TW200916468A

TW200916468A - Process for preparing 5-fluoro-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amine and derivatives thereof

Info

Publication number: TW200916468A
Application number: TW097129121A
Authority: TW
Inventors: Juan-Miguel Jimenez; Philip Collier; Andrew Miller; Jeremy Green; Huai Gao; Sylvain Loio Jean-Luc Hamon; Albert Cornelis Dros
Original assignee: Vertex Pharma
Priority date: 2007-07-31
Filing date: 2008-07-31
Publication date: 2009-04-16
Also published as: US8242272B2; EP2176261A1; US8598361B2; CN101790532B; AU2008282156A1; JP2010535241A; CN101790532A; AU2008282156B2; MX2010001137A; HK1141806A1; NZ582879A; AR067762A1; JP2014055160A; US20100184980A1; US20120232275A1; ES2400104T3; CA2694499A1; EP2176261B1; WO2009018415A1; JP5553751B2

Description

200916468 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於一種以高產量及純度合由乂氟·1Η-。比。坐并 [3,4-b]吡啶-3-胺之方法。本發明亦係關於人、。成5-氟-1H-吡。坐并[3,4-b]^ °定-3-胺衍生物之方法。該黧 Λ寻方法適用於製備生物學活性化合物、尤其某些GSK-3抑制劑或其行生物【先前技術】

已知5-氣-1Η-吼唾并[3,4-b]吼咬-3-胺衍生物為gSK_3抑制劑（WO 2004/013140)。先岫嘗試大規模生產2-氯-5 -氟终驗醯胺（合成5_氣_^^ °比嗤并[3,4-b]吼啶-3-胺之關鍵中間體中之一者）不可再現’此係因為其需要大量催化劑及氫氣。此外，中間體之大規模合成產生需要分離之起始物質與產物之混合物。因此’存在對易於以高產量及純度合成5-氟-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-3-胺以獲得5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺衍生物之方法的需要。【發明内容】本發明提供一種製備式5化合物之方法：

包含： 1) 在合適脫氣條件下，選擇性脫氣式1化合物： 133561.doc 200916468

以形成式2化合物：

2 2)用合適醯胺形成條件處理式2化合物以形成式3化合物：

Cl 3)在合適還原條件下還原式3化合物以形成式4化合物

N〆、。丨 4 4化合物以形 4)在合適環化條件下用H2NNH2.H2〇環化式成式5化合物。〇本發明亦提供一種製備式Ϊ化合物之方法

其中Rx、RY、Z2及環D係如* ’、本文所定義。本發明之方法包含合成式5化合物及在合適及應條件下使其與式6化合物組合以形成式I化合物之步驟： 133561.doc 200916468

LG

5 6 · 9 其中Rx、RY、z2及環D係如本文所定義且LG為合適離去基。本發明之方法具有使式I化合物以高產量及純度製備之優勢’製備易於按比例擴大為大規模製備。

該等式I化合物尤其適用作GSK_3抑制劑。該等化合物及其醫藥學上可接受之組合物亦適用於治療或預防各種疾病、病症或病狀，其包括（但不限於）自身免疫疾病、發炎疾病、增生性疾病或過增生性疾病、神經退化性疾病戋免疫調節疾病。【實施方式】本發明之一態樣提供一種製備式5化合物之方法：

F 5 其包含以下步驟： 1)在合適脫氣條件下選擇性脫氣式1化合物：

以形成式2化合物： 133561.doc 1 200916468

C02H Cl

F 胺形成條件處理式2化另一實施例進〆少包含用合適醯合物以形成式3化合物之步驟：另一實施例進/梦包含在合適還原條件下還原式3化合物以形成式4化合物之步驟：

另一實施例進一步包含在合適環化條件下用 Η2ΝΝΗ2·Η2〇環化式4化合物以形成式5化合物之步驟。脫氯條件在一實施例中，脫氣條件包含添加鈀催化劑（諸如 Pd(OAc)2)、PPh3、合適驗（諸如EhN)及合適酸（諸如甲酸

HCOOH)。在一些實施例中，此反應在&氣氛下在DMF中進行。反應可藉由分析取自反應混合物之等分試樣來監控’諸如用1HNMR分析。在一些實施例中，若反應不完全’則可添加更多催化劑及HCOOH/El^N且將反應物擾拌較長時間。在一些實施例中，反應在60。(：以下之溫度下進行。在一些實施例中，在50°C下進行。在一些實施例中，完成之後將反應混合物冷卻至約〇°C ’向其中添加水。在一些實施例中，隨後將反應混合物經由矽藻土過濾。將反 133561.doc 200916468 應混合物鹼化至pH值為9(使用諸如30% NaOH水溶液之驗）且之後用有機溶劑（諸如EtOAc)洗滌。隨後將混合物酸化至pH值為1(使用諸如12 N HC1之酸）且隨後將混合物用飽和NaCl洗滌。在一些實施例中，在減壓下濃縮有機相以得到88%產率之米色固體，其可在不進一步純化之情況下用於下一步驟。醯胺形成條件在一實施例中，醯胺形成條件包含兩步方法。在第一步驟中，產生醯基氯（式2-1)。在第二步驟中，添加氨 (NH3)。

Vc, 2-1

醯基氯可由羧酸經由熟習此項技術者已知之多種試劑形成。該等試劑之實例包括（但不限於）草醯氯及亞硫醯氯。在一些實施例中，該等氯化反應在DMF及DCM存在下進行。在一些實施例中，將羧酸之溶液在DMF及DCM之溶液中冷卻至約0 C，之後添加氣化劑。在一些實施例中，將所得反應混合物在室溫下攪拌直至反應完成。在一些實施例中’在真空巾濃縮所得反應混合物以形成醯基氯。在第二步财，通常將氛鼓泡至含有醯基氯及合適溶劑之溶液中。合適溶劑包括（但不限於）非質子性溶劑。非質子!生冷劑為不A貝獻出氫鍵之溶劑。#質子性溶劑之實例包括二噁烷、四氫呋喃、醚、CH2Cl2及氯仿。 133561.doc -10- 200916468 還原條件在實施例中，還原條件包含逐滴添加tfAA至2-氣-5-氟菸鹼醯胺、Et3N&DCM之冷卻（例如〇。〇懸浮液中。將反應混α物在〇 C下攪拌約9〇分鐘。完成之後，將反應混合物用口適溶劑（例如，DC⑷稀釋，用飽和NaHC〇3水溶液及鹽水洗滌且用合適乾燥劑（例如，Na2S〇4、MgS〇4)乾燥。將有機層過濾且濃縮以得到所要化合物。在一些實施例中，所要化合物經由管柱層析法純化。合適環化條件在實施例中，將2_氣-5-氟菸鹼腈在丁醇中與單水合肼 ° 在些實把例中’將該反應回流約4小時。隨後將混合物冷卻至室溫且濃縮。隨後可將沈澱於過濾器上用水、EhO連續洗滌且在真空中乾燥隔夜以得到所要化合物。另一實施例提供一種製備式丨化合物之方法：

