TW200815438A - Substituted pyrazolopyridines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same - Google Patents

Substituted pyrazolopyridines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same Download PDF

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TW200815438A TW096121006A TW96121006A TW200815438A TW 200815438 A TW200815438 A TW 200815438A TW 096121006 A TW096121006 A TW 096121006A TW 96121006 A TW96121006 A TW 96121006A TW 200815438 A TW200815438 A TW 200815438A
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Georg Kettschau
Karl-Heinz Thierauch
Hans Briem
Ulf Boemer
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Description

200815438 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於通式（I)之經取代吡唑并吡啶化合物及其鹽、 包括該經取代吼唑并吡啶化合物之醫藥組合物、製備該經 取代σ比唑并吡啶之方法以及其用途。 【先前技術】 不正常之血管增生在各種發炎疾病中扮演重要角色，尤 其是牛皮癣、延遲型過敏症、接觸性皮膚炎、氣喘、多發 ( 性硬化、再狹窄、風濕性關節炎及發炎性腸疾病。不正常 之血管增生亦涉及新血管之眼睛疾病，如年齡相關之黃斑 病變及糖尿病視網膜病變。另外，持讀之血管增生被認為 是癌症發展之一標誌（Hanahan，D.; Weinberg，R. A. ee// 2〇〇〇,切化57)。雖然腫瘤最初以血管體生長或藉吸納既有 宿主血管而生長，但生長尺寸超過數爪“係取決於引發之 血管新生長，以對腫瘤充分提供氧及營養成分。引發I管 生成為腫瘤大於某一尺寸之必要條件（稱為血管生成切換 、 點）。癌症細胞與腫瘤微環境間之錯綜複雜之發訊相互作 用網路約制了既有血管之血管增生引發作用。腫瘤對新生 血管作用之依存性已導致癌症療法之新治療範例⑽咖 等人之 2005, 4风 967; CarmeUet 勤加己 2〇〇5，^对， 932)以小分子或抗體介導之相關訊號轉導路徑之抑制作 用阻斷腫瘤之新血管增生作用對延長目前持續使用之 選項產生大的希望。 ” 〜血官系統之發展涉及兩個主要階段。在最***管生成 121201.doc 200815438 階段，僅在胚胎發展期間出現，血管芽細胞分化成内皮細 胞，接著T成初生血管網路。下一階段（稱為微血管新 生）涉及取***管之重建及新血管萌生（Risau, w. ，，^t 671 ’ Jain，R. K. iVai. Met/. 2003, P，685)。生理 * 血f生成發生在傷口癒合、肌肉生長、女性生理週 期及上述病症中。 - A已毛現血吕内皮生長因子（VEGF)族群之受體酪胺酸激 酶及Tie(具有免疫球蛋白及内皮生長因子同源區域之酪胺 酸激，受體赂胺酸激酶為發展中的血管生成及疾病有關 之血官生成兩者所必須斤以^以等人之以2⑼& ' 669，Dumont 等人之·乃⑼ 1994，& 1897 ’· 等人 之· 1995, 37(5, 70)。 成人中，Tie2受體酪胺酸激酶係選擇性地表現於成年人 血管之内皮細胞（EC)上（Schiaeger等人仏〇c 版⑽1997,料，3G58)。免疫組織化學分析證明經歷血 官生成之成鼠組織中的Tie2表現。卵巢毛囊生成期間， Tie2係表現於進展中之黃體新血管中。針對第丨類轉膜 Tie2(亦稱為Tek)受體已確認出四種内生性配位體（促血管 生成素1至4)，但到目前為止並未確認出Tiei受體之配位 體。各種促A管生成素之細胞外Tie2區域與c_端似纖維蛋 白原區域之結合會導致明顯不同的細胞作用。此外，已推 斷TiemTie2受體間之雜二聚化作用會影響配位體結合。
Angi與在EC上表現之Tie2之結合引發受體之交又鱗口酿化 作用及激酶活化作用，因此制約各種細胞内發訊路徑。 121201.doc 200815438
Tie2蛋白質之細胞内C-端尾部在Tie2發訊上扮演重要角色 (Shewchuk^ A. Structure 20005 8, 1 105) 〇 Si Μ M ^ ^ 引發自其抑制構形移除C-尾端之構形改變，因此藉C-尾端 中各種Tyr殘基之交叉膦醯化作用使激酶活化，隨後發揮 作為帶有用於磷醯酪胺酸-結合（PTB)位置之對接（docking) 位置之下游調節劑的作用。藉Tie2之Angl活化作用所起始 之細胞作用包含抑制EC細胞凋亡、刺激EC移行及血管重 整、抑制發炎基因表現及抑制血管滲透性（Brindle等人· 心殳 2006, PS，1014)。相對於 EC 中之 VEGF-VEGFR發 訊，Tie2之Angl活化不會刺激大多數公佈之分析建立中之 EC增生。
Tie2發訊之抗-細胞凋亡作用顯示主要係經由pI3K_Akt發 訊軸所調節’該發訊軸係經由使Tie2 C-尾端中之PI3K之規 則p85次單元與γιι〇2結合而活化（DeBusk事乂_ Ce//. 及以· 2004，167 ; Papapetropoulos等人· J· Βζ·〇/· c/zem. 2000, 275, 9102 ; Kim等人· 2000,如，24)。相反 的，經活化Tie2受體之化學趨活反應下游需要PI3K與轉化 體（adaptor)蛋白質 Dok-R 間之串訊（crosstalk)。Dok-R經由 其9列克底物蛋白（pleckstrin)同原序列（PH)區域與pi3K結 合及經由其PTB區域與Tie2 C-尾端中之Y1108同時結合之 轉膜定位作用導致Dok-R之膦醯化作用及經由Nck& ρΑ」 之下游發訊（Jones等人· Mo/· Ce// 万 Μ/. 2003, 23, 265 8 ; Master等人.五j 2〇〇1，20，5919)。轉化體蛋白質 ShcA對Tie2 C-尾端Y1102之PI3K-介導補充亦相信會引發 121201.doc 200815438 細胞之快速生長及涉及内皮氧化氮合成酶（eNOS)、灶性 黏附激酶（focal adhesion kinase)(FAK)及 GTP 酶 RhoA 及 Racl活化之能動作用。Tie2發訊之其他下游調節物包含 轉化體蛋白質Gi:b2(其可調節Erkl/2刺激作用）及SHP-2磷 酸酶。 總之’ Tie2路徑藉Ang 1之基礎活化作用相信係經由提供 EC之細胞存活訊號及藉由維持血管之ec内襯整體性而維 持成熟血管内皮之靜止及整體性（Peters等人尸⑺义 2004, 59, 51)。 相對於Angl，Ang2無法使EC上之Tie2活化，除非Ang2 以高濃度存在或長期存在。然而，Ang2之作用係作為於經 Tie2轉染之非内皮細胞中之丁丨62激動劑。Ang2-Tie2相互作 用之此前後依存性（context-dependence)之結構基礎迄今尚 未了解。 然而’内皮細胞中，Ang2之作用為Tie2拮抗劑且因此阻 斷 Angl 之激動活性（Maisonpierre 等人· Sc/ace 1997，277, 5 5)。Ang2與Tie2結合可避免Angl-介導之Tie2活化，其會 造成血管不穩定且在無促血管生成刺激素如VEGF之下會 導致血管退化。雖然Angl於靜止血管如周皮層或平滑肌中 之血管内皮周細胞廣泛表現，但Ang2表現出現在持續血管 生成之區域中。Ang2可儲存於EC之細胞質中之Weibel-Palade體中’使血管在遭遇刺激時會快速的反應。
Angl及Ang2表現於卵巢黃體中，而Ang2位在增生血管 之前緣且Angl普遍位在該前緣後方。Ang2表現尤其因缺 121201.doc -10- 200815438 氧而起始（Pichiule 等人·乂价 〇/ 2〇〇4, 27ρ，ΐ2ΐ7ι)。
Ang2在腫瘤血管中向上調節且代表最早之腫瘤徵兆之一。 在缺氧之腫瘤組織中，Ang2表現引發血管滲透性，且_在 例如促血管生成VEGF存在下_制約血管生成。在vegf介 導之EC增生及新形成血管之血管萌生熟成後再度需要經由 Angl使Tie2活化。因此，Tie2活性之微妙平衡在血管增生 之早期以及後期階段中扮演樞紐的角色。該等發現使得 Tie2 RTK成為因不正常之血管增生造成或相關之疾病中用 於抗血苔生成療法之受矚目標乾。然而，仍需要呈現出若 單獨標靶該Tie2路徑是否足以達到有效的封鎖新血管生 成。對於某些疾病或疾病亞型，可能需要或更有效的封鎖 數種與血管生成相關之發訊路徑。 各種理論已經被討論以解釋Angl及Ang2對Tie2下游發訊 狀況之不同效果。Angl及Ang2以結構上不同之方式與Tie2 細胞外區域結合可引發細胞内激酶區域中配位體-特異性 構形改變，其解釋不同細胞效果。然而基因突變研究指向 Angl及Ang2之類似結合位置。相反地，各種公開文獻已 著眼於Angl相對於Ang2之不同寡聚合狀態作為配位體結 合後不同受體多聚合狀態之基礎。僅在Ang 1以其四聚物或 更高等級結構存在時會起始EC中之Tie2活化，而Ang2據報 導係以其以自然狀態之均二聚物存在（Kim等人· J. βίο/. Chem, 2005， 280, 20126 ； Davis 等人.Nat· Struc· Biol· 2003，10, 38 ; Barton等人· Structure 2005，13, 825) 〇 最 後，Angl或Ang2與額外的細胞特異性共同-受體之特異相 121201.doc -11 - 200815438 互作用可擔負Angl相對於Ang2與Tie2結合之不同細胞作 用。已報導Angl與整合素〇1501之相互作用為某些細胞效果 所必需（Carlson # 乂. 乂 价0/. cT^m. 2001，27匕 26516;
Dallabrida 等人.Cz>d“· 2005，紙 e8)。整合素 α5βα Tie2組織性締合且增加對Ang 1之受體結合親和性，導致在 其中存在整合素α5β1之情況下，以較低Angl效器濃度起始 下游發訊。然而最近解出之Tie2_Ang2錯合物結晶結構提 示寡聚合狀態或不同結合模式均無法造成相反的細胞效果 (Barton等人· Wi· 她/ 2006，預先連線公 告）。
Angl-Tie2發訊在淋巴系統發展與淋巴維護及萌生中亦 扮演一角色（Tammela 等人.2005，705, 4642)。淋巴 管生成中Tie2與VEGFR-3發訊間密切串訊似乎與血管之血 管生成中之Tie2_KDR串訊相同。 多數研究已強調Tie2發訊在血管發展及維護上的功能重 要性。Tie2 /轉基因老鼠中之Tie2#能瓦解會因為血管異 常性而導致第9.5天至12.5天間早期胚胎致死率。Tie2-/·胚 胎無法發展正常之血管體系意味著血管分支及分化失敗。 Tie2胚胎中之心臟及血管顯示EC内襯減少及與底層之 周圍細胞/平滑肌細胞基質間之鬆散相互作用。缺乏功能 性Angl表現之小鼠及過度表現Ang2之小鼠呈現Tic/·小鼠 之表型回憶(phenotype reminiscent)( Suri 心，⑽ 1996, 57，1171)。Ang2 /·小鼠在***生長及描緣中具有顯著效 果且無去使新生兒晶體之眼球玻璃體血管膜再造及復原 121201.doc -12- 200815438 (Gale W a/· Dev· Ce// 2002，3，411)。Angl援助該淋巴缺 陷，但未援助血管再造缺陷。因此，Ang2可作為血管中 Tie2拮抗劑之作用，但再發展中的***中則作為Tie2激 動劑的作用’提示Angl及Ang2在淋巴發展中之多樣角 色。
Tie2路徑之異常活化作用涉及各種病理學建立。導致增 加的配位體依存性及配位體獨立性之Tie2激酶活性之活化 Tie2突變作用引起遺傳性血管畸變（Vikkula ei α/. &// 1996，57，1181)。於罹患肺部高血壓（ΡΗ)的病患中已被報 導有增加的Angl mRNA及蛋白質量以及增加的Tie2活化作 用。於PH病患中增加的肺動脈壓係源自肺動脈管壁被平滑 肌細胞的增加覆蓋（Sullivan a/. Proc. dcd 5W. 2003，川0，1233 1)。於慢性發炎疾病中，如於牛皮癖 中，Tie2及配位體Angl及Ang2於損害中大為向上調節，而 在抗牛皮癣治療中發生Tie2及配位體表現明顯減少（Kuroda ei a/· J. /㈣Dermaio/ 2001，"(5, 713)。疾病病因與Tie2 表現之直接關聯已在近來於過度表現Tie2之轉基因小鼠中 獲得證明（Voskas ei a/· jm. J.尸如/2〇/· 2005，843)。該 等小鼠中，Tie2過度表現引起似牛皮癬之表型（如表皮增 厚、表皮突起及淋巴細胞浸潤）。該等皮膚異常在壓抑轉 基因表現後完全獲得解決，因此說明對疾病維持及進展之 Tie2發訊的完全依存性。 於人類乳癌樣本中研究Tie2表現且Tie2表現見於正常乳 房組織以及腫瘤組織兩者之血管内皮中。相較於正常*** 121201.doc -13 - 200815438 組織’在腫瘤中的Tie2-陽性微血管比例增加（peters以α/, J· C㈣c· 1998，77，51)。然而，在獲自各種人類腫瘤之 臨床樣本中觀察到内皮細胞Tie2表現之明顯異種性 (Fathers W α/.」所.J· 2005，M7，1753)。相反地，
Tie2及血官生成素發現在人類結直腸腺癌瘤細胞之胞漿中 鬲度表現’顯示在某些癌症中潛在存在有自分泌/旁分泌 生長迴路（Nakayama w a/· ifor/d J. 2005, "，964)。對某些人類胃癌細胞株推定出類似的自分泌/旁 分泌 Angl-Ang2-Tie2迴路（Wang w α/·价oc/2謂.价叩/^· Comm. 2005，337, 386)。
Angl-Tie2發訊軸之關聯受到各種生化技術的挑釁。 Angl表現藉反意RNA策略的抑制導致異種移植腫瘤生長減 少（Shim α/· 7«ί· J. Cane. 2001，P#，6 ; Shim α厂 £Χρ· CW/ Λα ⑽ rc/2 2002，2 7Ρ，299)。然而，其他研究報導 Angl 於腫瘤模型中之實驗性過度表現導致腫瘤生長減少（Hayes et al. Br. J. Cane. 2000，53，1154; Hawighorst et al. Am. J· Pathol, 2002, 160, 1381; Stoeltzing et aL Cancer Res. 2003，63，3 370)。後者結果可由配位體穩定血管表皮内襯 使得血管對血管生成刺激物較不敏感的能力加以合理化。 界過度刺激作用獲藉刺激喪失作用干擾Angl-Tie2發訊的 動態學似乎引起類似表型。 抑制T i e 2發訊之樂理學關聯係應用各種非小細胞方案加 以試驗。Ang 1 /2結合至Tie2之肽抑制劑顯示可於活體模型 中抑制Angl -引發之HUVEC轉移及血管生成引發作用 121201.doc 14- 200815438 (Tournaire 以 α/·五_0 7^· 2005, 5, 1)。藉腫瘤細胞調節 之培養基引發之角膜血管生成係受重組體可溶之Tie2受體 (sTie2)所抑制，儘管存在有VEGF(Lin以a/. j. e/z> Invest· i997，100, 2072·，亦參 t Singh et aL Biochem 价。顯· 2005, 194)。藉腺病毒載體遞送 之sTie2之基因療法可降低嚅鼠哺乳類癌瘤及嚅鼠類黑色 素瘤之腫瘤生長速率且導致腫瘤轉移形成的降低（Lin以 a/· Proc. #如/· &/· 1998, P5, 8829)。以相關的 sTie2構成物中（siemeister d a/· C⑽cw 7?以.1999，59 3185)及 Tek-Fc構成物中（Fathers ei α/·」所· J·尸―· 2005, M乙1753)觀察到類似效果。 腺病毒遞送之抗-Tie2細胞内抗體對腫瘤周圍投藥後顯示 可抑制人類卡波希氏（Kaposi’s)肉瘤及人類結腸癌瘤之生 長（Popkov以a/· C⑽ar及以· 2005, <55, 972)。組織病理學 分析顯示經處理腫瘤相對於對照組腫瘤，前者血管密度降 低。藉由腺病毒遞送之細胞内雙抗體對KDR及Tie2同時表 型基因敲除導致比僅基因敲除KDR有更顯著較高之對人類 黑色素瘤異種移植模型之生長抑制作用（Jendreyk〇以d 户⑽κ a从 to··「Μ 2005, 702, 8293)。類似地，在 體外EC官形成抑制分析中，雙特異之Tie2_KDR細胞内雙 抗體比單獨的單特異細胞内抗體更具活性（Jendreyk〇以‘ 〇厂C/2em· 2003，27S，47812)。帶有腫瘤之小鼠以 Ang2-阻斷抗體及肽-Fc融合蛋白質之全身性治療導致腫瘤 靜止且消除腫瘤於子集動物中之負荷（Oliner W a/· Caww 121201.doc -15- 200815438 心/’測“，507)e有關近來對免疫作用方案的報導，來 見 Luo w a/· C/zi CVmcer 2006, /2, 1813。 少
/ i. 然而，自使用生化技術干擾仏2發訊之上述研究中，、, 不清楚以Tie2激酶活性之小分子抑制劑是否將可觀察至^ 似表型。精定義之激酶的小分子抑制劑僅阻斷受到受、 酶活性介導之該等細胞效果且不阻斷可能包含僅於多酵素 複合體中作為輔受體或染色體支架成分之激酶者。迄今， 僅公開有使用、分子Tie2抑制劑之單一研究 (SCharPfeneCker 心厂 J’ ⑽如·· 200S，m，771)。仍然顯 示Tie2激酶之小分子抑制劑在抑制血管生成中將有效作為 例如配位體抗體、可溶性誘捕（dec〇y)受體或受體細胞内抗 體如上所时論，Tie2單獨發訊之某些指示抑制作用將不 足以引發適當的抗血管生成效果。數種血管生成相關發訊 路徑的同時抑制可克服此不適#性。結論為，對於仏⑼ 叙小分子抑制劑的新穎化學療法仍大有需要。附加之抗 血官生成活性以及藥物動力學參數如溶解度、膜滲透性、 組織分布及代謝作用之微調最後將可對由不正常血管增生 所引起或與其相關之各種疾病選擇正確輪廊之化合物。 到目刖為止，具有抗血管生成活性之小數量治療劑已被 認可用於癌症治療。艾瓦汀(Avastin)[貝瓦希魯脈 (Bevacizumab)]為VEGF中和抗體，其可阻斷KDR及 VEGFR1發訊且已被認可為轉移性結直腸癌之第一線治療 劑。小分子多標乾激酶抑制劑耐色瓦（Nexavar)[舒拉分尼 (Sorafenib)]尤其可抑制VEGFR家族之成員且已被認可用於 121201.doc -16- 200815438 /口療已^展之腎細胞癌瘤。舒坦（Sutent)[桑尼替尼 (Sunitinib)]為另_種對於vegfr家族成員具有活性之多標 革巴激S#抑制劑，其已被舰認可可用於治療患有胃腸道基 貝瘤（GIST)或已發展之腎腫瘤之病患。數種其他血管生成 相關心乾之小分子抑制劑已達臨床及臨床前發展之程度。 6為種血管生成素標革巴重組體F c融合蛋白質， 其於患有已發展之實心腫瘤的病患中已發展至臨床I期。 具有抗丁162活性之數種多標靶小分子抑制劑於（或已於）臨 床刖评估其用於癌症治療，包含ABT-869、GW697465A及 A-422885.88(BSF466895)。然而第一個且最近的化合物被 報導帶有抗其他激酶標靶（包含非血管生成激酶及致瘤激 酶）之更高抑制活性。因此，此藥劑不被認為為純的抗血 管生成劑且其對非癌症疾病之利用性仍待顯示。 吼峻并吼咬類已被揭示作為抗微生物物質（如AUaby以 al·，Phosphorus，Sulfur and Silicon and the related
Elements 1999? 149^ 49-64; Goda al Bioorg. Med, Chem. 2004，/2，1845)。US5478830進而揭示稠合雜環用於治療 動脈硬化。吼唑并吡啶類亦已被揭示作為PDE4-抑制劑 (W02006004188、US20060004003)。 具有最適當EGFR抑制活性之單一 3-胺基-1H-°比嗤并 [3,4-b]吡啶已由Cavasotto等人公開（价μ以. 2006，M，1969)。5-芳基-111-3-胺基吡唑并[3,4-13]吡 σ定已被報導為GSK-3抑制劑（Witherington W α/·万/⑽厂客. Mei CT^m. Le"· 2003，/3，1577)。WO 2003068773揭示 3- 121201.doc 17 200815438 胺基吼嗤并。比。定衍生物為GSK-3抑制劑。w〇 2〇〇i〇19828 揭示包含3-胺基-1H-吡唑并吡啶類之125種模板作為受體 及非受體酪胺酸及絲胺酸/蘇胺酸激酶之活性調節劑。 2004! Π304揭示3-胺基吲唑為蛋白質酪胺酸激^之抑制 劑’尤其是KDR激酶之抑制劑。w〇 2006050109揭示3胺 基吡唑并吡啶類為酪胺酸激酶之抑制劑，尤其是kdr激酶 之抑制劑。 WO 2〇〇2024679揭示四氫吡啶取代之吡唑并吡啶類為 IKK抑制劑。wo 2004076450進而揭示5_雜芳基-吡唑并吡 啶類為p38抑制劑。W02005044181揭示吡唑并吡啶類為 A b 1激酶抑制劑。 … 待解決之技術問題 對可使用作為用以治療不正f血管增生之疾病或與不正 常企管增生有關之疾病，尤其是實心腫瘤及其轉移腫瘤之 丁w激酶的強效抑制劑之活性化合物仍有高度需求。然 而，將需要一種化合物，在其處置上展現Tie2強效抑制作 用同時作為其他激酶之抑制劑尤其是作為騰島素受體激酶 (InsR)抑制劑時具有效低活性。—r激酶之抑制作用可能 導致對肝臟的不利效果。該胰島素/IGIM受體抑制劑聊_ AD W742在例如可同時抑制胰島素及__丨受體之濃度下強 烈地增強去氧膽酸-引發之細胞社的細胞死亡，其在受 損之膽汁流動之例中為強烈肝臟毒性效果的結果預： dt et αι·扪。。“ ph__i 廳，7〇,⑽甚以 糟’神經元胰島素受體之抑制作用引起氧化/能量腦代謝 121201.doc -18- 200815438 械制之似阿/兹海默氏干擾（H〇yer以d I y 1999,301) 〇 使用ATP- 5兄爭性雜芳族化合物進行激酶之抑制作用在專 利及科學文獻中已有諸多前例（parang，κ ; §仙，G.
Opin. Drug Disc. 2004, 7, 617: Design Strategies f〇r 夕〜化h ）。熟知本技藝者已知ATp_競爭性 化合物藉由對酵素之區別區域（所謂的鉸合區）形成氫鍵網 路而結合至激酶之ATP-結合位置。3_胺基吡唑顯示對包含 3-胺基吡唑基團之胺基的激酶鉸合區域形成此氫鍵網路 (Witherington以α/.··，，5-芳基-吡唑并[3,4_b]吡啶：醣原合 成酶激酶-3之強效抑制劑”价〇〇7. C7^w. 2〇〇3, 以，1577)。熟之本技藝者將可預期移除此胺基應可部分瓦 解此氫鍵且因此應會引起化合物作為激酶抑制劑時明顯降 低之活性。 【發明内容】 意外地，現已發現本發明之化合物，該化合物之特點為 缺乏3-胺基之吡唑鉸合結合基團，其不只作為丁丨。激酶抑 制劑展現強效活性’甚至更意外地，本發明化合物，相對 於對非所需之標的激酶，尤其是胰島素受體激酶（InsR)， 展現對Tie2激酶之更具選擇性抑制作用。 此藥理輪廓為高度所需，不僅可供治療不正常血管增生 之疾病或伴隨不正常血管增生引起之疾病’尤其是實:腫 瘤及其轉移腫瘤’亦可供治療不正常血管增生之非致瘤疾 病或與伴隨不正常血管增生引起之非致瘤疾病，如視網膜 1212〇l.doc -19· 200815438 病變、其他血管生成相關之 ^ ^ , 民目月疾病，尤其是角膜移植排 汴或年齡相關之普ξ奸在傲 、/夂、風濕性關節炎及與血管生成有 關之八他务炎性疾病，特 牛皮癬、延遲型過敏症、接 觸性皮膚炎、氧总炙 陳Α 孔而夕發性硬化、再狹窄、肺動脈高血 f 及腸疾病’如冠狀及末梢動脈疾病的疾病，其中 A ’疾病之/σ療較好以比治療致瘤疾病更低副作用而 達成。 / 述新穎技術問題之解決方案係藉由依據本發明提供由 一類經取代之㈣并^及其鹽衍生之化合物、製備經取 弋 坐并比啶之方法、含該經取代之吼唑并吼咬之醫藥 組合物、該經取代之吡唑并吡啶之用途及以經取代之吡唑 并比疋/σ療疾病之方法而達成，該等均依據說明書且如本 申請案之申請專利範圍中之定義。 本發明因此有關一種通式（I)之化合物：
代表Η或-C(〇)Rb，或選自包括下列，較好由下 列所組成之群：CrC6-烷基、C2-C6-烯基' c2-C6_ 121201.doc -20- 200815438 炔基、C3_c1(r環烷基、C3_Ci〇i#環烷基，其中 该殘基為未經取代或彼此獨立經R6取代一或多 次； R2 代表氫、-NRdlRd2、-C(〇)Rb，或選自包括下 列，較好由下列所組成之群：Ci_c6_烷基、c^c^ 烯基、c2-c6-快基、c3-C1(r環烷基、C3_Ci〇_雜 裱烷基、芳基、雜芳基，其中該殘基為未經取 代或彼此獨立經R7單次或多次取代； R3 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、CVCV烧基、CVC6-烧氧基、Ci_c6_鹵烷 基、C^CV鹵烷氧基、羥基、胺基、鹵素、氰 基； R4、R5、r6、r7、r8 彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 群·氫、Ci-CV烧基、C3-C1G-環燒基、c3-c10-雜環烷基、CrCV鹵烧基、烷氧基、芳 基、雜芳基、羥基、胺基、_素、氰基、硝基、 -C(0)Rb、-S(0)2Rb、-ORc、视、-〇p(〇x〇RC)2， 其中 R4、R5、R6 及 R^CVCV 燒基、〇3{1〇_雜 環烷基及C3-C1()-環烷基係視情況以相同或不同 方式經R8取代一或多次，且其中R8之Cl_C6_烷 基、C3-Ci(r雜環烷基及C3_C1(^環烷基係視情況 經R8取代一次； 121201.doc -21 - 200815438
Ra 係 選 Μ 包括下列， 車父好由下列所組成之群： 氫 或 -C 6-烧基； Rb 係 選 白 包括下列， 車父好由下列所組成之群： 羥 基 Λ -ORc、-SRC、 他dlRd2及c〗_c6·烷基； Rc 係 選 1 包括下列 ’較好由下列所組成之群 • 氫、-C(0)Rb、CrC6_院基、。心碥烷基、 環烷基、C3-C10-雜環烷基，其中C1_C6_烧基、 Ci-CV鹵烧基、C3-C10-環烷基、c3_Cl〇_雜環燒 基係視情況以相同或不同方式，經經基、幽 素、芳基或-NRdlRd2取代一或多次，且其 中CrCV烧基、CVCV鹵烷基、c3-Cl〇_環燒 基、C3-C1G-雜環烧基係視情況經-〇1^或 -OP(0)(ORe)2取代一次；
Rdl、Rd2彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 群：氫、cvcv烷基、c3-c1(r環烷基、c3_Cw 雜環烧基、芳基、雜芳基，或代表_C(〇说e、 -S(0)2Rb 或-C(0)NRdlRd2 基，其中 基、C3-C1G-環烧基、CVC1(r雜環烷基係視情況 以相同或不同方式，經4素、經基或汉c、 -C(0)Rb、-S(〇)2Rb、-〇Ρ(0)(〇π)2基取代一或 多次’且其中Ci-C6_烧基、c3-Ci〇·^燒基、c3_c10 雜環烷基係視情況經-NRdlRd2基取代一次；或
Rdl&Rd2與其所附接之氮原子一起形成3至1〇員雜環燒 基環，因而此雜環烷基環之碳主鏈視情況以相 121201.doc -22- 200815438 同或不同方式經包括、較好由NH、NRdl、氧 或硫組成之群之成員***一或多次，且視情況 以相同或不同方式經-C(O)-、-S(O)-及/或-S(0)2- 基***一或多次，且視情況含有一或多個雙 鍵； A 係選自包括下列，較好由下列組成之群： -C(O). > .C(S)- > -C(=NRa)- ' -C(0)NRa- > -C(=NRa)NRa- 、-s(0)2-、-S(0)(==NRa)_、_s(=NRa)2_、-c(s)NRa_ …C(〇)C(〇)_、-C(0)C(0)NRa_、-C(0)NRaC(0)-、-C(S)NRaC(〇)-及-C(0)NRaC(S)-; B 為化學鍵或選自包括下列，較好由下列所組成 之群的基團：CfC6·伸烷基、c3-C1(r伸環烷 基、c3-c1G_伸雜環烷基； DE 彼此獨立為伸芳基或伸雜芳基； 且 q 代表〇、ι或2之整數； 或其鹽或N-氧化物， 其中，當^、^^、…^汉心或…中之一或多者存在 於分子中之一個位置以及存在於分子中之一或多個其他位 置時，該Ra、Rb、Rc、Rdl、以心或…彼此獨立在分子中之 該第一個位置及在分子中之該第二或其他位置具有如上述 定義之相同意義，單一分子中二或多次出現之Ra、Rb、
Re、Rdl、Rd2或R8可相同或不同。例如，當分子中存在兩 個Ra時，則第一個Ra之意義可為例如H，且第二個Ra之意 121201.doc -23- 200815438 義可為例如甲基。 依據較佳具體例，本發明係關於通式（I)之化合物，其 中： ' R 代表Η或_C(〇)Rb，或選自包括下列，較好由下 列所組成之群：q-cv烷基、c2-c6-烯基、C2_C6· 快基、環烷基、C3-C1(r雜環烷基，其中 該殘基為未經取代或彼此獨立經R6取代一或多 次； R2 代表氫、_NRdlRd2、_c(〇)Rb，或選自包括下 列’較好由下列所組成之群：Cl-c6-烷基、C2-C6_ 稀基、C2-C6-炔基、c3-C1G-環烧基、C3-C1(r雜 環烷基、芳基、雜芳基，其中該殘基為未經取 代或彼此獨立經R7單次或多次取代； R3 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、kcv烷基、Cl-c6_烷氧基、〇1-(：6__烷 基、鹵烷氧基、羥基、胺基、鹵素； R4、R5、R6、R7、R8 彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 群：氫、（Vcv烷基、c3-c1()-環烷基、C3_Cl(r 雜環烷基、CVCV鹵烷基、Ci-CV鹵烷氧基、 羥基、胺基、！I 素、-C(0)Rb、-S(0)2Rb、-ORC、 _NRdlRd2、-〇P(〇)(〇Re)2，其中 R4、r5、&6及 R之Ci_C6-燒基、C3_Cht雜環烧基及c3-C1G-環 烷基係視情況經R8取代一或多次，且其中R8之 121201.doc -24- 200815438 CVCV烷基、雜環烷基及c3-c1(r環烷基 係視情況經r8取代—次·，
Ra 係選自包括下列’較好由下列所組成之群··氫 或Ci-C6-烧基’
Rb 係選自包括下列，較好由下列所組成之群··羥 基、-〇Re、-SRC、_NRdlRd2 ;
Rc 係選自包括下列’較好由下列所組成之群： 氫、_C(0)Rb、CVCV 烷基、Ci_C6_ _ 烷基、 C3-C1(r環烧基、C3-C10-雜環烧基，其中 烧基、cvcvii 院基、cvCi(r環院基、 雜環烷基係視情況以相同或不同方式經經基、 鹵素、芳基或-NRMRU取代一或多次，且其中 CVCV烧基、CVCV^燒基、c3_CiG•環烷基、 C3-C1(r雜環烧基係視情況經_〇RC或_〇p⑼(〇RC)2 取代一次；
Rdl、Rd2彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 群：氫、cvcv 烧基、C3_CiG-環烷基、C3-Ci〇_ 雜環烷基、CVC『芳基、c”c『雜芳基，或代 表-C(0)R、_S(0)2Rb 或 _c(〇)NRdiRd2，其中 Ci-C6-烧基、C3-C1G·環垸基、C3-Ciq•雜環烷基 係視情％以相同或不同方式經* f、羥基或 〇R、-C(0)R、_s(〇)2Rb、_〇p(〇)(〇RC)2基取 代或夕久，且其中Ci-C6-烷基、C3-Ci(r環烷 基、C3_c1(r雜環烷基係視情況經-NRdlRd2基取 121201.doc -25 - 200815438 代一次；或 R及Rd2與其所附接之氮原子一起形成3至1〇員雜環烧 基環，因而該雜環烷基環之碳主鏈視情況以相 同或不同方式經包括、較好由NH、NRdl、氧 或硫組成之群之成員#入一或多：欠，且視情況 以相同或不同方式經_C(0)…_s(〇)_及/或_8(〇)2_基 ***一或多次，且視情況含有一或多個雙鍵；
A 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： -。(〇)-、4(0輝、、，〇)2_、，〇)(=皿，· 、-C(S)NR、、_C(0)c(〇)·、_c(〇)c(〇)NRa_、
B -C(0)NRaC(0)-，-C(S)NRaC(〇).^.C(0)NRaC(S)-； 為化學鍵或選自包括下列，較好由下列所組成 之群的基團：Cl-C6·伸烷基、C3_Ci〇_伸環烷 基、c3-c1(r伸雜環烷基；
D E 為伸苯基； 為伸苯基或5-或6-員伸雜芳基； 且 q 代表〇或1之整數； 其中’當中之一或多者存在 於分子中之-位置以及在分子中之—或多個其他位置時， 該m、Rd 1、Rd2或r8彼此獨立在分子中之該第一 個位置及在分子中之該第：或其他位置具有如上述定義之 相同意義，單一分子中二或多次出現之Ra、Rb… 〜2或Μ可相同或不同。例如，當分子中存在兩個Ra 121201.doc -26 - 200815438 時，則第一個…之意義可為例如H，且第二個…之意義可 為例如甲基。 依據最佳具體例，本發明係關於通式⑴之化合物，其 中： a R 代表_c(0)Rb，或選自包括下列，較好由下 列所組成之群：Ci-Cr烷基、c2-C6·烯基、C2-C6_ 快基、CVC1(r環烷基、cvCl〇_雜環烷基，其中 忒殘基為未經取代或彼此獨立經R6取代一或多 次； R2 代表氫、-NRdlRd2、_C(0)R、或選自包括下 列，較好由下列所組成之群：crc6_烷基、c2_c6_ 烯基、c2-c6-炔基、C3-Cl。·環烧基、c3_Ct雜 環烷基、芳基、雜芳基，其中該殘基為未經取 代或彼此獨立經R7單一或多次取代； R 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、CVC6•烧基、•燒氧基、Ci_c6_卣垸 基、CrC6-鹵烷氧基、羥基、胺基、鹵素； R4、R5、R6、R7、R8 彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 群：氫、Ci-CV烧基、CVC1(r環烧基、c3_Ct 雜環烧基、CVCV鹵烧基、Ci-C6_鹵烷氧基、 羥基、胺基、鹵素、-c(0)Rb、_s(0)2Rb、_0RC、 -NRdlRd2、-OP⑼(0Re)2，其中 r4、r5、 RkCi-CV烧基、C3-C1(r雜環燒基及c3_Cw環 121201.doc -27- 200815438 烧基係視情況經R取代一或多次，且其中R8之 Ci-C6 -燒基、匚3<1〇_雜％烧基及C3-C1G -環燒某 係視情況經R8取代一次；
Ra 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：氮 或Ci_C6_烧基，
Rb 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：經 基、-ORc、-SRC、-NRdlRd2 ;
Rc 係選自包括下列，較好由下列所組成之群·· 氫、-C(0)Rb、CVCV 烷基、Ci-CV _ 烷基、 C3-C10-環烧基、C3-C10-雜環烧基，其中CpCp 烧基、C1-C6-鹵炫》基、C3-C10 -環烧基、c3_c1()-雜環烷基係視情況經羥基、i素、芳基或 -NRdlRd2取代一或多次，且其中Cl_C6_烷基、 Ci-C6-鹵烧基、C3-C10-環烧基、c3-C10-雜環烧 基係視情況經- 〇Rc或- 0P(0)(0Re)2取代一次；
Rd 1、Rd2彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 群：氫、CVC6-烷基、C3-C1(r環烷基、c3-c1(r 雜環烷基、C6-Cn-芳基、C5-Ci(r雜芳基，或代 表<(〇饵。、-S(0)2Rb 或-C(0)NRdlRd2基，其中 C1_C6-烧基、C3_C1G-環烷基、C3-C1G-雜環烷基 係視情況以相同或不同方式經鹵素、羥基或 -〇Re、-C(0)Rb、-S(0)2Rb、-〇p(〇)(〇Re)2基取 代一或多次，且其中CVCV烷基、C3-C10-環烷 基、c3-c1(r雜環烷基係視情況經-NRdlRd2基取 121201.doc -28 - 200815438 代一次；或 與其所附接之氮原子一起形成3至丨〇員雜環烷 基環，因而該雜環烷基環之碳主鏈視情況以相 同或不同方式經包括、較好由Nh、NRdl 或硫組成之群之成員***一或多次，且視情況 以相同或不同方式經_c(〇)_、^⑴卜及/或 -S(0)2_基***一或多次，且視情況含有一或多 個雙鍵； /
Rdl ARd2 D E 且 氧 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： -C(〇)…C(0)NRa-、-S(0)2_ ; 為化學鍵或選自包括下列，較好由下列所組成 之群的基團：CVCV伸烷基、C3_Ci〇_伸環烷 基； 為伸苯基； 為伸苯基或5-或6-員伸雜芳基； q 代表〇或1之整數； 其中，當Ra、Rb、Re、Rdl、Rd、〜〜_ 於分子中之-位置収在分子中之—或多個其他位置時， 個位置及在分子中之該第二或其他位置具有如上述定義之
相同意義，單一分+ 十夕A I 平刀于r 一或多次出現之Ra、Rb、RC、
Rdl、Rd2或R8可相同或不同。例如’當分子中存在兩個Μ 時，則第一個Ra之意義可為例純，且第二個h意義可 12120I.doc -29- 200815438 為例如甲基。 依據更佳之具體例，本發明係關於通式⑴之化合物，其 中： ’、 R 代表Η或-C(0)Rb，或選自包括下列，較好由下 列所組成之群：d_C6-烷基、Cs-CV環烷基、 C^C6*·雜環烷基，其中該殘基為未經取代或彼 此獨立以R6取代一或多次； R2 代表氫或選自包括下列，較好由下列所組成之 群：cvcv燒基、c3-c6_環烷基、c3_C6_雜環烷 基、芳基、雜芳基，其中該殘基為未經取代或 彼此獨立經R7單次或多次取代； R3 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氮、cvcv烧基、cvcv烧氧基、cvcv!!燒 基、C^C6*·鹵烷氧基、羥基、胺基、鹵素·， r4 係選自包括下列，較好由下列所組成之群· 氫、CVCV烧基、烧基、Ci_c6_齒烷氧 基、說基、胺基、鹵素、ORC，其中C # 基係視情況經R8取代一或多次； R5 係選自包括下列，較好由下列所組成之群· 氫、CVCV烧基、c3_c6•雜環烷基、Ci_Cp自烷 基、CVCV!!烷氧基、羥基、胺基、_素、 •C(0)Rb、-S(〇)2Rb、_〇Rc、-NRdlRd2 其中
Ci-cv烷基及cvcv雜環烷基係視情況經 代一或多次； 121201.doc -30 - 200815438 R6 係選自包括下列，較好由下列所組成之群· 氫、C3-C6-雜環烷基、CVCV鹵烷氧基、_ 基、胺基、-C(0)Rb、-S(0)2Rb、_〇RC、-NRdlRd2 ^ 其中C^C6·雜環烷基係視情況經R8取代—或夕 次； 夕 R7
係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、CVC6-烧基、c3-c6-雜環烧基、Ci_c6•南燒 基、c^cvi烷氧基、羥基、胺基、_c(〇)Rb、 R8
Ra s(0)2Rb、-〇RC、-NRdlRd2,其中（Vcv烷基及 C3-C6-雜環烷基係視情況經R8取代一或多次； 係選自包括下列’較好由下列所組成之群： cvcv^烧氧基、經基、胺基、_素、_c(⑺Rb、 -S(0)2Rb、-ORc、_NRdlRd2 ; 為氮；
Rb 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： -ORc、-NRdlRd2 ; RC 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、CVCV院基、c3-c6_環烷基、c3_c6_雜環烷 基，其中CVCV燒基、c3_c64烷基、^^_雜 環烷基係視情況以相同或不同方式經_NRdlRd2 取代一或多次，且其中Ci_C6_烷基、。{^環 烷基、C3_C6_雜環烷基係視情況經_〇Re取代一 次； Rdl、Rd2彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 121201.doc -31- 200815438 群：氫、Ci-CV烷基、c3-c6-環烷基，或代表 -C(〇)Rc或-C(〇)NRdlRd2基，其中 Cl_C6_烷基及 c 3 - C6 -環烧基係視情況以相同或不同方式經 -〇RC或取代一或多次，且其中^-^-烷基及CVCV環烷基係視情況經_NRdiRd2基取 代一次；或 R及R與其所附接之氮原子一起形成3至6員雜環烷基 環，因而該雜環烧基環之碳主鏈視情況以相同 或不同方式經包括、較好由NH、NRdl及氧組 成之群之成貝***一或多次； A 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： -C(O)-、-C(0)NRa-、-S(0)2-; B 4化學鍵或選自包括下歹1J，較好由T列所組成 之群的基團：Cj-C6·伸烷基、c3•伸環烷基； D及E 為伸苯基； 且 1 q 代表〇之整數 ,b 其中，當 Ra、RD、RC、Rdl、R d2 彳 D 8 尔 K r或r中之一或多者存在 於分子中之一位置以及在分早由夕 V, ^ ^ 牡刀于中之一或多個其他位置時， 該^^〜如彼此獨立在分子中之該第一 個位置及在分子中之該第二或其他位置具有如上述定義之 相同意義，單一分子中-十；夕A , 平刀卞T —或多次出現之Ra、Rb、RC、
