ES2247572T3 - (s,s)-reboxetina para tratar las cefaleas migrañosas. - Google Patents
(s,s)-reboxetina para tratar las cefaleas migrañosas.Info
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Abstract
El uso de (S, S)-reboxetina ópticamente pura o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir cefaleas migrañosas, en donde la (S, S)-reboxetina ópticamente pura o su sal farmacéuticamente aceptable comprende al menos 90% en peso de (S, S)-reboxetina y menos de 10% en peso de (R, R)-reboxetina, basándose en el peso total de la (S, S) y la (R, R) reboxetina presente.
Description
(S,S)-reboxetina para tratar las
cefaleas migrañosas.
La presente invención se refiere al uso de (S,S)
reboxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la
preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de
cefaleas migrañosas.
Muchos tipos de trastornos depresivos, mentales,
de conducta y neurológicos se originan a partir de perturbaciones en
circuitos cerebrales que transportan señales que emplean ciertos
neurotransmisores monoamínicos. Los neurotransmisores monoamínicos
incluyen, por ejemplo, la norepinefrina (noradrenalina), la
serotonina (5-HT) y la dopamina. Niveles de
norepinefrina inferiores a los normales están asociados con una
variedad de síntomas que incluyen la falta de energía, de motivación
y de interés por la vida. Por tanto, un nivel normal de
norepinefrina es esencial para mantener la energía y la capacidad de
reconocimiento.
Estos neurotransmisores se transportan desde el
extremo terminal de una neurona a través de un pequeño intersticio
(es decir, la hendidura sináptica) y se unen a moléculas receptoras
sobre la superficie de una segunda neurona. Esta unión produce
cambios intracelulares que inician o activan una respuesta o un
cambio en la neurona postsináptica. La inactivación tiene lugar en
primer lugar por el transporte (es decir, la recaptación) del
neurotransmisor de vuelta en la neurona presináptica. Una
anormalidad en la transmisión noradrenérgica da como resultado
varios tipos de trastornos depresivos, mentales, de conducta y
neurológicos, atribuidos a una variedad de síntomas que incluyen una
falta de energía, de motivación y de interés por la vida. Véase en
general, R.J. Baldessarini, "Drugs and the Treatment of
Psychiatric Disorders: Depression and Mania" en Goodman and
Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,
McGraw-Hill, NY, NY, págs. 432-439
(1996).
La reboxetina (es decir,
2-[(2-etoxifenoxi)(fenil)metil] morfolina
produce la concentración de norepinefrina fisiológicamente activa,
al evitar la recaptación de norepinefrina, por ejemplo. La
reboxetina es un inhibidor de la recaptación de norepinefrina y se
ha observado que es eficaz en el tratamiento a corto plazo (es
decir, menos de ocho semanas) y a largo plazo de la depresión. De
hecho, la reboxetina ha mostrado tener una eficacia similar a la
fluoxetina, la imipramina y la desipramina, recetadas generalmente
como antidepresivos en pacientes adultos y ancianos. Véase, S.A.
Montgomery, Reboxetine: Additional Benefits to the Depressed
Patient, Psychofarmocol (Oxf) 11:4 Supl., S9-15
(Abstract) (1997).
Los fármacos antidepresivos se dividen a veces en
"generaciones". La primera generación incluía los inhibidores
de la monoamina-oxidasa (tales como isocarboxazida y
fenilhidrazina) y agentes tricíclicos (tales como imipramina). La
segunda generación de fármacos antidepresivos incluía compuestos
tales como mianserina y trazodona. La tercera generación ha incluido
fármacos denominados inhibidores selectivos de la recaptación
(p.ej., fluoxetina, sertralina, paroxetina y reboxetina). Estos
fármacos se caracterizaban por una acción relativamente selectiva
sobre sólo uno de los tres sistemas principales de monoaminas que se
piensa que está implicado en la depresión (es decir,
5-HT (serotonina), noradrenalina (norepinefrina) y
dopamina). APP Textbook of Psychopharmacology (A.F. Schatzberg y
C.B. Nemeroff), American Psychiatric Press, 2ª ed., (1998); Lexicon
of Psychiatry, Neurology and the Neurosciences (F.J. Ayd, Jr.)
Williams y Wilkins (1995). La eficacia antidepresiva de la
reboxetina se evidencia por su capacidad para evitar el
blefarosespasmo inducido con resperina y la hipotermia en ratones,
la regulación en descenso de los receptores
\beta-adrenérgicos y la desensibilización de la
adenilato-ciclasa acoplada a noradrenalina. Véase M.
Brunello y G. Racagni, "Rationale for the Development of
Noradrenaline Reuptake Inhibitors", Human Psychopharmacology,
vol. 13, S-13-519, Sup.
13-519 (1998).
Según un estudio de Brian E. Leonard, la
desipramina, la maprotilina y la lofepramina son inhibidores
relativamente selectivos de la recaptación de norepinefrina con
eficacia comprobada. Estos materiales incrementan la noradrenalina
cerebral y por tanto actúan aliviando la depresión. La mianserina y
la mirtazepina también muestran efectos similares a los
antidepresivos, incrementando la disponibilidad de noradrenalina,
mediante el bloqueo de los
\alpha_{2}-adrenoceptores presinápticos. Además,
la oxaprotilina, la fezolamina y la tomoxetina son inhibidores
potentes y selectivos de la recaptación de norepinefrina que carecen
de interacciones con el receptor del neurotransmisor y, por tanto,
no causan muchos de los efectos secundarios característicos de los
antidepresivos tricíclicos clásicos. Véase Brian E. Leonard, "The
Role of Noradrenaline in Depression: A Review", Journal of
Psychopharmocology, vol. 11, nº 4 (Supl.), págs.
S39-S47 (1997).