其中： Z2為 N或 CRZ ; RX為丁丨-R3 ; 為 T2-R10 ;或 133561.doc 200916468 ^及RY連同其穿插原子一起成具有〇-3個選自氧、硫或氮之環雜原子之稠合芳族或非芳族5-8員環，其中由Rx 及R所^/成之環上之任何可取代碳經t_r3取代，且 z由R及R所形成之該環上之任何可取代氮經r4取代； R為H i基或（^·6脂族基，其巾脂族基視情況經卜5個選自鹵基、-CN及-〇R之基團取代； T及T各自獨立地為一個鍵結或亞烧基鏈； τ獨立地為一個鍵結或Ci·4亞烷基鏈，其中亞烷基鏈之至多三個亞曱基單元視情況經-0-、-C(=0)-、-S(O)-、 _S(0)2-、_S-或-N(R4)-置換；環D為選自雜環基、芳基、雜芳基或碳環基環之4_7員單環或8-10員雙環；該雜環基環或該雜芳基環具有ι_4個選自氮、氧或硫之環雜原子，其中環D之每一可取代環碳獨立地經側氧基' R1或_R5取代，且任何可取代環氮獨立地經-R4取代； R1係選自-自基、_CN、-N〇2、T-V-R6、苯基、5-6員雜芳基環、5-6員雜環基環或Cl.6脂族基，該苯基、該雜芳基環及該雜環基環各自視情況經獨立地選自函基、侧氧基或-R8之至多三個基團取代，該Cl_6脂族基視情況經自基、氰基、硝基或氧取代，或R1及相鄰取代基連同其穿插原子一起形成與環D稠合之該環； V 為-Ο-、_s_、-SO-、_s〇2-、-n(r6)so2-、-so2n(r6)-、 -N(R6)-、-CO-、-C02-、-N(R6)CO_、-N(R6)C(0)0-、 -N(R6)C〇N(R6)-、_N(R6)s〇2N(R6)-、-n(r6)n(r6)-、 133561.doc -12- 200916468 -C(0)N(R6)-、-0C(0)N(R6)·、-C(R6)20-、-C(R6)2S-、 -C(R6)2S0-、-C(R6)2S02-、-C(R6)2S02N(R6)-、-C(R6)2N(R6)- 、-c(r6)2n(r6)c(o)-、-c(r6)2n(r6)c(o)o-、-c(r6)=nn(r6)-、-c(r6)=n-o-、-c(r6)2n(r6)n(r6)-、-c(r6)2n(r6)so2n(r6)-或-c(r6)2n(r6)con(r6)-; R3及R10各自獨立地選自-R、鹵基、-OR、-C(=0)R、 -C02R、-COCOR、-COCH2COR、-N02、-CN、 -S(0)R、-S(0)2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、 -so2n(r7)2、-oc(=o)r、-N(R7)COR、-N(R7)C02R"、 -N(R4)N(R4)2、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)S02N(R7)2、 -n(r4)so2r或-〇c(=o)n(r7)2 ; 每一 R獨立地選自氫或視情況經取代之基團，該基團係選自Cw脂族基、C6_1()芳基、具有5-10個環原子之雜芳基環或具有4-10個環原子之雜環基環；每一 R視情況經0-5 個R9或J取代；每一 R4 獨立地選自-R7、-COR7、-C02R"、-CON(R7)2 或 -S02R7，或同一氮上之兩個R4—起形成3-8員雜環基或雜芳基環；其中該雜環基環或該雜芳基環視情況經〇-3 個J4取代；每一 R5獨立地選自：-R、鹵基、-OR、-C(=0)R、 -C02R、-COCOR、-N〇2、-CN、-S(0)R、-S02R、 -SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-S02N(R4)2、-0C(=0)R、 •n(r4)cor、-n(r4)co2r"、-N(R4)N(R4)2、-C(=NH)N(R4)2、 -C(=NH)-OR、-N(R4)CON(R4)2、-N(R4)S02N(R4)2、 133561.doc •13- 200916468 -n(r4)s〇2R或-oc(=o)n(r4)2 ; 每一 R獨立地選自氫或視情況經〇_3個J6取代之C14脂族基’·或同一氮原子上之兩個R6基團連同該氮原子一起形成5-6員雜環基或雜芳基環，其中該雜環基環或該雜芳基環視情況經0-4個J6取代；母&獨立地選自氫或R";或同一氮之兩個R7連同該氮一起形成5-8員雜環基或雜芳基環，其中該雜環基環或該雜芳基環視情況經〇_4個J"取代；每一 R8 獨立地選自 _〇R6、_SR6、 c〇r6、_s〇2r6、 -N(R )2、-N(R6)N(R6)2、-CN、-N〇2、-CON(R6)2、 -C〇2R或（^_4脂族基’其中該Cl_4脂族基視情況經〇_3個 J8取代；每一 R9 為-R’、-齒基、_〇R，、_c(=〇)R,、_c〇2R,、 -COCOR'、COCh2C〇r,、·ν〇2、_CN、_s(〇)R，、 -S(〇)2R’、-SR’、-N(R’)2、_c〇N(R')2、-so2n(r，)2、 -〇C(=0)R’、_N(R’）c〇R，、_n(r，）c〇2(Ci —脂族基）、 _N(R’)N(R')2、_N(R')CON(R，)2、_n(r，)so2n(r')2、 -n(r’）so2r’、-OC(=〇)N(R,)2、=NN(R，)2、=n 〇r，或 =〇 ; 每一R’獨立地為氫或視情況經〇_4個j，取代之C16脂族基；或兩個RI連同其所連接之原子一起形成3_6員碳環基或雜環基’其中該碳環基或該雜環基視情況經〇_4個Γ取代且其中該雜環基含有1_2個選自〇、；^或3之雜原子；每一 R"獨立地為視情況經〇_4個Γ，取代之6脂族基；且 133561.doc -14· 200916468 J4、Γ及J”各自獨立地為NH2、NHCCu脂族基）、NCCm脂族基）2、鹵素、Cm脂族基、、〇(Ci-4脂族基）、 N〇2、CN、C02H、CCMCm 脂族基）、〇(鹵基 C!-4 脂族基）或鹵基Cw脂族基；每一 J為鹵基、OHiCw脂族基； J6及J8各自獨立地為-鹵基、-OR、側氧基、Cm脂族基、 -C(=0)R、-C02R、-COCOR、COCH2COR、-N02、 -CN、-S(0)R、_S(0)2R、-SR、_N(R4)2、-CON(R7)2、 -S02N(R7)2、-0C(=0)R、-N(R7)COR、-n(r7)co2(c】.6脂族基）、-N(R4)N(R4)2、=NN(R4)2、=N-OR、-N(R7)CON(R7)2、 -n(r7)so2n(r7)2、-n(r4)so2r 或-〇c(=o)N(R7)2 ;或同一原子或不同原子上之2個J6或J8基團連同其所結合之該 (該等）原子一起形成具有0-2個選自〇、N或S之雜原子之 3-8員飽和、部分飽和或不飽和環；該方法包含合成式5化合物及在合適反應條件下使其與其中LG為合適離去基；且' ry、z2及環D係如本文式I 化合物所定義之式6化合物組合以形成式j化合物之步驟：

在一些實施例中，

取代。 133561.doc -15· 200916468 另一實施例提供一種製備式j化合物之方法：

m-NH

Rx RV 其包含合成式5化合物且在合適反應條件下使其與其中為合適離去基；且Rx、Ry、z2及環D係如丁 ST化合物所定義之式6化合物組合之步驟：

以形成式I化合物；其中 Z2 為 N 或 CRZ ;

Rx 為 ΐΆ3 ; RY為 T2-RiG ;或

U R及RY連同其穿插原子—起形成具有〇_3個選自氧、硫或氮之環雜原子之稠合芳族或非芳族5_8員環，其中由rX 及RYm形成之該稠環上之任何可取代碳經T_R3取代，且由R及R所形成之該環上之任何可取代氮經R4取代； R為Η、鹵基或Cm脂族基，其中脂族基視情況經丨_5個選自鹵基、-CN及-OR之基團取代； T及T1各自獨立地為一個鍵結或*亞烷基鏈； T獨立地為一個鍵結或C,.4亞烷基鏈，其中亞烷基鏈之至 133561.doc • 16 - 200916468 多三個亞甲基單元視情況經-ο-、-c(=o)-、-s(o)_、 -S(0)2-、-S-或-N(R4)-置換；環D為選自雜環基、芳基、雜芳基或碳環基環之4-7員單環或8-10員雙環；該雜環基環或該雜芳基環具有1-4個選自氮、氧或硫之環雜原子，其中環D之每一可取代環碳獨立地經侧氧基或-R5取代，且任何可取代環氮獨立地經 -R4取代； R3及R1G各自獨立地選自-R、齒基、-OR、-C(=0)R、 (、 -C02R、-COCOR、-COCH2COR ' -N〇2、-CN、-S(0)R、 -S(0)2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、-S02N(R7)2、 _oc(=o)r、-n(r7)cor、-n(r7)co2r"、-n(r4)n(r4)2、 -n(r7)con(r7)2、-n(r7)so2n(r7)2、-n(r4)so2r 或 -oc(=o)n(r7)2 ; 每一 R獨立地選自氫或視情況經取代之基團，該基團係選自Cu脂族基、C6_1()芳基、具有5-10個環原子之雜芳基環或具有4-10個環原子之雜環基環；每一 R視情況經0-5 U 個R9取代；每一 R4 獨立地選自-R7、-COR7、-C02R"、-C〇N(r7)2 或 -S02R7，或同一氮上之兩個R4 —起形成3-8員雜環基或雜芳基環；每一 R5 獨立地選自-R、_ 基、_〇r、-C(=〇)R、_C〇2R、 -COCOR、-N〇2、-CN、-S(0)R、_s〇2R、_SR、 -N(R4)2、-CON(R4)2、-S〇2n(R4)2、-〇C(=0)R、 _N(R4)COR、-N(R4)C02R，，、_N(R4)N(R4)2、_C(=NH)N(r4)2、 133561.doc -17- 200916468 -C(=NH)-OR、_N(R4)CON(R4)2、_N(R4)S02N(R4)2、 -n(r4)so2r^-oc(=o)n(r4)2 ; 每一 R獨立地選自氫或R";或同一氮上之兩個R7連同該氣一起形成5-8員雜環基或雜芳基環，其中該雜環基環或該雜芳基環視情況經0-4個J”取代；每一 R9 為-R’、- _ 基、_〇r’、_C(=〇)r，、_c〇2r·、 -COCOR'、-COCH2COR,、-N〇2 ' -CN、-S(0)R,、 -S(0)2R，、-SR'、-N(R')2、-CON(R，）2、-S〇2N(R，）2、 -〇C(=0)R’、-N(R，）C0R，、-NiRJCOdCw 脂族基）、 -N(R’)N(R')2、-N(R，)C0N(R|)2、-n(r，)so2n(r，)2、 -n(r')so2r·、-〇C(=〇)N(R')2、=NN(R')2、=N-OR’ 或 =0 ; 每一 R’獨立地為氫或視情況經〇_4個J，取代之C16脂族基；或兩個R’連同其所連接之原子一起形成3-6員碳環基或雜環基’其中該碳環基或該雜環基視情況經〇_4個Γ取代且其中該雜環基含有1 _2個選自〇，n或s之雜原子；每一R"獨立地為視情況經〇_4個j"取代之Cl_6脂族基；且 J’及J"各自獨立地為NH2、ΝΗ((^_4脂族基）、脂族基)2、卤素、（^·4脂族基、0H、0(Cl_4脂族基)、N〇2、 CN、C02H、（：02((^-4脂族基）、00基(^-4脂族基）或鹵基C 1 _4脂族基。在一些實施例中，LG係選自鹵素基團（諸如F、α、汾或 I);陰電性績醯基（諸如芳基磺醯基氧基、烷基磺醯基氧基、二氟甲烷-磺醯基氧基、烷基磺醯基（諸如甲基磺醯基） 133561.doc -18- 200916468 及烷基亞砜（諸如甲基亞颯））。在其他實施例中，lg為卣素。在一些實施例中，LG為氣基。在一些實施例中，Z2為N。在一些實施例中，為CRZ。在一些實施例中，使用該方法以製備下式中之一者的化合物：

