ES2258251T3 - Reboxetina para tratar la fibromialgia y otros trastornos somatoformes. - Google Patents
Reboxetina para tratar la fibromialgia y otros trastornos somatoformes.Info
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Abstract
Uso de reboxetina racémica, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento no transdérmico para el tratamiento o profilaxis de la fibromialgia u otro trastorno somatomorfo.
Description
Reboxetina para tratar la fibromialgia y otros
trastornos somatoformes.
La presente invención se refiere al uso de
reboxetina racémica o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
en la preparación de un medicamento no transdérmico para el
tratamiento o profilaxis de la fibromialgia o de otro trastorno
somatomorfo.
Muchos tipos de depresión, trastornos mentales,
de comportamiento y neurológicos se originan de alteraciones en los
circuitos cerebrales que portan señales usando ciertos
neurotransmisores de monoamina. Los neurotransmisores de monoamina
incluyen, por ejemplo, norepinefrina (noradrenalina), serotonina
(5-HT), y dopamina. Concentraciones de
norepinefrina inferiores a las normales están asociadas con una
variedad de síntomas que incluyen falta de energía, motivación e
interés por la vida. Por tanto, una concentración normal de
norepinefrina es esencial para mantener la energía y la capacidad
de gratificación.
Estos neurotransmisores viajan desde el extremo
de una neurona a través de un pequeño hueco (es decir, la hendidura
sináptica) y se unen a moléculas receptoras sobre la superficie de
una segunda neurona. Esta unión provoca cambios intracelulares que
inician o activan una respuesta o cambio en la neurona
postsináptica. La inactivación se produce principalmente mediante
transporte (es decir, reabsorción) del neurotransmisor, de nuevo en
la neurona presináptica. La anormalidad en la transmisión
noradrenérgica produce varios tipos de depresión, trastornos
mentales, de comportamiento y neurológicos, atribuidos a diversos
síntomas, incluyendo una falta de energía, motivación e interés por
la vida. Véase generalmente, R.J. Baldessarini, "Drugs and the
treatment of psychiatric disorders: depression and mania" en
Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of
Therapeutics, McGraw-Hill, NY, NY, págs.
432-439 (1996).
La reboxetina (es decir,
2-[(2-etoxi-fenoxi)(fenil)metil]morfolina)
incrementa la concentración de norepinefrina fisiológicamente
activa, evitando la reabsorción de norepinefrina, por ejemplo. La
reboxetina es un inhibidor de la reabsorción de norepinefrina y se
ha demostrado que es efectivo en el tratamiento a corto plazo (es
decir, menos de ocho semanas) y a largo plazo de la depresión. De
hecho, se ha demostrado que la reboxetina tiene una efectividad que
es similar a la de la fluoxetina, imipramina y desipramina,
antidepresivos prescritos normalmente, tanto en pacientes adultos
como ancianos. Véase, S.A. Montgomery, Reboxetina: Additional
benefits to the depressed patient, Psychopharmacol. (Oxf) 11:4,
suplemento S9-15 (resumen) (1997).
Los fármacos antidepresivos se dividen algunas
veces en "generaciones". La primera generación incluía los
inhibidores de monoamino oxidasa (como la isocarboxazida y
fenil-hidrazina) y sustancias tricíclicas (como
imipramina). La segunda generación de fármacos antidepresivos
incluía compuestos como mianserina y trazodona. La tercera
generación incluye fármacos denominados inhibidores de reabsorción
selectiva (p. ej., fluoxetina, sertralina, paroxetina y
reboxetina). Estos fármacos se caracterizaron por una acción
relativamente selectiva sobre sólo uno de los res sistemas de
monoamina principales que se piensa que están implicados en la
depresión (es decir, 5-HT (serotonina),
noradrenalina (norepinefrina) y dopamina). APP Textbook of
Psychopharmacology (A.F. Schatzberg y C.B. Nemeroff), American
Psychiatric Press, 2ª edición, (1998); Lexicon of Psychiatry,
Neurology and the Neurosciences (F.J. Ayd, Jr.) Williams y Wilkins
(1995). La eficacia antidepresiva de la reboxetina se pone en
evidencia por su capacidad para evitar el blefaroespasmo y la
hipotermia inducidos por resperina en ratones, la regulación por
disminución de receptores \beta-adrenérgicos y la
desensibilización de adenilato-ciclasa acoplada a
noradrenalina. Véase M. Brunello y G. Racagni, "Rationale for the
development of noradrenalina reuptake inhibitors", Human
Psychopharmacology, vol. 13,
S-13-519, suplemento
13-519 (1998).