Rdl、Rd2或R8可相同或不同。例如，當分子中存在兩個r 時，則第-個Ra之意義可為例如H，且第二個意義可 I2120I.doc -32- 200815438 為例如曱基。 依據引述更佺具體例之第一種變化，本發明係關於通式 (I)之化合物，其中： R 代表H4_c(〇)Rb，或選自包括下列，較好由下 列所組成之群·· CrCV烷基、c3-c6-環烷基、 C3_C6-雜環烷基，其中該殘基為未經取代或彼 此獨立經R6取代一或多次； R 代表氫或選自.包括下列，較好由下列所組成之 群· Ci-CV烧基、C3-C6-環烧基、c3_C6-雜環燒 基、芳基、雜芳基’其中該殘基為未經取代或 彼此獨立經R7單次或多次取代； R 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、Ci-CV烷基、C〗-CV烷氧基、CVC6__燒 基、cvcv_院氧基、羥基、胺基、鹵素； r4 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 鼠、CrCV烧基、Κ6-鹵烧基、 基、羥基、胺基、鹵素、〇Rc，其中C^C6•烷 基係視情況經R8取代一或多次； R 係選自包括下列’較好由下列所組成之群· 氫、（VCV烧基、C3-C6-雜環烧基、燒 基、κ6 -鹵烧氧基、經基、胺基、_素、 -C(0)Rb、-S(0)2Rb、-ORc、-NRdlRd2，其中 c r 烧基及C3_C6_雜環烧基係視情況經R8取代—< 多次； 121201.doc -33 - 200815438 R6 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、CVCV雜環烷基、Ci-(V_烷氧基、羥 基、胺基、-C(〇)Rb、-S(〇)2Rb、〇Re、NRdlRd2， 其中Cs-C6-雜環烷基係視情況經R8取代一或多 次； R? 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、CVC6-烧基、c3-c6-雜環烧基、Ci_c6_自烷 基、CVCel烷氧基、羥基、胺基、_c(〇)Rb、 _S(〇)2Rb、-〇RC、-NRdiRd2，其中 Ci_C6_烷基及 C3_C6_雜環烷基係視情況經R8取代一或多次； R8 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：
Ci_C6_鹵烧氧基、沒基、胺基、鹵素、_c(Q)j^b、 -S(0)2Rb、-〇Rc、-NRdlRd2 ;
Ra 為氫；
Rb 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： -〇Rc、-NRdlRd2 ; RC 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、cvcv烧基、C3-C6-環烧基、C3-C6-雜環烧 基’其中Ci-Cp烧基、C3-C6·環烧基、C3-C6L 環烷基係視情況經-NRdlRd2取代一或多次，且 其中-烧基、C3-C6 -環烧基、C3-C6-雜環燒 基係視情況經-OR。取代一次；
Rdl、Rd2彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 群··氫、Ci-CV烧基、C3-C6-環烧基，或代表 121201.doc -34- 200815438 基’其中Ci_C6_烧基及 C3 · C6 -環烧基係視情况以相同或不同方式經 •OR。或-C(〇)Rb*取代一或多次，且其中Ci_c^ 燒基及C3-C0-環烧基係視情況經-NRdlRd2基取 代一次；或
KdlUd2與其所附接之氮原子_起形成3至6員雜環燒基 環’因❿㈣環烧基環之碳主鍵視情況以相同 或不同方式經包括、較好由Nh ' NRdi及氧組 成之群之成員***一或多次； A 為-C(0)NRa_ ; B 為化學鍵或選自包括下列，較好由下列所組成 之群的基團：q-C6-伸烷基、C3_伸環烷基； D及E 為伸苯基； 且 q 其中’當Ra、Rb、RC、RdlH〜〜_ 於分子中之-位置以及在分子中之—❹個其他位置時， 該m、π、R-或r8彼此獨立在分子中之該第— 個位置及在分子中之該第二或其他位置具有如上述定義之 相同意義’單一分子中二或多次出現之Ra、Rb、、
Rdl、Rd2或R8可相同或不同。例如，當分子中存在兩個r 時，第-個Ra之意義可為例如H，且第二㈣之意 例如甲基。 ’ 較好，本發明前述更佳具體例之第—種變化侧於通式 121201.doc -35- 200815438 (i)之化合物，其中··
Rl 代表-c(0)Rb，或選自包括下列，較好由下 列所組成之群：cvcv烷基、eve6·環烷基、 C3<6-雜環烷基，其中該殘基為未經取代或彼 此獨立經R6取代一或多次； R 代表氫，或選自包括下列，較好由下列所組成 3 之群：CVCV烧基、C3-C6-環烷基； R 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 鼠、甲基、氟或氯； R 係選自包括下列，較好由下列所組成之群·· 氧、q-cv烧基、Cl_C6__烧基、Ci_C6__烷氧 基、羥基、胺基、齒素、0RC，其中〇1<6_烷 基係視情況經R8取代一或多次； R5 係選自包括下列，較好由下列所組成之群·· 氫、CVC6_烧基、c3_c6_雜環烧基、C1_C以烷 基、c^cv鹵烷氧基、羥基、胺基、鹵素、 -C(C〇ilb、_ν〇)2ΐ^、_〇Re、_NRdlRd2，其中 C^cv烷基及C3_C6_雜環烷基係視情況經y取 代一或多次； R6 係選自包括下列’較好由下列所組成之群： 氫、C3-C6-雜環烷基、Ci_C6__烷氧基、羥 基、胺基、-C(〇)Rb、_S(〇)2Rb、_〇Re、_NRdlRd2 ^ 其中CyC6-雜環烷基係視情況經R8取代一戈夕 次； B夕 121201.doc •36- 200815438 R 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： CVC6-鹵烷氧基、羥基、胺基、鹵素、-c(〇)Rb、 -S(0)2Rb、-0RC、-NRdlRd2 ;
Ra 為氫；
Rb 係選自包括下列，較好由下列所纽成之群： -ORc、_NRdlRd2 ; RC 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、CrCV燒基、c3-cv環烷基、c3_c6_雜環烧 基，其中CVC6-烧基、c3_c6-環烷基、c3_c6•雜 環院基係視情況經-NRdlRd2取代一或多次，且 其中Ci-Cs -烧基、C3-C6 -環烧基、C3-C6-雜環烧 基係視情況經-ORe取代一次； R 、Rd2彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 群：氫、Ci-CV烷基、CrCV環烷基，或代表 基，其中Cl_C6_烷基及 C3 - C6 -環烧基係視情況以相同或不同方式經 -ORe或-C(0)Rb*取代一或多次，且其中 烧基及CVC6·環烷基係視情況經·NRdlRd2基取 代一次；或
Rdl& Rd2與其所附接之氮原子一起形成3至6員雜環烷基 環，因而該雜環烷基環之碳主鏈視情況以相同 或不同方式以包括、較好由NH、NRdl及氧組 成之群之成員***一或多次； A 為 _C(0)NRa·; 121201.doc -37- 200815438 BD及E 且 為化學鍵或選自包括下丨 、目匕括下列，較好由下之群的基團·· Cl_c3_伸烷A p 斤、、且成為伸苯基，· 伸環燒基； / q 代表〇之整數； 其中，當 Ra、Rb、Rc、Rdi d2 R或尺8中之一或容ι +^分子中之-位置以及在分子中之_或多他子在 該R、R、R、〜或r8彼此獨立在分子中之二 個位置及在分子中之該第二或其他位置且有…第— 相同意義，單一分子中m置八有如上述定義之 d] ^ 刀千中—或多次出現之Ra、Rb、RC R Hr8可相同或不同。例 R、 日卑，目丨丨笙加na ^ 田刀子中存在兩個Ra 、弟一個R之思義可為例如Η，且第—彻pa九 為例如甲基。 以-個Ra之意義可 更好，本發明前述更佳具體例 ^ , 弟種變化係關於通式 ⑴之化合物，其中：Rl 代表11或（：146-烷基； 代表氫，或選自包括下列&卜列’較好由下列所組成 之群· C】-C6 -烧基、C3-C<王® ρ甘3 hi烷基、c3_c6•雜環 院基、芳基、雜芳基，复中兮么/、甲邊殘基係未經取代或彼此獨立經R7單次或多次取代； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：氣、曱基、氟氣； 係選自包括下列’較好由下列所組成之群： 氫、Cl-C6-烧基、Cl-H烧基、Ci_C6_函烧氧 R2 R3 R4 121201.doc -38 - 200815438 R5 基、羥基、胺基、鹵素、〇Rc，其中 基係視情況經R8取代一或多次； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、cvcv烧基、c3-c6-雜環烧基、Cl_C6_鹵烷 基、Ci-CV鹵烷氧基、羥基、胺基、鹵素、 -C(0)Rb、-S(0)2Rb、-〇Rc、_NRdiRd2，盆中 CVCV烷基及cvcv雜環烷基係視情況經汉8取 代一或多次； /" 7 R7 〇 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、CVCV烧基、c3_c6_雜環烧基、Ci_c6_齒烷 基、烷氧基、羥基、胺基、_c(0)Rb、 胃S(0)2Rb、-OR、-NRcuRd2，其中Ci-cv烷基及 C3_C6_雜環烧基係視情況經R8取代一或多文· R8 / 係選自包括下列，較好由下列所組成之 (VCV鹵烷氧基、羥基、胺基、_素、·c(〇)Rb、 -S(0)2Rb、_ORc、-NRdlRd2 · 、 Ra 為氯； Rb 係選自包括下列，較好由下列所組成之 _ORc、_NRdlRd2 ; · Rc 係選自包括下列，較好由下列所組成之群· 氫、Cl-C6-烧基、C3-C6_環炫基、C3_C6，環户 基，其中CVCV烧基、c3_c6_環烧基、A 環烷基係視情況經-NRd1Rd2取代一或多二δ·雜 其中CrCV烧基、c3_C6_環烷基、C3_c6•雜環= 121201.doc •39- 200815438 基係視情況經-ORe取代一次； R R彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 群：氫、烷基、c3-c6-環烷基，或代表 -C(0)RK(0)NRdlRd2基，其中 Ci_C6_烷基及 C3 - C6 -環烧基係視情況以相同或不同方式經 -OR或- 取代一或多次，且其中Ci_c6 烧基及C3_CV環烧基係視情況經_NRdiRd2基取 代一次；或 R及R 與其所附接之氮原子一起形成3至6員雜環烧基 環，因而該雜環院基環之碳主鏈視情況以相同 或不同方式經包括、較好由NH、NRdl及氧組 成之群之成員***一或多次； A 為-C(0)NRa-; B 為化學鍵或選自包括下列，較好由下列所組成 之群的基團：C1-C3-伸烧基、C3·伸環烧基· D及E 為伸苯基； 且 q 代表0之整數； 其中，當…、…、^、…、尺心或…中之—或多者存在 於分子中之一位置以及在分子中之一或多個其他位置時， 該Ra、Rb、Rc、Rdl、Rd2*R8彼此獨立在分子中之該第一 個位置及在分子中之該第二或其他位置具有如上述定義之 相同意義’單一分子中二或多次出現之Ra、y、反e R 、R或R8可相同或不同。例如，當分子φ左七 J 丫仔在兩個R2 121201.doc -40 - 200815438 犄，則第一個Ra之意義可為例如h 為例如甲基。 且第二個Ra之意義可 最好，本發明前述更佳具體例之第 ⑴之化合物，其中： 一種變化係關於通式 R1 R2 R3 R4 R5 f \ R7 代表Η或CVC6-烷基； 代表氫，或選自包括下列，較好由下列所組成 之群.（VCV院基、c3_c6_雜環烧基、芳基、 雜芳基’其中該殘基係未經取代或彼此獨：經 R單次或多次取代； 選自包括下歹，卜較好由下列所組成之群： 鼠、甲基、氟、氯； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、CVCV烧基、燒基、Ci_c6确烷氧 基、搜基、胺基、鹵素、〇RC，其中C1_C6_烷 基係視情況經R8取代一或多次； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 虱、CVCV烧基、c3-cv雜環烧基、Ci_c6__烷 基、C^CV鹵烷氧基、羥基、胺基、鹵素、 -C(〇)Rb、·WOhRb、〇RC、NRdlRd2，其中 c^cv烷基及cvcv雜環烷基係視情況經汉8取 代一或多次； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、cvc6-烧基、cvc6_雜環烧基、Ci_C6__烷 基、CVC6-鹵烷氧基、羥基、胺基、_c(〇)Rb、 121201.doc -41 - 200815438 -S(0)2Rb、-〇Rc、-NRdlRU，其中 Ci_C6_烷基及 CyC6-雜環烷基係視情況經R8取代一或夕+ · 係選自包括下列，較好由下列所組成之群· Ci-C6-_^ 氧基、^基、胺基、_ 素、 -S(0)2Rb、-〇Rc、-NRdlRd2 ;
Ra Rb Rc 為氮， 係選自包括下列’較好由下列所組成之群· -OR。、_NRdlRd2 ; f 係選自包括下列’較好由下列所組成之群： 氫、Q-C6-烧基、（：3心_環烷基、c3-C6•雜環烷 基，其中CVC6-院基、c3_c6_環烷基、-雜 環烷基係視情況經-NRdlRd2取代一或多欠 其中CVCV烧基、C3-C6-環烷基、c3_c6_雜環垸 基係視情況經-ORe取代_ z欠；
Rdl、Rd2彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 群·氫、cvc6-燒基、C3_C6-環烷基，或代表 •C(〇)RK_RdlRd2基，其中 CVCV燒基^ C3_C0-環烷基係視情況以相同或不同方式經 -〇Rc或-C(〇)Rb基取代_或多次，且其中 烷基及C3_C6·環烷基係視情況經-NRdlRd2基取 代一次，·或 ΑΜ2:其所附接之氮原子-起形成3至6員雜環燒基 J 口而°亥雜環烷基環之碳主鏈視情況以相同 或不同方式經包括、較好由腿、NRdl及氧組 12I201.doc •42- 200815438 成之群之成貝***一或多次 A 為-C(0)NRa-; B 為化學鍵或選自包括下列， 之群的基團：CrC3-伸烷基 D及E 為伸苯基； 且 q 代表0之整數； 其中， 當 、Rb、RC、Rdl、Rd2*R8 於分子中之一位置以及在分子中之一 f P刀丁丫及或多個其他位置時， 該Ra、Rbm Rd^R8彼此獨立在分子中之該第— 個位置及在分子巾之該第三或其他位置具#如上述^ 相同意義，單一分子中二或多次出現之Ra、Rb、rc、 %
Rdl、Rd2或R8可相同或不同。 最好’本發明前述更佳具體例之第_種變化係關於 (I)之化合物，其中： X R1 為Η或CVC3-烷基； R2 代表氫或選自包括下列，較好由下列所組成之 群：CVC6-烧基、CV環烷基； R3 係選自包括下列，較好由下列所組成之群·· 氫、甲基或氟； R4 係選自包括下列，較好由下列所組成之群·· 氫、鹵素、CVC3·烷基或Cl_c3·齒烷基； R5 係選自包括下列，較好由下列所組成之群·· 虱、Ci-cv烧基、Cl_c3_齒垸基、C1_C3J烷氧 121201.doc •43- 200815438 基、IS 素、_ORc、_NRdV2，其中 Ci_C3_ 烷基 係視情況經R8取代； R8 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： -ORc及-NRdlRd2 ;
Ra 為氫； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：氫 及C 1 C3 -燒基，其中c〗-C3 -烧基係視情況經 -NRdlRd2取代一或多次，且其中烷基係 視情況經-〇Re取代一次；
Rdl、Rd2彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 群：氫、cvcv烷基，其中Ci_C3_烷基係視情 況以相同或不同方式經_〇RC基取代一或多次， 且其中CVCr烷基係視情況經_NRdiRd2基取代 一次；或 R及R肖其所附接之氮原子一起形成6員雜環燒基
K 環，因而該雜環烷基環之碳主鏈視情況經包 括、較好由NH、NRdl及氧組成之群之成員插 入一次； A 為-C(〇)NRa-； B 為化學鍵； D 為對-伸苯基； E 為伸苯基； q 代表0之整數； 其中’當 Ra、Rb、RC、Rdl 或 Rd2 中 夂一或多者存在於分 121201.doc •44- 200815438 子中之一位置以及在分子中 r、r、r'RdllR〜之一或夕個其他位置時，該 R或11彼此獨立在分子中之該第—個## 及在分子中之該第二或其他位置且有 J個位置 義，單-分子中-…置，、有如上述疋義之相同意 相 m 現之Ra、Rb、RC、RdI或Rd2可 相R或不同。例如，當 音 刀子中存在兩個…時，則第一個Ra 心義可為例如Η，且第一個r a 弟―做之意義可為例如f基。 依據則述更佳具體例笫- ⑴之化合物，其中：弟―“化，本發㈣關於通式
Rl 代表nc(0)Rb，或選自包括下列，較好h 列所組成之群：…基一院基由下 R2 c3-c6-雜環貌基’其中該殘基為未經取代或彼 此獨立經R6取代一或多次； 代表氯或選自包括下列’較好由下列所組成之 群：^-C6-院基、c3_c6_環烷基、c3_c6_雜環烷 基、芳基、雜芳基，其中該殘基為未經取代或 R3 彼此獨立經R7單次或多次取代； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： R4 氫、CVCV烧基、Cl_c6_燒氧基、Ci_c6_齒烷 基、烷氧基、羥基、胺基、幽素； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： R5 鼠、Ci-cv烧基、Cl-cv_烧基、Ci-C6峭烷氧 基、羥基、胺基、鹵素、0RC，其中烷 基係視情況經R8取代一或多次； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群·· 121201.doc -45- 200815438 氮、CrCV燒基、c3-c6-雜環烧基、Ci-C^烧 基、CrCV!!烷氧基、羥基、胺基、鹵素、 -C(0)R 、-S(〇)2Rb、 〇RC、_NRdlRd2，其中 C i-CV烧基及cvcp雜環烷基係視情況經…取 代一或多次； R 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、c3-c6-雜環烷基、Ci-C6_鹵烷氧基、羥 基、胺基、_C(0)Rb、_S(0)2Rb、-〇RC、_NRdlRd2 ’其中C3_C6_雜環烧基係視情況經R8取代一或 多次； R 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、CVCV烧基、C3-C6_雜環院基、c^CV^烷 基、CVCVii烧氧基、經基、胺基、、 -S(0)2Rb、-〇Rc、-NRdlRd2，其中 Cl_C6_烧基及 C3_C6_雜環烧基係視情況經R8取代一或多次； r8 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： C 1- C6-鹵氧基、經基、胺基、_素、-C(Q)Rb、 -S(0)2Rb、-ORc、-NRdlRd2 ;
Ra 為氫；
Rb 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： -ORc、-NRdlRd2 ; RC 係選自包括下列’較好由下列所組成之群· 鼠、Ci_C6 -烧基、C3-C6-%烧基、C3-C6-雜環燒 基，其中CVC6-烧基、c3-c6·環燒基、c3-c6-雜 121201.doc -46- 200815438 環烷基係視情況經-NRdlRd2取代一或多次，且 其中Ci-C6·烧基、C3-C6-環烧基、C3-C6-雜環燒 基係視情況經- ORe取代一次；
Rdl、Rd2彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 群·氫、Ci-C6_烧基、C3-C6 -環烧基，或代表 -C(0)Rc 或-C(0)NRdlRd2基，其中 Cl-CV 烷基及 C3_C0-環烧基係視情況以相同或不同方式經 -OR或- C(0)Rb基取代一或多次，且其中Ci_c6· 烧基及C3_(V環烷基係視情況經-NRdlRd2基取 代一次；或
Rd及Rd2與其所附接之氮原子一起形成3至6員雜環烷基 環，因而該雜環烷基環之碳主鏈視情況以相同 或不同方式經包括、較好由NH、NRdl及氧組 成之群之成貝***一或多次； A 為-C(O)-或-S(0)2_ ; B 為化學鍵或選自包括下列，較好由下列所組成 之群的基團：CrC3-伸烷基、C3_伸環烷基； D及E 為伸苯基； 且 q 代表0之整數 其中，當m、R“、R、R8k_ 於分子中之—位置以及在分子 a h A夕個其他位置時， 該 R、R、、汉dl、Rd2 或 彼 K Κ忒Κ彼此獨立在分子中之詨裳一 個位置及在分子中之該第二或其他 1丹有如上述定義之 121201.doc -47- 200815438 ί. 相同意義，單一分子中―弋夕 于T 一或多次出現之Ra、Rb、Rc、 R 、Rd2或R8可相同哎不冋 , 彳Π或不冋。例如，當分子中存 時，則第一個Ra之咅羞可鱼点丨L ττ w義了為例如Η，且第二個Ra之意義 為例如甲基。 較好，本發明前述更佳呈 / τ、 更彳具體例之弟二種變化係關於通式 ⑴之化合物，其中·· 、八 代表Η或-C(〇)Rb，或選自包括下列，較好由下 列所組成之群·· Cl_c6_烷基、c3_c6_環烷基、 q-C6·雜環烷基，其中該殘基為未經取代或彼 此獨立經R6取代一或多次； 代表氫或選自包括下列’較好由下列所組成之 群：q-cv院基、c3_環烷基； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、曱基、氟或氯； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、Ci-cv烧基、烧基、Ci-Cv_烷氧 基、羥基、胺基、鹵素、ORC，其中Cl_C6_烷 基係視情況經R8取代一或多次； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氮、Cj-cv烧基、c3-c6-雜環烧基、Ci-cvi烷 基、c^cv鹵烷氧基、羥基、胺基、鹵素、 C(0)Rb、_s(〇)2Rb、_〇Re、_NRdlRd2，其中 CVCV烧基及Cs-CV雜環烷基係視情況經！^取 代一或多次； R2 R3 R4 R5 121201.doc -48- 200815438 選自包括下列，較好由下列所組成之群： 虱、c3-c6-雜環烷基、Cl_c6_ _烷氧基、羥 基、胺基、-C(0)Rb、-S(0)2Rb、_〇RC、_NRdlRd2 其中C^C：6-雜環烷基係視情況經R8取代一或 $次； R 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 1匸6_鹵院氧基、赵基、胺基、鹵素、_c(〇)Rb、 •S(〇)2Rb、-ORc、_NRdlRd2 ; R 為氫；
Rb 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： -〇Re、-NRdlRd2 ; R 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 乳、CVC6-烧基、c3_c6-環烷基、c3_c6_雜環燒 基’其中CVCV烧基、c3-C6-環烷基、c3_c6_雜 環烷基係視情況經-NRdlRd2取代一或多次，且 其中cvc6-烧基、c3-c6-環烷基、C3_C6_雜環烧 基係視情況經-ORe取代一次；
Rdl、Rd2彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 群：氫、CVCV烷基、C3-CV環烷基，或代表 -C(0)Rc 或-C(0)NRdlRd2基，其中垸基 1 C3 - C6 -環院基係視情況以相同或不同方式經 七汉€或<(0)1^基取代一或多次，且其中（：/ 1 ^6' 燒基及C3_CV環烷基係視情況經-NRdlRd2基取 代一次；或 121201.doc •49- 200815438 R及R與其所附接之氮原子一起形成3至6員雜環烷基 %，因而該雜環烷基環之碳主鏈視情況以相同 或不同方式經包括、較好由NH、NRdl及氧組 成之群之成貝***一或多次； A 為-C(O)-或-S(〇)2_; B 為化學鍵或選自包括下列，較好由下列所組成 之群的基團：CrC3-伸烷基、c3-伸環烷基； D及E 為伸苯基； 且 q 代表〇之整數； 其中，當^、^^、…^、戈…中之一或多者存在 於分子中之一位置以及在分子中之一或多個其他位置時， 该R、R、Rc、Rdl、1^2或R8彼此獨立在分子中之該第一 個位置及在分子中之該第二或其他位置具有如上述定義之 相同思義，單一分子中二或多次出現之Ra、Rb、、
Rdl、Rd2或R8可相同或不同。例如，當分子中存在兩個Ra 時，則第一個Ra之意義可為例如H，且第二個…之意義可 為例如甲基。 更好，本發明前述更佳具體例之第二種變化係關於通式 ⑴之化合物，其中： R1 代表^1或CVCV烷基； R 代表氫或選自包括下列，較好由下列所組成之 群：cvc6-烧基、c3_c6-環烷基、C3_c6·雜環垸 基、芳基、雜芳基，其中該殘基係未經取代或 121201.doc -50- 彼此獨立經R7單次或多次取代； 係選自包括下列’較好由下列所組成之群· 氫、甲基、氟、氯， 係選自包括下列，較好由下列所組成之群· 氫、CVCV烧基、烧基、Ci-(V南燒氧 基、經基、胺基、鹵素、〇Rc，呈中r ^ 八T kC6-烷 基係視情況經R8取代一或多次； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群· 氫、CVC6-烧基、c3-c6-雜環烷基、Ci_c 6 -國筑j 基、Ci-cvi烧氧基、經基、胺基、齒素、 _C(0)Rb、_S(0)2Rb、_0RC、_NRcnRd2 再中 CVCV烷基及C3_C0-雜環烷基係視情況經R8取 代一或多次； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、Ci-C6·烧基、c3-c6-雜環烧基、 基、CVCV _烷氧基、羥基、胺基、_c(〇)Rb、 -S(〇)2Rb、-ORC、_NRdlRd2，其中 CieCV 烷基及 C3_C6_雜環烷基係視情況經R8取代一或多次； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： CVCV鹵烷氧基、羥基、胺基、鹵素、_c(〇)Rb、 -S(0)2Rb、-0RC、_NRdlRd2 ; 為氫； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： -ORc > -NRdlRd2 ； 200815438 R 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、CVCV烧基、C3-(V環烷基、c3_c6·雜環院 基’其中CVC6·烧基、C3-C6-環烷基、c3-c6_雜 環烷基係視情況經-NRdlRd2取代一或多次，且 其中CVCV烧基、c3-cv環烷基、C3_C6_雜環烧 基係視情況經-ORe取代一次；
Rdl、Rd2彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 群：氫、CrCV烷基、C3-C6-環烷基，或代表 _C(0)Rc4-C(0)NRdlRd2基，其中 Cl_C6_烷基及 C3-C0-環烷基係視情況以相同或不同方式經 -ORe或- C(0)Rb基取代一或多次，且其中c^c^ 烷基及CVC6·環烷基係視情況經_NRdlRd2基取 代一次；或 R及Rd2與其所附接之氮原子一起形成3至6員雜環烷基 環，因而該雜環烷基環之碳主鏈視情況以相同 或不同方式經包括、較好由NH、NRdl及氧組 成之群之成員***一或多次； A 為-C(O)-或-S(0)2-; B 為化學鍵或選自包括下列，較好由下列所組成 之群的基團：Ci-Cr伸烷基、c3-伸環烷基； D及E 為伸苯基； 且 q 代表0之整數； 其中，當Ra、Rb、Rc、Rdl、Rd2或r8中之一或多者存在 121201.doc -52- 200815438 於分子中之一位置以及在分子中之—或多個其他位置時， 該Ra、Rb、Rc、Rd丨、Rd2或R8彼此獨立在分子中之該第— 個位置及在分子中之該第二或其他位置具有如上述定義之 相同意義，單一分子中二或多次出現之Ra、Rb、RC、 R± 1、Rd2或R8可相同或不同。例如，當分子中存在兩個Ra 時，則第一個Ra之意義可為例如Η，且第二個…之意義可 為例如甲基。 最好，本發明前述更佳具體例之第二種變化係關於通式 (I)之化合物，其中： Rl 為 烷基； 代表氫或選自包括下列，較好由下列所組成之 群：Ci-C6-烧基、c3-環燒基； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、甲基或氟； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、鹵素、CVC3-烷基或CVC3-鹵烷基； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、烧基、Cl_C3__烧基、Ci_C3·齒烷氧 基、_ 素、、-NRdlRd2，其中 Ci_C3_ 烷基 係視情況經R8取代； i 係選自包括下列，較好由下列所組成之群· -〇m_NRdlRd2 ; 為氮； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：氫 R2 R3 R4 R5 R8
Ra Rc 121201.doc -53 - 200815438 及^3-烧基，其中Cl-cv燒基係視情況經 他、心取代一或多次，且其中a々烷基係 視情況經-OR。取代一次；
R d 1
Rd2彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 群：氫、CVC3-烷基，其中Ci_c3_烷基係視情 况經-ORc基取代一或多次，且其烷基 係視情況經-NRdlRd2基取代一次；或 土 R Md2與其所附接之氮原子一起形成6員雜環烷基 環，因而該雜環烧基環之碳主鏈視情況經包 括、較好由NH、NRdl及氧組成之群之成員插 入一次； A B D E q 其中 子中之 為-C (0)-; 為4-伸烧基或c3-伸環燒基； 為對-伸苯基； 為伸苯基； 代表0之整數； 當 Ra、Rb、Rc、Rdi 或 Rd2 中 T ^ 或多者存在於分 位置以及在分子中之《一 ^ ^ ΙτΣ\ ^之或夕個其他位置時，該 、R、Rdl或Rd2彼此獨立在分子中 刀卞甲之该弟一個位置 及在/刀子中之該第二或其 .,. 位置具有如上述定義之相同意 :刀子中-或多次出現之Ra、Rb、Rcn或Rd2可 之二同。例如’當分子中存在兩個，則第一個Ra 羲可為例如Η’且第二個意義可為例如甲基。 121201.doc -54- 200815438 圍中提及之名詞較好具有如下意 以下本文及申請專利範 義·· 名詞烷基，，須了解較好 为支及未分支之烷基 例如甲基、乙其、τ工# 一一 土 土、異丙基、正丁基、異丁其、笛 三丁基、第二 基、弟 土 戊土、異戊基、己基、庚基、 壬基及癸基及其異構基。 土、 名巧’’鹵垸基”須了解較好咅 听平乂对思扣如刖述疋義之分支 支之烷基且其中之一武夕加斤 又次禾刀 ^ $夕個虱取代基以相同或不同方式經 鹵素置換。最女子，士女# ρ ^ _ Μ鹵烷基為例如氯甲基、氟丙基、就甲 基、二氟甲基、三氟甲基、 冷丁 I 一 Ζ，Ζ，Ζ 一亂乙基、五鼠乙基、 “ 土、三氟甲基、碘乙基及其異構基。 立W烷氧基"須了解較好意指分支及未分支之烷氧基， 思指例如甲氢其、r @ # 罝 土乙虱基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、 : 、第三丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、異戊氧 :、己乳基1氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十叶 乳基及十二烷氧基及其異構基。 疋 、名涓鹵烷氧基”須了解較好意指如前述定義之分支及未 刀支坑乳基且其中之_或多個氫取代基係以相同或不同之 方式素置換，例如氣甲氧基、氟甲氧基、五氟乙氧 基、氟内氧基、二氟曱氧基、三氯曱氧基、2,2义 ， 氧基、、、金丁 - * — ^ 〇 G丁礼基、三氟曱氧基、碘乙氧基及其異構基。 名詞”環烷基，，須了解較好意指C3_Cig_環烷基，更特別是 、八裏大小之飽和環烧基，意指例如環丙基、環丁基、璟 戍基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基或環癸基；而且 121201.doc -55- 200815438 意指在C-主鏈中含一或多個雙鍵之不飽和環烷基，例如 C3_C1(r環烯基，如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己 烯基、環庚烯基、環辛烯基、環壬烯基或環癸烯基，其中 該環烷基與其餘分子之鍵聯可提供至該雙鍵或單鍵。 名詞π雜環烷基”須了解較好意指如前述定義之具有所示 數目裱原子特點之C3_C1()環烷基，其中一或多個環原子為 雜原子如NH、NRdl、0、S，或基團如c(〇)、s(〇): S(0)2，或Cn-環烷基（其中„為3、4、5、6、7、8、9或10之 整數）中所列之其他基團，其中一或多個碳原子經該雜原 子或该基團置換，以獲得該(^雜環烷基。因此，該&雜環 烷基係指例如以Cr雜環烷基表示之三員雜環烷基，如2 氧乙烷基（C3)。雜環烷基之其他實例為氧雜環丁基、 氮丙啶基（C3)、吖丁啶基（C4)、四氫呋喃基（C5)、吡咯啶基 (c6)、嗎啉基（c6)、二硫雜環己烷基（c6)、硫嗎啉基、 哌啶基（C6)、四氫吼喃基（C6)、哌嗪基（C6)、三硫雜環己烷 基（C6)及 chinuclidinyl (C8)。
名詞”鹵素，，或”i基”須了解較好意指氟、氣、溴或碘。 名詞”烯基”須了解較好意指分支及未分支之稀基，例如 乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丁-丨-烯-丨·基、丁 _丨-烯· 基、丁-2-烯-1-基、丁 _2ϋ基、丁小烯·3-基、2_甲基· 丙-2-稀-1-基或2 -甲基-丙-1-稀-基。 名詞”炔基”須了解意指較好意指分支及未分支之炔基， 例如乙炔基、丙-1-炔-1-基、丁―丨一炔-丨·基、丁 _2_炔_丨_基 或丁 _3_炔-1-基。 土 121201.doc • 56 - 200815438 至於本文所用名詞，，芳基”在 原子，較好6 。 例中疋義為具有3_14個碳 f乂好^12個碳原子，例如環丙烯基 (tropyl)、節基 本土、托口口基 苯基較佳。奈基、奥基、聯苯基1基、葱基等，以 包文所用名詞，，雜芳基，，經了解意指芳族環系統，其 少一個可:嫩原子’較好5或6或9或10個原子，且其含至 個可相同或不同之雜原子， ^ , θ ^ ^ 邊雜原子為如氧、氮或 ；，L 為單環、雙環或三環，且另外各情、、兄下w、， 人 乃外谷〖月况下可經苯开 …。父’雜芳基係選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁 唑基、噻唑基、味唾基、 丞 ％坐基、異噁唑基、異噻唑基、 唑基、***基、噻二唑基、噻-4Η-吡唑基等，及其苯 开何生物，例如苯并。夫喃基、苯并嗟吩基、苯并嚼。坐基、 :并咪唾基、苯并三唾基、十坐基、t朵基、異十朵基 ，’或吡σ疋基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、等， 及其苯开衍生物例如喹啉基、異喹啉基等丨或氮雜環辛 基、吲°木嗪基、嘌呤基等，及其苯并衍生物；或噌啉基、 醜嗪基、嗤嗤琳基、啥喔琳基、蔡^定基、Μ基"卡嗤 丫定基菲秦基、菲噻嗪基、菲噁嗪基、咕噸基或噁 呼基（oxepinyl)等。 通式⑴化合物之内容中所用之名詞"伸烷基”了解意指具 有1 2、3、4、5或6個碳原子之視情況取代之烷基鏈或 ”鏈股（tether)"，亦即視情況取代之-CH2-(”亞甲基”或”單員 鍵股”’或例如-C(Me)2_或_CH(Me)…（R)_或（s)_異構 基）、-CH2-CH2-(”伸乙基,，、"二亞甲基，，、或”二員鏈股"） 121201.doc -57- 200815438 、-CHrCHyCK’’伸丙基”三亞甲 甲基或三員鏈股，，） 、-CH2-CH2-CH2-CH2_(”伸 丁基，’、四亞甲 甲基或四員鏈股，，） 、-ch2-ch2-ch2-ch2_ch2-(”伸戊基”、” 五亞甲基丨，或，，五員 鏈股”）基。較好，該伸烷基鏈股為1、 ^ ^ 3、4或5個碳原 子’更好為1或2個碳原子。 通式（I)化合物之内容中所用之名詞 .j伸裱烷基，，了解意指 科、、5、6、7、8、9或1G個，較好3、4、5或6個碳 原子之經取代環院基環，亦即視情況取代之環丙基、療丁 戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基或環癸基 衣車乂好為環丙基、環丁基、環戊基或環己基環。 匕通式⑴化合物之内容中所用之名詞”伸雜環烧基,，了解音 指如前述定義之伸環烷基環’但其含有至少一個可相同： 不同之雜原子，該等雜原子為如〇、N、S、S(0)或s(〇)2。 通式⑴化合物之内容中所用之包含D及E基之名詞，，伸芳 基應了解意指視情況經取代之單環或多環伸芳基芳族系 \ 統，例如伸芳基、伸萘基及雙伸芳基，較好為視情況取 之苯美严々 、 土衣或具有6或1〇個碳原子之，，鏈股，，。更好，該伸芳 基鏈叔為具有6個碳原子之環。若使用名詞，，伸芳基，，，則 應了解鍵# 列、（構之視情況取代u 鲫之殘基可以鄰-、對·及間-位彼此排列，例如下 團
υ XX 121201.doc •58· 200815438
置以未附接鍵表示。 ，、式σ)化合物之内容中所用之包含d及 方基"應了解意指視情況取代 “名詞”伸雜 系統，例如伸雜芳基、笨 衣或夕裱伸雜芳基芳族 之5-員雜環，如呋喃、。比咯、：芳基，較好為視情況取代 或”鏈股，，，或6-員雜環如吡^塞唑、°惡唑、異。惡唑或噻吩 好，該伸雜茅基鍵股為具有二:：广秦、塔嗓。更 對伸芳基基團所示之視情況取代“展，例如前述針 可相同或不同之雜原子，該雜原：’但其含有至少-個 用名詞”伸雜芳基，，，則應了 為如氧、氮或硫。若使 對-及間-位排列。 接之殘基彼此可以鄰_、 至於本文全文中所用之名詞， 广匕”，例如，，Cl-cv烷基，， 121201.doc -59- 200815438 :戈广CV燒氧基，，之定義内容中所用者應了解意指具有β 6個有限數目之碳原 一 人甲、于亦即1、2、3、4、5或6個碳原子 之烧基。另應了解該名詞”Ci_C6”應解釋成其中包括之任何 ^r,iM^Ci.C6.C2.c^c3_c^Ci_c^Ci_c^Ci_c^ 1 C5 C1_C6，較好為 Ci_c2、C1_C3、Ci_C4、Ci_c5、Ci_C6， 更好為cvc#。 同樣的，本文全 斤用名詞”C2-C6’’，例如，’C2-C6-烯
基"及^ C 2 - C C妙·其Π夕$ # A 6炔基之疋義内容中所用者應了解意指具有2 至6個有限數目之石卢盾上 之反原子，亦即2、3、4、5或6個碳原子之 職錢m卜應了解該名詞”c2_c6"應解釋成其中包括 之任何次範圍’例如 C2_C6、C3_C5、C3_C4、C2_C3、C2_C4、 C2-C5 ’ 最好為 c2-c3。 至於本文全文中所用之名詞，，C3-C10"，例如”C3-C10_環烧 基”或” C3-ClQ-雜環烧基，，之定義内容中所用者應了解意指 具有3至10個有限數目之碳原子，亦即3、4、5、6、7、 8、9或1〇個碳原子’較好3、4、5或6個碳原子之環院基。 另應了解該名詞”C3_Cl〇"應解釋成其中包括之任何次範 圍，例如 至於本文全文中所用之名詞，,C3-C6，，’例如"C3_C6_環炫 基"或” C3-CV雜環烧基”之定義内容中所用者應了解意指具 有3至6個有限數目之碳原子’亦即3、4、⑻個碳原子之 環燒基。另應了解該名詞"C3_C6”應解釋成其中包括之任何 次範圍，例如 C3-C4、c4-c6、c5_c6。 至於本文全文中所用之名詞"C5_Cn”，例如"C5_C1〗_芳基 121201.doc -60- 200815438 / ”之定義内容中所用者應了解音 如才曰具有5至11個有限數目之 碳原子，亦即5、6、7、8、9、 ^ 9 10或11個碳原子，較好5、 6或1 0個碳原子之芳基。另應 …了解该名詞"C5-Cu”應解釋成 其中包括之任何次範圍，例 5 10、C6-C9、C7-C8 ;較 好為C5-C6。 至於本文全文中所用之名， 夕— 0 c5-c10 ，例如”c5_Ci〇•雜芳 基之疋義内容中所用7 An W 所用者應了解意指除了在環中含有一或 夕個雜原子以外具有5至10個有限數目之碳原子，亦即5、 6、7、8、9或1〇個碳原子’較好5、6或10個碳原子之雜芳 基。另應了解該名詞，丨C C丨 Μ 1〇應解釋成其中包括之任何次 範圍，例如 n 7 8、C5-C6 ’ 較好為 c5_c6。 至於本文全文中所用 — 名0 Cl_C3 ，例如，TfCV伸烷 暴之疋義内容中所用者瘅 义 可應ί解思扎刖述定義之具有丨至3 個，亦即1、2或3個有限數目$山@ 反原子之伸烷基。另應了 解σ亥名4 C 1 - C 3 Π農解經士、甘rb ^7 Μ 成八中包括之任何次範圍，例如 c!-c2或c2.c3。 固列戈 :於本文所用名詞或多次"，例如在本發明之通式化 &物之取代基定義中所用者應了解意指”-、二、三、四 或五次，特別是 -人，尤其是一或二次 目：二'異構物"應了解意指另一種化學類型之具有相同數類之原子之化學化合物。異構物有二種主要類型， 結構異構物與立體異構物。名詞”結構異構物，，應了解意指具有相同數目及類型之原 -- 、 - 三或四次，更特別是 —— 、 一 或 12I201.doc -61 - 200815438 子，但以不同順序連接之化學化合物。其有官能基 物、結構物異構物、互變體或原子價異構物。 、冓 名詞，，立體異構物"應了解意指具有依相同方 之原子’使二異構分子之縮合化學式相同之化學化合物 =而錄該等異構物原子之空間排列方式不同。立體異構物 =二種主要類型：構形異構物’其係經由繞著單鍵旋轉互 換；及組態異構物，其無法輕易互換。 寻互 可為對映體及/或非對映體。對映體為 彼此鏡面主像相關之立體異構物。對映體 立體中心，只要各中心為其他分子中相關中心 = 呈像即可。若此等中心之-或多個在組態上不同：： 子不再是鏡面呈像。不為對映 刀 體。仍且有不nm 《立體異構物稱為非對映 -有不同構U之非對映體為非對 型，其最被習知者為簡單之順式·反式異構物。 為了限制彼此不同類型之異構物，可參考⑽从驗3 nE(/W 如/C“45, 11-30, 1976)。 /她合物可以游離態或鹽態存在。本發明…并吼 、疋之適宜醫樂可接受性鹽可為例如足夠驗性之本發明_ Γ比Γ之酸加成鹽’例如與例如無機或有機酸之酸加成 二：如鹽酸：氯漠酸、硫酸、鱗酸、三氣乙酸、對々 f基命酸、檸檬酸、酒石酸、琥轴酸或馬來酸。 此外’足夠酸性之太 可接受性鹽為驗全屬二：坐并…另一種適宜之醫藥 如接鹽:鹼土金屬鹽，例 J徒供生理可接受性陽離子之有機 121201.doc -62- 200815438 鹼之鹽，例如與N-甲基葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基_葡 糖胺、離胺酸、1，6-己二胺、乙醇胺、葡萄糖胺、肌胺 酸、絲胺醇、叁-羥基-曱基-胺基甲烷、胺基丙二醇、索瓦 (sovak)-鹼、1_胺基-2,3,4-丁三醇之鹽。 式⑴之化合物可以N-氧化物存在，其定義為通式⑴化 合物之至少一個氮原子可經氧化。
