CN111961020A - 一种四氢吡喃羧酸衍生物及其合成方法 - Google Patents
一种四氢吡喃羧酸衍生物及其合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种(3S，4S)‑3‑((((9H‑芴‑9‑基)甲氧基)羰基)‑四氢‑2H‑吡喃‑4‑羧酸及其合成方法，本发明提供的合成方法为：以3‑丁烯‑1‑醇和2‑溴‑1,1‑二乙氧基乙烷为原料，经取代、取代、成环、催化加氢、上Boc、氧化、手性拆分、去Boc及取代反应九步制备了(3S，4S)‑3‑((((9H‑芴‑9‑基)甲氧基)羰基)‑四氢‑2H‑吡喃‑4‑羧酸，合成路径简单，成本低，效率高，合成得到的产物可作为一种新的医药中间体。
Description
技术领域
本发明涉有机合成技术领域，涉及一种四氢吡喃羧酸衍生物(3S，4S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基) 羰基)-四氢-2H-吡喃-4-羧酸及其合成方法。
背景技术
吡喃衍生物是一类重要的氮杂环化合物，广泛地存在于整个自然界，常常具有重要的生理和药理活性。例如，吡喃衍生物是重要的医药中间体，可用于许多药物的合成。此外，吡喃作为精细化工产品中间体，在催化剂、医药、农药、等领域用途广泛。因此，吡喃衍生物的合成具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种四氢吡喃羧酸衍生物(3S，4S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)- 四氢-2H-吡喃-4-羧酸的合成方法，同时该合成方法简单，收率高。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种四氢吡喃羧酸衍生物，所述四氢吡喃羧酸衍生物为(3S，4S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-四氢-2H-吡喃-4-羧酸，分子结构如式Ⅰ所示：
本发明还提供了一种四氢吡喃羧酸衍生物(3S，4S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-四氢-2H- 吡喃-4-羧酸的合成方法，以3-丁烯-1-醇为原料，经取代、取代、成环、催化加氢、上Boc、氧化、手性拆分、去Boc及取代九步反应合成化合物，合成路线如下式所示：
S1、将NaH溶于水中，降温至0℃后缓慢滴加3-丁烯-1-醇，控制温度在0℃，反应1h，反应结束后缓慢加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷，加热回流，反应24h，得4-(2,2-甲氧基乙氧基)丁-1-烯；
S2、将步骤S1得到的4-(2,2-甲氧基乙氧基)丁-1-烯加入到乙醇中，然后再加入盐酸羟胺，随后加入水，加热回流，反应12h，得(E)-2-(丁-3-烯氧基)乙醛肟；
S3、将步骤S2得到的(E)-2-(C丁-3-烯氧基)乙醛肟加入到二氯甲烷中，然后加入三乙胺，缓慢降温至0℃，滴加次氯酸钠，室温下搅拌，反应12h，3a,4,5,7-四氢-3H-吡喃并[3,4-c]异恶唑；
S4、将氢化铝锂加入到四氢呋喃中，随后缓慢滴加含有3a,4,5,7-四氢-3H-吡喃并[3,4-c]异恶唑的四氢呋喃溶液，加热回流，反应12h，得((3R，4R)-3-氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇；
S5、将步骤S4得到的((3R，4R)-3-氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇加入三乙胺和碳酸氢钠中，随后加入含有二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷溶液，室温搅拌反应12h，得((3R，4R)-3-BOC氨基-四氢-2H-吡喃 -4-基)甲醇；
S6、将步骤S5得到的((3R，4R)-3-BOC氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇溶于乙腈和四氯化钛的混合溶液，缓慢降温至0℃，缓慢滴加含有高碘酸钠的水溶液，随后加入三氯化钌，室温搅拌反应3h，得((3R， 4R)-3-BOC氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲酸；
S7、将步骤S6((3R，4R)-3-BOC氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲酸溶于乙腈，加入S-a-苯乙胺，缓慢升温至82℃，搅拌至溶液澄清，随后缓慢降温至30～50℃，反应24h，得(3S,4S)-3-N-Boc氨基-4-吡喃甲酸；
S8、将步骤S7得到的(3S,4S)-3-N-Boc氨基-4-吡喃甲酸加入到二氧六环中，缓慢降温至0℃，缓慢滴加盐酸二氧六环，室温搅拌反应1h，得(3S，4S)-3-氨基-四氢-2H-吡喃-4-羧酸；
S9、将步骤S8得到(3S，4S)-3-氨基-四氢-2H-吡喃-4-羧酸溶于水中，随后加入二氧六环和碳酸氢钠，在室温下加入Fmoc-OSU，室温搅拌反应12h，得(3S，4S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-四氢-2H- 吡喃-4-羧酸。
