JP4825792B2 - テトラヒドロ−インダゾールカンナビノイドモジュレーター - Google Patents
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Description
発明の分野
本発明は、テトラヒドロ−インダゾール カンナビノイド(CB)モジュレーター化合物、およびカンナビノイド受容体媒介性症候群、障害または疾患の処置、改善または防止におけるそれらの使用法を対象とする。
カンナビノイドCB1およびCB2受容体の発見前には、カンナビノイドという用語は***(cannabis sativa)の生物学的に活性な成分を記載するために使用され、その最も多くはデルタ−9−テトラヒドロカンナビノール(THC)およびカンナビジオールであった。
本発明は式I:
式Iにおいて2−3位および3a−7a位の間の破線は、X1R1が存在する時、存在する2個の二重結合の位置を表し;
式Iにおいて3−3a位および7a−1位の間の破線は、X2R2が存在する時、存在する2個の二重結合の位置を表し;
式Iにおいて7とX4R4位との間の破線は、二重結合の位置を表し;
X1は不存在か、または低級アルキレンであり;
X2は不存在か、または低級アルキレンであり;
ここでX1R1およびX2R2の1つのみが存在し;
X3は不存在であるか、または低級アルキレン、低級アルキリデンまたは−NH−であり;
7とX4R4位との間の破線が不存在である時、X4は不存在であるか、または低級アルキレンであり;
7とX4R4位との間の破線が存在する時、X4は不存在であり;
X5は不存在であるか、または低級アルキレンであり;
R1はアリール、C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルからなる群から選択され、そのいずれも場合によりハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシまたは低級アルコキシにより1もしくは複数の位置で置換されてよく;
R2はアリール、C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルからなる群から選択され、そのいずれも場合によりハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシまたは低級アルコキシにより1もしくは複数の位置で置換されてよく;
R3は
7とX4R4位との間の破線が不存在である時、R4は水素;ヒドロキシ;低級アルキル;低級アルコキシ;ハロゲン;場合によりヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより1もしくは複数の位置で置換されてもよいアリール;場合によりヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより1もしくは複数の位置で置換されてもよいヘテロシクリル;あるいは場合によりヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより1もしくは複数の位置で置換されてもよいC3−C12シクロアルキルであり;
7とX4R4位との間の破線が存在する時、R4はCH−アリールであり、ここでアリールは場合によりヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより1もしくは複数の位置で置換されてもよく;あるいはCH−ヘテロシクリルであり、ここでヘテロシクリルは場合によりヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより1もしくは複数の位置で置換されてもよく;
R5は水素;ヒドロキシ;低級アルキル;低級アルコキシ;ヒドロキシ−低級アルキレン−;カルボキシ;アルコキシカルボニル;アリールオキシカルボニル;アリール−アルコキシカルボニル;NHR10;−C(O)NR11R11a;−O−C(O)−R12;オキソ;または−C(O)R13であり;
R6は不存在であるか、または−CH(R6a)−であり;
R6aは水素;低級アルキル;または場合によりハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルの1もしくは複数により置換されてもよいアリールであり;
R7は低級アルコキシ;場合によりヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、ヒドロキシ−アルキレン−、−NH(R6a)、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはアリール低級アルキレンの1もしくは複数により置換されてもよいアリール;場合によりヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキル−アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキレン−、ヒドロキシ−アルキレン−、アリールオキシ、アリールアルコキシ、場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたは低級アルキルの1もしくは複数によりアリール上で置換されてもよいアリールアルコキシ−低級アルキレンの1もしくは複数により置換されてもよいC3−C12シクロアルキル;あるいはアリール−低級アルキレン;場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたは低級アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキレン−、ヒドロキシ−アルキレン−、アリールオキシまたはアリールアルコキシの1もしくは複数により置換されてもよいヘテロシクリルであり;
