TW201124397A - 5-hydroxypyrimidine-4-carboxamide derivatives having a hydrocarbon ring group - Google Patents

Description

201124397 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明是關於一種具有增強紅血球生成素（ erythropoietin)產生活性之低分子化合物。 【先前技術】 紅血球生成素（在下文中，則稱爲EP 0 )係在紅血球 造血上爲不可或缺的糖蛋白荷爾蒙，通常係由腎臟分泌而 作用於骨髓之紅血球系幹細胞以促進紅血球之產生。在伴 隨內因性EPO產生降低的疾病（例如慢性腎功能衰竭）等 ，由於紅血球產生降低而呈貧血症狀，一向是採取藉由基 因重組人EP0之補充療法。然而基因重組人EP0爲生物製 劑且將導致高額醫療、屬注射劑而便利性不佳、有抗原性 等缺點而爲人垢病。 另一方面，低分子之EP0衍生劑，則有吡啶衍生物、 啐啉衍生物、喹啉衍生物或異喹啉衍生物（參閱專利文獻 1至6、8 ) ' 6 -羥基-2，4 -二側氧基四氫嘧啶衍生物（參閱 專利文獻7 ) 、4_羥基嘧啶-5-羧醯胺衍生物（參閱專利文 獻9 )等之化合物已爲眾人皆知。另外，已知有5-羥基嘧 啶-4-羧醯胺衍生物（國際公開第2009/ 1 3 1 1 2 7號小冊子或 國際公開第2009/ 1 3 1 1 2 9號小冊子）。 201124397 先前技術文獻 發明專利文獻 發明專利文獻1 發明專利文獻2 發明專利文獻3 發明專利文獻4 發明專利文獻5 發明專利文獻6 發明專利文獻7 發明專利文獻8 發明專利文獻9 國際公開第2003/04968 6號小冊子 國際公開第2003 /05 3 997號小冊子 國際公開第2004/1 0868 1號小冊子 國際公開第2006/133391號小冊子 國際公開第2007/038571號小冊子 國際公開第2007/136990號小冊子 國際公開第2007/150011號小冊子 國際公開第2008/002576號小冊子 國際公開第2009/117269號小冊子 【發明內容】 〔所欲解決之技術問題〕 本發明之發明人等則以提供一種具有增強EPO產生活 性、對起因於EPO降低的疾病之治療是有用的低分子之新 穎化合物、並且含有此等之醫藥爲目的而進行硏究。 〔解決問題之技術方法〕 本發明之發明人等爲解決上述課題’發現具有5-經基 嘧啶-4-羧醯胺結構之新穎的化合物是具有優異的增強EPO 產生活性 '對起因於EPO降低的疾病之治療是有效而終於 達成本發明。 依據本發明，可提供一種以下列通式（1 )所代表之新 穎的5 -羥基嘧啶_4_羧醯胺化合物、其藥理上容許之酯、或 -6- 201124397 其藥理上容許之鹽（在下文中，則稱爲本發明之化合物） 亦即，本發明是包括下列各項： 〔1〕一種以下列通式（1 )所代表之化合物、其藥理 上容許之酯、或其藥理上容許之鹽：

〔在通式（1 )中， R1是代表以下列通式（1 A )所代表之基：

〔在通式（1A)中， R4及R5是各自獨立地代表氫原子、鹵素原子或（^〜 C6烷基； R6是代表氫原子、鹵素原子、（^〜C6烷基、胺甲醯基 、山〜C6烷基胺甲醯基、或（（^〜（：6烷基）（C^Cfi烷基 )胺甲醯基； 201124397 R7是代表可獨立地具有一個或兩個選自取代基群“中 的取代基之經基C】〜C6院基、可獨立地具有一個或兩個選 自取代基群α中的取代基之㈣鹵c丨〜⑽基、可獨立地 具有一個或兩個選自取代基群^中的取代基之匕〜匕烷 氧基c, 6院g ^獨此地具有—個或兩個選自取代基群 «中的取代基之（Cl〜C6院氧基）羯基、可獨立地具有— 個或兩個選自取代基群“中的取代基之C|〜c6烷氧基q 〜C6院氧基Cl〜W基、可獨立地具有—個或兩個選自取 代基群α中的取代基之經基Ci〜C6院氧基、可獨立地具有 -個或兩個選自取代基群α中的取代基之Ci〜C6焼基胺 甲醯基、可獨立地具有-個或兩個選自取代基群“中的取 代基之（Cl〜c6烷基）（Cl〜C6烷基）胺甲醯基可獨立 地具有一個或兩個選自取代基群α中的取代基之Cl〜c 垸氧基胺甲酸基、可獨立地且右 地具有—個或兩個選自取代基群 «中的取代基之c,〜c6院基胺甲釀基 立地具有一個或兩個選自取代基群α中的取代基之（Cl〜 C6院基）（Cl〜C6院基）胺甲醯SCi〜c6院基、可獨立

地具有-個或兩個選自取代基群α中的取代基2 C2〜C 院酿基胺基、可獨立地具有-個或兩個選自取代基群《中7 的取代基之C2〜C7院醯基胺基Cl〜C6院基、或可獨立地 具有—個或兩個選自取代基群α中的取代基之C2〜^院 醯基氧基（^〜（^烷基； 201124397 取代基群α是代表由側氧基、羥基、胺基、羧基、胺 甲醯基、Ci〜C6烷氧基、鹵C^Ce烷氧基、C2〜C7烷醯 基胺基、羥基亞胺基、及（^〜匕烷氧基亞胺基所構成的族 群； 環Q1是代表單環之烴環基（該烴環基是含有5至7員 之芳香族烴環及非芳香族烴環）； 環Q2是代表單環之烴環基（該烴環基是含有5至7員 之芳香族烴環及非芳香族烴環）、或單環之雜環基（該雜 環基是含有5至7員之芳香族雜環及非芳香族雜環且含有 —或兩個選自氮原子、硫原子及氧原子所構成的族群中之 原子）； 環Q3是代表單環之烴環基（該烴環基是含有5至7員 之芳香族烴環及非芳香族烴環）、或單環之雜環基（該雜 環基是含有5至7員之芳香族雜環及非芳香族雜環且含有 —或兩個選自氮原子、硫原子及氧原子所構成的族群中之 原子）； X是代表單鍵、亞甲基、或伸乙基〕； R2是代表Ci〜C3垸基或甲基硫院基； R3是代表氫原子或甲基。〕。 〔2〕如上述第〔1〕項之化合物、其藥理上容許之酯 、或其藥理上容許之鹽，其中R2是甲基或甲基硫烷基。 〔3〕如上述第〔1〕項之化合物、其藥理上容許之酯 、或其藥理上容許之鹽，其中R2是甲基。 -9 - 201124397 〔4〕如上述第〔1〕至〔3〕項中任一項之化合物、其 藥理上容許之酯、或其藥理上容許之鹽，其中R3是氫原子 〇 〔5〕如上述第〔1〕至〔4〕項中任一項之化合物、其 藥理上容許之酯、或其藥理上容許之鹽，其中R4是氫原子 0 〔6〕如上述第〔1〕至〔5〕項中任一項之化合物、其 藥理上容許之酯、或其藥理上容許之鹽，其中R5是氫原子 、鹵素原子或甲基。 〔7〕如上述第〔1〕至〔5〕項中任一項之化合物、其 藥理上容許之酯、或其藥理上容許之鹽，其中R5是氫原子 〇 〔8〕如上述第〔1〕至〔7〕項中任一項之化合物、其 藥理上容許之酯、或其藥理上容許之鹽，其中R6是氫原子 、鹵素原子或甲基。 〔9〕上述第〔1〕至〔7〕項中任一項之化合物、其藥 理上容許之酯、或其藥理上容許之鹽，其中R6是氫原子。 〔10〕如上述第〔1〕至〔9〕項中任一項之化合物、 其藥理上容許之酯、或其藥理上容許之鹽，其中R7是羥基 烷基、羥基鹵（^〜（：6烷基、匕〜（：6烷氧基CpCe 烷基、羥基CfCe烷氧基烷基、（（^〜（^烷氧基 )羰基、烷氧基（^〜（：6烷氧基（^〜以烷基、羥基 烷氧基、（^〜（：6烷基胺甲醯基、烷基）（ 201124397

Cpq烷基）胺甲醯基、羥基Cpq烷基胺甲醯基、c, 〜c6烷氧基胺甲醯基、Ct-Cs烷基胺甲醯基（^〜<：6烷基 、烷基）（C^Ce烷基）胺甲醯基<^〜（：6烷基 、或羥基山〜（:6烷基胺甲醯基（^〜（^烷基。 〔1 1〕如上述第〔1〕至〔9〕項中任一項之化合物、 其藥理上容許之酯、或其藥理上容許之鹽，其中R7是羥基 甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、1,1-二氟-2-羥基乙基、 2-羥基丙基、3-羥基丙基、1,1-二氟-2-羥基丙基、2-羥基丁 基、2 -羥基-1，1-二甲基乙基、1,1-二氟-2-羥基-2-甲基丙基 、甲氧基甲基、2-羥基-3-甲氧基丙基、甲氧基羰基、乙氧 基羰基、甲氧基甲氧基甲基、1-甲氧基甲氧基乙基、2-羥 基乙氧基、甲基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、甲基胺甲醯 基甲基、二甲基胺甲醯基甲基、羥基乙基胺甲醯基、或羥 基乙基胺甲醯基甲基。 〔1 2〕如上述第〔1〕至〔9〕項中任一項之化合物、 其藥理上容許之酯、或其藥理上容許之鹽，其中R7是羥基 甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3_羥基丙基 、2-羥基丁基、2-羥基-1，1-二甲基乙基、甲氧基甲基、2-羥基-3-甲氧基丙基、乙氧基羰基、1-甲氧基甲氧基乙基、 2 -羥基乙氧基、甲基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、或二甲 基胺甲醯基甲基 〔1 3〕如上述第〔1〕至〔1 2〕項中任一項之化合物、 其藥理上容許之酯、或其藥理上容許之鹽，其中環Q1是單 -11- 201124397 環之烴環基（該烴環基是含有6貢之芳香族烴環及非芳香 族烴環）。 〔14〕如上述第〔1〕至〔12〕項中任一項之化合物、 其藥理上容許之酯、或其藥理上容許之鹽，其中環Q1是苯 基。 〔1 5〕如上述第〔1〕至〔1 4〕項中任一項之化合物、 其藥理上容許之酯、或其藥理上容許之鹽，其中環Q2是單 環之烴環基（該烴環基是含有6員之芳香族烴環及非芳香 族烴環）'或單環之雜環基（該雜環基是含有6員之芳香 族雜環及非芳香族雜環且含有一或兩個氮原子）.。 〔16〕如上述第〔1〕至〔14〕項中任一項之化合物、 其藥理上容許之酯、或其藥理上容許之鹽，其中環Q2是苯 基或吡啶基。 〔1 7〕如上述第〔1〕至〔1 6〕項中任一項之化合物、 其藥理上容許之酯、或其藥理上容許之鹽，其中環Q3是單 環之烴環基（該烴環基是含有6員之芳香族烴環及非芳香 族烴環）、或單環之雜環基（該雜環基是含有6員之芳香 族雜環及非芳香族雜環且含有一或兩個氮原子）。 〔18〕上述第〔1〕至〔16〕項中任~項之化合物、其 藥理上容許之酯、或其藥理上容許之鹽，其中環Q3是苯基 或吡啶基。 〔1 9〕如上述第〔〇至〔1 8〕項中任一項之化合物、 其藥理上容許之酯、或其藥理上容許之鹽，其中X是代表 單鍵或亞甲基。 -12- 201124397 〔2 0〕如上述第〔1〕至〔4〕項中任一項之化合物、 其藥理上容許之酯、或其藥理上容許之鹽，其中R1是以下 列通式（1 C )所代表之基：

fT R° 〔在通式（1 c )中， R5是代表氫原子、鹵素原子或烷基； R6是代表氫原子、鹵素原子、烷基、胺甲醯基 、（^〜（^烷基胺甲醯基、或（（^〜（^烷基）（（^〜（^烷基 )胺甲醯基； R7是代表羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、1,1-二氟-2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1,1-二氟-2_ 羥基丙基、2-羥基丁基、2-羥基-1，1-二甲基乙基、1,1-二氟 -2-羥基-2-甲基丙基、甲氧基甲基、2-羥基-3-甲氧基丙基 、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基甲氧基甲基、1-甲氧 基甲氧基乙基、2-羥基乙氧基、甲基胺甲醯基、二甲基胺 甲醯基、甲基胺甲醯基甲基、二甲基胺甲醯基甲基、羥基 乙基胺甲醯基、或羥基乙基胺甲醯基甲基； V、W及Y是各自獨立地代表碳原子（具有一個氫原 子）或氮原子； -13- 201124397 χ是代表單鍵或亞甲基〕。 〔2 1〕如上述第〔1〕至〔4〕項中任一項之化合物、 其藥理上容許之酯、或其藥理上容許之鹽，其中R1是以下 列通式（1C-1 )至通式（1C-8 )中任一者所代表之基：

(1C-1) (1C-2) (1C-3) (1C-4)

〔在通式（1C-1 )至通式（1C-8 )中， R7是代表羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、1，1-二氟-2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1，1-二氟-2-羥基丙基、2-羥基丁基、2-羥基-1,1-二甲基乙基、1，1-二氟 -2-羥基-2-甲基丙基、甲氧基甲基、2-羥基-3-甲氧基丙基 、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基甲氧基甲基、1-甲氧 基甲氧基乙基、2-羥基乙氧基、甲基胺甲醯基、二甲基胺 甲醯基、甲基胺甲醯基甲基、二甲基胺甲醯基甲基、羥基 乙基胺甲醯基、或羥基乙基胺甲醯基甲基。〕。 〔2 2〕如上述第〔1〕至〔4〕項中任一項之化合物、 其藥理上容許之酯、或其藥理上容許之鹽，其中R1是以下 列通式（1C-7 )所代表之基： 201124397

