TW200930713A - Nitrogen-containing heterocyclic compound and use thereof - Google Patents

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200930713 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種對速激肽受體具有優越拮抗作用之 新穎含氮雜環化合物及其用途。 【先前技術】 速激肽為一種神經肽之通稱，已知在哺乳動物體内有 P物質（SP)、神經激肽-Α(ΝΚ-Α)及神經激肽-b(NK-B)，且 已知此等肽會與活體内相應受體（神經激肽-l(NK-l)、神經 ®激肽-2(NK-2)及神經激肽-3(NK-3)結合），而呈現各種生物 活性。 此等神經肽中，SP之歷史最長，且已詳細探討。1931 年已自馬腸萃取物確立SP之存在’並已於1971決定其結 構。SP為由11種胺基酸組成之肽。 Ο SP廣泛分佈於中樞與周邊神經系統，且除了對初級感 覺神經元具有傳遞物質之功能外，尚具有各種不同生理活 ，如：血管舒張、加強血管通透性、平滑肌收縮、激發神 經元、催涎、利尿、加強免疫等。特定言之，已知sp係經 由疼痛脈衝傳遞疼痛訊息至次級神經元，自脊柱（後）角末 端釋出，而自周邊末端釋出之卯會誘發其受體之發炎反 2。因此，認為SP涉及各種不同病變（例如··疼痛、頭痛、 作別是，頭痛、阿兹海默氏症、多發性硬化、心血管調控 勹用、慢性發炎疾病如：慢性類風濕關節炎、呼吸疾病， 包括：氣喘或過敏性鼻炎、腸部發炎疾病， 結腸炎與歧氏症伽hn，sdlsease)、眼目_與=發 320756 4 200930713 炎疾病、增生性玻璃體視網膜病變、腸躁症、頻尿、精神 病、呕吐等）[參見例如：Physiological Reviews, Vol. 73, ρρ. 229-308(1993) ； Journal of Autonomic Pharmacology, Vol. 13， pp·23-93(1993)]。 目前已知下列化合物為對SP受體具有拮抗作用之化 合物。. W003/101964說明一種如下式代表之化合物或其鹽

Ar為芳基、芳烷基或芳香系雜環基，其分別可視需要 R1為氫原子、可視需要經取代之烴基、醯基或可 亞胺代之雜環基，X為氧原子或可視需要經取代之 色取代4可視需要經取代之亞曱基，A環為可視需要經 限制條Κι ’7及B環為可視需要經取代之芳香環，但其 基，且卷‘田Z為經側氧基取代之亞曱基時，R1不為甲 田Z為經甲基取代之亞甲基時’ B環為經取代之芳 ‘:’=Γ::=/°2561_ 320756 5 200930713 R1

氫等），R1與R2分別獨立為氫、芳基、雜芳基、（C1-C6) q 烷基、（C1-C6)烷基-雜芳基等，R3為氳等，且X與Y分別 獨立為氫、（C1-C6)烷基等。

Xenobiotica(2006)，36(2/3)，235-258 說明下列化 合物

❹ 作為速激肽（tachykinin)、SP、NK-A或NK-B之受體拮抗 劑。 此外，W02004/111000說明一種如下式代表之化合物 或其鹽作為具有速激肽受體拮抗作用之化合物 6 320756 200930713

其中 -X_ 為-NH_ 或-Ο-，

R3、R4與R5分別獨立為氫、低級烷基、單（或二或三）鹵（低 級）烷基等；及 R6與R7分別獨立為氳或低級烷氧基等， 〇 -Z-為鍵結或-CH(Rn)-，其中R11為氫或低級烷基， R1與R2分別獨立為氫或低級烷基，或結合形成侧氧基， R8為氫、（5-側氧基-4, 5-二氳-1H-1，2, 4-三0坐-3-基）甲基 或胺基保護基， R9與R1(1為氳、鹵素等。 此外，已知一種M-2受體之選擇性肽拮抗劑（Br. J. Pharmacol·，1990，vol. 100，ρ.588-592 與 W097/ 31941)。然而，此等已知肽NK-2拮抗劑之活性低，代謝上 不穩定。因此，很難實際作為預防藥物或醫療藥物。 7 320756 200930713 已知 SR 48968(Brit. J. Pharmacol. 1992，vol. 105， P. 77)、GR-159897(Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994，vol. 4，p.1951)、CP 96345(Science，1991，vol. 251, p.435)、 RP 67580(Proc. Nat. Acad. Sci. 1991, vol. 88, p. 10208)、ZD 7944(1997年9月7-11日，内華達州拉斯 維加斯市第214屆美國化學會會議文獻摘要第1冊 (Abstracts of Papers, Part 1, 214th NATIONAL Meeting of the American Chemical Society, Las Vegas, NV, Sept ® 7-11，1997)，MEDI 264)、W002/38547、W002/38548、W002/ 083663、W002/083664等可作為選擇性非肽NK-2受體拮抗 劑。 此外，已知說明於】.0犷旦.〇16111.,2000，65，655- 666 ； J. Org. Chem., 2003, 68, 442-451 ； Org. Lett., 2001, 3, 2189-2191 ； Org. Lett., 2001, 3, 4217-4220； Tetrahedron 57，2001，5615-5624 ; Tetrahedron Letters q 40， 1999， 1215-1218 ; Tetrahedron Letters 40， 1999， 3339-3342; Heterocycles，2004，63，1685-1712 與美國 專利案第5, 288, 725號等之化合物可作為與含氮雜環縮合 之啥琳衍生物。此外，已知W005/105802。 此外，已知NK-3受體與中枢神經系統疾病，特別是抑 鬱症間之關係（Pharmacol. Biochem. Behav.，83(2006)， 533-539 ; Nature Rev· Drug Discov.，4，967-975，2005)。 因此展現NK-3受體結合作用之化合物即視為適用為中樞 神經系統疾病之醫療藥物。 8 320756 200930713 【發明内容】 I發明之目的為提供-種對速激肽受體等具有拮抗作 用，且化學結構不同於已知化合物（包括：上述化合物）之 含氮雜環化合物，含該化合物之藥劑等。 本發明者基於上述觀點深入探討，且意外發現如下式 ⑴代表之含氮雜環化合物(下文巾亦簡稱為化合物⑴）或 •^一基於其特定化學結構’而具有令人意外之強力速激 0 ==抗:用：寺別是，受體拮抗作用，-2受體 α几 _3文體拮抗作用等，足以作為令人滿意之筚 劑。基於此等發現，本發明者完成本發明。 樂 因此，本發明係有關

(I) 、 ^ 一、〇，〜丞又言虱雜環，B浐主_ ==有取代f之芳香環’ C環為可視需要具有取:! 衣狀基，R為虱原子、可視需要具有取代基之

基、可視需要具有取代基之雜環基或可視需要具;取代: 之胺基，R2為可視需要經齒化之Ci 6院基，味八代i 至5之整數，m+n為2至5之整數，與 n刀別為I 為單鍵或雙鍵 320756 9 200930713 (但不包括下列化合物或其鹽：N_[(消旋性）_(3R，4R)_卜 苯甲基-4-苯基哌啶-3—基]_N_異丙基_4_甲氧基_3_(3_甲 氧基丙氧基）苯甲醯胺、異丙基_4_甲氧基_3_(3_曱氧基 丙氧基）-N-[(消旋性）-(3R，41^_4_苯基哌啶_3_基]苯甲醯 胺、N-異丙基-4-曱氧基一3一（3一甲氧基丙氧基）_N_[(消旋性） -(3R，4R)-4-(3-(曱磺醯基）胺基一苯基）一哌啶_3_基]苯甲 醯胺、N-異丙基-[(消旋性）_(3R，丨，_聯苯]_3_ 基—3一哌啶基]一 曱氧基-3-(3-甲氧基丙氧基）苯甲醯胺、 N-乙基-[(消旋性）一Γ_聯苯]—3一基_3_哌啶 基]-4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基）苯曱醯胺、Ν_丙基一 [(消旋性）-(3艮41〇-4-[1，1，-聯苯]_3_基_3_哌啶基]_4_ 甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基）苯甲醯胺、ν一乙基一[(消旋性） -(3R，⑻-4-[3-[(3, 5-二甲氧基苯基）甲氧基]苯基]—3_哌 啶基]-4-甲氧基一3一（3_甲氧基丙氧基）苯甲醯胺與4_甲氧 基-3-(3-甲氧基丙氧基)_N_異丙基_Ν_[(消旋性）_4_(4 一苯 Ο基一2一噚唑基）-3-哌啶基]苯甲醯胺）； [2]如上述[〗]項之化合物，其中A環為如下式代表之任 環

[3]如上述[1]項之化合物，其中B環為分別視需要具有取 320756 10 200930713 代基之苯基或噻吩基； [4] 如上述[1]項之化合物，其中C環為可視需要具有取代 基之芳香環； [5] 如上述[1]項之化合物，其中C環為苯基、吡咯基、噻 吩基、π夫喃基、α比峻基、叫丨蜂基、苯并11 米α坐基或°比咬基， 其分別可視需要具有取代基； [6] 如上述[1]項之化合物，其中C環為苯基、定基、苯 并噻吩基或苯并二氧雜環戊烯基，其分別可視需要具有取 ®代基； [7] 如上述[1]項之化合物，其中R1為氫原子、醯基、可視 需要具有取代基之哌啶基、可視需要具有取代基之吡啶 基、可視需要具有取代基之吡咯并嘧啶基、可視需要具有 取代基之烷基、可視需要具有取代基之環烯基、可視需要 具有取代基之芳基或可視需要具有取代基之胺基； [8] 如上述[1]項之化合物，其中R2為曱基； q [9川-[(3艮41〇-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3,4-二氯苯基）哌啶-4-基]-Ν-甲基-3, 5-雙（三氟甲基）苯甲醯 胺； [10]N-[(3R，4R)_1-[(1-乙蕴基旅°定-4-基）幾基]-3-(3, 4-二氯苯基）哌啶-4-基]-4-氯-N-甲基苯甲醯胺； [11 ]N-[(3R，4_R)-1 -[(1-乙酿基〇辰〇定-4-基）獄基]_3_(3, 4-二氯苯基）哌啶-4-基]-4-曱氧基-N-曱基苯甲醯胺； [12]N-[(3R，4R)-1-[(1-乙酿基〇辰°定-4-基）幾_基]_3-(3, 4-二氯苯基）σ底唆-4-基]-N-甲基-4-(三敷甲基）苯曱酿胺； 11 320756 200930713 [13] N-[(3R，4R)-l-[(i-乙醯基哌啶 _4_ 基）羰基]_3_(3,4__ 二氯苯基）哌啶-4-基]-N-甲基-4-嗎4-4-基苯曱醯胺或其 鹽； ' [14] N-[(3R，4R)-l-[(l-乙醯基哌啶_4_基）羰基]_3_(3, 4— 二氯苯基）派唆-4-基]-4-環丙基-Ν-曱基苯甲醯胺； [15] N-[(3R，4R)-l-[(l-乙醯基哌啶—4-基）羰基]_3_(3,4__ 二氯苯基)哌啶-4-基]-5-溴-N-曱基吡啶-2-甲醯胺； [16] 4—氯一N一[(3R，4R)—3-(3, 4-二氯苯基）-1-{[1-(羥基乙 〇醯基）哌啶一 4一基]羰基}哌啶-4-基]-N-曱基苯甲醯胺或其 鹽； ’、 [17] N-[(3R’ 4R)-l-[(卜乙醯基哌啶_4_基）甲基]一3一（3, 4— 二氯苯基）哌啶-4-基]-4-氣-N-曱基苯曱醯胺； [18] N-[(3R, 4K)：3-(3,4— 基）羰基]哌啶-4-基}羰基）哌啶_4_基]—N_f基_4_嗎啉 基苯曱醯胺或其鹽； 〇 [19]N-[(3R，4R)-l-[[(3S，4S)-3-胺基四氫-2H-派喃-4-基] 羰基}-3-(3, 4-二氯苯基）哌啶_4_基]_N_曱基_4_嗎啉一 基苯曱醯胺或其鹽； [20则娜，41〇-3-(3,4-二氣苯基）_卜{[卜（縣乙醯基） 哌啶-4-基]羰基}哌啶—4_基]—N一曱基一4_(三氟曱基）苯甲 醯胺或其鹽； [21]4-漠 l[(3R，4R)-3-(3,4-二氯苯基）-1-{[卜（經基乙 醯基）哌啶-4-基]羰基}哌啶—4_基]一]^一甲基苯曱醯胺或其 鹽； ’、 320756 12 200930713 [22川-[(3141〇-3〜（3,4-二氯苯基）-1-{[1-(羥基乙醯基） 派咬-4-基]羰基}哌啶_4—基]一N-曱基-5-(三氟曱基）《比啤 -2-甲醯胺或其鹽； [23] 如上述[1]項化合物之前藥； [24] —種包含如上述[丨]項之化合物或其前藥之藥劑； [25] —種速激肽受體拮抗劑，其包含如下式代表之化合物 或其鹽或其前藥

其中A環為可視需要再具有取代基之含氮雜環，b環為可 視需要具有取代基之芳香環，C環為可視需要具有取代基 之環狀基’ R1為氫原子、可視需要具有取代基之烴基、醯 基、可視需要具有取代基之雜環基或可視需要具有取代基 ❹之胺基，R2為可視需要經鹵化之Cm烷基，111與11分別為Q 至5之整數，m+n為2至5之整數，及 為單鍵或雙鍵； [26] 如上述[25]項之藥劑，其為NK-2受體拮抗劑； [27] 如上述[26]項之藥劑，其同時具有Νκ-1受體拮抗作用 與/或NK-3受體拮抗作用； [28] 如上述[25]項之藥劑，其為NK-1受體拮抗劑； [29] 如上述[28]項之藥劑，其同時具有肫_2受體拮抗作用 320756 13 200930713 與/或NK-3受體拮抗作用； [30] 如上述[25]項之藥劑，其為用於預防或治療下尿道疾 病、胃腸疾病或中枢神經系統疾病之藥劑； [31] —種藥劑，其係用於預防或治療膀胱過度活動症、腸 躁症、功能性消化不良、發炎性腸部疾病、胃食道逆流疾 病、嘔吐、噁心、抑鬱、焦慮神經症、焦慮症候群、骨盆 腔内臟疼痛或間質性膀胱炎，其包含如下式代表之化合物 或其鹽或其前藥：

Ρ - 其中Α環為可視需要再具有取代基之含氮雜環，Β環為可 視需要具有取代基之芳香環，C環為可視需要具有取代基 之環狀基，R1為氫原子、可視需要具有取代基之烴基、醯 Q 基、可視需要具有取代基之雜環基或可視需要具有取代基 之胺基，R2為可視需要經鹵化之Ch烷基，m與η分別為0 至5之整數，m+n為2至5之整數，及 為單鍵或雙鍵； [32]—種預防或治療下尿道疾病、胃腸疾病或中樞神經系 統疾病之方法，其包括對哺乳動物投與有效量之如下式代 表之化合物或其鹽或其前藥： 14 320756 200930713

其中A環為可視需要再具有取代基之含氮雜環，B環為可 視需要具有取代基之芳香環，C環為可視需要具有取代基 之環狀基，R1為氫原子、可視需要具有取代基之烴基、醯 基、可視需要具有取代基之雜環基或可視需要具有取代基 Ο 之胺基，R2為可視需要經鹵化之Ci-6烧基，m與η分別為0 至5之整數，m+n為2至5之整數，及 為單鍵或雙鍵； [33]—種如下式代表之化合物或其鹽或其前藥之用途：

其中A環為可視需要再具有取代基之含氮雜環，B環為可 視需要具有取代基之芳香環，C環為可視需要具有取代基 之環狀基，R1為氳原子、可視需要具有取代基之烴基、醯 基、可視需要具有取代基之雜環基或可視需要具有取代基 之胺基，R2為可視需要經鹵化之Ci-6烧基，m與η分別為0 至5之整數，m+n為2至5之整數，及 為單鍵或雙鍵， 15 320756 200930713 其係用於製造預防或治療下尿道疾病、胃腸疾病或中樞神 經系統疾病之藥劑； 本發明化合物（I)或其鹽或其前藥具有優越之速激肽 受體拮抗作用，特別是NK-1受體拮抗作用、NK-2受體拮 抗作用、M-3受體拮抗作用等，由於毒性低，因此可安全 的作為藥劑使用。因此，本發明化合物（I)或其鹽或其前藥 適用為藥劑，例如：用於預防或治療各種不同疾病如：下 〇 尿道疾病、胃腸疾病或中枢神經系統疾病等之藥劑。 下文更詳細說明本發明。 (A環之說明） 上式中，A環為可視需要再具有取代基之含氮雜環，m 與η分別為0至5之整數，m+n為2至5之整數，及 為單鍵或雙鍵。亦即，A環為5-至8-員飽和或不飽和之含 氮雜環，其係包含一個氮原子與4至7個碳原子作為環組 ❹成原子，且除了 R1、^環及如下式之部份結構外，尚可視 需要具有取代基：

A環之取代基實施例包括1至3個選自下列之取代基: (1) 鹵原子（例如：氟、氣、溴、碘等）， (2) 硝基， 16 320756 200930713 (3)氰基， 二:Cl:烷基’其可視需要具有1至9個(較佳為1至5個， ’’’、^至3個）選自下列之取代基··⑴齒原子，（ii)3- 至8-員雜環基（例如 ]如.嗎啉基、2-吡啶基），（iii)羥基與 (一1 V)基，基（例如：乙醯基）（例如：f基、氯f基、 ^氟甲基、三氯甲基、三氟，基、乙基、2-溴乙基、2, 2, 2- 三氟乙基、五敦乙基、丙基、33,3_三氟丙基、異丙基、 丁基、4, 4, 4-三氟丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、 戊基、異戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基、6,6,6_ 二肌己基、嗎#基甲基、-c(cf3)3等），較佳為Cl—6烷基， 其可視需要具有1至5個(較佳為i至3個)鹵原子， (5) C2-6烯基，其可視需要具有i至3個鹵原子（例如：乙 稀基、烯丙基、異丙稀基、丁烯基、異丁婦基、第二 基、3, 3, 3-三敗+丙浠基、4,4, 4一三氣^一丁稀基等）， (6) 一快基’其可視需要具有個㈣子（例如：乙炔 〇基、炔丙基、丁炔基、卜己炔基、3, 33—三氣_卜丙块基: 4, 4, 4-三氟-1-丁炔基等）， (7) C3-8環烷基，其可視需要具有丨至5個（較佳為丨至3 個）鹵原子（例如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、4, 4一 二氯環己基、2, 2, 3, 3-四氟環戊基、4_氣環己基等）， (8) C6-u芳基’其可視需要具有i至3個選自下列之取代基： (1)鹵原子，（ii)氰基，（in)。6烷基（例如：曱基），其可 視需要具有1至3個鹵原子與（iv)Cl_e烷氧基（例如：曱氧 基）（例如：苯基、1-萘基、2-萘基、聯笨基、2_蒽基、氯 320756 17 200930713 苯基、溴苯基、氰基苯基、三氟甲基苯基等）；較佳為C6-u 芳基， (9) C7-16芳烷基（例如：苯甲基、苯乙基、二苯基甲基、1-萘甲基、2-萘甲基、2,2-二苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯 基丁基、5-苯基戊基等）， (10) 經基， (IDCh烷氧基，其可視需要具有1至3個鹵原子（例如： 甲氧基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2, 2, 2-三氟 ^ 乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4, 4, 4-三氟丁氧基、 異丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、己氧基等）， (12) C6-u芳氧基（例如：苯氧基、萘氧基等）， (13) 0-η芳烷氧基（例如：苯曱氧基）， (14) 巯基， (15) (^-6烷基硫基，其可視需要具有1至3個鹵原子（例如： 曱硫基、二氟曱硫基、三氟曱硫基、乙硫基、丙硫基、異 Q 丙硫基、丁硫基、4, 4, 4-三氟丁硫基、戊硫基、己硫基等）， (16) C6-h芳硫基（例如：苯硫基、萘硫基等）， (17) 胺基， (18) 单-Ci-6烧基胺基（例如：甲基胺基、乙基胺基等）， (19) 单-C6-14芳基胺基（例如：苯基胺基、1-蔡胺基、2-萘 胺基等）， (20) 二-Ch烷基胺基，其可視需要具有一俩選自下列之取 代基：（OCh烷氧基（例如：甲氧基）與（ii)雜環基（例如： 異噚唑基），其可視需要具有Ci-6烷基（例如：曱基）（例如： 18 320756 200930713 (2~甲氧基乙基)'(甲基)胺基 > 二笨基胺基等）， 二甲基胺基、二乙基胺基， 等）’較佳為二-(^6烷基胺基 (21) ·—_C6-14方基胺基（例如： (22) 甲醯基， (23) Ch烧基-幾基（例如：乙醯基、丙醯基、異丁醯基 醯基等)’其可視需要具有1至3個選自下列之取代⑴ 氰基，（u)經基與（iii)鹵原子，較佳為Ci 6境基—幾基， 0 (24) C“環烧基-幾基（例如：環丙基幾基），其可視需土要具 有一個經基， (25) Ce-i4芳基-羰基（例如：苯甲醯基、J 一萘甲醯義 曱醯基等）’其可視需要具有1至3個選自下列之^ 2萘 (ί)α-6烷氧基（例如：甲氧基），（ii)i原子，（ii代基盘 (iv)C6-u芳基（例如：苯基），較佳為Ce “芳基〜羰烏氰基 (26) 羧基， (27) Ci-6烷氧基-羰基（例如：甲氧基羰基、乙氧基羰美 氧基羰基、第三丁氧羰基等）， ^ ^ (28) C6-h芳氧基-裁基（例如：笨氧幾基等）， (29) 0-η芳烧氧基-幾基（例如：笨甲基氧幾基等）， (30) 胺曱醯基-羰基， (31) 胺曱醯基， (32) 硫胺甲醯基， (33) 單-Ci-e说基-胺甲醯基（例如：曱基胺甲酿基、 ^ 乙基胺 甲醯基等）， (34) 二-Cl-6烧基-胺曱醯基（例如：二曱基胺甲酿展 一 320756 19 200930713 基胺甲醢基、乙基曱基胺曱醯基等）， (35) G-6環烷基-胺甲醯基（例如：環丙基胺曱醯基）， (36) C6-u芳基-胺曱醯基（例如··苯基胺曱醯基、1-萘基胺 曱醯基、2-萘基胺曱醯基等）， (37) Ci-6烧基石黃酿基（例如：甲績酸基、乙續酿基等）’ (38) C6-u芳基磺醯基（例如：苯基磺醯基、1-萘基磺醯基、 2-萘基磺醯基等）， (39) Ci-6烷亞磺醯基（例如：甲亞磺醯基、乙亞磺醯基等）， 〇 (40)C6-h芳基亞磺醯基（例如：苯亞磺醯基、1-萘亞磺醯基、 2-萘亞磺醯基等）， (41) 胺基續酿基， (42) 甲醯基胺基， (43) Ci-6烧基-幾基胺基（例如：乙酸基胺基等）* (44) C6-u芳基-羰基胺基（例如：苯曱醯基胺基、萘曱醯基 胺基等）， q (45)Ci-e烧氧基-幾基胺基（例如：曱氧基羰基胺基、乙氧基 羰基胺基、丙氧基羰基胺基、丁氧基羰基胺基、第三丁氧 羰基胺基等）， (46) Ci-6院基石黃酿基胺基（例如：甲石黃酿基胺基、乙續酿基 胺基等）， (47) C6-h芳基磺醯基胺基（例如：苯磺醯基胺基、2-萘磺醯 基胺基、1_蔡續酿基胺基等）^ (48) Ci-6烧基-幾基氧基（例如_ :乙酿氧基、丙酿氧基等）’ (49) C6-u芳基-羰基氧基（例如：苯甲醯氧基、萘羰基氧基 20 320756 200930713 等）， (50) (^-6烷氧基-羰基氧基（例如：曱氧基羰氧基、乙氧基羰 氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基等）， (51) 胺甲醯氧基， (52) 單-Ch烷基-胺曱醯氧基（例如：曱基胺甲醯氧基、乙 基胺甲醯氧基等）， (53) 二-Cm烷基-胺曱醯氧基（例如：二甲基胺甲醯氧基、 二乙基胺曱醯氧基等）， 〇 (54)C6-14芳基-胺曱醯氧基（例如：苯基胺曱醯氧基、萘基 胺曱醯氧基等）， (55)3-至14-員（較佳為5-至10-員）（單環、雙環或三環） 雜環基，其係除碳原子外，尚包含1至5個選自下列之1 至3種雜原子：氮原子（可視需要進行N-氧化）、硫原子與 氧原子，且可視需要具有1至3個選自下列之取代基： (OCh烷基，其可視需要具有1至3個鹵原子（例如：甲基、 ^ 三氟甲基），（ii)侧氧基，（iii)鹵原子與（ivX^烷氧基-羰基（例如：第三丁氧羰基）[例如：芳香系雜環基如：吡咯 基（例如：1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基）、呋喃基（例如： 2-°夫喃基、3-π夫喃基）、嗟吩基（例如：2-11 塞吩基、3-售吩 基）、π比嗤基（例如：1-°比°坐基、3-σ比σ坐基、坐基、3-曱基-1-σ比β坐基）、咪0坐基（例如：1-_唾基、2-p米唾基、4-咪唑基、5-咪唑基）、異噚唑基（例如：3-異噚唑基、4-異 噚唑基、5-異噚唑基）、噚唑基（例如：2-曙唑基、4-噚唑 基、5-噚唑基）、異噻唑基（例如：3-異噻唑基、4-異噻唑 21 320756 200930713 基、5-異嗔唾基）、嗟唾基（例如：2_嘆峻基、&一嗟嗤基、 5-似基、2-甲基-5-魅基）、三嗤基（例如：i & 3_三唾 -4-基、1，2, 4-***-3-基、2, 4―***+基)、噚二唑基(例 如：1，2’ 4-哼二峻-3-基、1，2, 4-曙二唾-5—基、l 3, 4一曙 二唑-2-基）、噻二唑基（例如：i 2, 4_噻二唑_3_基:丨& 4一 嗔二唾-5-基、1，3, 4-嗟二唾-2-基）、 四唑基（例如：5-三 氟曱基四唑-1-基）、η比唆基（氮原子可視需要進行N_氧化） (例如：2_吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-氧化-4-吡啶 基）、嗒啡基（例如：3-嗒哄基、4-嗒畊基）、嘧啶基（例如： 2-嘧啶基、4-嘧啶基）、吡畊基、吲哚基（例如：卜異吲哚 基、2-異吲哚基、3-異吲哚基、4-異吲哚基、5-異吲哚基、 6-異吲哚基、7-異吲哚基）、吲哚基（例如：卜吲哚基、2_ 吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-°弓丨蜂基）、苯并[1)]°夫鳴基（例如：2-苯并[b]D夫喃基、3-苯 并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-Q 苯并[b]呋喃基、苯并[b]呋喃基）、苯并[c]呋喃基（例 如· 1-本并[c]咬喃基、4-本并.[c]D夫喊基、5-苯并[c]n夫喃 基）、苯并[b]噻吩基（例如：2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b] 嗟吩基、4-苯并[b]嗟吩基、5-苯并[b]嗟吩基、6-苯并[b] 嗟吩基、7-苯并[b]嗟吩基）、苯并[c]°塞吩基（例如：1-苯 并[c]嗟吩基、4-苯并[〇]°塞吩基、5-苯并[c]嗟吩基）、吲 唑基（例如：1-吲唑基、2-吲唑基、3-吲唑基、4-吲唑基、 5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑基）、苯并咪唑基（例如：卜 苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑 22 320756 200930713 ο ο 基）、1，2-苯并異噚唑基（例如：〗，2_苯并異噚唑基、ι 2一 苯并異曙唾-4-基、1，2-苯并異嗜嗤一5一基、1>2_苯并異㈣ 唑-6-基、1,2-苯并異噚唑—7—基），苯并卩f唑基（例如·、f 苯并曙唾基、4一苯并曙唾基、5_苯并吗嗤基、6_苯并. 基、7—苯并嘿嗤基）、I 2-苯并異嗟唾基（例如：i，2—苯并 異噻唑-3-基、1，2—苯并異噻唑+基、l 2一苯并異噻唑+ 基、1’ 2-苯并異噻唑_6_基、丨，2—苯并異噻唑—7—基）、苯并 噻唾基（例如·· 2-苯并嗟唾基、4_苯并嗟唾基、5_苯并嗟唾 基、6-苯并嗔唾基、7_苯并嘆嗤基）、異喧琳基（例如：卜 異啥琳基、3-異啥琳基、4一異喧琳基、5_異啥琳基）、喧琳 基（例如·· 2-喧琳基、3_啥琳基、4_喧琳基、5_喧淋基、8_ 喹琳基）、增琳基（例如：3_嗜琳基、4_嗜琳基、5_嗜琳基、 =啊基、71琳基、8_嗜琳基）、酞哄基（例如··卜轉 :4-献哄基、5_耿哄基、6_駄哄基、7__井基、駄畊 基）、啥唾琳基（例如·· 2-喧唾琳基、4-噎唾琳基、5_啥嗤 琳基、6-啥嗤淋基、7_啥哇琳基、8-嘻唾琳基）、㈣琳基 例如.2-啥1%琳基、3—啥曙琳基、5_喧嗜琳基、6-啥曙啉 :#基、8—销似）、対并[1，5-啦顿例 吡并[1，Η吡啶_2_基、吡唑并[1，5-a]吡啶_3_基、 4一基、0比哇并Π，5一☆比咬-5—基、0比 ，5:a]吼咬|基、π比峻并π，5—啦唆一7—基）、味唑 # /Λ 基（例如：味嗤并[1，2_啦咬一2—基、咪唑 a，基、，咪峻和，2~咖定—5—基、味唾并 疋 土、咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基、咪唑并 320756 23 200930713 [1’2一a]n比11 定~8~基）等；非从 Ο 〇 如：2-噚唑啶基、3—鸣唑―二香系雜環基如：噚唑啶基（例 t坐琳基（例如：卜―唆基、5，心定基）、 氮雜環丙基（例如：卜氮雜戸2咪唑啉基、4〜咪唑啉基）、 環丁基（例如小氮雜環丁、=兩基、2-氮雜環丙基）、氮雜 如：1-吡咯啶基、2”比咯二其〜氮雜環丁基)、吡咯啶基(例 吡略咬基）、°辰唆基(例如疋T、3~°比嘻。定基、2—側氧基-1' 基、4-㈣基）、氮雜環庚基^基、2—W基、3-㈣ 雜環庚基、3-氮雜環庚基、庚^雜環庚基、2〜氮 如]-氮雜環辛基、2—氮雜環辛基'庚:二,裏辛基(例 雜環辛基)、哌哄基(例如：】4 :广其％辛基、4〜氮 基、4-甲基-l，4—哌啡_ ’、一辰井-1:基、辰阱、2、 二氮雜環庚H咳、〗 —11雜環庚基（例如：1，4- 雜環庚烧.基、U雜環庚烧_2~基、14~二氮 (例如：U-二氮雜環—辛二氮雜環辛基 基、1,4-二氮雜環辛烷 ^ U--虱雜裱辛烷〜2〜 i，5-二氮雜環辛燒、卜A 土、U—二氮雜環辛燒I基、 二氮雜環辛燒環辛㈣、1>5、 化硫嗎啉-4-基等;雜’ ：、4一硫嗎啉基、I P二氧 氫化者例如、丨啊^其係上述芳㈣雜環基經部份 環基，其係上述非芳料基、四氮鱗基等；雜 氫吱喃基等]，難Λ Λ _铸份贱化者例如：二 基，其係除碳原子夕=上—f(單環、雙環或三、 - 卜尚包含1至5個選自下列之1至q 種雜原子.崎子、硫料與氧軒， 3 32〇756 24 200930713 (56) 5-至10-員雜環基_胺基（其中之5_至ι〇_員雜環基係 除碳原子外，尚包含1至4個選自下列之丨或2種雜原子： 氮原子、硫原子與氧原子）（例如：嗎啉基胺基、4-哌啶基 胺基）’其可視需要具有一個Ch烷基-羰基（例如：乙醯基）， (57) 5-至10-員雜環基_幾基（例如：2_咬喃基幾基、4_吡 啶基羰基、N-氧化-4-吡啶基羰基）， (58) Cl—3烷二氧基（例如：甲二氧基、乙二氧基等）， (59) 侧氧基等。 A環之取代基之一具體例較佳為1至3個選自下列之 取代基：上述（1)至（12)、（14)至（23)、（25)至（28)、（31) 至（34) 、 （36)至（40) 、 （42)至（50) 、 （52)至（55) 、 （58)與 (59)。 ’、 例如：A環較佳為具有下列結構：

其中較佳為具有上述結構且僅具有pB環及部份結構：

(B環之說明） 上式中’ B環為可視需要具有取代基之芳香環。 “芳香環”實施例包括芳基或芳香系雜環基。 320756 25 200930713 “芳基”可使用例如·· 芳基（例如：苯烏、 蒽基、菲基等）等，較佳為苯基。 土不土 “芳香系雜環基，，可使用例如：5_或6_ 基，其係除碳原子外，尚包含！至4個選 ^ 種雜原子：氮原子、氧原子盥垆屌幻之1或2 其、吡^^|例如夫％基、癌吩 ^ ^ 米絲、対基、麵基、.基、 嗟-唾基、三絲、㈣基、異•基等）、雙 Ο 合環狀基，其係除了碳原子外，尚包含1至4個i =列 之1或2 _肝：氮原子、氧料與㈣子 =員芳香系雜環與…㈣—或6_員雜環(其:除碳 原子外，尚包含1至4個選自下列之i或2種雜原子：氧 原子、硫好減原子）或鮮環縮合形叙基目；例如： «基、苯并料基、苯并餅基、料嗔二絲、啥琳 基、二唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、苯并呋喃基、 唑基等）等。 ❹ B環之“芳香環’’之取代基可使用例如：1至5個（較 K為1至3個）取代基，該取代基係如同上述例舉作為a環 之取代基的取代基（1)至（59)。另一較佳具體例為、至5個 (較佳為1至3個）選自下列之取代基：上述例舉作為A環 之取代基的取代基（1)至（12)、（14)至（23)、（25)至（28)、 (31)至（34)、（36)至（4〇)、（42)至（50)、（52)至（55)、（58) 與（59)。 B環較佳為苯基或嗟吩基，其分別視需要可具有取代 基。其中以可視需要具有取代基之苯基較佳。B環之較佳 320756 26 200930713 實施例包括（1)苯基’其可視需要具有工至3個選自下列之 取代基：（心6烧基，其可視需要具有i至3個函原子， (11)齒原子’（iiOCm烧氧基’其可視需要具有1至3個 鹵原子，（ivKw烷氧基-羰基，(v)羧基，（vi)Ce “芳基與 (vii)C3-8%烷基，其可視需要具有1至3個_原子，與（2) 嗟吩基，其可視需要具有可視需要具有2 i 3個鹵原子之 Ch烷基。其中，以可視需要具有丨至3個選自下列之取代 ❹基之苯基亦更佳：⑴Cl_6燒基，其可視需要具有i至3個 鹵原子與（2)鹵原子，且以可視需要具有丨或2個選自下列 之取代基之苯基更佳：d)Cl_6烷基（例如：曱基）與鹵原 子（例如：氟原子、氯原子）。當B環為可視需要具有取代 基之苯基時’以在3-位置與/或4-位置具有}或2個選自： 甲基與_原子之取代基之苯基較佳。 (C環之說明） ，上式中，C環為可視需要具有取代基之環狀基。‘‘環 〇,基”實闕包料飽和環狀基。該“残和環狀基，，係 j具有至少一個雙鍵之環狀基，例如：芳香環及不飽和 务香環。 ^ “芳香環”實施例包括彼等類似β環所例舉之芳香 “不飽和非芳香環”實施例包括由5_或6_ ::碳原子外’尚包含1至“固選自下列之⑷種;: .氮原子、氧原子與硫原子)與！或2個5一或6_員雜产甘、 系除碳原子外，尚包含1至4個選自下列之1或2種^^ 320756 27 200930713 子：氮原子、氧原子與硫原子）或與苯環縮合形成之非芳香 系基團+、；例如：苯并二氧雜環戊烯基、2, 3-二氫苯并呋喃 ，、、苯并氧雜硫雜環戊烯基、二氯苯并噚唑基、二氳―⑶一 苯^咪唑基、二氫苯并噻唑基、二氫苯并噻吩基、二氫—1H— 引木基一氫苯并異噚唑基、二氫苯并異噻唑基、二氫 色，基、2H〜色烯基、二氫-1H-異色烯基、1H-異色歸基、 二氫-2H-硫色烯基、2H_硫色烯基、二氫_ih—異硫色烯2、 1H-異硫色歸基、四氫料基、二氫嗤琳基、四氫異啥琳 基' H苯并哪基、二氫I苯并嘆哄 土、' τίί并二氧雜環己稀基、二氫苯并氧雜硫雜環己烯 基* Γ氣苯并二硫雜環己烯基、四氫啥曙琳基、二氫啥曙 裒之較佳實施例包括苯基、吡咯基、嗟吩基、 基坐基、吲哚基、苯并咪唑基、吡啶基、苯并嗟吩某 苯㈣二絲、㈣并料基、苯并吱喃基、土嗔 〇 ，基、異_基、三唾并錢基、㈣基、喧 啉基:本开二氧雜環戊烯基、苯并卩^坐基、2,3—二氮 呋喃土，其分別可視需要具有取代基 取代之芳香環較佳，可述及苯基、_基、2 ί要:啊基、苯并，坐基與w，其分別可視 :另一具體例中，c環較佳為苯基、吼咬 且有取基或苯并二氧雜環戊烯基，其分別可視需要 具有取代基’更佳 可視需要具有取代基。 疋基成本开嶋’其分別 320756 28 200930713 C環之環狀基之取代基可使用例如：1至5個（較 佳為1至3個）如同上述A環之取代基所例舉之取代基（1) 至（59)。C環之取代基之一較佳具體例為丨至5個（較佳為 1至3個）選自下列之取代基：上述a環所例舉之取代基： (1) 至（12) 、 （14)至（23) 、 （25)至（28) 、 （31)至（34) 、 （36) 至（40) 、 （42)至（50) 、 （52)至（55) 、 （58)與（59)。 另一較佳具體例中’ C環之取代基較佳為1至5個（較 佳為1至3個）選自下列之取代基： 〇⑴心絲，其可視需要具有丨至9個（較佳為丨至3個） 鹵原子， (2) 鹵原子， (3) Cl—6烧氧基，其可視需要具有1至3個鹵原子， (4) 氰基， (5) 二-Ch院基胺基’其可視需要具有Cl_6烷氧基， (6) C3-8環烧基， 〇 (7)Ce-14芳基，其可視需要具有1至3個選自下列之取代基： (1)齒原子，（11)氰基，（iii)Ci 6烷基，其可視需要具有1 至3個鹵原子與（iv)(v_6燒氧基， (8) 5-至10-員雜環基，其係除碳原子外，尚包含丨至4個 選自下列之1或2種雜原子：氮原子、硫原子與氧原子， 且可視需要具有1至3個選自下列之取代基：（i)Cl_6烷基， 其可視需要具有1至3個_原子與（ϋ)側氧基， (9) C7-U芳烷基氧基， (10) Cl-6烧氧基-幾基， 29 320756 200930713 (11) 胺基磺醯基， (12) 胺甲醯基， (13) Ci-6烧基-幾基胺基’ (14) 5-至10-員雜環基-胺基（其係5-至10-員雜環基中除 碳原子外’尚包含1至4個選自下列之1或2種雜原子： 氮原子、硫原子與氧原子）， (15) 侧氧基等。 此外，較佳為1至5個（較佳為1至3個）選自下列之 〇取代基： (1 )(^-6烷基，其可視需要具有1至3個鹵原子， (2) 鹵原子， (3) G-6烷氧基，其可視需要具有1至3個鹵原子， (4) 氰基， (5) 二-Cl-6烧基胺基， (6) C3-8環烧基， Q (7)C6-u芳基，其可視需要具有烷氧基， (8)5-至10-員雜環基，其係除碳原子外，尚包含1至4個 選自下列之1或2種雜原子：氮原子、硫原子與氧原子（較 佳為芳香系雜環基或嗎啉基，更佳為芳香系雜環基），且可 視需要具有Ci-6烷基， 等。較佳為C環中不包括4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基） 苯基。 C環之更佳實施例包括 [1]苯基，其可視需要具有1至3個選自下列之取代基 30 320756 200930713 ⑴一烧基，其可視需要具有！至9個(較佳為i至3個） 鹵原子（例如：氟）（例如：甲基、異丙基、第三丁基、二氟 甲基）， 一 (2) 鹵原子（例如：氟、氯、漠）， (3) C!-6烧氧基（例如：甲氧基），其可視需要具有】至3個 鹵原子（例如：氟）， (4) 氰基， (5) 二4絲胺基，其可視需要具有&禮氧基（例如：二 U曱基胺基，（2-甲氧基乙基）-(曱基）胺基）， (6) Cm環烷基（例如：環丙基、環戍基、環己基）， (OC^u芳基（例如：笨基），其可視需要具有i至3個選自 下列之取代基：（i)鹵原子，（ii)氰基與（iii)Ci 6烷基，其 可視需要具有1至3個齒原子， (8) 5-至ίο-員雜環基（例如：吡唑基、嗎啉基、四唑基、 二唾基、D比咬基、σ底咬基、°比咯咬基、四氫吼哄基、β塞唾 Q 基等）’其係除碳原子外，尚包含1至4個選自下列之1 或2種雜原子：氮原子、硫原子與氧原子，且可視需要具 有1至3個選自下列之取代基：（i)CH烷基（例如：甲基）， 其可視需要具有1至3個鹵原子與（ii)侧氧基， (9) Ci-6烷基-羰基胺基（例如：乙醯基胺基）， (10) 5〜至ίο-員雜環基-胺基（例如：嗎啉基胺基）， ODCm烷氧基-羰基， (12) 胺基確醢基， (13) 0^4芳烷基氧基，及 31 320756 200930713 (14)胺甲醯基，或 [2 ] °比洛基、β塞吩基、咬喃基、吼β坐基、D引噪笑、〜、 基、本并噻吩基、吡啶基、咪唑基、苯并噻唑基、η 王 吡啶基、苯并呋喃基、***并嘧啶基、嘆二唑義、 坐并 噚唑基、喹啉基、異卩等唑基或苯并噚唑基，装八 土、 、刀别可稍愛 要具有1至5(較佳為1至3個）選自下列之取代基： (i)C6-u芳基（例如：苯基），其可視需要具有丨至3個琴 ❹ Ο

下列之取代基：⑴鹵原子(例如：氯、溴、氟 T 烷氧基（例如：甲氧基）， 、儿卜6 ⑵C"烧基，其可視需要具有！至3㈣原子（例如 如：曱基、三氟曱基）， 轨八例 (3) 5-至1 〇-員雜環基（例如：β比唆基、 原子外，尚包含⑷個選自下列之^基）’其係除碳 原子、硫料純好，刊之^2姆原子：氮 (4) Ci-6烧氧基（例如：曱氧基）， (5) 側氧基， (6) _原子， (7) 氰基， (8) — ~Ci-6規基胺基， (9) Ci-e烧基-幾基胺基及 (10)5-至10-員雜環基_胺基， 取代基，或 更佳為選自上述⑴至⑻之 f3]苯并二氧雜環戊烯基或2，肛二 可視需要具有1至5個(較佳為二：:基’其分別 ^個）選自下列之取代 320756 32 200930713 基：例如上述[2]之（1)至（1〇)(較佳為（1)至（β)，更佳為（2) 與（6))。 更佳者，C環為 (1) 苯基，其可視需要具有1至3個選自下列之取代基 (OCw烷基，其可視需要具有1至3個鹵原子（例如：氟）（例 如：曱基、異丙基、第三丁基、三氟曱基）， (2) 鹵原子（例如：氟、氯、溴）， (3) 匕-6烷氧基（例如：曱氧基），其可視需要具有j至3個 ® 鹵原子（例如：氟）， (4) 氰基， (5) 二-Cm烷基胺基（例如：二甲基胺基）， (6) C3—8環烷基（例如：環戊基、環己基）， (7) C6-u芳基（例如：苯基），與 (8) 5至1 〇-員雜環基（例如：„比„坐基、嗎琳基、四唾基）（較 佳為芳香系雜環基），其係除碳原子外，尚包含1至4個 O i^自下列之1或2種雜原子：氮原子、硫原子與氧原子， 且可視需要具有Cw烷基（例如：甲基），或 [2]吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、吲哚基、苯并咪 唾基或°比啶基，其分別可視需要具有C6-U芳基（例如：苯基） (其可視需要具有Cl_6烷氧基（例如：甲氧基））。 當C環為可視需要具有取代基且具有2個取代基之苯 土 ％ 以3, 5-或2, 5_二取代之苯基較佳。特定言之，以 3, 5一雙（三氟甲基）苯基、3-鹵-5-三氟甲基苯基、2-甲氧基 -5 一（5-(三氟甲基）-1Η-四唑-1 一基）苯基等較佳。 320756 33 200930713 此外’當c環為分別視需要具有取代基之苯基、α比啶 基或苯并嗟吩基時’以對位具有一個取代基較佳。取代基 之較佳實施例包括由原子、三亂甲基'氛基、甲氧基、二 甲基胺基、（2-甲氧基乙基）_(曱基）胺基、乙醯基胺基、嗎 琳基胺基、可視需要具有苯甲基之嗎淋基等。 (R1之說明） 上式中’ R為氫原子、可視需要具有取代基之烴基、 0醯基、可視需要具有取代基之雜環基或可視需要具有取代 基之胺基（較佳為氫原子、可視f要具有取代基之烴基、酿 基或可視需要具有取代基之雜環基）。上式中，當n=l時， R不為風原子較佳。 r中可視需要具有取代基之烴基，，之“烴基，’實施 例包括脂系烴基、單環飽和烴基、芳香系烴基等，較佳為 具有1至16個碳原子者。明確言之，可使用例如：烷基‘、、、、 烯基、炔基、環烷基、環烯基、亞烷基、芳基、芳烷基等（較 〇佳為烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基等）。 較佳院基為例如：Ci-e烧基（例如：曱基、乙基、 丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基 基己基等）等，以Cl—4燒基更佳。 較佳烯基”為例如：C2-6烯基（例如：乙烯基、烯丙 土異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3一丁烯基、2〜甲基 _2~兩埽基、卜甲基{丙烯基' 2_甲基_卜丙烯基等）等。土 車乂佳炔基為例如：C2-6炔基（例如：乙炔基、炔丙 基、1~丁炔基、2_丁炔基、3-丁炔基、己炔基等）等、。 320756 34 200930713 較佳“環烷基”為例如：Cwo環烷基（例如：環丙 基、環丁基、環戊基、環己基、三環癸基（例如··金剛烷基） 等）等，以C3-8環烷基更佳，以C3-6環烷基亦更佳。 較佳“環烯基”為例如：C5-8環烯基（例如：環戊烯 基、環己烯基等）等佳。 較佳“亞烷基”為例如：G-6亞烷基（例如：亞曱基） 等。 較佳“芳基”為例如：Ce-i4芳基（例如：苯基、1-萘基、 ® 2-萘基、2-聯苯基、3-聯苯基、4-聯苯基、2-蒽基等）等。 較佳“芳烷基”為例如：C?-16芳烷基（例如：苯曱基、 苯乙基、二苯基曱基、卜萘曱基、2-萘曱基、2, 2-二苯基 乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基等）等。 “烴基”之取代基實施例包括1至3個選自下列之取 代基： (1)鹵原子（例如：氟、氯、溴、破等）， ❹ （2 )破基， (3)氰基， (OCh烷基，其可視需要具有1至3個鹵原子（例如：甲基、 三氟曱基）， (5) G-8環烷基，其可視需要具有1至5個（較佳為1至3 個）鹵原子（例如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、4, 4-二氯環己基、2, 2, 3, 3-四氟環戊基、4-氯環己基等）， (6) C6-u芳基（例如：苯基、1-萘基、2-萘基、聯苯基、2-蒽基等），其可視需要具有Cm烷基（其可視需要具有1至3 35 320756 200930713 個i原子（例如：甲基、三銳甲基））’較佳為C6 (7)羥基， ⑻Cl-6烧氧基’其可視需要具有！至3個南原子（例如：甲 氧基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2_三氟乙 氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4, 三氟丁氧基、 異丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、己氧基等）， (9) C6-u芳氧基（例如：苯氧基、萘氧基等），其可視需要具 有Cl_6燒基一幾基胺基（例如：乙醯基胺基），較佳為 U氧基， (10) M 基， (IDCm烷基硫基’其可視需要具有1至3個齒原子（例如： 曱硫基、二氟曱硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異 丙硫基、丁硫基、4, 4, 4-三氟丁硫基、戊硫基、己硫基等）， (12) C6_h芳硫基（例如··苯硫基、萘硫基等）， (13) 胺基， ❹（14)單-Cm烷基胺基（例如：甲基胺基、乙基胺基等）， (15)單-Ce-H芳基胺基（例如：苯基胺基、丨_萘胺基、2一萘 胺基等）， 八 (16) 二-C〗-6烷基胺基（例如：二曱基胺基、二乙基胺基等）， (17) — —C6‘h芳基胺基（例如：二苯基胺基等）， (18) (Ci-6烷基）-((^-6烷基-羰基）胺基（例如：（乙醯基）_(甲 基）胺基）， (19) 曱醯基， (20) Ci-e烧基-幾基（例如：乙酿基、丙醢基等）， 320756 36 200930713 (21 )C6-h芳基-羰基（例如：苯甲醯基、1-萘曱醯基、2-萘 甲醯基等）， (22) 羧基， (23) C!-6烷氧基-羰基（例如：曱氧基羰基、乙氧基羰基、丙 氧基羰基、第三丁氧羰基等）， (24) C6-u芳氧基-羰基（例如：苯氧羰基等）， (25) 胺曱醯基， (26) 硫胺甲醯基， 〇 (27)單-Ch烷基-胺甲醯基（例如：曱基胺甲醯基、乙基胺 甲醯基等）， (28) 二_Ci-6炫基-胺甲酿基（例如：二甲基胺曱驢基、二乙 基胺曱醯基、乙基甲基胺曱醯基等）， (29) C6-h芳基-胺甲醯基（例如：苯基胺甲醯基、1-萘基胺 甲醯基、2-萘基胺甲醯基等）， (30) (^-6烷基磺醯基（例如：曱磺醯基、乙磺醯基等）， q (31)C6-h芳基磺醯基（例如：苯基磺醯基、1-萘基磺醯基、 2-萘基磺醯基等）， (32) 胺基磺醯基， (33) 0-6烷亞磺醯基（例如：甲亞磺醯基、乙亞磺醯基等）， (34) C6-u芳基亞磺醯基（例如：苯亞磺醯基、1-萘亞磺醯基、 2-萘亞磺醯基等）， (35) 甲醯基胺基， (36) 胺曱醯基胺基， (37) Ci-6烧基-幾基胺基（例如：乙酿基胺基等）’ 37 320756 200930713 (38) C6-u芳基-羰基胺基（例如：苯甲醯基胺基、萘甲醯基 胺基等）， (39) Ci—e烷氧基-羰基胺基（例如：曱氧基羰基胺基' 乙氧基 羰基胺基、丙氧基羰基胺基、丁氧基羰基胺基、第三丁氧 羰基胺基等）， (40) 0-6烷基磺醯基胺基（例如：曱磺醯基胺基、乙磺醯基 胺基等）， (41) C6—14芳基磺醯基胺基（例如：苯磺醯基胺基、2-萘磺醯 基胺基、1-萘磺醯基胺基等）， (42) C!-6烷基-羰基氧基（例如：乙醯氧基、丙醯氧基等）， (43) C6-u芳基-羰基氧基（例如：苯甲醯氧基、萘羰氧基等）， (44) C!-6烷氧基-羰基氧基彳例如：曱氧基羰基氧、乙氧基羰 基氧/丙氧基羰基氧、丁氧基羰氧基等）， (45) 單-Cm烷基-胺甲醯氧基（例如：曱基胺曱醯氧基、乙 基胺曱醯氧基等）， 〇 (46)一—Cl-6烷基一胺甲醯氧基（例如：二曱基胺甲醯氧基、 二乙基胺曱醯氧基等）， (47) C6 14芳基-胺甲醯氧基（例如··苯基胺曱醯氧基、萘基 胺甲醯氧基等）， (48) 3至14-貝（單環、雙環或三環）雜環基，其係除碳原 子外尚包含1至5個選自下列之1至3種雜原子：氮原 子硫原子與氧原子，且可視需要具有1至5選自下列之 取代基.⑴側氧基，（⑴一院基-幾基（例如：乙酸基）， 其可視需要具有1至3㈣原子，⑴⑽禮氧基-m基（例 320756 38 200930713 如:第三丁繼)，⑹。，例如：⑽ ❹ "疋土）與（v)c6-14方基（例如：苯基）[例如：芳香二 基例如：轉基(例如：卜鱗基、2-鱗基、3-鱗基)衣 咬喃基⑷如·· 2-料基、3_π夫喃基）、嗟吩基（例如· / 噻吩基、3-嗟吩基）、吼唾基（例如：卜比哇基、3_β比唾基 4-吼唾基）、_基（例如··卜^坐基、卜咪絲、4—寸二坐 基）、異曙唾基（例如：3-異曙唾基、4_詞唾基、卜 唑基）、噚唑基（例如·· 2-噚唑基、4_噚唑基、5_嚶唑基）、 異噻唑基（例如：3-異噻唑基、4-異噻唑基、5_異噻唑基）、 噻唑基（例如·· 2-噻唑基、4-噻唑基、5_噻唑基）、***基（例 如：1，2, 3-***-4-基、1，2, 4-***-3-基）、噚二唑基（例 如：1，2’ 4-噚二唑-3-基、1，2, 4-噚二唑-5-基）、噻二唑基 (例如：1，2, 4-噻二唑-3-基、1，2, 4-噻二唑-5-基）、四唑 基（例如：1，2, 3, 4-四唑-1-基）、吡啶基（例如：2—。比啶基、 3-吡啶基、4-吡啶基）、嗒畊基（例如：3-嗒哄基、4-嗒哄 G基) 、嗔咬基（例如：1-鳴咬基、2-哺唆基、4-»密唆基）、n比 畊基、異吲哚基（例如：1-異吲哚基、2-異吲哚基、3-異叫丨 °朵基、4-異吲哚基、5-異吲哚基、6-異吲哚基、7-異吲哚 基）、吲哚基（例如：1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基）、苯并[b]呋喃 基（例如：2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b] 呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b] 呋喃基）、苯并[c]呋喃基（例如：1-苯并[c]呋喃基、4-苯 并[c]呋喃基、5-苯并[c]呋喃基）、苯并[b]噻吩基（例如： 39 320756 200930713 2-苯并[b]嘆吩·基、3-苯并[b]e塞吩基、4-苯并[b]嘆吩基、 5-苯并[b]嗔吩基、6-苯并[b]°塞吩基、7-苯并[b]嗟吩基）、 苯并[c]嗟吩基（例如：1-苯并[c]嗟吩基、4-苯并[c]嗟吩 基、5-苯并[c]嗟吩基）、》»引嗤基（例如：引哇基、 基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、β-,β坐基、γ-a弓丨唑 基）、苯并咪峻基（例如：1-苯并咪唾基、2-苯并坐基、 4- 苯并w米嗤基、5-苯并咪嗤基）、1，2-苯并異曙嗤基（例如： 1，2-苯并異％唾-3-基、1，2-苯并異嗜唾-4-基、1，2-苯并 異鸣峻-5-基、1，2-苯并異曙峻-6-基、1，2-苯并異曙嗤-7-基）、苯并曙°坐基（例如：2-苯并嘿唾基、4-苯并嗜a坐基、 5- 苯并喝嗤基、6-苯并卩萼峻基、7-苯并曙嗅基）、1，2-苯并 異噻唑基（例如：1,2-苯并異噻唑-3-基、l，2-苯并異噻唑 -4-基、1，2-苯并異噻唑-5-基、1,2-苯并異噻唑_6_基、丨，2_ 苯并異噻唑-7-基）、苯并噻唑基（例如：2_苯并噻唑基、4一 苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基、7_苯并噻唑 〇基) 、異喹啉基（例如：1-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異啥 啉基、5-異喹啉基）、喹啉基（例如：2-喹啉基、3_喹啉基、 4-喹啉基、5-喹啉基、8-喹啉基）、噌啉基（例如：3_噌啉 基、4-噌啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7—噌啉基、8_噌啉 基）、献畊基（例如：1-酞哄基、4-酞畊基、5_酞哄基、6_ 醜0井基、7-献哄基、8-酞π并基）、喹唑淋基（例如：2_喹唑 啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉 基、8-喹唑啉基）、喹噚啉基（例如：2_喹噚啉基、3_喹噚 啉基、5-喹噚啉基、6-喹噚啉基、7_喹噚啉基、8_喹噚啉 320756 40 200930713 基）、吡唑并[1，5-a]吡啶基（例如：吡唑并[丨，5_a]„比咬_2_ 基、吼唾并[1，5-a>比啶-3-基、吡唑并[丨，5_a]吡啶_4_基、 吡唑并[l，5-a]吡啶_5_基、吡唑并^5—“吡啶+基、土吡 唑并[l，5-a]吡啶-7-基）、咪唑并Π，2—a]吡啶基（例如：咪 唑并[1，2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1，2-a]吡啶_3_基、咪唑 并[l，2-a]吡啶-5-基、咪唑并[i，2—a]吡啶-6_基、咪唑并 [l，2-a]吡啶-7-基、咪唑并[u—a]吡啶_8_基）等；例如： 非芳香系雜環基例如··噚唑啶基（例如·· 2-噚唑啶基、3_曙 錢基、4哥线基、5_曙哇唆基）、咪唾淋基如：卜 咪唾嚇基、2-味唾琳基、4一咪唾琳基）、氮雜環丙基（例如·· 卜氮雜環丙基、2-氮雜環丙基）、氮雜環丁基（例如： 雜壤丁基、2-氮雜環丁基）、鱗絲（例如：卜叫唆美、 比心定基、3—対絲）、㈣基（例如··卜痕咬基、2_ 娘咬基、3-派唆基、4-娘〇 Ο 雜環庚基1氮雜環m氮雜環庚基(例如：卜氮 軋濰銥庚基、3-虱雜環庚基、釦顧 氮雜環辛基（例如：卜氮雜n ” 璟每其4备私 衣辛基2~氮雜環辛基、3-氮雜 +基、氮：二雜環庚基(例如:1,4-二氮雜環庚院 基、庚院一2一基、W二氮雜環庚炫+ 二氮雜峨亀（例如·· U- 雜環辛燒-一基、二氮 ’ 4 一氮雜壤辛燒~β·_| c ^ 辛烧+基、i，5—二氮雜環辛院-2-基、“、V 環 -3-基）、4-嗎料、-^雜環辛烧 氮雜螺[4. 5]癸烷Ι320756 41 200930713 基等；雜環基’其中上述芳香系雜環基係經部份氫化，例 如··吲哚琳基、二氫喹啉基、二氫喹噚啉基、二氫噚唑基 等；雜環基’其中上述非芳香系雜環基係部份脫氫，例如： 二氫呋喃基等]，較佳為3-至14-員（單環、雙環或三環） 雜環基’其係除碳原子外，尚包含1至5個選自下列之1 至3種雜原子.氮原子、硫原子與氧原子， (49) 3-至14-員雜環基-氧基，其可視需要具有C6_14芳基一 基（例如.本甲酿基）（例如：旅咬-4-基氧、1 -苯甲酿基- ^ 娘咬-4-基氧基）’ (50) 3-至14_員雜ί辰基-胺基（例如：4-娘咬基胺基）’其可 視需要具有Cl-6烷基-羰基（例如：乙醯基）， (51) Ci_3烷二氧基（例如：曱二氧基、乙二氧基等）， (52) 侧氧基， (53) 耕基’其可視需要具有一個Ci-6烧氧基_幾_基（例如： 第三丁氧羰基） q 等，較佳為1至3個選自下列之取代基：上述（1)至（3)、 (5)至（17) 、 （19)至（31) 、 （33)至（35) 、 （37)至（48) 、 （51) 與（52)。 R1之“可視需要具有取代基之雜環基，，中“雜環基，， 實施例包括4-至14-員（較佳為5_至14_員，更佳為5_至 10-員）單環、雙環或三環（較佳為單環或雙環）芳香系或非 芳香系雜環基，其係除碳原子外，尚包含i至4個（較佳為 1至3個）選自下列之1或2種雜原子：氮原子（可視需要 進行N-氧化）、氧原子與硫原子等。例如：4_員環基，其 320756 42 200930713 係除碳原子外，尚包含1至3個選自下列之雜原子：氧原 子、硫原子與氮原子例如：3-氮雜環丁基等；5-員環基， 其係除碳原子外，尚包含1至4個選自下列之雜原子.氧 原子、硫原子與氮原子例如：2-或3-嗟吩基、2~或夫喃 基、卜、2-或3-π比嘻基、1-、2-或3-13比洛《定基、 或5-曙咕基、3-、4-或5-異噚唑基、2-、4-或5-噻唾基、 3-、4-或5-異噻唑基、3-、4-或5-吡唑基、2~、3-¾ °比°坐咬基、2-、4-或5-σ东唾基、1-、2_或4-σ米嗤π定基、1 2 〇 三°坐基、丨，2, 4-***基、1Η-或2Η-四唑基、四氫呋蜂基等； 6-員％_基’其係除碳原子外，尚包含1至4個選自下列之 雜原子.氧原子、硫原子與氮原子（可視需要進行氧化） 例如：2-、3-或4-吡啶基、Ν-氧化-2-、3-或4-吡啶基、 2-、4-或5-嘧啶基、Ν-氧化-2-、4-或5-嘧啶基、硫嗎啉 基、嗎啉基（例如：3-嗎啉基）、Ν-哌啶基、2-、3-或4-派 啶基、硫哌喃基、1，4-噚哄基、1，4-噻啡基、1，3-噻D井基、 Q 哌畊基、三啡基、3_或4-嗒畊基、吡畊基、四氫吡啶基、 四氫嘧啶基、二氫嘧啶基、N-氧化-3-或4-嗒畊基、四氫 -2H-哌喃-4-基等；雙環或三環稠合環狀基，其係除碳原子 外，尚包含1至4個選自下列之雜原子：氧原子、硫原子 與氮原子例如：吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[c]呋喃基、 苯并噻唑基、苯并噚唑基'苯并咪唑基、喹琳基、異喹淋 基、酞畊基、喹唑啉基、喹噚啉基、吲哚畊基、喹啉啡基、 1，8-|咬基、一苯并吱哇基、叶«»坐基、。丫咬基、菲咬基、 色滿基、吩噻畊基、吩噚卩井基、咪唑并吡啶基、四氫*** 43 320756 200930713 并謂基、六氫吼唾并^定基、四氫十朵基、 鱗并錢基等（較佳為由上述5_或6_員 —土、 或6一員環基（其係除碳原子外，尚包含m個i自ζ列 =:=、5硫原子與氮原子)或與苯環縮心 "等〃中以5一至7—員（較佳為5-或6-員）芳香系或 非芳香系雜環基，其係除碳原子外，尚包含ι至4個選自 下列之雜原子：氧原子、硫料與氮原子較佳。 Ο Ο 雜核基之“取代基，，可使用1至3個如同作為上 述Α環取代基所例舉取代基（1)至（59)之取代基。一較佳具 體例為1至3個選自上述作為A環取代基所例舉之取^ 基：（1)至(12) 、 （14)至(23) 、 （25)至(28) 、 （31)至(34)、 (36)至(40) 、 （42)至(50) 、 （52)至(55) 、 （58)與(59)。 R1之“醯基”實施例包括例如下式代表之醯基：_(c=〇) -R3、-(C=0)-0R3、-(〇〇)-NR3r4、_(C=S)-NHR3 或-s〇2-r5， 其中R3為氫原子、可視需要具有取代基之烴基或可視需要 具有取代基之雜環基，R4為氫原子或Cl-6烧基，R5為可視需 要具有取代基之烴基或可視需要具有取代基之雜環基。 R3或R5之“可視需要具有取代基之烴基”與“可視需 要具有取代基之雜環基，，可使用彼等如同R1之“可視需要 具有取代基之烴基”或“可視需要具有取代基之雜壤 基”。 R4之Ci-e烷基”實施例包括甲基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基等。 R1之“可視需要具有取代基之胺基，，之“取代基，，實 44 320756 200930713 施例包括1或2個選自下列之取代基： (l)Ci-e院基（例如：甲基），其可視需要具 工， 、哿1至3個齒原 (2) 3-至14-員雜環基（例如 要具有Cl-6燒基-幾基（例如 (3) 側氧基， :娘啶基、吡 ••乙酿基）或南廣子 其可視需 (4)Ci-e炫基-羰基-雜環基_幾基（例如 基）， 乙酿基σ底咬基幾 〇 (5)C丨-6亞烷基（例如：亞甲基），其可視需 女 需要具有Ci-e炫基（例如：甲基）之3_至，、個了視 如··咪唑基）， 員雜環基（例 等。 R1為較佳為氫原子、醯基或哌啶基， 取代基’其中較佳為 (1)氫原子， 其可視需要具有 Ο 其係除碳原子外：：:::^雜環編—基)， 原子、硫軒錢料射㈣=^狀雜原子：氧: ： ^Sc ΤΛΤ"] 基（例如：第三丁氧羰基），或 土）/、C,-6烷氧基一羰 (3)如式：-(〇0)—R3’代表之酿基 其中R3’為 (3·)Ci_6娱*乳基（例如 (b)Cl_6規基（例如： :第三丁氧基）， 甲基），其可視需要具有選自

Ci-6烷氧 320756 45 200930713 基（例如：甲氧基）與cl 6 基）之取代基， 烧基-幾基胺基（例如 乙醯基胺 (c)5-至7-員芳香系或非芳香系雜環基（例如：哌啶基）， 其係除碳原子外，尚包含1至4個選自下列之雜原子：氧 原子、硫原子與氮原子，且可視需要具有丨至3個選自下 列之取代基.側氣基、(316院基—幾基（例如：乙酿基）與Ci 6 烷氧基-羰基（例如：第三丁氧羰基），或 ❹ 〇 ⑷C3-8環院基（例如：環己基），其可視需要具有G 6烷基— 羰基胺基（例如：乙醯基胺基）。 特別佳者，R1為如下式代表之醯基：_(c=〇)—R3··， 其中R為5_至7_員芳香系或非芳香系雜環基（例 如·哌啶基）’其係除碳原子外，尚包含1至4個選自下列 之雜原子：氧好、硫料與㈣子，且可滅要具有2 至3個選自下列之取代基：側氧基、Ci 6烧基-幾基（例如： 乙醯基）與Cm烷氧基-羰基（例如：第三丁氧羰基）。 另一具體例中，R1為較佳為氫原子、醯基、可視需要 具有取代基之縣、可視需要具有取代基之環烯基、可視 需要具有取絲之芳基、可視需要财取絲之胺基、可 視需要具有取代基之㈣基、可視f要具有取代基之吼唆 基或可視f要具有取代基之料并料基。其中特別佳 者’ R1為 (1)氫原子， 320756 46 200930713 下列之取代基：（a)側氧基’（b)Ci 6烧氧基〜 烷基-羰基，（ii)C6_14芳基與（iii)鹵原子，"^、（〇)(：卜6 (3) 匕-6環稀基，其可視需要具有側氧基或子基， (4) C6-14芳基，其可視需要具有Ci 6燒氧基_^義 (5) 胺基，其可視需要具有i或 了 (,烷基’ (ii)雜環基(例如、定基、：基:代:可 視需要具有Cl禮基-幾基或自原子，（iu)側氧基，（g ο 烧基-羰基-雜環基-幾基（例如：乙釀基旅咬基幾基）與6 (V)Cl-6亞烧基，其可視需要具有雜環基（例如 ^、 其可視需要具有c卜6烷基， 、坐土； (6) 5-至7-員芳香系或非芳香系雜環基（例如：哌咬某、吨 咬基、鱗并射基），其係除碳原子外，尚包含1 = 選自下列之雜原子：氧原子、硫原子與氮原子，且可視需 要具有1至3個選自下列之取代基：⑴Ci成基—幾基 〇 如：乙醯基Wii瓜6烧氧基，基(例如：甲氧基幾基、 乙氧基獄基、第三丁氧絲）’（iii)Ci 6烧基，其可視 具有1至3個齒原子（例如：曱基、三氣甲基）， (v)胺甲醯基，（vi)氰基與（vii)鹵原子， 土 (7) 如下式代表之醯基： 其中R3’’’為 (A)Cl-6燒基，其可視需要具有i至3個選自下列之 (a)Ci-e烧基-幾基胺基（例如：乙酸基 ⑽-至卜以㈣或料衫、狀、四 唾基、嗎餘、㈣⑽），其係除碳原子外，尚包^丄至 320756 47 200930713 4個選自下列之雜原子：氧原子、硫原子與氮原子，且可 視需要具有1至3個選自下列之取代基：（1)側氧基， (ii)C6-u芳基（例如··苯基）與烷基（例如：甲基）， (c) 經基， (d) Ci_6烧氧基（例如：甲氧基）， (e) Ce-u芳基-羰基胺基(例如：苯甲醯基胺基）， (f) 胺甲醯基胺基， (g) 胺f醯基， gay (h) 二-Ci-e烧基胺基（例如：二甲基胺基）， (i) (Ci-e烧基）-(Ci_6烧基-幾基）胺基（例如··（乙酿基）一（甲 基）胺基）， ^ (j) C6-u芳氧基（例如：苯氧基）’其可視需要具有Ci6烷基— 幾基胺基（例如：乙醯基胺基）， (k) 雜環基-氧基（例如：哌啶基氧基），其可視需要具有a〜 芳基-羰基（例如：苯甲醯基），與 〇 (1)Cl-6 烧基確酿基（例如··曱續酿基）， ⑻“魏基（例如：環丙基、環己基、三環癸基），其可 視需要具有1至3個選自下列之取代基 (a)鹵原子， (b)Ci-e烧基-幾基胺基（例如：乙 •芳基—_基(例如甲基:基基胺)基)， (d)Ci-6烧基-幾基（例如：乙_基）， ⑽基⑷如：第三丁氧幾基胺基) (f)胺基， 320756 48 200930713 (g)胺甲醯基， (tOCw烷氧基-羰基（例如：第三丁氧羰基），與 (i)Ci-e 院基， (C)雜環基（例如：吡咯基、嗎啉基、哌啶基、哌畊基、吡 咯啶基等），其可視需要具有1至3個選自下列之取代基 (a) C7-i4芳烷基（例如：苯曱基）， (b) 侧氧基， (c) G-6烷基-羰基（例如：丙醯基、異丁醯基、乙醯基等）， ® 其可視需要具有1至3個選自下列之取代基：（〇羥基，（ii) 氰基與（iii)鹵原子， (d) 胺基， (e) Ci-6烧.基-魏基胺基（例如：乙酿基胺基）， (f) 二-G-6烷基胺基（例如：二甲基胺基），其可視需要具有 雜環基（例如：異噚唑基）（其可視需要具有1至3個Cm烷 基（例如：乙基））， Q (g)CH烷基（例如：甲基），其可視需要具有1至3個選自 下列之取代基：（i)羥基，（ii)雜環基（例如：2-吡啶 基烷基-羰基（例如：乙醯基）與（iv)鹵原子， (h) C3-i〇環烷基（例如：環丙基）， (i) 胺甲醯基， (j) 单_Cl-6烧基-胺曱酿基’ (k) C3-6環烷基-胺甲醯基， (l) 胺甲酿基-叛基， (iiOCh烷氧基-羰基（例如：甲氧基羰基）， 49 320756 200930713 ^雜環細如··喷絲、㈣基）， 齒原子或⑴瓜6炫基（例如：甲基）， @要具有⑴ (〇)C6-H芳基（例如··苯基），其 如：甲基）， J現需要具有c3-6燒基（例 (p) C6-14芳基，基（例如苯甲醯基）可 至3個選自下列之跑冲机而要具有1 (ii)氦芙η 土 ·（1)(：1-6燒氧基（例如：甲氧基）， )亂基，（iu)C6—u芳基與（iv)鹵原子， Ο (q) Ce-14芳基-羰基胺基， W雜環基-絲（例如：料基胺 燒基-顧例如：乙醯基）， 〜要具有匕.6 ⑷雜環基-縣（例如：_基羰基、卜氧化β比絲 (t) 甲醯基， (u) C3-6環烧基，基（例如：環丙基隸），其可視需要 羥基，與 、 (OCm烷基-磺醯基（例如：甲磺醯基），或 〇⑻Cm魏基（例如：亞甲基），其可視需要具有雜環基（例 如哌啶基）（其可視需要具有Ci 6烷氧基_羰基（例如：第 二丁氧裁基）），或 (8)如下式代表之醯基：_(c=〇)_〇r3，，，， 其中R為Ci-e烧基（例如：第三丁基）。 (R2之說明） 上式（0中’ R2為可視需要經鹵化之Cl_6烷基。 R2之“可視需要經鹵化之Ch烷基，，實施例包括Ch烷 基，其可視需要具有1至5個（較佳為1至3個）鹵原子（例 50 320756 200930713 如·氟、軋、溴、碘等)(例如：曱基、氣甲基、二氟甲美、 三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-演乙基、2, 2, 2-三敗乙1、 五氟乙基、丙基、3, 3, 3-三敦丙基、異丙基、丁基、4,4,4_ 三氟丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、 新戊$、5, 5, 5-二氟戊基、己基、6, 6, 6_三氟己基等）等。 R較2佳為Cm燒基，更佳為Ci *錄，特別佳為甲基。 當R為Ci_6烷基時，可得到具有高度 NK-1受體拮抗活性， ® NK-2受體拮抗活性， ΝΚ-3受體拮抗活性， ΝΚ-1受體與Μ-2受體拮抗活性， ΝΚ-1受體與Μ-3受體拮抗活性， ΝΚ-2受體與ΝΚ-3受體拮抗活性，或 ΝΚ-1受體與ΝΚ-2受體與ΝΚ-3受體拮抗活性之化合物。 最好使用下列化合物作為化合物（D。 Q [化合物（1)-1] 化合物（I)其中 A環為如下式代表之任何環

Βί^為笨基，其可視需要具有1至3個選自下列之取代基： 320756 51 200930713

Ch院基（例如：甲其、 1)(其可視需要具有1至3他 與鹵原子（例如：氟、a 南屬 .,y $ 軋虱），更佳為可視需要於3、仏予） ”―位置經上述取代基取代之&， 立复^ 0¾為苯基、吼嘻其 如 # , 土、0塞吩基、呋喃基、吡嗤基、吲 本开料m料，其分料視需 ^|、 下列之取代基： 句1主3彻加 % ❹ Ο 樹1— •甲基、異丙基、第三丁基、三 ⑵齒原子（例如：氣、氯、漠）， (3) Ch烧氧基（例如：f氧基），其可視呈 鹵原子（例如：D， 〜 (4) 氰基， (5) 二-Cl-6烧基胺基（例如：二甲基胺基）， (6) C3-s環烧基（例如：環戊基、環己其 、 1至3個鹵原子，土’其可視需要具 (7) C6-m芳基（例如：苯基），其可視 如：曱氧基）， 視而要具有Cl-6烧氧基㈤ 至H)-員芳香系雜環基（例如：π㈣基），其係除破原 子外’尚包含1至4個選自下列之〗 或2種雜原子：氮原 子、硫原子與氧原子，.且可視需要 / f 基）， 要具有基（例如·甲 R1為 (1) 氫原子， (2) 5-至7-員芳香系或非芳香系雜環基（例如：哌淀基）， 氟） (例 食] 有 320756 52 200930713 其係除碳原子外，尚包含1至4個選自下列之雜原子：氧 原子、硫原子與氮原子，且可視需要具有1至3個選自下 列之取代基：Cl-6烧基-幾_基（例如：乙酿基）與Cl-6烧氧基-羰基（例如：第三丁氧羰基），或 (3)如下式代表之醯基：-(C=0)-R3’ 其中f為 (8)0-6烷氧基（例如：第三丁氧基）， (tOC^烷基（例如：甲基），其可視需要具有選自下列之取 ^ 代基：Cl-6烧氧基（例如：曱氧基）與Cl-6烧基-叛基胺基（例 如：乙醯基胺基）， (c)至7-員芳香系或非芳香系雜環基（例如：痕°定基）， 其係除碳原子外，尚包含1至4個選自下列之雜原子：氧 原子、硫原子與氮原子，且可視需要具有1至3個選自下 列之取代基：侧氧基、Cl-6烧基-幾基（例如：乙酸基）與Cl-6 烷氧基-羰基（例如：第三丁氧羰基），或 q (d)C3-8環烷基（例如：環己基），其可視需要具有C!-6烷基-羰基胺基（例如：乙醯基胺基），與 尺2為匕-6烷基（例如：甲基）。 [化合物（1)-2] 化合物（I)其中 A環為如下式代表之環

•或 ， 53 320756 200930713 Β環為苯基，其可視需要 要/、有1至3個選自下列之敗抑其. Ch烷基（例如：甲基w 之取代基· ^ , )(其可視需要具有1至3個齒；f 與齒原子（例如：氟、患、、、 μ固函原子） )，更佳為可視需要於3-位置與/ 或4-位置經上述取代基取代之笨基， C環為苯基，其可满 視4具有選自下狀取代基： U儿卜6院基，其可視雲i 如.审A s :具有1至3㈣原子（例如··氟）（例 如.甲基、異丙基、第三丁基、三氟甲基)， Ο (2)_原子（例如：氟、氯、溴）， =卜6烧氧基（例如：甲氧基），其可視需要具有i至3個 鹵原子（例如：氟）， (4)氰基， (5) 一-Ci-e烧基胺基（例如：二甲基胺基）， (6) C3—8環烷基（例如：環戊基、環己基）， (7) C6-h芳基（例如：苯基），與 ⑻5-10-員芳香系雜環基（例如：π比嗤基），其係除碳原子 〇外，尚包含1至4個選自下列之種雜原子：氣原子、 硫原子與氧原子，且可視需要具有Ci 6烧基（例如：甲基）， R1為如下式代表之醯基：_((^〇)_^3，· 其中R3為5-至7-員芳香系或非芳香系雜環基（例如：哌啶 基）’其係除碳原子外’尚包含1至4個選自下列之雜原子： 氧原子、硫原子與氮原子，且可視需要具有i S 3個選自 下列之取代基.側氧基、C!_6烷基—羰基（例如：乙醯基）與 C!-6烷氧基-羰基（例如：第三丁氧羰基），與 R為Cl-6烧基（例如：甲基）。 320756 54 200930713 [化合物（1)-3] 化合物（I)其中 A環為如下式代表之環

B環為苯基，其可視需要具有1至3個選自下列之取代基： Cm烷基（例如：甲基）（其可視需要具有1至3個鹵原子） Ο 與鹵原子（例如：氟、氯），更佳為可視需要於3-位置與/ 或4-位置經上述取代基取代之苯基， C環為苯基，其可視需要具有1至3個選自下列之取代基 (DCw烷基，其可視需要具有1至3個鹵原子（例如：氟）（例 如：三氟曱基）， (2) 鹵原子（例如：氟、氯、溴）， (3) G-6烷氧基（例如：曱氧基），其可視需要具有1至3個 鹵原子（例如：氟）， 〇 (4) 氰基， (5) 二-Ch烷基胺基（例如：二甲基胺基），其可視需要具有 Cl-6烧氧基， (6) 胺基，其可視需要具有烷基-羰基或雜環基（例如： 嗎啉基），與 (7) 5-至10-員雜環基（例如：°比°坐基、嗎淋基、四β坐基、 〇比洛咬基、四凰1 α比啡基），其係除碳原子外，尚包含1至4 個選自下列之1或2種雜原子：氮原子、硫原子與氧原子， 55 320756 200930713 且可視需要具有1至3個選自下列之取代基烷基， 其可視需要具有1至3個鹵原子（例如：三氟甲基）與（ii) 匕-6烷氧基（例如：曱氧基）， 且更佳為當有一個選自上述之取代基時，其為4-經取代之 苯基，及當有兩個選自上述之取代基時，其為3, 5-或2, 5-二取代之苯基， R1為如下式代表之酸基：-(C^CO-R3 其中R3’’’’’為5-至7-員芳香系或非芳香系雜環基（例如：哌 ® β定基、四氫σ底喃基），其係除碳原子外，尚包含1至4個選 自下列之雜原子：氧原子、硫原子與氮原子，且可視需要 具有1至3個選自下列之取代基：（OG-6烷基-羰基（例如： 乙醯基），其可視需要具有羥基，（ii)C3-6環烷基-羰基， 其可視需要具有羥基，烷氧基-羰基（例如：第三 丁氧羰基）與（iv)胺基，與 R2為烷基（例如：曱基）。 q [化合物（1)-4] 化合物（I)，其中 A環為如下式代表之環

B環為苯基，其可視需要具有1至3個選自下列之取代基 (1) C!-6烷基，其可視需要具有1至3個鹵原子， (2) 鹵原子， 56 320756 200930713 (3) (^-6烷氧基，其可視需要具有1至3個鹵原子， (4) Cl-6烧氧基-羰_基， (5) 羧基， (6) C6-h芳基與 (7) C3-8環烷基，其可視需要具有1至3個鹵原子， C環為 (1) 3,5-雙（三氟曱基）苯基， (2) 3-鹵-5-三氣曱基苯基， ® (3)2-甲氧基-5-(5-(三氟曱基）-1Η-四唑-1-基）苯基或 (4)苯基， R1為氫原子、醯基、可視需要具有取代基之烷基、可視需 要具有取代基之環烯基、可視需要具有取代基之芳基、可 視需要具有取代基之胺基、可視需要具有取代基之哌啶 基、可視需要具有取代基之啦啶基或可視需要具有取代基 之吡咯并嘧啶基，與 q R2為C〗-6烷基（例如：曱基）。 化合物（I)-4展現良好之Μ-1受體拮抗活性。 [化合物（1)-5] 化合物（I)，其中 A環為如下式代表之環

