待反應完全後，冷卻至室溫加入DCM溶解，用水淬滅反應，DCM(50 ml×3)萃取，合併有機相，無水Na2SO4乾燥，過濾，減壓除去溶劑，經矽膠柱層析純化(PE/EtOAc=5/1)，得目標化合物J-2(25 g，產率：71%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.95(d,J=1.12,1H),8.11-8.14(m,1H),7.66-7.68(m,1H),4.41(s,2H)；MS-ESI：m/z 279.9[M+H]+。
室溫下，將化合物J-2(5g，17.9mmol)以及化合物J-3(5.4 g，19.7mmol)溶解在100mL MeCN溶液中，冷卻至0℃，緩慢加入DIPEA(3.3mL，19.7mmol)滴畢，室溫攪拌反應，TLC檢測反應進程。向反應液滴至冰水中淬滅反應，用EA(100 ml×3)萃取，合併有機相，無水Na2SO4乾燥，過濾，減壓除去溶劑，所得殘留物經矽膠柱層析純化(PE/EtOAc=3/1)，得到目標化合物J-4 8.0g，產率：96%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.88(s,1H),8.04(d,J=3.88,1H),7.65(d,J=4.16,1H),5.59-5.61(m,1H),5.48(d,J=8.32,1H),5.23(d,J=8.31H),4.67(t,J=5.72,1H),4.31(t,J=7.52,1H),3.84-3.86(m,1H),3.71-3.73(m,1H),3.66(s,3H),2.34-2.15(m,4H),1.01(t,3H),0.93-0.94(m,3H),0.85-0.88(m,1H)；MS-ESI：m/z 470.1[M+H]+。
室溫下，將化合物J-4(2.0g,4.25mmol)以及化合物醋酸胺(4.9g，83mmol)溶在50mL二甲苯中，然後轉移至100mL封管中，在130℃反應過夜。待反應完全後，冷卻至室溫加入水淬滅反應，EA(50 ml×3)萃取，合併有機相，並用無水Na2SO4乾燥，過濾，減壓除去溶劑，所得殘留物經矽膠柱層析純化(PE/EtOAc=2/1)得目標化合物21-4為1.39g，產率：73%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.70(s,1H),7.93(d,J=6.92,1H),7.45(d,J=8.28,1H),5.41(d,J=4.6,1H),5.22-5.24(m,1H),4.32(m,1H),3.83-3.85(m,1H),3.67(s,3H),3.62-3.63(m,3H),3.03-3.05(m,1H),2.31-1.93(m,4H),1.03-1.04(m,1H),0.88(s,3H),0.86(s,3H)；MS-ESI：m/z 450.1[M+H]+。
步驟5：化合物21-5的合成
將化合物21-3(435mg,0.61mmol)，21-4(274mg,0.6mmol)以及碳酸鉀(254mg,1.83mmol)溶解在5mL DME，1mL水中，氮氣保護下加入化合物Pd(PPh3)4(70mg,0.05mmol)，升溫至90℃，反應4小時。之後加入水淬滅反應，乙酸乙酯(20 ml×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑得到粗產物，經矽膠柱層析分離純化(PE/EtOAc=1/1)得到目標化合物21-5為528mg，產率：92%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 9.10-9.13(m,1H),7.82-7.84(m,1H),7.75-7.74(m,1H),7.60-7.68(m,1H),7.51-7.68(m,2H),7.31-7.45(m,3H),5.99-5.96(d,0.5H),5.75-5.77(m,1H),5.56-5.58(m,0.5H),5.29-5.31(m,1H),5.13-5.25(m,1H),4.34-4.39(m,1H),4.12-4.18(m,1H),3.86-3.91(m,2H),3.79(s,3H),3.66-3.78(m,2H),3.17(S,2H),3.01(S,2H),2.12-2.46(m,4H),1.86-2.07(m,4H),1.52-1.63(m,8H),1.31-1.32(m,1H),1.29(s,9H),1.05-1.12(m,2H),0.88-0.95(m,12H),1.51-1.72(m,8H),1.36-1.50(m,12H),1.16-1.23(m,9H),0.87-0.88(m,2H),0.00(s,9H)；MS-ESI：m/z 957.5[M+H]+。
步驟6：化合物21-6的合成
將化合物21-5(75mg,0.08mmol)加入到HCl乙酸乙酯溶液(5mL 4M/L)中，室溫下攪拌過夜。減壓下除去乙酸乙酯溶液，然後用乙酸乙酯沖洗所得固體，得到淡黃色固體目標化合物21-6為65mg，產率：99%，無須進一步分離純化，即可用於下一步反應。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 9.09-9.11(m,1H),7.81-7.83(m,1H),7.76-7.78(m,1H),7.58-7.60(m,1H),7.51-7.68(m,2H),7.40-7.46(m,3H),5.29-5.31(m,1H),5.13-5.25(m,1H),4.34-4.39(m,1H),4.11-4.17(m,1H),3.79(s,3H),3.66-3.78(m,2H),3.15(S,2H),3.06(S,2H),2.10-2.46(m,4H),1.83-2.06(m,4H),1.53-1.64(m,8H),1.31-1.32(m,1H),1.29(s,9H),1.05-1.12(m,2H),0.88-0.95(m,12H)1.51-1.72(m,8H),1.36-1.50(m,12H)；MS-ESI：m/z 727.4[M+H]+。
步驟7：化合物21-7
將化合物21-6(56.3mg,0.067mmol)以及化合物1-7-2(21mg,0.116mmol)，EDCI(30mg,0.154mmol)溶解在1mL二氯甲烷中，冷卻至0℃，然後將DIPEA(0.09mL,0.539mmol)緩慢加入，室溫攪拌過夜。飽和NaHCO3溶液淬滅反應，乙酸乙酯(10 ml×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑得到粗產物，經矽膠柱層析分離純化(洗脫劑：EtOAc)得到目標化合物21-7為30mg，產率：51%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 9.03-9.08(m,1H),7.69-7.84(m,2H),7.41-7.52(m,3H),7.51-7.68(m,3H),7.31-7.45(m,3H),5.71-5.73(m,1H),5.26-5.45(m,1H),4.34-4.37(m,2H),3.87-3.91(m,2H),3.71-3.76(m,2H),3.71(s,3H),3.70(s,3H),3.10(S,2H),2.98(S,2H),2.00-2.41(m,10H),1.54-1.65(m,8H),0.85-0.91(m,12H)；MS-ESI：m/z 884.5[M+H]+；HPLC：95%。
實施例22
合成路線：
步驟1：化合物22-1的合成
在25mL圓底燒瓶中，將化合物8-3(528mg，1.13mmol)以及化合物3-3-2(1.12g，2.71mmol)，催化劑Pd(PPh3)4，K2CO3(778mg,5.64mmol)溶解在5 mL DME以及5mL水中，用氮氣保護，升至90℃，攪拌過夜。反應完全後，加入10mL水，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。用飽和食鹽水沖洗有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗產品經矽膠柱層析分離提純(PE/EtOAc=1/2)得到目標化合物22-1(430mg，收率：51%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ1.491-1.696(m,26H),1.982-2.093(m,4H),2.226-2.242(m,4H),3.046(s,4H),3.315-3.510(m,4H),5.175-5.189(m,2H),7.283(s,2H),7.344-7.487(m,6H)；MS-ESI：m/z 743.4[M+H]+。
步驟2：化合物22-2的合成
在25mL圓底燒瓶中，將化合物22-1(430mg，0.58mmol)加入到(10mL,4M/L)鹽酸乙酸乙酯溶液中，反應完全後，旋幹溶劑，無需進一步分離純化，進行下一步反應。得到目標化合物22-2為淡黃色固體(320 mg，收率：80%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 1.139-1.230(m,8H),1.987-2.354(m,6H),2.591-2.605(m,2H),2.743-2.782(m,4H),3.511-3.568(m,4H),5.139-5.236(m,2H),7.141(s,2H),7.412(s,2H),7.611-7.718(m,4H)；MS-ESI：m/z 543.3[M+H]+。
步驟3：化合物22-3的合成
在10mL圓底燒瓶中，將化合物22-2(150mg，0.22mmol)以及化合物3-3-2(115mg,0.66mmol)溶解在DCM中，然後加入EDC(169mg,0.88mmol)以及0.38mL DIPEA，氮氣保護，室溫下攪拌過夜。反應完全後，加入NaHCO3淬滅反應，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合併有機相，後用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，所得粗產品經矽膠柱層析分離提純(MeOH/DCM=1/40)得到目標化合物22-3(80mg，收率：43%)，純度：95.7%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 0.844-0.919(m,12H),1.253-2.283(m,8H),1.975-2.406(m,8H),3.027-3.121(m,4H),3.715(s,6H),3.659-3.777(m,4H),5.438-5.464(m,2H),7.285-7.298(m,2H),7.355-7.375(m,3H),7.460-7.480(m,1H), 7.773-7.781(m,1H),7.831-7.885(m,1H)；MS-ESI：m/z 625.2[M+H]+。
實施例23
合成路線：
步驟1：化合物23-1的合成
按照類似化合物11-4的合成方法製備得到。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.87-7.80(m,1H),7.71-7.66(m,2H),5.47-5.42(m,2H),4.34-4.30(m,1H),3.86-3.84(m,1H),3.70(s,3H),3.64-3.62(m,1H),3.04-2.98(m,1H),2.25-2.20(m,1H),2.20-2.13(m,2H),1.96-1.94(m,1H),1.35(s,12H),0.88-0.84(m,6H)；MS-ESI：m/z 470.3[M+H]+。
步驟2：化合物23-2的合成
將化合物11-3(2.407g,3.5mmol)，化合物23-1(1.84g，3.9mmol)、Pd(PPh3)4(404mg,0.35mmol)和碳酸鉀(1.23g,8.8mmol)置於100mL兩口燒瓶中，N2保護，分別注入DME(20.0 ml)和純水(4.0 ml)，將上述反應體系升溫至90℃反應過夜，停止加熱，自然冷卻。減壓蒸去溶劑，剩餘物加入水(50.0 ml)，用EA(50.0 ml×3)萃取，合併EA相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。蒸去溶劑，粗產物經矽膠柱層析(洗脫劑為：DCM：MeOH=50：1)分離提純得到目標化合物23-2為米黃色固體1.19g，HPLC：97.39%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.70-7.68(m,2H),7.52-7.56(m,2H),7.42-7.48(m,2H),7.28-7.34(m,2H),7.25-7.26(m,2H),5.26-5.29(m,1H),5.16-5.19(m,1H),4.21-4.26(m,2H),3.94-4.08(m,2H),3.88-3.93(m,2H),3.65(s,6H),2.97(s,2H),2.94(S,2H),2.04-2.34(m,10H),1.53-1.59(m,8H),0.86-0.93(m,12H)；LC-Ms：[M+H]+=884.1；HPLC：94.9%。
實施例24
合成路線：
步驟1：化合物24-1的合成
按照類似化合物17-7的合成方法製備得到。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.82-7.80(m,2H),7.39-7.37(m,2H),7.26-7.24(m,2H),7.11-7.09(m,1H),6.45-6.47(m,1H),5.80-5.88(m,0.5H),5.40-5.42(m,0.5H),5.18-5.21(m,1H),4.93-5.01(m,1H),3.64-3.73(m,2H),3.49-3.55(m,2H),2.99(s,2H),2.95(S,2H),1.82-2.23(m,4H),1.58-1.69(m,8H),1.1-1.28(m,9H),0.89-0.93(m,2H),0.01(S,9H)。
步驟2：化合物24-2的合成
將化合物2-7-2(500mg,1.38mmol),PdCl2(PPh3)2(98mg,0.14mmol)以及CuI(78mg,0.41mmol)溶解在DMF中，氮氣保護下，緩慢加入三乙胺(2mL)，室溫下攪拌10分鐘。然後，緩慢加入TMSA(0.98mL,6.89mmol)，室溫下再次攪拌10分鐘。升溫至70℃，攪拌過夜。用矽藻土過濾不溶物，加入水稀釋，EA(10mL x 3)萃取，合併有機相，乾燥，矽膠柱層析分離(洗脫劑為：正己烷：EA=3：1)得到化合物K-1(290mg，產率63%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.15(s,1H),4.86-4.88(m,1H),3.34-3.36(m,2H),2.91(m,1H),2.28-1.91(m,4H),1.23(s,9H),0.01(s,9H)；MS-ESI：m/z 334.2[M+H]+。
室溫下，將化合物K-1(290mg，0.87mmol)以及K2CO3(601mg,4.35mmol)溶解在2mL MeOH以及2mL THF混合溶劑中，室溫反應6小時。減壓除去溶劑，加入水(10 mL)，用EA(5mL x 3)萃取，合併有機相，並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為：正己烷：EA=2：1)得到目標化合物24-2(208mg，產率：91%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.18(s,1H),4.87-4.89(m,1H),3.31-3.38(m,2H),3.04(s,1H),2.11-2.14(m,2H),1.95-1.91(m,2H),1.43(s,9H)；MS-ESI：m/z 262.2[M+H]+。
步驟3：化合物24-3的合成
將化合物24-1(300mg,0.39mmol)，Pd(PPh3)4(66mg,0.057mmol),CuI(33mg,0.172mmol),PPh3(226mg,0.86mmol)加入到25mL圓底燒瓶中，氮氣保護下加入10mL DMF，之後緩慢加入三乙胺(5mL)室溫下攪拌10分鐘，然後升溫至90℃，將化合物24-2(113mg,0.43mmol)溶解在DMF(3mL)中，用 注射泵緩慢加入(超過1小時)。在此溫度下反應0.5小時，TLC監測反應。用矽藻土除去不溶物，然後加入水，用EA萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析分離純化(洗脫劑為：正己烷：EA=1：2)得到目標化合物24-3(200mg，產率：58.7%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.99(s,1H),7.80(d,J=4.12,2H),7.43-7.41(m,2H),7.18-7.17(m,3H),5.85-5.87(m,0.5H),5.39-5.42(m,0.5H),5.19(d,J=5.44,1H),4.93-5.01(m,2H),3.49-3.73(m,4H),3.35-3.42(m,2H),3.02(s,2H),2.95(S,2H),1.82-2.38(m,8H),1.58-1.69(m,8H),1.1-1.28(m,18H),0.89-0.93(m,2H),0.01(S,9H)；MS-ESI：m/z 874.5[M+H]+。
步驟4：化合物24-4的合成
將化合物24-3(200mg,0.23mmol)溶解在(8mL,4M/L)HCl/EA中，室溫下攪拌過夜。反應畢，減壓濃縮，並用EA(10mL)沖洗所得固體，得到目標化合物24-4為白色固體(158mg，產率：100%)。
1H NMR(400 MHz,D2O)：δ 7.71-7.69(m,3H),7.55-7.38(m,3H),7.19-7.25(m,2H),4.93-5.01(m,2H),3.49-3.43(m,4H),2.81-2.98(m,4H),2.01-2.70(m,8H),1.48-1.61(m,8H)；MS-ESI：m/z 544.3[M+H]+。
步驟5：化合物24-5的合成
將化合物24-4(202mg，0.3mmol)以及化合物1-7-2(158mg,0.907mmol)，EDC(201mg,1.05mmol)溶解在DCM(30mL)中，冰浴下將0.42mL DIPEA緩慢加入，氮氣保護下反應過夜。飽和NaHCO3溶液淬滅反應，用EA(10mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物粗產物經矽膠柱層析(洗脫劑為：DCM：MeOH=60：1)得到目標化合物24-5為白色固體(100mg，HPLC純度：93.3%)。
1H NMR(400 MHz,D2O)：δ 7.72-7.82(m,1H),7.35-7.42(m,3H),7.31-7.33(m,1H),7.14-722(m,3H),5.71-5.76(m,2H),5.21-5.23(m,2H),3.83-3.87(m,2H),3.69(s,6H),3.65-3.68(m,2H),3.01(s,2H),2.92(s,2H),2.31-2.42(m,2H),2.14-2.21(m,2H),2.06-2.11(m,2H),1.97-2.04(m,2H), 1.58-1.67(m,10H),0.83-0.96(m,12H)；MS-ESI：m/z 857.5[M+H]+；HPLC：93.3%。
實施例25
合成路線：
本實施例涉及所有中間體及最終化合物均可根據實施例11的合成方法製備得到。
化合物25-1：1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.56-7.57(m,1H),6.78-6.79(m,1H),3.01-3.07(m,2H),2.48-2.64(m,2H),1.49-1.55(m,2H),1.23-1.29(m,2H)。
化合物25-2：1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.84-7.82(m,1H),7.69-7.66(m,2H),7.57-7.55(m,1H),7.48-7.44(m,2H),7.40-7.36(m,1H),5.41-5.39(m,1H),5.29-5.27(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.75-3.70(m,1H),3.70(s,3H),3.64-3.62(m,1H),3.20-3.01(m,1H),3.01-3.08(m,2H),2.45-2.61(m,2H),2.25-2.20(m,1H),2.20-2.13(m,2H),1.96-1.94(m,1H),1.50-1.54(m,2H),1.21-1.33(m,2H),0.88-0.86(m,6H)。
化合物25-3：1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.87-7.80(m,1H),7.71-7.66(m,2H),5.47-5.42(m,2H),4.34-4.30(m,1H),3.86-3.84(m,1H),3.70(s,3H),3.64-3.62(m,1H),3.04-2.98(m,1H),2.25-2.20(m,1H),2.20-2.13(m,2H),1.96-1.94(m,1H),1.35(s,12H),0.88-0.84(m,6H)；MS-ESI：m/z 471.2[M+H]+。
化合物25-4：1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.70-7.68(m,2H),7.52-7.56(m,2H),7.42-7.48(m,2H),7.28-7.34(m,2H),7.25-7.26(m,2H),5.26-5.29(m,1H),5.16-5.19(m,1H),4.21-4.26(m,2H),3.94-4.08(m,2H),3.88-3.93(m,2H),3.65(s,6H),3.01-3.08(m,2H),2.45-2.61(m,2H),2.04-2.34(m,10H),1.51-1.55(m,2H),1.20-1.32(m,2H),0.86-0.93(m,12H)；LC-Ms：[M+H]+=855.4；HPLC：95.6%。
實施例26
合成路線：
步驟1：化合物26-1的合成
將L-脯氨酸(10g,86.9mmol)加入到100mL甲醇中，然後於0℃下加入 SOCl2(12.6mL,174mmol)，加完後在80℃下攪拌反應1.5h。反應結束後，減壓濃縮，得到目標化合物26-1為白色結晶固體14.3g，產率100%。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 4.45(m,1H),3.85(s,1H),3.40(m,2H),2.42(m,1H),2.12(m,1H),2.07(m,1H)；MS-ESI：m/z 130.2[M+H]+。
步驟2：化合物26-3的合成
將化合物26-1(1g,6mmol)，和化合物26-2(1.5g,10mmol)加入到100mL二頸瓶中，然後加入EDCI(2.2g,11.5mmol)，換氮氣保護，然後注入50mL DCM，並於0℃下緩慢加入DIPEA(2.55mL,15.5mmol)，加完後移至室溫下反應過夜。反應結束後，用水洗滌反應液(30mL×2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析分離純化(洗脫劑為：正己烷：EA=3：1)，得到目標化合物26-3為無色粘稠狀液體0.98g，產率63%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 5.40(d,1H,J=8.96Hz),4.53(m,1H),4.31(m,1H),3.81(m,1H),3.78(s,3H),3.74(s,3H),2,24(m,1H),2.23(m,1H),2.22(m,1H),2.07(m,1H),2.04(m,3H),；MS-ESI：m/z 259.12[M+H]+。
步驟3：化合物26-4的合成
將化合物26-3(0.98g,3.8mmol)加入到四氫呋喃和水的混合溶劑中(THF/H2O=3/2，25mL)，然後加入LiOH.H2O(0.46g,11mmol)，加完後於室溫下反應12h。反應結束後，用稀鹽酸調節反應液pH值至2-3左右，然後用EA萃取水相(30mL x 3)，合併有機相，並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，得目標化合物26-4為無色粘稠狀液體0.93g，產率100%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ5.40(d,1H,J=8.96Hz),4.53(m,1H),4.31(m,1H),3.81(m,1H),3.78(s,3H),2,24(m,1H),2.23(m,1H),2.22(m,1H),2.07(m,1H),2.04(m,3H)；MS-ESI：m/z 245.11[M+H]+。
步驟4：化合物26-5的合成
將化合物26-4(0.93g,3.8mmol)與化合物14-6(0.49g,1mmol)加入到100mL的二頸瓶中，氮氣保護，注入20mL乙腈，然後於低溫下緩慢加入DIPEA(5.1mL,31mmol)，加完後移至室溫下反應過夜。反應結束後，減壓濃縮，後 加入少量水(10 mL)，然後用EA萃取(30 mL x 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為：正己烷：EA=1：3)，得到目標化合物26-5為淡黃色固體1.2g，產率38%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.97(d,2H,J=8.4Hz),7.65(d,1H,J=8.12Hz),7.53(d,2H,J=8.4),7.29(d,1H,J=8.12Hz),5.59-5.16(m,4H),5.54(m,2H),4.72(m,2H),5.53(m,2H),3.71(m,4H),3.67(s,3H),3.68(s,3H),3.23(m,2H),2.85(s,2H),2.38(m,4H),2.35(m,2H),2.09(m,2H),1.55(m,4H),1.37(m,6H),1.26(t,3H)；MS-ESI：m/z 817.12[M+H]+。
步驟5：化合物26-6的合成
將化合物26-5(0.3g,0.37mmol)置於30mL的封管中，加入10mL二甲苯，再加入醋酸銨(1.2g,15.5mmol)，然後將封管密封於130℃下反應5h。反應畢，向反應液中加入10mL水，再用EA萃取(30mL x 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為：正己烷：EA=1：5)，得目標化合物26-6為淡黃色固體0.24g，產率65%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ7.97(d,2H,J=8.4Hz),7.65(d,1H,J=8.12Hz),7.53(d,2H,J=8.4),7.29(d,1H,J=8.12Hz),5.54(m,2H),4.72(m,2H),5.53(m,2H),3.71(m,4H),3.67(s,3H),3.68(s,3H),3.23(m,2H),2.85(s,2H),2.38(m,4H),2.35(m,2H),2.09(m,2H),1.55(m,4H),1.37(m,6H),1.26(t,3H)；MS-ESI：m/z 777.4[M+H]+。
實施例27
合成路線：
步驟1：化合物27-2的合成
將化合物26-1(1g,6mmol),27-1(1.3g,6mmol)加入到100mL二頸瓶中，然後加入EDCI(2.2g,11.5mmol)，換氮氣保護，然後注入50mL DCM，並於0℃下緩慢加入DIPEA(2.5mL,15.5mmol)，加完後移至室溫下反應過夜。反應結束後，用水洗反應液(30mL×2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為：正己烷：EA=2：1)，得目標化合物27-2為無色粘稠狀液體0.95g，產率48%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ5.40(d,1H,J=8.96Hz),4.53(m,1H),4.31(m,1H),3.81(m,1H),3.78(s,3H),3.74(s,3H),2,24(m,1H),2.23(m,1H),2.22(m,1H),2.07(m,1H),2.04(m,H),1.98(m,4H),1.87(m,4H),1.56(m,2H)；MS-ESI：m/z 328.2[M+H]+。
步驟2：化合物27-3的合成
將化合物27-2(0.95g,2.9mmol)加入到四氫呋喃和水的混合溶劑中(THF/H2O=3/2，25mL)，然後加入LiOH.H2O(0.45g,11mmol)，加完後於室溫下反應12h。反應結束後，用稀鹽酸調節反應液pH值至2-3左右，然後用EA萃取(30mL x 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得目標化合物27-3為無色粘稠狀液體0.87g，產率96%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ5.40(d,1H,J=8.96Hz),4.53(m,1H),4.31(m,1H),3.81(m,1H),3.78(s,3H),2,24(m,1H),2.23(m,1H),2.22(m,1H),2.07(m,1H),2.04(m,H),1.98(m,4H),1.87(m,4H),1.56(m,2H)；MS-ESI：m/z 313.2[M+H]+。
步驟3：化合物27-4的合成
將化合物27-3(0.87g,2.79mmol)與化合物14-6(0.44g,0.9mmol)加入到100mL的二頸瓶中，換氮氣保護，注入20mL乙腈，然後於低溫下緩慢加入DIPEA(5.2mL,31mmol)，加完後移至室溫下反應過夜。反應結束後，旋蒸除去溶劑，加入少量水，然後用EA萃取(30mL x 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為：正己烷：EA=1：2)，得目標化合物27-4為淡黃色固體0.79g，產率29.7%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ7.97(d,2H,J=8.4Hz),7.65(d,1H,J=8.12Hz),7.53(d,2H,J=8.4),7.29(d,1H,J=8.12Hz),5.59-5.16(m,4H),5.54(m,2H),4.72(m,2H),5.53(m,2H),3.71(m,4H),3.67(s,3H),3.68(s,3H),3.23(m,2H),2.85(s,2H),2.38(m,4H),2.35(m,2H),2.09(m,2H),2.04(m,H),1.98(m,4H),1.87(m,4H),1.56(m,2H),1.55(m,4H),1.37(m,3H),1.26(t,3H)；MS-ESI：m/z 953.5[M+H]+。
步驟4：化合物27-5的合成
將化合物27-4(0.3g,0.31mmol)置於30mL的封管中，加入10mL二甲苯，再加入醋酸銨(1.2g,15.6mmol)，然後將封管密封於130℃下反應5h。反應結束後，向反應液中加入10mL水，再用EA萃取(30mL x 3)，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為：正己烷：EA=1：8)，得目標化合物27-5為淡黃色固體0.22g，產率77.7%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ7.97(d,2H,J=8.4Hz),7.65(d,1H,J=8.12Hz),7.53(d,2H,J=8.4),7.29(d,1H,J=8.12Hz),5.54(m,2H),4.72(m,2H),5.53(m,2H),3.71(m,4H),3.67(s,3H),3.68(s,3H),3.23(m,2H),2.85(s,2H),2.38(m,4H),2.35(m,2H),2.09(m,2H),2.04(m,H),1.98(m,4H),1.87(m,4H),1.56(m,2H),1.55(m,4H),1.37(m,3H),1.26(t,3H)；MS-ESI：m/z 913.4[M+H]+。
實施例28
合成路線：
步驟1：化合物28-1的合成
室溫下，將化合物M-1(2g,7.2mmol)以及化合物M-2(1.5g,6.55mmol)溶解在50mL MeCN溶液中，冷卻至0℃，緩慢加入1.3mL DIPEA，滴畢，室溫攪拌反應，TLC監測反應。反應畢，向反應液滴至冰水中(10mL)淬滅反應，用EA(100 ml×3)萃取，合併有機相，並用無水Na2SO4乾燥，過濾，減壓除 去溶劑，所得殘留物經矽膠柱層析分離(洗脫劑為：正己烷：EA=4：1)，得目標化合物M-3為2.55g，產率94%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.78(m,2H),7.65(m,2H),5.54-5.15(m,2H),4.39(m,1H),3.76(m,1H),3.03(m,1H),2.53(m,1H),2.27(m,1H),1.84(m,1H),1.43(m,9H),1.24(m,1H),1.09(m,3H)。
將化合物M-3(2.55g,6.2mmol)加入到二甲苯(100mL)中，然後加入(4.6g,59.7mmol)醋酸銨，然後于封管中加熱至130℃反應5h，反應結束後，水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為：正己烷：EA=4：1)，得目標化合物M-4為1.63g，產率64.7%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.78(m,2H),7.65(m,2H),4.39(m,1H),3.76(m,1H),3.03(m,1H),2.53(m,1H),2.27(m,1H),1.84(m,1H),1.43(m,9H),1.24(m,1H),1.09(m,3H)。
將化合物M-4(1.63g,4mmol)，聯硼酸頻那醇酯(1.12g,4.4mmol)，Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(71mg,0.09mmol)與醋酸鉀(0.98g,10mmol)置於二口瓶中，換氮氣保護，然後注入DME(20mL)和水(5mL)，並於油浴中加熱至90℃反應5h。反應結束後，旋蒸除去溶劑，加入少量水，然後用EA萃取(30mL x 3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為：正己烷：EA=2：1)，得目標化合物28-1為淡黃色固體1.77g，產率97.6%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.78(m,2H),7.65(m,2H),4.39(m,1H),3.76(m,1H),3.03(m,1H),2.53(m,1H),2.27(m,1H),1.84(m,1H),1.43(m,9H),1.24(m,1H),1.09(m,3H).
