KR20120088711A - 5-하이드록시피리미딘-4-카르복사미드 유도체 - Google Patents

5-하이드록시피리미딘-4-카르복사미드 유도체 Download PDF

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KR20120088711A
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히데키 구보타
나오키 다나카
다케시 후쿠다
다카시 츠지
리키 고토
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다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 에리스로포이에틴의 생성을 증강하는 화합물을 제공한다.
본 발명은 식 (1)
Figure pct00292

[식 (1) 중, R1 : 식 (1A)
Figure pct00293

[식 (1A) 중, R4, R5 : H, 할로겐, 알킬 ; R6 : H, 할로겐, 알킬 등 ; R7 : 치환가 (可) 하이드록시알킬, 치환가 하이드록시할로게노알킬, 치환가 알콕시알킬 등 ; 치환기군 α : 옥소, 하이드록시, 아미노 등 ; 고리 Q1 : 단고리의 복소고리기 ; 고리 Q2 : 단고리의 탄화수소 고리기, 단고리의 복소고리기 ; 고리 Q3 : 단고리의 탄화수소 고리기, 단고리의 복소고리기 ; X : 단결합, 메틸렌, 에틸렌 등] ; R2 : 알킬, 메틸술파닐 ; R3 : H, 메틸] 로 나타내는 화합물 등을 제공한다.

