TW201024305A - Process for the preparation of 1,6:2,3-dianhydro-β-D-mannopyranose - Google Patents
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201024305 六、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種製備1,6:2,3-二去水_β_〇·η辰淹甘露糖 之新賴方法’下文稱爲「塞爾尼(Cerny)環氧化物或「化 合物(I)」,相當於以下通式,其中粗線代表仪於哌喃糖環 平面上方的鍵:
或,如另一種化學式:
OH 【先前技術】 捷克化學家Miloslav Cerny基本上已描述一種化合物(丨)及 更常見之1,6:(2,3與3,4)-二去水- 喃己糖族化合物。
由化合物丄(1,6:3,4·二去水- 2-0-曱苯績酿基- β-D-略π南半乳糖) 製得赛爾尼環氧化物(I)之三種途徑在文獻中已有記載:
OTs 化合物1係由左旋葡聚糖2_(或1,6-去水-β-D-旅择葡萄糖) 得到’如下所示(M. Cerny 等人,Collect. Czech. Chem. Commun.,1961,26卷,2542-2550 頁): 142542.doc 201024305
可選擇性(80%)獲得二甲苯磺醯化衍生物1(1,6-去水-2,4-二-Ο-曱苯磺醯基-β-D-哌喃葡萄糖)。其餘之20%基本上係 由三甲苯磺醯化衍生物組成。化合物之轉換成化合物1之總 產率為55%。 有許多種獲得左旋葡聚糖2之方法;除了自I960年代以 來所描述之澱粉與纖維素之高溫分解反應外,工業上最常採 用在D-葡萄糖的臉性或酸性介質中進行環化,如下所示。
D-葡萄糖 4 2 鹼性介質中之環化 4 : 6-0-甲苯磺醯基-D-哌喃葡萄糖
D-葡萄糖
酸性介質中之環化 5 : 6-0-三笨曱基-D-哌喃葡萄糖 6 : 1,2,3,4-四-Ο-乙醯基-6-0-三苯曱基-β-D-哌喃葡萄糖 2 : 1,6-去水-2,3,4-二-0-乙酿基β-D-略味葡萄糖 142542.doc -· 4 - 201024305 驗性介質中之環化(M.A. Zottola等人,J. Org. Chem., 1989 年,第 54 卷,6123-6125 頁;M. Akagi 等人,Chem. Pharm. Bull.,1962年,第10卷,905-909頁)反映出低產率 (15%)。此外,左旋葡聚糖粗產物又需要經過乙醯基才可單 離。在酸性介質中之環化方.法(M.V. Rao等人,Carbohydrate Research,1987年,第 162卷,141-144頁;RLWistler等人, Methods Carbohydr. Chem.,1972年,第 6卷,411-412 頁;Ε· Zara-Kaczian等人,1982年,第 111 卷,第 3號,271-283 頁; ❿ E. Zara-Kaczian等人,Acta Chemica Acad. Scient. flung·, 1978年,第96卷,第3號,311-313頁)已描述其具有較佳產 率(70%),但是包括另外兩個階段。 【發明内容】 由化合物L形成塞爾尼環氧化物(I)之三種方法如下所 示: 方法1 :
〇Τ「 OH 边 (I) 8 : 1,6-去水-2-0-甲苯確酿基-D-旅喃葡萄糖 9 : 1,6-去水-2-0-曱苯續醯基-4-0-三苯甲基_β_〇-哌喃葡萄糖 丛:1,6:2,3·二去水-4-0-三苯曱基_β·Ε>』底喃葡萄糖 142542.doc 201024305 除了達到塞爾尼環氧化物(i)所需階段之數量外,隨後 特別包括第一階段中3,4-去水官能團之選擇性水解之難 題。單甲苯磺醯化衍生物反之4-位置上之羥基後來透過三 苯甲基(Tr)保護,以防止環氧化物在乙醇鈉存在下之環化 期間發生遷移。 方法2 :
^ (I) 11 根據 M. Cerny 等人(Synthesis,1972 年,698-699頁),塞 爾尼環氧化物⑴可由衍生物及在Amberlite IRA 400/OH-樹 脂存在下得到。然而,與樹脂之長時間接觸導致環氧化物 移至3,4_位置’形成衍生物11(1,6:3,4-二去水-β-D-哌喃阿 卓糖)。但仍很難選擇性得到化合物(1),如前面提及,亦 报難選擇性得到起始化合物及本身。
12 13 (|) d,6-去水-4-0-苯甲基-2-0-甲苯確酿基-β-D-哌喃葡萄糖 II: 1,6:2,3-二去水-4-0-苄基-β-D-哌喃甘露糖 S亥變化作法使其能夠環化生成沒有環氧化物遷移之二去 142542.doc -6- 201024305 水衍生物 il(T. Trnka 等人,collect. Czech. Chem.