步驟2：化合物28-2的合成
將化合物N-2(2g,8.7mmol)置於三口瓶中，加入HATU(3.5g,9.2mmol)，並加入THF(30mL)，換氮氣保護，然後於0℃下加入DIPEA(6mL)，加完後於常溫下攪拌反應0.5h，然後將化合物N-1(1.8g,9.6mmol)加入到反應體系中，並於常溫下攪拌反應2h。然後用水(10mL)猝滅反應，減壓濃縮除去溶劑，水相用EA萃取(50mL x 3)，合併有機相，然後用飽和氯化鈉洗，減壓濃縮，所得產物直接加入到乙酸(35mL)中，於40℃下反應過夜。反應結束後，用飽 和碳酸氫鈉中和反應液，然後用EA萃取(50mL x 3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，所得殘留物矽膠柱層析純化(洗脫劑為：正己烷：EA=4：1)，得目標化合物N-3為紅棕色固體2.4g，產率72%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.87(s,1H),7.42-7.40(m,1H),7.30-7.28(m,1H),5.11-5.09(m,1H),3.45-3.43(m,2H),2.94-2.93(m,1H),2.21-2.18(m,1H),2.01-1.91(m,1H),1.49(s,9H)，1.23(d,3H)。
將化合物N-3(2.4g,6.3mmol)，聯硼酸頻那醇酯(1.8g,7mmol)，醋酸鉀(1.6g,16mmol)，和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.1g,0.12mmol)置於二口瓶中，換氮氣保護，然後注入DME(30mL)，並於油浴中加熱至90℃反應3h。反應結束後，減壓濃縮除去溶劑，加入少量水(5mL)，然後用EA萃取(50mL x 3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為：正己烷：EA=4：1)，得目標化合物N-4為2.1g，產率78%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.87(s,1H),7.42-7.40(m,1H),7.30-7.28(m,1H),5.11-5.09(m,1H),3.45-3.43(m,2H),2.94-2.93(m,1H),2.21-2.18(m,1H),2.01-1.91(m,1H),1.49(s,9H)；1.23(d,3H)。
將化合物11-1(54mg,0.12mmol)，化合物N-4(50mg,0.11mmol)，四(三苯基膦)鈀(12.7mg,0.01mmol)，和碳酸鉀(46mg,0.33mmol)置於50mL三口瓶中，換氮氣保護，然後注入DME(5mL)和水(1mL)，然後於90℃下反應過夜，反應結束後，減壓濃縮除去溶劑，加入少量水(3mL)，然後用EA萃取(20mLx3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為：正己烷：EA=2：1)，得目標化合物28-2為黃色固體32mg，產率46.9%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.82(s,2H),7.52(s,2H),7.39(d,2H,J=8.24),7.11(d,2H,J=8.24),4.94(m,H),3.78(m,H),3.44(m,1H),3.19(m,1H),2.83(s,4H),1.82(m,2H),1.76(m,1H),1.55(m,17H),0.96(d,3H)。
步驟3：化合物28-3的合成
將化合物28-2(0.46g,0.74mmol)，化合物28-1(0.32g,0.7mmol)以及碳酸鉀(0.3g,2.1mmol)溶解在10mL DME，和1mL水中，氮氣保護下加入Pd(PPh3)4(0.04g,0.03mmol)，升溫至90℃，反應4小時。之後加入水(5mL)淬滅反應， 乙酸乙酯萃取(50mLx3)，合併有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑得到粗產物，經矽膠柱層析分離純化(洗脫劑為：正己烷：EA=1：4)，得目標化合物28-3為棕黃色固體480mg，產率85%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 13(s,1H),8.33(m,2H),8.07(s,1H),7.92(s,1H),7.65(s,1H),7.48(m,2H),7.35(m,1H),7.25(s,2H),5.0(s,1H),4.63(m,2H),3.44-3.12(m,4H),2.83(m,4H),1.97-1.72(m,4H),1.56(m,10H),1.50(m,8H),1.38(m,18H),0.96(m,6H)。
步驟4：化合物28-4的合成
將化合物28-3(480mg,0.6mmol)加入到HCl乙酸乙酯溶液(10mL,4M/L)中，室溫下攪拌過夜。減壓下除去乙酸乙酯溶液，然後用乙酸乙酯沖洗所得固體，得到白色固體目標化合物28-4為260mg，產率58%，無須進一步分離純化即可用於下一步反應。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 13(s,1H),8.33(m,2H),8.07(s,1H),7.92(s,1H),7.65(s,1H),7.48(m,2H),7.35(m,1H),7.25(s,2H),5.0(s,1H),4.63(m,2H),3.44-3.12(m,4H),2.83(m,4H),1.97-1.72(m,4H),1.56(m,10H),1.50(m,8H),0.96(m,6H)。
步驟5：化合物28-5的合成
將化合物28-4(260mg,0.35mmol)以及化合物1-7-2(176mg,1mmol)，EDCI(210mg,1.1mmol)溶解在10mL二氯甲烷中，冷卻至0℃，然後將0.7mL DIPEA緩慢加入，室溫攪拌過夜。然後用飽和NaHCO3溶液淬滅反應，乙酸乙酯萃取(50mLx3)，合併有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑得到粗產物，經矽膠柱層析分離純化(洗脫劑為，EA)，得到目標化合物28-5為白色固體280mg，產率87.8%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 13(s,1H),8.33(m,2H),8.07(s,1H),7.92(s,1H),7.65(s,1H),7.48(m,2H),7.35(m,1H),7.25(s,2H),5.40(d,2H),5.0(s,1H),4.63(m,2H),4.47(m,2H),4.33(m,2H),4.16(m,4H),4.09(m,6H),3.61(d,2H),3.34(d,2H)3.44-3.12(m,4H),2.83(m,4H),1.97-1.72(m,4H),1.56(m,10H),1.50(m,8H),0.96(m,6H)。
實施例29
合成路線：
步驟1：化合物29-1的合成
根據化合物18-8的合成方法製備得到。
1H NMR(400 MHz,CD3Cl)：δ 5.38(m,2H),4.63(m,1H),4.29(m,1H),4.20(m,1H),3.85(m,1H),3.73(m,3H),2.67(m,1H),2.17(m,2H),1.02(m,3H),0.94(m,3H).MS-ESI：m/z 291[M+H]+。
步驟2：化合物29-2的合成
將化合物29-1(0.2g,1.0mmol)，化合物14-6(0.233g,0.47mmol)溶於乙腈中，然後於0℃下加入的DIPEA(0.2mL,1.2mmol)，加完後將反應體系移至室溫下反應過夜。反應結束後。旋蒸除去溶劑，加入少量水(5mL)，然後用EA萃取(50mLx3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為：EA)，得目標化合物29-2為0.29g，產率67.9%。
1H NMR(400 MHz,CD3Cl)：δ 7.96(d,2H,J=8.24 Hz),7.66(d,1H,J=8.12 Hz),7.54(d,2H,J=8.28 Hz),7.27(d,1H,J=8.12 Hz),5.62-5.21(m,4H),5.44(m,2H), 4.84(m,2H),4.33(m,2H),4.31(m,2H),3.72(m,1H),3.68(s,3H),3.65(s,3H),3.22(s,2H),2.85(m,4H),2.55(m,2H),1.65(m,3H),1.56(m,4H),1.25(m,9H),1.02(m,6H)；MS-ESI：m/z 909.1[M+H]+。
步驟3：化合物29-3的合成
將化合物29-2(0.29g,0.32mmol)溶於二甲苯(15mL)中，置於封管中，加入醋酸銨(0.25g,3.2mmol)，然後於130℃下攪拌反應過夜。反應結束後，加入EA(50mLx3)稀釋反應液，然後用水(10mL)洗滌反應液，有機相乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為：正己烷：EA=1：10)，得目標化合物29-3為灰白色固體0.155g，產率56.0%。
1H NMR(400 MHz,CD3Cl)：δ 7.96(d,2H,J=8.24 Hz),7.66(d,1H,J=8.12Hz),7.54(d,2H,J=8.28 Hz),7.27(d,1H,J=8.12 Hz),5.44(m,2H),4.84(m,2H),4.33(m,2H),4.31(m,2H),3.72(m,1H),3.68(s,3H),3.65(s,3H),3.22(s,2H),2.85(m,4H),2.55(m,2H),1.65(m,3H),1.56(m,4H),1.25(m,9H),1.02(m,6H)；MS-ESI：m/z 909.1[M+H]+。
實施例30
合成路線：
步驟1：化合物30-1的合成
按照化合物18-8的合成方法製備得到；1H NMR(400 MHz,CD3Cl)：δ 5.41(d,1H,J=8.96),4.49(m,1H),4.46(m,1H),3.65(s,3H),3.58(d,1H,J=9.64),3.35(d,1H,J=9.63),2.07(m,3H),1.76(m,1H),1.27(m,4H),1.03(m,6H),0.93(m,3H)。
步驟2：化合物30-2的合成
將化合物30-1(1.14g,3.8mmol)，和化合物14-6(0.88g,1.8mmol)溶於乙腈(15mL)中，再於0℃攪拌下加入DIPEA(1.58mL,9.6mmol)，加完後於室溫下反應過夜，反應結束後，減壓除去溶劑，殘留物矽膠柱層析純化(洗脫劑為：正己烷：EA=1：5)，得目標化合物30-2為0.83g，產率49.8%。
1H NMR(400 MHz,CD3Cl)：δ 7.96(d,2H,J=8.24Hz),7.66(d,1H,J=8.12 Hz),7.54(d,2H,J=8.28 Hz),7.27(d,1H,J=8.12 Hz),5.62-5.21(m,4H),5.44(m,2H),4.84(m,2H),4.33(m,2H),4.31(m,2H),3.72(m,1H),3.68(s,3H),3.65(s,3H),3.22(s,2H),2.85(m,4H),2.55(m,2H),1.65(m,3H),1.56(m,4H),1.25(m,9H),1.08(m,12H),1.02(m,6H)；MS-ESI：m/z[M+H]+。
步驟3：化合物30-3的合成
將化合物30-2(0.83g,0.89mmol)溶於二甲苯(15mL)中，然後加入醋酸銨(2.3g,29.8mmol)，加完後於封管中再130℃下反應4h，反應結束後，水洗，減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為：DCM：MeOH=40：1)，得目標化合物30-3為白色固體0.52g，收率65.5%。
1H NMR(400 MHz,CD3Cl)：δ 7.96(d,2H,J=8.24 Hz),7.66(d,1H,J=8.12 Hz),7.54(d,2H,J=8.28 Hz),7.27(d,1H,J=8.12 Hz),5.44(m,2H),4.84(m,2H),4.33(m,2H),4.31(m,2H),3.72(m,1H),3.68(s,3H),3.65(s,3H),3.22(s,2H),2.85(m,4H),2.55(m,2H),1.65(m,3H),1.56(m,4H),1.25(m,9H),1.08(m,12H),1.02(m,6H)；MS-ESI：m/z 909.1[M+H]+。
實施例31
合成路線：
步驟1：化合物31-1的合成
把濃鹽酸(2mL)加入到化合物1-2(2.48g，12.90mmol)的無水甲醇(10mL)溶液中，氮氣保護，然後加熱到60-62℃，將亞硝酸異戊酯(6mL)加入到反應體系裡，將反應混合物在50℃加熱攪拌3h後，冷卻，過濾得黃色固體，乙醇重結晶後得到目標化合物31-1(2.6g，91.2%)。
1H NMR(400 MHz,d6-DMSO)：3.53(s,2H),3.82(d,6H),6.97(d,J=8.8Hz 1H),7.29(d,J=8.8Hz 2H),12.45(s,1H)。
步驟2：化合物31-2的合成
把化合物31-1(1.18g，5.3mmol)，10% NaOH(25mL)和10% Pd-C(0.3g)懸浮於乙醇(15mL)中，在室溫及50帕氫氣壓下反應4.5h後通過矽藻土過濾掉不溶物，並用乙醇洗滌矽藻土，濃縮濾液後，加入濃鹽酸(20mL)和水(10mL)加熱回流半個小時，後用二氯甲烷萃取(70mL x 3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後得到目標化合物31-2(0.81g，79.2%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：3.46(s,4H),3.81(s,6H),6.73(s,2H)。
步驟3：化合物31-3的合成
在50mL圓底燒瓶中，將化合物31-2(1.0g，5.2mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，冷卻至-78℃，緩慢加入三溴化硼(1.6mL，16.6mmol)，加完後移到室溫攪拌3小時。反應完全後，加入5mL水萃滅反應，後再加入20mL水，並用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗產品用矽膠柱層析分離提純(正己烷：EA=6：1)，得到目標化合物31-3為白色固體(0.77g，90.2%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：3.43(s,4H),6.70(s,2H)。
步驟4：化合物31-4的合成
在50mL圓底燒瓶中，將化合物31-3(0.5g，3.04mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，冷卻至0℃，氮氣保護下加入三氟甲磺酸酐(1.2mL，7.1mmol)，然後緩慢加入三乙胺(2.4mL，17.7mmol)，升至室溫，攪拌過夜。反應完全後，加入冰水(10mL)萃滅反應，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得粗產品用矽膠柱層析(正己烷：EA=20：1)分離提純，得到目標化合物31-4為無色油狀(0.9g，69.2%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：3.51(s,4H),7.05(s,2H).
步驟5：化合物31-5的合成
把化合物31-4(0.43g,1mmol)，乙二醇(0.186g,3mmol)，對甲苯磺酸(0.019g,0.1mmol)，溶於甲苯(50mL)中，裝上分水器回流5h後把反應體系倒入水中，乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減 壓濃縮，所得粗產物經矽膠柱層析純化(正己烷：EA=10：1)，得到化合物31-5(0.17g，36%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：3.38(s,4H),3.87(s,4H),7.03(s,2H)。
步驟6：化合物31-6的合成
分別將化合物31-5(0.19g,0.41mmol)，無水碳酸鉀(0.29g,2.1mmol)與四三苯基膦鈀(46 mg,0.040mmol)加入到50 mL的雙口瓶內，抽真空，在N2保護下加入化合物3-3-2(423 mg,1.02mmol)的DME(8mL)溶液後，再加入2 mL蒸餾水，90℃反應2 h，先除去DME後，加入15mL的蒸餾水，用CH2Cl2萃取(15 mL×3)，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮除去溶劑，殘留物經矽膠柱層析分離(淋洗劑：DCM/MeOH=20/1)得到目標化合物31-6為淡黃色固體31-6 0.17g，收率：55.5%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ1.491-1.696(m,26H),1.982-2.093(m,2H),3.046(s,4H),3.315-3.510(m,4H),3.87(m,4H)5.175-5.189(m,2H),7.283(s,2H),7.344-7.487(m,6H)；MS-ESI：m/z 747.3[M+H]+。
步驟7：化合物31-7的合成
將化合物31-6(0.3g,0.4mmoL)溶於EtOAc(5 mL)，再加入HCl.EA(4M，5 mL)後，室溫攪拌一夜後，過濾，用乙酸乙酯反復淋洗後得到化合物31-7為淡黃色固體(0.22g，79.1%)，直接用於下一步反應。
步驟8：化合物31-8的合成
將化合物31-7(0.22g,0.32mmol)，化合物1-7-2(167 mg,0.95mmol)和EDCI(300 mg,1.6mmol)溶於DCM(10 mL)中，在冰浴下，緩慢滴加DIPEA(0.7mL,4.23mmol)後，在室溫下繼續攪拌一夜，加入20mL水後，用CH2Cl2萃取(25 mL×3)，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，過濾，減壓濃縮除去溶劑，殘留物進行矽膠柱層析分離(淋洗劑：EtOAc)得到目標化合物為白色固體0.11g，收率：40.2%，HPLC純度：96%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 10.52(m,2H),8.17(s,1H),7.78(s,2H),7.63(brs,2H),7.40(d,J=8.36Hz，1H),7.12(s,2H),5.45(m,2H),4.35(m,2H),3.63(m,4H),3.17(m,4H),2.28-2.10(m,10H),1.86(m,4H),0.88(m,12H)； ESI-MS m/z：861.6[M+H]+。
實施例32
合成路線
步驟1：化合物32-1的合成
把化合物O-1(12.10 g,115.1 mmol)，苄溴(13.70 mL,115.3 mmol)和碳酸鉀(31.81 g,230.2 mmol)加入到丙酮(120 mL)回流攪拌18h，冷卻到室溫，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(淋洗劑：DCM/MeOH=20/1)，得到目標化合物O-2為淡黃色液體(16.39 g，72.9%)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.36-7.23(m,5H),3.70(s,2H),3.62(t,J=5.3 Hz,4H),2.72(t,J=5.3 Hz,4H),2.48(br s,2H)。
把化合物O-2(14.60 g,74.77 mmol)溶於甲苯(140 mL)中並降溫到0℃，在氮氣氛圍下緩慢的滴加三溴化磷(21.1 mL,224.5 mmol)，加完後加熱回流6h，降溫冷卻到室溫後，加入冰水(400mL)淬滅過濾，濾液加入NaOH洗滌後用二氯甲烷萃取(100mL x 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後，所得殘留物經矽膠柱層析分離(淋洗劑：EA/正己烷=1/10)，得到目標化合物32-1為無色油狀液體(13.30 g，54.6%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.36-7.25(m,5H),3.73(s,2H),3.34(t,J=7.3 Hz,4H),2.98(t,J=7.3 Hz,4H)。
步驟2：化合物32-2的合成
將化合物1-2(2.56 g,14.34 mmol)和化合物32-1(6.905 g,21.51 mmol)溶解到DMF(15mL)中，在氮氣保護下加入NaH(60%,1.434 g,35.85 mmol)，把反應液加熱到50℃，攪拌18h，冷卻到室溫，加入水(5mL)淬滅反應，乙酸乙酯萃取(150mL x 3)，有機相用水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析分離(淋洗劑：EA/正己烷=1/8)，得到化合物32-2(0.752 g，14.9%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.63-7.56(m,1H),7.41-7.22(m,6H),3.82(d,6H),3.56(s,2H),3.03(s,2H),2.98-2.89(m,2H),2.24-2.00(m,4H),1.37(d,J=11.8 Hz,2H)；MS-ESI：m/z 352.1(M+1)。
步驟3：化合物32-3的合成
在100mL圓底燒瓶中，將化合物32-2(1.5g,4.3 mmol)溶解在醋酸(40 mL)中，加入氫溴酸(9.6 mL,85 mmol)，加熱回流12小時。反應完全後，加入飽和碳酸氫鈉()淬滅反應，用乙酸乙酯(10mLx3)萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得粗產品用矽膠柱層析分離純化(淋洗劑：EA/正己烷=1/4)，得到目標化合物32-3為白色固體(0.55g，39.9%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.53-7.42(m,1H),7.21-7.02(m,6H),3.53(s,2H),3.01(s,2H),2.95-2.83(m,2H),2.24-2.00(m,4H),1.37(d,J=11.8 Hz,2H)。
步驟4：化合物32-4的合成
在50mL圓底燒瓶中，將化合物32-3(0.5g，1.5mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，冷卻至0℃，氮氣保護下加入三氟甲磺酸酐(1.2mL，7.1mmol)，然後緩慢加入三乙胺(2.4mL，17.27mmol)，升至室溫，攪拌過夜。反應完全後，加入10mL冰水萃滅反應，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。合併有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗產品用矽膠柱層析分離純化(淋洗劑：EA/正己烷=1/10)，得到化合物32-4(0.66g，72.7)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.03-7.88(m,1H),7.69-7.52(m,6H),3.76(s,2H),3.08(s,2H),2.99-2.91(m,2H),2.26-2.03(m,4H),1.39(d,J=11.8 Hz,2H)。
步驟5：化合物32-5的合成
分別將化合物32-4(0.5g,0.85mmol)，無水碳酸鉀(286 mg,2.07mmol)與四三苯基膦鈀(46 mg,0.0398mmol)加入到50 mL的雙口瓶內，抽真空，在N2保護下加入化合物3-3-2(0.85g,2.06mmol)的DME(8mL)溶液後，再加入2 mL蒸餾水，90℃反應3h，先除去DME後，加入15mL的蒸餾水，用CH2Cl2萃取(20 mL×3)，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，所得殘留物進行矽膠柱層析純化(淋洗劑：EA/正己烷=3/1)，得到目標化合物32-5為黃色固體0.51g，收率：69.5%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.23-7.73(m,13H),5.17(br,2H),3.70(s,2H),3.43(br,2H),3.06(br,2H),2.22-2.24(m,8H),1.95-2.06(m,4H),1.82(br,4H),1.64(br,4H),1.52(s,18H)。
步驟6：化合物32-6的合成
將化合物32-5(500 mg,0.58mmol)溶於EtOAc(4 mL)，再加入HCl.EA(4M，5 mL)後，室溫攪拌一夜後，過濾，用乙酸乙酯(20mL)反復淋洗後得到目標化合物32-6為黃色固體350 mg，收率：74.7%，直接用於下一步反應。
步驟7：化合物32-7的合成
將化合物32-6(350 mg,0.43mmol)，化合物1-7-2(167 mg,0.95mmol)和EDCI(300 mg,1.6mmol)溶於DCM(10 mL)，在冰浴下，緩慢滴加DIPEA(0.9mL,5.44mmol)後，在室溫下繼續攪拌過夜，加入10mL水後，用CH2Cl2萃取(30 mL×3)，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮， 所得殘留物進行矽膠柱層析純化(淋洗劑：EtOAc)得到目標化合物32-7為白色固體102 mg，收率：24.1%，HPLC純度：93%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 10.69(br,2H),7.21-7.74(m,13H),5.45-5.50(m,4H),4.36(m,2H),3.82-3.92(m,2H),3.72(s,6H),3.60-3.70(m,2H),3.68(s,2H),3.10(s,2H),1.85-2.45(m,14H),1.57-1.75(m,4H),0.90(br,12H)；MS-ESI：m/z 977.3[M+H]+。
實施例33
合成路線：
步驟1：化合物33-2的合成
將Li(1mg,0.1mmol)加入到10mL無水THF溶液中，然後加入化合物33-1(1g，4mmol)，然後在0℃下緩慢加入(p-t-BuC6H4)2(11mg,0.04mmol)，升至室溫，反應過夜。加入冰水淬滅反應，減壓下除去THF，加入乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓除去乙酸乙酯，得到粗產品不用進一步分離純化，直接進行下一步反應。
將上述所得化合物溶解在10mL甲苯中，後加入H3PO4(784mg,8mmol)，加熱回流8小時。之後用飽和碳酸氫鈉(20mL)淬滅反應，反應混合物用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓除去乙酸乙酯，殘留物經矽膠柱層析分離純化(淋洗劑：PE/EA=20/1)，得到化合物33-2(280mg，產率：29.9%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.38-7.39(m,1H),7.25-7.24(m,1H),7.22-7.23(m,1H),3.87(s,3H),3.52(s,2H),1.41-1.72(m,10H)；MS-ESI：m/z 235.1[M+H]+。
步驟2：化合物33-3的合成
室溫下，將化合物33-2(2.0 g,8.5 mmol)和NIS(2.1g,9.35 mmol)溶解在50mL乙腈溶液中，冰浴下將30mL三氟乙酸緩慢加入以上溶液中。然後升溫至室溫，反應過夜。飽和NaHCO3溶液中和該反應，乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經過矽膠柱層析純化(淋洗劑：PE/EA=10/1)，得到化合物33-3為淡黃色油狀(2.4g，產率：78.1%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.35-7.36(m,1H),7.28-7.29(m,1H),3.88(s,3H),3.53(s,2H),1.39-1.65(m,10H)；MS-ESI：m/z 361.0[M+H]+。
步驟3：化合物33-4的合成
在-78℃下，向化合物33-3(1.5 g,4.2 mmol)的DCM溶液(15 mL)中滴加BBr3(4 g,16 mmol)，滴畢，移至室溫攪拌6小時。向反應液滴至冰水(20mL)淬滅反應，用EA(10 mL×3)萃取，合併有機相，無水Na2SO4乾燥，過濾，減壓除去溶劑，所得殘留物經矽膠柱層析純化(淋洗劑：PE/EA=5/1)，得到目 標化合物33-4為白色固體(1.3g，產率90.2%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.36-7.37(m,1H),7.28-7.29(m,1H),3.55(s,2H),1.40-1.64(m,10H)；MS-ESI：m/z 347.0[M+H]+。
步驟4：化合物33-5的合成
將化合物33-4(5.0g,14.4mmol)溶解於無水CH2Cl2(50 mL)中，N2保護，冰浴冷卻，緩慢注入Tf2O(3.6mL,21.6 mmol)，再加入吡啶(2.4mL,28.8 mmol)，冰浴下反應20 min，撤去冰浴，升至室溫下反應3 h，反應完全。再次冰浴冷卻反應液，緩慢加入冰水(20mL)萃滅反應，再加入水(50 mL)，用CH2Cl2(60 mL×3)萃取，合併有機相，並用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，蒸去溶劑，所得粗產物經矽膠柱層析(洗脫劑為：PE：EA=10：1)分離純化得到目標化合物33-5為無色油狀(6.2g，產率：89.8%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.37-7.38(m,1H),7.29-7.30(m,1H),3.55(s,2H),1.39-1.65(m,10H)；MS-ESI：m/z 478.9[M+H]+。
步驟5：化合物33-6的合成
根據化合物11-2的合成方法製備得到化合物33-6。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.65-7.60(m,2H),7.47-7.43(m,2H),7.38-7.39(m,5H),7.22-7.20(m,1H),5.67-5.65(m,1H),5.24-5.22(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.5-3.81(m,1H),3.71-3.64(m,1H),3.00(S,1H),2.34-2.11(m,1H),2.21-1.95(m,5H),1.32-1.45(m,12H),1.04-1.02(m,1H),0.88-0.86(d,6H)；MS-ESI：m/z 559.3[M+H]+。
步驟6：化合物33-7的合成
將化合物33-5(3.81g,7.98mmol)，化合物33-6(3.71g，6.65mmol)、Pd(PPh3)4(768mg,0.66 mmol)和碳酸鉀(2.77g,20.1mmol)置於100mL兩口燒瓶中，N2保護，分別注入DME(50.0 mL)和純水(10.0 mL)，將上述反應體系升溫至90℃反應過夜，停止加熱，自然冷卻。減壓蒸去溶劑，殘留物加入水(50.0 mL)，用EA(50.0 mL×3)萃取，合併有機相，並用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得粗產物經矽膠柱層析(洗脫劑為：DCM：MeOH=50：1) 分離提純得到米黃色化合物33-7(4.1g，產率：82.3%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.84-7.82(m,1H),7.69-7.66(m,2H),7.57-7.55(m,1H),7.48-7.44(m,2H),7.43-7.41(m,5H),7.40-7.36(m,6H),5.41-5.39(m,1H),5.29-5.27(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.75-3.70(m,1H),3.64-3.62(m,1H),3.20-3.01(m,1H),2.95(s,2H),2.25-2.20(m,1H),2.20-2.13(m,2H),1.96-1.94(m,1H),1.79-1.52(m,10H),0.88-0.86(m,6H)；MS-ESI：m/z 751.3[M+H]+。
步驟7：化合物33-8的合成
根據化合物11-4的合成方法製備得到。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.84-7.82(m,1H),7.69-7.66(m,2H),7.57-7.55(m,1H),7.48-7.44(m,2H),7.40-7.36(m,1H),5.41-5.39(m,1H),5.29-5.27(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.75-3.70(m,1H),3.70(s,3H),3.64-3.62(m,1H),3.20-3.01(m,1H),2.99(S,2H),2.95(s,2H),2.25-2.20(m,1H),2.20-2.13(m,2H),1.96-1.94(m,1H),1.52-1.78(m,8H),0.88-0.86(m,6H)；MS-ESI：m/z 690.3[M+H]+。
步驟8：化合物33-9的合成
將化合物33-7(2.74g,3.65mmol)，化合物33-8(1.84g，3.46mmol)、Pd(PPh3)4(404mg,0.35mmol)和碳酸鉀(1.23g,0.89mmol)置於100mL兩口燒瓶中，N2保護，分別注入DME(20.0 mL)和純水(4.0 mL)，將上述反應體系升溫至90℃反應過夜，停止加熱，自然冷卻。減壓蒸去溶劑，剩餘物加入水(50.0 mL)，用EA(50.0 mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得粗產物經矽膠柱層析(洗脫劑為：DCM：MeOH=50：1)分離純化得到淡黃色化合物33-9(1.21 g，產率：34.2%，HPLC：95.4%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.70-7.68(m,2H),7.52-7.56(m,2H),7.42-7.48(m,2H),7.45-7.42(m,5H),7.35-7.37(m,5H),7.28-7.34(m,2H),7.25-7.26(m,2H),5.26-5.29(m,1H),5.16-5.19(m,1H),4.21-4.26(m,2H),3.88-3.93(m,2H),2.97(s,2H),2.94(S,2H),2.04-2.34(m,10H),1.53-1.59(m,10H),0.86-0.93(m,12H)；LC-Ms：[M+H]+=1039.5 HPLC：95.4%。
實施例34
合成路線：
步驟1：化合物34-3的合成
將化合物34-2(530mg,4.14mmol)溶解在20mL THF中，冷卻至-25℃然後緩慢加入LiHMDS(5.8mL,1M)，在該溫度下攪拌1小時.然後將化合物34-1(1.08g,5.38mmol)溶解在無水THF中，並緩慢加入到上述反應液中，然後緩慢升溫至0℃，攪拌2小時，加入飽和氯化銨溶液(10mL)淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(50mLx3)，合併有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析分離純化(洗脫劑為：PE：EA=10：1)得到目標化合物34-3為510mg，產率49.7%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.14-7.19(m,1H),7.02-7.03(m,1H),6.81-6.85(m,2H),4.07-4.13(m,2H),3.78(s,3H),2.36-2.43(m,2H),2.04-2.07(m,2H),1.84-1.88(m,2H),1.19(t,J=7.12)；MS-ESI：m/z 249.1[M+H]+。
步驟2：化合物34-4的合成
將化合物34-3(0.51 g,2.05 mmol)溶解在THF/MeOH/H2O(8mL/4mL/2mL)中，然後加入LiOH(215mg，5.12mmol)，加熱至50℃，反應過夜。減壓下除去有機溶劑，然後加入水(10mL)，EA萃取(50mL)，調節水相pH值至3，然後加入EA萃取(50mLx3)，合併有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到粗產物，不用進一步分離直接進行下一步反應。
將所得粗產物溶解在無水DCM(20mL)中，然後加入三氯化鋁(549mg，4.12mmol)，冰浴下緩慢加入草醯氯(260mg，2.05mmol)，在0℃反應4小時。之後用1N HCl淬滅反應，DCM萃取(50mLx3)，將所得有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析分離純化(洗脫劑為：PE：EA=15：1)，得到化合物34-4為淡黃色油狀物(125mg，產率30.1%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.35-7.37(m,2H),7.03-7.05(m,1H),3.92(s,3H),3.23(s,2H),2.51-2.55(m,2H),2.04-2.16(m,4H)；MS-ESI：m/z 203.1[M+H]+。
步驟3：化合物34-5的合成
冰浴下，將10mL三氟乙酸緩慢加入至化合物34-4(0.82g，4.05mmol)以及三乙基矽烷(1.86g，16.0mmol)混合物中。之後升溫至40℃，反應過夜。後用飽和NaHCO3溶液中和該反應，乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，矽膠柱層析分離純化(洗脫劑為：PE：EA=20：1)得到目標化合物34-5為無色油狀物(0.60g，產率：78.7%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.36-7.37(m,2H),7.04-7.06(m,1H),3.93(s,3H),3.24(s,2H),3.22(s,2H),2.51-2.54(m,2H),2.05-2.14(m,4H)；MS-ESI：m/z 189.1[M+H]+。