B環為苯基，其可視需要具有1至3個選自下列之取代基： 57 320756 200930713 c卜6烷基（例如：甲基）〔装矸葙堂 丞八具了視需要具有1至3個鹵原子） 與鹵原子（例如：1、翕、承社也 、 _ 齓軋）更佳為可視需要於3-位置與/ 或4-位置經上述取代基取代之苯基， C環為苯基K基或苯料吩基，其分料視需要具有工 至3個選自下列之取代基： Ο (1) C4基，其可視需要具有丨至3個選自下狀取代基: =齒原·κ例如：氣）或（ii)3_至14_員雜環基（例如：三 氟甲基、第三丁基、乙基、嗎啉甲基），較佳為C16烷基， 其可視需要具有1至3個鹵原子（例如：氟）， (2) 鹵原子（例如：氟、氯、漠）， (3) Ch烧氧基’其可視需要具有（至3個齒原子（例如： 氟）（例如：甲氧基、二氟曱氧基）， (4) 氰基， (5)二-Ch烷基胺基（例如：二甲基胺基），其可視需要具有 Cm烷氧基， Q (6)C3-8環烷基（例如：環己基）， (7) 胺基，其可視需要具有Ci e烷基_羰基（例如：乙醯基） 或雜環基（例如：嗎啉基、哌哄基、吡咯啶基、二侧氧基硫 嗎淋基、派咬基、侧氧基吼n各咬基）， (8) 5-至10-員雜環基（例如：吡唑基、嗎啉基、四唑基、 吡咯啶基、四氫吡畊基、哌啡基、二側氧基硫嗎啉基、哌 啶基、側氧基吡咯啶基）’其係除碳原子外，尚包含1至4 個選自下列之1或2種雜原子：氮原子、硫原子與氧原子， 且可視需要具有1至3個選自下列之取代基：（i)Cle烷基， 320756 58 200930713 其可視需要具有1至3個鹵原子（例如：三氟甲基）’（ii)Cl_6 烷氧基（例如：甲氧基）與（iii)側氧基， (9) 胺甲醯基，與 (10) 單-Ci-e烷基-胺曱醯基（例如：曱基胺曱基、乙基胺甲 醯基）， (11) 二-Ci-e烧基-胺甲醯基（例如：二甲基胺曱醢基、一乙 基胺甲醯基、乙基甲基胺甲醯基），與 (12) (^-6烷基-羰基（例如：乙醯基）’（較佳為上述（1)至 ® (9))，特定言之，C環為苯基，且具有一個選自上述之取 代基時，其為4-經取代之苯基，當C環為苯基且具有2個 選自上述之取代基時，其為3, 5_或2, 5-二取代之苯基’ R1為氫原子、醯基、可視需要具有取代基之烷基、可視需 要具有取代基之環烯基、可視需要具有取代基之芳基、可 視需要具有取代基之胺基、可視需要具有取代基之哌啶 基、可視需要具有取代基之吡啶基或可視需要具有取代基 ◎ 之B比略并η密α定基，與 R2為Cl-6烧基（例如：甲基）。 化合物（1)-5展現良好之NK_2受體拮抗活性。 化合物（1)-4與化合物（ι)-5中，r1較佳為 (1) 氫原子， ^ (2) G-e烷基，其可視需要具有丨至3個選自下 (1)雜環基（例如：哌啶基）’其可視需要具有1 <取代基： 下列之取代基：（a)侧氧基，（b)Cl_e烷氧基―鲈個選自 烷基-羰基，（ii)C6-14芳基與（iii)鹵原子，厌土與（c〇Cl、6 200930713 =11基，其可視需要具有側氧基或甲基， ⑷方基，其可視需要具有c哺氧Α_裁其 ⑸胺基，其可視需要具有1或2個二’ ⑴心烷基，⑴）雜環基（例如;;自下列之取代基： ο 視需要具有Cm烧基-幾基咬歯肩、（°比咬基），其可 絲-勝雜環基一幾基^如原子乙=)側氧基，陳_6 ⑺Cl-6亞燒基，其可視需要咬基幾基）與 其可視需要具有Cl_6貌基，〃衣基（例如：味唾基）， ⑻哌啶基1録或％ 1至3個選自下狀取Μ，基，其分別可視需要具有 醯基），（ii)C r M ^ 土 . 1)Ch烷基-羰基（例如：乙

Ul)Cl—6烷减-羰基（例如：甲氧美銷其 乙 幾基、第三丁氧隸），（i 曱氧基祿基、乙氧基 至3個齒原子（例如 二6 70基’其可視需要具有1 胺甲醯基，⑹氰基與（νΓυ齒二原氣子甲基）’㈤幾基，⑺ (7)如下式代表之醯基：__(C=； ❹ 其中R3’’’為 (AjCw烷基，其可視需要 ⑷一烧基-幾基胺基（例如有個選自下列之取代基： 。j如.乙醯基胺基）， 企其—至-且芳香系或非芳香系雜環基（例如：°底唆基、四 =、嗎淋基、輕基等) 二： 4個選自下列之雜原子：氣搭7 门匕31至 視需要具有i至3個選自下^子、硫原子與氮原子，且可 C6-14芳基(例如：苯基)與(i之取代基.⑴侧氧基，⑴） (C)_A GCi-e院基（例如：甲基）， 320756 60 200930713 (d) Ci-6院氧基（例如：甲氧基）， (e) C6-u芳基-羰基胺基（例如：苯甲醯基胺基）， (f) 胺甲醯基胺基， (g) 胺甲醯基， (h) 二-Ci-6烷基胺基（例如：二甲基胺基）， (iXCH烷基）-(α.6烷基-羰基）胺基（例如：（乙醯基）-(甲 基）胺基）， (j)C6-14芳氧基（例如：苯氧基），其可視需要具有G-6烷基-幾基胺基（例如：乙酿基胺基）， 00雜環基-氧基（例如：哌啶基氧基），其可視需要具有Ce_14 芳基-羰基（例如：苯甲醯基），與 (l)Ci-e烧基磺醯基（例如：曱磧醯基）， (B) C3-1D環烷基（例如：環丙基、環己基、三環癸基），其可 視需要具有1至3個選自下列之取代基： (a)齒原子 » 〇 (b)Cl-6烷基-羰基胺基（例如：乙醯基胺基）， (C) C6-u芳基-羰基胺基（例如：苯曱醯基胺基）， (d)Ci-6烧基-幾基（例如：乙醯基）， (OCm烷氧基-羰基胺基（例如：第三丁氧羰基胺基）， (f) 胺基， (g) 胺甲醯基， (h) 。-6烷氧基-羰基（例如：第三丁氧羰基），與 (i) Ci-e 烧基， (c)雜環基（例如：吡咯基、嗎啉基、哌啶基、哌啡基、吡 61 320756 200930713 咯啶基等），其可視需要具有1至3個選自下列之取代基： (a) C7-,4芳烷基（例如：苯甲基）， (b) 側氧基， (cOCh烷基-羰基（例如：丙醯基、異丁醯基、乙醯基等）， 其可視需要具有1至3個選自下列之取代基：（i)羥基，（ii) 氰基與（iii)鹵原子， (d) 胺基， (e) Ci-6烧基-幾基胺基（例如：乙酿基胺基）^ ® (f)二-Ch烷基胺基（例如：二曱基胺基），其可視需要具有 雜環基（例如：異噚唑基），其可視需要具有1至3個Ch 院基（例如：乙基）， (gX!-6烷基（例如：曱基），其可視需要具有1至3個選自 下列之取代基：（i)經基，（ii)雜環基（例如：2-°比淀基）， (iii)Ci-6烧基-幾_基（例如：乙酿基）與（iv)齒原子， (h)C3-lD環烧基（例如：環丙基）， q (i)胺甲醯基， (j) 单_Cl-6烧基-胺甲酿基’ (k) C3-6環烷基-胺曱醯基， (l) 胺甲醯·基-裁基， (nOG-6烷氧基-羰基（例如：曱氧基羰基）， (η)雜環基（例如：嘧啶基、哌啶基），其可視需要具有（i) 鹵原子或（iUC^烷基（例如：甲基）， (o)C6-h芳基（例如：苯基），其可視需要具有Ci-6烷基（例 如：曱基）， 62 320756 200930713 至3個選自下列之取代基：（i)Ci 6 胥/、有1 ⑴）氰基，（iii)C6-14芳基與（iv)南肩氧子土，物：f氧基）， (q)c6-H芳基-羰基胺基， ^雜環基-絲⑷如^絲絲），其可視冑要 烷基-羰基（例如：乙醯基）， 、 6 Ο (例如·、絲縣、Ν-氧化吼絲縣)， 燒基，基（例如：環丙基幾基），其可視需要具有 (V)Ci-e烷基-磺醯基（例如：甲 ⑽峨細如：亞⑼，其賴L有雜環基（例 如·哌啶基）（其可視需要具有& ^烷氧基_羰基（例如： 二丁氧裁基）），或 (8)如下式代表之醯基： 〇其中R為Ci-6烧基（例如：第三丁基）。 化合物（I)之特別佳者為例如下列化合物： N-[(3R, 苯基）D展咬―4—基]一Nm 5-雙（三氟甲基）苯甲醯胺； N-[(3R，4R)-1-[(1-乙醯基錢_4_基）絲]_3_(3, 4— 苯基）娘咬-4-基]-4-氯|甲基苯曱醯胺； N-[(3R，4R) + [(卜乙酿基讀+基德基]_3_(3,4— 苯基）娘咬-4-基]-4-曱氧基}甲基苯曱酿胺； IH(3R，4R)-卜[(1-乙酸基㈣_4—基道基]_3_(3,4_二氯 320756 63 200930713 苯基）°底咬-4-基]甲基-4-(三氟曱基）苯曱醯胺； N一[(3R’4R)-1~[U-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3,4-二氯 苯基）哌啶-4-基]-N_曱基一4_嗎啉_4_基苯甲醯胺或其鹽； N_K3R’4RM~[(卜乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3,4-二氣 苯基）°底咬-4-基]—4-環丙基-N-曱基苯曱醯胺； 1^[(31?，41〇一1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3,4-二氯 苯基）0底咬-4-基]-5-溴-N-曱基吡啶-2-甲醯胺； 4-氯1[(31?，41〇|(3,4_二氯苯基）_卜{[卜（經基乙酿基） 哌啶-4-基]羰基}哌啶_4_基]_N_曱基苯甲醯胺或其鹽； N_[(3R，4R)-l-[(卜乙醯基哌啶_4_基）曱基]_3—(3,4_二氯 苯基）哌啶-4-基]-4-氣一N-曱基苯曱醯胺； N-[(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）un-Cd-羥基環丙基） 幾基]β底咬4-基}幾基）π辰咬_4_基]_n-甲基嗎琳—4-基 苯甲醯胺或其鹽； N -[(犯’仙）-1-{[(3\4幻_3_胺基四氫_211_哌喃_4_基]羰 ❹基卜3-(3, 4"·二氯苯基）哌啶-4-基]-N-甲基-4-嗎啉-4-基 苯甲醯胺或其鹽； ^[(3141〇-3-(3,4-二氯苯基）_1_{[1-(羥基乙醯基）哌啶 _4-基]羰基}哌啶—4__基]_N_甲基_4_(三氟曱基）苯甲醯胺 或其鹽； 4->臭-卜[(31^，41〇-3~(3,4-二氣苯基）-1-{[1-(經基乙醯基） 哌啶-4-基]羰基}哌啶_4_基]一N—曱基苯曱醯胺或其鹽； 1^[(3141〇-3-(3,4~二氣苯基）_1_{[1-(羥基乙醯基）哌啶 _4-基]幾基}娘《定-4-基]-N_甲基_5一（三氟甲基）吼唆_2一甲 64 320756 200930713 醯胺或其鹽。 化合物（I)之鹽包括例如：金屬鹽、錢鹽、與有機驗所 成之鹽、與無機酸所成之鹽、與有機酸所成之鹽、與鹼性 或酸性胺基酸所成之鹽等。金屬鹽之適當實施例包括：鹼 金屬鹽例如：鈉鹽、鉀鹽等；鹼土金屬鹽例如：鈣鹽、鎂 鹽、鋇鹽等；鋁鹽等。與有機鹼所成之鹽之適當實施例包 括：與三曱基胺、三乙胺、吡啶、皮考啉、2, 6-二曱基吡 啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己基胺、二環己基 ^ 胺、N，N-二苯甲基乙二胺等所成之鹽。與無機酸所成之鹽 之適當實施例包括：與鹽酸、氳溴酸、硝酸、硫酸、磷酸 等所成之鹽。與有機酸所成之鹽之適當實施例包括：與甲 酸、乙酸、三氟乙酸、酞酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬 來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、曱磺酸、苯磺酸、對曱 苯磺酸等所成之鹽。與鹼性胺基酸所成之鹽之適當實施例 包括：與精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等所成之鹽，與酸性胺 Q 基酸所成之鹽之適當實施例包括：與天冬胺酸、麩胺酸等 所成之鹽。 其中，以醫藥上可接受之鹽較佳。例如：若化合物具 有酸性官能基時，較佳為無機鹽例如：鹼金屬鹽（例如：鈉 鹽、鉀鹽等），鹼土金屬鹽（例如：鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等） 等，銨鹽等。若化合物具有驗性官能基時，較佳為與無機 酸所成之鹽例如：與鹽酸、氳溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等， 或與有機酸所成之鹽例如：乙酸、酞酸、富馬酸、草酸、 酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、曱磺酸、對甲苯磺酸 65 320756 200930713 等， 化合物（i)之前藥為—種可於活體内生理條件下，經由 酵素、胃酸等之反應，亦即經酵素性氧化、還原、水解等 反應’或經胃酸水解等，即可轉化成化合物（丨）之化合物。 本發明化合物（1)之前藥包括化合物（I)中之胺基經醯 基、烧基或麟酿基修飾之化合物（例如：本發明化合物 中胺基經二十碳醯基、丙胺醯基、戊基胺基羰基、（5_曱基 側氧基-1，二氧雜環戊烯（dioxolene)-4-基）曱氧基 羰基、四氫呋喃基、吡咯啶基曱基、三曱基乙醯氧基曱基、 第三丁基等修飾之化合物）；本發明化合物（1)中之羥基經 酿基、烧基、磷酸或硼酸修飾之化合物（例如：化合物U) 中之輕基經乙醯基、棕櫚醯基、丙醯基、三曱基乙醯基、 玻拍酿基、富馬醯基、丙胺醢基、二曱基胺基甲基羰基等 修飾之化合物）；本發明化合物（丨）中之羧基經修飾成酯或 —酿胺之化合物（例如：本發明化合物（I)中之羧基經修飾成 ❹乙醋、苯酯、竣基曱酯、二甲基胺基曱酯、三曱基乙醯基 氧甲醋、乙氧基羰基氧乙酯、酞酯、（5_曱基_2_侧氧基_丨，3_ 二氧戊烯-4-基）曱酯、環己基氧羰基乙酯或甲基醯胺等之 化合物）專°此等化合物可由本發明化合物（I)依本身已知 之方法製備。 此外’本發明化合物（1)之前藥可為可於“醫藥研究與 發展（？11801&。6111^。&11^363『(±&11(1〇6¥61〇?1116111：)，¥〇1· 7(Drug Design)，pp. i63-198(1990)，Hirokawa 出版公司” 中說明之生理條件下轉化成本發明化合物之化合物。 66 320756 200930713 本發明包括化合物（i)或其鹽之溶劑合物（例如：水合 物）。化合物（I)可為以同位素（例如·· 3H、uc、％、mi等） 等標記者。化合物（I)亦可為氘化化合物。 當化合物（I)具有對掌性中心時，可能出現異構物例 如：對映異構物或非對映異構物。此等異構物與其混合物 均包括在本發明範圍内。此外，有些例子中會產生構型異 構物，但此等異構物或其混合物均包括在化合物（〖）或其鹽 中。 對化合物（I)之NK受體拮抗活性而言，以如下式代表 之光學活性化合物較佳 ❹

其中各代號均如上述定義。 化合物（1)，其中與n=2時 ，以如下式代表之上述 [1 ]項之光學活性化合物較佳

其中各代號均如上述定義。 化合物（I) ’其中m=1與η=ι時，以如下式代表之上述 [1]項之光學活性化合物較佳 67 320756 200930713

ο

Θ" 其中各代號均如上述定義。 本發明化合物（I)或其鹽之製法詳細說明如下。 Ο 、下列製法所產生之中間物可經管柱層析法、再結晶 法、蒸館法等單離與純化，或未經單離即可用於下一個步 驟。下列製法說明中，例如：由式⑼代表之化合物即稱 為化合物（II)。 本表月化。物⑴或其鹽可依據下列方法A或方法B製 造0 〇 [方法A] Boc. m( N-f)n

NH, (l〇 J k 步驟1

Boc. m(

Ντίν)η P

. Boc 步驟2 N (III)

(IV) 步驟3 步驟0 m(

C〇2H

(Vf) 步驟4 HN m(

(V) 其中Rla為可視需要具有取代基之烴基、 丁氧Μ基）或可视需要具有取代基之 醯基（不包括第三 雜環基，Boc為第 320756 68 200930713 氧羰基，其他代號則如上述定義。 (步驟〇) 此步驟為由化合物（XXX)進行重組反應（步驟0-丨）後， 水解（步驟0-2)，將化合物（XXX)轉化成化合物（π)之步驟。 (步驟0-1) 此步驟可依據本身已知方法進行（例如：說明於“第4 版之Jikken Kagaku Koza(實驗化學方法）20，有機合成法 II(Organic Synthesis II)，，，日本化學會（The Chemical ® Society of Japan)編輯，1991等之方法，或其類似方法）。 重組反應包括霍夫曼（Hofmann)重組反應、史密特 (Schmidt)重組反應、庫迪斯（Curtius)重組反應等。雖然 重組反應會隨化合物（XXX)而異，但通常以庫迪重組反應較 佳。 進行庫迪斯重組反應時，通常由化合物（XXX)與疊氮化 劑，於對反應無不良影響之溶劑中，於鹼之存在下反應， Q 並加熱。 鹼之實施例包括無機鹼（鹼金屬氫氧化物例如：氫氧化 鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等；鹼金屬碳酸氫鹽例如：碳酸 氫鈉、碳酸氫鉀等；鹼金屬碳酸鹽例如：碳酸鈉、碳酸鉀 等；醇鹽例如：甲醇鈉、乙醇鈉等；等），有機鹼（胺類例 如：三甲基胺、三乙胺、二異丙基乙棊胺等；芳香系胺類 例如：吡啶、4-二甲基胺基比啶等；等）等。其中以有機鹼 (三乙胺、二異丙基乙基胺等）等較佳。雖然鹼之用量會隨 溶劑種類及其他反應條件變化，但其用量通常為每1莫耳 69 320756 200930713 化合物（XXX)使用約1至10莫耳當量，較佳為約1至5莫 耳當量。 疊氮化劑之較佳實施例包括二苯基磷醯基疊氮化物 (DPPA)。 對反應無不良影響之溶劑之實施例包括烴類（苯、曱 苯、二曱苯、己烷、庚烷等），_化烴類（二氯甲烷、氯仿 等），醚類（***、二異丙基醚、第三丁基甲基醚、四氬呋 喃、二噚烷、二甲氧乙烷等），腈類（乙腈等），醯胺類（N，N-〇 二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺等），亞砜類（二甲亞砜 等）等。可依合適比例使用其中兩種或更多種溶劑之混合 物。 反應溫度為例如：在約-50°C至200°C之範圍内，較佳 為約0°C至100°C。雖然反應時間會隨化合物（XXX)種類、 反應溫度等變化，但其為例如：約0. 5至24小時，較佳為 約0. 5至2小時。 q (步驟0-2) 該水解法可依本身已知之方法進行，例如：於鹼之存 在下，必要時，於對反應無不良影響之溶劑中進行。 鹼之實施例包括無機鹼類（鹼金屬氳氧化物例如：氫氧 化鋰、氳氧化鈉、氫氧化鉀等；鹼金屬碳酸氫鹽例如：碳 酸氫鈉、碳酸氳鉀等；鹼金屬碳酸鹽例如：碳酸鈉、碳酸 鉀等；醇鹽例如：甲醇鈉、乙醇鈉等；等），有機鹼類（胺 類例如：三曱基胺、三乙胺、二異丙基乙基胺等；芳香系 胺類例如：吡啶、4-二甲基胺基吡啶等；等）等。其中以氳 70 320756 200930713 氧化鋰、氫氧化鈉、氳氧化鉀等較佳。雖然鹼之用量會隨 所使用溶劑種類及其他反應條件變化，但其通常為每1莫 耳化合物（XXX)使用約1至100莫耳當量，較佳為約1至 20莫耳當量。 對反應無不良影響之溶劑之實施例包括烴類（苯、曱 苯、二曱苯、己烷、庚烷等），鹵化烴類（二氯甲烷、氯仿 等），醚類（***、二異丙基醚、第三丁基曱基醚、四氫呋 喃、二噚烷、二曱氧乙烷等），腈類（乙腈等），醯胺類（N，N-® 二曱基甲醯胺、N，N-二曱/基乙醯胺等），亞颯類（二甲亞砜 等），水等。可依合適比例使用其中兩種或更多種溶劑之混 合物。 反應溫度為例如：在約-50°C至200°C之範圍内，較佳 為約0°C至100°C。雖然反應時間會隨化合物（XXX)種類、 反應溫度等變化，但其為例如：約0. 5至24小時，較佳為 約0. 5至2小時。 (步驟1) 此步驟為化合物（II)或其鹽與如下式代表之化合物或 其鹽反應而產生化合物（III)或其鹽之步驟：

其中L為脫離基，且其他代號如上述定義。L之脫離基實 施例包括鹵原子（氯原子、漠原子、蛾原子等），經取代之 磺醯氧基（匕-6烷基磺醯氧基例如：甲磺醯氧基、乙磺醯氧 基等；C6-H芳基磺醯氧基例如：苯磺醯氧基、對甲苯磺醯 71 320756 200930713 氧基等；Cue芳烷基磺醯氧基例如：苯甲基磺醯氧基等； 等），醯氧基（乙醯氧基、苯曱醯氧基等），經可視需要具有 取代基之雜環基或芳基取代之羥基（琥珀醯亞胺、苯并三 唑、喹啉、4-硝基苯基等），雜環基（咪唑等）等。 化合物（II)或其鹽可依下文說明之方法或已知方法製 造。化合物（VII)或化合物（VIIa)或其鹽可自商品取得或可 依已知方法製造。化合物（νπ)或化合物（VIIa)或其鹽之用 量為每1莫耳化合物（II)使用約丨至10莫耳當量，較佳為 〇 約1至2莫耳當量。 此反應可依本身已知之方法進行〈例如：說明於“第4 版之Jikken Kagaku Koza(實驗化學方法）22，有機合成法 IV(0rganic Synthesis IV)” ，日本化學會（TheChemical Society of Japan)編輯，1991等之方法，或其類似方法）。 其實施例包括使用縮合劑之方法、經由反應性衍生物之方 法等。 〇 “使賴合劑之方法”巾所使㈣合劑實施例包括二 環己基碳化二亞胺、二異丙基碳化二亞胺、N_乙基_N，_3_ 二甲基胺基丙基碳化二亞胺與其鹽酸鹽、苯并***_丨_基_ 參（二甲基胺基）鱗六敦磷酸鹽、二苯基鱗酿基疊氮化物 等。其可單獨使用或組合添加劑（例如：N，基玻玉白醯亞 胺、卜經基苯并三麵3,基+侧氧基_3, 4_二氮」，2, 3_ 苯并三哄等）使用。縮合劑之用量為每i莫耳化合物⑼ 使用約1至10莫耳當量較佳為約1至2莫耳當量。添加劑 之用篁每1莫耳化合物（II)使用約i至1〇莫耳當量，較佳 320756 200930713 為約1至2莫耳當量。 上述反應通常在對反應無不良影響之溶劑中進行，且 可使用鹼促進反應。該溶劑之實施例包括烴類（苯、甲苯 等）’醚類（***、二卩等烧、四氫呋喃等）’酯類（乙酸乙酯 等），鹵化烴類（氯仿、二氯曱烧等），醯胺類（N，N-二曱基 曱醯胺等），有機胺類（吡啶等），水等。可依合適比例使用 其中兩種或更多種溶劑之混合物。鹼之實施例包括鹼金屬 〇 氫氧化物（氫氧化鈉、氫氧化鉀等）’碳酸氫鹽(碳酸氳鈉、 碳酸氫鉀等），碳酸鹽（碳酸鈉、碳酸鉀等），乙酸鹽（乙酸 鈉等），三級胺類（三甲基胺、三乙胺、N-甲基嗎啉等），有 機胺類（吡啶、皮考啉、N，N-二曱基苯胺等）等。鹼之用量 通常為每1莫耳化合物（II)使用約1至100莫耳當量，較 佳為約1至5莫耳當量。反應溫度通常為約-8〇r至150。〇， 較佳為約0。(：至50°C。反應時間通常為約0. 5至48小時， 較佳為0. 5至16小時。 Ο “經由反應性衍生物之方法”中之反應性衍生物為如 式（VI la)代表之化合物’其實施例包括醯基鹵化物、酸酐、 混合酸酐、活化酯類等。化合物（VII)可依本身已知之方法 轉化成反應性衍生物（化合物（Vila))。形成醯基函化物之 轉化法.實施例包括使用齒化劑之方法（例如：亞硫醯氯、草 醯氯等）、使用磷之鹵化物或磷酸之方法（例如：三氯化磷、 五氯化磷等）等。雖然上述使用之反應性衍生物之反應會隨 反應性衍生物種類或化合物（II)變化，但其通常在對反應 無不良影響之溶劑中進行，且可使用鹼促進反應。該反應 73 320756 200930713 所使用溶劑及鹼之種類與用量、反應溫度與反應時間均與 上述“使用縮合劑之方法”中之說明相同。 (步驟2) 此步驟為由化合物（III)或其鹽與如下式代表之化合 物反應之步驟： R2-L(VIII) 其中各代號均如上述定義，產生化合物（IV)或其鹽。 化合物（VIII)之用量為例如：對每1莫耳化合物（III) ® 使用約1至5莫耳當量，較佳為約1至3個莫耳當量。 進行此反應時，通常由化合物（VI11 )，於溶劑中，於 鹼之存在下進行。該溶劑之實施例包括醚類（二甲氧乙烷、 二噚烷、四氫呋喃等），腈類（乙腈等），醯胺類（N，N-二甲 基甲醯胺等），亞颯類（二甲亞砜等）等。可依合適比例使用 其中兩種或更多種溶劑之混合物。鹼之實施例包括有機鹼 類（三甲基胺、三乙胺、N-曱基嗎啉、吡啶、皮考啉、Ν,Ν-Q 二曱基苯胺等），無機鹼類（氫化鈉、氳化鉀、碳酸鉀、碳 酸鈉、氳氧化鉀、氫氧化鈉等）等。鹼之用量為例如：對每 1莫耳化合物（III)使用約1至100莫耳當量，較佳為約1 至10莫耳當量。 必要時，可使用添加劑促進反應。添加劑實施例包括 碘化物鹽（碘化鈉、碘化鉀等）等。其用量為每1莫耳化合 物（VIII)使用約0. 1至10莫耳當量，較佳為約0. 1至5莫 耳當量。 反應溫度通常為-10°C至200°C，較佳為約〇°C至110 74 320756 200930713 °C。反應時間通常為〇. 5至48小時，較佳為0. 5至16小 時。 (步驟3) 此步驟為由化合物（IV)或其鹽進行脫保護反應而產生 化合物（V)或其鹽之步驟。 可依據已知方法進行脫保護反應（例如：Theodora W.

Greene, Peter G. M. Wuts之“有機合成法之保護基團 (Protective Groups in Organic Synthesis)，第 3 版”， Ο

Wiley-Interscience出版社，1999)。雖然脫除保護基之 方法會隨例如：化合物（IV)種類變化，但其通常在酸之存 在下，必要時’於對反應無不良影響之溶劑中進行。 酸之實施例包括無機酸類（鹽酸、氫溴酸、硫酸、氯化 氫等），羧酸類（乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸等），磺酸類（曱 續酸、甲苯確酸等）’路易士酸類（氯化銘、氯化錫、溴化 鋅等）等。必要時，可使用其中兩種或多種之混合物。雖然 〇 酸之用量會隨溶劑種類與其他反應條件變化，但其通常為 每1莫耳化合物（IV)使用約〇. 1莫耳當量或更多，且其可 作為溶劑使用。 對反應無不良影響之溶劑包括醇類（甲醇、乙醇、丙 醇、2-丙醇、丁醇、異丁醇、第三丁醇等），芳香系烴類（苯、 曱笨、二曱苯等），脂系烴類（己烷、庚烷等），鹵化烴類（二 氯曱燒、氯仿等），醚類（***、二異丙基醚、第三丁基甲 基醚、四氫呋喃、二pf烷、二甲氧乙烷等），腈類（乙腈等）， 酯類（乙酸乙酯等），羧酸類（乙酸等），醯胺類（N，N_二甲基 75 320756 200930713 甲醯胺等），亞颯類（二甲亞砜等），水等。可依合適比例使 用其中兩種或更多種溶劑之混合物。 反應溫度為例如：約-50°C至200°C，較佳為約0°C至 100°C。雖然反應時間會隨化合物（IV)或其鹽之種類、反應 溫度等變化，但其為例如：約0. 5至100小時，較佳為約 0. 5至24小時。 (步驟4) 此步驟係由化合物（V)或其鹽進行“烷化反應”、“醯 ® 化反應”、“芳基化反應”、“烯胺/亞胺形成反應”或 / “胺化反應”之步驟，或此等反應與”脫保護反應”或 “水解”組合，而產生化合物（VI)或其鹽之步驟。 上述“烷化反應”或“醯化反應”之步驟為 (a) 由化合物（V)或其鹽與如下式代表之化合物或其鹽： Rla-OH(IX)或 Rla-L(IXa) 其中各代號均如上述定義，進行烷化反應或醯化反應之步 ❹驟， (b) 由化合物（V)或其鹽與醛或酮反應，然後由所得亞胺或 亞銨離子進行還原反應之步驟， (c) 由化合物（V)或其鹽與異氰酸反應之步驟，或 (d) 由化合物（V)或其鹽之反應性衍生物與如下式代表之化 合物或其鹽反應：

Rla-H(IXc) 其中各代號均如上述定義， 產生化合物（VI)或其鹽之步驟。 76 320756 200930713 此反應可依本身已知之方法進行。例如：進行烷化反 應時，通常由化合物（V)或其鹽與化合物（IXa)或其鹽於溶 劑中，於鹼之存在下，依方法A步驟2所述相同方法進行。 該醯化反應通常由化合物（V)或其鹽與化合物（IX)或 化合物（IXa)或其鹽於溶劑中，於鹼之存在下，依方法A步 驟1所述相同方法進行。 當化合物（V)或其鹽與醛或酮反應時，該形成亞胺或亞 銨離子之反應通常係於對反應無不良影響之溶劑中進行。 ® 該溶劑之實施例包括芳香系烴類（曱苯、二曱苯等），脂系 烴類（庚烷、己烷等），鹵化烴類（氯仿、二氯甲烷等），醚 類（***、四氳呋喃、二噚烷等），醇類（曱醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、苯曱醇等），腈類（乙腈等），醯胺類（N，N-二 甲基曱醯胺等），亞砜類（二曱亞砜等）等。可依合適比例使 用其中兩種或更多種溶劑之混合物。醛之實施例包括福馬 林、可視需要具有取代基之脂系醛類（乙醛等）、可視需要 Q 具有取代基之芳香系醛類（苯曱醛等）等。酮之實施例包括 可視需要具有取代基之脂系酮類（丙酮、環己酮、哌啶酮 等）、可視需要具有取代基之芳香系酮類（乙醯苯、苯酮等） 等。其用量為例如：對每1莫耳化合物（V)使用約1至100 莫耳當量，較佳為約1至5莫耳當量。 必要時，宜使用觸媒促進該反應。觸媒之實施例包括 無機酸類（鹽酸、氳溴酸、硫酸等），羧酸類（甲酸、乙酸、 丙酸、三氟乙酸等），磺酸類（曱磺酸、對曱苯磺酸等），路 易士酸類（氯化鋁、氯化鋅、溴化辞、三氟化硼、氯化鈦等）， 77 320756 200930713 乙酸鹽（乙酸鈉、乙酸鉀等），分子篩（分子篩3A、4A、5A 等）等。觸媒之用量為例如：對每1莫耳化合物（V)使用約 0. 01至50莫耳當量，較佳為約0. 1至10莫耳當量。 反應温度通常為約0°C至200°C，較佳為約20°C至150 °C。反應時間通常為0. 5至48小時，較佳為0. 5至24小 時。 亞胺或亞銨離子之還原反應可依本身已知之方法進 行，例如：使用金屬氫化物之方法與使用催化氫化反應之 ❹方法。 作為還原劑之金屬氳化物實施例包括金屬氫化物（硼 氳化鈉、硼氳化鋰、硼氫化鋅、氰基硼氫化鈉、三乙醢氧 基硼氳化鈉、氰基硼氫化鋰、二異丁基氫化鋁、氳化鋁、 氳化鋰鋁等），甲硼烷錯化物（甲硼烷-四氫呋喃錯化物、兒 茶酚曱硼烷等）等。以硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙醯氧 基硼氳化鈉等較佳。還原劑之用量為例如：對每1莫耳化 Q 合物（V)使用約1至50莫耳當量，較佳為約1至10莫耳當 量。該溶劑之實施例包括芳香系烴類（甲苯、二曱苯等）， 脂系烴類（庚烷、己烷等），鹵化烴類（氣仿、二氯甲烷等）， 醚類（***、四氫呋喃、二噚烷等），醇類（甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、苯曱醇等），腈類（乙腈等），醯胺類（N，N-二 曱基曱醯胺等），亞颯類（二甲亞颯等）等。可依合適比例使 用其中兩種或更多種溶劑之混合物。反應溫度通常為約-80 °(：至80°C，較佳為約-40°C至40°C。反應時間通常為5分 鐘至48小時，較佳為1至24小時。 78 320756 200930713 催化氫化反應可於觸媒之存在下，於氳氣氛圍中進 行。觸媒之實施例包括鈀化合物（鈀碳、氫氧化鈀、氧化I巴 等），鎳化合物（阮來（Raney)鎳等），鉑化合物（氧化鉑、鉑 碳等），铑化合物（乙酸铑等）等。其用量為每1莫耳化合物 (V)使用約0. 001至1當量，較佳為約〇. 〇1至〇. 5當量。 催化氫化反應通常可於對反應為惰性之溶劑中進行。 該溶劑之實施例包括醇類（甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等）， 烴類（苯、甲苯、二甲苯等），鹵化烴類（二氯曱烷、氯仿等）， ® 醚類（***、二噚烷、四氫呋喃等），酯類（乙酸乙酯等）， 醯胺類（N，N-二甲基甲醯胺等），羧酸類（乙酸等），水與其 混合物。進行反應之氫壓力通常為約1至5〇 atm，較佳為 約1至10 atm。反應溫度通常為約至150°C ’較佳為 約20°C至100°C ’且反應時間通常為約5分鐘至72小時， 較佳為約0. 5至40小時。 此反應中，上述亞胺或亞銨離子之形成反應與還原反 ❹應係在未單離下同時進行，由化合物（v)或其鹽直接產生化 合物（VI)或其鹽。此時反應混合物之pH較佳為約4至5。 當化合物（V)或其鹽與異氰酸反應時，該反應通常在對 反應無不良影響之溶劑中，於驗之存在下進行。此反應可 依方法A步驟1所述之相同方法進行。 化合物（V)或其鹽之反應性衍生物實施例包括例如下 式代表之化合物或其鹽： 320756 79 200930713

m 其中L2為脫離基，且其他代號如上述定義。 L2之脫離基實施例包括彼等如同上述l之脫離基，特 定言之’醢氧基（例如：三氯乙醯氧基）、雜環基（例如··咪 0 唑基）、芳氧基（例如：4-硝基笨氧基）等。 當化合物（IXc)或其鹽與化合物（ya)或其鹽反應時，該 反應通常在對反應無不良影響之溶劑中，於鹼之存在下進 行。此反應可依方法A步驟1所述之相同方法進行。 上述“芳基化反應”為由化合物（v)或其鹽與如下式 代表之化合物或其鹽反應：

Rla-X(IXb) 其中X為脫離基，且其他代號如上述定義，產生化合物（νι) Ο 或其鹽之步驟。 X之脫離基實施例包括彼等如同上述L之脫離基。其 中以鹵原子（例如：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等^ 經取代之亞磺醯基（例如：曱亞磺醯基等）、經取代之磺醯 氧基（例如：三氟甲磺醯氧基等）等較佳。 ^ 此反應可依本身已知之錢進行，例如U法 驟2所述之相同方法進行。 ’ 上述“烯胺/亞胺形成反應，，為由化合物（¥)或其鹽與 320756 80 200930713 酮或酸進行脫水縮合反應之步驟，產生化合物（νι)或其 鹽，其係烯胺化合物或亞胺化合物，且其可依上述“由化 合物（V)或其鹽與經或酮反應”所述之相同方法進行。 上述“胺化反應”為由化合物（V)或其鹽進行N-亞确 化（nitrosation)反應，並還原所得N-亞硝基化合物， 產生化合物（VI)或其鹽之步驟。 該N-亞硝化反應可依本身已知之方法進行，例如：說 明於“第4版之Jikken Kagaku Koza(實驗化學方法）2〇， ® 有機合成法II(0rganic Synthesis II)”，日本化學會（The Chemical Society of Japan)編輯，1991 等之方法，或其 類似方法。該方法之實施例包括使用亞硝酸第三丁酯或亞 硝酸鈉之方法。其用量為每1莫耳化合物（v)使用約1當量 至20當量，較佳為約i當量至5當量。該反應通常於對反 應無不良影響之溶劑中進行。可使用酸促進反應。該溶劑 之實施例包括烴類（苯、曱苯、二甲苯等），齒化烴類（二氯 〇曱烷、氯仿等），醚類（***、二噚烷、四氫呋喃等），羧酸 類（乙酸等），水與其混合物。酸之實施例包括鹽酸、靖酸 等。反應溫度通常為約〇。〇至15〇。〇，較佳為約Ot至1〇〇 °C。反應時間通常為5分鐘至72小時，較佳為0.5至4〇 小時。 N-亞硝基化合物之還原反應可依本身已知之方法進 行，例如.使用金屬或金屬鹽或金屬氫化物。金屬或金屬 鹽實施例包括鹼金屬（鋰、鈉、鉀等），鹼土金屬（鎂、鈣等）， 其他金屬（鋅、鉻、鈦、鐵、釤、硒等），合金類（鋅_汞合 320756 200930713 金、鋅-銅合金、鋁-汞合金等），金屬鹽（亞辟> 等。金屬氫化物實施例包括氫化鋰鋁。還原劑,氫納等） 1莫耳化合物（V)使用約丨至50莫耳當量，較隹之用量為每 莫耳當量。 x為約1至5 丙醇、 乙基胺、 第 乙 該溶劑之實施例包括醇類（甲醇、乙醇、2 丁醇、苯曱醇等），胺類（液態氨、甲基胺、 胺等），醚類（***、四氫咬喃、二曙烷、 甲合 Ο 無機酸類（鹽酸、氫溴醆、硫酸等），羧酸類（=埝等）， 胺類（六甲基磷醯胺）、水等。可依合適比例使用^)，醯 或更多種溶劑之混合物。 其中兩種 反應溫度逋T馬約〜80。(：至15(TC，較佳為約 100°C。反應時間通常為5分鐘至48小時，較佳為至 小時。 土，、、、1至24 上述脫保遵反應可依據已知方法進行（例如. Theodora W. Greene、Peter G. M. Wuts 之“有機合成法 Q 之保護基團（Protective Groups in Organic Synthesis)， 第 3 版” ’ Wiley-Interscience 出版 ’ 1999)。 上述“水解”可依下述方法C步驟8所述相同方法進 行。 82 320756 200930713 [方法B]

其中各代號均如上述定義。 (步驟1) 氟乙醯化反應產生 此步驟為化合物（π)或其鹽進行 化合物(X)或其鹽之步驟。 W. 此反應可依據已知方法進行（例如·· Theodora

Greene、Peter G· M. Wilts之“有機合成法之保護基團 (Protective Groups in Organic Synthesis)，第 3 版”，

Wiley-Interscience出版’ 1999)。此反應通常由化合物 83 320756 200930713 (中”氟乙醯化劑於對反應無不良影響之溶劑 t，必要時，於鹼之存在下進行。 三氟乙酿化劑實施例包括三氟乙酸酯(三氟乙酸乙酿 等），二貺乙酸酐、琥賴亞胺三氟乙酸酯等 劑之用量通常為每1莫耳化合物（II)使用約i至⑽莫 當量，較佳為約1至10莫耳當量。 、 該溶劑之實施例包括醇類（甲醇、乙醇、丙醇、2_ Ο Ο 丁醇、異丁醇、第三丁醇等），芳香系烴類（苯、曱苯、二 甲苯等）’脂系烴類（己烧、庚院等），_化煙類（二氣甲烧、 氯仿等），賴（乙驗、二異丙基趟、第三丁基甲細；0四 虱吱喃、二曙燒、二甲氧乙燒等）’腈類（乙腈等），醋類（乙 酸乙醋等），賴類（乙酸等），醯胺類（N，N—二甲 等），亞卿（二甲⑽謂。可依合適_㈣射兩= 或更多種溶劑之混合物。 反應溫度為例如：約-5Gt至2G(TC之範圍内，較佳 約〇°C至loot:。雖然反應時間會隨化合物⑼或其鹽種 類、反應溫度等變化，但其為例如：約〇. 5至1〇〇 時 車父佳為約0. 5至24小時。 驗之實施例包括鹼金屬氫氧化物（氫氧化納、氯氧化却 等），碳酸纽（魏油、錢氫料），魏鹽（碳酸納、 碳酸鉀等），乙酸鹽（乙酸鈉等），有機胺類（三甲基胺、三 乙胺、"基嗎啉、吡啶、皮考啉、n，n—二甲基土苯胺等-等。驗之用量通常為每1莫耳化合物⑴）使用約丨至 莫耳當量，較佳為約1至10莫耳當量。 320756 84 200930713 (步驟2) 此步驟為由化合物（X)或其鹽與如下式代表之化合物 或其鹽反應產生化合物（XI)或其鹽之步驟： R2-L(VIII) 其中各代號均如上述定義。 此步驟可依方法A步驟2說明之相同方法進行。 (步驟3) 此步驟為化合物（XI)或其鹽進行脫保護反應而產生化 〇 合物（XII)或其鹽之步驟。此步驟可依方法A步驟3說明之 相同方法進行。 (步驟4) 此步驟為化合物（ΧΠ)或其鹽進行“烷化反應”、“醢 化反應”、“芳基化反應”、“烯胺/亞胺形成反應”或 “胺化反應”之步驟，或此等反應與”脫保護反應”或 “水解”組合之步驟，產生化合物（XIII)或其鹽。 q 此步驟可依方法A步驟4說明之相同方法進行。 (步驟5) 此步驟為化合物（XI11)或其鹽進行脫保護反應而產生 化合物（XIV)或其鹽之步驟。 此反應可依據已知方法進行（例如：Theodora W. Greene、Peter G. M. Wuts之“有機合成法之保護基團 (Protective Groups in Organic Synthesis) j 第 3 版”， Wiley-Interscience出版，1999)。例如：雖然反應會隨 化合物（XIII)種類變化，但其通常於鹼之存在下，必要時， 85 320756 200930713 於對反應無不良影響之溶劑中進行。 鹼之實施例包括鹼金屬氫氧化物（氫氧化鈉、氳氧化鉀 等），驗土金屬氫氧化物（氳氧化鋇等），碳酸氳鹽（碳酸氫 鈉、碳酸氫鉀等），碳酸鹽（碳酸鈉、碳酸鉀等），銨鹽（氫 氧化苯甲基三乙基銨等），胺類（氨等）等。鹼之用量通常為 每1莫耳化合物（XIII)使用約1至100莫耳當量，較佳為 約1至10莫耳當量。 對反應無不良影響之溶劑之實施例包括醇類（曱醇、乙 〇 醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、異丁醇、第三丁醇等），芳香系 烴類（苯、甲苯、二甲苯等），脂系烴類（己烷、庚烷等）， 鹵化烴類（二氯甲烷、氯仿等），醚類（***、二異丙基醚、 第三丁基曱基醚、四氫呋喃、二噚烷、二甲氧乙烷等），腈 類（乙腈等），羧酸類（乙酸等），醯胺類（N，N-二甲基曱醯胺 等），亞砜類（二曱亞砜等），水等。可依合適比例使用其中 兩種或更多種溶劑之混合物。 q 反應溫度為例如：約-50°C至200°C之範圍内，較佳為 約0°C至100°C。雖然反應時間會隨化合物（XIII)或其鹽種 類、反應溫度等變化，但其為例如：約0. 5至400小時， 較佳為約0. 5至120小時。 (步驟6) 此步驟為化合物（XIV)或其鹽與如下式代表之化合物 或其鹽反應產生化合物（VI)或其鹽之步驟： Ο

86 320756 200930713 其中各代號均如上述定義。此步驟可依方法A步驟1說明 之相同方法進行。 方法A所使用化合物（XXX)或其鹽可依已知方法製造 (例如：W02005/068427、W02006/004195、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13(2003)4431-4435 等）。 方法A或方法B所使用化合物（II)或其鹽可依據下述 方法C或方法E(例如下式代表之化合物（Ila))、方法D(例 如下式代表之化合物（lib))或方法F製造。 〇 ❹ 87 320756 200930713

[方法c]

c〇2R3 (XV)

步驟9

(lla)

步驟8 -tt-

其中R3為可視需要具有取代基之烴基，Tf為三氟曱磺醯 基，其他代號則如上述定義。R3之“可視需要具有取代基 之烴基”實施例包括該等如同上述R1之“可視需要具有取 代基之烴基”。 88 320756 200930713 (步驟1) 此步驟為化合.物（XV)或其鹽進行三氟甲磺醯化 (triflating)而產生化合物（XVI)或其鹽之步驟。 作為起始物之化合物（XV)或其鹽可自商品取得，或可 依已知方法製造[例如：Heterocycles，Vol. 11，pp. 267-273(1978)等]。 此步驟可依本身已知方法進行，例如：“第4版之

Jikken Kagaku Koza(實驗化學方法）24，有機合成法VI f% (Organic Synthesis VI)” ，日本化學會（The Chemical Society of Japan)編輯，1991等說明之方法，或其類似 方法進行。例如：進行該步驟時，可由化合物（XV)或其鹽 與三氟甲磺醯化劑’於鹼之存在下，於對反應無不良影響 之溶劑中進行。 驗之實施例包括有機胺類（三甲基胺、三乙胺、二異丙 基胺、N-甲基嗎啉、1，8-二氮雜雙環[5. 4. 0]十一碳-7-烯、 〇 吡啶、N，N~二甲基苯胺等），鹼金屬鹽（碳酸氬鈉、碳酸氫 鉀、碳酸納、碳酸鉀、碳酸铯、氫氧化鈉、氫氧化鉀等）， 金屬氫化物（氫化鉀、氫化鈉等）等。其中以有機胺類例如： 二乙胺、一異丙基胺等；金屬氫化物例如：氫化鈉等；等 較佳。驗之用量為每1莫耳化合物（XV)使用約〇. 1至10莫 耳當量’較佳為約1至5莫耳當量。 可使用任何對反應無不良影響之溶劑，其實施例包括 煙類（苯、甲笨、二甲苯等），鹵化烴類（氯仿、12一二氯乙 烧等）’醋類（乙酸乙酯等），腈類（乙腈等），醚類（二甲氧 89 320756 200930713 乙烷、四氫呋喃）、非質子性極性溶劑（N，N-二曱基甲醯胺、 二曱亞砜、六曱基磷醯胺等）與其混合物。 三氟曱磺醢化劑實施例包括磺酸酐（例如：三氟曱烷磺 酸酐等），磺醯鹵（例如：三氟甲磺醯氯等），磺醯亞胺類（例 如：N-苯基-雙（三氟曱磺醯亞胺）等），磺酸酯類（例如：三 氟曱磺酸乙酯等）等。其中以磺酸酐（例如：三氟曱烷磺酸 酐等）、磺醯亞胺類（例如：N-苯基-雙（三氟曱磺醯亞胺） 等）較佳。三氟曱磺醯化劑之用量為每1莫耳化合物（XV) ® 使用約0. 1至10莫耳當量，較佳為約1至5莫耳當量。 反應溫度通常為約-80°C至100°C，較佳為約-80°C至 20°C，且反應時間通常為約5分鐘至48小時，較佳為約5 分鐘至8小時。 (步驟2) 此步驟為化合物（XVI)或其鹽與如下式代表之化合物 或其鹽進行偶合反應產生化合物（XVII)或其鹽之步驟： Q (β)-Β(ΟΗ}2 (ΧΧΙΓΙ) 其中各代號均如上述定義。 此步驟可依本身已知方法進行[例如：Chemical Reviews、Vo 1. 95、p. 2457(1995)等]且例如：其可於過渡 金屬觸媒與鹼之存在下，於對反應無不良影響之溶劑中進 行。 過渡金屬觸媒之實施例包括鈀觸媒（乙酸鈀、氯化鈀、 肆（三苯基膦）鈀等），鎳觸媒（氯化鎳等）等。必要時，可添 加配位體（三苯基膦、三-第三丁基膦等），或可使用金屬氧 90 320756 200930713 化物（氧化銅、氧化銀等）等作為輔觸媒。雖然觸媒之用量 會隨觸媒種類變化，但通常為每1莫耳化合物（XVI)使用約 0. 0001至1莫耳當量，較佳為約0. 01至0. 5莫耳當量。 配位體之用量通常為每1莫耳化合物（XVI)使用約0.0001 至4莫耳當量，較佳為約0. 01至2莫耳當量，且輔觸媒之 用量為每1莫耳化合物（XVI)使用約0.0001至4莫耳當 量，較佳為約0. 01至2莫耳當量。 鹼之實施例包括有機胺類（三曱基胺、三乙胺、二異丙 ® 基胺、N-曱基嗎啉、1，8-二氮雜雙環[5. 4.0]十一碳-7-烯、 吡啶、N，N-二甲基苯胺等），鹼金屬鹽（碳酸氫鈉、碳酸氫 卸、碳酸納、碳酸鋅、碳酸铯、構酸納、填酸鉀、氳氧化 納、氳氧化鉀等），金屬氫化物（氫化钟、氳化納等），驗金 屬烷醇鹽（甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等）， 驗金屬二石夕胺化物（disilazide)(二石夕胺化裡、二石夕胺化 鈉、二矽胺化鉀等）等。其中以鹼金屬鹽例如：碳酸鉀、碳 Q 酸鉋、磷酸鈉、磷酸鉀等；鹼金屬烷醇鹽例如：第三丁醇 鈉、第三丁醇鉀等；有機胺類例如：三乙胺、二異丙基胺 等；等較佳。鹼之用量為每1莫耳化合物（XVI)使用約0. 1 至10莫耳當量，較佳為約1至5莫耳當量。 可使用任何對反應無不良影響之溶劑，其實施例包括 烴類（苯、甲苯、二曱苯等），鹵化烴類（氯仿、1，2-二氣乙 烷等），腈類（乙腈等），醚類（二甲氧乙烷、四氳呋喃等）， 醇類（曱醇、乙醇等），非質子性極性溶劑（N，N-二甲基曱醯 胺、二曱亞砜、六曱基磷醯胺等），水與其混合物。 91 320756 200930713 反應溫度通常為約-10°c至200°C，較佳為約〇°c至15〇 °C，且反應時間通常為約〇. 5至48小時，較佳為約〇. 5至 16小時。 (步驟3) 此步驟為化合物（XVII)或其鹽進行脫保護反應而產生 化合物（XVIII)或其鹽之步驟。 此脫保護反應可依據已知方法進行（例如：說明於 〇 Theodora W· Greene、Peter G. M. Wuts 之“有機合成法 之保護基團（Protective Groups in Organic Synthesis)， 第 3 版” ，Wiley-Interscience 出版，1999)之方法，或 其類似方法。例如：脫保護反應之方法可使用酸、驗、紫 外線、過渡金屬觸媒等處理’或進行氧化反應、還原反應、 酿化反應後，水解等’或組合此等方法。 (步驟4) 此步驟為化合物（XVIII)或其鹽進行還原反應，將該化 Ο合物轉化成化合物（xx)或其鹽之步驟。此反應可依本身已 知之方法進行，例如：使用金屬或金屬鹽進行還原反應、 使用金屬氫化物進行還原反應、使用過渡金屬觸媒進行催 化氫化反應，而產生化合物（XX)或其鹽。 用於“使用金屬或金屬鹽進行還原反應，，之金屬盘金 屬鹽之較佳實施例包括鹼金屬（鋰、鈉、鉀等），鹼土金屬 (鎂、舞等），其他金屬（鋅、鉻、錶、鐵、衫、碼等），合 金類（鋅-汞合金、鋅-鋼合金、紹、I合金）、金屬鹽（亞二 酸氫鈉等）等。還原劑之用量為例如：對每1莫耳化合物 320756 92 200930713 (XVIII)使用約1至50莫耳當量，較佳為約1至5莫耳當 量。 該反應所使用溶劑之實施例包括醇類（甲醇、乙醇、2-丙醇、第三丁醇、苯曱醇等），胺類（液態氨、曱基胺、乙 基胺、乙二胺等），醚類（***、四氫呋喃、二噚烷、二甲 氧乙烷等），無機酸類（鹽酸、氫溴酸、硫酸等），羧酸類（乙 酸等），醯胺類（六甲基磷醯胺）、水等。可依合適比例使用 其中兩種或更多種溶劑之混合物。 ® 反應溫度通常為約-80°C至150°C，較佳為約-80°C至 100°C。反應時間通常為5分鐘至48小時，較佳為1至24 小時。 用於“使用金屬氫化物還原”之金屬氳化物實施例包 括NaHFe(C0)8、NaHTe、硼氫化鈉、雙（2-甲氧基乙氧基） 氫化鋁鈉（SMEAH)-銅（I)溴化物、三甲氧基氳化鋁-銅（I) 溴化物等。該還原劑之用量為例如：對每1莫耳化合物 Q (XVIII)使用約1至50莫耳當量，較佳為約1至5莫耳當 4^ ° 可使用任何對反應無不良影響之溶劑，其實施例包括 醇類（甲醇、乙醇、2-丙醇、第三丁醇、苯甲醇等），胺類（吡 啶等），醚類（***、四氫呋喃、二噚烷、二甲氧乙烷等）， 羧酸類（乙酸等），醯胺類（六曱基磷醯胺）等。可依合適比 例使用其中兩種或更多種溶劑之混合物。 反應溫度通常為約-80°C至150°C，較佳為約-80°C至 100°C。反應時間通常為5分鐘至48小時，較佳為1至24 93 320756 200930713 小時。 用於“使用過渡金屬觸媒之催化氫化”之過渡金屬觸 媒之實施例包括鈀化合物（鈀碳、氫氧化鈀、氧化鈀等）， 鎳化合物（阮來鎳等），銘化合物（氧化始、麵碳等），錄化 合物（乙酸铑、铑碳等）等。其用量為每1莫耳化合物（XVIII) 使用約0. 001至1當量，較佳為約0. 01至0. 5當量。觸媒 氳化反應通常在對反應為惰性之溶劑中進行。該溶劑之實 施例包括醇類（曱醇、乙醇、丙醇、丁醇等），烴類（苯、曱 ® 苯、二曱苯等），鹵化烴類（二氯甲烷、氯仿等），醚類（乙 醚、二噚烷、四氩呋喃等），酯類（乙酸乙酯等），醯胺類（N，N-二曱基甲醯胺等），羧酸類（乙酸等），水與其混合物。該反 應之氳氣壓力通常為約1至500 atm，較佳為約1至100 atm。此外可改用環己烯、肼、曱酸、曱酸之胺鹽（曱酸銨、 三乙基甲酸銨等），次膦酸之鹽（次膦酸鈉等）等替代氫氣作 為氫源。 Q 反應溫度通常為約0°C至150°C，較佳為約20°C至100 °C。反應時間通常為5分鐘至72小時，較佳為0. 5至40 小時。 (步驟5) 此步驟為使化合物（XVII)或其鹽進行還原反應，將該 化合物轉化成化合物（XIX)或其鹽之步驟，可依方法C步驟 4說明之相同方法進行。 (步驟6) 此步驟為化合物（XIX)或其鹽進行脫保護反應而產生 94 320756 200930713 化合物（XX)或其鹽之步驟’可依方法c步驟3說明之相同 方法進行。 (步驟7) 此步驟為化合物（XX)或其鹽進行第三丁氧羰基化反應 產生化合物（XXI)或其鹽之步驟。 此反應可依據已知方法進行（例如：Theodora W.

Greene、Peter G. M. Wuts之“有機合成法之保護基團 (Protective Groups in Organic Synthesis) 5 第 3 版”，

Wiley-Interscience出版，1999)。例如：雖然反應會隨 化合物（XX)種類變化，但通常由化合物（χχ)或其鹽與第三 丁氧羰基化劑’於對反應無不良影響之溶劑中，必要時， 於驗之存在下進行。 等） 鹼之實_包紐金屬氫氧 Ο ，碳酸氫鹽(¾酸氫納、碳酸氫卸納、氫乳化卸 碳酸卸等），4鹽（乙鉀f)，碳酸鹽（碳酸納、 乙胺、.甲基嗎啤 專，，二級胺類（三曱基胺、三 曱基笨胺等）等。驗 機軸（°比咬、皮考琳 、M-二 約1至ίο莫耳^ 1 通常為每1莫耳化合物αχ)使用 第三丁氧；：佳為約1至2莫耳當量。 簟。f 鲛基化劑實施例包括 醇 等其用量為每丨Ij匕括一奴酸二··第三丁酯 量’較佳為約i至2莫=f(xx)使用約1至10莫耳當 對反應無不良塑=量。 、丙醇、2-丙醇、^〆奋劑之實施例包括醇類（曱醇、乙 烴類（笨、甲苯異丁醇、第三丁醇等），芳香系 〜甲本4)’脂系烴類（己烷、庚烷等）， 320756 200930713 鹵化烴類（二氯甲烷、氯仿等），醚類（***、二異丙基醚、 第三丁基甲基醚、四氫呋喃、二噚烷、二甲氧乙烷等），腈 類（乙腈等），酯類（乙酸乙酯等），羧酸類（乙酸等），醯胺 類（N，N-二甲基甲醯胺等），亞砜類（二甲亞颯等），水等。 可依合適比例使用其中兩種或更多種溶劑之混合物。 反應溫度為例如：約-50°C至200°C之範圍内，較佳為 約0°C至100°C。雖然反應時間會隨化合物（XX)或其鹽種 類、反應溫度等變化，但其為例如：約0.5至100小時， ® 較佳為約0. 5至24小時。 (步驟8) 此步驟為化合物（XXI)或其鹽進行水解，將該化合物轉 化成化合物（XXII)或其鹽之步驟。此反應可依本身已知之 方法，於鹼之存在下，必要時，於對反應無不良影響之溶 劑中進行。 較佳鹼之實施例包括無機鹼類（鹼金屬氫氧化物例 Q 如：氫氧化鋰、氫氧化鈉、氳氧化鉀等；鹼金屬碳酸氫鹽 例如：碳酸氩納、碳酸氳钟等；驗金屬碳酸鹽例如：碳酸 鈉、碳酸鉀等；醇鹽例如：曱醇鈉、乙醇鈉等；等），有機 鹼類（胺類例如：三甲基胺、三乙胺、二異丙基乙基胺等； 環狀胺類例如：吡啶、4-二曱基胺基吡啶等；等）等。其中 以氳氧化鋰、氳氧化鈉、氫氧化鉀、乙醇鈉等較佳。雖然 鹼之用量會隨所使用溶劑種類及其他反應條件變化，但其 通常為每1莫耳化合物（XXI)使用約〇. 1至50莫耳當量， 較佳為約0. 1至10莫耳當量。 96 320756 200930713 對反應無不良影響之溶劑之實施例包括醇類（甲醇、乙 醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、異丁醇、第三丁醇等），烴類（苯、 甲苯、二甲苯、己燒、庚烧等），函化烴類（二氯甲烧、氯 仿等），醚類（乙趟、二異丙基醚、第三丁基甲基驗、四氣 呋喃、二噚烷、二甲氧乙烷等），腈類（乙腈等），羧酸類（乙 酸等），醯胺類（N，N-二甲基甲醯胺、N，N—二甲基乙醯胺 等）’亞碾類（二甲亞硬等），水等。可依合適比例使用其中 兩種或更多種溶劑之混合物。 〇 反應溫度為例如ut至·。C之範圍内，較佳為 約（TC至100°c。雖然反應時間會隨化合物（χχι)或其鹽種 類、反應溫度等變化，但其為例如：約〇. 5至1〇〇小時， 較佳為約0. 5至24小時。 (步驟9) 此步驟為使化合物（ΧΧΙΙ)或其鹽進行重組反應後，水 解將該化合物轉化成化合物（IIa)或其鹽之步驟，且可依方 ❹法A步驟0說明之相同方法進行。 320756 97 200930713

[方法D]

步驟1

步驟4 (lib) 步驟3

其中各代號均如上述定義。 (步驟1) 此步驟為化合物（XXIV)或其鹽進行脫保護反應而產生 化合物（XXV)或其鹽之步驟，可依據方法C步驟3說明之相 同方法進行。 ❹（步驟2) 此步驟為化合物（XXV)或其鹽進行第三丁氧羰基化反 應產生化合物（XXVI)或其鹽之步驟，可依據方法C步驟7 說明之相同方法進行。 (步驟3) 此步驟為化合物（XXVI)或其鹽進行水解，將該化合物 轉化成化合物（XXVII)或其鹽之步驟，可依據方法C步驟8 說明之相同方法進行。 98 320756 200930713 (步驟4) 此步驟為化合物（XXVII)或其鹽進行重組反應後，水解 將該化合物轉化成化合物（lib)或其鹽之步驟，可依據方法 A步驟0說明之相同方法進行。 [方法E] Ο p1a XN-(\)n m(^Q^C02R3 步驟1 (XXVIII)

步驟3

(Ha)

co2r3

其中各代號均如上述定義。 (步驟1) 此步驟為使化合物（XXVIII)或其鹽與如下式代表之化 合物或其鹽反應產生化合物（XIX)或其鹽之步驟： (B)-MgX1 (XXXII) 其中X1為鹵原子，且其他代號均如上述定義。 作為起始物之化合物（XXVIII)或其鹽可自商品取得或 可依本身已知方法製備（例如：Journal of the Chemical 99 320756 200930713

Society, Perkin Transactions 1 : Organic and Bio-organic Chemistry, 1981，Vol. 6，p.1754-1762)。 如式（XXXII)代表之格林納試劑（Grignard reagent) 可自商品取得或可依本身已知方法製備，例如：說明於“第 4版之Jikken Kagaku Koza(實驗化學方法）24,有機合成 法 VI(Organic Synthesis VI)” ，曰本化學會（The

Chemical Society of Japan)編輯，1991 等，或其類似方 法0 Ο

此步驟必要時，宜使用添加劑促進反應。添加劑實施 例包括銅鹽（例如：氯化銅、溴化銅、破化銅、氰化鋼等）， 鋰鹽（例如：氯化鋰、溴化鋰、碘化鋰等），路易士酸類（例 如：三氟化蝴、三曱石夕烧基氣、氯化紹等），路易士驗類（例 如：三丁基膦、三苯基膦、二甲基乙二胺等）、其混合物等。 其=以漠化銅、峨化銅、氰化銅等較佳。添加劑之用量為 對每1莫耳如式（XXXII)代表之格林納試劑使用約◦刪^ 10莫耳當量，較佳為約〇.1至2莫耳當量。 · 此^係於對該反應為惰性之溶劑中進行 實施例包括烴類（己烧、苯、甲苯、二甲苯等化烴類（二 氣仿等），賴（乙趟、二嘻燒、四氫π夫喃等）與其

主 DU °c 時 汉愿〉皿度通常為約-80°C 应臃拄閂、仪证碲約~35°C至〇 反應時間通常為5分鐘至48小時，較佳為 (步驟2) 320756 100 200930713 此步驟為化合物（XIX)或其鹽進行脫保護反應而產生 化合物（XX)或其鹽之步驟，可依據方法C步驟3說明之相 同方法進行。 (步驟3) 此步驟為化合物（XX)或其鹽進行第三丁氧羰基化反應 產生化合物（XXII)或其鹽之步驟，可依據方法C步驟7說 明之相同方法進行。 (步驟4) Ο 此步驟為化合物（XXI)或其鹽水解產生化合物（XXII) 或其鹽之步驟，可依據方法C步驟8說明之相同方法進行。 (步驟5) 此步驟為化合物（XXII)或其鹽進行重組反應後，水解 而將該化合物轉化成化合物（Ila)或其鹽之步驟，可依據方 法A步驟0說明之相同方法進行。 [方法F]

此步驟為將化合物（XXIX)或其鹽轉化成亞胺或肟，且 必要時，使所得化合物進行還原反應，將化合物（XXIX)或 其鹽轉化成化合物（II)或其鹽之步驟。 將化合物（XXIX)轉化成亞胺或肟之方法可依據已知 方法進行，例如：於對反應為惰性之溶劑中使用合適胺進 101 320756 200930713 行。 胺之實施例包括氨類（例如：氨水、氯化銨、乙酸銨 等），羥基胺類（例如：羥基胺、鄰曱基羥基胺、鄰苯甲基 羥基胺等），有機胺類（例如：苯曱基胺、胺基二苯基甲烷、 卜苯基乙基胺等）等。其可呈其鹽型使用（例如：鹽酸鹽、 硫酸鹽等），或呈其水溶液形式使用。胺之用量為例如：對 每1莫耳化合物（XXIX)使用約1至約50莫耳，較佳為約1 至約10莫耳。 0 對該反應為惰性之溶劑實施例包括芳香系烴類（例 如：甲苯、二甲苯等），脂系烴類（例如：庚烷、己烷等）， 鹵化烴類（例如：氯仿、二氣曱烷等），醚類（***、四氫呋 喃、二噚烷等），醇類（例如：甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、 苯甲醇等），腈類（例如：乙腈等），醯胺類（例如：N，N-二 甲基曱醯胺等），亞砜類（例如：二曱亞砜等），水等。可依 合適比例使用其中兩種或更多種溶劑之混合物。 ^ 該反應必要時，宜使用觸媒促進反應。觸媒之實施例 Ο 包括無機酸類（例如：鹽酸、氫溴酸、硫酸等），羧酸類（例 如：曱酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸等），磺酸類（例如：甲 磺酸、對甲苯磺酸等），路易士酸類（例如：氯化鋁、氯化 鋅、溴化辞、三氟化硼、氯化鈦等），乙酸鹽（例如：乙酸 鈉、乙酸鉀等），分子篩（例如：分子篩3A、4A、5A等）， 脫水劑（例如：硫酸鎂等）等。觸媒之用量為例如：對每1 莫耳化合物（XXIX)使用約0. 01至約50莫耳，較佳為約0. 1 至約10莫耳。 102 320756 200930713 反應溫度通常為約（TC至約·，較佳為約筑至 約150 C。反應時間通常為約〇·5小時至約 為約0.5小時至約24小時。 亞胺或肟之還原反應可於對該反應為惰性之溶劑中進 =此還原反應可依本身已知之方法進行，例如：使用金 屬虱化物或進行催化氫化反應。 金屬氫化物之實施例包括硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫 〇化辞、氰基硼氫化納、三乙醯氧基鄉氫化納、氮基蝴氮化 鋰、二異丁基氫化鋁、氳化鋁、氫化鋰鋁、甲硼烷錯化物（甲 硼烷-THF錯化物、兒茶酚甲硼烷等)等。其中以硼氫化鈉、 氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉等較佳。金屬氫化物 之用量為例如：對每1莫耳亞胺或肟使用約i至約5〇莫 耳，較佳為約1至約1〇莫耳》 使用金屬氫化物進行之還原反應通常於對該反應為惰 性之溶劑中進行。該溶劑之實施例包括芳香系烴類（例如： 〇 甲笨、二曱苯等），脂系烴類（例如··庚烷、已烷等），鹵化 烴類（例如：氯仿、二氯甲烷等），醚類（乙蜒、四氫咬喃、 一％院等），醇類（例如：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、苯 甲醇等），腈類（例如：乙腈等），醢胺類（例如：N，N-二甲 基甲醯胺等），亞颯類（例如：二甲亞颯等）等。可依合適比 例使用其中兩種或更多種溶劑之混合物。此外，必要時， 此反應亦可進行共沸脫水反應。 反應温度通常為約-80 C至約80 C ’較佳為約〇°c至 約40。(：。反應時間通常為約5分鐘至約48小時，較佳為 320756 103 200930713 約1小時至約24小時。 催化氫化反應可於觸媒之存在下’於氫氣氛圍中進 行。觸媒之實施例包括絶化合物例如：銳礙、氫氧化絶/ 碳、氧化纪等，鎳化合物例如：阮來錄觸媒等；翻化合物 例如：氧化始、始奴等；錢化合物例如：錯碳等；等。其 用量為每1莫耳亞胺或肟使用約〇·〇〇1至約1莫耳，較佳 為約0. 01至約〇. 5莫耳。 催化氫化反應通常於對該反應為惰性之溶劑中進行。 ® 該溶劑之實施例包括醇類（例如：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇 等），烴類（例如：庚烷、己烷、苯、甲苯、二甲苯等），鹵 化烴類（例如：二氯曱烷、氯仿等），醚類（***、二曙烧、 四氫吱咕等）’醋類（例如：乙酸乙酯等），酿胺類（例如： N，N-二甲基甲醯胺等），叛酸類（例如：乙酸、三氟乙酸等）， 水與其混合物。 該反應之氫氣壓力通常為約1至約50 atm，較佳為約 ❹ 1至約10 atm。反應溫度通常為約〇。(：至約15CTC，較佳為 約20°C至約100°C。反應時間通常為約5分鐘至約72小 時’較佳為約0. 5小時至約40小時。 此步驟中，作為中間物之亞胺或肟不需單離即可進行 下—個還原反應，直接由化合物（XXIX)產生胺型（II)。此 例之反應混合物pH為約4至約5較佳。 上述方法C與方法E所得化合物（XXII)亦可依據已知 方法製備（例如：W02005/068427、W02006/004195、 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13(2003) 104 320756 200930713 4431-4435 、 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 15(2005)4023-4028 、 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17(2007)5310-5315 等）。 合成目標化合物與起始物之各反應中’若起始物具有 胺基、羧基或羥基作為取代基時，此等基團可使用肽化學 上常用之保護基等保護。此時，必要時，可在反應後脫除 此等保護基，得到目標化合物。 此專保§蒦基包括例如：說明於“Theodora W. Greene, 〇 Peter G. M. Wuts 之有機合成法（pr〇tective Groups in Organic Synthesis)’第 3 版” Wiley-Interscience 出版， 1999中之保護基。 胺基之保護基包括例如：甲醯基，C!-6烷基-羰基（乙醯 基、丙醯基等）、苯基羰基、Cm烷基-氧羰基（甲氧基羰基、 乙氧基羰基等）、Ce-u芳基氧羰基（苯基氧羰基等）、 C7_H)芳烷基-羰基(苯曱基氧羰基等）、苯甲基、二苯曱基、 ❹三苯曱基、酞醯基等’其分別可經取代。此等取代基包括 例如：鹵原子（氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等）、匕_6 烷基-羰基（乙醯基、丙醯基、丁基羰基等）、硝基等。取代 基數目為1至3個。 綾基之保護基包括例如：Cw烷基（甲基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、第三丁基等）、苯基、三苯曱基、矽 烷基等’其分別可經取代。此等取代基包括例如：_原子（氟 原子、氯原子、溴原子、碘原子等）、甲醯基、Cl-6烷基-幾基（乙酿基、丙醯基、丁基幾基等）、硝基等。取代基之 320756 105 200930713 數目為1至3個。 羥基之保護基包括例如：〇-6烷基（曱基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、第三丁基等）、苯基、C7-1。芳烧基（苯 甲基等）、甲醯基、G-6烷基-羰基（乙醢基、丙醯基等）、 C6-14芳基氧幾基（苯基氧幾_基等）、C7—1。芳燒基-幾基（苯曱基 氧羰基等）、哌喃基、呋喃基、.矽烷基等，其分別經取代， 此等取代基包括例如：鹵原子（氟原子、氯原子、溴原子、 填原子等）、Cl-6烧基、苯基、C7-1D芳烧基、石肖基等。取代 Ο基數目為1至4個。 此等保護基可使用已知脫保護反應方法或說明於 Theodora W. Greene、Peter G. M. Wuts 之“有機合成法 之保護基（Protective Groups in Organic Synthesis) 5 第3版，Wiley-Interscience出版，1999之方法，或其類 似方法脫除，可使用例如：以酸、鹼、還原法、紫外線照 射、肼、苯基肼、N-曱基二硫代胺甲酸鈉、氟化四丁基銨、 0 乙酸鈀等處理。 當上述方法所得之化合物（I)為游離化合物時，可依例 行方式獲得鹽，例如：使用無機酸類（例如：鹽酸、硫酸、 氫溴酸等），有機酸類（曱磺酸、苯磺酸、對曱苯磺酸、草 酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸等），無機驗類（驗金屬例如： 納、_等、驗土金屬例如：妈、鎮等、銘、錄等），或有機 鹼類（三曱基胺、三乙胺、吡啶、皮考啉、乙醇胺、二乙醇 胺、三乙醇胺、二環己基胺、N，Ν’ -二苯曱基乙二胺等）等。 當所得化合物（I)為鹽型時，該化合物可依例行方式轉化成 106 320756 200930713 游離化合物或另一種鹽。 此外，當上述各反應之起始物形成鹽時，該化合物可 呈鹽型使用。此等鹽包括例如：彼等化合物（I)所例舉之鹽。 因此依此等方法製造之本發明化合物（I)可藉由典型 分離法單離與純化例如：再結晶法、蒸餾法、層析法等。 當化合物（I)包含光學異構物、立體異構物、位置異構 物或旋轉異構物時，此等均包括在化合物（I)内，可根據本 身已知之合成法與分離法（浪縮、溶劑萃取、管柱層析法、 Ο 再結晶法等）得到單一產物。例如：當化合物（I)具有光學 異構物時，由此化合物離析而得之光學異構物亦包括在 化合物（I)内。 該光學異構物可依本身已知方法製造。明確言之，可 使用光學活性合成中間物製造，或由最終消旋產物依據習 知方法進行光學離析而得到光學異構物。 該光學離析法可為本身已知方法例如：分段再結晶 0 法、對掌性管柱法、非對映異構物法等。 1) 分段再結晶法 該方法中，與光學活性化合物（例如：（+)-扁桃酸、（-)-扁桃酸、（+)-酒石酸、（-)-酒石酸、（+)-1-苯乙基胺、（-)-1-苯乙基胺、辛可寧、（-)-辛可啶、番木鱉鹼等）形成鹽，再 利用分段再結晶法分離，必要時，可利用中和步驟得到游 離光學異構物。 2) 對掌性管柱法 該方法中，添加消旋物或其鹽至分離光學異構物之管 107 320756 200930713 柱（對掌性^柱）中進行分離。若進行液相層析時 ，例如： 取光學異構物之混合物加至對掌性管柱例如：ENANTI〇_〇VM (Tosoh 公司製造）、CHIRAL 系列（Daicel Chemical

Industries，Ltd.公司製造）等，使用水、各種不同緩衝液 (磷酸鹽緩衝液等）與有機溶劑（乙醇、甲醇、異丙醇、乙腈、 三氟乙酸、二乙基胺等），可單獨使用或混合使用進行展 開，以分離光學異構物。若進行氣相層析時 ，可使用例如： 對 ΐ 性管柱例如：CP~Chirasi；L-DeX CB(GL Sciences Inc. Ο公司製造）等進行分離. 3)非對映異構物法 曰該方去中，由消旋混合物與已藉由典型分離法（分段再 ^ Μ法、層u析法等）等製成單一物質之光學活性試劑進行化 子反應 >製成非對映異構性混合物，然後進行化學處理例 如·水解等’分離出光學活性試劑部份，得到光學異構物。 例如w化合物⑴分子中包含經基或一級或二級胺基時， 〇使化—口物與光學活性有機酸(【PA曱氧基_α_(三氟曱 基）苯匕基乙酸]、㈠—曱氧基乙酸等）等進行縮合反應，分別 I生胺型之非對映異構物。當化合物⑴具有叛酸 ϋ 2由此*化合物與光學活性胺或醇試劑進行縮合反 應刀別產生酿胺型或酯型非對映異構物。所分離之非對 映異構物再經酸水解或驗水解，轉化成原化合物之光學異 構物6 化^物⑴或其鹽可呈結晶型。 化1 D物（1)或其鹽之結晶（下文中稱為本發明之結晶） 108 320756 200930713 可由化合物（I)或其鹽經由本身已知之結晶方法產生。 結晶法之實施例包括溶液結晶法、氣炼 結晶法等。 路喊 溶液結晶法，，為-種藉由改變涉及化合物溶解度之 =容，组成、pH、溫度、離子強度、氧化還原狀態等) 或浴劑篁，使不飽和態轉移至飽和態之方法。明確古之， 可述及例如：濃縮法、冷卻法、反應法（擴散法、電解法）、 =熱法、賴法等。所使用溶劑之實施例包括芳香系煙類 〇 (本1苯、二甲苯等)，齒化烴類(二氯甲烷、氣仿等)， 餘和烴類（己燒、庚院、環己院等），_(乙轉、二異丙基 趟、四SL吱喃、二燒等），腈類（乙腈等），酮類（丙嗣 ，）’亞硬類（二甲亞石風等），酿胺類（n，n_二甲基▼酿胺 等），醋類（乙酸乙醋等），醇類（曱醇、乙醇、異丙醇等）， 水等。此等溶劑可單獨使用或混合其中二種或多種，依合 適比例使用（例如：1:1至1:1〇〇(體積比））。 〇 11相結晶*為例如：汽化法（密封管法、氣流法）、 氣相反應法、化學轉運法等。 炫融結晶法4例如：正常冷减法（柯兹考斯基 (Czockralski)法、溫度梯度法與柏格曼（BH細an)法 等）、區絲融法（區熔提拉方法與浮純雜等）、特殊生 長法（VLS法與液相蠢晶法等）等。 、’σ曰曰法之較佳方法實施例包括使化合物（I)或其鹽於 2^至120 C之溫度下’溶於合適溶劑（例如：醇類例如：甲 醇乙醇等等）中，並冷卻所得溶液至高於該溶解溫度之溫 109 320756 200930713 度（例如：〇至50°C，較佳為0至20°c )等。 所得本發明結晶可以利用例如：過濾法等單離。 本說明書中，熔點係使用例如：微熔點測定計（Yanak〇, MP-500D)或DSC(差示掃瞎比熱計）裝_置（SEIKO, EXSTAR6000)等測定。 本說明書中’粉末X-射線繞射之波峰係指使用例如： RINT2100(Rigaku Corporation)等，以 Cu-K <2 1 射線（管電 壓：40 KV ;管電流：50 mA)作為照射源測得之波峰。 〇 此外，本說明書中，比旋光度（[a]D)指例如：使用旋 光計（JASC0，P-1030旋光計（No.AP-2))等測定之比旋光 度。 通常’熔點及由粉末X-射線繞射測定之波峰會隨測定 儀器、測定條件等變化。本說明書中之結晶所示之溶點可 能不同於本說明書所說明之熔點或由粉末X-射線繞射測定 之波峰可能隨測定儀器變化，但只要仍在誤差範圍内即可。 Q 本發明結晶具有優異之物化性質(溶點、溶解度、安定 性等）與生物性質（藥物動力學（吸收性、分佈、代謝、排 池）、效力表現等），因此極適用為醫藥。 本發明化合物（I)或其鹽或其前藥（下文中有時候簡稱 為本發明化合物）對由辣椒素所誘發促進之氣管血管通透 性具有壓抑作用，且具有優異之速激肽受體拮抗作用，例 如：SP受體拮抗作用、NK-1、NK-2與NK-3受體拮抗作用 等。其同時具有NK-1受體拮抗作甩與NK-3受體拮抗作用， 或NK-2受體拮抗作用與NK-3受體拮抗作用。本發明化合 110 320756 200930713 物具有優異之NK~1與NK-2受體拮抗作用’特別是NK-2受 體拮抗作用。此等本發明化合物毒性低，且安全。 因此’具有上述優異作用之本發明化合物可用於哺乳 動物（例如：小鼠、大鼠、倉鼠、兔子、貓、狗、牛、羊、 狼子、人類等），為適用於下列SP-相關疾病之安全之預防 或治療性藥物： (1)下尿道疾病（包括：下尿道功能障礙、下尿道症候群等） [例如··膀胱過度活動症、良性攝護腺肥大、間質性膀胱炎、 〇慢性攝護腺炎、貯積症候群（日間遺尿、夜間遺尿、尿急、 尿失禁、應力性尿失禁、急迫性尿失禁、混合性尿失禁、 遺尿症、夜間尿床、連續尿失禁、其他尿失禁、膀胱知覺 加強、下降或消失等），排尿症候群（尿流速變慢（或尿流 慢）、尿流分段（或分段尿流）、喷尿、尿流中斷（或中斷尿 流）、排尿困難（或滯尿）、尿痛（或逼尿）、尿完滴滴答答（或 滴尿）等），尿後滴瀝症候群（感覺餘尿、尿後滴瀝等），因 ◎性父引起之症候群（***疼痛、***乾燥、尿失禁等），骨 盆腔内臟疼痛、因骨盆臟器脫垂引起之症候群（異物感、腰 痛等），生殖器官疼痛或下尿道疼痛（膀胱痛、尿道疼痛、 陰郃，痛、***痛、陰囊疼痛、會陰疼痛、骨盆腔疼痛等）， 生殖器g或尿道疼痛症候群（膀胱痛症候群、尿道疼痛症候 群、陰部疼痛症候群、***症候群、陰囊疼痛症候群、會 .陰疼痛症候群、骨盆腔疼痛症候群等），出現下尿道功能障 礙之症候群（膀胱過度活動症候群、出現膀脱出口阻塞之下 尿道症候群等），多尿、尿路結石（尿管、尿道）等] 320756 111 200930713 (2 )胃腸疾病（例如：功能性胃腸疾病、腸躁症、功能性消 化不良、食道逆流疾病、排便困難、便秘、下痢、吸收不 良、消化不良、胃炎、十二指腸炎、食道逆流發炎、發炎 性腸部疾病（潰瘍性結腸炎、克隆氏症（Crohn’s疾病）等）， 胃潰瘍（gastric ulcer)、消化性潰瘍（peptic ulcer)、因 感染幽門螺旋桿菌（Η· pylori)引起之胃腸疾病）、π區吐、 噁心、疼痛（例如：内臟疼痛、腹部疼痛、胃疼痛、食道逆 流） Ο (3)發炎或過敏疾病[例如：發炎性腸部疾病、過敏性鼻炎、 結膜炎、胃腸過敏、花粉熱、全身性過敏反應、皮膚炎、 皰疹、乾癖、氣管炎、咳痰、視網膜炎、手術後與創傷後 發炎、消退浮腫、咽頭炎、膀胱炎、腦膜炎、眼睛發炎疾 病等] (4) 骨關節病變[例如：類風濕關節炎（慢性類風濕關節 炎）、變形性關節炎、類風濕性脊隨炎、骨質疏鬆症、細胞 ^ 異常生長、骨折、重覆骨折、軟骨病、骨量不足、變形性 ϋ 骨炎（Peget’s disease of bone)、僵直性脊髓炎、變形性 膝關節症造成之關節組織破壞與其類似疾病等] (5) 呼吸疾病[例如：感冒症候群、肺炎、氣喘、肺部高血 壓、肺血栓（thrombosis)/肺栓塞（embolism)、肺部類肉 瘤、肺結核、間質性肺炎、矽肺症、成人呼吸困難症候群、 慢性阻塞性肺病、咳漱等] (6) 傳染病[例如：HIV傳染病、下列病毒引起之傳染病： 巨細胞病毒、流感病毒、皰療病毒等；立克次體傳染病、 112 320756 200930713 細菌傳水病、性傳染病、卡氏肺囊蟲（c 螺旋桿峨pylGri)㈣病、全身性真8傳)=、= 核、侵入性葡萄球菌傳染病、急性病毒腦炎、各性细= 广A:S腦炎、敗企病(__、、 敗血病、敗血性休克、内喜 菫症 (7)癌症[例如··原發性’、、 克症候群等] 胰癌、胃虎、姑炉、、轉移性或復發性乳癌、攝護腺癌、 .胰癌月癌、肺癌、結腸直 低 食道癌m波 （、、，Q腸癌直腸癌、肛門癌）、 ο ， 癌、頭頸癌（舌癌、咽癌、喉癌）、腦腫 腎癌、膽管癌、子宮:(:=癌，^ 膀胱癌、皮膚癌、血管:：:、子宮頸癌)亀 甲狀腺癌、骨_、Γ;纖：淋二瘤、惡性 兒童實《、卡波西氏^纖_、視賴肉瘤、陰莖癌、 .肉瘤、因後天免疫缺乏症候群（AIDS) 引起之卡波西氏肉瘤、相a 、癌^^ HIT . ^ 。、月腫瘤、纖維組織球瘤、子宮肌 ο 脂肪瘤、子宮纖維瘤、骨母細胞瘤、骨 肉瘤、軟骨肉瘤、癌枓R + 間皮瘤、腫瘤例如：白血病、霍金

