TW200948797A - 5-hydroxypyrimidine-4-carboxamide compounds - Google Patents

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Hideki Kubota
Takeshi Fukuda
Rieko Takano
Takashi Tsuji
Koji Sasaki
Naoki Tanaka
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Description

200948797 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明爲有關誘導產生促紅血球生成素之低分子化合物 〇 【先前技術】 促紅血球生成素（以下稱EPO)爲紅血球造血不可缺之糖 蛋白激素，通常由腎臟分泌，作用於骨髓之紅血球系幹細 胞來促進紅血球產生。於伴隨內因性EPO產生之低下疾病 (例如慢性腎臟衰竭）等，因紅血球產生低下而呈貧血症狀 (3 ，故施行依基因重組人EPO之補充療法。但基因重組人 EPO爲生物製劑而有成高額醫療，因注射劑而便利性不佳 、有抗原性等缺點之指摘。 一方面，低分子之EPO誘導劑已知吡啶衍生物、哮啉衍 生物、喹啉衍生物和異喹啉衍生物（參照專利文獻1〜6、8) 、6-羥基-2,4二氧基-四氫嘧啶衍生物（參照專利文獻7)等 化合物。 (先前技術文獻） Ο 【專利文獻】 【專利文獻1】國際公開第2003/049686號小冊 【專利文獻2】國際公開第2003/053997號小冊 【專利文獻3】國際公開第2004/108681號小冊 【專利文獻4】國際公開第2006/1 3339 1號小冊 【專利文獻5】國際公開第2007/03 857 1號小冊 【專利文獻6】國際公開第2007/1 36990號小冊 200948797 【專利文獻7】國際公開第2007/15 001 1號小冊 【專利文獻8】國際公開第2008/002576號小冊 【發明內容】 (發明欲解決之課題） 本發明者等以提供具有優異EPO產能，而對EPO之低 下所起因之疾病之治療有用之低分子新穎化合物，更以提 供含有這些醫藥爲目的進行硏究。 (解決課題之手段） 〇 本發明者等爲解決上述課題，致力硏究之結果，發現具 有5-羥基嘧啶-4-羧醯胺構造之新穎化合物具有優異EPO 產能，對促紅血球生成素之低下所起因之疾病之治療有效 ，終於完成本發明。 本發明提供如下式（1)之新穎5-羥基嘧啶-4-羧醯胺化合 物或其藥理容許鹽（以下稱本發明之化合物）。 種如下式（1)化合物或其藥理容許鹽 OH Ο R3 也即本發明爲 (1 ]
〇
C0^H (1) R1〆 [式（1)中， R1 爲-X-Q1、-X-Q'-Y-Q2、或-X-Qi-Y-Q^Z-Q3 所示之基， X 爲單鍵、-CHz-、-(CH〇2-、-(CH2)3-、-ch2〇-、-och2-、 -0-、-S-、或-CO-， 200948797 Q1爲可有由取代基群α選擇之1個或2個取代基之單環 或二環式之雜環基（該雜環基包括4至10員之芳香族雜環 及非芳香族雜環、含有由氮原子、硫原子及氧原子而成之 群選擇之原子1或2個）， 取代基群 α 爲鹵素原子、氧基、羥基、硫烷基、胺基、 氰基、烷基、及鹵化Ci~C6烷基而成之群， Y 爲單鍵、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH20-、-0CH2-、-0-、-S-、-NH-、-NCH3-、或-CO-， Q2爲可有由取代基群iS選擇之1個或2個取代基之單環 〇 或二環式之烴環基（該烴環基包括3至10員之芳香族烴環 及非芳香族烴環）、或可有由取代基群Θ選擇之1個或2 個取代基之單環或二環性之雜環基（該雜環基包括4至10 員芳香族雜環及非芳香族雜環、含有由氮原子、硫原子及 氧原子而成之群選擇之原子1或2個）， 取代基群/3 爲鹵素原子、氧基、羥基、硫烷基、胺基、 氰基、硝基、甲醯基、CrC%烷基、鹵化烷基、
Ci~Ce院氧基、鹵化Ci〜Ce院氧基、Ci~C6垸硫院基、Ci-Ce 烷基胺基、（C^Ce烷基KCPC6烷基）胺基、及c2〜C7烷醯基 而成之群， Z 爲單鍵、^!^1!^2-、-^!^):-、、^：^-、-^^。-、-。^-、-0-、-S-、-NH-、-NCH3-、或-CO-， R11及R12各自爲氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、 烷基、鹵化匕〜(：6烷基、烷氧基、或鹵化烷氧 基， 200948797 Q3爲可有由取代基群r選擇之1個或2個取代基之苯基 '可有由取代基群r選擇之1個或2個取代基之c3~c7環 烷基、可有由取代基群γ選擇之1個或2個取代基之 C3〜C7環烯基、或可有由取代基群r選擇之1個或2個取 代基之單環或二環性之雜環基（該雜環基包括4至1〇員芳 香族雜環及非芳香族雜環、含有由氮原子、硫原子及氧原 子而成之群選擇之原子1或2個）， Ο
取代基群r 爲鹵素原子、氧基、羥基、硝基、硫烷基、 胺基、氰基、C^Ce烷基、鹵化Ci~C6烷基、烷氧基 、鹵化ChC6烷氧基、烷硫烷基、ChCs烷基胺基、 (C^C6烷基KC^Ce烷基）胺基、及C2~C7烷醯基而成之群， R2爲ChCs烷基、甲硫基、氟甲基、或二氟甲基， R3爲氫原子、或甲基]。 〔2〕X 爲單鍵、-CH2-、-(CH2)2-、或-(CH〇3-之上述〔1〕 記載之化合物或其藥理容許鹽， 〔3〕X爲單鍵、或-CH2-之上述〔1〕記載之化合物或其藥 理容許鹽， 〔4〕Q1爲可有由取代基群α選擇之1個或2個取代基之 四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氧戊環基、二氧己環基、二 氧庚環基、氮雜環丁環基、耻咯啶基、哌啶基、氮雜環庚 環基、哌畊基、二氫噚唑基、二氫噻唑基、吡咯基、二氫 吡咯基、吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、噻吩基、呋 喃基、嘧啶基、嗒哄基、吡畊基、吡唑基'噻唑基、異噻 唑基、噚唑基、異噚唑基、托品尼基（tropinyl)、色烷基 200948797 、異色烷基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、或四氫異 喹啉基之上述〔1〕至〔3〕中任一項記載之化合物或其藥 理容許鹽， 〔5〕Q1爲由可有由取代基群α選擇之1個或2個取代基 之二氧己環基、二氧庚環基、吡咯啶基、哌啶基、氮雜環 庚環基、卩比略基、卩比陡基、二氫卩比卩定基、四氫卩比陡基、嗤 啶基、噻唑基、托品尼基、或四氫異喹啉基之上述〔1〕 至〔3〕中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽， 〔6〕Q1爲可有由取代基群α選擇之丨個或2個取代基之 〇 哌啶基、或吡啶基之上述〔1〕至〔3〕中任一項記載之化 合物或其藥理容許鹽， 〔7〕取代基群〇：爲甲基及氧基而成之群之上述〔1〕至 〔6〕中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽， 〔8〕R1 爲-X-Q^Y-Q2、或-X-Q1-Y-Q2-Z-q3 所示之基，γ 爲 單鍵、-CH2-、-(CH2)2-、或-(CH〇3-之上述〔1〕至〔7〕中 任一項記載之化合物或其藥理容許鹽，
〔9〕Y爲單鍵之上述〔8〕記載之化合物或其藥理容許鹽 〔10〕R1 爲-X-Q^Y-Q2、或-X-Q'-Y-Q'Z-qs 所示之基， 哌啶基、氮 Q2爲可有由取代基群沒選擇之1個或2個取代基之環戊 基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環庚稀基、 苯基、萘基、四氫萘基、十氫萘基、氫茚基、節稀基降 莰基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氧戊環基、二氣戸環 基、二氧庚環基、氮雜環丁環基、吡咯啶基 200948797 Ο
雜環庚環基、哌阱基、二氫噚唑基、二氫噻唑基、嗎啉基 、吡咯基、二氫吡咯基、吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶 基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、嗒畊基、吡畊基、吡唑基 、噻唑基、異噻唑基、噚唑基、異噚唑基、色烷基、異色 烷基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫 苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、四氫喹啉基、 異喹啉基、四氫異喹啉基、苯并噚唑基、唾喏啉基、苯并 噻唑基、苯并二氧己環基、吲阱基、噻吩并吡啶基、二氫 噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、或二氫呋喃并吡啶基之上 述〔1〕至〔9〕中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽， 〔11〕Q2爲可有由取代基群沒選擇之1個或2個取代基 之苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、嗒畊基、吡哄 基、噻嗖基、噚唑基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲 哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并噚唑基、喹喏啉基、或苯 并噻唑基之上述〔10〕記載之化合物或其藥理容許鹽， 〔12〕Q2爲可有由取代基群；S選擇之1個或2個取代基 之苯基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡畊基、或噻唑基之 上述〔10〕記載之化合物或其藥理容許鹽， 〔13〕R1 爲-X-Q'Y-Q2、或-X-Q'Y-Q^Z-Q3 所示之基、 取代基群 A 爲鹵素原子、羥基、氰基、硝基、甲醯基、 烷基、鹵化烷基、烷氧基、鹵化ChCe 院氧基、Ci〜Ce院硫院基、（Ci~Ce院基）（Ci〜Ce院基）胺基、 及C2~C7烷醯基而成之群之上述〔1〕至〔12〕中任一項記 載之化合物或其藥理容許鹽， 200948797 〔14〕取代基群β爲由氟原子、氯原子、羥基、氰基、 硝基、甲基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、三氟 甲基、甲硫基、及三氟甲氧基而成之群之上述〔13〕記載 之化合物或其藥理容許鹽， 〔15〕R1 爲 _X_q1-Y_q2_z_q3 所示之基， Z 爲單鍵、-CRMR12·、-(CH2)2-、-CH2O-、-OCH2-、-0-、 -CO-、或-NCHs-， R11及各自爲氫原子、甲基、或經基之上述〔1〕至 〔14〕中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽， 〇 〔16〕Z 爲單鍵、或-CRnR12-， R11及R12各自爲氫原子、甲基、或羥基之上述〔15〕記載 之化合物或其藥理容許鹽， 〔17〕R1 爲-X-Qi-Y-Q^Z-Q3 所示之基， Q3爲可有由取代基群T選擇之1個或2個取代基之環丙 基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己 烯基、環庚烯基、苯基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氧 戊環基、二氧己環基、二氧庚環基、氮雜環丁環基、吡咯 〇 啶基、哌啶基、氮雜環庚環基、二氫噚唑基、二氫噻唑基 、嗎啉基、吡咯基、二氫吡咯基、吡啶基、二氫吡啶基、 四氫吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、嗒阱基、吡畊基 、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、曙唑基、異嗶唑基、色烷 基、異色烷基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩 基、二氫苯并唾吩基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、四氫 喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、咪唑并吡啶基、苯并 -10- 200948797 噚唑啉基、喹喏啉基、苯并噻唑基、苯并二氧己環基、吲 阱基、噻吩并吡啶基、二氫噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基 、或二氫呋喃并吡啶基之上述〔1〕至〔16〕中任一項記 載之化合物或其藥理容許鹽， Ο
〔18〕Q3爲可有由取代基群r選擇之1個或2個取代基 之環丙基、環己基、環己烯基、苯基、二氧己環基、哌啶 基、吡咯基、吡啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、嗒畊基 、吡哄基、噻唑基、噚唑基、異噚唑基、苯并呋喃基、苯 并噻吩基、苯并噻唑基、喹啉基、四氫喹咻基、異喹啉基 、咪唑并吡啶基、或苯并二氧己環基之上述〔17〕記載之 化合物或其藥理容許鹽， 〔19〕Q3爲可有由取代基群r選擇之1個或2個取代基 之環己基、苯基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、嗒阱基、吡 阱基、唾唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、 唾啉基、異喹啉基、或苯并二氧己環基之上述〔17〕記載 之化合物或其藥理容許鹽、 〔20〕R1 爲-X-Q'Y-Q'Z-qs 所示之基， 取代基群 7 爲鹵素原子、羥基、硝基、胺基、氰基、 C^C：6院基、鹵化Cl〜C6烷基、及Cl~C6烷氧基而成之群之 上述〔1〕至〔19〕中任一項記載之化合物或其藥理容許 鹽， 〔21〕取代基群7爲氟原子、氯原子、羥基、胺基、氰 基、甲基、第三丁基、甲氧基、及三氟甲基而成之群之上 述〔20〕記載之化合物或其藥理容許鹽， -11- 200948797 〔22〕R2爲甲基 '甲硫基、或二氟甲基之上述〔1〕至〔 21〕中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽， 〔23〕R2爲甲基、或甲硫基之上述〔丨〕至〔2丨〕中任一 項記載之化合物或其藥理容許鹽， 〔24〕R爲氫原子之上述〔1〕至〔23〕中任一項記載之 化合物或其藥理容許鹽。 本發明更包括： 〔25〕上述〔1〕中， R1爲-X-Q'Y-Q2所示之基， &amp; X 爲單鍵、-CH2-、-(CH2)2-、或- (CH2)3-， Q1爲可有由取代基群a選擇之1個或2個取代基之峨陡 基、或吡啶基， 取代基群α爲由甲基而成之群， Υ爲單鍵， Q2爲可有由取代基群卢選擇之1個或2個取代基之苯基 、萘基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、嗒畊基、吡畊基、噻 唑基、噚唑基、苯并噻吩基、吲哚基、唾咻基、異喹啉基 〇 、苯并腭唑基、二氫苯并呋喃基、苯并噻唑基、或喹喏啉 基， 取代基群Θ爲由氟原子、甲基、第三丁基、及三氟甲基 而成之群之化合物或其藥理容許鹽’ 〔26〕上述〔25〕中， Q2爲可有由取代基群点選擇之1個或2個取代基之苯基 、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡哄基、或噻唑基之化合物 -12 - 200948797 或其藥理容許鹽， 〔27〕上述〔1〕中， R1 爲-X-Q'-Y-C^-Z-Q3 所示之基， X爲單鍵， 爲可有由取代基群α選擇之1個或2個取代基之峨陡 基、或卩比陡基， 取代基群α爲由甲基而成之群， γ爲單鍵，
Q2爲可有由取代基群石選擇之1個或2個取代基之苯基 、萘基、吡啶基、唾吩基、嘧啶基、嗒哄基、Π比哄基、噻 唑基、噚唑基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基 、苯并噚唑基、二氫苯并呋喃基、苯并噻唑基、或喹培啉 基， 取代基群/3爲氟原子及甲基而成之群， Ζ 爲單鍵、-cm12-、-(CH2)2-、-CHzO·、-〇CH2-、-〇_、-C〇-、或-NCH3-， R11及R12各自爲氫原子、甲基、或羥基， Q3爲可有由取代基群r選擇之1個或2個取代基之環丙 基、環己基、環己嫌基、苯基、二氧己環基、哌陡基、啦 咯基、吡唑基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、嗒阱基、吡阱 基、噻唑基、噚唑基、異噚唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩 基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、喹啉基、異喹啉基、四 氮喹啉基、或苯并二氧己環基， 取代基群 r 爲由氟原子、甲基、及甲氧基而成之群之化 -13- 200948797 合物或其藥理容許鹽， 〔28〕上述〔27〕中， Q2爲可有由取代基群点選擇之1個或2個取代基之苯基 、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡哄基、或噻唑基， Q3爲可有由取代基群r選擇之1個或2個取代基之苯基 、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、嗒阱基、吡阱基、噻唑基、 苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉 基、或苯并二氧己環基之化合物或其藥理容許鹽， 〔29〕上述〔1〕中，由下述選擇之化合物或其藥理容許 〇 鹽； {[(2-{[1-(4-第三丁苯基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧 啶-4-基）羰基]胺基}乙酸、 [({5-羥基-6-甲基-2-[(l-苯基哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基}羰 基）胺基]乙酸、 {[(2-{ [1-(4-氟苯基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基丨乙酸、 ({[5-羥基-6-甲基-2-({ 1-[4-(三氟甲基）苯基]哌啶-4-基丨甲基 〇 )嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸、 {[(2-{[1-(聯苯-4-基）哌啶-4-基]甲基卜5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸、 {[(2-{[1-(2’ -氟聯苯-4-基）哌啶-4-基]甲基卜5-羥基-6-甲基 嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸、 {[(2-{[1-(3’_氟聯苯-4-基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基 嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸、 -14- 200948797 {[(2-{[1-(4’ -氟聯苯-4-基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基 嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸、 {[(2-{[1-(4’ -氰聯苯-4-基）哌啶-4_基]甲基卜5-羥基-6-甲基 嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸、 {[(5-羥基-2-{[1-(4’ -甲氧聯苯-4-基）哌啶-4-基]甲基}-6 -甲 基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸、 {[(2-丨[1-(2’，4’ -二氟聯苯-4-基）哌啶-4-基]甲基卜5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸、 〇 ([ (2-{[1-(4’ -氟-2-甲聯苯-4-基）哌啶-4-基]甲基卜5-羥基-6- 甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸、 {[(2-{[1-(4-苄基苯基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸、 U[2-({l-[4-(4-氟苄基）苯基]哌啶-4-基}甲基）-5-羥基-6-甲 基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸、 ({[5-羥基-6-甲基- 2-({l-[4-(3-甲苄基）苯基]哌啶-4-基}甲基 )嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸、 ^ ({[5·羥基-6-甲基- 2-({l-[4-(4-甲苄基）苯基]哌啶-4-基}甲基 )嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸、 ({[5-羥基-2-({l-[4-(4-甲氧苄基）苯基]哌啶-4-基}甲基）-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸、 {[(2-{[1-(4-苄基-3-氟苯基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基 嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸、 ({[5-羥基-6-甲基- 2- ({1-[5·(4 -甲苯基）嘧啶-2-基]哌啶-4-基} 甲基）嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸、 -15- 200948797 ({[5-羥基-6-甲基-2-({ l-[5-(4-甲苯基）吡阱-2-基]哌啶-4-基} 甲基）嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸、 {[(5-羥基-6-甲基-2-{[1-(5-苯基吡啶-2-基）哌啶-4-基]甲基} 嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸、 ({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[6-(4-甲苯基）吡啶-3-基]哌啶-4-基} 甲基）嘧啶-4-基]羰基丨胺基）乙酸、 ({[5-經基-6-甲基- 2- ({l-[5-(4 -甲苯基）嚷吩-2-基]峨陡-4-基} 甲基）嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸、 ({[5-羥基-6·甲基-2-({l-[5-(4-甲苯基）-1，3-噻唑-2-基]哌啶-〇 4-基}甲基）嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸、 ({[5-羥基-6 -甲基-2-({1-[4-(吡啶-2-基）苯基]哌啶-4-基}甲 基）嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸、 ({[5-羥基-6 -甲基-2-({1-[4-(吡啶-3-基）苯基]哌啶-4-基}甲 基）嘧啶-4-基]羰基丨胺基）乙酸、 ({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[4-(噻吩-3-基）苯基]哌啶-4-基}甲 基）嚼啶-4-基]羰基}胺基）乙酸、 ({[5-羥基-6-甲基- 2-({1·[4-(1,3-噻唑-2-基）苯基]哌啶-4-基} ❹ 甲基）嘧啶-4-基]羰基丨胺基）乙酸、 U[2-({ 1-[4-(1-苯并噻吩-3-基）苯基]哌啶-4-基丨甲基）-5-羥 基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基丨胺基）乙酸、 ({[5-羥基-2-({1-[4-(異喹啉-5-基）苯基]哌啶-4-基}甲基）-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸、 ({[2-U1-[4-(1,4-苯并二噚烷-5-基）苯基]哌啶-4-基}甲基）-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸、 -16- 200948797 [({5-羥基-6-甲基-2-[(l-{ 4-[(吡啶-3-基）甲基]苯基丨哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸、 [({5-羥基-6-甲基-2-[(l-{4-[(6-甲基吡啶-3-基）甲基]苯基} 哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸、 [({5-羥基-6 -甲基-2-[(l-{4-[(4-甲基吡啶-3·基）甲基]苯基} 哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸' [({5-羥基-6-甲基-2-[(l-{4-[(6-甲氧基吡啶-3-基）甲基]苯基 }哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸、 〇 [(丨5-羥基-6-甲基-2-[(l-{[3-甲基-4·(吡啶-3-基）甲基]苯基} 哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸、 [({2-[(1-{[3-氟-4·(吡啶-3-基）甲基]苯基}哌啶-4-基）甲基]-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸、 [({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{4-[(喹啉-3-基）甲基]苯基}哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸、 U[2-({ 1-[4-(環丙基甲基）苯基]哌啶-4-基}甲基）-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸、 〇 W (丨[5_羥基-6-甲基·2-({1-[4-(1-甲基-1-苯乙基）苯基]哌啶-4-基}甲基）·嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸、 {[(2-{[1-(聯苯_4-基）-3,3-二甲基哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基丨乙酸、 {[(2-{[反-1-(4 -第三丁苯基）-2-甲基哌啶-4-基]甲基}-5-羥 基-6-甲基嘧啶-4_基）羰基]胺基）乙酸、 ([(2-{[ 1-(4-第三丁苯基）_ ujj·四氫吡啶-4·基]甲基卜5_羥 基-6-甲基嘧啶_4_基）羰基]胺基}乙酸、 -17- 200948797 {[(2-{[6-(4-第三丁苯基）卩比陡-3-基]甲基卜5-經基-6-甲基嘧 啶-4-基）羰基]胺基}乙酸、 {[(2-{[6-(聯苯-4-基）吡陡-3-基]甲基}-5 -經基-6-甲基哺陡-4-基）羰基]胺基}乙酸、 {[(2-{[2-(4·第三丁苯基）嘧陡-5-基]甲基}_5_經基-6-甲基嘧 啶-4-基）羰基]胺基丨乙酸、 {[(2-{[5-(4-第三丁苯基）吡啶-2-基]甲基卜5-羥基-6-甲基喃 啶-4-基）羰基]胺基}乙酸、 ({[2-{[1-(4-第三丁苯基）哌啶-4-基]甲基卜5-羥基- 6-(甲硫基 〇 )嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸、 ({[2-{[6-(4-第三丁苯基）吡啶-3-基]甲基卜5-羥基-6-(甲硫基 )嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸、及 {[(2-{[反- 5-(聯苯-4-基）-1,3-二Df烷-2-基]甲基卜5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸， 〔30〕一種醫藥’含有由上述〔1〕至〔29〕選擇之任一 項記載之化合物或其藥理容許鹽爲有效成分， 〔31〕上述〔30〕記載之醫藥，用於貧血之預防及/或治療 〇 〔32〕上述〔31〕記載之醫藥，其中貧血爲腎性貧血、未 熟兒貧血、伴隨慢性疾病之貧血、伴隨癌化學療法之貧血 、或癌性貧血。 〔33〕上述〔30〕記載之醫藥，用於產生促紅血球生成素 〇 〔34〕一種上述〔1〕至〔29〕選擇之任一項記載之化合 -18- 200948797 物或其藥理容許鹽之使用’用以製造醫藥。 上述〔34〕記載之使用’其中醫藥爲預防及/或治療貧血之 醫藥。 〔36〕上述〔34〕記載之使用，其中貧血爲腎性貧血、未 熟兒貧血、伴隨慢性疾病之貧血、伴隨癌化學療法之貧血 、或癌性貧血&quot; 〔37〕一種產生促紅血球生成素之方法，其係將由上述 〔1〕至〔29〕選擇之任一項記載之化合物或其藥理容許 〇 鹽之有效量投與哺乳動物或鳥類。 〔38〕上述〔37〕記載之方法，其係用於預防及/或治療貧 血。 〔39〕上述〔37〕記載之方法，其中貧血爲腎性貧血、未 熟兒貧血、伴隨慢性疾病之貧血、伴隨癌化學療法之貧血 、或癌性貧血。 〔40〕上述〔37〕記載之方法，其中哺乳動物爲人、馬、 牛或豬、鳥類爲鷄。 ❹ 上述式（1)所示本發明化合物爲具有5 -羥基嘧啶-4-殘酿 胺骨骼’於該羥基嘧啶環之2位取代基仲介亞甲基鏈等而 被可有取代之烴環取代之點爲化學構造上之特徴、具有 EP〇產生之促進作用之點爲藥理學上之特徴。 以下就本發明之化合物（丨）如此取代基說明。 取代基群α、取代基群/3、取代基群7 'R11、及R12 之定義中「鹵素原子」爲氟原子、氯原子、溴原子或碘原 子。 -19- 200948797 R2之定義中「ChC;烷基」可爲碳數1至3個的直鏈、 或分枝鏈之烷基。例如甲基、乙基、丙基、異丙基。 取代基群α、取代基群yS、取代基群7*、Rn、及R12 之定義中「C,~C6烷基」乃指碳數1至6個之直鏈或分枝 鏈烷基。例如上述「Cl~C3烷基」、正丁基、異丁基、第 —丁基、第三丁基、戊基、異戊基、2_甲基丁基、新戊基 、1·乙基丙基、己基、4 -甲基戊基、3 -甲基戊基、2 -甲基 戊基、1-甲基戊基、3,3 -二甲基丁基、2,2 -二甲基丁基、 1，1-二甲基丁基、1，2_二甲基丁基、i，3_二甲基丁基、2,3_ 二甲基丁基、2-乙基丁基等。 取代基群α、取代基群0、取代基群τ、及Ru 之定義中「鹵化C^C：6烷基」爲上述「Cl〜C6烷基」之1個 或2個以上之氫原子被上述「鹵素原子」取代之基。例如 氟甲基、氯甲基、溴甲基。二氟甲基、二氯甲基、二溴甲 基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、2,2,2_三氟乙基、 2,2,2-三氯乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基、2-碘乙 基、3-氯丙基、4-氟丁基、6_碘己基、2,2-二溴乙基等。 〇 取代基群々、取代基群7、rh、及Ri2之定義中「Ci~C6 院氧基」乃指上述「Cl~C6烷基」於氧原子結合之基。例 如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異 丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、異戊氧基 ' 2-甲基丁氧基、新戊氧基 '正己氧基、4_甲基戊氧基、 3·甲基戊氧基、2_甲基戊氧基、3,3-二甲基丁氧基、2,2-二 甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、丨，2-二甲基丁氧基、i，3- -20- 200948797 二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基等。 取代基群/3、取代基群r、ru、及r12 C^C：6烷氧基」乃指於前述「Cl~C6烷氧基. 以上之鹵素原子取代之基，例如氟甲氧基 氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三 甲氧基、2,2,2-三氯乙氧基、2,2,2-三氟乙 基、2-氯乙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二溴乙 取代基群yS、及取代基群r之定義中 Ο 」乃指上述「烷基」於硫原子結合 基、乙硫烷基、丙硫烷基、異丙硫烷基、 硫烷基、第二丁硫烷基、第三丁硫烷基、 硫烷基、2-甲基丁硫烷基、新戊硫烷基、 '己硫烷基、4-甲基戊硫烷基、3-甲基戊 戊硫烷基、1-甲基戊硫烷基、3,3 -二甲基 甲基丁硫烷基、1，1-二甲基丁硫烷基、1,2-、1，3-二甲基丁硫烷基、2,3-二甲基丁硫院 Ο 烷基等。 取代基群Θ、及取代基群r之定義中 」乃指1個上述「烷基」於胺基結 基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺 異丁基胺基、第二丁基胺基、第三丁基胺 異戊基胺基、2-甲基丁基胺基、新戊基胺 胺基、己基胺基、4-甲基戊基胺基、3-甲 甲基戊基胺基、1-甲基戊基胺基、3，3-二 之定義中「鹵化 」有1個或2個 、氯甲氧基、二 氟甲氧基、三氯 氧基、2-溴乙氧 氧基等基。 「Ci~Ce院硫院基 之基。例如甲硫 丁硫烷基、異丁 戊硫院基、異戊 1-乙基丙硫烷基 硫烷基、2-甲基 硫院基、2,2-二 二甲基丁硫烷基 :基、2 -乙基丁硫 「CPC6烷基胺基 合之基。例如甲 基、丁基胺基、 基、戊基胺基、 基、1-乙基丙基 基戊基胺基、2-甲基丁基胺基、 -21- 200948797 2,2-二甲基丁基胺基、1，1-二甲基丁基胺基、丨，2-二甲基丁 基胺基、1,3-二甲基丁基胺基、2,3-二甲基丁基胺基、2_乙 基丁基胺基等。 取代基群 Θ、及取代基群 r 之定義中「（c^Cs烷基 MChCe烷基）胺基」乃指可相同或不同之上述「烷基 」於胺基有2個取代之基。例如二甲基胺基、甲基乙基胺 基、二乙基胺基、二正丙基胺基、二異丙基胺基、N-(正丙 基）-N-乙基胺基、二正丁基胺基、二異丁基胺基、二第二 丁基胺基、二第三丁基胺基、二正戊基胺基、二異戊基胺 ο 基、二2-甲基丁基胺基、二新戊基胺基、二1-乙基丙基胺 基、二正己基胺基、二4-甲基戊基胺基、二3-甲基戊基胺 基、二2-甲基戊基胺基、二1-甲基戊基胺基、二3,3-二甲 基丁基胺基、二2,2-二甲基丁基胺基、二1，1·二甲基丁基 胺基、二1,2-二甲基丁基胺基、二1，3_二甲基丁基胺基、 二2,3-二甲基丁基胺基、二2-乙基丁基胺基等。 取代基群/3、及取代基群r之定義中「C2~C7烷醯基」 乃指碳數2至7個之烷醯基。例如乙醯基、丙醯基、丁醯 Ο 基、異丁醯基、戊醯基、特戊醯基、異戊醯基、己醯基、 庚醯基等。 Q3之定義中「C3~C7環烷基」乃指碳數3至7個之環烷 基。例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基。 Q3之定義中「C3~C7環烯基」乃指碳數3至7個之環烯基 。例如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚 烯基。 -22- 200948797 Q2之定義中「單環或二環式之烴環基」乃指飽和或不飽 和之碳數3至10個之單環或二環式之烴基。例如苯基等 單環之芳香族烴環基；上述C3〜C7環烷基：上述Cs~C7環 儲基；萘基、四氫萘基、十氫萘基、氫節基、節嫌基、降 莰基等等二環式之烴基。 Ο
Q1、Q2及Q3之定義中「單環或二環式之雜環基」乃指 含有1或2個由氮原子、硫原子及氧原子而成之群選擇之 原子之飽和或不飽和4至10員單環或二環式之雜環基。 例如四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氧戊環基 '二氧己環基 、二氧庚環基、氮雜環丁環基、吡咯啶基、哌畊基、氮雜 環庚環基、二氫吡咯基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、哌阱 基、嗎啉基、二氫噚唑基、二氫噻唑基等單環之非芳香族 雜環基；吡咯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、嗒 畊基、吡畊基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噚 唑基、異噚哩基等單環之芳香族雜環基、色烷基、異色烷 基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯 并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、喹喏啉基、苯并 噻唑基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、苯并噚 唑啉基、苯并二氧己環基、吲阱基、噻吩并吡啶基、二氫 噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氫呋喃并嘧啶基等二環 式之雜環基等。又下述托品尼基等具有交聯結合之雜環基 也包括於「二環式之雜環基」。
-23- 200948797 本發明之化合物（1)中，R1爲-X_Ql、-X-Qi-Y-Q2、或-X-Q'Y-Q^Z-Q3所示之基。 R1爲-X-Q^Y-Q2、或-X-q^Y-q^Z-Q3所示之基之場合， Q1或Q2可爲2價之取代基，但本說明書中，與1價之取 代基同樣記載。 例如R1爲-X-Q'-Y-Q2所示之基、Q1爲具有雜環烷基構造 之基時’ Q1爲具有與X及γ之鍵之2價之取代基“雜環伸 烷基（或雜環烷二基）”，但以“雜環烷基”記載。Q1爲其 他環構造之場合也同樣。又例如R1爲基-X-Q^Y-C^-Z-Q3所 〇 示之基、Q2爲具有雜環烷基構造之基之場合，Q2爲具有與 Y及Z之鍵之2價取代基“雜環伸烷基（或雜環烷二基）” ，但以“雜環烷基”記載。Q2爲其他環構造之場合也同樣 。又Q1、Q2、及Q3更可有取代基。 次就R1爲- X-Q^Y-Q2、或-X-Q^Y-Q^Z-Q3所示之基時之 Q1中基-Y-Q2、或基-Y-Q2-Z-Q3之取代位置說明。 Q1爲5員環而與X結合之原子之位置爲1位之場合， 〇
基-Y-Q2、或基-Y-Q2-Z-Q3之取代位置以3位或4位較佳。 V Q1爲6員環而與X結合之原子之位置爲1位之場合’ 基-Y-Q2、或基-Y-Q2-Z-Q3之取代位置以4位較佳。 Q1爲7員環而與X結合之原子之位置爲1位之場合’ 基-Y-Q2、或基-Y-Q2-Z-Q3之取代位置以4位或5位較佳。 例如Q1爲哌啶基之場合，基-Y-Q2、或基-y-Q2-z-Q3之取 代位置以下述等取代位置較佳。 -24- 200948797
又例如Q1爲吡啶基之場合，基-Υ-Q2、或基-Y-Q2_Z-Q3之 取代位置以下述等取代位置較佳。
本發明中X宜單鍵、-CH2-、-(CH2)2-、或-(CH2)3·，更宜 Ο X爲單鍵或-ch2-，尤宜X爲單鍵。各基之右側之鍵乃示與 下述Q1之結合。 本發明中Q1宜Q1爲可有由取代基群α選擇之1個或2 個取代基之四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氧戊環基、二氧 己環基、二氧庚環基、氮雜環丁環基、吡咯啶基、哌啶基 、氮雜環庚環基、哌畊基、二氫噚唑基、二氫噻唑基、吡 咯基、二氫吡咯基、吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、 噻吩基、呋喃基、嘧啶基、嗒阱基、吡哄基、吡唑基、噻 〇 哩基、異噻唑基、噚唑基、異噚唑基、托品尼基、色烷基 、異色烷基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、或四氫異 喹啉基，更宜可有由取代基群α選擇之1個或2個取代 基之二氧己環基、二氧庚環基、吡咯啶基、哌啶基、氮雜 環庚環基’、吡咯基、吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、 嘧啶基、噻唑基、托品尼基或四氫異唾啉基，尤宜可有由 取代基群α選擇之1個或2個取代基之吡咯啶基、哌陡 基、氮雜環庚環基、吡啶基、四氫耻啶基、嘧啶基、或噻 -25- 200948797 唑基，更尤宜哌啶基、或吡啶基。 本發明中取代基群 α 宜甲基及氧基而成之群，更宜取 代基群α爲甲基而成之群。 本發明中Υ宜單鍵、-CH2-、-(CH〇2-、或- (CH〇3-，更宜 Y爲單鍵。各基左側之鍵乃示與上述Q1結合。 本發明中Q2宜可有由取代基群/3選擇之1個或2個取 代基之環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、 環庚烯基、苯基、萘基、四氫萘基、十氫萘基、氫茚基、 茚烯基、降莰基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、. 二氧戊環基 G 、二氧己環基、二氧庚環基、氮雜環丁環基、吡咯啶基、 哌啶基、氮雜環庚環基、哌畊基、二氫噚唑基、二氫唾唑 基、嗎啉基、吡咯基、二氫吡咯基、吡啶基、二氫吡啶基 、四氫吡啶基、噻吩基、咲喃基、嘧啶基、嗒哄基、吡畊 基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噚唑基、異噚唑基、色 烷基、異色烷基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并唾 吩基、二氫苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、四 氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹咐基、苯并噚唑基、喹喏 Ο 啉基、苯并噻唑基、苯并二氧己環基、吲阱基、噻吩并吡 啶基、二氫噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、或二氫呋喃并 吡啶基，更宜Q2爲可有由取代基群；8選擇之1個或2個 取代基之苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、嗒畊基 、吡畊基、噻唑基、曙唑基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩 基、吲哚基、嗤啉基、異喹啉基、苯并噚唑基、喹喏啉基 或苯并噻唑基，尤宜Q2爲可有由取代基群石選擇之1個 -26- 200948797 或2個取代基之苯基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、耻哄基 、或噻唑基。 本發明中取代基群沒宜鹵素原子、羥基、氰基、硝基 、甲醯基、烷基、鹵化烷基、CrCe烷氧基、 鹵化烷氧基、ChCs烷硫烷基、（C^Ce烷基KCrCe烷 基）胺基、及C2~C7烷醯基而成之群，更宜取代基群β爲 氟原子、氯原子、羥基、氰基、硝基、甲基、正丙基、異 丙基、正丁基、第三丁基、三氟甲基、甲硫基、及三氟甲 〇 氧基而成之群，尤宜取代基群β爲氟原子、甲基、第三 丁基、及三氟甲基而成之群，更尤宜取代基群万爲由氟 原子、及甲基而成之群。 本發明中 Ζ 宜單鍵、-CRnR12-、-(CH2)2-、-CH2〇-、 -OCH2-、-Ο-、-CO-、或-NCH3· ' R11 及 R12 各自爲氫原子、 甲基、或羥基。更宜Z爲單鍵或-CRllR12·、R11及R12各自 爲氫原子、甲基、或羥基。各基之左側之鍵乃示與上述Q2 結合。 Ο 本發明中Q3宜可有由取代基群r選擇之1個或2個取 代基之環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊 嫌基、環己嫌基、環庚稀基、苯基、四氫呋喃基、四氫吡 喃基、二氧戊環基、二氧己環基、二氧庚環基、氮雜環丁 環基、吡咯啶基、哌啶基、氮雜環庚環基' 二氫吗唑基、 二氫噻唑基、嗎啉基、吡咯基、二氫吡咯基、吡啶基、二 氫吡啶基、四氫吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、嗒阱 基、吡畊基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、嗶唑基、異噚 -27- 200948797 唑基、色烷基、異色烷基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基 、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、喹 啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、咪唑并吡 啶基、苯并噚唑啉基、喹喏啉基、苯并噻唑基、苯并二氧 己環基、吲阱基、噻吩并吡啶基、二氫噻吩并吡啶基、呋 喃并吡啶基、或二氫呋喃并吡啶基，更宜Q3爲可有由取代 基群r選擇之1個或2個取代基之環丙基、環己基、環 己烯基、苯基、二氧己環基、哌啶基、吡咯基、吡啶基、 噻吩基、吡唑基、嘧啶基、嗒哄基、吡畊基、噻唑基、噚 〇 唑基、異噚唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基 、喹啉基、四氫唾啉基、異喹啉基、咪唑并吡啶基、或苯 并二氧己環基，尤宜Q3爲可有由取代基群•選擇之1個 或2個取代基之環己基、苯基、啦陡基、噻吩基、嘧陡基 、嗒畊基、吡畊基、噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、 苯并噻哩基、喹啉基、異喹啉基、或苯并二氧己環基。 本發明中取代基群 r 宜鹵素原子、羥基、硝基、胺基 、氰基、已~(：6烷基、鹵化Ci~C6烷基、及（^〜匕烷氧基而 Ο 成之群，更宜取代基群 j 爲氟原子、氯原子、經基、月安 基、氰基、甲基、甲氧基、第三丁基、及三氟甲基而成之 群，尤宜取代基群r爲氟原子、甲基、及甲氧基而成之 群。 本發明中R2宜甲基、甲硫基、或二氟甲基，更宜R2爲甲 基、或甲硫基。 本發明中R3宜氫原子。 -28- 200948797
Ο 本發明中，R1爲-X-Q^Y-Q2所示之基之場合，χ、QI、γ 、Q2、取代基群a、及取代基群Θ之較佳組合爲χ爲單 鍵、-CH2·、_((：η2)2- '或-(CH2)3-，Q!爲可有由取代基群α 選擇之1個或2個取代基之哌啶基、或吡啶基，取代基群 α爲甲基而成之群，Υ爲單鍵，Q2爲可有由取代基群β 選擇之1個或2個取代基之苯基、萘基、吡啶基、噻吩基 、嘧啶基、嗒畊基、吡畊基、噻唑基、噚唑基、苯并噻吩 基、吲哚基、唾啉基、異唾啉基、苯并噚唑基、二氫苯并 呋喃基、苯并噻唑基、或唾喏啉基，取代基群a爲氟原 子、甲基、第三丁基' 及三氟甲基而成之群。如此組合中 ’X以單鍵更較佳，Q2爲可有由取代基群；3選擇之1個 或2個取代基之苯基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡哄基 、或噻唑基更較佳。 又本發明中，R1爲-X_Q|-Y-Q、Z_Q3所示之基時，X、Ql 、丫、（32、2、（^、取代基群〇!、取代基群/3、及取代基 群7之較佳組合乃X爲單鍵，Q1爲可有由取代基群α選 擇之1個或2個取代基之哌陡基、或耻艇基，取代基群α 爲由甲基而成之群’Υ爲單鍵’Q2爲可有由取代基群β 選擇之1個或2個取代基之苯基、萘基、吡啶基、噻吩基 、嘧啶基、嗒畊基、吡畊基、噻唑基、吗哩基、苯并噻吩 基、昭丨哄基、喹啉基、異喹啉基、苯并曙哩基、二氫苯并 呋喃基、苯并噻哩基、或喹喏啉基’取代基群β爲由氟 原子及甲基而成之群，Ζ爲單鍵、-CR11!^^、-(eH2卜、 -CH2O- ' -OCH2- ' -Ο- ' -CO- ' -NCH3- &gt; R11 ^ r12 各自爲 -29- 200948797 氫原子、甲基、或羥基，Q3爲可有由取代基群r選擇之1 個或2個取代基之環丙基、環己基、環己烯基、苯基、二 氧己環基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、噻吩基、 嘧啶基、嗒阱基、吡哄基、噻唑基、噚唑基、異噚唑基、 苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、 唾啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、或苯并二氧己環基，取 代基群 r 爲氟原子、甲基、及甲氧基。如此組合中，Q2 以可有由取代基群Θ選擇之1個或2個取代基之苯基、 吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡畊基、或噻唑基更較佳，Z 〇 以單鍵、-CRHR12-、-(CH2)2-、-CHzO-、-OCH:-、-0-、·(：0-、或_NCH3-，Ru及R12各自爲氫原子、甲基、或羥基更較 佳，Q3以可有由取代基群r選擇之1個或2個取代基之 環己基、苯基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、嗒阱基、吡阱 基、噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、喹 啉基、異喹啉基、或苯并二氧己環基更較佳。 本發明之化合物（1)依取代基之種類而有幾何異構物或互 變異構物存在之場合。又本發明之化合物（1)有不對稱碳原 〇 子之場合。於本發明包含這些異構物之分離者、或混合物 。又標幟體，即將本發明化合物之1個以上之原子以放射 性同位元素或非放射性同位元素取代之化合物也包括於本 發明。 本發明之化合物若有胺基等鹼性基之場合，可依所望而 作成藥理上容許鹽。此等鹽可爲例如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、 氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等氫鹵酸鹽；硝酸鹽、過氯酸鹽、硫 -30- 200948797 酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、 乙磺酸鹽等低烷磺酸鹽；苯磺酸_、對甲苯磺酸鹽等芳磺 酸鹽；乙酸、蘋果酸、富馬酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽、 酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等有機酸鹽；及鳥胺酸鹽、 麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等胺基酸鹽；以氫鹵酸鹽及有機酸 鹽較佳。 又本發明之化合物具有羧基等酸性基之場合，一般可形 成鹼加成鹽。藥理上容許鹽可爲例如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等 〇 鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土類金屬鹽；銨鹽等無機鹽； 二苄胺鹽、嗎啉鹽、苯基甘胺酸烷酯鹽、乙二胺鹽、N-甲 基葡糖胺鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、環己胺鹽、二環己胺 鹽、N，N’-二苄基乙二胺鹽、二乙醇胺鹽、N-苄基-N-(2-苯 乙氧基）胺鹽、哌畊鹽、四甲基銨鹽、參（羥甲基）胺基甲烷 鹽等有機胺鹽等。 本發明之化合物也有以游離體或溶劑化物存在。溶劑化 物只要爲藥理上容許者即無特別限定，具體而言，以水合 ^ 物、乙醇化物等較佳。又式（1)化合物中有氮原子存在時， 也可成爲N_氧化物，這些溶劑化物及N-氧化物也包括於 本發明之範圍。 本發明之化合物可依取代基之種類或組合而可有順體、 反體等幾何異構物、互變異構物或d體、1體等光學異構 物等各種異構物存在，本發明之化合物無特別限定之場合 ，也包含這些全部異構物、立體異構物及任何比率之這些 異構物及立體異構物混合物。 -31 - 200948797 本發明之式（1)化合物中，代表化合物可爲例如以下之化 合物，但本發明不受這些化合物之限定。 例如 {[(2-{[ 1-(4-第三丁苯基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧 啶-4-基）羰基]胺基}乙酸、 [({5-經基-6-甲基- 2- [(l-苯基峨陡-4-基）甲基]嚼陡-4-基}鑛 基）胺基]乙酸、 {[(2-{[1-(4-氟苯基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基丨乙酸、 ({ [5-羥基-6-甲基-2-({ 1-[4-(三氟甲基）苯基]哌啶-4-基}甲基 )嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸、 {[(2-{[1-(聯苯-4-基）哌啶-4-基]甲基卜5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸、 {[(2-{[1-(2’_氟聯苯-4-基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基 嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸、 {[(2-{[1-(3’ -氟聯苯-4-基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基 嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸、 {[(2-{[1-(4’ -氟聯苯-4-基）哌啶·4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基 嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸、 {[(2-{[1-(4’ -氰聯苯-4-基）哌啶-4-基]甲基卜5-羥基-6-甲基 嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸、 {[(5-羥基-2-{[1-(4’ -甲氧聯苯-4-基）哌啶-4-基]甲基卜6-甲 基嘧啶-4-基）羰基]胺基丨乙酸、 { [(2-{[1-(2’，4’ -二氟聯苯-4-基）哌啶-4-基]甲基卜5-羥基-6- 200948797 甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸、 {[(2-{[1-(4’ -氟-2-甲聯苯-4-基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸、 {[(2-{[1·(4-苄基苯基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸、 ({[2-({1-[4-(4-氟苄基）苯基]哌卩定-4-基}甲基）-5-羥基-6 -甲 基嘧啶-4-基]羰基丨胺基）乙酸、
({[5-羥基-6-甲基- 2-({1-[4-(3-甲苄基）苯基]哌啶-4-基}甲基 )嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸、 (U5-羥基-6-甲基-2-({ 1-[4-(4-甲苄基）苯基]哌啶-4-基}甲基 )嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸、 ({[5-羥基-2-({ 1-[4-(4-甲氧苄基）苯基]哌啶-4-基}甲基）_6_ 甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸、 {[(2-{[1-(4-节基-3-氟苯基）哌陡-4-基]甲基}-5 -經基-6-甲基 嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸、 (U5-羥基-6-甲基-2-({1-[5-(4-甲苯基）嘧啶-2-基]哌啶-4-基} 甲基）嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸、 ({[5-羥基-6-甲基- 2- ({1-[5-(4 -甲苯基）Π比哄-2-基]嘁陡-4-基} 甲基）嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸、 {[(5-羥基-6-甲基- 2- {[1-(5-苯基吡陡-2-基）哌Π定-4-基]甲基} 嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸、 ({[5-羥基-6-甲基- 2- ({1·[6-(4 -甲苯基）妣陡-3-基]哌n定-4-基} 甲基）嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸、 ({[5-羥基-6-甲基- 2- ({l-[5-(4-甲苯基）噻吩-2-基]哌陡-4-基} -33- 200948797 甲基）嘧啶-4-基]羰基丨胺基）乙酸、 ({[5 -經基-6-甲基- 2- ({l-[5-(4-甲苯基）-i，3-噻嗖-2-基]哌陡_ 4-基}甲基）嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸、 ({[5-經基-6 -甲基-2-({1-[4-(耻陡-2-基）苯基]脈陡-4-基}甲 基）嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸、 · ({[5-翔基-6 -甲基-2-({l-[4-(nJt陡-3-基）苯基]脈卩定-4-基}甲 基）嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸、 ({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[4-(噻吩-3-基）苯基]哌啶-4-基}甲 基）嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸、 f) ({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[4-(1，3-噻唑-2-基）苯基]哌啶-4-基} 甲基）嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸、 ({[2-({1-[4-(1-苯并噻吩-3-基）苯基]哌啶-4-基}甲基）-5-羥 基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸、 ({[5-羥基-2-( { 1-[4-(異喹啉-5-基）苯基]哌啶-4-基丨甲基）-6-甲基嘧啶-4·基]羰基丨胺基）乙酸、 ({[2-({ 1-[4-(1，4-苯并二噚烷-5-基）苯基]哌啶-4-基}甲基）-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸、 Ο [({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{4-[(吡啶-3-基）甲基]苯基}哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基丨羰基）胺基]乙酸、 [({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{4-[(6-甲基吡啶-3-基）甲基]苯基} 哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸、 [({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{4-[(4-甲基吡啶-3-基）甲基]苯基} 哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸、 [({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{4-[(6·甲氧基吡啶-3-基）甲基]苯基 -34- 200948797 }哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸、 [({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{[3-甲基-4-(吡啶-3-基）甲基]苯基} 哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸、 [U2-[(l-{[3-氟-4-(吡啶-3-基）甲基]苯基丨哌啶-4-基）甲基]-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸、 [({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{4-[(喹啉-3-基）甲基]苯基}哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸、 ({[2-({1-[4-(環丙基甲基）苯基]哌啶-4-基}甲基）-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸、 ({[5·羥基-6-甲基-2-(U-[4-(1-甲基-1-苯乙基）苯基]哌啶-4-基}甲基）-·嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸、 {[(2-{[1-(聯苯-4-基）-3,3-二甲基哌啶-4-基]甲基卜5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸、 {[(2-{[反-1-(4-第三丁苯基）-2-甲基哌啶-4-基]甲基卜5-羥 基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基丨乙酸、 {[(2-{[1-(4-第三丁苯基）-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基]甲基卜5-羥 基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸、 {[(2-{ [6-(4-第三丁苯基）吡啶-3-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧 啶-4-基）羰基]胺基}乙酸、 {[(2-([6-(聯苯-4-基）吡啶-3-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶· 4-基）羰基]胺基}乙酸、 {[(2-{[2-(4-第三丁苯基）嘧啶-5-基]甲基}_5·羥基·6·甲基嘧 啶-4-基）羰基]胺基}乙酸、 {[(2-{[5-(4-第三丁苯基）吡啶·2·基]甲基}_5_羥基-6-甲基嘧 -35- 200948797 啶·4-基）羰基]胺基}乙酸、 ({[2-{[1-(4-第三丁苯基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基- 6-(甲硫基 )嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸、 (U2-{ [6-(4-第三丁苯基）吡啶-3-基]甲基卜5-羥基- 6-(甲硫基 )嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸、及 {[(2-{[反-5-(聯苯-4-基）-1,3-二噚烷-2-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸。 本發明之化合物可利用基於其基本骨架或取代基之種類 之特徵適用種種公知之合成法來製造。此時，依官能基之 0 種類’將該官能基於原料至中間體之段階以適當保護基保 護、或更換爲容易轉化成該官能基之基於製造技術上有效 果之場合。此等官能基可爲例如胺基、羥基、羧基等，這 些保護基可爲例如 T.W.Greene及P.G.M.Wuts著，「 Protective Groups in Organic Synthesis」，第 3 版，John Wiley &amp; Sons公司，1 999年記載之保護基等，可依這些反 應條件而適宜選擇。可依此等方法，導入該保護基來反應 後，依必要而去除保護基、或轉化成所望之基，而得所望 〇 之化合物。所得本發明之化合物可依元素分析、NMR、質 量分析（mass spectroscopy) ' IR分析等標準分析技術來鑑 定，而分析其組成或純度。 本發明之化合物之製造所用原料或試藥可由商業供給者 購入、或依文獻記載之方法合成。 (發明之效果） 本發明之化合物或其藥理容許鹽於使用Hep3B細胞之分 -36- 200948797 Ο
析系中呈示優異ΕΡΟ產能。亦即，將本發明之化合物或其 藥理容許鹽投與哺乳動物（人、牛、馬、或豬等）或鳥類（鷄 等），則可產生EP0。故本發明之化合物或其藥理容許鹽可 用於EP0之低下所起因之疾病之預防及/或治療、對預定 手術之患者之自己貯血等。EP0低下所起因之疾病可用於 例如貧血，尤其腎性貧血（透析期、保存期）、未熟兒貧血 、伴隨慢性疾病之貧血、伴隨癌化學療法之貧血、癌性貧 血，其他也可用於虛血性腦疾病等，EP0低下之疾病，作 爲病態之預防及/或治療劑使用。 【實施方式】 (實施發明之形態） 以下例示本發明之化合物之代表性製法。本發明之製法不 限於以下示例。 本發明之化合物（1)可依下述方法而得。 (第1步驟） 第1步驟爲由後述化合物（2)製造化合物（1)之步驟。 -37- 200948797 第1工程 〇
(2)
Pro3 1·2
(1) 1-1e1, 1-1e2 工程 Pro4·
^Pro2 ?ro1 1-1e1
Pro4&quot; X2· Pro1 ⑺ 1-1e3工程 Pr〇5&lt;,0V^Si ^^V^Pro3
(10) R3Vp 1-1e1 1-1e3
(11) 上述中，Rl至R3爲與前述同義詞，R4至R5爲取&amp; $ # 代之芳基或雜芳基，Rla及Rlb爲前述R1或這些前 代基，R2a爲前述R2或其前驅體之取代基，Pro1至P&amp;胃 由公知之方法（例如 Protective Groups in Organic Q Synthesis ,3rd ed. ； Green,T.W. ； Wuts,P. G.M. ,Eds . ; John Wiley&amp;Sons:紐約，1 999.等）選擇之各官能基之保護基，只 要反應中安定存在，而無阻礙反應則無特別限定，宜Pro1 爲苄基、Pro2爲第三丁基、Pro3爲甲基或乙基、Pro4爲第 三丁氧羰基、Pro5爲甲基或乙基。X只要爲與結合之氧一 起形成脫離基之取代基，則無特別限定，宜爲三氟甲磺醯 基。 -38- 200948797 以下就各步驟詳述。 (1-1步驟） 1-1步驟爲由後述具有一般式（2)之化合物製造具有一般 式（3)之化合物之步驟。必須之反應包括： Ι-la步驟：保護基Pro2之脫保護反應 Ι-lb步驟：與具有一般式H2NCH(R3)CChPro3之胺基酸或胺 基酸鹽之縮合反應
1-lc步驟：於6位羥基導入脫離基（-0X)之反應 Ι-ld步驟：脫離基（-0X)變換爲取代基1123之反應。 又必要時可加： Ι-le步驟：Rla變換爲Rlb之反應。 1 -1 a至1 -1 e步驟可前後以任何施行，相關業者可輕易選 擇出適宜順序。 (Ι-la步驟） 本步驟爲將保護基Pro2予以脫保護之步驟，依所用Pro2, 將例如 Protective Groups in Organic Synthesis,3rd ed.; Green，T.W. ; Wuts，P.G.M.，Eds. ; John Wiley&amp;Sons :紐約 ,1999.等記載之公知之方法適切選擇，而依其施行。於此 ，就適宜之Pro2選擇第三丁基，於惰性溶劑中，使用鹼將 Pro2變換爲氫原子之方法記載，但不限於此。 所用溶劑只要不阻礙反應，而能將起始物質溶解至一定 程度，則無特別限定，宜爲苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴 類；二氯甲烷、氯仿等鹵素系烴類；***、四氫呋喃、 1,4-二噚烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；甲醇、乙醇、2-甲 -39- 200948797 基丙烷-2-醇等醇類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；乙腈等 腈類；甲醯胺、N，N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲亞砸等 亞颯類；複數之有機溶劑之任意之比率之混合溶劑，和與 水之任意比率之混合溶劑等。 所用鹼只要爲於通常之反應作爲鹼所用者，則無特別限 定，可爲三乙胺等有機鹼類；碳酸鈉等鹼金屬碳酸鹽類； 碳酸鉋等鹼土類金屬碳酸鹽類；碳酸氫鉀等鹼金屬碳酸氫 鹽類；碳酸氫鈣等鹼土類金屬碳酸氫鹽類；氫氧化鈉、氫 氧化鉀等鹼金屬氫氧化物類；氫氧化鉋等鹼土類金屬氫氧 〇 化物類；磷酸三鉀等磷酸鹼金屬鹽類等。 反應溫度乃依原料化合物、試藥等而異，通常爲-1 〇°C至 150°C，宜爲 10°C 至 9(TC。 反應時間乃依原料化合物、試藥等而異，通常爲1分至 24小時，宜爲10分至6小時。 反應終了後，目標化合物可減壓蒸除有機溶劑，加水， 接著藉由加酸而可得到固體。若在加酸也無法得固體之場 合，以乙酸乙酯等有機溶劑萃取有機物後，將有機層依通 Ο 常所用操作乾燥後濃縮，或藉由加酸後就此減壓下濃縮而 可得目標化合物。 (Ι-lb步驟） 本步驟爲與具有一般式HzNCI^RqCChPro3之胺基酸或胺 基酸鹽縮合之步驟，於惰性溶劑中，在鹼之存在下或不存 在下使用縮合劑來施行。 所用溶劑只要不阻礙反應，而能將起始物質溶解至一定 -40- 200948797 程度’則無特別限定，宜爲苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴 類；二氯甲烷、氯仿等鹵素系烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯 等酯類：***、四氫呋喃、1,4-二噚烷、1，2-二甲氧基乙烷 等醚類；甲醇、乙醇、2-甲基丙烷-2-醇等醇類；乙腈等腈 類；甲醯胺、N，N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲亞楓等亞 颯類；複數之有機溶劑之任意之比率之混合溶劑、和與水 之任意比率之混合溶劑等。 所用鹼只要爲通常之反應作爲鹼使用者，則無特別限定 〇 ，宜爲三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基嗎啉、2,4-二甲吡 啶、吡啶等有機鹼類；碳酸鈉等鹼金屬碳酸鹽類；碳酸铯 等鹼土類金屬碳酸鹽類；碳酸氫鉀等鹼金屬碳酸氫鹽類； 碳酸氫鈣等鹼土類金屬碳酸氫鹽類；氫氧化鈉等鹼金屬氫 氧化物類；氫氧化鉋等鹼土類金屬氫氧化物類；磷酸三鉀 等磷酸鹼金靥鹽類等。 所用縮合劑只要爲作爲形成醯胺鍵之縮合劑使用者（例如 楠本正一等，實驗科學講座IV;日本化學會；九善、 Ο 1 990.或泉屋信夫等，胜肽合成之基礎和實驗；九善、 1 985.等記載之方法），則無特別限定，宜爲〇_苯并***-N，N，N’，N’-四甲基脲鑰六氟磷酸酯（HBTU)、或2-(1H•苯并 ***-1-基）-1,1，3,3-四甲基脲鑰四氟硼酸酯（TBTU)、1-(3-二 甲基胺基丙基）-3-乙基羧醯二亞胺鹽酸鹽（EDCI)、4-(2-{[( 環己亞胺基）亞甲基]胺基}乙基-4-甲基嗎啉-4-鑰對甲苯磺 酸酯（CMC)、二環己基羧醯二亞胺（Dcc)、1，1’-羰基雙（1H-咪唑）（CDI)、（1H-苯并***-卜基氧基）（三吡咯啶-1-基）磷醯 -41 - 200948797 鑰六氟磷酸酯（PyBQP)、溴（三吡咯啶-1-基）磷醯鑰六氟磷 酸酯（PyBrQP)、4-(4,6-二甲氧基-1，3,5-三阱-2-基）-4-甲基嗎 啉鎗氯（0\11'-厘]^)、2-氯-4,6-二甲氧基-1，3,5-三哄（0141')等 。更也可作爲添加劑加1-羥基苯并***（HOBT)、Ν,Ν-二甲 基胺基吡啶等。 反應溫度乃依原料化合物、試藥等而異，通常爲-10°C至 150°C，宜爲 0°C 至 100°C。 反應時間乃依原料化合物、試藥等而異，通常爲5分至 48小時，宜爲10分至24小時。 〇 反應終了後，加鹽酸等酸或水使反應停止後，將目標化 合物以二氯甲烷、乙酸乙酯等有機溶劑萃取。有機層以水 洗淨後，以通常所用操作乾燥後，濃縮。所得殘渣可以通 常所用方法，例如再結晶、蒸餾、矽膠柱層析等來精製。 (Ι-lc步驟） 本步驟爲於6位羥基導入脫離基（-OX)之步驟’於惰性溶 劑中有鹼之存在下或不存在下，將醢氯或酸酐反應來施行 。 〇 所用溶劑只要不阻礙反應，而能將起始物質溶解至—定 程度，則無特別限定，宜爲苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴 類；二氯甲烷、氯仿等鹵素系烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯 等酯類；***、四氫呋喃、1，4-二噚烷、1,2-二甲氧基乙烷 等醚類；乙腈等腈類；甲醯胺、N，N-二甲基甲醯胺等醯胺 類；二甲亞碾等亞碾類；複數之有機溶劑之任意之比率之 混合溶劑等。 -42- 200948797 所用醯氯或酸酐只要爲具有-οχ基成爲公知之脫離基之 X之醯氯或酸酐，則無特別限定，宜爲三氟甲磺酸酐等取 代或非取代之烷磺酸酐或芳磺酸酐；甲磺醯氯、對甲苯磺 醯氯等取代或非取代之烷磺醯氯或芳磺醯氯；取代或非取 代之烷磷醯氯或芳磷醯氯。 所用鹼只要爲於通常之反應作爲鹼所用者則無特別限定 ，宜爲三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基嗎啉' 2,4-二甲吡 啶、吡啶等有機鹼類；碳酸鈉等鹼金屬碳酸鹽類；碳酸鉋 〇 等鹼土類金屬碳酸鹽類；碳酸氫鉀等鹼金屬碳酸氫鹽類； 碳酸氫鈣等鹼土類金屬碳酸氫鹽類；氫氧化鈉等鹼金屬氫 氧化物類；氫氧化鉋等鹼土類金屬氫氧化物類；磷酸三鉀 等磷酸鹼金屬鹽類等。 反應溫度乃依原料化合物、試藥等而異，通常爲-100°C 至 150°C，宜爲-80°C 至 40°c。 反應時間乃依原料化合物、試藥等而異，通常爲5分至 24小時，宜爲10分至6小時。 〇 w 反應終了後，加鹽酸等酸或水使反應停止後，目標化合 物以二氯甲烷、乙酸乙酯等有機溶劑將有機物萃取。有機 層依必要而以碳酸氫鈉水溶液等鹼洗淨後，以通常所用操 作乾燥後濃縮。所得殘渣可以通常所用方法，例如再結晶 、蒸餾、矽膠柱層析等來精製。 (Ι-ld步驟） 本步驟爲將脫離基（-0X)變換爲取代基1128之步驟》112&gt;爲 烷基或烯基之場合，於惰性溶劑中有鹼之存在下或不存在 -43- 200948797 下，於添加劑之存在下或不存在下有金靥觸媒之存在下， 將烷基硼化合物或烯基硼化合物反應來施行（l-ldl)。又 1128爲甲硫基之場合，於惰性溶劑中有鹼之存在下或不存在 下，將甲硫醇或甲硫醇之金屬鹽反應來施行（1-1 d2)。一方 面，二氟甲基或氟甲基之場合，對作爲上述l-ldl步驟所 得R2a導入甲基之化合物，於惰性溶劑中與鹼作用後，與 親電子氟化試藥反應來施行（1-1 d3)。 (l-ldl 步驟） 本步驟爲將脫離基（-OX)作爲R2a變換爲烷基或烯基之步 〇 驟，於惰性溶劑中有鹼之存在下或不存在下，有添加劑之 存在下或不存在下，有金屬觸媒之存在下，將烷基硼化合 物或烯基硼化合物反應來施行。此反應條件可將例如Zou
、G. ; Reddy、 Y.K. ; Falck ' J.R. Tetrahedron Lett. 2001,42,7213.和 Molander，G.A. ; Yun,C.-S. Tetrahedron 2002,58,1 465.及 Tsuji’J. Palladium Reagents and Catalysts ; John Wiley&amp;Sons : England,2004.更於 Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions ; de Meijere,A.,Diederich,F., Eds. ; Wiley-VCH : Weinheim,2004.等記載之公知之方法適 切選擇，而依其施行。於此以下記載適宜之條件，但不限 於此。 所用溶劑只要不阻礙反應而能將起始物質溶解至一定程 度，則無特別限定，宜爲苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類 :二氯甲烷、氯仿等鹵素系烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等 酯類；***、四氫呋喃、M-二噚烷、1，2-二甲氧基乙烷等 -44- 200948797 醚類；甲醇、乙醇、2-甲基丙烷-2-醇等醇類；乙腈等腈類 :甲醯胺、N，N-二甲基甲醯胺等醯胺類：二甲亞颯等亞颯 類；複數之有機溶劑之任意之比率之混合溶劑、和與水之 任意比率之混合溶劑等。 所用鹼只要爲通常之反應作爲鹼使用者，則無特別限定 ，宜爲吡啶等有機鹼類；碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽類；碳酸 絶等鹼土類金屬碳酸鹽類；碳酸氫鉀等鹼金屬碳酸氫鹽類 :碳酸氫鈣等鹼土類金屬碳酸氫鹽類；氫氧化鈉等鹼金屬 〇 氫氧化物類；氫氧化絶等鹼土類金屬氫氧化物類；磷酸三 鉀等磷酸鹼金屬鹽類；第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等金靥烷 氧化物類等。 所用添加劑只要爲公知之方法所用者，則無特別限定， 宜爲氧化銀、氧化鋁等金屬氧化物；三苯隣、三·第三丁膦 、三環己膦、三（鄰甲苯醯基）膦、二苯膦基二茂鐵、2-二 環己膦基-2’，6’-二甲氧基-l，l’-聯苯（S-PHOS)、2-二環己膦 基-2’，4’，6’-三異丙基聯苯（X-PHOS)、2,2’ -雙（二苯 ^ 膦基-聯萘（BINAP)等膦類；三苯膦氧化物等膦氧化 物類；氯化鋰、氟化鉀、氟化鉋等金屬鹽：溴化四丁基銨 等銨鹽等。這些可以任意之比例組合使用。 所用金屬觸媒只要爲公知之方法所用者，則無特別限定 ，宜爲肆（三苯膦）鈀、雙（三-第三丁膦）鈀、二乙酸鈀、二 氯化鈀二苯膦基二茂鐵錯合物、二氯化鈀苄腈錯合物、二 氯化鈀乙腈錯合物、雙（二亞苄基丙酮）鈀、參（二亞苄基丙 酮）二鈀、雙[1，2-雙（二苯膦基）乙烷]鈀、3-氯吡啶[1，3-雙 -45- 200948797 (2,6-二異丙苯基）咪唑-2-亞基]鈀、鈀-活性碳等鈀觸媒。 所用烷基硼化合物及烯基硼化合物只要爲公知之反應劑 所用者，則無特別限定，R2a爲烷基之場合可爲甲基硼酸、 硼酸甲酯、三氟（甲基）類硼烷金屬鹽、乙基硼酸、硼酸乙 酯或乙基三氟類硼烷金靥鹽等，R2a爲烯基之場合可爲乙烯 基硼酸、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二噚硼茂烷、乙烯 基硼酸酯、乙烯基三氟類硼烷金屬鹽、烯丙基硼酸、烯丙 基硼酸酯或烯丙基（三氟）類硼烷金屬鹽等。 所用烷基硼酸酯之酯部、三氟（烷基）類硼烷金屬鹽之金 屬、烯基硼酸酯之酯部、及三氟（烯基）類硼烷金靥鹽之金 屬只要爲以公知之化合物公知、或依公知之方法合成者， 則無特別限定。 反應溫度爲依原料化合物、試藥等而異，通常爲-10°c至 200t，宜爲 0°C 至 150°C。 反應時間乃依原料化合物、試藥等而異，通常爲5分至 48小時，宜爲10分至12小時。 反應終了後，加鹽酸等酸或水使反應停止後，目標化合 Ο 物以二氯甲烷、乙酸乙酯等有機溶劑將有機物萃取。有機 層依必要而以碳酸氫鈉水溶液等鹼洗淨後，以通常所用操 作乾燥後濃縮。所得殘渣可以通常所用方法，例如再結晶 、蒸餾、矽膠柱層析等來精製。 反應終了後，加鹽酸等酸或水，依必要而將反應溶液以 二氯甲烷、乙酸乙酯等有機溶劑萃取有機物後，將有機層 以通常所用操作乾燥後濃縮。所得殘渣可以通常所用方法 -46- 200948797 ，例如再結晶、蒸餾、矽膠柱層析等來精製。 R2a爲烯基之場合，可施行依後述l-2al步驟之加氫分解 反應，則可誘導爲與R2對應之烷基。 (l-ld2 步驟） 本步驟爲將脫離基（-OX)作爲以2變換成甲硫基之步驟， 於惰性溶劑中，有鹼之存在下或不存在下，將甲硫醇或甲 硫醇之金屬鹽反應來施行。 所用溶劑只要不阻礙反應，而能將起始物質溶解至一定 〇 程度，則無特別限定，宜爲苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴 類；二氯甲烷、氯仿等鹵素系烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯 等酯類；***、四氫呋喃、1,4-二噚烷、1,2-二甲氧基乙烷 等醚類；乙腈等腈類；甲醯胺、N，N-二甲基甲醯胺等醯胺 類；甲醇、乙醇等醇類；二甲亞碾等亞楓類；複數之有機 溶劑之任意之比率之混合溶劑、和與水之任意比率之混合 溶劑等。 作爲甲硫醇之金屬鹽而所用金屬則無特別限定，宜爲鈉 ^ 等鹼金屬、或鎂等鹼土類金屬等。 所用鹼只要爲通常之反應作爲鹼使用者，則無特別限定 ，宜爲吡啶等有機鹼類；碳酸鈉、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽 類；碳酸鉋等鹸土類金屬碳酸鹽類；碳酸氫鉀等鹼金屬碳 酸氫鹽類；碳酸氫鈣等鹼土類金屬碳酸氫鹽類；氫氧化鈉 等鹼金屬氫氧化物類；氫氧化絶等鹼土類金屬氫氧化物類 :磷酸三鉀等磷酸鹼金屬鹽類；第三丁醇鉀等金屬院氧化 物類等。 -47- 200948797 反應溫度乃依原料化合物、試藥等而異，通常爲-10°C至 150°c，宜爲 0°c 至 100°C » 反應時間乃依原料化合物、試藥等而異，通常爲5分至 48小時，宜爲1〇分至12小時》 反應終了後，加鹽酸等酸，依必要而將反應溶液以二氯 甲烷、乙酸乙酯等有機溶劑萃取有機物後，將有機層以通 常所用操作乾燥後濃縮。所得殘渣可以通常所用方法，例 如再結晶、蒸餾、矽膠柱層析等來精製。 (l-ld3 步驟） ¢) 本步驟爲於上述l-ldl步驟所得化合物中，將作爲R2» 導入之甲基變換爲二氟甲基或氟甲基之步驟，於惰性溶劑 中，將鹼作用後，與親電子之氟化試藥反應來施行。這些 可將所用鹼和親電子之氟化試藥之當量數適切地調節來製 造目標化合物。 所用溶劑只要不阻礙反應，而能將起始物質溶解至一定 程度，則無特別限定，宜爲苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴 類；二氯甲烷、氯仿等鹵素系烴類；***、四氫呋喃、 〇 1，4·二噚烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚類；乙腈等腈類；甲醯 胺、N，N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲亞碾等亞楓類；複 數之有機溶劑之任意之比率之混合溶劑等。 所用鹼爲只要爲通常之反應作爲鹼使用者，則無特別限 定’宜爲二異丙基醯胺鋰或六甲基二矽氮烷化鈉等有機金 屬醯胺、第三丁基鋰等有機金屬化合物、氫化鉀等氫化金 屬等。 -48- 200948797 所用親電子氟化試藥爲公知（例如 Baud〇ux，J.; Cahard,D.Electrophilic Fluorination with N-F Reagent. In Organic Reaction; Overman,L.E.,Ed. John Wiley &amp; Sons，Inc·: New Jersey ,2007; Vol.69; Chapter 2.和氟化合 物之合成和機能；石川延男；CMC公司：東京、1987.)之 試藥所用者，則無特別限定，宜爲N-氟苯磺醯亞胺（NFSI) 。反應溫度乃依原料化合物、試藥等而異，通常爲-100 °C 至 10 0 °C，宜爲-8 0 °C 至 5 0 °C。 〇 反應時間乃依原料化合物、試藥等而異，通常爲5分至 48小時，宜爲10分至12小時。 反應終了後，加鹽酸或水，依必要而將反應溶液以二氯 甲烷、乙酸乙酯等有機溶劑萃取有機物後，將有機層以通 常所用操作乾燥後濃縮。所得殘渣可以通常所用方法，例 如再結晶、蒸餾、矽膠柱層析等來精製。 (1 -1 e步驟） 本步驟爲將Rla變換爲Rlb之步驟，因依Q1部位之雜環 ^ 之種類而合成法不同，故可分爲以下之場合詳述。 (1) 作爲Rla、含有雜環Q^Q1之環內之氮原子上有保護基 Pro4之場合 (2) 作爲Rla、有縮醛構造之場合 作爲（1 -1 e步驟）之（1)之必須之反應有： 1-lei步驟：保護基pro4之脫保護反應 l-le2步驟：取代基R4之導入反應。 於此作爲Ru ’例示具有1-(第三丁氧羰基）哌啶-4_基之 -49- 200948797 場合，但不限於此。 (l-lel 步驟） 本步驟爲製造具有一般式（5)或（8)之化合物之步驟，作 爲胺之保護基使用之Pro4，將例如於Protective Groups in Organic Synthesis,3rd ed. ； Green,T.W. ； Wuts,P.G.M.,Eds. ;John Wiley &amp; Sons :紐約，1999.等記載之公知之方法適切 選擇，依此施行。於此，作爲適宜之Pro4，就使用第三丁 氧羰基之場合之反應條件記載，但不限於此。於具有一般 式（4)或（7)之化合物、惰性溶劑中，加適切之試藥來施行 〇 所用溶劑只要不阻礙反應，而能將起始物質溶解至一定 程度則無特別限定，宜爲苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類 :二氯甲烷、氯仿等鹵素系烴類；***、四氫呋喃、1，4-二噚烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；乙酸乙酯、乙酸丙酯 等酯類；乙腈等腈類；甲醯胺、Ν，Ν·二甲基甲醯胺等醯胺 類；二甲亞颯等亞颯類；複數之有機溶劑之任意之比率之 混合溶劑等。 所用試藥只要於通常之反應作爲將第三丁氧羰基脫保護 之試藥所用者則無特別限定，宜爲鹽酸、硫酸等無機酸； 乙酸、三氟乙酸等有機酸；碘化三甲基矽烷、三氟化硼等 路易士酸；乙醯氯等醯氯；氫氧化鈉等鹼金屬氫氧化物類 等。 反應溫度乃依原料化合物、試藥等而異，通常爲- l〇°C至 100°C，宜爲 10°c 至 50°C。 200948797 反應時間乃依原料化合物、試藥等而異，通常爲5分至 24小時，宜爲10分至6小時。 反應終了後，蒸除溶劑，於所得殘渣加己烷等烴類而得 固體。將此濾取後，乾燥而得具有一般式（5)或（8)之化合 物之鹽。 (l-le2 步驟） 本步驟爲製造具有一般式（6)或（9)之化合物之步驟，惰 性溶劑中有鹼之存在下或不存在下，添加劑之存在下或不 〇 存在下，金屬觸媒之存在下，將取代或未取代之芳基鹵化 物或雜芳基鹵化物或芳基假鹵化物或雜芳基假鹵化物，與 式（5)或（8)化合物反應來施行。此反應條件爲將例如 Tsuji,J. Palladium Reagents and Catalysts ; John
Wiley&amp;Sons : England,2004.或 Jiang,L. ; Buchwald.S.L. Palladium-Catalyzed Aromatic Carbon-Nitorogen Bond
Formation. In Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions ； de Meijere， A.，Diederich，F.，Eds. ; Wiley-VCH : ® Weinheim,2004 ； Chapter 13.等記載之公知之方法適切選 擇，而依其施行。於此以下記載適宜之條件，但不限於此 〇 所用溶劑只要不阻礙反應而能將起始物質溶解至一定程 度則無特別限定，宜爲苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類； 二氯甲烷、氯仿等鹵素系烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯 類；***、四氫呋喃、1,4-二噚烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚 類；甲醇、乙醇、2-甲基丙-2-醇等醇類；乙腈等腈類；甲 -51- 200948797 醯胺、Ν,Ν-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲亞碾等亞碾類； 複數之有機溶劑之任意之比率之混合溶劑、和與水之任意 比率之混合溶劑等。 所用鹼只要於通常之反應作爲鹼則無特別限定，宜爲吡 啶等有機鹼類；碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽類；碳酸铯等鹼土 類金屬碳酸鹽類；碳酸氫鉀等鹼金屬碳酸氫鹽類；碳酸氫 鈣等鹼土類金屬碳酸氫鹽類；氫氧化鈉等鹼金屬氫氧化物 類；氫氧化鉋等鹼土類金屬氫氧化物類；磷酸三鉀等磷酸 鹼金屬鹽類；第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等金屬烷氧化物類 〇 :二異丙基醯胺鋰、鈉六甲基二矽氮烷等有機金屬醯胺類 :第三丁基鋰等有機金屬化合物；氫化鉀等氫化金屬類等 〇 所用添加劑只要於公知之方法所用則無特別限定，宜爲 、氧化銀、氧化鋁等金屬氧化物；三苯膦、三-第三丁膦、 三環己膦、三（鄰甲苯醯基）膦、二苯膦基二茂鐵' 2-二環 己膦基_2’，6’ -二甲氧基-1,1’ -聯苯（S-PHOS)、2-二環己膦 基 _2’，4’，6’-三異丙基聯苯（X-PHOS)、2,2’-雙（二苯 〇 膦基）·1，1’-聯萘（ΒΙΝΑΡ)等膦類；三苯膦氧化物等膦氧化 物類；氯化鋰、氟化鉀、氟化鉋等金屬鹽：溴化四丁基銨 等銨鹽等。這些可以任意之比例組合使用。 所用金屬觸媒只要爲公知之方法所用者，則無特別限定 ，宜爲肆（三苯膦）鈀、雙（三-第三丁膦）鈀、二乙酸鈀、二 氯化鈀二苯膦基二茂鐵錯合物、二氯化鈀苄腈錯合物、二 氯化鈀乙腈錯合物、雙（二亞苄基丙酮）鈀、參（二亞苄基丙 -52- 200948797 酮）二鈀、雙Π，2_雙（二苯膦基）乙烷]鈀、3-氯吡啶[1，3-雙 (2,6_二異丙苯基）咪唑-2-亞基]鈀、鈀-活性碳等鈀觸媒。 假鹵化物爲於使用過度金屬觸媒之偶合反應中，與鹵素 原子同樣，已知於低原子價過度金屬觸媒氧化加成之取代 基°只要引起此氧化加成反應爲公知之取代基，則無特別 限定，可爲三氟甲磺醯氧基、甲磺醯氧基、對甲苯磺醯氧 基等磺醯氧基；乙醯氧基等醯氧基；重氮鎗基、磷醯氧基 等。 所用取代或非取代之芳基鹵化物或雜芳基鹵化物或芳基 假鹵化物或雜芳基假鹵化物只要爲公知之化合物、或可仿 公知之方法合成則無特別限定。 反應溫度乃依原料化合物、試藥等而異，通常爲- l〇°C至 2〇〇°C，宜爲 〇°C 至 150°C。 反應時間乃依原料化合物、試藥等而異，通常爲5分至 48小時，宜爲1 〇分至！ 2小時。 反應終了後，加鹽酸等酸或水、二氯甲烷、乙酸乙酯等 有機溶劑萃取有機物後，將有機層以通常所用操作乾燥後 濃縮。所得殘渣可以通常所用方法，例如再結晶、蒸餾、 矽膠柱層析等來精製。 Π-le步驟）之（2)之必須之反應包括 1-U3步驟：與取代烷基二醇之縮醛交換反應。 於此’就具有丨，3_二噚烷構造之化合物之合成記載，但 不限於此。具有1，3 -二氧戊環構造之化合物乃將取代丙_ 1，3·二醇置換爲取代乙-丨，2·二醇、又具有l，3-二氧庚環構 -53- 200948797 造之化合物，則將取丙-1，3-二醇置換爲取代丁 _14二醇 而得。 (l-le3 步驟） 本步驟爲製造一般式（11)之步驟，具有一般式（1〇)之化 合物於惰性溶劑中，有觸媒存在下，與取代丙-U —二醇作 用來施行。反應條件可將例如Protective Group in Ofgaiiie Synthesis ; Green,T.W. ; Wuts,P.G,M.,Eds. ; John Wiley&amp;Sons :紐約，1 99 9 ; Chapter 2.等記載之公知之方法 適切選擇，依其施行。於此記載以下適宜之條件，但不限 〇 於此。 所用溶劑只要不阻礙反應，而能將起始物質溶解至一定 程度則無特別限定，宜爲苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類 ;二氯甲烷、氯仿等鹵素系烴類；***、四氫呋喃、1,4-二噚烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚類；乙腈等腈類；甲醯胺 、Ν,Ν-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲亞颯等亞楓類；甲醇 、乙醇、2-甲基丙-2-醇等醇類；複數之有機溶劑之任意之 比率之混合溶劑。 〇 所用觸媒可爲鹽酸、硫酸等無機酸、乙酸、三氟乙酸、 對甲苯磺酸、甲磺酸等有機酸、三氟甲磺酸三甲基矽烷酯 等路易士酸等。 所用取代丙-1,3 -二醇無特別限定，可將公知之方法組合 合成。 反應溫度乃依原料化合物、試藥等而異，通常爲- i〇°c至 150°C，宜爲 0°C 至 120°C。 -54- 200948797 反應時間乃依原料化合物、試藥等而異，通常爲5分至 48小時，宜爲10分至12小時。 反應終了後，將反應液就此濃縮，或加水，以二氯甲烷 、乙酸乙酯等有機溶劑萃取有機物後，將有機層以通常所 用操作乾燥後濃縮。所得殘渣可依通常所用方法，例如再 結晶、蒸餾、矽膠柱層析等來精製 (1-2步驟） Ο
1-2步驟爲由式（3)化合物製造式（1)化合物之步驟。必須 之反應包括 l-2a步驟：保護基Pro1之脫保護反應 l-2b步驟：保護基Pro3之脫保護反應 又應必要可加 l-2c步驟：將Rlb變換爲R1之反應。 1-2a至1-2c步驟可前後以任何施行，相關業者可輕易選 擇出適宜順序。 (l-2a步驟） 本步驟爲將保護基Pro1予以脫保護之步驟，依所用Pro1 ，將例如 Protective Groups in Organic Synthesis,3rd ed·; Green，T. W. ; Wuts,P.G.M.，Eds. ; John Wiley&amp;Sons ·紐約 ,1 999.等記載之公知之方法適切選擇，而依其施行。於此 ，就適宜之Pro1選擇苄基，於氫氣雰圍下，惰性溶劑中， 添加劑之存在下或不存在下，用觸媒將Pro1變換爲氫原子 之方法（1-2a 1)，於可代替氫原子作爲氫源之有機化合物存 在下，氮或氬氣雰圍下，惰性溶劑中，添加劑之存在下或 -55- 200948797 不存在下，用觸媒，將Pro1變換爲氫原子之方法（l-2a2)或 惰性溶劑中，用適切之酸將Pro1變換爲氫原子之方法（1-2a3)記載，但不限於此。 (l-2al 步驟） 本步驟爲氫氣雰圍下，惰性溶劑中，添加劑之存在下或 不存在下，用觸媒將Pro1變換爲氫原子之步驟。 所用溶劑只要不阻礙反應，而能將起始物質溶解至一定 程度則無特別限定，宜爲苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類 :二氯甲烷、氯仿等鹵素系烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等 Ο 酯類；***、四氫呋喃、1,4-二噚烷、1,2-二甲氧基乙烷等 醚類；甲醇、乙醇等醇類；乙腈等腈類；甲醯胺、N，N-二 甲基甲醯胺等醯胺類；二甲亞颯等亞颯類；複數之有機溶 劑之任意之比率之混合溶劑、和與水之任意比率之混合溶 劑等。 所用添加劑爲鹽酸等只要可於公知之方法使用則無特別限 定。 所用金屬觸媒只要爲公知之方法使用則無特別限定，宜爲 0 鈀-活性碳、參（三苯膦）氯化铑、氫氧化鈀等。 反應溫度乃依原料化合物、試藥等而異，通常爲-100 °c 至 150°C，宜爲 0°C 至 100°C。 反應時間乃依原料化合物、試藥等而異，通常爲5分至 24小時，宜10分至6小時。 反應終了後，濾除不溶物，減壓蒸餾濾液。所得殘渣可 以通常所用方法，例如再結晶、蒸餾、矽膠柱層析等來精 -56- 200948797 製。 若R2a爲烯基之場合，可如前述誘導爲對應之烷基。 (l-2a2 步驟） 本步驟爲於可代替氫原子作爲氫源之有機化合物存在下 ，氮或氬氣雰圍下，惰性溶劑中，添加劑之存在下或不存 在下，用觸媒將Pro1變換爲氫原子之步驟。 所用溶劑只要不阻礙反應，而能將起始物質溶解至一定 程度則無特別限定，宜爲苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類 〇 :二氯甲烷、氯仿等鹵素系烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等 酯類；***、四氫呋喃、1,4-二噚烷、1，2-二甲氧基乙烷等 醚類；甲醇、乙醇等醇類；乙腈等腈類；甲醯胺、N，N-二 甲基甲醯胺等醯胺類；二甲亞碾等亞颯類；複數之有機溶 劑之任意之比率之混合溶劑、和與水之任意比率之混合溶 劑等。 氫非氣雰圍下之場合，所用氫源之有機化合物爲甲酸等只 要公知之方法使用則無特別限定》 ❹ 所用添加劑爲鹽酸等公知之方法使用則無特別限定。 反應溫度乃依原料化合物、試藥等而異，通常爲-100 °c 至 150°C，宜爲-78°C 至 100°C。 反應時間乃依原料化合物、試藥等而異，通常爲5分至 24小時，宜10分至6小時。 反應終了後，加水，對反應溶液以二氯甲烷、乙酸乙酯 等有機溶劑萃取有機物後，將有機層以通常所用操作乾燥 後濃縮。所得殘渣可以通常所用方法，例如再結晶、蒸飽 -57- 200948797 、矽膠柱層析等來精製。 (l-2a3 步驟） 所用溶劑只要不阻礙反應，而能將起始物質溶解至一定 程度則無特別限定，宜爲苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類 :二氯甲烷、氯仿等鹵素系烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等 酯類；***、四氫呋喃、1,4-二噚烷、1，2-二甲氧基乙烷等 醚類；甲醇、乙醇等醇類；乙腈等腈類；甲醯胺、Ν,Ν-二 甲基甲醯胺等醯胺類；二甲亞碾等亞颯類；複數之有機溶 劑之任意之比率之混合溶劑、和與水之任意比率之混合溶 〇 劑等。 所用酸只要於通常之反應作爲酸所用則無特別限定，可 爲鹽酸、硫酸等無機酸；三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼 、碘化三甲基矽烷等路易士酸；三氟乙酸等有機酸等。 反應溫度乃依原料化合物、試藥等而異，通常爲-100。〇 至 150°c，宜爲-78°C 至 100°C。 反應時間乃依原料化合物、試藥等而異，通常爲5分至 2 4小時’宜1 0分至6小時。 反應終了後’加水或鹽酸，以二氯甲烷、乙酸乙酯等有 機溶劑萃取有機物。或將反應混合物減壓濃縮後，加碳酸 氫鈉水溶液等鹼，以二氯甲烷、乙酸乙酯等有機溶劑萃取 有機物。將有機層以通常所用操作乾燥後濃縮。所得殘渣 可以通常所用方法，例如再結晶、蒸餾、矽膠柱層析等來 精製。 (l-2b步驟） -58- 200948797 本步驟爲保護基Pro3之脫保護步驟，可仿l-la步驟施行 (1 -2c步驟） 本步驟爲將Rlb變換爲R1之步驟，可仿Ι-le步驟施行。 (第2步驟）
第2步驟爲製造前述化合物（2)之步驟。
(14) (15) (2) 上述中，Rla爲前述R1或這些前驅體之取代基’Pro1及 Pro2爲前述官能基之保護基，Pro6爲依公知之方法（例如 Protective Groups in Organic Synthesis,3rd ed. ； Green,T.W.