步驟4：化合物34-6的合成
室溫下，將化合物34-5(0.85g,4.5 mmol)和NIS(1.1 g,5.9 mmol)溶解在20mL乙腈溶液中，冰浴下將10mL三氟乙酸緩慢加入以上溶液中。然後升溫至室溫，反應過夜。飽和NaHCO3溶液中和該反應，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，飽和食鹽水沖洗有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘 留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為：PE：EA=20：1)得到化合物34-6為無色油狀物(1.2g，產率：84.6%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.34-7.36(m,2H),3.94(s,3H),3.23(s,2H),3.21(s,2H),2.51-2.54(m,2H),2.06-2.16(m,4H)；MS-ESI：m/z 315.2[M+H]+。
步驟5：化合物34-7的合成
在-78℃下，向化合物34-6(1.1 g,3.5 mmol)的DCM溶液(15 mL)中滴加不BBr3(3.5g,14mmol)，滴畢，移至室溫攪拌6小時。將反應液滴至冰水(20mL)中淬滅反應，用EA(20 mL×3)萃取，合併有機相，無水Na2SO4乾燥，過濾，減壓除去溶劑，所得殘留物經矽膠柱層析分離(洗脫劑為：PE：EA=5：1)，得到目標化合物34-7為灰白色固體(0.95g，產率90.4%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ7.35-7.37(m,2H),3.24(s,2H),3.22(s,2H),2.50-2.53(m,2H),2.05-2.15(m,4H)；MS-ESI：m/z 301.0[M+H]+。
步驟6：化合物34-8的合成
將化合物34-7(2.5g,8.3mmol)溶解於無水CH2Cl2(30 mL)中，N2保護，冰浴冷卻，緩慢注入Tf2O(2.7ml,16.4 mmol)，再加入吡啶(1.3ml,16.4 mmol)，冰浴下反應20 min，撤去冰浴，升至室溫下反應3 h，反應完全。再次冰浴冷卻反應液，緩慢加入冰水(10mL)萃滅反應，再加入水(10 mL)，用CH2Cl2(20 mL×3)萃取，合併有機相，並用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，蒸去溶劑，粗產物經矽膠柱層析(洗脫劑為：PE：EA=10：1)分離提純得到無色油狀化合物34-8(3.2g，產率：88.9%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ7.34-7.36(m,2H),3.25(s,2H),3.23(s,2H),2.51-2.53(m,2H),2.04-2.14(m,4H)；MS-ESI：m/z 432.9[M+H]+。
步驟7：化合物34-9的合成
將化合物34-8(3.44g,7.98mmol)，化合物11-2(3.3g，6.65mmol)、Pd(PPh3)4(768mg,0.79mmol)和碳酸鉀(2.77g,19.9mmol)置於100mL兩口燒瓶中，N2保護，分別注入DME(50.0 ml)和純水(10.0 ml)，將上述反應體系升溫至90℃反 應過夜，停止加熱，自然冷卻。減壓蒸去溶劑，剩餘物加入水(50.0 mL)，用EA(50.0 ml×3)萃取，合併有機相，並用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，蒸去溶劑，粗產物矽膠柱層析(洗脫劑為：DCM：MeOH=70：1)分離提純得到化合物34-9為淡黃色固體(3.5g，產率：78.0%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.84-7.82(m,1H),7.69-7.66(m,2H),7.57-7.55(m,1H),7.47-7.45(m,2H),7.40-7.36(m,1H),5.41-5.39(m,1H),5.29-5.27(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.75-3.70(m,1H),3.70(s,3H),3.64-3.62(m,1H),3.23(s,2H),3.21(s,2H),3.20-3.01(m,1H),2.25-2.20(m,1H),2.20-2.13(m,2H),2.11-2.01(m,6H),1.96-1.94(m,1H),0.88-0.86(m,6H)；MS-ESI：m/z 675.2[M+H]+。
步驟8：化合物34-10的合成
將化合物34-9(2.407g,3.5mmol)，化合物25-3(1.84g，3.9mmol)、Pd(PPh3)4(404mg,0.35mmol)和碳酸鉀(1.23g,8.8mmol)置於100mL兩口燒瓶中，N2保護，分別注入DME(20.0 mL)和純水(4.0 mL)，將上述反應體系升溫至90℃反應過夜，停止加熱，自然冷卻。減壓蒸去溶劑，剩餘物加入水(50.0 mL)，用EA(50.0 mL×3)萃取，合併EA相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，蒸去溶劑，粗產物經矽膠柱層析(洗脫劑為：DCM：MeOH=50：1)分離提純得到目標化合物34-10為米黃色固體1.19g，產率：39.1%，HPLC：97.39%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.71-7.67(m,2H),7.54-7.58(m,2H),7.42-7.48(m,2H),7.29-7.34(m,2H),7.24-7.27(m,2H),5.26-5.29(m,1H),5.15-5.18(m,1H),4.20-4.25(m,2H),3.95-4.06(m,2H),3.87-3.91(m,2H),3.64(s,6H),3.22(s,2H),3.20(S,2H),2.14-2.34(m,10H),2.13-2.01(m,6H),0.86-0.93(m,12H)；LC-Ms：[M+H]+=869.4；HPLC：94.6%。
實施例35
合成路線：
均可根據實施例1的合成方法製備得到。
化合物35-1：1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.34-7.73(m,8H),5.17(br,2H),3.43(br,2H),3.06(br,2H),2.22-2.24(m,4H),1.95-2.06(m,8H),1.82(br,4H),1.64(br,4H),1.52(s,18H)；MS-ESI：m/z 379.3[M+2H]2+.
化合物35-2：1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 7.98-8.00(m,2H),7.90-7.94(m,2H),7.80-7.83(m,2H),7.73-7.76(m,1H),7.54-7.56(m,1H),5.34-5.40(m,2H),3.65-3.68(m,4H),3.18(s,2H),2.80-2.85(m,2H),2.61-2.67(m,2H),2.43-2.47(m,2H),2.30-2.35(m,2H),1.62-1.95(m,8H)；MS-ESI：m/z 557.4[M-4HCl+H]+.
化合物35-3：1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 10.69(br,2H),7.41-7.74(m,8H),5.45-5.50(m,4H),4.36(m,2H),3.82-3.92(m,2H),3.72(s,6H),3.60-3.70(m,2H),3.10(s,2H),1.85-2.45(m,10H),1.57-1.75(m,8H),0.90(br,12H)； MS-ESI：m/z 436.3[M+2H]2+.
實施例36
合成路線：
步驟1：化合物36-1的合成
根據實施例17-7的合成方法製備得到。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.80(m,2H),7.30-7.50(m,4H),7.13(s,1H),5.80(br,1H),5.35(br,1H),5.15(br,1H),3.45(m,2H),3.05(s,2H),2.12-2.25(br,2H),1.72-1.96(m,6H),1.57-1.63(m,2H),1.40(br,4H),1.26(s,9H),0.89-0.93(m,2H),0.05(s,9H)；MS-ESI：m/z 776.2[M+H]+.
步驟2：化合物36-2的合成
分別將無水碳酸鉀(37.5 mg，0.271mmol)與四三苯基膦鈀(6.3 mg，0.00545mmol)加入的25 mL的雙口瓶內，抽真空，在N2保護下加入化合物 36-1(84.3 mg，0.1086mmol)與化合物3-3-2(53.9 mg，0.1304mmol)的DME(4 mL)溶液後，再加入1 mL蒸餾水，90℃反應2 h，先除去DME後，加入15mL的蒸餾水，用CH2Cl2萃取(25 mL×3)，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮除去溶劑，殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EtOAc=1/1，淋洗劑：PE/EtOAc=1/1-1/2)得到目標化合物36-2為黃色固體87.4 mg，收率：88.1%，純度：95%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 10.81(br,1H),7.88(br,1H),7.84(br,2H),7.63(br,1H),7.50-7.54(m,3H),7.39(br,1H),7.34(br,1H),7.18(s,1H),5.85(br,1H),5.43(br,1H),5.19(br,2H),3.54(m,2H),3.00(s,2H),2.21-2.25(m,4H),1.93-2.05(m，.4H),1.85(br,2H),1.53(br,6H),1.43(br,4H),1.26(s,18H),0.88-0.92(m,2H),0.07(s,9H)；MS-ESI：m/z 457.3[M+2H]2+。
步驟3：化合物36-3的合成
將化合物36-2(55.6mg，0.0609mmol)溶於CH2Cl2(6 mL)，再加入HCl.EA(4M,3.5 mL)後，室溫攪拌一夜後，過濾，用乙酸乙酯(10mL)反復淋洗後得到目標化合物36-3為黃色固體42.1 mg，收率：94.9%，純度：100%。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 8.11(s,1H),7.89-7.93(m,4H),7.79(br,1H),7.72(br,1H),7.66(br,2H),7.50(br,1H),5.22-5.28(m,2H),3.60-3.66(m,4H),3.16(s,2H),2.74-2.77(m,2H),2.56-2.59(m,2H),2.39-2.42(m,2H),2.28-2.31(m,2H),1.92-1.97(m,2H),1.85(br,2H),1.74-1.77(m,2H),1.63-1.69(m,2H)；MS-ESI：m/z 583.4[M-4HCl+H]+。
步驟4：化合物36-4的合成
將化合物36-3(40.1 mg，0.055mmol)，化合物1-7-2(29 mg，0.1655mmol)和EDCI(42.3 mg，0.221mmol)溶於DCM(8 mL)，在冰浴下，緩慢滴加DIPEA(0.1 mL，0.605mmol)後，在室溫下繼續攪拌一夜，加入20mL水後，用CH2Cl2萃取(25 mL×3)，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，過濾，減壓濃縮，所得殘留物進行柱分離(展開劑：EtOAc/MeOH=60/1，淋洗劑：EtOAc/MeOH=60/1)得到目標化合物36-4為黃色固體46.2 mg.收率：93.6%，HPLC純度：98.1%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 10.83(br,1H),10.45(br,1H),7.82-7.84(m,2H),7.49-7.54(m,5H),7.33-7.35(m,3H),5.45-5.46(m,2H),5.25-5.35(m,2H),4.92-5.07(m,2H),4.34-4.36(m,2H),3.85-3.95(m,2H),3.72(s,3H),3.70(s,3H),3.09(s,2H),1.91-2.40(m,10H),1.65-1.78(m,8H),0.88-0.90(m,12H)；MS-ESI：m/z 449.3[M+2H]2+。
實施例37
合成路線：
步驟1：化合物37-1的合成
分別將化合物36-1(73.9 mg,0.0952mmol)，聯硼頻哪醇酯(72.6 mg，0.286mmol)與Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(7.8 mg，0.00955mmol)和無水醋酸鉀(37.4 mg，0.381mmol)加入到20 mL的雙口瓶內，抽真空，N2保護，再加入無水DMF(10 mL)後，100℃反應0.5 h，先除去DMF後，加入20 mL的蒸餾水， 用CH2Cl2萃取(25 mL×3)，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EtOAc=3/1，淋洗劑：PE/EtOAc=3/1)得到目標化合物為黃色固體60 mg，收率：83.6%，純度：85.0%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.02(d,1H,J=7.5 Hz),7.79-7.81(m,2H),7.46(m,2H),7.28(d,1H,J=7.5 Hz),7.17(s,1H),5.85(br,1H),5.35(br,1H),5.21(br,1H),3.53(m,2H),3.26(s,2H),2.19-2.31(m,2H),1.90-1.99(m,2H),1.78-1.88(m,4H),1.65(m,2H),1.43(m,4H),1.39(s,12H),1.25(s,9H),0.87-0.93(m,2H),0.07(s,9H)；MS-ESI：m/z 754.4[M+H]+。
步驟2：化合物37-2的合成
分別將無水碳酸鉀(55 mg，0.398mmol)與四三苯基膦鈀(9.2 mg，0.00796mmol)加入的25 mL的雙口瓶內，抽真空，在N2保護下加入化合物37-1(120 mg，0.159mmol)與化合物2-7-2(115.7 mg，0.318mmol)的DME(12 mL)溶液後，再加入3 mL蒸餾水，90℃反應2 h，先除去DME後，加入25mL的蒸餾水，用CH2Cl2萃取(25 mL×3)，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EtOAc=1/2，淋洗劑：PE/EtOAc=3/1-1/2)得到目標化合物37-2為黃色固體84.7 mg，收率：61.6%，純度：90.0%。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.21(br,1H),7.81(br,2H),7.69-7.74(m,1H),7.52-7.55(m,1H),7.47(br,2H),7.24(s,1H),7.17(s,1H),5.85(m,1H),5.34-5.41(m,1H),5.21(m,2H),3.52-3.56(m,2H),3.19(s,2H),2.17-2.19(m,4H),2.00-2.06(m,4H),1.88(m,4H),1.80(m,4H),1.42(m,4H),1.25(s,18H),0.88(m,2H),0.07(s,9H)；MS-ESI：m/z 432.3[M+2H]2+。
步驟3：化合物37-3的合成
將化合物37-2(84.7 mg，0.0981mmol)溶於CH2Cl2(2 mL)，再加入HCl.EA(4M,5 mL)後，室溫攪拌一夜後，過濾，用乙酸乙酯反復淋洗後得到目標化合物為黃色固體63 mg，收率：94.9%，純度：100%。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 8.16(d,1H,J=7.8 Hz),8.07(s,1H),7.92 (m,2H),7.88(s,1H),7.63(m,2H),7.51(d,1H,J=7.8 Hz),5.14-5.23(m,2H),3.57-3.65(m,4H),3.00(s,2H),2.67-2.76(m,2H),2.51-2.60(m,2H),2.38-2.43(m,2H),2.21-2.29(m,2H),1.93-1.98(m,2H),1.89-1.90(m,4H),1.70-1.73(m,2H)；MS-ESI：m/z 267.2[M-4HCl+2H]2+。
步驟4：化合物37-4的合成
將化合物37-3(75 mg，0.111mmol)，化合物1-7-2(58.3 mg，0.333mmol)和EDCI(85.1 mg，0.444mmol)溶於DCM(5mL)中，在冰浴下，緩慢滴加DIPEA(0.2 mL,1.21mmol)後，在室溫下繼續攪拌一夜，加入20mL水後，用CH2Cl2萃取(25 mL×3)，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：EtOAc/MeOH=60/1，淋洗劑：EtOAc/MeOH=60/1)得到目標化合物37-4為黃色固體86 mg，收率：91.8%，HPLC純度：96.1%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 10.78(br,1H),10.51(br,1H),8.25(br,1H),7.81(br,1H),7.51-7.54(m,1H),7.45-7.47(m,3H),7.31-7.35(m,1H),7.21(s,1H),5.42-5.48(m,2H),5.24-5.34(m,2H),4.30-4.34(m,2H),3.82-3.85(m,2H),3.71(s,6H),3.62-3.68(m,2H),3.20(s,2H),1.90-2.35(m,10H),1.67-1.79(m,8H),0.98(m,12H)；MS-ESI：m/z 424.3[M+2H]2+。
實施例38
合成路線：
均可根據實施例1的合成方法製備得到。
化合物38-1：1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.83(d,4H,J=8.3 Hz),7.48(d,4H,J=8.3 Hz),7.30(s,2H),7.18(s,2H),5.40-5.43(m,2H),5.22(br,2H),4.93-5.02(m,2H),3.65-3.73(m,4H),3.52-3.56(m,4H),2.99(s,4H),1.89-2.24(m,8H),1.61-1.62(m,8H),1.25(s,18H),0.88-0.94(m,4H),0.07(s,18H)；MS-ESI：m/z 528.7[M+2H]2+.
化合物38-2：1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 8.08(s,2H),7.93(d,4H,J=8.4 Hz),7.67(d,4H,J=8.4 Hz),7.36(s,2H),5.21-5.24(m,2H),3.60-3.63(m,4H),3.01(s,4H),2.72-2.75(m,2H),2.59-2.61(m,2H),2.41-2.42(m,2H),2.21-2.27(m,2H),1.58-1.65(m,8H)；MS-ESI：m/z 595.6[M-4HCl+H]+.
化合物38-3：1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 10.50(br,2H),7.75(br,4H),7.49(br,4H),7.30(s,2H),7.17(s,2H),5.46(br,2H),5.26-5.29(m,2H),4.32-4.34(m,2H),3.81-3.88(m,2H),3.74(s,6H),3.67-3.70(m,2H),2.98(s,4H),2.38-2.40(m,2H),2.22-2.29(m,2H),1.93-2.18(m,6H),1.55-1.68(m,8H),0.88(br,12H)；MS-ESI：m/z 455.3[M+2H]2+.
實施例39
合成路線：
步驟1：化合物39-1的合成
分別將4-硝基硼酸酯(380 mg,1.526mmol)，無水碳酸鉀(478.6 mg,3.463mmol)與四三苯基膦(80.1 mg,0.0693mmol)加入的50mL的雙口瓶內，抽真空，在N2保護下加入化合物8-3(324.6 mg,0.693mmol)的DME(8 mL)溶液後，再加入2 mL蒸餾水，90℃反應2 h，先除去DME後，加入15mL的蒸餾水，用CH2Cl2萃取(25 mL×3)，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(展開劑：PE/EtOAc=50/1，淋洗劑：PE/EtOAc=50/1)得到目標化合物39-1為黃色固體273 mg，收率：95.1%，純度：95%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.31-8.33(m,4H),7.62-7.64(m,4H),7.34(s,2H),2.97(s,4H),1.56(s,8H)；MS-ESI：m/z 415.1[M+H]+。
步驟2：化合物39-2的合成
將化合物39-1(270 mg,0.651mmol)溶於DCM(10 mL)和MeOH(15 mL)的混合溶液中，再加入Pd/C(200 mg)後，在H2的氛圍下，在室溫下繼續攪拌4 h，Pd/C被過濾除去後，除去溶劑後得到目標化合物39-2為白色固體221 mg。收率：95.7%，HPLC純度：100%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.27-7.30(m,4H),7.22(s,2H),6.74-6.76(m,4H),3.65(br,4H),2.97(s,4H),1.57(s,8H)；MS-ESI：m/z 355.3[M+H]+。
步驟3：化合物39-3的合成
將化合物39-2(120 mg,0.339mmol)，Boc-L-脯氨酸(218.6 mg,1.016mmol)和EDCI(259.9 mg,1.356mmol)溶於DCM(10 mL)，向此溶液中緩慢滴加DIPEA(0.336mL,2.033mmol)後，在室溫下繼續攪拌12 h，後加入20 mL的蒸餾水，用CH2Cl2萃取(25 mL×3)，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(展開劑：PE/EtOAc=1/1，淋洗劑：PE/EtOAc=3/1-1/1)得到目標化合物39-3為白色固體205.8 mg，收率：81.2%，純度：95.0%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 9.54(br,2H),7.57-7.59(m,4H),7.41-7.43(m,4H),7.24(s,2H),4.49(br,2H),3.44(br,4H),2.95(s,4H),1.95(br,4H),1.59(br,12H),1.51(s,18H)；MS-ESI：m/z 649.3[M-99]+。
步驟4：化合物39-4的合成
將化合物39-3(95 mg,0.1268mmol)溶於CH2Cl2(5 mL)，再加入HCl.EA(4M,5 mL)後，室溫攪拌一夜後，過濾，用乙酸乙酯反復淋洗後得到標題化合物為白色固體68.4 mg，收率：86.8%，純度：96.8%。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 7.68-7.70(m,4H),7.45-7.47(m,4H),7.25(s,2H),4.42-4.46(m,2H),3.48-3.51(m,2H),3.39-3.42(m,2H),2.95(s,4H), 2.54-2.60(m,2H),2.12-2.17(m,6H),1.62-1.65(m,4H),1.57(m,4H)；MS-ESI：m/z 275.3[M-2HCl+2H]2+。
步驟5：化合物39-5的合成
將化合物39-4(112.4 mg,0.181mmol)，化合物1-7-2(95.2 mg,0.543mmol)和EDCI(139 mg,0.725mmol)溶於DCM(10 mL)，在冰浴下，緩慢滴加DIPEA(0.3 mL,1.815mmol)後，在室溫下繼續攪拌一夜，加入20ml水後，用CH2Cl2萃取(25 mL×3)，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：EtOAc/MeOH=60/1，淋洗劑：EtOAc/MeOH=60/1)得到目標化合物39-5為白色固體149.6 mg，收率：95.8%，HPLC純度：93.2%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 9.41(s,2H),7.50-7.52(br,4H),7.33-7.36(br,4H),7.14(s,2H),5.41-5.43(m,2H),4.81-4.84(m,2H),4.35-4.39(m,2H),3.80(m,2H),3.70(s,6H),3.64-3.67(m,2H),2.92(s,4H),2.54-2.57(m,2H),2.21(m,2H),2.06-2.09(m,2H),1.93(m,2H),1.51(br,4H),1.26(m,4H),0.97-1.02(m,12H)；MS-ESI：m/z 863.3[M+H]+。
實施例40
合成路線：
步驟1：化合物40-1的合成
將4-乙醯基苯基硼酸酯(0.9937 g，4.04mmol)，無水碳酸鉀(1.267 g，9.17mmol)與四-三苯基膦(0.212g，0.183mmol)加到50 mL的雙口瓶內，抽真空，在N2保護下加入化合物8-3(0.8593 g，1.835mmol)的DME(16 mL)溶液後，再加入4 mL蒸餾水，90℃反應2 h，先除去DME後，加入15ml的蒸餾水，用CH2Cl2萃取(25 mL×3)，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EtOAc=10/1，淋洗劑：PE/EtOAc=10/1-5：1)得到目標化合物40-1為白色固體0.68g，收率：90.8%，純度：95%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.05(d,4H,J=8.3 Hz),7.58(d,4H,J=8.3 Hz),7.33(s,2H),2.98(s,4H),2.66(s,6H),1.56-1.64(m,8H)；MS-ESI：m/z 409.2[M+H]+。
步驟2：化合物40-2的合成
在冰浴條件下，將叔丁基二甲基矽基三氟甲磺酸酯(0.7571 g，2.864mmol)緩慢滴加到化合物40-1(0.39g，0.955mmol)與DIPEA(0.563mL，3.822mmol) 的CH2Cl2(20 mL)溶液中，繼續攪拌1 h後，加入20 mL H2O後，再用CH2Cl2(25 mL×3)，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，過濾後，濾液減壓濃縮，得到目標化合物40-2為黃色固體，沒有進一步純化，繼續進行後面的反應。
步驟3：化合物40-3的合成
在冰浴條件下，將NBS(0.3404 g，1.912mmol)的THF(10 mL)溶液緩慢滴加到化合物40-2(0.609 g，0.956mmol)的THF(10 mL)的溶液中，繼續攪拌1 h後，加入20 mL H2O後，再用乙酸乙酯萃取(25 mL×3)，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EtOAc=10/1，淋洗劑：PE/EtOAc=50/1-20：1-10：1)得到目標化合物40-3為白色固體0.52 g，收率：96.1%，純度：95%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.08(d,4H,J=8.3 Hz),7.60(d,4H,J=8.3 Hz),7.34(s,2H),4.50(s,4H),2.98(s,4H),1.58-1.62(m,8H)。
步驟4：化合物40-4的合成
在冰浴條件下，將DIPEA(0.1759g,1.361mmol)緩慢滴加到化合物40-3(0.3072 g，0.542mmol)和4-甲基-Boc脯氨酸(0.3118 g，1.36mmol)的CH3CN溶液中，在室溫下，繼續反應10 h後，除去溶劑，所得殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EtOAc=2/1，淋洗劑：PE/EtOAc=5/1-3/1)得到目標化合物40-4為白色固體408.9 mg，收率：87.4%，純度：100%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.98-8.01(m,4H),7.58-7.61(m,4H),7.33(s,2H),5.24-5.66(m,4H),4.37-4.46(m,2H),3.68-3.82(m,2H),3.01-3.06(m,2H),2.97(s,4H),2.54-2.61(m,2H),2.25-2.33(m,2H),1.85-1.93(m,2H),1.56-1.63(m,8H),1.47,1.44(s,s,18H),1.11-1.13(m,6H)；MS-ESI：m/z 763.8[M-99]+。
步驟5：化合物40-5的合成
將乙酸銨(693.4 mg，9.0 mmol)加入到化合物40-4(388.1 mg,0.45 mmol)的二甲苯(15 mL)溶液中，封管，140℃反應12 h。減壓濃縮除去二甲苯後，加入20 mL H2O，並用CH2Cl2萃取(25 mL×3)，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，過濾，減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：CH2Cl2/MeOH=40/1，淋洗劑：CH2Cl2/MeOH=60/1)得到目標化合物40-5為黃色固體257.7 mg，收率：69.5%，純度：99.5%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 10.48(br,2H),7.78(m,4H),7.48-7.52(m,4H),7.32(s,2H),7.28(s,2H),4.97-4.99(m,2H),3.79(m,2H),3.00(s,4H),2.88-2.91(m,2H),2.61-2.67(m,2H),2.51-2.52(m,2H),2.24-2.32(m,2H),1.56-1.62(m,8H),1.50,1.46(s,s,18H),1.13(d,6H,J=6.2 Hz)；MS-ESI：m/z 412.3[M+2H]2+。
步驟6：化合物40-6的合成
將化合物40-5(81 mg,0.0984mmol)溶於CH2Cl2(3 mL)，再加入HCl.EA(4M,2 mL)後，室溫攪拌一夜後，過濾，用乙酸乙酯反復淋洗後得到目標化合物40-6為黃色固體70.4 mg，收率：93.1%，純度：95%。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 8.12(s,2H),7.96(d,4H,J=7.6 Hz),7.68(d,4H,J=7.6 Hz),7.36(s,2H),5.27-5.31(m,2H),3.65-3.74(m,2H),3.19-3.25(m,2H),3.01(s,4H),2.75-2.84(m,2H),2.60-2.69(m,2H),2.31-2.35(m,2H),1.58-1.65(m,8H),1.12-1.19(m,6H)；MS-ESI：m/z 312.3[M-4HCl+2H]2+。
步驟7：化合物40-7的合成
將化合物40-6(156.1 mg,0.203mmol)，化合物1-7-2(107.1 mg,0.611mmol)和EDCI(156.3 mg,0.815mmol)溶於DCM(7 mL)，在冰浴下，緩慢滴加DIPEA(0.4 mL,2.4mmol)後，在室溫下繼續攪拌一夜，加入20mL水後，用CH2Cl2萃取(25 mL×3)，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：CH2Cl2/MeOH=40/1，淋洗劑：CH2Cl2/MeOH=60/1)得到目標化合物40-7為黃色固體125.3 mg，收率：65.8%，HPLC純度：90.1%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 10.60(br,2H),7.70-7.73(m,4H),7.47-7.52(m,4H),7.32(s,2H),7.18(s,2H),5.46(br,2H),5.21-5.36(m,4H),3.88-4.08(m,2H),3.70(s,6H),3.12-3.33(m,2H),2.98(s,4H),2.65-2.75(m,2H),2.49-2.54(m,2H),2.20-2.29(m,2H),1.55-1.66(m,8H),1.11-1.18(m,6H),0.85-0.98(m,12H)；MS-ESI：m/z 469.3[M+2H]2+。
實施例41
合成路線：
步驟1：化合物41-1的合成
把PPh3MeBr(5.05 g,14.2 mmol)加入到圓底燒瓶冷卻到-20℃後，把叔丁醇鉀(14.9 mL，1.0M THF,14.9 mmol)加入反應體系，然後到-5℃攪拌30 min，把化合物8-1(1.72 g,7.07 mmol)加入反應體系，隨後把反應體系升到室溫，通過TLC檢測反應完畢後加入水(10mL)淬滅反應，反應混合物用EtOAc(100 mL x 3)萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析分離(洗脫劑為：PE：EA=5：1)，得到目標化合物41-1為淡黃色油狀液體(1.07 g，產率：62.9%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 5.01(d,2H,J=10.8 Hz),4.36(t,1H,J= 11.2 Hz),3.95(2s,2H),3.64(2s,3H),3.01(q,1H,J=14.6 Hz),~2.57to 2.50(m,1H),1.38(2s,9H)；MS(ESI)m/z：242.12[M+H]+。
步驟2：化合物41-2的合成
在冰浴條件下，將氯碘甲烷(6.569 g，37.24 mmol)緩慢滴加到二乙基鋅(2.297 g，18.60 mmol)的甲苯(30 mL)溶液中，繼續攪拌45 min後，向其中緩慢滴加化合物41-1(1.5 g,6.22 mmol)的甲苯(15 mL)溶液，在0℃下繼續反應18 h。後加入20 mL飽和NH4Cl溶液淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(25 mL×4)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥1 h，過慮，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EtOAc=10/1，淋洗劑：PE/EtOAc=10/1)得到目標化合物41-2為白色液體0.58 g，收率：36.5%，純度：95%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 4.33-4.47(m,1H),3.71(s,3H),3.29-3.37(m,2H),2.17-2.25(m,1H),1.75-1.86(m,1H),1.44,1.40(s,s,9H),0.50-0.62(m,4H)；MS-ESI：m/z 156.2[M-99]+。
步驟3：化合物41-3的合成
將化合物41-2(0.69 g，2.7mmol)溶於CH2Cl2(6 mL)，再加入HCl.EA(4M，10 mL)後，室溫攪拌一夜後，除去溶劑後得到目標化合物41-3為無色油狀液體0.5 g，收率：96.5%，純度：100%。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 4.62-4.66(m,1H),4.44-4.45(m,1H),3.86(s,3H),3.60-3.61(m,1H),2.34-2.39(m,1H),2.14-2.19(m,1H),1.46-1.49(m,1H),1.16-1.19(m,1H),0.87-0.88(m,1H),0.79-0.81(m,1H)；MS-ESI：m/z 156.2[M-HCl+H]+。
步驟4：化合物41-4的合成
將化合物41-3(0.53 g，2.77 mmol)，化合物1-7-2(0.729 g，4.16mmol)和EDCI(1.063 g，5.55mmol)溶於DCM(20 mL)，在冰浴下，緩慢滴加DIPEA(2.4 mL，14.52mmol)後，在室溫下繼續攪拌一夜，加入20mL水後，用CH2Cl2萃取(25 mL×3)，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EtOAc=1/1，淋洗劑：PE/EtOAc=1/1)得到目標化合物41-4為白色液體0.6067 g.收率：70.2%，HPLC純度： 100%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 5.42-5.44(br,1H),4.68-4.71(m,1H),4.20-4.29(m,1H),3.73(s,3H),3.69-3.72(m,1H),3.67(s,3H),3.54-3.59(m,1H),2.15-2.20(m,1H),2.01-2.06(m,1H),1.90-1.95(m,1H),0.93-1.05(m,6H),0.61-0.66(m,4H)；MS-ESI：m/z 313.2[M+H]+.
