TW200920378A - Use of optically pure reboxetine for treating or preventing diseases - Google Patents

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200920378 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於治療個人患各種疾病的方法 而言，抑制去甲腎上腺素的再吸收是有益的。J定二病 本發明係關於治療方法，其包括給予個別人—種：合:: 如（s，s)瑞博斯亭，此種化合物的藥理選擇性在去甲腎 素再吸收位較血清素為高。本發明還 人^、 a遏關於含此化合物的組 &物以及含此組合物的藥物的製備。 【先前技術】 ❹型的抑營，精神、行為、及神經障礙都是源自使用 特定單胺神經傳遞質以傳遞信號的腦通路的純。單胺神 經傳遞質包括’例如，去甲腎上腺素，血清素（5_ht)，及 多巴胺。I曱腎上腺素含量比正常低時會引起各種症狀， 包括缺乏活力、野心及對生活的興趣。是以，正常量的去 甲腎上腺素在維持對理想的旺盛追求上是必要的。 此等神經傳遞質自神經元終端起始行進，跨過一小溝（即 突觸裂[synaptic cleft])，給合於次—神經元表面的受體分 子上。這種結合引起細胞内的變化，在後突出神經元 (P〇stSynaptiC neuron)開始或活化一聯串反應。神經傳遞質 傳回（即再吸收）入前突觸神經元（presynaptic neur〇n)即發 生不活性（inactivation)。去曱腎上腺素傳遞上的不正常導 致各種型的壓抑’精神、行為、及神經學上的障礙，發生 各種症狀，包括缺乏活力、野心及對生活的興趣。見R. J. Baldessarini, "Drugs and Treatment of Psychiatric Disorders: 132543.doc 200920378

Depression and Mania" in Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, NY, NY,頁 432-439 (1996)。 例如，瑞博斯亭（Reboxetine)(2-[(2-乙氧基苯氧基）（苯基） 甲基]嗎福啉）藉防止去曱腎上腺素的再吸收而提高生理活 性的去甲腎上腺素的濃度。瑞博斯亭是去甲腎上腺素再吸 收抑制劑，在抑鬱症的短期（即短於八星期）及長期治療上 都是有效的。事實上，於成年及老年病人，瑞博斯亭的效 果很似一般處方常用的氟苯氧丙胺（fluoxetine)，丙咪嗔 (imipramine)，及去曱丙咪 p秦（desipramine)。見 S. A. Montgomery, Reboxetine: Additional Benefits to the Depressed Patient, Psychopharmocol (Oxf) 11:4 Suppl., S9-15 (Abstract) (1997)。 抗抑參藥有時以''代"（generation)分類。第一代包括單胺 氧化酶抑制劑（如異σ坐p井[isocarboxazid]及苯基肼）及三環 劑（如丙咪嗪）。第二代抗抑鬱藥物包括如甲苯吡萆 (mianserin)及氣喊三吐§同（trazodone)之類的化合物。第三代 所包括的藥物稱作選擇性再吸收抑制劑（例如氟苯氧丙胺 (fluoxetine)，色出 口林（sertraline)，帕息停（paroxetine)，及 瑞博斯亭（reboxetine)。此等藥物的特點在對一般認為涉及 抑鬱的三個主要多巴胺系統之一具相對選擇活性（即5-HT (血清素），去曱腎上腺素及多巴胺）。APP Textbook of Psychopharmacology (A. F. Schatzberg and C. B. Nemeroff), American Psychiatric Press, 2d, ed., (1998); Lexicon of

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Psychiatry, Nuerology and the Neurosciences (F. J. Ayd, Jr.) Williams and Wilkins (1995)。瑞博斯亭（reboxetine)之抗抑 鬱效果可由其於鼠防止由resperine引起的眼險痙攣及低 溫，β-腎上腺素能受體向下調整及去甲腎上腺素成偶的腺 苷酸環化酶之去敏感化得到證明。見M. Brunello and G. Racagni, "Rationale for the Development of Noradrenaline Reuptake Inhibitors, "Human Psychopharmacology, vol. 13, S-13-519, Supp. 13-519 (1998)。 根據Brian E. Leonard的調查，去甲丙咪嗅、麥普替林 (maprotiline)，及樂氟***（lofepramine)都是已知有效果 的較選擇性的去甲腎上腺素再吸收抑制劑。此等物質增加 腦内的去甲腎上腺素，因而有解除抑鬱的效果。甲苯吡萆 (mianserin)及美耳他品（mirtazepine)也藉阻斷前突觸ot2-腎 上腺能受體而使可利用的去甲腎上腺素增加，而顯出其類 似抗抑參劑作用。此等，普替林（oxaprotiline)，非咬胺 (fezolamine)，及托莫西亭（tomoxetine)都是有效的選擇性 去甲腎上腺素再吸收抑制劑，缺乏神經傳遞質受體交互作 用，是以不會引起傳統三環抗抑鬱劑的副作用。見Brian E. Leonard, "The Role of Noradrenaline in Depression: A Review," Journal of Psychopharmocology, vol. 11, No.4 (Suppl.)，頁 S39-S47 (1997)。 瑞博斯亭（reboxetine)也是選擇性去甲腎上腺素再吸收抑 制劑，與傳統三環抗抑鬱劑一起給予時，其產生的副作用 較少。瑞博斯亭（reboxetine)的抗抑蕾效果可由其防止鼠由

O:\90\90527.DOC 200920378 resperine引起的眼瞼痙攣及低溫，β-腎上腺素能受體向下 調整及去甲腎上腺素成偶的腺苷酸環化酶之去敏感化得到 證明。見 M. Brunello and G. Racagni，"Rationale for the

Development of Noradrenaline Reuptake Inhibitors," Human Psychophramacology，vol. 13，（Supp·) 13-519 (1998)。 瑞博斯亭（reboxetine)之一般敘述Melloni ei α/的美國專 利編號 4,229,449，5,068,433，及 5,391,735，也見於 GB2，167,4〇7，今附上此等揭示供參考。從化學上言，瑞博 斯亭（reboxetine)有二對掌性中心，所以是以二個非鏡像對 稱立體異構物對映體偶存在，如下異構物⑴至（IV)所示： ⑴ h3c、

(R,R)2-[(2-乙氧基苯氧基）（苯基）甲基]嗎福啉

O:\90\90527.DOC (II)200920378 H3C.