(1C-7) 〔在通式（1 C-7 )中， R7是代表羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、1，1-二氟-2-羥基乙基、2-羥基丙基、3_羥基丙基、1,1-二氟-2-羥基丙基、2-羥基丁基、2-羥基-1,1-二甲基乙基、1,1-二氟 -2-羥基-2-甲基丙基、甲氧基甲基、2-羥基-3-甲氧基丙基 、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基甲氧基甲基、1-甲氧 基甲氧基乙基、2 -羥基乙氧基、甲基胺甲醯基、二甲基胺 甲醯基、甲基胺甲醯基甲基、二甲基胺甲醯基甲基、羥基 乙基胺甲醯基、或羥基乙基胺甲醯基甲基〕。 〔23〕如上述第〔20〕至〔22〕項中任一項之化合物 、其藥理上容許之酯、或其藥理上容許之鹽，其中R7是代 表羥基甲基、1-羥基乙基、2 -羥基乙基、2 -羥基丙基、3-羥基丙基、2-羥基丁基、2-羥基-1,1-二甲基乙基、甲氧基 甲基、2 -羥基-3-甲氧基丙基、乙氧基羰基、1-甲氧基甲氧 基乙基、2 -羥基乙氧基、甲基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基 、或二甲基胺甲醯基甲基。 〔2 4〕如上述第〔2 0〕至〔2 2〕項中任一項之化合物 、其藥理上容許之酯、或其藥理上容許之鹽，其係於R7是 代表具有羥基之基（羥基Ci-Ce烷基、羥基鹵烷 基、羥基Ci-Ce烷氧基、羥基烷基胺甲醯基、或 -15- 201124397 羥基（^〜（：6烷基胺甲醯基（^〜06烷基）的情況，該羥基 與（^〜匕烷醯基形成酯鍵的化合物。 〔2 5〕如申請專利範圍第1項之化合物、其藥理上容 許之酯、或其藥理上容許之鹽，其係選自下列化合物、或 其藥理上容許之鹽： ({ 〔5-羥基- 2-(4-{5-〔4-(2-羥基乙基）苯甲基 〕吡啶-2-基}苯甲基）-6-甲基嘧啶-4-基〕羰基}胺基） 醋酸、 ({ 〔5-羥基- 2-(4-{5-〔4-(l-羥基乙基）苯甲基 〕吡啶-2-基}苯甲基）-6-甲基嘧啶-4-基〕羰基}胺基） 醋酸、 ({ 〔5 -羥基- 2-(4-{5-〔4-(2 -羥基乙基）苯甲基 〕吡啶-2-基}苯甲基）-6-甲基嘧啶-4-基〕羰基}胺基） 醋酸、 ({ 〔5-羥基- 2-(4-{5-〔4-(l-羥基乙基）苯甲基 〕吡啶-2-基}苯甲基）-6-甲基嘧啶-4-基〕羰基}胺基） 醋酸、 ({ 〔 5-羥基-2- ( { 4’-〔 6-(羥基甲基）吡啶-3-基〕 聯苯基-4-基丨甲基）-6-甲基嘧啶-4-基〕羰基}胺基）醋 酸、 ({ 〔 5-羥基-2- ( { 4’-〔 5-(羥基甲基）吡啶-2-基〕 聯苯基-4-基}甲基）-6-甲基嘧啶-4-基〕羰基}胺基）醋 酸、 -16- 201124397 ({〔 5-羥基-2· ( 4- { 6-〔 4-(羥基甲基）苯基〕吡 啶-3-基}苯甲基）-6-甲基嘧啶-4-基〕羰基}胺基）醋酸 、或 ({ 〔5 -羥基-2-( {4’-〔6-(2 -羥基丙基）吡啶-3· 基〕聯苯基-4-基}甲基）_6_甲基嘧啶_4_基〕羰基丨胺基 )醋酸。 〔26〕一種醫藥組成物’其係含有如上述第〔1〕至〔 25〕項中任一項之化合物、其藥理上容許之酯、或其藥理 上容許之鹽作爲有效成分。 〔27〕如上述第〔26〕項之醫藥組成物，其係用於貧 血之預防及/或治療。 〔28〕如上述第〔27〕項之醫藥組成物，其中貧血爲 腎性貧血、早產兒貧血、伴隨慢性疾病之貧血、伴隨癌化 學療法之貧血、癌性貧血、炎症關聯性之貧血、或伴隨鬱 血性心衰竭之貧血。 〔29〕如上述第〔27〕項之醫藥組成物，其中貧血爲 伴隨慢性腎臟疾病之貧血。 〔30〕如上述第〔26〕項之醫藥組成物，其係用於產 生紅血球生成素。 〔3 1〕一種如上述第〔1〕至〔2 5〕項中任一項之化合 物、其藥理上容許之酯、或其藥理上容許之鹽之用途，其 係用於製造醫藥。 -17- 201124397 〔32〕如上述第〔31〕項之用途，其中醫藥爲用於貧 血之預防及/或治療之醫藥。 〔33〕如上述第〔32〕項之用途，其中貧血爲腎性貧 血、早產兒貧血、伴隨慢性疾病之貧血、伴隨癌化學療法 之貧血、癌性貧血、炎症關聯性之貧血、或伴隨鬱血性心 衰竭之貧血。 〔34〕如上述第〔32〕項之用途，其中貧血爲伴隨慢 性腎臟疾病之貧血。 〔35〕一種產生紅血球生成素之方法，其係將如上述 第〔1〕至〔25〕項中任一項之化合物、其藥理上容許之酯 、或其藥理上容許之鹽，以藥理有效量對哺乳動物或鳥類 給藥所達成。 〔3 6〕一種用於疾病之治療或預防之方法，其係將如 上述第〔1〕至〔25〕項中任一項之化合物、其藥理上容許 之酯、或其藥理上容許之鹽，以藥理有效量對哺乳動物給 藥所達成。 〔37〕如上述第〔36〕項之方法，其中疾病爲貧血。 〔3 8〕如上述第〔3 6〕項之方法，其中疾病爲腎性貧 血、早產兒貧血、伴隨慢性疾病之貧血、伴隨癌化學療法 之貧血、癌性貧血、炎症關聯性之貧血、或伴隨鬱血性心 衰竭之貧血。 〔39〕如上述第〔36〕項之方法，其中疾病爲伴隨慢 性腎臟疾病之貧血。 -18- 201124397 〔40〕如上述第〔36〕至 其中哺乳動物爲人類。 〔41〕如上述第1至2 5項 上容許之酯、或其藥理上容許 預防之方法中使用。 〔42〕如上述第〔41〕項 酯、或其藥理上容許之鹽，其 〔43〕如上述第〔41〕項 酯、或其藥理上容許之鹽，其 貧血、伴隨慢性疾病之貧血、 性貧血、炎症關聯性之貧血、 〇 〔44〕如上述第〔41〕項 酯、或其藥理上容許之鹽，其 之貧血。 本發明在另一方面又提供 〔45〕如上述第〔丨〕項之 、或其藥理上容許之鹽，其中 R6是氫原子、鹵素原子、 R7是可獨立地具有一個或 代基之羥基匕〜c6烷基、可獨 代基群0：中的取代基之羥基鹵 一個或兩個選自取代基群α中 〔39〕項中任一項之方法’ 中任一項之化合物、其藥理 乏鹽，其係在疾病之治療或 之化合物、其藥理上容許之 中疾病爲貧血。 之化合物、其藥理上容許之 中疾病爲腎性貧血、早產兒 伴隨癌化學療法之貧血、癌 或伴隨鬱血性心衰竭之貧血 之化合物、其藥理上容許之 中疾病爲伴隨慢性腎臟疾病 一項： 化合物、其藥理上容許之酯 或C>〜C6烷基； 兩個選自取代基群α中的取 立地具有一個或兩個選自取 Cl〜C6烷基、可獨立地具有 的取代基之（Cl〜C6烷氧基 -19- 201124397 )羰基、可獨立地具有一個或兩個選自助 乂代基群α中的取 代基之c,〜c6烷氧基匕〜c6烷氧基c y院基、可獨立 地具有一個或兩個選自取代基群α中的取 卞旧取代基之羥基C丨〜 CU烷氧基 '可獨立地具有一個或兩個選 基群〇：中的 取代基之Cl〜院基胺甲醯基、可獨立地目女 地具有一個或兩個 選自取代基群α中的取代基之（C丨〜c6烷其、， 6机基）（q〜c6烷 基）胺甲醯基、可獨立地具有一個或兩個選自取代基群α 中的取代基之Ci〜C6院氧基胺甲酿基、可獨立地具有個 或兩個選自取代基群α中的取代基之C1〜ce烷基胺甲醯 基匕〜匕烷基、可獨立地具有一個或兩個選自取代基群α 中的取代基之（C^C6烷基）（Cl〜C6烷基）胺甲醯基 ci〜ce烷基、可獨立地具有一個或兩個選自取代基群α中 的取代基之C2〜C7烷醯基胺基 '或可獨立地具有—個或兩 個選自取代基群α中的取代基之C2〜C7烷醯基胺基C1〜 c6烷基。 以如上所示通式（1 )所代表之本發明之化合物是具有 5-羥基嘧啶-4-羧醯胺骨架，該嘧啶環的2位之取代基具有 3個環狀基，且該環狀基是具有特定之取代基。本發明之 化合物、其藥理上容許之酯、或其藥理上容許之鹽是具有 優異的EPO產生增強活性。 在下文中，就涉及本發明之化合物的取代基加以說明 在R4、R5、及R6之定義中，所謂的「鹵素原子」是 氟原子、氯原子 '溴原子或碘原子，較佳爲氟原子。 -20- 201124397 在R2之定義中，所謂的「ί^〜（：3烷基」是代表碳數爲 1至3個之直鏈或分枝鏈之烷基。其可列舉例如，甲基、 乙基、丙基、異丙基。 在R4、R5、及R6之定義中，所謂的「c,〜c6烷基」 是代表碳數爲1至6個之直鏈或分枝鏈之烷基。其可列舉 例如’甲基、乙基 '丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三 級丁基、戊基、異戊基、2 -甲基丁基、新戊基、卜乙基丙 基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基 戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基 、1,2-二甲基丁基、13-二甲基丁基、2,3_二甲基丁基、2_ 乙基丁基等。C1〜C6烷基較佳爲（^〜（：*烷基，更佳爲C, 〜C3烷基。 在R7之定義中’所謂的「羥基Cl〜C6烷基」是代表 上述「C^-C6院基」之—個以上氫原子（較佳爲—或兩個 氫原子）經羥基取代之基。例如，羥基甲基、丨_羥基乙基 、2 -經基乙基、1-羥基丙基、2羥基丙基、3_羥基丙基、2_ 羥基-1,1-二甲基乙基、2_羥基丁基、2_羥基戊基等。羥基 烷基較佳爲羥基Ci〜C4烷基，更佳爲羥基Ci〜C3 烷基。 在R7之定義中，所謂的「羥基鹵Ci〜C6烷基」是代 表上述經基Cl〜C6院基」之碳原子上的一個或兩個氫原 子經上述〖鹵素原子」取代之基。例如，丨_氟_ 2 _羥基乙基 、1,1-一氟-2-羥基乙基、丨·氟_2羥基丙基、丨，丨二氟_2羥 -2 1 - 201124397 基丙基、1，1-二氟-3-羥基丙基、1,1-二氟-2-羥基-2-甲基丙 基等。羥基鹵C,〜C6烷基較佳爲羥基鹵（^〜（：4烷基，更 佳爲羥基鹵Ci〜C3烷基。 在R7之定義中，所謂的烷氧基（^〜（：6烷基 」是代表上述「<^〜（：6烷基」之一個氫原子經下述「Cl〜 c6烷氧基J取代之基。例如，甲氧基甲基、甲氧基乙基、 甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙 氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基丁基、甲氧基戊基等。C! 〜c6烷氧基（^〜（：6烷基較佳爲（^〜（：4烷氧基（^〜（^烷基 ，更佳爲CpCa烷氧基C^Cz烷基。 在取代基群α之定義中，所謂的「（^〜（^烷氧基」是 代表上述「（^〜（：6烷基」鍵結於氧原子之基。例如，甲氧 基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、二級丁氧基、三級丁 氧基、正戊氧基等。（^〜（：6烷氧基較佳爲（^〜（：4烷氧基， 更佳爲Cl〜c2院氧基。 在取代基群a之定義中，所謂的「鹵（^〜（^烷氧基」 是代表上述「（^〜（:6烷氧基」之一個或兩個氫原子經上述 「鹵素原子」取代之基。例如，氟甲氧基、氯甲氧基、：!_ 氟乙氧基、1-氯乙氧基、2-氟乙氧基、1，2-二氟丙氧基等。 _ c!〜c6烷氧基較佳爲鹵Cl〜C4烷氧基，更佳爲鹵 C!〜C3烷氧基。 在取代基群α之定義中，所謂的「Cl〜C6烷氧基亞胺 基」是代表上述「（^〜（^烷氧基」鍵結於亞胺基之基。例 -22- 201124397 如，甲氧基亞胺基、乙氧基亞胺基、正丙氧基亞胺基、異 丙氧基亞胺基、正丁氧基亞胺基、異丁氧基亞胺基、二級 丁氧基亞胺基、三級丁氧基亞胺基、正戊氧基亞胺基、異 戊氧基亞胺基、2-甲基丁氧基亞胺基等。匕〜（：6烷氧基亞 胺基較佳爲（^〜（：4烷氧基亞胺基，更佳爲（^〜（^烷氧基 亞胺基。 在R7之定義中，所謂的「烷氧基）羰基」是 代表上述「（^〜（^烷氧基」鍵結於羰基之基。例如，甲氧 基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、正丁氧基羰基等。 烷氧基）羰基較佳爲（Cl〜C4烷氧基）羰基，更 $爲（C^Cs烷氧基）羰基。 在R7之定義中，所謂的「（^〜（^烷氧基（^〜（^烷氧 1 Ci〜c6院基」是代表上述「Cl〜C6院氧基Cl〜C6院基 」之烷氧基上的一個氫原子經上述「（^〜（：6烷氧基 」取代之基。例如，甲氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基甲 S '甲氧基甲氧基乙基（例如，1-甲氧基甲氧基乙基）、 2_乙氧基甲氧基乙基、3-甲氧基甲氧基丙基等。Ci-Ce烷 胃基<^〜〇：6烷氧基Cl〜C6烷基較佳爲（^〜（：4烷氧基C, 〜烷氧基Cl〜C4烷基，更佳爲（^〜（：2烷氧基山〜（：2 院氧基Ci-Cz烷基。 在R7之定義中，所謂的「羥基（^〜（^烷氧基」是代 表上述「（^〜（：6烷氧基」之一個氫原子經羥基取代之基。 %如’羥基甲氧基、羥基乙氧基（例如，2-羥基乙氧基） -23- 201124397 、2-羥基丙氧基等。羥基Cl〜C6烷氧基較佳爲羥基（^〜 C4院氧基，更佳爲羥基Cl〜C3院氧基。 在R6及R7之定義中，所謂的「（^〜C6烷基胺甲醯基 」是代表胺甲醯基之一個氫原子經上述「匕〜心烷基」取 代之基。例如，甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、丙基胺甲 醯基等。（^〜（：6烷基胺甲醯基較佳爲烷基胺甲醯基 ，更佳爲烷基胺甲醯基。 在R6及R7之定義中，所謂的「（ C!〜C6烷基）（C! ~C6烷基）胺甲醯基」是代表胺甲醯基之兩個氫原子經上 述各個「（^〜（：6烷基」取代之基。例如，二甲基胺甲醯基 、甲基乙基胺甲醯基、甲基丙基胺甲醯基、二乙基胺甲醯 基等。（CpC6烷基）（（^〜（^烷基）胺甲醯基較佳爲（ (^〜〇:4烷基）（CfQ烷基）胺甲醯基，更佳爲（Cl〜C2 院基）（Cl〜C2院基）胺甲醯基。 在R7之定義中，所謂的「（^〜（：6烷氧基胺甲醯基」是 代表胺甲醯基之一個氫原子經上述「Ci'Ce烷氧基」取代 之基。例如’甲氧基胺甲醯基、乙氧基胺甲醯基、正丙氧 基胺甲醯基等。（^〜<：6烷氧基胺甲醯基較佳爲Cl〜C4烷氧 基胺甲醯基’更佳爲〇^〜（：3烷氧基胺甲醯基。 在R7之定義中，所謂的「（^〜（^烷基胺甲醯基C,〜 C6烷基」是代表上述「（^〜（^烷基」之—個氫原子經上述 「匕〜匕烷基胺甲醯基」取代之基。例如，甲基胺甲醯基 甲基、乙基胺甲醯基甲基、丙基胺甲醯基甲基、甲基胺甲 -24- 201124397 醯基乙基、乙基胺甲醯基乙基等。（^〜<：6烷基胺甲醯基C! 〜c6烷基較佳爲（^〜（^烷基胺甲醯基（：,〜（：4烷基，更佳 爲<^〜（：2烷基胺甲醯基烷基。 在R7之定義中，所謂的「（CrCe烷基）（CrCe 院基）胺甲醯基（^〜匕烷基」是代表上述「（^〜匕烷基」 之—個氫原子經「（ C,〜C6烷基）（（^〜C6烷基）胺甲醯 基J取代之基。例如，二甲基胺甲醯基甲基、乙基甲基胺 甲酿基甲基等（C^Ce烷基）（CpCe烷基）胺甲醯基 Ci〜C6烷基較佳爲（Cl〜C4烷基）（Cl〜C4烷基）胺甲醯 基Ci〜C4烷基，更佳爲（（^〜（^烷基）（CrCi烷基） 胺甲醯基（^〜（^烷基。 · 在R7及取代基群α之定義中，所謂的「C2〜C7烷醯基 月安基」是代表例如碳數爲2至7個之直鏈或分枝鏈烷醯基 之C2〜C7烷醯基（例如，乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁 醯基、戊醯基、三甲基乙醯基、戊醯基、異戊醯基、己醯 基 '庚醯基等）鍵結於胺基之基。例如，乙醯基胺基、丙 醯基胺基、丁醯基胺基、異丁醯基胺基、戊醯基胺基等。 e2〜C7烷醯基胺基較佳爲c2〜c5烷醯基胺基，更佳爲c2 〜C4烷醯基胺基。 在R7之定義中，所謂的「C2〜C7烷醯基胺基Ci〜C6 院基J是代表上述「Ci〜c6院基」之一個氣原子經上述「 C2〜C7烷醯基胺基」取代之基。例如，乙醯基胺基甲基、 丙醯基胺基甲基、丁醯基胺基甲基、異丁醯基胺基甲基、 -25- 201124397 戊醯基胺基甲基等。C2〜c7烷醯基胺基Cl〜c6 c2〜c5烷醯基胺基（^〜c4烷基，更佳爲c2〜 基Ci〜c2烷基。 在R7之定義中，所謂的「C2~C7烷醯基; 烷基」是代表上述「羥基匕〜（:6烷基」之氧原 子經上述「C 2〜C 7院酿基」取代之基。例如， 基、丙醯氧基甲基、丁醯氧基甲基、異丁醯氧 醯氧基甲基等。C2〜c7烷醯基氧基Cl〜c6烷; 〜C5院酿基氧基Cl〜CU院基，更佳爲C2〜〇3 C!〜C2烷基。 環Q1、環Q2及環Q3之定*義中，所謂的「 基」是代表飽和、部分不飽和或不飽和之5至 之烴基。可列舉例如，如苯基之單環之芳香族 環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯 基之單環之非芳香族烴環基。在本發明中，較 芳香族烴環基或非芳香族烴環基，更佳爲6員 環基。 環Q2及環Q3之定義中，所謂的「單環之 代表含有一或兩個選自由氮原子、硫原子及氧 的族群中之原子的飽和、部分不飽和或不飽和 之單環之雜環基。其可列舉例如：如四氫呋喃 喃基、二氧雜環戊烷基、二卩f烷基、二氧雜環 咯啶基 '哌啶基、氮雜環庚烷基、二氫吡咯基 烷基較佳爲 c3烷醯基胺 R基c,〜c6 子上的氫原 乙醯氧基甲 基甲基、戊 基較佳爲c2 烷醯基氧基 單環之烴環 7員的單環 烴環基；如 基、環庚烯 佳爲6員之 之芳香族烴 雜環基」是 原子所構成 之5至7員 基、四氫吡 庚烷基、吡 、二氣卩比陡 -26- 201124397 基、四氫吡啶基、氮雜環庚烷基、嗎啉基、二氫Of唑基、 二氫唾唑基之類的單環之非芳香族雜環基；如吡咯基、吡 啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基 '吡喃基、嗒畊基、吡阱 基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噚唑基、異噚 唑基之類的單環之芳香族雜環基等。本發明之「單環之雜 環基」較佳爲含有一個或兩個氮原子之6員芳香族雜環基 或非芳香族雜環基，更佳爲含有一個氮原子之6員芳香族 雜環基或非芳香族雜環基》 關於本發明之化合物之R 1說明如下。 在本發明之化合物中，R1是代表以下列通式（1 A )所 代表之基。

在如上所示通式（1 A )中，R4及R5是各自獨立地代 表氫原子、鹵素原子或Ci—Ce院基，R6是代表氫原子、鹵 素原子、烷基、胺甲醯基、（^~(：6烷基胺甲醯基、 或（<^〜（：6烷基）（（^〜（：6烷基）胺甲醯基。 在本發明中，R4較佳爲代表氫原子。 在本發明中，R5較佳爲代表氫原子、鹵素原子或甲基 更佳爲代表氫原子。 -27- 201124397 鹵素原子或甲基 進一步更佳爲# 在本發明中，R6較佳爲代表氫原子 ’更佳爲代表氫原子、氯原子' 或甲基 表氫原子。 在本發明中’ R7是可獨立地具有—個或兩個選自取代 基群α中的取代基之涇基Ci〜C6院基、可獨立地具有〜個 或兩個選自取代基群α中的取代基之㈣自^匕院基 、可獨立地具有—個或兩個選自取代基群“中的取代基之 烷氧基Cl〜（：6烷基、可獨立地具有—個或兩個選自 取代基群《中的取代基之（Cl〜Ce院氧基）㈣、可獨立 地具有個或兩個選自取代基群0：中的取代基之（^〜（：6 烷氧基（^〜（：6烷氧基Cl〜C6烷基、可獨立地具有—個或 兩個選自取代基群α中的取代基之羥基Ci〜C6烷氧基、可 獨立地具有一個或兩個選自取代基群^^中的取代基之匕〜 C6院基胺甲釀基、可獨地具有—個或兩個選自取代基群 〇:中的取代基之（C^Ce烷基）（Ci〜C6烷基）胺甲醯基 、可獨立地具有—個或兩個選自取代基群α中的取代基之 烷氧基胺甲醯基、可獨立地具有—個或兩個選自取 代基群α中的取代基之Ci〜C6烷基胺甲醯基Ci〜C6烷基 、可獨立地具有一個或兩個選自取代基群α中的取代基之 (Cl〜C6院基）院基）胺甲醯基Ci〜C6烷基、 可獨立地具有一個或兩個選自取代基群α中的取代基之C2 〜C7烷醯基胺基、可獨立地具有〜個或兩個選自取代基群 α中的取代基之C2〜C7院醯基胺基Cl〜C6烷基、或可獨 -28- 201124397 1地具有一個或兩個選自 取代基群α中的取代基之C2〜C7 烷醯基氧基烷基；取代基群口是代表由側氧基、羥 基、胺基、殘基、胺甲酸基、院氧基、鹵。丨〜。 烷氧基、cz〜C?烷醯基胺基、羥基亞胺基、及Ci〜c6烷氧 基亞胺基所構成的族群。 在本發明中之取代基群α較佳爲由羥基、C|〜C6烷氧 基、鹵（^〜（：6烷氧基、及c2〜0：7烷醯基胺基所構成的族 群’更佳爲由羥基及<^〜（：2烷氧基所構成的族群。 在.本發明中，R7是羥基Cl〜C6烷基、二羥基 烷基、（C^Cs烷氧基）羥基（^〜（^烷基、（鹵 烷氧基）羥基G〜C6烷基、（C2〜C7烷醯基胺基）羥基 匕〜（：6烷基、羥基鹵（^〜（：6烷基、二羥基鹵（^〜〇：6烷基 、（CpCU烷氧基）羥基鹵（^〜（：6烷基、（鹵烷 氧基）羥基鹵（^〜心烷基、（C2〜C7烷醯基胺基）羥基鹵 Ci〜C6烷基、（^〜（：6烷氧基（^〜（：6烷基、羥基（^〜（^烷 氧基（^〜（：6烷基、二羥基CpCe烷氧基（^〜（：6烷基、（ 鹵烷氧基）烷氧基CrCe烷基、（C2〜C7 烷醯基胺基）山〜（：6烷氧基C,〜C6烷基、烷氧 基）羰基、（羥基（^〜（：6烷氧基）羰基、（C^Cs烷氧基 匸1〜（：6烷氧基）羰基、（鹵（：1〜（：6烷氧基（：1〜（：6烷氧基 )羰基、（C2〜C7烷醯基胺基（^〜（：6烷氧基）羰基、C! 〜C6烷氧基〇^〜（：6烷氧基烷基、羥基（^~(：6烷氧 基Ci〜C6烷氧基C,〜C6烷基、（^〜（^烷氧基.(^〜（^烷氧 -29- 201124397 基烷氧基（^〜（：6烷基、鹵（^〜（：6烷氧基（^〜（：6 烷氧基（^〜（：6烷氧基（^〜（：6烷基、C2~C7烷醯基胺基h 〜C6烷氧基烷氧基CpG烷基、羥基CpQ烷氧 基、二羥基CpCs烷氧基、（C^Ce烷氧基）羥基C!〜 C6烷氧基、（鹵（^〜（：6烷氧基）羥基烷氧基、（ C2〜C7烷醯基胺基羥基（^〜€6烷氧基、（^〜（：6烷基胺甲 醯基、羥基（^〜（：6烷基胺甲醯基、（^〜（：6烷氧基（^〜（：6 烷基胺甲醯基、鹵烷氧基烷基胺甲醯基、 (C2〜C7烷醯基胺基）（^〜0：6烷基胺甲醯基、 烷基）（<^〜（：6烷基）胺甲醯基、（羥基CpCe烷基）（ <：1〜（：6烷基）胺甲醯基、（（：1〜（：6烷氧基（：1〜（：6烷基） (Ci〜C6烷基）胺甲醯基、（鹵（^〜（：6烷氧基（^〜（：6院 基）（（^〜（：6烷基）胺甲醯基、（C2〜C7烷醯基胺基Q 〜C6烷基）（CpC^烷基）胺甲醯基、二羥基（^〜（：6烷 基胺甲醯基、（（^〜匕烷氧基）羥基（^〜心烷基胺甲醯基 、（鹵烷氧基）羥基（^〜（：6烷基胺甲醯基、（C2 〜C7烷醯基胺基）羥基Ci-Ce烷基胺甲醯基、<^〜（：6烷 氧基胺甲醯基、羥基（^〜（^烷氧基胺甲醯基、（（^〜（：6 烷氧基CpQ烷氧基）胺甲醯基、（鹵（^〜（：6烷氧基Q 〜C6烷氧基）胺甲醯基、（C2〜C7烷醯基胺基（^〜（^烷 氧基）胺甲醯基、1〜（：6烷基胺甲醯基（^〜匕烷基、羥基 C^Ce烷基胺甲醯基烷基、（CpQ烷氧基（^〜 C6烷基）胺甲_醯基（^〜（^烷基、（鹵（^〜（：6烷氧基C!〜 -30- 201124397 C6烷基）胺甲醯基CpQ烷基、（c2〜c7烷醯基胺基c, 〜c6烷基）胺甲醯基（^〜（：6烷基、（C^Cs烷基）（C, 〜c6烷基）胺甲醯基^〜匕烷基、（羥基烷基） (〇：1〜（：6烷基）胺甲醯基（：1〜（：6烷基、（（31〜<：6烷氧基 烷基）（（^〜（^烷基）胺甲醯基CpCe烷基、（ 鹵Cpq烷氧基烷基）（<^〜（：6烷基）胺甲醯基 〇^〜<：6烷基、（C2〜C7烷醯基胺基（^〜（^烷基）（C,〜 C6烷基）胺甲醯基烷基、（（^〜（^烷氧基）羥基 〇1〜（：6烷基胺甲醯基（：1〜（：6烷基、（鹵（：1〜（：6烷氧基） 羥基CpCe烷基胺甲醯基烷基、或（C2〜C7烷醯 基胺基）羥基山〜C6烷基胺甲醯基（^〜C6烷基；更佳爲 羥基（^〜（：6烷基、羥基鹵（^〜（：6烷基、烷氧基C, 〜C6烷基、羥基CpCe烷氧基CpQ烷基、（Cpq烷 氧基）羰基、CpCe烷氧基烷氧基C^Ce烷基、 羥基CpCe烷氧基、（^〜（^烷基胺甲醯基、（（^〜（：6烷 基）（（^〜（^烷基）胺甲醯基、羥基烷基胺甲醯基 、Ci〜C6烷氧基胺甲醯基、（^〜（^烷基胺甲醯基（^〜（^ 烷基、（（^〜（：6烷基）（C^Ce烷基）胺甲醯基ί^〜（：6 烷基、或羥基<^〜0：6烷基胺甲醯基¢:,-06烷基；進一步 更佳爲羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、1，1-二氟-2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1,1-二氟-2-羥基丙 基、2 -羥基丁基、2 -羥基-1,1-二甲基乙基、1，1-二氟-2-羥 基-2-甲基丙基、甲氧基甲基、2 -羥基-3-甲氧基丙基、甲氧 -3 1- 201124397 基羰基、乙氧基羰基、甲氧基甲氧基甲基、 基乙基、2-羥基乙氧基、甲基胺甲醯基、二 、甲基胺甲醯基甲基、二甲基胺甲醯基甲基 甲醯基、或羥基乙基胺甲醯基甲基；特佳爲 羥基乙基、2 -羥基乙基、2 -羥基丙基、3 -羥基 丁基、2-羥基-1，1-二甲基乙基、甲氧基甲基 氧基丙基、乙氧基羰基、1-甲氧基甲氧基乙 氧基、甲基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、或 基甲基。 在本發明中，X較佳爲代表單鍵或亞甲 表單鍵。

在本發明中，R1較佳爲以下列通式（1C 1-甲氧基甲氧 甲基胺甲醯基 、羥基乙基胺 羥基甲基、1_ 丙基、2-羥基 、2-羥基-3-甲 基、2-羥基乙 二甲基胺甲醯 基，更佳爲代 )所代表之基

在如上所示通式（1C)中， 具有一個氫原 V、w、及Y是代表各自獨立地碳原子（ 子）或氮原子： X是代表單鍵或亞甲基； 基； R5是代表氫原子、鹵素原子或Ci-Cej -32- 201124397 R6是代表氣原子、鹵素原子、Ci〜C；6院基、女甲醯基 、Q〜C6烷基胺甲醯基、或（（^〜匕烷基）（C^Ce烷基 )胺甲醯基； R7是代表羥基甲基、1-羥基乙基、2 -羥基乙基、丨，1· 二氟-2-羥基乙基、h羥基丙基、3 -羥基丙基、1,1-二氟- 2-羥基丙基' 2 -羥基丁基、2 -羥基-1，1-二甲基乙基、丨，1·二氟 -2 -羥基-2-甲基丙基、甲氧基甲基、2 -羥基-3-甲氧基丙基 、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基甲氧基甲基、1-甲氧 基甲氧基乙基、2-羥基乙氧基、甲基胺甲醯基、二甲基胺 甲醯基、甲基胺甲醯基甲基、二甲基胺甲醯基甲基、羥基 乙基胺甲醯基、或羥基乙基胺甲醯基甲基。該R7較佳爲代 表羥基甲基、1-羥基乙基、2 -羥基乙基、2 -羥基丙基、3_ 羥基丙基、2_羥基丁基、2-羥基-1,1-二甲基乙基、甲氧基 甲基、2-羥基-3-甲氧基丙基、乙氧基羰基、1-甲氧基甲氧 基乙基、2_羥基乙氧基、甲基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基 、或二甲基胺甲醯基甲基。 在本發明之化合物中，R1更佳爲以下列通式（！ ) 至通式（1C-8)所代表之基。

