TW200920363A

TW200920363A - Inhibitors of human immunodeficiency virus replication

Info

Publication number: TW200920363A
Application number: TW097144270A
Authority: TW
Inventors: Youla S Tsantrizos; Christian Brochu; Rebekah J Carson; Lee Fader; Stephen Kawai; Serge Landry; Sebastien Morin; Mathieu Parisien; Bruno Simoneau
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2007-11-15
Filing date: 2008-11-14
Publication date: 2009-05-16
Also published as: CL2008003405A1; RU2010123989A; EP2574610A1; ES2402322T3; EP2220095A4; AU2008323561B2; MX2010005292A; WO2009062288A1; EP2220095A1; KR20100108337A; JP5269085B2; BRPI0819328A2; AR069334A1; JP2011503117A; US7956068B2; EP2220095B1; NZ585297A; BRPI0819328A8; CN102124011A; IL205746A0

Description

200920363 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本舍明係關於治療人類免疫缺乏病毒（hiv)感染之化合 t、 α物及方法。特定言之，本發明係提供HIV複製之 :、、卩制J含有此種化合物之醫藥組合物，及在HIV感染之治療上使用此等化合物之方法。更明確言之，本發明係提供HIV整合酶之新颖抑制劑，含有此種化合物之醫藥、及使用此等化合物以降低聰複製及治療贈感染之方法。告本申請案係主張膽年11月15日提W請之美目專利序说60/988342之利益，其係併於本文供參考。【先前技術】後天免疫缺之徵候鎮卿）係因人類免疫缺乏病毒(贈） :造：’特別是Hm菌種。關於，感染之大部份目前許之療法係以病毒反轉錄酶與蛋白酶為標的。有另一種以 _作為標的以抑制病毒進入之經許可藥物，與一種以整合酶作為標的之經許可藥物。得錄轉抑制劑與蛋白酶抑制劑種類内，HIV對現存藥物之抗 η , 果性係為—項問題。因此，重要的是發現與發展新穎抗【發明内容】反轉錄酶病毒化合物。本發明係提供具有抵抗勝複製之抑制活性穎化合物。再者，本發明之代表性 ^ w ▲ σ物具有在細朐A其礎之HIV複製檢測中作為抑制劑之活性。紀為基有對脈整合酶之親和力。因此二明化合物具尽I明化合物可用以抑 134941 200920363 制HIV 1合酶之活性，且可用以降低脈複製。本發明之進 v目的對於^諸此藝者而言係來自下文說明與實例。本發明之一方面係提供式①化合物之異構物、外消旋物、對掌異構物或非對映異構物： R4 R3 I c! ri_/X'^T|V^Vcooh 、人人（I) 其中 —表示無論是單或雙鍵； X為S或CRS ; Y為S或CR7 ; 其中X或Y之一為s; R2，RS，R6及R7各獨立選自： a) 鹵基； b) R8 > -C(=〇)-R8 > -C(=〇)-〇-R8 . -Ο-R» . -S-R8 > SO-R8 ' -S02-R8 > -(Ch)次烷基 _R8、·((：1 6)次烷基 _C(=〇)_r8、_(Ci 6)次烷基-C(=0)-0-R8、_(Cl-6)次烷基·S〇_R8 或 _(Ci 6)次烷基 -so2-r8、_(Cl 6)次烷基 _0_R8 或 _(Ci 6)次烷基 _s_r8 ; 其中R8係於各情況中獨立選自H、（CV6)烷基、（C2_6) 稀基、（C2-6)快基、（Ch)鹵烷基、（C3_7)環烷基、芳基及 Het; 且其中各芳基與Het係視情況被1至3個取代基取代，取代基各獨立選自： 134941 200920363 i)齒基、嗣基、硫銅基、（匸2 - 6 )稀基、（Ci - 6 )鹵烧基、 (C3-7)環烷基、（C3-7)環烷基-(υ烷基-、-OH、 -ο(υ烧基、-〇(Ch)鹵炫基、-SH、-scu坑基、 -SOCCh^S'-SCMCu^S'-NI^'-NHCCh；^ 基及-n((cv6)烷基）2 ; ϋ) (C]_6)烷基，視情況被-OH、-CKCu)鹵烷基或 -CKCu)烷基取代；及 iii)芳基或Het，其中各芳基與Het係視情況被鹵基或 (Ci _6)烧基取代，及 C) -N(R9)R10、-C(=0)-N(R9)R10、-o-c(=o)-n(r9)r10、 -so2-N(R9)R10、-(C卜 6)次烷基-N(R9)R10、-(C卜 6)次烷基 -C(=〇)-N(R9)R10、-(C]-6)次烷基-O-CbOH^R9)!^ 或 -(〔1-6)次烷基-302-风119)1^〇其中 R9係於各情況中獨立選自Η、（Ci-6)烷基及（C3_7)環烷基；且 R10係於各情況中獨立選自R8、_(Cl 6)次烷基_R8、 -S02-R8、-C(=0)-R8、-C(=〇)〇r8 及 _c(=0)N(R9)R8 ;其中 r8 與R9係如上文定義； R3為（CV6)烧基、（cv6)鹵烷基、（C2 6)烯基、（c2_6)炔基、（C3 7) 環烷基-(c卜6)烷基―、芳基_(Ci 6)烷基-、Het_(Cl 6)烷基-或 _W-R31 ’且鍵結c為單鍵；或 R3為（C!·6)亞烷基，且鍵結^為雙鍵；其中w為〇或s，且rh為（c】6)烷基、（Cl 6)鹵烷基、（C2 6) 13494] 200920363 細基、（C2 _6)炔基、（C3 -7)環烧基、芳基、（c3 _ 7)環烧基-(q - 6) 烷基-、芳基-(Ch)烧基-或Het-(CH)燒基其中各（Ch)亞烷基、（CV6)烧基、（Ch)鹵烷基、（c2-6) 烯基、（C2_6)块基、（C3_7)環烷基-(U烧基-、芳基-(Cw) 烧基-、Het-(C〗_6)烧基-及-W-R31係視情況被1至3個取代基取代’取代基各獨立選自（Cn)烷基、函基、氰基、酮基及-0(<：! _6)烷基； R4為芳基或Het，其中各芳基與Het係視情況被1至5個取代基取代’取代基各獨立選自鹵基、（Cl_6)烷基、（C2 6)稀基、(Cu)鹵烷基、(c3_7)環烷基、(c3.7)環烷基-(Cu)院基_、 -OH、-〇(C卜 6)烧基、-SH、-S(C卜 6)烧基、-丽2、-Ni^Cu) 烷基及-Ν^μ)烷基& ;其中（Ck)烷基係視情況被羥基、 -〇(Cl-6)烷基、氰基或酮基取代；且其中Het為4-至7-員飽和、不飽和或芳族雜環，具有丨至4個各獨立選自Ο、N及S之雜原子，或7_至14_員飽和、不飽和或芳族雜多環，在任何可能之處具有〗至5個各獨立選自〇、N及S之雜原子；其中各N雜原子可獨立地且在可能之情況下以經氧化之狀態存在，以致其係進一步結合至氧原子，以形成N-氧化物基團，且其中各s雜原子可獨立地且在可能之情況下以經氧化之狀態存在，以致其係進步結合至—或兩個氧原子，以形成基團s〇或s〇2 ; 或其鹽或酯。本發明之另一方面係提供式（I)化合物或其藥學上可接受 134941 200920363 之鹽或s旨，作為藥劑。本發明之又另一方面係提供一種醫藥組合物，其包含治療上有效量之式①化合物或其藥學上可接受之鹽或酯；及一或多種藥學上可接受之載劑。根據此方面之具體實施例，根據本發明之醫藥組合物係另外包含至少一種其他抗病毒劑。本發明亦提供如本文上述之醫藥組合物，在具有或處於具有感染危險下之哺乳動物中治療HIV感染之用途。本發明之進一步方面係涉及一種在具有或處於具有感染危險下之哺乳動物中治療HIV感染之方法，此方法包括對 5亥哺乳動物投予治療上有效量之式（I)化合物，其藥學上可接叉之鹽或酯，或其組合物，如本文上述。本發明之另一方面係涉及一種在具有或處於具有感染危險下之哺乳動物中治療HIV感染之方法，此方法包括對該哺乳動物投予治療上有效量之式（I)化合物或其藥學上可接又之鹽或醋’與至少一種其他抗病毒劑之組合；或其組合物。亦在本發明之範圍内者為如本文中所述之式（I)化合物或其樂學上可接受之鹽或酯，在具有或處於具有感染危險下之甫乳動物中治療HIV感染之用途。本电明之另一方面係提供如本文中所述之式（I)化合物或其市學上可接受之鹽或酯於藥劑製造上之用途’該藥劑係在具有或處於具有感染危險下之哺乳動物中治療HIV感染。 134941 -10- 200920363 本發明之另-方面係指製造物件’其包含一種有 mv感染之組合物；且包裝材料包含指示該組合物可用以治療被脈感染之標籤；其中該組合物包含根據本發式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽或略。本發明之又另-方面係關於一種抑制贈複製之方法，其包括使該病毒在其中HIV之複製係被抑制之條件下，曝露至有效量之式（I)化合物或其鹽或酯。 + 進-步被包含在本發明之範圍内者為式⑴化合物抑制 HIV整合酶活性之用途。進一步被包含在本發明之範圍内者為式(!)化合物或其鹽或酯抑制HIV複製之用途。發明詳述定義當於本文中使用時，除非另有指明，否則下述定義均適用：當於本文中使用時，且除非另有指定，否則,,取代基”一詞係意謂可經結合至碳原子、雜原子或任何其他原子之一個原子、原子團或基團，該其他原子可形成分子或其片段 Γ部f其係被結合到至少—個氫原子。意欲被涵现在特U子或其片段之背景内之取代基料會導致化學上安定化合物者’譬如係為熟諸此藝者所明瞭。 θ於本文中使用L”-詞，其中η為整數，無論疋皁獨或併用另一種基團 &甘人 > 于％、口月非裱狀、直鏈或分枝鏈垸基’ UUn個碳原子。I)院基”包括但不限於甲 134941 200920363 基、乙基、丙基（正-丙基）、丁基（正_丁基基乙基（異丙基)、1-甲基广基(第二丁基)、2_甲基丙基(異丁基)、u_ 甲基乙基（第二-丁基）、戊基及己基。縮寫表示甲基；

Et表示乙基，Pr表示丙基，⑪表示if基乙基，Bu表示丁基’及tBu表示^―二f基乙基。於本文中使用之”(Cl_n)亞烷基 τ n爲麥常今論是單獨或併用另—種基團’係意謂大

鍵二價院基，含有…個碳原子。w.包括= CH. 限於-ch2-、_(：ίΐ2ςΉ2_ ?h3 -CH-CH- 及 -C—I CH, 於本文中使用之（Ci n)亞烷基”一詞，其中n為整數，無論是早獨或併用另—種基團，係意謂非環狀、直鏈或分枝鏈烷基’含有…個碳原子，其係藉由雙鍵結合至分子或其片段，作為其取代基。，'(Cl_6)亞烷基”包括但 h3c、—小喂於

ch2=、CH3CH=、CH3CH2CH=、Η〆 « H3C—^c— 久基團。除非另有指定，否則應明瞭"(C2 _ n)亞烷基”一詞在可能之情況下係涵蓋個別立體異構物，包括但不限於⑹與S異2 物’及其混合4勿。當（C2 n)亞燒基係經取代時，應明瞭係在其任何碳原子上被取代，否則其係帶有氫原子，除非另有指定，以致此取代係導致化學上安定化合物，譬如係為熟諸此藝者所明瞭。、必尽文中使用之”(c2 “ π龙数，無論是單獨或併用另一種基團，係意謂不飽和'非環狀、直鍵 134941 -12· 200920363 戈刀枝鏈基團，含有二至11個碳 ^ α 十其中至少兩個係藉由雙鍵互相結合。此種基團之實括但不限於乙烯基、μ 丙烯基、2-丙烯基及丨_丁烯基。 U稀基”-詞在可能之情況下2^日疋’否則應明瞭 __ %之1^兄下係涵蓋個別立體異構物，包括但不限於⑹與⑵異構物，及其混合物係：取㈣’應明瞭係在其任何碳原子上被取代，= =有SL原子，除非另有指$，以致此取代係導致化學上女疋化&物，％如係為熟諸此藝者所明瞭。二快基Ί ’其中η為整數，無論疋早獨或併用另-種基團，係、意謂不飽和、非環狀、直鍵或分枝鏈基團，含有二至爾原子，其中至少兩個係藉由參鍵互相結合。此箱其園夕杳么此禋暴團之實例包括但不限於乙炔基、ρ 丙块基、2-丙块基丁炔基。當I)㈣係經取代時，應明瞭係在其任何碳原子上被取代’否則其係帶有氫原子， i 除非另有指定’以致此取代係導致化學上安定化合物，譬如係為熟諳此藝者所明瞭。於本文中使用之（C3_m)環烧基，，一詞，其中m為整數，無淪疋早獨或併用另一種基團，係意謂含有3至111個碳原子之

壤烧基取代基，且包括但不限於環丙基、環丁基、環戍基、環己基及環庚基。 A 於本文中使用之”(C3_m)環烷基_(Ci n)烧基_"—詞，其中n 與m均為整數’無論是單獨或併用另—種基團，係意謂如上文定義具有1至η個碳原子之烧基，其係本身被如上文定義含有3至m個碳原子之環⑦基取代。A?)環统基_(c“)炫 134941 -]3- 200920363 基-之實例包括但不限於環丙基悉甲丞、壞丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲某、爭& w 土甲i "衣丙基乙基、2_環丙基乙基、ι環丁基乙基、2-¾ 丁基乙基、r7甘 m 丞1 %戊基乙基、2-環戊基乙基、μ 環己基乙基及2-環己基乙基。者 ,s 田（C3-m)%烷基-(CpJ烷基—係經取代時，應明瞭的是，取冲其11 疋取代基可被連接至無論是其環貌基或炫基部份或兩者，险韭另亡杜a — 除非另有指定’以致此取代係導致化予上女疋化合物，嬖如 =1承马热5曰此藝者所明瞭。於本文肀使用之”芳甚，，_叫 .^ ” 無确是單獨或併用另-種土團係思明含有6個碳® jf之石卢iS ^ + 止反原子之奴私狀芳族單環狀基團，1 可進一步經稠合至第二個、也+ 次6貝石反％族基團，其可知、飽和或不飽和。关其命万美… 方基包括但不限於苯基、氫印基、莽基、i-奈基、2-苯基、pp气#甘《 -丁、丞四虱奈基及二氫萘基。於本文中使用之'，关其γ 盔从是單猸计土卜η)烧基詞，其中η為整數， .、，、挪疋早獨或併用另—種基 $ η個俨语工竹心、明如上文定義具有1 至η個石厌原子之貌基，1 芳上文定義之芳基取代。方基（C】_ η)院基-之膏/丨七

V 苯基乙m 包括但不限於笨基Μ(爷基）、！- 本基乙基2-本基乙基及苯基丙基經取枚日卑，痛CIR 土（C卜n)文元基-係 '，二取代日Π明瞭的是’取代基可或烷基部份或兩者，除 ‘、、、哪疋/、方基學上安定化合物，链％代你导致化 3 口係為熟諳此藝者所明睁。於本文中使用之”碳環” _詞，_ :食基團，係意謂環狀化人％…獨或併用另-種不飽和，其中所有产ΓΑ ’無論是芳族或非芳族，飽和或斤有％貝為碳原子。碳子，且可進一步經稠合至。了3有5或6個碳原或6_員碳環族基團’其可 134941 -14- 200920363 為芳族、飽和或不飽和。碳環可經取代。當碳環係經取代時，應明瞭的是，取代基可連接至任何碳原子，否則其係 :有氫原除非另有指定，以致此取代係導致化學上安定化合物，譬如係為熟諳此藝者所明瞭。於本文中使用之”Her -詞，無論是單獨或併用另一種基團，係意謂4-至7項飽和、不飽和或芳族料，具有叉至土4 個各獨立選自〇、NAS之雜原子’或7_至从員飽和、不餘和或芳族雜多環’在任何可能之處具有⑴個各獨立選自〇、N及S之雜原子，其中各N雜原子可獨立地且在可能之情況下以經氧化之狀態存在，以致其係進-步結合至氧原子’以形成N_氧化物基團，且其中各s.雜原子可獨立地且在可能之情況下以經氧化之狀態存在，以致其係進—步結合至一或兩個氧原子，以形成基團S〇或S02，除非另有指定。當Het基團係經取代時’應明瞭的是，取代基可被連接至其任何碳原子或雜原子’否則其係帶有氮原子，除非另有指 V. 定’以致此取代係導致化學上安定化合物，譬心此藝者所明瞭。 …°曰當於本文中使用時，且除非另有指定，否則,，Hetn 基--同’其中η為整數，無論是單獨或併用另一種基團，係意謂^上文^義具有…個竣原子之燒基，其係本身被如上文疋義之Het取代基取代。Het_(c〗_n)烷基-之實例包括但不限於噻吩基甲基、吱喃基甲[六氫^定基乙基、2_ :啶基甲基、3♦定基f基、4_p比啶基甲基、喹啉基丙基等。當院基-係經取代時，應明瞭的是，取代基可被連 Ϊ34941 -]5· 200920363 接至無論是其Het或烷基部份或兩者，除此取代係導致化學上安定化合物，链矛、1另有指定，以致明瞭。 =如係為熟諳此藝者所於本文中使用之”雜原子'，_叫必土

3係意謂〇、s或M 當於本文中使用時，且除非另右 —。有扣疋，否則”雜捲"-η 無論是單獨或併用另一種基團雜％ —柯，即忍5月3 - $ 7 g 々a彳和或芳族雜環，含有1至4個各獨立選自 l σ、不飽或藉由自其移除—個氫原子所衍生之及S之#原子，之實例包括但不限於-氮四園 ^基團。此種雜環卜 I四圚、四氣^各、虱嚜吩、喵唑啶、四氫噚唑、吡咯、咪唑、異，咢唑、$唑、異違喃、吡唑、 /、I I、嚯唑、***、四唑、丄吡啶、六氫吡畊、一氮七圜稀、_ 八虱 —虱七園烯、哌喃、 —氧陸圜、4-嗎福0林、4-硫代嗎垆说 ’ χ . η 代馬^林、吡啶、吡啶-Ν-氧化物、口合畊、吡畊及嘧啶，以及其、铯#不飽和及芳族衍生物。吾於本文中使用時，且除 ^ 于、非另有指定，否則，，雜多環,，一詞，無論是單獨或併用另一 !丞圏’係忍謂如上文雜環，經稠合至一哎多個1 甘. 次夕個其他環，包括碳環、雜環或任何其他ί衣，或藉由自JL移险一伽* Ε 7 私除個虱原子所衍生之單價基團。此種雜多環之實例包括但不限峨、細、苯并，唾、 …吩、苯并咬。南、苯并喊喃、苯并二氧伍園烯、笨并 —氧陸圜、苯并破口金、口本Bly· w , 查林、異喹啉及嗉啶，以及其飽和、不飽和及芳族衍生物。 ;本文中使用之鹵基"一詞係意謂鹵素取代基，選基、氯基、溴基或碘基。 13494] -16- 200920363 於本文中使用之鹵烷基，，一詞，其中^為整數，無論是單獨或併用另一種基團，係意謂如上文定義具有1至η 個碳原子之烷基，其中一或多個氫原子係各被齒基取代基置換。（C! -η )齒烷基之實例包括但不限於氯基甲基、氯乙基、二氯乙基、溴基甲基、溴基乙基、二溴基乙基、氟基曱基、二氟甲基、三氟甲基、氟基乙基及二氟乙基。於本文中可交換地使用之，’-〇-(Cl _ η )烷基,1或,，(Ci η )烷氧基,，術語，其中η為整數，無論是單獨或併用另一種基團，係意謂氧原子進一步結合至如上文定義具有丨至η個碳原子之烷基。-O-Cq _η)烷基之實例包括但不限於甲氧基（CH3〇_)、乙氧基（CH3CH2〇-)、丙氧基i甲基乙氧基（異丙氧基；（CH3)2CH-0-)及U-二甲基乙氧基（第三_丁氧基； (CH3)3C-0-)。當-ο—%-n)烷基係經取代時，應明瞭係在其 (c^)烷基部份上經取代，以致此取代係導致化學上安定化合物，譬如係為熟諳此藝者所明瞭。

”-a(Ch)鹵烷基"一詞，其中n為整數，無論是單獨或併用另-種基團，係意謂氧原子進一步結合至如上文定義呈有個石炭原子之函烧基。當_〇U烧基係經取代時、，應明瞭係在其（Cl-n)烷基部份上經取代。，於本文中可交換地使用之”各(Ci n)烧基"或"(Ci_n)烧硫基” 術m八中11為整數，無淪是單獨或併用另一種基團，係音、謂硫原子進-步結合至如上文定義具有i ^個碳原子：烷基。-su燒基之實例包括但不限於曱硫基叫心）、乙硫基(ch3 ch2 S-)、丙基硫基(CH3 Ch2 Ch2 s_)、μ甲基乙硫基（異 134941 -17· 200920363 丙硫基·’（CH^CH-S-)及U_二甲基乙硫基（第三丁基硫基； (CH3)3C-S-)。當-S-CCh)烷基，或其氧化衍生物，譬如_s〇_(c卜。烷基或-SO2#^)烷基係經取代時，應明瞭每一個係在其 (Ch)烷基部份上經取代，以致此取代係導致化學上安定化合物’譬如係為熟諳此藝者所明瞭。於本文中使用之'，酮基"一詞，係意謂藉由雙鍵連接至碳原子作為取代基之氧原子（=0)。於本文中使用之，'硫酉同基”一詞係意謂藉由雙鍵連接至碳原子作為取代基之硫原子（=s)。於本文中使用之”氰基'，-詞，係意謂藉由參鍵連接至氮原子作為取代基之碳原子。於本文中使用之"C00H" 一詞係意謂缓基κ(=〇)_〇Η)。熟請此藝者所習知的是，竣基可被官能基相當物取代。意欲被涵蓋在本發明内之此種官能基相當物之實例，包括但不限於酿類、醯胺類、醯亞胺類、二經基删烷類、膦酸類、舛酉夂颂四唑類、二唑類、Ν-醯基磺醯胺類（rc〇NHs〇2nR2) 及N-醯基磺醯胺類（RC0NHS02R)。於本文中使用之”官能基相當物，, — fg]，係意謂—個原子或基H可置換另—個具有類似電子、混軌域或鍵結性質之原子或基團。於本文令使用之"保護基"一詞係意謂可在合成轉變期間使用之保護基’包括但不限於Greene，”有機化學上之保護基'

John WUey & Sons，New恤（携υ及其較為最近之版本中所列示之實例，併於本文供參考。 134941 -18- 200920363 以指示經連接至如所定義係意謂根據本發明化合物不限於其藥學上可接受之下列命名I係用於亞式中分子之其餘部份之鍵結。於本文中使用之’'其鹽•，一詞，之任何酸及/或驗加成鹽，包括作鹽° 於本文中使用之"藥學上可接受之鹽”-詞，係意謂根據本發明化合物之鹽，其係在安全可靠醫學判斷之範圍内，適用於與人類及低㈣物之組織接觸而無不當毒性、刺激性、過敏性回應等’伴隨著合理利益/風險比，一般為水或油溶性或可分散性，及對於其所意欲之用途有效。此術語包括藥學上可接受之酸加成鹽與藥學上可接受之驗加成鹽。適當鹽之清單係參閱例如S M· Birge等人，了. ph職· ％·， 1977,66,第1_19頁，併於本文供參考。 :本文中使用之藥學上可接受之酸加成鹽"一詞，係意了保持自由態鹼之生物有效性與性質之鹽類，且其在生物予上或在其他方面不會是不期望的，與無機酸類及有機酸頫形成，該無機酸類包括但不限於鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺基h駄、硝酸、磷酸等，該有機酸類包括但不限於醋酸、氟酕^、己—酸、抗壞血酸、天門冬胺酸、苯績酸、苯曱鲅、丁酸、樟腦酸、樟腦磺酸、桂皮酸、檸檬酸、二葡萄糖I、乙烷磺酸、麩胺酸、乙醇酸、甘油磷酸、半硫酸、己駄、甲酸、反丁烯二酸、2_羥基乙烷_磺酸（羥乙磺酸）、乳I、羥基順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、苯乙醇酸、m 一曱苯嶒酸、甲烷磺酸、莕磺酸、菸鹼酸、2-莕磺酸、草 134941 -19- 200920363 酸、雙羥莕酸、果膠酯酸、笨基醋酸、3_苯基丙酸、三曱基醋酸、丙酸、丙酮酸、柳酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、對-甲苯磺酸、十一烷酸等。於本文中使用之”藥學上可接受之鹼加成鹽”一詞，係意謂保持自由態酸之生物有效性與性質之鹽類，且其在生物學上或在其他方面不會是不期望的，與無機鹼類形成，包括但不限於氨，或銨或金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或重碳酸鹽，該金屬陽離子譬如鈉、奸、經、約、鎂、鐵、辞、銅、錳、鋁等。特佳者為銨 '鉀、鈉、鈣及鎂鹽。衍生自藥學上可接叉之有機無毒鹼之鹽，包括但不限於以下之鹽，一級、二級及三級胺類，四級胺化合物，經取代之胺類，包括天然生成之經取代胺類、環狀胺類及鹼性離子交換樹月旨，譬如甲胺、二甲胺、三曱胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、異丙胺、三丙胺、三丁胺、乙醇胺、二乙醇胺、 2-二甲胺基乙酵、2-二乙胺基乙醇、二環己基胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、海巴胺、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡萄糖胺、曱基葡萄糖胺、可可鹼、嘌呤、六氫吡畊、六氫吡啶、N-乙基六氫吡啶、四甲基銨化合物、四乙基銨化合物、峨咬、N，N-二曱苯胺、N_曱基六氫吡啶、N_曱基嗎福啉、二環己基胺、二苄胺、N，N-二苄基苯乙胺、丨_麻黃胺、 N，N’-二芊基乙二胺、聚胺樹脂等。特佳有機無毒鹼為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三曱胺、二環己基胺、膽鹼及咖啡驗。於本文中使用之"其醋”一詞係意謂根據本發明化合物之 134941 • 20- 200920363 任何酯，其中分子之任何_C〇〇h取代基係被_c〇〇R取代基置換，其中該酯之R部份基團為會形成安定酯部份基團之任何含碳基團，包括但不限於烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基 '芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基，其每一個係視情況進一步經取代。”其酯”一詞包括但不限於其藥學上可接受之酯類。於本文中使用之”藥學上可接受之醋，，一詞，係意謂根據本發明化合物之醋類，其中分子之任何c〇〇H取代基係被 _ccx)Rm基置換’ #中該自旨之R部份基團係選自院基（包括但不限於甲基、乙基、丙基甲基乙基、仏二甲基乙基、丁基）；烧氧烧基（包括但不限於甲氧基甲基）；酿氧基，基（包括但不限於乙酿氧基甲基）；芳烧基（包括但不㈣芊基);芳氧基烷基(包括但不限於苯氧基甲基及芳基(包括但不限於苯基）’視情況㈣素、（Ci 4)烧基或(c j院氧基取代。其他適當0旨類可參閲前體藥物之設計，B_g_H 編著驗併於本文供參考。此種藥學上可酯類當被注射至哺乳動物中時通常係於活體内水解變成根據本發明化合物之酸形式。關於上述酉旨類，有指明，否則任何存在之烧基部份基團較佳係含有㈣個碳原子，更佳為1至6個碳原子。存在於此動旨類中之任何芳基部份基團較佳係包括苯基。特定言之，醋類可為心6)烷基S旨’未經取代之爷基醋，或被至少 (Cl-6)烧基、(Cl-6)燒氧基、確基或三敗甲基取代之…、於本文中使用之，，哺乳動物"—詞，係意欲涵蓋人二 134941 -21 - 200920363 及容易被HIV感染之非人违頁#礼動物。非人類哺乳動物包括但不限於家畜，譬如母甘牛、豬、馬、狗、貓、兔子、大白鼠及老鼠’與非家畜。於本文中使用之” 也，，之用之〜療—詞係意謂投予根據本發明之化合物或組合物，以在病电φ 、炳心中減輕或消除HIV感染之病徵及/ 或降低病毒参葡。11 >、二底” ^ 、 α療—祠亦涵蓋在個體曝露至病毒後，但在疾病徵候出現之前及/或於血液中偵測病毒之前，投予 < t本Ιχ Θ之化σ物或組合物’以防止疾病徵候之出現及/ 或防止病毒在血液中造壬丨 J 了測付含Ϊ ’及投予根據本發明之化合物或組合物’以防止HIV從母親至嬰兒之出生前後傳遞’其方式是在生產之前投予母親，及在生命之最初數天内投予小孩。 2本文中使用之”抗病毒劑"一詞，係意謂一種有效抑制 :丙母在甫乳動物中形成及/或複製之藥劑，包括但不限於會

干擾病毒在哺乳動物中形成及/或複製所必須之無論是宿主或病毒機制之藥劑。於本文中使用之，，HIV複製之抑制劑，，一詞’係意謂一種能夠降低或消除HIV在宿主細胞中複製之能力之藥劑，無論是於活體外、來自活體或於活體内。於本文中可交換地使用之"HIV整合酶"或”整合酶"術語，係意謂被人類免疫缺乏病毒類型丨編碼之整合酶。治療上有效量”一詞，係意謂根據本發明之化合物，當其被投予有需要之病患時，係足以達成該化合物對其具有利用性之疾病狀態、症狀或病症治療之量。此種量係足以 134941 -22· 200920363 引出組織系統或病患之生物學或醫學回應，其係為研究人員或臨床家所尋求。構成治療上有效量之根據本發明化八物之量係依一些因素而改變’譬如化合物及其生物學活性、用於投藥之組合物、投藥時間、投藥途徑、化合物之*** 速率:治療之延續時間、被治療之疾病狀態或病症之類塑及其嚴重性、與本發明化合物合併或同時使用之藥物，及病患之年齡、體重、-般健康狀態、性別及飲食。此種治療上有效量可例行性地由一船孰+ .Η丁 I ®另又热。日此藝者，關於其自有知識、此項技藝之技術水平及此揭示内容決定。較佳具體實施例於下述較佳具體實施例中’根據本發明式①化合物之基團與取代基： R4 R3

COOH (I) 係被詳細描述。核心· 核心-Α ·· 於此具體實施例中，太麻RR ,丨人干本發明化合物係以式（la)表示： R4 R3 R-

COOH da) 其中4^尺2，只3，《4及把均如本文定義。熟諳此藝者將顯而易見的疋田鍵、，C為早鐽時，經結合 134941 ' 23 - 200920363 可能立體化學組態至-COOH與R3取代基之碳原子可以兩種存在’如下文式（lb)與（ic)中所示：

COOH (lb)

(Ic) 其中乂，％妒，妒，圮及於均如本文定義。已發現式（lb)化合物具有經改良之活性物。勝過式（Ic)化合核心-B : 因此，於一項具體實施例中 Τ本發明化合物係以式（lb)表示：

