TW201006829A - Method of treating cancer using a cMET and AXL inhibitor and an erbB inhibitor - Google Patents
Method of treating cancer using a cMET and AXL inhibitor and an erbB inhibitor Download PDFInfo
- Publication number
- TW201006829A TW201006829A TW098114669A TW98114669A TW201006829A TW 201006829 A TW201006829 A TW 201006829A TW 098114669 A TW098114669 A TW 098114669A TW 98114669 A TW98114669 A TW 98114669A TW 201006829 A TW201006829 A TW 201006829A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- compound
- cmet
- erbb
- cancer
- hgf
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
201006829 六、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 cMET 和 本發明係關於-種轉向多激酶抑制劑包 AXL結合ErbB抑制劑治療癌症的方法。 【先前技術】 癌症通常導因於控制細胞***、分化 過程的表達失調,亡(程雜細胞死亡)在之” 例如退化性神經元病、心血管病和癌心理 色。—種涉及細胞壯激酶調節的最常見研 二方法為來自細胞表面至核之生長因子受體的細胞信號 (Crew^ Enkson,⑽,74 : 215〜17, 1993),其特別指來自 erbB豕族之生長因子受體的細胞信號。 ΜΒ-Κ亦稱為 EGFR 或 HER1)和 erbB_2(亦稱為 HER2) 為erbB家族的蛋白酪胺酸激酶跨膜生長因子受體。蛋白酪 胺酸激轉在各種涉及調節細胞生長和分化的蛋白中催化特 定酷胺酸殘基的磷酸化(A.F. Wilks,/V〇办尸沉加广❹ Res.5 1990, 2 : 97-111; S.A. Courtneidge, Dev. Supp. 1, 1993, 57-64 ; J.A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994, 5(6) : 377-387 ; R.F. Paulson,Se/mw. /www«o/·,1995, 7(4) : 267〜277 ; A.C. Chan, Cwrr. Oph. 1996, 8(3) : 394〜401)。
ErbB_3(亦稱為HER3)係一種具有配體結合功能區但缺 少内源性酪胺酸激酶活性之erbB家族的生長因子受體。 HER3被其一細胞外配體(例如神經調節素-l(HRG))所活 201006829 化,然後成為二聚體化基質及其後被HER1、HER2和HER4 磷酸化;此磷酸化HER3導致有絲***或轉化效應之細胞 信號路徑的活化。 這些受體酪胺酸激酶被廣泛表現於扮演調節細胞增 生、存活和分化的上皮、間質和神經元組織(Sibilia和Wagner, iSWewce,269 : 234(1995) ; Threadgill 等人,269 : 230(1995))。增加野生型erbB-2或erbB-1的表現,或組成 型激活受體突變的表現,可在體外轉化細胞(Di Fiore等 人,1987 ; DiMarco 等人,4 : 831(1989); Hudziak 等人,Proc. *SW.美國,84 : 7159(1987) ; Qian 等人,10 : 211(1995))。已發現增加 erbB-1 或 erbB-2的表現與某些乳癌和各種其他惡性腫瘤的不良臨床 預後有關(Slamon 等人,235 : 177(1987) ; Slamon 等人,244: 707(1989);Bacus 等人,J. C7z>2. 户扣/z., 102 : S13(1994))。曾報告HRG及/或HER3過度表現於許 多癌症包括胃癌、巢卵癌、***癌、膀胱癌和乳癌以及 與不良預後有關(B. Tanner, J. C/z>2. 2006,24(26): 4317-23 ; M. Hayashi, Clin. Cancer Res. 2008, 14(23) : 7843 靶向erbB的模式包括單株抗erbB-2抗體曲妥珠單抗 (trastuzumab)、抗 erbB-1 抗體西妥昔單抗(cetuximab)、抗 erbB-3抗體例如單株抗人erbB-3抗體mab3481(供應自明尼 蘇達州Minneapolis市R&D Systems),以及小分子酪胺酸 激酶抑制劑(TKIs)例如erbB-l/erbB-2選擇性抑制劑拉帕替 5 201006829 尼(lapatinib)以及erbB-l選擇性抑制劑吉非替尼(gefitinib) 和埃羅替尼(erlotinib)。儘管如此,這些藥物已顯示在單獨 使用時僅具有限的活性(Moasser, «/. Cimcer,97 : 453 2 〇 〇 7)。因此在腫瘤學的領域中改善e rb B抑制劑對各種’ 的治療效力將具有極大的助益。 ’ 【發明内容】 發明之摘要 在一態樣中,本發明係關於一種治痗淚、产— 法’其包括投與病人有效治療劑量的:’人的方 (a)式A化合物:
或其醫藥上可接受鹽;以及 笑體或其組合的
erbB (b)抑制 erbB-l 或 erbB-2 或 erbB-3 抑制劑;其中 '係烷基; R2 係 烷基或_(CH2)n_N(R5)2 ; R3係C1或F; R4係Cl或F; 201006829 各R5係獨立的烷基或與其所連接的氮原子形成 基、哌啶基或"比η井基; 部 η係2、3或4 ; Ρ係0或1;以及 q係0、1或2。 一本發明方法係針對本領域的 需要發現更有效於先前揭 示治療法之組合療法的證據。 發明之詳細說明 在一態樣中’本發明係關於利用有效量之式A化合物 和erbB抑制劑的癌症治療,其中以下式代表該式A化合物:
或其醫藥上可接受鹽;其中 R1係CVQ-烷基; R2 係 C〗〜C6-烷基或-(CH2)n-N(R5)2 ; R3係Cl或F ; R4係C1或F ; 各R係獨立的C广CV烷基或與其所連接的氮原子形成嗎啉 基、派咬基或π比畊基; 201006829 η係2、3或4 ; ρ係0或1 ;以及 q係0、1或2。 在另一態樣中,n係3。 在另一態樣中,ρ係1。 在另一態樣中,q係〇或1。 在另一態樣中’以下列構造代表該式A化合物:
或其醫藥上可接受鹽。 在另一態樣中,R1係甲基。 在另一態樣中,R3和R4各為F。 在另一態樣中,-(CH2)n-N(R5)2係:
在另一態樣中,該式A化合物係以下列構造代表式 化合物(化合物I): 201006829
或其醫藥上可接受鹽。
在另一態樣中,該erbB抑制劑係式II化合物:
或其醫藥上可接受鹽。在另一態樣中,該erb抑制劑係式 II化合物的二曱苯磺酸鹽或單水二曱苯磺酸鹽。
在另一態樣中,該erbB抑制劑係式III化合物:
或其醫藥上可接受鹽。 在另一態樣中,該erbB抑制劑係曲妥珠單抗(商品名稱 201006829 為 Herceptin) 在另 為_χ)態樣中,該6舰抑制劑係西妥昔單抗(商品名稱 在另一懇樣中,該e舰抑制劑係單株人沉咖抗體。 】二另-態樣中,該erbB抑制劑係吉非替尼(商品名稱為 二該癌症係胃癌、肺癌、食道癌、頭頸 4癌皮膚癌、表皮癌、印巢癌或乳癌。 在本發明的另一態樣中提俾— 患者的方法包括將科有效量1種轉乳癌或頭頸部癌 接受鹽投與至病人。, 式1化合物或其醫藥上可 患者的方法包括:台上=τ治:乳癌或頭頸部癌 接受鹽投與至病人。 式化合物或其醫藥上可 在另一態樣中,S Α化合 —劑;或其組合含有醫藥上戈可二:受鹽;或 類所欲生物或,醫;反:二曰:誘發組織、系統、動物或人 效量,,™詞意或藥劑量。此外,,,治療有 療、癒合、預防,、又二亥劑量的生物體比較可改善治 生理功能的範圍内劑量。應瞭解 201006829 同時被投藥。 本發明的方法可藉由任何適當手段被投藥,包括 或腸道外。適合用於口服投藥的醫 可 〇 位例如膠囊或錠劑;於太七顆“ ” 為刀開的單 體^包油液魏咖_浮液。口服投藥 上習知的醫藥上可接受賦形劑。 3有技術 適CT用於腸道外投藥特別指靜脈注射的醫藥配製物包 :性和非水性滅菌注射液其含有抗氧化劑、緩衝劑、抑 2和断配製物與受體錢特的溶f;以及 = =和增㈣的水性和非水性滅菌懸浮液。該 = =Γ容器’例如密封魏和玻璃瓶,及二 之前加人朗液體制例如注射水的冷來乾燥 液條件内。可從關粉末、齡和錠備㈣注射溶 饮和懸浮液。 Ο 此處”erbB抑制劑,,意指化合物、單株抗體、免疫 ,或抑制erbB-l或erbB_2或erbB_3的疫苗,或其組合。 本發明包括化合物以及其醫藥上可接受鹽。本文中,,一 或1!^或其醫藥上可接受鹽,,中的,,或,,—字係指該化合物 一、醫藥上可接受鹽(另類選擇),或該化合物與i醫藥上可 接党鹽(組合型)。 八’ 此處”病人,,係指哺乳動物,更明確而言指罹患癌症 人類。 人 ^處醫藥上可接受”一詞係指在合理醫學判斷之下適 一;接觸人類和動物組織而不造成過量毒性、刺激或其 201006829 他問題或併發症的化合物、材料、組成物和劑型。熟練工 匠將瞭解製備本發明方法中之化合物的醫藥上可接受鹽。 可在化合物最後分離和純化過程中於原位製備這些醫藥上 可接受鹽,或使游離酸或游離鹼型經純化化合物分別與適 當的鹼或酸分開反應❶ 式A化合物和erbB抑制劑的投藥量係具有效性和耐受 性的數量。特別指化合物I之式A化合物的投藥量較佳為 在從約1至1000毫克/天的範圍,以及erbB抑制劑的投藥 篁較佳為在從約1微克至2000毫克/天的範圍。 ◎ 可如公告於2005年4月7日的WO 2005/030140中所 述製備化合物氟-4-[(6-(甲氧基)_7_{[3·(4-嗎琳基) 丙基]氧基}-4-啥啉基)氧基]苯基氟苯基)_u_環丙 烧二甲醯胺)。化合物I的製備方法述於實例25(第193頁)、 36(第 202〜203 頁)、42(第 209 頁)、43(第 209 頁)和 44(第 209〜210頁)。可利用類似方法製備式A化合物。化合物I 的一般製備法概述於圖解1 : 圖解1 ❹ 12 201006829
erbB抑制劑的實例包括拉帕替尼、埃羅替尼和吉非替 尼。拉帕替尼,#_(3_氯_4-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}苯 基)-6-[5-({[2-(甲磺醯基)乙基]胺基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹 唑啉胺(式π為代表)係核准結合卡培他賓(capecitabine)以 治療HER-2陽性轉移乳癌之erbB_i和erbB-2(EGFR和 HER2)酪胺酸激酶的一種高效、口服、小分子、雙重抑制劑。 13 201006829