33- 201124397 R 1進一步更佳爲以下列通式（1 C - 7 )所代表之基。

(1C-7) 在如上所示通式（1C-1)至通式（1C-8)中，R7是代 表羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、ι，ΐ-二氟-2-羥基 乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、ι，ΐ-二氟-2-羥基丙基、 2-羥基丁基、2-羥基-1，1-二甲基乙基、丨，丨-二氟-2-羥基-2-甲基丙基、甲氧基甲基、2-羥基-3-甲氧基丙基、甲氧基羰 基、乙氧基羰基、甲氧基甲氧基甲基、1-甲氧基甲氧基乙 基、2 -經基乙氧基、甲基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、甲 基胺甲醯基甲基、二甲基胺甲醯基甲基、羥基乙基胺甲醯 基、或羥基乙基胺甲醯基甲基。該R7較佳爲代表羥基甲基 、1-經基乙基、2 -經基乙基、2 -經基丙基、3 -翔基丙基、2-羥基丁基、2-羥基-1，1-二甲基乙基、甲氧基甲基、2-羥基 -3-甲氧基丙基、乙氧基羰基、1-甲氧基甲氧基乙基、2-羥 基乙氧基、甲基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、或二甲基胺 甲醯基甲基。 在本發明之化合物中，R2代表烷基或甲基硫烷 基，較佳爲甲基或甲基硫烷基，更佳爲甲基。 在本發明之化合物中，R3代表氫原子或甲基，較佳爲 氫原子。 -34- 201124397 本發明中所謂的「藥理上容許之酯」是意謂於本發明 之化合物具有羥基及/或羧基的情況，經由其等之基與藥理 上容許之基形成酯鍵所獲得之酯化合物。 可與本發明之化合物之羥基形成酯鍵之基是可列舉例 如： 如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、三 甲基乙醯基、戊醯基、異戊醯基之碳數爲2至7個之「C2 〜C7烷醯基」； 如苯基乙醯基之「芳基c2〜c7烷醯基」； 或如苯甲醯基之芳基羰基：較佳爲乙醯基。 在此，所謂的「芳基c2〜C7烷醯基」是意謂上述「c2 〜（：7烷醯基」之一個氫原子經苯基等之芳香族烴環基取代 之基。 在本發明之化合物中，R7是代表具有羥基之取代基（ 羥基烷基、羥基鹵Cpq烷基、羥基烷氧 基、羥基烷基胺甲醯基、或羥基（^〜（^烷基胺甲 醯基（：！〜C6烷基）的情況，則該羥基也可與上述「C2〜C7 烷醯基」（較佳爲乙醯基）形成酯鍵。 可與本發明之化合物之羧基形成酯鍵之基，則可列舉 上述「匕〜匕烷基」，較佳爲甲基或乙基。 本發明之化合物之藥理上容許之酯可本身具有藥理活 性，或可用作爲前藥。該藥理上容許之酯用作爲前藥時， 則酯本身可不具有藥理活性，但是在生物體內酯鍵被水解 所形成之化合物則可具有藥理活性。 -35- 201124397 本發明之化合物較佳爲選自下述之化合物、或其藥理 上容許之鹽中之一者： ({ 〔5-羥基- 2-(4-{5-〔4-(2-羥基乙基）苯甲基 〕吡啶-2-基}苯甲基）-6-甲基嘧啶-4-基〕羰基}胺基） 醋酸、 ({ 〔5 -經基- 2-( 4- {5-〔 4-(1-經基乙基）苯甲基 〕吡啶-2-基}苯甲基）-6-甲基嘧啶-4-基〕羰基}胺基） 醋酸、 ({ 〔5 -羥基- 2-(4-{5-〔4-(2 -羥基乙基）苯甲基 〕吡啶-2-基}苯甲基）-6-甲基嘧啶-4-基〕羰基}胺基） 醋酸、 ({ 〔5-羥基- 2-(4-{5-〔4-(l-羥基乙基）苯甲基 〕吡啶-2-基}苯甲基）-6-甲基嘧啶-4-基〕羰基}胺基） 醋酸、 ({ 〔 5-羥基-2- ( { 4’-〔 6-(羥基甲基）吡啶-3-基〕 聯苯基-4-基}甲基）-6-甲基嘧啶-4-基〕羰基}胺基）醋 酸、 ({ 〔 5-羥基-2- ( { 4’-〔 5-(羥基甲基）吡啶-2-基〕 聯苯基-4-基丨甲基）-6-甲基嘧啶-4-基〕羰基}胺基）醋 酸、 ({ 〔 5-羥基-2- ( 4- { 6-〔 4-(羥基甲基）苯基〕吡 啶-3-基}苯甲基）-6-甲基嘧啶-4-基〕羰基}胺基）醋酸 、或 -36- 201124397 ({〔 5-羥基-2- ( { 4’-〔 6- ( 2-羥基丙基）吡啶- 3- 基〕聯苯基-4-基}甲基）·6-甲基嘧啶-4-基〕羰基}胺基 )醋酸。 在本發明之化合物中，視取代基之種類而定，可存在 著幾何異構物或互變異構物。此外，若本發明之化合物具 有不對稱碳原子時，則可存在著光學異構物。在本發明也 包含此等異構物之分離者（例如鏡像異構物或非鏡像異構 物）、或混合物（例如外消旋體或非鏡像異構物混合物） 。另外，標識化合物，亦即本發明化合物之一個以上的原 子以任意比例所對應之放射性同位元素或經非放射性同位 元素所取代之化合物也包含在本發明內。 若本發明之化合物具有胺基等之鹼性基時，則可因應 需要而形成在藥理上容許之酸加成鹽。此等「酸加成鹽」 是可列舉例如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等 之鹵化氫酸鹽；硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等之 無機酸鹽；甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽等 之低級鏈烷磺酸鹽；苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等之芳基磺 酸鹽；醋酸、蘋果酸、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸 鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽等之有機酸鹽：或 鳥胺酸鹽、.麩胺酸鹽、天門冬胺酸鹽等之胺基酸鹽；較佳 爲鹵化氫酸鹽及有機酸鹽。 若本發明之化合物具有羧基等之酸性基時，通常是可 形成藥理上容許之鹼加成鹽。此等鹼加成鹽是可列舉例如 -37- 201124397 鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等之鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等之鹼土金 屬鹽；銨鹽等之無機鹽；或二苯甲基胺鹽、嗎啉鹽、苯基 甘胺酸烷基酯鹽、伸乙基二胺鹽、N-甲基還原葡糖胺鹽、 二乙基胺鹽、三乙基胺鹽、環己基胺鹽、二環己基胺鹽、 N，N’-二苯甲基伸乙基二胺鹽、二乙醇胺鹽、N-苯甲基-N-(2 -苯基乙氧基）胺鹽、哌畊鹽、四甲基銨鹽、參（羥基 甲基）胺基甲烷鹽等之有機胺鹽等。 本發明之化合物也有可能以無溶劑合物或溶劑合物存 在》溶劑合物只要其爲在藥理上容許者時則並無特殊限制 ’具體而言，較佳爲水合物、乙醇合物等。另外，若在以 通式（1)所代表之化合物中存在著氮原子時，則也可成爲 N-氧化物，此等溶劑合物及N-氧化物也皆包含在本發明之 範圍內。 在本發明之化合物中，視取代基之種類及組合而定， 順式異構物、反式異構物等之幾何異構物、互變異構物或 d體、1體等之光學異構物等之各種異構物是可存在，但是 本發明之化合物在未特別限定時，則也可包含所有的異構 物及任一比率的此等異構物之混合物者。 此外’本發明之化合物得以含有構成此等化合物的原 子之一個以上的非天然比例之同位元素。同位元素是包括 例如氘（2H;D)、氚（3H;T)、碘-125(125I)或碳-14 (14C )等。此外’本發明之化合物可以用例如氚（)、 碘- 1 2 5 ( 1251 )、或碳-14 ( 14C )等之放射性同位素來加以 -38- 201124397 放射標識。經放射性標識的化合物是可用作爲治療或預防 劑、硏究試藥（例如鑑定試藥）、及診斷劑（例如生物體 內影像診斷劑）。含有所有的比例之放射性或非放射性同 位元素的本發明之化合物，包含在本發明之範圍內。 本發明之化合物也可因應其基本骨架或取代基種類而 適用各種習知的合成法來製造。此時，視官能基之種類而 定，也可在原料至中間體之階段將該官能基以適當的保護 基加以保護、或預先加以取代成容易轉換成該官能基之基 。此等官能基則有例如胺基、羥基、羧基等，其等之保護 基則有例如在 Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., Greene, T. W., Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, Inc.，New York，1999所揭示之保護基等，其可因應反應條 件適當地選擇而使用。根據如此之方法，藉由導入該保護 基而在進行反應後視需要移除保護基，或轉換成所欲之基 ，即可獲得所欲之化合物。所獲得之本發明之化合物是可 藉由元素分析、NMR (核磁共振法）、質量分析（mass s p e c t r 〇 s c 〇 p y ) 、IR (紅外線）分析等之標準分析技術加以 鑑定，且分析其組成或純度。 製造本發明之化合物所使用之原料或試藥是可購自商 業性供應者，或可根據文獻所揭述之方法而合成。 在本發明中，貧血係包括腎性貧血、早產兒貧血、伴 隨慢性疾病之貧血、伴隨癌化學療法之貧血、癌性貧血、 炎症關聯性之貧血、及伴隨鬱血性心衰竭（congestive heart -39- 201124397 failure )之貧血’伴隨慢性疾病之貧血是包括伴隨慢性腎 臟疾病之貧血’而慢性腎臓疾病是包括慢性腎功能衰竭。 此外’本發明之化合物所給藥之患者是可爲接受或未接受 透析之患者。 〔發明之功效〕 本發明之化合物、其藥理上容許之酯、或其藥理上容 許之鹽係於使用Hep3B細胞的檢定系統中顯現優異的EPO 產生增強活性’且具有優異的安全性。亦即，含有本發明 之化合物或其藥理上容許之鹽之醫藥組成物，藉由對哺乳 動物（人、牛、馬、或豚等）或鳥類（雞等）給藥，即可 增強EPO產生。因此，含有本發明之化合物、其藥理上容 許之酯、或其藥理上容許之鹽之醫藥組成物是可適用於起 因於EPO降低之疾病、缺血性腦疾病等之EPO降低之疾病 或病態之預防及/或治療、或用作爲對預定手術患者之自體 貯血等。起因於EPO降低之疾病是包括例如貧血、特別是 腎性貧血（透析期、保存期）、早產兒貧血、伴隨慢性疾 病之貧血、伴隨癌化學療法之貧血、癌性貧血、炎症關聯 性之貧血、或伴隨鬱血性心衰竭之貧血。 【實施方式】 〔本發明之最佳實施方式〕 在下文中，例示本發明之化合物之代表性製造法。另 外，本發明之製造法並不受限於以下所示實例。 本發明之具有通式（1)之化合物是可以在下文所述方 法而獲得 -40- 201124397 (第1步驟） 第1步驟是從具有如後所示通式（2)之化合物製造具 有通式（1)之化合物的步驟。 第1步驟。

(2)

1-1e1步驟

(6)

(5)

Pro3 於上述中，R1至R3是代表與如前所述者相同意義， R8代表經取代或未經取代之芳基或雜芳基，Rla及Rlb是代 表如前所述R1或將成爲其前驅物之基，R2a是代表如前所 述R2或將成爲其前驅物之基，Pro1至Pro3是代表選自習 知的保護基（例如 Protective Groups in Organic Synthesis， 3rd ed·，Greene, T. W_，Wuts，P. G. M·，John Wiley & Sons， Ine·，New Ywk，1 999等）中之各個官能基之保護基。Pro i 至Pro3是只要其爲在反應中穩定地存在、或不致於阻礙反 應者時’則並無特殊限制，較佳爲Pr〇i代表苯甲基，Pr〇2 代表三級丁基，Pro 3代表甲基、乙基、三級丁基或苯甲 基。在Ι-lc步驟、丨-以步驟、或1_16步驟中，χι是只要 -41- 201124397 其爲可與所鍵結的氧一起形成脫離基之取代基時，則並無 特殊限制，較佳爲三氟甲烷磺醯基。 在下文中，則就各步驟詳加說明。 (1 -1步驟） 1-1步驟是從具有如後所述通式（2)之化合物製造具 有通式（3)之化合物的步驟。必要的反應是包括： Ι-la步驟：保護基Pro2之脫保護反應； ι-lb步驟：與具有通式H2NCH(R3) C02Pro3之胺基 酸或胺基酸鹽之縮合反應； 1-lc步驟：對6位羥基導入脫離基（—OX1)之反應 t 1-ld步驟：將脫離基（―OX1)轉換成取代基R2a之反 應。 此外，視需要可增加 Ι-le步驟：將Rla轉換成Rlb之反應。Ι-la至Ι-le步 驟是可以任何順序而實施。 (1 -1 a步驟） 本步驟是進行保護基Pro2之脫保護的步驟。因應所使 用之 Pro2可適當地選自例如在 Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed ., Greene, T. W ., Wu t s , P . G . M ., John Wiley & Sons, Inc.，New York, 1999 等所揭述之習知 的方法，本步驟是根據其而實施。在此，關於較佳的Pro2 是選擇三級丁基，且在惰性溶劑中使用鹼來將Pro2轉換成 -42- 201124397 氫原子之方法（1 -1 a 1步驟）’或在惰性溶劑中使用酸來將 Pro2轉換成氫原子之方法（1-1 a2步驟）而進行說明，但是 本步驟是並不受限於此等者。 (Ι-lal 步驟） 本步驟是進行在惰性溶劑中使用適當的鹼而將p r 〇 2轉 換成氫原子的步驟。 可使用之溶劑是只要其爲不致於阻礙反應、且可以某 一程度溶解起始物質者時，則並無特殊限制，可列舉較佳 爲如苯、甲苯、二甲苯之芳香族烴類；如二氯甲烷、氯仿 之鹵素系烴類；如二乙基醚 '四氫呋喃、1，4 _二噚烷、i，2 _ 二甲氧基乙烷之醚類；如甲醇、乙醇、三級丁醇之醇類； 如醋酸乙酯、醋酸丙酯之酯類；如乙腈之腈類；如甲醯胺 、N，N -二甲基甲醯胺之醯胺類；如二甲基亞颯之亞碾類； 數種有機溶劑之任意比率之混合溶劑；或此等與水之任意 比率之混合溶劑等。 可使用之驗是只要其爲在一般的反應可使用作爲鹼者 時’則並無特殊限制，可列舉較佳爲如三乙基胺、N，N_二 異丙基乙基胺、N -甲基嗎啉、二甲吡啶、吡啶之有機鹼類 :如碳酸鈉、碳酸鉀之鹼金屬碳酸鹽類；如碳酸鈣之鹼土 金屬類碳酸鹽類；如碳酸氫鉀之鹼金屬碳酸氫鹽類；如碳 酸氫鈣之鹼土金屬碳酸氫鹽類；如氫氧化鈉、氫氧化鉀之 驗金屬氫氧化物類；如氫氧化鈣之鹼土金屬氫氧化物類； 或如磷酸三鉀之磷酸鹼金屬鹽類等。 -43- 201124397 反應溫度是因應原料化合物、試藥等而不同，但是通 常爲_l〇°C至150°C，較佳爲10°C至90°C。 反應時間是因應原料化合物、試藥等而不同，但是通 常爲1分鐘至24小時’較佳爲10分鐘至6小時。 反應結束後，藉由餾除有機溶劑並加酸，即可獲得固 體之目的化合物。此外，即使加酸也無法獲得固體時，則 以如醋酸乙酯之有機溶劑來萃取有機物，並以一般使用之 程序乾燥有機層且在減壓下進行濃縮，即可獲得目的化合 物。 所獲得化合物因應需要可進一步以慣用方法，例如再 結晶、再沉澱、矽凝膠管柱式層析法等進行精製。 (1 -1 a2 步驟） 本步驟是在惰性溶劑中、使用適當的酸將Pro2轉換成 氫原子的步驟.。 可使用之溶劑是只要其爲不致於阻礙反應、且可以某 一程度溶解起始物質者時，則並無特殊限制，可列舉較佳 爲如苯、甲苯、二甲苯之芳香族烴類；如二氯甲烷、氯仿 之鹵素系烴類；如醋酸乙酯、醋酸丙酯之酯類；如二乙基 醚、四氫呋喃、1,4-二卩f烷、丨，2-二甲氧基乙烷之醚類；如 甲醇、乙醇之醇類：如乙腈之腈類；如甲醯胺、N，N-二甲 基甲醯胺之醯胺類；如二甲基亞颯之亞颯類；數種有機溶 劑之任意比率之混合溶劑：或此等與水之任意比率之混合 溶劑等。 -44- 201124397 可使用之酸是只要其爲在一般的反應中可使用作爲酸 者時，則並無特殊限制，可列舉例如鹽酸、硫酸等之無機 酸；如三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、硬化三甲基矽烷 之路易斯酸（Lewis acid);或如三氟醋酸之有機酸等。 反應溫度是因應原料化合物、試藥等而不同，但是通 常爲-1 0 0 °C 至 1 5 0 °C，較佳爲-7 8 °C 至 1 〇 〇 °C。 反應時間是因應原料化合物、試藥等而不同，但是通 常爲5分鐘至2 4小時，較佳爲1 0分鐘至6小時。 反應結束後，藉由餾除有機溶劑並添加鹼，即可獲得 固體之目的化合物。此外，即使加鹼也無法獲得固體時， 則以如醋酸乙酯之有機溶劑來萃取有機物，並以一般使用 之程序乾燥有機層且在減壓下進行濃縮，即可獲得目的化 合物。 所獲得化合物因應需要可進一步以慣用方法，例如再 結晶、再沉澱、矽凝膠管柱式層析法等進行精製》 (1 -1 b步驟） 本步驟是進行將以1 -1 a步驟所獲得羧酸，與具有通式 H2NCH( R3 ) C02'Pro3之胺基酸或胺基酸鹽進行縮合的步驟 ，且可在惰性溶劑中、在鹼的存在或不存在下使用縮合劑 而進行。 可使用之溶劑是只要其爲不致於阻礙反應、且可以某 一程度溶解起始物質者時，則並無特殊限制，可列舉較佳 爲如苯、甲苯、二甲苯之芳香族烴類；如二氯甲烷、氯仿 -45- £ 201124397 之鹵素系烴類；如醋酸乙醋、醋酸丙酯之醋類；如二乙基 醚、四氫呋喃、1,4-二噚烷、1，2-二甲氧基乙烷之醚類；如 甲醇、乙醇、三級丁醇之醇類；如乙腈之腈類；如甲醯胺 、N，N -二甲基甲醯胺之醯胺類；如二甲基亞颯之亞砸類； 數種有機溶劑之任意比率之混合溶劑；或此等與水之任意 比率之混合溶劑等。 可使用之鹼是只要其爲在一般的反應可使用作爲鹼者 時，則並無特殊限制，可列舉較佳爲如三乙基胺、N，N-二 異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、二甲吡啶、吡啶之有機鹼類 :如碳酸鈉、碳酸鉀之鹼金屬碳酸鹽類；如碳酸鈣之鹼土 金屬類碳酸鹽類；如碳酸氫鉀之鹼金屬碳酸氫鹽類；如碳 酸氫錦之驗土金屬碳酸氣鹽類；如氫氧化鈉之鹼金屬氫氧 化物類；如氫氧化鈣之鹼土金屬氫氧化物類；或如磷酸三 鉀之磷酸鹼金屬鹽類等。 可使用之縮合劑只要其爲可用於形成醯胺鍵的縮合劑 者（例如楠本正一等人所發表之實驗科學講座IV、日本化 學會、九善、1990;泉屋信夫等’肽合成之基礎與實驗、 九善、1 9 8 5等）時’則並無特殊限制，可.列舉較佳爲〇 _ 苯并***-^1^’^’-四甲基脲六氟磷酸鹽（1^1'1；) 、2- (1H-苯并三卩坐-1-基）-1，1，3,3-四甲基脲四氟硼酸鹽（TBTU )、1-(3 -二甲基胺基丙基）-3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（ EDCI) 、4-(2-{〔（環己基亞胺基）亞甲基〕胺基}乙 基-4-甲基嗎啉-4-鑰對甲苯擴酸醋（CMC)、二環己基碳化 -46- 201124397 二亞胺（DCC) 、1，1’-羰基雙（1H-咪唑）(CDI ) 、( 1H- 苯并***-卜基氧基）（三吡咯啶-1-基）辚六氟磷酸鹽（ PyBOP )、溴（三吡咯啶-1-基）鱗六氟磷酸鹽（PyBrOP ) 、氯化4- (4,6 -二甲氧基-1,3,5 -三氮阱-2-基）-4-甲基嗎福 啉鑰（DMT-MM)、或2 -氯- 4,6-二甲氧基-1，3,5-三氮阱（ DMT)等。並且，也可添加1-羥基苯并***（HOBT)、或 Ν,Ν-二甲基胺基’吡啶等作爲添加劑。 反應溫度是因應原料化合物、試藥等而不同，但是通 常爲-1 〇 °C至1 5 0 °C，較佳爲0 °C至1 0 0 °C。 反應時間是因應原料化合物、試藥等而不同，但是通 常爲5分鐘至48小時，較佳爲10分鐘至24小時。 反應結束後，本反應之目的化合物是可例如藉由將反 應混合物加以濃縮、加入如醋酸乙酯之有機溶劑、水洗後 分離含有目的化合物之有機層、並以無水硫酸鈉等進行乾 燥後、餾除溶劑而獲得。 所獲得化合物因應需要可進一步以慣用方法，例如再 結晶、再沉澱、矽凝膠管柱式層析法等進行精製。 (1 -1 C步驟） 本步驟是進行將6位羥基轉換成脫離基（—〇χ1)的步 驟’可藉由在惰性溶劑中、在鹼的存在或不存在下，與酸 氯化物或酸酐進行反應而實施。 可使用之溶劑是只要其爲不致於阻礙反應、且可以某 一程度溶解起始物質者時，則並無特殊限制，可列舉較佳 -47- 201124397 爲如苯、甲苯、二甲苯之芳香族烴類；如二氯甲烷、氯仿 之鹵素系烴類；如醋酸乙酯、醋酸丙酯之酯類；如二乙基 醚、四氫呋喃、1,4-二曙烷、1，2-二甲氧基乙烷之醚類；如 乙腈之腈類：如甲醯胺、N，N-二甲基甲醯胺之醯胺類；如 二甲基亞颯之亞颯類；或數種有機溶劑之任意比率之混合 溶劑等。 可使用之酸氯化物或酸酐是只要其爲具有如- OX1基 可成爲習知的脫離基之X1與酸氯化物或酸酐時，則並無特 殊限制，可列舉較佳爲如三氟甲烷磺酸酐之經取代或未經 取代之烷基磺酸酐或芳基磺酸酐；如甲烷磺醯基氯、對甲 苯磺醯基氯之經取代或未經取代之烷基磺醯基氯或芳基磺 醯基氯；或經取代或未經取代之烷基磷酸氯化物或芳基磷 酸氯化物。 可使用之鹼是只要其爲在一般的反應可使用作爲鹼者 時，則並無特殊限制，可列舉較佳爲如三乙基胺、N，N-二 異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、二甲吡啶、吡啶之有機鹼類 :如碳酸鈉、碳酸鉀之鹼金屬碳酸鹽類；如碳酸鈣之鹼土 金屬類碳酸鹽類；如碳酸氫鉀之鹼金屬碳酸氫鹽類；如碳 酸氫鈣之鹼土金屬碳酸氫鹽類；如氫氧化鈉之鹼金屬氫氧 化物類；如氫氧化鈣之鹼土金屬氫氧化物類；或如磷酸三 鉀之磷酸鹼金屬鹽類等。 反應溫度是因應原料化合物、試藥等而不同，但是通 常爲-l〇〇°C 至 150°C，較佳爲-80°c 至 40°c。 -48- 201124397 反應時間是因應原料化合物、試藥等而不同，但是通 常爲5分鐘至2 4小時，較佳爲1 0分鐘至6小時。 反應結束後，本反應之目的化合物是可例如藉由將反 應混合物加以濃縮、加入如醋酸乙酯之有機溶劑、水洗後 分離含有目的化合物之有機層、並以無水硫酸鈉等進行乾 燥後、餾除溶劑而獲得。 所獲得化合物因應需要可進一步以慣用方法，例如再 結晶、再沉澱、矽凝膠管柱式層析法等進行精製。 (1 - 1 d步驟） 本步驟是進行將脫離基（_ OX1 )轉換成取代基R2a 的步驟。若R2a爲烷基或烯基時，則藉由在惰性溶劑中、 在鹼的存在或不存在下、在添加劑的存在或不存在下、在 金屬觸媒的存在下，與烷基硼化合物或烯基硼化合物進行 反應而實施（Ι-ldl步驟）。另外，若1123爲甲基硫烷基時 ，則在惰性溶劑中、在鹼的存在或不存在下，與甲硫醇或 甲硫醇之金屬鹽進行反應而實施（l-ld2步驟）。 (1 -1 d 1 步驟） 本步驟是進行將脫離基（- OX1)轉換成烷基或烯基的 步驟，可藉由在惰性溶劑中、在鹼的存在或不存在下、在 添加劑的存在或不存在下、在金屬觸媒的存在下，與院基 硼化合物或烯基硼化合物進行反應而實施。該反應條件是 可適當地選自例如在 Zou，G., Reddy，Y. K.，Falck, J. R.， Tetrahedron Lett., 2001, 42, 7213； Molander, G. A., Yun, C. -49- 201124397 -S., Tetrahedron, 2002, 5 8，1 46 5 ； Tsuji, J., Palladium