进一步的，步骤S1中，3-丁烯-1-醇、2-溴-1,1-二乙氧基乙烷和氢化钠的摩尔比为1.5:1:1.5，所述反应的温度为60-80℃。
进一步的，步骤S2中，4-(2,2-甲氧基乙氧基)丁-1-烯和盐酸羟胺的摩尔比为1:1.3，所述反应的温度为70-90℃。
进一步的，步骤S3中，(E)-2-(C丁-3-烯氧基)乙醛肟和次氯酸钠的摩尔比为1:2。
进一步的，步骤S4中，3a,4,5,7-四氢-3H-吡喃并[3,4-c]异恶唑和氢化铝锂的摩尔比为1:3，所述反应的温度为70-90℃。
进一步的，步骤S5中，((3R，4R)-3-氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为 1:1。
进一步的，步骤S6中，((3R，4R)-3-BOC氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲酸、三氯化钌和高碘酸钠的摩尔比为1:0.5:4。
进一步的，步骤S7中，((3R，4R)-3-BOC氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲酸和S-a-苯乙胺的摩尔比为 1:1。
进一步的，步骤S9中，(3S，4S)-3-氨基-四氢-2H-吡喃-4-羧酸和Fmoc-OSU的摩尔比为1:1。
与现有技术相比，本发明提供了一种新的医药中间体，且本发明提供的制备方法合成路径简单，成本低，效率高。
具体实施方法
下面具体实施方式，对本发明的具体实施方案做详细的阐述。这些具体实施方式仅供叙述并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的保护范围以权利要求为准，包括在此基础上所作出的显而易见的变化或变动等。
实施例1
S1、4-(2,2-甲氧基乙氧基)丁-1-烯的合成：
在500mL的反应瓶中加入10g氢化钠，缓慢滴加100mL水，降温至0℃，缓慢滴加18g3-丁烯-1- 醇，控制反应温度，反应1h，缓慢滴加32.8g 2-溴-1,1-二乙氧基乙烷，缓慢升温至70℃，反应24h。液相色谱分析原料反应完全，在体系中加入100mL冰水淬灭反应，二氯甲烷萃取3次(500mL×3)，合并有机相，干燥并浓缩至干，过柱，得4-(2,2-甲氧基乙氧基)丁-1-烯31.4g，收率为100％。
S2、(E)-2-(丁-3-烯氧基)乙醛肟的合成：
在500mL的四口烧瓶中31.4g 4-(2,2-甲氧基乙氧基)丁-1-烯溶于380mL的乙醇中，分批加入15.1g 盐酸羟胺，随后加入83mL L水，缓慢升温至80℃，反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，除去体系中多余的乙醇，乙酸乙酯萃取3次(500mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥并浓缩至干，过柱，得(E) -2-(丁-3-烯氧基)乙醛肟13.4g，收率为62％。
S3、3a,4,5,7-四氢-3H-吡喃并[3,4-c]异恶唑的合成：
在500mL的反应瓶中加入13.4g(E)-2-(丁-3-烯氧基)乙醛肟溶于270mL二氯甲烷中，加入11 g三乙胺，机械搅拌下，降温至0℃，缓慢滴加155g次氯酸钠，缓慢升温至室温，反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，反应液静置分层，合并有机相，乙酸乙酯萃取3次(3×500mL)，合并有机相，柠檬酸洗涤3次(3×500mL)，饱和食盐水洗涤3次(3×500mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥并浓缩至干，过柱，得3a,4,5,7-四氢-3H-吡喃并[3,4-c]异恶唑5.8g，产率44％。
S4、((3R，4R)-3-氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇的合成：
在500mL的四颈瓶中加入5.2g氢化铝锂，滴加100mL四氢呋喃中，随后缓慢滴加含有5.8g 3a， 4,5,7-四氢-3H-吡喃并[3,4-c]异恶唑的四氢呋喃溶液，缓慢升温至80℃，反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，将反应液冷却至-10℃，滴加15％的氢氧化钠水溶液12.1g淬灭反应，加入无水硫酸钠搅拌30min，使用硅藻土过滤，滤液浓缩至干，得到4.8g((3R，4R)-3-氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，产率为80.3％。
S5、((3R，4R)-3-BOC氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇的合成：
在250mL的四颈瓶中加入4.8g((3R，4R)-3-氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，加入3.7g三乙胺和 2.4mL碳酸氢钠，再加入含有7.98g Boc2O的二氯甲烷溶液48mL，缓慢升温至室温，反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，反应液分层，取水层，二氯甲烷萃取3次(3×500mL)，柠檬酸洗涤3次(3×500mL)，饱和食盐水洗涤3次(3×500mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得粗产物，过柱，得到6.5g((3R， 4R)-3-BOC氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，产率为76.8％。