在一些實施例中，環D為5-10員環脂族基或5_10員雜環基，其中該雜環基含有1-2個選自〇、N4S之雜原子；其中環脂族基或雜環基視情況經1_5個_R5取代。在一些實施例中，環脂族基或雜環基視情況經i_2個_R5取代。在—些實鈿例中，環D經由碳原子與嘧啶鍵結。在一些實施例中，該環脂族基或該雜環基視情況經丨_2個_R5取代，其中 -R5為齒基或Cl·4烷基。在一些實施例中，_R5為氟基或甲基0 在一些實施例中，環D為4_7員單環環脂族基或雜環基環或8 1 〇員雙環環脂族基或雜環基環。在^他實施例中，環〇為5_7員環脂族基。在一些實施例中％ 0為環丙基、環丁基、環戍基、環己基或環庚基或金剛烷基。在其他實施例中，環D為含有i個雜原子之5_7 133561.doc •19- 200916468 員雜環基。在其他實施例中’環D為含有雜環基。在-些實施例中，環D含有至小氧/子之6員一此膏施例Φ _ v —個氣原子。在二實施例中，環D為選自基、m 嗎啉基、1，2’3,4-四氫異喹啉基、12 ” 〃 &咯啶基、 "•蔚1H显邱凡，，’4-四氫喹啉基、2,3- 一1 ”弓卜木基、2,3-二氫-1H_% 情況姊取彳Ο π ^水基或異喹啉基之視 J?况、·二取代之環。在一些實施例之四氫萃基、H ^衣D為視情況經取代風π丞本开二氧己環基、二 0 Α . ^ 風郎基、吲哚啉基或異哇琳基在另—實施例中，勒為四氫娘㈣。

在另一實施例中，環D為5_7員 Μ ^ Α Β ^ 貝皁環方基或雜芳基環’該 ^基環具^_4個選自氮、氧或硫之環雜原子。在-些 ’ %D為選自苯基、”基、噎琳基或萘基之視 :取代之環。在其他實施例中，環D為苯基… =!基：健噪基…秦基或三唤基環。在其他班u %D為苯基或°比咬基。在-些其他實施例中，環D為苯基、咪唑基、吡 + 坐丞比啶基、噠嗪基、吡嗪 -土、'萘基、笨并口米0坐罝、 /土、，丨°也唑基、喹啭基、喹唑啭基、異苯并呋喃、吲哚基或吲唑基。在些實施例中，環D視情況經取代。在一些實施例中衣D為苯基’其中該苯基視情況經1-5個-R5取代。在其他實施例中’環D具有一或兩個獨立地選自_r1之鄰位取代基；且環D上之任何可取代非鄰位碳位獨立地經_r5 取代在其他實施例中，環D上之兩個相鄰取代基視情沉連同其穿插原子-起形成具有㈡個選线、硫或氣之雜 ’、的稠5、不飽和或部分不飽和5-6員環，其中該稠環 133561.doc -20· 200916468 視情況經鹵基、側氧基或-R8取代。在一些實施例中，R1係選自-函基、-CN、-N〇2、Τ-ν-R6、苯基、5-6員雜芳基環、5-6員雜環基環或Cw脂族基；其中該苯基、雜芳基及雜環基環各自視情況經獨立地選自鹵基、側氧基或-R8之至多三個基團取代；其中該Cl_6 脂族基視情況經i基、氰基、硝基、OH或側氧基取代。在其他實施例中，R1及相鄰取代基連同其穿插原子一起形成與環D稠合之該環。根據另一實施例’ R1為-鹵基、視情況經取代之C! _6脂族基、苯基、-COR6、-〇R6、-CN、-S02R6、-S02NH2、 -N(R6)2、-C02R6、-CONH2、-NHCOR6 ' -0C(0)NH2 或 -NHS〇2R6。在一些實施例中，R1為_齒基、6函基脂族基、視情況經取代之C!·6脂族基、苯基或_CN。在其他實施例中，R1為-鹵基、_CN或視情況經鹵素取代之Ci 4脂族基。在一些實施例中，R為-鹵基；在一些實施例中，R1 為氣基。在一些實施例中，R1為氣基或CF3。在一些實施例中，R為-鹵基、C〗·6鹵基脂族基、視情況經取代之C16 脂族基、苯基或-CN且RY為吖丁啶。在一些實施例中，該 C1 _6脂族基視情況經鹵基取代。在一些實施例中，環D為視情況經丨_2個鹵基取代之3_8 員環烧基。在-些實施例中，該_基為氣基或氣基。在一些實施例中，每一 R6係獨立地選自氫或視情況經〇_ 3個J6取代之Cw脂族基；或同—氮原子上之兩個尺6基團連同氮原子一起形成5_6員雜環基或雜芳基環，其中該雜環 133561.doc •21 · 200916468 基環或該雜芳基環視情況經0_4個j6取代；在其他實施例中，每一 R8係獨立地選自_〇R6、_SR6、 -COR6 > -S02R6 ' -N(R6)2 . -N(R6)N(R6)2 ' -CN ' -N02 ' -CON(R6)2、_(：〇2尺6或Ci 4脂族基，其中該Ci 4脂族基視情況經0-3個J8取代。 .在其他實施例中’ J6及J8各自獨立地為-鹵基、-OR、側氧基、Cu 脂族基、_c(=〇)R、_c〇2R、-COCOR、 COCH2COR、-NO!、-CN、-S(0)R、-S(0)2R、-SR、 (') -n(r4)2、-CON(R7)2、-S02N(R7)2、-oc(=o)r、 -N(R7)COR、-NCR^COJCu 脂族基）、-N(R4)N(R4)2、 =NN(R4)2、=N-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)S02N(R7)2、 -N(R )S〇2R或-0C(=0)N(R7)2 ;或同一原子或不同原子上之2個J6或J8基團連同其所結合之該（該等）原子一起形成具有0-2個選自〇、N或S之雜原子的3-8員飽和、部分飽和或不飽和環。在一些實施倒中，Rx為Η或C i —腊族基，其中該脂族基 (J 視情況經1 -5個鹵基取代。在其他實施例中，Rx為Η或c 1 4 炫基。在一些實施例中’炫•基為曱基、乙基、環丙基或異 . 丙基。在一些實施例中’鹵基為氟基。在其他實施例中，

Rx為氫、C〗·4脂族基或鹵基。在一些實施例中，Rx為氣、氟基、曱基或乙基。在其他實施例中，RX為氫。在另一實施例中，R為T -R ’其中T為一個鍵結。在一些實施例中，RY為哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基或嗎琳基。 133561.doc -22· 200916468 在其他實施例中，RY為視情況經〇_2個R9取代之Cl、*埝基。在一些實施例中’ R9為0H或F。在一些實施例中，^ 為CH3 ’ CF3、C1或C(CH3)2〇H。在其他實施例中，RY為自基；在一些實施例中，RY為氯基。

在其^他實施例中，Rx與RY均為Ci_4烷基。在一些實施例中，R及RY為甲基。在其他實施例中，rX為氫且rY不為氫。在一些實施例中，Rx為氫且RY為T2_R10，其中T2為二個鍵結，其中Ri〇不為氫。在一些實施例中，rX為氫且C C ) 為 CH3、cf3、ci 或 c(ch3)2oh。在其他實施例中，RY由式ii_a表示：

T2 (J)〇-5 ii-a 〇在一些實施例中，Τ2為一個鍵結。在一些實施例中，R9 為-R7、-COR7、-c〇2R"、-con(r7)2或-so2r7。在另一實施例中，Rz為Η或Cw烷基。在另一實施例中，以為Η或甲基。在一些實施例中，RW為視情況經取代之吖丁咬。在另一實施例中，RY由式i表示： Λ G^-(J)〇-e 2.在又一實施例中，rY由式⑴表示： Γ^(ϋ) R9—fsj—I (J)〇-5 iii 〇 133561.doc -23- 200916468 環在:ΐ:Γ:例中’RY為…且環〇為視情況經取代之其、厂、！ I係選自苯基、㈣基、心基秦基、D比嗪基、1，2，4 -=嗪美、泮_装、 —桊基、味唑基、吡唑基、苯并基、苯并嘆0 坐基、喧哇蛛美、里笑丑土 ' ，坐啉基異本并呋喃、吲哚基、吲唑基、喹啉基或萘基。另一實施例冑供一種製備式I化合物之方法，其中Rx 氫或C!_4脂族基；

…為^叫.6;視情況經〇-2個J取代之Cw烷基；或含有K2 個選自Ο、Ν或s之雜原子的6員雜環基； J為鹵基、ΟΗ或Cw脂族基；壞〇為苯基、（：3-1()環烷基或含有1-2個選自〇、^^或8之雜原子的5-7員雜環基； 1^為C!-4烧基、CF3或鹵基； R5為Η ;其中剩餘變數係如本文所定義。另一實施例提供一種製備式j化合物之方法，其中Rx為

