CN117164459A - 一种功能化环丙烷的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种功能化环丙烷的合成方法，以NHC活化醇为前体，烯丙基氯衍生物为自由基捕获剂，在有机光催化剂4CzIPN的作用下合成所述功能化环丙烷。本申请研究并开发了一种NHC活化，光介导合成功能化环丙烷的方法。与之前的策略相比，这种方法不需要使用昂贵的过渡金属和硅试剂，避免了重氮化合物的使用，以廉价易得的羟基衍生物为原料，在温和的条件下合成环丙烷化合物。
Description
技术领域
本发明涉及功能化环丙烷的制备技术领域，特别涉及一种功能化环丙烷的合成方法。
背景技术
环丙烷是最小的环状化合物，首次合成于1882年，是一种无色、易燃、有麻醉性质的气体，具有与烯烃相似的反应活性。与乙烷相比：环丙烷的碳碳键键长更短、Π特征更强、具有更多的P特性；碳氢键键长更短、键能更强、具有更多的S特性。环丙烷中三个碳原子具有共面性，sp3杂化碳原子之间键角为60°小于烷烃的109°，这种差异产生了巨大的角张力，再加上碳氢键重叠导致的扭转张力，使环丙烷的张力能达到27.5kcal/mol，由于增加的sp3特性和三维性，环丙烷支架也可能有助于破坏整体平面性。环丙基结构广泛出现在除虫菊素、冠菌素、安布替星、原蕨苷等天然产物中，这些含环丙基化合物的复杂结构和生物意义激发了化学家们的研究兴趣。从20世纪60年代起环丙基开始作为甲基、苯基、乙基替代物引入到药物中并起到提高代谢稳定性、增强效能、减少脱靶效应等作用。环丙基代替苯基能够降低分子的亲酯性；N-环丙基取代N-乙基可以提高分子的代谢稳定性；1，2-二取代和1，2，3-三取代环丙烷可以作为手性骨架，获得有利于结合靶蛋白的分子构象；在药物化学研究中，螺旋环丙基可以作为双二甲基/双二氟基和亚甲基等基团的生物电子等排体；含环丙基的构象限制可以促进生物活性。
Aggarwal[Shu,C.；Mega,R.S.；Andreassen,B.J.；Noble,A.；Aggarwal,V.K.,Synthesis of Functionalized Cyclopropanes from Carboxylic Acids by a RadicalAddition-Polar Cyclization Cascade.Angew.Chem.Int.Ed.2018,57(47),15430-15434]、Molander[Milligan,J.A.；Phelan,J.P.；Polites,V.C.；Kelly,C.B.；Molander,G.A.,Radical/Polar Annulation Reactions(RPARs)Enable the Modular Constructionof Cyclopropanes.Org.Lett.2018,20(21),6840-6844]和陈斌[Luo,W.；Yang,Y.；Fang,Y.；Zhang,X.；Jin,X.；Zhao,G.；Zhang,L.；Li,Y.；Zhou,W.；Xia,T.；Chen,B.,Photoredox-Catalyzed Cyclopropanation of1,1-Disubstituted Alkenes via Radical-PolarCrossover Process.Adv.Synth.Catal.2019,361(18),4215-4221]课题组分别报道了以羧酸和碘甲基硅酸盐为自由基前体与烯丙基衍生物在光介导下发生的环丙烷化反应。这些反应可以分为几个关键点：自由基的产生，与烯烃的加成，新自由基的还原，分子内环化和离去基团脱除。在Molander发表的文献中还使用了DHP和三氟硼酸钾作为自由基前体进行环丙烷的合成。但这些后期合成的前体往往存在合成繁琐、原料昂贵、稳定性差等问题，天然存在的前体如羧酸、卤素等也有着底物受限、官能团兼容性差等不足。
发明内容
为此，本发明提供了一种功能化环丙烷的合成方法，以NHC活化醇为前体，烯丙基氯衍生物为自由基捕获剂，在有机光催化剂4CzIPN的作用下合成所述功能化环丙烷。
进一步地，所述NHC活化醇为1-羟基化合物和NHC反应后所得的一种自由基前体。
进一步地，所述1-羟基化合物为1-羟基糖、烷基醇中的一种或两种的任意比例混合。
进一步地，所述1-羟基糖为吡喃型的D-葡葡糖、D-甘露糖、D-半乳糖、L-鼠李糖中的一种或几种的任意比例混合。