可根據1999年7月15日揭示於WO 99/35146和公告 於2002年1月10日之WO 02/02552的程序製備式(II)化合 物的游離鹼、鹽酸鹽和二甲苯磺酸鹽。圖解2說明用於製 備化合物II之二甲苯磺酸鹽的一般圖解。 圖解2 14 201006829
在圖解2中,以四階段製備式⑴化合物的二甲笨烊办 鹽.階段1 :使所述雙環彳b合物與胺反應而形成所示峨^酉夂 啉衍生物,階段2:製備對應的醛鹽;階段3 :製備喹唑= 二曱苯磺酸鹽;以及階段4 :製備單水二曱苯磺酸鹽。 埃羅替尼,N-(乙炔笨基)_6,7_雙{[2_(甲氧基)乙基]氧 基卜‘喹唑啉胺(市售商品為Tarceva)係以式III為代表: 15 201006829
可根據例如U.S. 5,747,498實例2Q製備埃羅替尼的游 離鹼和鹽酸鹽。 吉非替尼’ 4-哇嗤淋胺,AK3-氯氟笨基)_7—甲氧基 -6-[3,4-嗎啉丙氧基]係以式IV為代表: ❹
市售商品名稱為Iressa®(阿斯利康公司)的吉非替尼係 經鉑類和多西紫杉醇化療失敗後用於治療局部^化或轉移 性非小細胞肺癌患者的單一療法erbB_l抑制劑。可根據 1996年4月23日提出之國際專利申請案pct/GB96/〇〇961 和公告於1996年10月31日之WO 96/33980的程序製備吉 非替尼的游離鹼、鹽酸鹽和二鹽酸鹽。 13 【實施方式】 細胞株和培養法 乳癌細胞株BT474、HCC1954和MDA-MB-468 ;頭顯 201006829 部扁平細胞癌株SCC15、底特律562和SCC12 ;胃癌細胞 株 SNU-5、HS746T、AGS、SNU-16 和 N87 ;肺癌細胞株 NCI-H1993、NCI-H1573、NCI-H441、NCI-H2342、NCI-H1648、HOP-92、NCI-H596、NCI-H69、NCI-H2170 和 A549 ; 表皮癌細胞株A431;和結腸癌細胞株HT29、SW48和KM12 係購自美國菌種令心(ATCC)。食道癌細胞株OE33係購自 ECACC歐洲細胞培養收集中心(英國)。乳癌細胞株JIMT-1 和胃癌細胞株MKN-45係購自微生物菌種保藏中心(德 國);人乳癌細胞株KPL-4係由J. Kurebayashi教授(日本岡 山縣岡山醫學院)所提供。藉由暴露於高至3 μΜ漸增濃度 拉帕替尼之BT474(HER2+***,拉帕替尼高敏感度)的單細 胞選殖可進行LL1-BT474-J4(BT474-J4)的乳癌細胞選殖。 LICR-LON-HN5頭頸癌細胞株(HN5)為英國Surrey市癌症 研究學院所饋贈。藉由HN5的單細胞選殖接著暴露於漸增 濃度的拉帕替尼可形成HN5CL2。 在含10%胎牛血清(FBS)基質之RPMI 1640於95%空 氣、5%C02的37°C加濕培養箱内培養BT474、HCC1954、 MDA-MB-468、SCC15、底特律 562、SCC12、SNU-5、 HS746T、AGS、NCI-N87、A-431、NCI-H1993、NCI-H441、 HOP-92、NCI-H596、NCI-H69、NCI-H2170、A549、JIMT-1、 MKN-45、OE-33、SNU-16、SW48、KM12 和 HT29 株。 NCI-H1573 和 NCI- H1648 均被培養於含 50 : 50 Dulbeco 改良伊格爾培養基(DMEM)/F12、胰島素運鐵蛋白硒X補充 物、50 nM氫化可體松、1奈克/毫升EGF、0.01 mM乙醇 17 201006829 胺、0.01 mM磷醯基乙醇胺、100 PM三碘曱狀腺素、0.5%(重 量/體積)BSA(2毫克/毫升)、2L-麩胺酸、0.5 mM丙酮酸鈉 的ACL-4無血清基質内。NCI-H2342被培養於含0.005毫 克/毫升胰島素、〇·〇1毫克/毫升運鐵蛋白、30nM亞硒酸鈉 (終濃度)、10 nM氫化可體松(終濃度)、10 nM沒-***(終 濃度)、10 nM HEPES(終濃度)、額外2 mM L-麩胺酸(終濃 度為4.5 mM)和5%胎牛血清(終濃度)的ATCC-配製 DMEM: F12基質(貨號30-2006)内。BT-474-J4被培養於含 10%FBS 和 1 μΜ 拉帕替尼的 RPMI 1640 内。KPL-4 和 HN5 被培養於含5% FBS的DMEM内;ΗΝ5 C12被培養於含5% FBS和1 μΜ拉帕替尼的DMEM内。 細胞生長抑制測定和數據分析 經由CellTiter-Glo細胞活性檢測法測定細胞生長抑制 作用。視細胞生長速率以下列其各自培養基含10% FBS之 1000或2000個細胞/孔的接種密度將細胞接種於96-孔細胞 培養基内。以PBS清洗BT474-J4和HN5CL2及接種於無 拉帕替尼的培養基内。接種約24小時之後,使細胞暴露於 化合物;以十種濃度的兩倍系列稀釋(終化合物濃度為在 10、5、2.5、1.25、0.63、0.31、0.16、0.08、0.04 至 0.02 μΜ 的範圍)化合物或以等莫耳至如所示1:1莫耳比的兩種藥 物組合處理細胞。細胞在含5%或10% FBS及存在或無2 奈克/毫升HGF的培養基内與化合物共同培養,將用於 cMET的配體活化3天,或如所示。藉由加入Cell Titer Glo® (Promega)培養20分鐘然後以0.5秒積分時間在SpectraMax 201006829 M5平板上讀取螢光信號以測定Ατρ濃度。計算相對载劑 (DMSO)處理對照孔的細胞生長。利用適配方程式的下列四 種參數曲線播補法可抑制5 0 %對照細胞生長(I c 5 G)的化合物 濃度: y = (A+(B-A)/(l + 10(x-c)d) 該A係最小反應(ymin) ; B係最大反應(ymax) ; C係該曲線的 反折點(EC5〇); d係Hill係數;以及X係化合物的iogl〇濃 © 度(莫耳/升)。 利用組合指數(CI)值和超過最高單劑(EOHSA)統計分 析法評估其組合效應。 以插補IC5〇值及源自Chou和Talalay的不互斥方程計 算CI值:
Cl = Da/IC50⑷+Db/IC50(b)+(Da X Db)/(IC50(a) X IC50(b)) 其IC5〇⑷係抑制劑A的IC5〇 ; IC5〇(b)係抑制劑b的IC5〇 ; Da 參係抑制劑A結合抑制50%細胞生長之抑制劑B的濃度;以 及Db係抑制劑b結合抑制5〇%細胞生長之抑制劑a的濃 度。通常,CI值介於0.9和1.1〇之間時表示結合兩種藥物 的加合效應CI > 1.10時表示具有抬抗作.用。 超過最高單劑(EOHSA)被定義為與成分單劑療法比較 組合療法之改善程度的統計顯著性。例如,若化合物A和 B的結合濃度分別為q* r,則Aq+Br結合的平均反應將明 顯優於單獨Aq或Br的平均反應。在統計術語中,最大化 兩種比較Aq+Br對Aq及Aq+Br對Br的p-值應小於或等於 201006829 適二臨界值’ P彡〇.〇5〇e〇hsa係一種用於評估藥物組合的 最吊用方法及係一種用於核准組合藥物的FDA準則(21 CRF 3ΠΠ 、 〇.50)。請看 Borisy 等人(2003)或 Hung 等人(1993) 的f例和讨論。利用相互作用的雙因子變異數分析(模型項 為樂物A劑量、藥物b劑量,及藥物a和B劑量間相互作 ^接著藉由各組合群和對應單一治療之間的線性對比進 行刀析利用SAS(第9版,南卡羅那州Cary市SAS協會 ,供)進行分析。在各劑量的E0HSA被計算成在組合及各 單一療法間平均%抑制作用從適當AN〇VA對比的最小差❹ 異。由於有許多%抑制終點的比較,進行多重比較的值 調整。藉由利用逐項拒絕法控制以保持總體誤差(FEW)的同 時執行Hommel程序以改善冪次。利用此調整計算協同和 拮抗=用的p-值。利用E0HSA法,協同作用意指組合治 療較單獨最高單劑治療具有p彡〇〇5顯著性的效應(或反 應)’加合作用意指該組合治療的效應與單獨最高單劑比較 無顯著差異(ρ>〇·〇5),拮抗作用意指該組合治療的效應與單 獨最高單劑比較具有低於ρ彡〇.〇5的顯著性。 ❹ 細胞凋亡檢測法一細胞死亡ELISAPlus(測定DNA斷裂)和 胱冬肽酶-Glo® 3/7檢測 測定DNA斷裂之細胞凋亡指標藉由細胞死亡EUSa 法’以及偵測細胞内一種凋亡執行酵素之胱冬肽酶3/7活性 的胱冬肽酶-Glo® 3/7檢測法測定細胞〉周亡。 依照製造商指示使用細胞死亡ELISAplus套組(R0che, 德國Mannheim市)。以每孔1〇,000個將細胞接種入%孔 20 201006829 平板。24小時之後,在5%C02的37°C之下於含有l〇%FBS 的RPMI 1640内投藥及生長。將對照及經處理細胞的胞漿 部分轉置入塗佈鏈黴親合素96-孔平板内與生物素化小鼠 抗組織蛋白抗體和過氧化物酶共軛小鼠抗DNA抗體於室 溫下共同培養2小時。利用Spectra Max Gemini微盤分析 儀(Molecular Devices ’ 加州 Sunnyvale 市)在 405〜490 奈米 測定吸光度。 0 胱冬肽酶-Glo® 3/7檢測法(Promega)係一種測定胱冬肽 酶-3和-7活性的均質發光檢測法。以每孔5,〇〇〇個將細胞 接種入96-孔平板内。24小時之後,在5% C02的37°C之下 於含有10% FBS的RPMI 1640内投藥及生長。藉由加入產 螢光胱冬肽酶3/7基質,其依照製造商的指示在最適胱冬肽 酶活性、螢光素酶活性和細胞裂解的試劑内含有四肽序列 DEVD,偵測胱冬肽酶3/7活性。 西方墨點分析 φ 以每孔250,000至500,000個將細胞接種入六孔平板 (Falcon 多孔 ’ Becton Dickinson,紐澤西州 Franklin Lakes 市)。於翌日,以含10% FBS生長培養液内的化合物處理細 胞。經處理後,以冷PBS清洗細胞及利用含蛋白酶抑制劑 (全蛋白酶抑制劑鍵’ Boehringer Mannheim,印地安那州 Indianapolis市)的細胞溶解緩衝液[40毫莫耳/升Tris_Hci (pH 7.4)、1〇〇/0甘油、50毫莫耳/升召_甘油磷酸鹽、5毫莫 耳/升EGTA、2毫莫耳/升EDTA、0.35毫莫耳/升釩酸鹽、 10耄莫耳/升NaF ’和0.3% Triton X_100]於培養皿内進行 21 201006829 溶解。將來自對照和經處理細胞溶解物之利用Bio-Rad清 潔劑相容蛋白質檢測法的蛋白樣本(5〇微克)裝載於4%至 12%梯度NuPAGE凝膠(Novex公司,加州San Diego市)上, 於還原條件之下進行電泳’及轉置於硝化纖維素膜(0.45微 米;Bio-Rad實驗室)上。以PBS洗滌該膜潰及在室溫下於 Odyssey阻斷緩衝液内阻斷1小時^在阻斷緩衝液加上〇 1〇/。 Tween 20以對抗特定蛋白的抗體在室溫下培養2小時以探 測墨潰。清洗該薄膜及在阻斷緩衝液加上〇.丨% Tween 2〇 内與IRDye 680或IRDye 800二次抗體於室溫下培養i小❹ 時。以Odyssey紅外影像系統(LI-COR生物科技,内布拉 斯加州Lincoln市)顯色該薄膜。 下列為用於西方墨點分析(第6圖)的條件:以單獨拉帕 替尼(1 μΜ)、單獨化合物Ι(1 μΜ),或拉帕替尼(1 μΜ)結合 化合物1(1 μΜ)將細胞處理4小時。將以抗磷酸酪胺酸抗體 免疫沈降的細胞溶解物(50微克總蛋白)或蛋白農載入 SDS-PAGE凝膠。