HN (S，S)2-[(2-乙氧基苯氧基）（苯基）甲基]嗎福啉 _ H3c- ο \ η (R，S)2-[(2-乙氧基苯氧基）（苯基）曱基]嗎福琳

NH -10-

O:\90\90527.DOC 200920378 f (rv) h3c、

NH (S，R)2-[(2-乙氧基苯氧基）（苯基）甲基]嗎福啉 有許多有機化合物都是以光學活性形式存在的，即其有 旋轉平面極化光的平面的能力。說明光學活性化合物時， 字頭R及S用以表示其對掌性中心的分子的絕對構形。字 頭D及L，或（+)或（-)，表示化合物使平面極化光旋轉的記 號，L或㈠表示化合物左旋。相反，帶有D或（+)字頭的化 合物是右旋的。絕對立體化學及對映體旋轉的命名間並無 相互關係。是以，D-乳酸與（-)-乳酸是相同的，L-乳酸與（+)-乳酸也是相同的。就給予的化學構造而言，對映體對中的 每一個都是相同的，除非彼此是不能重疊的鏡像。特定的 立體異構物也可稱作是對映體，此類異構物的混合物常稱 作對映體，或外消旋，混合物。 醫藥範圍中立體化學純度是十分重量的，許多最常使用 的藥物都現對掌性。例如，β-腎上腺素能阻斷劑的L-對映 體奈心安（propranolol)的功效較其D-對映體強100倍以 O:\90\90527.DOC -11 . 200920378 上。此外，光學純度在醫藥範圍内是重要的，因為現已發 現有些異構物具易壞效果而非有益或惰性效果。例如，現 相信g太胺p辰症酮（thalidomide)之D-對映體在用以控制任娠 期的嘔吐時是安全並有效的鎮靜劑，而其對應的L-對映體 相信可能是致畸形物質。 當一分子内有二個對掌性中心時，即可能有四種立體異 構物：（R,R)，（S，S)，（R，S)，及（S，R)。其中（R，R)及（S，S)為 對映體偶的例（彼此為鏡像），有共同的化學性質及熔點， 就如同任何其他的對映體偶。此（R,R)及（S,S)的鏡像並不是 重疊的（R,S)及（S，R)。此種關係稱作非鏡像立體異構物， (S，S)分子為（R,S)分子的非鏡像立體異構物，（R，R)分子為 (S,R)分子的非鏡像立體異構物。 現在從市場上購得的瑞博斯亭（reboxetine)只是對映體的 外消旋混合物，（R，R)及（S，S)為1:1比，此處所謂的屬名 "瑞博斯亭（reboxetine)”意指其對映體，或外消旋混合物。 市場上瑞博斯亭（reboxetine)是以 EDRONAX™， PROLIFT™，VESTRA™，及 NOREBOX™之商品名出售。 如前所述，瑞博斯亭（reboxetine)可用以治療人抑參病。經 口給予的瑞博斯亭易於吸收，一天需給予一或二次。較佳 的成人每曰劑量為約8至1 0毫克。瑞博斯亭（reboxetine) 兒童的每日有效劑量，一般是約4至約5毫克。但個別病 人的適當的每日劑量須由主治醫生以病人的體形，病人尚 使用的其他藥物，特定疾病的嚴重性及性質，病人其他條 件作考慮決定。 O:\90\9O527.DOC -12- 200920378 但瑞博斯亭（reboxetine)的使用會因藥物-藥物交互作用 而產生不必要的副作用以及其他副作用，如眩暈，失眠， 頭昏’血塵改變，出汗’胃腸道失調，男性性無能，某些 類抗膽鹼效應（如心動過速及尿滯留）。現已發現，此等副 作用的出現邵分是因為瑞博斯亭（reboxetine)對抑制去甲 腎上腺素的再吸收缺乏充分的高選擇性。換言之，瑞博斯 亭是充分阻斷了其他單胺類’如血清素及多巴胺，的再吸 收以到形成此等副作用。 有人報告’其他抗抑鬱劑在抑制去曱腎上腺素的再吸收 上有高藥理選擇性。例如，1^普替林在抑制去甲腎上腺素 的再吸收上，其藥理選擇性與血清素相比約為4166，此是 以Ki比值為準。去甲丙咪嗪的藥理選擇性為約377，而麥 普替林為約 446。見 Elliott Richelson and Michael Pfenning， "Blockade by Antidepressants and Related Compounds of Biogenic Amine Uptake in Rat Brain Synaptosomes: Most Antidepressants Selectively Block Norepinephrine Uptake, "European Journal of Pharmacology，vol. 14,頁 277-286 (1 984)。雖則噚普替林，去甲丙咪嗅及麥普替林有較高的 選擇性，但此等化合物及其他已知的化合物也會充分地阻 斷其他神經傳遞質的受體，致使也有不良副作用。 因之’此技藝需要一種治療患有抑制去甲腎上腺素再吸 收而有益的疾病的病人的方法，同時並減少或排除傳統去 曱腎上腺素再吸收抑制劑的不良副作用。也需要一種選擇 性地抑制去曱腎上腺素優_於抑制其他神經傳遞質，如血清

