CN103819357B

CN103819357B - (-)-有效霉醇叠氮四乙酸酯的制备方法

Info

Publication number: CN103819357B
Application number: CN201410041540.4A
Authority: CN
Inventors: 陈新志; 计立; 钱超
Original assignee: Zhejiang University ZJU
Current assignee: Zhejiang University ZJU
Priority date: 2014-01-28
Filing date: 2014-01-28
Publication date: 2016-03-16
Anticipated expiration: 2034-01-28
Also published as: CN103819357A

Abstract

本发明公开了一种(-)-有效霉醇叠氮四乙酸酯的制备方法，首先以(+)-有效霉醇胺为原料，采用咪唑磺酰基叠氮盐酸盐（ImSO₂N₃·HCl）经转重氮基反应将(+)-有效霉醇胺分子中的氨基一步转变为叠氮基，再用乙酰化保护方法，制备得到(-)-有效霉醇叠氮四乙酸酯。所用转重氮基试剂---咪唑磺酰基叠氮盐酸盐制备方便、价格便宜、便于保存、危险性小，金属催化的氨基转重氮反应条件温和，收率高，产物容易分离。

Description

(-)-有效霉醇叠氮四乙酸酯的制备方法

技术领域

本发明涉及一种有机化合物的合成方法，特别是(-)-有效霉醇叠氮四乙酸酯的合成方法。

背景技术

(-)-有效霉醇叠氮四乙酸酯，其分子式为C₁₅H₂₁N₃O₉，英文***命名为(1S,2R,3S,4S,6S)-4-(acetoxymethyl)-6-azido-4-hydroxycyclohexane-1,2,3-triyltriacetate，其结构式如S-1所示，纯品为无色晶体，熔点122～124℃，溶于二氯甲烷、氯仿和甲苯。比旋光度[α]^D ₂₅=-13.4(c=1.00,CHCl₃)，该化合物的波谱数据如下：FT-IR(neat)υ_max=2927,2105,1739,1375,1229,1162,1038,914,810,744cm-¹；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ5.64(t,J=10.2Hz,1H),5.04(dd,J=10.4,3.9Hz,1H),5.01(d,J=10.2Hz,1H),4.21(q,J=3.5Hz,1H),3.95(d,J=11.4Hz,1H),3.66(d,J=11.4Hz,1H),3.39(s,1H),2.08(d,J=3.0Hz,1H),2.05(s,3H),2.01(s,3H),2.00(s,3H),1.95(s,3H),1.91(d,J=3.6Hz,1H)；¹³CNMR(101MHz,CDCl₃)δ169.23,168.96,168.84,168.70,72.32,72.11,70.90,67.54,64.64,57.31,32.27,19.73,19.54,19.50,19.40。据文献（S.Ogawa,K.Sato,Y.Miyamoto.JournaloftheChemicalSociety,PerkinTransactions11993,691-696.）报道，该化合物可作为关键的中间体，应用于合成海藻糖苷酶抑制剂亚氨基双有效霉醇胺，其结构式如S-2所示。

根据文献报道，(-)-有效霉醇叠氮四乙酸酯可分别由以(-)-7-endo-氧代双环[2.2.l]庚-5-烯-2-甲酸（参考文献：S.Ogawa,K.Sato,Y.Miyamoto.JournaloftheChemicalSociety,PerkinTransactions11993,691-696.）（参见S-3）或莽草酸（参考文献：N.Quan,L.-D.Nie,R.-H.Zhu,X.-X.Shi,W.Ding,X.Lu.Eur.J.Org.Chem.2013,2013,6389-6396.）（参见S-4）为原料用化学方法全合成。这些方法的缺点在于反应路线长，收率低（分别为9.0%、38.3%），所用到的试剂价格昂贵或者有较高的危害性。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种收率高、成本低、绿色安全的(-)-有效霉醇叠氮四乙酸酯的制备方法。

为了解决上述技术问题，本发明提供一种(-)-有效霉醇叠氮四乙酸酯的制备方法，首先以(+)-有效霉醇胺为原料，采用咪唑磺酰基叠氮盐酸盐（ImSO₂N₃·HCl）经转重氮基反应将(+)-有效霉醇胺分子中的氨基一步转变为叠氮基，再用乙酰化保护方法（乙酰化保护方法属于一种常规方法），制备得到(-)-有效霉醇叠氮四乙酸酯。

作为本发明的(-)-有效霉醇叠氮四乙酸酯的制备方法的改进，包括以下步骤：

1）、将(+)-有效霉醇胺、碱和金属盐类催化剂溶于甲醇中，加入（一次性加入）咪唑磺酰基叠氮盐酸盐，所得反应液于0℃～60℃的搅拌条件下进行转重氮基反应，反应时间为3h～18h；反应结束后，除去甲醇（可采用加入甲苯共沸的方法，减压旋转蒸发同时除去甲醇和甲苯）；

