ES2437268T3 - Derivado de carbamoilpiridona policíclico que tiene actividad inhibidora de la integrasa del VIH - Google Patents
Derivado de carbamoilpiridona policíclico que tiene actividad inhibidora de la integrasa del VIH Download PDFInfo
- Publication number
- ES2437268T3 ES2437268T3 ES06758843.4T ES06758843T ES2437268T3 ES 2437268 T3 ES2437268 T3 ES 2437268T3 ES 06758843 T ES06758843 T ES 06758843T ES 2437268 T3 ES2437268 T3 ES 2437268T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- salts
- mmol
- added
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/20—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
Abstract
Un compuesto que es 2,4-difluoro-bencilamida de ácido (4R,9aS)-5-hidroxi-4-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antraceno-7-carboxílico, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de lamisma.
Description
Derivado de carbamoilpiridona policíclico que tiene actividad inhibidora de la integrasa del VIH
La presente invención se refiere a un nuevo compuesto que posee una actividad antiviral, en concreto, a derivados de carbamoilpiridona policíclicos que poseen una actividad inhibidora contra la integrasa del VIH y a una composición farmacéutica que contiene los mismos, especialmente, un agente contra el VIH.
Entre los virus, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), un tipo de retrovirus, es conocido por provocar el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA). El agente terapéutico para el SIDA se selecciona principalmente de entre un grupo de inhibidores de la transcriptasa inversa (por ejemplo, AZT, 3TC) y de inhibidores de la proteasa (por ejemplo, Indinavir), pero está demostrado que vienen acompañados de efectos secundarios tales como la nefropatía y la aparición de virus resistentes. Así pues, se ha deseado el desarrollo de agentes contra el VIH que tengan el otro mecanismo de acción. Por otro lado, se ha informado sobre una terapia de combinación eficiente en el tratamiento del SIDA debido a la frecuente aparición del mutante resistente. Los inhibidores de la transcriptasa inversa y los inhibidores de la proteasa se usan clínicamente como agentes contra el VIH. Sin embargo, los agentes que tienen el mismo mecanismo de acción suelen presentar resistencia cruzada o solo una actividad adicional. Por lo tanto, se desean agentes contra el VIH que tengan el otro mecanismo de acción. En las circunstancias anteriores, un inhibidor de la integrasa del VIH ha sido objeto de estudio como agente contra el VIH que tiene un nuevo mecanismo de acción (Ref. Documentos de patente 1 y 2). Como agente contra el VIH que tiene dicho mecanismo de acción, se conocen el derivado de hidroxipirimidinona sustituido con carbamoílo (Ref: Documentos de patente 3 y 4) y el derivado de hidroxipirrolidiona sustituidos con carbamoílo (Ref: Documento de patente 5). Además, se ha presentado una solicitud de patente relativa al derivado de hidroxipiridona sustituido con carbamoílo (Ref: Documento de patente 6, Ejemplo 8). Otros derivados de carbamoilpiridona conocidos incluyen derivados de 5alcoxipiridin-3-carboxamida y derivado de !-pirona-3-carboxamida, que son inhibidores del crecimiento vegetal o herbicidas (Ref: Documentos de patente 7-9). Otros inhibidores de la integrasa del VIH incluyen los compuestos cíclicos condensados que contienen N (Ref: Documento de patente 10).
[Documento de patente 1] WO03/0166275
[Documento de patente 2] WO2004/024693
[Documento de patente 3] WO03/035076
[Documento de patente 4] WO03/035076
[Documento de patente 5] WO2004/004657
[Documento de patente 6] Solicitud de patente de Japón 2003-32772
[Documento de patente 7] Solicitud de patente de Japón 1990-108668
[Documento de patente 8] Solicitud de patente de Japón 1990-108683
[Documento de patente 9] Solicitud de patente de Japón 1990-96506
[Documento de patente 10] WO2005/016927
Los presentes inventores han estudiado en profundidad para descubrir que hay un nuevo derivado de carbamoilpiridona policíclico que posee una potente actividad inhibidora de la integrasa del VIH.
Además, los presentes inventores han descubierto que un compuesto de la presente invención y una composición farmacéutica que contiene el mismo son útiles como agente antiviral, agente antirretroviral, agente contra el VIH, agente contra el HTLV-1 (virus linfotrópico T humano de tipo 1), agente contra el FIV (virus de la inmunodeficiencia felina) o agente contra el SIV (virus de la inmunodeficiencia simia), especialmente, un agente contra el VIH o un agente contra el SIDA, para llevar a cabo la presente invención mostrada más adelante.
2,4-difluoro-bencilamida de ácido (4R,9aS)-5-Hidroxi-4-metil-6,10-dioxo-3,4,9,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8adiaza-antraceno-7-carboxílico; y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
- (33)
- Un compuesto según lo definido anteriormente donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de sodio.
- (34)
- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según lo definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- (35)
- Una composición farmacéutica de acuerdo con el (34) anterior, que es un agente contra el VIH.
La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que contiene el compuesto mostrado anteriormente, una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, especialmente, un agente contra el VIH.
El compuesto de la presente invención posee una actividad inhibidora de la integrasa y/o una actividad inhibidora del crecimiento celular antiviral, especialmente, contra el VIH. Por consiguiente, es útil para la prevención o el tratamiento de diversas enfermedades mediadas por la integrasa o enfermedades de infección viral (por ejemplo, SIDA).
La presente invención proporciona una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto anterior.
Las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la presente invención incluyen, como sales básicas, por ejemplo, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio o de potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio o de magnesio; sales de amonio; sales de amina alifática tales como trimetilamina, trietilamina, diciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina o sales de procaína; sales de aralquilamina tales como N,N-dibenciletilendiamina; sales de amina aromática heterocíclica tales como sales de piridina, sales de picolina, sales de quinolina o sales de isoquinolina; sales de amonio cuaternario tales como sales de tetrametilamonio, sales de tetraetilamonio, sales de benciltrimetilamonio, sales de benciltrietilamonio, sales de benciltributilamonio, sales de metiltrioctilamonio o sales de tetrabutilamonio; y sales de aminoácidos básicos tales como sales de arginina o sales de lisina. Las sales ácidas incluyen, por ejemplo, sales de ácidos minerales tales como clorhidrato, sales de sulfatos, sales de nitratos, sales de fosfatos, sales de carbonatos, bicarbonatos o perclorato; sales de ácidos orgánicos tales como acetatos, propionatos, lactatos, maleatos, fumaratos, sales de ácido tartárico, malatos, sales de citratos, ascorbatos, ácido fórmico; sulfonatos tales como metanosulfonatos, isetionatos, bencenosulfonatos o p-toluenosulfonatos; y sales de aminoácidos ácidos tales como aspartatos o glutamatos.
Los solvatos de un compuesto de la presente invención incluyen alcoholatos e hidratos.
El presente compuesto es útil como fármaco tal como un fármaco antiviral. El presente compuesto tiene una notable acción inhibidora de la integrasa de un virus. Por lo tanto, se puede esperar que el presente compuesto tenga el efecto preventivo o terapéutico de diversas enfermedades derivadas de un virus que produzca al menos integrasa y crezca en infección en una célula animal, y es útil como agente inhibidor de la integrasa para retrovirus (por ejemplo, VIH-1, VIH-2, HTLV-1, SIV, FIV, etc.), y es útil como fármaco contra el VIH, etc.
Además, el presente compuesto se puede usar en terapia de uso conjunto mediante la combinación de un fármaco contra el VIH que tenga el diferente mecanismo de acción tal como un inhibidor de la transcriptasa inversa y/o un agente inhibidor de la proteasa. Particularmente, en la actualidad, no se comercializa ningún inhibidor de la integrasa, y su uso es útil en terapia de uso conjunto mediante la combinación del presente compuesto con un inhibidor de la transcriptasa inversa y/o un inhibidor de la proteasa.
Además, el uso anterior no solo incluye el uso como una mezcla médica contra el VIH, sino también el uso como agente de uso conjunto para aumentar la actividad contra el VIH de otro fármaco contra el VIH tal como la terapia combinada.
Además, el presente compuesto se puede usar para evitar la propagación de la infección con un vector retroviral en un tejido distinto a un tejido diana tras el uso de un vector retroviral basado en el VIH o el MLV en el campo de la terapia génica. Particularmente, cuando se infecta una célula con un vector in vitro y se devuelve la célula a un cuerpo, si se administra el presente compuesto por anticipado, se puede evitar una mayor infección en un cuerpo.
El presente compuesto se puede administrar oral o parenteralmente. En el caso de la administración oral, el presente compuesto también se puede usar como preparación convencional, por ejemplo, como cualquier forma de dosificación de un agente sólido tal como comprimidos, polvos, gránulos, cápsulas y similares; y un agente acuoso; una suspensión oleosa; o un agente líquido tal como jarabe o elixir. En el caso de la administración parenteral, el presente compuesto se puede usar como suspensión acuosa u oleosa inyectable, o como una gota nasal. Tras su preparación, se pueden usar arbitrariamente excipientes, aglutinantes, lubricantes, disolventes acuosos, disolventes oleosos, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, estabilizadores convencionales y similares. Como fármaco contra el VIH, se prefiere particularmente un agente oral. Una preparación de la presente invención se prepara mediante la combinación (por ejemplo, la mezcla) de una cantidad terapéuticamente eficaz del presente compuesto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La dosis de la presente invención es diferente dependiendo del método de administración, de la edad, del peso y del estado del paciente, y del tipo de enfermedad y, normalmente, en el caso de la administración oral, se pueden administrar de aproximadamente 0,05 mg a 3.000 mg, preferentemente, de aproximadamente 0,1 mg a 1.000 mg por adulto al día, si es necesario, dividiendo la dosis. Además, en el caso de la administración parenteral, se pueden administrar de aproximadamente 0,01 mg a 1.000 mg, preferentemente, de aproximadamente 0,05 mg a 500 mg por adulto al día.
A continuación, se muestran ejemplos de referencia y ejemplos.