氏症等J im神^^統疾病[例如··神經退化性疾病（例如：阿兹 ^ f ^^(Creutzfeldt-s lsease)肌蒌縮性側索硬化（似）、亨丁頓氏舞 病性神經病變、多發性硬化等），精神疾病（例 =她袈症、抑鬱症、躁狂症、焦慮神經病症、強迫 慮精神狀料），中樞=j、錢症候群、焦 蜱周邊神經病變（例如：頭部創傷、 320756 113 200930713 脊柱受傷、腦水腫、感覺功能病變、感覺功能異常、自主 神經功能病變與自主神經功能異常、鞭抽式損傷等），記俾 力病變（例如·老年癡呆症、失憶症、腦血管癡呆等），腦 血管病變（例如：由腦内出血、腦梗塞等引起之病變與後遺 症與/或併發症、無症狀腦血管意外、暫時性腦部絕血發 作、高血壓腦病變、血腦障壁病變等），腦血管意外復發與 後遺症（神經症候群、糈神症候群、主觀症候群、曰常生活 活動異常等），腦血管阻塞後之中樞機能減退、腦循環與/ ❹ 或腎循環之自體調節病變或異常] (9) 循環疾病[例如：急性冠狀動脈症候群例如：急性心肌 梗塞、不穩定性心絞痛等]，周邊動脈阻塞、雷諾氏症 (Raynaud s disease)、柏格式症（Buerger，s disease)、 冠狀動脈手術後之再阻塞（冠狀動脈血管擴張術（pTCA)、導 向性冠狀動脈切除術（DCA)、人工支架等），繞道手術法後 之艰狀動脈再阻塞、侵入性治療法（血管成形術、動脈切除 〇 術、人工支架等）或其他周邊動脈之繞道手術後之再阻塞、 絕血性心臟病（例如：心肌梗塞、心絞痛等），心肌炎、間 歇性跛行、腔隙性腦梗塞、動脈硬化（例如：動脈粥樣硬化 等）’心臟衰竭（急性心臟衰竭、慢性心臟衰竭，包括：充 血性心臟衰蝎）、心律不整、發展出動脈斑、血栓、高血壓、 高血壓性耳鳴等] (10) 疼痛[例如：偏頭痛、神經痛、躺體性疼痛、神經病變 性疼痛等] (11) 自體免疫疾病[例如：骨膠原疾病、全身紅斑性狼瘡、 114 320756 200930713 硬皮症、多發動脈炎、重症肌無力、多發性硬化、修格蘭 ^ en，S)症候群、貝塞特氏症（BehGet，s Disease) 等」 間質 (12)肝臟疾病[例如：肝炎（包括：慢性肝炎）、硬化、 性肝臟疾病等] (13)胰臟疾病[例如：姨臟炎（包括：慢性胰臟幻等] ••腎炎、腎小球性腎炎、腎小球性硬化， 、錢性小血管病變、洗腎併發症、器宫病變， ^ .古射造成之腎病變、糖尿病性腎病變等] (15)代謝疾病[例如：糖尿病（姨島素—依賴型糖尿病、糖尿 病! 生併發症、糖尿雜視賴病變、糖尿病性微血管病變、 糖尿病性腎病變等），葡萄糖耐受性受損、肥胖症、良性攝 護腺肥大、性功能障礙等] (16)内分泌疾病[例如：愛迪生氏症⑽is〇n，s 心⑽）、庫興氏症（―，s disease)、黑色素細胞 ❹瘤、原發性皮質醛酮症等] (Π)其他疾病 (一 1)移植排斥[例如：移植後排斥、移植後紅細胞增多症、 同血壓、器官病變與/或血管腫大、移植物抗宿主疾病等] (II) 出現血液與/或血液成份異常之特徵[例如：血小板凝 集增加、紅血球變形異常、白血球黏著增加、血液黏度提 两、紅細胞増多症、血管紫斑症、自體溶血性貧血、瀰漫 性血管内凝血症候群（Die)、多發性脊髓病等] (III) 婦科疾病[例如：更年期疾病、妊娠中毒、子宮内膜 320756 115 200930713 異位、子宮肌瘤、印巢疾病、***疾病等] (IV)皮膚疾病[例如、絲窥、血管瘤、乾癬 ⑺眼睛疾病[例如：青光眼、眼睛高血壓疾病等]屢4] (Vi)耳鼻喉科疾病[例如：曼紐（Menuel)症候群、耳鳴、 味覺病變、眩暈、不平衡、吞痛障礙等] 〇11)因％境或職業因素⑽之疾病（例如：輻射病變、紫 外線紅外線、雷射引起之病變、高山症等） (viii)運動失調症 © (ix)慢性疲勞症候群 本發明化合物為適用為速激肽受體拮抗劑，特定言 之:作為預防或治療上述下尿道疾為、胃腸疾病、中植神 經系統疾病等之藥劑。 包含本發明化合物之醫藥製劑可為固體製劑例如：粉 劑、粒劑、錠劑、膠囊、栓劑、口服崩解性膜等或液體製 劑例如：糖漿、乳液、注射用懸浮液等。 〇 本發明之醫藥製劑可依據所需之製劑型式，使用任何 習知方式製備，例如：掺合、捏拌、製粒、壓錠、包覆、 殺菌、乳化等。製造此等醫藥製劑時，可參考例如：曰本 I 樂通則（General Rules for Preparations in the

Japanese Pharmacopoeia)各項目。此外，本發明醫藥製劑 可調配成包含活性成份與生物可降解性聚合物之持續釋放 製劑。持續釋放製劑可依據JP-A-9-263545說明之方式繁 造。 、 本發明醫樂製劑中’本發明化合物或其鹽之含量會隨 320756 116 200930713 製劑型式改變，但通常占各製劑總重量約0.01至100重量 %，較佳為約0. 1至50重量％，更佳為0. 5至20重量％。 當本發明化合物用於上述醫藥製劑時，可依據一般方 法，單獨使用或混合合適之醫藥上可接受之載劑使用，例 如··賦形劑（例如：澱粉、乳糖、蔗糖、碳酸鈣、磷酸鈣等）， 結合劑（例如：澱粉、***膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖 維素、結晶纖維素、藻酸、明膠、聚乙烯吡咯啶酮等），潤 滑劑（例如：硬脂酸、硬腊酸鎂、硬脂酸#!、滑石等），崩 Ο 解劑（例如··羧甲基纖維素鈣、滑石等），稀釋劑（例如：注 射用水、生理食鹽水等）且必要時，使用添加劑（例如：安 定劑、防腐劑、著色劑、香料、溶解劑、乳化劑、緩衝劑、 等張性劑等）等。其可調配成固體製劑例如：粉劑、細粒劑、 粒劑、錠劑、膠囊、口服崩解性膜等，或調配成液體製劑 例如：注射液等，且可為非經腸之方式或經腸之方式投藥。 本發明醫藥製劑之劑量會隨本發明化合物或其醫藥上 _ 可接受之鹽之種類、投藥途徑、患者之病症與年齡等變化。 〇 例如：該醫藥製劑對罹患排尿異常之成人患者經口投藥之 劑量以本發明化合物計，通常為約0. 005至50 mg/kg體重 /天，較佳為約0. 05至10 mg/kg體重/天，更佳為約0. 2 至4 mg/kg體重/天，其可一天投藥一次或一天分成2或3 次投藥。 呈持續釋放製劑型式之本發明醫藥組合物之劑量會隨 化合物（I)或其鹽之種類與含量、調配物、藥物持續釋放時 間、投藥動物對象（例如：哺乳動物例如：人類、大鼠、小 117 320756 200930713 鼠、猶、狗、兔子、牛、豬等），及投藥目的變化。例如: 當非經腸方式投藥時，較佳為該製劑在i週 0.1至約100 mg化合物（1)或其鹽。 釋趿约 本發明化合物可呈混合物或組合其他醫 依合適比例使用。 丨生成仞， 本發明化合物與其他醫藥活性成份之組合 優越效果： 了產生下列 (1)其劑量可比分開投與本發明化合铷+ # Ο 守勿或其他醫華活性成 份時降低。更明確言之，當本發明化人舲你 ^ ^ πσ物與抗膽鹼導 劑或NK-2受體拮抗劑組合時，其劑量可4 —^ 11亥抗膽驗激導性 劑或M-2受體拮抗劑分開投藥時之劑晋隊紅 • d里降低’因此可降低 副作用例如：口乾’ (2)可依據患者之症狀—(中度症狀、嚴重症狀等），選擇可與 本發明化合物組合之藥物； ' (3)藉由選擇與本發明化合物作用機轉不同之其他醫藥活 Q 性成份，可以設計延長醫療期； (4)藉由選擇與本發明化合物作用機轉不同之其他醫藥活 性成份，可以得到連續之醫療效果；及 、 ^ (5)藉由組合使用本發明化合物與其他醫藥活性成 到極佳效果例如：增效性效果。 可與本發明化合物混合或組合之藥物（下文中簡稱為 乡且合藥物）包括下列·· (1)糖尿病治療劑 胰島素製劑（例如：自牛與豬之胰臟中萃取之動物胰島 320756 118 200930713 素製劑；使用大腸桿菌（£scAeric/nToh·)或酵母經基因工 程技術合成之人類胰島素製劑；鋅胰島素；魚精蛋白鋅胰 島素；胰島素之片段或衍生物（例如：INS-1等）等）、胰島 素增敏劑（例如：皮利綱（pioglitazone)鹽酸鹽、特格塔松 (trosiglitazone)、洛格塔松（rosigiitazone)或其馬來酸 鹽、JTT-50卜 MCC-555 、 YM-440 、 GI-262570 、 KRF- 297 、 Ο

FK-614、CS-011等）、α—糖苦酶抑制劑（例如： (voglibose)、阿卡布斯（acarb〇se)、米格利特 (miglitol)、恩格利特（emiglitate)等）、雙胍類（例如： 苯弗明（phenformin)、二曱雙胍（metformin)、布弗明 (buformin)等）、磺醯基脲類（例如：特本醯胺 (tolbutamide)、格本醯胺（glibenclamide)、格賽 (gliclazide)、氯丙酸胺（chi〇rpr〇pamide)、特賽酿胺 (tolazamide)乙酿己醯胺（扣的〇|16狀11^(^)、糖普酿胺 (glyclopyramide) ' 格皮理得（gumepiride)等），與其他 Μ胃例如：拉普格林奈、赛轉 林奈Csenaglmide)、米格奈（mitiglinide)或其辦鹽水合 1 、、内格林奈（nateglinide)等）、二肽基肽酶iv 抑制劑（例如：西他列汀⑽邮⑽㈤、維格列汀 agllPtln)、賽格列;^(saxagliptin)、吼格列汀 (alogliptin)等）、 πη Γηη ；卢 3 促效劑（例如：CL-316243、 SR-58611-A > UL'Tr 澱於狀 I 占陆 lll〜3〇7、AJ-9677、AZ40140、YJI178 等） ⑽二 促效劑（例如：普靈肽（pramlintide)等）、碎 酸赂私__抑_(妙：舰等）、糖生成作用^ 119 32〇756 200930713 劑（例如：肝醣磷酸酶抑制劑、葡萄糖_6_磷酸酶抑制劑、 胰增血糖素拮抗劑等）、SGLT(鈉_葡萄糖共同運輸劑）抑制 劑（例如：T-1095等）。 (2 )糖尿病併發症之治療劑 醛糖還原酶抑制劑（例如：特洛抑制劑（t〇lrestat)、 依帕抑制劑（epalrestat)、森納抑制劑（zenarestat)、索 普抑制劑（z〇P〇irestat)、菲達抑制劑（fidarestat) (SNK-860)、明納抑制劑（minalrestat)、CT_112 等）、神 經營養因子（例如：NGF、NT-3等）、AGE抑制劑（例如： ALT-945、皮美啶（pimagedine)、普特新 (pyratoxanthine)、N-笨醯曱基噻唑鐺溴化物（ALT766)、 EX0-226等）、活性氧清除劑（例如：硫辛酸等）、腦血管鬆 弛劑（例如：特普瑞（tiapride)等）。 (3 )抗高血脂劑 抑制膽©醇合成之㈣素（statin)化合物(例如 :普瓦 〇抑制素（P而astatin)、辛瓦抑制素（simvastatin)、洛瓦 抑制素（1。娜tatin)、㈣瓦抑制私⑽恤也）、弗 瓦抑制素（fluvastatin)、色瓦抑制素（eerivastatin)或其 鹽（例如：鈉鹽等）等）、f烯合成酶抑制劑或具有降低三酸 ^由S旨作用之祛鱗制劑（仙她）化合物（例如··苯桂脂 :制劑（beZafibme)、克洛接脂抑制劑（eiQfibrate)、辛 弗接脂抑制劑（Simfibrate)、克諾祛脂抑制劑 klinofibrate)等）等。 (4 )降血壓劑 320756 120 200930713 血管收縮素轉化酵素抑制劑（例如：卡特利 (captopril)、安拉普（enaiapru)、狄拉普（deiaprii) 等）、血管收縮素II拮抗劑（例如：咯斯丹（losartan)、 甘達斯丹（candesartan cilexetil)等）、鈣拮抗劑（例如： 曼得平（manidipine)、吩得平（nifedipine)、默得平 (amlodipine)、抑得平（efonidipine)、尼克得平 (nicardipine)等）、克尼定（ci〇ndine)等。 (5)抗肥胖劑 ® 作用在中樞神經系統上之抗肥胖劑（例如：狄吩弗胺 (Dexfenfluramine)、弗氛胺（fenfluramine)、吩特明 (phentermine)、希特胺（sibutramine)、安普蒙 (amfepramone)、狄嗟胺（dexamphetamine)、麻辛得 (Mazindole)、苯基丙醇胺、克苯利（cl〇benz〇rex)等）、胰 脂酶抑制劑（例如：羅氏鮮（orlistat)等）、p3促效劑（例 如：CL-316243、SR-58611~A、UL-TG-307、AJ-9677、AZ40140 ❹等）、肽類降食慾劑（例如：肥胖蛋白、CNTF(纖毛神經營養 因子）專）、細膽囊肽促效劑（例如：靈特利（1 i nt i tr i pt)、 FPL-15849 等）等。 (6)利尿劑 黃嘌呤素衍生物（例如：可可驗水揚酸鈉、可可驗水楊 酸鈣等）、噻畊類製劑（例如：乙噻啡（ethiazide)、環戊噻 哄（cyclopenthiazide)、三氯曱基噻π井 (trichlormethiazide)、氫氯逢α井 (hydrochlorothiazide)、氳氟嗔哄 121 320756 200930713 (hydroflumethiazide)、苯曱基氫氯隹啡、戊氟嗟哄 (penflutizide)、聚嗔哄（polythiazide)、曱基氯嘆哄 (methyclothiazide)等）、抗搭固明製劑（例如：螺旋内酉旨 固醇（spironolactone)、胺苯嗓咬（triamterene)等）、碳 酸脫水酶抑制劑（例如：乙酸°坐醯胺（acetazolamide)等）、 氣苯磺醯胺製劑（例如：氯塔酮（chlortalidone)、美弗赛 (mefruside)、印達醯胺（indapamide)等）、°坐嗟酿胺 (azosemide)、異色普（isosorbide)、伊塔酸（ethacrynic acid)、普丹奈（piretanide)、布丹奈（bumetanide)、弗色 胺（furosemide)等。 (Ό化療劑 烧化劑（例如：環麟酸胺、抑弗醯胺（if〇sfamide)等）、 代謝拮抗劑（例如：胺曱喋玲、5-氟尿嘧啶或其衍生物等）、 抗腫瘤抗生素（例如：絲裂黴素、亞德理亞黴菌等）、植物 衍生之抗癌劑（例如：長春新驗、長春地辛、紫杉醇等）、 〇 順鉑（cisPlatin)、碳鉑（carboplatin)、抑特赛（etoposide) 等。其中以5-氟尿嘧啶衍生物例如：弗特隆（furtui〇n)、 新弗特隆（Neo-furtulon)等較佳。 (8)免疫醫療劑 微生物或細菌衍生成分（例如：胞壁醯基二肽衍生物、 比班尼（picibanil)等）、具有加強免疫活性之多醣（例如： 香菇多醣、西佐糖（schizophyllan)、雲芝多醣等）、遺傳 工程技術得到之細胞素（例如：干擾素 '間白素（IL)等）、 群落刺激劑（例如：粒細胞群落刺激因子、促紅血球生成素 122 320756 200930713 等）等。其中以IL-l、IL-2、IL-12等較佳。 (9)在動物模式或臨床上已確定具有改善惡病質作用之治 療劑 黃體酮衍生物（例如：曱地孕嗣（Megesterol)乙酸鹽） [Journal 〇f Clinical Oncology, vol. 12,p.213-225, (1994)]、甲氧氣普胺（met〇ci〇pramide)藥劑、四氳類*** 紛藥劑（此二者均參見上述文獻）、脂肪代謝改善藥劑（例 如.一十五碳烧酸等）British Journal of Cancer, vol. 〇 68, p. 314-318(1993)]、生長激素、IGF-1、針對誘發惡病 質因子之抗體例如：TNF- α、LIF、IL-6、恩康抑制素 (Oncostatin)M。 (10) 消炎劑 . 類固醇製劑（例如：第塞美松（dexamethasone)等）、玻 尿酸鈉、環氧化酶抑制劑（例如：吲哚美辛 (indomethacin)、酮洛芬（ketoprofen)、氯索洛芬 〇 (l〇x〇Pr〇fen)、美洛希康（meloxicam)、安普希康 (ampiroxicam)、希克普（ceiec〇xib)、洛克普（rofecoxib) 等）等。 (11) 其他 糖化抑制劑（例如：ALT-711等）、神經再生促進劑（例 如：Y-128、VX853、普太德（prosaptide)等）、中樞神經系 統作用藥劑（例如：抗抑鬱劑例如：去曱丙米畊 (desipramine)、阿米替林（amitriptyline)、丙米哄 (imipramine)、D夫各希、汀（furoxetine)、帕洛希、;丁 123 320756 200930713 (paroxetine)、得赛平（doxepin)等）、抗抽搐劑（例如：拉 莫二哄（lamotrigine)、卡馬西平（carbamazepine))、抗心 律不整劑（例如：米西樂汀（mexiletine))、乙醯基膽鹼受 體配位體（例如：ABT-594)、内皮素受體拮抗劑（例如： ABT-627)、一元胺吸收抑制劑（例如：曲馬朵（tramad〇1))、 σ引味胺吸收抑.制劑（例如：吱σ各希丁（.f ur〇xet丨ne)、帕咯希 灯（paroxetine))、麻醉止痛劑（例如：嗎啡）、類鴉片受體 完全促效劑（例如：潘他唑新（pentazocine))、類鴉片受體 ❹部份促效劑（例如：丁基原啡因（buprenorphine)、阿索馬 多（axomado 1)、TRK-130)、γ-胺基丁酸（GABA)受體促效劑、 GABA吸收抑制劑（例如：迪加本Qiagabine))、〇； 2受體促 效劑（例如：克尼定（clondine))、局部止痛劑（例如：辣椒 素）、蛋白質激酶C抑制劑（例如：LY-333531)、解焦慮劑（例 如：苯并二吖呼）、磷酸二酯酶抑制劑（例如：希丹菲 (sildenafil))、多巴胺受體促效劑（例如：阿朴嗎啡）、多 ❹巴胺受體拮抗劑（例如：氟旅丁苯（haloperidol))、血清素 受體促效劑（例如：坦度螺酮擰檬酸鹽（tand〇Spirone citrate)、舒奇丹（sumatryptan))、血清素受體拮抗劑（例 如·塞希他鹽酸鹽（cyproheptadine hydrochloride)、 奥丹亞龍（ondansetron))、血清素吸收抑制劑（例如：氟伏 沙明馬來酸鹽（fluvoxamine maleate)、氟西订 (fluoxetine)、帕羅西打（par〇xetine))、血清素去甲基腎 上腺素吸收抑制劑（例如：度洛西；丁（dui〇xetine)、文拉法 新（venlafaxine))、安眠劑（例如 :三0坐他（triazolam)、 124 320756 200930713 左沛眠（zo 1 pidem))、抗膽驗激導性劑、^ i受體阻斷劑（例 如.丹索辛（tamsulosin)、萘〇辰地爾（naft〇pidii)、西洛 多辛（silodosin))、肌肉鬆弛劑（例如：背克芬（bacl〇fen) 等）、鉀通道開放劑（例如··尼克蘭迪（nic〇randii))、舞通 道阻斷劑（例如：吩得平（nifedipine)、加巴喷丁 (gabapentin))、預防與/或治療阿茲海默症之藥物（例如： 得尼皮（donepezi 1)、利瓦斯迪明（rivastigmine)、加蘭它 命（galantamine)、巴金森氏症醫療劑（例如：L_多巴 〇 (dopa))、預防及/或治療多發性硬化之藥劑（例如：干擾素 /3-la)、組織胺Hi受體抑制劑（例如··普魯米哄 (promethazine)鹽酸鹽）、質子幫浦抑制劑（例如：蘭索拉 唑（1 ansoprazo 1 e)、奥美拉唑（omeprazo 1 e))、抗血栓劑（例 如：阿斯匹靈、希洛塔索（ci lostazol))、NK2受體拮抗劑、 HIV感染醫療劑（例如：賽克納菲（saquinavir)、奇多菲唆 (zidovudine)、蘭菲啶（lamivudine)、尼菲咬 U (nevirapine))、慢性阻塞性肺病醫療劑（例如：賽米特 (salmeterol)、得特平漠化物（thiotropium bromide)、希 洛米特（cilomilast))等。 抗膽驗激導性劑包括例如：阿托品、東莨菪驗、升阿 托品（homatropine)、托品醯胺（tropicamide)、環戊通 (cyclopentolate)、丁基東莨菪驗溴化物、溴丙胺太林 (propantheline bromide)、溴曱貝納替口井 (methylbenactyzium bromide)、溴美喷酯（mepenzolate bromide)、黃酮派S旨（flavoxate)、α底备西平 125 320756 200930713 (pirenzepine)、異丙托溴銨（ipratropium br〇mide)、苯 海索（trihexyphenidyl)、奥昔布寧（oxybutynin)、丙哌維 林（propiverine)、達非那新（darifenacin)、牦特羅定 (tolterodine)、替米維林（temiverine)、曲司氣銨 (trospium chloride)或其鹽（例如：阿托品硫酸鹽、氫溴 化東莨菪鹼、氫溴化升阿托品、環戊通（cycl〇pentolate) 鹽酸鹽、黃酮哌酯（flavoxate)鹽酸鹽、哌崙西平 (pirenzepine)鹽酸鹽、苯海索（trihexyphenidyl)鹽酸 鹽、氯化奥昔布寧（oxybutynin chloride)、托特羅定 (tolterodine)酒石酸鹽等），較佳為奥昔布寧 (oxybutynin)、丙°辰維林（propiverine)、達非那新 (darifenacin)、托特羅定（tolterodine)、替米維林 (temiverine)、曲司氯銨（trospium chloride)或其鹽（例 如：氯化奥昔布寧（oxybutynin chloride)、托特羅定 (tonerodine)酒石酸鹽等）。此外，亦可使用乙醯基膽鹼 q 醋酶抑制劑（例如：地斯的明（distigmine)等）等。 NK-2受體拮抗劑包括例如：β底咬衍生物例如： GR159897、GR149861、SR48968(saredutant)、SR144190、 YM35375 、 YM38336 、 ZD7944 、 L-743986 、 MDL105212A 、 ZD602卜 MDL105172A 、 SCH205528 、 SCH62373 、 R-113281 等’全氫異吲哚衍生物例如：RPR-106145等，喹啉衍生物 例如：SB-414240等、吡咯并嘧啶衍生物例如：ZM-253270 等，假肽衍生物例如：MEN11420(奈帕坦特（nepadutant))、 SCH217048、L-659877、PD-147714 (CAM-2291)、MEN10376、 126 320756 200930713 S16474 等，與其他例如：GR100679、MK333、GR94800、 UK-224671、MEN10376、MEN10627，或其鹽等。 包含本發明化合物與組合藥物之混合物或組合之醫藥 組合物可調配成 (1) 單一調配物作為包含本發明化合物與組合藥物之醫藥 組合物，或 (2) 分開調配包含本發明化合物與組合藥物之調配物。下文 中’通常簡稱為本發明之組合製劑。 本發明之組合製劑調配法可依製造包含本發明化合物 之醫藥製劑之相同製法，分開或同時混合本發明化合物與 組合藥物之活性成份，可以其本身使用或使用其醫藥上可 接受之載劑。 ' ^ Θ組合製劑之每日劑量會隨症狀嚴重性、接受授 藥個體之年齡、_、體重與敏感度、投藥時 該醫藥製劑之极 、间N、 ❹ 改質、調配物與製劑種類、活性成份種_笠 只】沒制。本發明化合物之劑量沒有特別限制，. 通常ΐ每1 广之問題即可。若經口投藥時，日劑量 圍，較佳為約；^動物體重使用約0屬至100呢之範 可-天投藥一 ·欠:至50 mg，更佳為約°.2至3°吨，其 人或一天分成2或3次投藥。 作用之範組合製劑之髮可歧在不會弓丨發副 症狀嚴重性、;^發明化合物或組合㈣之每日劑量會隨 投藥時間與間Ρ讀藥個體之年齡、性別、體重與敏感度、 阳、該醫藥製劑之性質、調配物與製劑種類、 320756 127 200930713 活性成份種^變化，並無特心 性成伤曰劑量通常為每1 kg哺乳動物體重 ' ' 2000 mg之範圍，較佳為約〇. 〇1 用約〇. 001至 至⑽呢，其可一天投藥一次更佳為約 . 刀成2至4次投荦。 投/、本發明組合製劑時，本發明化合物與組物 Ο ❹ 同-時間投藥，或可先投與組合藥物後，再投與本發明化 合物，反之亦然。若分段投藥時’時„隔會隨所投盘活 性成份、調配物與投藥途賤化。例如：若先投金以藥 物，則本發明化合物可在投與組合藥物之後丨 天，較佳為10分鐘至1天，更佳為15分鐘至丨^ 藥。若先投與本發明化合物時，組合藥物可 本 化合物，後i分鐘…，較佳為1〇分鐘至6小時本= 為15分鐘至1小時後投藥。 較佳投藥方法中，每日經口投與約〇 〇〇 製成口服製劑之組合藥物調配物，經 2GG-kg :投舆約Q篇至^g/kg製成口服製=本鐘發後明:: 本發明組合製劑中，本發明化合物 變化，但通常占製劑總重量0M 會隨衣劑型式 至5〇讀，亦較佳為〇.5至2〇重量〇%重量％’較佳為 【實施方式】 實施例 本發明進-步參考下列參考例、實施例、 驗例詳細說明’但沒有❹_彳，且可_麟本發明= 320756 128 200930713 圍内進行修飾。

下列參考例與實施例中管柱層析法之溶析法可在觀須1J TLC(薄層層析法）之條件下進行，除非另有說明。tlc觀W 法中’使用 60F254 ’ TLC 板（Merck & Co.，Inc.公司製造）’ 所使用溶劑為用於管柱層析法溶析溶劑之溶析溶劑。檢測 時’使用UV檢測器。管柱層析法之矽膠為Merck & c〇.，inc. 公司製造之Silica Gel 60(70至230篩目）。“室溫，，在 本文中指通常為約10°C至35°C之溫度，萃取液之乾^係 (D 用硫酸鋼或硫酸鎂。 〇 ' 下列實施例與參考例使用下列縮寫： LC ·液相層析法 MS :質譜 ESI :電喷灑離子化 NMR:核磁共振 Hz :赫茲 J:偶合常數 ❹ m :多峰 q :肆峰 t :參學 d :雙峰 s :單夺 br :寬峰 Αιι :第三丁基

Boc:第三丁氧基羰基 129 32〇756 200930713

Rf :滯留因子 Rt :滯留時間 N :當量濃度 MPa :百萬巴斯卡 重量％:重量百分比 MF : N，N〜二甲基甲醯胺 THF ··四氣p夫喃 DMS0 :二曱亞石風 〇 p-TsOH:對甲笨磺酸 IPE · 一異丙基驗 HOBt . 1-羥基苯并***水合物 WSC· HC1 · 1-乙基_3_(二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽 酸鹽 B〇C2〇 . 一碳酸二-第三丁酯 DPPA :二苯基磷醯基疊氮化物 q TFA :三氟乙酸 DEPC .碟氰酸二乙酯 EtOAc :乙酸乙酯 de:過量非對映異構物 實施例與參考例中LC-MS係於下列條件下測定。 LC-MS分析法 測疋儀器· LC-MS系統，Waters Corporation公司 HPLC 4份：HPiioo，Agilent Technologies, Inc.

MS 部份：Micr〇mass ZMD 130 320756 200930713 HPLC條件 管柱：CAPCELL PAK C18UG120，S-3em，1.5x35 mm (Shiseido Co., Ltd.) 溶劑：溶液A;含0. 05%三氟乙酸之水’溶液b;含〇. 05% 二氣乙酸之乙猜 梯度循環：0. 00分鐘（溶液A/溶液B=90/10)，2. 00分 鐘（溶液A/溶液B=5/95)，2. 75分鐘（溶液A/溶液β=5/95)， 2. 76分鐘（溶液a/溶液B=90/10)，3. 60分鐘（溶液A/溶液 Ο B=90/l〇) >主射體積：JytzL，流速：0. 5 mL/min， 檢測法：UV 220 nm

MS條件 電離法：ESI 說明下文例舉之化合物之質譜時，相應化合物之分子 量係以Μ表示。 0 LC分柝法 挪定儀器：CLASS-VP 系統，Shimadzu Corporation HPLC條件 營柱：Inertsil ODS-2，CAPCELL PAK C18UG120，5 ’ 4. 6x150 mm(GL Sciences Inc.) 溶劑：溶液A ;含0. 1%三氟乙酸之水，溶液B ;含0. 1%三 敗乙酸之匕腈 梯度循環：0. 00分鐘（溶液A/溶液B=70/30)，15.00 分鐘（落液A/溶液B=15/85)，15. 01分鐘（溶液A/溶液B= 131 320756 200930713 5/95)，20. 00 分鐘（溶液 A/溶液 B=5/95)，20. 01 分鐘（溶 液A/溶液B=70/30)，25. 00分鐘（溶液A/溶液B=70/30) 注射體積：10//L，流速：1. 0 mL/min，檢測法：UV 220 nm 實施例與參考例中之製備性HPLC純化法係在下列條 件下進行。 儀器：高通量純化系統，Gilson Co即any，Inc. 管柱：YMC CombiPrep ODS-A S-5/zm，50x20 mm 溶劑：溶液A ;含0. 1%三氟乙酸之水，溶液B ;含0. 1% 〇 三氟乙酸之乙腈 梯度循環：0. 00分鐘（溶液A/溶液B=95/5)，1. 00分 鐘（溶液A/溶液B=95/5)，4. 60分鐘（溶液A/溶液B=5/95)， 6. 40分鐘（溶液A/溶液B=5/95)，6. 50分鐘（溶液A/溶液 B=95/5)，6. 60 分鐘（溶液 A/溶液 B=95/5) 流速：20 mL/min，檢測法：UV 220 nm 下文中，化合物名稱之立體組態中之表示相對組 ^ 態，且除非另有說明，否則意指消旋混合物。 〇 參考例1 (31^，41〇-4-({[3,5-雙（三氟甲基）苯基]羰基}胺基）-3-(3, 4-二氯苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 (步驟1) 在含異菸酸乙酯（151 g)之乙酸乙酯（1000 mL)溶液中 添加曱基碘（126 mL)，並於80°C下攪拌混合物3小時。將 反應混合物冷卻，過濾收集橙色沉澱。沉澱懸浮於乙醇 (1000 mL)中，於-40°C冷卻下添加硼氫化鈉（37. 8 g)，並 132 320756 200930713 於室溫下攪拌混合物2小時。將反應混合物倒至水中，減 壓蒸發乙醇。所得產物以乙酸乙酯-四氫呋喃萃取，有機層 加以乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物經減壓蒸顧’獲得1 -曱 基-1，2, 3, 6-四氫吡啶-4-羧酸乙酯（85. 8 S ’ 51%)之淺黃色 油狀物。 沸點：64-77°C(l mmHg) ]H-NMR (CDCh) δ 1.29 (3H, t, J=7. 2Hz), 2.37 (3H, s), 2.40-2.50 (2H,m), 2.54 (2H, t, J=3. 3Hz), 3.09 (2H, q, O J=3. 0Hz), 4. 20 (2H, q, j=7. 2Hz), 6. 86-6. 91 (1H, m) (步驟2) 在含鎂（10.76 g)之***（110 mL)懸浮液中添加微量 碘。於35至40°C下緩緩添加約十分之一含3, 4-二氯溴苯 (100 g)之***（110 mL)溶液，並激烈攪拌混合物直到反應 開始為止。當反應開始時，緩緩添加其餘3, 4-二氯演苯/ ***溶液’同時冷卻反應混合物至35至40。(：。當全部添 加後，於40°C下攪拌混合物1小時，然後冷卻至〇〇c。在 反應混合物中添加碘化亞銅（1)(12. 6 g)，於〇。〇下緩緩滴 加步驟1所得化合物（56. 2 g)。反應混合物於下擾摔1 小時’於室溫攪拌1小時。將反應混合物倒至水中（4〇乩）， 添加***（500 mL) ’並傾析取出沉澱。以氯化銨水溶液與 鹽水洗滌反應混合物，並乾燥之，減壓蒸發溶劑。所得殘 留物以矽膠管柱層析法純化（溶劑梯度；2〇%乙酸乙酯/己烷 —2. 5%氨水溶液/17.5%甲醇/乙酸乙酯），獲得粗產物= (3, 4-二氯苯基）-1-曱基哌啶_4_羧酸乙酯（順式/反式混合 320756 133 200930713 物）（75. 5 g)之褐色油狀物。 (步驟3) 在含步驟2所得化合物（75.1 g)之乙腈（2〇〇 mL)溶液 中添加氯甲酸α-氯乙酯（ACE-Cl)(38.4 g)，並於9(rc下 攪拌混合物1小時。將反應混合物冷卻，減壓蒸發溶劑。 添加甲醇（300 mL)至殘留物中，於80°C下攪拌混合物j小 時。將反應混合物冷卻，減壓蒸發溶劑。殘留物懸浮於乙 腈（400 mL)中，添加三乙胺（36.4 mL)。緩緩添加含b〇C2〇 〇 (57. 〇 g)之乙腈（28 mL)溶液，並於室溫下攪拌混合物14 小時。將反應混合物倒至水中，所得產物經乙酸乙酯萃取。 有機層以氯化銨水溶液與鹽水洗滌，乾燥之，減壓蒸發溶 劑。所得殘留物以矽膠管柱層析法純化（溶劑梯度；5—2〇% 乙酸乙酯/己烷），獲得淺黃色油狀物（73. 7 g)。所得油狀 物（70. 0 g)溶於乙醇（348 mL)中。添加1M乙醇鈉/乙醇溶 液（348 mL) ’於9(TC下攪拌混合物2小時。將反應混合物 〇冷部’添加8N氫氧化鈉水溶液（70 mL)與水（478 mL),並 於90 C下攪拌混合物2小時。將反應混合物冷卻，添加檸 樣酸（173 g)。減壓蒸發乙醇，在加熱下’以乙酸乙酯（5〇〇 mL)萃取混合物。再於加熱下，以乙酸乙酯（2〇〇 mLx2)萃取 混合物。有機層以水洗滌並乾燥之，減壓蒸發溶劑，獲得 淺黃色粉末。所得淺黃色粉末自THF-IPE中再結晶，得到 (3R' 4ί〇-1-(第三丁氧羰基）_3_(3, 4_二氯苯基）哌啶_4-羧酸（58. 6 g，47%)之白色粉末。 H-NMR (CDCl〇 δ 1.46 (9H，s)，1.65-1.80 (lH，m)，2. 〇〇- 134 320756 200930713 2. 10 (1H，ra)，2. 60-2. 95 (4H，m)，4. 00-4. 35 (2H，m)，7. 05 (1H, dd, J=8. 1,2. 1Hz), 7. 30 (1H, d, J=2. 1Hz), 7.36 (1H, d，J=8. 1Hz) (步驟4) 於室溫下，在含步驟3所得化合物（2. 0 g)之甲苯（13. 6 mL)溶液中添加DPPA(1.62 g)與三乙胺（0.82 mL)，於100 °C下攪拌混合物30分鐘。將反應混合物冷卻，添加8N氫 氧化鈉水溶液（6.8 mL)與水（478 mL)，並於室溫下攪拌混 Ο 合物2小時。將反應混合物倒至水中，所得產物經乙酸乙 酯萃取。有機層以水與鹽水洗滌並乾燥之，減壓蒸發溶劑。 所得殘留物溶於乙酸乙酯（20 mL)與甲醇（0.5 mL)，添加對 曱苯磺酸單水合物（〇. 62 g)。過濾收集沉澱，獲得（3豉4R〇 _4-胺基-3-(3,4-二氯苯基）派°定-1-叛酸第三丁酯對曱苯 磺酸鹽（1.58 g，57%)之白色粉末。 ^-NMR (CDCh+DMSO-de) δ 1. 45 (9Η, s), 1. 60-1. 80 (1H, m), ^ 2.20-2.30 (lH,m), 2.37 (3H, s), 2.60-2.95 (4H,m), 3.28-3.38 (lH,m), 3.95-4.30 (2H, br), 7.10-7.20 (3H，m)，7.36 (lH，d，J=8.4Hz)，7.38 (lH，d，J=1.8Hz), 7. 69 (2H，d，J=6.6Hz)，7. 90-8. 20 (2H，br) (步驟5) 在含步驟4所得化合物（1.48 g)、3, 5-雙（三氟甲基） 苯曱酸（1.10 g)與Et3N(0.40 mL)之乙腈（15 mL)溶液中添 加WSC · HCK1. 10 g)與HOBt(0. 88 g)，並於室溫下攪拌混 合物14小時。將反應混合物倒至水中，所得產物經乙酸乙 135 320756 200930713 酯萃取。有機層以飽和碳酸氳鈉水溶液與鹽水洗務，乾燥 之，減壓蒸發溶劑。所得殘留物以石夕膠管柱層析法純化（溶 劑梯度；10—33%乙酸乙酯/己烷）’獲得標題化合物G. 65 g，98%)之白色粉末。 !H-NMR (CDC13) δ 1.48 (9H，s)，1.50-1.70 (1H m)， 2. 20-2.30 (lH,m), 2. 70-3.10 (3H, m), 4.20-4.60 (3H,m) 5. 93 (lH，d，J=8.7Hz)，7.13 (lH，dd，J=8. 1，2. 1Hz)， 7.34-7.30 (2H,m), 7.95 (3H, s) O MSCESI+) ： -529 (M-fBu+2H) 參考例2 4-({ [3, 5-雙（三氟曱基）苯基]羰基}胺基）-3-(3, 4-二氯苯 基）哌啶-1-羧酸第三丁酯（順式/反式混合物） (步驟1) 於0°C下’在含氮化納（60%油中，6.56 g)之間二曱苯 (100 mL)溶液中緩緩添加乙醇（15. 7 mL)後，添加草酸二乙 ❹酯（32. 0 g)。再於0°C下添加含3, 4-二氯笨基乙酸乙酯 (51.0 g)之間二甲苯（30 mL)溶液，於室溫下攪拌混合物 14小時。於室溫下，在反應混合物中添加37%福馬林水溶 液（140 mL)，並於室溫下攪拌混合物1小時。再於室溫下 添加碳酸鉀（115 g)，並於室溫下授掉混合物i小時。遽出 不可溶物，綠分溶於乙酸乙s旨⑽mL)與水（5⑽此）。 分離有機層’以鹽水洗務，乾燥之，並減壓蒸發溶劑。所 得殘留物以石夕膠管柱層析法純化（溶劑；5%乙酸乙醋/己 炫），獲得粗產物2-(3,4-二氣苯基）丙烯酸乙_(381 g. 320756 136 200930713 44%)之無色油狀物。 -歷（CDC13) : δ 1.34 (3H，t，J=7.2Hz)，4.29 (2H，q， J=7.2Hz), 5.92 (lH,d, J=i.〇Hz), 6.12 (1H, d, J=l. 〇Hz), T.26 (lH,dd, 1=8.4,2. 2Hz), 7.43 (1H, d, J=8. 4Hz), 7.54 (1H, d, J=2. 2Hz) (步驟2) 在含步驟l所得化合物（381 g)之三乙胺（2〇 4 溶液中添加(3-丙胺酸乙酯單鹽酸鹽（22 5 g)，並於室溫下 〇攪拌混合物14小時。將反應混合物倒至水中，以***萃取 所得產物。有機層以鹽水洗滌並乾燥之，減壓蒸發溶劑， 獲得N-[2-(3, 4-二氯苯基）_3_乙氧基令侧氧基丙基卜石〜 丙胺酸乙酯（27.8 g，78%)之無色油狀物。 臟（CDC13):5 1.22 (3H，t，J=7.4Hz)，1.24 (3H，t， J=7. 4Hz), 2. 46 (2H, t, J=6. 6Hz), 2. 89 (2H, td, J=6. 6Hz), 2.89 (1H, dd, J=12. 2, 6. 6Hz), 3.23 (1H, dd, J=12. 2, q & 4Hz), 3. 72 (1H, dd，J=8. 4, 6. 6Hz), 4. 06-4. 24 (4H, m), 7. 15(lH，dd，J=8.4,2.2Hz)，7. 40(lH，d，J=8. 4Hz)，7·4ι (1H, d, J=2. 2Hz) (步驟3) 於室溫下，在含步驟2所得化合物（27. 8 g)與碳酸鈉 (16.3 g)之乙腈（132 mL)溶液中添加苯甲基溴（14.4 g)， 於75 C下擾拌混合物2小時。將反應混合物倒至水中，所 得產物經乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌並乾燥之，減 壓蒸發溶劑。所得殘留物以矽膠管柱層析法純化（溶劑梯 320756 137 200930713 度；5—20%乙酸乙酯/己烷），獲得N-苯曱基-N-[2-(3,4-二氯苯基）-3-乙氧基-3-侧氧基丙基]-β—丙胺酸乙酯（34. 6 g，99%)之無色油狀物。 ^-NMR (CDCh)：6 1.22 (3H, t, J=7. 0Hz), 1.23 (3H, t, J=7. 0Hz), 2.38-2.47 (2H,m), 2.66-2.90 (3H, m), 3.13 (1H, dd, J=13. 2, 8. 4Hz), 3. 6.0 (2H, s), 3. 72 (1H, dd, J=8. 4, 6. 6Hz), 4.00-4.22 (4H,m), 7.05 (1H, dd, J=8. 4, 2. 2Hz), 7. 11-7. 17 (2H,m), 7.20-7.28 (3H,m), 7.29-7.35 (2H,m) 〇 (步驟4) 在含氫化鈉（60%油中，4.85 g)之甲苯（109 mL)溶液中 添加含步驟3所得化合物（34. 6 g)之乙醇（25. 1 mL)溶液， 於75 C下擾拌混合物2小時。將反應混合物倒至水中，所 得產物經乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌並乾燥之，減 壓蒸發溶劑。取含所得殘留物（3〇. 3 g)之濃鹽酸（1〇〇 mL) 與乙酸（34 mL)溶液於140°C下攪拌5小時。反應混合物減 ❹壓濃縮，所得殘留物經氳氧化鈉水溶液調成鹼性。所得產 物經乙酸乙酯萃取，有機層以鹽水洗滌並乾燥之，減壓蒸 發溶劑。所得殘留物以矽膠管柱層析法純化（溶劑梯度；1〇 ~"50%乙酸乙酯/己烷），獲得1-苯甲基-3-(3, 4-二氯苯基） -4-哌啶酮（i8.2g，73%)之無色油狀物。 ^-NMR (CDCh) ： δ 2. 45-2. 82 (4Η, m), 2. 98-3. 20 (2H, m), 3·66 (2H,s), 3.75 (1H, dd, J=9. 2, 4. 8Hz), 7.05 (lH,dd, J=8. 2, 1.8Hz), 7.26-7.40 (7H, m) (步驟5) 320756 138 200930713 在含步驟4所得化合物（18.0 g)之乙腈（1〇〇此）溶液 中添加氯甲酸氯乙酯（11. 6 g)，於1〇〇。(：下擾掉混合物 2小時。將反應混合物冷卻，減壓蒸發溶劑。添加甲醇（1〇〇 mL)至殘留物中’於80°C下攪拌混合物1小時。將反應混 合物冷卻，減壓蒸發溶劑。殘留物懸浮於乙腈（1〇〇 mL)， 添加三乙胺（9. 03 mL)。緩緩添加Boc2〇(14. 1 g)，並於室 溫下攪拌混合物14小時。將反應混合物倒至水中，所得產 物經乙酸乙酯萃取。有機層以氯化銨水溶液與鹽水洗滌， ❹乾燥之，減壓蒸發溶劑。所得殘留物以矽膠管柱層析法純 化（溶劑梯度；10-50%乙酸乙酯/己烷），獲得4-侧氧基_3_ (3,4-二氯笨基）哌啶-1 —羧酸第三丁酯（417§，22%)之白 色粉末。 ^-NMR (CDCls)：5 1.51 (9H, s)5 2.54 (1H, d, J=6. 0Hz), 2.58 (lH，t，J=3.4Hz)，3.41-3.60 (2H，m)，3.63-3.71 〇H,m), 4.07-4.40 (2H,m), 7.02 (1H, dd, J=8. 2, 2. 2Hz), 〇 7*31 dH,d,=8.2Hz), 7.42 (1H, d, J=8. 2Hz) (步驟6) 取含步驟5所得化合物（4. 00 g)、羥基胺鹽酸鹽（i. 45 g)與乙酸鈉（1.44 g)之乙醇（20 mL)與水（1〇 mL)溶液於75 C下攪拌2小時。將反應混合物倒至水中，所得產物經乙 酸乙酯萃取。有機層以飽和氣化銨水溶液與鹽水洗滌並乾 燥之減麗療發溶劑，獲得淺黃色油狀物（2. 83 g)。取含 ，得油狀物與阮來鎳（約8 g)之乙醇（30 mL)混合物於氫氣 氛圍（5 atm)與4〇〇c下攪拌4小時。濾出觸媒，減壓蒸發 320756 139 200930713 濾液。所得殘留物以矽膠管柱層析法純化（溶劑梯度；20% 乙酸乙酯/己烷—1%氨水溶液/1%甲醇/乙酸乙酯），獲得粗 產物4-胺基-3-(3, 4-二氯苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯（順 式/反式混合物）（2.83 8,70°/。）之淺黃色油狀物。 MS(ESH) ： 289 (M-iBu+2H) (步驟7) 於0°C下，在含步驟6所得化合物（2.81 g)與三乙胺 (1.2 mL)之乙腈（20 mL)溶液中添加3, 5-雙（三氟曱基）苯 〇 甲醢氯（1. 10 g)，並於室溫下攪拌混合物14小時。將反應 混合物倒至水中，所得產物經乙酸乙酯萃取。有機層以飽 和碳酸氳鈉水溶液與鹽水洗滌並乾燥之，減壓蒸發溶劑。 所得殘留物以矽膠管柱層析法純化（溶劑梯度；10—33%乙 酸乙酯/己烷），獲得標題化合物（4.67 g，98%)之白色粉末。 MSCESI+) ： 529 (M-iBu+2H) 參考例3 ^ (3R，4R )-3-(3, 4-二氯苯基）旅唆-4-[(苯基裁基）胺基] -1-羧酸第三丁酯 使用參考例1，步驟4得到之化合物與苯甲醯氣，依 參考例2，步驟7之相同方式進行反應與純化，得到標題 化合物。 MSCESI + ) ： 393 CM-iBu+2H) 參考例4 (3^41〇-4-{[(4-溴苯基）羰基]胺基}-3-(3,4-二氯苯基） 哌啶-1-羧酸第三丁酯 140 320756 200930713 使用參考例1，步驟4得到之化合物與4-溴苯甲醯氯， 依參考例2，步驟7之相同方式進行反應與純化，得到標 題化合物。 MSCESI + ) ： 471 (M-tBu+2H) 參考例5 (31^，41〇-3-(3,4-二氯苯基）-4-丨[(4-甲氧基苯基）羰基] 胺基}哌啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例1，步驟4得到之化合物與4-甲氧基苯甲 〇 醯氯，依參考例2，步驟7之相同方式進行反應與純化， 得到標題化合物。 MS(ESH) ： 423 (M-tBu+2H) 參考例6 (3R'4R〇-3-(3,4-二氯苯基）-4-{[(4-甲基苯基）羰基]胺 基}哌啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例1，步驟4得到之化合物與4-曱基苯曱醯 0 氯，依參考例2，步驟7之相同方式進行反應與純化，得 到標題化合物。 MSCESI+) ： 407 (M-iBu+2H) 參考例7 (3豉41〇-3-(3, 4-二氯苯基）-4-[(4-氟苯曱醯基）胺基]哌 啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例1，步驟4得到之化合物與4-氟苯曱醯氯， 依參考例2，步驟7之相同方式進行反應與純化，得到標 題化合物。 141 320756 200930713 MSCESI + ) ： 411 (M-iBu+2H) 參考例8 (31^，41〇-3-(3,4-二氯苯基）-4-{[(4-氯苯基）羰基]胺基} 哌啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例1，步驟4得到之化合物與4-氯苯甲酸， 依參考例1，步驟5之相同方式進行反應與純化，得到標 題化合物。 MSCESI + ) ： 427 (M-iBu+2H) ύ 參考例9 (31^，41〇-4-({[3,5-雙（三氟甲基）苯基]羰基}胺基）-3-(4-氟-2-曱基苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 (步驟1) 於室溫下，在含（3R，4R)-l-(第三丁氣叛基）-3-(4- 氟-2-甲基苯基）哌啶-4-羧酸（4. 33 g)(其係依已知方法

(W02006/004195)合成）之甲苯（24 mL)溶液中添加DPPA ^ (5. 30 g)與三乙胺（2. 7 mL)，且於100°C下攪拌混合物1 〇 小時。將反應混合物冷卻，'添加8N氫氧化鈉水溶液（16 mL)，並於室溫下攪拌混合物3小時。將反應混合物倒至水 中，所得產物經乙酸乙酯萃取。有機層以水與鹽水洗滌並 乾燥之，減壓蒸發溶劑。所得殘留物以矽膠管柱層析法純 化（NH Chromatorex)(溶劑梯度；3070%乙酸乙酯/己 烷），獲得（3R\4f〇-4-胺基-3-(4-氟-2-曱基苯基）哌啶-1-羧酸第三丁（3.79 g，96%)之淺黃色油狀物。 MSCESI + ) ： 253 (Μ-^+2Η) 142 320756 200930713 (步驟2) 使用步驟1所得化合物與3, 5-(雙三氟曱基）苯曱酸， 依參考例1，步驟5之相同方式進行反應與純化，得到標 題化合物。 MSCESI + ) ： 493 (Μ-ύΒυ+2Η)

參考例1Q (3R' 4R〇-4-{[(4-溴苯基）獄基]胺基}-3-(4-氣-2-甲基苯 基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 〇 使用參考例9，步驟1所得化合物與4-溴苯甲酸，依 參考例1，步驟5之相同方式進行反應與純化，得到標題 化合物。 MS(ESI + ) : 435 (M」Bu+2H) 參考例11 (3R，4R )-4-{[(4-氯苯基）幾基]胺基}-3-苯基σ底唆-1-叛 酸第三丁酯 © (步驟丨） 於0°C下，在含氩化納（60%油中，6. 36 g)之DMF(100 mL) 溶液中添加1-苯甲基-3-側氧基哌啶-4-羧酸乙酯單鹽酸鹽 (19. 0 g)，攪拌混合物5分鐘。添加N-苯基雙（三氟磺醯 亞胺）（25. 0 g)，於0°C下攪拌混合物1小時。反應混合物 倒至冰水中，所得產物經乙酸乙酯萃取。有機層以水與鹽 水洗滌並乾燥之，減壓蒸發溶劑。在含所得殘留物之曱苯 (125 mL)與水（7.5 inL)混合物中添加二羥基苯基甲硼烷 (5.82 g)、碳酸鉀（4.40 g)與肆（三苯基膦）鈀（0)(3.67 143 320756 200930713 g)並於風氣氣圍與l〇〇C下擾摔混合物14小時。將反應 混合物倒至水中，所得產物經乙酸乙酯萃取。有機層以飽 和碳酸氳鈉水溶液與鹽水洗滌並乾燥之，減壓蒸發溶劑。 所得殘留物以矽膠管柱層析法純化（溶劑梯度；1〇_2〇%乙 酸乙酯/己烷）’獲得卜苯甲基―5一苯基_丨，2, 3, 6_四氫吼°啶 -4-羧酸乙酯（10· 2 g)之淺黃色油狀物。 H-NMR (CDCh) ： δ 0.83 (3Η, t, J=7, 2Hz), 2.54-2.62

Ο (2H，m)，2.70 (2H，t，J=5.7Hz)，3.26 (2H，t，J=2.9Hz), 3.67 (2H,s), 3.87 (2H, q, J=7. 2Hz), 7.08-7.14 (2H, m), 7. 20-7. 40 (8H, m) (步驟2) 與室溫下攪拌14小時n’於虱錢圍（ι & 得殘留物之乙腈（5() 2媒’歧減壓濃縮。在如 B〇C2〇(7.14 g)，於…Γ溶液中添加三乙胺（4.6仙 合物倒至水中，所彳祕混合物14小時。將反應、; 碳酸氫納水溶液^!乙酸乙酯萃取。有機層以飽; __㈣，並乾燥之，減壓紐溶劑。 4-乙醋卜第三丁_ 3 +苯基㈣-1，4—二缓酉 土-臓（CDCh) : s 1〇 76心之無色油狀物。 1.80-2. 05 (2H,m) 〇 qq_〇 9 ^ J'?，7Hz), L43 s)l 3.50-4.10 (6H m； 7 93；3·〇〇αΗ>^ 3.10-3.20 (lH,m ，m), 7.05-7.30 (5H，m) 320756 200930713 (步驟3) 在含步驟2所得化合物（6.3 g)之乙醇（60 mL)溶液中 添加TuONaU. 63 g)，於9〇t下攪拌混合物1小時。將反 應混合物冷卻，添加8N氫氧化鈉水溶液mL)與水（6〇 mL)，於85°C下攪拌混合物2小時。將反應混合物冷卻， 添加檸檬酸（51 g)。減壓蒸發乙醇，以乙酸乙酯（2〇〇 mL) 萃取殘留物。有機層以水洗滌並乾燥之，減壓蒸發溶劑。 殘留物自乙酸乙酯-IPE-己烷中結晶，得到（3R*，4R*)-l-(第 〇 二丁氧数基）-3-苯基旅咬-4-叛酸（5· 26 g，91%)之白色粉 末。 'H-NMR (CDCh) ： δ 1.45 (9H,s), 1. 65-1.75 (lH,m), 1.98-2.05 (1H, in), 2.65-3.00 (4H,m), 4.00-4.40 (2H,m), 7. Π-7. 32 (5H, m) (步驟4) 於室溫下，在含步驟3所得化合物（4.06 g)之曱苯（33 q mL)溶液中添加DPPA(5.50 g)與三乙胺（2. 8 mL)，於100 C下擾摔混合物分鐘。將反應混合物冷卻，添加8N氩 氧化鈉水溶液（15. 7 mL)，並於室溫下攪拌混合物2小時。 將反應混合物倒至水中，所得產物經乙酸乙醋萃取。有機 層以水與鹽水洗滌並乾燥之，減壓蒸發溶劑。所得殘留物 溶於乙酸乙酯（20 mL)與甲醇（〇. 5 mL)，添加對甲笨磺酸單 水合物（2. 51 g)。過濾收集沉澱，獲得（3R*，4R*)-4-胺基-3-苯基哌啶-1-羧酸第三丁酯對曱苯磺酸鹽（2.87 g，48%)之 白色粉末。 145 320756 200930713 丽R (CDC13) δ 1.45 (9H，s)，1.65-1.80 (lH，m)， 2.20- 2.30 (lH，m)，2.36 (3H，s)，2.70-2.95 (3H，m)， 3.30-3.48 (lH,m), 4.00-4.30 (2H,m), 7. 15(2H, d, J=8. 4Hz), 7.24-7.40 (4H, m), 7. 49(1H, s), 7.69 (2H, d, J=6.6Hz)，7.91 (3H，br) (步驟5) 在含步驟4所得化合物（0. 50 g)、4-氯苯曱酸（0. 35 g) 與三乙胺（0.16 mL)之乙腈（15 mL)溶液中添加WSC · HC1 〇 (0. 43 g)與HOBt(0. 34 g)，並於室溫下攪拌混合物14小 時。將反應混合物倒至水中，所得產物經乙酸乙酯萃取。 有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌並乾燥之，減壓 蒸發溶劑。所得殘留物以矽膠管柱層析法純化（溶劑；33% 乙酸乙酯/己烷），獲得標題化合物（0. 42 g，91%)之白色粉 末。 MSCESI + ) ： 359 (M-iBu+2H) ❹參考例12 (3R'4R*)-4-({[3, 5-雙（三氟甲基）苯基]羰基}胺基）_3_ (3, 4-二氟苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 (步驟1) 使用3, 4-二氟苯基硼酸，依參考例11，步驟1至4之 相同方式進行反應與純化，得到（3R' 410-4-胺基-3-(3, 4-二氟苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯對甲苯磺酸鹽。 W-IMR (CDC13) δ 1.44 (9H，s)，1.60-1.80 (lH，m)， 2.20- 2.30 (lH，m)，2.37 (3H，s), 2.70-2.95 (3H，m)， 146 320756 200930713

3. 25-3.38 (lH,m), 4. 〇〇-4. 25 (2H,m), 7. 04-7. 15 (3H, m), 7. 15 (2H,d, J=8.4Hz), 7. 68 (2H, d, J=8. 4Hz), 7. 97(3H br) ’ (步驟2) 使用步驟1所得化合物與3, 5-雙（三氟甲基）苯甲酸， 依參考例1 ’步驟5之相同方式進行反應與純化，得到標 題化合物。 MS(ESI+) · 497 (M~tBu+2H) Ο

參考例13 (3R*，4R>4-{[(4、氣笨基）幾基]胺基卜3_(3,4_二氣笨基) 哌啶-1-羧酸第三丁酉旨 使用參考例12，步驟1所得化合物與4-氯苯甲酸，依 參考例1 ’步驟5之相同方歧行反應與純化，得到標題 化合物^ MSCESI + ) : 395 (M^Bu+2H) 參考例14 (3R*，4R*)-3-(3-氯 娘咬+麟第三^氟錢)—M[(4韻竭基]胺基} (步驟1) 使用3-氯_4〜氟苯基硼酸，依參考例u，步驟工至& 之相同方式反應與純化，得到（3R*，4I〇_4_胺基(3〜氯 -4-氟苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯對甲苯磺酸鹽。 H-NMR (CDCls) δ 1.44 (9Η, s), 1.60-1.80 (1H, m) 2.18-2.30 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.65-2.95 (3H, m) 320756 147 200930713 3.25-3.40 (lH’m)，4.00-4.30 (2H，m)，7.01 (lH，d， J=7. 8Hz)，7. 09 (1H，d，J=l〇. 2Hz)，7. 17 (2H，d，J=8. 4Hz)， 7.28 (lH,t, J=8.1Hz), 7.65 (2H, d, J=8. 4Hz), 7.99 (3H, br) (步驟2) 使用步驟1所得化合物與4_氯苯甲酸，依參考例卜 ❹ 步驟5之相同方式進行反應與純化，得到標題化合物。 MS(ESI+) ： 411 (M~tBu+2H) 參考例15 ⑽，办4-⑽，5—雙（三㈣基）苯基]㈣丨胺基）_3_ (4-氣-3-氟苯基）哌啶η —羧酸第三丁酯 (步驟1) a 使用4氯3~氟苯基硼酸，依參考例u，步驟^至* 1 方式反應與純化，得到（3R*，4〇 +胺基-3-(4-氯 ~3-氟苯基）π辰唆—1 —游 、 ^ cc.〇l3) S l^(9rT；Bbrf^^° 2· 20-2. 30 (1^,)/ 2 36 (3Η , Γ'*80 ^ 3.24-3 40 (1Η w ，S)， .7〇-2. 95 (3H’m)， J-8 7Η·: 7 〇〇~4.30 (2H，m)，7.07 (1Η d m)，7.16 ⑽山】 I ’d， 7·44 (1H，S)，7 68 r9H / )，7.33 (1H，d，J=5.1HZ)， (步驟 2) (2H，d’J=8.1Hz)，U3 (3H，br) 使用步驟1所得化合 依參考例1，步驟ς物與3,5一雙（三氣甲基）苯甲酸， 題化合物。 之相同方式進行反應與純化，得到標 320756 148 200930713 MS(ESI + ) : 495 (M」BuO) 參考例16 (3尺，41〇-4-[(4-氯苯甲酸基）胺基]-3-(4-氯-3_敦苯基） 哌啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例15，步驟1所得化合物與4-氯苯曱酸，依 參考例1，步驟5之相同方式進行反應與純化，得到標題 化合物^ MS(ESH) ： 411 (Μ-ύΒυ+2Η) 〇 參考例17 (3尺'41〇-4-({[3,5-雙（三氟甲基）苯基]羰基}胺基）-3-(3-氯-4-曱基苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 (步驟1) 使用3-氣-4-曱基溴苯，依參考例1，步驟2至4之相 同方式反應與純化，得到（31^，410-4-胺基-3-(3-氯-4-曱 基苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯對甲苯磺酸鹽。 ^ MS(ESI + ) ： 269 (M-p-TsOH-iBu+2H) Ο (步驟2) 使用步驟1所得化合物與3, 5-雙（三氟曱基）苯曱酸， 依參考例1，步驟5之相同方式進行反應與純化，得到標 題化合物。 MSCESI + ) ： 509 (Μ-ύΒυ+2Η) 參考例18 (3R'4R〇-4-({[3, 5-雙（三氟曱基）苯基]羰基}胺基）-3-(4-氯-3-曱基苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 149 320756 200930713 (步驟1) 使用4一氯+甲基絲，依參考例卜步驟2至4之相 同方式反應與純化，得到（3R*，4RV4n3_(4_氯— 基苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯對甲笨磺酸鹽。、 MS(ESI+) ： 269 (M-p-Ts0H-iBu+2H) (步驟2) 使用步驟1所得化合物與3, 5_雙（三說甲基）苯甲酸’ ❹ 依參考例1，步驟5之相同方式進行反應與純化，得到標 題化合物。 MSCESI+) ： 509 (M-iBu+2H) 參考例19 (3R*，4ί〇-4-( {[ 3, 5-雙（三氟曱基）苯基]羰基}胺基一 (2-甲基苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 (步驟1) 丨 使用2-甲基苯基硼酸，依參考例11，步驟1至4之相 同方式反應與純化，得到（3R*，410-4-胺基-3-(2-甲基苯基） 哌啶-1-羧酸第三丁酯對曱苯磺酸鹽。 MSCESI+) ： 235 (M-p-TsOH-tBu+2H) (步驟2) 使用步驟1所得化合物與3, 5-雙（三氟甲基）苯甲酸， 依參考例1，步驟5之相同方式進行反應與純化，得到標 題化合物_。 MS(ESI+) ： 457 (M-^uO) 參考例20 150 320756 200930713 (3R' 4Ι〇-4-( {[ 3, 5-雙（三氟曱基）苯基]胺基}-3-苯基哌 啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例11，步驟4所得化合物與3, 5-雙（三氟曱 基）苯甲酸，依參考例1，步驟5之相同方式進行反應與純 化，得到標題化合物。 MSCESI + ) ： 461 (M-iBu+2H) 參考例21 (3R'4R*)-4-U[3,5-雙（三氟甲基）苯基}胺基）-3-(3-氯 ❹ -4-氟苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例14，步驟1所得化合物與3, 5-雙（三氟甲 基）苯甲酸，依參考例1，步驟5之相同方式進行反應與純 化，得到標題化合物。 MSCESI + ) ： 513 (M-iBu+2H) 參考例22 (3^45*)-3-({[3,5-雙（三氟甲基）苯基]羰基}胺基）-4-^ (3, 4-二氯苯基）吡咯啶-1-羧酸第三丁酯 (步驟1) 於0°C下，在含3, 4-二氯肉桂酸（21.7 g)與碳酸鉋 (22. 8 g)之DMF(200 mL)溶液中添加曱基破（7.47 mL)，並 於室溫下攪拌混合物12小時。將反應混合物倒至水中，所 得產物經乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、 水、1M KHS〇4溶液與鹽水洗滌並乾燥之，減壓蒸發溶劑， 獲得3, 4-二氯肉桂酸曱酯（22.4 g，97%)之白色粉末。 !H-丽R (CDC13) δ 3.81 (3H，s)，6.42 (lH，d，J=16.2Hz)， 151 320756 200930713 7.35 (1H, d, J-δ. 3Hz), 7.47 (1H, d, J=8. 3Hz), 7.56-7.61 (2H, m) (步驟2) 於OC下，在含步驟i所得化合物（2〇.4g)與n_ (曱氧 基甲基）-N-(三甲基矽烷基甲基（trimethylsi lylmethyl)) 苯甲基胺（22.0 g)之甲苯（18〇 mL)溶液中添加三氟乙酸 (1.31 mL)之曱苯（18 inL)溶液，於室溫下攪拌混合物14小 時。在反應混合物中添加乙酸乙酯（3〇〇 mL)，以飽和碳酸 °氫鈉水溶液、水與鹽水洗滌混合物，乾燥之，減壓蒸發溶 劑。所得殘留物以矽膠管柱層析法純化（溶劑梯度；丨〇 — 2 5 % 乙酸乙酯/己烷），獲得（3R*，4S*)_卜苯甲基_4_(3,4_二氯苯 基）吡咯啶-3-羧酸甲酯（33.4 g，100%)之淺黃色油狀物。 MS(ESH) : 364 (M+H) (步驟3) 於室溫下’在含步驟2所得化合物（33 4 g)之乙腈（25〇 ^ mL)溶液中添加ACE-C1(13.9 g)，於9()ΐ：τ_混合物2 小時。將反應混合物冷卻’減壓蒸發溶劑。添加甲醇（25〇亂) 至殘留物中，於m：下攪拌混合物2小時。將反應混合物 冷卻’減壓蒸發溶劑，獲得（，4们_4_(3,4_二氯苯基） 料咬-3,酸甲醋單鹽酸鹽（26· 9 g，卿之淺黃色粉末。 MS(ESI + ) : 274 (M-HC1+H) (步驟4) 於0°C下，在含步驟3所得化合物（26 4 §)與三乙胺 (13. 0 mL)之乙腈（260 mL)溶液中添加 B〇c2〇(2〇.4 g)，並 320756 152 200930713 於室溫下擾拌混合物5小時。將反應混合物倒至水中 得產物經乙酸乙酉旨萃取。有機層以lN鹽酸與鹽水洗膝並乾 爍之，減壓蒸發溶劑。所得殘留物以石夕膠管柱層析法純化 (溶劑，:广25%乙酸乙醋/己烷)，獲得(3r，4〜 (3,4 一氯苯基）》比哈咬一^一二幾酉变3_甲醋卜第三丁酉匕 (31.2 g，98%)之淺黃色油狀物。 1 MSCESI+) . 318 (步驟5) ❹ 在含步驟4所得化合物（312 g)之乙醇（16{)⑹、卿 ηι Γτ,水:31.3虹)之溶液中添加8N氫氧化納水溶液 .m |混合物加熱回流2小時。將反應混合物冷卻至 〇 遷―^應物以1N鹽酸溶液（270 mL)調至微酸性。減 it:溶劑:所得產物經乙酸乙醋萃取。有機層以水 、二:…並乾燥之，減墨蒸發溶劑。所得殘留物自乙酸 ^已炫中結晶，得到（3r，说)+(第三丁氧縣）一4_ ,( 乳求基）°叫咬―3-紐（19.2g，64%)之白色粉末。 H-NMR (CDCl〇S1.47 (9h,s)} 3.l7(1H,dd,J=9l^ 3 360H，q，J=1().3Hz)，3.61(2H，t，j=9 4Hz)， 9〇(2H，br)，7」〇(1H，dd，M.3,8.3Hz)，7.35 (H，d，J=2. 2Hz)，7. 41 (lH，d，J:8. 3Hz) (步驟6) 於室溫下，在含步驟5所得化合物（u.4g)之甲苯⑽ 溶液中添加DppA〇6 5 §)與三乙胺(8·36…，於⑽ 下授拌混合物2小時。將反應混合物冷卻，添加8N氫氧 320756 153 200930713 化納水㈣⑽mL)，於室訂_齡物14小時。將反 應混δ物舰水巾，所得絲心酸乙料取。有機層以 匕銨水溶液與鹽水繼乾燥之，減壓蒸發溶劑， =產物(3R' 4S V3_胺基+(3, 4_二氯苯基)吼㈣ +敝第三丁則3·3 g，函)之褐色油狀物。 MSCESI+) : 258 (M-'BuO+H) (步驟7) S含步驟6所得化合物(4.〇7g)與3,5一雙(三氟甲基) 〇笨甲酸（4.78 g)之乙腈⑽mL)溶液中添加WSC.HC1(355 g)與H0Bt(1.88 g)，並於室溫下_混合物14小時。將 反應混合物倒至水中，所得產物經乙酸乙醋萃取。有機層 以飽和碳酸氫鈉水減、水、1N鹽酸與鹽水洗毅乾燥之曰， 減壓蒸發溶劑。所得殘留物以謂管柱層析法純化（溶劑梯 度；0—33%乙酸乙醋/己烧），獲得標題化合物（3.45运 之白色粉末。 ’ MS(ESI+) ： 515 (M-tBu+2H) 參考例23 (314们-4-({[3,5-雙（三氟曱基）苯基]羰基}胺基）_3_ (3, 4--一氯苯基）η辰咬-1 -叛酸第三丁醋 (步驟1) 在含參考例1 ’步驟3所得化合物（22. 〇 g)之乙腈(1〇〇 mL)中添加碳酸鉀（8· 13 g)與乙基碘（47 mL)，於60°c下授 拌混合物14小時。慮出不可溶物，添加乙酸乙醋（3qq此） 至濾液中。以10%檸檬酸水溶液（100 mL)、水與鹽水洗條 320756 154 200930713 溶液，乾燥之，減壓蒸發溶劑。所得殘留物以石夕膠管柱層 析法純化（溶劑；15%乙酸乙酯/己烷），獲得（3R'4R*)-3-(3,4-二氯苯基）哌啶-1，4-二羧酸4-乙酯卜第三丁酯 (22. 2 g，93%)之白色結晶。 j-RMR (CDCla) δ 1.05 (3H，t，J=7. 2Hz), 1.47 (9H，s)， 1. 65-1. 80 (1H, m), 1. 95-2. 05 (1H, m), 2.60-3.00 (4H, m), 3. 96 (2H, q, J=7. 2Hz), 4. 00-4. 40 (2H, br), 7. 06 (1H, dd, J=8.4, 2.4Hz), 7.31 (1H, d, J=2. 4Hz), 7.36 (1H, d, O J=8.4Hz) (步驟2) 取步驟1所得化合物（4.4 g)以對掌性管柱層析法進行 光學解析。收集滯留時間較短之溶析份，濃縮，獲得（3 S，4 S) -3-(3, 4-二氯苯基）哌啶-1，4-二羧酸4-乙酯1-第三丁酯 (2. 14 g)，並收集滯留時間較長之溶析份，濃縮，獲得 (3R, 4R)-3-(3,4-二氣苯基）哌啶-1，4-二羧酸4-乙酯1-第 三丁酯（1. 57 g)，分別為無色油狀物。

Q 對掌性管柱層析法之純化條件 管柱：CHIRALPAK AD 50 mmID X 500 mmL 溶劑：己烷/2-丙醇=950/50(v/v) 流速：80 mL/min 溫度：30°C 檢測法：UV 220 nm (3S，4S)-3-(3, 4-二氯苯基）哌啶-1，4-二羧酸4-乙酯 1 -第三丁酯（滯留時間較短之化合物） 155 320756 200930713 MSCESI + ) ： 328 (M-'BuO) [a ]d25-13. 7°(c 0. 25, MeOH) (3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）派咬-i，二魏酸4_乙酯 卜第三丁酯（滯留時間較長之化合物） MSCESI+) ： 328 (M-'BuO) [a]D25 +13. 8°(c 0.25, MeOH) (步驟3a) 在含步驟2所得滯留時間較長之化合物（1.50 g)之乙 ® 醇（10 mL)溶液中添加8N氫氧化鈉水溶液（2. 3 mL)，於90 C下攪拌混合物1小時。將反應混合物冷卻，反應混合物 經檸檬酸水溶液調至微酸性。所得產物經乙酸乙酯萃取， 有機層以水洗滌並乾燥之’減壓蒸發溶劑，獲得（3R，4R) -1~(第三丁氧羰基）-3-(3, 4-二氯苯基）哌啶-4-羧酸（1. 19 §，85%)之白色粉末。 [a]D25+22.7°(c 0.26, MeOH) ❹（步驟3b) 將含參考例1，步驟3所得化合物（71. 7 g)之DMF (576 mL)溶液加熱至60°C，滴加含（R)-(-)-l-苯基乙基胺（11. 6 §)於DMF(192 mL)與水（76. 8 mL)之混合物。於室溫下攪拌 混*合物24小時，過濾收集沉澱’以DMF與水洗滌，獲得白 色粉末（29.3g，31%，99.0%de)。將所得白色粉末（4 76 g) 與檸檬酸（2·23 g)溶於水（19 mL)與THF(19 mL)，以乙酸 乙酯萃取混合物。有機層以水與鹽水洗滌並乾燥之，減壓 蒸發該溶劑，獲得（3R，4R)-l-(第三丁氧羰基）_3_(3,4_二 320756 156 200930713 氯苯基）旅淀-4-竣酸（3.41 g，95%)之白色粉末。 (步驟4) 於室溫下，在含步驟3a或步驟3b所得化合物（1. 30 g) 之甲苯（7 mL)溶液中添加DPPA(1.18 g)與三乙胺（0.60 mL)，於100°C下攪拌混合物2小時。將反應混合物冷卻， 添加8N氳氧化納水溶液（3.4 mL)，於室溫下擾拌混合物2 小時。將反應混合物倒至水中，所得產物經乙酸乙酯萃取。 有機層以飽和氣化銨水溶液與鹽水洗滌並乾燥之，減壓蒸 Ο 發溶劑。在所得殘留物中添加對曱苯續酸單水合物（0. 5 5 g)，混合物自乙酸乙酯中結晶，獲得（3R，4R)-4-胺基-3-(3, 4-二氯苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯對曱苯磺酸鹽（1. 12 g，75%)之白色粉末。 [a ]d25+14. 3°(c 0. 25, MeOH) (步驟5) 在含步驟4所得化合物（1. 06 g)、3, 5-雙（三氟曱基） ^ 苯曱酸（0.79 g)與三乙胺（0.28 mL)之乙腈（15 mL)溶液中 添加WSC · HC1(0. 78 g)與HOBt(0. 62 g)，於室溫下攪拌混 合物14小時。將反應混合物倒至水中，所得產物經乙酸乙 酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌並乾燥 之，減壓蒸發溶劑。所得殘留物以矽膠管柱層析法純化（溶 劑梯度；10—33%乙酸乙酯/己烷），獲得標題化合物（1. 15 g，96%)之白色粉末。 [a ]d25-20. 7 °(c 0.26, MeOH) 參考例24 157 320756 200930713 (3S’ 4S)-4-( {[3, 5一雙（三氟甲基）苯基]羰基丨胺基）_3_ (3, 4-一氣笨基）哌啶_丨_羧酸第三丁酯 (步驟1) 在含參考例23，步驟2所得滯留時間較長之化合物 (2. 0 之乙醇mL)溶液中添加8N氫氧化鈉水溶液（3. 1 mL) ’於9(TC下攪拌混合物1小時。將反應混合物冷卻， 反應混合物以檸檬酸水溶液調至微酸性。所得產物經乙酸 乙知萃取，有機層以水洗滌並乾燥之，減壓蒸發溶劑，獲 得（3S’4S)-卜（第三丁氧羰基）_3_(3, 4_二氣苯基）哌啶_4_ 羧酸（1.66 g，89%)之白色粉末。 [a ]d25-25. 5 °(c 0. 26, MeOH) (步驟2) 於至'现下，在含步驟1所得化合物（1.30 g)之甲苯（8 。）办液中添加DppA(143 g)與三乙胺（0.73此），於1〇〇 °C下授拌混合物2小時。將反應混合物冷卻，添加8N氮氧 〇化納水溶液（4.4 mL)，並於室溫下模掉混合物2小時。將 反應混合物倒至水中，所得產物經乙酸乙醋萃取。有機層 以飽和氯化錢水溶液與鹽水洗膝並乾燥之，減壓蒸發溶 劑。在所得殘留物中添加對甲苯姐單水合物（〇 66 ， 混2自乙酸乙酉旨中結晶，獲得（3S，4S)_4_胺基一3_(3, 4_ 一氯苯基）哌啶_丨_羧酸第三丁酯對甲苯磺酸鹽（1. 5了运， 87%)之白色粉末。 ]d25-20. 〇°(〇 0.25, MeOH) (步驟3) 320756 158 200930713 在含步驟2所得化合物（1.48 g)、3, 5-雙（三氟甲基） 苯甲酸（1.10 g)與三乙胺（0.40 mL)之乙腈（15 mL)溶液中 添加WSC · HC1(1. 10 g)與HOBt(0. 88 g)，於室溫下攪拌混 合物14小時。將反應混合物倒至水中，所得產物經乙酸乙 酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌並乾燥 之，減壓蒸發溶劑。所得殘留物以矽膠管柱層析法純化（溶 劑梯度；10—33%乙酸乙酯/己烷），獲得標題化合物（1. 65 g，98%)之白色粉末。 〇 [a ]d25+14. 3°(c 0.25, MeOH) 參考例25 (3R' 4i〇-l-[(l-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二氯苯 基）-N-曱基旅啶-4-胺 (步驟1) 於0°C下，在含參考例1所得化合物（1.03 g)與吡啶 (0.40 mL)之THF(10 mL)溶液中添加三氟乙酸酐（0.35 0 mL)，於0°C下攪拌混合物3小時。在反應混合物中添加碳 酸氳鈉水溶液，所得產物經乙酸乙酯萃取。有機層以水、 1N鹽酸與鹽水洗滌並乾燥之，減壓蒸發溶劑。所得殘留物 以矽膠管柱層析法純化（溶劑梯度；10—40°/。乙酸乙酯/己 烷），獲得（3R*,4R*)-3-(3,4-二氯苯基）-4-[(三氟乙醯基） 胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯（0. 84 g，95%)之白色粉末。 MSCESI + ) ： 367 (M-fBuO) (步驟2) 於0°C下，在含步驟1所得化合物（0· 80 g)之DMF(8 mL) 159 320756 200930713 溶液中添加氳化鈉（60%油中，0. 094 g)，於0°C下攪拌15 分鐘。再於0°C下添加曱基碘（0. 17 mL)，於室溫下攪拌混 合物4小時。將反應混合物倒至水中，所得產物經乙酸乙 酯萃取。有機層以1M KHS〇4水溶液與鹽水洗滌並乾燥之， 減壓蒸發溶劑。所得殘留物以矽膠管柱層析法純化（溶劑梯 度；5—40%乙酸乙酯/己烷），獲得（3R'4I〇-3-(3,4-二氯 苯基）-4-[曱基（三氟乙醯基）胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯 (0. 72 g, 89%)之淺黃色粉末。 〇 MSCESI+) ： 381 (M-^uO) (步驟3) 於室溫下，在含步驟2所得化合物（0. 69 g)之乙酸乙 醋（6 mL)溶液中添加4N氯化氳/乙酸乙酯（3 mL)，並於室 溫下攪拌混合物4小時。反應混合物減壓蒸發，獲得Ν-ΐ^ (3R ， 4R )-3-(3， 4-二氯苯基） 派咬-4-基]_2， 2， 2-三氣-N-甲基乙醯胺單鹽酸鹽（0.51 g，85%)之白色粉末。 ❹ MS(ESH) ： 355 (M-HC1+H) (步驟4) 在含步驟3所得化合物（0.49 g)、1-乙醯基哌啶-4-羧酸（0.33 g)與三乙胺（0.53 mL)之DMF(5 mL)溶液中添加 DEPC(0. 29 mL)，並於室溫下攪拌混合物14小時。將反應 混合物倒至水中，所得產物經乙酸乙酯萃取。有機層以飽 和碳酸氫納水溶液與鹽水洗滌並乾燥之，減壓蒸發溶劑。 所得殘留物以矽膠管柱層析法純化（溶劑梯度；0—9%甲醇/ 乙酸乙酯），獲得Ν-[(3Κ'4ί〇-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基） 160 320756 200930713 幾基]-3-(3, 4-二氣苯基）0辰咬-4-基]-2，2，2-三氟-N-曱基 乙醯胺（0.66 g, 100%)之白色粉末。 MSCESI + ) ： 508 (M+H) (步驟5) 於室溫下，在含步驟4所得化合物（0. 66 g)之曱醇（6. 5 mL)與水（1.3 mL)溶液中添加碳酸钟（0.35 g)，於50°C下 攪拌24小時。再添加碳酸鉀（1.70 g)，於50°C下攪拌混 合物6天。減壓蒸發有機溶劑，殘留物倒至飽和碳酸氣納 〇 水溶液與乙酸乙酯中。有機層以鹽水洗滌並乾燥之，減壓 蒸發溶劑。所得殘留物以矽膠管柱層析法純化（NH (^『(^^切”叉乂溶劑梯度：卩—⑽曱醇/乙酸乙酯广獲得標 題化合物（0.30 g，58%)之白色粉末。 MS(ESH) ： 412 (M+H) 參考例1至25所說明化合物例如下（表1至4)。 〇 161 320756 200930713 表1 參考例編號 化學式

162 320756 200930713 表2

參考例編號 化學式 9 HsC^-〇lnW， HiC^ Hx 10 hsc々h 〇 11 12 0 13 "-aNVi 9C^ ❹ 14 h>-αν, 15 HsC^*3 S 16 HSC^S S Hsc-Naju 《:认1 Q 163 320756 200930713 表3 參考例編號 化學式