;Wuts，P.G.M.，Eds. ; John Wiley&amp;Sons :紐約，1999.等）選擇 之各官能基之保護基，於反應中安定地存在，且只要不阻 礙反應則無特別限定，宜爲甲基。 具有一般式（2)之化合物可依公知之方法（（i)將仿公知之 方法調製之取代乙亞胺基胺（12)與2-烷氧基-3-氧基丁二酸 二酯（13)於鹼存在下縮合之方法：Dreher，S.D; Ikemoto，N. ;Gresham,V. ； Liu,J. ; Dormer,P.G. ； Bal sells，J.;
Mathre,D. ： Novak.T.J. · Armstrong IIIJ.D. Tetrahedron Lett. 2004,45,6023.或（ii)將N-羥基取代乙亞胺基胺類（14) 與乙炔二羧酸二酯（15)縮合之方法：CulbertsonJ.P. -59- 200948797 J. He ter ocy cl. C hem. 197 9,16,1423-1424·)或用公知之方法修 飾之方法來合成。 依上述各製法所得之反應生成物可以游離化合物、其鹽 或水合物等各種之溶劑化物單離來精製。鹽可予以通常之 造鹽處理來製造。分離、精製可適用萃取，濃縮，蒸除、 結晶化、過濾，再結晶、各種層析等通常之化學操作來施 行。 各種異構物可利用異構物間之物理化學性質之差異，依 常用方法分離。例如光學異構物可依一般光學分割法，例 〇 如分別結晶化或層析等來分離。又光學異構物也可由適當 光學活性原料化合物來製造。 含有以本發明之化合物作爲有效成分之製劑可用通常製 劑化所用載體或賦形劑、其他添加劑來調製。投與可以錠 劑、九劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等經口投與、或 以靜脈注射、肌肉注射等注射劑、坐劑、經皮劑、經鼻劑 或吸入劑等非經口投與之任何形態皆可。投與量可考慮症 狀、投與對象之年齡、性別等而依各個場合來適宜地決定 ο ，通常經口投與之場合，成人每日爲0.001 mg/kg至100 mg/kg之程度，將此分1回或1~6回投與。若依症狀而靜 脈投與之場合，通常成人每回爲0.0001 mg/kg至10 mg/kg 之範圍，1日分1回至複數回投與。 依本發明經口投與之固體組成物可用錠劑、散劑、顆粒 劑等。此等固體組成物中，一或其以上之活性物質，與至 少一惰性賦形劑例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖等混合。組 -60- 200948797 成物可依常法含有惰性添加劑例如硬脂酸鎂等滑澤劑或羧 甲基澱粉鈉等崩壞劑、溶解補助劑。錠劑或九劑必要時也 可以糖衣或胃溶性或腸溶性被覆劑來被膜。 經口投與之液體組成物含有藥劑容許乳劑、液劑、懸浮 劑、糖漿劑、酏劑等，一般所用之惰性溶劑例如精製水、 乙醇。此組成物除惰性溶劑以外，也可含有可溶化劑、濕 潤劑、懸浮化劑等補助劑、甘味劑、矯味劑、芳香劑、防 腐劑。 Ο
非經口投與之注射劑含有無菌之水性或非水性之液劑、 懸浮劑、乳劑。水性之溶劑可爲例如注射用蒸餾水及生理 食鹽水。非水性之溶劑可爲例如丙二醇、聚乙二醇、橄欖 油等植物油、乙醇等醇類、聚山梨酸酯80(日本藥典名）等 。此等組成物可更含有等張化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化 劑、分散劑、安定化劑、溶解補助劑。這些可例如通過細 菌保留過濾器之過濾，殺菌劑之配合或照射來無菌化。這 些也可製造無菌之固體組成物，而於使用前溶解、懸浮於 無菌水或無菌之注射用溶劑來使用。 (實施例） 以下記載實施例、試驗例，就本發明更詳細說明，但本 發明之範圍不受這些限定。 實施例1 {[(2·{[1-(4-第三丁苯基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧 啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 -61- 200948797 丫 (1) 4·(氰基亞甲基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 將氰甲基磺酸二乙酯（16 mL，100 mmol)溶解於四氫呋喃 (360 mL)，於氮氣雰圍下，-70°C加六甲基二矽氮烷化鋰之 四氫呋喃溶液（1 M，100 mL，100 mmol)及4-側氧哌啶-1-羧 酸第三丁酯（18 g, 91 mmol)之四氫呋喃溶液（36 mL)後，於 同溫攪拌40分。於反應液加飽和氯化銨水溶液後，以乙 酸乙酯萃取，萃取液以飽和氯化銨水溶液洗淨。減壓蒸除 溶劑後，所得殘渣以矽膠柱層析（森科技公司，溶析溶劑·· 己烷/乙酸乙酯）精製，將與薄層層析之Rf値=0.41(己烷/乙 酸乙酯=3/1)對應之分率減壓濃縮，得標題化合物（22 g)白 色固體（產率定量）。 1H-NMR (500MHz, CDC13) δ 5.19 (1Η, s), 3.56-3.46 (4H, m), 2.56 (2H, t, J = 5 Hz), 2.33 (2H, t, J = 5 Hz), 1.48 (9H, s)。 (2) 4-(氰甲基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 將4-(氰基亞甲基）哌啶-1-羧酸第三丁酯（20 g, 91 mmol) 溶解於乙酸乙酯（400 mL)，加10%鈀-活性碳（3.0 g)’於氫 氣雰圍下，室溫攪拌3.5小時。反應液以矽藻土過濾，將 濾液減壓濃縮β所得殘渣以矽膠柱層析（森科技公司，溶析 溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製，將與薄層層析之Rf値=〇_38( 己烷/乙酸乙酯=3/1)對應之分率減壓濃縮，得標題化合物 (23 g)白色固體（產率定量）。 200948797 1H-NMR (500MHz, CDC13) δ ： 4.24-4.07 (2H, m), 2.78-2.64 (2H, m), 2.32 (2H, d, J = 6 Hz), 1.89- 1.75 (3H, m), 1.46 (9H, s)，1.32-1.21 (2H, m)。 乙酸鹽 (3)4-(2-胺基-2-亞胺乙基）哌啶-1-羧酸第三丁酯
將4-(氰甲基）哌啶-1-羧酸第三丁酯（91 mmol)溶解於乙醇 (200 mL)，加羥胺水溶液（50%，17 mL，16.7 mmol)後，加熱 回流3.5小時。將反應液冷却後，減壓濃縮，得4-[2-胺 基-2-(羥亞胺基）乙基]哌啶-1-羧酸第三丁酯無色無定形固 體。將此溶解於1,4-二噚烷（100 mL)，於室溫加乙酸酐（17 mL，181 mmol)及三乙胺（14.7 mL，182 mmol)後，於同溫攪 拌2小時。反應液以乙酸乙酯稀釋後，以水、稀鹽酸及水 順次洗淨，有機層以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑後，所得 固體以己烷洗淨，得4-[2-(乙醯氧亞胺基）-2-胺基乙基]哌 啶-1-羧酸第三丁酯白色固體。將此溶解於乙醇（200 mL)及 二氯甲烷（40 mL)，加10%鈀-活性碳（3.6 g)，於氫氣雰圍下 ，室溫攪拌5小時。反應液以矽藻土過濾後，將濾液減壓 濃縮，得標題化合物（24 g, 79 mmol)白色固體（產率85%)。 1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 3.99-3.86 (2Η, m), 2.81- 2.58 (2H, m), 2.23 (2H, d, J = 8 Hz), 1.85 (1H, m), 1.64 (3H, s), 1.64-1.56 (2H, m), 1.40 (9H, s), 0.99-1.08 (2H, m) (4)5-(苄氧基）-2-( [1-(第三丁氧羰基）哌啶-4_基]甲基}-6-羥 基嘧啶-4-羧酸第三丁酯 -63- 200948797
將二異丙胺（30 mL，210 mmol)溶解於四氫呋喃（100 mL) ，於3°C滴下正丁基鋰之己烷溶液（2.77 Μ, 77 mL，210 mmol)後，於-78°C攪拌30分，而調製二異丙基醯胺鋰 (LDA)之四氫呋喃溶液。將草酸第三丁酯甲酯（34 g，210 mmol)及（苄氧基）乙酸甲基（35 g, 190 mmol)溶解於四氫呋喃 (25 0 mL)，將於氮氣雰圍下，-7 8°C調製之LDA之四氫呋喃 溶液滴下後，於同溫攪拌3小時。將反應液徐徐昇溫至· 40°C後，加鹽酸（2 M，210 mL)，以乙酸乙酯萃取。萃取液 以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減 壓蒸除溶劑，得2-(苄氧基）-3-側氧丁二酸4-第三丁酯1-甲 酯（62 g)黃色油狀物質。將此一部分（36 g，120 mmol)及4-(2-胺基-2-亞胺乙基）哌啶-1-羧酸第三丁酯乙酸鹽（24 g，79 mmol)溶解於甲醇（240 mL)，於3 °C加甲醇鈉之甲醇溶液 (28%，48 mL, 240 mmol)後，於室溫攪拌14.5小時。於加反 應液鹽酸（1 M，130 mL)後，濾取析出之固體，得標題化合 物（26 g，5 2 mmol)白色固體（產率66%)。 1H-NMR (500MHz, CDC13) δ 7.47-7.44 (2Η, m), 7.40- 7.31 (3H, m), 5.23 (2H, s), 4.21-3.91 (2H, m), 2.74-2.58 (2H, m), 2.62 (2H, d, J = 7 Hz), 2.06 (1H, m), 1.69-1.60 (2H，m), 1.53 (9H，s)，1.43 (9H，s), 1.28-1.16 (2H, m)。 (5)5-(苄氧基）-2-{[l-(第三丁氧羰基）哌啶-4-基]甲基}-6-{[( 三氟甲基）磺醯基]氧基}嘧啶-4-羧酸第三丁酯 -64- 200948797
將5-(苄氧基）-2-{[1-(第三丁氧羰基）哌啶-4·基]甲基卜6-羥基嘧啶-4-羧酸第三丁酯（5.0 g，1〇 mm〇l)溶解於二氯甲院 (100 mL)，於-78 t加三氟甲磺酸酐（2.1 mL, 12 mmol)及三 乙胺（2.1 mL，15 mmol)後，於同溫攪拌30分。將反應液減 壓濃縮後，所得殘渣以矽膠柱層析（森科技公司’溶析溶劑 :己烷/乙酸乙酯）精製，將與薄層層析之Rf値=〇·63(己烷/ 乙酸乙酯=2/1)對應之分率減壓濃縮，得標題化合物（6.0 g， 9_5 mmol)黃色油狀物質（產率95%)。 1H-NMR (500MHz, CDC13) δ ： 7.44-7.36 (5Η, m), 5.14 (2H, s), 4.21-3.95 (2H, m), 2.88 (2H, d, J = 7 Hz), 2.80-2.62 (2H, m), 2.07 (1H, m), 1.67-1.60 (2H, m), 1.57 (9H, s), 1.46 (9H, s)，1.27-1.17 (2H, m)。 (6)5-(苄氧基）-2-( [1-(第三丁氧羰基）哌啶-4-基]甲基卜6-甲 基嘧啶-4-羧酸第三丁酯
將5-(苄氧基）-2-{[1-(第三丁氧羰基）哌啶-4·基]甲基}-6-{[(三氟甲基）磺醯基]氧基}嘧啶-4-羧酸第三丁酯（6.0 g，9.5 mmol)溶解於四氫呋喃（90 mL)，於室溫力[I甲基硼酸（1.8 g, 30 mmol)、氧化銀（6.7 g，29 mmol)、碳酸鉀（4.0 g, 29 mmol)及[1，Γ -雙（二苯膦基）二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合 -65- 200948797 物（0.78 g，0.96 mmol)後，於氮氣雰圍下，加熱回流3小時 。將反應液冷却至室溫後，濾除不溶物。將濾液減壓濃縮 後，所得殘渣以矽膠柱層析（森科技公司，溶析溶劑：己烷 /乙酸乙酯）精製，將與薄層層析之Rf値=0.34(己烷/乙酸乙 酯=2/1)對應之分率減壓濃縮，得標題化合物（4.4 g，8.8 mmol)黃色油狀物物質（產率93%)。 1H-NMR (500MHz, CDC13) &lt;5 ： 7.44-7.34 (5H, m), 5.00 (2H, s), 4.17-3.98 (2H, m), 2.85 (2H, d, J = 7 Hz), 2.77-2.64 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.09 (1H, m), 1.66-1.59 (2H, m), 1.59 〇 (9H, s)，1.45 (9H，s)，1.30-1.19 (2H, m)。 (7)5-(苄氧基）-6-甲基-2-[(哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-羧酸第三 丁酯鹽酸鹽
將5-(苄氧基）-2-{[1-(第三丁氧羰基）哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯（4.4 g，8.8 mmol)溶解於乙酸乙 酯（4 4 mL)，加氯化氫乙酸乙酯溶液（4 M, 68 mL，270 mmol) 後’於室溫攪拌3小時。於反應液加己烷（100 mL)及乙酸 乙酯（100 mL)而析出固體。濾取所得固體，減壓乾燥，得 標題化合物（3.7 g，8.5 mmol)白色固體（產率95%)。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ： 7.47-7.34 (5Η, m), 4.99 (2H, s), 3.26-3.18 (2H, m), 2.90-2.78 (2H, m), 2.78 (2H, d, J =7 Hz), 2.46 (3H, s), 2.12 (1H, m), 1.78- 1.70 (2H, m), 1.51 (9H，s), 1.51-1.39 (2H, m)。 -66- 200948797 (8)5-(苄氧基）-2-{[1-(4-第三丁苯基）哌啶_4-基]甲基}_6_甲 基嘧啶-4-羰酸第三丁酯
將5-(节氧基）_6_甲基-2-[(哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-羧酸第 二丁酯鹽酸鹽（1_〇 g，2.3 mmol)、1-溴-4-第三丁基苯（1.〇 g, 4.6 mmol)' 第三丁醇鈉（〇.66 g，6.9 mmol)、2-二環己膦基- Ο 〇 2’ ，6’-二甲氧基-1，；!’-聯苯（S-PH〇S)(〇 19 g，0.46 mmol)及 參（二亞苄基丙酮）二鈀（0.21 g，0.23 mmol)懸浮於甲苯（5〇 mL)，於氮氣雰圍下’加熱回流8小時。反應液冷却至室 溫後，以砂藻土過濾。將濾液減壓濃縮後，所得殘渣以矽 膠柱層析（森科技公司，溶析溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製， 將與薄層層析之Rf値=0.55(己烷/乙酸乙酯=2/1)對應之分 率減壓濃縮’得標題化合物（0.85 g, 1.6 mmol)淡黃色固體（ 產率70%)。 lH-NMR(500MHz，CDC13) &lt;5 : 7.43-7.36 (5H, m), 7.27-7.25 (2H, m), 6.88 (2H, d, J = 9 Hz), 5.01 (2H, s), 3.63 (2H, d, J =12 Hz), 2.90 (2H, d, J = 7 Hz), 2.67 (2H, t, J = 11 Hz), 2.46 (3H, s), 2.10-2.01 (1H, brs), 1.77 (2H, d, J = 12 Hz), 1,59 (9H，s)，1.51 (2H, d, J 二 10 Hz), 1.28 (9H, s)。 (9)({ [5-(苄氧基）-2-{[1-(4-第三丁苯基）哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基丨胺基）乙酸乙酯
-67- 200948797 將5-(苄氧基）-2-{[1-(4-第三丁苯基）哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4·羧酸第三丁酯（0.85 g，1.6 mmol)溶解於四氫呋 喃（20 mL)及甲醇（20 mL)之混合溶劑，加氫氧化鈉水溶液（8 M，2.1 mL，17 mmol)後，於60°C攪拌1小時。將反應液冷 却至室溫’減壓濃縮後，於所得殘渣加鹽酸（1 M，100 mL, 100 mmol) ’以乙酸乙酯萃取。萃取液以食鹽水洗淨後，將 有機層減壓濃縮，得5-(苄氧基）-2-{[1-(4-第三丁苯基）哌 啶-4-基]甲基卜6-甲基嘧啶-4-羧酸淡黃色固體。將此溶解 於四氫呋喃（20 mL)及乙醇（20 mL)之混合溶劑，加甘胺酸 〇 乙酯鹽酸鹽（Q.27 g，1.9 mmol)及N-甲基嗎啉（0.21 mL，1.9 mmol)後，於室溫攪拌5分。於反應液加4_(4,6-二甲氧基-1，3,5-三哄-2-基）-4-甲基嗎啉鎗氯（0.49 g，1.9 mmol)後，於 室溫攪拌1 2小時。將反應液減壓濃縮，所得殘渣以矽膠 層析（森科技公司，溶析溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製，將與 薄層層析之Rf値=0.60(己烷/乙酸乙酯=1/1)對應之分率減 壓濃縮，得標題化合物（0.81 g，1.5 mmol)淡黃色油狀物質（
lH-NMR(500MHz, CDC13) &lt;5 ： 8.36 (1H, t, J = 5 Hz), 7.49 (2H, d, J = 6 Hz), 7.40-7.33 (3H, m), 7.28 (2H, d, J = 9 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9 Hz), 5.12 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.25 (2H, d, J = 5 Hz), 3.64 (2H, d, J = 12 Hz), 2.89 (2H, d, J = 7 Hz), 2.69 (2H, t, J = 1 1 Hz), 2.47 (3H, s), 2.11-2.04 (1H, m), 1.77 (2H, d, J = 13 Hz), 1.53 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz), 1.29 (9H，s)。 -68 - 200948797 (1〇){[(2-{[1-(4-第三丁苯基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲 基嘧啶-4_基）羰基]胺基}乙酸乙酯 n^〇H 0
將（{[5-(苄氧基）-2-{[1-(4-第三丁苯基）哌啶-4-基]甲基卜 6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯（0.81 g，1.5 mmol)溶 解於乙酸乙酯（20 mL)，力卩5%鈀-活性碳（100 mg)後，於氫 氣雰圍下，室溫攪拌2.5小時。反應液以矽藻土過濾，將 濾液減壓濃縮。所得殘渣以矽膠柱層析（森科技公司，溶析 溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製，將與薄層層析之Rf値=0.55( 己烷/乙酸乙酯=2/1)對應之分率減壓濃縮，得標題化合物 (0.53 g，1.1 mm〇l)淡黃色固體（產率78%)。 lH-NMR(500MHz, CDC13) 5 ： 11.35 (1H, s), 8.49 (1H, t, J =6 Hz), 7.26 (2H, d, J = 9 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 6 Hz), 3.64-3.61 (2H, m), 2.83-2.81 (2H, m), 2.70-2.64 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.05-1.94 (1H, m), 1.76- 1.73 (2H, m), 1.54- 1.48 (2H, m), 1.33 (3H, t，J = 7 Hz), 1.28 (9H, s)。 (11)( [(2-{[1-(4-第三丁苯基）哌啶-4-基]甲基卜5-羥基-6-甲 基嘧啶-4-基）羰基]胺基丨乙酸 將{[(2-{[1-(4-第三丁苯基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲 基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸乙酯（0.53 g，1.1 mmol)溶解於 甲醇（5 mL)及四氫呋喃（5 mL)之混合溶劑，加氫氧化鈉水 溶液（1 M，2.0 mL)後，於室溫攪拌1小時。將反應液減壓 -69- 200948797 濃縮’於所得殘渣加鹽酸（1 M，2.0 mL)而析出固體。濾取 所得固體’減壓乾燥，得標題化合物（0.33 g，0.75 mmol)白 色固體（產率68%)。 mp 174-176 °C ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)(5 ： 12.86 (1H, s), 11.90 (1H, s), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.19 (2H, d, J = 9 Hz), 6.84 (2H, d, J = 9 Hz), 3.92 (2H, d, J = 6 Hz), 3.59 (2H, d, J = 12
Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.06-2.01 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.32 ◎ (2H，dq，J = 12 Hz, 3 Hz)，1.23 (9H, s)。 實施例2 [({5-羥基-6-甲基-2-[(l-苯基哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基}羰 基）胺基]乙酸
〇r (1)1-苯基哌啶-4-酮 將1，4-二噚-8-印螺[4,5]-癸院（5.〇2,35 111111〇1)、溴苯（7.4 mL, 70 mmol)、第三丁醇鈉（6.7 g，70 mmol)、2-二環己膦 基-2’ ，6’-二甲氧基-1,1’-聯苯（S-PHOSK1.4 g，3.5 mmol)及 參（二亞苄基丙酮）二鈀氯仿錯合物（1.8 g，1.8 mmol)溶解於 甲苯（100 mL)，於氮氣雰圍下，加熱回流3小時。於反應 液注入水，有機物以乙酸乙酯萃取。將有機層減壓濃縮， 所得殘渣以矽膠柱層析（森科技公司，溶析溶劑：己烷/乙 酸乙酯）精製，將與薄層層析之Rf値=0.48(己烷/乙酸乙酯 -70- 200948797 = 5/1)對應之分率減壓濃縮，得（8-苯基-1,4-二噚-8-吖螺 [4,5]癸烷（7.7 g, 35 mmol)無色油狀物質（產率定量）。 將此溶解於乙醇（60 mL)，加鹽酸（2 M，15 mL)後，加熱 回流5小時。於反應液注入碳酸氫鈉水溶液，有機物以乙 酸乙酯萃取。將有機層減壓濃縮後，所得殘渣以矽膠柱層 析（森科技公司，溶析溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製，將與薄 層層析之Rf値=0.40(己烷/乙酸乙酯=5/1)對應之分率減壓 濃縮，得標題化合物（6.1 g, 35 mmol)無色油狀物質（產率定 〇 量)。 MS m/z ： 176 (M + H)+。 (2) (1-苯基哌啶-4-基）乙腈 仿實施例1-(1)、1-(2)，將4-側氧哌啶-1-羧酸第三丁酯 置換爲1-苯基哌啶-4-酮（5.0 g，29 mmol)，得標題化合物 (2.9 g，14 mmol)黃色固體（產率 24%)。 lH-NMR(400MHz，CDC13) (5 : 7.26 (2H, t, J = 8 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8 Hz), 6.86 (1H, t, J = 8 Hz), 3.71 (2H, d, J = 10 o w Hz), 2.74 (2H, dt, J = 12 Hz, 2 Hz), 2.35 (2H, d, J = 7 Hz), 1.94 (2H, d, J = 13 Hz), 1.88- 1,82 (1 H, m), 1.55- 1.46 (2H, m)。 (3) 5-(苄氧基）-6-羥基-2-[(1-苯基哌啶-心基）甲基]嘧啶-4-羧 酸第三丁酯
仿實施例1-(3)、1-(4)，將4-(氰甲基）哌啶-1-羧酸第三 -71- 200948797 丁酯置換爲（1-苯基哌陡-4-基）乙腈（2.9 g, 14 mmol)，得標 題化合物（4.2 g，8.8 mmol)白色固體（產率76%)。 MS m/z ： 476 (M + H)+ ； lH-NMR(400MHz, CDC13) &lt;5 ： 7.85 (2H, d, J = 5 Hz), 7.51- 7.47 (2H, m), 7.45 (2H, d, J = 5 Hz), 7.34-7.29 (2H, m), 7.27 (2H, d, J 二 3 Hz), 5.26 (2H, s), 3.70 (2H, d, J = 10
Hz), 3.33 (2H, t, J = 12 Hz), 2.84 (2H, d, J = 5 Hz), 2.65 (2H, d, J = 11 Hz), 2.39 (1H, m), 1.98 (2H, d, J = 12 Hz), 1.50 (9H, s) » (4)5-(苄氧基）-6_甲基苯基峨啶-4-基）甲基]嘧啶-4-羧 酸第三丁酯
仿實施例1-(5)、1-(6)，將5-(苄氧基第三丁氧 羰基）哌啶-4-基]甲基卜6-羥基嘧啶-4-羧酸第三丁酯置換爲 5-(苄氧基）-6-羥基-2-[(1-苯基哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-羧酸 第三丁酯（3.0 g，6.3 mmol)，得標題化合物（1.5 g, 3.2 mmol)黃色無定形固體（產率50%)。 MS m/z : 474 (M + H)+ ; lH-NMR(400MHz, CDC13) (5 ： 7.44-7.36 (5H, m), 7.24 (2H, dt, J = 8 Hz, 7 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8 Hz), 6.82 (1H, t, J =
7 Hz), 5.01 (2H, s), 3.67 (2H, d, J = 13 Hz), 2.90 (2H, d, J =7 Hz), 2.71 (2H, dt, J = 12 Hz, 2 Hz), 2.46 (3H, s), 2.10- 2.07 (1H, m), 1.78 (2H, d, J = 13 Hz), 1.59 (9H, s), 1.52 200948797 (2H，dq，13 Hz, 3 Hz)。 (5)[({5-(苄氧基）-6-甲基- 2-[(l-苯基哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸乙酯
Or
Ο 仿實施例1-(9)，將5-(苄氧基）-2-{[l-(4-第三丁苯基）哌 啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯置換爲5-(苄氧 基）-6-甲基-2-[(l-苯基哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-羧酸第三丁 酯（1.5 g, 3.2 mmol)，得標題化合物（0.76 g，1.5 mmol)黃色 無定形固體（產率48%)。 MS m/z ： 503 (M + H)+ ; 1H-NMR (400MHz, CDC13) 5 ： 8.36 (1H, t, J = 6 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8 Hz), 7.41-7.34 (3H, m), 7.27-7.23 (2H, m), 6.95 (2H, d, J = 8 Hz), 6.83 (1H, t, J = 7 Hz), 5.12 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.25 (2H, d, J = 6 Hz), 3.68 (2H, d, J = 10 Hz), 2.90 (2H, d, J = 7 Hz), 2.73 (2H, dt, J = 13 Hz, 3 Hz), 2.46 (3H, s), 2.12-2.17 (1H, m), 1.79 (2H, d, J = 13
Hz)，1.58- 1.47 (2H, m)，1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。 (6)[({5-羥基-6-甲基-2-[(l-苯基哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基} 羰基）胺基]乙酸乙酯 〇r 仿實施例1-(10)，將（U5-(苄氧基）-2·{[1-(4-第三丁苯基） 哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯置 -73- 200948797 換爲[({5-(苄氧基）·6-甲基-2-[(1-苯基哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸乙酯（760 mg，1.5 mmol)，得標題化合 物（460 mg，1.1 mmol)固體（產率 74%)。 1H-NMR (400MHz, CDC13) 5 : 11.36 (1H, s), 8.49 (1H, t, J = 6 Hz), 7.23 (2H, t, J = 7 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8 Hz), 6.82 (1H, t, J = 7 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J =6 Hz), 3.67 (2H, d, J = 13 Hz), 2.83 (2H, d, J = 7 Hz), 2_71 (2H, dt，J 二 13 Hz, 3 Hz), 2.54 (3H, s)，2.07-2.01 (1H, m), 1.77 (2H, d, J = 11 Hz), 1.55- 1.45 (2H, m), 1.33 (3H, t, 〇 J = 7 Hz)。 (7)[({5-羥基-6-甲基-2-[(l-苯基哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基} 羧基）胺基]乙酸 仿實施例1-(11)，將{[(2-{[1-(4-第三丁苯基）哌啶-4-基] 甲基卜5-羥基-6-甲基嘧啶-4·基）羰基]胺基}乙酸乙酯置換爲 [({5-羥基-6-甲基-2 _[(1_苯基哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基}羰 基）胺基]乙酸乙酯（460 mg，1.1 mmol)，得標題化合物（350 mg, 0.92 mmol)白色固體（產率61%)。 m p 141 °C ; MS m/z ： 385 (M + H)+ ； 計算値.分析 C20H24N4O4 : C, 62.49 ； Η, 6.29 ； N, 14.57.實測値：C，62.32 ; Η, 6.35 ； N, 14.36 ； 1H-NMR (400MHz，CDC13) 5 : 11.58 (1H, brs), 10.53 (1H, brs), 8.60 (1H, s), 7.37-7.27 (2H, m), 7.21 (2H, d, J = 8 Hz), 7.07 (1H, t, J = 7 Hz), 4.21 (2H, d, J = 5 Hz), 3.68 -74- 200948797 (2H, d, J = 12 Hz), 2.87 (4H, d, J = 8 Hz), 2.52 (3H, s), 2.09 (1H, m), 1.87- 1.28 (4H, m)。 實施例3 { [(2-{ [1-(2-氟苯基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
仿實施例1-(8)~1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲1-氟-2-碘苯（0.51 g，2.3 mmol)，得標題化合物（0.054 g，0.26 mmol)白色固體（產率12%)。 MS m/z ： 403 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)5 ： 12.91 (1H, brs), 11.93 (1H, brs), 9.37 (1H, t, J = 8 Hz), 7.14-7.05 (2H, m), 7.02 (1H, t, J = 8 Hz), 6.95-6.89 (1H, m), 3.98 (2H, d, J = 8 Hz), 3.35-3.30 (2H, m), 2.80 (2H, d, J = 8 Hz), 2.64 (2H, t, J = 10 Hz), 2.44 (3H, s), 2.19-2.02 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 11 Hz), 1.42 (2H, dq，J = 1 1 Hz，3 Hz)。 實施例4 {[(2-{[l-(3-氟苯基）哌啶-4-基]甲基卜5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
仿實施例1-(8)〜將1-溴-4-第三丁基苯置換爲1-溴-3-戴苯（0.40 g, 2.3 mmol)，得標題化合物（0.15 g, 0.37 mmol)淡黃白色固體（產率32%)。 -75- 200948797 MS m/z ： 403 (M + H)+ ； 1 H-NMR(500MHz, DMSO-d6) 5 ： 12.88 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 7.18 (1H, q, I = 8 Hz), 6.76-6.66 (2H, m), 6.48 (1H, dt, J = 8 Hz, 2 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.71 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.69 (2H, dt, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.44 (3H, s), 2.14-2.04 (1H, m), 1.65 (2H，d，J = 12 Hz), 1.32 (2H，dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。 實施例5 {[(2-{[l-(4-氟苯基）哌啶-4-基]甲基卜5-羥基-6-甲基嘧啶-4- 〇 基）羰基]胺基}乙酸
(1)1-(4-氟苯基）哌陡-4-酮 仿實施例2-(1)，將溴苯置換爲丨·溴-4-氟苯（6.6 mL, 60 mmol) ’得標題化合物（3·7 g，19 mmol)油狀物質（產率65%) 〇 lH-NMR(5 00MHz, CDC13) &lt;5 ： 7.02-6.98 (2H, m), 6.96-6.93 〇 (2H, m), 3.51 (4H, t，J = 6 Hz), 2.58 (4H，t, J = 6 Hz)。 (2)2-[1-(4-氟苯基）哌啶-4-基]乙亞胺基胺乙酸鹽
仿實施例1-(1)~1·(3)’將4-側氧哌啶-1-羧酸第三丁酯置 換爲1-(4-氟苯基）哌啶-4-酮（9.8 g，51 mmol)，得標題化合 物（10 g，35 mmol)白色固體（產率71%)。 1H-NMR (500MHz, CD30D)&lt;5 ： 7.01-6.95 (4H, m), 3.59 -76- 200948797 (2H, d, J = 8 Hz), 2.67 (2H, t, J = 8 Hz), 2.42 (2H, d, J = 4 Hz), 1.90 (3H, s), 1.86 (2H, d, J = 8 Hz), 1.85- 1.83 (1 H, m), 1.50-1.44 (2H，m)。 (3)({[5-(苄氧基）-2-{[l-(4-氟苯基）哌啶-4-基]甲基卜6-U(三 氟甲基）磺醯基]氧基}嘧啶-4-基]羰基丨胺基）乙酸乙酯
仿實施例1-(4)、1-(9)、1-(5)，將4-(2-胺基-2-亞胺乙基 )哌啶-1-羧酸第三丁酯乙酸鹽置換爲2-[1-(4-氟苯基）哌 啶-4-基]乙亞胺基胺乙酸鹽（10 g，35 mmol)，得標題化合 物（2.3 g，3.5 mmol)(產率 49%)。 1H-NMR (500MHz, CDC13) 5 ： 8.14 (1H， t, J = 4 Hz), 7.51-7.49 (2H, m), 7.39-7.35 (3H, m), 6.96-6.93 (2H, m), 6.90-6.87 (2H, m), 5.25 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 8 Hz), 4.23 (2H, d, J = 4 Hz), 3.53 (2H, d, J = 12 Hz), 2.92 (2H, d, J = 4 Hz), 2.67 (2H, t, J = 8 Hz), 2.07-2.02 (1H, m), 1.77 (2H, d，J = 8 Hz), 1.51-1.44 (2H, m), 1.33 (3H，t，J = 8 Hz)。 (4)({[5-(苄氧基）-2-{[1-(4-氟苯基）哌啶-4-基]甲基}-6-甲基 嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯
仿實施例1-(6)，將5-(苄氧基）-2-{Π-(第三丁氧羰基）哌 啶-4-基]甲基}-6-{[(三氟甲基）磺醯基]氧基}嘧啶-4-羧酸第 -77- 200948797 三丁酯置換爲（U5-(苄氧基）-2-{[1-(4-氟苯基）哌啶-4_基]甲 基卜6-{[(三氟甲基）磺醢基]氧基}嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙 酸乙酯（0.98 g，1.5 mmol)，得標題化合物（0.54 g, 1_0 mmol)(產率 69%)。 1H-NMR (500MHz, CDC13) &lt;5 ： 8.34 (1H, t, J = 4 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 7.40-7.33 (3H, m), 6.96-6.87 (4H, m), 5.12 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 8 Hz), 4.24 (2H, d, J = 4 Hz), 3.54 (2H, d, J = 8 Hz), 2.89 (2H, d, J = 4 Hz), 2.68 (2H, dt, J = 12 Hz, 4 Hz), 2.46 (3H, s), 2.12-2.05 (1H, m), 1.78 (2H, 〇 d, J = 8 Hz), 1.60-1.49 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 8 Hz)。 (5){[(2-{[l-(4-氟苯基）哌啶-4-基]甲基}·5-羥基-6-甲基嘧 啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
仿實施例 1-(10)、1-(11)，將（{[5-(苄氧基）-2·{[1-(4-第三 丁苯基）哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基丨胺基）乙酸 乙酯置換爲（{[5-(苄氧基）-2-{[1-(4-氟苯基）哌啶-4-基]甲基 }-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯（0.54 g, 1.0 mmol) ，得標題化合物（0.085 g，0.21 mmol)白色固體（產率21%)。
mp 104-105 °C 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) &lt;5 : 9.38 (1H, m), 7.03-7.00 (2H，m), 6.94-6.91 (2H, m)，3.99 (2H, m)，3.56 (2H, d，J 二 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 4 Hz), 2.60 (2H, dt, J = 8 Hz, 4 Hz), 2.44 (3H, s), 2.08- 1.98 ( 1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.41-1.31 (2H，m)。 實施例6 78- 200948797 {[(2-{[1-(2-氯苯基）哌啶-4-基]甲基卜5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
(1)({[5-(苄氧基）-2-{[1-(2-氯苯基）哌啶-4-基]甲基}-6-甲基 嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯
❹ 仿實施例1-(8)、1-(9)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲1- 溴-2-氯苯（0.44 g，2.3 mmol)，得標題化合物（0.27 g，0.50 mmol)黃色油狀物質（產率43%)。 lH-NMR(500MHz，CDC13) 5 ： 8.3 7 (1 Η，t, J : 6 Η z), 7 · 49
(2H, d, J = 7 Hz), 7.41-7.32 (4H, m), 7.20 (1H, t, J = 8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8 Hz), 6.94 (1H, t, J = 8 Hz), 5.12 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 4.25 (2H, d, J = 6 Hz), 3.39 (2H, d, J = 12 Hz), 2.92 (2H, d, J = 7 Hz), 2.66 (2H, dt, J = 12 Hz, 3 Hz)，2.46 (3H，s), 2.14-2.04 (1H，m), 1.76 (2H，d, J = 12 Hz), 1.62 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz) (2){[(2-{[l-(2-氯苯基）哌啶-4-基]甲基卜5-羥基-6-甲基嘧 啶-4-基）羰基]胺基}乙酸乙酯
將（{[5-(苄氧基）-2-{[1-(2-氯苯基）哌啶-4-基]甲基}-6-甲 -79- 200948797
基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯（0.27 g，0.50 mmol)溶解 於二氯甲烷（3 mL)，加三氟乙酸（3 ml)後，於室溫攪拌4小 時。將反應液減壓濃縮後，所得殘渣以矽膠柱層析（森科技 公司，溶析溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製，將與薄層層析之 Rf値=0.55(己烷/乙酸乙酯=2/1)對應之分率減壓濃縮，得 標題化合物（0.19 g，0.41 mmol)黃色固體（產率84%)。 lH-NMR(500MHz, CDC13) 5 ： 11.35 (1H, s), 8.50 (1H, t, J =5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8 Hz), 7.20 (1H, t, J = 8 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8 Hz), 6.94 (1H, t, J = 8 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7 〇 Hz), 4.23 (2H, d, J = 5 Hz), 3.38 (2H, d, J = 12 Hz), 2.86 (2H, d, J = 7Hz), 2.64 (2H, dt, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.54 (3H, s), 2.09- 1.99 ( 1 H, m), 1.75 (2H, d, J = 12 Hz), 1.62 (2H, dq, J = 12 Hz，3 Hz), 1.33 (3H，t, J = 7 Hz)。 (3){[(2-{[l-(2-氯苯基）哌啶-4-基]甲基卜5-羥基-6-甲基嘧 啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 仿實施例1-(11)，將{[(2-{[1-(4-第三丁苯基）哌啶-4-基] 甲基卜5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸乙酯置換爲 Ο {[(2-{[1-(2-氯苯基）哌啶-4-基]甲基}_5_羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸乙酯（〇_19 g，0.41 mmol)，得標題化合 物（0.15 g，0.36 mmol)黃色固體（產率 88%)。 MS m/z ： 419 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) 5 ： 12.87 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8 Hz), 7.27 (1H, t, J = 8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8 Hz), 7.00 (1H, t, J = 8 -80- 200948797
Hz)，4.01 (2H，d，J = 6 Hz), 3.25 (2H，d，J 二 12 Hz)，2.81 (2H, d, J = 7 Hz), 2.62 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.10-2.00 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.44 (2H, dq, J 二 12 Hz, 3 Hz)。 實施例7 {[(2-{[l-(3-氯苯基）哌啶-4-基]甲基卜5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
仿實施例 1-(8)、1-(9)、6-(2)、1-(11)，將 1-.溴-4-第三丁 基苯置換爲1-溴-3-氯苯（0.44 g，2.3 mmol)，得標題化合物 (0.1 1 g，0.26 mmol)黃色固體（產率 23%)。 MS m/z ： 419 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)5 ： 12.89 (1H, brs), 11.92
(1H, brs), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.17 (1H, t, J = 8 Hz), 6.92-6.85 (2H, m)，6.73 (1H，d，J = 8 Hz), 4.00 (2H, d，J = 6 Hz), 3.71 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.69 (2H, dt, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.44 (3H, s), 2.14-2.04 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.32 (2H，dq, J : 12 Hz, 3 Hz)。 實施例8 {[(2-{[l-(4-氯苯基）哌啶-4-基]甲基卜5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
(1)({[5-(苄氧基）-2-{[1-(4-氯苯基）哌啶-4-基]甲基卜6-甲基 -81- 200948797 嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯
仿實施例1-(8)、1-(9)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲卜 溴-4-氯苯（0_28 g，1.5 mmol)，得標題化合物（0_30 g，0.56 mmol)黃色油狀物質（產率75%)。 lH-NMR(500MHz，CDC13) 5 : 8.34 (1H, t, J = 5 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8 Hz), 7.41-7.34 (3H, m), 7.18 (2H, d, J = 9 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9 Hz), 5.12 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.25 (2H, d, J = 5 Hz), 3.62 (2H, d, J = 12 Hz), 2.89 (2H, d, J = 7 Hz), 2.71 (2H, dt, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.46 (3H, s), 2.14-2.04 (1H, m), 1.76 (2H, d, J = 12 Hz), 1.50 (2H, dq, J =12 Hz, 3 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。 (2){[(2-{[l-(4-氯苯基）哌啶-4-基]甲基卜5-羥基-6-甲基嘧 啶-4-基）羰基]胺基}乙酸乙酯 〇 Ν^Ι〇Η 〇 將（{[5-(苄氧基）-2-( [1-(4-氯苯基）哌啶-4-基]甲基}·6-甲 基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯（0.30 g, 0.56 mmol)溶解 於乙醇（30 mL)，於室溫加濃鹽酸（0.99 ml)後，於90°C攪拌 4.5小時。將反應液以氫氧化鈉水溶液（1 M, 10 mL)中和， 減壓蒸除溶劑後，所得殘渣以二氯甲烷萃取。萃取液減壓 濃縮，得標題化合物（0.24 g, 0.54 mmol)橙色無定形 固體（ 產率96%)。 200948797
lH-NMR(500MHz, CDC13) (5 : 11.37 (1H, s), 8.48 (1H, t, J =6 Hz), 7.19 (1H, d, J = 9 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 6 Hz), 3.61 (2H, d, J = 12 Hz), 2.84 (2H, d, J = 7 Hz), 2.75 (2H, t, J = 12 Hz), 2.54 (3H, s), 2.09- 1.99 (1H, m), 1.77 (2H, d, J = 12 Hz), 1.62 (2H, dq, J = 12 Hz，3 Hz), 1.33 (3H, t, J : 7 Hz)。 (3){ [(2-{[1-(4-氯苯基）哌啶-4-基]甲基卜5-羥基-6-甲基嘧 啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
仿實施例1-(11)，將{[(2-{[1-(4-第三丁苯基）哌啶-4-基] 甲基卜5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸乙酯置換爲 {[(2-{[1-(4-氯苯基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基丨乙酸乙酯（0.24 g，0.54 mmol)，得標題化合 物（0.09 g, 0.20 mmol)淡黃白色固體（產率37%)。 MS m/z ： 419 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ : 12.87 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.19 (2H, d, J = 9 Hz), 6.92 (2H，d, J = 9 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz)，3.65 (2H, d，J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.66 (2H, dt, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.44 (3H, s), 2.13-2.02 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。 實施例9 {[(5-羥基-6-甲基-2-{[1-(2-甲苯基）哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 -83- 200948797 仿實施例1-(8)~1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲卜 溴-2-甲苯（0.40 g，2.3 mmol)，得標題化合物（0.18 g，0.44 mmol)淡黃白色固體（產率38%)。 MS m/z ： 399 (M + H)+ ； lH-NMR(400MHz, DMSO-d6) &lt;5 ： 9.38 (1H, t, J = 6 Hz),
7.14-7.10 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 8 Hz), 6.92 (1H, t, J = 8 Hz), 3.97 (2H, d, J = 6 Hz), 3.02 (2H, d, J = 12 Hz), 2.80 (2H, d, J = 7 Hz), 2.57 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.09- 1.97 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 12 Hz), 1.46-1.40 (2H, m)。 實施例10 {[(5-羥基-6-甲基- 2-{[l-(3-甲苯基）哌啶-4-基]甲基}嘧啶·4-基）羰基]胺基}乙酸
ΟΗ
仿實施例1-(8)~1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲1-溴-3-甲苯（0.40 g，2.3 mmol)，得標題化合物（0.20 g，0.50 mmol)白色固體（產率43%)。 MS m/z ： 399 (M + H)+ ; lH-NMR(400MHz, DMSO-d6)5 ： 9.03 (1H, t, J = 7 Hz), 7.05 (1H, t, J = 8 Hz), 6.73 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 8 Hz), 6.55 (1H, d, J = 8 Hz), 3.64 (2H, d, J =： 7 Hz), 3.60 (2H, brs), 2.75 (2H, d, J = 7 Hz), 2.61 (2H, t, J = 10 Hz), 2.42 -84- 200948797 (3 Η, s)，2.2 3 (3 Η，s)，2.1 3 -1.9 3 (1 Η，m)，1.6 8 (2 Η，d，J = 11
Hz), 1.43- 1.24 (2H，m)。 實施例11 {[(5 -經基-6-甲基-2-{[l-(4 -甲苯基）哌Π定-4-基]甲基}嘧陡- 4-基）羰基]胺基}乙酸
仿實施例1-(8)~1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲1- ❹ 溴-4-甲苯（0.23 g, 1.4 mmol)，得標題化合物（〇.〇8 g, 0.20 mmol)黃色固體（產率29%)。 MS m/z ： 399 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz，CDC13)5 : 11.74 (1H, s), 8.62 (1H, brs), 7.20 (2H, d, J = 8 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8 Hz), 4.19 (2H, brs), 3.61 (2H, d, J = 11 Hz), 2.94-2.85 (4H, m), 2.52 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.06-2.00 (1H, m), 1.93- 1.85 (4H, m)。 實施例1 2 {[(5-羥基-6-甲基·2·{ [1-(4-丙基苯基）哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸及{[(2-UM4-環丙基苯基）哌啶-4-基 ]甲基卜5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
(1)({[5-(苄氧基）-2-{[1-(4-環丙基苯基）哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯. -85- 200948797
仿實施例1-(8)、1-(9) ’將1-溴-4-第三丁基苯置換爲 溴-4-環丙基苯（1.0 g，5.1 mmol)，得標題化合物（1 3 g，2 4 mmol)黃色油狀物質（產率58%)。 lH-NMR(500MHz, CDC13) δ 8.36 (1Η, t, J = 5 Hz), 7.49 (2H, d, J = 6 Hz), 7.42-7.32 (3H, m), 6.98 (2H, d, J = 9 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9 Hz), 5.12 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz),
4.25 (2H, d, J = 5 Hz), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 2.89 (2H, d, J = 7 Hz), 2.67 (2H, dt, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.46 (3H, s), 2.10-2.01 (1H, m), 1.86- 1.79 (1H, m), 1.76 (2H, d, J = 12 Hz), 1.53 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz), 0.90-0.85 (2H，m), 0.63-0.59 (2H，m)。 〇 (2){[(5-羥基-6-甲基- 2-{[l-(4-丙基苯基）哌啶-4_基]甲基}嘧 啶-4-基）羰基]胺基}乙酸及{[(2-{[1· (4-環丙基苯基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 將（{[5-(苄氧基）-2-{[1-(4-環丙基苯基）哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯（1.3 g，2.4 mmol)溶解 於乙酸乙酯（40 mL)，加10%鈀-活性碳（200 mg)後，於氫氣 雰圍下，室溫攪拌2小時。反應液以矽藻土過濾，將濾液 減壓濃縮。將所得淡黃白色固體於（己烷/乙酸乙酯=4/1)過 濾’得{[(5-羥基-6-甲基-2-{[l-(4-丙基苯基）哌啶-4-基]甲基 }嘧啶-4-基）羰基]胺基丨乙酸乙酯及{ [(2-{ [1-(4-環丙基苯基） 哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 -86- 200948797 乙酯之混合物（0.87 g, 1.9 mmol)白色固體（產率80%)。
將此混合物（0.76 g，1.7 mmol)溶解於乙醇（25 mL)&gt;加氫 氧化鈉水溶液（1 M，20 mL)後，於室溫攪拌30分。將反應 液減壓濃縮，於所得殘渣加鹽酸（2 M, 10 mL)而得析出固 體。將此以製備型HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶析溶 劑：乙腈/水=45/55)精製，得{[(5-羥基-6-甲基-2-{[l-(4-丙 基苯基）哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基）羰基]胺基丨乙酸（0.017 g，0.04 mmol，產率2%)淡黃白色固體、及{[(2-{[1-(4-環丙 基苯基）哌啶-4-基]甲基卜5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺 基}乙酸（0.12 g，0.27 mmol,產率16%)淡黃白色固體。 低極性化合物：{[(5-羥基-6-甲基_2-{[1-(4-丙基苯基）哌 啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 MS m/z ： 427 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)5 ： 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 5 Hz), 7.00 (2H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 6.83 (2H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.58 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 6 Hz), 2.58 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.42 (2H, t, J = 7 Hz), 2.08-1.98 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.56-1.47 (2H, m), 1.35 (2H, q, J = 12 Hz), 0.86 (3H, dt, J = 7 Hz, 2 Hz). 高極性化合物：{[(2-{[l-(4-環丙基苯基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 MS m/z ： 425 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)&lt;5 ： 12.92 (1H, brs), 11.93 -87- 200948797 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 5 Hz), 6.91 (2H, dd, J = 9 Hz, 1 Hz), 6.81 (2H, dd, J = 9 Hz, 1 Hz), 3.99 (2H, d, J = 5 Hz), 3.57 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.57 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.08- 1.98 (1 H，m), 1.83- 1.76 (1H， m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.35 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 0.86-0.81 (2H, m), 0.55-0.51 (2H, m)。 實施例1 3
{[(5-羥基-2-{[l-(4-異丙基苯基）哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧 啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
仿實施例 1-(8)、1-(9)、6-(2)、1-(11)，將 1-溴-4-第三丁 基苯置換爲1-碘-4-異丙基苯（3.4 g, 13.3 mmol)，得標題化 合物（1.6 g, 3· 8 mmol)淡黃白色固體（產率54%)。 MS m/z ： 427 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ : 12.87 (1H, brs), 11.90
(1H, s)，9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.58 (2H, d, J = 12 Hz), 2.80-2.73 ( 1 H, m), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.08- 1.98 ( 1 H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.35 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.15 (6H, d, J = 7 Hz)。 實施例14 {[(2-{[l-(4-丁苯基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4- -88- 200948797 基）羰基]胺基}乙酸 ^〇〇rN J T- 仿實施例1-(8)~1-(11)，將1·溴-4-第三丁基苯置換爲卜 溴-4-丁基苯（0.50 g，2.3 mmol)，得標題化合物（0.13 g，0.30 mmol)淡黃白色固體（產率26%)。 MS m/z ： 441 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)5 ： 12.89 (1H, brs), 11.91 0 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.58 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.58 (2H, t, J = 12 Hz), 2.45 (2H, t, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.52- 1.44 (2H, m), 1.35 (2H, dq, I = 12 Hz, 3 Hz), 1.3 3- 1.23 (2H，m), 0.87 (3H, t，J = 7 Hz)。 實施例15 {[(2-{[l-(3-第三丁苯基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧 〇 啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 Ν—〇ΗΗ Ο 仿實施例1-(8)~1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲1-溴-3-第三丁基苯（0.49 g，2.3 mmol)，得標題化合物（0.19 g， 0.43 mmol)淡黃白色固體（產率38%)。 MS m/z : 441 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) &lt;5 ： 12.87 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 7.10 (1H, t, J = 8 Hz), 6.91 -89- 200948797 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 8 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.62 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.63 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.10-1.99 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.37 (2H, dq, J 二 12 Hz, 3 Hz)，1.25 (9H, s)。 實施例1 6 {[(2-{[l-(4-己基苯基）哌啶-4-基]甲基卜5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
仿實施例1-(8)~1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲1-漠-4-己基苯（0.42 g, 1.8 mmol)，得標題化合物（0.17 g, 0.36 mmol)淡黃白色固體（產率32%)。 MS m/z ： 469 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz, DMS0-d6) &lt;5 ： 12.89 (1H, brs), 11.91
(1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.58 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.58 (2H, t, J = 12 Hz), 2.45 (2H, t, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.08- 1.98 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.53- 1.46 (2H, m), 1.35 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)，1.25 (6H, brs)，0.85 (3H，t, J = 7 Hz)。 實施例17 {[(2-{ [1-(4-環己基苯基）哌啶-4-基]甲基卜5-羥基-6-甲基嘧 啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 -90- 200948797
仿實施例M8)〜1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲卜 溴-4-環己基苯（0.55 g，2.3 mmol)’得標題化合物（〇.19 g， 0.41 mmol)淡黃色固體（產率35%)。 MS m/z ： 467 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)5 ： 12.90 (1H, brs), 11.91
(1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.03 (2H, d, J = 9 Hz), 6.83 (2H, d, J = 9 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.58 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.43-2.32 (1H, m), 2.10-1.97 (1H, m), 1.81-1.62 (6H, m), 1.42-1.14 (8H，m)。 實施例1 8 ({[2-({1-[4-(1-環己烯-1-基）苯基]哌啶-4-基}甲基）-5-羥基- 6-甲基嘧啶-4-基]羰基丨胺基）乙酸
丫 Η 仿實施例 1-(8)、1-(9)、6-(2)、1-(11)，將 1-溴-4-第三丁 基本置換爲1-漠-4-(1-環己儲-1-基）苯（0.33 g，1.4 mmol) &gt; 得標題化合物（0.22 g, 0.47 mmol)桃色固體（產率41%)。 MS m/z : 465 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) &lt;5 ： 12.91 (1H, brs), 11.92 (1H, s), 9.42 (1H, t, J = 6 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7 Hz), 6.86 (2H, d, J = 7 Hz), 6.03-5.98 (1H, m), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), -91 - 200948797 3.65 (2H，d，J = 12 Hz), 2.77 (2H，d，J = 7 Hz)，2.69-2.58 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.33-2.27 (2H, m), 2.17-2.11 (2H, m), 2.11-2.02 (1H, m), 1.73-1.62 (4H, m), 1.62- 1.54 (2H, m), 1.41-1.29 (2H, m) » 實施例19 ({[5-羥基-6-甲基-2-({l-[2-(三氟甲基）苯基]哌啶-4-基}甲基 )嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸
仿實施例1-(8)〜1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲1-碘-2-(三氟甲基）苯（0.50 g, 1.8 mmol)，得標題化合物（0.070 g，0.15 mmol)淡黃白色固體（產率17%)。 MS m/z ： 453 (M + H)+ ； lH-NMR(5 00MHz, DMSO-d6) 5 ： 9.27 (1H, t, J = 5 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8 Hz), 7.63 (1H, t, J = 8 Hz), 7.52 (1H, d, J =8 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8 Hz), 3.88 (2H, d, J = 5 Hz), 2.93 (2H, d, J = 11 Hz), 2.79 (2H, d, J = 7 Hz), 2.73 (2H, t, J = 〇 11 Hz), 2.44 (3H, s), 2.08-1.96 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.43- 1.35 (2H, m)。 實施例20 ({[5 -羥基-6 -甲基- 2- ({l-[4-(三氟甲基）苯基]哌啶-4-基}甲基 )嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸
-92- 200948797 仿實施例1-(8)~1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲卜 漠-4-(三氣甲基）苯（1.1 g，4.9 mmol)，得標題化合物（0.46 g, 1.0 mmol)淡黃白色固體（產率40%)。 MS m/z ： 453 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)5 ： 12.89 (1H, brs), 11.92 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 7.47 (2H, d, J = 9 Hz), 7.04 (2H, d, J = 9 Hz), 3.99 (2H, d, J = 6 Hz)» 3·85 (2H, d, J = 14 Hz), 2.82 (2H, t, J = 13 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 〇 2.44 (3H, s), 2.20-2.09 (1H, m), 1·67 (2H, d, J = 14 Hz), 1.37- 1.22 (2H，m)。 實施例21 {[(2-{[l-(4-氰基苯基）哌啶-4-基]甲基卜5-經基-6-甲基嘧陡-4-基）羰基]胺基}乙酸
仿實施例1-(8)〜1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲ΙΟ 溴-4-氰基苯（0.14 g，0.74 mmol) ’得標題.化合物（0.07 g， 0.17 mmol)淡黃色固體（產率46%)。 MS m/z ： 410 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)&lt;5 ： 12.90 (1H, brs), 11.92 (1H, brs)，9.37 (1H，t, J = 6 Hz), 7·54 (2H，d，J = 9 Hz)， 6.99 (2H, d, J = 9 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.91 (2H, d, J = 12 Hz), 2.85 (2H, dt, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.43 (3H, s), 2.23-2.12 (lH, m), 1.66 (2H, d, J = 12 -93- 200948797
Hz)，1.27 (2H，dq，J = 12 Hz，3 Hz)。 實施例22 {[(2-( [1-(4-甲醯基苯基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧 啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
(1)({[5-(苄氧基）-2-{[1-(4-甲醯基苯基）哌啶-4-基]甲基}-6- 甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯
仿實施例1-(8)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲2-(4-溴苯 基）·1，3 -二氧戊環（2.4 g，11 mmol)，得 5-(千氧基）-2-({1-[4-(1，3-二氧戊環-2-基）苯基]哌啶-4-基}甲基）-6-甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯（1.9 g，3.5 mmol)黃色固體（產率50%)。
仿實施例1-(9)，將5-(苄氧基）-2-{[1-(4-第三丁苯基）哌 啶-4-基]甲基卜6-甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯置換爲5-(苄氧 基）-2·({1-[4-(1，3-二氧戊環-2-基）苯基]哌啶-4-基}甲基）-6-甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯（0.35 g，0.64 mmol)，得標題化 合物（0.20 g, 0.34 mmol)紅色油狀物質（產率29%)。 MS m/z ·· 531 (M + H)+ ;
lH-NMR(500MHz, CDC13)&lt;5 ： 9.79 (1H, s), 8.35 (1H, t, J =5 Hz), 7.76 (2H, d, J = 9 Hz), 7.55-7.45 (2H, m), 7.43-7.33 (3H, m), 6.93 (2H, d, J = 9 Hz), 5.15 (2H, s), 4.29 (2H, q, J = 8 Hz), 4.26 (2H, d, J = 5 Hz), 3.97 (2H, d, J = 13 -94- 200948797
Hz), 2.98 (2Η, t, J = 13 Hz), 2.90 (2H, d, J = 7 Hz), 2.49 (3H, s), 2.35-2.15 (1H, m), 1.82 (2H, d, 12 Hz), 1.49 (2H, dq, J = 11 Hz, 3 Hz)，1.35 (3H, t，J = 8 Hz)。 (2) ({[5-(苄氧基）_2-({l-[4-(1,3-二噚烷-2-基）苯基]哌啶-4-基 }甲基）-6·甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯
Ο ο 將（{[5-(苄氧基）-2-{[1· (4-甲醯基苯基）哌啶-4-基]甲基Ιό-甲 基嘧啶-4-基] 羰基 } 胺基） 乙 酸乙酯 （0.20 g， 0.34 mmol) 及丙-1,3-二醇（0.003 1，0.41 mmol)溶解於苯（20mL)，於室溫 加對甲苯磺酸一水合物（0.0072 g，0.037 mmol)後，加熱回 流19.5小時。將反應液減壓濃縮後，所得殘渣以矽膠柱層 析（森科技公司，溶析溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製，將與薄 層層析之Rf値=0.30(己烷/乙酸乙酯=1/1)對應之分率減壓 濃縮，得標題化合物（0.093 g，0.16 mmol)黃色油狀物質（產 率 4 2 %)。 MS m/z ： 589 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, CDC13) 5 ： 8.37 (1H, t, J = 5 Hz), 7.55- 7.48 (2H, m), 7.43-7.31 (3H, m), 7.36 (2H, d, J = 9 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9 Hz), 5.45 (1H, s), 5.14 (2H, s), 4.29 (2H, q, J = 8 Hz), 4.40-4.23 (4H, m), 4.26 (2H, d, J = 5 Hz), 3.97 (2H, d, J = 13 Hz), 2.89 (2H, t, J = 13 Hz), 2.71 (2H, d, J = 7 Hz), 2.47 (3H, s), 2.30-2.20 (1H, m), 1.76 (2H, d, 12 Hz), 1.49 (2H, dq, J = 11 Hz, 3 Hz), 1.35 (3H, t, J = 8 -95- 200948797
Hz), 1.34- 1.23 (2H，m)。 (3){[(2-{[l-(4-甲醯基苯基）哌啶-4-基]甲基卜5-羥基-6-甲基 嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 仿實施例 1-(1〇)、1-(11)，將（{[5-(苄氧基）-2-{[1-(4-第三 丁苯基）哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸 乙酯置換爲（{[5-(苄氧基）-2-({1-[4-(1，3-二噚烷-2-基）苯基] 哌啶-4-基}甲基）-6 -甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯 (0.093 g，0.16 mmol)，得標題化合物（0.024 g，0.060 mmol) 紅色固體（產率37%)。 MS m/z ： 413 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) (5 ： 9.68 (1H, s), 9.36 (1H, t, J = 6 Hz), 7.68 (2H, d, J = 9 Hz), 7.02 (2H, d, J = 9 Hz), 3.99 (2H, d, J = 6 Hz), 3.97 (2H, d, J = 12 Hz), 2.91 (2H, t, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.25-2.13 (1H, m), 1.69 (2H, d，J = 12 Hz), 1.28 (2H, dq, J 二 12 Hz, 3 Hz)。 實施例23 {[(5-羥基-2-{[l-(4-羥基苯基）哌啶-4-基]甲基卜6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
(1)5-(苄氧基）-2-({1-[4-(甲氧基甲氧基）苯基]哌啶-4-基}甲 基）-6-甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯 200948797 % 仿實施例1-(8)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲^溴-心（甲 氧基甲氧基）苯（5.0 g，23.0 mmol) ’得標題化合物（3.1 g， 5.8mmol)黃色油狀物質（產率50%)。 lH-NMR(500MHz, CDC13) 5 : 7.45-7.35 (5H, m), 6.96 (2H， Ο d, J = 9 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9 Hz), 5.11 (2H, s), 5.01 (2H, s), 3.52 (2H, d, J = 12 Hz), 3.48 (3H, s), 2.90 (2H, d, J - 7 Hz), 2.63 (2H, t, J = 12 Hz), 2.46 (3H, s), 2.10-2.00 m), 1.78 (2H, d, J = 12 Hz), 1.59 (9H, s), 1.54 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。 (2)5-(苄氧基）-2-{[1-(4-羥基苯基）哌啶-4-基]甲基}-6-甲基 嘧啶-4-羧酸第三丁酯鹽酸鹽
將5-(苄氧基）-2-({1-[4-(甲氧基甲氧基）苯基]哌啶_4-基} 甲基）-6-甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯（3.1 g, 5.8 mmol)溶解於 乙酸乙酯（15 mL)及第三丁醇（7.5 mL)，加氯化氫二噚烷溶 液（4 M，7.3 ml)後，於室溫攪拌5.25小時。於反應液加己 烷（50 mL)後，濾取所得固體，得標題化合物（2.9 g，5.5 mmol)淡黃白色固體（產率95%)。 lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) 5 ： 12.16 (1H, brs), 7.68 (2H, d, J = 9 Hz), 7.47-7.36 (5H, m), 6.99 (2H, d, J = 9 Hz), 5.〇〇 (2H, s), 3.51-3.41 (2H, m), 3.44 (2H, d, J = 12 Hz), 2.84 •97- 200948797 (2H, d, J = 7 Hz), 2.47 (3H, s), 2.36-2.24 (1H, m), 2.00-1.87 (2H, m), 1.84 (2H, d, J = 12 Hz), 1.51 (9H，s)。 (3) {[(5-羥基-2-{ [1-(4-羥基苯基）哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧 啶-4-基）羰基]胺基丨乙酸 仿實施例1-(9)〜1-(11)，將5-(苄氧基）-2-{[1-(4-第三丁苯 基）哌啶-4-基]甲基卜6-甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯置換爲5-( 苄氧基）-2-{[1-(4-羥基苯基）哌啶-4-基]甲基卜6-甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯鹽酸鹽（0.30 g, 0.57 mmol)，得標題化合物 (0.15g，0.37mmol)淡黃白色固體（產率66%)。 〇 MS m/z ： 401 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)&lt;5 ： 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 8.79 (1H, s), 6.77 (2H, d, J =8 Hz), 6.62 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.38 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.53 -2.46 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.04-1.93 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.37 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。 實施例24 〇 {[(5-羥基-2-{[l-(4-甲氧基苯基）哌啶-4-基]甲基}-6-甲基畴 啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
仿實施例將1-溴-4-第三丁基苯置換爲卜 溴-4-甲氧基苯（0.43 g，2.3 mmol)，得標題化合物（〇〇7 g， 0.17 mmol)淡黃色固體（產率15%)。 -98· 200948797 MS m/z : 415 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)&lt;5 ： 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.67 (3H, s), 3.47 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59-2.50 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.07-1.96 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 12 Hz), 1.38 (2H, dq，J 二 12 Hz, 3 Hz)。 實施例25 Ο ({[5-羥基-6-甲基-2-({ l-[4-(三氟甲氧基）苯基]哌啶-4-基}甲 基）嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸
仿實施例1-(8)〜1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲1-溴-4-(三氟甲氧基）苯（1.2 g, 5.0 mmol)，得標題化合物（0.50 g，1.1 mmol)白色固體（產率42%)。 MS m/z ： 469 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) ό ： 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 7.16 (2H, d, J = 9 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.68 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.68 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.13-2.02 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 13 Hz), 1.40-1.28 (2H, m)。 實施例26 {[(5-羥基-6-甲基- 2-{[l-(4-苯氧苯基）哌啶-4-基]甲基}嘧啶- -99- 200948797 4-基）羰基]胺基}乙酸
仿實施例1-(8)〜1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲1-溴-4-苯氧苯（0.23 g，0.92 mmol)，得標題化合物（〇·1〇 g， 0.21 mmol)淡黃白色固體（產率23%)。 MS m/z ： All (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)&lt;5 ： 12.85 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 7.33 (2H, t, J = 8 Hz), 7.05 o (1H, t, J = 8 Hz), 6.96-6.89 (6H, m), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.60 (2H，d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.63 (2H, t， J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.10-2.00 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.44- 1.32 (2H，m)。 實施例27 ({[5-羥基-6-甲基-2-((1-[4-(甲硫基）苯基]哌啶-4-基}甲基） 嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸
仿實施例 1-(8)、1-(9)、6-(2)、1-(11)，將 1·溴-4-第三丁 基苯置換爲1-溴-4-(甲硫基）苯（0.47 g，2.3 mmol)，得標題 化合物（0.07 g, 0.16 mmol)淡黃白色固體（產率14%)。 MS m/z ： 431 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) &lt;5 ： 12.90 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8 Hz), 6.89 -100- 200948797 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.64 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.63 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.11-2.01 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.34 (2H，dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。 實施例2 8 ({[2-({l-[4-(N，N-二甲基胺基）苯基]哌啶-4-基}甲基）-5-羥 基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸
仿實施例 1-(8)、1-(9)、6-(2)、1-(11)，將 1-溴-4-第三丁 基苯置換爲4-溴-N，N-二甲基苯胺（0.47 g，2.4 mmol)，得標 題化合物（0.02 g，0.05 mmol)淡黃白色固體（產率4%)。 MS m/z ： 428 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz,吡啶-d5) &lt;5 : 12.54 (1H, brs), 10.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8 Hz), 4.66 (2H, d, J = 6 Hz), 3.51 (2H, d, J = 12 Hz), 2.80
(2H, d, J = 7 Hz), 2.77 (6H, brs),2.60 (2H, t, J = 12 Hz), 2.55 (3H, s), 2.08- 1.97 ( 1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.52 (2H, q, J = 12 Hz)。 實施例29 [({5-羥基-6-甲基- 2-[(1-{4-[(Ν-甲基-N-苯基）胺基]苯基}哌 啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸
NS5^〇h 0 -101- 200948797 (1)5-(苄氧基）-6-甲基-2-{[l-(4-{[(三氟甲基）磺醯基]氧基} 苯基）哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-羧酸對三丁酯
仿實施例1-(5)，將5-(苄氧基）-2-{[1-(第三丁氧羰基）哌 啶-4-基]甲基卜6_羥基嘧啶-4-羧酸第三丁酯置換爲實施例 23-(2)所得5-(苄氧基）-2-{[1-(4-羥基苯基）哌啶-4-基]甲基Ιό-甲 基嘧啶 -4-羧酸第三丁酯鹽酸鹽 （3.0 g, 5.7 mmol) ， 得標 題化合物（2.2 g, 3.5 mmol)(產率 62%)。 lH-NMR(500MHz, CDC13)5 ： 7.43-7.36 (5H, m), 7.11 (2H, d, J = 9 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9 Hz), 5.01 (2H, s), 3.66 (2H, d, J = 12 Hz), 2.90 (2H, d, J = 7 Hz), 2.75 (2H, t, J = 12 Hz), 2.46 (3H, s), 2.14-2.07 (1H, m), 1.78 (2H, d, J = 12 Hz), 1.56 (9H，s)，1.53- 1.45 (2H, m)。 (2)[({5-羥基-6-甲基-2-[(l-{4-[(N-甲基-N-苯基）胺基]苯基} 哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸 仿實施例 1-(8)、1-(9)、6-(2) ' 1-(11)，將 5-(苄氧基）-6-甲基-2-(哌啶-4-基甲基）嘧啶-4-羧酸第三丁酯鹽酸鹽置換 爲N-甲苯胺（0.35 g, 3.2 mmol)、及1-溴-4-第三丁基苯置換 爲5-(苄氧基）-6-甲基-2-{[1-(4-{[(三氟甲基）磺醯基]氧基} 苯基）哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-羧酸對三丁酯（1.0 g，1.6 mmol)，得標題化合物（0.07 8 g，0.16 mmol)(產率 10%)。 MS m/z : 490 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) 5 : 9.18 (1H, brs), 7.14 (2H, -102- 200948797 t, J = 8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8 Hz), 6.71-6.68 (3H, m), 3.72 (2H, brs), 3.62 (2H, d, J = 11 Hz), 3.16 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.62 (2H, t, J = 11 Hz), 2.43 (3M, s), 2.07-1.97 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.42-1.31 (2H, m)。 實施例30 {[(5-羥基-6-甲基-2-{[l-(4-硝基苯基）哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基）羰基]胺基丨乙酸