Ejemplo de referencia A-1)
4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-hidroxi-2-(2-metoxi-etil)-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirid[1,2-a]pirazin-7-carboxílico
[Fórmula química 52]
1) Se disolvió maltol 1 (189 g, 1,5 mol) en dimetilformamida (1.890 ml), y se añadió bromuro de bencilo (184 ml, 1,5 mol). Tras agitar la solución a 80 ºC durante 15 minutos, se añadió carbonato de potasio (228 g, 1,65 mol), y se
5 agitó la mezcla durante 1 hora. Tras enfriar la solución de reacción hasta la temperatura ambiente, se filtró una sal inorgánica y se separó el filtrado por destilación bajo presión reducida. A la sal inorgánica precipitada de nuevo, se añadió tetrahidrofurano (1.000 ml), se filtró esto y se separó el filtrado por destilación bajo presión reducida, obteniéndose el producto en bruto (329 g, >100 %) de 3-benciloxi-2-metil-piran-4-ona 2 en forma de un aceite marrón.
10 RMN (CDCl3) ∀: 2,09 (3H, s), 5,15 (2H, s), 6,36 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,29-7,41 (5H, m), 7,60 (1H, d, J = 5,6 Hz).
2) Se disolvió el compuesto 2 (162,2 g, 750 mmol) en etanol (487 ml), y se añadieron amoníaco acuoso (28 %, 974 ml) y una solución acuosa de hidróxido sódico 6 N (150 ml, 900 mmol). Tras agitar la solución de reacción a 90 ºC durante 1 hora, se enfrió esta bajo refrigeración con hielo y se añadió cloruro de amonio (58 g, 1.080 mmol).
15 Se añadió cloroformo a la solución de reacción, se extrajo esta y se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y se secó con sulfato de sodio anhidro. Se separó el disolvente por destilación bajo presión reducida, se añadieron alcohol isopropílico y dietiléter al residuo, y se filtraron los cristales precipitados, obteniéndose 3-benciloxi-2-metil-1H-piridin-4-ona 3 (69,1 g, 43 %) en forma de un cristal amarillo pálido. RMN (DMSO-d6) ∀: 2,05 (3H, s), 5,04 (2H, s), 6,14 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,31-7,42 (5H, m), 7,46 (1H, d, J = 7,2 Hz),
20 11,29 (1H, sa).
3) Se suspendió el compuesto anterior 3 (129 g, 599 mmol) en acetonitrilo (1.300 ml) y se añadió imida de ácido Nbromosuccínico (117 g, 659 mmol), seguida de agitación a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se filtraron los cristales precipitados y se lavaron con acetonitrilo y dietiléter, obteniéndose 3-benciloxi-5-bromo-2-metil-piridin-4-ol 4
25 (154 g, 88 %) en forma de un cristal incoloro. RMN (DMSO-d6) ∀: 2,06 (3H, s), 5,04 (2H, s), 7,32-7,42 (5H, m), 8,03 (1H, d, J = 5,5 Hz), 11,82 (1H, sa).
4) A una solución del compuesto 4 (88 g, 300 mmol), acetato de paladio (13,4 g, 60 mmol) y 1,3bis(difenilfosfin)propano (30,8 g, 516 mmol) en dimetilformamida (660 ml), se añadieron metanol (264 ml) y
30 trietilamina (210 ml, 1,5 mol) a temperatura ambiente. Se reemplazó el interior de una cuba de reacción por
monóxido de carbono y se agitó el material a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se agitó a 80 grados
durante 18 horas. Se agitó un recipiente al que se habían añadido acetato de etilo (1.500 ml), una solución acuosa
saturada de cloruro de amonio (1.500 ml) y agua (1.500 ml) bajo refrigeración con hielo, y se añadió a ello la
solución de reacción. Se filtraron los precipitados y se lavaron con agua (300 ml), acetato de etilo (300 ml) y dietiléter
(300 ml), obteniéndose metiléster de ácido 5-benciloxi-4-hidroxi-6-metil-nicotínico 5 (44,9 g, 55 %) en forma de un
cristal incoloro.
RMN (DMSO-d6) ∀: 2,06 (3H, s), 3,72 (3H, s), 5,02 (2H, s), 7,33-7,42 (5H, m), 8,07 (1H, s).
5) Tras agitar una solución del compuesto 5 (19,1 g, 70 mmol) en anhídrido acético (134 ml) a 130 ºC durante 40
minutos, se separó el disolvente por destilación bajo presión reducida, obteniéndose metiléster de ácido 4-acetoxi-5benciloxi-6-metil-nicotínico 6 (19,9 g, 90 %) en forma de un cristal de color carne.
RMN (CDCl3) ∀: 2,29 (3H, s), 2,52 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,98 (2H, s), 7,36-7,41 (5H, m), 8,85 (1H, s).
6) A una solución del compuesto 6 (46,2 g, 147 mmol) en cloroformo (370 ml), se añadió ácido
metacloroperbenzoico (65 %) (42,8 g, 161 mmol) en porciones bajo refrigeración con hielo, y se agitó esto a
temperatura ambiente durante 90 minutos. A la solución de reacción, se añadió una solución acuosa de carbonato
de potasio al 10 % y se agitó esto durante 10 minutos, tras lo que se extrajo con cloroformo. Se lavó la capa
orgánica sucesivamente con una solución acuosa de carbonato de potasio al 10 %, una solución acuosa saturada de
cloruro de amonio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó con sulfato de sodio anhidro. Se
separó el disolvente por destilación bajo presión reducida, y se lavó el residuo con diisopropiléter, obteniéndose
metiléster de ácido 4-acetoxi-5-benciloxi-6-metil-oxi-nicotínico 7 (42,6 g, 87 %) en forma de un cristal incoloro.
RMN (CDCl3) ∀: 2,30 (3H, s), 2,41 (3H, s), 3,90 (3H, s), 5,02 (2H, s), 7,37-7,39 (5H, m), 8,70 (1H, s).
7) A anhídrido acético (500 ml) que se había calentado para agitarlo a 130 ºC, se añadió el compuesto 7 (42,6 g,
129 mmol) durante 2 minutos, y se agitó esto durante 20 minutos. Se separó el disolvente por destilación bajo
presión reducida, obteniéndose metiléster de ácido 4-acetoxi-6-acetoximetil-5-benciloxi-nicotínico 8 (49,6 g, >100 %)
en forma de un aceite negro.
RMN (CDCl3) ∀: 2,10 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,91 (3H, s), 5,07 (2H, s), 5,20 (2H, s), 7,35-7,41 (5H, m), 8,94 (1H, s).
8) A una solución del compuesto 8 (46,8 g, 125 mmol) en metanol (140 ml), se añadió una solución acuosa de
hidróxido de sodio 2 N (376 ml) bajo refrigeración con hielo, y se agitó esto a 50 ºC durante 40 minutos. A la solución
de reacción, se añadieron dietiléter y ácido clorhídrico 2 N bajo refrigeración con hielo, y se filtraron los cristales
precipitados. Se lavaron los cristales resultantes con agua y dietiléter, obteniéndose ácido 5-benciloxi-4-hidroxi-6hidroximetil-nicotínico 9 (23,3 g, 68 %) en forma de un cristal incoloro.
RMN (DMSO-d6) ∀: 4,49 (2H, s), 5,19 (2H, s), 6,85 (1H, sa), 7,14-7,20 (2H, m), 7,33-7,43 (7H, m), 8,30 (1H, s), 10,73
(1H, t, J = 5,8 Hz), 11,96 (1H, sa).
9) A una solución del compuesto 9 (131 g, 475 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(219 g, 1.140 mmol) y 1-hidroxibenzotriaxol (128 g, 950 mmol) en dimetilformamida (1.300 ml), se añadió 4fluorobencilamina (109 ml, 950 mmol), y se agitó esto a 80 ºC durante 1,5 horas. Tras enfriar la solución de reacción
hasta la temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico, tras lo que se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el
extracto con una solución acuosa de carbonato de potasio al 5 %, una solución acuosa saturada de cloruro de
amonio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó con sulfato de sodio anhidro. Se separó el
disolvente por destilación bajo presión reducida, obteniéndose una mezcla (175 g) de 10 y 11. Se disolvió la mezcla
resultante en ácido acético, (1.050 ml) y agua (1.050 ml), y se añadió cinc (31,1 g, 476 mmol), seguido del
calentamiento a reflujo durante 1 hora. Tras enfriar la solución de reacción hasta la temperatura ambiente, se añadió
una solución acuosa de carbonato de potasio al 10 %, tras lo que se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto
con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se
secó con sulfato de sodio anhidro. Tras separar el disolvente por destilación bajo presión reducida, se lavó esto con
dietiléter, obteniéndose amida de ácido 5-benciloxi-N-(4-fluoro-bencil)-4-hidroxi-6-hidroximetil-nicotínico 10 (107 g,
59 %) en forma de un cristal incoloro.
RMN (DMSO-d6) ∀: 4,45 (2H, d, J = 4,3 Hz), 4,52 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,09 (2H, s), 6,01 (1H, sa), 7,36-7,43 (5H, m),
8,31 (1H, s), 12,63 (1H, sa).
10) Tras añadir dióxido de manganeso (49 g) a una suspensión del compuesto 10 (9,8 g, 25,6 mmol) en cloroformo
(490 ml), se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Tras agitar la solución de reacción a 60 ºC
durante 20 minutos, se realizó la filtración a través de Celite, y se lavó esto con cloroformo calentado hasta 50 ºC. Se
separó el filtrado por destilación bajo presión reducida, obteniéndose amida de ácido 5-benciloxi-N-(4-fluoro-bencil)6-formil-4-hidroxi-nicotínico 12 (8,2 g, 84 %) en forma de un cristal amarillo pálido.
RMN (DMSO-d6) ∀: 4,53 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,38 (2H, s), 7,15-7,21 (2H, m), 7,35-7,46 (7H, m), 8,33 (1H, s), 9,90
(1H, s), 10,35 (1H, t, J = 5,8 Hz), 12,49 (1H, sa).
11) A una solución acuosa (105 ml) de clorita sódica (7,13 g, 78,8 mmol) y ácido sulfámico (7,65 g, 78,8 mmol), se
añadió una solución del compuesto 12 (15,0 g, 39,4 mmol) en tetrahidrofurano (630 ml) bajo refrigeración con hielo,
y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Tras añadir agua (2.500 ml) a la solución de reacción,
se filtraron los cristales precipitados. El lavado con dietiléter proporcionó ácido 3-benciloxi-5-(4-fluorobencilcarbamoil)-4-hidroxi-piridin-2-carboxílico 13 (14,0 g, 90 %) en forma de un cristal incoloro.