La reboxetina también es un inhibidor selectivo
de la recaptación de norepinefrina que también produce menos efectos
secundarios asociados con la administración de antidepresivos
tricíclicos clásicos. La eficacia antidepresiva de la reboxetina se
evidencia por su capacidad para evitar el blefarosespasmo inducido
con resperina y la hipotermia en ratones, la regulación en descenso
de los receptores \beta-adrenérgicos y la
desensibilización de la adenilato-ciclasa acoplada a
noradrenalina. Véase M. Brunello y G. Racagni, "Rationale for the
Development of Noradrenaline Reuptake Inhibitors", Human
Psychopharmacology, vol. 13, (Sup.) 13-519
(1998).
La reboxetina se describe en general en los
documentos de Melloni y col., patentes de EE.UU. nº 4.229.449,
5.068.433 y 5.391.735 y en el documento de patente GB 2.167.407.
Químicamente, la reboxetina tiene dos centros quirales y, por tanto,
existe como dos parejas enantioméricas de diasterómeros, mostradas a
continuación como los isómeros (I) hasta (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Muchos compuestos orgánicos existen en formas
ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano
de luz polarizada plana. Para describir un compuesto ópticamente
activo se usan los prefijos R y S para denotar la configuración
absoluta de la molécula alrededor de su centro o centros quirales.
Los prefijos D y L o (+) o (-), designan el sentido de la rotación
de la luz polarizada plana provocada por el compuesto, significando
L o (-) que el compuesto es levógiro. Por otro lado, un compuesto
con el prefijo D o (+) es dextrógiro. No existe una correlación
entre la nomenclatura de la estereoquímica absoluta y la del giro de
un enantiómero. Por tanto, el ácido D-láctico es lo
mismo que el ácido (-)-láctico y el ácido
L-láctico es lo mismo que el ácido
(+)-láctico. Para una estructura química dada, los
miembros de un par de enantiómeros son idénticos con la excepción de
que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Un
estereoisómero específico también se puede denominar un enantiómero
y una mezcla de tales isómeros se denomina frecuentemente una mezcla
enantiomérica o racémica.
La pureza estereoquímica es importante en el
campo farmacéutico, en donde muchos de los fármacos prescritos
muestran quiralidad. Por ejemplo, el L-enantiómero
del agente bloqueante beta-adrenérgico, propanolol,
se sabe que es 100 veces más potente que su
D-enantiómero. Adicionalmente, la pureza óptica es
importante en el campo farmacéutico de los fármacos debido a que se
ha observado que ciertos isómeros imparten un efecto deletéreo más
que un efecto ventajoso o inerte. Por ejemplo, se cree que el
D-enantiómero de la talidomida es un sedante seguro
y eficaz cuando se prescribe para el control de las náuseas
matutinas durante el embarazo, mientras que su
L-enantiómero correspondiente se cree que es un
potente teratógeno.
Cuando existen dos centros quirales en una
molécula, hay cuatro estereoisómeros posibles: (R,R), (S,S), (R,S),
y (S,R). Entre éstos, (R,R) y (S,S) son un ejemplo de par de
enantiómeros (imágenes especulares de cada uno) que comparten
típicamente propiedades químicas y puntos de fusión como cualquier
otro par de enantiómeros. Las imágenes especulares de (R,R) y (S,S),
sin embargo, no son superponibles sobre (R,S) y (S,R). Esta relación
se denomina diastereomérica y la molécula (S,S) es un diasterómero
de la molécula (R,S), mientras que la molécula (R,R) es un
diasterómero de la molécula (S,R).
Generalmente, la reboxetina está disponible
comercialmente sólo como una mezcla racémica de enantiómeros, (R,R)
y (S,S) en una relación de 1:1, y las referencias al nombre genérico
"reboxetina" se refieren a esta mezcla enantiómera o racémica.
La reboxetina se vende comercialmente bajo las designaciones
comerciales de EDRONAX™, PROLIFT™, VESTRA™ y NOREBOX™. Tal y como se
ha mencionado anteriormente, se ha observado que la reboxetina es
útil en el tratamiento de la depresión humana. La reboxetina
administrada oralmente se absorbe fácilmente y requiere una o dos
administraciones diarias. Una dosis diaria preferida para adulto
está en el intervalo desde aproximadamente 8 hasta aproximadamente
10 miligramos (mg). La dosificación diaria eficaz de reboxetina para
un niño es menor, típicamente en un intervalo desde aproximadamente
4 hasta aproximadamente 5 mg. La dosificación diaria óptima para
cada paciente la tiene que determinar sin embargo el médico
encargado del tratamiento, teniendo en cuenta el tamaño del
paciente, otras medicaciones que esté tomando el paciente, la
identidad y la gravedad del trastorno en particular y todas las
demás circunstancias del paciente.
La administración de reboxetina, puede producir
sin embargo efectos secundarios no deseados, asociados con las
interacciones fármaco-fármaco y otros efectos
indeseados tales como, por ejemplo, vértigo, insomnio, aturdimiento,
cambios de la presión sanguínea, sudoración, problemas
gastrointestinales, disfunción sexual en varones, ciertos efectos
similares a anticolinérgicos (p. ej., taquicardia y retención de
orina). Se ha observado que tales efectos secundarios tienen lugar,
en parte, debido a que la reboxetina carece de una selectividad lo
suficientemente elevada para inhibir la recaptación de
norepinefrina. En otras palabras, la reboxetina bloquea la
recaptación de otras monoaminas, tales como serotonina y dopamina,
en un grado suficiente para contribuir a los efectos secundarios no
deseados.
Se ha descrito que otros antidepresivos tienen
una alta selectividad farmacológica para inhibir la recaptación de
norepinefrina. Por ejemplo, la oxaprotilina tiene selectividad
farmacológica en relación con la inhibición de la recaptación de
norepinefrina, comparada con la recaptación de serotonina, de
aproximadamente 4166, basada en una relación de valores K_{i}. La
selectividad farmacológica correspondiente para la desipramina es
aproximadamente 377 y la de maprotilina es aproximadamente 446.