西方墨點分析中係使用對抗特定蛋白的 抗體。 ❹ 下列為用於西方墨點分析(第2圖右幅和第9圖右幅) 的條件··存在或無如所示HGF或HRG之下以單獨拉帕替 尼(1 μΜ)、單獨化合物I (丨μΜ) ’或拉帕替尼(1 μΜ)結合化 &物I (1 μΜ)將細胞處理2小時。將以抗MET或抗HER3 抗體免疫沈降的細胞溶解物(50微克總蛋白)或蛋白裝載入 SDS-PAGE凝膠。西方墨點分析中係使用對抗特定蛋白的 抗體。 22 201006829 化合物i細胞生長抑制作用 化合物 I 係靶向 cMET、RON、AXL、VEGFR 1/2、ΤΙΕ2、 PDGFRyS、cKIT和FLT3的一種強效多激酶抑制劑。藉由 CellTiter-Glo細胞活性檢測儀測定***(BT474、HCC1954、 KPL-4、JIMT-1、MDA-MB-468 和 BT474-J4)、頭頸(SCC15、 HN5、底特律 562、SCC12 和 HN5CL2)、胃(SNU-5、 MKN-45、HS746T、AGS、SNU-16 和 NCI-N87)、肺 (NCI-H1993、NCI- H1573、NCI-H441、NCI-H2342、 NCI-H1648、HOP-92、NCI-H596、NCI-H2170、A549)、食 道(OE-33)、皮膚(A431)和結腸(HT29、SW48 和 KM12)腫瘤 細胞株的細胞生長抑制作用。 肝細胞生長因子(HGF)係用於cMET活化的配體。其為 一種具有數種生物活性包括刺激細胞增殖、活動性和形態 發育的細胞活素。分泌的HGF係一種藉由分泌蛋白酶包括 胞漿素原激活劑可被轉化成活性異源二聚體型的無活性前 體。在體外細胞培養條件中’大部分的腫瘤細胞無法表現 活性型HGF。將活化型人HGF加至培養基可提供旁分泌 cMET活化系統。據報告健康人類的HGF血清濃度為〜〇.2 奈克/毫升(《/. 2000 ; 244 : 163〜173)以及 在肝轉移乳癌病人則增高至2奈克/毫升及·〇/ 2007 ; 28 : 36〜44)。因此’在細胞生長抑制和凋亡檢測中 HGF加入至含5%或10%FBS細胞培養基的數量為2奈克/ 毫升。 表中的縮寫 23 201006829 下列為用於表中縮寫的說明: N=2意指重複兩次獨立的試驗。除了標示星號之例外 全部分析均被重複進行; IC50意指利用適配方程式的四種參數曲線插補法可抑 制50%對照細胞生長的化合物濃度;μΜ指每升的微莫耳 數; HER amp+表示在細胞株内擴增的基因HER1(HER1+) 或HER2(HER2+) ; ’’no”意指細胞株内不擴增任何的HER1 或 HER2; ® >10意指至最高濃度(10 μΜ)的測定中未達到IC50 ; HER3-over指藉由Affymetrix微陣列分析法測定時 HER3 RNA的過度表現濃度(MAS 5強度>300); HER3-over指藉由Affymetrix微陣列分析法測定時 HER3 RNA的過度表現濃度(MAS 5強度<100) ; MET+指藉 由SNP_CHIP測定時cMET基因以彡5的MET DNA複本擴 增; cMET+(<5)指藉由SNP-CHIP測定時cMET基因以<5❹ 的MET DNA複本擴增; cMET-over指藉由Affymetrix微陣列分析法測定時 cMETRNA的過度表現濃度(MAS 5強度>300); cMET-low指藉由Affymetrix微陣列分析法測定時 cMETRNA的低度表現濃度(MAS 5強度<300); cMET-mut指cMET基因内的點突變、刪除、***或錯 義突變; 24 201006829 -HGF指未加入HGF ;
+HGF指將2奈克/毫井H(TF 培養久. 开HGF加人含5%或iG%FBS的 -HRG指未力口入HRG ; +HRG指將10奈克/毫并hr π ·α λ 凡宅升HRG加入含1〇%FBS的培養 基, NA=無適用值;由於無法測定單獨藥物的絕對%。值。
化合物I的細胞生長抑制效應 單獨化合物I對腫瘤細胞株的生長抑制效應摘錄於表 1。如表1所示,此化合物對cMET+和HER非擴增(HER+= no)腫瘤株 MKN-45、SNU-5、HS746T、和 NCI_H1993 具有 展現低於100 nM之IC%值的強力抑制細胞生長效果。存在 HGF之下NCI-H1648、cMET擴增肺腫瘤細胞株對化合物工 更為敏感,而認為是此株之HGF-cMET活化依賴性的細胞 生長。
25 201006829 表1單獨化合物I在腫瘤細胞株内細胞生長抑制的IC5()(pM)值 細胞株 cMET HER amp+ 化合物 I (IC5G,μΜ)Ν=2 -HGF +HGF 胃—SUN-5 cMET+ no 0.012 0.019 胃—MKN-45 cMET+ no 0.014 0.019 肺 _H1993 cMET+ no 0.044 0.087 胃—HS746T cMET+ no 0.044 0.162 肺_111648 cMET+ no 1.202 0.470 食道_OE33 cMET+ HER2+ 0.386 0.445 肺_出573 cMET+ HER1+ 1.651 1.478 頭頸 _Det562 cMET+(<5) no 0.458 0.450 肺_11441 cMET+(<5) no 1.031 1.155 肺—H2342 cMET+(<5) no 1.925 1.452 肺—H596 cMET-mut(E14Del) no 1.061 0.705 肺_— cMET-mut(R988C) no 1.274 0.970 肺—HOP-92 cMET-mut(T10101) no 0.827 0.566 胃一 SNU16 cMET-over no 0.055 0.054 肺一A549 cMET-over no 0.885 0.411 結腸_HT-29 cMET-over no 0.556 0.559 結腸_SW48 cMET-over no 0.260 0.220 結腸JCM12 cMET-over no 0.040 0.100 肺 JH2170 cMET-over HER2+ 0.684 0.522 皮 i_A431 cMET-over HER1+ 0.687 0.674 頭頸_SCC15 cMET-over HER1+ 0.700 0.690 頭頸_HN5 cMET-over HER1+ 0.726 0.824 頭頸_SCC12 cMET-over no 0.988 1.189 頭頸_^502 cMET-over HER1+ 0.858 1.213 *** _HCC1954 cMET-over HER2+ 1.855 1.856 ***_JimTl cMET-over HER2+ 1.732 1.911 胃—N87 cMET-over HER2+ 2.446 2.320 ***_KPL4 cMET-low HER2+ 0.459 0.625 cMET-low no 0.656 0.427 *** _MDA-MB>486 cMET-low HER1+ 0.813 0.589 *** _BT474-J4 cMET-low HER2+ 4.515 4.016 ***_BT474 cMET-low HER2+ 4.974 4.899 表1的結果顯示cMET基因擴增的腫瘤細胞為高度依 賴cMET的增殖。表1進一步說明,化合物I顯示IC50值 26 201006829 範圍從0.04〜5 μΜ在細胞株内的細胞生長抑制作用具有低 於5複本的cMET擴增,具有胞膜旁功能域的CMET突變 (HOP-92 : cMET-10101 ; H69 : CMET-R988C 和 H596 : cMET-exon 14框内删除)或表現高或低量CMET RNA的 cMET非擴增腫瘤株,分別命名為cMET-over和cMET-low。這些結果與化合物I抑制腫瘤細胞内多重致癌激酶的 發現具有一致性。 ❹ 化合物I結合拉帕替尼對cMET和HER擴增之細胞株的細 胞生長抑制效應 如表2所示,單獨拉帕替尼在low cMET和HER2+之 ***BT474腫瘤細胞株内展現0.12和0.11的平均IC5〇s(分 別有或無HGF)同時單獨化合物I則展示4.97 μΜ (有HGF) 和4.90 μΜ (無HGF)的平均IC5〇s。由於拉帕替尼不似化合 物I為已知擴增erbB-2(HER amp+)的強效抑制劑,因而此 結果並不令人意外。綜合上述,拉帕替尼和化合物I在無 ❹ HGF時具有0.95 CI的加合效應或在有HGF時具有0.71 CI 的協同效應’以及在較高濃度(第3圖)對***_BT474細胞 株的增強細胞生長抑制作用。
比較之下,拉帕替尼和化合物I組合在共擴增CMET 和11£尺2(食道_〇£33)之食道腫瘤細胞株内的細胞生長抑 制效應則極為明顯和意外。如表2和第1圖所示,OE33 顯示對拉帕替尼的抗性(IC5〇=無HGF為6.5 μΜ ;有HGF 為>10 μΜ)以及對單獨化合物I中度敏感(IC5Q=無HGF為 0.42 μΜ ;有HGF為0.4 μΜ)。然而,拉帕替尼和化合物I 27 201006829 組合在有或無HGF之OE-33食道腫瘤細胞内顯示細胞生 長抑制的強力協同效應(根據CI和EOHSA)。同樣,如表 2和第1圖所示’若分開投藥時有CMET和EGFR共擴增 之肺腫瘤細胞株的NCI-H1573對拉帕替尼具有抗性及對 化合物I具中度敏感性;然而,組合兩種抑制劑可改善效 力(較低的1〇5〇值)和增加細胞生長抑制活性(根據h〇hSA 的協同作用)。在不拘泥於理論之下,這些結果表示cMET 和HER可相互作用(交叉干擾)及失去單獨her或cMET 抑制劑的生長抑制作用’而拉帕替尼與化合物I的組合則❹ 可克服cMET和HER共擴增腫瘤細胞的抗性。 表2化合物I和拉帕替尼組合在有CMET和HER1或HER2基 因共擴增之腫瘤細胞株内的細胞生長抑制效應 細胞株 cMET HER amp+ 平均 ICs〇 (μΜ)Ν=2 組合效應 拉帕 替尼 拉帕替尼或 化合物I (拉帕+化I) 化合物I Cl@IC5〇 -HGF +HGF -HGF +HGF -HGF +HGF -HGF +HGF 食道OE33 cMET+ HER2+ 6.52 5.52 0.04 0.07 0.42 0.40 0.11 0.20 ^H1573 cMET+ HER1+ 9.83 >10 0.52 0.41 1.52 1.38 0.41 ΝΑ ***BT474 cMET-low HER2+ 0.11 0.11 0.10 0.07 4.76 4.72 0.93 0.72 化合物I結合拉帕替尼對cMET擴增、突變或過度表現之 細胞株的細胞生長抑制效應 如表3所示’拉帕替尼和化合物I組合在cMET擴增、 突變或過度表現***、肺、胃、頭頸、卵巢和皮膚腫瘤細 28 201006829 胞内具有CI<0.9的協同效應。除了無HGF的N87及有或 無HGF的H1993之外EOHSA分析法可證實全部實例的協 同作用。在各例外之中,拉帕替尼或化合物I單藥本身極 具活性及組合效應為相加。
如表3所示,意外地’拉帕替尼在HER1/HER2擴增和 cMET過度表現腫瘤細胞(HER2+ : N87、H2170和HCC 1954 ; HER1+ : SCC15、HN5和A431)内降低細胞生長抑制 ❹ 的效力。此外,組合拉帕替尼與化合物I不僅可克服該HGF