Reagents and Catalysts, John Wiley & Sons, Inc., England, 2 0 0 4 ; Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, d e

Meijere，A.，Diederich，F.，Wiley-VCH, Weinheim，2004 等 所揭述之習知的方法，本步驟是根據其而實施。本步驟之 反應條件較佳爲如下所述，但是並不受限於此等者。 可使用之溶劑是只要其爲不致於阻礙反應、且可以某 一程度溶解起始物質者時，則並無特殊限制，可列舉較佳 爲如苯、甲苯、二甲苯之芳香族烴類；如二氯甲烷、氯仿 之鹵素系烴類；如醋酸乙酯、醋酸丙酯之酯類；如二乙基 醚、四氫呋喃、1，4-二噚烷、1，2-二甲氧基乙烷之醚類；如 甲醇、乙醇、三級丁醇之醇類；如乙腈之腈類；如甲醯胺 、N，N-二甲基甲醯胺之醯胺類；如二甲基亞楓之亞颯類； 數種有機溶劑之任意比率之混合溶劑；或此等與水之任意 比率之混合溶劑等。 可使用之鹼是只要其爲在一般的反應可使用作爲鹼者 時’則並無特殊限制，可列舉較佳爲如三乙基胺、N，N _二 異丙基乙基胺、N -甲基嗎啉、二甲吡啶、吡啶之有機鹼類 :如碳酸鈉、碳酸鉀之鹼金屬碳酸鹽類；如碳酸鈣之鹼土 金屬類碳酸鹽類；如碳酸氫鉀之鹼金屬碳酸氫鹽類；如碳 酸氫鈣之鹼土金屬碳酸氫鹽類；如氫氧化鈉之鹼金屬氫氧 化物類：如氫氧化鈣之鹼土金屬氫氧化物類；如磷酸三鉀 之磷酸鹼金屬鹽類；或如三級丁氧化鈉、三級丁氧化鉀之 金屬烷氧化物類等。 -50- 201124397 可使用之添加劑是只要其爲在習知的方法中被 時，則並無特殊限制，可列舉較佳爲如氧化銀、氧 金屬氧化物；如三苯基鱗 '三-三級丁基膦、三環己 三（鄰甲苯甲醯基）膦' 二苯基膦基二茂鐵、2_二 膦基-2’，6’-二甲氧基- l，i，_聯苯基（s-PHOS)、2-二 膦基-2’，4’，6’-三異丙基_1，丨，_聯苯基（x_pH〇s )、 (二苯基膦基）-1，1’-萘基（BINAP)之膦類；如氧 基膦之氧化膦類；如氯化鋰' 氟化鉀、氟化鉋之金 或如溴化四丁基銨之銨鹽等。此等是可以任意的比 使用。 可使用之金屬觸媒是只要其爲在習知的方法中 用者時，則並無特殊限制，可列舉較佳爲如肆（三 )鈀、雙（三-三級丁基膦）鈀、二醋酸鈀、二氯f 苯基膦基二茂鐵錯合物、二氯化鈀-苯甲腈錯合物、 鈀-乙腈錯合物、雙（二苯亞甲基丙酮）鈀、參（二 基丙酮）二鈀、雙〔1,2-雙（二苯基膦基）乙烷〕 氯吡啶〔1，3-雙（2,6-二異丙基苯基）亞咪唑-2-基 € -活性碳之鈀觸媒等。 可使用之烷基硼化合物或烯基硼化合物是只要 作爲習知的反應試藥使用者時，則並無特殊限制， R2a爲烷基時，則可列舉：甲基硼酸、甲基硼酸酯、 甲基）硼烷金屬鹽、乙基硼酸、乙基硼酸酯或乙基 院金屬鹽等。若R2a爲烯基時，則可列舉：乙烯基 -5 1- 使用者 化鋁之 基膦、 環己基 環己基 2,2，-雙 化三苯 屬鹽； 例組合 可被使 苯基膦 匕鈀-二 二氯化 苯亞甲 鈀、3-〕鈀、 其爲可 但是若 三氟（ 三氟硼 硼酸、 201124397 4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1，3,2-二氧雜戊硼烷、乙烯基硼酸 酯、乙烯基三氟硼烷金屬鹽、烯丙基硼酸、烯丙基硼酸酯 或烯丙基（三氟）硼烷金屬鹽等。 可使用之烷基硼酸酯之酯部、三氟（烷基）硼烷金屬 鹽之金屬、烯基硼酸酯之酯部、及三氟（烯基）硼烷金屬 鹽之金屬是只要其爲習知的化合物而爲眾所皆知、或可準 照習知的方法而合成者時，則並無特殊限制。 反應溫度是因應原料化合物、試藥等而不同，但是通 常爲-l〇°C至200°c，較佳爲0°C至150°c。 反應時間是因應原料化合物、試藥等而不同，但是通 常爲5分鐘至48小時，較佳爲10分鐘至12小時。 反應結束後，本反應之目的化合物是可例如藉由將反 應混合物加以濃縮、加入如醋酸乙酯之有機溶劑、水洗後 分離含有目的化合物之有機層、並以無水硫酸鈉等進行乾 燥後、餾除溶劑而獲得。 所獲得化合物因應需要可進一步以慣用方法，例如再 結晶、再沉澱、矽凝膠管柱式層析法等進行精製。 另外，若R2a爲烯基時，則藉由進行與如後所述l_2al 步驟相同的反應條件的氣化反應，即可將該烧基轉換成對 應於院基。 (l-ld2 步驟） 本步驟是進行將脫離基（-OX1)轉換成甲基硫院基的 步驟，可藉由在惰性溶劑中、在鹼的存在或不存在下，與 甲硫醇或甲硫醇之金屬鹽進行反應而實施。 * -52- 201124397 可使用之溶劑是只要其爲不致於阻礙反應、且可以某 一程度溶解起始物質者時，則並無特殊限制，可列舉較佳 爲如苯、甲苯、二甲苯之芳香族烴類；如二氯甲烷、氯仿 之鹵素系烴類；如醋酸乙酯、醋酸丙酯之酯類；如二乙基 醚、四氫呋喃、1，4-二噚烷、1,2-二甲氧基乙烷之醚類；如 乙腈之腈類；如甲醯胺、N，N -二甲基甲醯胺之醯胺類；如 甲醇、乙醇之醇類；如二甲基亞颯之亞碾類；數種有機溶 劑之任意比率之混合溶劑；或此等與水之任意比率之混合 溶劑等。 在可使用之甲硫醇之金屬鹽中之金屬是並無特殊限制 ’較佳爲如鈉之鹼金屬、或如鎂之鹼土金屬等。 可使用之鹼是只要其爲在一般的反應可使用作爲鹼者 時’則並無特殊限制，可列舉較佳爲如三乙基胺、N,N_二 異丙基乙基胺' N -甲基嗎啉、二甲吡啶、吡啶之有機鹼類 :如碳酸鈉、碳酸鉀之鹼金屬碳酸鹽類；如碳酸鈣之鹼土 金屬類碳酸鹽類；如碳酸氫鉀之鹼金屬碳酸氫鹽類；如碳 酸氫鈣之鹼土金屬碳酸氫鹽類；如氫氧化鈉之鹼金屬氫氧 化物類；如氫氧化鈣之鹼土金屬氫氧化物類；如磷酸三鉀 之磷酸鹼金屬鹽類；或如三級丁氧化鈉、三級丁氧化鉀之 金屬烷氧化物類等。 反應溫度是因應原料化合物、試藥等而不同，但是通 常爲-1 0 °C至1 5 0亡，較佳爲0。(：至1 0 0 °C。 -53- 201124397 反應時間是因應原料化合物、試藥等而不同，但是通 常爲5分鐘至48小時，較佳爲1 0分鐘至12小時。 反應結束後，本反應之目的化合物是可例如藉由將反 應混合物加以濃縮、加入如醋酸乙酯之有機溶劑、水洗後 分離含有目的化合物之有機層、並以無水硫酸鈉等進行乾 燥後、餾除溶劑而獲得。 所獲得化合物因應需要可進一步以慣用方法，例如再 結晶、再沉澱、矽凝膠管柱式層析法等進行精製。 (Ι-le步驟） 本步驟是進行將Rla轉換成Rlb的步驟，其合成法是因 應環Q1之烴環的種類種類而不同。本步驟之必要的反應是 包括：Ι-lel步驟：取代基R8之導入反應。上述Ι-lel步 驟之反應式及下述Ι-lel步驟是說明Rla爲具有如鹵素原子 或- OX1基的脫離基之苯基的情況，但是l-lel步驟並不 受限於此等者。Ι-lel步驟是可按照（i) Ι-lel-l步驟；或 (ii) l-lel-2及l-lel-3步驟之組合而實施。 (l-lel-Ι 步驟） 本步驟是進行將具有通式（4)或（6)之化合物，藉 由在惰性溶劑中、在鹼的存在或不存在下、在添加劑的存 在或不存在下、在金屬觸媒的存在下，與經取代或未經取 代之芳基硼酸或雜芳基硼酸進行反應而製造具有通式（5 )或（7 )之化合物的步驟。該反應條件是可適當地選自例 如在 Miyaura，N.，Yamada，K.，Suzuki，A·，Tetrahedron -54- 201124397

Lett., 1 979, 36, 343 7； Miyaura, N., Suzuki, A., Chem. Rev., 1995, 95，2457等所揭述之習知的方法，本步驟是根據其而 實施。本步驟之反應條件較佳爲如下所述，但是並不受限 於此等者。 可使用之溶劑是只要其爲不致於阻礙反應、且可以某 一程度溶解起始物質者時’則並無特殊限制，可列舉較佳 爲如苯、甲苯、二甲苯之芳香族烴類；如二氯甲烷、氯仿 之鹵素系烴類；如醋酸乙酯、醋酸丙酯之酯類；如二乙基 醚、四氫呋喃、1，4-二嗶烷、1，2-二甲氧基乙烷之醚類；如 甲醇、乙醇、三級丁醇之醇類；如乙腈之腈類；如甲醯胺 、N，N -二甲基甲醯胺之醯胺類；如二甲基亞楓之亞颯類； 數種有機溶劑之任意比率之混合溶劑；或此等與水之任意 比率之混合溶劑等。 可使用之鹼是只要其爲在一般的反應可使用作爲鹼者 時，則並無特殊限制，可列舉較佳爲如三乙基胺、N，N-二 異丙基乙基胺、N -甲基嗎啉、二甲吡啶、吡啶之有機鹼類 :如碳酸鈉、碳酸鉀之鹼金屬碳酸鹽類；如碳酸鈣之鹼土 金屬類碳酸鹽類；如碳酸氫鉀之鹼金屬碳酸氫鹽類；如碳 酸氫鈣之鹼土金屬碳酸氫鹽類；如氫氧化鈉之鹼金屬氫氧 化物類：如氫氧化鈣之鹼土金屬氫氧化物類；如醋酸鈉、 醋酸鉀之鹼金屬醋酸鹽類；如磷酸三鉀之磷酸鹼金屬鹽類 :如三級丁氧化鈉、三級丁氧化鉀之金屬烷氧化物類：如 二異丙基醯胺鋰、六甲基二矽氮烷鈉之有機金屬醯胺類； Ο -55- 201124397 如三級丁基鋰之有機金屬化合物；或如氫化鉀之金 物類等。 可使用之添加劑是只要其爲在習知的方法中被 時’則並無特殊限制，可列舉較佳爲如氧化銀、氧 金屬氧化物；如三苯基膦、三-三級丁基膦、三環己 三（鄰甲苯甲醯基）膦、二苯基膦基二茂鐵、2_二 膦基-2’，6’-二甲氧基-丨，丨，-聯苯基（s-phos)、2 -二 膦基_2’，4’，6’-三異丙基-丨，：!，-聯苯基（X_PH〇S )、 (二苯基膦基）-1,〗，—萘基（BINAP)之膦類；如氧 基膦之氧化膦類：如氯化鋰、氟化鉀、氟化絶之金 或如溴化四丁基銨之銨鹽等。此等是可以任意的比 使用。 可使用之金屬觸媒是只要其爲在習知的方法中 用者時，則並無特殊限制，可列舉較佳爲如肆（三 )鈀、雙（三-三級丁基膦）鈀、二醋酸鈀、二氯{ 苯基膦基二茂鐵錯合物、二氯化鈀-苯甲腈錯合物、 鈀-乙腈錯合物、雙（二苯亞甲基丙酮）鈀、參（二 基丙酮）二鈀、雙〔1，2-雙（二苯基膦基）乙烷〕 氯吡啶〔1,3-雙（2,6-二異丙基苯基）亞咪唑-2-基 鈀-活性碳之鈀觸媒等。 反應溫度是因應原料化合物、試藥等而不同， 常爲-10°c至200°c，較佳爲〇°C至150t。 屬氫化 使用者 化鋁之 基膦、 環己基 環己基 2,2，-雙 化三苯 屬鹽； 例組合 可被使 苯基膦 匕鈀-二 二氯化 苯亞甲 鈀、3-〕鈀、 但是通 -56- 201124397 反應時間是因應原料化合物、試藥等而不同，但是通 常爲5分鐘至4 8小時，較佳爲1 0分鐘至1 2小時。 反應結束後，本反應之目的化合物是可例如藉由將反 應混合物加以濃縮、加入如醋酸乙酯之有機溶劑、水洗後 分離含有目的化合物之有機層、並以無水硫酸鈉等進行乾 燥後、餾除溶劑而獲得。 所獲得化合物因應需要可進一步以慣用方法，例如再 結晶、再沉澱、矽凝膠管柱式層析法等進行精製。 (l-lel-2 步驟） 本步驟是進行藉由將具有通式（4)或（6)之化合物 ，在惰性溶劑中、在鹼的存在或不存在下、在添加劑的存 在或不存在下、在金屬觸媒的存在下，與硼試藥進行反應 ，以轉換成對應之硼化合物的步驟。該反應條件是可適當 地選自例如在 Ishiyama, T.，Murata，M.，Miyaura，N.，J. Org. Chem.， 1 995，60，7 5 0 8 ； Ishiyama, T., Takagi, J., Ishida, K., Miyaura, N., Anastasi, N. R., Hartwig, J. F., J. Am. Chem. Soc., 2002, 1 2 4, 3 90 ； Ishiyama, T., Takagi, J., Hartwig, J. F., Miyaura, N., Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 3056等所揭述之習知的方法，本步驟是根據其而實施 。本步驟之反應條件較佳爲如下所述，但是並不受限於此 等者。 可使用之溶劑是只要其爲不致於阻礙反應、且可以某 一程度溶解起始物質者時，則並無特殊限制，可列舉較佳 -57- 201124397 爲如苯、甲苯、二甲苯之芳香族烴類；如二氯甲烷、氯仿 之鹵素系烴類；如醋酸乙酯、醋酸丙酯之酯類；如二乙基 醚、四氫呋喃、1,4-二噚烷、1，2-二甲氧基乙烷之醚類；如 甲醇、乙醇、三級丁醇之醇類；如乙腈之腈類；如甲醯胺 、N，N-二甲基甲醯胺之醯胺類；如二甲基亞颯之亞砸類； 數種有機溶劑之任意比率之混合溶劑；或此等與水之任意 比率之混合溶劑等。 可使用之硼試藥是只要其爲在習知的方法中被使用者 時，則並無特殊限制，可使用 4,4,4’，4’，5,5,5’，5’-八甲基 -2,2’-雙-1，3,2-二氧雜戊硼烷等。 可使用之鹼是只要其爲在一般的反應可使用作爲鹼者 時，則並無特殊限制，可列舉較佳爲如三乙基胺、N，N-二 異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、二甲吡啶、吡啶之有機鹼類 :如碳酸鈉、碳酸鉀之鹼金屬碳酸鹽類；如碳酸鈣之鹼土 金屬類碳酸鹽類；如碳酸氫鉀之鹼金屬碳酸氫鹽類；如碳 酸氫鈣之鹼土金屬碳酸氫鹽類：如氫氧化鈉之鹼金屬氫氧 化物類；如氫氧化鈣之鹼土金屬氫氧化物類；如醋酸鈉、 醋酸鉀之鹼金屬醋酸鹽類；如磷酸三鉀之磷酸鹼金屬鹽類 :如三級丁氧化鈉、三級丁氧化鉀之金屬烷氧化物類；如 二異丙基醯胺鋰、六甲基二矽氮烷鈉之有機金屬醯胺類； 或如三級丁基鋰之有機金屬化合物；如氫化鉀之金屬氫化 物類等。 -58- 201124397 可使用之添加劑是只要其爲在習知的方法中被 時，則並無特殊限制，可列舉較佳爲如氧化銀、氧 金屬氧化物；如三苯基膦、三-三級丁基膦' 三環己 三（鄰甲苯甲醯基）膦、二苯基膦基二茂鐵、2_二 膦基-2’，6’-二甲氧基- l，l，-聯苯基（S-PHOS)、2-二 膦基_2’，4’，6’-三異丙基·1，1’·聯苯基（x_ph〇S )、 (二苯基膦基）萘基（ΒΙΝΑΡ)之膦類；如氧 基膦之氧化膦類；如氯化鋰、氟化鉀、氟化鉋之金 或如溴化四丁基銨之銨鹽等。此等是可以任意的比 使用。 可使用之金屬觸媒是只要其爲在習知的方法中 用者時，則並無特殊限制，可列舉較佳爲如肆（三 )鈀、雙（三-三級丁基膦）鈀、二醋酸鈀、二氯4 苯基膦基二茂鐵錯合物、二氯化鈀-苯甲腈錯合物、 鈀-乙腈錯合物、雙（二苯亞甲基丙酮）鈀、參（二 基丙酮）二鈀、雙〔I，2-雙（二苯基膦基）乙垸〕 氯吡啶〔1，3-雙（2,6-二異丙基苯基）亞咪唑-2-基 鈀-活性碳之鈀觸媒等。 反應溫度是因應原料化合物、試藥等而不同， 常爲-1 0 °C至2 0 0 °c，較佳爲〇 °C至1 5 0 °c。 反應時間是因應原料化合物、試藥等而不同， 常爲5分鐘至48小時，較佳爲10分鐘至1 2小時。 使用者 化鋁之 基膦、 環己基 環己基 2,2，-雙 化三苯 屬鹽； 例組合 可被使 苯基膦 匕鈀-二 二氯化 苯亞甲 鈀、3-〕鈀、 但是通 但是通 -59- 201124397 反應結束後，本反應之目的化合物是可例如藉由將反 應混合物加以濃縮、加入如醋酸乙酯之有機溶劑、水洗後 分離含有目的化合物之有機層、並以無水硫酸鈉等進行乾 燥後、餾除溶劑而獲得》 所獲得化合物因應需要可進一步以慣用方法，例如再 結晶、再沉澱、矽凝膠管柱式層析法等進行精製。 (1 -1 e 1 - 3 步驟） 本步驟是進行將經以1-1 el-2步驟所獲得硼化合物， 藉由在惰性溶媒中、在鹼的存在或不存在下、在添加劑的 存在或不存在下、在金屬觸媒的存在下，與經取代或未經 取代之芳基鹵化物或雜.芳基鹵化物或芳基擬鹵化物或雜芳 基擬鹵化物進行反應而製造具有通式（5)或（7)之化合 物的步驟。 所謂的「擬鹵化物（pseudohalide)」是意謂具有擬鹵 素基之化合物，擬鹵素基是意謂：在使用過渡金屬觸媒的 偶合反應中已知會與鹵素原子同樣地對低原子價過渡金屬 觸媒進行氧化性加成之基。擬鹵素基只要其爲已知的會發 生氧化性加成反應之基時，則並無特殊限制，可列舉：如 三氟甲烷磺醯基氧基、甲烷磺醯基氧基、如對甲苯磺醯基 氧基之磺醯基氧基；如乙醯氧基之醯氧基；重氮基；或膦 醯基氧基等。 可使用之經取代或未經取代之芳基鹵化物或雜芳基鹵 化物或芳基擬鹵化物或雜芳基擬鹵化物是只要其爲習知的 -60- 201124397 化合物、或爲經準照習知的方法所合成者時，則並無特殊 限制。 本步驟是可準照之i-ie1·1步驟之方法而實施。 (1-2步驟） b2步驟是進行從具有通式（3)之化合物而製造具有 通式（1 )之化合物的步驟。必要的反應是包括：