R8、R8a、R9およびR9aはそれぞれ独立して、水素;低級アルキル;−NHR15;場合によりヒドロキシ、ハロゲン、−NH(R6a)、−SO2−NH(R6a)、低級アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、ヒドロキシ−アルキレン−、アリールオキシまたはアリールアルコキシの1もしくは複数により置換されてもよいアリール;場合によりヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、ヒドロキシ−アルキレン−、アリールオキシ、アリールアルコキシまたは低級アルキレンの1もしくは複数により置換されてもよいC3−C12シクロアルキル;あるいは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、ヒドロキシ−アルキレン−、アリールオキシまたはアリールアルコキシの1もしくは複数により置換されてもよいヘテロシクリルであり;
R10は水素、場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはアリールにより1もしくは複数の位置で置換されてもよいC1−C10アルコキシカルボニル;−C(O)CF3;−SO2−NR14R14a;場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはアリールにより1もしくは複数の位置で置換されてもよい−C(O)−ヘテロシクリル;−C(O)NR14R14a;−SO2−アリール;−SO2−R14;またはSO2NR14R14aであり;
R11、R11a、R12、R13、R14およびR14aおよびR15はそれぞれ独立して、水素;C1−C10アルキル;ヘテロシクリル;C3−C12シクロアルキル;または場合により低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、−SO2−N(R6a)2、ヘテロシクリルまたはアリール−低級アルキレン−により置換されてもよいアリールであり;
Z1は不存在;−NH−であるか;あるいは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルにより1もしくは複数の位置で置
換されてもよい低級アルキレンであり;
Z2は不存在であるか;あるいは場合によりアリール、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはアリールにより1もしくは複数の位置で置換されてもよい低級アルキレンである]
の化合物、またはその製薬学的に許容され得る塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形を対象とする。
本明細書で使用するように、以下の用語は以下の意味を有する:
用語「アルキル」は最高10個の炭素原子の飽和の分枝状もしくは直鎖状の一価の炭化水素基を意味する。アルキルは典型的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル等と定義するが、これらに限定されない。
7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオクテニル、フルオレニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.2]オクテニル、ビシクロ[3.2.1]オクテニル、アダマンタニル、オクタヒドロ−4,7−メタノ−1H−インデニル、オクタヒドロ−2,5−メタノ−ペンタレニル等を含むが、それらに限定されない。さらに置換される場合、置換基の変動性を任意の環炭素原子上に配置することができる。
用語「置換された」は、コア分子上の1もしくは複数の水素原子が1もしくは複数の基または連結基で置換されていることを意味し、ここで定義によれば連結基もさらに置換される。
本発明の化合物は、製薬学的に許容され得る塩の状態でも存在することができる。薬剤として使用するために、本発明の化合物の塩は、非毒性の「製薬学的に許容され得る塩」を指す。FDAが認可している製薬学的に許容され得る塩形(Ref.International J.Pharm.1986,33,201−217;J.Pharm.Sci.,1977,Jan,66(1),p1)には、製薬学的に許容され得る酸性/アニオン性または塩基性/カチオン性の塩を含む。
アミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、LiOMe、L−リシン、マグネシウム、メグルミン、NH3、NH4OH、N−メチル−D−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム−t−ブトキシド、水酸化カリウム(水性)、プロカイン、キニン、ナトリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウム−2−エチルカキサノエート(SEH)、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン(TEA)または亜鉛を含む。