效應亦可增加特別是於有和無HGF之細胞株H2170、 HCC1954、SCC15、HN5和A431内的敏感性。對照之下, HGF並未降低BT474(表2)和KPL-4(表3)低表現cMET RNA或蛋白表現之兩種HER2擴增乳癌細胞株内的拉帕替 尼活性。 第2圖係說明N87的HGF效應。第2圖(左幅,細胞 生長抑制作用)顯示無HGF之下,N87對單獨拉帕替尼 ❿ (IC5Q=0.05 PM)或以1 : 1莫耳-莫耳比例與化合物Σ的組合 極為敏感。相對照,存在HGF之下,Ν87對拉帕替尼不敏 感(ICso 4.80 μΜ)但對拉帕替尼和化合物I的組合則相當敏 感(IC5〇=〇.05 ―)。第2圖(右幅,西方墨點分析)亦顯示拉 帕替尼和化合物I組合可抑制HER2、HER3和cMet的磷 降低pAKT和pERK的細胞信號,此與存 在和無HGF,下的細胞生長抑制作用具有一致性。” 表3和第2圖與先前的發現具有-致性認為HGF可 活化cMET。上述結果進一步認為hgf_介導的c贿活化 29 201006829 作用可與HER相互作肖及藉# HER抑制劑降低該生長抑 制作用。這些結果證明結合化合物〗與抗帕替尼可更有效 治療cMET過度表現和HER擴增腫瘤細胞。 表3化合物I和拉帕替尼組合在有cMET擴增、突變或過度表 現之腫瘤細胞株内的細胞生長抑制效應 平均 ICs〇 (μΜ)Ν=2 组合效應 細胞株 cMET HER amp+ 拉帕 替尼 拉帕替尼或 化合物I (拉帕+化I) 化合物I Cl@IC5〇 -HGF +HGF -HGF +HGF -HGF +HGF -HGF +HGF 胃—N87 cMET-over HER2+ 0.05 4.80 0.04 0.05 2.62 2.62 0.77 0.03 肺_112170 cMET-over HER2+ 0.26 4.24 0.12 0.08 0.68 0.50 0.79 0.19 |L^_HCC1954 cMET-over HER2+ 0.80 5.27 0.12 0.25 1.85 1.98 0.47 0.18 ***_KPL4 cMET-low* HER2+ 1.00 0.89 0.10 0.11 0.64 0.35 0.33 0.51 卵巢_sk〇V3 cMET-over HER2+ 5.02 5.67 0.58 0.51 1.57 1.43 0.53 0.48 頭頸_SCC15 cMET-over HER1+ 1.08 3.81 0.13 0.16 0.66 0.66 0.33 0.29 皮膚_A431 cMET-over HER1+ 2.19 4.60 0.27 0.24 0.69 0.65 0.55 0.44 頭頸_HN5 cMET-over HER1+ 2.37 3.69 0.20 0.23 0.88 0.97 0.33 0.32 頭頸_SCC12 cMET-over no >10 >10 0.30 0.37 1.11 1.16 ΝΑ ΝΑ 肺一H1993 cMET+ no >10 >10 0.01 0.02 0.02 0.09 ΝΑ ΝΑ 肺一H1648 cMET+ no 7.39 >10 0.15 0.06 1.18 0.52 0.15 ΝΑ 頭頸 _Det562 cMET+(<5) no 4.02 4.64 0.15 0.17 0.41 0.41 0.44 0.44 ' 肺一H2342 cMET+(<5) no 6.81 6.64 0.65 0.55 1.80 1.52 0.50 0.47 肺—H441 cMET+(<5) no >10 >10 0.67 0.63 1.12 1.17 ΝΑ ΝΑ 肺_11596 cMET-mut no >10 >10 0.67 0.43 ι.ιϊΐ 0.82 ΝΑ ΝΑ 肺_^69 cMET -mut no 5.36 4.74 0.72 0.61 1.27 0.97 0.78 0.83 肺 _HOP-92 cMET -mut no >10 >10 0.44 0.33 0.83 0.57 ΝΑ ΝΑ *根據蛋白的表現 化合物I和拉帕替尼對拉帕替尼抗性HER+腫瘤細胞株的組 合效應 BT474-J4、JIMT1 和 HN5C12 係拉帕替尼抗性 HER2+ 30 201006829 或HER1+細胞株。從曲妥珠單抗不反應病人取得一種對拉 Φ6替尼或曲妥珠單抗遺傳抗性株的勝卜職了心和 HN5C12均為拉帕替尼後天抗性株。如表4所示,組合化合 物I與拉帕替尼可展現對全部三種拉帕替尼抗性腫瘤細胞 株之細胞生長抑制的協同作用(藉由E〇HSA分析法)。此 外’如第3圖所不’化合物1可重建拉帕替尼在抗性βΤ474_ J4細胞内的敏感性及增加拉帕替尼在BT474(拉帕替尼敏感) e 和BT474-J4(抗拉帕替尼和曲妥珠單抗)細胞内的活性。不 僅可在細胞生長抑制作用亦可在如第4圖說明之凋亡誘導 作用中測得化合物I和拉帕替尼組合的協同效應。如第4 圖所示’組合化合物I和拉帕替尼可增加BT474和BT474-J4 細胞内之細胞凋亡指標的DNA斷裂和胱冬肽酶3/7活性; 然而,分開投藥時,高濃度化合物I或拉帕替尼僅能誘發 拉帕替尼靈敏線之BT474内的細胞〉周亡。 0表4化合物I結合拉帕替尼對拉帕替尼抗性^^尺十腫瘤細胞株 的細胞生長抑制效應 細胞株 cMET HER amp+ 平均 ICs〇 (μΜ>Ν=2 組合效應 拉帕替尼 拉帕替尼或 化合物I (拉帕+化I) 化合物I Cl@IC5〇 -HGF +HGF -HGF +HGF -HGF +HGF -HGF +HGF ***BT474 cMET-low HER2+ 0.11 0.11 0.10 0.07 4.76 4.72 0.93 0.72 *** BT474-J4 cMET-low HER2+ >10 >10 0.08 0.07 4.79 4.05 ΝΑ ΝΑ 乳4 JimTl cMET-over HER2+ >10 >10 0.73 0.74 1.77 2.19 ΝΑ ΝΑ 頌頸HN5C12 cMET-over HER1+ 4.12 3.85 0.31 0.41 0.81 1.26 0.50 0.47 31 201006829 利用1 μΜ固定拉帕替尼濃度測定化合物i在細胞株 BT474-M内的劑量反應。如第5A圖所示,發現化合物j 的IC%在1 μΜ拉帕替尼?辰度時為0.11 μΜ。無拉帕替尼 時,化合物I的IC5〇為3 μΜ,同時拉帕替尼本身在i 〇 時顯示最低效應(<50%抑制作用)。再者,如第5Β圖所示, 在相同劑量條件下當組合化合物I和拉帕替尼時亦可測得 細胞凋亡的誘發作用。 藉由化合物I抑制BT474-J4細胞内的AXL重建拉帕替尼❹ 敏感性 當藉由西方墨點分析(說明於第6圖)和定量rt-PCR確 認時,意外地發現AXL被高度表現和磷酸化於BT474-J4 内,但不表現於ΒΤ474細胞内。曾報告AXL被過度表現於 數種癌症包括結腸(Craven等人,/咐.Cawcer 1995 ; 60 : 791 〜7)、肺(Shieh 等人,2005 ; 7 : 1058〜64)、食 道(Nemoto 等人,1997 ; 65(4) : 195〜203);曱 狀腺(Ito 等人,1999 ; 9(6) : 563〜7)、卵巢(Sun 等❹ 人,少 2004 ; 66 : 450〜7)、胃(Wu 等人, 2002 ; 22(2B) : 1071 〜8),以及乳癌(Berclaz 等人, 2001 ; 12 : 819〜24),其與預後不良有關。組織培養 内AXL的過度表現將導致致癌性的轉化。因此’本發明的 組合可被用於治療全部這些AXL-過度表現的腫瘤° 第6圖進一步顯示,單獨拉帕替尼抑制BT474和BT474 -J4細胞内HER2的磷酸化;然而,拉帕替尼僅於BT474但 非BT474-J4細胞内抑制AKT和ERK填酸化的下游信號以 32 201006829 及降低週期素D1的濃度。另一方面,單獨化合物Σ可抑制 AXL的磷酸化’但非BT474-J4細胞内AKT磷酸化的下游 信號。意外地’化合物I和拉帕替尼的組合可實質上抑制 HER2、AXL、AKT和ERK的磷酸化作用以及降低BT474-J4 細胞内的週期素D1濃度。上述細胞信號抑制效應與組合化 合物I和拉帕替尼於BT474-J4内細胞生長抑制和細胞凋亡 誘發所測得強效協同作用具有極大的關聯性。這些結果, β 以及示於表5和第7圖的結果提供的證據為(1)AX]L過度表 現賦予拉帕替尼或曲妥珠單抗一種抗性機制;以及化合 物I和拉帕替尼或曲妥珠單抗的組合可克服這些腫瘤細胞 内的抗性。 化合物I和曲妥珠單抗組合對HER2+腫瘤細胞株的效應 曲妥珠單抗係一種結合至HER2受體細胞外片段和抑 制HER2信號的人化單株抗體。如第7圖所示,單獨曲妥 珠單抗於治療5天之後在BT474細胞内具有40%(無HGF) 和35%(具有HGF)的細胞生長抑制作用,以及在βτ474-:Γ4、 ΟΕ-33和Ν87細胞内無顯著的抑制作用。如表5所示,化 合物1與曲妥珠單抗的組合可增加全部四種HER2擴增株的 細胞生長抑制作用而顯示較低的1(:5〇值或利用E〇HSA分 析法的協同效應。該結果進一步證明結合化合物j與HER2 抑制劑在HER2擴增腫瘤細胞株内的效益。 33 201006829 表5化合物I和曲妥珠單抗對HER2+腫瘤細胞株的細胞生長抑 制效應
曲妥珠單抗治療5天之後於BT4<74内可抑制35~40%的最高生長% 化合物I和埃羅替尼對腫瘤細胞株的效應 埃羅替尼係一種EGFR抑制劑以及在高濃度亦可抑制 細胞培養内的HER2。單獨埃羅替尼在大部分測試腫瘤細胞 株中活性不高。化合物I和埃羅替尼的組合顯示具有Ci<〇 9 及藉由EOHSA分析法在列於表6中之肺、頭頸、***、印 巢、胃和上皮腫瘤細胞株内被證實之細胞生長抑制的協同❹ 效應。 明顯地’如第8圖所示,已發現NCI-H1648肺腫瘤細 胞株為抗埃羅替尼(IC5〇>10 μΜ)以及對化合物I具中度敏感 性(IC5〇=無 HGF 為 0.96 μΜ,有 HGF 為 0.40 μΜ),但是對 埃羅替尼和化合物I組合具有高度敏感性。同樣,已發現 有cMET和EGFR共擴增的肺腫瘤細胞株NCI-H1573為抗 埃羅替尼以及對化合物I具中度敏感性,但是對兩種化合 34 201006829 物的組合更具敏感性。這些結果認為結合埃羅替尼與式i 化合物可提供這些腫瘤細胞更有效的治療。 