备注说明：加入甲苯是为了利用甲苯与甲醇的共沸在较低的温度下尽可能地把原有溶剂甲醇蒸除干净；

所述咪唑磺酰基叠氮盐酸盐与(+)-有效霉醇胺的摩尔比为1.2～2.0：1，所述碱与(+)-有效霉醇胺的摩尔比为1.5～3.0：1，金属盐类催化剂与(+)-有效霉醇胺的摩尔比为0.005～0.1：1；

2）、在步骤1）所得的糖浆状物质中加入三乙胺、乙酸酐和4-二甲氨基吡啶（DMAP），反应混合物在室温下搅拌反应12～24小时，所述三乙胺、乙酸酐和4-二甲氨基吡啶（DMAP）与步骤1）中的(+)-有效霉醇胺的摩尔比分别为5～10：1（例如为8:1）、5～10：1（例如为8:1）、0.01～0.05：1（例如为0.01:1）；

待反应结束，减压旋转蒸发除去三乙胺、乙酸和未反应的乙酸酐，加水稀释后，依次经萃取、洗涤、干燥、过滤；

3）、将步骤2）所得滤液减压旋转蒸发除去上述萃取步骤中所用的溶剂，得到淡黄色糖浆状物质，经柱层析分离纯化后，得到(-)-有效霉醇叠氮四乙酸酯（为白色结晶状固体）；可用HPLC检测纯度。

作为本发明的(-)-有效霉醇叠氮四乙酸酯的制备方法的进一步改进：

步骤1）的碱为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、三乙胺（TEA）或N,N-二异丙基乙胺（DIPEA）；

金属盐类催化剂为硫酸铜、硝酸镍、醋酸锌、氯化锌或其水合物。

作为本发明的(-)-有效霉醇叠氮四乙酸酯的制备方法的进一步改进：步骤2）为：用二氯甲烷萃取，萃取所得有机相依次用5%盐酸，5%NaHCO₃溶液和饱和食盐水洗涤，再用无水Na₂SO₄干燥，过滤；上述%均为质量%。

在本发明中，咪唑磺酰基叠氮盐酸盐为转重氮试剂。

本发明制备(-)-有效霉醇叠氮四乙酸酯的反应方程式如下：

在本发明中，所用的原料均为现有技术；例如：

(+)-有效霉醇胺的CAS号为83465-22-9，在已经公开发表的L.Ji,D.F.Zhang,Q.Zhao,S.M.Hu,C.Qian,X.Z.Chen.Tetrahedron2013,69,7031-7037.告知了其制备方法。

咪唑磺酰基叠氮盐酸盐（ImSO₂N₃·HCl）的CAS号为952234-36-5，在已经公开发表的E.D.Goddard-Borger,R.V.Stick.Org.Lett.2007,9,3797-3800.告知了其制备方法。

在本发明的步骤1）中，每10.0mmol的(+)-有效霉醇胺配用20～40mL的甲醇；

室温是指10～25℃。

本发明的(-)-有效霉醇叠氮四乙酸酯制备方法，具有如下优点：

1、(+)-有效霉醇胺由(+)-有效霉烯胺经可靠反应制得，是α-糖苷酶抑制剂伏格列波糖的关键中间体，原料来源相对丰富；

2、所用转重氮基试剂---咪唑磺酰基叠氮盐酸盐制备方便、价格便宜、便于保存、危险性小，金属催化的氨基转重氮反应条件温和，收率高，产物容易分离。

附图说明

下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。

图1是本发明的(-)-有效霉醇叠氮四乙酸酯¹HNMR谱图；

图2是本发明的(-)-有效霉醇叠氮四乙酸酯¹³CNMR谱图；

图3是本发明的(-)-有效霉醇叠氮四乙酸酯MS谱图；

图4是本发明的(-)-有效霉醇叠氮四乙酸酯FT-IR谱图。

具体实施方式

实施例1、一种(-)-有效霉醇叠氮四乙酸酯的制备方法，以(+)-有效霉醇胺为起始原料，依次进行以下步骤：

1）、将(+)-有效霉醇胺1.93g（10.0mmol）、K₂CO₃2.35g（17.0mmol）和CuSO₄·5H₂O25mg（0.1mmol）溶于甲醇（25mL）中，咪唑磺酰基叠氮盐酸盐2.52g（12.0mmol）一次性加入，所得反应液在25℃下搅拌反应（转重氮基反应）12h。待反应结束，采用加入甲苯（20mL×2）共沸的方法，减压（真空度0.1MPa）旋转蒸发除去甲醇和甲苯。

2）、在步骤1）所得的糖浆状物质加入三乙胺8.10g（80.0mmol）、乙酸酐8.17g（80.0mmol）和DMAP12mg（0.1mmol），反应混合物在室温下搅拌反应24h。