RMN (DMSO-d6) ∀: 4,52 (2H, d, J = 6,8 Hz), 5,13 (2H, s), 7,14-7,19 (2H, m), 7,31-7,40 (5H, m), 7,47-7,49 (2H, m),
8,31 (1H, d, J = 4,5 Hz), 10,44 (1H, t, J = 5,9 Hz), 12,47 (1H, sa).
12) Se agitó una solución del compuesto 13 (198 mg, 0,500 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida (115 mg, 0,600 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (81 mg, 0,600 mmol) en dimetilformamida (3 ml) a
temperatura ambiente durante 1,5 horas. Luego se añadieron metanol (3 ml) y trietilamina (153 ul, 1,10 mmol), y se
calentó la mezcla a reflujo durante 1,5 horas. Se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo, se lavó con una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, una solución acuosa de ácido cítrico al 10 % y una solución acuosa
saturada de cloruro sódico, y se secó con sulfato de sodio anhidro. Se separó el disolvente por destilación bajo
presión reducida, y se lavó el residuo con dietiléter, obteniéndose metiléster de ácido 3-benciloxi-5-(4-fluorobencilcarbamoil)-4-hidroxi-piridin-2-carboxílico 14 (141 mg, 69 %) en forma de un cristal incoloro.
RMN (DMSO-d6) ∀: 3,85 (3H, s), 4,52 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,15 (2H, s), 7,13-7,21 (2H, m), 7,31-7,47 (7H, m), 8,33
(1H, s), 10,41 (1H, t, J = 6,0 Hz), 12,59 (1H, sa).
13) Tras añadir 3-bromopropeno (2,15 ml, 24,8 mmol) a una solución del compuesto 14 (6,79 g, 16,5 mmol) y
carbonato de cesio (8,09 g, 24,8 mmol) en dimetilformamida (54 ml), se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 4,5 horas. A la solución de reacción, se añadió una solución acuosa de cloruro de amonio, y se extrajo esto
con acetato de etilo, se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó con sulfato de
sodio anhidro. Se separó el disolvente por destilación bajo presión reducida y se lavó el residuo con dietiléter,
obteniéndose metiléster de ácido 1-alil-3-benciloxi-5-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-carboxílico
15 (6,15 g, 83 %) en forma de un cristal incoloro.
RMN (CDCl3) ∀: 3,76 (3H, s), 4,54 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,60 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,20-5,37 (2H, m), 5,25 (2H, s), 5,805,93 (1H, m), 6,98-7,04 (2H, m), 7,31-7,35 (7H, m), 8,45 (1H, s), 10,41 (1H, m).
14) A una solución del compuesto 15 (7,6 g, 16,9 mmol) en 1,4-dioxano (228 ml), se añadió una solución acuosa
(38 ml) de osmato de potasio dihidratado (372 mg, 1,01 mmol), y se añadió además metaperyodato de sodio (14,5 g,
67,6 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió la solución de reacción a un
recipiente al que se había añadido acetato de etilo (300 ml) y agua (300 ml), mientras se agitaba. Se lavó la capa
orgánica con agua, una solución acuosa de hidrogenosulfito de sodio al 5 % y una solución acuosa saturada de
cloruro sódico, y se secó con sulfato de sodio anhidro. Se separó el disolvente por destilación bajo presión reducida,
y se lavó el residuo con dietiléter, obteniéndose metiléster de ácido 3-benciloxi-5-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-oxo-1-(2oxo-etil)-1,4-dihidro-piridin-2-carboxílico 16 (15,39 g, 71 %) en forma de un cristal incoloro.
RMN (CDCl3) ∀: 3,74 (3H, s), 4,60 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,87 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,98-7,04 (2H, m), 7,30-7,40 (7H,
m), 8,39 (1H, s), 9,58 (1H, s), 10,38 (1H, s).
15) A una solución del compuesto 16 (400 mg g, 0,884 mmol) en cloruro de metileno (12 ml), se añadieron 2metoxietilamina (77 ul, 0,884 mmol) y ácido acético (18 ul), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5
minutos. Tras ello, se llevó a cabo la reacción a 140 ºC durante 30 minutos en un aparato de reacción de
microondas. Se separó el disolvente por destilación bajo presión reducida, se sometió el residuo a cromatografía en
columna de gel de sílice, y se concentraron las fracciones eluyendo con tolueno-acetona bajo presión reducida,
obteniéndose 4-fluoro-bencilamida de ácido 9-benciloxi-2-(2-metil-etil)-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirid[1,2-a]pirazina-7carboxílico 17-1 (226 mg, 54 %) en forma de un sólido amarillo.
RMN (CDCl3) ∀: 3,35 (3H, s), 3,65 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,97 (2H, t, J = 4,5 Hz), 4,63 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,28 (2H, s),
6,56 (2H, m), 7,01 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,38-7,30 (5H, m), 7,65 (2H, d, J = 6,6 Hz), 10,63 (1H, s).
16) Al compuesto 17-1 (140 mg, 0,293 mmol), se añadió ácido trifluoroacético (1,4 ml) bajo refrigeración con hielo y
se agitó la mezcla a 0 ºC durante 5 minutos y luego a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se separó el
disolvente por destilación bajo presión reducida, y esto se diluyó con cloroformo y se añadió a agua con hielo. Se
lavó esto con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, una solución acuosa de ácido cítrico al 10 % y
agua, y se secó con sulfato de sodio anhidro. Se separó el disolvente por destilación bajo presión reducida, y se
recristalizó el residuo con cloruro de metileno-etanol, obteniéndose el Ejemplo de referencia A-1 (891 mg, 79 %) en
forma de un cristal amarillo. Punto de fusión: 223-224 ºC.
RMN (DMSO-d6) ∀: 3,25 (3H, s), 3,58 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,92 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,53 (2H, d, J = 5,7 Hz), 6,87 (1H,
d, 6,3 Hz), 7,14 (2H, t, J = 9,0 Hz), 7,33-7,38 (2H, m), 7,47 (1H, d, J = 6,0 Hz), 8,77 (1H, s), 10,56 (1H, t, J = 6,0 Hz),
12,00 (1H, sa).
Ejemplo de referencia C-1
[Fórmula química 55]
1) Se sintetizó un compuesto 33 usando hidroxietilamina de 1-aminometilciclopentanol de acuerdo con el método de síntesis de un compuesto 17-1. RMN de 1H (CDCl3) ∀: 1,30-1,80 (10H, m), 3,47 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,61 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,80-3,95 (1H, m), 4,30 (1H, dd, J = 14,7; 3,0 Hz), 4,60 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,17-5,23 (2H, m), 5,39 (1H, d, J = 9,9 Hz), 6,95-7,10 (2H, m), 7,20-7,40 (5H, m), 7,58 (2H, d, J = 7,2 Hz), 8,41 (1H, s), 10,40 (1H, s).
10 2) Se sintetizó un compuesto 33-2 usando hidroxietilamina de acuerdo con el método similar. Compuesto 33-2) 4-fluorobencilamida de ácido 5-benciloxi-4,6-dioxo-2,3,4,6,9,9a-hexahidro-1-oxa-3a,8a-diaza-ciclopenta[b]naftalen-7carboxílico
15 RMN de 1H (DMSO-d4) ∀: 3,48-3,58 (1H, m), 3,73-3,86 (1H, m), 3,97-4,10 (2H, m), 4,20-4,30 (1H, m), 4,46-4,60 (2H, m), 4,85 (1H, dd, J = 12,3; 3,5 Hz), 5,40 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,18 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,28 (1H, dd, J = 10,2; 3,2 Hz), 7,10-7,20 (2H, m), 7,23-7,40 (5H, m), 7,50-7,73 (2H, m), 8,60 (1H, s), 10,22 (1H, m).
3) Se sintetizó el Ejemplo de referencia C-1 usando un compuesto 33, de acuerdo con el método de síntesis del
20 Ejemplo de referencia A-1. Punto de fusión: > 300 ºC. RMN de 1H (DMSO-d4) ∀: 1,10-1,60 (10H, m), 3,25 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,37 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,76 (1H, t, J = 10,5 Hz), 4,30 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,66 (1H, dd, J = 12,2; 3,8 Hz), 5,22 (1H, dd, J = 3,8; 10,4 Hz), 6,90-6,96 (2H, m), 7,10-7,15 (2H, m), 8,25 (1H, s), 10,10 (1H, sa), 11,32 (1H, sa).
25 El siguiente compuesto se sintetizó usando un método similar.
Ejemplo de referencia C-21)
30 4-Fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-2-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-dizazaantraceno7-carboxílico RMN de 1H (CDCl3) ∀: 1,27 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,56-1,78 (2H, m), 3,11 (1H, td, J = 12,9; 3,7 Hz), 3,89-4,00 (1H, m), 4,16 (1H, dd, J = 13,8; 3,9 Hz), 4,34 (1H, dd, J = 13,8; 3,9 Hz), 4,60 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,71 (1H, ddd, J = 13,5; 4,8; 1,8 Hz), 5,08 (1H, t, J = 3,9 Hz), 6,96-7,04 (2H, m), 7,26-7,35 (2H, m), 8,32 (1H, s), 10,41 (1H, sa), 12,41 (1H, sa).
35 De acuerdo con el mismo modo que el del Ejemplo de referencia C-21, se sintetizó el Compuesto ejemplar 4-3.
Ejemplo Y-3)
40 2,4-difluoro-bencilamida de ácido (4R,9aS)-5-Hidroxi-4-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8adiaza-antraceno-7-carboxílico RMN de 1H (CDCl3) ∀: 1,42 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,56 (1H, dd, J = 2,0; 14,0 Hz), 2,19-2,30 (1H, m), 4,02 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,05 (1H, t, J = 2,3 Hz), 4,12 (1H, dd, J = 6,0; 13,6 Hz), 4,27 (1H, dd, J = 4,2; 13,4 Hz), 4,64 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 5,26 (2H, d, J = 4,1; 6,8 Hz), 6,75-6,85 (2H, m), 7,30-7,40 (1H, in), 8,30 (1H, s), 10,38 (1H, sa),
45 12,45 (1H, s).