O:\90\90527.DOC -13· 200920378 緊張素及多巴胺，@方法。特定地說，此技藝需要一種高 選擇性的(於-再吸收位)、有特異性的(對其他受體益活 性）、及有效的去甲腎上腺素再吸收抑制劑。此外，還需要 :種含高選擇性及有效的去甲腎上腺素再吸收抑制劑的醫 樂組合物。尤其是，雷® ^ Α /疋 *要—種含此類醫藥組合物的藥物， 並利用此種組合物製造此類藥物。 【發明内容】 本ι月瓜導向於/σ療或防止各種人類疾病的組合物及 方法’於此等疾病中抑制去甲腎上腺素是有益的，更特定 地說’有選擇性的、有特異性的及有效的對去甲腎上腺素 的抑制是有益的。進-步說，本發明係導向於此類疾病的 有效治療或防止，#包括給予人類一種化合物，如瑞博斯 亭（reb〇xetine)或其光學上為純的（s，s)立體異構物。 因之，本發明一個具體實施例是導向於選擇性地抑制去 曱腎上腺素再吸收的方法’此法包括給予個別病人治療有 效量的組合物的步驟，組合物含血清緊張素（κ〇/去甲腎上 腺素（Ki)為至少約5000，較佳是至少約1〇,〇〇〇，更佳是至 少約12,000的藥理選擇性的化合物。 本發明另-具體實施例是導向於治療患有此病的病人， 或Pf止該$，的方法，於該病中抑制去甲腎上腺素的再吸 收是有益的，此法包括料個別病人治療有效量的組合物 的步驟’此組合物含血清緊張素（Ki)/去甲腎上腺素⑹為 至：約5，_’較佳是至少約1〇，_，更佳是至少約12,_ 的藥理選擇性的化合物。 J32543.doc 200920378 本發明另一具體實施例是導向於用組合物製備藥物的方 法，此組合物含血清緊張素（Ki)/去曱腎上腺素（Ki)為至少 約5’〇〇〇，較佳是至少約1〇,〇〇〇，更佳是至少約12〇〇〇 的藥理選擇性的化合物，以治療或防止至少一種神經系統 的疾病’此等疾病選自成瘾疾病（包括酒精、尼古丁、及其 他具精神活性的物質的成瘾）及戒除症狀，適應不良疾病 (包括抑鬱，焦慮，焦慮與抑鬱混合型行為，傳導不良，傳 導不良及行為混合型的障礙），因老年引起的學習與精神障 礙（包括£茲海默氏病），神經性厭食，冷漠，一般健康不 良所致的注意力缺失（或其他認知疾病），注意力缺失過動 疾病（ADHD )，兩極性疾病，神經性貪食病，慢性疲倦病徵， k性或急性壓抑，傳導障礙，燥鬱循環疾病，抑鬱（包括青 春抑鬱及小抑鬱），沮喪疾病，纖維肌痛及其他軀體形疾病 (包括軀體化疾病，轉化疾病，痛疾病，疑病 (hypochondriasis)，身體變形疾病，未分化的軀體形疾 病，及軀體形N0S)，一般化的焦慮疾病（GAD)，過度（即壓 抑過度，先天壓抑過度，及混合型過度），吸入疾病，中毒 疾病（酒精成瘾）’狂燥’偏頭痛，肥胖（即體重過重），強 迫觀念疾病及相關的疾病，反對性挑釁疾病（〇pp〇siti〇nal defiant disorder)，恐慌病，週邊神經疾病，創傷後壓抑 疾病，月經岫煩煉（即月經前病徵及後黃體相煩燥），精神 疾病（包括精神***，情感性***及精神***症樣的疾 病），李節性緒病，睡眠障礙（如發作性睡眠及遺尿），社交 恐懼（包括社父焦慮疾病），特定發展疾病，選擇性血清素再 _ 15- 200920378 吸收抑制（SSRI)’j疲力竭"（poop out)病徵（即，病人對SSRI 治療開始一段時間有滿意反應後即不再有令人滿意的反 應），及TIC疾病（例如Tourette氏病）。 本發明另一具體實施例是導向於含血清緊張素（Κ〇/去曱 腎上腺素（Κ〇為至少約5,000，較佳是至少約10,000，更佳 是至少約12,000的藥理選擇性的化合物的組合物在製造藥 物以治療前述神經系統疾病上的用途。 有血清緊張素（Κ〇/去甲腎上腺素（Ki)至少約5,000藥理 選擇性的化合物的例是光學上為純的基本上無（R，R)立體 異構物的（S,S)瑞博斯亭。以光學上為純的（S,S)瑞博斯亭治 療的病人不會產生給予（R,R)及（S,S)瑞博斯亭外消旋混合 物所發生的不良副作用。所以本發明包括給予病人光學上 為純的（S，S)瑞博斯亭以選擇性地抑制去曱腎上腺素的再 吸收，從而控制、減少、或排除因給予瑞博斯亭外消旋混 合物所發生的不良副作用。 更特定地說，本發明另一具體實施例是導向於治療或預 防因抑制去甲腎上腺素而受益的疾病的方法。此法包括給 予治療量，一般是約0.5至約10毫克/天的光學上為純的 (S,S)瑞博斯亭或其醫藥上可接受的鹽的步驟。光學上為純 的（S,S)瑞博斯亭基本上是無（R，R)瑞博斯亭的。 光學上為純的（S,S)瑞博斯亭較前用（R，R)及（S,S)瑞博斯 亭外消旋混合物的治療或預防方法為佳。特別是，現已發 現使用含光學上為純的（S,S)瑞博斯亭的組合物作治療較 含（R，R)及（S，S)立體異構物的外消旋混合物在抑制去曱腎 O:\90\90527.DOC -16- 200920378 上腺素的再吸收上，其效果大約5至約8·5倍。所以，可 用更低的劑量達到阻斷再吸收。因之’本發明因為使用光 學上為純的（s，s)瑞博斯亭的關係，可減少習用的瑞博斯亭 的劑量達約5〇%至約80%。此外，因為（s，s)瑞博斯亭在抑 制去曱腎上腺素的再吸收上有高度選擇性及有效性的關係 使用光學上為純的（s，s)瑞博斯亭可減少因治療所產生的 不良副作用。 本發月另具睹賁施例疋導向於治療或預防神經系統疾 病的方法，其包括給予病人治療有效劑量的外消旋瑞博斯 -予的步驟，其中此疾病至少是調整障礙之一，因年老而致 的學習及精神障礙，神經性厭食，冷漠，因一般健康不佳 所致的注意力欠缺，兩極性疾病，神經性貪食病，慢性疲 倦病徵，慢性或急性壓抑，慢性痛，燥#循環疾病，沮喪 疾病，纖維肌痛及其他軀體形疾病，過度疾病，狂燥，偏 頭痛，肥胖’週邊神經病變，外傷後壓抑，月經前煩燥， 和神疾病，季即性情緒病，睡眠障礙，特定發展疾病，ssri ”筋疲力竭，，病徵，及TIC疾病。本發明其他具體實施例是 導向於斜瑞博斯亭的組合物M #藥物 藥物以治療或預防至少一種上述神經系統疾病二途。 本發明其他優點及特點’精於此技藝者在讀了下述詳細 說明及參考實例及後附申請專利範圍後是很易了解的。但 底主w到雖則本發明可由各種形式的具體實施例獲得了 解，下述本發明特定的較佳具體實施例只是說明性質的， 並非限制本發明於此處所述的特定具體實施例上。