Commun. ’ 1971年,第 36 卷,2216_2225頁;M Cemy等人,
Collect. Czech· Chem. Commun·,1968年,第 33 卷,ιΐ43_ 1156頁)。不過,由D_葡萄糖來提供塞爾尼環氧化物(1)仍 包括非常多階段。 因此,上述三種製備塞爾尼環氧化物(1)之方法為分別 由D-葡萄糖開始之1〇、8及9個階段(在酸性介質中採用環 化法,以得到左旋葡聚糖2_,其中描述其為較佳產率之方 法)且二種方法1,2與3之總產率分別為〇 5%、i 〇%與 13%。 此外,V. Bailliez 等人(Synthesis,2003 年,第 7 號,
1〇15-1017頁)已描述得到16:3 +二去水_p_D_哌喃阿卓糖 之方法,同時伴隨著產生微量副產物162,3-二去水4七_ 哌喃甘露糖。依據這些作者,由^,心三—小乙醯基_2,6_ 二_〇-甲苯磺醯基-葡萄糖經過氧化鋁、微波輻射與〇_乙醯 化反應之多個階段,可以由事先在丨與6位置之間環化之前 體形成塞爾尼環氧化物,否則會得到5% 4_位置已乙醯化 之塞爾尼環氧化物之N-1前體。 E. W_ Holla等人也在1992年之Synlett.,413-414頁中描述 使用預先在1與6位置之間環化之前體,隨後再與甲醇鈉反 應形成塞爾尼環氧化物,得到與以:认二去水_β·〇·娘喃 阿卓糖混合之該環氧化物。 【實施方式】 鑒於人力與起始原料之成本,且為了在卫業化規模上製 I42542.doc 201024305 得化合物(i) ’有必要構想一個能提供較高產率且因此有更 多利濁之簡短合成法。本發明者現在已發現一種由D_葡萄 糖開始,以三個階段得到化合物(1)之符合上面提及要求之 方法。 根據本發明,該方法包括下列反應圖!所代表之階段 反應圖1 :
本發明之一個主旨因此係關於一種製備化合物(丨)之方 法,其特徵為其包括在無水條件下,於醇/燒醇鹽混合物 中進行化合物£環化反應之階段。 之燒基’例如甲 曱磺醯基或苯磺 化合物Q中,R代表包括1至4個碳原子 基,而R’代表活化劑,例如甲苯磺醯基, 醯基。 明之疋義中,除非本文中另有說明,否則: • 「燒基」應理解為飽和之直鍵或分支鏈脂肪族基 團,例如甲基。
醇」應理解為如式:烧基-OH之化合物,其中产A 係由上面所界定且句乜、丫也吞 匕括1至3個碳原子,例如甲醇。 -「燒醇鹽」應理解兔 解為以上所界疋之醇之共軛鹼,亦 即由如式:烷基 陰離子攜帶一個鹼金屬抗衡離子, 諸如納。 142542.doc 201024305 - 醇/烷醇鹽混合物」應理解為一種醇與相應烷醇鹽 之混合物’例如甲醇/甲醇鈉(CH3〇H/CH3〇Na)混合物。 • 「活化劑」應理解為一種可使離去基團_〇R分離並促 進化合物£之1與6位置之間進行環化反應之製劑,例如甲 苯磺醯基,甲磺醯基,苯磺醯基或苯磺醯基衍生物,如對 鹵苯續酸基_化物。 根據本發明’化合物之環化反應宜採用2至3當量烷醇 鹽(以相對於化合物Q之莫耳量表示),以2 2當量較佳。 本發明之另一個主旨係一種製備化合物(1)之方法,其 特徵為其包括化合物这之醯化階段(其中R,如上述定義),得 到化合物Q,及隨後由如上述定義之化合物C,在醇/醇鹽 混合物中進行環化階段。 