X

C〇〇H

Ob) 其中X，Y, R2, R3, R4及R6均如本文定義

核心-C:在另一項具體實施例中，本發明化合物係以式 (Ic)表示： > COOH (Ic) 其中X，Y，R2，R3，R4及R6均如本文定義。

核心-D : 於另一項具體實施例中 (Id)表示：本發明化合物係以式 134941 胃24- 200920363

COOH (Id) 熟諸此藝者將顯而易見勿兄的疋，當鍵結c為單鍵時，έ 至-COOH與R3取代基之碳、、、二結合 '、子可以兩種可能立體化學纟能存在，如下文式（Ie)與（If)中所示：、、…

COOH

、C〇〇h 其中舻，妒，圮，圮及妒均如本文定義核^ E ·於另一項具體實施例中，本發明化合物係 (Ie)表示： $

其中舻，妒，仅4，妒及圮均如本文定義。合物係以式核心-F :於另一項具體實施例中，本發明化 (If)表示：

其中圮，妒，圮，护及妒均如本文定義。核心-G :於另一項具體實施例中，本發明化合物係以式 134941 -25- 200920363 (Ig)表示：

(Ig) 其中c，R2, R3, R4,妒及R7均如本文定義。熟諳此藝者將顯而易見的是，卷田鍵結C為單鍵時，經結合 \ 至-COOH與R3取代基之碳原子可丁 j U兩種可能立體化學組態存在，如下文式（Ih)與（Ii)中所示：

其中只2，仅3，尺4，妒及只7均如本文定義。核心-H:⑤-項具體實施例中，本發明化合物係以式⑽

其中R，R，R4，R6及r7均如本文定義。核心-I :在一項替代具體實施例中，本發明化合物係以弋 (Ii)表示： ' ^ 134941 -26- 200920363 R4 R3 R6~I ^Ι^ΟΟΟΗ V^nAr2 R7 (Ii) 其中R2，R3，R4，R6及R7均如本文定義。如本文所提出核心之任何及各個敎義可與如本文所提出…，㈣’伙咖之任何及各個別定義合併。 R2 : R2 -A ·於一項具體貫施例中，R2係選自· a) 鹵基； b) R8、-C(=0)-R8、-C(=0)-〇-R8、_〇_r8、_s r8、s〇 r8、_s〇2 把、基-C(=0)-0-R8、-(C^6)次烷基 _s〇_R8 或 _(Ci 6)次烷基 -S〇2 -R8、-(C卜 6)次烷基-〇-R8 或 _(c卜 6)次烷基 _S_R8 ; 其中R8係於各情況中獨立選自H、（Ck)烷基、（c2_6) 烯基、（C2_6)块基、（Uii烷基、（c3_7)環烷基、芳基及 Het ; 且其中各芳基與Het係視情況被1至3個取代基取代，取代基各獨立選自： i)函基、酮基、硫酮基、（C2 —6)烯基、（CV6)鹵烷基、 (C3-7)環烷基、（C3-7)環烷基-(CV6)烷基-、-OH、 -OCCh)烷基、-CXCh)鹵烷基、-SH、-SCCu)烷基、基及-NiXCi _ 6)烧基)2 ; 134941 -27- 200920363 ii) (Cm)烷基’視情況被-〇H、-CKU鹵烷基或 -〇-(υ烷基取代；及 iii) 芳基或Het，其中各芳基與Het係視情況被鹵基或 (U院基取代；及 c) -n(r9)ri〇、_c〇=o)-n(r9)r10、-o-c(=o)-n(r9)ri〇、_s〇2_ N(R9 )Ri 〇、_(Cl _ 6)次烷基-N(R9 处 0 ' -(CV 6)次烷基 _C(=〇)_ N(R9 )Ri 〇、_(Cl _ 6)次烷基 _0_C(=0)-N(R9 )Rl o 或 _(Ci _ 6)次烷基-SCVNCR9)!^ ❶ 其中 R9係於各情況中獨立選自Η、（C卜6)烷基及（C3_7)環烷基；且 R10係於各情況中獨立選自R8、_(Cl_6)次烷基_R8、 -S02-R8、-C(=0)-R8、-C(=0)0R8 及-C(=0)N(R9)R8 ;其中 R8 與R9係如上文定義。 R2-B :在一項替代具體實施例中，R2為（U烷基或 -〇(c] - 6 )烧基。 R2-C :於另一項具體實施例中，R2為烷基。 R2-D :於另一項具體實施例中，R2係選自（Ci-6)烧基、（Ci 6) 齒烧基、（c3_7)環烷基、（CV6)烷基-(c3-7)環烷基、 Het、芳基、（Ch)烧基-Het及（Ch)烧基-芳基。 R2-E:於另一項具體實施例中，R2係選自（Cl_6)燒基、（Ci 6) il烧基、（(：3-7)環烷基、（Ch)烷基-(C3_7)環烷基、 _s(c卜 6)燒基、·νη2、_NH(Ci-6)炫•基、_Ν(((Ι^-6)烧基）2、 Het、芳基、（Ch)烧基-Het及（C卜6)炫基-芳基。 134941 .28- 200920363 R2 -F ·於另一項具體實施例中’ r2為_ch3、_CH2 CH3、 -CH(CH3)2 或-〇CH3。 R2-G:於另一項具體實施例中，R2為-CH34_CH2CH3。 R2-H :於另一項具體實施例中，R2為_ch3。如本文所提出R2之任何及各個別定義可與如本文所提出核心，c，X，Y，R3，R4，RS，R6及R7之任何及各個別定義合併。 R3 · R3.A:於一項具體實施例中，R3為（Ci 6)烷基' (Ci 6)画烷基、(C2-6)烯基、(A—6)块基、(c3_7)環烧基-(u烧基_、芳基-(C1 - 6)烷基-、Het-(Cb 6)烧基-或-W-R31，且鍵結C為早鍵；或 R3為（c卜6)亞院基，且鍵結c為雙鍵；其中W為〇或s ’且R31為（Ch)烧基、（u鹵烷基、 (C2-6)烯基、（c2_6)炔基、（C3-7)環烷基、芳基、（C3 7) 環烧基-(Ch)烧基-、芳基-(Ch)烧基-或HeMCw)烧基-; 其中各(C〗_ 6)亞烧基、（C] _ 6)烧基、（q - 6) _烧基、（c2 _ 6) 稀基、（Ch)炔基、（C：3-7)環烷基-(〇ν6)烧基-、芳基 _(C1 - 6)炫基-' HetKC! - 6)烧基-及-W-R31係視情況被1 至3個取代基取代，取代基各獨立選自（C丨_6)烷基、鹵基、氰基、酮基及-0(<：〗-6)烷基。 R3-b :於—項具體實施例中’ R3為（c!·6)烷基、（cv6)鹵烷基、(c2-6)烯基、(c2.6)炔基、(c3_7)環烷基-(υ烷基_、芳基-(C^6)烷基-或HeHCu)烷基-;其中各（(^_6)燒 134941 • 29· 200920363 基、（U-烧基、（C2-6)稀基、（c2-6)炔基、（C3 7) 壌烷基-(u烷基-、芳基_(Ci 6)烷基-及Het_(u烷基-係視情況被1至3個取代基取代，取代基各獨立基' i基 '氰基、ig基及_〇(Ci _ 6戚基；且鍵結C為單鍵。 r3 -c ：於另—項具體實施例中，R3為（Ci6)烷基或（(：26)烯基；且鍵結c為單鍵。 r3 -d ：在一項替代具體實施例t ’ R3為_W_(Ci 6)烷基、 -w_(ci-6)il 烷基、-w-(c2_6)燁基、_w_(c2-6)炔基、 -W-(C3-7)環烷基、-W-芳基、（C：3·7)環烷基_(Ci 6成基 -W-、芳基-(Ci _ 6 戚基-W-或 Het-%. 6)燒基-W-; 其中1W為〇或S;且其中各-W-CCh戚基、-W-(C2-6)烯基、_W-(C2 — 6)缺基、 -W-(C3_7)環烷基、|芳基、（C3.7)環烷基_(Cl-6)炫基 -W-、芳基—(C! —6)烷基_W-及Het-cq _6)烷基-W-係視情況被1至3個取代基取代，取代基各獨立選自（Ci 6) 烷基、li基、氰基、酮基及-0((:^)烷基；且鍵結C為單鍵。 r3-e ：於另一項具體實施例中，r3為-CKU烷基、-a(Cl_6) 鹵烧基、-0-((¾ ·6)嫦基、-〇(C2 -6)块基、-〇-(c3 - 7)環烧基、-0-芳基、（C3_7)環烷基-(C卜d烧基_〇_、芳基_(Ci 6) 烷基-0-或 Het-cq _ 6)烷基; 134941 •30· 200920363 其中各-0-(C卜6)烷基、-〇_(c2.6)烯基、-〇-(C2-6)炔基、 -〇-(C3_7)環院基、-α芳基、（c3 7)環烷基_(υ烧基方基-(Ci - 6)院基_〇-及Het-(Ci _ 6)烧基_〇_係視情況被1至3個取代基取代，取代基各獨立選自（Ci 6)烷基、A基、氰基、酮基及_〇((^_6)烷基；且鍵結c為單鍵。 R3'F 於另—項具體實施例中，R3為-CKCh)烷基、-CKCu) 鹵炫基、-〇-(C2_6)稀基、_〇(c2_6)块基、-〇-(C3-7)環烷基、-0-芳基、（C3_7)環烷基-(Ch)烷基-0-或HeHCu) 烷基; 其中Het為5-或6-員雜環，具有1至3個各獨立選自 N、Ο及S之雜原子；且其中各-(XCh)烷基、_〇_(c3_7)環烷基及Het_(Cl 3)烧基 -〇-係視情況被1至3個取代基取代，取代基各獨立選自扣卜3)烧基、氱基、酮基及_〇((：卜6)烧基；且鍵結c為單鍵。 R3-G :於另一項具體實施例中，R3為_〇(Ci 6)烷基、_〇_(CH) 函院基、-0(C2_6)稀基、-〇(c2-6)快基或-0-(C3_7)環烷基；其中各-0(cv6)烷基與_0_(c3_7)環烷基係視情況被1 至3個取代基取代，取代基各獨立選自（Ci _3)烷基' 氰基、酮基及-0((^.6)烷基；且鍵結C為單鍵。 R3-H :於另一項具體實施例中，R3為_〇(q_4)烷基；其中 134941 -31 - 200920363 -〇(C1M)烷基係視情況被1至2個取代基取代，取代基各獨立選自氰基、酮基及-OCCu)烷基；且鍵結C為單鍵。 R3 -!： r3-j ：於另一項具體實施例中，R3為-OC(CH3)3 ;且鍵結c 為單鍵。於另一項具體實施例中，R3係選自：

〇

V -OCH3、-0CH2CH3、

、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、

-och2ch2ch2ch3、-〇CH(CH3)CH2CH

、-OCH2CH(CH3)2、-〇C(CHA

如本文所提出c與R3之任何及各個別定義可與如本文所提出核心，x，Y，R2, R4,妒，R6及R7之任何及各個別定義合併。 R4 : r4-a:於-項具體實施例中，…為芳基或Het，其中各芳基與Het係視情況被1至5個取代基取代，取代基各 134941 >32- 200920363 獨立選自鹵基、（¢^ - 6 )烧基、（C2 _ 6 )烯基、（q _ 6 )鹵烧基、（C3-7)環烷基、（C3-7)環烷基-(Ch)烧基-、-OH、 -O(Ch)烧基、-SH、-SCCh)烧基、·νη2、-NHfn) 烧基及-N((Ci · 6 )院基）2 ’其中（C] - 6 )燒基係視情況被經基、-CXCu)烷基、氰基或酮基取代。 r4-b ：於一項具體實施例中’ R4為芳基，視情況被1至3 個取代基取代，取代基各獨立選自i基、（(：卜6)烷基、（C2 - 6 )稀基、（Cl - 6 )齒烧基、（C3 - 7 )¾院基、（C3 - 7 ) 環烷基-(Ch)烧基---OH、-OCCh)燒基、-SH、-SiCu) 烷基、-NH2、-NH(C卜6)烷基及-NaCu)烷基）2 ;其中 (C〗-6)烷基係視情況被羥基、-0(C卜6)烷基、氰基或酮基取代。 R4-c：於另一項具體實施例中’ R4為苯基，視情況被1至3 個取代基取代，取代基各獨立選自_基、.4)烷基、（C〗-4 )稀基、（Ci _ 4 )鹵烧基、（C3 - 7 )環烧基、-OH、 -OCh)烷基、-SH、-SCCh)烷基、-NH2、-NHCh) 烷基及-N((Ch)烷基）2。 r4-d ：於另一項具體實施例中，R4為苯基，視情況被1至3 個取代基取代，取代基各獨立選自F、Cl、Br、NH2、 -ch3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、CH2F、CF3& -CH2CH2F。 r4-e：於另一項_具體實施例中，R4係選自：

134941 -33- 200920363

R4 -F ：在一項替代具體實施例中，R4為Het，視情況被1至 3個取代基取代，取代基各獨立選自鹵基、烷基、（C2-6)烯基、（Cl_6)_ 烷基、（(：3 7)環烷基、-〇H、 -◦(Cu)烷基、_SH、-SCCu)烷基、-NH2、-ΝΗΚυ) 烧基及-N((ci-6)烷基）2;其中（Ch)烧基係視情況被羥基或-〇(〇ν6)烷基取代。 R4-G：於另一項替代具體實施例中，R4為Het，視情況被1 或2個取代基取代，取代基各獨立選自鹵基、（C卜6) 烧基及-CKCh)烷基；其中Het為5-或6-員雜環，具有1至3個各獨立選自 N、Ο及S之雜原子；或Het為9-或10-員雜多環，具有1至3個各獨立選自n、Ο及S之雜原子。 r4-h：於另一項替代具體實施例中’ R4為芳基或Het，視情況被1至3個取代基取代，取代基各獨立選自鹵基、（c卜6)烷基、（Ch)鹵炫基、NH2及-〇(c16)烧基；其中方基係選自： 134941

-34- 200920363 其中Het係選自·· 〇

HN 0 〇

及 R -I ·於另一項替代具體實施例中，R4係選自：

〇

pi HN

P HN C!

HN

’ > A ' 〇 …曰此蟄者將明瞭的I，#r4取代基關於連接#至核心旋轉轴並非經對稱地取代時，旋轉異構物或非向性 \, R4至妙係為可能。本發明化合物，其中R4取代基關於連接 κ至核心之鍵处斿哎至錢對㈣取代，且其中經結合 -咖與R取代基之碳原子為對掌性，如具有兩個對掌中心、 “ ’係旋轉軸，且因此非& s 火原子及—個不對稱性之疋，個別非對映異構非、構物存在。但 ,, 任/、構物可能或可热T -r* 或可分離，依在合成期間，於平衡 -不可測得及/ 性異構物之相對量，及、所形成各非向礙程度而定，因此，於此等:繞:4對掌性轴旋轉之立體阻 13494] '此專非向性異構物間之相互轉化下 •35- 200920363 之速率係發生。一旦分離，個別非向性異構物即可為極安定，或快速地或缓慢地與彼此相互轉化，以形成非向性異構物之平衡混合物。 R4-J : 於另一項替代具體實施例中，R4係選自：

R4-K :於另一項替代具體實施例中，R4係選自： 134941 -36- 200920363

134941 -37 200920363

134941 -38- 200920363 如本文所提出R4之任何及各個別定義可與如本文所提出核心，c，X，Y，R2, R3, Rs，R6及R7之任何及各個別定義合併。 R5 : R5-A :於—項具體實施例中，R5係選自： a) 鹵基； b) R8、-C(=〇)_R8、_C(=〇)_〇_R8、·〇_Κ8、_s_r8、s〇 r8、s〇2 r8、 -(Ch)次烷基 _R8、_(Cl 6)次烷基 _C(=〇)_R8、_(Ci 6)次烷基-C(=0)-〇-R8、-(Cl —6)次烷基 _S0_R8 或 _(CH)次烷基 -S〇2_R8、-(c卜 6)次烷基 _0_R8 或 _(Cl 6)次烷基 _S_R8 ; 其中R8係於各情況中獨立選自H、（(：丨_6)烷基、（C2_6) 細基、（C2 _ 6 )炔基、（c! - 6 )鹵烧基、（c3 _ 7 )環烧基、芳基及 Het ; 且其中各芳基與Het係視情況被1至3個取代基取代，取代基各獨立選自： i)鹵基、酮基、硫酮基、（C2-6)烯基、（C】-6)鹵烷基、 (C3-7)環烷基、（C3-7)環烷基-(Ci-6)烷基-、-OH、 -0(C]_6)烷基、-〇((ν6)鹵烷基、-SH、-SCu)烷基、 -S0(Ch：^*、-S02(C1.6：^S、-NH2、-NH(C1_6；^ 基及-NiXC! - 6)烧基）2 ; 切（匚1-6)烧基，視情況被-011、-0-((^-6)鹵烧基或 -〇-(Ci _ 6 )烧基取代；及 iii)芳基或Het，其中各芳基與Het係視情況被鹵基或 (C]_6)烷基取代；及 134941 •39- 200920363 c) -N(R9)R10 、-C(=〇)-N(R9)Ri〇、-〇-C(=0)-N(R9)R10 、 -S02-N(R9)R10、-(Ch)次烷基 _N(r9)r1〇、-(CV6)次烷基 -C(=0)-N(R9)R10、‘(Ch)次烷基-〇-C(=0)-N(R9)R10 或 -(Cl -6)次烷基-S02 -N(R9 )R10 其中 R9係於各情況中獨立選自H、（Cl 6)烷基及（c3-7)環烷基；且 R1()係於各情況中獨立選自R8、_(Ci 6)次烷基_R8、 _S〇2-R8、-C(=0)-R8、_c(=〇)〇R8 及-c(=〇)N(R9)R8 ;其中 R8 與R9係如上文定義。，Rs為（CV4)烧基。 ’ R5為Η或（Ch)烧基。，R5 為 Η 或 CH3。，Rs為Η、（U烷基或(Cu)

Rs-C:於另一項具體實施例中 RS -D :於另一項具體實施例中 R -E ·於另一項具體實施例中 R -F :於另一項具體實施例中鹵烷基。本文所提出RS之任何及各個別定義可與如本文所提出 ::、’C，X，Y，R2，R3，RlR6之任何及各個別定義合併。 R ·Α .於—項具體實施例中，R6係選自： a)鹵基； C( 〇)'R、'C(=0)-〇-r8、-〇-R8、-S-R8、SO-R8、-S02-R8、 (Cl—6)次燒基'R8、_(CH)次烷基-C(=〇)-R8、_(Cl_6)次烷 fQC(=：8〇K)-R8、-(CH)次烷基-SO-R8 或-(Cl_6)次烷基〇2 R H6)次烷基-CKRS 或 _(Ci 6)次烷基 _s r8 ; 134941 -40- 200920363 其中R8係於各情況中獨立選自H、（Ci 6)烷基、（C2_6) 烯基、（C：2·6)炔基、（Cu)南烷基、（C3 — 7)環烷基、芳基及 Het ; 且其中各芳基與Het係視情況被丨至3個取代基取代，取代基各獨立選自： i) 鹵基、酮基、硫酮基、（C2 6)稀基、（Ci-6)鹵烷基、 (C3-7)環烷基、（C3-7)環烷基_(Ci 6)烷基-、_〇h、 -〇((ν6)烷基、-ocu鹵烷基、_SH、—scu烷基、 -SO(C卜 6)烷基、-SC^Ch)烷基、_Nh2、-NHCCh)烧基及烷基）2 ; ii) (A —6)烷基’視情況被-〇h、_〇_(Cl_6)鹵烷基或 -O-CCh)烷基取代； iii) 芳基或Het，其中各芳基與Het係視情況被鹵基或 (Cl-6)烧基取代；及 c) -N(R9)R10、-C(=0)-N(R9)r1〇、-〇_c(=o)-n(r9)r10 ' -SCVN(R9)R1G、-(c卜 6)次烷基 _N(R9)R10、-(Ci-6)次烷基 -C(=0)-N(R9)R10、-(CV6)次烷基-〇_c(=〇)-N(R9)R10 或 -(C卜 6)次烷基-S02 -N(R9 )R1 ο 其中 R9係於各情況中獨立選自Η、（c卜6)烷基及（c3_7)環烷基；且 R10係於各情況中獨立選自r8、_(Ci -6)次烷基_R8、 -S02-R8、-C(=〇)-R8、-C(=〇)〇r8 及 _C(=0)N(r9)R8 ;其中 R8 134941 -41 200920363 與R9係如上文定義。 R6-B :於另一項具體實施例中，r6為η、（Cu)烷基、（C3_7) 環烧基或-(XCi - 6 )烧基。 R6-C :於另一項具體實施例中，R6為烷基。 R6-D :於另一項具體實施例中，R6為Η或（Ci 4)烷基。 R6-E :於另一項具體實施例中，R6為η或Ch3。 R6-F :於另一項具體實施例中’ R6為η ' (Ci6)烷基或(Ci6) 鹵烧基。如本文所提出R6之任何及各個別定義可與如本文所提出核心，C，X，Y，R2，R3，R4，RS及R7之任何及各個別定義合併。 R7 ： R7-A :於一項具體實施例中，R7係選自： a) 鹵基； b) R8、-C(=〇)-R8、_c(=0)-0-R8、-〇-R8、-S-R8、SO-R8、-S02-R8 ' -(匸1-6)次烷基-只8、_(匚1-6)次烷基-(：(=〇)_1^、_(^1_6)次烷基-C(=0)-0-R8、_(Ci 6)次烷基 _s〇_R8 或 _((：卜6)次烷基 -S〇2 -R8、-(Cl _ 6)次烷基 _〇_r8 或 _(Ci 6)次烷基 _s_r8 ; 其中R8係於各情況中獨立選自H、（Ci 6)烷基、（C2 6) 稀基、（Ch)炔基' (U齒烷基、（c3_7)環烷基、芳基及 Het ; 且其中各芳基與Het係視情況被1至3個取代基取代，取代基各獨立選自： 1)鹵基、酮基、硫酮基、（c2 6)烯基、（Ci 6)鹵烷基、 134941 •42- 200920363 (C3-7)環烷基、（C3_7)環烷基-(Cu)烷基-、_〇H、 -0(Ci_6)烧基、-〇(Ci-6)鹵烧基、-SH、-SfCpg)烧基、 -SCKCu)烧基、-SiVCu)炫基、-NH2、-NHA-e)烷基及-Ν(((ν6)烷基）2 ; ii) (Ch)烷基，視情況被-OH、-CKCh)鹵烷基或 -〇-(Ci-6)烧基取代；及 iii) 芳基或Het，其中各芳基與Het係視情況被鹵基或 (C!-6)烷基取代；及 c)-N(R9)R10、-C(=O)-N(R9)R10、-O-C(=O)-N(R9)R10、-SO2-n(r9)ri«、-(Ch)次烷基-N(R9)R1G、-(C卜 6)次烷基七(=〇)-N(R9 )Ri 0、-((:卜 6)次烷基-0-C(=0)-N(R9 见10 或-(Q - 6)次烷基-so2-n(r9)r10 其中 R9係於各情況中獨立選自Η、（C卜6)烷基及（C3-7)環烷基；且 R1()係於各情況中獨立選自R8、-(〇卜6)次烷基_R8、 -S02-R8、-C(=0)-R8、_C(=0)0R8 及-C(=0)N(R9)R8 ;其中 R8 與R9係如上文定義。 R?'B :於另一項具體實施例中，R7為Η、（Cu)烷基、（C3-7) 環烷基或-CKCn)烷基。 R7-C:於另一項具體實施例中，R7為（Cw)烷基。 R7-D :於另一項具體實施例中，R7為Η或（Ci 4)烷基。 R7 -E :於另一項具體實施例中，r7為η或Ch3。 R7-F :於另一項具體實施例中，R7為η、（c, _6)烷基或（C! -6) 134941 -43· 200920363 鹵烧基。如本文所提出R7之任何及 _ V Λ/ , 個別定義可與如本文所提出核心，C，X，Y，R2, R3,沪及 r6 订及各個別定義合併。本發明較佳亞屬具體實施例之實例係於下表中提出，其中各具體實施例之各取代基係根據上文所提出之定義定義：寻

134941 -44- 200920363 具體實施例核心 R2 R3 R4 R5 R6 R7 E-22 核心·Β r2-d r3-g r4-a r5-b r6-b E-23 核心-Β r2-f r3-b r4-g r5-a r6-e - E-24 核心·Β r2-c r3-e r4-d r5-d r6-c - E-25 核心-Β r2-h r3-i r4-j r5-d r6-d - E-26 核心 r2-h r3-i r4-j r5-e r6-e E-27 核心-Β r2-h r3-i r4-k r5-d r6-d - E-28 核心-Β r2-h r3-i r4-k r5-e r6-e E-29 核心-C r2-a r3-h r4-c - r6-e r7-e E-30 核心-C r2-d r3-b r4-a r6-b r7-f E-31 核心-C r2-a r3-h r4-c r5-a r6-e E-32 核心-C r2-d r3-b r4-a r5-d r6-b - E-33 M^'-D r2-g r3-i r4-e r5-d r6-d E-34 核心-D r2-h r3-j r4-h r5-e r6-e - E-35 核心-D r2-g r3-i r4-i r5-d r6-e E-36 核心-Σ) r2-h r3-j r4-h r5-d r6-e - E-37 核心-D r2-c r3-i r4-a r5-b r6-e E-38 ♦襄心 r2-a r3-f r4-e Rs-A r6-e E-39 核心-T) r2-g r3-h r4-h r5-f r6-d E-40 核心-D r2-f r3-e r4-c r5-d r6-b - E-41 核心-D r2-h r3-j r4-b r5-a r6-d - E-42 核心-Ώ r2-h r3-i r4-j r5-d r6-d - E-43 核心-D r2-h r3-i r4-j r5-e r6-e - E-44 核心-D r2-h r3-i r4-k r5-d r6-d - E-45 核心-D r2-h r3-i r4-k r5-e r6-e - E-46 核心·Ε r2-g r3-i r4-e r5-d r6-d - E-47 核心-Έ* r2-h r3-j r4-h r5-e r6-e - E-48 核心-Ε r2-g r3-i r4-i r5-d r6-e E-49 核心·Ε r2-h r3-j r4-i r5-e r6-d E-50 方兹心~Ε r2-a r3-c r4-b r5-e r6-a - 134941 -45- 200920363 具體實施例核心 R2 R3 R4 R5 R6 R7 E-51 核心-E r2-d r3-f r4-f r5-c r6-c E-52 核心-E r2-e r3-j r4-g r5-e r6-d - E-53 核心-E r2-h r3-i r4-d r5-e r6-c E-54 考衮心~E r2-e r3-g r4-c r5-b r6-f - E-55 核心-E r2-h r3-i r4-j r5-d r6-d - E-56 核心-E r2-h r3-i r4-j r5-e r6-e E-57 核心-E r2-h r3-i r4-k r5-d r6-d - E-58 ♦襄心 r2-c r3-i r4-k r5-d r6-d - E-59 核心-F r2-a r3-h r4-c r5-a r6-b E-60 核心-F r2-d r3-b r4-a r5-d r6-e E-61 核心-G r2-g r3-i r4-e r6-d r7-e E-62 核心-G r2-h r3-j r4-h - r6-e r7-d E-63 核心-G r2-h r3-i rU - r6-d r7-d E-64 核心-G r2-g r3-i r4-e - r6-e r7-d E-65 核心-G r2-b r3-a r4-c r6-d r7-d E-66 核心-G r2-g r3-d r4-g r6-f r7-e E-67 核心-G r2-d r3-b r4-f r6-b r7-a E-68 核心-G r2-b r3-f r4-a - r6-e r7-e E-69 核心-G r2-h r3-j r4-d r6-d r7-f E-70 核心-G r2-h r3-i r4-j r6-d r7-d E-71 核心-G r2-h r3-i r4-j - r6-e r7-e E-72 核心-G r2-h r3-i r4-k - r6-d r7-d E-73 核心-G r2-h r3-i r4-k r6-e r7-e E-74 核心-H r2-g r3-i r4-e r6-d r7-e E-75 核心-H r2-h r3-j r4-h - r6-e r7-d E-76 核心-H r2-h r3-i r4-i r6-d r7-d E-77 核心 r2-g r3-i r4-h - r6-d r7-e E-78 核心-H r2-g r3-j r4-d - r6-f r7-a E-79 心 r2-c r3-h r4-h r6-a r7-b 134941 -46- 200920363 具體實施例核心 R2 R3 R4 R5 ------ R7 Ε-80 核心-Η r2-h -------- 纪·Ι r4-e Ε-81 核心-Η r2-g r3-c r4-b r6-e R7.p Ε-82 核心-n r2-h r3-i r4-e r6-e r7-c Ε-83 核心-n r2-h r3-i r4-j r6-d —----—- r7-d Ε-84 核心-η r2-h r3.i r4-j r6-e r7，e Ε-85 核心-Η r2-h^ r3.i r4-k R^D1 r7.D Ε-86 核心-Η r2-c r3-i r4-k R7.[) Ε-87 核心-1 r2-c I^-E r4-d r6-c --— r7.a Ε-88 核心-1 r2-d r3-g —----- r4-a - r6-b^ r7-f 根據本發明之最佳化合物之實例係各為列示於下表i至 4中之單一化合物。一般而言，化學結構或化合物之所有互變異構與異構形

式及其混合物，例如個別互變異構物、幾何異構物、立V 異構物、非向性異構物、對掌異構物、非對映異構物、= 消旋物 '立體異構物之外消旋或非外消旋混合物、非對映異構物之混合物或任何前述形式之混合物，係為所意欲，、