Según una revisión de Brian E. Leonard, la
desipramina, maprotilina y lofepramina son inhibidores de la
reabsorción de norepinefrina relativamente selectivos con eficacia
probada. Estos materiales incrementan la noradrenalina cerebral y,
por tanto, funcionan para aliviar la depresión. La mianserina y
mirtazepina también muestran efectos de tipo antidepresivo,
incrementando la disponibilidad de noradrenalina mediante el bloqueo
de los adrenorreceptores \alpha_{2} presinápticos. Más aún, la
oxaprotilina, fezolamina y tomoxetina son inhibidores potentes y
selectivos de la reabsorción de norepinefrina que carecen de
interacciones entre receptor y neurotransmisor y, por tanto, no
producen muchos de los efectos secundarios característicos de los
antidepresivos tricíclicos clásicos. Véase Brian E. Leonard, "The
role of noradrenalina in depression: A review", Journal of
Psychopharmacology, vol. 11, nº 4 (suplemento), págs.
S39-S47 (1997).
La reboxetina también es un inhibidor selectivo
de la reabsorción de norepinefrina, que también produce menos de
los efectos secundarios asociados con la administración de los
antidepresivos tricíclicos clásicos. La eficacia antidepresiva de
la reboxetina se pone en evidencia por su capacidad para evitar el
blefaroespasmo y la hipotermia inducidos por resperina en ratones,
la regulación por disminución de receptores
\beta-adrenérgicos y la desensibilización de
adenilato-ciclasa acoplada a noradrenalina. Véase M.
Brunello y G. Racagni, "Rationale for the development of
noradrenalina reuptake inhibitors", Human
Psychopharmacology, vol. 13, (Suplemento)
13-519 (1998).
La reboxetina se describe en general en Melloni
et al., patentes de EE.UU. n^{os} 4.229.449, 5.068.433 y
5.391.735, y en GB 2.167.407. Químicamente, la reboxetina tiene dos
centros quirales y, por tanto, existe como dos pares enantioméricos
de diastereoisómeros, mostrados debajo como isómeros (I) a (IV):
\hskip4,5cm
(R,R)
2-[(2-etoxi-fenoxi)(fenil)metil]morfolina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip4,3cm
(S,S)
2-[(2-etoxi-fenolxi)(fenil)metil]morfolina
\hskip4,5cm
(R,S)
2-[(2-etoxi-fenoxi)(fenil)metil]morfolina
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip4,5cm
(S,R)
2-[(2-etoxi-fenoxi)(fenil)metil]morfolina
Muchos compuestos orgánicos existen en formas
ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el
plano de la luz polarizada plana. Al describir un compuesto
ópticamente activo, se usan los prefijos R y S para designar la
configuración absoluta de la molécula alrededor de su centro o
centros quirales. Los prefijos D y L, o (+) y (-), designan el
signo de rotación de la luz polarizada plana por el compuesto,
significando L o (-) que el compuesto es levorrotatorio. Como
contraste, un compuesto con el prefijo D o (+) es dextrorrotatorio.
No existe correlación entre la nomenclatura para la estereoquímica
absoluta y para la rotación de un enantiómero. Por tanto, el
D-ácido láctico es el mismo que el (-)-ácido láctico, y el L-ácido
láctico es el mismo que el (+)-ácido láctico. Para una estructura
química dada, cada par de enantiómeros es idéntico, excepto porque
son imágenes especulares no superponibles entre sí. Un esteroisómero
específico se puede denominar también como enantiómero, y una
mezcla de tales isómeros se denomina frecuentemente mezcla
enantiomérica o racémica.
La pureza estereoquímica es importante en el
campo farmacéutico, en el que muchos de los fármacos prescritos más
a menudo presentan quiralidad. Por ejemplo, se sabe que el
enantiómero L del agente bloqueador
beta-adrenérgico, propanolol, es 100 veces más
potente que su enantiómero D. Adicionalmente, la pureza óptica es
importante en el campo farmacéutico porque se ha descubierto que
ciertos isómeros producen un efecto deletéreo, más que un efecto
ventajoso o inerte. Por ejemplo, se cree que el anantiómero D de la
talidomida es un sedante seguro y efectivo cuando se prescribe para
el control de las náuseas matutinas durante el embarazo, mientras
que su enantiómero L correspondiente se cree que es un teratógeno
potente.