待反应结束，减压（真空度0.1MPa）旋转蒸发除去三乙胺、乙酸和未反应的乙酸酐，加入100mL水稀释，用二氯甲烷（3×50mL）萃取，所得有机相依次用5%（质量%）盐酸（2×50mL），5%（质量%）NaHCO₃溶液（2×50mL）和饱和食盐水（2×50mL）洗涤，再用无水Na₂SO₄干燥，过滤。

3）、将步骤2）所得滤液减压（真空度0.1MPa）旋转蒸发除去萃取所用的溶剂二氯甲烷，得到淡黄色糖浆状物质，经柱层析分离纯化后可得到白色结晶状固体---(-)-有效霉醇叠氮四乙酸酯3.1g（收率80%），纯度99.2%（HPLC）。

所述柱层析分离纯化的具体内容为：

将上述淡黄色糖浆状物质用2.0mL的二氯甲烷稀释后，过层析柱（内装50g300-400目的硅胶），以乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂（体积比1:2）作为洗脱剂（用量为800mL），收集只含Rf=0.3（乙酸乙酯：正己烷=1:2，v:v）的洗脱液，进行减压（真空度0.1MPa）旋转蒸发洗脱剂，得(-)-有效霉醇叠氮四乙酸酯。

实施例2～10、

更改步骤1）中的转重氮基反应中的工艺参数，即，更改碱的种类（包括用量）、金属盐类催化剂的的种类（包括用量）、咪唑磺酰基叠氮盐酸盐的用量、反应温度和反应时间；底物--(+)-有效霉醇胺的用量不变，其余内容等同于实施例1；从而获得相应的实施例2～10。具体如表1所述。

表1

对比例1、将实施例1中的咪唑磺酰基叠氮盐酸盐（ImSO₂N₃·HCl）改成三氟甲磺酰基叠氮，摩尔量不变；其余内容等同于实施例1。

产物所得收率为：55%。

对比例2、将实施例1中的咪唑磺酰基叠氮盐酸盐（ImSO₂N₃·HCl）改成全氟丁基磺酰基叠氮，摩尔量不变；其余内容等同于实施例1

产物所得收率为：51%。

最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims

1.(-)-有效霉醇叠氮四乙酸酯的制备方法，其特征在于：首先以(+)-有效霉醇胺为原料，采用咪唑磺酰基叠氮盐酸盐(ImSO₂N₃·HCl)经转重氮基反应将(+)-有效霉醇胺分子中的氨基一步转变为叠氮基，再用乙酰化保护方法，制备得到(-)-有效霉醇叠氮四乙酸酯；

包括以下步骤：

1)、将(+)-有效霉醇胺、碱和金属盐类催化剂溶于甲醇中，加入咪唑磺酰基叠氮盐酸盐，所得反应液于0℃～60℃的搅拌条件下进行转重氮基反应，反应时间为3h～18h；反应结束后，除去甲醇；

所述的碱为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；

所述金属盐类催化剂为硫酸铜、硝酸镍、醋酸锌、氯化锌或硫酸铜水合物、硝酸镍水合物、醋酸锌水合物、氯化锌水合物；

2)、在步骤1)所得的糖浆状物质中加入三乙胺、乙酸酐和4-二甲氨基吡啶，反应混合物在室温下搅拌反应12～24小时，所述三乙胺、乙酸酐和4-二甲氨基吡啶与步骤1)中的(+)-有效霉醇胺的摩尔比分别为5～10：1、5～10：1、0.01～0.05：1；

3)、将步骤2)所得滤液减压旋转蒸发除去上述萃取步骤中所用的溶剂，得到淡黄色糖浆状物质，经柱层析分离纯化后，得到(-)-有效霉醇叠氮四乙酸酯。

2.根据权利要求1所述的(-)-有效霉醇叠氮四乙酸酯的制备方法，其特征在于：所述步骤2)为：用二氯甲烷萃取，萃取所得有机相依次用5％盐酸，5％NaHCO₃溶液和饱和食盐水洗涤，再用无水Na₂SO₄干燥，过滤；

上述％均为质量％。

3.根据权利要求2所述的(-)-有效霉醇叠氮四乙酸酯的制备方法，其特征在于：

所述步骤1)为：

将(+)-有效霉醇胺、三乙胺和Ni(NO₃)₂·6H₂O溶于甲醇中，加入咪唑磺酰基叠氮盐酸盐，所得反应液于10℃的搅拌条件下进行转重氮基反应，反应时间为12h；

所述咪唑磺酰基叠氮盐酸盐与(+)-有效霉醇胺的摩尔比为2.0：1，所述三乙胺与(+)-有效霉醇胺的摩尔比为1.5：1，Ni(NO₃)₂·6H₂O与(+)-有效霉醇胺的摩尔比为0.01：1。