仿實施例 1-(8)、1-(9)、6-(2)、1-(11)，將 1-溴-4-第三丁 基苯置換爲1-溴-4·硝基苯（0.47 g，2.3 mmol)，得標題化合 物（0.04 g，0· 10 mmol)黃色固體（產率9%)。 MS m/z : 430 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)5 ： 12.91 (1H, brs), 11.92 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 5 Hz), 8.03 (2H, dd, J = 9 Hz, 1 〇 Hz), 7.01 (2H, dd, J = 9 Hz, 1 Hz), 4.05 (2H, d, J = 12 Hz), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 2.99 (2H, t, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.29-2.19 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1·27 (2H, q, J = 12 Hz)。 實施例3 1 {[(2-{[1-(4-乙醯基苯基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧 啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 -103- 200948797 仿實施例1-(8)~1-(11)，將1-溴第二丁基苯置換爲4· 溴苯乙酮（0.28 g，1.4 mmol)，得標題化合物（0·072 g，0·21 mmol)白色固體（產率24%)。 MS m/z ： 427 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz，DMSO-d6)5 : 12.92 (1H, brs), 11.92 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), V.78 (2H, d, J = 9 Hz),
6.95 (2H, d, J = 9 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.93 (2H, d, O J = 13 Hz), 2.86 (2H, t, J = 13 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (6H, s), 2.23-2.12 (1H, m), 1-66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.34- 1.24 (2H, m) ° 實施例32 {[(2-{[l-(4-苄醯苯基）哌啶-4-基]甲基卜5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
仿實施例1-(8)~1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲4-溴二苯甲酮（0.36 g, 1.4 mmol)，得標題化合物（0.14 g, 0.29 mmol)黃色固體（產率42%)。 MS m/z ： 489 (M + H)+ ； 1 H-NMR(400MHz, DMSO-d6) 5 ： 12.90 (1H, brs), 11.92 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.65-7.59 (5H, m), 7.52 (2H, t, J = 8 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), -104- 200948797 3.97 (2H, d, J = 12 Hz), 2.89 (2H, t, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.26-2.10 (1H, m), 1.68 (2H, d, J =12 Hz)，1.3 6- 1.23 (2H, m)。 實施例3 3 {[(2-{[ 1-(2,4-二氟苯基）哌啶-4-基]甲基卜5-羥基-6-甲基嘧 啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
〇 仿實施例1-(8)~1-(11)，將1-溴-4_第三丁基苯置換爲1- 溴-2,4 -二氟苯（1.68 g, 2·3 mmol)，得標題化合物（0.023 g， 0.05 5 mmol)淡黃白色固體（產率6.5%)。 MS m/z ： 421 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) &lt;5 ： 11.92 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J = 7 Hz), 7.04-6.90 (3H, m), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.56 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.60 (2H, t, J = 14 Hz), 2.44 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 14 Hz), 1.41-1.30 (2H, m)。 實施例34 {[(2-{[1-(3,4-二氟苯基）哌啶-4-基]甲基卜5-羥基-6-甲基嘧 啶-4-基）羰基]胺基丨乙酸
仿實施例1-(8)~1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲1-溴-3,4 -二氟苯（0.44 g，2.3 mmol)，得標題化合物（0.15 g, -105- 200948797 0.37 mmol)淡黃白色固體（產率31%)。 MS m/z ： 421 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)5 ： 12.90 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.21 (1H, q, J = 10 Hz), 6.99-6.92 (1H, m), 6.73-6.68 ( 1H, m), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.63 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.64 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.11-2.01 (1H, m), 1.66 (2H，d，J = 12 Hz), 1·33 (2H, dq，J = 12 Hz, 3 Hz)。 實施例35 {[(2-{[1-(2,4·二氯苯基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧 啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
仿實施例 1-(8)、1-(9)、6-(2)、1-(11)，將 1-溴-4-第三丁 基苯置換爲1-溴-2,4-二氯苯（1.04 g, 4.6 mmol)，得標題化 合物（0.12 g，0.26 mmol)淡黃白色固體（產率12%)。 MS m/z ： 453 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ : 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.53-7.51 (1H, m), 7.36-7.32 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 9 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.23 (2H, d, J = 12 Hz), 2.81 (2H, d, J = 7 Hz), 2.62 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.11-2.00 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.43 (2H, dq，J = 12 Hz, 3 Hz)。 實施例36 -106- 200948797 {[(2-{[l-(3,4-二氯苯基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧 啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
仿實施例 1-(8)、1-(9)、6-(2)、1-(11)，將 1-溴-4-第三丁 基苯置換爲1-溴-3,4-二氯苯（0.52 g，2.3 mmol)，得標題化 合物（0.15 g，0.3 3 mmol)淡黃白色固體（產率29%)。 MS m/z ： 45 3 (M + H)+ ；
lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) (5 ： 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.36 (1H, d, J = 9 Hz), 7.10 (1H, d, J = 3 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.72 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.71 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.15-2.05 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.31 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz) 實施例37 〇 {[(2-{[l-(2,4-二甲基苯基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基 嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 〇 Νγ^〇Η 〇 仿實施例1-(8)~1-(11)，將Μ臭-4-第三丁基苯置換爲1-溴-2,4-二甲基苯（0·43 g，2.3 mmol)，得標題化合物（0.06 g， 0.15 mmol)淡黃白色固體（產率13%)。 MS m/z ： 413 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)5 ： 12.89 (1H, brs), 11.90 -107- 200948797 (1H，s)，9.40 (1H, t，J 二 6 Hz), 6.95 (1H，s)，6.93-6.86 (2H， m), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 2.96 (2H, d, J = 12 Hz), 2.80 (2H, d, J = 7 Hz), 2.53 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.07- 1.96 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.41 (2H, dq，J = 12 Hz, 3 Hz)。 實施例3 8 {[(2-{[l-(3,4-二甲基苯基）哌啶-4-基]甲基卜5-羥基-6-甲基 嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
仿實施例1-(8)~1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲1-溴-3,4-二甲基苯（0.43 g，2.3 mmol)，得標題化合物（0.08 g, 0.19 mmol)淡黃白色固體（產率17%)。 MS m/z ： 413 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)5 ： 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7 Hz), 6.73 (1H, s), 6.67-6.60 (1H, m), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.57 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.57 (2H, t, J = 12
Hz), 2.44 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.10-1.98 (1H, m)，1.65 (2H，d, J = 12 Hz), 1.35 (2H，q，J = 12 Hz)。 實施例39 {[(2-{[l-(4-氟-2-甲苯基）哌啶-4-基]甲基卜5-羥基-6-甲基嘧 啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
-108- 200948797 仿實施例1-(8)~1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲卜 溴-4 -氟-2-甲苯（0.44 g，2.3 mmol)，得標題化合物（0.18 g， 0.42 mmol)白色固體（產率37%)。 MS m/z : 417 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)5 ： 12.87 (1H, brs), 11.90 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 8 Hz), 7.06-6.91 (3H, m), 3.99 (2H, d, J = 8 Hz), 2.96 (2H, d, J = 15 Hz), 2.80 (2H, t, J = 11 Hz), 2.55 (2H, t, J = 10 Hz), 2.44 (3H, s), 2.23 (3H, s), 〇 2.08-1.95 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 15 Hz), 1.42 (2H, dq, J =11 Hz, 5 Hz)。 實施例40 {[(2-{[l-(4-氯-2-甲苯基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧 啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
仿實施例 1-(8)、1-(9)、6-(2)、1-(11)，將 1-溴-4-第三丁 〇 基苯置換爲1-溴-4 -氯-2-甲苯（0.28 g, 1.4 mmol)，得標題化 合物（0.1 1 g，0.26 mmol)白色固體（產率38%)。 MS m/z : 43 3 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) 5 ： 11.80 (1H, brs), 9.34 (1H, t, J = 8 Hz), 7.20 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 10 Hz), 6.99 (1H, d, J = 10 Hz), 3.95 (2H, d, J = 8 Hz), 3.00 (2H, d, J = 11
Hz), 2.80 (2H, t, J = 10 Hz), 2.56 (2H, t, J = 11 Hz), 2.44 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.08- 1.98 ( 1 H, m), 1.68 (2H, d, J = 11 -109- 200948797
Hz)，1.41 (2H，dq，J = 8 Hz，5 Hz)。 實施例4 1 {[(2-{[1-(4-第三丁基-2-氯苯基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 將亞氯酸鈉（0.08 g, 0.92 mmol)及胺磺酸鈉（0.11 g，0.92 mmol)溶解於四氫呋喃（6 mL)及水（1 mL)，於3°C加鹽酸（1 M，0.92 mL)，接著加入實施例1-(11)所得{[(2-{[1-(4-第三 © 丁苯基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺 基}乙酸（0.40 g，0.90 mmol)後，於同溫攪拌2小時。於反 應液加水，減壓濃縮後，以乙酸乙酯萃取。萃取液減壓濃
縮後，所得殘渣以矽膠柱層析（森科技公司，溶析溶劑：二 氯甲烷/甲醇）精製，將與薄層層析之Rf値=0.25(二氯甲烷/ 甲醇=19/1)對應之分率減壓濃縮。所得殘渣以製備型 HPLC(YMC-Pack ODS-A ; YMC、溶析溶劑：乙腈 /水=90/10) 精製，得標題化合物（0.18 g，0.38 mmol)白色固體（產率 42%)。 MS m/z ·· 475 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) 5 ： 12.90 (1H, s), 1 1-91 (1H, s), 9.42 (1H, t, J = 6 Hz), 7.35 (1H, t, J = 2 Hz), 7.28 (1H, dt, J ： =8 Hz, 2 Hz), 7.07 (1H, dd, J =8 Hz, 2 Hz), 4.01 (2H, d, J = :6 Hz), 3.21 (2H, d, J = 12 Hz), 2.81 (2H，d, J =7 Hz),： 1.59 (2H, t, J =12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, -110- 200948797 m), 1.68 (2Η, d, J = 12 Hz), 1.43 (2H, q, J = 12 Hz), 1.24 (9H, s)。 實施例42 {[(2-{[l-(4-第三丁基-2-甲苯基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基- 6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 (1)三氟甲磺酸4-第三丁基-2-甲苯酯
〇 將4-第三丁基-2-甲酚（10 g，61 mmol)溶解於二氯甲烷 (300 mL)，於3°C加二氟甲磺酸酐（13 mL，79 mmol)及啦陡 (7.5 mL，93 mmol)後，於同溫攪拌30分。於反應液加水， 以二氯甲烷萃取。將萃取液減壓濃縮後，所得殘渣以矽膠 柱層析（森科技公司，溶析溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製，將 與薄層層析之Rf値=0.85(己烷/乙酸乙酯=19/1)對應之分率 減壓濃縮，得標題化合物（16.7 g，56.4 mmol)無色油狀物質 (產率92%)。 1H-NMR (500MHz, CDC13) 5 ： 7.30-7.23 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 9 Hz), 2.37 (3H，s)，1·31 (9H，s)。 (2){[(2-{[ 1-(4-第三丁基-2-甲苯基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥 基_6_甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基丨乙酸 仿實施例2-(1)~2-(7)，將溴苯置換爲三氟甲磺酸4-第三 丁基-2-甲苯酯（14.0 g，47.2 mmol)，得標題化合物（0.69 g, 1.52 mmol)白色固體（產率3%)。 MS m/z : 455 (M + H)+ ; -111- 200948797 lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)5 ： 9.00 (1H, brs), 7.15 (1H, d，J = 2 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8 Hz，2 Hz), 6.91 (1H，d, J = 8 Hz), 3.50 (2H, d, J = 4 Hz), 2.98 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.53 (2H, t, J = 12 Hz), 2.42 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.00- 1.90 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 12 Hz), 1.40 (2H, dq，J = 12 Hz, 3 Hz), 1.23 (9H, s)。 實施例43 {[(2-{[M聯苯-4-基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
仿實施例1-(8)〜1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲4-漠聯苯（0.21 g, 0.92 mmol)，得標題化合物（0.11 g，0.23 mmol)黃色固體（產率50%)。 MS m/z ： 461 (M + H)+ ； lH-NMR(400MHz, DMSO-d6)5 ： 12.87 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.59 (2H, d, J = 7 Hz), 7.55-7.50 (2H, m)，7.40 (2H, t, J = 7 Hz), 7.26 (1H，t，J = 7 Hz), 7.06-6.97 (2H, m), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.74 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.78-2.67 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.14-2.06 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.43-1.31 (2H, m)。 實施例44 {[(2-{[l-(2’_氟聯苯-4-基）哌啶-4-基]甲基卜5-羥基-6-甲基 -112- 200948797 嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
仿實施例1·(8)〜1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲4，· 溴-2-氟聯苯（1.3 g，5.2 mmol)，得標題化合物（0.81 g，1.69 mmol)淡黃白色固體（產率41%)。 MS m/z : 479 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) &lt;5 ： 11.96 (1H, brs), 9.4〇 (ih, t, J = 5 Hz),7.50-7.45 (1H； m), 7.40 (2H, d, J = 9 Hz), 7.36-7.30 (1H, m), 7.28-7.22 (2H, m), 7.02 (2H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 3.99 (2H, d, J = 5 Hz), 3.77 (2H, d, J = 12 Hz), 2.79 (2H, d, J = 6 Hz), 2.72 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.16-2.05 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.37 (2H, q, J = 12 Hz)。 實施例45 〇 {[(2-( [1-(3’-氟聯苯-4-基）哌啶-4-基]甲基卜5-羥基-6-甲基 嘧啶-4-基）羰基]胺基丨乙酸
仿實施例1-(8)~1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲4，_ 溴-3-氟聯苯（2.6 g，10.4 mmol)，得標題化合物（0.64 g, 1.69 mmol)淡黃白色固體（產率16%)。 MS m/z ： 479 (M + H)+ ； 12.91 (1H, brs), 11.93 lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) &lt;5 -113- 200948797 (1H, s), 9.43 (1H, t, J = 6 Hz), 7.56 (2H, d, J = 7 Hz), 7.48-7.40 (3H, m)，7.11-7.05 (1H, m)，7.01 (2H, d, J 二 7 Hz), 4_02 (2H, d，J 二 6 Hz), 3.77 (2H, d，J = 12 Hz), 2_79 (2H，d, J = 6 Hz), 2.73 (2H, t, J = 12 Hz), 2.45 (3H, s), 2.17-2.05 (1H，m)，1.68 (2H，d, J = 12 Hz), 1.36 (2H，q，J = 12 Hz)。 實施例46 {[(2-{[l-(4’-氟聯苯-4-基）哌啶-4-基]甲基）-5-羥基-6-甲基 嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
仿實施例1-(8)〜1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲4-溴-4’-氟聯苯（0.50 g, 2.0 mmol)，得標題化合物（0.18 g, 0.3 8 mmol)淡黃白色固體（產率33%)。 MS m/z ： 479 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz，DMSO-d6) (5 : 9.29 (1H, brs), 7.62 (1H, d，J = 8 Hz)，7.61 (1H，d，J = 8 Hz), 7.48 (2H，d，J 二 9 Hz)， 7.23 (1H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9 Hz), 3.89 (2H, d, J = 5 Hz), 3.74 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.70 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.14-2.03 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.36 (2H, dq, J =12 Hz，3 Hz)。 實施例47 {[(5-羥基-6-甲基(4’-甲聯苯-4-基）哌啶-4-基]甲基} 嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 -114- 200948797
仿實施例1-(8)~1-(11)，將1-溴-4_第三丁基苯置換爲4_ 溴-4’-甲基聯苯（0.57 g, 2.3 mmol)，得標題化合物（0.16 g， 0.34 mmol)淡黃白色固體（產率29%)。 MS m/z ： 47 5 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) ¢5 ： 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8
Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.73 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.69 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.15-2.04 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.37 (2H，dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。 實施例48
{[(2-{[l-(4’-第三丁聯苯-4-基）哌啶-4-基]甲基卜5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
仿實施例1-(8)~1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲4-溴·4’-第三丁基聯苯（0.67 g，2.3 mmol)，得標題化合物 (0.05 g，0.10 mmol)淡黃白色固體（產率8%)。 MS m/z ： 517 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)5 ： 12.91 (1H, brs), 11.92 -115- 200948797 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8 Hz), 6.99 (2H, d, J 二 8 Hz), 4.00 (2H, d，J = 6 Hz), 3.73 (2H，d, J = 12 Hz), 2.79 (2H, d, J = 7 Hz), 2.70 (2H, t, J = 12 Hz), 2.45 (3H, s), 2.14-2.04 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.37 (2H, dq, J =12 Hz, 3 Hz)，1.30 (9H, s)。 實施例49 {[(2-{[l-(4’-氰聯苯-4-基）哌啶-4-基]甲基卜5-羥基-6-甲基 嘧啶-4-基）羰基]胺基丨乙酸
仿實施例1-(8)~1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲4’-溴聯苯-4 -甲腈（0.69 g，2.7 mmol)，得標題化合物（0.14 g, 0.29 mmol)淡黃白色固體（產率13%)。 MS m/z ： 486 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)&lt;5 ： 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8
Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.82 (2H, d, J = 12 Hz), 2.81-
2.72 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.19-2.07 (1H, m), 1.68 (2H, d, J =12 Hz), 1.35 (2H，q，J = 12 Hz)。 實施例50 {[(5-羥基-2-{[l-(2’-甲氧聯苯-4-基）哌啶-4-基]甲基}-6-甲 基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 -116- 200948797
OH 仿實施例1-(8)〜1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲4’-溴-2-甲氧基聯苯（0.7 3 g，2.8 mmol)，得標題化合物（0.3 5 g, 0.71 mmol)淡黃白色固體（產率31%)。 MS m/z ： 491 (M + H)+ : lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) &lt;5 ： 12.88 (1H, s), 11.91 (1H, Ο
s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.32 (2H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 7.28-7.22 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 8 Hz), 7.00-6.95 (1H, m), 6.94 (2H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.74 (3H, s), 3.72 (2H, d, J = 12 Hz), 2.79 (2H, d, J = 7 Hz), 2.69 (2H, t, J = 12 Hz), 2.45 (3H, s), 2.14-2.04 (1H, m)，1.68 (2H, d, J 二 12 Hz), 1.37 (2H, q, J = 12 Hz) » 實施例5 1 {[(5-羥基-2-{[l-(3 -甲氧聯苯-4-基）峨陡-4-基]甲基丨-甲 基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 .〇^J〇rN J T- 0 仿實施例卜（8)〜1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲4，_ 溴-3-甲氧基聯苯（〇·73 g，2·8 mmol)，得標題化合物（〇 42 g， 0.86 mmol)淡黃白色固體（產率37%)。 MS m/z : 491 (M + H)+ ;
lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)5 ： 12.88 (1H, s), 1 i .91 (1H s), 9.43-9.38 ( 1H, m), 7.51 (2H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz) 7 33 -117- 200948797 7.28 (1H, m), 7.17-7.13 (1H, m), 7.11-7.08 (1H, m), 6.99 (2H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz), 6.85-6.81 (1H, m), 4.02-3.98 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.74 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.70 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.15-2.04 (1H, m)，1.6 8 (2 H，d，J = 1 2 H z)，1.3 6 (2 H，q，J = 1 2 H z)。 實施例52 {[(5-羥基-2-{[l-(4’-甲氧聯苯-4-基）哌啶-4-基]甲基卜6·甲 基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 j(y〇rNJ Nr- 0 仿實施例1-(8)〜1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲4，· 溴-4-甲氧基聯苯（0·61 g，2.3 mmol)，得標題化合物（〇.05 g， 0.10 mmol)淡黃白色固體（產率9%)。 MS m/z ： 491 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)&lt;5 ： 9.07 (1H, brs), 7.51 (2H, d, J = 8 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8 Hz), 6.97 (4H, d, J = 8 Hz), 3.77 (3H, s), 3.71 (2H, d, J = 12 Hz), 3.62 (2H, brs), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.67 (2H, t, J = 12 Hz), 2.42 (3H, s), 2.09- 1.98 ( 1 H, m), 1.69 (2H, d，J = 12 Hz), 1.37 (2H, q, J = 12 Hz)。 實施例5 3 {[(2-{[l-(2’，4’_二氟聯苯-4-基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基- 6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 200948797
仿實施例1-(8)~1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲4’-溴-2,4-二氟聯苯（0.75 g，2.8 mmol)，得標題化合物（0.49 g， 0·99 mmol)淡黃白色固體（產率43%)。 MS m/z : 497 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) (5 ： 12.88 (1H, brs), 11.91 Ο
(1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 5 Hz), 7.52 (1H, q, J = 9 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.29 (1H, t, J = 9 Hz), 7.13 (1H, t, J =9 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8 Hz), 4.01 (2H, d, J = 5 Hz), 3.76 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.72 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.16-2.05 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.36 (2H, q, J = 12 Hz)。 實施例54 {[(2·{[1-(2’，3’-二甲氧聯苯-4-基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
仿實施例1-(8)〜1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲4’-溴-2,3-二甲氧基聯苯（0.23 g, 0.79 mmol)，得標題化合物 (0.14 g，0.27 mmol)白色固體（產率 38%)。 MS m/z : 521 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) ό ： 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.40-7.30 (2H, m), 7.10-6.86 -119- 200948797 (5H, m), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.82 (3H, s), 3.73 (2H, d, J =11 Hz), 3.52 (3H, s), 2.80 (2H, d, J = 7 Hz), 2.71 (2H, brs), 2.45 (3H, s), 2.16-2.06 (1H, m), 1.76- 1.65 (2H, m), 1.46-1.32 (2H，m)。 實施例55 {[(2-{[l-(4’_氟-2-甲聯苯-4-基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基- 6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
(1) 4-溴-4’-氟-2-甲基聯苯 將 4-溴-1-碘-2-甲苯（10.5 g，35.4 mmol)溶解於 1，2·二甲 氧基乙烷（100 mL)，加（4-氟苯基）硼酸（7.4 g, 52.9 mmol)、 Π，1’-雙（二苯膦基）二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物（1.5 g， 1.84 mmol)及磷酸鉀水合物（18.8 g，88.6 mmol)後，於氮氣 雰圍下，室溫攪拌16小時。將反應液濾除不溶物後，將 濾液減壓濃縮。所得殘渣以矽膠柱層析（森科技公司，溶析 溶劑：己烷）精製，將與薄層層析之Rf値=0.60(己烷）對應 之分率減壓濃縮，得標題化合物（5.1 g，19.2 mmol)無色油 狀物質（產率54%)。
lH-NMR(500MHz, CDC13) &lt;5 ： 7.42 (1H, s), 7.36 (1H, d, J =8 Hz), 7.27-7.21 (2H, m), 7.13-7.04 (3H, m), 2.22 (3H, s) o (2) {[(2-{[l-(4’-氟-2-甲聯苯-4-基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 -120- 200948797 仿實施例1-(8)〜1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲4-溴-4’-氟-2-甲基聯苯（5.5 g, 20.7 mmol)，得標題化合物 (3.79 g，7.69 mmol)淡黃白色固體（產率45%)。 MS m/z ： 493 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)5 ： 12.87 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.34-7.28 (2H, m), 7.24-7.18 (2H, m), 7.02 (1H, d, J = 8 Hz), 6.84 (1H, s), 6.80 (1H, d, J =8 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.71 (2H, d, J = 12 Hz), 〇 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.67 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.14-2.03 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.36 (2H，q, J = 12 Hz)。 實施例56 {[(2-{[l-(4-苄基苯基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
〇 (1){[(2-{[1-(4-苄基苯基）哌啶-4-基]甲基卜5-羥基-6-甲基嘧 啶-4-基）羰基]胺基}乙酸乙酯
仿實施例1-(8)~1-(10)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲1-节基-4-溴苯（0.80 g，3.2 mmol)，得標題化合物（0.34 g, 0.68 mmol)淡黃色固體（產率43%)。 MS m/z : 503 (M + H)+ ；
lH-NMR(400MHz, CDC13) 5 : 11.35 (1H, s), 8.48 (1H, t, J -121- 200948797 =5 Hz), 7.30-7.23 (2H, m), 7.20-7.14 (3H, m), 7.06 (2H, d, J = 9 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 6 Hz), 3.90 (2H, s), 3.62 (2H, d, J = 12 Hz), 2.82 (2H, d, J = 7 Hz), 2.67 (2H, t, J = 12 Hz), 2.53 (3H, s), 2.07- 1.96 ( 1H, m), 1.75 (2H, d, J = 12 Hz), 1.57-1.43 (2H，m), 1.32 (3H，t, J = 7 Hz)。 (2){[(2-{[l_(4-苄基苯基）哌啶-4-基]甲基卜5-羥基·6-甲基嘧 啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 仿實施例1-(11)，將{[(2-{[1-(4-第三丁苯基）哌啶-4-基] 甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基丨乙酸乙酯置換爲 {[(2-{[1-(4-苄基苯基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸乙酯（0.32 g，0.63 mmol)，得標題化合 物（0.23 g，0.4 8 mmol)白色固體（產率 76%) » MS m/z ： 475 (M + H)+ ； lH-NMR(400MHz, DMSO-d6) &lt;5 ： 11.86 (1H, brs), 9.35 (1H, t, J = 6 Hz), 7.27-7.21 (2H, m), 7.19-7.11 (3H, m), 7.02 (2H, d, J = 9 Hz), 6.81 (2H, d, J = 9 Hz), 3.98 (2H, t, J = 3 Hz), 3.79 (2H, s), 3.57 (2H, d, J = 12 Hz), 2.74 (2H, d, J = 7 Hz), 2.57 (2H, t, J = 12 Hz), 2.41 (3H, s), 2.08- 1.95 (1H, m), 1.63 (2H, d, J = 12 Hz), 1.32 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz) o 實施例57 ({[2-({1-[4-(4-氟苄基）苯基]哌啶-4-基}甲基）-5-羥基-6-甲 基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸 •122- 200948797
仿實施例卜（8)~1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲1-溴-4-(4-氟苄基）苯（〇·78 g, 2.9 mmol)，得標題化合物（0.40 g, 0.81 mmol)淡黃白色固體（產率35%)。 MS m/z ： 493 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) 5 ： 12.86 (1H, s), 11.90 (1H,
s), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.21 (2H, t, J = 8 Hz), 7.08 (2H, t, J = 8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.80 (2H, s), 3.59 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, 1 = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09- 1.98 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.34 (2H，q，J = 12 Hz)。 實施例58 ({[2-({ l-[4-(4-氯苄基）苯基]哌啶-4-基}甲基）-5-羥基-6-甲 基嘧啶-4-基]羰基丨胺基）乙酸 仿實施例 1-(8)，1-(9)，6-(2)，1-(11)，將 1-溴-4-第三丁基苯 置換爲1-溴-4-(4-氯苄基）苯（0.78 g, 2.8 mmol)，得標題化 合物（0.59 g，1.60 mmol)淡黃白色固體（產率50%)。 MS m/z ： 509 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ： 12.88 (1H, s), 11.91 (1H, s), 9.42-9.37 (1H, m), 7.33 (2H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7.22 (2H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7.04 (2H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), -123- 200948797 6.85 (2H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 4.02-3.98 (2H, m), 3.81 (2H, s), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d，J = 12 Hz), 1·34 (2H, q, J = 12 Hz)。 實施例59 ({[5-羥基-6-甲基-2-({l-[4-(2-甲苄基）苯基]哌啶-4-基丨甲基 )嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸
仿實施例1-(8)〜1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲1-溴-4-(2-甲苄基）苯（0.73 g，2.8 mmol)，得標題化合物（0.51 g，1.04mmol)淡黃白色固體（產率45%)。 MS m/z : 489 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz, DMS0-d6) 5 ： 12.87 (1H, s), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J = 5 Hz), 7.15-7.07 (4H, m), 6.95 (2H, d, J =8 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.82 (2H, s), 3.58 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.58 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.08-1.97 (1H，m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.34 (2H, q，J = 12 Hz)。 實施例60 ({[5-羥基-6-甲基-2-((1-[4-(3-甲苄基）苯基]哌啶-4-基}甲基 )嘧啶-4-基]羰基丨胺基）乙酸
仿實施例1-(8)〜1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲1- -124- 200948797 溴-4-(3-甲苄基）苯（0.71 g, 2.7 mmol)，得標題化合物（0.46 g，0.94 mmol)淡黃白色固體（產率41%)。 MS m/z ： 489 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)5 ： 12.87 (1H, s), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J = 5 Hz), 7.14 (1H, t, J = 8 Hz), 7.03 (2H, d，J 二 8 Hz), 7.02-6.95 (3H, m), 6·83 (2H，d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.76 (2H, s), 3.59 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 〇 2.25 (3H, s), 2.08- 1.98 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.34 (2H, q, J = 12 Hz)。 實施例6 1 ({[5-羥基-6-甲基-2-({l-[4-(4-甲苄基）苯基]哌啶-4-基}甲基 )嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸
仿實施例1-(8)〜1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲^ 〇 溴-4-(4-甲苄基）苯（0.73 g，2.8 mmol)，得標題化合物（0.46 g, 0.94 mmol)淡黃白色固體（產率41%)。 MS m/z : 489 (M + H).; lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)&lt;5 ： 12.86 (1H, s), 11.90 (1H, s), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.06 (4H, s), 7.01 (2H, d, J = 8 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.76 (2H, s), 3.58 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.58 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.08-1.98 -125- 200948797 (1H，m), 1·65 (2H，d，J = 12 Hz)，1.34 (2H，q，J = 12 Hz)。 實施例62 ({[5-羥基-2-({1-[4-(4-甲氧苄基）苯基]哌啶-4-基}甲基）-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸
仿實施例M8)〜1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲1-溴-4-(4-甲氧苄基）苯（1.18 g，4.3 mmol)，得標題化合物 (0_ 56 g，1.11 mmol)淡黃白色固體（產率32%)。 MS m/z : 505 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) &lt;5 ： 12.87 (1H, s), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8 Hz), 6.83 (4H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.74 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.58 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.58 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.09- 1.98 ( 1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.34 (2H, dq, J =12 Hz, 3 Hz)。 實施例63 ({[2-( U-[4-(4-氰基苄基）苯基]哌啶-4-基}甲基）-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸
(1)4-(4-溴节基）节腈 將1-溴-4-(溴甲基）苯（2.5 g, 10.0 mmol)溶解於甲苯（50 mL)，加（4-氰基苯基）硼酸（2.2 g, 15.0 mmol)、肆（三苯膦） -126- 200948797 鈀錯合物（0.58 g，0.50 mmol)及碟酸鉀水合物（4.2 g, 19.8 mmol)後，於氣氣雰圍下，加熱回流8.5小時。反應液冷却 至室溫後，濾除不溶物，將濾液減壓濃縮。所得殘渣以矽 膠柱層析（森科技公司，溶析溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製， 將與薄層層析之Rf値=0.15(己烷/乙酸乙酯=19/1)對應之分 率減壓濃縮，得標題化合物（0.47 g, 1.73 mmol)白色固體（ 產率17%)。 lH-NMR(500MHz，CDC13) &lt;5 ： 7.58 (2H, d, J = 7 Hz), 7.44 〇 (2Η, d, J = 7 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7 Hz), 7.03 (2H, d, J = 7 Hz)，3.98 (2H, s)。 (2)({[2-({ l-[4-(4-氰基苄基）苯基]哌啶-4-基}甲基）-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基丨胺基）乙酸 仿實施例1-(8)〜1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲4-(4-溴苄基）苄腈（0,47 g，1.73 mmol)，得標題化合物（0.05 g， 0.10 mmol)淡黃白色固體（產率7%)。 MS m/z ： 500 (M + H)+ ； O lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) 5 ： 12.88 (1H, s), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J = 5 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.91 (2H, s), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.33 (2H，q, J = 12 Hz)。 實施例64 -127- 200948797 {[(2-{[l-(4-苄基-3-氟苯基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基 嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
仿實施例63-(1)、63-(2)，將1-溴-4-(溴甲基）苯置換爲4_ 溴-1-(溴甲基）·2-氟苯（2.7 g，10.1 mmol)、及（4_氰基苯基） 硼酸置換爲苯基硼酸（1·8 g，14.8 mmol)，得標題化合物 (0.36 g，0.7 3 mmol)淡黃白色固體（產率7 MS m/z : 493 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)&lt;5 ： 12.82 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 5 Hz), 7.30-7.24 (2H, m), 7.20- 7.14 (3H, m), 7.07 (1H, t, J = 9 Hz), 6.71-6.65 (2H, m), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.82 (2H, s), 3.65 (2H, d, J = 12
Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.64 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.11-2.01 (1H, m), 1.64 (2H, d, J = 12 Hz), 1.31 (2H，q, J 二 12 Hz)。 實施例65 {[(2-{[1-(4-苄基-2-甲苯基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基 嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
仿實施例63-(1)、63-(2)，將1-溴-4-(溴甲基）苯置換爲1-溴-4-(溴甲基）-2-甲苯（2.0 g，7.6 mmol)、及（4-氰基苯基）硼 酸置換爲苯基硼酸（1.4 g, 11.5 mmol)，得標題化合物（0.19 g，0.39 mmol)淡黃白色固體（產率5%)。 200948797 MS m/z : 489 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)5 : 12.88 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 5 Hz), 7.29-7.24 (2H, m), 7.20 (2H, d, J = 7 Hz), 7.18-7.13 (1H, m), 6.99 (1H, s), 6.96 (1H, d, J =8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8 Hz), 4.01 (2H, d, J = 5 Hz), 3.81 (2H, s), 2.97 (2H, d, J = 12 Hz), 2.79 (2H, d, J = 7 Hz), 2.53 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.06-1.95 (1H, m)，1.65 (2H, d，J = 12 Hz), 1·40 (2H, q, J = 12 Hz)。 〇 實施例66 {[(2-{[l-(4-苄基-2-溴苯基）哌啶-4-基]甲基卜5-羥基-6_甲基 嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
(1){[(2-{[1-(4-苄基-2-溴苯基）哌啶-4-基]甲基卜5-羥基-6-甲 基嘧啶-4-基）羰基]胺基丨乙酸乙酯
將實施例56-(1)所得{[(2-{ [1-(4-苄基苯基）哌啶-4-基]甲 基卜5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸乙酯（0.36 g， 0.72 mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺（13 mL)，於室溫加N-溴丁二醯亞胺（0.14 g, 0.79 mmol)後，於50°C搜拌2小時。 於反應液加N -溴丁二醯亞胺（〇.1〇 g，0.56 mmol)後，更攪 拌2小時。於反應液加飽和碳酸氫鈉水溶液後，以乙酸乙 酯萃取，萃取液以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑後，所得殘 -129- 200948797 渣以矽膠柱層析（森科技公司，溶析溶劑：己烷/乙酸乙酯） 精製，將與薄層層析之Rf値=0.70(己烷/乙酸乙酯二2/1)對 應之分率減壓濃縮，得標題化合物（0.13 g, 0.22 mmol)黃色 油狀物質（產率31%)。 MS m/z ： 581 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) ό ： 11.35 (1H, s), 8.50 (1H, t, J = 6 Hz), 7.38 (1H, s), 7.30-7.16 (5H, m), 7.04 (1H, d, J =10 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 6 Hz), 3.88 (2H, s), 3.30 (2H, d, J = 11
Hz), 2.84 (2H, d, J = 7 Hz), 2.60 (2H, t, J = 12 Hz), 2.53 (3H, s), 2.05- 1.97 ( 1 H, m), 1.74-1.70 (2H, m), 1.60-1.53 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz)。 (2) {[(2-{[1-(4-苄基-2-溴苯基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲 基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 •仿實施例1-(11)，將{[(2-{[1-(4-第三丁苯基）哌啶-4-基] 甲基}-5·羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基丨乙酸乙酯置換爲 {[(2-{[1-(4-苄基-2-溴苯基）哌啶-4-基]甲基卜5-羥基-6-甲基 嘧啶-4-基）羰基]胺基丨乙酸乙酯（0.13 g，0.22 mmol)，得標 題化合物（0.085 g，0.15 mmol)白色固體（產率68%)。 MS m/z ： 553 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) 5 · 9.31 (1H , brs), 7.42 (1H, s), 7.30-7.17 (6H, m), 7.06 (1H, d, J = 8 Hz), 3.90 (2H, brs), 3.86 (2H, s), 3.16 (2H, d, J = 11 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.57 (2H, t, J = 10 Hz), 2.43 (3H, s), 2.06- 1.97 (1 H, -130- 200948797 m)，1.66 (2H，d，J = 13 Hz), 1.47- 1.37 (2H，m)。 實施例67 {[(2-{[l-(3-苄基苯基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基喃陡-4-基）羰基]胺基}乙酸
仿實施例將1-漠-4 -第二丁基苯置換爲i_ 苄基-3-溴苯（1·〇 g，4.0 mmol)，得標題化合物（〇.6〇 g，1.26 mmol)淡黃白色固體（產率36%)。 MS m/z : 475 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz，吡啶-d5) (5 : 12.49 (1H, brs), 10.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.35-7.20 (6H, m), 7.00 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 7 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7 Hz), 4.66 (2H, d, J = 6 Hz), 3.98 (2H, s), 3.63 (2H, d, J = 12 Hz), 2.75 (2H, d, J = 7 Hz), 2.57 (2H, t, J = 12 Hz), 2.55 (3H, s), 2.06- 1.96 (1H, m), 1.63 (2H, d, J = 12 Hz), 1.35 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz) 實施例68 ({[5-羥基-6-甲基-2-({l-[4-(2-苯乙基）苯基]哌啶-4-基}甲基 )嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸
仿實施例 1-(8)、1-(9)、6-(2)、1-(Π) ’ 將 1-溴-4-第三丁 基苯置換爲1-溴-4-(2-苯乙基）苯（1.0 g，3·9 mmo丨），得標題 -131- 200948797 化合物（0.37 g，0.76 mmol)白色固體（產率25%)。 MS m/z ： 489 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) 5 : 11.90 (1H, brs), 9.35 (1H, t, J = 8 Hz), 7.30-7.12 (5H, m), 7.04 (2H, d, J = 11 Hz), 6.83 (2H, d, J = 11 Hz), 3.95 (2H, d, J = 8 Hz), 3.59 (2H, d, J = 15 Hz), 2.80 (2H, t, J = 11 Hz), 2.85-2.72 (4H, m), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.66 (2H，d, J = 11 Hz), 1.35 (2H，dq，J = 13 Hz, 3 Hz)。 實施例69 {[(5-羥基-6-甲基- 2-{[l-(l-萘基）哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基 )羰基]胺基}乙酸
仿實施例1-(8)~1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲1-溴萘（0.28 mL，2.0 mmol)，得標題化合物（0.20 g，0.47 mmol)白色固體（產率47%)。 MS m/z : 435 (M + H)+ ;
lH-NMR(500MHz，CDC13) 5 : 11.30 (1H, s), 8.52 (1H, t, J =5 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8 Hz), 7.47-7.43 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 8 Hz), 7.06 (1H, d, J 二 8 Hz), 4.30 (2H，d, J = 5 Hz), 3.41 (2H, d, J = 11 Hz)，2.92 (2H，d，J = 7 Hz), 2.76 (2H，t，J = 11 Hz)， 2.55 (3H，s)，2.15-2.05 (1H，m)，1.84- 1.70 (4H，m)。 200948797 {[(5-羥基-6-甲基-2-{[1-(2-萘基）哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基 )羰基]胺基}乙酸鹽酸鹽
I uiri 仿實施例1-(8)〜1-(11) ’將1-溴-4 -第二丁基苯置換爲2-溴萘（0.41 g, 2.0 mmol)，得標題化合物（0.33 g，0.67 mmol) 白色固體（產率67%)。 MS m/z : 435 (M + H)+ ;
Ο 1 H-NMR(5 00MHz, CDC13/DMSO-d6 = 5/1)6 11.64 (1 Η, s), 8.74 (1H, brs), 8.50 (1H, brs), 7.99 (1H, d, J = 9 Hz), 7.94-7.89 (3H, m), 7.61-7.59 (2H, m), 4.19 (2H, d, J = 5 Hz), 3.75 (2H, d, J = 12 Hz), 3.59-3.51 (2H, m), 3.00 (2H, d, J = 5 Hz), 2.64-2.53 (1H, m), 2.48-2.39 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.05-1.97 (2H，m)。 實施例7 1 {[(5-羥基-2-{[(1_(異喹啉-5-基）哌啶-4-基]甲基卜6-甲基嘧 啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
仿實施例1-(8)〜1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲5-溴異喹啉（0.42 g，2.0 mmol) ’得標題化合物（69 mg, 0.16 mmol)淡黃色固體（產率16%)。 MS m/z ： 436 (M + H)+ ; 1 H-NMR(400MHz, DMSO-d6)(5 ： 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.42 (1H, t, J = 6 Hz), 9.25 (1H, s), 8.50 (1H, d, -133- 200948797 J = 6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8 Hz),
7.57 (1H, t，J 二 8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8 Hz), 4.02 (2H, d, J =6 Hz), 3.35-3.29 (2H, m), 2.88 (2H, d, J = 7 Hz), 2.75
(2H, t, J = 12 Hz), 2.46 (3H, s), 2.19-2.09 (1H, m), 1.7B (2H，d, J = 12 Hz)，1.69- 1.57 (2H，m)。 實施例72 {[(5-羥基-6-甲基-2-{[1-(喹啉-6-基）哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基）羰基]胺基丨乙酸
仿實施例1-(8)〜1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲6-漠喹啉（0.27 mL，2.0 mmol)，得標題化合物（44 mg, 0.10 mmol)淡黃色固體（產率10%)。 MS m/z : 436 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)5 ： 12.89 (1H, brs), 11.92 (1H, s), 9.41 (1H，t，J = 6 Hz), 8.61 (1H, d，J = 4 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8 Hz), 7.81 (1H, d, J = 9 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8 Hz, 4 Hz), 7.16 (1H, d, J = 3Hz)，4.01(2H，d，J = 6Hz)，3.86(2H，d，J:12Hz)，2.82-2.77 (4H, m), 2.45 (3H, s), 2.18-2.11 (1H, m), 1.73 (2H, d, J 二 12 Hz), 1.47- 1.37 (2H，m)。 實施例73 {[(2-{[l-(l-苯并噻吩-5-基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基 嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 -134- 200948797
(1)2-{[1-(1-苯并噻吩-5-基）哌啶-4·基]甲基}-5-(苄氧基）-6· 甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯
仿實施例1_(8)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲5-溴-1-苯 并噻吩（0.49 g，2.3 mmol)，得標題化合物（0.29 g，0.66 mmol)黃色油狀物質（產率57%)。 lH-NMR(500MHz, CDC13) &lt;5 ： 7.71 (1H, d, J = 9 Hz), 7.45- 7.36 (6H, m), 7.31 (1H, d, J = 2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 5 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 5.01 (2H, s), 3.67 (2H, d, J = 12 Hz), 2.93 (2H, d, J = 7 Hz), 2.74 (2H, t, J = 12 Hz), 2.47 (3H, s), 2.15-2.06 (1H, m), 1.82 (2H, d, J = 12 Hz), 1.62-1.54 (2H，m)，1.60 (9H, s)。 (2){[(2-{[l-(l-苯并噻吩-5-基）哌啶-4-基]甲基}-5-(苄氧基）-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸乙酯
將2-{[1-(1-苯并噻吩-5-基）哌啶-4-基]甲基}-5-(苄氧基）-6-甲基嘧陡-4·羧酸第三丁醋（0.29 g，0.66 mmol)溶解於四氫 呋喃（2.0 mL)及甲醇（2.0 mL)之混合溶劑’加氫氧化鉀水溶 液（2 M，2.0 mL，4 mmol)後，於60°C攪拌4小時。反應液 冷却至室溫後’加鹽酸（1 M，4.〇 mL，4·0 mmol)，以乙酸乙 -135- 200948797 酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑’得 2-{[1-(1-苯并噻吩-5-基）哌啶-4-基]甲基}-5-(苄氧基）-6-甲 基嘧啶-4-羧酸黃色油狀物質。 將此溶解於N，N-二甲基甲醯胺（5 mL)，加1,1’-羧基雙 (1H-咪唑）（0.16 g, 0.99 mmol)後，於氮氣雰圍下，室溫攪 拌20分。於反應液加甘胺酸乙酯鹽酸鹽（0.14 g，0.99 mmol)及二異丙基乙胺（0.35 mL, 2.0 mmol)後，於室溫攪拌 2日。於反應液加水，以乙酸乙酯萃取後，有機層以飽和 氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑後，所 得殘渣以矽膠層析（森科技公司，溶析溶劑：己烷/乙酸乙 酯）精製，將與薄層層析之Rf値=0.20(己烷/乙酸乙酯=2/1) 對應之分率減壓濃縮，得標題化合物（0.32 g, 0.58 mmol)黃 色油狀物質（產率88%)。 lH-NMR(500MHz, CDC13) &lt;5 ： 8.37 (1H, t, J = 5 Hz), 7.72 (1H, d, J = 9 Hz), 7.50 (2H, d, J = 7 Hz), 7.42-7.34 (4H, m), 7.31 (1H, d, J = 2 Hz), 7.23 (1H, d, J = 5 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 5.13 (2H, s), 4.29-4.24 (4H, m), 3.68 (2H, d, J = 12 Hz), 2.92 (2H, d, J = 7 Hz), 2.76 (2H, t, J = 12 Hz), 2.47 (3H, s), 2.15-2.05 (1H, m), 1.81 (2H, d, J = 12 Hz), 1.59 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz) o (3){[(2-{ [1-(1-苯并噻吩-5-基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲 基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 仿實施例6-(2)、1-(11)，將（{[5-(苄氧基）-2-{[1-(2-氯苯 -136- 200948797 基）哌啶-4-基]甲基卜6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯 置換爲{[(2-{ [1-(1-苯并噻吩-5-基）哌啶-4-基]甲基卜5-(苄氧 基）·6-甲基嘧啶-4-基）羧基]胺基}乙酸乙酯（0·32 g，0.58 mmol)，得標題化合物（0.14 g，0.31 mmol)黃色油狀物質（產 率 53%)。 MS m/z ： 441 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz，CDC13) 5 : 11.70 (1H, brs), 8.63 (1H, t, J = 5 Hz), 7.82 (1H, d, J = 9 Hz), 7.67 (1H, s), 7.48 (1H, d, 〇 J = 6 Hz), 7.33 (1H, d, J = 9 Hz), 7.30 (1H, d, J = 6 Hz), 4.23 (2H, d, J = 5 Hz), 3.69 (2H, d, J = 12 Hz), 2.97-2.87 (4H, m), 2.53 (3H, s), 2.10-2.02 (1H, m), 1.92-1.84 (4H, m) 實施例74 {[(5-羥基-6-甲基-2-{[1-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基）哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
仿實施例 1-(8)、73-(2)、6-(2)、1-(11)，將 1-溴-4-第三 丁基苯置換爲 5-氯-2-甲基-1,3-苯并噻唑（422 mg, 2.3 mmol)，得標題化合物（37 mg，0.081 mmol)白色固體（產率 7%)。 MS m/z ： 456 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, CDC13) 5 ： 11.47 (1H, brs), 8.63 (1H, t, J = 5 Hz), 7.64 (1H, d, J = 9 Hz), 7.61 (1H, s), 7.17 (1H, d, -137- 200948797 J = 9 Hz), 4.27 (2H, d, J = 5 Hz), 3.69 (2H, d, J = 12 Hz), 2.89-2.82 (4H, m), 2.83 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.14-2.06 (1H, m)，1.82 (2H，d, J = 12 Hz), 1.64 (2H, q，J = 12 Hz)。 實施例75 {[(2-{ [1-(1，3-苯并噻唑-2-基）哌啶-4-基]甲基卜5-羥基-6-甲 基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
(1)2-{ [1-(1,3-苯并唾唑-2-基）哌啶-4-基]甲基丨-5-(苄氧基）-6-甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯
將實施例1-(7)所得5-(苄氧基）-6-甲基-2-[(哌啶-4-基）甲 基]嘧啶-4-羧酸第三丁酯鹽酸鹽（0.43 g, 1.0 mmol)、2-氯-1，3-苯并噻唑（0.34 g，2.0 mmol)及二異丙基乙胺（0.38 mL， 2.2 mmol)懸浮於正丁醇（5 mL)，於氮氣雰圍下，100°C攪拌 4·5小時。反應液減壓濃縮後，所得殘渣以矽膠柱層析（森 科技公司，溶析溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製，將與薄層層 析之Rf値=0.21(己烷/乙酸乙酯=2/1)對應之分率減壓濃縮 ’得標題化合物（0.20 g，0·38 mmol)無色油狀物質（產率 3 8%)。 1H-NMR(400MHz, CDC13) (5 ： 7.58 (1H, d, J = 8 Hz), 7.53 〇H, d, J = 8 Hz), 7.43-7.36 (5H, m), 7.28 (1H, t, J = 8 Hz), • 7.05 (in, t, J = 8 Hz), 5.01 (2H, s), 4.13 (2H, d, J = 13 Hz), -138- 200948797 3.14 (2H，t，J 二 13 Hz), 2.90 (2H，d，J = 7 Hz), 2.46 (3H，s)， 2.29-2.20 (1 H, m), 1.81 (2H, d, J = 13 Hz), 1.59 (9H, s), 1.54- 1.43 (2H, m)。
(2){[(2-{[l-(l,3-苯并噻唑-2-基）哌啶-4-基]甲基卜5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 仿實施例 73-(2)、6-(2)、1-(11)，將 2-{[1-(苯并噻吩-5-基）哌啶-4-基]甲基}-5-(苄氧基）-6-甲基嘧啶-4-羧酸第三丁 酯置換爲2-{[1-(1,3-苯并噻唑-2-基）哌啶-4-基]甲基}-5-(苄 氧基）-6-甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯（200 mg, 0.3 8 mmol)，得 標題化合物（90 mg，0.20 mmol)白色固體（產率54%)。 MS m/z ： 442 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)5 ： 9.17 (1H, brs), 7.74 (1H, d, J = 8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8 Hz), 7.25 (1H, t, J = 8 Hz), 7.04 (1H, t, J = 8 Hz), 4.01 (2H, d, J = 13 Hz), 3.73 (2H, brs), 3.15 (2H, t, J = 13 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.43 (3H, s), 2.25-2.16 (1H, m), 1.74 (2H, d, J = 13 Hz), 1.33 (2H，q，J = 13 Hz) » 實施例76 {[(2-{[ 1-(1,3-苯并噚唑-2-基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲 基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
仿實施例 75-(1)、73-(2)、1-(1〇)、1-(11)，將 2-氯-1，3-苯 并噻唑置換爲2-氯-1，3-苯并噚唑（0.31 g，2.0 mmol)，得標 -139- 200948797 題化合物（0.10 g，0.24 mmol)白色固體（產率24%)。 MS m/z ： 426 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz, CDC13) 5 ： 11.43 (1H, brs), 8.57 (1H, t, J = 5 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8 Hz), 7.17 (1H, t, J = 8 Hz), 7.03 (1H, t, J = 8 Hz), 4.29-4.24 (4H, m), 3.15 (2H, t, J = 13 Hz), 2.83 (2H, d, J = 7 Hz), 2.53 (3H, s), 2.26-2.18 (1H, m), 1.81 (2H, d, J = 13 Hz), 1.44 (2H，dQ, J 二 13 Hz, 4 Hz)。
實施例77 {[(5-羥基-6-甲基-2-{[l-(喹喏啉-2-基）哌啶-4-基]甲基}嘧 啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
仿實施例 75-(1)、73-(2)、1-(10)、1-(11)，將 2-氯-1,3-苯 并噻唑置換爲2-氯唾喏啉（0.49 g，3.0 mmol)，得標題化合 物（0.11 g, 0.25 mmol)黃色固體（產率 13%)。
MS m/z ： 437 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, CDC13)5 ： 11.43 (1H, brs), 8.63 (1H, s), 8.54 (1H, t, J = 5 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8 Hz), 7.58 (1H, t, J = 8 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8 Hz), 4.55 (2H, d, J = 13 Hz), 4.29 (2H, d, J = 5 Hz), 3.05 (2H, t, J = 13 Hz), 2.84 (2H, d, J = 7 Hz), 2.54 (3H, s), 2.29-2.21 (1H, m), 1.84 (2H, d, J = 13 Hz), 1.44 (2H, dq, J = 13 Hz, 3
Hz)。 -140- 200948797 實施例78 {[(5-羥基-6-甲基-2-{[l-(喹啉-2-基）哌啶-4-基]甲基丨嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 仿實施例 75-(1)、73-(2)、1-(10)、1-(11)，將 2-氯-1,3-苯 并噻唑置換爲2-氯喹啉（0.49 g, 3.0 mmol)，得標題化合物 (0.039 g，0.090 mmol)淡黃色固體（產率 5%)。
MS m/z ： 436 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz，CDC13) (5 : 8.76 (1H, t, J = 5 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 9 Hz), 7.60-7.56 (2H, m),
7.29 (1H, t, J = 7 Hz), 6.96 (1H, t, d = 9 Hz), 4.46 (2H, d, J =14 Hz), 4.11 (2H, d, J = 5 Hz), 3.20 (2H, t, J = 14 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.49 (3H, s), 2.31-2.23 (1H, m), 1.92 (2H, d，J = 12 Hz)，1.48-1.40 (2H, m)。 實施例79 {[(2-( [1-(3,3-二甲基-2,2-二氫-1-苯并呋喃-6-基）哌啶-4-基] 甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 (1)三氟甲磺酸3,3-二甲基-2,2-二氫-1-苯并呋喃-6-酯 將 3,3-二甲基-2,2-二氫-1-苯并呋喃-6-醇（1.1 g，6.7 mmol)溶解於二氯甲烷（20 mL)，於-78°C加三氟甲磺酸酐 (1.4 mL，8.0 mmol)及三乙胺（1.1 mL, 8.0 mmol)後，於同溫 攪拌30分。於反應液加水，以乙酸乙酯萃取後，有機層 -141 - 200948797 以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑後，所得殘渣以矽膠柱 層析（森科技公司，溶析溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製，將與 薄層層析之Rf値=〇.4〇(己烷/乙酸乙酯=1〇/1)對應之分率減 壓濃縮’得標題化合物（1.7 g，5.6 mmol)無色油狀物質（產 率 84%) » 1H-NMR (500MHz, CDC13) (5 ： 7.10 (1H, d, J = 8 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 6.68 (1H, d, J = 2 Hz), 4.31 (2H, s)，1.35 (6H，s)。 (2){[(2-{[l-(3,3-二甲基- 2,2-二氫-1-苯并呋喃-6-基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6·甲基嘧啶-4-基）羧基]胺基}乙酸 仿實施例 1-(8)、73-(2)、1-(1〇)、1-(11)，將 1-溴-4-第三 丁基苯置換爲三氟甲磺酸3,3 -二甲基-2,2 -二氫-1-苯并呋 喃-6-酯（0.41 g，1.4 mmol)，得標題化合物（0.17 g，0.37 mmol)白色固體（產率32%)。 MS m/z : 455 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) (5 ： 12.87 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 5 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8 Hz), 6.41 (2H, d, J = 8 Hz), 6.33 (1H, s), 4.13 (2H, s), 4.00 (2H, d, J =5 Hz), 3.56 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, d, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.06-1.98 (1H, m), 1.64 (2H, d, J = 12 Hz), 1.33 (2H, q, J = 12 Hz), 1.23 (6H, s) ° 實施例80 {[(5-羥基-6-甲基-2-{ [1-(1-苯基吲哚啉-5-基）哌啶-4-基]甲 -142- 200948797 基}嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
(1)5-(苄氧基）-2-{[1-(吲哚啉-5-基）哌啶-4-基]甲基卜6-甲基 嘧啶-4-羧酸第三丁酯
〇 仿實施例1-(8)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲5-溴吲哚 啉-1-羧酸第三丁酯（1.4 g，4.6 mmol)，得5-(苄氧基）-2-((1-[1-(第三丁氧羧基）吲哚啉-5-基]哌啶-4-基}甲基）-6-甲基嘧 啶-4-羧酸第三丁酯（1.2 g, 1.9 mmol)黃色油狀物質（產率 61%)。 將此溶解於乙酸乙酯（5 mL)，加氯化氫乙酸乙酯溶液（4 M，5 mL，2 0 mmol)後，於室溫攪拌30分。於反應液加飽和 碳酸氫鈉水溶液後，以乙酸乙酯萃取，有機層以無水硫酸 〇 鈉乾燥。減壓蒸除溶劑後，所得殘渣以矽膠柱層析（森科技 公司，溶析溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製，將與薄層層析之 Rf値=0.14(己烷/乙酸乙酯=1/1)對應之分率減壓濃縮，得 標題化合物（0.65 g，1.3 mmol)褐色油狀物質（產率67%)。 lH-NMR(500MHz, CDC13) 5 ： 7.43-7.35 (5H, m), 6.86 (1H, s), 6.68 (1H, d, J = 8 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8 Hz), 5.01 (2H, s), 3.52 (2H, t, J = 8 Hz), 3.43 (2H, d, J = 12 Hz), 2.99 (2H, t, J = 8 Hz), 2.90 (2H, d, J = 7 Hz), 2.60 (2H, t, J = 12 Hz), -143- 200948797 2.46 (3H, s), 2.06-2.00 (1H, m), 1.77 (2H, d, J = 12 Hz), 1.59 (9H, s)，1.59-1.51 (2H, m)。 (2){ [(5-羥基-6-甲基-2-{[ 1-(1-苯基吲哚啉-5-基）哌啶-4-基] 甲基}嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 仿實施例 1-(8)、73-(2)、1-(10)、卜（11)，將 5-(苄氧基）-6-甲基-2-[(哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-羧酸第三丁酯鹽酸鹽 置換爲5-(苄氧基）-2-{ [1-(吲哚啉-5-基）哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯（0.32 g, 0.63 mmol)、及1-溴-4-第三丁基苯置換爲溴苯（0.20 g，1.3 mmol)，得標題化合物 (0.18 g，0.36 mmol)淡綠色固體（產率 57%)。 MS m/z ： 502 (M + H).; lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) ά ： 8.98 (1H, brs), 7.30 (2H, t, J = 8 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8 Hz), 6.89 (1H, s), 6.85 (1H, t, J = 8 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8 Hz), 3.85 (2H, t, J = 8 Hz), 3.50 (2H, s), 3.44 (2H, d, J = 12 Hz), 3.03 (2H, t, J = 8 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.56-2.50 (2H, m), 2.42 (3H, s), 1.99- 1.90 ( 1H, m), 1.68 (2H, d, J = 1 1 Hz), 1.41-1.34 (2H，m)。 實施例8 1 {[(5-羥基-6-甲基-2-{[l-(5-苯基嘧啶-2-基）哌啶-4-基]甲基} 嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
(1)5-(苄氧基）-2-{[1-(5-溴嘧啶-2-基）哌啶-4-基]甲基}-6-甲 -144- 200948797 基嘧啶-4-羧酸第三丁酯
仿實施例75-(1) ’將2·氯-1,3-苯并噻唑置換爲5-溴-2-氯 嘧陡（1.3 g，6.5 mmol)，得標題化合物（1.9 g，3.3 mmol)黃 色油狀物質（產率67%)。 MS m/z ： 555 (M + H)+ ; 〇 lH-NMR(500MHz，CDC13)5 : 8.26 (2H, s), 7.45-7.33 (5H, m), 5.01 (2H, s), 4.65 (2H, d, J = 10 Hz), 2.89 (2H, t, J = 8 Hz), 2.86 (2H, t, J = 8 Hz), 2.46 (3H, s), 2.30-2.15 (1H, m), 1.74 (2H, d, J = 10 Hz), 1.59 (9H, s), 1.31 (2H, dq, J = l〇 Hz, 5 Hz)。 (2)5-(苄氧基）-6-甲基-2-{[1-(5-苯基嘧啶-2-基）哌啶-4-基]甲 基}嘧啶-4_羧酸第三丁酯