1. 式（I)化合物可以溶劑化物，尤其是以水合物存在，其中 式（I)之化合物可含極性溶劑，尤其是水作為化合物結晶晶 格之結構元素。極性溶劑尤其是水之量可以化學計量或非 化學汁虿之比例存在。若為化學計量量之溶劑化物，例如 水合物，則可能分別為半_(半_)、單…倍半_、二-、二、 — 儿-1 /合削卿双水合物。 匕式⑴之本發明化合物可以前藥存在，例如體内可水解之 酉曰。本文所用之名詞”體内可水解之酿"應了解意指含有緩 基或經基之式⑴化合物之體内可水解之醋，例如可在人類 或動物體内水解產生母體酸或醇之f藥可接受㈣1基 之適且酉樂可接受性g旨包含例 ^ ^ 、 1』如庇基S日、壞烧基酯及視情 况取代之苯基烧基g旨，特 幵〜疋苄基酯，CVC6烷氧基曱 酉日，例如甲氧基甲酯、C c 烷醯基乳基甲酯，例如特戊 酉也基氧基甲酯、酞醯基酯、， C8裱烷氧基-羰基氧基 酉曰，例如1-環己基羰基氧美 ^ 其 土 -曰，二氧雜環戊稀
基甲酯，例如5_甲基- J —虱雜環戊烯-2-酮基甲基；及
Ci-C^烷氧基羰基氧基乙 其 g ’例如卜曱氧基幾基氧基乙 基，且可在本發明化合物之权、， 虱丞乙 任一羧基處形成。含有羥基之 121201,d〇c -63. 200815438 式（i)化合物之體内可水解酯包含無機酯如磷酸酯及[a l·醯 基氧基烷基醚及酯於體内水解分解獲得母體羥基之相關化 合物。[α ]-醯基氧基烷基醚之實例包含乙醯氧基甲氧基及 2,2-二甲基丙醯基氧基甲氧基。針對羥基選擇之體内可水 解酯形成基包含烷醯基、苯甲醯基、苯基乙醯基及經取代 之苯甲醯基及苯基乙醯基、烷氧基羰基（獲得烷基碳酸 S旨）、二烷基胺基甲醯基及Ν-(二烷基胺基乙基）-N-烷基胺 基曱醯基（獲得胺基甲酸酯）、二烷基胺基乙醯基及羧基乙 II基。 式⑴之本發明化合物或其鹽、N-氧化物或前藥可含一或 多個不對稱中心。不對稱碳原子可以或組態或（R，s) 組恶存在。環上之取代基亦可以順式或反式形式存在。預 期所有該等組態（包含對映體及非對映體）均包含於本發明 之範圍。較佳之立體異構物為具有產生更多所需生物活性 之組態者。本發明化合物之經分離、純的或部分純的組態 , 異構物或消旋體混合物亦包含於本發明之範圍中。該等異 構物之純化及該等異構物混合物之分離可藉由本技藝中已 知之標準技術達成。 本發明又另一具體例係關於下列提及之通式1化合物在 製備前述定義之通式（I)化合物之用途。 本發明又另一具體例係關於以下提及之通式7化合物在 製備前述定義之通式（I)化合物之用途。 本發明又另一具體例係關於下列提及之通式8"化合物在 製備前述定義之通式（I)化合物之用途。 12120l.doc -64 - 200815438 本發明又另一具體例係關於下述提及之通式11化合物在 製備前述定義之通式（I)化合物之用途。 本發明又另一具體例係關於下列提及之通式丨5化合物在 製備前述定義之通式（I)化合物之用途。 本發明又另一具體例係關於下列提及之通式丨6化合物在 製備前述定義之通式⑴化合物之用途。 本發明之化合物可用於治療不正常血管增生之疾病或伴 隨不正常血管增生之疾病。尤其，該等化合物可有效干擾
Tie2發訊。此外，本發明之化合物可依據適宜之治療需求 調整額外激酶標的之抑制作用。 因此，本發明另一目的為前述通式⑴之化合物用以製造 供治療不正常血管增生之疾病或伴隨著不正常血管增^之 疾病之醫藥組合物之用途。 較好， 該用途係用於治療疾病 或其轉移。 其中該疾病為腫瘤及/ 另較佳用途為治療疾病，其中 疾病’其中该疾病為視網聘
多發性硬化、再狹窄、 風及腸疾病。 w遒敏症、接觸性 肺動脈向血壓、中 另外之用诠a、，i
、水腫如腦 動脈疾病。 另~藉择 121201.doc -65- 200815438 腫瘤產生之水腫、高海拔之外傷、組織缺氧引起之腦水 腫、肺水腫及黃斑水腫或灼傷及外傷後之水腫、慢性肺部 疾病、成年人呼吸窘迫徵候群、骨骼再吸收及良性增生疾 病如肌瘤：良性***肥大及減少形成疲痕之傷口癒合、、 '咸V又損神、’工再生期間形成苑痕、子宮内膜組織異位形 成、子癲前症、經期後之出血及印巢過度刺激。 ' 本發明又另—目的為一種治療不正 f 伴隨不正常企管增生之疾病之方法，係投予有效量 通式⑴化合物。 較好，該方法之疾病為腫瘤及/或其轉移。 而且’該方法之疾病為視網膜病變，眼睛之其他血管生 f相關之疾病，尤其是角臈移植排斥或年齡相關之黃斑病 變，例如風濕性關節炎及其他因血管生成造成之發炎性疾 :’尤其是牛皮癖、延遲型過敏症、接觸性皮膚炎、氣 喘、多發性硬化、再狹窄、肺動脈高血壓、中風及腸疾 病0 、 另外，該方法之疾病為冠狀動脈及末梢動脈疾病。 該方法之其他疾病為腹水、水腫如腦腫瘤產生之水腫、 高海拔之外傷、組織缺氧？1起之腦水腫、肺水腫及黃斑水 腫或灼傷及外傷後之水腫、慢性肺部疾病、成年人呼吸* 迫徵候群、㈣再吸收及良性增生疾病如肌瘤、良性前列 腺肥大及減少形成疤痕之傷口癒合、減少受損神經再生期 間形成苑痕、+宮内膜組織異位形成、子癲前症、經期後 之出血及卵巢過度刺激。 121201.doc -66 - 200815438 本月之化合物因此可用於治療伴隨新血管生成 臟，肺广、有貝心腫瘤，例如乳癌、結腸癌、腎 =、肺癌及/或腦部腫瘤或其轉移，且可擴及其中持續 病理上之血管生成之廣泛疾病。此可用於因發炎產生 =及因各種形式之水腫產生之疾病及因基質增生造成 科？：乏的病理上之基質反應。特別適用者為治療婦 科疾病，其可抑制血管生成、發炎及具有病理特性 f 該治療對於現存治療因新血管生成產生之疾病之能 力因此為附加。 夕本發明之化合物尤其可用於治療及預防腫瘤生長及轉 移，尤其是若腫瘤生長伴隨著持續的血管生成，配合或未 配合，先治療之所有適應症及階段之實心、腫瘤。然而，其 亚不又限於腫瘤治療，且在治療因不正常之血管增生造成 〃 1疾病上亦有極大之價值。此包含視網膜病變及眼睛 之其他與血管生成有關之疾病(例如眼角膜移植排斥、年 齡相關之黃斑病變），^濕性關節炎，及其他因血管生成 仏成之發炎性疾病如牛皮癖、延遲型過敏症、接觸性皮膚 火、虱％、多發性硬化、再狹窄、肺動脈高血壓、中風及 腸^人ϋ疾病’如克隆氏（Cr〇hn，s)症。該等疾病包含冠狀 動脈及末梢動脈疾病。其可用於病症上如腹水、水腫如腦 腫瘤產生之水腫、高海拔之外傷、組織缺氧引起之腦水 腫肺水腫及黃斑水腫或灼傷及外傷後之水腫。另外，其 可用於忮性肺部疾病、成年人呼吸窘迫徵候群。而且可用 於良性增生疾病如肌瘤、良性***肥大及減少形成疤痕 121201.doc •67- 200815438 =傷口癒合。其在治療其中纖維蛋白或細胞外間質沉 』題且加速基質增生之疾病(例如纖維病變、肝硬化： :管：合症等)方面有治療價值。另外，其可用於在二 再生期間減少苑痕形成，使軸索再接合。另外之用、八、 巢過度刺激。 症、經期後之出血及印 本發明另-目的為—種醫藥組合物，其含有 適宜賦型劑預混人之彳 -、或夕種 其N-氧化物、、或：前:：:：或其醫藥可接受性鹽、或 bH ”条。该組合物尤其適用於治療前述說 病正常’管增生之疾病或伴隨不正常血管增生之疾 為使本發明化合物可用作 合物成為醫藥組合物而提供=二可使化合物或其混 供腸胃、口服或非= 及本發明化合物 性有機或無機惰宜之醫藥可接受 ^ ^ 土貝物貝，例如純水、明膠、*** ::卿、秦™、滑石、植物油、聚= 衣醫藥合:可以固態形式提供，^ 液。該醫;二或液體形式，例如溶液、懸浮液或乳 定劑；=額外含有輔助物質，例如保存劑、安 就非經乳化劑’調整渗透壓之鹽或緩衡劑。 内或灌注），月=用；1(包含靜脈内、皮下、肌肉内、動脈 含化合物之含多:其 之注射溶液或懸浮液，尤其是 尹二基乙氧基之蓖麻油水溶液。 121201.doc •68- 200815438 本發明之醫藥組合物又可含有表面活化劑，例如蓋倫酸 (gallemc acid)之鹽、動物或植物性之填脂質、其混合物及 脂質體及其部份。 就口服用途而言，較佳者為含滑石及/或含烴之载劑與 …^ m口礼糖、玉米與馬鈴薯澱粉之錠劑、糖 能為液態之另一種用途，例如果汁，若需要可 f 種須依投藥路徑、病患年齡、體重，欲治療疾病之 員及嚴重性及類似之因素而變。曰劑量在0.5至⑽毫 克^間。㈣量可以單位劑量或其部份投藥且分配於 :樂。據此’最佳劑量可由治療任何特定病患之醫師決 疋0 少：：發明之通式⑴化合物而言可單獨使用或甚至與一或 :種肩物’尤其是抗癌藥物或其組合物併用。尤其， :::合物而言可能為單一醫藥組合物實體，例如含有與 -”種其他藥物，尤其是抗癌藥物 (:)之化合物之單一醫藥調配物，或為例如'組件= =組件包括例如第—區分部分，該部分含有-或多 物H之/匕合物’及一或多種各含有-或多種其他藥 y疋抗癌藥物之其他區分部分。更特別的是，該第 使^部份可與該一或多種其他區別部分同時使用或依序 本二::：二目的為可用於製備本發明化合物之方法。 I只知方式】 121201.doc -69- 200815438 實驗細節及一般方法 下表列出本文及實例段中所用之在文中並未說明之簡 寫。NMR峰形在其出現於光譜中時被列出，但並未考慮可 能之較高等級效果。化學命名通常使用MDL ISIS Draw中 提供之AutoNom2000。以本發明方法製備之化合物及中間 物可能需經純化。有機化合物之純化為熟悉本技藝者所習 知且可能有許多方法使相同化合物純化。某些情況下可能 不需純化。某些情況下可藉結晶使化合物純化。某些情況 下可使用適宜溶劑攪拌出雜質。某些情況下可以層析使化 合物純化，尤其是快速管柱層析，使用例如預充填之石夕膠 E，例如購自 Separtis 者如與 Flashmaster II autopurifier (Argonaut/Biotage)組合之 Isolute® Flash 石夕膠或 Isolute® Flash NH2矽膠，及溶離液如己烷/EtOAc或DCM/乙醇之梯 度。某些情況下可以製備性HPLC，使用例如與適宜之預 充填逆相管柱組合之配置有二極體陣列偵測器及/或連線 電子喷佈離子化質譜儀之Waters自動純化儀，及溶離液如 水與乙腈之梯度（可含添加劑如三氟乙酸或氨水）使化合物 純化。 反應可被監控且可以LC-MS分析，使用例如下列說明之 條件分析產物之純度：
裝置： WATERS ACQUITY UPLC/SQD 管柱： Acquity BEH C 1 8 1，7 μηι 50x2,1 mm 溶劑： Α··Η20 Β :乙腈
緩衝液： A / 0.05% TFA 121201.doc -70- 200815438 梯度： 99% A+l% B—l+99% B(l，7，） 流速： 0.8 mL/min 溶液： 1 mg/mL ACN/H20 7:3 注射體積：2 μΐ 偵測： DAD (200-400 nm) TAC ; MS-ESI+ (125-1000
m/z) TIC 溫度： 60°C 或者，可以例如0.2% NH3代替0.05% TFA。 簡寫 意義 Ac 乙醯基 Boc 第三丁氧基羰基 br 寬峰 c- 環- Cl 化學離子化 d 雙峰 dd 雙峰之雙峰 DCM 二氯甲烷 DIPEA N，N-二異丙基乙胺 DMAP N，N-二甲基胺基吡啶 DMF N，N-二甲基甲醯胺 DMSO 二甲基亞砜 eq. 當量 ESI 電子喷佈離子化 GP 通用程序 HPLC 高性能液體層析 121201.doc -71 · 200815438 f
LC-MS 液體層析質譜儀 多重峰 me
MS
NMR OTf
Pg POPd q rf *.t. or rt 集中性多重峰 質譜儀 核磁共振光譜：化學位移（δ)以ppm提 供 三氣曱烧石黃酿基 保護基 二氫二氯雙（二第三丁基亞膦醯基 (phosphinito)- /c P)翻酸鹽（2); CombiPhos Catalysts, Inc. 四重峰 回流下 室溫 單峰 sept. 七重峰
T3P 1-丙烷磷酸環狀酸酐；2,4,6_三丙基_ [1,3,5,2,4,6]二氮雜三碟雜環己燒 氧化物
下列反應圖及通用程序說明本發明通式j化合 合成路徑’但非用以限制。特定實例敘述於後；段：通用 里Τ 121201.doc -72- 200815438 反應圖1
反應圖1經由通間物之脫胺作用製備通式⑴化合 物之通用程序，其中A、B、D、E、Ra、R1、R2、r3 R4、R5及q如本發明發明内容及申請專利範圍之定義 通式（I)之化合物可依據反應圖1中所述程序 、° 之相對應3_胺基吡唑并吡啶之脫胺作用人 藉由通式1 反應圖2
(c?2)q___N0
R2 +人
S
121201.doc -73- 200815438 反應圖2製備通式1之中間物之通用程序，其中χ代表 OTf、Cl、F、OAc、OMe，Y代表 Me、Et，且 A、B、D、 E、Ra、R1、R2、R3、R4、R5及q如本發明之發明内容及申 凊專利範圍之定義。 通式1之中間物可依據反應圖2中所述程序合成。通式4 之比咬酮可在適宜溶劑，較好為乙醇中，於高達溶劑彿點 之溫度下，但在乙醇之情況下較好為8〇。〇下，經由（雜）芳 基甲盤2、甲基酮3、氰基乙酸烷酯（例如氰基乙酸曱酿或 氰基乙酸乙酯）及銨鹽，較好為乙酸銨之多成分偶合獲 得。 將因此形成之吡啶酮4轉化成在C2位置帶有離去基χ之 通式5之吡啶，其中χ代表（但不限於）三氟曱烷磺醯基 (〇τ〇、乙酸根（0Ac)、甲氧基（〇Me)、C1*F。較好，χ代 表C1，又更好x代表0Tf。使通式4之中間物化合物轉化成 通式5之中間物可藉由各種方法達成，例如當時，可 i 視情況在DMF存在下經由與磷醯氯反應；或例如當又=〇以 時’可在適宜之驗，例如亦可使用作為溶劑n定存在 。下，且視情況在惰性溶劑，例如二氯甲烷存在下，於 :至室溫’但較好為〇t：至高達室溫之溫度下與三氟甲烷 石黃酸酐反應。 使通式5之中間物化合物中之确基還原獲得通式6之中間 物化合物。熟悉本技藝者相當清楚許多使石肖基還原之方 法’但較佳者為在適宜之溶劑’例如乙醇中，於室溫至溶 劑彿點之溫度下’但對乙醇較好為啊下，以氯化錫⑼ 121201.doc •74- 200815438 二水合物使通式5之中間物化合物還原。 通式7之中間物化合物係自通式6之中間物化合物，若需 要在適宜鹼，例如亦可作為溶劑之吡啶存在下，視情況在 惰性溶劑，例如二氯甲烷、乙腈、DMF或ΤΗρ存在下， 在20 C至冷劑沸點間之温度，但較好為室溫下，經由與 例如適宜之官能基化異氰酸酯（獲得尿素）、適宜之官能基 化石黃醯氣（獲得《基醯胺）或適宜之官能基化醯氯（獲㈣ 酸醯胺)反應而形成。通式7之，間物化合物與聯胺(或聯胺 水合物)或通式6,之經取代聯胺’在適宜之溶劑，例如卜丙 醇中，於室溫至高達溶劑彿點，但在Μ·之情況下較好 為100°C之溫度下反應，獲得通式i之中間物。 口比啶7轉化成中間物1所雪 久 J初所而之各種經取代聯胺成分為市 售，或為游離鹼之形式或為各類鹽（例如鹽酸鹽、草酸 鹽）’其可在環化之前或就此經由鹼處理轉化成其個別之 游離驗。另外，經取代之院基_、稀丙基·及f基聯胺（或其 個別之鹽酸鹽)可在惰性溶劑，較好為Me0H中，在胺促進 劑，例如Et3N存在下，於室温至高達溶料點之溫度下， 自個別之烧基-、烯丙基·及节基虐，較好個別之院基-、浠 丙基-及节基漠，與經保護之聯胺如β_ηνη2經親核性取 代反應’接著使用熟悉本技藝者已知之條件，較好在二乙 越及甲醉之混合物中’以HC1處理進行BN•去保護而獲得 (就代表性程序而言，參見乂 — Www 取代基 Ra、R1、r2、Rs、r4 5 了於各步驟（通式1至通 式咐或於表後步驟（通式υ中進—步改質。此等改質可 121201.doc -75 - 200815438 為如導入保護基、保護基之斷裂、官能基之還原或氧化、 取代或其他反應。適宜之保護基及其導入與斷裂為熟悉本 技藝者所習知（例如見T.W· Greene及Ρ·αΜ. Wuts之有機合 成之保襲 ^Protective Groups in Organic Synthesis)，yd
‘悉本技藝者相當清楚形成尿素之另一種方法，其在無 法輕易取得各別異氰酸酯之情況下尤其重要。 反應圖3
反應圖3以三碳醯氣使二種胺之一就地活化，接著與第 二種胺反應而形成尿素，其中X代表〇Tf、C卜F、OAc、 〇Me ’ 且 A、B、D、E、Ra、R1、R2、R3、R4、R5 及 q如本 發明之發明内容及申請專利範圍之定義。 產生通式7a之尿素之另一種方法係敘述於反應圖3中。 該例中’自通式6之胺開始形成尿素可藉由使反應胺之一 就地轉化成為個別之胺基曱醯氣、芳基-或烯基胺基曱酸 酉旨’與第二種官能基化胺偶合而達成（例如見丄Org· C/zem· 2005，70，6960及其中所列之參考文獻）。該方法可提供形 121201.doc -76- 200815438 之另一種方法 更特別的是， 於-20°C至室 成及分離自起始胺之一衍生之個別異氰酸酉旨 (例如 ^Tetrahedron Lett· 2QQ4, 45，4769)。 式7a之尿素可在惰性溶劑，較好為乙腈中， 度下，由二種適宜之官 ’較好為三碳醯氯而形 溫之溫度範圍，但較好為室溫之溫 能基化胺及適宜之碳醯氯均等物 成0
製備官能基化（雜）芳基胺之方法為熟悉本技藝者所習 知。自市售（雜）芳基胺或硝基（雜）伸芳基起始（習知之轉化） 包含（但不限於）烷化、親核性或親電子性取代、醯化、鹵 化、硝基化、磺醯基化、（過渡）金屬催化之偶合、金屬 化、重排、還原及/或氧化皆可用於製備尿素形成步驟中 所用之官能基化胺。除下列實驗段中提供之料程序外， 詳細之程序可見於科學及專利文獻（例如見 W02005051366 ^ W02005110410 , WO2005113494 A W02006044823) 〇 若為通式6之胺轉化成醯胺，則亦可能依據乂 CW ，8414中所述之方法，在三f基銘及適宜溶劑 如甲苯的存在下’於〇。。至溶劑沸點之溫度下使通式6之胺 與適宜之酯反應。然而，就醯胺之形成而言，亦可使用熟 悉本技藝者已知之肽化學之所有方法。例如，可使經由皂 化自相對應之醋獲得之相對應酸在非質子極性溶劑，例如 DMF中，經由以例如羥基苯并***及碳二醯亞，胺例如二 異丙基羰二醯亞胺（DIC)獲得之活化酸衍生物，在〇。〇至溶 劑沸點，較好在8(TC下與通式6之胺反應，或者在至溶 121201.doc -77- 200815438 劑沸點間之溫度，較好在室溫下與預形成之試劑，如〇_ (7-氮雜苯并三峻-1-基）-1，1，3,3-四甲基脲鏽六氣磷酸鹽 (HATU)反應（例如見C/z㈣· Comm. 1994，201)，或者與活化 劑，如二環己基羰二醯亞胺（DCC)/二甲胺基吡啶（DMAp) 或N-乙基二甲胺基丙基羰二醯亞胺（EDCI)/二甲胺基吡 σ疋（DMAP)或T3P反應。可能需要添加適宜之驗，例如曱 基嗎琳。醯胺之形成亦可經由酿_、混合之酸酐、醯替口米 唑（imidazolide)或疊氮化物達成。 上述醯胺偶合反應所需之羧酸為外購或由外購之羧酸酯 或腈獲得。或者，帶有亞甲基腈取代基之（雜）芳基可經親 核性取代反應（例如KCN、催化性KI、EtOH/H20)自個別之 鹵化物輕易獲得。將額外之官能性倂入外購之起始物中可 經由熟悉本技藝者已知之許多芳族轉化反應達成，包含 (但不限於）親電子性鹵化、親電子性硝基化、Friedel_ Crafts醯化、以氧親核基親核性的置換氟，及使（雜）芳基 羧酸轉化成醯胺，接著還原成苄基胺，但對於導入醚及/ 或胺基亞甲基側鏈，以後二方法為最佳。 >基腈及6旨（及其雜芳基類似物）可在驗性條件下於节基 位置處烷化，接著水解成相對應之烷化之酸。腈與酯之 α -烷化作用的條件包含（但不限於）在鹼性條件下及含或不 含相轉移觸媒之下，於單-或雙相溶劑系統中使用烷基溴 或烷基碘做為親電子基。尤其，經由使用過量之烷基碘做 為親電子物種，可獲得α_二烷基化腈。更特別的是， 、、二由使用1，ω _二鹵烧基做為親電子基，可在腈及酯之苄基 121201.doc -78- 200815438 位置處加入環烷基基團（j Μ%，144; WO2003022852)。甚至更特別的是，經由使用^^二_乙 烷，例如1，2-二溴乙烷或丨_溴_2_氯乙烷，可在腈或酯之节 基位置處加入環丙烷環。腈水解獲得羧酸可如熟悉本技藝 者所知般，在酸或鹼調控之條件下達成。 反應圖4
R1
、反應圖4製備通式1中間物之另-種通用程序，其中X :，R〇2TfR3C1、F、〇Ac、〇Mm、B、D、E、Ra、 f :圍1定Γ二4:R5及。如本發明之發明内容及申請專利 _ 9、10及11之化合物之吡咯并環處之3- 月女基可以經一或-伽^ ^甘 代，。^ 次—個保濩基取代，較好經一或二個3叫取 ，5至更好該胺基可保護成酞醯胺形式。
朝通式1中問A .μ 物之另一種合成路徑敘述於反應圖4中。可
如上述般fj供* M T J 通式5吡啶可在適宜溶劑，例如i-丙醇 121201.doc -79- 200815438 中’於室溫至高達溶劑沸點，但對於bhOH較好為i〇〇〇c 之溫度下’藉由以聯胺（或其水合物）或經取代之聯胺環化 而轉化成通式8之個別咄唑并吡啶。 °比嗤核之3-胺基保護作用獲得通式8之化合物。胺基官 能基之適宜保護基為熟悉本技藝者所習知（例如見t w. Greene及P.G.M· Wins之有機合成之保護基（户⑺以如以
Grozfps ⑽^rd e(j出〇n，wiley 1999)。較 好，3-胺基係經由形成個別之酞醯亞胺而保護。尤其，酉太 醯亞胺基對3-胺基吡唑之保護作用可經由在適宜惰性溶 劑，例如乙腈或二噁烷中，視情況在鹼性調節劑，例如 Et3N、DIPEA或DMAP存在下，在室溫至高達個別溶劑之 沸點間之溫度下，使胺與酞酸酐反應而達成。 硝基還原獲得通式1〇之胺基化合物，及例如尿素、碏醯 胺與醯胺形成獲得通式丨丨之化合物可如上述般進行。最 後，經由使通式1 1之化合物中之胺基去保護獲得式1之中 間物。較好，酞醯亞胺基之斷鏈可如熟悉本技藝者所知 般，在溶劑如EtOH中及在室溫至高達個別溶劑之沸點严 之溫度下，經由與聯胺或聯胺水合物反應而達成。”'曰 121201.doc 80- 200815438 反應圖5
反應圖5自通式8之中間物起始製備通式（I)之化合物之 另一種通用程序，其中A、B、D、E、Ra、R1、r2、r3、 R4、R5及q如本發明之發明内容及申請專利範圍之定義。 或者，胺保護基之使用可經由改變步驟順序而避免（如 反應圖5所舉例）。通式8中間物之脫胺作用及後續通式8，中 間物之硝基還原可雜媒、s i ^ $ 了獲侍通式8’，之苯胺，其可如上述般轉化 成通式I之尿素或石备酿脸 乂 八 *或醯胺。例如，式8”之苯胺可依 據之則提及之轉仆你 ’與式la’之異氰酸酯或ia，，之苯胺 121201.doc -81 - 200815438 反應，獲得式la之尿素。 反應圖6
反應圖6使用後階段n 1 -官 / ,%工、丄丫间初之額 卜通用程序’其"代表0”、^、〇八。、〇*，且又, 代表⑽^小叫甲料醯基卜^’且八、 二D、E、R、Rl、R2、R3、R、R5及q如本發明之發明 内谷及申請專利範圍之定義。 至於獲得本發明化合物之另—選用之方法，導 1 之中間物存在之仏取代基可在形成m令坐并㈣12之 L =由/續之醯化作用或院化（反應圖6)達成。該方法在 =輕易取得適宜之經取代聯胺時尤其重要。通式以 、乂哇开吡啶可在適宜之溶劑，較好於卜丙醇中，於室 S向達溶m且若為卜娜時較好為1G(TC之溫 =，以聯胺或更好以聯胺水合物環化，自式7之合成中 ^可如上述般製備）獲得。導入Rl_基獲得通幻之中間 物可使用熟悉本技蓺者p 種條件達成。此等條件包^於風原子上導入取代基之各 但不限於）在鹼性條件下使用 知丙基基羰基化合物做為親核基之 12120l.d〇( -82. 200815438 烧 4匕（Ϊ列士口 W02005056532 ; Chem· Pharm. Bull. 1987， 33, 2292 ; J· Ckm. 2005, 6843)，在還原條件下使用 醛作為親電子基及適宜還原劑之烷化（例如BH3 · pyr、 NaBH(OAc)3、NaBH3CN、NaBH4)、使用一級或二級醇做 為親電子基進行Mitsunobu -型烧化（例如2006, 62，1295; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 72, 1687)，或 N-醯基化（例如參見M以.Ckm· 2005,料，6843)且視情況再 進行醯胺還原。3-胺基之存在可經由熟悉本技藝者已知之 方法，在分離立體異構物產物所需之有些此等條件下，產 生立體異構物混合物。在如上述之條件下藉由形成酞醯亞 胺基間歇性保護3-胺基，接著經N1取代及保護基斷鏈可替 之在N1立體選擇性導入取代基（例如見US20040235892)。 通式12之3 -胺基吡唑之N1 -烷化條件包含（但不限於）在鹼， 例如碳酸鉀或碳酸鉋存在下，於DMF中及室溫至高達溶劑 沸點之溫度下以過量之個別親電子基（例如烷基-、烯丙基-、苄基鹵或α -鹵基羰基化合物）處理。甚至更好，在DMF 中及0°C至高達80°C下以氫化鈉使通式12之1Η-吡唑去質子 化，接著在DMF中及室溫至高達溶劑沸點之溫度下與個別 之親電子基（例如烷基·、烯丙基-、苄基i或α - _基羰基 化合物）反應。 121201.doc -83· 200815438 反應圖7
反應圖7製備通式⑴化合物之另一種轉化順序，其中χ 代表 〇Tf、Cl、F、〇Ac、OMe，Y代表 Me、Et，且 A、B、 r D、E、Ra、Ri、r2、r3、r4、尺5及q如本發明之發明内容 及申清專利範圍之定義。 替代於反應圖2中所示之方法，可如反應圖7中列舉般改 變製備式1中間物之轉化順序。本發明化合物之完全官能 基化之北方部分可能已存在於通式13之醛中，其會如上述 般造成多成分偶合於通式丨4之吡啶酮上。使通式14之吡唆 酮轉化成通式7之吡啶可如上述般達成。 製備本發明化合物之另一種方法敘述於反應圖8中。 I 反應圖8
反應圖8使用後階段之過渡金屬催化偶合反應製備通式 (I)化合物之額外通用程序，其中A、B、D、E、Ra、R1、 121201.doc -84- 200815438 R2、R3、R4、R5及q如本發明之發明内容及申請專利範圍 之定義，且Hal代表Cl、Br及I，且尺代表η或烷基或其中二 個OR基形成頻那醇酸酯。 該會聚性製程中’係藉由過渡金屬催化偶合適宜之通式 1 5之鹵基前驅物及適宜之經取代_酸或_酸酯製備通式j 之本發明化合物。尤其，可自_化之吡唑并吡咬（15)起 始，經由與（雜）芳基晒酸（16)或甚至更特別的是與其個別 之晒酸酯（例如頻那醇酸酯）進行Pd·催化之鈴木-型偶合反 應而製備本發明之化合物。雜芳基鹵與（雜）芳基|朋酸或芳 基晒酸酯之過渡金屬催化偶合為熟悉本技藝者所習知。科 學文獻（7>ira/2dr⑽2005，<57，5131及其中所列參考文獻； —r· J· Org· Chm· 2006, 1917及其中所列參考文獻）中已經 公開各種觸媒/鹼/溶劑組合，其可對所需之反應條件進行 微調，以考量在二偶合參予體上廣泛之額外官能基組合。 或者，可以例如適宜之經取代錫烷代替通式16之_酸。使 用Pd觸媒及視情況之調節劑，使芳基-或雜芳基錫烷與芳 基或雜芳基鹵進行Stille-型偶合之條件為熟悉本技藝者所 習知。 通式1 5之個別卣化之u比哇并α比咬可依據文獻之程序合 成’例如自3-胺基η比唾（例如見j 1982，3以， 557)或自5-羧基-4-羥基吡唑并吡啶（例如見cAem. 1975，/s，161)，經由脫羧基作用，接著鹵化，或自2,4_二 函ϋ比咬-3-甲醛（外購或例如依據US20040044040合成）經由 聯胺環化作用合成。上述偶合反應所需之關酸及其各別之 121201 .d〇c -85- 200815438 頻那醇酸酯（16)可經由例如尿素形成或磺醯胺形成或據此 經取代苯胺之醯胺（或苄基胺或更高級之類似物）偶合而製 備。此外，尤其可經由取代鹵素原子將酬酸或目朋酸酯導入 芳基或雜芳基化合物中。該取代可經由金屬化，接著經親 電子性硼化作用（〇rg.价omo/. C/zem. 2004，2，852)或經由 直接Pd-或Cu-催化之硼化作用（办2003，1204及其中所 列之參考文獻；Zeii· 2006, S，261)達成。關酸相互轉 化成各別之酯（例如其頻那醇酸酯）可在標準條件（例如在 r.t.下於EtOH中以頻那醇處理）下達成。 實例 後續段落中概述合成下列提及之特定實例化合物之通用 程序。 通用程序1(GP1):吡啶酮多成分偶合 於含乙酸銨（8當量）之Et0H(每毫莫耳NH4〇Ac為60毫升） 懸浮液中依序添加各別甲基酮成分（1當量）、氰基乙酸甲酯 (1畜里）及4-硝基苯甲醛（丨當量）。使所得混合物在回流下 授拌1 5h且接著在r.t·下攪拌1。過濾、沉殿物，以EtQH及 己烷洗滌並乾燥，獲得不需經額外純化步驟即足以用於後 績轉化之純度的吡啶酮。濃縮濾液以產生額外之吡啶酮沉 漏又，改善多成分偶合之整體產率。 通用程序2(GP2):三氟甲烷磺酸酯之形成 於含個別吡啶酮（1當量）之DCM(每毫莫耳吡啶酮為8毫 1)溶液中添加吼咬（1.5當量）且接著在〇°c下滴加三氟甲烷 績酸酐（1.5當量）。使所得混合物逐漸升溫至室溫且持續擾 121201.doc -86- 200815438 拌2h。反應混合物以DCM稀釋且以水終止反應。水層以 DCM萃取且合併之有機層經脫水且真空濃縮。經快速管柱 層析獲得三氟甲烷磺酸2-吡啶基酯。 通用程序3(GP3):硝基還原 使個別硝基化合物〇當量）溶於Et〇H(每毫莫耳硝基化合 物為7毫升）中，且於逆流之氬氣中以SnC12 · 2h2〇(5當量） 逐次處理。劇烈攪拌所得漿料且加熱至70 °C歷時3 0至120 分鐘。將反應混合物倒入25% NH3溶液（每毫莫耳硝基化合 物為25毫升）中，以Et〇Ac萃取，合併之有機層以鹽水洗滌 兩次，經脫水且真空濃縮。所得苯胺一般未經額外純化步 驟即用於後續反應中。 通用程序4a(GP 4a) : N1-取代之。比嗅并ϋ比唆之形成（條 件Α) 步驟1 將個別苯胺（1當量）溶於DCM(每毫莫耳苯胺為4毫升）中 且以個別外購之異氰酸_(1_12當量）處理。使反應混合物 在室溫下攪拌直到TLC顯示起始苯胺完全消耗為止（通常是 16h)。真空濃縮反應混合物。大部分情況下，使粗製尿素 未經進-步純化而用於後續環化中，然而，在尿素形成不 完全(以TLC判斷)之下，使用快速管柱層析進行純化。 步驟2 *使步驟1之粗製或經純化尿素（1當量）溶於丨-PrOH(每毫 莫耳尿素為12-15毫升）中且視情況以扮川（15當量）處理， 且接著以個別外購之經取代聯胺（1-3當量）處理。使所得混 121201.doc -87- 200815438 合物在loot下攪拌3h，真空濃縮且以快速管柱層析，接 著以再結晶及/或製備性HPLC純化分離吡唑并吡啶產物。 通用程序4b(GP讣）·· N1-取代之吡唑并吡啶之形成（條 件B) ' 步驟1 將苯胺（1·2當量）溶於10毫升乙腈巾且以三碳醯氯（〇2毫 莫耳，0.4當量）處理且在室溫下攪拌lh，此時添加三氟甲 烧石黃酸2m ^在M·下持錢拌16h。濃縮反應混合 物且使粗製尿素在未經額外純化下用於後續環化中。 步驟2 使步驟1之粗製尿素（1當量）溶於1-Pr〇H(每毫莫耳尿素 為12-15毫升）中且視情況以玢川（15當量）處理，且接著以 個別外購之經取代聯胺（1_3當量）處理。使所得混合物在 1 00 C下授拌3h，真空濃縮且以快速管柱層析，接著以再 結晶及/或製備性HPLC純化分離吡唑并吡啶產物。 通用程序4c(GP 4c) : 1H-吡唑并吡啶之製備（條件A) 步驟1 使個別苯胺（1當量）溶於DCM(每毫莫耳苯胺為4毫升）中 且以個別外購之異氰酸酯（14.2當量）處理。使反應混合物 在室溫下攪拌直到TLC顯示起始苯胺完全消耗為止（通常是 1 6h)。真空濃縮反應混合物。大部分情況下，使粗製尿素 未經進一步純化用於後續環化中，然而，在尿素形成不完 全（以TLC判斷）之下，使用快速管柱層析進行純化。 步驟2 121201.doc -88 - 200815438 使步驟1之粗製或經純化尿素（1當量）溶於i_Pr0H(每毫 莫耳尿素為12-15毫升）中且視情況以玢川（15當量）處理， 著^ 80 /〇耳#胺水合物（3當量）處理。使所得混合物在 C下授拌3 h ’真空濃縮且以快速管柱層析，接著以再 、、、口曰日及/或製備性HpLC純化分離吼唆并吼咬產物。 通用程序4d(GP4d) : 1Η_β比唑并啦啶之製備（條件B) 步驟1 ★將苯胺（1.2當量）溶於10毫升乙腈中且以三碳醯氣（〇·2毫 莫耳，0.4當量）處理且在室溫下攪拌卟，此時添加三氟甲 烷磺酸2-吡啶基酯，且在rt•下持續攪拌16h。濃縮反應混 口物且使粗製尿素在未經額外純化下用於後續環化中。 步驟2 使步驟1之粗製或經純化尿素（丨當量）溶於i—hOH(每毫 莫耳尿素為12-15毫升）中且視情況以Et3N(15當量）處理， 且接著以80%聯胺水合物（1_3當量）處理。使所得混合物在 l〇〇°C下攪拌3h，真空濃縮且以快速管柱層析，接著以再 結晶及/或製備性HPLC純化分離吡唑并吡啶產物。 通用程序5(GP5): 1H-吡唑并吡啶之沢^烷化 在氬氣中使個別1H j比唑并。比σ定溶於無水DMF中且以氫 化鈉處理，且接著在5(TC下攪拌lh。滴加含個別烷基齒之 DMF溶液且使之在50下持續攪拌lh。[若僅可取得個別 幽化物之鹽（例如鹽酸鹽或氫溴化物鹽），則使該鹽溶於 DMF中且以EhN處理，且將所得漿料在經多孔隙過濾器過 濾後添加於去質子化之1H_呲唑并吡啶中]。反應混合物以 121201.doc -89- 200815438
EtOAc稀釋，以水終止反應，水層以EtOAc萃取且合併之 有機層經脫水且真空濃縮。經快速管柱層析，接著視情況 再結晶或製備性HPLC純化，獲得所需之經烷化吡唑并吡 口定。 通用程序6(GP 6):胺基吡唑并吡啶之脫胺基反應 使個別胺基吡唑化合物（1當量）溶於EtOH(每毫莫耳為1.8 毫升）中且以濃硫酸處理並加熱至80°C。於該溫度下逐次 添加亞硝酸鈉（2·5當量）且在回流下持續攪拌直到Tlc顯示 起始物貝完全消耗為止（通常在亞硝酸納全部添加完後1 h 内）D使反應混合物冷卻至室溫且倒入冰中。過濾沉殺物 且以冰-水洗務。視情況，將粗製產物置於乙酸乙酷中， 以碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，經脫水且真空濃縮。某些情 況下需要額外之純化步驟（快速管柱層析及/或製備性 HPLC) 〇 通用程序7(GP 7):醯胺之形成及環化反應 步驟1 使個別苯胺（1當量）溶於DCM(每毫莫耳苯胺為12毫升）中 且以吼啶（1·5當量）及個別羧醯氯（1.2當量）處理。使反應混 合物在室溫下攪拌直到TLC顯示起始苯胺完全消耗為止（通 常是16h)。反應混合物以NaHC〇3終止反應且以乙酸乙醋 萃取。有機層經脫水且真空濃縮。大部分情況下，使粗製 酿胺在未經進一步純化之下用於後續環化中，然而，在酿 胺形成不完全（以TLC判斷）之下，使用快速管柱層析進行 純化。 121201.doc -90- 200815438 芡驟2 使步驟1之粗製或經純化酿胺（1當量）溶於u观(每毫 胺為12·15㈣）中且視情況㈣卿.5當量）處理， 且接著以8〇%聯胺水合物或經取代之聯胺（1·3當量）處理。 使所得混合物在⑽。c下擾拌3h，真空濃縮且以快速管柱 層析，接著以再結晶及/或製備性HPLC純化分離吨。坐并吼 啶產物。 通用程序8(GP 8):績醯胺形成及環化反應 步驟1 i 使個別苯胺（1當量）溶於DCM(每毫莫耳苯胺為毫升）中 且以吡啶（1.5當量）及個別之磺醯氯（1·2當量）處理。使反應 此口物在室溫下攪拌直到TLC顯示起始苯胺完全消耗為止 (通常是16h)。反應混合物以NaHC〇3終止反應，且以乙酸 乙酿萃取。有機層經脫水且真空濃縮。大部分情況下，使 粗製石頁酿胺在未經進一步純化之下用於後續環化反應中， 然而’在磺醯胺形成不完全（以TLC判斷）之下，使用快速 管柱層析進行純化。 步驟2 使步驟1之粗製或經純化續醯胺（1當量）溶於1-Pr〇H(每 毫莫耳石黃醯胺為12-15毫升）中且視情況以Et3N(l .5當量）處 理’且接著以80%聯胺水合物或經取代之聯胺（1_3當量）處 理。使所得混合物在100°C下擾拌3h，真空濃縮且以快速 管柱層析，接著以再結晶及/或製備性HPLC純化分離吡唑 并咣啶產物。 121201.doc -91 - 200815438 通用程序9(GP 9):酯皂化反應 以EtOH及氩氧化鈉水溶液（1 M)處理羧酸酯且在8(rc下 攪拌3小時。於此冷卻之溶液中添加相同體積之水。混合 勿以20%檸檬酸溶液酸化。過濾沉澱物，以水洗條且脫 水，獲得羧酸。 通用程序10(GP10):醯胺形成 使羧酸（1當量）懸浮於DCM中且以胺（1.3當量）及4_甲基
嗎啉（5當量）處理。使懸浮液在室溫下攪拌1〇分鐘且接著以 冰冷卻。添加2,4,6-三丙基-[丨’^^三氧雜三磷雜環己 烷（tri〇xatriphosphinane)2,4,6j 氧化物（Τ3ρ ; 2 當量）且使 溶液在室溫下攪拌隔夜。真空濃縮混合物，置於碳酸氫鈉 =液中且攪拌。過濾沉澱物，以水及鹽水洗滌並乾燥，獲 得醯胺。某#情況下需要額外之純化步 主: 及/或製備性HPLC)。 史“主層析 合成中間物 中間物1.1 弟一 丁基_4-(4 -石肖基_苯基）-2_氧代_1，2_二 腈之製備 ^
類似仰卜使旧克乙酸摩0毫莫耳，8當量）、ι〇.73 121201.doc -92- 200815438 毫升氰基乙酸乙酯（100毫莫耳，1當量）、12·55毫升3 3•一 甲基丁烷-2-酮（100毫莫耳，1當量）及15.12克4_硝基苯甲駿 (100毫莫耳，1當量）反應，獲得10·02克產物（產率34%)。 ^-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 12.38 (br. s5 1 H); 8.34 (d，2 H); 7.89 (d，2 H); 6.28 (s，1 H); 1.28 (s，9 H)。 MS (ESI):[M+H]+ = 298。 中間物1.2 / 6-異丙基-4-(4-硝基-苯基）-2-氧代_i，2_二氫比啶_3-甲腈 之製備 0W0'
類似GP 1，使61.7克乙酸銨（8〇〇毫莫耳，8當量）、 毫升氰基乙酸乙酯（100毫莫耳，i當量）、1〇·71毫升3•甲 I 基-丁烷-2-酮（100毫莫耳，i當量）及1512克4_硝基苯甲醛 (1〇〇毫莫耳，1當量）反應，獲得4.i4克產物（產率15%)。 !H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 12.62 (br· s，1 H); 8.34 (d，2 H); 7.87 (d，2 H); 6.35 (s，1 H); 2.87 (sept，1 H); 1.20 (d，6 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 284。 中間物1.3 6-甲基-4-(4-硝基-苯基)-2-氧代_i，2•二氫^比啶甲腈之 121201.doc -93- 200815438 製備
8 當量）、ι·4ΐ 〇 · 9 8毫升無水 醛（13.23毫莫
類似GP 1，使8· 16克乙酸銨（106毫莫耳， 毫升氰基乙酸乙酯（13.23毫莫耳，1當量）、 丙酮（13.23毫莫耳，1當量）及2克4-硝基苯甲 耳’ 1當里）反應’獲得1.56克產物（產率46%) ^-NMR (d6-DMSO; 400 MHz)： l2.76 (br. s5 1 H)· 8 34 (d, 2 H); 7.84 (d，2 H); 6.36 (s，1 H); 2.30 (s，3 H)。’ 中間物1.4 甲腈 6-環丙基-4-(4-硝基-苯基）-2-氧代_；[，2-二氫_吡啶_3 之製備 0W0
類似GP 1之改良方法，使17.9克乙酸銨（233毫莫耳，7當 量）、3.5毫升氰基乙酸甲酯（40毫莫耳，ι·2當量）、3.8毫升 1-環丙基-乙酮（38毫莫耳，丨.15當量）及5克4_硝基苯甲醛 (33宅莫耳，1當量）反應，獲得3.23克產物（115毫莫耳，產 121201.doc -94- 200815438 率 35%)。 ^-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 12.82 (br. s? 1 H); 8.37 (d，2H);7.88(d，2H);6.10(s，lH);2.00(m，1H);1.00-1.25 (m，4 H)。 中間物1.5 2-[5-氰基-4-(4·硝基-苯基）_6_氧代_丨，6•二氫比啶 基]-2 -甲基·丙酸乙g旨之製備
、 ’使丨·85克乙酸銨（24毫莫耳，8當量）、〇·28毫 2氰基乙酸乙酯（3毫莫耳，1當量）、475毫升2,2_二甲基-3-氧代-丁酸乙酯（3毫莫耳，1當量）及453毫克4-硝基苯甲醛 (3也莫耳1當量）反應，獲得125毫克產物（產率丨1%)。 !H-NMR (d6.DMS〇; 300 MHz): 8.30 (d, 2 H); 7.79 (d, 2 H)； 6.16 (s5 ! H); 4 〇4 (q? 2 H); j 41 (s? 6 h)_ i ^ ^ 3 ^ (早離為乙酸鹽）。 中間物1.6 [氰基4-(4-硝基-笨基）-6-氧代_丨，6_二氫_D比啶_2_基]_ 環丙烷甲酸乙酯之製備 121201.doc -95- 200815438