Ua步驟：保護基Pro1之脫保護反應；

Ub步驟：保護基Pro3之脫保護反應。 此外，視需要可增加 l-2c步驟：將Rlb轉換成R1之反應； l-2d步驟：將R2a轉換成R2之反應。 1-2a至1-2d步驟是可以任何順序而實施。 (1 - 2 a步驟） 本步辱是進行保護基Pro 1之脫保護的步驟。因應所使 用之 Pro1可適當地選自例如在 Protective Groups in Organic Synthesis，3rd ed·，Greene，Τ· W·，Wuts，P. G. Μ.， John Wiley & Sons, Inc·，New York，1999 等所揭述之習知 的方法，本步驟是根據其而實施。在此，則關於較佳的Pro1 是選擇苯甲基，且在氫氣雰圍下、在惰性溶劑中、在添加 劑的存在或不存在下、使用觸媒將Pro1轉換成氫原子之方 法（l-2al步驟），在可成爲氫源之有機化合物的存在下、 在氮氣或氬氣雰圍下、在惰性溶劑中、在添加劑的存在或 不存在下，使用觸媒將Pro1轉換成氫原子之方法（1-2 a2 -6 1 - 201124397 步驟），或在惰性溶劑中、使用適當的酸將Pro1轉換成氫 原子之方法（l-2a3步驟）而進行說明，但是本步驟是並不 受限於此等者。 (1 -2al 步驟） 本步驟是進行在氫氣雰圍下、在惰性溶劑中、在添加 劑的存在或不存在下、使用觸媒來將Pro1轉換成氫原子的 步驟。 可使用之溶劑是只要其爲不致於阻礙反應、且可以某 一程度溶解起始物質者時，則並無特殊限制，可列舉較佳 爲如苯、甲苯、二甲苯之芳香族烴類；如二氯甲烷、氯仿 之鹵素系烴類；如醋酸乙酯、醋酸丙酯之酯類；如二乙基 醚、四氫呋喃、1，4-二噚烷、1，2-二甲氧基乙烷之醚類；如 甲醇、乙醇之醇類；如乙腈之腈類；如甲醯胺、N，N-二甲 基甲醯胺之醯胺類；如二甲基亞颯之亞颯類；數種有機溶 劑之任意比率之混合溶劑；或此等與水之任意比率之混合 溶劑等。 可使用之添加劑是只要其爲在習知的方法中被使用者 時，則並無特殊限制，例如可使用鹽酸。 可使用之金屬觸媒是只要其爲在習知的方法中被使用 者時，則並無特殊限制，可列舉較佳爲鈀-活性碳、參（三 苯基膦）氯化铑、氫氧化鈀等。 反應溫度是因應原料化合物、試藥等而不同，但是通 常爲-100°C至150°C，較佳爲〇°C至100°C。 -62- 201124397 反應時間是因應原料化合物、試藥等而不同，但是通 常爲1分鐘至24小時，較佳爲5分鐘至1 〇小時。 反應結束後，本反應之目的化合物是可藉由例如將不 溶物加以過濾分離、將濾液在減壓下進行濃縮而獲得。所 獲得化合物因應需要可進一步以慣用方法，例如再結晶、 再沉澱、矽凝膠管柱式層析法等進行精製。 若R2a爲烯基時’則該烯基在本步驟中被轉換成對應 的烷基。 (1 -2a2 步驟） 本步驟是進行在可成爲氫源之有機化合物的存在下、 在氮氣或氬氣雰圍下、在惰性溶劑中、在添加劑的存在或 不存在下’使用觸媒來將Pro1轉換成氫原子的步驟。 可使用之溶劑是只要其爲不致於阻礙反應、且可以某 一程度溶解起始物質者時，則並無特殊限制，可列舉較佳 爲如苯、甲苯、二甲苯之芳香族烴類；如二氯甲烷、氯仿 之鹵素系烴類；如醋酸乙酯、醋酸丙酯之酯類；如二乙基 醚、四氫呋喃、1，4-二噚烷、i，2_二甲氧基乙烷之醚類；如 甲醇、乙醇之醇類；如乙腈之腈類；如甲醯胺、N，N-二甲 基甲醯胺之醯胺類；如二甲基亞颯之亞颯類；數種有機溶 劑之任意比率之混合溶劑；或此等與水之任意比率之混合 溶劑等。 可使用之有機化合物是只要其爲在習知的方法中被使 用者時，則並無特殊限制，可使用例如甲酸。 -63- 201124397 可使用之添加劑是只要其爲在習知的方法中被使用者 時，則並無特殊限制，例如可使用鹽酸。 可使用之金屬觸媒是只要其爲在習知的方法中被使用 者時·’則並無特殊限制，可列舉較佳爲鈀-活性碳、參（三 苯基膦）氯化铑、氫氧化鈀等。 反應溫度是因應原料化合物、試藥等而不同，但是通 常爲-l〇〇°C 至 150°c，較佳爲-78°c 至 100°C。 反應時間是因應原料化合物、試藥等而不同，但是通 常爲5分鐘至24小時，較佳爲1 0分鐘至6小時。 反應結束後，本反應之目的化合物是可例如藉由將反 應混合物加以濃縮、加入如醋酸乙酯之有機溶劑、水洗後 分離含有目的化合物之有機層、並以無水硫酸鈉等進行乾 燥後、餾除溶劑而獲得。 所獲得化合物因應需要可進一步以慣用方法，例如再 結晶、再沉澱、矽凝膠管柱式層析法等進行精製。 (l-2a3 步驟） 本步驟是進行在惰性溶劑中使用適當的酸來將P ro 1轉 換成氫原子的步驟。本步驟是可準照i·132步驟之方法而 進行。 (l-2b步驟） 本步驟是進行保護基Pr〇3之脫保護的步驟。本步驟是 可準照Ι-la步驟之方法而進行。若Pr〇3爲苯甲基時’則本 步驟也可準照l-2al步驟之方法而進行。 -64- 201124397 (1 - 2 C步驟） 本步驟是進行將Rlb轉換成R1的步驟。本步驟是可準 照1 -1 e 1步驟之方法而進行。若R 1 b具有保護基時，則更進 一步包括進行脫保護的步驟’可因應所使用之保護基而適 當地選自例如在 Protective Groups in Organic Synthesis， 3rd ed·，Greene，T. W.，Wuts，P. G. M_，John Wiley & Sons, Inc.，New York，1 9 99等所揭述之習知的方法，本步驟是根 據其而實施。在此’關於較佳的保護基是選擇甲氧基甲基 或三級丁基（二甲基）矽烷基，且在惰性溶劑中使用酸來 進行甲氧基甲基的脫保護之方法（l-2cl步驟），或在惰性 溶劑中使用酸來進行三級丁基（二甲基）矽烷基的脫保護 之方法（1-2 c2步驟），或在惰性溶劑中使用氟化合物來進 行三級丁基（二甲基）矽烷基的脫保護之方法（1-2 c3步驟 )而進行說明，但是本步驟是並不受限於此等者。 (1 - 2 c 1 步驟） 本步驟是進行甲氧基甲基之脫保護的步驟，其可準照 1-1 a2步驟之方法而實施。 (1 - 2 c 2 步驟） 本步驟是進行三級丁基（二甲基）矽烷基之脫保護的 步驟，其可準照1-1 a2步驟之方法而實施。 (1 - 2 c 3 步驟） 本步驟是進行三級丁基（二甲基）矽烷基之脫保護的 步驟，其可在惰性溶劑中使用氟化合物而實施。 -65- 201124397 可使用之溶劑是只要其爲不致於阻礙反應、且可以某 一程度溶解起始物質者時，則並無特殊限制，可列舉較佳 爲如苯、甲苯、二甲苯之芳香族烴類；如二氯甲烷、氯仿 之鹵素系烴類；如醋酸乙酯、醋酸丙酯之酯類；如二乙基 醚、四氫呋喃、1，4-二噚烷、1，2-二甲氧基乙烷之醚類；如 甲醇、乙醇、三級丁醇之醇類；如乙腈之腈類；如甲醯胺 、N，N-二甲基甲醯胺之醯胺類；如二甲基亞颯之亞颯類； 數種有機溶劑之任意比率之混合溶劑；或此等與水之任意 比率之混合溶劑等。 可使用之氟化合物只要其爲在矽烷基之脫保護中可使 用者時，則並無特殊限制，較佳爲氟化四丁基銨、二氟三 甲基矽酸參（二甲基胺基）鏑等。 反應溫度是因應原料化合物、試藥等而不同，但是通 常爲-100°C 至 150°C，較佳爲- 20°C 至 100°C。 反應時間是因應原料化合物、試藥等而不同，但是通 常爲5分鐘至24小時，較佳爲10分鐘至6小時。 反應結束後，本反應之目的化合物是可例如藉由將反 應混合物加以濃縮、加入如醋酸乙酯之有機溶劑、水洗後 分離含有目的化合物之有機層、並以無水硫酸鈉等進行乾 燥後、餾除溶劑而獲得。 所獲得化合物因應需要可進一步以慣用方法，例如再 結晶、再沉澱、矽凝膠管柱式層析法等進行精製。 -66- 201124397 (l-2d步驟） 本步驟是將R2a轉換成R2的步驟，若R2a爲烯基時， 則該烯基是可準照l-2al步驟之方法來轉換成所對應之烷 基。 (第2步驟） 第2步驟是進行製造在第1步驟使用之化合物（2 )的 步驟。 第2步驟

Ο

Pro2

在如上所述中，R1 a是代表與如前所述者相同意義， Pro4是代表選自習知的保護基（例如Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd e d., Greene, T. W., Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, Inc·，New York，1999 等）的各自官能 基之保護基。ΡΓ〇4是只要其爲在反應中可穩定地存在著， 且爲不致於阻礙反應者時，則並無特殊限制，但較佳爲甲 基。 具有通式（2 )之化合物是可使用下列方法進行合成： 習知的方法〔例如（i )將準照習知的方法所合成之經取代 -6 7- 201124397 之乙烷醯亞胺醯胺（10)與2 -烷氧基-3-側氧基琥珀酸二酯 (11 )在鹼的存在下進行縮合之方法：Dreher，S. D.， Ikemoto, N., Gresham, V., Liu, J., Dormer, P. G_, Balsells, J., Mathre, D., Novak. T., Armstrong III, J. D., Tetrahedron Lett·，2004, 45，602 3 ;或（ii)將經N-羥基取代之乙烷醯 亞胺醯胺類（12)與乙炔二甲酸二酯（13)進行縮合之方 法：Culbertson, T. P., J. Heterocycl. Chem., 1 979, 1 6, 1 423〕：或準照習知的方法。 經上述各步驟所獲得反應產物是可作爲無溶劑合物、 其鹽或水合物等各種溶劑合物加以離析而精製。鹽是可以 —般的方法來製造。離析或精製是可適用萃取、濃縮、餾 除、結晶化、過濾、再結晶、各種層析法等之一般方法而 進行。 各種異構物是可利用異構物間的物理化學性質之差異 ，而以慣用方法加以離析。例如光學異構物是可以一般的 光學分割法（例如分別結晶化或層析法等）而加以分離。 此外，光學異構物也可從適當的光學活性之原料化合物進 行製造。 含有本發明之化合物作爲有效成分的製劑，可使用一 般用於製劑的載體、賦形劑等之添加劑而調製。本發明之 化合物的給藥是可爲錠劑、九劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑 、液劑等形態下之經口給藥，或爲在注射劑（例如靜脈注 射、肌肉注射等）、塞藥劑、經皮劑、經鼻劑、吸入劑等 -68- 201124397 形態下之非經口給藥。本發明之化合物之給藥量及給藥次 數是在考慮症狀、給藥對象之年齡或性別等下，且因應各 自情況而作適當的決定。給藥量在經口給藥的情況，則通 常成人每1次爲0.001mg/kg至100mg/kg，在靜脈給藥的 情況時，則通常成人每1次爲0.0001 mg/kg至l〇mg/kg。 給藥次數通常是一天爲1次至6次、或爲一天1次至7天 1次。對接受透析的患者之給藥，也可在該患者所接受的 各透析之前後（較佳爲透析之前）給一次藥。 根據本發明之用於經口給藥的固體製劑是可製成爲錠 劑、散劑、顆粒劑等。如此之製劑是可藉由將一個或其以 上之活性物質與惰性的賦形劑、潤滑劑、崩壞劑、或溶解 輔助劑等進行混合並按照慣用方法而製造。賦形劑是可使 用例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖。潤滑劑是可使用例如硬 脂酸鎂。崩壞劑是可使用例如羧甲基澱粉鈉。錠劑或九劑 視需要也可以糖衣或胃溶性或腸溶性包衣劑加以被膜。 用於經口給藥的液體製劑可使用在藥劑上容許之乳劑 、液劑、懸浮劑、糖漿劑、或酏劑等。此等製劑含有一般 所使用之惰性的溶劑（例如精製水、乙醇）也可進一步含 有可溶化劑、濕潤劑、懸浮化劑、甘味劑、矯味劑、芳香 劑或防腐劑。 用於非經口給藥的注射劑可使用無菌之水性或非水性 液劑、懸浮劑、或乳劑。注射劑用之水性溶劑是可使用例 如蒸餾水或生理食鹽水。注射劑用之非水性溶劑是可使用 -69- 201124397 例如丙二醇、聚乙二醇、橄欖油之植物油，如乙醇之醇類 、或聚山梨醇酯80(法定名）。如此之製劑可進一步含有 等滲性劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩定化劑 、或溶解輔助劑。此等製劑是可以例如藉由細菌保留過濾 器之過濾、摻合殺菌劑、或放射線照射而加以無菌化。此 外，也可將無菌之固體組成物在使用前使其溶解或懸浮於 無菌之水或注射用溶劑所獲得組成物作爲此等之製劑而使 用。 《實施例》 在下文中，則以實施例、試驗例更詳加說明本發明， 但是本發明並不受限於此等者。 〔實施例1〕 ({ 〔5 -經基- 2-( 4-{ 5-〔4- (2 -經基乙基）苯甲基 〕吡啶-2-基}苯甲基）-6-甲基嘧啶-4-基〕羰基}胺基） 醋酸

(1) 5-(苯甲氧基）-6 -羥基- 2-(4 -羥基苯甲基）嘧 啶-4-甲酸三級丁酯

-70- 201124397 將二異丙基胺（6.1 mL, 44 mmol)溶解於四氫咲喃（ 100 mL) ’並在〇°C下逐滴加入正丁基鋰之己烷溶液（丨.65 Μ，26 mL，44 mmol)後，在-78 °C下攪拌40分鐘，以調製 二異丙基醯胺鋰（LDA)之四氫呋喃溶液。 將草酸三級丁基甲酯（6.6g，4lmmol)及（苯甲氧基 )醋酸甲酯（7.1 g，39 mmol)溶解於四氫呋喃（1〇〇 mL )’並在氮氣雰圍下，在_78°C下逐滴加入經調製得LDA 之四氫呋喃溶液後，在同一溫度下攪拌3小時。將反應液 緩慢地升溫至-50°C後，加入鹽酸（1 M，1 70 mL )，以醋 酸乙酯加以萃取。以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨萃取液， 並以無水硫酸鎂加以乾燥後，在減壓下餾除溶劑，以獲得 黃色油狀物質之2-(苯甲氧基）-3-側氧基琥珀酸4-三級丁 基1-甲酯（13 g)。 將此一部分（12 g，39 mmol)及2-(4-羥基苯基）乙 烷醯亞胺醯胺鹽酸鹽（8.9g，47 mmol)溶解於甲醇（200 mL)，並在〇°C下加入甲氧鈉之甲醇溶液（28%，23 mL，120 mmol )後，在室溫下攪拌16小時。在反應液中加入鹽酸 (1 M, 120 mL )後，濾取所析出之固體，以獲得淡褐色固 體之標記化合物（9.7 g, 24 mmol )(收率60%)。 JH-NMR (5 00 MHz, CD3〇D) δ : 7.4 4 - 7.4 3 (2 Η，m)， 7.36-7.31 (3Η, m), 7.12 (2H, d, J = 9 Hz), 6.74 (2H, d, J = 9 Hz), 5.17 (2H, s)，3.81 (2H, s), 1.49 (9H, s)。 -7 1- 201124397 (2) 2-(4-乙醯氧基苯甲基）-5-(苯甲氧基）-6-羥 基嘧啶-4-甲酸三級丁酯

將5-(苯甲氧基）-6-羥基-2-(4-羥基苯甲基）嘧啶-4-甲酸三級丁酯（1.0 g，2.5 mmol)及吡啶（5 mL)溶解於 二氯甲烷（5mL)，並在（TC下加入無水醋酸（0_46m.L，4.9 mmol )後，在室溫攪拌下15小時。在反應液中加入二氯 甲烷，以鹽酸（1M)洗淨後，將有機層在減壓下進行濃縮 。將所獲得殘渣以矽凝膠管柱式層析法（MORITEX公司（ MORITEX Corporation );洗析溶劑：己烷/醋酸乙酯）進 行精製，並將對應於薄層層析法之Rf値=0.70(己烷/醋酸 乙酯=1 /1 )的級份在減壓下進行濃縮，以獲得白色固體之 標記化合物（0.97 g，2.2 mmol )(收率88% )。 ^-NMR (5 00 MHz, CDC13) (5 : 7 · 4 7 - 7.4 6 (2 Η，m)， 7.3 8-7.3 2 (3 H, m), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8 Hz), 5.24 (2H, s), 3.99 (2H, s), 2.29 (3H, s), 1.53 (9H, s) o (3) 2-(4-乙醯氧基苯甲基）-5-(苯甲氧基）-6-{ 〔（三氟甲基）磺醯基〕氧基}嘧啶-4-甲酸三級丁酯 -72- 201124397

將2-(4 -乙醯氧基苯甲基）-5-(苯甲氧基）-6 -羥基嘧 啶-4 -甲酸三級丁酯（0_97 g，2.2 mmol)及吡啶（0.53 mL， 6.6mmol)溶解於二氯甲院（20mL)，並在0°C下加入三 氟甲烷磺酸酐（0.93 g，3.3 mmol)後，在同一溫度下攪拌 1小時。在反應液中加入水，以二氯甲烷萃取有機物後， 將有機層在減壓下進行濃縮。將所獲得殘渣以矽凝膠管柱 式層析法（MORITEX公司·，洗析溶劑：己烷/醋酸乙酯） 進行精製，並將對應於薄層層析法之Rf値= 0.45(己烷/ 醋酸乙酯=4/1 )的級份在減壓下進行濃縮，以獲得淡黃色 油狀物質之標記化合物（1.3 g，2·2 mm〇l)(收率爲定量 )。 •H-NMR (500 MHz, CDC13) δ : 7.42-7.3 6 (7Η, m), 7.03 -7.02 (2H, m), 5.11 (2H, s), 4.23 (2H, s), 2.29 (3H, s), 1 . 5 6 (9H，s)。 (4) 2-(4-乙醯氧基苯甲基）-5-(苯甲氧基）-6·甲 基嘧啶-4-甲酸三級丁酯

-73- 201124397 ( 2.2 .26 .90 化 圍 加 下 ( 之 m)， s)， 基 將2-(4-乙醯氧基苯甲基）-5-(苯甲氧基）-6-{〔 三氟甲基）磺醯基〕氧基}嘧啶-4-甲酸三級丁酯（1.3g， mmol)溶解於四氫呋喃（40mL)，並加入甲基硼酸（0 g, 4.3 mmol )、氧化銀（1.3g，5.4mmol)、碳酸鉀（〇 g，6.5 mmol)及〔1，1’_雙（二苯基膦基）二茂鐵〕二氯 鈀二氯甲烷錯合物（0.26 g, 0.32 mmol)後，在氮氣雰 氣下，進行加熱回流5小時。將反應液冷卻至室溫後， 入醋酸乙酯，並將不溶物加以過濾分離。將瀘液在減壓 進行濃縮後，將所獲得殘渣以矽凝膠管柱式層析法 MORITEX公司；洗析溶劑：己烷/醋酸乙酯）進行精製 並將對應於薄層層析法之Rf値= 0.45(己烷/醋酸乙酯 3/1)的級份在減壓下進行濃縮，以獲得淡黃色油狀物質 標記化合物（〇 · 3 9 g，1 · 1 m m ο 1 )(收率5 Ο % )。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ： 7.42-7.3 6 (7H, ι 7.01-6.99 (2H, m), 4.99 (2H, s), 4.23 (2H, s), 2.44 (3H, 2.29 (3H, s)，1 .58 (9H，s)。 (5) 5-(苯甲氧基）-6-甲基-2-(4-{〔（三氟甲 )磺醯基〕氧基}苯甲基）嘧啶-4-甲酸三級丁酯

將2-(4-乙醯氧基苯甲基）-5-(苯甲氧基）-6-甲基 啶-4-甲酸三級丁酯（5.9g，13 mmol)溶解於四氫呋喃（ 嘧 -74- 25 201124397 mL )及甲醇（1 25 mL )之混合溶液’並加入氫氧化鈉水溶 液（1 M，25 mL)後，在室溫下攪拌1小時。將反應液在 減壓下進行濃縮，在所獲得之殘渣中加入鹽酸（1 Μ )後， 藉由濾取所析出之固體，以獲得白色固體之5-(苯甲氧基 )-2-(4-羥基苯甲基）-6-甲基嘧啶-4_甲酸三級丁酯（5.1 g， 12 mmol)(收率 95%)。 將5-(苯甲氧基）-2-( 4-羥基苯甲基）-6-甲基嘧啶- 4-甲酸三級丁酯（5.1 g，12 mmol)及三乙基胺（2.6 mL，18 mmol)溶解於二氯甲烷（150 mL)，並在-78 °C下加入三 氟甲烷磺酸酐（2.6 mL，15 mmol)後，在同一溫度下攪伴 3 0分鐘。在反應液中加入水，以二氯甲烷加以萃取後，將 有機層在減壓下進行濃縮。將所獲得殘渣以矽凝膠管柱式; 層析法（MORITEX公司；洗析溶劑··己烷/醋酸乙醋）進 行精製，並將對應於薄層層析法之Rf値=0.45(己院/醋酸 乙酯=4/1 )的級份在減壓下進行濃縮，以獲得淡黃色油狀 物質之標記化合物（5.9 g，1 1 mmol )(收率84% )。 'H-NMR (5 00 MHz, CDCls) (5 : 7.49-7.3 4 (7H, m), 7.21-7.15 (2H, m), 4.99 (2H, s), 4.26 (2H, s), 2.44 (3H, s), 1 .58 (9H, s)。 (6) 5-(苯甲氧基）-2-〔 4-(5-溴吡啶-2-基）苯甲 基〕-6-甲基嘧啶_4_甲酸三級丁酯 -75- 201124397