表6化合物I和埃羅替尼組合對***、結腸、胃、頭頸、肺、 卵巢和皮膚腫瘤細胞株的細胞生長抑制效應 細胞株 cMET HER amp+ 平均 ICS0 (μΜ)Ν=2 組合效應 埃羅替尼 埃羅替尼或 化合物I (埃羅+化I) 化合物I Cl@IC5〇 -HGF +HGF -HGF +HGF -HGF +HGF -HGF +HGF ***_KPL4 cMET-low HER2+ >10 >10 0.21 0.19 0.47 0.59 ΝΑ ΝΑ 結腸一HT29 cMET-over no >10 >10 0.43 0.47 0.56 0.57 ΝΑ ΝΑ 結腸一SW48 cMET-over no 2.35 2.62 0.12 0.09 0.23 0.18 0.56 0.44 f_AGS cMET-low no >10 >10 0.30 0.31 0.61 0.61 ΝΑ ΝΑ 胃一 SNU16 cMET-over no 6.46 9.37 0.05 0.06 0.06 0.07 0.86 0.78 頭頸 _Det562 cMET+(<5) no >10 >10 0.25 0.16 0.41 0.37 ΝΑ ΝΑ 頭頸_HN5* cMET-over HER1+ 6.72 >10 0.13 0.21 0.80 1.09 0.18 ΝΑ 頭頸 _HN5C2* cMET-over HERR >10 >10 0.21 0.29 0.81 1.33 ΝΑ ΝΑ 頭頸_SCC12 cMET-over no 卜>10 >10 0.37 0.44 1.14 1.36 ΝΑ ΝΑ 頭頸_SCC15 cMET-over HER1+ 1.62 7.70 0.13 0.14 0.63 0.61 0.30 0.25 妹一HI 573 cMET+ HER1+ >10 >10 0.43 0.34 1.51 1.03 ΝΑ ΝΑ 肺—H1648 CMET+ no >10 >10 0.33 0.06 0.96 0.40 ΝΑ ΝΑ 肺一H1975 TBD no >10 >10 0.98 0.99 1.39 1.22 ΝΑ ΝΑ 肺—H1993* cMET+ no 8.13 >10 0.004 0.02 0.01 0.04 0.32 ΝΑ 肺_112170 cMET-over HER2+ 1.28 7.74 0.33 0.30 0.67 0.53 0.90 0.61 肺 JH2342 cMET+ no >10 >10 0.84 0.79 1.61 1.62 ΝΑ ΝΑ 肺—H441 cMET+(<5) no >10 >10 0.61 0.62 1.26 1.44 ΝΑ ΝΑ 肺_出96 cMET-mut no Γ>ι〇 >10 0.59 0.44 1.22 0.82 ΝΑ ΝΑ 肺_腳 cMET -mut no Γ^ΙΟ >10 0.90 0.79 1.20 1.05 ΝΑ ΝΑ 肺_HOP-92 cMET-mut no >10 >10 0.45 0.35 0.82 0.65 ΝΑ ΝΑ 卵 i_SKOV3 cMET-over HER2+ 5.62 5.39 0.84 0.78 1.64 1.54 0.74 0.72 皮膚_A431* cMET-over HER1+ 3.22 >10 0.18 0.20 0.50 0.52 0.44 ΝΑ N=1,進行一項試驗
化合物I與拉帕替尼或抗-HER3抗體對HER3過度表現腫 35 201006829 瘤細胞株的組合效應 MKN45細胞具有cMET+和過度表現濃度的HER3 〇如 表7和第9圖所示,HRG在MKN45腫瘤細胞内降低化合 物I對抑制細胞生長的敏感性(其IC50值從無HRG的20 nM 增加至有HRG的450 nM)以及HER3的磷酸化。意外地, 拉帕替尼重建化合物I的敏感性以及當其結合化合物I於存 在HRG的MKN45細胞内時顯示CI=0.12和EOHSA分析 之細胞生長抑制的強效協同作用。作為對照之具有MET+ _ 和低表現HER3的HS46T胃腫瘤細胞即使存在HRG之下 仍保留其對化合物I的敏感性。上述結果證明化合物I與拉 帕替尼的組合對MET+和HER3過度表現腫瘤細胞極為有 效。再者,結合化合物I與抗-HER3抗體(單株抗體erbB3 抗體mab3481,供應自r&d Systems,明尼蘇達州 Minneapolis市)可增加化合物I的敏感性及在MKN45細胞 内顯示(表8)對細胞生長抑制的協同效應(e〇HSA)。 表7化合物I結合拉帕替尼對MET+和HER3過度表現腫❹ 瘤細胞株的細胞生長抑制效應 細胞株 HER3 平均 ICso (μΜ)Ν=2 組合效應 拉帕替尼 拉帕替尼或 化合物1 (拉帕+化I) 化合物I Cl@ICs〇 -HGF +HGF HGF +HGF -HGF +HGF -HGF +HGF MKN-45 HER3-over 6.16 5.06 0.01 0.04 0.02 0.45 0.75 0.12 HS746T HER3-low ~T69J J7.37 0.01 ο.οΠ 0.01 0.01 0.86 0.73 36 f 201006829 表8化合物I結合抗-HER3抗體對HER3過度表現ΜΚΝ-45 腫瘤細胞株的細胞生長抑制效應 細胞株 cMET HER3 +HRG(10奈克/毫升)平均IC50 , N=2 抗-HER3ab (微克/毫升) 抗-HER3ab (微克/毫升) 或化合物I (μΜ) (抗-HER3ab+化合物I) 化I MKN-45 cMET+ HER3-over >10 0.05 0.47 化合物I和吉非替尼對腫瘤細胞株的效應 吉非替尼係一種選擇性HER1抑制劑。單獨吉非替尼 在兩種肺腫瘤細胞株試驗中的活性不高以及在SCC15頭顯 腫瘤株中顯示中度的活性。化合物I和吉非替尼的組合對 列於表9中之肺和頭頸的腫瘤細胞株顯示具有ci<〇.9及/ 或EOHSA分析之細胞生長抑制的協同作用。 表9化合物I和吉非替尼組合在丨:丨恒定莫耳比例時對肺和 頭頸腫瘤細胞株的細胞生長抑制效應 細胞株 cMET HER amp+ 平均 IC5() (μΜ)Ν=2 組合效應 吉非 替尼 吉非替尼或 化合物I (吉非+化I) 化合物I Cl@ic50 •HGF +HGF -HGF +HGF -HGF +HGF -HGF +HGF 肺—Η1648 cMET+ no 10.28 >10 0.18 0.12 0.85 0.62 0.15 ΝΑ 肺一HI 573 ,cMET+ HER1+ >10 >10 0.52 0.37 1.75 1.12 ΝΑ ΝΑ 頭頸_SCC15 cMET-over HER1+ 1.21 5.44 0.10 0.12 0.67 0.82 >0.25 0.17 37 201006829 【圖式簡單說明】 第1圖係存在HGF之下以拉帕替尼和化合物!單獨及 1 . 1莫耳-莫耳比例拉帕替尼:化合物j組合於〇E 33 (cMET+和 HER2+)和 NCI-H1573 (cMET+和 HER1+)細胞内 之細胞生長抑制的劑量反應曲線。 〇 第2圖(左幅)說明N87 HER2+和cMET過度表達腫瘤 株内騰對拉㈣尼和1:1莫耳莫耳_拉时尼:f匕 合物I之拉帕替尼和化合物j組合的效應。第2圖(右幅)亦 說明於存在或無HGF之下藉由拉帕替尼和化合物τ處理之 cMET、HER2、HER3、ΑΚΤ和ERK、經西方墨點分析法測 定之填酸化的抑制作用。 .第3圖係存在HGF之下以拉帕替尼和化合物χ單獨及 1 · 1莫耳·莫耳比例拉帕替尼:化合物丨組合於ΒΤ474 (對 拉帕替尼和曲妥珠單抗敏感)和ΒΤ474七(對拉帕替尼和曲 妥珠單抗具抗性)細胞内的細胞生長抑制作用。 第4圖說明存在HGF之下以拉帕替尼和化合物工單獨 及1 : 1莫耳莫耳比例拉帕替尼:化合物I組合於BT474 和=T474-J4細胞内的誘導細胞洞亡作用_八斷裂和胱冬 肽酶3/7活化)。 第5圖係存在HGF之下不同濃度化合物I和拉帕替尼 組^於ΒΤ474·:4細胞内的細胞生長抑制作用和誘導細 亡作用。 第6圖說明⑽1)單獨拉帕替尼之删^填酸化(pHER2) 的抑制作用’ 2)單獨化合物^ AXL璘酸化(pAxL)的抑制 38 201006829 作用;以及3) BT474-J4内刺田儿人心 ^ 利合物1和拉帕替尼組合之 (pAKT) ERK1/?r 作用以及減少:AKT的磷酸化 (PA?、咖/2(pERK1/2)和週期 *1:=ί在HGF之下以曲妥珠單二合物I單獨 和BT474 U、耳比例曲妥珠單抗:化合物1組合於BT474 =J4細胞内經化合物處理5天之後的細胞生長抑制
_ ^ 8 ®係存在HGF之下以埃羅替尼和化合物I單獨及 、耳莫耳比例埃羅替尼:化合物j組合於nci h1648 =了)和NCI_H1573 (_了+和heri+)肺癌細胞内之細胞 生長抑制的劑量反應曲線。 第9圖(左幅,細胞生長抑制作用)說明於無或存在]^尺(3 =下以拉帕替尼和化合物丨單獨及1:丨莫耳_莫耳比例拉帕 尼.化合物I組合於MKN45 (cMET+和HER3-過度表現) 癌細胞内之細胞生長抑制的劑量反應曲線。第9圖(右幅, 西方墨點分析)亦說明於存在或無HRG之下藉由拉帕替尼 和化合物I處理之cMET、HER1、HER3、AKT和ERK經 西方墨點分析法測定之磷酸化的抑制作用。 【主要元件符號說明】 無 39
Claims (1)
- 201006829 七、申請專利範圍: 1. 一種治療癌症病人的方法,其包括投與病人有效治 療劑量的: (a)式A化合物:或其醫藥上可接受鹽;以及 (b)抑制erbB-l或erbB-2或erbB-3受體或其組合的erbB 抑制劑;其中 R1係(VCV烷基; R2 係 CVQ-烷基或-(CH2)n-N(R5)2 ; R3係Cl或F ; R4係C1或F ; ❹ 各R5係獨立的Cl〜C6_絲或與其辑接軌原子形成嗎淋 基、π辰咬基或吼畊基; η係2、3或4 ; Ρ係〇或1 ;以及 q係〇、1或2。 其中q係〇或1; 2·如申請專利範圍第1項之方法, 以及R1係曱基。 201006829 3.如申請專利範圍第1或2項中任一項之方法,其中 該式A化合物係以式I化合物代表:或其醫藥上可接受鹽。 4·如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法,其中 該erbB抑制劑係式π化合物: ’、或其醫藥上可接受鹽。 5·如申請專利範圍第4項之方法 成,其中該erb抑制齋I 係式II化合物的二曱苯雜鹽或單水二曱苯續酸鹽 6.如申請專利範圍第!至3項中任—項之方法, 該erbB抑制劑係式ΠΙ化合物: /、τ 201006829或其醫藥上可接受鹽。 7.如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法,其中 該erbB抑制劑係式IV化合物:III 8. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法,其中 該erbB抑制劑係曲妥珠單抗(trastuzumab)。 9. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法,其中 該erbB抑制劑係西妥昔單抗(cetuximab)。 10. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法,其中 該erbB抑制劑係一種單株抗人erbB3抗體。 11. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之方法,其 中該癌症係胃癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、皮膚癌、表 皮癌、卵巢癌或乳癌。 12. —種治療乳癌或頭頸部癌患者的方法,其包括將治 42 201006829 療有效量之式i化合物投與至病人:或其醫藥上可接受鹽。13. 如申請專利範圍第12項之方法,其係一種治療乳 癌患者的方法。 14. 如申請專利範圍第12項之方法,其係一種治療頭 頸部癌患者的方法。 15·如申請專利範圍第1至14項中任一項之方法,其 中式A化合物或其醫藥上可接受鹽;或erbB抑制劑;或其 組合含有醫藥上可接受賦形劑。43