步驟5：化合物41-5的合成
在冰浴條件下，將一水合氫氧化鋰(0.1346 g，3.2mmol)的水(5 mL)溶液緩慢滴加到化合物41-4(0.2 g,0.64 mmol)的THF溶液中，在40℃繼續反應12 h。除去THF後，加入10 mL水，再用EtOAc萃取(25 mL×3)，收集水相，用10%的HCl將其pH值調至1左右，再用EtOAc萃取(25 mL×3)，合併有機相，並用無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到目標化合物41-5為白色固體0.1581 g，收率：82.8%，純度：95%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.06(br,1H),5.76(br,1H),4.69-4.73(m,1H),4.18-4.23(m,1H),3.79(d,1H,J=9.7 Hz),3.66(s,3H),3.49(d,1H,J=9.7 Hz),2.18-2.26(m,1H),1.93-2.07(m,2H),0.94-1.00(m,6H),0.64-0.68(m,4H)；MS-ESI：m/z 299.2[M+H]+。
步驟6：化合物41-6的合成
在冰浴條件下，將DIPEA(0.083mL，0.504mmol)緩慢滴加到化合物41-5(0.1136 mg，0.38mmol)和化合物40-3(0.1027g，0.181mmol)的CH3CN(5mL)溶液中，在室溫下，繼續反應10 h後，除去溶劑，殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EtOAc=1/2，淋洗劑：PE/EtOAc=1/2)得到目標化合物41-6為黃色固體0.1089g，收率：60.0%，純度：94.6%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.98(d,4H,J=8.3 Hz),7.59(d,4H,J=8.3 Hz),7.32(s,2H),5.68(m,2H),5.41(br,2H),5.24(m,2H),4.86-4.88(m,2H),4.23-4.27(m,2H),3.77(d,2H,J=9.5 Hz),3.67(s,6H),3.58(d,2H,J=9.5 Hz),2.96(s,4H),2.27-2.32(m,4H),2.05(m,2H),1.56-1.64(m,8H),0.84-1.05(m,20H)；MS-ESI：m/z 1001.4[M+H]+。
步驟7：化合物41-7的合成
將乙酸銨(0.1569 g，2.04mmol)加入到化合物41-6(0.102 g，0.102mmol)的二甲苯(10 mL)溶液中，封管，140℃反應12 h。後減壓濃縮除去二甲苯，濃縮液進行矽膠柱層析分離(展開劑：CH2Cl2/MeOH=60/1，淋洗劑：CH2Cl2/MeOH=60/1)得到目標化合物41-7為白色固體0.04g，收率：40.8%，純度：96.2%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 10.81(br,1H),10.45(br,1H),7.72-7.74(m,5H),7.50-7.56(m,5H),7.33(s,2H),5.37-5.51(m,4H),4.23-4.26(m,2H),3.73-3.82(m,2H),3.68(s,6H),3.50-3.52(m,2H),3.02(s,4H),2.24-2.33(m,2H),2.05-2.07(m,2H),2.05-2.13(m,2H),1.58-1.69(m,8H),0.90-1.10(m,20H)；MS-ESI：m/z 481.3[M+2H]2+。
實施例42
合成路線：
步驟1：化合物42-1的合成
在冰浴條件下，將二氯亞碸(5.5 mL,75.8 mmol)緩慢滴加到L-焦谷氨酸(10 g,77.5 mmol)的MeOH(50 mL)溶液中，0℃繼續反應1 h，後在室溫繼續反應2 h。先向溶液中加NaHCO3，除去甲醇後，再加入30 mL水，用CH2Cl2萃取(35 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥1 h，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：EtOAc，淋洗劑：EtOAc)得到目標化合物42-1為無色液體7.5 g，收率：67.6%，純度：95%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.38(br,1H),4.16-4.20(m,1H),3.67(s,3H),2.23-2.39(m,3H),2.07-2.14(m,1H)；MS-ESI：m/z 144.2[M+H]+。
步驟2：化合物42-2的合成
在冰浴條件下，將DMAP(0.5503 g,4.5mmol)加入到化合物42-1(6.45 g,45.06mmol)的MeCN(30 mL)溶液中，再將二碳酸二叔丁酯(10.816 g,49.56mmol)滴加至反應液中，0℃下繼續反應30 min，然後在室溫繼續反應 2 h。減壓濃縮除去溶劑，殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EtOAc=1/1，淋洗劑：PE/EtOAc=1/1)得到目標化合物42-2為無色液體5.0 g，收率：45.6%，純度：95%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 4.57-4.60(m,1H),3.75(s,3H),2.55-2.65(m,1H),2.42-2.50(m,1H),2.24-2.36(m,1H),1.96-2.04(m,1H),1.45(s,9H)；MS-ESI：m/z 144.2[M-99]+。
步驟3：化合物42-3的合成
在-78℃下，將三乙基硼氫化鋰(1.793 g,16.9 mmol)緩慢滴加到化合物42-2(3.74 g,15.4 mmol)的甲苯(50 mL)溶液中，攪拌70 min後，依次加入DIPEA(3.2 mL,19.4 mmol)，DMAP(0.1877 g,1.54mmol)和TFAA(3 mL,40.4 mmol)後，在室溫下繼續反應2 h。減壓濃縮除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EtOAc=10/1，淋洗劑：PE/EtOAc=10/1)得到目標化合物42-3為黃色液體2.26 g，收率：64.8%，純度：97%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 6.52-6.65(br,1H),4.91-4.96(br,1H),4.57-4.68(m,1H),3.76(s,3H),3.00-3.12(m,1H),2.61-2.71(m,1H),1.44-1.49(br,9H)；MS-ESI：m/z 128.2[M-99]+。
步驟4：化合物42-4的合成
在冰浴條件下，將氯代碘甲烷(1.394 g,7.9 mmol)緩慢滴加到二乙基鋅(0.4871 g,3.94 mmol)的甲苯(6 mL)溶液中，攪拌45 min後，再加入化合物42-3(300 mg,1.32mmol)的甲苯(4 mL)溶液，在0℃繼續反應18 h。加入15 mL飽和NH4Cl溶液淬滅反應，再用EtOAc萃取(25 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，過濾，減壓濃縮除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EtOAc=10/1，淋洗劑：PE/EtOAc=10/1)得到目標化合物42-4為黃色液體0.19 g，收率：59.7%，純度：95%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 4.51-4.64(m,1H),3.70(s,3H),3.45-3.56(m,1H),2.54-2.64(m,1H),2.01-2.05(m,1H),1.50,1.41(s,s,9H),0.65-0.75(m,3H)；MS-ESI：m/z 142.2[M-99]+。
步驟5：化合物42-5的合成
在冰浴條件下，將一水合氫氧化鋰.(0.8888 g,21.2mmol)的水(10 mL)緩慢滴加到化合物42-4(1.02 g,4.23mmol)的THF(20 mL)溶液中，在40℃繼續反應12 h。除去THF後，加入10 mL水，再用EtOAc萃取(25 mL×3)，收集水相，用10%的HCl將其pH值調至1左右，再用EtOAc萃取(25 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，過濾，減壓濃縮除去溶劑，得到目標化合物42-5為白色固體0.8371 g，收率：87.0%，純度：95%。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 4.46-4.53(m,1H),3.42-3.48(m,1H),2.57-2.70(m,1H),2.01-2.05(m,1H),1.54-1.60(m,1H),1.48,1.41(s,s,9H),0.80-0.89(m,1H),0.66-0.73(m,1H)；MS-ESI：m/z 226.2[M-H]-。
步驟6：化合物42-6的合成
在冰浴條件下，將DIPEA(0.3 mL,1.76 mmol)緩慢滴加到化合物14-6(0.344 g,0,7mmol)和化合物42-5(0.4 g,1.76 mmol)的CH3CN(10 mL)溶液中，在室溫下，繼續反應10 h後，減壓濃縮除去溶劑，殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EtOAc=2/1，淋洗劑：PE/EtOAc=2/1)得到目標化合物42-6為白色固體0.44 g，收率：80.1%，純度：95%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.97-8.00(m,2H),7.66(d,1H,J=8.1 Hz),7.53-7.56(m,2H),7.29(d,1H,J=8.1 Hz),5.10-5.64(m,4H),4.74-4.81(m,2H),3.58-3.59(m,1H),3.50(m,1H),3.24(s,2H),2.86(s,2H),2.62-2.70(m,2H),2.40-2.49(m,2H),1.59-1.69(m,8H),1.50(s,9H),1.45(s,9H),1.01-1.06(m,2H),0.83-0.88(m,2H),0.71-0.78(m,2H)；MS-ESI：m/z 683.9[M-99]+。
步驟7：化合物42-7的合成
將乙酸銨(0.826 g,10.72 mmol)加入到化合物42-6(0.42 g,0.536 mmol)的二甲苯(10 mL)溶液中，封管，140℃反應12 h。後減壓濃縮除去二甲苯，所得殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：PE/EtOAc=2/1，淋洗劑：PE/EtOAc=2/1)得到目標化合物42-7為黃色固體0.2 g，收率：50.2%，純度：95%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 10.81(br,1H),10.36(br,1H),7.44-7.79(m,6H),7.13-7.23(m,2H),5.30(br,2H),3.55(br,2H),3.26(br,2H),3.04(s,2H), 2.96(s,2H),2.49(m,2H),1.62-1.69(m,8H),1.55(br,18H),0.85-0.89(m,2H),0.76(m,2H),0.64(m,2H)；MS-ESI：m/z 372.3[M+2H]2+。
步驟8：化合物42-8的合成
將化合物42-7(0.07 g,0.094 mmol)溶於CH2Cl2(3 mL)，再加入HCl.EA(4M,2 mL)後，室溫攪拌一夜後，過濾，用乙酸乙酯(10mL)反復淋洗後得到目標化合物42-8為黃色固體0.059 g，收率：90.8%，純度：94.5%。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 8.11(br,1H),7.86-7.94(m,3H),7.65-7.66(m,3H),7.42-7.44(br,1H),5.73(br,2H),3.61(br,2H),3.02-3.11(br,4H),2.69-2.71(m,2H),2.19(m,2H),1.64-1.68(m,8H),1.29-1.31(m,4H),1.22(m,2H)；MS-ESI：m/z 272.2[M-4HCl+2H]2+。
步驟9：化合物42-9的合成
將化合物42-8(0.15 g,0.22 mmol)，化合物1-7-2(0.1149 g,0.66 mmol)和EDCI(0.1677 g,0.875 mmol)溶於DCM(15 mL)中，在冰浴下，緩慢滴加DIPEA(0.4 mL,2.4mmol)後，在室溫下繼續攪拌一夜，加入20mL水後，用CH2Cl2萃取(25 mL×3)，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，過濾，減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析分離(展開劑：EtOAc，淋洗劑：EtOAc)得到目標化合物42-9為黃色固體0.0844 g，收率：45.2%，HPLC純度：97.7%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ10.70(br,1H),10.35(br,1H),7.81(m,2H),7.70-7.73(m,1H),7.52-7.54(m,1H),7.43-7.45(m,2H),7.21(s,1H),7.10(br,1H),5.52-5.58(m,4H),4.56-4.58(m,2H),3.71(s,6H),3.25(br,2H),3.02(s,2H),2.96(s,2H),2.52-2.54(m,2H),1.89-2.11(m,6H),1.58-1.62(m,6H),0.85-0.94(m,18H)；MS-ESI：m/z 429.3[M+2H]2+。
實施例43
合成路線：
步驟1：化合物43的合成
將化合物42-8(0.1684 g,0.244 mmol)，氯乙醯基-L-異亮氨酸(0.1393 g,0.736 mmol)和EDCI(188.2 mg,0.982 mmol)溶於DCM(15 mL)中，在冰浴下，緩慢滴加DIPEA(0.5 mL,3.03 mmol)後，在室溫下繼續攪拌一夜，加入20mL水後，用CH2Cl2萃取(25 mL×3)，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，過濾，減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(展開劑：EtOAc，淋洗劑：EtOAc)得到目標化合物43為黃色固體0.09 g，收率：41.4%，HPLC純度：98.8%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 10.69(br,1H),10.32(br,1H),7.81-7.83(br,2H),7.70-7.72(m,1H),7.52-7.54(m,1H),7.46(br,2H),7.21(s,1H),7.07-7.11(br,1H),5.48-5.58(m,4H),4.57-4.59(m,2H),3.71(s,6H),3.23-3.34(m,2H),2.95-3.07(m,4H),2.53(br,2H),1.85-2.09(m,6H),1.57-1.63(m,6H),0.79-0.94(m,18H)；MS-ESI：m/z 443.3[M+2H]2+。
實施例44
合成路線：
實驗部分： 步驟1：化合物44-1的合成
在室溫條件下，將無水硫酸鈉(3.48 g，24.5mmol)加到(R)-1-苯乙胺(1.3mL，10.1mmol)的甲苯(15 mL)溶液中，再緩慢滴加乙醛酸乙酯(1 mL，10.1mmol)後，繼續反應1 h，過濾除去固體，並減壓濃縮除去溶劑後，得到目標化合物44-1為黃色液體1.9 g，收率：91.8%，純度：95%，直接下一步反應。
步驟2：化合物44-2的合成
在室溫條件下，將TFA(0.75 mL，10.1mmol)加入到化合物44-1(2.0g，9.7mmol)的DMF(15 mL)溶液中，2min後，再依次加入新蒸的1,4-環戊二 烯(1.29 g，19.5mmol)和兩滴水，繼續反應12 h後，先除去DMF，再加入20 mL10%的NaHCO3溶液，再用Na2CO3將溶液的pH值調至8，再用石油醚萃取(25 mL×3)，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，過濾，減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(展開劑：PE/EtOAc=10/1，淋洗劑：PE/EtOAc=10/1)得到目標化合物44-2為淺黃色液體2.38 g，收率：90.0%，純度：95%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.17-7.35(m,5H),6.42(br,1H),6.26-6.28(br,1H),4.30-4.34(m,2H),3.78-3.82(m,2H),3.02-3.04(m,1H),2.90(br,1H),2.20(br,1H),2.13(m,1H),1.41(d,3H,J=6.6 Hz),0.95(t,3H,J=7.2 Hz)。
步驟3：化合物44-3的合成
將Pd/C(0.7g)加入到化合物44-2(2 g,7.37mmol)的乙醇(60 mL)溶液中，在20個大氣壓H2氛的條件下，在室溫反應24 h。過濾除去Pd/C，並減壓濃縮除去溶劑後，得到目標化合物44-3為黃色液體1.2 g，收率：96.2%，純度：100%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 4.15-4.21(m,2H),3.55(br,1H),3.33(br,1H),2.63(br,1H),2.32(br,1H),1.60-1.64(m,2H),1.47-1.53(m,2H),1.36-1.42(m,2H),1.28(t,3H,J=7.1 Hz)；MS-ESI：m/z 170.2[M+H]+。
步驟4：化合物44-4的合成
將化合物44-3(0.68g，4.02mmol)，化合物1-7-2(1.057 g,6.03mmol)和EDCI(1.543 g，8.05mmol)溶於DCM(25 mL)，在冰浴下，緩慢滴加DIPEA(2.1 mL，12.7mmol)後，在室溫下繼續攪拌一夜，加入30mL水後，用CH2Cl2萃取(35 mL×3)，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析分離純化(展開劑：PE/EtOAc=2/1，淋洗劑：PE/EtOAc=2/1)得到目標化合物44-4為白色固體0.74g，收率：56.4%，HPLC純度：95%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 5.44(br,1H),4.40(br,1H),4.30-4.33(m,1H),4.14-4.19(m,2H),4.02(br,1H),3.66(s,3H),2.74(br,1H),2.04(br,1H),1.88-1.91(m,2H),1.74-1.80(m,2H),1.54-1.56(m,1H),1.38-1.43(m,1H),1.26(t,3H,J=7.1 Hz),1.07(d,3H,J=6.8 Hz),0.97(d,3H,J=6.8 Hz)； MS-ESI：m/z 327.2[M+H]+。
步驟5：化合物44-5的合成
在冰浴條件下，將一水合氫氧化鋰(0.4767g,11.35mmol)的水(10 mL)溶液緩慢滴加到化合物44-4(0.74g，2.27mmol)的THF(25 mL)溶液中，在40℃下繼續反應12 h。除去THF後，加入10 mL水，再用EtOAc萃取(25 mL×3)，收集水相，用10%的HCl將其pH值調至1左右，再用EtOAc萃取(25 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到目標化合物44-5為白色固體0.55g，收率：81.3%。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 4.52(br,1H),4.20(d,1H,J=7.8 Hz),3.93(br,1H),3.63(s,3H),2.73(br,1H),1.98-2.01(m,4H),1.75-1.85(m,2H),1.46-1.54(m,2H),1.05(d,3H,J=6.8 Hz),0.98(d,3H,J=6.8 Hz)；MS-ESI：m/z 299.2[M+H]+。
步驟6：化合物44-6的合成
在冰浴條件下，將DIPEA(0.305mL，1.84mmol)緩慢滴加到化合物14-6(0.36 g,0.73mmol)和化合物44-5(0.55g,1.84mmol)的CH3CN溶液中，在室溫下，繼續反應10 h後，減壓濃縮除去溶劑，所得殘留物經矽膠柱層析分離純化(展開劑：PE/EtOAc=1/2，淋洗劑：PE/EtOAc=1/2)得到目標化合物44-6為白色固體0.48g，收率：70.6%，純度：92.3%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.97(d,2H,J=8.4 Hz),7.66(d,1H,J=8.1 Hz),7.53(d,2H,J=8.4 Hz),7.29(d,1H,J=8.1 Hz),5.54-5.63(m,2H),5.43(br,2H),5.14-5.26(m,2H),4.43(br,2H),4.32-4.36(m,2H),4.20-4.21(m,2H),3.67(s,6H),3.23-3.24(m,2H),3.10(s,2H),2.85(s,2H),2.18-2.21(m,2H),1.51-2.07(m,20H),0.95-1.06(m,12H)；MS-ESI：m/z 463.3[M+2H]2+。
步驟7：化合物44-7的合成
將乙酸銨(0.4328 g,5.6mmol)加入到化合物44-6(0.26 g,0.28mmol)的二甲苯(15 mL)溶液中，封管，140℃反應12 h。減壓濃縮除去二甲苯，殘留物經矽膠柱層析分離純化(展開劑：EtOAc，淋洗劑：EtOAc)得到目標化合物44-7為白色固體0.124g，收率：49.8%，HPLC純度：99.2%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 10.85(br,1H),10.44(br,1H),7.71-7.79(m,2H),7.42-7.44(m,3H),7.21-7.25(m,2H),7.13(s,1H),5.54(br,2H),4.73(br,2H),4.36-4.40(m,4H),3.71(s,6H),3.47-3.54(m,2H),2.91-3.08(m,4H),2.24-233(m,2H),1.89-2.05(m,12H),1.59-1.65(m,8H),0.85-0.97(m,12H)；MS-ESI：m/z 443.4[M+2H]2+。
實施例45
合成路線：
步驟1：化合物45-1的合成
在冰浴條件下，將二氯亞碸(8.5 mL，117.2mmol)緩慢滴加到L-呱啶-2-甲酸(10 g，77.4mmol)的MeOH(50 mL)溶液中，0℃下繼續反應1 h，然後升溫至70℃，繼續反應3 h。減壓濃縮除去溶劑，得到目標化合物45-1為白色固體11.0g，收率：79.1%，純度：95%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 5.02(br,1H),4.00(br,1H),3.85(s,3H),3.63(br,1H),3.15(br,1H),2.28(m,1H),2.08(m,2H),1.86(m,2H),1.63(br,1H)； MS-ESI：m/z 144.1[M-HCl+H]+。
步驟2：化合物45-2的合成
將化合物45-1(1.0 g,5.57mmol)，化合物1-7-2(1.468 g，8.38mmol)和EDCI(2.142 g，11.17mmol)溶於DCM(40 mL)中，在冰浴下，緩慢滴加DIPEA(5 mL，30.25mmol)後，在室溫下繼續攪拌一夜，加入40mL水後，用CH2Cl2萃取(35 mL×3)，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(展開劑：PE/EtOAc=2/1，淋洗劑：PE/EtOAc=2/1)得到目標化合物45-2為無色液體1.5 g，收率：89.8%，HPLC純度：95%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 5.62(br,1H),5.43(br,1H),4.61-4.65(m,1H),3.91(m,1H),3.18-3.33(m,1H),2.27-2.30(br,1H),1.97(m,1H),1.73-1.77(m,2H),1.61-1.68(m,1H),1.46-1.52(m,1H),1.32-1.37(m,1H),0.96-1.03(m,3H),0.87-0.91(m,3H)；MS-ESI：m/z 301.2[M+H]+。
步驟3：化合物45-3的合成
在冰浴條件下，將一水合氫氧化鋰(0.987g，23.5mmol)的水(20 mL)緩慢滴加到化合物45-2(1.41 g，4.7mmol)的THF(40 mL)溶液中，在40℃下繼續反應12 h。減壓濃縮除去THF後，加入10 mL水，再用EtOAc萃取(25 mL×3)，收集水相，用10%的HCl將其pH值調至1左右，再用EtOAc萃取(35 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到目標化合物45-3為白色固體1.22 g，收率：90.8%，純度：95%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.15(br,1H),5.97(d,1H,J=9.1 Hz),5.45(br,1H),4.62-4.66(m,1H),4.10-4.15(m,1H),3.67(s,3H),3.24-3.30(m,1H),2.33(br,1H),2.03-2.05(m,1H),1.62-1.79(m,3H),1.41-1.56(m,2H),0.99(d,3H,J=6.7 Hz),0.87(d,3H,J=6.6 Hz)；MS-ESI：m/z 285.1[M-H]-。
步驟4：化合物45-4的合成
在冰浴條件下，將DIPEA(0.4 mL，2.4mmol)緩慢滴加到化合物14-6(0.3685g，0.75)和化合物45-3(0.54g,1.89mmol)的CH3CN(15 mL)溶液中，在室溫下，繼續反應12 h後，減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(展 開劑：PE/EtOAc=1/2，淋洗劑：PE/EtOAc=1/2)得到目標化合物45-4為白色固體0.42g，收率：61.7%，純度：100%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.99(d,2H,J=8.3 Hz),7.70(d,1H,J=8.1 Hz),7.56(d,2H,J=8.3 Hz),7.29(d,1H,J=8.1 Hz),5.61(br,4H),5.42(br,2H),5.35(br,2H),4.65-4.69(m,2H),3.90-3.93(m,2H),3.68(s,6H),3.47-3.53(m,2H),3.24(s,2H),2.86(s,2H),2.45(br,2H),1.54-1.81(m,20H),0.99-1.01(m,6H),0.84-0.87(m,6H)；MS-ESI：m/z 901.5[M+H]+。
步驟5：化合物45-5的合成
將乙酸銨(0.7178g，9.3mmol)加入到化合物45-4(0.42g,0.466mmol)的二甲苯(15 mL)溶液中，封管，140℃反應6 h。減壓濃縮除去二甲苯，所得殘留物經矽膠柱層析純化(展開劑：EtOAc，淋洗劑：EtOAc)得到目標化合物45-5為黃色固體0.2618g，收率：65.2%，HPLC純度：96.5%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 11.78(br,1H),11.39(br,1H),7.70-7.85(m,2H),7.43(m,2H),7.36(s,1H),7.22(m,3H),5.82-5.85(br,2H),5.53(br,2H),5.34(br,2H),4.60(br,2H),4.41-4.43(m,2H),3.77(s,3H),3.66(s,3H),3.07(s,2H),2.95(s,2H),2.82(br,2H),2.42-2.48(m,2H),2.22-2.37(m,2H),2.02-2.06(m,2H),1.59-1.81(m,14H),1.10-1.11(m,6H),0.87-0.88(m,6H)；Ms-ESI：m/z 431.3[M+2H]2+。
實施例46
合成路線：
步驟1：化合物46-1的合成
按照化合物45-2的合成方法製備得到。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.82(br,1H),6.14(br,1H),5.40(br,1H),4.74-4.82(m,1H),3.87(m,1H),3.67(s,3H),3.27(m,1H),2.34(m,1H),1.66-1.78(m,3H),1.41-1.54(m,2H),1.33(d,3H,J=6.9 Hz)；MS-ESI：m/z 257.1[M-H]-。
步驟2：化合物46-2的合成
在冰浴條件下，將DIPEA(0.5 mL,3.02mmol)緩慢滴加到化合物10-5-2(0.5372g，1.01mmol)和化合物46-1(0.71g，2.75mmol)的CH3CN(25 mL)溶液中，在室溫下，繼續反應12 h後，減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析分離純化(展開劑：PE/EtOAc=1/2，淋洗劑：PE/EtOAc=1/2)得到目標化合物46-2為白色固體0.33g，收率：35.6%，純度：100%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.99(d,2H,J=8.3 Hz),7.67(d,1H,J=8.1 Hz),7.55(d,2H,J=8.3 Hz),7.29(d,1H,J=8.1 Hz),5.80(br,2H),5.54(br,2H),5.43(s,2H),5.34(br,2H),4.75-4.78(m,2H),3.82-3.86(m,2H),3.68(s,6H),3.47-3.50(m,2H),3.24(s,2H),2.86(s,2H),2.44-2.47(m,2H),1.54-1.80(m,18H),1.33-1.35(m,6H)；MS-ESI：m/z 845.4[M+H]+。
步驟3：化合物46-3的合成
將乙酸銨(0.6014g，7.8mmol)加入到化合物46-2(330 mg,0.39mmol) 的二甲苯(15 mL)溶液中，封管，140℃反應12 h。減壓濃縮除去二甲苯，所得殘留物經矽膠柱層析純化(展開劑：EtOAc，淋洗劑：EtOAc)得到目標化合物46-3為黃色固體0.2429g，收率：77.3%，純度：93.0%。
化合物14-4：1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 11.76(br,1H),11.38(br,1H),7.83(br,2H),7.45(br,2H),7.37(s,1H),7.23-7.25(m,3H),5.99(br,2H),5.83(br,2H),5.61(br,2H),4.69-4.73(m,2H),4.54-4.57(m,2H),3.76(s,6H),3.07(s,2H),2.93(s,2H),2.41-2.50(m,2H),2.02-2.07(m,4H),1.79-1.82(m,4H),1.59-1.67(m,10H),1.26-1.30(m,6H)；MS-ESI：m/z 403.4[M+2H]2+。
實施例47
合成路線：
步驟1：化合物47-1的合成
在冰浴條件下，將DIPEA(0.4 mL，2.4mmol)緩慢滴加到化合物Boc-噻唑啉-2-甲酸(0.419g,1.8mmol)和化合物14-6(0.5g,1.02mmol)的CH3CN(15 mL)溶液中，在室溫下，繼續反應12 h後，減壓濃縮，所得殘留物經矽 膠柱層析純化(展開劑：PE/EtOAc=2/1，淋洗劑：PE/EtOAc=2/1)得到目標化合物47-1為白色固體0.49g，收率：60.4%，純度：97.1%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.00(d,2H,J=8.2 Hz),7.67(d,1H,J=8.1 Hz),7.55(d,2H,J=8.2 Hz),7.29(d,1H,J=8.1 Hz),5.29-5.49(m,6H),3.82-3.93(m,4H),3.31-3.36(m,2H),3.29(s,2H),3.05(br,2H),2.87(s,2H),1.54-1.69(m,8H),1.49(s,18H)。
步驟2：化合物47-2的合成