〇 將5·(苄氧基）-2-{[1-(5-溴嘧啶-2-基）哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯（0.28 g，0.50 mmol)溶解於1,2-二 甲氧基乙烷（3.0 mL)，加苯基硼酸（0.12 g，1.0 mmol)、 [1,1’-雙（二苯膦基）二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物（0.041 g，0.05 mmol)及磷酸鉀水合物（0.23 g，1·〇 mmol)後，於氮 氣雰圍下，加熱回流4小時。反應液冷却至室溫後，濾除 不溶物。將濾液減壓濃縮後，所得殘渣以矽膠柱層析（森科 技公司，溶析溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製，將與薄層層析 -145- 200948797 之Rf値=0.30(己烷/乙酸乙酯二4/1)對應之分率減壓濃縮， 得標題化合物（0.23 g，0.42 mmol)無色油狀物質（產率83%) 〇 MS m/z : 552 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, CDC13) &lt;5 ： 8.54 (2H, s), 7.50-7.24 (10H, m), 5.02 (2H, s), 4.79 (2H, d, J = 13 Hz), 2.95 (2H, t, J = 11 Hz), 2.89 (2H, t, J = 8 Hz), 2.46 (3H, s), 2.30-2.15 (1H, m), 1.78 (2H, d, J = 13 Hz), 1.59 (9H, s), 1.37 (2H, dq, J = 11 Hz, 5 Hz)。 (3){[(5-羥基-6-甲基-2-{[l-(5-苯基嘧啶-2-基）哌啶-4_基]甲 基}嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 仿實施例1-(9)〜1-(11)，將5-(苄氧基）-2-{[1-(4-第三丁苯 基）哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯置換爲5-( 予氧基）-6 -甲基- 2-{[l-(5-苯基嘧啶-2-基）哌陡-4-基]甲基}嚼 陡-4 -殘酸第三丁酯（0.23 g，0.42 mmol)，得標題化合物 (0.084 g，0·18 mmol)白色固體（產率 43%)。 MS m/z ： 463 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)&lt;5 ： 9.37 (1H, t, J = 5 Hz), 8.69 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8 Hz), 4.69 (2H, d, J = 12 Hz), 3.98 (2H, d, J = 6 Hz), 2.94 (2H, t, J = 6 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.30-2.19 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.21 (2 H，d q，J = 10 H z，5 Η z) o 實施例82 -146- 200948797 ({[5-羥基-6-甲基-2-((1-[5-(4-甲苯基）嘧啶-2-基]哌啶-4-基} 甲基）嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸
(1 )({[5-(苄氧基）-2-{[1-(5-溴嘧啶-2-基）哌啶-4·基]甲基卜6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯
〇 仿實施例1-(9)，將5-(苄氧基）-2-{[1-(4-第三丁苯基）哌 啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯置換爲實施例 81-(1)所得5-(苄氧基）-2-{[1-(5-溴嘧啶-2-基）哌啶-4-基]甲 基}-6-甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯（0.55 g，1.0 mmol)，得標 題化合物（0.38 g, 0.66 mmol)黃色油狀物質（產率66%)。 MS m/z ： 584 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz，CDC13) 5 : 8.35 (1H, t, J = 7 Hz), 8.26 (2H, s), 7.51-7.45 (2H, m), 7.42-7.3 3 (3H, m), 5.12 (2H, s), 4.67 (2H, d, J = 14 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7 Hz), 4.24 (2H, d, J = 7 Hz), 2.89 (2H, t, J = 13 Hz), 2.86 (2H, t, J = 6 Hz), 2.46 (3H, s), 2.30-2.15 (1H, m)’ 1.73 (2H，d, J 二 14 Hz), 1.31 (3H，t，J = 8 Hz)，1.27 (2H，dq，J = 7 Hz，3 Hz)。 (2)( {[5-(苄氧基）-6-甲基-2-( {l-[5-(4-甲苯基）嘧啶-2-基]哌 啶-4-基}甲基）嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯 -147- 200948797
將（{[5-(苄氧基）-2-{[l-(5-溴嘧啶-2-基）哌啶-4-基]甲基卜 6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯（0.19 g，0.32 mmol) 溶解於1，2-二甲氧基乙烷（3.〇1^)，加（4-甲苯基）硼酸 (0.088 g，0·65 mmol)、[1，1’-雙（二苯膦基）二茂鐵]二氯化鈀 二氯甲烷錯合物（0.027 g，0.032 mmol)及磷酸鉀水合物（150 mg, 0.65 mmol)後，於氮氣雰圍下，加熱回流3小時。反應 液冷却至室溫後，濾除不溶物。將濾液減壓濃縮後，所得 殘渣以矽膠柱層析（森科技公司，溶析溶劑：己烷/乙酸乙 酯）精製’將與薄層層析之Rf値=0.40(己烷/乙酸乙酯=2/1) 對應之分率減壓濃縮’得標題化合物（0.14 g，0.24 mmol)無 色油狀物質（產率73%)。 MS m/z : 595 (M + H)+ ；
lH-NMR(5 00MHz, CDC13) &lt;5 ： 8.52 (2H, s), 8.36 (1H, t, J =6 Hz), 7.51-7.45 (2H, m), 7.42-7.33 (7H, m), 5.13 (2H, s), 4.79 (2H, d, J = 13 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 4.24 (2H, d, J = 6 Hz), 2.95 (2H, t, J = 13 Hz), 2.89 (2H, t, J = 8 Hz), 2.46 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.32-2.22 (1H, m), 1.76 (2H, d, J =13 Hz), 1.36 (2H, dq, J = 13 Hz, 3 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。 (3)({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[5-(4-甲苯基）嘧啶-2-基]哌啶-4-基}甲基）嘧啶-4-基]羰基丨胺基）乙酸 仿實施例 1-(1〇)、1-(11)，將（{[5-(苄氧基）-2-{[1-(4-第三 -148 - 200948797 丁苯基）哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸 乙酯置換爲（{[5-(苄氧基）-6-甲基-2-(U-[5-(4-甲苯基）嘧啶-2-基]哌啶-4-基}甲基）嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯（0.14 g，0.24 mmol)，得標題化合物（0.094 g，0.20 mmol)白色固 體（產率84%)。 MS m/z ： 477 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) 5 ： 9.12 (1H, t, J = 13 Hz), 8.65 (2H, s), 7.52 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8 Hz), 〇 4.68 (2H, d, J = 13 Hz), 3.70 (2H, d, J = 5 Hz), 2.92 (2H, t, J = 12 Hz), 2.75 (2H, d, J = 7 Hz), 2.42 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.28-2.14 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 11 Hz), 1.19 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。 實施例83 ({[5-羥基-6-甲基-2-({l-[2-(4-甲苯基）嘧啶-5-基]哌啶-4-基} 甲基）嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸
(1)5-溴-2-(4-甲苯基）嘧啶 將2-碘-5-溴嘧啶（2.0 g, 7.0 mmol)溶解於1，2-二甲氧基 乙烷（70 mL)，加（4-甲苯基）硒酸（0.95 g，7.0 mmol)、肆（三 苯膦）鈀錯合物（0.81 g，0.70 mmol)及碳酸鈉水溶液（2M，10 mL)後，於氮氣雰圍下，加熱回流17小時。反應液冷却至 室溫後，以乙酸乙酯萃取。有機層減壓濃縮後，所得殘渣 以矽膠柱層析（森科技公司，溶析溶劑：己烷/乙酸乙酯）精 -149- 200948797 製，將與薄層層析之Rf値=0.50(己烷/乙酸乙酯=10/1)對應 之分率減壓濃縮，得標題化合物（0.25 g, 1.0 mmol)白色固 體（產率14%)。
lH-NMR(500MHz, CDC13) (5 : 8.81 (2H, s), 8.29 (2H, d, J =8 Hz), 7.29 (2H，d, J =： 8 Hz), 2.42 (3H, s)。 (2)({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[2-(4-甲苯基）嘧啶-5-基]哌啶-4_ 基丨甲基）嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸 仿實施例1-(8)~1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲5-溴-2-(4-甲苯基）嘧啶（0.25 g，1.0 mmol)，得標題化合物 (0.14 g，0.29 mmol)黃色固體（產率 29%)。 MS m/z ： 477 (Μ + Η)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)5 ： 9.00 (1H, t, J = 9 Hz), 8.55 (2H, s), 8.15 (2H, d, J = 6 Hz), 7.26 (2H, d, J = 6 Hz), 3.87 (2H, d, J = 9 Hz), 3.53 (2H, d, J = 8 Hz), 2.79 (2H, t, J =12 Hz), 2.75 (2H, t，J = 6 Hz)，2.42 (3H, s), 2.35 (3H, s)， 2.13-2.03 (1H, m), 1.73 (2H, d, J = 12 Hz), 1.37 (2H, dq, J =11 Hz, 3 Hz)。 實施例84 {[(5-羥基-6-甲基-2-{[1-(6-苯基嗒畊-3-基）哌啶-4-基]甲基} 嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
仿實施例81-(1)~81-(3)，將5-溴-2-氯嘧啶置換爲3,6-二 氯嗒阱（0.45 g，3.0 mmol)，得標題化合物（o.ii g，0.23 -150- 200948797 mmol)白色固體（產率12%)。 MS m/z : 463 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) &lt;5 ： 9.37 (1H, t, J = 13 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 9 Hz), 7.48 (2H, t, J =7 Hz), 7.41 (1H, t, J = 7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 9 Hz), 4.43 (2H, d, J = 13 Hz), 3.95 (2H, d, J = 7 Hz), 2.95 (2H, t, J = 11 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.13-2.03 (1H, m), 1.71 (2H, d, J = 10 Hz), 1.29 (2H, dq, J = 13 Hz, 3 Hz) 〇 實施例85 i[(5-羥基-6-甲基- 2-{[l-(5-苯基吡畊-2-基）哌啶-4-基]甲基} 嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
仿實施例 81-(1)、81-(2)、1-(9)、6-(2)、1-(11)，將 5-溴-2-氯嘧啶置換爲2,5-二氯吡畊（1.5 g，10.0 mmol)，得標題 化合物（0.22 g，0.47 mmol)白色固體（產率5.9%)。 MS m/z : 463 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMS0-d6) &lt;5 ： 11.94 (1H, brs), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 8.67 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.95 (2H, d, J = 8 Hz), 7.44 (2H, t, J = 8 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8 Hz), 4.38 (2H, d, J = 12 Hz), 3.99 (2H, d, J = 6 Hz), 2.93 (2H, t, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.29-2.19 (1H, m), 1.70 (2H, d, J = 8 Hz), 1.26 (2H，dq, J = 12 Hz, 3 Hz) » •151- 200948797 實施例86 ({[5-羥基-6-甲基- 2-({l-[5-(4-甲苯基）吡阱-2-基]哌啶-4-基} 甲基）嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸
仿實施例81-(1)~81-(3)，將5-溴-2-氯嘧啶置換爲2,5-二 氯吡畊（0.89 g，6.0 mmol)、及苯基硼酸置換爲（4-甲苯基）硼 酸，得標題化合物（0.026 g, 0.054 mmol)黃色固體（產率 1.3%)。 MS m/z ·· All (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)5 ： 9.3 4 (1H，t，J = 6 Hz)， 8.63 (1H, s), 8.36 (1H, s), 7.84 (2H, d, J = 8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8 Hz), 4.35 (2H, d, J = 13 Hz), 3.92 (2H, d, J = 6 Hz), 2.92 (2H, t, J = 5 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.13-2.03 (1H, m), 1.71 (2H, d, J = 13 Hz), 1.27 (2H, dq，J = 1 1 Hz, 3 Hz)。 實施例87 ({[5-羥基-6-甲基-2-({l-[5-(三氟甲基）吡啶-2-基]哌啶-4-基 }甲基）嘧啶-4-基]羰基丨胺基）乙酸
仿實施例1-(8)〜1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲2- -152- 200948797 氯-5-(三氟甲基）吡啶（0.42 g, 2.3 mmol)，得標題化合物 (0.082 g，0.18 mmol)白色固體（產率 16%)。 MS m/z ： 454 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) 5 ： 9.26 (1H, t, J = 8 Hz), 8.37 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 6 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8 Hz), 4.39 (2H, d, J = 8 Hz), 3.86 (2H, d, J = 11 Hz), 2.91 (2H, t, J = 8 Hz), 2.75 (2H, d, J = 10 Hz), 2.43 (3H, s), 2.24-2.16 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 11 Hz), 1.23 (2H, dq, J = 11 Hz, 5 Ο Hz)。 實施例88 {[(5-羥基-6-甲基-2-{[1-(5-苄基吡啶-2-基）哌啶-4-基]甲基} 嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
(1)5-(苄氧基）-2-{[1-(5-溴吡啶-2-基）哌啶-4-基]甲基卜6-甲 〇 基嘧啶-4-羧酸第三丁酯
將實施例1-(7)所得5-(苄氧基）-6-甲基-2-[(哌啶-4-基）甲 基]嘧啶-4-羧酸第三丁酯鹽酸鹽（2·2 g，5.0 mmol)、5-溴-2 -氯卩比陡（1.4 g，7.50 mmol)及碳酸鉀（2.1 g，15 mmol)懸浮 於N，N-二甲基甲醯胺（50mL)，於100°C攪拌17.5小時。反 應液減壓濃縮後，加乙酸乙酯，有機層以水洗淨。將有機 -153- 200948797 層減壓濃縮後，所得殘渣以矽膠柱層析（森科技公司，溶析 溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製，將與薄層層析之Rf値=0.40( 己烷/乙酸乙酯=4/1)對應之分率減壓濃縮，得標題化合物 (0.23 g, 0_43 mmol)無色油狀物質（產率8.5%)。 MS m/z : 554 (M + H)+ ；
lH-NMR(500MHz, CDC13) &lt;5 : 8.16 (1H, s), 7.49 (1H, d, J =9 Hz), 7.45-7.33 (5H, m), 6.55 (1H, d, J = 9 Hz), 5.01 (2H, s), 4.21 (2H, d, J = 13 Hz), 2.87 (2H, t, J = 7 Hz), 2.83 (2H, t, J = 11 Hz), 2.45 (3H, s), 2.24-2.14 (1H, m), 1.75 (2H, d, J = 12 Hz), 1.59 (9H, s), 1.37 (2H, dq, J = 11 Hz, 3 Hz)。 (2){[(5-羥基-6-甲基-2-{[l-(5-苄基吡啶-2-基）哌啶-4-基]甲 基}嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 仿實施例 81-(2)、1-(9)、6-(2)、1-(1 1)，將 5-(苄氧基）-2-{[1-(5-溴嘧啶-2-基）哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-羧酸第 三丁酯置換爲5-(苄氧基）-2-{[1-(5-溴吡啶-2-基）哌啶-4-基] 甲基}-6-甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯（0.37 g, 0.67 mmol)、及 苯基硼酸置換爲2-苄基-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二噚硼茂烷 ，得標題化合物（0.085 g，0.18 mmol)白色固體（產率27%)。 MS m/z ： 476 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)5 ： 9.13 (1H, t, J = 12 Hz), 8.00 (1H, s), 7.32 (1H, d, J = 7 Hz), 7.30-7.14 (5H, m), 6.74 (1H, d, J = 9 Hz), 4.19 (2H, d, J = 12 Hz), 3.78 (2H, s), 3.73-3.63 (2H, m), 2.77-2.68 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.13- -154- 200948797 2.03 (1Η, m), 1.61 (2H, d, J = 12 Hz), 1.21 (2H, dq, J = 7 Hz, 3 Hz)。 實施例89 {[(5-羥基-6-甲基-2-{[l-(5-苯基吡啶-2-基）哌啶-4-基]甲基} 嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
〇 仿實施例 81-(2)、1-(9)、6-(2)、1-(11)，將 5-(苄氧基）-2-{[1-(5-溴嘧啶-2-基）哌啶-4-基]甲基卜6-甲基嘧啶-4-羧酸第 三丁酯置換爲5-(苄氧基）-2-{[1-(5-溴吡啶-2-基）哌啶-4-基] 甲基}-6-甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯（1.5 g，2.7 mmol)，得標 題化合物（0.78 g，1.7 mmol)白色固體（產率63%)。 MS m/z : 462 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) ά ： 11.97 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 8.43 (1H，s), 7.82 (1H, d，J 二 9 Hz), 7.61 (2H， d, J = 8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 9 Hz), 4.33 (2H, d, J = 13 Hz), 3.98 (2H, d, J = 6 Hz), 2.84 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 6 Hz), 2.44 (3H, s), 2.26-2.16 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 11 Hz), 1.24 (2H, dq, J = 1 1 Hz，4 Hz)。 實施例90 ({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[5-(4-甲苯基）吡啶-2-基]哌啶-4·基} 甲基）嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸 -155- 200948797
仿實施例 81-(2)、1-(9)、6-(2)、1-(11)，將 5-(苄氧基）-2-{[1-(5-溴嘧啶-2-基）哌啶-4-基]甲基卜6-甲基嘧啶-4-羧酸第 三丁酯置換爲5-(苄氧基）-2-{ [1-(5-溴吡啶-2-基）哌啶-4-基] 甲基卜6-甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯（0.23 g, 0.42 mmol)，及 苯基硼酸置換爲（4-甲苯基）硼酸，得標題化合物（0.093 g, 0.19 mmol)白色固體（產率46%)。 MS m/z ： 476 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)(5 : 9.33 (1H, t, J = 13 Hz), 8.40 (1H，s)，7.79 (1H, d，J 二 6 Hz), 7.49 (2H, d，J = 8 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8 Hz), 6.88 (1H, d, J = 9 Hz), 4.32 (2H, d, J = 13 Hz), 3.96-3.91 (2H, m), 2.84 (2H, d, J = 13 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.30-2.18 (1H, m)，1.67 (2H，d, J 二 13 Hz)，1.24 (2H，dq, J = 8 Hz, 3 Hz)。 實施例9 1 ({[5-羥基-6-甲基- 2-({l-[6-(4-甲苯基）吡啶-3-基]哌啶-4-基} 甲基）嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸
仿實施例1-(8)~1-(11)，將Μ臭-4-第三丁基苯置換爲5-溴-2-(4-甲苯基）吡啶（0.62 g, 2.5 mmol)，得標題化合物 (0.28 g，0.58 mmol)黃色固體（產率 29%)。 MS m/z : 476 (M + H).; -156- 200948797 lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)5 ： 9.21 (1H, t, J = 6 Hz), 8.35 (1H, s), 7.87 (2H, d, J = 8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8 Hz), 3.81 (2H, d, J = 6 Hz), 3.79 (2H, d, J = 8 Hz), 2.77 (2H, t, J = 7 Hz), 2.75 (2H, d, J = 9 Hz), 2.43 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.18-2.08 (1H, m), 1.70 (2H, d, J = 13 Hz), 1.37 (2H, dq, J = 9 Hz, 3
Hz)。 實施例92 〇 {[(2-{[l-(5-第三丁基唾吩-2-基）哌啶-4-基]甲基卜5-羥基-6- 甲基哌啶-4-基）羰基]胺基丨乙酸
仿實施例 1-(8)、1-(9)、6-(2)、1-(11)，將 1-溴-4-第三丁 基苯置換爲2-溴-5-第三丁基唾吩（0.32 g，1.5 mmol)，得標 題化合物（0.020 g, 0.045 mmol)白色固體（產率3.7%)。 MS m/z ： 447 (M + H)+ ；
lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) (5 ： 11.91 (1H, brs), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 6.80-6.71 (1H, m), 6.08-5.97 ( 1H, m), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.48 (2H, d, J = 11 Hz), 3.31 (2H, t, J = 10 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.06- 1.96 ( 1 H, m), 1.65 (2H, d, J = 13 Hz), 1.35 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.28 (9H, s)。 實施例93 {[(5-羥基-6-甲基- 2-{[l-(5-苯基唾吩-2-基）哌啶-4-基]甲基} -157- 200948797 哌啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 &lt;〇KrNj τ oh 0 仿實施例 1-(8)、1-(9)、6-(2)、1-(11)，將 1-溴-4-第三丁 基苯置換爲2-溴-5-苯基噻吩（0.72 g, 3.0 mmol)，得標題化 合物（0.025 g，0.053 mmol)白色固體（產率 5.6%)。 MS m/z ： 467 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) (5 ： 11.91 (1H, brs), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.48-7.44 (2H, m), 7.35- 7.28 (2H, m), 7.17 ◎ (1H, d, J = 4 Hz), 7.17-7.11 (1H, m), 6.11 (1H, d, J = 4 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.52 (2H, t, J = 12 Hz), 3.38-3.31 (2H，m)，2.79 (2H，d，J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.14-2.04 (1H， m), 1.69 (2H，d，J = 10 Hz)，1.41 (2H，dq, J = 10 Hz，5 Hz) 實施例94
({[5-羥基-6-甲基-2-({ l-[5-(4-甲苯基）噻吩-2-基]哌啶-4-基} 甲基）嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸
仿實施例 1-(8)、1-(9)、6-(2)、1-(11)，將 1-溴-4-第三丁 基苯置換爲2-溴-5-(4-甲苯基）噻吩（1.1 g，4.4 mmol)，得標 題化合物（0.17 g，0·35 mmol)黃色固體（產率8.6%)。 MS m/z ： 481 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) ^ : 9.23 (1H, t, J = 8 Hz), 7.35 (2H，d, J 二 7 Hz), 7.13 (2H，d，J = 7 Hz), 7.10 (1H，d, -158- 200948797 J = 3 Hz)，6.08 (1H，d，；[二 3 Hz)，3.82 (2H，d，J = 8 Hz), 3.51 (2H, d, J = 11 Hz), 2.77 (2H, t, J = 7 Hz), 2.50 (2H, d, J = 10 Hz), 2.43 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.10-1.99 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 11 Hz), 1.40 (2H, dq, J = 13 Hz, 3 Hz)。 實施例95 {[(2-{[l-(5-第三丁基-1,3-噻唑-2-基）哌啶-4-基]甲基卜5-羥 基-6-甲基哌啶-4-基）羰基]胺基）乙酸
仿實施例 1-(8)、1-(9)、6-(2)、1-(11)，將 1-溴-4-第三丁 基苯置換爲2-溴-5-第三丁基-1,3-噻唑（1.1 g, 5.0 mmol)， 得標題化合物（0·11 g，0.25 mmol)白色固體（產率5.6%)。 MS m/z : 448 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)(5 ： 9.3 4 (1Η, t, J = 6 Hz)，
6.78 (1H, s), 3.92 (2H, d, J = 6 Hz), 3.79 (2H, d, J = 13 Hz), 2.92 (2H, t, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.43 (3H, s), 2.18-2.08 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 12 Hz), 1.29 (2H, dq, J = 13 Hz, 3 Hz), 1.26 (9H, s)。 實施例96 {[(5-羥基-6-甲基-2-{[l-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基）哌啶-4-基] 甲基}嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
仿實施例 81-(1)、81-(2)、1-(9)、6-(2)、卜（11)，將 5-溴-2-氯嘧啶置換爲2,5-二溴-1,3-噻唑（0.73 g，3.0 mmol)，得 -159- 200948797 標題化合物（0.42 g, 0·89 mmol)白色固體（產率1 1%)。 MS m/z ： 468 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)5 ： 9.28 (1H, t, J = 11 Hz), 7.58 (1H, s), 7.46 (2H, d, J = 8 Hz), 7.35 (2H, t, J = 8 Hz), 7.20 (1H, t, J = 8 Hz), 3.92 (2H, d, J = 11 Hz), 3.86 (2H, d, J = 5 Hz), 3.05 (2H, t, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 8 Hz), 2.44 (3H, s), 2.23-2.13 (1H, m), 1.71 (2H, d, J = 13 Hz), 1.33 (2H，dq, J = 14 Hz, 3 Hz)。 實施例97 ({[5 -經基-6-甲基- 2- ({l-[5-(4-甲苯基）-l，3-唾哩-2·基]峨陡_ 4-基}甲基）嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸
仿實施例 81-(1)、81-(2)、1-(9)、6-(2)、1-(11)，將 5-溴 _ 2-氯嘧啶置換爲2,5-二溴-1,3-噻唑（〇_73 g，3.0 mmol)，及 苯基硼酸置換爲（4-甲苯基）硼酸，得標題化合物（〇.〇58 g， 0.12 mmol)白色固體（產率6.0%)。 MS m/z ： 482 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)5 ： 9.12 (1H, t, J = 12 Hz), 7.51 (1H, s), 7.34 (2H, d, J = 8 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8 Hz), 3.89 (2H, d, J = 12 Hz), 3.68 (2H, d, J = 5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 10 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.42 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.19-2.09 (1H, m), 1.71 (2H, d, J = 10 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 13 Hz, 3 Hz)。 -160- 200948797 實施例98 ({[5-羥基-6-甲基-2-((1-[4-(4-甲苯基）-1,3-噻唑-2-基]哌啶-4-基}甲基）嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸
仿實施例 1-(8)、1-(9)、6-(2)、1-(11)，將 1-溴-4-第三丁 基苯置換爲2-溴-4-(4-甲苯基）-1,3-噻唑（0.17 g，0.67 mmol) ，得標題化合物（0.043 g，0.089 mmol)黃色固體（產率13%) MS m/z ： 482 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) 5 ： 11.92 (1H, brs), 9.42 (1H, t, J = 6 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8 Hz), 7.16 (1H, s), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.94 (2H, d, J = 11 Hz), 3.04 (2H, t, J = 12 Hz), 2.79 (2H, d, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.24-2.14 (1H, m), 1.72 (2H, d, J = 12 ❹ Hz)，1.36 (2H，dq, J = 1 1 Hz, 3 Hz)。 實施例99 {[(5-羥基-6-甲基- 2-{[l-(5-苯基-1,3-噚唑-2-基）哌啶-4-基] 甲基丨嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
仿實施例1-(8)〜1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲2-氯-5 -苯基-1,3-Df哩（0.51 g, 2.8 mmol)，得標題化合物 (0.080 g，0.18 mmol)白色固體（產率 9.5%)。 -161- 200948797 MS m/z : 452 (M + H).; lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) (5 ： 11.94 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J = 8 Hz), 7.54-7.51 (2H, m), 7.40-7.34 (2H, m), 7.31 (1H, s), 7.24-7.17 (1H, m), 4.02 (2H, d, J = 8 Hz), 3.98 (2H, d, J = 8 Hz), 2.99 (2H, t, J = 11 Hz), 2.78 (2H, d, J = 11 Hz), 2.44 (3H, s), 2.22-2.12 (1H, m), 1.69 (2H, d, I = 11 Hz), 1.30 (2H, dq，J = 1 1 Hz, 3 Hz)。 實施例100 ({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[4-(吡啶-2-基）苯基]哌啶-4-基}甲 基）嘧啶-4-基]羰基丨胺基）乙酸
仿實施例 1-(8)、1-(9)、6-(2)、1-(11)，將 1-溴-4-第三丁 基苯置換爲2-(4-溴苯基）吡啶（0.54 g，2.3 mmol)，得標題 化合物（0.12 g，0.26 mmol)淡黃白色固體（產率23%)。 MS m/z ： 462 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMS0-d6) &lt;5 : 11.92 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 8.56 (1H, d, J = 3 Hz), 7.94 (2H, d, J = 7 Hz), 7.83-7.76 (2H, m), 7.22-7.20 (1H, m), 7.00 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.81 (2H, d, J = 13 Hz), 2.79-2.73 (4H, m), 2.45 (3H, s), 2.17-2.07 (1H, m), 1.69 (2H, d，J = 13 Hz), 1.43- 1.32 (2H，m)。 實施例10 1 ({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[4-(5-硝基吡啶-2-基）苯基]哌啶-4- -162- 200948797 基}甲基）嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸
ΟΊ^〇ΟΗ (1)2-(4-溴苯基）-5-硝基吡啶 仿實施例55-(1)，將4-溴-1-碘-2-甲苯置換爲2-溴-5-硝基 吡啶（0.40 g，2.0 mmol)，及（4·氟苯基）硼酸置換爲（4-溴苯 基）硼酸（0.48 g, 2.4 mmol)，得標題化合物（0.44 g，1.6 mmol)白色固體（產率80%)。 ❹ lH-NMR(500MHz, CDC13) 5 ： 9.49 (1H, brs), 8.54 (1H, t, J = 9 Hz), 7.98 (2H, d, J = 9 Hz), 7.90 (1H, d, J = 9 Hz), 7.67 (2H，d, J = 9 Hz)。
(2)({[5-(苄氧基）-6-甲基- 2-({l-[4-(5-硝基吡啶-2-基）苯基] 哌啶-4-基}甲基）嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯
(4-溴苯基）-5-硝基吡啶（0.44 g，1.6 mmol)，得標題化合物 (0.20 g，0.3 2 mmol)淡黃白色固體（產率24%)。 MS m/z ： 625 (M + H)+ ；
lH-NMR(500MHz, CDC13) d ： 9.41 (1H, s), 8.42 (1H, d J =9 Hz), 8.34 (1H, brs), 8.02 (2H, d, J = 9 Hz), 7.78 (1H d J = 9 Hz), 7.49 (2H, d, J = 7 Hz), 7.40-7.34 (3H, m), 6 99 (2H, d, J = 9 Hz), 5.12 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4 24 -163- 200948797 (2H, d, J = 6 Hz), 3.96-3.88 (2H, m), 2.93-2.89 (4H, m), 2.47 (3H, s), 2.20 (1H, brs), 1.80 (2H, d, J = 7 Hz), 1.55-1.45 (2H, m)，1.32 (3H，t，J = 7 Hz)。 (3)({[5-羥基-6-甲基-2-({ l-[4-(5-硝基吡啶-2-基）苯基]脈啶-4-基}甲基）嘧啶-4-基]羰基丨胺基）乙酸 仿實施例6-(2)、1-(11)，將（{[5-(苄氧基）-2-{[1-(2-氯苯 基）哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯 置換爲（{[5-(苄氧基）-6-甲基-2-({l-[4-(5-硝基吡啶-2-基）苯 基]哌啶-4-基}甲基）嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯（0.040 0 g，0.064 mmol)，得標題化合物（0_020 g，0.039 mmol)紅褐色 固體（產率62%)。 MS m/z ： 507 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (2H, brs), 8.51 (1H, d, J = 9 Hz), 8.09 (3H, d, J = 9 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9 Hz), 3.96-3.91 (4H, m), 2.85 (2H, t, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.17 (1H, brs), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.38- 1.29 (2H，m)。 o 實施例102 ({[2-({l-[4-(5-胺基吡啶-2-基）苯基]哌啶-4-基}甲基）-5-羥 基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸
仿實施例 1-(10)、1-(11)，將（{[5-(苄氧基）-2-{[1-(4-第三 丁苯基）哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸 -164- 200948797 乙酯置換爲實施例101-(2)所得（{[5-(苄氧基）-6-甲基-2·({1-[4-(5-硝基吡啶-2-基）苯基]哌啶-4-基}甲基）嘧啶-4-基]羰基 }胺基）乙酸乙酯（0.040 g, 0.064 mmol)’得標題化合物 (0.015 g，0.031 mmol)黃色固體（產率 49%)。 MS m/z ： 477 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz,-DMSO-d6) 5 ： 9.38 (1H, brs), 7.95 (1H, Ο s), 7.74 (2H, d, J = 8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8 Hz), 3.98 (2H, d, J = 5 Hz), 3.72 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.68 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.09 (1H, brs), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.41-1.31 (2H, m)。 實施例103 ({[5-羥基-6-甲基-2-({ l-[4-(吡啶-3-基）苯基]哌啶-4-基}甲 基）嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸
仿實施例 1-(8),1-(9),6-(2),1-(11)，將 1-溴-4-第三丁基苯 置換爲3-(4_溴苯基）吡啶（0.58 g，2.5 mmol)，得標題化合 物（0.11 g，0.24 mmol)黃色固體（產率 15%)。 MS m/z ： 462 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)&lt;5 ： 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 8.83 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 4 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8 Hz), 7.58 (2H, d, J = 9 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8 Hz, 5 Hz), 7.03 (2H, d, J = 9 Hz), 3.98 (2H, d, J = 6 Hz), 3.78 (2H, d, J = -165- 200948797 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.74 (2H, t, J = 10 Hz), 2.44 (3H, s), 2.16-2.07 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 10 Hz), 1.40-1.32 (2H, m)。 實施例104 (U5-羥基-6-甲基-2-({l-[4-(吡啶-4-基）苯基]哌啶-4-基}甲 基）嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸鈉
仿實施例 1-(8)、1-(9)、6-(2)、1-(11)，將 1-溴-4-第三丁 基苯置換爲4-(4-溴苯基）吡啶（0.47 g，2.0 mmol)，得標題 化合物（0.20 g，0.43 mmol)淡黃白色固體（產率24%)。 MS m/z ： 462 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz，DMSO-d6) 5 : 11.71 (1H, brs), 8.52 (2H, d, J = 5 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 5 Hz), 3.80 (2H, d, J = 12 Hz), 3.52 (2H, d, J = 5 Hz), 2.71 (2H, t, J = 12 Hz), 2.57-2.47 (2H, m), 2.21 (3H, s), 1.98- 1.87 (1H, m), 1.62 (2H, d, J = 12 Hz), 1.34-1.23 (2H，m)。 實施例105 ({[5-羥基-6-甲基-2-({l-[4-(嘧啶-2-基）苯基]哌啶-4·基丨甲 基）嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸
仿實施例 1-(8)、1-(9)、6-(2)、1-(11)，將 1-溴-4-第三丁 -166 - 200948797 基本置換爲2-(4 -漠本基）喃陡（〇·24 g，1.0 mmol)，得標題 化合物（0.053 g, 0.12 mmol)淡黃白色固體（產率12%)。 MS m/z ： 463 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)5 ： 12.88 (1H, brs), 11.92 Ο (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 8.78 (2H, dd, J = 5 Hz, 2 Hz), 8.22 (2H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.28 (1H, dt, J = 5 Hz, 2 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.8g (2H, d, J = 13 Hz), 2.83-2.77 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.20-2·10 (1H, m)，1.68 (2H，d，J = 12 Hz), 1.38- 1.30 (2H, m)。 實施例106 ({[2-({l-[4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基）苯基]哌啶-4-基}甲 基）-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羧基）胺基）乙酸
仿實施例卜將1-溴-4-第三丁基苯置換爲卜 (4-溴苯基）-2,5-二甲基-1H-吡咯（0.86 g，3.5 mmol)，得標題 化合物（0.17 g，0.36 mmol)淡褐色固體（產率15%)。 MS m/z ： 478 (Μ + Η).; lH-NMR(500MHz，DMSO-d6)5 : 11.92 (1H, s), 9.41 (iH； t, J = 6 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8 Hz), 5.73 (2H, s), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.74 (2H, d, J = 12 Hz), 2.80 (2H, t, J = 7 Hz), 2.71 (2H, t, J = 12 Hz), 2.45 (3H, s), 2.11-2.04 (1H, m), 1.92 (6H, s), 1.70 (2H, d, J = 12 Hz), 1.41-1.33 (2H, m)。 -167- 200948797 實施例107 ({[5-羥基-6-甲基-2-({ 1-[4-(噻吩-2-基）苯基]哌啶-4-基}甲 基）嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸
仿實施例1-(8)~1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲2-(4-溴苯基）噻吩（0.94 g，3.4 mmol)，得標題化合物（0.27 g, 0.54 mmol)褐色固體（產率19%)。 MS m/z ： 467 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) &lt;5 ： 11.93 (1H, s), 9.42 (1H, t, J = 6 Hz), 7.66-7.02 (7H, m), 4.01 (2H，d, J 二 6 Hz)， 3.77-3.42 (4H, m), 2.80 (2H, d, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.23-2.11 (1H, m), 1.83- 1.66 (2H, m), 1.64-1.32 (2H, m)。 實施例108 ({[5-羥基-6-甲基-2-({l-[4-(噻吩-3-基）苯基]哌啶-4-基}甲 基）嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸
仿實施例 1-(8)、1-(9)、6-(2),1-(11)，將 1-溴-4-第三丁 基苯置換爲3-(4-溴苯基）噻吩（0.88 g，3.7 mmol)，得標題 化合物（0.41 g，0.88 mmol)淡黃白色固體（產率36%)。 MS m/z ： 467 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) 5 ： 9.35 (1H, brs), 7.64 (1H, -168- 200948797 brs), 7.57 (1H, brs), 7.54 (2H, d, J = 9 Hz), 7.46 (1H, d, J = 4 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9 Hz), 3.95 (2H, brs), 3.72 (2H, d, J =12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.68 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.12-2.03 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1·41-1·31 (2H, m)。 實施例109 ({[5-羥基-6-甲基- 2-({l-[4-(l，3-噻唑-2-基）苯基]哌啶-4-基} 甲基）嘧啶-4-基]羰基丨胺基）乙酸
仿實施例1-(8)〜1-(11&gt;，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲2-(4-溴苯基）-1,3-噻唑（2.0 g，8.5 mmol)，得標題化合物（1.2 g，2.5 mmol)白色固體（產率35%)。 MS m/z ： 468 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)&lt;5 ： 12.88 (1H, brs), 11.91
(1H，s)，9.41 (1H，t，J = 6 Hz), 7.80 (1H, d，；[二 3 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 3 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.83 (2H, d, J = 13 Hz), 2.81-2.75 (4H, m), 2.45 (3H, s), 2.18-2.10 (1H, m), 1.68 (2H, d, J =12 Hz)，1.3 8-1.30 (2H, m)。 實施例110 ({[5-羥基-6-甲基-2-((1-[4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基）苯基]哌 啶-4-基}甲基）嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸 -169- 200948797
仿實施例 1-(8)、1-(9)、6-(2)、1-(11)，將 1-溴-4-第三丁 基苯置換爲4-(4-溴苯基）-2-甲基-1，3-噻唑（1.0 g, 3.9 mmol)，得標題化合物（0.60 g，1.2 mmol)淡黃色固體（產率 3 8%)。 MS m/z ： 482 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) 5 ： 11.93 (1H, brs), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.75 (2H, d, J = 7 Hz), 7.64 (1H, s), 6.96 (2H, d, J = 7 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.74 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.70 (2H, t, J = 12 Hz), 2.69 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.14-2.05 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.40-1.32 (2H，m)。 實施例1 1 1 ({[5-羥基-6-甲基[4-(1,3-噚唑-2-基）苯基]哌啶-4-基} 甲基）嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸
仿實施例1-(8)〜1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲2-(4-溴苯基）-1,3 -曙哩（0.90 g, 4.0 mmol)，得標題化合物 (0.27 g，0.60 mmol)淡褐色固體（產率 15%)。 MS m/z ： 452 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) &lt;5 ： 12.88 (1H, brs), 11.91
(1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 8.08 (1H, s), 7.78 (2H, d, J -170- 200948797 =8 Hz), 7.26 (1H, s), 7.02 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J =6 Hz), 3.84 (2H, d, J = 12 Hz), 2.81-2.76 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.19-2.10 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 11 Hz), 1.37-1.27 (2H, m)。 實施例1 1 2 ({[2-({1-[4-(3,5-二甲基異噚唑-4-基）苯基]哌啶-4_基}甲基 )-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸
仿實施例1-(8)~1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲' 4-(4-溴苯基）-3,5-二甲基異噚唑（0.70 g，2.8 mmol)，得標題化 合物（0.50 g，1.0 mmol)黃色固體（產率45%)。 MS m/z ： 480 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)&lt;5 ： 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, brs), 7.18 (2H, d, J = 7 Hz), 7.00 (2H, d, J = 7 Hz), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 3.73 (2H, d, J = 11 Hz), 2.78 (2H, d，J = 6 Hz), 2.70 (2H，t，J = 12 Hz), 2.45 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.13-2.04 (1H, m), 1.69 (2H, d, J =12 Hz)，1,42-1.31 (2H, m卜 實施例11 3 ({[5-羥基-6-甲基-2-({ l-[4-(哌啶-1-基）苯基]哌啶-4-基}甲 基）嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸 -171- 200948797
仿實施例1-(8)〜1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲卜 (4-溴苯基）哌啶（0·78 g，3.2 mmol)’得標題化合物（〇21 g 0.4 5 mmol)淡黃色固體（產率30%)。 MS m/z '· 468 (M + H)+ ; lH-NMR(400MHz, DMSO-d6) 5 : 9.27 (1H, t, J = 6 Hz) 6.80 (4H, brs), 3.91 (2H, t, J = 3 Hz), 3.46 (2H, d, J = 12
Hz), 2.95 (4H, d, J = 6 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.52 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.06-1.92 (1H, m), 1.71- 1.56 (6H, m), 1.52-1.43 (2H, m), 1.42-1.30 (2H，m)。 實施例114 ({[2-(U-[4-(l-苯并噻吩-2-基）苯基]哌啶-4-基丨甲基）_5_羥 基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基丨胺基）乙酸
仿實施例1-(8)~1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲2-(4-溴苯基M-苯并噻吩（0.94 g, 3.3 mmol)，得標題化合物 (0.08 g，0.16 mmol)褐色固體（產率 6%)。 MS m/z ： 517 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)5 ： 12.89 (1H, brs), 11.92 (1H, s), 9.42 (1H, t, J = 6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8 Hz), 7.64 (1H, s), 7.60 (2H, d, J = 8 Hz), 7.35 -172- 200948797 (1H, t, J = 8 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.80 (2H, d, J = 12 Hz), 2.79-2.73 (4H, m), 2.45 (3H, s), 2.18-2.07 (1H, m), 1.68 (2H, d, J =11 Hz), 1.41-1.30 (2H, m)。 實施例11 5 ({[2-({l-[4-(l-苯并噻吩-3-基）苯基]哌啶-4-基}甲基）-5-羥 基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸
(1) 3-(4-溴苯基）-1-苯并噻吩 將1-溴-4-碘苯（2.0 g, 7.1 mmol)溶解於甲苯（70 mL)及水 (70 mL)，於氮氣雰圍下，室溫加1-苯并噻吩-3-基硼酸（1.3 g，7.1 mmol)、肆（三苯膦）銷（0.40 g, 0.35 mmol)及碳酸鈉 (7.4 g，70 mmol)後，加熱回流4.5小時。反應液冷却至室 溫後，濾除不溶物。將濾液減壓濃縮後，所得殘渣以矽膠 柱層析（森科技公司，溶析溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製，將 與薄層層析之Rf値=0.63(己烷/乙酸乙酯=6/1)對應之分率 減壓濃縮，得標題化合物（0.38 g，1.3 mmol)無色油狀物質（ 產率19%)。 lH-NMR(500MHz, CDC13) 5 ： 7.93-7.92 (1H, m), 7.87-7.85 (1H, m), 7.62 (2H, d, J = 9 Hz), 7.46 (2H, d, J = 9 Hz), 7.42-7.39 (3H, m)。 (2) ({[2-({ l-[4-(l-苯并噻吩-3-基）苯基]哌啶-4-基}甲基）-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸 -173- 200948797 仿實施例 1-(8)、1-(9)、6·(2)、1-(11)，將 1-溴-4-第三丁 基苯置換爲3-(4-溴苯基）-1-苯并噻吩（0.38 g，1.3 mmol)， 得標題化合物（0.096 g，0.19 mmol)褐色固體（產率17%)。 MS m/z : 517 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) &lt;5 ： 12.89 (1H, brs), 11.93 (1H, brs), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 7 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7 Hz), 7.66 (1H, s), 7.45 (2H, d, J = 8 Hz), 7.46-7.40 (2H, m), 7.06 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.78 (2H, d, J = 12 Hz), 2.80 (2H, d, J = 7 Hz), 2.74 (2H, t, J = 12 Hz), 2.45 (3H, s), 2.16-2.07 (1H, m), 1.71 (2H, d, J = 10 Hz), 1.43- 1.35 (2H，m)。 實施例11 6 ({[2-({l-[4-(l-苯并呋喃-2-基）苯基]哌啶-4-基}甲基）-5-羥 基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸
仿實施例1-(8)~1-(11)，將1·溴-4-第三丁基苯置換爲2-(4 -溴苯基）-1-苯并呋喃（0.94 g, 3.4 mmol)，得標題化合物 (0.27 g，0.54 mmol)褐色固體（產率 19%)。 MS m/z ： 501 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) &lt;5 ： 12.90 (1H, brs), 11.92 (1H, s), 9.42 (1H, t, J = 6 Hz), 7.74 (2H, d, J = 9 Hz), 7.57 (2H, t, J = 8 Hz), 7.26-7.20 (2H, m), 7.17 (1H, s), 7.07-7.01 (2H, m), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.82 (2H, d, J = 13 Hz), -174- 200948797 2.82-2.74 (4H, m), 2.45 (3H, s), 2.17-2.09 (1H, m), 1.69 (2H, d，J = 12 Hz)，1.41-1.31 (2H, m)。 實施例117 ({[2-({ l-[4-(l,3-苯并唾唑-2-基）苯基]哌啶-4-基}甲基）-5-羥 基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸
〇 仿實施例1-(8)~1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲2-(4-溴苯基）-1，3-苯并噻唑（1.0 g，3.4 mmol)，得標題化合物 (0_26 g，0.51 mmol)黃色固體（產率 22%)。 MS m/z : 518 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) (5 ： 12.89 (1H, brs), H.92 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8 Hz), 7.89 (2H, d, J = 9 Hz), 7.48 (1H, t, J = 8 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8 Hz), 7.06 (2H, d, J = 9 Hz), 4.〇〇 (2H, d, J = 6 Hz), 3.90 (2H, d, J = 13 Hz), 2.85 (2H, t, J = 11 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.21-2.11 (in, m)，1_69 (2H, d，J = 11 Hz), 1.39- 1.30 (2H，m)。 實施例118 (Π5-羥基-2-({ l-[4-(異喹啉-5-基）苯基]哌啶-4-,基}甲基）·6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸
-175- 200948797 (1) 5-[4-(苄氧基）苯基]異喹啉 仿實施例115-(1)，將1-溴-4-碘苯置換爲5-溴異喹啉（2.8 g，13 mmol)，及1-苯并噻吩-3-基硼酸置換爲（4-苄氧基苯 基）硼酸（3.4 g，15 mmol)，得標題化合物（4.2 g，13 mmol)白 色固體（產率定量）。 MS m/z ： 3 12 (M + H)+。 (2) 4-(異喹啉-5-基）酚 將5-[4-(苄氧基）苯基]異喹啉（4.2 g，13 mmol)溶解於乙酸 乙酯（200 mL)及乙醇（200 mL)之混合溶劑，加10%鈀-活性 〇 碳（1.6 g)後，於氫氣雰圍下，室溫攪拌12小時。反應液以 矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。所得殘渣以矽膠柱層析（森 科技公司，溶析溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製，將與薄層層 析之Rf値=0.10(己烷/乙酸乙酯=2/1)對應之分率減壓濃縮 ，得標題化合物（1.5 g，7.0 mmol)白色固體（產率 52%)。 MS m/z ： 222 (M + H)+ ；
lH-NMR(500MHz, CDC13)&lt;5 ： 9.31 (1H, s), 8.50 (1H, d, J =6 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 7 Hz, 3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 6 〇
Hz), 7.68-7.65 (2H, m), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8 Hz)。 (3) 三氟甲磺酸（4-異喹啉-5-基）苯酯 仿實施例1-(5)，將5-(苄氧基）-2-{[1-(第三丁氧羧基）哌 啶-4-基]甲基卜6-羥基嘧啶-4-羧酸第三丁酯置換爲4-(異喹 啉-5-基）酚（1.5 g，7.0 mmol)，得標題化合物（1.2 g，3.4 mmol)黃色油狀物質（產率49%)。 -176- 200948797 MS m/z : 354 (M + H)+ ;
lH-NMR(500MHz，CDC13) &lt;5 : 9·34 (1 H，s)，8.54 (1 H，d，J =6 Hz), 8.04 (1H，d，J = 8 Hz)，7.71-7.63 (3H，m)，7.58 (2H，d，J = 8 Hz), 7.44 (2H，d，J = 8 Hz)。 (4)( {[5-羥基-2-((1-[4-(異喹啉-5-基）苯基]哌啶-4-基}甲基）-6-甲基嘧啶-4-基]羧基}胺基）乙酸
仿實施例 1-(8)、1-(9)、6-(2)、將 1-溴-4-第三丁 基苯置換爲三氟甲磺酸（4-異喹啉-5-基）苯酯（1.2 g, 3.4 mmol)，得標題化合物（0.050 g，0.19 mmol)褐色固體（產率 17%)。 MS m/z : 512 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)&lt;5 ： 12.91 (1H, brs), 11.93 (1H, brs), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 9.36 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 6 Hz), 8.10 (1H, d, J = 7 Hz), 7.76-7.72 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 7 Hz), 7.36 (2H, d, J = 9 Hz), 7.10 (2H, d, J = 9 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.80 (2H, d, J = 13 Hz), 2.80 (2H, d, J = 7 Hz), 2.76 (2H, t, J = 10 Hz), 2.45 (3H, s), 2.17-2.08 (1H, m), 1.72 (2H, d, J = 13 Hz), 1.44-1.35 (2H, m) 0 實施例119 ({[5-經基-6-甲基-2-({ l-[4-(唾啉-8-基）苯基]哌啶-4-基}甲 基）-6-甲基嘧啶_4_基]羰基}胺基）乙酸
-177- 200948797 (1) 三氟甲磺酸4-喹啉-8-基苯酯 仿實施例118-(1)〜（3)，將5-溴異喹啉置換爲8-溴喹啉 (1.5 g，7.2 mmol)，得標題化合物（〇·56 2，6 mmol)黃色油 狀物質（產率22%)。 MS m/z ： 354 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, CDC13) 5 ： 8.96 (1H, dd, J = 4 Hz, 2
Hz), 8.24 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.80 (2H, d, J = 9 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8 Hz, 7 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8 Hz, 4 Hz), 7.40 (2H, d，J = 9 Hz)。 (2) ({[5-羥基-2-({ l-[4-(喹啉-8-基）苯基]哌啶-4-基}甲基）-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸 仿實施例 1-(8),1-(9)，6-(2)，1-(11)，將 1-溴-4-第三丁基苯 置換爲二氣甲礎酸4 -唾琳-8-基苯醋（0.56 g, 1.6 mmol)，得 標題化合物（0.17 g，0.19 mmol)淡黃色固體（產率25%)。 MS m/z ： 512 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz, DMS0-d6) (5 ： 11.90 (1H, brs), 9.24 (1H, t, J = 6 Hz), 8.89 (1H, dd, J = 4 Hz, 2 Hz), 8.40 (1H, dd, J =8 Hz, 2 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.72 (1H, dd, J 二 7 Hz, 2 Hz)，7.64 (1H, dd，J = 8 Hz，7 Hz)，7.56-7.53 (3H，m)，7.02 (2H，d，J = 9 Hz), 4.02 (2H，d，J = 6 Hz)，3.78 (2H, d, J = 13 Hz), 2.80 (2H, d, J = 8 Hz), 2.75 (2H, t, J = 12 Hz), 2.45 (3H, s), 2.16-2.07 (1H, m), 1.70 (2H, d, J = 12 Hz), 1.45-1.35 (2H, m)。 -178- 200948797 實施例120 ({[5-羥基-2-(U-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）苯基]哌啶-4-基}甲基）-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸
0Πί^5γΗ (1) 三氟甲磺酸（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）苯酯
仿實施例118-(1)~(3)，將5-溴異唾啉置換爲3-溴咪唑并 [l，2-a]吡啶（1.5 g，7.6 mmol)，得標題化合物（0.56 g，1.6 mmol)黃色油狀物質（產率22%)。 MS m/z ： 343 (M + H)+。 (2) (U5-羥基-2-({l-[4-(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）苯基]哌啶-4-基}甲基）-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸 仿實施例 1-(8)、1-(9)、6-(2)、1-(11)，將 1-溴-4-第三丁 基苯置換爲三氟甲磺酸（咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）苯酯（1.0 g，2.9 mmol)，得標題化合物（0.030 g，0·060 mmol)淡黃色 固體（產率3%)。 MS m/z ： 501 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)5 ： 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 7 Hz), 7.63 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 7 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25 (1H, t, J = 7 Hz), 7.08 (2H, d, J =8 Hz), 6.93 (1H, t, J = 7 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.80 (2H, d, J = 13 Hz), 2.80 (2H, d, J = 7 Hz), 2.75 (2H, t, J = 12 Hz), 2.45 (3H, s), 2.17-2.08 (1H, m), 1.70 (2H, d, J = 12 Hz), 1.43- 1.33 (2H, m)。 -179- 200948797 實施例1 2 1 ({[5-羥基-2-({l-[4-(咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基）苯基]哌啶-4-基}甲基）-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸
仿實施例1-(8)~1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲2-(4·溴苯基）咪唑并[l，2-a]吡啶（0.94 g，3.5 mmol)，得標題 化合物（0.25 g，0.50 mmol)黃色固體（產率22%)。 MS m/z ： 501 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ： 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 8.62 (1H, brs), 8.40 (1H, brs), 7.78 (2H, d, J = 8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8 Hz), 7.49 (1H, brs), 7.12 (1H, s), 7.04 (2H, d, J = 8 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.81 (2H, d, J = 11 Hz), 2.79-2.74 (4H, m), 2.45 (3H, s), 2.20-2.08 (1H, m), 1.69 (2H，d，J = 13 Hz), 1.41-1.31 (2H，m)。 實施例122 ({[2-({1-[4-(1，4-苯并二曙烷-5-基）苯基]哌啶-4-基}甲基）_5_ 羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸
(1)4’-溴-2,3-二甲氧基聯苯 仿實施例115-(1)，將1_苯并噻吩-3·基硼酸置換爲（2,3-二 甲氧基苯基）硼酸（3.0 g，17 mmol)，得標題化合物（1.3 g， -180- 200948797 4.4 mmol)無色油狀物質（產率28%)。 MS m/z : 294 (M + H)+。 (2) 4’-溴聯苯-2,3-二醇
將4’-溴-2,3-二甲氧基聯苯（1.0 g，3.4 mmol)溶解於甲苯 (20 mL)，加三溴硼烷之二氯甲烷溶液（1.0 M，14 mL，14 mmol)後，於室溫攪拌12小時。反應液減壓濃縮後，所得 殘渣以矽膠柱層析（森科技公司，溶析溶劑：己烷/乙酸乙 酯）精製，將與薄層層析之Rf値=0.60(己烷/乙酸乙酯=1/1) 對應之分率減壓濃縮，得標題化合物（1.1 g, 3.4 mmol)黃色 油狀物質（產率定量）。 lH-NMR(500MHz, CDC13)&lt;5 ： 7.60 (2H, d, J = 8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 8 Hz, 8 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 5.42 (1H, brs), 5.28 (1H, brs)。 (3) 5-(4-溴苯基）-1，4-苯并二噚烷 將 4’-溴聯苯-2,3-二醇（1.1 g，3.4 mmol)溶解於 N，N-二甲 基甲醯胺（15 mL)，於室溫加1,2-二溴乙烷（0.89 g，4.8 mmol)及氟化鉀（1.0 g, 17 mmol)後，於135°C攪拌4小時。 反應液冷却至室溫後，濾除不溶物。將濾液減壓濃縮後， 所得殘渣以矽膠柱層析（森科技公司，溶析溶劑：己烷/乙 酸乙酯）精製，將與薄層層析之Rf値=0.90(己烷/乙酸乙酯 = 1/1)對應之分率減壓濃縮，得標題化合物（0.46 g，1.6 mmol)黃色油狀物質（產率47%)。 lH-NMR(500MHz, CDC13) 5 ： 7.53 (2H, d, J = 8 Hz), 7.41 -181- 200948797 (2H，d，J = 8 Hz), 6.95-6.85 (3H，m)，4.30-4.26 (4H，m)。 (4)({[2·({1-[4-(1，4-苯并二噚烷-5-基）苯基]哌啶-4-基}甲基 )-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸 仿實施例1-(8)~1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲5-(4-溴苯基）-1，4-苯并二噚烷（0.46 g，1.6 mmol)，得標題化合 物（0.20 g, 0.39 mmol)白色固體（產率 30%)。 MS m/z ： 519 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) (5 ： 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8 Hz), 6.94 (2H, d，J = 8 Hz), 6.85-6.77 (3H, m)，4.23 (4H, d，J = 11 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.72 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.69 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.14-2.03 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 11 Hz), 1.42-1.32 (2H, m)。 實施例123 [({5-羥基-6-甲基-2-[(l-{4-[(吡啶-2-基）甲基]苯基}哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸
仿實施例 1-(8)、1-(9)、6_(2)、1-(11)，將 1-溴-4-第三丁 基苯置換爲2-(4-溴苄基）吡啶（0.27 g，1.1 mmol)，得標題 化合物（0.10 g，0.21 mmol)白色固體（產率21%)。 MS m/z ： 476 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)&lt;5 ： 12.98 (1H, brs), 11.93 -182- 200948797 (1H, brs), 9.36 (1H, s), 8.46-8.42 (1H, m), 7.67 (1H, t, J = 8 Hz)，7.21 (1H, d, J = 7 Hz), 7.19 (1H, t，J = 7 Hz)，7.08 (2H, d, J = 9 Hz), 6.83 (2H, d, J = 9 Hz), 3.96 (2H, d, J = 5
Hz), 3.94 (2H, s), 3.59 (2H, d, J = 13 Hz), 2.75 (2H, t, J = 7
Hz), 2.59 (2H, t, J = 11 Hz), 2.43 (3H, s), 2.08- 1.98 ( 1H, m), 1.66 (2H, d, J = 13 Hz), 1.34 (2H, dq, J = 11 Hz, 3 Hz) o 實施例124 [({5-羥基-6-甲基-2-[(l-{4-[(吡啶-3-基）甲基]苯基}哌啶- 4-基）甲基]嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸
(1)3-(4-溴苄基）吡啶 將溴化銅（2.0 g, 8.6 mmol)及亞硝酸第三丁酯（1.2 mL，11 mmol)溶解於乙腈（60 mL)，於0°C力□ 4-[(吡啶-3-基）甲基]苯 胺（1.4 g，7.3 mmol)之乙腈（60 mL)溶液後，於同溫攪拌1 〇 小時。反應液昇溫至室溫後，加乙酸乙酯，有機層以飽和 碳酸氫鈉水溶液洗淨。將濾液減壓濃縮後，所得殘渣以矽 膠柱層析（森科技公司，溶析溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製， 將與薄層層析之Rf値=0.70(己烷/乙酸乙酯=2/1)對應之分 率減壓濃縮，得標題化合物（0.95 g，0.38 mmol)無色油狀物 質（產率52%)。 lH-NMR(500MHz, CDC13) 5 ： 8.53-8.45 (2H, m), 7.45-7.39 (1H, m), 7.42 (2H, d, J = 9 Hz), 7.23-7.19 (1H, m), 7.05 -183- 200948797 (2H，d，J = 9 Hz), 3.93 (2H，s) » (2)[({5-羥基-6-甲基-2-[(l-{4-[(吡啶-3-基）甲基]苯基}哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸 仿實施例 1-(8)、1-(9)、6-(2)、1-(1 1)，將 1-溴-4-第三丁 基苯置換爲3-(4-溴苄基）吡啶（0.94 g，3.8 mmol)，得標題 化合物（0·20 g，0.41 mmol)黃色固體（產率14%)。 MS m/z : 476 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) 5 ： 12.87 (1H, brs), 11.90 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 8.46 (1H, s), 8.41-8.35 (1H, m), 7.61-7.55 (1H, m), 7.32-7.25 (1H, m), 6.96 (2H, d, J = 9 Hz), 6.84 (2H, d, J = 9 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.84 (2H, s), 3.59 (2H, d, J = 11 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m)，1.65 (2H, d, J = 13 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 9 Hz, 3 Hz)。 實施例125 [({5-羥基-6-甲基-2-[(l-{4-[(6-甲基吡啶-3-基）甲基]苯基} 哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸
(1)N-甲氧基-N，6-二甲基菸鹼醯胺 將6-甲基菸鹼酸（2.1 g，、15 mmol)溶解於四氫呋喃（150 mL)及甲醇（150 mL)之混合溶劑，加N，0-二甲基羥胺鹽酸 鹽（1.8 g，18 mmol)、N -甲基嗎琳（2_0 mL，18 mmol)及 4-(4,6-二甲氧基-1，3,5-三畊-2-基）-4-甲基嗎啉鎗氯（5.0 g，18 -184- 200948797 mmol)後，於室溫攪拌3小時。將反應液減壓濃縮，所得 殘渣以乙酸乙酯稀釋後，有機層以水洗淨》減壓蒸除溶劑 後，所得殘渣以矽膠層析（森科技公司，溶析溶劑：己烷/ 乙酸乙酯）精製，將與薄層層析之Rf値=〇.1〇 (乙酸乙酯）對 應之分率減壓濃縮，得標題化合物（2.2 g，12 mmol)無色油 狀物質（產率82%)。 MS m/z ： 181 (M + H)+ ；
lH-NMR(500MHz, CDC13) 5 ： 8.87 (1Η, s)，7.95 (1Η，d，J
=7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7 Hz), 3.57 (3H, s), 3.39 (3H, s), 2.61 (3H，s)。 (2)(4-溴苯基）（6-甲基吡啶-3-基）甲酮 將1，4-二溴苯（5.8 g，24 mmol)溶解於四氫呋喃（120 mL) ，於-78°C加正丁基鋰之己烷溶液（2.6 M，9.2 mL，24 mmol) 後，於同溫攪拌30分。於反應液-78°C加N-甲氧基-N，6-二 甲基菸鹼醯胺（2.2 g，12 mmol)之四氫呋喃（20 mL)溶液後， 於同溫攪拌30分》於反應液加水，以乙酸乙酯萃取後， 有機層以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑後，所得殘渣以矽膠 層析（森科技公司，溶析溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製，將與 薄層層析之Rf値=0.40(己烷/乙酸乙酯=2/1)對應之分率減 壓濃縮，得標題化合物（2.1 g, 7.4 mmol)白色固體（產率 61%)。
lH-NMR(5〇〇MHz，CDC13) 5 : 8.8 6 (1Η，s)，8.0 1 (1 Η，d，J =B Hz), 7.71-7.63 (4H, m), 7.31 (1H, d, J = 8 Hz), 2.67 (3H，s)。 •185- 200948797 (3) 5-(4-溴苄基）-2-甲基吡啶 將（4-溴苯基）（6-甲基吡啶-3-基）甲酮（0.88 g, 3.0 mmol)、 肼一水合物（1.5 mL，30 mmol)及氫氧化鉀（0.68 g, 12 mmol) 溶解於乙二醇（7.0 mL)後，於150°C攪拌1小時。反應液冷 却至室溫後，加水而以乙酸乙酯萃取，有機層以硫酸鈉乾 燥。減壓蒸除溶劑後，殘渣以矽膠層析（森科技公司，溶析 溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製，將與薄層層析之Rf値=0.35( 己烷/乙酸乙酯=2/1)對應之分率減壓濃縮，得標題化合物 (0.62 g，2.4 mmol)無色油狀物質（產率79%)。 MS m/z ： 263 (M + H)+ ；
lH-NMR(500MHz，CDC13) 5 : 8.36 (1H, s), 7.41 (2H, d, J =8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7 Hz), 7.04 (2H，d, J = 8 Hz), 3.89 (2H, s), 2·53 (3H, s)。 (4) [({5·羥基-6-甲基-2-[(l-{4-[(6-甲基吡啶-3-基）甲基]苯基 }哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸 仿實施例1-(8)~1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲5-(4 -溴节基）-2 -甲基U比陡（0.62 g，2.4 mmol)，得標題化合物 (0.24 g，0.49 mmol)黃色固體（產率 27%)。 MS m/z ： 490 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz，DMSO-d6)占：9· 18 (1H，t，J = 6 Hz), 8.31 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 7 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8 Hz), 3.78 (2H, s), 3.76 (2H, d, J = 6 Hz), 3.59 (2H, d, J = 11 Hz), 2.74 (2H, d, J = 7 Hz), 2.58 (2H, t, J = 12 Hz), 2.42 (3H, s), 2.40 (3H, -186- 200948797 s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 13 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 9 Hz, 3 Hz)。 實施例126 [({5-羥基-6-甲基-2-[(l-{4-[(2-甲基吡啶-3-基）甲基]苯基} 哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸
仿實施例125-(1)〜125-(4)，將6-甲基菸鹼酸置換爲2-甲 Q 基菸鹼酸（2.1 g，15 mmol)，得標題化合物（0.14 g，0.29 mmol)黃色固體（產率3%)。 MS m/z ： 490 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)&lt;5 ： 12.86 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 8.28 (1H, d, J = 6 Hz), 7.45 (1H，d, J = 6 Hz), 7.15 (1H，t, J = 6 Hz), 6.97 (2H，d，J = 8 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.85 (2H, s), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 〇 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.08-1.98 (1H，m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz)，1.34 (2H, q，J = 12 Hz)。 實施例127 [({5-羥基-6-甲基-2-[(l-{4-[(4-甲基吡啶-3-基）甲基]苯基} 哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸
仿實施例125-(1)〜125-(4)，將6-甲基菸鹼酸置換爲4-甲 -187- 200948797 基菸鹼酸鹽酸鹽（2.6 g，15 mmol)，得標題化合物（0.070 g， 0.14 mmol)淡黃白色固體（產率1%)。 MS m/z ： 490 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) (5 : 12.86 (1H, brs), 11.90
(1H, s), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 8.31 (1H, s), 8.29 (1H, d, J =5 Hz), 7.16 (1H, d, J = 5 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.86 (2H, s), 3.59 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.09- 1.98 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.33 (2H，q，J = 12 Hz)。 實施例128 [({5 -經基-6 -甲基-2-[(l-{4-[(5-甲基卩比陡-3-基）甲基]苯基} 哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸
仿實施例125-(1)〜125-(4)，將6-甲基菸鹼酸置換爲5-甲 基菸鹼酸（2.7 g，20 mmol)，得標題化合物（0.43 g，0.88 mmol)淡黃白色固體（產率5%)。 MS m/z : 490 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)&lt;5 ： 12.85 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 8.26 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.05 (2H, d, J = 8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.79 (2H, s), 3.60 (2H, d, J = 12
Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 •188- 200948797 (3Η，s)，2.24 (3Η，s)，2.09- 1.98 ( 1 Η, m)，1.65 (2Η，d, J = 12
Hz)，1.33 (2H, q, J = 12 Hz)。 實施例129 .