En la síntesis de Y-3, se usaron los correspondientes derivados de amino-alcohol preparados en la versión ópticamente pura mediante métodos similares a los descritos en los siguientes documentos.
50 El 3-amino-2-metil-propan-1-ol y 4-amino-butan-2-ol se prepararon de acuerdo con el método de Russell A. Barrow
(J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 2479-2490). El 3-amino-butan-1-ol se preparó de acuerdo con el método de P. Besse (Tetrahedron Asymmetry 10(1999) 2213-2224).
Ejemplo experimental 1
Se investigó la actividad inhibidora de la integrasa del VlH en base al siguiente método de ensayo.
- (1)
- Preparación de la solución de ADN
Mediante el mismo método que el descrito en el Ejemplo experimental 1 del documento WO 2004/024693, se prepararon una solución de sustrato de ADN (2 pmol/#l) y una solución de ADN diana (5 pmol/#l). Tras hervir cada solución de ADN diana una vez, se redujo lentamente la temperatura para templar las cadenas complementarias, que se usaron. Cada secuencia de un sustrato de ADN y un ADN diana es como se describe en el mismo Ejemplo experimental.
- (2)
- Medición de la velocidad de inhibición (valor de CI50)
Se disolvió estreptavidina (fabricada por Vector Laboratories) en una solución tampón de carbonato 0,1 M (composición: Na2CO3 90 mM, NaHCO3 10 mM) hasta una concentración de 40 #g/ml. Se añadieron cada 50 #l de esta solución a un pocillo de una inmunoplaca (fabricada por NUNC), se dejó reposar esto a 4 ºC durante una noche para que se adsorbiera. Luego, se lavó cada pocillo con un tampón de fosfato (composición: NaCl 13,7 mM, KCl 0,27 mM, Na2HPO4 0,43 mM, KH2PO4 0,14 mM) dos veces y 300 #l de un tampón de fosfato que contenía leche desnatada al 1 % para bloquearlo durante 30 minutos. Además, se lavó cada pocillo con un tampón de fosfato dos veces, se añadieron 50 #l de una solución de sustrato de ADN (2 pmol/#l) para adsorberse a temperatura ambiente durante 30 minutos mientras se agitaba, y se lavó esto con un tampón de fosfato dos veces y, a continuación, agua destilada una vez.
A continuación, a cada pocillo preparado como se ha descrito anteriormente, se añadieron 12 #l de un tampón (composición: MOPS 150 mM (pH 7,2), MnCl2 75 mM, 2-mercaptoetanol 50 mM, glicerol al 25%, 500 #g/ml de fracción V de albúmina de suero bovino) y 51 #l de una solución de reacción preparada a partir de 39 #l de agua destilada. A continuación, se añadieron 9 #l de una solución de integrasa (30 pmol), y se mezcló bien la mezcla. A un pocillo como control negativo (CN), se añadieron 9 #l de una solución de dilución (composición: MOPS 20 mM (pH 7,2), glutamato de potasio 400 mM, EDTA 1 mM, NP-40 al 0,1 %, glicerol al 20 %, DTT 1 mM, urea 4 M), y se mezcló bien esto usando un mezclador de placas.
Tras incubar la placa a 30 ºC durante 60 minutos, se desechó la solución de reacción, tras lo que se lavó con 250 #l de un tampón de lavado (composición: MOPS 150 mM (pH 7,2), 2-mercaptoetanol 50 mM, glicerol al 25 %, 500 #g/ml de fracción V de albúmina de suero bovino) tres veces.
A continuación, se añadieron a cada pocillo 12 #l de un tampón (composición: MOPS 150 mM (pH 7,2), MgCl2 75 mM, 2-mercaptoetanol 50 mM, glicerol al 25 %, 500 #g/ml de fracción V de albúmina de suero bovino) y 53 #l de una solución de reacción preparada a partir de 41 #l de agua destilada. Después, se añadieron 6 #l de una solución de un compuesto de prueba en DMSO a cada pocillo y se añadieron 6 #l de DMSO a un pocillo como un control positivo (CP), tras lo que se mezcló bien usando un mezclador de placas. Tras incubar la placa a 30 ºC durante 30 minutos, se añadió 1 #l de un ADN diana (5 pmol/#l), y se mezcló bien esto usando un mezclador de placas.
Tras incubar cada placa a 30 ºC durante 10 minutos, se desechó la solución de reacción, tras lo que se lavó con un tampón de fosfato dos veces. Entonces, se diluyó un anticuerpo anti-digoxigenina marcado con fosfatasa alcalina (fragmento Fab de oveja: fabricado por Boehringor) 2.000 veces con una solución de dilución de anticuerpos, se añadieron 100 #l de diluyente para que se uniera a 30 ºC durante 1 hora, y esto se lavó sucesivamente con un tampón de fosfato que contenía Tween 20 al 0,05 % dos veces, y un tampón de fosfato una vez. A continuación, se añadieron 150 #l de un tampón colorante de fosfatasa alcalina (composición: fosfato de paranitrofenilo 10 mM (fabricado por Vector Laboratories), MgCl2 5 mM, NaCl 100 mM, Tris-HCl 100 mM (pH 9,5)) para que reaccionara a 30 ºC durante 2 horas, se añadieron 50 #l de una solución de NaOH 1 N para detener la reacción, se midió una absorbancia (DO405nm) de cada pocillo, y se obtuvo una velocidad de inhibición (CI50) de acuerdo con la siguiente ecuación de cálculo.
Velocidad de inhibición (%) = 100[1
{(C abs.-CN abs.)/(CP abs.-CN abs.)}]
C abs.: absorbancia del pocillo de compuesto CN abs.: absorbancia del CN CP abs.: absorbancia del CP El presente compuesto mostró una potente acción inhibidora de la integrasa contra el VIH.
Ejemplo experimental 2
Para el ensayo, se usó un derivado de células 293T que expresaba un factor de unión para mejorar la adherencia al plástico. Se produjo un vector del VIH de pseudotipo VSV-g que expresa luciferasa (denominado en la presente 5 memoria PHIV) por transfección de células con el plásmido del vector pGJ3-Luci (Jármy, G. et al., J. Medical Virology, 64:223-231, 2001) y pVSV-g (Clontech). Se mezclaron las células con el vector PVIH y luego se mezclaron con compuestos diluidos en serie. Después de la incubación a 37 ºC y CO3 al 5 % durante dos días, se leyeron las placas usando el reactivo de ensayo de luciferasa Steady Glo (Promega) según las recomendaciones del fabricante. Para evaluar la inhibición no específica de VIH, se realizó un ensayo similar, a excepción del reemplazo de la mezcla
10 de células/vector PHIV por células que habían sido previamente transducidas y luciferasa expresada constitutivamente.
Ejemplo de formulación
15 La expresión “ingrediente activo” significa el presente compuesto, un tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.
(Ejemplo de formulación 1)
20 Se prepara una cápsula de gelatina dura usando los siguientes ingredientes:
Dosis (mg/cápsula) Ingrediente activo 250 Almidón (secado) 200 Estearato de magnesio 10 Total 460 mg
(Ejemplo de formulación 2)
25 Se prepara un comprimido usando los siguientes ingredientes
Dosis (mg/comprimido) Ingrediente activo 250 Celulosa (microcristalina) 400 Dióxido de silicio (ahumado) 10 Ácido esteárico 5 Total 665 mg
Se mezclan los ingredientes y se comprimen, obteniéndose comprimidos, cada uno de los cuales con un peso de 665 mg.
Claims (6)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto que es 2,4-difluoro-bencilamida de ácido (4R,9aS)-5-hidroxi-4-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antraceno-7-carboxílico, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la 5 misma.
- 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de sodio.
-
- 3.
- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según lo definido en la reivindicación 1 o 2, o una 10 sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 4. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, que es un agente contra el VIH.
-
- 5.
- Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, donde dicha composición comprende al menos 15 un agente terapéutico más seleccionado de entre inhibidores de la transcriptasa inversa e inhibidores de la proteasa.