氫、曱基或乙基；

或 C(CH3)2OH ; 甲基、CF3、C卜嗎啉基環D為苯基、四氫_2Η- β底喃、金剛烧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基； R1為曱基、CF3或鹵基； R5 為 Η ; 其中剩餘變數係如本文所定義。 133561.doc •24- 200916468 另一實施例提供一種製備式i化合物之方法，其中：

Rx為氫或曱基； 1^為甲基；環D為苯基或環己基； R1為甲基、CF3或C1 ; R5 為 Η ; 其中剩餘變數係如本文所定義。以下為顯示如何使用5-氟-1Η-吡唑并[3,4-b]吡唆·3-胺中間體製備本發明化合物之各種流程。

流程I

試劑及條件：（i)HCl、Et20/Me0H，（ii)NH3、Et〇H ; (iii)Et3N、EtOH，回流；（iv)P〇Cl3，回流；（ν)5>^_1Η 口比唑并[3,4-b]吡啶胺、DIPEA、Nal、DMF、12〇。(：。以上流程I顯示用於製備化合物ϊ_5之通用合成途徑。式 1-5化合物可由中間體1-；1製備。脒1-2之形成藉由在曱醇存在下用HC1處理腈衍生物w且隨後在乙醇中用NH3處理中間體醯亞胺g曰而達成。隨後用相應β_酿]醋經由在Ε(〇η中回 133561.doc -25- 200916468 流來處理中間體1-2。將相應羥基嘧啶中間體用POCl3處理

以得到氯衍生物^4。此反應適用於多種脒（1-3)。在DIPEA 及NaI存在下將氯嘧啶1-4用5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 胺處理以得到最終化合物1-5。

流程II

NH H2N

Π-3 II-2

iii -- 試劑及條件：（i)EtONa、EtOH，回流；（ii)p〇Cl3，回流； (ιιι)5-氣-1H-。比。坐并[3,4_b]吡啶 _3 胺、NaI、DMF，

110 C (iv)R [其中RY經由N-原子鍵結]、正丁醇， 108。(：。乂上々IL耘II顯示用於製備化合物π_5之通用合成途徑，八中R、’.!由氮原子與嘧啶鍵結。式化合物可由中間體 II 3製備巾間體π_3之形成藉由在作為驗之⑽^存在下在回机乙醇中使丙—酸二乙自旨與相應脒（Η·】）反應而達成隨後將粗物貝用p〇cl3處理以得到二氣嘴。定中間體 Π_3 °將二氯°密°定中間體相繼用1H“比。坐并[3,4-b]吼咬-3-胺及RY胺衍生物處理以得到最終化合物H-5。該兩個反應 133561.doc -26 - 200916468

順序適用於多種胺（RY)，諸如雜環及烷基胺。流程III

R2 III-1 --^

R2 III-2

試劑及條件：（i)mCPBA、EtOAc ; (ii)POCl3 ; (iii)Pd(PPh3)2Cl2、Ba(OH)2、DME-H20、11(TC ; (iv)5-氟-1H-吼唑并[3,4-b]吡啶-3-胺、Pd(〇Ac)2、Xantphos、 K2C03、二噁烷、120〇c。

以上流程III顯示用於製備化合物πι_5之通用合成途徑。式Πϊ-5化合物可由中間體ΙΠ-1製備。氯吡啶衍生物ίΙί-2 之形成藉由在EtOAc中用m-CPBA處理相應吡啶ΙΙΙ-1，之後藉由用POCI3處理將相應N-氧化物轉化為氯吡啶而達成。隨後使用熟習此項技術者所熟知之鈴木偶合條件使中間體III-2與相應_酸衍生物反應以產生化合物III-3 ^此反應適用於多種目朋酸衍生物。隨後使用與步驟1中所用相同之兩步驟程序，m-CPBA氧化之後POCh處理使吡啶iii_3轉化為氯p比11定衍生物HI-4。隨後在作為催化劑之Pd存在下將中間體III-4用5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺處理以得到 133561.doc -27- 200916468 最終化合物ΙΠ-5。

流程IV

IV-1

試劑及條件：（i)米氏酸（Meldrum's acid)、DMAP、CDI、 CH2C12 0°C 至室溫，且隨後 EtOH，回流；（ii)Et3N、 EtOH，回流；（iii)POCl3，回流；（iv)5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺、DIPEA、Nal、DMF、120°C ; (v)TFA、 DCM。

以上流程IV顯示用於製備式IV-5化合物之通用合成途徑。式5化合物可由中間體IV-1製備。衍生物IV-2之形成係藉由在CDI存在下，用米氏酸處理中間體IV-1，偶合且脫羧基之後，所得酸藉由該粗產物混合物與回流乙醇處理而酯化。隨後在EtOH中回流下，以曱脒處理中間體IV-2，以P0C13處理相應羥基嘧啶中間體，得到中間體IV-4。此反應適用於多種脒類IV-3。在DIPEA及Nal存在下，使用5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺處理氯嘧啶IV-4，且最終用 133561.doc -28- 200916468 TFA處理’以移除保護基，得到最終化合物IV_5。其他視情況經取代之吖丁啶中間體可根據w〇 20〇7/056221中所述之方法製備。本發明之化合物包括上文一般所述之彼等化合物且由本文所揭示之類別、亞類及種類進一步說明。除非另外說明’否則如本文所用者將採用以下定義。為達到本發明之目的’根據元素週期表（Periodic Table of the Elements)， CAS 版本’物理化學手冊（Handb〇〇k 〇f chemistry and Physics)，第75版鑑別化學元素。另外，有機化學之通用原理描述於有機化學（〇rganic Chemistry)"，Thomas

Sorrell ’ University Science Books，Sausalito: 1999及"馬奇氏尚級有機化學（March's Advanced Organic

Chemistry)” ’ 第 5 版 ’ Smith，Μ.B.及 March，J_ 編，John Wiley & Sons ’ New York: 2001中，其中之所有内容以引用的方式併入本文中。如本文所述’原子之指定數目範圍包括其中之任何整數。舉例而言，具有1-4個原子之基團可具有1、2、3或4 個原子。如本文所述’本發明之化合物可視情況經一或多個諸如上文一般說明或如藉由本發明之特定類別、亞類及種類所例不之取代基取代。應瞭解短語”視情況經取代"與短語 ’’經取代或未經取代”可互換使用。一般而言，無論之前是否有術語”視情況"’術語”經取代"均係指在給定結構中以指定取代基之基團置換氫基。除非另外指示否則視情況 133561.doc -29- 200916468 反取代之基團可在該基團之每—可取代位置具有取代基，且當任何給定結構中之—個以上位置可經_個以上選自特定基團之取代基取代時，每—位置之取代基可相同或不同。由本發明預想之取代基之組合較佳為使得形成穩定或化學上可行之化合物的彼等取代基。如本文所用之術語，，穩定”係指當經受使其產生、偵測、回收、純化之條件且用於本文所揭示之—或多個目的時，基本上不改變之化合物。在—些實施例中，穩定化合物或化學上可行之化合物為當在水分或其他化學反應性條件不存在下，於40°C或更低之溫度下保持至少—週時，美不改變之化合物。 1 即、令乂所用之術語”脂族"或"脂族基"意謂直鏈（即未分枝)或環狀、支鏈或未分枝、經取代或未經取代之烴鏈，其完^飽和或含有-❹個㈣和單元，該⑷不鮮單元以單-點連接至分子之其餘部分。除非另外說明，否則脂族基含有i-20個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族美含有mo個脂族碳料。在其他實施财，脂族基含個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有^個月匕族碳原子，且仍在其他實施例中，脂族基含有W個脂= 原子。合適脂族基包括（但不限於）直鏈或支鏈、經取代=

未經取代之烷基 '烯基或炔基。特定實例包括（作不S

於)，甲基、乙基、異丙基、正丙基、第二丁基、IS 基、正丁烯基、乙炔基及第三丁基。術語"環脂族環"或"碳環基"或”環烷基"）係指完全飽和或 : 3 —或多個 133561.doc -30- 200916468 ，但不為芳族之單環c3_c8烴或雙環。…烴，任、/子其餘部分之單—連接點，其中該雙環系統之 :二別環為”員。合適之環脂族基包括(但不限於)環烧二：：稀基。特定實例包括(但不限於)環丙基、環丁基' 壞戊基、環已其、塔土土、環丙烯基及橋接系統，諸如雙環癸烷或雙環庚烷。 # t本之術語"雜環雜環基"或’'雜環狀”意謂非方夂早壞狀、雙環狀、三環狀環系統，其中一或多個環 •成'為獨立選定之雜原子。在一些實施例中，"雜環"、雜衣基或雜ί衣狀"基團具有3至14個環成員，其中一或多個環f員為獨立地選自氧、硫、氮或磷之雜原子，且系統中之每一環含有3至7個環成員。合適雜環包括（但不限於），3_1h_苯并㈣_2_酮、3仆烷基）苯并味唾I酮、2_四氫。夫》南基、3-四氫咬,南基、2_ 二氫噻吩基、3,氫噻吩基、以_嗎啉基、Μ-嗎啉基、啉基、2-硫代嗎啪基、3_硫代嗎啉基，4_硫代嗎啉基、1-吼洛咬基、H各咬基、3_π比洛咬基、^氫派嗪基、2-四氫哌嗪基、3_四氫娘嗪基、^底咬基、^娘啶基、3-娘咬基、卜比哇琳基、3♦坐琳基、心吼嗤琳基、 5-吼唾琳基、1-a底啶基、2_„底啶基、3_派啶基、4·娘啶基2_噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、卜咪唑啶基、2-咪唑啶基、4_咪唑啶基、5_咪唑啶基、吲哚啉基、四氫啥琳基、四氫異啥淋基、笨并硫雜環戊烧、苯并二硫及1，3-二氫_咪唾_2-嗣。 133561.doc -31 - 200916468 環狀基團（例如環脂族及雜環）可為線性稍合、橋接或螺環狀的。術語"雜原子"意謂氧、硫、氮或磷中之一或多者（包括：氮、硫或磷之任何氧化形式；任何鹼性氮之四級銨化形式；或雜環之可經取代氮，例如N(如在3,4_二氫比〇各基中）、NH(如在吡咯啶基中）或nr+(如在N-經取代之吡0各啶基中））。