類似GP 1，使28·9克乙酸銨（375毫莫耳，8當量）、5毫升 氰基乙酸乙酯（47·3毫莫耳，1當量）、7_32克1-乙醯基-環丙 院甲酸乙酯（47毫莫耳’ 1當量）及7·08克4-硝基苯甲酸（47 毫莫耳，1當量）反應，獲得7.2克產物（產率43%)。 iH-NMR (d6_DMSO; 300 MHz): 13.12 (br· s，1 H); 8,38 (d，2 H); 7.94 (d，2 H); 6.51 (br. s，1 H); 4·10 (q，2 H); 1·49 (br. s，4 H); 1·16 (t，3 H) 〇 中間物1.7 6-呋喃-2-基-4-(4-硝基-苯基）-2-氧代-1，2-二氳-吡唆甲 腈之製備
類似GP 1，使1.85克乙酸銨（24毫莫耳，8當量）、0.28毫 升氰基乙酸乙酯（3毫莫耳，1當量）、330毫克呋喃_2_甲醛 (3毫莫耳，1當量）及453毫克4-硝基苯甲醛（3毫莫耳，1當 量）反應，獲得362毫克產物（產率39%)。 W-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.29 (d，2 H); 7.79 (d，2 121201.doc -96- 200815438 H); 7.73 (m，1 H); 7.01 (d，！ H); 6·57 (dd，i H); 6 5〇 (s，i H)(單離為乙酸鹽）。 中間物1.8 4-(4-硝基-苯基）-2-氧代·丨，入二氫-吡啶-3_甲腈之製備
步驟1 於配置有Dean-Stark水分離器之瓶中加入冰醋酸Ac〇H(6 毫升，0.100莫耳）及乙酸銨（3·85克，0·050莫耳）。將該瓶 溫和加熱使乙酸銨溶解。接著添加含4-硝基苯乙酮（20.6 克，0.125莫耳）之苯（150毫升）及丙二腈（8.25克，〇·ΐ25莫 耳）溶液。於4h内使溶液加熱至劇烈回流，經冷卻，以水 (3x100毫升）洗滌，且以Na2S04脫水。減壓移除苯，獲得 ί 黏稠、棕色油狀物。使該油溶於熱乙醇（100毫升）中，冷卻 至〇°C，過濾沉澱物且乾燥，獲得20.9克（98毫莫耳， 79%) ° W-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.38 (d，2 H); 7.71 (d，2 H); 2·40 (S，3 H) 〇 步驟2 將二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛（10毫升，72·8毫莫耳）添 加於含步驟1之產物（13_0克，61毫莫耳）及Ac〇h(4.4毫升， 121201.doc -97- 200815438 72.8毫莫耳）之懸浮液中。將混合物加熱直到開始沸騰。冷 卻後，於混合物中添加2 5毫升異丙醇’使之過濾，以異丙 醇洗滌且乾燥，獲得13.0克含85%所需烯胺之粗製產物。 iH-NMR (CDC13; 300 MHz): 8.35 (d，2 H); 7.50 (d，2 H); 6·50 (d，1 H); 5.85 (d，1 H); 3.05 (s，6 H)。 步驟3 使步驟2之粗製烯胺（13.0克，41·2毫莫耳）溶於含98%疏 酸（26毫升）及水（39毫升）之乙酸（130毫升）中。使溶液回流 2h。冷卻後，過濾沉澱物且以水洗滌，產量6 8克（28亳莫 耳，58%) 〇 !H-NMR (DMSO; 300 MHz): 12.80(br· s，1 H); 8.40 (d 2 H); 7.85-7.95 (m，3 H); 6.5 (d，1 Η); MS (LCMS): [M+H]+ = 242。 中間物2.1 三氟甲烷磺酸6-第三丁基-3-氰基-4-(4-硝基-苯基）^比变 2-基酯之製備
類似GP 2，使3.51克之中間物1.1(11.8毫莫耳，！當量） 1.43毫升無水咣啶（17.7毫莫耳，1.5當量）、2.98毫升二& "弗匕 121201.doc -98 - 200815438 甲烷磺酸酐（17.7毫莫耳，1·5當量）於95毫升DCM中反應， 獲得4.42克三氟甲烷磺酸2-吡啶基酯（1〇·4毫莫耳，產率 88%) 〇 !H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.47 (d? 2 H); 8.08 (d? 2 H);7.93 (s，1 H); 1_38 (s，9 H)。 中間物2.2 二氟甲烧續酸3-氰基-6-異丙基-4-(4-硝基-苯基）_u比tr定 基酯之製備
類似GP 2，使4.19克之中間物1.2(14.8毫莫耳，1當量）、 1.79毫升無水吡啶（22.2毫莫耳，1.5當量）、3.73毫升三氣 曱烷磺酸酐（22.2毫莫耳，1.5當量）於11〇毫升dCM中反 應，獲得5.6克三氟甲烷績酸2-吡啶基酯（13.5毫莫耳，產 率 91%) 〇 W-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.42 (d，2 H); 8 〇1 (d 2 H); 7.87 (s，1 H); 3.20 (sept, 1 H); 1.24 (d，6 H) 〇 MS (ESI): [M+H]+ = 416 〇 中間物2.3 三氟甲烷磺酸3-氰基-6-曱基-4-(4-硝基-苯基）_σ比啶_2_基 121201.doc -99- 200815438 酯之製備
類似GP 2，使4.5克之中間物丨.307·6毫莫耳，1當量）、 2.13毫升無水吡啶（26.4毫莫耳，L5當量）、4.45毫升三氟 曱烷磺酸酐（26.4毫莫耳，當量）於140毫升DCM中反 應，獲得2.9克三氟甲烷磺酸2-ϋ比啶基酯（7·4毫莫耳，產率 42%) 〇 i-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.42 (d，2 H); 7.98 (d，2 H); 7.88 (s，1 H); 2.62 (s，3 H)·。 中間物2.4 二It甲烧續酸3 -氰基-6-環丙基- 4-(4-硝基-苯基）-π比咬_2_ 基酯之製備 0Υ〇
依GP 2之改良方法，使15克之中間物14(5·3毫莫耳，ι 121201.doc ' 100- 200815438 當量）及2·69毫升三氟甲烷磺酸酐（16毫莫耳，3當量）於純 比疋中反應，獲得1·49克三氟甲烧石黃酸2_吨σ定基酯（3 6毫 莫耳，產率68%)。 'H-NMR (CDCls； 300 MHz): 8.41 (d5 2 H); 7.78 (d5 2 H)； 7·40 (s，1 H); 2.15 (m，1 H); 1.20-1.30 (m，4 H)。 中間物2.5 l-[5-氰基-4-(4-硝基_苯基）_6_三氟甲烷磺醯基氧基-外匕 咬基]-環丙烧甲酸乙酯之製備 %r0
類似GP 2，使7·2克之中間物l6(2〇4毫莫耳，i當量）、 2.5毫升無水。比啶（30·6毫莫耳，15當量）、514毫升三氟甲烷 ν 磺酸酐（3〇·6毫莫耳，1·5當量）於320毫升DCM中反應，獲得 4.2克三氟甲烷磺酸2-咄啶基酯（8·65毫莫耳，產率43%)。 H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.47 (d，2 H); 8.25 (s，1 H); 8.05 (d，2 H); 4.14 (q，2 H); 1.75 (m，2 H); 1.62 (m，2 H); 1·17 (t，3 H)。 中間物2.6 二氟甲燒磺酸3-氰基-4-(4-硝基-苯基）比唆_2-基酯之製備 121201.doc -101 - 200815438 %r0
類似GP 2，使η·3克之中間物1·8(47毫莫耳，1當量）、 5.6毫升無水吼啶（70毫莫耳，ι·5當量）、12毫升三氟甲燒 石戸、酸酐（70¾莫耳’ ι·5當量）於450毫升DCM中反應，獲得 12.2克三氟甲烷磺酸2-吡啶基酯（33毫莫耳，產率70%)。 !H-NMR (d6-DMSO； 300 MHz): 8.85 (d? 1 H); 8.50 (d? 2 H); 8.00-8.20 (m，3 H)。 MS (LCMS): [M+H]+ = 374。 中間物3.1 三氟甲烷磺酸4-(4-胺基-苯基）-6-第三丁基-3-氰基-u比啶-2-基酯之製備
類似GP 3，使4.7克之中間物2.1(11 ·3毫莫耳，1當量）與 12.8克氯化錫（Π)二水合物（56.6毫莫耳，5當量）在go毫升 Et〇H中反應，獲得4克苯胺（10毫莫耳，產率88〇/〇)，其可 未經進一步純化使用。 121201.doc -102- 200815438 ]H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 7.61 (s? 1 H); 7.51 (d? 2 H); 6.68 (d，2 H); 5.91 (br. s，2 H); 1·29 (s，9 H)。 中間物3.2 三氣甲烧績酸4-(4 -胺基-苯基）-3 -氣基-6-異丙基-°比°定-2_ 基酯之製備
類似GP 3，使5.6克之中間物2.2(13.5毫莫耳，1當量）與 15.6克氯化錫（II)二水合物（69.1毫莫耳，5當量）在100毫升 EtOH中反應，獲得定量產量之所需胺。 !H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 7.63 (s? 1 H); 7.50 (d5 2 H); 6.67 (d? 2 H); 5.91 (br. s5 2 H); 3.10 (sept, 1 H); 1.20 (d，6 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 386 〇 中間物3.3 三氣甲烧績酸4-(4 -胺基-苯基）-3 -氣基-6-甲基比咬-2 -基 酯之製備
121201.doc -103 - 200815438 類似GP 3 ’使866毫克之中間物2.3(2.24毫莫耳，1當量） 與2.52克氯化錫（II)二水合物（1118毫莫耳，5當量）在^毫 升EtOH中反應，獲得定量產量之所需胺。 lH-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 7.66 (s3 1 H); 7.48 (d5 2 H); 6.67 (d，2 H); 5.91 (br· s，2 H); 2.52 (s，3 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 358。 中間物3.4 三氟甲烷石黃酸4-(4-胺基-苯基）_3_氰基_6_環丙基-吡啶 基酯之製備
類似GP 3 ’使1·49克之中間物2·4(3·6毫莫耳，ι當量）盥 4.1克氣化錫（Π)二水合物（18.19毫莫耳，5當量）在2〇毫升 EtOH中反應，獲得1.2克所需之苯胺（3」毫莫耳，產率 86%) 0 ^-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 7.76 (s5 1 H)； 7 51 (d 2 H); 6.70 (d，2 H); 5.92 (br· s，2 H); 2·31 (m，！ H); i 15 1·20 (m，2 H); 0.96-1.00 (m，2 H)。 中間物3.5 1-[4-(4-胺基-苯基）-5 -氰基-6-三氟甲燒續醯基氧基_。比 啶-2-基]-環丙烷甲酸乙酯之製備 121201.doc -104- 200815438
類似GP 3，使3.8克之中間物2.5(7.8毫莫耳，丨當量）與 8·83克氯化錫（II)二水合物（39.1毫莫耳，5當量）在2〇〇毫升 EtOH中反應，獲得3·57克苯胺（7.38毫莫耳，產率94%)， 其可未經進一步純化使用。 'H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.01 (s, 1 H)； 7 55 (d 2 H); 6.72 (d，2 H); 6.00 (br· s，2 H); 4.13 (q，2 H); 1·66 (m 2 H); 1.56 (m，2 H); 1.16 (t，3 H)。 ， 中間物3.6 三氟甲烷磺酸4-(4-胺基-苯基）-3-氰基_吡啶_2-基_之事備
類似GP 3，使5.6克之中間物1.12(15毫莫耳，1卷b、 田$ )與 16.92克氯化錫（II)二水合物（75毫莫耳，5當量）在75毫升 EtOH中反應，獲得4.41克所需產物（產率86%)。 iH-NMR (d6-DMSO; 300 MHz)·· 8·52 (d，1 H); 7·75 (d H); 7·51 (d，2 H); 6.68 (d，2 H); 5·98 (br. s，2 Η)。 121201.doc -105 - 200815438 中間物4.1 三氟甲烧石黃酸6-第三丁基-3-乳基- 4- {4-[3-(3-三氟甲基_ 苯基）·脈基]-苯基}-11比0定-2 -基醋之製備
類似GP 4a(步驟1)，使500毫克之中間物3.1(1.25毫莫 耳，1當量）與0.18毫升之1-異氰酸酯基-3-三氟甲基-苯 (1.25毫莫耳，1當量）在4.5毫升DCM中反應，獲得粗製尿 素，其可未經進一步純化直接用於後續環化反應之步驟 中〇 ^-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.17 (s5 1 H); 9.13 (S? 1 H); 7.99 (br. s5 1 H); 7.76 (s5 1 H); 7.66-7.74 (m5 4 H); 7.57 (br. d，1 H); 7.49 (t，1 H); 7.30 (br. d，1 H); 1.32 (s，9 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 587。 中間物4.2 三氟甲烷磺酸3-氰基-6-異丙基-4-{4-[3-(3-三氟甲基-苯 基）-脈基]-苯基}-σ比^-2 -基自旨之製備 121201.doc -106- 200815438
中間物3.2(14毫莫耳，1當 二鼠甲基-苯（16.82毫莫 類似GP 4a(步驟i)，使5.4克之中間莽 量）與3·15克之卜異氰酸酯基-弘三氟 耳’ 1·2當量）在50毫升DCM中反應，獲得定量產量之粗製 尿素，其可未經進一步純化用於後續環化反應中。 ^-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.17 (s5 2 H); 8.00 (br. s, 1 H); 7.76 (s? 1 H); 7.66-7.73 (m? 4 H); 7.58 (br. d? 1 H)； 7.50 (t，1 H); 7.30 (br. d，1 H); 3·17 (sept·，1 H); 1.23 (d，6 H) ° MS (ESI): [M+H]+ = 573。 中間物4.3 三氟甲烷磺酸3-氰基-6-甲基-4-{4-[3-(3-三氟甲基-苯 基）-脈基]-苯基-基S旨之製備
121201.doc • 107- 200815438 類似GP4a(步驟1)，使357.3毫克之中間物3 3(1毫莫耳， 1當量）與0.16毫升之1-異氰酸酯基_3_三氟甲基_苯（12毫莫 耳，1.2當量）在10毫升DCM中反應，獲得粗製尿素，其可 未經進一步純化用於後續環化反應中。 ^-NMR (d6-DMSO; 400 MHz)： 9.54 (s, 1 H); 9.52 (s, 1 H); 7.99 (br. s, 1 H); 7.79 (s, 1 H); 7.66-7.71 (m, 4 H); 7.57 (br. d，1 H); 7.50 (t，1 H); 7.30 (br. d，1 H); 2.58 (s，3 H)。 中間物4.4
類似GP 4a(步驟l)，使890毫克之中間物3·5(ΐ95毫莫 耳，1¾畺）與0.25¾升之異氰酸酯基苯（2.35毫莫耳，12當 量）在15毫升DCM中反應，獲得82〇毫克之尿素（1·43毫莫 耳，產率73〇/〇，其可未經進一步純化使用。 、 ]H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.08 (s? 1 H); 8.83 (s5 1 H); 8.14 (s，1 H); 7.72 (m，4 H); 7.48 (d，2 H); 7.30 (m，2 H)； 7.00 (m? l H); 4.15 (q, 2 H); 1.71 (m5 2 H); 1.60 (m? 2 H); 1.18 (t，3 H)。 ’ 121201.doc •108· 200815438 MS (ESI)： [M+H]+ = 575 (100 %) ° 中間物4.5 1-(5-氣基-6-三說甲烧石黃醯基氧基-4-{4-[3-(3-三氣甲基-苯基）-脲基]•苯基}-吡啶_2_基）-環丙烷甲酸乙酯之製備
類似GP 4a(步驟1)，使3.3克之中間物3·5(7.25毫莫耳，1 當量）與1.63克之1-異氰酸酯基-3-三氟甲基-苯（8.7毫莫 耳，1.2當量）在150毫升DCM中反應，經快速管柱層析後 獲得3.78克之尿素（5.9毫莫耳，產率81%)。 h-NMR (d6_DMSO; 300 MHz): 9.22 (s，1 H); 9.21 (s，1 H); 8·15 (s，1 H); 8.04 (s，1 H); 7.73 (m，4 H); 7.60 (m，1 H); 7.54 (m，1 H); 7.34 (m，1 H); 4.15 (q，2 H); 1.71 (m，2 H); 1.60 (m，2 H); 1.18 (t，3 H)。 中間物4·6 1-(5-氰基-4-{4-[3-(2-氟-5-曱基-苯基）-脲基]-苯基卜6-三 氟甲烷磺醯基氧基-吡啶-2-基）-環丙烷曱酸乙酯之製備 121201.doc -109- 200815438
類似GP 4a(步驟l)，使0.95克之中間物3.5(2.1毫莫耳，1 當量）與0.38克之2_氟_5_甲基-卜異氰酸酯基苯（2·5毫莫耳， I·2當量）在25毫升DCM中反應，獲得1.0克之尿素（產率 66%) ’其可未經進一步純化使用。 h-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.45 (s，1 H); 8 64 • 4 (s， 1 H); 8·15 (s5 1 H); 7.99 (d，1 H); 7.76 (d，2 H); 7·7〇 (d 2 H); 7.13 (dd，1 H); 6.83 (m，1 H); 4.14 (q，2 H); 2.28 (s 3 H); 1.71 (m，2 H); 1.60 (m，2 H); 1.18 (t，3 H) 〇 MS (ESI): [M+H]+ = 607。 中間物5.1 l-[4_(3-胺基_6·第三丁基-1H-吡唑并[3,4-bp比咬_4義） 苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基）-尿素之製備
類似GP 4c，使中間物3·1(5〇〇毫克，125毫莫 木 Ν 今 > 1當 121201.doc 110- 200815438 Η)與1-異鼠酸酯基_3-三氟甲基-苯（〇18毫升，125毫莫 耳，1·1當量）在4.5毫升DCM中反應，接著在156毫升^ PrOH中以180微升之8〇%聯胺水合物（3.75毫莫耳，3當量） 處理單離之粗製尿素，獲得127毫克之1H-吡唑并吡啶 (0.272宅莫耳，2步驟之產率22%)。 H-NMR (d6^DMSO； 400 MHz): 12.09 (s5 1 H); 9.11 (s? l H)； 9.01 (S? 1 H); 8.00 (s5 1 H); 7.61 (d? 2 H); 7.57 (d? 1 H); 7.50 (m3 3 H); 7.29 (d5 1 H); 6.92 (s5 1 H); 4.99 (s3 2 H); 1·33 (s，9 H) 〇 MS (ESI): [M+H]+ = 469。 中間物5.2 l-[4-(3-胺基-6-異丙基- 比唑并[3,心b]^啶_4_基）_苯 基]-3-(3-三氟甲基-苯基）_尿素之製備
類似GP 4c(步驟2)，使中間物4.2(286.2毫克，0.5毫莫 耳）與91微升之聯胺水合物（19毫莫耳，3·8當量）在75毫升 Ι-PrOH中反應’獲得7〇毫克之1H-吼唾并α比咬（0.154毫莫 耳，產率31%)。 iH-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 12.07 (br· s，1 H); 9.10 (s，1 H); 9.00 (s，1 H); 8.01 (s，1 H); 7.62 (d，2 H); 7·57 (d， 121201.doc -111 - 200815438 1 H); 7.50 (d，2 H); 7.49 (t，1 H); 7.29 (d5 1 H); 6.78 (s，1 H); 4.48 (br. s，2 H); 3·〇7 (sept，i 】25 (d，6 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 455 0 中間物5.3 l-[4-(3_胺基-6-甲基_1H_吡唑并[3,4_b]吡啶_4_基苯基
(3-二氣甲基-本基）-尿素之製備 類似GP 4c，使中間物3·3(357亳克，i毫莫耳，i當量）與 1-異酸i曰基-3-二氟甲基·苯（〇·ΐ6毫升，ι·2ΐ毫莫耳，12 當量）在10毫升DCM中反應，接著在15毫升tprOH中以15〇 微升之80%聯胺水合物（3毫莫耳，3當量）處理單離之粗製 尿素，獲得149毫克之1H-吼唑并吡啶（〇·35毫莫耳，2步驟 之產率35%)。 ^-NMR (d6-DMSO; MHz): 12.02 (br. s? 1 H); 9.i8 (br s 1 H)，9.12 (br. s，1 H); 8·01 (s，1 H); 7.62 (d，2 H); 7.57 (d 1 H); 7.49 (t5 1 H); 7.50 (d5 2 H)； 7.29 (d5 1 H)； 6.76 (s5 i H); 4·48 (br· s，2 H); 2.49 (s，3 H)。 ’ 中間物5.4 l-{3_胺基-4-[4·(3-苯基-脲基）-苯基]比唑并[3,4_b]吨 啶-6-基卜環丙烷甲酸乙酯之製備 121201.doc -112- 200815438
類似GP 4c(步驟〇，使中間物4.4(420毫克，〇·73毫莫 耳，1當量）與110微升之80%聯胺水合物（2·19毫莫耳，3當 量）在20毫升LhoH中反應，獲得242毫克之1比吡唑并吡 ^疋（0.53¾莫耳，產率72%)。 s，1 H); 8.92 H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 12.19 (br. (br. s, 1 H); 8.76 (br. s5 1 H); 7.65 (d? 2 H); 7.53 (m? 2 H); 7.48 (m，2 H); 7.30 (m，2 H); 7.02 (s，1 H); 0.99。 中間物5.5 l-[4-(3-胺基_iH_吡唑并比啶_4_基）_苯基]_3-(3_三 氟甲基-本基）-尿素之製備
颏似GP 4c，使中間物3.6(1當量）與丨_異氰酸酯基三氟 甲基-苯（1.1當量^DCM(〇〇1 M)中反應，接著在卜卩观
121201.doc -113- 200815438 純化。 ^-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.20 (s5 1 H); 9.12 (s5 1 H); 8.37 (d，1 H); 8.01 (s，1 H); 7.65 (d，2 H); 7.58 (d，1 H); 7.53 (d，2 H); 7.49 (t，1 H); 7.29 (d，1 H); 6.91 (d，1 H) (TFA鹽）。 MS (ESI): [M+H]+ = 413 〇 下列中間物5.6至5.45係如中間物51至5·5，自個別苯胺 中1物及個別異氰酸酯製備，接著使用通用程序Gp k以 聯胺水合物進行環化反應。 中間物 — —^_ 名稱 分析數據 5.6 ^[4-(3-胺基-6-弟二丁基· 1 H_ °比唑并[3,4-b] °比啶-4-基）-苯 基]-3-节基-尿 素 1H-NMR: (d6-DMSO, 300 MHz) 1.34(9H，s)，4.30(2H，d)， 4.46 (2H，s)，6·68 (1H，t)， 6·91 (lH，s)，7.19-7.34 (5H， m)，7·45 (2H，d)，7.57 (2H， d)，8.79 (lH，s)，12.07 (1H， s). 5.7 1-[心（3-胺基_6-第三丁基·1Η-°比唑并[3,4-b] °比啶-4-基）_苯 基]'3-苯乙基-尿素 Θ/· ^-NMR: (d6_DMSO, 300 MHz) 1.38 (9H，s)，2.78 (2H，t)， 3.38(2H，因殘留之H20使 訊號變暗)，4·51 (2H，s), 6.22(lH，t)，6.93(lH，s)， 7.20-7.35 (5H，m)，7·48 (2H， d)，7.58 (2H，d)，8·75 (1H， s)，12.12 (lH，s). ' "---- - 121201.doc -114- 200815438 中間物 結構 名稱 分析數據 5.8 1 - [4-(3-胺基-6-第三丁基-1H-口比唑并[3,4-b] σ比σ定-4 -基）·苯 基]-3-(3-乙基-苯基）-尿素 iH-NMR: (d6-DMSO, 300 MHz) 1.14(3H，t)，1.43(9H，s)， 2.53 (2H，q)，4.45 (2H，s)， 6.80 (lH，d)，6.93 (lH，s)， 7.16 (lH，t)，7.23 (lH，dbr)， 7.30 (1H，sbr) 7.49 (2H，d)， 7.60 (2H，d)，8·62 (1H，s)， 8.84 (lH，s)，12.06 (lH，s). 5.9 1-[4-(3-胺基-6-第三丁基-1H-啦唑并[3,4-b] 11比唆· 4 -基）·苯 基]-3-(2-氟-3-三氟甲基-苯 基）-尿素 ifi-NMR: (d6-DMSO, 300 MHz) 1.35(9H，s)，4.50(2H，s), 6.93 (lH，s)，7·30-7·39 (2H， m)，7.53 (2H，d)，7.63 (2H， d)，8.39-8.49 (lH，m)，8.87 (1H，s)，9.33 (lH，s)，12.10 5.10 1-[4-(3-胺基-6_ 第三丁基-1H-。比唑并[3,4-b] 外匕淀-4 -基）-苯 基]-3-鄰-甲苯 基-尿素 'H-NMR: (d6-DMSO, 400 MHz) 1.40 (9H，s)，2.27 (3H，s)， 4.52 (2H，s)，6.96 (2H，m)， 7.17 (2H，m)，7.53 (2H，d)， 7·65 (2H，d)，7·86 (1H，d)， 8.02 (lH，s)，9.28 (lH，s)， 12.11 (1H? s). 121201.doc -115- 200815438 中間物 結構 名稱 分析數據 5.11 l-[4-(3-胺基-6_ 第三丁基-1H-吼唑并[3,4-b] ^比σ定-4 -基）-苯 基]-3-(3-苄基-苯基）-尿素 'H-NMR: (d6-DMSO, 400 MHz) 1.38 (9H，s)，3.91 (2H，s)， 4·50 (2H，s)，6·86 (1H，d)， 6·96 (1H，s)，7.20 (4H，m)， 7.30 (4H，m)，7·52 (2H，d)， 7.61 (2H，d)，8.75(lH，s)， 8.90 (lH，s)，12.11 (lH，s). 5.12 ΗΝ 人 1 - [4-(3 -胺基-6_ 第三丁基-1H-口比唑并[3,4-b] σ比17定-4 -基）-苯 基]-3-(3-氰基_ 苯基）-尿素 'H-NMR: (d6_DMSO, 400 MHz) 1.32 (9H，s)，4.48 (2H，s)， 6.91 (lH，s)，7.40 (lH，d)， 7.47(lH，t)，7.51 (2H，d)， 7.61 (2H，d)，7.96 (lH，s)， 9.05 (1H，s)，9.08 (1H，s)， 12.10(1¾ s). 5.13 1-[4-(3 -胺基- 6-第三丁基-1H-口比σ坐并[3，4-b] 吼啶-4-基）-苯 基]-3-對-曱苯 基-尿素 'H-NMR: (d6-DMSO, 300 MHz) 1.35(9H，s)，2.22(3H，s)， 4.47 (2H，s)，6.91 (lH，s)， 7.05 (2H，d)，7.30 (2H，d)， 7.48 (2H，d)，7.60 (2H，d)， 8.59(lH，s)，8_81 (lH，s)， 12.07 (1H5 s). 5.14 "tt 1 - [4-(3 -胺基-6_ 第三丁基-1H-。比唑并[3,4-b] ih-nmr: (d6-DMSO, 300 MHz) 1.33 (9H，s)，3.70 (3H，s), 4·47 (2H，s)，6·53 (1H，dd)， 121201.doc -116- 200815438 中間物 結構 名稱 分析數據 口比σ定-4 -基）-苯 基]-3_(3-甲氧 基-苯基）-尿素 6.92 (2H，m)，7.15 (2H，m)， 7.49 (2H，d)，7·60 (2H，d)， 8.74 (1Η，s)，8_89 (1Η，s)， 12.08 (1H，s). 5.15 Λ^α 1-[4-(3-胺基-6-第三丁基-1H- 口比唑并[3,4-b] °比σ定-4 -基）-苯 基]-3-(2-氟-5-曱基-苯基）-尿 素 'H-NMR: (d6-DMS05 300 MHz) 12.09 (s5 1 H); 9.25 (s5 1 H); 8.52 (s? 1 H); 7.97 (d5 1 H); 7.61 (d?2H); 7.51 (d52H); 7.08 (dd，1 H); 6.93 (s，1 H); 6.75-6.80 (m? 1 H); 4.48 (br. s52H);2.24 (s?3H); 1.34 (s，9 H)· 5.16 ό- 1·[4-(3-胺基-6-第三丁基-1Η-吼唑并[3,4-b] ^比σ定-4 -基）-苯 基]_3-(2-甲氧 基-5-甲基-苯 基）-尿素 'H-NMR: (d6-DMSO, 300 MHz) 1.33 (9H，s)，2.20 (3H，s)， 3.81 (3H，s)，4.48 (2H，s)， 6.71 (lH，dbr)，6.86 81h，d)， 6.91 (lh，s)，7.50 (2H，d)， 7.60 (2H，d)，7.98 (1H，s)， 8.20 (1H，s)，9.49 (1H，s)， 12.08 (1H5 s). 5.17 又 HN N N 1-[4_(3-胺基-6_ 第三丁基-1Η-吡唑并[3,4-b] 口比°定-4 -基）-苯 基]-3-(3-硝基- ]H-NMR: (d6-DMS05 400 MHz) 1.36(9H，s)，4.49(2H，s)， 6.91 (lH，s)，7.53 (3H，m)， 7.63 (2H，d)，7.70 (1H，dbr)， 7.80 (lH，dbr)，8.54 (1H， 121201.doc -117- 200815438 中間物 結構 名稱 分析數據 苯基）-尿素 sbr)，9·07 (1H，s)，9·28 (1H， s)，12.09 (1H，s). 5.18 1-[4-(3-胺基- 6-第三丁基-1H-处唑并[3,4-b] π比啶_4_基）-苯 基]-3-(2-氯_5-三氟甲基-苯 基）-尿素 】H-NMR: (d6-DMSO, 300 MHz) 1.33(9H，s)，4.49(2H，s)， 6.93 (lH，s)，7.37 (lH，d)， 7.53 (2H，d)，7.63 (2H，d)， 7.70 (lH，d)，8.62 (lH，s)， 8.67 (1H，s)，9.76 (1H5 s)， 12.10 (1H? s). 5.19 1-[4-(3 -胺基-6-第三丁基-1H-吼唑并[3,4-b] °比σ定-4 -基）-苯 基]-3-聯苯-4-基-尿素 'H-NMR: (d6-DMSO, 400 MHz) 1.32(9H, s)，4.49(2H，s)， 6.91 (lH，s)，7.27 (lH，t)， 7.40 (2H，t)，7.48-7.67 (10H， m)，8.83 (lH，s)，8.92 (1H， s)，12.08 (1H，s). 5.20 ntl 1 - [4-(3 -胺基-6_ 第三丁基-1Η-σ比吐并[3,4-b] 口比啶-4-基）-苯 基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯 基）-尿素 'H-NMR: (d6-DMSO? 300 MHz) 1.35 (9H，s)，4.47 (2H，s)， 6.93 (1H，s)，7·34·7·40 (1H， m)，7.47 (1H，d)，7.53 (2H， d)，7.63 (2H，d)，8.59-8.63 (1H，m)，8.94 (lH，s)，9.37 (lH，s)，12.10 (lH，s). 121201.doc -118- 200815438 中間物 結構 名稱 分析數據 5.21 1-[4-(3 -胺基- 6- 第三丁基-1Η-ϋ比唑并[3,4-b] °比啶-4-基）-苯 基]-3-(3-乙氧 基-苯基）-尿素 'H-NMR: (d6-DMS05 300 MHz) 1.29(3H，t)，1.34(9H，s)， 3.97 (2H，q)，4.47 (2H，s)， 6.50 (lH，dbr)，6.90(1¾ dbr)，6·92 (1H，s)，7·14 (2H， m)，7_49 (2H，d)，7.61 (2H， d)5 8.71 (1H，s)，8·88 (1H，s)， 12.06 (1H, s). 5.22 1-[4-(3-胺基-6-第三丁基-1H-ϋ比唾并[3,4-b] "比啶-4-基）•笨 基]-3-(3，5-二甲 基-苯基）-尿素 aH-NMR: (d6-DMSO, 300 MHz) 1.34(9H，s)，2.20(6H，s)， 4.47 (2H，s)5 6.59 (1H，sbr)， 6·91 (1H，s)，7·05 (2H，sbr)， 7.48 (2H，d)，7·60 (2H，d)， 8.52 (lH，s)，8.81 (lH，s)， 12.06 (1H? s). 5.23 ^[4-(3-胺基-6-第三丁基-1H-°比唑并[3,4-b] 。比啶_4_基）_笨 基]-3_(3,4-二甲 基·本基）-尿素 'H-NMR: (d6-DMSO, 300 MHz) 1.33(9H，s)，2.11 (3H，s)， 2.15 (3H，s)，4.48 (2H，s)， 6.90 (1H，s)，7.00 (1H，d)， 7.14(lH，dbr)，7.22(lH， sbr)，7·48 (2H，d)，7.59 (2H， d)，8.50 (1H，s)，8.80 (1H，s)， 12.04 (1H5 s). ^ 121201.doc -119- 200815438 中間物 結構 名稱 分析數據 5.24 l-[4-(3 -胺基-6_ 第三丁基-1H- 口比唑并[3,4-b] °比σ定-4 -基）-苯 基]-3-(2,3-二甲 基-苯基）-尿素 'H-NMR: (d6-DMSO, 400 MHz) 1.32(9H，s)，2.11 (3H，s)， 2.21 (3H，s)，4.48 (2H，s)， 6·88 (1H，d)，6.92 (1H，s)， 7.01 (lH，t)，7.50 (3H，m)， 7.61 (2H，d)，7.99 (lH，s)， 9.12 (lH，s)，12.07 (lH，s). 5.25 1-[4-(3-胺基-6-第三丁基-1H- 口比唑并[3,4-b] °比σ定-4 -基）-苯 基]-3-(2，5 -二甲 基-苯基）-尿素 'H-NMR: (d6-DMSO, 300 MHz) 1.32(9H，s)，2.17(3H，s)， 2·23 (3H，s)，4.48 (2H，s)， 6.74 (1H，dbr)，6·92 (1H，s)， 7.02 (1H，d)，7·49 (2H，d)， 7.62 (3H，m)，7·88 (1H，s)， 9.18 (lH，s)，12.06 (lH，s). 5.26 1 - [4-(3 -胺基-6_ 第三丁基-1H-。比唑并[3,4-b] 口比σ定-4 -基）-苯 基]-3-((S)-l-苯 基-乙基）-尿素 aD20(^DMF$c = 0.52) = -43.4 〇 土 0.4 〇 5·27 1-[4-(3-胺基-6_ 第三丁基-1H-口比嗤并[3，4 - b ] 口比咬-4 -基）-苯 基]-3-((R)-l-苯 %20(在〇乂？中〇 = 0.64)= +39.9 0 士 0.4 0 121201.doc •120· 200815438 中間物 結構 名稱 分析數據 基-乙基）-尿素 5.28 1-[4-(3 -胺基-6_ 第三丁基-1H-吼唑并[3,4-b] °比啶-4-基）-笨 基]-3-(4-氰基_ 苯基）-尿素 'H-NMR: (d6-DMSO) 1.32 (s5 9H);4.48 (br. s5 2H); 6.91 (s，1H); 7.51 (m，2H); 7.61 (m，4H); 7.70 (m，2H); 9.07 (s，1H); 9.24 (s，1H); 12.10 (s, 1H). 5.29 1-[4-(3-胺基-6-第三丁基-1H- 口比唑并[3,4-b] σ比啶-4-基）-苯 基]-3_(4-說-苯 基）_尿素 ah-nmr： (d6-DMSO) 1.36 (s，9H); 4.46 (br· d， 2H); 6.91 (s，1H); 7.10 (m， 2H); 7.40-7.53 (m5 4H); 7.60 (m3 2H); 8.74 (s, 1H); 8.86 (s，1H); 12.08 (s，1H). 5.30 AV ά, 1·[4·(3-胺基-6_ 第三丁基_1Η-°比唑并[3,4-b] 吡啶-4·基）·苯 基]-3-(2,4_ 二 氟-苯基）-尿素 'H-NMR: (d6-DMSO) 1.37 (s5 9H); 4.50 (br.s5 2H); 6.96 (s? 1H); 7.07 (1H); 7.32 (1H); 7.55 PH); 7.63 (2H); 8.10(s，lH);8.57(s，lH); 9.22 (s, 1H); 12.10 (s, 1H). 5.31 ηΛΧ) φ- 1-[4-(3•胺基 <-第三丁基-1H-°比唑并[3,4-b] 0比。定-4 -基）_苯 基>3-(2-硝基- 'H-NMR: (d6-DMSO) 1.38 (9H); 4.50 (2H); 6.97 (1H); 7.22 (1H); 7.56 (2H); 7.66-7.78 (3H); 8.11 (1H); 8.31 (1H); 9.65 (1H); 10.06 121201.doc -121 - 200815438 中間物 結構 名稱 分析數據 苯基）-尿素 (1H); 12.10 (1H). 5.32 ηΛΧΧ 1-[4-(3-胺基-6-第三丁基-1H- 口比嗤并[3，4 - b ] 口比咬-4 -基）-苯 基]-3-間-曱苯 基-尿素 ^-NMR: (d6-DMSO) 1.32 (9H); 2.23 (3H); 4.48 (2H); 6.77 (1H); 6.91 (1H); 7.12 (1H); 7.22 (1H); 7.28 (1H); 7.50 (2H); 7.60 (2H); 8.64 (1H); 8.89 (1H); 12.08 (1H). 5.33 1 - [4-(3-胺基- 6-第三丁基-1H-。比唑并[3,4-b] 。比淀-4 -基）-苯 基]-3 -奈-2-基-尿素 lH-NMR: (d6-DMSO) 1.40 (9H); 4.52 (2H); 6.98 (1H); 7.38 (1H); 7.48 (1H); 7.56 (3H); 7.70 (2H); 7.78-7.90 (3H); 8.13 (1H); 9.00 (1H); 9.05 (1H); 12.12 (1H). 5.34 1 - [4-(3-胺基-6_ 第三丁基-1H-σ比嗤并[3,4-b] 吼啶_4-基）-苯 基]-3 -奈-1-基_ 尿素 'H-NMR: (d6-DMSO) δ=1.39(9Η);4.51(2Η); 6.98 (1H); 7.45-7.78 (8H); 7.95 (1H); 8.02 (1H); 8.16 (1H);8.84(1H); 9.30 (1H); 12.12 (1H). 5.35 hnVCC: 1 - [4-(3 -胺基-6_ 第三丁基-1H-口比唾并[3,4-b] ^比咬-4 -基）-苯 'H-NMR: (d6-DMSO) 1.32 (9H); 4.46 (2H); 6.91 (1H); 7.11(1H); 7.31 (1H); 7.50 (2H); 7.58-7.70 (3H) 121201.doc -122- 200815438 中間物 結構 名稱 分析數據 基]-3-(3，4-二 1 -苯基）-尿素 8.95 (2Η). 5.36 F 1-[4-(3-胺基-6-第三丁基-1Η- 口比唑并[3,4-b] σ比ϋ定-4 -基）-苯 基]-3_(2,5 -二 氟-苯基）-尿素 lH-NMR: (d6-DMSO) 1.39 (9H); 4.51 (2H); 6.84 (1H); 6.96 (1H); 7.31 (1H); 7.58 (2H); 7.66 (2H); 8.06 (1H); 8.84 (1H); 9.38 (1H); 12.10 (1H). 5.37 1-[4-(3-胺基-6_ 第三丁基-1Η-吼唑并[3,4-b] 口比0定-4 -基）-苯 基]-3-(2-氟-苯 基）-尿素 'H-NMR: (d6-DMSO) 1.38 (9H); 4.50 (2H); 6.95 (1H); 7.04 (1H); 7.16 (1H); 7.26 (1H); 7.55 (2H); 7.66 (2H); 8.18 (1H); 8.62 (1H); 9.31 (1H); 12.10 (1H). 5.38 1 -[4-(3 -胺基- 6-第三丁基-1H-吡唑并[3,4-b] 吼σ定-4-基）-苯 基]-3-(3 -氟-苯 基）-尿素 'H-NMR: (d6-DMSO) 1.38 (9H); 4.50 (2H); 6.79 (1H); 6.96 (1H); 7.15 (1H); 7.31 (1H); 7.49-7.60 (3H); 7.65 (2H); 8.98 (2H); 12.11 (1H). 5.39 Jv〇 1-[4-(3 -胺基-6_ 第三丁基-1H-口比唑并[3,4-b] 口比σ定-4 ·基）-苯 lH-NMR: (d6-DMSO) 1.39 (9H); 4.52 (2H); 6.93-7.03 (2H); 7.29 (2H); 7.44-7.58 (4H); 7.65 (2H); 8.81 121201.doc -123 - 200815438 中間物 結構 名稱 分析數據 基]-3-苯基-尿 素 (1H); 8.99 (1H); 12.12 (1Η). 5.40 1-[4-(3-胺基-6-環丙基-1Η-吡 σ坐并[3，4-b]吼 咬-4 -基）_苯基]-3-(2-敗-苯基）-尿素 'H-NMR: (d6-DMSO) 0.94 (4H); 2.15 (1H); 4.45 (2H); 6.80 (1H); 6.99 (1H); 7.10 (1H); 7.20 (1H); 7.50 (2H); 7.59 (2H);8.12(1H); 8.60 (1H); 9.26 (1H); 11.95 (1H)· 5.41 波 1-[4_(3-胺基-6- 琢·丙基-1Η -17比 唑并[3,4-bp比 σ定-4 -基）-苯基]_ 3-間-甲苯基-尿 素 'H-NMR: (d6-DMSO, 400 MHz) 0.96(4H，m)，2_15(lH，m)， 2.25 (3H，s)，4.46 (2H，s)， 6.77 (lH，dbr)，6.81 (lH，s)， 7.12(lH，t)，7.20(lH，m)， 7·26 (1H，sbr)，7.48 (2H，d)， 7.60 (2H，d)，8.61 (lH，s)， 8.83 (1H，s)，11.96 (lH，s). 5.42 1-[4-(3-胺基-6_ 稼丙基-1Η -111比 σ坐并[3，4-b]口比 σ定-4-基）-苯基]_ 3 -苯基-尿素 'H-NMR: (d6-DMSO) LOO (4H); 2.19 (1H); 4.48 (2H); 6.86 (1H); 6.99 (1H); 7.30 (2H); 7.45-7.59 (4H); 7.63 (2H); 8.78 (1H); 8.91 (1H); 11.97(1H). 121201.doc -124- 200815438 中間物 結構 名稱 分析數據 5.43 1-[4-(3-胺基_ 1Η-。比唑并[3,4-Id ] 口比 咬 - 4 - 基 ） -苯基]-3-苯基- 尿素 'H-NMR: (d6-DMSO, 400 MHz) 12.24 (s，1 H); 8.92 (s，1 H); 8.76 (s，1 H); 8.33 (d，1 H); 7.62 (d，2 H); 7.50 (d，2 H); 7.45 (d5 2 H); 7.26 (t? 2 H); 6.95 (t，1 H); 6.87 (d，1 H); 4.52 (s，2 H). MS (ESI): [M+H]+ = 345· 5.44 ηα:χχ 1-[4-(3-胺基-lH-吡唑并[3,4-b ]σ比0定-4 -基）-苯基]-3-(2- 敗-5·曱基-苯基）-尿素 'H-NMR: (d6-DMS05 400 MHz) 12.24 (s? 1 H); 9.29 (s5 1 H); 8.56 (s，1 H); 8·33 (d，1 H); 7.97 (dd，1 H); 7.61 (d，2 H); 7.51 (d? 2 H); 7.08 (dd, 1 H); 6.87 (dd，1 H); 6.76-6.80 (m， 1 H); 4.57 (s，2 H); 2.24 (s，3 H)· MS (ESI): [M+H]+ = 377· 5.45 ηΛιΡ〇υ； 4 1-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b] °比淀-4-基）-苯基]-3-(2-氟-5-三氟曱基-苯 基）-尿素 'H-NMR: (d6-DMSO, 300 MHz) 12.25 (br. s5 1 H); 9.22 (br. s5 2 H); 8.60 (dd，1 H); 8.33 (d， 1 H); 7.63 (d，2 H); 7.52 (d， 2 H); 7.46 (d5 1 H); 7.33-7.39 (m，1 H); 6.87 (d，1 H); 121201.doc •125- 200815438 中間物 結構 名稱 分析數據 4.57 (s, 2 Η). MS (ESI): [M+H]+ = 431. --^ 列 Γ 製備