Description

5-하이드록시피리미딘-4-카르복사미드 유도체 {5-HYDROXYPYRIMIDINE-4-CARBOXAMIDE DERIVATIVE}
본 발명은 에리스로포이에틴 생성 증강 활성을 갖는 저분자 화합물에 관한 것이다.
에리스로포이에틴 (이하, EPO 라고 한다) 은 적혈구 조혈에 불가결한 당단백 호르몬으로, 통상, 신장으로부터 분비되고, 골수의 적혈구계 줄기 세포에 작용함으로써 적혈구 생성을 촉진시킨다. 내인성 EPO 생성의 저하를 수반하는 질환 (예를 들어, 만성 신부전) 등에서는, 적혈구 생성이 저하되어 빈혈 증상을 보이기 때문에, 유전자 재조합 인간 EPO 에 의한 보충 요법이 실시되고 있다. 그러나, 유전자 재조합 인간 EPO 는 생물 제제로 고액 의료가 되는 점, 주사제이기 때문에 편리성이 나쁜 점, 항원성이 있는 점 등의 결점이 지적되고 있다.
한편, 저분자의 EPO 유도제로는, 피리딘 유도체, 신놀린 유도체, 퀴놀린 유도체나 이소퀴놀린 유도체 (특허문헌 1 ? 6, 8 참조), 6-하이드록시-2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘 유도체 (특허문헌 7 참조), 4-하이드록시피리미딘-5-카르복사미드 유도체 (특허문헌 9 참조) 등의 화합물이 알려져 있다. 또한, 5-하이드록시피리미딘-4-카르복사미드 유도체 (국제 공개 제2009/131127호 팜플렛 또는 국제 공개 제2009/131129호 팜플렛) 가 알려져 있다.
국제공개 제2003/049686호 팜플렛 국제공개 제2003/053997호 팜플렛 국제공개 제2004/108681호 팜플렛 국제공개 제2006/133391호 팜플렛 국제공개 제2007/038571호 팜플렛 국제공개 제2007/136990호 팜플렛 국제공개 제2007/150011호 팜플렛 국제공개 제2008/002576호 팜플렛 국제 공개 제2009/117269호 팜플렛
본 발명자들은 우수한 EPO 생성 증강 활성을 갖고, EPO 의 저하에서 기인하는 질환의 치료에 유용한 저분자의 신규 화합물을 제공하는 것, 나아가서는 이들을 함유하는 의약을 제공하는 것을 목적으로 연구하였다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해, 5-하이드록시피리미딘-4-카르복사미드 구조를 갖는 신규한 화합물이 우수한 EPO 생성 증강 활성을 갖고, EPO 의 저하에서 기인하는 질환의 치료에 유효한 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명에 의하면, 하기 일반식 (1) 로 나타내는 신규한 5-하이드록시피리미딘-4-카르복사미드 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염 (이하, 본 발명의 화합물이라고 한다) 이 제공된다.
즉, 본 발명은,
[1] 일반식 (1)
[화학식 1]
Figure pct00001
[일반식 (1) 중,
R1 은 하기 일반식 (1A)
[화학식 2]
Figure pct00002
[일반식 (1A) 중,
R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1?C6 알킬기를 나타내고,
R6 은 수소 원자, 할로겐 원자, C1?C6 알킬기, 카르바모일기, C1?C6 알킬카르바모일기, 또는 (C1?C6 알킬)(C1?C6 알킬)카르바모일기를 나타내고,
R7 은 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 하이드록시 C1?C6 알킬기, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 하이드록시할로게노 C1?C6 알킬기, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 C1?C6 알콕시 C1?C6 알킬기, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 (C1?C6 알콕시)카르보닐기, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 C1?C6 알콕시 C1?C6 알콕시 C1?C6 알킬기, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 하이드록시 C1?C6 알콕시기, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 C1?C6 알킬카르바모일기, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 (C1?C6 알킬)(C1?C6 알킬)카르바모일기, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 C1?C6 알콕시카르바모일기, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 C1?C6 알킬카르바모일 C1?C6 알킬기, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 (C1?C6 알킬)(C1?C6 알킬)카르바모일 C1?C6 알킬기, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 C2?C7 알카노일아미노기, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 C2?C7 알카노일아미노 C1?C6 알킬기, 또는 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 C2?C7 알카노일옥시 C1?C6 알킬기를 나타내고,
치환기군 α 는 옥소기, 하이드록시기, 아미노기, 카르복실기, 카르바모일기, C1?C6 알콕시기, 할로게노 C1?C6 알콕시기, C2?C7 알카노일아미노기, 하이드록시이미노기, 및 C1?C6 알콕시이미노기로 이루어지는 군을 나타내고,
고리 Q1 은 단고리의 복소고리기 (당해 복소고리기는 5 내지 7 원자의 방향족 복소고리 및 비방향족 복소고리를 포함하고, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 원자를 1 또는 2 개 포함한다) 를 나타내고,
고리 Q2 는 단고리의 탄화수소 고리기 (당해 탄화수소 고리기는 5 내지 7 원자의 방향족 탄화수소 고리 및 비방향족 탄화수소 고리를 포함한다), 또는 단고리의 복소고리기 (당해 복소고리기는 5 내지 7 원자의 방향족 복소고리 및 비방향족 복소고리를 포함하고, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 원자를 1 또는 2 개 포함한다) 를 나타내고,
고리 Q3 은 단고리의 탄화수소 고리기 (당해 탄화수소 고리기는 5 내지 7 원자의 방향족 탄화수소 고리 및 비방향족 탄화수소 고리를 포함한다), 또는 단고리의 복소고리기 (당해 복소고리기는 5 내지 7 원자의 방향족 복소고리 및 비방향족 복소고리를 포함하고, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 원자를 1 또는 2 개 포함한다) 를 나타내고,
X 는 단결합, 메틸렌, 또는 에틸렌을 나타낸다]
로 나타내는 기를 나타내고,
R2 는 C1?C3 알킬기 또는 메틸술파닐기를 나타내고,
R3 은 수소 원자 또는 메틸기를 나타낸다]
로 나타내는 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염,
[2] R2 가 메틸기 또는 메틸술파닐기인 상기 [1] 에 기재된 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염,
[3] R2 가 메틸기인 상기 [1] 에 기재된 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염,
[4] R3 이 수소 원자인 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염,
[5] R4 가 수소 원자인 상기 [1] 내지 [4] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염,
[6] R5 가 수소 원자, 할로겐 원자 또는 메틸기인 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염,
[7] R5 가 수소 원자인 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염,
[8] R6 이 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 메틸기인 상기 [1] 내지 [7] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염,
[9] R6 이 수소 원자인 상기 [1] 내지 [7] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염,
[10] R7 이 하이드록시 C1?C6 알킬기, 하이드록시할로게노 C1?C6 알킬기, C1?C6 알콕시 C1?C6 알킬기, 하이드록시 C1?C6 알콕시 C1?C6 알킬기, (C1?C6 알콕시)카르보닐기, C1?C6 알콕시 C1?C6 알콕시 C1?C6 알킬기, 하이드록시 C1?C6 알콕시기, C1?C6 알킬카르바모일기, (C1?C6 알킬)(C1?C6 알킬)카르바모일기, 하이드록시 C1?C6 알킬카르바모일기, C1?C6 알콕시카르바모일기, C1?C6 알킬카르바모일 C1?C6 알킬기, (C1?C6 알킬)(C1?C6 알킬)카르바모일 C1?C6 알킬기, 또는 하이드록시 C1?C6 알킬카르바모일 C1?C6 알킬기인 상기 [1] 내지 [9] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염,
[11] R7 이 하이드록시메틸기, 1-하이드록시에틸기, 2-하이드록시에틸기, 1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸기, 2-하이드록시프로필기, 3-하이드록시프로필기, 1,1-디플루오로-2-하이드록시프로필기, 2-하이드록시부틸기, 2-하이드록시-1,1-디메틸에틸기, 1,1-디플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필기, 메톡시메틸기, 2-하이드록시-3-메톡시프로필기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 메톡시메톡시메틸기, 1-메톡시메톡시에틸기, 2-하이드록시에톡시기, 메틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기, 메틸카르바모일메틸기, 디메틸카르바모일메틸기, 하이드록시에틸카르바모일기, 또는 하이드록시에틸카르바모일메틸기인 상기 [1] 내지 [9] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염,
[12] R7 이 하이드록시메틸기, 1-하이드록시에틸기, 2-하이드록시에틸기, 2-하이드록시프로필기, 3-하이드록시프로필기, 2-하이드록시부틸기, 2-하이드록시-1,1-디메틸에틸기, 메톡시메틸기, 2-하이드록시-3-메톡시프로필기, 에톡시카르보닐기, 1-메톡시메톡시에틸기, 2-하이드록시에톡시기, 메틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기, 또는 디메틸카르바모일메틸기인 상기 [1] 내지 [9] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염,
[13] 고리 Q1 이 단고리의 복소고리기 (당해 복소고리기는 6 원자의 방향족 복소고리 및 비방향족 복소고리를 포함하고, 질소 원자를 1 또는 2 개 포함한다) 인 상기 [1] 내지 [12] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염,
[14] 고리 Q1 이 피페리딜기인 상기 [1] 내지 [12] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염,
[15] 고리 Q2 가 단고리의 탄화수소 고리기 (당해 탄화수소 고리기는 6 원자의 방향족 탄화수소 고리 및 비방향족 탄화수소 고리를 포함한다), 또는 단고리의 복소고리기 (당해 복소고리기는 6 원자의 방향족 복소고리 및 비방향족 복소고리를 포함하고, 질소 원자를 1 또는 2 개 포함한다) 인 상기 [1] 내지 [14] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염,
[16] 고리 Q2 가 페닐기 또는 피리딜기인 상기 [1] 내지 [14] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염,
[17] 고리 Q3 이 단고리의 탄화수소 고리기 (당해 탄화수소 고리기는 6 원자의 방향족 탄화수소 고리 및 비방향족 탄화수소 고리를 포함한다), 또는 단고리의 복소고리기 (당해 복소고리기는 6 원자의 방향족 복소고리 및 비방향족 복소고리를 포함하고, 질소 원자를 1 또는 2 개 포함한다) 인 상기 [1] 내지 [16] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염,
[18] 고리 Q3 이 페닐기 또는 피리딜기인 상기 [1] 내지 [16] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염,
[19] X 가 단결합 또는 메틸렌을 나타내는 상기 [1] 내지 [18] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염,
[20] R1 이 하기 일반식 (1B)
[화학식 3]
Figure pct00003
[일반식 (1B) 중,
R5 는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1?C6 알킬기를 나타내고,
R6 은 수소 원자, 할로겐 원자, C1?C6 알킬기, 카르바모일기, C1?C6 알킬카르바모일기, 또는 (C1?C6 알킬)(C1?C6 알킬)카르바모일기를 나타내고,
R7 은 하이드록시메틸기, 1-하이드록시에틸기, 2-하이드록시에틸기, 1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸기, 2-하이드록시프로필기, 3-하이드록시프로필기, 1,1-디플루오로-2-하이드록시프로필기, 2-하이드록시부틸기, 2-하이드록시-1,1-디메틸에틸기, 1,1-디플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필기, 메톡시메틸기, 2-하이드록시-3-메톡시프로필기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 메톡시메톡시메틸기, 1-메톡시메톡시에틸기, 2-하이드록시에톡시기, 메틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기, 메틸카르바모일메틸기, 디메틸카르바모일메틸기, 하이드록시에틸카르바모일기, 또는 하이드록시에틸카르바모일메틸기를 나타내고,
V, W 및 Y 는 각각 독립적으로 탄소 원자 (1 개의 수소 원자를 갖는다) 또는 질소 원자를 나타내고,
X 는 단결합 또는 메틸렌을 나타낸다]
로 나타내는 기인 상기 [1] 내지 [4] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염,
[21] R1 이 하기 일반식 (1B-1) 내지 일반식 (1B-8)
[화학식 4]
Figure pct00004
[일반식 (1B-1) 내지 일반식 (1B-8) 중,
R7 은 하이드록시메틸기, 1-하이드록시에틸기, 2-하이드록시에틸기, 1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸기, 2-하이드록시프로필기, 3-하이드록시프로필기, 1,1-디플루오로-2-하이드록시프로필기, 2-하이드록시부틸기, 2-하이드록시-1,1-디메틸에틸기, 1,1-디플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필기, 메톡시메틸기, 2-하이드록시-3-메톡시프로필기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 메톡시메톡시메틸기, 1-메톡시메톡시에틸기, 2-하이드록시에톡시기, 메틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기, 메틸카르바모일메틸기, 디메틸카르바모일메틸기, 하이드록시에틸카르바모일기, 또는 하이드록시에틸카르바모일메틸기를 나타낸다]
중 어느 하나로 나타내는 기인 상기 [1] 내지 [4] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염,
[22] R1 이 하기 일반식 (1B-1), 일반식 (1B-2), 일반식 (1B-3), 일반식 (1B-5), 또는 일반식 (1B-6)
[화학식 5]
Figure pct00005
[일반식 (1B-1), 일반식 (1B-2), 일반식 (1B-3), 일반식 (1B-5), 또는 일반식 (1B-6) 중,
R7 은 하이드록시메틸기, 1-하이드록시에틸기, 2-하이드록시에틸기, 1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸기, 2-하이드록시프로필기, 3-하이드록시프로필기, 1,1-디플루오로-2-하이드록시프로필기, 2-하이드록시부틸기, 2-하이드록시-1,1-디메틸에틸기, 1,1-디플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필기, 메톡시메틸기, 2-하이드록시-3-메톡시프로필기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 메톡시메톡시메틸기, 1-메톡시메톡시에틸기, 2-하이드록시에톡시기, 메틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기, 메틸카르바모일메틸기, 디메틸카르바모일메틸기, 하이드록시에틸카르바모일기, 또는 하이드록시에틸카르바모일메틸기를 나타낸다]
중 어느 하나로 나타내는 기인 상기 [1] 내지 [4] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염,
[23] R7 이 하이드록시메틸기, 1-하이드록시에틸기, 2-하이드록시에틸기, 2-하이드록시프로필기, 3-하이드록시프로필기, 2-하이드록시부틸기, 2-하이드록시-1,1-디메틸에틸기, 메톡시메틸기, 2-하이드록시-3-메톡시프로필기, 에톡시카르보닐기, 1-메톡시메톡시에틸기, 2-하이드록시에톡시기, 메틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기, 또는 디메틸카르바모일메틸기인 상기 [20] 내지 [22] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염,
[24] R7 이 하이드록시기를 갖는 기 (하이드록시 C1?C6 알킬기, 하이드록시할로게노 C1?C6 알킬기, 하이드록시 C1?C6 알콕시기, 하이드록시 C1?C6 알킬카르바모일기, 또는 하이드록시 C1?C6 알킬카르바모일 C1?C6 알킬기) 를 나타내는 경우에 있어서, 그 하이드록시기가 C1?C6 알카노일기와 에스테르 결합을 형성한 화합물인 상기 [20] 내지 [22] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염,
[25] 상기 [1] 에 있어서, 하기에서 선택되는 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염 :
({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
({[2-({1-[4'-(아세톡시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(1-하이드록시에틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(2-하이드록시에틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(2-하이드록시프로필)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(2-하이드록시-1,1-디메틸에틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
({[2-({1-[4'-(디메틸카르바모일)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
({[5-하이드록시-6-메틸-2-({1-[4'-(메틸카르바모일)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
[({2-[(1-{4'-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]비페닐-4-일}피페리딘-4-일)메틸]-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
[({5-하이드록시-2-[(1-{4-[4-(하이드록시메틸)벤질]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
[({5-하이드록시-2-[(1-{4-[3-(하이드록시메틸)벤질]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
[({5-하이드록시-2-[(1-{4-[5-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
{[(5-하이드록시-2-{[1-(4-{5-[1-(메톡시메톡시)에틸]피리딘-2-일}페닐)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4-일)카르보닐]아미노}아세트산,
[({2-[(1-{4-[5-(1-아세톡시에틸)피리딘-2-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
[({5-하이드록시-2-[(1-{4-[5-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
[({2-[(1-{4-[5-(에톡시카르보닐)피리딘-2-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
[({2-[(1-{4-[2-(에톡시카르보닐)벤질]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
{[(5-하이드록시-2-{[1-(4-{[6-(2-하이드록시에톡시)피리딘-3-일]메틸}페닐)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4-일)카르보닐]아미노}아세트산,
[({5-하이드록시-2-[(1-{5-[4-(하이드록시메틸)페닐]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
[({5-하이드록시-2-[(1-{5-[4-(2-하이드록시프로필)페닐]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
[({5-하이드록시-2-[(1-{5-[4-(2-하이드록시-1,1-디메틸에틸)페닐]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
({[2-({1-[2-클로로-4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)-2-메틸비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
({[2-({1-[3'-클로로-4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)-2'-메틸비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)-2,3'-디메틸비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(2-하이드록시부틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
[({5-하이드록시-2-[(1-{4-[4-(2-하이드록시프로필)벤질]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
[({5-하이드록시-2-[(1-{4-[4-(2-하이드록시-1,1-디메틸에틸)벤질]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
({[2-({1-[4'-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
({[2-({1-[4'-(1,1-디플루오로-2-하이드록시프로필)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
({[2-({1-[4'-(1,1-디플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
{[(5-[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]-2-{[1-(4'-{[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸}비페닐-4-일)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4-일)카르보닐]아미노}아세트산,
{[(2-{[1-(4'-{[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸}비페닐-4-일)피페리딘-4-일]메틸}-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일)카르보닐]아미노}아세트산,
({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(메톡시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
({[2-({1-[2'-플루오로-4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
({[2-({1-[3'-플루오로-4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
({[2-({1-[2-플루오로-4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
({[2-({1-[3-플루오로-4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)-3'-메틸비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
({[2-({1-[3',5'-디플루오로-4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
({[2-({1-[3',5'-디클로로-4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
({[2-({1-[3',5'-디메틸-4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
[({5-하이드록시-2-[(1-{4'-[2-하이드록시-3-메톡시프로필]비페닐-4-일}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(3-하이드록시프로필)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)-3'-이소프로필비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
[({2-[(1-{5-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
[({2-[(1-{5-[3-클로로-4-(하이드록시메틸)페닐]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산, 또는,
[({5-하이드록시-2-[(1-{5-[4-(하이드록시메틸)-3-메틸페닐]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
[26] 상기 [1] 내지 [25] 증 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물,
[27] 빈혈의 예방 및/또는 치료를 위한 상기 [26] 에 기재된 의약 조성물,
[28] 빈혈이 신성 (腎性) 빈혈, 미숙아 빈혈, 만성 질환에 수반되는 빈혈, 암화학 요법에 수반되는 빈혈, 암성 빈혈, 염증 관련성 빈혈, 또는 울혈성 심부전에 수반되는 빈혈인 상기 [27] 에 기재된 의약 조성물,
[29] 빈혈이 만성 신장 질환에 수반되는 빈혈인 상기 [27] 에 기재된 의약 조성물,
[30] 에리스로포이에틴을 생성하기 위한 상기 [26] 에 기재된 의약 조성물,
[31] 의약을 제조하기 위한 상기 [1] 내지 [25] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염의 사용,
[32] 의약이 빈혈의 예방 및/또는 치료를 위한 의약인 상기 [31] 에 기재된 사용,
[33] 빈혈이 신성 빈혈, 미숙아 빈혈, 만성 질환에 수반되는 빈혈, 암화학 요법에 수반되는 빈혈, 암성 빈혈, 염증 관련성 빈혈, 또는 울혈성 심부전에 수반되는 빈혈인 상기 [32] 에 기재된 사용,
[34] 빈혈이 만성 신장 질환에 수반되는 빈혈인 상기 [32] 에 기재된 사용,
[35] 상기 [1] 내지 [25] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염의 약리적 유효량을 포유 동물 또는 조류에게 투여하는 것으로 이루어지는 에리스로포이에틴을 생성하는 방법,
[36] 상기 [1] 내지 [25] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염의 약리적 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것으로 이루어지는 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법,
[37] 질환이 빈혈인 상기 [36] 에 기재된 방법,
[38] 질환이 신성 빈혈, 미숙아 빈혈, 만성 질환에 수반되는 빈혈, 암화학 요법에 수반되는 빈혈, 암성 빈혈, 염증 관련성 빈혈, 또는 울혈성 심부전에 수반되는 빈혈인 상기 [36] 에 기재된 방법,
[39] 질환이 만성 신장 질환에 수반되는 빈혈인 상기 [36] 에 기재된 방법,
[40] 포유 동물이 인간인 상기 [36] 내지 [39] 중 어느 한 항에 기재된 방법,
[41] 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법에 있어서의 사용을 위한 상기 [1] 내지 [25] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염,
[42] 질환이 빈혈인 상기 [41] 에 기재된 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염,
[43] 질환이 신성 빈혈, 미숙아 빈혈, 만성 질환에 수반되는 빈혈, 암화학 요법에 수반되는 빈혈, 암성 빈혈, 염증 관련성 빈혈, 또는 울혈성 심부전에 수반되는 빈혈인 상기 [41] 에 기재된 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염,
[44] 질환이 만성 신장 질환에 수반되는 빈혈인 상기 [41] 에 기재된 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염
이다.
본 발명은, 하나의 측면에 있어서,
[45] R6 이 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1?C6 알킬기이고,
R7 이 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 하이드록시 C1?C6 알킬기, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 하이드록시할로게노 C1?C6 알킬기, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 (C1?C6 알콕시)카르보닐기, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 C1?C6 알콕시 C1?C6 알콕시 C1?C6 알킬기, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 하이드록시 C1?C6 알콕시기, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 C1?C6 알킬카르바모일기, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 (C1?C6 알킬)(C1?C6 알킬)카르바모일기, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 C1?C6 알콕시카르바모일기, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 C1?C6 알킬카르바모일 C1?C6 알킬기, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 (C1?C6 알킬)(C1?C6 알킬)카르바모일 C1?C6 알킬기, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 C2?C7 알카노일아미노기, 또는 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 C2?C7 알카노일아미노 C1?C6 알킬기인 상기 [1] 에 기재된 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염을 제공한다.
상기 일반식 (1) 로 나타내는 본 발명의 화합물은 5-하이드록시피리미딘-4-카르복사미드 골격을 갖고, 당해 피리미딘 고리의 2 위치의 치환기는 3 개의 고리형기를 갖고, 당해 고리형기는 특정한 치환기를 갖는다. 본 발명의 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염은 우수한 EPO 생성 증강 활성을 갖는다.
이하, 본 발명의 화합물에 관련된 치환기에 대해서 설명한다.
R4, R5, 및 R6 의 정의에 있어서의 「할로겐 원자」란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이고, 바람직하게는 불소 원자이다.
R2 의 정의에 있어서의 「C1?C3 알킬기」란, 탄소수 1 내지 3 개의 직사슬, 또는 분지사슬의 알킬기를 나타낸다. 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기를 들 수 있다.
R4, R5, 및 R6 의 정의에 있어서의 「C1?C6 알킬기」란, 탄소수 1 내지 6 개의 직사슬 또는 분지사슬의 알킬기를 나타낸다. 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 2-메틸부틸기, 네오펜틸기, 1-에틸프로필기, 헥실기, 4-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 1-메틸펜틸기, 3,3-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 2-에틸부틸기 등을 들 수 있다. C1?C6 알킬기는 바람직하게는 C1?C4 알킬기이고, 보다 바람직하게는 C1?C3 알킬기이다.
R7 의 정의에 있어서의 「하이드록시 C1?C6 알킬기」란, 상기 「C1?C6 알킬기」의 1 개 이상의 수소 원자 (바람직하게는 1 또는 2 개의 수소 원자) 가 하이드록시기로 치환된 기를 나타낸다. 예를 들어, 하이드록시메틸기, 1-하이드록시에틸기, 2-하이드록시에틸기, 1-하이드록시프로필기, 2-하이드록시프로필기, 3-하이드록시프로필기, 2-하이드록시-1,1-디메틸에틸기, 2-하이드록시부틸기, 2-하이드록시펜틸기 등을 들 수 있다. 하이드록시 C1?C6 알킬기는 바람직하게는 하이드록시 C1?C4 알킬기이고, 보다 바람직하게는 하이드록시 C1?C3 알킬기이다.
R7 의 정의에 있어서의 「하이드록시할로게노 C1?C6 알킬기」란, 상기 「하이드록시 C1?C6 알킬기」의 탄소 원자 상의 1 개 또는 2 개의 수소 원자가 상기 「할로겐 원자」로 치환된 기를 나타낸다. 예를 들어, 1-플루오로-2-하이드록시에틸기, 1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸기, 1-플루오로-2-하이드록시프로필기, 1,1-디플루오로-2-하이드록시프로필기, 1,1-디플루오로-3-하이드록시프로필기, 1,1-디플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필기 등을 들 수 있다. 하이드록시할로게노 C1?C6 알킬기는 바람직하게는 하이드록시할로게노 C1?C4 알킬기이고, 보다 바람직하게는 하이드록시할로게노 C1?C3 알킬기이다.
R7 의 정의에 있어서의 「C1?C6 알콕시 C1?C6 알킬기」란, 상기 「C1?C6 알킬기」의 1 개의 수소 원자가 하기「C1?C6 알콕시기」로 치환된 기를 나타낸다. 예를 들어, 메톡시메틸기, 메톡시에틸기, 메톡시프로필기, 메톡시부틸기, 에톡시메틸기, 에톡시에틸기, 에톡시프로필기, 에톡시부틸기, 메톡시펜틸기 등을 들 수 있다. C1?C6 알콕시 C1?C6 알킬기는 바람직하게는 C1?C4 알콕시 C1?C4 알킬기이고, 보다 바람직하게는 C1?C2 알콕시 C1?C2 알킬기이다.
치환기군 α 의 정의에 있어서의 「C1?C6 알콕시기」란, 상기 「C1?C6 알킬기」가 산소 원자에 결합한 기를 나타낸다. 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, n-부톡시기, s-부톡시기, tert-부톡시기, n-펜톡시기 등을 들 수 있다. C1?C6 알콕시기는 바람직하게는 C1?C4 알콕시기이고, 보다 바람직하게는 C1?C2 알콕시기이다.
치환기군 α 의 정의에 있어서의 「할로게노 C1?C6 알콕시기」란, 상기 「C1?C6 알콕시기」의 1 개 또는 2 개의 수소 원자가 상기 「할로겐 원자」로 치환된 기를 나타낸다. 예를 들어, 플루오로메톡시기, 클로로메톡시기, 1-플루오로에톡시기, 1-클로로에톡시기, 2-플루오로에톡시기, 1,2-디플루오로프로폭시기 등을 들 수 있다. 할로게노 C1?C6 알콕시기는 바람직하게는 할로게노 C1?C4 알콕시기이고, 보다 바람직하게는 할로게노 C1?C3 알콕시기이다.
치환기군 α 의 정의에 있어서의 「C1?C6 알콕시이미노기」란, 상기 「C1?C6 알콕시기」가 이미노기에 결합한 기를 나타낸다. 예를 들어, 메톡시이미노, 에톡시이미노, n-프로폭시이미노, 이소프로폭시이미노, n-부톡시이미노, 이소부톡시이미노, s-부톡시이미노, tert-부톡시이미노, n-펜톡시이미노, 이소펜톡시이미노, 2-메틸부톡시이미노 등을 들 수 있다. C1?C6 알콕시이미노기는 바람직하게는 C1?C4 알콕시이미노기이고, 보다 바람직하게는 C1?C3 알콕시이미노기이다.
R7 의 정의에 있어서의 「(C1?C6 알콕시)카르보닐기」란, 상기 「C1?C6 알콕시기」가 카르보닐기에 결합한 기를 나타낸다. 예를 들어, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기 등을 들 수 있다. (C1?C6 알콕시)카르보닐기는 바람직하게는 (C1?C4 알콕시)카르보닐기이고, 보다 바람직하게는 (C1?C3 알콕시)카르보닐기이다.
R7 의 정의에 있어서의 「C1?C6 알콕시 C1?C6 알콕시 C1?C6 알킬기」란, 상기 「C1?C6 알콕시 C1?C6 알킬기」의 C1?C6 알콕시 상의 1 개의 수소 원자가 상기 「C1?C6 알콕시기」로 치환된 기를 나타낸다. 예를 들어, 메톡시메톡시메틸기, 에톡시메톡시메틸기, 메톡시메톡시에틸기 (예를 들어, 1-메톡시메톡시에틸기), 2-에톡시메톡시에틸기, 3-메톡시메톡시프로필기 등을 들 수 있다. C1?C6 알콕시 C1?C6 알콕시 C1?C6 알킬기는 바람직하게는 C1?C4 알콕시 C1?C4 알콕시 C1?C4 알킬기이고, 보다 바람직하게는 C1?C2 알콕시 C1?C2 알콕시 C1?C2 알킬기이다.
R7 의 정의에 있어서의 「하이드록시 C1?C6 알콕시기」란, 상기 「C1?C6 알콕시기」의 1 개의 수소 원자가 하이드록시기로 치환된 기를 나타낸다. 예를 들어, 하이드록시메톡시기, 하이드록시에톡시기 (예를 들어, 2-하이드록시에톡시기), 2-하이드록시프로폭시기 등을 들 수 있다. 하이드록시 C1?C6 알콕시기는 바람직하게는 하이드록시 C1?C4 알콕시기이고, 보다 바람직하게는 하이드록시 C1?C3 알콕시기이다.
R6 및 R7 의 정의에 있어서의 「C1?C6 알킬카르바모일기」란, 카르바모일기의 1 개의 수소 원자가 상기 「C1?C6 알킬기」로 치환된 기를 나타낸다. 예를 들어, 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, 프로필카르바모일기 등을 들 수 있다. C1?C6 알킬카르바모일기는 바람직하게는 C1?C4 알킬카르바모일기이고, 보다 바람직하게는 C1?C3 알킬카르바모일기이다.
R6 및 R7 의 정의에 있어서의 「(C1?C6 알킬)(C1?C6 알킬)카르바모일기」란, 카르바모일기의 2 개의 수소 원자가 각각 상기 「C1?C6 알킬기」로 치환된 기를 나타낸다. 예를 들어, 디메틸카르바모일기, 메틸에틸카르바모일기, 메틸프로필카르바모일기, 디에틸카르바모일기 등을 들 수 있다. (C1?C6 알킬)(C1?C6 알킬)카르바모일기는 바람직하게는 (C1?C4 알킬)(C1?C4 알킬)카르바모일기이고, 보다 바람직하게는 (C1?C2 알킬)(C1?C2 알킬)카르바모일기이다.
R7 의 정의에 있어서의 「C1?C6 알콕시카르바모일기」란, 카르바모일기의 1 개의 수소 원자가 상기 「C1?C6 알콕시기」로 치환된 기를 나타낸다. 예를 들어, 메톡시카르바모일기, 에톡시카르바모일기, n-프로폭시카르바모일기 등을 들 수 있다. C1?C6 알콕시카르바모일기는 바람직하게는 C1?C4 알콕시카르바모일기이고, 보다 바람직하게는 C1?C3 알콕시카르바모일기이다.
R7 의 정의에 있어서의 「C1?C6 알킬카르바모일 C1?C6 알킬기」란, 상기 「C1?C6 알킬기」의 1 개의 수소 원자가 상기 「C1?C6 알킬카르바모일기」로 치환된 기를 나타낸다. 예를 들어, 메틸카르바모일메틸기, 에틸카르바모일메틸기, 프로필카르바모일메틸기, 메틸카르바모일에틸기, 에틸카르바모일에틸기 등을 들 수 있다. C1?C6 알킬카르바모일 C1?C6 알킬기는 바람직하게는 C1?C4 알킬카르바모일 C1?C4 알킬기이고, 보다 바람직하게는 C1?C2 알킬카르바모일 C1?C2 알킬기이다.
R7 의 정의에 있어서의 「(C1?C6 알킬)(C1?C6 알킬)카르바모일 C1?C6 알킬기」란, 상기 「C1?C6 알킬기」의 1 개의 수소 원자가 상기 「(C1?C6 알킬)(C1?C6 알킬)카르바모일기」로 치환된 기를 나타낸다. 예를 들어, 디메틸카르바모일메틸기, 에틸메틸카르바모일메틸기 등을 들 수 있다. (C1?C6 알킬)(C1?C6 알킬)카르바모일 C1?C6 알킬기는 바람직하게는 (C1?C4 알킬)(C1?C4 알킬)카르바모일 C1?C4 알킬기이고, 보다 바람직하게는 (C1?C2 알킬)(C1?C2 알킬)카르바모일 C1?C2 알킬기이다.
R7 및 치환기군 α 의 정의에 있어서의 「C2?C7 알카노일아미노기」란, 예를 들어, 탄소수 2 내지 7 개의 직사슬 또는 분지사슬 알카노일기인 C2?C7 알카노일기 (예를 들어, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 펜타노일기, 피발로일기, 발레릴기, 이소발레릴기, 헥사노일기, 헵타노일기 등) 가 아미노기에 결합한 기를 나타낸다. 예를 들어, 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기, 부티릴아미노기, 이소부티릴아미노기, 펜타노일아미노기 등을 들 수 있다. C2?C7 알카노일아미노기는 바람직하게는 C2?C5 알카노일아미노기이고, 보다 바람직하게는 C2?C4 알카노일아미노기이다.
R7 의 정의에 있어서의 「C2?C7 알카노일아미노 C1?C6 알킬기」란, 상기 「C1?C6 알킬기」의 1 개의 수소 원자가 상기 「C2?C7 알카노일아미노기」로 치환된 기를 나타낸다. 예를 들어, 아세틸아미노메틸기, 프로피오닐아미노메틸기, 부티릴아미노메틸기, 이소부티릴아미노메틸기, 펜타노일아미노메틸기 등을 들 수 있다. C2?C7 알카노일아미노 C1?C6 알킬기는 바람직하게는 C2?C5 알카노일아미노 C1?C4 알킬기이고, 보다 바람직하게는 C2?C3 알카노일아미노 C1?C2 알킬기이다.
R7 의 정의에 있어서의 「C2?C7 알카노일옥시 C1?C6 알킬기」란, 상기 「하이드록시 C1?C6 알킬기」의 산소 원자 상의 수소 원자가 상기 「C2?C7 알카노일기」로 치환된 기를 나타낸다. 예를 들어, 아세틸옥시메틸기, 프로피오닐옥시메틸기, 부티릴옥시메틸기, 이소부티릴옥시메틸기, 펜타노일옥시메틸기 등을 들 수 있다. C2?C7 알카노일옥시 C1?C6 알킬기는 바람직하게는 C2?C5 알카노일옥시 C1?C4 알킬기이고, 보다 바람직하게는 C2?C3 알카노일옥시 C1?C2 알킬기이다.
고리 Q2 및 고리 Q3 의 정의에 있어서의 「단고리의 탄화수소 고리기」란, 포화, 부분 불포화 또는 불포화 5 내지 7 원자의 단고리의 탄화수소기를 나타낸다. 예를 들어, 페닐기와 같은 단고리의 방향족 탄화수소 고리기 ; 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기, 시클로헵테닐기와 같은 단고리의 비방향족 탄화수소 고리기를 들 수 있다. 본 발명에 있어서는, 6 원자의 방향족 탄화수소 고리기 또는 비방향족 탄화수소 고리기가 바람직하고, 6 원자의 방향족 탄화수소 고리기가 보다 바람직하다.
고리 Q1, 고리 Q2 및 고리 Q3 의 정의에 있어서의 「단고리의 복소고리기」란, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 원자를 1 또는 2 개 포함하는, 포화, 부분 불포화 혹은 불포화 5 내지 7 원자의 단고리의 복소고리기를 나타낸다. 예를 들어, 테트라하이드로푸라닐기, 테트라하이드로피라닐기, 디옥솔라닐기, 디옥사닐기, 디옥세파닐기, 피롤리디닐기, 피페리딜기, 아제파닐기, 디하이드로피롤릴기, 디하이드로피리딜기, 테트라하이드로피리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 디하이드로옥사졸릴기, 디하이드로티아졸릴기와 같은 단고리의 비방향족 복소고리기 ; 피롤릴기, 피리딜기, 티에닐기, 푸릴기, 피리미디닐기, 피라닐기, 피리다지닐기, 피라지닐기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기와 같은 단고리의 방향족 복소고리기 등을 들 수 있다. 본 발명에 있어서의 「단고리의 복소고리기」로는, 질소 원자를 1 개 또는 2 개 포함하는 6 원자의 방향족 복소고리기 또는 비방향족 복소고리기가 바람직하고, 질소 원자를 1 개 포함하는 6 원자의 방향족 복소고리기 또는 비방향족 복소고리기가 보다 바람직하다. 고리 Q1 에 있어서의 단고리의 복소고리기는 질소 원자를 1 개 포함하는 6 원자의 비방향족 복소고리기가 더욱 바람직하다.
본 발명 화합물에 있어서의 R1 에 관해서, 이하에 설명한다.
본 발명의 화합물에 있어서, R1 은 이하의 일반식 (1A) 로 나타내는 기를 나타낸다.
[화학식 6]
Figure pct00006
상기 일반식 (1A) 에 있어서, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1?C6 알킬기를 나타내고, R6 은 수소 원자, 할로겐 원자, C1?C6 알킬기, 카르바모일기, C1?C6 알킬카르바모일기, 또는 (C1?C6 알킬)(C1?C6 알킬)카르바모일기를 나타낸다.
본 발명에 있어서, R4 는 수소 원자를 나타내는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, R5 는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 메틸기를 나타내는 것이 바람직하고, 수소 원자를 나타내는 것이 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서, R6 은 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 메틸기를 나타내는 것이 바람직하고, 수소 원자, 염소 원자, 또는 메틸기를 나타내는 것이 보다 바람직하며, 수소 원자를 나타내는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에 있어서 R7 은 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 하이드록시 C1?C6 알킬기, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 하이드록시할로게노 C1?C6 알킬기, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 C1?C6 알콕시 C1?C6 알킬기, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 (C1?C6 알콕시)카르보닐기, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 C1?C6 알콕시 C1?C6 알콕시 C1?C6 알킬기, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 하이드록시 C1?C6 알콕시기, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 C1?C6 알킬카르바모일기, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 (C1?C6 알킬)(C1?C6 알킬)카르바모일기, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 C1?C6 알콕시카르바모일기, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 C1?C6 알킬카르바모일 C1?C6 알킬기, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 (C1?C6 알킬)(C1?C6 알킬)카르바모일 C1?C6 알킬기, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 C2?C7 알카노일아미노기, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 C2?C7 알카노일아미노 C1?C6 알킬기, 또는 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 C2?C7 알카노일옥시 C1?C6 알킬기를 나타내고, 치환기군 α 는 옥소기, 하이드록시기, 아미노기, 카르복실기, 카르바모일기, C1?C6 알콕시기, 할로게노 C1?C6 알콕시기, C2?C7 알카노일아미노기, 하이드록시이미노기, 및 C1?C6 알콕시이미노기로 이루어지는 군을 나타낸다.