の原子(H以外)は、EまたはZの立体配置でよい。“E”(反対側)または「いす形」の立体配置では、置換基は炭素−炭素二重結合に関して反対側であり;“Z”(同じ側)または「船形」の立体配置では、置換基は炭素−炭素二重結合に関して同じ側に配置される。炭素環式環に結合した置換基の原子(H以外)は、シスまたはトランスの立体配置でよい。「シス」の立体配置では、置換基は環の平面に関して同じ側にあり;「トランス」の立体配置では、置換基は環の平面に関して反対側にある。「シス」および「トランス」種の混合物を有する化合物は、「シス/トランス」と表す。架橋化二環式系に結合した置換基の原子(H以外)は、「エンド」または「エキソ」の立体配置でよい。「エンド」の立体配置では、ブリッジ(ブリッジヘッドではない)ポイントに結合した置換基は、2つの残るブリッジの大きい方に向かい;「エキソ」の立体配置では、ブリッジポイントに結合した置換基は、2つの残るブリッジの小さい方に向かう。
Recommentations for Fundamental Stereochemistry)(第E章),Pure Appl.Chem.,1976,45:13−30)。
CB1およびCB2カンナビノイド受容体は、N型カルシウムチャンネルおよび/また
はアデニル酸シクラーゼを阻害して、Q型カルシウムチャンネルを阻害するG−タンパク質共役受容体(GCPR)ファミリー(7回膜貫通ドメインの特有なパターンを有する受容体スーパーファミリー)に属する。CB1受容体は主に海馬(記憶保存)、小脳(運動機能、***およびバランスの調和)、脳幹神経節(運動制御)、視床下部(熱調節、神経内分泌放出、食欲)、脊髄(侵害受容)、大脳皮質(嘔吐)のような記憶および運動に関する脳の領域、およびリンパ様器官(細胞性および先天免疫)、血管平滑筋細胞(血圧)、胃腸管(嘔吐を制御するための十二指腸、回腸、筋層間神経叢)、肺平滑筋細胞(気管支拡張)、目の毛様体(眼内圧)のような末梢領域で主に発現するCNSに存在する。CB2受容体は主にリンパ組織(細胞性および先天免疫)、末梢神経末端(末端神経系)、脾臓免疫細胞(免疫系のモジュレーション)および網膜(眼内圧)のような末梢、および小脳の顆粒細胞mRNA(運動機能の調和)におけるCNSで主に発現されるようである。また薬理学的および生理学的証拠は、未だクローン化および特性決定されてない他のカンナビノイド受容体サブタイプがある可能性も示唆している。
ト媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の本発明のカンナビノイドアゴニスト化合物を、鎮痙薬またはその組成物との組み合わせ生成物および/または治療で投与する工程を含んでなる。
介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の本発明のCB1アンタゴニスト化合物を、1もしくは複数の避妊薬またはその組成物との組み合わせ生成物および/または治療で投与する工程を含んでなる。
物を含んでなる製薬学的組成物または薬剤を含む。
国特許第4,699,927号明細書に開示され、これは引用により全部、本明細書に編入する。
本発明の代表的化合物は、以下に記載する一般的合成法に従い合成することができ、そして続く具体的な合成実施例でさらに詳細に説明する。一般的スキームおよび具体的実施例は具体的説明のために提供し、本発明は表される化学反応および条件により限定されると解釈すべきではない。スキームおよび実施例で使用する種々の出発材料を調製するための方法は、当業者の技術範囲内である。いかなる実施例の反応においても、得られる収量を至適化するための試みは行わなかった。当業者は、反応時間、温度、溶媒および/また
は試薬の日常的な変更を介して、そのような収量をどのようにして上げるかを知っている。
Boc tert−ブトキシカルボニル
Cpd 化合物
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
EtOAc 酢酸エチル
Et2O 無水エーテル
KOH 水酸化カリウム
LHMDS リチウムヘキサメチルジシラン
LiOH 水酸化リチウム
min/hr(s)/d(s)/mp 分/時間(1もしくは複数)/日(1もしく
は複数)/融点
N2 窒素
RT/rt/r.t. 室温
TEAまたはEt3N トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
物A9からのC3置換基のC(O)部分、および化合物A10からの−NH−部分を包含し、ここでX3は不存在であり、そしてR3は−(R6)C(O)Z1R7または−(R6)C(O)N(R9a)Z2R9のいずれかであり、そしてR6は不存在である。
(5S)−3−(アダマンタン−2−イルカルバモイル)−1−シクロヘキシル−4,4,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−5−カルボン酸エチルエステル(Cpd208)
(5R)−3−(アダマンタン−2−イルカルバモイル)−1−シクロヘキシル−4,4,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−5−カルボン酸エチルエステル(Cpd209)
1−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸(1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−アミド(Cpd194)
1−(1−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸[(1S)−1−シクロヘキシル−エチル]−アミド(Cpd249)
321(M+Na,100%)。
1−シクロヘキシル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸[2−ヒドロキシ−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド(Cpd241)