- 6. Un compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 1 o 2 para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.20 7. Un compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 1 o 2 para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una infección por VIH.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2005131161 | 2005-04-28 | ||
JP2005131161 | 2005-04-28 | ||
JP2005312076 | 2005-10-27 | ||
JP2005312076 | 2005-10-27 | ||
PCT/US2006/016604 WO2006116764A1 (en) | 2005-04-28 | 2006-04-28 | Polycyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2437268T3 true ES2437268T3 (es) | 2014-01-09 |
Family
ID=37215098
Family Applications (7)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES06758843.4T Active ES2437268T3 (es) | 2005-04-28 | 2006-04-28 | Derivado de carbamoilpiridona policíclico que tiene actividad inhibidora de la integrasa del VIH |
ES12159082.2T Active ES2446324T3 (es) | 2005-04-28 | 2006-04-28 | Derivados de carbamoilpiridona policíclicos que tienen actividad inhibidora de la integrasa de VIH |
ES18166621T Active ES2892304T3 (es) | 2005-04-28 | 2006-04-28 | Derivado de carbamoilpiridona policíclico que tiene actividad inhibidora de la integrasa del VIH |
ES12159079.8T Active ES2567197T3 (es) | 2005-04-28 | 2006-04-28 | Derivado de carbamoilpiridona policíclico que tiene actividad inhibidora de la integrasa del VIH |
ES17156762T Active ES2906792T3 (es) | 2005-04-28 | 2006-04-28 | Derivado de carbamoilpiridona policíclico que tiene actividad inhibidora de la integrasa del VIH |
ES17195280T Active ES2743531T3 (es) | 2005-04-28 | 2006-04-28 | Derivado de carbamoilpiridona policíclico que tiene actividad inhibidora de la integrasa del VIH |
ES16154531T Active ES2667868T5 (es) | 2005-04-28 | 2006-04-28 | Derivado de carbamoilpiridona policíclico que tiene actividad inhibidora de la integrasa del VIH |
Family Applications After (6)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES12159082.2T Active ES2446324T3 (es) | 2005-04-28 | 2006-04-28 | Derivados de carbamoilpiridona policíclicos que tienen actividad inhibidora de la integrasa de VIH |
ES18166621T Active ES2892304T3 (es) | 2005-04-28 | 2006-04-28 | Derivado de carbamoilpiridona policíclico que tiene actividad inhibidora de la integrasa del VIH |
ES12159079.8T Active ES2567197T3 (es) | 2005-04-28 | 2006-04-28 | Derivado de carbamoilpiridona policíclico que tiene actividad inhibidora de la integrasa del VIH |
ES17156762T Active ES2906792T3 (es) | 2005-04-28 | 2006-04-28 | Derivado de carbamoilpiridona policíclico que tiene actividad inhibidora de la integrasa del VIH |
ES17195280T Active ES2743531T3 (es) | 2005-04-28 | 2006-04-28 | Derivado de carbamoilpiridona policíclico que tiene actividad inhibidora de la integrasa del VIH |
ES16154531T Active ES2667868T5 (es) | 2005-04-28 | 2006-04-28 | Derivado de carbamoilpiridona policíclico que tiene actividad inhibidora de la integrasa del VIH |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (21) | US8129385B2 (es) |
EP (9) | EP2527007B1 (es) |
JP (2) | JP4295353B2 (es) |
KR (4) | KR101504998B1 (es) |
AU (1) | AU2006239177B8 (es) |
BR (1) | BRPI0610030B8 (es) |
CA (1) | CA2606282C (es) |
CY (6) | CY1115151T1 (es) |
DK (6) | DK3187225T3 (es) |
EA (1) | EA014162B1 (es) |
ES (7) | ES2437268T3 (es) |
FI (1) | FIC20210017I1 (es) |
FR (1) | FR14C0041I2 (es) |
HK (4) | HK1107227A1 (es) |
HU (6) | HUE056603T2 (es) |
IL (4) | IL186555A (es) |
LT (4) | LT3284520T (es) |
LU (2) | LU92446I2 (es) |
MA (1) | MA29460B1 (es) |
MX (2) | MX302718B (es) |
NL (2) | NL300676I2 (es) |
NO (5) | NO339525B1 (es) |
NZ (1) | NZ562339A (es) |
PL (5) | PL3045206T3 (es) |
PT (5) | PT1874117E (es) |
SI (6) | SI3284520T1 (es) |
TW (1) | TWI378931B (es) |
VN (1) | VN34404A1 (es) |
WO (1) | WO2006116764A1 (es) |
Families Citing this family (143)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20060127909A (ko) | 2003-12-24 | 2006-12-13 | 비오타 사이언티픽 매니지먼트 피티와이 엘티디 | 호흡기 다핵체 바이러스 감염 치료용 다환 물질 |
US7273859B2 (en) * | 2004-05-12 | 2007-09-25 | Bristol-Myers Squibb Company | HIV integrase inhibitors: cyclic pyrimidinone compounds |
NZ562339A (en) * | 2005-04-28 | 2011-01-28 | Smithkline Beecham Corp | Polycyclic carbamoylpyridone derivative having HIV integrase inhibitory activity |
US7741315B2 (en) | 2005-05-10 | 2010-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HIV integrase inhibitors |
US7939537B2 (en) | 2005-10-04 | 2011-05-10 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | HIV integrase inhibitors |
TW200800988A (en) * | 2005-10-27 | 2008-01-01 | Shionogi & Amp Co Ltd | Polycyclic carbamoylpyridone derivative having HIV integrase inhibitory activity |
TWI423972B (zh) | 2006-09-28 | 2014-01-21 | Biota Scient Management | 治療呼吸系融合細胞病毒感染之多環劑 |
JP5269086B2 (ja) | 2007-11-15 | 2013-08-21 | ギリアード サイエンシス インコーポレーテッド | ヒト免疫不全ウイルスの複製阻害薬 |
EP2220095B1 (en) | 2007-11-15 | 2013-01-02 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
UA100250C2 (uk) | 2007-11-16 | 2012-12-10 | Гілеад Сайнсіз, Інк. | Інгібітори реплікації вірусу імунодефіциту людини |
WO2010011815A1 (en) * | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
JP5586602B2 (ja) | 2008-07-25 | 2014-09-10 | ビーブ・ヘルスケア・カンパニー | 化合物 |
SI2320908T1 (sl) * | 2008-07-25 | 2014-05-30 | Viiv Healthcare Company | Predzdravila dolutegravirja |
WO2010011818A1 (en) * | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
ES2395705T3 (es) | 2008-07-25 | 2013-02-14 | Glaxosmithkline Llc | Compuestos químicos |
AU2014277831C1 (en) * | 2008-12-11 | 2022-10-06 | Shionogi & Co. Ltd. | Synthesis of carbamoylpyridone hiv integrase inhibitors and intermediates |
JP5629268B2 (ja) * | 2008-12-11 | 2014-11-19 | 塩野義製薬株式会社 | マルトールエーテルの製造方法および中間体 |
AU2009325128B2 (en) * | 2008-12-11 | 2015-01-29 | Shionogi & Co., Ltd. | Synthesis of carbamoylpyridone HIV integrase inhibitors and intermediates |
KR101682058B1 (ko) * | 2008-12-11 | 2016-12-02 | 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 | 카르바모일피리돈 hiv 인테그라제 억제제를 위한 제조방법 및 중간체 |
TWI518084B (zh) | 2009-03-26 | 2016-01-21 | 鹽野義製藥股份有限公司 | 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法 |
LT2444400T (lt) * | 2009-06-15 | 2018-06-11 | Shionogi & Co., Ltd. | Pakeistasis policiklinis karbamoilpiridono darinys |
WO2011011483A1 (en) * | 2009-07-22 | 2011-01-27 | Glaxosmithkline Llc | Chemical compounds |
ES2446720T3 (es) | 2009-10-13 | 2014-03-10 | Elanco Animal Health Ireland Limited | Inhibidores de la integrasa macrocíclica |
AP3551A (en) * | 2010-01-27 | 2016-01-18 | Viiv Healthcare Co | Antiviral therapy |
AU2014202405B2 (en) * | 2010-01-27 | 2016-02-25 | Viiv Healthcare Company | Antiviral therapy |
AU2014202404C1 (en) * | 2010-01-27 | 2022-06-23 | Viiv Healthcare Company | Antiviral therapy |
TWI508968B (zh) * | 2010-02-08 | 2015-11-21 | Biota Scient Management | 用於治療呼吸道融合性病毒感染的化合物 |
KR20120130185A (ko) | 2010-02-26 | 2012-11-29 | 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 | 1,3,4,8―테트라히드로―2H―피리도[1,2―a]피라진 유도체 및 그의 HIV 인테그라제 저해제로서의 이용 |
TWI582097B (zh) | 2010-03-23 | 2017-05-11 | Viiv醫療保健公司 | 製備胺甲醯吡啶酮衍生物及中間體之方法 |
CN102958935B (zh) | 2010-04-02 | 2015-12-09 | 爱尔兰詹森科学公司 | 大环整合酶抑制剂 |
WO2011129095A1 (ja) * | 2010-04-12 | 2011-10-20 | 塩野義製薬株式会社 | インテグラーゼ阻害活性を有するピリドン誘導体 |
WO2012006104A2 (en) | 2010-06-28 | 2012-01-12 | Academia Sinica, Taiwan | Compounds and methods for treating tuberculosis infection |
ES2608377T3 (es) | 2010-08-05 | 2017-04-10 | Shionogi & Co., Ltd. | Procedimiento de preparación de un compuesto que tiene actividad inhibidora de la integrasa del HIV |
TWI577377B (zh) * | 2010-09-16 | 2017-04-11 | Viiv醫療保健公司 | 醫藥組合物 |
HUE039859T2 (hu) * | 2010-09-24 | 2019-02-28 | Shionogi & Co | Helyettesített policiklusos karbamoil-piridon-származék prodrug |
US8796303B2 (en) | 2010-11-26 | 2014-08-05 | Biota Scientific Management Pty Ltd. | Imidazo[2,1-G][1,7]naphthyridines for treating respiratory syncytial virus infections |
US20140213553A1 (en) * | 2011-05-03 | 2014-07-31 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Carbamoylpyridone derivatives |
US9206197B2 (en) | 2011-09-14 | 2015-12-08 | Mapi Pharma Ltd. | Amorphous form of dolutegravir |
AU2012321762A1 (en) * | 2011-10-12 | 2014-04-17 | Shionogi & Co., Ltd. | Polycyclic pyridone derivative having integrase-inhibiting activity |
PT2797416T (pt) | 2011-12-28 | 2017-10-23 | Global Blood Therapeutics Inc | Compostos de benzaldeído substituído e métodos para a sua utilização no aumento da oxigenação de tecidos |
ES2790358T3 (es) | 2011-12-28 | 2020-10-27 | Global Blood Therapeutics Inc | Compuestos de heteroaril aldehído sustituido y métodos para su uso en el aumento de la oxigenación tisular |
US9714243B2 (en) | 2012-12-17 | 2017-07-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-pyridinonetriazine derivatives as HIV integrase inhibitors |
CA3012242C (en) * | 2012-12-21 | 2021-11-02 | Gilead Sciences, Inc. | Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use |