본 발명에 있어서의 치환기군 α 는 하이드록시기, C1?C6 알콕시기, 할로게노 C1?C6 알콕시기, 및 C2?C7 알카노일아미노기로 이루어지는 군인 것이 바람직하고, 하이드록시기 및 C1?C2 알콕시기로 이루어지는 군인 것이 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서, R7 은 하이드록시 C1?C6 알킬기, 디하이드록시 C1?C6 알킬기, (C1?C6 알콕시) 하이드록시 C1?C6 알킬기, (할로게노 C1?C6 알콕시) 하이드록시 C1?C6 알킬기, (C2?C7 알카노일아미노) 하이드록시 C1?C6 알킬기, 하이드록시할로게노 C1?C6 알킬기, 디하이드록시할로게노 C1?C6 알킬기, (C1?C6 알콕시) 하이드록시할로게노 C1?C6 알킬기, (할로게노 C1?C6 알콕시) 하이드록시할로게노 C1?C6 알킬기, (C2?C7 알카노일아미노) 하이드록시할로게노 C1?C6 알킬기, C1?C6 알콕시 C1?C6 알킬기, 하이드록시 C1?C6 알콕시 C1?C6 알킬기, 디하이드록시 C1?C6 알콕시 C1?C6 알킬기, (할로게노 C1?C6 알콕시) C1?C6 알콕시 C1?C6 알킬기, (C2?C7 알카노일아미노) C1?C6 알콕시 C1?C6 알킬기, (C1?C6 알콕시)카르보닐기, (하이드록시 C1?C6 알콕시)카르보닐기, (C1?C6 알콕시 C1?C6 알콕시)카르보닐기, (할로게노 C1?C6 알콕시 C1?C6 알콕시)카르보닐기, (C2?C7 알카노일아미노 C1?C6 알콕시)카르보닐기, C1?C6 알콕시 C1?C6 알콕시 C1?C6 알킬기, 하이드록시 C1?C6 알콕시 C1?C6 알콕시 C1?C6 알킬기, C1?C6 알콕시 C1?C6 알콕시 C1?C6 알콕시 C1?C6 알킬기, 할로게노 C1?C6 알콕시 C1?C6 알콕시 C1?C6 알콕시 C1?C6 알킬기, C2?C7 알카노일아미노 C1?C6 알콕시 C1?C6 알콕시 C1?C6 알킬기, 하이드록시 C1?C6 알콕시기, 디하이드록시 C1?C6 알콕시기, (C1?C6 알콕시) 하이드록시 C1?C6 알콕시기, (할로게노 C1?C6 알콕시) 하이드록시 C1?C6 알콕시기, (C2?C7 알카노일아미노하이드록시 C1?C6 알콕시기, C1?C6 알킬카르바모일기, 하이드록시 C1?C6 알킬카르바모일기, C1?C6 알콕시 C1?C6 알킬카르바모일기, 할로게노 C1?C6 알콕시 C1?C6 알킬카르바모일기, (C2?C7 알카노일아미노) C1?C6 알킬카르바모일기, (C1?C6 알킬)(C1?C6 알킬)카르바모일기, (하이드록시 C1?C6 알킬)(C1?C6 알킬)카르바모일기, (C1?C6 알콕시 C1?C6 알킬)(C1?C6 알킬)카르바모일기, (할로게노 C1?C6 알콕시 C1?C6 알킬)(C1?C6 알킬)카르바모일기, (C2?C7 알카노일아미노 C1?C6 알킬)(C1?C6 알킬)카르바모일기, 디하이드록시 C1?C6 알킬카르바모일기, (C1?C6 알콕시) 하이드록시 C1?C6 알킬카르바모일기, (할로게노 C1?C6 알콕시) 하이드록시 C1?C6 알킬카르바모일기, (C2?C7 알카노일아미노) 하이드록시 C1?C6 알킬카르바모일기, C1?C6 알콕시카르바모일기, 하이드록시 C1?C6 알콕시카르바모일기, (C1?C6 알콕시 C1?C6 알콕시)카르바모일기, (할로게노 C1?C6 알콕시 C1?C6 알콕시)카르바모일기, (C2?C7 알카노일아미노 C1?C6 알콕시)카르바모일기, C1?C6 알킬카르바모일 C1?C6 알킬기, 하이드록시 C1?C6 알킬카르바모일 C1?C6 알킬기, (C1?C6 알콕시 C1?C6 알킬)카르바모일 C1?C6 알킬기, (할로게노 C1?C6 알콕시 C1?C6 알킬)카르바모일 C1?C6 알킬기, (C2?C7 알카노일아미노 C1?C6 알킬)카르바모일 C1?C6 알킬기, (C1?C6 알킬)(C1?C6 알킬)카르바모일 C1?C6 알킬기, (하이드록시 C1?C6 알킬)(C1?C6 알킬)카르바모일 C1?C6 알킬기, (C1?C6 알콕시 C1?C6 알킬)(C1?C6 알킬)카르바모일 C1?C6 알킬기, (할로게노 C1?C6 알콕시 C1?C6 알킬)(C1?C6 알킬)카르바모일 C1?C6 알킬기, (C2?C7 알카노일아미노 C1?C6 알킬)(C1?C6 알킬)카르바모일 C1?C6 알킬기, (C1?C6 알콕시) 하이드록시 C1?C6 알킬카르바모일 C1?C6 알킬기, (할로게노 C1?C6 알콕시) 하이드록시 C1?C6 알킬카르바모일 C1?C6 알킬기, 또는 (C2?C7 알카노일아미노) 하이드록시 C1?C6 알킬카르바모일 C1?C6 알킬기를 나타내는 것이 바람직하고, 하이드록시 C1?C6 알킬기, 하이드록시할로게노 C1?C6 알킬기, C1?C6 알콕시 C1?C6 알킬기, 하이드록시 C1?C6 알콕시 C1?C6 알킬기, (C1?C6 알콕시)카르보닐기, C1?C6 알콕시 C1?C6 알콕시 C1?C6 알킬기, 하이드록시 C1?C6 알콕시기, C1?C6 알킬카르바모일기, (C1?C6 알킬)(C1?C6 알킬)카르바모일기, 하이드록시 C1?C6 알킬카르바모일기, C1?C6 알콕시카르바모일기, C1?C6 알킬카르바모일 C1?C6 알킬기, (C1?C6 알킬)(C1?C6 알킬)카르바모일 C1?C6 알킬기, 또는 하이드록시 C1?C6 알킬카르바모일 C1?C6 알킬기를 나타내는 것이 보다 바람직하고, 하이드록시메틸기, 1-하이드록시에틸기, 2-하이드록시에틸기, 1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸기, 2-하이드록시프로필기, 3-하이드록시프로필기, 1,1-디플루오로-2-하이드록시프로필기, 2-하이드록시부틸기, 2-하이드록시-1,1-디메틸에틸기, 1,1-디플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필기, 메톡시메틸기, 2-하이드록시-3-메톡시프로필기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 메톡시메톡시메틸기, 1-메톡시메톡시에틸기, 2-하이드록시에톡시기, 메틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기, 메틸카르바모일메틸기, 디메틸카르바모일메틸기, 하이드록시에틸카르바모일기, 또는 하이드록시에틸카르바모일메틸기를 나타내는 것이 보다 더 바람직하고, 하이드록시메틸기, 1-하이드록시에틸기, 2-하이드록시에틸기, 2-하이드록시프로필기, 3-하이드록시프로필기, 2-하이드록시부틸기, 2-하이드록시-1,1-디메틸에틸기, 메톡시메틸기, 2-하이드록시-3-메톡시프로필기, 에톡시카르보닐기, 1-메톡시메톡시에틸기, 2-하이드록시에톡시기, 메틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기, 또는 디메틸카르바모일메틸기를 나타내는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서, X 는 단결합 또는 메틸렌을 나타내는 것이 바람직하고, 단결합을 나타내는 것이 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서, R1 은 이하의 일반식 (1B) 로 나타내는 기인 것이 바람직하다.
[화학식 7]
Figure pct00007
상기 일반식 (1B) 에 있어서, V, W, 및 Y 는 각각 독립적으로 탄소 원자 (1 개의 수소 원자를 갖는다) 또는 질소 원자를 나타내고, X 는 단결합 또는 메틸렌을 나타내고, R5 는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1?C6 알킬기를 나타내고, R6 은 수소 원자, 할로겐 원자, C1?C6 알킬기, 카르바모일기, C1?C6 알킬카르바모일기, 또는 (C1?C6 알킬)(C1?C6 알킬)카르바모일기를 나타내고, R7 은 하이드록시메틸기, 1-하이드록시에틸기, 2-하이드록시에틸기, 1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸기, 2-하이드록시프로필기, 3-하이드록시프로필기, 1,1-디플루오로-2-하이드록시프로필기, 2-하이드록시부틸기, 2-하이드록시-1,1-디메틸에틸기, 1,1-디플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필기, 메톡시메틸기, 2-하이드록시-3-메톡시프로필기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 메톡시메톡시메틸기, 1-메톡시메톡시에틸기, 2-하이드록시에톡시기, 메틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기, 메틸카르바모일메틸기, 디메틸카르바모일메틸기, 하이드록시에틸카르바모일기, 또는 하이드록시에틸카르바모일메틸기를 나타낸다. 상기 R7 은 하이드록시메틸기, 1-하이드록시에틸기, 2-하이드록시에틸기, 2-하이드록시프로필기, 3-하이드록시프로필기, 2-하이드록시부틸기, 2-하이드록시-1,1-디메틸에틸기, 메톡시메틸기, 2-하이드록시-3-메톡시프로필기, 에톡시카르보닐기, 1-메톡시메톡시에틸기, 2-하이드록시에톡시기, 메틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기, 또는 디메틸카르바모일메틸기를 나타내는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물에 있어서, R1 은 이하의 일반식 (1B-1) 내지 일반식 (1B-8) 로 나타내는 기인 것이 보다 바람직하다.
[화학식 8]
Figure pct00008
R1 은 이하의 일반식 (1B-1), 일반식 (1B-2), 일반식 (1B-3), 일반식 (1B-5), 또는 일반식 (1B-6) 으로 나타내는 기인 것이 보다 더 바람직하다.
[화학식 9]
Figure pct00009
상기 일반식 (1B-1) 내지 일반식 (1B-8) 에 있어서, R7 은 하이드록시메틸기, 1-하이드록시에틸기, 2-하이드록시에틸기, 1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸기, 2-하이드록시프로필기, 3-하이드록시프로필기, 1,1-디플루오로-2-하이드록시프로필기, 2-하이드록시부틸기, 2-하이드록시-1,1-디메틸에틸기, 1,1-디플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필기, 메톡시메틸기, 2-하이드록시-3-메톡시프로필기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 메톡시메톡시메틸기, 1-메톡시메톡시에틸기, 2-하이드록시에톡시기, 메틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기, 메틸카르바모일메틸기, 디메틸카르바모일메틸기, 하이드록시에틸카르바모일기, 또는 하이드록시에틸카르바모일메틸기를 나타낸다. 상기 R7 은 하이드록시메틸기, 1-하이드록시에틸기, 2-하이드록시에틸기, 2-하이드록시프로필기, 3-하이드록시프로필기, 2-하이드록시부틸기, 2-하이드록시-1,1-디메틸에틸기, 메톡시메틸기, 2-하이드록시-3-메톡시프로필기, 에톡시카르보닐기, 1-메톡시메톡시에틸기, 2-하이드록시에톡시기, 메틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기, 또는 디메틸카르바모일메틸기를 나타내는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물에 있어서, R2 는 C1?C3 알킬기 또는 메틸술파닐기를 나타내고, 바람직하게는 메틸기 또는 메틸술파닐기이고, 보다 바람직하게는 메틸기이다.
본 발명의 화합물에 있어서, R3 은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자이다.
본 발명에 있어서의 「약리상 허용되는 에스테르」란, 본 발명의 화합물이 수산기 및/또는 카르복실기를 갖는 경우에, 그들 기와 약리학적으로 허용되는 기가 에스테르 결합을 형성함으로써 얻어지는 에스테르 화합물을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 수산기와 에스테르 결합을 형성하는 기로는, 예를 들어, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 펜타노일기, 피발로일기, 발레릴기, 이소발레릴기와 같은 탄소수 2 내지 7 개의 「C2?C7 알카노일기」 ; 페닐아세틸기와 같은 「아릴 C2?C7 알카노일기」 ; 또는, 벤조일기와 같은 아릴카르보닐기를 들 수 있고, 바람직하게는 아세틸기이다. 여기서, 「아릴 C2?C7 알카노일기」란, 상기 「C2?C7 알카노일기」의 1 개의 수소 원자가 페닐기 등의 방향족 탄화수소 고리기로 치환된 기를 나타낸다.
본 발명의 화합물에 있어서는, R7 이 하이드록시기를 갖는 치환기 (하이드록시 C1?C6 알킬기, 하이드록시할로게노 C1?C6 알킬기, 하이드록시 C1?C6 알콕시기, 하이드록시 C1?C6 알킬카르바모일기, 또는 하이드록시 C1?C6 알킬카르바모일 C1?C6 알킬기) 를 나타내는 경우, 당해 하이드록시기는 상기 「C2?C7 알카노일기」 (바람직하게는 아세틸기) 와 에스테르 결합을 형성하고 있어도 된다.
본 발명의 화합물의 카르복실기와 에스테르 결합을 형성하는 기로는, 상기 「C1?C6 알킬기」를 들 수 있고, 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이다.
본 발명의 화합물의 약리상 허용되는 에스테르는 그 자체가 약리 활성을 가질 수 있고, 또는 프로드러그로서 사용할 수 있다. 상기 약리상 허용되는 에스테르가 프로드러그로서 사용되는 경우, 에스테르 자체는 약리 활성을 갖지 않아도 되지만, 생체 내에서 에스테르 결합이 가수분해되어 생성하는 화합물은 약리 활성을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물로는, 하기 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염에서 선택되는 1 개인 것이 바람직하다 :
({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
({[2-({1-[4'-(아세톡시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(1-하이드록시에틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(2-하이드록시에틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(2-하이드록시프로필)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(2-하이드록시-1,1-디메틸에틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
({[2-({1-[4'-(디메틸카르바모일)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
({[5-하이드록시-6-메틸-2-({1-[4'-(메틸카르바모일)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
[({2-[(1-{4'-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]비페닐-4-일}피페리딘-4-일)메틸]-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
[({5-하이드록시-2-[(1-{4-[4-(하이드록시메틸)벤질]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
[({5-하이드록시-2-[(1-{4-[3-(하이드록시메틸)벤질]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
[({5-하이드록시-2-[(1-{4-[5-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
{[(5-하이드록시-2-{[1-(4-{5-[1-(메톡시메톡시)에틸]피리딘-2-일}페닐)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4-일)카르보닐]아미노}아세트산,
[({2-[(1-{4-[5-(1-아세톡시에틸)피리딘-2-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
[({5-하이드록시-2-[(1-{4-[5-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
[({2-[(1-{4-[5-(에톡시카르보닐)피리딘-2-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
[({2-[(1-{4-[2-(에톡시카르보닐)벤질]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
{[(5-하이드록시-2-{[1-(4-{[6-(2-하이드록시에톡시)피리딘-3-일]메틸}페닐)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4-일)카르보닐]아미노}아세트산,
[({5-하이드록시-2-[(1-{5-[4-(하이드록시메틸)페닐]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
[({5-하이드록시-2-[(1-{5-[4-(2-하이드록시프로필)페닐]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
[({5-하이드록시-2-[(1-{5-[4-(2-하이드록시-1,1-디메틸에틸)페닐]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
({[2-({1-[2-클로로-4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)-2-메틸비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
({[2-({1-[3'-클로로-4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)-2'-메틸비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)-2,3'-디메틸비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(2-하이드록시부틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
[({5-하이드록시-2-[(1-{4-[4-(2-하이드록시프로필)벤질]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
[({5-하이드록시-2-[(1-{4-[4-(2-하이드록시-1,1-디메틸에틸)벤질]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
({[2-({1-[4'-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
({[2-({1-[4'-(1,1-디플루오로-2-하이드록시프로필)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
({[2-({1-[4'-(1,1-디플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
{[(5-[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]-2-{[1-(4'-{[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸}비페닐-4-일)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4-일)카르보닐]아미노}아세트산, 또는,
{[(2-{[1-(4'-{[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸}비페닐-4-일)피페리딘-4-일]메틸}-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일)카르보닐]아미노}아세트산,
({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(메톡시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
({[2-({1-[2'-플루오로-4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
({[2-({1-[3'-플루오로-4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
({[2-({1-[2-플루오로-4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
({[2-({1-[3-플루오로-4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)-3'-메틸비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
({[2-({1-[3',5'-디플루오로-4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
({[2-({1-[3',5'-디클로로-4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
({[2-({1-[3',5'-디메틸-4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
[({5-하이드록시-2-[(1-{4'-[2-하이드록시-3-메톡시프로필]비페닐-4-일}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(3-하이드록시프로필)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)-3'-이소프로필비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
[({2-[(1-{5-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
[({2-[(1-{5-[3-클로로-4-(하이드록시메틸)페닐]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산, 또는,
[({5-하이드록시-2-[(1-{5-[4-(하이드록시메틸)-3-메틸페닐]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산.
본 발명의 화합물에 있어서, 치환기의 종류에 따라서는 기하 이성체나 호변 이성체가 존재할 수 있다. 또, 본 발명의 화합물이 부제 탄소 원자를 갖는 경우에는, 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명에는, 이들 이성체의 분리된 것 (예를 들어, 에난티오머 또는 디아스테레오머), 또는 혼합물 (예를 들어, 라세미체 또는 디아스테레오머 혼합물) 이 포함된다. 또한, 라벨체 화합물, 즉, 본 발명 화합물의 1 개 이상의 원자가 임의의 비율로 대응하는 방사성 동위 원소 혹은 비방사성 동위 원소로 치환된 화합물도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물이 아미노기 등의 염기성기를 갖는 경우, 원한다면 약리상 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 그와 같은 산 부가염으로는, 예를 들어 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염 등의 할로겐화수소산염 ; 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 ; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염 등의 저급 알칸술폰산염 ; 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등의 아릴술폰산염 ; 아세트산, 말산, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염 등의 유기산염 ; 및 오르니틴산염, 글루탐산염, 아스파르트산염 등의 아미노산염을 들 수 있고, 할로겐화수소산염 및 유기산염이 바람직하다.
본 발명의 화합물이 카르복실기 등의 산성기를 갖는 경우, 일반적으로 약리상 허용되는 염기 부가염을 형성하는 것이 가능하다. 그와 같은 염기 부가염으로는, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염, 리튬염 등의 알칼리 금속염 ; 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염 ; 암모늄염 등의 무기염 ; 디벤질아민염, 모르폴린염, 페닐글리신알킬에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 시클로헥실아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 디에탄올아민염, N-벤질-N-(2-페닐에톡시)아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄염 등의 유기 아민염 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 무용매화물 또는 용매화물로서 존재하는 경우도 있다. 용매화물로는, 약리상 허용할 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는, 수화물, 에탄올화물 등이 바람직하다. 또한, 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 중에 질소 원자가 존재하는 경우에는 N-옥사이드체로 되어 있어도 되고, 이들 용매화물 및 N-옥사이드체도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물에 있어서, 치환기의 종류 및 조합에 따라서, 시스체, 트랜스체 등의 기하 이성체, 호변 이성체 또는 d 체, l 체 등의 광학 이성체 등의 각종 이성체가 존재할 수 있는데, 본 발명의 화합물은 특별히 한정되지 않은 경우에는 그들 모든 이성체 및 어떠한 비율의 이들 이성체의 혼합물도 포함하는 것이다.
또한, 본 발명의 화합물은 이러한 화합물을 구성하는 원자의 1 개 이상에, 비천연 비율의 동위 원소를 함유할 수 있다. 동위 원소로는, 예를 들어, 중수소 (2H;D), 트리티움 (3H;T), 요오드-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C) 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 트리티움 (3H), 요오드-125 (125I), 또는 탄소-14 (14C) 등의 방사성 동위체로 방사 표지될 수 있다. 방사성 표지된 화합물은 치료 또는 예방제, 연구 시약 (예를 들어, 어세이 시약), 및 진단제 (예를 들어, 인비보 화상 진단제) 로서 유용하다. 모든 비율의 방사성 또는 비방사성의 동위 원소를 함유하는 본 발명의 화합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물은 그 기본 골격 또는 치환기의 종류에 따라서 각종 공지된 합성법을 적용하여 제조할 수도 있다. 그 때, 관능기의 종류에 따라서는, 당해 관능기를 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호기로 보호하거나, 또는 당해 관능기로 용이하게 변환 가능한 기로 치환해 둘 수 있다. 이러한 관능기로는, 예를 들어 아미노기, 수산기, 카르복실기 등이 있고, 그들의 보호기로는, 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., Greene, T. W., Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999 에 기재된 보호기 등이 있으며, 반응 조건에 따라서 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 이러한 방법에 의하면, 당해 보호기를 도입하여 반응을 실시한 후, 필요에 따라 보호기를 제거하거나 또는 원하는 기로 변환함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다. 얻어진 본 발명의 화합물은 원소분석, NMR, 질량분석 (mass spectroscopy), IR 분석 등의 표준 분석기술에 의해 동정되고, 그 조성 또는 순도를 분석할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 원료나 시약은 상업적 공급자로부터 구입할 수 있으며, 또한 문헌에 기재된 방법에 의해 합성할 수 있다.
본 발명에 있어서, 빈혈은 신성 빈혈, 미숙아 빈혈, 만성 질환에 수반되는 빈혈, 암화학 요법에 수반되는 빈혈, 암성 빈혈, 염증 관련성 빈혈, 및 울혈성 심부전 (congestive heart failure) 에 수반되는 빈혈을 포함하고, 만성 질환에 수반되는 빈혈은 만성 신장 질환에 수반되는 빈혈을 포함하며, 만성 신장 질환은 만성 신부전을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물이 투여되는 환자는 투석을 받고 있거나 또는 받고 있지 않은 환자일 수 있다.
본 발명의 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염은 Hep3B 세포를 사용한 어세이계에 있어서 우수한 EPO 생성 증강 활성을 나타내고, 안전성이 우수하다. 즉, 본 발명의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물을, 포유 동물 (인간, 소, 말, 또는 돼지 등) 또는 조류 (닭 등) 에게 투여함으로써 EPO 생성을 증강할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물은 EPO 의 저하에서 기인하는 질환, 허혈성 뇌질환 등의 EPO 가 저하되어 있는 질환 혹은 병태의 예방 및/또는 치료, 또는 수술을 예정하고 있는 환자에 대한 자기 저혈 (貯血) 등에 사용할 수 있다. EPO 저하에서 기인하는 질환으로는, 예를 들어 빈혈, 특히 신성 빈혈 (투석기, 보존기), 미숙아 빈혈, 만성 질환에 수반되는 빈혈, 암화학 요법에 수반되는 빈혈, 암성 빈혈, 염증 관련성 빈혈, 또는 울혈성 심부전에 수반되는 빈혈을 들 수 있다.
이하에 본 발명의 화합물의 대표적인 제조법을 예시한다. 또, 본 발명의 제조법은 이하에 나타낸 예에 한정되지는 않는다.
본 발명의 일반식 (1) 을 갖는 화합물은 이하에 서술하는 방법에 의해서 얻어진다.
(제 1 공정)
제 1 공정은 뒤에 서술하는 일반식 (2) 를 갖는 화합물로부터 일반식 (1) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정이다.
[화학식 10]
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상기에 있어서, R1 내지 R3 은 전술한 것과 동일한 의미를 나타내고, R8 은 치환 혹은 비치환의 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고, R1a 및 R1b 는 전술한 R1 또는 그들 전구체가 되는 기를 나타내고, R2a 는 전술한 R2 또는 전구체가 되는 기를 나타내고, Pro1 내지 Pro4 는 공지된 보호기 (예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., Greene, T. W., Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999 등) 에서 선택된 각각의 관능기의 보호기를 나타낸다. Pro1 내지 Pro4 는 반응 중 안정적으로 존재하고, 또한 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 바람직하게는 Pro1 은 벤질기를, Pro2 는 tert-부틸기를, Pro3 은 메틸기, 에틸기, tert-부틸기, 또는 벤질기를, Pro4 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다. 1-1c 공정, 1-1d 공정, 또는 1-1e 공정에서의 X1 은 결합하는 산소와 함께 탈리기를 형성하는 치환기이면 특별히 한정되지 않으며, 바람직하게는 트리플루오로메탄술포닐기이다.
이하, 각 공정에 관해서 상세히 서술한다.
(1-1 공정)
1-1 공정은 뒤에 서술하는 일반식 (2) 를 갖는 화합물로부터 일반식 (3) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정이다. 필수적인 반응으로서,
1-1a 공정 : 보호기 Pro2 의 탈보호 반응 ;
1-1b 공정 : 일반식 H2NCH(R3)CO2Pro3 을 갖는 아미노산 또는 아미노산염과의 축합 반응 ;
1-1c 공정 : 6 위치 수산기에 탈리기 (-OX1) 를 도입하는 반응 ;
1-1d 공정 : 탈리기 (-OX1) 를 치환기 R2a 로 변환하는 반응
을 들 수 있다. 또한, 필요에 따라
1-1e 공정 : R1a 를 R1b 로 변환하는 반응
을 추가할 수 있다. 1-1a 내지 1-1e 공정은 어떠한 순서로 실시해도 된다.
(1-1a 공정)
본 공정은 보호기 Pro2 의 탈보호를 실시하는 공정이다. 사용하는 Pro2 에 따라서, 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., Greene, T. W., Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999 등에 기재되어 있는 공지된 방법이 적절히 선택되고, 본 공정은 그에 따라서 실시된다. 여기서는, 바람직한 Pro2 로서 tert-부틸기를 선택하고, 불활성 용매 중 염기를 사용하여, Pro2 를 수소 원자로 변환하는 방법 (1-1a1 공정), 또는 불활성 용매 중 산을 사용하여, Pro2 를 수소 원자로 변환하는 방법 (1-1a2 공정) 에 관해서 기재하지만, 본 공정은 그들에 한정되는 것은 아니다.
(1-1a1 공정)
본 공정은, 불활성 용매 중, 적절한 염기를 사용하여 Pro2 를 수소 원자로 변환하는 공정이다.
사용되는 용매로는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 바람직하게는 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐계 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, tert-부탄올과 같은 알코올류 ; 아세트산에틸, 아세트산프로필과 같은 에스테르류 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드류 ; 복수의 유기 용매의 임의 비율의 혼합 용매 ; 또는, 이들과 물과의 임의 비율의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
사용되는 염기는 통상적인 반응에서 염기로서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 루티딘, 피리딘과 같은 유기 염기류 ; 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염류 ; 탄산칼슘과 같은 알칼리 토금속 탄산염류 ; 탄산수소칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산수소염류 ; 탄산수소칼슘과 같은 알칼리 토금속 탄산수소염류 ; 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물류 ; 수산화칼슘과 같은 알칼리 토금속 수산화물류 ; 또는, 인산3칼륨과 같은 인산 알칼리 금속염류 등을 들 수 있다.
반응 온도는 원료 화합물, 시약 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 -10 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는 10 ℃ 내지 90 ℃ 이다.
반응 시간은 원료 화합물, 시약 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 1 분간 내지 24 시간이고, 바람직하게는 10 분간 내지 6 시간이다.
반응 종료 후, 목적 화합물은, 유기 용매를 증류 제거하고, 산을 첨가함으로써, 고체로서 얻을 수 있다. 한편, 산을 첨가해도 고체가 얻어지지 않는 경우에는, 아세트산에틸과 같은 유기 용매로 유기물을 추출하고, 유기층을 통상적으로 사용되는 순서로 건조시킨 후, 감압하에 농축시킴으로써 목적 화합물을 얻을 수 있다.
얻어진 화합물은 필요하다면 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정, 재침전, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등에 의해서 추가로 정제할 수 있다.
(1-1a2 공정)
본 공정은 불활성 용매 중, 적절한 산을 사용하여 Pro2 를 수소 원자로 변환하는 공정이다.
사용되는 용매로는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 바람직하게는 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐계 탄화수소류 ; 아세트산에틸, 아세트산프로필과 같은 에스테르류 ; 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올과 같은 알코올류 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드류 ; 복수의 유기 용매의 임의 비율의 혼합 용매 ; 또는, 이들과 물과의 임의 비율의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
사용되는 산은 통상적인 반응에서 산으로서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 염산, 황산 등의 무기산 ; 3불화붕소, 3염화붕소, 3브롬화붕소, 요오드화트리메틸실란과 같은 루이스산 ; 또는, 트리플루오로아세트산과 같은 유기산 등을 들 수 있다.
반응 온도는 원료 화합물, 시약 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 -100 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 원료 화합물, 시약 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 5 분간 내지 24 시간이고, 바람직하게는 10 분간 내지 6 시간이다.
반응 종료 후, 목적 화합물은, 유기 용매를 증류 제거하고, 염기를 첨가함으로써, 고체로서 얻을 수 있다. 한편, 염기를 첨가해도 고체가 얻어지지 않는 경우에는, 아세트산에틸과 같은 유기 용매로 유기물을 추출하고, 유기층을 통상적으로 사용되는 순서로 건조시킨 후, 감압하에 농축시킴으로써 목적 화합물을 얻을 수 있다.
얻어진 화합물은 필요하다면 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정, 재침전, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등에 의해서 추가로 정제할 수 있다.
(1-1b 공정)
본 공정은 1-1a 공정에서 얻어진 카르복실산과, 일반식 H2NCH(R3)CO2Pro3 을 갖는 아미노산 또는 아미노산염을 축합하는 공정으로, 불활성 용매 중, 염기의 존재하 또는 비존재하에, 축합제를 사용하여 실시된다.
사용되는 용매로는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 바람직하게는 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐계 탄화수소류 ; 아세트산에틸, 아세트산프로필과 같은 에스테르류 ; 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, tert-부탄올과 같은 알코올류 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드류 ; 복수의 유기 용매의 임의 비율의 혼합 용매 ; 또는, 이들과 물과의 임의 비율의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
사용되는 염기는 통상적인 반응에서 염기로서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 바람직하게는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 루티딘, 피리딘과 같은 유기 염기류 ; 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염류 ; 탄산칼슘과 같은 알칼리 토금속 탄산염류 ; 탄산수소칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산수소염류 ; 탄산수소칼슘과 같은 알칼리 토금속 탄산수소염류 ; 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물류 ; 수산화칼슘과 같은 알칼리 토금속 수산화물류 ; 또는, 인산3칼륨과 같은 인산 알칼리 금속염류 등을 들 수 있다.
사용되는 축합제로는, 아미드 결합을 형성하는 축합제로서 사용되는 것 (예를 들어, 쿠스모토 쇼이치 들, 실험 과학 강좌 Ⅳ, 일본 화학회, 마루젠, 1990 ; 이즈미야 노부오 들, 펩티드 합성의 기초와 실험, 마루젠, 1985 등) 이면 특별히 한정되지 않으며, 바람직하게는, O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HBTU) 나, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트 (TBTU), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 (EDCI), 4-(2-{[(시클로헥실이미노)메틸렌]아미노}에틸-4-메틸모르폴리-4-늄파라톨루엔술포네이트 (CMC), 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1,1'-카르보닐비스(1H-이미다졸) (CDI), (1H-벤조트리아졸-1-일옥시)(트리피롤리딘-1-일)포스포늄헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 브로모(트리피롤리딘-1-일)포스포늄헥사플루오로포스페이트 (PyBrOP), 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드 (DMT-MM), 또는, 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (DMT) 등을 들 수 있다. 또한, 첨가제로서 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBT), 또는 N,N-디메틸아미노피리딘 등을 첨가해도 된다.
반응 온도는 원료 화합물, 시약 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 -10 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 원료 화합물, 시약 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 5 분간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 10 분간 내지 24 시간이다.
반응 종료 후, 본 반응의 목적 화합물은, 예를 들어, 반응 혼합물을 농축시키고, 아세트산에틸과 같은 유기 용매를 첨가하여, 수세 후, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 등으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거함으로써 얻어진다.
얻어진 화합물은 필요하다면 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정, 재침전, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등에 의해서 추가로 정제할 수 있다.
(1-1c 공정)
본 공정은 6 위치 수산기를 탈리기 (-OX1) 로 변환하는 공정으로, 불활성 용매 중, 염기의 존재하 또는 비존재하, 산염화물 또는 산무수물과 반응시킴으로써 실시된다.
사용되는 용매로는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 바람직하게는 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐계 탄화수소류 ; 아세트산에틸, 아세트산프로필과 같은 에스테르류 ; 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르류 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드류 ; 또는, 복수의 유기 용매의 임의 비율의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
사용되는 산 염화물 또는 산 무수물은 -OX1 기가 공지된 탈리기가 되는 X1 을 갖는 산 염화물 또는 산 무수물이면 특별히 한정되지 않으며, 바람직하게는, 트리플루오로메탄술폰산 무수물과 같은 치환 혹은 비치환의 알킬술폰산 무수물 또는 아릴술폰산 무수물 ; 메탄술포닐클로라이드, p-톨루엔술포닐클로라이드와 같은 치환 혹은 비치환의 알킬술포닐 염화물 또는 아릴술포닐 염화물 ; 또는, 치환 혹은 비치환의 알킬인산 염화물 또는 아릴인산 염화물을 들 수 있다.
사용되는 염기는 통상적인 반응에서 염기로서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 바람직하게는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 루티딘, 피리딘과 같은 유기 염기류 ; 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염류 ; 탄산칼슘과 같은 알칼리 토금속 탄산염류 ; 탄산수소칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산수소염류 ; 탄산수소칼슘과 같은 알칼리 토금속 탄산수소염류 ; 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물류 ; 수산화칼슘과 같은 알칼리 토금속 수산화물류 ; 또는, 인산3칼륨과 같은 인산 알칼리 금속염류 등을 들 수 있다.
반응 온도는 원료 화합물, 시약 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 -100 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는 -80 ℃ 내지 40 ℃ 이다.
반응 시간은 원료 화합물, 시약 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 5 분간 내지 24 시간이고, 바람직하게는 10 분간 내지 6 시간이다.
반응 종료 후, 본 반응의 목적 화합물은, 예를 들어, 반응 혼합물을 농축시키고, 아세트산에틸과 같은 유기 용매를 첨가하여, 수세 후, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 등으로 건조 후, 용매를 증류 제거함으로써 얻어진다.
얻어진 화합물은 필요하다면 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정, 재침전, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등에 의해서 추가로 정제할 수 있다.
(1-1d 공정)
본 공정은 탈리기 (-OX1) 를 치환기 R2a 로 변환하는 공정이다. R2a 가 알킬기 또는 알케닐기인 경우에는, 불활성 용매 중, 염기의 존재하 또는 비존재하, 첨가제의 존재하 또는 비존재하, 금속 촉매의 존재하, 알킬붕소 화합물 또는 알케닐붕소 화합물과 반응시킴으로써 실시된다 (1-1d1 공정). 또한, R2a 가 메틸술파닐기인 경우에는, 불활성 용매 중, 염기의 존재하 또는 비존재하, 메탄티올 또는 메탄티올의 금속염과 반응시킴으로써 실시된다 (1-1d2 공정).
(1-1d1 공정)