O:\90\90527.DOC •17· 200920378 【實施方式】 瑞博斯亭已知的化合物，對中樞神經系統具活性，常用 作抗抑鬱劑。在此之前，瑞博斯亭前只限用於治療抑鬱， 反對性挑釁疾病，注意力缺失/過動疾病，以及傳導疾病。 此等用法揭示於 International Publication Nqs w〇 99/15163, WO 95/15176，及 WO 99/15177。此等治療方法 限制於給予（S，S)及（R，R)瑞博斯亭立體異構物之外消旋混 合物。 %博斯τ的作用不同於多數抗抑繫劑。它不同於三環抗 抑鬱劑，也不同於選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRI)，瑞 博斯苧於8-OH-DPAT低溫試驗中也無效，這顯示瑞博斯亭 並不是 SSRI。Brian E_ Leonard，"Noradrenaline in basic models of depression," European-Neuropsychopharmacoi, 7

Suppl.卜頁sil-6及S71-3 (April 1997)。瑞博斯亭是選擇 性去甲腎上腺素再吸收抑制劑，只有極少血清緊張素的再 吸收抑制活性，而無多巴胺再吸收抑制活性。瑞博斯亭於 不同的動物模型不展現抗膽鹼能結合活性，基本上無單胺 氧化酶（MAO)抑制活性。外消旋瑞博斯亭展現的血清緊張 素（κ〇/去甲腎上腺素（Ki)藥理選擇性約為8〇。此心值將於 後面作詳細討論。 本發明另一具體實施例包括選擇性地抑制去曱腎上腺素 再吸收的方法’此法包括給予病人、冶療有效量的組合物的 步驟’而此組合物含具血清緊張素(κ〇/去甲腎上腺素(I) 之藥理選擇性至少為約5,〇〇〇,較佳是至少約更 132543.doc -18· 200920378 佳是至少約12,〇〇〇的化合物。 本發明另一具體實施例包括導向於含有血清緊張素（Ki)/ 去甲腎上腺素（Ki)之藥理選擇性至少為約5,000 ’較佳是至 少约10,000 ’更佳是至少約12,〇〇〇的化合物的組合物。本 發明組合物可用於治療或預防抑制去曱腎上腺素的再吸收 疋有盈的疾病、障礙、及情況（後有詳述）。此類化合物的 例是光學上為純的瑞博斯亭（s，s)立體異構物，或其醫藥上 有效的鹽。 /' 測足一化合物結合於去甲腎上腺素再吸收受位的選擇性 程度時，是將化合物對血清緊張素再吸收位的抑制常數（或 Ki值）除以去甲腎上腺素再吸收位的Ki值。去甲腎上腺素 再吸收的Ki值越低表示對去曱腎上腺素受體的結合親合 性越大。較高的血清緊張素（Ki)/去曱腎上腺素（Ki)比表示 較大的結合去甲腎上腺素受體的選擇性。因之，本發明是 導向於前述的組合物，此組合物含有血清緊張素（Ki)/去甲 (j： 腎上腺素（Ki)之藥理選擇性至少為約5,000，較佳是至少約 1 〇,〇〇〇’更佳是至少約12,000的化合物。此外，可以想像 得出，選擇值遠大於12,〇〇〇時，如25,000, 50,000, 75,000， 甚至達100,〇〇〇以上時，仍是有益的。 本發明組合物’當以本發明所定有效量使用時，係對去 甲腎上腺素再吸收位具選擇性，但不會引起明顯的受體阻 斷而產生不必要的副作用’如血清素及多巴胺受體然。換 句話說，能抑制去甲腎上腺素再吸收的劑量的本發明組合 物’必須是不會阻斷其他神經傳遞質受體的。抑制常數 O:\90\90527.DOC -19· 200920378 值），一般以毫微莫耳（nM)單位表示，是根據Y. C. Cheng and W. H. Prusoff 於"Relationship Between the Inhibitory Constant (Κ；) and the Concentration of Inhibitor Which Causes 50% Inhibition (IC5〇) of an Enzymatic Reaction," Biochemical Pharmacology, vol. 22，頁 3099-3108 (1973) 所述方法中之IC50值計算。 本發明另一具體實施例是導向於使用光學上為純的瑞博 斯亭（s，s)立體異構物以治療或預防以抑制去曱腎上腺素 再吸收為有益的疾病的方法。（s,s)瑞博斯亭是有效的去甲 腎上腺素再吸收抑制劑，因之，其劑量較外消旋瑞博斯亭. 低得多。此外，以光學上為純的（S，S)瑞博斯亭治療的病人 不產生如使用（R,R)及（S，S)瑞博斯亭外消旋混合物所產生 的不良副作用。因之，本發明另一具體實施例包括給予人 類治療量的光學上為純的（S,S)瑞博斯亭以抑制去曱腎上 腺素再吸收，並控制、減少、或排除因使用外消旋瑞博斯 亭所產的不良作用。 本發明又一具體實施例是導向於治療或預防人類疾病的 方法，其中抑制去甲腎上腺素再吸收是有益的。此法包括 給予個別病人，較佳是經口給予，總劑量0.1毫克/天至約 10毫克/天，更佳是約0.5毫克/天至約10毫克/天，的光學 上為純的（s，s)瑞博斯亭，或其醫藥上可接受的鹽的步驟。 此處所謂”瑞博斯亭”一詞係指瑞博斯亭（R,R)及（S,S)對 映體的外消旋混合物。相反的，"（S,S)瑞博斯亭”則僅指（S,S) 立體異構物。同樣，n(R，R)瑞博斯亭"則僅指（R,R)立體異構 O.\90\90527.DOC -20- 200920378 物。 "光學上為純的（S,S)瑞博斯亭”及”基本上無其（R，R)立體 異構物”二詞意為組合物中含的（S,S)瑞博斯亭較（R,R)瑞博 斯亭為多。於較佳具體實施例中，此二詞意謂組合物中至 少90%重量比為（S，S)瑞博斯亭，10%重量比或更少為（R,R) 瑞博斯亭。於更佳具體實施例中，此二詞意謂組合物中至 少97%重量比為（S,S)瑞博斯亭，3%重量比或更少為（R,R) 瑞博斯亭。於尤佳具體實施例中，此二詞意謂組合物中至 少99%重量比為（S,S)瑞博斯亭，1%重量比或更少為（R,R) 瑞博斯亭。於最佳具體實施例中，此二詞”光學上為純的 (S,S)瑞博斯亭”及"基本上無其（R,R)立體異構物”意謂組合 物中99%重量比以上為（S,S)瑞博斯亭。前述百分比是以組 合物中總瑞博斯亭的量為基準。”基本上無（R,R)瑞博斯亭" ，”基本上光學上為純的（S，S)瑞博斯亭立體異構物”，”基本 上光學上為純的（S,S)瑞博斯亭”，”光學上為純的瑞博斯亭 (S，S)立體異構物"，及”光學上為純的（S,S)瑞博斯亭”諸詞也 包括於上述量内。 ”醫藥上可接受的鹽”或"其醫藥上可接受的鹽”諸詞係指 用醫藥上可接受的酸或驗，包括有機及無機酸及驗所製備 的鹽。由於本發明所用的活性化合物（即（s，s)瑞博斯亭）是 鹼，鹽可用醫藥上可接受的酸製備。適宜的醫藥上可接受 的酸包括醋酸，苯磺酸，苯甲酸，對位-溴苯基磺酸，樟腦 磺酸，碳酸，擰檬酸，乙烷磺酸，富馬酸，葡糖酸，穀胺 酸，氫溴酸，鹽酸，氫破酸，羧乙續酸，乳酸，馬來酸， O:\90\90527.DOC -21 - 200920378 蘋果酸，扁桃酸，甲烷磺酸，黏酸，硝酸，草酸，雙羥萘 酸，泛酸，磷酸，丁二酸，硫酸，酒石酸，對位-甲苯磺酸， 等。是以，（s，s)瑞博斯亭的醫藥上可接受的鹽的例包括， 但不限於，醋酸鹽，苯曱酸鹽，β-羥基丁酸鹽，硫酸氫鹽， 亞硫酸氫鹽，溪化物，丁块-1,4-二酸鹽，庚酸鹽，氯化物， 氯苯甲酸鹽，擰檬酸鹽，二氫磷酸鹽，二硝基苯甲酸鹽， 富馬酸鹽，甘醇酸鹽，庚酸鹽，己炔-1，6-二酸鹽，羥基苯 甲酸鹽，破化物，乳酸鹽，馬來酸鹽，蘋果酸鹽，扁桃酸 鹽，偏磷酸鹽，甲烷磺酸鹽，曱氧基苯曱酸鹽，甲基苯曱 酸鹽，單氫磷酸鹽，莕-1-磺酸鹽，萘-2-磺酸鹽，草酸鹽， 苯基丁酸鹽，苯基丙酸鹽，磷酸鹽，鄰苯二曱酸鹽，葉醋 酸鹽，丙燒續酸鹽，丙块酸鹽，丙酸鹽，焦磷酸鹽，焦硫 酸鹽，癸二酸鹽，辛二酸鹽，丁二酸鹽，硫酸鹽，亞硫酸 鹽，磺酸鹽，酒石酸鹽，二曱苯磺酸鹽，等。（s,s)瑞博斯 亭較佳的醫藥上的鹽是曱烷磺酸鹽，此係用甲烷磺酸製備。 與瑞博斯亭有關的”副作用”，''不良作用”，及''不良副作 用''諸詞包括，但不限於，眩暈，失眠，頭昏，血壓改變， 胃腸不適，男人性功能不良，錐體外副作用，某些類抗膽 鹼能作用（例如心跳過速，眼花），及因藥物-藥物交互作用 而引起的不必要的副作用。 此處所謂"治療（treat)”，"治療（treatment)"，及治療 (treating)"諸詞係指：（a)預防疾病，障礙，或情況發生於人， 此種情況可能發展成疾病，障礙及/或情況，但未被診斷出 有此傾向；（b)抑制疾病，障礙，或情況，即遏止其發展；

O:\90\9O527.DOC 200920378 及（C)消除疾病，障礙，或情況，即使疾病，障礙，或情況 退化。換句話說，此”治療（treat)”，”治療（treatment)”，及" 冶療（treating)"延伸至預防（pr〇phyiaxjs)，即是，，防止 (prevent)，防止（prevention)11 ’ 及"防止（preventing)”，以 及對已確立的情況的處理。因之，"防止（prevent)n，，,防止 (prevention)"’及"防止（preventing)"諸詞可以是給予人一種 醫藥組合物，此人過去曾患有前述情況’例如，偏頭痛， _ 但在給予此組合物時並不患此等情況。為簡化起見，此後 所用”情況（conditions)·'—詞包括情況，疾病及障礙。 本發明方法及組合物用於治療人的情況，於此等情況下 抑制去甲腎上腺素是有益的。此法包括給予的步驟，較佳 是經口給予足量的本發明組合物以提供個別人總劑量為約 〇· 1至約10毫克/天的選擇性化合物。 更特足地說，給予本發明组合物（例如，含光學上為純的 (s，s)瑞博斯亭的組合物）可有效治療各種人的情況，包括， ϋ 仁不限於成癮障礙（包括酒精、尼古丁、及其他具精神活 性的物質的成瘾）及戒除症狀，適應不良疾病（包括抑#， 焦慮，焦慮與抑修混合型行為，傳導不良，傳導不良及行 為混合型的障礙），因老年引起的學習與精神障礙（包括愛 兹海默氏病），神經性厭食，冷漠，一般健康不良所致的注 意力缺失（或其他認知疾病），注意力缺失過動疾病 (ADHD) ’兩極性疾病，神經性貪食病，慢性疲倦病徵，慢 性^急性壓抑’傳導障礙，燥_環疾病，抑鬱（包括青春 抑叙及小抑孩），迫喪疾病，纖維肌痛及其他藤體形疾病（包