除非在化合物名稱或結構中有明確指示特定立體化構形式。 A ” 、衩*中習知化合物之生物學與藥理學活性係對化八 :之立體化學敏感。因…列如，對掌異構物經常展示；者不同之生物學活性，包括藥物動力學性質上之差里括新陳代謝作用、蛋白質結合等，與藥理學性質上之差里^ 包括所顯不活性之類型，活性、毒性之程产箄 ’、示有利作用，二…種對旱異構物可較具活性或可展田相對於另一種對掌異構物富含或當與另一 134941 -47- 200920363 種對掌異構物分離時。此外，熟諳此藝者將知道如何自此揭示内容與此項技藝之知識，分離、濃縮或選擇性地製備本發明化合物之對掌異構物。純立體異構物例如對掌異構物與非對映異構物或所要對掌異構物過量（ee)或對掌異構物純度之混合物，其製備係藉由熟諳此藝者已知之許多⑻對掌異構物之分離或解析，或 (b)對掌選擇性合成方法中之一或多種或其組合達成。此等解析方法一般係倚賴對掌性辨識，且包括例如使用對掌固定相之層析、對掌選擇性主體-客體複合、使用對掌性輔助劑之解析或合成、對掌選擇性合成、酵素與非酵素動力學解析或自發性對掌選擇性結晶化作用。此種方法係一般性地揭示於對掌性分離技術：實用途徑（第2版），G. Subramanian (編著），Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley 與 R.P.W. Scott，對掌性層析， John Wiley & Sons, 1999 ;及 Satinder Ahuja,藉由層析之對掌性分離，Am. Chem. Soc., 2000中，併於本文供參考。再者，關於對掌異構物過量或純度之定量，有相等習知方法，例如GC、 HPLC、CE或NMR，以及絕對組態與構形之指定，例如CD、 0RD、X-射線結晶學或NMR。醫藥組合物本發明之化合物可以醫藥組合物投予需要治療HIV感染之哺乳動物，該組合物包含治療上有效量之根據本發明化合物，或其藥學上可接受之鹽或酯；及一或多種習用無毒性藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。該組合物之特定配方係藉由該化合物之溶解度與化學性質、所選擇之投藥途 134941 -48- 200920363 徑及標举醫藥實務決定。根據本發明之醫藥組合物可以口服方式或系統地投藥。當對掌性活性成份之—種對掌異構物相較於另—種具有不同生物學活性時，意欲涵蓋的是’根據本發明之醫藥組合物可包含活性成份之外消旋混合物、富含活性成份之一種對掌異構物之混合物或活性成份之純對掌異構物。富含活性成份之-種對掌異構物之混合物係預期包含大於5〇% 與約0%至低於至約100%之活性成份之一種對掌異構物

50%之活性成份之另—種對掌異構物。較佳情況是，當此組合物包含富含活性成份之—種對掌異構物之混合物或活性成份之純對掌異構物時，此組合物包含大於鄕至約麵或只有較具生理學上活性之輯異構物及/或較低毒性對掌異構物。習知活性成份之一種對掌異構物對於一種治療適應徵可為較具生理學上活性，“活性成份之另一種對掌異構物對於不同治療適應徵可為較具生理學上活性’因此’該醫藥組合物之較佳對掌異構物組成可針對組合物在治療不同治療適應徵上之用途有所不同。、對口服投藥而言，化合物或其藥學上可接受之鹽或醋可被調配成任何口服可接受之劑型，包括但不限於含水懸浮液與岭液、膠囊、粉末、糖漿、触劑或片劑。對系統投藥二言，包括但不限於藉由皮下、皮内、靜脈内、肌内、關節内β膜内、胸骨内、鞘内及病灶内注射或灌注技術投 ^車又佳係利用化合物或其藥學上可接受之鹽或酯在藥學上可接受之無菌水性媒劑中之溶液。 134941 •49- 200920363 樂學上可接受之載劑'佐劑、稀釋劑、媒劑、賦形劑及添加劑’以及調配針對不同投藥模式之醫藥組合物之方法, 係為？、、、。日此藝者所習知，且係被描述於醫藥教科書中，链如Remmgt〇n :製藥科學與實務，第21版，LiPPm⑽Williams Ϊ Wilkins, 2005 ； H L. V. Allen, N. Q P〇p〇vish ^ H. C. Ansel, f ^ #] 里與藥物傳輸系統，第8版，Lippincott Williams & Wilkins， 20〇4 ’併於本文供參考。斤才又予之d]里係依已知因素而改變，包括但不限於所採用特定化合物之活性與藥效特性，及其模式、投藥時間及途’接党者之年齡、飲食、性別、體重及-般健康狀態；病效之性質與程度；感染之嚴重性與期間；共同治療之種 :員；治療頻率；所要之效果；及治療醫師之判斷。一般而 a ’化合物係最期望在—般會提供抗病毒有效結果而不會造成任何傷害或有害副作用之劑量程度下被投予。 1預期活性成份之日服劑量為每千克體重約嘯至約刚毫克，其中較佳劑量為約〇. 〇 i至約5〇毫克/公斤。典型上，本發明之醫藥組合物係每天投予約i至約5次，或者，作成連續灌注劑。此種投藥可作為慢性或急性療法使用。可斑 «物質合併以產生單一劑型之活性成份量係依受治療之宿主及特定投藥模式而改變。典型製劑係含有約5%至約 95%活性化合物（w/w)。此種製劑較佳係含有約寫至約_ 活性化合物。因此，根據一項具體實施例，根據本發明之醫藥組合物包含式(I)化合物或其藥學上可接受鹽或醋之外消旋说合 134941 •50- 200920363 物。替K六祖負娜例你從供—種醫藥組合物’其包含富含式 ①化合物或其藥學上可接受鹽或隨之一種對掌異構物之混合物。進-步具體實施例係提供_種醫藥組合物，其包含式（1) 化合物或其藥學上可接受鹽或g|之純對掌異構物。組合療法組合療法係意欲被涵蓋在内，其中根據本發明之化合物或其樂學上可接受之鹽或酿係與至少一種其他抗病毒劑共同投藥。其他藥劑可與本發明化合物合併，以產生單一劑型。或者，此等其他藥劑可·彳丨山、于A1 π剐了個別地、共同地或相繼地投藥，作為多重劑型之一部份。當本發明之醫藥組合物包含根據本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽或醋與—或多種其他抗病毒劑之組合時，該化合物與該其他藥劑兩者應於單—治療服用法中正常投予劑量之約10至祕之間，且更佳為約Κ)與·間之劑量私度下存在。在本發明、或多種其他抗病毒劑間 “二作用？情況中’可降低任何或所有活性劑在組 σ咅：里’相較於早-治療服用法中正常投予之劑量。中有 ^' ’、抗病母劑係包括在哺乳動物二有=病毒之形成及/或複製之藥劑(化合物或生物製 ;:括但不限於會干擾無論是對於病毒在哺乳動物中之 =或複製所必須之宿主或病毒機制之藥劑。此種藥劑 134941 -51 - 200920363 • NRTI (核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑），包括但不限於寄多五定（zidovudine)(AZT)、二丹諾辛（didanosine)(ddI)、佳西塔賓（zalcitabine)(ddC)、史塔五定（stavudine)(d4T)、拉米五定 (lamivudine)(3TC)、約三西塔賓（emtricitabine)、阿巴卡伐 (abacavir)破拍酸鹽、耶武西塔賓（elvucitabine)、阿迪伐地普西（adefovir dipivoxil)、洛布卡伐（l〇bucavir)(BMS-180194)、洛迪諾辛（lodenosine)(FddA)，及天諾弗伐（tenofovir)，包括天諾弗伐迪索普西爾（tenofovir disoproxil)與天諾弗伐迪索普西爾 (tenofovir disoproxil)反丁烯二酸鹽，COMBIVIRTM(含有 3TC 與 AZT)、TRIZIVIRtm(含有阿巴卡伐（abacavir)、3TC 及 AZT)、 TRUVADAT M (含有天法弗伐（tenofovir)與約三西塔賓 (emtricitabine))、EPZICOMT M (含有阿巴卡伐（abacavir)與 3TC); • NNRTI (非核苷反轉錄酶抑制劑），包括但不限於聶伯拉平（nevirapine)、迪拉維定（delaviradine)、依發伯恩姿 (efavirenz)、也卓維林（etravirine)及利比維林（rilpivirine); •蛋白酶抑制劑，包括但不限於利托那伯（ritonavir)、提普蘭那伯（tipranavir)、沙昆那伯（saquinavir)、尼爾非那伯 (nelfinavir)、因地那伯（indinavir)、安普瑞那伯（amprenavir)、弗山普那伯（fosamprenavir)、阿塔那伯（atazanavir)、洛平那伯 (lopinavir)、達魯那伯（darunavir)(TMC-114)、拉西那伯（lasinavir) 及布瑞卡那伯（brecanavir)(VX-385); •進入抑制劑，包括但不限於 • CCR5拮抗劑（包括但不限於瑪拉維洛（maraviroc)、維利維洛（vicriviroc)、INCB9471 及 TAK-652)， 134941 -52- 200920363 • CXCR4拮抗劑（包括但不限於AMD-11070)， •融合抑制劑（包括但不限於恩弗維太（enfuvirtide)(T-20) 、TR1-1144 及 TR1-999)，及 •其他（包括但不限於BMS-488043); •整合酶抑制劑（包括但不限於瑞提拉伯（raltegravir) (MK-0518)、BMS-707035 及也維提拉伯（dvitegmvirXGS 9137)); • TAT抑制劑； •成熟抑制劑（包括但不限於貝利維特（berivimat)(PA-457)); •免疫調制劑（包括但不限於左旋四咪唑）；及 •其他抗病毒劑’包括經基脲、三β坐核芬、IL_2、IL-12及片沙弗菩（pensafuside)。再者，根據本發明之化合物可與至少_種其他根據本發明之化合物或與一或多種抗真菌劑或抗細菌劑（包括但不限於氟康哇（fluconazole)) —起使用。因此，根據一項具體實施例，本發明之醫藥組合物另外包S 或多種抗病毒劑。進一步具體實施例係提供本發明之醫藥組合物，其中一或多種抗病毒劑係包括至少一種NNRTI。根據本發明醫藥組合物之另一項具體實施例，一或多種抗病毒劑係包括至少一種NRTI。户根據本發明醫藥組合物之又再另—項具體實施例，一或多種抗病毒劑係包括至少一種蛋白酶抑制劑。根據本發明醫筚組人物之又另_ 曰純西术、.且σ物乙人乃項具體實施例，一或多種抗病毒劑係包括至少一種進入抑制劑。 134941 -53- 200920363 :::=明醫藥組合物之一項進一步具體實施例，一或抗病毋劑係包括至少一種整合酶抑制劑。用。：Γ發:之化合物亦可作為實驗室試劑或研究試劑使測，包t本發明化合物可作為正對照組使用，以確認檢 -病毒:=替代細胞為基礎之檢測，與活體外或活病=再^根據本發明之化合物可用以治療或預防物料之血低實驗室或醫療人員或與此種材料(例如收=裝2 儀器與衣物、實驗室儀器與衣物及血液〃材料）接觸之病患之病毒感染危險。包含可測得標識物之衍生物物=明之另一方面係提供式①化合物之衍生物，此衍生接二可測得之標識物。此種標識物允許無論是直接或間生物，以致其可被檢出、度量或定量。可測得標二―可本身為可測得、可度量或可定量，或其可與本身包 Ζ或多種可測得標識物之一或多種其他部份物質交互作，以致其間之交互作用允許衍生物被檢出、度量或定量。此種衍生物可作為探測物使用，以研究贈複穿』，包括 7限於研究涉及贈複製之病毒與宿主蛋白質之作用機制’研究在不同條件下藉由此種病毒與宿主蛋白質進行之 !形變化，及研究與個體之交互作用，該個體會結合至此 :病毒與宿主蛋白質或者與其交互作用。根據本發明此方丄之何生物可用於檢測中，以破認會與病毒及宿主蛋白質父互作用之化合物’該檢測包括但不限於置換檢測，其係 134941 -54- 200920363 度量衍生物係自與病毒及宿主蛋白質交互作用而被置換之程度。根據本發明此方面之衍生物之較佳用途係在檢測中，，HIV整合酶抑制劑。此種衍生物亦可用以形成與病毒及宿主蛋白質之共價或非共價交互作用，或確認與本發明化合物交互作用之病毒與宿主蛋白質之殘基。意欲與本發明化合物之衍生物一起使用之可測得標識物’包括但不限於螢光標識物、化學發光標識物、發色團、抗體、酵素標記物、放射性同位素、親和標記及光反應性基團。螢光標識物為一種會發螢光之標識物，其係在吸收不同波長之光線時發射一種波長之光線。螢光標識物包括但不限於螢光素’·德克薩斯紅(TexasRed);胺基甲基香豆素；羅達胺染料，包括但不限於四甲基羅達胺OAMRA); Alexa染料，包括但不限於細肠化55;花青染料，包括但不限於抓銷或綱系元素為基礎之螢光分子等。 “化學發光標識物為一種可進行會產生光線之化學反應之 ^线物。化學發光標識物包括但不限於魯米S(lumin〇l)、胺基苯二醯、蟲螢光素、光澤精等。色團為—種會選擇性地吸收可見光之某些波長，同時、、'、s、反射，、他波長，於是造成含有發色團以顯現顏色之化j之標識物。發色團包括但不限於天㈣合成染料。抗版為—種藉由回應專一抗原之哺乳動物免疫系統所產 f ’其會專—性地結合至該抗原。意欲作為根據發明之可測得標識物使用之抗體，包括但不限於針對下 134941 -55- 200920363 列之抗體：多組胺酸標記、谷胱甘肽轉移酶（gst)、血球凝集素_、FLAG@抗原決定部位標記、·標記、麥芽糖結合蛋白質（ΜβΡ)、綠色螢光蛋白質（GFP)等。、酵素標記物為-種酵素，其存在可利㈣該酵素之催化活性為專-之檢測而被檢出。意欲作為根據本發明之可測得標識物使用之酵素標記物，包括但不限於蟲螢光素酶:、辣根過氧化酶(HRP)、尽半乳糖苷酶等。放射性同位素為會在放射衰變時產±放射之原？之同位素。放射性同位素包括但不限於14C、3H、3ip、121J、125 等。 ' 親和標記為一種對於另一個部份基團，本文稱為結合配對物，具有強親和力之標識物。此種親和標記可用以形成與結合配對物之複合物，以致此複合物可選擇性地自混合物檢出或分離。親和標記包括但不限於生物素或其衍生物、組胺酸多肽、多精胺酸、溶膠澱粉糖部份基團或可藉專一抗體辨識之經定義抗原決定部位；適當抗原決定部位包括 =不限於谷胱甘肽移酶（GST)、血球凝集素_、凡# 抗原決定部位標記、Myc標記、麥芽糖結合蛋白質_巧、綠色螢光蛋白質（GFP)等。再者’作為探測物使用之本發明化合物可以光反應性基團標識，該基團係在藉由光活化時自性物種，譬如自由基。此種基團可用以活化衍== 其可與病毒或宿主蛋白質之一或多種殘基形成共價鍵。光反應性基團包括但不限於光親和力標識物，譬如二苯甲酮 134941 -56- 200920363 與疊氮化物基團。操作法與合成根據本發明式（I)化合物所概述之一般程序達成，均如本文定義。進一步指提供給熟諳此藝者。之合成可合宜地按照下文圖式中其中 c，x，y，r2，R3，R4，rs，r6&R7 示係藉由下文所提出之特殊實例圖式1 :抑制劑之組裝

中間物II r；R44,R45"R46^^«^«^^ ;^表或(R 與R43)、（R43與R44)、（R44與R4S)或(R4S與R46) V、：？碳環或雜環，W為峨基、溴基、氯基或⑽， (2或—羥基硼烷酯類，孽如BCOCH)盥；；；；73)2^ A 3 " Y κ 為（Ch)炫基，ZnX , 广為齒基，且P為保護基’譬如關於缓酸類之常用保護基，包括但不限於甲基或乙基酯。在中間_ (意即4琳骨架）與中間_ (意即r4取代基）日之數種偶合方法可藉由熟諸此#者涵蓋在内。例如，但 ^限於在中間物經基職或二經基職醋衍生物與人間物I之i基或三以烧石黃酸鹽衍生物間之5薩Η交叉偶合’在中間物之蛾基衍生物間之鋼摧化购交又偶 134941 -57- 200920363 :’在中間物II之芳基辞試劑與中間物!之碘基或三氟曱烷磺酸鹽衍生物間之价以咖交叉偶合，及在中間物^之芳基锡試劑與中間物ί之漠基或碘基衍生物間之stme偶合，如I文所示，可於皂化作用後導致本發明式（I)化合物。或者，相同交叉偶合方法可經由交換如下文所示之偶合配對物而使用。例如，在嘍吩并吡啶中間物m之二羥基= 烷或二羥基硼烷酯衍生物、芳基鋅試劑或芳基錫試劑與中間物IV之所需要碘基、漠基、氯基或三氟曱烷磺酸鹽S生物間之Suzuki、Negishi及stille類型交叉偶合，亦可於皂化作用後導致式（I)化合物。

中間物丨丨丨中閟物IV 其中R42, R43, R44, R4WR44P均如上文定義，且w為破基/臭基、氯基或〇Tf，V為B(OH)2或二經基院酯類，嬖 W(0CH3)#B(0C(CH3)2C(CH3)20)，SnR3，^fR^(Ci6)^ 基’及ZnX，其中X為鹵基。再者’對產物之下游改質物可意欲涵蓋在内，譬如苯胺型胺經由Sandmeyer反應或烷基化作用轉化成氯基或溴基取代基，或經由還原作用之脫鹵素作用。 134941 -58- 200920363 圖式2 :嘍吩并p比咬骨架之合成〇〇 1) 3-乙氡基丁-2-烯酸乙® «Tcl-UJ 二申关 Θ 痛. 、NH， 3-6乳基丁-2-坪陂〇 pTsOH,二甲苯，回流 2> EtOMa/EtOH,回流

·〇〜 P0CI3. loot y ;

lc 1>HCI/二氡陸圍 2>Nal.MeCN,回流心:‘

PyS03. ^ EI3N, DMSO ) -- R—\

'OH DIBAL, DCM.-78〇C ->〇t

TMSCN, 2nl2, DCM, 〇eC

MeOH, 100°C R1-'

Re-：

1) H202l UOH, THF/H2〇, 〇dc 2) CH2N2> EtOAc )

im

1) (C0CI)2, DCM. DMF. 0°C 2) BuLi. Ik. THF, -78〇C

NaOH, THF/ MeOH ,r3

,OH H .k 種替代途徑中，以化合物la為例在達成通式I化合物之一種替代途徑中’以化合物Ia為例之P塞吩’其係被胺基與經保護羧酸酯1，2-二取代，係與3-乙氧基丁-2-嫌酸λ略始么，權伯冗…·然後，其係進行環之氧基丁-2-烯酸乙酯縮合，獲得亞胺，阶伙，六妳逍仃環之 %化作用，而得噻吩并吡啶比。熟諳此藝者顯而易見的是，極大數目之可能反應條件可用以達成此縮合-環化程序。接者，酚部份基團係經由以POC〗3處理而被交換成氯基，且隨在酸性條件下，於爾存在下，使氯基交換成碘基，而得方基：化物Id。熟諳此藝者明瞭的是’酚官能基可被轉變成§午多不同官能基，包括但不限於C1、ΒΓ、；[及〇Tf，^ 许獲取中間物n。㈣，使1(1之醋基還允 Ie , ^ 乂八相應之苄醇平乂1 土彳—不限於經由以DIBAL 處理。拉的θ m “、、叩此蟄者將明瞭刃疋’此例行轉變可在大數目之反應條卜進竹。醇Ie之 134941 59· 200920363 氧化成醛If，接著添加TMSCN，係提供氰醇衍生物ig。顯而易見的是，Ie之氧化成If,舆醛之轉變成Ig兩者，可藉由許多不同'良好地在前之合成步驟達成。於較佳具體實施例中，經由以S〇3 -吡啶複合物，於DMSO存在下處理之氧化作用，接著為TMSCN之碘化鋅所媒介之加成，係自Ie提供 Ig。Ig之酸催化甲醇分解係提供酯Ih。接著，使二級醇以 R3基團衍化，而得化合物Κ。熟諳此藝者將明瞭的是，這可以極大數目之方式達成，包括用以建構醚鍵結者，譬如但不限於SNyiSN2反應，或酸催化加成至烯烴。甲酯之皂化作用係獲得酸1』，㈣，使其以對掌純對掌性輔助劑譬如Ik衍化，而得非對映異構物之混合物，其可被分離，以提供如。熟諳此藝者將明瞭的是，許多不同對掌性輔助劑係可用於外消旋酸幻•之轉化成非對映異構物之混合物，且顯而=見的是’其係為關於立體異構物之化學解析之良好在月!之方法。於較佳具體實施例中，酸㈣藉由轉化成 \ ^目應H㈣而被活化’其係接著當場被轉化成酿亞胺亦貝而易見的疋，此特定轉變可藉由多種已知方法達蓺：括但不限於相同方法之相繼變㉝，及酸㈣此藝者已知之1 # ，、式之活化作用。醯亞胺Im，一旦自其非對映異構物分離， " 被棘彳u、tT 接者被水解，且所形成之羧酸酯係皮轉化成酿I，於勤；杜 a .. ' 土〃、體貫施例中藉由標準兩步驟方法。或者’此處理方式之修述之切并，卜定骨架。乂衣備如圖式3中所概 134941 、60· 200920363 圖式3 : ρ塞吩并p比咬骨架之替代合成

嗎福啉，Se. DMF,70°C R44

R° R42 NH,

H2S04l AcOH, 6〇t R46

lllc

lllf

、 NaOH, v THF/ MeOH OH

Na 日 H4. THF/EtOH,〇eC ：·· 丁基OAC, HCI04

ιιια 於此方法中’可使經適當取代之苯曱醯乙腈，於硫存在下’藉由文獻上已知之標準方法，與適當酮或醛縮合。中間物Illb與適當a，τ_二酮基酯試劑，藉由熟諳此藝者所已知或如下文實例中所提出之程序之縮合，係提供式nic中間物，其中p為酯保護基，譬如曱基或乙基。中間*mc藉由熟諳此藝者所已知或如下文實例中所提出程序之還原作用，係提供式Hid中間物。正如熟諳此藝者所習知，此種還原作用可以對掌選擇性方式，使用文獻上已知之程序達成1 然後’使用醋酸第三_丁西旨’使二級醇衍化成第三_丁基鱗。熟諳此藝者將明瞭的是，這可以—種以上之方式達成，包括SN〗反應或酸催化加成至異丁歸。 ^ 巾間物取之酿保護基可以對精由“此蟄者所已知或如下文實例中所提出程序 :用，係提供式IIIf化合物。再者，4吩并心骨卒掌選擇性方式獲取，如圖式2中所概述。 ^ 134941 -61 - 200920363 圖式4 :噻吩并吡啶骨架之替代合成

在達成通式I化合物之替代途徑中，已知酸:Via係被轉變成末端炔烴VIb。熟諳此藝者將明瞭有許多關於達成此轉變之方法，譬如但不限於Bestmann-Ohira反應或Corey-Fuchs反應。然後，使R4基團連接至炔烴，使用熟諳此藝者所習知之條件，較佳地經由炔烴與R4基團之芳基碘化物衍生物間之 Sonogashira偶合，獲得内部炔烴Vic。其他方法可包括 Castro-Stevens反應，或炔烴VIb與R4片段之二經基硼烧或酯衍生物之銀媒介、把催化之偶合，如由Zou與同事所報告 (reira/ied/wz Leii. 2003，8709-8711)。内部块烴 Vic 係接著進行與酸胺VId之環縮合作用，而得ρ塞吩并？比°定Vie。熟諳此藝者將明瞭這可涉及醯胺VId之活化作用，以幫助整體縮合。其係較佳地藉由三氟曱烷磺酐，及於2-氣吡啶存在下之作用而達成，如由 Movassaghi (/· A肌· C/iem. Soc.，129 (33)，10096- 134941 -62- 200920363 10097)所述，但亦可以1灿+ 1丄、八他方式達成。醯胺類VM並市購可得，惟熟諳此蓺者、5•上為曰此π者係明瞭其亦容易地之苯胺或硝基芳環共所扯从了曰Φ膘了仵、貝。’，、、:後，使環狀二縮酮在酸性條件下水解，而得二醇VIf ㈣件中P可為多種π 接者保5又末端醇，獲得vig，其 TP]為夕種不同你罐直 ^ , 妙4 又土，b括但不限於三甲基乙醯基。然後，使二級醇以第二此藝者係明瞭這可鐘基何化’而得化合_。熟諸 gA # ,... 種以上之方式達成，包括SN〗反應或成至異丁稀。接著，移除保護基，獲得一級醇VIj, =人：氧化—顯而易見的是，之氧化成他 DessM ^個合成步驟中達成。於較佳方法中，係採用 ⑽_乳化成中間物酸，接著為Lindgren氧化作用。 f式％?吩并咐。定骨架之替代合⑨

步驟2 步驟3 OH VHb 0

vile

Vlh v 步驟5 ;、、成通式1化合物之又再另一個途徑中，巾間物Vlh之合成亦可輪昭 *’、、種途技達成’其係以末端快烴vib之環狀二縮酮之酸他/ 催化水解作用開始，獲得二醇v 缺末端醇，而俨VTTU …、俊你件Vllb，其中p可為多種不同保護基，包括但习限於三曱其7 w /θ 土乙S&基。接著，使二級醇以第三_丁基衍化，赛得化合物Vn 4 i 。熟1日此藝者係明瞭這可以—種以上之方5 134941 -63- 200920363 達成包括SN】反應或酸催化加成至異丁稀。然後，使r4 基團連接至块烴，使用熟諳此藝者所習知之條件，較佳地 2由炔:與R4基團之芳基碘化物衍生物間之s_gashira偶合’而，内部块烴viId。内部炔煙VIId係接著進行與酿胺呢之％縮合作用，獲得，較佳地藉由三㈠肝，及於2偏。定存在下之作用達成，々口關於圖式4之步.: 3所述。自中間物VIh，本發明通式①化合物之合成係接著 / 按照圖式4之步驟7與8達成。【實施方式】實例本發明之其他特徵將自下述非限制性實例而變得明瞭，其係以實例方式說明本發明之原理。熟練技術人員所明瞭的是，下文所舉例之程序可與適當修正一起使用，以製備如本文中所述之其他本發明化合物。正如熟言音此藝者所習知，反應於必要時係在惰性大氣（包、括但不限於氮或氬）中進行，以㈣反應成份免於空氣或水知脈度係以攝氏度數（t )表示。溶液百分比與比例係表示體積對體積關係，除非另有述及。急驟式層析係根據W.C. 等人 ’ J. Org. Chem.，（1978)，43, 2923 之程序，於石夕膠（Si〇2)上進灯。質譜分析係使用電噴霧質量光譜法記錄。許多中間物與最後產物係使用購自Tdedyne Isc〇公司之c_刑^相關物件裝置，採用預填充之矽膠藥筒，及EtOAc與己烷作為溶劑而被純化。此等藥筒係無論是可自矽環公司(SiUaFlash， 40-63微米矽膠）或自Teledyne Isc〇 (RediSep , 4〇 63微米矽膠）取 134941 -64· 200920363 得。預備HPLC係在標準條件下進行，使用SunFireTM預備C18 OBD 5 //M逆相管柱，19 X 50毫米，及採用0.1% TFA/乙腈與 0.1% TFA/水作為溶劑之線性梯度。當合適時，化合物係被單離成TFA鹽。分析HPLC係在標準條件下，使用Combiscreen ODS-AQ C18逆相管柱，YMC，50 X 4.6毫米内徑，5 /iM，120人，在 220 nM下進行，以如下表中所述之線性梯度液（溶劑A為在 Η2 Ο中之0.06% TFA ;溶劑B為在CH3 CN中之0.06% TFA)溶離：時間（分鐘）流量 (毫升/分鐘）溶劑A (%) 溶劑B (%) 0 3.0 95 5 0.5 3.0 95 5 6.0 3.0 50 50 10.5 3.5 0 100 於本文中使用之縮寫或符號係包括： Ac :乙醯基；

AcOH :醋酸；

Ac2 Ο :醋酸酐； BOC或Boc :第三-丁氧羰基；

Bu : 丁基； CD :圓二色性； DABCO : 1,4-二氮雙環并P.2.2]辛烷 DBU : 1，8-二氮雙環并[5.4.0]十一 -7-烯； DCE :二氯乙烷； DCM ··二氣曱烷； DEAD :偶氮二羧酸二乙酯； 134941 -65- 200920363 DIAD :偶氮二羧酸二異丙酯； DIBAL :氳化二異丁基鋁； DMAP : Ν,Ν-二曱基-4-胺基吡啶； DME : 1,2-二甲氧基乙烷； DMF : Ν,Ν-二曱基甲醯胺； DMSO :二曱亞颯；

Dppf: 1,1'-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵； EC5〇 : 50%有效濃度；

Eq :當量；

Et :乙基；

Et3 N :三乙胺；

Et20 :***； a〇Ac :醋酸乙酯；

EtOH :乙醇； HPLC :高性能液相層析法； IC5〇 : 50%抑制濃度； ipr或i-Pr: 1-曱基乙基（異丙基）；

LiHMDS :六曱基二矽氮化鋰；

Me :曱基；

MeCN :乙腈；

MeOH :曱醇； MOI :感染多重度； MS :質量光譜法（ES :電喷霧）； n-BuONa :正-丁氧化鈉 134941 -66- 200920363 n-BuOH :正-丁醇； n-BuLi :正-丁基鋰； NMR :核磁共振光譜學； ORD :光學旋轉分散；

Ph :苯基；

PhMe :曱苯； PG :保護基；

Pr :丙基； RPMI : Roswell Park Memorial 學會（細胞培養基）； RT :室温（大約18°C至25°C ); SM :起始物質；第三-丁基或第三-丁基：U-二曱基乙基；