名稱 分析數據 1-[4-(3 -胺基- 6- 第三丁基-1H_ σ比唑并[3,4-b] σ比啶-4-基）-苯 基]-3 -[4-(4-甲 基-派嗪-1-基甲 基）-3-三氟甲 基-本基]-尿素 Ή-NMR: (d6-DMS05 300 MHz) 12.09 (s，1 H); 9.07 (s，1 H); 8.99 (s，1 H); 7.95 (s，1 H); 7.56-7.63 (m? 4 H); 7.50 (d5 2 H); 6.93 (s，1 H); 4·46 (D， 2 H); 3.49 (s52H);2.22-2.39(m，8H);2.11 (s，3H); 1.34 (s59H). MS (ESI): [M+H]+ = 581. Ή-NMR: 1-[4-(3-胺基-6_ 第三丁基-1H-口比唑并[3,4-b] σ比°定-4-基）_苯 基]_3-[3-(4-甲 基-旅嗪-1 -基甲 基）_5_三氟甲 基-苯基]•尿素
(d6-DMSO, 400 MHz) 12.10 (s?1H); 9.12 (s51H); 8.97 (s，1 H); 7.89 (s，1 H); 7.62 (d，2 H); 7.52 (s，1 H); 7.51 (d52H); 7.19 (s5 1 H); 6·93 (s，1 H); 4.47 (d，2 H); 3.48 (s5 2 H); 2.23-2.40 (m5 8H);2.12(s，3H); 1.34(s，9 H). MS (ESI): 121201.doc -126- 200815438 中間物 結構 名稱 分析數據 [M+H]+ = 581. 6.3 Λ加 1H-吡唑并[3,4_ b] 口比啶-4-基）· 本基]_3-[3 -甲 基-4-(4-甲基、 哌嗪-1-基甲 基）-苯基]-尿素 MS (LC-MS-ESI): [M+H]+ = 471(純度 89%). 6.4 ，备〇、 1-[4-(3-胺基_ 1H-吼。坐并[3,4-b]。比啶-4-基）-苯基]-3-[4-(4_ 曱基-旅嗓-1-基 甲基）-3_三氟甲 基-苯基]-尿素 'H-NMR: (d6-DMS05 400 MHz) 12.24 (s，lH); 9.07 (s，lH); 8.99 (s，1 H); 8.33 (d，1 H); 7.96 (s，1 H); 7.49-7.63 (m， 6 H); 6.86 (d，1 H); 4.56 (s， 2 H); 3.50 (s, 2 H); 2.21-2.42 (m58H);2.13(s53H); MS (LC-MS-ESI): [M+H]+ = 524. 中間物7.1 1-[4-(3-胺基-6-第三丁基-1-甲基-1只-吡唑并[3,4-13]吡啶-4- 基）_苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基）-尿素之製備 121201.doc -127- 200815438
類似GP 4a(步驟2)，使中間物4.1(0·41毫莫耳）與67微升 之甲基聯胺（1_26毫莫耳，3當量）在7毫升l-Pr0H中反應， 獲得25毫克之σ比唑并吡啶（〇〇52毫莫耳，2步驟之產率 13%) 〇 iH-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.10 (s，1 H); 9.02 (s，1 H); 8.00 (s，1 H); 7.50-7.64 (m5 6 H); 7.30 (d，1 H); 6.93 (s， 1 H); 4.59 (br. s，2 H); 3·78 (s，3 H); 1.37 (s，9 H)。 ’ MS (ESI): [M+H]+ = 483。 中間物7.2 l-{4-[3_ fe基-6-第二丁基-1-(2•羥基_乙基）_1H_ σ比唑并 [3,4-b]吼啶-4-基]-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基>尿素之製備
類似GP 4a(步驟2)，使中間物4_1(〇.42毫莫耳微升 之2-聯胺基乙醇（1.26毫莫耳，3當量）在7毫升中反 121201.doc -128- 200815438 應，獲得39毫克之°比唑并吼咬（〇·〇76毫莫耳，2步驟之產率 18%) 〇 ]H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.42 (s5 1 H); 9.32 (s? i H); 8·01 (s，1 H); 7.65 (d，2 H); 7.59 (d，1 H); 7.47-7.52 (m，3 H); 7·29 (d，1 H); 6.93 (s，1 H); 4.83 (t，1 H); 4·60 (br.s，2 H); 4·24 (t，2 H); 3·73,3·80 (m，2 H); 1.36 (s，9 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 513。 中間物7.3 (3-胺基-6-第三丁基_4-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基）-脲基]· 苯基比嗤并[3,4-b]utt唆-1-基）_乙酸乙酯之製備
依GP 4a(步驟2)之改良方法，使中間物41(〇·42毫莫耳） 溶於7毫升l-Pr0H中且以195·8毫克之聯胺基·酸甲酯鹽酸 鹽（1.26宅莫耳，3當量）及〇.17毫升^…（丨26毫莫耳，3當 量）處理，經典型反應後操作且單離產物後，獲得％毫克 之吡唑并吡啶（0.047毫莫耳，2步驟之產率11%)。
121201.doc -129- 200815438 1 H); 4·98 (s，2 H); 4·70 (s，2 H); 4 1〇 (q，2 h); U3 (s，9 H); 1.15 (t，3 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 555。 中間物7.4 l-[4-(3_胺基_6_異丙基_1_甲基、吡唑并[3,4_b]吡啶_心 基）-苯基]-3-(3-三氟曱基-苯基）-尿素之製備
類似GP 4a(步驟2)，使中間物4.2(286.2毫克，〇·5毫莫 耳）與80微升之甲基聯胺（1.5毫莫耳，3當量）在7.5毫升1-PrOH中反應，獲得183.1毫克之吡唑并吡啶（〇·39毫莫耳， 產率78%)。 I W-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.10 (s，1 H); 9·〇1 (s 1 H); 8.01 (s，1 H); 7.62 (d，2 H); 7.57 (d，1 H); 7.51 (d 2 H)； 7.49 (t, 1 H); 7.29 (d5 1 H); 6.79 (s5 1 H)； 4.58 (br. s 2 H) 3.76 (s，3 H); 3.08 (sept·，1 H); 1.27 (d，6 H)。 ’ 中間物7,5 胺基羥基-乙基）-6-異丙基比唾并[3 4 bp比啶-4-基）-苯基]·3-(3-三氟甲基-苯基）-尿素之製備 ’ 121201.doc -130- 200815438
類似GP 4a(步驟2)，使中間物4.2(286.2毫克，0.5毫莫 耳）與100微升之2-聯胺基乙醇（1·5毫莫耳，3當量）在7.5毫 厂 升Ι-PrOH中反應，獲得82.4毫克之吨唑并U比啶（0.17毫莫 耳，產率33%)。 W-NMR (d6-DMSO; 400 ΜΗζ): 9·1〇 (s，i H); 9.01 (s，1 H); 8.01 (s，1 H); 7·63 (d，2 H); 7.57 (d，1 H); 7·5〇 (d，2 H); 7.49 (t，1 H); 7.29 (d，1 H); 6.79 (s，！ H); 4·83 (t，1 H); 4.39 (br· s，2 H)，4.22 (t，2 H); 3.75 (q，2 H)· 3.07 (sept·，1 H); 1.27 (d，6 H) 〇 MS (ESI): [M+H]+ = 499 〇 { 中間物7.6 l_[4-(3-胺基-1，6-二甲基-1H-吡唑并[3,4_b]tj比啶·‘基）-苯 基]-3-(2 -敗-5-二氟甲基-苯基）-尿素之製傷
121201.doc -131 - 200815438 類似0?4&，使中間物3.3(428.9毫克，1.2毫莫耳）與1_異 氰酸酯基-2-氟-5-三氟甲基-苯（0.19毫升，ι·32毫莫耳，j 1 當量）在12毫升DCM中反應，接著以96微升之甲基聯胺（18 毫莫耳，3當量）在9毫升1-PrOH中處理形成之粗製尿素 之半，獲得80毫克之吼嗤并吼咬（〇· 175毫莫耳，產率 29%) 〇 'H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.40 (d5 1 H); 8.98 (s 1 H); 8.60 (d3 1 H); 7.62 (d5 2 H); 7.51 (d5 2 H); 7.46-7.50 (m? 1 H); 7.35-7.40 (m? 1 H); 6.78 (s5 1 H); 4.58 (br. s5 2 H); 3.75 (s5 3 H); 2.52 (s5 3 H)； ’ MS (ESI): [M+H]+ = 459。 中間物7.7 。比唑并 l-{3-胺基-1·曱基-4-[4-(3-苯基-脲基）_苯基]·1Η [3,4-b]吡啶-6-基卜環丙烷曱酸乙酯之製備
•4(0.73毫莫耳） 64%) 〇 6莫耳，3當量）在2〇毫升prOH ’比唑并吡啶(0.46毫莫耳，產率 產率 121201.doc • 132 - 200815438 ^-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.94 (br. s5 1 H); 8.77 (br. s? 1 H)； 7.65 (d? 2 H); 7.55 (m, 2 H); 7.47 (m5 2 H); 7.30 (m，2 H); 7.03 (s，1 H); 6.99 (m，1 H); 4.68 (br· s，2 H); 4.10 (q，2 H); 3.78 (s5 3 H); 1.54 (s，4 H); 1.14 (t，3 H)。 中間物7.8 / 1-(3-胺基甲基_4_{4_[3-(3_三氟甲基-苯基）·脲基]_苯 基}-1仏吼唾并[3,4_b]吡啶-6-基）-環丙烷曱酸乙酯之製備
類似GP 4a(步驟2)，使3.78克之中間物4·5(59毫莫耳）與 940微升之甲基聯胺〇7.7毫莫耳’ 3當量毫升r观 中反應’獲得：^克之吼唾并吼咬…毫莫耳’產率抓）。 •H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.14 (br. s 1 H). 9 〇? ⑽ S，lH);8.G4(s，1H);7.68(d 2H);7 6G(m，’iH); 7.54 (m, 3 H); 7.33 (m, 1 H); 7.04 (s, 1 H); 4.68 (br. s 2 H)； 4.10 (q, 2 H); 3.78 (s,3 H);1.54 (s, 4 H); ! 14 (t 3 H) 〇 、， 中間物7.9 1-[4-(3-胺基-1-甲基-1仏17比。坐并「3 开L3,4-b]吡啶_4_基）_苯基] 121201.doc -133 - 200815438 3-(3-三氟甲基-苯基）_尿素之製備
類似GP4a，使中間物3·6(1·03克，3毫莫耳，i當量）與卜 異氰酸酯基-3·三氟甲基-苯（〇·44毫升，3.3毫莫耳，1.1當 量）在30毫升DCM中反應，獲得1.4克之粗製尿素（88%)， 以100微升之曱基聯胺（1_8毫莫耳，3當量）在21毫升UrOH 中處理663毫克之該粗製尿素，獲得326毫克之吡唑并吡淀 (產率61%)。 ]H.NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.11 (s? 1 H); 9.02 (s5 1 H)； 8.37 (d5 1 H); 8.01 (br. s? 1 H); 7.63 (d? 2 H); 7.57 (d? 1 H); 7.48-7.52 (m，3 H); 7.29 (d，1 H); 6.89 (d，1 H); 4.67 (br· s，2 H); 3.79 (s，3 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 427。 下列中間物7· 10至7· 12係經由使用通用程序GP 4a自個別 苯胺製備。 121201.doc -134- 200815438 中間物 結構 名稱 分析數據 7.10 1-[4-(3-胺基-1-甲基-1Η-吼唑 并[3,4-b]吨啶-4-基）-苯基]-3- 苯基-尿素 'H-NMR: (d6-DMSO, 300 MHz) 8.90 (s5 1 H); 8.74 (s，1 H); 8.36 (d5lH); 7.62 (d52H); 7.50 (d, 2 H); 7.44 (d，2 H); 7.26 (t5 2 H); 6.94 (t? 1 H); 6.88 (d，1 H); 4.67 (s，2 H); 3.79 (s，3 H)· MS (ESI): [M+H]+ = 359 7.11 1-[4-(3-胺基-1-甲基-1H-吼唑 并[3,4-b]吡啶-4 -基）-苯基]-3 _ (2-氟-5-曱基-苯基）-尿素 ^-NMR: (d6-DMSO, 300 MHz) 9.27 (s? 1 H); 8.54 (d? 1 H); 8.37 (d，1 H); 7.97 (dd，1 H); 7.61 (d52H); 7.51 (d5 2 H); 7.08 (dd，1 H); 6.88 (d，1 H); 6.76-6.80 (m，1 H); 4.67 (s， 2 H); 3.79 (s53H)52.24 (s, 3 H). MS (ESI): [M+H]+ = 391 7.12 1 - [4-(3 -胺基-1 _ 甲基-1H“比唑 并[3,4-b；h比啶-4-基）-苯基]-3-(2-氟-5-三氟甲 基-苯基）-尿素 ^H-NMR: (d6-DMSO? 300 MHz) 9.38 (s，1 H); 8.95 (d，1 H); 8.60 (dd，1 H); 8.37 (d，1 H); 7.63 (d，2 H); 7.53 (d，2 H); 7.46 (d，1 H); 7.34-7.39 (m， 121201.doc -135 - 200815438 中間物 結構 名稱 分析數據 1 H); 6.89 (d，1 H); 4·67 (s， 2 H); 3.79 (s53H). MS (ESI): [M+H]+ = 445. 中間物7.13 1-(3-胺基-4-{4-[3-(2-氟-5 -甲基-苯基）_脲基卜苯基卜；μ甲 基-1Η-吡唑并[3,4_b]吡啶_6•基）_環丙烷甲酸乙酯之製備
類似GP 4a(步驟2)，使1克之中間物4 6(1 65毫莫耳）與 0.26毫升之甲基聯胺（4.95毫莫耳，3當量）在5〇毫升lpr〇H 中反應，獲得〇·7克之u比唑并咣啶（產率84。/〇)。 ^-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.30 (s5 l H)； 8.57 (m5 1 H); 8.00 (dd，1 H); 7.65 (d，2 H); 7.55 (d，2 H); 7.12 (dd，1 H); 7.04 (s? 1 H); 6.82 (m5 1 H); 4.68 (br. s, 2 H); 4.10 (q? 2 H); 3.78 (s, 3 H); 2.28 (s, 3 H); 1.54 (s5 4 H); 1.14 (t? 3 H)。 中間物8.1 l-[4-(3-胺基-6-第三丁基-1-甲基-1H-吡唑并[3，心^吡咬― 4-基）-苯基]-3-(5_第三丁基-異邊唾-3-基）-尿素之_備 121201.doc -136- 200815438
類似0?仆，以含三碳醯氯（59.44毫克，0.2毫莫耳，〇.4 當量）及中間物3.1(200毫克，0.5毫莫耳，1當量）之10毫升 f 乙腈處理3-胺基-5-第三丁基異噁唑（88.45毫克，0.63毫莫 耳，1.23當量）。接著以含48微升甲基聯胺（0.91毫莫耳， 1.8當量）之10毫升Ι-PrOH使粗製尿素環化，獲得80毫克之 N1-甲基比唑并吡啶（0.1 5毫莫耳，2步驟之產率30%)。 ^-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.55 (br. s5 1 H); 9.02 (br. s? 1 H)； 7.60 (d? 2 H); 7.51 (d5 2 H); 6.92 (s5 1 H); 6.50 (s，1 H); 4.57 (br· s，2 H); 3.77 (s，3 H); 1.36 (s，9 H); 1.27 (s，9 H) 〇 i MS (ESI): [M+H]+ = 462。 下列中間物8.2至8· 16係經由使用通用程序GP 4b，自個 別苯胺製備。 ---^^ 中間物 結構 名稱 分析數據 8.2 美 1-[4-(3 -胺基- 6-第三丁基-1-甲 基-1Η - °比^坐开 [3,4-b]吼咬-4- 'H-NMR: (d6-DMSO? 300 MHz) 9.06 (s，1 H); 8·99 (s，1 H); 7.95 (d，1 H); 7.49-7.63 (m， 6 H); 6.93 (s5 1 H); 4.58 (br. 121201.doc -137- 200815438 中間物 結構 名稱 分析數據 基）-苯基]-3-[4-(4 -甲基-旅嗓-1-基-甲基）-1-三氣甲基-苯 基]-尿素 s?2H);3.76 (s53H);3.49 (s5 2 H); 2.20-2.45 (m5 8 H); 2.12 (s? 3 H); 1.36 (s5 9 H). MS (ESI): [M+Hf = 595 8.3 A成 Ά〔;〕 1-[4-(3 -胺基-6_ 第三丁基-1-甲 基-1H-吼唑并 [3,4-b]吡啶-4-基）-苯基]-3-[3_ (4 -甲基·旅嗓-1 -基-甲基）-5 _ 二氟i甲基-苯 基]-尿素 ^H-NMR: (d6-DMSO? 40 MHz) 9.15 (s, 1H); 9.00 (s?lH); 7.89 (s，1 H); 7.50-7.65 (m， 5H); 7.19 (s51H); 6.93 (s5 1 H); 4.58 (br. s52H);3.76 (s5 3 H); 3.48 (s?2H); 2.20-2.45 (m58H); 2.11 (s5 3 H); 1.37(s，9H). MS (ESI): [M+H]+ = 595. 8.4 :政 1-[4-(3-胺基-6_ 第三丁基-1-甲 基-1H-吼唑并 [3,4-b] °比唆-4-基）-苯基]-3 -[4-(4-甲基-旅嗓-1-基甲基）-苯 基]-尿素 iH-NMR: (CDC135 300 MHz) 7.74 (br. s5 1 H); 7.57 (br. s? 1 H); 7.46-7.55 (m，4 H); 7.22-7.34 (m?4H); 6.91 (s5 lH);3.93(s，3H);3.45(s，2 H); 2.39-2.56 (m5 8 H); 2.29 (s?3H); 1.41 (s59H). 121201.doc -138- 200815438 中間物 結構 名稱 分析數據 8·5 义Ac 1 - [4-(3 -胺基-6_ 第三丁基-1-甲 基-lH-u比唑并 [3，4 - b ]吼 σ定-4 -基）-苯基]-3-(4-二甲胺基甲基· 3 -二氟甲基-苯 基）-尿素 ih-nmr: (DMS05 300 MHz) 9.04 (s，1 H); 8.99 (s，1 H); 7.94 (d，1 H); 7.69 (d，1 H); 7.62 (d5 2 H); 7.52-7.56 (m5 1 H); 7.50 (d，2 H); 4,58 (br. s52H);3.77 (s53H);3.56 (s，2H);2.44(q，4H); 1.36 (s，9 H); 0.93 (t，6 H). 8.6 ，女〇、 1-[4-(3-胺基-6-第三丁基-1-甲 基-1Η^比唑并 [3，4 - b ]σ比唆-4 -基）-苯基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲 基-11 辰嘻-1-基甲 基）-苯基]-尿素 [H-NMR: (DMSO, 300 MHz) 8·88 (s，1 H); 8.74 (s，1 H); 7.61 (d，2H);7.49(d，2H); 7.23 (d，1 H); 7.12 (d，1 H); 6.92 (s，1 H); 6.88 (dd，1 H); 4.58 (br. s?2H);3.75 (s5 3 H);3.72(s，3H);3.35(s，2 H); 2.18-2.40 (m58H); 2.10 (s，3H); 1.36(s，9H). 8.7 AiV〇 1-[4-(3-胺基-6-第三丁基-1-甲 基-1H-吡唑并 [3，4 - b ]吼 σ定-4 -基）-苯基]-3-(4-嗎啉-4-基甲基-3 -二氟甲基-苯 基）-尿素 ^-NMR: (DMSO, 300 MHz) 9.06 (s5 1 H); 8.98 (s? 1 H); 7.96 (d，1 H); 7.49-7.64 (m， 6 H); 6.93 (s3 1 H); 4.58 (br. s?2H);3.77 (s,3H);3.54-3.57 (m? 4 H); 3.51 (s5 2 H); 2.32-2.35 (m，4 H); 1.36 (s， 9H). 121201.doc -139- 200815438 中間物 結構 名稱 分析數據 MS (ESI): [M+H]+ = 582. 8·8 處'°、 1-[4-(3-胺基-6-第三丁基-1-曱 基-1Η-啦唑并 [3,4-b]°比唆-4-基）-苯基]-3-{2-[2-(4_甲基-哌 σ秦-1-基）-乙氧 基]-5-三氟甲 基-苯基}-尿素 iH-NMR: (DMSO, 300 MHz) 9.71 (s，1 H); 8.53 (s，1 H); 8.35(s，lH);7.63(d，2H); 7.51(d，2H);7.27(dd，lH); 7.23 (d，1 H); 6.93 (s，1 H); 4.58 (s5 2 H); 4.27 (t?2H); 3.77 (s53H);2.77 (t5 2 H); 2.43-2.52 (m54H); 2.19-2.32 (m, 4 H); 2.08 (s5 3 H); 1.36 (s，9 H). MS (ESI): [M+H]+ = 625. 8.9 F F\/F 念。 1-[4-(3-胺基-6_ 第三丁基-1-甲 基-1Η-吼唑并 [3，4-b] °比咬-4-基）-苯基]-3-[2-(2 -ϋ 比 咬-1 -基-乙乳基）-5 _ 三氟甲基-苯 基l·尿素 ^-NMR: (DMSO, 300 MHz) 9.73 (s，1 H); 8.53 (s，1 H); 8.38 (s51H); 7.63 (d52H); 7.52 (d5 2 H); 7.28 (dd5 1 H); 7.22 (d? 1 H); 6.93 (s5 1 H); 4·58 (br· s，2 H); 4.27 (t，2 H);3.77(s，3H);2.88(t，2 H); 2.49-2.55 (m54H); 1.64-1.68 (m54H); 1.36 (s5 9 H). 121201.doc -140- 200815438 中間物 結構 名稱 分析數據 8.10 hAV 處' 1-[4-(3 -胺基- 6_ 第三丁基-1-甲 基-1Η-啦唑并 [3?4-b]utb -4-基）-苯基]-3-[2-(2-二甲基胺基-乙氧基）-5-三氟 甲基-苯基]-尿 素 'H-NMR: (DMSO, 300 MHz) 10.53 (s，1 H); 9.20 (s，1 H); 8.62 (d，1 H); 7.66 (d，2 H); 7.51 (d5 2 H); 7.32 (dd5 1 H); 7.20 (d，1 H); 6.93 (s，1 H); 4.58(s，2H);4.44(t，2H); 3.77 (s? 3 H); 3.60-3.61 (m9 2 H); 2.87 (s56H); 1.36 (s? 9 H). MS (ESI): [M+Hf = 570. 8.11 Λ^Γ 1-[4-(3-胺基-6_ 第三丁基-1-曱 基-1H-。比唑并 [3，4-b] °比 σ定-4-基）-苯基]-3-[4-(2-二甲胺基-乙 氧基）-3-三氟甲 基-苯基]-尿素 'H-NMR: (DMSO, 300 MHz) 8.92 (s，lH); 8.81 (s，lH); 7.82 (d，1 H); 7.60 (d，2 H); 7.54 (dd，1 H); 7.49 (d，2 H); 7.20 (d? 1 H); 6.93 (s5 1 H); 4.57(s，2H);4.11 (t，2H); 3.77 (s?3H);2.60 (t5 2 H); 2.18 (s? 6 H); 1.36 (s5 9 H). MS (ESI): [M+H]+ = 570· 8.12 λΑ 1-[4-(3-胺基-6-第三丁基-1-甲 基-1H-吼唑并 [3?4-b]°tb -4- ^-NMR: (DMSO, 400 MHz) 9.10 (s51H); 9.06 (s51H); 7.62 (d?2H); 7.51 (d5 2 H); 7.45 (s，1 H); 7.27 (s，1 H); 121201.doc -141 - 200815438 中間物 結構 名稱 分析數據 基）-苯基]-3-[3-(2-二甲胺基-乙 氧基）-5-三氟甲 基-苯基]-尿素 6.93 (s，1 H); 6.84 (s，1 H); 4.58 (s5 2 H); 4.08 (t5 2 H); 3.76(s，3H);2.60(t，2H); 2.19 (s5 6 H); 1.36 (s5 9 H). MS (ESI): [M+H]+ = 570. 8.13 /Λ 备 1-[4-(3 -胺基-6-第三丁基-1-甲 基-1H-吼唑并 [3，4-b] °比 σ定-4-基）-苯基]-3-[3-(2-吡咯啶-1-基-乙乳基）-5 _ 三氟甲基-苯 基]-尿素 'H-NMR: (DMSO, 400 MHz) 9.08 (s? 1 H); 9.04 (s? 1 H); 7.62(d，2H);7.51 (d，2H); 7.45 (s，lH); 7.27 (s，lH); 6.93 (s，1 H); 6.84 (s，1 H); 4.58(s，2H);4.10(t，2H); 3.76(s，3H);2.76(t，2H); 2.48-2.51 (m54H); 1.64-1.67(m，4H); 1.35(s，9H). MS (ESI): [M+H]+ = 596. 8.14 1-[4-(3-胺基-1 甲基-1Η-吼唑 并[3,4-b]。比啶-4-基）-苯基]-3-[4-(1-曱基·哌 訂-4-基氧基）_ 3-三氟甲基-苯 基]-尿素 MS (ESI): [M+H]+ = 540. 121201.doc -142- 200815438 中間物 結構 名稱 分析數據 8.15 1 - [4-(3 -胺基-1 · 甲基-1H-吼唑 并口定- 4-基）-苯基]-3-[4-(4-甲基-哌 嗓-1-基甲基）_ 3 -二氣曱基-苯 基]-尿素 MS (ESI): [M+H]+ = 539; [M+2H]* = 270. 8.16 1-[4-(3_ 胺基-1-甲基-1H-。比唑 并[3,4-b]吡啶-4-基）-苯基]-3-[3-甲基-4-(4-甲 基-派嗓-1-基甲 基）-苯基]-尿素 MS (LC-MS-ESI): [M+H]+ = 485 (93%純度)； 中間物9.1 l-{4-[3-胺基-6-異丙基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基）-1Η-吡唑并 [3,4-b] 口比σ定-4-基]-苯基}-3-(3 -三氟i甲基-苯基）-尿素之製備 121201.doc 143 - 200815438
類似GP 5，使l-[4-(3-胺基-6-異丙基-1Η-σ比嗅并[3,4_b] °比唆-4-基）-苯基]·3-(3·三敦甲基-苯基）_尿素（136毫克，0.3 毫莫耳，1當量）與39.3毫克NaH、167毫克4-(2-氣·乙基）-嗎 啉鹽酸鹽（0.9毫莫耳，3當量）、0.12毫升三乙胺（0.9毫莫 耳，3當量）在3 + 3毫升DMF中反應，經HPLC純化後獲得 16·6毫克所需產物（產率10%)。 ^-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.15 (s? 1 H); 9.06 (s, 1 H); 8.05 (s，1 H); 7.67 (d，2 H); 7.62 (d，1 H); 7.52-7.58 (m，3 H); 7.34 (d，1 H); 6.83 (s，1 H); 4.65 (br· s，2 H); 4.35 (t，2 H); 3.48-3.51 (m，4 H); 3.12 (sept，1 H); 2.73 (t， 2 H); 2.46-2.49 (m，4 H); 1.30 (d，6 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 568。 下列中間物9.2至9.7係自1H-吡唑并吡啶，經由使用通用 程序GP 5，接著經製備性HPLC純化製·備。 121201.doc -144- 200815438 中間物 結構 名稱 分析數據 9.2 一\ 1-{4-[3·胺基-1 · (2-二甲胺基-乙 基）-6 -異丙基_ 1H-。比唑并Ι^^-ΐ) ] °比 淀 - 4 - 基]-苯基}-3-(3-三 氟甲基-苯基）_ 尿素 'H-NMR: (d6-DMSO, 300 MHz) 9.15 (s?lH); 9.06 (s? 1 H); 8.01(s，lH);7.62(d，2H); 7.57 (d, 1 H); 7.50 (d，2 H); 7.49 (t，1 H); 7.29 (d，1 H); 6.78 (s? 1H); 4.58 (s? 2 H); 4.27 (t5 2 H); 3.08 (sept.? 1 H);2.63 (t52H);2.14(s?6 H); 1.26 (d36H). 9.3 Η 人 0 1-{4-[3-胺基-6_ 異丙基-1 - (2 -σ比 。定-1 -基-乙基）_ 1Η-吼唑并[3,4-1^]0比咬-4-基]-苯基}-3-(3-三 氟甲基-苯基）-尿素 ^-NMR: (d6-DMSO, 300 MHz) 9.16(s，lH);9.07(s，lH); 8.01 (s51H); 7.62 (d52H); 7.57 (d，1 H); 7.50 (d，2 H); 7.49 (t? 1 H); 7.29 (d5 1 H); 6.78 (s? 1 H); 4.59 (s? 2 H); 4.29 (t5 2 H); 3.07 (sept 1 H); 2.78 (t, 2 H); 2.47-2.50 (m，4 H); 1.55-1.62 (m，4 H); 1.26 (d?6H). 9.4 Γ 1-{4-[3-胺基-1-(3-二甲胺基-丙 基）-6 -異丙基_ 1Η-吡唑并 ] 口比 咬 - 4 - 基]· 苯基}-3-(3-三 ]H-NMR: (d6-DMSO, 300 MHz) 9.35 (br.s，lH); 9.27 (s，l H); 8.01 (s5 1 H); 7.63 (d5 2 H); 7.59 (d5 1 H); 7.50 (d5 2 H); 7.48 (t，1 H); 7.28 (d，1 121201.doc -145- 200815438 中間物 結構 名稱 分析數據 H基-苯基P 尿素 H); 6.78 (s，1 H); 4.58 (s，2 H); 4.20 (t5 2 H); 3.07 (sept. 1H); 2.19 (t? 2 H); 2.08 (s5 6 H); 1.85 (quint. 2 H); 1.26 (d，6 H). 9·5 Q 1-{4-[3-胺基-6-異丙基-1-(3-嗎 琳-4-基-丙基）_ 1H-吡唑并[3,4-b]吼啶-4-基；μ 苯基}-3-(3-三 氣曱基-苯基 尿素 'H-NMR: (d6-DMSO, 300 MHz) 9.44 (br，2 H); 8.02 (s，1 H); 7.63 (d，2 H); 7.60 (d，1 H); 7.49 (d，2 H); 7.48 (t，1 H); 7.27 (d，1 H); 6.77 (s，1 H); 4.58 (s5 2 H); 4.23 (t? 2 H); 3.48-4.52 (m,4H);3.06 (sept. 1 H); 2.20-2.30 (m5 6 H); 1.88 (quint. 2 H); 1.26 (d，6 H)· 9.6 \ 1-(4-(3-胺基-6-異丙基-l-[2-(2-甲氧基-乙氧 基:l·乙基]-1H- 口比唾并[3,4-b] 吼啶-4-基]-苯 基}-3-(3三氟 甲基-苯基）-尿 素 'H-NMR: (d6-DMSO, 300 MHz) 9.10 (s，lH); 9.01 (s，lH); 8.00 (s，1 H); 7.62 (d，2 H); 7.57 (D?1H); 7.51(d?2H); 7.49 (t，1 H); 7·29 (d，1 H); 6.79(s，1 H);4.61 (s，2H); 4.32 (t，2 H); 3.78 (t，2 H); 3.50 (dd5 2 H); 3.31-3.36 (m5 2 H); 3.14 (s，3 H); 3.07 (sept, 1H); 1.26 (d5 6 H). 121201.doc -146- 200815438 中間物 結構 名稱 分析數據 9.7 Γ 卜{4-[3-胺基-1 — (3-二甲胺基-丙 基）-1Η-吼唑并 [3,4-b]吡啶-4-基]-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯 基）-尿素 'H-NMR: (d6-DMSO, 400 MHz) 9.26-9.52 (br5 2 H); 8.36 (d? 1 H); 8.01 (s5 1 H); 7.64 (d5 2 H); 7.59 (d, 1 H); 7.50 (d, 2 H); 7.48 (t? 1 H); 7.28 (d5 1 H); 6.87 (d5 1 H); 4.67 (s? 2 H); 4.22 (t?2H);2.18(t?2 H);2.07 (s56H); 1.87 (quint，2 H). 下列中間物1〇.1至1〇.15係使用〇卩7或0?8，利用個別苯 胺中間物、個別羧醯氯或磺酸氯，接著使用聯胺水合物或 經取代之聯胺製備。 中間物 結構 名稱 分析數據 10.1 ηΛΧ) Ν-[4-(3·胺基-6-第三丁基-1-甲 基-1Η - °比唾并 [3,4-b]。比咬-4-基）-苯基]-2-苯 基-乙醯胺 'H-NMR: (DMSO, 400 MHz) 10.36(1¾ s); 7.75 (2H? d); 7.51 (2H，d); 7.28-7.33 (4H， m); 7.20-7.24 (1H5 m); 6.91 (lH，s); 4.53-4.55 (2H，m); 3.76 (3H，s); 3.65 (2H，s); 1.35 (9H，s)· 121201.doc •147· 200815438 10.2 A Ν-[4-(3 -胺基-6-第三丁基-1-甲 基-1Η-吼唑并 [3,4-1)]吼 σ定-4-基）-苯基]-4-甲 氧基-苄醯胺 'H-NMR: (DMSO, 300 MHz) 10.26 (1H? s); 7.93-7.97 (4H? m); 7.55 (2H5 d); 7.05 (2H, d); 6.96 (1H? s); 4.55-4.57 (2H，m); 3.82 (3H，s); 3.77 (3H，s); 1.37(9H，s). 10.3 Ν-[4-(3 -胺基-6_ 第三丁基-1·甲 基-1Η-。比唑并 [3，4 - b ]ϋ 比 °定-4 -基）-苯基]-4 -氯_ 苄醯胺 ^-NMR: (DMSO, 300 MHz) 10.49(1¾ s); 7.92-8.00 (4H5 m); 7.56-7.62 (4H，m); 6.96 (lH，s); 4.57 (2H，brs); 3.77 (3H，s); 1.37 (9H，s). 10.4 HJcO Ν-[4-(3-胺基-6-第三丁基-1-甲 基-1Η-吼唑并 [3，4 - b ]σ比 σ定歸 4 - 基）-苯基]-C-苯 基-甲烧石黃酿胺 'H-NMR: (DMSO, 400 MHz) 10.07 (lH，s); 7.51 (2H，s); 7.25-7.33 (7H，s); 6.93 (1H， s); 4.58-4.60 (2H5 m); 4.52 (2H，s); 3.77 (3H，s); 1.36 (9H，s). 10.5 Jx〇 1-苯基-ί哀丙烧 甲酸[4-(3-胺 基-6-第二丁基_ 1-甲基-1H·吨唑 并[3,4-b]。比啶-4 -基）-苯基]-醯 胺 'H-NMR: (DMSO, 400 MHz) 9.31 (lH，s); 7.72 (2H，d); 7.47 (2H，d); 7.24-7.39 (5H， m); 6.90 (1H5 s); 4.53 (2H? s); 3.76 (3H，s); 1.42-1.45 (2H，m); 1.35 (9H，s); 1.10-1.13 (2H? m). 