化合物这之醯化階段係利用可引進r_c〇_基團至化合物£ 之酿化劑進行,例如,這樣之醯化劑可由酸酐組成,如乙 酸軒或由醯基氣組成。宜使用相對於化合物B至少三當量 之酿化劑製備。 根據本發明一項具體實施例,化合物£_為R代表甲基之 化合物。這種情況下,化合物B之醯基化反應係由在諸如 二氣甲烷之溶劑中使用乙酸酐之乙醯化反應所組成。 本發明另一個主旨為一種製備化合物(I)之方法,其特 徵為其包括一個化合物KD-葡萄糖)之活化階段,可得到 化合物B ’然後為化合物b之醯化階段,接著在無水條件 下’於醇/烷醇鹽混合物中,由前一個階段所得到之化合 物£進行環化階段。 142542.doc -9- 201024305 化合物△_之活化階段可以使用如上述所界定之活化劑進 行。因此宜於溶劑中(如:吡啶),使用甲苯磺醯氣製得。 根據本發明之方法可自D_葡萄糖開始,依三個階段,特 定言之,基於中間物Q之環化反應期間所用介質之弱鹼 性、無水反應條件及所使用甲醇鈉之當量數,選擇性得到 化合物(1)(1,6:2,3-二去水-0-〇-哌喃甘露糖)。 根據本發明之方法,自中間體得到化合物(I)之選擇性 為至少90%。以相對於所分離產物之化學產率計算,亦即 在有機化學中常用於分離過程所要求之洗滌、過濾及除去 溶劑之多種不同階段後,其產率至少60〇/〇。 由D-葡萄糖轉化成中間物,然後由化合物达形成中間 物£之反應之化學產率分別為至少50%與80%。 根據下面之反應圖2,本發明利用下面詳細描述根據本 發明化合物(I)之製備方法之實例說明。在這些例子中,採 用以下縮寫:Me :曱基;Et :乙基;Ac :乙醯基;TLC : 薄層層析法,HPLC :商效液相層析法;DMAP : 4-二甲基 胺基吡啶。 反應圖2 :
步称1 :化合物8(2,6-二_0-甲苯項醮基_旅喃葡萄糖)製法 依次將250克(1.38莫耳)D-葡萄糖(化合物‘)與1240毫升 142542.doc •10· 201024305 之無水吡啶加至氮氛圍下之6升反應器中,攪拌使混合物 冷卻至-10°C。同時,在第二個反應器中,藉由將529克 (2.78莫耳)甲苯磺醯氣溶解於1760毫升無水吼啶中,製備 甲苯磺醯氯之吡啶溶液。甲苯磺醯氯隨後加至如上述所製 備之葡萄糖溶液上。在-10°C下繼續攪拌混合物17個小 時。反應進行之程度藉由TLC來監測(洗提液CH2Cl2/MeOH 9/1 V/V,用於定量二-與三-曱苯磺醯化衍生物;洗提液 CHCl3/Et0H/Ac0H/H20 48/40/8/4 V/V,用於監測D-葡萄 糖)及在標準狀態下藉由HPLC來監測。 混合物於45°C至55°C之真空狀態下進行蒸餾濃縮。在達 到中等稠度及當殘餘體積為約1000毫升時,添加750毫升 去礦物質水,混合物均質化,隨後在約20毫米汞柱,約 45°C至55°C之溫度下蒸餾排出約750毫升混合物(藉由蒸餾 來進行溶劑交換之操作)。蒸德操作重複進行至排除°比 啶。當反應器溫度降低至20°C時,加入1000毫升二氯甲烷 並攪拌均勻混合物。再依次引入1000毫升之去離子水與 100毫升氫氯酸,混合物再攪拌30分鐘,然後靜置分層, 除去酸性水相。重複這些操作處理,直至水相達pH值約1 為止。取由1000毫升去礦物質水與100克氯化鈉組成之溶 液引入至前述混合物中。