Tf :三氟甲烷磺醯基；

Tf20 :三氟甲烷磺酸酐； TFA :三氟醋酸； THF :四氫咬喃； TLC :薄層層析法；

TsOH :對-甲苯磺酸；及 TMSCN :氰化三曱基矽烷。實例1 :噻吩并吡啶骨架IA之合成 134941 -67> 200920363

NH, 72% υ 3·乙軋基丁-2-烯酸^酷 ptsOH,二 ΐ 笨，0 流 2) Et〇Na/E丨0Η,回流

0' 01 0 P〇CI3,1〇〇°C 83%

92% 1>HCW 二氣陸® 2)Na丨,MeCN,回流

TMSCN, Znl2, DCM, 0°C

PyS03. Et3N,DMS0

1e

DiBAL,。 DCM,-78eC *>〇C

濃!^0心 MeOH, 100°C 81%

1)H202, LiOH, THF/H20, 〇t 2) CH2N2. EtOAc

1) (COCI)2, DCM, DMF, 0°C 2)BuU, _·針掌性輔助剤' THF, -78〇C 43% 醋酸第三-丁 si. hcio4

1j 步驟1 : 使嘧吩la (11.2克，65.3毫莫耳）溶於無水二曱苯(25〇毫升）中，然後以3-乙氧基丁 -2-烯酸乙酯（1〇 84克，68.5毫莫耳）與催化用Ts〇H(30毫克’0.16毫莫耳）處理。將所形成之溶液: 回流（浴液溫度：158。〇下加熱，裂上DeanStark管枝盘冷凝器，以收集乙醇。5小時後，使溶液冷卻（冷水浴），轉:至滴液漏斗，接著逐滴添加（歷經約15分鐘）至乙中之經授拌溶液_毫升21重量％ N趣在乙二 (68·5ΐ莫耳稀釋至150毫升無水乙醇中）内。將 Μ 液在氮大氣下加熱至回流。16 /成之溶在減壓下移除乙醇與二甲笨，、 …物冷卻’並而產生土音色丰㈤物質溶解/懸浮於水（500毫升 ’、TU體。使此務。分離水相，冷卻至〇t:’且以乙趟(2,毫升)洗 134941 及以1NHC1(65毫升）慢慢酸化 * 68- 200920363 至pH〜4，並迅速授拌。過濾所形成之沉澱物，以稀Ηα (pH 4，50毫升）洗滌，及風乾，而得橘色粉末lb (11 85克，72% 產率），將其以本身使用於下列步驟。步驟2 : 使嘧吩并p比咬lb (11.85克，47_15毫莫耳）懸浮於pOCi3 (1〇〇毫升）中，並將混合物加熱至l〇〇t：，歷經2〇分鐘，然後在真空下濃縮。將殘留物以EtOAc稀釋，以飽和NaHC03水溶液' 水及鹽水洗滌’接著脫水乾燥（MgS04 )，過濾、，及在真空下濃縮。將粗產物藉急驟式層析，使用己烧/Et〇Ac 8/2純化，獲得4-氣基類似物lc ’為黃色油（10.50克，82.5%產率）。步驟3 : 於4-氯基類似物lc (10.5克，38.9毫莫耳）在THF (100毫升）中之溶液内’在室溫下慢慢添加二氧陸圜中之4m HC1 (97毫升’ 389毫莫耳）。將所形成之混合物在室溫下攪拌1〇分鐘，然後蒸發溶劑。使沉澱物懸浮於CH3 CN (300毫升）中，並以 Nal (46.7克’ 311毫莫耳）處理。將所形成之混合物於回流下加熱16小時。接著’使混合物濃縮，然後溶於Et〇Ac (3〇〇毫升）中’接著以 1.0N NaOH (100 毫升）、水（2χ)、1〇% Na2S203(2x) 、水及飽和鹽水洗滌。使有機相脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及在真空下濃縮’獲得黃色固體;Id (12.88克，91.6%產率）。步驟4 : 於4-峨基中間物id (12.88克，35.66毫莫耳）在DCM (100毫升）中之溶液内，在-78°C下逐滴添加DIBAL/DCM溶液（1M，在DCM中’ 82毫升’ 82毫莫耳），歷經5分鐘。將所形成之 134941 -69- 200920363 溶液攪拌1.5小時，然後在0°c下30分鐘。藉由緩慢添加，以 100毫升IN HC1使反應淬滅，並將所形成之混合物攪拌i小時。以DCM萃取混合物，且將合併之有機萃液以R〇chdie氏溶液、水及鹽水洗滌，接著脫水乾燥（MgS〇4)。過濾有機相，及在真空下濃縮，獲得淡米黃色固體le (1〇克，88%產率）。步驟5 : 於醇le (10.05克’ 31.5毫莫耳）在DMS〇 (5〇毫升）中之冷⑴ °C )溶液内’添加EtsN (13.2毫升，94.5毫莫耳），接著為pyS〇3 複合物（12.5克，78.7毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌工小時，然後倒入水（200毫升）中。過濾混合物，及在真空下乾燥，而得化合物If (8.8克，88%產率）’為灰白色固體。步驟6 : 於醛If (8.8克，27.8毫莫耳）在DCM (15〇毫升）中之冷(〇c>c ) 混合物内，添加Znl2(4.43克’ 13.9毫莫耳，0.5當量），接著為TMSCN (11.1毫升，83.3毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，以DCM (150毫升）稀釋，並以水(2〇〇毫升）使反應淬滅。以DCM卒取水相，且將合併之有機萃液以水與鹽水洗膝，然後脫水乾燥（MgS〇4),及過濾、。在真空下濃縮萃液’獲得化合物lg，為灰白色固體（11_02克，95%產率）。步驟7 : 將濃Ηβ〇4(20毫升，375毫莫耳）小心地添加至冷（〇它） MeOH(l〇4毫升）中，然後，將所形成之温熱溶液添加至τΜ§ 保護之氰醇lg(5.52克，13.7毫莫耳）中。將反應混合物在ι〇〇 °C下攪拌5小時，冷卻至(TC，以水(2〇〇毫升）稀釋，並使用 134941 -70- 200920363 固體NaOH中和。過濾所形成之沉澱物，及在真空下乾燥過仗，獲得化合物lh，為灰白色固體（7 97克，產率）。步驟8 : 於α羥基酯lh(7,97克，2L1毫莫耳）在醋酸第三-丁酯（1〇〇 4升）中之犯合物内，在室溫下添加過氯酸（7〇%，3 毫升， 23.2毫莫耳）。將所形成之溶液在室溫下攪拌4小時。添加飽和NaHC〇3溶液，直到達到pH〜8為止，接著’將溶液以dcm 萃取（3x)，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮。將殘留物藉急驟式層析，使用己烷/Et〇Ac 8/2純化，而得化合物li (7.34克’ 80%產率），為白色固體。步驟9 : 於第二-丁基醚li (5.34克，12.3毫莫耳）在THF (；15〇毫升）與 MeOH (75毫升）中之溶液内，在室溫下添加5N Na〇H (12 3毫升，61.6毫莫耳），並將反應混合物攪拌過夜。接著，將混合物以1.0N HC1 (水溶液）處理（以使其呈稍微酸性），且以 DCM萃取混合物。將合併之萃液以水、鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及在真空下濃縮。將粗產物^以本身使用於下一反應步驟（5.1克，98%產率）。步驟10 : 於0°C下，使酸lj(5.1克）溶於無水DCM(i〇〇毫升）中，然後添加無水DMF (50微升）。於此溶液中，慢慢添加氯化草醯 (1.62毫升’ Π耄莫耳）。使此溶液溫熱至室溫，且2〇分鐘後；使反應混合物濃縮’獲得泡沫狀固體，將其直接使用於後續步驟中。 134941 •71 200920363 使（R-(+)-4-爷基-2-·1号唾咬酮（6.46克，36.4毫莫耳）在75毫升無水THF中之溶液冷卻至_78°C，接著逐滴添加nBuLi(25M，在己烷中，13.6毫升，34毫莫耳）。將所形成之溶液攪拌2〇分鐘，然後以THF(75毫升）中之氯化醯（上述製成者）處理。將混合物於-78t下攪拌15分鐘，接著，使其慢慢溫熱至室溫，然後再攪拌30分鐘。以飽和Nj^Ci溶液，接著以水使反應混合物淬滅。將混合物以DCM萃取（3χ)，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮。將非對映異構物之混合物藉急驟式管柱層析，使用苯/Et0Ac 95/5分離，而得所要之化合物lk (2.99克，43%產率，第2次溶離），加上非對映異構物（2 88 克’ 41%產率，第1次溶離）。步驟11 : 於化合物lk(2.99克，5.18毫莫耳）在THF(5〇毫升）/水（15毫升）中之溶液内，在〇。(：下添加水（1〇毫升）中之預混合 H202(1.6 毫升，15.5 毫莫耳)/Li〇H-H20 (261 毫克，6.21 毫莫耳）。將反應物在0°C下攪拌20分鐘。在〇°c下以飽和Na2S〇3(1〇毫升）使反應混合物泮滅，並將其授拌1〇分鐘。使用1N Hq (水溶液）調整pH至pH〜4-5，然後以DCM萃取（3x)。使有機相以 MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮。將粗產物以 (100毫升）稀釋，且在室溫下以重氮曱烷/醚溶液處理，直到完全轉化成酯為止。以矽膠使反應混合物淬滅，接著小心地在真空下濃縮。將此物質乾裝填，及藉急驟式管柱層析，使用DCM/丙酮9/1純化，獲得關鍵ρ塞吩并p比咬片段【A ,為白色固體（2.13克，95%產率）。 134941 -72- 200920363 實例2: P塞吩并吨π定骨架^之合成定片段IB係使用如關合成擬案，自市購可得之㈣2a開始

於實例1所示之相而製成。同

I B

步騨2 OH 步驟1 : 將醛3a (5.85克，28.6毫莫耳，關於製備參閱：Michd, R與 Ley，S. V.办η加也2003, 70, 1598-1602，併於本文供參考）、膦酸鹽3b (6.6克，34毫莫耳）及K2C〇3(8.8克，糾毫莫耳）在1^〇}1 (125毫升）中合併，且將反應物在室溫下攪拌過夜。使反應物幾乎瘵發至乾涸，並使殘留物於H2 〇 (25〇毫升）與Et〇Ac (500毫升）之間作分液處理。將水層以Et〇Ac (2 χ 25〇毫升）洗滌，且使合併之有機層以無水Na2S04脫水乾燥，及濃縮，而得炔烴3c (5,55克，97%產率）。步驟2 : 使炔烴3c (5.0克，25毫莫耳）溶於TFA (35毫升）與水（3 6毫升）中’並將溶液在室溫下攪拌。30分鐘後，在減壓下濃縮 134941 *73- 200920363 反應物，且使殘留物藉CombiFlash®相關物件純化，獲得二醇 3d (1.8 克，84% 產率）。步驟3 : 於&下，使二醇3d (1.2克，14毫莫耳）與三乙胺（ι·7毫升， 12耄莫耳）在DCM (80毫升）中之溶液冷卻至〇°c。逐滴添加二曱基氯化乙醯’並使所形成之混合物回復至室溫，且搜拌過伏。接著以MeOH (100毫升）使反應淬滅，並持續攪拌2〇分鐘。然後在減壓下濃縮混合物，及使殘留物藉c〇mbiFlash® 相關物件純化，而得所要之單酯3e (550毫克，4〇%產率），伴隨著不想要之區域異構性單酯（378毫克，27%產率）。步驟4 : 於可密封反應燒瓶中，使炔丙基性醇3e (375毫克，2.2〇毫莫耳）與Amberlyst® H-15樹脂（150毫克）在己烷（3毫升）中之溶液冷卻至-78X：。接著，使異丁烯起泡通過溶液，直到體積大約兩倍為止。然後，將管件密封，來到室溫，並攪拌過夜。接著，使管件冷卻至_78t，打開，及回復至室溫。然後，使混合物經過si〇2填充柱過濾（Et〇Ac洗滌），及在減壓下浪縮，以提供純第三-丁基醚3f (39〇毫克，78%產率）。實例4 :二羥基硼烷酯片段4f (可偶合至嘧吩并吡啶骨架，以提供本發明之化合物）之合成 134941 74- 200920363

步驟1 : 於4a (6克，37宅莫耳）在石肖基苯（12毫升）中之溶液内，添加氯化氣乙醢（4.6毫升’ 57.5毫莫耳），接著添加A1C13 (20.4克， 152毫莫耳）。當添加A1C1S時，混合物變得黏稠，並發現氣體釋出。將所形成之褐色漿液混合物在室溫下留置攪拌過仗（參考：Y. Takeuchi 等人，CTiem.尸1997，45(72J，2011- 2015)。使7辰稠反應合物冷卻’並同時極小心地（放熱）添加數滴冰水。一旦氣體釋出及起泡消退，即進一步添加冷水，接著為EtOAc。將混合物攪拌5分鐘，並以Et0Ac萃取（3χ) 產物。將合併之有機層以鹽水洗滌（lx)，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾、’及濃縮，而得未環化氯基酮，（24克粗製物；被一部份硝基苯污染），為淡黃色固體。然後’使此中間物溶於Et〇H (100毫升）中，添加NaOAc (20.4克，248毫莫耳），並使反應物來到回流’歷經40分鐘。使EtOH蒸發，使殘留物溶於Et〇Ac (〜300毫升）中，且以5% K2C〇3(2 χ 2〇〇毫升）洗滌，接著，以 HC1水溶液（IN ; pH = ~5)使水層酸化。將此酸性層以Et〇Ac (2 134941 -75- 200920363 x 250毫升）卒取，以鹽水洗滌（1χ),以Na2S〇4脫水乾燥，過濾’及濃縮’而得粗產物。使此物質藉C〇mbiI7lash®相關物件 (12〇克）純化，而得中間物4b，為黃色固體（4.7克）。步驟2 : 使酮4b (127毫克，0.64毫莫耳）溶於Et〇H(2毫升）中，並以肼水合物（500微升，16毫莫耳）處理。將混合物加熱至回流，歷經45分鐘’然後使其冷卻至室溫。藉由蒸發移除溶劑，且使殘留物溶於二乙二醇（1毫升）中，接著以K〇H (1〇8毫克， 1.92宅莫耳）處理，然後加熱至11〇_12〇它，歷經2·5小時。將反應混合物以EtOAc稀釋，並以in HC1調整pH至ρΗ<4。分離有機相，以飽和鹽水洗滌，以無水MgS〇4脫水乾燥，過濾，及漢縮。使粗製物質藉CombiFlash®相關物件純化（溶離劑： 0-50% EtOAc/己烧），獲得中間物4c，為黃色油（62毫克）。步驟3 : 使4c (61宅克’ 0.33毫莫耳）在DCM (2毫升）中之溶液冷卻至-78°C，然後以ΒΒι：3 (1M，在DCM中，825微升，0.82毫莫耳）處理。〜15分鐘後’移除浴液’並使反應物達到室溫。接著，將反應物攪拌1.5小時。使反應物冷卻至〇它，然後，藉由小心逐滴添加水使反應淬滅。將混合物以飽和NaHC〇3 (至約 ρΗ~8)處理，且分離液相。將有機相以飽和鹽水洗滌，以 MgSCU脫水乾燥’過濾，及濃縮至乾涸。使產物藉c〇mbiFlash@ 相關物件純化（0-50% EtOAc/己烷），獲得中間物4d，為無色油，其係在靜置時固化(40毫克，71%產率）。步驟4 : 134941 -76- 200920363 使酚4d(40毫克，〇·23毫莫耳）溶於DCM(2毫升）中，冷卻至〇 C，並以吡啶（95微升，U7毫莫耳），接著以Tf2 〇 (44微升，0.26耄莫耳）處理。將反應物在此溫度下攪拌1〇分鐘，然後溫熱至室溫，歷經丨小時期間。以DCM稀釋反應混合物，且將有機相以10%檸檬酸，接著以鹽水洗滌。使有機相以無水MgS〇4脫水乾燥，過濾，濃縮，及藉c〇mbiHash@相關物件純化（0-50% EtOAc/己烷），獲得如，為黃色油（67毫克， 94%產率）。步驟5 : 於二氟曱烧石頁酸鹽4e (66毫克，0.22毫莫耳）在DMF (2毫升）中之溶液内’添加雙品吶可基二硼烷（72毫克，〇 28毫莫耳）與醋酸鉀（64毫克，0.65毫莫耳）。使此溶液脫氣（使用起泡之Ar)，歷經10分鐘，然後添加PdC12 (dppf)_CH2 〇2 (2?毫克， 0.03毫莫耳）。使混合物再脫氣5分鐘，接著加熱至9〇〇c，歷經16小時。使混合物冷卻至室溫，並以Et〇Ac/水稀釋。將有機相以飽和鹽水洗滌（3x) ’以無水MgS04脫水乾燥，過慮，及濃縮。使粗製物質藉CombiFlash®相關物件純化（0_70% Et〇Ac 在己烧中）’而得二羥基硼燒酯4f，為白色固體（41毫克，67% 產率）。實例5 :二羥基棚烧醋片段5f (用於1〇37、1041、1〇42、2020、 2021之製備）之合成 134941 -77- 200920363

步驟1 : V. 使石肖基紛5M5.23克，如毫莫耳）溶於醋酸（2〇毫升）中，並使溶液在冰浴中冷卻。逐滴添加已溶於5毫升醋酸中之填 (1.75 *升，34.15毫莫耳），且攪拌。將混合物在下攪拌工小時，然後倒入冰水（250毫升）中。將混合物以Et〇Ac (2 χ ι〇〇毫升）卒取，接著以5% NaHC〇3(2 X 50毫升）洗滌，然後以無水MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得所要之粗產物沖，為橘色固體（8.2克，定量產率）。將此物質使用於下—步驟，無需進一步純化。步驟2 : 於5b (8.1克，34.9毫莫耳）之經充分攪拌乙醇溶液（75毫升）中，添加SnCl2 (20克，105毫莫耳）。將反應混合物於回流下攪拌2.5小時。於此段時間後，轉變並未完成，因此添加更多SnCl2 (2克，1〇毫莫耳）’持續回流1小時，然後冷卻至室溫。將混合物傾倒於250克冰上，且以5% NaHC03水溶液調 134941 • 78- 200920363 整pH至大約7.5，將產物以EtOAc (3 x 100毫升）萃取，接著以鹽水（2 X 100宅升）洗蘇。使有機相以無水MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸’獲得苯胺中間物5c，為灰色固體（8 25 克’〜100%產率；此物質含有一部份錫殘留物，但是，將其以本身使用於下列步驟）。步驟3 : 於碳酸鉀（2.05克’ 14.8毫莫耳）與苯胺5c (750毫克，3.71毫莫耳）之經攪拌及冰冷DMF (5毫升）懸浮液中，在氮氣下，逐滴添加氣化氯乙醯（355微升，4·45毫莫耳）。使混合物溫熱至室溫，歷經15分鐘期間’然後加熱至6〇。(：，歷經1小時。使混合物冷卻至室溫，倒入冰/水之混合物（25〇毫升）中，並搜拌大約15分鐘。使此懸浮液離心，且拋棄上層清液。使固體物質於抽氣下留置乾燥過夜，獲得中間物5d (28〇毫克’ 31%產率）。步驟4 : 於環醯胺5d (280毫克，1.16毫莫耳）之冰冷THF(6毫升）溶液中’在氮氣下慢慢添加硼烷_THF溶液（1M，在THF中，1.74 毛升’ 1.74耄莫耳）。使反應混合物慢慢溫熱至室溫，接著在室溫下攪拌大約1.5小時，然後溫和地加熱至回流，歷經 1 J時’至元全轉化。使混合物在冰浴中冷卻，並以僅Na〇H 水溶液(4毫升）小心地使反應淬滅，歷經1〇分鐘。使反應混合物於Et〇Ac(150毫升）與水（25毫升）之間作分液處理。將有機層以IN NaOH水溶液（20毫升）與鹽水洗滌，以無水MgS〇4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗製5e，為琥珀色油（2π 134941 -79- 200920363 爱克’ 81%產率）。將此產物以本身使用於下一轉變。步驟5 : 芳基溴化物5e (0.50克，2.19毫莫耳）、醋酸卸(0.728克’ 7 67 毫莫耳）及雙（品吶可基）二硼烷(0.83克，3 3毫莫耳）之經充分攪拌DMF (15毫升）溶液係藉由使炝起泡經過溶液，歷經％分鐘而脫氣。添加PdCl2 (dppf>DCM (32〇毫克，〇·44毫莫耳），並持續脫氣15分鐘。於Ar下，將系統密封（鐵弗龍螺帽容器），並加熱至9(TC，歷經5小時。使反應混合物冷卻至室溫，以Et〇Ac(150毫升）稀釋’以鹽水（3χ励毫升）與水&腦毫幻洗務，以無水MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾酒。使殘留物藉CombiFlash®相關物件純化（Et〇Ac/己烷），而得所要之二經基職5f(389毫克，產率），為帶舰狀固體。實例6:二羥基硼烷酯片段6i ( 人 I 用於 1027、1028、2007、2008 之製備）之合成

134941 80. 200920363

步驟1 : 將氫化鈉（60%，7.78克’ 194毫莫耳）添加至如（12.5克，97.2 毫莫耳）在THF (100毫升）中之經充分攪拌懸浮液内。將反應混合物攪拌1小時後，在室溫下添加氣化N，N_二乙基胺甲醯 (24.64毫升，194毫莫耳）。將反應物攪拌過夜後，以水（1〇〇 t升）使反應混合物淬滅，以EtOAc (3 X 50毫升）萃取，以無水MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發，以高純度獲得 6b (33 克，75% 產率）。步驟2 : 於〇°C下’將THF (330毫升）中之二異丙基胺（21.0毫升，121 毫莫耳）以n-BuLi之溶液（2.5M，在己烷中，48.2毫升，121毫莫耳）處理。在此溫度下30分鐘後，使溶液冷卻至_78°C，並 134941 -81 · 200920363 添加胺基甲酸酷6b (33.29克，109.7毫莫耳’ 75%純卜將反應物在此溫度下攪拌3〇分鐘，然後添加峨（33 4克，132毫莫耳）。將溶液在(TC下攪拌30分鐘，接著溫熱至室溫。2小時後，以水（250毫升）使反應混合物淬滅，及在減壓下移除揮發性有機溶劑。然後以EtOAc(3xl〇〇毫升）萃取水相，以1NHC1(1 X 200毫升）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發，獲得6c (18.6克，39%產率）。步驟3 : 在Ar下，於可密封管件中，將碘基胺基甲酸酯6c (1〇克， 28毫莫耳）、炔丙醇（3_3毫升，允毫莫耳）、Pd(PPh3 )4 (3·27克， 2.83毫莫耳）及碘化銅（1.08克，5.66毫莫耳）在二異丙基胺（39 毫升，39毫莫耳）中合併，且於10(rc下加熱。丨小時後，使反應物冷卻至室溫，並倒入EtOAc (100毫升）中，且將此混合物以10% HC1 (2 X 100毫升）萃取。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮至乾涸。使粗產物藉CombiFlash®相關物件純化，獲得醇6d (3.65克，46%產率）。步驟4 : 使炔烴6d (3.63克，12.9毫莫耳）溶於EtOAc (81毫升）中，並以Rh-Al2〇3 (5% w/w，3·45克，1.68毫莫耳）處理。將燒瓶抽氣，且裝填1大氣壓之Η2 (氣瓶），及將反應物在室溫下攪拌過夜。使反應混合物經過Celite®過濾（EtOAc洗滌），並在減壓下濃縮滤液。接著，使殘留物藉CombiFlash®相關物件純化，獲得醇6e(3/7克，71%產率）。步驟5 : 134941 -82- 200920363 將固體NaOH (920毫克，23毫莫耳）添加至胺基曱酸酯如 (2·63克，9.20毫莫耳）在Et〇H (93毫升）中之溶液内，並將混合物加熱至回流，且攪拌過夜。然後，使混合物冷卻至室溫，及在減壓下移除有機溶劑。添加水（1〇〇毫升），並將混合物以EhO (3 X 1〇〇毫升）萃取，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發，獲得酚6f (869毫克，51%產率）。步驟6 :

將偶氮二羧酸二乙酯（953微升，6.〇5毫莫耳）逐滴添加至酚6f (869毫克，4.66毫莫耳）與PPh3 (1.59克，6 〇5毫莫耳）在THF (65笔升）中之溶液内，並將反應物在室溫下攪拌。4小時後’在減壓下蒸發反應混合物。接著，使殘留物藉相關物件純化，獲得咣中間物6g (387毫克，49%產率）。步驟7 : 將碘（583毫克，2.29毫莫耳）添加至咣甸（387毫克，229毫莫耳）與AgN〇3(429毫克，2.52毫莫耳）在Me〇H (23毫升）中之溶液内。20分鐘後，添加〇.5M硫代硫酸鈉溶液（1〇毫升），並以EtOAc (3 X 25毫升）萃取水相。將合併之有機相以鹽水洗滌，接著脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發，獲得芳基碘化物6h (647毫克，96%產率）。步驟8 : 使碘基中間物6h (647毫克，2·2〇毫莫耳）、雙（品吶可基）二硼烷(0.725克，2.86毫莫耳）及醋酸鉀（〇 626克，6·59毫莫耳）在DMF (17毫升）中之溶液，以Ar脫氣1〇分鐘。然後添加 PdC〗2 (dppf)-DCM複合物（179毫克，〇.22毫莫耳），並使混合物 134941 -83- 200920363 以Ar再脫氣大約5分鐘。接著，將反應物在可密封管件中加熱至95 C，且授拌過夜。使反應物冷卻至室溫，並添加 EtOAc (100毫升）。將溶液以鹽水（3 χ 15〇毫升）、水（1 χ 15〇毫升）洗務’以MgS〇4脫水乾燥，過遽，及在減壓下移除溶劑。使殘留物藉CombiFlash®相關物件純化，而得二羥基硼烷酯份 (260毫克，40%產率）。實例7 :二羥基硼烷酯片段7d (用於1〇38、ι〇39、ι〇43、ι〇44、 2026、2027之製備）之合成

步驟1 : 將酚7a (0.91克，5.74毫莫耳）在無水DMF (1毫升）中溶液，逐滴添加至NaH (60%，於油中，〇.60克，15毫莫耳）在無水 DMF(1毫升）中’已冷卻至10_15t:(冷水浴）之漿液内，並將此合物攪拌20分鐘。這會造成濃稠起泡之白色混合物。然後，逐滴添加3-溴丙酸（1.1克，6·9毫莫耳）在無水〇以1?(〇.5毫升）中之溶液，且將反應物於室溫下攪拌過夜。16小時後，添加甲醇（1.2毫升），以幫助濃稠糊狀反應混合物破碎，接著’將其添加至稀HC1 (12毫升，在1〇〇毫升水中之m Ηα) 中，並以EtOAc(80毫升；調整水相之pH值至pH<3)萃取。使有機層以無水NadO4脫水乾燥，及蒸發，而得几，為被一部份未反應之SM污染之白色固體物質（129克粗製物質）。 134941 -84- 200920363 將此物質使用於下一步驟，無需純化。步驟2 : 將粗製化合物7b (1.53克’ 6.63毫莫耳）與多磷酸（大約7克） a併且加熱至75 C，獲得櫻紅色溶液。於反應時間期間，反應混合物變得黏稠，及攪拌變得困難。4小時後，慢慢添加冰與水，並迅速攪拌，獲得濃稠懸浮液。將此混合物轉移至分液漏斗，其中，將產物以Et〇Ac (1〇〇毫升）萃取，且以水（1〇0毫升）、飽和NaHC〇3(2 X 1〇〇毫升）及鹽水（75毫升）洗滌。使有機相以無水MgS〇4脫水乾燥，並蒸發，而得膠黏性紫色固體7c，將其以本身使用（129克粗製物）。步驟3 : 中間物7c係類似實例4中之中間物牝；熟諳此藝者將明瞭的疋’用以使4b轉化成二羥基硼烷酯4f之相同合成操作法可應用於7c之轉化成其相應之二羥基硼烷酯7d。實例8 .二羥基硼烷酯片段8h (可偶合至嘧吩并吡啶骨架，

8h 步驟1 使2-胺基-間-曱酚8a (5·7克，抵3毫莫耳）溶於H2〇 (3〇毫升） 134941 45- 200920363 與1’4-一氧陸圜（15宅升）中。將混合物加熱至回流，然後逐滴添加HBr (48%，17毫升，〇·31莫耳），歷經2〇分鐘期間。於添加完成後，使回流再保持15分鐘。使反應物冷卻至〇 °C，並添加吒0中之NaN〇2(2〇毫升）’歷經3〇分鐘期間。在〇 °C下持續攪拌15分鐘，接著於〇°C下，將混合物以一次注射轉移至Cu(I)Br (7.64克，53.2毫莫耳）在咏〇 (2〇毫升）與HBr 隣’ Π毫升，0.31莫耳）中之正在授拌混合物（經保護而隔離光）。將反應物在0°C下攪拌15分鐘，溫熱至6(rc，再攪拌15分鐘，冷卻至室溫，然後攪拌過夜。接著，將反應混合物轉移至分液漏斗，且以Et0Ac萃取（3χ)。合併有機層，以鹽水洗滌，以無水MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在矽膠上濃縮，而得混合物，將其使用CombiFlash®相關物件純化（2〇%

Et0Ac/己烷），而得所要之溴化物8b (1.46克，17%產率），為紅褐色油。步驟2 : 於溴化物8b (1.36克，7.27毫莫耳）與（PPh3 & Pdci2 (766毫克， 1.09耄莫耳）在DMF (12毫升）中之溶液内，添加μ乙氧基乙烯基-二-正—丁基錫（2.7毫升，8.0毫莫耳）。將混合物加蓋，並在微波中’於16〇t下加熱15分鐘。HPLC及LC-MS分析顯示大約7〇%轉化率。添加更多乙氧基乙烯基-三_正_丁基錫（27 毫升；8.0毫莫耳）與觸媒（PPh3)2Pdcl2(38〇毫克，〇〇5莫耳，且使溶液再一次接受相同微波條件。以6Ν Ηα (15毫升）使反應淬滅，並於室溫下攪拌丨小時，至達成中間物之水解作用。將混合物倒入EtOAc (150毫升）中，以鹽水洗滌（3χ)，以 134941 -86- 200920363

MgS04脫水乾燥，過濾，及在矽膠上濃縮，而得混合物，將其使用CombiFlash®相關物件純化，而得所要之酮8c (947毫克，87%產率），為橘色油。步驟3 : 使曱基酮8c (1.02克，6.8毫莫耳）溶於EtOAc (15毫升）與 CHC13 (15毫升）中，然後以Cu(II)Br2 (3.03克，13.6毫莫耳）處理。將混合物加熱至回流，歷經16小時。使混合物冷卻至室溫，過濾產物，並以EtOAc洗滌（lx)。使溶液於矽膠上濃縮，而得混合物，將其使用CombiFlash®相關物件純化（10% EtOAc/己烷），而得溴基酮8d (710毫克，46%產率），為橘色油。將此物質以本身使用於下一步驟，無需純化。步驟4 : 於溴基酮8d (710毫克，3.1毫莫耳）在無水DMF (12毫升）中之溶液内，添加KF (400毫克，6.95毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌16小時。使混合物溶於EtOAc (150毫升）中，以鹽水洗滌（3x)，以無水MgS04脫水乾燥，過濾，及在石夕膠上濃縮，而得混合物，將其使用CombiFlash®相關物件純化（20% EtOAc/己烷），而得環酮8e (280毫克，61%產率），為淡橘色固體。步驟5 :

Zn粉預活化程序：將鋅粉（20克，350網目）置於圓底燒瓶中，並添加IN HC1 (50毫升）。使此懸浮液音振1分鐘，然後傾析出液體。重複此程序二次，接著，將固體以EtOH (2x)、 Et20 (2x)洗滌，且在高真空下乾燥。於酮8e (280毫克，1.89 134941 -87- 200920363 毫莫耳）在AcOH (10毫升）中之溶液内，添加預活化之Zn粉 (1.24克，18.9毫莫耳）。然後，將反應混合物加熱至75°C，歷經2小時。過濾反應混合物（以EtOAc洗滌固體）。於矽膠上蒸發溶劑，及將混合物使用CombiFlash®相關物件直接純化 (10% EtOAc/己烷），而得所要之二氫苯并呋喃8f (174毫克， 69%產率），為無色油。步驟6 : 於二氫苯并呋喃8f (240毫克，1.8毫莫耳）在MeOH (5毫升）中之溶液内，添加AgN03 (304毫克，1.79毫莫耳），接著為碘 (453毫克，1.79毫莫耳）。將黃色混合物在室溫下攪拌1小時。於反應混合物中，添加10% Na2S203溶液，並將混合物在室溫下攪拌15分鐘。4 EtOAc (100毫升）稀釋混合物，且將有機層以鹽水（3x)與10% Na2S203(2x)洗滌。使有機相以無水 MgS04脫水乾燥，過濾，及在矽膠上濃縮，獲得混合物。將此混合物使用CombiFlash®相關物件純化（10% EtOAc/己烷），而得碘基衍生物8g (400毫克，86%產率），為白色非晶質固體。步驟7 : 使碘基衍生物8g (400毫克，1.54毫莫耳）、雙（品吶可基）二硼烷（585毫克，2.31毫莫耳）、醋酸鉀（511毫克，5.4毫莫耳）在DMF (20毫升）中之混合物脫氧(Ar氣瓶，並音振5分鐘）；然後添加觸媒（PdCl2dppf，188毫克，0.23毫莫耳），伴隨著另外之脫氣（Ar氣瓶，並音振2分鐘）。接著，將混合物加熱至大約95°C，歷經4小時。使混合物冷卻，添加EtOAc (200毫 134941 -88- 200920363 升），以鹽水（3χ)、水（2x)洗滌’以無水MgS04脫水乾燥，過渡’及在矽膠上溶劑蒸發，獲得混合物，將其使用c〇mbiFlash® 相關物件純化（〗〇% EtOAc/己烷）’而得所要之二羥基硼烷g旨 8h (315毫克，"79%產率），為黃色油。實…例9 :二羥基硼烷酯片段9b (用於1053、1054之製備）之合成