SG11201504982PA (en) * | 2012-12-27 | 2015-07-30 | Japan Tobacco Inc | SUBSTITUTED SPIROPYRIDO[1,2-a]PYRAZINE DERIVATIVE AND MEDICINAL USE THEREOF AS HIV INTEGRASE INHIBITOR |
CA2897137A1 (en) | 2013-02-18 | 2014-08-21 | Ratiopharm Gmbh | Solid pharmaceutical dosage form of dolutegravir |
EP2767272A1 (en) | 2013-02-18 | 2014-08-20 | Ratiopharm GmbH | Solid pharmaceutical dosage form of dolutegravir |
US9573965B2 (en) | 2013-02-19 | 2017-02-21 | Aurobindo Pharma Ltd | Process for the preparation of Dolutegravir |
US9802900B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-10-31 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
US9458139B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-10-04 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
MY180206A (en) | 2013-03-15 | 2020-11-25 | Global Blood Therapeutics Inc | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
AP2015008718A0 (en) | 2013-03-15 | 2015-09-30 | Global Blood Therapeutics Inc | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
US8952171B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-02-10 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
CN105073728A (zh) | 2013-03-15 | 2015-11-18 | 全球血液疗法股份有限公司 | 化合物及其用于调节血红蛋白的用途 |
US10266551B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-04-23 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
US20140274961A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
US9604999B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-28 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
US9422279B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-23 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
US10100043B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-10-16 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation |
EP2986291B1 (en) | 2013-04-16 | 2020-05-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-pyridone derivative compounds and uses thereof as hiv integrase inhibitors |
EP3008044B1 (en) * | 2013-06-13 | 2018-11-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors |
EP3016935B1 (en) * | 2013-07-04 | 2018-09-05 | Hetero Research Foundation | Process for the preparation of intermediate of dolutegravir |
NO2865735T3 (es) * | 2013-07-12 | 2018-07-21 | ||
JP6411491B2 (ja) * | 2013-07-12 | 2018-10-24 | ギリアード サイエンシス インコーポレーテッド | 多環式カルバモイルピリドン化合物およびhiv感染症を処置するためのその使用 |
US9856270B2 (en) * | 2013-07-17 | 2018-01-02 | Ratiopharm Gmbh | Dolutegravir salts |
WO2015019310A1 (en) | 2013-08-07 | 2015-02-12 | Mylan Laboratories Ltd | Process for the preparation of dolute-gravir and intermediates thereof |
WO2015039348A1 (en) * | 2013-09-23 | 2015-03-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors |
AU2014324829B2 (en) * | 2013-09-27 | 2017-09-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted Quinolizine Derivatives useful as HIV integrase inhibitors |
EA201992707A1 (ru) | 2013-11-18 | 2020-06-30 | Глобал Блад Терапьютикс, Инк. | Соединения и их применения для модуляции гемоглобина |
WO2015092752A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Mylan Laboratories Ltd. | Novel crystalline form of dolutegravir sodium |
WO2015089847A1 (en) * | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors |
US9808428B2 (en) | 2014-01-14 | 2017-11-07 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Compositions and methods for the delivery of therapeutics |
US9856271B2 (en) | 2014-01-21 | 2018-01-02 | Laurus Labs Limited | Process for the preparation of dolutegravir and pharmaceutically acceptable salts thereof |
DK3102208T3 (da) | 2014-02-07 | 2021-03-08 | Global Blood Therapeutics Inc | Krystallinsk polymorf af den frie base af 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyd |
CN106866702B (zh) * | 2014-03-19 | 2019-03-19 | 杭州普晒医药科技有限公司 | 德罗格韦钠盐的晶型及其制备方法 |
IN2014MU00916A (es) | 2014-03-20 | 2015-09-25 | Cipla Ltd | |
WO2015177537A1 (en) * | 2014-05-20 | 2015-11-26 | Cipla Limited | Process for preparing polycyclic carbamoyl pyridone derivatives and intermediates thereof |
TWI744723B (zh) | 2014-06-20 | 2021-11-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成 |
NO2717902T3 (es) * | 2014-06-20 | 2018-06-23 | ||
TW201613936A (en) | 2014-06-20 | 2016-04-16 | Gilead Sciences Inc | Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide |
JPWO2016027879A1 (ja) * | 2014-08-22 | 2017-06-01 | 塩野義製薬株式会社 | インテグラーゼ阻害活性を有する多環性ピリドン誘導体 |
WO2016057866A1 (en) | 2014-10-09 | 2016-04-14 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Compositions and methods for the delivery of therapeutics |
WO2016092527A1 (en) * | 2014-12-12 | 2016-06-16 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | A process for the preparation of dolutegravir |
TWI738321B (zh) | 2014-12-23 | 2021-09-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途 |
WO2016102078A1 (en) | 2014-12-24 | 2016-06-30 | Ratiopharm Gmbh | Solid state forms of dolutegravir sodium |
EP3045461A1 (en) | 2015-01-16 | 2016-07-20 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Processes for preparing dolutegravir and analogues thereof |
EP3253767A2 (en) | 2015-02-06 | 2017-12-13 | Mylan Laboratories Ltd. | Processes for the preparation of dolute-gravir |
CZ201599A3 (cs) | 2015-02-13 | 2016-08-24 | Zentiva, K.S. | Pevné formy solí dolutegraviru a způsob jejich přípravy |
EP3285582B1 (en) * | 2015-03-26 | 2020-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Phosphate-substituted quinolizine derivatives useful as hiv integrase inhibitors |
MA41841A (fr) | 2015-03-30 | 2018-02-06 | Global Blood Therapeutics Inc | Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs |
AU2016244035B2 (en) | 2015-04-02 | 2018-11-01 | Gilead Sciences, Inc. | Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use |
FI3290424T3 (fi) * | 2015-04-28 | 2024-02-26 | Shionogi & Co | Substituoituneita polysyklisiä pyridonijohdannaisia ja niiden aihiolääkkeitä |
WO2016187788A1 (en) | 2015-05-25 | 2016-12-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused tricyclic heterocyclic compounds useful for treating hiv infection |
CZ2015537A3 (cs) | 2015-08-04 | 2017-02-15 | Zentiva, K.S. | Pevné formy amorfního dolutegraviru |
WO2017029642A2 (en) | 2015-08-19 | 2017-02-23 | Laurus Labs Private Limited | Novel polymorphs of dolutegravir and salts thereof |
EP3632415A1 (en) | 2015-11-09 | 2020-04-08 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic compositions for treatment of human immunodeficiency virus |
EP3377066B1 (en) | 2015-11-17 | 2021-04-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Amido-substituted pyridotriazine derivatives useful as hiv integrase inhibitors |
MA43373A (fr) | 2015-12-04 | 2018-10-10 | Global Blood Therapeutics Inc | Régimes posologiques pour 2-hydroxy-6-((2- (1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)méthoxy)benzaldéhyde |
WO2017106071A1 (en) | 2015-12-15 | 2017-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spirocyclic quinolizine derivatives useful as hiv integrase inhibitors |
WO2017109649A1 (en) | 2015-12-21 | 2017-06-29 | Lupin Limited | Process for the preparation of hiv integrase inhibitors |
AR108435A1 (es) | 2016-05-12 | 2018-08-22 | Global Blood Therapeutics Inc | Proceso para sintetizar 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído |
WO2017208105A1 (en) | 2016-05-30 | 2017-12-07 | Lupin Limited | Novel crystalline form of dolutegravir sodium |
US11117904B2 (en) | 2016-06-23 | 2021-09-14 | Viiv Healthcare Company | Compositions and methods for the delivery of therapeutics |
WO2018029561A1 (en) | 2016-08-08 | 2018-02-15 | Hetero Labs Limited | Anti-retroviral compositions |
EP3496719B1 (en) | 2016-08-08 | 2023-06-14 | Hetero Labs Limited | A multi-class anti-retroviral composition |
WO2018031987A1 (en) * | 2016-08-12 | 2018-02-15 | Nanjing Gator Meditech Company, Ltd. | Protein kinase regulators |
WO2018042332A1 (en) | 2016-08-31 | 2018-03-08 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Combinations and uses and treatments thereof |
EP3515438B1 (en) * | 2016-09-21 | 2022-03-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Drug delivery system for the delivery of integrase inhibitors |
TWI778983B (zh) | 2016-10-12 | 2022-10-01 | 美商全球血液治療公司 | 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑 |
JOP20190130A1 (ar) | 2016-12-02 | 2019-06-02 | Merck Sharp & Dohme | مركبات حلقية غير متجانسة رباعية الحلقات مفيدة كمثبطات إنزيم مدمج لفيروس نقص المناعة البشرية (hiv) |
MX2019006449A (es) | 2016-12-02 | 2019-09-10 | Merck Sharp & Dohme | Compuestos heterociclicos triciclicos utiles como inhibidores de la integrasa del virus de inmunodeficiencia humana (vih). |
WO2018109786A1 (en) | 2016-12-16 | 2018-06-21 | Cipla Limited | Novel polymoprphs and salts of polycyclic carbamoyl pyridone derivatives |
WO2018140368A1 (en) | 2017-01-26 | 2018-08-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted quinolizine derivatives useful as hiv integrase inhibitors |