121201.doc -148- 200815438 10.6 Ν-[4-(3-胺基·6-第三丁基-1-甲 基-1Η-吼唑并 [3，4-b]吼 σ定-4-基）-苯基]-2-(3-甲氧基-苯基）-乙醯胺 iH-NMR: (DMSO, 300 MHz) 10.33 (lH，s); 7.74 (2H，d); 7.51 (2H，d); 7.19-7.24 (1H， m); 6.88-6.92 (3H5 m); 6.78-6.81 (lH，m); 4.55 (2H，br s); 3.76 (3H，s); 3.71 (3H，s); 3.61 (2H，s); 1.35 (9H，s)· 10.7 N-[4-(3-胺基-6-第三丁基-1-曱 基-1H-吨唑并 [3,4-13]°比 σ定-4-基）-苯基]-2-苯 基-丁醯胺 'H-NMR: (DMSO, 400 MHz) 10.27 (1H5 s); 7.75 (2H, d); 7.49 (2H，d); 7.37-7.39 (2H， m); 7.28-7.32 (2H5 m); 7.19-7.23 (lH，m); 6.90 (lH，s); 4.54 (2H，s); 3.75 (3H，s); 3.56-3.60 (1H, m); 1.99-2.10 (lH，s); 1.63-1.74 (lH，s); 1.34 (9H? s); 0.85 (3H, t). 10.8 Λ° Ν-[4-(3-胺基-6-第三丁基-1-甲 基-1Η-吼唑并 [3，4 - b ] °比 ϋ定-4 - 基）-苯基]-2-苯 基-異丁基醯胺 'H-NMR: (DMSO, 400 MHz) 9.28 (lH，s); 7.78 (2H，d); 7.48 (2H? d); 7.31-7.36(4¾ m); 7.20-7.24(1¾ m); 6.90 (1H, s); 4.54 (2H? br s); 3.76 (3H，s); 1.55 (6H，s); 1.35 (9H? s). 121201.doc -149- 200815438 ___-] 1-(3 -甲氧基-苯 基）-環丙烷-甲 酸[4-(3 -胺基- 6-甲基-1 -曱基_ 111-吡唑并[3,4- b ] 口比σ定-4 -基）- 苯基]-醯胺 'H-NMR: (DMSO, 400 MHz) 12.02 (s，1H); 9.2 l(s，lH); 7.70 (d，2 H); 7.45 (d，2 H); 7.25 (t，1 H); 6.97 (d，1 H); 6.93 (t，1 H); 6.84 (dd，1 H); 6.73 (s? 1 H); 4.43 (s? 2 H); 3.73(s，3H);2.48(s，3H); 1.40-1.43 (m,2H); 1.10-1.13 (m, 2 H). MS (ESI): [M+H]+ =414. 10.9 10.10 1-(3-三氟甲基-苯基）-環丙烷甲 酸[4-(3-胺基-6-甲基-1H-吼唑 并[3,4-b]11比咬-4-基）-苯基]-醯 胺 MS (ESI): [M+H]+ =452. 10.10 HNiXr^: 1-(4-三氟甲基-苯基）-環丙烷甲 酸[4-(3-胺基-6-曱基-1H-吼唑 并[3,4-b]叱啶-4-基）-苯基]-醯 胺 'H-NMR: (DMSO, 400 MHz) 12.02 (s? 1 H); 9.52 (s, 1 H); 7.72 (d，2 H); 7.69 (d，2 H); 7.57 (d5 2 H); 7.46 (d? 2 H); 6.74 (s5 1 H); 4.44 (s5 2 H); 2.48 (s，3 H); 1.50-1.53 (m， 2H); U8-1.21 (m，2H). MS (ESI): 121201.doc -150- 200815438 [Μ+Η]+ =452. a 10.11 1-(3-甲氧基•苯 基）-環丙烷甲酸 [4-(3-胺基-1，6-二甲基-1H-吡 唑并[3,4-b]咐 嗅-4-基）-苯基l· 醯胺 !h-nmr： (CDC13, 400 MHz) 7.52 (d，2 H); 7.46 (d，2 H); 7.38 (t，1H); 7.27-7.31 (m，1 H);7.11(d，lH);7.04(s，l H); 6.94 (dd，1 H); 6.73 (S，1 H);4.00(s，3H);3.86(s，3 H);2.71 (s,3H); 1.72-1.74 (m52H); 1.19-1.22 (m5 2 H). MS (LC-MS): [M+H]+ =428. 10.12 1-(3-三氟甲基_ 苯基）-環丙烷甲 酸[4-(3-胺基-1,6-二甲基-1H- 口比坐并[3,4-b] 口比σ定-4 -基）·苯 基]-醯胺 ]H-NMR: (DMSO, 300 MHz) 9.57 (s，1 H); 7.72-7.78 (m， 4 H); 7·66 (t，1 H); 7.60 (d，1 H);7.51 (d，2H);6.80(s，1 H); 4.58 (br. 2 H); 3.78 (s, 3 H);2.56 (s53H); 1.53-1.57 (m?2H); 1.23-1.27 (m,2H). 10.13 1-(4-三氟i甲基-苯基）-環丙烷甲 酸[4-(3-胺基-1,6-二甲基-1H- 口比唑并[3,4-b] 口比α定-4 -基）苯 基]-醯胺 ah-nmr： (DMSO, 300 MHz) 9.58 (s，1 H); 7_77 (d，2 H); 7.73 (d?2H); 7.61 (d5 2 H); 7.51 (d3 2 H); 6.80 (s, 1 H); 4.58 (br. s52H);3.78 (s, 3 H); 2.56 (s5 3 H); 1.54-1.58 (m52H); 1.22-1.26 (m52H). 121201.doc • 151 - 200815438 10.14 1_(4_甲氧基-苯 基）-環丙烷甲酸 [4-(3 -胺基-1，6_ 二甲基-1Η-σ比 唑并[3,4-b]口比 啶-4_基）-苯基]- 醯胺 'H-NMR: (CDC13, 400 MHz) 7.52 (d5 2 H); 7.46 (d, 2 H); 7.43 (d5 2 H); 6.98 (d5 2 H); 6.74(s，lH);4.01(s，3H); 3.86(s，3H);2.71 (s，3H); 1.7M.73 (m52H); 1.16-1.18 (m? 2 H). 10.15 iV^ 这 1 -苯基-環丙烧 甲酸[4-(3-胺 基-1，6-二曱基- 1Η - 口比 口坐并[3，4 - 匕]°比唆-4-基）-苯基]-醯胺 ^-NMR: (DMSO, 400 MHz) 9.28 (s5lH);7.71(d,2H); 7.45 (d，2 H); 7.32-7.40 (m， 4 H); 7.24-7.28 (m5 1 H); 6.74 (s，1 H); 4.53 (br. s，2 H);3.73(s，3H);2.51(s，3 H); 1.42-1.45 (m?2H); 1.10-1.13 (m5 2 H). 中間物11.1
1 -（3-胺基 τ基-4-{4-[3-(3•三氟甲基-苯基）-脲基]-苯 基比。坐并 L*Mb]吡啶_6_基）_環丙烷甲酸之製備
類似GP ’使0.96克中間物7.8(1.78毫莫耳，1當量）與 2.67毫升氫氧化鈉溶液（2.6了毫莫耳，1S當量）在⑼毫升 121201.doc -152- 200815438
EtOH中反應，獲得880毫克所需產物（產率97%)。 ]H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 12.61 (br. s5 1 H); 9.15 (br· s，1 H); 9.07 (br. s，1 H); 8.04 (s，1 H); 7.68 (m，2 H); 7·60 (m，1 H); 7.55 (m，3 H); 7.33 (m，1 H); 7.05 (br. s，1 H); 4·65 (br· s，2 H); 3.79 (s，3 H); 1.53 (s，2 H); 1.50 (s，2 H)。 中間物11.2 1-(3-胺基-1-曱基-4-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基）-脲基]•苯 基}-111-吼唑并[3,4-b]吡啶-6-基）-環丙烷甲酸曱基醯胺
類似GP 10，使234毫克中間物11·1(〇·46毫莫耳，1當量） 與〇·23毫升甲基胺（THF中2M，0.46毫莫耳，i當量）、〇·25 毫升4-曱基嗎啉（5當量）及〇·54毫升2,4,6-三丙基-[1，W2,4,6]三氧雜磷雜環己烧2,4,6-三氧化物（Τ3Ρ，2當 量）在10毫升DCM中反應，以快速管柱層析後獲得4〇毫克 所需產物（產率17%)。 】H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.18 (br· s，1 H); 9.10 (br. s，1 H); 8·05 (s，1 H); 7.67 (m，2 H); 7.60 (m，1 H); 7.53 (m? 3 H); 7.45 (m? 1 H); 7.33 (m5 i H); 6.86 (s? 1 H); 4.68 (br· s，2 H); 3.80 (s，3 H); 2.59 (d，3 H); 1.37 (m，2 121201.doc -153- 200815438 H); 1.28 (m，2 Η)。 MS (ESI): [M+H]+ = 524 〇 中間物11.3
基丨-ΙΗ-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基）_環丙烷甲酸乙基醯胺
類似GP 10，使430毫克中間物111(〇·84亳莫耳，i當量） 與0.7毫升乙基胺（THF中2M，1]毫莫耳，K3當量）、〇·46 毫升4-甲基嗎啉（5當量）及1毫升2,4,6-三丙基-[1，3,5,2,4,6] 二氧雜碟雜環己烷2,4,6-三氧化物（Τ3Ρ，2當量）在25毫升 DCM中反應，獲得440毫克所需產物（產率97〇/〇)。 ]H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.23 (br. s? 1 H); 9.15 (br. s，1 H); 8.05 (s，1 H); 7.74 (m，1 H); 7.67 (m，2 H); 7.61 (m5 1 H); 7.53 (m5 3 H); 7.33 (m? 1 H); 6.84 (s? 1 H); 4.67 (br. s, 2 H); 3.79 (s5 3 H); 3.11 (q5 2 H); 1.37 (m? 2 H); 1.3 1 (m，2 H); 1·〇〇 (t，3 H)。 中間物11.4 1-(3-胺基-1-甲基-4-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基）-脲基]-苯 基}-1化吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基）-環丙烷曱酸異丙基醯胺 121201.doc -154- 200815438
類似GP 10，使205毫克中間物ΐΐ·ΐ(〇·4毫莫耳，1當量） 與〇·〇7毫升異丙基胺（0.8毫莫耳，2當量）、0.22毫升4·甲基 嗎啉（5當量）及0.47毫升2,4,6-三丙基-[1，3,5,2,4,6]三氧雜磷 雜環己烷2,4,6-三氧化物（Τ3Ρ，2當量）在10毫升DCM中反 應，經快速管柱層析後獲得110毫克所需產物（產率50%)。 ^-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.16 (br. s5 1 H); 9.07 (br. s，1 H); 8.04 (s，1 H); 7_89 (d，1 H); 7.66 (m，2 H); 7.60 (m, 1 H); 7.53 (m5 3 H); 7.32 (d, 1 H); 6.80 (s5 1 H); 4.67 (br. s? 2 H); 3.96 (sept, 1 H); 3.79 (s5 3 H); 1.38 (m? 2 H); 1.35 (m? 2 H); 1.08 (d5 6 H) 〇 MS (ESI): [M+H]+ = 552 (100 %)。 中間物11·5 1-(3-胺基-1-甲基-4-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基）-脲基]-苯 基}-1!1-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基）-環丙烷甲酸苯基醯胺
121201 .doc -155- 200815438 類似GP 10’使2〇2毫克中間物ιιι(〇4毫莫耳，}當幻 與36.85毫克苯胺（〇4毫莫耳，i當量）、〇22毫升4_甲基嗎 琳（5當量）及〇.47毫升2,4,6·三丙基三氧雜麟雜 環己炫2,4,6-三氧化物（T3p，2當量）在9毫升dcm中反應， 經快速管柱層析後獲得123毫克所需產物（產率53%卜 H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 10.12 (s, 1 H); 9.16 (br. s, 1 H); 9.07 (br. s, 1 H); 8.03 (s, 1 H); 7.62 (m, 5 H); 7.53 (m, 3 H); 7.30 (m, 3 H); 7.05 (m, 1 H); 6.84 (s, 1 H); 4.69 (br· s，2 H); 3.82 (s，3 H); 1.55 (m，2 H); 1.52 (m，2 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 586 (100 %) 〇 下列中間物11.6至11.2係類似GP 10及前述提及之中間物 11.2至11 ·5，使11.1與個別胺反應製備。 中間物 結構 名稱 分析數據 11.6 1-(3-胺基-1-甲 基-4-{4-[3-(3_ 三氟甲基·苯 基）-脲基]-苯 基比唑并 [3,4-b]吡啶-6-基）-環丙烷曱酸 (2-嗎啉-4-基-乙基）-醯胺 aH-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.18 (br. s51H); 9.11(br. s, 1 H); 8.04 (br. s5 1 H); 7.67 (d? 2 H); 7.60 (d5 1 H); 7.54 (m? 4 H); 7.33 (d, 1 H); 6.89 (s，1 H); 4.69 (br· s，2 H); 3.81 (s，3H);3.37(m，4H); 3.19 (q? 2 H); 2.33 (t5 2 H); 2.27(br. s，4H); 1.39(m，2 H); 1.32(m，2H) MS (ESI): 121201.doc -156- 200815438 [Μ+Η]+ = 623 (100 %) 11.7 1-(3-胺基-1-甲 基-4-{4·[3-(3_ 三氟甲基苯 基）-脲基]-苯 基}-111-吼唑并 [3,4-b]吡啶-6-基）-環丙烷甲酸 (2-二甲胺基-乙 基）·醯胺 ^-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.16 (br· s，1 H); 9.09 (br. s， 1 H); 8.04 (br. s，1 H); 7·99 (m，1 H); 7.67 (d，2 H); 7.60 (d5 1 H); 7.54 (m5 3 H); 7.33 (d，1 H); 6.86 (s，1 H); 4.69 (br. s, 2 H); 3.82 (s5 3 H); 3.20 (m5 2 H); 2.29 (m, 2 H); 2.09(s，6H); 1.41 (m，2H); 1.34(m，2H) MS (ESI): [M+H]+ = 581 (100%) 11.8 ΗΝ\ό 1-(3 -胺基-1-甲 基-4-{4-[3-(3-三氟甲基-苯 基）-脲基]-苯 基}-111-吡唑并 [3，4 - b ] 口比 σ定-6 - 基）-環丙烷甲酸 二曱基醯胺 ]H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.16 (br. s5 1 H); 9.09 (br. s, 1 H); 8.04 (s3 1 H); 7.66 (d5 2 H); 7.60 (d，1 H); 7.53 (t，1 H); 7.51 (d? 2 H); 7.33 (d5 1 H); 6.58 (s，1 H); 4.67 (br. s， 2 H); 3.76 (s?3H); 2.91 (s? 3 H);2.86(s，3H); 1.54(m，2 H); 1.34(m，2H) MS (ESI): [M+H]+ = 538 (100%) 121201.doc -157- 200815438 11.9 1-(3-胺基-1-甲 基-4，{4 - [ 3 - (3 -三敗曱基-苯 基）-脲基]-苯 基}-111-吼唑并 [3,4-b]吡啶-6-基）-環丙烷甲酸 二乙基醯胺 ah-nmr (d6-DMSO; 400 MHz): 9·15 (br_ s，1 H); 9·07 (br· s， 1 H); 8.04 (s，1 H); 7.66 (d， 2 H); 7·60 (d，1 H); 7.53 (t，1 H); 7·49 (d，2 H); 7.33 (d，1 H); 6.62 (s，1 H); 4.67 (br· s， 2 H); 3.76 (s?3H);3.33 (q, 2H);3.30(q,2H); 1.52 (m5 2H); 1.33 (m52H); 1.09 (t, 3 H); 0.86 (t? 3 H) MS (ESI): [M+H]+ = 566(100%) 1-(3 -胺基-1-甲 基-4-{4-[3-(3- 三氟甲基-苯 'H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.15 (br. s,lH); 9.07 (br. s? 1 H); 8.04 (s，1 H); 7.91 (d， lH);7.67(d，2H);7.61(d， 1 H); 7.53 (t，1 H); 7.52 (d，2 11.10 H ό F 基）-脈基]"•苯 H); 7.33 (d, 1 H); 6.78 (s? 1 基}-111^比唑并 [3,4-b]吡啶-6- 基）-環丙烷甲酸 環丙基醯胺 H); 4.66 (br· s，2 H); 3.78 (s， 3 H); 2.69 (m，1 H); 1.37 (m， 2H); 1.34 (m52H); 0.59 (m5 2 H); 0.43 (m，2 H). MS (ESI): [M+H]+ = 550(100%). 121201.doc -158 - 200815438 11.11 W〇 1-(4-{3-胺基-1_ 甲基-6-[1-(吼 洛咬-1 -魏基）-環丙基]-1Η·吡 唑并[3,4-b]口比 淀-4 -基）-苯 基}-3-(3 -二氟 甲基-苯基）-尿 素 'H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.18 (br. s?lH); 9.10 (br. s, 1 H); 8.04 (s，1 H); 7.67 (d， 2H);7.61(d，lH);7.53(t，l H); 7.50 (d5 2 H); 7.33 (m5 1 H); 6.63 (s，1 H); 4.66 (br· s， 2 H); 3.76 (s? 3 H); 3.40 (m, 2H);3.19(m，2H); 1.74(m， 4H); 1.50 (m52H); 1.35 (m, 2H). MS (ESI): [M+H]+ = 564 (100 %). ΛΗ r 1-(3-胺基-1-甲 基-4-{4-[3-(3- 'H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.35 (br. s? 1 H); 9.27 (br. s5 1 H); 8.05 (br. s, 1 H); 7.97 (t，1 H); 7.68 (d，2 H); 7.63 三11甲基-苯 • fc- 、 - 一 —f 4. (d，1 H); 7.54 (d，2 H); 7.52 11.12 Η:4。 基）-脈基]"本 基}-111^比唑并 (t，1 H); 7.32 (d，1 H); 6.84 [3,4-b]吡啶-6- (s, 1 H); 4.69 (br. s, 2 H); ' Δ Η L~----- 基）-環丙烷甲酸 (2-經基-乙基）-醯胺 3.81 (s，3H);3.42(t，2H); 3.19 (t，lH); 3.18 (t，lH); 1.42 (m? 2 H); 1.33 (m5 2 H). MS (ESI): [M+Hf = 554(100%). 中間物11.13 1 胺基·ΐ -曱基·4_{4-[3-(3-三氟曱基-苯基）·脈基]•苯 121201.doc -159- 200815438 基}-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基）·環丙烷甲酸醯胺之製備
Synthetic Communications 20(8), 1203-1208 (1990)， 使148毫克之中間物7.8(0.27毫莫耳，1.4當量）與〇·39毫升甲 氧化鈉溶液（〇·5Μ於MeOH中，0.2毫莫耳，1當量）及42.44毫 克甲醯胺（〇·94毫莫耳，4·8當量）在2毫升DMF中反應，以製 備性HPLC純化後獲得21毫克所需產物（產率15%)。 'H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.16 (br. s5 1 H); 9.08 (br. s，1 H); 8.04 (s，1 H); 7.67 (m，2 H); 7·60 (m，1 H); 7.54 (m，3 H); 7.33 (m，1 H); 7.11 (br· s，2 H); 6.89 (s，1 H); 4.66 (br· s，2 H); 3.79 (s，3 H); 1·39 (m，2 H); 1.31 (m， 2 H)。 中間物1114 1-(3-胺基- 4-{4-[3-(2-氟-5-甲基-苯基）-脲基]_苯基卜^甲 基-1H-吼嗤并[3,4-b]Wb唆-6-基）-環丙烧甲酸之製備
121201.doc -160- 200815438 類似GP 9，使0.7克中間物7· 13(1.39毫莫耳，1當量）與 2·〇9毫升氫氧化鈉溶液（2.09毫莫耳，1.5當量）在15毫升 EtOH中反應，獲得600毫克所需產物（產率91%),其可未 經進一步淳化用於後續轉化反應中。 中間物11.15 胺基-1_曱基-6·Π-(吡咯啶-1-羰基）_環丙基]_1Η_ 。比唑并[3,4-b]吨啶-4-基}-苯基）-3-(2-氟-5_甲基-苯基）_尿素 之製備 '
類似GP 10，使200毫克中間物11.14(0.42毫莫耳，j卷 量）與0·052毫升吡咯啶（0.63毫莫耳，1.5當量）、〇·23毫升4 甲基嗎啉（5當量）及0.5毫升2,4,6-三丙基-[^，^^三氧 雜磷雜環己烷2,4,6-三氧化物（丁3?，2當量）在15毫升1)(：^ 中反應，獲得125毫克所需產物（產率56%)。 'H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.31 (Sj 1 H); 8 57 (m χ H)； 8.00 (dd5 i H); 7.65 (d? 2 H); 7.5〇 (d? 2 H); 7.12 (d^ i H); 6.82 (m，1 H); 6.62 (s，1 H); 4.66 (br. s，2 H); 3·76 (s 3 H); 3.39 (m，2 H); 3·18 (m，2 H); 2.28 (s5 3 H); 1·74 (m，4 H); 149 (m，2 H); 1.35 (m，2 H)。 ’ 中間物11.16 121201.doc -161 - 200815438 1-(3-胺基-4-{4-[3-(2-氟_5-曱基·苯基）_脲基]_苯基卜^曱 基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基）-環丙烷甲酸二甲基醯胺之 製備
類似GP 10 ’使200毫克中間物1114(〇 42毫莫耳，1當 量）與0·32毫升二甲基胺（0·63毫莫耳，ι·5當量）、〇·23毫升 4·甲基嗎啉（5當量）及0.5毫升2,4,6-三丙基-[1，3,5,2,4,6]三 氧雜磷雜環己烷2,4,6-三氧化物（Τ3Ρ，2當量）在15毫升 DCM中反應，獲得136毫克所需產物（產率64%)。 iH-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.31 (s，1 H); 8.57 (m，1 H); 8.00 (dd，1 H); 7.65 (d，2 H); 7.51 (d，2 H); 7.12 (dd，1 H); 6.82 (m，1 H); 6.58 (s，1 H); 4·67 (br. s，2 H); 3·76 (s，3 H); 2·91 (s，3 H); 2.86 (s，3 H); 2.28 (s，3 H); 1·54 (m，2 H); 1.34 (m，2 H) 〇 中間物11.17 1-(3-胺基-4-{4-[3-(2-氟甲基-苯基）-脲基]-苯基卜！-甲 基-1H-吡唑并[3,4_b]吡啶-6_基）·環丙烷甲酸環丙基醯胺之 製備 121201.doc -162 - 200815438
類似GP 10，使200毫克中間物11.14(0.42毫莫耳，1當 量）與36」毫克環丙基胺（0.63毫莫耳，1.5當量）、0.23毫升 穿 心甲基嗎琳（5當量）及〇·5毫升2,4,6-三丙基-[1，3,5,2,4,6]三 ' 氧雜磷雜環己烷2,4,6-三氧化物（T3P，2當量）在15毫升 DCM中反應，獲得178毫克所需產物（產率82%)。 ^-NMR (d6.DMSO; 300 MHz): 9.31 (s5 1 H); 8.58 (m5 1 H); 8.00 (dd，1 h); 7.91 (d，1 H); 7.65 (d，2 H); 7.51 (d，2 H)，7.12 (dd，1 h); 6.82 (m，1 H); 6.78 (s，1 H); 4.67 (br. s， 2 H); 3.78 (s，3 H); 2.7G (m，1 H); 2.28 (s，3 H); 1.37 (m，2 H)，1·33 (m，2 H); 0.59 (m，2 H); 0·43 (m，2 H)。 中間物12.1 一甲基_4-(4-硝基·苯基）-ιη-π比唑并[3,4_b]。比啶_3_基 胺之製備 &
採用GP 4a(步驟2)，使中間物2.3(2克，516毫莫耳，丄告 量）在100°C下與270微升之甲基聯胺（7 75毫莫耳，15當量） 121201.doc -163- 200815438 在90¾升i_pr〇H中反應3h，接著濃縮反應混合物且過濾， 獲知745毫克目標化合物（產率51%)。濾液經萃取性反應後 才呆作’再經快速管柱層析，獲得第二批之目標化合物。 H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 8.33 (d5 2 H); 7.81 (d5 2 H); 6.88 (s，1 H); 4.67 (d，2 H); 3.77 (s，3 H); 2.55 (s，3 H)。 ’ 中間物12.2 1 ’6-—甲基-4-(4-硝基-苯基）·ιη-π比唑并[3,4_b]n比咬之製備
採用GP 6，使中間物12·1(1010毫克，3·5γ毫莫耳，1當 量）與M2毫升濃硫酸及1220毫克亞硝酸鈉〇761毫莫耳， 5當量）反應，獲得定量產量之所需產物。 ]H^NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.36 (d, 2 H); 8.24 (s 】 H)； 8.11 (d? 2 H); 7.39 (s? 1 H); 4.04 (s5 3 H); 2.66 (8?, H) 〇 … 中間物12.3 之製備 4-(1，6-二曱基-1Η-σ比唾并咬-4-基）-苯基胺
121201.doc -164 - 200815438 在室溫下於200¾克10% Pd/C存在下，使958毫克之中間 物12.2(3.57毫莫耳，1當量）在50毫升£{〇11/丁11?(3:2)中气 化4h，接著使反應漿料經矽藻土過濾且真空濃縮，獲得 8 5 0毫克目標化合物（定量產率），其可未經進一步純化步驟 使用。 〖H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.17 (S，1 H); 7.57 (d 2 H); 7.11 (s，1 H); 6.68 (d，2 H); 5.56 (s，2 H); 3.98 (s，3 Η)· 2.57 (s，3 H)。 中間物13 · 1 [就替代路徑而言，參見中間物17· i至17 7] 6-漠甲基-1-甲基-4-(4-硝基-苯基）_1^^比嗤并[354-1)]°比咬 之製備
使含中間物12.2(1690毫克，6.3毫莫耳，i當量）、nj臭 琥珀醯亞胺（NBS，1680毫克，9.5毫莫耳，ι·5當量）及偶氮 雙異丁腈（ΑΙΒΝ，50毫克，5莫耳％)之無水CHC13(200毫升） 混合物在照射（300 W)下迴流14h。冷卻至室溫後，以飽和 NaHC03水溶液使反應混合物終止反應，接著調整至 pH〜8。分離有機層，以鹽水洗務，經脫水且真空濃縮。經 快速管柱層析獲得1〇7〇毫克（3.〇8毫莫耳，產率4 9%)之目 標化合物。 121201.doc -165- 200815438 ]H-NMR (CDC13； 300 MHz): 8.45 (d5 2 H); 8.15 (s5 1 H); 7.95 (d，2 H); 7·41 (s，1 H); 4·75 (s，2 H); 4.20 (s，3 H)。 中間物13.2 1-甲基-6-嗎啉-4-基甲基-4·(4-硝基-苯基）-1 H-啦唑并 [3,4-b]吡啶之製備
使含中間物13·1(0·38克，1·1毫莫耳，1當量）及嗎啉（0.3 毫升，3.3毫莫耳，3當量）之DMF(5毫升）混合物在室溫下 攪拌隔夜。將水加於反應混合物後，過濾沉澱物，以水洗 滌且乾燥，獲得0.23克（0.65毫莫耳，60%)之黃色固體目標 化合物。 ]H-NMR (CDCI3； 300 MHz): 8.45 (d5 2 H); 8.10 (s5 1 H); 7.95 (d5 2 H); 7.50 (s, 2 H); 4.25 (s3 3 H); 3.85 (s5 2 H); 3.75-3.81 (m，4 H); 2.60-2.70 (m，4 H)。 中間物13.3 4-(1-曱基-6-嗎啉-4-基甲基-1H-吼唑并[3，4-b]吼啶-4- 基）-苯基胺之製備 · 121201.doc -166- 200815438
採用GP 3，使中間物13.2(1000毫克，2.83毫莫耳，1當 量）與3.19克氯化錫（II)二水合物（14.15毫莫耳，5當量）在25 毫升EtOH中及回流下反應2h，接著類似GP 3般進行萃取 性反應後操作，真空濃縮後獲得定量產量之所需產物，其 可未經進一步純化步驟使用。 iH-NMR (d6-DMS0; 300 MHz)·· 8.23 (s，1 H); 7.57 (d5 2 H); 7.33 (s，1 H); 6·70 (d，2 H); 5.61 (br· s，2 H); 4.00 (s，3 H); 3.66 (s，2 H); 3.54-3.60 (m，4 H); 2.41-2.45 (m，4 H)。 中間物14.1 1_[3-胺基-4-(4-硝基-苯基）-111^比唾并[3,4_|3]13比17定-6_基]_ 環丙烷甲酸乙酯之製備
採用GP 4c(步驟2)，使中間物2.5(1.1克，2.27毫莫耳，1 當量）與330微升之80%聯胺水合物（6.8毫莫耳，3當量）在55 毫升Ι-PrOH中反應，獲得〇·83克1H-吡唑并吡啶（2.26毫莫 121201.doc -167- 200815438 耳，產率99%)。 'H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 12.37 (s5 l H)； 8 38 (d 2 H); 7.87 (d，2 H); 7.16 (s，1 H); 4.67 (br. s，2 h); 4·〇9 (q 2 H); 1.54 (m，2 H); 1.52 (m，2 H); 1.13 (t，3 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 368 (100 %) 〇 中間物14.2 l-[4-(4_硝基-苯基）吡唑并[3,4_b]n比啶_6_基]-環丙产 甲酸乙酯之製備
採用GP 6，使中間物14.1(1 84毫克，0.5毫莫耳，i當量） 與40微升濃硫酸及83毫克亞硝酸鈉（ι·2毫莫耳，2·4當量） 在2·5毫升EtOH中反應，獲得70毫克所需產物（產率40%)。 ( ^-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 13.85 (s5 1 H); 8.41 (d5 2 H); 8.33 (s，1 H); 8·17 (d，2 H); 7.64 (s，1 H); 4·11 (q，2 H); 1.60 (m5 4 H); 1.13 (t，3 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 353 (100 〇/〇) 〇 中間物14.3 l-[4-(4-胺基-苯基）-iH_吡唑并[3,4-b]lJ比啶_6_基]_環丙烷 甲酸乙酯之製備 121201.doc -168· 200815438
類似GP 3，使中間物14.2(70毫克，〇·2毫莫耳，1當量） 與224.14毫克氯化錫（11)二水合物（0·99毫莫耳，5當量）在 5.2毫升EtOH中反應，獲得40毫克之胺（〇·12毫莫耳，產率 62%) 〇 ^-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 13.50 (br. s5 1 H); 8.25 (s，1 H); 7.61 (d，2 H); 7.32 (s，1 H); 6.73 (d，2 H); 5.62 (br· s，2 H); 4.10 (q，2 H); 1.53 (m，4 H); 1·13 (t，3 H)。 MS (ESI)： [M+H]+ = 323 (100 %) ° 中間物15.1 4-碘-1-甲基-1H-吡唑并[3,4_b]吡啶之製備
使227毫克2-氟-4-碘·吡啶-3-甲醛（0.9毫莫耳，1當量， 如/· Org. C/zem. 1993, 55, 7832所述般製備）溶於3.6毫升之 Ι-PrOH中，以72微升曱基聯胺（1.36毫莫耳，1.5當量）處理 且加熱至l〇〇°C歷時30分鐘（Biotage Initiator 60@)。真空濃 縮反應混合物，使殘留物分溶於水及乙酸乙中，水層以 乙酸乙酯萃取，合併之有機層經脫水且真空濃縮，獲得粗 製目標化合物。 121201 .doc •169- 200815438 'H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 8.17 (d, 1 H); 7.94 (s? 1 H); 7.66 (d，1 H); 4_01 (s，3 H) 〇 MS (LC-MS): [M+H]+ = 260。 下列合成中間物16.1至16.24係如前述之反應般，分別自 中間物3.4、外購之1-環丙基-乙酮、1-環丁基-乙酮、卜環 己基-乙酮、1-(2-苯基-環丙基）-乙酮、1-噻唑-2-基-乙酮、 中間物1.5或（3-乙醯基-2,2-二甲基-環丁基）-乙酸甲酯（以熟 悉本技藝者已知之標準酯化方法，自外購之順式-蒎酮酸 獲得）起始合成。 中間物 結構 名稱 分析數據 16.1 三氟甲烷磺酸 3 -氰基-6-環丙 基-4-{4-[3-(3- 三氟曱基-苯 基）-腺基]-苯 基}-。比0定-2 -基 酯 'H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.20 (s，1 H); 9.19 (s，1 H); 8-04 (s，1 H); 7.88 (s，1 H); 7.72 (m，4 H); 7.60 (m，1 H); 7.54 (t? 1 H); 7.34 (d5 1 H); 2.38 (m5 1H); 1.23 (m52H); 1.03(m，2H). 16.2 是 6-環丁基-4-(4-硝基-苯基>2-氧代-1，2-二氫-π比17定-3 -甲猜 'H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 12.66 (br. s? 1 H); 8.39 (d, 2 H); 7.92 (d? 2 H); 6.42 (s5 1 H); 3.51 (m5 1 H); 2.26 (m5 4 H); 1.96 (m5 1H); 1.80 (m, 1 H). 121201.doc 200815438 16.3 是 〇=S=0 三氟甲烷磺酸 3 -鼠基-6-ί哀丁 基-4 - ( 4 -頌基_ 苯基）-吼唆-2 _ 基酯 !h-nmr (d6-DMSO; 400 MHz): 8.45 (d3 2 H); 8.03 (d5 2 H); 7.84 (s，lH); 3.86 (m，lH); 2.33 (m，4 H); 2.04 (m，1 H); 1.90 (m，1 H). 16.4 nh2 〇=S=0 F如 三氟甲烷磺酸 4-(4-胺基-苯 基）-3 -鼠基-6-環丁基-吡啶-2- 基酯 'H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 7.59 (s，1 H); 7.52 (d，2 H); 6.70 (d，2 H); 5.95 (br· s，2 H); 3.77 (m，1 H); 2.29 (m，4 H); 2.02 (m? 1 H); 1.86 (m5 1 H). 16.5 λ 〇=S=0 三氟甲烷磺酸 3 -氰基-6-環丁 基-4-{4-[3_(3-三氟曱基-苯 基）-脈基]-苯 基} -u比唆-2 -基 酯 ^-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.20 (s5 2 H); 8.03 (s3 1 H); 7.72 (m，5 H); 7.60 (d，1 H); 7.54 (t5 1 H); 7.34 (d5 1 H); 3.83 (qui，1 H); 2.32 (m，4 H); 2.04 (q，1 H); 1.89 (m，1 H)· 16.6 %r〇 6-環己基-4-(4-硝基·苯基）-2-氧代-1，2-二氫-咣啶-3-甲腈 'H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 12.65 (br. s，1 H); 8·38 (d，2 H); 7.91 (d52H); 6.36 (s5 1 H);2.57(m，lH);1.81(m，4 H);1.67(m，lH);1.50(m，2 H); 1.24 (m?3H). 121201.doc -171 - 200815438 16.7 FfF 三氟曱烧磺酸 3 -氣基- 6-¾己 基-4 - (4 -瑣基-苯基）_。比0定-2 -基酯 ^-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 8.45 (d5 2 H); 8.05 (d5 2 H); 7.89 (s，1 H); 2.91 (m，1 H); 1.92 (m?2H); 1.82 (m5 2 H); 1.71 (m? 1 H); 1.52 (m5 2 H); 1.38 (m? 2 H); 1.23 (m? 1 H). 16.8 nh2 F+F 三氟甲烷磺酸 4-(4-胺基苯 基）-3 -氣基-6-己基-^比°定-2 * 基酉旨 ^-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 7.64 (s，1 H); 7.54 (d，2 H); 6.71 (d, 2 H); 5.95 (br. s5 2 H); 2.81 (m，1 H); 1.93-1.64 (m，5 H); 1.56-1.13 (m，5 H). 16.9 三氟甲烷磺酸 3 -氣基-6-環己 基-4-{4-[3-(3-三氟甲基-苯 基）-腺基]-苯 基} -17比。定-2 -基 酉1 ^-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.20 (s,lH); 9.19 (s51H); 8.03 (s，1 H); 7·74 (m，5 H); 7.60 (d? 1 H); 7.53 (m5 1 H); 7.34 (d5 1 H); 2.87 (t? 1 H); 1.90(d，2H); 1.81 (d，2H); 1.71(d，lH);1.50(q，2H); 1.37 (q5 2 H); 1.23 (t5 1 H). 16.10 4 - (4 -确基-苯 基）-2 -氧代- 6- (2-苯基-壤丙 基）-1，2_二氫-口比 啶-3-甲腈 ^-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 12.84 (br· s，1 H); 8.33 (d，2 H); 7.51 (d?2H); 7.27 (m? 2 H); 7.22 (m5 3 H); 5.82 (s? 1 H); 2.82 (q5 1 H); 2.48 (q3 1 121201.doc -172- 200815438 H); 2.00 (q? 1 H); 1.53 (q5 1 Η). 16.11 o=s=o Φ 三氟甲烷磺酸 3 -氣基- 4·(4 -石肖 基-苯基）-6-(2_ 苯基-壞丙基）_ 0比咬-2 -基酉旨 aH-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 8.41 (d52H); 7.82 (d5 2 H); 7.68 (s?lH); 7.17 (m? 5 H); 2.98 (q，1 H); 2.90 (q，1 H); 2.03 (q，1 H); 1.71 (q，1 H). 16.12 νη2 〇=S=0 A 三氟甲烷磺酸 4-(4-胺基-苯 基）·3 -氣基-6-(2-苯基-環丙 基）-ntb 17定-2 -基 酯 'H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 7.41 (s, 1 H); 7.31 (d5 2 H); 7.14 (m? 5 H); 6.66 (d? 2 H); 5.91 (br. s5 2 H); 2.88 (q5 1 H); 2.79 (q，1 H); 1.96 (q，1 H); 1.62 (q? 1 H). 