164 320756 200930713

實施例1 0 C下，於參考例1所得化合物（2. 34 g)之_(15 mL) 溶射，添加氫化納⑽油令，〇. 32 g)，此混合物於忆 30分鐘。進-步，於代添加甲基破〇!虹） 混合㈣"㈣2小時或更久。將反應混合物倒入水 中，生成之產物以乙酸乙酉旨萃取。有機層以氯化録水溶液 及食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物以石夕膠 管柱層析法純化（溶劑梯度；5〇〜1〇〇%乙酸乙酯/己烷），得 ❹到呈白色粉末之標題化合物（1.74 g，73%)。 MS(ESI+) : 543 (Μ-$ιι+2Η) 實施例2 N-[(3R , 4R )-3-(3, 4-一氯苯基）〇辰咬-4-基]-N-甲基-3, 5-雙（三氟曱基）苯甲醯胺單鹽酸鹽 於實施例1所得化合物（1· 7〇 g)之乙酸乙酯（5 mL) 中’添加4N氯化虱/乙酸乙酯溶液（5 mL)，此混合物於5〇 °C，加熱下，攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物，於殘留 320756 165 200930713 物中添加乙酸乙醋，此混合物以碳酸氮鋼水溶液調至呈驗 性。分離有機層，以水洗務，減壓蒸發溶劑。所得殘留物 ^當^^氯化氫/乙酸⑽處理’得到呈白色粉末之標 題化合物（1. 52 g，1〇〇%)。 MS(ESI+) : 499 (M-HC1+H) 實施例3 N-[(3R*，4R*)-1-[(1-乙醯基哌啶一 4— , Ο ❹ 苯基㈣-4·甲基_3,5_雙二 氣 於實施例2所得化合物（25〇 - 叛酸（12G mg)與三乙胺（66⑹之乙η〔醯基派唆~4-加 WSC.HCl(180mg)與 HOBt(ll〇mg、' 此)溶液中’添 拌14小時。將反應混合物倒人水中，*此混合物於室溫擾 酯萃取。有機層以鮮碳酸氫納水^之產物以乙酸乙 燥，賴蒸發溶劑。所得_物㈣脲食鹽水洗條，乾 Chromatorex)(溶劑梯度；5〇—1〇〇%乙S柱層析法純化（NH 呈白色粉末之標題化合物⑽mg，°61^醋/己烧），得到 MS(ESI+) : 652 (M+H) ’ Ο。 實施例4 N-[(3R'4R*)-1-乙酿基-3~(3 患〜 曱基-3,5_雙（三氟曱基）笨甲醯胺，笨基）哌啶一4一基]〜Ν〜 使用實施例2所得化合物與乙酸， 方式進行反應與純化’製得標題化^物 MS(ESI+) ： 541 (M+H) ° 實施例5 同 以實施例3之相 166 32〇756 200930713 4-{[(3R'4R*)-4-[{[3, 5-雙（三氟甲基）苯基]羰基}(甲基） 胺基]-3-(3, 4-二氯苯基）α辰咬-1-基]獄基}派β定-1-叛酸第 三丁酯 於室溫，攪拌實施例2所得Ν-[(3Ι^，4Ι〇-3-(3,4-: 氣苯基）哌啶-4-基]-Ν-曱基-3, 5-雙（三氟曱基）苯曱醯胺 單鹽酸鹽（0. 90 g)、N-Boc-六氳異菸酸（1. 52 g)、WSC · HC1 (0. 82 mg)與HOBt(0. 65 mg)之混合物2小時。將反應混合 物倒入水中，生成之產物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和 ❹碳酸氫鈉水溶液及食鹽水洗蘇，乾燥，減壓蒸發溶劑。所 得殘留物以矽膠管柱層析法純化（溶劑梯度；50—100%乙酸 乙酯/己烷，然後0—10%曱醇/乙酸乙酯），得到呈白色粉 末之標題化合物（1.19 g，59%)。 MS(ESH) ： 610 (M-Boc+2H) 實施例6 N-[(3R，4R )-3-(3,4-二氯苯基）-1"~(旅°定-4-基幾基）旅咬 q -4-基]-N-甲基-3, 5-雙（三氟曱基）苯甲醯胺單鹽酸鹽 使用實施例5所得化合物，以實施例2之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI+) ： 610 (M-HC1+H) 實施例7 N-[(3R'4I〇-l-{[反式-4-(乙醯基胺基）環己基]羰基} -3-(3, 4-二氯苯基）哌啶-4-基]-N-甲基-3, 5-雙（三氟曱基） 苯曱醯胺 使用實施例2所得化合物與反式-4-(乙醯基胺基）環 167 320756 200930713 己基敌酸，以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得 標題化合物。 MSCESI+) ： 666 (M+H) 實施例8 1^-{(3豉41〇-3-(3,4-二氯苯基）-卜[(2,6-二酮基哌啶、4〜 基）羰基]哌啶-4-基丨-N-甲基-3, 5-雙（三氟甲基）苯甲醯賤 使用實施例2所得化合物與（2, 6-二酮基哌啶-4·'基） 羧酸’以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得榡題 化合物。 MS(ESH) ： 638 (M+H) 實施例9 (3R'4S3~4 一[{[3,5一雙（三氟甲基）苯基]羰基}(曱基）胺基 .3一（3’ 4-一氯苯基）娘咬-1-竣酸第三丁酉旨 〇 C下，於參考例2所得化合物（4, 57 g)之dmf 虬 溶液中，添加氫化納⑽油中，〇 47 g)，此混合物於 擾摔3 0分鐘。進一步，於〇。「、表 、C下添加甲基碘（2.43 mL)， =混合物於室溫_ 2小時或更久。將反應混合物倒 另Α Ϊ成之產物以乙酸乙萃取。有機層以氯化銨水溶液 及食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒎發夜 令劑。所得殘留物以石夕腺 1層析法純化（溶劑；25%乙酸乙醋/己炫），從極性“ 之, 合析伤中件到呈白色粉末之標題化人物 MSCESI+) ： 543 (M-W2H) ° · 1/〇) ° 實施例10 N-[⑽UsV3-(3,4-二氯苯基）_4_ 基]_n_ 甲基n 320756 168 200930713 雙（三氟甲基）苯甲醯胺單鹽酸鹽 使用實施例9所得化合物，以實施例2之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) ： 499 (M-HC1+H) 實施例11 N-[ (3R，4S )-1-乙醯基-3-(3, 4-二氯苯基）略咬-4-基]_N-甲基-3, 5-雙（三氟甲基）苯甲醯胺 使用實施例10所得化合物與乙酸，以實施例3之相同 ® 方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI+) ： 541 (M+H) 實施例12 N-[(3R，4S )-1-[(1-乙酿基π辰咬-4-基）幾基]一3_(3, 4-二 氣苯基）哌啶-4-基]-N-甲基-3, 5-雙（三氟甲基）苯甲醯胺 使用實施例10所得化合物與1-乙醯基哌啶_4_羧酸， 以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 Q MS(ESI+) : 652 (M+H) 實施例13 (3R' 41〇-3-(3, 4-二氯苯基）-4一[甲基（苯基羰基）胺義 啶-1-羧酸第三丁酯 土」0辰 同方式進 使用參考例3所得化合物，以實施例1之相 行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESH) : 463 (M+H) 實施例14 甲 N-[(3R#，4ί〇-3-(3, 4-二氣苯基）哌啶一4-基甲基笨 169 32〇756 200930713 醯胺 於實施例13所得化合物（0.455 g)之乙酸乙酯（3 mL) 溶液中，添加4N氯化氫/乙酸乙酯溶液（3 mL)，加熱下， 於室溫攪拌此混合物24小時。減壓濃縮反應混合物，於殘 留物中添加乙酸乙酯，此混合物以2N氫氧化鈉水溶液調至 呈鹼性。分離有機層，以水洗滌，減壓蒸發溶劑，得到呈 白色粉末之標題化合物（0.27g，75%)。 MS(ESI+) : 363 (M+H) ❹實施例15 N-[(3R*，4f〇-l-[(l-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3,4-二 氯苯基）哌啶-4-基]-N-曱基苯曱醯胺 使用實施例14所得化合物與1-乙醯基哌啶-4-羧酸， 以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESH) ： 516 (M+H) 實施例16 ^ (3R，4R )-4-{[(4-演苯基）幾基](曱基）胺基}-3-(3,4_二 氯苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例4所得化合物，以實施例1之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 541 (M+H) 實施例17 4-演-N-[(3R，4R )-3-(3, 4-二氯苯基）π底唆-4-基]曱基 苯曱醯胺單鹽酸鹽 使用實施例16所得化合物，以實施例2之相同方式進 170 320756 200930713 行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) ·* 441 (M-HC1+H) 實施例18 N-[(3R，4R )-1-[(卜乙醯基哌啶_4_基）羰基]_3_(3, 4一二 氯笨基）哌啶-4-基]-4-溴-N-甲基苯甲醯胺 使用實施例17所得化合物與卜乙醢基哌啶_4_羧酸， 以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 594 (M+H) Ο ^實施例19 (31^，41〇~*3-(3,4-二氣苯基）_4_{[(4-甲氧苯基）幾基（甲 基）胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例5所得化合物，以實施例1之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 493 (M+H) 實施例20 ❹N-[(3R，4R.)-3-(3, 4-二氣苯基）派咬-4-基卜4〜甲氧烏 甲基苯甲醯胺單鹽酸鹽 式進 使用實施例19所得化合物，以實施例2之相 行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 393 (M-HC1+H) 實施例21 (3, 4— 〜緣駿， N-[(3R*，4R*)-l-[(i-乙醯基哌啶_4_基）羰基] 氯苯基）痕唆-4-基]-4-甲氧基曱基苯曱酶按 使用實施例20所得化合物與卜乙醯基呢啶〜 171 32〇756 200930713 以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 546 (M+H) 實施例22 (3R\ 4R5-3-（3, 4-二氯苯基）-4-·[甲基[(4-甲基苯基）羰基] 胺基}哌啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例6所得化合物，以實施例1之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESH) ： 477 (M+H) ®實施例23 N-[(3R'4R*)-3-(3, 4-二氯苯基）哌啶-4-基]-N，4-二甲基 苯曱醯胺 使用實施例22所得化合物，以實施例14之相同方式 進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESH) ： 377 (M+H) 實施例24 ❹ N-[(3R，4R )-1-[(1-乙酿基底°定-4-基）裁基]-3-(3, 4-二 氯苯基）哌啶-4-基]-Ν，4-二曱基苯曱醯胺 使用實施例23所得化合物與1-乙醯基哌啶-4-羧酸， 以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 530 (Μ+Η) 實施例25 (31^，41〇-3-(3,4-二氯苯基）-4-{[(4-氟苯基）羰基] (甲基）胺基}哌啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例7所得化合物，以實施例1之相同方式進 172 320756 200930713 行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) ： 425 (M-iBu+2H) 實施例26 1[(3虼41〇-3-(3,4-二氣苯基）哌啶-4-基]-4-氟4-曱基 苯曱醯胺 使用實施例25所得化合物，以實施例14之相同方式 進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 381 (M+H) ®實施例27 N-[(3R*，41〇-卜[(卜乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二 氯苯基）哌啶-4-基]-4-氟-N-曱基苯曱醯胺 使用實施例26所得化合物與1-乙醯基哌啶-4-羧酸， 以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESH) ： 534 (M+H) 實施例28 0 (3R*，4R )-4-{[(4-氣苯基）羰基](甲基）胺基}-3-(3, 4-二 氯苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例8所得化合物，以實施例1之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESH) ： 441 (M-tBu+2H) 實施例2Θ 4-氯-Ν-[(3Ι^，4Ι〇-3-(3, 4-二氯苯基）哌啶-4-基]-Ν-甲基 苯甲醯胺單鹽酸鹽 使用實施例28所得化合物，以實施例2之相同方式進 173 320756 200930713 行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI+) : 397 (M-HC1+H) 實施例30 N-[(3R'4I〇-l-[(l-乙醯基哌啶 _4_基）羰基]_3_(3,4_ 二 氯苯基）哌咬-4-基]-4-氯-N-曱基苯曱醯胺 使用實施例29所得化合物與卜乙醯基哌啶_4_羧酸， 以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI+) : 550 (M+H) ®實施例31 N-[(3R' 4只*)-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]_3_(3, 4_二 氯苯基）哌啶-4-基]-N-曱基聯苯-4-甲醯胺 於實施例18所得化合物（〇,20 g)之甲苯（1{) mL)與水 (0. 5 mL)混合物中’添加苯基删酸（0.083 g)、肆（三苯膦） 把（0)(0. 039 g)與碳酸鉀（0.047 g)，此混合物於i〇〇°c， 氬氣氛圍下，攪拌14小時。將反應混合物倒入水中，生成 之產物以乙酸乙醋卒取。有機層以氯化按水溶液及食鹽水 洗蘇，乾燥，減歷蒸發溶劑。所得殘留物以妙膠管柱層析 法純化（NH Chromatorex)(溶劑梯度；75—1〇〇%乙酸乙醋/ 己烷），得到呈白色粉末之標題化合物（0. 14 g, 69%)。 MSCESI+) ： 592 (M+H) 實施例32 (3^41〇-4-[{[3,5-雙（三氟曱基）苯基]幾基（甲基）胺基} -3-(4-氣-2-甲基苯基）α辰咬-1-缓酸第三丁酉旨 使用參考例9所得化合物，以實施例1之相同方式進 320756 174 200930713 行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) ： 507 (M-iBu+2H) 實施例33 N-[ (3R*，4ί〇-3-(4-氟-2-甲基苯基）哌啶-4-基]-N-曱基 -3, 5-雙（三氟甲基）苯曱醯胺單鹽酸鹽 使用實施例32所得化合物，以實施例2之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 463 (M-HC1+H) ◎實施例34 卜[(31^，41〇-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(4-氟-2-甲基苯基）哌啶-4-基]-Ν-曱基-3, 5-雙（三氟曱基）苯曱醯 胺 使用實施例33所得化合物與卜乙醯基哌啶-4-羧酸， 以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESH) ： 616 (M+H) ❹實施例35 N-[(3R' 4R*)-1-(N-乙醯基甘胺醯基）-3-(4-氟-2-甲 基苯基）哌啶-4-基]-N-曱基-3, 5-雙（三氟曱基）苯曱醯胺 使用實施例33所得化合物與N-乙醯基甘胺酸，以實 施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) ： 562 (M+H) 實施例36 N_[(3R，4R )-3-（4-氟-2 -甲基苯基）-1 -（曱氧乙酿基）σ辰咬 -4-基]-Ν-曱基-3, 5-雙（三氟曱基）苯甲醯胺 175 320756 200930713 使用實施例33所得化合物與曱氧乙酸，以實施例3之 相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 535 (M+H) 實施例37 (31^，41〇-4-[{[3,5-雙（三氟甲基）苯基]羰基}(甲基）胺基] -3-(4 -氟-2 -甲基苯基）-1，4’ -聯旅咬-1’ -幾_酸第三丁酉旨 於實施例33所得化合物（0.25 g)與N-Boc-°辰咬酮 (0.99 g)之乙酸乙酯（7.5 mL)溶液中，添加三乙胺（0.080 ® mL)，此混合物於室溫攪拌2小時。然後，添加乙酸（0. 5 mL) 與三乙醯氧基硼氳化鈉（0. 53 g)，此混合物於室溫攪拌14 小時。將反應混合物倒入水中，此混合物以2N氫氧化鈉水 溶液調成鹼性，生成之產物以乙酸乙酯萃取。有機層以碳 酸氫鈉水溶液及食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得 殘留物以矽膠管柱層析法純化（溶劑梯度；15-^50%乙酸乙 酯/己烷，然後5%曱醇/乙酸乙酯），得到呈白色粉末之標 0 題化合物（0. 30 g，92%)。 MSCESI+) ： 646 (M+H) 實施例38 N-[(3R'4R*)-3-(4-氟-2-曱基苯基聯哌啶-4-基] -N-甲基-3, 5-雙（三氟甲基）苯甲醯胺二鹽骏鹽 使用實施例37所得化合物，以實施例2之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) ： 546 (M-2HC1+H) 實施例39 176 320756 200930713 N-[(3R*’ 4R*)-1，~ 乙醯基—3一（4_氟_2_ 甲基笨基）^ 哌啶-4-基]-N-甲基一3, 5一雙（三氟甲基）苯甲醯胺臨〜聯 〇°C下，於實施例38所得化合物(〇· 13 g)與三：酸鹽 (0. 12 mL)之乙腈（5 mL)溶液中，添加乙醯氣（〇 〇抑胺 此混合物於室溫攪拌14小時。將反應混合物倒入水"^) ’ 混合物以2N氫氧化鈉水溶液調成鹼性，生成之產物以此 乙酯萃取。有機層以碳酸氫鈉水溶液及食鹽水洗滌，犛%黾 減壓蒸發溶劑所得殘留物以矽膠管柱層析法純化（/燥， 〇 Chromatorex)(溶劑梯度；50—100%乙酸乙酯/已燒）Η 殘留物以1當量4Ν氯化氫/乙酸乙酯處理，得到呈所得 末之標題化合物（0. 072 g，54%)。 白色粉 MS(ESH) : 588 (M-HC1+H) 實施例40 (3R*，4R*)-4-{[(4-溴苯基）羰基](甲基）胺基卜& 甲基苯基）-1，4’-聯η底咬-Γ-叛酸第三丁酯 氣 0 使用參考例10所得化合物，以實施例1 行反應與純化，製得標題化合物。 之相同方式進 MS(ESI+) ： 449 (M-tBu+2H) 實施例41 基]， 4-溴-N-[(3R*，41〇-3-（4-氟-2-甲基苯基）π辰变 曱基苯甲醯胺 14之相同方式 使用實施例40所得化合物，以實施例 進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI+) : 405 (Μ+Η) 177 32〇756 200930713 實施例42 N-[(3R' 4f)-l-[(l-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(4-氟-2-甲基苯基）哌啶-4-基]-4-溴-N-甲基苯甲醯胺 使用實施例41所得化合物與1-乙醯基哌啶-4-羧酸， 以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 558 (M+H) 實施例43 (31^，41〇-4-{[(4-氯苯基）羰基](甲基）胺基}-3-苯基哌啶 ® -卜羧酸第三丁酯 使用參考例11所得化合物，以實施例1之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) ： 429 (M+H) 實施例44 4-氣-N-曱基-N-[(3R，4R )-3-苯基旅咬-4-基]苯曱酿胺單 鹽酸鹽 0 使用實施例43所得化合物，以實施例2之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 329 (M-HC1+H) 實施例45 N-{(3R，4R 乙酿基α辰唆-4-基）幾基]-3-苯基σ辰σ定 -4-基}-4-氯-Ν-甲基苯甲醯胺 使用實施例44所得化合物與1-乙醯基哌啶-4-羧酸， 以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 482 (Μ+Η) 178 320756 200930713 實施例46 (31^，41〇-4-[{[3,5-雙（三氟甲基）苯基]羰基}(甲基）胺基] -3-(3, 4-二氟苯基）α底π定-1-缓酸第三丁醋 使用參考例12所得化合物，以實施例1之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESH) ： 511 (M-tBu+2H) 實施例47 N-[(3R' 4I〇-3-(3,4-二氟苯基）哌啶-4-基]-N-甲基-3, 5-〇 雙（三氟曱基）苯曱醯胺單鹽酸鹽 使用實施例46所得化合物，以實施例2之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 467 (M-HC1+H) 實施例48 —N-[(3R' 4R*)-卜[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二 氟苯基）哌啶-4-基]-N-曱基-3, 5-雙（三氟曱基）苯甲醯胺 0 使用實施例47所得化合物與1-乙醯基哌啶-4-羧酸， 以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) ： 620 (M+H) 實施例49 (3R，4R)-4-{[(4-氯苯基）幾_基（甲基）胺基]-3-(3,4-二氟 苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例13所得化合物，以實施例1之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) ： 409 (M-iBu+2H) 179 320756 200930713 實施例50 4-氯-Ν-[(3Ι^，4f〇-3-(3, 4-二氟苯基）哌啶-4-基]-N-甲基 苯曱醯胺單鹽酸鹽 使用實施例49所得化合物，以實施例2之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESH) ： 365 (M-HC1+H) 實施例51 N-[(3R' 41〇-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二 ◎ 亂苯基）0底°定-4-基]-4-氣-N-甲基苯甲酿胺 使用實施例50所得化合物與1-乙醯基哌啶-4-羧酸， 以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) ： 518 (M+H) 實施例52 (3R，4R )-3-(3-氯-4-氣苯基）-4-{ [ (4-氯苯基）幾基](曱 基）胺基}哌啶-1-羧酸第三丁酯 0 使用參考例14所得化合物，以實施例1之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) ： 425 (M-tBu+2H) 實施例53 4-氯-N-[(3fT，4I〇-3-(3-氯-4-氟苯基）哌啶-4-基]-N-曱 基苯甲醯胺單鹽酸鹽 使用實施例52所得化合物，以實施例2之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) : 381 (M-HC1+H) 180 320756 200930713 實施例54 Ν-[(3ίΤ，4R*)-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3-氯-4-氟苯基）哌啶-4-基]-4-氯-N-甲基苯曱醯胺 使用實施例78所得化合物與1-乙醯基哌啶-4-羧酸， 以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESH) ： 534 (M+H) 實施例55 (31^，41〇-4-[{[3,5-雙（三氟甲基）苯基]羰基丨（曱基）胺基] ❹ _3-(3 -氯-4-氟苯基）-1，4’ -聯娘咬-1’ -缓酸第三丁酉旨 使用實施例53所得化合物與N-Boc-哌啶酮，以實施 例37之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI + ) : 666 _) 實施例56 (3R'4R*)-4-[{[3, 5-雙（三氟甲基）苯基]羰基}(曱基）胺基] -3-(4-氯-3-氟苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 q 使用參考例15所得化合物，以實施例1之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) ： 527 (M-tBu+2H) 實施例57 N-[(3R*，4R*)-3-(4-氯-3-氟苯基)派啶_4_基]-N-甲基-3, 5 -雙（三氟曱基）苯曱醯胺單鹽酸鹽 使用實施例56所得化合物，以實施例2之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) : 483 (M-HC1+H) 181 320756 200930713 實施例58 N-[(3R*，4R*)-1-[(1-乙醯基略咬~4-基）羰基]〜3 氟苯基）π底唆-4-基]-Ν-甲基-3, 5-雙（三氟曱基）〜氣、3. 使用實施例57所得化合物與ρ乙醯基本甲釅胺 以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得_ 羧醆’ 物。 MSCESI+) ： 636 (M+H) 實施例59 π?οτ丄、· aQR 丄in 合 Ο (3尺，4尺）-3-(4-氣-3-敦苯基）-4-{[(4-氯笨基）_ 基）胺基丨哌啶-1-羧酸第三丁酯 基]( 甲 使用參考例16所得化合物，以實施例1之相^ 、 行反應與純化，製得標題化合物。 方式進 MS(ESI+) : 425 (M」Bu+2H) 實施例60 4-氯_N-[(3R' 4R*)-3_(4_氯-3-氟苯基）〇底嘴>4~基]甲 基苯曱醯胺單鹽酸鹽 使用實施例5 9所得化合物’以實施例2之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESH) ： 381 (M-HC1+H) 實施例61 N-[(3R，4R 乙酿基旅咬-4-基）幾基]-3-(4-氯-3- 氟苯基）哌啶-4-基]-4-氯-N-甲基苯甲醯胺 使用實施例60所得化合物與1-乙醯基哌啶-4-羧酸， 以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI + ) : 534 (M+H) 182 320756 200930713 實施例62 (3R'4R*)-4-[{[3, 5-雙（三氟甲基）苯基]羰基（曱基）胺基} -3-（3-氣_4-曱基苯基）〇辰〇定-1-魏酸第三丁酉旨 使用參考例17所得化合物，以實施例1之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) ： 523 (Μ-ύΒυ+2Η) 實施例63 Ν-[ (3R'4ί〇-3-(3-氣-4-曱基苯基）哌啶-4-基]-Ν-甲基 ® -3,5-雙（三氟曱基）苯甲醯胺對甲苯磺酸鹽 使用實施例62所得化合物，以實施例2之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESH) ： 479 (M-p-TsOH+H) 實施例64 N-[(3R，4R )-l-[(l -乙酿基旅唆-‘-基）幾基]-3-(3-氯-4-曱基苯基）哌啶-4-基]-N-甲基-3, 5-雙（三氟曱基）苯曱醯 ❹胺 使用實施例63所得化合物與1-乙醯基哌啶-4-羧酸， 以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 632 (M+H) 實施例65 N-[(3R*，4R*)-3-(3-氣-4-曱基苯基）-1，4’ -聯哌啶-4-基] -N-甲基-3, 5-雙（三氟甲基）苯曱醯胺二鹽酸鹽 (步驟1) 使用實施例63所得化合物與N-Boc-哌啶酮，以實施 183 320756 200930713 例37之相同方式進行反應與純化，製得n-[(3R*，4R*)-3-(3-氯-4-甲基苯基）-1，4’ -聯哌啶-4-基]-N-甲基-3, 5-雙 (三氟甲基）苯甲醯胺。 MSCESI+) ： 662 (M+H) (步驟2) 使用步驟1所得化合物，以實施例2之相同方式進行 反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESH) ： 562 (M-2HC1+H) 〇實施例66 N-[(3R*，41〇-1’ -乙醯基-3-(3-氯-4-甲基苯基）一1，4,-聯 哌啶-4-基]-N-甲基-3, 5-雙（三氟甲基）苯甲醯胺單鹽酸鹽 使用實施例65所得化合物，以實施例39之相同方式 進行反應與純化’製得標題化合物。 MS(ESH) ： 604 (M-HC1+H) 實施例67 〇 «^^-[似义雙匕氟甲基戌基擒基丨”基燴基] -3-(4-氯-3-甲基苯基）派啶羧酸第三丁醋 使用參考例18所得化合物，以實施例丨之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI+) ： 523 (M-fBu+2H) 實施例68 N-[(3R\ 4R*)-3-(4-氯-3-甲基笨基）旅咬_4_基]_N_甲基 -3, 5-雙（三氟甲基）苯甲醯胺單鹽酸鹽 使用實施例67所得化合物，以實施例2之相同方式進 320756 184 200930713 行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) ： 479 (M-HC1+H) 實施例69 N-[ (3R，4R*)-1 -[ (1-乙酸基〇辰咬-4-基）幾基]-3-(4-氣-3-甲基苯基）哌啶-4-基]-N-曱基-3, 5-雙（三氟甲基）苯曱醯 胺 使用實施例68所得化合物與卜乙醯基哌啶-4-羧酸， 以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 〇 MSCESI + ) ： 632 (M+H) 實施例70 (31^，41〇-4-[{[3,5-雙（三氟曱基）苯基]羰基}(曱基）胺基] _3-(2-甲基苯基）旅唆-1-竣酸第三丁+酉旨 使用參考例19所得化合物，以實施例1之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) ： 489 (M-iBu+2H) 貫施例71 N-曱基-N-K3R*，4ί〇-3-(2-曱基苯基）哌啶-4-基]-3, 5-雙 (三氟甲基）苯甲醯胺單鹽酸鹽 使用實施例60所得化合物，以實施例2之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) ： 445 (M-HC1+H) 實施例72 N-[(3R'4R*)-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(2-曱基 苯基）哌啶-4-基]-N-曱基-3, 5-雙（三氟曱基）苯甲醯胺 185 320756 200930713 使用實施例71所得化合物與1-乙醯基哌啶-4-羧酸， 以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI+) : 598 (M+H) 實施例73 (3R'4R〇-4-[{[3, 5-雙（三氟甲基）苯基]羰基}(曱基）胺基] -3-苯基哌啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例20所得化合物，以實施例1之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 ® MSCESI + ) ： 475 (M-iBu+2H) 實施例74 N-曱基-N-[(3R' 410-3-苯基哌啶-4-基]-3, 5-雙（三氟曱 基）苯甲醯胺單鹽酸鹽 使用實施例73所得化合物，以實施例2之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) ： 431 (M-HC1+H) ❹實施例75 N-{(3R*，4ί〇-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-苯基哌啶 曱基-3, 5-雙（三氟曱基）苯曱醯胺 使用實施例74所得化合物與卜乙醯基哌啶-4-羧酸， 以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) ： 584 (Μ+Η) 實施例76 (3R'4I〇-4-[{[3, 5-雙（三氟曱基）苯基]羰基}(曱基）胺基] -3-苯基-1，4’ -聯旅σ定-1’ -叛酸第三丁酉旨 186 320756 200930713 使用實施例74所得化合物與n-Boc-哌啶酮，以實施 例37之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 614 CM+H) 實施例77 (3R*，41〇-4-[{[3, 5-雙（三氟甲基）苯基]羰基κ甲基）胺基] -3-(3-氯-4-氟苯基）°辰°定-1-緩酸第三丁醋 使用參考例21所得化合物，以實施例丨之相同方式進 行反應與純化’製得標題化合物。 ® MSCESI+) ： 527 (M-fBu+2H) 實施例78 N-[(3R' 4I〇-3-(3-氣-4-氟苯基）哌啶_4_基]_N_甲基_3, 5 -雙（三氟曱基）苯曱酿胺單鹽酸鹽 使用實施例77所得化合物，以實施例2之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI+) : 483 (M-HC1+H) 0 實施例7 9 N-[(3R'4R*)_1_[(1-乙醯基哌啶 基）羰基]_3_(3_ 氯一 4_ 氟苯基）哌啶-4-基]甲基一3, 5-雙（三氟甲基）苯甲醯胺 使用實施例78所得化合物與卜乙醯基哌啶—4_羧酸， 以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESH) ： 636 (M+H) 實施例8 0 漱”如似义雙匕氣甲基择基飧基^曱基^基] -4-(3, 4-一氯本基）π比洛。定-1-缓酸第三丁g旨 320756 187 200930713 使用參考例22所得化合物，以實施例1之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 529 (M-tBu+2H) 實施例81 N-[ (3S*，4R〇-4-(3, 4-二氯苯基）吡咯啶-3-基]-N-曱基 -3, 5-雙（三氟甲基）苯甲醢胺單鹽酸鹽 使用實施例80所得化合物，以實施例2之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 ^ MSCESI + ) ： 485 (M-HC1+H) 實施例82 N-[(3S\4I〇-l-[(l-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-4-(3,4-二 氯苯基）吡咯啶-3-基]-N-曱基-3, 5-雙（三氟曱基）苯甲醯 胺 使用實施例81所得化合物與1-乙醯基哌啶-4-羧酸， 以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 q MS(ESI + ) : 638 (M+H) 實施例83 N-[ (3S，4R )-4-(3, 4-二氯苯基）_1-π辰c定-4-基π比洛唆- 3-基]-Ν-甲基-3, 5-雙（三氟曱基）苯曱醯胺二鹽酸鹽 (步驟1) 使用實施例81所得化合物與N-Boc-#：e定酮，以實施 例37之相同方式進行反應與純化，製得4-[(38#，4Κ)-3-[{[3, 5-雙（三I曱基）苯基]幾基}(曱基）胺基]-4-(3, 4-二 氯苯基）吡咯啶-1-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯。 188 320756 200930713 MSCESI + ) : 668 (M+H) (步驟2) 使用步驟1所得化合物，以實施例2之相同方式進行 反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI + ) : 568 (M-2HC1+H) 實施例84 N-[(3S，4R )-l-(1-乙酿基π底咬-4_基）-4-(3, 4-二氯苯基） 吡咯啶-3-基]-Ν-曱基-3, 5-雙（三氟曱基）苯曱醯胺單鹽酸 〇鹽 使用實施例83所得化合物，以實施例39之相同方式 進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESH) ： 610 (M-HC1+H) 實施例85 (+)-N-[ ((3S，4R )-1-[(1-乙蕴基旅唆-4-基）叛基]-3-(3, 4-二氯苯基）哌啶-4-基）-N-甲基-3, 5-雙（三氟曱基）苯 Q 曱醯胺 實施例86 (-)-N-[(3S，4R )-1-[(1-乙酿基 σ辰咬-4-基）基]-3-(3, 4-二氯苯基）旅唆-4-基]-Ν-甲基5-雙（三I曱基）苯 曱醯胺 實施例12所得化合物（1. 40 g)以對掌管柱層析法進行 光學析離。收集滯留時間短之溶析份加以濃縮，得到實施 例85化合物（0.66 g);收集滯留時間長之溶析份加以濃 縮，得到實施例86化合物（0. 66 g);各呈白色粉末。 189 320756 200930713 對掌管柱層析法之純化條件 管柱：CHIRALPAK AD 50 mmID X 500 mmL 溶劑：己烧/2-丙醇=500/500(v/v) 流速：80 mL/min 溫度：30°C 檢測方法：UV 220 nm 實施例85化合物 MSCESI + ) ： 652 (M+H) 〇 [a]D25 +1 02. 2 ° (c 0. 25, MeOH) 實施例86化合物 MS(ESH) ： 652 (M+H) [a]D25 -103 . 2 ° (c 0. 25, MeOH) 實施例87 4-{[(31?，41〇-4-[{[3,5-雙（三氟曱基）苯基]羰基}(甲基） 胺基]-3-(3,4-二氯苯基）派咬-1-基]獄基}a辰咬-1-叛酸第 丁酉旨 實施例88 4-{[(33,43)-4-[{[3,5-雙（三氟甲基）苯基]羰基}(甲基） 胺基]-3-(3, 4-二氯苯基）π底咬-1-基]幾基}°辰唆-1 -叛酸第 三丁酯 實施例5所得化合物（1.28 g)以對掌管柱層析法進行 光學析離。收集滯留時間短之溶析份加以濃縮，得到實施 例87之化合物（0.58 g);收集滯留時間長之溶析份加以濃 縮，得到實施例88化合物（0. 58 g);各呈白色粉末。 190 320756 200930713 對掌管柱層析法之純化條件 管柱：CHIRALPAK AD 50 mmID X 500 mmL 溶劑：己烷/2-丙醇=900/100(v/v)

流速：80 mL/min 溫度：30°C 檢測方法：UV 220 nm 實施例87化合物 MS(ESI + ) : 610 (M-Boc+2H) [a]D25 +28. 9。（c 0. 26，MeOH) 實施例8 8化合物 MS(ESI + ) ： 610 (M-Boc+2H) [a]D25 -28. 3 ° (c 0. 26, MeOH) 實施例89 N-[(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-1-(哌啶-4-基羰基）哌啶 -4-基]-N-曱基-3, 5-雙（三氟曱基）苯曱醯胺單鹽酸鹽 於實施例87所得4-{[(3R，4R)-4-[{[3, 5-雙（三氟曱 基）苯基]幾基}(曱基）胺基]-3-(3, 4-二氯苯基）a底唆-1-基] 羰基}哌啶-1-羧酸第三丁酯（0.502 g)之乙酸乙醋（5 mL) 溶液中，添加4N氯化氳/乙酸乙醋（4 mL)，此混合物於50 °C攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物，使殘留物溶於乙酸 乙酯中；以1N氳氧化鈉水溶液予以洗滌，乾燥，減壓蒸發 溶劑。所得殘留物以1當量4N氯化氫/乙酸乙酯處理，得 到呈白色粉末之標題化合物（0.405 g，89%)。 MSCESI + ) ： 610 (M-HC1+H) 191 320756 200930713 [oc]d25 +14. 9。（c 0.26，MeOH) 實施例90 N-[(3S，4S)-3-(3, 4-二氯苯基）-1-(哌啶-4-基羰基）哌啶 _4_基]-N_曱基-3，5_雙（三氣甲基）苯曱酿胺单鹽酸鹽 使用實施例88所得化合物，以實施例2之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 610 (M-HC1+H) [a]，5 -10. 6。（c 0. 25，MeOH) ❹實施例91 ^[(3141〇-：1-[(卜乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3,4-二氯 苯基）哌啶-4-基]-N-曱基-3, 5-雙（三氟甲基）苯曱醯胺0. 5 水合物 〇°C下，於實施例89所得N-[(3R，4R)-3-(3,4-二氯苯 基）-1-(哌啶-4-基羰基）哌啶-4-基]-N-甲基-3, 5-雙（三氟 甲基）苯曱醯胺單鹽酸鹽（0.35 g)與三乙胺（0.24 mL)之乙 0 腈（10mL)溶液中，添加乙醯氯（0.080 mL)，於室溫擾拌此 混合物14小時。將反應混合物倒入水中，此混合物以2N 氳氧化納水溶液調成驗性，生成之產物以乙酸乙醋萃取。 有機層以碳酸氳鈉水溶液及食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發 溶劑。所得殘留物以石夕膠管柱層析法純化（NH Chromatorex) (溶劑梯度；75—100%乙酸乙酯/己烷），得到呈白色結晶粉 末之標題化合物（0.25 g，71%)。 MSCESI+) ： 652 (M+H) 'H-NMR (CDCh) δ 1.60-2.20 (9Η, m), 2.60-5.20 (14Η, m), 192 320756 200930713 6. 73-7. 99 (6H, m)

元素分析：C29H29CI2F6N3O3 · 0. 5H2O 實測值 C, 52.72 ; H，4.50 ; N，6. 44 計算值 C，52. 66 ; H，4. 57 ; N，6. 35 熔點：177-179°C [a]D25 + 32 . 4。（c 0. 26，MeOH) 實施例92 N-[(3S，4S)-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二氯 ® 苯基）哌啶-4-基]-N-曱基-3, 5-雙（三氟曱基）苯甲醯胺 使用實施例90所得化合物，以實施例91之相同方式 進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 652 (M+H) [a]D25 - 29 . 5 ° (c 0. 26，MeOH) 實施例93 (3R，4R)-4-[{[3, 5-雙（三氟曱基）苯基]羰基}(曱基）胺基] 0 -3-(3, 4-二氯苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例23所得化合物，以實施例1之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESH) ： 543 (M-iBu+2H) [oc]d25 + 23. 1 ° (c 0.25，MeOH) 實施例94 (33,45)-4-[{[3,5-雙（三氟甲基）苯基]羰基}(甲基）胺基] -3-(3，4-二氯苯基）11辰σ定-1-叛酸第三丁酉旨 使用參考例24所得化合物，以實施例1之相同方式進 193 320756 200930713 行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) ： 543 (M-tBu+2H) [a]D25 -26. 5。（c 0. 25，MeOH) 實施例95 N-[(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）哌啶-4-基]-N-曱基-3, 5-雙（三氟甲基）苯甲醯胺單鹽酸鹽 使用實施例93所得化合物，以實施例2之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 ❹ MSCESI + ) ： 499 (M-HC1+H) 實施例96 N-[(3S，4S)-3-(3, 4-二氯苯基）哌啶-4-基]-N-曱基-3, 5-雙（三氟曱基）苯甲醯胺單鹽酸鹽 使用實施例94所得化合物，以實施例2之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) ： 499 (M-HC1+H) ❹實施例97 Ν-[(3^，4Ι〇-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3,4-二 氯苯基）哌啶-4-基]-N-甲基-4-(3-曱基-1H-吡唑-1-基）苯 曱醯胺 於參考例25所得化合物（0.082 g)、4-(3-甲基-1H-〇比〇坐-1-基）苯曱酸（0. 061 g)與三乙胺（55 μί)之乙腈（3 mL) 溶液中，添加 WSC · HC1 (0. 077 mg)與 HOBt(0. 061 mg)，此 混合物於室溫攪拌14小時。將反應混合物倒入水中，生成 之產物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及 194 320756 200930713 食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物以矽膠管 柱層析法純化（NH Chromatorex)(溶劑梯度；50-^ 100%乙酸 乙酯/己烷），得到呈白色粉末之標題化合物（0. 026 g， 210/〇)。 MSCESI + ) ： 596 (M+H) 實施例98 1^-[(31?，41〇-1-[(1-乙酿基旅'1定-4-基）幾基]-3-(3,4-二 氯苯基）哌啶-4-基]-3-曱氧基-N-甲基苯曱醯胺 〇 0°C下，於參考例25所得化合物（0. 088 g)與三乙胺（59 之乙腈（3 mL)溶液中，添加3-曱氧基苯曱醯氯（0.055 g)，此混合物於室溫攪拌14小時。將反應混合物倒入水 中，生成之產物以乙酸乙酯萃取。有機層以碳酸氫鈉水溶 液及食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物以矽 膠管柱層析法純化（NH Chromatorex)(溶劑梯度；75—100% 乙酸乙酯/己烷），得到呈白色粉末之標題化合物（0.097 g， ❹ 83%)。 MS(ESH) ： 546 (M+H) 實施例99 N-[(3R'4R*)-l-[a-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二 氯苯基）哌啶-4-基]-2-曱氧基-N-曱基苯曱醯胺 使用參考例25所得化合物與2-甲氧苯曱醯氯，以實 施例98之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) ： 546 (M+H) 實施例100 195 320756 200930713 N-[(3R' 41〇-1-[(卜乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二 氯苯基）哌啶-4-基]-N-曱基噻吩-2-曱醯胺 使用參考例25所得化合物與噻吩-2-羰基氯，以實施 例98之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 522 (M+H) 實施例101 N-[(3R' 4ί〇-卜[(卜乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二 氯苯基）哌啶-4-基]-3-氯-Ν-甲基苯甲醯胺 〇 使用參考例25所得化合物與3-氯苯曱醯氯，以實施 例98之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI+) : 550 (Μ+Η) 實施例102 N-[(3R' 4R*)-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二 氯苯基）哌啶-4-基]-2-氯-N-曱基苯曱醯胺 使用參考例25所得化合物與2-氯苯曱醯氯，以實施 0 例98之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESH) ： 550 (M+H) 實施例1至102敘述之化合物如下（表5至13)。 196 320756 200930713 [表5]

實施例lit 編號 (s) 这 ，R2 ?/加 、N) 1 Y，式又ch3 2 ^ ^(y0 H CH3 HCI CFa 3 ^ Y、〆 ch3 4 ^Fi «Λ ch3 、N^| 5 ^«sA HC^O CH3 6 Y* H〇^ CH3 Ha 、N) 7 ^*sA T ^ - 8 ^kA ch3 9 ^f3 5^X CH3 10 ^yk VS(^C H CH3 HCI ii (+>yk ’ η,Λ ch3 197 320756 200930713 [表6]

實施例 編號 R1 r2鹽/ Κ附加 12 、N、 V Η,γ〇Λ ch3 13 、Ν) α Ό HjC^O八 ch3 14 -ςχ Ό Η ch3 15 、Ν) ch3 16 从 HjC^cr^ ch3 17 、Ν) ^Ινλ α XX Η ch3 hci 18 -ζχ yx ch3 19 HaC^Nr^ ch3 20 、Ν、 (^kA Η ch3 hci 21 <^χ ch3 22 、Ν、 HacrNr^ ch3 23 、Ν、 ^Χη, Η ch3 200930713[表7]

實施例 編號 "^N—(On R1 R2鹽/ 附加 24 、N、 ch3 25 、N) « XX ch3 26 XX H ch3 27 ^kA Olf ch3 28 (^kA XX H,C^X HaO^O八 ch3 29 Ol. H ch3 hci 30 ch3 31 卧以 1 1 ^S〇 ch3 32 γ9 HjC^o 八 ch3 33 Y°F, H ch3 hci 34 、N) Y°F, HjC^lO^ I ch3 199 320756 200930713 [表8] R1v m(

ο ο 實施例 編號 ^N—f〇n R1 R2鹽/ 附加 35 、N) γ" ch3 36 CH>°^Av ch3 37 -ςχ ch3 38 、N) γ°ρ, ΤΧ CH3 2HCI 39 、N、 γ" "^CX ch3 hci 40 、N) XX η,ο-^Νγ^ ch3 41 、N) XX Η ch3 42 、N) 从 ,〇T〇^ ch3 43 、N、 6 Ό. H,C^X HairSr^ ch3 44 、N) 6 H ch3 hci 45 ( 6 rf- T ch3 46 HaC^13 S HacrNr^ ch3 200 320756 200930713[表9]

實施例 編號 fOn R1 R2鹽/ 附加 47 Y， Η ch3 hci 48 、N) V Η,ΟγΟΛ ch3 49 、N) XX ΗλΌΤ^ΟΓ^ ch3 50 、N) C^P XX Η ch3 hci 51 、N) HjC^OT^ ch3 52 Η,ο^ H^rSr^ ch3 53 -a XX Η ch3 hci 54 、N) ch3 55 ITc^Q^ ch3 56 、N) H^rSr^ ch3 57 、N) Η ch3 hci 58 、N) ^>νΛ ch3 201 320756 200930713[表 10]

ο ❹ 實施例 編號 (5) R1 R2鹽/ K附加 59 、N， XX Η,Ο^Χ HjtrSr^ ch3 60 、Ν) XX H ch3 hci 61 1 Ό. rj^ T ch3 62 T H,C^ HacrNr^ ch3 63 Y°F, H ch3 p-tsoh 64 、N) HsC^N^ T ch3 65 Ha CH3 2HCI 66 T "Λα ch3 hci 67 、N) T H,C^X HjcrSr^ ch3 68 、N、 H ch3 hci , 69 、N) ^kA T ch3 70 、N) HsC^ f HscrSr^ ch3 202 320756 200930713[表 11 ]

ο ❹ 實施例 編號 "^N—fOn ά) R1 R2 鹽/ 附加 71 、N) dr Τ' Η ch3 HCI 72 -XX Υ" ch3 73 、N) ό τ Η^Χ HscrSr^ ch3 74 、N) ό Η ch3 HCI 75 、N) ό ch3 76 、N) ό Η々Π ch3 77 、N) HsC^X HaC^Sr^ ch3 78 <4>*kA Η ch3 HCI 79 τ ch3 80 HaC^f*· S HacrSr^ ch3 81 γ" H ch3 HCI 82 ch3

,Ο1 203 320756 200930713 [表 12]

實施例 編號 ^N-Wn (?) Χ^) r1 R2 鹽/ 附加 83 Τ χχ ch3 2HCI 84 今 Τ七 ch3 HCI 85 、N) A γ ^ ch3 86 、N、 τ ^ ch3 87 ip> Ηϋί ch3 88 WYa^ ip» ch3 89 ch3 HCI 90 re ch3 HCI 91 、弘 T # ch3 0.5H2O 92 T ch3 93 YFl ch3 94 CI V's级 ch3 204 320756 200930713 [表 13]

(B) R1 r2 鹽 / R R附加 95 V ^ 矿 H CH3 HCI H CH3 HCI 97 ,ch3 98 兮 4 ΎΧ" 0 HlCyCj CH3 99 Η,ο^Ο^ ch3 100 CH3 ιοί -ζΧ X^1 CH3 102 -ςχ ^ hscy〇T^ ch3 fi 參考例26 (3ίΤ，41〇-4-({[3-溴-5-(三氟曱基）苯基]羰基}胺基）-3-(3, 4-二氯苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例1，步驟4所得化合物與3-溴-5-三氟曱基 苯曱酸，以參考例1，步驟5之相同方式進行反應與純化， 製得標題化合物。 205 320756 200930713 MS(ESI+) : 495 (M-Boc+2H) 參考例27a (3R' 4R*)-4-（{[3-漠-5-(三氟曱基）苯基]幾基}胺基）-3-(3-氟-4-曱基苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 (步驟1) 使用3-氟-4-甲基苯基硼酸，以參考例11，步驟1至 4之相同方式進行反應與純化，製得（31^，41^)-4-胺基-3-(3-氟-4-甲基苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯對曱苯磺酸鹽。 O MS(ESH) ： 253 (M-p-Ts0H-iBu+2H) (步驟2) 使用步驟1所得化合物與3-溴-5-三氟曱基苯曱酸， 以參考例1，步驟5之相同方式進行反應與純化，製得標 題化合物。 MSCESI+) ： 459 (M-Boc+2H) 參考例27b ^ (3R*，41〇-4-( {[3, 5-雙（三氟甲基）苯基]羰基}胺基）-3- 〇 (3-氟-4-曱基苯基）哌啶-卜羧酸第三丁酯 使用參考例27a，步驟1所得化合物與3, 5-雙（三氟曱 基）苯曱酸，以參考例1，步驟5之相同方式進行反應與純 化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 449 (M-Boc+2H) 參考例28a (3R，4R )-4-({[3-漠- 5-(三氟曱基）苯基]幾_基}胺基）-3-(4-氟-3-甲基苯基）旅〇定-1-叛酸第三丁酯 206 320756 200930713 (步驟1) 使用4-氟-3-甲基苯基硼酸，以參考例11，步驟1至 4之相同方式進行反應與純化，製得（3R#，4R〇-4-胺基Ια-氟-3-曱基 苯基） 哌啶-1-羧酸第三丁酯對 甲苯磺酸鹽。 MSCESI + ) ： 253 (Μ-ρ-Τ8〇Η-ύΒυ+2Η) (步驟2) 使用步驟1所得化合物與3-溴-5-三氟曱基苯曱酸， 以參考例1，步驟5之相同方式進行反應與純化，製得標 〇題化合物。 MS(ESI+) : 459 (M-Boc+2H) 參考例28b (31^，41〇-4-({[3,5-雙（三氟甲基）苯基]羰基}胺基）-3- (4-氣-3 -甲基苯基）〇辰咬-1-幾_酸第三丁酉旨 使用參考例28a所得化合物與3, 5-雙（三氟曱基）苯曱 酸，以參考例1，步驟5之相同方式進行反應與純化，製 _ 得標題化合物。 ❹ MSCESI+) : 449 (M-Boc+2H) 參考例29 (3R*，410-4-({[3, 5-雙（三氟曱基）苯基]羰基}胺基）-3-(4-氟苯基）旅咬叛酸第三丁醋 (步驟1) 使用4-氟苯基硼酸，以參考例11，步驟1至4之相同 方式進行反應與純化，製得（3Ι^，4Ι〇-4-胺基-3-(4-氟苯基） 哌啶-1-羧酸第三丁酯對甲苯磺酸犟。 207 320756 200930713 MS(ESI + ) : 239 (M-p-Ts0HJBu+2H) (步驟2) 使用步驟1所得化合物與3, 5-雙（三氟曱基）苯甲酸， 以參考例1，步驟5之相同方式進行反應與純化，製得標 題化合物。 MSCESI+) ： 435 (M-Boc+2H) 參考例30 (3R，4R )-4-({[3-溴- 5-(三氟甲基）苯基]幾基}胺基）-3-〇 (4-氟苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例29，步驟1所得化合物與3-溴-5-三氟甲 基苯甲酸，以參考例1，步驟5之相同方式進行反應與純 化，製得標題化合物。 MS(ESI + ) : 445 (M-Boc+2H) 參考例31 (3R，4R )-4-({[溴三氟曱基）苯基]幾基}胺基）-3- ^ (4-曱氧苯基）〇辰0定-1-叛酸第三丁酉旨 ◎ (步驟1) 使用4-曱氧苯基硼酸，以參考例11，步驟1至4之相 同方式進行反應與純化，製得（3R\ 4ΪΟ-4-胺基-3-(4-曱氧 苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯對曱苯磺酸鹽。 MS(ESH) ： 251 (M-p-Ts0H-iBu+2H) (步驟2) 使用步驟1所得化合物與3-溴-5-三氟曱基苯曱酸， 以參考例1，步驟5之相同方式進行反應與純化，製得標 208 320756 200930713 題化合物。 MS(ESH) ： 457 (M-Boc+2H) 參考例32 (3R*，4R*)-4-({[3, 5-雙（三氟曱基）苯基]羰基}胺基）-3-(4-曱氧苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例31，步驟1所得化合物與3, 5-雙（三氟曱 基）苯甲酸，以參考例1，步驟5之相同方式進行反應與純 化，製得標題化合物。 O MS(ESH) : 447 (M-BOC+2H) 參考例33 (31^，41〇-4-({[3,5-雙（三氟甲基）苯基]羰基}胺基）-3-(4-甲基莕基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 (步驟1) 使用4-曱基苯基硼酸，以參考例11，步驟1至4之相 同方式進行反應與純化，製得（3R' 410-4-胺基-3-(4-曱基 ^ 苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯對曱苯磺酸鹽。 MS(ESI + ) ： 235 (M-p-TsOH-iBu+2H) (步驟2) 使用步驟1所得化合物與3, 5-雙（三氟曱基）苯曱酸， 以參考例1，步驟5之相同方式進行反應與純化，製得標 題化合物。 MSCESI+) ： 431 (M-Boc+2H) 參考例34 (3R，4R )-4-({[3, 5 -雙（三It曱基）苯基]幾_基}胺基）-3- 209 320756 200930713 (4-氯苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 (步驟1) 使用參考例1，步驟1所得化合物與4-溴氯苯，以參 考例1，步驟2至4之相同方式進行反應與純化，製得 (3R' 4R*) -4-胺基-3-(4-氯苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯對 甲苯績酸鹽。 MS(ESH) ： 255 (M-p-Ts0H-iBu+2H) (步驟2) Ο 使用步驟1所得化合物與3, 5-雙（三氟曱基）苯甲酸， 以參考例1，步驟5之相同方式進行反應與純化，製得標 題化合物。 MS(ESH) ： 451 (M-Boc+2H) 參考例35 (3R*，41〇-4-( {[3-溴-5-(三氟曱基）苯基]幾基}胺基）-3-(4-曱基苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 ^ 使用參考例33，步驟1所得化合物與3-溴-5-三氟甲 基苯曱酸，以參考例1，步驟5之相同方式進行反應與純 化，製得標題化合物。 MS(ESI+) ： 441 (M-Boc+2H) 參考例36 (3R，4R )-4-({[3-漠-5-(三氣曱基）苯基]幾_基}胺基）-3-(4-氯苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例34，步驟1所得化合物與3-溴-5-三氟曱 基苯曱酸，以參考例1，步驟5之相同方式進行反應與純 210 320756 200930713 化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 461 (M-Boc+2H) 參考例37 (3R，4R )-4-({[3, 5-雙（三氟甲基）苯基]幾基}胺基）-3-(3, 5 -二氯苯基）π底咬-1-缓酸第三丁醋 (步驟1) 使用1-溴-3, 5-二氯苯，以參考例1，步驟2與3之相 同方式進行反應與純化，製得（3R\ 410-1-(第三丁氧羰基） .0 ~*3*~(3, 5-二氯苯基）派β定-4-叛酸。 MS(ESI+) : 266 (M」BuO) (步驟2) 室溫下，於步驟1所得化合物（9. 1 g)之甲苯（60 mL) 溶液中，添加DPPA(10.0 g)與三乙胺（5. 0 mL)，此混合物 於100°C攪拌1小時。冷卻反應混合物，添加8N氳氧化鈉 水溶液（24 mL)，此混合物於室溫攪拌2小時。將反應混合 Ο 物倒入水中，生成之產物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及 食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑，得到呈白色粉末之 (3β，4Ι〇-4-胺基-3-(3, 5-二氯苯基）哌啶-1-羧酸第三丁 酉旨（4. 78 g，57%)。 MSCESI+) ： 289 CM-tBu+2H) (步驟3) 使用步驟2所得化合物與3, 5-雙（三氟甲基）苯曱酸， 以參考例44之相同方式進行反應與純化，製得標題化合 物。 211 320756 200930713 MS(ESI+) : 529 (Μ」Βιι+2Η) 參考例38 (3f，4R〇-3-苯基-4-[(噻吩-2-基羰基）胺基]哌啶-1-羧酸 第三丁酯 使用參考例11，步驟4所得化合物與噻吩-2-羰基氯， 以實施例39之相同方式進行反應與純化，製得標題化合 物。 MS(ESI+) ： 287 (M-Boc+2H) ❹參考例39 (3R'4R〇-3-(3-氯-4-甲基苯基）-4-{[(4-氯苯基）羰基]胺 基丨哌啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例17，步驟1所得化合物與4-氯苯甲醯氯， 以實施例39之相同方式進行反應與純化，製得標題化合 物。 MSCESI+) ： 463 (M+H) 參考例40 〇 (3R*，4R*)-3-(4-氯-3-甲基苯基）-4-{[(4-氯苯基）羰基]胺 基}哌啶-1-鲮酸第三丁酯 使用參考例18，步驟1所得化合物與4-氯苯曱醯氯， 以實施例39之相同方式進行反應與純化，製得標題化合 物。 MS(ESI+) : 463 (M+H) 參考例41 (3R*，4ί〇-4-{[(4-氯苯基）叛基]胺基卜3-(2-曱基苯基）哌 212 320756 200930713 啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例19,步驟1所得化合物與4-氯苯甲醯氯， 以實施例39之相同方式進行反應與純化，製得標題化合 物。 MS(ESI+) : 427 (M+H) 參考例42 (3R'4R〇-4-{[(4-氯苯基）羰基]胺基}-3-(4-氟-2-甲基苯 基）旅淀-1-叛酸第三丁酉旨 〇 使用參考例9，步驟1所得化合物與4-氯苯曱醯氯， 以實施例39之相同方式進行反應與純化，製得標題化合 物0 MSCESI+) ： 447 (M+H) 參考例43 (3R，4R)-4-{[(4-氯苯基）羰基]胺基}-3-(3, 4-二氯苯基） 哌啶-1-羧酸第三丁酯 ❹ 〇°C下，於參考例23 ’步驟4所得化合物（1· 〇 g)與三 乙胺（400 μΙ〇之乙腈（10 mL)溶液中’添加4-氯苯甲醯氯 (296 μί〇，此混合物於室溫攪拌14小時。將反應混合物倒 入水中，生成之產物以乙酸乙酯萃取。有機層以碳酸氫鈉 水溶液及食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物 以矽膠管柱層析法純化（溶劑梯度；iO—50%乙酸乙酯/己 烷）’得到呈白色粉末之標題化合物（〇.8〇 g，85%)。 MSCESI+) ： 429 (Μ-ύΒυ+2Η) 參考例44 213 320756 200930713 (3R，4R)-3-(3,4-二氯苯基）-4-{[(4-曱氧苯基）羰基]胺基} 哌啶-1-羧酸第三丁酯 0°C下，於參考例23，步驟4所得（3R，4R)-4-胺基-3-(3, 4-二氯苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯對甲苯磺酸鹽（1. 0 g)與三乙胺（400 μΙ〇之乙腈（10 mL)溶液中，添加4-曱氧 苯甲醯氯（312 ，此混合物於室溫攪拌14小時。將反應 混合物倒入水中，生成之產物以乙酸乙酯萃取。有機層以 碳酸氫鈉水溶液及食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所 Ο 得殘留物以矽膠管柱層析法純化（溶劑梯度；10—50%乙酸 乙酯/己烷），得到呈白色粉末之標題化合物（0. 80 g，86%)。 MS(ESH) ： 479 (M+H) 參考例45 (3R, 4R)-3-(3,4-二氯苯基）-4-({[4-(3-曱基-1H-口比唑-卜 基）苯基]羰基}胺基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 於參考例23，步驟4所得化合物（1. 0 g)、4-(3-曱基 -1H-吡唑-1-基）苯曱酸（0.59 g)與三乙胺（534 μΙ〇之乙腈 〇 (15 mL)溶液中，添加 WSC · HC1(739 mg)與 HOBt(591 mg)， 此混合物於室溫授拌14小時。將反應混合物倒入水中，生 成之產物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氩鈉水溶液 及食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物以矽膠 管柱層析法純化（溶劑梯度；50—100%乙酸乙酯/己烷），得 到呈白色粉末之標題化合物（0.87 g，85%)。 MSCESI+) ： 529 (M+H) 參考例46 214 320756 200930713 (3R，4R )-3-(4-溴苯基）-4-{[(4-甲氧苯基）羰基]胺基}派 唆-1-緩酸第三丁醋 (步驟1) 使用1,4-二溴苯，以參考例1，步驟2至4之相同方 式進行反應與純化’製得（3R*，4R*)_4_胺基_3_(4_溴苯基） 哌啶-1-羧酸第三丁酯對p苯磺酸鹽。 H-NMR (CDC13) δ 1. 33-1. 67 (1GH，m)，1. 77-1· 91 (1H，m)， 2. 18 (lfl，s)，2. 43 (3H，s)，2. 49-2. 79 (3H，m)，3.14 O (lH,dd,J=7.2,4.9HZ), 3.87-4.22 (2H, m), 6.97 (2H, d, J=8. lflz), 7.22 C4H, d, J=8. 5Hz), 7.46 (2H, d, J=8. 1Hz), 7.57 (2H, s) (步驟2) 使用步驟1所得化合物，以參考{列44之相同方式進行 反應與純化’製得標題化合物。 MSCESI+) · 433 (Μ~ίβιΐ'Ι·2Η) 〇 參考例47 (3R*，4R>4-({[3, 5-雙（三 1?基）苯基]·}胺基）冬 (4-溴苯基）哌啶-1-羧酸第三丁醋 (步驟1) 使用參考例1，步驟1所得化合物與丨，4—二溴笨，r 參考例1，步驟2至4之相同方式進行反應與純;|匕，= 曱苯磺酸鹽。 MSCESI+) · 300 (M~p-TsOH-tBu+2H) 320756 215 200930713 (步驟2) 以未=驟1所得化合物與3,5,(三銳甲基)苯甲酸， 題化步驟5之相同方式進行反應與純化， MSCESI+) : 495 (M-B〇c+2H) 參考例48 (fR ’ 4R )-3-(4-漠苯基）-4-({[3-漠-5-(三 1 甲基）苯基] 羰基}胺基）哌啶-1—羧酸第三丁酯 〇 使用參考例步驟丨所得化合物與3-溴-5-三氟甲 基苯甲酸，以參考例1，步驟5之相同方式進行反應與純 化’製得標題化合物。 MSCESI+) ： 505 CM-Boc+2H) 參考例49 (3R\ 4f〇-4-( {[3, 5-雙（三氟曱基）苯基]羰基}胺基）一 3- (3-氯苯基）π底咬-1-竣酸第三丁酯 a (步驟1)

Q 使用1，3-溴氯苯，以參考例1，步驟2至4之相同方 式進行反應與純化，製得（3R*，4R*)-4-胺基-3-(3-氣苯基） 哌啶-1-羧酸第三丁酯對甲苯磺酸鹽。 !H-NMR (CDCh) δ 1.44 (9Η, s), 1.60-1.80 (lH,m), 2.20-2.32 (ΙΗ,ιη), 2.37 (3H, s), 2.60-3.00 (3H,m), 3.30-3.37 (lH,m), 4.00-4.30 (2H,m), 7.15-7.18 (3H,m), 7.23-7.25 (3H, m), 7.68 (2H, d, J-8. 1Hz), 7.97 (3H,br) (步驟2) 216 320756 200930713 使用步驟1所得化合物與3, 5-雙（三氟甲基）苯甲酸， 以參考例44之相同方式進行反應與純化，製得標題化合 物。 MSCESI + ) ： 495 (M-tBu+2H) 參考例50 (3R，4R )-4-({[3-溴- 5-(三氟曱基）苯基]幾_基}胺基）-3-苯基哌啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例11，步驟4所得化合物與3-溴-5-三氟曱 Ο 基苯甲酸，以參考例1，步驟5之相同方式進行反應與純 化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 427 (M-Boc+2H) 參考例51 (3R，4R*)-4-({[3-溴_5-（三氟甲基）苯基]幾基}胺基）-3- (4-氯-3-曱基苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例18，步驟1所得化合物與3-溴-5-三氟曱 ^ 基苯曱酸，以參考例1，步驟5之相同方式進行反應與純 〇 化，製得標題化合物。 MSCESI + ) ： 475 (M-Boc+2H) 參考例52 (3R，4R*)-3-(4-氟苯基）-4-({[4-氟-3-(三氟甲基）苯基] 羰基}胺基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例29，步驟1所得化合物與4-氟-3-三氟甲 基苯甲酸，以參考例1，步驟5之相同方式進行反應與純 化，製得標題化合物。 217 320756 200930713 MSCESI + ) : 385 (M-Boc+2H) 參考例53 (3R*，4R*)-3-(4-氯苯基）-4-({[4-氟-3-(三氟》曱基）苯基] 羰基}胺基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例34，步驟1所得化合物與4-氟-3-三氟曱 基苯曱酸，以參考例1，步驟5之相同方式進行反應與純 化，製得標題化合物。 MS(ESI + ) ： 401 (M-Boc+2H) 〇參考例54 (3R，4R )-3-(4-氯苯基）-4-({[4-氣-3-(三氟甲基）苯基] 羰基}胺基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例34，步驟1所得化合物與4-氯-3-三氟曱 基苯曱酸，以參考例1，步驟5之相同方式進行反應與純 化，製得標題化合物。 MS(ESH) ： 417 (M-Boc+2H) ◎ 參考例55 (3R，4R )-4-( {[4-氯三氟曱基）苯基]幾基}胺基）-3-(4-氟苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例29，步驟1所得化合物與4-氯-3-三氟曱 基苯甲酸，以參考例1，步驟5之相同方式進行反應與純 化，製得標題化合物。 MS(ESI + ) ： 401 (M-Boc+2H) 參考例56 (3R，4R)-4-({[3, 5-雙（三氟曱基）苯基]羰基}胺基）-3-苯 218 320756 200930713 基派唆-1 -幾_酸第三丁醋 (步驟1) 0C下，於氫化鈉（60%油中，6.36 g)之dmf(i〇〇乩） 溶液中，添加1-苯曱基-3-側氧基哌啶一4_羧酸乙酯單鹽酸 鹽（19.0 g)，攪拌此混合物5分鐘。添加N_笨基雙（三氟 甲磺醯亞胺）（25. 〇 g)，此混合物於〇〇c攪拌1小時。將反 應混合物倒入冰水中，生成之產物以乙酸乙酯萃取。有機 於層以水及食鹽水洗蘇，乾燥，減壓蒸發溶劑。於所得殘留 〇物之甲苯（125 mL)與水（7.5 mL)混合溶劑之混合物中，添 加二羥苯基硼烷（5. 82 g)、碳酸鉀（4. 40 g)與肆（三苯膦） 鈀（0)(3. 67 g)，此混合物於i〇(rc，氬氣氛圍下，^拌14 小時。將反應混合物倒入水中’生成之產物以乙酸乙輯萃 取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及食鹽水洗務，^燥 減壓蒸發溶劑。所得殘留物以矽膠管柱層析法純化梯 度；10->20%乙酸乙酯/己烷），得到呈淺黃色油之i —苯甲 q 基-5-苯基-1，2, 3, 6-四氫吼咬-4-竣酸乙醋（iq 2 g)。 W-NMR (CDC13) : δ 0.83 (3H，t，J=7. 2Hz)，2.54-2 62 (2H，m)，2.70 (2H，t，J=5.7Hz)，3.26 (2H，t，J=2 3.67(2H，s)，3.87(2H，q，J=7.2Hz)，7.08_7.14·(2ηΖ 心 7.20-7.40 (8H,ra) ’ ’ (步驟2) 氫氣氛圍（1 atm)下，於室溫攪拌步驟丨所得化人物 (10. 5g)與20%氫氧化鈀碳（5〇%wet，2. 63g)之乙醇（2 σ 溶液14小時。過濾去除觸媒，減壓濃縮濾液。於所得殘 320756 219 200930713 物之乙腈（50 mL)溶液中’添加三乙胺（4. 6 mL)與BoczO (7. 14 g)，此混合物於室溫攪拌14小時。將反應混合物倒 入水中，生成之產物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸 氫鈉水溶液及食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘 留物以珍膠管柱層析法純化（溶劑梯度；10— 20%乙酸乙画曰/ 已烷），得到呈無色油之（3R*，4S*)-3-苯基哌啶—1，4一二羧酸 4-乙酯 1-第三丁酯（8.31 g，76%)。 ^-NMR (CDCh) ： δ 1.01 (3Η, t, J=7. 7Hz), 1.43 (9H, s), ° 1. 80-2. 05 (2H, m), 2. 93-3. 00 (1H，似 q)，3. 10-3. 20 (1H， 似 q)，3.50-4.10 (6H，m)，7.05-7.30 (5H，m) (步驟3) 於步驟2所得化合物（6. 3 g)之乙醇（60 mL)溶液中， 添加AuONaO· 63 g)，此混合物於9〇t：攪拌1小時。冷卻 反應混合物’添加8N氫氧化鈉水溶液（60 mL)與水（6〇 ®L)，此混合物於85°C攪拌2小時。冷卻反應混合物，添 Ο加檸檬酸（51幻。減壓蒸發乙醇，以乙酸乙酯（200 fliL)萃 取此混合物。有機層以水洗蘇’乾燥，減壓塞發溶劑。殘 留物以乙酸乙醋-.己烧結晶化，得到呈白色粉末之 (3RUR*)+(第三丁氧縣)-3〜笨基 (5·沉g， 91%)。 • 65-1.75 (lH,m), ®), 4. 00-4. 40 (2H, m), H-NMR (CDCla) ： δ 1.45 (9Η, s), \ !· 98-2. 05 (1H, m), 2.65-3.00 (4H, 7· 17-7. 32 (5H,m) (步驟4) 220 320756 200930713 加熱步驟3所得化合物（30.5 g)之THF(200 mL)溶液 至55C ’逐滴添加（r)-(-)-1-苯基乙胺（6. 〇6g)之THF(99 mL)與水（30. 〇 mL)溶液。此反應混合物於室溫授拌24小 時’過濾收集沉澱，以THF與己烷洗滌，得到白色粉末（14· 9 g，35%，98.9%de)。使所得白色粉末（14.9g(98.9%de；〇 與捧檬酸（8. 07 g)溶於水、THF與乙酸乙酯之混合溶劑中， 为離有機層。有機層以水及食鹽水洗務’乾燥，減壓蒸發 溶劑’得到呈白色粉末之第三丁氧羰基）_3一 Ο 苯基哌啶-4-羧酸（10. 1 g，95%)。 MSCESI+) ： 232 (M-^uO) (步驟5) 使用步驟4所得化合物，以參考例1，步驟4之相同 方式進行反應與純化，製得（3R，4R)-4-胺基-3-苯基哌咬 -1-羧酸第三丁酯對甲苯磺酸鹽。 MS(ESH) ： 221 CM-p-Ts〇H-iBu+2H) ^ (步驟6) Ο 使用步驟5所得化合物與3, 5-雙（三氟甲基）苯曱酸， 以參考例1 ’步驟5之相同方式進行反應與純化，製得標 題化合物。 MS(ESI+) ： 417 (M-Boc+2H) 參考例57 (3R，4R)-4-({[3-溴-5-(三氟曱基）苯基]羰基}胺基）-3-苯 基〇底咬-1-叛酸第三丁醋 使用參考例56，步驟5所得化合物與3-溴-5-三氟甲 221 320756 200930713 基苯曱酸，以參考例1 ’步驟5之相同方式進行反應與純 化，製得標題化合物。 MS(ESI + ) : 427 (M-Boc+2H) 參考例59 4-氯-N-[(3R, 4R)-3-(3, 4-二氣苯基）旅咬一4_基]苯曱酿胺 單鹽酸鹽 使參考例43所得化合物（0.48 g)溶於10M氯化氫-曱 醇溶液（30 mL)中’此混合物於室溫攪拌24小時。減壓濃 ❹縮反應混合物，得到呈白色粉末之標題化合物（〇. 42 g)。 MS(ESI + ) ： 383 (M-HC1+H) 參考例61 N-[(3R，4R)-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3,4-二氯 苯基）哌啶-4-基]-4-氯苯曱醯胺 使用參考例59所得化合物，以實施例339之相同方式 進行反應與純化，製得標題化合物。 ❹ MS(ESI+) : 536 (M+H) 參考例62 (3^45*)-4-{[(4-氯苯基）羰基]胺基}-3-(3,4-二氯苯基） 哌啶-1-羧酸第三丁酯 (步驟1) 以氬氣使3-破吡啶-4-羧酸曱酯（20 g)、3, 4-二氯苯 基硼酸（16. 0 g)、乙酸鈀（Pd(OAc)2)(0. 85 g)與三苯膦（PPh3) (2· 0 g)之DMF (200 mL)溶液脫氣，添加碳酸铯（27. 3幻。 於l〇(TC，氬氣氛圍下，攪拌反應混合物6小時’冷卻至 320756 222 200930713 室溫。將反應混合物倒入水中，生成之產物以乙酸乙酯萃 取。有機層以食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘 留物以石夕膠管柱層析法純化（NH Chromatorex)(溶劑梯 度；25%乙酸乙酯/己烷）並以1當量4N氯化氫/乙酸乙酯處 理，得到呈白色粉末之3-(3, 4-二氯苯基）吡啶-4-羧酸曱 酯單鹽酸鹽（18. 1 g，75%)。 (步驟2) 於步驟1所得化合物（18.1 g)之乙酸（181 mL)溶液 ❹中，添加氧化始（Pt〇2)(l. 29 g)，氳氣氛圍（5 atm)，室溫 下，攪拌此混合物隔夜。過濾去除觸媒，減壓濃縮濾液， 得到呈白色粉末之（3豉485-3-(3, 4-二氯苯基）哌啶-4-羧 酸曱酯單鹽酸鹽（14. 04 g，76%)。 (步驟3) ' 於步驟2所得化合物（1.8 g)之乙腈（10 mL)溶液中， 添加Boc2〇(2.62 g)與三乙胺（1.66 mL)，此混合物於室溫 ^ 攪拌14小時。將反應混合物倒入水中，生成之產物以乙酸 乙酉旨萃取。有機層以食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。 所得殘留物以石夕膠管柱層析法純化（溶劑梯度；5— 45%乙酸 乙酯/己烷），得到呈無色油之（31^435-3-(3, 4-二氯苯基） 哌啶-1，4-二羧酸1-第三丁酯4-曱酯（0.62 g，27%)。 丽R (CDC13) δ 1.19-1.49 (9H，m)，1.70-1.86 (2H，m)， 2.69-3.28 (3H,m), 3.40-4.09 (3H,ra), 7.22 (1H, dd, J=8. 5, 2. 1Hz), 7,48 (1H, d, J=2. 1Hz), 7.55 (1H, d, J=8. 3Hz), 12.33 (1H, s) 223 320756 200930713 (步驟4) 室溫下，於步驟3所得化合物（0. 55 g)之甲苯（3 溶液中，添加DPPA(〇.46 g)與三乙胺（229 μί〇，此現合物 於l〇(TC攪拌1小時。冷卻反應混合物，添加8Ν氫氣化納 水溶液（1.4 mL)，此混合物於室溫攪拌2小時。將反應現 合物倒入水中，生成之產物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽 和氯化銨水溶液及食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。於 所得殘留物中添加對甲苯磺酸單水合物（0·21 g)，其殘留 Ο 物以乙酸乙酯結晶化，得到呈白色粉末之（3R*，4S*)-4-胺爲 _3—(3,4-二氯苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯對申苯續酸骑 (〇. 63 g，82%)。 氣 ^-NMR (DMSO-de) δ 1.27-1.29 Cl〇H,m), 1.78 (2H, s) 2. 29 (3H，s)，3. 14-3.29 (lH，m), 3.54 (2H，dd，J=i3.8 4·0Ηζ)，3.64 (2H，s)，3.81-3.93 (lH，m)，7.11 (2H，d J=7. 7Hz)，7.28 (lH，dd，J=8.4，2.0Hz)，7.47 (2H，d，’ q >8. 1Hz), 7.54 (lH,d, J=2. 1Hz), 7.67 (1H, d, J=8. 3Hz) 7.72-7.82 (2H,m) ’ (步驟5) 〇°C下’於步驟4所得化合物（0. 55 g)與三乙胺（439>u 之乙腈（5 mL)溶液中，添加4-氯苯曱醯氯（177 μΙ〇，此思 合物於室溫擾拌14小時。將反應混合物倒入水中，生成之 產物以乙酸乙酯萃取。有機層以碳酸氩鈉水溶液及食鹽水 洗滌’乾燥’減壓蒸發溶劑。所得殘留物以矽膠管柱層析 法純化（溶劑梯度.；25—50%乙酸乙酯/己烷），得到呈白色 224 320756 200930713 粉末之標題化合物（0.51 g，99%)。 MS(ESI + ) : 383 (M-Boc+2H) 參考例63 4-氯-N-[(3R' 4S*)-3-(3, 4-二氯苯基）哌啶-4-基]苯曱醯 胺單鹽酸鹽 使用參考例62所得化合物，以實施例2之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) : 383 (M-HC1+H) Ο參考例64 N-[(3R' 4S*)-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3,4-二 氯苯基）π底啶-4-基]-4-氯苯甲醯胺 使用參考例63所得化合物，以實施例3之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI + ) : 536 (Μ+Η) 參考例65 q (3R，4R )-4- {[(4-氯苯基）羰基]胺基}-3-[4-(三氟曱基） 苯基]哌啶-1 -羧酸第三丁酯 (步驟1) 使用4-(三氟甲基）苯基硼酸，以參考例11，步驟1至 4之相同方式進行反應與純化，製得（3^,41^)-4-胺基-3-[4-(三氟甲基）苯基]哌啶-1-羧酸第三丁酯對曱苯磺酸鹽。 ^-NMR (DMSO-de) δ 1. 33-1. 60 (10Η, m), 1. 95-2. 15 (1H, m), 2. 29(3H, s), 2. 71-2. 88 (2H,m), 2. 99 (2H, s), 3.53-3.74 (lHsm), 3.80-3.94 (1H, m), 3.97-4.13 (lH,m), 7.12 225 320756 200930713 (2H，d，J=8.0Hz)，7.48 (2H，d，J=8.0Hz), 7.59 (2H，d， J=8.0Hz), 7.66-7.83 (4H, m) (步驟2) 使用步驟1所得化合物，以參考例62，步驟5之相同 方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 383 (M-Boc+2H) 參考例66 (3R*，4R*)-3-[4-(三氟甲基）苯基]-4-({[4-(三氟曱基）苯 〇 基]羰基}胺基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例65，步驟1所得化合物與4-(三氟曱基） 苯曱醯氯，以參考例62，步驟5之相同方式進行反應與純 化，製得標題化合物。 MS(ESH) ： 417 (M-Boc+2H) 參考例67 (3R'4f〇-4-{[(4-嗎啉-4-基苯基）羰基]胺基}-3-[4-(三 & 氟曱基）苯基]哌啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例65，步驟1所得化合物與4-嗎啉-4-基苯 甲酸，以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題 化合物。 MSCESI+) ： 478 (M-tBu+2H) 參考例68 (3S，4R )-3-{[(4-氯苯基）幾_基]胺基}-4-(3, 4-二氯苯基） 吡咯啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例22，步驟6所得化合物，以參考例62，步 226 320756 200930713 驟5之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 369 (M-Boc+2H) 參考例69 4-氯-N-[ (3S*，4R*)-4-(3, 4-二氣苯基）吡咯啶-3-基]苯甲 醯胺單鹽酸鹽 使用參考例68所得化合物，以實施例2之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 369 (M-HC1+H) Ο參考例70 N-[(3S' 41〇-1-[(卜乙醯基哌啶-4-基）羰基]-4-(3, 4-二 氯苯基）吼咯啶-3-基]-4-氯苯曱醯胺 使用參考例69所得化合物，以實施例3之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI+) : 522 (M+H) 參考例74 N-[(3R' 4f〇-3-(3, 5-二氯苯基）哌啶-4-基]-3, 5-雙（三氟 甲基）苯甲醯胺單鹽酸鹽 (步驟1) 使用3, 4-二氯溴苯，以參考例1，步驟2與3之相同 方式進行反應與純化，製得呈白色粉末之（31^,41^)-1-(第 三丁氧羰基）-3-(3, 5-二氯苯基）哌啶-4-羧酸。 MSCESI + ) ： 300 (M-^uO) (步驟2) 室溫下，於步驟1所得化合物（9. 1 g)之曱苯（60 mL) 227 320756 200930713 溶液中，添加DPPA(10. 0 g)與三乙胺（5. 0 mL)，此混合物 於100°C攪拌1小時。冷卻反應混合物，添加8N氫氧化鈉 水溶液（24 mL)，此混合物於室溫攪拌2小時。將反應混合 物倒入水中，生成之產物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及 食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物以矽膠管 柱層析法純化（NH Chromatorex)(溶劑梯度；30—50%乙酸 乙酯/己烷），得到呈白色粉末之（3R' 4RO-4-胺基-3-(3, 5-二氯苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯（4.78 g，57%)。 〇 !H-NMR (CDCh) δ 1.35-1.50 (lH,m), 1.46 (9H, s), 1. 90-2. 00 C1H, m), 2. 30-2. 39 (1H, m), 2.60-3.05 (3H,m), 4.00-4.40 (2H, m), 7.13 (2H, d, J=l. 8Hz), 7.25-7.28 (lH，m)(未觀察到NH2峰） (步驟3) 使用步驟2所得化合物，以參考例1，步驟5之相同 方式進行反應與純化，製得（3R*，4R*)-4-({[3, 5-雙（三氟甲 ^ 基）苯基]羰基}胺基）-3-(3，5-二氯苯基）11 辰咬-1-叛酸第三 丁酯。 MS(ESH) ： 529 (M-tBu+2H) (步驟4) 使用步驟3所得化合物，以實施例2之相同方式進行 反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 485 CM-HC1+H) 參考例75 N-[(3R*，4Ι〇-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 5-二 228 320756 200930713 氣苯基）派咬-4-基]-3, 5-雙（三敦甲基）苯曱醯胺 使用參考例74所得化合物，以實施例3之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI + ) : 638 (M+H) 參考例76 N-[(3R’ 4R)-3-(3, 4-二氯苯基）哌啶_4_基]_2, 2, 2_三氟 -N-甲基乙醯胺單鹽酸鹽 (步驟1) Ο 〇1下，於參考例23，步驟4所得化合物（8.29 g)之 THK80 mL)溶液中，添加吡啶（3. 88 mL)，攪拌此混合物 ίο分鐘。然後，添加三氟乙酸酐（3·33 mL)，於室溫攪拌 此混合物隔夜。將反應混合物倒入飽和碳酸氳鈉水溶液 中，生成之產物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化銨水 溶液及食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物以 矽膠管柱層析法純化（溶劑梯度；1〇—4〇%乙酸乙酯/己 ❹烷），得到呈白色粉末之（3R，4R)-3-(3,4-二氯苯基）-4_ [(二氟乙醯基）胺基]哌啶~1-綾酸第三丁酯（7.23 g， 100%)。 ’ MSCESI+) ： 367 (M-fBuO) (步驟2) 0C下，於步驟1所得化合物（7·23 g)之⑽F(7〇此） 溶液中，添加氫化鈉（60%油中，〇 96 g)，此混合物於〇艺 攪拌10分鐘。進一步，於代，添加甲基碘（2 〇乩），此 混合物於室溫攪拌3小時：將反應混合物倒入水中，生成 320756 229 200930713 之產物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及食鹽水洗滌，乾燥， 減壓蒸發溶劑。所得殘留物以矽膠管柱層析法純化（溶劑； 5—40%乙酸乙酯/己烷），得到呈白色粉末之（3R，4R)-3-(3, 4-二氣苯基）-4-[甲基（三氟乙酿基）胺基]〇辰®定-1-幾_酸 第三丁酯（6. 00 g，82%)。 MSCESI + ) ： 401 (M-tBu+2H) (步驟3) 室溫下，於步驟2所得化合物（6. 00 g)之乙酸乙酯（50 〇 mL)溶液中，添加4N氯化氳/乙酸乙S旨（25 mL)，此混合物 於室溫攪拌4小時。減壓濃縮反應混合物，得到呈白色粉 末之標題化合物（4.97 g，96%)。 MS(ESH) ： 355 (M-HC1+2H) 參考例77 N-[(3R，4R)-1-[U-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3,4-二氯 苯基）哌啶-4-基]-2, 2, 2-三氟-N-甲基乙醯胺 ^ 於參考例76所得化合物（4. 97 g)、1-乙醯基哌啶-4- ❹ 羧酸（3. 25 g)與三乙胺（5.25 mL)之DMF(55 mL)溶液中， 添加DEPC(3. 2 mL)，此混合物於室溫攪拌14小時。將反 應混合物倒入水中，生成之產物以乙酸乙酯萃取。有機層 以飽和碳酸氫鈉水溶液及食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶 劑，得到呈白色粉末之標題化合物（6.76 g，100%)。 MSCESI+) ： 508 (M+H) 參考例78 (3R，4R)-1-[(1_乙酸基痕咬-4-基）幾基]-3-(3, 4-二氣苯 230 320756 200930713 基）-N-甲基哌啶-4-胺 於參考例77所得化合物（6. 76 g)之曱醇（64 mL)與水 (13 mL)混合溶劑溶液中，添加碳酸鉀（17. 5 g)，此混合物 於55°C攪拌60小時。減壓濃縮反應混合物，於殘留物中 添加飽和礙酸氫納水溶液，生成之產物以乙酸乙醋萃取。 有機層以食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑，得到呈白色 粉末之標題化合物（4.11 g，78%)。 MS(ESI+) ： 412 (M+H) 〇參考例79 (3R' 41^)-4-( {[3, 5-雙（三氟甲基）苯基]羰基}胺基）-3-(3 -甲基D塞吩-2-基）旅〇定-1-缓酸第三丁酯 (步驟1) 使用（3-甲基噻吩-2-基）硼酸，以參考例11，步驟1 至4之相同方式進行反應與純化，製得（31^，4R*)-4-胺基 -3-(3-甲基噻吩-2-基）哌啶-1-羧酸第三丁酯對曱苯磺酸 〇 ^-NMR (CDCh) δ 1.43 (9Η, s), 1. 65-2. 20 (5Η, m), 2.38 (3H, s), 2.60-2.80 (2H,m), 2.95-3.30 (2H,m), 4.00-4. 30 (2H，m), 6. 63 (lH，d，J=5.1Hz)，7.00 (lH，d, J二5.1Hz)，7.13 (2H，d,J=8.1Hz)，7.57 (2H，d，J=8.1Hz)， 7. 70 (3H，s) (步驟2) 使用步驟1所得化合物，以參考例62，步驟5之相同 方式進行反應與純化，製得標題化合物。 231 320756 200930713 MSCESI + ) ： 481 (Μ-ύΒυ+2Η) 參考例80 (3S，4R)-3-{[(4-氯苯基）裁基]胺基}-4-(3, 4-二氯苯基） 吡咯啶-1 -羧酸第三丁酯 (步驟1) 室溫下，於（2E)-3-(3,4-二氯苯基）丙-2-烯酸（5.0g) 與DMF(178 μΙ〇之THF(115 mL)溶液中，添加草醯氯（3. 98 mL)，攪拌此混合物45分鐘。減壓濃縮反應混合物，使殘 〇 留物溶於THF (13. 8 mL)中。0°C下，逐滴添加該THF溶液 至（4R)-4-苯甲基-1，3-曙0坐咬-2_嗣（4.48 g)、三乙胺 (15. 9 mL)與 LiCl(4. 87 g)之 THF(115 mL)溶液中，於室溫 擾拌此混合物隔夜。將反應混合物倒入水中，生成之產物 以乙酸乙酯萃取。有機層以水及食鹽水洗滌，乾燥，減壓 蒸發溶劑，得到呈白色粉末之（4R)-4-苯甲基-3-[(2E)-3-(3, 4-二氯苯基）丙-2-烯醯基]-1，3-噚唑啶-2-酮（4. 22 g， ◎ 49%)。 (步驟2) 0°C下，於步驟1所得化合物（15. 0 g)與N-苯甲基-1-曱氧基-N-[(三甲基矽烷基）曱基]曱胺（11. 3 mL)之甲苯 (25 mL)懸浮液中，添加三氟乙酸（0.59 mL)之曱苯（6 mL) 溶液，此混合物於室溫攪拌10小時。將反應混合物倒入水 中，生成之產物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉 水溶液，乾燥，減麼蒸發溶劑。所得殘留物以石夕膠管柱層 析法純化（溶劑；20—50%乙酸乙酯/己烷），得到呈白色粉 232 320756 200930713 末之（41〇-4-苯甲基-3-{[(35,41〇-1-苯曱基-4-(3,4-二氯 苯基）吡咯啶-3-基]羰基}二氫呋喃-2(3H)-酮（9. 15 g， 45%)。 (步驟3) 室温下，於步驟2所得化合物（9. 0 g)之乙腈（45 mL) 溶液中，添加ACE-C1(2. 86mL)，此混合物於80°C攪拌1.5 小時。再添加ACE-CK2.86 mL)，此混合物於90°C攪拌1 小時。冷卻反應混合物，添加三乙胺（7. 33 mL)，此混合物 〇 於90°C攪拌4小時。過濾分離沉澱，減壓濃縮濾液。於殘 留物中添加甲醇（25 mL)，此混合物於80°C攪拌1. 5小時。 待反應混合物冷卻後，添加乙腈（25 mL)與三乙胺（3.66 mL)，接著添加B〇C2〇(5.77 g)。此反應混合物於室溫擾拌 14小時，將反應混合物倒入水中。生成之產物以乙酸乙酯 萃取，其有機層以檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及 食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物以石夕膠管 八柱層析法純化（溶劑；0->40%乙酸乙酯/己烷），得到呈白色 u 粉末之（3S，4R)-3-{[(4R)-4-苯曱基-2-侧氧基-1，3-噚唑 啶-3-基]羰基}-4-(3,4-二氯苯基）吡咯啶-1-羧酸第三丁 酯（2. 77 g，30%)。 (步驟4) 室溫下，於步驟3所得化合物（2. 5 g)之THF(27 mL) 溶液中，添加4N氳氧化链水溶液（3. 6 mL)，揽拌此混合物 60小時。此反應混合物以檸檬酸水溶液調至呈微酸性，生 成之產物以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌，乾燥，減壓 233 320756 200930713 蒸發溶劑。所得殘㈣以㈣管柱層析法純化（溶劑.卜 概乙酸乙酯/己烧），得到呈白色粉末之（3s，4rm_(’第三 丁氧幾基）-4-(3,4-二氯苯基）口比口各咬_3一羧酸（ 81%) 。 _ 名， >腿（DMS0-d6) δ 1.41 (9H，S)，3.11-3.26 (lH，m)， 3.36-3.45 (2H,m), 3. 47-3. 62 (1H, m), 3. 63-3. 83 (2H, m), 7.36 ClH,dd, J=8.3, 1.9Hz), 7.58 (1H, d, J=8. 3Hz), 7.65 (1H, s), 12.59 (lH,s) 〇 (步驟5) 至溫下，於步驟4所得化合物（1.2 g)之甲苯（9 mL) 溶液中’添加DPPA(1.06 mL)與三乙胺（〇. 68 mL)，此混合 物於100 C攪拌1小時。冷卻反應混合物，添加氫氧化 鈉水溶液（4. 2 mL)，此混合物於室溫攪拌1小時。將反應 混合物倒入水中，生成之產物以乙酸乙酯萃取。有機層以 水及食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑，得到呈無色油之 q (3S，4R)-3-胺基-4-(3, 4-二氯苯基）吡咯啶-1-羧酸第三丁 酯（1.06 g， 96%)。 'H-NMR (CDCh) δ 1.47 (9Η, s), 1.92-2.30 (2H,m), 2.78-3.57 (4H,m), 3.64-4.01 (2H,m), 7.09 (1H, d, J=8. 3Hz), 7.30-7.48 (2H,m) (步驟6) 於步驟5所得化合物（〇. 92 g)之乙酸乙酯（8 mL)溶液 中，添加對甲苯磺酸單水合物（0.53 g)，然後添加己烷（1.5 mL)。過濾收集沉澱，得到（3S，4R)-3-胺基_4-(3, 4-二氯苯 234 320756 200930713 基）σ比哈唆-1-叛酸第三丁酯對甲苯石黃酸鹽（1,24 g，77%)。 (步驟7) 0°C下，於步驟6所得化合物（1. 1 g)與三乙胺（664此） 之乙腈（10 mL)溶液中，添加4-氣苯甲醯氯（308 μΙΟ，此 混合物於室溫授摔14小時。將反應混合物倒入水中，生成 之產物以乙酸乙醋萃取。有機層以碳酸氫鈉水溶液及食鹽 水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物以矽膠管柱層 析法純化（溶劑梯度；1〇->40%乙酸乙酯/己烷），得到呈白 〇 色粉末之標題化合物（0. 80 g，78%)。 !H-NMR (CDCh) δ 1.42-1.58 (9H,m), 3.13-3.58 (3H,m), 3. 75-4. 07 (2H,m), 4.50-4.76 (lH,m), 6. 20-6. 58 (1H, m), 7.16 (lH,d, J=7. 3Hz), 7.31-7.47 (4H,m), 7.65 (2H,d, J=8.3Hz) 參考例26至80敘述之化合物如下（表14至19)。 〇 235 320756 200930713[表 14]