S6、((3R，4R)-3-BOC氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲酸的合成：
在500mL的四颈瓶中加入6.5g((3R，4R)-3-BOC氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇、32.5mL乙腈和32.5mL四氯化碳，冰浴冷却降温至0℃，缓慢滴加含有24g高碘酸钠的水溶液32.5mL，随后加入0.29 g三氯化钌，缓慢升温至室温，反应至反应液的颜色变浅。薄层色谱分析原料反应完全，硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取3次(3×500mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤3次(3×100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得到4g((3R，4R)-3-BOC氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲酸，产率为58.3％。
S7、(3S,4S)-3-N-Boc氨基-4-吡喃甲酸的合成：
在500mL的四颈瓶中加入4g((3R，4R)-3-BOC氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲酸和200mL乙腈，加入2.66g S-a-苯乙胺。缓慢升温至82℃，搅拌至溶液澄清，随后缓慢降温至30℃，反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，有固体析出，过滤，滤饼用乙腈重结晶，得粗产物，粗产物溶于水，用6mol/L的HCl 调节pH＝2，乙酸乙酯萃取3次(3×500mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得3.6g(3S,4S)-3-N-Boc 氨基-4-吡喃甲酸，产率为90％。
S8、(3S，4S)-3-氨基-四氢-2H-吡喃-4-羧酸的合成：
在100mL的四颈瓶中加入3.6g(3S,4S)-3-N-Boc氨基-4-吡喃甲酸和20mL二氧六环中，缓慢降温至 0℃，缓慢滴加10mL盐酸二氧六环，缓慢升温至室温，反应1h。薄层色谱分析原料反应完全，反应液过滤。滤液浓缩至干，得2.63g(3S，4S)-3-氨基-四氢-2H-吡喃-4-羧酸，产率为90％。
S9、(3S，4S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-四氢-2H-吡喃-4-羧酸的合成：
在250mL的四颈瓶中加入2.63g(3S，4S)-3-氨基-四氢-2H-吡喃-4-羧酸、30mL水和30mL二氧六环，随后加入5.23g碳酸氢钠，加入6.11g Fmoc-OSU，室温搅拌反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，加入100mL水，反应液分层，有机相乙酸乙酯萃取3次(3×500mL)，水相用盐酸调节PH＝2-3，乙酸乙酯萃取3次(3×500mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得5.73g(3S，4S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基) 羰基)-四氢-2H-吡喃-4-羧酸，产率为86％。
实施例2
S1、4-(2,2-甲氧基乙氧基)丁-1-烯的合成：
在500mL的反应瓶中加入10g氢化钠，缓慢滴加100mL水，降温至0℃，缓慢滴加18g3-丁烯-1- 醇，控制反应温度，反应1h，缓慢滴加32.8g 2-溴-1,1-二乙氧基乙烷，缓慢升温至60℃，反应24h。液相色谱分析原料反应完全，在体系中加入100mL冰水淬灭反应，MTBE萃取3次(3×500mL)，合并有机相，干燥并浓缩至干，过柱，得4-(2,2-甲氧基乙氧基)丁-1-烯31.1g，收率为100％。
S2、(E)-2-(丁-3-烯氧基)乙醛肟的合成：
在500mL的四口烧瓶中31.1g 4-(2,2-甲氧基乙氧基)丁-1-烯溶于380mL的乙醇中，分批加入15.1g 盐酸羟胺，随后加入83mL水，缓慢升温至70℃，反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，除去体系中多余的乙醇，乙酸乙酯萃取3次(3×500mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥并浓缩至干，过柱，得(E) -2-(丁-3-烯氧基)乙醛肟13.66g，收率为63.2％。
S3、3a,4,5,7-四氢-3H-吡喃并[3,4-c]异恶唑的合成：
在500mL的反应瓶中加入13.66g(E)-2-(丁-3-烯氧基)乙醛肟溶于270mL二氯甲烷中，加入 1.55g三乙醇胺，降温至0℃，缓慢滴加155g次氯酸钠，缓慢升温至室温，反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，反应液静置分层，合并有机相，乙酸乙酯萃取3次(3×500mL)，合并有机相，柠檬酸洗涤 3次(3×500mL)，饱和食盐水洗涤3次(3×500mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥并浓缩至干，过柱，得3a，4,5,7-四氢-3H-吡喃并[3,4-c]异恶唑6.07g，产率46％。