16.13 〇=S=0 三氟甲烷磺酸 3 -氣基_6-(2-苯 基-壞丙基）-4 _ {4·[3-(3-三氟 曱基-苯基）-脈 基]-苯基}-吼 ϋ定-2 -基酉旨 'H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.20(s，lH);9.18(s，lH); 8.03 (s5 1 H); 7.66 (d5 2 H); 7.60 (d，1 H); 7.52 (m，4 H); 7.34 (d，1 H); 7.16 (m，5 H); 2.94 (q5 1 H); 2.85 (q5 1 H); 2.01 (q5lH); 1.67 (q5 1 H). 16.14 長 4-(4-硝基-苯 基）-2 -氧代- 6-噻唑-2-基-1，2-二氫-吡啶-3-甲 腈 ^-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.36 (d5 2 H); 7.95 (d5 1 H); 7.87 (d，2 H); 7.84 (d，1 H); 7.06 (br· s，1 H). 121201.doc -173 - 200815438 16.15 長 ? N rN> 〇—s=0 S、y 三氟甲烷磺酸 3 -氰基- 4- (4 -石肖 基-苯基）-6-噻 。坐-2 -基-°tb 17定-2-基酯 ^-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.48 (d，2 H); 8.45 (s，1 H); 8.21 (d，1 H); 8.20 (d，1 H); 8.11 (d,2H). 16.16 ?人~人 〇 二辛=：〇 Φ 三氟i曱烧石黃酸 4-(4-胺基-苯 基）-3 -亂基-6-噻唑_2_基-吼 σ定-2 -基西旨 'H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.27(s，lH);8_16(d，lH); 8.12 (d?lH); 7.63 (d5 2 H); 6.74(d，2H);6.10(br. s，2 H). 16.17 AXj^； 長f 〇=s=o s—y F木F F 三氟甲烷磺酸 3-氰基-6-噻唑-2-基-4-{4-[3-(3 -三氣曱基苯 基）-脈基]苯 基} - °比淀-2 ·基 酯 】H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.25 (s5 1 H); 9.22 (s? 1 H); 8.36 (s，lH); 8.19 (d，lH); 8.16 (d，lH); 8.04 (s，lH); 7.83 (d5 2 H); 7.74 (d5 2 H); 7.62 (d，1 H); 7.54 (t，1 H); 7.34 (d，1 H). 16.18 2-[5-氰基-4-(4-硝基-苯基）-6 _ 三氟甲烷磺醯 基氧基-吼ϋ定-2 -基]-2_甲基-丙 酸乙酯 ^-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.46 (d? 2 H); 8.08 (d5 2 H); 7.99 (s5 1 H); 4.08 (q5 2 H); 1.59(s，6H); U2(t，3H)· 121201.doc -174- 200815438 16.19 nh2 2-[4-(4-胺基苯 基）-5 -氣基-6- 三氣甲烧石黃酸 基氧基-11比σ定-2 _ 基]-2-甲基-丙 酸乙酯 !h-nmr (d6-DMSO; 400 MHz): 7.69(s，1 H);7.58(d，2H); 6.72 (d，2 H); 6.00 (br· s，2 H);4.06(q，2H); 1.55(s，6 H); 1.11 (t,3H). 16.20 o=U Λ L F 2-(5 -氣基-6-二 氟甲烷磺醯基 氧基-4-{4-[3-(3 -三氟甲基·苯 基）-脈基]-苯 基} - °比ϋ定-2 -基）-2-甲基-丙 酸乙酯 ^-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.22 (s，1H); 9.2l(s，lH); 8·03 (s，1 H); 7.85 (s，1 H); 7.80 (d，2 H); 7.72 (d，2 H); 7.62 (d，1 H); 7.54 (t，1 H); 7.35 (d5 1 H); 4.08 (q52H); 1.59 (s56H); 1.12 (t5 3 H). 16.21 0Y0_ H {3-[5 -氰基-4-(4-硝基-苯基）-6 -氧代-1，6 -二 鼠-σ比σ定-2 -基]-2,2-二甲基-壞 丁基}-乙酸甲 酯 'H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 12.53 (br. s5 1 H); 8.39 (d5 2 H); 7.92 (d? 2 H); 6.42 (s5 1 H);3.57(s,3H);3.14(m5 1 H); 2.42 (m，1 H); 2.35 (m，2 H); 2·20 (m，1 H); 2.08 (m，1 H); 1.19 (s5 3 H); 0.76 (s5 3 H). 16.22 %r〇- 〇，=〇 1、产 OMe F+F H F {3-[5-氰基·4-(4"确基-苯基）_ 6 -三氟甲烧石黃 醯基氧基-σ比咬- ^-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.46(d，2H);8.06(d，2H); 7.73(s，lH);3.59(s，3H); 121201.doc -175- 200815438 2-基]-2,2-二甲 基-環丁基}_乙 酸甲酯 3.45 (m，1 H); 2.55 (m，1 H); 2.38 (m5 2 H); 2.24 (m? 2 H); 1.25(s，3H);0.64(s，3H). 16.23 if狀 {3·[4_(4-胺基-本基）-5-氰基一 6-三氟甲燒石黃 醯基氧基-吼11定_ 2-基]-2,2-二甲 基-環丁基}_乙 酸甲酯 JH-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 7.55 (d，2 H); 7.46 (s，1 H); 6.71(d，2H);5.96(br.s，2 H); 3.58 (s，3 H); 3.33 (m，1 H); 2.54 (m，1 H); 2.37 (m，3 H); 2.19 (m? 1 H); 1.23 (s5 3 H); 0.62 (s, 3 H). 16.24 hAXX^p 人 ----- 氟曱烷磺醯基 氧基 _4-{4-[3-(3-三氟甲基-苯 基）-脲基]-苯 基}-σ比唆-2-基）·2,2-二甲基-環丁基]-乙酸甲 酯 ^-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.21 (s，1 H); 9.20 (s，1 H); 8.03 (s?lH); 7.76 (d,2H); 7.71 (d?2H); 7.61 (m? 2 H); 7.54 (m，1 H); 7.34 (m，1 H); 3.59(s，3H);3.41(m，lH); 2.54 (m，1 H); 2.38 (m，3 H); 2.22 (m，1 H); 1.25 (s，3 H); 0.64 (s, 3 H). 中間物1 6.2 5 le[4-(3-胺基_6_環丙基-丨-曱基_1H-吡唑并[3,4_b]吡啶_ζμ 基）_苯基]-3-(3-三氟曱基-苯基）_尿素之製備 121201.doc -176- 200815438
類似GP 4a(步驟2)，使⑷克中間物16 1(2 49毫莫耳声 0.4毫升甲基聯胺（7.47毫莫耳，3當量）在％毫升u观中 反應，獲得1 · 1克吼唆并处咬（產率9 5 y〇)。 •H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.15 (S,1H); 9.05 (S 1 H)； 8.04 (s, 1 H); 7.66 (d, 2 H); 7.61 (d, ! H)； 7.54 (d 2 H)； 7.53 (t, 1 H); 7.33 (d, 1 H); 6.83 (s, 1 H); 4.58 (b, s, 2 中間物16.26 1·[4-(3-胺基-6-¾ 丁基-1-甲基-1H_吡唑并[3,4_b]吡啶 基）-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基）_尿素之製備
類似GP 4a(步驟2)，使755毫克中間物16.5(1.29毫莫耳） 與0.21毫升甲基聯胺（3_88毫莫耳，3當量）在41毫升i-Pr0H 中反應，獲得490毫克吼。坐并吼η定（產率79%)。 ]H-NMR (d6_DMSO; 400 MHz): 9.14 (s，1 H); 9.05 (s，1 121201.doc •177- 200815438 7·60 (d5 1 H); 7.53 (d5 2 •78 (s，1 H); 4.62 (br· s，2 2*38 (m5 2 H)； 2.31 (m5 2 H); 8.04 (s，1 H); 7.66 (d，2 H); H); 7.53 (t，1 H); 7.33 (d，1 H); 6 H); 3.81 (s，3 H); 3.74 (m，1 H); H); 2.02 (m，1 H); 1·87 (m，1 H) 〇 中間物16.27
類似GP 4a(步驟2)，使2·04克中間物16·9(3 ·33毫莫耳）與 〇·53毫升甲基聯胺（9.99毫莫耳，3當量）在1〇5毫升^pr〇H 中反應，獲得1.3 8克°比唑并吼啶（產率81〇/〇)。
^-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.13 (s? 1 H); 9.05 (Sj ! H); 8.04 (s，1 H); 7.66 (d，2 H); 7.60 (d，1 H)·，7 54 (d 2 H); 7.53 (t5 1 H); 7.33 (d5 1 H); 6.80 (s? 1 H)； 4.61 (br. s5 2 H); 3.79 (s，3 H); 2.77 (m，1 H); 1.91 (m，2 H); 1.82 (m，2 H); 1.72 (m，1 H); 1.61 (m，2 H); 1.39 (m，2 H); 1.27 (m，1 H)。 ’ 中間物16.28 胺基-1-曱基-6·(2-苯基-環丙基比唑并[3,4_ b]吼啶_4_基）_苯基]-3_(3-三氟曱基-苯基）_尿素之製備 121201.doc -178- 200815438
類似GP 4a(步驟2) ’使659毫克中間物16· 13(1.02毫莫耳） 與0.16毫升甲基聯胺（3.06毫莫耳，3當量）在32毫升i_pr0H 中反應，獲得415毫克吼唑并π比啶（產率75%)。 ^-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.13 (s5 1 H); 9.02 (s, 1 H); 8.04 (s，1 H); 7.60 (d，3 H); 7.53 (t，1 H); 7.33 (d，3 H); 7.22 (d5 2 H); 7.13 (t5 2 H); 7.05 (t? 1 H); 6.59 (s5 1 H); 4·52 (br. s，2 H); 3.66 (s，3 H); 2.73 (m，2 H); 2.01 (m，i H); 1.5 1 (m，1 Η) o 中間物16.29 l_[4-(3-胺基·1-甲基-6-°塞 ϋ坐-2-基- σ坐并[3,4-13]吼 π定_ 4 -基）-苯基]-3-(3-三氟曱基-苯基）·展素之製備
類似GP 4a(步驟2)，使186毫克中間物16.17(0.3毫莫耳） 與0.048毫升甲基聯胺（〇·91毫莫耳，3當量）在11毫升 PrOH中反應，獲得142毫克吡唑并吡啶（產率92%)。 121201.doc -179- 200815438 iH-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.16 (s，工 H); 9·10 (s，1 H); 8.05 (s，1 h); 8.02 (d，1 H); 7.93 (d，1 H); 7.71 (s，1 H); 7.70 (d，2 H); 7.63 (d，2 H); 7·61 (d，1 H); 7.54 (t，1 H); 7.33 (d，1 H); 4.82 (br. s，2 H); 3.88 (s，3 H)。 中間物16.30 2-(3-胺基_i-甲基-4_{4_[3_(3_三氟甲基_苯基）_脲基卜苯 基}-111-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基）-2-甲基_丙酸乙酯之製備
類似GP 4a(步驟2)，使727毫克中間物16·20(1·13毫莫耳） 與⑺:^毫升曱基聯胺^^毫莫耳^當量^”毫升丨^⑺^ 中反應，獲得592毫克吨唑并。比啶（產率97%)。 〗H_NMR (d6-DMSO; 400 ΜΗζ): 9·14 (s，1 H); 9.07 (s5 1 H); 8·04 (s，1 H); 7·67 (d，2 H); 7.61 (d，1 H); 7·54 (d，2 H)； 7.53 (t, 1 H); 7.33 (d? 1 H); 6.86 (s, 1 H); 4.68 (br. s? 2 H); 4.12 (q，2 H); 3.78 (s，3 H); 1.59 (s，6 H); 1.14 (t5 3 H)。 中間物16.31 2-(3-胺基-1-甲基-4-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基）-脲基]-苯 基}-111-吡唑并[3,4-b]吼啶-6-基）-2-甲基-丙酸之製備 121201.doc •180- 200815438
類似GP 9 ’使592毫克中間物16.30(1.1毫莫耳，1當量） 與1.8¾升氫氧化納溶液（I』毫莫耳，ι·64當量）在Η毫升 EtOH中反應，獲得477毫克所需產物（產率85〇/〇)。 ^-NMR (d6.DMSO; 400 MHz): 12.36 (br. s? 1 H)； 9.14 (s，1 H); 9.08 (s，1 H); 8.04 (s，1 H); 7.67 (d，2 H); 7.61 (d， 1 H); 7.54 (d，2 H); 7.53 (t，1 H); 7.33 (d，1 H); 6.87 (s，1 H); 4.68 (br· s，2 H); 3.79 (s，3 H); 1.58 (s，6 H)。 中間物16.32 2-(3-胺基甲基-4_{4_[3_(3_三氟甲基-苯基）_脲基卜苯 吼唑并[3,4_b]吡啶_6·基）-N，N-二甲基異丁基醯胺 之製備
類似GP 1〇，使442毫克中間物16.3 1(0·86毫莫耳，1當 里）與0.65¾升二甲基胺（1.29毫莫耳，1.5當量）、〇·47毫升 121201.doc -181- 200815438 4_曱基嗎啉（5當量）及1.02毫升2,4,6-三苯基-[1，3,5,2,4,6]三 氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物（T3p，2當量）在25·5毫升 DCM中反應，獲得137毫克所需產物（產率29%)。 〗H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.15 (s，1 H); 9.10 (s, ! H); 8.04 (s，1 H); 7.66 (d，2 H); 7.61 (d，1 H); 7·54 (d，2 H); 7.53 (t5 1 H); 7.33 (d5 1 H)； 6.64 (s? 1 H); 4.69 (br. s5 2 H); 3.80 (s5 3 H); 2.81 (br. s5 3 H); 2.46 (br. s? 3 H); 1.54 (s，6 H) 〇 f 中間物16.33 2-(3-胺基-1_甲基-4-{4-[3-(3·三氟曱基-苯基）-脲基；]_苯 基卜1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基環丙基異丁基醯胺之
製備 類似GP 1〇，使228毫克中間物16.3 1(0.44毫莫耳，1當 里）與0.36¾升環丙基胺（〇·67毫莫耳，ι·5當量）、〇·24毫升 4-甲基嗎啉（5當量）及〇·52毫升2,4,6_三苯基-[1，3,5,2,4,6]三 氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物（Τ3Ρ，2當量）在25毫升 DCM中反應，獲得210毫克所需產物（產率86〇/〇)。 ^-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.15 (s? 1 H); 9.07 (s, 1 H); 8·04 (s，1 H); 7.67 (d，2 H); 7.60 (d，1 H); 7·53 (t，1 H); 121201 .doc -182- 200815438 7·50 (d5 2 H); 7·45 (m，1 H); 7.33 (d，1 H); 6_77 (s，1 H); 4.66 (br· s，2 H); 3.81 (s，3 H); 2.63 (m，1 H); 1.52 (s，6 H); 0.56 (m，2 H); 〇·39 (m，2 H)。 中間物16.34 [3-(3-胺基-i-甲基-4-{4-[3-(3-三氟曱基_苯基）·脲基]-苯 基}-111-吡唑并[3,4-b]吡啶基）-2,2-二甲基-環丁基]•乙酸 甲酯之製備
類似GP 4a(步驟2)，使1.85克中間物16.24(2.7毫莫耳）與 0.44¾升甲基聯胺（8.28毫莫耳，3.06當量）在1〇〇毫升ι_ PrOH中反應，獲得1.13克吡唑并吡啶（產率72%)。 ^-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.13 (s? 1 H); 9.05 (s5 1 H); 8.04 (s? 1 H); 7.66 (d? 2 H); 7.61 1 H); 7.54 (d5 2 H); 7.53 (m? 1 H); 7.33 (m? 1 H); 6.64 (s5 1 H); 4.62 (br. s5 2 H); 3.81 (s，3 H); 3.59 (s，3 H); 3.44 (m，1 H); 2.54 (m，1 h); 2.38 (m，3 H); 2.19 (m，1 H); 1.27 (s，3 H); 0.62 (s，3 H)。 中間物16.35 [3-(3-胺基小曱基-4-{4-[3-(3-三氟曱基_苯基）_脲基]_苯基}· 1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基）·2,2·二曱基-環丁基]•乙酸之製備 121201.doc -183 - 200815438
類似GP 9，使407毫克中間物16·34(〇·7毫莫耳，i當量） 與1.05毫升氫氧化鈉溶液（1·〇5毫莫耳，15當量）在丨了亳升 1 EtOH中反應’獲得384毫克所需產物（產率97%)。 ^-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 12.01 (br. Sj 1 H); 9.12 (s，1 H); 9.05 (s，1 h); 8.04 (s，1 H); 7.66 (d，2 H); 7.61 (m， 1 H); 7.54 (d5 2 H); 7.53 (m5 1 H); 7.33 (m5 1 H)； 6.64 (s? 1 H); 4.62 (br. s，2 H); 3.81 (s，3 H); 3.41 (m，i H); 2 47-2 12 (m5 5 H); 1.28 (s，3 H); 0.62 (s5 3 H)。 中間物16.36 2-[3-(3-胺基·1·曱基三氟甲基_笨基）·脲基]_ 苯基卜1Η·吼唑并[3,4_b]。比啶_6-基）-2,2-二曱基_環丁基]_ N，N-二曱基-乙醯胺之製備
121201.doc -184- 200815438 類似GP 19 ’使369毫克中間物16.35(0.65毫莫耳，1當 量）與0.49毫升二曱基胺（〇·9 8毫莫耳，1.5當量）、0.36毫升 4-甲基嗎啉（5當量）及〇·77毫升2,4,6-三苯基-[1，3,5,2,4,6]三 氧雜三磷雜環己烷2,4,6·三氧化物（Τ3Ρ，2當量）在16.28毫 升DCM中反應，獲得181毫克所需產物（產率31%)。 'H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.14 (s5 1 H); 9.06 (s5 1 H); 8.04 (s，1 H); 7.66 (d，2 H); 7.61 (m，1 H); 7.54 (d，2 H); 7.52 (m，1 H); 7·33 (m，1 H); 6.63 (s，1 H); 4.62 (br. s， 2 H); 3.81 (s，3 H); 3.44 (m，1 H); 2.98 (s，3 H); 2.81 (s，3 H); 2.44 (m，1 H); 2.33 (m，3 H); 2.16 (m，1 H); 1.28 (s，3 H); 0.62 (s，3 H) 〇 中間物16.37 2-[3-(3-胺基-1-甲基-4-{4-[3_(3_三氟甲基_苯基）-脲基卜 苯基}-1士吼唑并[3,4-13]啦啶_6-基）-2,2-二甲基-環丁基]->^ 環丙基-乙醯胺之製備
類似GP 1〇，使691毫克中間物16.35(1.22毫莫耳，；[當 量）與〇· 17毫升環丙基胺（2.44毫莫耳，2當量）、0·67毫升4-甲基嗎啉(5當量）及1.44毫升2,4,6-三苯基_[1，3,5,2,4,6]三氧 121201.doc -185- 200815438 雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物（T3P，2當量）在38.46毫升 中反應’獲得354毫克所需產物（產率48%)。 ]H-NMR (d6.DMSO; 300 MHz): 9.13 (s, 1 H); 9.06 (s, 1 ^ 8-04 (s, 1 H); 7.84 (d, 1 H); 7.66 (d, 2 H); 7.61 (m, 1 H); 7.54 (d，2 H); 7.52 (m, 1 H); 7.33 (m，i h); 6.61 (s，1 H)； 4.61 (br. s, 2 H); 3.81 (s5 3 H); 3.31 (m, ! H); 2.58 (m, 1 H); 2.44-1.95 (m, 5 H); 1.25 (s, 3 H); 0.61 (s, 3 H); 0.59 (m，2 H); 0.36 (m，2 H)。 中間物16.38 ^[4-(3-胺基·6_環丙基·1Η•吡唑并[^^吡啶+基卜苯 基]-3-(3-二氣甲基_苯基）_尿素之製備
類似GP 4c(步驟2)，使ΐ·〇8克中間物161(1·89毫莫耳）與 5.68毫升聯胺水合物（5.68毫莫耳，3當量）在6〇毫升 中反應，獲得6 3 9毫克σ比嗤并吼σ定（產率7 5 %)。 ^-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.13 (Sj 1 H); 9.04 (s j H); 8.04 (s，1 H); 7.66 (d，2 H); 7.58 (t，1 H); 7.54 (d，2 H); 7·51 (d，1 H); 7.32 (d，1 H); 6.87 (s5 1 h); 2.21 (m，丄 H); 1·〇1 (m，4 H) 〇 中間物17.1 121201.doc -186- 200815438 2-氰基-3-(4·硝基-苯基）-丙烯酸乙酯之製備 %r0 一
使45.3克（300毫莫耳，1當量）4-硝基苯曱醛及32毫升氰 基-乙酸乙酯（300毫莫耳，1當量）溶於90毫升之1，4-二噁垸 中，且在0°C下以I.2毫升（12毫莫耳，4莫耳％)哌啶處理。 沉殿後添加額外之1，4_二噁烷（3 5 〇毫升），且在室溫下持續 攪拌lh。過濾固體且以冰冷乙醇洗滌。濃縮濾液且收集新 形成之沉殿物，獲得66.5克之合併產量（270毫莫耳，產率 90%)之丙稀酸酯。 ^^NMR (d6.DMSO; 400 MHz)： 8.52 (s5 1 H); 8.37 (d5 2 H); 8.21 (d，2 H); 4·31 (q，2 H); 1.29 (t，3 h)。 中間物17.2 5-氰基-4-(4-硝基-苯基）·6-氧代十心二氫^比啶甲酸乙 酯之製備
使31.2克之2-氰基-3-(4-硝基-苯基丙烯酸乙酯（中間物 17.1 ’ 126.7毫莫耳，！當量）懸浮於含匕^克乙酸錢（165毫 121201.doc -187- 200815438 莫耳I.3當1)之1270«升乙醇中，且在室溫下以^⑽毫 升2·氧代-丙酸乙酯（126·7毫莫耳，i當量）處理。使所得= 口物回流2h ’且在rt下攪拌隔夜。過濾沉澱物，以冰冷之
EtOH洗滌且乾娣，獲得丨丨克之目標吡啶酮（3 5毫莫耳，產 率 28%)。 ' ^-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.29 (d5 2 H)； 7.76 (d 2 H); “7 (s，1 H); 4.21 (q，2 H); 1.25 (t，3 H)。 ’ 中間物17.3 / 5-氰基-4-(4-硝基-苯基）-6-三氟甲烷磺醯基氧基·吼啶_2 甲酸乙酯之製備
類似GP 2，使1克5 -氰基- 4- (4-確基-苯基-6-氧代_16_二 氫-吼啶-2-甲酸乙酯（中間物17.2，3.19毫莫耳，1當量）溶 於150毫升CHAh中，冷卻至〇°C，且依序以0.39毫升吼淀 (4.8毫莫耳，1.5當量）處理及以〇.81毫升三氟甲燒石黃酸酐 (4.8毫莫耳，1.5當量）逐滴處理。使所得棕色溶液在rt下攪 拌2h，以飽和NaHC〇3溶液終止反應且以CH2C12萃取。合 併之有機層經脫水且真空濃縮。殘留物經快速管柱層析， 獲得1000毫克所需之三氟甲烷磺酸吨啶基酯（2.24毫莫耳， 121201.doc -188 - 200815438 產率70%)。 〗H-NMR (d6_DMSO; 300 MHz): 8.45 (d，2 H); 8·39 (s，1 H); 8·04 (d，2 H); 4.39 (q，2 H); 1·31 (t，3 H)。 ’ 中間物174 3-胺基-1-甲基-4-(4-硝基-笨基）-1Η-吡唑并[3,4_b]吼啶· 6-甲酸乙酯之製備
類似GP 4a(步驟2)，使15.4克5_氰基_4_(4_硝基·苯基）_6_ 三氟曱烷磺醯基氧基-吡啶-2-甲酸乙酯（中間物17·3，34·6 毫莫耳，1當量）溶於820毫升中，以孓22毫升甲基 聯胺（60·5毫莫耳，i.75當量）處理且加熱至U(rc歷時2h。 以冰使反應混合物冷卻且過濾沉澱物並以Et〇H洗滌。濃 縮濾液，過濾新形成之固體且以冰冷之Et〇H洗滌，獲得 合併產S 10.2克之3- te基吼唾并吼咬（29.9毫莫耳，產率 86%) 〇 'H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.35 (d5 2 H); 7.86 (d5 2 H); 7.56 (s5 1 H); 4.93 (br. s5 2 H); 4.36 (q3 2 H); 3.86 (s5 3 H); 1.32 (t，3 H)。 中間物17.5 3-胺基-1-甲基-4-(4-硝基-笨基）_1Η·π比唑并[3,44]咄啶_ 121201.doc •189- 200815438 6-基]-甲醇之製備
使16.94克3·胺基-1-甲基-4-(4-硝基-苯基）-1Η-π比唑并 [3，4-b]吡啶-6-甲酸乙酯（中間物17.4，49.6毫莫耳，1當量） 溶於無水THF(1490毫升）中且在〇°C下以124毫升二異丁基 氫化鋁（01丑八11)溶液（1.〇]\4於丁1^中，2.5當量，2〇分鐘添 加時間）處理且接著在rt下攪拌21^在下添加額外74·4 毫升DIBAH(74.4毫莫耳’ h5當量）且在rt下持續授摔 曰。使水溶液終止反應且萃取，濃縮後獲得粗製节基醇 (定量產量），其可未經進一步純化使用。 'H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.35 ΓΗ ο rrx 2 H); 7·82 (d，2 =7.⑽（s，1 H); 5.54 (t，丨 H); 4·71 (br. s， H); 3.78 (s5 3 H)。 中間物17.6 Π-甲基-4-(4-硝基-苯基）-1H-吡唑并[3,4_b]吡啶_6_某 醇之製備 1 〇W〇_
121201.doc -190_ 200815438 類似GP 6， 將14.8克之3-胺基甲基_4_(4•硝基_苯基）· 1Η_σ比唾并[3,4-bp比咬-6-基]-甲醇（49.5毫莫耳，1當量）溶 於2200宅升EtOH中，以3.95毫升濃硫酸（74·ΐ8毫莫耳，15 當量）處理，加熱至回流且以8·53克仏>^〇2(123.6毫莫耳， 2·5當量）逐次處理。全部添加後持續攪拌45分鐘，此時真 空濃縮反應混合物。使殘留物分溶於CH2Cl2及半濃縮 NaHC〇3水溶液中，分離有機層且以cp^ci2再萃取水層數 次。合併之有機層經脫水，真空濃縮且殘留物〇1〇5克， 38.8毫莫耳，產率79%)未經進一步純化用於後續之轉化反 應中。 'H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.38 (d, 2 H); 8.29 (s? 1 H); 8.11 (d，2 H); 7.57 (s，1 H); 5.64 (t，1 H); 4.73 (d，2 H); 4.05 (s，3 H)。 中間物17·7[=中間物13·1] 6_漠甲基·1_甲基_4_(4_石肖基-苯基）-1Η-σ比。坐并[3,4-b]n比咬 之製備
使11克之[1-甲基-4-(4-硝基-苯基）-1Η-σ比嗤并[3,4-b]t 啶-6·基]-甲醇（中間物17·6，38·7毫莫耳，1當量）溶於68毫 升之HBr(32%於AcOH)中且加熱至回流lh。將反應混合物 121201.doc -191 - 200815438 倒入冰/NaOH混合物中，且調整至中性pH。混合物以 CH2C12萃取數次，合併之有機層經脫水且真空濃縮。使殘 留物自己烷再結晶，獲得8.1 8克溴化物（23.6毫莫耳，產率 61%) 〇 ^-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.39 (d5 2 H); 8.36 (s5 1 H); 8.13 (d，2 H); 7.69 (s，1 H); 4.88 (s，2 H); 4.08 (s，3 H)。 MS (LC-MS-ESI): [M+H]+ = 347，349 (Bq-同位素圖 案）。 中間物17.8 1_甲基- 6·(4-甲基-哌嗪-1-基甲基）-4-(4-硝基-苯基）_1Η· 吡唑并[3,4-b]吡啶之製備
使900耄克之6-溴甲基-1-甲基-4-(4-硝基-苯基）比峻 并[3,4-b]吡啶（中間物17.7，2.59毫莫耳，1當量）溶於13.5 毫升DMF中且依序以0.54毫升Et3N(3.9毫莫耳，ι.5當量）及 〇·35毫升甲基哌嗪（3·η毫莫耳，L2當量）處理。使反廉混 合物加熱至90°C歷時45分鐘，分溶於CHAl2及水中，再萃 取水層且合併之有機層經脫水且真空濃縮，獲得粗势听唤 121201.doc -192- 200815438 產物’其可未經進一步純化使用。 ]H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.38 (d5 2 H); 8.27 (s5 1 H); 8.09 (d5 2 H); 7.52 (s5 1 H); 4.06 (s? 3 H); 3.74 (s? 2 H)； 2.2-2.35 (m，4 H); 2.11 (s，3 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 367。 下列合成中間物17.9至17.10係如前述反應般，使中間物 1 7 · 7與對應胺反應而合成。 中間物 結構 名稱 分析數據 17.9 A 0 1-曱基- 4- (4 -硝 基-苯基）-6 -旅 噪-1-基甲基_ 1H_吡唑并[3,4-b] °比咬 JH-NMR ~ (d6-DMSO; 300 MHz): 8.37 (d5 2 H); 8.27 (s, 1 H); 8.09 (d5 2 H); 7.54 (s5 1 H); 4.05(s，3H);3.73(s，2H); 2.38-2.45 (m,4H); 1.32-1.65 (m56H). MS (ESI): [M+H]+ = 352. 17.10 /Ν\ 二甲基-[1-曱 基-4 - ( 4 -硝基_ 苯基）-1Η -。比唆 并[3,4-b]u比咬― 6-基甲基]-胺 'H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.36 (d5 2 H); 8.28 (s5 1 H); 8.10 (d5 2 H); 7.53 (s5 1 H); 4.05(s，3H);3.68(s，2H); 2.22 (s，6 H). MS (ESI): [M+Hf = 312. 中間物17,11 121201.doc -193 - 200815438 4 [1甲基·6-(4_甲基_哌嗪基曱基）_ih_吼唑并[3,4_b] 。比啶-4-基]-苯基胺之製備
類似GP 3，使1·06克之甲基_6_(4_甲基-哌嗪基甲 基）-4-(4_硝基-苯基）_1Η_σ比唑并[3,4—比啶（中間物17·8， 2.89宅莫耳，1當量）溶於15毫升扮〇11中，以3.26克811(：：12· 2H2〇(14.46宅莫耳，5當量）處理且在回流下攪拌2h。將反 應倒入濃NH3中，分溶於CH2Cl2及水中，再萃取水層，合 併之有機層經脫水且真空濃縮，獲得663毫克粗製苯胺 (1.97毫莫耳，產率68%)。 ]H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.20 (s5 1 H); 7.55 (d5 2 H); 7.29 (s，1 H); 6.70 (d，2 H); 5·59 (s，2 H); 3·99 (s，3 H); 3.65 (s，2 H); 2.37-2.44 (m，4 H); 2.23-2.35 (m，4 H); 2.11 (s，3H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 337。 下列合成令間物17· 12至17.13係如前述反應般，對個別 硝基中間物應用通用程序GP 3合成。 121201.doc -194- 200815438 中間物 結構 名稱 分析數據 17.12 0 4-(1-甲基-6-旅 0定-1-基甲基-1H-吡唑并[3,4-b]4b σ定-4-基）· 苯基胺 ]H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.20 (s，1 H); 7.56 (d，2 H); 7.30 (s，1 H); 6.70 (d，2 H); 5.59 (s, 2 H); 3.98 (s5 3 H); 3.61 (s，2 H); 2.32-2.42 (m， 4H); 1.43-1.52 (m3 4 H); 1.32-1.41 (m，2 H). MS (ESI): [M+H]+ = 322. 17.13 /N\ 4-(6-二甲胺基 曱基-1-甲基- 1H-口比唑并[3,4- bpfc σ定-4-基）-苯基胺 'H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.21 (s51H); 7.57 (d5 2 H); 7.30 (s，1 H); 6.69 (d，2 H); 5.59(s，2H);3.99(s，3H); 3.59 (s5 2 H); 2.20 (s?6H). MS (ESI): [M+H]+ = 282. 中間物18.1 6-曱烷磺醯基甲基-1-甲基-4-(4-硝基-苯基）-1 Η-吡唑并 [3,4-b]吼啶之製備
121201.doc -195- 200815438 將1·〇4克6_溴甲基-1-甲基-4-(4-硝基-苯基）_1Η_Π比唾并 [3,4-b]吡啶（中間物m，3毫莫耳，1當量）溶於55毫升 10:1 EtOH/DMF令，以459毫克甲烷亞磺酸鈉（4·5毫莫耳， 1 ·5當量）處理且回流150分鐘。使混合物冷卻至室溫且真空 濃縮。加水接著沉澱，獲得1040毫克粗製產物（定量產 量）。 lH-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.45 (d, 2 H); 8.44 (s 1 H); 8.16 (d，2 H); 7.68 (s，1 H); 4.91 (s，2 H); 4.14 (s，3 H); 3.18 (s，3 H)。 ’ MS (ESI): [M+H]+ = 347。 中間物18.2 4-(6-甲烷磺醯基甲基」-甲基吡唑并[3,仁b]吡啶 基）-苯基胺之製備
類似GP 3，使1〇00毫克之6_曱烷磺醯基甲基甲基_心 (4-硝基-苯基比唑并[3,4-b]吼啶（中間物181，2.89毫 莫耳，1當量）與3.26克SnCl2· 2Η20(14·46毫莫耳，5當量） 在56毫升2.5:1 Et〇H/THF中，於回流下反應311，經標準反 應後操作後，獲得粗製苯胺，其可未經進一步純化使用。 H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.36 (s，1 H); 7.64 (d 2 121201.doc -196- 200815438 H); 7·42 (s，1 H); 6.76 (d，2 H); 5·73 (s，2 H); 4·79 (s，2 H); 4.07 (s，3 H); 3.15 (s，3 h)。 MS (ESI): [M+H]+ = 3i7。 實例化合物之製備 實例化合物1.1 1 [4(6 弟—·丁基-1Η - 〇比 σ坐并[3,4-b]。比 0定-4 ·基）-苯基] 3 _ (3 -乙基-苯基）-尿素之製備
S員似 GP 6 ’ 使 95.6¾ 克 1-[4-(3 -胺基-6-第二丁基 唑并[3,44]处啶-4-基）_苯基]-3-(3-乙基-苯基）-尿素（〇.22毫 莫耳’ 1當量）與35微升濃硫酸及38毫克亞硝酸鈉（2.5當量） 反應，獲得30毫克所需產物（產率42%)。 】H-NMR (d6-DMS〇；300 MHz): 8.91 (s，1 H); 8.64 (s，1 H); 8.24 (s，1 H); 7.81 (d，2 H); 7.64 (d，2 H); 7·36 (s，1 H); 7.31 (s，1 H); 7.25 (d，1 H); 7.16 (t，1 H); 6.81 (d，1 H); 2.5 5 (q，2 H); 1.40 (s，9 H); 1.15 (t，3 H)(鹽態）。 MS (ESI): [M+H]+ = 414。 實例化合物1.2 1-[4-(6-異丙基_1!1-呢唑并[3,4-13]吼啶-4-基）-苯基]-3-(3- 三氟甲基-苯基）-尿素之製備 121201.doc -197- 200815438
類似GP 6，使100毫克l-[4-(3-胺基-6_異丙基-1H-吡唑并 [3，4-b]吼啶-4-基）-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基）-尿素（0.22毫 莫耳’ 1當量）與35微升濃硫酸及37毫克亞硝酸鈉（2.5當量） 反應，獲得72毫克所需產物（產率74%)。 ^-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 13.53 (br. s? 1 H); 9.11 (s，1 H); 9.07 (s，1 H); 8.22 (s，1 H); 8.01 (s，1 H); 7.82 (d， 2 H); 7.65 (d，2 H); 7.58 (d，1 H); 7.50 (t，1 H); 7·30 (d，1 H); 7.23 (s，1 H); 3.18 (sept·，1 H); ΐ·3〇 (d, 6 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 440。 實例化合物1.3 l-[4-(6-異丙基-1_甲基-1H-咣唑并[3,4_b]吡啶-4_基）_苯 基]-3_(3_三I甲基-苯基）_尿素之製備
類似GP 6，使200¾克1-[4-(3-胺基_6•異丙基·卜甲基-1H_ 口比唑并[3,4-1)]吸啶-4-基）-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基）_尿素 121201.doc -198- 200815438 (0.43毫莫耳，1當量）與67微升濃硫酸及146毫克亞硝酸納 (5當量）反應，獲得23毫克所需產物（產率12%)。 ^-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.10 (s5 1 H); 9.07 (s? i H); 8.23 (s，1 H); 8.00 (s，1 H); 7.83 (d，2 H); 7.65 (d，2 H); 7.58 (d，1 H); 7.50 (t，1 H); 7.30 (d，1 H); 7.26 (s，1 h); 4.02 (s，3 H); 3.19 (sept.，1 H); 1.32 (d，6 H) 〇 MS (LC-MS): [M+H]+ = 454。 實例化合物1.4 1-[4-(1-甲基-1H-吼唑并[3,4-bp比啶·4-基）-苯基]-3-(3-三 氟曱基•苯基）-尿素之製備