混合物再攪拌30分鐘後靜置分 層,並隨後將水相層除去。重複這些操作處理至水相達pH 值5.0至5.5為止。隨後在45°C之溫度下蒸餾,直至得到625 毫升之殘餘體積,以除去二氯甲烷,然後同一個溫度下經 過四次蒸餾,每次操作排除625毫升二氣甲烷。 142542.doc -11 - 201024305 步驟1之產率為64%。 步驟2 ··化合物C’(或1,3,4-三-Ο-乙醢基-2,6-二-Ο-甲笨續雄 基-葡萄糖) 取前一步驟最後所得濃縮液溶於625毫升二氣甲烷中(調 整反應體積至1300毫升)。在20°C之溫度下,於1小時3〇分 鐘内依序添加24克DMAP、616克乙酸酐。將反應介質加熱 至43 C並持續擾拌約3小時,反應進行之程度藉由tlc來 監測(洗提液:曱苯/AcOEt 90/30 V/V)。反應介質冷卻至 20°C,添加1000毫升去礦物質水,持續攪拌反應混合物3〇 分鐘’靜置分層,將酸性水相除去。隨後添加1000毫升去 礦物質水和100克碳酸鈉。再次持續攪拌反應混合物30分 鐘,靜置分層,除去酸性水相除去。再添加1000毫升去確 物質水,攪拌30分鐘後,靜置分層,並除去酸性水相。有 機相隨後在真空下蒸餾除去二氣甲烷,濃縮至875毫升至 1000毫升之體積。然後使用甲醇,在真空下蒸餾除去二氣 甲烷(每次使用500毫升甲醇)。藉由添加甲醇調整反應體積 至2000毫升’反應介質攪拌冷卻至〇它並保持該溫度3小 時。濾出沉澱物。得到之濾餅隨後用下25〇毫升甲醇洗 務3次淨化。由此得到之產物(化合物〇在5 0 °C下減壓乾燥 至恒重。 步驟2之產率為95°/。’所得化合物c,經hplc化驗分析測 量之純度為93.4%。 步驟3 :化合物(I)之製備 依次將6〇4克(0.98莫耳)化合物與36〇〇毫升甲醇加入6 142542.doc -12- 201024305 升反應器中。混合物於20°C下搜拌。然後依序添加375.8 克30%甲醇鈉(MeONa)/曱醇,亦即2.12莫耳甲醇鹽。該反 應階段所用之甲醇為無水(其含水量小於2〇〇 ppm)。混合 物保持在20°C下持續攪拌5小時,反應介質隨後冷卻至 • 〇 C ’然後藉由添加13 _5毫升鹽酸(36%)調節pH值至6.5。 化合物之環化反應為選擇性,且反映化合物C,形成化 合物(I)之至少90%轉換率。後來必需進行洗務與除去溶劑 階段’以得到單離型化合物(I)。 混s物於30°C下減壓濃縮,直至得到980毫升之殘餘體 積’然後添加1600毫升乙酸乙酯。混合物隨後在6〇。〇下減 壓濃縮,直至得到966毫升之殘餘容積。添加98〇毫升乙酸 乙酯,混合物在30。(:下減壓濃縮,直至得到98〇毫升之殘 餘體積。再添加3 0 0毫升乙酸乙醋,混合物在3 下減壓 濃縮,直至得到980毫升之殘餘容積(仍再重複操作兩次)。 由最後之餾出液滴之折射率來檢測甲醇之排除。 φ 當全部甲醇均被乙酸乙酯置換時,將反應介質在30分鐘 内冷卻至(TC ’然後在該溫度下持續擾拌i小時。過遽所得 ^ 之懸浮液,並且每次均用〇°c下300毫升乙酸乙酯洗滌濾 餅,重複淨化4次。合併所得濾液,在乃至3〇<t下減壓濃 縮,直至得到780毫升之殘餘體積。 步驟3之化學產率為75%。 化。物(I)之質子與碳_13 NMR光譜藉由 MHz 之裝置5己錄。