將5-(苯甲氧基）-6·甲基- 2·(4-{〔（三氟甲基）磺 醯基〕氧基}苯甲基）嘧啶-4-甲酸三級丁酯（7.5 g, 14mmol )溶解於1，4-二Pf烷（150mL)，並加入雙頻那醇二硼烷 (4.2 g, 17 mmol ) 、 〔1，1’-雙（二苯基膦基）二茂鐵〕二 氯化鈀二氯甲烷錯合物（1.1 g，1.4 mmol)及醋酸鉀（2.7g， 2 8 mmol )後，進行加熱回流5小時。將反應液冷卻至室溫 後，將不溶物以Celite (矽藻土）加以過濾，並將濾液在 減壓下進行濃縮。將所獲得殘渣溶解於甲苯（280 mL)、 .乙醇（90mL)及水（70mL)之混合溶劑，並加入2,5-二 溴吡啶（4_0g，17mmol)、肆（三苯基膦）鈀（l_6g，1.4 mmol)及碳酸鈉（7.4 g, 70 mmol)後，進行加熱回流2 小時。將反應液冷卻至室溫後，加入醋酸乙酯，並將有機 層以水洗淨。將有機層在減壓下進行濃縮後，將所獲得殘 渣以矽凝膠管柱式層析法（MORITEX公司；洗析溶劑：己 烷/醋酸乙酯）進行精製，並將對應於薄層層析法之Rf値 =0.35 (己烷/醋酸乙酯=4/1 )的級份在減壓下進行濃縮， 以獲得淡黃色油狀物質之標記化合物（4·6 g，8.5 mmol) (收率6 1 % ) -76- 201124397 'H-NMR ( 5 00 MHz, CDC13) 5:8.72 (1H, s), 7.89 (2H, d, J = 9 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 9 Hz), 7.4 5 -7.3 2 (5 H, m), 4.98 (2H, s), 4.31 (2H, s)，2.44 (3H，s), 1.59 (9H，s)。 (7) 4-〔 2-(甲氧基甲氧基）乙基〕苯甲醛 hXOu〇^ 將1-溴-4-〔 2-(甲氧基甲氧基）乙基〕苯（7.7 g，31 mmol )溶解於四氫呋喃（ 200mL)，並在-78°C下加入正丁基鋰 (2.8 M，13 mL，35 mmol)，攪拌30分鐘後，在相同溫度 下加入N，N-二甲基甲醯胺（3.6 mL，47 mmol)並攪拌30 .分鐘。在反應液中加入水，以醋酸乙酯加以萃取後，將有 機層在減壓下進行濃縮。將所獲得殘渣以矽凝膠管柱式層 析法（MORITEX公司；洗析溶劑：己烷/醋酸乙酯）進行 精製，並將對應於薄層層析法之Rf値=0.45(己烷/醋酸乙 酯=4/1 )的級份在減壓下進行濃縮，以獲得無色油狀物質 之標記化合物（3.8 g, 20 mmol )(收率62% )。 'H-NMR ( 5 00 MHz, CDC13) δ ： 9.99 (1Η, s), 7.82 (2H, d, J = 8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8 Hz), 4.61 (2H, s), 3.85-3.74 (2H，m)，3.27 (3H，s)，3.03 - 2.97 (2H, m)。 (8) M-〔 2-(甲氧基甲氧基）乙基〕苯基}甲醇 H0Xu“ -77- 201124397 將4-〔 2-(甲氧基甲氧基）乙基〕苯甲醒（3.8g，20mmol )溶解於乙醇（l〇〇mL)，並在〇°C下加入硼氫化鈉（0.89 g，2 4 mmol )後，在同一溫度下攪拌30分鐘。在反應液中 加入飽和碳酸氫鈉水溶液後，以醋酸乙酯萃取。將有機層 在減壓下進行濃縮，將所獲得殘渣以矽凝膠管柱式層析法 (MORITEX公司；洗析溶劑：己烷/醋酸乙酯）進行精製 ，並將對應於薄層層析法之Rf値= 0.55(己烷/醋酸乙酯= 1 /1 )的級份在減壓下進行濃縮，以獲得無色油狀物質之標 記化合物（3.1 g, 16 mmol)(收率 81%)。 !H-NMR (500 MHz, CDC13) δ : 7.30 (2Η, d, J = 7 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7 Hz), 4.67 (2H, s), 4.62 (2H, s), 3.82-3.72 (2H, m), 3.30 (3H，s), 3.00- 2.94 (2H, m) » (9) 1-(溴甲基）-4-〔 2-(甲氧基甲氧基）乙基〕苯 將丨4 -〔 2-(甲氧基甲氧基）乙基〕苯基}甲醇（2.0 g， 10 mmol)及四溴化碳（2.6 g，10 mmol)溶解於四氫呋喃 (50 mL)，並在0°C下加入三苯基膦（3.3 g, 10 mmol) 後，攪拌45分鐘。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液， 以二氯甲烷加以萃取後，將有機層在減壓下進行濃縮》將 所獲得殘渣以矽凝膠管柱式層析法（MORITEX公司；洗析 溶劑：己烷/醋酸乙酯）進行精製，並將對應於薄層層析法 之Rf値=0.50(己烷/醋酸乙酯=1〇/1)的級份在減壓下進 行濃縮，以獲得無色油狀物質之標記化合物（0.93 g，3.6 mmol )(收率 3 6 % )。 -78- 201124397 •H-NMR (5 00 MHz, CDC13) δ ： 7.33 (2H, d, J = 7 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7 Hz), 4.61 (2H, s), 4.49 (2H, s), 3.82-3.72 (2H, m)，3.29 (3H，s), 2.95- 2.87 (2H, m) » (10) 5-(苯甲氧基）-2-〔4-(5-{4-〔2-(甲氧基 甲氧基）乙基〕苯甲基}吡啶-2-基）苯甲基〕-6-甲基嘧啶 -4-甲酸三級丁酯

將5-(苯甲氧基）-2-〔 4- ( 5-溴吡啶-2-基）苯甲基〕 -6-甲基嘧啶-4-甲酸三級丁酯（0.55 g，1.〇 mmol)溶解於 1，4-二噚烷（15mL)，並加入雙頻那醇二硼烷（0.31g，1.2 mmol ) 、〔 1,1雙（二苯基膦基）二茂鐵〕二氯化鈀二氯 甲烷錯合物（ 0.082 g，0.10 mmol)及醋酸鉀（0.20 g, 2.0 mmo 1 )後，進行加熱回流1小時。將反應液冷卻至室溫後 ，將不溶物以Celite (矽藻土）力Π以過濾，並將濾液在減 壓下進行濃縮。 將所獲得殘渣溶解於甲苯（1 5 mL )、乙醇（7.5 m L )及水（7.5 mL)之混合溶劑，並加入1-(溴甲基）-4-〔 2-(甲氧基甲氧基）乙基〕苯（〇.31g，1.2mmol)、肆（ 三苯基膦）鈀錯合物（0.12g，0.10mmol)及碳酸鈉（0.53 g，5.0 mmol )後，進行加熱回流1小時。將反應液冷卻至 室溫後，加入醋酸乙酯，並將有機層以水洗淨。將有機層 -79- 201124397 在減壓下進行濃縮後，將所獲得殘渣以矽凝膠管柱式層析 法（MORITEX公司；洗析溶劑：己烷/醋酸乙酯）進行精 製，並將對應於薄層層析法之Rf値= 0.50(己烷/醋酸乙酯 =1 /1 )的級份在減壓下進行濃縮，以獲得淡黃色油狀物質 之標記化合物（0.50g，0.77mm〇l)(收率77%)。 MS m/z: 646 (M + H)+ ； *H-NMR (500 MHz, CDC13) <5 : 8.5 4 ( 1 H，s )，7 · 8 9 ( 2 H， d, J = 8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8 Hz), 7.5 3 -7.43 (3 H, m), 7.43 -7.3 0 (5 H, m), 7.18 (2H, d, J = 8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8 Hz), 4.98 (2H, s), 4.61 (2H, s), 4.30 (2H, s), 3.97 (2H, s), 3.80-3.71 (2H, m), 3.29 (3H, s), 2.92- 2.8 5 (2H, m), 2.43 (3H，s), 1 .59 (9H, s)。 (11) 〔 （ {5-(苯甲氧基）-2-〔4-(5-{4-〔2-( 甲氧基甲氧基）乙基〕苯甲基}吡啶-2-基）苯甲基〕-6-甲基嘧啶-4-基}羰基）胺基〕醋酸乙酯

將5-(苯甲氧基）-2-〔4-(5-{4-〔2-(甲氧基甲氧 基）乙基〕苯甲基}吡啶-2-基）苯甲基〕-6-甲基嘧啶- 4-甲酸三級丁酯（0.50 g，0.77 mmol )溶解於四氫呋喃（10 mL )及甲醇（1 〇 mL )之混合溶劑，並加入氫氧化鈉水溶液（ 8M，1.0mL，8.0mmol)後，在50。〇下攪伴30分鐘。將反 -80- 201124397 應液冷卻至室溫，加入鹽酸（5 Μ，10 mL，50 mmol)後， 以二氯甲烷加以萃取。將有機層在減壓下進行濃縮，以獲 得5-(苯甲氧基）-2-〔4-(5-{4-〔2-(甲氧基甲氧基） 乙基〕苯甲基}吡啶-2-基）苯甲基〕-6-甲基嘧啶-4-甲酸 〇 將此溶解於四氫呋喃（1 0 mL )及甲醇（1 0 mL )之混 合溶劑，並加入甘胺酸乙酯鹽酸鹽（0.22 g，1 .5 mmol ) 、氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3,5-三氮阱-2-基）_4_甲基嗎福 啉（0.43 g, 1.5 mmol)及 N -甲基嗎啉（〇_17 mL，1.5 mmol )後，在室溫下攪拌1 6.5小時。將反應液在減壓下進行濃 縮，將所獲得殘渣以矽凝膠管柱式層析法（MORITEX公司 、溶出溶劑：二氯甲烷/醋酸乙酯）進行精製，並將對應於 薄層層析法之Rf値=0.50 (己烷/醋酸乙酯=1/1 )的級份 在減壓下進行濃縮，以獲得白色固體之標記化合物（〇.34g， 0.50 mmol)(收率 65%)。 MS m/z: 675 (M + H)+ ； 'H-NMR (500 MHz, CDC13) δ ： 8.55 (1H, s), 8.34 (1 H, t, J = 5 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8 Hz), 7.53 -7.43 (3H, m), 7.43-7.3 0 (5H, m), 7.18 (2H, d, J = 8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8 Hz), 5.09 (2H, s), 4.61 (2H, s), 4.29 (2H, s), 4.21 (2H, q, J = 7 Hz), 4.20 (2H, d, J = 5 Hz), 3.97 (2H, s), 3.80-3.71 (2H, m), 3.29 (3H, s), 2.92 - 2.8 5 (2 H, m), 2.45 (3H, s), 1.30 (3H, t，J = 7 Hz)。 -81- 201124397 (12)〔（ {5-羥基-6-甲基- 2-〔4-(5-{4-〔2-(2,2,2-三氟乙醯氧基）乙基〕苯甲基}吡啶-2-基）苯甲基〕嘧啶 -4-基}羰基）胺基〕醋酸乙酯

將〔（{5-(苯甲氧基）-2-〔4-(5-{4-〔2-(甲氧 基甲氧基）乙基〕苯甲基丨吡啶-2-基）苯甲基〕-6-甲基嘧 啶-4-基}羰基）胺基〕醋酸乙酯（0.34 g，0.49 mmol)溶 解於二氯甲烷（7 mL)，並加入三氟醋酸（7 mL)後，在 室溫下攪拌1 5小時。將反應液在減壓下進行濃縮，在所獲 得之殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液後，以二氯甲烷加以 萃取。將有機層在減壓下進行濃縮後，將所獲得殘渣以矽 凝膠管柱式層析法（MORITEX公司；洗析溶劑：己烷/醋 酸乙酯）進行精製，並將對應於薄層層析法之Rf値=0.4 5 (己烷/醋酸乙酯=2/1 )的級份在減壓下進行濃縮，以獲 得無色油狀物質之標記化合物（0.23 g，0.36 mmol)(收 率 7 3 % )。 MS m/z: 6 3 7 (M + H)+ ； *H-NMR (5 00 MHz, CDC13) δ ： 11.39 (1H, s), 8.55 (1 H，s)，8 · 4 3 (1 H，t，J = 6 H z)，7 · 9 0 (2 H，d，J = 8 H z)，7 · 6 2 (1H, d, J = 8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8 Hz), 7.17 (4H, s), 4.52 (2H, t, J = 7 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.23 (2H, s), 4.19 (2H, d, J = 6 Hz), 3.99 (2H, s), 3.20 (2H, t, J = 7 Hz), 2.52 (3H, s), 1.31 (3H, t, J = 7 Hz) -82- 201124397 (13)(丨〔5 -羥基- 2-(4-{5-〔4·(2 -羥基乙基） 苯甲基〕吡啶-2·基丨苯甲基）-6-甲基嘧啶-4-基〕羰基} 胺基）醋酸 將〔（{5-羥基-6-甲基- 2-〔4-(5-{4-〔2-(2,2,2-三氟乙醯氧基）乙基〕苯甲基}吡啶-2-基）苯甲基〕嘧啶 -4 -基}簾基）胺基〕醋酸乙酯（0.23 g，0.36 mmol)溶解 於甲醇（7 mL )及四氫呋喃（7 mL )之混合溶劑，並加入 氫氧化鈉水溶液（1 M, 7.0 mL )後，在室溫下攪拌1小時 。將反應液在減壓下進行濃縮，藉由對所獲得殘渣加入鹽 酸（1 M, 5.0 mL)，固體則析出。將所獲得固體加以濾取 ，並在減壓下進行乾燥，以獲得白色固體之標記化合物（ 0.18 g, 0.35 mmol )(收率 96%)。 MS m/z: 513 (M + H)+； ^-NMR ( 500 MHz, DMS0-d6) δ ： 9 · 3 5 (1 H，t，J = 5 Hz), 8.55 ( 1 H, s), 7.95 (2H, d, J = 8 Hz), 7.83 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 7.18 (2H, d, J - 8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8 Hz), 4.63 (1H, brs), 4.18 (2H, s), 3.94 (2H, s), 3.85 (2H, s), 3.60-3.50 (2H, m), 2.7 1 - 2 · 6 4 ( 2 H，m)，2.4 1 ( 3 H，s )。 〔實施例2〕 ({ 〔5-羥基- 2-(4·{5-〔4-(1-羥基乙基）苯甲基 〕吡啶-2-基}苯甲基）-6-甲基嘧啶-4-基〕羰基}胺基） 醋酸 -83- 201124397 ο

OH (1) 1-溴-4-〔 1-(甲氧基甲氧基）乙基〕苯 Όγ〇ν〇、 將1-(4 -溴苯基）乙醇（11 g，50 mmol)溶解於甲苯 (50 mL)，並加入氯甲基甲基醚（7.6mL，lOOmmol)及 N，N -二異丙基乙基胺（11 mL，63 mmol)後，在室溫下攪 拌3小時。將反應液以醋酸乙酯加以稀釋後，將有機層以 水洗淨。在減壓下餾除溶劑後，將所獲得殘渣以矽凝膠管 柱式層析法（MORITEX公司；洗析溶劑：己烷/醋酸乙酯 )進行精製，並將對應於薄層層析法之Rf値=〇 . 5 5 (己烷 /醋酸乙酯=1 〇/ 1 )的級份在減壓下進行濃縮，以獲得無色 油狀物質之標記化合物（1 1 g，45 mmol )(收率90% )。 *H-NMR (500 MHz, CDC13) <5 : 7.47 (2H, d, J = 8 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8 Hz), 4.76-4.66 (1 H, m), 4.61-4.49 (2H, m), 3.36 (3H, s), 1.44 (3H, d, J = 7 Hz)。 (2) ( { 〔5-羥基-2-(4-(5-〔 4-(1-羥基乙基）苯 甲基〕吡啶-2-基}苯甲基）-6-甲基嘧啶-4-基〕羰基丨胺 基）醋酸 準照實施例1- ( 8)至1- ( 14) ’使用1-溴-4-〔 1-( 甲氧基甲氧基）乙基〕苯替代1-溴-4-〔 2-(甲氧基甲氧基 )乙基〕苯，以獲得白色固體之標記化合物（收率I4%) -84- 201124397 MS m/z: 513 (M + H); 'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ : 9.46 (1H, t, J = 5 Hz), 8.55 (1H, s), 7.95 (2H, d, J = 8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8 Hz), Ί .61 (1H, d, J = 8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8 Hz), 5.10 (1H, b.rs), 4.66 (1H, m), 4.19 (2H, s), 3.97 (2H, s), 3.96 (2H, s), 2.42 (3H, s)，1 _27 (3H，d，J = 7 Hz)。 〔實施例3〕 ({〔 5-羥基-2- ( { 4’-〔 6-(羥基甲基）吡啶-3-基〕 聯苯基-4-基}甲基）-6-甲基嘧啶-4-基〕羰基丨胺基）醋 酸

(1 ) ( { 〔 5-(苯甲氧基）-2- ( 4-羥基苯甲基）-6- 甲基嘧啶_4·基〕羰基}胺基）醋酸乙酯

將實施例1- ( 4 )所獲得2- ( 4-乙醯氧基苯甲基）-5-(苯甲氧基）-6-甲基嘧啶-4-甲酸三級丁酯（0.39 g, 1.1 mmol)溶解於四氫呋喃（4.0 mL)及甲醇（4.0 mL)之混 合溶劑，並加入氫氧化鈉水溶液（8 M, 2.0 mL )後，在50 -85- 201124397 °C下攪拌5小時。將反應液冷卻至室溫後，在減壓下進行 濃縮，所獲得殘渣在〇°C下加入鹽酸（1 M，50 mL)，固體 則析出。將此固體加以濾取並在減壓下加以乾燥，以獲得 白色固體之5-(苯甲氧基）-2-( 4-羥基苯甲基）-6-甲基嘧 啶-4-甲酸（0.29 g )。 將此溶解於四氫呋喃（30 mL)及乙醇（5 mL)之混合 溶劑，並加入甘胺酸乙酯鹽酸鹽（0.14 g，，1.0 mmol)及 4 -甲基嗎啉（0.11 mL，1.0 mmol)後，在室溫下攪拌5分 鐘。其次，對此反應液加入氯化4-(4,6-二甲氧基-1，3,5-三氮阱-2-基）-4-甲基嗎福啉（0.28 g，1.0 mmol )後，在 室溫下攪拌1 2小時。將反應液在減壓下進行濃縮後，將所 獲得殘渣以矽凝膠管柱式層析法（MORITEX公司；洗析溶 劑：己烷/醋酸乙酯）進行精製，並將對應於薄層層析法之 Rf値=0.55 (己烷/醋酸乙酯=1/1 )的級份在減壓下進行 濃縮，以獲得無色油狀物質之標記化合物（〇 . 3 9 g，0.8 3 mmol)(收率爲定量）。 ^-NMR ( 400 MHz, CDC13) δ ： 8.33 (1Η, t, J = 6 Hz), 7.4 8 -7.46 (2H, m), 7.3 9-7.3 4 (3 H, m), 7.24 (2H, d, J = 8

Hz), 6.78 (2H, d, J = 8 Hz), 5.31 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7

Hz), 4.21 (2H, d, J = 6 Hz), 4.16 (2H, s), 2.44 (3H, s), 1.32 (3H, t，J = 7 Hz) » (2) ( { 〔5-(苯甲氧基）-6-甲基-2-(4-{〔（三 氟甲基）磺醯基〕氧基}苯甲基）嘧啶-4-基〕羰基}胺基 )醋酸乙酯 -86- 201124397

準照實施例1 · ( 3 )，使用（{〔 5 -(苯甲氧基）-2 -(4-羥基苯甲基）-6-甲基嘧啶-4-基〕羰基}胺基）醋酸乙 酯（0.17 g，0.3 9 mmol )，以獲得淡黃色油狀物質之標記 化合物（0.18 g，0.32 mmol)(收率 83%)。 'H-NMR ( 500 MHz, CDC13) <5 : 8.24 (1H, t, J = 5 Hz), 7.47-7.3 4 (7H, m), 7.24-7.22 (2H, m), 5.10 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.26 (2H, s), 4.20 (2H, d, J - 5 Hz), 2.45 (3H，s), 1 _32 (3H，t, J = 7 Hz) 〇 (3 ) 5-溴-2-{〔（三異丙基矽烷基）氧基〕甲基}吡 D定

在（5 -溴眼陡-2-基）甲醇（2.6 g, 14 mmol)之N，N-二甲基甲醯胺（50 mL)溶液中，在室溫下加入咪唑（1.4 g， 21 mmol )，並在（TC下加入氯（三異丙基）矽烷（3.2mL， 15 mmol )後，在室溫下攪拌20小時。將反應液冷卻至0 °C並加入水及二乙基醚加以分液後，以二乙基醚萃取水層 。將有機層合倂在一起以飽和氯化鈉水溶液加以洗淨後， 以無水硫酸鈉加以乾燥。在減壓下餾除溶劑後，將所獲得 殘渣以矽凝膠管柱式層析法（己烷/醋酸乙酯=18/1 )進行 -87- 201124397 精製’以獲得無色油狀物質之標記化合物（4.5 g，13 mmol )(收率 9 7 % )。 H-NMR (CDC13) δ: 8.56 (1H，d，J = 2 Hz), 7.84 (1H， dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8 Hz), 4.87 (2H, s), 1.27-1.14 (3H，m)，1.09 (18H，d，J = 7 Hz)。 (4) 4-(6-{〔（三異丙基矽烷基）氧基〕甲基丨吡 啶-3-基）苯酚

在5-溴-2-{〔（三異丙基矽烷基）氧基〕甲基}吡啶 (4.5 g，13 mmol)之甲苯（180 mL)、乙醇（22mL)及 水（45 mL )之混合溶液中，在室溫下加入（4-羥基苯基） 硼酸（2.3 g，17 mmol)、肆（三苯基膦）鈀（0.99g，0.86 mmol)及碳酸鈉（4.2 g，40 mmol)後，進行加熱回流3 小時。將反應液加以冷卻並加入醋酸乙酯及水加以分液後 ，以醋酸乙酯萃取水層。將有機層合倂在一起以飽和氯化 鈉水溶液加以洗淨後，以無水硫酸鈉加以乾燥。在減壓下 餾除溶劑後，將所獲得殘渣以矽凝膠管柱式層析法（己烷/ 醋酸乙酯=1 0/3 )進行精製，以獲得淡黃色無定形固體之 標記化合物（1 ·3 g, 3.6 mmol )(收率27% )。 'H-NMR (CDC13) δ: 8.68 (1H，d，J = 2 Hz)，7_87 (1H， dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8 Hz), 7.46 (2H, d, J = -88- 201124397 8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8 Hz), 4.98 (2H, s), 1.29-1.16 (3H, m), 1.12 (18H, d, J = 7 Hz)。 (5)三氟甲烷磺酸 4- ( 6- {〔（三異丙基矽烷基） 氧基〕甲基}吡啶-3-基）苯酯

在4-(6-{〔（三異丙基矽烷基）氧基〕甲基}吡啶 -3-基）苯酚（1.3 g, 3.6 mmol)之二氯甲烷（40mL)溶液 中，在室溫下加入吡啶（0.87mL，llmmol)，並在0°C下 加入三氟甲烷磺酸酐（0.90 ml，5.4 mmol)後，攪拌1小 時。在反應液中加入水及二氯甲烷後，以二氯甲烷萃取水 層。將有機層合倂在一起以飽和氯化鈉水溶液加以洗淨後 ’以無水硫酸鈉加以乾燥。在減壓下餾除溶劑後，將所獲 得殘渣以矽凝膠管柱式層析法（己烷/醋酸乙酯=1 0/ 1 )進 行精製，以獲得白色固體之標記化合物（0.95 g，1.9 mmol )(收率 5 4 % )。 !H-NMR (CDCU) δ: 8.70 (1Η, d, J = 2 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 4.99 (2H, s), 1.31-1.18 (3H, m)，1.12 (18H，d, J = 7 Hz)。 -89- 201124397 ( 基）苯 6) 5-'〔4- (4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜 基〕·2·{〔（三異丙基矽烷基）氧基〕甲 戈砸院-2 - 基}吡啶