Cuando existen dos centros quirales en una
molécula, hay cuatro estereoisómeros posibles: (R,R), (S,S), (R,S)
y (S,R). De estos, (R,R) y (S,S) son un ejemplo de un par de
enantiómeros (imágenes especulares entre sí), que típicamente
comparten propiedades químicas y puntos de fusión como cualquier
otro par enantiómero. Sin embargo, las imágenes especulares de
(R,R) y (S,S) no son, sin embargo, superponibles sobre (R,S) y
(S,R). Esta relación se denomina diastereoisomérica, y la molécula
(S,S) es un diastereoisómero de la molécula (R,S), mientras que la
molécula (R,R) es un diastereoisómero de la molécula (S,R).
Actualmente, La reboxetina sólo está disponible
comercialmente como una mezcla racémica de enantiómeros (R,R) y
(S,S), en una proporción 1:1, y las referencias hechas aquí al
nombre genérico "reboxetina" se refieren a su mezcla
enantioméra o racémica. La reboxetina se vende en el comercio con
los nombres comerciales de EDRONAX®, PROLIFT®, VESTRA® y NOREBOX®.
Como se indicó previamente, se ha demostrado que la reboxetina es
útil en el tratamiento de la depresión humana. La reboxetina
administrada oralmente se absorbe fácilmente y requiere una
administración una o dos veces al día. Una dosis diaria de adulto
preferida está en el intervalo de aproximadamente 8 a
aproximadamente 10 miligramos (mg). La dosis efectiva diaria de
reboxetina para un niño es menor, típicamente en el intervalo de
aproximadamente 4 a aproximadamente 5 mg. Sin embargo, la dosis
diaria óptima para cada paciente tiene que ser determinada por el
médico, teniendo en cuenta el tamaño del paciente, otras
medicaciones que pueda estar tomando el paciente, la identidad y
gravedad del trastorno particular y todas las demás circunstancias
del paciente.
Se ha descrito que otros antidepresivos tienen
una elevada selectividad farmacológica para inhibir la reabsorción
de norepinefrina. Por ejemplo, la oxaprotilina tiene una
selectividad farmacológica respecto a la inhibición de la
reabsorción de norepinefrina, comparada con la absorción de
serotonina, de aproximadamente 4166, basada en una proporción de
valores K_{i}. La selectividad farmacológica correspondiente para
desipramina es aproximadamente 377, y para maprotilina es
aproximadamente 446. Véase Elliott Richelson y Michael Pfenning,
"Blockade by antidepressants and related compounds of biogenic
amine uptake in rat brain synaptosomes: Most antidepressants
selectively block norepinephrine uptake", European Journal of
Pharmacology, vol. 14, págs. 277-286 (1984). A
pesar de la selectividad relativamente elevada de oxaprotilina,
desipramina y maprotilina, estos y otros materiales conocidos
bloquean indeseablemente los receptores de otros neurotransmisores
hasta un grado suficiente, de forma que también contribuyen a los
efectos secundarios adversos.
WO 00/00120, que se publicó después de la fecha
de prioridad de la presente solicitud, pero antes de la fecha de
presentación, describe una formulación transdérmica adecuada para el
tratamiento del dolor en un sujeto. La formulación transdérmica
incluye un compuesto que contiene amina, como reboxetina racémica
(EDRONAX®).
Existe una necesidad de medicamentos para el
tratamiento o profilaxis de la fibromialgia y otros trastornos
somatomorfos, que contienen reboxetina racémica y del uso de
reboxetina racémica en la fabricación de tales medicamentos.
La presente invención se refiere al uso de
reboxetina racémica o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
en la fabricación de un medicamento no transdérmico para el
tratamiento o profilaxis de la fibromialgia o trastornos
somatomorfos.
Las ventajas y características adicionales de la
presente invención resultaran obvias para los expertos en la
técnica a partir de una revisión de la siguiente descripción
detallada, tomada conjuntamente con el ejemplo y las
reivindicaciones adjuntas.