Véase, Elliott Richelson y Michael Pfenning, "Blockade by
Antidepressants and Related Compounds of Biogenic Amine Uptake in
Rat Brain Synaptosomes: Most Antidepressants Selectively Block
Norepinephrine Uptake", European Journal of Pharmacology, vol.
14, págs. 277-286 (1984). A pesar de la
relativamente alta selectividad de la oxaprotilina, la desipramina y
la maprotilina, éstos y otros materiales conocidos bloquean de forma
no deseada el receptor de otros neurotransmisores en un grado tal
que también contribuyen a los efectos secundarios adversos.
Por tanto, existe una necesidad en la técnica
para el uso de (S,S)-reboxetina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, en la preparación de un
medicamento para tratar individuos que padecen cefaleas migrañosas,
en donde la inhibición de la recaptación de norepinefrina
proporciona un beneficio, a la vez que se reducen o se eliminan los
efectos secundarios adversos asociados con los inhibidores
convencionales de la recaptación de norepinefrina. Por tanto existe
una necesidad de un uso de la (S,S)-reboxetina o de
una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que inhiba
selectivamente la recaptación de norepinefrina sobre otros
neurotransmisores, como serotonina y dopamina. Específicamente,
existe una necesidad en la técnica de un inhibidor de la recaptación
de norepinefrina que sea altamente selectivo (en un sitio de
recaptación), específico (sin actividad sobre otros receptores) y
potente. Además, existe una necesidad de composiciones farmacéuticas
que contengan un inhibidor de la recaptación de norepinefrina que
sea altamente selectivo y potente. Más adicionalmente, existe una
necesidad de medicamentos que contengan tales composiciones
farmacéuticas y del uso de tales composiciones en la preparación de
tales medicamentos.
La presente invención se dirige al uso de
(S,S)-reboxetina ópticamente pura o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, en la preparación de un
medicamento para tratar o prevenir cefaleas migrañosas, en donde la
(S,S)-reboxetina ópticamente pura o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma comprende al menos 90% en
peso de (S,S)-reboxetina y menos de 10% en peso de
(R,R)-reboxetina, basándose en el peso total de la
(S,S) y la (R,R) reboxetina presente.
Las personas tratadas con (S,S) reboxetina
ópticamente pura no padecen ciertos efectos secundarios adversos,
asociados con la administración de la mezcla racémica de (R,R) y
(S,S) reboxetina. La administración de (S,S) reboxetina ópticamente
pura a seres humanos inhibe de este modo selectivamente la
recaptación de norepinefrina y, por tanto, controla, reduce o
elimina los efectos adversos causados por la administración de la
mezcla racémica de reboxetina.
La (S,S)-reboxetina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma se puede utilizar en una
dosis de 0,5 a 10 mg/día.
La (S,S) reboxetina ópticamente pura es ventajosa
sobre métodos de tratamiento o de prevención anteriores que
empleaban una mezcla racémica de (R,R) y (S,S) reboxetina. En
particular, se ha observado que los tratamientos en los que se
emplean composiciones que contienen una (S,S) reboxetina ópticamente
pura, son desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 8,5 veces
más eficaces inhibiendo la recaptación de norepinefrina que las
composiciones que contienen la mezcla racémica de los (R,R) y (S,S)
estereoisómeros. Por tanto, el bloqueo de la recaptación se puede
conseguir con dosificaciones mucho menores. De este modo, la
presente invención puede permitir una reducción sustancial de la
dosificación diaria usual de la mezcla racémica (es decir, la
reboxetina disponible comercialmente) en aproximadamente 50% hasta
aproximadamente 80%, gracias al uso de una (S,S) reboxetina
ópticamente pura. Además, los tratamientos que emplean (S,S)
reboxetina ópticamente pura pueden dar como resultado menores
efectos secundarios adversos y no deseados, asociados con el
tratamiento debido a la alta selectividad y a la potencia de la
(S,S) reboxetina en relación con la inhibición de la recaptación de
norepinefrina.
Los beneficios y las características adicionales
de la presente invención serán evidentes para los expertos en la
técnica a partir de la siguiente descripción detallada, junto con el
ejemplo y las reivindicaciones anejas.
La reboxetina es un compuesto conocido que es
activo sobre el sistema nervioso central y que se ha estado
utilizando como antidepresivo. Hasta la fecha, el uso de la
reboxetina ha estado limitado al tratamiento de la depresión, el
trastorno de oposición desafiante, el trastorno de falta de
atención/hiperactividad y trastornos de la conducta. Estos
tratamientos propuestos se describen en los documentos de las
publicaciones internacionales nº WO 99/15163, WO 99/15176 y WO
99/15177. Estos métodos de tratamiento se limitan a la
administración de una mezcla racémica de los (S,S) y (R,R)
estereoisómeros de la reboxetina.
La reboxetina no actúa como la mayoría de los
antidepresivos. A diferencia de los antidepresivos tricíclicos, e
incluso los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
(SSRI), la reboxetina no es eficaz en el ensayo de hipotermia
inducida por 8-OH-DPAT, lo cual
indica que la reboxetina no es un SSRI. Brian E. Leonard,
"Noradrenaline in basic models of depression".
European-Neuropsychopharmacol, 7 Supl. págs.
S11-6 y S71-3 (Abril 1997). La
reboxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de
norepinefrina, que sólo tiene una actividad marginal inhibidora de
la recaptación de serotonina y no tiene selectividad sobre la
dopamina. La reboxetina no muestra actividad de unión
anticolinérgica en diferentes modelos animales, y esta
sustancialmente desprovista de actividad inhibidora de la monoamina
oxidasa (MAO). La reboxetina racémica muestra una selectividad
farmacológica de serotonina (K_{i})/norepinefrina (K_{i}) de
aproximadamente 80. Los valores K_{i} se describen con más detalle
a continuación.