參考例 編號 化學式？/ 加 26 Ο cf* 27a -^ 28a 28b 29 30 ^V，ο 31 ψί 32 ο 。 33 - CHa 236 320756 200930713[表 15]

參考例 編號 鹽 / 彳匕學式附加 -^ Y 35 0 兮Y 36 37 0 38 39 40 ^ 41 ^Vs ο - 43 ^V> s 237 320756 200930713[表 16]

參考例 編號 化學式ΐ: 44 叫η 45 46 " 47 η^Γ»! 48 49 Ρ 办 &YF， 50 S^CVs 0 51 令 52 " 53 ^ ^V 238 320756 200930713 [表π]

參考例 編號 彳匕學式 附加 54 55 抑n f 56 57 59 HCI 61 62 0 63 妒 - 64 r«^x 65 239 320756 200930713[表 18]

參考例 編號 化學式 鹽/ 附加 66 〇 67 〇 Φ CF» 68 69 HCI 70 74 数 HCI 75 76 HCI 77 78琴r 240 320756 200930713 [表 19] 參考例 編號 化學式 鹽/ 附加 79 80 ^ 實施例103 N-[(3R，4R )-3-(3-氟-4-曱基苯基）派°定-4-基]-N-曱基 -3, 5-雙（三氟甲基）苯甲醯胺單鹽酸鹽 使用實施例141所得化合物，以實施例2之相同方式 進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI + ) ： 463 (M-HC1+H) 實施例104 ?'1-[(31^，41〇-3-(4-氣-3_曱基苯基）派17定-4-基卜]^-甲基 © -3, 5-雙（三氟甲基）苯甲醯胺單鹽酸鹽 使用實施例142所得化合物，以實施例2之相同方式 進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) ： 463 (M-HC1+H) 實施例105 N-[ (3R\ 4f〇-3-(4-氟苯基）哌啶-4-基]-N-曱基-3, 5-雙 (三氟曱基）苯曱醯胺單鹽酸鹽 使用實施例143所得化合物，以實施例2之相同方式 241 320756 200930713 進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 449 (M-HC1+H) 實施例106 3-溴-N-[(3R*, 4R*)-3-(4-氟苯基）哌啶-4-基]-N-甲基-5-(三氟曱基）苯甲醯胺單鹽酸鹽 使用實施例144所得化合物，以實施例2之相同方式 進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) ： 459 (M-HC1+H) ύ 實施例107 3- 溴-Ν-[ (3R' 4f〇-3-(4-曱氧苯基）哌啶-4-基]-Ν-甲基 -5-(三氟曱基）苯曱醯胺單鹽酸鹽 使用實施例145所得化合物，以實施例2之相同方式 進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESH) ： 471 CM-HC1+H) 實施例108 ^ N-[(3R' 4I〇-3-(4-曱氧苯基）哌啶-4-基]-N-甲基-3, 5-雙 (三氟曱基）苯曱醢胺單鹽酸鹽 使用實施例146所得化合物，以實施例2之相同方式 進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESH) ： 461 (M-HC1+H) 實施例109 4- 氯-N-[(3R\4i〇-3-(3-氯-4-甲基苯基）哌啶-4-基]-N-甲基苯甲醯胺單鹽酸鹽 使用實施例155所得化合物，以實施例2之相同方式 242 320756 200930713 進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) : 377 (M-HC1+H) 實施例110 4-氯-N-[(3R*，4R*)-3-(4-氯-3-甲基苯基）哌啶-4-基]-N-甲基苯甲醯胺單鹽酸鹽 使用實施例156所得化合物，以實施例2之相同方式 進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESH) ： 377 (M-HC1+H) ύ 實施例111 4-氣-N-曱基-N-[(3R'4Ι〇-3-(2-曱基苯基）哌啶-4-基]苯 甲醯胺單鹽酸鹽 使用實施例157所得化合物，以實施例2之相同方式 進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 343 (M-HC1+H) 實施例112 _ 4-氯-N-[ (3R\ 4f〇-3-(4-氟-2-甲基苯基）哌啶-4-基]-N- 〇 甲基苯曱醯胺單鹽酸鹽 使用實施例158所得化合物，以實施例2之相同方式 進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 361 (M-HC1+H) 實施例113 4-氯-N-[(3S*，41〇-4-(3, 4-二氯苯基）吡咯啶-3-基]-N-曱 基苯曱醯胺單鹽酸鹽 使用實施例176a所得化合物，以實施例2之相同方式 243 320756 200930713 進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESH) : 383 (M-HC1+H) 實施例114 4-氯-N-[(3S，4R)-4-（3, 4-二氯苯基）σ比略咬-3-基]-N-曱 基苯曱醯胺單鹽酸鹽 使用實施例177所得化合物，以實施例2之相同方式 進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESH) ： 383 (M-HC1+H) ύ實施例115 Ν-甲基-N-[(3R' 4ί〇-3-苯基哌啶-4-基]噻吩-2-曱醯胺單 鹽酸鹽 使用實施例154所得化合物，以實施例2之相同方式 進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) ： 301 (M-HC1+H) 實施例116 ^ Ν-曱基-N-[(3R，4R )-3-(4-曱基苯基）。辰°定-4-基]-3, 5-雙 (三氟甲基）苯曱醯胺單鹽酸鹽 使用實施例147所得化合物，以實施例2之相同方式 進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 445 (M-HC1+H) 實施例117 3-溴-N-曱基-N-[ (3R*，4R*)-3-(4-曱基苯基）哌啶-4-基] -5-(三氟甲基）苯曱醯胺單鹽酸鹽 使用實施例148所得化合物，以實施例2之相同方式 244 320756 200930713 進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 455 (M-HC1+H) 實施例118 N-[(3R*，41〇-3-(3, 5-二氯苯基）哌啶-4-基]-N-甲基—3 5_ 雙（三氟甲基）苯曱醯胺單鹽酸鹽 使用實施例149所得化合物，以實施例2之;j：目同方气 進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 499 (M-HC1+H) Ο 實施例119 N-[(3R' 4R*)-3-(4-溴苯基）π底唆-4-基]-4-曱氧基〜ν、甲 苯甲醯胺單鹽酸鹽 a 之相同方式 使用實施例159所得化合物，以實施例2 進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESH) ： 403 (M-HC1+H) 實施例120

N-[(3R*，4R*)-3-(4-氣苯基）〇辰咬-4-基]-Ν-曱基、3 (三氟甲基）苯甲醯胺單鹽酸鹽 同方式 使用實施例150所得化合物，以實施例2之相 進行反應與純化’製得標場化合物。 MS(ESI+) : 465 (M-HC1+H) 實施例121 5- 3-溴-N-[(3R*，4R*)-3-（4-氯苯基）哌啶_4_基；甲義 (三氟甲基）苯甲醯胺單鹽酸鹽 & 使用實施例153b所得化合物，以實施例2之相 245 32〇756 200930713 進行反應與純化’製得標題化合物。 MSCESI + ) ： 475 (M-HC1+H) 實施例122 N-[ (3R' )-3-(3-氯苯基）哌啶-4-基]-N-甲基-3, 5-雙 (三氟甲基）苯曱醯胺單鹽酸鹽 使用實施例151所得化合物，以實施例2之相同方式 進行反應與純化’製得標題化合物。 MSCESI+) ： 465 (M-HC1+H) Ο 實施例123 N-[(3R' 4R*)-3-(4-溴苯基）派啶_4-基]_N-甲基-3, 5-雙 (三氟甲基）苯曱醯胺單鹽酸鹽 使用實施例152所得化合物，以實施例2之相同方式 進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 509 (M-HC1+H) 實施例124 〇 3-溴-N-[(3R*，4ί〇-3-(4-溴苯基）哌啶一4_基；|~卜甲基〜5 (三氟甲基）苯甲醯胺單鹽酸鹽 A ' 使用實施例153a所得化合物，以實施例2之相同方 進行反應與純化，製得標題化合物。 式 MS(ESI + ) : 520 (M-HC1+H) 實施例125 3-溴-N-曱基-N-[(3R*，4R*)-3-苯基哌啶-4-基]、5〜& 基）苯甲醯胺單鹽酸鹽 〜氣甲 使用實施例160所得化合物’以實施例2 目同方式 32〇756 246 200930713 進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 441 (M-HC1+H) 實施例126a 3-溴-N-[(3R' 41〇-3-（4-氯-3-甲基苯基）派啶-4-基]一N-曱基-5-(三氟曱基）苯甲醯胺單鹽酸鹽 使用實施例171所得化合物，以實施例2之相同方式 進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI+) ： 489 (M-HC1+H) Ο 實施例126b 3-溴-N-[(3R*, 4R*)-3-(3, 4-二氯苯基）旅η定-4-基]、n〜甲義 -5-(三氟甲基）苯甲醯胺單鹽酸鹽 & 之相同方式 使用實施例138所得化合物，以實施例 進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 510 (M-HC1+H) 實施例126c

基]、N 同方式 基] 同方式

3-溴_N-[ (3R' 4〇-3-(3-氟-4-甲基苯基）派咬 甲基_5-(三氟甲基）苯甲醯胺單鹽酸鹽 使用實施例139所得化合物，以實施例2之相 進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 473 (M-HC1+H) 實施例126d 3-溴-N-[(3R'4R#)-3-(4-氟-3-甲基苯基）哌啶、4、 甲基-5-(三氟曱基）苯甲醯胺單鹽酸鹽 使用實施例140所得化合物’以實施例2之相 247 32〇75| 200930713 進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI+) ： 473 (M-HC1+H) 實施例127 4-氟-N-[ (3R，4R*)-3-(4-氟苯基）〇辰咬-4-基]、田廿 τ基〜3 (三氟甲基）苯甲醯胺單鹽酸鹽 同方式 使用實施例172所得化合物，以實施例2之相 進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI+) : 399 (M-HC1+H)

實施例128 N-[(3R*，4R*)-3-(4-氯苯基）哌啶-4—基]-4-氟〜甲義 (三氟甲基）苯曱醯胺單鹽酸鹽 a 同方式 使用實施例161所得化合物，以實施例2之相 進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 415 (M-HC1+H) 實施例129 4-氯-N-[(3R' 4Ι〇-3-(4-氯苯基）派咬-4-基]〜N〜甲式 (三氟甲基）苯甲醯胺單鹽酸鹽 & 之相同方式 使用實施例162所得化合物，以實施例2 進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI+) ： 431 (M-HC1+H) 實施例130 4-氯-N-[(3R' 4Κ*)-3-(4-氟苯基）派咬-4-基]、N、帘甘 τ基、3 (三氟甲基）苯甲醯胺單鹽酸鹽 同方式 32〇7S6 使用實施例163所得化合物，以實施例2之相 248 200930713 進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 415 (M-HC1+H) 實施例131 N_曱基_N_[(3R，4R )_3_(3_甲基11 塞吩-2-基）旅β定-4-基] -3, 5-雙（三氟甲基）苯甲醯胺單鹽酸鹽 使用實施例164所得化合物，以實施例2之相同方式 進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 451 (M-HC1+H) 〇實施例132 4-氣-Ν-甲基-N-{ (3R，4R )-3-[4-(三氟甲基）苯基]派〇定 -4-基}苯曱醯胺單鹽酸鹽 使用實施例165所得化合物，以實施例2之相同方式 進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 397 (M-HC1+H) 實施例133 ^ Ν-曱基-4-(三氟甲基）-N-{(3R*，41〇-3-[4-(三氟曱基）苯 Ο 基]哌啶-4-基}苯甲醯胺單鹽酸鹽 使用實施例166所得化合物，以實施例2之相同方式 進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESH) ： 431 (M-HC1+H) 實施例134 N-曱基-4-嗎啉-4-基-N-K3R' 41〇-3-[4-(三氟曱基）苯基] 哌啶-4-基}苯甲醯胺單鹽酸鹽 使用實施例167所得化合物，以實施例2之相同方式 249 320756 200930713 進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) ： 448 (M-HC1+H) 實施例135 N-甲基-N-[(3R，4R)-3-苯基哌啶-4-基]-3, 5-雙（三氟曱基） 苯曱醢胺單鹽酸鹽 使用實施例173所得化合物，以實施例2之相同方式 進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) ： 431 (M-HC1+H) 〇實施例136 3-溴-N-曱基-N-[(3R，4R)-3-苯基哌啶-4-基]-5-(三氟曱 基）苯甲醯胺單鹽酸鹽 使用實施例174所得化合物，以實施例2之相同方式 進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI+) : 441 (M-HC1+H) 實施例137a ^ 4-氯-N-[(3R, 4R)-3-(3, 4-二氯苯基）哌啶-4-基]-Ν-甲基 ❹ 苯甲醯胺單鹽酸鹽 於實施例168所得（3R，4R)-4-{[(4-氣苯基）羰基](甲 基）胺基}·_3-(3, 4-二氯苯基）旅π定-I-叛酸第三丁 S旨（700 mg)之乙酸乙酯（5 mL)溶液中，添加4Ν氯化氫/乙酸乙酯溶 液（5 mL)，此混合物於50°C攪拌4小時。減壓濃縮反應混 合物，過濾收集沉澱，得到標題化合物。 MS(ESI + ) ： 397 (M-HC1+H) 實施例137b 250 320756 200930713 4-氯-N-[(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）旅 〇定-4-基]-N-乙基 苯甲醯胺單鹽酸鹽 使用實施例175所得化合物，以參考例59之相同方式 進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) : 411 (M-HC1+H) 實施例138 (3炚4尺〇-4-[{[3-溴-5-(三氟甲基）苯基]羰基}(曱基）胺 基]-3-(3, 4-二氯苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 〇 使用參考例26所得化合物，以實施例1之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI-f) ： 553 (M-tBu+2H) 實施例139 (3R'4I〇-4-[{[3-溴-5-(三氟甲基）苯基]羰基}(甲基）胺 基]-3-(3-氟曱基苯基）π辰咬-1-叛酸第三丁酉旨 使用參考例27a所得化合物，以實施例1之相同方式 ^ 進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI + ) : 517 (M-$11+210 實施例140 (3^，41〇-4-[{[3-溴-5-(三氟曱基）苯基]羰基}(甲基）胺 基]_3-(4-氟-3-甲基苯基）σ辰咬-1-缓酸第三丁酉旨 使用參考例28a所得化合物，以實施例1之相同方式 進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) ： 517 (Μ-^+2Η) 實施例141 251 320756 200930713 (31^，41〇-4-[{[3,5-雙（三氟甲基）苯基]羰基}(甲基）胺基] -3-(3-氟-4-甲基苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例27b所得化合物，以實施例1之相同方式 進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI + ) ： 507 (Μ-ύΒυ+2Η) 實施例142. (31^，41〇-4-[{[3,5-雙（三氟甲基）苯基]羰基}(曱基）胺基] -3-(4-氟-3-甲基苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 〇 使用參考例28b所得化合物，以實施例1之相同方式 進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESH) ： 507 (M-tBu+2H) 實施例143 (31^，4〇-4-[{[3,5-雙（三氟甲基）苯基]羰基}(曱基）胺基] -3-(4-氟苯基）旅°定-1-缓酸第三丁醋 使用參考例29所得化合物，以實施例1之相同方式進 ^ 行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESH) ： 493 (M-tBu+2H) 實施例144 (3匕41〇-4-[{[3-溴-5-(三氟甲基）苯基]羰基}(曱基）胺 基]-3-(4-氟苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例30所得化合物，以實施例1之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 459 (M-Boc+2H) 實施例145 252 320756 200930713 (3R'4i〇-4-[{[3-溴-5-(三氟曱基）苯基]羰基}(曱基）胺 基]-3-(4-曱氧苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例31所得化合物，以實施例1之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 471 (M-Boc+2H) 實施例146 (3R'4R>4-[{[3, 5-雙（三氟甲基）苯基]羰基}(f基）胺基] -3-(4-甲氧苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 〇 使用參考例32所得化合物，以實施例1之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) ： 461 (M-Boc+2H) 實施例147 (31^，41〇-4-[{[3,5-雙（三氟甲基）苯基]羰基}(曱基）胺基] -3-(4-甲基苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例33所得化合物，以實施例1之相同方式進 ^ 行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) ： 445 (M-Boc+2H) 實施例148 (3^41〇-4-[{[3-溴-5-(三氟曱基）苯基]羰基}(曱基）胺 基]-3-(4-甲基苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例35所得化合物，以實施例1之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 455 (M-Boc+2H) 實施例149 253 320756 200930713 (3RUi〇-4-[{[3, 5-雙（三氟甲基）苯基]羰基}(甲基）胺基] -3-(3, 5-二氯苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例37所得化合物，以實施例1之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI + ) ： 543 (M-iBu+2H) 實施例150 (3匕41〇-4-[{[3,5-雙（三氟甲基）苯基]羰基}(曱基）胺基] -3-(4-氯苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 〇 使用參考例34所得化合物，以實施例1之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) : 465 (M-Boc+2H) 實施例151 (3RUR〇-4-[{[3,5-雙（三氟甲基）苯基]羰基}(曱基）胺基] -3-(3-氯苯基）〇辰咬-1_叛酸第三丁酯 使用參考例49所得化合物，以實施例1之相同方式進 ^ 行反應與純化，製得標題化合物。 〇 MSCESI + ) ： 509 (M-tBu+2H) 實施例152 (31^，41〇-4-[{[3,5-雙（三氟曱基）苯基]羰基}(曱基）胺基] -3~(4-漠苯基）旅〇定-1 -叛酸第三丁酉旨 使用參考例47所得化合物，以實施例1之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) ： 509 (M-Boc+2H) 實施例153a 254 320756 200930713 (3ίΤ，4R#)-3-(4-溴苯基）-4-[ {[3-溴-5-(三氟曱基）苯基] 羰基}(甲基）胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例48所得化合物，以實施例1之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) : 519 (M-Boc+2H) 實施例153b (3R'4I〇-4-[ {[3-溴-5-(三氟曱基）苯基]羰基}(甲基）胺 基]-3-(4-氯苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 〇 使用參考例36所得化合物，以實施例1之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI + ) : 475 (M-Boc+2H) 實施例154 (3R，4R )-4-[甲基（°塞吩-2-基幾基）胺基]-3-苯基π辰咬-1-羧酸第三丁酯 使用參考例38所得化合物，以實施例1之相同方式進 ^ 行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI + ) ： 301 (M-Boc+2H) 實施例155 (3豉4R3-3-(3-氯-4-曱基苯基）-4-{ [ (4-氯苯基）羰基] (甲基）胺基}派咬叛酸第三丁酉旨 使用參考例39所得化合物，以實施例1之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) ： 421 (M-iBu+2H) 實施例156 255 320756 200930713 (3R' 41〇-3-(4-氯-3-曱基苯基）-4-{[(4-氯苯基）幾基] (甲基）胺基}哌啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例40所得化合物，以實施例1之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) ： 421 (M-iBu+2H) 實施例157 (3R' 41〇-4-{[(4-氣苯基）幾基](甲基）胺基}-3-(2-曱基 苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 〇 使用參考例41所得化合物，以實施例1之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESH) ： 387 (Μ-ύΒυ+2Η) 實施例158 (31?\41〇-4-{[(4-氯苯基）羰基](甲基）胺基}-3-(4-氟-2-曱基苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例42所得化合物，以實施例1之相同方式進 ^ 行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 405 (M-iBu+2H) 實施例159 (3R，4R )-3-（4-溴苯基）-4-{[(4-曱氧苯基）幾基](曱基） 胺基}哌啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例46所得化合物，以實施例1之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI + ) ： 447 (M-iBu+2H) 實施例160 256 320756 200930713 (3R，4R*)-4-[ {[3-溴-5-(三I曱基）苯基]裁基}(曱基）胺 基]-3-苯基哌啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例50所得化合物，以實施例1之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 441 (M-Boc+2H) 實施例161 (3R*，4ί〇-3-(4-氯苯基）-4-[ {[4-氟-3-(三氟*甲基）苯基] 羰基}(甲基）胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯 ❹ 使用參考例53所得化合物，以實施例1之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 415 (M-Boc+2H) 實施例162 (3R，4R*)-3-(4-氯苯基）-4-[ {[4-氯-3-(三氟曱基）苯基] 羰基}(甲基）胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例54所得化合物，以實施例1之相同方式進 ^ 行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI+) ： 431 (M-Boc+2H) 實施例163 (3R'4R*)-4-[{[4-氯-3-(三氟曱基）苯基]羰基}(甲基）胺 基]苯基）旅^定-1-叛酸第三丁酉旨 使用參考例55所得化合物，以實施例1之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) ： 415 (M-Boc+2H) 實施例164 257 320756 200930713 (3R'4I〇-4-[{[3, 5-雙（三氟甲基）苯基]羰基}(甲基）胺基] -3-(3-曱基噻吩-2-基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例79所得化合物，以實施例1之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI + ) : 495 (MJBU+2H) 實施例165 (3R，4R )-4-{[(4-氯苯基）幾基](甲基）胺基}-3-[4-(三H 甲基）笨基]哌啶-1-羧酸第三丁酯 〇 使用參考例65所得化合物，以實施例1之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESH) : 441 (Μ-%ι+2Η) 實施例166 (3R' 4f〇-4-(甲基{[4-(三氟曱基）苯基]羰基}胺基）-3-[4-(三氟甲基）苯基]哌啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例66所得化合物，以實施例1之相同方式進 Q 行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESH) ： 475 (Μ-ύΒυ+2Η) 實施例167 (3R，4R )-4-·[曱基[(4-嗎嚇 -4-基苯基）幾基]胺基}-3-[4-(三氟曱基）苯基]哌啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例67所得化合物，以實施例1之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 492 (M-iBu+2H) 實施例168 258 320756 200930713 (3141〇-4-{[(4-氯苯基）羰基](甲基）胺基}—3_(3,4_二氯 苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 〇°C下，於參考例43所得（3R，4R)-4-{[(4-氯苯基）羰 基]胺基卜3-(3, 4-二氯苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯（7〇〇 mg)之DMF (5 mL)溶液中’添加氫化鈉（6〇%油中，H5 mg)， 攪拌此混合物15分鐘。然後’添加曱基碘（45〇 ，此混 合物於室溫授拌14小時。於反應混合物中加水，生成之產 物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及食鹽 ^ 水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物以矽膠管柱層 析法純化，得到呈白色粉末之標題化合物（777 mg，100%)。 MS(ESH) ： 441 (Μ-ύΒυ+2Η) 實施例169 (3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-4-{[(4-甲氧苯基）羰基](甲 基）胺基}哌啶-1-羧酸第三丁酯 0C下’於參考例44所得（3R，4R)-3-(3,4-二氯苯基） ❹-4-{[(4-曱氧苯基）羰基]胺基}哌啶-丨_羧酸第三丁酯（7〇〇 mg)之DMF (5mL)溶液中，添加氫化鈉（6〇%油中，116mg)， 攪拌此混合物5分鐘。然後，添加曱基碘（454 μΙ〇，此混 合物於室溫攪拌2小時。於反應混合物中加水，生成之產 物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及食鹽水洗滌，乾燥，減 壓蒸發溶劑。所得殘留物以矽膠管柱層析法純化，得到呈 白色粉末之標題化合物（777 mg, 100%)。 MSCESI+) ： 437 (M-fBu+2H) 實施例170 259 320756 200930713 (3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-4-(甲基{[4-(3-曱基-1H-吼 唑-1-基）苯基]羰基丨胺基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例45所得化合物，以實施例1之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) ： 487 (M-iBu+2H) 實施例171 (3R，41〇-4-[ {[3-溴-5_(三氟1曱基）苯基]幾基}(曱基）胺 基]-3-(4-氯-3-曱基苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 〇 使用參考例51所得化合物，以實施例1之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI + ) : 489 (M-Boc+2H) 實施例172 (3R，4R )-3-(4-氟苯基）-4-[ {[4-氟-3-(三氟甲基）苯基] 羰基}(曱基）胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例52所得化合物，以實施例1之相同方式進 ^ 行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI + ) ： 399 (M-Boc+2H) 實施例173 (3尺，41〇-4-[{[3,5-雙（三氟曱基）苯基]羰基}(曱基）胺基] -3-苯基哌啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例56所得化合物，以實施例1之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI + ) ： 431 (M-Boc+2H) 實施例174 260 320756 200930713 (3尺，41〇-4-[{[3-溴-5-(三氟甲基）苯基]羰基}(甲基）胺基] -3-苯基哌啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例57所得化合物，以實施例1之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI + ) ： 441 (M-Boc+2H) 實施例175 (3R，4R)-4-{[(4-氯苯基）幾基](乙基）胺基}-3-（3, 4-二氯 苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 ❹ 使用參考例43所得化合物與碘乙烷，以實施例1之相 同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 511 (M+H) 實施例176 (3S' 4R〇-3-{[(4-氯苯基）羰基](甲基）胺基卜4-(3, 4-二 氯苯基）吡咯啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例68所得化合物，以實施例1之相同方式進 ^ 行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESH) ： 427 (M-tBu+2H) 實施例177 (3S，4R)-3-{[(4-氣苯基）幾基](曱基）胺基}4-二氣 苯基）吡咯啶-1-羧酸第三丁酯 使用參考例80所得化合物，以實施例1之相同方式進 行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) ： 427 (Μ-ύΒυ+2Η) 實施例178 261 320756 4- 200930713 N-[(3R'4R*)-1-[(卜乙醯基哌啶〜4 f、 疋4~基）羰基]-3-(3, 氯苯基）痕咬-4-基]-N-曱基呋喃-2〜甲酿胺 於參考例25所得化合物（24 7 m、 、 ， f呢）、2-呋喃甲酸（6 7 mg)與三乙胺（8.3此）之DMF(1.5 mLV为 ' 溶液中，添加WSC · HC1(13.7 mg)與 H0Bt(9.8 mg，7? η ιχ ⑽〇 1) ’此混合物於室 溫攪拌16小時。將反應混合物倒入光 、 N T ’生成之產物以乙 酸乙醋萃取。有機層讀和碳酸Μ水溶液及食鹽水洗 Ο Ο 留物以製備性肌^純化， 濃縮溶洗液，得到標題化合物（1U mg)。 MS(ESI + ) ： 506 (M+H) 實施例179 N-[(3R*，4R*H-[(1-乙醯基+基）縣]_3_(34 一二 氯苯基）娘°定-4-基]-Ν-曱基嘆吩~3~甲酿胺 使用參考例25所得化合物與雀略Q & △ . ，、番吩~3~羧酸，以實施例 178之相同方式進行反應與純化’製得標題化合物。 MSCESI+) ： 522 (M+H) ° 實施例180 N-[(3R*，4R*)-1-[(1-乙醯基0底咬-4-基）幾基]_3_(3 4一 - 氯苯基）派咬-4-基]-3-氟-N-甲基苯甲酿胺 使用參考例25所得化合物與3-氟苯甲酸，以實施例 178之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) ： 534 (M+H) 實施例181 N-[(3R' 4R*)-1-[(1-乙酸基娘°定-4-基）幾基]_3_(3, 4-二 320756 262 200930713 氯苯基）哌啶-4-基]-4-氰基-N-甲基苯甲醯胺 使用參考例25所得化合物與4-氰基苯曱酸，以實施 例178之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) : 541 (M+H) 實施例182 N-[(3R' 4Ι〇-1-[α-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二 氯苯基）哌啶-4-基]-2-氰基-Ν-甲基苯曱醯胺 使用參考例25所得化合物與2-氰基苯曱酸，以實施 〇 例178之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESH) ： 541 (M+H) 實施例183 N-[(3R' 4f〇-卜[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二 氯苯基）哌啶-4-基]-N-甲基-1H-吲哚-5-曱醯胺 使用參考例25所得化合物與111-,°朵-5-叛酸，以實 施例178之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 ^ MS(ESI + ) ： 555 (M+H) 實施例184 N-[(3R，4R )-l-[(l -乙酸基派°定-4-基）幾基]-3-(3，4-二 氯苯基）π底咬-4-基]-N-曱基_1 Η_π引π朵-2_曱酿胺 使用參考例25所得化合物與^-吲嗓·^-叛酸，以實 施例178之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 555 (Μ+Η)-實施例185 Ν-[(3^，4R*)-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二 263 320756 200930713 氯苯基）旅°定-4-基]-N-曱基-1Η-°引α·^_3 -曱酿胺 使用參考例25所得化合物與1Η-吲哚-3-羧酸，以實 施例178之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) ： 555 (Μ+Η) 實施例186 N-[(3R，4R )-1-[(1-乙酿基旅〇定-4-基）凝基]-3-(3, 4-二 氯苯基）哌啶-4-基]-4-第三丁基-N-曱基苯甲醯胺 使用參考例25所得化合物與4-第三丁基苯曱酸，以 〇 實施例178之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESH) ： 572 (M+H) 實施例187 4-(乙醯基胺基）-N-[(3R\ 4ί〇-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基） 羰基]-3-(3, 4-二氯苯基）哌啶-4-基]-Ν-曱基苯曱醯胺 使用參考例25所得化合物與4-乙醯胺苯曱酸，以實 施例178之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 ^ MSCESI + ) ： 573 (Μ+Η) 實施例188 4-{[(3R*，4R*)-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二 氯苯基）哌啶-4-基](曱基）胺曱醯基}苯甲酸甲酯 使用參考例25所得化合物與對酞酸單甲酯，以實施例 178之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI + ) ： 574 (Μ+Η) 實施例189 N-[(3R' 4ί〇-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二 264 320756 200930713 氯苯基）旅唆-4-基]-2, 5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺 使用參考例25所得化合物與2, 5-二甲氧笨甲酸，、 實施例178之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI+) : 576 (M+H) 實施例190 N-[(3R'4R*)-l~[(i-乙醯基口底咬-4-基）幾基]4 _ 氯苯基）哌啶-4-基]-3, 5-二氯-N-甲基苯甲醯胺 ’ 使用參考例25所得化合物與3,5-二氣苯甲酸，以實 ❹施例Π8之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI + ) : 584 (M+H) 實施例191 N-[(3R' 4R*)-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]—3-(3, 4-二 氯苯基辰咬_4-基]-N-甲基-4-胺績酿基苯甲酿胺 使用參考例25所得化合物與4-羧基苯續醯胺，以實 施例Π8之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 ^ MS(ESI+) : 595 (M+H) 實施例192 N-[(3R'4i〇-l-[(l-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3,4-二 氯苯基）〇底咬-4-基]-N-曱基-4-(三氟甲氧基）苯曱醯胺 使用參考例25所得化合物與4-(三說甲氧基）苯曱 酸，以實施例178之相同方式進行反應與純化，製得標題 化合物。 MS(ESI+) ： 600 (M+H) 實施例193 265 320756 200930713 N-[(3R' 4f〇-卜[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二 氯苯基）哌啶-4-基]-3, 4, 5-三曱氧基-N-甲基苯甲醯胺 使用參考例25所得化合物與3, 4, 5-三曱氧苯曱酸， 以實施例178之相同方式進行反應與純化，製得標題化合 物。 MS(ESH) ： 606 (M+H) 實施例194 N-[(3R' 4R〇-l-[(l-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3,4-二 〇 氯苯基）哌啶-4-基]-2-氟-N-甲基苯甲醢胺 使用參考例25所得化合物與2-氟苯曱酸，以實施例 178之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESH) ： 534 (M+H) 實施例195 N-[(3R' 4ί〇-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3,4-二 氯苯基）哌啶-4-基]-3-氰基-N-曱基苯曱醯胺 q 使用參考例25所得化合物與3-氰基苯曱酸，.以實施 例178之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) ： 541 (M+H) 實施例196 N-[(3R' 4ί〇-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3,4-二 氯苯基）哌啶-4-基]-N-曱基呋喃-3-曱醢胺 使用參考例25所得化合物與3-呋喃甲酸，以實施例 178之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESH) ： 506 (M+H) 266 320756 200930713 實施例197 N-[(3R*，4Ι〇-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二 氯苯基）哌啶-4-基]-N，2-二甲基苯甲醯胺 使用參考例25所得化合物與鄰甲基苯甲酸，以實施例 178之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESH) ： 530 (M+H) 實施例198 N-[(3R'4I〇-l-[(l-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3,4-二 ® 氣苯基）派°定-4-基]-N，3-二甲基苯曱德胺 使用參考例25所得化合物與間曱基苯甲酸，以實施例 178之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESH) ： 530 (M+H) 實施例199 1^-[(犯，41〇-1-[(1-乙酿基13底咬-4_基）幾基]-3-(3,4-二 氯苯基）哌啶-4-基]-N-甲基-1H-咪唑-4-甲醯胺三氟乙酸 Μ ❹ 使用參考例25所得化合物與咪唑-4-羧酸，以實施例 178之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) : 506 (M-TFA+H) 實施例200 N-[(3R，4R )-1-[(1~ 乙酿基旅α定-4-基）幾基]_3-(3,4-二 氯苯基）哌啶-4-基]-Ν-曱基吡啶-3-曱醯胺三氟乙酸鹽 使用參考例25所得化合物與菸鹼酸，以實施例178之 相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 267 320756 200930713 MS(ESI+) : 517 (M-TFA+H) 實施例201 N-[(3R，4R )-l-[(l -乙酸基旅咬-4-基）幾基]-3-（3, 4-二 氯苯基）哌啶-4-基]-N-曱基吡啶-2-曱醯胺三氟乙酸鹽 使用參考例25所得化合物與吡啶羧酸，以實施例178 之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI+) ： 517 CM-TFA+H) 實施例202 〇 N-[(3R'4I〇-l-[U-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3,4-二 氯苯基）哌啶-4-基]-N-曱基吡啶-4-曱醯胺三氟乙酸鹽 使用參考例25所得化合物與異菸鹼酸，以實施例178 之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) ： 517 (M-TFA+H) 實施例203 ^ 氯苯基）哌啶-4-基]-6-氯-N-曱基吡啶-3-曱醯胺三氟乙酸 鹽 使用參考例25所得化合物與6-氯菸鹼酸，以實施例 178之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI + ) ： 551 (M-TFA+H) 實施例204 N-[(3R，4R )_1_[(1-乙酸基_°底咬-4-基）幾基]-3-(3, 4-二 氯苯基）哌啶-4-基]-4-(二曱胺基）-N-曱基苯甲醯胺三氟 乙酸鹽 268 320756 200930713 使用參考例25所得化合物與4-二甲胺基苯甲酸，以 實施例178之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 559 (M-TFA+H) 實施例205 N-[(3R*，4R*)-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3,4-二 氯苯基）哌啶-4-基]-5-氯-N-甲基吡啶-2-曱醯胺三氟乙酸 鹽 使用參考例25所得化合物與5-氯吡啶-2-羧酸，以實 〇 施例178之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESH) ： 551 (M-TFA+H) 實施例206 N-[(3R*，4f〇-l-[(l-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3,4-二 氯苯基）哌啶-4-基]-3-氰基-5-氟-N-曱基苯甲醯胺 使用參考例25所得化合物與3-氰基-5-氟苯曱酸，以 實施例178之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 ^ MS(ESI+) : 559 (M+H) 實施例207 N-[(3R' 4f〇-l-[(l-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3,4-二 氯苯基）哌啶-4-基]-3-氣-N-曱基-5-(三氟甲基）苯曱醯胺 使用參考例25所得化合物與3-氯-5-(三氟曱基）苯曱 酸，以實施例178之相同方式進行反應與純化，製得標題 化合物。 MSCESI+) ： 618 (M+H) 實施例208 269 320756 200930713 N-[(3R*，4Ι〇-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二 氯苯基）哌啶-4-基]-5, 6-二氯-N-曱基吡啶-3-甲醯胺三氟 乙酸鹽 使用參考例25所得化合物與5, 6-二氯菸鹼酸，以實 施例178之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI + ) ： 584 (M-TFA+H) 實施例209 N-[(3R' 4Ι〇-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二 〇 氯苯基）哌啶-4-基]-2, 6-二氯-N-曱基吡啶-3-甲醯胺三氟 乙酸鹽 使用參考例25所得化合物與2, 6-二氯菸鹼酸，以實 施例178之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 584 (M-TFA+H) 實施例210 Ν-[(3Κ，4Ι〇-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二 ^ 氯苯基）哌啶-4-基]-3, 5-二氟-Ν-甲基吡啶-2-曱醯胺三氟 乙酸鹽 使用參考例25所得化合物與3, 5-二氟°比唆-2-幾_酸， 以實施例178之相同方式進行反應與純化，製得標題化合 物。 MSCESI + ) ： 553 (M-TFA+H) 實施例211 N-[(3R'4R*)-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二 氯苯基）哌啶-4-基]-N，6-二曱基吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸 270 320756 200930713 使用參考例25所得化合物與6-曱基菸鹼酸，以實施 例178之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI + ) ： 531 (M-TFA+H) 實施例212 N-[(3R\ 410-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二 氯苯基）哌啶-4-基]-4-環己基-N-曱基苯曱醯胺 使用參考例25所得化合物與4-環己基苯曱酸，以實 〇 施例178之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESH) ： 598 (M+H) 實施例213 N-[(3R，4R )-1-[〇 -乙酿基旅。定-4-基）幾基]-3-(3, 4-二 氯苯基）哌啶-4-基]-4-乙基-N-曱基苯甲醯胺 使用參考例25所得化合物與4-乙基苯曱酸，以實施 例178之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 ^ MSCESI+) ： 544 (M+H) 實施例214 N-[(3R'4I〇-l-[(l-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3,4-二 氯苯基）哌啶-4-基]-3, 4-二氣-N-曱基苯曱醯胺 使用參考例25所得化合物與3, 4-二氯苯甲酸，以實 施例178之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI+) : 584 (M+H) 實施例215 N-[(3R，4R )-l-[(1-乙酿基旅咬-4-基）幾基]_3-(3，4-二 271 320756 200930713 氯苯基）哌啶-4-基]-N，3, 5-三甲基苯曱醯胺 使用參考例25所得化合物與3, 5-二曱基苯甲酸，以 實施例178之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 544 (M+H) 實施例216 N-[(3R' 4ί〇-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二 氯苯基）哌啶-4-基]-Ν-甲基-1Η-吡咯-2-曱醯胺 使用參考例25所得化合物與吡咯-2-羧酸，以實施例 〇 178之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 505 (Μ+Η) 實施例217 N-[(3R' 4Ι〇-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二 氯苯基）哌啶-4-基]-N-甲基聯苯-3-甲醯胺 使用參考例25所得化合物與3-聯苯曱酸，以實施例 178之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 ^ MS(ESH) ： 592 (M+H) 實施例218 N-[(3R' 4Ι〇-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二 氯苯基）哌啶-4-基]-N，2-二曱基-1H-苯并咪唑-5-曱醯胺 三氟乙酸鹽 使用參考例25所得化合物與2-曱基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，以實施例178之相同方式進行反應與純化，製得標 題化合物。 MSCESI+) ： 570 (M-TFA+H) 272 320756 200930713 實施例219 ]^-[(31^，41〇-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3,4-二 氯苯基）旅唆-4-基]-4-(二氟甲氧基）-N-甲基苯甲醯胺 使用參考例25所得化合物與4-(二氟曱氧基）苯甲 酸，以實施例178之相同方式進行反應與純化，製得標題 化合物。 MSCESI+) ： 582 (M+H) 實施例220 ® N-[(3R*，4R*)-1-[(1-乙醯基娘唆-4-基）幾基]一3-(3, 4-二 氯苯基）派咬-4-基]-N-曱基苯-1，4-二-曱醯胺 使用參考例25所得化合物與對献酸單醯胺，以實施例 178之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 559 (M+H) 實施例221 N-[(3R，4R )-1-[(1_ 乙酿基旅咬-4-基）幾基]-3-(3, A-- 0 氯苯基）n底咬-4-基]-N-甲基-1Η-°比嗤-4-曱酿胺三氣乙酸 鹽 使用參考例25所得化合物與1H-吡唑-4-綾酸，以實 施例178之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 506 (M-TFA+H) 實施例222 N-[(3R' 4I〇-i-[(i-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二 氯苯基）哌啶-4-基]-N-曱基-1H-吡咯-3-曱醯胺 使用參考例25所得化合物與1H-吡咯-3-羧酸，以實 320756 273 200930713 施例178之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) ： 505 (M+H) 實施例223 N-[(3R' 4R*)-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3,4-二 氯苯基）旅咬-4-基]甲基-2，1，3_苯弁π塞二β坐-4 -曱酿胺 使用參考例25所得化合物與2, 1，3-苯并噻二唑-4-羧 酸，以實施例178之相同方式進行反應與純化，製得標題 化合物。 〇 MS(ESI + ) : 574 (Μ+Η) 實施例224 N-[(3R，4R )-1-[(1-乙酿基^辰咬-4-基）幾基]-3-(3,4-二 氯苯基）π辰咬-4-基]-5-氯-N-甲基-1H-苯并味唾-2 -甲酿胺 使用參考例25所得化合物與5-氯-1Η-苯并咪唑-2-羧 酸，以實施例178之相同方式進行反應與純化，製得標題 化合物。 ^ MS(ESH) ： 590 (M+H) 實施例225 1^-[(3尺，41〇-1-[(1-乙酿基旅〇定-4-基）幾基]-3-(3,4-二 氯苯基）哌啶-4-基]-3-溴-N-曱基-5-(三氟曱基）苯曱醯胺 使用參考例25所得化合物與3-溴-5-(三氟曱基）苯曱 酸，以實施例178之相同方式進行反應與純化，製得標題 化合物。 MS(ESI + ) ： 662 (M+H) 實施例226 274 320756 200930713 N-[(3R*，4f〇-l-[(l-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二 氯苯基）哌啶-4-基]-5-(苯曱氧基）-2-曱氧基-N-曱基苯曱 醯胺 使用參考例25所得化合物與5-(苯曱氧基）-2-曱氧苯 甲酸，以實施例178之相同方式進行反應與純化，製得標 題化合物。 MS(ESI + ) : 652 _) 實施例227 〇 N-[(3R' 4R*)-卜[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二 氯苯基）哌啶-4-基]-5-(4-氣苯基）-N-甲基-1H-吼唑-3-曱 醯胺三氟乙酸鹽 使用參考例25所得化合物與5-(4-氯苯基）-1Η-吼唑 -3-羧酸，以實施例178之相同方式進行反應與純化，製得 標題化合物。 MSCESI + ) ： 616 (M-TFA+H) ^ 實施例228 N-[(3R' 41〇-卜[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3,4-二 氯苯基）哌啶-4-基]-2-甲氧基-N-甲基-5-[5-(三氟甲基） -1H-四唑-1-基]苯甲醯胺 使用參考例25所得化合物與2-甲氧基-5-[5-(三氟甲 基）-1Η_四σ坐-1-基]苯甲酸，以實施例178之相同方式進行 反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) ： 682 (Μ+Η) 實施例229 275 320756 200930713 N-[(3R' 41〇-1_[(卜乙酿基派啶-4-基）羰基]一3-(3, 4〜二 氣苯基）〇底咬-4-基]-N，4-二曱基-1，2, 3-嘆二唾-5-甲驢鞍 使用參考例25所得化合物與4-甲基-1,2, 3-嗔二嘴 -5-羧酸，以實施例178之相同方式進行反應與純化，製得 標題化合物。 MS(ESH) ： 538 (M+H) 實施例230 N-[(3R' 4Ι〇-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]_3—(3, 4〜二 〇 氯苯基）哌啶-4-基]-N-曱基[1，2, 4]***并[1，5-a]嘧啶 -2-甲醯胺三氟乙酸鹽 使用參考例25所得化合物與[ι，2,4]***并[l，5〜a] 嘧啶-2-羧酸，以實施例178之相同方式進行反應與純化， 製得標題化合物。 MSCESI+) ： 558 (M-TFA+H) 實施例231 ❹ N-[(3R*，4R*)-1-[(1-乙醯基娘啶-4_基）羰基]_3_(3,4 〜二 氯苯基）旅。定-4-基]-N-曱基聯笨一2_曱醯胺 0 C下，於參考例25所得化合物（〇. 〇52 g)、2-聯笨曱 酸（0.050 g)與DEPC(38 μ!〇之DMF(3 mL)溶液中，添加三 乙胺（42 μΙ〇，此混合物於室溫攪拌隔夜。將反應混合物^ 入水中’生成之產物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸 氳鈉水溶液、水、1Μ KHS〇4水溶液及食鹽水洗滌，乾燥， 減壓蒸發溶劑。所得殘留物以矽膠管柱層析法純化（nh Chromatorex)(溶劑；50—100%乙酸乙酯/己烷），得到呈白 320756 276 200930713 色粉末之標題化合物（0.052 g，70%)。 MSCESI + ) ： 592 (M+H) 實施例232 N-[(3R，4R )-1_[(1-乙酿基娘°定-4-基）叛基]-3-(3 -氯-4-甲基苯基）哌啶-4-基]-4-氯-N-甲基苯甲醯胺 使用實施例109所得化合物，以實施例3之相同方式 進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESH) ： 530 (M+H) 〇實施例233 N-[(3R' 4R*)-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(4-氯-3-曱基苯基）哌啶-4-基]-4-氯-N-曱基苯甲醯胺 使用實施例110所得化合物，以實施例3之相同方式 進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) ： 530 (M+H) 實施例234 ^ N-[((3R，4R )-1-[(1-乙酿基娘β定-4-基）幾基]-3-(2-甲基 苯基）哌啶-4-基）-4-氯-Ν-甲基苯曱醯胺 使用實施例111所得化合物，以實施例3之相同方式 進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) ： 495 (M+H) 實施例235 N-[(3R' 4Ι〇-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(4-氟-2-甲基苯基）哌啶-4-基]-4-氣-N-甲基苯甲醯胺 使用實施例112所得化合物，以實施例3之相同方式 277 320756 200930713 進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 514 (M+H) 實施例236 N-[(3R' 4R*)-l-[a-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(4-氟苯 基）哌啶-4-基]-3-溴-N-甲基-5-(三氟曱基）苯曱醯胺 使用實施例106所得化合物與1-乙醯基哌啶羧酸，以 實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 612 (M+H) 〇實施例237 N- [(3R，4R )-1-[(1-乙酿基σ辰咬-4-基）幾基]-3-(4-甲氧 苯基）哌啶-4-基]-3-溴-N-曱基-5-(三氟曱基）苯甲醯胺 使用實施例107所得化合物與1-乙醯基哌啶羧酸，以 實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) ： 624 (M+H) 實施例238 ^ Ν-[(3Κ，4Ι〇-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(4-甲氧 苯基）哌啶-4-基]-N-曱基-3, 5-雙（三氟甲基）苯曱醯胺 使用實施例180所得化合物與1-乙醯基哌啶羧酸，以 實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 614 (M+H) 實施例239 N-[(3R，4R )-1-[(1-乙酿基旅咬-4-基）叛基]-3-(4-溴苯 基）哌啶-4-基]-4-曱氧基-N-曱基苯曱醯胺 使用實施例119所得化合物，以實施例3之相同方式 278 320756 200930713 進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI + ) ： 556 (M+H) 實施例240 4_[(3R*，4R*)-l-[(1-乙醯基派淀-4-基）艘基]~4-{ [(4-甲 氧苯基）羰基](曱基）胺基}哌啶-3-基]苯曱酸甲醋 於80°C ’ 一氧化碳氛圍（1〇 atm)下，攪拌實施例239 所得化合物（0.50 g)、雙（二苯膦基）二茂鐵（dppf)(0.099 g)、Pd(OAcM〇. 040 g)與三乙胺（248 μΙ〇於甲醇（1〇 mL) ❹與DMF(10 mL)中之混合物12小時。將反應混合物倒入水 中，生成之產物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化錄水 溶液及食鹽水洗滌，予以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法 純化（NH Chromatorex)(溶劑梯度；1〇—33%乙酸乙醋/己 烷），得到呈白色粉末之標題化合物（0.31 g，63%)。 MS(ESH) : 536 (M+H) 實施例241 4-[(3R*，4R*)-1-[(1-乙醢基派咬-4-基）幾基]-4-{[(4一 甲 氧苯基）羰基](甲基）胺基}哌啶-3-基]苯曱酸 於實施例240所得化合物（〇.20 g)之曱醇（3 mL)溶液 中，添加1N氫氧化鈉水溶液（3 mL)，此混合物於5〇。(：授 拌2小時。減壓蒸發曱醇，殘留物以乙酸乙酯萃取。有機 層以水洗滌’予以濃縮’得到呈白色粉末之標題化合物 (0.092 g，47%)。 MS(ESI + ) ： 522 (M+H) 實施例242 320756 279 200930713 N-{(3R*，4R*)-1-[(1-乙醯基哌啶_4_基）羰基卜3__聯苯_4_ 基哌啶-4-基卜4-甲氧基-N-甲基苯曱醯胺 於100°C，氬氣氛圍下，攪拌實施例239所得化合物 (0. 20 g)、本基蝴酸（〇. 066 g)、dppf(〇. 040 g)、Pd(〇Ac)2 (0.008 g)與碳酸鉀（〇. 050 g)於甲苯（3 mL)、水（〇 3 mL) 與DMF(1 mL)中之混合物l〇小時。將反應混合物倒入水中， 生成之產物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶 液及食鹽水洗滌，予以濃縮。其殘留物以矽膠管柱層析法 ❹純化（關Chromatorex)(溶劑梯度；65—95%乙酸乙醋/己 烷）’得到呈白色粉末之標題化合物（〇.丨2 g，61%)。 MS(ESI+) ： 554 (M+H) 實施例243 N-[(3R*，4R*)-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(4-環丙 基苯基）旅σ定-4-基]-4-曱氧基-N-曱基苯曱酿胺 使用實施例239所得化合物與環丙基硼酸（〇. 〇66 g)， 0 以實施例242之相同方式進行反應與純化，製得標題化合 物。 MS(ESI+) : 518 (M+H) 實施例244 N-[(3R' 4R*)-1-[(1-乙酿基派咬-4-基）幾基]_3-(4-溴苯 基）派淀-4-基]甲基_3, 雙（三氟*甲基）笨曱藥胺 使用實施例12 3所得化合物與1 -乙酿基π底咬缓酸，以 實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) : 662 (M+H) 320756 280 200930713 實施例245 N- [ (3R' 4ί〇-1 - [ (1 -乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(4-溴苯 基）哌啶-4-基]-3-溴-N-甲基-5-（三氟曱基）苯曱醯胺 使用實施例124所得化合物與1-乙醯基哌啶羧酸，以 實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) ： 672 (M+H) 實施例246 Ν-[(3Κ\4Κ)-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3-曱基 〇 噻吩-2-基）哌啶-4-基]-N-曱基-3, 5-雙（三氟甲基）苯甲醯 胺 使用實施例131所得化合物，以實施例3之相同方式 進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 604 (M+H) 實施例247 N-U3R' 4Ι〇-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-[4-(三氟 ^ 曱基）苯基]哌啶-4-基}-4-氯-N-曱基苯曱醯胺 使用實施例132所得化合物，以實施例3之相同方式 進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 550 (M+H) 實施例248 N-{(3R\ 4ί〇-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-[4-(三氟 曱基）苯基]哌啶-4-基}-1曱基-4-(三氟曱基）苯甲醯胺 使用實施例133所得化合物，以實施例3之相同方式 進行反應與純化，製得標題化合物。 281 320756 200930713 MS(ESH) : 584 (M+H) 實施例249 N-{(3R*，4I〇-l-[(l-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3、[4〜（三氣 曱基）苯基]哌啶-4-基}-1甲基-4-嗎啉基笨甲職胺 使用實施例134所得化合物，以實施例3之抑同方式 進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESH) ： 601 (M+H) 實施例250 © N-[(3S'4R*)-1-[(1-乙酿基娘唆-4-基）幾基]4-- 氯苯基）〇比咯咬-3-基]-4-氯-N-曱基苯甲酿胺 使用實施例113所得化合物，以實施例3之相同方式 進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 536 (M+H) 實施例251a N-[(3R，4R)-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3~(3, 4-二氯 苯基）旅β定-4-基]-4-氯甲基苯曱醯胺

U 於實施例137a所得4-氯-N-[(3R，指）-3-(3, 4-二氯苯 基）哌啶-4_基]-N-甲基苯甲醯胺單鹽酸鹽（2〇〇 mg)、卜乙 醯基哌啶-4-羧酸（118 mg)與三乙胺（127 pL)之乙猜（5 mL) 溶液中，添加WSC · HC1(176 mg)與H〇Bt(l4〇 mg)，此混合 物於室溫授拌14小時。將反應混合物倒入水中，生成之二 物以乙酸乙醋萃取。有機層以飽和石炭酸氣納水溶液 水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得施β w ^ 丨件殘留物以矽膠管柱層 析法純化（NH Chromatorex)(溶劑梯；# . & ’ 15—100%乙酸乙酯 320756 282 200930713 /己烷），得到呈白色粉末之標題化合物（113 mg，44%)。 MS(ESH) : 550 (M+H) *H-NMR (CDCh) δ 1. 49-2. 20 (10Η, m), 2. 51-3. 38 (9H, m), 3.74-4.27 (2H,m), 4.47-5.21 (2H, m), 6.70-7.55 (7H,m) 元素分析：C27H30CI3N3O3 實測值 C，58. 59 ; H，5. 70 ; N，7. 51 計算值 C，58. 86 ; H, 5. 49 ; N，7. 63 [a]D25 + 60 . 9 ° (c 0.26，MeOH) ❹實施例251b 1^-[(31?，41〇-1-[(1-乙酿基派淀-4-基）幾基]-3-(3,4_二氯 苯基）0底°定-4-基]-4-氯-N-曱基苯甲醯胺0.5水合物 於實施例251a所得化合物（〇. 96 g)之乙酸乙酯（10 mL) 溶液中，添加己烷（10 mL)，此混合物於室溫攪拌2天或更 久。過濾收集沉澱，得到呈白色結晶粉末之標題化合物 (0. 83 g, 86%) 〇 Q 元素分析：C27H3()Cl3N3〇3 · 0. 5H2〇 實測值 C，58.12 ; H，5.71 ; N，7. 54 計算值 C，57. 92 ; Η, 5.58 ; N, 7. 50 熔點：126-127°C 實施例251c 1[(3^4{〇-1-[(卜乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3,4-二氯 苯基）哌啶-4-基]-4-氣-N-曱基苯曱醯胺單水合物 於實施例251a所得化合物（0. 30 g)之乙酸乙酯（3 mL) 溶液中，添加己烧（2 mL)，此混合物於室溫授拌6〇小時。 320756 283 200930713 過濾收集沉澱，得到呈白色結晶粉末之標題化合物（0.25 g， 83%)。 元素分析.C27H3〇Cl3N3〇3*H2〇 實測值 C，57. 16 ; Η，5·69 ; N，7. 41 計算值 C，57. 00 ; H，5. 67 ; N，7. 39 熔點：113-115°C 實施例252 !^-[(3艮4尺）-1-[(1-乙醢基旅唆-4-基）幾基]-3-(3,4-二氯 〇 苯基）哌啶-4-基]-4-甲氧基-Ν-甲基苯甲醯胺 (步驟1) 於實施例169所得（3R，4R)-3-(3,4-二氣苯基）-4-{[(4-曱氧苯基）羰基](甲基）胺基}哌啶-1-鲮酸第三丁酯 (700 mg)之乙酸乙酯（5 mL)溶液中，添加4N氯化氫/乙酸 乙酯（5 mL)，此混合物於50°C攪拌4小時。減壓濃縮反應 混合物，得到呈白色粉末之（3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-4- ❹ {[(4-曱氧苯基）羰基](曱基）胺基}哌啶單鹽酸鹽（6〇8 mg， 99%)。 MS(ESI+) ： 393 (M-HC1+H) (步驟2) 於步驟1所得化合物（2〇〇 mg)、1-乙酿基π辰咬_4_缓酸 (119 mg)與二乙胺（128 μΙ〇之乙腈（5 mL)溶液中，添加wsc· HC1(178 mg)與H〇Bt(142 mg)，此混合物於室溫授拌Μ小 時。將反應混合物倒入水中，生成之產物以乙酸乙酯萃取。 有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及食鹽水洗滌，乾燥，減壓 320756 284 200930713 蒸發溶劑。所得殘留物以矽膠管柱層析法純化（NH Chromatorex)(溶劑梯度；ι〇θΐ〇〇%乙酸乙酯/己烷），得到 呈白色結晶粉末之標題化合物（118 mg, 46%)。 MSCESI+) ： 546 (M+H) !H-NMR (CDCh) δ 1.63 (3Η, s), 1.70-1.96 (5H,m), 2.11 (3H, s), 2.44-3.48 (8H, m), 3.80 (5H, m), 4.62 (2H, m), 6.73-7.59 (7H,m) 元素分析.C28H33CI2N3O3 實測值 C, 61.51 ; Η, 6.43 ; N, 7. 46 計算值 C, 61.54 ; H，6.09 ; N, 7. 69 [a]D25 +56. 0 ° (c 0. 25, MeOH) 熔點：134-136°C 實施例253 N-[(3R，4R)-1-[(1-乙醯基哌啶一4一基）羰基]_3_(3,4_ 二氯 苯基）旅咬-4-基]-N-甲基-4-(3-曱基-IP比《坐—卜基）苯甲 醯胺 (步驟1) 使用實施例170所得化合物，以實施例丨之相同方式 進打反應與純化，製得呈白色粉末之（3R，4R)_3—(3 4—二^ 苯基）-4-(曱基{[4-(3-曱基-iH-t坐-卜基）苯基]幾基胺 基）哌啶單鹽酸鹽。 MSCESI+) : 443 (M-HC1+H) (步驟2) 使用步驟1所得化合物，以實施例3之相同方式進行 320756 285 200930713 反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) ： 596 (M+H) 實施例254 N-[(3R，4R)-1-[(1-乙酿基0底0定-4-基）幾基]-3-(3, 4-二氯 苯基）哌啶-4-基]-4-氟-N-甲基苯曱醯胺 使用參考例78所得化合物與4-氟苯甲醯氯，以實施 例39之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESH) : 534 (M+H) ❹實施例255 N-[(3R，4R)-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3,4-二氯 苯基）哌啶-4-基]-4-溴-N-曱基苯曱醯胺 使用參考例78所得化合物與4-溴苯曱醯氯，以實施 例39之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESH) : 595 (M+H) 實施例256 八 N-[(3R，41〇-卜[(卜乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二氯 Ο 苯基）哌啶-4-基]-N-曱基聯苯-4-曱醢胺 使用參考例78所得化合物與4-聯苯羰基氯，以實施 例39之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 592 (M+H) 實施例257 N-[(3R，4R)-l-[(l·-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二氯 苯基）哌啶-4-基]-4’ -氰基-4-甲氧基-N-曱基聯苯-3-甲醯 胺 286 320756 200930713 使用參考例78所得化合物與4’-氰基-4-甲氧基聯苯 -3-羧酸，以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標 題化合物。 MSCESI+) ： 647 (M+H) 實施例258 N-[(3R，4R)-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二氯 苯基）哌啶-4-基]-2-甲氧基-N-曱基-5-(三氟曱氧基）苯曱 醯胺 〇 使用參考例78所得化合物與2-甲氧基-5-(三氟曱氧 基）苯甲酸，以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得 標題化合物。 MS(ESH) ： 630 (M+H) 實施例259 N-[(3R, 41〇-1-[(卜乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3,4-二氯 苯基）哌啶-4-基]-4’-氰基-N-曱基-5-(三氟曱基）聯苯-3-π 曱醯胺 使用參考例78所得化合物與4’-氰基-5-(三氟曱基） 聯苯-3-羧酸，以實施例3之相同方式進行反應與純化，製 得標題化合物。 MSCESI+) ： 685 (M+H) 實施例260 N-[(3R，41〇-卜[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二氯 苯基）哌啶-4-基]-1-(4-溴苯基）-3-曱氧基-N-甲基-1Η-η比 唑-4-甲醯胺 287 320756 200930713 使用參考例78所得化合物與1-(4-溴苯基）-3-甲氧基 -1H-。比唑-4-羧酸，以實施例3之相同方式進行反應與純 化，製得標題化合物。 MSCESI + ) ： 690 (M+H) 實施例261 N-[(3R，4R)-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3,4-二氯 苯基）哌啶-4-基]-N-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基）苯甲 醯胺 〇 使用參考例78所得化合物與3-(3-曱基-1H-吡唑-1- 基）苯曱酸，以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得 標題化合物。 MSCESI + ) ： 596 (M+H) 實施例262 N-[(3R，4R)-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3,4-二氯 苯基）哌啶-4-基]-6-溴-N-曱基-2-侧氧J*-l，2-二氫喹啉 ❹ _3-甲酿胺 . 使用參考例78所得化合物與6-溴-2-側氧基-1，2-二 氫喹啉-3-羧酸，以實施例3之相同方式進行反應與純化， 製得標題化合物。 MSCESI+) ： 661 (M+H) 實施例263 N-[(3R，4R)-1-[(1 -乙酿基α辰π定-4-基）幾基]_3-(3, 4-二氯 苯基）哌啶-4-基]-4-氰基-Ν-甲基苯曱醯胺 使用參考例78所得化合物與4-氰基苯甲醯氯，以實 288 320756 200930713 施例39之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESH) ： 541 (M+H) 實施例264 N-[(3R，4ί〇-1-[(ι_乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二氯 苯基）0底咬-4-基]-4-(二甲胺基）-N-甲基苯曱醯胺 使用參考例78所得化合物與4-(二甲胺基）苯曱酸， 以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI + ) : 559 (M+H) 〇實施例265 N-[(3R，4R)-l-[(l-乙醯基哌唆-4-基）羰基]_3_(3, 4_二氯 苯基）乘唆-4-基]-N-甲基-4-(三氟甲基〇苯甲醯胺〇. 5水 合物 (TC下，於參考例78所得（3R，4R)-卜[(卜乙醯基哌啶 -4-基）幾基]-3-(3, 4-二氯苯基）-N~甲基哌啶一4__胺 g)與4-二乳曱基本曱酸（0.083 g)之乙腈（3虹）溶液中 ❹添加DEPC(0. 066 mL) ’此混合物於室溫授摔】時 、 反應混合物中加水，生成之產物以乙酸乙於 •13平取〇有居 以食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物、’ 管柱層析法純化（NH Chromatorex)(溶劑梯戶. 乂石夕膠 又，3〇〜7π〇/τ·

酸乙酯/己烷），得到呈白色粉末之G 4R)-^[c 醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3,4-二氣苯基>辰唆〜& 乙 甲基-4-(三氟甲基）苯甲醯胺（0. 103 g，。、基 ^-NMR CCDCh) δ 1.25-2.11 (9H,m), 2.57-3 5〇 3. 70-4. 20 & 4. 50-5. 00 (total 14H, m) R * & 尊 7.73(7H，m) 320756 289 200930713 所得化合物（0. 32 g)以***（10 mL)/乙酸乙酯（1 mL)/ 水（0. 1 mL)混合物結晶化，得到呈白色結晶粉末之標題化 合物（0. 27 g，85%)。 MSCESI + ) : 584 (M-0. 5MHH)

熔點：122°C 元素分析：C28H3〇Cl2F3N3〇3*0.5H2〇 實測值 C，56. 61 ; H，5. 10 ; N，7. 09 計算值 C，56. 67 ; H，5. 27 ; N，7. 08 〇 [a]D25 +47. 3。（c 0. 25，MeOH) 實施例266 N-[(3R，4R)-：l-[(l-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二氯 苯基）哌啶-4-基]-N-曱基-4-(2-側氧基吡咯啶-1-基）苯曱 醯胺 使用參考例78所得化合物與4-(2-侧氧基吡咯啶-1-基）苯甲酸，以實施例265之相同方式進行反應與純化，製 ^ 得標題化合物。 MS(ESH) : 599 (M+H) 實施例267 N-[(3R，4R)-l-[〇-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二氯 苯基）哌啶-4-基]-N，4-二曱基-3, 4-二氫-2H-1，4-苯并噚 畊-7-甲醯胺 使用參考例78所得化合物與4-甲基-3,4-二氳-2H-1，4-苯并噚畊-7-羧酸，以實施例265之相同方式進行反應 與純化，製得標題化合物。 290 320756 200930713 MSCESI+) ： 587 (M+H) 實施例268 N-[(3R，4R)-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二氯 苯基）哌啶-4-基]-N-曱基-4-嗎啉-4-基苯曱醯胺單水合物 0°C下，於參考例78所得（3R，4R)-1-[(1-乙醯基哌啶 -4-基）幾基]-3-(3, 4-二氯苯基曱基°底咬-4-胺（180 mg)、4-嗎琳-4-基苯曱酸（0. 135 mg)與三乙胺（179 pL)之 DMF(5 mL)溶液中，添加DEPC(110 μ〇，此混合物於室溫 〇 攪拌ίο小時。於反應混合物中加水，生成之產物以乙酸乙 酉旨萃取。有機層以食鹽水洗務，乾燥，減壓蒸發溶劑。所 得殘留物以矽膠管柱層析法純化，得到呈白色結晶粉末之 標題化合物。 MSCESI+) ： 601 (Μ-ΗζΟ+Η) 丽R (CDC13) δ 1. 15-1. 37 (5Η，m)，1. 57-2. 24 (14Η，m)， 2. 57-3. 38 (8H，m)，3.85 (4H，m)，6.58-7. 56 (7H，m)

^ 元素分析：C31H38CI2N4O4 · H2O 實測值 C，59. 88 ; H，6. 47 ; N，8. 79 計算值 C，60. 09 ; H，6. 51 ; N，9. 04 熔點：136-139°C [a]D25 + 59-.5 ° (c 0.25, MeOH) 實施例269 N-[(3R,4R)-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二氯 苯基）哌啶-4-基]-N-曱基-1H-吲哚-2-曱醯胺 使用參考例78所得化合物與1H-吲哚-2-羧酸，以實 291 320756 200930713 施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 555 (M+H) 實施例270 N-[(3R，4R)-l-[(l-乙醯基哌啶-4-基）羰基]一3-(3, 4-二氯 苯基）哌啶-4-基]-N-甲基-1-苯并噻吩-2-甲醯胺 使用參考例78所得化合物與1-苯并噻吩-2-緩酸，以 實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) : 572 (M+H) 〇實施例271 N_[(3R，4R)-l-[(i-乙醯基哌啶-4-基）羰基]_3_(3,4_ 二氯 本基）旅°定—4-基]-N-甲基-4-(4-甲基旅哄-1-基）苯曱胺 使用參考例78所得化合物與4-(4-曱基娘D井-1-基）苯 甲酸，以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題 化合物。 MSCESI+) ： 614 (M+H) ^ 實施例272 N-[(3R，4R)-l-[(i-乙醯基哌啶-4-基）羰基]_3_(3, 4_二氯 苯基）旅啶-4-基]-4-環己基-N-曱基苯曱醯胺 使用參考例78所得化合物與4-環己基苯曱酸，以實 施例231之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI+) ： 598 (M+H) 實施例273 N_[(3R’ 4R)~1-[(1_乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二氣 苯基）旅唆-4-基]-4-(二氟甲氧基）—N-甲基苯甲醯胺 320756 292 200930713 使用參考例78所得化合物與4-(二氟曱氧基）苯甲 酸，以實施例231之相同方式進行反應與純化，製得標題 化合物。 MSCESI + ) ： 582 (M+H) 實施例274 N-[(3R，4R)-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二氣 苯基）σ底唆-4-基]-N-曱基_5_苯基°塞吩_2-曱酿胺 使用參考例78所得化合物與5-苯基噻吩-2-羧酸，以 〇 實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI + ) : 598 (Μ+Η) 實施例275 N-[(3R，4R)-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3,4-二氣 苯基）哌啶-4-基]-4’ -氯-N-甲基-4-(三氟曱氧基）聯苯-3-曱醯胺 使用參考例78所得化合物與4’-氯-4-(三氟曱氧基） q 聯苯-3-羧酸，以實施例3之相同方式進行反應與純化，製 得標題化合物。 MSCESI + ) ： 710 (M+H) 實施例276 N-[(3R，4R)-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二氯 苯基）哌啶-4-基]-2-甲氧基-N-曱基-5-[5-(三氟甲基） -1H-四唑-1-基]苯曱醯胺 使用參考例78所得化合物與2-甲氧基-5-[5-(三氟曱 基）-1Η-四唑-1-基]苯曱酸，以實施例3之相同方式進行反 293 320756 200930713 應與純化，製得標題化合物。 MSCESI + ) ： 682 (M+H) 實施例277 N-[(3R，4R)-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二氯 苯基）α辰咬_4-基]-3-溴-N-曱基-5-(三氟甲基）苯甲酿胺 使用參考例78所得化合物與3-溴-5-三氟曱基苯曱 酸，以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化 合物。 〇 MSCESI + ) ： 662 (M+H) 實施例278 N-[(3R，4R)-：l-[(l-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二氣 苯基）哌啶-4-基]-N-曱基-6-嗎啉-4-基吡啶-3-甲醯胺 使用參考例78所得化合物與6-嗎啉-4-基吡啶-3-羧 酸，以實施例265之相同方式進行反應與純化，製得標題 化合物。 ^ MS(ESH) ： 602 (M+H) 實施例279 N-[(3R，4R)-1-[(1-乙酿基旅咬-4-基）獄基]-3-(3, 4-二氯 苯基）哌啶-4-基]-3-氰基-4-曱氧基-N-甲基苯甲醯胺 使用參考例78所得化合物與3-氰基-4-曱氧苯曱酸， 以實施例265之相同方式進行反應與純化，製得標題化合 物。 MS(ESH) ： 571 (M+H) 實施例280 294 320756 200930713 ^[⑽屬+⑴-乙酿基呢变+基）幾基卜3_(3,4 一二氯 本基）旅咬-4-基]_卜甲基、4、（2〜甲基气^嗔嗤+基 曱醯胺 使用參考例78所得化合物與4_(2_甲基3m 基）苯曱酸，以實施例265之相η +丄、 —t 〈相冋方式進行反應與純化，製 得標題化合物。 MSCESI+) ： 613 (M+H) 實施例281 〇 N-[(3R’4R)-l-[(l-乙醯基略。定_4_基）幾基]_3_(3,4—二氣 苯基）旅咬-4-基]I甲基+(阳，2,4_三嗤+基）苯甲 醯胺 使用參考例78所得化合物與2, 4_***—丨_基) 苯甲酸’以實施例265之相同方式進行反應與純化，製得 標題化合物。 MS(ESI + ) ： 583 (M+H) ^ 實施例282 1^-[(3141〇-1-[(1-乙醯基哌啶_4_基）羰基]_3_(3,4_二氯 苯基）哌啶-4-基]-N-甲基吡唑并吡啶_2_甲醯胺 使用參考例78所得化合物與吡唑并[l，5-a]吡啶一2一 羧酸，以實施例265之相同方式進行反應與純化，製得標 題化合物。 不 MS(ESI+) : 556 (M+H) 實施例283 N-[(3R，4R)-1-[(1-乙醯基哌啶_4_基）羰基]_3一（3, 4—二氣 320756 295 200930713 苯基）旅°定-4-基]-N-甲基-2, 3-二氳-1-苯并π夫喃-5-曱酸 胺 使用參考例78所得化合物與2, 3-二氳-1-苯并呋喃 -5-羧酸，以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標 題化合物。 MS(ESI + ) : 558 (Μ+Η) 實施例284 N-[(3R，4R)-1-[(1-乙酿基旅°定-4-基）獄基]-3-(3, 4-二氯 〇 苯基）π>^π定-4-基]-5-氯-N-曱基弓丨嘴_2-曱酿胺 使用參考例78所得化合物與5-氯-1H-吲哚-2-羧酸， 以實施例231之相同方式進行反應與純化，製得標題化合 物。 MSCESI+) ： 589 (M+H) 實施例285 N-[(3R，4R)-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二氯 ^ 苯基）哌啶-4-基]-6-氯-N-甲基-1H-吲哚-2-曱醯胺 使用參考例78所得化合物與6-氯-1Η-α?|11 朵-2-叛酸， 以實施例231之相同方式進行反應與純化，製得標題化合 物。 MS(ESI+) ： 589 (M+H) 實施例286 N-[(3R，4R)-1-[(1-乙醢基哌啶-4-基）羰基]-3-(3,4-二氯 苯基）σ辰咬基]-N，5-二曱基-1Η-α5Ιπ朵_2-甲酿胺 使用參考例78所得化合物、6-氯-1Η-吲哚-2-羧酸與 296 320756 200930713 5-曱基-1H-吲哚-2-羧酸，以實施例231之相同方式進行反 應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI+) : 569 (M+H) 實施例287 N-[(3R, 4R)-：l-[(l-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二氯 苯基）哌啶-4-基]-N,卜二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺 使用參考例78所得化合物與1_曱基 酸，以實施例231之相同方式進行反應與純化，製得標題 〇化合物。 MS(ESI+) : 569 (M+H) 實施例288 4-乙醯基-N-[(3R，4R)-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二氣苯基）哌啶-4-基]-N-曱基苯曱醯胺 於參考例78所得化合物（150 mg)、4-乙醯基苯曱酸（72 mg)與三乙胺（0. 254 mL)之DMF(3 mL)溶液中，添加DEPC(59 ^ mg)，此混合物於室溫攪拌18小時。於反應混合物中添加 飽和碳酸氫鈉水溶液，此混合物以乙酸乙酯萃取。有機層 以食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物以石夕膠 管柱層析法純化（溶劑梯度；10->20%甲醇/乙酸乙酯），得 到呈白色粉末之標題化合物（53 mg，26%)。 MS(ESI + ) : 558 (M+H) 實施例289 N-[(3R，4R)-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3,4-二氣 苯基）哌啶-4-基]-5-曱氧基-N-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醯 297 320756 200930713 胺 使用參考例78所得化合物與5-曱氧基-1-苯并呋喃 -2-羧酸，以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標 題化合物。 MSCESI+) ： 586 (M+H) 實施例290 N-[(3R，4R)-1-[(1-乙酿基旅^-4-基）幾_基]-3-(3, 4-二氯 苯基）哌啶-4-基]-N-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醯胺 ❹ 使用參考例78所得化合物與卜苯并呋喃-2-羧酸，以 實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI + ) : 556 (M+H) 實施例291 N-[(3R,4R)-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二氯 苯基）n底咬_4-基]-5-氯-N, 1-二甲基-1Η-σ3|π杀-2-甲酿胺 使用參考例78所得化合物與5-氣-1-曱基-1Η-吲哚 ^ -2-羧酸，以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標 Ό 題化合物。 MS(ESH) ： 603 (M+H) 實施例292 N-[(3R, 4R)-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3,4-二氯 苯基）旅咬-4-基]_4_環丙基_N-曱基苯曱酿胺0.5乙酸乙 酉旨 於參考例78所得（3R，4R)-l-[(卜乙醯基哌啶-4-基） 羰基]-3-(3,4-二氯苯基）-恥曱基哌啶-4-胺（20〇11^)、4- 298 320756 200930713 環丙基苯甲酸（118 mg)與三乙胺（134 μ!〇之乙腈（5 mL)溶 液中，添加 WSC · HC1(0. 185 g)與 HOBt(0. 148 g)，此混合 物於室溫授拌14小時。於反應混合物中加水，生成之產物 以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及食鹽水 洗滌，乾燥’減壓蒸發溶劑。所得殘留物以矽膠管柱層析 法純化，得到呈白色結晶粉末之標題化合物（2〇5 mg，76%)。 MS(ESI+) ： 556 (M-0. 5Et0Ac+H) ^-NMR (CDCh) δ 0.56-1.15 (4H, m), 1.45-1.99 (8H, m), 〇 2. 03-2. 18 (3H, m), 2.44-3.46 (8H, ra), 3.68-4.08 (2H, m), 4.37-5. 22 (3H,m), 6.22-7.67 (7H,m) 元素分析：C3〇H35Cl2N3〇3.〇.5EtOAc 實測值 C, 63. 79 ; H, 6. 76 ; N, 7. 09 計算值 C，64. 00 ; h，6. 55 ; N, 7. 00 熔點：129-133°C [a]D25 +61. 9° (c 0. 25，MeOH) ^ 實施例293 N-[(3R，4R)-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]_3_(3, 4_二氯 苯基)旅啶-4-基]-N~甲基—6_(三氟甲基）,比啶_3一甲醯胺 使用參考例78所得化合物與6-(三氟甲基）π比唆_3一緩 酸，以實施例265之相同方式進行反應與純化，製得標題 化合物。 MS(ESI+) : 585 (M+H) 實施例294 N_[(3R，4R)-1_[(1~乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-（3, 4-二氣 299 320756 200930713 苯基）哌啶-4-基]-4-氟-N-甲基-3-(三氟曱基）苯曱醯胺 使用實施例78所得化合物與4-氟-3-三氟曱基苯甲 酸，以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化 合物。 MSCESI+) ： 602 (M+H) 實施例295 N-[(3R, 4R)-1-[〇 -乙酿基'^σ定-4-基）幾_基]-3-(3, 4-二氯 苯基）哌啶-4-基]-4-氯-Ν-甲基-3-(三氟甲基）苯甲醯胺 ◎ 使用實施例78所得化合物與4-氯-3-三氟甲基苯甲 酸，以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化 合物。 MSCESI+) : 618 (M+H) 實施例296 N-[(3R，4R)-1-[(1-乙酿基派咬-4-基）獄基]-3-(3, 4-二氯 苯基）哌啶-4-基]-N, 3-二曱基-5-(三氟甲基）苯曱醯胺 ^ 使用實施例78所得化合物與3-曱基-5-三氟曱基苯甲 酸，以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化 合物。 MSCESI+) ： 598 CM+H) 實施例297 N-[(3R，4R)-1-[(1-乙酿基旅唆-4-基）幾基]-3-(3, 4-二氯 苯基）哌啶-4-基]-6-曱氧基-N，1-二甲基-2-側氧基-1，2, 3, 4-四氮喧琳-7_曱酿胺 (步驟1) 300 320756 200930713 0°C下，於以已知方法（W02001/077100)合成之6-曱氧 基-1-曱基-2-侧氧基-1，2, 3, 4-四氫喹啉-7-甲醛（2· 0 g)、磷酸二氳鈉（1.63 g)與2-曱基-2-丁烯（4.3 ml)之第 三丁醇（52 mL)與水（8 mL)之混合物中，緩缓添加亞氯酸鈉 (2.89 g)，此混合物於室溫攪拌2小時。冷卻至0°C後， 以6N鹽酸終止反應，此混合物以乙酸乙酯萃取兩次。有機 層以食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。過濾收集所得結 晶，以己烷洗滌，得到呈白色結晶之6-甲氧基-1-曱基ΙΟ 側氧基-1，2,3,4-四氫喹啉-7-羧酸（0.72 g，34%)。 MS(ESI+) ·· 236 (M+H) (步驟2) 使用步驟1所得化合物與實施例78所得化合物，以實 施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESH) ： 629 (M+H) 實施例298 q N-[(3R，4R)-；l-[U-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3,4-二氧 苯基）哌啶-4-基]-N-曱基-4-苯基-5-(三氟甲基）噻吩-2-甲醯胺 使用實施例78所得化合物與4-苯基-5-(三氟曱基）噻 吩-2-羧酸，以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得 標題化合物。 MSCESI+) ： 666 (M+H) 實施例299 N-[(3R，4R)-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3,4-二氯 301 320756 200930713 苯基）t定-4_基]-N-曱基-卜叫三敗甲基）苯基]_ih-味 唑-2-甲醯胺 使用實施例78所得化合物與i_[2_(二 ，-一酸，以實施例3之相同方二= 化，製得標題化合物。 MS(ESI+) ： 650 (M+H) 實施例300 N-[(3R，4R)-1-[(1-乙醯基哌啶基）羰基]_3_(3,4_二氯 〇苯基）痕咬-4-基]-6-曱氧基-N，3一二甲基_2_侧氧基七，2, 3, 7b-四氫-1H-環丙基[c]喹琳-5-曱醯胺 (步驟1) 使用以已知方法（W02001/077100)合成之6—甲氧基一3_ 曱基-2-侧氧基-la’ 2, 3, 7b-四氫-1H-環丙烷[c]喹啉一5_曱 醛，以實施例297，步驟1之相同方式進行反應與純化， 製得6-甲氧基-3-甲基-2-侧氧基-ia，2, 3, 7b-四氫-1H-環 ❹丙烧[c]啥淋-5-羧酸。 MS(ESI+) ： 248 (M+H) (步驟2) .使用步驟1所得化合物與實施例78所得化合物，以實 施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 641 (M+H) 實施例301 N-[(3R，4R)-1 -[(1-乙醯基哌啶_4_基）羰基]_3_(3, 4_二氯 苯基）旅咬-4-基]-N-甲基苯曱醯胺 302 320756 200930713 使用參考例78所得化合物與苯甲醯氯，以實施例39 之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESH) ： 516 (M+H) 實施例302 N-[(3R，4R)-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]一3_(3, 4_二氣 苯基）β底咬-4-基]-N，4-二曱基苯甲酿胺 使用參考例78所得化合物與4-曱基苯甲醯氯，以實 施例39之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 〇 MSCESI+) ： 530 (M+H) 實施例303 N-[(3R，4R)-1-[(1-乙蕴基旅0定-4-基）羰基]-3-(3, 4-二氣 苯基）π底°定-4-基]-N-曱基-4-(三氟曱氧基）笨甲醯胺 使用參考例78所得化合物與4-(三氟曱氧基）苯曱醯 氯，以實施例39之相同方式進行反應與純化，製得標題化 合物。 ❹ MS(ESI+) : 600 (M+H) 實施例304 N-[(3R，4R)-H(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3,4-二氣 苯基）哌啶-4-基]-4-乙基-N-曱基苯曱醯胺 使用參考例78所得化合物與4_乙基苯甲酿氯，以實 施例39之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI+) ： 544 (M+H) 實施例305 N-[(3R，4R)-1_[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3,4-二氯 320756 303 200930713 苯基）派咬-4-基]-N，1~二甲基_ιη-π引π朵-5 -甲醯胺 使用參考例78所得化合物與1_甲基_1Η_吲哚_2_緩 酸，以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化 合物。 MSCESI + ) · 569 (Μ+Η)丨 實施例306 N-[(3R，4R)-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]_3-(3, 4-二氣 苯基）哌啶_4-基]-3-氟曱基-4-(三氟曱基）苯甲醯胺 使用參考例78所得化合物與3_氟_4_(三氟曱基）苯甲 酸’以實施例265之相同方式進行反應與純化，製得標題 化合物。 MSCESI+) ： 602 (M+H) 實施例307 N-[(3R, A]_3-(3,4-^a 〇 苯基）旅唆-4-基]-N-甲基+(三敦甲基定_2_甲醯胺 使=參考例78所得化合物與5_(三氣甲基—比咬_2_缓 酸，以實_ 265之相时式進行反應與純化，製得標題 Α)τ άίη 〇 MS(ESI+) ： 585 (Μ+Η) 實施例308 4-二氯 使用參考例78所得化合物與4-氣-3-氟苯曱酸，以實 施例挪之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 320756 304 200930713 MS(ESH) : 568 (M+H) 實施例309 N-[(3R，4R)-1-[U_ 乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二氯 苯基）哌啶-4-基]-3-曱氧基-N-甲基聯苯-2-甲醯胺 使用參考例78所得化合物與3-甲氧聯苯-2-羧酸，以 實施例231之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 622 (M+H) 實施例310 〇 N-[(3R, 41〇-卜[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二氯 苯基）哌啶-4-基]-4’ -氰基-3-曱氧基-N-甲基聯苯-2-曱醯 胺 使用參考例78所得化合物與4’ -氰基-3-曱氧聯苯-2-羧酸，以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題 化合物。 MSCESI + ) ： 647 (M+H) q 實施例311 N-[(3R，4R)-；l-[(l-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3,4-二氣 苯基）旅啶-4-基]-N-曱基-5-苯基-1，3-噚唑-4-曱醯胺 使用實施例78所得化合物與5-苯基-1，3-噚唑-4-羧 酸，以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化 合物。 MSCESI + ) ： 583 (M+H) 實施例312a ]^-[(31^，4尺）-1-[(1-乙酿基〇辰〇定-4-基).羰基]-3-(3,4-二氯 305 320756 200930713 苯基）派咬-4-基]-N-甲基-5-苯基異吗唾-3-曱醯胺 使用實施例78所得化合物與5-苯基異噚唑-3-羧酸， 以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 583 (M+H) 實施例312b N-[(3R，4R)-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3,4-二氯 苯基）哌啶-4-基]-N-甲基-3-苯基異噚唑-5-曱醯胺 使用實施例78所得化合物與3-苯基異噚唑-5-羧酸， 〇 以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESH) ： 583 (M+H) 實施例313 N-[(3R，4R)-1-[(1-乙醯基n底唆基）幾_基]-3-(3, 4-二氯 苯基）哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-5-曱醢胺 (步驟1) 室溫下，於以已知方法（W02007/089031)合成之4-甲 氧基-2-苯基-1, 3-嗔〇坐-5-叛酸乙醋（1. 37 g)之曱醇溶液 (10 mL)中，添加2N氳氧化鈉水溶液（3 mL)，此混合物於 5〇乞攪拌4小時。以⑽鹽酸（1 mL)終止反應，過濾收集所 得結晶。所得結晶以曱醇與異丙謎再結晶，得到呈白色妹 晶之4-甲氧基-2-苯基-1，3-嗟唆-5-叛酸（1. 25 g，1〇〇幻 MS(ESI+) ： 236 (M+H) (步驟2) 、 使用步驟1所得化合物與實施例78所得化合物，以實 3^0756 306 200930713 施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESIf) ： 629 (M+H) 實施例314 N-[(3R，4R)-1-[(1-乙醯基哌啶 _4_ 基）羰基]_3_(3,4__ 二氣 苯基）哌啶_4_基]-N，1-二曱基-in-吲哚-3-甲醯胺 使用參考例7 8所得化合物與.1 -曱基-1 {J- π引π朵_ 3 -緩 酸，以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化 合物。 〇 MS(ESI + ) : 569 (M+H) 實施例315 N-[(3R，4R)-1-[(1-乙醯基哌啶_4_基）羰基]-3-(3, 4_二氯 苯基）哌啶-4-基]-N’ 5-二曱基_2一苯基-1，3-噻唑-4-甲醯 胺 使用實施例78所得化合物與5_曱基一2一苯基_丨，3_噻 唑-4-羧酸，以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得 ^ 標題化合物。 MSCESI + ) ： 613 (M+H) 實施例316 N-[(3R，4R)-l-[a-乙醯基哌啶一4_基）羰基]_3_(3, 4_二氯 苯基）哌啶-4-基]-4-甲氧基一N—曱基聯苯_3_甲醯胺 使用實施例78所得化合物與4_甲氧聯苯_3_羧酸，以 實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESH) ： 622 (M+H) 實施例317 320756 307 200930713 N-[(3R，4R)-1-[(1-乙酿基π底咬-4-基）裁基]-3-(3, 4-二氯 苯基）哌啶-4-基]-5-氯-N-曱基吡啶-2-甲醯胺 使用參考例78所得化合物與5-氯吡啶-2-羧酸，以實 施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) : 551 (M+H) 實施例318 N-[(3R，4R)-1-[(1-乙酿基°辰°定_4-基）叛基]-3-(3, 4-二氯 苯基）哌啶-4-基]-5-溴-N-曱基吡啶-2-甲醯胺 ❹ 於參考例78所得（3R，4R)-1_[(1_乙酿基旅唆_4_基） 幾基]-3-(3,4-二氯苯基）-^-曱基'1辰11定-4-胺（17〇111忍）、5-溴吡啶-2-羧酸（124 mg)與三乙胺（114 μΙ〇之乙腈（3 mL) 溶液中，添加 WSC · HC1(0. 158 g)與 HOBt(0. 126 g)，此混 合物於室溫攪拌14小時。於反應混合物中加水，生成之產 物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氳鈉水溶液及食鹽 水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物以矽膠管柱層 ^ 析法純化，得到呈白色結晶粉末之標題化合物（171 mg， 70%) 〇 MS(ESH) ： 595 (M+H) !H-NMR (CDCh) δ 1.47-2. 48 (12H, m), 2. 53-3. 60 (8H, m), 3.60-4.33 (2H, m), 4.36-5.10 (1H, m), 6.74-7.63 (4H, m), 7.68-8.17 (lH,m), 8.30-8.86 (lH,m) 元素分析：C2eH29BrCl2N4〇3 實測值 C，52. 43 ; H，5. 13 ; N，9. 07 計算值 C，52. 37 ; H，4. 90 ; N, 9. 40 308 320756 200930713