La reboxetina es un compuesto conocido que es
activo en el sistema nervioso central y se ha usado como
antidepresivo. Hasta el momento, el uso de la reboxetina se ha
limitado al tratamiento de la depresión, trastorno de oposición
desafiante, trastorno de déficit de atención/hiperactividad, y
trastornos de conducta. Estos tratamientos propuestos se describen
en las publicaciones internacionales n^{os} WO 99/15163, WO
99/15176 y WO 99/15177. Estos métodos de tratamiento se limitan a
la administración de una mezcla racémica de los estereoisómeros de
reboxetina (S,S) y (R,R).
La reboxetina no actúa como la mayoría de
antidepresivos. A diferencia de los antidepresivos tricíclicos e
incluso de los inhibidores selectivos de la reabsorción de
serotonina (SSRIs), la reboxetina no es efectiva en el ensayo de
hipotermia 8-OH-DPAT, indicando que
la reboxetina no es un SSRI. Brian E. Leonard, "Noradrenaline in
basic models of depression"
European-Neuropsychopharmacol., 7, suplemento
1, págs. S11-6 y S71-3 (abril
1997). La reboxetina es un inhibidor selectivo de la reabsorción de
norepinefrina, con actividad inhibidora de serotonina únicamente
marginal y ninguna actividad inhibidora de la reabsorción de
dopamina. La reboxetina no presenta ninguna actividad de unión
anticolinérgica en diferentes modelos animales y está prácticamente
exenta de actividad inhibidora de la
monoamina-oxidasa (MAO). La reboxetina racémica
presenta una selectividad farmacológica de serotonina
(K_{i}/norepinefrina (K_{i}) de aproximadamente 80. Los valores
de K_{i} se analizan con más detalle más adelante.
Según se usa aquí, el término "reboxetina"
se refiere a la mezcla racémica de los enantiómeros (R,R) y (S,S)
de reboxetina. Como contraste, el término "reboxetina (S,S)" se
refiere sólo al estereoisómero (S,S). De forma similar, el término
"reboxetina (R,R)" se refiere sólo al estereoisómero (R,R).
Las frases "sales farmacéuticamente
aceptables" o "una de sus sales farmacéuticamente
aceptables", se refieren a sales preparadas de ácidos o bases
farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos y bases orgánicos e
inorgánicos. Debido a que el compuesto activo (es decir, reboxetina
racémica) usado en la presente invención es básico, se pueden
preparar sales de ácidos farmacéuticamente aceptables. Ácidos
farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen ácido acético,
benceno-sulfónico (besilato), benzoico,
p-bromo-fenil-sulfónico,
canfor-sulfónico, carbónico, cítrico,
etano-sulfónico, fumárico, glucónico, glutámico,
bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, isetiónico, láctico, maleico,
málico, mandélico, metano-sulfónico (mesilato),
múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico,
succínico, sulfúrico, tartárico,
p-tolueno-sulfónico y similares.
Ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables de reboxetina
racémica incluyen, por tanto, pero no están limitados a, acetato,
benzoato, \beta-hidroxi-butirato,
bisulfato, bisulfito, bromuro,
butino-1,4-dioato, carpoato,
cloruro, cloro-benzoato, citrato,
dihidrogenofosfato, dinitro-benzoato, fumarato,
glicolato, heptanoato,
hexina-1,6-dioato,
hidroxi-benzoato, yoduro, lactato, maleato,
malonato, mandelato, matafosfato, metano-sulfonato,
metoxi-benzoato, metil-benzoato,
monohidrogeno-fosfato,
naftalen-1-sulfonato,
naftalen-2-sulfonato, oxalato,
fenil-butirato, fenil-propionato,
fosfato, ftalato, fenil-acetato,
propano-sulfonato, propiolato, propionato,
pirofosfato, pirosulfato, sebacato, suberato, succinato, sulfato,
sulfito, sulfonato, tartrato, xileno-sulfonato y
similares. Una sal farmacéutica preferida de reboxetina racémica es
metano-sulfonato (es decir, mesilato), que se
prepara usando ácido metano-sulfónico.