본 공정은 탈리기 (-OX1) 를 알킬기 또는 알케닐기로 변환하는 공정으로, 불활성 용매 중, 염기의 존재하 또는 비존재하, 첨가제의 존재하 또는 비존재하, 금속 촉매의 존재하, 알킬붕소 화합물 또는 알케닐붕소 화합물과 반응시킴으로써 실시된다. 이 반응 조건은, 예를 들어, Zou, G., Reddy, Y. K., Falck, J. R., Tetrahedron Lett., 2001, 42, 7213 ; Molander, G. A., Yun, C. -S., Tetrahedron, 2002, 58, 1465 ; Tsuji, J., Palladium Reagents and Catalysts, John Wiley & Sons, Inc., England, 2004 ; Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, de Meijere, A., Diederich, F., Wiley-VCH, Weinheim, 2004 등에 기재되어 있는 공지된 방법에서 적절히 선택되고, 본 공정은 그에 따라서 실시된다. 본 공정의 반응 조건은 바람직하게는 다음과 같지만, 그것에 한정되는 것은 아니다.
사용되는 용매로는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 바람직하게는 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐계 탄화수소류 ; 아세트산에틸, 아세트산프로필과 같은 에스테르류 ; 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, tert-부탄올과 같은 알코올류 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드류 ; 복수의 유기 용매의 임의 비율의 혼합 용매 ; 또는, 이들과 물과의 임의 비율의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
사용되는 염기는 통상적인 반응에서 염기로서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 바람직하게는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 루티딘, 피리딘과 같은 유기 염기류 ; 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염류 ; 탄산칼슘과 같은 알칼리 토금속 탄산염류 ; 탄산수소칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산수소염류 ; 탄산수소칼슘과 같은 알칼리 토금속 탄산수소염류 ; 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물류 ; 수산화칼슘과 같은 알칼리 토금속 수산화물류 ; 인산3칼륨과 같은 인산 알칼리 금속염류 ; 또는, 나트륨tert-부톡사이드, 칼륨tert-부톡사이드와 같은 금속 알콕사이드류 등을 들 수 있다.
사용되는 첨가제는 공지된 방법에 있어서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 바람직하게는, 산화은, 알루미나와 같은 금속 산화물 ; 트리페닐포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 트리(o-톨루일)포스핀, 디페닐포스피노페로센, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐 (S-PHOS), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 (X-PHOS), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP) 과 같은 포스핀류 ; 트리페닐포스핀옥사이드와 같은 포스핀옥사이드류 ; 염화리튬, 불화칼륨, 불화세슘과 같은 금속염 ; 또는 브롬화테트라부틸암모늄과 같은 암모늄염 등을 들 수 있다. 이들은 임의의 비율로 조합하여 사용해도 된다.
사용되는 금속 촉매는 공지된 방법에 있어서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 바람직하게는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐, 2아세트산팔라듐, 2염화팔라듐디페닐포스피노페로센 착물, 2염화팔라듐벤조니트릴 착물, 2염화팔라듐아세토니트릴 착물, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스[1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]팔라듐, 3-클로로피리딘[1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다조-2-일리덴]팔라듐, 팔라듐-활성 탄소와 같은 팔라듐 촉매를 들 수 있다.
사용되는 알킬붕소 화합물 및 알케닐붕소 화합물은 공지된 반응 시약으로서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, R2a 가 알킬기인 경우에는 메틸붕산, 메틸붕산에스테르, 트리플루오로(메틸)보라누이드 금속염, 에틸붕산, 에틸붕산에스테르 또는 에틸트리플루오로보라누이드 금속염 등을, R2a 가 알케닐기인 경우에는 비닐붕산, 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보로란, 비닐붕산에스테르, 비닐트리플루오로보라누이드 금속염, 알릴붕산, 알릴붕산에스테르 또는 알릴(트리플루오로)보라누이드 금속염 등을 들 수 있다.
사용되는 알킬붕산에스테르의 에스테르부, 트리플루오로(알킬)보라누이드 금속염의 금속, 알케닐붕산에스테르의 에스테르부, 및 트리플루오로(알케닐)보라누이드 금속염의 금속은 공지된 화합물로서 알려져 있거나, 혹은 공지된 방법에 준하여 합성되는 것이면 특별히 한정되지 않는다.
반응 온도는 원료 화합물, 시약 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 -10 ℃ 내지 200 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 150 ℃ 이다.
반응 시간은 원료 화합물, 시약 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 5 분간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 10 분간 내지 12시간이다.
반응 종료 후, 본 반응의 목적 화합물은, 예를 들어, 반응 혼합물을 농축시키고, 아세트산에틸과 같은 유기 용매를 첨가하여, 수세 후, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 등으로 건조 후, 용매를 증류 제거함으로써 얻어진다.
얻어진 화합물은 필요하다면 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정, 재침전, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등에 의해서 추가로 정제할 수 있다.
또, R2a 가 알케닐기인 경우, 후술하는 1-2a1 공정과 동일한 반응 조건에 의한 수소 첨가 반응을 실시함으로써, 당해 알케닐기를 대응하는 알킬기로 변환할 수 있다.
(1-1d2 공정)
본 공정은 탈리기 (-OX1) 를 메틸술파닐기로 변환하는 공정으로, 불활성 용매 중, 염기의 존재하 또는 비존재하, 메탄티올 또는 메탄티올의 금속염을 반응시킴으로써 실시된다.
사용되는 용매로는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 바람직하게는 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐계 탄화수소류 ; 아세트산에틸, 아세트산프로필과 같은 에스테르류 ; 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르류 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드류 ; 메탄올, 에탄올과 같은 알코올류 ; 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드류 ; 복수의 유기 용매의 임의 비율의 혼합 용매 ; 또는, 이들과 물과의 임의 비율의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
사용되는 메탄티올의 금속염에 있어서의 금속은 특별히 한정되지 않으며, 바람직하게는 나트륨과 같은 알칼리 금속, 또는 마그네슘과 같은 알칼리 토금속 등을 들 수 있다.
사용되는 염기는 통상적인 반응에서 염기로서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 바람직하게는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 루티딘, 피리딘과 같은 유기 염기류 ; 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염류 ; 탄산칼슘과 같은 알칼리 토금속 탄산염류 ; 탄산수소칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산수소염류 ; 탄산수소칼슘과 같은 알칼리 토금속 탄산수소염류 ; 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물류 ; 수산화칼슘과 같은 알칼리 토금속 수산화물류 ; 인산3칼륨과 같은 인산 알칼리 금속염류 ; 또는, 나트륨tert-부톡사이드, 칼륨tert-부톡사이드와 같은 금속 알콕사이드류 등을 들 수 있다.
반응 온도는 원료 화합물, 시약 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 -10 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 원료 화합물, 시약 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 5 분간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 10 분간 내지 12시간이다.
반응 종료 후, 본 반응의 목적 화합물은, 예를 들어, 반응 혼합물을 농축시키고, 아세트산에틸과 같은 유기 용매를 첨가하여, 수세 후, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 등으로 건조 후, 용매를 증류 제거함으로써 얻어진다.
얻어진 화합물은 필요하다면 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정, 재침전, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등에 의해서 추가로 정제할 수 있다.
(1-1e 공정)
본 공정은 R1a 를 R1b 로 변환하는 공정으로, 고리 Q1 의 복소고리의 종류에 따라 합성법이 다르다. R1a 가 고리 Q1 을 갖고, 고리 Q1 이 질소 원자를 함유하는 복소고리이며, 당해 질소 원자 상에 보호기 Pro4 를 갖는 경우에 관해서 이하에 서술한다.
(1-1e 공정) 의 필수적인 반응으로서
1-1e1 공정 : 보호기 Pro4 의 탈보호 반응 ;
1-1e2 공정 : 치환기 R8 의 도입 반응
을 들 수 있다. 상기 1-1e1 공정 및 1-1e2 공정의 반응식은, R1a 가 1 위치에 보호기 Pro4 를 갖는 피페리딘-4-일기인 경우를 나타내고, 이하의 1-1e1 공정의 설명은 Pro4 가 tert-부톡시카르보닐기인 경우를 나타내지만, 1-1e 공정은 그들에 한정되는 것은 아니다.
(1-1e1 공정)
본 공정은 일반식 (5) 혹은 (8) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정이다. 보호기로서 사용하는 Pro4 에 따라서, 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., Greene, T. W., Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999 등에 기재되어 있는 공지된 방법이 적절히 선택되고, 본 공정은 그에 따라서 실시된다. Pro4 가 tert-부톡시카르보닐기인 경우, 본 공정은, 일반식 (4) 혹은 (7) 을 갖는 화합물에, 불활성 용매 중, 적절한 시약을 첨가함으로써 실시된다.
사용되는 용매로는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 바람직하게는 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐계 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르류 ; 아세트산에틸, 아세트산프로필과 같은 에스테르류 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드류 ; 또는, 복수의 유기 용매의 임의 비율의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
사용되는 시약은 통상적인 반응에서 tert-부톡시카르보닐기를 탈보호하는 시약으로서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 바람직하게는 염산, 황산과 같은 무기산 ; 아세트산, 트리플루오로아세트산과 같은 유기산 ; 요오드화트리메틸실릴, 3불화붕소와 같은 루이스산 ; 염화아세틸과 같은 산 염화물 ; 또는, 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물류 등을 들 수 있다.
반응 온도는 원료 화합물, 시약 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 -10 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 10 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
반응 시간은 원료 화합물, 시약 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 5 분간 내지 24 시간이고, 바람직하게는 10 분간 내지 6 시간이다.
반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 n-헥산 등을 첨가하는 것에 의해 고체 물질이 얻어진다. 이들을 여과 채취한 후, 건조시킴으로써, 일반식 (5) 혹은 (8) 을 갖는 화합물의 염이 얻어진다. 한편, n-헥산 등을 첨가해도 고체 물질이 얻어지지 않는 경우에는, 아세트산에틸과 같은 유기 용매로 유기물을 추출한 후, 유기층을 통상적으로 사용되는 순서로 건조시킨 후 농축하거나, 또는, 그대로 감압하에 농축시킴으로써 목적 화합물을 얻을 수 있다.
(1-1e2 공정)
본 공정은 (i) 1-1e2-1 공정 ; (ii) 1-1e2-2 및 1-1e2-3 공정의 조합 ; 또는, (iii) 1-1e2-2, 1-1e2-4 및 1-1e2-5 공정의 조합에 따라서 실시할 수 있다.
(1-1e2-1 공정)
본 공정은 일반식 (6) 혹은 (9) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 불활성 용매 중, 염기의 존재하 또는 비존재하, 첨가제의 존재하 또는 비존재하, 금속 촉매의 존재하, 고리 Q2 및 고리 Q3 을 함유하는 치환 혹은 비치환의 아릴할로겐화물 또는 헤테로아릴할로겐화물 또는 유사아릴 할로겐화물 또는 유사헤테로아릴 할로겐화물과, 일반식 (5) 혹은 (8) 을 갖는 화합물을 반응시킴으로써 실시된다. 이 반응 조건은, 예를 들어, Tsuji, J. Palladium Reagents and Catalysts, John Wiley & Sons, Inc., England, 2004 ; Jiang, L., Buchwald, S. L., Palladium-Catalyzed Aromatic Carbon-Nitorogen Bond Formation ; Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, de Meijere, A., Diederich, F., Wiley-VCH, Weinheim, 2004, Chapter 13 등에 기재되어 있는 공지된 방법에서 적절히 선택되고, 본 공정은 그에 따라서 실시된다. 본 공정의 반응 조건은 바람직하게는 다음과 같지만, 그것에 한정되는 것은 아니다.
사용되는 용매로는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 바람직하게는 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐계 탄화수소류 ; 아세트산에틸, 아세트산프로필과 같은 에스테르류 ; 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, tert-부탄올과 같은 알코올류 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드류 ; 복수의 유기 용매의 임의 비율의 혼합 용매 ; 또는, 이들과 물과의 임의 비율의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
사용되는 염기는 통상적인 반응에서 염기로서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 바람직하게는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 루티딘, 피리딘과 같은 유기 염기류 ; 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염류 ; 탄산칼슘과 같은 알칼리 토금속 탄산염류 ; 탄산수소칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산수소염류 ; 탄산수소칼슘과 같은 알칼리 토금속 탄산수소염류 ; 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물류 ; 수산화칼슘과 같은 알칼리 토금속 수산화물류 ; 아세트산나트륨, 아세트산칼륨과 같은 알칼리 금속 아세트산염류 ; 인산3칼륨과 같은 인산 알칼리 금속염류 ; 나트륨tert-부톡사이드, 칼륨tert-부톡사이드와 같은 금속 알콕사이드류 ; 리튬디이소프로필아미드, 나트륨헥사메틸디실라지드와 같은 유기 금속 아미드류 ; 또는, tert-부틸리튬과 같은 유기 금속 화합물 ; 수소화칼륨과 같은 금속 수소화물류 등을 들 수 있다.
사용되는 첨가제는 공지된 방법에 있어서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 바람직하게는, 산화은, 알루미나와 같은 금속 산화물 ; 트리페닐포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 트리(o-톨루일)포스핀, 디페닐포스피노페로센, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐 (S-PHOS), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 (X-PHOS), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP) 과 같은 포스핀류 ; 트리페닐포스핀옥사이드와 같은 포스핀옥사이드류 ; 염화리튬, 불화칼륨, 불화세슘과 같은 금속염 ; 또는 브롬화테트라부틸암모늄과 같은 암모늄염 등을 들 수 있다. 이들은 임의의 비율로 조합하여 사용해도 된다.
사용되는 금속 촉매는 공지된 방법에 있어서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 바람직하게는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐, 2아세트산팔라듐, 2염화팔라듐디페닐포스피노페로센 착물, 2염화팔라듐벤조니트릴 착물, 2염화팔라듐아세토니트릴 착물, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스[1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]팔라듐, 3-클로로피리딘[1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다조-2-일리덴]팔라듐, 팔라듐-활성 탄소와 같은 팔라듐 촉매를 들 수 있다.
유사 할로겐화물이란 유사 할로겐기를 갖는 화합물을 나타내고, 유사할로겐기는, 천이 금속 촉매를 사용한 커플링 반응에 있어서 할로겐 원자와 동일하게 저원자가(價) 천이 금속 촉매에 산화적 부가를 하는 것이 알려져 있는 기를 나타낸다. 유사할로겐기는 상기 산화적 부가 반응이 일어나는 것이 공지된 기이면 특별히 한정되지 않지만, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기와 같은 술포닐옥시기 ; 아세틸옥시기와 같은 아실옥시기 ; 디아조늄기, 포스포닐옥시기 등을 들 수 있다.
사용되는 치환 혹은 비치환의 아릴할로겐화물 혹은 헤테로아릴할로겐화물 또는 유사아릴 할로겐화물 혹은 유사헤테로아릴 할로겐화물은 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 방법에 준하여 합성되는 것이면 특별히 제한되지 않는다.
반응 온도는 원료 화합물, 시약 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 -10 ℃ 내지 200 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 150 ℃ 이다.
반응 시간은 원료 화합물, 시약 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 5 분간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 10 분간 내지 12시간이다.
반응 종료 후, 본 반응의 목적 화합물은, 예를 들어, 반응 혼합물을 농축시키고, 아세트산에틸과 같은 유기 용매를 첨가하여, 수세 후, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 등으로 건조 후, 용매를 증류 제거함으로써 얻어진다.
얻어진 화합물은 필요하다면 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정, 재침전, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등에 의해서 추가로 정제할 수 있다.
(1-1e2-2 공정)
본 공정은, 불활성 용매 중, 염기의 존재하 또는 비존재하, 첨가제의 존재하 또는 비존재하, 금속 촉매의 존재하, 고리 Q2 를 함유하고 고리 Q3 을 함유하지 않는, 치환 혹은 비치환의 아릴할로겐화물 혹은 헤테로아릴할로겐화물 또는 유사아릴 할로겐화물 혹은 유사헤테로아릴 할로겐화물과, 일반식 (5) 혹은 (8) 을 갖는 화합물을 반응하는 공정이다.
본 공정은 1-1e2-1 공정에 준한 방법에 따라서 실시할 수 있다.
(1-1e2-3 공정)
본 공정은, 1-1e2-2 공정에서 얻어진, 고리 Q2 에 할로겐 원자 또는 -OX1 기와 같은 탈리기를 갖는 화합물을, 불활성 용매 중, 염기의 존재하 또는 비존재하, 첨가제의 존재하 또는 비존재하, 금속 촉매의 존재하, 치환 혹은 비치환의 아릴붕산 또는 헤테로아릴붕산과 반응시킴으로써, 일반식 (6) 혹은 (9) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정이다. 이 반응 조건은, 예를 들어, Miyaura, N., Yamada, K., Suzuki, A., Tetrahedron Lett., 1979, 36, 3437 ; Miyaura, N., Suzuki, A., Chem. Rev., 1995, 95, 2457 등에 기재되어 있는 공지된 방법에서 적절히 선택되고, 본 공정은 그에 따라서 실시된다. 본 공정의 반응 조건은 바람직하게는 다음과 같지만, 그것에 한정되는 것은 아니다.
사용되는 용매로는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 바람직하게는 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐계 탄화수소류 ; 아세트산에틸, 아세트산프로필과 같은 에스테르류 ; 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, tert-부탄올과 같은 알코올류 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드류 ; 복수의 유기 용매의 임의 비율의 혼합 용매 ; 또는, 이들과 물과의 임의 비율의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
사용되는 염기는 통상적인 반응에서 염기로서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 바람직하게는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 루티딘, 피리딘과 같은 유기 염기류 ; 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염류 ; 탄산칼슘과 같은 알칼리 토금속 탄산염류 ; 탄산수소칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산수소염류 ; 탄산수소칼슘과 같은 알칼리 토금속 탄산수소염류 ; 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물류 ; 수산화칼슘과 같은 알칼리 토금속 수산화물류 ; 아세트산나트륨, 아세트산칼륨과 같은 알칼리 금속 아세트산염류 ; 인산3칼륨과 같은 인산 알칼리 금속염류 ; 나트륨tert-부톡사이드, 칼륨tert-부톡사이드와 같은 금속 알콕사이드류 ; 리튬디이소프로필아미드, 나트륨헥사메틸디실라지드와 같은 유기 금속 아미드류 ; tert-부틸리튬과 같은 유기 금속 화합물 ; 또는, 수소화칼륨과 같은 금속 수소화물류 등을 들 수 있다.
사용되는 첨가제는 공지된 방법에 있어서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 바람직하게는, 산화은, 알루미나와 같은 금속 산화물 ; 트리페닐포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 트리(o-톨루일)포스핀, 디페닐포스피노페로센, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐 (S-PHOS), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 (X-PHOS), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP) 과 같은 포스핀류 ; 트리페닐포스핀옥사이드와 같은 포스핀옥사이드류 ; 염화리튬, 불화칼륨, 불화세슘과 같은 금속염 ; 또는 브롬화테트라부틸암모늄과 같은 암모늄염 등을 들 수 있다. 이들은 임의의 비율로 조합하여 사용해도 된다.
사용되는 금속 촉매는 공지된 방법에 있어서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 바람직하게는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐, 2아세트산팔라듐, 2염화팔라듐디페닐포스피노페로센 착물, 2염화팔라듐벤조니트릴 착물, 2염화팔라듐아세토니트릴 착물, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스[1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]팔라듐, 3-클로로피리딘[1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다조-2-일리덴]팔라듐, 팔라듐-활성 탄소와 같은 팔라듐 촉매를 들 수 있다.
반응 온도는 원료 화합물, 시약 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 -10 ℃ 내지 200 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 150 ℃ 이다.
반응 시간은 원료 화합물, 시약 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 5 분간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 10 분간 내지 12시간이다.
반응 종료 후, 본 반응의 목적 화합물은, 예를 들어, 반응 혼합물을 농축시키고, 아세트산에틸과 같은 유기 용매를 첨가하여, 수세 후, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 등으로 건조 후, 용매를 증류 제거함으로써 얻어진다.
얻어진 화합물은 필요하다면 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정, 재침전, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등에 의해서 추가로 정제할 수 있다.
(1-1e2-4 공정)
본 공정은, 1-1e2-2 공정에서 얻어진, 고리 Q2 에 할로겐 원자 또는 -OX1 기와 같은 탈리기를 갖는 화합물을, 불활성 용매 중, 염기의 존재하 또는 비존재하, 첨가제의 존재하 또는 비존재하, 금속 촉매의 존재하, 붕소 시약과 반응시킴으로써, 대응하는 붕소 화합물로 변환하는 공정이다. 이 반응 조건은, 예를 들어, Ishiyama, T., Murata, M., Miyaura, N., J. Org. Chem., 1995, 60, 7508 ; Ishiyama, T., Takagi, J., Ishida, K., Miyaura, N., Anastasi, N. R., Hartwig, J. F., J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 390 ; Ishiyama, T., Takagi, J., Hartwig, J. F., Miyaura, N., Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 3056 등에 기재되어 있는 공지된 방법에서 적절히 선택되고, 본 공정은 그에 따라서 실시된다. 본 공정의 반응 조건은 바람직하게는 다음과 같지만, 그것에 한정되는 것은 아니다.
사용되는 용매로는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 바람직하게는 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐계 탄화수소류 ; 아세트산에틸, 아세트산프로필과 같은 에스테르류 ; 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, tert-부탄올과 같은 알코올류 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드류 ; 복수의 유기 용매의 임의 비율의 혼합 용매 ; 또는, 이들과 물과의 임의 비율의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
사용되는 붕소 시약으로는, 공지된 방법에 있어서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 바람직하게는 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보로란 등을 들 수 있다.
사용되는 염기는 통상적인 반응에서 염기로서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 바람직하게는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 루티딘, 피리딘과 같은 유기 염기류 ; 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염류 ; 탄산칼슘과 같은 알칼리 토금속 탄산염류 ; 탄산수소칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산수소염류 ; 탄산수소칼슘과 같은 알칼리 토금속 탄산수소염류 ; 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물류 ; 수산화칼슘과 같은 알칼리 토금속 수산화물류 ; 아세트산나트륨, 아세트산칼륨과 같은 알칼리 금속 아세트산염류 ; 인산3칼륨과 같은 인산 알칼리 금속염류 ; 나트륨tert-부톡사이드, 칼륨tert-부톡사이드와 같은 금속 알콕사이드류 ; 리튬디이소프로필아미드, 나트륨헥사메틸디실라지드 같은 유기 금속 아미드류 ; 또는, tert-부틸리튬과 같은 유기 금속 화합물 ; 수소화칼륨과 같은 금속 수소화물류 등을 들 수 있다.
사용되는 첨가제는 공지된 방법에 있어서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 바람직하게는, 산화은, 알루미나와 같은 금속 산화물 ; 트리페닐포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 트리(o-톨루일)포스핀, 디페닐포스피노페로센, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐 (S-PHOS), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 (X-PHOS), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP) 과 같은 포스핀류 ; 트리페닐포스핀옥사이드와 같은 포스핀옥사이드류 ; 염화리튬, 불화칼륨, 불화세슘과 같은 금속염 ; 또는 브롬화테트라부틸암모늄과 같은 암모늄염 등을 들 수 있다. 이들은 임의의 비율로 조합하여 사용해도 된다.
사용되는 금속 촉매는 공지된 방법에 있어서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 바람직하게는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐, 2아세트산팔라듐, 2염화팔라듐디페닐포스피노페로센 착물, 2염화팔라듐벤조니트릴 착물, 2염화팔라듐아세토니트릴 착물, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스[1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]팔라듐, 3-클로로피리딘[1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다조-2-일리덴]팔라듐, 팔라듐-활성 탄소와 같은 팔라듐 촉매를 들 수 있다.
반응 온도는 원료 화합물, 시약 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 -10 ℃ 내지 200 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 150 ℃ 이다.
반응 시간은 원료 화합물, 시약 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 5 분간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 10 분간 내지 12시간이다.
반응 종료 후, 본 반응의 목적 화합물은, 예를 들어, 반응 혼합물을 농축시키고, 아세트산에틸과 같은 유기 용매를 첨가하여, 수세 후, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 등으로 건조 후, 용매를 증류 제거함으로써 얻어진다.
얻어진 화합물은 필요하다면 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정, 재침전, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등에 의해서 추가로 정제할 수 있다.
(1-1e2-5 공정)
본 공정은, 1-1e2-4 공정에서 얻어진 붕소 화합물을, 불활성 용매 중, 염기의 존재하 또는 비존재하, 첨가제의 존재하 또는 비존재하, 금속 촉매의 존재하, 고리 Q3 을 함유하는 치환 혹은 비치환의 아릴할로겐화물 혹은 헤테로아릴할로겐화물 또는 유사아릴 할로겐화물 혹은 유사헤테로아릴 할로겐화물과 반응시킴으로써, 일반식 (6) 혹은 (9) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은 1-1e2-3 공정에 준한 방법에 따라서 실시할 수 있다.
(1-2 공정)
1-2 공정은 일반식 (3) 을 갖는 화합물로부터 일반식 (1) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정이다. 필수적인 반응으로서,
1-2a 공정 : 보호기 Pro1 의 탈보호 반응 ;
1-2b 공정 : 보호기 Pro3 의 탈보호 반응
을 들 수 있다. 또한, 필요에 따라서
1-2c 공정 : R1b 를 R1 로 변환하는 반응 ;
1-2d 공정 : R2a 를 R2 로 변환하는 반응
을 추가할 수 있다. 1-2a 내지 1-2d 공정은 어떠한 순서로 실시해도 된다.
(1-2a 공정)
본 공정은 보호기 Pro1 의 탈보호를 하는 공정이다. 사용하는 Pro1 에 따라, 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., Greene, T. W., Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999 등에 기재되어 있는 공지된 방법이 적절히 선택되고, 본 공정은 그에 따라서 실시된다. 여기서는, 바람직한 Pro1 로서 벤질기를 선택하고, 수소 분위기하, 불활성 용매 중, 첨가제의 존재하 또는 비존재하, 촉매를 사용하여, Pro1 을 수소 원자로 변환하는 방법 (1-2a1 공정), 수소원이 될 수 있는 유기 화합물 존재하, 질소 또는 아르곤 분위기하, 불활성 용매 중, 첨가제의 존재하 또는 비존재하, 촉매를 사용하여, Pro1 을 수소 원자로 변환하는 방법 (1-2a2 공정), 또는 불활성 용매 중, 적절한 산을 사용하여 Pro1 을 수소 원자로 변환하는 방법 (1-2a3 공정) 에 관해서 기재하지만, 본 공정은 그들에 한정되는 것은 아니다.
(1-2a1 공정)
본 공정은, 수소 분위기하, 불활성 용매 중, 첨가제의 존재하 또는 비존재하, 촉매를 사용하여, Pro1 을 수소 원자로 변환하는 공정이다.
사용되는 용매로는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 바람직하게는 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐계 탄화수소류 ; 아세트산에틸, 아세트산프로필과 같은 에스테르류 ; 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올과 같은 알코올류 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드류 ; 복수의 유기 용매의 임의 비율의 혼합 용매 ; 또는, 이들과 물과의 임의 비율의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
사용되는 첨가제는 공지된 방법에 있어서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 염산을 들 수 있다.
사용되는 금속 촉매로는, 공지된 방법에 있어서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 바람직하게는 팔라듐-활성 탄소, 트리스(트리페닐포스핀)로듐클로라이드, 수산화팔라듐 등을 들 수 있다.
반응 온도는 원료 화합물, 시약 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 -100 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 원료 화합물, 시약 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 1 분간 내지 24 시간이고, 바람직하게는 5 분간 내지 10시간이다.
반응 종료 후, 본 반응의 목적 화합물은, 예를 들어, 불용물을 여과 분리하고, 여과액을 감압하에 농축시킴으로써 얻어진다. 얻어진 화합물은 필요하다면 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정, 재침전, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등에 의해서 추가로 정제할 수 있다.
R2a 가 알케닐기인 경우, 당해 알케닐기는 본 공정에서 대응하는 알킬기로 변환된다.
(1-2a2 공정)
본 공정은, 수소원이 될 수 있는 유기 화합물 존재하, 질소 또는 아르곤 분위기하, 불활성 용매 중, 첨가제의 존재하 또는 비존재하, 촉매를 사용하여, Pro1 을 수소 원자로 변환하는 공정이다.
사용되는 용매로는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 바람직하게는 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐계 탄화수소류 ; 아세트산에틸, 아세트산프로필과 같은 에스테르류 ; 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올과 같은 알코올류 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드류 ; 복수의 유기 용매의 임의 비율의 혼합 용매 ; 또는, 이들과 물과의 임의 비율의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
사용되는 유기 화합물로는, 공지된 방법에 있어서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 포름산을 들 수 있다.
사용되는 첨가제는 공지된 방법에 있어서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 염산을 들 수 있다.
사용되는 금속 촉매로는, 공지된 방법에 있어서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 바람직하게는 팔라듐-활성 탄소, 트리스(트리페닐포스핀)로듐클로라이드, 수산화팔라듐 등을 들 수 있다.
반응 온도는 원료 화합물, 시약 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 -100 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 원료 화합물, 시약 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 5 분간 내지 24 시간이고, 바람직하게는 10 분간 내지 6 시간이다.
반응 종료 후, 본 반응의 목적 화합물은, 예를 들어, 반응 혼합물을 농축시키고, 아세트산에틸과 같은 유기 용매를 첨가하여, 수세 후, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 등으로 건조 후, 용매를 증류 제거함으로써 얻어진다.
얻어진 화합물은 필요하다면 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정, 재침전, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등에 의해서 추가로 정제할 수 있다.
(1-2a3 공정)
본 공정은, 불활성 용매 중, 적절한 산을 사용하여 Pro1 을 수소 원자로 변환하는 공정이다. 본 공정은 1-1a2 공정에 준한 방법에 따라서 실시할 수 있다.
(1-2b 공정)
본 공정은 보호기 Pro3 의 탈보호를 하는 공정이다. 본 공정은 1-1a 공정에 준한 방법에 따라서 실시할 수 있다. Pro3 이 벤질기인 경우에는, 본 공정은 1-2a1 공정에 준한 방법에 따라서 실시할 수도 있다.
(1-2c 공정)
공정은 R1b 를 R1 로 변환하는 공정이다. 본 공정은 1-1e2 공정에 준한 방법에 따라서 실시할 수 있다. R1b 가 보호기를 갖는 경우에는, 추가로 이 탈보호를 하는 공정을 포함하여, 사용하는 보호기에 따라서, 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., Greene, T. W., Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999 등에 기재되어 있는 공지된 방법이 적절히 선택되고, 본 공정은 그에 따라서 실시된다. 여기서는, 바람직한 보호기로서 메톡시메틸기 또는 tert-부틸(디메틸)실릴기를 선택하고, 불활성 용매 중, 산을 사용하여, 메톡시메틸기의 탈보호를 하는 방법 (1-2c1 공정), 불활성 용매 중, 산을 사용하여, tert-부틸(디메틸)실릴기의 탈보호를 실시하는 방법 (1-2c2 공정), 또는, 불활성 용매 중, 불소 화합물을 사용하여, tert-부틸(디메틸)실릴기의 탈보호를 하는 방법 (1-2c3 공정) 에 관해서 기재하지만, 본 공정은 그들에 한정되는 것은 아니다.
(1-2c1 공정)
본 공정은 메톡시메틸기의 탈보호를 하는 공정으로, 1-1a2 공정에 준한 방법에 따라서 실시할 수 있다.
(1-2c2 공정)
본 공정은 tert-부틸(디메틸)실릴기의 탈보호를 하는 공정으로, 1-1a2 공정에 준한 방법에 따라서 실시할 수 있다.
(1-2c3 공정)
본 공정은 tert-부틸(디메틸)실릴기의 탈보호를 하는 공정으로, 불활성 용매 중, 불소 화합물을 사용하여 실시된다.
사용되는 용매로는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 바람직하게는 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐계 탄화수소류 ; 아세트산에틸, 아세트산프로필과 같은 에스테르류 ; 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, tert-부탄올과 같은 알코올류 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드류 ; 복수의 유기 용매의 임의 비율의 혼합 용매 ; 또는, 이들과 물과의 임의 비율의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
사용되는 불소 화합물로는, 실릴기의 탈보호에 있어서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 바람직하게는 테트라부틸암모늄플루오라이드, 디플루오로트리메틸규산트리스(디메틸아미노)술포늄 등을 들 수 있다.
반응 온도는 원료 화합물, 시약 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 -100 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 원료 화합물, 시약 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 5 분간 내지 24 시간이고, 바람직하게는 10 분간 내지 6 시간이다.
반응 종료 후, 본 반응의 목적 화합물은, 예를 들어, 반응 혼합물을 농축시키고, 아세트산에틸과 같은 유기 용매를 첨가하여, 수세 후, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 등으로 건조 후, 용매를 증류 제거함으로써 얻어진다.
얻어진 화합물은 필요하다면 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정, 재침전, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등에 의해서 추가로 정제할 수 있다.
(1-2d 공정)
본 공정은 R2a 를 R2 로 변환하는 공정으로, R2a 가 알케닐기인 경우에는, 당해 알케닐기는 1-2a1 공정에 준한 방법에 따라서 대응하는 알킬기로 변환할 수 있다.
(제 2 공정)
제 2 공정은 제 1 공정에서 사용되는 화합물 (2) 를 제조하는 공정이다.
[화학식 11]
Figure pct00011
상기에 있어서, R1a 는 전술한 것과 동일한 의미를 나타내고, Pro5 는 공지된 보호기 (예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., Greene, T. W., Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999 등) 로부터 선택된 각각의 관능기의 보호기를 나타낸다. Pro5 는, 반응 중, 안정적으로 존재하고, 또한 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 바람직하게는 메틸기이다.
일반식 (2) 를 갖는 화합물은 공지된 방법 [예를 들어, (i) 공지된 방법에 준하여 합성한 치환 에탄이미다미드 (10) 와 2-알킬옥시-3-옥소숙신산디에스테르 (11) 를 염기 존재하 축합시키는 방법 : Dreher, S. D., Ikemoto, N., Gresham, V., Liu, J., Dormer, P. G., Balsells, J., Mathre, D., Novak. T., Armstrong III, J. D., Tetrahedron Lett., 2004, 45, 6023 ; 또는, (ii) N-하이드록시 치환 에탄이미다미드류 (12) 와 아세틸렌디카르복실산디에스테르 (13) 를 축합시키는 방법 : Culbertson, T. P. J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, 1423] 또는, 공지된 방법에 준한 방법을 사용하여 합성할 수 있다.
상기 각 공정에 의해 얻어진 반응 생성물은 무용매화물, 그 염 또는 수화물 등의 각종 용매화물로서 단리되고 정제된다. 염은 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 단리, 정제는 추출, 농축, 증류 제거, 결정화, 여과, 재결정, 각종 크로마토그래피 등의 통상적인 방법을 적용하여 실시된다.