熔點：128-130°C

[cx]d25 +103. Γ (c 0.25，MeOH) 實施例319 N-[ (3R，4R)-l-[ (1-乙醢基旅°定-4-基）幾基]_3一（3, 4_二氯 苯基）哌啶-4-基]-N，6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 使用參考例78所得化合物與6-甲基吡啶一3_幾酸，以 實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI + ) ： 531 (M+H) ❹實施例320 1*1-[(3尺，4尺）-1-[(1-乙醯基0底咬-4-基）馥基]-3-(3,4-二氯 苯基）0辰咬-4-基]-N-甲基-5-苯基°比咬-2-曱酿胺 使用參考例78所得化合物與5-苯基η比咬_2-竣酸，以 實施例3之相同方式進行反應與純化’製得標題化合物。 MS(ESI + ) ： 593 (M+H) 實施例321 q N-[(3R，4R)-1-[(1-乙醯基旅咬-4-基）艘基]-3-(3, 4~二氯 苯基）哌啶-4-基]-N，5-二甲基吡啶-2-甲醯胺 使用參考例78所得化合物與5-甲基β比唆—2-幾酸^ 鹽，以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化 合物。 MS(ESH) ： 531 CM+H) 實施例322 4-氰基-N-[(3R，4R)-1-{[1_(環丙基獄基）旅咳>4-基]#炭 -3-(3, 4-二氯苯基）π辰咬一4-基]-2-氟-N-曱基笨甲酿胺 320756 309 200930713 (步驟1) 於參考例23，步驟4所得化合物（1· 5 g)、4-氰基一2-氟苯曱酸（0.62 g)與三乙胺（0.529 mL)之乙腈（15 mL)溶液 中，添加 WSC · HC1(0. 72 g)與 HOBt(0. 508 g)，此混合物 於室溫授拌14小時。於反應混合物中加水，生成之產物以 乙酸乙醋萃取。有機層以1N鹽酸、飽和碳酸負1納水溶液及 食鹽水洗蘇，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物以發膠管 柱層析法純化（溶劑梯度，30—80%乙酸乙醋/己烧），得到 ® 呈白色粉末之（3R，4R)-4-{[(4-氰基-2-氟苯基）幾基]胺基} -3-(3, 4-二氯苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯（丨.44 g，ι〇〇%)。 MS(ESI + ) ： 392 (M-Boc+2H) (步驟2) 0C下，於步驟1所得化合物（144 ^之MF (15此） 溶液中，添加氫化納（60%油中，〇 24〇 g)，此混合物 20分鐘。進一步，添加甲基碘（〇·97乩），此混合物於室 〇溫揽拌4小時。將反應混合物倒入水中，生成之產物以乙 酸乙醋萃取。有機層以1Μ _4水溶液及食鹽水洗務，乾 燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物叫膠管柱層析法純化（溶 劑梯度乙酸乙醋/己燒），得到呈淡黃色粉末之 ⑽，4R)-4-{[(4-氰基-2-氟苯基）](甲基）胺基^ (3,4-二氯苯基）旅咬-1-_第三丁醋（1352,92%)。 MS(ESI+) ： 406 (M-Boc+2H) (步驟3) 室溫下’於步驟2所得化合物（1.38g)之2—丙醇（㈣ 31〇 320756 200930713 溶液中，添加4N氯化氳/乙酴r 。⑽拌2小時。減壓蒸發反應^ mL>’此混合物於5〇 得殘留物’此混合物以1N氳氣 添加乙酸乙酯於所 虱氧化鈉水溶液中 物以乙酸乙酯萃取。有機層以食鴎 ' K | /先務，乾燥，減愿装 發溶劑，得到4-氰基|[3_门4 —备私原減壓絡 w U’4-一氯笨基）哌啶_4_A1 -2-氟-N-甲基苯甲酿胺（1.〇6 g，_)。 " MS(ESH) ： 406 (M4-H) (步驟4) 〇 〇°C下，於錢-4-竣酸乙醋（5 g)與三乙胺（5 3 之THFC100 mL)溶液中，添加環丙基艘基氣(3. 99 ^，此 混合物於室溫攪拌隔夜。將反應混合物倒入水中，生成之 產物以乙酸乙酯萃取。有機層以1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水 溶液及食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑，得到呈淺黃色 油之1-(環丙基羰基）哌啶-4-羧酸乙酯（6.32 g，81%)。 MS(ESI+) : 226 (M+H) ❹(步驟5) 於步驟4所得化合物（6.3 g)之乙醇（30 mL)溶液中， 添加4N氫氧化鈉水溶液（35 mL)，此混合物於室溫攪拌22 小時。減壓濃縮反應混合物，以6N鹽酸調成酸性。生成之 產物以乙酸乙酯萃取，其有機層以食鹽水洗滌，乾燥，減 壓蒸發溶劑，得到呈淡黃色粉末之1-(環丙基羰基）哌啶_4一 羧酸（5. 21 g, 95%)。 MSCESI+) : 198 (M+H) (步驟6) 320756 311 200930713 使用步驟3與步驟5所得化合物，以實施例97之相同 方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MSCESI+) ： 585 (M+H) 實施例323 N-[ (3R，4R)-l-[ (1-乙醯基α底咬-4-基）羰基]-3-(3, 4-二氯 苯基）哌啶-4-基]-4-[(2-曱氧乙基）（曱基）胺基]-Ν-甲基 苯曱醯胺 使用參考例78所得化合物與4-[(2-甲氧乙基）（甲基） ® 胺基]苯曱酸’以實施例97之相同方式進行反應與純化， 製得標題化合物。 MS(ESI + ) ： 603 (M+H) 實施例324 N_[(3R，4R) 1-[(1_乙酿基派淀_4_基）幾基]一3-(3，4-二氯 苯基）哌啶-4-基]-N-甲基-4-吡咯啶-1-基苯曱醯胺 使用參考例78所得化合物與4-°比洛啶-1-基苯曱酸， ❹以實施例97之相同方式進行反應與純化’製得標題化合 物。 MS(ESI+) : 585 (M+H) 實施例325 N-[(3R，4R)-1-[(1-乙醯基哌啶_4_基）羰基]_3_(3, 4_二氯 苯基）哌啶-4-基]-N-曱基-4-(嗎啉-4-基胺基）苯甲醯胺 使用參考例78所得化合物與4_(嗎啉—4-基胺基）苯甲 酸，以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化 合物0 312 320756 200930713 MSCESI+) ： 616 (M+H) 實施例326 卜[(犯，41〇-1-[(卜乙醯基哌啶_4_基）羰基]_3_(3,4_二氯 苯基）旅°定―4—基]甲基-4-(嗎啉_4_基曱基）苯甲醯胺 使用參考例78所得化合物與4-(嗎啉-4-基曱基）苯甲 酸’以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化 合物。 MS(ESI+) : 615 (M+H) ❹實施例327 N 一 [(3R，4R)—卜[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3,4-二氯 苯基）哌啶-4-基]-2, 2-二氟-N-曱基-1,3-苯并二氧雜環戊 烯-5-甲醯胺 於參考例78所得化合物（2〇〇 mg)、2, 2-二氟-1，3-苯 并二氧雜環戊烯—5-羧酸（147 mg)與三乙胺（138 pL)之乙腈 (3 raL)溶液中，添加 WSC · HC1(186 mg)與 HOBt(148 mg)， Q 此混合物於室溫授拌14小時。將反應混合物倒入水中，生 成之產物以乙4乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫納水溶液 及食鹽水洗滌，乾燥’減壓蒸發溶劑。所得殘留物以矽膠 管柱層析法純化（NH Chromatorex)(溶劑梯度；15—► 100% 乙酸乙酯/己烷）’得到呈白色粉末之標題化合物（19〇 mg， 65%)。 MSCESI+) ： 596 (M+H) 實施例328 N-[(3R，4R)-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]一3-(3, 4-二氯 313 320756 200930713 苯基）α底咬-4-基]-N-甲基-4-旅咬-1-基苯曱醯胺 使用參考例78所得化合物與4-派唆-1 -基苯甲酸，以 實施例97之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESH) ： 599 (M+H) 實施例32Θ !^-[(314{〇-卜[(1-乙醢基旅啶~4—基）羰基]_3_(3,4_二氯 苯基）哌啶-4-基]-4-(1，1-二氧化硫嗎啉_4_基）_N_甲基苯 甲醯胺 〇 使用參考例78所得化合物與4_αι—二氧化硫嗎琳 -4-基）苯甲酸，以實施例97之相同方式進行反應與純化， 製得標題化合物。 MSCESI+) ： 649 (Μ+Η) 實施例330 N-[(3R，4R)-1-[(1-乙醯基哌咬一4—基）羰基]一3_(3, 4一二氯 苯基）哌啶-4-基]-N-甲基一i —苯并噻吩_3_曱醯胺 〇 使用參考例78所得化合物與1-苯并噻吩-3-羧酸，以 實施例265之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI+) : 572 (M+H) 實施例331 N-[(3R’ 乙酿基派唆+基）幾基]_3_(3, 二氯 苯基）哌啶-4-基]-Ν-甲基_5_吡啶_2_基噻吩 -2-曱醯胺 使用參考例78所得化合物與5_啦咬_2一基嗟吩_2_竣 酸’以實施例265之柏同方式進行反應與純化，製得標題 化合物。 320756 200930713 MS(ESI+) : 599 (M+H) 實施例332 N-[(3R, 4R)-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二氯 苯基）派咬_4-基]-4 -（4-氣苯基）-N-甲基β塞吩-2-曱酿胺 使用參考例78所得化合物與4-(4-氯苯基）噻吩-2-羧 酸，以實施例265之相同方式進行反應與純化，製得標題 化合物。 MS(ESH) ： 632 (M+H) ❹實施例333 N-[(3R，4R)-1-[U-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二氣 苯基）哌啶-4-基]-3-氯-N-曱基-1-苯并噻吩-2-甲醯胺 使用參考例78所得化合物與3-氯-1-苯并11 塞吩-2-缓 酸，以實施例265之相同方式進行反應與純化，製得標題 化合物。 MSCESI+) ： 606 (M+H) ❹實施例334 N-[(3R，4R)-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3,4-二氯 苯基）哌啶-4-基]-N-甲基-4-硫嗎啉-4-基苯甲醯胺 使用參考例78所得化合物與4-硫嗎啉-4-基苯曱酸， 以實施例265之相同方式進行反應與純化，製得標題化合 物。 MS(ESI + ) ： 617 (M+H) 實施例335 N-[(3R，4R)-1-[(1-乙酿基旅11定-4-基）幾基]-3-(3, 4-二氯 315 320756 200930713 苯基）0底咬-4-基]-N-曱基-4-D比咬-4-基苯甲酿胺 使用參考例78所得化合物與4-°比啶-4-基苯甲酸，以 實施例3之相同方式進行反應與純化’製得標題化合物。 MSCESI+) ： 593 (M+H) 實施例336 N-[(3R，4ί〇-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二氯 苯基）派啶-4-基]-Ν-曱基-4-（1-氧化吡啶-4-基）苯甲醯胺 使用參考例78所得化合物與4-(卜氧化吡啶-4-基）苯 ❹ 甲酸，以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題 化合物。 MS(ESI+) ： 609 (M+H) 實施例337 N-[(3R，4R)-卜[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二氯 苯基）派.°定_4-基]-N-甲基-4’ -(三氟甲基）聯苯-4-甲酿胺 使用參考例78所得化合物與4’ -(三氟甲基)聯苯ΙΟ 羧酸，以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題 化合物。 MSCESI+) ： 660 (M+H) 實施例338 ?>1-[(31^，4；1〇-1-[(1-乙酿基〇底咬-4-基）幾_基]-3-(3,4-二氯 苯基）哌啶-4-基]-4’ -氰基-N-甲基聯苯-4-曱醯胺 使用參考例78所得化合物與4’_氰基聯苯-4-叛酸， 以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESH) ： 617 (M+H) 316 320756 200930713 實施例339 N-[(3R，4R)-l-[(i_ 乙醯基哌啶 _4_ 基）羰基]_3_(3,4_ 二氯 笨基）旅啶-4-基]—4-氯-N-乙基苯曱醢胺 於實施例137b所得化合物（0.18 g)、卜乙醯基哌啶一4一 緩酸（0.10 g)與三乙胺（〇·12 g)之乙腈（3⑽）溶液中，添 加DEPCC0. 10 g)，此混合物於室溫攪拌18小時。將反應 混合物倒入水中，生成之產物以乙酸乙酯萃取。有機層以 飽和碳酸氩鈉水溶液及食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。 ® 所付殘留物以梦膠管柱層析法純化（溶劑梯度；10—25%乙 酸乙醋/己烧），得到呈淡褐色粉末之標題化合物（23〇 mg， 100%) 〇 MS(ESI+) : 564 (M+H) 實施例340 N-[(3R，4S)-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-4-(3, 4-二氯 苯基)吡咯啶-3-基]-4-氯-N-曱基苯曱醯胺 q 實施例250所得化合物以對掌管柱層析法進行光學析 離。收集滯留時間短之溶析份加以濃縮’得到呈白色粉末 之標題化合物。 MS(ESI+) ： 536 (M+H) 'H-NMR CGDCls) δ 1. 60-1.91 (6H,m), 2.05-2.17 (3Η, m), 2.44-4.36 (llH,m), 4.49-4.85 (lH,m), 6.69-7.68； (7H,m) 對掌管柱層析法之純化條件

管柱：CHIRALPAK AS-H 20 mmID x 250 mmL 317 320756 200930713 溶劑：C〇2/2-丙醇=600/400 (v/v)

流速：50 mL/min 壓力：100巴 溫度：35°C 檢測方法：UV 220 nm 實施例341 N-[(3S，4R)-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-4-(3,4-二氯 苯基）吡咯啶-3-基]-4-氯-N-甲基苯甲醯胺 收集實施例340滯留時間長之溶析份加以濃縮，得到 呈白色粉末之標題化合物。 MS(ESH) ： 536 (M+H) 'H-NMR (CDCL·) δ 1.60-1.91 (6Η, m), 2.05-2.17 (3H, m), 2.44-4.36 (11H, m), 4.49-4.85 (1H, m), 6.69-7.68 (7H,m) 對掌管柱層析法之純化條件 與實施例340中敘述之方法相同。 實施例342 N-[(3R' 4ί〇-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3-氟-4-曱基苯基）哌啶-4-基]-N-甲基-3, 5-雙（三氟曱基）苯曱醯 胺 使用實施例103所得化合物與1-乙醯基哌啶-4-羧 酸，以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化 合物。 MSCESI+) ： 616 (M+H) 318 320756 200930713 實施例343 N-[(3R' 4R*)-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(4-氟-3-曱基苯基）哌啶-4-基]-N-甲基-3, 5-雙（三氟曱基）苯曱醯 胺 使用實施例104所得化合物與卜乙醯基哌啶-4-羧 酸，以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化 合物。 MS(ESH) ： 616 (M+H) ❸實施例344 N-[(3R' 4R*)-1-[(1-乙醢基哌啶-4-基）羰基]-3-(3-氟-4-曱基苯基）哌啶-4-基]-3-溴-N-曱基-5-(三氟曱基）苯曱醯 胺 使用實施例126c所得化合物與1-乙醯基哌啶-4-羧 酸，以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化 合物。 q MS(ESH) ： 626 (M+H) 實施例345 1[(31^，4尺：1：)-1-[(1-乙酿基旅唆_4-基）幾基]-3-(4-氟-3-甲基苯基）哌啶-4-基]-3-溴-N-曱基-5-(三氟曱基）苯甲醯 胺 使用實施例126d所得化合物與1-乙醯基哌啶-4-羧 酸，以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化 合物。 MSCESI+) ： 626 (M+H) 319 320756 200930713 實施例346 N-[(3R\ 4Ι〇-1-[(1-乙龜.基哌啶-4-基）羰基]-3-(4-氟苯 基）哌啶-4-基]-N-曱基-3, 5-雙（三氟甲基）苯甲醯胺 使用實施例105所得化合物與卜乙醯基哌啶-4-羧 酸，以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化 合物。 MS(ESH) ： 602 (M+H) 實施例347 〇 N-K3R' 4ί〇-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-苯基哌啶 -4-基}-Ν-甲基噻吩-2-甲醯胺 使用實施例115所得化合物與卜乙醯基哌啶-4-羧 酸，以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化 合物。 MSCESI+) ： 454 (M+H) 實施例348 ^ N-[(3R' 4R*)-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 5-二

U 氯苯基）哌啶-4-基]-Ν-甲基-3, 5-雙（三氟甲基）苯甲醯胺 使用實施例118所得化合物，以實施例3之相同方式 進行反應與純化，製得標題化合物。 MS(ESI+) : 652 (Μ+Η) 實施例349 N-[(3R' 4ί〇-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(4-甲基 苯基）哌啶-4-基]-N-曱基-3, 5-雙（三氟甲基）苯曱醯胺 使用實施例116所得化合物與1-乙醯基哌啶-4-羧 320 320756 200930713 酸，以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化 合物。 MS(ESH) ： 598 (M+H) 實施例350 1^1-[(3^4^)-1-[(1-乙酿基旅咬_4-基）幾基]-3-(4-曱基 苯基）°底β定-4-基]-3-漠-N-甲基-5-(三氟曱基）苯甲酿胺 使用實施例117所得化合物與卜乙醯基哌啶-4-竣 酸，以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化 〇合物。 MS(ESI+) ： 608 (M+H) 實施例351 N-[(3R*，4R*)-l-[(1-乙醯基娘唆-4_基）幾基]-3-(4-氯苯 基）哌啶-4-基]-N~曱基-3, 5-雙（三氟曱基）笨甲醯胺 使用實施例120所得化合物與乙醯基旅唆-4·'竣 酸，以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化 ❹合物。 MS(ESH) ： 618 (M+H) 實施例352 N-[(3R' 4R*)-1-[(1-乙醯基派咬-4-基）幾基]-3-(4-氯苯 基）痕咬-4_基]-3-溴-N-曱基-5-(三氟甲基）苯曱醮胺 使用實施例121所得化合物與卜乙醯基哌唆__4—幾 酸，以實施例3之相同方式進行反應與純化’製得標題化 合物。 MS(ESI+) : 628 (M+H) 320756 321 200930713 實施例353 N-[(3R' 4f〇-l-[(l-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-苯基哌啶 -4-基]- 3-漠-N-曱基-5-(三氟^曱基）苯甲酿胺 使用實施例125所得化合物與1-乙醯基哌啶-4-羧 酸，以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化 合物。 MS(ESI+) ： 594 (M+H) 實施例354 〇 N-[(3R，4R)-1-[U_乙醢基哌啶-4-基）羰基]-3-苯基哌啶 -4-基]-N-曱基-3, 5-雙（三氟曱基）苯曱醯胺 使用實施例135所得化合物與1-乙醯基哌啶-4-羧 酸，以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化 合物。 MSCESI+) ： 584 (M+H) 實施例355 ^ Ν-[(3ΐΤ，4Ι〇-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(4-氯-3- 曱基苯基）π辰咬-4-基]-3-漠-N-曱基-5-(三氣曱基）苯甲酿 胺 使用實施例126a所得化合物與1-乙醯基哌啶-4-羧 酸，以實施例3之相同方式進行反應與純化，製得標題化 合物。 MSCESI+) ： 642 (M+H) 實施例356 N-[(3R' 4ί〇-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(4-氟苯 322 320756 200930713 基）哌啶-4-基]-4-氟-N-甲基-3-(三氟曱基）苯甲醢胺 使用實施例127得到之化合物及卜乙醯基哌啶-4-羧 酸，依實施例3之相同方式進行反應及純化，得到標題化 合物。 MS(ESH) ： 552 (M+H) 實施例357 N-[(3R' 4R〇-l-[(l-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(4-氟苯 基）哌啶-4-基]-4-氯-N-甲基-3-(三氟曱基）苯曱醯胺 〇 使用實施例130得到之化合物及卜乙醯基哌啶-4-羧 酸，依實施例3之相同方式進行反應及純化，得到標題化 合物。 MS(ESH) ： 568 (M+H) 實施例358 N_[(3R，4R )-1-[(1-乙酿基π辰咬-4-基）裁基]-3-(4-氯苯 基）哌啶-4-基]-4-氟-N-甲基-3-(三氟甲基）苯曱醯胺 ^ 使用實施例128得到之化合物及卜乙醯基哌啶-4-羧 酸，依實施例3之相同方式進行反應及純化，得到標題化 合物。 MS(ESI+) : 568 (M+H) 實施例359 N-[(3R' 41〇-1-[(卜乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(4-氯苯 基）哌啶-4-基]-4-氯-N-曱基-3-(三氟曱基）苯甲醯胺 使用實施例129得到之化合物及1-乙醯基哌啶-4-羧 酸，依實施例3之相同方式進行反應及純化，得到標題化 323 320756 200930713 合物。 MSCESI+) : 584 (M+H) 實施例360 N-[(3R*，4S*)-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二 氯苯基）哌啶-4-基]-4-氣-N-甲基苯甲醯胺 於0°C，在含參考例64所得化合物（200 mg)之DMF(3 mL) 溶液中添加第三丁醇鈉（72 mg)，將混合物攪拌5分鐘。然 後，添加曱基碘（115 μΙ〇，將混合物於室溫攪拌14小時。 〇 將反應混合物倒入水中，所得產物以乙酸乙酯萃取。有機 層以水洗滌並乾燥之，減壓蒸發溶劑。所得殘留物經矽膠 管柱層析法（溶劑梯度；〇θ12%甲醇/乙酸乙酯）純化，而得 呈白色粉末之標題化合物（129 mg，61%)。 MSCESI + ) ： 550 (M+H) 實施例361 (3R*，4R*)-4-[{[3, 5-雙（三氟甲基）苯基]獄基K甲基）胺基] ^ -3-(3-氟-4-曱基苯基）-1，4’ -聯哌啶-Γ -羧酸第三丁酯 使用實施例103得到之化合物，依實施例37之相同方 式進行反應及純化，得到標題化合物。 MSCESI+) ： 546 (M-Boc+2H) 實施例362 (3R'4R*)-4-[{[3, 5-雙（三氟曱基）苯基]羰基}(曱基）胺基] _3_(4-氟-3-曱基苯基）_1，4’ -幾_酸第三丁酉旨 使用實施例104得到之化合物，依實施例37之相同方 式進行反應及純化，得到標題化合物。 324 320756 200930713 MS(ESI+) : 546 (M-Boc+2H) 實施例363 (3R'4i〇-4-[{[3, 5-雙（三氟甲基）苯基]羰基}(甲基）胺基] -3-(4-氟苯基）-1，4’ -聯哌啶-Γ -羧酸第三丁酯 使用實施例105得到之化合物，依實施例37之相同方 式進行反應及純化，得到標題化合物。 MS(ESI+) : 532 (M-Boc+2H) 實施例364 〇 (3ίΤ，4Ι^)-4-[{[3-溴-5-(三氟曱基）苯基]羰基}(曱基）胺 基]-3-(3, 4-二氯苯基）-1，4’ -聯哌啶-Γ -羧酸第三丁酯 使用實施例126b得到之化合物，依實施例37之相同 方式進行反應及純化，得到標題化合物。 MS(ESI + ) ： 592 (M-Boc+2H) 實施例365 (3^41〇-4-[{[3,5-雙（三氟甲基）苯基]羰基}(曱基）胺基] ^ -3-(4-曱氧基苯基）-1，4’ _聯0辰咬-1’ _叛酸第三丁酉旨 使用實施例108得到之化合物，依實施例37之相同方 式進行反應及純化，得到標題化合物。 MS(ESI+) ： 644 (M+H) 實施例366 (3豉4^)-4-[{[3,5-雙（三氟曱基）苯基]羰基}(曱基）胺基] -3-(4-曱基苯基）-1，4’ -聯哌啶-Γ -羧酸第三丁酯 使用實施例116得到之化合物，依實施例37之相同方 式進行反應及純化，得到標題化合物。 325 320756 200930713 MS(ESI+) : 628 (M+H) 實施例367 (3^41〇-4-[{[3,5-雙（三氟甲基）苯基]獄基}(甲基）胺基] -3-（4_氯苯基）_1，4 _聯娘°定_1’ -竣酸第二丁酉曰 使用實施例120得到之化合物，依實施例37之相同方 式進行反應及純化，得到標題化合物。 MS(ESH) ： 648 (M+H) 實施例368a 〇 (3{^，41〇-4-[{[3,5-雙（三氟曱基)苯基]幾基}(曱基）按& -3-苯基-1，4’_聯哌啶-Γ-羧酸第三丁酯 ^ 使用實施例74得到之化合物，依實施例37之相同方 式進行反應及純化，得到標題化合物。 MSCESI+) ： 614 (M+H) ， 實施例368b 雙 N-曱基-N-[ (3R，4R )-3-苯基-1，4’ -聯娘咬_4_基]、3 0 (三氟甲基）苯甲醯胺二鹽酸鹽 同方 使用實施例368a得到之化合物，依實施例2之;}:目 式進行反應及純化，得到標題化合物。 MSCESI+) ： 514 (M-2HC1+H) 實施例369 N-[(3R*，4R*)-3-(3-氯-4-氟苯基）-1，4’ -聯 σ底°定、4、其 Ί 曱基-3, 5-雙（三氟曱基）苯曱醯胺二鹽酸鹽 施例 使用實施例78得到之化合物，依實施例37及 2之相同方式進行反應及純化，得到標題化合物 326 32〇756 200930713 MSCESI+) ： 566 (M-2HC1+H) 實施例370 N_ [(3R，4R )-3_(3_ 氣-4_ 曱基苯基）-1，4’ '聯旅咬_4_基] -N-曱基-3, 5-雙（三氟甲基）苯甲醯胺二鹽酸鹽 使用實施例361得到之化合物，依實施例2之相同方 式進行反應及純化，得到標題化合物。 MS(ESH) ： 546 (M-2HC1+H) 實施例371 ❹ N_[(3R，4R )_3_(4_氣-3-曱基苯基）_1，4’ _聯旅咬基] -N-曱基-3, 5-雙（三氟甲基）苯甲醯胺二鹽酸鹽 使用實施例362得到之化合物，依實施例2之相同方 式進行反應及純化，得到標題化合物。 MS(ESI+) ： 546 (M-2HC1+H) 實施例372 N-[(3R' 4ί〇-3-(4-氟苯基）-1，4’ -聯哌啶-4-基]-N-甲基 0 -3, 5-雙(三氟曱基）苯曱醯胺二鹽酸鹽 使用實施例363得到之化合物，依實施例2之相同方 式進行反應及純化，得到標題化合物。 MS(ESI+) : 532 (M-2HC1+H) 實施例373 3-溴-N-[(3R*，4R*)-3-(3, 4-二氯苯基）-1，4’ -聯哌啶-4-基] -N-曱基-5-(三氟曱基）苯曱醯胺二鹽酸鹽 使用實施例364得到之化合物，依實施例2之相同方 式進行反應及純化，得到標題化合物。 327 320756 200930713 MSCESI+) ： 592 (M-2HC1+H) 實施例374a N-[(3R' 4I〇-3-(4-曱氧基苯基）-1，4’ -聯哌啶-4-基]-N-甲基-3, 5-雙（三氟甲基）苯曱醯胺二鹽酸鹽 使用實施例365得到之化合物，依實施例2之相同方 式進行反應及純化，得到標題化合物。 MSCESI+) ： 544 (M-2HC1+H) 實施例374b Ο N-甲基-N-[(3R*, 4R*)-3-(4-甲基苯基）-1，4’ -聯哌啶-4-基] -3, 5-雙（三氟曱基）苯甲醯胺二鹽酸鹽 使用實施例366得到之化合物，依實施例2之相同方 式進行反應及純化，得到標題化合物。 MS(ESH) : 528 (M-2HC1+H) 實施例374c N-[(3R' 4R*)-3-(4-氯苯基）-1，4’ -聯哌啶-4-基]-N-甲基 ❹ -3,5-雙（三氟甲基）苯曱醯胺二鹽酸鹽 使用實施例367得到之化合物，依實施例2之相同方 式進行反應及純化，得到標題化合物。 MS(ESH) ： 548 (M-2HC1+H) 實施例375 N-[(3R' 4ί〇-Γ -乙醯基-3-苯基-1, 4’ -聯哌啶-4-基]-N-曱基-3, 5-雙（三氟甲基）苯曱醯胺單鹽酸鹽 使用實施例368b得到之化合物，依實施例39之相同 方式進行反應及純化，得到標題化合物。 328 320756 200930713 MSCESI + ) ： 556 (M-HC1+H) 實施例376 N-[(3R，4R )_1’ _ 乙酿基-3-(3 -氯-4-氣苯基）-1，4 -聯0辰 啶-4-基]-N-曱基-3, 5-雙（三氟甲基）苯曱醯胺單鹽酸鹽 使用實施例369得到之化合物，依實施例39之相同方 式進行反應及純化，得到標題化合物。 MS(ESH) ： 608 (M-HC1+H) 實施例377 〇 N-[(3R'4I〇-r -乙醯基-3-(3-氟-4-曱基苯基）-1，4’ -聯 哌啶-4-基]-N-曱基-3, 5-雙（三氟曱基）苯曱醯胺單鹽酸鹽 使用實施例370得到之化合物，依實施例39之相同方 式進行反應及純化，得到標題化合物。 MS(ESH) ： 588 (M-HC1+H) 實施例378 N-[(3R' 4ί〇-1’ -乙醯基-3-(4-氟-3-甲基苯基）-1，4’ -聯 ^ 哌啶-4-基]-N-曱基-3, 5-雙（三氟曱基）苯甲醯胺單鹽酸鹽 使用實施例371得到之化合物，依實施例39之相同方 式進行反應及純化，得到標題化合物。 MSCESI + ) : 588 (M-HC1+H) 實施例379 N-[(3r，4R〇-l’ -乙醯基-3-(3, 4-二氯苯基）-1，4’ -聯哌啶 -4-基]-3-溴-N-曱基-5-(三氟曱基）苯曱醯胺單鹽酸鹽 使用實施例373得到之化合物，依實施例39之相同方 式進行反應及純化，得到標題化合物。 329 320756 200930713 MS(ESI-f) ： 634 (M-HC1+H) 實施例380 N-[(3R*，4R*)-1 ’ -乙酿基- 3-(4-氟苯基）-1，4’ -聯派〇定-4-基]-N-甲基-3, 5-雙（三氟曱基）苯曱醯胺單鹽酸鹽 使用實施例372得到之化合物，依實施例39之相同方 式進行反應及純化，得到標題化合物。 MS(ESI+) : 574 (M-HC1+H) 實施例381 〇 N-[(3R' 4ί〇-Γ -乙醯基-3-(4-甲氧基苯基）-1，4’ -聯哌啶 -4-基]-N-曱基-3, 5-雙（三氟曱基）苯甲醯胺單鹽酸鹽 使用實施例374a得到之化合物，依實施例39之相同 方式進行反應及純化，得到標題化合物。 MS(ESI+) ： 586 (M-HC1+H) 實施例382 N-[ (3R' 4ί〇-Γ -乙醯基-3-(4-曱基苯基）-1，4’ -聯哌啶 ^ .-4-基]-N-曱基-3, 5-雙（三氟曱基）苯曱醯胺單鹽酸鹽 使用實施例374b得到之化合物，依實施例39之相同 方式進行反應及純化，得到標題化合物。 MSCESI + ) ： 570 (M-HC1+H) 實施例383 N-[(3R' 4ί〇-Γ -乙醯基-3-(4-氯苯基）-1, 4’ -聯哌啶-4-基]-N-甲基-3, 5-雙（三氟甲基）苯甲醯胺單鹽酸鹽 使用實施例374c得到之化合物，依實施例39之相同 方式進行反應及純化，得到標題化合物。 330 320756 200930713 MSCESI + ) ： 590 (M-HC1+H) 實施例384 ^[(3只，41〇-3-(3,4-二氯苯基）-1-(111-四嗅-1-基乙酿基） 旅淀-4-基]-N-曱基-3, 5-雙（三氟甲基）苯曱酿胺 使用參考例78得到之化合物及1H-四唾-1-乙酸，依 實施例178之相同方式進行反應及純化，得到標題化合物。 MSCESI+) ： 609 (M+H) 實施例385 O N-{(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基(苯基幾基）甘胺蕴 基]哌啶-4-基}-卜甲基-3, 5-雙（三氟甲基）笨甲醯胺 使用參考例78得到之化合物及N-(苯基幾基）甘胺 酸，依實施例178之相同方式進行反應及純化，得到標題 化合物。 MS(ESI+) : 660 (M+H) 實施例386 ❹N-[(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-卜（羥基乙醯基）0底咬_4_ 基]-N-曱基-3, 5-雙（三氟曱基）苯甲醯胺 使用參考例78得到之化合物及甘醇酸，依實施例178 之相同方式進行反應及純化，得到標題化合物。 MS(ESI+) ： 557 (M+H) 實施例387 N-[(3R，4R)-1-[胺基（侧氧基）乙醯基]-3-(3, 4-二氯苯基） 哌啶-4-基]-N-甲基-3, 5-雙（三氟曱基）苯甲醯胺 使用參考例78得到之化合物及草醯胺酸，依實施例 331 320756 200930713 178之相同方式進行反應及純化，得到標題化合物。 MSCESI + ) ： 570 (M+H) 實施例388 N-[(3R, 4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-1-(2-羥基-2-曱基丙醯基） 哌啶-4-基]-N-甲基-3, 5-雙（三氟甲基）苯曱醯胺 使用參考例78得到之化合物及2-羥基異丁酸，依實 施例178之相同方式進行反應及純化，得到標題化合物。 MS(ESI+) ： 585 (M+H) 〇實施例389 N-[(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基.)-1-(四氫咬11 南-3-基幾基） 哌啶-4-基]-N-曱基-3, 5-雙（三氟曱基）苯甲醯胺 使用參考例78得到之化合物及四氫-3-咬喃曱酸，依 實施例17 8之相同方式進行反應及純化，得到標題化合物。 MS(ESH) ： 597 (M+H) 實施例390 ^ N- [ (3R，4R)-1-(環己基叛基）-3-(3, 4-二氯苯基）旅°定-4- 〇 基]-N-甲基-3, 5-雙（三氟曱基）苯曱醯胺 使用參考例78得到之化合物及環己烷羧酸，依實施例 178之相同方式進行反應及純化，得到標題化合物。 MS(ESH) ： 609 (M+H) 實施例391 N-{(3R，4R)-3-(3, 4-二氣苯基）-1-[(2, 4-二側氧基-1，2， 3, 4-四氫嘧啶-5-基）羰基]哌啶-4-基}項-曱基-3, 5-雙（三 氟甲基）苯甲醯胺 332 320756 200930713 使用參考例78得到之化合物及2, 4-二經基w密咬-5-叛 酸，依實施例178之相同方式進行反應及純化，得到標題 化合物。 MS(ESH) ： 637 (M+H) 實施例392 N-[(3R，4R)-1-(N-乙醯基纈胺醯基）-3-(3, 4-二氯苯基）哌 啶-4-基]-N-曱基-3, 5-雙（三氟曱基）苯甲醯胺 使用參考例78得到之化合物及N-乙醯基-DL-纈胺 〇 酸，依實施例178之相同方式進行反應及純化，得到標題 化合物。 MS(ESI+) ： 640 (M+H) 實施例393 N-{(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-1-[(2, 6-二侧氧基-1，2, 3, 6-四氮0密淀-4-基）裁基]α底0定-4-基} -N-曱基-3，5-雙（三 氟曱基）苯曱醯胺 ^ 使用參考例78得到之化合物及2, 6-二侧氧基-1，2, 3, 6-四羥基嘧啶-4-羧酸單水合物，依實施例178之相同方 式進行反應及純化，得到標題化合物。 MS(ESI+) : 637 (Μ+Η) 實施例394 N-{(3R, 4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-1-[(1，3-二侧氧基-1，3-二氮_2H_異α引π朵_2_基）乙酿基]旅咬_4-基} _N_曱基_3，5_ 雙（三氟曱基）苯曱醯胺 使用參考例78得到之化合物及N-酞醯基甘胺酸，依 333 320756 200930713 實施例178之相同方式進行反應及純化，得到標題化人斗勿 MS(ESH) ： 686 (M+H) ° ° 實施例395 N-[(3R，4R)-l-(環丙基羰基）-3-(3,4-二氯苯基）派唆〜4_ 基]-N-甲基-3, 5-雙（三氟甲基）苯甲醯胺 使用參考例78得到之化合物及環丙烷鲮酸，依實施例 178之相同方式進行反應及純化，得到標題化合物。 MS(ESH) ： 567 (M+H) Ο實施例396 N-[ (3R，4R)-3-(3, 4-二氣苯基）+(2_ 甲基丙醯基） -4-基]-N-甲基-3, 5-雙（三氟曱基）苯甲醯胺 使用參考例78得到之化合物及異丁酸，依實施例⑺ 之相同方式進行反應及純化，得到標題化合物。 MS(ESI+) : 569 (M+H) 實施例397 〇 N-[(3R’4R)-卜(N-乙醯基丙麵基）_3_(3,4_二氯苯基）娘 啶-4-基]-N-甲基-3, 5-雙（三氟甲基）苯曱醯胺 使用參考例78得到之化合物及N_乙醯基—丙胺 酸，依實施例178之相同方式進行反應及純化，得到標題 化合物。 MSCESI+) ： 612 (M+H) 實施例398 N-[(3R，4R)-l-0-苯并呋喃_2_基羰基）_3_(3, 4-二氯苯基） 娘咬-4-基]曱基-3, 5〜雙（三氟甲基）苯甲醯胺 320756 334 200930713 使用參考例78.得到之化合物及苯并π夫喃_2_缓酸，依 實施例178之相同方式進行反應及純化’得到標題化合物。 MSCESI+) : 643 (Μ+Η) 實施例399 Ν-[(3R, 4R)-3-(3,4-二氯本基）-1-(1ϋ-σ弓卜朵-3-基乙醢基） 哌啶-4-基]-N-甲基-3, 5-雙（三氟曱基）苯甲醯胺 使用參考例78得到之化合物及吲嗓-3-乙酸，依實施 例178之相同方式進行反應及純化，得到標題化合物。 〇 MS(ESH) ： 656 (M+H) 實施例400 N-{(3R，4R)-3-(3, 4-二氯笨基）1-(:(5-侧氧基_卜苯基吡 口各0疋_3-基基]。底〇定-4-基} _n-曱基一3, 5-雙（三氟甲基） 苯曱醢胺 使用參考例78得到之化合物及5_侧氧基_丨_苯基吡咯 啶-3-羧酸，依實施例178之相同方式進行反應及純化，得 ^ 到標題化合物。 MS(ESI+) ： 686 (M+H) 實施例401 N-[(3R，4R)-3-(3, 4-二氯笨基）侧氧基4 — ^比啶 _2_基曱基）吡咯啶-3-基]羰基丨哌啶_4_基]_N一曱基_3, 5_ 雙（三氟甲基）苯曱醯胺三氟乙酸鹽 使用參考例78得到之化合物及5_側氧基_丨_(吡啶_2_ 基曱基）吡咯啶-3-羧酸，依實施例178之相同方式進行反 應及純化，得到標題化合物。 320756 335 200930713 MSCESI + ) ： 701 (M-TFA+H) 實施例402 N-[(3R，4R)-3-(3, 4-二氣苯.基）-1-{[1-(1_曱基0辰D定-4-基) -5-側氧基吼洛唆·^-基]幾基}旅11 定-4-基]曱基-3, 5-雙 (三氟甲基）苯曱醯胺三氟乙酸鹽 使用參考例78得到之化合物及1-(1-曱基哌啶-4-基） -5-側氧基吡咯啶-3-羧酸，依實施例178之相同方式進行 反應及純化，得到標題化合物。 〇 MSCESI + ) ： 707 (M-TFA+H) 實施例403 N-[(3R，4R)-3-(3,4-二氣苯基）-1-{1-[(4-甲氧基苯基）羰 基]脯胺醯基}哌啶-4-基]-N-甲基-3, 5-雙（三氟曱基）苯曱 醢胺 使用參考例78得到之化合物及1-[(4-曱氧基苯基）羰 基]脯胺酸，依實施例178之相同方式進行反應及純化，得 Q 到標題化合物。 MSCESI+) ： 730 (M+H) 實施例404 N-[(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-1-({[1-(苯基羰基）哌啶 -4-基]氧基}乙酿基）旅咬-4-基]-N-甲基-3, 5-雙（三氟甲 基）苯甲醯胺 使用參考例78得到之化合物及{[1-(苯基羰基）哌啶 -4-基]氧基}乙酸，依實施例178之相同方式進行反應及純 化，得到標題化合物。 336 320756 200930713 MS(ESH) : 744 (M+H) 實施例405 ]^-{(3141〇-3-(3,4-二氯苯基）-1-[(5,5-二曱基-2,4-二 側氧基_3-苯基味°坐°定-1-基）乙醯基]旅唆-4-基}~N-甲基 -3,5-雙（三氟甲基）苯曱醯胺 使用參考例78得到之化合物及（5, 5-二曱基-2, 4~二 側氧基-3-苯基咪°坐咬-1-基）乙酸，依實施例178之相同方 式進行反應及純化，得到標題化合物。 O MS(ESI+) ： 743 (M+H) 實施例406 N-[(3R，4R)-l-{[3-(乙醯胺基）苯氧基]乙醯基}-3- (3,4-二氣苯基）派°定-4-基]-N-甲基-3, 5-雙（三氟曱基）苯甲酿 胺 使用參考例78得到之化合物及[3-(乙醯胺基）苯氧基] 乙酸，依實施例Π 8之相同方式進行反應及純化，得到標 題化合物。 MSCESI+) ： 690 (M+H) 實施例407 ^[(3匕41〇-3_(3,4-二氯苯基）-1-({順式-4-[(苯基羰基） 胺基]環己基}幾基）0辰咬-4-基]-N-曱基-3, 5-雙（三氟曱基） 苯甲醯胺 使用參考例78得到之化合物及順式-4-[(苯基羰基） 胺基]環己烷羧酸，依實施例178之相同方式進行反應及純 化，得到標題化合物。 337 320756 200930713 MSCESI+) ： 728 (M+H) 實施例408 N-[(3R，4R)-1-(1，2-苯并異噚唑-3-基乙醯基）-3-(3, 4-二 氯苯基）α辰咬-4-基]-N-曱基-3，5-雙（三氟甲基）苯曱蕴胺 使用參考例78得到之化合物及1，2-苯并異曙唾-3-基 乙酸，依實施例178之相同方式進行反應及純化，得到標 題化合物。 MS(ESH) ： 658 (M+H) 〇實施例409 N-[(3R，4R)-3-(3, 4-二氣苯基）-1-(4-嗎淋-4-基丁 蕴基） 哌啶-4-基]-N-曱基-3, 5-雙（三氟曱基）苯曱醯胺三氟乙酸 鹽 使用參考例78得到之化合物及4-嗎啉-4-基丁酸，依 實施例178之相同方式進行反應及純化，得到標題化合物。 MSCESI + ) ： 654 (M-TFA+H) ❹實施例410 N-[(3R，4R)-l-[(4-苯曱基嗎啉-2-基）羰基]-3-(3,4-二氯 苯基）哌啶-4-基]-N-曱基-3, 5-雙（三氟曱基）苯f醯胺三 氟乙酸鹽 使用參考例78得到之化合物及4-苯甲基嗎啉-2-羧 酸，依實施例178之相同方式進行反應及純化，得到標題 化合物。 MS(ESI + ) ： 702 (M-TFA+H) 實施例411 338 320756 200930713 N-[(3R，4R)-l-{[l-(6-氣嘧啶-4-基）哌啶-3-基]羰基}-3-(3, 4-二氯苯基）σ底淀-4-基]-N-甲基-3, 5-雙（三氟甲基）苯 甲醯胺 使用參考例78得到之化合物及1 -(6-氯ρ密咬-4-基）η辰 啶-3-羧酸，依實施例178之相同方式進行反應及純化，得 到標題化合物。 MSCESI+) : 722 (Μ+Η) 實施例412 〇 Ν-{(3R，4R)-3_(3, 4-二氣苯基）_1— [3-(3-側.氧基-3, 4-二 氳喧嗜琳-2-基）丙醯基]定-4-基}-1曱基-3, 5-雙（三氟 甲基）苯曱醯胺 使用參考例78得到之化合物及3-(3-側氧基-3, 4-二 氫喹喏啉-2-基）丙酸，依實施例178之相同方式進行反應 及純化，得到標題化合物。 MS(ESI+) ： 699 (M+H) 〇 實施例413 N-{(3R，4R)-3-(3, 4-二氣苯基）-1-[ (5-側氧基-4, 5-二氫 -1H-1，2, 4-***-3-基）乙醯基]哌啶-4-基}-^曱基-3, 5-雙（三氟曱基）苯曱醯胺 使用參考例78得到之化合物及（5-側氧基-4, 5-二氫 -1H-1，2, 4-***-3-基）乙酸，依實施例178之相同方式進 行反應及純化，得到標題化合物。 MS(ESI+) : 624 (M+H) 實施例414 339 320756 200930713 N-{(3R，4R)-3-(3, 4-二氣苯基曱基-1H-咪唑-5-基）羰基]哌啶-4-基}-N-甲基-3, 5-雙（三氟曱基）苯曱醯胺 使用參考例78得到之化合物及1-甲基-1H-咪唑-5-羧 酸，依實施例178之相同方式進行反應及純化，得到標題 化合物。 MS(ESI + ) ： 607 (M+H) 實施例415 恥{(31?，41〇-3-(3,4-二氯苯基）_；1-[(2-侧氧基嘧啶-1(21〇 〇 基）乙醯基]派0定-4_基卜N-甲基_3, 5-雙（三氟曱基）苯甲 醯胺 使用參考例78得到之化合物及（2-侧氧基嘧啶-i(2H) -基）乙酸，依實施例178之相同方式進行反應及純化，得 到標題化合物。 MSCESI+) ： 635 (M+H) 實施例416 N-[(3R，4R)-1-[(1·乙醯基哌啶_3一基）羰基]一3_(；3, 4_二氯 苯基）娘啶-4-基]-N-曱基-3, 5-雙（三氟甲基）苯曱醯胺 使用參考例78得到之化合物及卜乙醯基哌啶_3_羧 酸，依實施例178之相同方式進行反應及純化，得到標題 化合物。 MS(ESI+) ： 652 (M+H) 實施例4Π N-{(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）_卜[(1-甲基-iH-咪唑-4- 基）羰基]哌啶-4-基}~^-曱基〜3, 5一雙（三氟曱基）苯曱醯胺 340 320756 200930713 使用參考例78得到之化合物及卜甲基-1H-咪唑-4-羧 酸，依實施例178之相同方式進行反應及純化，得到標題 化合物。 MS(ESI+) ： 607 (M+H) 實施例418 N-{(3R，4R)-3-(3, 4-二氣苯基）-卜[(3-乙基三環[3. 3· 1. I3’7]癸-1-基）叛基]派〇定-4-基}·^-甲基-3, 5-雙（三氟甲 基）苯甲醯胺 〇 使用參考例78得到之化合物及3-乙基三環[3. 3. 1. I3’7]癸烷-1-羧酸，依實施例Π8之相同方式進行反應及 純化，得到標題化合物。 MS(ESH) ： 689 (M+H) 實施例419 ^{(3尺，4{〇-3-(3,4-二氯苯基）-1-[(3-曱基-5-苯基異噚 唑-4-基）羰基]派啶甲基-3, 5-雙（三氟曱基）苯 Λ 曱醯胺 〇 使用參考例78得到之化合物及3-曱基-5-苯基異曙唾 -4-羧酸，依實施例178之相同方式進行反應及純化’得到 標題化合物。 MS(ESI+) : 684 (Μ+Η) 實施例420 N-[(3R，4R)-3-(3,4-二氯苯基）_卜{[4-(羥曱基）四氫-2H-旅喃-4-基]幾基}旅咬-4-基]曱基-3, 5-雙（三氟甲基） 苯甲醯胺 341 320756 200930713 使用參考例78得到之化合物及4-(經甲基）四虱-2H-哌喃-4-羧酸，依實施例178之相同方式進行反應及純化， 得到標題化合物。 MSCESI + ) ： 641 (M+H) 實施例421 N-[(3R，4R)-l-{[4-(乙醯胺基）苯基]羰基卜3-(3, 4-二氣. 苯基）哌啶-4-基]-N-曱基-3, 5-雙(三氟甲基）苯曱醯胺 使用參考例78得到之化合物及4-乙醯胺基苯甲酸， 依實施例17 8之相同方式進行反應及純化’得到標題化合 物。 MS(ESI + ) : 660 (M+H) 實施例422 N-{ (3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）_i_[ (2E)-3-d夫鳴-2-基丙 -2-烯醯基]哌啶-4-基}4一甲基_3, 5_雙（三氟曱基）苯甲醯 胺 ❹ 使用參考例78得到之化合物及3-(2-呋喃基）丙烯 酸，依實施例178之相同方式進行反應及純化，得到標題 化合物。 MS(ESI+) : 619 (M+H) 實施例423 N-[(3R，41〇-卜[(4乂酿基苯基）縣]_3_(3, 4_二氯笨基 旅淀-4-基]-N-曱基〜3, 5-雙（三氟甲基）苯曱醯胺 使用參考例78得到之化合物及4-乙醯基苯甲酸，依 實施例178之相同方式進行反應及純化，得到標題化合物。 320756 342 200930713 MSCESI + ) ： 645 (M+H) 實施例424 N-[(3R，4R)-1-(N-胺曱醯基甘胺醯基）-3-(3, 4-二氯苯基） 哌啶-4-基]-N-曱基-3, 5-雙（三氟曱基）苯甲醯胺 使用參考例78得到之化合物及N-胺曱醯基甘胺酸， 依實施例178之相同方式進行反應及純化，得到標題化合 物。 MSCESI + ) ： 599 (M+H) 〇實施例425 1^[(31?，41〇-3-(3,4-二氯苯基）-1-(3-哌啶-1-基丙醯基） 哌啶-4-基]-N-甲基-3, 5-雙（三氟甲基）苯曱醯胺三氟乙酸 鹽 使用參考例78得到之化合物及1-哌啶丙酸，依實施 例178之相同方式進行反應及純化，得到標題化合物。 MS(ESI + ) : 638 (M-TFA+H) 〇 實施例426 N-{(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基(苯基羰基）-β-丙胺 醯基]哌啶-4-*}-Ν-甲基-3, 5-雙（三氟甲基）苯曱醯胺 使用參考例78得到之化合物及苯曱醯基-β-丙胺酸， 依實施例178之相同方式進行反應及純化，得到標題化合 物。 MS(ESI+) ： 674 (M+H) 實施例427 N-[(3R，4R)-l-[4-(乙醯胺基）丁 醯基]-3-(3, 4-二氯苯基） 343 320756 200930713 哌啶-4-基]曱基-3, 5-雙（三氟曱基）苯曱醯胺 使用參考例78得到之化合物及4-乙醯胺基丁酸，依 實施例17 8之相同方式進行反應及純化，得到標題化合物。 MS(ESI+) : 626 (M+H) 實施例428 N-K3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-1-[2-(1，3-二侧氧基-1，3 -二氫-2H-異吲哚-2-基）乙基]哌啶-4-基}-N-曱基-3, 5-雙 (三氟甲基）苯甲醯胺三氟乙酸鹽 〇 在含參考例25所得化合物（32.1 mg)及碳酸鉀（16. 6 mg)之DMF(1 mL)溶液中添加N-(2-溴乙基）酞醯亞胺（15 2 mg) ’將混合物於4(TC攪拌16小時。將反應混合物倒入水 中’所得產物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氣納水 溶液及鹽水洗滌並乾燥之’減壓蒸發溶劑。所得殘留物^ 製備性HPLC純化’濃縮洗出液，而得標題化合物。 MS(ESI+) : 672 (M-TFA+H) 〇 實施例429 1，3 〜雙 N-{(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-1-[3-(1，3-二側氧基 -二氳-2H-異°引噪-2-基）丙基]派咬-4-基}-N-曱基、3 (三氟甲基）苯甲醯胺三氟乙酸鹽 ^ 基）敗驗亞 得到榡題 使用參考例78得到之化合物及n-(3-溴丙 胺，依實施例428之相同方式進行反應及純化， 化合物。 MS(ESI + ) ： 686 (M-TFA+H) 實施例430 320756 344 200930713 N-[(3R，4R)-1-苯曱基_3-(3, 4-二氯苯基）哌啶-4-基]-N-曱基-3, 5-雙（三氟曱基）苯甲醯胺三氟乙酸鹽 使用參考例78得到之化合物及苯曱基溴，依實施例 428之相同方式進行反應及純化，得到標題化合物。 MSCESI+) : 589 (M-TFA+H) 實施例431 N-{(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-1.-[(1-甲基-5-侧氧基〇比 咯啶-3-基）羰基]哌啶-4-基}-卜曱基_3, 5-雙（三氟甲基） 〇苯曱醯胺 使用參考例78得到之化合物及1-曱基-5-侧氧基吡咯 啶-3-羧酸，依實施例178之相同方式進行反應及純化，得 到標題化合物^ MSCESI + ) ： 624 (M+H) 實施例432 N-[(3R，4R)-1-[(1-第三丁基氮雜環丁烷-3-基）羰基]-3-q (3, 4-二氯苯基）派啶-4-基]-N-曱基-3, 5-雙（三氟甲基）苯 甲醯胺三氟乙酸鹽 使用參考例78得到之化合物及1-第三丁基氮雜環丁 烷-3-羧酸’依實施例178之相同方式進行反應及純化，得 到標題化合物。 MSCESI + ) ： 638 (M-TFA+H) 實施例433 N-[(3R，4R)-l-[2-(lH-苯并咪唑-2-基）丙醯基]-3-(3, 4- 二氯苯基）哌啶-4-基]-N-甲基-3, 5-雙（三氟曱基）苯曱醯 345 320756 200930713 胺 使用參考例78件到之化合物及2_(ih_苯并咪唾—2一基） 丙酸’依實施例178之相同方式進行反應及純化，得到標 題化合物。 ' MS(ESI + ) : 671 (M+H) 實施例434 4-{[(3R’4I〇-4-[{[3’5-雙（三氣甲基）苯基]裁基}(甲基) 胺基]

使用參考例78得到之化合物及卜胺甲醯基派咬_4一敌 酸’依實施例178之相同方式進行反應及純化，得到標題 化合物。 MS(ESI+) : 653 (M+H) 實施例435 N-{(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）442-(4-甲基苯基）丙醯 基]哌啶-4_基}-卜甲基-3, 5~雙（三氟甲基）苯曱醯胺 使用參考例78得到之化合物及2-(4-曱基苯基〉丙 酸，依實施例178之相同方式進行反應及純化，得到標題 化合物。 MS(ESI+) ： 645 (M+H) 實施例436 N-{(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-1-[(2, 2-二甲基-5-侧氧 基四氳0夫喊-3-基）幾_基]派咬-4-基}-1^-甲基-3,5-雙（三氟 曱基）苯曱醯胺 使用參考例78得到之化合物及2,2-二甲基-5-側氧基 346 320756 200930713 四氳呋喃-3-羧酸，依實施例178之相同方式進行反應及純 化，得到標題化合物。 MSCESI+) ： 639 (M+H) 實施例437 N_{(3R，4R)_3 -(3，4-二氯苯基）-1_[(5，5_二甲基_2，4_二 側氧基-1，3-噚唑啶-3-基）乙醯基]哌啶-4-*}-N-甲基 -3, 5-雙（三氟甲基）苯曱醯胺 使用參考例78得到之化合物及（5, 5-二甲基-2, 4-二 〇 側氧基_1, 3-曙°坐π定-3-基）乙酸’依實施例178之相同方式 進行反應及純化，得到標題化合物。 MS(ESI+) : 668 (Μ+Η) 實施例438 N-{(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-1-[(3，3-二甲基-2-側氧 基氮雜環丁烷-1-基）乙醯基]哌啶-4-基}-[甲基-3, 5-雙 (三氟甲基）苯曱醯胺 ^ 使用參考例78得到之化合物及（3,3-二甲基-2-侧氧 基氮雜環丁烷-1-基）乙酸，依實施例178之相同方式進行 反應及純化，得到標題化合物。 MS(ESH) ： 638 (M+H) 實施例439 ^{(3艮41〇-3-(3,4-二氯苯基）-1-[(3-側氧基-2-氮雜螺 [4. 5]癸-2-基）乙醯基]哌啶-4-基}-恥甲基-3, 5-雙（三氟 曱基）苯曱醯胺 使用參考例78得到之化合物及（3-側氧基-2-氮雜螺 347 320756 200930713 [4. 5]癸-2-基）乙酸，依實施例178之相同方式進行反應及 純化，得到標題化合物。 MS(ESI+) : 692 (M+H) 實施例440 N-{ (3R，4R)-3~*(3, 4-二氯苯基）-1-[(2, 4-二側氧基-1，3 -噚唑啶-3-基）乙醯基]哌啶-4-基}，-甲基-3, 5-雙（三氟 曱基）苯甲醯胺 使用參考例78得到之化合物及（2, 4-二侧氧基-1，3 Ο -噚唑啶-3-基）乙酸，依實施例178之相同方式進行反應及 純化，得到標題化合物。 MSCESI+) ： 640 (M+H) 實施例441 N-[(3R，4R)_1_{[4_(乙酸胺基）苯基]續酿基}_3_(3，4_二 氯苯基）哌啶-4-基]-N-甲基-3, 5-雙（三氟甲基）苯曱醯胺 在含參考例25所得化合物（32. 1 mg)及三乙胺（16.8 μΙ〇之DMF(1 mL)溶液中添加4-乙醯胺基苯石黃醯氯（21.0 mg)，將混合物於40°C攪拌16小時。將反應混合物倒入水 中，所得產物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氳鈉水 溶液及鹽水洗滌並乾燥之，減壓蒸發溶劑。所得殘留物經 製備性HPLC純化，濃縮洗出液，而得標題化合物。 MS(ESI+) : 696 (M+H) 實施例442 N-[(3R，4R)-3-(3, 4-二氣苯基）-1-(Ν，N-二甲基甘胺醯基） 哌啶-4-基]-N-曱基-3, 5-雙（三氟曱基）苯曱醯胺三氟乙酸 348 320756 200930713 使用參考例78得到之化合物及n，N-二甲基 处 依實施例178 <相同方式進行反應及純化， 胺西夂 物。 係題化合 MSCESI + ) · 584 (M-TFA+H) 實施例443 N-K3R’ 4R)-3-(3, 4-二氯苯基）—κ(曱基磺醯基）其 哌啶-4-基}-卜曱基一3, 5一雙（三氟曱基）苯甲醯胺 土 使用參考例78得到之化合物及甲磺醯基乙酴 一 貫施 例178之相同方式進行反應及純化，得到標題化合、 MS(ESI+) : 619 (M+H) ° ° 實施例444 N-{(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）+ [(1，卜二氧化碗代嗎淋 -4-基）乙醯基>底啶-4-基卜曱基-3, 5-雙（三氟甲基）苯 曱醯胺三氟乙酸鹽 使用參考例78得到之化合物及（1，1—二氧化硫代嗎淋 -4-基）乙酸’依實施例178之相同方式進行反應及純化， 得到標題化合物。 MSCESI+) ： 674 (M-TFA+H) 實施例445 N-[ (3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-1-(3-嗟吩-2-基丙醯基） 哌啶-4-基]-N-曱基-3, 5-雙（三氟曱基）苯曱醯胺 使用參考例78得到之化合物及3-(2-噻吩基）丙酸， 依實施例178之相同方式進行反應及純化，得到標題化合 349 320756 200930713 物。 MSCESI + ) ： 637 (M+H) 實施例446 N-{(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-1-[3-(2, 5-二側氧基咪唑 σ定-4-基）丙酸基4-基}-N-甲基-3，5-雙（三說甲基） 苯甲醯胺 使用參考例78得到之化合物及3-(2,5-二侧氧基-咪 唑啶-4-基）丙酸，依實施例178之相同方式進行反應及純 〇化，得到標題化合物。 MSCESI + ) ： 653 (M+H) 實施例447 N-[(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-1-(2-羥基乙基）哌啶-4-基]-N-曱基-3, 5-雙（三氟曱基）苯曱醯胺三氟乙酸鹽 使用參考例78得到之化合物及2-溴乙醇，依實施例 428之相同方式進行反應及純化，得到標題化合物。 ^ MS(ESH) ： 543 (M-TFA+H) 實施例448 N-[(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-1-(3-側氧基環戊-1-烯 -1-基）哌啶-4-基]-N-曱基-3, 5-雙（三氟曱基）苯甲醯胺 (步驟1) 將實施例95所得化合物（214 mg)溶於飽和碳酸氫鈉水 溶液及乙酸乙酯，然後將有機層分離、以鹽水洗滌並脫水。 減壓蒸發溶劑，而得淺黃色油狀物（200 mg)。 (步驟2) 350 320756 200930713 將步驟1所得油狀物（200 mg)溶於甲笨（6 mL)，添加 對曱苯磺酸單水合物（7. 6 mg)及1，3-環戊二蚵（58.9 mg：)， 將混合物於l〇〇°C攪拌3天。將反應混合物倒入水中，所 得產物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫納水溶液及 鹽水洗務並乾燥之，減壓蒸發溶劑。所得殘留物經石夕膠管 柱層析法（NH Chromatorex)(溶劑梯度；50—1〇〇%乙酸乙醋 /己烷）純化，而得呈淺黃色粉末之標題化合物（193 mg， 83%)。 〇 MSCESI + ) ： 579 (M+H) 實施例449 N-[(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-1-(4, 4-二甲基-3-側氧基 環己-1-烯-1-基）旅唆-4-基]-N-甲基-3, 5-雙（三氟甲基） 苯甲醯胺 使用實施例95得到之化合物及4, 4-二甲基-1,3-環己 烷二酮，依實施例448之相同方式進行反應及純化，得到 ^ 標題化合物。 ❹ MSCESI+) ： 621 (M+H) 實施例450 N_[(3R，4R)-1-(N-乙醯基甘胺醯基）-3-(3, 4-二氯苯基）哌 啶-4-基]-N-甲基-3, 5-雙（三氟甲基）苯曱醯胺 使用實施例95得到之化合物及N-乙醯基甘胺酸，依 實施例3之相同方式進行反應及純化，得到標題化合物。 MSCESI+) ： 598 (M+H) 實施例451 351 320756 200930713 N-[(3R，4R)_3-(3,4-二氯苯基）-!-{[>(苯基羰基）哌啶 -4-基]羰基}哌啶-4-基]-N-甲基-3, 5-雙（三氟甲基）苯甲 醯胺 使用實施例95得到之化合物及i-(苯基羰基）哌啶_4_ 叛酸，依實施例3之相同方式進行反應及純化，得到標題 化合物。 MSCESI+) ： 714 CM+H) 實施例452 O N-[(3R, 4R)-3-(3, 4-一氯苯基）-1-{[1-(經基乙醯基）旅唆 -4-基]幾基}哌啶-4-基]-N-曱基-3, 5-雙（三氟曱基）苯甲 醯胺 使用實施例95得到之化合物及1-(羥基乙醯基）哌啶 -4-羧酸，依實施例3之相同方式進行反應及純化，得到標 題化合物。 MSCESI+) ： 668 (M+H) 實施例453 N-[(3R，4R)-3-(3,4-二氯苯基）-1-{[5-侧氧基-i-(吼唆 -2-基甲基比洛咬-3-基]羰基}〇底咬-4-基]-N-曱基-3, 5-雙（三氟甲基）苯曱醯胺 使用貫施例95得到之化合物及5-侧氧基 基曱基）吡咯啶-3-羧酸，依實施例3之相同方式進行反應 及純化，得到標題化合物。 MSCESI+) ： 701 (M+H) 實施例454 320756 352 200930713 N-[(3R，4R)-1-[N-(1-乙醯基哌啶_4_基）甘胺醯基]_3一 (3, 4-二氯苯基）哌啶-4-基]-N-甲基-3, 5-雙（三氟曱基）苯 曱醢胺單鹽酸鹽 (步驟1)

於Ot：，在含實施例95所得化合物（1. 65 S)及三乙胺 (140 μί〇之乙腈（5 mL)溶液中添加溴乙醯溴（48 μ[) ’將混 合物於0°C攪拌30分鐘。然後，添加4-胺基哌啶-1-羧酸 第三丁酯（0_ 13 g)及碳酸钟（〇. 090 g)，將混合物於室溫攪 Ο 拌2小時。將反應混合物倒入水中，所得產物以乙酸乙酯 萃取。有機層以飽和氯化銨水溶液及鹽水洗滌並乾燥之， 減壓蒸發溶劑。所得殘留物經矽膠管柱層析法（NH —)(溶劑梯度；2h5〇%乙酸乙醋/己烧）純化， 而得呈白色粉末之4~({2'[(3R，4R)-4-[{[3,5-雙（三氟甲 基）苯基]幾基κ曱基）胺基]苯 -2-侧氧基乙基}胺基）疏&， J底啶-1-羧酸第三丁酯（0.26 g， €) 70%) ° MS(ESH) ： 739 (M+H) (步驟2) 將含步驟！所得化合她心）之職化氫/2_丙醇 (5 mL)冷液於5G⑽拌2小時。將反應混合物減壓濃縮， 而得呈白色粉末之1H(3R，4R)_3_(3,4_:氯苯基η普 哌啶―4一基甘胺酸)终4督Ν-甲基-3, 5—雙(三氟甲基) 苯甲酿胺二鹽酸鹽（0.14 g> 63%)。 MSCESI+) : 639 (M-2HC1+H) 353 320756 200930713 (步驟3)

使用步驟2得到之化合物R 方式進行反應及純化，得到襟酸’依實施例3之相同 MSCESI+) ： 681 (M-HC1+H) ° 物 ° 實施例455 N-{(3S*，4R*)-4-(3,4-二氯笨甚、、 -4-基）羰基]吡咯啶-3-基}, [(2, 6一一侧氧基哌啶 甲醢胺 曱基一3,5-雙（三敗甲基）笨 Ο Ο 使用實施例81得到之化人 -4-基）羧酸，依實施例3之相及（2’6_二側氧基°辰唆 到標題化合物。 目^心行反應及純化，得 MS(ESI+) : 624 (M+H) 實施例456 N-[(3S»(N—乙醯基甘胺酿基）-4-(3,4_二氯苯基） 鱗唆-3-基]I甲基-3’ 5_雙（三貌甲基）苯甲醯胺 使用貝施例81得到之化合物及乙酿基甘胺酸，依實施 例3之相同方式進行反應及純化，得到標題化合物。 MS(ESH) : 584 (M+H) 實施例457 iKC3S ’ 41〇+(2_胺基-2-侧氧基乙基4_二氯苯 基)吡咯啶-3-基]-Ν-甲基—3, 5一雙(三氟曱基)苯甲醯胺單 鹽酸鹽 在含實施例81所得化合物《· 21 g)及碳麟（〇. 14 g) 之DMF(4 mL)溶液中添加2_破乙醯胺（〇 ii g)，將混合物 320756 354 200930713 於室溫攪拌隔夜。將反應混合物倒入水中，所得產物以乙 酸乙酯萃取。將有機層以水及鹽水洗滌並乾燥之，減壓蒸 發溶劑。所得殘留物經石夕膠管柱層析法（NH Chromatorex) (溶劑；50—100%乙酸乙酯/己烧）純化。所得殘留物以1當 量的4N氯化氫/乙酸乙醋處理’而得呈白色粉末之標題化 合物（0. 19 g，87%)。 MSCESI+) ： 542 (M-HC1+H) 實施例458 〇 4-氯-N-[(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-1-{ [1_(羥基乙醯基） 哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基]-N-甲基苯甲醯胺單水合物 在含實施例137a所得4-氯-N-[(3R，4R)-3-(3, 4-二氯 苯基）哌啶-4-基]-N-曱基苯甲醯胺單鹽酸鹽（2〇〇 mg)、1-(羥基乙醯基）哌啶-4-羧酸（129 mg)及三乙胺（127 μΙ〇之乙 腈（5 mL)溶液中添加 WSC · HC1(176 mg)及 HOBt(140 mg)， 將混合物於室溫攪拌14小時。將反應混合物倒入水中，所 ❹得產物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及 鹽水洗滌並乾燥之，減壓蒸發溶劑。將所得殘留物溶於甲 醇（5 mL)，添加碳酸钟（317 mg)，將混合物於室溫授拌3 小時。濃縮溶液並分溶於乙酸乙酯與水之間。有機層以水 洗條並乾燥之，減壓蒸發溶劑。所得殘留物經石夕膝管柱層 析法（NH Chromatorex)(溶劑梯度；15—100%乙酸乙醋/己 烷）純化，而得呈白色粉末之4-氯-N-[(3R，4R)-3- (3,4-一氯苯基）-1-{[1-(羥基乙酿基）旅咬-4-基]幾基} α辰咬一4__ 基]-Ν-甲基苯曱醯胺（108mg，41%)。 320756 355 200930713 !H-NMR (CDCh) δ 1.50-2.08 (9H,m), 2.45-4.27 (12H, m), 4. 41-5.04 (lH,m), 6.83-7.23 (3H, m), 7.27-7.54 (4H,m) [a]»25 + 59. 1。（c 0.25，MeOH) 將所得到之化合物（1.H6 g)自乙酸乙酯及己烷再結 晶，而得呈白色結晶粉末之標題化合物（502 mg，43%)。 MSCESI + ) ： 566 (M-H2O+H)