Según se usan aquí, los términos "tratar",
"tratamiento" y "acción de tratar" se refieren a: (a)
evitar que una enfermedad, trastorno o estado se produzca en un ser
humano que puede estar predispuesto a la enfermedad, trastorno y/o
estado, pero que no se le ha diagnosticado aún; (b) inhibir la
enfermedad, trastorno o estado, es decir, parar su desarrollo; (c)
aliviar la enfermedad, trastorno o estado, es decir, producir el
retroceso de la enfermedad, trastorno y/o estado. En otras
palabras, los términos "tratar", "tratamiento" y
"puesta en práctica del tratamiento" se extienden a la
profilaxis, en otras palabras "impedir", "impedimento" o
"acción de impedir", así como el tratamiento de estados
establecidos. Consecuentemente, el uso de los términos
"impedir", "impedimento" o "acción de impedir", será
la administración de la composición farmacéutica a una persona que
ha padecido en el pasado los estados mencionados anteriormente, pero
no padece dichos estados en el momento de la administración de la
composición. En virtud de la simplicidad, el término "estados",
según se usa aquí, abarca estados, enfermedades y trastornos.
Según la presente invención, la reboxetina
racémica es útil para el tratamiento de la fibromialgia y otros
trastornos somatomorfos, en los que la inhibición de la reabsorción
de norepinefrina proporciona una ventaja. La reboxetina racémica se
puede administrar preferiblemente por vía oral, en una cantidad
suficiente para proporcionar una dosis total de 0,1 a 10 mg/día del
compuesto a un individuo.
La síntesis de una mezcla racémica de reboxetina
se describe en Melloni et al., patente de EE.UU. nº
4.229.449.
Aunque que es posible administrar reboxetina
racémica o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
directamente sin ninguna formulación, una composición se administra
preferiblemente en forma de medicamentos farmacéuticos que
comprenden reboxetina racémica o una de sus sales farmaceúticamente
aceptables. La composición se puede administrar en forma de
dosificación unitaria oral, como comprimidos, cápsulas, píldoras,
polvos o gránulos. La composición también se puede introducir
parenteralmente, (p. ej., subcutánea, intravenosa o
intramuscularmente), usando formas conocidas en la técnica
farmacéutica. La composición se puede administrar también rectal o
vaginalmente, en formas tales como supositorios o bujías.
Puede ser deseable o necesario introducir la
composición o composiciones farmacéuticas que contienen la
reboxetina racémica en el cerebro, bien directa o indirectamente.
Las técnicas directas implican normalmente la colocación de un
catéter de suministro del medicamento adecuado en el sistema
ventricular, para sobrepasar la barrera hematoencefálica. Uno de
tales sistemas de suministro adecuados, usados para el transporte de
factores biológicos a regiones anatómicas específicas del cuerpo,
se describe en la patente de EE.UU. nº 5.011.472.
En general, la vía preferida de administración de
la composición es oral, con una administración diaria de una o dos
veces. El régimen de dosificación y la cantidad para tratar a los
pacientes con la composición se selecciona según diversos factores,
incluyendo, por ejemplo, el tipo, edad, peso, sexo y estado médico
del paciente, la gravedad del estado, la vía de administración y el
compuesto particular empleado, racemato de reboxetina. Un médico o
psiquiatra medio puede determinar fácilmente y prescribir una
cantidad efectiva (es decir, terapéutica) del compuesto, para
evitar o detener el avance de la enfermedad. A estos fines, el
médico o psiquiatra podría emplear dosis relativamente bajas al
principio, incrementando posteriormente la dosis hasta obtener una
respuesta máxima.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
administración oral pueden tener cualquier forma conveniente, como
saquitos, comprimidos, cápsulas, píldoras o atomizadores de aerosol,
conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del compuesto
activo, bien como polvo o gránulos, o como una solución o suspensión
en un líquido acuoso, un líquido no acuoso, una emulsión de aceite
en agua o una emulsión de agua en aceite. Tales composiciones se
pueden preparar mediante cualquier método que incluya la etapa de
poner el compuesto activo en asociación íntima con un vehículo, que
constituye uno o más ingredientes necesarios o deseables.
Generalmente, las composiciones se preparan mezclando uniforme e
íntimamente el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos
sólidos finamente divididos o ambos, y después, si es necesario,
conformando el producto en una forma deseada.
Por ejemplo, se puede preparar un comprimido
mediante técnicas de compresión o moldeo, opcionalmente usando uno
o más ingredientes accesorios. Los comprimidos sometidos a
compresión se pueden preparar comprimiendo el ingrediente activo en
una máquina adecuada en una forma que fluya libremente, como un
polvo o gránulos. A continuación, la forma comprimida, que fluye
libremente, se puede mezclar opcionalmente con aglutinantes,
diluyentes, lubricantes, desintegradores, sustancias efervescente,
colorantes, edulcorantes, humectantes y sustancias atóxicas y
farmacológicamente inactivas presentes típicamente en composiciones
farmacéuticas. Los comprimidos moldeados se pueden fabricar
moldeando una mezcla del compuesto pulverulento humedecida con un
diluyente líquido inerte, en una máquina adecuada.