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US5032208P | 2008-05-05 | 2008-05-05 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201006829A true TW201006829A (en) | 2010-02-16 |
Family
ID=41257222
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW098114669A TW201006829A (en) | 2008-05-05 | 2009-05-04 | Method of treating cancer using a cMET and AXL inhibitor and an erbB inhibitor |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20090274693A1 (zh) |
EP (1) | EP2274304A4 (zh) |
JP (1) | JP2011519941A (zh) |
KR (1) | KR20110004462A (zh) |
CN (1) | CN102083824A (zh) |
AR (1) | AR071631A1 (zh) |
AU (1) | AU2009244453B2 (zh) |
BR (1) | BRPI0912582A2 (zh) |
CA (1) | CA2723699A1 (zh) |
CL (1) | CL2009001063A1 (zh) |
EA (1) | EA020779B1 (zh) |
IL (1) | IL209057A0 (zh) |
MX (1) | MX2010012101A (zh) |
PE (1) | PE20091832A1 (zh) |
SG (1) | SG190623A1 (zh) |
TW (1) | TW201006829A (zh) |
UY (1) | UY31800A (zh) |
WO (1) | WO2009137429A1 (zh) |
ZA (1) | ZA201007722B (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI478933B (zh) * | 2011-01-28 | 2015-04-01 | Konruns Pharmaceutical Co Ltd | A quinoline compound containing a phosphorus substituent and a process for preparing the same, and a pharmaceutical composition containing the same and a use thereof |
US9522902B2 (en) | 2011-11-14 | 2016-12-20 | Ignyta, Inc. | Uracil derivatives as AXL and c-MET kinase inhibitors |
Families Citing this family (56)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007054550A1 (en) | 2005-11-11 | 2007-05-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases |
CA2995880C (en) | 2009-01-16 | 2021-01-05 | Exelixis, Inc. | Processes for preparing n-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide |
HUE061117T2 (hu) | 2009-03-25 | 2023-05-28 | Genentech Inc | Anti-FGFR3 antitestek és eljárások alkalmazásukra |
WO2011003853A2 (en) | 2009-07-06 | 2011-01-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for drying of bibw2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient |
AR077595A1 (es) * | 2009-07-27 | 2011-09-07 | Genentech Inc | Tratamientos de combinacion |
WO2011014872A2 (en) * | 2009-07-31 | 2011-02-03 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for diagnosing, treating or preventing neoplasias |
UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
SI3351558T1 (sl) * | 2009-11-13 | 2020-07-31 | Daiichi Sankyo Europe Gmbh | Material in postopki za zdravljenje ali preprečevanje bolezni, povezanih s HER-3 |
TWI619495B (zh) | 2010-07-16 | 2018-04-01 | 艾克塞里克斯公司 | C-met調節劑醫藥組合物 |
DK2606070T3 (en) | 2010-08-20 | 2017-03-27 | Novartis Ag | Antibodies for the epidermal growth factor receptor 3 (HER3) |
TW201302793A (zh) | 2010-09-03 | 2013-01-16 | Glaxo Group Ltd | 新穎之抗原結合蛋白 |
HUE045810T2 (hu) | 2010-09-27 | 2020-01-28 | Exelixis Inc | MET és VEGF kettõs inhibitorai kasztrációrezisztens prosztatarák és oszteoblasztos csontáttétek kezelésére |
EP2656077A1 (en) * | 2010-12-23 | 2013-10-30 | Nestec S.A. | Drug selection for malignant cancer therapy using antibody-based arrays |
CN102532109B (zh) * | 2010-12-27 | 2015-05-13 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种拉帕替尼及其盐的合成方法 |
KR20230158644A (ko) | 2011-02-10 | 2023-11-20 | 엑셀리시스, 인코포레이티드 | 퀴놀린 화합물들의 제조 방법들 및 상기 화합물들을 함유하는 약학 조성물들 |
US20120252840A1 (en) | 2011-04-04 | 2012-10-04 | Exelixis, Inc. | Method of Treating Cancer |
US20140179736A1 (en) * | 2011-05-02 | 2014-06-26 | Exelixis, Inc. | Method of Treating Cancer and Bone Cancer Pain |
WO2013043840A1 (en) | 2011-09-22 | 2013-03-28 | Exelixis, Inc. | Method for treating osteoporosis |
JP6208140B2 (ja) | 2011-10-20 | 2017-10-04 | エクセリクシス, インク. | キノリン誘導体の調製プロセス |
ES2758433T3 (es) * | 2011-12-05 | 2020-05-05 | Novartis Ag | Anticuerpos contra el receptor 3 del factor de crecimiento epidérmico (HER3) |
TWI594986B (zh) | 2011-12-28 | 2017-08-11 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Antineoplastic agent effect enhancer |
MY165215A (en) | 2012-01-31 | 2018-03-09 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Pyridone derivatives |
JP2015515988A (ja) | 2012-05-02 | 2015-06-04 | エクセリクシス, インク. | 溶骨性骨転移を治療するためのmet−vegf二重調節剤 |
CN103664879A (zh) * | 2012-09-17 | 2014-03-26 | 杨育新 | 一类治疗创伤性脑损伤疾病的化合物及其用途 |
CN103705521A (zh) * | 2012-09-28 | 2014-04-09 | 韩冰 | 一类治疗脑梗塞的化合物及其用途 |
WO2014093750A1 (en) * | 2012-12-14 | 2014-06-19 | Glaxosmithkline Llc | Method of administration and treatment |
EP2970126B1 (en) | 2013-03-15 | 2019-03-06 | Exelixis, Inc. | Metabolites of n-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-n'-(4-fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide |
KR102060540B1 (ko) | 2013-04-03 | 2019-12-31 | 삼성전자주식회사 | 항 c-Met 항체 및 항 Ang2 항체를 포함하는 병용 투여용 약학 조성물 |
WO2014165786A1 (en) | 2013-04-04 | 2014-10-09 | Exelixis, Inc. | Cabozantinib dosage form and use in the treatment of cancer |