如本文所用之術語，，不飽和”意謂具有一或多個不飽和單元之部分。如本文所用之術語”烷氧基”或，，硫代烷基"係指經由氧（，, 烧氧基·’）或硫（"硫聽基'，）原子連接至主碳鏈之如先前所定義之烷基。片術語"函基院m婦基"、4基脂族基，，及”幽基貌氧基”意謂視具體情況經一或多個函素原子取代之烷基^ 烯基或烷氧基。術語，，_素”、，,_基”及"_"意謂1?、^ 或I ° 早獨使用或如"芳烷基中作為較大部分之—部分使用的術語”芳基”係指具有It十 5至14個環成員之單環、雙環及三環系統，其中系統二十 =一個環為芳族環且其中系統中之每—環含有3至 :員。術語，·芳基"可與術語芳基環，，互換使用。二亦係指如下文所定義之雜芳基環系統。方基單獨或如'，雜芳貌基”或”雜芳基炫氧基,,中之一部分使用之術注”雜婪呈” y上平乂八口P分術扣雜方基”係指具有總計5至14個環成 133561.doc •32- 200916468 員單裒雙J衣及二J衣糸統，其中系統中至少一個環為芳族的，系統中至少一個環含有—或多個雜原子且其中系統中之每一環岣含有3至7個環成員。術語"雜芳基"可與術語雜芳基％或術語"雜芳族"互換使用。合適雜芳基環包括 (但不限於）：2_呋味基、3_呋喃基、N_咪唑基、2_咪唾基、4-咪唾基、5_„米唾基、苯并味唾基、3_異。惡嗤基、心

異％唑基、5_異嗯唾基、2·。惡唾基、4+坐基、5n 基、N-t各基、2_„比咯基、3_n比嘻基、比啶基、p比啶基、4-吼啶基、2_嘴啶基、4_鳴啶基、定基、噠嗓基 (例如，3-健嗪基）、2_售唑基、‘喧唑基、$嘆唑基、四二基（例如，5-四。坐基）、***基（例如，2_三嗤基及5•三。坐基）、2·嘆吩基、3_嗟吩基、苯并吱淹基、苯并嗟吩基 '吲嘴基（例如，2+朵基）、吡唑基（例如，2_吡唑基）、異噻唾基、1，2,3-噁二唑基、丨，2,5•噁二唑基、丨，2,4•噁二唑基、 1，2,3-***基、似噻二唑基、山-噻二唑基、噻二唾基1呤基“比«、1，3,5_三嗅基、啥嘴基（例如， 2-喧琳基、3_㈣基、4_料基）及異㈣基（例如，卜異啥啉基、3-異喹啉基或4_異喹啉基）。如本文所用之術語”保護基，，及”保護性基團，,可互換且係指詩臨時_多功能化合物巾之—或多個所要反應性位點之藥劑。在某些實施财，保護基具有以下特徵中之— ::種或較佳所有以下特徵：a)以良好產量選擇性添加至官能基巾以得龍保護基質，該基fb)對於其他反應性位點中之-或多個處發生之反應穩ue)可以良好產量藉 133561.doc -33· 200916468 由不侵害再生、去保護官能基之試劑選擇性移除。例示性保護基詳述於 Greene, T.W.，Wuts，P. G 之”Protective Groups in Organic Synthesis"，第三版，John Wiley & Sons, New York:1999(及該書之其他版本）中，該文獻之全部内容以引用的方式併入本文中。如本文所用之術語”氮保護基”係指用於臨時阻斷多功能化合物中一或多個所要氮反應性位點之藥劑。較佳氮保護基亦具有以上例示之特徵，且某些例示性氮保護基亦詳述於Greene，T.W.，Wuts, P. G之”Protective Groups in Organic Synthesis”，第三版， John Wiley & Sons, New York:1999，第 7章中，該文獻之全部内容以引用的方式併入本文中。在一些實施例中，烷基或脂族鏈之亞甲基單元可視情況用另一原子或基團置換。該等原子或基團之實例將包括 (但 fKK)-NR-、-0-、-S-、-C〇2-、-〇C(0)-、-C(0)CO-、-C(O)-、-C(0)NR-、-C(=N-CN)、-NRCO-、-NRC(0)0-> -S02NPc、-NP.SO2- ' =NRC(0)NR=、=0C(0)NR … -NRS02NR-、-SO-或-S02-，其中R已在本文中定義。除非另外說明，否則可選置換形成化學穩定化合物。可選之置換可發生於鏈内及鏈之任一末端處；亦即，在連接點處及 /或亦在末端處。兩種可選之置換亦可在鏈内彼此相鄰，只要其產生化學穩定化合物即可。可選之置換亦可完全置換鏈中之所有碳原子。舉例而言，c3脂族基可視情況經 -NR-、-C(O)-及-NR-置換以形成-NRC(0)NR-(脲）。除非另外說明，否則若置換存在於末端，則置換原子與 133561.doc -34- 200916468 位於末端之Η結合。舉例而言，若_CH2CH2CH3之亞甲基單凡視情況經-〇-置換，則所得化合物可為_〇cH2CH3、 -CH2〇CH3 或-CH2CH2OH。除非另外指出’ _本文所述之結構亦意謂包括該結構之所有異構形式(例如，對映異構體、非對映異構體及幾

何異構體（或構象異構體）)形式，例如每—不對稱中心之R 及S構型，（z)及（E)雙鍵異構體及（z)及（E)構象異構體。因此，本發明化合物之單一立體化學異構體及對映異構體、

非對映異構體及幾何異構體（或構象異構體）混合物均在本發明之範疇内。 '、非另外才曰出，否則本發明之化合物之所有互變異構形式係在本發明之範_内。除非另外指出’否則取彳i基可圍繞任何可旋轉之鍵自由

I v/VW 旋轉。舉例而言，、喻製為1之取代基亦表示ό。另外，除非另外指出，本文所述之結構亦意謂包括其差少、僅在《多種同位素富集原子之化合物。舉例而言，除由氣或氣置換氫或由13C或UC富集碳置換碳外具有本發明結構之化合物係在本發明之料内。該等化合物在生2 檢定中適用作（例如）分析工具或探針。亦應瞭解本發明之化合物可呈用於處理之游離形式，或 (適當時）呈醫藥學上可接受之鹽、鹽類或其混合物之形式存在。 "" 如本文所用之術語”醫藥學上可接受之鹽”係指在合理醫 133561.d. -35· 200916468 學判斷㈣内’在無不當毒性、刺激、過敏反應及1類似情況之情況下，適用於與人及較低等動物之組織接觸合理效益/風險比率相當的化合物之鹽。、 Ο 此項技術中熟知醫藥學上可接受之鹽。舉例而古，S M. Berge等Α ’在以引用的方式併入本文令之 Phanna㈣tiea丨 Seienees，1977, 66, ΐΐ9 中詳細描述醫藥學上可接受之鹽。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括彼等衍生自適當無機及有機酸及鹼之[該等鹽可在：合物之最終分離及純化期間就地製備。酸加成鹽可藉由以下步驟製備：1)使呈其游離鹼形式之純化合物與合適之有機或無機酸反應，及2)分離由此形成之鹽。醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽之實例為胺基與無機酸或有機酸形成之鹽，該等無機酸係諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及高氣酸，該等有機酸係諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、擰檬酸、丁二酸或丙二酸；或藉由使用此項技術中使罔的諸如離子交換之其他方法取成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞I 酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊燒丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烧基硫酸鹽、乙烧績酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油碟酸鹽、羥乙酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫峨酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、曱 133561.doc •36· 200916468 磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽 '草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過氧硫酸鹽、3_ 苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯績酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似物。衍生自適¥驗之鹽包括驗金屬、驗土金屬、錢及Ν+(^ *燒基）4鹽。本發明亦預見本文中所揭示化合物之任何鹼性含氮基團之四級銨化。可藉由該四級銨化獲得可溶於水或可 () 溶於油或可分散性產物。鹼加成鹽可藉由以下步驟製備：丨）使呈其酸形式之純化合物與合適之有機或無機鹼反應，及2)分離由此形成之鹽。驗加成鹽包括鹼金屬鹽或驗土金屬鹽。代表性驗金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀 '鈣、鎂及其類似物。其他醫藥學上可接受之鹽包括（適當時）無毒銨、四級銨及使用諸如豳離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸纟'低碳烧基項酸根及芳基項酸根之平衡離子雨形成的按冑離子。而本身不為醫藥學上可接受之其他酸及驗可用於製備在獲得本發明之化合物及其醫藥學上可接受之酸或驗加成鹽中可用作中間體之鹽。為更完整地理解本發明，闡明以下製備型實例。該等實例僅為達成說明之目的且不應以任何方式將其解釋為限制本發明之範疇。實例如本文所用之術語，，HPLC Rt(min)”係指與化合物有關之 133561.doc •37- 200916468 以分鐘計之HPLC滞留時間。除非另外指出否則獲得所報導之滯留時間所利用之HpLC方法如下：管柱：ACEC8管柱，4.6xl5〇mm 梯度：0-100%乙腈 + 甲醇 60:40(20 mM Tris_磷酸鹽（Tris phosphate)) 流動速率.1.5 mL/min 4貞測：225 nm。如本文所用之術語”LCMS Rt(min)”係指與化合物有關之 f) 以分鐘計之LCMS滯留時間。將質譜分析樣品在以單一電噴霧電離MS模式操作之MicroMass Quattro Micro質譜儀上分析。使用層析法將樣品導入質譜儀中。用於所有質譜分析之移動相由10 mM pH 7乙酸銨及1:1乙腈-甲醇混合物組成，管柱梯度條件為5%-100%乙腈-甲醇，於ace C8 3-0x75 mm管柱上經3.5 min梯度時間及5 min運作時間。流動速率為1.2 ml/min。實例1 以下描述合成5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3·胺（5)之全部合成流程。