NMR(300MHZ,CDCl3)δ7.25(br s,1H),7.21(d,J=6.0Hz,2H),6.78(d,J=6.0Hz,2H),4.75−4.83(m,1H),3.82−3.98(m,1H),3.71(s,3H),3.55−3.68(m,1H),3.33−3.47(m,1H),2.70(br t,2H),2.48(br t,2H),1.58−1.90(m,10H),1.18−1.39(m,4H)。
1−シクロヘキシル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド(Cpd304)
に溶解し、そしてSOCl2(塩化チオニル)(0.3mL)で処理した。生じた溶液を3時間、加熱還流し、そして溶媒を真空下で除去して、0.36g(84%)の酸クロライド化合物5eを得た。
ナフタレン−2−カルボン酸(1−シクロヘキシル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−アミド(Cpd178)
3−(アダマンタン−2−イルカルバモイル)−1−シクロヘキシル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−5−カルボン酸(Cpd223)
1−シクロヘキシル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3,5−ジカルボン酸3−アダマンタン−2−イルアミド5−[(1,1,3,3−テトラメチル−ブチル)−アミド](Cpd228)
3,300MHz)δ:7.26(1H,b),5.42( 1 H,b),4.19(1H,m),3.90(1H,m),3.21(1H,m),2.79(2H,m),2.56(2H,m),2.21(1H,m),1.7−2.1(23H,m),1.42(4H,m),1.19(3H,s),1.02(9H,s),0.97(3H,s)。
[1−シクロヘキシル−3−(1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルカルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−5−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(Cpd86)
5−アミノ−1−シクロヘキシル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸(1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−アミド(Cpd92)
1−シクロヘキシル−5−ヒドロキシ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸(1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−アミド(Cpd93)
1−シクロヘキシル−5−(3,3−ジメチル−ウレイド)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド(Cpd89)
)およびTEA(0.3g、3ミリモル)の溶液(10mLのCH2Cl2)に滴下した。混合物を2時間撹拌し、そして反応を1N NaOHでクエンチした。有機層をNa2SO4で乾燥させ、そしてCH2Cl2を蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し(溶出液としてEtOAcを使用する)、化合物89(0.8g、収率86%)白色固体としてを得た。
1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド(Cpd297)
2−(1−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−エタンスルホン酸[(1R)−1−フェニル−エチル]−アミド(Cpd260)
AJA and Linney IA,Synlett,1998,2,186−188)を適合させ、KOtBu(カリウムtert−ブトキシド)の1M溶液(0.75mLのTHF中、0.75ミリモル)を、エステル化合物11f(0.070g、0.250ミリモル)の溶液(5mLの無水THF中)に−78℃にてN2雰囲気下で滴下した。45分後、THF(3mL)で希釈した化合物11e(0.060g、0.250ミリモル)を滴下した。溶液を周囲温度に暖めながら15時間にわたり反応させた。反応は水(5mL)でクエンチした。有機層をEtOAc(100mL)で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、そして真空下で濃縮して粗生成物を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン中の20%EtOAcで溶出)、化合物260(0.079g、75%)を白色固体として得た。
3−(1−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−N−[(1R)−1−フェニル−エチル]−アクリルアミド(Cpd306)
クロライド化合物12a1に代えた。
3−(1−シクロヘキシル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−2−(2−メトキシ−フェニル)プロピオン酸エチルエステル(Cpd332)
3−(1−シクロヘキシル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−2−(2−メトキシ−フェニル)−N−(1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−プロピオンアミド(Cpd333)