进一步地，所述1-羟基糖为丙叉保护的核糖、甘露糖或全苄基保护的***糖、木糖、核糖中的一种或几种的任意比例混合。
进一步地，所述烷基醇为卤素、氰基、Boc保护的胺基、氮杂环、氧杂环伯醇衍生物或者氨基酸、呋喃、吡喃、烯烃、内脂、叔胺、金刚烷醇中的一种或几种的任意比例混合。
进一步地，所述功能化环丙烷的合成工艺参数为：每0.3mmol NHC活化醇自由基前体中加入0.1mmol烯丙基氯衍生物作为自由基捕获剂，加入5mol％4CzIPN作为光敏剂，0.2mmol TMG为碱，1mmol KCl为添加剂，在1mL25℃DMA溶液中用蓝色LED照射16小时，获得所述功能化环丙烷。
本发明的有益效果在于：本申请研究并开发了一种NHC活化，光介导合成功能化环丙烷的方法。与之前的策略相比，这种方法不需要使用昂贵的过渡金属和硅试剂，避免了重氮化合物的使用，以廉价易得的羟基衍生物为原料，在温和的条件下合成环丙烷化合物。这种方法适用于D-葡葡糖、D-甘露糖、D-半乳糖、L-鼠李糖、D-核糖、D-木糖、D-***糖、麦芽糖等碳水化合物的1-羟基衍生物，对Tr、Piv、Bz、MOM、Bn、TBS、Me等取代基具有很好的耐受性，成功的在胆固醇、表雄酮、羟丙茶碱、薯蓣皂苷元、孕烯醇酮、薄荷醇等天然产物和糖缀合物中引入了环丙基基团，为含环丙基药物的合成和环丙基基团的引入提供了一种新思路。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明。
1-羟基糖衍生物原料的合成：
以全乙酰基保护的1-羟基甘露糖为例：向干燥的圆底烧瓶中加入D-甘露糖(55.5mmol,1.0equiv.)和乙酸酐(50mL),在0℃下滴加5滴浓硫酸。室温下搅拌过夜，TLC监测反应进程。反应完成后，用EA/DCM稀释，有机相用水萃取，饱和碳酸氢钠溶液洗涤至PH＝7，有机相合并后用饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥，过滤收集滤液，滤液通过旋转蒸发仪真空除去溶剂，残余物无需纯化可直接用于下一步反应。
向干燥的圆底烧瓶中，加入全乙酰基保护的甘露糖(2.17g,5.55mmol)和THF(20mL)。搅拌均匀后加入苄胺(0.91mL,8.33mmol)。室温下搅拌20小时，TLC监测反应进程。反应完成后，通过旋转蒸发仪真空除去溶剂。残余物用DCM(150mL)稀释，依次用HCl(1.0M,100mL x 2)、NaHCO3(饱和，100mL)、水(100mL)、饱和氯化钠溶液洗涤。有机层合并后用无水Na2SO4干燥，抽滤收集滤液，滤液通过旋转蒸发仪真空除去溶剂，残余物经柱层析分离后得到相应的1-羟基糖化合物。
以全苄基保护的1-羟基甘露糖为例：0℃下，向甲基甘露糖苷(1mmol)的DMF(10mL)溶液中加入氢化钠(每羟基1.25-1.5当量)。1小时后，在0℃下加入MeI/BnBr(每羟基1.25-1.5当量)，将混合物再室温下搅拌12-18小时。TLC监测反应进程，反应完成后，加入甲醇(5mL)淬灭，通过旋转蒸发仪真空除去溶剂，混合物用水和二氯甲烷萃取，有机相合并后用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤收集滤液，滤液通过旋转蒸发仪真空除去溶剂，残余物经柱层析分离得到相应的甲基化/苄基化产物。
甲基化/苄基化产物(1mmol)在0.5M的HCl溶液(6mL)中加热回流48小时。TLC监测反应进程，反应完成后，将反应冷却至室温，饱和NaHCO3溶液中和至PH＝7，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤收集滤液，滤液通过旋转蒸发仪真空除去溶剂，残余物经柱层析分离纯化，得到相应的1-羟基化合物。
以核糖为例：苄基化的实验操作与上文相同。在干燥的圆底烧瓶中，用干燥的二氯甲烷(90mL)溶解苄基化产物(18mmol)，在氮气氛围下冷却至-78℃，向反应液中滴加DIBAL(15.6mL)，反应20min，TLC监测反应进程，反应完成后，加入10mL甲醇淬灭；反应恢复至室温，加入10％的酒石酸钠溶液(10mL)防止氢氧化铝的大量生成，有机相用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥，抽滤收集滤液，滤液通过旋转蒸发仪真空除去溶剂，残余物经柱层析分离纯化，得到相应的1-羟基化合物。