Aglutinantes adecuados para uso en la preparación
farmacéutica incluyen, por ejemplo, almidones, gelatina,
metil-celulosa, goma arábiga, tragacanto y
polivinil-pirrolidona. Diluyentes adecuados para uso
en la preparación farmacéutica incluyen, por ejemplo, lactosa,
dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol y celulosa. Lubricantes
adecuados para uso en la preparación farmacéutica incluyen, por
ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, estearato cálcico o
magnésico, y/o polietilen-glicoles. Desintegradores
adecuados para uso en la preparación farmacéutica incluyen, por
ejemplo, almidones, ácido algínico y alginatos. Humectantes
adecuados para uso en la preparación farmacéutica incluyen, por
ejemplo, lecitina, polisorbatos y lauril-sulfatos.
Generalmente, cualquier sustancia efervescente, colorante y/o
edulcorante conocida por los técnicos medios se puede usar en la
preparación de una composición farmacéutica.
Según la presente invención, la reboxetina
racémica es efectiva para el tratamiento de pacientes infantiles,
adolescentes y adultos. Para los propósitos de la presente
invención, un niño se considera que es una persona por debajo de la
edad de la pubertad, un adolescente se considera que es una persona
entre la edad de la pubertad, hasta aproximadamente 18 años de
edad, y un adulto generalmente es una persona de al menos 18 años de
edad. Según se indicó previamente, la dosis diaria óptima para cada
paciente se tiene que determinar por el médico que esté tratando,
teniendo en cuenta el tamaño del paciente, otras medicaciones que
esté tomando el paciente, la identidad y gravedad del trastorno, y
todas las demás circunstancias del paciente.
Según se expuso anteriormente, la reboxetina
actúa como antidepresivo. Sin embargo, la reboxetina no actúa como
la mayoría de los antidepresivos. A diferencia de los antidepresivos
tricíclicos, e incluso de los inhibidores selectivos de la
reabsorción de serotonina (SSRIs), la reboxetina es inefectiva en el
ensayo de hipotermia 8-OHDPAT, indicando que la
reboxetina no es un inhibidor selectivo de la reabsorción de
serotonina. Más bien, la reboxetina es selectiva para el sistema
noradrenérgico. La reboxetina no es un SSRI, sino un inhibidor de
la reabsorción de noradrenalina (NRI) nuevo y selectivo. B. Leonard,
"Noradrenaline in basic models of depression"
European-Neuropsychopharmacol., 7
suplemento1, págs. S11-6 y S71-3
(abril, 1997). A diferencia de la mayoría de fármacos de la
generación previa, la reboxetina es un inhibidor de la reabsorción
de norepinefrina altamente selectivo, con actividad inhibidora de
absorción de serotonina solamente marginal y sin ninguna actividad
de absorción de dopamina. La reboxetina no muestra actividad de
unión anticolinérgica en diferentes modelos animales, y esta exenta
de actividad inhibidora de monoamino-oxidasa
(MAO).
La reboxetina también es un agente muy potente,
farmacológicamente específico y de actuación rápida. Las
investigaciones indican que la reboxetina tiene una potente
actividad antireserpina, y combina las propiedades inhibidoras de
los antidepresivos tricíclicos clásicos en cuanto a la reabsorción
de noradrenalina, con una capacidad para desensibilizar la función
de los receptores \beta-adrenérgicos, sin mostrar
ninguna acción de bloqueo apreciable sobre los receptores
muscarínicos, colinérgicos, histaminérgicos y
\alpha-adrenérgicos. Además, la reboxetina
muestra menos actividad vagolítica que los antidepresivos
tricíclicos, y ninguna evidencia de cardiotoxicidad.
Según la presente invención, la reboxetina
racémica se puede usar para tratar o evitar la fibromialgia y otros
trastornos somatomorfos. Específicamente, se ha descubierto que la
reboxetina es particularmente útil para tratar o mejorar el
tratamiento o prevención de la fibromialgia y otros trastornos
somatomorfos, con mayor eficacia y menos efectos secundarios que el
tratamiento mediante fármacos conocidos.