O:\90\90527.DOC -23- 200920378 括軀體化疾病，轉化疾病，痛疾病，疑病（hypochondriasis)， 身體變形疾病，未分化的軀體形疾病，及軀體形N〇s)，一 般化的焦慮疾病（GAD)，過度（即壓抑過度，先天壓抑過 度，及混合型過度）’吸入疾病，中毒疾病（酒精成癮），狂 燥，偏頭痛，肥胖（即體重過重），強迫觀念疾病及相關的 疾病’反對性挑釁病（oppositional defiant disorder)，恐慌 病，週邊神經疾病’創傷後壓抑疾病，月經前煩燥（即月經 前病徵及後黃體相煩燥），精神疾病（包括精神***，精感 性***及精神***症樣的疾病），季節性情緒病，睡眠障礙 (如發作性睡眠及遣尿）’社交恐懼（包括社交焦慮疾病），特 足發展疾病，選擇性血清素再吸收抑制（SSRI)"筋疲力竭 ”（P〇〇P out)病徵（即，病人對SSRI治療開始—段時間有滿 意反應後即不再有令人滿意的反應），及TIC疾病（例如 Tourette 氏病）。 給予本發日月組合物可很有效地治療成瘾障礙及戒除病 徵，適應障礙，冷漠’注意力缺失過動障礙，因醫學情況 所致的注意力欠缺，神經性貪食病，慢性疲倦病徵，慢性 或急性壓抑，抑鬱，;且喪疾病，一般化的焦慮障礙(GAD)， 尼古丁成瘾’恐慌障礙，外傷後壓抑，月經前須燥，情感 ***障礙，及SSRI "筋疲力竭"病徵。此外，給予（s，s)瑞 博斯肀在治療或預防成瘾障礙及戒除病徵，冷漠，注竟力 缺失過動障礙，因醫學情況所致的注意力缺失障礙^性 疲倦病徵，慢性或急性壓抑，沮喪疾病，抑#，尼古丁成 痛，肥胖，外傷後壓抑，及讀I，筋疲力竭"病徵尤為有效。

O:\90\90527.DOC -24- 200920378 此處所謂"尼古丁成癮"治療也包括停止吸煙的治療。前 述s午夕人的h ;兄一般見於American psychiatric

Association 的出版物（"Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders," 4th ed. rev. (Washington D_ C. 1994)所 述者，今併附上其揭示供參考。有關成癔障礙，包括與 中毒及吸入劑有關的障礙，以及尼古丁成癮見於多種標準 參考文獻，如 R· E_ Hales d fl/.，”The American psychiatric

Press Textbook of Psychiatry，” 3d. ed‘（1999)，今一併附上 其揭示供參考。 本發明組合物也可用於治療偏頭痛。此外，本發明組合 物可用於治療偏頭痛患者的頭痛或是患偏頭痛的人，包括 已有的頭痛症狀的治療，預防頭痛再發、增強或延長的治 療，預防或降低偏頭痛的發生或縮短其期間，作為辅助劑 以增進典效藥物的效果或與其他藥物（包括無效的藥物）同 時給予以減少該等藥物的劑量（及副作用）。 本發明組合物的較佳具體實施例含（s，s)瑞博斯亭。現已 知平場上購得的瑞博斯亭是2 _ [ (2 _乙氧基苯氧基）(苯基）甲 基]嗎福啉的（R，R)及（S，S)對映體的外消旋混合物。現已發 見（S，S)互體異構物在抑制去甲腎上腺素再吸收上是最活 ^的和取選擇性的立體異構物。此外，在以光學上為純的 、·（ P基本上播（R，R)非鏡像互體異構物）以前述劑量給予 涡人時，病人不會感到因使用—般可購得的瑞博斯亭所發 ^許多副作用。而且還發現到’（s，s)及（r，r)對映體在血 用’、神經傳遞質方面與去甲腎上腺素神經傳遞質方面有相

O:\90\90527.DOC -25- 200920378 反的選擇性，而光學上為純的（s，s)瑞博斯亭在抑制去甲腎 上腺素的再吸收方面明顯優於（R，R)對映體或（s，s)及（r，r) 對映體的外消旋混合物。 特疋地說’現已發現’含光學上為純的（s，s)瑞博斯亭組 合物在抑制去甲腎上腺素再吸收方面較含（r，r)對映體及 (s，s)對映體的外消旋混合物的組合物約5至8 5倍。因之， 外消旋混合物（即市場上可騰得的瑞博斯亭）的劑量，在使 用光于上為純的（S，S)瑞博斯亭時，可減少約5〇%至約 8〇%。這種劑量減少並不導致效果的降低，但可觀察到各 種副作用已減少或消失。 進步獍，因為光學上為純的（s，s)瑞博斯亭選擇性地抑 制去甲腎上腺素的再吸收，而非選擇性地抑制血清緊張素 的再吸收，因血清緊張素再吸收所導致的副作用即可降低 或排除。料不良副作用包括，俾不限於，胃腸道紊亂： 二慮丨生揲此，及因藥物-藥物交互作用所產生的不必要的 副作用。 。瑞^斯T外消旋混合物的合成揭示於Melloni以的美 國：利4,229,449號。瑞博斯亭的個別立體異構物可以解 析瑞=4 τ外消旋混合物製得。此喜使用精^此技藝者所 、勺#用方法°此法包括，但不限於，以簡單結晶及色層 分析技術解析，例如於GB 2367,407内所述者。 虽隹則可^以~JT兩 /、 不品作任何調配而直接使用高選擇性去甲腎上 腺素再吸收抑制劑，但較佳的是以含有選擇性去甲腎上腺 素再吸收抑制劑的醫藥調配物給予。本發明組合物可以經

O:\90\90527.DOC -26- 200920378 口單位劑形給予，如錠，膠囊’丸，散’或顆粒。本發明 組合物也可作非經腸給予（即經皮下、靜脈内、或肌肉内給 予），其劑形是醫藥技術所已知的。本發明組合物也可經直 制·或經***給予’如塞劑或桿劑。本發明組合物也可作局 邵或經皮給予’如使用含活性成分的”絆”。經皮給予絆可 用於作聯續的、搏動的、或需要即用的輸液方式給予控制 τ的本發明組合物。本經皮投送絆的製造及使用的醫藥技 藝已知的’見於，例如’美國專利3,742,95 1，3,742,95 1， 3,797,494，3,996,934，4,031，894 及 5,023,252。 有時可能需要將含選擇性去甲腎上腺素再吸收抑制劑的 本發明組合物或醫藥組合物直接或間接送入腦内。直接技 術一般包括將適宜的藥物投送導管置於腦室系統内避開血 腦障礙（bl〇〇d-brain barrier)。一種用於運送生物因子至特 足身體解剖區的適宜的投送系統見美國專利5,〇11，472號 所述’今—併附上其揭示供參考。 奴而3，本發明組合物的較佳給予途徑是經口給予， 每天給予一或二次。治療病人所用本發明藥物及劑量係根 據多種因素選擇，包括，例如，病人體型，年齡，體重， 性別及健康情況，疾病嚴重程度，給予途徑及所用特定化 CT物疋外消旋混合物或純對映體。一般醫生或精神病科醫 生很易決定並開出治療有效量的化合物以預防或停止疾病 的進行。如前所述，醫生或精神病科醫生開始時可使用較 低劑量’然後逐漸增加劑量以達最大反應。 通於經口給予的醫藥組合物可以是任何方便的形式，如