각종 이성체는, 이성체간의 물리 화학적인 성질의 차이를 이용하여, 통상적인 방법에 의해 단리할 수 있다. 예를 들어, 광학 이성체는 일반적인 광학 분할법 (예를 들어 분별 결정화 또는 크로마토그래피 등) 에 의해 분리할 수 있다. 또, 광학 이성체는 적당한 광학 활성인 원료 화합물로부터 제조할 수도 있다.
본 발명의 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 제제는 통상적인 제제에 사용되는 담체, 부형제 등의 첨가제를 사용하여 조제된다. 본 발명의 화합물의 투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등의 형태에 의한 경구 투여, 또는 주사제 (예를 들어 정맥 주사, 근육 주사 등), 좌제, 경피제, 경비제, 흡입제 등의 형태에 의한 비경구 투여일 수 있다. 본 발명의 화합물의 투여량 및 투여 횟수는 증상, 투여 대상의 연령 혹은 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라서 적절히 결정된다. 투여량은, 경구 투여의 경우, 통상 성인 1 회당 0.001 ㎎/㎏ 내지 100 ㎎/㎏ 이고, 정맥 투여의 경우, 통상 성인 1 회당 0.0001 ㎎/㎏ 내지 10 ㎎/㎏ 이다. 투여 횟수는 통상 1 일 1 회에서 6 회 또는 1 일 1 회에서 7 일에 1 회이다. 투석을 받고 있는 환자에 대한 투여는 당해 환자가 받는 각 투석의 전후 (바람직하게는 투석 전) 에 1 회 실시되는 것도 바람직하다.
본 발명에 의한 경구 투여를 위한 고체 제제는 정제, 산제, 과립제 등일 수 있다. 이러한 제제는 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 불활성인 부형제, 활택제, 붕괴제, 또는 용해 보조제 등과 혼합함으로써 통상적인 방법에 따라서 제조된다. 부형제는, 예를 들어, 유당, 만니톨, 포도당일 수 있다. 활택제는, 예를 들어, 스테아르산마그네슘일 수 있다. 붕괴제는, 예를 들어, 카르복시메틸스타치나트륨일 수 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 혹은 장용성 코팅제로 피막해도 된다.
경구 투여를 위한 액체 제제는 약제적으로 허용되는 유제, 액제, 현탁제, 시럽제, 또는 엘릭시르제 등일 수 있다. 이러한 제제는 일반적으로 사용되는 불활성인 용제 (예를 들어 정제수, 에탄올) 를 함유하고, 또한 가용화제, 습윤제, 현탁화제, 감미제, 교미제, 방향제, 또는 방부제를 함유해도 된다.
비경구 투여를 위한 주사제는 무균의 수성 혹은 비수성 액제, 현탁제, 또는 유제일 수 있다. 주사제용의 수성 용제는, 예를 들어, 증류수 또는 생리식염수일 수 있다. 주사제용의 비수성 용제는, 예를 들어, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류, 또는 폴리소르베이트 80 (약국방명) 일 수 있다. 이러한 제제는 추가로 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 또는 용해 보조제를 함유해도 된다. 이들 제제는, 예를 들어, 박테리아 보류 필터에 의한 여과, 살균제의 배합, 또는 방사선 조사에 의해 무균화될 수 있다. 또한, 무균의 고체 조성물을 사용 전에 무균수 또는 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 얻어진 조성물을 이들의 제제로서 사용할 수도 있다.
실시예
이하에, 실시예, 시험예를 기재하여, 본 발명에 관해서 더욱 상세히 설명하는데, 본 발명의 범위는 이들에 한정되는 것은 아니다.
(실시예 1)
({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산
[화학식 12]
Figure pct00012
(1) 4-(시아노메틸렌)피페리딘-1-카르복실산tert-부틸
[화학식 13]
Figure pct00013
시아노메틸포스폰산디에틸 (16 ㎖, 100 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (360 ㎖) 에 용해하고, 질소 분위기하, -70 ℃ 에서 리튬헥사메틸디실라지드의 테트라하이드로푸란 용액 (1 M, 100 ㎖, 100 m㏖) 및 4-옥소피페리딘-1-카르복실산tert-부틸 (18 g, 91 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 용액 (36 ㎖) 을 첨가한 후, 동온에서 40 분간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 포화 염화암모늄 수용액으로 세정하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (모리텍스사, 용출 용매 : 헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 박층 크로마토그래피의 Rf 값 = 0.41 (헥산/아세트산에틸 = 3/1) 에 대응하는 분획을 감압하에 농축시킴으로써, 표기 화합물 (22 g) 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 정량적).
Figure pct00014
(2) 4-(시아노메틸)피페리딘-1-카르복실산tert-부틸
[화학식 14]
Figure pct00015
4-(시아노메틸렌)피페리딘-1-카르복실산tert-부틸 (20 g, 91 m㏖) 을 아세트산에틸 (400 ㎖) 에 용해하고, 10 ％ 팔라듐-활성 탄소 (3.0 g) 를 첨가하여, 수소 분위기하, 실온에서 3.5 시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (모리텍스사, 용출 용매 : 헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 박층 크로마토그래피의 Rf 값 = 0.38 (헥산/아세트산에틸 = 3/1) 에 대응하는 분획을 감압하에 농축시킴으로써, 표기 화합물 (23 g) 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 정량적).
Figure pct00016
(3) 4-(2-아미노-2-이미노에틸)피페리딘-1-카르복실산tert-부틸 아세트산염
[화학식 15]
Figure pct00017
4-(시아노메틸)피페리딘-1-카르복실산tert-부틸 (91 m㏖) 을 에탄올 (200 ㎖) 에 용해하고, 하이드록실아민 수용액 (50 ％, 17 ㎖, 170 m㏖) 을 첨가한 후, 3.5 시간 가열 환류하였다. 반응액을 냉각한 후, 감압하에 농축시킴으로써, 4-[2-아미노-2-(하이드록시이미노)에틸]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸을 무색 무정형 고체로서 얻었다.
이것을 1,4-디옥산 (100 ㎖) 에 용해하고, 실온에서 무수 아세트산 (17 ㎖, 180 m㏖) 및 트리에틸아민 (15 ㎖, 180 m㏖) 을 첨가한 후, 동온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 물, 묽은염산 및 물로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 고체를 헥산으로 세정함으로써, 4-[2-(아세톡시이미노)-2-아미노에틸]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸을 백색 고체로서 얻었다.
이것을 에탄올 (200 ㎖) 및 디클로로메탄 (40 ㎖) 에 용해하고, 10 ％ 팔라듐-활성 탄소 (3.6 g) 를 첨가하여, 수소 분위기하, 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 여과액을 감압하에 농축시킴으로써, 표기 화합물 (24 g, 79 m㏖) 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 85 ％).
Figure pct00018
(4) 5-(벤질옥시)-2-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메틸}-6-하이드록시피리미딘-4-카르복실산tert-부틸
[화학식 16]
Figure pct00019
디이소프로필아민 (30 ㎖, 210 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (100 ㎖) 에 용해하고, n-부틸리튬의 헥산 용액 (2.77 M, 77 ㎖, 210 m㏖) 을 3 ℃ 에서 적하한 후, -78 ℃ 에서 30 분간 교반함으로써, 리튬디이소프로필아미드 (LDA) 의 테트라하이드로푸란 용액을 조제하였다.
tert-부틸 메틸 옥살레이트 (34 g, 210 m㏖) 및 (벤질옥시)아세트산메틸 (35 g, 190 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (250 ㎖) 에 용해하고, 질소 분위기하, -78 ℃ 에서 조제한 LDA 의 테트라하이드로푸란 용액을 적하한 후, 동온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 서서히 -40 ℃ 까지 승온한 후, 염산 (2 M, 210 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 4-tert-부틸 1-메틸 2-(벤질옥시)-3-옥소숙시네이트 (62 g) 를 황색 유상 (油狀) 물질로서 얻었다.
이 일부 (36 g, 120 m㏖) 및 4-(2-아미노-2-이미노에틸)피페리딘-1-카르복실산tert-부틸 아세트산염 (24 g, 79 m㏖) 을 메탄올 (240 ㎖) 에 용해하고, 3 ℃ 에서 나트륨메톡사이드의 메탄올 용액 (28 ％, 48 ㎖, 240 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 14.5 시간 교반하였다. 반응액에 염산 (1 M, 130 ㎖) 을 첨가한 후, 석출된 고체를 여과 채취함으로써, 표기 화합물 (26 g, 52 m㏖) 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 66 ％).
Figure pct00020
(5) 5-(벤질옥시)-2-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메틸}-6-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}피리미딘-4-카르복실산tert-부틸
[화학식 17]
Figure pct00021
5-(벤질옥시)-2-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메틸}-6-하이드록시피리미딘-4-카르복실산tert-부틸 (5.0 g, 10 m㏖) 을 디클로로메탄 (100 ㎖) 에 용해하고, -78 ℃ 에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (2.1 ㎖, 12 m㏖) 및 트리에틸아민 (2.1 ㎖, 15 m㏖) 을 첨가한 후, 동온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축시킨 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (모리텍스사, 용출 용매 : 헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 박층 크로마토그래피의 Rf 값 = 0.63 (헥산/아세트산에틸 = 2/1) 에 대응하는 분획을 감압하에 농축시킴으로써, 표기 화합물 (6.0 g, 9.5 m㏖) 을 황색 유상 물질로서 얻었다 (수율 95 ％).
Figure pct00022
(6) 5-(벤질옥시)-2-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4-카르복실산tert-부틸
[화학식 18]
Figure pct00023
5-(벤질옥시)-2-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메틸}-6-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}피리미딘-4-카르복실산tert-부틸 (6.0 g, 9.5 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (90 ㎖) 에 용해하고, 실온에서 메틸보론산 (1.8 g, 30 m㏖), 산화은 (6.7 g, 29 m㏖), 탄산칼륨 (4.0 g, 29 m㏖) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄 착물 (0.78 g, 0.96 m㏖) 을 첨가한 후, 질소 분위기하, 3 시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 분리하였다. 여과액을 감압하에 농축시킨 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (모리텍스사, 용출 용매 : 헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 박층 크로마토그래피의 Rf 값 = 0.34 (헥산/아세트산에틸 = 2/1) 에 대응하는 분획을 감압하에 농축시킴으로써, 표기 화합물 (4.4 g, 8.8 m㏖) 을 황색 유상 물질로서 얻었다 (수율 93 ％).
Figure pct00024
(7) 5-(벤질옥시)-6-메틸-2-(피페리딘-4-일메틸)피리미딘-4-카르복실산tert-부틸 염산염
[화학식 19]
Figure pct00025
5-(벤질옥시)-2-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4-카르복실산tert-부틸 (4.4 g, 8.8 m㏖) 을 아세트산에틸 (44 ㎖) 에 용해하고, 염화수소아세트산에틸 용액 (4 M, 68 ㎖, 270 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 헥산 (100 ㎖) 및 아세트산에틸 (100 ㎖) 을 첨가하는 것에 의해서 고체가 석출되었다. 얻어진 고체를 여과 채취하고, 감압하에 건조시킴으로써, 표기 화합물 (3.7 g, 8.5 m㏖) 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 95 ％).
Figure pct00026
(8) [(4'-브로모비페닐-4-일)메톡시](tert-부틸)디메틸실란
[화학식 20]
Figure pct00027
(4'-브로모비페닐-4-일)메탄올 (0.70 g, 2.7 m㏖) 및 이미다졸 (0.54 g, 8.0 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (20 ㎖) 에 용해하고, 질소 분위기하, tert-부틸디메틸클로로실란 (1.2 g, 8.0 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 포화 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하였다. 유기층을 감압하에 농축시킨 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (모리텍스사, 용출 용매 : 헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 박층 크로마토그래피의 Rf 값 = 0.90 (헥산/아세트산에틸 = 9/1) 에 대응하는 분획을 감압하에 농축시킴으로써, 표기 화합물 (0.92 g, 2.4 m㏖) 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 91 ％).
Figure pct00028
(9) 5-(벤질옥시)-2-({1-[4'-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-카르복실산tert-부틸
[화학식 21]
Figure pct00029
5-(벤질옥시)-6-메틸-2-(피페리딘-4-일메틸)피리미딘-4-카르복실산tert-부틸 염산염 (1.0 g, 2.3 m㏖), [(4'-브로모비페닐-4-일)메톡시](tert-부틸)디메틸실란 (0.92 g, 2.4 m㏖), 나트륨tert-부톡사이드 (0.67 g, 7.0 m㏖), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (X-PHOS) (0.11 g, 0.23 m㏖) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0.11 g, 0.12 m㏖) 을 톨루엔 (50 ㎖) 에 현탁하고, 질소 분위기하, 3 시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 여과 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (모리텍스사, 용출 용매 : 헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 박층 크로마토그래피의 Rf 값 = 0.50 (헥산/아세트산에틸 = 2/1) 에 대응하는 분획을 감압하에 농축시킴으로써, 표기 화합물 (0.98 g, 1.4 m㏖) 을 황색 유상 물질로서 얻었다 (수율 61 ％).
Figure pct00030
(10) 5-(벤질옥시)-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-카르복실산tert-부틸
[화학식 22]
Figure pct00031
5-(벤질옥시)-2-({1-[4'-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-카르복실산tert-부틸 (0.98 g, 1.4 m㏖) 을 1,4-디옥산 (10 ㎖) 에 용해하고, 염화수소디옥산 용액 (4 M, 1.0 ㎖, 4 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 중화하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 감압하에 농축시킴으로써, 표기 화합물 (0.81 g, 1.4 m㏖) 을 황색 유상 물질로서 얻었다 (수율 99 ％).
Figure pct00032
(11) ({[5-(벤질옥시)-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산에틸
[화학식 23]
Figure pct00033
5-(벤질옥시)-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-카르복실산tert-부틸 (0.81 g, 1.4 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 및 메탄올 (10 ㎖) 의 혼합 용매 중에 용해하고, 수산화나트륨 수용액 (5 M, 10 ㎖, 50 m㏖) 을 첨가한 후, 50 ℃ 에서 15 분간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 염산 (5 M, 10 ㎖, 50 m㏖) 을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축시켜, 5-(벤질옥시)-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-카르복실산을 황색 고체로서 얻었다.
이것을 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 및 메탄올 (10 ㎖) 의 혼합 용매 중에 용해하고, 글리신에틸에스테르 염산염 (0.30 g, 2.1 m㏖), 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드 (0.51 g, 1.8 m㏖) 및 N-메틸모르폴린 (0.39 ㎖, 3.5 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축시켜, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (모리텍스사, 용출 용매 : 디클로로메탄/아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 박층 크로마토그래피의 Rf 값 = 0.60 (헥산/아세트산에틸 = 1/4) 에 대응하는 분획을 감압하에 농축시킴으로써, 표기 화합물 (0.32 g, 0.53 m㏖) 을 황색 고체로서 얻었다 (수율 38 ％).
Figure pct00034
(12) ({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산에틸
[화학식 24]
Figure pct00035
({[5-(벤질옥시)-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산에틸 (0.43 g, 0.71 m㏖) 을 아세트산에틸 (20 ㎖) 및 디클로로메탄 (20 ㎖) 의 혼합 용매 중에 용해하고, 10 ％ 팔라듐-활성 탄소 (0.080 g) 를 첨가한 후, 수소 분위기하, 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시킴으로써 고체가 석출되었다. 얻어진 고체를 여과 채취하고, 감압하에 건조시킴으로써, 표기 화합물 (0.34 g, 0.66 m㏖) 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 93 ％).
Figure pct00036
(13) ({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산
({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산에틸 (0.22 g, 0.42 m㏖) 을 메탄올 (5 ㎖) 및 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 의 혼합 용매 중에 용해하고, 수산화나트륨 수용액 (1 M, 5.0 ㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축시키고, 얻어진 잔사에 염산 (1 M, 5.0 ㎖) 을 첨가하는 것에 의해서 고체가 석출되었다. 얻어진 고체를 여과 채취하고, 감압하에 건조시킴으로써, 표기 화합물 (0.17 g, 0.35 m㏖) 을 담황백색 고체로서 얻었다 (수율 82 ％).
MS m/z : 491 (M+H)+ ;
Figure pct00037
(실시예 2)
({[2-({1-[4'-(아세톡시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산
[화학식 25]
Figure pct00038
({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산 (0.13 g, 0.27 m㏖) 을 아세토니트릴 (8 ㎖) 에 용해하고, 무수 아세트산 (0.063 ㎖, 0.67 m㏖), 트리에틸아민 (0.092 ㎖, 0.66 m㏖) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.081 g, 0.66 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축시킨 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (모리텍스사, 용출 용매 : 디클로로메탄/메탄올) 에 의해 정제하여, 박층 크로마토그래피의 Rf 값 = 0.20 (디클로로메탄/메탄올 = 9/1) 에 대응하는 분획을 감압하에 농축시킨, 잔사에 에탄올 및 물의 혼합 용매를 첨가하는 것에 의해서 고체가 석출되었다. 얻어진 고체를 여과 채취하고, 감압하에 건조시킴으로써, 표기 화합물 (0.070 g, 0.13 m㏖) 을 담황백색 고체로서 얻었다 (수율 50 ％).
Figure pct00039
(실시예 3)
({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(1-하이드록시에틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산
[화학식 26]
Figure pct00040
(1) ({[2-{[1-(4'-아세틸비페닐-4-일)피페리딘-4-일]메틸}-5-(벤질옥시)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산에틸
[화학식 27]
Figure pct00041
실시예 1-(9), 1-(11) 에 준해서, [(4'-브로모비페닐-4-일)메톡시](tert-부틸)디메틸실란 대신에 1-(4'-브로모비페닐-4-일)에탄온을 사용하여, 표기 화합물 (수율 35 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00042
(2) ({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(1-하이드록시에틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산에틸
[화학식 28]
Figure pct00043
({[2-{[1-(4'-아세틸비페닐-4-일)피페리딘-4-일]메틸}-5-(벤질옥시)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산에틸 (0.67 g, 1.1 m㏖) 을 아세트산에틸 (35 ㎖) 및 디클로로메탄 (35 ㎖) 의 혼합 용매에 용해하고, 10 ％ 팔라듐-활성 탄소 (0.65 g) 를 첨가한 후, 수소 분위기하, 실온에서 8 시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (모리텍스사, 용출 용매 : 디클로로메탄/아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 박층 크로마토그래피의 Rf 값 = 0.27 (디클로로메탄/아세트산에틸 = 1/3) 에 대응하는 분획을 감압하에 농축시킴으로써, 표기 화합물 (0.44 g, 0.82 m㏖) 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 77 ％).
Figure pct00044
(3) ({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(1-하이드록시에틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산
실시예 1-(13) 에 준해서, ({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산에틸 대신에, ({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(1-하이드록시에틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산에틸을 사용하여, 표기 화합물 (수율 96 ％) 을 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure pct00045
(실시예 4)
({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(2-하이드록시에틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산
[화학식 29]
Figure pct00046
(1) tert-부틸[2-(4-요오도페닐)에톡시]디메틸실란
[화학식 30]
Figure pct00047
실시예 1-(8) 에 준해서, (4'-브로모비페닐-4-일)메탄올 대신에 2-(4-요오도페닐)에탄올을 사용하여, 표기 화합물 (수율 97 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00048
(2) [2-(4'-브로모비페닐-4-일)에톡시](tert-부틸)디메틸실란
[화학식 31]
Figure pct00049
tert-부틸[2-(4-요오도페닐)에톡시]디메틸실란 (7.1 g, 19.6 m㏖), (4-브로모페닐)보론산 (4.8 g, 23.9 m㏖), 인산3칼륨 n 수화물 (10.4 g, 49.0 m㏖) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄 착물 (0.80 g, 0.98 m㏖) 을 1,2-디메톡시에탄 (150 ㎖) 에 현탁하고, 질소 분위기하, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (모리텍스사, 용출 용매 : 헥산) 에 의해 정제하여, 박층 크로마토그래피의 Rf 값 = 0.90 (헥산/아세트산에틸 = 19/1) 에 대응하는 분획을 감압하에 농축시킴으로써, 표기 화합물 (2.0 g, 5.1 m㏖) 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 26 ％).
Figure pct00050
(3) ({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(2-하이드록시에틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산
실시예 1-(9) ? 1-(13) 에 준해서, [(4'-브로모비페닐-4-일)메톡시](tert-부틸)디메틸실란 대신에 [2-(4'-브로모비페닐-4-일)에톡시](tert-부틸)디메틸실란을 사용하여, 표기 화합물 (수율 15 ％) 을 담황백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00051
(실시예 5)
({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(2-하이드록시프로필)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산
[화학식 32]
Figure pct00052
(1) 2-(4'-브로모비페닐-4-일)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드
[화학식 33]
Figure pct00053
(4'-브로모비페닐-4-일)아세트산 (12 g, 37 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (200 ㎖) 및 메탄올 (200 ㎖) 의 혼합 용매 중에 용해하고, N,O-디메틸하이드록실아민 염산염 (5.4 g, 56 m㏖), 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드 (15 g, 60 m㏖) 및 N-메틸모르폴린 (6.1 ㎖, 56 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축시킨 후, 얻어진 잔사에 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 물로 세정하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (모리텍스사, 용출 용매 : 헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 박층 크로마토그래피의 Rf 값 = 0.45 (헥산/아세트산에틸 = 1/1) 에 대응하는 분획을 감압하에 농축시킴으로써, 표기 화합물 (12 g, 37 m㏖) 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 100 ％).
Figure pct00054
(2) (4'-브로모비페닐-4-일)아세톤
[화학식 34]
Figure pct00055
메틸리튬의 디에틸에테르 용액 (40 ㎖, 44 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (120 ㎖) 에 희석하여, -78 ℃ 에서 2-(4'-브로모비페닐-4-일)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (12 g, 37 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (50 ㎖) 용액을 첨가한 후, 동온에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (모리텍스사, 용출 용매 : 헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 박층 크로마토그래피의 Rf 값 = 0.50 (헥산/아세트산에틸 = 4/1) 에 대응하는 분획을 감압하에 농축시킴으로써, 표기 화합물 (7.6 g, 26 m㏖) 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 71 ％).
Figure pct00056
(3) 1-(4'-브로모비페닐-4-일)프로판-2-올
[화학식 35]
Figure pct00057
(4'-브로모비페닐-4-일)아세톤 (7.6 g, 26 m㏖) 을 에탄올 (250 ㎖) 에 용해하고, 0 ℃ 에서 수소화붕소나트륨 (1.2 g, 32 m㏖) 을 첨가한 후, 동온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축시킨 후, 얻어진 잔사에 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 물로 세정하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (모리텍스사, 용출 용매 : 헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 박층 크로마토그래피의 Rf 값 = 0.45 (헥산/아세트산에틸 = 4/1) 에 대응하는 분획을 감압하에 농축시킴으로써, 표기 화합물 (7.6 g, 26 m㏖) 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 99 ％).
Figure pct00058
(4) [2-(4'-브로모비페닐-4-일)-1-메틸에톡시](tert-부틸)디메틸실란
[화학식 36]
Figure pct00059
실시예 1-(8) 에 준해서, (4'-브로모비페닐-4-일)메탄올 대신에 1-(4'-브로모비페닐-4-일)프로판-2-올을 사용하여, 표기 화합물 (수율 96 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00060
(5) ({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(2-하이드록시프로필)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산
실시예 1-(9) ? 1-(13) 에 준해서, [(4'-브로모비페닐-4-일)메톡시](tert-부틸)디메틸실란 대신에 [2-(4'-브로모비페닐-4-일)-1-메틸에톡시](tert-부틸)디메틸실란을 사용하여, 표기 화합물 (수율 35 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00061
(실시예 6)
({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(2-하이드록시-1,1-디메틸에틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산
[화학식 37]
Figure pct00062
(1) 2-(4'-브로모비페닐-4-일)-2-메틸프로피온산에틸
[화학식 38]
Figure pct00063
(4'-브로모비페닐-4-일)아세트산에틸 (7.6 g, 24 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (130 ㎖) 에 용해하고, 0 ℃ 에서 수소화나트륨 (55 ％, 3.1 g, 71 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 요오드화메틸 (4.4 ㎖, 71 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 추가로 20 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (모리텍스사, 용출 용매 : 헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 박층 크로마토그래피의 Rf 값 = 0.50 (헥산/아세트산에틸 = 10/1) 에 대응하는 분획을 감압하에 농축시킴으로써, 표기 화합물 (6.2 g, 18 m㏖) 을 황색 유상 물질로서 얻었다 (수율 76 ％).
Figure pct00064
(2) 2-(4'-브로모비페닐-4-일)-2-메틸프로판-1-올
[화학식 39]
Figure pct00065
2-(4'-브로모비페닐-4-일)-2-메틸프로피온산에틸 (6.2 g, 18 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (150 ㎖) 에 용해하고, 0 ℃ 에서 수소화리튬알루미늄 (0.68 g, 18 m㏖) 을 첨가한 후, 동온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 불용물을 셀라이트 여과한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (모리텍스사, 용출 용매 : 헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 박층 크로마토그래피의 Rf 값 = 0.40 (헥산/아세트산에틸 = 1/1) 에 대응하는 분획을 감압하에 농축시킴으로써, 표기 화합물 (5.0 g, 16 m㏖) 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 92 ％).
Figure pct00066
(3) 4-브로모-4'-[2-(메톡시메톡시)-1,1-디메틸에틸]비페닐
[화학식 40]
Figure pct00067
2-(4'-브로모비페닐-4-일)-2-메틸프로판-1-올 (5.0 g, 16 m㏖) 을 톨루엔 (40 ㎖) 에 용해하고, 클로로메틸메틸에테르 (2.5 ㎖, 33 m㏖) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.6 ㎖, 21 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 17 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 유기층을 물로 세정하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (모리텍스사, 용출 용매 : 헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 박층 크로마토그래피의 Rf 값 = 0.45 (헥산/아세트산에틸 = 10/1) 에 대응하는 분획을 감압하에 농축시킴으로써, 표기 화합물 (5.8 g, 16 m㏖) 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 100 ％).
Figure pct00068
(4) ({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(2-하이드록시-1,1-디메틸에틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산
실시예 1-(9) ? 1-(13) 에 준해서, [(4'-브로모비페닐-4-일)메톡시](tert-부틸)디메틸실란 대신에 4-브로모-4'-[2-(메톡시메톡시)-1,1-디메틸에틸]비페닐을 사용하여, 표기 화합물 (수율 25 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00069
(실시예 7)
({[2-({1-[4'-(디메틸카르바모일)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산
[화학식 41]
Figure pct00070
실시예 1-(9), 1-(11) ? 1-(13) 에 준해서, [(4'-브로모비페닐-4-일)메톡시](tert-부틸)디메틸실란 대신에 4'-브로모-N,N-디메틸비페닐-4-카르복사미드를 사용하여, 표기 화합물 (수율 29 ％) 을 담황백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00071
(실시예 8)
({[5-하이드록시-6-메틸-2-({1-[4'-(메틸카르바모일)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산
[화학식 42]
Figure pct00072
실시예 1-(9), 1-(11) ? 1-(13) 에 준해서, [(4'-브로모비페닐-4-일)메톡시](tert-부틸)디메틸실란 대신에 4'-브로모-N-메틸비페닐-4-카르복사미드를 사용하여, 표기 화합물 (수율 20 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00073
(실시예 9)
[({2-[(1-{4'-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]비페닐-4-일}피페리딘-4-일)메틸]-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산
[화학식 43]
Figure pct00074
(1) 2-(4'-브로모비페닐-4-일)-N,N-디메틸아세트아미드
[화학식 44]
Figure pct00075
(4'-브로모비페닐-4-일)아세트산 (1.0 g, 3.4 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (20 ㎖) 및 메탄올 (20 ㎖) 의 혼합 용매 중에 용해하고, 디메틸아민 염산염 (0.42 g, 5.2 m㏖), 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드 (1.3 g, 4.7 m㏖) 및 N-메틸모르폴린 (0.95 ㎖, 8.6 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축시킨 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (모리텍스사, 용출 용매 : 디클로로메탄/아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 박층 크로마토그래피의 Rf 값 = 0.55 (디클로로메탄/아세트산에틸 = 1/1) 에 대응하는 분획을 감압하에 농축시킴으로써, 표기 화합물 (0.82 g, 2.6 m㏖) 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 75 ％).
Figure pct00076
(2) [({2-[(1-{4'-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]비페닐-4-일}피페리딘-4-일)메틸]-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산
실시예 1-(9), 1-(11) ? 1-(13) 에 준해서, [(4'-브로모비페닐-4-일)메톡시](tert-부틸)디메틸실란 대신에 2-(4'-브로모비페닐-4-일)-N,N-디메틸아세트아미드를 사용하여, 표기 화합물 (수율 11 ％) 을 담황백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00077
(실시예 10)
[({5-하이드록시-2-[(1-{4-[4-(하이드록시메틸)벤질]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산
[화학식 45]
Figure pct00078
(1) 1-브로모-4-{4-[(메톡시메톡시)메틸]벤질}벤젠
[화학식 46]
Figure pct00079
[4-(4-브로모벤질)페닐]메탄올 (2.7 g, 9.6 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (50 ㎖) 에 용해하고, 0 ℃ 에서 수소화나트륨 (55 ％, 0.50 g, 12 m㏖) 을 첨가한 후, 질소 분위기하, 동온에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 0 ℃ 에서 클로로메틸메틸에테르 (1.0 g, 13 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 용액 (10 ㎖) 을 적하한 후, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (모리텍스사, 용출 용매 : 헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 박층 크로마토그래피의 Rf 값 = 0.55 (헥산/아세트산에틸 = 4/1) 에 대응하는 분획을 감압하에 농축시킴으로써, 표기 화합물 (2.5 g, 7.8 m㏖) 을 무색 유상 물질로서 얻었다 (수율 81 ％).
Figure pct00080
(2) {[(5-하이드록시-2-{[1-(4-{4-[(메톡시메톡시)메틸]벤질}페닐)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4-일)카르보닐]아미노}아세트산에틸
[화학식 47]
Figure pct00081
실시예 1-(9), 1-(11), 1-(12) 에 준해서, [(4'-브로모비페닐-4-일)메톡시](tert-부틸)디메틸실란 대신에 1-브로모-4-{4-[(메톡시메톡시)메틸]벤질}벤젠을 사용하여, 표기 화합물 (수율 33 ％) 을 황색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00082
(3) [({2-[(1-{4-[4-(아세톡시메틸)벤질]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산에틸
[화학식 48]
Figure pct00083
{[(5-하이드록시-2-{[1-(4-{4-[(메톡시메톡시)메틸]벤질}페닐)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4-일)카르보닐]아미노}아세트산에틸 (1.1 g, 1.9 m㏖) 을 아세트산에틸 (14 ㎖) 에 용해하고, 실온에서 염산수소디옥산 용액 (4 M, 7 ㎖, 28 m㏖) 을 첨가한 후, 동온에서 12 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (모리텍스사, 용출 용매 : 헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 박층 크로마토그래피의 Rf 값 = 0.60 (헥산/아세트산에틸 = 1/1) 에 대응하는 분획을 감압하에 농축시킴으로써, 표기 화합물 (0.74 g, 1.3 m㏖) 을 황색 유상 물질로서 얻었다 (수율 69 ％).
Figure pct00084
(4) [({5-하이드록시-2-[(1-{4-[4-(하이드록시메틸)벤질]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산
실시예 1-(13) 에 준해서, ({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산에틸 대신에 [({2-[(1-{4-[4-(아세톡시메틸)벤질]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산에틸을 사용하여, 표기 화합물 (수율 61 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00085
(실시예 11)
[({5-하이드록시-2-[(1-{4-[3-(하이드록시메틸)벤질]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산
[화학식 49]
Figure pct00086
(1) [3-(4-브로모벤질)페닐]메탄올
[화학식 50]
Figure pct00087
4-브로모벤질브로마이드 (6.1 g, 22 m㏖) 및 [3-(하이드록시메틸)페닐]보론산 (3.0 g, 20 m㏖) 을 톨루엔 (40 ㎖), 에탄올 (30 ㎖) 및 물 (20 ㎖) 의 혼합 용매 중에 용해하고, 질소 분위기하, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.1 g, 1.0 m㏖) 및 탄산나트륨 (4.2 g, 40 m㏖) 을 첨가한 후, 6 시간 가열 환류하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (모리텍스사, 용출 용매 : 헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 박층 크로마토그래피의 Rf 값 = 0.75 (헥산/아세트산에틸 = 1/1) 에 대응하는 분획을 감압하에 농축시킴으로써, 표기 화합물 (4.7 g, 17 m㏖) 을 황색 유상 물질로서 얻었다 (수율 85 ％).
Figure pct00088
(2) 1-브로모-4-{3-[(메톡시메톡시)메틸]벤질}벤젠
[화학식 51]
Figure pct00089
실시예 10-(1) 에 준해서, [4-(4-브로모벤질)페닐]메탄올 대신에 [3-(4-브로모벤질)페닐]메탄올을 사용하여, 표기 화합물 (수율 65 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00090
(3) [({5-하이드록시-2-[(1-{4-[3-(하이드록시메틸)벤질]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산
실시예 1-(9), 1-(11), 1-(12), 1-(10), 1-(13) 에 준해서, [(4'-브로모비페닐-4-일)메톡시](tert-부틸)디메틸실란 대신에 1-브로모-4-{3-[(메톡시메톡시)메틸]벤질}벤젠을 사용하여, 표기 화합물 (수율 23 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00091
(실시예 12)
[({5-하이드록시-2-[(1-{4-[5-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산
[화학식 52]
Figure pct00092
(1) 2-(4-브로모페닐)-5-[1-(메톡시메톡시)에틸]피리딘
[화학식 53]
Figure pct00093