S4、((3R，4R)-3-氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇的合成：
在500mL的四颈瓶中加入5.2g氢化铝锂，滴加100mL四氢呋喃中，随后缓慢滴加含有6.07g 3a，4,5,7-四氢-3H-吡喃并[3,4-c]异恶唑的四氢呋喃溶液，缓慢升温至70℃，反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，将反应液冷却至-10℃，滴加15％的氢氧化钠水溶液12.1g淬灭反应，加入无水硫酸钠搅拌30min，使用硅藻土过滤，滤液浓缩至干，得到4.76g((3R，4R)-3-氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，产率为79.6％。
S5、((3R，4R)-3-BOC氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇的合成：
在500mL的四颈瓶中加入4.76g((3R，4R)-3-氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，加入5.46g三乙醇胺和2mL碳酸氢钾，再加入含有7.98g Boc2O的二氯甲烷溶液48mL，缓慢升温至室温，反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，反应液分层，取水层，二氯甲烷萃取3次(3×500mL)，柠檬酸洗涤3次(3×500 mL)，饱和食盐水洗涤3次(3×500mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得粗产物，过柱，纯化，得到6.57g((3R，4R)-3-BOC氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，产率为77.3％。
S6、((3R，4R)-3-BOC氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲酸的合成：
在500mL的四颈瓶中加入6.57g((3R，4R)-3-BOC氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇、32.5mL乙腈和32.5mL四氯化碳，冰浴冷却降温至0℃，缓慢滴加含有24g高碘酸钠的水溶液32.5mL，随后加入0.29 g三氯化钌，缓慢升温至室温，反应至反应液的颜色变浅。薄层色谱分析原料反应完全，硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取3次(3×500mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤3次(3×100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得到4g((3R，4R)-3-BOC氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲酸，产率为58.3％。
S7、(3S,4S)-3-N-Boc氨基-4-吡喃甲酸的合成：
在500mL的四颈瓶中加入4g((3R，4R)-3-BOC氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲酸和200mL乙腈，加入2.66g S-a-苯乙胺。缓慢升温至82℃，搅拌至溶液澄清，随后缓慢降温至40℃，反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，有固体析出，过滤，滤饼用乙腈重结晶，得粗产物，粗产物溶于水，用6mol/L的HCl 调节pH＝2，乙酸乙酯萃取3次(3×500mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得3.67g(3S,4S)-3-N-Boc 氨基-4-吡喃甲酸，产率为91.8％。
S8、(3S，4S)-3-氨基-四氢-2H-吡喃-4-羧酸的合成：
在100mL的四颈瓶中加入3.6g(3S,4S)-3-N-Boc氨基-4-吡喃甲酸和20mL二氧六环中，缓慢降温至 0℃，缓慢滴加10mL盐酸二氧六环，缓慢升温至室温，反应1h。薄层色谱分析原料反应完全，反应液过滤。滤液浓缩至干，得2.66g(3S，4S)-3-氨基-四氢-2H-吡喃-4-羧酸，产率为90.9％。
S9、(3S，4S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-四氢-2H-吡喃-4-羧酸的合成：
在250mL的四颈瓶中加入2.63g(3S，4S)-3-氨基-四氢-2H-吡喃-4-羧酸、30mL水和30mL二氧六环，随后加入5.23g碳酸氢钠，加入6.11g Fmoc-OSU，室温搅拌12h。薄层色谱分析原料反应完全，加入 100mL水，反应液分层，有机相乙酸乙酯萃取3次(3×500mL)，水相用盐酸调节PH＝2-3，乙酸乙酯萃取3次(3×500mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得5.86g(3S，4S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-四氢-2H-吡喃-4-羧酸，产率为88％。