WO2018149608A1 (en) * | 2017-02-16 | 2018-08-23 | Sandoz Ag | Crystalline forms of cabotegravir sodium |
EP3363802B1 (en) * | 2017-02-16 | 2019-11-20 | Sandoz AG | Crystalline form of cabotegravir sodium |
WO2019016679A1 (en) * | 2017-07-18 | 2019-01-24 | Viiv Healthcare Company | COMBINATION THERAPY |
JP7384783B2 (ja) | 2017-07-21 | 2023-11-21 | ヴィーブ ヘルスケア カンパニー | Hiv感染症及びaidsを治療するためのレジメン |
US20210040116A1 (en) | 2017-09-07 | 2021-02-11 | Cipla Limited | New Polymorphs of Dolutegravir Sodium |
AR113748A1 (es) | 2017-10-06 | 2020-06-10 | Shionogi & Co | Proceso estereoselectivo para preparar derivados de piridona policíclicos sustituidos |
US11839623B2 (en) | 2018-01-12 | 2023-12-12 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Antiviral prodrugs and formulations thereof |
WO2019159199A1 (en) | 2018-02-16 | 2019-08-22 | Cipla Limited | Continues flow process for the preparation of active pharmaceutical ingredients - polycyclic carbamoyl pyridone derivatives and intermediates thereof |
WO2019199756A1 (en) | 2018-04-09 | 2019-10-17 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Antiviral prodrugs and formulations thereof |
CN110526930B (zh) | 2018-05-23 | 2022-06-03 | 莫云芬 | 抗hiv病毒的含硫多环-羟基吡啶酮甲酰胺类似物及其应用 |
TW202323254A (zh) * | 2018-05-31 | 2023-06-16 | 日商鹽野義製藥股份有限公司 | 多環性吡啶并三𠯤衍生物 |
KR20210018324A (ko) * | 2018-05-31 | 2021-02-17 | 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 | 다환성 피리돈 유도체 |
BR112020024077A2 (pt) | 2018-05-31 | 2021-02-09 | Shionogi & Co., Ltd. | derivado de carbamoilpiridona policíclica |
WO2020012408A2 (en) | 2018-07-12 | 2020-01-16 | Laurus Labs Limited | A process for purification of protected polycyclic carbamoylpyridone derivatives |
WO2020072377A1 (en) | 2018-10-01 | 2020-04-09 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease |
CN116375735A (zh) | 2018-10-22 | 2023-07-04 | 内布拉斯加大学董事会 | 抗病毒前药及其纳米制剂 |
WO2020197991A1 (en) | 2019-03-22 | 2020-10-01 | Gilead Sciences, Inc. | Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use |
RU2717101C1 (ru) * | 2019-06-03 | 2020-03-18 | Андрей Александрович Иващенко | Анелированные 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксамиды - ингибиторы интегразы ВИЧ, способы их получения и применения |
US20200398978A1 (en) | 2019-06-20 | 2020-12-24 | Bell Helicopter Textron Inc. | Low-drag rotor blade extension |
US11248005B2 (en) | 2019-07-08 | 2022-02-15 | Lupin Limited | Process for preparation of intermediates used for the synthesis of HIV integrase inhibitor |
JPWO2021107066A1 (es) | 2019-11-28 | 2021-06-03 | ||
CA3164528A1 (en) | 2019-12-09 | 2021-06-17 | Viiv Healthcare Company | Pharmaceutical compositions comprising cabotegravir |
CA3166480A1 (en) * | 2020-02-24 | 2021-09-02 | Lan Jiang | Tetracyclic compounds for treating hiv infection |
US20230218644A1 (en) | 2020-04-16 | 2023-07-13 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
US20230321089A1 (en) | 2020-09-01 | 2023-10-12 | Viiv Healthcare Company | Combination of cabotegravir and levonorgestrel |
WO2022079739A1 (en) | 2020-10-14 | 2022-04-21 | Cipla Limited | Fixed dose compositions of cabotegravir and rilpivirine |
JP2024500322A (ja) | 2020-12-07 | 2024-01-09 | ヴィーブ、ヘルスケア、カンパニー | 併用療法 |
PE20231297A1 (es) | 2021-01-19 | 2023-08-22 | Gilead Sciences Inc | Compuestos de piridotriazina sustituidos y usos de estos |
WO2022253294A1 (zh) | 2021-06-03 | 2022-12-08 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 具有整合酶抑制活性的吡啶酮化合物及其药用用途 |
CN114230579A (zh) * | 2021-11-12 | 2022-03-25 | 南京艾迪医药科技有限公司 | 多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物及其制备方法和药物组合物 |
WO2023102374A1 (en) | 2021-12-03 | 2023-06-08 | Viiv Healthcase Company | Process of synthesizing (r)-3-aminobutan-1-ol |
Family Cites Families (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3959316A (en) * | 1972-03-13 | 1976-05-25 | Snam Progetti S.P.A. | Procedure for propylene oxide synthesis |
JPH0296506A (ja) | 1988-09-30 | 1990-04-09 | Daicel Chem Ind Ltd | 除草剤組成物 |
JP2551472B2 (ja) | 1988-10-18 | 1996-11-06 | ダイセル化学工業株式会社 | 5−アルコキシ−γ−ピロン−3−カルボキサミド誘導体とその製造方法及び植物成長抑制剤 |
JP2533796B2 (ja) | 1988-10-18 | 1996-09-11 | ダイセル化学工業株式会社 | 5−アルコキシピリジン−3−カルボキサミド誘導体とその製造方法及び植物成長抑制剤 |
PL341364A1 (en) | 1997-12-22 | 2001-04-09 | Upjohn Co | 4-hydroxyqinoline-3-carboxamides and hydrazides as antiviral agents |
US20040039060A1 (en) † | 2000-06-14 | 2004-02-26 | Ryuichi Kiyama | Inhibitor for enzyme having two divalent metal ions as active centers |
US6580562B2 (en) | 2000-07-24 | 2003-06-17 | Yazaki Corporation | On-vehicle display unit |
US6384263B1 (en) | 2000-08-04 | 2002-05-07 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for making 3-hydroxyalkanelnitriles and conversion of the 3-hydroxyalkanelnitrile to an hydroxyaminoalkane |
DE60128936T2 (de) | 2000-10-12 | 2008-04-10 | Merck & Co, Inc. | Aza- und polyaza-naphthalenylcarbonsäureamide als hiv-integrase-hemmer |
JP2003032772A (ja) | 2001-07-12 | 2003-01-31 | Foster Electric Co Ltd | 耳掛け式イヤホン |
JP4338192B2 (ja) | 2001-08-10 | 2009-10-07 | 塩野義製薬株式会社 | 抗ウイルス剤 |
ATE318140T1 (de) | 2001-10-26 | 2006-03-15 | Angeletti P Ist Richerche Bio | N-substituierte hydroxypyrimidinoncarboxamid- hemmer der hiv-integrase |
SI1441734T1 (sl) | 2001-10-26 | 2007-08-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Dihidropirimidin karboksamidni inhibitorji HIV-integraze |
AU2003216049B2 (en) | 2002-01-17 | 2008-07-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hydroxynaphthyridinone carboxamides useful as HIV integrase inhibitors |
US7109186B2 (en) | 2002-07-09 | 2006-09-19 | Bristol-Myers Squibb Company | HIV integrase inhibitors |
ATE404537T1 (de) | 2002-08-13 | 2008-08-15 | Shionogi & Co | Heterocyclische verbindungen mit hiv-integrase- hemmender wirkung |
CA2498111A1 (en) | 2002-09-11 | 2004-03-25 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxypyridopyrazine-1,6-dione compounds useful as hiv integrase inhibitors |
WO2004058757A1 (en) * | 2002-12-27 | 2004-07-15 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa | Tetrahydro-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidines and related compounds useful as hiv integrase inhibitors |
US6960680B2 (en) | 2003-01-08 | 2005-11-01 | Rhodia Chirex, Inc. | Manufacture of water-soluble β-hydroxynitriles |
JP2004244320A (ja) | 2003-02-10 | 2004-09-02 | Shionogi & Co Ltd | 含窒素複素環抗ウイルス剤 |
WO2004101512A2 (en) | 2003-05-13 | 2004-11-25 | Smithkline Beecham Corporation | Naphthyridine integrase inhibitors |
WO2005015927A1 (en) * | 2003-08-12 | 2005-02-17 | Rachel Beijer | Scheduled message service |
TW200510425A (en) | 2003-08-13 | 2005-03-16 | Japan Tobacco Inc | Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor |
JP4530642B2 (ja) | 2003-10-31 | 2010-08-25 | オリンパス株式会社 | 内視鏡装置 |
MXPA06009132A (es) | 2004-02-11 | 2007-03-26 | Smithkline Beecham Corp | Inhibidores de integrasa de vih. |
AU2005227258A1 (en) | 2004-03-09 | 2005-10-06 | Merck & Co., Inc. | HIV integrase inhibitors |
WO2005087766A1 (en) | 2004-03-09 | 2005-09-22 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa | Hiv integrase inhibitors |
EP1756114B1 (en) | 2004-05-07 | 2014-11-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hiv integrase inhibitors |
CA2634499A1 (en) | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Virochem Pharma Inc. | Hydroxydihydropyridopy razine-1,8-diones and methods for inhibiting hiv integrase |
WO2006088173A1 (ja) | 2005-02-21 | 2006-08-24 | Shionogi & Co., Ltd. | Hivインテグラーゼ阻害活性を有する2環性カルバモイルピリドン誘導体 |
EP1866313A1 (en) | 2005-03-31 | 2007-12-19 | Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. | Hiv integrase inhibitors |
NZ562339A (en) * | 2005-04-28 | 2011-01-28 | Smithkline Beecham Corp | Polycyclic carbamoylpyridone derivative having HIV integrase inhibitory activity |
JP2005312076A (ja) | 2005-05-26 | 2005-11-04 | Olympus Corp | 電子撮像装置 |
EP1910363A4 (en) | 2005-08-04 | 2010-05-26 | Glaxosmithkline Llc | INHIBITORS OF HIV INTEGRASE |
TW200800988A (en) | 2005-10-27 | 2008-01-01 | Shionogi & Amp Co Ltd | Polycyclic carbamoylpyridone derivative having HIV integrase inhibitory activity |
-
2006
- 2006-04-28 NZ NZ562339A patent/NZ562339A/en unknown
- 2006-04-28 PL PL16154531T patent/PL3045206T3/pl unknown
- 2006-04-28 EP EP12159079.8A patent/EP2527007B1/en active Active
- 2006-04-28 EP EP12159082.2A patent/EP2465580B1/en active Active
- 2006-04-28 SI SI200632344T patent/SI3284520T1/sl unknown
- 2006-04-28 LT LTEP17195280.7T patent/LT3284520T/lt unknown
- 2006-04-28 HU HUE18166621A patent/HUE056603T2/hu unknown
- 2006-04-28 PL PL12159082T patent/PL2465580T3/pl unknown
- 2006-04-28 KR KR1020137028203A patent/KR101504998B1/ko active IP Right Grant
- 2006-04-28 HU HUE17195280 patent/HUE044978T2/hu unknown
- 2006-04-28 VN VN201300151A patent/VN34404A1/vi unknown
- 2006-04-28 ES ES06758843.4T patent/ES2437268T3/es active Active
- 2006-04-28 HU HUE16154531A patent/HUE037795T2/hu unknown
- 2006-04-28 KR KR1020077027734A patent/KR101363875B1/ko active IP Right Review Request