流程V

133561.doc 200916468 試劑及條件：i. Pd(OAc)2、PPh3、Et3N、H2C02 ; ii. l)(COCl)2、CH2C12、催化劑 DMF ; 2)NH3(氣體）、二噁烷；iii. TFAA、Et3N、CH2C12、（TC ; iv. H2NNH2.H20、正丁醇，回流 2-氣-5-氟菸鹼睃（2) 在 N2 氣氛下將除氣 DMF(270 mL)、Pd(OAc)2 (0.05 當量，2.7 g，11.9 mmol) ' PPh3(0.1 當量，6.2 g，23.8 mmol)及除氣 Et3N (6當量，200 mL，1428.6 mmol)添加至圓底燒瓶中。將混合物攪拌20分鐘，隨後添加HCOOH (3 當量，28 mL，7 14.3 mmol)，5分鐘之後添加2,6-二氯-5 -氟菸鹼酸（50 g，238.1 mmol)且將混合物在50°C下攪拌。反應之後分析（1 H NMR)經處理等分試樣。當所有起始物質消耗（24 h)時，將混合物冷卻至0°C且添加水（5 00 mL)。20 分鐘之後，將混合物經用水沖洗之矽藻土襯墊過濾。將混合物用30% NaOH水溶液鹼化至pH為9且用EtOAc洗滌2 次=缓慢添加IIC1(12 N)至pll值為1且用NaCl使溶液飽和。將混合物用EtOAc萃取3次。將併入之有機萃取液用鹽水洗滌、乾燥（Na2S04)且在減壓下濃縮以得到在不進一步純化之情況下用於下一步驟之37 g (88%)米色固體。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) : δ 8.16 (dd，1H); 8.58 (d，1Η)。 2-氣-5-氟菸鹼醯胺（3) 在〇°C下將乙二醯氯（64 mL，74 1 mmol)逐滴添加至2-氯-5-敗於驗酸 6(50 g，285 mmol)及 DMF (2 mL，28 mmol)於 DCM (400 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌 133561.doc -39- 200916468 隔夜且在真空中濃縮。將所得黃色液體溶解於丨，4_二„惡炫 (600 mL)中，在0°C下冷卻且將NH3(氣體）鼓泡穿過溶液3〇分鐘。將混合物在室溫下攪拌隔夜。將所得混合物過滤且將濾液濃縮以得到呈米色固體狀之化合物3(44 g，89%)。 ]H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.84 (s, 1Η), 7.96 (dd, 1H), 8.09 (s, 1H)，8.49 (d，1H)。 2-氣_5·氟菸鹼腈（4) 將粗化合物 3(65 g ’ 372.4 mmol)及 Et3N (114 mL，819.2 mmol)於DCM (700 mL)中之懸浮液冷卻至〇°c且逐滴添加 TFAA (5 7 mL，409.6 mmol)。將所得黃色溶液在〇。〇下攪拌90分鐘、用DCM稀釋、用飽和NaHC03水溶液及鹽水洗務且乾(NaJO4)。將混合物過遽且濃縮。Kugel Rohr蒸餾（約70°C/1毫巴）殘餘物得到呈米色固體狀之50 g(86%)化合物4。化合物4亦可藉由管柱層析（Si〇2，8:1庚烷：EtOAc) 純化。4 NMR (CDC13, 300 MHz): δ 7.78 (dd, 1H); 8.49 (d, 1Η) ° 5-氟-1H-吡唑并[3,4-b】吡啶-3-胺（5) 將單水合肼（150 mL’ 3·2 mol)添加至化合物4(50 g， 321.7 mmol)於1-丁醇（1 L)中之溶液中，且將混合物回流4 h。將混合物冷卻至室溫且濃縮。將沈殿於過濾器上相繼用水洗務2次且用EhO洗務2次且在真空中乾燥隔夜以得到呈黃色固體狀之化合物5(44 g ’ 88%)。4 NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 5.53 (s, 2H); 7.94 (dd, 1H); 8.35 (dd, 1H)； 12.02 (s，1H)。 133561.doc •40· 200916468 根據流程II製備以下化合物：化合物編號 Μ+1 (obs) HPLC Rt (min) NMR 1-1 Η J □ -¾ 396.00 9.02 HNMR (400 MHz, DMSO) 2.31-2.45 (2H, m), 4.00-4.11 (4H, m), 6.80 (1H, s), 7.38-7.60 (4H, m), 8.38-8.45 (1H, m), 8.50-8.58 (1H, m), 10.10 (lH，s)，13.11 (lH，brs)。 1-2 1 Μ / 一人 j ” 454.00 9.80 HNMR (400 MHz, DMSO) 0.39-0.69 (4H, m), 1.37-1.52 (lH,m), 3.89-4.16 (4H, m), 6.35 (1H, brs), 7.38-7.67 (4H, m), 8.34-8.45 (lH,m), 8.51-8.59 (1H, m), 10.24 (1H, s), 13.16 (1H, s)。 1-4 Μ / Ν-\ Ρ 452.00 8.85 HNMR (400 MHz, DMSO) 0.25-0.52 (4H, m), 1.13-1.31 91H, m), 3.72-3.94 (4H, m), 5.71 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.33-7.63 (4H, m), 8.28-8.40 (1H, m), 8.49-8.61 (1H, m), 10.16 (lH，s)，13.13 (lH，s)。 II-1 〇 Η 368.00 3.92 (400 MHz, DMSO) 1.08-1.92 (10H, m), 2.26-2.58 (3H, m), 3.89-4.06 (4H, m), 6.50 (1H, brs), 8.32-8.62 (2H, m), 9.79 (1H, s)，13.03 (1H，s)。 133561.doc -41 - 200916468 根據流程i製備以下化合物：化合物編號 Μ+1 (obs) LCMS Rt (min) NMR III-1 347 3.92 (400 MHz, DMSO) 1.10-1.96 (10H, m), 2.56-2.69 (1H, m), 7.65 (1H, brs), 8.27-8.39 (1H, m), 8.58 (1H, s), 10.72 (1H, s)，13.34 (lH，s)。 III-3 ΜΗ 人人 341.57 3.63 (DMSO) 0.87-1.22 (5H, m), 1.40-1-62 (5H, m), 2.04 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.25 (1H, i 重峰)，7.67 (1H，dd)，8.40 (1H, dd), 8.91 (1H, s), 13.13 (1H，s)。 III-4 363 3.42 (400 MHz, DMSO) 1.77-2.14 (8H，m)，2.35(3H，s)，2.75-2.87 (1H, m), 7.41 (1H, brs), 8.26-8.38 (1H, m), 8.52-8.62 (1H, m), 10.22 (1H, s), 13.22 (1H，s)。 III-5 ::¾ 343 2.98 (400 MHz, DMSO) 1.44-1.67 (4H, m), 2.18 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.59-2.70 (1H, m), 3.22-3.37 (2H, m), 3.71-3.82 (2H, m), 7.73-7.83 (1H, m), 8.52-8.59 (1H, m), 9.10 (1H, s), 13.33 (lH,s)。 III-7 Μ J Hy V_N Ά 299 3.17 (400MHz, DMSO) 1.74-1.86 (lH,m), 1.91-2.05 (1H, m), 2.16-2.27 (2H, m), 2.30-2.43 (5H, m), 3.49-3.62 (1H, m), 7.38 (1H, brs), 8.30-8.41 (1H, m), 8.52-8.62 (1H, m), 10.24 (lH,s)，13.20(lH,s)。 133561.doc -42- 200916468 ΠΙ-8 Μ 1 λ, ^ 341 3.73 (400 MHz, DMSO) 1.38-1.81 (10H, m), 1.85-1.97 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.73-2.84 (1H, m), 7.25-7.41 (1H, m), 8.29-8.38 (1H, m), 8.49-8.60 (1H, m), 10.11 (1H, s), 13.15 (1H, s)。 ΙΙΙ-9 r M J Λ r 313 3.32 (400 MHz, DMSO) 1.52-2.00 (8H, m), 2.33 (3H, s), 3.04-3.16 (1H, m), 7.36 (1H, brs), 8.25-8.41 (1H, m), 8.49-8.62 (1H, m), 10.17 (1H, s), 13.19 (1H, s)。 III-10 "ςι 丫、叫 MlC 人^ 327.4 1.72 H NMR (500 MHz, MeOD) 8.54 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 2.80(m, 1H), 1.9-1.1 (m, 10H) ° III-16 Μ J 〜cvS r Άν^Χ3) 355 3.75 (400 MHz, DMSO) 1.26-1.67 (10H, m), 1.71-1.83 (2H, m),2.18(3H, s), 2.34 (3H, s), 2.55-2.66 (1H, m), 7.75-7.89 (1H, m), 8.50-8.59 (1H, m), 9.00-9.15 (1H, m), 13.26 (1H, s)。 III-17 、人/Ν、μ ίΓ^Ν 329 2.87 (400 MHz., DMSO) 1.75-1.85 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.79-2.91 (1H, m), 3.31-3.48 (2H, m), 3.87-3.97 (2H, m), 7.40 (1H, brs), 8.24-8.39 (1H, m), 8.54-8.63 (1H, m), 10.21 (1H, s)，13.22 (lH,s)。 133561.doc -43 - 200916468 III-18 Γ^α I ΗΜ γ人人^ι 341.4 1.79 Η NMR (500 MHz, DMSO-d6) 13.73 (s, Η), 8.64 (s, 1Η), 8.25 (s, 1H), 1.89-1.1 (ml2, H), 0.85 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 0.74 (d, J =12.7 Hz, 1H)。 III-19 Μ J 379 4.01 (400 MHz, DMSO) 1.63-1.78 (6H, m), 1.84-2.06 (9H, m), 2.34 (3H, s), 7.30 (1H, brs), 8.27-8.39 (1H, m), 8.52-8.62 (1H, m), 10.03 (1H, s), 13.19 (1H, s)。 III-20 Μ 1 Ν Μ〆 \一-Η X ^ 285 3.03 (400 MHz, DMSO) 0.88-0.98 (4H, m), 1.94-2.04 (1H, m), 2.30 (3H, s), 7.30 (1H, s), 8.25-8.35 (1H, m), 8.54-8.62 (1H, m), 10.07 (1H, s), 13.17 (1H, s)。 III-21 I ΝΗ 入Μ :^Q 371.58 3.76 (DMSO) 1.20-1.39 (3H, m), 1.40 (6H,s), 1.50-1.61 (2H, m), 1.63-1.92 (5H, m), 2.63 (1H，五重峰)，5_15 (1H, s, OH), 7.14 (1H, br s), 8.33 (1H，dd)，8.56 (1H，dd)，10.12 (lH,s)，13.18 (lH，s)。根據流程III製備以下化合物：化合物編號 M+l (obs) LCMS Rt (min) NMR III-23 ΝΜ - - (DMSO) 7.36 (1H, s), 7.48-7.51 (2H, m), 7.60-7.64 (2H, m), 8.31 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.56 (1H, s), 10.61 (1H, s), 13.17 (lH,s)。 133561.doc • 44· 200916468