TWI649308B (zh) * | 2013-07-24 | 2019-02-01 | 小野藥品工業股份有限公司 | 喹啉衍生物 |
CN105899226B (zh) * | 2013-10-14 | 2020-05-12 | 詹森生物科技公司 | 半胱氨酸工程化iii型纤连蛋白域结合分子 |
KR102322338B1 (ko) * | 2014-02-04 | 2021-11-05 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 디아미노헤테로환 카르복스아미드 화합물을 유효 성분으로 하는 의약 조성물 |
EP3738952A1 (en) | 2014-02-14 | 2020-11-18 | Exelixis, Inc. | Crystalline solid forms of n-{4-[(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy]phenyl}-n'-(4-fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, processes for making, and methods of use |
EP3119476A1 (en) | 2014-03-17 | 2017-01-25 | Exelixis, Inc. | Dosing of cabozantinib formulations |
EP3125935B1 (en) | 2014-04-03 | 2019-10-23 | Merck Patent GmbH | Combinations of cancer therapeutics |
KR102223502B1 (ko) | 2014-05-09 | 2021-03-05 | 삼성전자주식회사 | 항 c-Met/항 EGFR/항 Her3 다중 특이 항체 및 이의 이용 |
TWI690525B (zh) | 2014-07-07 | 2020-04-11 | 日商第一三共股份有限公司 | 具有四氫吡喃基甲基之吡啶酮衍生物及其用途 |
EP3174854B1 (en) | 2014-07-31 | 2022-08-24 | Exelixis, Inc. | Method of preparing fluorine-18 labeled cabozantinib and its analogs |
CN106573042A (zh) | 2014-08-05 | 2017-04-19 | 埃克塞里艾克西斯公司 | 治疗多发性骨髓瘤的药物组合 |
EP3239147B9 (en) | 2014-12-25 | 2020-01-08 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinoline derivative |
FR3039401B1 (fr) * | 2015-07-31 | 2018-07-13 | Les Laboratoires Servier | Nouvelle association entre le 3-[(3-{[4-(4-morpholinylmethyl)-1h-pyrrol-2-yl]methylene}-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione et un inhibiteur de la tyr kinase du egfr |
CN106467541B (zh) * | 2015-08-18 | 2019-04-05 | 暨南大学 | 取代喹诺酮类衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体及其药用组合物和应用 |
CN109069499A (zh) | 2016-04-15 | 2018-12-21 | 埃克塞里艾克西斯公司 | 使用 n-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-n’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺,(2s)-羟基丁二酸盐治疗肾细胞癌的方法 |
MX2018016185A (es) | 2016-06-21 | 2019-03-28 | Janssen Biotech Inc | Moléculas de unión al dominio de fibronectina tipo iii diseñadas de cisteína. |
CN107235896B (zh) * | 2016-09-13 | 2019-11-05 | 上海翔锦生物科技有限公司 | 酪氨酸激酶抑制剂及其应用 |
CN107235897B (zh) * | 2016-09-27 | 2019-08-16 | 上海翔锦生物科技有限公司 | 酪氨酸激酶抑制剂及其应用 |
EP3554561B1 (en) | 2016-12-14 | 2023-06-28 | Janssen Biotech, Inc. | Cd137 binding fibronectin type iii domains |
EP3554562A4 (en) | 2016-12-14 | 2020-11-04 | Janssen Biotech, Inc. | DOMAINS OF TYPE III FIBRONECTIN BINDING TO CD8A |
EP3554535A4 (en) | 2016-12-14 | 2020-10-21 | Janssen Biotech, Inc. | PD-L1 BINDING FIBRONECTIN TYPE III DOMAINS |
US10836747B2 (en) | 2017-01-26 | 2020-11-17 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Ethane-sulfonate salt of quinoline derivative |
CA3053739C (en) | 2017-02-15 | 2023-02-14 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition |
WO2019074116A1 (ja) | 2017-10-13 | 2019-04-18 | 小野薬品工業株式会社 | Axl阻害剤を有効成分として含む固形がん治療剤 |
WO2021076574A2 (en) | 2019-10-14 | 2021-04-22 | Aro Biotherapeutics Company | Fn3 domain-sirna conjugates and uses thereof |
JP2022551204A (ja) | 2019-10-14 | 2022-12-07 | アロ・バイオセラピューティクス・カンパニー | Cd71結合フィブロネクチンiii型ドメイン |
CN115073367A (zh) * | 2021-03-16 | 2022-09-20 | 南京科默生物医药有限公司 | 一种用作axl抑制剂的抗肿瘤化合物及其用途 |
AU2022258566A1 (en) | 2021-04-14 | 2023-10-12 | Aro Biotherapeutics Company | Cd71 binding fibronectin type iii domains |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1353693B1 (en) * | 2001-01-16 | 2005-03-16 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical combination containing a 4-quinazolineamine and paclitaxel, carboplatin or vinorelbine for the treatment of cancer |
SI2392564T1 (sl) * | 2003-09-26 | 2014-02-28 | Exelixis, Inc. | c-Met modulatorji in postopki uporabe |
ITRM20030475A1 (it) * | 2003-10-15 | 2005-04-16 | Sipa Societa Industrializzazione P Rogettazione E | Impianto e metodo per il condizionamento termico di oggetti |
UA96139C2 (uk) * | 2005-11-08 | 2011-10-10 | Дженентек, Інк. | Антитіло до нейропіліну-1 (nrp1) |
CA2633211A1 (en) * | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Astrazeneca Ab | Combination of angiopoietin-2 antagonist and of vegf-a, kdr and/or flt1 antagonist for treating cancer |
US20070213319A1 (en) * | 2006-01-11 | 2007-09-13 | Angion Biomedica Corporation | Modulators of hepatocyte growth factor/c-Met activity |
CA2671982C (en) * | 2006-12-14 | 2016-01-26 | Exelixis, Inc. | Methods of using mek inhibitors |
EP2851091B1 (en) * | 2007-04-13 | 2017-12-27 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for treating cancer resistant to ERBB therapeutics |
ES2541051T3 (es) * | 2007-05-17 | 2015-07-15 | Genentech, Inc. | Estructuras cristalinas de fragmentos de neuropilina y complejos neuropilina-anticuerpo |
WO2009017838A2 (en) * | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Exelixis, Inc. | Combinations of jak-2 inhibitors and other agents |