实施例3
S1、4-(2,2-甲氧基乙氧基)丁-1-烯的合成：
在500mL的反应瓶中加入10g氢化钠，缓慢滴加100mL水，机械搅拌下，降温至0℃，缓慢滴加 18g 3-丁烯-1-醇，控制反应温度，反应1h，缓慢滴加32.8g 2-溴-1,1-二乙氧基乙烷，缓慢升温至80℃，反应24h。液相色谱分析原料反应完全，在体系中加入100mL冰水淬灭反应，MTBE萃取3次(3×500mL)，合并有机相，干燥并浓缩至干，过柱，得4-(2,2-甲氧基乙氧基)丁-1-烯31.7g，收率为100％。
S2、(E)-2-(丁-3-烯氧基)乙醛肟的合成：
在500mL的四口烧瓶中31.7g 4-(2,2-甲氧基乙氧基)丁-1-烯溶于380mL的乙醇中，分批加入15.1g 盐酸羟胺，随后加入83mL水，缓慢升温至80℃，反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，除去体系中多余的乙醇，乙酸乙酯萃取3次(3×500mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥并浓缩至干，过柱，得(E) -2-(丁-3-烯氧基)乙醛肟13.2g，收率为61.1％。
S3、3a，4,5,7-四氢-3H-吡喃并[3,4-c]异恶唑的合成：
在500mL的反应瓶中加入13.2g(E)-2-(丁-3-烯氧基)乙醛肟溶于270mL二氯甲烷中，加入0.82 g吡啶，机械搅拌下，降温至0℃，缓慢滴加155g次氯酸钠，缓慢升温至室温，反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，反应液静置分层，合并有机相，乙酸乙酯萃取3次(3×500mL)，合并有机相，柠檬酸洗涤3次(3×500mL)，饱和食盐水洗涤3次(3×500mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥并浓缩至干，过柱，得3a，4,5,7-四氢-3H-吡喃并[3,4-c]异恶唑5.54g，产率42％。
S4、((3R，4R)-3-氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇的合成：
在500mL的四颈瓶中加入5.2g氢化铝锂，滴加100mL四氢呋喃中，随后缓慢滴加含有5.54g 3a， 4,5,7-四氢-3H-吡喃并[3,4-c]异恶唑的四氢呋喃溶液，机械搅拌下，缓慢升温至90℃，反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，将反应液冷却至-10℃，滴加15％的氢氧化钠水溶液12.1g淬灭反应，加入无水硫酸钠搅拌30min，使用硅藻土过滤，滤液浓缩至干，得到4.96g((3R，4R)-3-氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，产率为83％。
S5、((3R，4R)-3-BOC氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇的合成：
在500mL的四颈瓶中加入4.96g((3R，4R)-3-氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，加入2.9g吡啶和 2.3mL碳酸钠，再加入含有7.98g Boc2O的二氯甲烷溶液48mL，缓慢升温至室温，反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，反应液分层，取水层，二氯甲烷萃取3次(3×500mL，柠檬酸洗涤3次(3×500mL)，饱和食盐水洗涤3次(3×500mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得粗产物，过柱纯化，得到6.6g((3R， 4R)-3-BOC氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，产率为78％。
S6、((3R，4R)-3-BOC氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲酸的合成：
在500mL的四颈瓶中加入6.6g((3R，4R)-3-BOC氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇、32.5mL乙腈和32.5mL四氯化碳，冰浴冷却降温至0℃，缓慢滴加含有24g高碘酸钠的水溶液32.5mL，随后加入0.29 g三氯化钌，缓慢升温至室温，反应至反应液的颜色变浅。薄层色谱分析原料反应完全，硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取3次(3×500mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤3次(3×500mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得到4g((3R，4R)-3-BOC氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲酸，产率为58.3％。
S7、(3S,4S)-3-N-Boc氨基-4-吡喃甲酸的合成：