在0℃下，向核糖(66.6mmol)的丙酮(100mL)溶液中滴加浓硫酸(5滴)，TLC监测反应进程，反应完成后，向体系中加入碳酸氢钠(0.52g)，搅拌15min后抽滤收集滤液，滤液通过旋转蒸发仪真空除去溶剂，残余物可以直接用于下一步反应。
丙叉保护的核糖(57.8mmol)溶解在DCM(43.8mL)和吡啶(43.8mL)的混合溶液中，在0℃、氮气氛围下分批加入TrCl(20.16g),加入完毕后，体系缓慢恢复至室温，TLC监测反应进程，反应完成后，加水淬灭，体系用EA/DCM稀释，有机相用水萃取，饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥，抽滤收集滤液，滤液通过旋转蒸发仪真空除去溶剂，残余物经柱层析分离得到Tr保护的1-羟基核糖化合物。
丙叉保护的核糖(33.3mmol)溶解在DCM(80mL)中，在氮气氛围下加入咪唑(5.44g)和TBSCl(6.02g),室温下反应14h，TLC监测反应进程，反应完成后，旋转蒸发仪真空除去溶剂，得到白色半固体，残余物用水和EA萃取、饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥，抽滤收集滤液，滤液通过旋转蒸发仪真空除去溶剂，残余物经柱层析分离得到1-羟基核糖产物。
烯丙基氯原料的合成：
将Bu4NBr(1.5当量)加入三颈烧瓶中，用干燥的二氯甲烷(0.5M)溶解；将PBr3(1.0当量)滴加到水(3.0当量)中，产生的HBr气体通入到冰浴下的三颈烧瓶中至溶液过饱和。向烧瓶中加入3-丁炔-1-醇(1.0当量)加热回流反应4小时，TLC监测反应进程，反应完成后，反应冷却至室温，用二氯甲烷稀释，有机相用水萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，抽滤收集滤液，滤液通过旋转蒸发仪真空除去溶剂，残余物经柱层析分离得到3-溴-3-丁烯-1-醇。
向Pd(PPh3)4(0.09mmol,0.03equiv)、3-溴-3-丁烯-1-醇(3.0mmol,1.0equiv)的甲苯(6.0mL)溶液中依次加入Na2CO3(2.0M aqueous solution,3.0mL)和芳基硼酸(3.03mmol,1.01equiv)的乙醇(6.0mL)溶液；加热回流10h，TLC监测反应进程，反应完成后，反应冷却至室温，抽滤收集滤液、滤液通过旋转蒸发仪真空除去溶剂，残余物经柱层析分离得到偶联产物。
在0℃、氮气氛围下向偶联产物(1.775mmol)的DMF(2.53mL)溶液中加入三乙胺(1.95mmol)、MsCl(1.95mmol)，TLC监测反应进程，反应完成后，加入DMF(3.17mL)和LiCl(7.1mmol)，TLC监测反应进程，反应完成后，混合物用水和二氯甲烷萃取，饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、抽滤收集滤液，滤液通过旋转蒸发仪真空除去溶剂，残余物经柱层析分离得到氯代产物。
在0℃、氮气氛围下向反应管中加入TCT(1.1equiv)，DMF(2.7equiv)，和DCM(0.45M)，搅拌至体系变浑浊，加入偶联产物，TLC监测反应进程，反应完成后，滤液通过旋转蒸发仪真空除去溶剂，残余物经柱层析分离得到氯代产物。
向叔丁醇钠(2.5mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入酯(1mmol),室温搅拌24h，TLC监测反应进程，反应完成后，加水淬灭，水相用***萃取，有机相合并后饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥，抽滤收集滤液，滤液通过旋转蒸发仪真空除去溶剂，残余物经柱层析分离得到酸产物。
在-10℃下，向干燥的DMF(15mL)中加入DIPEA(3.13mL,3.0eq),Boc-L-alanine(6mmol,1.0equiv.)，L-缬氨酸甲酯盐酸盐(6mmol,1.0equiv.)和HOBt(1.2eq)搅拌均匀后加入EDCI(1.2eq)。在-10℃下搅拌0.5h，反应恢复至室温并搅拌过夜。TLC监测反应进程，反应完成后，体系用乙酸乙酯稀释，有机相用水、1N HCl、饱和食盐水洗涤，有机相用无水NaSO4干燥，抽滤收集滤液，滤液通过旋转蒸发仪真空除去溶剂，残余物在0℃下，用二氯甲烷溶解，缓慢滴加三氟乙酸，滴加完毕后在室温下搅拌2–4h，TLC监测反应进程，反应完成后，旋转蒸发仪真空除去溶剂，残余物与烯丙基氯苯甲酸缩合成目标产物。