O:\90\90527.DOC -27· 200920378 小囊，錠，膠嚢 合物的Θ ^ ，丸，或噴霧劑，各含預先決定的活性化 、 或疋政或是顆粒，或是水性液體、非水性液體 内的溶液或縣：金、、 心硬，或是水包油或油包水乳液。此等组合 物可以任何古、、支制 ^ 良備，包括將活性化合物與含一或多種所 二=的載劑作密切混合…般而言，此等組合物是以將 〉古f生成分命、、存两酱+1» 士 /、/ m載劑或磨細的固體載劑混合均勻，缺後將 產物製成所需的形式製備。 ’、、、 例如，銳可'兹師 8I或模塑技術製備，視需要並用一或多種 佐劑。壓鍵可葬认、衣、 猎於通宜的機器内將活性成分壓成自由流動 、/式’例如散或顆粒。 ? 俊將壓成的自由流動的形式盥 結合劑、稀釋劑、说 ^ 、 制、朋潰劑、起泡劑、染料、甘味 背·]、濕潤劑、及立主认一 …母的樂理上無活性的一般見於醫藥組合 物内的物質厭4 Μ 、 h ' 。模塑錠可藉將以惰性或液體稀釋劑濕 化合物組合物於適宜的機器内模塑製備。 用於醫藥製劑的適宜的結合劑包括，例如，澱粉，明膠， 甲基纖維素，***膠，黃書膠，及聚乙㈣錢

於醫藥製劑的適宜的蘇淫士, A 希釋劑包括，例如，乳糖，葡萄糖， 廉糖’甘露糖醇，山利撼龄 ^ΑΛ山木糖知，及纖維素。用於醫藥製劑的 適宜的滑潤劑包括，例 _ Ρ Α —氧化矽，滑石粉，硬脂酸， 硬舳鉍鎂或每，及黎 _ 1 氷乙埽二醇。用於醫藥製劑的適宜的崩 >貝劑包括，例如，姆私 杨，藻酸，及藻酸鹽。用於醫藥製劑 的通且的濕潤劑包括， 从甘、A 例如’卵磷脂，聚山梨糖醇，及月 桂基硫敎酿。—般而士 s，任何起泡劑，染料，及/或一般技 5、的甘味㈣都可用於製備此醫藥組合物。

O:\90\90527.DOC •28· 200920378 此組合物（例如鍵，小囊，或膠囊）每天劑量須含约〇 ι 至约ίο毫克光學上為純的（s，s)瑞博斯亭，且是基本上無 (R，R)立體異構物的。更佳是’此組合物每一劑量含约〇.5 至约8 φ克活性成分’光學上為純的（◎)端博斯亭，且是 基本上無（R’R)i體異構物的β尤佳是，此组合物每—劑量 含約0.5至約5亳克活性成分，如光學上為純的(s，s)瑞博 斯亭，JL是基本上無（R，R)立體異構物的。此劑形可每天經 口給予-或二次，提供約0.5至，約2 5毫克的每日劑量。 鍵的含量可為o.momunun 0.9 ， 1.0 ， 1.1 ， 1.2 ， 1.3 ， 1.4 2.0 ， 2.1 ， 2.2 ， 2.3 ， 2.4 ，或 瑞博斯亭。 ，1-5 ， 1.6 ， 1.7 ， 1.8 ， 1.9 , 2.5毫克光學上為约的（S，S) 於另一具體實施例中，組合物（例如錠，小囊，或膠囊） 較佳的每日劑量含約0·1至约0.9毫克光學上為約的(S，S) 瑞博斯亭，且是基本上無（R，R)立體異構物的。更佳是，此 組合物每一劑量含約〇5至約〇 8毫克活性成分，光學上 為純:（s，s)瑞博斯亭，且是基本上無（R R)立體異構物的。 尤佳是，此組合物每一劑量含約0·5至約0 75亳克活性成 分’光學上為純的（s，s)瑞博斯亭，且是基本上無（R，R)立體 異構物的。此劑形可每天經口給予-次，提供約0.5至約 〇 · 9笔克的每日劑量。 ，患有抑鬱、尼古丁成癮、傳導障礙、反對挑釁障礙、及/ ，注意^缺失過動障礙的病人會從使用本發明組合物受 寺】是由§光學上為純的（S，s)瑞博斯亭的組合物受

O:\90\90527.DOC -29- 200920378 益，不管其是否尚有其他疾病。此等疾病的診斷標準見

American Psychiatric Association 所出版的"Diagnostic and

Statistical Manual of Mental Disorders, "4th ed, rev. (Washington D. C. 1994)，&InternationalPublicationNos· WO 99/15177, WO 99/15176 及 WO 99/15163，今一併附上 此等揭示供參考。 此外’患有成癃障礙及戒除病徵，調整障礙，冷漠，注 意力缺失過動障礙、因為醫學情況而致的注意力缺失過 動、貪食症、慢性疲倦病徵、慢性或急性壓抑、抑鬱、心 理沮喪、一般化的焦慮障礙（GAD)，尼古丁成瘾，狂燥障 礙，外傷後壓抑障礙、月經前煩燥障礙、情感***障礙， 及SSRI ’’筋疲力竭"病徵的病人會從使用本發明組合物受 篮，特別是由含光學上為純的（S，S)瑞博斯亭的組合物受 益。 此等障礙於兒童、年輕人及成人都展現類似的型態。因 尤，本發明方法在治療兒童、年輕人及成人病人上是有效 的。就本發明目的言，所謂兒童是***以下的人，年輕 人是***至18歲之間的人，成人一般指至少18歲以上 的人。如前所述，每—病人的適宜的每日劑量必須由主治 醫生考慮病人的體形、病人現用的其他藥物、疾病的嚴重 性、及其他所有條件後決定。 如可所述，瑞博斯亭有抗抑鬱的作用。但瑞博斯亭並不 似大多數抗抑鬱劑那樣作用。它不像三環抗抑鬱劑，也不 像選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRI)，瑞博斯亭於

O:\9O\90527.DOC •30- 200920378 8-OH-DPAT低溫試驗無效，這表示瑞博斯亭不是選擇性血 清緊張素再吸收抑制劑。瑞博斯亭對去曱腎上腺素有選擇 性。瑞博斯亭不是SRRI，但是一種新穎的、選擇性的、去 甲腎上腺素再吸收抑制劑（NRI)。B. Leonard, "Noradrenaline in basic models of depression." European-Neuropsychopharmacol，7 Suppl. 1 頁 Sll-6 及 S71-3 (Apr·, 1997)。不像多數前代的藥物，瑞博斯亭是高 選擇性的去甲腎上腺素再吸收抑制劑，只有邊際性的血清 緊張素再吸收抑制活性，無多巴胺再吸收抑制活性。於不 同動物模型瑞博斯亭不展現抗膽鹼能結合活性，也無單胺 氧化酶（MAO)抑制活性。 瑞博斯亭也是高效的藥理特異性的及快活化劑。研究顯 示，瑞博斯亭具有效的抗利血平活性（antireserpine activity)，在去曱腎上腺素的再吸收上有傳統三環抗抑鬱劑 的性質，有使β -腎上腺素能受體功能去敏感化的能力，而 無可察出的於毒蕈鹼、膽鹼能、組織胺能、及α-腎上腺素 能受體阻斷作用。此外，瑞博斯亭比三環抗抑鬱劑有較少 的消除迷走神經作用的活性，也無心臟中毒的實證。 因之，本發明另一具體實施例中，外消旋瑞博斯亭可用 於治療或預防多種精神及神經疾病。特定地說，現已發現 瑞博斯亭可用於治療或增強各種精神疾病或症狀的治療， 較已知藥物有更大的效果及較少的副作用。此外，瑞博斯 亭也可用於治療或增強其他精神症狀或障礙的治療。 以給予治療有效量的外消旋瑞博斯亭（或其醫藥上可接 O:\90\90527.DOC -31- 200920378