Para determinar el grado de selectividad de un
compuesto en la unión al sitio de recaptación de la norepinefrina,
la constante de inhibición (o valor K_{i}) del compuesto para el
sitio de la recaptación de la serotonina, se dividió por el valor
K_{i} del sitio de recaptación de la norepinefrina. Un valor menor
de la K_{i} de la recaptación de norepinefrina indica una mayor
afinidad de la unión con los receptores de norepinefrina. Una
proporción superior de serotonina (K_{i})/norepinefrina (K_{i}),
indica una mayor selectividad por la unión con el receptor de la
norepinefrina.
La (S,S)-reboxetina ópticamente
pura, tal y como se ha definido anteriormente, es selectiva en
relación con el sitio de recaptación de la norepinefrina, pero no
produce un bloqueo significativo de los receptores asociados con
efectos secundarios no deseados, p.ej., los receptores de serotonina
y dopamina. Con otras palabras, una dosis de
(S,S)-reboxetina ópticamente pura, tal y como se ha
definido anteriormente, capaz de inhibir la recaptación de
norepinefrina, es esencialmente ineficaz para producir el bloqueo de
otros receptores de neurotransmisores. Las constantes de inhibición
(valores K_{i}), empleados típicamente en unidades nanomolares
(nM), se calcularon a partir de los valores IC_{50} según el
método descrito por Y. C. Cheng y W. H. Prusoff, "Relationship
Between the Inhibitory Constant (Ki) and the Concentration of
Inhibitor Which Causes 50% Inhibition (IC_{50}) of an Enzymatic
Reaction", Biochemical Pharmacology, vol. 22, págs.
3099-3108 (1973).
La presente invención se dirige al uso de un
(S,S) estereoisómero ópticamente puro de la reboxetina (tal y como
se ha definido anteriormente) o de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para
tratar o prevenir cefaleas migrañosas. La (S,S) reboxetina es un
inhibidor eficaz y selectivo de la recaptación de norepinefrina y,
por tanto, se pueden reducir sustancialmente los niveles de las
dosis en comparación con la reboxetina racémica. Además, las
personas tratadas con (S,S) reboxetina ópticamente pura no padecen
ciertos efectos secundarios adversos, asociados con la
administración de la mezcla racémica de (R,R) y (S,S)
reboxetina.
Aún otra realización de la presente invención se
dirige al uso de (S,S)-reboxetina ópticamente pura
(tal y como se ha definido anteriormente) o de una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la
(S,S)-reboxetina ópticamente pura o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma se administra con una dosis
total de 0,1 mg/día hasta 10 mg/día, más preferentemente 0,5 a 10
mg/día.
Tal y como se emplea en esta memoria, el término
"reboxetina" se refiere a la mezcla racémica de los (R,R) y
(S,S) enantiómeros de la reboxetina. Por el contrario, el término
"(S,S) reboxetina" se refiere sólo al (S,S) estereoisómero. De
forma similar, el término "(R,R) reboxetina" se refiere sólo al
(R,R) estereoisómero.
La expresión "(S,S) reboxetina ópticamente
pura", tal y como se emplea en esta memoria, se define con el
significado de al menos 90 por ciento en peso (% en peso) de (S,S)
reboxetina y 10% en peso o menos de (R,R) reboxetina. En una
realización preferida, la expresión significa que contiene al menos
97% en peso de (S,S) reboxetina y 3% en peso o menos de (R,R)
reboxetina. En una realización más preferida, la expresión significa
que contiene al menos 99% en peso de (S,S) reboxetina y 1% en peso o
menos de (R,R) reboxetina. En una de las realizaciones más
preferida, la expresión "(S,S) reboxetina ópticamente pura",
tal y como se emplea en esta memoria, significa que contiene más de
99% en peso de (S,S) reboxetina. Los porcentajes anteriores se basan
en la cantidad total de reboxetina presente en la composición. Las
expresiones "(S,S) estereoisómero sustancial y ópticamente puro de
reboxetina", "(S,S) reboxetina sustancial y ópticamente
pura", "(S,S) estereoisómero ópticamente puro de reboxetina"
y "(S,S) reboxetina ópticamente pura", también están incluidas
en las cantidades descritas anteriormente.
Las expresiones "sales farmacéuticamente
aceptables" o "una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma", se refieren a sales preparadas a partir de ácidos o bases
farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos y bases orgánicos e
inorgánicos. Ya que el compuesto activo (es decir, la (S,S)
reboxetina) empleada en la presente invención es básica, las sales
se pueden preparar a partir de ácidos farmacéuticamente aceptables.
Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen acético,
benzosulfónico (besilato), benzoico,
p-bromofenilsulfónico, sulfónico, alcanfor,
carbónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico,
bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, isetiónico, láctico, maleico,
málico, mandélico, metanosulfónico (mesilato), múcico, nítrico,
oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico,
tartárico, p-toluensulfónico y similares. Ejemplos
de tales sales farmacéuticamente aceptables de la (S,S) reboxetina,
incluyen por tanto, pero no están limitadas a acetato, benzoato,
\beta-hidroxibutirato, bisulfato, bisulfito,
bromuro, butin-1,4-dioato, carpoato,
cloruro, clorobenzoato, citrato, dihidrogenofosfato,
dinitrobenzoato, fumarato, glicolato, heptanoato,
hexin-1,6-dioato, hidroxibenzoato,
yoduro, lactato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato,
metanosulfonato, metoxibenzoato, metilbenzoato,
monohidrogenofosfato,
naftalen-1-sulfonato,
naftalen-2-sulfonato, oxalato,
fenilbutirato, fenilpropionato, fosfato, ftalato, filacetato,
propanosulfonato, propiolato, propionato, pirofosfato, pirosulfato,
sebacato, suberato, succinato, sulfato, sulfito, sulfonato,
tartrato, xilenosulfonato y similares. Una sal farmacéutica
preferida de (S,S) reboxetina es metanosulfonato (es decir,
mesilato), que se prepara empleando ácido metanosulfónico.