將乙酸銨(0.95g，12.3mmol)加入到化合物47-1(0.49g,0.62mmol)的二甲苯(25 mL)溶液中，封管，140℃下反應12 h。減壓濃縮除去二甲苯，所得殘留物經矽膠柱層析純化(展開劑：EtOAc，淋洗劑：EtOAc)得到目標化合物47-2為紅色固體0.3g，收率：64.4%，純度：95%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 11.74(br,1H),11.35(br,1H),7.30-7.62(m,4H),7.12-7.22(m,4H),6.22(br,2H),3.87-3.88(m,4H),3.32(m,2H),2.93-3.13(m,6H),1.59-1.64(m,8H),1.47(s,18H)；MS-ESI：m/z 378.0[M+2H]2+。
步驟3：化合物47-3的合成
將化合物47-2(0.3g,0.4mmol)溶於CH2Cl2(3 mL)中，再加入HCl.EA(4M，5mL)後，室溫下攪拌一夜後，過濾，用乙酸乙酯(15mL)反復淋洗後得到目標化合物47-3為紅色的固體0.25g，收率：89.8%，純度：95%。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 7.86-7.91(m,3H),7.63-7.66(m,3H),7.57(d,1H,J=7.8 Hz),7.41(d,1H,J=7.8 Hz),6.21(br,2H),3.84(br,2H),3.42(br,2H),3.14-3.23(m,4H),3.08(s,2H),3.02(s,2H),1.64-1.69(m,8H)；MS-ESI：m/z 278.0[M-4HCl+2H]2+。
步驟4：化合物47-4的合成
將化合物47-3(0.15g，0.214mmol)，化合物1-7-2(0.113g,0.64mmol)和EDCI(0.165g，0.86mmol)溶於DCM(15 mL)，在冰浴下，緩慢滴加DIPEA(0.4 mL，2.4mmol)後，在室溫下繼續攪拌一夜，加入20mL水後，用CH2Cl2萃取(25 mL×3)，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，過濾，減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(展開劑：EtOAc，淋洗劑：EtOAc)得到目標化合物47-4 為紅色固體0.0934g，收率：50.2%，HPLC純度：95.3%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 11.73(br,1H),11.35(br,1H),7.31-7.71(m,4H),7.11-7.25(m,4H),6.25(br,2H),5.81(br,2H),556(br,2H),3.85-3.87(m,4H),3.76(s,6H),3.28(br,2H),3.25(s,2H),3.05-313(m,2H),2.95(s,2H),2.68-2.73(m,2H),1.57-1.62(m,8H),1.09-1.12(m,6H),0.87-0.89(m,6H)；MS-ESI：m/z 435.2[M+2H]2+。
實施例48
合成路線：
步驟1：化合物48-1的合成
將溴乙醯氯(1.2 mL,14.4mmol)加入無水三氯化鋁(2.12 g,16.0mmol)和1，2-二氯乙烷(40 mL)的混懸液中，得到淡黃色溶液，然後將化合物 10-1(1.29g,6.37mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(20 mL)，慢慢滴入上述體系中，滴畢，常溫下繼續反應2 h。加入少量冰水(5mL)淬滅反應，以乙酸乙酯萃取(100 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，過濾，減壓濃縮，得棕色漿狀物，經矽膠柱層析純化(展開劑：PE/EA=10/1，淋洗劑：PE/EA=15/1)得到目標化合物48-1為白色固體1.75g，收率：85.0%，純度：95%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.73(d,J=8.0 Hz,1H),6.71(d,J=8.0 Hz,1H),3.89(s,3H),3.23(S,2H),2.75(s,2H),2.52(s,2H),1.70-1.73(m,4H),1.60-1.62(m,4H)；MS-ESI：m/z 324.1[M+H]+。
步驟2：化合物48-2的合成
將化合物48-1(0.97 g,3.0mmol)溶於無水二氯甲烷(40 mL)中，後冷卻至-40℃下，將三溴化硼(6.0 g,23.95mmol)的二氯甲烷溶液慢慢滴加入反應體系中，體系變為紅棕色。滴畢，移至室溫攪拌12 h。加入少量冰水(10mL)淬滅反應，以二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，過濾，減壓濃縮，得棕色漿狀物，並經矽膠柱層析分離純化(展開劑：PE/EA=4/1，淋洗劑：PE/EA=4/1)得到目標化合物48-2為白色固體0.84 g，收率：90.3%，純度：98%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ7.64(d,J=8.0 Hz,1H),6.68(d,J=8.0 Hz,1H),5.22(s,1H),3.24(s,2H),2.74(s,2H),2.53(s,2H),1.71-1.74(m,4H),1.61-1.64(m,4H)；MS-ESI：m/z 310.1[M+H]+。
步驟3：化合物48-3的合成
將化合物48-2(0.80 g,2.59mmol)溶於無水二氯甲烷(30 mL)中，於0℃下降溫後，將吡啶(1.4 mL,17.4mmol)慢慢滴加入體系中，體系變為淡黃色，然後將三氟甲磺酸酐(1.76 mL,10.46mmol)慢慢滴入上述體系中。滴畢，移至室溫反應2 h。向體系中加少量水，以二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，過濾，減壓濃縮，得黃色漿狀物經矽膠柱層析分離純化(展開劑：PE/DCM=4/1，淋洗劑：PE/DCM=4/1)得目標化合物48-3為淡黃 色漿狀物1.14 g，收率：99.8%，純度：95%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ7.72(d,J=8.0 Hz,1H),7.15(d,J=8.0 Hz,1H),,3.25(s,2H),2.92(s,2H),2.58(s,3H),2.63(s,2H),1.61-1.74(m,8H)；MS-ESI：m/z 442.1[M+H]+。
步驟4：化合物48-4的合成
將化合物48-3(1.08 g,2.45mmol)溶於無水乙腈(22 mL)中，冰浴下降溫後，加入DIPEA(1.1 mL,6.66mmol)，將Boc-L-脯氨酸(1.04 g,4.83mmol)加入上述體系中，體系移至室溫下反應1h。減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析分離純化(展開劑：PE/EA=2/3，淋洗劑：PE/EA=2/1→2/3)得到目標化合物48-4為淡黃色漿狀物1.4 g，收率：99.3%，純度：99%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ7.72(d,J=8.0 Hz,1H),7.15(d,J=8.0 Hz,1H),5.34(s,2H),4.49-4.51(m,1H),4.10-4.15(m,1H),3.40-3.49(m,2H),3.24(s,2H),2.86(s,2H),2.05-2.20(m,2H),1.80-2.00(m,2H),1.50-1.54(m,8H),1.47(s,9H)；MS-ESI：m/z 576.2[M+H]+。
步驟5：化合物48-5的合成
將化合物48-4(1.4 g,2.43mmol)溶於二甲苯(20 mL)中，加入乙酸銨(2.2 g,28.54mmol)，體系封管中140℃下回流反應5 h。向體系中加入30mL水，以乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，過濾，減壓濃縮，得淡黃色漿狀物經矽膠柱層析分離純化(展開劑：DCM/MeOH=50/1，淋洗劑：DCM/MeOH=100/1→50/1)得到目標化合物48-5為淡黃色固體0.73 g，收率：54.1%，純度：95%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ10.49(brs,1H),7.45(d,J=8.0 Hz,1H),7.27(d,J=8.0 Hz,1H),7.26(s,1H),4.99-5.00(m,1H),3.41-3.42(m,2H),3.05(s,2H),2.97(s,2H),1.95-1.98(m,2H),1.80-2.00(m,2H),1.50-1.54(m,8H),1.51(s,9H)；MS-ESI：m/z 556.2[M+H]+。
步驟6：化合物48-6的合成
將化合物3-3-2(3.30g,7.98mmol)，對溴碘苯(1.88g，6.65mmol)、Pd(PPh3)4 (0.768g,0.66mmol)和碳酸鉀(2.77g,2.00mmol)置於100mL兩口燒瓶中，N2保護，分別注入DME(50.0 mL)和純水(10.0 mL)，將上述反應體系升溫至90℃反應過夜，停止加熱，自然冷卻。減壓濃縮蒸去溶劑，向殘留物中加入水(50.0 mL)，並用EA(50.0 ml×3)萃取，合併有機相，並用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得粗產物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為：DCM：MeOH=50：1)，得到米黃色固體2.62g，產率：89.1%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.22(s,0.5H),7.86-7.87(m,0.5H),7.66-7.61(m,2H),7.53-7.51(m,2H),7.37-7.39(m,2H),5.05-5.16(m,1H),3.52-3.61(m,2H),1.86-2.46(m,4H),1.27(S,9H)；MS-ESI：m/z 444.1[M+H]+。
將上述得到的米黃色化合物(4.53g,10.2mmol)，聯硼頻哪醇酯(3.88g,15.3mmol)，Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(0.833g,1.02mmol)以及KOAc(3.0g,30.6mmol)溶解在40mLDMF，氮氣保護下升溫至90℃，反應3小時後，加入水(20mL)淬滅反應。乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，合併有機相，並用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗產物經矽膠柱層析分離純化(淋洗劑：PE/EA=3/1)，得到白色固體目標化合物48-6為4.67g，產率：93.2%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.23(s,0.5H),7.87-7.88(m,0.5H),7.65-7.60(m,2H),7.53-7.51(m,2H),7.36-7.38(m,2H),5.04-5.12(m,1H),3.52-3.61(m,2H),1.84-2.41(m,4H),1.34(S,12H),1.25(S,9H)；MS-ESI：m/z 490.3[M+H]+。
步驟7：化合物48-7的合成
將化合物48-5(2.21g,3.98mmol)，化合物48-6(1.63g，3.33mmol)、Pd(PPh3)4(0.384g,0.33mmol)和碳酸鉀(1.38g,9.98mmol)置於100mL兩口燒瓶中，N2保護，分別注入DME(50.0 mL)和純水(10.0 mL)，將上述反應體系升溫至90℃反應過夜，停止加熱，自然冷卻。減壓蒸去溶劑，殘留物加入水(50.0 mL)，用EA(50.0 mL×3)萃取，合併有機相，並用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，所得粗產物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為：DCM：MeOH=50：1)，得到目標化合物48-7為米黃色固體2.26g，產率：88.3%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.74-7.71(m,2H),7.66-7.68(m,2H),7.54-7.51(m,2H),7.33-7.35(m,2H),7.28-7.29(m,2H),5.35-5.37(m,1H),5.20-5.21(m,1H),3.96-4.08(m,2H),3.31(s,2H),3.01(S,2H),2.05-2.24(m,8H),1.55-1.59(m,8H),1.27(S,18H)。
步驟8：化合物48-8的合成
將化合物48-7(10.0g，13.0mmol)溶於EA(50.0 mL)中，再加入HCl.EA(4M，60.0 mL)後，室溫攪拌一夜後，過濾，用乙酸乙酯(50mL)反復淋洗後得到目標化合物48-8為淡黃色固體8.0g，產率：86.1%。
1H NMMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.75-7.72(m,2H),7.64-7.68(m,2H),7.52-7.50(m,2H),7.33-7.34(m,2H),7.27-7.29(m,2H),5.31-5.32(m,1H),5.21-5.23(m,1H),3.96-4.08(m,2H),3.30(s,2H),3.11(S,2H),2.06-2.25(m,8H),1.56-1.59(m,8H)。
步驟9：化合物48-9的合成
將化合物48-8(0.151g,0.21mmol)、EDCI(0.22g，1.15mmol)、化合物1-7-2(0.15g，0.86mmol)混合與反應瓶中，加入二氯甲烷(3 mL)得到混懸體系，冰浴下降溫至0℃，慢慢滴入DIPEA(0.5 mL，3.02mmol)，固體溶解，體系呈淡黃色透明體系，並於常溫下攪拌反應10 h。向體系中加少量水(10mL)，以二氯甲烷萃取(10 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得黃色漿狀物經矽膠柱層析分離純化(洗脫劑為：DCM：MeOH=40：1)，得目標化合物48-9為淡黃色粉末狀固體0.05g，收率：26.8%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.73-7.71(m,2H),7.65-7.68(m,2H),7.52-7.50(m,2H),7.31-7.33(m,2H),7.28-7.29(m,2H),5.35-5.37(m,1H),5.20-5.21(m,1H),4.20-4.25(m,2H),3.96-4.08(m,2H),3.90-3.92(m,2H),3.61(s,6H),3.31(s,2H),3.01(S,2H),2.05-2.24(m,10H),1.55-1.59(m,8H),0.84-0.91(m,12H)；LC-Ms：[M+H]+=884.1；HPLC：95.3%。
實施例49
合成路線：
步驟1：化合物49-1的合成
根據化合物14-6的合成方法製備得到。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.57(s,1H),8.11-8.05(m,2H),7.98(d,J=8.7 Hz,1H),7.93(s,1H),7.79(d,J=8.1 Hz,1H),7.67(dd,J=8.5,1.7 Hz,1H),7.39(d,J=8.0 Hz,1H),4.60(s,2H),4.51(s,2H),3.22(s,2H),2.86(s,2H),1.58-1.30(m,10H).
ESI-MS m/z：555.2[M+H]+。
步驟2：化合物49-2的合成
將化合物49-1(4.4 g,7.9 mmol)混合於乙腈(30 mL)中，加入CH2Cl2(20 mL)助溶，後加入DIPEA(4.1 ml,24.8 mmol)，攪拌5 min，加入化合物Boc-L-脯氨酸(3.8 g,17.6 mmol)，室溫下反應過夜。減壓濃縮，向殘留物中加入水(60 mL)，並用EA(50 mL×3)萃取，合併有機相，並用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為：PE：EA=2：1)，得到目標化合物49-2為淡黃色固體4.4 g，產率67.7%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.46(d,J=3.1 Hz,1H),8.06-7.93(m,3H),7.90(d,J=3.0 Hz,1H),7.69(d,J=8.0 Hz,1H),7.68-7.60(m,1H),7.36(d,J=8.0 Hz,1H),5.76-5.45(m,2H),5.45-5.13(m,2H),4.55-4.39(m,2H),3.66-3.52(m,2H),3.52-3.38(m,2H),3.17(s,2H),2.83(s,2H),2.42-2.25(m,4H),2.17-1.86(m,4H),1.58-1.30(m,28H)；ESI-MS m/z：846.1[M+Na]+。
步驟3：化合物49-3的合成
將化合物49-2(1.01 g,1.22 mmol)溶解於二甲苯(12 mL)中，加入NH4OAc(1.51 g,19.60 mmol)，封管，於140℃下反應過夜，自然冷卻，減壓蒸去二甲苯，向殘留物中加入水(20 mL)，並用EA(30 mL×3)萃取，合併有機相，並用飽和NaCl洗，無水Na2SO4乾燥，過濾，減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為：DCM：MeOH=30：1)，得到目標化合物49-3為黃褐色固體0.59 g，產率61.7%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 11.13(s,br,1H),10.59(s,br,1H),7.98-7.78(m,4H),7.58(d,J=8.0 Hz,1H),7.39-7.30(m,2H),7.18(s,1H),5.03(s,2H),3.62-3.35(m,4H),3.14-2.87(m,6H),2.30-2.12(m,4H),2.12-1.88(m,4H),1.58-1.32(m,28H)；ESI-MS m/z：785.1[M+H]+。
步驟4：化合物49-4的合成
將化合物49-3(0.56 g,0.72 mmol)溶解於CH2Cl2(3 mL)中，冰浴冷卻，緩慢加入鹽酸/EA(4M,13 mL)，加完後升至室溫反應過夜，析出淡黃色固體，取少量固體送LC-MS，確定為目標產物。將反應液靜置，除去上層清液，再加入EA(5 mL)，超聲波洗滌，靜置，除上層清液，同法再洗滌4次，剩餘物減壓蒸去溶劑得到化合物49-4為淡黃色固體粉末0.51 g，產率97.1%。
1H NMR(400 MHz,D2O)：δ 8.30-7.00(m,8H),5.25-4.55(m,4H),3.67-3.33(m,4H),2.80-1.95(m,14H),1.30-0.50(m,10H)；ESI-MS m/z：583.3[M+H]+。
步驟5：化合物49-5的合成
將化合物49-4(0.20 g,0.27 mmol)、化合物1-7-2(0.15 g,0.86 mmol)、EDCI (0.23 g,1.20 mmol)、和HOBT(0.12 g,0.89 mmol)加入到10 mL兩口燒瓶中，N2保護，冰浴冷卻，注入CH2Cl2(5 mL)，後緩慢加入DIPEA(0.62 mL,3.75 mmol)，加完後升至室溫反應過夜。向反應液中加入水(15 mL)，再加入CH2Cl2(15 mL)，充分振搖，分液，水層用CH2Cl2(15 mL×2)萃取，合併所有CH2Cl2相，並用飽和NaCl洗，無水Na2sO4乾燥，過濾，減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為：EA：PE=10：1)，得到目標化合物49-5為白色粉末0.10g，產率40.7%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 11.13(s,br,1H),10.59(s,br,1H),7.95-7.70(m,4H),7.55(s,1H),7.40-7.29(m,2H),7.15(s,1H),5.53(d,J=8.8 Hz,2H),5.38-5.20(m,2H),4.40-4.30(m,2H),3.92-3.60(m,10H),2.48-1.90(m,8H),1.90-1.60(m,6H),1.58-1.35(m,10H),0.98-0.75(m,12H)；ESI-MS m/2z：449.4[M+H]+。
實施例50
合成路線：
步驟1：化合物50-1的合成
將化合物18-9(0.94 g,1.86 mmol)溶解於乙腈(20 mL)中，加入DIPEA(0.97 ml,5.59 mmol)，攪拌5 min，加入化合物Boc-L-脯氨酸(0.88 g,4.10 mmol)，室溫下反應3 h，減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為：PE：EA=3：1)，得到目標化合物50-1為淡黃色粘稠物1.01 g，產率70.2%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.03-7.96(m,2H),7.67(d,J=8.0 Hz,1H),7.57(dd,J=8.2,3.0 Hz,2H),7.27(d,J=8.0 Hz,1H),5.65-5.15(m,4H),4.52-4.39(m,2H),3.65-3.53(m,2H),3.53-3.38(m,2H),3.16(s,2H),2.78(S,2H),2.41-2.20(m,4H),2.18-1.88(m,4H),1.55-1.38(m,28H)；ESI-MS m/z：772.4[M+H]+。
步驟2：化合物50-2的合成
將化合物50-1(1.01 g,1.31 mmol)溶解於二甲苯(12 mL)中，加入NH4OAc(1.51 g,19.60 mmol)，封管，於140℃下反應過夜，自然冷卻，減壓濃縮除去二甲苯，並向剩餘物中加入水(20 mL)，用EA(30 mL×3)萃取，合併有機相，並用飽和NaCl洗，無水Na2SO4乾燥，過濾，減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為：DCM：MeOH=30：1)，得到目標化合物50-2為黃褐色固體0.59 g，產率61.5%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.78-7.59(m,2H),7.53-7.40(m,3H),7.31-7.20(m,2H),7.20-7.13(m,1H),5.01(br,2H),3.63-3.36(m,4H),3.02-2.85(m,4H),2.42-1.90(m,8H),1.62-1.30(m,28H)；ESI-MS m/z：733.4[M+H]+。
步驟3：化合物50-3的合成
將化合物50-2(0.56 g,0.76 mmol)溶解於CH2Cl2(3 mL)中，冰浴冷卻，緩慢加入鹽酸/EA(4M，13 mL)，加完後升至室溫反應過夜，析出淡黃色固體，取少量固體送LC-MS，確定為目標產物。將反應液靜置，除去上層清液，再加入EA(5 mL)，超聲波洗滌，靜置，除去上層清液，同法再洗滌4次，將剩餘物減壓濃縮，得到目標化合物50-3為淡黃色固體粉末0.51 g，產率98.8%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.81-7.74(m,3H),7.66-7.59(m,2H),7.51(d,J=8.0 Hz,1H),7.40(d,J=8.0 Hz,1H),5.18-5.10(m,2H),3.60-3.48(m,4H), 2.88(d,J=2.3 Hz,4H),2.72-2.60(m,2H),2.51-2.39(m,2H),2.39-2.29(m,2H),2.25-2.10(m,2H),1.45-1.35(m,10H)；ESI-MS m/z：533.3[M+H]+。
步驟4：化合物50-4的合成
將化合物50-3(0.20 g,0.29 mmol)、化合物1-7-2(0.15 g,0.88 mmol)、EDCI(0.23 g,1.18 mmol)、和HOBT(0.12 g,0.88 mmol)加入到10 mL兩口燒瓶中，N2保護，冰浴冷卻，注入CH2Cl2(5 mL)，後緩慢加入DIPEA(0.62 mL,3.54 mmol)，加完後升至室溫反應過夜。向反應液中加入水(15 mL)，再加入CH2Cl2(15 mL)，充分振搖，分液，水層用CH2Cl2(15 mL×2)萃取，合併有機相，並用飽和NaCl洗，無水Na2SO4乾燥，過濾，減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為：EA：PE=10：1)，得到目標化合物50-4為白色粉末0.10 g，產率40.5%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.82-7.58(m,2H),7.50-7.36(m,3H),7.25-7.17(m,2H),7.11(s,1H),5.70-5.59(m,2H),5.32-5.22(m,2H),4.38-4.29(m,2H),3.91-3.80(m,2H),3.78-3.60(m,8H),3.04-2.80(m,6H),2.46-1.90(m,8H),1.52-1.35(m,12H),0.93-0.78(m,12H)；ESI-MS m/z：845.5[M-H]-。
實施例51
合成路線：
步驟1：化合物51-1的合成
將化合物17-2(1.0 g，2.5mmol)溶於無水乙腈(15 mL)中，冰浴下降溫後，依次加入DIPEA(0.82 mL，5.0mmol)和化合物J-3(0.64 g，2.4mmol)，體系移至室溫下反應1h。減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化(展開劑：PE/EA=5/1，淋洗劑：PE/EA=5/1)得到目標化合物51-1為淡黃色固體1.1 g，收率：77.5%，純度：99%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.60(d,J=8.0 Hz,1H),7.33-7.43(m,5H),6.76(d,J=8.0 Hz,1H),5.09-5.52(m,2H),5.46(d,J=8.0 Hz,1H),5.24(q,J=8.0 Hz,1H),4.30-4.34(m,1H),3.79-3.83(m,1H),3.69(s,3H),3.09(s,2H),2,2.87(s,2H),1.93-2.35(m,4H),1.63-1.71(m,8H),1.02-1.07(m,1H),0.88(d,J=8.0 Hz,6H)；MS-ESI：m/z 534.66[M+H]+。
步驟2：化合物51-2的合成
將化合物51-1(3.74 g，6.3mmol)溶於二甲苯(25 mL)中，加入乙酸銨(4.9 g，63.3mmol)，體系封管中140℃下回流反應5 h。冷卻至室溫後，向體系中加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，並用無水Na2SO4乾燥，過濾，減壓濃縮，得淡黃色漿狀物經矽膠柱層析純化(展開劑：PE/EA=1/4，淋洗劑：PE/EA=1/3→1/4)，得到目標化合物51-2為淡黃色固體2.5 g，收率：69.4%，純度：96%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 10.60(brs,1H),10.63(brs,1H),7.31-7.44(m,6H),6.99(s,1H),6.76(d,J=8.0 Hz,1H),5.46(d,J=8.0 Hz,1H),5.24(q,J=8.0 Hz,1H),5.09(s,2H),4.30-4.34(m,1H),3.79-3.83(m,1H),3.69(s,3H),3.59-3.64(m,1H),2.95-3.01(m,3H),2.87(s,2H),1.93-2.35(m,4H),1.63-1.71(m,8H),1.02-1.07(m,1H),0.88(d,J=8.0 Hz,6H)；MS-ESI：m/z 571.72[M+H]+。
步驟3：化合物51-3的合成
將化合物51-2(1.5 g，2.6mmol)溶於無水DMF(15 mL)中，冰浴下降溫後，加入氫化鈉(0.42 g，10.5mmol)，維持0℃攪拌30 min，將SEMCl(0.94 mL，5.3mmol)加入上述體系中，體系移至室溫下攪拌2h。加少量冰水(10mL)淬滅反應，並用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥， 過濾，減壓濃縮，得淡黃色漿狀物經矽膠柱層析純化(展開劑：PE/EA=4/1，淋洗劑：PE/EA=5/1)得到目標化合物51-3為無色漿狀物1.26 g，收率：58.3%，純度：95%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.63(d,J=8.0 Hz,1H),7.30-7.44(m,5H),6.89(s,1H),6.76(d,J=8.0 Hz,1H),5.85(d,J=8.0 Hz,1H),5.02-5.18(m,5H),4.59-4.67(m,2H),3.92-3.96(m,2H),3.76(s,3H),3.47-3.57(m,4H),2.90-3.04(q,J=16.0 Hz,2H),2.02(s,2H),1.56-1.77(m,8H),0.02(d,J=2.0 Hz,18H)；MS-ESI：m/z 832.24[M+H]+。
步驟4：化合物51-4的合成
將化合物51-3(1.25 g，1.5mmol)溶於乙酸乙酯(5mL)中，加入15 mL甲醇，再將Pd(OH)2/C(0.4 g)加入體系中，充氫氣球常溫常壓下攪拌5小時。濾除固體催化劑，將濾液減壓濃縮得目標化合物51-4為白色固體1.03 g，收率92.8%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.48(d,J=8.0 Hz,1H),6.85(s,1H),6.55(d,J=8.0 Hz,1H),5.83(d,J=8.0 Hz,1H),5.00-5.17(m,3H),4.59-4.66(m,2H),3.92-3.95(m,2H),3.76(s,3H),2.87-3.01(m,2H),2.76(s,2H),2.50-2.55(m,1H),2.15-2.19(m,3H),1.96-1.99(m,1H),1.66-1.70(m,8H),0.87-0.95(m,6H),0.79-0.80(m,2H),0.02(d,J=2.0 Hz,18H)；MS-ESI：m/z 742[M+H]+。
步驟5：化合物51-5的合成
將化合物51-4(1.0 g，1.3mmol)溶於無水二氯甲烷(20 mL)中，於0℃下降溫後，將吡啶(0.7 mL，8.7mmol)慢慢滴加入體系中，體系變為淡黃色，然後將三氟甲磺酸酐(0.9 mL，5.3mmol)慢慢滴入上述體系中。滴畢，移至室溫反應2 h。向體系中加少量水，並用二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，過濾，減壓濃縮，得黃色漿狀物經矽膠柱層析純化(展開劑：PE/EA=4/1，淋洗劑：PE/EA=5/1→4/1)，得目標化合物51-5為無色透明漿狀物0.48 g，收率：42.3%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.74(d,J=8.0 Hz,1H),7.04(d,J=8.0 Hz,1H),6.99(s,1H),5.84(d,J=8.0 Hz,1H),5.19(d,J=8.0 Hz,1H),5.10-5.11(m, 1H),5.00-5.03(m,1H),4.59-4.65(m,2H),3.93-3.94(m,2H),3.76(s,3H),3.47-3.57(m,4H),2.93-3.02(m,4H),2.53-2.56(m,1H),2.04-2.28(m,4H),1.67-1.71(m,8H),0.79-0.94(m,8H),0.02(d,J=2.0 Hz,18H)。
步驟6：化合物51-6的合成
將化合物Q-1(2g,15.3mmol)加入到甲醇中，於0℃下緩慢加入二氯亞碸(3.4mL,46.9mmol)，加完後於80℃下回流反應3.5h。反應結束後，將溶劑減壓除去，得化合物Q-2為白色固體2.76g，產率99.5%，無需純化處理，直接用於下一步反應。
1H NMR(400Hz,CD3Cl)：δ 3.68(s,3H),3.58(t,1H),3.56(s,1H),3.32(m,1H),3.02(m,1H),2.77(m,1H),2.52(s,1H),2.21(m,1H),1.96(m,1H)。
將化合物Q-2(3.1g,17.1mmol)一次性加入到劇烈攪拌的氯甲酸苄酯(3.7mL,26.3mmol)與碳酸鉀(10.6g,76.7mmol)的THF/H2O(20mL/10mL)的混合溶液中，加完後常溫下攪拌過夜。反應結束後，用稀鹽酸調反應液pH至3，然後用EA萃取(50mLx3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化(淋洗劑：PE/EA=4/1)，得化合物Q-3為淡黃色油狀液體3g，產率62.8%。
1H NMR(400Hz,CD3Cl)：δ 7.47(d,2H,J=8.24),7.38(d,2H,J=8.24),7.24(m,1H),5.09(s,2H),4.18(t,1H),3.68(s,3H),3.63(m,1H),3.58(s,1H),3.38(m,1H),3.32(m,1H),2.21(m,1H),1.96(m,1H).