[({2-[(l-{4-[(5-氟吡啶-3-基）甲基]苯基}哌啶-4-基）甲基]-5-羥基-6_甲基嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸
Ο 仿實施例125-(1)〜125-(4)，將6-甲基菸鹼酸置換爲5-氟 菸鹼酸（2.5 g，18 mmol)，得標題化合物（0.21 g，0.43 mmol) 淡黃白色固體（產率2%)。 MS m/z ： 494 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) ό ： 12.89 (1H, brs), 11.92 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J = 5 Hz), 8.39 (1H, s), 8.36 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 10 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8 Hz), 3.99 (2H, d, J = 5 Hz), 3.88 (2H, s), 3.61 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.60 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.33 (2H, q，J = 12 Hz)。 實施例130 {[(5-羥基-6-甲基-2-{[l-(4-{[6-(三氟甲基）吡啶-3-基]甲基} 苯基）哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 ff rY^VO0H fVjI ffYN^ T 0H ° 仿實施例125-(1)〜125-(4)，將6-甲基菸鹼酸置換爲6_(三 氟甲基）薛鹼酸（2.9 g, 15 mmol)，得標題化合物（0.17 g， -189- 200948797 0.32 mmol)黃色固體（產率3.2%)。 MS m/z : 544 (M + H)+ ； 1 H-NMR(500MHz, DMSO-d6)5 ： 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 8.68 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 7 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.98 (2H, s), 3.59 (2H, d, J = 11 Hz), 2.75 (2H, d, J = 7 Hz), 2.65-2.55 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.09- 1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 13 Hz), 1.33 (2H, dq，J = 9 Hz, 3 Hz)。 實施例1 3 1 [({5-羥基-2-[(l-{4-[(6-甲氧基吡啶-3-基）甲基]苯基}哌啶-4-基）甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸
仿實施例125-(1)~125-(4)，將6-甲基菸鹼酸置換爲6-甲 氧基菸鹼酸（2.3 g，15 mmol)，及乙二醇置換爲頻哪醇，得 標題化合物（0.073 g，0.14 mmol)白色固體（產率2.8%)。 MS m/z : 506 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)5 ： 12.89 (1H, brs), 11.95 (1H, brs), 9.36 (1H, t, J = 6 Hz), 8.03 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 7 Hz), 6.84 (2H, d, J = 7 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8 Hz), 3.96 (2H, d, J = 6 Hz), 3.80 (3H, s), 3.75 (2H, s), 3.59 (2H, d, J = 11 Hz), 2.75 (2H, d, J = 7 Hz), 2.58 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, -190- 200948797 m)，1.65 (2H，d，J = 13 Hz)，1.33 (2H，dq，J = 9 Hz，3 Hz)。 實施例1 3 2 [({5-羥基-6-甲基-2-[(l-{[2-甲基-4-(吡啶-3-基）甲基]苯基} 哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基丨羰基）胺基]乙酸 〇irN〇ni乂“。η
仿實施例63-(1)、63-(2)，將1-溴-4·(溴甲基）苯置換爲1-溴·4-(溴甲基）-2-甲苯（1.2 g，4.4 mmol)，及（4-氰基苯基） 硼酸置換爲（吡啶-3-基）硼酸（0.65 g，5.3 mmol)，得標題化 合物（0.17 g，0.35 mmol)淡黃白色固體（產率8%)。 MS m/z ： 490 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) 5 : 11.91 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J = 5 Hz), 8.47 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 6 Hz), 7.60 (1H, d, J = 6 Hz), 7.29 (1H, t, J = 6 Hz), 7.02 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 8 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.85 (2H, s), 2.97 (2H, d, J = 12 Hz), 2.79 (2H, d, J = 7
Hz), 2.53 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.07-1.95 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.40 (2H, q, J = 12 Hz)。 實施例1 3 3 [({5-羥基-6-甲基-2-[(l-{[3-甲基-4-(吡啶-3-基）甲基]苯基} 哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸
仿實施例63-(1)、63-(2)，將1-溴-4-(溴甲基）苯置換爲4- -191 - 200948797 溴-1-(溴甲基）-2-甲苯（1.7 g, 6.3 mmol)，及（4-氰基苯基）硼 酸置換爲（吡啶-3-基）硼酸（0.94 g，7 _6 mmol)，得標題化合 物（0.23 g, 0.47 mmol)淡黃白色固體（產率7%)。 MS m/z ： 490 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) 5 ： 12.84 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 5 Hz), 8.39 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 6 Hz), 7.28 (1H, t, J = 6 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8 Hz), 6.74 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.85 (2H, s), 3.61 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.60 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.09- 1.98 ( 1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.33 (2H, q，J = 12 Hz)。 實施例134 [({2-[(l-{[2-氟-4-(吡啶-3-基）甲基]苯基}哌啶-4-基）甲基]· 5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸
仿實施例63-(1)、63-(2) ’將1-溴-4-(溴甲基）苯置換爲卜 溴-4-(溴甲基）-2-氟苯（1.7 g，6.5 mmol)’及（4-氰基苯基）硼 酸置換爲（Rttn定-3 -基）硼酸（0.96 g，7.8 mmol)，得標題化合 物（0.05 g，0.10 mmol)淡黃白色固體（產率2%) MS m/z ： 494 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz，DMSO-d6) (5 : 11.95 (1H, brs), 9.36 (1H, brs), 8.49 (1H, s), 8.42-8.38 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 6 -192- 200948797
Hz), 7.30 (1H, t, J = 6 Hz), 7.02 (1H, d, J = 14 Hz), 6.98-6.91 (2H, m), 3.97 (2H, d, J = 5 Hz), 3.88 (2H, s), 3.27 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.07- 1.97 ( 1H, m), 1.67 (2H, d, J = 12 Hz), 1.39 (2H, q，J = 12 Hz)。 實施例1 3 5 [({2-[(l-{[3-氟-4-(吡啶-3-基）甲基]苯基}哌啶-4-基）甲基]-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸 仿實施例63-(1)、63-(2)’將卜溴-4_(溴甲基）苯置換爲4-溴-1-(溴甲基）-2 -氟苯（1.5 g，5.6 mmol)，及（4 -氰基苯基）硼 酸置換爲（吡啶-3-基）硼酸（1.0 g，8.1 mmol)，得標題化合物 (0.05 g，0.10 mmol)淡黃白色固體（產率2%)。 MS m/z : 494 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) &lt;5 ： 12.87 (1H, brs), 11.91 Q (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 8.44 (1H, s), 8.41-8.37 (1H, m), 7.56 (1H, d, J = 8 Hz), 7.32-7.27 (1H, m), 7.11 (1H, t, J = 8 Hz), 6.71 (1H, s), 6.68 (1H, s), 4.00 (2H, d, J =6 Hz), 3.86 (2H, s), 3.67 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.65 (2H, t, J 二 12 Hz), 2.43 (3H, s)，2.12-2.01 (1H，m)，1.64 (2H，d，J = 12 Hz)，1.31 (2H，q，J = 12 Hz)。 實施例1 3 6 [({5-羥基-2-[(l-{4-[(6-羥基吡啶-3-基）甲基]苯基}哌啶-4- -193- 200948797 基）甲基]-6-甲基嘧啶_4-基}羰基）胺基]乙酸 H〇*j〇r' 丫 (1) [6-(苄氧基）吡啶-3-基](4-溴苯基）甲酮
仿實施例125-(2)，將i，4-二溴苯置換爲2_(苄氧基）-5-溴 吡啶（2.7 g，10 mmol)，及N-甲氧基-N，6-二甲基菸鹼醯胺置 換爲4-溴-N-甲氧基-N-甲基苄醯胺（2.2 g，9.0 mmol)，得標 題化合物（0.45 g，1.2 mmol)白色固體（產率14%)。 lH-NMR(500MHz, CDC13) 5 ： 8.60 (1H, s), 8.09 (1H, d, J =9 Hz), 7.66 (4H, s), 7.50-7.43 (2H, m), 7.42-7.34 (3H, m), 6.90 (1H, d, J = 8 Hz), 5.48 (2H, s)。 (2) 2-(苄氧基）-5-(4-溴苄基）吡啶 仿實施例125-(3)，將（4-溴苯基）（6-甲基吡啶-3-基）甲酮置 換爲[6-(苄氧基）吡啶-3-基](4-溴苯基）甲酮（0.37 g，1.〇 mmol)，及乙二醇置換爲頻哪醇（4.0 mL)，得標題化合物 (0.20 g，0.57 mmol)無色油狀物質（產率58%)。 lH-NMR(500MHz, CDC13) &lt;5 ： 8.01 (1H, s), 7.50-7.26 (7H, m)，7.04 (2H, d, J = 8 Hz)，6.74 (2H, d，J 二 8 Hz), 5.35 (2H, s)，3.85 (2H，s)。 (3) [({5-羥基-2-[(1-{4-[(6-羥基吡啶-3-基）甲基]苯基}哌啶-4-基）甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸乙酯
仿實施例1-(8)，1-(9)，6-(2)，將1-溴-4-第三丁基苯置換 爲2-(苄氧基）-5-(4-溴苄基）吡啶（1.9 g，5.3 mmol)，得標題 -194- 200948797 化合物（0.24 g，0.46 mmol)無色油狀物質（產率11%)。 MS m/z ： 520 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz, CDC13) 5 ： 11.36 (1H, brs), 8.49 (1H, t,
Ο J = 6 Hz), 7.30 (1H, d, J = 10 Hz), 7.09-6.95 (3H, m), 6.87 (2H, d, J = 8 Hz), 6.51 (1H, d, J = 10 Hz), 4.27 (2H, q, J = 6 Hz), 4,21 (2H, d, J = 6 Hz), 3.68-3.63 (2H, m), 3.63 (2H, s), 2.82 (2H, d, J = 7 Hz), 2.69 (2H, t, J = 12 Hz), 2.53 (3H, s), 2.09- 1.99 ( 1H, m), 1.74 (2H, d, J = 13 Hz), 1.50 (2H, dq, J = 9 Hz，3 Hz), 1.32 (3H，t, J = 6 Hz)。 (4)[({5-羥基-2-[(l-{4-[(6-羥基吡啶-3-基）甲基]苯基}哌啶-4-基）甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸 仿實施例1-(11)，將{[(2-{[1-(4-第三丁苯基）哌啶-4-基] 甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸乙酯置換爲 [({5-羥基-2-[(1-{4-[(6-羥基吡啶-3-基）甲基]苯基}哌啶-4-基）甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸乙酯（0.24 g， 0.46 mmol)，得標題化合物（0.13 g，0.26 mmol)白色固體（產 率 56%)。 MS m/z ： 492 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz，DMS〇-d6) 5 : 11.41 (1H, brs), 9.15 (1H, t, J = 2 Hz), 7.24 (1H, d, J = 9 Hz), 7.13 (1H, s), 7.02 (2H, d, J = 8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8 Hz), 6.24 (1H, d, J = 9 Hz), 3.74 (2H, d, J = 2 Hz), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 3.53 (2H, s), 2.75 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.42 (3H, s), 2.09- 1.99 ( 1H, m), 1.66 (2H, d, J = 13 Hz), 1.34 (2H, dq, -195- 200948797 J = 9 Hz，3 Hz)。 實施例137 [({5-羥基-2-[(1-{4·[(5-羥基吡啶-3-基）甲基]苯基丨哌啶-4-基）甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸
(1) 5-(苄氧基）菸鹼酸甲酯 將5-羥基菸鹼酸甲酯（3.8 g，25 mmol)、溴化苄基（5.1 g， 30 mmol)及碳酸鉀（6.9 g，50 mmol)溶解於Ν,Ν-二甲基甲醯 胺（150 mL)，於60°C攪拌6.5小時。將反應液減壓濃縮後 ，所得殘渣溶解於乙酸乙酯，有機層以水洗淨。減壓蒸除 溶劑後，所得殘渣以矽膠層析（森科技公司，溶析溶劑：己 烷/乙酸乙酯）精製，將與薄層層析之Rf値=0.50 (己烷/乙 酸乙酯=2/1)對應之分率減壓濃縮，得標題化合物（3.0 g，12 mmol)黃色油狀物質（產率50%)。 lH-NMR(500MHz, CDC13) 5 ： 8.84 (1H, s), 8.55 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.50-7.34 (5H, m)，5.15 (2H, s), 3.95 (3H, s)。 (2) 5-(苄氧基）菸鹼酸 將5-(苄氧基）菸鹼酸甲酯（3.0 g，12 mmo1)溶解於四氫呋 喃（70 mL)及甲醇（70 mL)之混合溶液’加氫氧化鈉水溶液U M，70 mL，70 mmol)後，於室溫攪拌45分。反應液減壓濃 縮後，於殘、渣加鹽酸（1 Μ)作成中性則析出固體。將析出物 過濾後，減壓乾燥，得標題化合物之粗生成物（2.9 g，12 mmol)(產率定量）。 -196- 200948797 MS m/z : 230 (M + H)+。 (3)3-(苄氧基）-5-(4-溴苄基）吡啶 仿實施例125-(1)〜125(3)，將6-甲基菸鹼酸置換爲5-(苄 氧基）菸鹼酸（2.9 g，12 mmol)，得標題化合物（1.5 g，4.3 mmol)黃色油狀物質（產率41%)。 lH-NMR(500MHz, CDC13)(5 ： 8.24 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.41 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38-7.32 (5H, m), 7.02 (2H, d, J = 8 Hz), 6·97 (1H, s), 5.05 (2H, s)，3.90 (2H, s)。 〇 (4){[(2-{[1-(4-{[5-(苄氧基）吡啶-3-基]甲基}苯基）哌啶-4-基 ]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸乙酯
❹
仿實施例1-(8)，1-(9)，6-(2)，將1-溴-4-第三丁基苯置換 爲3-(苄氧基）-5-(4-溴苄基）吡啶（1.5 g, 4.3 mmol)，得標題 化合物（0.95 g，1.6 mmol)黃色油狀物質（產率48%)。 lH-NMR(500MHz, CDC13) 5 ： 11.36 (1H, s), 8.49 (1H, t, J =6 Hz), 8.21 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.43-7.26 (5H, m), 7.04 (2H, d, J = 8 Hz), 7.03 (1H, s), 6.87 (2H, d, J = 8 Hz), 5.04 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.21 (2H, d, J = 6 Hz), 3.86 (2H, s), 3.63 (2H, d, J = 12 Hz), 2.82 (2H, d, J = 7 Hz), 2.68 (2H, t, J = 10 Hz), 2.53 (3H, s), 2.08- 1.98 ( 1 H, m), 1.76 (2H, d, J = 12 Hz), 1.5 8- 1.43 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。 (5)[({5-羥基-2-[(l-{4-[(5-羥基吡啶-3-基）甲基]苯基}哌啶- -197- 200948797 4-基）甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸乙酯 〇 nJ ν^〇η ο 將{ [(2-{[1-(4-{[5-(苄氧基）吡啶-3-基]甲基}苯基）哌啶-4· 基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸乙酯 (0.70 g，1.2 mmol)溶解於乙酸乙酯（100 mL)，加10%鈀-活 性碳（0.30 g)，於氫氣雰圍下，室溫攪拌1小時45分。反 應液以矽藻土過濾後，將濾液減壓濃縮。所得殘渣以矽膠 柱層析（森科技公司，溶析溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製，將 0 與薄層層析之Rf値=0.15(乙酸乙酯）對應之分率減壓濃縮 ，得標題化合物（0.42 g，0.81 mmol)無色油狀物質（產率 70%)。 1H-NMR (500MHz，CDC13) 5 : 11.36 (1H, s), 8.49 (1H, t, J = 6 Hz), 8.03 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.06 (2H, d, J = 8 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8 Hz), 6.84 (1H, s), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.21 (2H, d, J = 6 Hz), 3.86 (2H, s), 3.64 (2H, d, J = 13 Hz), 2.82 (2H, d, J = 7 Hz), 2.70 (2H, t, J = 10 Hz), 2.53 ❹ (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.76 (2H, d, J = 12 Hz), 1.58-1.43 (2H，m), 1.32 (3H, t，J = 7 Hz)。 (6)[({5-羥基-2-[(l-{4-[(5-羥基吡啶-3-基）甲基]苯基}哌啶-4-基）甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸 仿實施例1-(11)，將{[(2-{[1-(4-第三丁苯基）哌啶-4-基] 甲基卜5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸乙酯置換爲 [({5-羥基-2-[(l-{4-[(5-羥基吡啶-3-基）甲基]苯基}哌啶-4- -198- 200948797 基）甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸乙酯（0.42 g， 0.81 mmol)，得標題化合物（0.40 g，0.81 mmol)黃色固體（產 率 100%)。 MS m/z ： 492 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)&lt;5 ： 9.90 (1H, brs), 9.10 (1H, t, J = 4 Hz), 7.93 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.03 (2H, d, J = 8 Hz), 6.91 (1H, s), 6.84 (2H, d, J = 8 Hz), 3.75 (2H, s), 3.68 (2H, d, J = 4 Hz), 3.59 (2H, d, J = 12 Hz), 2.74 (2H, d, J = Q 7 Hz), 2.58 (2H, t, J = 12 Hz), 2.42 (3H, s), 2.05- 1.95 (1 H, m)，1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.39-1.27 (2H, m)。 實施例1 3 8 [({5-羥基-6-甲基-2-[(l-{4-[(吡啶-4-基）甲基]苯基}哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸
仿實施例124-(1)、124-(2)，將4-[(吡啶-3-基）甲基]苯胺 〇 置換爲4-[(吡啶-4-基）甲基]苯胺（3.5 g, 19 mmoL)，得標題 化合物（0.063 g，0.13 mmol)黃色固體（產率2.3%) MS m/z ： 476 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)&lt;5 : 12.13 (1H, brs), 9.30 (1H, t, J = 5 Hz), 8.42 (2H, d, J = 6 Hz), 7.19 (2H, d, J = 6 Hz), 7.06 (2H, d, J = 9 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9 Hz), 3.90 (2H, d, J = 5 Hz), 3.84 (2H, s), 3.60 (2H, d, J = 11 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 11 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 -199- 200948797 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 13 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 9 Hz, 3 Hz)。 實施例139 [({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{4-[(嗒阱-4-基）甲基]苯基}哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸
(1)4-(4-溴苄基）嗒畊 〇 仿實施例125-(1)~(3)’將6-甲基菸鹼酸置換爲嗒畊-4-羧 酸（2.7 g, 22 mmol)，得標題化合物（0.78 g，3.1 mmol)無色 固體（產率1 4 %)。 lH-NMR(500MHz, CDC13) &lt;5 ： 9.11-9.04 (2H, m), 7.48 (2H, d, J = 7 Hz), 7.19 (1H, s), 7.05 (2H, d, J = 7 Hz), 3.95 (2H, (2)[({5-羥基-6-甲基-2-[(l-{4-[(嗒畊-4-基）甲基]苯基丨哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸 仿實施例 1-(8)、1-(9)、6-(2)、1-(11)，將 1-溴-4-第三丁 Q 基苯置換爲4-(4-溴苄基）嗒阱（0.78 g，3.1 mmol)，得標題 化合物（0.084 g，0.18 mmol)黃色固體（產率7.3%)。 MS m/z : 477 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)5 ： 12.87 (1H, brs), 11.90 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 4 Hz), 9.15-9.05 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.09 (2H, d, J = 8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 4 Hz), 3.88 (2H, s), 3.62 (2H, d, J = 11 Hz), -200- 200948797 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.61 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 13 Hz), 1.33 (2H, dq, J =9 Hz，3 Hz)。 實施例140 [({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{4-[(吡阱-2-基）甲基]苯基丨哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸 Q (1)2-(4-溴苄基）吡畊 仿實施例125-(1)~(3)，將6-甲基菸鹼酸置換爲吡畊-2-羧 酸（1.9 g，15 mmol)，得標題化合物（1.9 g，7.7 mmol)黃色油 狀物質（產率79%)。 MS m/z ： 249 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz，CDC13) 5 : 8.53-8.41 (3H, m), 7.44 (2H, d, J = 8 Hz), 7.16 (2H，d，J = 8 Hz), 4.12 (2H, s)。 (2)[({5-羥基-6-甲基-2-[(l-{4-[(吡阱-2-基）甲基]苯基丨哌啶-〇 4-基）甲基]嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸 仿實施例 1-(8)、1-(9)、6-(2)、1-(11)，將 1-溴-4-第三丁 基苯置換爲2-(4-溴苄基）吡畊（1,1 g, 4.5 mmol)，得標題化 合物（0.17 g，0.35 mmol)黃色固體（產率12%)。 MS m/z : 477 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) &lt;5 ： 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 8.60-8.43 (3H, m), 7.10 (2H, d, J = 8 Hz), 6.84 (2H, d，J 二 8 Hz), 4.01 (2H, s)’ 3.99 -201- 200948797 (2H, d, J = 6 Hz), 3.60 (2H, d, J = 11 Hz), 2.74 (2H, d, J = 8 Hz), 2.60 (2H, t, J = 11 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09- 1.99 (1H, m)，1.65 (2H，d，J = 13 Hz)，1.33 (2H，dq，J = 9 Hz, 3 Hz)。 實施例1 4 1 [({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{4-[(1Η-吡咯-1-基）甲基]苯基}哌 啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸
仿實施例1-(8)~1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲1-(4-溴苄基）-1Η-吡咯（2.2 g，9.1 mmol)，得標題化合物（0.84 g，1.8 mmol)白色固體（產率26%)。 MS m/z : 464 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) 5 ： 12.94 (1H, brs), 11.93 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.06 (2H, d, J = 9 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9 Hz), 6.78-6.74 ( 1 H, m), 5.99-5.94 ( 1H, m), 4.94 (2H, s), 3.99 (2H, d, J = 6 Hz), 3.64 (2H, d, J = 13 Hz), 3.35 (2H, brs), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.62 (2H, t, J = Q 13 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09- 1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 11 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 13 Hz, 3 Hz)。 實施例142 [({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{4-[(1Η-吡唑-1-基）甲基]苯基}哌 啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸
(1)1-(4-溴苄基）_1H-吡唑 -202- 200948797 Ο
將第三丁氧基鉀（1.4 g，12 mmol)及1 8-冠-6·醚（0.26 g， 1·0 mmol)溶解於***（25 mL)，加 Π比哩（0.68 g, 10 mmol)後 ，於室溫攪拌15分。於反應液加1-溴-4-(溴甲基）苯之乙 醚（25 mL)溶液後，攪拌1.5小時。於反應液加水後，以乙 酸乙酯萃取。將有機層減壓濃縮後，所得殘渣以矽膠柱層 析（森科技公司，溶析溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製，將與薄 層層析之Rf値=0.40(己烷/乙酸乙酯=2/1)對應之分率減壓 濃縮，得標題化合物（2_2 g，9.5 mmol)無色油狀物質（產率 95%)。 lH-NMR(500MHz, CDC13) 5 ： 7.57-7.54 (1H, m), 7.45 (2H, d, J = 8 Hz), 7.42-7.36 (1H, m), 7.08 (2H, d, J = 8 Hz), 6.32-6.27 (1H，m)，5.28 (2H，s)。 (2)[({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{4-[(111-吡唑-1-基）甲基]苯基}哌 啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸 仿實施例1-(8)~1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲1-(4-溴苄基）-1Η-吡唑（2.2 g，9.1 mmol)，得標題化合物（0.49 g, 1.1 mmol)白色固體（產率16%)。 MS m/z ： 465 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) &lt;5 ： 12.89 (1H, brs), 11.91
(1H, brs), 9.38 (1H, t, J = 5 Hz), 7.77-7.72 (1H, m), 7.43-7.39 (1H, m), 7.09 (2H, d, J = 8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8 Hz), 6.27-6.20 ( 1H, m), 5.17 (2H, s), 3.99 (2H, d, J = 5 Hz), 3.64 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.63 (2H, t, J = 11 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.64 (2H, d, J = H -203- 200948797
Hz), 1.32 (2H，dq，J = 10 Hz，3 Hz)。 實施例143 [({5-羥基-6-甲基-2-[(l-{4-[(喹啉-3-基）甲基]苯基}哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸
(1) 3-(4-溴苄基）喹啉 仿實施例125-(1)~(3)，將6-甲基菸鹼酸置換爲唾啉-3-翔 酸（2.6 g，15 mmol)，得標題化合物（1.5 g，5.1 mmol)黃色固 體（產率34%)。 MS m/z : 298 (M + H)+ ；
lH-NMR(500MHz, CDC13) 5 ： 8.79 (1H, s), 8.09 (1H, d, J =8 Hz), 7.86 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 8 Hz), 7.68 (1H, t, J =8 Hz) , 7.53 (1H, t, J = 8 Hz), 7.44 (2H, d, J = 7 Hz), 7.11 (2H, d, J = 7 Hz), 4.13 (2H，s)。 (2) [({5-羥基-6-甲基- 2-[(l-{4-[(喹啉-3-基）甲基]苯基}哌陡_ 4-基）甲基]嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸 仿實施例 1-(8)、1-(9)、6-(2)、1-(11)，將 1-溴-4-第三丁 基苯置換爲3-(4-溴苄基）喹啉（1_3 g，4.5 mmol)，得標題化 合物（0.73 g，1.4 mmol)白色固體（產率46%)。 MS m/z : 526 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ： 12.95 (1H, brs), 11.94
(1H, brs), 9.33 (1H, t, J = 3 Hz), 8.80 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 9 Hz), 7.91 (1H, d, J = 9 Hz), 7.69 (1H, t, J -204- 200948797 =9 Hz) , 7.57 (1H, t, J = 9 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8 Hz), 4.04 (2H, s), 3.93 (2H, d, J = 3 Hz), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 2.74 (2H, d, J = 8 Hz), 2.59 (2H, t, J = 11 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 13 Hz)，1.33 (2H，dq, J = 9 Hz, 3 Hz)。 實施例144 [({2-[(l-{4-[(l,2,3,4-四氫喹啉-1-基）甲基]苯基}哌啶-4-基） 甲基]-5-羥基-6_甲基嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸
i^yvVo0H 夕 j〇tn J f °Η (1) 1-(4-溴苄基）-1，2,3,4-四氫喹啉 將 4-溴节醒（1.9 g，10 mmoL)及 1，2,3,4 -四氫唾啉（1.1 g， 11 mmol)溶解於二氯甲烷（50 mL)，加氫化三乙醯氧硼鈉 (3.0 g，14 mmol)及乙酸（0.80 mL，14 mmol)後，於室溫攪拌 2小時。於反應液加飽和碳酸氫鈉水溶液後，以乙酸乙酯 萃取。將萃取液減壓濃縮，所得殘渣以矽膠柱層析（森科技 公司，溶析溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製，將與薄層層析之 Rf値=0.50(己烷/乙酸乙酯=4/1)對應之分率減壓濃縮，得 標題化合物（2.2 g，7·4 mmol)無色油狀物質（產率74%)。 lH-NMR(500MHz，CDC1.3) 5 ： 7.43 (2H, d, J = 6 Hz), 7.14 (2H, d, J = 6 Hz), 6.98 (1H, d, J = 9 Hz), 6.96 (1H, t, J = 9 Hz), 6.59 (1H, t, J = 9 Hz), 6.44 (1H, d, J = 9 Hz), 4.41 (2H, s), 3.38-3.31 (2H, m), 2.86-2.77 (2H, m), 2.09-1.97 (2H, m)。 -205- 200948797 (2)[({2-[(1-{4-[(1，2,3,4-四氫唾啉-1-基）甲基]苯基}哌啶-4-基）甲基]-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸 仿實施例1-(8)〜1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲1-(4-溴苄基）-1，2,3,4-四氫喹啉（2.1 g，7.0 mmol)，得標題化 合物（0.62 g，1.2 mmol)白色固體（產率23%)。 MS m/z ： 530 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)5 ： 9.29 (1H, t, J = 5 Hz), 7.10-7.04 (2H, m), 6.86 (4H, d, J = 8 Hz), 6.51-6.47 (1H, m), 6.46-6.40 (1H, m), 4.34 (2H, s), 3.90 (2H, d, J = 5 Hz), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 3.31 (2H, t, J = 6 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.70 (2H, t, J = 6 Hz), 2.59 (2H, t, J = 11 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09- 1.99 ( 1H, m), 1.93- 1.85 (2H, m), 1.66 (2H，d, J 二 11 Hz), L33 (2H, dq, J 二 10 Hz, 3 Hz)。 實施例145 [({2-[(1-{4-[(1,3-二噚烷-2-基）甲基]苯基}哌啶-4-基）甲基]-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸
(1)2-(4-溴苄基）-1,3-二噚烷 將（4-溴苯基）乙醛（3.7 g，18 mmol)及丙-1,3-二醇（1.5 g， 20 mmol)溶解於苯（150 mL)，於室溫加對甲苯磺酸一水合 物（0.18 g，0.92 mmol)後，加熱回流17.5小時。將反應液 減壓濃縮，所得殘渣以矽膠柱層析（森科技公司，溶析溶劑 ••己烷/乙酸乙酯）精製，將與薄層層析之Rf値=0.50(己烷/ -206- 200948797 乙酸乙酯=10/1)對應之分率減壓濃縮，得標題化合物（1.9 g, 7.5 mmol)黃色油狀物質（產率41%)。 lH-NMR(500MHz，CDC13) 5 ： 7.43 (2H, d, J = 8 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8 Hz), 4.73-4.62 (1H, m), 4.19-4.08 (4H, m), 2.89-2.82 (2H, m), 2.17-2.05 (2H, m)。 (2)[({2-[(l-{4-[(l，3-二噚烷-2-基）甲基]苯基}哌啶-4-基）甲 基]-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸 仿實施例1-(8)〜1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲2-〇 (4-溴苄基）-1，3-二噚烷（0.77 g，3.0 mmol)，得標題化合物 (0.15 g，0.3 2 mmol)白色固體（產率 13%)。 MS m/z ： 485 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) 5 : 11.91 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.02 (2H, d, 11 Hz), 6.81 (2H, d, J = 11 Hz), 4.59 (1H, t, J = 5 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.99-3.92 (2H, m), 3.70-3.59 (2H, m), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.66 (2H, d, J = 6 Hz), 2.60 (2H, t, J = Π O Hz), 2.44 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.93- 1.85 (2H, m), 1.66 (2H, d，J = 12 Hz), 1.32 (2H, dq，J = 13 Hz，3 Hz)。 實施例146 [({2-[(l-{4-[(5,5-二甲基-1,3-二噚烷-2-基）甲基]苯基）哌陡_ 4-基）甲基]-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸
仿實施例145-(1)、145-(2)，將丙-1,3-二醇置換爲2,2· -207- 200948797 甲基丙-1，3-二醇（1.6 g，15.0 mmol)，得標題化合物（0.62 g， 1.2 mmol)白色固體（產率22%)。 MS m/z : 513 (M + H)+ ； 1 H-NMR(500MHz, DMSO-d6)5 ： 12.89 (1H, brs), 11,91 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 5 Hz), 7.04 (2H, d, 7 Hz), 6.81 (2H, d, J = 7 Hz), 4.51 (1H, t, J = 5 Hz), 4.00 (2H, d, J = 5
Hz), 3.60 (2H, d, J = 8 Hz), 3.50 (2H, d, 11 Hz), 3.38-3.32 (2H, m), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.71 (2H, d, J = 4 Hz), 2.60 (2H, t, J = 11 Hz), 2.44 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.35 (2H, dq, J = 13 Hz, 3 Hz), 1.08 (3H, s)，0.66 (3H, s)。 實施例147 [({5-羥基-6-甲基-2-[(l-{4-[(2,5,5-三甲基-1，3-二噚烷-2-基） 甲基]苯基}哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸
仿實施例145-(1)、145-(2)，將（4-溴苯基）乙醛置換爲（4-溴苯基）丙酮（2.6 g，12 mmol)，及丙-1,3-二醇置換爲2,2 -二 甲基丙-1,3-二醇（1.6 g，13 mmol)，得標題化合物（0.39 g， 0.73 mmol)白色固體（產率18%)。 MS m/z ： 527 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz，DMSO-d6) (5 : 12.30 (1H, brs), 9.33 (1H, t, J = 6 Hz), 7.04 (2H, d, 8 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8 Hz), 3.93 (2H, d, J = 6 Hz), 3.60 (2H, d, J = 8 Hz), 3.48 (2H, d, 11 -208- 200948797
Hz), 3.38-3.3 2 (2H, m), 2.82 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.71 (2H, d, J = 4 Hz), 2.59 (2H, t, J = 1 1 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 12 Hz), 1.35 (2H, dq, J =13 Hz，3 Hz), 0.89 (3H, s), 0.84 (3H，s)。 實施例148 {[(2-{[1·(2,3’-雙吡啶-6’-基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲 基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
(1)5-(苄氧基）-2-{[1-(2,3’-雙吡啶- 6’-基）哌啶-4-基]甲基Ιό-甲 基嘧啶-4-羧酸對三丁酯
〇 將實施例88-(1)所得5-(苄氧基）-2-{[1-(5-溴吡啶-2-基）哌 啶-4-基]甲基卜6-甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯（0.74 g，1.3 mmol)溶解於四氫呋喃（30 mL)，於氮氣雰圍下，室溫加肆（ 三苯膦）鈀（0.16 g，0.13 mmol)及2-耻啶基溴化鋅之四氫呋 喃溶液（0.50 M，4.0 mL，2.0 mmol)後，於60°C攪拌5小時 。將反應液減壓濃縮，所得殘渣以矽膠柱層析（森科技公司 ，溶析溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製，將與薄層層析之Rf値 = 0.2(己烷/乙酸乙酯=1/1)對應之分率減壓濃縮，得標題化 合物（0.80 g，1.3 mmol)黃色油狀物質（產率定量）。 MS m/z ： 552 (M + H)+。 (2){[(2-{[1-(2,3’-雙吡啶-6’-基）哌啶-4-基]甲基卜5-羥基-6- -209- 200948797 甲基嘧啶-4-基）羧基]胺基}乙酸 仿實施例1-(9)~1-(11)，將5-(苄氧基）-2-{[1-(4-第三丁苯 基）哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯置換爲5_( 苄氧基）-2-{[1-(2,3’-雙吡啶-6’-基）哌啶-4-基]甲基卜6_甲基 嘧啶-4-羧酸對三丁酯（0.80 g, 1.3 mmol)，得檩題化合物 (0.12 g，0.26 mmol)(產率 20%)。 MS m/z ： 463 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz， DMSO-d6)5 : 12.88 (1H, brs), 11.91
(1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 8.B1 (1H, s), 8.58 (1H, d, J =4 Hz), 8.18 (1H, d, J = 9 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8 Hz), 7.80 (1H, t, J = 8 Hz), 7.25-7.22 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 9 Hz), 4.38 (2H, d, J = 13 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 2.88 (2H, t, J = 11 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.26-2.17 (1H，m)，1.67 (2H, d, J 二 11 Hz), 1.29-1.19 (2H, m)。 實施例149 [({5-羥基-6-甲基-2-[(l-{5-[(吡啶-3-基）甲基]耻啶-2-基}哌 啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸
(1)5-(苄氧基）-6-甲基-2-[(1-{5-[(吡啶-3-基）甲基]吡啶-2-基 }哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-羧酸第三丁酯
將實施例88-(1)所得5-(苄氧基）-2-{[1-(5-溴吡啶-2-基）哌 -210- 200948797 啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯（ο.” g，ι〇 mmol)溶解於 1，4-二嗶烷（10 mL)，加 4,4,4’，4’，5,5,5’，5’-八 甲基-2,2’-雙-1，3,2-二噚硼茂烷（0·3 1 g, 1.2 mmol)、[1，1，-雙 (二苯膦基）二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物（0.082 g，0 1〇 mmol)及乙酸鉀 （〇.3〇 g，3_0 mmol)後，於氮氣雰圍下，加 熱回流2.5小時。將反應液冷却至室溫後，濾除不溶物， 將濾液減壓濃縮。所得殘渣溶解於甲苯（8 mL)、乙醇（5 mL)及水（5 mL)之混合溶劑，於室溫加3-(溴甲基）吡啶氫 〇 溴酸鹽（0.31 g，1.2 mmol)、肆（三苯膦）鈀錯合物（0.23 g， 0.20 mmol)及碳酸鈉（0.53 g，5.0 mmol)後，於氮氣雰圍下， 加熱回流1小時。反應液冷却至室溫後，以乙酸乙酯稀釋 ，有機層以水洗淨。減壓蒸除溶劑後，所得殘渣以矽膠柱 層析（森科技公司，溶析溶劑：乙酸乙酯/甲醇）精製，將與 薄層層析之Rf値=0.30(乙酸乙酯/甲醇=10/1)對應之分率減 壓濃縮，得標題化合物（0.44 g，0.78 mmol)黃色油狀物質（ 產率7 8 %)。 〇 MS m/z ： 566 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, CDC13) (5 ： 8.49 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.73-7.62 (2H, m), 7.60-7.52 (1H, m), 7.51- 7.37 (3H, m), 7.26-7.15 (2H, m), 6.61 (1H, d, J = 9 Hz), 5.01 (2H, s), 4.21 (2H, d, J = 13 Hz), 3.83 (2H, s), 2.87 (2H, t, J = 7 Hz), 2.83 (2H, t, J = 11 Hz), 2.45 (3H, s), 2.24-2.14 (1H, m), 1.75 (2H, d, J = 12 Hz), 1.59 (9H, s), 1.37 (2H, dq, J = 1 1 Hz, 3 Hz)。 •211 - 200948797 (2)[({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{5-[(吡啶-3-基）甲基]吡啶-2-基} 哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基丨羰基）胺基]乙酸 仿實施例 1-(9)、6-(2),1-(11)，將 5-(苄氧基）-2-丨[1-(4-第 三丁苯基）哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯置 換爲5-(苄氧基）_6_甲基-2-[(1-{5-[(吡啶-3-基）甲基]吡啶-2-基}哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-羧酸第三丁酯（0.44 g，0.78 mmol)，得標題化合物（0.12 g, 0.25 mmol)白色固體（產率 32%)。 MS m/z ·· 477 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)5 ： 12.76 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 8.49 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.03 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8 Hz), 7.34-7.26 ( 1H, m), 6.75 (1H, d, J = 9 Hz), 4.20 (2H, d, J = 12 Hz), 3.99 (2H, d, J = 6 Hz), 3.81 (2H, s), 2.75 (2H, d, J =6 Hz), 2.74 (2H, d, J = 7 Hz), 2.43 (3H, s), 2.20-2.08 (1H, m)，1.62 (2H, d, J = 13 Hz)，1.22 (2H, dq, J = 8 Hz, 3 Hz)。 實施例1 5 0 U[2-Ul-[4-(環丙基甲基）苯基]哌啶-4-基}甲基）-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸
仿實施例 1-(8)、73-(2)、1-(1〇)、1-(11)，將 1-溴-4-第三 丁基苯置換爲1-溴_4-(環丙基甲基）苯（0.29 g, 1.4 mmol)， 得標題化合物（0.32 g, 0.74 mmol)白色固體（產率64%)。 -212- 200948797 MS m/z ： 439 (M + H).; lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ： 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.59 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.39 (2H, d, J = 7 Hz), 2.08-1.99 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.36 (2H, q, J = 12 Hz), 0.93 -0.85 (1H, m), 0.43 (2H, d, J = 7 Hz), 0.14 (2H, d, J = 4 Hz)。 〇 實施例1 5 1
({[2-((1-[4-(環己基甲基）苯基]哌啶-4-基}甲基）-5-羥基-6_ 甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸
(1)({[5-(苄氧基）-2-((1-[4-(環亞己基甲基）苯基]哌啶-4-基} 甲基M-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯
仿實施例1-(8)、1-(9)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲1-溴-4-(環亞己基甲基）苯（1.96 g，7.8 mmol)，得標題化合物 (0.82 g，1.4 mmol)黃色油狀物質（產率23%)» MS m/z ： 597 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz，CDC13) δ : 8.35 (1Η, t, J = 5 Hz), 7.49 (2H, d, J = 7 Hz), 7.41-7.32 (3H, m), 7.10 (2H, d, J = 8 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8 Hz), 6.13 (1H, s), 5.12 (2H, s), 4.26 (2H, -213- 200948797 q，J = 7 Hz), 4.24 (2H，d，J = 5 Ηζ)，3·66 (2H，d，J = 12 Hz), 2.88 (2H, d, J = 7 Hz), 2.71 (2H, t, J = 12 Hz), 2.46 (3H, s), 2.38 (2H, t, J = 5 Hz), 2.23 (2H, m), 2.08- 1.95 (1H, m), 1.76 (2H, d, J = 12 Hz), 1.66-1.51 (6H, m), 1.54 (2H, dq，J = 13 Hz, 3 Hz), 1.32 (3H，t, J = 7 Hz)。 (2)({[2-({l-[4-(環己基甲基）苯基]哌啶-4-基}甲基）-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸 仿實施例 1-(1〇)、1-(11)，將（{[5-(苄氧基）-2-{[1-(4-第三 丁苯基）哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸 乙酯置換爲（{[5-(苄氧基）-2-({1-[4-(環亞己基甲基）苯基]哌 啶-4-基}甲基）-6-甲基嘧啶-4-基]羧基}胺基）乙酸乙酯（0.41 g, 0.69 mmol)，得標題化合物（0.23 g, 0.48 mmol)白色固體（ 產率7 0 %)。 MS m/z ： 481 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, CD30D) δ ： 7.40-7.33 (2H, m), 7.30- 7.25 (2H, m), 4.15 (2H, s), 3.65 (2H, d, J = 10 Hz), 3.46-3.36 (2H, m), 2.92 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 10Hz), 2.52 (3H, s), 2.41-2.29 (2H, m), 2.05-1.96 (2H, m), 1.81-1.59 (4H, m), 1.57-1.47 (2H, m), 1.27-1.13 (2H, m), 1.25 (2H，dq，J = 10 Hz, 5 Hz), 1.01-0.95 (2H, m)。 實施例152 [({5-羥基-2-[(l-{4-[(l-羥基環己基）甲基]苯基}哌啶-4-基） 甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸 -214- 200948797
(1){[(5-羥基-6-甲基-2-{[1-(4-{[(1-三氟乙醯氧）環己基]甲 基}苯基）哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸乙酯
仿實施例6-(2)，將（{[5-(苄氧基）-2-{[1-(2-氯苯基）哌啶-0 4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯置換爲實 施例151-(1)所得（{[5-(苄氧基）-2-({ 1-[4-(環亞己基甲基）苯 基]哌啶-4-基}甲基）-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯 (0.41 g，0.69 mmol)，得標題化合物（0.089 g，0.18 mmol)無 色油狀物質（產率24%)。 lH-NMR(500MHz, CDC13) 5 ： 11.36 (1H, brs), 8.49 (1H, t, J = 5 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8 Hz), 4.29 (2H，q，J = 8 Hz), 4.23 (2H, d, J = 5 Hz), 3.61 (2H，d, 〇 J = 10 Hz), 3.14 (2H, s), 2.82 (2H, d, J = 7 Hz), 2.67 (2H, t, J = 11 Hz), 2.53 (3H, s), 2.09-1.95 (5H, m), 1.89-1.81 (2H, m), 1.80- 1.70 (2H, m), 1.62-1.48 (4H, m), 1.33 (3H, t, J = 8 Hz), 1.31-1.28 (2H，m)。 (2)[({5-羥基-2-[(l-{4-[(1-羥基環己基）甲基]苯基}哌啶-4_ 基）甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸 仿實施例1-(11)，將{[(2-{[1-(4-第三丁苯基）哌啶·4-基] 甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸乙酯置換爲 -215- 200948797 {[(5-羥基-6-甲基-2-{[1-(4-{[(1-三氟乙醯氧）環己基]甲基} 苯基）哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基）羧基]胺基}乙酸乙酯（0.15 g，0.24 mmol)，得標題化合物（〇·〇89 g，0.18 mmol)白色固 體（產率76%)。 MS m/z : 497 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)5 ： 12.87 (1H, brs), 11.90 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 3 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 3 Hz), 3.89 (1H, brs), 3.59 (2H, d, J = 9 Hz), 2.77 (2H, d, J = 6 Hz), 2.59 (2H, t, J = 8 Hz), 2.44 (3H, s), 2.41-2.32 (2H, m), 2.05-1.96 (1H, m), 1.70- 1.60 (4H, m), 1.57- 1.47 (2H, m), 1.41-1.30 (4H，m), 1.29-1.19 (2H，m), 1_16-1·06 (2H, m)。 實施例1 5 3 [({5-羥基-2-[(l-{4-[(l-甲氧基環己基）甲基]苯基}哌啶-4-基 )甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸
(1)三氟乙酸[1-(4-溴苄基）環己基] 將1-溴-4-(環亞己基甲基）苯（1.3 g，5.0 mmol)溶解於二氯 甲烷（5 0 mL)，加三氟乙酸（50 mL)後，於室溫攪拌15小時 。將反應液減壓濃縮，所得殘渣以矽膠層析（森科技公司， 溶析溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製，將與薄層層析之Rf値 = 0.50(己烷/乙酸乙酯=10/1)對應之分率減壓濃縮，得標題 化合物（1.6 g，4.3 mmol)無色油狀物質（產率86%)。 -216- 200948797 lH-NMR(500MHz, CDC13) 5 ： 7.42 (2H, d, J = 8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8 Hz), 3.20 (2H, s), 2.34-2.25 (2H, m), 1.68-1.55 (4H，m)，1.50-1.39 (4H，m)。 (2) 1-(4-溴苄基）環己醇
將三氟乙酸[1-(4-溴苄基）環己基](1.6 g，4.3 mmol)溶解 於四氫呋喃（25 mL)及甲醇（25 mL)之混合溶劑’加氫氧化 鈉水溶液（1 Μ, 25 mL)後，於室溫攪拌1 8小時。將反應液 減壓濃縮，所得殘渣以鹽酸（1 M)中和後，以乙酸乙酯萃取 。有機層減壓濃縮後，所得殘渣以矽膠層析（森科技公司， 溶析溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製，將與薄層層析之Rf値 = 0.30(己烷/乙酸乙酯=10/1)對應之分率減壓濃縮，得標題 化合物（1.1 g，3.9 mmol)白色固體（產率91%)。 lH-NMR(500MHz, CDC13) 5 ： 7.42 (2H, d, J = 8 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8 Hz), 3.57 (1H, brs), 2.70 (2H, s), 1.62-1.38 (10H, m)。 (3) 1-(4-溴苄基）環己基甲醚 將1-(4-溴苄基）環己醇（1.1 g, 3.9 mmol)溶解於Ν,Ν-二甲 基甲酸胺（50 mL)，於室溫加氫化鈉（0.19 g , 4.3 mmol)後， 於50°C攪拌30分。於反應液加甲基碘（0.29 mL, 4.7 mmol) 後’更於同溫攪拌2小時。反應液冷却至室溫後，加水而 以乙酸乙酯萃取，萃取液以水洗淨。減壓蒸除溶劑後，所 得殘渣以矽膠層析（森科技公司，溶析溶劑：己烷/乙酸乙 酯）精製，將與薄層層析之Rf値=〇.7〇(己烷/乙酸乙酯 = 10/1)對應之分率減壓濃縮，得標題化合物（0.38 g，1.3 -217- 200948797 mmol)無色油狀物質（產率34%)。 lH-NMR(500MHz, CDC13) 5 ： 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8 Hz), 3.29 (3H, s), 2.68 (2H, s), 1.62- 1.60 (2H, m), 1.56-1.40 (4H, m), 1.28-1.14 (4H, m)。 (4)[({5-羥基-2-[(1-{4-[(1-甲氧基環己基）甲基]苯基}哌啶-4-基）甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸 仿實施例1-(8)~1-(11)，將1-溴-4-第三丁基苯置換爲1-(4-溴苄基）環己基甲基醚（0.38 g，1.3 mmol)，得標題化合物 (0.11 g，0.21 mmol)白色固體（產率 21%)。 MS m/z : 5 1 1 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)5 ： 9.3 3 (1Η，t，J 二 6 Hz)， 6.96 (2H, d, J = 9 Hz), 6.81 (2H, d, J = 9 Hz), 3.95 (2H, d, J = 6 Hz), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 3.17 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.58 (2H, t, J = 12 Hz), 2.57 (2H, s), 2.44 (3H, s), 2.09- 1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 13 Hz), 1.60-1.44 (2H, m), 1.44-1.30 (4H, m), 1.33 (2H, dq, J = 9 Hz, 3 Hz), 1.28-1 _ 1 4 (4H, m)。 實施例1 5 4 ({[5-羥基-6-甲基- 2-({l-[4-(l-甲基-1-苯乙基）苯基]哌啶-4-基丨甲基）嘧啶-4-基]羰基丨胺基）乙酸
(1)三氟甲磺酸4-(1-甲基-1-苯乙基）苯酯 仿實施例79-(1)，將3,3 -二甲基- 2,2 -二氫-1-苯并呋喃- 6- -218- 200948797 醇置換爲4-U-甲基-1-苯乙基）酚（2.1 g，10 mmol)，得標題 化合物（3.4 g, 10 mmol)無色油狀物質（產率定量）。 lH-NMR(500MHz, CDC13) 5 ： 7.35-7.10 (9H, m), 1.68 (6H, s) ° (2)({[5-羥基-6-甲基-2-({l-[4-(l-甲基-1-苯乙基）苯基]哌啶-4-基}甲基）嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸 仿實施例 1-(8)、1-(9)、6-(2)、1-(11)，將 1-溴-4-第三丁 基苯置換爲三氟甲磺酸4-(1-甲基-1-苯乙基）苯酯（3.4 g, 1〇 〇 mmol)，得標題化合物（0.41 g，0·82 mmol)白色固體（產率 10%)。 MS m/z ： 503 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)&lt;J ： 9.14 (1H, t, J = 11 Hz), 7.29-7.10 (5H, m), 7.02 (2H, d, J = 10 Hz), 6.81 (2H, d, J = 10 Hz), 3.7 8-3.68 (2H, m), 3.59 (2H, d, J = 10 Hz), 2.75 (2H, t, J = 8 Hz), 2.58 (2H, t, J = 10 Hz), 2.42 (3H, s), 2.08- 1.98 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 11 Hz), 1.58 (6H, s), Ο 1·34 (2H，dq, J = 13 Hz, 5 Hz)。 實施例1 5 5 [({5_羥基-2·[(ΐ-{4-[羥基（苯基）甲基]苯基}哌啶-4-基）甲基 ]·6·甲基嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸
仿實施例 1-(8)、1-(9)、6-(2)、1-(11)，將 1-溴-4-第三丁 基苯置換爲（4-溴苯基）（苯基）甲基甲醚（0.95 g，3.4 mmol)， -219- 200948797 得標題化合物（0.078 g，0.16 mmol)白色固體（產率6.1%)。 MS m/z : 491 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ : 12.86 (1Η, brs), 11.90 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J = 8 Hz), 7.35-7.31 (2H, m), 7.30-7.25 (2H, m), 7.20-7.11 (1H, m), 7.15 (2H, d, J = 11 Hz), 6.83 (2H, d, J = 11 Hz), 5.65 (1H, s), 5.58 (1H, s), 3.99 (2H, d, J = 8 Hz), 3.60 (2H, d, J = 8 Hz), 2.75 (2H, t, J = 5 Hz), 2.60 (2H, t, J = 11 Hz), 2.43 (3H, s), 2.08- 1.98 (1H, m), 1.64 (2H, d, J = 11 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 11 Hz, 5 Hz) 〇 實施例156 [({5-羥基-6-甲基-2-[(1·{4-[(2-吡啶-2-基）乙基]苯基}哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基丨羰基）胺基]乙酸
(1) 三氟甲磺酸4-[(2-吡啶-2-基）乙基]苯酯 仿實施例79-(1)，將3,3-二甲基-2,2-二氫-1-苯并呋喃-6-醇置換爲4-[(2-吡啶-2-基）乙基]酚（0.82 g，4.1 mmol)，得標 題化合物（1.2 g, 3.7 mmol)淡黃色固體（產率90%)。 lH-NMR(500MHz, CDCL3)(5 ： 8.57 (1H, d, J = 4 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8 Hz), 7.17-7.12 (3H, m), 7.05 (1H, d, J = 8 Hz), 3.09 (4H, brs)。 (2) ({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[4-(2-吡啶-2-基乙基）苯基]哌啶- 4-基}甲基）嘧啶-4-基]羰基U安基）乙酸 -220- 200948797 仿實施例 1-(8)、73-(2)、6-(2)、1-(11)，將 1-溴-4-第三 丁基苯置換爲三氟甲磺酸4-[(2-吡啶-2-基）乙基]苯酯（0.46 g, 1.4 mmol)，得標題化合物（0.12 g, 0.24 mmol)白色固體（ 產率21%)。 MS m/z ： 490 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) &lt;5 ： 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 5 Hz), 8.49 (1H, d, J = 4 Hz), 7.66 (1H, t, J = 8 Hz), 7.23-7.17 (2H, m), 7.03 (2H, d, J = 8 0 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8 Hz), 4.01 (2H, d, J = 5 Hz), 3.59 (2H, d, J = 12 Hz), 2.96 (2H, t, J = 8 Hz), 2.86 (2H, t, J = 8 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.07-2.00 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 13 Hz), 1.39-1.31 (2H, m)。 實施例157 [({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{4-[(2-吡啶-3-基）乙基]苯基}哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸
G (1)三氟甲磺酸4-[(2-吡啶-3-基）乙基]苯酯 仿實施例79-(1)，將3,3-二甲基-2,2-二氫-1-苯并呋喃-6-醇置換爲4-[(2 -卩比陡-3-基）乙基]酣（0.52 g，2.6 mmol)，得標 題化合物（0.22 g，0.66 mmol)無色油狀物質（產率25%)。 lH-NMR(500MHz, CDCL3)5 ： 8.47 (1H, d, J = 5 Hz), 8.42 (1H, s), 7.41 (1H, d, J = 7 Hz), 7.22-7.18 (5H, m), 2.98-2.91 -221- 200948797 (4H，m)。 (2)({[5-羥基-6-甲基-2-((1-[4-(2-吡啶-3-基乙基）苯基]哌啶-• 4-基}甲基）嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸 仿實施例 1-(8)、73-(2)、6-(2)、1-(11)，將 1-溴-4-第三 丁基苯置換爲三氟甲磺酸4-[(2-吡啶-3-基）乙基]苯酯（220 mg, 0.66 mmol)，得標題化合物（41 mg，0.084 mmol)白色固 體（產率15%)。 MS m/z ： 490 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) &lt;5 ： 12.86 (1H, brs), 11.90 0 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 8.40-8.36 (2H, m), 7.62 (1H, dt, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8 Hz, 5 Hz), 7.03 (2H, d, J = 9 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 2.86-2.81 (2H, m), 2.80-2.75 (4H, m), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.09-1,99 (1H, m)，1.66 (2H, d，J 二 12 Hz), 1.40-1.30 (2H, m)。 實施例1 5 8 ({[2-({l-[4-(苄氧基）苯基]哌啶_4_基}甲基）_5·羥基-6_甲基 〇 嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸
仿實施例 1-(8)、73-(2)、6-(2)、1-(11)，將 1-溴-4-第三 丁基苯置換爲1-(苄氧基）-4-溴苯（0.36 g, 1.4 m m ο 1)，得標 題化合物（0.28 g，0.58 mmol)白色固體（產率50%)。 MS m/z ： 491 (M + H)+ ； -222- 200948797 lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)5 ： 12.86 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J = 5 Hz), 7.42 (2H, d, J = 7 Hz), 7.38 (2H, t, J = 7 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7 Hz), 6.87 (4H, brs), 5.01 (2H，s)，4_01 (2H，d, J = 5 Hz), 3.47 (2H, d, J = 12
Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.57-2.50 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.04- 1.97 ( 1 H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.37 (2H, q, J = 12 Hz)。 實施例1 5 9 Ο ({[5-羥基-6-甲基-2-({ l-[4-(苯氧甲基）苯基]哌啶-4-基}甲基 )嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸
仿實施例 1-(8) ' 73-(2)、1-(10)、1-(11)，將 1-溴-4-第三 丁基苯置換爲1-溴-4-(苯氧甲基）苯（0.36 g, 1.4 mmol)，得 標題化合物（0.32 g，0.65 mmol)淡紅色固體（產率56%)。 MS m/z ： 491 (M + H)+ ；