文的衍生物）可治療或預防的精神及神經疾病包括，但不限 於，調節障礙（包括抑鬱態，焦慮，混合焦慮及抑鬱態，傳 導奢亂’及混合的傳導與態的紊亂），因老年引起的學習與 精神障礙（包括愛茲海默氏病）’神經性厭食，冷漠，一般 健康不良所致的注意力缺失（或其他認知疾病），兩極性疾 病，神經性貪食病，慢性疲倦病徵，慢性或急性壓抑，傳 導障礙，燥鬱循環疾病，抑鬱（包括青春抑鬱及小抑鬱）， >且喪疾病’纖維肌痛及其他軀體形疾病（包括軀體化疾病， 轉化疾病’痛疾病，疑病（hyp0ch〇ndriasis)，身體變形疾病， 未分化的軀體形疾病，及軀體形N0S)，過度（即壓抑過度， 先天疋抑過度，及混合型過度），吸入疾病，中毒疾病（酒 精成癮），狂燥，偏頭痛’肥胖（即體重過重），強迫觀念疾 病及相關的疾病，恐慌病，週邊神經疾病，創傷後壓抑疾 病，月經可煩燥（即月經前病徵及後黃體相煩燥），精神疾 病（包括精神***，情感性***及精神***症樣的疾病）， 季節性情緒病，睡眠障礙（如發作性睡眠及遗尿），社交恐 十偉（包括社交焦慮疾病），特定發展疾病，選擇性血清素再 吸收抑制（SSRI)”筋疲力竭"(poop Out)病徵（即，病人對SSRI 治療開始一段時間有滿意反應後即不再有令人滿意的反 應）及TIC疾病（例如Tourette氏病）。 與（S，s)瑞博斯亭相似，外消旋瑞博斯亭也可用以治療偏 頭痛，特別是用以降低偏頭痛的發生頻率，病期，強度或 其引起的併發症。此外，外消旋瑞博斯亭也可用以預防偏 頭痛。

O:\90\90527.DOC 32- 200920378 此外，外消旋瑞博斯亭也可用以治療失禁（即壓迫性尿失 禁，先天性壓迫性尿失禁，及混合形失禁）。壓迫性尿失禁 是一種症狀，是因腹部壓力增加，如咳漱或打喷咬，而引 起的不自主的排尿。壓迫性尿失禁也是一種臨床症狀，當 病人咳嗽或用力時即有尿從尿道***出。失天性壓迫性尿 失禁是尿道括約肌無力的病理診斷，此可用尿動力試驗 (Urodynamic testing)診斷出。混合形失禁是壓迫性尿失禁 與急迫性失禁的混合。後者是膀胱過度活動的複合症狀的 一部分。尿儲留可能是因外流阻塞（如高尿道壓），逼尿肌 (膀胱肌）無力，或逼尿肌收縮與尿道鬆弛不協調所致。 外消旋形式的瑞博斯亭有良好的耐受性及寬安全範圍。 外消旋瑞博斯亭可以約2至約20毫克/病人/天（毫克/天）給 予病人，較佳是約4至約10毫克/天，更佳是約6至約10 毫克/天。視調配物及病人情況而異，每天總劑量可以小量 分二至四次給予。瑞博斯亭一般是經口給予，例如，以鍵 給予，但也可非經腸、經皮、經直腸、或經***給予。 較佳給予外消旋瑞博斯亭的方法是每天經口給予一或二 次。也可以约2，4，6，8，10或12毫克/天或分成數次給 予。例如，適宜的給予方式是早晨給予約4毫克，再於下 午或傍晚給予约2或約4毫克。於某些病人，較理想的給 予方式是早晨約3至約5毫克，下午約3至約5毫克。精 於此技藝的醫生或精神醫生能決定正確的投藥劑量。理想 的投藥方式一般是以臨床試探及特定病人的需要決定。 根據本發明，外消旋瑞博斯亭也可以其自由態的鹼或其 O:\90\90527.DOC -33- 200920378 醫藥上可接受的鹽給予 醫藥上可接受的鹽"或"其醫藥 或"其醫藥上

甲烷磺酸所製備。 上述障礙的治療或預防包括以能減少疾病症狀或障礙的 方式給予瑞博斯亭…般而言，兒童、年輕人、及成人所 表現的症狀是相似的。是以’如前所述，本發明方法在治 療兒重、年輕人、及成人上是有效的。 實例 此實例顯示本發明組合物的優越的藥理選擇性及效果。 更特定地說，此實例顯示（s，s)瑞博斯亭的藥理選擇性及效 果優於其（R,R)立體異構物及外消旋瑞博斯亭。 將重約250至約300克的Sprague-Dawley鼠去頭，立即取 出大腦皮質組織。將大腦皮質於九容積的介質内用旋轉杵 均質化，每一介質内含0.32莫耳（M)蔗糖。將所得均質物 於4°C以約lOOOxg離心约10分鐘。收取上清液，再於4 °C以約20,000xg離心約20分鐘。將各離心步驟所得蛋白 質小丸再懸浮於Kreb's-Hepes緩衝液内，生成約2毫克/ 毫升緩衝液内的蛋白質濃度。將此緩衝液維持於約7.〇 pH ’ 内含：20 mM Hepes ; 4·16 mM NaHC03 ; 0.44 πιΜ KH2PO4 ; 0.63 mM NaH2P〇4 ; 127 mM NaCl ; 5.36 mM KC1 ; 1.26 mM CaCl2 ;及 0.98 mM MgCl2。 將蛋白質/缓衝液懸浮於引入166個鑑定管内，使166支 O:\90\90527.DOC -34- 200920378 管的每一管内加有約3〇微克（10-6克）至约15〇微克蛋白質 (即每一運轉蛋白鑑定作80個鑑定）。以下法測定結合於血 清緊張素與去甲腎上腺素再吸收位。以下法測定3H_去甲 腎上腺素的突出小體再吸收。用約i ·4 nM [3H]_cital〇pram 及約1.9 nM [3H] nisoxetine分別給血清緊張素及去甲腎上 腺素再吸收為作標記。以100微莫耳（μΜ)氟斯亭 (fluoxetine)(供血清緊張素用）及1〇 μΜ得斯巴胺 (desipramine)(供去甲腎上腺素用）界定出非特異結合。以約 500微升（μΐ)總鐘定容積培養約分鐘（供血清緊張素用） 及120为叙（供去曱腎上腺素用）。此二種培養都是於Μ。匸 進行，用48凹細胞收穫器經GFB過濾器（先以約0.5 PEI /又、4小時）過遽入3 X 5晕升冰冷的200 mM的tris-HCl， PH 7.0内結束培養。將打過洞的濾過器置於7毫升小瓶 内’作液體閃爍計數測定放射活性。 瑞博斯亭（即（R，R)及（S，S)瑞博斯亭外消旋混合物），（R,R) 瑞博斯亭，及（S，S)瑞博斯亭結合於去甲腎上腺素及血清緊 張素再吸收位的能力用二種放射性配位體，[3h] cital〇pram 及[3H] niS0xetine，作結合鑑定評估。以非線性最小平方回 歸分析測定於二再吸收位抑制5〇%特異結合所需的試驗化 s物的;辰度（1C 5〇)。再將IC5〇值以下cheng-Pr ass off方程式 轉化成&值：