3−(1−シクロヘキシル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−N−(1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−プロピオンアミド(Cpd50)
N−アダマンタン−2−イル−3−(1−シクロヘキシル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミド(Cpd66)
1−シクロヘキシル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸[(1R)−1−シクロヘキシル−エチル]−メチルアミド(Cpd328)
1−シクロヘキシル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸(シクロヘキシル−フェニル)メチルアミド(Cpd331)
1−シクロヘキシル−5−ヒドロキシメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸(1−アダマンタン−1−イル−エチル)アミド(Cpd143)
2−[1−(4−フルオロ−フェニル)−7−フェネチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル]−エタンスルホン酸(1−フェニル−エチル)−
アミド(Cpd258)
2−[1−(4−フルオロ−フェニル)−7−フェネチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル]−エタンスルホン酸(1−シクロヘキシル−エチル)−アミド(Cpd259)
1−シクロヘキシル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸N’−シクロオクチル−ヒドラジド(Cpd300)
1−シクロヘキシル−5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸(1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)アミド(Cpd96)
(0.021g、79%)を無色の油として得た。MS m/z 398(MH+)。
7−クロロ−1−シクロヘキシル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸[(1S,2R)−2−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル]−アミド(Cpd60)
(2S,3R)−3−[(1−シクロヘキシル−7−ヒドロキシ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸エチルエステル(Cpd164)
1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(3−メトキシ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸[(1S)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル]−アミド(Cpd313)
1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(3−メトキシ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸[(1S)−2−クロロ−1−フェニル−エチル]−アミド(Cpd316)
1−アダマンタン−1−イル−3−(1−シクロヘキシル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−ウレア(Cpd182)
以下の実施例は、本発明の化合物が処置、改善または防止が必要な個体におけるカンナビノイド受容体媒介性症候群、障害または疾患を処置し、改善しまたは防止するために有用なCB受容体モジュレーターであることを具体的に説明する。
CB1またはCB2アゴニストまたはインバースアゴニストに関する結合アッセイ
ヒトCB1およびCB2受容体は、pcDNA3CB−1(ヒト)またはpcDNA3CB−2(ヒト)でトランスフェクトされたSK−N−MC細胞中で安定に発現された。細胞をT−180細胞培養フラスコ中で標準的な細胞培養条件下にて37℃で5%CO2雰囲気下で増殖させた。細胞はトリプシン処理により回収し、そして均一化バッファー(10mM Tris、0.2mM MgCl2、5mM KCl、プロテアーゼインヒビターのアプロチニン、ロイペプチン、ペプスタチンAおよびバシトラシンを含む)中で均一化し、そして遠心した(2000g)。次いで上清を2Nシュクロース中で遠心して(31,300g)、半精製した膜ペレットを生成した。ペレットを均一化で再懸濁し、そして−80℃で保存した。
Tris−HCl、5mM MgCl2、2.5mM EDTA、0.5mg/mL脂肪酸を含まないウシ血清アルブミン、pH7.5)で希釈した。希釈した膜をバッファー、試験化合物または標準、および放射性リガンド[H]3+−CP−55,940(0.2nM)と共に96−ウェルのポリプロピレンプレートのウェルに加えた。非特異的結合は、10uM WIN 55,212を含有するウェルで測定した。プレートを覆い、そして30℃で90分間インキュベーションした。次いで内容物は、0.5%ポリエチレンイミンで予め湿らせたパッカード(Packard)のUnifilter GF/Cフィルターボトムプレートで吸引した。ポリプロピレンプレートのウェルをすすぎ、そして0.9%食水−0.5%Tween20溶液で7回吸引した。Unifilterプレートを乾燥させ、シンチレーションカクテルを各ウェルに加え、そして結合を表すカウントをTopCountシンチレーションカウンターで定量した。