元素分析：C27H3〇Cl3N3〇4 · 1. OH2O

實測值 C，55.58 ; H，5.57 ; N，7. 01 〇 計算值 C，55· 44 ; H，5. 51 ; N，7. 18 熔點：128至131°C 實施例459 (3R，4R)-N-(1-乙醯基哌啶-4-基）-4-{[(4-氯苯基）羰基] (曱基）胺基}-3-(3, 4-二氯苯基）哌啶-1-甲醯胺 在含1-乙醯基哌啶-4-羧酸（236 rag)及三乙胺（191 之曱苯（3 mL)溶液中添加DPPA(296 μ!〇，將混合物於1〇〇 °C攪拌1小時。將反應溶液冷卻至室溫，然後於其中添办 含實施例137a所得化合物（3〇〇 mg)及三乙胺（86此）衣 THF(1 mL)-DMF(1 mL)之混合物，將混合物攪拌Μ 士 將反應混合物倒入水中，所得產物以乙酸乙酯萃取k ° 層以水洗滌並乾燥之，減壓蒸發溶劑。所得綠 有相 & B^物緩石夕磁 管柱層析法（溶劑梯度；0-^25%曱醇/乙酸乙黯）純化 一 呈白色粉末之標題化合物（285 mg, 73%)。 而靖 MSCESI+) ： 565 (M+H) 實施例460 320756 356 200930713 4-{[(3R，4R)-4-{[(4-氯苯基）幾基](甲基）胺基}_3—(3, 4- 二氣苯基）旅11 定_1_基]裁基}π辰咬-1-敌酸第三丁酯 使用實施例137a得到之化合物及1~(第三丁氧基幾基） 0底咬-4-缓酸’依實施例231之相同方式進行反應及純化， 得到標題化合物。 MS(ESH) ： 608 (M+H) 實施例461 4-{ [(3R，4R)-4-{ [(4-氯苯基）幾基](甲基）胺基}_3-(3, 4- O 二氯苯基）°底唆-1-基]甲基}°辰唆-1-竣酸第三丁醋 在實施例137a所得4-氣-N-[(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯 基）哌啶-4-基]-N-曱基苯甲醯胺單鹽酸鹽（300 mg)、4-甲 醯基哌啶-1-羧酸第三丁酯（735 mg)及三乙胺（105 μ[)於乙 酸（0.69 mL) -乙酸乙醋（10 mL)之混合物中添加三乙醯氧基 硼氫化鈉（731 mg) ’將混合物於室溫攪拌14小時。將反應 混合物倒入水中’所得產物以乙酸乙酯萃取。有機層以水 ❹洗滌並乾燥之，減壓蒸發溶劑。所得殘留物經矽膠管柱層 析法（溶劑梯度；60—90%乙酸乙酯/己烷’接著為〇_^3〇% 曱醇/乙酸乙酯）純化’而得呈白色粉末之標題化合物（242 mg, 58%)。 MSCESI+) ： 594 (M+H) 實施例462 4-氯-N-[(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）_卜（哌咬-4-基羰基） 0辰咬-4-基]-N-曱基苯甲酿胺單鹽酸鹽 使用實施例460得到之化合物，依實施例2之相同方 357 320756 200930713 式進行反應及純化，得到標題化合物。 MSCESI + ) ： 508 (M-HC1+H) 實施例463 4-氯-N-[(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-i—(派β定-4-基甲基） 0底°定-4-基]-Ν-甲基苯曱蕴胺單鹽酸鹽 在含實施例461所得4-{[(3R，4R)-4-{[(4-氯苯基）羰 基](甲基）胺基}-3-(3, 4-二氣苯基）哌啶-1-基]曱基}哌啶 -卜羧酸第三丁酯（200 mg)之乙酸乙酯（4 mL)溶液中添加 Ο 4N氣化氳/乙酸乙酯（4 mL)，將混合物於室溫攪拌2小時。 將反應混合物減壓濃縮，而得呈白色粉末之標題化合物 (150 mg， 85%)。 MS(ESI+) : 494 (M-HC1+H) 實施例464 N-[ (3R，4R)-l-[ (1-乙酿基0底咬-4-基）甲基]_3一（3 4-二氣 苯基）哌啶-4-基]-4-氯-N-曱基苯甲醯胺2. 45水合物 ❹ 於室溫，在含實施例463所得4_氯_N_[(3R，4R)_3_ (3, 4-二氯苯基）-1-(旅唆-4-基甲基）π辰咬—4-基]_n一甲基 苯曱醯胺單鹽酸鹽（100 mg)及三乙胺（78此）之thf(3 mf) 溶液中添加乙酿氯（40 μΙ〇，混合物攪拌14小時。在反應 混合物中添加水’並將所得產物以乙酸乙酯萃取。有機層 以飽和碳酸氮納水溶液及鹽水洗膝並乾燥之，減壓蒗發^ 劑。所得殘留物經矽膠管柱層析法純化，而得呈白^粉末 之標題化合物（12. 5 mg, 12%)。 ’ MSCESI + ) ： 536 (M-2. 45H2〇+H) 320756 358 200930713 丽R (CDC13) δ 0.88-1. 17 (2H，m)，1.42-2.41 (12H，m)， 2.43-3.19 (8H,m), 3.43-5.09 (3H, m), 6.46-7.70 (7H,m) 元素分析：C27H32CI3N3O2 · 2.45H2〇 實測值 C，55. 88 ; H，6. 15 ; N，6. 94 計算值 C，55.81 ; H，6.40 ; N，7. 23 [oc]D25 +70. 9。（c 0. 25，MeOH) 實施例465 (3R，4R)-N-(1-乙醢基哌啶-4-基）-4-{ [ (4-氣苯基）羰基] Ο (甲基）胺基}-3-(3, 4-二氯苯基）-Ν-曱基哌啶-1-曱醯胺 於0°C，在含實施例459所得化合物（100 mg)之DMF(3 mL)溶液中添加第三丁醇納（25. 3 mg)，將混合物授拌5分 鐘。然後，添加甲基碘（16.5 μ〇，將混合物於室溫攪拌 14小時。將反應混合物倒入水中，所得產物以乙酸乙酯萃 取。有機層以水洗滌並乾燥之，減壓蒸發溶劑。所得殘留 物經矽膠管柱層析法（溶劑梯度；0—12%曱醇/乙酸乙酯） ^ 純化，而得呈白色粉末之標題化合物（55 mg，54%)。 〇 MSCESI+) ： 579 (M+H) 實施例466 4-氯-N-K3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基曱醯基哌啶 -4-基）羰基]哌啶-4-基}-恥曱基苯甲醯胺 使用實施例137a得到之化合物及1-甲醯基哌啶-4-羧 酸，依實施例339之相同方式進行反應及純化，得到標題 化合物。 MSCESI + ) ： 536 (M+H) 359 320756 200930713 實施例467 4-{[(3R，4R)-4-{[(4-氯苯基）羰基](甲基）胺基}-3-(3,4-二氯苯基-基]幾基卜4-曱基σ辰咬-1-叛酸第三丁醋 使用實施例137a得到之化合物及1-(第三丁氧基羰基） -4-曱基旅β定-4-叛酸’依實施例339之相同方式進行反 應，得到標題化合物。 MS(ESH) : 622 (Μ+Η) 實施例468 O N-[(3R，4R)-卜乙醯基-3-(3, 4-二氣苯基）哌啶-4-基]-4-氯-N-甲基苯甲醯胺 使用實施例137a得到之化合物及乙酸，依實施例339 之相同方式進行反應’得到標題化合物。 MSCESI+) ： 439 (M+H) 實施例469 4-{[(3R，4R)_4-{[(4-氯苯基）羰基](曱基）胺基卜3_(3, 4一 ◎二氯苯基）旅咬-1-基]羰基卜辰唆-1-致酸甲醋 使用實施例137a得到之化合物及丨_(甲氧基羰基）哌 啶-4-羧酸，依實施例339之相同方式進行反應及純化，得 到標題化合物。 MSCESI+) ： 566 (M+H) 實施例470 4-{2-[(3R，4R)-4-{ [ (4-氯笨基）羰基](甲基）胺基卜3一 (3, 4-二氯苯基）哌啶-1-基]〜2-側氧基乙基}哌啶_丨_羧酸 第三丁酯 320756 360 200930713 使用實施例137a得到之化合物及[1〜（第三丁氧基辦 基）旅α定-4-基]乙酸’依實施例339之相同方式進行反應及 純化，得到標題化合物。 MSCESI+) ： 622 (Μ+Η) 實施例471 4-氯邛-[(3141〇-3-(3,4-二氯苯基）-1〜{[1__(2_侧氧基丙 基）Β底唆-4-基]幾基}°底咬-4-基]-Ν-甲基笨甲酿胺 於室溫，在含實施例462所得化合物（丨〇G mg)及碳酸 Ο 奸（75 mg)之乙腈（3 mL)溶液中添加氯丙綱（38 mg)，將、、θ 合物於100°C攪拌5小時。將反應混合物甸入水中，所得 產物以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌並乾燥之，減壓蒸 發溶劑。所得殘留物經石夕膠管柱層析法（溶劑梯度； 甲醇/乙酸乙酯）純化，而得呈白色粉末之標題化合物（72 mg, 46%) ° MS(ESH) ： 564 (M+H) 實施例472 4_氯-N-[(3R，4R)-l-{[l-(環丙基羰基）哌啶-4-基]羰基} -3-(3, 4-二氯苯基）哌啶-4-基]-N-甲基苯曱醯胺 使用實施例462得到之化合物及環丙基羰基氯，依實 施例39之相同方式進行反應及純化，得到標題化合物。 MS(ESH) ： 576 (M+H) !H-NMR (CDCls) δ 0.56-1.16 (4H,m), 1.51-2.20 (8Η, m), 2.52-5.32 (13H,m), 6.35-7.88 (7H,m) 實施例473 361 320756 200930713 4-氣-N-[(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-1-({1-[(1-羥基環 丙基）羰基]哌啶_4-基}羰基）哌啶-4-基]-N-甲基苯甲醯胺 使用實施例462得到之化合物及（1-羥基環丙基）羧 酸，依實施例39之相同方式進行反應及純化，得到標題化 合物。 MSCESI+) ： 592 (M-fH) 實施例474 4-氯-N-[(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基^-{[卜（甲基磺醯基） Ο α底唆一4-基]幾基卜底咬-4-基]-N-甲基苯甲醯胺 使用實施例137a得到之化合物及丨_(甲基磺醯基）派 啶-4-羧酸，依實施例339之相同方式進行反應及純化，得 到標題化合物。 MS(ESI+) ： 586 (M+H) 實施例475 4-氯-N-{(3R’4R)-3-(3,4-二氯苯基）_1_[(1_甲基哌啶_4_ Q 基）羰基]哌啶_4一基卜N-甲基笨甲醯胺單鹽酸鹽 使用實施例137a得到之化合物及卜甲基娘咬_4_缓 酸，依參考例339之相同方式進行反應及純化，並以（當 量的4N氯化复/乙酸乙醋處理，得到標題化合物。 MSCESI+) ： 522 (M-HC1+H) 實施例476 4_ 氯香{(31"，41〇-3-(3,4—二氣苯基）-卜[(4-甲基旅^4一 基）幾基]雜-4-基卜甲基笨甲賴單鹽酸鹽 使用實施例467得到之化合物，依參考例㈤之相同方 320756 362 200930713 式進行反應及純化，得到標題化合物。 MS(ESI+) : 522 (M-HCI+h) 實施例477 1^[(3141〇-卜（111-笨并三唾_5_基獄基）_3_(3,4_二氯苯 基）《辰淀-4-基]-4-氯-N〜甲基苯曱醯胺 使用貫施例137a得到之化合物及1H_苯并三唾—5_叛 酸’依實施例265之相同方式進行反應及純化，得到標題 化合物。 〇 MSCESI + ) ： 542 (M+H) 實施例478 6-[ (3R，4R)-4-{ [ (4-氯苯基）羰基](甲基）胺基}-3-(3, 4- 二氯苯基）旅啶-1-基]吡啶-3-缓酸乙酯 將含實施例137a所得化合物（〇. 150 g)、6-氯β比啶-3-羧酸乙酯（0. 9 g)及碳酸鉀（0.144 g)之DMF(3 mL)溶液於 10(TC攪拌10小時。在反應混合物中添加水’並將所得產 ❹物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌立乾燥之’減壓 蒸發溶劑。所得殘留物經矽膠管柱層析法（溶劑梯度；30 — 100%乙酸乙酯/己烷）純化，而得呈白色粉末之標題化合 物（0.139 g，73%)。 MSCESI+) ： 546 (M+H) 實施例479 4-氯-N-[(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-1-（旅°定基乙酿 基）娘α定-4-基]-N-甲基苯甲酿胺早鹽酸鹽 使用實施例470得到之化合物，依參考例59之相同方 320756 363 200930713 式進行反應及純化，得到標題化合物。 MSCESI + ) : 522 (M-HC1+H) 實施例480 3-{[(3R，4R)-4-{[(4-氯苯基）羰基](曱基）胺基卜3-(3, 4-二氣苯基）哌啶-1-基]羰基卜比咯啶-1-羧酸第三丁酯 使用實施例137a得到之化合物及1-(第三丁氧基羰基） 吡咯啶-3-羧酸，依實施例339之相同方式進行反應及純 化，得到標題化合物。 ❹ MS(ESH) : 594 (M+H) 實施例481 4-氯-N-K3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）uu-曱基—1H_苯 并咪峻-5-基）幾基]旅咬-4-基}_N_甲基苯甲醯胺 使用實施例137a得到之化合物及2_曱基_1H_苯并咪 唑-5-叛酸，依實施例265之才目同方式進行反應及純化，得 到標題化合物。 ^ MSCESI+) ： 555 (M+H) 實施例482 4-氯-N-K3R，410-3-(3, 4、二氯苯基）_卜[(4, 4—二㈣己 基）Μ基>底唆-4-基}-1^曱基笨甲醯胺 使用實施例抓得到之化合物及4 4_二敗環己炫叛 酸，依實施例265飞相同方式進行反應及純化，得到標題 化合物。 MS(ESI+) ： 543 (M+H) 實施例483 320756 ^64 200930713 2-[ (3R，4R)-4-{ [ (4-氯苯基）羰基κ曱基）胺基卜3_(3, 4一 二氯苯基）0辰啶-I-基]D比唆-4-敗酸乙酯 使用實施例137a得到之化合物及2-氯π比咬_4_叛酸乙 酯，依實施例478之相同方式進行反應及純化，得到標題 化合物。 MS(ESI+) : 546 (M+H) 實施例484 4-{[(3R，4R)-4-{[(4-氯笨基）羰基κ甲基）胺基卜3—(3,4_ ^ 一氟本基）派咬1基]氣基}-3-甲基π底唆,—ι_叛酸第三丁醋 使用實施例137a得到之化合物及丨〜（第三丁氧基羰基） -3-曱基哌啶-4-羧酸，依實施例339之相同方式進二^應 及純化，得到標題化合物。 MS(ESI+) : 622 (M+H) 實施例485 N-[(3R，4R)-1-(N-乙醯基曱基-β~ 丙胺醯基）_3_(3, 4一 q 二氯苯基）°辰咬_4-基]-4-氣-Ν-曱基笨甲酿胺 使用實施例137a得到之化合物及Ν_乙醯基_Ν_曱基 -β-丙胺酸，依實施例339之相同方式進行反應及純化，得 到標題化合物。 MSCESI+) ： 524 (M+H) 實施例486 N-[(3R，4R)-1-[(1-乙酸基-4-曱基旅变一4-基）幾基]-3-(3, 4--一氣本基）旅咬-4-基]-4-氯-N-甲基苯曱醢胺 於至溫’在含貫施例476所得化合物（〇 1〇 g)及三乙 320756 365 200930713 胺（0.20 g)之THF(1 mL)溶液中添加乙酸酐（o.io g) 将 混合物於室溫攪拌18小時。將反應混合物減壓濃縮，所得 殘留物經矽膠管柱層析法（溶劑梯度；20—30%甲醇/乙峻乙 酯）純化，而得呈淺褐色粉末之標題化合物（39 mg，39%)。 MSCESI+) : 564 (M+H) 實施例487 4-氯-N-[ (3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基比洛咬-3''基竣 基）派淀-4-基]-N-甲基苯曱酿胺單鹽酸鹽 使用實施例480得到之化合物，依參考例59之相同方 式進行反應及純化’得到標題化合物。 MS(ESI+) ： 494 (M-HC1+H) 實施例488 N-[(3R，4R)-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）乙醯基]-3-(3, 4、二 氯苯基）哌啶-4-基]-4-氯-N-曱基苯甲醯胺 使用實施例479得到之化合物，依實施例486之.相同 0 方式進行反應及純化，得到標題化合物。 MS(ESI+) ： 564 (M+H) 實施例489 N_[(3R，4R)-1-[(1-乙醯基吡咯啶-3-基）羰基]-3-(3, 4-二 氯苯基）旅°定-4_基]-4-氯-N-甲基苯曱醯胺 使用實施例487得到之化合物，依實施例486之相同 方式進行反應及純化’得到標題化合物。 MSCESI+) ： 536 (M+H) 實施例490 366 320756 200930713 4-氯1-{(3尺，41〇-3-(3,4-二氯苯基）-1-[(3-曱基11底咬-4- 基）幾基]派°定_4-基}-1^-甲基苯甲醮胺單鹽酸鹽 使用實施例484得到之化合物，依參考例59之相同方 式進行反應及純化，得到標題化合物。 MSCESI+) ： 522 (M-HC1+H) 實施例491 N-[(3R，4R)_1_[(4-乙酿基苯基）幾基]一3-(3，4-二氯苯基） σ底唆-4-基]-4-氣-N-曱基苯甲酿胺 使用實施例137a得到之化合物及4-乙醯基苯曱酸， 依實施例3之相同方式進行反應及純化，得到標題化合物。 MS(ESI + ) : 543 (M+H) 實施例492 4-{[(31?，41〇-4-{[(4-氯苯基）羰基](甲基）胺基}_3_(34_ 二氯苯基）哌啶-1-基]羰基}哌啶-1-甲醯胺 使用實施例137a得到之化合物及1-胺甲醯基0辰鳴^ Q 羧酸，依實施例3之相同方式進行反應及純化，得到標題 化合物。 MS(ESI+) : 551 (M+H) 實施例493 N-[(3R，4R)-l-[(4-乙酿基0辰卩井_1_基）幾基]4 苯基）哌啶-4-基]-4-氯-N-曱基苯甲醯胺 將含實施例137a所得化合物（170 mg)、4-乙酿 -1-羧酸4-硝基苯酯（170 mg)及碳酸鉀（106 mg)t Dmf 溶液於120°C攪拌隔夜。將反應混合物倒入水中， 彳于產 320756 367 200930713 物以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌並乾燥之，減壓蒸發 溶劑。所得殘留物經石夕膠管柱層析法（溶劑梯度；0— 15% 曱醇/乙酸乙酯）純化，而得呈白色粉末之標題化合物（114 mg， 53%)。 MSCESI+) ： 551 (M+H) 實施例494 1^-[(3141〇-1-{[4-(乙醯胺基）-4-苯基哌啶-1-基]羰基} -3-（3, 4-二氯苯基）哌啶-4-基]-4-氯-N-曱基苯甲醯胺 使用實施例137a得到之化合物及4-(乙醯胺基）-4-苯 基哌啶-1-羧酸4-硝基苯酯，依實施例493之相同方式進 行反應及純化，得到標題化合物。 MSCESI+) ： 641 (M+H) 實施例495 4-氯-N-[(3R，4R)-3-(3, 二氯苯基苯基幾基） 哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基]-N-曱基苯曱醯胺 使用實施例137a得到之化合物及1-(苯基羰基）哌啶 -4-羧酸，依實施例3之相同方式進行反應及純化，得到標 題化合物。 MS(ESH) ： 612 (M+H) 實施例496 4-{[(3R, 4R)-4-{[(4-氯苯基）幾基](曱基）胺基}-3-（3, 4-二氯苯基）哌啶-1-基]磺醯基}哌啶-1-羧酸苯曱酯 在含實施例137a所得化合物（0. 14 g)及三乙胺（0. 12 g)之THF(5 mL)溶液中添加4-(氯磺醯基）哌啶-1-羧酸苯曱 368 320756 200930713 酉旨（0· 10 g)，將混合物於室温搜掉1M、時。將反應混合物 減壓濃縮，所得殘留物财膠管挺層析法（溶劑梯度；30 — 50%乙酸乙醋/己烧）純化，而得呈白色粉末之標題化合物 (90 mg, 43%) 〇 MS(ESI+) : 678 (M+H) 實施例497 N-乙_^定〜4_基）丙醯基]_3_(3,4_ 二氯苯&㈣L +氯i甲基笨甲酿胺 〇 使用實施例服得到之化合物及3_(卜乙酿基银咬 -4-基）丙酸，依實_咖之⑽方式進行反應及純化， 得到標題化合物。 MS(ESH) ： 578 (M+H) 實施例498 N-[(3R，4R)-1-[(1-乙酿基、3-甲基哌啶_4一基）羰基]一3一 (3, 4-二氯苯基）0辰唆-4-基]〜4~氯甲基苯曱醯胺 ❹使用實施例490得到之化合物，依實施例486之相同 方式進行反應及純化，得到標題化合物。 MSCESI+) ： 564 (M+H) 實施例499 4-氯-N-K3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基三氟甲基）〇比 咬-2-基]旅咬-4-基}·^-甲基苯甲醯胺 使用實施例137a得到之化合物及2_氯_5_(三氟曱基） 吡啶，依實施例478之相同方式進行反應及純化，得到標 題化合物。 ' 320756 369 200930713 MS(ESH) ： 542 (M+H) 實施例500 6-[(3141〇-4-{[(4-氯苯基）羰基](曱基）胺基}一3—(3^ 二氯苯基）n底咬-1-基]°比唆-3-鲮酸 在含實施例478所得化合物（〇5〇〇 g)之甲醇（6 溶液中添加IN氫氧化鈉水溶液（2. 74 mL)，將混合物^掉 10小時。濃縮反應混合物，將殘留物以1N鹽酸中和並 將所得產物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌並乾燥 〇之，減壓蒸發溶劑。所得殘留物經矽膠管柱層析法（溶劑才弟 度；30— 100%乙酸乙醋/己院）純化，而得呈白色粉末之棹 題化合物（0. 474 g，1〇〇%)。 $ MSCESI+) ： 518 (M+H) 實施例501 4-氯-N-[ (3R, 4R)-l-[ (1、環丙基哌啶_4_基）羰基卜^ (3, 4-一氯苯基）哌啶-4〜基]_N_曱基苯甲醯胺 〇 ^吏用實施例137a4到之化合物及卜環丙基旅d緩 酸，依實施例339之相同方式進行反應及純化，得到標題 化合物。 MSCESI + ) ： 548 (M+H) 實施例502a 4-{2-[(3R，4R)-4_{[(4i苯基）叛基](甲基）胺基卜 (3, 4-二氯苯基）旅咬-1、基]_2_侧氧基亞乙基卜辰咬^〜幾 酸第三丁酯 使用實施例137a得到之化合物及[卜（第三丁氧基幾 370 320756 200930713 基）派π定-4-亞基]乙酸’依實施例339之相同方式進行反應 及純化，得到標題化合物。 MSCESI+) ： 620 (M+H) 實施例502b 4-氯-N-[(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基底咬_4_亞基乙 酿基）旅°定_4-基]-N-曱基苯甲酿胺早鹽酸鹽 使用實施例502a得到之化合物’依參考例印之相同 方式進行反應及純化，得到標題化合物。 ❹ MS(ESI+) ： 520 (M-HC1+H) 實施例503 3-{[(3尺，41〇-4-{[(4-氯苯基）羰基](甲基）胺基}_3_(3,4_ 二氯苯基）11 底咬-1-基]羰基}氮雜環丁燒-1-緩酸第三丁酉旨 使用實施例137a得到之化合物及1~(第三丁氧基幾基） 氮雜環丁烷-3-羧酸，依實施例339之相同方式進行反應及 純化，得到標題化合物。 ^ MS(ESH) ： 580 (M+H) 實施例504 (3R)-3-{ [(3R，4R)-4-{ [(4-氯苯基）幾基](甲基）胺基}一3一 (3, 4-二氯苯基）哌啶-1-基]羰基}吡咯啶-1-羧酸第三丁醋 使用實施例137a得到之化合物及（3R)-l-(第三丁氧 基羰基）吡咯啶-3-羧酸，依實施例339之相同方式進行反 應及純化，得到標題化合物。 MSCESI+) ： 594 (M+H) 實施例505 320756 371 200930713 4-氯-N-{(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-l-[(4-羥基-4-苯基 哌啶-1-基）羰基]哌啶-4-基}-N-曱基苯甲醯胺 使用實施例137a得到之化合物及4-羥基-4-苯基哌啶 -1-羧酸4-硝基苯酯，依實施例493之相同方式進行反應 及純化，得到標題化合物。 MS(ESH) ： 600 (M+H) 實施例506 1^-[(3艮4幻-1-[(4-乙醯基哌啶-1-基）羰基]-3-(3,4-二氯 〇 苯基）哌啶-4-基]-4-氣-N-曱基苯曱醯胺 使用實施例137a得到之化合物及4-乙醯基哌啶-1-羧 酸4-硝基苯酯，依實施例493之相同方式進行反應及純 化，得到標題化合物。 MSCESI+) ： 550 (M+H) 實施例507 N-[(3R，4R)-：l-[(反式-4-乙醯基環己基）羰基]-3-(3, 4-二 ^ 氣苯基）哌啶-4-基]-4-氣-N-曱基苯曱醯胺 使用實施例137a得到之化合物及反式-4-乙醯基環己 烷羧酸，依實施例3之相同方式進行反應及純化，得到標 題化合物。 MS(ESH) ： 549 (M+H) 實施例508 N-[(3R，4R)-1-(氮雜環丁烧-3-基幾基）-3-(3, 4-二氯苯基） 哌啶-4-基]-4-氯-N-甲基苯甲醯胺單鹽酸鹽 使用實施例503得到之化合物，依參考例59之相同方 372 320756 200930713 式進行反應及純化，得到標題化合物。 MSCESI+) ： 480 (M-HC1+H) 實施例509 4-氣-N-K3R，4R)-3-(3,4-二氯苯基）-M(3R)_ 吡略唆 基幾基]°底°定_4-基}-N-曱基苯甲酿胺單鹽酸鹽 使用實施例504得到之化合物，依參考例59之相同方 式進行反應及純化，得到標題化合物。 MS(ESI+) ： 494 (M-HC1+H) 〇實施例510 6-[(3R，4R) - 4-{[(4-氯苯基）羰基](曱基）胺基卜3_(3,4__ 二氯苯基）哌啶-1-基]-N-曱基吡啶-3-曱醯胺 在含實施例500所得化合物（0. 150 g)之THF(5 mL)溶 液中添加草醯氯（38 pL)及DMF(3 μΙ〇，將混合物於室溫授 拌30分鐘。濃縮反應混合物，在含殘留物之THF(2 mL)溶 液中添加含曱基胺（0.0269 g)之THF(5 mL)溶液，將混合 q 物攪拌10分鐘。在反應混合物中添加水，並將所得產物以 乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌並乾燥之，減壓蒸發 溶劑，而得呈白色粉末之標題化合物（0.039 g，25%)。 MS(ESI+) : 531 (M+H) 實施例511 6-[(3R，4R)-4-{ [ (4-氯苯基）羰基](曱基）胺基}-3-(3, 4-二氯苯基）哌啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺 使用實施例500得到之化合物及氨水，依實施例510 之相同方式進行反應及純化，得到標題化合物。 320756 373 200930713 MS(ESH) ： 517 (M+H) 實施例512 N-[(3R，4R)-1-[(1-乙醯基哌啶-4-亞基）乙醯基]-3-(3,4-二氯苯基）哌啶-4-基]-4-氯-N-曱基苯甲醯胺 使用實施例502b得到之化合物，依實施例486之相同 方式進行反應及純化，得到標題化合物。 MSCESH) ： 562 (M+H) 實施例513 〇 N-[(3R，4R)-卜[U-乙醯基氮雜環丁烷-3-基）羰基]-3-(3, 4-二氯苯基）旅°定-4-基]-4-氯-N-曱基苯甲酸胺 使用實施例508得到之化合物，依實施例486之相同 方式進行反應及純化，得到標題化合物。 MSCESI+) ： 522 (M+H) 實施例514 N-[(3R，4R)-1-{[(3R)-1-乙醯基吡咯啶-3-基]羰基}-3-^ (3, 4-二氯苯基）σ辰σ定-4-基]-4-氯-N_甲基苯甲酿胺 使用實施例509得到之化合物，依實施例486之相同 方式進行反應及純化，得到標題化合物。 MSCESI+) ： 536 (M+H) 實施例515 N-[(3R, 4ί〇-1-(Ν-乙醯基-N-曱基甘胺醯基）-3-(3, 4-二氯 苯基）哌啶-4-基]-4-氯-Ν-曱基苯甲醯胺 使用實施例137a得到之化合物及Ν-乙醯基-Ν-曱基甘 胺酸，依實施例339之相同方式進行反應及純化，得到標 374 320756 200930713 題化合物。 MSCESI + ) ： 510 (M+H) 實施例516 (3匕41〇-4-{[(4-氯苯基）羰基](甲基）胺基}-3-(3,4-二氣 苯基）-N-(6-氟吡啶-3-基）哌啶-1-曱醯胺 將含6-氟吡啶-3-胺（0. 11 g)、N，Ν’-羰基二咪唑（0.32 g)及三乙胺（0. 70 g)之THF(5 mL)溶液於室溫攪拌5小時， 添加實施例137a所得化合物（0. 17 g)，將混合物於室溫攪 〇 拌18小時。將反應混合物倒入水中，所得產物以乙酸乙酯 萃取。將有機層以鹽水洗務並乾燥之，減壓蒸發溶劑。所 得殘留物經矽膠管柱層析法（溶劑梯度；10—33%乙酸乙酯/ 己烷）純化及再結晶（乙酸乙酯/己烷），而得呈白色結晶粉 末之標題化合物（73 mg，34%)。 MS(ESH) ： 535 (M+H) 熔點：156至158°C 〇 實施例517 [(3R，4R)-4-{ [(4-氯苯基）幾基](甲基）胺基}-3-(3, 4-二氯苯基）派°定-1-基]幾基}'-3,6-二氫吼11 定-1(2H)-叛酸第 三丁酯 使用實施例137a得到之化合物及1-(第三丁氧基羰基） -1，2, 3, 6-四氳吼啶-4-叛酸，依實施例3之相同方式進行 反應及純化，得到標題化合物。 MSCESI+) ： 506 (M-Boc+2H) 實施例518 375 320756 200930713 乙酸反式-4-{[(3R, 4R)-4-{[(4-氯苯基）羰基](甲基）胺基} -3-(3, 4-二氯苯基）派咬-l -基]幾基}環己酉旨 使用實施例137a得到之化合物及反式-4-(乙醯基氧 基）環己烷羧酸，依實施例231之相同方式進行反應及純 化，得到標題化合物。 MSCESI + ) ： 565 (M+H) 實施例519 4-氯-N_[(3R，4R)-3-(3, 4-二氣苯基2，3，6_四氮〇比 ® 啶-4-基羰基）哌啶-4-基]-N-甲基苯曱醯胺單鹽酸鹽 使用實施例517得到之化合物，依實施例2之相同方 式進行反應及純化，得到標題化合物。 MSCESI+) ： 506 (M-HC1+H) 實施例520 N-[(3R，4R)-：l-[(l-乙醯基-1，2,3, 6-四氳η比啶-4-基）羰基] -3-(3, 4-二氯苯基）哌啶-4-基]-4-氯-Ν-曱基苯曱醯胺 q 使用實施例519得到之化合物，依實施例91之相同方 式進行反應及純化，得到標題化合物。 MSCESI + ) ： 548 (Μ+Η) 實施例521 N-[(3R，4R)-1-({1-[胺基（側氧基）乙醯基]哌啶-4-基}羰 基）-3-(3, 4-二氯苯基）哌啶-4-基]-4-氯-N-甲基苯曱醯胺 使用實施例462得到之化合物及胺基（側氧基）乙酸， 依實施例3之相同方式進行反應及純化，得到標題化合物。 MSCESI+) ： 579 (M+H) 376 320756 200930713 實施例522 4-氯-N-[(3R，4R)-l-{[l-(氰基乙龜基）π底啶-4-基]幾基） -3-(3, 4-二氯苯基）哌咬-4-基]-Ν-甲基苯曱酿胺 使用實施例462得到之化合物及氰基乙酸，依實施例 3之相同方式進行反應及純化，得到標題化合物。 MSCESI+) : 575 (M+H) 實施例523 4-氯 4-{(3艮41〇-3-(3,4-二氯苯基）-1-[(2,6-二侧氧基 〇 哌啶_4_基）羰基]哌啶-4-基}-卜曱基苯甲醯胺 使用實施例137a得到之化合物及2, 6-二側氧基哌咬 -4-羧酸，依實施例3之相同方式進行反應及純化，得到標 題化合物。 MS(ESI+) : 536 (M+H) 實施例524 4-氯-N_[(3R，4R)_3_(3，4_-一 風i 本基）-1_β密咬-2_基娘咬 a -4-基]-Ν-曱基苯曱醯胺

U 使用實施例137a得到之化合物及2-氣喷咬，依實施 例478之相同方式進行反應及純化’得到標題化合物。 MS(ESI+) : 475 (M+H) 實施例525 N-[ (3R，4R)-1-(1，3-苯并嗔1*坐基）-3-(3, 4-二氯苯基） 哌啶-4-基]-4-氯-N-甲基苯甲醯胺 使用實施例137a得到之化合物及2-氯-1，3-苯并噻 〇坐，依實施例478之相同方式進行反應及純化’得到標題 377 320756 200930713 化合物。 MSCESI + ) ： 530 (M+H) 實施例526 4-氯-N-[(3R，4R)-；l-(5-氰基吡啶-2-基）-3-(3,4-二氯苯 基）哌啶-4-基]-N-甲基苯甲醯胺 使用實施例137a得到之化合物及6-氯11比唆-3-甲腈， 依實施例478之相同方式進行反應及純化，得到標題化合 物。 〇 MSCESI + ) ： 499 (M+H) 實施例527 4-氯-N-[(3R，4R)-l-(5-氯吼啶-2-基）-3-(3,4-二氣苯基） 哌啶-4-基]-N-甲基苯甲醯胺 使用實施例137a得到之化合物及2, 5-二氣吼咬，依 實施例478之相同方式進行反應及純化’得到標題化合物。 MS(ESI + ) ： 508 (M+H) 〇實施例528 4-氣-N-[(3R，4R)-3-(3, 4-二氯笨基）_ι_{[ι一（氟乙酿基） 旅咬-4-基]Μ基}°辰°定-4-基]-N-甲基苯曱醯胺 使用實施例462得到之化合物及氟乙酸，依實施例3 之相同方式進行反應及純化，得到標題化合物。 MS(ESI+) : 568 (Μ+Η) 實施例529 (3R，4R)-N-(4-乙醯基苯基）-4-{[(4-氣苯基）羰基](曱基） 胺基}·_3-(3，4_^風1本基）派唆-1 ~甲酿胺 320756 378 200930713 將含實施例137a所得化合物（174 mg)、（4-乙醯基） 苯基異氰酸酯（64 mg)及三乙胺（0.112 mL)之DMF (2 mL) 溶液於室溫攪拌1小時。在反應混合物中添加IN鹽酸，並 將混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液 及鹽水洗滌並乾燥之，減壓蒸發溶劑。將所得殘留物以乙 醚及己烷之混合物洗滌，而得呈白色粉末之標題化合物 (191 mg， 85%)。 MSCESI + ) ： 558 (M+H) 〇實施例530 [(1123)-2-{[(3!?，41〇-4-{[(4-氯苯基）羰基](曱基）胺基} -3-(3，4-二氯苯基）旅β定-1-基]魏基}環己基]胺曱酸第三 丁酯 使用實施例137a得到之化合物及（lS，2R)-2-[(第三 丁氧基羰基）胺基]環己烷羧酸，依實施例3之相同方式進 行反應及純化，得到標題化合物。 q MSCESI + ) ： 522 (M-Boc+2H) 實施例531 N-[(3R，4R)-1-{[(1S，2R)-2-胺基環己基]魏基}^-3-(3, 4-二氯苯基）哌啶-4-基]-4-氯-N-曱基苯甲醯胺單鹽酸鹽 使用實施例530得到之化合物，依實施例2之相同方 式進行反應及純化，得到標題化合物。 MS(ESH) ： 522 (M-HC1+H) 實施例532 3-{[(3R，4R)-4-{[(4-氯苯基）羰基](甲基）胺基}-3-(3,4- 379 320756 200930713 二氯苯基）哌啶-1-基]羰基丨哌啶-1-羧酸第三丁酯 使用實施例137a得到之化合物及1-(第三丁氧基羰基） 哌啶-2-羧酸，依實施例3之相同方式進行反應及純化，得 到標題化合物。 MSCESI+) ： 508 (M-Boc+2H) 實施例533 4-氯-N-[(3R，4R)-3-(3, 4-二氣苯基）-l-({(lS，2R)-2-[(苯基獄基）胺基]環己基}羰基）旅咬-4-基]-N-甲基苯甲 〇酸胺 使用實施例531得到之化合物及苯曱醯氯，依實施例 39之相同方式進行反應及純化，得到標題化合物。 MSCESI + ) ： 626 (M+H) 實施例534 (1-{ [ (3R，4R)-4-{[(4-氣苯基）獄基](甲基）胺基 4-二氯 苯基） 哌啶-1-基]羰基）環丙基 ）胺 曱酸第 三丁酯 q 使用實施例137a得到之化合物及1-[(第三丁氧基羰 基）胺基]環丙烷羧酸，依實施例3之相同方式進行反應及 純化，得到標題化合物。 MSCESI+) ： 480 (M-Boc+2H) 實施例535 N-[(3R，4R)-1-[(1-胺曱醯基環丙基）羰基]-3-(3,4-二氯 苯基）哌啶-4-基]-4-氯-N-曱基苯曱醯胺 使用實施例137a得到之化合物及1-胺甲醯基環丙烷 羧酸，依實施例3之相同方式進行反應及純化，得到標題 380 320756 200930713 化合物。 MSCESI+) ： 508 (M+H) 實施例536 N-[(3R，4R)-1-{[(1S，2R)-2-(乙醯胺基）環己基]羰基} -3-(3, 4-二氯苯基）〇底咬-4-基]-4-氯-N-曱基苯曱酿胺 使用實施例531得到之化合物，依實施例39之相同方 式進行反應及純化，得到標題化合物。 MS(ESI-f) ： 397 (M-C9H14NO2+2H) ❹（上述之C9HhN〇2意指[2-(乙醯胺基）環己基]羰基。） ^-NMR (CDCh) δ 1.01-2.23 (15H,m), 2.41-3.43 (7H,m), 3.65-5.31 (3H,m), 5.89-7.84 (7H,m) 實施例537 N-[(3R, 4R)-1-[(1-胺基環丙基）羰基]-3-(3, 4-二氯苯基） 哌啶-4-基]-4-氯-N-甲基苯甲醯胺單鹽酸鹽 使用實施例534得到之化合物，依實施例2之相同方 Q 式進行反應及純化，得到標題化合物。 MSCESI+) ： 397 (M-HC1-C4H6N0+2H) (上述之GHeNO意指（1-胺基環丙基）羰基。） !H-NMR (CDCh) δ 0.99-1.88 (10H,m), 2.41-3.05 (2H,m), 3.56-5.24 (3H,m), 6.64-7.73 (7H,m), 9.11 (2H, s) 實施例538 4-氣-N-{(3R, 4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-1-[(6-側氧基娘11定 -2-基）羰基]哌啶-4-基卜N-曱基苯甲醯胺 使用實施例137a得到之化合物及6-侧氧基派咬-2~緣 381 320756 200930713 酸，依實施例3之相同方式進行反應及純化，得到標題化 合物。 MS(ESI+) ： 522 (M+H) 實施例539 N-[(3R，4R)-1-[U_乙醯基哌啶-3-基）羰基]-3-(3, 4-二氯 苯基）哌啶-4-基]-4-氯-N-曱基苯甲醯胺 使用實施例137a得到之化合物及1-乙醯基哌啶-3-羧 酸，依實施例3之相同方式進行反應及純化，得到標題化 合物。 MS(ESH) ： 550 (M+H) 實施例540 N-[(3R，4R)-l-{[l-(乙醯胺基）環丙基]羰基卜3-(3,4-二 氯苯基）哌啶-4-基]-4-氣-N-甲基苯曱醯胺 使用實施例537得到之化合物，依實施例39之相同方 式進行反應及純化，得到標題化合物。 ^ Ή-NMR (CDCh) δ 1. 51-3. 00 (15Η, m), 3. 06-4. 22 (2H, m), 4.64-5.33 C2H,m), 6.58-7.60 (7H,m) 實施例541 ' 4-氯-N-[(3R, 4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-l-({l-[(苯基幾基） 胺基]環丙基}羰基）哌啶-4-基]-N-甲基苯曱醯胺 使用實施例537得到之化合物及苯甲醯氯，依實施例 39之相同方式進行反應及純化，得到標題化合物。 丽R (CDC13) δ 1. 47-2. 20 (4H，m)，2, 56-5. 66 (12H，m)， 6. 66-7. 99 (12H, m) 382 320756 200930713 實施例542 4-氯-N-[(3R，4R)-3-(3, 4-二氣苯基）-l-(旅β定-3-基幾基） 哌啶-4-基]-N-甲基苯曱醯胺單鹽酸鹽 使用實施例532得到之化合物，依實施例2之相同方 式進行反應及純化，得到標題化合物。 ^-NMR (CDCh) δ 1.66-2.28 (6Η, m), 2.41-5.41 C14H, m), 6.69-7.64 (7H, in), 8.64-10.88 (2H,m) 實施例543 ° 2-{[(3R，4R)-4-{[(4-氯苯基）羰基](曱基）胺基卜3-(3,4- 二氯苯基）哌啶-l-基]羰基}哌啶-l-羧酸第三丁酯 使用實施例137a得到之化合物及1-(第三丁氧基羰基） 哌啶-2-羧酸，依實施例3之相同方式進行反應及純化，得 到標題化合物。 MSCESI+) ： 508 (M-Boc+2H) 實施例544 q 4-氯-N-[ (3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-1-{ [ 1-(苯基幾基） 哌啶-3-基]羰基}哌啶-4-基]-N-曱基苯甲醯胺 使用實施例542得到之化合物及苯甲醯氯，依實施例 39之相同方式進行反應及純化，得到標題化合物。 MSCESI + ) ： 612 (M+H) 實施例545 4-氯-N-[(3R, 4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-1-(旅咬-2-基幾基） 哌啶-4-基]-N-甲基苯曱醯胺單鹽酸鹽 使用實施例543得到之化合物，依實施例2之相同方 383 320756 200930713 式進行反應及純化，得到標題化合物。 !H-NMR (CDCh) δ 1. 50-2. 26 (7Η, m), 2. 38-5. 39 (13H, m), 6.68-7.72 (7H,m), 10.23 (2H,m) 實施例546 N-[(3R, 4R)-1-[(1-乙酿基旅e定-2-基）幾_基]-3-(3, 4-二氯 苯基）哌啶-4-基]-4-氯-N-曱基苯甲醯胺 使用實施例545得到之化合物，依實施例39之相同方 式進行反應及純化，得到標題化合物。 〇 'H-NMR (CDCh) δ 1. 15-2. 26 (14Η, m), 2. 39-5. 86 (9H, m), 6.60-7.79 (7H, m) 實施例547 4-氯-N-[(3R, 4R)-3-(3,4-二氯苯基）-1-{[1-(苯基羰基） 哌啶-2-基]羰基}哌啶-4-基]-N-曱基苯甲醯胺 使用實施例545得到之化合物及苯曱醯氯，依實施例 39之相同方式進行反應及純化，得到標題化合物。 q ^-NMR (CDCh) δ 1. 15-2. 15 (12Η, m), 2. 44-6. 01 (8H, m), 6.52-7.86 (12H, m) 實施例548 4-氯-N-[(3R,4R)-3-(3,4-二氯苯基）-1-硝基哌啶-4-亞基] -N-曱基苯曱醯胺 在實施例137a所得化合物（400 mg)於乙酸（2.5 mL) 及水（0. 5 mL)之混合物中添加NaN〇2(76 mg)，將混合物於 室溫攪拌2小時。將反應混合物倒入水中，所得產物以乙 酸乙酯萃取。將有機層以水及鹽水洗滌並乾燥之，且減壓 384 320756 200930713 蒸發溶劑。所得殘留物經矽膠管柱層析法（溶劑梯度；3〇 — 60%乙酸乙酯/己烷）純化，而得呈白色粉末之標題化合物 (310 mg， 79%)。 ^-NMR (CDCh) δ 1.21-1.36 (1Η, m), 1.54-2.26 (3H, m), 2.43—3.26 (4H，m)，3.67-4. 21 (lH，m)，4. 90-5.91 (2H，m) 6.81-7.61 (7H,m) 實施例549 N-[(3R，4R)-1-胺基-3-(3, 4-二氯苯基）哌啶-4-基]〜4—氯 ® -N-甲基苯甲酿胺單鹽酸鹽 在含實施例548所得化合物（3〇〇 mg)之乙酸（3亂）溶 液中添加Zn粉（229 mg) ’將混合物於室溫攪拌隔夜。將反 應混合物倒入水中，所得產物以乙酸乙酯萃取。有機層以 水洗滌並乾燥之，減壓蒸發溶劑。所得殘留物以丨當^、 4N氯化氫/乙酸乙酯處理，而得呈白色粉末之標題化入= (243 mg， 76%) 。 ° 物 q MSCESI+) ： 412 (M-HC1+H) 實施例550 1-乙醯基l[(3R，4R)-4-{[(4_氯苯基）](曱基 -3-(3,4-二氯苯基）旅咬-卜基]0辰咬一4_甲_ 胺基} 使用實施例549得到之化合物，依實施例 式進行反應及純化’得到標題化合物。 同方 MSCESI+) ： 565 (M+H) 實施例551 4HK3R’ 4101(3’ 4-二氯笨基卜卜心（三氣 嘅基） 32〇756 385 200930713 派唆-4-基]羰基}派°定-4-基]-N-甲基苯甲酿胺 在實施例462所得化合物（170 mg)於吼咬（75 μΙ〇及 THF(3 mL)之混合物中添加二氟乙酸軒（65 pL)，將混合物 於室溫攪拌14小時。將反應混合物倒入水中，所得產物以 乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌並乾燥之，減壓蒸發溶劑。 所得殘留物經矽膠管柱層析法（溶劑梯度；65—90%乙酸乙 酯/己烷）純化，而得呈白色粉末之標題化合物（9〇 mg， 47%) ° ° !H-NMR (CDC13) δ 1.17-2.20 (9H,m), 2.45-3.60 (7H,m), 3.74-5.43 (4H,m), 6.65-7.78 C7H,m) 實施例552 4-氯-N-[(3R, 4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-i_(甲基石黃醯基）哌 啶-4-基]-N_甲基苯曱醯胺 使用實施例137a得到之化合物及曱基石黃醯氯，依實施 例39之相同方式進行反應及純化，得到標題化合物。 q MS(ESH) : 475 (M+H) 實施例553 4-氯-N-{(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-1-[(卜氧化11比咬_2_ 基）幾基]0底唆-4-基}-1^-甲基苯甲酿胺 使用實施例137a得到之化合物及1-氧化吼咬_2_幾 酸，依實施例3之相同方式進行反應及純化，得到標題化 合物。 MS(ESI+) ： 518 (M+H) 實施例554 320756 386 200930713 4_氯-N-[(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-l-{[l-(2-經基丙酿 基）哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基]-N-甲基苯甲醯胺 使用實施例462得到之化合物及2-經基丙酸，依實施 例265之相同方式進行反應及純化，得到標題化合物。 MSCESI+) ： 580 (M+H) 實施例555 4_ 氯-N-[(3R，4R)-3-(3,4-二氯苯基）-l-{[卜（2-羥基-2-甲基丙醯基）旅唆-4-基]幾基}旅咬-4-基]-N-甲基苯曱醯 ❹胺 使用實施例462得到之化合物及2-羥基-2-甲基丙 酸，依實施例265之相同方式進行反應及純化，得到標題 化合物。 MS(ESH) ： 594 (M+H) 實施例556 4-氯_N-[(3R，4R) 3-(3,4_二氣苯基）-1-{[1-(2 -經基-3_ q 曱基丁醯基）哌啶一4-基]羰基}哌啶-4-基]-N-甲基苯甲醯 胺 使用實施例462得到之化合物及2-羥基-3-曱基丁 酸，依實施例265之相同方式進行反應及純化，得到標題 化合物。 MSCESI+) ： 608 (M+H) 實施例557 4-[ (3R，4R)-4-{ [ (4-氯苯基）羰基](甲基）胺基卜3_(3, 4一 二氯苯基）派咬_1-基]笨甲酸乙醋 387 320756 200930713 將含實施例137a所得化合物（0.150 g)、4-蛾笨曱酸 乙酯（0. 069 mL)、參（二（苯亞甲基）丙酮）二鈀（〇. 0691 g)、 9, 9-二曱基-4, 5-雙（二苯基膦基）二苯并哌喃（〇. 0175 g) 及第三丁醇鈉（0.091 g)之甲苯（3 mL)溶液於室溫授拌2 天。在反應混合物中添加水，並將所得產物以乙酸乙酯萃 取。將有機層以鹽水洗滌並乾燥之’減壓蒸發溶劑。所得 殘留物經矽膠管柱層析法（溶劑梯度；30—70%乙酸乙醋/ 己烷）純化，而得呈白色粉末之標題化合物（0.026 g，139〇。 〇 MS(ESI + ) ： 545 (M+H) 實施例558 4_氯項-[(3艮41〇-1-(3-氰基批啶-2-基）-3-(3,4-二氯苯 基）旅淀基]_N-甲基苯曱醢胺 使用實施例137a得到之化合物及2-氯吡嚏_3_甲猜， 依實施例478之相同方式進行反應及純化，得到標題化合 物。 ^ MS(ESI+) ： 499 (M+H)

U 實施例559 4-氯-N-[ (3R，4R)-l-(4-氰基°比咬-2-基）-3-(3, 4-二氯苯 基）派咬-4-基]-Ν-甲基苯曱醢胺 使用實施例137a得到之化合物及2-氯吡咬-4-甲猜， 依實施例478之相同方式進行反應及純化，得到標題化合 物。 MS(ESI+) ： 499 (M+H) 實施例560 320756 388 200930713 4-氯-1^-[(3141〇-1-(6-氰基11比啶_2_基）_3__(3,4_二氣苯 基）旅°定-4-基]_N-甲基苯甲酸胺 使用實施例137a得到之化合物及6_氯吡啶一2_甲腈， 依實施例478之相同方式進行反應及純化，得到標題化合 物。 MSCESI + ) ： 499 (M+H) 實施例561 2- [ (3R，4R)-4-{[ (4-氯苯基）羰基](甲基）胺基}_3_(3, 4_ ❹二氯苯基）p底咬-1-基]-1，3〜雙嗤_5一叛酸曱醋 使用實施例137a得到之化合物及2_氣_13_噻唑_5_ 羧酸甲酯，依實施例478之相同方式進行反應及純化，得 到標題化合物。 MS(ESI+) : 538 (M+H) 實施例562 ; 3- {[(3R，4R)-4-{[(4-氯苯基）羰基;|(甲基）胺基htQ，4_ ❹二氯苯基）哌啶-1-基]羰基}嗎啉_4_羧酸第三丁酯 使用實施例137a得到之化合物及4_(第三丁氧基羰基） 嗎啉-3-羧酸’依實施例3之相同方式進行反應及純化，得 到標題化合物。 MS(ESI+) ： 510 (M-Boc+2H) 實施例563 4-氯-N-K3R，4R)-3-(3, 4~二氯苯基）_i-[(2-硝基苯基）羰 基]派唉-4-基}-[曱基苯甲酿胺 使用實施例137a得到之化合物及2-硝基苯甲酸，依 389 320756 200930713 實施例3之相同方式進行反應及純化，得到標題化合物。 MS(ESH) ： 546 (M+H) 實施例564 1'1-[(31^,4^)-1-[(3-胺基11比哄-2-基）幾基]-3-~(3,4-二氯苯 基）哌啶-4-基]-4-氯-N-曱基苯曱醯胺 使用實施例137a得到之化合物及3-胺基吡畊-2-羧 酸，依實施例3之相同方式進行反應及純化，得到標題化 合物。 〇 MSCESI + ) ： 518 (M+H) 實施例565 4-氯-N-[(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-1-{[2-硝基-4-(三 氟甲基）苯基]羰基}哌啶-4-基]-N-甲基苯甲醯胺 使用實施例137a得到之化合物及4-氟-2-硝基苯曱 酸，依實施例3之相同方式進行反應及純化，得到標題化 合物。 ^ MS(ESI+) ： 614 (M+H) 實施例566 (2R)-2-{ [(3R，4R)-4-{ [(4-氯苯基）幾基](甲基）胺基}-3-(3, 4-二氯苯基）哌啶-1-基]羰基}哌啶-1-羧酸第三丁酯 使用實施例137a得到之化合物及（2R)-l-(第三丁氧 基羰基）哌啶-2-羧酸，依實施例3之相同方式進行反應及 純化，得到標題化合物。 MS(ESI + ) ： 508 (M-Boc+2H) 實施例567 390 320756 200930713 Ο (2S)-2-{[(3R，4R)-4-{[(4〜氯苯基）羰基](甲基）胺基 C3, 4~-一氣本基）旅唆1基]幾基}派π定—1 _幾酸第三 使用實施例137a得到之化合物及（2幻-1-(第 卜3- 丁鞛 丁氣 基羰基）哌啶-2-羧酸，依實施例3之相同方式進行反 純化，得到標題化合物。 應及 MSCESI+) : 508 (M-Boc+2H) 實施例568 2-(2-{[(31?’41〇-4-{[(4-氯苯基）羰基](曱基）胺基} 3 (3, 4-二氯苯基）旅ϋ定-1-基]幾基}苯基）肼叛酸第 使用實施例137a得到之化合物及2-[2-(第 羰基）肼基]苯曱酸，依實施例3之相同方式進行反應一$ 化，得到標題化合物。 ' MS(ESI+) : 531 (M-Boc+2H) 丁酉旨 丁氧基 實施例569 4-氯-N-[(3R，4R)-3-(3, 4-二氣笨基）_卜（嗎啉 0底咬基]-N-曱基苯曱酸胺單鹽酸鹽 基羰基) 使用實施例562得到之化合物，依實施例2之相 式進行反應及純化’得到標題化合物。 方 MSCESI+) ： 510 (M-HC1+H) 實施例570 4-氯_N-{(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）—^(狀）—哌啶 1 羰基]哌β定-4-基卜N-曱基苯曱醯胺單鹽酸鹽 基 使用實施例566得到之化合物，依實施例2之相 式進行反應及純化，得到標題化合物。 5方 391 32〇756 200930713 MSCESI+) ： 508 (M-HC1+H) 實施例571 4-氯-N-{(3R，4R)-3-(3, 4-二氣苯基）-l-[(2S)-哌啶-2-基 羰基]哌啶-4-基}-1曱基苯曱醯胺單鹽酸鹽 使用實施例567得到之化合物，依實施例2之相同方 式進行反應及純化，得到標題化合物。 MS(ESH) ： 508 (M-HC1+H) 實施例572 ° [(38,43)-4-{[(3尺，41〇-4-{[(4-氣苯基）羰基](曱基）胺基} -3-(3, 4-二氯苯基基]幾基}四氳南-3-基] 胺曱酸第三丁酯 使用實施例137a得到之化合物及（3S，4S)-3-[(第三 丁氧基羰基）胺基]四氳-2H-哌喃-4-羧酸，依實施例3之相 同方式進行反應及純化，得到標題化合物。 MS(ESH) ： 524 (M-Boc+2H) ❹實施例573 N-[(3R, 4R)-l-[(2-胺基苯基）獄基]-3-(3,4-二氯苯基）派 啶-4-基]-4-氯-N-曱基苯曱醯胺 使用實施例137a得到之化合物及2-胺基苯甲酸，依 實施例3之相同方式進行反應及純化，得到標題化合物。 MSCESI+) ： 516 (M+H) 實施例574 4-氯-N-[(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-l-{[(2R)-l_ 甲基派 啶-2-基]羰基}哌啶-4-基]-N-甲基苯曱醯胺 392 320756 200930713 在含實施例570所得化合物（in mg)及三乙胺（9〇从） 之THF(3 mL)溶液中添加35%甲醛水溶液（4〇呢）及NaBH (OACK103 mg)，將混合物於室溫攪拌14小時。將反應混 合物倒入水中，所得產物以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗 滌並乾燥之，減壓蒸發溶劑。所得殘留物經矽膠管柱層析 法（溶劑梯度；15—45%甲醇/乙酸乙酯）純化，而得呈白色 粉末之標題化合物（86 mg，53%)。 MS(ESH) ： 522 (M+H) ®實施例5 7 5 N_[(3R，4R)-1-{[(3S’ 4S)-3-胺基四氫-2Η-α辰喃-4_基]幾 基}-3-(3, 4-二氯苯基）哌啶-4-基]-4-氯-Ν-甲基苯曱醯胺 單鹽酸鹽 使用實施例572得到之化合物，依實施例2之相同方 式進行反應及純化’付到標題化合物。 MS(ESH) : 524 (M-HC1+H) q 實施例576 4-氯-N-[(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）—i —丨[4-(苯基叛基） 嗎淋-3-基]幾基}娘咬-4-基]-N-甲基苯甲醯胺 使用實施例569得到之化合物及苯甲醯氯，依實施例 39之相同方式進行反應及純化，得到標題化合物。 MSCESI+) ： 614 (M+H) 實施例577 4-氯-N-[(3R，4尺)-3-(3,4-二氯苯基）-1 — {[(21^)-1_(苯基 幾基）0底唆-2-基]裁基}α辰咬-4-基]-N-曱基苯曱醯胺 320756 393 200930713 使用實施例570得到之化合物及苯甲醯氯，依實施例 39之相同方式進行反應及純化，得到標題化合物。 MS(ESH) ： 612 (M+H) 實施例578 4-氯-N-[(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-l-{[ (2S)-l-(苯基 羰基）哌啶-2-基]羰基}哌啶-4-基]-N-甲基苯甲醯胺 使用實施例571得到之化合物及苯曱醯氯，依實施例 39之相同方式進行反應及純化，得到標題化合物。 〇 MSCESI+) ： 612 (M+H) 實施例579 4-氯-N-[(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-l-({(3S, 4S)-3-[(苯基叛基）胺基]四氳-2Η-旅喃-4-基}魏基）σ>^β定-4-基] -Ν-甲基苯甲醯胺 使用實施例575得到之化合物及苯曱醯氯，依實施例 39之相同方式進行反應及純化，得到標題化合物。 ^ MSCESI+) ： 628 (Μ+Η) 實施例580 4-氯-N-[(3R，4R)-l-({(2R)-l-[(4-氯苯基）羰基]哌啶-2-基}羰基）-3-(3,4-二氯苯基）哌啶-4-基]-N-甲基苯甲醯胺 (步驟1) 使用實施例137a得到之化合物及（R)-( + )-Boc-^^ 羧酸，依實施例3之相同方式進行反應及純化，得到（2R) -2-{ [ (3R，4R)-4-{ [(4-氣苯基）幾基](曱基）胺基}-3-(3, 4-二氯苯基）哌啶-1-基]羰基}哌啶-1-羧酸第三丁酯。 394 320756 200930713 MSCESI+) ： 508 (M-Boc+2H) (步驟2) 使用步驟1得到之化合物，依實施例2之相同方式進 行反應及純化，得到4-氣-N-{(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基） -1_[ (2R)-痕咬-2~•基幾基]旅咬-4-基} -N_曱基苯曱酿胺單 鹽酸鹽。 MS(ESH) ： 508 (M-HC1+H) (步驟3) ® 使用步驟2得到之化合物及4-氯苯甲醯氯，依實施例 39之相同方式進行反應及純化，得到標題化合物。 MSCESI + ) ： 646 (M+H) 實施例581 4-氯-1^-[(3匕4[〇-1-({(21〇-1-[(3-氣苯基）羰基]哌啶-2-基}幾基）_3-（3, 4-二氯苯基）旅。定-4-基]-N-甲基苯曱醯胺 使用實施例580步驟2得到之化合物及3-氯苯曱醯 q 氯，依實施例39之相同方式進行反應及純化，得到標題化 合物。 MSCESI+) ： 646 CM+H) 實施例582 4-氯-N-[(3R，4R)-1-({(2R)-1-[(2-氯苯基）幾基]σ辰β定-2-基}羰基）-3-(3,4-二氯苯基）哌啶-4-基]-^甲基苯曱醯胺 使用實施例580步驟2得到之化合物及2-氯苯甲醯 氯，依實施例39之相同方式進行反應及純化，得到標題化 合物。 395 320756 200930713 MSCESI+) ： 646 (M+H) 實施例583 4-氣-N-[(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-l-({(2R)-l-[(4-曱 氧基苯基）羰基]哌啶-2-基}羰基）哌啶-4-基]-N-曱基苯曱 醯胺 使用實施例580步驟2得到之化合物及4-甲氧基苯曱 醯氯，依實施例39之相同方式進行反應及純化，得到標題 化合物。 ® MSCESI+) : 642 (M+H) 實施例584 4-氣-N-[(3R，4R)-l-({(2R)-l-[(4-氰基苯基）羰基]哌啶 _2-基}幾基）-3-(3,4-二氯苯基）11辰'1定-4-基]-]^-〒基苯曱 醯胺 使用實施例580步驟2得到之化合物及4-氰基苯曱醯 氯，依實施例39之相同方式進行反應及純化，得到標題化 ◎ 合物。 MS(ESI + ) : 637 (M+H) 實施例585 1[(3匕41〇-卜{[(21〇-1-(聯苯-4-基羰基）哌啶-2-基]羰 基}-3-(3, 4-二氯苯基）哌啶-4-基]-4-氯-N-甲基苯甲醯胺 使用實施例580步驟2得到之化合物及聯苯-4-羰基 氯，依實施例39之相同方式進行反應及純化，得到標題化 合物。 MSCESI+) ： 688 (M+H) 396 320756 200930713 實施例586 4-氯-N-[(3R’ 4R)-3-(3’ 4-二氣笨基）_卜（咪唑并[l 2_a] 〇比〇定-6-基幾基）0底咬-4-基]甲基苯曱醯胺 使用實施例137a得到之化合物及咪唑并^^々]吡啶 -6-羧酸，依實施例97之相同方式進行反應及純化，得到 標題化合物。 MS(ESH) ： 541 (M+H) 實施例587 〇 4-氯-N-[(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）(三氟曱基） _5, 6-二氫[1，2, 4]二唑并[4, 3-a]吡畊_7(8H)_基]羰基}哌 咬-4_基]-N-甲基苯甲酿胺 在含實施例137a所得化合物（〇 〇58呢）及3_(三氟甲 基）-5, 6-二氫[1，2, 4]***并[4, 3-a]吼哄-7(8H)-羧酸 4-硝基苯酯（0.052 mg)之DMF (1.5 mL)溶液中添加三乙胺 (0.030inL)，將混合物加熱至11(PC。將反應混合物減壓濃 ❹縮，所付殘留物經石夕膠管柱層析法（NH Chromatorex)(溶劑 梯度；30—70%乙酸乙酯/己烷）純化，而得呈白色粉末之標 題化合物（0· 059 mg，61%)。 MSCESI+) ： 615 (M+H) 實施例588 N-[(3R，4R)-1_丙烯酿基-3-(3, 4~二氯苯基）娘淀-4-基] -4-氯-N-甲基苯曱醯胺 使用實施例137a得到之化合物及丙-2-烯醯氯，依實 施例9 8之相同方式進行反應及純化，得到標題化合物。 397 320756 200930713 MSCESI + ) : 451 (M+H) 實施例589 4-氣-N-{(3R，4R)-3-(3,4-二氣苯基）-l-[3-(2-側氧基吼 咯啶-1-基）丙醯基]哌啶-4-基}-1甲基苯曱醯胺 在含實施例588所得化合物（0.050 mg)之DMF(1 mL) 溶液中添加碳酸鉀（0.0166 mg)及2-吡咯啶酮（0.0093 mL)，將混合物於110°C攪拌1小時。在反應混合物中添加 水，並將所得產物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌 ® 並乾燥之，減壓蒸發溶劑。所得殘留物經^夕膠管柱層析法 (NH Chromatorex)(溶劑梯度；30— 100%乙酸乙醋/己烧） 純化，而得呈白色粉末之標題化合物（37 mg, 63%)。 MSCESI + ) ： 536 (M+H) 實施例590 4-氯-N-{(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-1-[(4-胺續酿基苯 基）羰基]哌啶-4-基}-1曱基苯曱醯胺 q 使用實施例137a得到之化合物及4-胺磺醯基苯曱 酸，依實施例97之相同方式進行反應及純化，得到標題化 合物。 MSCESI+) ： 580 (M+H) 實施例591 N-[(3R，4R)-l-{[4-(乙醯胺基）苯基]羰基}-3-(3,4-二氯 苯基）哌啶-4-基]-4-氯-N-甲基苯曱醯胺 使用實施例137a得到之化合物及4-(乙醯胺基）苯甲 酸，依實施例97之相同方式進行反應及純化，得到標題化 398 320756 200930713 合物。 MSCESI+) ： 558 (M+H) 實施例592 N- [ (3R, 4R)-l-{ [3_(乙酿胺基）苯基]幾基}-3-(3，4-二氣 苯基）哌啶-4-基]-4-氯-N-甲基苯曱醯胺 使用實施例137a得到之化合物及3-(乙醯胺基）苯甲 酸，依實施例97之相同方式進行反應及純化，得到標題化 合物。 ® MS(ESH) ： 558 (M+H) 實施例593 4-氣叫-[(3尺，41〇-3-(3,4-二氯苯基）-1-{[4-(羥曱基）四 氳-2H-哌喃-4-基]羰基}哌啶-4-基]-N-甲基苯曱醯胺 使用實施例137a得到之化合物及4-(羥甲基）四氫 -2H-派喝-4-缓酸.，依實施例97之相同方式進行反應及純 化，得到標題化合物。 q MS(ESI+) ： 539 (M+H) 實施例594 N-[(3R，4R)-1-{[(2R)-1-苯曱基哌啶-2-基]羰基}-3-(3, 4-二氯苯基）哌啶-4-基]-4-氯-N-曱基苯甲醯胺 在含實施例580步驟2所得化合物（170 mg)及碳酸鉀 (85 mg)之DMF(5 mL)溶液中添加苯甲基溴（55 μΙ〇，將混 合物於100°C攪拌14小時。將反應混合物倒入水中，所得 產物以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌並乾燥之，減壓蒸 發溶劑。所得殘留物經石夕谬管柱層析法（溶劑梯度；〇-> 55% 399 320756 200930713 甲醇/乙酸乙酯）純化，而得呈白色粉末之標題化合物（69 mg, 37%)。 MS(ESI+) ： 598 (M+H) 實施例595 N-[(3R，4R)-1-(1-乙醯基脯胺醯基）-3-(3, 4-二氯苯基） 旅咬_4_基]-4_氣_N-曱基苯甲酿胺 使用實施例137a得到之化合物及1-乙醯基-D-脯胺 酸，依實施例3之相同方式進行反應及純化，得到標題化 ®合物。 MSCESI + ) : 536 (M+H) 實施例596 (21〇-2-{[(31?，41〇-4-{[(4-氯苯基）羰基](曱基)胺基}_3_ (3，4_ 乳本基）蛾·咬 ~~ 1 ~ 基_ 1 雜盆 1 f A _

luo v ij'J a i y * i cti j 實施例597 〇

4〇〇 320756 200930713 MSCESI + ) ： 510 (M-Boc+2H) 實施例598 (2R)-2-{ [(3R，4R)-4-{ [(4-氯苯基）羰基](曱基）胺基}-3-(3, 4-二氯苯基）哌啶-1-基]羰基}-4-側氧基吡咯啶-1-羧 酸第三丁酯 使用實施例137a得到之化合物及1-(第三丁氧基羰基） -4-侧氧基-D-脯胺酸，依實施例3之相同方式進行反應及 純化，得到標題化合物。 〇 MSCESI + ) ： 508 (M-BOC+2H) 實施例599 4-氯-N-[(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-l-D-脯胺醯基哌啶 -4-基]-N-甲基苯曱醯胺單鹽酸鹽 使用實施例596得到之化合物，依實施例2之相同方 , .· · 式進行反應及純化，得到標題化合物。 MS(ESI + ) : 494 (M-HC1+H) 〇 實施例600 4-氯-N-{(3R, 4R)-3-(3,4-二氯苯基）-l-[(4R)-4-羥基-D-脯胺醯基]哌淀-4-基}-1曱基苯曱醯胺單鹽酸鹽 使用實施例597得到之化合物，依實施例2之相同方 式進行反應及純化，得到標題化合物。 MSCESI + ) ： 510 (M-HC1+H) 實施例β〇1 4-氯-N-[(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-卜（4-侧氧基-D-脯 胺醯基）哌啶-4-基]-N-曱基苯曱醯胺單鹽酸鹽 401 320756 200930713 使用實施例598得到之化合物，依實施例2之相同方 式進行反應及純化，得到標題化合物。 MS(ESI+) ： 508 (M-HC1+H) 實施例602 4-氯-N-[(3R, 4R)-3-(3, 4_二氣苯基）_1_{ [(2R)-l-(n比0定 -4-基羰基）哌啶-2-基]羰基}哌啶-4-基]-N-甲基苯甲醯胺 使用實施例580步驟2得到之化合物及吡啶-4-羧酸， 依實施例3之相同方式進行反應及純化，得到標題化合物。 β MS(ESH) : Θ13 (Μ+Η) 實施例603 4-氯 4-[(3141〇-3-(3,4-二氯苯基）-1-({(21〇-1-[(1-氧 化吡啶-4-基）羰基]哌啶-2-基}羰基）哌啶-4-基]-N-甲基 苯曱醯胺 使用實施例580步驟2得到之化合物及1-氧化吡啶-4-羧酸，依實施例3之相同方式進行反應及純化，得到標題 0 化合物。 MS(ESI+) : 629 (M+H) 實施例604 氯(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-1-(3-經基-2, 2-二 甲基丙醯基）哌啶-4-基]-N-甲基苯甲醯胺 使用實施例137a得到之化合物及3-羥基-2, 2-二甲基 丙酸，依實施例265之相同方式進行反應及純化，得到標 題化合物。 MSCESI+) ： 497 (M+H) 402 320756 200930713 實施例605 4-氯-N-[(3R, 4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-l-(5H-n比咯并 [3, 2-d]嘧啶-4-基）哌啶-4-基]-N-甲基苯曱醯胺 使用實施例137a得到之化合物及4-氯-5H-吡咯并 [3, 2-d]嘧啶，依實施例478之相同方式進行反應及純化， 得到標題化合物。 MS(ESH) ： 514 (M+H) 實施例606 Ο 4-氯-N-[(3R，4R)-3-(3, 4_二氯苯基經基-3-甲基 丁醯基）哌啶-4-基]-N-甲基苯曱醯胺 使用實施例137a得到之化合物及3-羥基-3-曱基丁 酸，依實施例265之相同方式進行反應及純化，得到標題 化合物。 MS(ESI+) : 497 (M+H) 實施例607 4-氯-N-{(3R, 4尺）-3-(3,4_二氯苯基）-1-[1-(苯基幾基） © -D-脯胺醯基]哌啶-4-基卜N-曱基苯曱醯胺 使用實施例599得到之化合物及苯曱醯氯，依實施例 39之相同方式進行反應及純化，得到標題化合物。 MSCESI+) ： 598 (M+H) 實施例608 4-氯-N-{(3R，4R)-3-(3,4-二氯苯基）-l-[(4R)-4-羥基-：l-(苯基羰基）-l)-脯胺醯基]哌啶-4-基}-N-曱基苯曱醯胺 使用實施例600得到之化合物及苯曱醯氯，依實施例 403 320756 200930713 39之相同方式進行反應及純化，得到標題化合物。 MSCESI + ) ： 614 (M+H) 實施例609 4-氣-N-{(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基側氧基_ι_(苯 基羰基）-D-脯胺醯基]哌啶-4-基}-1^-甲基苯甲醯胺 使用實施例601得到之化合物及笨甲醯氯，依實施例 39之相同方式進行反應及純化，得到標題化合物。 MS(ESH) ： 612 (M+H) 0 實施例610 4-氯-N-[(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-1-{[(ie)-(2-曱基 -1Η-_ °坐-4-基）亞甲基]胺基}〇底唆-4-基]-N-甲基苯曱酿 胺 將含實施例549所得化合物（845 mg)及2-甲基-1H-咪 唑-4-甲醛（269 mg)之曱醇（10 mL)溶液於80°C攪拌14小 時。將反應混合物倒入水中，所得產物以乙酸乙酯萃取。 有機層以水洗滌並乾燥之’減壓蒸發溶劑。所得殘留物經 梦膠管柱層析法（溶劑梯度；Ο—15%曱醇/乙酸乙酯）純化， 而得呈白色粉末之標題化合物（950 mg，92%)。 MS(ESI+) ： 504 (M+H) 實施例611 4-{ [(3R，4R)-4-{ [(4-氯苯基）羰基](甲基）胺基卜3-(3,4-二氯苯基）哌啶-1-基]羰基}-N-乙基哌啶-i_甲醯胺 在含實施例462所得化合物（170 mg)及三乙胺（86 μΙ〇 之乙腈（3 mL)溶液中添加乙基異氰酸酯（376 μΙΟ，將混合 404 320756 200930713 物於室溫攪拌14小時。將反應混合物匈入水中，所得產物 以乙酸乙醋萃取。有機層以飽和碳酸氣鋼水溶液及鹽水洗 滌並乾燥之，減壓蒸發溶劑。所得殘留物經石夕膠管柱層析 法（溶劑梯度；0—25%甲醇/乙酸乙酯）純化，而得呈白色粉 末之標題化合物（128 mg, 70%)。 MSCESI+) ： 579 (M+H) 實施例612 4-{[(3R，4R)-4-{[(4-氯苯基）羰基](甲基）胺基}_3_(3,斗一 ❹一乳幕基）派°定-1-基]幾基卜N-環丙基π底咬_ι_甲醯胺 將含環丙烷羧酸（50 μυ、三乙胺（86 μ1)及DppA (133 μΟ之甲苯（3 mL)溶液於8(rc搜拌1小時。將反應混合物 冷卻至室溫，然後添加實施例462所得化合物（17〇 mg)， 將混合物於室溫攪拌14小時。將反應混合物倒入水中所 得產物以乙酸乙醋萃取。有機層以飽和碳駿氯納水溶液及 鹽水洗務並乾燥之，減壓蒸發溶劑。所得殘留物經石夕膠管 〇柱層析法(溶劑梯度甲醇/乙酸乙，)純化，而得呈 白色粉末之標題化合物（97 mg，53%)。 MS(ESI+) : 591 (M+H) 實施例613 4-氯-N-{(3R，4R)-3-(3,4-二氯苯基卜[(1—丙醯基哌啶 -4-基)幾基]派°定-4-基}-N-曱基苯甲酿胺 使用實施例462得到之化合物及丙酿氣，依實施例如 之相同方式進行反應及純化’得到標題化合# MS(ESI+) ： 564 (M+H) 320756 405 200930713 實施例614 N-[(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）_卜（三氟乙醯基）哌啶-4-基]-N-甲基-4-嗎淋-4-基苯甲酿胺 (步驟1) 在含參考例23步驟4所得（3艮41〇-4-胺基-3-(3,4-二氯苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯對甲苯磺酸鹽（2. 00 g)、 4-嗎啉-4-基苯甲酸（1.20 g)及三乙胺（1· 60 mL)之乙腈（10 mL)溶液中添加 WSC · HC1(1. 1 g)及 HOBt(0. 886 g)，將混 Ο 合物於室溫攪拌2小時。在反應溶液中添加水，並將所得 產物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌並乾燥之，減 壓蒸發溶劑。所得殘留物經矽膠管柱層析法純化，而得呈 白色粉末之（3R，4R)-3-(3,4-二氯苯基）-4-{[(4-嗎啉-4- 基苯基）羰基]胺基}痕啶-1-羧酸第三丁酯（2. 18 g，100%)。 MS(ESI+) : 434 (M-Boc+2H) (步驟2) ❹於0°C，在含步驟1所得化合物（2. 18 g)之DMF(l〇 mL) 溶液中添加氫化鈉（60%於油’ 308 mg)，將混合物擾拌ι〇 分鐘。然後’添加甲基碳（1 · 2 mL) ’將混合物於室溫擾拌 14小時。在反應混合物中添加水，並將所得產物以乙酸乙 酯萃取。將有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗條 並乾燥之，減壓蒸發溶劑。所得殘留物經矽膠管柱層析法 (溶劑梯度；10—9⑽乙酸乙酯/己烷）純化，而得 (3R，4R)_3-(3, 4-二氯苯基）-4-{曱基[(4-嗎琳_4一基苯基） 羰基]胺基}哌啶-1—羧酸第三丁酯（1.86 g，87«。 320756 406 200930713 MSCESI + ) ： 548 (M+H) (步驟3) 在步驟2所得化合物（1. 86 g)中添加2N氯化氫/2-丙 醇（10 mL)，將混合物於50°C攪拌1.5小時。將反應混合 物減壓濃縮，而得呈白色粉末之N-[(3R，4R)-3-(3,4-二氯 苯基）哌啶-4-基]-N-甲基-4-嗎啉-4-基苯曱醯胺單鹽酸鹽 (2· 00 g，100%)。 MSCESI+) ： 448 (M-HC1+H) Ο (步驟4) 使用步驟3得到之化合物，依實施例551之相同方式 進行反應及純化，得到呈白色粉末之標題化合物。 MS(ESH) ： 544 (M+H) 實施例615 N-[ (3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-1-甲基哌啶-4-基]-N-曱 基-4-嗎啉-4-基苯曱醯胺 使用實施例614步驟3得到之化合物，依實施例574 〇 之相同方式進行反應及純化，得到呈白色粉末之標題化合 物。 MS(ESI+) ： 462 (M+H) 實施例616 N-[(3R，4R)-3-(3,4-二氯苯基）-1-(甲基磺醯基）哌啶-4-基]-N_曱基-4-嗎啉-4-基苯甲醯胺 使用實施例614步驟3得到之化合物，依實施例552 之相同方式進行反應及純化，得到呈白色粉末之標題化合 407 320756 200930713 物。 MSCESI + ) ： 526 (M+H) 實施例617 N-[(3R，4R)-3-(3,4-二氣苯基）-l-(苯基羰基）哌啶-4-基] -N-甲基-4_嗎啉-4-基苯曱醯胺 使用實施例614步驟3得到之化合物及苯曱醯氣，依 實施例39之相同方式進行反應及純化，得到呈白色粉末之 標題化合物。 〇 MS(ESI+) : 552 (M+H) 實施例618 1^-[(31?，41〇-3-(3,4-二氯苯基）-1-(2,2,2-三氟乙基）哌啶 -4-基]曱基_4_嗎琳'-4-基苯曱酿胺 使用實施例614步驟3得到之化合物及三氟曱績酸2, 2, 2-三氟乙酯’依實施例594之相同方式進行反應及純化， 得到呈白色粉末之標題化合物。 MSCESI+) ： 530 (M+H) 〇 實施例619 N-K3R，4R)-3-(3,4-二氯苯基）-1-[5-(三氟甲基）吼啶-2-基]0底淀-4-基}-1^-曱基-4-嗎琳-4-基苯甲龜胺 使用實施例614步驟3得到之化合物及2-氯-5-(三氟 甲基）吡啶，依實施例478之相同方式進行反應及純化，得 到呈白色粉末之標題化合物。 !H-NMR (CDCh) δ 1.47-2.36 (3H,m), 2.45-3.42 (10H,m), 3.62-5.53 (6H, m), 6.41-8.65 (10H,m) 408 320756 200930713 實施例620 4-{[(3R，4R)-3-(3,4-二氯苯基）〜4〜{甲基[(4_嗎琳_4_基 苯基）羰基]胺基}哌啶-1-基]羰基}哌啶_丨_羧酸第三丁酯 在含實施例614步驟3所得H(3R，4R)_3_(3, 4—二氯 苯基)哌啶-4-基]基一4-嗎啉基苯甲醯胺單鹽酸鹽 ⑽〇 mg)、卜（第三丁氧基·‘定―4_魏（566呢)及三 Ο

乙胺（684 μΙ〇之乙腈（5 mL)溶液中添加wsc · HC1(；473 mg) 及H0Bt(378 mg)，將混合物於室溫攪拌14小時。在反應 溶液中添加水，並將所得產物以乙酸乙酯萃取。有機層以 飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌並乾燥之，減壓蒸發溶 劑。所得殘留物經矽膠管柱層析法純化，而得呈白色粉末 之標題化合物（855 mg, 79%)。 MS(ESI+) : 559 (M-Boc+2H) 實施例621 N_[(3R，4R)-3-(3’ 4-二氯苯基）-卜（哌啶_4_基羰基）哌啶 -4-基]-N_曱基-4-嗎琳-4-基苯曱醯胺單鹽酸鹽 在實施例620所得4-{[(3R，4R)-3-(3,4-二氯苯基） -4-·(曱基[(4-嗎啉-4-基苯基）羰基]胺基}哌啶―卜基]羰基} 哌啶-1-羧酸第三丁酯（800 mg)中添加2N氯化氳/2-丙醇 (10 mL)，將混合物於5(TC攪拌4小時。將反應混合物減 壓濃縮，而得呈白色粉末之標題化合物（771 mg，1〇〇%)。 MSCESI+) ： 559 (M-HC1+H) 實施例622 N-[(3R，4R)-1-{[1-(環丙基羰基）哌啶_4_基]羰基卜3一 409 320756 200930713 (3, 4-二氯苯基）α底淀-4-基]-N~甲基-4-嗎琳-4-基苯曱酿 胺 使用實施例621得到之化合物及環丙基羰基氯，依實 施例39之相同方式進行反應及純化，得到呈白色粉末之標 題化合物。 MS(ESI + ) : 627 (M+H) 實施例623 N_[(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-1-({ΐ-[(卜經基環丙基） 〇 羰基]°底咬-4-基}叛基）旅咬-4-基]-N-甲基-4-嗎琳-4-基 苯甲醯胺0. 5乙酸乙酯 在含實施例621所得N-[(3R，4R)-3-(3,4-二氯苯基） -1-(哌啶-4-基羰基）哌啶-4-基]-N-曱基-4-嗎啉-4-基苯 甲醯胺單鹽酸鹽（200 mg)、1-經基環丙烧叛酸（44. 5 mg) 及三乙胺（I43 μί〇之乙腈（5mL)溶液中添加ws〇HCl(96mg) 及H0Bt(76. 8 mg) ’將混合物於室溫攪拌小時。在反應 ❹溶液中添加水，並將所得產物以乙酸乙酯萃取。有機層以 飽和碳酸氳納水溶液及鹽水洗滌並乾燥之，減壓蒸發溶 劑。所得殘留物經矽膠管柱層析法純化，而得呈白晶 粉末之標題化合物（119 mg，55%)。 曰 MS(ESH) ： 643 (M-0. 5EtOAc+H) !H-NMR (CDCh) δ 0.79-1.39 (5H, m), 1.44-2.22 (9H m) 2. 40-3.53 (llH，m)，3.67-5. 21 (8H，m)，6.51-7. 58 (7H，m) 元素分析：C33H4〇Cl2N4〇4 · 〇. 5Et0Ac 320756 410 200930713 實測值 C，62.45 ; H，6.44 ; N，8. 73 計算值 C，62. 59 ; H，6. 60 ; N，8. 34 熔點：151至153°C [a]D25 +61.9。（c 0.25，MeOH) 實施例624 N-[(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-1-{[1-(苯基幾基）旅°定 -4-基]羰基}哌啶-4-基]-N-甲基-4-嗎啉-4-基苯甲醯胺 使用實施例614步驟3得到之化合物及1-(苯基羰基） Ο 哌啶-4-羧酸，依實施例3之相同方式進行反應及純化，得 到呈白色粉末之標題化合物。 MS(ESH) ： 663 (M+H) 實施例625 N-[(3R，4R)-3-(3,4-二氯苯基）-1-{[1-(曱基磺醯基）哌啶 -4-基]羰基}哌啶-4-基]-N-甲基-4-嗎啉-4-基苯甲醯胺 使用實施例621得到之化合物及曱基磺醯氯，依實施 例39之相同方式進行反應及純化，得到標題化合物。 〇 MSCESI+) ： 637 (M+H) 實施例626 [(1R，2S)-2-{ [(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-4-·[甲基[(4-嗎琳-4-基苯基）裁基]胺基}σ底咬-1-基]幾基}環己基]胺曱 酸第三丁酯 使用實施例614步驟3得到之化合物及（lS，2R)-2-[(第三丁氧基羰基）胺基]環己烷羧酸，依實施例3之相同 方式進行反應及純化，得到標題化合物。 411 320756 200930713 MS(ESI+) : 573 (M-Boc+2H) 實施例627 [(3S，4S)-4-{[(3R，4R)-3-(3, 4-二氣苯基）-4-·[甲基[(4-嗎啉-4-基苯基）羰基]胺基}哌啶-1-基]羰基}四氫-2H-哌 喃-3-基]胺甲酸第三丁酉旨 使用實施例614步驟3得到之化合物及（3S，4S)-3-[(第三丁氧基羰基）胺基]四氳-2H-哌喃-4-羧酸，依實施例 3之相同方式進行反應及純化，得到標題化合物。 〇 MS(ESI+) : 575 (M-BOC+2H) 實施例628 N-[(3R，4R)-l-{ [(1S，2R)-2-胺基環己基]羰基}-3-(3, 4-二氯苯基）哌啶-4-基]-N-甲基-4-嗎啉-4-基苯甲醯胺單鹽 酸鹽 使用實施例626得到之化合物，依實施例2之相同方 式進行反應及純化，得到呈白色粉末之標題化合物。 MSCESI+) ： 573 (M-HC1+H) 〇 實施例629 N-[(3R，4R)-l-{ [(3S，4S)-3-胺基四氩-2H-哌喃-4-基]羰 基}-3-(3,4-二氯苯基）哌啶-4-基]-1^-曱基-4-嗎啉-4-基 苯曱醢胺單鹽酸鹽2. 75水合物 將含實施例 627 所得[(3S，4S)-4-{[(3R，4R)-3-(3,4-二 氯苯基 ）-4- {曱基 [ (_4-嗎淋 -4-基苯基 ） 幾基] 胺基 丨旅11 定 -1-基]羰基}四氫-2H-哌喃-3-基]胺曱酸第三丁酯（200 mg) 之2N氯化氫/2-丙醇（5 mL)溶液於55°C攪拌2小時。將反 412 320756 200930713 應混合物減壓濃縮，而得呈白色粉末之標題化合物（226 mg， 100%)。 MSCESI+) ： 575 (M-HC1-2. 75H20+H) Ή-NMR (DMSO-de) δ 0. 93-1. 27 (4H,m), 1. 46-2. 22 (3H, m), 2. 62-4.32 (17H, ra), 5. 78-6. 29 (5H, m), 6. 64-8. 57(7H, m) 元素分析：C24H37CI3N4O4 · 2. 75H2〇