將热水DMF (60毫升）添加至裝有溴化物9a (5.00克，22.2毫莫耳）、雙-(品吶可基）二硼烷（8.48克，33.4毫莫耳）及醋酸鉀 (6.35克，66.8毫莫耳）之燒瓶中，且所形成之懸浮液係藉由使N2氣流起泡經過混合物’歷經45分鐘而脫氧。然後添加 U'-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵（2.73克，3 34毫莫耳），並使混合物再脫氧大約5分鐘，接著加熱至95。〇。16小時後，使暗色反應混合物冷卻，以Et0Ac (500毫升與3〇〇毫升）萃取，且以1:1水/鹽水（600毫升）與鹽水（6〇〇毫升）洗滌。使合併之萃液以無水MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發成黑色漿液，使其藉急驟式官柱層析純化（Et〇Ac/己烷），而得二羥基硼烷酯 9b，為被<25%二硼試劑污染之白色固體（4·24克，泣％產率）。實例ίο:二羥基硼烷酯片段10g (用於1〇45、1〇46、1〇51、1〇52、 2024、2025之製備）之合成 134941 -89- 200920363

i〇g 步驟1 : 使2-氣基-6-氟確基苯l〇a (6.62克，37.7毫莫耳）與Li0H單水合物（6.33克’ 151宅莫耳）溶於THF (45毫升）與水(65毫升）中，並添加H2 〇2水溶液（30% ’ 8.60毫升，80.0毫莫耳）。將所形成之混濁溶液密封，且加熱至60°C，並迅速攪拌。3天後，使暗橘色混合物冷卻，且添加至半飽和硫代硫酸鈉水溶液 (200毫升）中’及在分液漏斗中激烈振盪。接著，以1N HC1 使混合物酸化至pH < 3，以EtOAc (400毫升+ 100毫升）萃取，並以鹽水（400毫升）洗滌，使合併之萃液以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發’獲得l〇b ’為深黃色油，含有一部份固體粒子（殘留起始物質），將其以本身使用由.37克，97%產率）。步驟2 : 使粗製胺基酚l〇b (6·37克，36.7毫莫耳）溶於THF (100毫升）中’並添加錫粉（17·4克，147毫莫耳），接著為IN HC1 (220亳 134941 90· 200920363 升’ 220毫莫耳）。將所形成之混合物在室溫下激烈攪拌。 16小日守後，使反應物冷卻至〇 c以ion NaOH (22毫升）使酸中和’並將所形成之乳白色懸浮液激烈攪拌15分鐘。然後，使混合物經過Celite®塾過濾，且以EtOAc (4 X 200毫升）充分洗滌固體。將濾液轉移至分液漏斗，及以1N HC1 (4毫升）使水相酸化，以鹽水（4〇〇毫升）稀釋，並將有機相以鹽水⑼〇毫升）洗滌。接著，使萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得胺基酚10c ’為蠟狀淡褐色固體（2·91克，55%產率）。步驟3 : 於％大氣下，將氯化氯乙醯（194毫升，243毫莫耳）添加至胺基酚10c (2.91克，20.3毫莫耳）與碳酸鉀（8·4〇克，6〇·8毫莫耳）在無水DMF (200毫升）中之冰冷之混合物内。5分鐘後，使反應物溫熱至室溫，且再45分鐘後，加熱至5(rc。 15小時後’使反應物冷卻，並以Et〇Ac (6〇〇毫升）萃取，且以水/鹽水（1升）、半飽和碳酸氣鈉（1升）及鹽水(6〇〇毫升）洗滌。接著，使有機相以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得内醯胺10d，為纖維狀淡橄欖色固體（315克，85%產率）。步驟4 : 於室溫下，將溴（1.8毫升；35毫莫耳）慢慢逐滴添加至内醯胺10d (3.15克；17.1毫莫耳）在無水DCM (4〇毫升）中之經攪拌溶液内。3小時後，將所形成之懸浮液慢慢添加至飽和硫代硫酸鈉水溶液（200毫升）中，且以DCM (4 χ 1〇〇亳升）其取。然後，將合併之萃液以鹽水（2〇〇毫升）洗滌，以Mgs^ 脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得溴化物1〇e ,為淡米普色於 134941 •91 · 200920363 末（4.00克，89%產率）。 - 步驟5 : 將硼烷在THF中之溶液（1.0M，18.5毫升，18_5毫莫耳）逐滴添加至内醯胺l〇e (4.00克，15.2毫莫耳）在無水THF (75毫升）中之冰***液内，並使反應物溫熱至室溫。3〇分鐘後，將溶液於Nz大氣下加熱至溫和回流。2小時後，使反應物冷卻至0 C，且以IN NaOH (19毫升）小心地使反應淬滅，及攪拌15分鐘。然後’將混合物以水（3〇毫升）稀釋，並使thf 蒸發。接著，將含水殘留物以Et0Ac (4〇〇毫升+ 5〇毫升）萃取，且以水/鹽水（200毫升）、〇.5N Na0H (200毫升）及鹽水（1〇〇毫升）洗滌。使合併之萃液以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得嗎福啉衍生物l〇f，為黃色漿液（3 90克，定量產率）。步驟6 : 將無水DMF (30毫升）添加至裝有芳基溴化物1〇f (1.84克， 7.42毫莫耳）、雙（品吶可基）二硼烷（283克，u i毫莫耳）及醋 L酸鉀（2.47克，26.0毫莫耳）之燒瓶中，接著，所形成之懸^ 液係藉由使N2氣流起泡經過混合物，歷經15分鐘而脫氧。然後添加1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵(9〇9毫克，丨u毫莫耳）’ iM吏混合物再脫氧5分鐘’接著加熱至95。〇。Μ小日守後，使暗色反應混合物冷卻，以Et〇Ac (3〇〇毫升）稀釋，且以1:1水/鹽水（500毫升）與鹽水(200毫升）洗滌。然後，使萃液以MgS04脫水乾燥，過遽，及蒸發成褐色浆液，使其在矽膠上層析（EtOAc/己院），而得二經基爛院酿i〇g，為被當量之二硼試劑污染之白色固體（1.52克’ 69%產率）。 134941 •92· 200920363 實例11:二羥基硼烷酯片段lid (用於1009、1011、1013、2001、 2014、2015、2028、2033、2034 之製備）之合成

步驟1 : 將已溶於AcOH (20毫升）中之市購可得之咣酮11a (9.78克， 66.0毫莫耳）添加至鋅粉（108克，1.65莫耳）在AcOH (150毫升）中之懸浮液内。將混合物加熱至100°C，並以機械方式攪拌過夜。接著，使混合物經過Celite®過濾（以EtOAc洗滌，100 毫升），以PhMe (300毫升）稀釋，且使溶液蒸發，獲得咣中間物lib (8.45克，95%產率）。步驟2 : 將AgN03 (12.0克，70.6毫莫耳）與12 (15.8克，62.3毫莫耳）連續添加至已溶於MeOH (225毫升）中之lib (8.45克，63.0毫莫耳）之溶液内。將反應物攪拌1小時，於Celite®上過濾，並在減壓下濃縮濾液。將粗製混合物以EtOAc (250毫升）稀釋，且以飽和硫代硫酸鈉（250毫升）洗滌。將有機層以水（200毫升）洗滌，接著以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製混合物進一步藉CombiFlash®相關物件純化，獲得6-碘基咣11c (12.1 克，74% 產率）。步驟3 : 使6-碘基咬11c (1.0克，3.85毫莫耳）、雙[品吶可基]二硼烷 134941 -93- 200920363 (1.22克，4.81毫莫耳）及醋酸鉀（1.10克，11.5毫莫耳）在DMF (36 毫升）中之溶液，以Ar脫氣5分鐘，然後添加PdCl2dppf-DCM 複合物（314毫克，0.38毫莫耳）。接著，使反應混合物再脫氣5分鐘，然後加熱至95°C，歷經5小時。接著，使反應物冷卻至室溫。將粗製反應混合物以水稀釋，並以EtOAc (3 X 100毫升）萃取產物。將合併之有機物質以水（100毫升）與鹽水（100毫升）洗滌。然後，使有機相以MgS04脫水乾燥，且過滤，及濃縮。使粗製混合物進一步藉CombiFlash®相關物件純化，使用EtOAc/己烷之梯度液，而得硼烷片段lid (840毫克，84%產率）。實例12 :二羥基硼烷酯片段12g (用於1029、2009、2010之製備）之合成

步驟1 : 使酚12a (6.75克，47.3毫莫耳）溶於DMF (270毫升）中，並以3-溴丙烯（6.55毫升，75.7毫莫耳）處理。於此溶液中，分次添加NaH (60%，4克，99.4毫莫耳），且持續攪拌過夜。將反應混合物以EtOAc (500毫升）稀釋，並以H20 (3 X 500毫升）洗蘇。使有機層以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸，獲 134941 -94- 200920363 得所要之產物12b，將其以本身使用於下一步驟。步驟2 : 將醚12b (9.67克）置於具有攪拌棒之乾淨微波小玻瓶中，並加熱至240 C，歷經20分鐘，此時Qaisen重排反應係完成。將粗產物12c (9.3克）使用於下列步驟，無需進一步純化。步驟3 : 於烯丙基中間物12c (9.3克，45.8毫莫耳）在無水THF (300 毫升）中之溶液内，在〇〇C下添加硼烧（ιΜ ,在THF中，96毫升’ 96毫莫耳）。使此溶液溫熱至室溫，接著揽拌2 5小時。然後，使溶液冷卻至〇。〇，並以顧Na0H逐滴處理’接著緩 k添加30%叫〇2(104毫升，916毫莫耳）。使所形成之混合物溫熱至室溫，然後在室溫下攪拌丨小時。將反應混合物以 HC1 (10%，1〇〇毫升）稀釋，並以Et〇Ac (3 χ 2〇〇毫升）萃取。使合併之有機相以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉

ComblFlash®相關物件純化，獲得12d (7.1克，77%產率）。步驟4 : 於二醇12d (7.1克，35.3毫莫耳）在THF (5〇〇毫升）中之溶液内，添加PPh3(l2克，45.9毫莫耳），接著為DEAD (7·2毫升， 45.9毫莫耳）。將溶液在室溫下攪拌4小時。使反應混合物在減壓下蒸發，並藉CombiFlash®相關物件純化，獲得所要之產物12e (5.26克，82%產率）。步驟5 : 使吮衍生物12e (5.26克，28.8毫莫耳）溶於AcOH (70毫升）中，接著以AcOH中之Bi"2 (40毫升）處理。將反應物在室溫下 134941 -95- 200920363 攪拌15分鐘’然後以甲苯稀釋，並濃縮至乾涸。使殘留物溶於EtOAc (25毫升）中，且以飽和Na2 S2 03 (25毫升）與飽和 NaHC〇3 (25毫升）洗滌。使有機層以MgS04脫水乾燥，濃縮，及藉CombiFlash®相關物件純化，獲得所要之產物似（2.7克， 36%產率）。步驟6 : 使溴化物12f (2.71克，10.4毫莫耳）溶於DMF (120毫升）中，並以雙[品吶可基]二硼烷（4克，15.5毫莫耳）與醋酸鉀（3.45 克’ 36.3宅莫耳）處理。使混合物脫氣（使用μ氣瓶），然後引進觸媒（PdCl2 dppf，845毫克，1.04毫莫耳）。接著，將混合物再一次脫氣（使用Ar氣瓶）’並加熱至95〇c，歷經16小時。使混合物冷卻至室溫，以h2〇(300毫升）稀釋，且以Et〇Ac(2 X 300毫升）萃取。將合併之有機層以水(3 X 3〇0毫升）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。然後，使產物藉c〇mbip|ash® 相關物件純化。接著，將半純化產物以己烷（3 X 50毫升）研製’以移除過量二硼烷’且獲得純化合物12g (174克，54% 產率）。實例13.二經基硼烷酯片段13a (用於1030、1031、1040、2011 之製備）之合成

步驟1 : 將鈀/活性炭（10% Pd重量％，0.63毫克，0.59毫莫耳）添加 134941 -96- 200920363 ，2·95 毫

縮’獲得二羥基硼烷酯13a (0.78克至已溶於Me〇H(10毫升）中之芳基氯化物i2g(〇9i克莫耳）與曱酸銨（1.92克，30,4毫莫耳）之溶液内，並）加熱至回流。15分鐘後，使反應物冷卻至室溫 97%產率）。實例14:二羥基硼烷酯片段14g (可偶合至噻吩并吡啶骨架’以提供本發明之化合物）之合成

步驟1 : 將3-溴丙烯（9.3毫升’ 110毫莫耳）、接著碳酸鉀（2〇克，ι5〇毫莫耳）添加至已溶於DMF (110毫升）中之14a (1〇克，73毫莫耳）之溶液内。將反應物於Ar及室溫下授拌過夜。以水(4〇〇毫升）稀釋反應物，並以EtO Ac (400毫升）萃取。將有機層以水（2 X 400毫升）洗務’以Na〗SO4脫水乾燥，及濃縮。然後，使產物藉CombiFlash®相關物件以兩批次純化（12〇克管柱），以提供烯丙基醚14b (I2克，92%產率）。步驟2 : 將n-BuLi在己烷中之溶液（2.5M ’ 6.4亳升，16毫莫耳）逐滴 134941 -97- 200920363 添加至溴化甲基三苯基鎮（6·6克，19毫莫耳）在THF (90毫升）中之預冷卻（-78。(：）懸浮液内。將所形成之鮮明黃色混合物在-78°C下攪拌5分鐘，溫熱至室溫，歷經大約5分鐘，接著再冷卻至-78°C。逐滴添加已溶於THF (10毫升）中之醛14b (2.4 克，14毫莫耳），並使反應在-78°C下進行10分鐘，然後，使其溫熱至室溫，且攪拌過夜。以鹽水（100毫升）使反應淬滅，以水（100毫升）稀釋，並以EtOAc (1〇〇毫升）萃取。接著，將有機層以水（2 X 1〇〇毫升）洗條，以Na2 S04脫水乾燥，及濃縮。然後’使粗製黃色液體溶於1毫升EtO Ac中，並以己烷（約 20毫升）稀釋，接著Ph3p〇沉澱，為白色固體。藉過濾移除固體’以1:9 EtOAc:己烷（約50毫升）洗滌，及使濾液蒸發至乾涸。使產物藉CombiFlash®相關物件純化，獲得二烯14c (L3 克，54%產率）。步驟3 : 將Grubb氏第二代觸媒（5〇毫克，〇.075毫莫耳）添加至二稀 14c (1.3克’ 7.5毫莫耳）之經脫氣溶液中。於&下攪拌2·5小時後’使反應物濃縮至Si02(約2克）上，並使產物藉CombiFlash® 相關物件純化，獲得苯并哌喃14d (940毫克，86%產率），為透明油。步驟4 : 將固體Pd-C (10% w/w，680毫克，0.64毫莫耳）添加至苯并哌喃14d (940毫克’ 6.4毫莫耳）在Et0H (8.5毫升）中之溶液内，並將燒瓶抽氣’且以％ (氣瓶）回填。將反應物在室溫下授拌2.5小時後，經過Celite®過濾（Et0Ac洗蘇）混合物，接著， 134941 •98· 200920363 使濾液濃縮至乾涸。使產物藉CombiFlash®相關物件純化，以提供咬14e (800毫克，84%產率）。步驟5 : 將不含溶劑之Bi"2(275微升，5.4毫莫耳）逐滴添加至已溶於

AcOH (25毫升）中之咣14e (800毫克，5.4毫莫耳）之溶液内。然後’將反應物以水（50毫升）與EtOAc (50毫升）稀釋。以水 (2 X 50毫升）與飽和NaHC03 (2 X 50毫升）洗滌有機層。使有機層以NadO4脫水乾燥’及濃縮至乾涸。使產物藉c〇mbiFlash® 相關物件純化，獲得溴化物14f，為具有二溴化物之混合物 (1.3克，68 %質量比14f，51%產率）。步驟6 : 使溴化物14f (950毫克，2.8毫莫耳）、雙[品吶可基]二硼烷 (840毫克，3.3毫莫耳）及醋酸鉀(92〇克，9.6毫莫耳）在DMF (30 毫升）中之溶液’以Ar脫氣5分鐘，接著添加PdCl2dppf_DCM 複合物（290毫克，〇·36毫莫耳）。然後，使反應混合物再脫氣5分鐘，接著加熱至95°C，歷經3小時。然後，使反應物冷卻至至溫。以水稀釋粗製反應混合物，並將產物以 (3 X 20毫升）萃取3次。以水（2χ2〇毫升）洗滌合併之有機物質。接著，使有機相以NadO4脫水乾燦，過濾，及濃縮。使粗製混合物進一步藉CombiFlash®相關物件純化，而得二羥基硼烷酯14g (403毫克，53%產率），為淡黃色固體。實例15:二羥基硼烷酯片段151(可偶合至嘍吩并吡啶骨架，以提供本發明之化合物）之合成 134941 • 99· 200920363 OMe &C02H步驟1 …一 15a OMe &C02Me 步驟 2 NH2 15b OMe ώ002Μβ Cl 15c OMe 少骒3

15d 步驟4

步驟1 : 將重氮甲烷之含醚溶液（0.7M，100毫升）添加至15a (5.0克， 30毫莫耳）在醚（20毫升）中之溶液内。於SM之消耗（TLC監測）後，使反應物濃縮至Si02(約1〇克）上，並使產物藉 CombiFlash®相關物件純化，而產生酯i5b (5·2克，95%產率）。步驟2 : 於0°C下’將NaN〇2(2.1克，30毫莫耳）在水（10毫升）中之溶液k ‘1¾添加至已溶於AcOH (50毫升）與2M HC1 (75毫升）中之苯胺15b (5.0克’ 28毫莫耳）之溶液内。將所形成之混合物在此溫度下攪拌1小時。分次添加固體CuC1 (8.4克，85毫莫耳） (歷經2分鐘）。使反應物回復至室溫，攪拌3〇分鐘，然後溫熱至6(TC ’歷經40分鐘。將混合物倒入水(2〇〇毫升）中，並以EtOAc (2 X 200毫升）萃取。使有機層以MgS〇4脫水乾燥， 134941 -100- 200920363 過濾，及蒸發至乾涸。使產物藉CombiFlash®相關物件純化，而得芳基氯化物15c (3.8克，68%產率）。步驟3 : 將DIBAL在DCM中之溶液（1M，42毫升，42毫莫耳）逐滴添加至酯15c(3.8克，19毫莫耳）在無水CH2Cl2(1〇〇毫升）中之預冷卻（-78°〇溶液内’歷經25分鐘期間。將反應物在_78。〇下攪拌2小時。在_78t：下藉由逐滴添Μ1ΝΗα(8毫升）使反應浮滅。使&應物溫熱至室溫，並將有機相以5% R〇chdie 氏鹽溶液（100毫升）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得粗製芊醇15d (3·2克，99%產率），將其使用於下一步驟，未進行任何進一步純化。步驟4 : 將固體Dess Martin試劑（8.7克，2〇毫莫耳）添加至醇isd在無水CI^Cl2中之預冷卻（(rc)溶液（1〇〇毫升）内。將反應物攪拌2小時，同時慢慢溫熱至室溫。此時，添加另外〇·5克_ Martin過碘烷，並再持續反應丨小時。添加飽和NaHc〇3與〇 5m

Na2S2〇3之1:1混合物（100毫升），且將此混合物激烈攪拌，直到液相變得透明為止（大約30分鐘）。分離有機相’並將水相以DCM (100毫升）萃取，且以飽和NaHC〇3(1〇〇毫升）洗滌。接著，使合併之有機相以MgS〇4脫水乾燥，及蒸發。使產物藉CombiFlash®相關物件純化，獲得醛1Se (2 9克，產率）。步驟5 : 將曱基醚15e(720毫克，4.2毫莫耳)在無水CH2Cl2(2〇毫升) 中之溶液慢慢添加至BBglM，8.4毫升，8,4毫莫耳）之預冷 134941 200920363 卻（-30°C )溶液中。使溶液溫熱至〇°c，並攪拌3小時。以曱醇（1宅升）小心地使反應淬滅，且以飽和NaHC03，接著以鹽水（各25毫升）洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，並使產物藉CombiFlash®相關物件純化，獲得酚15f (53〇毫克，80%產率）。步驟6 : 使醛15f (1.1克，7.2毫莫耳）、丙烯腈（2·4毫升，36毫莫耳）及DABCO (190毫克，1.7毫莫耳）之混合物回流5小時。使反應混合物冷卻至室溫，以Et0Ac (5〇毫升）稀釋，並以1N Na〇H (20毫升）’接著以in HC1 (20毫升）。洗務，使有機相以MgS〇4 脫水乾燥’及濃縮至乾涸。使產物藉c〇mbiFiash®相關物件純化’而得腈15g (650毫克，47%產率）。步驟7 : 將腈15g (650毫克’ 3.4毫莫耳）、1〇% NaOH (10毫升，25毫莫耳）及EtOH (95%，0.5毫升）之混合物加熱至回流，歷經5 天。接著’使反應物冷卻至室溫，然後添加1Ν Ηα，直到 pH〜4為止。接著，藉過濾收集沉澱物，以水洗滌，及在真空中乾燥’獲得酸15h C740毫克，>99%產率）。步驟8 : 將二乙胺（0.56毫升’4.0毫莫耳）與疊氮化二苯基磷醯(〇75 *升’ 3.5毫莫耳）連續添加至酸I5h (714毫克，3.4毫莫耳）在热水甲苯（40毫升）中之溶液内。將此混合物加熱至85。匸，歷經2小時，然後冷卻至室溫，並以6Ν Ηα (6毫升）處理。使混合物來到回流，且在此溫度下攪拌2小時。接著，使反 134941 -102- 200920363 應物冷卻至室溫，以EtOAc (100毫升）稀釋，並以飽和 NaHC03 (2 X 100毫升）、7以2 X 1〇〇毫升）及鹽水（1〇〇毫升）洗滌。使有機層以MgS04脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸。然後，使產物藉CombiFIash®相關物件純化，獲得酮15i (269毫克，44% 產率）。步驟9 : 於密封管中，將Deoxofluor® (0.54毫升，2.9毫莫耳）添加至酉同15ι (270毫克’ 1.5毫莫耳）在CH2C12 (0.6毫升）與EtOH (17微升）中之溶液内。將密封管加熱至40°C，歷經24小時。然後，將管件開啟’冷卻至〇°C ’並藉由緩慢添加飽和NaHC〇3 (1毫升）（放熱）使反應泮滅。將粗製反應混合物以水（2〇毫升）稀釋，且以DCM (3 X 20毫升）萃取。將合併之有機物質以水（2〇毫升）洗滌，並使有機相以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使產物藉CombiFIash®相關物件純化，以提供二氣咬15j· (225 宅克’ 71%產率）。步驟10 :

將固體硝酸銀（187毫克，1.1毫莫耳）與碘（279毫克，u毫莫耳）連、續添加至已溶於Me0H 毫克，1.1毫莫耳）之溶液内。將反應物在室溫下攪拌卯分鐘，然後經過Celite®墊過濾。將濾液以一滴〇.讯Na2S2〇3處理（橘色消散）’接著於減壓下濃縮，使殘留物於H2〇、〇5N ~2〇3及Et0Ac (各2〇毫升）之間作分液處理。以隐c (3 χ 20¾升)萃取水層，且將合併之有機物質以鹽水⑼毫升)洗務，以MgS〇4脫水乾、燥，過慮，及濃縮。使產物藉c〇_㈣ 134941 103- 200920363 相關物件純化，獲得芳基碘化物15k (158毫克，44%產率）。步驟11 : 使芳基碘化物15k (150毫克，0.45毫莫耳）、雙[品吶可基] 二硼烷（150毫克，0.59毫莫耳）及醋酸鉀（130毫克，1.4毫莫耳）在DMF (5毫升）中之溶液，以Ar脫氣5分鐘，接著添加 PdCl2dppf-DCM複合物（44毫克，0.054毫莫耳）。然後，使反應混合物再脫氣5分鐘，接著加熱至85°C，歷經9小時。然後，使反應物冷卻至室溫。將粗製反應混合物以水稀釋，並以 EtOAc (3 X 10毫升）萃取產物。將合併之有機物質以水（10毫升）與鹽水（10毫升）洗滌。接著，使有機相以MgS04脫水乾燥，且過濾，及濃縮。使粗製混合物進一步藉CombiFlash® 相關物件純化，而得二羥基硼烷酯151 (123毫克，70%純，藉NMR，57%產率）。實例16:二羥基硼烷酯片段16c (可偶合至嘧吩并吡啶骨架，以提供本發明之化合物）之合成

步驟1 : 將固體NaBH4(342毫克，9.0毫莫耳）添加至已溶於MeOH (10 毫升）中之酮4b (1.5克，7.5毫莫耳）之溶液内，然後在0°C下添加THF (25毫升）。使反應物溫熱至室溫，並將其攪拌1小時。以HC1水溶液（1N，5毫升）使反應淬滅，藉由濃縮移除 MeOH，且以EtOAc (2 X 50毫升）萃取產物。將有機層以鹽水 134941 -104- 200920363 (50毫升）洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得醇 16a (1.52克，>99%產率）。將此物質以本身使用於下一步驟。步驟2 : 於0 C下，將TFA (2.9毫升）逐滴添加至粗製醇施（1.5克； 7.47毫莫耳）在CH2 (¾ (28毫升）中之溶液内。將溶液授拌％分鐘’然後濃縮至乾酒。使殘留物溶於EtOAc中，以NaHC03 (飽和）、鹽水洗滌，以NazSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮成淡黃色膠質。使產物藉CombiFlash®相關物件純化，而得苯并吱。南16b (0.30克，22%產率），為白色固體。步驟3 : 化合物16c係按照相同於實例4步驟3至5之合成順序，製自 16b。實例17 :二羥基硼烷酯片段17g (用於2016、2017之製備）之合成

步驟1 將Zn粉（7.89克’ 121宅莫耳）添加至pa (5.0克，24毫莫耳）在AcOH (100毫升）中之溶液内。然後，將反應混合物加熱至 ioo°c ’並攪拌過夜。使反應物冷卻至室溫，且過濾（Et〇Ac 134941 -105- 200920363 洗滌）此混合物，蒸發溶劑，及使殘留物藉CombiFlash®相關物件純化，而得苯胺17b (3.06克，72%產率），為黃色固體。步驟2 : 於〇°C下，將NaN〇2(640毫克，9.3毫莫耳）在水（3毫升）中之溶液慢慢添加至已溶於AcOH (12毫升）與2M HC1 (25毫升）中之苯胺17b (1.5克，8.5毫莫耳）之溶液内。將所形成之混合物在此溫度下攪拌1小時。分次添加固體CuCl (2.6克，26毫莫耳）（歷經2分鐘），並使反應物回復至室溫，接著攪拌30 分鐘，然後溫熱至60°C，歷經40分鐘。將混合物倒入水（100 毫升）中，且以EtOAc (2 X 100毫升）萃取。使有機層以MgS04 脫水乾燥，過濾、，及蒸發至乾涸。使產物藉CombiFlash®相關物件純化，而得芳基氣化物17c (1.11克，99%產率），為淡黃色固體。步驟3 : 將固體預活化之Zn粉添加至酮17c在AcOH中之溶液内。然後，將反應混合物加熱至l〇〇°C，並於該溫度下攪拌4小時。過濾（EtOAc洗滌）反應混合物，使濾液蒸發至乾涸，及使產物藉CombiFlash®相關物件純化，而得氫茚17d (902毫克，88%產率），為白色結晶性固體。步驟4 : 將BBr3在DCM中之溶液（1M，9.9毫升，9.9毫莫耳）逐滴添加至已溶於DCM (20毫升）中之甲基醚17d (902毫克，4.9毫莫耳）之預冷卻（-78°C )溶液内。將反應溶液在此溫度下攪拌10 分鐘，並使其溫熱至室溫。在攪拌1.5小時後，添加水（50 134941 -106- 200920363 毫升）（放熱），且將混合物以DCM (3 χ 50毫升）萃取。使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾’及蒸發至乾涸。使產物藉CombiFIash®相關物件純化，而得酚17e (700毫克，84%產率），為灰白色固體。步驟5 : 將Tf20 (1.05毫升，12毫莫耳）添加至酚I7e (700毫克，41 毫莫耳）與EtsN (1.7毫升，12毫莫耳）在DCM (20毫升）中之預冷卻（0°C )溶液内。使所形成之暗色溶液溫熱至室溫。25分鐘後，以飽和NaHC〇3 (10毫升）使反應淬滅，以DCM稀釋，並將有機層以水、鹽水洗滌’以MgS〇4脫水乾燥，及蒸發至乾涸。使產物藉CombiFIash®相關物件純化，而得三氟甲烷碏酸鹽17f (1.21克，97%產率），為黃色油。步驟6 : 使三氟甲烷磺酸鹽17f (1.2克，4.0毫莫耳）、雙[品吶可基] 二硼烷（1.5克’ 6.0毫莫耳）及醋酸鉀（1·3克，14毫莫耳）在Dmf (20毫升）中之溶液，以Ar脫氣5分鐘，接著添加pda2 dppf DCM 複合物（490毫克，0·60毫莫耳）。然後，使反應混合物再脫氣5分鐘，接著加熱至95X：，歷經5小時。然後，使反應物冷卻至至/m。將粗製反應混合物以水稀釋，並以Et〇Ac (3 χ 则毫升）萃取產物。將合併之有機物質以水⑽毫升）與鹽水（1〇0毫升）洗務。接著，使有機相以MgS04脫水乾燥，且過濾’及濃縮。使粗製⑤合物進一步藉。―⑧相關物件純化’而得二羥基硼烷醋17g(593毫克，53%產率），為淡普色固體。 ^ 134941 -107- 200920363 實例18 :二羥基硼烷酯$段18d (用於1033之製備）之合成