試験した化合物のIC50結合値は線形回帰により算出し、そして異なる化合物濃度を用いた実験から得た。
細胞内アデニル酸シクラーゼ活性に及ぼすCB1またはCB2アゴニストおよびインバースアゴニスト効果に関する機能的な細胞に基づくアッセイ
CB1およびCB2受容体は、Gi−タンパク質を介して細胞機能に影響を及ぼすG−タンパク質共役受容体(GPCR)である。これらの受容体は細胞内アデニル酸シクラーゼの活性をモジュレートし、次いでこれは細胞内シグナルメッセンジャーサイクリックAMP(cAMP)を生じる。
試験化合物は、SK−N−MC細胞で評価し、これは標準的なトランスフェクション法を使用して、pcDNA3−CREβ−galおよびpcDNA3 CB1受容体(ヒト)またはpcDNA3 CB2受容体(ヒト)用のヒトcDNAで安定にトランスフェクトされた。CRE β−galを発現することにより、細胞はβ−ガラクトシダーゼをcAMPによるCREプロモーターの活性化に応答して生産した。CRE β−galおよびヒトCB1またはCB2受容体のいずれかを発現する細胞は、CB1/CB2アゴニストで処理した時に少ないβ−ガラクトシダーゼを生産し、そしてCB1/CB2インバースアゴニストで処理した時には、より多くのβ−ガラクトシダーゼを生産する。
細胞は96−ウェルプレート中で標準的な細胞培養条件下で37℃にて5%CO2雰囲気下で増殖させた。3日後、培地を除去し、そして培地中(ここで培地には、2mM L−グルタミン、1Mピルビン酸ナトリウム、0.1%低脂肪酸FBS(ウシ胎児血清)および抗生物質が補充された)の試験化合物を細胞に加えた。プレートを30分間、37℃でインキュベーションし、そしてプレートの細胞をフォルスコリンで4〜6時間にわたり処理し、次いで洗浄し、そして溶解した。β−ガラクトシダーゼ活性は、市販されているキット試薬(プロメガ(Promega)社、マジソン、ウィスコンシン州)およびVmax Plate Reader(モレキュラーデバイス(Molecular Devices)社)を使用して定量した。
CREβ−GAL発現におけるCB1受容体媒介性の変化(表2A&2B)
CRE β−galおよびCB1受容体を発現している細胞について、CB1アゴニストは用量依存的様式でβ−ガラクトシダーゼ活性を下げ、そしてCB1インバースアゴニストは用量依存的様式でβ−ガラクトシダーゼ活性を上げた。
CB1受容体の結果
試験した化合物に関するEC50値は線形回帰により計算し、そして異なる化合物濃度を使用した試験から得た。
CRE β−galおよびCB2受容体を発現している細胞について、CB2アゴニストは用量依存的様式でβ−ガラクトシダーゼ活性を下げ、そしてCB2インバースアゴニストは用量依存的様式でβ−ガラクトシダーゼ活性を上げた。
試験した化合物に関するEC50値は線形回帰により計算し、そして異なる化合物濃度を使用した試験から得た。
Sprague−Dawleyラットを対象とした食物消費および体重増加に及ぼす半長期的(sub−chronic)処置の効果
本発明の化合物の毎日の投与の効果を、オスのSprague−Dawleyラットで試験した。各用量群(n=6/群)の動物に、試験化合物(3、10または30mg/Kg用量で)または賦形剤(蒸留水中の50%PEG−400)のいずれかを、7日間にわたり毎日、暗期が始まる直前に2mL/Kg体重の用量で毎日経口投与した。
処置期間の終わりに、動物にはすべての3種の試験化合物用量のレベルで、賦形剤を投与した動物に比べて全食物消費に相対的な用量依存的低下があった。
処置期間にわたり、動物にはすべての3種の試験化合物用量のレベルで、賦形剤の食事群の動物に比べて、体重増加に用量依存的な低下があった。
Sprague−Dawleyラットを対象とした食物消費に及ぼす緊急(acute)処置の効果
本発明の化合物の緊急の単回投与の効果を、オスのSprague−Sawleyラットで試験した。各用量群(n=6/群)の動物に、単回用量の試験化合物(3、10または30mg/Kg用量で)または賦形剤(蒸留水中の50%PEG−400)のいずれかを、暗期が始まる直前に2mL/Kg体重の用量で経口投与した。
すべての3種の用量のレベルで試験化合物の単回用量を投与された動物は、単回の賦形剤用量を投与された動物に比べて全食物消費に用量依存的な低下があった(30mg/K
g用量レベルについてのp値<0.05)。
Sprague−Dawleyラットを対象とした身体および精巣上体の脂肪パット重量に及ぼす長期処置の効果
本発明の化合物の毎日の投与効果を、オスのSprague−Dawleyラットで試験した。動物には試験化合物(試験食)または賦形剤(賦形剤食)のいずれかを含有する餌(10%Kal)を28日間の処置期間にわたり与えた。試験食は1、3、10または30mg/kgの用量レベルを達成するために必要と予想される毎日の消費量に基づき配合された。
試験食群の動物には、処置期間にわたり賦形剤食の動物に比べて体重増加に用量依存的な低下があった。
試験食群の動物は、処置期間にわたり賦形剤食の動物に比べて精巣上体の脂肪パット重量増加に相対的な用量依存的低下があった(30mg/Kg用量レベルについてp値<0.01)。
Ob/Obマウスを対象とした食物消費および食事回数に及ぼす緊急処置の効果
本発明の化合物の緊急の単回用量投与の効果を、摂食亢進肥満ob/obマウスで試験した。各用量群(n=8/群)の動物には、試験化合物(3、10または30mg/Kg用量で)または賦形剤(蒸留水中の50%PEG−400)のいずれかを、暗期が始まる直前に2mL/Kg体重の容量の単回用量で経口投与した。
すべての3種の用量のレベルで試験化合物の単回用量を投与された動物は、単回の賦形剤用量を投与された動物に比べて、全食物消費に相対的な用量依存的低下(1元ANOVA p値<0.05)、および全食事回数に減少傾向があった。