將化合物Q-3(1.0g,3.6mmol)溶於DCM(20mL)中，然後冰浴下緩慢加入戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin)(3.0g,7.1mmol)試劑，加完後移至室溫下反應1h。反應結束後，過濾，濾液濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化(淋洗劑：PE/EA=5/1)，得化合物Q-4為黃色油狀液體0.79g，產率79.5%。
1H NMR(400Hz,CD3Cl)：δ7.47(d,2H,J=8.24 Hz),7.38(d,2H,J=8.24 Hz),7.24(m,1H),5.09(s,2H),4.18(t,1H),3.68(s,3H),3.38(m,1H),3.32(m,1H),2.21(m,1H),1.96(m,1H).
將化合物Q-4(1.0g,3.6mmol)溶於20mL甲苯中，加入裝有分水器的反應瓶中，然後依次加入乙二醇(0.8mL,15.7mmol)與TsOH(0.14g,0.8mmol)，加熱回流過夜。反應結束後，用EA(10mL)稀釋反應液，然後再用飽和碳酸氫鈉 溶液(10mL)與飽和氯化鈉溶液(15mL)分別洗滌反應液，所得有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(淋洗劑：PE/EA=6/1)，得化合物Q-5為無色粘稠狀液體0.54g，產率46.7%。
1HNMR(400Hz,CD3Cl)：δ 7.47(d,2H,J=8.24 Hz),7.38(d,2H,J=8.24 Hz),7.24(m,1H),5.09(s,2H),4.18(t,1H),4.05(m,2H),3.95(m,2H),3.68(s,3H),3.38(m,1H),3.32(m,1H),2.21(m,1H),1.96(m,1H).
將化合物Q-5(0.59g,1.8mmol)溶於150mL甲醇中，加入0.5gPd/C，室溫下氫化反應過夜。反應結束後，過濾，濾液濃縮得化合物Q-6為0.34g，產率98.9%，直接投入下一步反應，。
1HNMR(400Hz,CD3Cl)：δ 4.18(t,1H),4.05(m,2H),3.95(m,2H),3.68(s,3H),3.38(m,1H),3.32(m,1H),2.21(m,1H),1.96(m,1H)。
將化合物Q-6(3.48g,18.6mmol)溶於50mL DCM中，冰浴下，依次加入化合物Q-7(3.26g,18.6mmol)，DIPEA(12.3mL,74.4mmol)與EDCI(7.1g,37.0mmol)，然後於常溫下反應過夜，反應結束後，反應液用水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(淋洗劑：PE/EA=3/1)，得化合物Q-7為淡黃色油狀液體2.5g，產率39.1%。
1H NMR(400Hz,CD3Cl)：δ 9.80(s,1H),4.54(d,1H,J=7.25),4.28(m,1H),4.06(m,4H),3.76(m,2H),3.50(s,3H),3.45(s,3H),2.71(m,2H),2.65(m,1H),0.87(m,3H),0.81(m,3H)。
將化合物Q-8(0.9g,2.6mmol)溶於5mL THF與水的混合溶劑中，然後加入LiOH(0.12g,5.0mmol)，加完後，於室溫下攪拌過夜。反應結束後，用稀鹽酸調反應液pH值至2，然後用EA萃取(50mLx3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得化合物Q-8為白色固體0.85g，產率99.0%，直接用於下一步反應。
1H NMR(400Hz,CD3Cl)：δ 9.80(s,1H),4.54(d,1H,J=7.25),4.28(m,1H),4.06(m,4H),3.76(m,2H),3.50(s,3H),2.71(m,2H),2.65(m,1H),0.87(m,3H),0.81(m,3H).
將化合物Q-9(1.78g,5.4mmol)溶於乙腈(30mL)中，加入化合物Q-10(1.65g,5.9mmol)，然後於0℃下緩慢加入DIPEA(1.1mL,6.7mmol)，並將反應混合物 移至室溫下反應過夜。反應結束後，減壓除去溶劑，殘留物經矽膠柱層析純化(淋洗劑：PE/EA=3/1)，得化合物Q-11為淡黃色固體2.76g，產率97.3%。
1H NMR(400Hz,CD3Cl)：δ 9.30(s,1H),7.95(d,2H,J=8.27 Hz),7.71(d,2H,J=8.25 Hz),5.34-5.72(m,2H),4.52(d,1H),4.29(m,1H),4.19(m,4H),3.77(m,2H),3.69(s,3H),2.71(m,1H),2.65(m,2H),0.91(m,3H),0.89(m,3H)。
將化合物Q-11(3.0g,5.7mmol)與醋酸銨(4.4g,57.1mmol)懸浮於20mL二甲苯中並置於封管中於130℃下反應過夜。反應結束後，加入EA(40mL)稀釋反應液，然後用飽和氯化鈉洗滌反應液，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(淋洗劑：PE/EA=3/1)，得化合物Q-12為棕黃色固體2.6g，產率89.9%。
1HNMR(400Hz,CD3Cl)：δ 9.30(s,1H),7.95(d,2H,J=8.27 Hz),7.71(d,2H,J=8.25 Hz),4.52(d,1H),4.29(m,1H),4.19(m,4H),3.77(m,2H),3.69(s,3H),2.71(m,1H),2.65(m,2H),0.91(m,3H),0.89(m,3H)。
將化合物Q-12(4.0 g,7.9mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(0.64 g,0.8mmol)、無水醋酸鉀(1.94 g,19.8mmol)和聯硼頻哪醇酯(3.11 g,12.2mmol)混合於三頸瓶中，加入無水N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)，氮氣保護下，並於90℃下反應4 h。冷卻至室溫，向體系中加入100mL水，並用乙酸乙酯萃取(100 mL×3)，合併有機相，水洗，飽和食鹽水洗，無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得黃色漿狀物經矽膠柱層析純化(展開劑：PE/EA=10/1，淋洗劑：PE/DCM=4/1)得目標化合物51-6為白色固體4.15 g，收率：94.7%，純度：95%。
1HNMR(400Hz,CD3Cl)：δ 9.30(s,1H),7.95(d,2H,J=8.27 Hz),7.71(d,2H,J=8.25 Hz),4.52(d,1H),4.29(m,1H),4.19(m,4H),3.77(m,2H),3.69(s,3H),2.71(m,1H),2.65(m,2H),1.35(s,12H),0.91(m,3H),0.89(m,3H)。
步驟7：化合物51-7的合成
將化合物51-5(0.47g,0.54mmol)、Pd(PPh3)4(0.037g，0.03mmol)和碳酸鉀(0.22g，1.6mmol)混合於三頸瓶中，氮氣保護。將化合物51-6(0.53g，0.96mmol)的乙二醇二甲醚溶液(6 mL)與水(1.5 mL)分別滴注於上述混合物中，得到黃色兩相液體。將體系移至90℃下，回流反應3h。反應體系冷卻至室溫後，加入水15mL，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，用無 水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得棕色漿狀物經矽膠柱層析純化(展開劑：PE/CH3COCH3=1/1，淋洗劑：PE/CH3COCH3=3/1→2/1)得到目標化合物51-7為淡黃色固體180 mg，收率：28.9%，純度：95%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.77-7.78(m,2H),7.44-7.46(m,4H),7.01(s,2H),5.87(d,J=12.0 Hz,1H),5.45(d,J=12.0 Hz,1H),5.37(m,1H),5.21(2m,1H),5.21(d,J=12.0 Hz,1H),5.14(t,J=4.0 Hz,1H),5.03(d,J=12.0 Hz,1H),4.61-4.68(m,2H),4.11-4.13(m,1H),3.96-4.07(m,7H),3.77(s,3H),3.70(s,3H),3.51-3.59(m,6H),2.93-3.06(m,4H),2.58-2.65(m,1H),2.45-2.50(m,1H),2.04-2.17(m,6H),1.53-1.64(m,8H),0.78-0.95(m,12H),0.02(d,J=2.0 Hz,18H)；MS-ESI：m/z 1022.33[M+H]+。
步驟8：化合物51-8的合成
將化合物51-7(0.13g，0.11mmol)溶於二氯甲烷(8 mL)中，加入三氟乙酸(4 mL)，反應體系在常溫下繼續攪拌24 h。減壓濃縮除去三氟乙酸後，以飽和碳酸鈉溶液調pH至7~8，然後以乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得棕色漿狀物經矽膠柱層析純化(展開劑：DCM/MeOH=30/1，淋洗劑：PE/EA=1/7→1/10)得到目標化合物51-8為淡黃色固體0.07g，收率：69.6%，純度：95.25%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.63(brs,1H),7.33-7.36(m,2H),7.08-7.15(m,4H),6.97-7.00(m,1H),5.47-5.50(m,2H),5.36(m,1H),5.28-5.30(m,1H),4.28-4.47(m,2H),4.04-4.08(m,4H),3.84-3.95(m,2H),3.73(s,6H),2.91-2.97(m,6H),2.05-2.32(m,8H),1.61-1.65(m,8H),0.90-0.93(d,J=2.0 Hz,12H)；MS-ESI：m/z 892.2[M+H]+。
實施例52
合成路線：
步驟1：化合物52-1的合成
將化合物24-1(0.5g,0.66mmol)，聯硼頻哪醇酯(0.233g,0.92mmol)，Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(0.054g,0.07mmol)，KOAc(0.193g,1.97mmol)溶解在DMF(10mL)中，氮氣保護，升溫至90℃，反應4小時。用矽藻土過濾不溶固體，然後加入水(3mL)稀釋，EA(10mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經柱層析分離純化(淋洗劑：PE/EA=1/1)得到化合物52-1(0.4g，產率：81.9%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.82-7.80(m,2H),7.83-7.86(m,2H),7.41-7.42(m,2H),7.28-7.29(m,1H),7.22-7.23(m,1H),7.12-7.14(m,1H),5.87-5.88(m,0.5H),5.44-5.45(m,0.5H),5.23-5.24(m,1H),5.00-5.01(m,1H),3.66-3.76(m,2H),3.51-3.59(m,2H),3.02(s,2H),2.95(s,2H),2.31-2.22(m,4H),1.71-1.62(m,8H),1.36-1.44(m,9H),1.26-1.28(m,12H),0.88-0.89(m,2H),0.03(s,9H)；MS-ESI：m/z 740.5[M+H]+。
步驟2：化合物52-2的合成
冰浴下，將DIPEA(10.0mL,60.5mmol)加入到化合物S-1(10.0g,53.2 mmol),化合物S-2(11.5g,53.4mmol)和HATU(40.46g，106.4mmol)的THF(150mL) 溶液中，在此溫度下攪拌0.5小時，然後升至室溫，攪拌3小時。加水(30mL)淬滅反應，減壓濃縮除去THF，然後EA萃取(100mLx3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到粗產物，無需進一步純化，即可進行下一步反應。將上一步所得粗產物溶解在100mL冰醋酸中，升溫至120℃，在此溫度下攪拌16小時。之後，加入NaHCO3中和該反應至pH值到鹼性，混合物經EA萃取(80mLx3)，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化(淋洗劑：PE/EA=1/3)得到化合物S-3(3.6g，產率21.89%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.37-8.38(m,1H),8.10-8.12(m,1H),5.39-5.41(m,1H),3.53-3.65(m,2H),2.12-2.26(m,7H)；MS-ESI：m/z 310.0[M+H]+。
室溫下，將化合物S-3(6.4g，20.7mmol)加入到25mL濃鹽酸中，升溫至100℃，反應15小時。減壓下除去濃鹽酸，無須進一步分離純化直接進行下一步反應。將上述所得粗產物溶解在THF(60mL)以及水(10mL)中，加入NaHCO3(19.8g,235.7mmol)，反應十分鐘後，滴加Boc2O(5.4mL,23.5 mmol)，攪拌過夜。減壓濃縮除去THF，然後加入EA萃取(60mLx3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析分離純化(淋洗劑：PE/EA=1/2)，得到化合物52-2(6.0g，產率78.9%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.43-8.52(m,1H),8.08-8.12(m,1H),5.12-5.14(m,1H),3.46-3.48(m,2H),2.00-2.25(m,4H),1.49(s,9H)；MS-ESI：m/z 368.1[M+H]+。
步驟3：化合物52-3的合成
將化合物52-1(0.03g,0.04mmol)，Pd(PPh3)4(0.0047g,0.004mmol)，化合物52-2(0.016g，0.044mmol)和K2CO3(0.017g,0.12mmol)懸浮在1mL DME和0.2mL H2O的混合溶劑中，氮氣保護，升溫至90℃，反應5小時。矽藻土過濾除去不溶物，加水(5mL)稀釋，然後用EA萃取(20mLx3)，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(淋洗劑：PE/EA=1/4)得到化合物52-3(0.032g，產率：89.2%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.85-7.83(m,1H),7.74-7.70(m,4H),7.44-7.57(m,4H),5.87-5.88(m,0.5H),5.43-5.44(m,0.5H),5.23(m,2H), 5.00-5.01(m,1H),3.66-3.76(m,2H),3.51-3.59(m,4H),3.02(s,2H),2.95(s,2H),2.42-1.98(m,8H),1.71-1.62(m,8H),1.36-1.44(m,18H),0.88-0.89(m,2H),0.03(s,9H)；MS-ESI：m/z 900.5[M+H]+。
步驟4：化合物52-4的合成
室溫下，將化合物52-3(0.21g，0.23mmol)溶於5mL的EA中，加入20mL HCl/EA(6M)，攪拌反應4小時。減壓濃縮，並用EA(30mL)沖洗所得固體，得到白色固體化合物52-4(0.163g，98.9%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.22(s,1H),8.04(d,2H),7.66-7.52(m,6H),5.38-5.44(m,2H),3.68-3.59(m,4H),3.08(s,2H),3.03(s,2H),2.89-2.68(m,4H),2.41-2.20(m,4H),1.61-1.58(m,8H),1.36-1.44(m,18H),0.88-0.89(m,2H),0.03(s,9H)；MS-ESI：m/z 570.3[M+H]+。
步驟5：化合物52-5的合成
將化合物52-4(0.206g,0.29mmol)，化合物1-7-2(10.15g,0.86mmol)和EDCI(0.192g,1.0mmol)懸浮於DCM(10mL)中，冰浴下將0.50mL DIPEA緩慢加入，滴完後移入室溫，氮氣保護下反應過夜。然後用飽和NaHCO3溶液(10mL)淬滅反應，用EA(10mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(淋洗劑：EA)得到白色固體目標化合物52-5(0.08g，產率：31.2%，HPLC純度：94.9%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.45(s,1H),8.09(s,1H),7.73-7.83(m,1H),7.69-7.72(m,1H),7.54-7.52(m,1H),7.48-7.46(m,2H),7.36-7.22(m,2H),5.67-5.69(m,1H),5.51-5.22(m,1H),4.32-4.30(m,2H),4.07-4.09(m,2H),3.85-3.89(m,2H),3.69(s,6H),3.00(s,2H),2.98(s,2H),1.91-2.42(m,8H),1.61-1.69(m,2H),1.54-1.58(m,8H),1.23-1.29(m,12H)；MS-ESI：m/z 884.5[M+H]+；HPLC：94.9%。
實施例53
合成路線：
根據實施例8的合成方法製備得到；
化合物53-1：1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.1518(s,2H),2.8309(s,4H),1.5131~1.5572(m,10H),0.2519(s,18H)。
化合物53-2：1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ7.2118(s,2H),3.2739(s,2H),2.8739(s,4H),1.254~1.4643(m,10H)。
化合物53-3：1H-NMR(400 MHz,CD3Cl)：δ10.62~10.67(br,2H),7.22~7.25(m,4H),4.92(br,2H),3.379(br,4H),2.94(s,4H),2.123(br,4H),1.896(br,4H),1.24~1.49(m,28H)；MS-ESI：m/z 705.3[M+H]+。
化合物53-4：1H-NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 8.02~8.08(br,2H),7.39(s,2H),5.10(br,2H),3.57(br，4H),3.06(s,4H),2.66(br,2H),2.46(br,2H),2.35(br,2H),2.22(br,2H),1.254~1.4643(m,10H)；MS-ESI：m/z 505.3[M+H]+.