實測值 C，52. 95 ; H, 6. 53 ; N，8. 31 計算值 C, 52.65 ; H，6.48 ; N，8. 47 〇 熔點：201 至 203°C

[a]D25 +19. 2° (c 0 25，MeOH) 實施例630 ^[(3匕41〇-3-(3,4-二氣苯基）-1-({(13,21〇-2-[(苯基羰 基）胺基]環己基}羰基）哌啶-4-基]-N-甲基-4-嗎啉-4-基 苯甲醯胺 使用實施例628得到之化合物及苯曱醯氯，依實施例 39之相同方式進行反應及鈍化，得到呈白色粉末之標題化 〇 合物。 MS(ESI+) : 677 (M+H) 實施例631 N-[(3R，4R)-3-(3,4-二氣苯基）-1-({(3S，4S)-3-[(苯基羰 基）胺基]四氫-2Η-Π底喃-4-基}幾基）旅β定-4-基]-N-甲基 -4-嗎啉-4-基苯曱醯胺 使用實施例629得到之化合物及苯曱醯氯，依實施例 39之相同方式進行反應及純化，得到呈白色粉末之標題化 413 320756 200930713 合物。 MS(ESI + ) : 679 (M+H) 實施例632 N-[(3R’ 4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-1-{[1-(羥基乙醯基）哌啶 -4-基]羰基}哌啶一4_基]_N_甲基_4一（三氟曱基）苯甲醢胺 單水合物 (步驟1) 在含參考例23步驟4所得（3仏41〇-4-胺基-3-(3,4-〇二氯苯基）料-卜紐第三了目旨對甲苯雜鹽（150 g)、 4-(二氟曱基）苯曱酸（〇 688幻及三乙胺（12() mL)之乙腈 ⑽ mL)溶液中添加 WSC · HCl(〇. 831 g)及 HOBt(0. 664 g)， 將此合物於室溫攪拌14小時。在反應溶液中添加水’並將 所得產物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液 及鹽水洗務並乾燥之，減壓蒸發溶劑。所得殘留物經矽膠 管柱層析法純化’而得呈白色粉末之（3R，4R)_3-(3,4 -二氯 ❹苯基）-4-({[4-(三氟曱基）苯基]幾基丨胺基）哌啶_丨_羧酸 第三丁酯（1. 67 g，100%)。 MS(ESI+) : 417 (M-Boc+2H) (步驟2) 於〇°C，在含步驟1所得化合物（1 67g)之DMF (1〇niL) 溶液中添加氫化鈉（60%於油，231 rag),將混合物攪拌l〇 为鐘。然後’添加甲基破（9〇〇 μι)，_將混合物於室溫擾拌 隔仪。在反應混合物中添加水，並將所得產物以乙酸乙醋 萃取。將有機層以鹽水洗滌並乾燥之，減壓蒸發溶劑。所 414 320756 200930713 得殘留物經矽膠管柱層析法（溶劑梯度；25—65%乙酸乙酯/ 己烷）純化，而得呈白色粉末之（3R，4R)-3-(3,4-二氯苯 基）-4-(曱基{[4-(三氟甲基）苯基]羰基}胺基）哌啶-1-羧 酸第三丁酯（1. 56 g，100%)。 MS(ESH) ： 431 (M-Boc+2H) (步驟3) 將含步驟2所得化合物（1. 56 g)之2N氯化氫/2-丙醇 (10 mL)溶液於55°C攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮， 〇 而得呈白色粉末之N-[(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）哌啶-4- 基]-N-甲基-4-(三氟甲基）苯曱醯胺單鹽酸鹽（1.33 g, 98%)。 MS(ESH) ： 431 (M-HC1+2H) (步驟4) 於0°C，在含步驟3所得化合物（1. 0 g)、1-(羥基乙 醯基）旅咬-4-魏酸（0. 48 g)及三乙胺（954 μΙ〇之DMF(10 mL) 溶液中添加DEPC(502 kL)，將混合物於室溫攪拌14小時。 0 在反應混合物中添加水，並將所得產物以乙酸乙酯萃取。 將有機層以鹽水洗滌並乾燥之，減壓蒸發溶劑。將所得殘 留物溶於甲醇（10 mL)，添加碳酸鉀（1.5 g)，將混合物於 室温攪拌2小時。濃縮溶液並分溶於乙酸乙酯與水之間。 有機層以水洗滌並乾燥之，減壓蒸發溶劑。所得殘留物經 矽膠管柱層析法純化，而得呈白色粉末之N-[(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-1-丨[1-(羥基乙醢基）哌啶-4-基]羰基}哌 啶-4-基]-N-曱基-4-(三氟曱基）苯甲醯胺（0.936 g, 73%)。 415 320756 200930713 !H-NMR (CDCh) δ 1. 66-2. 18 (7H, m), 2. 42-5. 20 (16H, m), 6. 79-8. 00 (7H,m) 將所得化合物（0.778 g)自乙酸乙酯/己烷再結晶，而 得呈白色結晶粉末之標題化合物（0.731 g，94%)。 MSCESI + ) ： 600 (M-H2O+H)

元素分析：C28H3〇Cl2F3N3〇4 · I.OH2O 實測值 C, 54. 48 ; Η, 5.19 ; N，6. 72 計算值 C，54. 38 ; Η，5. 22 ; Ν，6. 79 〇 [a]D25 +46. 5 ° (c 0. 25，MeOH) 熔點：124至127°C 實施例633 4-溴-N-[(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-1-{[1-(羥基乙醯基） 哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基]-N-曱基苯曱酿胺單水合物 (步驟1) 於室溫，在含參考例23步驟4所得（3R，4R)-4-胺基-3-(3, 4-二氣苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯對甲苯磺酸鹽（1. 50 〇 g)及4-溴苯曱醯氯（0.825 g)之乙腈（15 mL)溶液中添加三 乙胺（524 μ!〇,將混合物攪拌隔夜。再者，將三乙胺（681 pL) 添加至反應混合物，將混合物攪拌隔夜。在反應混合物中 添加水，並將所得產物以乙酸乙酯萃取。將有機層以1N鹽 酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌並乾燥之，減壓蒸發 溶劑。所得殘留物經矽膠管柱層析法純化，而得呈白色結 晶粉末之（3R，4R)-4-{[(4-溴苯基）羰基]胺基}-3- (3,4-二氯苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯（1.15 g，79%)。 416 320756 200930713 (步驟2) 於〇°C，在含步驟1所得化合物（1.16运）之0以？（22 1111：) 溶液中添加氫化納（60%於油，175 mg)，將混合物擾拌1〇 分鐘。然後，添加曱基碘（681 μι)，將混合物於室溫授拌 隔夜。在反應混合物中添加水，並將所得產物以乙酸乙醋 萃取。將有機層以鹽水洗滌並乾燥之，減壓蒸發溶劑。所 得殘留物經矽膠管柱層析法（溶劑梯度；1〇θ90%乙酸乙醋/ 己炫>)純化，而得呈白色粉末之（3R，4R)-4-{[(4-溴苯基） ©幾基](曱基）胺基}-3-(3,4-二氯苯基）哌啶-1-羧酸第三 丁醋（1. 09 g，92%)。 (步驟3) 在含步驟2所得化合物（1. 〇9 g)之乙酸乙酯（8 mL)溶 液中添加4N氣化氫/乙酸乙酯（8 mL)，將混合物於50。(：攪 摔2小時。將反應混合物減壓濃縮，將殘留物溶於乙酸乙 酉曰及乙腈之混合物。將此溶液以1N氫氧化鈉水溶液洗滌並 〇 乾燥之，減壓蒸發溶劑，而得呈白色粉末之4-溴-N-[(3R，4R) 3~(3, 4-二氣苯基）哌啶-4-基]-N-曱基苯曱醯胺（〇. 830 g， 93%) 〇 (步驟4) 在含步驟3所得化合物（2〇〇 mg)、三乙胺（313 μΙ〇及 1-(羥基乙醯基）哌啶-4-羧酸（1〇1 mg)2DMF(4. 5 mL)溶液 =添加DEPC(87 mg)，將混合物於室溫攪拌隔夜。在反應 吨合物中添加水，並將所得產物以乙酸乙酯萃取。有機層 乂餘和碳酸氫鈉水溶液、1N鹽酸及鹽水洗滌並乾燥之，減 417 320756 200930713 壓蒸發溶劑。所得殘留物經矽膠管柱層析法（NH Chromatorex)(溶劑梯度；40—95%乙酸乙酯/己烧）純化， 而得呈白色結晶粉末之標題化合物（135 mg, 49%)。 MS(ESH) ： 610 (M-H2O+H) ^-NMR (CDCh) δ 0.75-2.25 (7Η, m), 2.40-5.30 (16Η, m), 6.75 -7. 75 (7H，m)

元素分析：C27H3〇BrCl2N3〇4 · 1. OH2O 實測值 C，51. 66 ; H，5. 14 ; N，6. 60

計算值 C，51. 53 ; H，5. 12 ; N，6. 68 [a]D25 + 60 . 9。（c 0· 25，MeOH) 熔點：130至132°C 實施例634 ]^[(3尺，4们-1-{[1-(環丙基獄基）派咬-4-基]幾_基}-3-(3, 4-二氯苯基）哌啶-4-基]-N-曱基-5-(三氟曱基）吡啶 -2-曱醯胺 (步驟1) 在含參考例23步驟4所得（3艮41〇-4-胺基-3-(3,4-二氯苯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯對曱苯磺酸鹽（11. 4 g)、 5-(三氟甲基）吡啶-2-羧酸（5. 0 g)及三乙胺（6. 15 mL)之乙 腈（110 mL)溶液中添加 WSOHCl(6. 39 g)及 H0Bt(5. 06 g)， 將混合物於室溫攪拌14小時。在反應混合物中添加水，並 將所得產物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氳鈉水溶 液、1N鹽酸及鹽水洗滌並乾燥之，減壓蒸發溶劑。所得殘 留物經石夕膠管柱層析法（溶劑梯度；40— 90%乙酸乙S旨/己烧） 418 320756 200930713 純化，而得呈淺黃色粉末之（3R，4R) (三氣甲基)咐基]細胺基)终= 第一丁知（12· 15 g，100%)。 於〇 C，在含由此得到之化合物（12. g)之G別 Ο 虬）溶液中添加氫化鈉（60%於油，1_ 88 g)，將混合物攪拌 20分鐘。然後，添加甲基碘（7· 30 mL)，將混合物於室溫 授拌隔伏。在反應混合物中添加水，並將所得產物以乙酸 乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌並乾燥之，減壓蒸發溶劑。 所得殘留物經矽膠管柱層析法（溶劑梯度；40—90%乙酸乙 酯/己烷）純化，而得呈淺黃色油狀物之（3R，4R)-3-(3,4~ 二氯苯基）-4-(甲基{[5-(三氟甲基）吡啶-2-基]羰基丨胺基) 0底啶-1-羧酸第三丁酯（l16g，93%)。 MS(ESI+) ： 432 (M-Boc+2H) 在含由此得到之化合物（11.6 g)之2-丙醇（50 mL)溶 液中添加2N氯化氫/2-丙醇（130 mL)，將混合物於5〇ΐ授 拌2小時。將反應混合物減壓濃縮，而得{^-[(3艮41〇4~· (3, 4-二氣苯基）哌啶-4-基]-Ν-曱基-5-(三氟曱基）吡咬 -2-甲醯胺單鹽酸鹽（11.2 g，100%)。 MS(ESI+) ： 432 (M-HC1+H) (步驟2) 使用步驟1得到之化合物及1-(環丙基幾基）„底咬—4-羧酸，依實施例97之相同方式進行反應及純化，得到標題 化合物。 MS(ESI+) ： 611 (M+H) 320756 419 200930713 實施例635 N-[(3R，4R)-3-(3,4-二氣苯基）_1_{[卜（經基乙酿基）α底咬 -4-基]羰基}哌啶-4-基:K-甲基-5-(三氟甲基）吡咬_2一甲 酿胺0. 5水合物 在含實施例634步驟1所得化合物（200 mg)、三乙胺 (300 μΙΟ及1-(羥基乙醯基）哌啶-4-羧酸（96 mg)之DMF (4 mL)溶液中添加DEPC(89 mg)，將混合物於室溫攪拌隔夜。 在反應混合物中添加水，並將所得產物以乙酸乙酯萃取。 °有機層以飽和碳酸氫納水溶液、1N鹽酸及鹽水洗滌並乾燥 之，減壓蒸發溶劑。所得殘留物經矽膠管柱層析法（NR Chromatorex)(溶劑梯度；4〇—1〇〇%乙酸乙酯/己烷）純化， 而得呈白色結晶粉末之標題化合物（69 mg，m)。 MS(ESI+) : 601 (M~〇. 5H2〇+H) 30-5. 30 (16H, m), 7.90-8.20 (lH,m), H-NMR (CDCh) δ 0. 80-2. 25 (7Η, m), 2. 30 6. 75-7. 00 (1H,瓜），7. 20-7. 50 (3H，m)，7· 8.75-8.90 (lH,m) 元素分析：C27H29ChF3N4〇4 · 〇紐⑷ 實測值 C，52. 96 ; Η，5.〇5 ; Ν，8.98 計算值 C，53. 12 ; Η，4.95 ; Ν，9.18 [α]ϋ +73.3 (c 0.25, MeOH) 熔點：50至92°C 實施例636

氯苯基）錢-4-基曱基_5_(三氣甲基）β比咬_2_甲酿胺 320756 420 200930713 使用實施例634步驟1得到之化合物及1-胺曱醯基哌 啶-4-羧酸，依實施例97之相同方式進行反應及純化，得 到標題化合物。 MS(ESI + ) : 586 (M+H) 實施例637 N-{(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基曱醯基哌啶-4-基） 羰基]哌啶-4-*}-N-曱基-5-(三氟曱基）吡啶-2-甲醯胺 使用實施例634步驟1得到之化合物及1-曱醯基哌啶 Ο -4-羧酸，依實施例97之相同方式進行反應及純化，得到 標題化合物。 MS(ESH) ： 571 (M+H) 實施例638 4-{[(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-4-(甲基 ί [5-(三氟甲基） 吡啶-2-基]羰基}胺基）哌啶-1-基]羰基}哌啶-1-羧酸甲酯 使用實施例634步驟1得到之化合物及1-(曱氧基羰 Ο 基）哌啶-4-羧酸，依實施例97之相同方式進行反應及純 化，得到標題化合物。 MS(ESI+) ： 601 (M+H) 實施例639 N-[(3R，4R)-3-(3,4-二氯苯基）-1-{[1-(曱基磺醯基）哌啶 -4-基]羰基}哌啶-4-基]-N-曱基-5-(三氟曱基）吡啶-2-曱 醯胺 使用實施例634步驟1得到之化合物及1-(曱基磺醯 基）哌啶-4-羧酸，依實施例97之相同方式進行反應及純 421 320756 200930713 化，得到標題化合物。 MSCESI + ) ： 621 (M+H) 實施例640 N-[(3R, 4R)-3-(3, 4-二氯苯基）_1_{[1_(2-幾基-2-曱基丙 醯基）π底咬-4-基]幾基卜底n定-4-基]曱基-5-(三敗甲基） π比咬-2-甲醢胺 使用實施例634步驟1得到之化合物及2-羥基-2-曱 基丙酸，依實施例265之相同方式進行反應及純化，得到 〇標題化合物。 MSCESI + ) : 629 (Μ+Η) 實施例641 N-{ (3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-1-[ (2- T 基-3-側氧基 -2, 3，3a, 4，5，7-六氳-6H-吼11 坐并[3，4-c]e比淀-6-基）幾基] 哌啶-4-基}-恥甲基-5-(三氟曱基）吡啶-2-甲醯胺 於0°C，在含氯碳酸4-硝基苯酯（475 mg)之乙腈（20 mL) Ο 溶液中添加三乙胺（1.195 mL)，並添加含實施例634步驟 ' . 1所得化合物（1.00 g)之乙腈（4 mL)溶液，混合物於室溫 攪拌。將反應混合物減壓濃縮，殘留物經矽膠管柱層析法 (溶劑梯度；30—70%乙酸乙酯/己烷）純化，且減壓蒸發溶 劑。在含所得殘留物及2-曱基-2, 3a，4, 5, 6, 7-六氫-3Η-π比 β坐并[3, 4-c]n比唆-3-酮（0. 075 g)之乙酸乙醋（1. 5 mL)溶液 中添加三乙胺（0. 035 mL)，混合物於155°C攪拌1小時。 將反應混合物倒入水中，所得產物以乙酸乙酯萃取。有機 層以飽和碳酸氳鈉水溶液及鹽水洗滌並乾燥之，減壓蒸發 422 320756 200930713 溶劑。所得殘留物經矽膠管柱層析法（溶劑梯度；10—33% 乙酸乙酯/己烷）純化，而得呈白色粉末之標題化合物 (0.055 g， 45%)。 MS(ESI+) : 611 (M+H) 實施例642 N-{(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-1-[(7-側氧基-4, 5, 6, 7-四氮-1Η-π引°朵_2-基）Μ基]0底唆_4-基}-N-曱基-5-(三氟甲 基）吡啶-2-曱醯胺 Ο 使用實施例634步驟1得到之化合物及7-側氧基-4, 5, 6，7-四氮-1Η-α引π朵-2-叛酸，依實施例97之相同方式進行 反應及純化，得到標題化合物。 MS(ESH) ： 593 (M+H) 實施例643 5-{[(3R，4R)-3-(3, 4-二氣苯基）-4-(曱基{[5-(三氟曱基） 吡啶-2-基]羰基}胺基）哌啶-1-基]羰基}-1Η-吡咯-2-羧酸 〇 "旨 使用實施例634步驟1得到之化合物及5-(曱氧基羰 基）-1Η-吡咯-2-羧酸，依實施例97之相同方式進行反應及 純化，得到標題化合物。 MS(ESI+) ： 583 (M+H) 實施例644 N-{(3R，4R)-3-(3,4-二氯苯基）-1-[(1-曱基-7-侧氧基 -4, 5, 6, 7-四氳-1Η-°引0朵-2-基）幾基]旅唆-4-基}-N-曱基 -5-(三氟曱基）吡啶-2-曱醯胺 423 320756 200930713 在含實施例642所得化合物（0. 〇6〇 g)之mL)溶 液中添加虱化納（0.005 g) ’將混合物搜拌iq分鐘。於〇 C添加甲基礎（〇. 〇 2 0 mL )，將混合物於室溫授拌。在反應 合物中添加水’並將所得產物以乙酸乙g旨萃取。將有機 層以鹽水洗滌並乾燥之，減壓蒸發溶劑。所得殘留物經矽 膠管柱層析法（腿0111'〇贴1:〇『6又）（溶劑梯度；30-»70%乙酸 乙酯/己烧）純化，而得呈白色粉末之標題化合物（〇. 020 g， 33%)。 Ο MS(ESH) ： 607 (M+H) 實施例645 5-{ [(3R，4R)-3-(3, 4-二氣苯基）-4-(甲基{[5-(三氟甲基） 吡啶-2-基]羰基}胺基）哌啶-1-基]羰基-甲基-1H-吡咯 - 2-羧酸甲酯 使用實施例643得到之化合物，依實施例644之相同 方式進行反應及純化，得到標題化合物。 MS(ESI+) : 597 (M+H) 實施例64Θ 1^-[(3尺，41〇-3-(3,4-二氯苯基）-1-{甲基[(5__甲基異,唾 -3-基）甲基]胺甲醯基卜辰啶-4-基]-N-甲基_5_(三氣甲美） • L 2 Ο —田碰0仓 D比咬-2-曱醯胺 (5- 使用實施例634步驟1得到之化合物及甲義 曱基異曙峻_3-基）曱胺’依實施例641之相同方 應及純化，得到標題化合物。 彳亍反 MSCESI+) · 584 (M+H) 32〇756 424 200930713 實施例647 N-[(3R，4R)-3-(3,4-二氯苯基）-l-(哌啶-1-基羰基）哌啶 -4-基]-N-甲基-5-(三氟曱基）吡啶-2-甲醯胺 使用實施例634步驟1得到之化合物及哌啶，依實施 例641之相同方式進行反應及純化，得到標題化合物。 MS(ESI + ) ： 543 (M+H) 實施例648 5-漠-N-[(3R，4R)-3-(3, 4-二氣苯基）-1-{[1-(經基乙酿基） Ο 哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基]-N-曱基吡啶-2-曱醯胺 (步驟1) 使用參考例23步驟4得到之化合物及5-溴吡啶-2-羧 酸，依參考例1步驟5、實施例1及實施例14之相同方式 進行反應及純化，得到5-溴-N-[(3R，4R)-3-(3,4-二氯苯 基）哌啶-4-基]-N-曱基吡啶-2-甲醯胺。 MS(ESH) ： 443 (M+H) ^ (步驟2) 使用步驟1得到之化合物及1-(羥基乙醯基）哌啶-4-羧酸，依實施例265之相同方式進行反應及純化，得到標 題化合物。 MS(ESH) ： 611 (M+H) 實施例649 4-環丙基-N-[(3R，4R)-3-(3,4-二氯苯基）-1-{[1-(曱基續 醯基）哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基]-N-曱基苯曱醯胺 (步驟1) 425 320756 200930713 使用參考例23步驟4得到之化合物及4-環丙基苯曱 酸，依參考例1步驟5、實施例1及實施例14之相同方式 進行反應及純化，得到4-環丙基-N-[(3R，4R)-3-(3, 4-二 氯苯基）哌啶-4-基]-N-甲基苯甲醯胺。 MSCESI+) ： 403 (M+H) (步驟2) 使用步驟1得到之化合物及1-(曱基磺醯基）哌啶-4-羧酸，依實施例97之相同方式進行反應及純化，得到標題 〇化合物。 MS(ESI+) ： 592 (M+H) 實施例650 N-[ (3R，4R)-3-(3, 4-二氣苯基）-1-{[4-(吱喃-2-基叛基） 哌畊-1-基]羰基}哌啶-4-基]-N-甲基-5-(三氟甲基）吡啶 -2-甲醯胺 使用實施例634步驟1得到之化合物及4-(呋喃-2-基 ^ 羰基）哌畊，依實施例641之相同方式進行反應及純化，得 〇 到標題化合物。 MSCESI+) ： 638 (M+H) 實施例651 N-[(3R'4i〇-；l-·[[反式-4-(乙醯胺基）環己基]羰基}-3-(4-氟苯基）哌啶-4-基]-N-甲基-3, 5-雙（三氟甲基）苯甲醯 胺 使用實施例105得到之化合物及反式-4-(乙醯胺基） 環己基羧酸，依實施例3之相同方式進行反應及純化，得 426 320756 200930713 到標題化合物。 MS(ESH) ： 616 (M+H) 實施例652 N-[(3R' 41〇-1-{[反式-4-(乙醯胺基）環己基]羰基}-3-(4-氟苯基）π底唆-4-基]-3-溴-N-甲基-5-(三IL曱基）苯曱 醯胺 使用實施例106得到之化合物及反式-4-(乙醯胺基） 環己基羧酸，依實施例3之相同方式進行反應及純化，得 〇 到標題化合物。 MS(ESH) ： 626 (M+H) 實施例653 N-[(3R，4R )-1-·{[反式-4-(乙酿胺基）環己基]幾基}'-3-(4-氯-3-曱基苯基）哌啶-4-基]-N-甲基-3, 5-雙（三氟曱基） 苯甲醯胺 使用實施例68得到之化合物及反式-4-(乙醯胺基）環 Ο 己基羧酸，依實施例3之相同方式進行反應及純化，得到 標題化合物。 MS(ESH) ： 646 (M+H) 實施例654a N-[(3R，4R )-1_:{[反式-4-(乙酿胺基）環.己基]幾基}·_3-苯 基哌啶-4-基]-N-甲基-3, 5-雙（三氟甲基）苯曱醯胺 使用實施例74得到之化合物及反式-4-(乙醯胺基）環 己基羧酸，依實施例3之相同方式進行反應及純化，得到 標題化合物。 427 320756 200930713 MS(ESI + ) : 598 (M+H) 實施例654b N-[(3R'4i〇-l-{[反式-4-(乙醯胺基）環己基]羰基}-3-(4-曱基苯基）哌啶-4-基]-N-甲基-3, 5-雙（三氟甲基）苯甲 醯胺 使用實施例116得到之化合物及反式-4-(乙醯胺基） 環己基羧酸，依實施例3之相同方式進行反應及純化，得 到標題化合物。 O MSCESI + ) ： 612 (M+H) 實施例654c N-[(3R，4R )-1-·{[反式-4-(乙酿胺基）環己基]幾基}'-3-(4-氯苯基）哌啶-4-基]-N-曱基-3, 5-雙（三氟曱基）苯曱醯 胺 使用實施例120得到之化合物及反式-4-(乙醯胺基） 環己基羧酸，依實施例3之相同方式進行反應及純化，得 ^ 到標題化合物。 〇 MSCESI+) ： 632 (M+H) 實施例655 N-[(3R，4R )-1-·{[反式-4-(乙酿胺基）環己基]Μ基}·-3-苯 基旅β定-4-基]_3-漠-Ν-甲基-5-（三氣曱基）苯曱酿胺 使用實施例125得到之化合物及反式-4-(乙醯胺基） 環己基羧酸，依實施例3之相同方式進行反應及純化，得 到標題化合物。 MSCESI + ) ： 608 (M+H) 428 320756 200930713 實施例656 1[(31^，41〇-1-{[反式-4-(乙酿胺基）環己基]幾基}-3-苯 基哌啶-4-基]-3-溴-N-曱基-5-(三氟曱基）苯甲醯胺 使用實施例136得到之化合物及反式-4-(乙醯胺基） 環己基羧酸，依實施例3之相同方式進行反應及純化，得 到標題化合物。 MS(ESI + ) ： 608 (M+H) 實施例657 O N-[(3R，4R )-1-{[反式-4-(乙酿胺基）環己基]幾基}-3-(4-氣-3-甲基苯基）哌啶-4-基]-3-溴-N-曱基-5-(三氟曱 基）苯甲醯胺 使用實施例126a得到之化合物及反式-4-(乙醯胺基） 環己基羧酸，依實施例3之相同方式進行反應及純化，得 到標題化合物。 MS(ESI + ) : 656 (M+H) 0 實施例658 N-[(3R' 41〇-1-{[反式-4-(乙醯胺基）環己基]羰基}-3-(4-氟苯基）哌啶-4-基]-4-氟-N-曱基-3-(三氟曱基）苯甲 醯胺 使用實施例127得到之化合物及反式-4-(乙醯胺基） 環己基羧酸，依實施例3之相同方式進行反應及純化，得 到標題化合物。 MSCESI+) ： 566 (M+H) 實施例659 429 320756 200930713 N-[(3R，4R )-1-·[[反式-4-(乙酿胺基）環己基]裁基}·-3-(4-氟苯基）哌啶-4-基]-4-氯-Ν-甲基-3-(三氟甲基）苯曱 蕴胺 使用實施例130得到之化合物及反式-4-(乙醯胺基） 環己基羧酸，依實施例3之相同方式進行反應及純化，得 到標題化合物。 MS(ESI + ) ·· 582 (M+H) 實施例660 Ο 4-氯-N-[(3S，4R)-4-(3,4-二氯苯基）-卜{[1-(羥基乙醯基） 哌啶-4-基]羰基}吡咯啶-3 -基]-N-曱基苯甲醯胺 使用實施例114得到之化合物及1-(羥基乙醯基）哌啶 -4-羧酸，依實施例3之相同方式進行反應及純化，得到呈 白色粉末之標題化合物。 MS(ESI + ) : 552 (M+H) 實施例661 〇 4-{[(3R，4R)-3-(3, 4-二氣苯基）-4-(曱基{ [4-C三氟曱基） 苯基]羰基}胺基）哌啶-1-基]羰基}哌啶-1-甲醯胺 使用實施例632步驟3得到之化合物及1-胺曱醯基哌 啶-4-羧酸，依實施例3之相同方式進行反應及純化，得到 呈白色粉末之標題化合物。 MSCESI+) ： 585 (M+H) 實施例Θ62 N-[(3R, 4R)-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）磺醯基]-3-(3, 4-二 氯苯基）哌啶-4-基]-4-氯-N-曱基苯曱醯胺 430 320756 200930713 (步驟1) 將含實施例496所得化合物（250 mg)及6N鹽酸（4 mL) 之THF(4 mL)溶液於80°C攪拌14小時。以8N氫氧化鈉水 溶液將反應混合物鹼化，並將所得產物以乙酸乙酯萃取。 將有機層脫水，減壓蒸發溶劑，而得呈無色油狀物之粗4-氯-N-[(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-卜（哌啶-4-基磺醯基） 哌啶-4-基]-N-甲基苯曱醯胺。 MSCESI + ) ： 544 (M+H) Ο (步驟2) 使用步驟1得到之化合物及乙醯氯，依實施例39之相 同方式進行反應及純化，得到呈白色粉末之標題化合物。 MSCESI+) ： 586 (M+H) 實施例663 N-[ (3R, 4R)-l-{[l-(環丙基羰基）π辰咬-4-基]幾_基}-3-(3, 4-二氣 苯基）哌啶-4-基]-N- 甲基-4- （三氟 曱基）苯曱醯 〇胺 (步驟1) 使用參考例23步驟4得到之化合物及4-(三氟曱基） 苯曱酸，依參考例1步驟5、實施例1及實施例14之相同 方式進行反應及純化，得到N-[(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基） 哌啶-4-基]-N-甲基-4-(三氟曱基）苯曱醯胺。 MS(ESH) ： 431 (M+H) (步驟2) 使用步驟1得到之化合物及1-(環丙基羰基）哌啶-4- 431 320756 200930713 羧酸，依實施例97之相同方式進行反應及純化，得到標題 化合物。 MSCESI + ) ： 610 (M+H) 實施例664 4- 環丙基-N-[(3R，4R)-l-{[1-(環丙基幾_基）。辰咬-4-基]幾 基}-3-(3,4-二氣苯基）哌啶-4-基]-N-甲基苯曱醯胺 使用實施例649步驟1得到之化合物及1-(環丙基羰 基）哌啶-4-羧酸，依實施例97之相同方式進行反應及純 〇化，得到標題化合物。 MSCESI + ) ： 582 (M+H) 實施例665 5- 漠-N-[(3R, 4R)-l-{[l-(環丙基裁基）σ辰咬-4-基]幾基} _3-(3, 4-二氯苯基）娘咬-4-基]-N-曱基11比咬-2-曱酿胺 使用實施例648步驟1得到之化合物及1-(環丙基羰 基）哌啶-4-羧酸，依實施例97之相同方式進行反應及純 ^ 化，得到標題化合物。

Q MSCESI+) ： 621 (Μ+Η) 實施例666 4-漠-Ν-[(3R, 4R)-l-{[l-(環丙基叛基）〇辰唆-4-基]幾_基} 一3-(.3, 4-二氯苯基底咬-4-基]-N_甲基苯曱酿胺 使用實施例633步驟3得到之化合物及1-(環丙基羰 基）哌啶-4-羧酸，依實施例97之相同方式進行反應及純 化，得到標題化合物。 MSCESI + ) ： 620 (M+H) 432 320756 200930713 實施例667 4-氯-N-{(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基）-l-[(4-羥基環己基） 羰基]哌啶-4-基卜N-甲基苯甲醯胺 在含實施例518所得化合物（0. 103 g)之曱醇（1. 8 mL) 溶液中添加碳酸鈉（0. 067 g)，將混合物於室溫攪拌。將反 應混合物倒入水中，所得產物以乙酸乙酯萃取。將有機層 以鹽水洗滌並乾燥之，減壓蒸發溶劑，而得呈白色粉末之 標題化合物（0. 076 g，80%)。 O MS(ESI + ) : 523 (M+H) 實施例668 N-[(3R, 4EO-1-乙醯基-3-(3, 4-二氣苯基）哌啶-4-基]-N-甲基-4-嗎啉-4-基苯曱醯胺 使用實施例614步驟3得到之化合物及乙醯氯，依實 施例39之相同方式進行反應及純化，得到呈白色粉末之標 題化合物。 ^ MS(ESI + ) ： 490 (M+H) 〇 實施例103至668中所述之化合物如下（表20至71)。 433 320756 200930713[表 20]

Ο

實編IT ¥ R1 R2 鹽/ 附加 103 、N) Y" Η ch3 HCI 104 ^CH, Η ch3 HCI 105 γ3 Η ch3 HCI 106 、N*^ T Η ch3 HCI 107 、N) Y Η ch3 HCI 108 <+>kA V Η ch3 HCI 109 XX, Η ch3 HCI 110 -XX Η CHa HCI 111 、N) (±>kA f.· XX Η ch3 HCI 112 、N) Η CH3 HCI， 113 -b. Η ch3 HCI 114 Η ch3 HCI 434 320756 200930713[表 21 ]

ο 實施例 編號 X N-^>n (s) R1 R2 鹽/ 附加 115 、N> (1>ινΛ ό 't) Η CHg HCI 116 、N) φ CHs Y" Η CHg HCI 117 、N) Φ ch3 τ Η CH3 HCI 118 ci^i-ci V Η ch3 HCI 119 、N) Η ch3 HCI 120 、N) • « γρί Η ch3 HCI 121 Η CH3 HCI 122 、N) A Y°F, Η ch3 HCI 123 、N) ^kA YCF, Η CH3 HCI 124 Η ch3 HCI 125 、N) ^kA ό Υ Η ch3 HCI 126a 、N) Υ Η ch3 HCI 435 320756 200930713 [表 22]

Ο 實施例 編號 40η ώ R1 R2 鹽/ 附加 126b 、N) ΥΓ Η ch3 HCI 126c 、N) CHs Η ch3 HCi 126d 、N) Υ Η CH3 HCI 127 Φ F Η ch3 HCI 128 、N) Η ch3 HCI 129 Φ α CF, Η ch3 HCI 130 、N) Φ F Η ch3 HCI 131 、N) V" Η ch3 HCI 132 Η ch3 HCI 133 、N) Φ CF3 χκ Η ch3 HCI 134 、N) ^kA χχ〇 Η ch3 HCI 135 ό Η ch3 HCI 436 320756 200930713 [表 23]

實施例 編號 "^N-Wn ά) R1 R2 鹽/ 附加 136 6 Υ Η ch3 HCI 137a XX Η ch3 HCI 137b 、弘 Η C2Hs HCI 138 、N、 (ιιΆ Η,Ο^Χ hsc^N)八 ch3 139 、Ν) wrt} Υ Η,Ο^Χ HsC^O 人 ch3 140 、Ν) Υ Η,ο^χ ch3 141 、Ν) 1#Γΐ3 Η,Ο^Ϊ H，C^O 八 ch3 142 Η,ο^χ h3c^o^ ch3 143 、Ν*^! cf3 η,ο^Χ ch3 144 、Ν) Υ Η,ο^χ η，οΆ ch3 145 、Ν) (±)·^Λ Υ HsC^f ch3 146 、Ν) h3c^X ch3 437 320756 200930713 [表 24]

Ο

實編IT本 ώ R1 R2鹽/ 附加 147 Φ ch3 H^X ch3 148 、N) i Y h3c^X h9c^ct^ ch3 149 aJ^a HsC^!X h3c 八 ch3 150 φ Q x^Fi CF, HaC^g ch3 151 、N) H,C^X hsc^St^ ch3 152 、N) H，H H»C入0〆^ ch3 153a H,C^X HaC^Sr^ ch3 153b 、N) (+>kA H,C^ S Hac^Sr^ ch3 154 ό HSC^f CH, 155 、N) HsC-^tr^ ch3 156 <+>vk Η,ο^χ ch3 157 、N) H,C^X ch3 438 320756 200930713[表 25]

Ο 實施例 編號 *^N—f0〇 m(4A^y (?) R1 R2鹽/ 附加 158 、N) V ΎΧ HsC^l ch3 159 、N*^ XXc Η,^Ι ch3 160 ό Yr H,C^X HsC、八 ch3 161 Φ ct HsC-^Nr^ ch3 162 •>1-^ HsC^ § ch3 163 、N) h3c^? h3c 入tr^ ch3 164 、N) HjC^g HjC^Nr^ ch3 165 、N) A CHj 166 、N) .令 XX. κ,ο^χ. Η,ίϊΆ ch3 167 ^kA χχ〇 κ,ο^Χ ch3 168 HSC^X 叫入0人 ch3 169 、弘 XXc, 邮入〇入 ch3 439 320756 200930713 [表 26]

實施例 編號 ώ R1 r2鹽/ 附加 170 a HaC^8? ΪΗ3 H3cPS5入 ch3 171 Cl Yr Η,ο^χ H,C*^0八 ch3 172 、N) φ F Η,ο^χ H3C入0人 ch3 173 6 H,C^>X HaC^O八 ch3 174 ό Y H3C^X HsC入0八 ch3 175 、弘 XX h3c^X h3c^Sj 八 C2H6 176 -sx 从 h3c^X ch3 177 XX HjC^g HaC-^Nr^ ch3 178 (+>^Λ A H，C丫Nj ch3 179 、N) t+J-kA A "O η3〇τ〇Λ ch3 180 yy ry- T ch3 181 、N) XX η,〇τ〇Λ ch3 440 320756 200930713[表 27] R1、丨 m(^

(B) \c) R1 R2 鹽/ 附加 182 -cx ^ xr ch3 183 Ο -a ^ oc> .〇τ〇Λ ch3 184 ^sX ^ ch3 185

-XX

NH ch3 186 $仁

x/ ch3

187 (±H ch3 188 ο -ςχ

ch3 CHa 1的 ch3c CHa 190

CH3 191 ο a ^ ^ η，τ〇Λ CHa 192

-9. O.C, „TcA ch3 193

CH, Ύ

cA ch3 441 320756 200930713[表 28]

實施例〜 編號w

(β) Χξ) R1 R2 鹽/ 附加 194 ch3 195 Ο η，τ〇Λ CHa 196 -cx ^ >〇 .τ〇Λ CHa 197 ω-Ι ^ η,ο^ CH3 198 CH,

199 ttH

CHa TFA ο 200 <ί>-

Ό h,〇t〇^

CH3 TFA 201

CH3 TFA 202 ¢^, ^ h3〇 〇Λ

CHa TFA 203 204 205 -TX ^吵1pk 6 ^ςχ ^ ,c ¢/

CH3 TFA

CH3 TFA

CH3 TFA 442 320756 200930713 [表 29]

實編T屈 (B) R1 R2 鹽/ 附加 206 ω-l

CH3 207 眇 0 a

CHa 208 -ςχ ,〇τ〇Λ ch3 tfa 209 <±>

CX

CK

CH, TFA 210 $乒众

CHa TFA 211

CHg TFA 212 o CHa 213 -ςχ xxc, CHg 214 ^ςχ XX η, 〇Λ ch3 215 ω-Ι

邮、 ch3 216 $仁 n

HsC. Ϊ ch3 217 ω- ζΧ H3〇T〇^ ch3 443 320756 200930713[表 30]

實施例广AY 編號 (b) 'Xs) R1 R2鹽/ 附加 218 H，C,

Y ch3 tfa 219 Ο <^ςχ "cxiF η>〇τ〇Λ ch3 220 ω* l t^C 'Χ^γΝΗ, Η,Ο^,Ο^ ch9 221 -sX x- „,γ〇Λ ch3 tfa 222 CHa 223 、N) ^ η,〇τ〇Λ CH, 224 ❹

h3c、

,cA ch3 225 -a乒

ch3 226 OCHs

CHa 227 ^βΤ^)-01 ·νγ〇Γ^ ch3 tfa 22B (t)-1 CHa 229 $払

CHS h3c

T CH3 444 320756 200930713 [表 31 ]

實施例 編號 R1 R2鹽/ 附加 230 、N) ^-b ch3 tfa 231 、N) ch3 232 、N) {±>-kA CHs XX a1 T ch3 233 、N) cA T ch3 234 、N) χχ H^cr^ ch3 235 、N) 1 T ch3 236 Yr HjC^N^J ch3 237 、N、 T HjC^N^ ch3 238 、N) ΗιΟ^Λ^χ» ch3 239 、N) 4 XX, ch3 240 、N) ^Xc, rf- T ch3 241 Φ 〇〇2η T ch3 445 320756 200930713 [表 32]

實施例 編號 :ψν ώ R1 R2鹽/ 附加 242 T CHa 243 、Ν) O^OC. CH3 244 Y" HjC^OT^ ch3 245 Φ Br ch3 246 Η,γ〇Λ I ch3 247 ^•sA Φ CFj H3C 丫 ch3 248 kA HjC^lO^ ch3 249 、N) Φ CFs XX， HaC^Oj^ CH3 250 <-b< XX H3〇tCA ch3 251a 、〆 rx, o1 T ch3 251b H，T0^ CH3 0.5H2O 446 320756 200930713 [表 33]

251ct XXύ 252 φ-C. XXch,_^_a___〇_253254t XX255 'V〇LBr Η^γι〇^ 256 ^ 〇 257 ^ ^ JC^ 258 26。 R2鹽/ 附加 CHa H20 ch3 ch3 ch3 CH3 CH3 ch3 ch3 ch3

ch3 447 320756 200930713 [表 34]

實施例 編號 *，iS'l—40η “ψγ ώ χ〇) R1 R2 鹽 / R R附加 261 CH3 ο 262 CH3 263 $ Η,ΟγΟ^ CH3 264 ^ ^ CH3

-Ά t从一〆 CH3 0.5H2O 266CH3 267、P^ CH3

268 ^ ^ P^〇 269 ¢^. '^ύ270t %

ch3 ch3 448 320756 200930713 [表 35]

實施例 編號 fJn ώ R1 R2鹽/ R附加 271 ch3 272 、弘 Γλ HsC 丫 Μ」 ch3 273 ^a〇HFJ CHa 274 HsC 丫 Nj ch3 275 ch3 276 ν*ν :、〇Λ ch3 277 Υ ch3 278 HsC^^ τ ch3 279 OC rV- H|C^N^ τ ch3 280 rV^ HsC^N^J ch3 449 320756 200930713 [表 36]

281 Η,ο^〇Γ^ R2 鹽/ 附加 ch3 282Ο —— 283 ^ H>C^0^ CHa CH3 284 CH3 265 Τ'

HaC.

ch3 286 pc C^'Xb- Ύ

ch3 287 〇 — 2Β8

HjC、

ch3

HsC、

ch3 289 '"C^-OOH, Η,ο^Ο^

CHS 290 "cT°^ CHs 291 292 分 t Λ-、〇Λ CH3

r-Λ HsCv-N^ T ch3 0.5EtO Ac 450 320756 200930713[表 37]

Ο ο 實施例 編號 ώ R1 R2鹽/ 附加 293 cA HsCs^N^J T ch3 294 CF3 HSC^N^J CH3 295 HsC^W^ T CH3 296 X^rCHa CF3 ch3 297 Η^Νγ^ ry^ HsC^N^J ch3 298 o1 HaC T ch3 299 〇? Ά ch3 300 ochs T CHs 301 、弘 CH3 302 T ch3 451 320756 200930713 [表 38] R1v

實施例f 編號m

(s) Xs) R1 R2 鹽/ 附加 303

'O-ocf, CHa Ο 304 ^ OLch, ,0 〇Λ CHa 305

l-CH, CHa 306

h3c.

T

cA CHa 307

K3C, Ϊ CH3 308

^ XX CHa 〇 309

Hs〇>^l0^llSX CHa 310 9 ^

CN

ch3 311

γ CHa 312a P^- i^c. ί^ο CHa 452 320756 200930713[表 39]

R2 鹽/ 附加

ch3 312b ^ Xy〇〇 313 分 t jck^o1' 314 CH3 CH3 315 ^ ψ. JK> Η.τ〇Λ 〇η3 316 ^ t J〇° HiC^iO^ CH® 317 φ., Η,ο^ΟΓ^ CH3 318 φ-C. ^O-Br CH3 319 Ά CH3 320 CHa 321 ^ ^ IX CH3 453 320756 200930713 [表 40]

實施例 編號 (?) R1 r2鹽/ 附加 322 C^c f'^O-cn ch3 323 ch3 324 t XXq ry^ ch3 325 C^Lc 'XXjj-O rV- ch3 326 、弘 ^ Xk^O h9c^.h^J T ch3 327 t XXX H〜 CH3 328 XXjQ η，τ〇Λ ch3 329 HaC^k^} ch3 330 ^ xP cA ch3 331 rV- HaC^M^ CH3 332 "O-O^ ch3 333 h,〇tCA ch3 454 320756 200930713[表 41]

實施例 編號 R1 p2鹽/ 附加 334 、弘 χχ〇 r-Λ HaC^N^ CHs 335 HsC^lil^ ch3 336 rV- T ch3 337 ch3 338 rf- T CH3 339 cA T C2H5 340 rf- T ch3 341 0^ Λ| H，C、^N、^ T ch3 342 、Μ、 γ°Ρι HsC.-N^ T CH3 343 ^*νΛ ry^ T ch3 344 、Ν、 (+>Vv wlis Υ Cr^ HaC^N^ T ch3 345 、Μ) Vr cf3 r/- T ch3 455 320756 200930713 [表 42]

實施例 編號 (5) R1 R2鹽/ 附加 346 、N、 令 V h,〇tCA ch3 347 ό CHa 348 (±>-kA A Y" rV- HaCs^N^ T CH3 349 、N) Φ CH3 Y" ch3 350 、N) Φ CH3 χρτ cf3 ry- HaC^N^ ch3 351 吐*yk V r-Λ HsCyN^J ch3 352 、N) CFs HsC^N^J ch3 353 、N) 0 v& CFa ch3 354 ό V Cr^ HsC^N^J ch3 355 、N) kA rA T ch3 t 356 、N) HaC^N^ T ch3 357 HaC^N^J fi ch3 456 320756 200930713 [表 43]

Ο 〇 實施例 編號 (5) Λ〇) R1 R2鹽/ 附加 358 ☆ HjC^lO^ ch3 359 、N) rV- HsCs^N^J T CH3 360 -、9' '0^ ch3 361 h9c^ S ch3 362 -a CH3 363 令 Y°F, ch3 364 CF, ch3 365 V H,c^? ch3 366 、N) (+>kA Φ CH) Y. HjC^*3 § ch3 367 、N) ch3 368a -Ok ό V" Hc CH3 0 ch3 368b 、N) ό HNa CH3 2HCI 457 320756 200930713[表 44]

〇 實施例 編號 X N-40n ά) R1 R2 鹽/ 附加 369 、N) F ch3 2HCI 370 Y°Fi rx ch3 2HCI 371 XX ch3 2HCI 372 -a XX ch3 2HC1 373 Cl Y XX CHg 2HCI 374a 、N) XX ch3 2HCI 374b V XX ch3 2HCI 374c 令 XX ch3 2HCI 375 、N) ό γρ, ’Ok CHs HCI 376 、N) γ" H’NCX ch3 HCI 377 On； γορ, H，’Ck ch3 HCI 378 、N) (^*νΛ \x^^-CF3 H’Ck ch3 HCI 458 320756 200930713[表 45]

❹ 實施例 編號 "^N—Wn m(4A^y R1 R2 鹽/ 附加 379 CFa ^CX ch3 HC! 380 ^Cl ch3 HCI 381 Φ OCH, yr 〜。又*ϊ〇^ ch3 HCI 382 ’Ok CH3 HCI 3B3 HsC\x CH3 HCI 384 γ >*®N 0 •UOk ch3 385 cya ch3 386 、弘 HOvA. ch3 387 ^i^JL ch3 388 、弘 ho^A. HaCWa ch3 389 cA ch3 390 、以 cA ch3 459 320756 200930713[表 46]

❹ 實施例 編號 ώ Λ® r1 R2鹽/ 附加 391 cf3 ch3 392 、弘 ^ Ύχ Cp3 HsCT'CHa ch3 393 ch3 394 、弘 γρ, ch3 395 a ch3 396 X^T Η,Ο^ CF5 CH* CHg 397 CFS CHa CHa 398 T # ch3 399 Y， ch3 400 ch3 401 ch3 tfa 402 A ch3 tfa 460 320756 200930713[表 47]

〇 實施例 編號 (s) "© r1 R2鹽/ K附加 403 ch3 404 、弘 W i ch3 405 YFS ia ch3 406 ch3 407 Y Vr〇A ch3 408 Ts ch3 409 Y，Ο^Λ ch3 tfa 410 X (XC^ ch3 tfa 411 Y°Fs oXXqX ch3 412 、弘 YF，a；^ ch3 413 Y’ k ch3 414 Y，iv ch3 461 320756 200930713[表 48]

實施例 編號 ώ 句 R1 R2鹽/ 附加 415 γΡϊ ch3 416 ^F, η,Α^ ch3 417 Υ ch3 418 Y'S CHg 419 ch3 420 η ch3 421 、弘 η CHg 422 、弘 YFi ch3 423 、弘 Υ'-τ^ ch3 424 'X^f0 ch3 425 、弘 Τ cr^ ch3 tfa 426 ch3 462 320756 200930713[表 49]

Ο 實施例 編號 ^N-Wn ά R1 R2 鹽/ 附加 427 ch3 428 〇r ch3 TFA 429 ch3 TFA 430 、弘 ch3 TFA 431 Had CHa 432 CF, HjC^-N^J CH3 TFA 433 Τ' CH3 434 Τ' 〇ί HaN^N^ T ch3 435 、弘 "ΧΧΛ CHa ch3 436 、弘 CI oaC^ ch3 ch3 437 却众 ch3 438 ch3 463 320756 200930713 [表 50] Ο ❹ 實施例 編號 fOn mik^y R1 R2 鹽/ 附加 439 odx ch3 440 ch3 441 V JV〇^ CHg 442 CHs O H,cAA CHg TFA 443 Ί^1 具 ch3 444 Τ' ch3 TFA 445 CT^ ch3 446 、弘 ^F， 〇K»r^ HN-% ch3 447 »〇s^\ ch3 TFA 448 A 〇sa(X ch3 449 H^X ch3 450 、弘 HstX^N^X. 0 CHa 464 320756 200930713[表 51]

RW

實施例編號 (^) X〇) R1 R2 鹽/ 附加 451

OyCA

CHS 452 〇 I1

ch3 453 454 ^ T ^ 、弘 455 (ΰ-

CH,

CH, HCI CH, 456 (±)· ^ ^ HVa CHa 457 (2> o

CH3 HCI 458 ch3 h2o 459 ' a h CH9 460 CH, 461 462 ^ XX^ ΎΧ H〇^ CH,

CH3 HCI 465 320756 200930713[表 52]

Ο

實施例 編號 R1 p2鹽/ 附加 463 Ol. HOT ch3 hci 464 、弘 yx T CHa 2.45H20 465 、弘 XX 〇 "’a又 0H, ch3 466 CI yx vo^ Ϊ ch3 467 XX CH3 468 从 ηΛ CHg 469 XX ςΛ HaCOs^N^J ch3 470 ^x(XX CH, 471 χχ ηΛΟ^ ch3 472 Όια v〇^ ch3 473 ch3 474 rV- H3C^N^ Λ ch3 466 320756 200930713[表 53 ]

Ο ❹ 實施例 編號 m(4^y ώ R1 R2 鹽/ 附加 475 Ό. ch3 HCI 476 XX HN^J ch3 HCI 477 CH3 478 CH3 479 XX k>Uk ch3 HCI 480 ηΓ^οΛ HaC ch3 481 H ch3 482 、弘 XX CH3 4Β3 HaC^O^Ok. CH3 484 CH3 485 CH3 CHa 486 CHjS ch3 467 320756 200930713 [表 54]

實施例 編號 ^N—fJn (5) R1 R2鹽/ 附加 487 -cA ch3 hci 488 〇 ’Ν〇Λ ch3 489 A Mj1 ch3 490 Ol. H〇i ch3 hci 491 、弘 XX o CH3 492 α Όι. r/ HaN^N^ T ch3 ❹ 493 从 r/ ch3 494 XX Ck〇^ ch3 495 XX ΟγΟ^ ch3 496 、弘 ο^〇Ύσι ch3 200930713[表 55]

❹ 實施例 編號 -(On (k) R1 R2鹽/ K附加 497 、弘 h3c 丫 nJ ch3 498 XX ch3 499 、弘 .水 "α, FXx ch3 500 Ό. H〇2CXX ch3 501, XX, ο 〆 ch3 502a ^tx H3c^3 ? CHa 502b HCXX ch3 hci 503 4° >acl h3c、^、^n〜/ ch3 504 Ό., ch3 505 A 〇〇又 HO ch3 506 rA ch3 507 ^α, .yD又 ch3 469 320756 200930713[表 56]

實施例 編號 η,ί^ν R1 R2 鹽/ 附加 508 XX HN«J ch3 HCI 509 从 •/^又 ο ch3 HCI 510 Ός ch3 511 Ό. ch3 512 XX "’ΟΛ ch3 513 众 HsO^nC/^ ch3 514 、弘 Η>ο又 ch3 515 、弘 从 CHg 516 XX fXXhJL ch3 517 rV^ ch3 518 W ηΛ^〇 又 ch3 519 A H0V ch3 HCI 470 320756 200930713[表 57]

實施例 編號 "^Ν-^Λι ώ R1 R2鹽/ 附加 520 ,cY〇r^ ch3 521 XX ch3 522 "(X nc^Yn^ ch3 523 ch3 524 α ch3 525 A ch3 526 XX Νχχ ch3 527 αχχ ch3 528 p-γθ^ ch3 529 XX ch3 530 Ό. ct (Αο ch3 531 ^CX ct ch3 hci 471 320756 200930713 [表 58]

實施例 編號 Wn ώ R1 R2鹽/ K附加 532 'ΧΧ ch3 533 、以 rx ci ch3 534 Ol. ch3 535 0 0 ch3 536 HaC^S) ch3 537 HsM^X. ch3 hci 538 〇^jAjA ch3 539 "χχ 0 0 HsC^N^>r> ch3 540 XX CHg 541 ch3 472 320756 200930713[表 59]

實施例 編號 ^N-Wn ώ R1 R2 鹽/ 附加 542 、弘 hi〇^ ch3 HCI 543 XX cio HaC^O ch3 544 、弘 A XX 〇Λ〇Λ ch3 545 〇y ch3 HCJ 546 Ol,, 〇φ CHs ch3 547 从 οά 6 ch3 548 XX ΟΝ\ ch3 549 众 η2μ、 ch3 HCI 550 XX 1 ’ey、 ch3 551 XX, .3γ〇^ ch3 473 320756 200930713[表 60]

Ο

實施例 編號 *^^1—40π R1 R2鹽/ 附加 552 ，、 ch3 553 ch3 554 XX ch3 555 ch3 556 H3C^O^ ch3 0 ch3 557 XX Hsc、\x ch3 558 ^αα cc ch3 559 XX Λ ch3 560 XX ncO^ ch3 561 ch3 562 ch3 563 、弘 ^αα 〇ά ch3 474 320756 200930713 [表 61 ] Β Ο Ο 實施例 編號 ^N-Wn R1 R2 鹽/ 附加 564 οά ch3 565 ,xi ch3 566 払· c6 HaC^i CHa 567 XX, Φ ch3 568 oi ch3 569 c!f CHa HCI 570 $ df ch3 HCI 571 Ol. ch3 HCI 572 Ό. os又 HaC όιξΗ3 ch3 573 〇i ch3 475 320756 200930713[表 62]

Ο

實施例 編號 乂Ν- ώ R1 R2鹽/ K附加 574 .^ ci ch3 575 XX ct ch3 hci 576 、弘 Όια 0^° CHa 577 叹 di 0 ch3 578 XX °s ch3 579 XX ¢^° ch3 580 XX Φ 9 ch3 581 、弘 Όια di ch3 476 320756 200930713[表 63]

實施例 編號 八N- ώ R1 R2鹽/ 附加 582 di C,O ch3 583 水 dS ch3 584 φ^· XX ch3 585 χχ di 1 ch3 586 φ'*3 ch3 587 XX ch3 588 、以 iv ch3 589 ch3 590 φ- ch3 591 XX ch3 477 320756 200930713[表 64]

實施例 編號 (?) R1 R2 鹽/ 附加 592 ch3 593 Ό. HO、0 ch3 594 Όι. 0 ch3 595 、以 〇次 H,C ch3 596 ^ασ <5人 H3C ch3 597 Η»ν〇 H^T ch3 598 、〆 φ^· 兮 。名 ^rT H3C ch3 599 XX al· ch3 HCI 600 ch3 HCI 601 °<tK ch3 HCI 478 320756 200930713 [表 65]

實施例 編號 每V (?) R1 2鹽/ K附加 602 、以 XX c6 ch3 603 XX oi 9 0 ch3 604 Η〇ά ch3 605 N^N ch3 606 » ch3 607 XX ch3 608 众 ό ch3 609 XX 。<^又 Ο ch3 610 ch3 611 rx ^yK ch3 479 320756 200930713 [表 66]

實施例 編號 ά R1 R2鹽/ 附加 612 ch3 613 XX cA HaC八ΐΓΝ^ CH3 614 ^α〇 ρΛ ch3 615 Ol〇 ch3 ch3 616 ch3 617 0 ch3 618 CH2CF3 ch3 619 "α〇 F3Crx ch3 620 Ol〇： (>^Λ 丫 )0^ ch3 621 hO1 ch3 hci 622 A Όι〇 ch9 623 nu 0.5EtO CHs Ac 480 320756 200930713[表 67]

實施例 編號 "^N—Wn (5) "Θ R1 R2 鹽/ 附加 624 及〇 ΟγΟ^ ch3 625 χ>〇 db ch3 626 Ol〇 ct X HaC^ ch3 627 、弘 Ol〇 〇v-^s-/NH 0^0 ch3 628 、弘 ct ch3 HCI 629 "α〇 ch3 HCI, 2,75H2 0 630 V Φ ch3 631 取 ci cx° ch3 632 xxs Η〇-γ〇^ ch3 H20 633 OLBr Η〇-γΟ^ ch3 h2o 481 320756 200930713 [表 68]

482 320756 200930713 [表 69]

實施制 編號 ά) 句 R1 R2鹽/ 附加 646 ch3 647 υ ch3 648 ^ί^ΒΓ Η〇-γθ^ ch3 649 CH3 650 α <\〇Λ CH3 651 Φ F T'jv〇x ch3 652 、N) ψ F Υ Λ〇又 ch3 653 VF，ι ηχ > 6f, ^ JT^ ch3 654a ό ch3 654b 、N， φ T ηΛ〇又 ch3 654c -χχ γ·私又 ch3 655 -α ό Υ私又 ch3 483 320756 200930713[表 70]

實施例h 編號· ώ R1 r2鹽/ 附加 656 ό Υ Λ^χ ch3 657 眇 Ον Υ，ΛΡΧ ch3 658 妙 1 φ F cf3 又 ch3 659 ^〇L. 令 CFS 又 ch3 660 〇® Ri XX ch3 so彳， XX, HzN 丫 ch3 SS2 ^ Ol. ry^ HaC^N^ ch3 sea ^ 1 ch3 SS4 ^ A A ch3 ess ^ ch3 484 320756 200930713[表 71] rV ,

N-W

B 實施例 編號 ^Ν-40η ώ R1 R2 鹽 / R R附加 666 ch3 667 、弘 XX j3 又 CHa 668 hA CH3 製備例1 (1) 實施例1之化合物 10 mg (2) 乳糖 60 mg (3) 玉米澱粉 35 mg (4) 羥丙基曱基纖維素 3 mg (5) 硬脂酸鎂 2 mg

將實施例1所得化合物（10 mg)、乳糖（60 mg)及 玉米澱粉（35 mg)之混合物使用10重量％羥丙基曱基纖維素 (以羥丙基甲基纖維素計為3 mg)之水溶液（0.03 mL)予以 粒化，然後於40°C乾燥及過筛。將所得顆粒與硬脂酸鎂（2 mg)混合並壓製。將所得未經包膜之旋劑以含蔗糖、二氧化 鈦、滑石及***膠之水懸浮液進行糖衣包膜。將經包膜 485 320756 200930713 之錠劑以蜂蠟上光而得到最終膜衣錠劑。 製備例2 (1) 實施例1之化合物 10 mg (2) 乳糖 70 mg (3) 玉米殿粉 5 0 mg (4) 可溶殿粉 7 mg (5) 硬脂酸鎂 3 mg 將實施例1所得化合物（10 mg)及硬脂酸鎮（3 mg)以 〇 可溶澱粉水溶液（0. 07 mL，以可溶澱粉計為7 mg)予以粒 化，乾燥，並與乳糖（70 mg)及玉米殿粉（50 mg)混合。壓 製該混合物而得到鍵劑。 參考製備例1 (1) 洛克普（Rofecoxib) 5. 0 mg (2) 氯化納 20. 0 mg

(3) 蒸餾水 至總體積2. 0 mL ^ 將洛克普（5. 0 mg)及氯化納（20. 0 mg)溶於蒸德水，添 加水使總體積為2. 0 mL。過濾該溶液，於無菌條件下填充 至安瓿（2 mL)中。將該安瓿滅菌，然後予以密封而得到注 射用溶液。 參考製備例2 (1) 洛克普（Rofecoxib) 50 mg (2) 乳糖 34 mg (3) 玉米澱粉 10. 6 mg (4) 玉米澱粉（糊狀） 5 mg 486 320756 200930713

(5)硬脂酸鎂 (6 )叛甲基纖維素甸 總計 根據習知方法，將上述（1)至（6)混合，以打録;機壓錠 而得到錠劑。 製備例3 將製備例1或2所製備之調配物，與參考製備例1或 2所製備之調配物加以合併。 〇實驗例1 (人類受體結合檢定） 放射性配位體受體結合抑制活性（使用來自人類淋巴母細 胞（IM-9)之受體的.結合抑制活性） 使用經修飾 M· A. Cascieri 等人[Molecular Pharmacology, ν〇ΐ· 42，p. 458 (1992)]之方法。自人類 淋巴母細胞（ΙΜ-9)製備受體。 接種後將ΙΜ-9細胞（2χ105細胞/mL)培養3天，以500 0 叹離心10分鐘’而得細胞沉澱物（cell pellet)。將所得 沉澱物.以PBS(磷酸鹽緩衝鹽水）（GIBC0)洗滌，使用 Polytron 均質機（Kinematika，Germany)於缓衝液 A(含有 120 mM氯化鈉、5 mM氯化钟、2 pg/mL騰凝乳蛋白酶抑制 劑（chymostatin)、40 pg/mL 桿菌肽（bacitracin)、40 pg/ mL APMSF(對曱脒基苯基甲磺醯氟鹽酸鹽）及1 mM乙二胺四 乙酸（EDTA)之 50 mM Tris-鹽酸緩衝液(Tris-HCl)(pH 7. 4)) 中打碎，並以100, 000x g離心40分鐘。將沉澱部分懸浮 於緩衝液丨（5〇11^1^3-11(：1(?117.4)、0.02%胎牛血清蛋 487 320756 200930713 白、2 pg/mL胰凝乳蛋白酶抑制劑、4〇 yg/mL桿菌肽、40 pg/mL APMSF、3 mM二氯化鍾（MnQ2))並予以冷凍保存（_8〇 °C)，以作為受體參考標準物。 將缓衝液Β(50 μΙ〇添加至96孔微檢定盤（Corning

Incorporated)。添加50 μί以250 pg/mL懸浮於緩衝液B 之膜參考標準物。添加50 pL含有2%二甲基亞砜的測定緩 衝液以檢驗總結合量（total binding) ’添加50 μι以測定 缓衝液（含有2%二曱基亞砜）稀釋之4 μΜ未標識sp以檢驗 〇非專一性結合量，並添加50 pL以測定緩衝液（含有2%二 甲基亞砜）稀釋之測試化合物以檢驗測試化合物的結合抑 制活性。再者，於各孔中添加5〇吣之400 μΜ 一

Hunter-SP(BH-SP)溶液。 於室溫進行反應30分鐘後，使用細胞收集器 (PerkinElmer)藉由在 GF/C 渡板（PerkinElmer)上快速過 遽來終止反應，並將細胞以250 μι之含有0. 02%胎牛血清 Q 白蛋白的50 mM Tris-鹽酸緩衝液（ΡΗ 7. 4)洗滌10次。將 GF/C 滤板乾燥’添加 2〇 之 MicroScinti-0 (PerkinElmer) ’ 並於 TopCount(PerkinElmer)上測定放射 活性。在使用前’將GF/C濾板於0.3%聚伸乙亞胺中浸泡 一天。 專一性結合量為從總結合量減去非專一性結合量所得 到的值。測試化合物之結合抑制活性係以r從總結合量減 去添加測試化合物時的測量值所得之值」對「專一性結合 f」之比表示。 488 320756 200930713 實施例所得之各化合物的拮抗活性係依據在上述條件 下導致50%抑制率所需的藥物濃度（丨&值）來決定，結果顯 示於表中（表72)。或者，各化合物的拮抗活性係根據藥物 濃度為10 μΜ時的抑制率（％ inh.)來決定。結果顯示於表 中(表72)。 實驗例2 (人類NK2受體結合檢定） 使用表現人類NK2(hNK2)受體之CH0細胞的膜部分之放射性 配位體受體結合抑制活性 將表現hNKz受體之CH0細胞培養於含有400 pg/mL遺 傳黴素（geneticin)、1〇〇 U/mL 青黴素（penicillin)、100 pg/mL鏈黴素（streptomycin)及10%滅能血清 (inactivated serum)之HAM-F12培養基。移除該培養基， 將黏附的細胞以PBS洗滌，並添加含有5 mM EDTA之PBS 使細胞自燒瓶脫落。離心收集細胞，將其懸浮於懸浮緩衝 液 A(15 mM Tris-HCl (pH 7. 5)、2 mM MgCl2、0. 3 mM 乙 二胺四乙酸（EDTA)、1 mM 0,0，-雙（2-胺基乙基）乙二醇 -义义^’-四乙酸（£0丁人）），藉由卩〇1^1：1'〇11均質機 (Kinematika)打碎，並以800xg離心1〇分鐘。回收上清液 並以100, OOOxg超離心25分鐘。將沉澱部分懸浮於懸浮緩 衝液 B(7. 5 mM Tris-HCl (pH 7. 5)、12. 5 mM MgCl2、0. 3 mM EDTA、1 mMEGTA、250 mM 蔗糖）’並予以冷凍保存（-8(TC)， 作為受體參考標準物。 將測定緩衝液（50 mM Tris-HCl(pH 7. 4)、0. 02%胎牛 血清蛋白、2 pg/mL胰凝乳蛋白酶抑制劑、40 pg/mL桿菌 489 320756 200930713 肽、40 pg/mL APMSF、3 mM MnCl2)(50 pL)添加至 96 孔微 檢定盤。添加50 μί懸浮於測定緩衝液的膜參考標準物（2〇 pg/mL)。添加50 pL含有2°/。二曱基亞颯的測定緩衝液以檢 驗總結合量，添加50 pL以測定緩衝液（含有2%二甲基亞 石風）稀釋之 4 μΜ 未標識 NK-A(PEPTIDE INSTITUTE, INC·) 溶液以檢驗非專一性結合量，並添加5〇 μ1ν以測定緩衝液 (含有2%二甲基亞砜）稀釋之測試化合物以檢驗測試化合物 的結合抑制活性。再者，於各孔中添加50 pL之400 μΜ [1251] -NK-A(GE Healthcare Bio-Sciences ΚΚ)溶液。 於25 C進行反應30分鐘後，使用細胞收集器 (PerkinElmer)藉由在GF/C濾板上快速過濾以終止反應， 並將細胞以250 μι含有0.02%胎牛血清蛋白的5〇 mM ths-hci緩衝液（ρΗ 7· 4)洗滌5次。將GF/C濾板乾燥， 添加 20 μι 之 MicroScinti-O(PerkinElmer)，並於 T〇pCount(PerkinElmer)上測定放射活性。所用之gf/c濾 Ο板係已先在0. 3%聚伸乙亞胺中浸泡一天。 ^專一性結合量係以從總結合量減去非專一性結合量所 =之值表不。測試化合物之結合抑制活性係以「從總結合 1減去添加測試化合物時的測量值所得之值」對「專一性 結合量之值」之比表示。 實施例所得化合物的拮抗活性係依據在上述條件下導 ，50%抑制率所需的藥物濃度⑽。值）來決定，結果顯示於 表中（表72)。 只驗例3 (人類受體結合檢定） 320756 490 200930713 使用表現人類NK3(hNK3)受體之CH0細胞的膜部分之放射性 配位體受體結合抑制活性 將表現hNK3受體之CH0細胞培養於含有l〇〇U/mL青黴 素、100 pg/mL鏈黴素及10%滅能透析▲.(inactivated dialyzed serum)之 ΜΕΜα培養基（Nikken Seibutsu Igaku Kenkyusho，K. K.)。移除該培養基，將黏附的細胞以PBS 洗滌，並添加含有5 mMEDTA之PBS以使細胞自燒瓶脫落。 藉由離心而收集細胞，將其懸浮於懸浮緩衝液A(含有120 〇 mM NaCl、5 mM KC1、2 pg/mL 胰凝乳蛋白酶抑制劑、40 pg/mL 桿菌肽、40 pg/mL APMSF、1 mM ED,TA 之 50 mM Tris-HCl (pH 7. 4))，藉由卩〇1丫1：1*〇11均質機〇^11611^1^1^)打碎，並以800 xg離心10分鐘。回收上清液並以100, 〇〇〇xg超離心25分 鐘。將沉澱部分懸浮於懸浮缓衝液B(50 mM Tris-HCUpH 7. 4)、0. 02%胎牛血清蛋白、2 pg/mL胰凝乳蛋白酶抑制劑、 40 pg/mL 桿菌肽、40 pg/mL APMSF、3 mM MnClz)，並予以 ❹冷凍保存（-80°C)，以作為受體參考標準物。 將測定緩衝液（50 mM Tris-HCl(pH 7. 4)、0. 02%胎牛 血清蛋白、2 pg/mL騰凝乳蛋白酶抑制劑、40 pg/mL桿菌 肽、40 pg/mL APMSF、3 mM MnCl2)(50 pL)添加至 96 孔微 檢定盤。添加50 pL懸浮於測定緩衝液的膜參考標準物（goo pg/mL)。添加50 μι含有2%二曱基亞砜的測定緩衝液以檢 驗總結合量’添加50 pL以測定緩衝液（含有2%二甲義亞 石風）稀釋之 16 μΜ 未標識 NK-B(PEPTIDE INSTITUTE INC ) 溶液以檢驗非專一性結合量’並添加5〇 以測定緩衝液 320756 491 200930713 (含有2%二甲基亞石風）稀釋之測試化合物以檢驗夠試化合物 的結合抑制活性。再者，於各孔中添加5〇吣之4〇〇邱[ΐ25ί] -NK_B(Neurokinin-B(N-Me-Phe7)，[ I25j ]His3-) (PerkinElmer)溶液 ° 於25 C進行反應30分鐘後，使用細胞收集器 (PerkinElmer)藉由在GF/C濾板上快速過濾來終止反應， 並將細胞以250 μΐ^之含有0.02%胎牛血清蛋白的5〇 πιΜ Tris-HCl緩衝液（ΡΗ 7. 4)洗滌5次。將GF/C濾板乾燥， β 添加 20 μίν 之 MicroScinti-O(PerkinElmer)，並於

TopCount(PerkinElmer)上測定放射活性。所用之GF/C遽 板已先在0.3%聚伸乙亞胺中浸泡一天。 專一性結合量係以從總結合量減去非專一性結合量所 得到的值表示。測試化合物之結合抑制活性係以「從總結 合量減去添加測試化合物時的測量值所得之值」對「專一 性結合量之值」之比表示。 Q 實施例所得之化合物的拮抗活性係依據在上述條件下 導致50%抑制率所需的藥物濃度（iCso值）來決定，結果顯示 於表中（表72)。 492 320756 200930713

〇 [表 72] ICs。（114〇或％ inh. (10 μΜ) 實施例編號 hNKi hNK2 hNKs 18 67 0.45 24 21 330 2. 3 130 24 260 2. 0 49 30 240 1. 1 23 31 410 1.7 160 82 1. 5 2. 2 N. T. 91 0. 092 0. 79 330 251a 78 0. 31 N.T. 252 250 0. 56 N.T. 265 80 0. 23 N.T. 268 58.2% inh. 0. 42 N. T. 292 62 0. 25 N. T. 318 520 0. 82 N.T. 458 79 0. 22 N.T. 464 220 0. 22 N.T. 623 57.7% inh. 0. 31 N.T. 629 28.5% inh. 0. 55 N.T. 632 140 0. 22 N. T. 633 84 0. 24 N.T. 635 1100 0.36 N.T. (Ν. Τ.=未測試） 493 320756 200930713 由表72之結果，發現本發明之化合物具有優越的ΝΚ-1 受體、ΝΚ-2受體及ΝΚ-3受體拮抗作用。 產業利用性 本發明之化合物（I)或其鹽或其前藥顯現出高度的速 激肽受體拮抗作用，持續性優異，毒性低，可安全地作為 藥劑且對其他製劑的影響小。因此，本發明之化合物（I) 或其鹽或其前藥適用為藥劑，例如，速激肽受體拮抗劑或 用於預防或治療下尿道疾病、胃腸疾病、中樞神經系統疾 〇病等之製劑。 此申請案係基於美國臨時專利申請案第60/996, 734 號，其全部内容係以參考資料之方式併入本文中。 【圖式簡單說明】 無。 【主要元件符號說明】 無。 〇 494 320756

Claims (1)

1. 200930713 七、申請專利範圍： 1. 一種如下式代表之化合物或其鹽：

   其中，A環為可視需要再具有取代基之含氮雜環，B環 為可視需要具有取代基之芳香環，C環為可視需要具有 取代基之環狀基，R1為氫原子、可視需要具有取代基之 烴基、醯基、可視需要具有取代基之雜環基或可視需要 具有取代基之胺基，R2為可視需要經g化之Ci 6烷基， m與π分別為0至5之整數，m+n為2至5之整數，與 為單鍵或雙鍵 (但不包括下列化合物：N-[(消旋性）-(3R，4RM_苯甲 基-4-苯基哌啶-3-基]-N-異丙基-4-甲氧基_3一（3-甲氧 基丙氧基）苯曱酿胺、N-異丙基-4-曱氧基一3~(3-曱氧美 丙氧基）-N-[(消旋性）-(3R，4R)-4-苯基π底η定一3-基]苯 曱醯胺、Ν-異丙基-4-曱氧基-3-(3-甲氧基丙氧基 [(消旋性）-(3R，4R)-4-(3-(曱磺醯基）胺基_苯基）_旅 啶-3-基]苯甲醯胺、N-異丙基-[(消旋性）_(3R， [1，1’-聯苯]-3_基-3-派咬基]-4-曱氧基-3-(3-曱氧基 丙氧基）苯曱醯胺、N-乙基-[(消旋性）_(3R，4R)_4_ [1，Γ -聯苯]-3-基-3-娘唆基]-4-甲氧基-3-(3-曱氧基 320756 495 200930713 丙氧基）苯甲醯胺、N-丙基-[(消旋性）-(3R，4R)-4-[1，Γ-聯苯]-3-基-3-哌啶基]-4-甲氧基-3-(3-曱氧基 丙氧基）苯甲醯胺、N-乙基-[(消旋性）-(3R，4R)-4-[3-[(3, 5-二曱氧基苯基）曱氧基]苯基]-3-派11 定基]-4-曱 氧基-3-(3-曱氧基丙氧基）苯甲醯胺與4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基）-N-異丙基-N-[(消旋性）-4-(4-苯基 -2-曙峻基）-3-旅咬基]苯甲醯胺）。 2.如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中，A環係 〇 如下式代表之任何環：

   3. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中，B環為 苯基或噻吩基，其分別可視需要具有取代基。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中，C環為 可視需要具有取代基之芳香環。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中，C環為 苯基、π比洛基、嘆吩基、σ夫喃基、π比唾基、α引蜂基、苯 并咪唑基或吼啶基，其分別可視需要具有取代基。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中，（：環為 苯基、吼啶基、苯并噻吩基或苯并二氧雜環戊烯基，其 分別可視需要具有取代基。 496 320756 200930713 7. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中，R1為氳 原子、醯基、可視需要具有取代基之哌啶基、可視需要 具有取代基之吡啶基、可視需要具有取代基之吡咯并嘧 啶基，可視需要具有取代基之烷基、可視需要具有取代 基之環烯基、可視需要具有取代基之芳基或可視需要具 有取代基之胺基。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中，R2為甲 基。 〇 9. 一種化合物，其係N-[(3R，4R)-；l-[(l-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二氯苯基）哌啶-4-基]-N-曱基-3, 5-雙（三氟甲基）苯甲醯胺。 10. —種化合物，其係N-[(3R，4R)-1-[(1-乙醯基哌啶-4-基）羰基]-3-(3, 4-二氯苯基）哌啶-4-基]-4-氯-N-曱基 苯甲醯胺。 11. 一種化合物，其係N-[(3R，4R)-：l-[(l-乙醯基哌啶-4- q 基）羰基]-3-(3,4-二氯苯基）σ辰咬-4-基]-4-曱氧基-N- 甲基苯甲醯胺。 12. —種化合物，其係N-[(3R，4R)-1-[(1-乙醯基旅。定-4-基）羰基]_3-(3, 二氯苯基）α底°定-4-基]-N-曱基-4-(三氟曱基）苯甲醯胺。 13. —種化合物，其係1^-[(3艮4^)-1-[(1-乙酿基旅咬-4-基）羰基]_3_(3, 4-二氯苯基）σ辰咬-4-基]-Ν-曱基-4-嗎 啉-4-基苯曱醯胺或其鹽。 14. 一種化合物，其係N-[(3R，4R)-1-[(1-乙醯基哌啶-4- 497 320756 200930713 基）羰基]-3-(3,4-二氯笨基）哌啶_4-基]_4_環丙基_[ 甲基苯曱醯胺。 15· 一種化合物’其係N-[(3R，4RH-[(1-乙醯基㈣+ 基）羰基]-3-(3, 4-二氯苯基）哌啶_4_基]一5—溴一N_甲基 吡唆-2-甲醯胺。 16. —種化合物，其係4_氯_卜[(3{?，4R)_3_(3, 4-二氯苯基） 羥基乙醯基）哌啶_4_基]羰基丨哌啶_4_基]_N_ 甲基苯甲酿胺或其鹽。 〇 Π. 一種化合物，其係N-[(3R，4R)-1-[(1-乙醯基哌啶—4一 基）甲基]-3-(3,4-二氯苯基）哌啶_4_基]_4一氯_卜甲基 苯甲醯胺。 18· —種化合物，其係N—[(犯伙卜^^^—二氯苯基卜卜 ({1-[(1-羥基環丙基）幾基]π底唆_4_基丨幾基）派咬一4一 基]-Ν-甲基-4-嗎琳-4-基苯甲醯胺或其鹽。 19. 一種化合物，其係胺基四 ❹氫-211-旅喃-4-基]幾基}-3-(3, 4-二氯苯基）旅咬-4- 基]-N-甲基-4-嗎琳-4-基苯甲醯胺或其鹽。 20· —種化合物，其係 N-[(3R，4R)-3-(3,4-二氯苯基）-1一 {[l-(羥基乙醯基）哌啶-4-基]羰基丨哌啶-4-基]_N_甲 基-4-(三氟甲基）苯甲醯胺或其鹽。 21. —種化合物，其係4-漠-N-[(3R，4R)-3-(3, 4-二氯苯基） -1-{[1-(羥基乙醯基）哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基]一[^ 曱基苯曱醯胺或其鹽。 22· —種化合物，其係N-[(3R，4R)-3-(3,4-二氯笨基）一卜 320756 498 200930713 {[1-(羥基乙醯基）哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基]-N-甲 基-5-(三氟曱基）吼啶-2-甲醯胺或其鹽。 23. —種如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽之前藥。 24. —種藥劑，其係包含如申請專利範圍第1項之化合物或 其鹽或其前藥。 25. —種速激肽受體拮抗劑，其係包含如下式代表之化合物 或其鹽或其前藥：

   其中，A環為可視需要再具有取代基之含氮雜環，B環 為可視需要具有取代基之芳香環，C環為可視需要具有 取代基之環狀基，R1為氫原子、可視需要具有取代基之 烴基、醯基、可視需要具有取代基之雜環基或可視需要 具有取代基之胺基，R2為可視需要經鹵化之Ci-6烷基， ❹ m與η分別為0至5之整數，m+n為2至5之整數，與 為單鍵或雙鍵。 26. 如申請專利範圍第25項之速激肽受體拮抗劑，其係 NK-2受體拮抗劑。 — 27. 如申請專利範圍第26項之速激肽受體拮抗劑，其係同 時具有NK-1受體拮抗作用與/或M-3受體拮抗作用。 28. 如申請專利範圍第25項之速激肽受體拮抗劑，其係 499 320756 200930713 ΝΚ-1受體拮抗劑。 29.如申明專利辄圍第28項之速激較體括抗劑，其係同 時具有ΝΚ-2受體拮抗作用與/或Μ_3受體枯抗作用。 30·如申請專利範圍第25項之速激肽受體拮抗劑，其係用 於預防或治療下尿道疾病、胃腸疾病或中梅神經系統疾 病之製劑。 〇 31· 一種㈣，錢祕_或治絲胱過度活動症、腸躁 症、功能性消化不良、發炎性腸部疾病、食道逆流疾病、 呕吐“惡心、抑鬱症、焦慮神經病症、焦慮症 盆腔内臟疼痛或間質性膀胱炎，且包含如下式代表之化 合物或其鹽或其前藥：

   其中’Α環為可視需要再具有取代基之含氮雜環，Β環 為可視需要具有取代基之料環，C環為可視需要具有 取代基之環狀基，R1為氫原子、可視需要具有取代基之 烴基、醯基、可視需要具有取代基之雜環基或可視需要 具有取代基之胺基，R2為可視需要經齒化之Cl_6烷基， m與η分別為〇至5之整數，m+n為2至5之整數，與 為單鍵或雙鍵。 32. —種預防或治療下尿道病病、胃腸疾病或中樞神經系統 320756 500 200930713 表'之化人物$二#對哺乳動物投與有效量之如下式代 表之化0物2或其鹽或其前藥： 心街V® ο) Θ 2·衣為可視需要再具有取代基之含氮雜環，β環 m具有取代基之芳香環，c環為可視需要具有 广其%狀基’ ri為氫原子、可視需要具有取代基之 =、酿基、可視需要具有取代基之雜環基或可視需要 具有取代基之胺基，R2為可視f要經自化之Ci6烧基， m與η分別為〇至5夕敕叙 」本η 之整數，m+n為2至5之整數，與 為单鍵或雙鍵。 33. -種如下式代表之化合物或其鹽或其前藥之用途，其係 〇 用於製造供預防或治療下尿道疾病、胃腸疾病或中拖神 經系統疾病之藥劑：

   其令，A壤為可視需要再具有取代基之含氮雜環，b療 為可視需要具有取代基之芳香環，C環為可視需要具有 取代基之環狀基，R1為氫原子、可視需要具有取代基之 320756 501 200930713

   〇 烴基、醯基、可視需要具有取代基之雜環基或可視需要 具有取代基之胺基，R2為可視需要經鹵化之C!-6烷基， m與η分別為0至5之整數，m+n為2至5之整數，與 為單鍵或雙鍵。 502 320756 200930713 四、指定代表圖：本案無圖式。 (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 〇

   五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： ❹ 3 320756