在 〕甲基 烷（3C g, 2.3 鈀二氯 3.9 mir 並以醋 濾液在 加以分 以飽和 。在減 析法（ 狀物質 'ί dd, J = 8 Hz), 1.30-1 三氟甲烷磺酸 4-(6-{〔（三異丙基矽烷 }吡陡-3-基）苯醋（0.95 g，1.9 mmol)之 ImL)溶液中，在室溫下加入雙頻那醇二硼 mmol) 、〔 1，1雙（二苯基膦基）二茂鐵 甲烷錯合物（〇.16g，0.19 mmol)及醋酸鉀 ιοί )後，在l〇〇t下攪拌8小時。將反應液 酸乙酯稀釋後，以Celite (矽藻土）加以 減壓下進行濃縮，對所獲得殘渣加入二乙 液後，以二乙基醚萃取水層。將有機層合 氯化鈉水溶液加以洗淨後，以無水硫酸鈉 壓下餾除溶劑後，將所獲得殘渣以矽凝膠 己烷/醋酸乙酯=8/1 )進行精製，以獲得 之標記化合物（0.69 g，1_5 mmol)(收率 I-NMR (CDC13) δ: 8.73 (1H，d，J = 3 Hz)， 8 Hz, 3 Hz), 7.90 (2H, d, J = 7 Hz), 7.66 ( 7.59 (2H, d, J = 7 Hz), 4.98 (2H, s), 1.36 • 15 (3H，m)，1.11 (18H，d, J = 7 Hz)。 基）氧基 1，4-二 Df 烷（0.59 〕二氯化 (0.39 g， 加以冷卻 過濾。將 基醚及水 倂在一起 加以乾燥 管柱式層 淡黃色油 7 5%)。 7.92 (1H, 1H, d, J = (12H, s), -90- 201124397 (7) ( { 〔5-(苯甲氧基）-6-甲基- 2-{ 〔4’-(6-{ 〔（三異丙基矽烷基）氧基〕甲基}吡啶-3-基）聯苯基- 4-基〕甲基}嘧啶-4-基〕羰基}胺基）醋酸乙酯

在（{ 〔5-(苯甲氧基）-6-甲基-2-(4-{〔（三氟甲 基）磺醯基〕氧基}苯甲基）嘧啶·4-基〕羰基}胺基）醋 酸乙酯（〇·65 g，1.2 mmol)及 5-〔 4-( 4,4,5,5-四甲基-1，3,2- 二氧雜戊硼烷-2-基）苯基〕-2-{〔（三異丙基矽烷基）氧 基〕甲基}吡啶（0.69 g，1.5 mmol)之甲苯（26 mL)、 乙醇（3.5 mL)及水（6.5 mL)之混合溶液中，在室溫下 加入肆（三苯基膦）鈀（0.14 g，0.12 mmol)及碳酸鈉（ 0.3 7 g，3 . 5 m m ο 1 )後，進行加熱回流8小時。將反應液加 以冷卻並加入醋酸乙酯、水及鹽酸加以分液後，以醋酸乙 酯萃取水層。將有機層合倂在一起以飽和氯化鈉水溶液加 以洗淨後，以無水硫酸鈉加以乾燥。在減壓下餾除溶劑後 ，將所獲得殘渣以矽凝膠管柱式層析法（己烷/醋酸乙酯= 2/1)進行精製後，更進一步以矽凝膠管柱式層析法（二氯 甲烷/丙酮=25/1 )進行精製’以獲得無定形固體之標記化 合物（0.33 g，0.44 mmol)(收率 38%)。 -9 1- 201124397 'H-NMR (CDC13) δ: 8.77 (1H, d, J = 2 Hz), 8.34 (1H, t, J = 5 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.7 5 -7.5 7 (7H, m), 7.52-7.43 (4H, m), 7.41-7.30 (3H, m), 5.10 (2H, s), 5.〇〇 (2H, s)，4.33-4.19 (6H, m), 2.46 (3H, s)，1.31 (3H, t. J = 7

Hz), 1.28-1.18 (3H, m), 1.12 (18H，d，J = 7 Hz)。 (8) { 〔 （5 -羥基-6-甲基- 2-{ 〔4’-(6-{〔（三異 丙基矽烷基）氧基〕甲基}吡啶-3-基）聯苯基-4-基〕甲基 }嘧啶-4-基）羰基〕胺基}醋酸乙酯

在（{ 〔5·(苯甲氧基）-6-甲基-2-{ 〔4’-(6-{〔（ 三異丙基矽烷基）氧基〕甲基}吡啶-3-基）聯苯基-4-基〕 甲基丨嘧啶-4-基〕羰基}胺基）醋酸乙酯（0.33 g，0.44mmol )之醋酸乙酯（20 mL)溶液中，在室溫下加入10 %鈀-活 性碳（〇.3 7 g )後，在氫雰圍氣下攪拌2小時。將不溶物加 以過濾分離後，將濾液在減壓下加以餾除，以獲得白色無 定形固體之標記化合物（0.27 g，0.40 mmol)(收率92% )° 1 Η - N M R ( C D C13) δ : 1 1 3 8 (1 Η，s)，8 7 6 (1 Η，d，J = 2 Hz), 8.46 (1H, t, J = 5 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.75-7.61 (5H, m), 7.56 (2H, d, J = 8 Hz), 7.43 (2H, d, J = -92- 201124397 8 Hz), 5.00 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.24 (2H, s), 4.19 (2H, d, J = 5 Hz), 2.53 (3H, s), 1.32 (3H, t, J - 7 Hz), 1.3 0- 1.20 (3 H, m)，1.12 (18H，d, J = 7 Hz)。 (9 ) ( {〔 5-羥基-2- ( { 4’-〔 6-(羥基甲基）吡啶 -3-基〕聯苯基-4-基丨甲基）-6-甲基嘧啶-4-基〕羰基丨胺 基）醋酸乙酯

在{ 〔 （5-羥基-6-甲基-2-{〔4’-(6-{〔（三異丙基 矽烷基）氧基〕甲基}吡啶-3-基）聯苯基_4_基〕甲基}嘧 啶-4-基）羰基〕胺基}醋酸乙酯（0.27 g，0.40 mmol)之 吡啶（12 mL)溶液中，在（TC下加入氟化氫·吡啶（4.0 mL )後，在室溫下攪拌1 7小時。將反應液冷卻至01並加入 二氯甲烷及碳酸氫鈉水溶液加以分液後，以二氯甲烷/甲醇 (2 0/1，v/v)混合溶劑萃取水層。將有機層合倂在一起以 飽和氯化鈉水溶液加以洗淨後，以無水硫酸鈉加以乾燥。 在減壓下餾除溶劑，將所獲得殘渣溶解於二氯甲烷及甲醇 之混合溶劑後，將加入己烷所析出之固體加以濾取，以獲 得白色固體之標記化合物（〇.20g，0.38mmol)(收率96% )° 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.85 (1Η, br), 9.60 (1H, br), 8.83 (1H, d, J - 2 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.80 -93- 201124397 (2H, d, J = 8 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8

Hz), 7.55 (1H, d, J = 8 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8 Hz), 5.45 (1H, t, J = 7 Hz), 4.61 (2H, d, J = 7 Hz), 4.20 (2H, s), 4.15 (2H, q, J = 7 Hz), 4.12-4.08 (2H, m), 2.43 (3H, s), 1.22 (3H, t，J = 7 Hz)。 (l〇) ( {〔 5-羥基-2- ( { 4’-〔 6-(羥基甲基）吡啶 -3-基〕聯苯基-4-基}甲基）-6-甲基嘧啶-4-基〕羰基丨胺 基）醋酸 在（{ 〔 5-羥基-2- ( { 4’-〔 6-(羥基甲基）吡啶-3- 基〕聯苯基-4-基}甲基）-6-甲基嘧啶-4-基〕羰基}胺基 )醋酸乙酯（〇.19g,0.38mmol)之四氫呋喃（5_0mL)及 甲醇（5.0 mL)之混合溶劑的懸浮溶液中，在室溫下加入 氫氧化鈉水溶液（1 M，5.0 mL)後，攪拌2.5小時。將反 應液冷卻至〇°C並加入鹽酸（1 Μ )後攪拌2小時。將所析 出的固體加以濾取，並在減壓下加以乾燥，以獲得白色固 體之標記化合物（0.075 g，0.15 mmol )(收率41% )。 HRMS (ESI) m/z: 485.1 820 1 (M + H) + . (Calcd. C27H25N4O5： 485.1 8249)； 'H-NMR (DMS0-d6) δ: 9.21 (1H, s), 8.83 (1H, d, J = 2 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8 Hz), 4.61 (2H, s), 4.18 (2H, s), 3·70 (2H，s), 2.41 (3H，s)。 -94- 201124397 〔實施例4〕 ({ 〔5-羥基- 2-( {4’-〔5-(羥基甲基）吡啶-2-基〕 聯苯基-4-基}甲基）-6-甲基嘧啶-4-基〕羰基丨胺基）醋 酸

(1) 4-(5-{〔（三異丙基矽烷基）氧基〕甲基}吡 啶_2_基）苯酚

準照實施例3_ ( 3 )，使用（6-溴吡啶-3-基）甲醇替 代（5-溴吡啶-2-基）甲醇，以獲得無色油狀物質之2-溴-5- {〔（三異丙基矽烷基）氧基〕甲基}吡啶（收率84%) 〇 對2-溴-5- {〔（三異丙基矽烷基）氧基〕甲基}吡啶 (0.20g，0.58mmol)之 1,4-二噚院（4.0mL)及水（0_80 mL)之混合溶液，在室溫下加入（4-羥基苯基）硼酸（〇.〇91g， O.66mmol)、二氯雙（三苯基膦）鈀（〇_〇41g，0.059mmol )及碳酸鉋（0.39 g, 1 .2 mmol )後，在95 °C下照射微波歷 時爲3 0分鐘。在反應液中加入水及醋酸乙酯加以分液後， 以醋酸乙酯萃取水層。將有機層合倂在一起以飽和氯化鈉 -95- 201124397 水溶液加以洗淨後，以無水硫酸鈉加以乾燥。在減壓下餾 除溶劑後，將所獲得殘渣以矽凝膠管柱式層析法（己烷/醋 酸乙酯=1 0/3 )進行精製，以獲得白色固體之標記化合物 (0.083g, 0.23 mmol)(收率 40%)。 'H-NMR (CDC13) δ: 8.53 (1H, s), 7.80-7.70 (3H, m), 7.62 (1H, d, J = 8 Hz), 6.75 (2H, d, J = 8 Hz), 4.83 (2H, s), 1.20-1.02 (21H, m)。 (2) 2-〔 4- ( 4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧雜戊硼烷- 2- 基）苯基〕-5-{〔（三異丙基矽烷基）氧基〕甲基}妣啶

準照實施例3- ( 5 ) 、3- ( 6 )，使用4- ( 5- {〔（三 異丙基矽烷基）氧基〕甲基}吡啶-2-基）苯酚替代4- ( 6-{〔（三異丙基矽烷基）氧基〕甲基}吡啶-3-基）苯酚’ 以獲得淡黃色固體之標記化合物（收率59% )。 ^-NMR (CDClj) δ: 8.65 (1Η, s), 7.97 (2H, d, J = 8 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8 Hz), 7.75-7.72 (2H, m), 4.87 (2H, s), 1.33 (1 2H, s), 1.26- 1.04 (2 1 H, m)。 (3 ) ( {〔 5-羥基-2- ( { 4’-〔 5-(羥基甲基）吡啶 -2-基〕聯苯基-4-基}甲基）-6-甲基嘧啶-4-基〕羰基丨胺 基）醋酸 -96- 201124397 準照實施例 3-( 7)至 3-( 10)，使用 2 -〔 4-(4,4,5，5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼院-2-基）苯基〕-5-{〔（三異丙 基矽烷基）氧基〕甲基丨吡啶替代5-〔4_(4,4,5,5_四甲基 -1，3,2-二氧雜戊硼烷·2_基）苯基〕〔（三異丙基矽烷 基）氧基〕甲基}吡啶，以獲得白色固體之標記化合物（ 收率3 7 % )。 HRMS (ESI) m/z: 485.1 8223 (M + H) + . (Calcd. C27H24N4O5 ： 48 5.1 8 249)； 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.95 (1H brs)，9.48 (1H, t，J = 7 Hz), 8.62 (1H, d, J = 3 Hz), 8.17 (2H, d, J = 8 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8 Hz, J = 3 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8 Hz), 5.35 (1H, t, J = 7 Hz), 4.59 (2H, d, J = 7 Hz), 4.22 (2H, s), 4.03 (2H, d，J = 7 Hz)，2.45 (3H, s)。 〔實施例5〕 ({ 〔5-羥基- 2-(4-{6-〔4-(羥基甲基）苯基〕吡 啶-3-基}苯甲基）-6-甲基嘧啶-4-基〕羰基}胺基）醋酸

(1) 5-溴-2-(4-{〔（三異丙基矽烷基）氧基〕甲基 }苯基）吡啶 -97- 201124397

準照實施例1- ( 8 ) 、3 - ( 3 )，使用4- ( 5-溴吡啶-2- 基）苯甲醛替代4_〔2-(甲氧基甲氧基）乙基〕苯甲醛， 以獲得無色油狀物質之標記化合物（收率7 8 % )。 'H-NMR (CDC13) δ: 8.68 (1H，d，J = 3 Hz)，7_90 (2H，d， J = 8 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8 Hz)，7.43 (2H，d，J = 8 Hz)，4.86 (2H, s)，1.25-1.10 (3H, m), 1 -〇7 (1 8H, d, J = 7 Hz)= (2) 〔 （ {5-(苯甲氧基）-6-甲基-2-〔4-(4,4,5,5- 四甲基-1，3,2-二氧雜戊硼烷-2-基）苯甲基〕嘧啶-4-基}羰 基）胺基〕醋酸乙酯

在（{ 〔5-(苯甲氧基）-6-甲基- 2·(4-{〔（三氟甲 基）磺醯基〕氧基}苯甲基）嘧啶-4-基〕羰基}胺基）醋 酸乙酯（0.54 g，0.96 mmol)之 1，4-二噚烷（17 mL)溶液 中’在室溫下加入雙頻那醇二硼烷（0.29 g，1.2 mmol)、 雙（二苯基膦基）二茂鐵〕二氯化鈀二氯甲烷錯合 物（ 0.078 g，0.096 mmol)及醋酸鉀（0_19 g，1.9 mmol) 後’在1 OOt：下攪拌4小時。將反應液加以冷卻並以醋酸 -98- 201124397 乙酯稀釋後，以Celite (矽藻土）加以過濾。將濾液在減 壓下進行濃縮，對所獲得之殘渣加入醋酸乙酯及水加以分 液後，以醋酸乙酯萃取水層。將有機層合倂在一起以飽和 氯化鈉水溶液加以洗淨後，以無水硫酸鈉加以乾燥。在減 壓下餾除溶劑後，將所獲得殘渣以矽凝膠管柱式層析法（ 二氯甲烷/醋酸乙酯=20/1 )進行精製，以獲得油狀物質之 標記化合物（0.16 g，0.30 mmol)(收率 31%)。 HRMS (ESI) m/z: 546.27728 (M + H) + . (Calcd. C30H37BN3O6： 5 46.2 7 7 5 4). (3) ( { 〔5-(苯甲氧基）-6 -甲基- 2-{4-〔6-(4- {〔（三異丙基矽烷基）氧基〕甲基}苯基）吡啶-3 -基〕 苯甲基}嘧啶-4-基〕羰基}胺基）醋酸乙酯

在〔（{5-(苯甲氧基）-6 -甲基 _2-〔4-(4,4,5,5-四 甲基-1，3，2 -二氧雜戊硼烷-2-基）苯甲基〕嘧啶·4_基丨羰基 )胺基〕醋酸乙酯（〇.16 g，0.30 mmol)及 5 -溴- 2-( 4- { 〔（三異丙基矽烷基）氧基〕甲基}苯基）吡啶（〇.18g，〇.42 mmol)之甲苯（10 mL)、乙醇（u mL)及水（2.5 mL )之混合溶液中’在室溫下加入肆（三苯基膦）鈀（0.037 g，0.032 mmol)及碳酸鈉（〇.1〇 g，〇 94 mm〇1)後，進行 -99- 201124397 加熱回流9小時。將反應液加以冷卻並加入醋酸乙酯及水 加以分液後，以醋酸乙酯萃取水層。將有機層合倂在一起 以飽和氯化鈉水溶液加以洗淨後，以無水硫酸鈉加以乾燥 。在減壓下餾除溶劑後，將所獲得殘渣以矽凝膠管柱式層 析法（二氯甲烷/醋酸乙酯=20/1至10/1 )進行精製，以獲 得油狀物質之標記化合物（0.12 g，0.15 mmol )(收率51% )° *H-NMR (CDC13) δ: 8.88 (1Η, d, J = 3 Hz), 8.31 (1H, t, J = 7 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8 Hz, J = 3 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8 Hz), 7.5 0 - 7.42 (5 H, m), 7.3 5 - 7.3 0 (2H,

m), 5.06 (2H, s), 4.87 (2H, s), 4.27 (2H, s), 4.23 (2H, q, J

=7 Hz), 4.18 (2H, d, J = 7 Hz), 2.43 (3H, s), 1.27 (3H, t, J =7 Hz), 1.23 - 1.10 (3H, m), 1.07 (1 8H, d, J = 7 Hz)。 (4) ( { 〔5-羥基-2-( 4- {6-〔 4-(羥基甲基）苯基 〕吡啶-3-基}苯甲基）-6-甲基嘧啶-4-基〕羰基}胺基） 醋酸 準照實施例3 - ( 8 )至3 - ( 1 0 )，但是取代（{ 〔 5 -(苯甲氧基）-6-甲基-2-{ 〔4’-(6-{〔（三異丙基矽烷 基）氧基〕甲基}吡啶-3-基）聯苯基·4-基〕甲基}嘧啶-4· 基〕羰基}胺基）醋酸乙酯而使用（{ 〔5-(苯甲氧基） -6-甲基-2-{4-〔6-(4-{〔（三異丙基矽烷基）氧基〕甲 基}苯基）卩比D定-3-基〕苯甲基}嘧陡-4 -基〕裁基}胺基） 醋酸乙酯，以獲得淡黃色固體之標記化合物（收率4 9 % ) -100- 201124397 iH-NMR (DMSO-d6) δ: 9_32 (1H, brs)，8.91 (1H, d, J = 2 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 8.07 (2H, d, J = 8 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8 Hz), 5.23 (1 H, brs), 4.5 3 (2H, s)，4.17 (2H, s)，3_83 (2H，brs)，2.39 (3H，s)。 HRMS (ESI) m/z 48 5.1 8 1 8 0 (M + H) + . (Calcd. C27H25N4O5： 4 8 5.1 8 249). 〔實施例6〕 ({〔 5-羥基-2- ( { 4’-〔 6- ( 2-羥基丙基）吡啶-3- 基〕聯苯基-4-基}甲基）-6-甲基嘧啶-4-基〕羰基}胺基 )醋酸

(1) 5_〔4-(苯甲氧基）苯基〕-2-甲基吡啶

JO 在5-溴-2-甲基吡啶（1.2g, 7.0mmol)之甲苯（50mL )、乙醇（6 m L )及水（1 2 m L )之混合溶液中，在室溫下 加入〔4-(苯甲氧基）苯基〕硼酸（1.7g，7.3mmol)、肆 (三苯基膦）鈀（〇.79g，0.69mmol)及碳酸鈉（2.2g,21 m m 01 )後，進行加熱回流2小時。在反應液中加入水，以 -10 1- 201124397 醋酸乙酯加以萃取後，將有機層以飽和氯化鈉水溶液加以 洗淨，並以無水硫酸鈉加以乾燥。在減壓下餾除溶劑後， 將所獲得殘渣以矽凝膠管柱式層析法（二氯甲烷/丙酮= 3 0/ 1至1 5/1 )進行精製，以獲得淡黃色固體之標記化合物 (1.3 g, 4.6 mmol )(收率 66%)。 j-NMR (CDC13) δ: 8.66 (1H，d，J = 2 Hz), 7.71 (1H， dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.50-7.28 (7H, m), 7.17 (1H, d, J = 8 Hz)，7.03 (2H，d，J = 8 Hz), 5.09 (2H, s), 2·56 (3H, s)。 (2) l-{5-〔4-(苯甲氧基）苯基〕吡啶-2-基}丙烷 -2-醇

j〇 將二異丙基胺（0.14 mL，1.0 mmol)溶解於四氫呋喃 (7.5mL)，並在0°C下逐滴加入正丁基鋰之己烷溶液（1.65 M, 0.61 mL，1.0 mmol)後，在同一溫度下攪拌30分鐘， 以調製二異丙基醯胺鋰（LDA )之四氫呋喃溶液。 將反應液冷卻至-78 °C並加入5-〔 4-(苯甲氧基）苯基 〕-2 -甲基吡啶（0.25 g，0.92 mmol)之四氫呋喃（1.5 mL )溶液後，在〇°C下攪拌30分鐘。其次，將此反應液再冷 卻至-781，加入乙醛（0.12 g，2.7 mmol)後，在（TC下攪 拌1 · 5小時。在反應液中加入飽和氯化銨水溶液，並以二 氯甲烷加以萃取後，將有機層以飽和氯化鈉水溶液加以洗 -102- 201124397 淨’並以無水硫酸鈉加以乾燥。在減壓下餾除溶劑後，將 所獲得殘渣以矽凝膠管柱式層析法（二氯甲烷/丙酮=7 /1 )進行精製，以獲得淡黃色固體之標記化合物（0.0 7 5 g，0.2 3 mmol )(收率 26% )。 ^-NMR (CDC13) δ: 8.69 (1Η, d, J = 2 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.5 3 -7.25 (8H, m), 7.08 (2H, d, J = 8 Hz), 5.12 (2H, s), 4.30-4.21 (1H, m), 3.04-2.8 8 (2H, m), 1.31 (3H, d，J = 7 Hz)。 (3 ) 4-(6-(2-((三異丙基矽烷基）氧基〕丙基} 吡啶-3-基）苯酚

準照實施例3 - ( 3 ) 、3 - ( 8 )，使用1 - { 5 -〔 4-(苯 甲氧基）苯基〕吡啶-2-基}丙烷-2-醇替代（5-溴吡啶-2-基）甲醇，以獲得無色油狀物質之標記化合物（收率62% )0 'H-NMR (CDC13) δ: 8.67 (1H，d，J = 2 Hz), 7.72 (1H， dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8 Hz), 6.17 (1H, brs), 4.44-4.3 5 ( 1 H, m), 3.00 (1H, dd, J = 14 Hz, 7 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 14 Hz, 7 Hz), 1.19 (3H, d, J = 7 Hz), 1.0 0 - 0.9 0 (2 1 H，m )。 (4) ( { 〔5-(苯甲氧基）-6-甲基-2·{ 〔4’-(6-{ 2-〔（三異丙基矽烷基）氧基〕丙基}吡啶-3-基）聯苯基 -4-基〕甲基}嘧啶-4-基〕羰基}胺基）醋酸乙酯 -103- 201124397