Los trastornos mentales y neurológicos que se
pueden tratar o evitar mediante la administración de una cantidad
terapéuticamente efectiva de una reboxetina racémica (o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables), según la presente invención,
son la fibromialgia y otros trastornos somatomorfos (incluyendo el
trastorno de somatización, trastorno de conversión, trastorno del
dolor, hipocondria, trastorno dismórfico corporal, trastorno
somatomorfo indiferenciado y NOS somatomorfo).
La forma de racemato de la reboxetina se tolera
bien y tiene un amplio intervalo de seguridad. La reboxetina
racémica se puede administrar a un individuo en una cantidad en el
intervalo de 2 a 20 miligramos por paciente y día (mg/día),
preferiblemente de 4 a 10 mg/día, y más preferiblemente de 6 a 10
mg/día. Dependiendo de la formulación y del trastorno del
individuo, la dosis diaria total se puede administrar en pequeñas
cantidades hasta dos veces al día. La reboxetina se administra
típicamente por vía oral, por ejemplo en forma de comprimidos, pero
se puede administrar parenteral, rectal o vaginalmente.
Un método preferido de administración de
reboxetina racémica es la dosificación oral una o dos veces al día.
También se puede administrar en dosis de 2, 4, 6, 8, 10 o 12 mg/día
o fracciones de las mismas. Por ejemplo, administraciones adecuadas
podrían ser 4 mg por la mañana y 2 o 4 mg al principio o al final de
la tarde. En algunos pacientes, la dosificación ideal sería de 3 a
5 mg por la mañana y de 3 a 5 mg al principio de la tarde. Un
médico o psiquiatra experto puede determinar la concentración
precisa de dosificación. La dosificación ideal se determina
rutinariamente mediante una evaluación de análisis clínicos y las
necesidades de los pacientes específicos.
Según la presente invención, la reboxetina
racémica se puede administrar también como base libre o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables. Las frases "sales
farmacéuticamente aceptables" o "una de sus sales
farmacéuticamente aceptables", se refieren a sales preparadas a
partir de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables, incluyendo
ácidos y bases orgánicos e inorgánicos según se describieron
anteriormente. Una sal farmacéutica preferida de reboxetina es
metanosulfonato (es decir, mesilato), que se prepara usando ácido
metano-sulfónico.
El tratamiento o prevención de los trastornos
anteriores implica la administración de reboxetina de forma que
produzca una reducción en los síntomas de la enfermedad o trastorno.
Típicamente, los síntomas que presentan los niños, adolescentes y
adultos son similares entre sí. Por tanto, según se resaltó
anteriormente, el uso de reboxetina según la presente invención es
efectivo en el tratamiento de pacientes infantiles, adolescentes y
adultos.
Este ejemplo demuestra la selectividad
farmacológica y actividad superior de una composición según la
presente invención.
Se decapitaron ratas
Sprague-Dawley que pesaban de aproximadamente 250 a
aproximadamente 300 gramos (g), y se extirpó inmediatamente el
tejido cortical cerebral. Las cortezas cerebrales se homogeneizaron
en nueve volúmenes de medio, que contenían cada uno sacarosa 0,32
molar (M), usando una mano de mortero rotativa. El homogeneizado
obtenido se centrifugó a aproximadamente 1000 x g durante
aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 4ºC. Se recogió el
sobrenadante y se volvió a centrifugar a aproximadamente 20.000 x g
durante aproximadamente 20 minutos a una temperatura de
aproximadamente 4ºC. Un glóbulo proteico resultante de las etapas de
centrifugación se volvió a poner en suspensión en un tampón de
Kreb's-Hepes, para producir una concentración
proteica de aproximadamente 2 mg/ml de tampón. El tampón se mantuvo
a un pH de aproximadamente 7,0 y contenía: Hepes 20 mM; NaHCO_{3}
4,16 mM; KH_{2}PO_{4} 0,44 mM; NaH_{2}PO_{4} 0,63 mM; NaCl
127 mM, KCl 5,36 mM; CaCl_{2}1,26 mM; y MgCl_{2}
0,98 mM.
0,98 mM.
La suspensión de proteína/tampón se introdujo en
166 tubos de ensayo, de forma que se añadieron de aproximadamente
30 \mug (10^{-6}gramos) a aproximadamente 150 \mug de la
proteína a cada uno de los 166 tubos de ensayo (es decir, 80
ensayos por ensayo de transportador). La unión a los sitios de
reabsorción de serotonina y norepinefrina se determinó como sigue.