- 2006-04-28 EP EP18166621.5A patent/EP3372281B1/en active Active
- 2006-04-28 EP EP17156763.9A patent/EP3187226A1/en not_active Withdrawn
- 2006-04-28 EP EP06758843.4A patent/EP1874117B8/en active Active
- 2006-04-28 LT LTEP18166621.5T patent/LT3372281T/lt unknown
- 2006-04-28 SI SI200632268T patent/SI3045206T1/en unknown
- 2006-04-28 AU AU2006239177A patent/AU2006239177B8/en active Active
- 2006-04-28 JP JP2008509227A patent/JP4295353B2/ja active Active
- 2006-04-28 US US11/919,386 patent/US8129385B2/en active Active
- 2006-04-28 SI SI200632418T patent/SI3187225T1/sl unknown
- 2006-04-28 WO PCT/US2006/016604 patent/WO2006116764A1/en active Application Filing
- 2006-04-28 CA CA2606282A patent/CA2606282C/en active Active
- 2006-04-28 BR BRPI0610030A patent/BRPI0610030B8/pt active IP Right Grant
- 2006-04-28 ES ES12159082.2T patent/ES2446324T3/es active Active
- 2006-04-28 PL PL18166621T patent/PL3372281T3/pl unknown
- 2006-04-28 ES ES18166621T patent/ES2892304T3/es active Active
- 2006-04-28 DK DK17156762.1T patent/DK3187225T3/da active
- 2006-04-28 LT LTEP16154531.4T patent/LT3045206T/lt unknown
- 2006-04-28 MX MX2007013351A patent/MX302718B/es active IP Right Grant
- 2006-04-28 PT PT67588434T patent/PT1874117E/pt unknown
- 2006-04-28 PL PL17195280T patent/PL3284520T3/pl unknown
- 2006-04-28 ES ES12159079.8T patent/ES2567197T3/es active Active
- 2006-04-28 PT PT181666215T patent/PT3372281T/pt unknown
- 2006-04-28 EP EP17156762.1A patent/EP3187225B1/en active Active
- 2006-04-28 EP EP17195276.5A patent/EP3284519A1/en active Pending
- 2006-04-28 PT PT121590822T patent/PT2465580E/pt unknown
- 2006-04-28 KR KR1020157036007A patent/KR101848819B1/ko active IP Right Review Request
- 2006-04-28 PT PT17195280T patent/PT3284520T/pt unknown
- 2006-04-28 DK DK18166621.5T patent/DK3372281T3/da active
- 2006-04-28 EA EA200702080A patent/EA014162B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2006-04-28 SI SI200632410T patent/SI3372281T1/sl unknown
- 2006-04-28 TW TW095115285A patent/TWI378931B/zh active
- 2006-04-28 EP EP17195280.7A patent/EP3284520B1/en active Active
- 2006-04-28 DK DK06758843.4T patent/DK1874117T3/da active
- 2006-04-28 EP EP16154531.4A patent/EP3045206B2/en active Active
- 2006-04-28 SI SI200631703T patent/SI1874117T1/sl unknown
- 2006-04-28 DK DK16154531.4T patent/DK3045206T3/en active
- 2006-04-28 PT PT161545314T patent/PT3045206T/pt unknown
- 2006-04-28 ES ES17156762T patent/ES2906792T3/es active Active
- 2006-04-28 DK DK17195280.7T patent/DK3284520T3/da active
- 2006-04-28 ES ES17195280T patent/ES2743531T3/es active Active
- 2006-04-28 DK DK12159082.2T patent/DK2465580T3/en active
- 2006-04-28 SI SI200631747T patent/SI2465580T1/sl unknown
- 2006-04-28 KR KR1020147017235A patent/KR101580310B1/ko active IP Right Grant
- 2006-04-28 ES ES16154531T patent/ES2667868T5/es active Active
- 2006-04-28 PL PL06758843T patent/PL1874117T3/pl unknown
-
2007
- 2007-10-10 NO NO20075165A patent/NO339525B1/no active Protection Beyond IP Right Term
- 2007-10-10 IL IL186555A patent/IL186555A/en active IP Right Grant
- 2007-10-25 MX MX2011010484A patent/MX312216B/es unknown
- 2007-11-20 MA MA30388A patent/MA29460B1/fr unknown
-
2008
- 2008-01-24 HK HK08100942.1A patent/HK1107227A1/xx unknown
- 2008-10-08 JP JP2008261344A patent/JP2009079058A/ja active Pending
-
2011
- 2011-10-23 IL IL215788A patent/IL215788A0/en unknown
-
2012
- 2012-01-18 US US13/352,686 patent/US8410103B2/en active Active
- 2012-12-18 HK HK12113039.2A patent/HK1172282A1/xx unknown
-
2013
- 2013-02-08 US US13/763,174 patent/US8778943B2/en active Active
- 2013-03-14 IL IL225206A patent/IL225206A/en active IP Right Grant
- 2013-03-14 IL IL225207A patent/IL225207A/en active IP Right Review Request
- 2013-11-27 CY CY20131101061T patent/CY1115151T1/el unknown
-
2014
- 2014-03-13 CY CY20141100201T patent/CY1116331T1/el unknown
- 2014-03-14 US US14/211,364 patent/US9051337B2/en active Active
- 2014-05-07 LU LU92446C patent/LU92446I2/xx unknown
- 2014-05-19 FR FR14C0041C patent/FR14C0041I2/fr active Active
- 2014-06-25 CY CY2014024C patent/CY2014024I1/el unknown
- 2014-07-03 NL NL300676C patent/NL300676I2/nl unknown
- 2014-07-09 HU HUS1400039C patent/HUS1400039I1/hu unknown
-
2015
- 2015-04-30 US US14/700,679 patent/US9273065B2/en active Active
-
2016
- 2016-01-20 US US15/001,336 patent/US20160137666A1/en not_active Abandoned
- 2016-03-31 US US15/086,616 patent/US20160207939A1/en not_active Abandoned
- 2016-06-29 US US15/196,245 patent/US20160304535A1/en not_active Abandoned
- 2016-08-18 NO NO20161315A patent/NO340111B1/no active Protection Beyond IP Right Term
- 2016-10-11 US US15/290,094 patent/US20170029438A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-02-08 US US15/427,184 patent/US20170145033A1/en not_active Abandoned
- 2017-03-27 NO NO2017010C patent/NO2017010I2/no unknown
- 2017-04-10 US US15/482,896 patent/US20170209454A1/en not_active Abandoned
- 2017-04-27 US US15/498,667 patent/US20170224694A1/en not_active Abandoned
- 2017-04-27 US US15/498,684 patent/US20170224695A1/en not_active Abandoned
- 2017-05-17 US US15/597,343 patent/US20170253616A1/en not_active Abandoned
- 2017-05-18 US US15/598,671 patent/US20170267693A1/en not_active Abandoned
- 2017-05-18 US US15/598,655 patent/US20170260203A1/en not_active Abandoned
- 2017-09-07 US US15/697,847 patent/US20170369509A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-06-19 CY CY20181100633T patent/CY1120345T1/el unknown
- 2018-07-16 HK HK18109159.8A patent/HK1249742A1/zh unknown
- 2018-08-16 HK HK18110519.1A patent/HK1251191A1/zh unknown
-
2019
- 2019-01-10 US US16/244,441 patent/US20190152990A1/en not_active Abandoned
- 2019-05-01 US US16/400,373 patent/US10927129B2/en active Active
- 2019-08-20 CY CY20191100891T patent/CY1122052T1/el unknown
-
2020
- 2020-07-09 US US16/924,390 patent/US11267823B2/en active Active
-
2021
- 2021-05-10 NO NO2021018C patent/NO2021018I1/no unknown
- 2021-06-08 NL NL301109C patent/NL301109I2/nl unknown
- 2021-06-10 FI FIC20210017C patent/FIC20210017I1/fi unknown
- 2021-06-14 HU HUS2100023C patent/HUS2100023I1/hu unknown
- 2021-06-14 HU HUS2100022C patent/HUS2100022I1/hu unknown
- 2021-06-15 LU LU00210C patent/LUC00210I2/en unknown
- 2021-06-16 LT LTPA2021512C patent/LTC2465580I2/lt unknown
- 2021-10-06 CY CY20211100866T patent/CY1124601T1/el unknown
-
2022
- 2022-01-27 US US17/586,006 patent/US20220213121A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-11-08 NO NO2023042C patent/NO2023042I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2437268T3 (es) | Derivado de carbamoilpiridona policíclico que tiene actividad inhibidora de la integrasa del VIH | |
KR100496574B1 (ko) | 항바이러스 아자인돌 유도체 | |
CN102256966B (zh) | 可溶性mTOR复合物和其调节剂 | |
CA2986930C (en) | Chemical modulators of signaling pathways and therapeutic use | |
ES2291642T3 (es) | Hidroxinaftiridinoncarboxamidas utiles como inhibidores de la integrasa de vih. | |
ES2655843T3 (es) | Derivados 2-aminoquinazolínicos sustituidos heterocíclicos para el tratamiento de infecciones víricas | |
NO332005B1 (no) | Nye pyridopyraziner, anvendelse derav, medikament inneholdende minst en slik forbindelse og fremgangsmate for fremstilling av et slikt medikament | |
EA019558B1 (ru) | Макроциклические ингибиторы интегразы | |
BRPI0609650A2 (pt) | inibidores heterobicìlicos de hvc | |
ES2251407T3 (es) | Compuestos inhibidores dela pdfg-receptor-quinasa, su obtencion, purificacion y composicion farmaceuticas que los contienen. | |
JP2019526574A (ja) | 化合物(2s,3r)−イソプロピル2−(((2−(1,5−ジメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−((テトラヒドロ−2h−ピラン−4−イル)メチル)−1h−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)アミノ)−3−ヒドロキシブタノエートエジシレートの水和物結晶 | |
EP3183006A1 (en) | Quinolium conjugates of cyclosporin | |
KR20070015608A (ko) | 1-헤테로사이클일-1,5-디히드로-피리도[3,2-b]인돌-2-온 | |
BR112016005361B1 (pt) | Composto, composição, e, uso de um composto | |
JPH07502972A (ja) | 抗増殖性置換ナフタレン化合物 | |
Madacsi et al. | Aromatic sulfonamides containing a condensed piperidine moiety as potential oxidative stress-inducing anticancer agents | |
AU2020430369A1 (en) | Thieno[2,3-d]pyrimidine HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, preparation method therefor and use thereof | |
CN102834381A (zh) | 用于抑制hiv整合酶的吡哆辛衍生物 | |
WO2022173795A1 (en) | OXADIAZOLYL DIHYDROPYRANO[2,3-b]PYRIDINE INHIBITORS OF HIPK2 FOR TREATING KIDNEY FIBROSIS | |
Rostom et al. | Synthesis and in vitro anti-HIV screening of certain 2-(benzoxazol-2-ylamino)-3H-4-oxopyrimidines | |
CN114276369B (zh) | 异白叶藤碱类似物、从芦氟沙星到异白叶藤碱类似物的制备方法和应用 | |
GB2051784A (en) | Nitrogen bridgehead condensed pyrimidine compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
CN109438482B (zh) | 一种含芦氟沙星的双-氟喹诺酮基噁二唑脲类衍生物及其制备方法和应用 | |
Salubi et al. | Medicinal Chemistry Perspectives on the Development of Piperazine-Containing HIV-1 Inhibitors | |
CN116444499A (zh) | 一种含4-喹唑啉酮的苯丙氨酸类衍生物及其制备方法与应用 |