Ob/Obマウスを対象とした体重増加、脂肪分布、エネルギー消費、および運動活動に及ぼす長期処置の効果
本発明の化合物の毎日投与の効果を、ob/obマウスで試験した。マウスには26日の処置期間にわたり、試験化合物(試験食)または賦形剤(賦形剤食)のいずれかを含有する餌を与えた。試験食は3、10または30mg/kgの用量レベルを達成するために必要と予想される毎日の消費量に基づき配合された。
10または30mg/kgの試験食群の動物には、試験期間にわたり賦形剤食群の動物に比べて体重増加に用量依存的な低下があった。
脂肪分散は、30mg/kgの試験食群のマウスに関して定量的なコンピューター断層
撮影法により測定した。
エネルギー消費は30mg/kgの試験食群のマウスに関して、明および暗期の両方の間に間接的熱量測定により測定した。
食事が誘導する肥満のマウスを対象とした、身体、精巣体の脂肪パットおよび肝臓重量、脂肪分布、エネルギー消費および運動活動、および血漿トリグリセリドおよびコレステロールレベルに及ぼす長期処置の効果
本発明の化合物の毎日投与の効果を、食事が誘導した肥満のマウス(DIO)で試験した。肥満は「高脂肪」(60%Kal)の餌を非−レプチン−欠損マウスに4カ月間にわたり与えることにより誘導した。このように作出されたDIOのマウスには、次いで28日の処置期間にわたり、試験化合物(試験食)または賦形剤(賦形剤食)のいずれかを含有する「高脂肪」の餌を与えた。試験食は1、3、10または30mg/kgの用量レベルを達成するために必要と予想される毎日の消費量に基づき配合された。
4種すべての試験食群の動物は、処置期間にわたり賦形剤食群の動物に比べて体重増加に用量依存的な低下があった。
4種すべての試験食群の動物は、処置期間にわたり賦形剤食群の動物に比べて精巣上体の脂肪パット重量を維持したか、または重量が減少した(1元ANOVA p値<0.05)。
4種すべての試験食群の動物は、処置期間にわたり賦形剤食群の動物に比べて相対的に同じ肝臓重量を維持したか、または重量が減少した(1元ANOVA p値<0.05)。
脂肪分散は、30mg/kgの試験食群のマウスに関して定量的なコンピューター断層撮影法により測定した。
内蔵脂肪区画があった(1元ANOVA p値<0.05)。試験食動物に関して脂肪がほとんどない塊は、相対的に影響を受けなかった。
エネルギー消費は30mg/kgの試験食群のマウスに関して、明および暗期の両方の間に間接的熱量測定により測定した。
4種すべての試験食群の動物は、処置期間にわたり賦形剤食群の動物に比べて、低下した血漿トリグリセリドレベル(1元ANOVA p値<0.05)、そして総コレステロールにおける減少傾向を有した。
Claims (4)
- 式I:
X 1 は不存在か、または低級アルキレンであり、
R 1 はアリール、C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルからなる群から選択され、そのいずれも場合によりハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシまたは低級アルコキシにより1もしくは複数の位置で置換されてよく、
R 3 は
R 4 はCH−アリールであり、ここでアリールは場合によりヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより1もしくは複数の位置で置換されてもよく、あるいはCH−ヘテロシクリルであり、ここでヘテロシクリルは場合によりヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより1もしくは複数の位置で置換されてもよく、
R 6 は不存在であり、
R6aは水素;低級アルキル、または場合によりハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシもしくはアルコキシカルボニルの1もしくは複数により置換されてもよいアリールであり、
R 9 は、場合によりヒドロキシ、ハロゲン、−NH(R6a)、−SO2−NH(R6a)、低級アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、ヒドロキシ−アルキレン−、アリールオキシもしくはアリールアルコキシの1もしくは複数により置換されてもよいアリールであるか、あるいは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、ヒドロキシ−アルキレン−、アリールオキシ、アリールアルコキシもしくは低級アルキレンの1もしくは複数により置換されてもよいC3−C12シクロアルキルであるか、あるいは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、ヒドロキシ−アルキレン−、アリールオキシもしくはアリールアルコキシの1もしくは複数により置換されてもよいヘテロシクリルであり、
R 9a は水素または低級アルキルであり、
Z2は不存在であるか、あるいは場合によりアリール、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルにより1もしくは複数の位置で置換されてもよい低級アルキレンである]
で表される化合物、またはその製薬学的に許容され得る塩。 - X1が不存在であり、かつ、R1が場合により低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより1もしくは複数の位置で置換されてもよいアリールである、請求項1に記載の化合物。
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