Las expresiones "efectos secundarios, efectos
adversos y efectos secundarios adversos" en relación con la
reboxetina, incluyen el vértigo, el insomnio, el aturdimiento,
cambios en la presión sanguínea, trastornos gastrointestinales,
disfunción sexual en machos, efectos secundarios extrapiramidales,
ciertos efectos similares a los anticolinérgicos (p. ej.,
taquicardia, visión borrosa) y efectos secundarios indeseados
asociados con interacciones fármaco-fármaco.
Tal y como se emplea en esta memoria, los
términos tratar, tratamiento y en tratamiento se refieren a: (a)
evitar la aparición de una enfermedad, trastorno y/o estado en un
ser humano que puede estar predispuesto a la enfermedad, trastorno
y/o estado pero que todavía no se ha diagnosticado que lo tenga; (b)
inhibir la enfermedad, trastorno o estado, es decir, detener su
desarrollo; y (c) eliminar la enfermedad, el trastorno o el estado,
es decir, provocar la regresión de la enfermedad, del trastorno y/o
del estado. En otras palabras, los términos tratar, tratamiento y en
tratamiento se extienden a la profilaxis, con otras palabras
prevenir, prevención y en prevención, así como al tratamiento de los
estados establecidos. Por tanto, el uso de los términos, prevenir,
prevención y en prevención será la administración de la composición
farmacéutica a una persona que ha padecido los estados mencionados
anteriormente, cefaleas migrañosas, pero que no padece los estados
en el momento de la administración de la composición. Para una mayor
simplicidad, el término estado, tal y como se emplea de aquí en
adelante, incluye estados, enfermedades y trastornos.
Según la presente invención, la
(S,S)-reboxetina o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, es útil para tratar cefaleas migrañosas, en
donde la inhibición de la recaptación de norepinefrina proporciona
un beneficio. La (S,S)-reboxetina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma se puede administrar y se
administra preferentemente a un individuo por vía oral en una
cantidad suficiente para proporcionar una dosis total de 0,1 a 10
mg/día del compuesto selectivo.
La administración de una composición que contiene
una (S,S) reboxetina ópticamente pura, tal y como se ha definido
anteriormente, es eficaz para tratar cefaleas migrañosas.
La (S,S)-reboxetina o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables se puede utilizar para tratar
cefaleas migrañosas. Más aún, la (S,S)-reboxetina o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables se puede utilizar para
tratar cefaleas en pacientes migrañosos o en personas que sufren
cefaleas migrañosas, incluyendo el tratamiento de síntomas de una
cefalea existente, el tratamiento para impedir que aparezca,
intensidad y duración de una cefalea, uso profiláctico para impedir
o reducir la incidencia o duración de migrañas, como adyuvante para
facilitar la eficacia de una medicación abortiva o coadministrado
con otras medicaciones (incluyendo medicaciones abortivas) de esas
medicaciones.
La composición inventiva incluye la (S,S)
reboxetina. Se conoce que la reboxetina disponible comercialmente es
una mezcla racémica de los (R,R) y (S,S) enantiómeros de
2-[(2-etoxifenoxi)(fenil)metil]morfolina.
Se ha descubierto ahora que el (S,S) estereoisómero es el más activo
y el estereoisómero más selectivo en relación con la inhibición de
la recaptación de la norepinefrina. Además, cuando se administra a
una persona con las dosificaciones descritas en esta memoria, en
forma de un material ópticamente puro (es decir, en ausencia
sustancial de su (R,R) diasterómero), la persona no experimenta
muchos de los efectos secundarios adversos, asociados con la
administración de la reboxetina a disposición comercial. Además, se
ha descubierto adicionalmente que los (S,S) y (R,R) enantiómeros
tienen una selectividad inversa hacia el neurotransmisor
norepinefrina en relación con el neurotransmisor serotonina, y una
(S,S) reboxetina ópticamente pura es significativamente más eficaz
para inhibir la recaptación de norepinefrina que el (R,R)
enantiómero o una mezcla racémica de los (S,S) y (R,R)
enantiómeros.
Específicamente, se ha observado que las
composiciones que contienen una (S,S) reboxetina ópticamente pura
son desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 8,5 veces más
eficaces inhibiendo la recaptación de norepinefrina que las
composiciones que contienen la mezcla racémica de los (R,R) y (S,S)
estereoisómeros. Por tanto, las dosificación diaria típica de la
mezcla racémica (es decir, la reboxetina a disposición comercial) se
puede reducir desde aproximadamente 50% hasta aproximadamente 80%
cuando se emplea una (S,S) reboxetina ópticamente pura. La reducción
de la dosificación no conduce a una reducción de la eficacia, sino
que se ha observado la reducción o la eliminación de diversos
efectos secundarios adversos.
En particular, ya que una (S,S) reboxetina
ópticamente pura inhibe selectivamente la recaptación de
norepinefrina, comparada con la recaptación de serotonina, se
reducen o se eliminan los efectos secundarios adversos asociados con
la recaptación de serotonina. Tales efectos secundarios adversos
incluyen, pero no están limitados a, trastornos gastrointestinales,
ansiedad, disfunción sexual y los efectos secundarios indeseados
asociados con las interacciones fármaco-fármaco.
La síntesis de una mezcla racémica de reboxetina
se describe en Melloni y col. documento de patente de EE.UU. nº
4.229.449. Los estereoisómeros individuales de reboxetina se pueden
obtener por resolución de la mezcla racémica de enantiómeros,
empleando métodos convencionales conocidos generalmente por los
expertos en la técnica. Tales métodos incluyen la resolución
mediante cristalización aislada y las técnicas de cromatografía, por
ejemplo, tal y como se describe en el documento de patente GB
2.167.407.