在500mL的四颈瓶中加入4g((3R，4R)-3-BOC氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲酸和200mL乙腈，加入2.66g S-a-苯乙胺。缓慢升温至82℃，搅拌至溶液澄清，随后缓慢降温至50℃，反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，有固体析出，过滤，滤饼用乙腈重结晶，得粗产物，粗产物溶于水，用6mol/L的HCl 调节pH＝2，乙酸乙酯萃取3次(3×500mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得3.62g(3S,4S)-3-N-Boc 氨基-4-吡喃甲酸，产率为90.5％。
S8、(3S，4S)-3-氨基-四氢-2H-吡喃-4-羧酸的合成：
在100mL的四颈瓶中加入3.6g(3S,4S)-3-N-Boc氨基-4-吡喃甲酸和20mL二氧六环中，缓慢降温至 0℃，缓慢滴加10mL盐酸二氧六环，缓慢升温室温，反应1h。薄层色谱分析原料反应完全，反应液过滤。滤液浓缩至干，得2.70g(3S，4S)-3-氨基-四氢-2H-吡喃-4-羧酸，产率为92.1％。
S9、(3S，4S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-四氢-2H-吡喃-4-羧酸的合成：
在250mL的四颈瓶中加入2.63g(3S，4S)-3-氨基-四氢-2H-吡喃-4-羧酸、30mL水和30mL二氧六环，随后加入5.23g碳酸氢钠，加入6.11g Fmoc-OSU，室温搅拌12h。薄层色谱分析原料反应完全，加入100mL水，反应液分层，有机相乙酸乙酯萃取3次(3×500mL)，水相用盐酸调节PH＝2-3，乙酸乙酯萃取3次(3×500mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得5.83g(3S，4S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-四氢-2H-吡喃-4-羧酸，产率为87.6％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点，对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (10)
1.一种四氢吡喃羧酸衍生物，其特征在于，所述四氢吡喃羧酸衍生物为(3S，4S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-四氢-2H-吡喃-4-羧酸，分子结构如式Ⅰ所示：
2.如权利要求1所述的四氢吡喃羧酸衍生物的合成方法，其特征在于，以3-丁烯-1-醇为原料，经九步反应合成化合物，合成路线如下式所示：
所述合成方法包括：
S1、将NaH溶于水中，降温至0℃后缓慢滴加3-丁烯-1-醇，控制温度在0℃，反应1h，反应结束后缓慢加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷，加热回流，反应24h，得4-(2,2-甲氧基乙氧基)丁-1-烯；
S2、将步骤S1得到的4-(2,2-甲氧基乙氧基)丁-1-烯加入到乙醇中，然后再加入盐酸羟胺，随后加入水，加热回流，反应12h，得(E)-2-(丁-3-烯氧基)乙醛肟；
S3、将步骤S2得到的(E)-2-(C丁-3-烯氧基)乙醛肟加入到二氯甲烷中，然后加入三乙胺，缓慢降温至0℃，滴加次氯酸钠，室温下搅拌，反应12h，3a,4,5,7-四氢-3H-吡喃并[3,4-c]异恶唑；
S4、将氢化铝锂加入到四氢呋喃中，随后缓慢滴加含有3a,4,5,7-四氢-3H-吡喃并[3,4-c]异恶唑的四氢呋喃溶液，加热回流，反应12h，得((3R，4R)-3-氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇；
S5、将步骤S4得到的((3R，4R)-3-氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇加入三乙胺和碳酸氢钠中，随后加入含有二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷溶液，室温搅拌反应12h，得((3R，4R)-3-BOC氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇；
S6、将步骤S5得到的((3R，4R)-3-BOC氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇溶于乙腈和四氯化钛的混合溶液，缓慢降温至0℃，缓慢滴加含有高碘酸钠的水溶液，随后加入三氯化钌，室温搅拌反应3h，得((3R，4R)-3-BOC氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲酸；
S7、将步骤S6((3R，4R)-3-BOC氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲酸溶于乙腈，加入S-a-苯乙胺，缓慢升温至82℃，搅拌至溶液澄清，随后缓慢降温至30～50℃，反应24h，得(3S,4S)-3-N-Boc氨基-4-吡喃甲酸；
S8、将步骤S7得到的(3S,4S)-3-N-Boc氨基-4-吡喃甲酸加入到二氧六环中，缓慢降温至0℃，缓慢滴加盐酸二氧六环，室温搅拌反应1h，得(3S，4S)-3-氨基-四氢-2H-吡喃-4-羧酸；