準照實施例3 - ( 5 )至3- ( 7)，使用4- ( 6- { 2-〔（ 三異丙基矽烷基）氧基〕丙基}吡啶-3-基）苯酚替代4-(6-{〔（三異丙基矽烷基）氧基〕甲基}吡啶-3-基）苯 酚，以獲得淡黃色油狀物質之標記化合物（收率3 9 % )。 *H-NMR (CDC13) δ: 8.77 (1Η, d, J = 2 Hz), 8.31 (1H, t, J = 5 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.67-7.25 (14H, m), 5.06 (2H, s), 4.46-4.36 (1 H, m), 4.27-4.13 (6H, m), 3.01 (1H, dd, J = 14 Hz, 6 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 14 Hz, 6 Hz), 2.43 (3H, s), 1.28 (3H, t, J = 7 Hz), 1.21 (3H, d, J = 7 Hz), 1.00-0.90 (21H, m) 〇 (5 ) ( {〔 5-羥基-2- ( { 4’-〔 6- ( 2-羥基丙基）吡 啶-3-基〕聯苯基-4-基}甲基）-6 -甲基嘧啶_4_基〕羰基} 胺基）醋酸 準照實施例3 - ( 8 )至3 - ( 1 0 )，使用（{ 〔 5 -(苯甲 氧基）-6-甲基-2-{ 〔4’-(6-{2-〔（三異丙基矽烷基）氧 基〕丙基}吡啶-3-基）聯苯基-4-基〕甲基}嘧啶-4-基〕 羰基}胺基）醋酸乙酯替代（{ 〔5-(苯甲氧基）-6 -甲基 -2-{ 〔4’-(6-{〔（三異丙基矽烷基）氧基〕甲基}吡啶 -3-基）聯苯基-4-基〕甲基丨嘧啶-4-基〕羰基}胺基）醋 酸乙酯，以獲得白色固體之標記化合物（收率34% )。 -104- 201124397 HRMS (ESI) m/z: 5 1 3.2 1 3 43 (M + H) + . (Calcd. C29H29N4O5： 5 1 3.2 1 3 79)； 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.43 (1H br), 8.82 (1H, d, J = 2 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8 Hz), 4.70 (1H, brs), 4.20 (2H, s), 4.10-3.95 (3H, m), 2.87 (1H, dd, J = 13 Hz, 6 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 13 Hz, 6 Hz), 2.43 (3H, s), 1.11 (3H, d, J = 6 Hz) 〇 《製劑例》 製劑例1 (注射劑） 將1 . 5重量％之實施例化合物在1 〇體積％之丙二醇中 加以攪拌，接著以注射用水調整成一定容量後加以滅菌而 作爲注射劑。 製劑例2 (硬膠囊劑） . 將lOOmg之粉末狀的實施例化合物、128.7mg之乳糖 、7 0 m g之纖維素及1 . 3 m g之硬脂酸鎂加以混合，並使此 通過60網眼之篩網後，將所獲得粉末裝入於250 mg之3 號膠囊以作爲膠囊劑。 製劑例3 (錠劑） 將100 mg之粉末狀的實施例化合物、124 mg之乳糖 、25 mg之纖維素及丨mg之硬脂酸鎂加以混合，並以打錠 機加以打錠，以作成1錠200 mg之錠劑。該錠劑可視需要 而施加糖衣。 -105- 201124397 《試驗例》 本發明之化合物的藥理活性係以下列試驗加以確認。 使用來自人肝癌之Hep3B細胞種（ATCC，Manassas, VA )而進行評估被驗化合物之體外（in vitro :在玻璃試管 內）紅血球生成素（EP0 )誘導活性。將Hep3B細胞在10% FBS (牛胎兒血清）的存在下，在 DMEM ( Dulbecco’s modified Eagle’s medium)中以 37 °C、一晚上進行培養（ 24-孔板、1 .0 x 105 cells/孔）。將含有溶解於0.5% DMSO (二甲亞楓）的被驗化合物（調製濃度爲1.56 /ZM)或對 照溶媒（Control ·· 0.5 % DMSO)交換爲新鮮的 DMEM( +10% FB S )後，以3 7°C、24小時進行培養。回收培養上清液後 ，使用人 EPO ELISA 套組（StemCell Technologies)將培 養上清液中的EPO濃度之加以定量。 使用各實施例之化合物作爲被驗化合物時的EPO濃度 ’係以在對照組中之ΕΡ Ο濃度的倍數表示。結果如表1所 示。相較於對照組溶媒（Control)的EPO濃度，使用各實 施例之化合物時的EPO濃度是顯著增大。亦即，本發明之 化合物是顯現優異的EPO產生增強活性而在醫藥（尤其是 用作爲預防或治療貧血之醫藥）上是有用。 -1 06- 201124397 表1 實施例化合物號碼 EPO濃度（倍） 對照（0_5%DMSO) 1 3 19 4 6.5 6 25 〔產業上之利用可能性〕 本發明之化合物、其藥理上容許之酯、或其藥理上容 許之鹽係具有優異的EPO產生增強活性、且對起因於EP0 降低的疾病等是有用。具體而言，本發明之化合物、其藥 理上容許之酯、或其藥理上容許之鹽係作爲用於預防及/或 治療貧血，較佳爲腎性貧血、早產兒貧血、伴隨慢性疾病 之貧血、伴隨癌化學療法之貧血、癌性貧血、炎症關聯性 之貧血、或伴隨鬱血性心衰竭之貧血，更佳爲伴隨慢性腎 臟疾病之貧血之醫藥而有用，且也可用作爲用於預防及/或 治療缺血性腦疾病等之醫藥。 【圖式簡單說明】 Μ 。 /\\\ 【主要元件符號說明】 。 j \ \\ -107-

Claims (1)

1. 201124397 七、申請專利範圍： 上容許之 1 ·—種如下列通式（1 )所代表之化合物、 酯、或其藥理上容許之鹽’

   OH

   〔在通式（1 )中， R1是代表下列通式（1 A ): R4

   (1A) 〔在通式（1 A )中， R4及R5是各自獨立地代表氫原子、鹵 〜C6院基： 〜原子或Cl R6是代表氫原子、鹵素原子、Ci〜C6 兀基、胺甲醯 基、g〜C6烷基胺甲醯基、或（Ci〜C6烷基） 醞 嫁基）胺甲醯基； （C1〜C6 R7是代表可獨立地具有—個或兩個選自取代基群α 中的取代基之羥基Cl〜Ce烷基、可獨立地具有一個或兩 個選自取代基群α中的取代基之羥基鹵Cl〜c6烷基、可 -108- 201124397 獨立地具有一個或兩個選自取代基群cr中的取代基之Ci 〜C6院氧基Ci〜C6院基 '可獨立地具有—個或兩個選自 取代基群α中的取代基之（Ci〜C6院氧基）親基、可獨 立地具有一個或兩個選自取代基群α中的取代基之Ci〜 Ce烷氧基Ci-C6烷氧基C,〜C6烷基、可獨立地具有— 個或兩個選自取代基群α中的取代基之羥基Cl〜c6院氧 基、可獨立地具有一個或兩個選自取代基群的取代 基之Cl〜C：6院基胺甲醯基、可獨立地具有一個或兩個選 自取代基群α中的取代基之（C^C6烷基）（（^〜（^院 基）胺甲醯基、可獨立地具有一個或兩個選自取代基群 α中的取代基之C!〜C6烷氧基胺甲醯基、可獨立地具有 —個或兩個選自取代基群α中的取代基之（^〜（：6烷基胺 甲醯基Cl〜C6烷基、可獨立地具有一個或兩個選自取代 基群α中的取代基之（CpC6烷基）（C^Ce烷基）胺 甲醯基Ci〜C6院基、可獨立地具有一個或兩個選自取代 基群α中的取代基之c2〜C7烷醯基胺基、可獨立地具有 —個或兩個選自取代基群α中的取代基之C2〜c7烷醯基 胺基（^〜（^烷基、或可獨立地具有—個或兩個選自取代 基群α中的取代基之C2〜c7烷醯基氧基C,〜C6烷基； 取代基群α是代表由側氧基、經基、胺基、羧基、 胺甲醯基、山〜（：6烷氧基、鹵^〜（^烷氧基、c2〜c7 烷醯基胺基、羥基亞胺基、及c 1〜Ce院氧基亞胺基所構 成的族群； -109- 201124397 環Q1是代表單環之烴環基（該烴環基是含有5至7 員之芳香族烴環及非芳香族烴環）； 環Q2是代表單環之烴環基（該烴環基是含有5至7 員之芳香族烴環及非芳香族烴環）、或單環之雜環基（ 該雜環基是含有5至7員之芳香族雜環及非芳香族雜環 且含有一或兩個選自氮原子、硫原子及氧原子所構成的 族群中之原子）； 環Q3是代表單環之烴環基（該烴環基是含有5至7 員之芳香族烴環及非芳香族烴環）、或單環之雜環基（ 該雜環基是含有5至7員之芳香族雜環及非芳香族雜環 且含有一或兩個選自氮原子、硫原子及氧原子所構成的 族群中之原子）； X是代表單鍵、亞甲基、或伸乙基〕： R2是代表C,〜C3烷基或甲基硫烷基； R3是代表氫原子或甲基〕。 2.如申請專利範圍第1項之化合物、其藥理上容許之酯、 或其藥理上容許之鹽，其中R2是甲基或甲基硫烷基。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物、其藥理上容許之酯、 或其藥理上容許之鹽，其中R2是甲基。 4 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物、其藥理 上容許之酯、或其藥理上容許之鹽，其中R3是氫原子。 5 .如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物、其藥理 上容許之酯、或其藥理上容許之鹽，其中R4是氫原子。 -110- 201124397 6.如申go專利範圍第1至5項中任一項之化合物、其藥理 上容許之酯、或其藥理上容許之鹽，其中R5是氫原子、 鹵素原子或甲基。 7 ·如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物、其藥理 上容許之酯、或其藥理上容許之鹽，其中R5是氫原子。 8 ·如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物、其藥理 上容許之酯、或其藥理上容許之鹽，其中R6是氫原子、 鹵素原子或甲基。 9 ·如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物、其藥理 上容許之酯、或其藥理上容許之鹽，其中R6是氫原子。 1 〇.如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物、其藥理 上容許之酯、或其藥理上容許之鹽，其中R7是羥基q 〜C6烷基、羥基鹵（^〜（：6烷基、（^〜（：6烷氧基（^〜（^ 烷基、羥基〇^〜（：6烷氧基（^〜（：6烷基、（（^〜（：6烷氧 基）羰基、烷氧基烷氧基（^〜（：6烷基、 羥基C,〜C6烷氧基、（^〜C6烷基胺甲醯基、（C,〜C6 烷基）（（^〜（：6烷基）胺甲醯基、羥基烷基胺甲 醯基、（^〜（：6烷氧基胺甲醯基、（^〜（：6烷基胺甲醯基Cl 〜C6烷基、（C^Ce烷基）（（^〜（：6烷基）胺甲醯基 CpCe烷基、或羥基烷基胺甲醯基CpCe烷基 -111- 201124397 1 1 ·如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物、其藥理 上容許之酯、或其藥理上容許之鹽，其中R7是羥基甲基 、1-羥基乙基、2 -羥基乙基、1，1-二氟-2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1,1-二氟-2-羥基丙基、2-羥基丁 基、2 -羥基-1，1-二甲基乙基、1,1-二氟-2-羥基-2-甲基丙 基、甲氧基甲基、2 -羥基-3-甲氧基丙基、甲氧基羰基、 乙氧基羰基、甲氧基甲氧基甲基、1-甲氧基甲氧基乙基、 2-羥基乙氧基、甲基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、甲基胺 甲醯基甲基、二甲基胺甲醯基甲基、羥基乙基胺甲醯基 、或羥基乙基胺甲醯基甲基。 1 2 .如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物、其藥理 上容許之酯、或其藥理上容許之鹽，其中R7是羥基甲基 、1-羥基乙基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、 2-羥基丁基、2-羥基-1,1-二甲基乙基、甲氧基甲基、2-羥基-3-甲氧基丙基、乙氧基羰基、1-甲氧基甲氧基乙基 、2 -羥基乙氧基、甲基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、或二 甲基胺甲醯基甲基。 1 3 .如申請專利範圍第1至1 2項中任一項之化合物、其藥 理上容許之酯、或其藥理上容許之鹽，其中環Q1是單環 之烴環基（該烴環基是含有6員之芳香族烴環及非芳香 族烴環）。 1 4 .如申請專利範圍第1至1 2項中任一項之化合物、其藥 理上容許之酯、或其藥理上容許之鹽，其中環Q1是苯基 -112- 201124397 1 5 .如申請專利範圍第1至1 4項中任一項之化合物、其藥 理上容許之酯、或其藥理上容許之鹽，其中環Q2是單環 之烴環基（該烴環基是含有6員之芳香族烴環及非芳香 族烴環）、或單環之雜環基（該雜環基是含有6員之芳 香族雜環及非芳香族雜環且含有一或兩個氮原子）。 1 6 .如申請專利範圍第1至1 4項中任一項之化合物、其藥 理上容許之酯、或其藥理上容許之鹽，其中環Q2是苯基 或吡啶基。 1 7 .如申請專利範圍第1至1 6項中任一項之化合物、其藥 理上容許之酯、或其藥理上容許之鹽，其中環Q3是單環 之烴環基（該烴環基是含有6員之芳香族烴環及非芳香 族烴環）、或單環之雜環基（該雜環基是含有6員之芳 香族雜環及非芳香族雜環且含有一或兩個氮原子）。 18. 如申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物、其藥 理上容許之酯、或其藥理上容許之鹽，其中環Q3是苯基 或吡啶基。 19. 如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物、其藥 理上容許之酯、或其藥理上容許之鹽，其中X爲單鍵或 亞甲基。 20. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物、其藥理 上容許之酯、或其藥理上容許之鹽，其中R1是以下列通 式（1 C )所代表之基： -113- 201124397

   〔在通式（1C)中， R5是代表氫原子、鹵素原子或<^〜0：6烷基： R6是代表氫原子、鹵素原子、烷基、胺甲醯 基、C^Ce烷基胺甲醯基、或（（^〜（：6烷基）（CpQ 烷基）胺甲醯基； ‘ R7是代表羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、1，1-二氟-2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1，1-二氟- 2-羥基丙基、2-羥基丁基、2-羥基-1,1-二甲基乙基、1,1-二氟-2-羥基-2-甲基丙基、甲氧基甲基、2-羥基-3-甲氧基 丙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基甲氧基甲基、 1-甲氧基甲氧基乙基、2 -羥基乙氧基、甲基胺甲醯基、二 甲基胺甲醯基、甲基胺甲醯基甲基、二甲基胺甲醯基甲 基、羥基乙基胺甲醯基、或羥基乙基胺甲醯基甲基； V、W及Y是各自獨立地代表碳原子（具有一個氫原 子）或氮原子； X是代表單鍵或亞甲基〕。 -114- 201124397 2 1 .如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物、其藥理 上容許之酯、或其藥理上容許之鹽，其中R1是以下列通 式（1C-1)至通式（1C-8)中任一者所代表之基：

   〔在通式（1C-1 )至通式（1C-8 )中， R7是代表羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、1，1-二氟-2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1，1-二氟- 2-羥基丙基、2-羥基丁基、2-羥基-1,1-二甲基乙基、1，1-二氟-2-羥基-2-甲基丙基、甲氧基甲基、2-羥基-3-甲氧基 丙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基甲氧基甲基、 卜甲氧基甲氧基乙基、2-羥基乙氧基、甲基胺甲醯基、二 甲基胺甲醯基、甲基胺甲醯基甲基、二甲基胺甲醯基甲 基、羥基乙基胺甲醯基、或羥基乙基胺甲醯基甲基〕。 2 2.如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物、其藥理 上容許之酯、或其藥理上容許之鹽，其中R1是以下列通 式（1C-7)所代表之基：

   (1C-7) -115- 201124397 〔在通式（1C-7 )中， R7是代表羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、1，卜 二氟-2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1，卜二氟- 2-羥基丙基、2 -羥基丁基、2 -羥基-1，1-二甲基乙基、1，1-二氟-2-羥基-2-甲基丙基、甲氧基甲基、2-羥基-3-甲氧基 丙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基甲氧基甲基、 1-甲氧基甲氧基乙基、2-羥基乙氧基、甲基胺甲醯基、二 甲基胺甲醯基、甲基胺甲醯基甲基、二甲基胺甲醯基甲 基、羥基乙基胺甲醯基、或羥基乙基胺甲醯基甲基〕。 23.如申請專利範圍第20至22項中任一項之化合物、其藥 理上容許之酯、或其藥理上容許之鹽，其中R7是羥基甲 基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基 、2-羥基丁基、2-羥基-1,1-二甲基乙基、甲氧基甲基、2-羥基-3-甲氧基丙基、乙氧基羰基、1-甲氧基甲氧基乙基 、2-羥基乙氧基、甲基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、或二 甲基胺甲醯基甲基。 2 4.如申請專利範圍第20至22項中任一項之化合物、其藥 理上容許之酯、或其藥理上容許之鹽，其係於R7是代表 具有羥基之基（羥基山〜（：6烷基、羥基鹵（^〜（^烷基、 羥基（^〜（：6烷氧基、羥基（^〜0：6烷基胺甲醯基、或羥基 Ci-Ce烷基胺甲醯基烷基）的情況，該羥基與 烷醯基形成酯鍵的化合物。 -116- 201124397 25 .如申請專利範圍第1項之化合物 或其藥理上容許之鹽，其係選自_ 上容許之鹽： ({〔 5-羥基-2- ( 4- { 5-〔 4-〕吡啶-2 -基}苯甲基）-6 -甲基嘧 醋酸、 ({〔 5-羥基-2- ( 4- { 5-〔 4-〕吡啶-2-基丨苯甲基）-6-甲基嘧 醋酸、 ({ 〔 5-羥基-2- ( 4- { 5-〔 4- 〕吡啶-2-基}苯甲基）-6-甲基嘧 醋酸、 ({〔 5-羥基-2- ( 4- { 5-〔 4-〕吡啶_2_基}苯甲基）-6 -甲基嘧 醋酸、 ({ 〔 5-羥基-2- ( { 4’-〔 6 基〕聯苯基-4-基}甲基）-6-甲基〖 )醋酸、 ({ 〔 5-羥基-2- ( { 4’-〔 5 基〕聯苯基-4-基}甲基）-6-甲基1 )醋酸、 ({〔 5-羥基-2- ( 4- { 6-〔 4-啶-3-基}苯甲基）-6-甲基嘧啶- 4-、或 、其藥理上容許之酯、 F列化合物、或其藥理 (2-羥基乙基）苯甲基 啶-4-基〕羰基}胺基） (1-羥基乙基）苯甲基 啶-4-基〕羰基}胺基） (2-羥基乙基）苯甲基 啶-4-基〕羰基}胺基） (1-羥基乙基）苯甲基 啶-4-基〕羰基}胺基） -(羥基甲基）吡啶-3-密啶-4-基〕羰基}胺基 -(羥基甲基）吡啶-2-密啶-4-基〕羰基}胺基 (羥基甲基）苯基〕吡 -基〕羰基}胺基）醋酸 -117- 201124397 ({ 〔5-羥基- 2-( {4’-〔 6-(2-羥基丙基）吡啶- 3- 基〕聯苯基-4-基}甲基）-6-甲基嘧啶-4-基〕羰基}胺基 )醋酸。 26.—種醫藥組成物，其含有如申請專利範圍第1至25項 中任一項之化合物 '其藥理上容許之酯、或其藥理上容 許之鹽作爲有效成分。 27·如申請專利範圍第26項之醫藥組成物，其係用於貧血 之預防及/或治療。 28.如申請專利範圍第27項之醫藥組成物，其中貧血爲腎 性貧血、早產兒貧血、伴隨慢性疾病之貧血、伴隨癌化 學療法之貧血、癌性貧血、炎症關聯性之貧血、或伴隨 鬱血性心衰竭之貧血。 2 9 .如申請專利範圍第2 7項之醫藥組成物，其中貧血爲伴 隨慢性腎臟疾病之貧血。 3 〇 .如申請專利範圍第2 6項之醫藥組成物，其係用於產生 紅血球生成素。 31· —種如申請專利範圍第1至25項中任一項之化合物、 其藥理上容許之酯、或其藥理上容許之鹽之用途，其係 用於製造醫藥。 32.如申請專利範圍第31項之用途，其中醫藥爲用於貧血 之預防及/或治療之醫藥。 -118- 201124397 33.如申請專利範圍第32項之用途，其中貧血爲腎性貧血 、早產兒貧血、伴隨慢性疾病之貧血、伴隨癌化學療法 之貧血、癌性貧血、炎症關聯性之貧血、或伴隨鬱血性 心衰竭之貧血。 3 4 ·如申請專利範圍第3 2項之用途，其中貧血爲伴隨慢性 腎臟疾病之貧血。 35. —種產生紅血球生成素之方法，其係將如申請專利範圍 第1至25項中任一項之化合物、其藥理上容許之酯、或 其藥理上容許之鹽，以藥理有效量對哺乳動物或鳥類給 藥所達成。 36. —種用於疾病之治療或預防之方法，其係將如申請專利 範圍第1至25項中任一項之化合物、其藥理上容許之酯 、或其藥理上容許之鹽，以藥理有效量對哺乳動物給藥 所達成。 37. 如申請專利範圍第36項之方法，其中疾病爲貧血》 38. 如申請專利範圍第36項之方法，其中疾病爲腎性貧血 、早產兒貧血、伴隨慢性疾病之貧血、伴隨癌化學療法 之貧血、癌性貧血、炎症關聯性之貧血、或伴隨鬱血性 心衰竭之貧血。 39. 如申請專利範圍第36項之方法，其中疾病爲伴隨慢性 腎臟疾病之貧血。 4〇.如申請專利範圍第36至39項中任一項之方法，其中哺 乳動物爲人類。 -119- 201124397 41. 如申請專利範圍第1至25項中任一項之化合物、其藥 理上容許之酯、或其藥理上容許之鹽，其係在疾病之治 療或預防之方法中使用。 42. 如申請專利範圍第41項之化合物、其藥理上容許之酯 、或其藥理上容許之鹽，其中疾病爲貧血。 4 3 ·如申請專利範圍第4 1項之化合物 '其藥理上容許之酯 、或其藥理上容許之鹽，其中疾病爲腎性貧血、早產兒 貧血、伴隨慢性疾病之貧血、伴隨癌化學療法之貧血、 癌性貧血、炎症關聯性之貧血、或伴隨鬱血性心衰竭之 貧血。 4 4 .如申請專利範圍第4 1項之化合物、其藥理上容許之酯 、或其藥理上容許之鹽，其中疾病爲伴隨慢性腎臟疾病 之貧血。 -120- 201124397 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：無。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無0 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：