Aunque es posible administrar
(S,S)-reboxetina o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, directamente sin ninguna formulación, una
composición se administra preferentemente en forma de medicamentos
farmacéuticos que comprenden (S,S)-reboxetina o una
sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La composición
inventiva se puede administrar en formas de dosificación unitarias,
orales tales como comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos o
gránulos. La composición inventiva también se puede introducir
parenteralmente (p. ej., por vía subcutánea, intravenosa o
intramuscular), empleando formas conocidas en la técnica
farmacéutica. La composición inventiva se puede administrar
adicionalmente rectal o vaginalmente en formas tales como
supositorios o catéteres. La composición inventiva también se puede
administrar tópica o transdermalmente, tal como con un parche que
contiene el ingrediente activo. Los parches de entrega transdérmica
se pueden utilizar para proporcionar una infusión continua, pulsátil
o según demanda de las composiciones inventivas en cantidades
controladas. La construcción y el uso de los parches de suministro
transdérmico son bien conocidos en la técnica farmacéutica y se
describen, por ejemplo, en los documentos de patentes de EE.UU. nº
3.742.951, 3.742.951, 3.797.494, 3.996.934, 4.031.894 y
5.023.252.
Puede ser deseable o necesario introducir la
composición inventiva o las composiciones farmacéuticas que
contienen (S,S)-reboxetina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma en el cerebro, tanto directa
como indirectamente. Las técnicas directas implican generalmente una
colocación de un catéter adecuado para suministro de fármacos en el
sistema ventricular para traspasar la barrera
hemato-encefálica. Un sistema tal de suministro
adecuado empleado para el transporte de factores biológicos a
regiones anatómicas específicas del cuerpo se describe en el
documento de patente de EE.UU. nº 5.011.472.
En general, la vía preferida para administrar la
composición inventiva es la oral, con una o dos administraciones
diarias. El régimen de dosificación y la cantidad para tratar
pacientes con la composición inventiva se selecciona según una
variedad de factores que incluyen, por ejemplo, el tipo, la edad, el
peso, el sexo y el estado médico del paciente, la gravedad del
estado, la vía de administración y el compuesto particular empleado,
bien racemato o enantiómero puro. Un médico o un siquiatra experto
en la técnica puede determinar fácilmente y recetar una cantidad
eficaz (es decir, terapéutica) del compuesto para prevenir o detener
el progreso del estado. En un procedimiento tal, el médico o el
siquiatra pueden emplear dosificaciones relativamente bajas al
comienzo, incrementando posteriormente la dosis hasta obtener una
respuesta máxima.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la
administración oral pueden tener cualquier forma conveniente, tales
como sellos, comprimidos, cápsulas, píldoras o vaporizadores
aerosoles, conteniendo cada una una cantidad predeterminada del
compuesto activo, en forma de polvo o de gránulos o como una
solución o una suspensión en un líquido acuoso, un líquido no
acuoso, una emulsión de aceite en agua o una emulsión de agua en
aceite. Tales composiciones se pueden preparar según cualquier
método que incluya la etapa de asociar íntimamente el compuesto
activo con un vehículo, que consta de uno o de varios ingredientes
necesarios o deseables. Generalmente, las composiciones se preparan
por mezcla por adición uniforme e íntima de los ingredientes activos
con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o
ambos, y a continuación, si es necesario conformar el producto en
una forma deseada.
Por ejemplo, un comprimido se puede preparar por
técnicas de compresión o moldeo, opcionalmente, empleando uno o
varios ingredientes accesorios. Los comprimidos se pueden preparar
comprimiendo el ingrediente activo en una máquina adecuada en una
forma con deslizamiento libre, tal como polvo o gránulos. A
continuación, la forma con deslizamiento libre se puede mezclar
opcionalmente con otros agentes ligantes, diluyentes, lubricantes o
disgregantes, agentes efervescentes, colorantes, edulcorantes,
agentes humectantes y sustancias farmacológicamente inactivas y no
tóxicas, presentes típicamente en composiciones farmacéuticas. Los
comprimidos moldeados se pueden preparar moldeando una mezcla del
compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte en una
máquina adecuada.
Los ligantes adecuados para uso en la preparación
farmacéutica incluyen, por ejemplo, almidones, gelatina,
metilcelulosa, goma arábiga, tragacanto y polivinilpirrolidona. Los
diluyentes adecuados para uso en la preparación farmacéutica
incluyen, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol,
sorbitol y celulosa. Los lubricantes adecuados para uso en la
preparación farmacéutica incluyen, por ejemplo, sílice, talco, ácido
esteárico, estearato cálcico o de magnesio y/o polietilenglicoles.
Los agentes disgregantes adecuados para uso en la preparación
farmacéutica incluyen, por ejemplo, almidones, ácido algínico y
alginatos. Los agentes humectantes adecuados para uso en la
preparación farmacéutica incluyen, por ejemplo, lecitina,
polisorbatos y laurilsulfatos. Generalmente, se puede utilizar
cualquier agente efervescente, colorante y/o edulcorante conocido
por los expertos en la técnica en la preparación de una composición
farmacéutica.
Deseablemente, la dosis diaria de la composición
(p. ej., comprimido, sello o cápsula) contiene de 0,1 a 10 mg de
(S,S) reboxetina ópticamente pura, tal y como se ha definido
anteriormente. Más preferentemente, cada dosis del compuesto
contiene 0,5 a 8 mg del ingrediente activo, (S,S) reboxetina
ópticamente pura, tal y como se ha definido anteriormente. Incluso
aún más preferentemente, sin embargo, cada dosis contiene de 0,5 a 5
mg del ingrediente activo, (S,S) reboxetina ópticamente pura, tal y
como se ha definido anteriormente. Esta forma de dosificación
permite la dosificación completa diaria de 0,5 a 2,5 mg para ser
administrada en una o en dos dosis orales. Esto permitirá
comprimidos que contienen 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8,
0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9. 2,0, 2,1,
2,2, 2,3, 2,4, o 2,5 mg de (S,S) reboxetina ópticamente pura.