化學位移係相對於四甲基碎烧表示,質譜在 〇’〇1 ppm内’碳七光譜在〇」沖瓜内。耦合常數係以沿之 142542.doc 201024305 絕對值表示,在0.5 Hz内。 NMR (CDC13): 2.67 (d, 1H, OH, J4,〇h 5.5 Hz), 3.12 (d5 1H, H3,】2,3 3.4 Hz), 3.42 (dd, 1H, H2,】2,3=了2,1=3.0 Hz), 3.69至3.77(111,211,:《6,116.),3.89(£1,1氏114,】4,0115.5^^), 4.40 (dm, 1H,Hls J】,2 3.0 Hz)。 13C NMR _· 49.3: C3 ; 54.3: C2 ; 65.6: C6,6. ; 67.1: C4 ; 97.7: C! ; 74.2: C5。 142542.doc 14-
Claims (1)
- 201024305 七、申請專利範圍: 1. 一種製備化合物⑴之方法·其特徵為其包括在無水條件下,於醇/烷醇睡 中,進行化合物£之環化階段: αO-CO-R C 其中R代表包括1至4個碳原子之烷基且R,代表 劑。 /化 2. 如請求項丨之方法,其特徵為該化合物£為汉代表甲基 化合物。 3. 如請求項丨或2之方法,其特徵為該化合物【為r,代表甲 ® 苯磺醯基、甲磺醯基或苯磺醯基之化合物。 4. 如請求項丨或2之方法,其特徵為該化合物〔相當於通 C: : ^C: 5. 其中Ac代表乙醯基而Ts代表甲笨確酿基。 如請求項丨或2之方法,其特徵為該環化階段係在曱 醇/曱 142542.doc 201024305 醇鈉混合物中進行。 6. 如請求項1或2之方法,装4i st, j.. __ 具特徵為該環化階段係使用2至3 當量烷醇鹽進行。 7. 如請求項1或2之方法’其特徵為其包括: -化合物旦之酿化階段:其中R,如請求項1中所定義,可得到如請求項i中所定 義之化合物£, •然後由化合物£進行如請求項丨至6中任一項所定義 的環化階段。 8.如請求項7之方法,其特徵為該&合物^R,代表甲Μ 醯基之化合物’且相當於通式Β,:9. 如叫求項7之方法,其特徵為該醯化階段為乙醯化反 應。 10. 如請求項9之方法,其特徵為該乙醯化反應利用乙酸酐進 行。 11. 如请求項1或2之方法,其特徵為其包括: 142542.doc -2* 201024305 -化合物4之活化階段:可得到如請求項7中所定義之化合物B, 段, 然後由化合物达進行如請求項7或9所定義之酿化階 可得到如請求項1中所定義之化合物£, 然後由化合物^•進行如請求項1至ό中何一項所定義 之環化階段。 如明求項11之方法,其特徵為該化合物Α之活化階段係 使用甲苯_醯基、甲續酿基或苯確醢基之函化物進行。142542.doc 201024305 四、指定代表圖: (一) 本案指定代表圖為:(無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 五、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式:142542.doc -2-
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