化合物53-5：1H-NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 7.19~7.23(m,4H),5.07~5.09(br,2H),4.57(br,2H),4.18~4.20(d，2H，J=7.36Hz)，3.94~3.96(br,2H),3.80~3.83(br,2H),3.64(s,6H),2.90~2.91(br,4H),2.26~2.28(br,4H),2.16~2.18(m,2H),1.99~2.05(m,6H),1.27~1.32(m,10H),0.87~0.91(m,12H)；MS-ESI：m/z820.3[M+H]+。
實施例54
合成路線：
步驟1：化合物54-1的合成
將化合物2-溴-1-(4-溴苯)乙酮(1.62g,5.829 mmol)，化合物13-1(1.5g，5.550 mmol)置於100 mL三口燒瓶中，加入CH3CN(40.0 mL)，N2保護，冰浴冷卻。將化合物DIPEA(1.1mL，6.656mmol)緩慢加入反應體系中，滴加完畢後撤去冰浴，升至室溫攪拌反應4.0 h。向反應液中加入水(20 mL)，減壓濃縮蒸去大部分CH3CN，向剩餘物中加入水(20 mL)，並用EA(100 mL×3)萃取，合併有機相，並用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得粗產物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為：PE：EA=1：2)得到目標化合物54-1為淡黃色固體1.94g，產率：72.6%。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.73(d,J=8.52 Hz,2H),7.62(d,J=8.56 Hz,2H),5.48(d,J=16.44 Hz,1H),5.38(d,J=9.4 Hz,1H),5.14(d,J=16.56 Hz,1H),4.97(d,J=11.68 Hz,1H),4.55~4.59(t,J=6.36 Hz,1H),3.71(br,1H),3.67(s,3H),2.65~2.73(m,1H),2.45~2.50(d,J=13.8 Hz,1H),2.19~2.27(m,1H),2.04(s,1H),1.77~1.84(m,1H),1.24~1.27(t,J=7.2Hz,1H),1.07~1.08(br,1H),1.03~1.05(d,J=6.76Hz,3H),0.92~0.93(d,J=6.76Hz,3H)；ESI-MS m/z：482.1[M+2H]+。
步驟2：化合物54-2的合成
將化合物54-1(1.94g,4.030mmol)置於100mL三口瓶中，加入二甲苯(40.0 mL)溶解，後加入NH4OAc(6.226 g,80.77mmol),135℃下回流反應過夜，自然冷卻，減壓濃縮蒸去二甲苯，向剩餘物中加入水(40 mL)，用EA(50 mL×3)萃取，合併有機相，並用飽和NaCl洗，無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析(洗脫劑為：PE：EA=1：2)分離純化得到目標化合物54-2為黃色固體1.58 g，產率85.0%。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 10.35(s，1H),7.62~7.64(d，J=8.52Hz，2H),7.45~7.454(d，J=1.84 Hz，2H),7.157(s,1H),5.46~5.54(br,2H),4.53~4.57(m，1H)，3.70(s，3H)，2.48~2.54(m，1H),2.04~2.09(m,2H),1.85~1.89(br，1H)，1.24~1.28(t,J=7.08Hz，2H)，1.02~1.04(br，1H)，0.81~0.85(m，6H)；ESI-MS m/z：462.1[M+H]+。
步驟3：化合物54-3的合成
將化合物54-2(1.545g,3.349mmol)、聯硼頻哪醇酯(1.225g，4.8246mmol)、 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.263g,0.3216mmol)和KOAc(0.947g,9.65mmol)置於50mL兩口燒瓶中，N2保護，注入DMF(20.0 mL)，將上述反應體系升溫至90℃反應過夜，停止加熱，自然冷卻。向反應混合物中加入水(80.0 mL)，並用EA(40.0 mL×3)萃取，合併有機相，並用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得粗產物經矽膠柱層析(洗脫劑為：PE：EA=1：2)分離純化，得到目標化合物54-3為米黃色固體1.34g，產率：78.68%。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 10.31(s，1H),7.74~7.81(m，4H),7.39~7.41(d，J=8.0Hz，1H),5.49~5.59(m,2H),4.53~4.58(m，1H)，3.67(s，3H)，2.47~2.54(m，1H),2.04~2.10(m,2H),1.89~1.91(br，1H)，1.35(s，12H)，1.24~1.27(t,J=7.08Hz，2H)，1.02~1.04(br，1H)，0.81~0.85(m，6H)；ESI-MS m/z：511.3[M+H]+。
步驟4：化合物54-4的合成
將化合物1-11(0.772g,1.73mmol)、化合物54-3(0.8g，1.5735mmol)、Pd(PPh3)4(0.182g,0.15749mmol)和碳酸鉀(0.656g,4.7464mmol)置於50 mL兩口燒瓶中，N2保護，分別注入DME(15.0 mL)和純水(3.0 mL)，將上述反應體系升溫至90℃反應過夜，停止加熱，自然冷卻。減壓蒸去溶劑，並向剩餘物中加入水(50.0 mL)，用EA(30.0 mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得粗產物經矽膠柱層析(洗脫劑為：PE：EA=1：2)分離純化，得到目標化合物54-4為米黃色固體0.6288mg，產率57.03%。
1H-NMR(400 MHz，CDCl3)：δ7.82~7.84(d，J=8.16Hz,1H),7.64~7.69(m，3H)，7.53~7.57(m,1H),7.44~7.48(m,2H),7.38~7.40(m，2H),5.48~5.56(m，2H),4.53~4.57(m，1H),3.69(s，3H),2.95~2.99(d，J=14.12Hz,2H)，2.50~2.51(br，1H)，1.85~1.95(br，1H)，1.64~1.68(br，5H)，1.256(s，3H)，0.81~0.88(br，7H)；ESI-MS m/z：701.7[M+H]+。
步驟5：化合物54-5的合成
將化合物54-4(0.1981g,0.2827 mmol)，化合物13-4(0.15g，0.311mmol)、Pd(PPh3)4(0.033g,0.0285mmol)和碳酸鉀(0.118g,0.854mmol)置於25mL兩口燒瓶中，N2保護，分別注入DME(5.0 mL)和純水(1.0 mL)，將上述反應體系升溫 至90℃反應過夜，停止加熱，自然冷卻。減壓蒸去溶劑，並向剩餘物中加入水(50.0 mL)，然後用EA(30.0 mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過慮，濾液減壓濃縮，所得粗產物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為：DCM：MeOH=50：1)，得到目標化合物54-5為米黃色固體166.5mg，產率64.9%，HPLC：97.07%。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.77~7.86(m，2H),7.36~7.52(m，4H),7.32~7.33(m，3H),5.72~5.75(d,J=10.88Hz，1H),5.54~5.56(br，1H)，5.44~5.66(br，2H)，4.56~4.61(m，2H)，3.71(s，6H)，3.36~3.46(m，2H)，3.01~3.03(m，4H)，2.54~2.57(m，2H)，2.04~2.10(m，4H),1.91~1.94(m,2H)，2.17~2.20(br，2H)，1.25~1.33(br，10H)，1.05~1.15(br，5H)，0.81~0.85(m，12H)；ESI-MS m/z：454.2[M+H]2+。
實施例55
合成路線：
步驟1：化合物55-1的合成
將1-溴-2-(4-溴苯)乙酮(0.308g,1.1081 mmol)，化合物44-5(0.3g，1.0055mmol)置於50 mL三口燒瓶中，加入CH3CN(30.0 mL)，N2保護，冰浴冷卻。將化合物DIPEA(0.21mL，1.2081mmol)緩慢加入上述反應體系中，滴加完畢後撤去冰浴，升至室溫反應4.0 h至反應完全。向反應液中加入水(20 mL)，減壓蒸去大部分CH3CN，向剩餘物中加入水(20 mL)，並用EA(50 mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得粗產物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為：PE：EA=1：2)，得到目標化合物55-1為淡黃色固體0.3326g，產率：66.7%。
1H-NMR(400 MHz，CDCl3)：δ7.75(d，J=8.52Hz，2H),7.68(d，J=8.56Hz，2H)，5.45(d，J=9.4Hz，1H),5.24(d，J=16.56Hz，1H),4.55~4.59(m,1H)，3.67(s，3H),3.57(m，1H)，2.65~2.73(m，2H)，2.19~2.27(m，1H)，2.04(s，1H)，1.77~1.84(m，2H)，1.46~1.49(m,1H),1.24~1.27(m,1H)，1.07~1.08(br，1H)，1.03~1.05(m，1H),0.91~0.89(m，6H)； ESI-MS m/z：496.3[M+2H]+。
步驟2：化合物55-2的合成
將化合物55-1(0.3326g,0.6714mmol)置於100mL三口瓶中，加入二甲苯(15.0 ml)溶解，後加入NH4OAc(1.035 g,13.43mmol)，135℃下回流反應過夜，自然冷卻，減壓蒸去二甲苯，向剩餘物中加入水(20 mL)，並用EA(50 mL×3)萃取，合併有機相，並用飽和NaCl洗，無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為：PE EA=1：2)得到目標化合物55-2為黃色固體0.188g，產率58.94%。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 10.35(s，1H),7.62~7.64(d，J=8.52Hz，2H),7.45~7.454(d，J=1.84Hz，2H),7.157(s,1H),5.46~5.54(br,2H),4.53~4.57(m，1H)，3.70(s，3H)，3.58(m,1H),2.69(m,1H),2.48~2.54(m，1H),1.76~1.87(m，4H)，1.45~1.47(m,2H)，0.81~0.85(m，6H)；ESI-MS m/z：476.3[M+H]+。
步驟3：化合物55-3的合成
將化合物55-2(0.1881g,0.3957mmol)、聯硼頻那醇酯(150.75mg，0.596mmol)，Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(0.033g,0.04041mmol)和KOAc(0.11645g,1.187mmol)置於50mL兩口燒瓶中，N2保護，注入DMF(10.0 mL)，將上述反應體系升溫至90℃反應過夜，停止加熱，自然冷卻。加入水(50.0 mL)，並用EA(40.0 mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得粗產物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為：PE：EA=1：2)，得到目標化合物55-3為米黃色固體0.2g，產率：96.75%。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 10.48(s，1H),7.75~7.81(m，4H),7.41~7.43(d，J=8.0Hz，1H),5.39~5.49(m,2H),4.53~4.58(m，2H)，3.67(s，3H)，3.57(m,1H),2.65(m,1H),2.47~2.54(m，1H),2.04~2.10(m,2H),1.79~1.83(m,1H)，1.46-1.49(m,2H),1.38(s，12H)，0.81~0.85(m，6H)；ESI-MS m/z：523.3[M+H]+。
步驟4：化合物55-4的合成
將化合物1(0.09396g,0.2105mmol)、化合物55-3(0.1g，0.1914mmol)、Pd(PPh3)4(22.1mg,0.01914mmol)和碳酸鉀(79.82mg,0.574mmol)置於25 mL兩 口燒瓶中，N2保護，分別注入DME(5.0 mL)和純水(1.0 mL)，將上述反應體系升溫至90℃反應過夜，停止加熱，自然冷卻。減壓蒸去溶劑，向剩餘物加入水(15.0 mL)，並用EA(30.0 mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，並經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得粗產物經矽膠柱層析(洗脫劑為：PE：EA=1：2)純化，得到目標化合物55-4為米黃色固體0.109g，產率：79.7%。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.84-7.82(m,1H),7.69-7.66(m,2H),7.57-7.55(m,1H),7.48-7.44(m,2H),7.40-7.36(m,1H),5.41-5.39(m,1H),5.29-5.27(m,1H),4.59-4.57(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.75-3.70(m,2H),3.70(s,3H),3.64-3.62(m,1H),3.20-3.01(m,1H),2.99(s,2H),2.95(s,2H),2.65(m,1H),2.25-2.20(m,1H),2.20-2.13(m,2H),1.96-1.94(m,1H),1.76-1.87(m,4H),1.52-1.78(m,4H),0.88-0.86(m,6H)；ESI-MS m/z：701.7[M+H]+。
步驟5：化合物55-5的合成
將化合物44-5(0.583g,1.9542 mmol)，HATU(0.782g，2.0566mmol)置於50 mL三口燒瓶中，加入THF(20mL)，N2保護，冰浴冷卻。將化合物DIPEA(0.41mL，2.481 mmol)緩慢加入上述燒瓶中，滴加完畢後撤去冰浴，升溫至室溫下反應0.5h後，冰浴冷卻，將化合物4-溴鄰苯二胺(0.4024g,2.152 mmol)溶解於THF(10mL)中，緩慢加入上述體系，滴加完畢後撤去冰浴，升至室溫反應2.0 h至反應完全。向反應液中加入水(20 mL)，減壓蒸去大部分THF，並向剩餘物中加入水(20ml)，用EA(50 ml×3)萃取，合併有機相，經飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(淋洗劑：PE/EA=4/1)，得到化合物M-1為棕色油狀液體1.34g。
將化合物M-1(1.34g)置於100 mL三口燒瓶中，加入冰乙酸(40mL)溶解，升溫至40℃反應過夜，停止加熱，自然冷卻。將反應液冰浴冷卻，緩慢加入飽和碳酸鈉溶液(20mL)淬滅反應至無氣體逸出，再加入水(100 mL)，並用EA(150 ml×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得粗產物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為：PE：EA=1：1)，得到化合物M-2為棕色固體0.5983g，產率：68.06%。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.59-7.52(m,1H),7.32-7.21(m,2H), 5.41-5.38(m,2H),4.35-4.32(m,1H),3.87-3.76(m,1H),3.70(s,3H),3.66-3.62(m,1H),2.65-2.67(m,1H),2.20-2.13(m,1H),1.73-1.85(m,4H),1.43-1.46(m,2H),0.88-0.84(m,6H)；ESI-MS m/z：450.3[M+H]+。
將化合物M-2(0.147g,0.327mmol)、聯硼頻那醇酯(0.125g，0.4922mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.027g,0.0327mmol)和KOAc(0.097 g,0.9884 mmol)置於25mL兩口燒瓶中，N2保護，注入DMF(5.0 mL)，將上述反應體系升溫至90℃反應過夜，停止加熱，自然冷卻。加入水(20.0 mL)，用EA(30.0 mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得粗產物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為：PE：EA=1：2)，得到化合物55-5為米黃色固體0.09g，產率：55.5%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.85-7.80(m,1H),7.72-7.68(m,2H),5.45-5.41(m,2H),4.56-4.48(m,1H),4.33-4.30(m,1H),3.86-3.84(m,1H),3.70(s,3H),3.64-3.62(m,1H),3.04-2.98(m,1H),2.25-2.20(m,1H),2.20-2.13(m,2H),1.87-1.76(m,1H),1.46-1.49(m,2H),1.35(s,12H),0.88-0.84(m,6H)；ESI-MS m/z：497.3[M+H]+。
步驟6：化合物55-6的合成
將化合物55-4(0.05mg,0.06995mmol)，化合物55-5(0.039g，0.0786mmol)、Pd(PPh3)4(0.008g,0.007mmol)和碳酸鉀(0.03g,0.21mmol)置於25mL兩口燒瓶中，N2保護，分別注入DME(5.0 mL)和純水(1.0 mL)，將上述反應體系升溫至90℃反應過夜，停止加熱，自然冷卻。減壓蒸去溶劑，並向剩餘物中加入水(25.0 mL)，用EA(30.0 mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得粗產物經矽膠柱層析純化(洗脫劑為：DCM：MeOH=50：1)，得到目標化合物55-6為米黃色固體0.0265g，產率：40.5%，HPLC：93.88%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.71-7.69(m,2H),7.53-7.58(m,2H),7.43-7.48(m,2H),7.28-7.34(m,2H),7.25-7.26(m,2H),5.26-5.29(m,1H),5.16-5.19(m,1H),4.56-4.59(m,2H),4.21-4.26(m,2H),3.94-4.08(m,2H),3.88-3.93(m,2H),3.65(s,6H),2.97(s,2H),2.94(s,2H),2.04-2.34(m,6H), 1.76-1.87(m,8H),1.53-1.59(m,8H),1.46-1.49(m,2H),0.86-0.93(m,12H)；ESI-MS m/z：468.2[M+H]2+。
實施例56
合成路線：
步驟1：化合物56-1的合成
將3-碘苯胺(0.92g，4.2mmol)、EDCI(1.2g,6.3mmol)和Boc-L-脯氨酸(1.08g,5mmol)置於反應瓶中，加入二氯甲烷(8 mL)得到混懸體系，冰浴下降溫至0℃，慢慢滴入DIPEA(3.0 mL)，加完後，常溫下攪拌反應10 h。後向反應體系中加水10mL，以二氯甲烷萃取(10 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(淋洗劑：正己烷/DCM=1：1)得目標化合物56-1為1.7g，收率：97.3%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 9.62(s,1H),7.99(s,1H),7.40(m,2H),6.98(m,1H),4.44(br s,1H),3.36(m,2H),1.92(m,2H),1.65(m,2H),1.49(s,9H)；MS-ESI：m/z 439.0[M+Na]+。
步驟2：化合物56-2的合成
將化合物56-1(0.8g,1.9mmol)，化合物10-4-1(0.5g,1.6mmol)，Pd(PPh3)4(0.18g，0.16mmol)和碳酸鉀(1.1g，8.0mmol)混合於三頸瓶中，氮氣保護後，將乙二醇二甲醚(20 mL)和水(5 mL)注射到上述混合物中，加熱至90℃，回流反應3h。冷卻至室溫後，向反應體系中加入水(20mL)，並用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析分離純化(淋洗劑：PE/EA=4/1)得到目標化合物56-2為0.62g，收率：81.3%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 9.48(s,1H),7.54(s,1H),7.47(d,J=7.44Hz,1H),7.32(m,1H),7.13(s,1H),7.06(d,J=8.2Hz,1H),6.70(d,J=8.3Hz,1H),5.24(s,1H),4.44(br s,1H),3.42(m,2H),2.90(s,2H),2.80(s,2H),1.93(m,2H),1.59-1.66(m,10H),1.49(s,9H)。
步驟3：化合物56-3的合成
將化合物56-2(0.80 g，1.7mmol)溶於無水二氯甲烷(30 mL)中，於0℃下降溫後，將吡啶(1.4 mL)慢慢滴加入體系中，然後將三氟甲磺酸酐(1.76 mL)慢慢滴入上述體系中。滴畢，移至室溫反應2 h。向體系中加少量水(10mL)，並用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化，得到無色油狀目標化合物56-3為0.87 g，收率：84.1%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 9.62(s,1H),7.63(m,1H),7.47(d,J=8.16Hz,1H),7.36(m,1H),7.22(d,J=8.44Hz 2H),7.09(d,J=8.36Hz,1H),6.70(d,J=8.3Hz,1H),4.48(brs,1H),3.46(m,2H),2.97(s,2H),2.94(s,2H),1.93(m,2H),1.59-1.66(m,10H),1.50(s,9H)。
步驟4：化合物56-4的合成
將化合物56-3(0.87g,1.4mmol)、化合物1-5-2(0.66g,1.5mmol),Pd(PPh3)4(0.18g，0.16mmol)和碳酸鉀(1.1g，8mmol)混合於三頸瓶中，氮氣保護後。 將乙二醇二甲醚(20 mL)和水(5 mL)注射到上述混合物中，加熱至90℃，回流反應3h。冷卻至室溫後，向體系中加入水20mL，並用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化(淋洗劑：PE/EA=1/2)得到淡黃色固體目標化合物56-4為0.78g，收率：70.7%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 9.48(s,1H),7.80-7.17(m,11H),4.99(m,1H),4.49(brs,1H),3.42(m,4H),2.98(s,4H),2.18(m,2H),1.99(m,4H),1.59-1.66(m,10H),1.51(s,18H).
步驟5：化合物56-5的合成
將化合物56-4(0.7g，0.9mmol)溶於乙酸乙酯(10 mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M，11 mL)，反應體系在常溫下繼續攪拌過夜。過濾，用乙酸乙酯(30mL)洗滌濾餅，得到目標化合物56-5為淡黃色粉末狀固體0.55g，收率：84.6%，直接用於下一步反應。
步驟6：化合物56-6的合成
將化合物56-5(0.2g,0.28mmol)、EDCI(0.22 g，1.15mmol)和化合物1-7-2(0.15 g，0.86mmol)混合於反應瓶中，加入二氯甲烷(5 mL)得到混懸體系，冰浴下降溫至0℃，慢慢滴入DIPEA(0.5 mL)，固體溶解，體系呈淡黃色透明體系，並於常溫下攪拌反應10 h。向體系中加水10mL，並用二氯甲烷萃取(10 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化得目標化合物56-6為淡黃色粉末狀固體0.09g，收率：36.4%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 9.62(s,1H),7.83(m,1H),7.53-7.17(m,10H),5.41(m,2H),4.99(m,1H),4.49(brs,1H),3.70(s,3H)3.69(s,3H),3.42(m,4H),2.98(s,4H),2.63(m,2H) 2.18(m,2H),1.99(m,4H),1.59-1.66(m,10H),0.89(m,12H)；MS-ESI：m/z 887.4[M+H]+；HPLC：95.3%。
實施例57
合成路線：
步驟1：化合物57-3的合成
在-78℃下，把NaNH(SiMe3)2(1MTHF,45.2mL,45.2mmol)滴加到氮氣保護的化合物57-1(10g,41.1mmol)的THF(50mL)溶液中，20min後，加入化合物57-2(15.4g,43.1mmol)，並在-78℃下攪拌反應3h後，加入飽和碳酸氫鈉(50mL)淬滅反應，乙酸乙酯萃取(100mLx3)，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析分離純化(淋洗劑：PE/EA=4/1)，得到化合物57-3為無色油狀(14.8g,95.9%).
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ5.72(m,1H),5.02(m,1H),4.28-4.42(m,2H),3.77(s,3H),1.42-1.47(m,9H)。
步驟2：化合物57-5的合成
將化合物57-3(5.0g,13.3mmol)、化合物57-4(1.0g，16.7mmol)、Pd(PPh3)4(0.465g,0.402mmol)和碳酸鈉水溶液(2M,15mL)置於100 mL兩口燒瓶中，N2保護，注入DME(50 mL)，將上述反應體系升溫至90℃反應3h，停止加熱，自然冷卻。減壓蒸去溶劑，並向剩餘物中加入水(15 mL)，後用EA(30.0 mL×3)萃取，合併有機相，經飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得粗產物經矽膠柱層析分離純化(淋洗劑：PE/EA=3/1)，得到目標化合物57-5為無色油狀(2.25g，70.1%)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ5.36(m,1H),4.90(m,1H),4.04-4.16(m,2H),3.72(m,3H),1.79(m,3H)1.42-1.47(m,9H)。
步驟3：化合物57-6的合成
將化合物57-5(3.76g，15.6mmol)和LiOH(1.3g，54.3mmol)加入反應瓶中，並向其中加入THF和H2O各15mL，室溫下攪拌反應過夜後，減壓濃縮除去THF後，向殘留物中加入10mL水，用EA(20 mL)洗滌水相，將水相調pH至3後，用EA萃取(50 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗，無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到目標化合物57-6為無色油狀物(3.5g，98.7%)。
LC-MS(ESI)：m/z 226[M-H]-。
步驟4：化合物57-7的合成
將化合物14-6(1.08 g，2.2mmol)溶於無水乙腈(22 mL)中，冰浴下，依次加入DIPEA(1.1 mL)，化合物57-6(1.04 g，4.6mmol)，加完後，室溫下攪拌反應1h。減壓濃縮除去溶劑，所得殘留物經矽膠柱層析純化(淋洗劑：PE/EA=1/2)，得到目標化合物57-7為淡黃色漿狀物1.4 g，收率：81.3%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.79-7.80(m,2 H),7.67(d,J=8.0 Hz,1H),7.53-7.56(m,2H),7.28(d,J=8.0 Hz,1H),5.11-5.59(m,8H),3.58-3.60(m,2H),3.40-3.49(m,2H),2.91(s,2H),2.86(s,2H),1.95-1.98(m,6H),1.50-1.54(m,8H),1.45(s,9H),1.47(s,9H)。
步驟5：化合物57-8的合成
將化合物57-7(1.4 g，1.8mmol)溶於二甲苯(20 mL)中，加入乙酸銨(2.2 g，28.5mmol)，封管中140℃下反應5 h。冷卻至室溫後，向體系中加入水 50mL，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得淡黃色漿狀物經矽膠柱層析純化(淋洗劑：PE/EA=1/4)，得到目標化合物57-8為淡黃色固體0.73g，收率：54.6%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 10.97(br s,1H),10.49(br s,1H),7.79-7.80(m,2H),7.30-7.45(m,3H),7.27(d,J=8.0 Hz,1H),7.14(s,1H),7.26(s,1H),5.56-5.33(m,4H),3.41-3.48(m,4H),2.95-3.20(m,4H),1.95-1.98(m,6H),1.50-1.54(m,8H)；1.51(s,18H).
步驟6：化合物57-9的合成
將化合物57-8(0.37g，0.5mmol)溶於乙酸乙酯(5 mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M，11 mL)，有淡黃色固體產生，常溫下繼續攪拌過夜，過濾，並用乙酸乙酯(20mL)洗濾餅，得到目標化合物57-9為淡黃色粉末狀固體0.34g，收率：98.7%。
步驟7：化合物57-10的合成
將化合物57-9(0.147g，0.21mmol)、EDCI(0.22g，1.14mmol)和化合物1-7-2(0.15g，0.86mmol)置於反應瓶中，加入二氯甲烷(5 mL)得到混懸體系，冰浴下降溫至0℃，慢慢滴入DIPEA(0.5 mL)，固體溶解，反應液呈淡黃色透明狀。常溫下攪拌反應10 h。後向體系中加水(10mL)，並用二氯甲烷萃取(10 mL×3)，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得黃色漿狀物經矽膠柱層析純化(淋洗劑：EA)，得目標化合物57-10為淡黃色粉末狀固體0.05g，收率：27.8%，純度：99%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：7.54-7.78(m,2 H),7.30-7.48(m,3H),7.26(m,1H),7.14(m,1H),7.26(m,1H),5.56-5.33(m,4H),4.52(m,2H),3.68(s,3H),3.63(s,3H),3.41-3.48(m,4H),2.95-3.20(m,4H),2.65(m,2H)1.95-1.98(m,6H),1.50-1.54(m,8H)；0.83-0.97(m,12H)。
生物學活性
本公開內容中應用了HCV複製子實驗，並按Science.1999 Jul 2；285(5424)：110-3，以及J.Virol.2003 Mar；77(5)：3007-19中所述方法準備、進行和驗證。
用HCV基因型GT1a、GT1b和GT2a複製子細胞來測試本文所述的系列 化合物，以及HCV 1b野生型細胞和Y93H、L31F、P32L、I302V抗性細胞測試化合物。GT1a和GT1b是分別轉染有HCV 1a、1b、2a基因型的丙肝的複製子系統(HCV Replicon System)，該系統含有G418抗性基因NEO和螢光素酶報告基因，通過即時定量聚合酶鏈反應(qPCR)檢測NEO的含量和化學發光法檢測螢光素酶基因的表達高低，可以用來確定丙肝的複製水準的高低，評估化合物對HCV病毒複製的作用效果。
操作過程簡介：
1.檢測螢光素酶測定化合物EC50：接種1a和1b細胞到96孔板，125 μl體系，8000細胞每孔；用POD810全自動微孔板預處理系統加不同濃度化合物至細胞；每個化合物做雙副孔，5倍稀釋10個濃度，DMSO終濃度0.5%；二氧化碳培養箱培養細胞72小時；加40 μl螢光素酶發光底物Promega Bright-Glo，等5分鐘用化學發光檢測系統Topcount微孔板液閃發光計數儀檢測；資料分析。
2. qPCR檢測抗生素G418抗性基因NEO基因測定化合物EC50：接種1a和1b細胞到96孔板，125 μl體系，8000細胞每孔；用POD810系統加不同濃度化合物至細胞；每個化合物做雙副孔，5倍稀釋10個濃度，DMSO終濃度0.5%；CO2培養箱培養細胞72小時；定量PCR；-樣品準備：去細胞培養上清；加入100 μl緩衝液FCW至細胞洗殘餘上清，棄去FCW緩衝液；加入50 μl裂解液FCP裂解細胞得到定量PCR範本；用DEPC水稀釋PCR範本得到樣品範本。
-定量PCR：按照PCR體系配置反應混合液；將混合液加入384孔PCR反應板(定量專用)；加入按比例稀釋好的標準品範本；加入樣本範本；用封板膜將384孔板封上；按照程式運行定量PCR儀；資料分析。
3.資料處理：GraphPad Prism軟體計算化合物的EC50。
經測定，所測化合物對可有效地針對HCV 1b基因型，不同基團針對HCV 1b的EC50範圍為1-999 pM、1-99 nM；本公開內容的化合物還具有抑制多種HCV基因型如1a、2a等的活性。表2表示本公開內容代表性化合物針對HCV 1a和HCV 1b基因型的EC50值。在一個實施方案中，本公開內容的化合物針對基因型1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a和5a具有活性。針對HCV 1a和HCV 1b的EC50範圍如下：A=0.001nM-0.100 nM；B=0.101nM-1.000 nM；C=1.001nM-10.000 nM；D>10 nM。
有野生型和抗性細胞的實驗結果和分子建模、對接的電腦輔助設計類比結果顯示，本公開內容的化合物通過抑制HCV NS5A蛋白的機制，發揮了優越的抗丙肝病毒作用。
對於本領域技術人員顯而易見的是，本公開內容並不限於前述說明性實施例，而且可以體現在其它具體形式中而又不偏離其實質特性。因此，預期各實施例在所有方面都被視作說明性的且非限制性的，應參照所附申請專利範圍，而不是前這實施例，因此，在所附申請專利範圍等同內容的含義和範圍內的所有變化都包括在本文中。
本公開內容的化合物可通過除NS5A抑制以外或不同於NS5A抑制的機制來抑制HCV。在一個實施方案中，本公開內容的化合物抑制HCV複製子，在另一個實施方案中，本公開內容的化合物抑制NS5A。本公開內容的化合物可抑制HCV的多種基因型。

Claims (57)