6-(4-브로모페닐)니코틴알데히드 (3.2 g, 12 m㏖) 를 테트라하이드로푸란 (50 ㎖) 에 용해하고, 질소 분위기하, -78 ℃ 에서 메틸리튬의 디에틸에테르 용액 (1.0 M, 15 ㎖, 15 m㏖) 을 적하한 후, 동온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (모리텍스사, 용출 용매 : 헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 박층 크로마토그래피의 Rf 값 = 0.30 (헥산/아세트산에틸 = 2/1) 에 대응하는 분획을 감압하에 농축시킴으로써, 1-[6-(4-브로모페닐)피리딘-3-일]에탄올 (2.0 g, 7.2 m㏖) 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 59 ％).
실시예 10-(1) 에 준해서, [4-(4-브로모벤질)페닐]메탄올 대신에 1-[6-(4-브로모페닐)피리딘-3-일]에탄올 (2.0 g, 7.2 m㏖) 을 사용하여, 표기 화합물 (1.8 g, 5.6 m㏖) 을 담황색 고체로서 얻었다 (수율 78 ％).
Figure pct00094
(2) ({[5-(벤질옥시)-2-{[1-(4-{5-[1-(메톡시메톡시)에틸]피리딘-2-일}페닐)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산벤질
[화학식 54]
Figure pct00095
실시예 1-(9) 에 준해서, [(4'-브로모비페닐-4-일)메톡시](tert-부틸)디메틸실란 대신에 2-(4-브로모페닐)-5-[1-(메톡시메톡시)에틸]피리딘을 사용하여, 5-(벤질옥시)-2-{[1-(4-{5-[1-(메톡시메톡시)에틸]피리딘-2-일}페닐)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4-카르복실산tert-부틸을 황색 유상 물질 (수율 45 ％) 로서 얻었다.
실시예 1-(11) 에 준해서, 글리신에틸에스테르 염산염 대신에 글리신벤질에스테르 p-톨루엔술폰산염, 및 5-(벤질옥시)-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-카르복실산tert-부틸 대신에 5-(벤질옥시)-2-{[1-(4-{5-[1-(메톡시메톡시)에틸]피리딘-2-일}페닐)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4-카르복실산tert-부틸을 사용하여, 표기 화합물 (수율 정량적) 을 황색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00096
(3) [({5-(벤질옥시)-2-[(1-{4-[5-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산벤질
[화학식 55]
Figure pct00097
({[5-(벤질옥시)-2-{[1-(4-{5-[1-(메톡시메톡시)에틸]피리딘-2-일}페닐)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산벤질 (0.80 g, 1.1 m㏖) 을 아세트산에틸 (6 ㎖) 에 용해하고, 염화수소디옥산 용액 (4 M, 1.5 ㎖, 6.0 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액에 헥산을 첨가한 후, 석출된 고체를 헥산을 사용하여 여과 채취하였다. 이것에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (모리텍스사, 용출 용매 : 헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 박층 크로마토그래피의 Rf 값 = 0.30 (헥산/아세트산에틸 = 1/1) 에 대응하는 분획을 감압하에 농축시킴으로써, 표기 화합물 (0.32 g, 0.49 m㏖) 을 황색 고체로서 얻었다 (수율 44 ％).
MS m/z : 686 (M+H)+.
(4) [({5-하이드록시-2-[(1-{4-[5-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산
[({5-(벤질옥시)-2-[(1-{4-[5-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산벤질 (0.10 g, 0.16 m㏖) 을 아세트산에틸 (30 ㎖) 에 용해하고, 10 ％ 팔라듐-활성 탄소 (0.25 g) 를 첨가한 후, 수소 분위기하, 실온에서 9 시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (모리텍스사, 용출 용매 : 아세트산에틸/메탄올) 에 의해 정제하여, 박층 크로마토그래피의 Rf 값 = 0.10 (아세트산에틸/메탄올 = 4/1) 에 대응하는 분획을 감압하에 농축시킴으로써, 표기 화합물 (0.045 g, 0.089 m㏖) 을 황색 고체로서 얻었다 (수율 56 ％).
Figure pct00098
(실시예 13)
{[(5-하이드록시-2-{[1-(4-{5-[1-(메톡시메톡시)에틸]피리딘-2-일}페닐)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4-일)카르보닐]아미노}아세트산
[화학식 56]
Figure pct00099
실시예 12-(4) 에 준해서, [({5-(벤질옥시)-2-[(1-{4-[5-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산벤질 대신에, 실시예 12-(2) 에서 얻어진 ({[5-(벤질옥시)-2-{[1-(4-{5-[1-(메톡시메톡시)에틸]피리딘-2-일}페닐)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산벤질을 사용하여, 표기 화합물을 담갈색 고체 (수율 39 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00100
(실시예 14)
[({2-[(1-{4-[5-(1-아세톡시에틸)피리딘-2-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산
[화학식 57]
Figure pct00101
(1) [({2-[(1-{4-[5-(1-아세톡시에틸)피리딘-2-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-5-(벤질옥시)-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산벤질
[화학식 58]
Figure pct00102
실시예 12-(3) 에서 얻어진 [({5-(벤질옥시)-2-[(1-{4-[5-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산벤질 (0.24 g, 0.35 m㏖) 을 디클로로메탄 (30 ㎖) 에 용해하고, 무수 아세트산 (0.050 ㎖, 0.52 m㏖) 및 트리에틸아민 (1.8 ㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응액에 무수 아세트산 (1.8 ㎖) 및 피리딘 (0.90 ㎖) 을 첨가하여, 다시 12 시간 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축시킨 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (모리텍스사, 용출 용매 : 헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 박층 크로마토그래피의 Rf 값 = 0.40 (헥산/아세트산에틸 = 1/1) 에 대응하는 분획을 감압하에 농축시킴으로써, 표기 화합물 (0.12 g, 0.17 m㏖) 을 황색 유상 물질로서 얻었다 (수율 48 ％).
Figure pct00103
(2) [({2-[(1-{4-[5-(1-아세톡시에틸)피리딘-2-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산
실시예 12-(4) 에 준해서, [({5-(벤질옥시)-2-[(1-{4-[5-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산벤질 대신에, [({2-[(1-{4-[5-(1-아세톡시에틸)피리딘-2-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-5-(벤질옥시)-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산벤질을 사용하여, 표기 화합물 (수율 98 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00104
(실시예 15)
[({5-하이드록시-2-[(1-{4-[5-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산
[화학식 59]
Figure pct00105
(1) 2-(4-브로모페닐)-5-[(메톡시메톡시)메틸]피리딘
[화학식 60]
Figure pct00106
실시예 11-(1) 에 준해서, 4-브로모벤질브로마이드 대신에 (6-브로모피리딘-3-일)메탄올, 및 [3-(하이드록시메틸)페닐]보론산 대신에 4-브로모페닐보론산을 사용하여, [6-(4-브로모페닐)피리딘-3-일]메탄올을 백색 고체 (수율 51 ％) 로서 얻었다.
실시예 10-(1) 에 준해서, [4-(4-브로모벤질)페닐]메탄올 대신에 [6-(4-브로모페닐)피리딘-3-일]메탄올을 사용하여, 표기 화합물 (수율 정량적) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00107
(2) {[(5-하이드록시-2-{[1-(4-{5-[(메톡시메톡시)메틸]피리딘-2-일}페닐)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4-일)카르보닐]아미노}아세트산에틸
[화학식 61]
Figure pct00108
실시예 1-(9), 1-(11), 1-(12) 에 준해서, [(4'-브로모비페닐-4-일)메톡시](tert-부틸)디메틸실란 대신에 2-(4-브로모페닐)-5-[(메톡시메톡시)메틸]피리딘을 사용하여, 표기 화합물 (수율 22 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00109
(3) [({5-하이드록시-2-[(1-{4-[5-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산
실시예 12-(3), 1-(13) 에 준해서, ({[5-(벤질옥시)-2-{[1-(4-{5-[1-(메톡시메톡시)에틸]피리딘-2-일}페닐)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산벤질 대신에, {[(5-하이드록시-2-{[1-(4-{5-[(메톡시메톡시)메틸]피리딘-2-일}페닐)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4-일)카르보닐]아미노}아세트산에틸을 사용하여, 표기 화합물 (수율 87 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00110
(실시예 16)
[({2-[(1-{4-[5-(에톡시카르보닐)피리딘-2-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산
[화학식 62]
Figure pct00111
(1) 6-(4-브로모페닐)니코틴산에틸
[화학식 63]
Figure pct00112
실시예 11-(1) 에 준해서, 4-브로모벤질브로마이드 대신에 6-브로모니코틴산에틸, 및 [3-(하이드록시메틸)페닐]보론산 대신에 4-브로모페닐보론산을 사용하여, 표기 화합물 (수율 98 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00113
(2) 5-(벤질옥시)-2-[(1-{4-[5-(에톡시카르보닐)피리딘-2-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산tert-부틸
[화학식 64]
Figure pct00114
실시예 1-(9) 에 준해서, [(4'-브로모비페닐-4-일)메톡시](tert-부틸)디메틸실란 대신에, 6-(4-브로모페닐)니코틴산에틸을 사용하여, 표기 화합물 (수율 23 ％) 을 황색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00115
(3) 6-{4-[4-({4-[(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)카르바모일]-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-2-일}메틸)피페리딘-1-일]페닐}니코틴산에틸
[화학식 65]
Figure pct00116
5-(벤질옥시)-2-[(1-{4-[5-(에톡시카르보닐)피리딘-2-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산tert-부틸 (0.25 g, 0.40 m㏖) 을 디클로로메탄 (5 ㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (10 ㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 2-[(1-{4-[5-(에톡시카르보닐)피리딘-2-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-카르복실산을 얻었다.
이것을 테트라하이드로푸란 (20 ㎖) 및 메탄올 (20 ㎖) 의 혼합 용매 중에 용해하고, 글리신tert-부틸에스테르 염산염 (0.13 g, 0.80 m㏖), 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드 (0.22 g, 0.80 m㏖) 및 N-메틸모르폴린 (0.40 ㎖, 4.0 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축시키고, 아세트산에틸을 첨가한 후, 유기층을 물로 세정하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (모리텍스사, 용출 용매 : 헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 박층 크로마토그래피의 Rf 값 = 0.70 (헥산/아세트산에틸 = 1/1) 에 대응하는 분획을 감압하에 농축시킴으로써, 표기 화합물 (0.043 g, 0.073 m㏖) 을 황색 고체로서 얻었다 (수율 18 ％).
Figure pct00117
(4) [({2-[(1-{4-[5-(에톡시카르보닐)피리딘-2-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산
6-{4-[4-({4-[(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)카르바모일]-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-2-일}메틸)피페리딘-1-일]페닐}니코틴산에틸 (0.043 g, 0.073 m㏖) 을 디클로로메탄 (5 ㎖) 에 용해하고, 실온에서 트리플루오로아세트산 (5 ㎖) 을 첨가한 후, 12 시간 교반하였다. 반응액에 염산 (1 M) 을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (모리텍스사, 용출 용매 : 아세트산에틸/메탄올) 에 의해 정제한 후, 박층 크로마토그래피의 Rf 값 = 0.10 (아세트산에틸/메탄올 = 4/1) 에 대응하는 분획을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸에 용해하고, 디이소프로필에테르를 첨가한 후, 석출된 고체를 디이소프로필에테르를 사용하여 여과 채취함으로써, 표기 화합물 (0.020 g, 0.037 m㏖) 을 담황색 고체로서 얻었다 (수율 51 ％).
MS m/z: 534 (M+H)+ ;
Figure pct00118
(실시예 17)
[({2-[(1-{4-[2-(에톡시카르보닐)벤질]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산
[화학식 66]
Figure pct00119
(1) 2-(4-브로모벤질)벤조산에틸
[화학식 67]
Figure pct00120
실시예 11-(1) 에 준해서, [3-(하이드록시메틸)페닐]보론산 대신에 [2-(에톡시카르보닐)페닐]보론산을 사용하여, 표기 화합물 (수율 78 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00121
(2) ({[5-(벤질옥시)-6-메틸-2-(피페리딘-4-일메틸)피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산tert-부틸 염산염
[화학식 68]
Figure pct00122
실시예 1-(11), 1-(7) 에 준해서, 5-(벤질옥시)-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-카르복실산tert-부틸 대신에 실시예 1-(6) 에서 얻어진 5-(벤질옥시)-2-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4-카르복실산tert-부틸, 및 글리신에틸에스테르 염산염 대신에 글리신 tert-부틸에스테르 염산염을 사용하여, 표기 화합물 (수율 72 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00123
(3) 2-{4-[4-({5-(벤질옥시)-4-[(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)카르바모일]-6-메틸피리미딘-2-일}메틸)피페리딘-1-일]벤질}벤조산에틸
[화학식 69]
Figure pct00124
실시예 1-(9) 에 준해서, 5-(벤질옥시)-6-메틸-2-(피페리딘-4-일메틸)피리미딘-4-카르복실산tert-부틸 염산염 대신에 ({[5-(벤질옥시)-6-메틸-2-(피페리딘-4-일메틸)피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산tert-부틸 염산염, 및 [(4'-브로모비페닐-4-일)메톡시](tert-부틸)디메틸실란 대신에 2-(4-브로모벤질)벤조산에틸을 사용하여, 표기 화합물 (수율 72 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
MS m/z : 693 (M+H)+.
(4) [({2-[(1-{4-[2-(에톡시카르보닐)벤질]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산
실시예 16-(4) 에 준해서, 6-{4-[4-({4-[(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)카르바모일]-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-2-일}메틸)피페리딘-1-일]페닐}니코틴산에틸 대신에, 2-{4-[4-({5-(벤질옥시)-4-[(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)카르바모일]-6-메틸피리미딘-2-일}메틸)피페리딘-1-일]벤질}벤조산에틸을 사용하여, 표기 화합물 (수율 12 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00125
(실시예 18)
{[(5-하이드록시-2-{[1-(4-{[6-(2-하이드록시에톡시)피리딘-3-일]메틸}페닐)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4-일)카르보닐]아미노}아세트산
[화학식 70]
Figure pct00126
(1) N,6-디메톡시-N-메틸니코틴아미드
[화학식 71]
Figure pct00127
실시예 5-(1) 에 준해서, (4'-브로모비페닐-4-일)아세트산 대신에, 6-메톡시니코틴산을 사용하여, 표기 화합물 (수율 92 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00128
(2) (4-브로모페닐)(6-메톡시피리딘-3-일)메탄온
[화학식 72]
Figure pct00129
1,4-디브로모벤젠 (6.5 g, 27 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (120 ㎖) 에 용해하고, -78 ℃ 에서 n-부틸리튬의 헥산 용액 (2.6 M, 10 ㎖, 27 m㏖) 을 첨가한 후, 동온에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 N,6-디메톡시-N-메틸니코틴아미드 (2.7 g, 14 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (20 ㎖) 용액을 첨가한 후, -78 ℃ 에서 추가로 30 분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (모리텍스사, 용출 용매 : 헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 박층 크로마토그래피의 Rf 값 = 0.50 (헥산/아세트산에틸 = 10/1) 에 대응하는 분획을 감압하에 농축시킴으로써, 표기 화합물 (2.8 g, 9.4 m㏖) 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 69 ％).
Figure pct00130
(3) 2-{[5-(4-브로모벤질)피리딘-2-일]옥시}에탄올
[화학식 73]
Figure pct00131
(4-브로모페닐)(6-메톡시피리딘-3-일)메탄온 (0.88 g, 3.0 m㏖), 하이드라진 1수화물 (1.5 ㎖, 30 m㏖) 및 수산화칼륨 (0.60 g, 12 m㏖) 을 에틸렌글리콜 (10 ㎖) 에 용해한 후, 140 ℃ 에서 20 분간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 물을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축시킨 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (모리텍스사, 용출 용매 : 헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 박층 크로마토그래피의 Rf 값 = 0.30 (헥산/아세트산에틸 = 1/1) 에 대응하는 분획을 감압하에 농축시킴으로써, 표기 화합물 (0.38 g, 1.2 m㏖) 을 무색 유상 물질로서 얻었다 (수율 41 ％).
Figure pct00132
(4) 5-(4-브로모벤질)-2-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에톡시)피리딘
[화학식 74]
Figure pct00133
실시예 1-(8) 에 준해서, (4'-브로모비페닐-4-일)메탄올 대신에 2-{[5-(4-브로모벤질)피리딘-2-일]옥시}에탄올을 사용하여, 표기 화합물 (수율 77 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00134
(5) ({[5-(벤질옥시)-2-{[1-(4-{[6-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에톡시)피리딘-3-일]메틸}페닐)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산에틸
[화학식 75]
Figure pct00135
실시예 1-(9), 1-(11) 에 준해서, [(4'-브로모비페닐-4-일)메톡시](tert-부틸)디메틸실란 대신에 5-(4-브로모벤질)-2-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에톡시)피리딘을 사용하여, 표기 화합물을 미정제 생성물로서 얻었다.
MS m/z : 768 (M+H)+.
(6) ({[5-(벤질옥시)-2-{[1-(4-{[6-(2-하이드록시에톡시)피리딘-3-일]메틸}페닐)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산에틸
[화학식 76]
Figure pct00136
({[5-(벤질옥시)-2-{[1-(4-{[6-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에톡시)피리딘-3-일]메틸}페닐)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산에틸의 미정제 생성물을 테트라하이드로푸란 (20 ㎖) 에 용해하고, 0 ℃ 에서 테트라부틸암모늄플루오라이드의 테트라하이드로푸란 용액 (1.0 M, 1.4 ㎖, 4.8 m㏖) 을 첨가한 후, 동온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (모리텍스사, 용출 용매 : 헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 박층 크로마토그래피의 Rf 값 = 0.50 (아세트산에틸) 에 대응하는 분획을 감압하에 농축시킴으로써, 표기 화합물 (0.31 g, 0.47 m㏖) 을 황색 유상 물질로서 얻었다 (수율 66 ％).
Figure pct00137
(7) {[(5-하이드록시-2-{[1-(4-{[6-(2-하이드록시에톡시)피리딘-3-일]메틸}페닐)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4-일)카르보닐]아미노}아세트산
실시예 1-(12), 1-(13) 에 준해서, ({[5-(벤질옥시)-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산에틸 대신에, ({[5-(벤질옥시)-2-{[1-(4-{[6-(2-하이드록시에톡시)피리딘-3-일]메틸}페닐)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산에틸을 사용하여, 표기 화합물 (수율 50 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00138
(실시예 19)
[({5-하이드록시-2-[(1-{5-[4-(하이드록시메틸)페닐]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산
[화학식 77]
Figure pct00139
(1) 5-(벤질옥시)-2-{[1-(5-브로모피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4-카르복실산tert-부틸
[화학식 78]
Figure pct00140
5-(벤질옥시)-6-메틸-2-(피페리딘-4-일메틸)피리미딘-4-카르복실산tert-부틸 염산염 (6.5 g, 15 m㏖), 2,5-디브로모피리딘 (5.3 g, 7.5 m㏖) 및 탄산칼륨 (6.2 g, 45 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (150 ㎖) 에 현탁하고, 100 ℃ 에서 22 시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축시키고, 아세트산에틸을 첨가한 후, 유기층을 물로 세정하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (모리텍스사, 용출 용매 : 헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 박층 크로마토그래피의 Rf 값 = 0.40 (헥산/아세트산에틸 = 4/1) 에 대응하는 분획을 감압하에 농축시킴으로써, 표기 화합물 (2.3 g, 4.1 m㏖) 을 무색 유상 물질로서 얻었다 (수율 27 ％).
Figure pct00141
(2) 5-(벤질옥시)-2-[(1-{5-[4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)페닐]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산tert-부틸
[화학식 79]
Figure pct00142
5-(벤질옥시)-2-{[1-(5-브로모피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4-카르복실산tert-부틸 (1.1 g, 2.0 m㏖) 을 1,4-디옥산 (20 ㎖) 에 용해하고, 비스피나콜디보란 (0.60 g, 2.4 m㏖), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄 착물 (0.16 g, 0.20 m㏖) 및 아세트산칼륨 (0.59 g, 6.0 m㏖) 을 첨가한 후, 21 시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시킴으로써 5-(벤질옥시)-6-메틸-2-({1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]피리미딘-4-카르복실산tert-부틸을 얻었다.
이것을 톨루엔 (16 ㎖), 에탄올 (10 ㎖) 및 물 (10 ㎖) 의 혼합 용매 중에 용해하고, tert-부틸[(4-요오도벤질)옥시]디메틸실란 (0.84 g, 2.4 m㏖), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.46 g, 0.40 m㏖) 및 탄산나트륨 (1.1 g, 10 m㏖) 을 첨가한 후, 1 시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축시킨 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (모리텍스사, 용출 용매 : 헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 박층 크로마토그래피의 Rf 값 = 0.40 (헥산/아세트산에틸 = 4/1) 에 대응하는 분획을 감압하에 농축시킴으로써, 표기 화합물 (0.82 g, 1.2 m㏖) 을 담황색 유상 물질로서 얻었다 (수율 59 ％).
Figure pct00143
(3) [({5-하이드록시-2-[(1-{5-[4-(하이드록시메틸)페닐]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산
실시예 1-(10) ? 1-(13) 에 준해서, 5-(벤질옥시)-2-({1-[4'-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-카르복실산tert-부틸 대신에 5-(벤질옥시)-2-[(1-{5-[4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)페닐]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산tert-부틸을 사용하여, 표기 화합물 (수율 50 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00144
(실시예 20)
[({5-하이드록시-2-[(1-{5-[4-(2-하이드록시프로필)페닐]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산
[화학식 80]
Figure pct00145
(1) 1-브로모-4-[2-(메톡시메톡시)프로필]벤젠
[화학식 81]
Figure pct00146
실시예 6-(3) 에 준해서, 2-(4'-브로모비페닐-4-일)-2-메틸프로판-1-올 대신에 1-(4-브로모페닐)프로판-2-올을 사용하여, 표기 화합물 (수율 89 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00147
(2) [({5-하이드록시-2-[(1-{5-[4-(2-하이드록시프로필)페닐]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산
실시예 19-(2), 1-(10) ? 1-(13) 에 준해서, tert-부틸[(4-요오도벤질)옥시]디메틸실란 대신에 1-브로모-4-[2-(메톡시메톡시)프로필]벤젠을 사용하여, 표기 화합물 (수율 11 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00148
(실시예 21)
[({5-하이드록시-2-[(1-{5-[4-(2-하이드록시-1,1-디메틸에틸)페닐]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산
[화학식 82]
Figure pct00149
실시예 20-(1), 20-(2) 에 준해서, 1-(4-브로모페닐)프로판-2-올 대신에 2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로판-1-올을 사용하여, 표기 화합물 (수율 11 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00150
(실시예 22)
({[2-({1-[2-클로로-4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산
[화학식 83]
Figure pct00151
(1) (4'-브로모-2'-클로로비페닐-4-일)메탄올
[화학식 84]
Figure pct00152
실시예 4-(2) 에 준해서, 4-브로모페닐보론산 대신에 [4-(하이드록시메틸)페닐]보론산, 및 tert-부틸[2-(4-요오도페닐)에톡시]디메틸실란 대신에 4-브로모-2-클로로-1-요오도벤젠을 사용하여, 표기 화합물 (수율 12 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00153
(2) [(4'-브로모-2'-클로로비페닐-4-일)메톡시](tert-부틸)디메틸실란
[화학식 85]
Figure pct00154
실시예 1-(8) 에 준해서, (4'-브로모비페닐-4-일)메탄올 대신에 (4'-브로모-2'-클로로비페닐-4-일)메탄올을 사용하여, 표기 화합물 (수율 90 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00155
(3) ({[5-(벤질옥시)-2-({1-[2-클로로-4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산에틸
[화학식 86]
Figure pct00156
실시예 1-(9) ? 1-(11) 에 준해서, [(4'-브로모비페닐-4-일)메톡시](tert-부틸)디메틸실란 대신에 [(4'-브로모-2'-클로로비페닐-4-일)메톡시](tert-부틸)디메틸실란을 사용하여, 표기 화합물 (수율 62 ％) 을 황색 무정형 고체로서 얻었다.
Figure pct00157
(4) [({2-[(1-{2-클로로-4'-[(2,2,2-트리플루오로아세톡시)메틸]비페닐-4-일}피페리딘-4-일)메틸]-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산에틸
[화학식 87]
Figure pct00158
({[5-(벤질옥시)-2-({1-[2-클로로-4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산에틸 (0.96 g, 1.5 m㏖) 을 디클로로메탄 (20 ㎖) 에 용해하고, 질소 분위기하, 트리플루오로아세트산 (20 ㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 7 시간 교반하였다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화하고, 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기층을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (모리텍스사, 용출 용매 : 디클로로메탄/아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 박층 크로마토그래피의 Rf 값 = 0.80 (디클로로메탄/아세트산에틸 = 4/1) 에 대응하는 분획을 감압하에 농축시킴으로써, 표기 화합물 (0.74 g, 1.3 m㏖) 을 황색 유상 물질로서 얻었다 (수율 90 ％).
Figure pct00159
(5) ({[2-({1-[2-클로로-4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산
실시예 1-(13) 에 준해서, ({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산에틸 대신에 ({[2-({1-[2-클로로-4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산에틸을 사용하여, 표기 화합물 (수율 55 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00160
(실시예 23)
({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)-2-메틸비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산
[화학식 88]
Figure pct00161
(1) (4'-브로모-2'-메틸비페닐-4-일)메탄올
[화학식 89]
Figure pct00162
실시예 4-(2) 에 준해서, (4-브로모페닐)보론산 대신에 [4-(하이드록시메틸)페닐]보론산, 및 tert-부틸[2-(4-요오도페닐)에톡시]디메틸실란 대신에 4-브로모-1-요오도-2-메틸벤젠을 사용하여, 표기 화합물 (수율 7.1 ％) 을 황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) [(4'-브로모-2'-메틸비페닐-4-일)메톡시](tert-부틸)디메틸실란
[화학식 90]
Figure pct00164
실시예 1-(8) 에 준해서, (4'-브로모비페닐-4-일)메탄올 대신에 (4'-브로모-2'-메틸비페닐-4-일)메탄올을 사용하여, 표기 화합물 (수율 89 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00165
(3) ({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)-2-메틸비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산
실시예 1-(9) ? 1-(13) 에 준해서, [(4'-브로모비페닐-4-일)메톡시](tert-부틸)디메틸실란 대신에 [(4'-브로모-2'-메틸비페닐-4-일)메톡시](tert-부틸)디메틸실란을 사용하여, 표기 화합물 (수율 27 ％) 을 담황백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00166
(실시예 24)
({[2-({1-[3'-클로로-4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산
[화학식 91]
Figure pct00167
(1) tert-부틸[(2-클로로-4-요오도벤질)옥시]디메틸실란
[화학식 92]
Figure pct00168
2-클로로-4-요오도벤조산 (5.0 g, 18 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (7 ㎖) 에 용해하고, 0 ℃ 에서 보란-테트라하이드로푸란 착물의 테트라하이드로푸란 용액 (1 M, 21 ㎖, 23 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응액에 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, (2-클로로-4-요오도페닐)메탄올 (4.8 g, 18 m㏖) 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 정량적).
실시예 1-(8) 에 준해서, (4'-브로모비페닐-4-일)메탄올 대신에 (2-클로로-4-요오도페닐)메탄올을 사용하여, 표기 화합물 (수율 95 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00169
(2) [(4'-브로모-3-클로로비페닐-4-일)메톡시](tert-부틸)디메틸실란
[화학식 93]
Figure pct00170
실시예 11-(1) 에 준해서, 4-브로모벤질브로마이드 대신에 tert-부틸[(2-클로로-4-요오도벤질)옥시]디메틸실란, 및 [3-(하이드록시메틸)페닐]보론산 대신에 (4-브로모페닐)보론산을 사용하여, 표기 화합물 (수율 96 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00171
(3) ({[2-({1-[3'-클로로-4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산
실시예 1-(9) ? 1-(13) 에 준해서, [(4'-브로모비페닐-4-일)메톡시](tert-부틸)디메틸실란 대신에 [(4'-브로모-3-클로로비페닐-4-일)메톡시](tert-부틸)디메틸실란을 사용하여, 표기 화합물 (수율 31 ％) 을 담황백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00172
(실시예 25)
({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)-2'-메틸비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산
[화학식 94]
Figure pct00173
(1) 4'-브로모-2-메틸비페닐-4-카르복실산메틸
[화학식 95]
Figure pct00174
실시예 19-(2) 에 준해서, 5-(벤질옥시)-2-{[1-(5-브로모피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4-카르복실산tert-부틸 대신에 4-브로모-3-메틸벤조산메틸, 및 tert-부틸[(4-요오도벤질)옥시]디메틸실란 대신에 1-브로모-4-요오도벤젠을 사용하여, 표기 화합물 (수율 23 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00175
(2) [(4'-브로모-2-메틸비페닐-4-일)메톡시](tert-부틸)디메틸실란
[화학식 96]
Figure pct00176
실시예 6-(2) 에 준해서, 2-(4'-브로모비페닐-4-일)-2-메틸프로피온산에틸 대신에 4'-브로모-2-메틸비페닐-4-카르복실산메틸을 사용하여, (4'-브로모-2-메틸비페닐-4-일)메탄올 (수율 97 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
실시예 1-(8) 에 준해서, (4'-브로모비페닐-4-일)메탄올 대신에 (4'-브로모-2-메틸비페닐-4-일)메탄올을 사용하여, 표기 화합물 (수율 71 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00177
(3) ({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)-2'-메틸비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산
실시예 1-(9) ? 1-(13) 에 준해서, [(4'-브로모비페닐-4-일)메톡시](tert-부틸)디메틸실란 대신에 [(4'-브로모-2-메틸비페닐-4-일)메톡시](tert-부틸)디메틸실란을 사용하여, 표기 화합물 (수율 17 ％) 을 담황백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00178
(실시예 26)
({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)-2,3'-디메틸비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산
[화학식 97]
Figure pct00179
(1) [(4'-브로모-2',3-디메틸비페닐-4-일)메톡시](tert-부틸)디메틸실란
[화학식 98]
Figure pct00180
실시예 19-(2) 에 준해서, 5-(벤질옥시)-2-{[1-(5-브로모피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4-카르복실산tert-부틸 대신에 [(4-브로모-2-메틸벤질)옥시](tert-부틸)디메틸실란, 및 tert-부틸[(4-요오도벤질)옥시]디메틸실란 대신에 4-브로모-1-요오도-2-메틸벤젠을 사용하여, 표기 화합물 (수율 34 ％) 을 황색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00181
(2) ({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)-2,3'-디메틸비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산
실시예 1-(9) ? 1-(13) 에 준해서, [(4'-브로모비페닐-4-일)메톡시](tert-부틸)디메틸실란 대신에 [(4'-브로모-2',3-디메틸비페닐-4-일)메톡시](tert-부틸)디메틸실란을 사용하여, 표기 화합물 (수율 45 ％) 을 담황백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00182
(실시예 27)
({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(2-하이드록시부틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산
[화학식 99]
Figure pct00183
실시예 5-(2) ? 5-(5) 에 준해서, 메틸리튬의 디에틸에테르 용액 대신에 에틸리튬의 벤젠 및 시클로헥산의 혼합 용액 (벤젠/시클로헥산 = 9/1) 을 사용하여, 표기 화합물 (수율 3.6 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00184
(실시예 28)
[({5-하이드록시-2-[(1-{4-[4-(2-하이드록시프로필)벤질]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산
[화학식 100]
Figure pct00185
실시예 19-(2) 에 준해서, 5-(벤질옥시)-2-{[1-(5-브로모피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4-카르복실산tert-부틸 대신에 1-브로모-4-[2-(메톡시메톡시)프로필]벤젠, 및 tert-부틸[(4-요오도벤질)옥시]디메틸실란 대신에 1-브로모-4-(브로모메틸) 벤젠을 사용하여, 1-브로모-4-{4-[2-(메톡시메톡시)프로필]벤질}벤젠의 미정제 생성물을 황색 유상 물질로서 얻었다.
실시예 1-(9) ? 1-(13) 에 준해서, [(4'-브로모비페닐-4-일)메톡시](tert-부틸)디메틸실란 대신에 1-브로모-4-{4-[2-(메톡시메톡시)프로필]벤질}벤젠의 미정제 생성물을 사용하여, 표기 화합물 (수율 15 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00186
(실시예 29)
[({5-하이드록시-2-[(1-{4-[4-(2-하이드록시-1,1-디메틸에틸)벤질]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산
[화학식 101]
Figure pct00187
실시예 28 에 준해서, 1-브로모-4-[2-(메톡시메톡시)프로필]벤젠 대신에 1-브로모-4-[2-(메톡시메톡시)-1,1-디메틸에틸]벤젠을 사용하여, 표기 화합물 (수율 12 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00188
(실시예 30)
({[2-({1-[4'-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산
[화학식 102]
Figure pct00189
(1) (4'-브로모비페닐-4-일)(디플루오로)아세트산에틸
[화학식 103]
Figure pct00190
실시예 11-(1) 에 준해서, 4-브로모벤질브로마이드 대신에 4-요오도페닐아세트산에틸, 및 [3-(하이드록시메틸)페닐]보론산 대신에, (4-브로모페닐)보론산을 사용하여, (4'-브로모비페닐-4-일)아세트산에틸 (수율 71 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(4'-브로모비페닐-4-일)아세트산에틸 (3.1 g, 9.8 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (50 ㎖) 에 용해하고, 질소 분위기하, -78 ℃ 에서 리튬헥사메틸디실라지드의 테트라하이드로푸란 용액 (1 M, 12 ㎖, 12 m㏖) 을 첨가하여 20 분간 교반한 후, 동온에서 N-플루오로벤젠술폰이미드 (3.7 g, 12 m㏖) 를 첨가하여 20 분간 교반하였다. 반응액에 -78 ℃ 에서 리튬헥사메틸디실라지드의 테트라하이드로푸란 용액 (1 M, 12 ㎖, 12 m㏖) 을 첨가하여 20 분간 교반한 후, 동온에서 N-플루오로벤젠술폰이미드 (3.7 g, 12 m㏖) 를 첨가하여 다시 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 추출액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (모리텍스사, 용출 용매 : 헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 박층 크로마토그래피의 Rf 값 = 0.70 (헥산/아세트산에틸 = 4/1) 에 대응하는 분획을 감압하에 농축시킴으로써, 표기 화합물 (2.8 g, 7.8 m㏖) 을 담황색 유상 물질로서 얻었다 (수율 79 ％).
Figure pct00191
(2) 2-(4'-브로모비페닐-4-일)-2,2-디플루오로에탄올
[화학식 104]
Figure pct00192
(4'-브로모비페닐-4-일)(디플루오로)아세트산에틸 (2.8 g, 7.8 m㏖) 을 메탄올 (20 ㎖) 에 용해하고, 0 ℃ 에서 수소화붕소나트륨 (0.59 g, 16 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축시키고, 잔사에 염산 (1 M) 을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (모리텍스사, 용출 용매 : 헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 박층 크로마토그래피의 Rf 값 = 0.50 (헥산/아세트산에틸 = 1/1) 에 대응하는 분획을 감압하에 농축시킴으로써, 표기 화합물 (2.4 g, 7.7 m㏖) 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 99 ％).