將不含溶劑之Tf2〇 (0.83毫升，4.9毫莫耳）逐滴添加至盼 18a (0.50克，3.1毫莫耳）與吡啶（1.3毫升，17毫莫耳）在1)(^ (15宅升）中之經冷卻（〇 c )溶液内。使反應物溫熱至室溫，並攪拌過夜。藉由添加10%檸檬酸溶液（5〇毫升）使反應泮滅，且以DCM (3 X 50毫升）萃取混合物。將合併之有機物質以水（50毫升）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使產物藉CombiFlash®相關物件純化，獲得三氟甲烷磺酸鹽18b (500毫克，94%產率）。步驟2 : 於可密封管件中，將Deoxyfluor®(〇.83毫升，4.2毫莫耳）、

關物件純化，以提供三氟甲烷磺酸二氟四 134941 200920363 氫莕酯18c (175毫克，33%產率）。步驟3 : 步驟三係完全按實例17步驟6進行，以提供二羥基硼淀酯 18d。實例19:二羥基硼烷酯片段i9d (用於1063、1()64、2〇44、2〇45 之製備）之合成

19d 步驟1 : 將固體N-氯基琥珀醯亞胺（2 2克，16毫莫耳）分次添加至已溶於CC14(150毫升）中之莕胺19a (2.3克，16毫莫耳）之溶液内，歷經5分鐘。接著，將反應物加熱至5〇°c，並攪拌分鐘。然後，使反應物冷卻至室溫，藉過濾移除固體，且將濾液以水（1〇〇毫升）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及蒸發至乾酒，以提供氯苯胺19b (2.8克，96%產率）。步驟2 : 將NaN〇2(l_2克，17毫莫耳）在水（5毫升）中之溶液，慢慢添加至苯胺19b (2.8克，15毫莫耳）在12N HC1 (7毫升）與冰(9.7 克）中之預冷卻（0。(：）懸浮液内，以保持溫度低於5。〇。將混合物攪拌15分鐘’然後轉移至KI (8.7克，52毫莫耳）在水（30 毫升）中之溶液’並將所形成之混合物攪拌2小時。以％〇 (3 x 100耄升）萃取混合物，且將合併之有機層連續以 13494] -109- 200920363 (2 x 50毫升）、5% NaHS03 (50毫升）及鹽水（100毫升）洗滌。使有機相以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。使粗產物藉急驟式層析純化（EtOAc/己烧）’以提供芳基蛾化物i9c (2.4 克，54%產率）。步驟3 : 步驟三係完全按實例15步驟η中所述進行，以提供二經基蝴炫· S旨19d。實例20:二羥基硼烷酯片段2〇d (可偶合至噻吩并吡啶骨架，以提供本發明之化合物）之合成

步驟1 : 將3-溪丙烯（2.1毫升，25毫莫耳）、接著碳酸鉀（7 2克，52 宅莫耳）添加至已溶於DMF (12〇毫升）中之6_氯基間苯二酚 2〇a (10克，69耄莫耳）之溶液内。將反應物攪拌過夜，以Et〇Ac (500笔升）稀釋，並以水（3 χ 5〇〇毫升）洗滌。使有機層以

MgS〇4脫水乾燥，及濃縮至乾涸。使粗產物藉相關物件純化’獲得烯丙基醚2% (18克，4〇%產率）。步驟2 : 將碘化曱烷（1.2毫升，20毫莫耳）、接著碳酸鉀（3 8克，27 也莫耳）添加至已溶於DMF (丨2毫升）中之酚20b (1.8克，9.8 么莫耳）之溶液内。將反應物攪拌2小時’以EtOAc (50毫升）稀釋’並以水（3 x 50毫升）洗滌。使有機層以Mgs〇4脫水乾 134941 -110- 200920363 燥’及濃縮至乾涸。使粗產物藉CombiFlash®相關物件純化，獲得甲基醚20c (1.8克，40%產率）。步驟3 : 步驟3係包括相同於實例12步驟2至6，接著實例13步驟1 之步驟順序，以提供二羥基硼烷酯20d。實例21:二羥基硼烷酯片段21g (可偶合至嘍吩并吡啶骨架，以提供本發明之化合物）之合成

步驟1 : 將固體CuBi：2 (7.9克；35毫莫耳）添加至已溶於Et〇Ac (32毫升）與CHCI3 (32宅升）中之21a (4.0克，23毫莫耳）之溶液内。將混合物加熱至回流’並攪拌8小時。然後添加CuBr2(3 9 克），且將混合物於回流下再持續攪拌15小時。使混合物冷卻至室溫，藉過濾（EtOAc洗滌）移除固體。使濾液濃縮，而 4寸粗製、/臭基酮21b (6.3克），將其直接使用於下一步驟。步驟2 : 將固體KF (2.5克，43¾莫耳）添加至已溶於dmf (21毫升）

物在室溫下攪拌3小時，然後溶於醚（3〇〇毫升）中，以鹽水（3 X 1〇〇毫升）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾’及濃縮至乾酒。 134941 •111- 200920363 使粗產物藉CombiFlash®相關物件純化，而得醚21c (21克，49% 產率’歷經兩個步驟）。步驟3 : 將固體NaBH4 (27〇毫克，7.1毫莫耳）添加至已溶於Me〇H (2〇毫升）中之酮21c (1.0克，5.9毫莫耳）之預冷卻…。^溶液内。將反應物攪拌1小時，然後，以Ηα水溶液（1N，i毫升）使反應β滅。於真空中移除揮發性物質，並以Et〇Ac (丨χ 2〇毫升）萃取產物。將有機層以鹽水（2〇亳升）洗滌，脫水乾燥 (NhSO4)，過濾，及濃縮，而得粗製醇(1〇克），將其直接使用於下一步驟。步驟4: 將固體AgN〇3(l.〇克，6.1毫莫耳）、接著l2(16克，62毫莫耳）添加至已溶於MeOH(58毫升）中之醇21d(1〇克，62毫莫耳）之溶液内。將混合物在室溫下攪拌丨小時，然後添加 Na2S2〇4溶液（〇·5Μ，10毫升），並將混合物攪拌3〇分鐘。於真空中移除MeOH，且使殘留物溶於Et〇Ac (5〇毫升）中，以水（1X50毫升）' 鹽水（lx50毫升）洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮，而得芳基碘化物2le (1.6克），將其直接使用於下一步驟。步驟5 : 使粗製醇21e (1.6克，〜5毫莫耳）溶於DCM (2〇毫升）與TFA (2.2毫升）之混合物中。將反應物攪拌衫分鐘，然後濃縮至乾涸。使殘留物溶於EtOAc (5〇毫升）中，以飽和NaHc〇3 (5〇宅升）與鹽水（50毫升）洗滌。使有機層以Na2S〇4脫水乾燥， 134941 -112- 200920363 過濾，及濃縮至乾涸。使粗產物藉c〇mbiFlash@相關物件純化，以提供苯并呋喃21f (978毫克，65%產率，歷經3個步驟）。步驟6 : 步驟6係完全按關於實例15步驟u所述進行，以提供二羥基蝴烧醋21g。實例22:二羥基硼烷酯片段22d (可偶合至嘧吩并吡啶骨架’以提供本發明之化合物）之合成

步驟1 : 將不含溶劑之3-溴基-2-甲基丙烯（1.7毫升，16毫莫耳）添加至酚22a (3.0克，14毫莫耳）與碳酸鉀（5.6克，41毫莫耳）在DMF (35毫升）中之懸浮液内。將反應物攪拌2小時，然後，以水 (1〇〇毫升）使反應淬滅’並以己烷（2 x 1〇〇毫升）萃取。將有機相以鹽水（2 X 1〇〇毫升）洗滌，及濃縮，而得醚(3 3克， 87%產率）。步驟2 : 將不含溶劑之氫化三丁基錫（2.3毫升，8.8毫莫耳）添加至 ^'基硬化物22b (2.0克’ 7.3毫莫耳）與AIBN (120毫克，0.73毫莫耳）在PhMe (40毫升）中之溶液内，然後，將反應物於回流及N2下攪拌。1小時後’使反應物濃縮至乾涸，並使粗產 134941 •113- 200920363 物藉CombiFlash®相關物件純化，以提供二氫苯并咬喃22c (785 毫克，73%產率）。步驟3 : 步驟3係包括相同於實例15步驟10與11之合成步驟順序，以提供二羥基硼烷酯22d。實例23 :二羥基硼烷酯片段23c (用於1025、1026、2005、2006 之製備）之合成

23c 步驟1 : 於Ar大氣下，將不含溶劑之Tf20 (0.56毫升，3.3毫莫耳）逐滴添加至酚23a (350毫克，2.1毫莫耳；根據Doi等人，仇//. CT^m. /pn. 2004 77, 2257-2263 製成）與吡啶（0.91 毫升，11 毫莫耳）在DCM (10毫升）中之經冷卻（0°C )溶液内。使反應物溫熱至室溫，接著攪拌2小時。藉由添加10%檸檬酸溶液（20 毫升）使反應淬滅，並以DCM (3 X 20毫升）萃取。將合併之有機層以水（20毫升）洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。使粗產物藉CombiFlash®相關物件純化，以提供三氟曱烷磺酸鹽23b (512毫克，82%產率）。步驟2 : 使三氟曱烷磺酸鹽23b (510毫克，1.7毫莫耳）、雙[品吶可基]二硼烷(560毫克，2.2毫莫耳）及醋酸鉀（500毫克，5.1毫莫 134941 -114- 200920363 耳）在DMF (18毫升）中之溶液，以Ar脫氣5分鐘，接著添加 PdChdppf-DCM複合物（140毫克，0.17毫莫耳）。然後，使反應混合物再脫氣5分鐘，接著藉由微波照射加熱至100°C，歷經10分鐘。然後’使反應物冷卻至室溫。將粗製反應混合物以EtOAc (60毫升）稀釋，並以鹽水（3 X 60毫升）洗猶；。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，且過濾，及濃縮。使粗製混合物進一步藉CombiFlash®相關物件純化，而得二羥基硼烷酯23c (2〇〇毫克，42%產率）。實例24:二羥基硼烷酯片段24b(可偶合至噻吩并吡啶骨架，以提供本發明之化合物）之合成

步驟1 : 化合物24b係按照相同於實例12步驟i至6 製自24a 。實例2S:二羥基硼烷酯η趿r可细人^丄之合成順序，二經基删烧醋片段25b(可偶合至^，以提供本發明之化合物）之合成

步驟1 : 化合物25b係按照相同於實例12步驟 1至6之合成順序， 134941 -115 - 200920363 製自25a 。實例26:二羥基硼烷酯片段26b (用於1049、 1050之製備）之合成

26b 步驟1 : 驟1至6之合成順序，化合物26b係按照相同於實例12步驟i 製自26a 。用於1〇23、1〇24之製備）之實例27 . 一备基石朋焼酯片段ub 合成

步驟1 : 化合物27b係按照相同於實例14步驟1至6之合成順序製自27a 。實例28:二羥基硼烷酯片段28b(可偶合至4吩并说π定骨架以提供本發明之化合物）之合成

28b 134941 -116- 200920363 步驟1 : 化合物28b係按照相同於實例ό步驟丄至8之合成順』自28a 。 ’製實例29:二羥基硼烷s旨片段2%(可偶合至嘧吩并吡啶骨架，以提供本發明之化合物）之合成木

29b 步驟1: 化合物29b係按照相同於實例14步驟制A 之合成順序，製自29a 。實例30:二羥基硼烷酯片段30b(可偶合至嘍吩并吡啶骨加以提供本發明之化合物）之合成月木’

30b 步驟1: 化合物30b係按照相同於實例18步驟2盘製自30a。 -3之合成順序，實例31 :二羥基硼烷酯片段31b (可儡厶s ，啶骨堝5至嚯吩并吡架，以提供本發明之化合物）之合成 134941 • 117- 200920363

步驟1 : 化合物31b係按照相同於實例15步驟9至11之合成順序，製自31a 。實例32 . 一經基·烧S旨片段32b (用於1020之製備）之合成

32b 步驟1 : 化合物32b係按照相同於實例17步驟5至6之合成順序製自32a 。實例33 :二羥基硼烷酯片段33b (用於1021之製備）之合成

33b 步驟1: 化合物33b係按照相同於實例11步驟1與3之合成順序製自33a 。實例34 :二羥基硼烷酯片段34f (可偶合至喳吩并吡啶骨架以提供本發明之化合物）之合成 134941 -118- 200920363

34f 步驟1 : ί 將漠化芊（25毫升，210毫莫耳）、接著碳酸鉀（44克，320 耄莫耳）添加至已溶於DMF (1升）中之2-甲基間苯二酚34a (38克’ 310毫莫耳）之溶液内。將反應物攪拌過夜，以Et〇Ac (2升）稀釋’並以水（3 χ 2升）洗滌。使有機層以Na2S〇4脫水乾燥，及濃縮至乾涸。使粗產物藉CombiFlash®相關物件純化’獲得芊基醚34b (18.6克，39%產率）。步驟2 : 將3-溴丙烯（3.0毫升，35毫莫耳）、接著碳酸鉀（6.5克，47 I 毫莫耳）添加至已溶於DMF (100毫升）中之酚34b (5克，23毫莫耳）之溶液内。將反應物攪拌過夜，以EtOAc (500毫升）稀釋’並以水（3 X 500毫升）洗滌。使有機層以Na2S04脫水乾燥，及濃縮至乾涸。使粗產物藉CombiFlash®相關物件純化，獲得爷基喊34c (4.4克，75%產率）。步驟3 : 化合物34d係按照相同於實例12步驟2至4之合成順序，製自34c 。 134941 -119· 200920363 步驟4 : 將苄基醚34d與Pd-C (10% w/w，100毫克，0.094毫莫耳）在 EtOAc (5毫升）中合併，且將燒瓶抽氣，並以H2大氣（氣瓶) 回填。在攪拌3小時後，使反應物經過Celite®過濾（EtOAc洗務），及濃縮濾液，而得紛34e (145毫克，95%產率）。步驟5 : 化合物34f係按照相同於實例17步驟5至6之合成順序，製自 34e。實例35:二羥基硼烷酯片段35e (可偶合至嘧吩并吡啶骨架，以提供本發明之化合物）之合成

步驟1至4係類似實例17步驟3至6進行。實例36:二羥基硼烷酯片段36d (用於1034、1035、2018、2022 之製備）之合成

步驟1 no2 5 Br 36a 步驟1 : 使4-溴基-3-硝基甲苯36a (5.0克，22.9毫莫耳）溶於醋酸乙 134941 -120- 200920363

醋（50毫升）中’並添加固體氯化錫（II)二水合物（2〇〇克，869 毫莫耳）。將混合物在氮大氣及7(rc下加熱2小時（注意：發現暫時過熱至100°C)。使混合物冷卻下來’且倒入冰1(2⑻ 毫升）中。添加5% NaHC〇3水溶液（50毫升）溶液（迅速起泡），接著為ION NaOH水溶液，以來到pH〜7_8。形成大量膠狀帶 η色 >儿殿物。使此不均勻混合物與Et〇Ac (2〇〇毫升）一起振盪’並使混合物以數份50毫升離心，造成帶黃色固體之良好分離。將透明上層清液傾析，且以Et〇Ac萃取。將合併之有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過漶，及在真空下濃縮’獲得橘色油狀殘留物。使此殘留物再溶於1〇〇毫升醚中，並將溶液以10% NafO3 (20毫升），然後以2·5Μ Na〇H 水溶液（20毫升）洗滌。接著，將深褐色有機溶液與MgS〇4及活性炭一起攪拌，及過濾’獲得淡黃色溶液，於開口燒瓶中，其係在靜置時迅速變暗。在真空下移除溶劑，而得所要之化合物36b ’為褐紅色油’將其使用於下一步驟，無需進一步純化（3.31克，78%產率）。步驟2 : 將化合物36b (3.3克’ 17.7毫莫耳）、甘油（3.3克，35.5毫莫耳）、硝基苯（2.2克’ 17.7毫莫耳）及75%硫酸水溶液（1〇毫升， 138笔；莫耳）之混合物’於i5〇°C下授拌3小時（混合物轉變成黑色及黏稠）。使反應混合物冷卻下來，倒入冰水(2〇〇毫升）中’並添加ION NaOH水溶液（30毫升，300毫莫耳）。然後’ 使黑色混合物與EtOAc (100宅升）一起振靈，且以數份％毫升離心。合併上層EtOAc層’並使含有黑色焦油之底部水層 134941 -121 . 200920363 與職起振盡，及再離心。合併所有赚萃液，以鹽水洗務，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及在真空下漢縮，獲得4.8克褐紅色油。使此物f於8()切膠管柱上層析 (C〇mbiFlaSh@相關物件裝置，己燒/EKMc梯度液）。使含有化合物之溶離份於真空下濃縮，而得化合物脱，為白色固體 (3.26 克，83% 產率）。步驟3 : 於化合物’&⑽毫克’以毫莫引在無水帥⑼毫升）中之經冷卻⑽)溶液内，在々大氣下，添加翁在己烧中之L6M溶液（3.5毫升，5,6〇毫莫耳），歷經5分鐘。將混合物在魏下,拌50分鐘’然後逐滴添加硼酸三異丙醋_ 毛升8.55毛莫耳）’並將混合物在該溫度下攪拌約2小時。使混合物慢慢達到室溫’歷經2小時期間，且將其倒入m

HC1水溶液（30毫升）中。將混合物轉移至分液漏彳，分離有機層，及以邮洗務水層。接著，將水層轉移至·毫升錐形瓶’並藉由慢慢添加贿c〇3在水中之飽和溶液(~25毫升， J。.起/包），D周整洛液之pH值至大約63 (以阳計度量）。濾^此懸浮液，且將已分離之淡米黃色固體以水洗蘇，及在同真玉下乾燥。將此粗產物（383毫克）以极2 〇/己烧研製’ 獲得第-份收取之所要化合物撕，為自由態鹼(12〇毫克， 28%產率）。使母液於真空下濃縮，並藉由逆相，使用含有0.06% TFA之CH3 CN/H2〇梯度液純化（〇DS Aq，C18管柱， 75 X 30 *米，5微米粒子大小）。於〉東乾後，獲得第二份收取之化合物36d ’為TFA鹽（1〇2毫克，15%產率）（總產率： 134941 -122. 200920363 43%)。實例37 . 一羥基硼燒酯片段37d (用於、2019、2〇23之製備）之合成

37d 步驟1 : 使用貝例36b之程序，使丨_溴基斗氯基_2_硝基苯37a轉變成化口物37b ’惟以下事實除外，使用〇代替觸紅，以供萃取。步驟2 : 於3有攪拌棒之1〇〇毫升圓底燒瓶中，使化合物37b (4 2 克2〇.3毫莫耳）在5〇 c下溶解，並浸入油浴中。以一份添加氣化鋅（700毫克，5.03毫莫耳）與氯化鐵（54〇毫克，3.25毫莫耳）在3.3毫升水中之溶液，接著為2〇毫升無水&〇Η。將燒瓶以橡膠中隔塞住，並***針頭，以避免任何壓力積聚。使混合物溫熱至8(TC，且經由注射泵添加丙烯醛（1 68毫升， 24.4毫莫耳），歷經2小時期間。於添加後，將混合物在⑹ c下攪拌1小時，並添加另外量之固體氯化鐵（41克，25 3 毫莫耳）。將混合物在8(TC下攪拌約額外24小時，然後在真空下濃縮，而得半固體殘留物。添加2〇〇毫升水，接著為i〇n NaOH水溶液(20毫升）與200毫升DCM。使混合物振盪數分鐘後，於Celite®墊上過濾固體，及將濾液轉移至分液漏斗。分離有機層，並以DCM萃取水層。將合併之有機萃液以鹽水 134941 -123- 200920363 洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及在真空下濃縮，獲得3.69 克褐色固體。將此固體在熱CH3CN中研製，並過濾。拋棄固體，及使濾液在真空下濃縮，獲得2.3克褐色半固體。使此物質在CombiFlash®相關物件裝置上，於40克矽膠管柱上純化，以EtOAc/己烷梯度液溶離。在真空下蒸發溶劑後，單離所要之化合物37c，為黃色固體（390毫克，8%產率）。步驟3 : 使用實例36d之程序，使化合物37c轉變成化合物37d。實例38 :二羥基硼烷酯片段38c (可偶合至嘧吩并吡啶骨架，以提供本發明之化合物）之合成

步驟1 : 使用實例37c之程序，使2-溴基苯胺38a轉變成化合物 39b，惟使用甲基乙烯基酮代替丙烯醛。步驟2 : 使用實例36d之程序，使化合物38b轉變成化合物38c。實例39:二羥基硼烷酯片段39k (用於1059、1060、2035、2036 之製備）之合成 134941 -124· 200920363

39a 39b 39c 39d

參考資料 ’· Feliu，L. ; Ajana，W. ; Alvarez, M. ; Joule, J.A. reira/ieciTm 1997, 53, 4511. 步驟1 : 使Meldrum氏酸39b (47.04克，326毫莫耳）溶於原曱酸三甲酯（360毫升）中，並回流2小時。然後添加2,5-二曱氧基苯胺 39a (50克，326毫莫耳），並使混合物回流5小時。使反應混合物冷卻至室溫，且於冷卻時，藉過濾收集所形成之固體。使其進一步自MeOH結晶，而得化合物39c，為黃色固體（63 克，63%產率）。步驟2 : 使化合物39c (62.⑻克，202毫莫耳）溶於二笨基醚（310毫升）中，並在240°C下回流30分鐘。然後，使混合物冷卻至室溫，且添加正-己烷，其會造成褐色沉澱物形成。藉過濾分離此固體，並以正-戊烷與正-己烷洗滌，以移除非極性不純物，及將殘留深褐色固體（化合物39d)以本身使用於下一步驟（27克，65%產率）。 134941 -125- 200920363 步驟3 : 使化合物39d (30.0克，146毫莫耳）、DMAP (3.75克，30.7毫莫耳）及2,6-一甲基p比咬（24.4毫升；208毫莫耳）在DCM (1.4升）中之混合物冷部至0 C，並於〇°C下慢慢添加Tf2 〇 (29.6毫升， 175毫莫耳）。將所形成之混合物在下攪拌2小時，且在室溫下1小時。然後，將其以稀釋，以h2〇與鹽水洗滌，及脫水乾燥（Nas SO#)。在減壓下移除溶劑，並使殘留物在矽膠上藉急驟式層析純化（2〇% Et〇Ac/石油醚）。單離所要之化合物39e，為黃色固體（35克，7〇%產率）。步驟4 : 使二異丙基乙胺（46.5毫升，267毫莫耳）在無水DMF (25〇毫升）中之混合物，以氬脫氣30分鐘，並添加至化合物 (30.0克，89.0毫莫耳）、三苯膦（7 7〇克，29 4毫莫耳）、參（二本亞甲基丙酮）一-飽（0)-氯仿加成物（9.21克，8.9毫莫耳）之混合物中。將所形成之混合物在〇t下攪拌5分鐘，且逐滴添、加TMS乙炔（13.4克’136毫莫耳）。使溫度升高至室溫，並將混合物攪拌4小時。添加乙繾與水，分離水層，及以***洗蘇。將合併之有機層以H2〇與鹽水洗滌。於Ν^〇4上脫水乾燥後，在減壓下移除溶劑，並使殘留物在矽膠上藉急驟式層析純化（30% EtOAc/石油醚）。單離化合物39f，為黃色固體 (18克，70%產率）。步驟5 : 於氬大氣下，將硝酸高鈽銨(42.3克，77.2毫莫耳）在h2〇 (47 宅升）中之溶液，添加至化合物39f (11〇克，38 3毫莫耳）在 134941 -126- 200920363 乙腈（366毫升）中之溶液内。使反應混合物以氬脫氣1〇分鐘’並將混合物在室溫下攪拌20分鐘。然後添加水，且以 CHaCl2萃取溶液。合併有機萃液’以h2〇、鹽水洗滌，及脫水乾燥（Naz SO#)。在減壓下移除溶劑，並使殘留物在矽膠上藉急驟式層析純化（40% EtOAc/石油謎）。單離所要之化合物 39g，為黃色固體（5.0克，52%產率）。步驟6 : 於氬大軋下’使化合物39g (1.80克，7.1毫莫耳）溶於經蒸館之Sa St (72宅升）中。添加氣化錢（7.55克，141毫莫耳），並使反應物回流45分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，添加 AO，且以EtOAc洗滌溶液。以飽和NaHC〇3水溶液使水層中和’及以EtOAc萃取。將合併之有機萃液以％〇、鹽水洗條，並脫水乾燥（Naz SO4)。在減壓下移除溶劑，而得化合物，為褐色固體（250毫克，20%產率）。步驟7 : 使化合物39h (230毫克，1.24毫莫耳）溶於無水Et〇H⑴毫升）中’並在氮大氣下添加10%鈀/碳(46毫克）。將混合物在一大氣壓之氫下攪拌15小時。使反應物以氮脫氣，經過 Celite®過濾，且將Celite®床以Et〇H_CHC13混合物洗滌。在減壓下移除溶劑，獲得化合物39i，為褐色黏性固體（2〇〇毫克， 86%產率）。步驟8 : 於氮大氣下，使化合物39i (600毫克，3.21毫莫耳）溶於無水CH2C12(30毫升）中。使溶液冷卻至〇。〇，並逐滴添加三乙 134941 -127- 200920363 胺（0.89毫升，6·42毫莫耳），接著為Tf2〇(〇65毫升，Μ?毫莫耳）。使溫度升高至室溫，且將反應混合物攪拌2小時。以 ch2ci2稀釋混合物，及以h2〇、鹽水洗蘇，並脫水乾燥 (Na2 S04)纟減壓下移除溶劑，而得殘留物，使其藉急驟式層析純化（10% EtOAc/己烷）。單離化合物39j，為褐色固體（63〇毫克，61%產率）。步驟9 : : 於含有磁攪拌棒之乾燥（經烘箱乾燥30分鐘）5毫升玻璃微波容器中，添加化合物39j(25〇毫克，〇〇78毫莫耳卜雙（品的可基）二侧烷（250毫克，〇.〇98毫莫耳）、無水醋酸卸（15〇毫克L51笔莫耳）、Pd(pCy3)2(62.0毫克，0 091毫莫耳）及無水經脫氧（氬起泡30分鐘）之i，4_二氧陸園（4毫升）。將小玻瓶以中隔蓋緊密地加蓋，並以氬沖洗容器。將混合物在价（油浴溫幻及氬大氣下搜拌16小時。接著於真空下濃縮反應混合物，使褐色油狀殘留物溶於7毫升冰Ac〇Hf，且經由衫 i..微米膜濾器過濾。將深褐色溶液區分成數份5x1.5毫升，及注射於自動預備逆相HPLC-MS裝置（CH3 CN/H2 〇梯度液，含有 0._TFA ’ 〇DS_AQ，c_18f 柱，5Gxl9毫米，5微米粒子大小）上。使已收集之溶離份束乾，而得所要之化合物39k，為黃色非晶質固體（115毫克，45%產率，關於TFA鹽）。實例40 :化合物1030與1031之合成

13494] •128- 200920363 於可微波容器中，添加DMF (2.2毫升）與水（0.22毫升）中之噻吩并吡啶骨架1A (69毫克，0.16毫莫耳）、碳酸鉀（66毫克， 0.47毫莫耳）及二羥基硼烷酯13a (52毫克，0.19毫莫耳）。於此混合物中，添加觸媒Pd(PPh3 )4 (18.3毫克，0.02毫莫耳），然後，將容器密封，接著在120°C下加熱8分鐘。使已冷卻之反應混合物於EtO Ac與水之間作分液處理。將有機相以鹽水洗滌，以無水MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。使粗製物質吸附至Si02上，並藉Combi-flash純化（EtOAc/己烷），而得非向性異構物之混合物（62.4毫克，0.14毫莫耳，87%產率）。於此混合物（62.4毫克，0.14毫莫耳）在THF (3毫升）與MeOH (2 毫升）中之溶液内，在室溫下添加LiOH水溶液（IN溶液，0.69 毫莫耳）。將反應物加熱至50°C，歷經4小時。藉由添加AcOH 使混合物淬滅，然後在真空下濃縮。將兩種化合物（1030與 1031)藉預備逆相HPLC分離，接著凍乾，獲得抑制劑1031 (12.9 毫克，21%產率）與1030 (1,7毫克，3%產率），為白色固體。實例41 :化合物1053與1054之合成 134941 129- 200920363

41b 41a

將N，N-二曱基曱醯胺（10毫升）與蒸餾水（2 〇毫升）添加至各裝有二羥基硼烷酯9b (614毫克；2·26毫莫耳）、嘧吩并吡。定骨架la (700毫克；1.61毫莫耳）、碳酸鉀（669毫克；4.84毫莫耳）及Pd(PPh3)4 (280毫克；0.243毫莫耳）之微波小玻瓶中，接著，將小玻瓶密封’並在微波反應器（1〇分鐘，14〇〇c )中加熱。使所形成之混合物冷卻，且以Et0Ac (2〇〇毫升）萃取，並以半飽和碳酸氫鈉水溶液（200毫升）與鹽水（2〇〇毫升）洗滌。使萃液以無水MgSCU脫水乾燥，過濾，及蒸發成紅色漿液’使其在石夕膠上層析（EtO Ac/己烧），而得非向性異構物酿類41a與41b之混合物（504毫克；69%產率），為淡黃色非晶 134941 -130- 200920363 質固體。使一部份此混合物（120毫克；0.266毫莫耳）溶於THF (3.0毫升）與MeOH (1.5毫升）中，添加1.0N NaOH溶液（1.0毫升；1.0毫莫耳），然後，將反應物加熱至50°C。16小時後，使反應物冷卻，使用1.0N HC1酸化至pH~5，且以DCM萃取。使萃液以MgS04脫水乾燥，過滤，及蒸發。使殘留物藉逆相預備HPLC純化，並凍乾，而產生最後化合物1053 (26毫克； 46%產率）與1054 (11毫克；19%產率），為淡黃色粉末。實例42:炔烴42a之合成

步驟1 : 將固體Pd(PPh3 )4(444毫克，0.385毫莫耳）與Cul (146毫克， 0.769毫莫耳）連續添加至已溶於DMF (23毫升）與二乙胺（115 毫升）中之11c (10克，34毫莫耳）與炔烴3c (11克，55毫莫耳）之溶液内。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後濃縮，以EtOAc (300毫升）稀釋，並以鹽水、IN HC1水溶液及水（各 300毫升）連續洗滌。使有機層以Na2S04脫水乾燥，且使殘留物藉CombiFlash®相關物件純化，獲得炔烴42a (10.8克，84% 產率）。實例43 :化合物2028之合成 134941 -131 - 200920363