US9745278B2 (en) * | 2007-09-10 | 2017-08-29 | Boston Biomedical, Inc. | Group of STAT3 pathway inhibitors and cancer stem cell pathway inhibitors |
-
2009
- 2009-04-30 UY UY0001031800A patent/UY31800A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-05-04 PE PE2009000602A patent/PE20091832A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-05-04 CL CL2009001063A patent/CL2009001063A1/es unknown
- 2009-05-04 TW TW098114669A patent/TW201006829A/zh unknown
- 2009-05-05 SG SG2013033709A patent/SG190623A1/en unknown
- 2009-05-05 US US12/435,473 patent/US20090274693A1/en not_active Abandoned
- 2009-05-05 BR BRPI0912582-5A patent/BRPI0912582A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-05-05 CN CN2009801261595A patent/CN102083824A/zh active Pending
- 2009-05-05 MX MX2010012101A patent/MX2010012101A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-05-05 WO PCT/US2009/042768 patent/WO2009137429A1/en active Application Filing
- 2009-05-05 JP JP2011508584A patent/JP2011519941A/ja active Pending
- 2009-05-05 AU AU2009244453A patent/AU2009244453B2/en not_active Ceased
- 2009-05-05 EP EP09743415A patent/EP2274304A4/en not_active Withdrawn
- 2009-05-05 AR ARP090101611A patent/AR071631A1/es unknown
- 2009-05-05 CA CA2723699A patent/CA2723699A1/en not_active Abandoned
- 2009-05-05 EA EA201071268A patent/EA020779B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-05-05 KR KR1020107027183A patent/KR20110004462A/ko not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-10-28 ZA ZA2010/07722A patent/ZA201007722B/en unknown
- 2010-11-01 IL IL209057A patent/IL209057A0/en unknown
-
2013
- 2013-01-29 US US13/753,031 patent/US20130142790A1/en not_active Abandoned
- 2013-01-29 US US13/753,146 patent/US20130150363A1/en not_active Abandoned
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI478933B (zh) * | 2011-01-28 | 2015-04-01 | Konruns Pharmaceutical Co Ltd | A quinoline compound containing a phosphorus substituent and a process for preparing the same, and a pharmaceutical composition containing the same and a use thereof |
US9522902B2 (en) | 2011-11-14 | 2016-12-20 | Ignyta, Inc. | Uracil derivatives as AXL and c-MET kinase inhibitors |
TWI562989B (en) * | 2011-11-14 | 2016-12-21 | Ignyta Inc | Uracil derivatives as axl and c-met kinase inhibitors |
US9745283B2 (en) | 2011-11-14 | 2017-08-29 | Ignyta, Inc. | Uracil derivatives as AXL and c-MET kinase inhibitors |
US10017496B2 (en) | 2011-11-14 | 2018-07-10 | Ignyta, Inc. | Uracil derivatives as AXL and c-MET kinase inhibitors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2274304A4 (en) | 2012-05-30 |
AR071631A1 (es) | 2010-06-30 |
EA201071268A1 (ru) | 2011-06-30 |
US20090274693A1 (en) | 2009-11-05 |
MX2010012101A (es) | 2010-11-30 |
ZA201007722B (en) | 2011-08-31 |
SG190623A1 (en) | 2013-06-28 |
CN102083824A (zh) | 2011-06-01 |
JP2011519941A (ja) | 2011-07-14 |
AU2009244453B2 (en) | 2012-07-19 |
US20130150363A1 (en) | 2013-06-13 |
US20130142790A1 (en) | 2013-06-06 |
AU2009244453A1 (en) | 2009-11-12 |
EA020779B1 (ru) | 2015-01-30 |
IL209057A0 (en) | 2011-01-31 |
CL2009001063A1 (es) | 2010-09-24 |
PE20091832A1 (es) | 2009-12-25 |
CA2723699A1 (en) | 2009-11-12 |
BRPI0912582A2 (pt) | 2015-07-28 |
KR20110004462A (ko) | 2011-01-13 |
EP2274304A1 (en) | 2011-01-19 |
UY31800A (es) | 2009-11-10 |
WO2009137429A1 (en) | 2009-11-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TW201006829A (en) | Method of treating cancer using a cMET and AXL inhibitor and an erbB inhibitor | |
JP6957650B2 (ja) | 血小板由来成長因子受容体アルファの遺伝的異常に関連する癌の治療のための、1−[4−ブロモ−5−[1−エチル−7−(メチルアミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イル]−2−フルオロフェニル]−3−フェニルウレアおよびアナログの使用 | |
KR101950044B1 (ko) | Akt 억제제 화합물 및 베무라페닙의 조합물, 및 사용 방법 | |
US10251877B2 (en) | Method of inhibiting mutant C-KIT | |
JP2020514356A (ja) | Ros1キナーゼ阻害剤としての大環状化合物 | |
JP5778735B2 (ja) | Egfr依存性疾患またはegfrファミリーメンバーを標的とする薬剤に対して耐性を獲得した疾患を治療するためのピリミジン誘導体の使用 | |
KR20240014585A (ko) | 악성 종양 치료용 제제 및 조성물 | |
TWI594986B (zh) | Antineoplastic agent effect enhancer | |
TW200522966A (en) | Dosing schedule for a novel anticancer agent | |
CN101222850A (zh) | 治疗对药物有抗性的癌症的方法 | |
SG188207A1 (en) | Combination anti - cancer therapy | |
KR20080046161A (ko) | 비-소세포 폐암의 치료를 위한 스타우로스포린 유도체 | |
JP2010534219A (ja) | Egfr依存性疾患またはegfrファミリーメンバーを標的とする薬剤に対して耐性を獲得した疾患の処置のための、イミダゾキノリンの使用 | |
JP2022027658A (ja) | チロシンキナーゼ阻害剤と併用してegf/egfr経路を抑制する方法および組成物 | |
TW202005651A (zh) | 波齊替尼(poziotinib)與抗her1、her2或her4抗體之組合及使用彼之方法 | |
US20230321087A1 (en) | Fgfr inhibitor combination therapies | |
US20140056910A1 (en) | Therapeutic agent for cancer having reduced sensitivity to molecular target drug and pharmaceutical composition for enhancing sensitivity to molecular target drug | |
WO2022072645A2 (en) | Methods for treating cancer | |
WO2022107864A1 (ja) | 縮合ピリミジン化合物を有効成分とする脳移行性腫瘍治療剤 |