lH-NMR(500MHz，DMS〇-d6)5 : 12.90 (1H, brs), 11.92 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 7.29-7.24 (4H, m), 6.98 (2H, d, J = 8 Hz), 6.94-6.90 (3H, m), 4.94 (2H, s), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.69 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.66 (2H, d, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.12-2.03 (1H, m), 1.66 (2H，d, J = 12 Hz), 1·35 (2H，q，J = 12 Hz)。 實施例160 {[(2-{[l-(4-第三丁苯基）吡咯啶-3-基]甲基}-5-羥基-6-甲基 -223- 200948797 嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
(1 )3-(2-胺基-2-亞胺乙基）吡咯啶_丨·羧酸第三丁酯乙酸鹽
严 NH AcOH 仿實施例1-(3)，將4-(氰甲基）哌啶-1-羧酸第三丁醋置 換爲3-(氰甲基）吡咯啶-1·羧酸第三丁酯（2.1 g, 9.6 mm〇l) ’ 得標題化合物（2.8 g, 9·6 mmol)白色固體（產率定量）。 1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) ά ·· 3.49-3.33 (2Η, m), 3.24- 3.16 (1H, m), 2.89 (1H, dd, J = l〇 Hz, 8 Hz), 2.54-2.45 ( 1 H, m), 2.42-2.30 (2H, m), 1.98-1.91 (1H, m), 1.70 (3H, s), 1.57- 1.48 ( 1H, m)，1.40 (9H, s)。 (2)5-(苄氧基）-2-{[l-(第三丁氧羧基）吡略啶-3-基]甲基}_6_ 羥基嘧啶-4-羧酸第三丁酯
彳0 仿實施例1-(4)，將4-(2-胺基-2-亞胺乙基）哌啶-1-竣酸 第三丁酯乙酸鹽置換爲3-(2-胺基-2-亞胺乙基）吡咯啶-1-羧酸第三丁酯乙酸鹽（2.8 g，9.6 mmol)，得標題化合物（2.7 g，5.6 mmol)白色固體（產率59%)。 1H-NMR (500MHz, CDC13) &lt;5 ： 12.68 (1H, brs), 7.47 (2H, d, J = 7 Hz), 7.38-7.31 (3H, m), 5.23 (2H, d, J = 8 Hz), 3.61-3.39 (2H, m), 3.32-3.23 (1H, m), 3.07-2.98 (1H, m), -224- 200948797 2.79-2.70 (3Η, m), 2.06-1.99 (1Η, m), 1.68- 1.58 (1H, m), 1.53 (9H, s), 1·44 (9H，s)。 (3)5-(苄氧基）-6-甲基-2-[(吡咯啶-3-基）甲基]嘧啶-4-羧酸第 三丁酯鹽酸鹽
Ο
仿實施例1-(5)~1-(7)，將5-(苄氧基）-2-{[1-(第三丁氧羧 基）哌啶-4-基]甲基卜6-羥基嘧啶-4-羧酸第三丁酯置換爲5-( 苄氧基）-2-{[1-(第三丁氧羧基）吡咯啶-3-基]甲基卜6-羥基嘧 啶-4-羧酸第三丁酯（1.5 g，3.0 mmol)，得標題化合物（0.90 g，2.2 mmol)淡黃色固體（產率72%)。 1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) &lt;5 ： 7.45-7.37 (5H, m), 5.00 (2H, s), 3.34-3.33 (1H, m), 3.28-3.22 ( 1 H, m), 3.16-3.08 (1H, m), 3.00 (2H, d, J = 7 Hz), 2.90-2.84 (1H, m), 2.75-2.69 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.10-2.02 (1H, m), 1.66-1.58 (1H，m)，1.51 (9H，s)。 (4){[(2-{[l-(4-第三丁苯基）吡咯啶-3-基]甲基卜5-羥基-6-甲 基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 仿實施例1-(8)~1-(11)，將5-(苄氧基）-6-甲基-2-[(哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-羧酸第三丁酯鹽酸鹽置換爲5-(苄氧基）-6-甲基-2-[(吡咯啶-3-基）甲基]嘧啶-4-羧酸第三丁酯鹽酸鹽 (0.29 g，0.70 mmol)，得標題化合物（0.14 g，0.33 mmol)淡黃 色固體（產率46%)。 MS m/z : 427 (M + H)+ ; -225- 200948797
lH-NMR(500MHz, CDC13)5 : 1 1.35 (1H, s), 8.50 (1H, t, J =5 Hz), 7.26 (2H, d, J = 9 Hz), 6.56 (2H, d, J = 9 Hz), 4.24 (2H, d, J = 6 Hz), 3.48 (1H, t, J = 8 Hz), 3.42-3.37 (1 H, m), 3.35-3.30 ( 1 H, m), 3.08 (1H, t, J = 8 Hz), 3.01 (2H, d, J =： 7 Hz), 2.95-2.87 ( 1H, m), 2.53 (3H, s), 2.18-2.12 (1H, m), 1.84- 1.77 ( 1 H, m), 1.28 (9H, s)。 實施例1 6 1 {[(2-{[1-(4-第三丁苯基）氮雜環庚環-4-基]甲基卜5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
(1)4-(氰甲基）氮雜環庚環-1-羧酸第三丁酯 仿實施例1-(1)、1-(2)，將4-側氧哌啶-1-羧酸第三丁酯置 換爲4-氧氮雜環庚環-1-羧酸第三丁酯（2.3 g, 11 mmol)， 得標題化合物（2.6 g，11 mmol)無色油狀物質（產率98%)。 1H-NMR (500MHz, CDC13) δ ： 3.65-3.55 ( 1Η, m), 3.49- 3.37 及 3.32-3.16 (計 3H,各111)，2.36-2.25(211,111)，1.98-1.80 (4H, m), 1.66- 1.56 (1H, m), 1.54- 1.42 (1H, m), 1.46 (9H, s)，1.41-1.33 (1H, m)。 乙 (2)4-(2-胺基-2-亞胺乙基）氮雜環庚環-1-羧酸第三丁酯 酸鹽
AcOH 仿實施例1-(3)，將4-(氰甲基）哌啶-1-羧酸第三丁酯置 -226- 200948797 換爲4-(氰甲基）氮雜環庚環-1-羧酸第三丁酯（2.6 g，11 mmol)，得標題化合物（2.5 g，8·0 mmol)白色固體（產率 74%)。 1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 3.51-3.43 (1Η, m), 3.36- 3.24 (2H, m), 3.14-3.08 (1H, m), 2.20 (2H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 1.87- 1.78 (2H, m), 1.75- 1.69 (1H, m), 1.67- 1.59 ( 1 H, m), 1.64 (3H, s), 1.54- 1.45 (1H, m), 1.40 (9H, s), 1.29-1.21 (1H，m), 1.14-1.06 (1H, m)。 〇 (3)4-{[5-(苄氧基）-4-(第三丁氧羧基）-6-羥基嘧啶-2-基]甲基 }氮雜環庚環-1-羧酸第三丁酯
1 〇 仿實施例1-(4)，將4_(2_胺基-2-亞胺乙基）哌啶-1-羧酸 第三丁酯乙酸鹽置換爲4-(2-胺基-2-亞胺乙基）氮雜環庚 環-1-羧酸第三丁酯乙酸鹽（2.5 g，8.0 mmol)，得標題化合 物（2.5 g, 4.8 mmol)淡黃色固體（產率60%)。 1H-NMR (500MHz, CDC13) δ 1 2·45 及 1 2 · 39 (計 1Η，各 brs), 7.47 (2H, d, J = 7 Hz), 7.38-7.31 (3H, m), 5.24 (2H, s), 3.67-3.63 及 3.55-3.51 (計 1H，各 m)，3 4 0-3 · 3 2 (2H，m)， 3.15-3.05 (1H, m), 2.65 -2.57 (2H, m), 2.11-2.05 (1H, m), 1.87-1.71 (3H, m), 1.56- 1.23 (3H, m), 1.52 (9H, s), 1.43 (9H, s)。 (4)2-[(氮雜環庚環-4-基）甲基]-5-(苄氧基）-6-甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯鹽酸鹽 -227- 200948797
仿實施例1-(5)~1-(7)，將5-(苄氧基）-2-{[1-(第三丁氧羧 基）哌啶-4-基]甲基卜6-羥基嘧啶-4-羧酸第三丁酯置換爲4_ {[5-(苄氧基）-4-(第三丁氧羧基）-6-羥基嘧啶-2-基]甲基丨氮 雜環庚環-1-羧酸第三丁酯（2.5 g, 4.8 mmol)，得標題化合 物（1_ 8 g，4.1 mmol)淡黃色固體（產率84%)。 1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) &lt;5 ： 7.46-7.37 (5H, m), 4.99 (2H, s), 3.20-3.09 (2H, m), 3.04-2.95 (2H, m), 2.78 (2H, d, J =7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.22-2.16 (1H, m), 1.86-1.81 (2H, m), 1.77- 1.56 (3H, m)，1.51 (9H, s), 1.38-1.31 (1H，m)» (5){[(2-{[1-(4-第三丁苯基）氮雜環庚環-4-基]甲基卜5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 仿實施例1-(8)~1-(11)，將5-(苄氧基）-6-甲基-2-[(哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-羧酸第三丁酯鹽酸鹽置換爲2-[(氮雜環 庚環-4-基）甲基]-5-(苄氧基）-6·甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯鹽 酸鹽（0.36 g，0_80 mmol) ’ 得標題化合物（〇.1〇 g，0.22 mmol) 淡黃色固體（產率27%)。 MS m/z ： 455 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) &lt;5 ： 8.99 (1H, brs), 7.14 (2H, d, J = 9 Hz), 6.58 (2H, d, J = 9 Hz), 3.56 (2H, brs), 3.53-3.24 (4H, m), 2.70 (2H, d, J = 6 Hz), 2.38 (3H, s), 2.10-2.02 (1H, m), 1.90-1.83 (1H, m), 1.80-1.74 (1H, m), 1.66-1.57 (2H, m), 1.48- 1.40 (1H, m), 1.22 (9H, s), 1.24-1.14 (1H, m) 200948797 實施例162 {[(2-{[l-(4-氟苯基）氮雜環庚環-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基 嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
❹ 仿實施例1-(8)~1-(11)，將5-(苄氧基）-6-甲基-2-[(哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-羧酸第三丁酯鹽酸鹽置換爲2-[(氮雜環 庚環-4-基）甲基]-5-(苄氧基）-6-甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯 鹽酸鹽（3 5 8 mg, 0.80 mmol)，及卜溴-4-第三丁基苯置換爲 1-溴-4 -氟苯（0.18 mL, 1.6 mmol)，得標題化合物（26 mg， 0.06 mmol)黃色固體（產率8%)。 MS m/z ： 417 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz, CDC13)&lt;5 ： 11.29 (1H, brs), 8.43 (1H, brs), 6.91 (2H, t, J = 9 Hz), 6.62 (2H, dd, J = 9 Hz, 4 Hz), 4.26 (2H, d, J = 5 Hz), 3.52-3.45 (2H, m), 3.37-3.30 (2H, m), 2.79 (2H, d, J = 7 Hz), 2.51 (3H, s), 2.18-2.10 (1H, m), 1.96- 1.90(1H, m), 1.87-1.81 (1H, m), 1.76- 1.68 (2H, m), 1.59- 1.50 ( 1 H，m), 1.35- 1.25 ( 1H, m)。 實施例163 {[(2-{[1-(4-第三丁苯基）-3,3-二甲基哌啶-4-基]甲基}-5-羥 基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
-229- 200948797 (1)4-(2-胺基-2-亞胺乙基）-3,3-二甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯
乙酸鹽 仿實施例將4-側氧哌啶-1-羧酸第三丁酯置 換爲3,3-二甲基-4-側氧哌啶-卜羧酸第三丁酯（2.6 g，12 mmol)，得標題化合物（2.5 g，7·6 mmol)白色固體（產率 66%)。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) &lt;5 ： 4.01-3.90 (1H, m), 3.66- 3.48 (1H, m), 2.76-2.37 (3H, m), 1.90 (1H, t, J = 12 Hz), 1.69- 1.62 (1H, m), 1.63 (3H, s), 1.40-1.31 (1H, m), 1.38 (9H, s), 1.29- 1.20 (1H, m), 0.91 (3H, s)，0.73 (3H，s)。 (2)5-(苄氧基）-2-( [1 ·(第三丁氧羧基）-3,3-二甲基哌啶-4-基] 甲基卜6-羥基嘧啶-4-羧酸第三丁酯
仿實施例1-(4)，將4-(2-胺基-2-亞胺乙基）哌啶-1-羧酸 ❹ 第三丁酯乙酸鹽置換爲4-(2-胺基-2-亞胺乙基）-3,3-二甲 基哌啶-1-羧酸第三丁酯乙酸鹽（2.5 g, 7.6 mmol)，得標題 化合物（2.9 g，5.4 mmol)白色固體（產率71%)。 1H-NMR (500MHz, CDC13) δ ： 12.45 (1Η, brs), 7.43 (2H, d, J = 7 Hz), 7.37-7.31 (3H, m)，5.24 (2H，s), 4.19-4.12 及 4.05-3.98 (計 1H，各 m)，3.80-3.73 及 3.63-3.56 (計 1H，各 m), 2.89 (1H, dd, J = 14 Hz, 3 Hz), 2.73-2.58 ( 1H, m), 2.57- -230- 200948797 2.40 (1H, m), 2.34 (1H, dd, J = 14 Hz, 11 Hz), 1.89-1.80 (1H, m), 1.51 (9H, s), 1.46-1.37 (2H, m), 1.43 (9H, s), 0.95 (3H, s), 0.83 (3H，s)。 (3)5-(苄氧基）-2-{[1·(第三丁氧羧基）-3,3-二甲基哌啶-4-基] 甲基卜6-甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯
仿實施例1-(5)、1-(6)，將5-(苄氧基）-2-{[1-(第三丁氧 羧基）哌啶-4-基]甲基}-6-羥基嘧啶-4-羧酸第三丁酯置換爲 5-(苄氧基）-2-{[1-(第三丁氧羧基）-3,3-二甲基哌啶-4-基]甲 基卜6-羥基嘧啶-4-羧酸第三丁酯（2.9 g, 5.4 mmol)，得標題 化合物（2.5 g，4.7 mmol)黃色油狀物質（產率87%)。 1H-NMR (500MHz, CDC13) δ ： 7.43-7.34 (5Η, m), 5.00 (2H, s)，4.01-3.94 及 3·83·3_77 (計 1H,各 m)，3.68-3.61 (1H, m), 3.11 (1H, dd, J = 14 Hz, 3 Hz) , 2.71-2.48 (3H, m), 2.44 (3H, s), 1.99-1.90 (1H, m), 1.59 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.44- 1.36 ( 1H, m), 1.35- 1.24 ( 1 H, m), 0.98 (3H, s), 0.90 (3H, s)。 (4)5-(苄氧基）-2-[(3,3-二甲基哌啶-4-基）甲基]-6-甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯鹽酸鹽
仿實施例1-(7)，將5-(苄氧基第三丁氧羰基）哌 陡-4-基]甲基卜6-甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯置換爲5-(苄氧 -231- 200948797 基）-2-{[1-(第三丁氧羰基）-3,3-二甲基哌啶-4-基]甲基}-6-甲 基嘧啶-4-羧酸第三丁酯（2.9 g, 5.4 mmol)，得標題化合物 (2.0 g，4.2 mmol)淡黃色固體（產率90%)。 MS m/z : 426 (M + H) + . (5) {[(2-{ [1-(4-第三丁苯基）-3,3-二甲基哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羧基]胺基}乙酸 仿實施例卜（8)、仿實施例73-(2)、1-(10)、1-(11)，將5-(苄氧基）-6-甲基-2-[(哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-羧酸第三丁酯 鹽酸鹽置換爲5-(苄氧基）-2-[(3,3-二甲基哌啶-4-基）甲基]· 6-甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯鹽酸鹽（0.52 g, 1.1 mmol)， 得標題化合物（0.14 g，0.30 mmol)淡黃色固體（產率27%)。 MS m/z ： 469 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, CDC13) (5 ： 11.35 (1H, brs), 8.52 (1H, brs), 7.29-7.26 (2H, m), 6.92 (2H, d, J = 8 Hz), 4.26 (2H, d, J 二 5 Hz), 3.57 (1H，d，J = 12 Hz), 3·22 (1H，d, J = 12 Hz), 3.10 (1H，d, J = 14 Hz)，2.62-2.51 (3H, m)，2.53 (3H，s)， 1-86- 1.80 (1 H, m), 1.70-1.61 (1H, m), 1.51-1.46 (1H, m), L2M9H，s)，1.09 (3H，s)，1.03 (3H，s)。 實施例1 6 4 {[(2-{[1-(聯苯-4_基）_3,3_二甲基哌啶-4_基]甲基卜5_羥基-6_ 甲基嗯啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
仿實施例 1-(8)、仿實施例 73-(2)、1-(10)、1-(11)，將 5- -232- 200948797 (苄氧基）-6-甲基- 2-[(哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-羧酸第三丁酯 鹽酸鹽置換爲5-(苄氧基）-2-[(3,3-二甲基哌啶-4-基）甲基]_ 6-甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯鹽酸鹽（0.52 g, 1.1 mmol)， 及1-溴-4-第三丁基苯置換爲4-溴聯苯（0.51 g，2.2 mmol)， 得標題化合物（0.26 g，0.52 mmol)淡黃色固體（產率48%)。 MS m/z ： 4 89 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMS〇-d6)5 ： 9.07 (1H, brs), 7.57 (2H, d, J = 8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39 (2H, t, J = 8 Hz), 〇 7.25 (1H, t, J = 8 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8 Hz), 3.64 (1H, d, J =12 Hz), 3.54 (2H, brs), 3.41 (1H, d, J = 12 Hz), 3.05 (1H, d, J = 14 Hz), 2.58-2.40 (3H, m), 2.42 (3H, s), 1.89-1.82 (1H, m), 1.52- 1.39 (2H，m), 1.01 (3H，s)，1.00 (3H, s)。 實施例1 6 5 U(2-{[反-1-(4-第三丁苯基）-2-甲基哌啶-4-基]甲基}·5·羥 基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 0
(1)4-(2-胺基-2-亞胺乙基）-2-甲基哌啶-1·羧酸第三丁酯乙 酸鹽 νγνΗζ nh
° AcOH 仿實施例1-(1)~1-(3)，將4-側氧哌啶-1-羧酸第三丁酯置 換爲2-甲基-4-側氧哌啶-1-羧酸第三丁酯（2.1 g，9.6 mmol) ，得標題化合物（1.0 g，3·2 mmol)灰色固體（產率33%)。 1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ： 3.99-3 · 8 8 及 3.80 3.73 ( -233 - 200948797 計 1H，各 m)，3.87-3.79 及 3.56-3.50 (計 1H，各 m)，3.12- 3.07 及 3.01-2.97 (計 1H，各1!〇，2.33-2.11(211，111)，1.96- 1.85 (1H，m)，1.77-1.67 及 1.65-1.57 (計 2H，各 m)，1.65 (3H，s)，1.40 及 1.39 (計 9H，各 s)，1.20-1. li (2H，m)，1.14 及 1.08 (計 3H，各 d，J = 7 Hz)。 (2)5-(苄氧基）-2-{[1-(第三丁氧羰基）-2-甲基哌啶-4-基]甲基 }-6-羥基嘧啶-4-羧酸第三丁酯
仿實施例1-(4)，將4-(2-胺基-2-亞胺乙基）哌啶-1-羧酸 第三丁酯乙酸鹽置換爲4-(2-胺基-2-亞胺乙基）-2-甲基哌 啶-1-羧酸第三丁酯乙酸鹽（1.0 g，3.2 mmol)’得標題化合 物（1.1 g, 2.0 mmol)白色固體（產率64%)。 1H-NMR (500MHz, CDC13) δ 12.65 (1Η, brs), 7.47 (2H, d, J = 7 Hz), 7.39-7.31 (3H, m), 5.23 (2H, s), 3.90-3.83 ( 1H, m), 3.72-3.67 ( 1 H, ddd, J = 14 Hz, 7 Hz, 3 Hz), 3.08-3.02 (1H, m), 2.71-2.54 (2H, m), 2.21-2.14 (1H, m), 1.92-1.84 (1H, m), 1.79-1.74 (1H, m), 1.53 (9H, s), 1.43 (9H, s), 1.31-1.19 (2H, m), 1.14 及 1.09 (計 3H,各 d, J = 7 Hz)。 (3)5-(苄氧基）-2-{[1-(第三丁氧羰基）-2-甲基哌啶-4-基]甲基 }-6-甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯
仿實施例1-(5)、1-(6)，將5-(苄氧基(第三丁氧 -234- 200948797 羰基）哌啶-4-基]甲基}-6-羥基嘧啶-4-羧酸第三丁酯置換爲 5-(苄氧基）-2-{[1-(第三丁氧羰基）-2·甲基哌啶-4-基]甲基Ιό-羥基嘧啶-4-羧酸第三丁酯 （1.1 g， 2.0 mmol)， 得標題化合 物（1.0 g, 2.0 mmol)無色油狀物質（產率97%)。 1H-NMR (500MHz, CDC13) δ ： 7.43-7.34 (5Η, m), 5.00 (2H, s), 3.93-3.86 (1H, m), 3.72 (1H, ddd, J = 14 Hz, 7 Hz, 3 Hz), 3.10 (1H, ddd, J = 16 Hz, 10 Hz, 6 Hz), 2.95-2.79 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.27-2.18 (1H, m), 1.87-1.81 (1H, m), 〇 1.80-1.73 (1H, m), 1.59 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.33-1.22 (2H, m), 1.19 及 1.13 (計 3H,各 d，J = 7 Hz)。 (4)5-(苄氧基）-2-{[反-1-(4-第三丁苯基）-2-甲基哌啶-4-基] 甲基}-6-甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯及5-(苄氧基）-2-{[順-1-(4-第三丁苯基）-2-甲基哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-羧酸 第三丁酯
❹ 仿實施例1-(7)，將5-(苄氧基）-2-{[1-(第三丁氧羰基）哌 啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯置換爲5-(苄氧 基）-2-{[1-(第三丁氧羰基）-2-甲基哌啶-4-基]甲基}-6-甲基 嘧啶-4-羧酸第三丁酯（1.0 g，2.0 mmol)，得5-(苄氧基）-6-甲基-2-[(2-甲基哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-羧酸第三丁酯鹽 酸鹽（0.88g，1.9mmol)白色固體（產率96%)。 仿實施例1-(8)，將5-(苄氧基）-6-甲基-2-[(哌啶-4-基）甲 基]嘧啶-4-羧酸第三丁酯鹽酸鹽置換爲5-(苄氧基）-6-甲 -235- 200948797 基-2-[(2-甲基哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-羧酸第三丁酯鹽酸 鹽（0.40 g，0.9 mmol)，得標題化合物（反體：32 mg, 0.058 mmol、順體：76 mg, 0·14 mmol)各爲油狀物質（產率21%) 反體：
Rf値=0.47(己烷/乙酸乙酯=2/1); MS m/z ： 544 (M + H) + . 順體：
Rf値=0.30(己烷/乙酸乙酯=2/1); MS m/z ： 544 (M + H)+。 (5){[(2-{[反-1-(4-第三丁苯基）-2-甲基哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 仿實施例 73-(2)、1-(10)、1-(11)，將 2-{[1·(1-苯并噻吩-5-基）哌啶-4-基]甲基}-5-(苄氧基）-6 -甲基嘧啶-4-羧酸第三 丁酯置換爲5-(苄氧基）-2-{[反-1-(4-第三丁苯基）-2-甲基哌 啶-4-基]甲基卜6·甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯（32 mg，0.058 mmol)’得標題化合物（6.4 mg, 0.014 mmol)淡黃色固體（產 率 24%)。 MS m/z : 455 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz, CDC13) δ : 11.75 (1Η, brs), 8.64 (1H, brs), 7.38 (2H, d, J = 9 Hz), 7.33 -7.26 (2H, m), 4.24-4.14 (2H, m), 3.96 (1H, brs), 3.42-3.31 (2H, m), 2.97-2.89 (2H, m), 2.52 (3H, s), 2.45 (1H, brs), 2.19 (1H, brs), 2.02 (2H, brs), 1.85 - 1.60 ( 1H, m), 1.29 (9H, s), 1.02 (3H, d, J = 6 Hz) -236- 200948797 實施例166 {[(2-{[順-1-(4-第三丁苯基）-2-甲基哌啶-4-基]甲基卜5-羥 基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
仿實施例 73-(2)、1-(10)、1-(11)，將 2-{[1-(1-苯并噻吩-5-基）哌啶-4-基]甲基}-5-(苄氧基）-6-甲基嘧啶-4-羧酸第三 Ο 丁酯置換爲5-(苄氧基）-2-{[順-1-(4-第三丁苯基）-2-甲基哌 啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯（76 mg，0.14 mmol)，得標題化合物（16 mg, 0.036 mmol)淡黃色固體（產 率 26%)。 MS m/z ： 455 (M + H)+ ： lH-NMR(500MHz, CDC13) &lt;5 ： 11.92 (1H, brs), 8.79 (1H, d,
J = 5 Hz), 7.55 (2H, brs), 7.45 (2H, d, J = 9 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 18 Hz, 5 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 18 Hz, 5 Hz), 3.67 (1H, d, J = 12 Hz), 3.42 (1H, brs), 3.16 (1H, t, J = 12 Hz), 2.96-2.88 (2H, m), 2.52 (3H, s), 2.29 (2H, brs), 2.22-2.14 (1H, m), 1.96 (1H, d, J = 14 Hz), 1.90 (1H, d, J = 9 Hz), 1.30 (9H，s)，1.17 (3H, d, J 二 6 Hz)。 實施例167 {[(2-{[l-(4-第三丁苯基）-l，2,3,6-四氫吡啶-4-基]甲基}-5-羥 基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 -237- 200948797
(1) 1-(4-第三丁苯基）哌啶-4-酮 仿實施例2-(1)，將溴苯置換爲1-溴-4-第三丁基苯，得標 題化合物（18 g，78 mmol)固體（產率定量）。 1H-NMR (500MHz, CDC13)5 ： 7.32 (2H, d, J = 9 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9 Hz), 3.57 (4H, t, J = 6 Hz), 2.55 (4H, t, J = 6 Hz), 1.30 (9H, s)。 (2) [l-(4-第三丁苯基）-l，2,3,6-四氫吡啶-4-基]乙腈 將1-(4-第二丁苯基）哌陡-4-酮（5.0 g，22 mmol)溶解於甲 苯（150 mL)，加氛基乙酸（4.0 g，48 mmol)及乙酸錢（0.83 g， 11 mmol)後，加熱回流12小時。於反應液加氰基乙酸（i.o g，12 mmol)及乙酸錢（0.83 g, 11 mmol)後，更加熱回流6小 時。反應液冷却至室溫後，減壓蒸除溶劑，得標題化合物 (3.2 g，1 3 mmol)。 MS m/z : 255 (M + H)+。 (3) 2-[1-(4-第三丁苯基）-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基]乙亞胺基胺 鹽酸鹽
將[1-(4-第三丁苯基）-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基]乙腈（3.2 g, 13 mmol)溶解乙醇，於0°C將氯化氫邊冒泡邊攪拌1小時 後，於同溫攪拌3小時。將反應液減壓濃縮，得白色固體 。將此溶解於乙醇（50 mL)，加氨之甲醇溶液（7.0 M，20 -238 - 200948797 mL)後，於室溫攪拌一夜。將反應液減壓濃縮，得標題化 合物（3.7 g，12 mmol)白色固體（產率92%)。 MS m/z ： 271 (M + H)+。 (4)5-(苄氧基）-2-{[l-(4-第三丁苯基）-l，2,3,6-四氫吡啶-4-基 ]甲基}-6-羥基嘧啶-4-羧酸第三丁酯
仿實施例1-(4)，將4-(2-胺基-2-亞胺乙基）哌啶-1-羧酸 第三丁酯乙酸鹽置換爲[1-(4-第三丁苯基）-1,2,3,6-四氫吡 啶-4-基]乙亞胺基胺鹽酸鹽（3.7 g，12 mmol)，得標題化合 物（5.3 g, 10 mmol)淡褐色固體（產率79%)。 MS m/z : 530 (M + H)+。 (5){[(2-{[1-(4-第三丁苯基）-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基]甲基}_ 5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 仿實施例 1-(5)、1-(6)、1-(9)~1-(11)，將 5-(苄氧基）-2-{[1-(第三丁氧羧基）哌啶-4-基]甲基卜6-羥基嘧啶-4-羧酸第 三丁酯置換爲5-(苄氧基）-2-{[1-(4-第三丁苯基）-1，2,3,6-四 氫吡啶-4-基]甲基卜6-羥基嘧啶-4-羧酸第三丁酯（5.3 g，10 mmol) ’得標題化合物（0.53 g, 1.2 mmol)黃色固體（產率 12%)。 MS m/z : 439 (Μ + ΗΓ ; lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) 5 ： 11.97 (1H, brs), 9.37 (1H, brs), 7.20 (2H, d, J = 8 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8 Hz), 5.45 (1H, s), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.56 (2H, s), 3.58-3.25 (4H, • -239- 200948797 m)，2.44 (3H，s)，2.21 (2H，brs)，1·23 (9H，s)。 實施例1 6 8 { [(2-{ [4-(4-第三丁苯基）-2-氧吡啶-1(2H)-基]甲基}·5-羥基· 6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 (1)[4-(4-第三丁苯基）-2-氧吡啶-1(2Η)-基]乙腈
將2-(苄氧基）-4-(第三丁苯基）吡啶（1.6 g，5.0 mmol)溶解 於乙腈（20 mL)，加溴乙腈（2.1 mL，30 mmol)後，於氮氣雰 圍下，加熱回流13小時。將反應液冷却爲室溫後，減壓 濃縮。所得殘渣以矽膠柱層析（森科技公司，溶析溶劑：己 烷/乙酸乙酯）精製，將與薄層層析之Rf値=0.04(己烷/乙酸 乙酯=2/1)對應之分率減壓濃縮，得標題化合物（0.64 g, 2.4 mmol)白色固體（產率48%)。 1H-NMR (500MHz, CDC13) δ 7.53 (2Η, d, J = 9 Hz),
7.50 (2H，d, J = 9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7 Hz)，6.84 (1H，d， J = 2 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 4.90 (2H, s), 1.36 (9H, s)。 (2川’-乙醯氧-2-[4-(4-第三丁苯基）-2-氧吡啶-1(211)-基]乙亞 胺基胺 將[4-(4-第三丁苯基）-2-氧吡啶-1(2H)-基]乙腈（1.0 g, 3.8 mmol)溶解於乙醇（10 mL)，加羥胺水溶液（50%, 0·28 mL， 4.5 mmol)後，加熱回流1小時。反應液冷却後，減壓濃縮 ，得2-[4-(4-第三丁苯基）-2-氧吡啶-1(2H)-基]-Ν’-(羥基）乙 -240- 200948797 亞胺基胺固體。將此溶解於1,4-二噚烷（15 mL)，加乙酸酐 (0.42 mL，4.5 mmol)及三乙胺（0.63 mL，4.5 mmol)後，於室 溫攪拌3小時。於反應液加水後，濾取析出之固體，得標 題化合物（1.3 g, 3.8 mmol)白色固體（產率99%)。 1H-NMR (500MHz, CDC13) &lt;5 ： 7.53 (2H, d, J = 9 Hz), 7.50-7.47 (3H, m), 6.83 (1H, d, J = 2 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 4.71 (2H, s)，2.16 (3H, s), 1.35 (9H, s)。 (3)2-[4-(4-第三丁苯基）-2-氧吡啶-1(2H)-基]乙亞胺基胺乙 〇 酸鹽
將Ν’-乙醯氧-2-[4-(4-第三丁苯基）-2-氧吡啶-1(2H)-基]乙 亞胺基胺（0.61 g, 1.8 mmol)溶解於乙醇（10 mL)及二氯甲烷 (4 mL)，加10%鈀-活性碳（0.10 g)後，於氫氣雰圍下，室溫 攪拌4小時。於反應液加10%鈀-活性碳（0.05 g)後，於氫 氣雰圍下，更於室溫攪拌3小時。反應液以矽藻土過濾後 ，將濾液減壓濃縮，得標題化合物（0.68 g)淡黃色固體（產 率定量）。 1H-NMR (500MHz, DMSO-d6/CDC13 = 1/10) δ 7.72 (1Η, d, J = 7 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 2 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 4.92 (2H, s), 1.94 (3H, s)，1.36 (9H，s)。 (4)5-(苄氧基）-2-{[4-(4-第三丁苯基）-2-氧吡啶-1(2H)-基]甲 基卜6-羥基嘧啶-4-羧酸第三丁酯 -241 - 200948797
仿實施例1-(4)，將4-(2-胺基-2-亞胺乙基）哌啶-1-羧酸 第三丁酯乙酸鹽置換爲2-[4-(4-第三丁苯基）-2-氧吡啶-1(2H)-基]乙亞胺基胺乙酸鹽（0.75 g，2.1 mmol)，得標題化 合物（0.49 g，0.91 mmol)淡黃色固體（產率43%)。 1H-NMR (500MHz, CDC13) 5 ： 11.69 (1H, brs), 7.54-7.49
(5H, m), 7.44 (2H, d, J = 7 Hz), 7.36-7.30 (3H, m), 6.91 (1H, d, J = 2 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 5.32 (2H, s), 5.02 (2H, s)，1.50 (9H，s), 1.36 (9H, s)。 (5)({[5-(苄氧基）-2-{[4-(4-第三丁苯基）-2-氧吡啶-1(2H)-基] 甲基}-6-羥基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯
〇 將5-(苄氧基）-2-{[4-(4-第三丁苯基）-2-氧吡啶-1(2H)-基] 甲基}-6-羥基嘧啶-4-羧酸第三丁酯（0.49 g, 0.91 mmol)溶解 於甲醇（4.0 mL)及四氫呋喃（4.0 mL)之混合溶劑，加氫氧化 鉀水溶液（2 M, 2.0 mL)後，於60°C攪拌1小時。於反應液 加氫氧化鉀水溶液（2 M，4.0 mL)，更於60°C攪拌6.5小時 。反應液冷却至室溫後，加鹽酸（1.0 M)、濾取析出之固體 ’得5-(苄氧基）-2-{[4-(4-第三丁苯基）-2-氧吡啶-1(2H)-基] 甲基}-6-羥基嘧啶-4-羧酸白色固體。將此溶解於Ν，Ν·二甲 基甲醯胺（5.0 mL)，加1,1，-羧基雙（1Η-咪唑）（0.18 g，1.1 mmol)後’於氮氣雰圍下，室溫攪拌20分。於反應液加甘 -242- 200948797 胺酸乙酯鹽酸鹽（0.15 g, 1.1 mmol)及二異丙基乙胺（〇·38 mL, 2.2 mmol)後，於室溫攪拌2.5小時。於反應液加水及 鹽酸（1.0 M)，以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨 後，將有機層減壓濃縮，得標題化合物（0.53 g)淡黃色固體 (產率定量）。 1H-NMR (500MHz, CDC13) &lt;5 ： 8.02 (1H, brs), 7.54-7.45
(7H, m), 7.37-7.30 (3H, m), 6.92 (1H, d, J = 2 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 5.46 (2H, s), 5.05 (2H, s), 4.24 (2H, q, J = 7 Hz), 4.13 (2H, d, J = 5 Hz), 1.36 (9H, s), 1.30 (3H, t, J 二 7 Hz)。 (6)({ [5-(苄氧基）-2-{[4-(4-第三丁苯基）-2-氧吡啶-1(2H)-基] 甲基卜6-甲基嘧啶-4-基]羧基}胺基）乙酸乙酯
仿實施例1-(5)、（6)，將5-(苄氧基）-2-{[1-(第三丁氧羧 基）哌啶-4-基]甲基}-6-羥基嘧啶-4-羧酸第三丁酯置換爲 ({[5-(苄氧基）-2-{[4-(4-第三丁苯基）-2-氧吡啶-1(2H)-基]甲 基}-6-羥基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯 （0.53 g，0,91 mmol)，得標題化合物（93 mg, 0.16 mmol)淡黃色固體（產率 18%)。 1H-NMR (500MHz, CDC13) &lt;5 ： 8.15 (1H, t, J = 5 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8 Hz), 7.50-7.46 (5H, m), 7.40-7.34 (3H, m), 6.87 (1H, d, J = 2 Hz), 6.57 (1H, dd, 1=1 Hz, 2 Hz), 5.35 (2H, s), 5.09 (2H, s), 4.16 (2H, q, I = 7 Hz), 4.14 (2H, -243- 200948797 d, J = 5 Hz), 2.44 (3H, s), 1.36 (9H, s), 1.24 (3H, t, J = 7 Hz)。 (7){[(2·{[4-(4-第三丁苯基）-2-氧吡啶-1(2H)-基]甲基卜5-經 基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基丨乙酸乙酯
仿實施例1-(1〇)，將（{[5-(苄氧基）-2-{[1-(4-第三丁苯基） 脈啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯置 換爲（{[5-(苄氧基）-2-{ [4-(4-第三丁苯基）-2-氧吡啶 基]甲基卜6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯（93 mg， 0.16 mmol)，得標題化合物（85 mg)黃色油狀物質（產率定量 )° 1H-NMR (500MHz, CDC13) &lt;5 ： 11.49 (1H, s), 8.25 (1H, brs), 7.59 (2H, d, J = 8 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7 Hz), 6.85 (1H, d, J = 2 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 5.29 (2H, s), 4.20 (2H, q, J = 7 Hz), 4.12 (2H, d, J = 5 Hz), 2.52 (3H, s), 1.36 (9H, s), 1.26 (3H, t, I = 7 Hz)。 (8){[(2-{[4-(4-第三丁苯基）-2-氧吡啶-1(2H)-基]甲基卜5-徑 基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 仿實施例1-(11)，將{[(2-{[1-(4-第三丁苯基）哌啶-4-基] 甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸乙酯置換爲 {[(2· {[4-(4-第三丁苯基）-2-氧吡啶-1(2H)-基]甲基卜5-羥基· 6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸乙酯（85 mg, 0.16 mmol) ’ 200948797 得標題化合物（64 mg, 0.14 mmol)淡黃色固體（產率87%)。 MS m/z ： 451 (M + H)+ ； 11.75 (1H, s), 8.43 (1H, t, 1H-NMR (500MHz, CDC13) δ ： J = 6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 2 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 5.33 (2H, s), 4.16 (2H, d, J = 6 Hz), 2.51 (3H, s), 1.35 (9H, s)。 實施例169 Ο {[(2-{ [4_(4_第三丁苯基）-2-側氧哌啶-1-基]甲基卜5_羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
(1)2-[4-(4-第三丁苯基）-2-側氧哌啶-1-基]乙亞胺基胺乙酸 鹽
❹ 將仿實施例168-(2)所得Ν’-乙醯氧-2-[4-(4-第三丁苯基）-2 -氧啦陡-1(2H) -基]乙亞胺基胺（0.67 g, 2.0 mmol)溶解於乙 酸（10 mL)，加20%氫氧化鈀-活性碳（〇.1〇 g)後，於氫氣雰 圍下，室溫攪拌4小時。反應液以矽藻土過濾後，將濾液 減壓濃縮，得標題化合物（0.75 g)灰色固體（產率定量）。 1H-NMR (500MHz, DMS0-d6/CDC13 = 1/10) δ ： 7.37 (2Η, d, J = 9 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9 Hz), 4.36 (1H, d, J = 16 Hz), 4.22 (1H, d, J = 16 Hz), 3.50-3.44 (1H, m), 3.41-3.36 -245- 200948797 (1H, m), 3.18-3.11 (1H, m), 2.74 (1H, dd, J = 18 Hz, 5 Hz), 2.61-2.55 (1H, m), 2.16-2.04 (2H, m), 1.98 (3H, s), 1.32 (9H，s” (2)5-(苄氧基）-2-{[4-(4-第三丁苯基）-2-側氧哌啶-1-基]甲基 卜6-羥基嘧啶-4-羧酸第三丁酯
仿實施例1-(4)，將4-(2-胺基-2-亞胺乙基）哌啶-1-羧酸 第三丁酯乙酸鹽置換爲2-[4-(4-第三丁苯基）-2-側氧哌啶-1-基]乙亞胺基胺乙酸鹽（0.75 g，2.1 mmol)’得標題化合物 (0.51 g, 0.93 mmol)褐色固體（產率 44%)。 1H-NMR (500MHz, CDC13) &lt;5 ： 10.96 (1H, brs), 7.46 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38-7.30 (5H, m), 7.13 (2H, d, J = 8 Hz), 5.32 (2H, s), 4.55 (1H, d, J = 14 Hz), 4.31 (1H, d, J = 14 Hz), 3.56-3.53 (2H, m), 3.13-3.07 (1H, m), 2.81 (1H, dd, J = 18 Hz, 5 Hz), 2.59 (1H, dd, J = 18 Hz, 11 Hz), 2.16-2.12 (1H, m), 2.02- 1.95 ( 1H，m)，1.50 (9H，s)，1.32 (9H, s)。 (3)({[5-(苄氧基）-2-{ [4-(4-第三丁苯基）-2-側氧哌啶-1-基]甲 基卜6-羥基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯
仿實施例168-(5)，將5-(苄氧基）-2-{[4-(4-第三丁苯基）-2-氧吡啶-1(2H)-基]甲基}-6-羥基嘧啶-4·羧酸第三丁酯置換 爲5-(卞氧基）-2-{[4-(4 -第二丁苯基）-2·側氧酿陡-1-基]甲基 -246- 200948797 }-6-羥基嘧啶-4-羧酸第三丁酯（0.51 g，0.93 mmol)，得標題 化合物（0.54 g)淡黃色固體（產率定量）。 1H-NMR (500MHz, CDC13) (5 ： 11.04 (1H, brs), 8.00 (1H, t, J = 5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8 Hz), 7.3 8-7.32 (5H, m), 7.13 (2H, d, J = 8 Hz), 5.44 (2H, s), 4.57 (1H, d, J = 14 Hz), 4.34 (1H, d, J = 14 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7 Hz), 4.13 (2H, d, J = 5 Hz), 3.5 8-3.49 (2H, m), 3.14-3.07 (1H, m), 2.82 (1H, dd, J = 18 Hz, 5 Hz), 2.60 (1H, dd, J = 18 Hz, 11 Hz), 2.18-〇 2.12 (1H, m), 2.03-1.95 (1H, m), 1.31 (9H, s), 1.30 (3H, t, J =7 Hz)。 (4)({[5-(苄氧基）-2-( [4-(4-第三丁苯基）-2-側氧哌啶-1-基]甲 基卜6-甲基嘧啶-4-基]羰基丨胺基）乙酸乙酯
〇 仿實施例1-(5)、1-(6)，將5-(苄氧基第三丁氧 羰基）哌啶-4·基]甲基}-6·羥基嘧啶-4-羧酸第三丁酯置換爲 ({[5-(苄氧基）· 2-{[4-(4-第三丁苯基）-2-側氧哌啶-1-基]甲基 }-6-羥基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯（0.54 g)，得標題 化合物（0.21 g，0.36 mmol)淡黃色固體（產率38%)。 1H-NMR (500MHz, CDC13) 5 ： 8.40 (1H, t, J = 5 Hz), 7.51 (2H, d, J = 7 Hz), 7.41-7.34 (5H, m), 7.26-7.24 (2H, m), 5.11 (2H, s), 4.86 (1H, d, J = 17 Hz), 4.81 (1H, d, J = 17 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.23 (2H, d, J = 5 Hz), 3.68- 3.62 (1H, m), 3.51-3.47 (1H, m), 3.29-3.22 ( 1 H, m), 2.86 •247- 200948797 (1H, dd, J = 18 Hz, 5 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 18 Hz, 11 Hz), 2.46 (3H, s), 2.19-2.14 (2H, m), 1.33 (9H, s), 1.32 (3H, t, J =7 Hz)。 (5) {[(2-{[4-(4-第三丁苯基）-2-側氧哌啶-1-基]甲基卜5-羥 基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸乙酯 ν^οη 0 仿實施例1-(1〇)，將（{[5-(苄氧基）-2-{[1-(4-第三丁苯基） 哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯置 換爲（{[5-(苄氧基）-2-{[4-(4-第三丁苯基）-2-側氧哌啶-1-基] 甲基卜6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯（0.21 g，0.36 mmol)，得標題化合物（0.17 g)淡黃色油狀物質（產率定量） 〇 1H-NMR (500MHz, CDC13) δ ： 11.41 (1Η, s), 8.51 (1H, t, J = 5 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8 Hz), 4.81 (1H, d, J = 16 Hz), 4.74 (1H, d, J = 16 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7 Hz), 4.20 (2H, d, J = 5 Hz), 3.61 (1H, dt, J = 11 Hz, 5 Hz), 3.48-3.44 (1H, m), 3.27-3.20 (1H, m), 2.85 (1H, dd, J = 18 Hz, 5 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 18 Hz, 11 Hz), 2.54 (3H, s), 2.19-2.12 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz), 1.32 (9H, s) ° (6) {[(2-{[4-(4-第三丁苯基）-2-側氧哌啶-1-基]甲基}-5-羥 基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 仿實施例1-(11)，將{[(2-{[1-(4-第三丁苯基）哌啶-4-基] -248 - 200948797 甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸乙酯置換爲 {[(2-{[4-(4-第三丁苯基）-2-側氧哌啶-1-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸乙酯（0.17 g)，得標題化合 物（0.13 g，0.29 mmol)白色固體（產率 82%)。 MS m/z ： 455 (M + H)+ ； 1H-NMR (500MHz, CDC13) &lt;5 ： 11.61 (1H, s), 8.49 (1H, t, J = 5 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8 Hz), 4.82 (1H, d, J = 16 Hz), 4.71 (1H, d, J = 16 Hz), 4.16 (2H, o d, J = 5 Hz), 3.58 (1H, dt, J = 11 Hz, 4 Hz), 3.52-3.47 (1H, m), 3.20-3.13 (1H, m), 2.88 (1H, dd, J = 18 Hz, 5 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 18 Hz, 11 Hz), 2.53 (3H, s), 2.17-2.12 (1H, m), 2.09-2.01 (1H，m)，1.30 (9H，s)。 實施例1 7 0 {[(2-{[l-(4-第三丁苯基）-2-側氧哌啶-4-基]甲基）-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
(1)1-(4-第三丁苯基）-2,4-二氧基哌啶-3-羧酸甲基 將3-[(4_第三丁苯基）胺基]-3-氧丙酸乙酯（7.丨g，28 mmol)溶解於二氯甲烷（60 mL)，於〇°C加吡啶（3.4 mL，43 mmol)、4 -二甲基胺基耻陡（20 mg, 0.16 mmol)及 3 -氯-3-氧 丙酸乙醋（4.4 mL，34 mmol)之二氯甲焼溶液mL)後，於 室溫攪拌8小時。反應液以乙酸乙酯稀釋後，以水洗淨， 有機層以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑後，所得殘渣以矽膠 -249- 200948797 柱層析（森科技公司，溶析溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製，將 與薄層層析之Rf値=0.40(己烷/乙酸乙酯=3/1)對應之分率 減壓濃縮，得N-(4-第三丁苯基）-N-(3-乙氧基-3-氧丙醯基 )-点-丙胺酸乙酯黃色油狀物質。 將此溶解於甲苯（120 mL)，加甲醇鈉之甲醇溶液（28%， 7.0mL，34 mmol)後，於90°C攪拌15小時。於反應液加甲 醇鈉之甲醇溶液（28%，3.0 mL，14 mmol)後，更攪拌10小 時。反應液冷却至室溫後，加鹽酸（1.0 M，100 mL)，以乙 酸乙酯，次以異丙基醇/氯仿（1/3)萃取，有機層以硫酸鈉乾 燥。減壓蒸除溶劑後，所得殘渣以矽膠柱層析（森科技公司 ，溶析溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製，將與薄層層析之Rf値 = 0.60(乙酸乙酯）對應之分率減壓濃縮，得標題化合物（5.5 g, 18 mmol)黃色油狀物質（產率64%)。 MS m/z : 304 (M + H)+。 (2)[1-(4_第三丁苯基）-2-側氧哌啶-4-基]乙腈 將1-(4-第三丁苯基）-2,4-二氧基哌啶-3_羧酸甲基（5.5 g， 18 mmol)溶解於乙腈（200 mL)及水（3 mL)之混合溶劑，加熱 回流8小時。反應液冷却至室溫後，減壓濃縮，得1-(4-第 三丁苯基）哌啶-2,4-二酮橙色固體。 將此溶解於甲苯（20 mL)’加氰基乙酸（1.7 g, 20 mmol)、 乙酸錢（0.35 g，4.5 mmol)及乙酸（0.54 g, 9.1 mmol)後’加 熱回流1 2小時。反應液冷却至室溫後，加水而以乙酸乙 酯萃取。將萃取液以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，有機層 以硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑後’所得殘渣以矽膠柱層析（ -250- 200948797 森科技公司’溶析溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製，將與薄層 層析之Rf値=0.40(己烷/乙酸乙酯=1/2)對應之分率減壓濃 縮’得[1-(4-第三丁苯基）_2_側氧哌啶-4-亞基]乙腈（2.0 g， 7.5 mmol)。 仿實施例1-(1) ’將4-(氰基亞甲基）哌啶-1-羧酸第三丁 酯置換爲[1-(4-第三丁苯基）-2-側氧哌啶-4-亞基]乙腈（2.0 g，7.5 mmol)，得標題化合物（1.0 g，3.7 mmol)淡黃色油狀 物質（產率21 %) » ❹ MS m/z ： 271 (M + H)+。 (3)5-(苄氧基）-2-{[1-(4·第三丁苯基）-2-側氧哌啶-4-基]甲基 }-6-羥基嘧啶-4-羧酸第三丁酯
仿實施例1-(3)、1-(4) ’將4-(氰甲基）哌啶-1-殘酸第三 丁酯置換爲[1-(4-第三丁苯基）-2-側氧哌啶-4-基]乙腈（1.0 g，3.7 mmol) ’得標題化合物（0.64 g，1.2 mmol)淡褐色固體（ 產率32%)。 MS m/z ： 546 (M + H) + . 1 H-NMR(500MHz，CDC13) 5 : 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38- 7.33 (5H, m), 7.12 (2H, d, J = 8 Hz), 5.27-5.22 (2H, m), 3.70-3.55 (2H, m), 2.80-2.60 (4H, m), 2.34-2.29 (1H, m), 1.76- 1.55 (2H, m), 1.53 (9H, s), 1.30 (9H, s)。 (4){[(2-{[1-(4·第三丁苯基）-2-側氧贩陡·4_基]甲基卜5_經 基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 -251- 200948797 仿實施例 1-(5)、1-(6)、1-(9)~1-(11)，將 5-(苄氧基）-2-{[1·(第三丁氧羰基）哌啶-4-基]甲基}-6-羥基嘧啶-4-羧酸第 三丁酯置換爲5-(苄氧基）-2-{[1-(4-第三丁苯基）-2-側氧哌 啶-4-基]甲基}-6-羥基嘧啶-4-羧酸第三丁酯（0.64 g，1.2 mmol)，得標題化合物（0.29 g，0.64 mmol)白色固體（產率 53%)。 MS m/z : 45 5 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz，DMSO-d6) 5 : 11.94 (1H, brs), 9.43 (1H, t, J = 6 Hz), 7.38 (2H, d, J = 9 Hz), 7.18 (2H, d, J = 9 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.69-3.63 ( 1 H, m), 3.56-3.52 (1 H, m), 2.88 (2H, d, J = 6 Hz), 2.65-2.57 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.44-2.40 (1H, m), 2.22 (1H, dd, J = 16 Hz, 10Hz), 1.93 (1H，d, J = 13 Hz)，1.70- 1.62 (1H, m), 1.28 (9H, s)。 實施例171 {[(2-{ [2-(4-第三丁苯基）-1,2,3,4-四氫異唾啉-6-基]甲基卜5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
(1)6-(氰甲基）-1，2,3，4-四氫異唾啉-2-羧酸第三丁酯 將6-(甲氧羧基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-2-羧酸第三丁酯（3.2 g, 11 mmol)溶解於四氫呋喃（50 mL)，於室溫加甲醇（0.88 mL, 22 mmol)及氫化硼鋰（0.71 g，33 mmol)後，於氮氣雰圍 下，加熱回流2小時。反應液冷却至室溫後，加飽和氯化 銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥後 - 252- 200948797
，減壓濃縮，得6-(羥基甲）-1,2,3,4-四氫異嗤啉-2-羧酸第 三丁酯無色油狀物質。將此溶解於四氫呋喃（60 mL)，於 0°C加三溴化磷（0.51 mL，5.5 mmol)後，於氮氣雰圍下，於 室溫攪拌3小時。於反應液加碳酸氫鈉水溶液後，以乙酸 乙酯萃取，有機層以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑後，所得 殘渣以矽膠柱層析（森科技公司，溶析溶劑：己烷/乙酸乙 酯）精製，將與薄層層析之Rf値= 0.62(己烷/乙酸乙酯=2/1) 對應之分率減壓濃縮，得6-(溴甲基）-l,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧酸第三丁酯（2.0g，6.2mmol)無色油狀物質。將此溶解 於乙腈（30 mL)，加四丁基氰化錢（1_8 g，6.9 mmol)後，於 氮氣雰圍下攪拌3日。將反應液減壓濃縮，所得殘渣以矽 膠柱層析（森科技公司，溶析溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製， 將與薄層層析之Rf値=0.19(己烷/乙酸乙酯=5/1)對應之分 率減壓濃縮，得標題化合物（1.1 g，4.1 mmol)無色油狀物質 (產率6 6 %)。 1H-NMR (500MHz, CDC13) &lt;5 ： 7.15-7.11 (3H, m), 4.56 (2H, s), 3.71 (2H, s), 3.68-3.62 (2H, m), 2.83 (2H, t, J = 6 Hz), 1.49 (9H, s)。 (2)5-(苄氧基）-2-{[2-(第三丁氧羰基）-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]甲基卜6-羥基嘧啶-4-羧酸第三丁酯
仿實施例1-(3)、1-(4)，將4-(氰甲基）哌啶-1-羧酸第三 丁酯置換爲6-(氰甲基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-2-羧酸第三丁 -253- 200948797 酯（1.1 g，4.1 mmol)，得標題化合物（1.5 g，2.7 mmol)褐色 油狀物質（產率66%)。 1H-NMR (500MHz, CDC13) δ ： 7.45 (2Η, d, J = 8 Hz), 7.39-7.30 (3H, m), 7.15 (1H, d, J = 8 Hz), 7.11 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 8 Hz), 5.23 (2H, s), 4.54 (2H, s), 3.96 (2H, s), 3.65-3.59 (2H, m), 2.77 (2H, t, J = 5 Hz), 1.53 (9H, s), 1.49 (9H，s) » (3)5-(苄氧基）-6 -甲基-2-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基甲基）嘧 啶-4-羧酸第三丁酯鹽酸鹽
仿實施例1-(5)~1-(7)，將5-(苄氧基）-2-{[1-(第三丁氧羰 基）哌啶-4-基]甲基}-6-羥基嘧啶-4-羧酸第三丁酯置換爲5-( 苄氧基）-2-{[2-(第三丁氧羰基）-1，2,3,4-四氫異唾啉-6-基]甲 基}-6-羥基嘧啶-4-羧酸第三丁酯（1.5 g，2.7 mmol)，得標題 化合物（0.65 g，1.3 mmol)白色固體（產率49%)。 1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 ： 7.45-7.36 (5H, m), 7.18- 7.13 (3H, m), 4.98 (2H, s), 4.20 (2H, s), 4.13 (2H, s), 3.35-3.30 (2H, m), 2.97 (2H, t, J = 6 Hz), 2.44 (3H, s), 1.50 (9H, s)。 (4) {[(2-{[2-(4-第三丁苯基）-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]甲基 }-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 仿實施例 1-(8)、73-(2)、1-(10)、1-(11)，將 5-(苄氧基）-6-甲基-2·[(哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-羧酸第三丁酯鹽酸鹽置 -254- 200948797 換爲5-(苄氧基）-6-甲基-2-( 1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基甲基） 嘧啶-4-羧酸第三丁酯鹽酸鹽（0.32 g，0.67 mmol)，得標題 化合物（92 mg，0.19 mmol)淡黃色固體（產率28%)。 MS m/z ： 489 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) 5 ： 9.23 (1H, brs), 7.22 (2H, d, J = 9 Hz), 7.12-7.08 (3H, m), 6.91 (2H, d, J = 9 Hz), 4.28 (2H, s), 4.07 (2H, s), 3.77 (2H, s), 3.45 (2H, t, J = 6 Hz), 2.85 (2H, t，J = 6 Hz)，2.40 (3H, s), 1.23 (9H, s)。 〇 實施例172 {[(2-{ [8-(4-第三丁苯基）-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
(1)8-(4-第三丁苯基）-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-酮 將螺[8-吖雙環[3.2.1]辛烷-3,2’-[1，3]二氧戊環](2.2 2,13 mmol)、1-溴-4-第三 丁基苯（2.9 mL, 17 mmol)、第三 丁醇鈉 (2.5 g, 26 mmol)、二環己基（2’，4’，6’-三異丙聯苯-2-基）膦 (X-PHOSMO.62 g，1.3 mmol)及參（二亞苄基丙酮）二鈀（0.59 g，0.65 mmol)懸浮於甲苯（70 mL)，於氮氣雰圍下，100°C 加熱5小時》反應液冷却至室溫後，以矽藻土過濾。將濾 液減壓濃縮後，所得殘渣以矽膠柱層析（森科技公司，溶析 溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製，將與薄層層析之Rf値=0.34( 己烷/乙酸乙酯=10/1)對應之分率減壓濃縮，得8-(4-第三丁 苯基）螺[8-吖雙環[3.2.1]辛烷-3,2’-[1，3]二氧戊環]黃色油狀 -255 - 200948797 物質。將此溶解於四氫呋喃（30 mL)，加鹽酸（5 M，15 mL, 7 5 mmol)後，於室溫攪拌24小時。將反應液滴下於飽和碳 酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取後，以硫酸鈉乾燥。減壓 蒸除溶劑後，所得殘渣以矽膠柱層析（森科技公司，溶析溶 劑：己烷/乙酸乙酯）精製，將與薄層層析之Rf値=0.23(己 烷/乙酸乙酯=5/1)對應之分率減壓濃縮，得標題化合物（2.2 g, 8.5 mmol)淡黃色固體（產率66%)。 lH-NMR(500MHz, CDC13) 5 : 7.32 (2H, d, J = 8 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8 Hz), 4.48 (2H, s), 2.71 (2H, d, J = 14 Hz), 2.30 (2H, d, J = 14 Hz), 2.19-2.15 (2H, m), 1.80- 1.76 (2H, m), 1.30 (9H, s)。 (2) [8-(4-第三丁苯基）-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基]乙腈
仿實施例1-(1)，將4-側氧哌啶-1-羧酸第三丁酯置換爲 8-(4-第三丁苯基）-8-吖雙環[3,2.1]辛-3-酮（2.2 g，8.5 mmol) ，得[8-(4-第三丁苯基）-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-亞基]乙腈（2.3 g，8.3 mmol)白色固體（產率98%)。 於鎂粉末（9.5 g, 0.39 mol)0°C加[8-(4-第三丁苯基）-8-吖 雙環[3.2.1]辛-3-亞基]乙腈（3.6 g, 13 mmol)之甲醇溶液（200 mL)後，於氮氣雰圍下，同溫激烈攪拌2.5.小時。於反應液 加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取後，以硫酸鈉乾燥 。減壓蒸除溶劑後，所得殘渣以矽膠柱層析（森科技公司， 溶析溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製，將與薄層層析之Rf値 -256- 200948797 = 0.28(己烷/乙酸乙酯=5/1)對應之分率減壓濃縮，得標題化 合物之立體異構物混合物（2.9 g，10 mmol)白色固體（產率 7 8%)。 lH-NMR(500MHz, CDC13) 5 ： 7.23 (2H, d, J = 8 Hz), 6.70
及 6.68 (計 2H,各 d, J = 8 Hz)，4.25 及 4·23 (計 2H,各 s)， 2.47 及 2·11 (計 2H，各 d，J = 8 Hz), 2.43-2.38 及 2.14-2.08 及 1.35-1.31 (計 4H，各 m)，2.35-2.25 及 1.99-1.91 (計 1H， 各 m)，1.77 及 1.72 (計 2H，各 d，J = 8 Hz)，1.62 及 1.60 ( 計 2H，各 s)，1.28 (9H, s)。 (3)5-(苄氧基）-2-{[8-(4-第三丁苯基）-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基]甲基卜6-羥基嘧啶-4-羧酸第三丁酯
仿實施例1-(3)、1-(4)，將4-(氰甲基）哌啶-1-羧酸第三 丁酯置換爲[8-(4-第三丁苯基）-8-吖雙環[3.2.1]辛-3·基]乙 腈（2.9 g，10 mmol)，得標題化合物之立體異構物混合物 (3.1 g, 5.6 mmol)淡黃色固體（產率55%)。 1H-NMR (500MHz, CDC13) δ : 7.42 (2Η，d，J = 7 Ηζ)， 7.37-7.31 (3Η, m)，7.20 (2Η，d，J = 8 Ηζ)，6.67 及 6.65 (計 2H，各 d，J = 8 Hz)，5.22 (2H，s)，4.16 (2H，brs)，2.89 及 2.41 (計 2H，各 d，J = 7 Hz), 2.55-2.47 及 2.31-2.25 及 1.68-1.61 (計 3H,各 m)，2.05- 1.98 (2H，m), 1.90 及 1.75 ( 計 2H，各 d，J = 7 Hz)，1_51 (9H，s)，1.44- 1.38 及 1.28-1.22 (計 2H，各 m)，1.26 (9H，s)。 -257- 200948797 (4)5-(苄氧基）-2-{[8-(4-第三丁苯基）-8-吖雙環[3·2.1]辛-3-基]甲基卜6-甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯
仿實施例1-(5)、1-(6)，將5-(苄氧基）-2-{[1-(第三丁氧 羧基）哌啶-4-基]甲基}-6-羥基嘧啶-4-羧酸第三丁酯置換爲 5-(苄氧基）-2-{[8-(4-第三丁苯基）-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基] 甲基卜6-羥基嘧啶-4-羧酸第三丁酯（3.3 g，5.8 mmol)，得標 題化合物之立體異構物混合物（1.2 g，2.2 mmol)無定形固體 (產率3 7 %)。 1H-NMR (500MHz, CDC13) δ 7.43-7.35 (5Η, m), 7.22 (2H, d, J = 8 Hz), 6.69 (2H, d, J = 8 Hz), 4.99 (2H, s), 4.18 (2H, brs), 3.15 及 2.67 (計 2H，各 d，J = 8 Hz), 2.59-2.51 及 2.3 8-2.32 (計 1H,各 m)，2.43 及 2.42 (計 3H，各 s)， 2.28-2.22 及 1.72-1.66 (計 2H，各 m)，2.13-2.09 及 2_05-2.00 (計 2H，各 m)，2.02 及 1.80 (計 2H，各 d，J = 7 Hz), 1.59 及 1_58 (計 9H,各 s)，1.36-1.31 及 1.29- 1.25 (計 2H， 各 m)，1.29 及 1.28 (計 9Η，各 s)。 (5) {[(2-{[8-(4-第三丁苯基）-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 仿實施例1-(9)〜1-(11)，將5-(苄氧基）-2-{[1-(4-第三丁苯 基）哌啶-4-基]甲基}-6·甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯置換爲5-( 苄氧基）-2-{[8-(4-第三丁苯基）-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基]甲 基卜6-甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯（1.2 g，2.2 mmol)，得標題 -258 - 200948797 化合物之立體異構物混合物淡黃色固體。將其以製備型 HPLC(YMC-Pack ODS-A ; YMC、溶析溶劑：乙腈/三乙胺 (0.025%)及三氟乙酸（0.05%)水溶液=45/55)精製，得標題化 合物之高極性異構物（22 mg，0.05 mmol)淡黃色固體，及低 極性異構物（106 mg，0.23 mmol)白色固體（產率28%)。 高極性異構物 MS m/z : 467 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz，DMSO-d6)5 : 12.87 (1H, brs), 11.89
Ο (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8 Hz), 6.68 (2H, d, J = 8 Hz), 4.16 (2H, s), 3.98 (2H, d, J = 6 Hz), 2.57-2.49 (3H, m), 2.41 (3H, s), 1.94-1.90 (2H, m), 1.74 (2H, d, J =7 Hz), 1.49 (2H, t, J = 11 Hz), 1.31-1.23 (2H, m), 1.24 (9H, s). 低極性異構物 MS m/z : 467 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)5 ： 12.85 (1H, brs), 11.88 Ο (1H, s), 9.36 (1H, t, J = 6 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8 Hz), 6.68 (2H, d, J = 8 Hz), 4.16 (2H, s), 3.98 (2H, d, J = 6 Hz), 3.05 (2H, d, J = 8 Hz), 2.41 (3H, s), 2.34-2.28 (1H, m), 2.13-2.08 (2H, m), 2.03-1.95 (4H, m), 1.22 (9H, s), 1.18 (2H, d, J = 14 Hz)。 實施例173 {[(2-{ [6-(4-第三丁苯基）吡啶-3-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧 啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 -259- 200948797
(1) [6-(4-第三丁苯基）吡啶-3-基]乙腈 將（6-氯吡啶-3-基）乙腈（5·0 g，33 mmol)溶解於1,2-二甲 氧基乙烷（100 mL)，於氮氣雰圍下，室溫加（4-第三丁苯基） 硼酸（8.8 g，49 mmol)、鱗酸三鉀水合物（18 g，66 mmol)及 [1，1’-雙（二苯膦基）二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物（0.81 g，1.0 mmol)後，加熱回流7小時。反應液冷却至室溫後， 濾除不溶物。將濾液減壓濃縮後，所得殘渣以矽膠柱層析（ 森科技公司，溶析溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製，將與薄層 層析之Rf値=0.40(己烷/乙酸乙酯=3/1)對應之分率減壓濃 縮，得標題化合物（5.1 g，20 mmol)淡黃白色固體（產率 6 2%)。 MS m/z : 251 (M + H)+ ；
lH-NMR(500MHz，CDC13) (5 : 8.62 (1H, s), 7.93 (2H, d, J 二 8 Hz), 7.76 (2H，s)，7.52 (2H，d，J = 8 Hz)，3.80 (2H，s)， 1.37 (9H，s)。 (2) 2-[6-(4-第三丁苯基）吡啶-3-基]乙亞胺基胺乙酸鹽
仿實施例1-(3)，將4-(氰甲基）哌啶-1-羧酸第三丁酯置 換爲[6-(4-第三丁苯基）吡啶-3-基]乙腈（5.1 g, 20 mmol)，得 標題化合物（7.0 g，20 mmol)淡黃色固體（產率100%)。 MS m/z ： 268 (M + H)+ ； -260- 200948797 1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ： 8.55 (1H, s), 8.00 (2H, d, J = 8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8 Hz), 3.67 (2H, s), 1.65 (3H, s), 1.32 (9H, s)。 (3)5-(苄氧基）-2-{ [6-(4-第三丁苯基）吡啶-3-基]甲基}-6-羥 基嘧啶-4-羧酸第三丁酯
仿實施例1-(4)，將4-(2-胺基-2-亞胺乙基）哌啶-1-羧酸 第三丁酯乙酸鹽置換爲2-[6-(4-第三丁苯基）哌啶-3·基]乙 亞胺基胺乙酸鹽（16 g，48 mmol)，得標題化合物（19 g，36 mmol)淡褐色固體（產率74%)。 MS m/z ： 526 (M + H)+。 (4)5-(苄氧基）-2-( [6-(4-第三丁苯基）吡啶-3-基]甲基}-6-{[( 三氟甲基）磺醯基]氧基}嘧啶-4-羧酸第三丁酯
仿實施例1-(5) ’將5-(苄氧基）-2-{ [1-(第三丁氧羧基）哌 啶-4-基]甲基}-6-羥基嘧啶-4-羧酸第三丁酯置換爲5_(苄氧 基）-2-{[6-(4-第三丁苯基）吡啶-3-基]甲基}-6-羥基嘧啶-4-羧 酸第三丁酯（19 g，36 mmol)，得標題化合物（π g, 26 mmol) 黃色油狀物質（產率72%)。 1H-NMR (500MHz, CDC13) δ · 8.66 (1Η, s), 7.91 (2H, d, -261- 200948797 J = 8 Hz)，7.77 (1H, d，J = 8 Hz)，7.69 (1H，d’ J = 8 Hz)， 7.50 (2H, d, J = 8 Hz), 7.43-7.37 (5H, m), 5.13 (2H, s), 4.29 (2H, s), 1.58 (9H, s), 1.36 (9H, s)。 (5)5-(苄氧基）-2-{[6-(4-第三丁苯基）吡啶-3-基]甲基卜6-甲 基嘧啶-4-羧酸第三丁酯