步脒5

步驟9

OH 步驟10

步驟1 : 將THF中之LiBH4(2M，8.7毫升，17毫莫耳）添加至已溶於卿（7.6毫升）中之433(379毫克，1.78毫莫耳）之溶液内，並

V 將反應物在室溫下攪拌。3小時後’以HC1 (緩慢添加（注咅，起泡），10毫升）使過量試劑淬滅，且使混合物於鹽水(5〇毫升）與EtOAc (50毫升）之間作分液處理。將水層以(2 X 50毫升）洗滌，並使合併之有機層aNa2S〇4脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉CombiFlash®相關物件純化，獲得醇43b (164 毫克，50%產率）。步驟2 : 將固體Dess-Martin過碘烷（434毫克，1.03毫莫耳）添加至已溶於DCM (6毫升）中之醇43b (145毫克，0.78毫莫耳）之、、容、、夜 134941 -132- 200920363 内。在攪拌20分鐘後，以2〇毫升飽和NaHC〇3與飽和NaS2〇3 之1:1混合物使反應淬滅，接著，將此混合物攪拌大約15分鐘（直到兩液相為透明止）。將混合物以Et〇Ac (2 χ 5〇毫升）萃取，並使有機層以NASO#脫水乾燥，及濃縮，而得醛43c (125毫克，87%產率）。步驟3 : 於至/jhl下’將笨基溴化鎮（1M，1.3毫升’ 1.3毫莫耳）逐滴添加至已溶於THF (12毫升）中之醛43c (125毫克，〇·68毫莫耳）之溶液内。5分鐘後，藉由添加HC1 (1毫升，10%)與水（5〇笔升）使反應淬滅，並以EtOAc (3 X 50毫升）萃取。使合併之有機層以Naz SO#脫水乾燥，及濃縮，而得醇43d (18〇毫克，定量產率）。步驟4 : 將Zn粉（875毫克，13.4毫莫耳）添加至已溶於Ac〇H⑵丨毫升）中之醇43d (140毫克’ 0.54毫莫耳）之溶液内，並將反應物在Schlenck管件中密封，加熱至10(rc，且在此溫度下激烈攪拌。於攪拌過夜後’過濾反應物，冷卻至室溫，經過Cdite@ 過濾（AcOH洗滌）’以4份體積之PhMe稀釋，及蒸發至乾酒。使殘留物藉CombiFlash®相關物件純化，獲得p塞吩奴⑽毫克，53%產率）。步驟5 : 於-78°C下，將丁4〇(52微升，〇·31毫莫耳）經由注射器添加至醯胺43e(69毫克，0.28毫莫耳）與2_氣吡啶（32微升，化糾毫莫耳）在DCM (0.75宅升）中之經攪拌混合物内，歷經1分鐘。 134941 •133- 200920363 5分鐘後，將反應燒瓶置於冰水浴中，並溫熱至〇°c。經由注射器添加DCM (1毫升）中之炔烴42a (187毫克，0.56毫莫耳）。使所形成之溶液溫熱至室溫。於攪拌30分鐘後，添加 EtsN (1毫升），且使混合物於DCM (50毫升）與鹽水（50毫升）之間作分液處理。將有機層以鹽水（50毫升）洗滌，以Na2s〇4 脫水乾燥’及濃縮。接著’使殘留物藉CombiFlash®相關物件純化，獲得嘧吩并吡啶43f (105毫克，87%純，59%產率）。步驟6 : 使嘧吩并吡啶43f (40毫克，0.071毫莫耳）溶於TFA/水 (10:1 ’ 1.1毫升）中’並將反應物在室溫下攪拌。3〇分鐘後，使反應物於壓力下減體積，以飽和NaHC03 (5毫升）稀釋，並以DCM (3 X 10毫升）萃取。使合併之有機層以Na2S〇4脫水乾燥’及濃縮’而得二醇43g (30毫克，94%產率）。步驟7 : 將二曱基氣化乙醯（24微升’ 0.19毫莫耳）添加至二醇43g

(30毫克，0.067毫莫耳）與段# (59微升，0.43毫莫耳）在DCM (240微升）中之〇 C溶液内。使反應物回復至室溫，並授拌過夜。以水（10毫升）使反應淬滅’且以Et0Ac (1〇毫升）洗滌。使有機層以NadO4脫水乾燥，及濃縮。使混合物藉c〇mbiFlash@ 相關物件純化’獲得酯43h (16毫克，45%產率）。步驟8 : 於室溫下，將一滴70%過氯酸添加至已溶於醋酸第三-丁酯（1毫升）中之醇43h (46毫克，0.087毫莫耳）之經攪拌溶液内，並將混合物攪拌過夜。藉由添加飽和NaHC〇3 (5毫升） 134941 -134- 200920363 使反應淬滅，且將混合物以EtOAc (5毫升）萃取。使有機層以Na2 S04脫水乾燥，過滤，及蒸發溶劑。使殘留物藉 CombiFlash®相關物件純化，獲得第三-丁基醚43i (27毫克，53% 產率）。步驟9 : 將THF中之LiBH4 (2M，69微升，0.14毫莫耳）添加至已溶於THF (250微升）中之酯43i (27毫克，0.046毫莫耳）之溶液内，並將反應物在室溫下攪拌過夜。以HC1 (三滴，大量起泡）使過量試劑淬滅，且以NaHC03 (10毫升）使混合物中和，並以EtOAc (3 X 10毫升）萃取。使合併之有機層以Na2S04脫水乾燥，及濃縮，而得醇43j (21毫克，91%產率）。步驟10 : 將Dess-Martin過碘烷（120毫克，0.28毫莫耳）於20分鐘間隔下，以5份添加至已溶於DCM (1毫升）中之醇43j (21毫克， 0.042毫莫耳）之溶液内。接著，將反應物施力〇至Si02填充柱 (1.5 X 1公分），並使產物以1··1己烷/EtOAc (20毫升）溶離。蒸發濾液，獲得粗製醛（17毫克）。然後，使醛溶於1:1 THF/tBuOH (1毫升）中，且添加一滴曱基環己烯。將NaC102 (31毫克，0.34 毫莫耳）與NaH2P04(25毫克，0.21毫莫耳）在水(0.5毫升）中之個別溶液添加至最初溶液中，並將反應物於室溫下攪拌。 20分鐘後，將反應物以水（5毫升）稀釋，且以EtOAc (3 X 10 毫升）萃取。使有機層以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉預備HPLC純化，而得羧酸2028 (3毫克，14%產率）。熟諳此藝者所明瞭的是，上文合成擬案亦可用於其他抑 134941 -135 - 200920363 制w丨之合成中’其中無論是lie係於實例42步驟1中被另一種芳族鹵化物置換，及/或乙醯笨胺係於實例43步驟5中被另一種芳基-NH-CO-R2或雜芳基-NH-CO-R2置換。實例44 :中間物44b之合成

將酯44a (1.0克，4.3毫莫耳）在1謹Na〇H (8 5毫升，8 5毫莫耳）、THF (8.6毫升）及MeOH (8.6毫升）中之溶液，於室溫下攪拌72小時，然後在回流下3小時。使揮發性溶劑於壓力下減體積，並添加1〇% HC1 (25毫升p藉過濾收集白色固體，懸浮於異丙醇（9J毫升）中，且添加固體草酸(47〇毫克，5_2 毫莫耳）。使此懸浮液溫和地溫熱至4(rc，歷經丨小時，接著冷卻至室溫，及以恥〇稀釋。藉過濾收集所形成之沉澱物，並風乾。使白色固體與Et# (18毫升，13毫莫耳）溶於 DCM (5笔升）中，且極慢地添加氯化乙醯（〇_37毫升，5·3毫莫耳）。將反應物攪拌3小時，然後，以水（5〇毫升）使反應淬滅。將混合物以EtOAc (2 X 50毫升）萃取，並使合併之有機層以Na2S〇4脫水乾燥，及濃縮，以提供純醯胺44b(473毫克， 83%產率）。實例45 :化合物2034之合成 134941 136, 200920363

步驟1 : 將固體Pd(PPh3)4(9毫克，0.008毫莫耳）與CuI (3毫克，〇〇15 毫莫耳）連續添加至已溶於DMF (0.46毫升）與二乙胺（2 3毫升）中之11c (200毫克，0.75毫莫耳）與炔烴3f (19〇毫克，u 耄莫耳）之溶液内。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後濃縮’以EtOAc(10毫升）稀釋，並以鹽水、1NHCe溶液及水（各ίο毫升）連續洗滌。使有機層以灿2沁4脫水乾燥，在減壓下濃縮，及使殘留物藉CombiFlash®相關物件純化，獲得炔烴45a (126毫克，46%產率）。步驟2 : 於下，將Tf2 〇 (75微升，〇·45毫莫耳）經由注射器添加至醯胺44b (91毫克，0.42毫莫耳）與2_氣吡啶（53微升〇 56毫莫耳）在DCM (0.8 cfe升）中之經授拌混合物内，歷經丨分鐘期間。 5分鐘後，將反應燒瓶置於冰水浴中，並溫熱至〇(>c。經由注射器添加DCM (1毫升）中之炔烴45a (1〇〇毫克，〇 28毫莫耳）。使所形成之溶液溫熱至室溫。於攪拌3〇分鐘後，添加 —乙胺（1笔升），且使混合物於DCM (5〇毫升）與鹽水（5〇毫 134941 •137· 200920363 升）之間作分液處理。將有機層以鹽水（50毫升）洗滌，以無水Na2S04脫水乾燥，及濃縮。接著，使殘留物藉CombiFlash® 相關物件純化，獲得喹啉45b (25毫克，16%產率）。步驟3 : 將THF中之LiBH4(2M，225微升，0.45毫莫耳）添加至已溶於THF (180微升）中之酯45b (25毫克，0.05毫莫耳）之溶液内，並將反應物在室溫下攪拌過夜。以HC1 (—滴，大量起泡）使過量試劑淬滅，且以飽和NaHCO3(10毫升）使混合物中和，並以EtOAc (3 X 10毫升）萃取。使合併之有機層以無水ν&2 s〇4 脫水乾燥，及濃縮，而得醇45c (21毫克，>99%產率）。步驟4 : 將Dess-Martin過碘烷（34毫克，〇.〇8毫莫耳）添加至已溶於 DCM (0.5毫升）中之醇4Sc (21毫克，〇〇61毫莫耳）之溶液内。 2小時後，將反應物施加至別〇2墊（1.5 χ j公分），並使產物以1:1己烷/EtOAc (20毫升）溶離。蒸發濾液，獲得粗製醛。接著，使醛溶於2:2:1 THF/H2〇/tBu〇H (3毫升）中，且添加2,3_ 二甲基-2-丁稀（0_3毫升，1M，在聊中卜將㈣叫⑷毫克， 0.50毫莫耳）與麵2P〇4(m，㈣毫莫耳）以固體添加至溶液中，並將反應物在室溫下攪拌。3〇分鐘後，以吒〇 (5 毫升）稀釋反應物，且以Et0Ac(3xl()毫升}萃取。㈣㈣以無水％S〇4脫水乾燥’及濃縮。使殘留物藉預備職：化’而得化合物2034 (3毫克，10%產率）。 134941 ‘138- 200920363 化物置換，及/或醯胺44b係於步驟2中被另一種p塞吩基 -NH-CO-R2置換。

步驟1 : 實例恥：二羥基硼烷酯片段46b (用於2046之製備）之合成

步驟1 : 芳基溴化物46e (0.152克，0.71毫莫耳）、醋酸鉀（〇.2〇9克， 2.1毫莫耳）及雙（品吶可基）二硼烷（0.234克，〇.92毫莫耳）之經搜拌DMF (5毫升）溶液係藉由使Ar起泡經過溶液，歷經2〇分鐘而脫氣。添加PdCl2(dppf)-DCM (87毫克，〇·ιι毫莫耳），並持續脫氣15分鐘。將系統於Ar下密封（鐵弗龍螺帽容器），且加熱至90 C，歷經16小時。使反應混合物冷卻至室溫，以EtOAc (150毫升）稀釋，以鹽水（3 X 1〇〇毫升）與水（2 χ 1〇〇亳升）洗滌，以無水MgS〇4脫水乾燥，過濾’及濃縮至乾涸。使殘留物藉CombiFlash®相關物件純化（EtOAc/己烷），而得所要之二羥基硼烷酯46b (144毫克，77%產率），為帶黃色固體。實例47 :二羥基硼烷酯片段47a (用於2047之製備）之合成反應係完全按實例13步驟1，以i〇g開始而進行，以提供 —輕基石朋院自旨47a。 134941 -139- 200920363 實例48 :二羥基硼烷酯片段48c (用於1010之製備）之合成

步驟1 於〇°C下，將固體NaBH4(603毫克，15·9毫莫耳）添加至已浴於MeOH (62毫升）中之盤48a (4.11克，19.92毫莫耳）之溶液内。使反應物溫熱至室溫，並將其攪拌2小時。以HC1水溶液（1N ’ 20毫升）使反應淬滅’藉由濃縮移除MeOH，且以EtOAc (2 X 50宅升）萃取產物。將有機層以鹽水（50毫升）洗滌，以 MgSCU脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得醇48b(4l克，產率）。將此物質以本身使用於下一步驟。步驟2 : 於 48b (3.96 克，19.31 | 1931毫莫耳）在DCM (12毫升）中之***液(0

過濾，及蒸發至乾涸。而得48c (2.1克，52%產過濾’及瘵發至乾涸。使產物藉。⑽髓―、關物件純化，而得48c (2.1克，52%產率），為無色油。步驟3 :

實例49:二羥基硼烷酯片段4对 (用於1047、1048之製備）之 134941 -140. 200920363 合成

49f 步驟1 : 於3-溴基-2-曱基苯胺49a (2.44克，13.11毫莫耳）在MeCN (50 毫升）中之溶液内，添加分丙内酯49b (1.8毫升，26.2毫莫耳，含量90%)。將反應物加熱至回流，歷經48小時，接著移除溶劑。使殘留物溶於EtOAc中，然後，以IN HC1，接著以鹽水洗滌。在以MgS04脫水乾燥後，使溶液濃縮至乾涸，及藉 CombiFlash®相關物件純化（EtOAc/己烷），而得所要之酸49c (1.1克，33%)，為白色固體。步驟2 : 將酸49c (1.1克，4.26毫莫耳）在多磷酸(40克）中合併，且在l〇〇°C下加熱22小時，然後冷卻至室溫。使殘留物溶於 EtOAc與冰中，接著逐滴添加ION NaOH，直到pH = 8為止。將水相以EtOAc萃取（3x)，並使合併之有機相以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。使殘留物藉CombiFlash®相關物件純化（EtOAc/己烷），而得所要之酮49d (0.535克，52%)，為黃色固體。步驟3 : 134941 -141 - 200920363 使酮49d (0.49克，2.04毫莫耳）溶於二氯乙烷（2〇毫升）中，然後以Zn〗2 ((X97克’ 3.06毫莫耳），接著以NaBH3 CN (ο %克， 15.3毫莫耳）處理。將混合物加熱至回流，歷經15小時，接著冷卻至室溫。將混合物以Et0Ac稀釋，並以nH4 C1之酸化浴液洗務。將混合物攪拌3〇分鐘，然後分離液相，且以鹽水洗務有機相。於（MgS〇4)脫水乾燥後，過濾此混合物，及濃縮至乾涸。藉CombiFlash®相關物件純化（Et〇Ac/己烷），獲得所要之溴化物49e (232毫克，50%)，為白色固體。步驟4 : 芳基溴化物49e (0.26克’ 1.15毫莫耳）、醋酸鉀（0.339克，3.45

*莫耳）及雙（品吶可基）二硼烷（0.38克，15毫莫耳）之經充分攪拌DMF (10毫升）溶液係藉由使炝起泡經過溶液，歷經2〇分鐘而脫氣。添加Pda2(dppf)-DCM (141毫克，0.Π毫莫耳），並持續脫氣15分鐘。將系統於心下密封（鐵弗龍螺帽容器），且加熱至〜9(TC，歷經16小時。使反應混合物冷卻至室溫，以EtOAc (150毫升）稀釋，以鹽水（3 χ 1〇〇毫升）與水（2 χ 1〇〇毫升）洗滌，以無水MgS〇4脫水乾燥，過濾’及濃縮至乾涸。使殘留物藉CombiFlash®相關物件純化（Et0Ac/己烷），而得所要之二羥基硼烷酯49f (252毫克，80%產率），為帶黃色固體。實例50 :二羥基硼烷酯片段5〇a (用於2〇41之製備）之合成 134941 -142- 200920363 步驟1 : 於二經基硼院㈣(伽毫克，145毫莫耳)在無水·(8 毫升）中之經冷卻溶液（〇。〇内，添加NaH (874毫克，218毫莫耳’ 6G%在油中之分散液）。將混合物㈣3G分鐘，然後以碘化乙烷（233微升，？〇茸苢^•、士 „ a ^ 2.9笔莫耳）處理。將所形成之混合物攪拌18小時’接著以水使反應《卒滅，並以Et〇Ac萃取。將有機相以鹽水洗滌，且以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉CombiFIash®相關物件純化（Ei〇Ac/己烷），獲得5〇a，為無色油（317毫克，72%)。實例51 :二羥基硼烷酯片段51b (用於1〇32之製備）之合成 Λ 及步勒^ llj 步驟2

Br — X — 〇-B〇

51a S1b ^—V 51c 步驟1 : 於51a (500毫克，2·15毫莫耳）在DCM (1 4毫升）中之溶液内’添加雙（2-曱氧基乙基）胺基三氟化硫（0.84毫升，431毫莫耳）與EtOH (12.2微升’ 0.22毫莫耳）。將反應物密封於小玻瓶中，並在室溫下攪拌過夜。以NaHC〇3水溶液使反應淬滅，且以DCM萃取。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸。將粗產物51b (210毫克，39%產率）以本身使用於下一步驟。步驟2 : 反應係完全按實例46步驟1中所述，使用51b作為起始物 134941 -143* 200920363 質進行，以提供51c。實例52 :二羥基硼烷酯片段52f (用於1018、1019之製備）之合成

步驟1 : 鋰二異丙基胺（43.6克，245毫莫耳）係在THF (400毫升）中製成’於-78°C下逐滴添加環己酮52a (21.0毫升，204毫莫耳），並攪拌1小時。將此溶液添加至二硫化二苯（53.4克，244毫莫耳）在六甲基磷醯胺（60毫升）中之溶液内，並於室溫下授拌2小時。以NH4 C1溶液使反應混合物淬滅，且蒸餾出THF。將粗製化合物在EtOAc中萃取（3χ)，並以水與鹽水洗滌有機層，以NasSO4脫水乾燥，及在真空下濃縮。使黃色油狀液體於矽膠上藉管柱層析純化，及利用5%醚/己烷溶離，獲得52b (25.0克，59%產率），為黏稠油。步驟2 : 於52b (25克，12毫莫耳）在Me〇H (500毫升）中之溶液内，在〇°C下，逐滴添加NaI〇4水溶液（31克，151毫莫耳）（在最少量之水中）’並在室溫下攪拌過夜。使反應混合物經過Celite® 過濾，以MeOH洗滌沉澱物。使濾液在真空下濃縮，且以DCM 萃取；將有機層以水與鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，及在真空下濃縮。使所形成之黃色固體在醚/己烷系統（5〇:5〇) 134941 •144- 200920363 中結晶，獲得52c (17.0克，63%)，為黃色固體。步驟3 : 於52c (5.0克’ 2.25毫莫耳）在MeOH (30毫升）中之經攪拌溶液内’在0°C下逐滴添加MeOH (5毫升）中之NaOMe (1.33克， 2.5毫莫耳），並逐滴添加3-甲基-3-丁烯-2-酮（2.45克，2.9毫莫耳）。將反應混合物於〇°C下攪拌過夜。添加另外之Na0Me (1.33克，2.5宅莫耳）’且將反應混合物於室溫下授拌2天。蒸餾出MeOH ’及將所形成之溶液傾倒於5% HC1溶液上。以 EtOAc萃取水層。將有機層以鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，及在真空下濃縮。使粗製化合物層析（5_1〇%醚/己烧梯度溶離）’獲得52d (506毫克’ 14%產率），為白色固體。步驟3 : 反應係完全按實例17步驟5中所述，使用52d作為起始物質進行，以提供52e。步驟4 : 反應係完全按實例17步驟6中所述，使用作為起始物

、：1062、2042、2043 之製備）之合成

步驟1 134941 -145- 200920363 於3-氣基-2-甲基甲苯醚53a在AcOH中之溶液（loo毫升）内，逐滴添加臭（1.7毫升，33.5毫莫耳）。在室溫下2小時後，使反應混合物在真空下濃縮，接著以EtOAc稀釋，以1.0N NaOH、飽和Na2 S2 03、水及鹽水洗膝，脫水乾燥（MgS04)，過濾，及在真空下濃縮，獲得溴化物53b，為無色油（5.97克，79%產率）。步驟2 : 反應係完全按實例46步驟1中所述，使用53b作為起始物質進行，以提供53c。實例54 :化合物1055與1056之合成

步驟1 : 於無水MeCN (600微升）中之CuBr2 (37.15毫克，0.166毫莫耳）與亞硝酸第三-丁酯（0.253毫莫耳）内，在室溫及氬氣下，慢慢添加苯胺41a與41b (60.0毫克，0.133毫莫耳）在MeCN (400 微升）中之混合物。將反應物攪拌1小時，然後，以1〇Ν Ηα 使反應淬滅，且以EtOAc萃取（3χ)。將合併之有機萃液以水與鹽水洗條’脫水乾燥（MgS04)，過濾，及在真空下濃縮， 134941 > 146- 200920363 獲得粗製54a，為非向性異構物之混合物（761毫克，68%產率），將其以本身使用於下一步驟。步驟2 : 於室溫下，將54a (68.5毫克，〇 133毫莫耳）在THF (3毫升）/ MeOH (1.5笔升）中之溶液，以1⑽Na〇H 〇毫升）處理。將反應混合物在50 C下攪拌過夜。以1〇Ν Ηα使已冷卻之反應混合物酸化（pH〜4-5)，以DCM萃取，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及在真空下濃縮。使混合物藉預備逆相HpLC純化，並匯集純〉谷離份，且凍乾，獲得抑制劑1〇55 (16.7毫克，25%產率）與1056 (4.3毫克’ 6.5%產率），為白色固體。實例55 ··化合物1057與1058之合成

步驟1 :

步驟2 : 反應係元全按實例54步驟2中所述，使用5如作使用55a作為起始物質進行’於分離後，提供化合物1057與1〇58，為白色固體。 134941 -147· 200920363 熟諳此藝者所明瞭的是，上文關於實例54與55之合成擬案，亦可用於關於表2之其他抑制劑之合成中，自碘基中間物1B開始。實例56 : C8166 HIV-1蟲螢光素酶檢測（ECS 〇) C8166細胞係衍生自臍帶血淋巴細胞（得自J. Sullivan)之人類T-親淋巴性病毒類型1不滅但未表現細胞系，且對HIV-1 感染係為高度地許可。pGL3基本LTR/TAR質粒係以下述方式製成，引進得自pGL3基本載體（來自Promega目錄#E1751之無啟動子蟲螢光素酶表現載體）中蟲螢光素酶基因上游之核苷酸-138 至 +80 (Scal-Hindlll)之 HIV-1 HxB2 LTR 順序，且具有無性繁殖於其中之關於殺稻瘟菌素抗藥性之基因。報告子細胞係經由使具有pGL3基本LTR/TAR之C8166細胞電擊穿孔，及以殺稻瘟菌素選擇陽性無性繁殖系而製成。無性繁殖系 C8166-LTRluc#A8-F5-G7係藉由在殺稻瘟菌素選擇下之限制稀釋之3個連續回合而經選擇。培養物係被保持在具有5微克 /毫升殺稻瘟菌素之完全培養基（包含：Roswell Park Memorial 學會培養基（RPMI) 1640 + 10% FBS + ΙΟ·5Μ尽巯基乙醇+ 10微克/毫升健大霉素）中，但是，於進行病毒複製檢測之前’ 係自細胞移除殺稻瘟菌素選擇。蟲螢光素酶檢測擬案化合物之製備 HIV-1抑制劑化合物之連續豨釋液係在完全培養基中自10 mM DMSO儲備溶液製成。2.5X之十一份連續稀釋液係在8X 所要之最後濃度下，於1毫升深井滴定板(96井）中製成。第 134941 -148- 200920363 12個井含有完全培養基，未具有抑制劑，且充作正對照組。所有試樣均含有相同濃度之DMSO ( S 0.1% DMSO)。將抑制劑之25微升液份添加至96井組織培養處理之清楚觀看黑色微滴定板（Coming Costar目錄#3904)之三份複製井中。每井之總體積為200微升含有細胞與抑制劑之培養基。最後一橫列係保留給未被感染之C8166 LTRluc細胞，以充作背景空白試驗對照組，而第一個橫列為單獨之培養基。細胞之感染將C8166 LTRluc細胞計數，並放置在最少體積之完全RPMI 1640中，於組織培養燒瓶中（例如30 X 106個細胞，在10毫升培養基/25平方公分燒瓶中）。使細胞被HIV-1或具有如下文所述在感染分子（moi)為0.005下所產生之變種整合酶之病毒感染。將細胞在37°C下，於旋轉掛架上，在5% C02培養器中培養1.5小時，並再懸浮於完全RPMI中，而得最後濃度為 25,000個細胞/175微升。將175微升細胞混合物添加至含有25 微升8X抑制劑之96井微滴定板之井中。將200微升完全 RPMI中之25,000個未被感染之C8166-LTRluc細胞/井添加至最後一橫列，提供背景對照組。將細胞在37°C下，於5% C02 中培養器培養3天。蟲螢光素酶檢測將50微升穩定Glo (蟲螢光素酶受質T1/2=5小時Promega目錄#E2520)添加至96井板之各井中。蟲螢光素酶之相對光單位（RLU)係使用 LUMIstar Galaxy 發光計（BMG LabTechnologies)測定。板係從底部讀取，每井歷經2秒，其中增進為240。 134941 -149- 200920363 " 制’切之各井之抑制程度（％抑制）係按下述計算：〜 ( 厂 Dr/V·»* nr ττ -ι\ k100 0/〇.軸=|l 一 RLU·井一 RUJ.空白試驗 v [_RLU·對照組一rlu,空白試驗> 、“十异之％抑制值係用以測定EC50'斜率因數⑻及最大 max)藉由S AS之非線性回歸例行nlin程序，使用列方程式： \抑制劑T + ice 化合物之表表1至4中所不之本發明化合物為整合酶抑制劑。選自下表1至2之代表性化合物，當在實例恥之^^-丨蟲螢光素酶檢 ’貝!中測4日守，具有ec5 〇值為不超過2〇处1。關於各化合物之滯留時間（tR)係使用實例中所述之標準刀析HPLC條件度畺。正如熟諳此藝者所習知，滯留時間值係對知·定度買條件為敏感。因此，即使係使用相同條件之 /合劑、流率、線性梯度等，當例如在不同HpLC儀器上度量時，滯留時間值可改變。即使當在相同儀器上度量時，此數值可改變，當例如使用不同個別HpLC管柱度量時，或當在相同儀器與相同個別管柱上度量時，數值可例如在不= 時機下所取得之個別度量值之間改變。表1

134941 -150- 200920363 化合物 R3 R4 R6 R5 tR (分鐘） MS (M+H)+ 1001 CH„ j<CH3 〇 ch3 Cl '0 CH, 丄 CH, J.； 5.8 418.1/ 420.1 1002 CH. 义ch3 〇 ch3 Ci ..0 -- /CH3 H 6.2 418.1/ 420.1 1003 CH, JCCH3 丫 ch3 Cl ..0 CH, .1 H 5.7 404.1/ 406.1 1004 ch3 1 丫入 ch3 Cl '0 CH„ 丄 H 5.4 390.1/ 392.1 1005 CH, j<CH3 〇 ch3 Cl .,0 CH„ -丄 H 5.7 404.1/ 406.1 1006 CH„ j<CH3 ? ch3 Cl ..0 CH„ 丄 H 5.7 404.1/ 406.1 1007 CH. JCCH3 〇 ch3 Cl '0 -- p-CH3 H 6.1 418.1/ 420.1 1008 ch3 JcCH= ? CH3 Cl ..0 -- H 6.1 418.1/ 420.1 134941 200920363 化合物 R3 R4 R6 R5 tR (分鐘） MS (M 十 H)+ 1009 CH„ 义CH3 〇 ch3 '炉 CHq 丄 H 4.8 426.1 1010 CH„ 〇 ch3 CH„ .1 H 4.8 420.2 1011 CH, j<CH3 0 ch3 Q ..p CH, 丄 H 5.8 426.1 1012 CH„ j<CH3 ? ch3 F Cl CH, J； H 7.4 440.0/ 442.0 1013 CH„ 义CH3 ? ch3 ..β H H 6.0 412.1 1014 CH, JcCHs ? CH3 Cl ..0 H H 6.6 390.0/ 392.0 1015 CH„ JcCH= 0 ch3 Cl CH, 1 H 7.0 422.1/ 424.1 134941 -152- 200920363 化合物 R3 R4 R6 R5 tR (分鐘） MS (M+H)+ 1016 CH, j<CH3 ? CH3 Cl CH„ 1 H 7.1 422.1/ 424.1 1017 CH„ j<CH3 ? CH3 〇\ CH„ 1 H 5.8 412.1 1018 CH, JC% 〇 ch3 '/w CH„ I H 7.6 438.2 1019 CH„ j<CH3 〇 ch3 CH„ .1 H 7.6 438.2 1020 CH„ 义CH3 〇 ch3 ch9 丄 H 7.3 424.1 1021 CH„ JCCH3 〇 ch3 '安 CH. 1 H 5.2 410.2 1022 ch3 Jcch3 ? ch3 CH„ 」· H 7.4 432.1/ 434.1 1023 CK JcCH3 ? CH3 w } Cf-一(/ '〉*' 、尸 CHq -丄 H 6.2 460.1/ 462.1 134941 -153- 200920363 化合物 R3 R4 R6 R5 tR (分鐘） MS (M+H)+ 1024 CH, j<CH3 〇 ch3 CH„ 丄 H 6.5 460.1/ 462.1 1025 CH, j<CH3 0 ch3 0— …,,,/ CH„ H 4.9 444.1 1026 CH„ j<CH3 v ch3 ?h3 1 H 5.0 444.1 1027 CH„ ? ch3 CH„ H 6.1 460.1/ 462.1 1028 CH„ j<CH3 0 ch3 、l 1 1 ‘ ·\ < \ ci …(J η T CH„ 丄 H 6.2 460.1/ 462.1 1029 CH, ? CH3 CH„ _]； H 6.4 474.1/ 476.1 1030 CH, JcCH3 ? ch3 . ....... Q ,,,,../Λ CH, H 5.7 440.3 134941 -154· 200920363 化合物 R3 R4 R6 R5 tR (分鐘） MS (M+H)+ 1031 CH„ j<CH3 〇 CH3 -g0 CH„ -丄 H 5.7 440.3 1032 CH„ JCCH3 0 ch3 CH, 丄 H 5.0 460.2 1033 CH„ ? CH3 P CH, 丄 H 5.0 460.2 1034 CH. XCH3 〇 CH3 $ CH„ 丄 H 4.4 435.2 1035 CH„ JCCH3 〇 ch3 CH„ .1 H 4.6 435.2 1036 CH, XCH3 〇 CH3 CH„ _]； H 5.9 455.1/ 457.1 1037 CH„ XCH3 〇 CH3 CH„ 丄 H 4.9 441.2 134941 -155- 200920363 化合物 R3 R4 R6 R5 tR (分鐘） MS (M+H)+ 1038 CK J<CH3 〇 ch3 。名 CH„ J_； CH, .1 5.4 474.1/ 476.1 1039 CH„ 义CH3 〇 ch3 Q Cl…..》 .r7 CH. -丄 CH. 」— 5.4 474.1/ 476.1 1040 CH„ 义CH3 0 ch3 -β0 CH, 丄 CH, 丄 5.3 454.2 1041 CH„ JcCH3 0 ch3 r\ HW -p CH, 丄 CH, .]； 4.7 455.2 1042 CH„ j<CH3 ? CH3 .......V H< X〇 ,,,,.ά CHq 丄 H 4.2 441.2 1043 CH„ j<CH3 9 ch3 。名 CH, .1 H 6.9 460.2/ 462.2 1044 CH. JcCH3 9 ch3 o ci _ (! η 'h7 CH, 丄 H 6.9 460.2/ 462.2 134941 -156- 200920363 化合物 R3 R4 R6 R5 tR (分鐘） MS (M+H)+ 1045 CH„ JcCH^ ? ch3 HN； X〇 Cl…，.《》、、严 ch3 H 4.9 461.1/ 463.1 1046 CH„ JCCH3 0 ch3 /^\ HVv° CH, H 5.2 461.1/ 463.1 1047 CH, j<CH3 〇 ch3 、l t 11 > _、 CH, 丄 H 4.2 439.2 1048 CH, JCCH3 ? CH3 hQ -p CH„ 丄 H 4.7 439.2 1049 CH„ j<CH3 9 ch3 Q Cl·-*^》.....F 、尸 CH, 丄 H 6.8 478.2/ 480.1 1050 CH, ? CH3 i \ Cilli__1/ y—F '尸 CH„ _]； H 6.7 478.1/ 480.1 1051 CH„ Λ：% 〇 ch3 H< X〇 C!1 _ …^ \ .r CH„ 丄 CH, J； 6.1 475.3/ 477.3 134941 -157- 200920363 化合物 R3 R4 R6 R5 tR (分鐘） MS (M+H)+ 1052 CH„ j<CH3 ? ch3 HV/° CH„ 丄 CH„ .1 6.5 475.3/ 477.3 1053 CH„ j<CH3 0 ch3 W"2 CH, _L H 4.8 437.2/ 439.2 1054 CH„ j<CH3 ? ch3 F NH2 C!》、尸 CH„ 丄 H 5.0 437.2/ 439.2 1055 CH, XCH3 ? ch3 F Br CH„ 1 H 6.4 500.1/ 602.1/ 504.1 1056 CH„ JcCH= 9 ch3 F Br ch3 H 6.5 500.1/ 502.1/ y 504.1 1057 CH. 9 ch3 CH„ 1 H 6.3 456.1/ 458.1/ — 、、广 460.1 1058 CH„ XCH3 9 ch3 F Cl Cl '…V \ CH„ 1 H 6.4 456.1/ 458.1/ ---- 460.1 1059 CH„ JcCH3 ? CH3 CH, H 4.0 463.3 134941 - 158- 200920363 化合物 R3 R4 R6 R5 tR (分鐘） MS (M+H)+ 1060 CH, 〇 ch3 CHq 丄 H 4.1 463.3 1061 CH„ J<CH3 ? ch3 ' 〇— Cl…》 '尸 CH„ -丄 H 7.3 448.1/ 450.1 1062 CH„ jtCH3 ? CH3 令- CH, H 7.0 448.1/ 450.1 1063 CH„ J<CH3 0 CH3 CHS 1 H 7.5 454.1/ 456.1 1064 CH„ J<CH3 ? CH3 Q Cl …..(/ \ CH, _l； H 7.6 454.1/ 456.1 表2 R4 R3