S9、将步骤S8得到(3S，4S)-3-氨基-四氢-2H-吡喃-4-羧酸溶于水中，随后加入二氧六环和碳酸氢钠，在室温下加入Fmoc-OSU，室温搅拌反应12h，得(3S，4S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-四氢-2H-吡喃-4-羧酸。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤S1中，3-丁烯-1-醇、2-溴-1,1-二乙氧基乙烷和氢化钠的摩尔比为1.5:1:1.5，所述反应的温度为60-80℃。
4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤S2中，4-(2,2-甲氧基乙氧基)丁-1-烯和盐酸羟胺的摩尔比为1:1.3，所述反应的温度为70-90℃。
5.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤S3中，(E)-2-(C丁-3-烯氧基)乙醛肟和次氯酸钠的摩尔比为1:2。
6.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤S4中，3a,4,5,7-四氢-3H-吡喃并[3,4-c]异恶唑和氢化铝锂的摩尔比为1:3，所述反应的温度为70-90℃。
7.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤S5中，((3R，4R)-3-氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1。
8.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤S6中，((3R，4R)-3-BOC氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲酸、三氯化钌和高碘酸钠的摩尔比为1:0.5:4。
9.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤S7中，((3R，4R)-3-BOC氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲酸和S-a-苯乙胺的摩尔比为1:1。
10.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤S9中，(3S，4S)-3-氨基-四氢-2H-吡喃-4-羧酸和Fmoc-OSU的摩尔比为1:1。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090156572A1 (en) * | 2007-12-03 | 2009-06-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Nitrogen-containing heterocyclic compound and use thereof |
| WO2013146970A1 (ja) * | 2012-03-29 | 2013-10-03 | 第一三共株式会社 | 新規キノリン誘導体 |
| CN108026088A (zh) * | 2015-07-17 | 2018-05-11 | 武田药品工业株式会社 | 用作hdac抑制剂的噁二唑衍生物 |
| CN109053656A (zh) * | 2018-07-25 | 2018-12-21 | 南通大学 | 一种3-n-boc-氨基四氢-2h-吡喃-4-甲酸的化学合成方法 |
-
2020
- 2020-08-31 CN CN202010897741.XA patent/CN111961020A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090156572A1 (en) * | 2007-12-03 | 2009-06-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Nitrogen-containing heterocyclic compound and use thereof |
| WO2013146970A1 (ja) * | 2012-03-29 | 2013-10-03 | 第一三共株式会社 | 新規キノリン誘導体 |
| CN108026088A (zh) * | 2015-07-17 | 2018-05-11 | 武田药品工业株式会社 | 用作hdac抑制剂的噁二唑衍生物 |
| CN109053656A (zh) * | 2018-07-25 | 2018-12-21 | 南通大学 | 一种3-n-boc-氨基四氢-2h-吡喃-4-甲酸的化学合成方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JAMES J.-W. DUAN 等: "Discovery of b-benzamido hydroxamic acids as potent,selective, and orally bioavailable TACE inhibitors", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
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