III-24 MN 368.14 3.88 (DMSO) 1.92 (3H，s)，2.33 (3H，s), 7.37-7.45 (3H，m)， 7.55-7.57 (1H, m), 7.82 (1H, s), 8.35 (1H, dd), 8.49 (1H, s), 9.81 (1H, s), 12.86 (1H, s)。 III-25 MM 354.39 3.74 (DMSO) 2.38 (3H, s), 6.90 (1H, s), 7.42-7.44 (2H, m), 7.53-7.56 (2H, m), 7.75 (1H, s), 8.39-8.41 (1H, m), 8.51 (1H, dd), 9.87 (1H, s), 12.93 (lH，s)。 III-26 MN^V μ^Ύ^\ν Cl ^cAA0 368.25 3.93 (DMSO) 2.26 (3H, s), 2.32 (3H, s), 6.89 (1H, s), 7.27-7.35 (3H, m), 7.45 (1H, d), 7.83 (1H, dd), 8.45 (1H, s), 8.67 (1H，s)，13.07 (1H，s)。 III-27 MM -4¾ 334.35 3.87 (DMSO) 2.11 (3H, s), 2.33 (3H, s), 7.40-7.45 (5H, m), 7.78 (1H, s), 8.39 (1H, d), 8.50 (1H, s), 9.71 (1H, s), 12.85 (1H，s)。根據流程i製備以下化合物：化合物編號 M+l (obs) LCMS Rt (min) NMR IV-1 HnVH A5 369.3 1.8 DMSO d6: 2.28 (3H, s), 2.43 (3H, s), 7.28-7.37 (2H, m), 7.40-7.46 (2H, m), 7.93 (1H, dd), 8.49 (1H, s), 9.28 (1H, brs), 13.39 (1H, brs)。 133561.doc -45- 200916468 IV-2 hnVh Cl 383.1 1.83 DMSO d6: l_23(t，3H), 2.53 (s, 3H), 2.85(q, 2H), 7.40(dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H)，8_51 (s，1H)。根據WO 2004/013140中所述之方法製備以下化合物。化合物編號 M+l (obs) LCMS Rt (min) NMR V-2 NH hn^n7 Γ - 2.15 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 13.25 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 1.5, 2.6 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 2.4, 8.9 Hz, 1H), 7.82-7.58 (m, 5H)，2.42 (s, 3H)。

本發明之化合物可根據WO 2004/013140及WO 2002/022607中所述之方法測試。儘管已描述本發明之多個實施例，但顯然可變更基本實例以提供利用本發明之化合物及方法的其他實施例。因此，應瞭解本發明之範疇係由所附之申請專利範圍定義，而非由以實例描述之具體實施例定義。 133561.doc 46-

Claims

200916468 十、申請專利範圍： 1 · 一種製備式5化合物之方法： -NH H2N

選擇性脫氣其包括由式1化合物在合適脫氣條件「進行反應·

co2h Cl N Cl 1 F 以形成式2化合物之步驟： f\^wco2h N Cl 2 2.如請求項1之方法，其進一步包括 ^匕祜用合適醯胺形成條件處理該式2化合物以形成式3化合物之步

conh2 N Cl 3 ϋ 3.如請求項2之方法，其進一并_由紅—人a ， v包括在合適還原條件下還原該式3化合物以形成式4化合物之步驟：

CN N CI 4 4·如#求項3之方法’其進—步包括在合適環化條件下， 133561.doc 200916468 使用Η2ΝΝΗ2·Η2〇環化式4化合物以形成該式5化合物之步驟。 5. 如請求項1-4中任一項之方法，其中該等脫氣條件包括添加把催化劑、合適鹼及合適酸。 6. 如請求項5之方法，其中該鈀催化劑係選自Pd(OAc)2或 PPil3，該鹼為Et3N且該酸為甲酸。 7. 如請求項5或請求項6之方法，其中該脫氯還原反應係在 6 0 C以下之溫度進行。 8. 如請求項7之方法，其中該脫氯反應在約50°c之溫度進行。 9. 如請求項1-8中任一項之方法，其中該脫氣反應在DMF中進行。 10. 如請求項9之方法，其中完成後將該反應冷卻至約〇。〇且與水混合。 Π ·如請求項1 〇之方法，其中該混合物經由矽藻土過渡。 π明求項1中任一項之方法，其中該醯胺形成條件包括以下兩個步驟： (a) 由式2之羧酸形成醯基氣； (b) 使醯基氣與氨反應。 13. 如凊求項12之方法，其中在〇河17或1；)€厘存在下使該羧酸與選自草醯氣或亞硫醯氣之氣化劑組合。 14. 士 a求項12或13之方法其中將氨鼓泡至含該醯基氯之非質子性溶劑之溶液中。 15·如凊求項卜14中任—項之方法，其中該等還原條件包括 133561.doc 200916468 在鹼及溶劑存在下，將TFAA逐滴添加至醯胺之冷卻懸浮液中。 16. 如請求们…中任一項之方法，其中該等環化條件係選自在丁醇存在下加熱起始物質及單水合肼直至完成。 17. —種製備式I化合物之方法：

其中： Z2為 N或 CRZ ; RX^T!-R3 ; RY為 T2-R10 ;或 R及RY連同其穿插原子一起形成具有〇_3個選自氧、硫或氮之環雜原子之稠合芳族或非芳族5_8員環，其中由 X γ R及R所形成之該稍環上之任何可取代碳經T_R3取代’且由Rx& RY所形成之該環上之任何可取代氮經R4 取代； 7· R為Η、鹵基或c!—6脂族基，其中該脂族基視情況經1 _5 個選自鹵基、-CN及-OR之基團取代； T及T1各自獨立地為一個鍵結或c丨·4亞烷基鏈； T2獨立地為一個鍵結或Cl4亞烷基鏈，其中該亞烷基鏈之至多三個亞甲基單元視情況經、_C( = 〇)_、_S(〇)_ I33561.doc 200916468 、_S(0)2_、_s-或-N(R4)-置換；壤二為選自雜環基、芳基、雜芳基或碳環基環之Η員單 %或8-10員雙環；該雜環基環或該雜芳基環具有1-4個選自氮、氧或硫之環雜原子，其中環〇之每一可取代環碳獨立地經側氧基、R1或-R5取代，且任何可取代環氮獨立地經-R4取代； R1係選自·_基、_CN、_N〇2、tv_r6、苯基、Μ員雜芳基環、5-6員雜環基環或Ci_6脂族基，該苯基、該雜