合成环丙基碳糖酐的通用操作：
反应通式
在干燥的反应管中，加入1-羟基双丙叉甘露糖(0.33mmol,85.84mg,3.3equiv),NHC(118.5mg,0.3mmol,3equiv.)，在氮气氛围下加入MTBE(0.75mL)，充分搅拌后，滴加吡啶(23.7mg,0.3mmol,3equiv)，在室温下反应10min，将活化液通过过滤器打入到反应体系中。
在氮气氛围下，依次向反应体系中加入4CzIPN(4mg,5μmol,0.05equiv.),KCl(74.5mg,1mmol,10equiv.),TMG(23.04mg,0.2mmol,2equiv.),chloroalkyl alkenes(23.8mg,0.1mmol,1.0equiv)和DMA(1.0mL)，活化液加入后用蓝色LED灯(40W)照射，反应16小时，通过风扇将温度保持在25℃以下。反应完成后，体系用乙酸乙酯稀释，有机相用水、饱和；氯化钠洗涤，无水NaSO4干燥，抽滤收集滤液，滤液通过旋转蒸发仪真空除去溶剂，残余物经柱层析分离得到目标产物。
机理探究：
在整个反应过程中，最重要的关键点有两个，一是糖基自由基的生成；二自由基被还原成阴离子。为了确定这两个关键中间体的生成，我们设计了一系列实验进行探究。
自由基捕获实验：为了证明糖基自由基的存在：我们在反应体系中加入自由基捕获剂TEMPO(78.12mg,5.0equiv)，标准条件下反应16小时后发现没有目标产物的生成，反应被完全抑制；说明TEMPO捕获了生成的自由基，阻断催化循环；我们还在标准条件下向反应体系中加入1.1-二苯乙烯(6.0equiv,108.15mg)，尝试捕获自由基，反应结束后，柱层析分离得到糖基自由基与1.1-二苯乙烯加成的产物，这同样说明了自由基的产生；我们还分别以环丙甲醇、5-己烯-1-醇、烯丙基羟乙基醚为原料在标准条件下进行自由基钟实验，并分离得到自由基重排之后的产物，没有观测到未重排产物生成。
自由基验证实验
根据上述实验结果，再结合现有技术中发表的文献，我们提出了该反应可能的一种机理：激发态的4CzIPN与NHC活化醇发生单电子转移，活化醇失电子、化合价升高形成氮自由基阳离子，阳离子在碱性条件下去质子化，形成过渡态化合物。过渡态不稳定，碳氧键断裂形成自由基和噁唑啉酮副产物，自由基与烯丙基氯加成生成新的碳自由基，自由基与被还原的光催化剂发生单电子转移产生碳阴离子，光敏剂完成催化循环，碳阴离子发生分子内环化、离去基团离去生成环丙烷产物。
以上对本发明所提供的技术方案进行了详细介绍，对于本领域的一般技术人员，依据本发明实施例的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。
Claims (7)
1.一种功能化环丙烷的合成方法，其特征在于，以NHC活化醇为前体，烯丙基氯衍生物为自由基捕获剂，在有机光催化剂4CzIPN的作用下合成所述功能化环丙烷。
2.根据权利要求1所述的一种功能化环丙烷的合成方法，其特征在于，所述NHC活化醇为1-羟基化合物和NHC反应后所得的一种自由基前体。
3.根据权利要求2所述的一种功能化环丙烷的合成方法，其特征在于，所述1-羟基化合物为1-羟基糖、烷基醇中的一种或两种的任意比例混合。
4.根据权利要求3所述的一种功能化环丙烷的合成方法，其特征在于，所述1-羟基糖为吡喃型的D-葡葡糖、D-甘露糖、D-半乳糖、L-鼠李糖中的一种或几种的任意比例混合。
5.根据权利要求3所述的一种功能化环丙烷的合成方法，其特征在于，所述1-羟基糖为丙叉保护的核糖、甘露糖或全苄基保护的***糖、木糖、核糖中的一种或几种的任意比例混合。
6.根据权利要求3所述的一种功能化环丙烷的合成方法，其特征在于，所述烷基醇为卤素、氰基、Boc保护的胺基、氮杂环、氧杂环伯醇衍生物或者氨基酸、呋喃、吡喃、烯烃、内脂、叔胺、金刚烷醇中的一种或几种的任意比例混合。
7.根据权利要求1所述的一种功能化环丙烷的合成方法，其特征在于，所述功能化环丙烷的合成工艺参数为：每0.3mmol NHC活化醇自由基前体中加入0.1mmol烯丙基氯衍生物作为自由基捕获剂，加入5mol％4CzIPN作为光敏剂，0.2mmol TMG为碱，1mmol KCl为添加剂，在1mL 25℃DMA溶液中用蓝色LED照射16小时，获得所述功能化环丙烷。
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