La absorción sinaptosómica de ^{3}H-norepinefrina
se determinó como sigue. Se usaron aproximadamente 1,4 nanomolar de
[^{3}H]citalopram y aproximadamente 1,9 nM de
[^{3}H]nisoxetina, para marcar los sitios de reabsorción
de serotonina y norepinefrina, respectivamente. La unión
inespecífica se definió mediante fluoxetina 100 micromolar (\muM)
(para serotonina) y desipramina 10 \muM (para norepinefrina). La
incubación en un volumen de ensayo total de aproximadamente 500
microlitros (\mul) se realizó durante aproximadamente 60 minutos
(para serotonina) y 120 minutos (para norepinefrina). Ambas
incubaciones se realizaron a aproximadamente 25ºC, y terminaron
mediante filtración rápida a través de un recolector de células de
48 pocillos a través de filtros GFB (preimpregnados con
aproximadamente 0,5 PEI durante aproximadamente 4 horas) en 3 x 5
ml de Tris-HCl 200 mM enfriado con hielo, pH 7,0.
Los filtros perforados se colocaron en miniviales de 7 ml y se
ensayó la radiactividad mediante recuento por centelleo líquido.
La capacidad de reboxetina (es decir, mezcla
racémica de reboxetina (R,R) y (S,S)), reboxetina (R,R) y reboxetina
(S,S) para unirse a los sitios de reabsorción de norepinefrina y
serotonina, se evaluó en ensayos de unión usando los dos
radioligandos, [^{3}H]citalopram y
[^{3}H]nisoxetina. La concentración del compuesto ensayado
requerida para inhibir el 50% de la unión específica en los dos
sitios de reabsorción (valores CI_{50}) se determinó mediante
análisis de regresión no lineal según el método de mínimos
cuadrados. Se realizó una conversión de los valores CI_{50} a
valores K_{i,} usando la ecuación de
Cheng-Prassoff, presentada debajo:
K_{i} =
CI_{50}/(1 + ([L]/[K_{d} \ de \
L])),
en la que [L] es la concentración
de radioligando usada en nM, y K_{d} es la afinidad de unión de L
en nM. Véase Y.C. Cheng y W.H. Prusoff, "Relationship between the
inhibitory constant (K_{i}) and the concentration of inhibitor
which causes 50% inhibition (IC_{50}) of an enzymatic
reaction", Biochemical Pharmacology, vol. 22, págs.
3099-3108
(1973).
(1973).
Los valores de K_{i} calculados según la
ecuación de Cheng-Prassoff, se proporcionan en la
tabla siguiente:
| Compuesto | Reabsorción de | Reabsorción de | Selectividad de K_{i} de |
| norepinefrina | serotonina | serotonina/norepinefrina | |
| (K_{i}, nM) | (K_{i}, nM) | ||
| Reboxetina (S,S) | 0,23 \pm 0,06 | 2937 \pm 246 | 12.770 |
| Reboxetina (R,R) | 7,0 \pm 1,7 | 104 \pm 43 | 15 |
| Reboxetina | 1,6 \pm 0,6 | 129 \pm 13 | 81 |
Los datos muestran que la reboxetina racémica
tiene una selectividad 81 veces superior, favoreciendo la inhibición
de la reabsorción de norepinefrina frente a la inhibición de la
reabsorción de serotonina.
Claims (7)
1. Uso de reboxetina racémica, o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un
medicamento no transdérmico para el tratamiento o profilaxis de la
fibromialgia u otro trastorno somatomorfo.
2. Uso, según la reivindicación 1, en el
que la reboxetina racémica se va a administrar en una cantidad de 2
a 20 mg/día.
3. Uso, según la reivindicación 2, en el
que la reboxetina racémica se va a administrar en una cantidad de 4
a 10 mg/día.
4. Uso, según la reivindicación 3, en el
que la reboxetina racémica se va a administrar en una cantidad de 6
a 10 mg/día.
5. Uso, según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la sal farmacéuticamente
aceptable de reboxetina racémica es el
metano-sulfonato.
6. Uso, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que el trastorno somatomorfo comprende
fibromialgia.
7. Uso, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que el trastorno somatomorfo comprende
trastorno de somatización, trastorno de conversión, trastorno del
dolor, hipocondria, trastorno dismórfico corporal, trastorno
somatomorfo indiferenciado o NOS somatomorfo.
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