Figure pct00193
(3) [2-(4'-브로모비페닐-4-일)-2,2-디플루오로에톡시](tert-부틸)디메틸실란
[화학식 105]
Figure pct00194
실시예 1-(8) 에 준해서, (4'-브로모비페닐-4-일)메탄올 대신에 2-(4'-브로모비페닐-4-일)-2,2-디플루오로에탄올을 사용하여, 표기 화합물 (수율 97 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00195
(4) ({[5-(벤질옥시)-2-({1-[4'-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산에틸
[화학식 106]
Figure pct00196
실시예 1-(9) ? 1-(11) 에 준해서, [(4'-브로모비페닐-4-일)메톡시](tert-부틸)디메틸실란 대신에 [2-(4'-브로모비페닐-4-일)-2,2-디플루오로에톡시](tert-부틸)디메틸실란을 사용하여, 표기 화합물 (수율 59 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00197
(5) ({[2-({1-[4'-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산
실시예 1-(12), 1-(13) 에 준해서, ({[5-(벤질옥시)-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산에틸 대신에, ({[5-(벤질옥시)-2-({1-[4'-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산에틸을 사용하여, 표기 화합물 (수율 84 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00198
(실시예 31)
({[2-({1-[4'-(1,1-디플루오로-2-하이드록시프로필)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산
[화학식 107]
Figure pct00199
(1) 1-(4'-브로모비페닐-4-일)-1,1-디플루오로프로판-2-올
[화학식 108]
Figure pct00200
실시예 30-(1) 에서 얻어진 (4'-브로모비페닐-4-일)(디플루오로)아세트산에틸 (1.8 g, 5.1 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (20 ㎖) 에 용해하고, 질소 분위기하, -78 ℃ 에서 메틸리튬의 디에틸에테르 용액 (1.1 M, 14 ㎖, 15 m㏖) 을 첨가한 후, 동온에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 추출액을 감압하에 농축시킴으로써, 1-(4'-브로모비페닐-4-일)-1,1-디플루오로아세톤을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
이것을 테트라하이드로푸란 (30 ㎖) 에 용해하고, 수소화붕소나트륨 (0.59 g, 16 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 염산 (1 M) 을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 추출액을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (모리텍스사, 용출 용매 : 헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 박층 크로마토그래피의 Rf 값 = 0.30 (헥산/아세트산에틸 = 4/1) 에 대응하는 분획을 감압하에 농축시킴으로써, 표기 화합물 (0.89 g, 2.7 m㏖) 을 황색 유상 물질로서 얻었다 (수율 53 ％).
Figure pct00201
(2) ({[2-({1-[4'-(1,1-디플루오로-2-하이드록시프로필)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산
실시예 1-(9), 1-(11) ? 1-(13) 에 준해서, [(4'-브로모비페닐-4-일)메톡시](tert-부틸)디메틸실란 대신에 1-(4'-브로모비페닐-4-일)-1,1-디플루오로프로판-2-올을 사용하여, 표기 화합물 (수율 19 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00202
(실시예 32)
({[2-({1-[4'-(1,1-디플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산
[화학식 109]
Figure pct00203
(1) 1-(4'-브로모비페닐-4-일)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
[화학식 110]
Figure pct00204
실시예 30-(1) 에서 얻어진 (4'-브로모비페닐-4-일)(디플루오로)아세트산에틸 (0.10 g, 0.28 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (20 ㎖) 에 용해하고, 질소 분위기하, 실온에서 메틸마그네슘요오다이드의 디에틸에테르 용액 (3.0 M, 1.0 ㎖, 3.0 m㏖) 을 첨가한 후, 동온에서 5 시간 교반하였다. 반응액에 염산 (1 M) 을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (모리텍스사, 용출 용매 : 헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 박층 크로마토그래피의 Rf 값 = 0.35 (헥산/아세트산에틸 = 4/1) 에 대응하는 분획을 감압하에 농축시킴으로써, 표기 화합물 (0.063 g, 0.18 m㏖) 을 황색 유상 물질로서 얻었다 (수율 62 ％).
Figure pct00205
(2) ({[2-({1-[4'-(1,1-디플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산
실시예 1-(9), 1-(11) ? 1-(13) 에 준해서, [(4'-브로모비페닐-4-일)메톡시](tert-부틸)디메틸실란 대신에 1-(4'-브로모비페닐-4-일)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올을 사용하여, 표기 화합물 (수율 11 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00206
(실시예 33)
{[(5-[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]-2-{[1-(4'-{[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸}비페닐-4-일)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4-일)카르보닐]아미노}아세트산
[화학식 111]
Figure pct00207
(1) ({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산벤질
[화학식 112]
Figure pct00208
실시예 1-(13) 에서 얻어진 ({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산 (0.30 g, 0.61 m㏖) 을 디클로로메탄 (10 ㎖) 에 용해하고, 벤질브로마이드 (0.21 g, 1.2 m㏖) 및 트리에틸아민 (0.26 ㎖, 1.8 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축시킨 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (모리텍스사, 용출 용매 : 디클로로메탄/메탄올) 에 의해 정제하여, 박층 크로마토그래피의 Rf 값 = 0.55 (디클로로메탄/메탄올 = 10/1) 에 대응하는 분획을 감압하에 농축시킴으로써, 표기 화합물 (0.14 g, 0.24 m㏖) 을 담황색 고체로서 얻었다 (수율 39 ％).
Figure pct00209
(2) 피발산4-{[2-(벤질옥시)-2-옥소에틸]카르바모일}-2-{[1-(4'-{[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸}비페닐-4-일)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-5-일
[화학식 113]
Figure pct00210
({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산벤질 (0.025 g, 0.043 m㏖) 및 피발로일클로라이드 (0.016 g, 0.13 m㏖) 를 디클로로메탄 (3 ㎖) 에 용해하고, 피리딘 (0.010 ㎖, 0.12 m㏖) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.016 g, 0.13 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축시킨 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (모리텍스사, 용출 용매 : 디클로로메탄/메탄올) 에 의해 정제하여, 박층 크로마토그래피의 Rf 값 = 0.35 (헥산/아세트산에틸 = 2/1) 에 대응하는 분획을 감압하에 농축시킴으로써, 표기 화합물 (0.017 g, 0.022 m㏖) 을 담황색 고체로서 얻었다 (수율 52 ％).
Figure pct00211
(3) {[(5-[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]-2-{[1-(4'-{[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸}비페닐-4-일)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4-일)카르보닐]아미노}아세트산
실시예 12-(4) 에 준해서, [({5-(벤질옥시)-2-[(1-{4-[5-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산벤질 대신에, 피발산4-{[2-(벤질옥시)-2-옥소에틸]카르바모일}-2-{[1-(4'-{[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸}비페닐-4-일)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-5-일을 사용하여, 표기 화합물 (수율 43 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00212
(실시예 34)
{[(2-{[1-(4'-{[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸}비페닐-4-일)피페리딘-4-일]메틸}-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일)카르보닐]아미노}아세트산
[화학식 114]
Figure pct00213
(1) ({[5-(벤질옥시)-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산벤질
[화학식 115]
Figure pct00214
실시예 1-(11) 에 준해서, 글리신에틸에스테르 염산염 대신에 글리신벤질에스테르를 사용하여, 표기 화합물 (수율 42 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00215
(2) 피발산[4'-(4-{[5-(벤질옥시)-4-{[2-(벤질옥시)-2-옥소에틸]카르바모일}-6-메틸피리미딘-2-일]메틸}피페리딘-1-일)비페닐-4-일]메틸
[화학식 116]
Figure pct00216
실시예 33-(2) 에 준해서, ({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산벤질 대신에, ({[5-(벤질옥시)-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산벤질을 사용하여, 표기 화합물 (수율 79 ％) 을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00217
(3) {[(2-{[1-(4'-{[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸}비페닐-4-일)피페리딘-4-일]메틸}-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일)카르보닐]아미노}아세트산
실시예 12-(4) 에 준해서, [({5-(벤질옥시)-2-[(1-{4-[5-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산벤질 대신에, 피발산[4'-(4-{[5-(벤질옥시)-4-{[2-(벤질옥시)-2-옥소에틸]카르바모일}-6-메틸피리미딘-2-일]메틸}피페리딘-1-일)비페닐-4-일]메틸을 사용하여, 표기 화합물 (수율 28 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00218
(실시예 35)
({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(메톡시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산
[화학식 117]
Figure pct00219
(1) (4'-브로모비페닐-4-일)메틸 메틸 에테르
[화학식 118]
Figure pct00220
(4'-브로모비페닐-4-일)메탄올 (1.2 g, 4.6 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (20 ㎖) 에 용해하고, 질소 분위기하, 4 ℃ 에서 요오드화메틸 (0.97 g, 6.8 m㏖), 계속해서 수소화나트륨 (63 ％, 0.26 g, 6.8 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (모리텍스사, 용출 용매 : 헥산/디클로로메탄) 에 의해 정제하여, 박층 크로마토그래피의 Rf 값 = 0.50 (헥산/디클로로메탄 = 1/1) 에 대응하는 분획을 감압하에 농축시킴으로써, 표기 화합물 (1.2 g, 4.3 m㏖) 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 95 ％).
Figure pct00221
(2) ({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(메톡시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산
실시예 1-(9), 1-(11), 22-(4), 1-(13) 에 준해서, [(4'-브로모비페닐-4-일)메톡시](tert-부틸)디메틸실란 대신에 (4'-브로모비페닐-4-일)메틸 메틸 에테르를 사용하여, 표기 화합물 (수율 26 ％) 을 담황백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00222
(실시예 36)
({[2-({1-[2'-플루오로-4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산
[화학식 119]
Figure pct00223
(1) 5-(벤질옥시)-2-{[1-(4-브로모페닐)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4-카르복실산tert-부틸
[화학식 120]
Figure pct00224
실시예 1-(9) 에 준해서, [(4'-브로모비페닐-4-일)메톡시](tert-부틸)디메틸실란 대신에 1,4-디브로모벤젠을 사용하여, 표기 화합물 (수율 18 ％) 을 등색 (橙色) 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00225
(2) 5-(벤질옥시)-2-({1-[4'-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2'-플루오로비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-카르복실산tert-부틸
[화학식 121]
Figure pct00226
실시예 19-(2) 에 준해서, 5-(벤질옥시)-2-{[1-(5-브로모피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4-카르복실산tert-부틸 대신에 5-(벤질옥시)-2-{[1-(4-브로모페닐)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4-카르복실산tert-부틸, 및 tert-부틸[(4-요오도벤질)옥시]디메틸실란 대신에 [(4-브로모-3-플루오로벤질)옥시](tert-부틸)디메틸실란을 사용하여, 표기 화합물 (수율 16 ％) 을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00227
(3) ({[2-({1-[2'-플루오로-4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산
실시예 1-(10), 1-(11), 22-(4), 1-(13) 에 준해서, 5-(벤질옥시)-2-({1-[4'-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-카르복실산tert-부틸 대신에 5-(벤질옥시)-2-({1-[4'-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2'-플루오로비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-카르복실산tert-부틸을 사용하여, 표기 화합물 (수율 37 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00228
(실시예 37)
({[2-({1-[3'-플루오로-4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산
[화학식 122]
Figure pct00229
실시예 36-(2), 1-(10), 1-(11), 22-(4), 1-(13) 에 준해서, [(4-브로모-3-플루오로벤질)옥시](tert-부틸)디메틸실란 대신에 [(4-브로모-2-플루오로벤질)옥시](tert-부틸)디메틸실란을 사용하여, 표기 화합물 (수율 12 ％) 을 담홍색 고체로서 얻었다.
Figure pct00230
(실시예 38)
({[2-({1-[2-플루오로-4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산
[화학식 123]
Figure pct00231
(1) [(4'-브로모-2'-플루오로비페닐-4-일)메톡시](tert-부틸)디메틸실란
[화학식 124]
Figure pct00232
실시예 4-(2) 에 준해서, tert-부틸[2-(4-요오도페닐)에톡시]디메틸실란 대신에 tert-부틸[(4-요오도벤질)옥시]디메틸실란, 및 (4-브로모페닐)보론산 대신에 (4-브로모-2-플루오로페닐)보론산을 사용하여, 표기 화합물 (수율 57 ％) 을 황색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00233
(2) ({[2-({1-[2-플루오로-4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산
실시예 1-(9) ? 1-(11), 22-(4), 1-(13) 에 준해서, [(4'-브로모비페닐-4-일)메톡시](tert-부틸)디메틸실란 대신에 [(4'-브로모-2'-플루오로비페닐-4-일)메톡시](tert-부틸)디메틸실란을 사용하여, 표기 화합물 (수율 19 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00234
(실시예 39)
({[2-({1-[3-플루오로-4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산
[화학식 125]
Figure pct00235
(1) [(4'-브로모-3'-플루오로비페닐-4-일)메톡시](tert-부틸)디메틸실란
[화학식 126]
Figure pct00236
실시예 4-(2) 에 준해서, tert-부틸[2-(4-요오도페닐)에톡시]디메틸실란 대신에 tert-부틸[(4-요오도벤질)옥시]디메틸실란, 및 (4-브로모페닐)보론산 대신에 (4-브로모-3-플루오로페닐)보론산을 사용하여, 표기 화합물 (수율 73 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00237
(2) ({[2-({1-[3-플루오로-4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산
실시예 1-(9) ? 1-(11), 22-(4), 1-(13) 에 준해서, [(4'-브로모비페닐-4-일)메톡시](tert-부틸)디메틸실란 대신에 [(4'-브로모-3'-플루오로비페닐-4-일)메톡시](tert-부틸)디메틸실란을 사용하여, 표기 화합물 (수율 5.2 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00238
(실시예 40)
({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)-3'-메틸비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산
[화학식 127]
Figure pct00239
실시예 36-(2), 1-(10), 1-(11), 22-(4), 1-(13) 에 준해서, [(4-브로모-3-플루오로벤질)옥시](tert-부틸)디메틸실란 대신에 [(4-브로모-2-메틸벤질)옥시](tert-부틸)디메틸실란을 사용하여, 표기 화합물 (수율 15 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00240
(실시예 41)
({[2-({1-[3',5'-디플루오로-4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산
[화학식 128]
Figure pct00241
실시예 36-(2), 1-(10), 1-(11), 22-(4), 1-(13) 에 준해서, [(4-브로모-3-플루오로벤질)옥시](tert-부틸)디메틸실란 대신에 [(4-브로모-2,6-디플루오로벤질)옥시](tert-부틸)디메틸실란을 사용하여, 표기 화합물 (수율 9 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00242
(실시예 42)
({[2-({1-[3',5'-디클로로-4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산
[화학식 129]
Figure pct00243
실시예 36-(2), 1-(10), 1-(11), 22-(4), 1-(13) 에 준해서, [(4-브로모-3-플루오로벤질)옥시](tert-부틸)디메틸실란 대신에 [(4-브로모-2,6-디클로로벤질)옥시](tert-부틸)디메틸실란을 사용하여, 표기 화합물 (수율 15 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00244
(실시예 43)
({[2-({1-[3',5'-디메틸-4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산
[화학식 130]
Figure pct00245
실시예 36-(2), 1-(10), 1-(11), 22-(4), 1-(13) 에 준해서, [(4-브로모-3-플루오로벤질)옥시](tert-부틸)디메틸실란 대신에 [(4-브로모-2,6-디메틸벤질)옥시](tert-부틸)디메틸실란을 사용하여, 표기 화합물 (수율 4 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00246
(실시예 44)
({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산-d2
[화학식 131]
Figure pct00247
(1) ({[5-(벤질옥시)-2-{[1-(4'-포르밀비페닐-4-일)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산에틸
[화학식 132]
Figure pct00248
옥살릴클로라이드 (0.31 g, 2.5 m㏖) 를 디클로로메탄 (5 ㎖) 에 용해하고, -78 ℃ 에서 디메틸술폭사이드 (0.18 g, 2.3 m㏖) 의 디클로로메탄 용액 (4 ㎖) 을 적하한 후, 동온에서 15 분간 교반하였다. 반응액에 실시예 1-(11) 에서 얻어진 ({[5-(벤질옥시)-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산에틸 (1.0 g, 1.6 m㏖) 의 디클로로메탄 용액 (26 ㎖) 을 적하하여, 동온에서 25 분간 교반한 후, 트리에틸아민 (1.1 ㎖, 8.2 m㏖) 을 적하하고, 1.5 시간에 걸쳐 실온까지 승온하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출한 후, 추출액을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지사, 용출 용매 : 디클로로메탄/아세트산에틸) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 (0.85 g, 1.4 m㏖) 을 황색 고체로서 얻었다 (수율 85 ％).
Figure pct00249
(2) ({[5-(벤질옥시)-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산에틸-d1
[화학식 133]
Figure pct00250
({[5-(벤질옥시)-2-{[1-(4'-포르밀비페닐-4-일)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산에틸 (0.85 g, 1.4 m㏖) 을 중메탄올 (7.5 ㎖) 및 디클로로메탄 (7.5 ㎖) 의 혼합 용매 중에 용해하고, 0 ℃ 에서 중수소화붕소나트륨 (0.059 g, 1.4 m㏖) 을 첨가한 후, 동온에서 45 분간 교반하였다. 반응액에 중수를 첨가하고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지사, 용출 용매 : 디클로로메탄/아세트산에틸) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 (0.74 g, 1.2 m㏖) 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 87 ％).
Figure pct00251
(3) ({[5-(벤질옥시)-2-{[1-(4'-포르밀비페닐-4-일)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산에틸-d1
[화학식 134]
Figure pct00252
실시예 44-(1) 에 준해서, ({[5-(벤질옥시)-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산에틸 대신에 ({[5-(벤질옥시)-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산에틸-d1 을 사용하여, 표기 화합물 및 ({[5-(벤질옥시)-2-{[1-(4'-포르밀비페닐-4-일)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산에틸을 5 : 1 혼합물로서 얻었다 (수율 87 ％).
Figure pct00253
(4) ({[5-(벤질옥시)-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산에틸-d2
[화학식 135]
Figure pct00254
({[5-(벤질옥시)-2-{[1-(4'-포르밀비페닐-4-일)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산에틸-d1 에 대하여 실시예 44-(2), 44-(3) 의 조작을 2 회 되풀이한 후, 실시예 44-(2) 의 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (수율 51 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00255
(5) ({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산-d2
실시예 22-(4), 1-(13) 에 준해서, ({[5-(벤질옥시)-2-({1-[2-클로로-4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산에틸 대신에 ({[5-(벤질옥시)-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산에틸-d2, 및 중수소화된 트리플루오로아세트산, 메탄올, 수산화나트륨 수용액 및 염산을 사용하여 표기 화합물 (수율 80 ％) 을 황백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00256
(실시예 45)
[({5-하이드록시-2-[(1-{4'-[(2S)-2-하이드록시프로필]비페닐-4-일}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산
[화학식 136]
Figure pct00257
(1) (2S)-1-(4'-브로모비페닐-4-일)프로판-2-올
[화학식 137]
Figure pct00258
n-부틸마그네슘클로라이드의 테트라하이드로푸란 용액 (2 M, 0.40 ㎖, 0.80 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (1 ㎖) 에 희석하고, 질소 분위기하, 0 ℃ 에서 n-부틸리튬의 헥산 용액 (2.8 M, 0.57 ㎖, 1.6 m㏖) 을 첨가한 후, 동온에서 10 분간 교반함으로써, 트리 n-부틸마그네슘리튬의 테트라하이드로푸란 용액을 조제하였다.
4,4'-디브로모비페닐 (0.62 g, 2.0 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 에 용해하고, 질소 분위기하, 0 ℃ 에서 트리 n-부틸마그네슘리튬의 테트라하이드로푸란 용액을 첨가하여 동온에서 1 시간 교반한 후, (2S)-2-메틸옥실란 (0.15 ㎖, 2.2 m㏖) 을 첨가하였다. 반응액을 실온으로 승온하여 30 분간 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (모리텍스사, 용출 용매 : 헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 박층 크로마토그래피의 Rf 값 = 0.40 (헥산/아세트산에틸 = 2/1) 에 대응하는 분획을 감압하에 농축시킴으로써, 표기 화합물 (0.23 g, 0.79 m㏖) 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 39 ％).
1H-NMR 은 실시예 5-(3) 과 동일.
(2) [(1S)-2-(4'-브로모비페닐-4-일)-1-메틸에톡시](tert-부틸)디메틸실란
[화학식 138]
Figure pct00259
(2S)-1-(4'-브로모비페닐-4-일)프로판-2-올 (0.23 g, 0.79 m㏖) 및 이미다졸 (0.11 g, 1.6 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 에 용해하고, 질소 분위기하, tert-부틸디메틸클로로실란 (0.24 g, 1.6 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 디에틸에테르를 첨가하고, 물 및 염산 (1 M) 으로 순차 세정하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (모리텍스사, 용출 용매 : 헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 박층 크로마토그래피의 Rf 값 = 0.80 (헥산/아세트산에틸 = 10/1) 에 대응하는 분획을 감압하에 농축시킴으로써, 표기 화합물 (0.25 g, 0.62 m㏖) 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 78 ％).
1H-NMR 은 실시예 5-(4) 와 동일.
(3) [({5-하이드록시-2-[(1-{4'-[(2S)-2-하이드록시프로필]비페닐-4-일}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산
실시예 1-(9) ? 1-(13) 에 준해서, [(4'-브로모비페닐-4-일)메톡시](tert-부틸)디메틸실란 대신에 [(1S)-2-(4'-브로모비페닐-4-일)-1-메틸에톡시](tert-부틸)디메틸실란을 사용하여, 표기 화합물 (수율 37 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
[α]D 20+8.9° (c = 1.00, DMF)
MS 및 1H-NMR 은 실시예 5-(5) 와 동일.
(실시예 46)
[({5-하이드록시-2-[(1-{4'-[(2R)-2-하이드록시프로필]비페닐-4-일}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산
[화학식 139]
Figure pct00260
실시예 45-(1) ? 45-(3) 에 준해서, (2S)-2-메틸옥실란 대신에 (2R)-2-메틸옥실란을 사용하여, 표기 화합물 (수율 18 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
[α]D 20-8.9° (c = 1.00, DMF).
MS 및 1H-NMR 은 실시예 5-(5) 와 동일.
(실시예 47)
[({5-하이드록시-2-[(1-{4'-[(2S)-2-하이드록시부틸]비페닐-4-일}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산
[화학식 140]
Figure pct00261
실시예 45-(1) ? 45-(3) 에 준해서, (2S)-2-메틸옥실란 대신에 (2S)-2-에틸옥실란을 사용하여, 표기 화합물 (수율 8.2 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
[α]D 19+14.3° (c = 1.00, DMF).
MS 및 1H-NMR 은 실시예 27 과 동일.
(실시예 48)
[({5-하이드록시-2-[(1-{4'-[(2R)-2-하이드록시부틸]비페닐-4-일}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산
[화학식 141]
Figure pct00262
실시예 45-(1) ? 45-(3) 에 준해서, (2S)-2-메틸옥실란 대신에 (2R)-2-에틸옥실란을 사용하여, 표기 화합물 (수율 8.2 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
[α]D 20-14.3° (c = 1.00, DMF).
MS 및 1H-NMR 은 실시예 27 과 동일.
(실시예 49)
[({5-하이드록시-2-[(1-{4'-[(2R)-2-하이드록시-3-메톡시프로필]비페닐-4-일}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산
[화학식 142]
Figure pct00263
실시예 45-(1) ? 45-(3) 에 준해서, (2S)-2-메틸옥실란 대신에 (2R)-2-(메톡시메틸)옥실란을 사용하여, 표기 화합물 (수율 6.6 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
[α]D 20+6.5° (c = 1.00, DMF).
Figure pct00264
(실시예 50)
[({5-하이드록시-2-[(1-{4'-[(2S)-2-하이드록시-3-메톡시프로필]비페닐-4-일}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산
[화학식 143]
Figure pct00265
실시예 45-(1) ? 45-(3) 에 준해서, (2S)-2-메틸옥실란 대신에 (2S)-2-(메톡시메틸)옥실란을 사용하여, 표기 화합물 (수율 9.4 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
[α]D 21-6.7° (c = 1.00, DMF).
MS 및 1H-NMR 은 실시예 49 와 동일.
(실시예 51)
({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(3-하이드록시프로필)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산
[화학식 144]
Figure pct00266
실시예 36-(2), 1-(10) ? 1-(13) 에 준해서, [(4-브로모-3-플루오로벤질)옥시](tert-부틸)디메틸실란 대신에 [3-(4-브로모페닐)프로폭시](tert-부틸)디메틸실란을 사용하여, 표기 화합물 (수율 9 ％) 을 담황백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00267
(실시예 52)
({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)-3'-이소프로필비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산
[화학식 145]
Figure pct00268
(1) 2-[5-브로모-2-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)페닐]프로판-2-올
[화학식 146]
Figure pct00269
2-[5-브로모-2-(하이드록시메틸메틸)페닐]프로판-2-올 (1.1 g, 4.4 m㏖) 및 이미다졸 (0.78 g, 12 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 에 용해하고, tert-부틸디메틸클로로실란 (0.86 g, 5.7 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 헥산으로 추출한 후, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축시킨 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지사, 용출 용매 : 헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 (1.1 g, 3.1 m㏖) 을 무색 유상 물질로서 얻었다 (수율 70 ％).
Figure pct00270
(2) [(4-브로모-2-이소프로페닐벤질)옥시](tert-부틸)디메틸실란
[화학식 147]
Figure pct00271
2-[5-브로모-2-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)페닐]프로판-2-올 (0.79 g, 2.2 m㏖) 을 디클로로메탄 (7 ㎖) 에 용해하고, 0 ℃ 에서 트리에틸아민 (0.61 ㎖, 4.4 m㏖) 및 메탄술포닐클로라이드 (0.34 ㎖, 4.4 m㏖) 를 순차 적하한 후, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 물, 헥산 및 아세트산에틸을 첨가한 후, 헥산으로 추출하였다. 추출액을 염산 (1 M), 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다.
유기층을 감압하에 농축시킨 후, 얻어진 잔사를 디클로로메탄 (12 ㎖) 에 용해하고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (DBU) (3.3 ㎖, 22 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축시키고, 물 및 헥산을 첨가한 후, 헥산으로 추출하였다. 추출액을 염산 (1 M), 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지사, 용출 용매 : 헥산) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 (0.56 g, 1.6 m㏖) 을 무색 유상 물질로서 얻었다 (수율 74 ％).
Figure pct00272
(3) 5-(벤질옥시)-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)-3'-이소프로페닐비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-카르복실산tert-부틸
[화학식 148]
Figure pct00273
실시예 36-(2), 18-(6) 에 준해서, [(4-브로모-3-플루오로벤질)옥시](tert-부틸)디메틸실란 대신에 [(4-브로모-2-이소프로페닐벤질)옥시](tert-부틸)디메틸실란을 사용하여, 표기 화합물 (수율 72 ％) 을 황색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00274
(4) ({[5-(벤질옥시)-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)-3'-이소프로페닐비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산에틸
[화학식 149]
Figure pct00275
실시예 1-(11) 에 준해서, 5-(벤질옥시)-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-카르복실산tert-부틸 대신에 5-(벤질옥시)-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)-3'-이소프로페닐비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-카르복실산tert-부틸을 사용함으로써, 표기 화합물 (수율 83 ％) 을 황색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00276
(5) ({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)-3'-이소프로필비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산에틸
[화학식 150]
Figure pct00277
({[5-(벤질옥시)-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)-3'-이소프로페닐비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산에틸 (0.094 g, 0.14 m㏖) 을 메탄올 (3 ㎖) 에 용해하고, 팔라듐-활성 탄소 에틸렌디아민 복합체 (0.090 g) 를 첨가한 후, 수소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시킨 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지사, 용출 용매 : 디클로로메탄/아세트산에틸) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 (0.049 g, 0.088 m㏖) 을 황백색 무정형 고체로서 얻었다 (수율 60 ％).
Figure pct00278
(6) ({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)-3'-이소프로필비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산
실시예 1-(13) 에 준해서, ({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산에틸 대신에 ({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)-3'-이소프로필비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산에틸을 사용하여, 표기 화합물 (수율 85 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00279
(실시예 53)
[({2-[(1-{5-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산
[화학식 151]
Figure pct00280
실시예 1-(11) 에 준해서, 5-(벤질옥시)-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-카르복실산tert-부틸 대신에, 실시예 19-(1) 에서 얻어진 5-(벤질옥시)-2-{[1-(5-브로모피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4-카르복실산tert-부틸 (1.8 g, 3.2 m㏖) 을 사용하여, ({[5-(벤질옥시)-2-{[1-(5-브로모피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산에틸 (1.7 g, 2.9 m㏖) 을 담황색 유상 물질로서 얻었다 (수율 92 ％).
실시예 19-(2), 1-(10), 22-(4), 1-(13) 에 준해서, 5-(벤질옥시)-2-{[1-(5-브로모피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4-카르복실산tert-부틸 대신에 ({[5-(벤질옥시)-2-{[1-(5-브로모피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산에틸, 및 tert-부틸[(4-요오도벤질)옥시]디메틸실란 대신에 [(4-브로모-2-플루오로벤질)옥시](tert-부틸)디메틸실란을 사용하여, 표기 화합물 (수율 21 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00281
(실시예 54)
[({2-[(1-{5-[3-클로로-4-(하이드록시메틸)페닐]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산
[화학식 152]
Figure pct00282
실시예 53 에 준해서, [(4-브로모-2-플루오로벤질)옥시](tert-부틸)디메틸실란 대신에 [(4-브로모-2-클로로벤질)옥시](tert-부틸)디메틸실란을 사용하여, 표기 화합물 (수율 22 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00283
(실시예 55)
[({5-하이드록시-2-[(1-{5-[4-(하이드록시메틸)-3-메틸페닐]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산
[화학식 153]
Figure pct00284
실시예 53 에 준해서, [(4-브로모-2-플루오로벤질)옥시](tert-부틸)디메틸실란 대신에 [(4-브로모-2-메틸벤질)옥시](tert-부틸)디메틸실란을 사용하여, 표기 화합물 (수율 18 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00285
(제제예)
제제예 1 (주사제)
1.5 중량％ 의 실시예 화합물을, 10 용량％ 의 프로필렌글리콜 중에서 교반하고, 이어서 주사용수로 일정 용량으로 조정한 후, 멸균하여 주사제로 한다.
제제예 2 (하드캡슐제)
100 ㎎ 의 분말상 실시예 화합물, 128.7 ㎎ 의 락토오스, 70 ㎎ 의 셀룰로오스 및 1.3 ㎎ 의 스테아르산마그네슘을 혼합하여, 60 메시의 체를 통과시킨 후, 얻어진 분말을 250 ㎎ 의 3 호 젤라틴 캡슐에 넣어, 캡슐제로 한다.
제제예 3 (정제)
100 ㎎ 의 분말상 실시예 화합물, 124 ㎎ 의 락토오스, 25 ㎎ 의 셀룰로오스 및 1 ㎎ 의 스테아르산마그네슘을 혼합하고, 타정기에 의해 타정하여, 1 정 200 ㎎ 의 정제로 한다. 이 정제는 필요에 따라 당의를 씌울 수 있다.
(시험예)
본 발명 화합물의 약리 활성은 이하의 시험에 의해 확인하였다.
인간 간암 유래 Hep3B 세포주 (ATCC, Manassas, VA) 를 사용하여 피험 화합물의 in vitro 에리스로포이에틴 (EPO) 유도 활성을 평가하였다. Hep3B 세포를 10 ％ FBS (소 태아 혈청) 존재하, DMEM (Dulbecco's modified Eagle's medium) 중에서 37 ℃, 하룻밤 배양하였다 (24-well 플레이트, 1.0×105 cells/well). 0.5 ％ DMSO (dimethyl sulfoxide) 에 용해한 피험 화합물 (농도를 1.56 μM 으로 조제) 또는 용매 대조 (Control : 0.5 ％ DMSO) 를 함유하는 신선한 DMEM (+10 ％ FBS) 으로 교환한 후, 37 ℃, 24 시간 배양하였다. 배양 상청액을 회수한 후, human EPO ELISA kits (StemCell Technologies) 를 사용하여, 배양 상청액 중의 EPO 농도를 정량하였다.
피험 화합물로서 각 실시예 화합물을 사용한 경우의 EPO 농도는 Control 에서의 EPO 농도의 배수로 나타내었다. 결과를 표 1 에 나타낸다. 각 실시예 화합물을 사용한 경우의 EPO 농도는 용매 대조 (Control) 의 EPO 농도와 비교하여 현저히 증대하였다. 즉, 본 발명의 화합물은 우수한 EPO 생성 증강 활성을 나타내어, 의약 (특히, 빈혈의 예방 또는 치료를 위한 의약) 으로서 유용하다.
Figure pct00286
산업상 이용가능성
본 발명의 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염은 우수한 EPO 생성 증강 활성을 가져, EPO 의 저하에서 기인하는 질환 등에 대하여 유용하다. 구체적으로는, 본 발명의 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염은 빈혈, 바람직하게는 신성 빈혈, 미숙아 빈혈, 만성 질환에 수반되는 빈혈, 암화학 요법에 수반되는 빈혈, 암성 빈혈, 염증 관련성 빈혈, 또는 울혈성 심부전에 수반되는 빈혈, 보다 바람직하게는 만성 신장질환에 수반되는 빈혈의 예방 및/또는 치료를 위한 의약으로서 유용하고, 허혈성 뇌질환 등의 예방 및/또는 치료를 위한 의약으로서 사용할 수도 있다.