Ki== IC50/(1 + ([L]/[Kd of L])), -35· 200920378 其中[L]是所用放射性配位體濃度，以nM表示，Kd是L的 結合親合性，以 nM 表示。見 Y.C. Cheng and W.H. Prusoff， "Relationship Between the Inhibitory Constant (Kj) and the Concentration of Inhibitor Which Causes 50% Inhibition (IC5〇) of an Enzymatic Reaction," Biochemical Pharmacology，vol. 22,頁 3099-3108 (1973) ° 根據Cheng-Prassoff方程式計算出的Ki值如下表： 表 化合物 去曱腎上腺素 血清緊張素 血清緊張素/去曱腎 再吸收（Ki nM) 再吸收（Kj nM) 上腺素Ki選擇性 (s，s)瑞博斯亭 0·23±0.06 2937±246 12,770 (R,R)瑞博斯亭 7.0±1.7 104±43 15 瑞博斯亭 1.6±0 · 6 129±13 81 此數據顯示（S,S)瑞博斯亭在抑制去甲腎上腺素的吸收 上較瑞博斯亭外消旋物強約五至八倍。此外，外消旋瑞博 斯亭在去曱腎上腺素再吸收抑制選擇性上較對血清緊張素 的再吸收抑制強81倍。出人意料的是，（S,S)及（R,R)瑞博 斯亭立體異構物對映體選擇性在抑制去甲腎上腺素及血清 緊張素方面是完全不同的。（s,s)對映體對抑制血清緊張素 方面很不好（即高Ki)，所以，其對去甲腎上腺素再吸收位 的選擇性非常高。特定地說，對光學上為純的（s，s)瑞博斯 亭而言，血清緊張素的選擇性與去甲腎上腺素相比增加8 1 (外消旋物）至12,770。因之，給予治療量的（S，S)瑞博斯亭 O:\90\90527.DOC -36- 200920378 可有效地抑制去甲腎上腺素再吸收，但並不影響血清緊張 素的再吸收。同樣的，對去甲腎上腺素再吸收位及並他受 體的作用還有分別。結果是，因血清緊張素再吸收及於其 他受體的阻斷所引起的副作用是不顯著的。 令人驚奇的是，此—效果並不見雅，R)瑞博斯亭，而是 恰恰相反。在去甲腎上腺素再吸收方面，（r，r)瑞博斯亭較 (s，s)瑞博斯亭是較弱的抑制劑，即對（r，r)瑞博斯亭的親合 性（Kl)是7 nM，而對（s，s)瑞博斯亭的親合性（Ki)是0.23 此外’在抑制血清緊張素再吸收方面’（R，R)瑞博斯 辛較（S，s)端博斯亭更有效，即（r，r)瑞博斯亭的I是⑽ =，而⑽瑞博斯亭的Q 2937 nM。因之，（R，R)瑞博 ”斤T對去甲腎上腺素再吸收抑制選擇性較對血清緊張素再 吸收抑制選擇性為低。 Μ (s，s)瑞博料比較㈣旋瑞博斯亭及（R，R)料斯亭為 高的效果，可讓醫生有開有效劑量的去曱腎上腺素再吸收 抑制劑的處方的能力，只約10%至約20%的現在所用瑞博 斯亭（外消旋物）劑量的（s，s)瑞博斯亭即可於去甲腎上腺素 =和樣的再吸收抑制效果。此外，此光學上為純的⑽ 了斤:τ人驚可的南抑制選擇性只限於去〒腎上腺素的 ϋ’是以減少了因血清緊張素再吸收位受抑制及於其他 文體党阻斷所產生的副作用。 ^說明只為清楚了解，並無限制意義，在本發明範圍 遂可作《午夕改’對精於此技藝者而言是顯而易見的。

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Claims (1)

1. 200920378 十、申請專利範圍·· 1. -種光學上為純的（s，s)瑞博斯亭，或其醫藥上可接受的鹽 用於製造治療或預防選自下列疾病之藥劑之用途：成癌疾 病、因老年引起的學習與精神障礙、—般健康不良所致的 注意力缺失（或其他認知）疾病、兩極性疾病、慢性或急性 ®抑 '炼鬱循環疾病、—般化的焦慮疾病（GAD)、肥胖、 痛疾病、創傷後壓抑疾病、月經前煩燥、精神疾病、季節 h緒病、社交恐懼及選擇性血清素再吸收抑制（ss幻）筋 疲力竭（poop out)病徵；該化合物實質上不含（R，R)瑞博斯 亭。 2. 根據申請專利範圍第〗項之用途，其中該（s，s)瑞博斯亭是 以0.1至10毫克/天的量給予。 3. 根據申請專利範圍第2項之用途，其中該（s，s)瑞博斯亭是 以ο.5至8毫克/天的量給予。 4. 根據申請專利範圍第3項之用途，其中該（s，s)瑞博斯亭是 以〇.5至5毫克/天的量給予。 5. 根據申請專利範圍第4項之用途，其中該（s,s)瑞博斯亭是 以〇·5至2,5毫克/天的量給予。 6. 根據申請專利範圍第5項之用途，其中該（s，S)瑞博斯亭是 以〇.5至0.9毫克/天的量給予。 7. 根據申請專利範圍第ό項之用途，其中該（S，S)瑞博斯亭是 以〇5至0.8毫克/天的量給予。 8. 根據申請專利範圍第7項之用途，其中該（S,S)瑞博斯亭是 以0.5至0.75毫克/天的量給予。 132543.doc 200920378 9. 根據申請專利範圍第1至8項中任一項之用途，其中該（s，s) 瑞博斯亭之醫藥上可接受的鹽是甲烷磺酸鹽。 ’ 10. 根據申請專利範圍第丨至8項中任一項之用途，其中光學 上為純的（s，s)瑞博斯亭或其醫藥上可接受的鹽含至少 90/。重虽比的（S，S)瑞博斯亭，及少於重量比的（r r) 瑞博斯亭，此係以其内的（8,8)及（R，R)瑞博斯亭的總重量 為準。 ^ 11. 根據申請專利範圍第1〇項之用途，其中光學上為純的（s，s) $ 瑞博斯亭或其醫藥上可接受的鹽含至少97%重量比的（s，s) 瑞博斯亭，及少於3%重量比的（R，R)瑞博斯亭，此係以其 内的（S，S)及（R，R)瑞博斯亭的總重量為準。 12. 根據申請專利範圍第丨丨項之用途，其中光學上為純的（s，s) 瑞博斯亭或其醫藥上可接受的鹽含至少99%重量比的（s，s) 瑞博斯亭，及少於1%重量比的（R，R)瑞博斯亭，此係以其 内的（S，s)及（R，R)瑞博斯亭的總重量為準。 ,丨1 2 3.根據申請專利範圍第1項之用途，其中該成瘾疾病包括酒 精、尼古丁及其他具精神活性的物質的成癩。 132543.doc 1 4 5. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該因老年引起的學 習與精神障礙包括愛滋海默病。 2 15. 根據申請專利範圍第丨項之用途，其中該月經前煩燥包括 3 月經如病徵及後黃體相煩燥。 4 16·根據申請專利範圍第1項之用途，其中該精神疾病包括精 5 神***、情感性***或精神***症樣的疾病。 6 17.根據申請專利範圍第丨項之用途，其中該社交恐懼包括社 200920378 父焦慮疾病。 18.根射請專利範圍第^項之心，其中該疾病為因老年引 起的予習與精神障礙。 19·根據中請專利範圍第1項之用途，其中該疾病為-般健康 不良所致的注意力缺失（或其他認知）疾病。 20.根據申請專利範圍第i項之用途，其 τ 疾病為精神疾 病0 、 其中該精神疾病為精 21 ·根據申請專利範圍第20項之用途 神***疾病。 I32543.doc 200920378 七、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (II)

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