134941 -159- 200920363 化合物 R3 R4 R6 R7 tR (分鐘） MS (M+H)+ 2001 CH. ? ch3 ,.P° H H 4.8 412.1 2002 CH, j<CH3 ? ch3 Cl ..0 H H 5.0 390.0/ 392.0 2003 CH- j<CH3 ? CH3 Cl H H 5.0 408.0/ 410.0 2004 CHq j<CH3 ? ch3 Cl H H 5.2 408.0/ 410.0 2005 CH- j<CH3 0 ch3 CH„ 1 H 5.0 444.1 2006 CH, 义ch3 ? ch3 F,,,,. CHq 丄 H 5.3 444.1 2007 CH. JcCH= ? ch3 s CH„ .1； H 5.2 460.0/ 462.0 2008 ch3 J<ch3 ? ch3 .Μ n ... Q ci v y .Γ CH, .1 H 5.4 460.0/ 462.0 134941 -160- 200920363 化合物 R3 R4 R6 R7 tk (分鐘） MS (M+H)+ 2009 CH„ j<CH3 ? ch3 .Ml··.. ......y—Cl Ύ CH, .1 H 5.3 474.1/ 476.1 2010 CH„ j<CH3 0 ch3 CH, J_； H 5.6 474.1/ 476.1 2011 CH„ 〇 ch3 -β〇 CH„ -丄 H 5.2 440.2 2012 CH„ Jc% 〇 ch3 Cl ..0 CH, -丄 H 5.1 404.1/ 406.1 2013 CH, JUch3 ? ch3 Cl ..0 H CH„ .1 5.1 404.1/ 406.1 2014 CH„ JcCH3 0 CH3 ,g° CH, H 4.9 426.2 2015 CH„ J<ch3 〇 ch3 H CK J； 4.9 426.2 134941 -161 200920363 化合物 R3 R4 R6 R7 tR (分鐘） MS (M+H)+ 2016 CH„ JcCH3 0 CH3 C，-^ CHq 1 H 5.5 444.3/ 446.3 2017 CH. 〇 ch3 p Cl v \ CHq 丄 H 5.8 444.3/ 446.3 2018 CH„ JCCH3 〇 CH3 CH„ H 4.0 435.2 2019 CH„ JcCH^ 0 CH3 CH„ 1 H 4.5 455.1/ 457.1 2020 CH„ JCCH3 ? ch3 .Mil··» HN； X〇 CH„ 丄 H 3.9 441.2 2021 CH„ 〇 ch3 n\ HVv° -p CH? 丄 H 4.5 441.2 2022 CH„ 〇 CH3 CHq 1 H 4.1 435.2 2023 CHq XCH3 〇 ch3 CH„ _]； H 4.5 455.1/ 457.1 134941 • 162· 200920363 化合物 R3 R4 R6 R7 tR (分鐘） MS (M+H)+ 2024 CH, JUch3 〇 ch3 .1 M i · ·ν < \〇 Cl .》 ,Γ7 CHq 丄 H 4.2 461.2/ 463.2 2025 CH„ J<CH3 0 CH3 hC。今 CH, 1 H 4.4 461.2/ 463.2 2026 CH„ JcCH3 ? CH3 a-p CH„ 丄 H 4.4 460.2/ 462.2/ 2027 义ch3 ? ch3 Q Cl…\ CH, 丄 H 4.6 460.2/ 462.2 2028 CH„ ? CH3 .p CH„ J； 5.6 516.3 2029 CH„ J^ch3 ? ch3 F 巳r CI""V y CHq 1 H 5.3 500.0/ 502.0/ ---- 504.0 2030 CHq J<ch3 9 ch3 F Br ci^Q CH, 1 H 5.1 500.0/ 502.0/ 、、广 504.0 2031 CH, JCCH3 9 ch3 CH, 1 H 5.1 456.1/ 458.0/ ---- '、广 460.0 134941 -163- 200920363 化合物 R3 R4 R6 R7 tR (分鐘） MS (M+H)+ 2032 CH„ JCCH3 0 ch3 Fwc, Cl .\ ：r CH„ -丄 H 5.3 456.1/ 458.1/ 460.1 2033 CH^ j<CH3 〇 CH3 Η r 5.4 482.2 2034 CH. Λ：% 〇 CH3 ,.g° 9 H 5.7 488.2 2035 CH„ JCCH3 〇 ch3 CH„ _ι H 3.83 463.3 2036 CH, j<CH3 〇 ch3 CH„ 丄 H 3.63 463.3 2037 CH„ JcCH= 〇 CH3 _.β CH„ -丄 H 3.23 410.2 2038 CH, 义CH3 〇 ch3 ..P CH. 」_ H 2.97 427.2 134941 164- 200920363 化合物 R3 R4 R6 R7 tR (分鐘） MS (M+H)+ 2039 CH„ JCCH3 0 ch3 〇—— C，^f- CH„ 丄 H 5.53 448.1/ 450.1 2040 CH„ JCCH3 〇 CH3 〇—— Cl …..(\— 'h7 CH, 丄 H 5.64 448.1/ 450.1 2041 CH„ JCCH3 ? CH3 V-Nf^〇 '尸 CH, 丄 H 3.35 469.2 2042 CH„ JcCH= 0 CH3 。令- CH, 1 H 5.56 448.1/ 450.1 2043 CH„ 义CH3 ? CH3 、〇— Cl …..^ \ CH„ J； H 5.90 448.1/ 450.1 2044 CH„ XCH3 ? ch3 CH, 丄 H 5.76 454.1/ 456.1 2045 CH„ 0 ch3 Q Cl _^ \ CH„ 1 H 5.96 454.1/ 456.1 2046 CH„ JcCH3 0 ch3 S^N CH„ —_L H 4.20 427.1 134941 -165- 200920363 化合物 R3 R4 R6 R7 tR (分鐘） MS (M+H)+ 2047 CH„ JCCH3 ? ch3 CH„ 丄 H 4.55 427.2 表3

化合物 R4 R5 R6 R2 3001 q Cl ^ \ H PH ch3 3002 o Cl ^ \ H H ch3 3003 Q Cl …..^ \ H H / '厂0 3004 H 、、pNH ch3 134941 -166 - 200920363 化合物 R4 R5 R6 R2 3005 Q h3c jj) H H ch3 3006 F Br Cl V \ .r H ，Pnh ch3 3007 Q h3c^O H H / '厂0 表4

R7 化合物 R4 R6 R7 R2 4001 o Cl ^ \ 、尸 H H ch3 4002 o Cl^ \ H 、羚 ch3 134941 -167- 200920363 化合物 R4 4003

Cl _"，

4004

H,C

H

H CH3 4005

HX

H

CH,

Br 4006

Cl"

H

H CH, 4007

HX

H

H 、、厂0 --—__\ 於本申請案中引用之每一件參考資料，包括所有專利申請案及公報’均以其全文併於本文供參考，猶利、每一件係個別地被併入一般。再者，應明瞭酉如其明之上文陳述内容中，熟諳此於本發變或修正，且此本發明施行某些改所附請求項所宁笔申s月案之隨文貝所疋義之本發明範圍内。艰文 134941 -168-

Claims

200920363 十、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物之異構物、外消旋物、對掌異構物或非對映異構物： R4 R3

其中 —表示無論是單或雙鍵； X為S或CR5 ; Y為S或CR7 ; 其中X或Y之一為S; R2，Rs，R6及R7各獨立選自： a) 鹵基； b) R8、-C(=〇)-R8、_c(=〇) 〇 r8、〇 r8、s r8、s〇 r8、 •S(V：R8 ' -(Cl 6)次烷基 _R8、_(Ci 6)次烷基 _c(=〇) r8、 -(Q - 6 )次烧基-C(=〇)-〇-R8、_(Cl 6 )次烷基 _S〇_R8 或％ 6 ) 次烧基-SCVR8、_(Ci 6)次烷基_0_R8或_(Ci 6)次烷基 SR8; 其中R8係於各情況中獨立選自H、（C^)烷基、（C2_6) 烯基、（Q-6)块基、（CV6)i烷基、（C3_7)環烷基、芳基及Het ; 其中各芳基與Het係視情況被1至3個取代基取代，取代基各獨立選自： 134941 200920363 i) 鹵基、酮基、硫酮基、（C2-6)烯基、（U函烷基、 (C3-7)環烷基、（C3-7)環烷基-(u烷基-、·〇Η、 _〇(C 卜 6 )烧基、-〇(Cl - 6 )鹵炫•基、-SH、-SA - 6)炫基、 -5〇(〇1-6)烷基、-502((：1-6)烷基、_姻2、-；^((：1-6)院基及-Ν((υ烷基）2 ; ii) (Ch)烷基，視情況被-oh、-CKU鹵烷基或 -0-((1!卜6)烧基取代；及 iii) 芳基或Het ’其中各芳基與Het係視情況被鹵基或 (C!-6)烷基取代；及 c) -N(R9)R10 > -0(=0)-^^)^0 X -0-C(=0)-N(R9)R10 ' -S02- N(R9 )R! 〇、-(q _6)次烷基 _N(R9 )Rl 〇、_((：卜 6)次烷基々，· N(R9 )Ri0、-(C卜 6)次烷基 _〇_c(=〇)_N(R9 )Ri 〇或 _(Ci 6)次烷基-so2-n(r9)r10 其中 R9係於各情況中獨立選自Η、（(^_6)烷基及（c3_7)環烷基；且 R10係於各情況中獨立選自R8、_((：卜6)次烷基_R8、 -S〇2-R8、-C(=0)-R8、_C(=〇)〇R8&_C(=〇)N(R9)R8 ;其中 R8與R9係如上文定義； R3 為-6)烷基、（Cu)齒烷基、（c2 6)烯基、（c2 6)炔基、（c3-7) 環烷基-(C丨―6)烷基-、芳基_((：卜6)炫基-、Het_(c卜6)烷基_或 -W-R31，且鍵結C為單鍵；或 R為（Ch )亞烧基’且鍵結c為雙鍵；其中W為0或s’且妒1為（(：卜6)烷基、（(：卜6)鹵烷基、（c2-6) 134941 200920363 烯基、（C2_6)炔基、（C3-7)環烷基、芳基、（C3-7)環烷基-(Ch) 院基-、芳基-(Ci - 6)烧基或Het-(Ci - 6)烧基-，其中各（C丨_6)亞烧基、（C! _6)炫基、（C! - 6)鹵烧基、（C2-6) 烯基、（C2_6)炔基、（C3-7)環烷基-(Ci-6)烷基-、芳基-(Ch) 烷基-、Het-(C丨·6)烷基-及-W-R31係視情況被1至3個取代基取代，取代基各獨立選自（C!_6)烷基、鹵基、氰基、酮基及-CKCm)烷基； R4為芳基或Het，其中各芳基與Het係視情況被1至5個取代基取代’取代基各獨立選自鹵基、（Cn)烷基、（c2_6)稀基、（Ch)-烷基、（C3_7)環烷基、（C3-7)環烷基_(Cl6)燒基-、-OH、-Ο% 6)烷基、-SH、-S(C! - 6)烷基、-NH2、-NH% - 6) 炫基及-风％ _6)烧基h ;其中（C: — 6)烧基係視情況被經基、-〇(Ci-6)烷基、氰基或酮基取代；且其中Het為4-至7-員飽和、不餘和或芳族雜環，具有1至4 個各獨立選自〇、N及S之雜原子，或7_至14_員飽和、不飽和或芳族雜多環，在任何可能之處具有丨至5個各獨立選自0、N及S之雜原子；其中各N雜原子可獨立地且在可能之情況下以經氧化之狀態存在，以致其係進以形成一步結合至氧原子，以形成N_氧化物基團，且其中各$ 雜原子可獨立地且在可能之情況下以經氧化之狀鲅存在，以致其係進一步結合至一或兩個氧原子，基團SO或SO,; 或其鹽或S旨。 134941 200920363 2·如請求項1之化合物其具有式（ie) R4 R3

COOH N 、R2 (Ie) 中R，r3，R4，Rs及R6均如請求項1中之定義 3·如凊求項1之化合物，其具有式（Ih): R4 R3

COOH (Ih) 其中R2, R3, R4, R6及R7均如請求項i中之定義。 4·如印求項i至3中任一項之化合物，其中r2為（Ci j烷基或 _C)(Cl-6)烷基。 5.如租求項4之化合物，其申R2為_Ch3、_CH2Ch3、_ch(CH3 & 或-〇CH3。 6. 如請求項5之化合物，其中R2為_Ch3。 7. 如睛求項1至3中任一項之化合物，其中r3為_〇(Ci 6)烷基、-〇-(Ci-6)鹵烷基、-o(c2.6)烯基、_0(C2 6)快基或_0_(C3 7) %燒基；其中各_〇% _6)烷基與_〇_(C3 7)環烷基係視情況被1 至3個取代基取代，取代基各獨立選自（Ci 3)烷基、氰基、酮基及-ο((ν6)烧基；且鍵結c為單鍵。 8. 如請求項7之化合物，其中R3為_〇(Ci _4)烧基；其中_〇(Ci _4) 烧基係視情況被1至2個各獨立選自氰基' 酮基及_0(q _6) 烷基之取代基取代；且 134941 200920363 鍵結C為單鍵。 9.如凊求項8之化合物，其中R3為_〇c(cH3)3;且鍵結c為單鍵。 10·如明求項1至3中任一項之化合物，其中R4為芳基，視情况被1至3個取代基取代，取代基各獨立選自鹵基、（q _6) 烷基、（c2—6)稀基、（Ck)^烷基、（c3_7)環烷基、（C3 7)環烷基-(Ci - 6)垸基-、-OH、-〇% _ 6)烷基、—SH、-S(CV 6)烷基、-NH2、 -NH(ci·6)院基及-Ν((υ烷基）2;其中（Cl 6)烷基係視情況被輕基、-0(Ci_6)烷基、氰基或酮基取代。 U.如明求項10之化合物，其中R4為苯基，視情況被1至3個取代基取代，取代基各獨立選自F、C1、Br、NH2、_CH3、 -CH2CH3、-CH2CH2CH3、ch2f、cf3 及-CH2CH2F。 12. 如巧求項1至3中任一項之化合物，其中R4為Het ,視情況被1至3個取代基取代，取代基各獨立選自鹵基、（(：卜6)烷基、（C2-6)稀基、烷基、（C3.7)環烷基、-oh、-CKCh) 燒基、-SH、-S(CV6)；^基、_丽2、-NH(Ch)烷基及-NGCh) 1.... 燒基）2 ’其中（ci_6)烷基係視情況被羥基或-o(c卜6)烷基取代。 13. 如4求項12之化合物，其中R4為Het，視情況被i或2個各獨立選自ΐ基、（(^_6)烷基及烷基之取代基取代；其中Het為5-或6-員雜環，具有1至3個各獨立選自n、Ο及 S之雜原子；或Het為9-或10-員雜多環，具有1至3個各獨立選自N、〇及S之雜原子。 14’如凊求項1至3中任一項之化合物’其中R4為芳基或Het，視情況被1至3個取代基取代，取代基各獨立選自鹵基、 134941 200920363 (Ci-6)烷基、（Cl6)鹵烷基、nh2及_〇(q_6)烧基；其中芳基係選自：

其中Het係選自：

15·如請求項1或2之化合物，其中R5為Η或（CV4)烷基。 16.如請求項15之化合物，其中RS為（Ci 4)烷基。 17·如請求項16之化合物，其中Rs為Η或CH3。 18. 如請求項丄至3中任一項之化合物，其中r6為η、（Cl 6)烷基、（C3-7)環烷基或-CKCh)烧基。 19. 如請求項18之化合物，其中r6為η或（Ci 4)烷基。 20·如請求項19之化合物，其中R6為（(：1 4)烷基。 21♦如請求項19之化合物，其中R6為Η或CH3。 22. 如清求項1或2之化合物，其中R7為Η、（Cn)烷基、（C3_7) 環炫*基或-〇%-6)烷基。 23. 如請求項22之化合物，其中R7為H或（(V4)烷基。 24. 如請求項23之化合物，其中R7為-4)烷基。 25·如請求項23之化合物，其中R7為H或CH3。 26.如請求項！之化合物，其具有下式 134941

N CH, 200920363 其中圮，只4，妒及妒係被定義為： R3 R4 R6 R5 ch3 Jcch3 〇 ch3 Ci ..0' CK .1 CH, CH„ 义CH3 〇 ch3 Cl ..0 /CH3 H ch3 〇 CH3 Cl y CH„ H CH„ ?人3 Cl ...0 CH„ .1 H CH„ JC% 〇 ch3 Cl .p CK 丄 H ch3 JcCHa ? CH3 Cl ..0 CK 丄 H ch3 义ch3 0 ch3 Cl ..0 rCH3 H CH„ j<CH3 ? 'ch3 Cl rCH3 H 134941 200920363 134941 R3 R4 R6 R5 CH, j<CH3 0 ch3 CH„ -丄 H CH„ JkCH3 ? CH3 CHq 丄 H CH. j<CH3 ? CH3 8 CH„ 丄 H CH„ j<CH3 ? CH3 F Cl CH„ 丄 H CH„ JCCH3 ? CH3 ,β H H CH„ XCH3 ? CH3 Cl ..0 H H CH„ j<CH3 〇 CH3 Ci CH, 丄 H CH, XCH3 ? ch3 Cl CH, 丄 H 200920363 134941 R3 R4 R6 R5 CH, JCCH3 〇 CH3 〇、 CH. .1 H CH„ JCCH3 ? CH3 CH, J； H CH„ j<CH3 〇 ch3 CH„ -i— H CK 义CH3 0 ch3 CK 丄 H CH„ JCCH3 ? ch3 ch3 H CH„ j<CH3 ? CH3 CH„ 丄 H CH„ XCH3 9 ch3 〇—-· 》._，丨丨·' CH9 J； H CH„ JCCH3 ? CH3 Cl ^ CH„ 丄 H CH. XCH3 〇 ch3 〇~\ CK .1 H 200920363 R3 R4 R6 R5 CH„ JcCH3 ? ch3 p,,^3 CH, -丄 H CH„ JCCH3 0 CH3 。名 CHq 丄 H CH„ XCH3 0 ch3 xl 1 1 1 · ·\ μ CH, 1 H CH„ JCCH3 0 CH3 CH? H CHq JcCH3 0 CH3 •JIM··、 (\ CH„ —_L H CH„ JCCH3 〇 ch3 -p0 CH„ 丄 H CH„ JcCH3 0 CH3 CH, 丄 H 10- 134941 200920363 R3 R4 R6 R5 CH„ 〇 ch3 CH, .1 H CH, j<CH3 〇 CH3 CH, 丄 H CH„ J^CH3 ? ch3 CH, H CH„ JC% ? ch3 CH, J； H CH„ j<CH3 〇 ch3 hO -ρ CHq H ch3 〇 nJcCH3 CHq 1 ch3 〇 ch3 cl^〇 1 1 ch3 1 1 1 · (¾ 〇 > XCH3 CH, 1 CH, I 3 0 CH3 C! ….》、、r 1 1 ch3 c〇义叫 CH, I 3 CHq 1 ? CH3 1 1 、厂 134941 -11 - 200920363 R3 R4 R6 R5 CH„ j<CH3 〇 CH3 m o CH„ J_； ch3 CH. j<CH3 〇 CH3 HN； X〇 ,,,,. CH, H CH, 〇 CH3 。召 CH„ .1 H CH„ j<CH3 0 ch3 o Cl ‘….\ CH, .1 H CH„ JCCH= 〇 ch3 HN；X〇 ciη T1 CH„ 丄 H CH„ JCCH3 〇 ch3 hi/ o CH? -丄 H CH„ JcCH3 〇 ch3 H0 ,,,.,./Λ CH„ 丄 H 12- 134941 200920363 R3 R4 R6 R5 ch3 JcCH3 〇 CH3 hQ -p CH„ H ch3 义ch3 0 ch3 Q ci(ζ y"…f 、尸、、 CH„ 丄 H CH. 义CH3 〇 ch3 .1 1 « i\ { \ 'rr~L 〇*__ 弋 y—p 、、严 CH„ 丄 H CH„ JCCH= 〇 ch3 h/_X〇 Cl …..(/ \ CH, 丄 CH, 丄 ch3 J<CH3 ? ch3 m o C1-P CH„ 丄 CH? .1 ch3 XCH3 ? ch3 FwNHs CH. 丄 H CH, JcCH= 0 ch3 F NH2 Cl …..^ \ .r CH, —_L H ch3 JcCH^ 〇 ch3 F Br CH, 丄 H 134941 -13- 200920363 R3 R4 R6 R5 CH„ JCCH3 ? ch3 F Br Cl1 . 》、、严 CHq H CH, 义CH3 ? ch3 CH, •Γ H CH„ Λ：% ? CH3 F Cl Cl _ _...》、、严 CH, -丄 H 27.如請求項1之化合物，其具有下式 r,5 R4 R3

其中R3, R4, R5及R6係被定義為： R3 R4 R6 R5 ch3 〇 ch3 €β CH? H CH„ j<CH3 ? ch3 cg° CH„ _丄 H CH, JCCH3 ? CH3 、〇— Cl…..《》、尸 CHq 丄 H -14- 134941 200920363 R3 R4 R6 R5 CH, JcCH3 ? ch3 CH„ 丄 H CH„ j<CH3 ? ch3 。多 CH„ 丄 H CH„ j<CH3 0 CH3 Q ci _'.iJ \ 'Γ CH„ H 28.如請求項1之化合物，其具有下式 R4 R3

其中R3, R4, R6及R7係被定義為： R3 R4 R6 R7 CH„ JcCH^ ? CH3 ,.P° H H ch3 Jcch3 〇 ch3 Cl ..0 H H CH„ JCCH3 〇 CH3 Cl H H •15- 134941 200920363 R3 R4 R6 R7 CH„ j<CH3 〇 CH3 Cl H H CK JcCH3 〇 ch3 CH. -丄 H CH, JCCH3 0 ch3 CH„ .1 H CH, 义CH3 〇 ch3 。办 CH„ 丄 H CH„ j<CH3 ? CH3 .MM··» 〇 Ci …,(J η y CHq 丄 H CH„ JCCH3 〇 ch3 i\ ......《 y—Ci 、、r CH, H CH, JCCH3 〇 ch3 CH. 丄 H CH„ XCH3 9 ch3 -p0 CHq 1 H 134941 -16- 200920363 R3 R4 R6 R7 CHq 〇 ch3 Cl ..0 CHq .1 Η CHq 义ch3 ? CH3 Cl ..0 Η CH„ 丄 CH„ JcCH3 ? ch3 g。 CHq _丄 Η CH„ JcCH3 ? CH3 ..β Η CH„ 丄 CH„ JcCHs 0 ch3 α-β CH„ -丄 Η CH„ JcCH^ 0 CH3 、八 Ο ci ^ y ,Γ CH„ -丄 Η CH„ XCH3 0 CH3 CH„ 丄 Η CH„ Xch3 〇 ch3 CH„ 丄 Η 134941 •Π- 200920363 / \ R3 R4 R6 R7 CH„ j<CH3 0 ch3 CH„ -丄 H CH„ j<CH3 〇 CH3 hVy° -p CH„ .1 H CH„ j<CH3 0 ch3 CH, 丄 H CH„ JCCH3 ? CH3 V CH„ J_； H CH„ JcCH= ? CH3 h/…X〇 Cl1 ^ \ CH„ -丄 H CH„ JCCH3 ? CH3 n\ HV/° ci-p CH, 丄 H CH, X-CH3 ? CH3 。多 CHq H CH„ JcCH3 0 CH3 。多 CH, -丄 H 134941 -18 ‘ 200920363 R3 R4 R6 R7 CH. j<CH3 0 ch3 'β CH. -丄 CH„ j<CH3 ? CH3 F Br Cl / \ CH„ 丄 H CH, j<CH3 0 ch3 CH„ 丄 H CH„ JcCH3 ? ch3 。识 CH„ 丄 H CH„ 义ch3 ? CH3 F Cl 、y CH„ 丄 H CH„ j<CH3 〇 CH3 H 1° CH„ JCCH3 〇 ch3 9 H 29.如請求項1之化合物，其具有下式R4 R3

134941 -19- 200920363 其中R3，R4，R6及R7係被定義為： R3 R4 R6 R7 CH„ j<CH3 0 ch3 CK 丄 H CH„ JCCH3 〇 CH3 CH„ H CH, j<CH3 0 ch3 ..β CH. H CH, 〇 CH3 N公S P CH„ 丄 H CH„ JCCH3 ? ch3 CK .1 H CH„ XCH3 ? ch3 〇—— Cl …..^— 、尸 CHq ,1 H CH„ ? CH3 \-N「0 CH, J； H 20- 134941 200920363 R3 R4 R6 R7 CH„ j<CH3 0 ch3 。爷- CH„ 丄 H CH„ JcCH3 9 ch3 、〇— Cl \ CH„ 丄 H CH„ JC% 9 ch3 CH, 丄 H CH„ JCCH3 0 ch3 Q Cl _ 》 CH, 丄 H CH„ ? CH3 S^N CH„ _i H CH„ 〇 ch3 HN^O 'μ CH, -丄 H 30. 如請求項1至3及26至29中任一項之式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽或酯，作為藥劑。 31. —種醫藥組合物，其包含治療上有效量之如請求項1至29 中任一項之式（I)化合物，或其藥學上可接受之鹽或酯；及一或多種藥學上可接受之載劑。 134941 -21 - 200920363 32.如請求項31之醫藥組合物，其另外包含至少—種其他抗病毒劑。 33. 如凊求項32之醫藥組合物，其中該至少一種其他抗病毒劑係包括至少一種NNRTI。 34. 如請求項32之醫藥組合物，其中該至少一種其他抗病毒劑係包括至少一種NRTI。 35. 如請求項32之醫藥組合物，其中該至少一種其他抗病毒劑係包括至少一種蛋白酶抑制劑。 36.如靖求項32之醫藥組合物，其中該至少一種其他抗病毒劑係包括至少一種進入抑制劑。 37. 如邱求項32之醫藥組合物，其中該至少一種其他抗病毒劑係包括至少一種整合酶抑制劑。 38. —種如請求項】至29中任一項之式①化合物或其藥學上可接丈之鹽或酯於藥劑製造上之用途，該藥劑係在具有或處於具有感染危險下之哺乳動物中治療HIV感染。 39.如請求項38之用途種抗病毒劑；或如 ’其中藥劑進一步包含或係併用至少一請求項31至37中任一項之組合物。输種製造物件，其包含有效治療hiv感染之組合物；與包、料”匕3伤指示該組合物可用以治療被HIV感染之I籤，其中该組合物包含如請求項工至29中任一項之式 (I)化合物或其藥學上可接受之鹽或酯。 41. 一種抑制HIV複製之活鲈& + 衣之，舌體外方法，其包括使病毒在其中 HIV之複製係被抑制之停件下，曝露至有效量之如請求項 1至29中任一項之式①化 ;ϋ 物或其鹽或酯。 134941 -22- 200920363 42. —種如請求項1至29 φ紅 τΕ Λ , y肀任一項之式（I)化合物於活體外抑制 HIV整合酶活性之用途。種士。月求項丨至29中任一項之式①化合物或其鹽或酯於活體外抑制Ηΐν複製之用途。種士 D月求項1至29中任一項之式①化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係抑制HIV整合酶之活性。 45. 一種如古杳τε 1 。/員1至29中任一項之式（I)化合物或其鹽或醋於藥d製把上之用途，該藥劑係抑制HIV複製。 134941 •23- 200920363 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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