芳基及該雜環基環各自視情況經獨立地選自鹵基、側氧基或-R8之至多三個基團取代，該Ci6脂族基視情況經_基、氰基、硝基或氧取代，或Ri及相鄰取代基連同其穿插原子一起形成與環D稠合之該環； v為-〇_、_s-、-so-、_so2_、_n(r6)so2-、-so2n(r6)-、 -N(R6)-、-CO-、-C〇2-、_N(R6)CO-、-N(R6)C(0)0- ' -n(r6)con(r6)·、-N(R6)S02N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、 = C(0)N(R6)-、_0C(0)N(R6)-、-C(R6)20-、-C(R6)2S-、-c(r6)2so-、-c(r6)2so2-、-c(r6)2so2n(r6)- ' -C(R6)2N(R6)-、-c(r6)2n(r6)c(o)-、-c(r6)2n(r6)c(o)o-、 -c(r6)=nn(r6)-、-c(r6)=n-o-、-c(r6)2n(r6)n(r6)-、-c(r6)2n(r6)so2n(r6)·或-c(r6)2n(r6)con(r6)-; R3及R10各自獨立地選自-R、-鹵基、-OR、-C(=0)R、 -C02R、-COCOR、-COCH2COR、-N〇2、-CN、 -S(0)R、_S(〇)2R、-SR、_N(R4)2、-CON(R7)2、 -so2n(r7)2、-0C(=0)R、-N(R7)COR、-N(R7)C02R"、 133561.doc -4 · 200916468 N(R )N(R )2、_n(R7)c〇n(R7)2、_n(R7)s〇2N(R7)2、 -N(R4)S02R或-〇c(=〇)n(R7)2 ; 每- R獨立地選自氫或視情況經取代之基團，該基團係選自Cw脂族基、C6七芳基、具有5_1〇個環原子之雜芳基環或具有4-1〇個環原子之雜環基環；每一R視情況經0-5個R9或J取代；每一 R4獨立地選自 _R' 、_c〇2R"、_c〇n(r7)2 或 -s〇2R7,或同一氮上之兩個R4一起形成3_8員雜環基或

雜芳基環，其中該雜環基環或該雜芳基環視情況經0-3 個J4取代；每一 R5獨立地選自_R、鹵基 -COCOR、-N〇2 -CN 、、-OR、_C(=〇)R、 -S(0)R、_s〇2R ~co2r ' 、-SR 、 -N(R4)2 . -c〇N(R4)2 , -so2N(R4)2 . -OC(=〇)R > -N(R4)C〇R 、 -N(R4)C02R" 、 -N(R4)N(R4)2 、 -C(-NH)N(R4)2 > -C(=NH)-OR > -N(R4)CON(R4)2 χ -N(R4)S〇2N(r4)2 每一 R6獨立地選自

--N(R4)S02R或-〇C(=〇)N(R4)2 ; 氯或視情況經0-3個J6取代之Cm脂族基；或同一氮原子上之兩個r6基團連同該氮原子一起形成％6員雜環基或雜芳基環，其中該雜環基環或該雜务基環視情況經〇_4個J6取代；母_R獨立地選自氫或R";或同—氮上之兩個r7連同該乳一起形成5-8員雜環基或雜芳基環，其中該雜環基環或該雜芳基環視情況經0-4個J”取代；母一 R8 獨立地選自-OR6、-SR6、-COR6、-S〇2R6、 133561.doc 200916468 _n(r6)2、_n(r6)n(r6)2、_CN、_N〇2、_c〇N(R6)2、 -(：〇2116或C,·4脂族基，其中該Cw脂族基視情況經〇_3 個J8取代；每一 R9 為、-鹵基、-〇R’、_C(=〇)R，、_C〇2R'、 -COCOR，、COCH2COR，、-N02、_CN、_S(0)R'、 -S(0)2R’、-SR'、-N(R’)2、-CON(R')2、_s〇2N(R')2、 -oc(=o)R，、-n(r，)cor'、-N(R’)C02(Cl.6脂族基）、 -N(R’)N(R’)2、-N(R’)CON(R')2、-N(R')S02N(R，)2、 -N(R’)S02R’、-〇C(=0)N(R’)2、=NN(R，)2、=N-OR，或 =0 ; 每一 R1獨立地為氫或視情況經0_4個J，取代之Cl_6脂族基；或兩個R'連同其所連接之原子一起形成3_6員碳環基或雜環基，其中該碳環基或該雜環基視情況經〇_4個 Γ取代且其中該雜環基含有丨_2個選自〇、N或S之雜原子；每一 R”獨立地為視情況經0-4個J”取代之Cw脂族基；且 J4、Γ及J"各自獨立地為ΝΗ2、ΝΗ(<^·4脂族基）、N(Ci-4脂族基）2、鹵素、Cw脂族基、OH、0(<^_4脂族基）、 N02、CN、co2h、COJC^脂族基）、0(鹵基 Cl_4 脂族基）或鹵基C^-4脂族基；每一 J為鹵基、0H或Cw脂族基； J6及J8各自獨立地為-鹵基、_〇R、側氧基、Cl 6脂埃基、-C(=0)R、-C02R、-COCOR、C0CH2C0R、 _N02、_CN、-S(0)R、-S(0)2R、-SR、_N(R4)2、 133561.doc -6- 200916468 -CON(R7)2、_S02N(R7)2、_〇c(=0)R、_n(r7)cor、 -N(R7)C〇2(CN6脂族基）、-N(R4)N(R4)2、=nn(r4)2、 =N-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)S02N(R7)2、 -N(R )S02R或-0C(=0)N(R7)2 ;或同一原子或不同原子上之2個J或J基團連同其所連接之該（該等）原子一起形成具有0-2個選自〇 ' s之雜原子的3_8員飽和、部分飽和或不飽和環；該方法包括根據如請求項卜16中之任一項之方法合成式5 ，1 化合物之步驟 J 一 NH H2N

5 及在合適反應條件下使該化合物 A , H Rx dY 2 初興其中LG為合適離去丞且R 、RY、Z2及環d儀如太-y上1 ,.,* ^ ”本文中式1化合物所定義之式6化合物組合，形成式I化合物

LG

18· 如轉求項17之方法，其中自-Rk齙， ° 具有—或兩個獨立妯雙 R之鄰位取代基，環D ㈣立地選立地經-R5取代。 °可取代非鄰位碳位獨 19.如請求項17或請求項下式中之-者：' 18之化合物，其中該化合物係選自 133561.doc 200916468

A-l

N ,ΝΗ

法，其中LG為F、ci、Br、三氟甲烷 2〇_如請求項17_19中任一項之方】、C6方基磺醯基氧基、Ci.4烷基磺醯基氧基績酿基氧基、Cm烧基續酿基或Ci6烧基亞硬_ 21.如請求項20之方法，其tLG為鹵基。 22_如請求項21之方法，其中[〇為氣基。 23·如請求項17_22中任一項杜山項之方法，其中環D為5-10員環脂族基或5-10員雜環基，其中該雜環基含有Μ個選自〇、 Ν或以雜原子’纟中該環脂族基或該雜環基視情況經ι_ 5個-R5取代。 24. 如請求項23之方法，其中遌c 〇、T%1)為5-10員環脂族基。 25. 如請求項24之方法，其中環D為環己基。 26·如請求項17-20中任一項之* * ^ Μ方法，其中環〇為5 基或雜芳基環，該雜芳基環具有1_4個選自氮、環雜原子。取^ A &之 27.如請求項26之方法，其中a 為苯基或吼啶基。 28·如請求項27之方法，其中環D為苯基。 29.如請求項26-28中任一項獨立地選自-R1之鄰位取代 /、中tD具有一或兩個代基；且環D上之任何可取代非 133561.doc 200916468 鄰位碳位獨立地經_R5取代。 30. 如請求項29之方法，其中環〇具有一個選自_r1之鄰位取代基。 31. 如晴求項29或請求項3〇之方法，其中鹵基、_cn或視情況經鹵素取代之Ci4脂族基。 32. 如請求項Μ之方法，其中Ri為^且“為氫。认如請求項17.32中任—項之方法，其中rX為氫、Gy脂族基或齒基。 34, 如請求項33之方法，其中^為曱基。 35. 如請求項17_34中任—項之方*，其中烧基。 36_如請求項35之方法，其中^為曱基。 37·如請求項17_34中任一項之方法，其中…為 -(」)〇七 38·如請求項17之方法，其中：〇 RX為氫或Cw脂族基； RY 发「β 或含有1 - N或S之雜為^⑷。-6;視情況經0-2個J取代之Ci 4烷基、 2個選自〇、N*s之雜原子的6員雜環基； ‘ J為函素、脂族基；衣D為笨基、C3-i〇環烷基或含有個選自〇、原子的5-7員雜環基；且 R為Ci-4烷基、CF3或鹵基。 39·如請求項17之方法，其中： 133561.doc 200916468 Rx為氫、甲基或乙基； Λ Λ RY為

、Π 、曱基、CF3、Cl、嗎啉基或 C(CH3)2OH ; 環D為苯基、四氫-2H-哌喃、金剛烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基； R1為甲基、CF3或鹵基；且 R5 為 Η。 40. 如請求項17之方法，其中： Rx為氫或曱基； RY為甲基；環D為苯基或環己基； R1為甲基、CF3或C1 ;且 R5 為 Η。 41. 如請求項17之方法，其中該化合物係選自以下各物：

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133561.doc -12- 200916468 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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