仿實施例1-(6)，將5-(苄氧基）-2-{[1-(第三丁氧鑛基）脈 啶-4-基]甲基三氟甲基）磺醯基]氧基}嘧啶_4·殘酸第 三丁酯置換爲5-(苄氧基）-2-{[6-(4-第三丁苯基）吡陡·3-基] 甲基}-6-{[(三氟甲基）磺醯基]氧基}嘧啶-4-羧酸第三丁酯 (16 g, 24 mmol)，得標題化合物（9.6 g，18 mmol)淡黃色固 體（產率75%) » MS m/z ： 524 (M + H)+ ; 1H-NMR (500MHz, CDC13) (5 ： 8.70 (1H, s), 7.90 (2H, d, J = 8 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8 Hz), 7·48 (2H，d，J 二 8 Hz), 7.42-7.35 (5H, m), 4.99 (2H，s), 4_28 (2H，s)，2·44 (3H，s)，1.59 (9H，s)，1.36 (9H，s)。 (6)({ [5-(苄氧基）-2-{[6-(4-第三丁苯基）吡啶-3-基]甲基}-6· 甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯
仿實施例1-(9)，將5-(苄氧基）-2-{[1-(4-第三丁苯基）哌 啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯置換爲5-(苄氧 -262- 200948797 基）-2-( [6-(4-第三丁苯基）吡啶-3-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-羧 酸第三丁酯（9.6 g，18 mmol)，得標題化合物（9.2 g，17 mmol)淡黃色油狀物質（產率91%)。 MS m/z : 553 (Μ + ΗΓ ;
1H-NMR (500MHz, CDC13) δ ： 8.69 (1Η, s), 8.28 (1H, t, J =5 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8 Hz), 7.50-7.47 (4H, m), 7.39-7.34 (3H, m), 5.10 (2H, s), 4.28 (2H, s), 4.25 (2H, q, J = 7 Hz), 4.21 (2H, o d, J = 5 Hz), 2.46 (3H, s), 1.36 (9H, s), 1.31 (3H, t, J = 7 Hz)。 (7) {[(2-{ [6-(4-第三丁苯基）吡啶-3-基]甲基}-5-羥基-6-甲基 嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 仿實施例6-(2)、1-(11)，將（{[5-(苄氧基）-2-{[1-(2-氯苯 基）哌啶-4-基]甲基卜6-甲基嘧啶-4-基]羰基丨胺基）乙酸乙酯 置換爲（{[5-(苄氧基）-2-{[6-(4-第三丁苯基）吡啶-3-基]甲基 卜6_甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯（9.2 g，17 mmol)， Ο 得標題化合物（7.0 g，16 mmol)白色固體（產率95%)。 MS m/z ： 435 (M + H)+ ； 1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ： 11.98 (1H, brs), 9.51 (1H, t, J = 6 Hz), 8.65 (1H, s), 7.98 (2H, d, J = 7 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 7
Hz), 4.22 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 2.43 (3H, s), 1.32 (9H, s). 實施例174 -263 - 200948797 {[(2-{[6-(4-氟苯基）吡啶-3-基]甲基卜5-羥基-6_甲基嘧啶_4-基）羰基]胺基}乙酸
仿實施例173-(1)~173-(7)，將（4-第三丁苯基）硼酸置換爲 (4-氟苯基）硼酸（2.1 g，15 mmol)，得標題化合物（〇_90 g，2.3 mmol)白色固體（產率23%)。 MS m/z ： 397 (M + H)+ ; 1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) &lt;5 ： 11.99 (1H, brs), 9.48 (1H, t, J = 6 Hz), 8.77 (1H, s), 8.15-8.06 (4H, m), 7.41-7.37 (2H，m)，4.32 (2H，s)，4·02 (2H, d, J = 6 Hz), 2.43 (3H, s)。 實施例175 ({[5-羥基-6-甲基-2-U6-[4-(三氟甲基）苯基]吡啶-3-基丨甲基 )嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸
仿實施例173-(1)~173-(7)，將（4-第三丁苯基）硼酸置換爲 [4-(三氟甲基）苯基]硼酸（3.0 g，20 mmol)，得標題化合物 (2.5 g，5.6 mmol)白色固體（產率 28%)。 MS m/z ： 447 (M + H)+ ； 1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ： 9.47 (1H, t, J = 6 Hz), 8.73 (1H, s), 8.28 (2H, d, J = 8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8 Hz), 4.25 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 2.42 (3H，s)。 -264- 200948797 實施例176 {[(2_{[6-(聯苯-4-基）吡啶-3-基]甲基}-5-羥基甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
仿實施例173-(1)~173-(7)，將（4-第三丁苯基）硼酸置換爲 (4-聯苯）硼酸（3.0 g, 15 mmol)，得標題化合物（0.24 g，2.3 mmol)白色固體（產率5.5%)。 MS m/z ： 455 (M + H)+ ； 1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ : 9.46 (1H, brs), 8.69 (1H, s), 8·16 (2H，d, J = 7 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8 Hz), 7.79 (2H, d, J = 7 Hz), 7.74 (2H, d, J = 7 Hz), 7.50 (2H, t, J = 7 Hz), 7.40 (1H, t, J = 7 Hz), 4.24 (2H, s), 3.98 (2H，d，J = 6 Hz), 2.43 (3H, s)。 實施例177 {[(2-{[6-(4-苄基苯基）吡啶-3-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
OuCT^^ 仿實施例173-(1)〜173-(7)，將（4-第三丁苯基）硼酸置換爲 (4-苄基苯基）硼酸頻哪醇酯（10 g, 35 mmol)，得標題化合物 (2.4 g，5.6 mmol)白色固體（產率 18%)。 MS m/z ： 469 (M + H)+ ； 1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) &lt;5 ： 11.97 (1H, brs), 9.46 -265- 200948797 (1H, t, J = 6 Hz), 8.68 (1H, s), 7.96 (2H, d, J = 8 Hz), 7.92 (2H, s), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.32-7.16 (5H, m), 4.24 (2H, s), 4.02 (2H，d, J = 6 Hz), 4.00 (2H，s), 2.42 (3H, s)。 實施例178 {[(2-{[6-(4-第三丁苯基）-2-甲基吡啶-3-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
(1) 1-(4-第三丁苯基）-3-(二甲基胺基）丙-1-酮 將4-第三丁基苯乙酮（5.1 g，29 mmol)溶解於乙醇（15 mL) ，加二甲胺鹽酸鹽（3·1 g，28 mmol)、三聚甲醛（1.5 g，500 mmol)及濃鹽酸（0.090 ml)後，於氮氣雰圍下，加熱回流12 小時。將反應液冷却後，減壓濃縮，所得固體以乙醇濾取 ，得標題化合物（3.9 g, 17 mmol)白色固體（產率58%)。 MS m/z : 234 (M + H)+。 (2) 6-(4-第三丁苯基）-2-甲基菸鹼酸甲酯 將1-(4-第三丁苯基）-3-(二甲基胺基）丙-1-酮（3.9 g，17 mmol)溶解於乙酸（50 mL)，於室溫加3-胺基-2-丁烯酸甲酯 (1.9 g，17 mmol)後，加熱回流1〇小時。於反應液加3-胺 基-2-丁稀酸甲醋（1.9 g, 17 mmol)後，更加熱回流10小時 。反應液冷却後，加水而以乙酸乙酯萃取，將萃取液以飽 和氯化銨水溶液洗淨。減壓蒸除溶劑後，所得殘渣以矽膠 柱層析（森科技公司，溶析溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製，將 與薄層層析之Rf値=0.60(己烷/乙酸乙酯=4/1)對應之分率 200948797 減壓濃縮，得標題化合物（1.4 g，4.9 mmol)無色油狀物質（ 產率58%)。 MS m/z : 284 (M + H)+。 (3) [6-(4-第三丁苯基）-2-甲基吡啶-3-基]甲醇 將6-(4-第二丁苯基）-2-甲基薛驗酸甲酯（1.4 g，4.9 mmol) 溶解於四氫呋喃（10 mL)，於0°C滴下二異丁基氫化鋁之己 烷溶液（1.0 M，12 mL，12 mmol)後，於同溫攪拌1小時。於 反應液加硫酸鎂十水合物（2.0 g)後，於室溫攪拌30分。反 〇 應液以砂藻土過爐，將濾液減壓濃縮。所得殘渣以砂膠柱 層析（森科技公司，溶析溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製，將與 薄層層析之Rf値=0.15(己烷/乙酸乙酯=2/1)對應之分率減 壓濃縮，得標題化合物（1.0 g，4.0 mmol)無色油狀物質（產 率 82%)。 MS m/z : 256 (M + H)+。 (4) 3-(溴甲基）-6-(4-第三丁苯基）-2-甲基吡啶 將[6-(4-第三丁苯基）-2-甲基吡啶-3-基]甲醇（1.0 g，4.0 ^ mmol)溶解於甲苯（8.0 mL)及二氯甲烷（4.0 mL)之混合溶劑 ，於0°C滴下三溴鱗（0.75 mL，8.0 mmol)後，於同溫攪拌 1.5小時。於反應液加飽和碳酸氫鈉水溶液後，以二氯甲 烷萃取。萃取液減壓濃縮後，所得殘渣以矽膠層析（森科技 公司，溶析溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製，將與薄層層析之 Rf値=0.70(己烷/乙酸乙酯=4/1)對應之分率減壓濃縮，得 標題化合物（1.2 g，3.7 mmol)淡黃色油狀物質（產率91%)。 lH-NMR(500MHz, CDC13) &lt;5 ： 7.92 (2H, d, J = 8 Hz), 7.64 -267- 200948797 (1H, d, J = 8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8 Hz), 4.55 (2H, s), 2.70 (3H，s), 1·35 (9H, s)。 (5)[6-(4-第三丁苯基）-2-甲基吡啶-3-基]乙腈
將3-(溴甲基）-6-(4-第三丁苯基）-2-甲基吡啶（1.2 g，3.7 mmol)溶解於乙腈（50 mL)，於室溫加四丁基氰化銨（0.99 g， 3.7 mmol)後，於同溫攪拌5小時。反應液減壓濃縮後，所 得殘渣以矽膠層析（森科技公司，溶析溶劑：己烷/乙酸乙 0 酯）精製，將與薄層層析之Rf値=0.60(己烷/乙酸乙酯=3/1) 對應之分率減壓濃縮，得標題化合物（0.91 g，3.4 mmol)白 色固體（產率94%)。 MS m/z ： 265 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz, CDC13) 5 ： 7.92 (2H, d, J = 8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8 Hz), 3.74 (2H, s), 2.63 (3H, s)，1.36 (9H, s)。 (6M[(2-{[6-(4-第三丁苯基）-2-甲基吡啶-3-基]甲基卜5-羥 〇 基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基丨乙酸 仿實施例173-(2)~173-(7)，將[6-(4-第三丁苯基）吡啶-3-基]乙腈置換爲[6-(4-第三丁苯基）-2-甲基吡啶-3-基]乙腈 (0.91 g，3.4 mmol)，得標題化合物（0.44 g，0.98 mmol)白色 固體（產率29%)。 MS m/z : 449 (M + H)+ ; 1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ： 12.89 (1Η, brs), 11.96 -268 - 200948797 (1H, s), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8 Hz), 7.63-7.60 (1H, m), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 4.22 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 2.58 (3H, s), 2.41 (3H, s), 1.31 (9H, s)。 實施例179 {[(2-{ [6-(4-第三丁苯基）-5-甲基吡啶-3-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羧基]胺基}乙酸
(1) 2-(4-第三丁苯基）-3-甲基-5-硝基吡啶
將2·氯-3-甲基-5-硝基吡啶（2.0 g, 12 mmol)溶解於1,2-二 甲氧基乙烷（50 mL)及水（l.OmL)之混合溶劑，於氮氣雰圍 下，室溫加（4-第三丁苯基）硼酸（2.5 g，14 mmol)、磷酸三 鉀水合物（6.2 g，23 mmol)及[1，1’_雙（二苯膦基）二茂鐵]二 氯化鈀二氯甲烷錯合物（0.28 g，0.35 mmol)後，加熱回流7 小時。反應液冷却至室溫後，濾除不溶物。將濾液減壓濃 縮後，所得殘渣以矽膠柱層析（森科技公司，溶析溶劑：己 烷/乙酸乙酯）精製，將與薄層層析之Rf値=0.60(己烷/乙酸 乙酯=4/1)對應之分率減壓濃縮，得標題化合物（3.0 g, 11 mmol)淡黃白色固體（產率96%)。 MS m/z ： 271 (M + H)+ : lH-NMR(500MHz，CDC13) 5 ： 9.33 (1H, d, J = 2 Hz), 8.38 (1H，d，J = 2 Hz), 7.52 (4H，s)，2.54 (3H，s)，1.37 (9H，s)。 (2) 3-胺基-6-(4-第三丁苯基）-5-甲基吡啶 -269- 200948797 將2-(4-第三丁苯基）-3-甲基-5-硝基吡啶（4.6 g, 18 mmol) 溶解於乙酸乙酯（50 mL)、乙醇（200mL)及甲醇（200mL)之混 合溶劑，力卩5%鈀-活性碳（1.2 g)後，於氫氣雰圍下，室溫 攪拌2小時。反應液以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。所 得殘渣以矽膠柱層析（森科技公司，溶析溶劑：己烷/乙酸 乙酯）精製，將與薄層層析之Rf値=0.80(乙酸乙酯）對應之 分率減壓濃縮，得標題化合物（4.5 g，18 mmol)白色固體（產 率定量）。 MS m/z ： 241 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, CDC13) &lt;5 ： 8.03 (1H, d, J = 3 Hz), 7.42 (4H, s)，6.91 (1H，d, J = 3 Hz), 2.32 (3H, s), 1.36 (9H, s)。 (3)5-溴-2-(4-第三丁苯基）-3-甲基吡啶 將3-胺基-6-(4-第三丁苯基）-5-甲基吡啶（4.5 g，18 mmol) 溶解於乙腈（100mL)，於0°C加溴化銅（11)(6.0 g, 27 mmol) 及亞硝酸第三丁酯（4.8 mL，36 mmol)後攪拌3小時。更於 室溫攪拌5小時後，加飽和氯化銨水溶液（20 mL)，以乙酸 乙酯萃取。萃取液以水及飽和氯化鈉水溶液順次洗淨後， 以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑後，所得殘渣以矽膠柱 層析（森科技公司，溶析.溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製，將與 薄層層析之Rf値=0.80(己烷/乙酸乙酯=4/1)對應之分率減 壓濃縮，得標題化合物（2.0 g，6.6 mmol)黃色固體（產率 3 7%)。 MS m/z ： 304 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, CDC13) δ : 8.56 (1Η, brs), 7.73 (1H, -270- 200948797 brs)，7.48-7.43 (4H, m)，2.38 (3H，s)，1.36 (9H，s)。 (4)[6-(4-第三丁苯基）-5-甲基吡啶-3-基](苯基磺醯基）乙腈
將（苯基擴醯基）乙腈（4.7 g，26 mmol)溶解於1,2-二甲氧 基乙烷（40 mL)，於室溫加肆（三苯膦）鈀錯合物（0.75 g，0.65 mmol)及氫化鈉（1.2 g，33 mmol)後，於同溫攪拌10分。於 反應液加5-溴-2-(4-第三丁苯基）-3-甲基吡啶（2.0 g, 6.6 mmol)之1,2-二甲氧基乙烷溶液（30 mL)後，加熱回流5小 時。反應液冷却至室溫後，加飽和氯化銨水溶液（20 mL)， 以乙酸乙酯萃取。萃取液以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨後 ，以硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑後，所得殘渣以矽膠柱層 析（森科技公司，溶析溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製，將與薄 層層析之Rf値=0.50(己烷/乙酸乙酯=2/1)對應之分率減壓 濃縮，得標題化合物（2.5 g，6.2 mmol)淡黃色油狀物質（產 率 94%) » MS m/z ： 405 (M + H)+。 (5)[6-(4-第三丁苯基）-5-甲基吡啶-3-基]乙腈
將[6-(4-第三丁苯基）-5-甲基吡啶-3-基](苯基磺醯基）乙腈 (2.5 g, 6.2 mmol)溶解於乙醇（15 mL)，於室溫加乙酸（8 mL) 及鋅粉末（2.0 g)後，攪拌1小時。反應液減壓濃縮後，加 飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將萃取液以水及 -271- 200948797 飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑後 ，所得殘渣以较膠柱層析（森科技公司，溶析溶劑：己院/ 乙酸乙酯）精製，將與薄層層析之Rf値=0.30(己院/乙酸乙 酯二2/1)對應之分率減壓濃縮，得檩題化合物（15 g，5 7 mmol)淡黃色油狀物質（產率92%)。 MS m/z ： 265 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, CDC13) 5 ： 8.45 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.47-7.46 (4H，m), 3.78 (2H，s)，2.42 (3H，s)，1.36 (9H，s)。 (6){[(2-{[6-(4-第三丁苯基）-5-甲基吡陡-3·基]甲基卜5_羥 0 基-6-甲基嘧啶-4-基）羧基]胺基}乙酸 仿實施例173-(2)~173-(7) ’將[6-(4-第三丁苯基）吡啶-3- 基]乙腈置換爲[6-(4 -第三丁苯基）-5-甲基耻啶-3-基]乙腈 (1.5 g，5.7 mmol)，得標題化合物（〇.5〇 g，1.1 mmol)黃色固 體（產率20%)。 MS m/z ： 449 (M + H)+ ; 1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ : 12.90 (1H, brs), 1197
(1H, s), 9.47 (1H, t, J = 6 Hz), 8.48 (1H, s), 7.66 (1H, s), Q 7.46 (4H, s), 4.18 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 2.43 (3H, s), 2.30 (3H, s), 1.32 (9H, s)。 實施例180 {[(2-{[6-(4-第三丁苯基）-4-甲基吡啶-3_基；I甲基卜5_羥基_6_ 甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
-272- 200948797 (l)[6-(4-第三丁苯基）·4·甲基吡啶-3-基]乙腈
仿實施例179-(1)~179-(5)，將2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶置 換爲2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶（2.0 g，12 mmol)，得標題化 合物（0.88 g，3.3 mmol)白色固體（產率28%)。 MS m/z ： 265 (M + H)+ ；
lH-NMR(500MHz，CDC13) (5 : 8.55 (1H, s), 7.91 (2H, d, J
=9 Hz), 7.58 (1H, s), 7.50 (2H, d, J = 9 Hz), 3.71 (2H, s), 2.46 (s，3H), 1.37 (9H，s)。 (2){[(2-{[6-(4-第三丁苯基）-4-甲基吡啶-3-基]甲基}-5-羥 基_6_甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 仿實施例173-(2)~173-(7) ’將[6-(4-第三丁苯基）吡啶-3-基]乙腈置換爲[6-(4-第三丁苯基）-4_甲基吡啶_3_基]乙腈 (0.88 g，3.3 mmol)，得標題化合物（〇.3〇 g，0.67 mmol)黃色 固體（產率20%)。 MS m/z ： 449 (M + H)+ ； 1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ' 12.90 (1H, brs), 11.95 (1H, brs), 9.36 (1H, t, J = 6 Hz), 8.45 (1H, s), 7.98 (2H, d, J = 8 Hz), 7.74 (1H, s), 7.48 (2H, d, J = B Hz), 4.22 (2H, s), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 2.40 (3H, s), 2.39 (3H, s), 1.31 (9H, s)。 實施例1 8 1 {[(2-{[2-(4-第三丁苯基）嘧啶-5-基]甲基卜5-羥基-6-甲基喃 -273 - 200948797 啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
(1) 2-(4-第三丁苯基）-5-甲基嘧啶 將2-氯-5-甲基嘧啶（1.9 g, 15 mmol)溶解於甲苯（30 mL) 、乙醇（15 mL)及水（15 mL)之混合溶劑，於氮氣雰圍下， 室溫加（4-第三丁苯基）硼酸（2.9 g，17 mmol)、碳酸鈉（4.8 g， 45 mmol)及[1,1、雙（二苯膦基）二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯 合物（1.2 g, 1.5 mmol)後’加熱回流8小時。反應液冷却至 室溫後，濾除不溶物。濾液以乙酸乙酯萃取，有機層以硫 酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑後，所得殘渣以矽膠柱層析（森科 技公司，溶析溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製，將與薄層層析 之Rf値=0.70(己烷/乙酸乙酯=3/1)對應之分率減壓濃縮， 得標題化合物（2.5 g，11 mmol)白色固體（產率73%)。 MS m/z ： 227 (M + H)+ ；
lH-NMR(500MHz, CDC13) (5 ： 8.62 (2H, s), 8.32 (2H, d, J =8 Hz), 7.50 (2H，d, J = 8 Hz)，2.34 (3H，s)，1.37 (9H, s)。 (2) 5-(溴甲基）-2-(4-第三丁苯基）嘧啶 將2-(4-第三丁苯基）-5-甲基嘧啶（2.5 g，11 mmol)溶解於 四氯化碳（100 mL)，加Ν·溴丁二醯亞胺（2.4 g，14 mmol)及 2,2’-偶氮雙（異丁腈）（0.30 g，1.8 mmol)後，加熱回流3小 時。於反應液加N -漠丁二醯亞胺（0.60 g，3.4 mmol)及2，2’-偶氮雙（異丁腈）（0.30 g，1.8 mmol)後，更加熱回流7小時 。反應液冷却至室溫後，濾除不溶物。將濾液減壓濃縮後 -274- 200948797 ，所得殘渣以矽膠柱層析（森科技公司，溶析溶劑：己烷/ 乙酸乙酯）精製，將與薄層層析之Rf値=0.70(己烷/乙酸乙 酯=3/1)對應之分率減壓濃縮，得標題化合物（2.4 g，8.0 mmol)白色固體（產率65%)。 MS m/z ： 305 (M + H)+ ；
lH-NMR(500MHz, CDC13) 5 : 8.81 (2H, s), 8.36 (2H, d, J =8 Hz)，7.52 (2H, d, J = 8 Hz)，4.48 (2H，s)，1.37 (9H，s)。 (3)[2-(4-第三丁苯基）嘧啶-5-基]乙腈
〇 仿實施例178-(5)，將3-(溴甲基）-6-(4-第三丁苯基）-2_甲 基吡啶置換爲5-(溴甲基）-2-(4-第三丁苯基）嘧啶（2.4 g，8.0 mmol)，得標題化合物（1.5 g，6.0 mmol)淡黃色固體（產率 7 5%)。
1 Η - N M R (5 0 〇M Hz, CDC13)5 · 8.78 (2H, s), 8.37 (2H d J =8 Hz), 7.53 (2H, d，J = 8 Hz), 3.79 (2H，s), 1.38 (9H, s)。 (4){[(2-{[2-(4-第二丁苯基）喃陡-5·基]甲基}_5_經基_6_甲基 嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 仿實施例173-(2)〜173-(7)’將[6·(4_第三丁苯基）吡啶-3_ 基]乙腈置換爲[2-(4-第三丁苯基）嘧啶_5_基]乙腈（15 g，6 〇 mmol)白色固體（產率 mmol)，得標題化合物（0.81 g，1,9 3 1%)。 MS m/z ： 436 (M + H)+ ； 9·46 (1H, t, J = 6 Hz), lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) 5 ： -275 - 200948797 8.90 (2H，s), 8.30 (2H，d，J = 7 Hz), 7.54 (2H，d，J = 7 Hz) 4.24 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 2.42 (3H, s), 1.32 (9H s)。 實施例182 {[(2-{[2-(4-苄基苯基）嘧啶-5-基]甲基卜5-羥基-6_甲基！^ n定 4-基）羰基]胺基}乙酸
仿實施例173-(1)〜173-(7)’將（6-氯吡啶-3-基）乙腈置換爲 (2-氯喃陡-5-基）乙腈（0.26 g，1.7 mmol)，及（4 -第三丁苯 基）硼酸置換爲（4-苄基苯基）硼酸頻哪醇酯（0.75 g，25 mmol)，得標題化合物（0.069 g，0.15 mmol)白色固體（產率 8.6%)。 MS m/z ： 470 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ： 9.41 (1H, brs), 8.89 (2H, s), 8.29 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.32-7.18 (5H, m), 4.23 (2H, s), 4.01 (2H, s), 3.96 (2H, d, J = 5 Hz), 2.41 (3H, s)。 實施例183 {[(2-{[5-(4-第三丁苯基）吡啶-2-基]甲基卜5-羥基-6-甲基嘧 啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
(1)[5-(4-第三丁苯基）吡啶-2-基]乙腈 200948797
仿實施例181-(1)~(3)，將2-氯-5-甲基嘧啶置換爲5_溴_2_ 甲基吡啶（5.0 g，29 mmol)，得標題化合物（3.5 g, 14 mmol) 黃色固體（產率48%)。 MS m/z ： 251 (M + H)+ ; 1H-NMR (500MHz, CDC13) δ ： 8.81 (1H, d, J = 3 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7.53 (4H, s), 7.49 (1H, d, J = 0 8 Hz), 3.99 (2H，s)，1.37 (9H, s)。 (2)5-(苄氧基）-2-{[5-(4-第三丁苯基）吡啶-2-基]甲基卜6·經 基嘧啶-4-羧酸第三丁酯
仿實施例173-(2)、173-(3)，將[6-(4-第三丁苯基）吡啶_3_ 基]乙腈置換爲[5-(4-第三丁苯基）吡啶-2·基]乙腈（5.0 g，20 mmol)，得標題化合物（3.7 g，6.9 mmol&gt;褐色油狀物質（產率 35%)。 MS m/z ： 526 (M + H)+。 (3)5-(苄氧基）-2-{[5-(4-第三丁苯基）吡啶-2-基]甲基}-6-甲 基嘧啶-4-羧酸第三丁酯
仿實施例173-(4)、173-(5)，將5-(苄氧基）-2-{[6-(4-第三 丁苯基）吡啶-3-基]甲基卜6-羥基嘧啶-4-羧酸第三丁酯置換 -277- 200948797 爲5·(苄氧基）-2-{[5-(4-第三丁苯基）吡啶-2-基]甲基卜6_經 基嘧啶-4-羧酸第三丁酯（3.7 g, 6.9 mmol)’得標題化合物 (0.27 g, 0.5 2 mmol)淡黃色固體（產率 7.5%)。 MS m/z ： 524 (M + H)+ ； 1H-NMR (500MHz, CDC13) δ 8.78 (1H, s), 7.80 (1H, m), 7.53-7.48 (4H, m), 7.43-7.35 (6H, m), 5.00 (2H, s), 4.52 (2H, s), 2.46 (3H, s), 1.57 (9H, s)，1·36 (9H，s)。 (4){ [(2-( [5-(4-第三丁苯基）吡啶-2-基]甲基}-5-羥基-6-甲基 嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 仿實施例173-(6)、173-(7)，將5-(苄氧基）-2-{[6-(4-第三 丁苯基）吡啶-3-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯置換 爲5-(苄氧基）-2-{[5-(4-第三丁苯基）吡啶-2-基]甲基卜6-甲 基嘧啶-4·羧酸第三丁酯（0.27 g, 0.52 mmol)，得標題化合 物（0.13 g，0.3 0 mmol)淡黃色固體（產率58%)。 MS m/z ： 435 (M + H)+ ； 1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ; 9.42 (1H，brs)，8.74 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 8 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8 Hz), 7.5〇 (2H, d, J = 8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8 Hz), 4.38 (2H, s), 3.98 (2H，d，J = 6 Hz), 2.42 (3H，s)，1.31 (9H, s)。 實施例184 {[(2-{[2-(4-第三丁苯基）-1,3-唾唑-5-基]甲基}-5-羥基-6-甲 基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 0
ΟΗ -278· 200948797 (1) 2-(4-第三丁苯基）_1，3-噻唑-5-羧酸甲酯 將2-溴-1,3_噻唑-5-羧酸甲酯（1.8 g, 7.9 mmol)溶解於 1,2-二甲氧基乙烷（5〇 mL)，於氮氣雰圍下，室溫加（4-第三 丁苯基）硼酸（1·7 g，9.5 mmol)、磷酸三鉀水合物（6·3 g, 24 mmol)及[1，1’_雙（二苯膦基）二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合 物（0.64 g，0.80 mmol)後，加熱回流7小時。反應液冷却至 室溫後’濾除不溶物。將濾液減壓濃縮後，所得殘渣以矽 膠柱層析（森科技公司，溶析溶劑··己烷/乙酸乙酯）精製， 〇 將與薄層層析之Rf値=0.80(己烷/乙酸乙酯=2/1)對應之分 率減壓濃縮，得標題化合物（1.5 g，5.3 mmol)白色固體（產 率 67%)。
lH-NMR(500MHz，CDC13) &lt;5 : 8.41 (1H, s), 7.92 (2H, d, J =8 Hz), 7.49 (2H，d，J = 8 Hz)，3.93 (3H, s), 1.36 (9H, s)。 (2) [2-(4-第三丁苯基）-1,3-噻唑-5-基]甲醇 將氫化鋰鋁（0.30 g, 8.0 mmol)懸浮於四氫呋喃（1〇〇 mL) 、滴下2-(4•第三丁苯基）-1,3-噻唑-5-羧酸甲基（1.5 g，5.3 O mmol)之四氫呋喃（20 mL)溶液後，於室溫攪拌2小時。於 反應液加硫酸鎂十水合物（2.0 g)後，於室溫攪拌30分。反 應液以矽藻土過濾，將滤液減壓濃縮。所得殘澄以矽膠柱 層析（森科技公司，溶析溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製，將與 薄層層析之Rf値=0.20(己烷/乙酸乙酯=2/1)對應之分率減 壓濃縮’得標題化合物（1.4 g, 5.7 mmol)淡黃色油狀物質（ 產率定量）。 lH-NMR(500MHz, CDC13) &lt;5 ： 7.86 (2H, d, J = 8 Hz), 7.69 -279- 200948797 (1H，s)，7.46 (2H，d，J = 8 Hz), 4.90 (2H，s)，1.35 (9H，s)。 (3) 5-(溴甲基）-2-(4-第三丁苯基）-1，3-噻唑 將[2-(4-第三丁苯基）-l，3-噻唑-5-基]甲醇（1.4 g，5.7 mmol)溶解於二氯甲烷（20 mL) ’於0°C加四溴化碳（2.0 g、 6.0 mmol)及三苯膦（1.6 g，6.0 mmol)後，於室溫攪拌2小時 。反應液減壓濃縮後，加乙酸乙酯而將不溶物過濾。將濾 液減壓濃縮後，所得殘渣以矽膠柱層析（森科技公司，溶析 溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製，將與薄層層析之Rf値=0.80( 己烷/乙酸乙酯=3/1)對應之分率減壓濃縮，得標題化合物 0 (1.0 g, 3.3 mmol)淡褐色油狀物質（產率59%)。 MS m/z : 310 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, CDC13) (5 ' 7.86 (2H, d, J = 8 Hz), 7.79 (1H，s)，7·48 (2H，d, J 二 8 Hz), 4.76 (2H, s), 1.36 (9H，s)。 (4) [2-(4-第三丁苯基）-1,3-噻唑-5-基]乙腈
仿實施例178-(5)，將3-(溴甲基）-6-(4-第三丁苯基）-2-甲 〇 基吡啶置換爲5-(溴甲基）-2-(4-第三丁苯基）-1，3-噻唑（1.0 g, 3.3 mmol)，得標題化合物（0.60 g, 2.3 mmol)淡黃色油狀 物質（產率70%)。 MS m/z ： 257 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz，CDC13) δ : 7.84 (2Η, d, J = 8 Hz), 7.73 (1H, s), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 3_97 (2H，s), 1.36 (9H, s)。 (5) {[(2-{[2-(4-第三丁苯基）-1,3-噻唑-5-基]甲基卜5-羥基-6- -280- 200948797 甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 仿實施例173-(2)~(7)，將[6-(4·第三丁苯基）吡啶-3-基]乙 腈置換爲[2-(4-第三丁苯基）-1,3-噻唑-5-基]乙腈（〇.60 g，2.3 mmol)，得標題化合物（0_23 g，0.52 mmol)白色固體（產率 23%)。 MS m/z ： 441 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) d ： 12.93 (1H, brs), 12.02 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.82 (2H, d, J = 7 Hz), 〇 7.75 (1H, s), 7.50 (2H, d, J = 7 Hz), 4.43 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 2·46 (3H，s), 1·30 (9H, s)。 實施例185 {[(2-{[3-(4-氟苯基）-1 H-吡咯-1-基]甲基}-5-羥基-6·甲基嘧 啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
(1) 5-(苄氧基）-2-(氯甲基）-6-羥基嘧啶-4-羧酸第三丁酯 〇H% 仿實施例1-(4)，將4-(2-胺基-2-亞胺乙基）哌啶-1-羧酸 第三丁酯乙酸鹽置換爲2-氯乙亞胺基胺鹽酸鹽（4.0 g，31 mmol)，得標題化合物（3.8 g，11 mmol)黃色固體（產率34%) 〇 MS m/z : 35 1 (M + H)+。 (2) 5-(节氧基）-2-(氯甲基）-6-(甲氧基甲氧基）嘧啶-4-羧酸第 -281- 200948797 三丁酯
將5-(苄氧基）-2-(氯甲基）-6-羥基嘧啶-4-羧酸第三丁酯 (7.0 g，20 mmol)溶解於四氫呋喃（100 mL)，於0°C加氯甲基 甲醚（2.3 mL，3 0 mmol)及二異丙基乙胺（7.2 mL，40 mmol)後 ，於同溫攪拌30分。反應液減壓濃縮後，所得殘渣以矽 膠柱層析（森科技公司，溶析溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製， 將與薄層層析之Rf値=0.50(己烷/乙酸乙酯=4/1)對應之分 率減壓濃縮，得標題化合物（4.1 g，10 mmol)無色油狀物質（ 產率5 2 %)。 1H-NMR (500MHz, CDC13) δ ： 7.48-7.44 (2Η, m), 7.41- 7.32 (3H, m), 5.70 (2H, s), 5.15 (2H, s), 4.60 (2H, s), 3.57 (3H, s), 1.54 (9H，s)。 (3)5-(苄氧基）-2-{[3-(4-氟苯基）-1 H-吡咯-1-基]甲基卜6-(甲 氧基甲氧基）嘧啶-4-羧酸第三丁酯
將 3-(4-氟苯基）-1Η-吡咯（1.5 g，9.4 mmol)溶解於 N，N-二 甲基甲醯胺（70 mL)，加氫化鈉（55%, 0.50 g，11 mm〇l)後， 於室溫攪拌1小時。於反應液加[5·(苄氧基）-2-(氯甲基）-6-(甲氧基甲氧基）嘧啶-4-羧酸第三丁酯（4.1 g，1〇 mm〇l)之 N，N-二甲基甲醯胺（35 mL)溶液後，攪拌2.5小時。於反應 液加飽和氯化敍水溶液後，以乙酸乙酯萃取，有機層以水 -282- 200948797 洗淨。減壓蒸除溶劑後，所得殘渣以矽膠柱層析（森科技公 司’溶析溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製，將與薄層層析之Rf 値=0.55(己烷/乙酸乙酯=4/1)對應之分率減壓濃縮，得標題 化合物（0.60 g，1.2 mmol)黃色油狀物質（產率12%)。 MS m/z ： 520 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, CDC13)&lt;5 ： 7.48-7.40 (3H, m), 7.40-7.32
(4H, m), 7.07-7.03 ( 1 H, m), 7.02-6.96 (2H, m), 6.86-6.80 (1H, m), 6.42-6.35 (1H, m), 5.56 (2H, s), 5.13 (2H, s), 5.11 (2H, s)，3.47 (3H, s)，1.54 (9H，s)。 (4)5-(苄氧基）-2-{ [3-(4-氟苯基）-1Η-吡咯-卜基]甲基}-6-羥 基嘧啶-4-羧酸第三丁酯
將5-(苄氧基）-2-{[3-(4-氟苯基）-lH-吡咯-1-基]甲基}-6-( 甲氧基甲氧基）嚼卩定-4 -竣酸第三丁酯（0.027 g，0.052 mmol) 溶解於乙酸乙酯（2.7 mL)，加氯化氫二pf烷溶液（4 Μ, 0.30 mL，1.2 mmol)後’於室溫攪拌30分。反應液減壓濃縮後 ，所得殘渣以矽膠柱層析（森科技公司，溶析溶劑：己院/ 乙酸乙酯）精製’將與薄層層析之Rf値=0.35(己烷/乙酸乙 酯=1/1)對應之分率減壓濃縮，得標題化合物（0.011 g， 0.023 mmol)無色油狀物質（產率45%)。 MS m/z ： 476 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, CDC13)&lt;5 ： 7.48-7.40 (2H, m), 7.40-7.32 (5H, m), 7.00 (1H, s), 7.00-6.93 (2H, m), 6.82-6.77 (1H, m), -283 - 200948797 6.45-6.41 (1H，m)，5.26 (2H，s)，5.01 (2H，s)，1.53 (9H，s)。 (5)({[5-(苄氧基）-2-{[3-(4-氟苯基）-ΐΗ-Π比略-1-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯
仿實施例 1-(9)、1-(5)、1-(6)，將 5-(苄氧基）-2-{[1-(4-第三丁苯基）哌啶-4-基]甲基}-6·甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯 置換爲5-(苄氧基）-2-{[3-(4-氟苯基）-1Η-吡咯-1-基]甲基卜 6-羥基嘧啶-4-羧酸第三丁酯（0.31 g，0.64 mmol) ’得標題化 合物（0.095 g，0.19 mmol)黃色油狀物質（產率30%)。 MS m/z ： 503 (M + H)+ ; 1H-NMR (500MHz, CDC13) δ : 8.20 (1H, t, J = 7 Hz), 7.48-7.43 (4H, m), 7.40-7.32 (3H, m), 7.10-7.05 (1H, m), 7.04-6.95 (2H, m), 6.88-6.82 (1H, m), 6.47-6.41 (1H, m), 5.22 (2H, s), 5.11 (2H, s), 4.24 (2H, q, J = 8 Hz), 4.16 (2H, d, J = 6 Hz), 2.46 (3H, s), 1.30 (3H, t, J = 8 Hz) (6){[(2-{[3-(4-氟苯基）-111-吡咯-1-基]甲基}-5-羥基-6-甲基 嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 仿實施例1-(1〇)、Mil)，將（{[5-(苄氧基）-2-{[1-(4-第三 丁苯基）哌啶-4-基]甲基卜6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸 乙酯置換爲（{[5-(苄氧基）-2-{[3-(4-氟苯基）-111-吡咯-1-基] 甲基卜6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯（0.095 g, 0.19 mmol)，得標題化合物 （0.050 g，0.13 mmol)白色固體（產率 69%)。 -284- 200948797 MS m/z ： 385 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)5 ： 12.90 (1H, brs), 12.07 (1H, brs), 9.48 (1H, t, J = 6 Hz), 7.51 (2H, dd, J = 5 Hz, 2 Hz), 7.30 (1H, s), 7.10 (2H, t, J = 9 Hz), 6.93 (1H, s), 6.40 (1H, s), 5.19 (2H, s)，4.02 (2H，d, J = 6 Hz), 2_44 (3H, s)。 實施例186 {[(2-{[1-(4-氟苯基）_4-甲基哌啶-4-基]甲基卜5-羥基-6-甲基 嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
o (1)氰基[1-(4-氟苯基）哌啶-4-亞基]乙酸乙酯
將實施例5-(1)所得1-(4-氟苯基）哌啶-4-酮（3.7 g, 19 mmol)、氰基乙酸乙酯（3.1 mL, 29 mmol)及乙酸錢（150 mg, 1.9 mmol)溶解於甲苯（40 mL)，加熱回流3小時。於反應液 加氰基乙酸乙酯（0.5 mL)後，更加熱回流2小時。反應液 減壓濃縮後，所得殘渣以矽膠柱層析（森科技公司，溶析溶 劑：己烷/乙酸乙酯）精製，將與薄層層析之Rf値=0.56(己 烷/乙酸乙酯=5/1)對應之分率減壓濃縮，得標題化合物（4.7 g, 16 mmol)黃色固體（產率85%)。 lH-NMR(500MHz, CDC13) &lt;5 ： 6.98 (2H, t, J = 8 Hz), 6.90- 6.88 (2H, m), 4.30 (2H, q, J = 7 Hz), 3.38 (2H, t, J = 6 Hz), 3.33-3.27 (4H, m), 2.91 (2H, t, J = 6 Hz), 1·36 (3H，t, J = 7 -285- 200948797
Hz)。 (2)氰基[1-(4-氟苯基）-4-甲基哌啶-4-基]乙酸乙酯
j〇r 將氰化亞銅（2.9 g，33 mmol)溶解於四氫呋喃（130 mL)’ 於-78°C以15分滴下（甲基）碘化鎂之四氫呋喃溶液（3.0 M， 22 mL, 66 mmol)後，以1小時一邊昇溫至〇°C —邊攪拌。 將反應液冷却爲-50°C，以20分滴下氰基[1-(4-氟苯基）哌 啶-4-亞基]乙酸乙酯（4.7 g, 16 mmol)之四氫呋喃溶液（15 mL)後，攪拌1小時。於反應液加氯化銨水溶液及乙酸乙 酯後，以矽藻土過濾。濾液以乙酸乙酯萃取後，有機層以 硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑後，所得殘渣以矽膠柱層析（森 科技公司，溶析溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製，將與薄層層 析之Rf値=0.43(己烷/乙酸乙酯=5/1)對應之分率減壓濃縮 ’得標題化合物（4.0 g，13 mmol)油狀物質（產率80%)。 1H-NMR(500MHz, CDC13) 5 ： 6.96 (2H, t, J = 8 Hz), 6.90- 6.87 (2H, m), 4.30-4.25 (2H, m), 3.50 (1H, s), 3.33-3.24 (2H, m), 3.05-2.96 (2H, m), 1.96- 1.89 (2H, m), 1.84-1.79 UH, m), 1.71-1.67 (1H, m), 1.34 (3H, t, J = 7 Hz), 1.24 (3H，s)。 (3)[l-(4-氟苯基）-4-甲基哌啶-4-基]乙腈
將氰基[1-(4-氟苯基）-4-甲基哌啶-4-基]乙酸乙酯（4.0 g, -286- 200948797 13 mmol)及氯化鋰（0.78 g，18 mmol)之二甲亞颯（39 mL)及 水（0.46 mL)之混合溶液於160°C攪拌2小時。於反應液注 入水，以***萃取2回，有機層以氯化鈉水溶液洗淨2回 後，以硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑後，所得殘渣以矽膠柱 層析（森科技公司，溶析溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製，將與 薄層層析之Rf値=0.43(己烷/乙酸乙酯=5/1)對應之分率減 壓濃縮，得標題化合物（2.6 g，11 mmol)油狀物質（產率 8 6%)。 〇 MS m/z ： 23 3 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, CDC13) &lt;5 : 6.96 (2H, t, J = 8 Hz), 6.90- 6.87 (2H, m), 3.18-3.14 (2H, m), 3.07-3.02 (2H, m), 2.35 (2H, s), 1.77- 1.72 (2H, m), 1.70-1.65 (2H, m), 1.19 (3H, s) o (4)5-(苄氧基）-2-{[1-(4-氟苯基）-4-甲基哌啶-4-基]甲基卜6-羥基嘧啶-4-羧酸第三丁酯
仿實施例1-(3)、1-(4)，將4-(氰甲基）哌啶-1-羧酸第三 丁酯置換爲[1-(4-氟苯基）-4-甲基哌啶-4-基]乙腈（2.6 g，11 mmol)，得標題化合物（2.2 g，4.3 mmol)固體（產率39%)。 MS m/z ： 508 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, CDC13) (5 ： 7.46 (2H, d, J = 6 Hz), 7.36- 7.31 (3H, m), 6.93 (2H, t, J = 8 Hz), 6.87-6.85 (2H, m), 5.24 (2H, s), 3.27-3.23 (2H, m), 3.00-2.95 (2H, m), 2.67 -287- 200948797 (2H, d, J = 2 Hz), 1.86- 1.77 (2H, m), 1.61-1.55 (2H, m), 1.53 (9H, s)，1.09 (3H, s卜 (5)5-(苄氧基）-2-{[l-(4-氟苯基）-4-甲基哌啶-4-基]甲基}-6-{[(三氟甲基）磺醯基]氧基}嘧啶-4-羧酸第三丁酯
仿實施例1-(5)，將5-(苄氧基）-2-{[1-(第三丁氧羧基）哌 啶-4-基]甲基}-6-羥基嘧啶-4-羧酸第三丁酯置換爲5-(苄氧 基）-2-{[1-(4-氟苯基）-4-甲基哌啶-4-基]甲基}-6-羥基嘧啶-4-羧酸第三丁酯（2.2 g, 4.3 mmol)，得標題化合物（2.6 g， 4.0 mmol)白色固體（產率93%)。 lH-NMR(500MHz, CDC13) 5 ： 7.42-7.36 (5H, m), 6.96-6.88 (4H, m), 5.01 (2H, s), 3.30-3.25 (2H, m), 3.07-3.02 (2H, m), 2.95 (2H, s), 1.82- 1.77 (2H, m), 1.61-1.57 (2H, m), 1.59 (9H, s)，1.03 (3H, s)。 (6) {[(2-{[1-(4-氟苯基）-4-甲基哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲 基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸乙酯
將5-(苄氧基）-2-{[1-(4-氟苯基）-4-甲基哌啶-4-基]甲基}-6-{[(三氟甲基）磺醯基]氧基}嘧啶-4-羧酸第三丁酯（2.6 g， 4.0 mmol)溶解於四氫呋喃（90 mL)，於室溫加甲基硼酸 (0.36 g，6.0 mmol)、氧化銀（2.3 g，10 mmol)、碳酸鉀（1.7 g，12 mmol)及[1，1’_雙（二苯膦基）二茂鐵]二氯化鈀二氯甲 -288 - 200948797 烷錯合物（0.33 g, 0.40 mmol)後，於氮氣雰圍下，加熱回流 3小時。反應液冷却至室溫，加水及乙酸乙酯後，濾除不 溶物。濾液以乙酸乙酯萃取後，有機層以硫酸鎂乾燥。減 壓蒸除溶劑後，所得殘渣以矽膠柱層析（森科技公司，溶析 溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製，將與薄層層析之Rf値=0.53( 己烷/乙酸乙酯=3/1)對應之分率減壓濃縮，得5-(苄氧基）-2-{[1-(4-氟苯基）-4-甲基哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-羧 酸第三丁酯（2.1 g)無定形固體。
將此溶解於四氫呋喃（8 mL)及甲醇（12 mL)之混合溶劑， 加氫氧化鈉水溶液（5 M, 4.9 mL，25 mmol)後，於60°C攪拌 2小時。將反應液冷却至室溫，減壓濃縮，於所得殘渣加 水及鹽酸（5 Μ，4.9 mL)後，以乙酸乙酯萃取。將有機層減 壓濃縮，於所得殘渣加甲苯後，減壓濃縮。 所得殘渣溶解於N，N-二甲基甲醯胺（20 mL)，加甘胺酸 乙酯鹽酸鹽（0.85 g，6.1 mmol)、（1H-苯并***-1-氧基）（三 吡咯啶-1-基）磷醯鑰六氟磷酸酯（PyBOP)(3.2 g, 6.1 mmol)及 二異丙基乙胺（2.1 mL，12 mmol)後，於室溫攪拌15小時。 於反應液加水後，以乙酸乙酯萃取，有機層以硫酸鎂乾燥 。減壓蒸除溶劑後，所得殘渣以矽膠層析（森科技公司，溶 析溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製，將與薄層層析之Rf値 = 0.58(己烷/乙酸乙酯=2/1)對應之分率減壓濃縮，得標題化 合物（1.3 g，3.0 mmol)白色固體（產率73%)。 MS m/z ： 445 (M + H)+ ；
lH-NMR(500MHz, CDC13)(5 : 11.33 (1H, s), 8.48 (1H, t, J -289- 200948797 =5 Hz), 6.97-6.90 (4H, m), 4.29 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5 Hz), 3.29-3.25 (2H, m), 3.09-3.05 (2H, m), 2.89 (2H, s), 2.52 (3H, s), 1.79-1.74 (2H, m), 1.59- 1.55 (2H, m), 1.33 (3H, t，J = 7 Hz)，1.02 (3H, s)。 (7){[(2-{[l-(4-氟苯基）-4-甲基哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲 基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 仿實施例1-(11)，將{[(2-{ [1-(4-第三丁苯基）哌啶-4-基] 甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸乙酯置換爲 {[(2-{ [1-(4-氟苯基）-4-甲基哌啶-4-基]甲基卜5-羥基-6-甲基 嘧啶-4-基）羰基]胺基丨乙酸乙酯（1.3 g, 3.0 mmol)，得標題 化合物（1.1 g，2.7 mmol)白色固體（產率89%)。 mp 140-141 °C ； MS m/z : 417 (M + H)+ ; 計算値分析 C21H25FN404 : C，60.57; Η, 6.05 ； Ν, 13.4 5.實測値：C，60.41 ; Η, 6.13 ； Ν, 13.28 ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)(5 : 12.88 (1H, s), 11.88 (1H, s), 9.28 (1H, t, J = 5 Hz), 7.02 (2H, t, J = 8 Hz), 6.96-6.93 (2H, m), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 3.30-3.25 (2H, m), 3.04-3.00 (2H, m), 2.84 (2H, s), 2.43 (3H, s), 1.68- 1.64 (2H, m), 1.49- 1.44 (2H, m), 0.97 (3H，s)。 實施例187 {[(2-{2-[l-(4-第三丁苯基）哌啶-4-基]乙基}-5-羥基-6-甲基 嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 -290- 200948797
(1)4-(2-氰基乙基）哌陡-1-竣酸第三丁酯
仿實施例1-(1)，將4-側氧哌啶-1-羧酸第三丁酯置換爲 4-甲醯基哌啶-1-羧酸第三丁酯（8·8 g，41 mm〇1)，得4·[(Ε)_ 2-氰基乙烯基]哌啶-1-羧酸第三丁酯及4_[(2)_2_氰基乙靖 基]哌啶-1-羧酸第三丁酯之混合物（8.7 g，37 mmol)無色油 狀物質（產率75%)。 仿實施例1-(2)，將4-(氰基亞甲基）哌啶-1-羧酸第三丁 酯置換爲4-[(E)-2-氰基乙烯基]哌啶-1-羧酸第三丁酯及4_ [(Z)-2-氰基乙烯基]哌啶-1-羧酸第三丁酯之混合物（44 g， 19 mmol) ’得標題化合物（4.4 g，18 mmol)無色油狀物質（產 率 99%)〇 1H-NMR (500MHz, CDC13) δ ： 4.20-4.05 (2Η, m), 2.78- 2.64 (2H, m), 2.39 (2H, t, J = 6 Hz), 1.89- 1.75 (5H, m), 1·46 (9H, s), 1.32-1.21 (2H，m)。 乙酸鹽 (2)4-(3-胺基-3-亞胺丙基）哌啶-1-羧酸第三丁酯
NH AcOH 仿實施例1-(3)，將4-(氰甲基）哌啶-1-羧酸第三丁酯置 換爲4-(2-氨基乙基）哌啶-1-羧酸第三丁酯（4.4 g, 18 mmol) ’得標題化合物（4.4 g，14 mmol)白色固體（產率76%)。 MS m/z ： 256 (M + H)+。 (3)5-(苄氧基）-2-{2-[1-(第三丁氧羰基）哌啶-4-基]乙基）-6- -291 - 200948797 羥基嘧啶-4-羧酸第三丁酯
仿實施例1-(4)，將4-(2-胺基-2-亞胺乙基）哌啶-1-羧酸 第三丁酯乙酸鹽置換爲4-(3-胺基-3-亞胺丙基）哌啶-1-羧 酸第三丁酯乙酸鹽（4.4 g，I4 mm〇l)，得標題化合物（6.6 g， 13 mmol)黃色固體（產率94%) ° MS m/z : 514 (M + H)+ ； 1H-NMR (500MHz, CDC13) S ： 7.48-7.44 (2H, m), 7.40- 7.31 (3H, m), 5.24 (2H, s), 4.24-3.95 (2H, m), 2.72-2.65 (2H, m), 2.65-2.54 (2H, m), 1.80-1.71 (2H, m), 1.69-1.60 (3H, m), 1.52 (9H，s), 1.45 (9H, s), 1.28-1.16 (2H，m)。 (4)5-(苄氧基）-2-{2-[l-(第三丁氧羧基）哌啶-4-基]乙基}-6-甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯
仿實施例1-(5),1-(6)，將5-(苄氧基）-2-{[1-(第三丁氧羧 基）哌啶-4-基]甲基卜6-羥基嘧啶-4-羧酸第三丁酯置換爲5-( 苄氧基）-2-{2-[1-(第三丁氧羧基）哌啶-4-基]乙基}-6-羥基嘴 啶-4-羧酸第三丁酯（6_6 g，13 mmol)，得標題化合物（3.5 g， 6.8 mmol)黃色油狀物質（產率53%)。 MS m/z : 512 (M + H)+ ; 7.44-7.34 (5Η, m), 4.99 1H-NMR (500MHz, CDC13) δ -292- 200948797 (2H, s), 4.17-3.98 (2H, m), 2.93 (2H, t, J = 7 Hz), 2.77-2.64 (2H, m), 2.44 (3H, s), 1.81-1.69 (5H, m), 1.58 (9H, s), 1.46 (9H, s)，1.30-1.19 (2H, m)。 (5)5-(苄氧基）-6 -甲基- 2-[2-(哌啶-4-基）乙基]嘧啶-4-竣酸第 三丁酯鹽酸鹽 〇
仿實施例1-(7)，將5-(苄氧基）-2-{[1-(第三丁氧羰基）哌 啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯置換爲5-(苄氧 基）-2-{2-[1-(第三丁氧羰基）哌啶-4-基]乙基}-6-甲基嘧啶-4-竣酸第三丁醋（3.5 g，6,8 mmol)’得標題化合物之粗生成物 (3_1 g, 6.8 mmol)(產率定量）。 MS m/z ： 412 (M + H)+。 (6) {[(2-{ 2-[1-(4-第三丁苯基）哌啶-4-基]乙基}-5-羥基-6-甲 基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 仿實施例 1-(8)、1-(9)、6-(2)、1-(11)，將 5-(苄氧基）-6-甲基-2-[(哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-羧酸第三丁酯鹽酸鹽置 換爲5-(苄氧基）-6-甲基-2-[2-(哌啶-4-基）乙基]嘧啶-4-羧酸 第三丁酯鹽酸鹽（3.1 g，6.8 mmol)，得標題化合物（0.51 g， 1.1 mmol)白色固體（產率16%)。 MS m/z ： 455 (Μ + ΗΓ ; lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)5 ： 12.88 (1H, s), 11.90 (1H, s), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.28-7.16 (2H, m), 6.91-6.81 (2H, m), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.66-3.56 (2H, m), 2.91-2.81 -293- 200948797 (2H, m), 2.65-2.54 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.06-2.01 (1H, m), 1.88-1.70 (4H, m), 1.40-1.30 (2H, m)，1.25 (9H，s)。 實施例1 8 8 {[(2-(3-[1-(4-第三丁苯基）哌啶-4-基]丙基}-5-羥基-6-甲基 嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
(1) 4-(3-氰基丙基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 仿實施例1-(1)，將4-側氧哌啶-1-羧酸第三丁酯置換爲 〇 4-(2-氧乙基）哌啶-1-羧酸第三丁酯（20 g, 88 mmol)，得4-[(2Ε)·3-氰基丙-2-烯-1·基]哌啶-1-羧酸第三丁酯及4-[(2Z)-3-氰基丙-2-烯-1-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯之混合物（13 g， 51 mmol)無色油狀物質（產率58%)。 仿實施例1-(2)，將4-(氰基亞甲基）哌啶-1-羧酸第三丁 酯置換爲4-[(2E)-3-氰基丙-2-烯-1-基]哌啶-1-羧酸第三丁 酯及4-[(2Z)-3-氰基丙-2-烯-1-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯之 混合物（6.4 g，26 mmol)’得標題化合物（6.4 g, 26 mmol)無 Ο 色油狀物質（產率99%)。 1H-NMR (500MHz, CDC13) 5 ： 4.20-4.05 (2H, m), 2.78- 2.64 (2H, m), 2.35 (2H, t, J = 6 Hz), 1.76- 1.64 (5H, m), 1.46 (9H, s)，1.45- 1.35 (2H，m), 1.17-1.07 (2H，m)。 (2) 4-(4-胺基-4-亞胺丁基）哌啶-l-羧酸第三丁酯乙酸鹽
仿實施例1-(3)，將4-(氰甲基）哌啶-1-羧酸第三丁酯置 -294- 200948797 換爲4-(3-氰基丙基）哌啶-1-羧酸第三丁酯（6.4 g，26 mmol) ’得標題化合物（6.3 g，19 mmol)白色固體（產率74%)。 MS m/z ： 270 (M + H)+。 (3)5-(苄氧基）-2-{3-[1-(第三丁氧羧基）哌啶-4-基]丙基}-6-羥基嘧啶-4-羧酸第三丁酯
仿實施例1-(4) ’將4-(2-胺基-2-亞胺乙基）哌啶-1-羧酸 第三丁酯乙酸鹽置換爲4-(4-胺基-4-亞胺丁基）哌啶-1-羧 酸第三丁酯乙酸鹽（6.3 g，19 mmol)，得標題化合物（7.8 g, 15 mmol)黃色固體（產率78%)。 MS m/z ： 528 (M + H)+ ； 1H-NMR (500MHz, CDC13) δ ： 7.48-7.44 (2H, m), 7.40- 7.31 (3H, m), 5.24 (2H, s), 4.15-3.95 (2H, m), 2.70-2.55 (4H, m), 1.80-1.71 (2H, m), 1.69-1.60 (3H, m), 1.52 (9H, s), 1.45 (9H, s)，1.41-1.28 (2H, m), 1.28-1.16 (2H, m)。 (4)5-(苄氧基）-2-{3-[l-(第三丁氧羰基）哌啶-4-基]丙基卜6-甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯
仿實施例1-(5)、1-(6) ’將5-(苄氧基）-2-{[1-(第三丁氧 羧基）哌啶-4-基]甲基卜6-羥基嘧啶-4-羧酸第三丁酯置換爲 5-(苄氧基）-2-{3-[1-(第三丁氧羧基）哌啶-4-基]丙基}-6-羥基 嘧啶-4-羧酸第三丁酯（7.8 g, 15 mmol)，得標題化合物（3.4 -295- 200948797 g，6.5 mmol)黃色油狀物質（產率44%)。 MS m/z · 526 (M + H)+ ； 1H-NMR (500MHz, CDC13) &lt;5 ： 7.44-7.34 (5H, m), 4.99 (2H, s), 4.13-3.94 (2H, m), 2.89 (2H, t, J = 7 Hz), 2.75-2.61 (2H, m), 2.44 (3H, s), 1.87- 1.77 (2H, m), 1.72- 1.62 (3H, m), 1.58 (9H, s), 1.46 (9H, s), 1.40- 1.29 (2H, m), 1.13-1.04 (2H, m)。 (5)5-(苄氧基）-6-甲基-2-[3-(哌啶-4-基）丙基]嘧啶-4-羧酸第 三丁酯鹽酸鹽
仿實施例1-(7)，將5-(苄氧基）-2-{[1-(第三丁氧羧基）哌 啶-4-基]甲基卜6-甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯置換爲5-(苄氧 基）-2-{3-[1-(第三丁氧羧基）哌啶-4-基]丙基}·6-甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯（3.4 g，6.5 mmol)，得標題化合物之粗生成物 (3.0 g，6.5 mmol)(產率定量）。 . MS m/z ： 426 (M + H)+。 (6){ [(2-(3-[1-(4-第三丁苯基）哌啶-4-基]丙基卜5-羥基-6-甲 基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 仿實施例 1-(8)、1-(9)、6-(2)、1-(11)，將 5-(苄氧基）-6· 甲基-2-[(哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-羧酸第三丁酯鹽酸鹽置 換爲5-(苄氧基）-6 -甲基-2-[3-(哌啶-4-基）丙基]嘧啶-4·羧酸 第三丁酯鹽酸鹽（3.0 g，6.5 mmol)，得標題化合物（1.2 g， 2.5 mmol)白色固體（產率39%)。 -296- 200948797 MS m/z : 469 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) &lt;5 ： 9.23 (1H, t, J = 5 Hz), 7.20 (2H, d, J = 9 Hz), 6.84 (2H, d, J = 9 Hz), 3.87 (2H, d, J = 5 Hz), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 2.80 (2H, t, J = 7 Hz), 2.56 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 1.85- 1.72 (2H, m), 1.44- 1.33 ( 1 H, m), 1.32 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.28-1.16 (4H, m), 1.23 (9H，s)。 實施例189
{[(2-{4-[l-(4-第三丁苯基）哌啶-4-基]丁基卜5-羥基-6-甲基 嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
OH (1)4-(4-氰基丁基）哌啶-卜羧酸第三丁酯
仿實施例1-(1)，將4-側氧哌啶-1-羧酸第三丁酯置換爲 4-(3-氧丙基）哌啶-1-羧酸第三丁酯（5.2 g，21 mmol)，得4-[(3E)-4-氰基丁 - 3-烯-1-基]哌啶-卜羧酸第三丁酯及4-[(3Z)-4-氰基丁 -3-烯-卜基]哌啶-1-羧酸第三丁酯之混合物（4.5 g, 17 mmol)無色油狀物質（產率80%)。 仿實施例1-(2)，將4-(氰基亞甲基）喊陡·ι·錢酸第三丁 酯置換爲4-[(3Ε)-4-氰基丁 -3-烯-1-基]哌啶-1-羧酸第三丁 酯及4-[(3Ζ)-4-氰基丁 -3-烯-1-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯之 混合物（2.3 g，8_6 mmol)，得標題化合物（2.3 g，8.6 mmol) 無色油狀物質（產率99%)。 1H-NMR (500MHz, CDC13) &lt;5 ： 4.20-4.05 (2H, m), 2 78 -297- 200948797 2.64 (2H, m), 2.36 (2H, t, J = 6 Hz), 1.70-1.61 (5H, m), 1.51-1.42 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.45-1.35 (2H, m), 1.14-1.02 (2H，m)。 (2)4-(5-胺基-5-亞胺戊基）哌啶-l-羧酸第三丁酯乙酸鹽
仿實施例1-(3)，將4-(氰甲基）哌啶-1-羧酸第三丁酯置 換爲4-(4-氰基丁基）哌啶-1-羧酸第三丁酯（2.3 g，8.6 mmol) ，得標題化合物（2.1 g，6.0 mmol)白色固體（產率70%)。 MS m/z : 284 (M + H)+。 (3)5-(苄氧基）-2-{4-[1-(第三丁氧羰基）哌啶-4-基]丁基}-6-羥基嘧啶-4-羧酸第三丁酯
仿實施例1-(4)，將4-(2-胺基-2-亞胺乙基）哌啶-1-羧酸 第三丁酯乙酸鹽置換爲4-(5-胺基-5-亞胺戊基）哌啶-丨·羧酸 第三丁醋乙酸鹽（2.1 g，6.0 mmol)，得標題化合物（2 $ g 5.2 mmol)黃色固體（產率87%)。 MS m/z : 542 (M + H)+ ; 1H-NMR (500MHz, CDC13) δ ： 7.48-7.44 (2H, m), η 4〇 7.31 (3H，m), 5.24 (2H，s), 4.15-3.95 (2H，m)，2.70-2 55 (2H，m)，2.66 (2H, t，J = 8 Hz), 1.80-1.71 (2H, m)，1 69 1.60 (3H, m), 1.52 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.41-1.28 (2H m) 1.28-1.16 (2H, m), 1.15-1.00 (2H, m)。 -298- 200948797 (4)5-(苄氧基）_2-{4-[1-(第三丁氧羰基）哌啶_4_基]丁基}6 甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯
仿實施例1-(5)，1-(6)，將5-(苄氧基）-2-{[1-(第三丁氧羧 基）哌啶-4-基]甲基}-6-羥基嘧啶-4-羧酸第三丁酯置換爲5-( 苄氧基）-2-{4-[1-(第三丁氧羧基）哌啶-4·基]丁基卜6_羥基嘧 0 啶·4·羧酸第三丁酯（2.8 g，5.2 mmol)，得標題化合物（1.7 g， 3.1 mmol)黃色油狀物質（產率60%)。 MS m/z : 540 (M + H)+ ； 1H-NMR (500MHz, CDC13) δ ： 7.44-7.34 (5H, m), 4.99 (2H, s), 4.13-3.94 (2H, m), 2.91 (2H, t, J = 7 Hz), 2.75-2.61 (2H, m), 2.45 (3H, s), 1.84- 1.73 (2H, m), 1.70- 1.5 8 (3H, m), 1.58 (9H, s), 1.46 (9H, s), 1.44- 1.3 3 (2H, m), 1.33 - 1.22 (2H, m), 1.1 3-1.04 (2H, m)。 〇 (5)5-(苄氧基）-6 -甲基- 2-[4-(哌啶-4-基）丁基]嘧啶-4-羧酸第 三丁酯鹽酸鹽
仿實施例1_(7)，將5-(苄氧基）-2-{[1-(第三丁氧羰基）哌 啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶羧酸第三丁酯置換爲5-(苄氧 基）-2-{4-[1-(第三丁氧羰基）哌啶-4-基]丁基}·6-甲基喃啶-4-羧酸第三丁酯（1.7 g，3.1 mmol)，得標題化合物之粗生成物 -299- 200948797 (1.5 g, 3· 1 mmol)(產率定量）。 MS m/z : 440 (M + H)+。 (6){[(2-{4-[l-(4-第二丁本基）脈陡-4-基]丁基丨·5 -經基-6-甲 基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 仿實施例 1-(8)、1-(9)、6-(2)、1-(11)，將 5-(苄氧基）-6-甲基-2-[(哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-羧酸第三丁酯鹽酸鹽置換 爲5-(节氧基）-6 -甲基-2- [4-(峨陡-4-基）丁基]嚼陡竣酸第 三丁酯鹽酸鹽（1.5 g，3.1 mmol)，得標題化合物（on g， 0.22 mmol)白色固體（產率7.1%)。 MS m/z ： 483 (M + H)+ ; lH-NMR(500MHz, DMSO-d6)&lt;5 ： 9.25 (1H, t, J = 3 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8 Hz), 3.87 (2H, d, J = 3 Hz), 3.59 (2H, d, J = 12 Hz), 2.80 (2H, t, J = 7 Hz), 2.56 (2H, t, J = 12 Hz), 2.42 (3H, s), 1.80- 1.65 (3H, m), 1.40-1.31 (2H, m), 1.30-1.25 (2H, m), 1.24-1.13 (4H, m), 1.23 (9H, s)。 實施例190 ]甲基}-5-羥基-6-甲
(S)-2-{[(2-{[l-(4-第三丁 苯基）哌啶-4-基 基嘧啶-4-基）羰基]胺基}丙酸
Ncn^VH 仿實施例1-(9)〜1-(11)，將甘胺酸乙酯鹽酸鹽（0.27 g, 1.9 mmol)置換爲L-丙胺酸乙酯鹽酸鹽（0.25 g，1.6 mmol)，得 標題化合物（0.20 g，0.45 mmol)淡黃白色固體（產率42%)。 - 300- 200948797 MS m/z : 455 (M + H)+ ； lH-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ : 9.26 (1H, d, J = 7 Hz), 7.20 (2H, dd, J 二 9 Hz, 1 Hz), 6.84 (2H, dd, J = 9 Hz, 1 Hz), 4.44-4.36 (1H, m), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.07-1.96 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 12 Hz), 1.44 (3H, d, J = 7 Hz), 1.36 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.23 (9H，s)。 實施例191 Ο [({5-羥基-6·(甲硫基）-2-[(1-苯基哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基 }羧基）胺基]乙酸 0 'rrN'YAN^rc μ/0Ηη 0 (1)({[5-(苄氧基）-2-[U-苯基哌啶-4-基）甲基]-6-{[(三氟甲基 )磺醯基]氧基}嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯
將實施例2-(3)所得5-(苄氧基）-6-羥基-2-[(l-苯基哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-羧酸第三丁酯（1.9 g，4·0 mmol)溶解於四氫 呋喃（20 mL)及甲醇（20 mL)之混合溶劑，加氫氧化鈉水溶 液（8 M, 6 mL, 48 mmol)後，於60°C攪拌4小時。反應液冷 却至室溫，減壓濃縮，於所得殘渣加鹽酸後，濾取析出之 固體，得5-(苄氧基）-6-羥基-2-[(l-苯基哌啶-4-基）甲基]嘧 啶-4-羧酸（1.6 g，3.9 mmol)白色固體（產率97%)。 將此溶解於Ν,Ν-二甲基甲醯胺（50 mL)，加1,1’-羧基雙 301- 200948797 (1H-咪唑）（0.76 g，4.7 mmol)及二異丙基乙胺（2.0 mL，12 mmol)後，於氮氣雰圍下，室溫攪拌30分。於反應液加甘 胺酸乙酯鹽酸鹽（0.81 g, 5.8 mmol)後，於室溫攪拌17.5小 時。將反應液減壓濃縮，於所得殘渣加乙酸乙酯後，有機 層以鹽酸及飽和碳酸氫鈉水溶液順次洗淨，以硫酸鈉乾燥 。減壓蒸除溶劑後，所得殘渣以矽膠層析（Biotage公司， 溶析溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製，將與薄層層析之Rf値 =0.50(乙酸乙酯）對應之分率減壓濃縮，得[({5-(苄氧基）-6-羥基-2-[(1-苯基哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸 乙酯（1.5 g，3.1 mmol)(產率 79%)。 將此溶解於二氯甲烷（50 mL)，於-78°C加三氟甲磺酸酐 (0.62 mL, 3.7 mmol)及三乙胺（0.64 mL，4.6 mmol)後，於同 溫攪拌30分。於反應液注入水，以二氯甲烷萃取後，有 機層以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑後，所得殘渣以矽膠柱 層析（Biotage公司，溶析溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製，將 與薄層層析之Rf値=0.50(己烷/乙酸乙酯=1/1)對應之分率 減壓濃縮，得標題化合物（1.6 g, 2.5 mmol)(產率81%)。 1H-NMR (500MHz, CDC13) δ ： 8.14 (1Η, t, J = 4 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39-7.34 (3H, m), 7.26-7.24 (2H, m), 6.95 (2H, d, J = 8 Hz), 6.83 (1H, t, J = 8 Hz), 5.25 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 8 Hz), 4.23 (2H, d, J = 4 Hz), 3.67 (2H, d, J = 12 Hz), 2.92 (2H, d, J = 4 Hz), 2.72 (2H, dt, J = 12 Hz, 4 Hz), 2.11-2.05 (1H, m), 1.77 (2H, d, J = 12 Hz), 1.58-1.47 (2H，m), 1.33 (3H, t，J = 8 Hz)。 -302- 200948797 (2)[({5-(苄氧基）-6-(甲硫基）-2-[(l-苯基哌啶-4-基）甲基]嘧 啶-4-基}羰基）胺基]乙酸乙酯