En otra realización, una dosis diaria preferida
de la composición (p. ej., comprimido, sello o cápsula) contiene de
0,1 a 0,9 mg de (S,S) reboxetina ópticamente pura, tal y como se ha
definido anteriormente. Más preferentemente, cada dosis de la
composición contiene 0,5 a 0,8 mg del ingrediente activo, (S,S)
reboxetina ópticamente pura, tal y como se ha definido
anteriormente. Incluso aún más preferentemente, sin embargo, cada
dosis contiene de 0,5 a 0,75 mg del ingrediente activo, (S,S)
reboxetina ópticamente pura, tal y como se ha definido
anteriormente. Esta forma de dosificación permite la dosificación
completa diaria de 0,5 a 0,9 mg para ser administrada en una dosis
oral.
El uso de la presente invención es eficaz en el
tratamiento de niños, adolescentes y pacientes adultos. Para fines
de la presente invención, un niño se considera una persona con una
edad inferior a la pubertaria, un adolescente se considera una
persona entre la edad pubertaria y hasta aproximadamente 18 años y
un adulto generalmente es una persona con al menos 18 años. Tal y
como se ha descrito previamente, la dosificación diaria óptima para
cada paciente la tiene que determinar un médico encargado del
tratamiento, teniendo en cuenta el tamaño del paciente, otras
medicaciones que esté tomando el paciente, la identidad y la
gravedad del trastorno y todas las demás circunstancias del
paciente.
Ejemplo
Este Ejemplo muestra la selectividad
farmacológica superior y la potencia de una composición según la
presente invención. Más específicamente, este ejemplo muestra la
selectividad farmacológica superior y la potencia de la (S,S)
reboxetina comparada con su (R,R) estereoisómero y con la reboxetina
racémica.
Ratas Sprague-Dawley que pesaban
aproximadamente 250 a aproximadamente 300 gramos (g) fueron
decapitadas y se retiró inmediatamente el tejido cortical del
cerebro. Las cortezas cerebrales se homogeneizaron en nueve
volúmenes de medio que contenía cada uno sacarosa 0,32 molar (M),
empleando una mano de mortero giratoria. El material homogeneizado
obtenido se centrifugó aproximadamente 1000 x g durante
aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 4ºC. El material
sobrenadante se recogió y se centrifugó adicionalmente a
aproximadamente 20.000 x g durante aproximadamente 20 minutos a una
temperatura de aproximadamente 4ºC. El sedimento proteico resultante
de las etapas de centrifugación se resuspendió en un tampón
Kreb's-Hepes para obtener una concentración de
proteínas de aproximadamente 2 mg/ml de tampón. El tampón se mantuvo
a un pH de aproximadamente 7,0 y contenía: Hepes 20 mM; NaHCO_{3}
4,16 mM; KH_{2}PO_{4} 0,44 mM; NaH_{2}PO_{4} 0,63 mM; NaCl
127 mM; KCl 5,36 mM; CaCl_{2} 1,26 mM; y MgCl_{2} 0,98 mM.
La suspensión de proteína/tampón se introdujo en
166 tubos de ensayo, de modo que se añadieron aproximadamente 30
\mug (10^{-6}gramos) hasta aproximadamente 150 \mug de la
proteína a cada uno de los 166 tubos de ensayo (es decir, 80 ensayos
por ensayo de transporte). La unión a los sitios de recaptación de
la serotonina y la norepinefrina se determinó del modo siguiente. La
captación sináptica de ^{3}H-norepinefrina se
determinó del modo siguiente. Aproximadamente 1,4 nanomolar de
[^{3}H]citalopramo y aproximadamente 1,9 nM de
[^{3}H]nisoxetina se emplearon para marcar los sitios de
recaptación de la serotonina y la norepinefrina, respectivamente. La
unión no específica se definió como 100 micromolar (\muM) de
fluoxetina (para serotonina) y 10 \muM de desipramina (para
norepinefrina). La incubación en un volumen total del ensayo de
aproximadamente 500 microlitros (\mul) se realizó durante
aproximadamente 60 minutos (para serotonina) y 120 minutos (para
norepinefrina). Ambas incubaciones se realizaron a aproximadamente
25C y se terminaron por filtración rápida a través de un cosechador
de células de 48 pocillos, mediante filtros GFB (empapados
previamente en aproximadamente 0,5 PEI durante aproximadamente 4
horas) en 3 x 5 ml de Tris-HCl 200 mM gélido, pH
7,0. Los filtros recortados se colocaron en miniviales de 7 ml y se
sometieron a ensayo radiactivo mediante recuento en centelleo
líquido.
La capacidad de la reboxetina (es decir, la
mezcla racémica de (R,R) y (S,S) reboxetina), (R,R) reboxetina y
(S,S) reboxetina para unirse a los sitios de recaptación de la
norepinefrina y serotonina se evaluó en ensayos de ligación
empleando los dos radioligandos, [^{3}H]citalopramo y
[^{3}H]nisoxetina. La concentración del compuesto del
ensayo para inhibir el 50% de la ligación específica en los dos
sitios de recaptación (valores IC_{50}) se determinó por análisis
de regresión no lineal según el método de mínimos cuadrados. Una
conversión de los valores IC_{50} a valores K_{i} se realizó
empleando la ecuación de Cheng-Prassoff presentada a
continuación:
K_{i} =
IC_{50}/(1 + ([L]/[K_{d} \ de \
L])),
en donde [L] es la concentración de
radioligando empleada en nM y K_{d} es la afinidad de la ligación
de L en nM. Véase, Y. C. Cheng y W. H. Prusoff, "Relationship
Between the Inhibitory Constant (Ki) and the Concentration of
Inhibitor Which Causes 50% Inhibition (IC_{50}) of an Enzymatic
Reaction", Biochemical Pharmacology, vol. 22, págs.