  1. 一種如式(I)所示的化合物： 或其立體異構體，幾何異構體，互變異構體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產物，藥學上可接受的鹽或前藥，其中：A和A’各自獨立地為一個鍵，烷基，烯基，環烷基，雜環烷基，-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，或-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，或選自以下的雜芳基基團： 其中，X1為O，S，NR6，或CR7R7a；Y1和Y2各自獨立地為N或CR7；X2為NR6，O或S；Z為-(CH2)a-，-CH=CH-，-N=CH-，-(CH2)a-N(R5)-(CH2)b-，或-(CH2)a-O-(CH2)b-，其中a和b各自獨立地為0，1，2或3；各c獨立地為1或2；d為1或2；各n獨立地為0，1，2或3；各p獨立地為0，1，2或3；r為0，1，或2；e為1，2，3，或4；f為0，1，2，3或4；各Q1和Q2獨立地為NR6，O，S，C(=O)，或CR7R7a；且當Q1為NR6，O，S，或C(=O)時，e為1；W為碳環基或雜環基；各X和X’獨立地為N或CR7；各Y和Y’獨立地為H，烷基，雜烷基，環烷基，雜環基，芳基，雜芳基，芳烷基，天然存在的或通過商業途徑獲得的α-氨基酸基團或其旋光異構體，或Y和Y’各自獨立地為以下結構單元：-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12，-U-(R9R9a)t-R12或-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12；U為-C(=O)-，-C(=S)-，-S(=O)-，或-S(=O)2-；t可以相同或不同，各自獨立地為0，1，2，3或4；k可以相同或不同，各自獨立地為0，1或2； R1，R2，R3和R4各自獨立地為H，烷基，雜烷基，芳烷基，環烷基，雜環基，雜芳基或芳基，或R1,R2和X-CH形成3-8元雜環或碳環、C5-12稠合雙環，C5-12稠合雜雙環，C5-12螺雙環或C5-12螺雜雙環；或R3,R4和X’-CH形成3-8元雜環或碳環、C5-12稠合雙環，C5-12稠合雜雙環，C5-12螺雙環或C5-12螺雜雙環；各R5獨立地為H，羥基，烷基，雜烷基，環烷基，雜環基，芳基，雜芳基，芳烷基，烷氧基，烷基-OC(=O)-，烷基-C(=O)-，氨基甲醯基，烷基-OS(=O)r-，烷基-S(=O)rO-，烷基-S(=O)r-，或氨基磺醯基；各R5a獨立地為H，氧代，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，R7aR7N-烷基，R7S(=O)-烷基，R7R7aN-C(=O)-烷基，R7aR7N-烷氧基，R7S(=O)-烷氧基，R7R7aN-C(=O)-烷氧基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，鹵代烷基，烯基，炔基，雜環基，環烷基，巰基，硝基，芳烷基，芳氨基，雜芳基氨基，芳基烷氨基，雜芳基烷氨基，雜芳基氧基，雜芳基烷基，芳基烷氧基，雜芳基烷氧基，雜環基氧基，雜環基烷氧基，雜環基氨基，雜環基烷氨基或芳氧基；各R6獨立地為氫，R7R7aNC(=O)-，R7OC(=O)-，R7C(=O)-，R7R7aNS(=O)-，R7OS(=O)-，R7S(=O)-，R7R7aNS(=O)2-，R7OS(=O)2-，R7S(=O)2-，脂肪族，鹵代脂肪族，羥基脂肪族，氨基脂肪族，烷氧基脂肪族，烷氨基脂肪族，烷硫基脂肪族，芳基脂肪族，雜芳基脂肪族，雜環基脂肪族，環烷基脂肪族，芳氧基脂肪族，雜環基氧基脂肪族，環烷基氧基脂肪族，芳氨基脂肪族，雜環基氨基脂肪族，環烷基氨基脂肪族，芳基，雜芳基，雜環基或碳環基；各R6a獨立地為H，氧代，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，氧代(=O)，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，R7aR7N-烷基，R7S(=O)-烷基，R7R7aN-C(=O)-烷基，R7aR7N-烷氧基，R7S(=O)-烷氧基，R7R7aN-C(=O)-烷氧基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，鹵代烷基，烯基，炔基，雜環基，環烷基，巰基，硝基，芳烷基，芳氨基，雜芳基氨基，芳基烷氨基，雜芳基烷氨基，雜芳基氧基，雜芳基烷基， 芳基烷氧基，雜芳基烷氧基，雜環基氧基，雜環基烷氧基，雜環基氨基，雜環基烷氨基或芳氧基；各R7和R7a獨立地為H，F，Cl，脂肪族，雜烷基，鹵代脂肪族，羥基脂肪族，氨基脂肪族，烷氧基脂肪族，烷氨基脂肪族，烷硫基脂肪族，芳基脂肪族，雜環基脂肪族，環烷基脂肪族，芳氧基脂肪族，雜環基氧基脂肪族，環烷基氧基脂肪族，芳氨基脂肪族，雜環基氨基脂肪族，環烷基氨基脂肪族，芳基，雜芳基，雜環基或碳環基；當R7和R7a連在同一個氮原子上，R7，R7a和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元環，包括螺雙環和稠合雙環；各R8和R8a獨立地為H，羥基，氰基，硝基，F，Cl，Br，I，烷基，雜烷基，環烷基，雜環基，芳基，雜芳基，芳烷基，烷氧基，烷基-OC(=O)-，烷基-C(=O)-，氨基甲醯基，烷基-OS(=O)r-，烷基-S(=O)rO-，烷基-S(=O)r-，或氨基磺醯基；各R9，R9a，R10和R11獨立地為H，烷基，雜烷基，環烷基，雜環基，芳基，雜芳基，芳烷基，鹵代烷基，羥基烷基，雜芳基烷基，雜環基烷基，或環烷基烷基；各R12獨立地為R13aR13N-，-C(=O)R13，-C(=S)R13，-C(=O)-O-R13，-C(=O)NR13R13a，-OC(=O)NR13R13a，-OC(=O)OR13，-N(R13)C(=O)NR13R13a，-N(R13)C(=O)OR13a，-N(R13)C(=O)-R13a，R13R13aN-S(=O)2-，R13S(=O)2-，R13S(=O)2N(R13a)-，R13OS(=O)2-，烷基，雜烷基，環烷基，雜環基，芳基，雜芳基，或芳烷基；或R11和R12可形成4-7元環；和各R13和R13a獨立地為H，烷基，雜烷基，環烷基，雜環基，芳基，雜芳基，或芳烷基；其中每一個以下基團：-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12，-U-(R9R9a)t-R12，-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12，NR6，CR7R7a，CR7， -(CH2)a-，-CH=CH-，-N=CH-，-(CH2)a-N(R5)-(CH2)b-，-(CH2)a-O-(CH2)b-，R13aR13N-，-C(=O)R13，-C(=S)R13，-C(=O)-O-R13，-C(=O)NR13R13a，-OC(=O)NR13R13a，-OC(=O)OR13，-N(R13)C(=O)NR13R13a，-N(R13)C(=O)OR13a，-N(R13)C(=O)-R13a，R13R13aN-S(=O)2-，R13S(=O)2-，R13S(=O)2N(R13a)-，R13OS(=O)2-，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，烷基-OC(=O)-，烷基-C(=O)-，烷基-OS(=O)r-，烷基-S(=O)rO-，烷基-S(=O)r-，R7R7aNC(=O)-，R7OC(=O)-，R7C(=O)-，R7R7aNS(=O)-，R7OS(=O)-，R7S(=O)-，R7R7aNS(=O)2-，R7OS(=O)2-，R7S(=O)2-，R7aR7N-烷基，R7S(=O)-烷基，R7R7aN-C(=O)-烷基，R7aR7N-烷氧基，R7S(=O)-烷氧基，R7R7aN-C(=O)-烷氨基，烷基，雜烷基，碳環基，環烷基，雜環基，芳基，雜芳基，芳烷基，α-氨基酸，C5-12稠合雙環，C5-12稠合雜雙環，C5-12螺雙環或C5-12螺雜雙環，烷氧基，脂肪族，鹵代脂肪族，羥基脂肪族，氨基脂肪族，烷氧基脂肪族，烷氨基脂肪族，烷硫基脂肪族，芳基脂肪族，雜芳基脂肪族，雜環基脂肪族，環烷基脂肪族，芳氧基脂肪族，雜環基氧基脂肪族，環烷基氧基脂肪族，芳氨基脂肪族，雜環基氨基脂肪族，環烷基氨基脂肪族，碳環基，雜烷基，烷基，鹵代烷基，烯基，炔基，芳氨基，雜芳基氨基，芳基烷氨基，雜芳基烷氨基，雜芳基氧基，雜芳基烷基，芳基烷氧基，雜芳基烷氧基，雜環基氧基，雜環基烷氧基，雜環基氨基，雜環基烷氨基或芳氧基可選地是取代或非取代的基團。
  2. 依據申請專利範圍第1項所述的化合物，其中W為C3-8碳環基或C2-10雜環基。
  3. 依據申請專利範圍第1項所述的化合物，其中 結構單元選自以下的子結構式： 其中，各X3和X4獨立地為O，S，NR6，或CR7R7a；各e獨立地為1，2，3或4；f為0，1，2，3或4；各Q1和Q2獨立地為NR6，O，S，C(=O)，或CR7R7a；且當Q1為NR6，O，S，或C(=O)時，e為1；和各R5a獨立地為H，氧代，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷基醯基，C1-6烷基醯氧基，C1-6烷氧基醯基，C1-6烷基磺醯基，C1-6烷氧基磺醯基，C1-6烷基亞磺醯基，C1-6烷基磺醯基氧基，C1-6烷基亞磺醯基氧基，C1-6烷氧基，C1-6 烷基，C6-10芳基，-CF3，-OCF3，巰基，硝基，C1-6烷氨基，C3-10環烷基或C6-10芳氧基。
  4. 依據申請專利範圍第1項所述的化合物，其中，結構單元選自以下的子結構式： 其中，各R5a獨立地為H，氧代，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷基醯基，C1-6烷基醯氧基，C1-6烷氧基醯基，C1-6烷基磺醯基，C1-6烷氧基磺醯基，C1-6烷基亞磺醯基，C1-6烷基磺醯基氧基，C1-6烷基亞磺醯基氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C6-10芳基，-CF3，-OCF3，巰基，硝基，或C1-6烷氨基；和各R6獨立地為氫，C1-6脂肪族，C1-6鹵代脂肪族，C1-6羥基脂肪族，C1-6氨基脂肪族，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，C1-6烷硫基C1-6脂肪族，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9雜芳基C1-6脂肪族，C2-10雜環基C1-6脂肪族，或C3-8環烷基C1-6脂肪族。
  5. 依據申請專利範圍第1項所述的化合物，其中A和A’各自獨立地為一個鍵，C1-6烷基，C2-6烯基，C3-8環烷基，C2-10雜環烷基，-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，或選自以下的雜芳基基團： 其中，各R5獨立地為H，羥基，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-8環烷基，C2-10雜環基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(=O)-，C1-6烷基-C(=O)-，氨基甲醯基，C1-6烷基-OS(=O)r-，C1-6烷基-S(=O)rO-，C1-6烷基-S(=O)r-，或氨基磺醯基；各R6a獨立地為H，氧代，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，氧代，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，R7aR7N-C1-6烷基，R7S(=O)-C1-6烷基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷基，R7aR7N-C1-6烷氧基，R7S(=O)-C1-6烷氧基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷氧基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C2-10雜環基，C3-8環烷基，巰基，硝基，C6-10芳基C1-6烷基，C6-10芳氨基，C1-9雜芳基氨基，或C6-10芳氧基；各R7和R7a獨立地為H，F，Cl，C1-6脂肪族，C1-6雜烷基，C1-6鹵代脂肪族，羥基C1-6脂肪族，氨基C1-6脂肪族，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，C1-6烷硫基C1-6脂肪族，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9雜環基C1-6脂肪族，C3-8環烷基C1-6脂肪族，C6-10芳氧基C1-6脂肪族，C2-10雜環基氧基C1-6脂肪族，C3-8環烷基氧基C1-6脂肪族，C6-10芳氨基C1-6脂肪族，C2-10雜環基氨基C1-6脂肪族，C3-8環烷基氨基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C2-10雜環基或C3-8碳環基；當R7和R7a連在同一個氮原子上，R7，R7a和氮原子任意地形成取代或非取代的3-8元環，C5-12螺雙環或C5-12稠合雙環；和 R各8和R8a獨立地為H，羥基，氰基，硝基，F，Cl，Br，I，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-10環烷基，C2-10雜環基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(=O)-，C1-6烷基-C(=O)-，氨基甲醯基，C1-6烷基-OS(=O)r-，C1-6烷基-S(=O)rO-，C1-6烷基-S(=O)r-，或氨基磺醯基。
  6. 依據申請專利範圍第1項所述的化合物，其中A和A’各自獨立地為一個鍵，-CH2-，(CH2)2-，-CH=CH-，-CH=CH-CH2-，-N(R6)-，-C(=O)-，-C(=S)-，-C(=O)-O-，-C(=O)N(R6)-，-OC(=O)N(R6)-，-OC(=O)O-，-N(R6)C(=O)N(R6)-，-(R6)N-S(=O)2-，-S(=O)2-，-OS(=O)2-，-(R6)N-S(=O)-，-S(=O)-，-OS(=O)-，或為以下的基團： 其中，X1為O或S；各R6獨立地為氫，C1-6脂肪族，C1-6鹵代脂肪族，C1-6羥基脂肪族，C1-6氨基脂肪族，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，C1-6烷硫基C1-6脂肪族，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9雜芳基C1-6脂肪族，C2-10雜環基C1-6脂肪族，或C3-8環烷基C1-6脂肪族；各R6a獨立地為H，氧代，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，氧代，R7aR7N-，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，巰基，或硝基；和各R7和R7a獨立地為H，F，Cl，C1-6脂肪族，C1-6雜烷基，C1-6鹵代脂肪族，羥基C1-6脂肪族，氨基C1-6脂肪族，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，或C1-6烷硫基C1-6脂肪族。
  7. 依據申請專利範圍第1項所述的化合物，其中，R1，R2，R3和R4各自獨立地為H，C1-8烷基，C1-8雜烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C3-10環烷基，C2-10雜環基，C1-9雜芳基或C6-10芳基，或R1,R2和X-CH形成3-8元雜環或碳環、C5-12稠合雙環，C5-12稠合雜雙環，C5-12螺雙環或C5-12螺雜雙環；或R3和R4和X’-CH形成3-8元雜環或碳環、C5-12稠合雙環，C5-12稠合雜雙環，C5-12螺雙環或C5-12螺雜雙環。
  8. 依據申請專利範圍第7項所述的化合物，其中R1,R2和X-CH，或R3,R4和X’-CH形成3-8元雜環、C5-12稠合雙環，C5-12稠合雜雙環，C5-12螺雙環或C5-12螺雜雙環。
  9. 依據申請專利範圍第7項所述的化合物，其中R1,R2和X-CH所形成的雜環或稠環或螺環體系選自以下子結構式： 其中，各R15獨立地為H，F，Cl，Br，I，氰基，羥基，C1-3烷基，C1-3鹵代烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳氨基，C6-10芳氧基，C1-9雜芳基，C1-9雜芳氧基，C1-9雜芳基C1-3烷基或C2-10雜環基；和各n1和n2獨立地為1，2，3或4。
  10. 依據申請專利範圍第7項所述的化合物，其中R3,R4和X’-CH所形成的雜環或稠環或螺環體系選自以下子結構式： 其中，各R15獨立地為H，F，Cl，Br，I，氰基，羥基，C1-3烷基，C1-3鹵代烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳氨基，C6-10芳氧基，C1-9雜芳基，C1-9雜芳氧基，C1-9雜芳基C1-3烷基或C2-10雜環基；和各n1和n2獨立地為1，2，3或4。
  11. 依據申請專利範圍第1項所述的化合物，其具有如式(II)所示的化合物： 其中，結構單元為以下的子結構式： 各Q1和Q2獨立地為NR6，O，S，C=(O)，或CH2；各X3和X4獨立地為O，S，NR6，或CR7R7a；A和A’各自獨立地為一個鍵，C1-6烷基，C2-6烯基，C3-8環烷基，C2-10雜環烷基，-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，或選自以下的雜芳基基團： 各R5獨立地為H，羥基，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-10環烷基，C2-10雜環基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(=O)-，C1-6烷基-C(=O)-，氨基甲醯基，C1-6烷基-OS(=O)r-，C1-6烷基-S(=O)rO-，烷基-S(=O)r-，或氨基磺醯基；各R5a獨立地為H，氧代，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷基醯基，C1-6烷基醯氧基，C1-6烷氧基醯基，C1-6烷基磺醯基，C1-6烷氧基磺醯基，C1-6烷基亞磺醯基，C1-6烷基磺醯基氧基，C1-6烷基亞磺醯基氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C6-10芳基，-CF3，-OCF3，巰基，硝基，C1-6烷氨基，C3-10環烷基或C6-10芳氧基；各R6獨立地為氫，R7R7aNC(=O)-，R7OC(=O)-，R7C(=O)-，R7R7aNS(=O)-，R7OS(=O)-，R7S(=O)-，R7R7aNS(=O)2-，R7OS(=O)2-，R7S(=O)2-，C1-6脂肪族，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9雜芳基C1-6脂肪族，C2-10雜環基C1-6脂肪族，C3-10環烷基C1-6脂肪族，C1-6芳基，C1-9雜芳基，C2-10雜環基或C3-10碳環基；各R6a獨立地為H，氧代，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷基醯基，C1-6烷基醯氧基，C1-6烷氧基醯基，C1-6烷基磺醯基，C1-6烷氧基磺醯基，C1-6烷基亞磺醯基，C1-6烷基磺醯基氧基，C1-6烷基亞磺醯基氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C6-10芳基，-CF3，-OCF3，巰基，硝基，C1-6烷氨基，C3-10環烷基或C6-10芳氧基；各R7和R7a獨立地為H，C1-6脂肪族，C1-6雜烷基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，C1-6芳基C1-6脂肪族，C2-10雜環基C1-6脂肪族，C3-10環烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C2-10雜環基或C3-10碳環基；或當R7和R7a連在同一個氮原子上，R7，R7a和氮原子任意地形成取代或非取代的3-8元環，包括螺雙環和稠合雙環； 各R8和R8a獨立地為H，羥基，氰基，硝基，F，Cl，Br，I，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-10環烷基，C2-10雜環基，C6-10芳基，C1-10雜芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(=O)-，C1-6烷基-C(=O)-，氨基甲醯基，C1-6烷基-OS(=O)r-，C1-6烷基-S(=O)rO-，C1-6烷基-S(=O)r-，或氨基磺醯基；Y4和Y4’各自獨立地為一個鍵，O，S，-(CH2)n-，-CH=CH-，-S(=O)r-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2S(=O)r，或-CH2N(R6)-；各n獨立地為0，1，2或3；各p獨立地為0，1，2或3；和各r獨立地為0，1，或2。
  12. 依據申請專利範圍第1項所述的化合物，其具有如式(III)所示的化合物： 其中，結構單元選自以下的子結構式： 各Q2獨立地為O，S，C(=O)或CH2；各X3和X4獨立地為O，S，NR6或CR7R7a；各e獨立地為1，2，3或4；f為0，1，2，3或4；A和A’各自獨立地為一個鍵，C1-6烷基，C2-6烯基，C3-8環烷基，C2-10雜環烷基，-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，或選自以下的雜芳基基團： 各R5獨立地為H，羥基，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-10環烷基，C2-10雜環基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(=O)-，C1-6烷基-C(=O)-，氨基甲醯基，C1-6烷基-OS(=O)r-，C1-6烷基-S(=O)rO-，烷基-S(=O)r-，或氨基磺醯基；各R5a獨立地為H，氧代，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷基醯基，C1-6烷基醯氧基，C1-6烷氧基醯基，C1-6烷基磺醯基，C1-6烷氧基磺醯基，C1-6烷基亞磺醯基，C1-6烷基磺醯基氧基，C1-6烷基亞磺醯基氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C6-10芳基，-CF3，-OCF3，巰基，硝基，C1-6烷氨基，C3-10環烷基或C6-10芳氧基；各R6獨立地為氫，R7R7aNC(=O)-，R7OC(=O)-，R7C(=O)-，R7R7aNS(=O)-，R7OS(=O)-，R7S(=O)-，R7R7aNS(=O)2-，R7OS(=O)2-，R7S(=O)2-，C1-6脂肪族，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9雜芳基C1-6脂肪族，C2-10雜環基C1-6脂肪族，C3-10環烷基C1-6脂肪族，C1-6芳基，C1-9雜芳基，C2-10雜環基或C3-10碳環基；各R6a獨立地為H，氧代，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷基醯基，C1-6烷基醯氧基，C1-6烷氧基醯基，C1-6烷基磺醯基，C1-6烷氧基磺醯基，C1-6 烷基亞磺醯基，C1-6烷基磺醯基氧基，C1-6烷基亞磺醯基氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C6-10芳基，-CF3，-OCF3，巰基，硝基，C1-6烷氨基，C3-10環烷基或C6-10芳氧基；各R7和R7a獨立地為H，C1-6脂肪族，C1-6雜烷基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，C1-6芳基C1-6脂肪族，C2-10雜環基C1-6脂肪族，C3-10環烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C2-10雜環基或C3-10碳環基；當R7和R7a連在同一個氮原子上，R7，R7a和氮原子任意地形成取代或非取代的3-8元環，螺雙環或稠合雙環；各R8和R8a獨立地為H，羥基，氰基，硝基，F，Cl，Br，I，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-10環烷基，C2-10雜環基，C6-10芳基，C1-10雜芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(=O)-，C1-6烷基-C(=O)-，氨基甲醯基，C1-6烷基-OS(=O)r-，C1-6烷基-S(=O)rO-，C1-6烷基-S(=O)r-，或氨基磺醯基；Y4和Y4’各自獨立地為一個鍵，O，S，-(CH2)n-，-CH=CH-，-S(=O)r-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2S(=O)r，或-CH2N(R6)-；各n獨立地為0，1，2或3；各p獨立地為0，1，2或3；各k獨立地為0，1或2；和各r獨立地為0，1或2。
  13. 依據申請專利範圍第12項所述的化合物，其具有如式(IV)所示的化合物：
  14. 依據申請專利範圍第12項所述的化合物，其具有如式(V)所示的化合物： 其中，各Q2和Q3獨立地為O，S，C(=O)，NR6，或CH2。
  15. 依據申請專利範圍第12項所述的化合物，其具有如式(VI)所示的化合物： 其中e為1，2，3，或4。
  16. 依據申請專利範圍第1項所述的化合物，其中，Y和Y’各自獨立地為α-氨基酸基團。
  17. 依據申請專利範圍第16項所述的化合物，其中所述的α-氨基酸基團為異亮氨酸，亮氨酸，賴氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，蘇氨酸，色氨酸，纈氨酸，丙氨酸，天冬醯胺，天冬氨酸，谷氨酸，穀醯胺，脯氨酸，絲氨酸，對酪氨酸，精氨酸，組氨酸，半胱氨酸，甘氨酸，肌氨酸，N,N-二甲基甘氨酸，高絲氨酸，正纈氨酸，正亮氨酸，鳥氨酸，高半胱氨酸，高苯丙氨酸，苯基甘氨酸，鄰酪氨酸，間酪氨酸或羥基脯氨酸所形成的基團。
  18. 依據申請專利範圍第17項所述的化合物，其中所述α-氨基酸為D構型。
  19. 依據申請專利範圍第1項至第15項任一項所述的化合物，其中Y和Y’各自獨立地為-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12， -U-(R9R9a)t-R12或-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
  20. 依據申請專利範圍第19項所述的化合物，其中Y和Y’各自獨立地為-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
  21. 依據申請專利範圍第20項所述的化合物，其中Y和Y’各自獨立地為-U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
  22. 依據申請專利範圍第20項所述的化合物，其中Y和Y’各自獨立地為-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
  23. 依據申請專利範圍第20項所述的化合物，其中Y和Y’各自獨立地為-[C(=O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
  24. 依據申請專利範圍第23項所述的化合物，其中Y和Y’各自獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
  25. 依據申請專利範圍第23項所述的化合物，其中Y和Y’各自獨立地為-[C(=O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-C(=O)-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
  26. 依據申請專利範圍第25項所述的化合物，其中Y和Y’各自獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-C(=O)-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
  27. 依據申請專利範圍第23項所述的化合物，其中Y和Y’各自獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
  28. 依據申請專利範圍第27項所述的化合物，其中Y和Y’各自獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)n-NR11-(CR9R9a)n-C(=O)-R13。
  29. 依據申請專利範圍第28項所述的化合物，其中Y和Y’各自獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)n-NR11-C(=O)-R13。
  30. 依據申請專利範圍第27項所述的化合物，其中Y和Y’各自獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)n-NR11-(CR9R9a)n-C(=O)-O-R13。
  31. 依據申請專利範圍第30項所述的化合物，其中Y和Y’各自獨立地為 -C(=O)-(CR9R9a)n-NR11-C(=O)-O-R13。
  32. 依據申請專利範圍第19項所述的化合物，其中Y和Y’各自獨立地為-U-(R9R9a)t-R12。
  33. 依據申請專利範圍第32項所述的化合物，其中Y和Y’各自獨立地為-C(=O)-(R9R9a)t-R12。
  34. 依據申請專利範圍第19項所述的化合物，其中Y和Y’各自獨立地為-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
  35. 依據申請專利範圍第34項所述的化合物，其中Y和Y’各自獨立地為-U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
  36. 依據申請專利範圍第35項所述的化合物，其中Y和Y’各自獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-C(=O)-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
  37. 依據申請專利範圍第34項所述的化合物，其中Y和Y’各自獨立地為-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
  38. 依據申請專利範圍第37項所述的化合物，其中Y和Y’各自獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
  39. 依據申請專利範圍第19項所述的化合物，其中Y和Y’各自獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)n-NR11-R12，其中R11，R12和與之相連的氮原子形成4-7元環。
  40. 依據申請專利範圍第19項所述的化合物，其中，各R9，R9a，R10和R11獨立地為H，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-10環烷基，C2-10雜環基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C1-6羥基烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9雜芳基C1-6烷基，C2-10雜環基C1-6烷基，或C3-8環烷基C1-6烷基；各R12獨立地為R13aR13N-，-C(=O)R13，-C(=S)R13，-C(=O)-O-R13，-C(=O)NR13R13a，-OC(=O)NR13R13a，-OC(=O)OR13，-N(R13)C(=O)NR13R13a，-N(R13)C(=O)OR13a，-N(R13)C(=O)-R13a，R13R13aN-S(=O)2-，R13S(=O)2-， R13S(=O)2N(R13a)-，R13OS(=O)2-，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-10環烷基，C2-10雜環基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，或C6-10芳基C1-6烷基，或R11,R12和與之相連的氮原子形成4-7元環；和各R13和R13a獨立地為H，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-10環烷基，C2-10雜環基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，或C6-10芳基C1-6烷基。
  41. 依據申請專利範圍第40項所述的化合物，其中，各R9，R9a，R10和R11獨立地為H，甲基，乙基，異丙基，環己基，異丁基或苯基；各R12獨立地為-C(=O)R13，-C(=O)-O-R13，-C(=O)NR13R13a，甲基，乙基，丙基，苯基，環己基，嗎啉基，或呱啶基，或R11,R12和與之相連的氮原子形成4-7元環；和各R13和R13a獨立地為H，甲基，乙基，丙基，苯基，環己基，嗎啉基，或呱啶基。
  42. 依據申請專利範圍第11項所述的化合物，其具有如式(VII)所示的化合物： 其中，各R14和R14a獨立地為H，C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C1-6羥基烷基，C1-6雜烷基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C2-10雜環基，C3-8環烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9雜芳基C1-6烷基，C2-10雜環基C1-6烷基，或C3-8環烷基C1-6烷基。
  43. 依據申請專利範圍第42項所述的化合物，其具有如式(VIII)所示的化合物： 其中，各R14和R14a獨立地為H，C1-3羥基烷基，甲基，乙基，異丙基，異丁基，叔丁基，烯丙基，炔丙基，三氟乙基，苯基，吡喃基，嗎啉基，-NR7R7a，苄基，呱嗪基，環戊基，環丙基，環己基，或C1-9雜芳基。
  44. 依據申請專利範圍第1項所述的化合物，其具有如式(IX)所示的化合物： 其中，各R14和R14a獨立地為H，C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C1-6羥基烷基，C1-6雜烷基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C2-10雜環基，C3-8環烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9雜芳基C1-6烷基，C2-10雜環基C1-6烷基，或C3-8環烷基C1-6烷基；和各n2獨立地為1，2，3或4。
  45. 依據申請專利範圍第1項所述的化合物，其具有如式(X)所示的結構： 其中，各R14和R14a獨立地為H，C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C1-6羥基烷基，C1-6雜烷基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C2-10雜環基，C3-8環烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9雜芳基C1-6烷基，C2-10雜環基C1-6烷基，或C3-8環烷基C1-6烷基；和各n1獨立地為1，2，3或4。
  46. 依據申請專利範圍第1項所述的化合物，其具有如式(XI)所示的化合物 其中，R5a為H，甲基，乙基，F，Cl，Br，或I；Q1為CH2，C(=O)，O，S，或NH；Q2為CH2，C(=O)，CF2，O，或S；各R14和R14a獨立地為甲基，乙基，苯基，環己基，1-甲基丙基，異丙基，或叔丁基；和各R16和R16a獨立地為羥基，甲氧基，乙氧基，苯氧基，，或叔丁氧基； 其中結構單元選自以下子結構式： ，或，其中Bn 為苄基：各A和A’獨立地為： 其中R1,R2和N-CH形成以下其中之一的雜環或稠環或螺環體系： 其中R3,R4和N-CH形成以下其中之一的雜環或稠環或螺環體系：
  47. 依據申請專利範圍第46項所述的化合物，其具有如式(XII)所示的化合物 其中，i為1，2或3；R5a為H或甲基；各Q1和Q2獨立為CH2，CF2，O或C(=O)；各R14和R14a獨立地為甲基，乙基，異丁基，環己基，苯基或異丙基；各R15和R15a獨立地為H，F，Cl，Br，甲基，乙基，異丙基，或叔丁基；各R17和R17a獨立地為甲基，苯基或乙基；各A和A’獨立地為：
  48. 依據申請專利範圍第1項所述的化合物，其具有以下其中之一的結構： 或它的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽。
  49. 一種藥物組合物，包含依據申請專利範圍第1項至第48項任一項所述的化合物及藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物、或它們的組合。
  50. 依據申請專利範圍第49項所述的藥物組合物，其更進一步包含抗HCV的藥物。
  51. 依據申請專利範圍第50項所述的藥物組合物，其中抗HCV的藥物為干擾素、利巴韋林、白介素2、白介素6、白介素12、促進產生1型輔助性T細胞應答的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫德、肌苷5’-單磷酸脫氫酶抑制劑、金剛烷胺、金剛乙胺、Boceprevir、Telaprevir、Daclatasvir、或其組合。
  52. 依據申請專利範圍第50項所述的藥物組合物，其中干擾素為干擾素α-2b、聚乙二醇化的干擾素α、干擾素α-2a、聚乙二醇化的干擾素α-2a、複合α干擾素、或干擾素γ。
  53. 依據申請專利範圍第49項至第52項任一項所述的藥物組合物，其更進一步包含至少一種HCV抑制劑，所述的HCV抑制劑抑制HCV病毒蛋白、HCV複製過程或其組合，所述的HCV病毒蛋白或HCV複製過程選自螺旋酶、蛋白酶、聚合酶、金屬蛋白酶、絲氨酸蛋白酶、非結構蛋白NS4A、非結構蛋白NS5A、非結構蛋白NS4B、HCV進入、HCV組裝、HCV釋放、內部核糖體進入點(IRES)和肌苷單磷酸脫氫酶(IMPDH).
  54. 依據申請專利範圍第1項至第48項任一項所述的化合物或申請專利範圍第49項至第53項任一項所述的藥物組合物，用於抑制HCV病毒蛋白、HCV複製過程或其組合，所述的HCV病毒蛋白或HCV複製過程選自螺旋酶、蛋白酶、 聚合酶、金屬蛋白酶、絲氨酸蛋白酶、非結構蛋白NS4A、非結構蛋白NS5A、非結構蛋白NS4B、HCV進入、HCV組裝、HCV釋放、內部核糖體進入點(IRES)和肌苷單磷酸脫氫酶(IMPDH)。
  55. 依據申請專利範圍第1項至第48項任一項所述的化合物或申請專利範圍第49項至第53項任一項所述的藥物組合物，用於防護、處理、治療或減輕患者的HCV感染或丙型肝炎疾病。
  56. 一種使用申請專利範圍第1項至第48項任一項所述的化合物或申請專利範圍第49項至第53項任一項所述的藥物組合物來製備用於防護、處理、治療或減輕患者的HCV感染或丙型肝炎疾病的藥品的用途。
  57. 一種防護、處理、治療或減輕HCV感染或丙型肝炎疾病的方法，該方法包含給予有該感染或疾病的病人如申請專利範圍第1項至第48項任一項所述的化合物或申請專利範圍第49項至第53項任一項所述的藥物組合物的有效治療量。
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