將（{[5-(苄氧基）-2-[(1-苯基哌啶-4-基）甲基]-6-{[(三氟甲 基）磺醯基]氧基}嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯（0.32 g， 0.50 mmol)及甲硫醇酸鈉（0.053 g，0.75 mmol)溶解於 Ν,Ν-二甲基甲醯胺（5 mL)，於室溫攪拌17.5小時。將反應液減 壓濃縮’於所得殘渣加水（1 5 mL)後，於二氯甲烷萃取，有 機層以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑後，所得殘渣以矽膠柱 層析（Biotage公司，溶析溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製，將 與薄層層析之Rf値=0.50(己烷/乙酸乙酯=2/1)對應之分率 減壓濃縮，得標題化合物（0.19 g, 0.35 mmol)(產率69%)。 1H-NMR (500MHz, CDC13) 5 ： 8.37 (1H, t, J = 4 Hz), 7.60 (2H, d, J = 4 Hz), 7.41-7.34 (3H, m), 7.27-7.24 (2H, m), 6.95 (2H, d, J = 4 Hz), 6.83 (1H, t, J = 4 Hz), 5.17 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 8 Hz), 4.23 (2H, d, J = 4 Hz), 3.68 (2H, d, J = 8 Hz), 2.88 (2H, d, J = 4 Hz), 2.75 (2H, dt, J = 12 Hz, 4 Hz), 2.53 (3H, s), 2.17-2.05 (1H, m), 1.82 (2H, d, J = 12 Hz), 1-60-1.49 (2H, m)，1.31 (3H, t, J = 8 Hz)。 (3)[({5-羥基-6-(甲硫基）-2-[(l-苯基哌啶-4-基）甲基]嘧啶·4_ 基}羰基）胺基]乙酸乙酯
-303- 200948797 仿實施例8-(2)，將（{[5-(苄氧基）-2-{[l-(4-氯苯基）哌啶_ 4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯置換爲 [({5-(节氧基）-6-(甲硫基）-2-[(1-苯基哌陡-4-基）甲基]嘧陡_ 4 -基}鑛基）胺基]乙酸乙醋（0.19 g，0.35 mmol)，得標題化合 物（0.11 g, 0_25 mmol)(產率 73%)。 1H-NMR (500MHz, CDC13) 5 ： 11.66 (1H, s), 8.44 (1H, t, J = 8 Hz), 7.26-7.23 (2H, m), 6.95 (2H, d, J = 8 Hz), 6.83 (1H, t, J = 8 Hz), 4.28 (2H, q, J = 8 Hz), 4.21 (2H, d, J = 8 Hz), 3.68 (2H, d, J = 12 Hz), 2.81 (2H, d, J = 4 Hz), 2.72 0 (2H, dt, J = 12 Hz, 4 Hz), 2.57 (3H, s), 2.10-2.02 (1H, m), 1.79 (2H, d，J = 8 Hz)，1.54-1.43 (2H, m), 1.32 (3H, t，；[二 8 Hz)。 (4) [({5-羥基-6-(甲硫基）-2-[(1-苯基哌啶-4·基）甲基]嘧啶-4-基}羰基）胺基]乙酸 仿實施例1-(11)，將{[(2-{[1-(4-第三丁苯基）哌啶-4-基] 甲基卜5-羥基-6_甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸乙酯置換爲 [({5-羥基-6-(甲硫基）-2-[(1-苯基哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基 ❹ }羰基）胺基]乙酸乙酯（0.11 g，0.25 mmol)，得標題化合物 (0.020 g，0.048 mmol)白色固體（產率 19%)。 mp 1 56-1 57 °C ； 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 ： 9.39 (1H, s), 7.20-7.17 (2H, m), 6.91 (2H, d, J = 4 Hz), 6.73 (1H, t, J = 4 Hz), 4.00 (2H, d, J = 4 Hz), 3.67 (2H, d, J = 12 Hz), 2.80 (2H, d, J = 8 Hz), 2.66 (2H, dt, J = 8 Hz, 4 Hz), 2.53 (3H, s), 2.15-2.05 • - 304 - 200948797 (1H，m)，1.70 (2H，d，J =12 Hz)，1.38- 1.34 (2H，m)。 實施例192 ({[2-{[l-(4-氟苯基）哌啶-4-基]甲基）-5-羥基-6-(甲硫基）嘧 啶-4-基]羰基}胺基）乙酸
(1)({[5-(苄氧基）-2-{[1-(4-氟苯基）哌陡-4-基]甲基}-6_(甲硫 基）嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯
仿實施例191-(2)，將（{[5-(苄氧基苯基哌啶-4·基） 甲基]-6-{[(三氟甲基）磺醯基]氧基丨嘧啶-4-基]羰基}胺基） 乙酸乙酯置換爲實施例5-(3)所得（U5 ·(苄氧基）-2-{[ι_(4_氟 苯基）哌啶-4-基]甲基}-6-{[(三氟甲基）磺醯基]氧基}嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯（1.3 g，2.0 mmol)’得標題化合物 (0.87 g，1.6 mmol)(產率 79%)。 1H-NMR (500MHz，CDC13) &lt;5 : 8.36 (1H, t, J = 4 Hz), 7.61 (2H, d，J = 8 Hz), 7.41-7.33 (3H, m), 6.99-6.88 (4H, m), 5.17 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 8 Hz), 4.23 (2H, d, J =： 4 Hz)j 3.68 (2H, d, J = 8 Hz), 2.89 (2H, d, J = 4 Hz), 2.70 (2H, dt, J = 12 Hz, 4 Hz), 2.53 (3H, s)，2.17-2.05 (1H, m)，1.83 (2H, d，J = 12 Hz), 1.60-1.49 (2H，m)，1.31 (3H，t，J = 8 Hz)。 (2)({[2-{[l-(4-氟苯基）哌啶-4-基]甲基}-5·經基-6-(甲硫基） 嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯 -305- 200948797 n^〇h 0 仿實施例8-(2)，將（{[5-(苄氧基）-2-{[l-(4-氯苯基）哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯置換爲 ({[5-(苄氧基）-2-{[1-(4-氟苯基）哌啶-4-基]甲基}-6-(甲硫基） 嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯（0.87 g, 1_6 mmol)，得標題 化合物（0.58 g，1.3 mmol)(產率 80%)。 1H-NMR (500MHz, CDC13) 5 ： 1 1.66 (1H, s), 8.41 (1H, t, J = 8 Hz), 6.96-6.87 (4H, m), 4.28 (2H, q, J = 8 Hz), 4.21 (2H, d, J = 8 Hz), 3.54 (2H, d, J = 12 Hz), 2.82 (2H, d, J = 8 Hz), 2.67 (2H, dt, J = 12 Hz, 4 Hz), 2.57 (3H, s), 2.08-2.01 (1H, m), 1.79 (2H, d, J = 12 Hz), 1.54-1.43 (2H, m), 1.32 (3H，t, J = 8 Hz)。 (3)(丨[2-{[1-(4-氟苯基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-(甲硫基） 嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸 仿實施例1-(11)，將{[(2-{[1-(4-第三丁苯基）哌啶-4-基] 甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸乙酯置換爲 ({[2-{[1-(4-氟苯基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-(甲硫基）嘧 啶-4·基]羰基丨胺基）乙酸乙酯（0.58 g, 1.3 mmol)，得標題化 合物（0.41 g, 0.94 mmol)白色固體（產率76%)。 mp 228-23 0 °C ； 1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) &lt;5 : 7.03 -6.99 (2H, m), 6.94- 6.91 (2H, m), 3.88 (2H, t, J = 6 Hz), 3.53 (2H, d, J = 12 Hz), 2.74 (2H, d, J = 8 Hz), 2.60 (2H, dt, J = 8 Hz, 4 Hz), - 306- 200948797 2.46 (3H, s), 2.09-1.94 (1H, m), 1.71 (2H, d, J = 12 Hz), 1.3 8- 1.34 (2H, m)。 實施例193 ({[2-{[1-(4-第三丁苯基）哌啶-4-基]甲基}_5_羥基-6-(甲硫基 )嘧啶-4-基]羰基丨胺基）乙酸
(1) [1-(4-第三丁苯基）哌啶-4-基]乙腈 仿實施例1-(1)、（2)，將4-側氧哌啶_ι·羧酸第三丁酯置 換爲實施例167-(1)所得1-(4-第三丁苯基）哌啶-4-酮（18 g, 78 mmol)，得標題化合物（15 g，60 mmol)(產率 77%)。 1H-NMR (500MHz, CDC13) (5 ： 7.28 (2H, d, J = 9 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9 Hz), 3.67 (2H, d, J = 13 Hz), 2.70 (2H, d, J = 12 Hz), 2.35 (2H, d, J = 7 Hz), 1.93 (2H, d, J = 13 Hz), 1.87- 1.80 (2H，m), 1.54-1.51 (1H, m), 1.29 (9H, s)。 (2) 5-(苄氧基）-2-{[l-(4-第三丁苯基）哌啶-4·基]甲基卜6-羥 基嘧啶-4-羧酸第三丁酯
仿實施例1-(3)、1-(4)，將4-(氰甲基）喊啶-1-殘酸第三 丁酯置換爲[1-(4-第三丁苯基）哌啶-4-基]乙腈（15 g，60 mmol) ’得標題化合物（6.1 g，11 mm〇l)固體（產率22%)。 1H-NMR (500MHz, CDC13) 5 ： 7.46 (2H, d, J = 7 Hz), 7.39-7.30 (3H, m), 7.27-7.25 (2H, m), 6.87 (2H, brs), 5.25 -307- 200948797 (2H, s), 3.61 (2H, d, J = 12 Hz), 2.66 (2H, brs), 2.66 (2H, d, J = 7 Hz), 2.02 (2H, brs), 1.79 (2H, d, J = 12 Hz), 1.52 (9H，s), 1.54-1.51 (1H，m)，1.28 (9H, s)。 (3)({ [5-(苄氧基）-2-{[1-(4-第三丁苯基）哌啶-4-基]甲基}-6-{[(三氟甲基）磺醯基]氧基}嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯
仿實施例191-(1)，將5-(苄氧基）-6-羥基-2-[(l-苯基哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-羧酸第三丁酯置換爲5-(苄氧基）-2-{ [Ι-Η-第三丁 苯基）哌啶 -4-基]甲基卜6-羥 基嘧啶 -4-羧酸 第三丁 酯（1_6 g，3.0 mmol)，得標題化合物（1.1 g，1.6 mmol)(產率 5 3%)。 1H-NMR (500MHz, CDC13) &lt;5 ： 8.15 (1H, t, J = 4 Hz), 7.50 (2H, d, J = 4 Hz), 7.40-7.36 (3H, m), 7.29-7.27 (2H, m), 6.90 (2H, d, J = 8 Hz), 5.26 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 8 Hz), 4.24 (2H, d, J = 4 Hz), 3.64 (2H, d, J = 8 Hz), 2.92 (2H, d, J = 4 Hz), 2.69 (2H, dt, J = 8 Hz, 4 Hz), 2.11-2.05 (1H, m), 1.77 (2H, d, J = 12 Hz), 1.5 8- 1.47 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 8 Hz), 1.29 (9H，s)。 (4)({[5-(苄氧基-(4_第三丁苯基）哌啶-4_基]甲基}_6_( 甲硫基）嘧啶-4_基]羰基}胺基）乙酸乙酯
-308 - 200948797 仿實施例191-(2)，將（{[5·(苄氧基）-2·[(1-苯基哌啶-4-基） 甲基]-6-{[(三氟甲基）磺醯基]氧基}嘧啶_4-基]羰基}胺基） 乙酸乙酯置換爲（{[5-(苄氧基）-2-{[Μ4-第三丁苯基）哌啶_ 4-基]甲基}-6-{[(三氟甲基）磺醢基]氧基丨嘧啶-4-基]羰基} 胺基）乙酸乙酯（1.1 g, 1.6 mmol)，得標題化合物（0.59 g， 0.99 mmol)(產率 62%)。 1H-NMR (400MHz，CDC13) &lt;5 : 8.35 (1H, t, J = 4 Hz), 7.60 (2H，d, J 二 4 Hz), 7.41-7.32 (3H, m)，7.27 (2H, d, J = 8 Hz), 〇 6.96 (2H, d, J = 8 Hz), 5.17 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 8 Hz), 4.23 (2H, d, J = 4 Hz), 3.64 (2H, d, J = 12 Hz), 2.88 (2H, d, J = 8 Hz), 2.70 (2H, dt, J = 12 Hz, 4 Hz), 2.53 (3H, s), 2.17-2.05 (1H, m), 1.81 (2H, d, J = 8 Hz), 1.60-1.49 (2H, m), 1.31 (3H，t, J = 8 Hz), 1.29 (9H，s)。 (5)({[2-{[1-(4·第三丁苯基）哌啶-4-基]甲基卜5-羥基-6-(甲 硫基）嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯
仿實施例8-(2)，將（{[5-(苄氧基）-2-{[1-(4-氯苯基）哌啶_ 4-基]甲基卜6_甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯置換爲 ({[5-(苄氧基）-2-{[1-(4-第三丁苯基）哌啶-4-基]甲基丨-6-(甲 硫基）嘧啶-4-基]羧基}胺基）乙酸乙酯（0.59 g，0.99 mmol)， 得標題化合物（0.39 g，0.77 mmol)(產率78%)。 1H-NMR (5〇〇MHz，CDC13) (5 : 11.65 (1H, s), 8.43 (1H, t, J = 4 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8 Hz), -309- 200948797 4.27 (2H, q, J = 8 Hz), 4.21 (2H, d, J = 8 Hz), 3.63 (2H, d, J = 12 Hz), 2.81 (2H, d, J = 8 Hz), 2.68 (2H, dt, J = 8 Hz, 4 Hz), 2.57 (3H, s), 2.08-2.01 (1H, m), 1.78 (2H, d, J = 8 Hz), 1.54-1.41 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 8 Hz), 1.29 (9H, s)。 (6)({[2-{ [1-(4-第三丁苯基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-(甲 硫基）嘧啶-4-基]羰基丨胺基）乙酸 仿實施例1-(11)，將{[(2-{[1-(4-第三丁苯基）哌啶-4-基] 甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸乙酯置換爲 ({[2-{[1-(4-第三丁苯基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-(甲硫基 〇 )嘧啶-4-基]羰基丨胺基）乙酸乙酯（0.39 g，0.77 mmol)，得標 題化合物（0.34 g，0.71 mmol)白色固體（產率92%)。 mp 1 35- 1 36 °C ； 1H-NMR (400MHz,DMSOd6) &lt;5 : 12.88 (1H, brs), 12.21
(1H, s), 9.37 (1H, s), 7.20 (2H, d, J = 8 Hz), 6.84 (2H, d, J =8 Hz), 4.03-3.96 (2H, m), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 2.80 (2H, d, J = 8 Hz), 2.62 (2H, dt, J = 8 Hz, 4 Hz), 2.54 (3H,
s), 2.14-2.02 (1H, m), 1.70 (2H, d, J = 12 Hz), 1.41-1.32 (2H，m), 1.23 (9H，s)。 實施例194 ({[2-{ [6-(4-第三丁苯基）吡啶-3-基]甲基卜5-羥基-6-(甲硫基 )嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸
OH (1)5-(苄氧基）-2-{[6-(4-第三丁苯基）吡啶-3-基]甲基}-6-(甲 -310 200948797 硫基）嘧啶-4-羧酸第三丁酯
將實施例173 —（4)所得5-(苄氧基）-2-丨[6-(4-第三丁苯基） 吡啶-3-基]甲基}-6-{[(三氟甲基）磺醯基]氧基}嘧啶-4-羧酸 第三丁酯（0.73 g，1.1 mmol)溶解於Ν,Ν-二甲基甲醯胺（15 mL)，於室溫加甲硫醇鈉（0.12 g，1.7 mmol)後，攪拌50分 。於反應液加氯化鈉水溶液後，以乙酸乙酯萃取。萃取液 減壓濃縮後，所得殘渣以矽膠柱層析（森科技公司，溶析溶 劑：己烷/乙酸乙酯）精製，將與薄層層析之Rf値=0.55(己 烷/乙酸乙酯=2/1)對應之分率減壓濃縮，得標題化合物 (0.40 g，〇_72 mmol)淡橙色無定形固體（產率64%)。 1H-NMR (500MHz, CDC13) δ 8.73 (1Η, d, J = 2 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8 Hz), 7.52-7.46 (5H, m)，7.39 (2H，d，J = 8 Hz), 5.04 (2H, s), 4.28 (2H, s), 2.46 (3H, s), 1.58 (9H, s), 1.36 (9H，s)。 (2)({[2-{[6-(4-第三丁苯基）吡啶-3-基]甲基}-5-羥基-6-(甲 硫基）嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸 仿實施例 1-(9)、6-(2)、1-(11)，將 5-(苄氧基）-2-{[1-(4-第三丁苯基）哌啶-4-基]甲基卜6-甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯 置換爲5-(苄氧基）-2-{[6-(4-第三丁苯基）吡啶-3-基]甲基}-6-(甲硫基）嘧陡-4 -殘酸第三丁酯（0.40 g, 0.72 mmol)，得標 題化合物（0.09 g，0.19 mmol)淡黃白色固體（產率27%)。 -311- 200948797 MS m/z : 467 (M + H)+ ; 1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (1H, brs), 8.67 (1H, s), 7.98 (2H, d, J = 8 Hz), 7.87-7.84 (2H, m), 7.49 (2H, d, J = 8 Hz), 4.20 (2H, s), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 2.46 (3H, s)，1.31 (9H，s)。 實施例195 {[(2-{[l-(4-第三丁苯基）哌啶-4-基]甲基}-6-二氟甲基-5-羥 基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
(1)5-(苄氧基）-2-{[1-(4-第三丁苯基）哌啶-4-基]甲基}-6-二 氟甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯
將實施例1-(8)所得5-(苄氧基）-2-{[1-(4-第三丁苯基）哌 啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯（0.72 g，1.4 mmol)溶解於四氫呋喃（20 mL)，於氮氣雰圍下，-78°C加六 甲基二矽氮烷化鋰之四氫呋喃溶液（1 M, 2.7 mL，2.7 mmol) 後，於同溫攪拌20分。於反應液-78°C加N-氟苯磺醯亞胺 (0.86 g，2.7 mmol)後，於同溫攪拌20分。更於反應液加六 甲基二矽氮烷化鋰之四氫呋喃溶液（1 M，2.7 mL，2.7 mmol) 、攪拌20分後，加N-氟苯磺醯亞胺（0.86 g, 2.7 mmol)， 更攪拌2小時。於反應液加飽和氯化銨水溶液後，以乙酸 乙酯萃取。萃取液減壓濃縮後，所得殘渣以矽膠柱層析（森 -312- 200948797 科技公司，溶析溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製，將與薄層層 桁之Rf値=0.50(己烷/乙酸乙酯=4/1)對應之分率減壓濃縮 ’得標題化合物（0.16 g，0.28 mmol)淡黃色油狀物質（產率 21%)。 1H-NMR(500MHz, CDC13)5 ： 7.44-7.38 (5H, m), 7.26 (2H,
d, J = 9 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9 Hz), 6.69 (1H, t, J = 54 Hz), 5.12 (2H, s), 3.63 (2H, d, J = 13 Hz), 3.00 (2H, d, J = 7 Hz), 2.68 (2H, t, J = 13 Hz), 2.15-2.04 (1H, m), 1.78 (2H, d, J = 13 Hz), 1.61 (9H, s), 1.51 (2H, d, J = 13 Hz), 1.28 (9H, (2)({ [5-(苄氧基）-2-{[1-(4-第三丁苯基）哌啶-4-基]甲基卜6- 二氟甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯
仿實施例1-(9)，將5-(苄氧基）-2-{[1·(4-第三丁苯基）哌 啶-4-基]甲基卜6-甲基嘧啶-4-羧酸第三丁酯置換爲5-(苄氧 基）-2-{ [1-(4-第三丁苯基）哌啶-4-基]甲基}-6-二氟甲基嘧 啶-4-羧酸第三丁酯（0.16 g，0.28 mmol)，得標題化合物 (0.15 g，0.25 mmol)淡黃色油狀物質（產率88%)。 1H-NMR(500MHz，CDC13) δ ： 8.32 (1Η, t, J = 5 Hz), 7.49 (2H, d, J = 6 Hz), 7.42-7.37 (3H, m), 7.27 (2H, d, J = 9 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9 Hz), 6.79 (1H, t, J = 54 Hz), 5.23 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.27 (2H, d, J = 5 Hz), 3.65 (2H, d, J = 12 Hz), 3.01 (2H, d, J = 7 Hz), 2.70 (2H, t, J = 12 Hz), -313- 200948797 2.11-2.04 (1H, m), 1.77 (2H, d, J = 12 Hz), 1.56- 1.53 (2H, m)，1.32 (3H, t，J = 7 Hz), 1.29 (9H, s)。 (3){ [(2-{[1-(4-第三丁苯基）哌啶-4-基]甲基}-6-二氟甲基-5-羥基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸乙酯
仿實施例1-(1〇)，將（{[5·(苄氧基）-2-{[1-(4-第三丁苯基） 哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯置 換爲（{[5-(苄氧基）-2-{ [1-(4-第三丁苯基）哌啶-4-基]甲基Ιό-二氟甲 基嘧啶 -4-基] 羰基 } 胺基） 乙 酸乙酯 （0.80 g， 1.3 mmol)，得標題化合物（0.42 g，0.83 mmol)淡黃色固體（產率 64%)。
lH-NMR(500MHz, CDC13) δ ： 11.73 (1Η, s), 8.46 (1H, t, J =6 Hz), 7.27 (2H, d, J = 9 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9 Hz), 6.87 (1H, t’ J = 54 Hz), 4.30 (2H, q，J 二 7 Hz), 4.23 (2H，d，J = 6 Hz), 3.63 (2H, d, J = 13 Hz), 2.93 (2H, d, J = 7 Hz), 2.68-2.64 (2H, m), 2.05-2.01 (1H, m), 1.78- 1.73 (2H, m), 1.54-1.48 (2H，m), 1.34 (3H, t, J = 7 Hz)，1.28 (9H, s)。 (4){[(2-{[l-(4-第三丁苯基）哌啶-4-基]甲基}-6-二氟甲基-5-羥基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 仿實施例1-(11)，將{[(2-{[ 1-(4-第三丁苯基）哌啶-4-基] 甲基卜5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸乙酯置換爲 {[(2-{ [1-(4-第三丁苯基）哌啶-4-基]甲基}-6-二氟甲基-5-羥 基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸乙酯（0.42 g, 0.83 mmol) » % -314- 200948797 標題化合物（0.35 g，0.73 mmol)淡黃色固體（產率88%)。 MS m/z ： 477 (M + H)+ ； 1 H-NMR(500MHz, DMSO-d6)d ： 12.29 (1H, s), 9.66 (1H, t, J = 6 Hz), 7.85-7.30 (4H, m), 7.17 (1H, t, J = 53 Hz), 4.03 (2H, d, J = 6 Hz), 3.56-3.50 (2H, m), 3.48-3.20 (4H, m), 2.40-2.15 (1H, m), 2.98-2.90 (2H, m), 1.90- 1.73 (2H, m)，1.27 (9H，s)。 實施例19 6 〇 {[(2-{[反- 5-(4-氟苯基）-1，3-二噚烷-2-基]甲基}-5-羥基-6-甲 基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
r0^rV%、0H
(1)2-(4-氟苯基）丙-1，3-二醇 將 1-氟-4-碘苯（6.7 g,30 mmol)、丙二酸二乙酯（5·5 mL， 36 mmol)、碳酸铯（39 g，0.12 mol)、L-脯胺酸（1.4 g，12 mmol)及碘化銅（1.1 g，6.0 mmol)懸浮於二甲亞楓（60 mL)， O 於氮氣雰圍下，室溫激烈攪拌3日。於反應液加水，以乙 酸乙酯萃取後，有機層以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑後， 所得殘渣以矽膠柱層析（森科技公司，溶析溶劑：己烷/乙 酸乙酯）精製，將與薄層層析之Rf値=0.64(己烷/乙酸乙酯 = 2/1)對應之分率減壓濃縮，得（4-氟苯基）丙二酸二乙酯油 狀物質（3.5 g)。於氮氣雰圍下，將氫化鋰鋁（1.2 g，32 mmol)懸浮於四氫呋喃（26 mL)，於0°C以5分滴下（4-氟苯 基）丙二酸二乙酯（3.3 g，13 mmol)之四氫呋喃溶液（1〇 mL) -315- 200948797 後’於室溫攪拌4小時。將反應液滴下於〇t冷却之鹽酸 (1 M)後’以乙酸乙酯萃取，將萃取液以飽和碳酸氫鈉水溶 液洗淨’以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑後，所得殘渣以矽 膠柱層析（森科技公司，溶析溶劑··己烷/乙酸乙酯）精製， 將與薄層層析之Rf値=〇.24(乙酸乙酯）對應之分率減壓濃 縮’得標題化合物（1.7 g，9.8 mmol)無色油狀物質（產率 3 5%)。 lH-NMR(500MHz, CDC13)5 ： 7.22 (2H，dd, J = 9 Hz, 5
Hz), 7.03 (2H, t, J = 9 Hz), 4.01-3.90 (4H, m), 3.09 (1H, tt, J = 7 Hz, 5 Hz), 2_02 (2H, t, J = 5 Hz)。 (2)5-(苄氧基）-2-(2,2-二甲氧基乙基）-6-羥基嘧啶-4-羧酸第 三丁酯
仿實施例1-(3)、1-(4)，將4-(氰甲基）哌啶-1-羧酸第三 丁酯置換爲3,3-二甲氧基丙腈（3.5 g，30 mmol)，得標題化 合物（1.4 g，3.5 mmol)固體（產率 58%)。 lH-NMR(500MHz, CDC13) 5 ： 10.35 (1H, brs), 7.47 (2H, d, J = 7 Hz), 7.37 -7.30 (3H, m), 5.28 (2H, s), 4.66 (1H, t, J = 5 Hz)，3.44 (6H, s)，3.00 (2H, d，J = 5 Hz), 1.50 (9H, s)。 (3)U[5-(苄氧基）-2-(2,2-二甲氧基乙基）-6-甲基嘧啶-4-基] 羰基}胺基）乙酸乙酯
-316- 200948797 仿實施例1-(5)、1-(6)、1-(9) ’將5-(苄氧基）-2-([丨_(第 三丁氧羧基）哌啶-4-基]甲基卜6-羥基嘧陡-4-羧酸第三丁酯 置換爲5-(苄氧基）-2-(2,2-二甲氧基乙基）-6-羥基嘧啶羧 酸第三丁酯（0.62 g，1.6 mmol)，得標題化合物（0.64 g，1.5 mmol)白色固體（產率94%)。 lH-NMR(500MHz，CDC13) &lt;5 : 8.31 (1H, t, J = 5 Hz), 7.48 (2H, d, J = 7 Hz), 7.40-7.32 (3H, m), 5.11 (2H, s), 5.08 (1H, t, J = 6 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 4.24 (2H, d, J = 5 Hz), 〇 3.39 (6H, s), 3.26 (2H, d, J = 6 Hz), 2.45 (3H, s), 1.31 (3H, t, J = 7 Hz)。 (4) {[(5-(苄氧基）-2-([反-5-(4-氟苯基）-1,3-二噚烷-2-基]甲 基}-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸乙酯
〇 將（{[5-(苄氧基）-2-(2,2-二甲氧基乙基）-6-甲基嘧啶-4-基] 羰基}胺基）乙酸乙酯（1.2 g，2.8 mmol)溶解於甲苯（10 mL)， 加2-(4-氟苯基）丙·1，3-二醇（0.57 g，3.4 mmol)及對甲苯磺 酸一水合物（16 mg，0.08 mmol)後，於氮氣雰圍下，加熱回 流1小時。於反應液注入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙 酯萃取後，萃取液以飽和氯化鈉水溶液洗淨，有機層以硫 酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑後，所得殘渣以矽膠柱層析（森科 技公司，溶析溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製，將與薄層層析 之Rf値=0.44及0.34(己烷/乙酸乙酯=1/2)對應之分率各減 壓濃縮’得{[(5-(苄氧基）-2-{[反-5-(4-氟苯基）-1,3-二曙烷· -317- 200948797 2-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸乙酯（0.95 g， 1.8 mmol)及{[(5-(苄氧基）-2-{[順-5-(4-氟苯基）-1，3-二噚烷-2-基]甲基卜6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸乙酯（0.44 g, 0.84 mmol)各爲無色油狀物質（產率95%)。 反體：
Rf値=0.44(己烷/乙酸乙酯=1/2); lH-NMR(400MHz, CDC13) ό ： 8.37 (1Η, t, J = 5 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8 Hz), 7.42-7.35 (3H, m), 7.17 (2H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 7.02 (2H, t, J = 9 Hz), 5.28 (1H, t, J = 5 Hz), 5.12 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.25 (2H, d, J = 5 Hz), 4.18 (2H, dd, J = 12 Hz, 5 Hz), 3.84 (2H, t, J = 12 Hz), 3.32 (2H, d, J = 5 Hz), 3.31-3.22 (1H, m), 2.48 (3H, s), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz). 順體：
Rf値=0.34(己烷/乙酸乙酯=1/2); lH-NMR(400MHz, CDC13) &lt;5 : 8.35 (1H, t, J = 5 Hz), 7.54 (2H, dd, J = 9 Hz, 6 Hz), 7.49 (2H, d, J = 7 Hz), 7.42-7.34 (3H, m), 7.01 (2H, t, J = 9 Hz), 5.35 (1H, t, J = 5 Hz), 5.11 (2H, s), 4.30-4.21 (4H, m), 4.18 (2H, d, J = 12 Hz), 3.96 (2H, d, J = 5 Hz), 3.33 (2H, d, J = 5 Hz), 2.65 (1H, brs), 2.48 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。 (5){[(2-{[反-5-(4-氟苯基）-1,3-二噚烷-2-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸乙酯 -318- 200948797
仿實施例1-(10)，將（{[5-(苄氧基）-2-{[l-(4-第三丁苯基） 哌啶-4-基]甲基卜6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸乙酯置 換爲{[(5-(苄氧基）·2-{[反-5-(4·氟苯基）-1,3-二曙烷-2-基]甲 基Μ-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸乙酯（0.95 g，1.8 mmol)，得標題化合物（0.72 g，1.7 mmol)無定形固體（產率 90%)。
〇 1H-NMR(500MHz, CDC13)(5 ： 11.43 (1H, s), 8.49 (1H, t, J =6 Hz), 7.15 (2H, dd, J = 8 Hz, 5 Hz), 7.01 (2H, t, J = 8 Hz), 5.20 (1H，t, J = 5 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7 Hz), 4.21 (2H, d, J = 6 Hz), 4.17 (2H, dd, J = 12 Hz, 4 Hz), 3.80 (2H, t, J = 11 Hz), 3.28-3.21 (1H, m), 3.25 (2H，d，；[二 5 Hz), 2.55 (3H，s)，1.33 (3H，t，J = 7 Hz)。 (6){[(2-{[反-5-(4-氟苯基）-l，3-二噚烷-2-基]甲基卜5-羥基-6_甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 Ο 仿實施例1-(11)，將{[(2-UM4-第三丁苯基）哌啶-4-基] 甲基卜5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸乙酯置換爲 {[(2-{[反-5-(4-氟苯基）-1，3-二噚烷-2-基]甲基}-5-羥基-6·甲 基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸乙酯（0.72 g，1.7 mmol)，得標 題化合物（0.53 g，1.3 mmol)白色固體（產率78%)。 mp 209 °C ； MS m/z : 406 (M + H)+ ； 計算値分析 C19H20FN3O6 : C，56.29; Η, 4.97 ； Ν, -319- 200948797 10.37 ; F，4.69.實測値：C，56.24 ; Η, 5.05 ； Ν, 10.42 ； F, 4.71 ； 1H-NMR (500MHz, CDC13) (5 ： 11.34 (1Η, s), 8.49 (1H, t, J = 6 Hz), 7.14 (2H, dd, J = 8 Hz, 6 Hz), 7.01 (2H, t, J = 8 Hz), 5.20 (1H, t, J = 5 Hz), 4.30 (2H, d, J = 6 Hz), 4.18 (2H, dd, J = 11 Hz, 4 Hz), 3.80 (2H, t, J = n Hz), 3.26-3.21 (3H, m), 2.56 (3H, s)。 實施例1 9 7 {[(2-{[反-5-(4-第三丁苯基）-1，3-二噚烷·2-基]甲基卜5-羥 基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 Γ°'τΤντΓΝ'ΥΛΗ&quot;ΝΙί0Η 人。0 (1) 2-(4-第三丁苯基）丙-1，3-二醇 仿實施例196-(1)，將1-氟-4-碘苯置換爲丨·第三丁基-4-碘苯（0.89 mL, 5.0 mmol) ’ 得標題化合物（0.47 g, 2.3 mmol) 白色固體（產率45%)。 lH-NMR(500MHz, CDC13) 5 ： 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8 Hz), 4.03-3.98 (2H, m), 3.96-3.92 (2H, m), 3.12-3.07 (1H，m)，1.95 (2H，t, J = 6 Hz), 1.31 (9H, s)。 (2) {[(2-{[反-5-(4-第三丁苯基）-1,3-二噚烷-2-基]甲基卜5-羥 基-6-甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基丨乙酸 仿實施例196-(4)~196-(6)，將2-(4-氟苯基）丙-1，3-二醇置 換爲 2-(4-第三丁苯基）丙-1,3-二醇（0.20 g, 0.97 mmol)，得 標題化合物（0.23 g，0.51 mmol)白色固體（產率53%)。 -320- 200948797 MS m/z : 444 (M + H)+ ； 1H-NMR (500MHz，CDC13) &lt;5 : 11.36 (1H, s), 8.51 (1H, t, J = 6 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8 Hz), 5.20 (1H, t, J = 6 Hz), 4.30 (2H, d, J = 6 Hz), 4.19 (2H, dd, J = 12 Hz, 4 Hz), 3.83 (2H, t, J = 12 Hz), 3.26 (2H, d, J = 6 Hz), 3.26-3.20 (1H, m), 2.56 (3H, s), 1.30 (9H, s)。 實施例1 9 8 {[(2-{[反-5-(聯苯-4-基）-1,3-二噚烷-2-基]甲基}-5-羥基- 6-O 甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
(1) 2-(聯苯-4-基）丙-1,3-二醇 仿實施例196-(1) ’將1-氟-4-碘苯置換爲4-碘聯苯（1.4 g, 5 _0 mmol) ’得標題化合物（0.37 g, 1.6 mmol)白色固體（產率 3 3%)。 lH-NMR(500MHz, CDC13) &lt;5 ： 7.57 (4H, d, J = 8 Hz), 7.44 (2H, t, J = 8 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8 Hz), 4.08-4.03 (2H, m), 4.01-3.97 (2H, m), 3.19-3.14 (1H, m)，2.03 (2H，brs)。 (2) {[(2-{[反-5-(聯苯-4-基）-1,3-二噚烷-2-基]甲基}-5-羥基-6·甲基嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 仿實施例196-(4)~196-(6)，將2-(4-氟苯基）丙-1,3-二醇置 換爲2-(聯苯-4-基）丙-1,3-二醇（0.11 g，0.49 mmol)，得標題 化合物（0.082 g，0.18 mmol)白色固體（產率36%)。 -321 - 200948797 MS m/z : 464 (M + H)+ ； 1H-NMR (500MHz，DMSO-d6) 5 : 9.21 (1H, brs), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8 Hz), 7.45 (2H, t, J = 8 Hz)&gt; 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8 Hz), 5.27 (lH, t, J =5 Hz), 4.09 (2H, dd, J = 11, 4 Hz), 3.88 (2H, t, J = ^
Hz), 3.72 (2H, brs), 3.24-3.17 (1H, m), 3.11 (2H, d, J = 5 Hz), 2.43 (3H, s)。 實施例1 9 9 {[(5-羥基-6-甲基- 2-{[反-5-(4-吡啶·2-基）苯基-1,3-二嗶烷-Ο 2-基]甲基}嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸
γ〇Η 〇 (1)[(4-吡啶-2-基）苯基]丙二酸二乙酯 將（4 -溴苯基）丙二酸二乙醋（1.7 g，5.4 mmol)溶解於丨，4_ 二噚烷（30 mL) ’ 加 4,4,4’，4’，，5,5,5，，5，-八甲基-2,2’-雙-1，3,2-二噚硼茂烷（1.6 g，6.4 mmol)、乙酸鉀（1_3 g，13 mol) 及[1，1’-雙（二苯膦基）二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物 (0.22 g，0.27 mmol)後，於氮氣雰圍下，加熱回流5小時。 反應液冷却至室溫後，以矽藻土過濾。將濾液減壓濃縮後 ’所得殘渣以矽膠柱層析（森科技公司，溶析溶劑：己烷/ 乙酸乙酯）精製，將與薄層層析之Rf値=039(己烷/乙酸乙 酯=10/1)對應之分率減壓濃縮’得[4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二噚硼茂烷-2-基）苯基]丙二酸二乙酯油狀物質。將此溶解 於1，2-二甲氧基乙烷（15 mL)，加2-溴吡啶（0.53 mL, 5.6 -322- 200948797 mmol)、[1，1’-雙（二苯膦基）二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合 物（0.11 g, 0.14 mmol)、磷酸鉀水合物（1.8 g，8.4 mmol)及 水（1 · 5 mL)後，於氮氣雰圍下，加熱回流3小時。反應液 冷却至室溫後，加水而以乙酸乙酯萃取。將萃取液減壓濃 縮後，所得殘渣以矽膠柱層析（森科技公司，溶析溶劑：己 烷/乙酸乙酯）精製，將與薄層層析之Rf値=0.23(己烷/乙酸 乙酯=4/1)對應之分率減壓濃縮，得標題化合物（0.50 g, 1.6 mmol)淡紅色固體（產率30%)。 〇 1H-NMR (500MHz, CDC13) δ ： 8.70 (1Η, d, J = 5 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8 Hz), 7.78-7.72 (2H, m), 7.52 (2H, d, J = 8 Hz), 7.24 (1H, t, J = 5 Hz), 4.68 (1H, s), 4.27-4.20 (4H, m), 1_27 (6H，t，J = 7 Hz)。 (2)2-[(4-吡啶-2-基）苯基]丙-1，3-二醇 於氮氣雰圍下，將氫化銀銘（0.21 g, 5.6 mmol)懸浮於四 氫呋喃（10 mL)，於〇°C以5分滴下[(4-毗啶-2-基）苯基]丙 二酸二乙酯（0.58 g，1.9 mmol)之四氫呋喃溶液（10 mL)後， ^ 於同溫攪拌1.5小時。將反應液滴下於水後，所得懸浮液 以矽藻土過濾，濾液以乙酸乙酯萃取。將萃取液減壓濃縮 後，所得殘渣以矽膠柱層析（森科技公司，溶析溶劑：己烷 /乙酸乙酯）精製，將與薄層層析之Rf値=0.27(乙酸乙酯）對 應之分率減壓濃縮，得標題化合物（0.25 g，1.1 mmol)淡黃 色油狀物質（產率59%)。 1H-NMR (500MHz, CDC13) δ ： 8.68 (1Η, d, J = 5 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8 Hz), 7.78-7.74 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 8 -323 - 200948797
Hz), 7.35 (2H, d, J = 8 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 7 Hz, 5 Hz), 4.04 (2H, dd，J = 11 Hz, 7 Hz), 3.97 (2H, dd, J = 11 Hz, 5 Hz), 3.16 (1H, tt, J = 7 Hz, 5 Hz), 2.32 (2H, brs)。 (3){[(5-羥基-6-甲基-2-{[反-5-(4-吡啶-2-基）苯基-1,3-二噚 烷-2-基]甲基}嘧啶-4-基）羰基]胺基}乙酸 仿實施例196-(4)~196-(6)，將2-(4·氟苯基）丙-1,3-二醇置 換爲 2-[(4-吡啶-2-基）苯基]丙-1,3-二醇（0.13 g，0.55 mmol) ，得標題化合物（0.05 6 g，0.12 mmol)白色固體（產率22%)。 MS m/z ： 465 (M + H)+ ; 1H-NMR (500MHz，CDC13) &lt;5 : 11.47 (1H, s), 8.77 (1H, d, J = 5 Hz), 8.59 (1H, t, J = 5 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8 Hz), 7.86 (1H, t, J = 7 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7 Hz), 7.36-7.32 (3H, m), 5.28 (1H, t, J = 5 Hz), 4.25 (2H, d, J = 5 Hz), 4.25-4.22 (2H, m), 3.92 (2H, t, J = 11 Hz), 3.36 (1H, tt, J =： 11 Hz, 5 Hz), 3.38 (2H，d, J = 5 Hz), 2.55 (3H，s)。 實施例200 ({[5 -經基-6 -甲基-2-({反-5-[4-(N -甲基-N-苯基胺基）苯基]_ 1，3-二曙烷-2-基}甲基）嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸
(1)2-[4-(Ν-甲基-N-苯基胺基）苯基]丙-1，3-二醇 將（4 -溴苯基）丙二酸二乙酯（1.58 g，5.0 mmol)、N-甲苯胺 (1.1 mL，10 mmol)、二環己基（2’，4’，6’-三異丙聯苯-2-基）膦 (X-PHOS)(0.24 g，0_50 mmol)、碳酸鉀（1_7 g，13 mol)及參（ -324- 200948797
二亞苄基丙酮）二鈀（0.23 g, 0.25 mmol)懸浮於第三丁醇（30 mL)，於氮氣雰圍下，加熱回流3.5小時。反應液冷却至室 溫後，以矽藻土過濾。將濾液減壓濃縮後，所得殘渣以矽 膠柱層析（森科技公司，溶析溶劑：己烷/乙酸乙酯）精製， 將與薄層層析之Rf値=0.21(己烷/乙酸乙酯=10/1)對應之分 率減壓濃縮，得[4-(N-甲基-N-苯基胺基）苯基]丙二酸二乙 酯（1.4 g，4.0 mmol)褐色油狀物質（產率81%)。於氮氣雰圍 下，將氫化鋰鋁（0.49 g，13 mmol)懸浮於四氫呋喃（40 mL) ，將[4-(N-甲基-N-苯基胺基）苯基]丙二酸二乙酯（1.5 g，4.3 mmol)之四氫呋喃溶液（10 mL)於0°C以5分滴下後，同溫 攪拌2小時。將反應液滴下於水後，所得懸浮液以矽藻土 過濾，濾液以乙酸乙酯萃取，有機層以無水硫酸鈉乾燥。 減壓蒸除溶劑後，所得殘渣以少量之乙酸乙酯洗淨，得標 題化合物（0.78 g，3.0 mmol)白色固體（產率71%)。 lH-NMR(500MHz，CDC13) 5 ： 7.29 (2H, d, J = 7 Hz), 7.13 (2H, t, J = 8 Hz), 7.04 (2H, d, J = 7 Hz), 7.00-6.96 (3H, m), 3.98 (2H, dd, J = 11 Hz, 7 Hz), 3.93 (2H, dd, J = 11 Hz, 5 Hz)，3.30 (3H, s)，3.10-3.04 (1H, m), 1.95 (2H, brs)。 (2)({[5-羥基-6-甲基-2-({反-5-[4-(N-甲基-N-苯基胺基）苯基 ]-1，3-二噚烷-2-基}甲基）嘧啶-4-基]羰基}胺基）乙酸 仿實施例196-(4)〜196-(6)，將2-(4-氟苯基）丙-1,3-二醇置 換爲2-[4-(N-甲基-N-苯基胺基）苯基]丙-1,3-二醇（0.11 g, 0.44 mmol)，得標題化合物（0.11 g, 0.23 mmol)淡黃色固體（ 產率53%)。 -325- 200948797 MS m/z : 493 (M + H)+ ； 1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) ^ : 9.14 (1H, brs), 7.25 (2H, t, J = 7 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8 Hz), 6.96 (2H, d, J = 7 Hz),
6.94 (2H，d, J 二 8 Hz), 6.91 (1H，t, J = 7 Hz), 5.23 (1H, t, J =5 Hz), 4.03 (2H, dd, J = 11 Hz, 4 Hz), 3.79 (2H, t, J = 11
Hz), 3.64 (2H, brs), 3.22 (3H, s), 3.10 (2H, d, J = 5 Hz), 3.12-3.04 (1H, m), 2.42 (3H，s)。 實施例201 [({5-羥基-6-甲基-2-[(5-苯基-1，3-二氧庚環-2-基）甲基]嘧 〇 啶-4-基}羰基）胺基]乙酸 0
OH 仿實施例196-(4)~196-(6)，將2-(4-氟苯基）丙-1,3-二醇置 換爲2-苯基丁烷-1,4-二醇（0.12 g, 0.72 mmol)，得標題化合 物（0.17 g，0.41 mmol)白色固體（產率 57%)。 MS m/z ： 402 (M + H)+ ；
1H-NMR (500MHz, CDC13) 5 ： 1 1.34 (1H，s)，8.49 及 8.47 (計 1H，各 t，J = 6 Hz)，7.32-7.28 (2H, m)，7.24-7.18 (3H， m)，5.48 及 5.46 (計 1H，各 t，J = 6 Hz), 4.27 及 4.26 (計 2H，d，J = 6 Hz), 4.12-4.01 及 3.96-3.93 (計 2H，各 m)， 3.83-3.68 (2H, m), 3.25-3.17 (2H, m), 3.06-2.94 (1H, m), 2.54 及 2.53 (計 3H，各 s)，2.09-1.90 (2H，m)。 (試驗例1) 本發明之化合物之有用性（藥理活性）由以下之試驗來確 -326- 200948797 認。 用人肝癌由來Hep3B細胞株（ATCC, Manassas, VA)來評 價被驗化合物之活體外促紅血球生成素（EPO)誘導活性。 將 Hep3B細胞於 10%FBS(牛胎兒血清）存在下 DMEM (Dulbecco's修飾Eagle、培養基）中於37°C培養一夜（24-穴 板、1.0 X 105細胞/穴）。更換爲含有溶解於0.5%DMSO(二 甲亞颯）之被驗化合物（調製爲濃度12.5 /z M)或溶劑對照（對 照組：0.5% DMS0)之新鮮 DMEM(+10% FBS)後，於 37°C 培 〇 養24小時。回收培養上清後，用人EPO ELISA套組（幹細 胞科技公司）定量培養上清中EP0濃度。被驗化合物使用 實施例 1、2、5、20、43、56、100、103 ' 109、167、173 、181、193及198之各化合物。各實施例之EP0濃度以對 照組中EP0濃度之倍數表示。結果如表1。本發明之化合 物呈示優異EP0產能。 〇 -327- 200948797 【表1】 裤驗化合物_EPO濃度（倍〉 對 照 組 (0.5 % D M S 0) 1 實 施 例 1 98 實 施 例 2 37 實 施 例 5 29 實 施 例 20 127 實 施 例 43 262 實 施 例 56 158 實 施 例 100 104 實 施 例 103 100 實 施 例 109 142 實 施 例 167 225 實 施 例 173 184 實 施 例 181 155 實 施 例 193 147 實 施 例 198 108 [產業上之利用可能性] 本發明之具有5-羥基嘧啶-4-羧醯胺構造之新穎化合物具 有優異EPO產能，對促紅血球生成素之低下所起因之疾病 有用。具體而言，本發明之化合物或其藥理容許鹽作爲貧 血，尤其腎性貧血（透析期、保存期）、未熟兒貧血、伴隨 -328 - 200948797 慢性疾病之貧血、伴隨癌化學療法之貧血、癌性貧血之預 防及/或治療劑有用。更可作爲虛血性腦疾病等預防及/或 治療劑使用。 【圖式簡單說明】 ΛΕ 〇 ^\\\ 【主要元件符號說明】 Ο 〇
- 329-

Claims (1)

  1. 200948797 七、申請專利範圍: 1. 一種如下式（1)化合物或其藥理容許鹽，
    QH Ο
    ΝγΝ Η [式（1)中， 〇
    R1 爲-X-Q1、-X-Qi-Y-Q2、或-X-Q'Y-Q^Z-Q3 所示之基， X 爲單鍵、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH2n 、-0-、-S-、或-CO-， Q爲可有由取代基群α選擇之1個或2個取代胃 環或二環式之雜環基（該雜環基包括4至ι〇負之$ # 族雜環及非芳香族雜環、含有由氮原子、硫原+ 原子而成之群選擇之原子1或2個）， 取代基群α爲鹵素原子、氧基、羥基、硫院基、胺基 、氰基、C^C：6烷基，及鹵化C^C6烷基而成之群， Y 爲單鍵、-(：112-、-((：112)2-、-((：112)3-、-0：}12〇-、-〇(：112-、-0-、-S-、-NH-、-NCH3-、或-C0-， Q2爲可有由取代基群Θ選擇之1個或2個取代基之單 環或二環式之烴環基（該烴環基包括3至10員之芳香 族烴環及非芳香族烴環）、或可有由取代基群/3選擇 之1個或2個取代基之單環或二環性之雜環基（該雜環 基包括4至10員芳香族雜環及非芳香族雜環’含有 由氮原子、硫原子及氧原子而成之群選擇之原子1或 -330- 200948797 2個）， 取代基群；S爲鹵素原子、氧基、羥基、硫烷基、胺基 、氰基、硝基、甲醯基、烷基、鹵化烷基 、烷氧基、鹵化Ci-Ci烷氧基、烷硫烷基、 Ci~C6烷基胺基、（C^C*烷基KChC*烷基）胺基及C2~C7 烷醯基而成之群， Z 爲單鍵、_CR&quot;R12-、-(CH2)2-、-(CH〇3-、-CH2〇-、-〇CH2-、-Ο-、-s-、-NH-、-NCH3-、或-CO-， Rl1及R12各自爲氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、 © Ci〜C6烷基、幽化CpG烷基、烷氧基、或鹵化 α〜(：6烷氧基， Q3爲可有由取代基群τ選擇之1個或2個取代基之苯 基、可有由取代基群r選擇之1個或2個取代基之 〜c7環烷基、可有由取代基群r選擇之1個或2個 取代基之C3~C7環烯基、或可有由取代基群r選擇之 1個或2個取代基之單環或二環性之雜環基（該雜環基 包括4至10員芳香族雜環及非芳香族雜環，含有由 Ο 氮原子、硫原子及氧原子而成之群選擇之原子1或2 個）， 取代基群 r 爲鹵素原子、氧基、羥基、硝基、硫烷 基、胺基、氰基、ChCe烷基、鹵化 K6烷基、 烷氧基、鹵化（^〜(：6烷氧基、ChCe烷硫烷基、 Cl~c6烷基胺基、（ChG烷基KChCe烷基）胺基及 C2~c7烷醯基而成之群， -331- 200948797 R2爲C^Cs烷基、甲硫基、氟甲基、或二氟甲基、 R3爲氫原子、或甲基]。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其中 X 爲單鍵、-CH2-、-(CH2)2-、或- (CH2)3-。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其中 X爲單鍵、或-CH2-。 Ο
    4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其藥理 容許鹽’其中Q1爲可有由取代基群α選擇之丨個或2 個取代基之四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氧戊環基、二 氧己環基、二氧庚環基、氮雜環丁環基、吡咯卩定基、哌 啶基、氮雜環庚環基、哌阱基、二氫噚唑基、二氫噻唑 基、吡咯基、二氫吡咯基、吡啶基、二氫吡啶基、四氫 吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、嗒畊基、吡哄基、 吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噚唑基、異嗶唑基、托品 尼基（tropinyl )、色院基、異色院基、喹啉基、四氫喹 啉基、異喹啉基、或四氫異喹啉基。 5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其藥理 容許鹽，其中Q1爲由可有由取代基群α選擇之1個或 2個取代基之二氧己環基、二氧庚環基、吡咯啶基、哌 啶基、氮雜環庚環基、吡咯基、吡啶基、二氫吡啶基、 四氫吡啶基、嘧啶基、噻唑基、托品尼基、或四氫異喹 啉基。 6. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其藥理 容許鹽，其中Q1爲可有由取代基群ct選擇之1個或2 -332- 200948797 個取代基之哌啶基、或吡啶基。 7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其藥_ 容許鹽，其中取代基群α爲甲基及氧基而成之群。 8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物或其藥$ 容許鹽，其中 R1 爲-X-Qi-Y-Q2、或-X-Qi-Y-Q^Z-Q3 所希 之基、Y 爲單鍵、-CH2-、-(CH2)2-、或-(CH2)3-。 9. 如申請專利範圍第8項之化合物或其藥理容許鹽， Υ爲單鍵。 10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物或其藥$ 容許鹽，其中R1爲-X-Q^Y-Q2、或-X-Q'-Y-Q^Z-q3所希 之基、Q2爲可有由取代基群/3選擇之1個或2個 基之環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、 環庚烯基、苯基、萘基、四氫萘基、十氫萘基、氫茚基 、茚烯基、降莰基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氧戊 環基、二氧己環基、二氧庚環基、氮雜環丁環基、吡咯 啶基、哌啶基、氮雜環庚環基、哌阱基、二氫曙唑基、 二氫噻唑基、嗎啉基、吡咯基、二氫吡咯基、吡啶基、 二氫吡啶基、四氫吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、 嗒阱基、吡阱基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噚唑基 、異噚唑基、色烷基、異色烷基、苯并呋喃基、二氫苯 并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、吲哚基、異 吲哚基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉 基、苯并噚唑基、喹喏啉基、苯并噻唑基、苯并二氧己 環基、吲畊基、噻吩并吡啶基、二氫噻吩并吡啶基、呋 -333- 200948797 喃并吡啶基、或二氫呋喃并吡啶基。 11. 如申請專利範圍第10項之化合物或其藥理容許鹽，其 中Q2爲可有由取代基群yS選擇之1個或2個取代基之 苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、嗒阱基、吡畊 基、噻唑基、噚唑基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、 吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并噚唑基、喹喏啉基、 或苯并噻唑基。 Ο
    12. 如申請專利範圍第1〇項之化合物或其藥理容許鹽，其 中Q2爲可有由取代基群/3選擇之1個或2個取代基之 苯基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡阱基、或噻唑基。 13. 如申請專利範圍第丨至12項中任一項之化合物或其藥 理容許鹽，其中R1爲-X-Q'.Y-Q2、或-X-Q^Y-Q'Z-Q3所 示之基’取代基群β爲鹵素原子、羥基、氰基、硝基 、甲醯基、烷基、鹵化Ct〜C«烷基、C^CV烷氧基 、鹵化已〜匕烷氧基、C^Ca烷硫烷基、（Ci~C6烷基 )(已〜(：6院基）胺基，及c2~C7烷醯基而成之群。 14·如申請專利範圍第13項之化合物或其藥理容許鹽，其 Ψ取代基群β爲由氟原子、氯原子、羥基、氰基、硝 基、甲基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、三氟 甲基、甲硫基，及三氟甲氧基而成之群。 15·如申請專利範圍第1至14項中任一項之化合物或其藥 理容許鹽’其中R1爲所示之基，ζ爲 單鍵、-CRUr12.、-(CH〇2- ' -CH2O- ' -OCH2- &gt;-〇-&gt;. CO-、或-NCH3-，尺11及R12各自爲氫原子、甲基、或羥 -334- 200948797 基。 16. 如申請專利範圍第15項之化合物或其藥理容許鹽，其 中Z爲單鍵、或-CRUR12-，R11及R12各自爲氫原子、甲 基、或羥基。 17. 如申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物或其藥 理容許鹽，其中R1爲-X-Qi-Y-Q2-Z-Q3所示之基，Q3爲 可有由取代基群T選擇之1個或2個取代基之環丙基 、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己 烯基、環庚烯基、苯基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二 氧戊環基、二氧己環基、二氧庚環基、氮雜環丁環基、 吡咯啶基、哌啶基、氮雜環庚環基、二氫噚唑基、二氫 噻唑基、嗎啉基、吡咯基、二氫吡咯基、吡啶基、二氫 吡啶基、四氫吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、嗒畊 基、吡畊基、吡唑基、噻唑基、異噻嗖基、噚唑基、異 噚唑基、色烷基、異色烷基、苯并呋喃基、二氫苯并呋 喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚 基、嗤啉基、四氫唾啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、 咪唑并吡啶基、苯并噚唑啉基、喹喏啉基、苯并噻唑基 、苯并二氧己環基、吲哄基、噻吩幷吡啶基、二氫噻吩 并吡啶基、呋喃并吡啶基、或二氫呋喃并吡啶基。 18. 如申請專利範圍第17項之化合物或其藥理容許鹽，其 中Q3爲可有由取代基群r選擇之1個或2個取代基之 環丙基、環己基、環己烯基、苯基、二氧己環基、哌啶 基、吡咯基、吡啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、嗒畊 - 335 - 200948797 基、卩比哄基、噻哩基、曙哩基、異曙哩基、苯并呋喃基 、苯并噻吩基、苯并噻唑基、唾啉基、四氫喹啉基、異 喹啉基、咪挫并吡陡基、或苯并二氧己環基。 19.如申請專利範圍第17項之化合物或其藥理容許鹽，其 中Q3爲可有由取代基群r選擇之1個或2個取代基之 環己基、苯基、吡啶基、噻吩基、嚼啶基、塔阱基、啦 畊基、噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基 、唾啉基、異喹啉基、或苯并二氧己環基。 Ο 20.如 申請專利範圍第1至19項中任一項之化合物或其藥 理谷許鹽’其中R爲-X-Q -Y-Q2-Z-Q3所示之基，取代 基群T爲鹵素原子、羥基、硝基、胺基、氰基、Cl〜C6 烷基、鹵化烷基，及烷氧基而成之群。 21‘如申請專利範圍第20項之化合物或其藥理容許鹽，其 中取代基群 r 爲氟原子、氯原子、羥基、胺基、氰基 、甲基、第三丁基、甲氧基’及三氟甲基而成之群。 22. 如申請專利範圍第1至21項中任一項之化合物或其藥 ^ 理容許鹽’其中R2爲甲基、甲硫基、或二氟甲基。 23. 如申請專利範圍第1至21項中任一項之化合物或其藥 理容許鹽，其中R2爲甲基、或甲硫基。 24. 如申請專利範圍第1至23項中任一項之化合物或其藥 理容許鹽，其中R3爲氫原子。 25. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其中 R1爲-X-Q^Y-Q2所示之基， X 爲單鍵、-CH2-、-(CH2)2-、或- (CHOs-， -336- 200948797 Q1爲可有由取代基群α選擇之1個或2個取代基之 哌陡基、或耻陡基， 取代基群α爲由甲基而成之群， Υ爲單鍵， Q2爲可有由取代基群β選擇之1個或2個取代基之 苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、嗒阱基、吡阱 基、噻唑基、噚唑基、苯并噻吩基、吲哚基、喹琳基、 異喳啉基、苯并腭唑基、二氫苯并呋喃基、苯并噻唑基 、或嗤喏啉基， 取代基群/3爲由氟原子、甲基、第三丁基，及三氟 甲基而成之群之化合物或其藥理容許鹽。 26. 如申請專利範圍第25項之化合物或其藥理容許鹽，其 中’Q2爲可有由取代基群々選擇之1個或2個取代基 之苯基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡畊基、或噻唑基 〇 27. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其藥理 容許鹽，其中， R1 爲-X-Qi-Y-Q^Z-Q3 所示之基， X爲單鍵， Q1爲可有由取代基群α選擇之1個或2個取代基之 哌啶基、或吡啶基， 取代基群α爲由甲基而成之群， Υ爲單鍵， Q2爲可有由取代基群/3選擇之1個或2個取代基之 200948797 苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、嗒哄基、吡畊 基、噻唑基、噚哩基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、 異喹啉基、苯并曙唑基、二氫苯并呋喃基、苯并噻唑基 、或喹喏啉基， 取代基群yS爲氟原子及甲基而成之群， Z 爲單鍵、-CRnR12-、-(CH2)2-、-CH2〇-、-OCH2-、-〇-、-CO-、或-NCH3-， R11及R12各自爲氫原子、甲基、或羥基， 〇 Q3爲可有由取代基群r選擇之1個或2個取代基之 環丙基、環己基、環己稀基、苯基、二氧己環基、脈陡 基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、嗒哄 基、吡畊基、噻唑基、噚嗖基、異噚唑基、苯并呋喃基 、苯并噻吩基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、喹啉基、 異唾啉基、四氫喹啉基、或苯并二氧己環基， 取代基群r爲由氟原子、甲基，及甲氧基而成之群 〇 Ο 28.如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其藥理 容許鹽，其中， Q2爲可有由取代基群/3選擇之1個或2個取代基之 苯基、耻陡基、噻吩基、喃陡基、1¾:哄基、或噻哩基， Q3爲可有由取代基群r選擇之1個或2個取代基之 苯基、吡陡基、噻吩基、嘧啶基、嗒阱基、吡阱基、噻 哩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻哩基、喹啉基 、異喹啉基、或苯并二氧己環基。 -338- 200948797 29.如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其係 由下述選擇之化合物或其藥理容許鹽： {[(2-{[1-(4-第三丁苯基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基 嘧啶-4-基）羧基]胺基}乙酸、 [({5-羥基-6-甲基-2-[(l-苯基哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基} 羧基）胺基]乙酸、 {[(2-{[1-(4-氟苯基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羧基]胺基}乙酸、 ({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[4-(三氟甲基）苯基]哌啶-4-基}甲 基）嘧啶-4-基]羧基}胺基）乙酸、 {[(2-{[1-(聯苯-4-基）哌啶-4-基]甲基卜5-羥基-6-甲基嘧 啶-4-基）羧基]胺基}乙酸、 {[(2-{[1-(2’ -氟聯苯-4-基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲 基嘧啶-4-基）羧基]胺基}乙酸、 {[(2-{[1-(3’ -氟聯苯-4-基）哌啶-4-基]甲基卜5-羥基-6-甲 基嘧啶-4-基）羧基]胺基}乙酸、 {[(2-{[1-(4,-氟聯苯-4-基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲 基嘧啶-4-基）羧基]胺基丨乙酸、 {[(2-{[1-(4’ -氰聯苯-4-基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲 基嘧啶-4-基）羧基]胺基}乙酸、 {[(5-羥基-2-{[1-(4’-甲氧聯苯-4-基）哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基）羧基]胺基}乙酸、 {[(2-{[1-(2’ ，4’ -二氟聯苯-4-基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥 基-6-甲基嘧啶-4-基）羧基]胺基}乙酸、 -339- 200948797 {[(2-{[1-(4’-氟-2-甲聯苯-4-基）哌啶-4-基]甲基）-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羧基]胺基}乙酸、 {[(2-{[1-(4-苄基苯基）哌啶-4-基]甲基}·5-羥基-6-甲基嘧 啶-4-基）羧基]胺基}乙酸、 ({[2-({1-[4-(4-氟苄基）苯基]哌啶-4-基}甲基）-5-羥基-6-甲 基嘧啶_4_基]羧基}胺基）乙酸、 ({[5-羥基-6-甲基-2-({ 1-[4-(3-甲苄基）苯基]哌啶-4-基}甲 基）嘧啶-4-基]羧基丨胺基）乙酸、 〇 ({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[4-(4-甲苄基）苯基]哌啶-4-基}甲 基）嘧啶-4-基]羧基}胺基）乙酸、 ({[5-羥基-2-({1-[4-(4-甲氧苄基）苯基]哌啶-4-基}甲基）-6-甲基嘧啶-4-基]羧基}胺基）乙酸、 {[(2-{ [1-(4-苄基-3-氟苯基）哌啶-4-基]甲基丨-5-羥基-6-甲 基嘧啶-4-基）羧基]胺基}乙酸、 ({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[5-(4-甲苯基）嘧啶-2-基]哌啶-4-基}甲基）嘧啶-4-基]羧基}胺基）乙酸、 Ο ({[5-羥基-6-甲基-2-({ 1-[5-(4-甲苯基）吡阱-2-基]哌啶-4- 基}甲基）嘧啶-4-基]羧基}胺基）乙酸、 {[(5-羥基-6-甲基-2-{[ 1-(5-苯基吡啶-2-基）哌啶-4-基]甲 基}嘧啶-4-基）羧基]胺基}乙酸、 ({[5-經基-6-甲基-2-({l-[6-(4-甲苯基）H比陡-3-基]岐陡-4· 基}甲基）嘧啶-4-基]羧基}胺基）乙酸、 ({[5-經基-6-甲基-2-({l-[5-(4-甲苯基）唾吩-2·基]脈陡-4-基}甲基）嘧啶-4-基]羧基}胺基）乙酸、 -340- 200948797 ({[5-羥基-6-甲基-2-({l-[5-(4-甲苯基）-1,3-噻唑-2·基]哌 啶-4-基}甲基）嘧啶-4-基]羧基}胺基）乙酸、 ({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[4-(吡啶-2·基）苯基]哌啶-4-基}甲 基）嘧啶-4-基]羧基}胺基）乙酸、 ({[5-羥基-6-甲基-2-( {1-[4-(吡啶-3-基）苯基]哌啶-4-基}甲 基）嘧啶-4-基]羧基}胺基）乙酸、 ({[5-羥基-6-甲基-2-((1-[4-(噻吩-3-基）苯基]哌啶-4-基}甲 基）嘧啶-4-基]羧基}胺基）乙酸、 ({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[4-(1,3-噻唑-2-基）苯基]哌啶-4-基}甲基）嘧啶-4-基]羧基}胺基）乙酸、 (U2-U1-[4-(1-苯并噻吩-3-基）苯基]哌啶-4-基}甲基）-5-羥 基-6-甲基嘧啶-4-基]羧基}胺基）乙酸、 ({[5-羥基-2-({1-[4-(異喹啉-5-基）苯基]哌啶-4-基}甲基）_ 6-甲基嘧啶-4-基]羧基}胺基）乙酸、 ({[2-(丨1-[4-(1，4-苯并二噚烷-5-基）苯基]哌啶-4-基}甲基）-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羧基丨胺基）乙酸、 [({5-羥基-6-甲基-2-[(1-(4-[(吡啶-3-基）甲基]苯基}哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基丨羧基）胺基]乙酸、 [({ 5-羥基-6-甲基-2-[(Μ 4-[(6-甲基吡啶-3-基）甲基]苯基} 哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基}羧基）胺基]乙酸、 [({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{4-[(4-甲基吡啶-3-基）甲基]苯基} 哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基}羧基）胺基]乙酸、 [({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{ 4-[(6-甲氧基吡啶-3-基）甲基]苯 基}哌啶-4_基）甲基]嘧啶-4-基}羧基）胺基]乙酸、 -341 - 200948797 [({5-羥基-6-甲基-2-[(卜{[3-甲基-4-(吡啶-3-基）甲基]苯基 }哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基）羧基）胺基]乙酸、 [({2·[(1-{[3-氟-4-(吡啶-3-基）甲基]苯基}哌啶-4-基）甲基 ]-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基}羧基）胺基]乙酸、 [({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{4-[(喹啉-3-基）甲基]苯基}哌啶-4-基）甲基]嘧啶-4-基}羧基）胺基]乙酸、 ({[2·({1-[4-(環丙基甲基）苯基]哌啶-4-基}甲基）-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羧基}胺基）乙酸、 Ο ({[5-羥基-6-甲基- 2-({1-[4-(1-甲基-1-苯乙基）苯基]哌啶- 4-基}甲基）-嘧啶-4-基]羧基丨胺基）乙酸、 {[(2-丨[1-(聯苯-4-基）-3,3-二甲基哌啶-4-基]甲基卜5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羧基]胺基}乙酸、 {[(2-{[反-1-(4-第三丁苯基）-2-甲基哌啶-4-基]甲基}-5-羥 基-6-甲基嘧啶-4-基）羧基]胺基}乙酸、 {[(2-{[1-(4-第三丁苯基）-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羧基]胺基}乙酸、 ^ {[(2-{[6-(4-第三丁苯基）吡啶-3-基]甲基}-5-羥基-6-甲基 嘧啶-4-基）羧基]胺基}乙酸、 {[(2-{[6-(聯苯-4-基）吡啶-3-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧 啶-4-基）羧基]胺基}乙酸、 {[(2-{ [2-(4-第三丁苯基）嘧啶-5-基]甲基}-5-羥基-6-甲基 嘧啶-4-基）羧基]胺基}乙酸、 {[(2-{[5·(4-第三丁苯基）吡啶-2-基]甲基}-5-羥基-6-甲基 嘧啶-4-基）羧基]胺基}乙酸、 -342- 200948797 ({[2-{ [1-(4-第三丁苯基）哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-(甲硫 基）嘧啶-4-基]羧基}胺基）乙酸、 (U2-{ [6-(4-第三丁苯基）吡啶-3-基]甲基卜5·羥基-6-(甲硫 基）嘧啶-4-基]羧基}胺基）乙酸，及 U(2-{[反-5-(聯苯-4-基）-1,3-二噚烷-2-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基）羧基]胺基}乙酸。 30.—種醫藥，含有由如申請專利範圍第1至29項中任— 項選擇之化合物或其藥理容許鹽爲有效成分。 31·如申請專利範圍第30項之醫藥，用於貧血之預防及/或 0 治療。 32·如申請專利範圍第η項之醫藥，其中貧血爲腎性貧血 、未熟兒貧血、伴隨慢性疾病之貧血、伴隨癌化學療法 之貧血、或癌性貧血。 3 3,申請專利範圍第3〇項之醫藥，用於產生促紅血球生 成素。 3 4 ·一種如申請專利範圍第1至29項中任一項選擇之任一 化合物或其藥理容許鹽之使用，用以製造醫藥。 〇 3 5.如申請專利範圍第34項之使用，其中醫藥爲預防及/或 治療貧血之醫藥。 36.如申請專利範圍第34項之使用，其中貧血爲腎性貧血 、未熟兒貧血、伴隨慢性疾病之貧血、伴隨癌化學療法 之貧血、或癌性貧血。 37 _ 一種產生促紅血球生成素之方法，其係將由如申請專利 範圍第1至29項中任一項選擇之任一化合物或其藥理 -343 - 200948797 容許鹽之有效量投與哺乳動物或鳥類。 38. 如申請專利範圍第37項之方法，其係用於預防及/或治 療貧血。 39. 如申請專利範圍第37項之方法，其中貧血爲腎性貧血 、未熟兒貧血、伴隨慢性疾病之貧血、伴隨癌化學療法 之貧血、或癌性貧血。 40. 如申請專利範圍第37項之方法，其中哺乳動物爲人、 馬、牛或豬、鳥類爲鷄。 〇
    -344- 200948797 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：無。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： te 〇
    五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    (1)
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