Claims (44)

  1. 일반식 (1)
    [화학식 1]
    Figure pct00287

    [일반식 (1) 중,
    R1 은 하기 일반식 (1A)
    [화학식 2]
    Figure pct00288

    [일반식 (1A) 중,
    R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1?C6 알킬기를 나타내고,
    R6 은 수소 원자, 할로겐 원자, C1?C6 알킬기, 카르바모일기, C1?C6 알킬카르바모일기, 또는 (C1?C6 알킬)(C1?C6 알킬)카르바모일기를 나타내고,
    R7 은 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 하이드록시 C1?C6 알킬기, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 하이드록시할로게노 C1?C6 알킬기, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 C1?C6 알콕시 C1?C6 알킬기, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 (C1?C6 알콕시)카르보닐기, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 C1?C6 알콕시 C1?C6 알콕시 C1?C6 알킬기, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 하이드록시 C1?C6 알콕시기, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 C1?C6 알킬카르바모일기, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 (C1?C6 알킬)(C1?C6 알킬)카르바모일기, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 C1?C6 알콕시카르바모일기, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 C1?C6 알킬카르바모일 C1?C6 알킬기, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 (C1?C6 알킬)(C1?C6 알킬)카르바모일 C1?C6 알킬기, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 C2?C7 알카노일아미노기, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 C2?C7 알카노일아미노 C1?C6 알킬기, 또는 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 갖고 있어도 되는 C2?C7 알카노일옥시 C1?C6 알킬기를 나타내고,
    치환기군 α 는 옥소기, 하이드록시기, 아미노기, 카르복실기, 카르바모일기, C1?C6 알콕시기, 할로게노 C1?C6 알콕시기, C2?C7 알카노일아미노기, 하이드록시이미노기, 및 C1?C6 알콕시이미노기로 이루어지는 군을 나타내고,
    고리 Q1 은 단고리의 복소고리기 (당해 복소고리기는 5 내지 7 원자의 방향족 복소고리 및 비방향족 복소고리를 포함하고, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 원자를 1 또는 2 개 포함한다) 를 나타내고,
    고리 Q2 는 단고리의 탄화수소 고리기 (당해 탄화수소 고리기는 5 내지 7 원자의 방향족 탄화수소 고리 및 비방향족 탄화수소 고리를 포함한다), 또는 단고리의 복소고리기 (당해 복소고리기는 5 내지 7 원자의 방향족 복소고리 및 비방향족 복소고리를 포함하고, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 원자를 1 또는 2 개 포함한다) 를 나타내고,
    고리 Q3 은 단고리의 탄화수소 고리기 (당해 탄화수소 고리기는 5 내지 7 원자의 방향족 탄화수소 고리 및 비방향족 탄화수소 고리를 포함한다), 또는 단고리의 복소고리기 (당해 복소고리기는 5 내지 7 원자의 방향족 복소고리 및 비방향족 복소고리를 포함하고, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 원자를 1 또는 2 개 포함한다) 를 나타내고,
    X 는 단결합, 메틸렌, 또는 에틸렌을 나타낸다]
    로 나타내는 기를 나타내고,
    R2 는 C1?C3 알킬기 또는 메틸술파닐기를 나타내고,
    R3 은 수소 원자 또는 메틸기를 나타낸다]
    로 나타내는 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R2 가 메틸기 또는 메틸술파닐기인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R2 가 메틸기인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 이 수소 원자인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 가 수소 원자인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 가 수소 원자, 할로겐 원자 또는 메틸기인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 가 수소 원자인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6 이 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 메틸기인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6 이 수소 원자인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7 이 하이드록시 C1?C6 알킬기, 하이드록시할로게노 C1?C6 알킬기, C1?C6 알콕시 C1?C6 알킬기, 하이드록시 C1?C6 알콕시 C1?C6 알킬기, (C1?C6 알콕시)카르보닐기, C1?C6 알콕시 C1?C6 알콕시 C1?C6 알킬기, 하이드록시 C1?C6 알콕시기, C1?C6 알킬카르바모일기, (C1?C6 알킬)(C1?C6 알킬)카르바모일기, 하이드록시 C1?C6 알킬카르바모일기, C1?C6 알콕시카르바모일기, C1?C6 알킬카르바모일 C1?C6 알킬기, (C1?C6 알킬)(C1?C6 알킬)카르바모일 C1?C6 알킬기, 또는 하이드록시 C1?C6 알킬카르바모일 C1?C6 알킬기인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7 이 하이드록시메틸기, 1-하이드록시에틸기, 2-하이드록시에틸기, 1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸기, 2-하이드록시프로필기, 3-하이드록시프로필기, 1,1-디플루오로-2-하이드록시프로필기, 2-하이드록시부틸기, 2-하이드록시-1,1-디메틸에틸기, 1,1-디플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필기, 메톡시메틸기, 2-하이드록시-3-메톡시프로필기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 메톡시메톡시메틸기, 1-메톡시메톡시에틸기, 2-하이드록시에톡시기, 메틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기, 메틸카르바모일메틸기, 디메틸카르바모일메틸기, 하이드록시에틸카르바모일기, 또는 하이드록시에틸카르바모일메틸기인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7 이 하이드록시메틸기, 1-하이드록시에틸기, 2-하이드록시에틸기, 2-하이드록시프로필기, 3-하이드록시프로필기, 2-하이드록시부틸기, 2-하이드록시-1,1-디메틸에틸기, 메톡시메틸기, 2-하이드록시-3-메톡시프로필기, 에톡시카르보닐기, 1-메톡시메톡시에틸기, 2-하이드록시에톡시기, 메틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기, 또는 디메틸카르바모일메틸기인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 Q1 이 단고리의 복소고리기 (당해 복소고리기는 6 원자의 방향족 복소고리 및 비방향족 복소고리를 포함하고, 질소 원자를 1 또는 2 개 포함한다) 인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  14. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 Q1 이 피페리딜기인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 Q2 가 단고리의 탄화수소 고리기 (당해 탄화수소 고리기는 6 원자의 방향족 탄화수소 고리 및 비방향족 탄화수소 고리를 포함한다), 또는 단고리의 복소고리기 (당해 복소고리기는 6 원자의 방향족 복소고리 및 비방향족 복소고리를 포함하고, 질소 원자를 1 또는 2 개 포함한다) 인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  16. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 Q2 가 페닐기 또는 피리딜기인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 Q3 이 단고리의 탄화수소 고리기 (당해 탄화수소 고리기는 6 원자의 방향족 탄화수소 고리 및 비방향족 탄화수소 고리를 포함한다), 또는 단고리의 복소고리기 (당해 복소고리기는 6 원자의 방향족 복소고리 및 비방향족 복소고리를 포함하고, 질소 원자를 1 또는 2 개 포함한다) 인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  18. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 Q3 이 페닐기 또는 피리딜기인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X 가 단결합 또는 메틸렌을 나타내는 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  20. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 이 하기 일반식 (1B)
    [화학식 3]
    Figure pct00289

    [일반식 (1B) 중,
    R5 는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1?C6 알킬기를 나타내고,
    R6 은 수소 원자, 할로겐 원자, C1?C6 알킬기, 카르바모일기, C1?C6 알킬카르바모일기, 또는 (C1?C6 알킬)(C1?C6 알킬)카르바모일기를 나타내고,
    R7 은 하이드록시메틸기, 1-하이드록시에틸기, 2-하이드록시에틸기, 1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸기, 2-하이드록시프로필기, 3-하이드록시프로필기, 1,1-디플루오로-2-하이드록시프로필기, 2-하이드록시부틸기, 2-하이드록시-1,1-디메틸에틸기, 1,1-디플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필기, 메톡시메틸기, 2-하이드록시-3-메톡시프로필기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 메톡시메톡시메틸기, 1-메톡시메톡시에틸기, 2-하이드록시에톡시기, 메틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기, 메틸카르바모일메틸기, 디메틸카르바모일메틸기, 하이드록시에틸카르바모일기, 또는 하이드록시에틸카르바모일메틸기를 나타내고,
    V, W 및 Y 는 각각 독립적으로 탄소 원자 (1 개의 수소 원자를 갖는다) 또는 질소 원자를 나타내고,
    X 는 단결합 또는 메틸렌을 나타낸다]
    로 나타내는 기인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  21. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 이 하기 일반식 (1B-1) 내지 일반식 (1B-8)
    [화학식 4]
    Figure pct00290

    [일반식 (1B-1) 내지 일반식 (1B-8) 중,
    R7 은 하이드록시메틸기, 1-하이드록시에틸기, 2-하이드록시에틸기, 1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸기, 2-하이드록시프로필기, 3-하이드록시프로필기, 1,1-디플루오로-2-하이드록시프로필기, 2-하이드록시부틸기, 2-하이드록시-1,1-디메틸에틸기, 1,1-디플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필기, 메톡시메틸기, 2-하이드록시-3-메톡시프로필기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 메톡시메톡시메틸기, 1-메톡시메톡시에틸기, 2-하이드록시에톡시기, 메틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기, 메틸카르바모일메틸기, 디메틸카르바모일메틸기, 하이드록시에틸카르바모일기, 또는 하이드록시에틸카르바모일메틸기를 나타낸다]
    중 어느 하나로 나타내는 기인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  22. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 이 하기 일반식 (1B-1), 일반식 (1B-2), 일반식 (1B-3), 일반식 (1B-5), 또는 일반식 (1B-6)
    [화학식 5]
    Figure pct00291

    [일반식 (1B-1), 일반식 (1B-2), 일반식 (1B-3), 일반식 (1B-5), 또는 일반식 (1B-6) 중,
    R7 은 하이드록시메틸기, 1-하이드록시에틸기, 2-하이드록시에틸기, 1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸기, 2-하이드록시프로필기, 3-하이드록시프로필기, 1,1-디플루오로-2-하이드록시프로필기, 2-하이드록시부틸기, 2-하이드록시-1,1-디메틸에틸기, 1,1-디플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필기, 메톡시메틸기, 2-하이드록시-3-메톡시프로필기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 메톡시메톡시메틸기, 1-메톡시메톡시에틸기, 2-하이드록시에톡시기, 메틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기, 메틸카르바모일메틸기, 디메틸카르바모일메틸기, 하이드록시에틸카르바모일기, 또는 하이드록시에틸카르바모일메틸기를 나타낸다]
    중 어느 하나로 나타내는 기인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  23. 제 20 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7 이 하이드록시메틸기, 1-하이드록시에틸기, 2-하이드록시에틸기, 2-하이드록시프로필기, 3-하이드록시프로필기, 2-하이드록시부틸기, 2-하이드록시-1,1-디메틸에틸기, 메톡시메틸기, 2-하이드록시-3-메톡시프로필기, 에톡시카르보닐기, 1-메톡시메톡시에틸기, 2-하이드록시에톡시기, 메틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기, 또는 디메틸카르바모일메틸기인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  24. 제 20 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7 이 하이드록시기를 갖는 기 (하이드록시 C1?C6 알킬기, 하이드록시할로게노 C1?C6 알킬기, 하이드록시 C1?C6 알콕시기, 하이드록시 C1?C6 알킬카르바모일기, 또는 하이드록시 C1?C6 알킬카르바모일 C1?C6 알킬기) 를 나타내는 경우에 있어서, 그 하이드록시기가 C1?C6 알카노일기와 에스테르 결합을 형성한 화합물인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  25. 제 1 항에 있어서,
    하기에서 선택되는 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염 :
    ({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
    ({[2-({1-[4'-(아세톡시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
    ({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(1-하이드록시에틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
    ({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(2-하이드록시에틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
    ({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(2-하이드록시프로필)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
    ({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(2-하이드록시-1,1-디메틸에틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
    ({[2-({1-[4'-(디메틸카르바모일)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
    ({[5-하이드록시-6-메틸-2-({1-[4'-(메틸카르바모일)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
    [({2-[(1-{4'-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]비페닐-4-일}피페리딘-4-일)메틸]-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
    [({5-하이드록시-2-[(1-{4-[4-(하이드록시메틸)벤질]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
    [({5-하이드록시-2-[(1-{4-[3-(하이드록시메틸)벤질]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
    [({5-하이드록시-2-[(1-{4-[5-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
    {[(5-하이드록시-2-{[1-(4-{5-[1-(메톡시메톡시)에틸]피리딘-2-일}페닐)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4-일)카르보닐]아미노}아세트산,
    [({2-[(1-{4-[5-(1-아세톡시에틸)피리딘-2-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
    [({5-하이드록시-2-[(1-{4-[5-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
    [({2-[(1-{4-[5-(에톡시카르보닐)피리딘-2-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
    [({2-[(1-{4-[2-(에톡시카르보닐)벤질]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
    {[(5-하이드록시-2-{[1-(4-{[6-(2-하이드록시에톡시)피리딘-3-일]메틸}페닐)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4-일)카르보닐]아미노}아세트산,
    [({5-하이드록시-2-[(1-{5-[4-(하이드록시메틸)페닐]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
    [({5-하이드록시-2-[(1-{5-[4-(2-하이드록시프로필)페닐]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
    [({5-하이드록시-2-[(1-{5-[4-(2-하이드록시-1,1-디메틸에틸)페닐]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
    ({[2-({1-[2-클로로-4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
    ({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)-2-메틸비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
    ({[2-({1-[3'-클로로-4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
    ({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)-2'-메틸비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
    ({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)-2,3'-디메틸비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
    ({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(2-하이드록시부틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
    [({5-하이드록시-2-[(1-{4-[4-(2-하이드록시프로필)벤질]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
    [({5-하이드록시-2-[(1-{4-[4-(2-하이드록시-1,1-디메틸에틸)벤질]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
    ({[2-({1-[4'-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
    ({[2-({1-[4'-(1,1-디플루오로-2-하이드록시프로필)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
    ({[2-({1-[4'-(1,1-디플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
    {[(5-[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]-2-{[1-(4'-{[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸}비페닐-4-일)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4-일)카르보닐]아미노}아세트산,
    {[(2-{[1-(4'-{[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸}비페닐-4-일)피페리딘-4-일]메틸}-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일)카르보닐]아미노}아세트산,
    ({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(메톡시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
    ({[2-({1-[2'-플루오로-4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
    ({[2-({1-[3'-플루오로-4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
    ({[2-({1-[2-플루오로-4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
    ({[2-({1-[3-플루오로-4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
    ({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)-3'-메틸비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
    ({[2-({1-[3',5'-디플루오로-4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
    ({[2-({1-[3',5'-디클로로-4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
    ({[2-({1-[3',5'-디메틸-4'-(하이드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
    [({5-하이드록시-2-[(1-{4'-[2-하이드록시-3-메톡시프로필]비페닐-4-일}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
    ({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(3-하이드록시프로필)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
    ({[5-하이드록시-2-({1-[4'-(하이드록시메틸)-3'-이소프로필비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
    [({2-[(1-{5-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
    [({2-[(1-{5-[3-클로로-4-(하이드록시메틸)페닐]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-5-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산, 또는,
    [({5-하이드록시-2-[(1-{5-[4-(하이드록시메틸)-3-메틸페닐]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산.
  26. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  27. 제 26 항에 있어서,
    빈혈의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 조성물.
  28. 제 27 항에 있어서,
    빈혈이 신성 빈혈, 미숙아 빈혈, 만성 질환에 수반되는 빈혈, 암화학 요법에 수반되는 빈혈, 암성 빈혈, 염증 관련성 빈혈, 또는 울혈성 심부전에 수반되는 빈혈인 의약 조성물.
  29. 제 27 항에 있어서,
    빈혈이 만성 신장 질환에 수반되는 빈혈인 의약 조성물.
  30. 제 26 항에 있어서,
    에리스로포이에틴을 생성하기 위한 의약 조성물.
  31. 의약을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염의 사용.
  32. 제 31 항에 있어서,
    의약이 빈혈의 예방 및/또는 치료를 위한 의약인 사용.
  33. 제 32 항에 있어서,
    빈혈이 신성 빈혈, 미숙아 빈혈, 만성 질환에 수반되는 빈혈, 암화학 요법에 수반되는 빈혈, 암성 빈혈, 염증 관련성 빈혈, 또는 울혈성 심부전에 수반되는 빈혈인 사용.
  34. 제 32 항에 있어서,
    빈혈이 만성 신장 질환에 수반되는 빈혈인 사용.
  35. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염의 약리적 유효량을 포유 동물 또는 조류에게 투여하는 것으로 이루어지는 에리스로포이에틴을 생성하는 방법.
  36. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염의 약리적 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것으로 이루어지는 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법.
  37. 제 36 항에 있어서,
    질환이 빈혈인 방법.
  38. 제 36 항에 있어서,
    질환이 신성 빈혈, 미숙아 빈혈, 만성 질환에 수반되는 빈혈, 암화학 요법에 수반되는 빈혈, 암성 빈혈, 염증 관련성 빈혈, 또는 울혈성 심부전에 수반되는 빈혈인 방법.
  39. 제 36 항에 있어서,
    질환이 만성 신장 질환에 수반되는 빈혈인 방법.
  40. 제 36 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서,
    포유 동물이 인간인 방법.
  41. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    질환의 치료 또는 예방을 위한 방법에 있어서의 사용을 위한 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  42. 제 41 항에 있어서,
    질환이 빈혈인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  43. 제 41 항에 있어서,
    질환이 신성 빈혈, 미숙아 빈혈, 만성 질환에 수반되는 빈혈, 암화학 요법에 수반되는 빈혈, 암성 빈혈, 염증 관련성 빈혈, 또는 울혈성 심부전에 수반되는 빈혈인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  44. 제 41 항에 있어서,
    질환이 만성 신장 질환에 수반되는 빈혈인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 또는 그 약리상 허용되는 염.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011049126A1 (ja) 2009-10-21 2011-04-28 第一三共株式会社 ５－ヒドロキシピリミジン－４－カルボキサミド誘導体
WO2013147214A1 (ja) * 2012-03-30 2013-10-03 第一三共株式会社 ５－ヒドロキシピリミジン－４－カルボキサミド誘導体
IN2014DN08653A (ko) * 2012-03-30 2015-05-22 Daiichi Sankyo Companyltd
ES2767583T3 (es) * 2012-10-26 2020-06-18 Agc Inc Método para fabricar un compuesto de difluorolactona
WO2016054804A1 (en) * 2014-10-10 2016-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrimidines as inhibitors of hif prolyl hydroxylase
KR20180093932A (ko) 2015-12-16 2018-08-22 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 창상 치료제
EP3441070A4 (en) * 2016-04-08 2019-12-11 Keio University MEDICINES FOR PREVENTING OR TREATING LACTATACIDOSIS
EP3709986B1 (en) * 2017-11-14 2023-11-01 Merck Sharp & Dohme LLC Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
TW201936598A (zh) 2018-02-19 2019-09-16 日商第一三共股份有限公司 炎症性腸病治療劑

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003049686A2 (en) 2001-12-06 2003-06-19 Fibrogen, Inc. Stabilization of hypoxia inducible factor (hif) alpha
WO2004108681A1 (en) 2003-06-06 2004-12-16 Fibrogen, Inc. Nitrogen-containing heteroaryl compounds and their use in increasing endogenous erythropoietin
WO2006133391A2 (en) 2005-06-06 2006-12-14 Fibrogen, Inc. Improved treatment for anemia using a hif-alpha stabilising agent
WO2007038571A2 (en) 2005-09-26 2007-04-05 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase antagonists
WO2007136990A2 (en) 2006-05-16 2007-11-29 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
WO2007150011A2 (en) 2006-06-23 2007-12-27 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
WO2008002576A2 (en) 2006-06-26 2008-01-03 The Procter & Gamble Company Prolyl hydroxylase inhibitors and methods of use
WO2008089052A2 (en) * 2007-01-12 2008-07-24 Smithkline Beecham Corporation N-substituted glycine derivatives: hydroxylase inhibitors
WO2008089051A1 (en) * 2007-01-12 2008-07-24 Smithkline Beecham Corporation N-substituted glycine derivatives: prolyl hydroxylase inhibitors
WO2009117269A1 (en) 2008-03-18 2009-09-24 Merck & Co., Inc. Substituted 4-hydroxypyrimidine-5-carboxamides

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7459472B2 (en) 2003-08-08 2008-12-02 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
CN102066337A (zh) * 2008-04-22 2011-05-18 第一三共株式会社 5-羟基嘧啶-4-甲酰胺化合物
JP2011105708A (ja) * 2009-10-21 2011-06-02 Daiichi Sankyo Co Ltd ５−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド化合物を含有する医薬組成物
WO2011049126A1 (ja) 2009-10-21 2011-04-28 第一三共株式会社 ５－ヒドロキシピリミジン－４－カルボキサミド誘導体
TW201141839A (en) 2010-04-19 2011-12-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Substituted 5-hydroxypyrimidine-4-carboxamide compounds

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003049686A2 (en) 2001-12-06 2003-06-19 Fibrogen, Inc. Stabilization of hypoxia inducible factor (hif) alpha
WO2003053997A2 (en) 2001-12-06 2003-07-03 Fibrogen, Inc. Methods of increasing endogenous erythropoietin (epo)
WO2004108681A1 (en) 2003-06-06 2004-12-16 Fibrogen, Inc. Nitrogen-containing heteroaryl compounds and their use in increasing endogenous erythropoietin
WO2006133391A2 (en) 2005-06-06 2006-12-14 Fibrogen, Inc. Improved treatment for anemia using a hif-alpha stabilising agent
WO2007038571A2 (en) 2005-09-26 2007-04-05 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase antagonists
WO2007136990A2 (en) 2006-05-16 2007-11-29 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
WO2007150011A2 (en) 2006-06-23 2007-12-27 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
WO2008002576A2 (en) 2006-06-26 2008-01-03 The Procter & Gamble Company Prolyl hydroxylase inhibitors and methods of use
WO2008089052A2 (en) * 2007-01-12 2008-07-24 Smithkline Beecham Corporation N-substituted glycine derivatives: hydroxylase inhibitors
WO2008089051A1 (en) * 2007-01-12 2008-07-24 Smithkline Beecham Corporation N-substituted glycine derivatives: prolyl hydroxylase inhibitors
WO2009117269A1 (en) 2008-03-18 2009-09-24 Merck & Co., Inc. Substituted 4-hydroxypyrimidine-5-carboxamides

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AU2010308942C1 (en) 2017-04-20
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US8785462B2 (en) 2014-07-22
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