3099-3108
(1973).
Los valores de K_{i}, calculados según la
ecuación de Cheng-Prassoff se proporcionan en la
siguiente tabla:
| Compuesto | Recaptación de | Recaptación | Selectividad de K_{i} de |
| Norepinefrina (K_{i} nM) | de Serotonina (K_{i} nM) | Serotonina/ Norepinefrina | |
| (S,S) Reboxetina | 0,23 \pm 0,06 | 2937 \pm 246 | 12,770 |
| (R,R) Reboxetina | 7,0 \pm 1,7 | 104 \pm 43 | 15 |
| Reboxetina | 1,6 \pm 0,6 | 129 \pm 13 | 81 |
Los datos muestran que la (S,S) reboxetina es
aproximadamente cinco hasta aproximadamente ocho veces más potente
que el racemato de reboxetina en relación con la inhibición de la
recaptación de norepinefrina. Además, la reboxetina racémica tiene
81 veces más selectividad a favor de la inhibición de la recaptación
de norepinefrina que de la inhibición de la recaptación de
serotonina. Inesperadamente, la selectividad enantiomérica de los
estereoisómeros de la (S,S) y (R,R) reboxetina es muy diferente para
la inhibición de la recaptación de norepinefrina y serotonina. El
(S,S) enantiómero es muy pobre en relación con la inhibición de la
recaptación de serotonina (es decir, una K_{i} elevada) y por
tanto tiene una selectividad sorprendentemente alta hacia el sitio
de recaptación de la norepinefrina. En particular, la selectividad
de la serotonina frente a la norepinefrina se incrementa desde 81
(para el racemato) hasta 12.770 para una (S,S) reboxetina
ópticamente pura. Por tanto, la administración de una dosis
terapéutica de (S,S) reboxetina inhibe eficazmente la recaptación de
norepinefrina pero la recaptación de serotonina no está afectada
esencialmente. Del mismo modo, existe un incremento adicional en la
separación entre la acción sobre los sitios de recaptación de
norepinefrina y en otros receptores. Como consecuencia, los efectos
secundarios adversos asociados con la inhibición de la recaptación
de la serotonina y el bloqueo de otros receptores no se
manifiestan.
Sorprendentemente, no se observa este efecto con
la (R,R) reboxetina, sino más bien el contrario. La (R,R) reboxetina
es un inhibidor más débil que la (S,S) reboxetina en relación con la
recaptación de norepinefrina, es decir, la afinidad (K_{i}) hacia
(R,R) reboxetina es 7 nM, mientras que la K_{i} de la (S,S)
reboxetina es 0,23 nM. Además, la (R,R) reboxetina es mucho más
eficaz inhibiendo la recaptación de la serotonina que la (S,S)
reboxetina, es decir, la K_{i} de la (R,R) reboxetina es 104 nM,
mientras que la K_{i} de la (S,S) reboxetina es 2937 nM. Por
tanto, la (R,R) reboxetina tiene una baja selectividad para la
inhibición de la recaptación de norepinefrina frente a la inhibición
de la recaptación de serotonina.
La sorprendentemente alta potencia del (S,S)
enantiómero sobre ambas reboxetinas racémicas y la (R,R) reboxetina
proporciona al médico practicante una capacidad para recetar una
dosificación eficaz de un inhibidor de la recaptación de
norepinefrina, es decir, la (S,S) reboxetina, que es aproximadamente
10% hasta aproximadamente 20% de la dosificación diaria normal de
reboxetina (racemato) para conseguir la misma inhibición de la
recaptación en el sitio de la norepinefrina. Además, la selectividad
sorprendentemente alta para la inhibición de una (S,S) reboxetina
ópticamente pura, limita esencialmente la inhibición de la
recaptación de norepinefrina, reduciendo de este modo los efectos
secundarios adversos asociados con la inhibición en los sitios de
recaptación de la serotonina y bloqueando en otros receptores.
Claims (6)
1. El uso de (S,S)-reboxetina
ópticamente pura o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en
la preparación de un medicamento para tratar o prevenir cefaleas
migrañosas, en donde la (S,S)-reboxetina ópticamente
pura o su sal farmacéuticamente aceptable comprende al menos 90% en
peso de (S,S)-reboxetina y menos de 10% en peso de
(R,R)-reboxetina, basándose en el peso total de la
(S,S) y la (R,R) reboxetina presente.
2. El uso según la reivindicación 1, en donde la
(S,S)-reboxetina está destinada a ser administrada
en una cantidad de 0,1 a 10 mg/día.
3. El uso según la reivindicación 2, en donde la
(S,S)-reboxetina está destinada a ser administrada
en una cantidad de 0,5 a 8 mg/día, por ejemplo, 0,5 a 5 mg/día, 0,5
a 2,5 mg/día, 0,5 a 0,9 mg/día, 0,5 a 0,8 mg/día ó 0,5 a 0,75
mg/día.
4. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde la sal farmacéuticamente
aceptable de (S,S)-reboxetina es el
metanosulfonato.
5. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde la
(S,S)-reboxetina ópticamente pura o su sal
farmacéuticamente aceptable comprende al menos 97% en peso de
(S,S)-reboxetina y menos de 3% en peso de
(R,R)-reboxetina, basándose en el peso total de la
(S,S) y (R,R) reboxetina presente.
6. El uso según la reivindicación 5, en donde la
(S,S)-reboxetina ópticamente pura o su sal
farmacéuticamente aceptable comprende al menos 99% en peso de
(S,S)-reboxetina y menos de 1% en peso de
(R,R)-reboxetina, basándose en el peso total de la
(S,S) y (R,R) reboxetina presente.
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