類似GP 6，使171毫克1-[4-(3-胺基-1-曱基-1H-吼唑并 [3,4-b]吼啶-4-基）-苯基]-3-(3-三氟曱基-苯基）-尿素（〇·4毫 莫耳，1當量）與63微升濃硫酸及68毫克亞硝酸鈉（2·5當量） 於3.75毫升EtOH中反應，獲得所需產物。 W-NMR (d6_DMSO; 300 MHz): 9.11 (s，1 H); 9.09 (s，1 H); 8.55 (d，1 H); 8.34 (s，1 H); 8.00 (br· s，1 H); 7.84 (d，2 H); 7.67 (d，2 H); 7·58 (d，1 H); 7.50 (t，1 H); 7.36 (d, 1 H); 7.30 (d，1 H); 4.06 (s，3 H)。 實例化合物1.5 121201.doc 199- 200815438 1 (1甲基4 {4-[3-(3-二氟曱基-苯基）_脲基]_苯基卜ιη· 吡唑并[3，4-b]咣啶-6-基）-環丙烷曱酸乙酯之製備
類似GP 6，使210毫克^(31安基甲基_4_{4_[3_(3_三氟 甲基-苯基）-脲基]-苯基}_1Η-π比唑并[3,4-b]n比啶_6•基）_環丙 烷甲酸乙酯（0.39毫莫耳，i當量）與31微升濃硫酸及64 6毫 克亞硝酸鈉（0.94毫莫耳，2·4當量）反應，獲得97毫克所需 產物（產率48%)。 'H-NMR (d6-DMSO； 400 MHz): 9.14 (br. s5 1 H); 9.12 (br. s? 1 H); 8.31 (s? 1 H); 8.03 (s5 1 H); 7.87 (d? 2 H); 7.70 (d，2 H); 7.62 (m，1 H); 7.54 (m，1 H); 7·51 (s，1 H); 7·34 (m，1 H); 4.13 (q，2 H); 4.05 (s5 3 H); 1.60 (s，4 H); 1·15 (t， 3 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 524 〇 下列實例化合物1.6至h44係對上述3_胺基吡唑并吡啶中 間物應用GP 6而製備。 121201.doc -200- 200815438 實例 結構 名稱 分析數據 1.6 ηλΧ) \/N 人J l-[4-(l -甲基-1H-吡唑并[3,4-b ] 0比σ定-4 -基）_ 苯基]-3-苯基- 尿素 'H-NMR: (DMSO, 400 MHz) 8·95 (s，1 H); 8.73 (s，1 H); 8·54 (d，1 H); 8.34 (s，1 H); 7.83 (d52H); 7.65 (d?2H); 7.45 (d，2 H); 7.35 (d，1 H); 7.26 (t，2 H); 6.96 (t，1 H); 4.06 (s，3 H). MS (ESI): [M+H]+ = 344· 1.7 axx 1-(2-氟-5-曱基-苯基）-3-[4-(1-曱基-1H-吼唑 并[3,4-b]吼啶-4 -基）-苯基]-尿 素 'H-NMR: (DMSO, 400 MHz) 9·36 (br. s，1 H); 8.57 (br. s， 1 H); 8.54 (d5 1 H); 8.33 (s5 1 H); 7.96 (dd，1 H); 7.84 (d， 2 H); 7.65 (d?2H); 7.35 (d? 1 H); 7.09 (dd，1 H); 6.79 (m，1 H); 4.06 (s，3 H); 2.25 (s3 3 H). MS (ESI): [M+H]+ = 376. 1.8 xcv 1-(2-氟-5-三氟 曱基-苯基）-3-[4-(1-曱基-1H-。比唑并[3,4-b] 口比0定-4 -基）-苯 基]-尿素 ^-NMR: (DMSO, 400 MHz) 9.44 (s，1 H); 8.95 (s，1 H); 8.60 (dd5 1 H); 8.55 (d5 1 H); 8.33 (s51H); 7.85 (d52H); 7.66 (d，2 H); 7.49 (t，1 H); 121201.doc -201 - 200815438 7.37-7.41 (m，1H); 7.36 (d， 1 H); 4.06 (s，3 Η)· 1.9 ηλΛ 1-[4-(6-第三丁 基-1Η·吼唑并 [3,4-b]°比唆-4-基）-苯基]-3-(3,4-二氟苯基）_ 尿素 ^-NMR: (DMSO, 400 MHz) 13.56 (s5 1H); 9.06 (s5 1 H); 9.00 (s，lH); 8.21 (s，lH); 7.81 (d，2 H); 7.65-7.70 (m，l H); 7.64 (d，2 H); 7.36 (s，1 H); 7.28-7.36 (m? 1 H); 7.10-7.16(m，1 H); 1.39(s，9H). MS (ESI): [M+H]+ = 422· 1.10 λ 1-[4-(6-第三丁 基-1H-吼唑并 [3,4-b]吼口定-4-基）-苯基]-3 -鄰· 甲苯基-尿素 ^-NMR: (DMSO, 400 MHz) 13.55 (s5 1 H); 9.33 (s5 1 H); 8.22 (s5 1 H); 8.04 (s? 1 H); 7.80-7.83 (m，3 H); 7.65 (d， 2H); 7.36 (s51H); 7.11-7.16 (m? 2 H); 6.93 (t5 1 H); 2.23(s，3H); 1.40(s，9H). MS (ESI): [M+H]+ = 400. 1.11 ηΛΛ 1-[4-(6-第三丁 基-1H-吼唑并 [3,4-b]吡啶-4-基）-苯基]-3-間- 甲苯基-尿素 ^-NMR: (DMSO, 400 MHz) 13.56 (s5 1H);8.95 (s5 1 H); 8.67 (s，1 H); 8.22 (s，1 H); 7.80 (d? 2 H); 7.64 (d5 2 H); 7.35 (s，1 H); 7.29 (s，1 H); 7.23 (d，1 H); 7.14 (t，1 H); 121201.doc -202- 200815438 6.77 (d，1 H); 2.25 (s，3 H); 1.40 (s?9H). MS (ESI): [M+H]+ = 400· 1.12 表. 1-[4-(6-第三丁 基-1Η-吡唑并 [3?4-b]°tb ^-4-基）-苯基]-3-(3- 氟-苯基）-尿素 'H-NMR: (DMSO, 300 MHz) 13.56(s，lH);9.04(s，lH); 8.99 (s, 1 H); 8.21 (s5 1 H); 7.82 (d5 2 H); 7.64 (d5 2 H); 7.48 (dt，1 H); 7.36 (s，1 H); 7.29 (q? 1 H); 7.12 (dd5 1 H); 1.40 (s?9H). MS (ESI): [M+H]+ = 404. 1.13 λ 1-[4-(6-第三丁 基-1H-吼唑并 [3,4-b]吡啶-4-基）-苯基]-3-(4- 氟-苯基）-尿素 'H-NMR: (DMSO, 400 MHz) 13.55 (s51H); 9.10 (s?1H); 8.93 (s，1 H); 8.21 (s，1 H); 7.80 (d，2 H); 7.65 (d，2 H); 7.47 (dd，2 H); 7.35 (s，1 H); 7.10 (t5 2 H); 1.39 (s59H). MS (ESI): [M+H]+ = 404. 121201.doc 203 - 200815438 1.14 Η人 λ 1-[4-(6-第三丁 基-1Η-吡唑并 [3，4 b ]吼 σ定 4 -基）-苯基]-3-(3_ 甲氧基-苯基）-尿素 'H-NMR: (DMSO, 400 MHz) 13.56 (s51H); 8.93 (s5 1 H); 8.74 (s, 1 H); 8.21 (s5 1 H); 7.81 (d5 2 H); 7.63 (d? 2 H); 7.36 (s51H); 7.18 (s?1H); 7.16 (t，1 H); 6.93 (dd，1 H); 6.54 (dd5 1 H); 3.71 (s5 3 H); 1.39 (s，9 H). 1.15 ，备〇、 1-[4-(6-第三丁 基-1H-吼唑并 [3，4 - b ]吼唆-4 -基）-苯基]-3-[4-(4 -甲基-旅嗓-1-基甲基）-3-三 敗甲基-苯基]-尿素 ]H-NMR: (DMSO, 300 MHz) 13.55 (s，lH); 9.10 (s，lH); 9.02 (s，1 H); 8.21 (s，1 H); 7.94(d，lH);7.81(d，2H); 7.61 (d52H); 7.55-7.70 (m3 2H); 7.36 (s?lH); 3.49 (s? 2 H); 2.22-2.47 (m58H);2.12 (s，3H); 1.40(s，9H). 1.16 f4l/F Φ \ 1-[4-(6-第三丁 基-1H-。比唑并 [3，4-b]°比咬-4-基）-苯基]-3-[2-(2-二曱胺基-乙 氧基）-5-三氟甲 基-苯基]-尿素 ^-NMR: (DMSO, 400 MHz) 9.79 (s，1 H); 8_53 (d，1 H); 8.38 (s5 1 H); 8.23 (s? 1 H); 7.84 (d，2 H); 7.66 (d，2 H); 7.40 (s，1 H); 7.29 (d，1 H); 7.23 (d5 1 H); 4.25 (t5 2 H); 4.03 (s5 3 H); 2.72 (t5 2 H); 2.22 (s56H); 1.42 (s59H). MS (ESI): [M+H]+ = 555. 121201.doc -204- 200815438 1.17 今f Λν 矣'0、 1-[4·(6·第三丁 基-1-甲基-1Η_ 吼唑并[3,4-b] 吼啶-4-基）-苯 基]-3- {2-[2-(4-曱基-派嗓-1 -基）-乙氧基]-5-三氟甲基-苯 基}-尿素 'H-NMR: (DMSO, 300 MHz) 9.84 (s3 1 H); 8.52 (d5 1 H); 8.41 (s, 1 H); 8.22 (s51 H); 7.84 (D，2 H); 7.67 (d，2 H); 7.39 (s5 1 H); 7.28 (dd, 1 H); 7.23 (d，1 H); 4.27 (t，2 H); 4.03 (s，3 H); 2.77 (t，2 H); 2.17-2.43 (m，8 H); 2.08 (s， 3H); 1.42 (s59H). MS (ESI): [M+H]+ = 610. 1.18 1-[4-(6_ 甲基-1H-吡唑并[3,4-b ]ϋ比σ定-4 -基）-本基]-3-(3 -三 氟曱基-苯基）-尿素 iH-NMR: (DMSO, 400 MHz) 13.48 (s31H); 9.15 (s,1H); 9.10 (s51H); 8.22 (s51H); 8.01 (s51H); 7.80 (d?2H); 7.65 (d5 2 H); 7.58 (d5 1 H); 7.50 (t, 1 H); 7.30 (d5 1 H); 7.21 (s，1 H);2_59(s，3H). MS (ESI): [M+H]+ = 412· 1.19 1-(4-三氟甲基-苯基）-環丙烧曱 酸[4-(6-曱基-1H-。比唑并[3,4-bp比啶-4-基）-苯基]-醢胺 'H-NMR: (DMSO, 300 MHz) 13.47 (s，lH); 9.56 (s，lH); 8.19 (s，1H); 7.73-7.80 (m， 4 H); 7.69 (d，2 H); 7.57 (d， 2 H); 7.20 (s，1 H); 2.58 (s，3 H); 1.5M.54 (m52H); 1.18- 121201.doc - 205 - 200815438 1.22 (m，2 Η). MS (ESI): [M+H]+ = 437. 1.20 Η 1-[4-(1Η-吼唑 并[3,4-b]吼啶-4-基）-苯基]-3-(3 -三氟^甲基-苯 基）-尿素 'H-NMR: (DMSO, 300 MHz) 13.70 (s5 1H); 9.12 (s5 1 H); 9.08 (s，1 H); 8.50 (d，1 H); 8.32 (s，1 H); 8.00 (s，1 H); 7.83 (d? 2 H); 7.66 (d5 2 H); 7.58 (d，1 H); 7.50 (t，1 H); 7.31 (d，lH); 7.30 (d，lH). 1.21 Η 1-苯基-3-[4-(1H-吼唑并 [3，4-b] °比 ϋ定-4-基）-苯基]-尿素 iH-NMR: (DMSO, 400 MHz) 13.70 (s51H); 8.94 (s5 1 H); 8.73 (s? 1 H); 8.50 (d? 1 H); 8.33(s，lH);7.82(d，2H); 7.65 (d5 2 H); 7.45 (d5 2 H); 7.31(d，lH);7.27(t，2H); 6.96 (t，1 H)· 1.22 λΦ Η 1-(2-氟-5-甲基· 苯基）-3-[4-(1Η-吼唑并[3,4-b] °比σ定-4 ·基）-苯 基]-尿素 'H-NMR: (DMSO, 400 MHz) 13.70 (s5 1H); 9.31 (s5 1 H); 8.54 (s5 1 H); 8.50 (d5 1 H); 8.33 (s? 1 H); 7.97 (dd5 1 H); 7.83 (d5 2 H); 7.65 (d? 2 H); 7.31 (d, 1 H); 7.09 (dd5 1 H); 6.77-6.81 (m，lH); 2.25 (s， 3H). 121201.doc -206- 200815438 1.23 ηλΛ°^ l-[4-(l_甲基-哌 17定-4-基氧基）_ 3 -二氟甲基-苯 基]-3-[4-(l-甲 基-1H-吼唑并 [3，4-b]。比唆-4-基）-苯基]-尿素 ^-NMR: (DMSO, 400 MHz) 9.03 (s，1 H); 8.88 (s，1 H); 8·59 (d，1 H); 8.38 (s，1 H); 7.86-7.89 (m，3 H); 7.70 (d， 2 H); 7.57 (dd，1 H); 7.40 (d， 1 H); 7.32 (d5 1 H); 4.42-4.52 (m? 1H); 4.11 (s5 3 H); 2.87-2.94 (m? 1 H); 2.56-2.63 (m，1 H); 1.91-2.03 (m， 3H); 1.67-1.77 (m? 1 H); 1.47-1.63 (m5lH);1.23-1.36 (m，1 H). MS (ESI): [M+H]+ = 525. 1.24 F F4/F 1-[4-(4-曱基-哌 嘻-1-基甲基）-3 -二氟甲基-苯 基]·3-[4-(1-曱 基-1Η-吼唑并 [3,4-b]吡啶-4-基）-苯基]-尿素 'H-NMR: (DMSO, 300 MHz) 9.07 (s，1 H); 9.06 (s，1 H); 8.54 (d5 1 H); 8.33 (s3 1 H); 7.95 (d? 1 H); 7.83 (d5 2 H); 7.66 (d，2 H); 7.54-7.62 (m， 2H);7.35(d，lH);4.06(s， 3 H); 3.50 (s?2H);2.23-2.41 (m5 8 H); 2.13 (s5 3 H). 1.25 F F+F X Q 1-{4-[6-異丙 基-1·(3-嗎啉-4-基-丙基）-1Η-吡 嗤并[3,4-b]口比 ^-NMR: (DMSO, 400 MHz) 9.15 (s51H); 9.12 (s51H); 8.22 (s? 1 H); 8.00 (s5 1 H); 7.81 (d5 2 H); 7.65 (d52H); 121201.doc -207- 200815438 啶-4-基]-苯 基}-3-(3-三氟 甲基-苯基）-尿 素 7.58 (d? 1 H); 7.49 (t5 1 H); 7.29 (d，1 H); 7.25 (s，1 H); 4.48 (t5 2 H); 3.43-3.51 (m5 4 H); 3.17 (sept.5lH); 2.15- 2.30 (m3 6 H); 1.99 (quint., 2 H); 1.30 (d, 6 H). MS (ESI): [M+H]+ = 567. 1.26 1_(1·甲基-4·{4-[3-(3-三氣甲 基-苯基）-脲 基]_苯基}-1Η-吼唑并[3,4-b] 0比σ定-6 -基）-環 丙烷曱酸二甲 基酿胺 'H-NMR: (DMSO, 400 MHz) 9.11 (s，lH); 9.10 (s，lH); 8.24 (s，1 H); 8.00 (s，1 H); 7.76 (d，2 H); 7.66 (d，2 H); 7.58 (d，1 H); 7.50 (t，1 H); 7.30 (d，1 H); 6.97 (s，1 H); 3.99(s，3H);2.91 (s，3H); 2.82 (s，3 H); 1.55-1.58 (m， 2H); 1.35-1.38 (m5 2 H). MS (ESI): [M+H]+ = 523. 1.27 η 人 /N n/VY) 1-(4-{1-甲基-ό-Ε 1 - (σ比洛 17定 -1 -羰基）-環丙基]-1Η-吡唑并[3,4-b ]σ比咬-4 -基}-苯基）-3-(3-三 氟曱基-苯基）-尿素 iH-NMR: (DMSO, 400 MHz) 9.12 (s5 1 H); 9.11 (s? 1 H); 8.24 (s，1 H); 8.00 (s，1 H); 7.76 (d, 2 H); 7.66 (d5 2 H); 7.58 (d，1 H); 7.50 (t，1 H); 7.30 (d，1 H); 7.02 (s，1 H); 3.99(s，3H);3.40(t，2H); 3_13 (t，2 H); 1.64-1.77 (m，4 121201.doc •208 · 200815438 H); 1.49-1.55 (m5 2 H); 1.35-1.39 (m, 2 Η). MS (ESI): [M+H]+ = 549. 1.28 ηΛνΧ^：； 1 -(2-氟-5·三氟 曱基-苯基）-3_ [4-(1Η-吼唑并 [3,4-b]吡啶-4-基）-苯基]尿素 'H-NMR: (DMSO, 400 MHz) 8.59 (dd，1 H); 8.50 (d，1 H); 8.32 (s，1 H); 7.84 (d，2 H); 7.67 (d5 2 H); 7.47 (dd5 1 H); 7.35-7.40 (m5lH); 7.31 (d5 1 H). (TFA salt) 1.29 λχχ 1-(4-{4-[3-(2-敗-5-甲基苯 基）-脈基]'笨 基}-1-曱基-1H- 口比吐并[3,4-b] ϋ比咬-6-基）-環 丙烷甲酸二甲 基醯胺 'H-NMR: (DMSO, 300 MHz) 9.36 (s，1 H); 8.56 (s，1 H); 8.28 (s，1 H); 8.00 (dd，1 H); 7.80 (d5 2 H); 7.68 (d? 2 H); 7.12 (dd，lH); 7.01 (s，lH); 6.83 (m5 1 H); 5.76 (s, 1 H); 4.03 (s, 3 H); 2.94 (br. s5 3 H); 2.86 (br· s，3 H); 2.29 (s， 3H); 1.60(m，2H); 1.40(m， 2H). 1.30 HA;众 1-(4-{4-[3-(2_ 氟-5-甲基·笨 基）-脲基]•笨 基}-1-甲基-1Η- 口比嗤并[3,4-b] 'H-NMR: (DMSO, 300 MHz) 9.35 (s，1 H); 8.57 (s，1 H); 8.30(s，lH);8_01(dd，lH); 7.83 (d, 2 H); 7.68 (d5 2 H); 7.24 (s,lH); 7.12(dd,lH); 121201.doc -209- 200815438 °比σ定-6 -基）-壞 丙烧甲酸環丙 基醯胺 6.82 (m? 1 H); 4.05 (s? 3 H); 2.71 (m，1 H); 2.29 (s，3 H); 1.42(m，2H); 1.39(m，2H); 0.59 (m，2 H); 0.44 (m，2 H)· 1.31 λχχ W〇 1-(2-鼠-5-曱基_ 苯基）_3-(4-{1-甲基-6-[1-(吡 洛唆-1 -讓基）_ 環丙基]-1Η_吡 唑并[3,4-b]。比 σ定-4 -基}-苯 基）-尿素 ^-NMR: (DMSO, 300 MHz) 9.36 (s，1 H); 8.57 (s，1 H); 8.28 (s，1 H); 8.00 (dd，1 H); 7.80 (d? 2 H); 7.68 (d, 2 H); 7.12 (dd，1 H); 7.06 (s，1 H); 6.82 (m，1 H); 4.02 (s，3 H); 3.43(m，2H);3.16(m，2H); 2.28 (s53H); 1.74 (m54H); 1.56(m，2H); 1.41 (m，2H). 1.32 Η 人 AXl 1-[3-甲基-4-(4- 甲基底嗓-1-基 甲基）-苯基]-3-[4-1Η-吡唑并 [3，4-b] °比 σ定-4-基）-苯基]-尿素 'H-NMR: (DMSO, 300 MHz) 13.69 (s，lH); 8.91 (s，lH); 8.62 (s，1 H); 8.49 (d，1 H); 8.32 (s51H); 7.81(d?2H); 7.64 (d，2 H); 7.30 (d，1 H); 7.18-7.23 (m?2H); 7.06 (d5 1H); 2.21-2.37 (m, 8 H); 2.26(s，3H);2.11 (s，3H). 1.33 1-[4-(4-甲基-哌 σ秦-1-基-甲基）_ 3 -三敗甲基-苯 基]-3-[4-(1Η - 0比 嗤并[3,4-b]口比 'H-NMR: (DMSO, 400 MHz) 13.71 (s，lH); 9.16 (s，lH); 9.19 (s，lH); 8.50 (d，lH); 8.32 (s，1 H); 7.96 (s，1 H); 7.82 (d5 2 H); 7.66 (d5 2 H); 121201.doc -210- 200815438 啶-4-基）-苯基]- 尿素 7.55-7.61 (m，2 H); 7.30 (d， 1H);3.49 (s52H);2.20-2.41 (m，8 H); 2.12 (s，3 Η)· MS (ESI): [M+H]+ = 510. 1.34 1-[4-(6 -壞丙基_ 1Η-吡唑并[3,4-b ]17比咬-4 -基）-苯基]-3-(3-三 氣甲基-苯基）_ 尿素 iH-NMR: (DMSO, 300 MHz) 13.45 (s，lH); 9.13 (s，lH); 9.08 (s，lH); 8.21 (s，lH); 8.04(s，1 H);7.86(d，2H); 7.69 (d? 2 H); 7.62 (d3 1 H); 7.53 (t，1 H); 7.33 (d，1 H); 7.31 (s51H); 2.30 (m5lH); 1.05(m，4H). 1.35 ，众〇、 1-[3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基 甲基）-苯基]-3-[4-(1-甲基-1H-吼唑并[3,4-b] 口比唆-4 -基）-苯 基]-尿素 'H-NMR: (DMSO, 300 MHz) 8.93 (s，1 H); 8.63 (s，1 H); 8·54 (d，1 H); 8.33 (s，1 H); 7.82(d，2H);7.64(d，2H); 7.34 (d，lH); 7.18-7.23 (m， 2 H); 7.06 (d，1 H); 4.06 (s， 3H); 2.20-2.36 (m? 8 H); 2.26 (s?3H);2.10(s53H). 1.36 f-Xf λ 1-[4-(6·ϊ展丙基 _ 1-甲基-1H-。比唑 并[3,4-b]吼啶· 4-基）-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯 aH-NMR: (DMSO, 400 MHz) 9.14 (s，lH); 9.10 (s，lH); 8.22 (s，1 H); 8.04 (s，1 H); 7.86 (d，2 H); 7.69 (d，2 H); 7.61 (d? 1 H); 7.53 (t3 1 H); 121201.doc -211 - 200815438 基）-尿素 7.33 (d，1 H); 7.30 (s，1 H); 4.00 (s，3 H); 2.32 (m，1 H); 1.11 (m，2H); 1.06(m，2H). 1.37 ηλΛ l-[4-(6-環丁基-1-甲基-1H j比唑 并[3,4-b]吼啶-4_基）_苯基]-3- (3-三氟甲基-苯 基）-尿素 'H-NMR: (DMSO, 400 MHz) 9.13(s，lH);9.11(s，lH); 8.26 (s，1 H); 8.03 (s，1 H); 7.85(d，2H);7.68(d，2H); 7·61 (d，1 H); 7.53 (t，1 H); 7.33 (d，1 H); 7.25 (s，1 H); 4.07(s，3H);3.85(m，1H); 2.43 (m，2 H); 2.34 (m，2 H); 2.05 (m，1 H); 1_90 (m，1 H)· 1.38 λΛ 1-[4-(6-環己基-1-曱基-ΙΗ-吼唑 并[3,4-b]。比啶-4-基）-苯基]-3- (3-三氟甲基-苯 基）-尿素 ^-NMR: (DMSO, 400 MHz) 9.15 (s，lH); 9.12 (s，lH); 8.26 (s，1 H); 8.04 (s，1 H); 7.86 (d5 2 H); 7.69 (d3 2 H); 7.61 (d，1 H); 7.53 (t，1 H); 7.33 (d，1 H); 7.28 (s，1 H); 4.05 (s? 3 H); 2.88 (m? 1 H); 1.95 (m52H); 1.85 (m, 2 H); 1.68(m，2H); 1.43(m，2H); 1.30 (m5 2 H). 121201.doc 212- 200815438 1.39 l-{4-[l-甲基-6-(2 -苯基-ϊ哀丙 基）-1 Η j比唑并 [3，4-b]σ比咬-4-基]-苯基}-3-(3-二氟甲基-苯 基）-尿素 'H-NMR: (DMSO, 400 MHz) 9.14(s，lH);9.09(s，lH); 8.12(s，lH);8.04(s，lH); 7.66 (d? 2 H); 7.63 (d, 2 H); 7.60 (d? 1 H); 7.53 (t, 1 H); 7.33 (d，1 H); 7.24 (d，2 H); 7.12 (t5 2 H); 7.07 (s, 1 H); 7.02 (t，1 H); 3.92 (s，3 H); 2.86 (m，1 H); 2.76 (m，1 H); 2.10 (m? 1 H); 1.57 (m? 1 H). 1.40 1-[4-(1-甲基-6-噻唑-2-基-1Η-口比。坐并[3，4-b] 口比咬-4 -基）-苯 基]-3-(3 -三氟 甲基-苯基）-尿 素 ^-NMR: (DMSO, 300 MHz) 9.18 (s，lH); 9.16 (s，lH); 8.43(s，lH);8.16(s，lH); 8.07 (d5 1 H); 8.05 (s? 1 H); 7.97 (d，1 H); 7.93 (d，2 H); 7.74 (d，2 H); 7.63 (d，1 H); 7.54 (t，1 H); 7.34 (d，1 H); 4.15 (s3 3 H). 1.41 ηλΛ NC^Xr N，N-二甲基-ΙΟ-甲基-4-{4-[3_(3_三氟甲 基-苯基）-腺 基]-苯基}-1Η_ 吨唑并[3,4-b] 11比°定-6 -基）-異 丁醯胺 ^-NMR: (DMSO, 300 MHz) 9.17(s，2H); 8.31 (s，1 H); 8.03 (s，1 H); 7.84 (d，2 H); 7.70 (d，2 H); 7.62 (d，1 H); 7.53 (t5 1 H); 7.33 (d, 1 H); 7·09 (s，1 H); 4.07 (s，3 H); 2.84 (br. s，3 H); 2·42 (br. s， 3H); 1.59(s，6H). 121201.doc -213 - 200815438 1.42 Ν ·壞丙基_ 2 - (1 _ 曱基-4-{4-[3-(3-三氟甲基-苯 基）-脲基]-苯 基}-111-吼唑并 [3，4-b]吼 σ定-6-基）-異丁醯胺 'H-NMR: (DMSO, 400 MHz) 9.14(s，lH);9_13(s，lH); 8.29 (s，1 H); 8.04 (d，1 H); 7.81 (d?2H); 7.70 (d?2H); 7.61 (d，1 H); 7.53 (t，1 H); 7.47 (m，1 H); 7.34 (d，1 H); 7.21 (s，1 H);4.07(s，3H); 2.65 (m? 1H); 1.58 (s5 6 H); 0_57 (m，2 H); 0.40 (m，2 H)· 1.43 Η 1 2- [2,2-二甲基- 3- (1-曱基-4-{4· [3-(3-三氟曱 基-苯基）-脈 基]-苯基}-1Η-口比σ坐并[3，4-b] 吼σ定-6 -基）-壤 丁基]-Ν，Ν-二甲 基-乙醯胺 'H-NMR: (DMSO, 300 MHz) 9.16 (s5 1 H); 9.14 (s5 1 H); 8.26 (s，1 H); 8.03 (s，1 H); 7.85 (d5 2 H); 7.69 (d? 2 H); 7.62 (d，1 H); 7.53 (t，1 H); 7.33 (d，1 H); 7.09 (s，1 H); 4.07 (s，3 H); 3.43 (m，1 H); 2.99 (s?3H);2.81 (s5 3 H); 2.42 (m，4 H); 2.25 (m，1 H); 1.32 (s53H);0.61 (s53H). 1.44 ΗΝ^Ν-θ^<； Ν -壞丙基-2 _ [2,2-二甲基-3-(1·甲基·4·{4-[3-(3-三氟甲 基-苯基）-脈 基]-苯基}-1Η· 口比唑并[3,4-b] 'h-nmr： (DMSO, 300 MHz) 9.14(s，lH);9.12(s，lH); 8.26 (s，1 H); 8.03 (s，1 H); 7.88 (m，1 H); 7.85 (d，2 H); 7.69 (d，2 H); 7.62 (d，1 H); 7.53 (t，1 H); 7.33 (d，1 H); 7.07 (s，1 H); 4.07 (s，3 H); 121201.doc -214- 200815438 吡啶-6-基）-環 3.44 (m，1 H); 2.60 (m，1 H); 丁基]-乙醯胺 2·4〇 (m，2 H); 2_27 (m，1 H); 2.10 (m, 2 H); 1.29 (s, 3 H); 0.60 (s，3 H); 0.57 (m，2 H); _ 0.37 (m, 2 H). 實例化合物2.1 l-[4-(l，6-二甲基-1H-口比唑并[3,4-b]。比啶-4_基）-苯基]·3· 苯基-尿素之製備
採用GP 4a(步驟1)，使83·4毫克之中間物12·3(〇·35毫莫 耳，1當量）與42微升異氰酸苯酯（0.38毫莫耳，Μ當量）在 3 · 5宅升D C Μ中反應，經萃取反應後操作及快速管柱層析 後，獲得70毫克灰褐色固體之實例化合物n (0.2毫莫耳， 產率56%)。 ^-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 8.94 (s? 1 H); 8.73 (s5 1 H); 8.23 (s5 1 H); 7.80 (d，2 H); 7.63 (d，2 H); 7.45 (d，2 H); 7.26 (t，2 H); 7·25 (s，1 H); 6.96 (t，1 H); 4·01 (s，3 H); 2.62 (s，2 H) 〇 MS (ESI): [M+H]+ = 358 〇 實例化合物2.2 1-[4-(1，6-二甲基-出-0比〇坐并[3,4-13]°比咬-4-基）-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基）-尿素之製備 121201.doc -215- 200815438
採用GP 4a(步驟1)，使83.4毫克之中間物12.3(0.35毫莫 耳’ 1當$)與49微升1-異氰酸g旨基-3-三氟甲基-苯（0.38¾ 莫耳，1.1當量）在3·5毫升DCM中反應，經萃取反應後操作 及快速管柱層析後，獲得85毫克灰褐色固體之實例化合物 2·2(0·2毫莫耳，產率 58%，mp 226°C )。 iH-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.11 (s，1 H); 9.08 (s，1 H)，8.23 (s，1 H); 8.01 (s，1 H); 7.81 (d，2 H); 7.65 (d，2 H); 7.58 (d，1 H); 7.50 (t，1 H); 7.30 (d，1 H); 7.25 (s，1 H); 4.01 (s，3 H); 2.62 (s，2 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 426。 實例化合物2.3 l-[4-(l，6-二甲基-1Η-Π比 σ坐并 开L3,4-b]吡啶-4-基）-苯基]-3- (2 -氟-5-三氟曱基-苯基）-尿素之製備
又
Ηϊ K 121201.doc -216- 200815438 採用GP 4a(步驟l)，使83·4毫克之中間物ΐ2·3(〇·35毫莫 耳’ 1¾里）與56微升1-氟-2-異氰酸醋基-4-三氟曱基-苯 (0.38毫莫耳，當量）在3·5毫升dcM中反應，經萃取反 應後操作及快速管柱層析後，獲得64毫克灰褐色固體實例 化合物2.3(0.144毫莫耳，產率41。/〇，11113 225。(：）。 H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.42 (br. s5 1 H); 8.95 (br. s’ 1 H); 8.60 (dd，1 H); 8.22 (s，1 H); 7·83 (d，2 H); 7.65 (d，2 H); 7.48 (dd，1 H); 7.36-7.40 (m，1 H); 7.26 (s，1 H); 4.01 (s，3 H); 2.62 (s5 2 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 444。 實例化合物2.4 l-[4-(l，6-二甲基-lH·吼唑并[3,4_b]σ比啶_zμ基）_苯基卜3_ (3 -氟-5-二鼠甲基-苯基）·尿素之製備
採用GP 4a(步驟！），使83.4毫克之中間物12·3(〇35毫莫 耳，1當量）與79毫克丨-氟-3-異氰酸醋基三氟甲基_苯 (0.38¾莫耳，1.1當量）在3.5毫升〇(：]^中反應，經萃取反 應後操作及快速管柱層析後，獲得84毫克灰褐色固體之實 例化合物2.4(0.190毫莫耳，產率54%，mp213<t)。 、 121201.doc •217- 200815438 h-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.31 (br. s，1 H); 9·19 (br· s，1 H); 8·23 (s，1 H); 7.82 (d，2 H); 7·70 (s，1 H); 7·66 (d，2 H); 7.61 (br· d，1 H); 7.25 (s，1 H); 7.22 (br. d，1 H); 4·01 (s，3 H); 2.62 (s，2 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 444。 實例化合物2.5 1-[4-(1，6-二甲基-1^1-。比唑并[3,4-13]吼啶-4-基）_苯基]-3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基）·尿素之製備
採用〇?4&(步驟1)，使83.4毫克之中間物12.3(0.35毫莫 耳，1當量）與79毫克1-氟-4-異氰酸酯基-2-三氟甲基-苯 (0.38毫莫耳，1.1當量）在3.5毫升DCM中反應，經萃取反 應後操作及快速管柱層析後，獲得93毫克灰褐色固體之實 例化合物2.5(0.21毫莫耳，產率60%，mp 232°C )。 ^-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.11 (s, 1 H); 9.10 (s? 1 H); 8.22 (s3 1 H); 7.99 (dd5 1 H); 7.81 (d? 2 H); 7.62-7.66 (m，3 H); 7.42 (t，1 H); 7.25 (s，1 H); 4.01 (s，3 H); 2.62 (s， 2 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 444。 121201.doc -218- 200815438 實例化合物2.6 1-[4-(1，6_二甲基-111-吼唑并[3,4-1)]吼啶-4-基）-苯基]-3-(2-氟-3-三氟甲基-苯基）-尿素之製備
採用GP 4a(步驟1)，使83·4毫克之中間物12.3(0.35毫莫 耳’ 1當量）與79毫克2-氟小異氰酸酯基小三氟甲基-苯 (0.38毫莫耳，i.i當量）在3·5毫升dcm中反應，經萃取反 應後操作及快速管柱層析後，獲得69毫克白色固體之實例 化合物2.6(0.156毫莫耳，產率45%，mp 234°C )。 ^-NMR (d6-DMSO; 400 MHz)： 9.40 (br. s5 1 H); 8.89 (br· s，1 H); 8.41-8.46 (m，1 H); 8.23 (s, 1 H); 7.83 (d，2 H)，7.65 (d，2 H); 7·32-7·37 (m，2 H); 7.26 (s，1 H); 4·01 (s， 3 H); 2.62 (s，2 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 444。 實例化合物2.7 1-[4-(1，6-二曱基-11>1^比唑并[3,4吨]11比啶-4_基）_苯基]-3_ (2-甲氧基-5-三氟曱基-苯基）_尿素之製備 121201.doc -219- 200815438
採用GP 4b(步驟1)，使8〇 3毫克甲氧基·5_三氟甲基-苯 基fe(〇.42宅莫耳，12當量）在以下與415毫克三碳醯氯 (0.14毫莫耳，〇·4當量）在7毫升乙腈中反應且攪拌^，接 著添加83.4毫克中間物12.3(〇·35毫莫耳，1當量）。在以下 持績攪拌48h。混合物以水終止反應，以乙酸乙酯萃取， 合併之有機層經脫水且真空濃縮。殘留物經快速管柱層 析，再經製備性HPLC純化，獲得29.4毫克白色固體之實 例化合物2.7(0.065毫莫耳，產率13%)。 iH-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.68 (s，i Η); 8·56 (s5 1 H); 8.54 (d，1 H); 8·22 (s，1 H); 7·82 (d，2 H); 7·64 (d，2 H); 7.31 (dd，1 H); 7.25 (s，1 H); 7.19 (d，！ H); 4·〇1 (s，3 H); 3.95 (s，3 H); 2.62 (s，3 H)。 MS (LC-MS): [M+H]+ = 456 (99.1〇/〇)。 實例化合物2.8 l-[4-(l，6-二甲基-1H-。比唑并[3,4-b]吡啶 _4_基）-苯基]-3- (2 -σ比略咬-1-基-5-三氟曱基-苯基）-尿素之 '、、製備 121201.doc -220- 200815438
採用GP 4b(步驟1)，使97毫克2-吡咯啶-i_基-5-三氟甲 基-笨基胺（0.42毫莫耳，1·2當量）在rt下與41.5毫克三碳醯 氣（0.14毫莫耳，〇.4當量）在7毫升乙腈中反應且挽拌ih， 接著添加83.4毫克中間物12.3(0.35毫莫耳，1當量）。在^ 下持續擾拌48h。混合物以水終止反應，以乙酸乙酯萃 取’合併之有機層經脫水且真空濃縮。殘留物經快速管柱 層析，獲得43毫克白色固體之實例化合物28(〇〇87毫莫 耳’產率 29%，mp 236°C )。 ]H.NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.41 (s i 〇 23 is 1 H，3，Ms,1H)；,92(d,1H);7.8〇(d；2^；^ H)； 7.28 (dd, 1 H); 7.25 (s, 1 H); 7.04 (d, ! H); 4 〇1 (Sj 3 H); 3.19-3.23 (m，4 H); 2.62 (s，3 H); 1.88_191 (m, 4 H)。 M S ( E SI): [ M+H ] + = 4 9 5。 實例化合物3.1 唑并[3,4-b]吡啶-4- ^[4-(1-甲基-6-嗎啉_4·基曱基_1H•吡 基）·本基]-3 -苯基-尿素之製備 121201.doc -221 - 200815438
採用GP 4a(步驟1)，使97毫克之中間物13.3(0.3毫莫耳，
1當量）與36微升異氰酸苯酯（0.33毫莫耳，1.1當量）在3毫升 DCM中反應，經萃取反應後操作、快速管柱層析且以二異 丙基醚分散後，獲得59毫克灰褐色固體之實例化合物 3.1(0.133 毫莫耳，產率 44 %，mp 232 °C)。 'H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz)： 8.96 (s5 1 H); 8.73 (s? 1 H)； 8.27 (s5 1 H); 7.80 (d? 2 H); 7.65 (d? 2 H)； 7.45 (d? 2 H)； 7.42 (s5 1 H); 7.26 (t? 2 H); 6.95 (t? 1 H); 4.Ο3 (s 3 H)· 3.72 (S，2 H); 3.56-3.59 (m，4 H); 2 43_2.5〇 (被 d6_DMs〇所 遮蔽，4 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 443。 實例化合物3.2 ·σ比唆并[3,4-b]咄啶-4_ 之製備 l-[4-(l-甲基-6-嗎啉-4-基甲基、1H 基）-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基）-尿素 121201.doc -222- 200815438
採用GP 4a(步驟1)，使162毫克之中間物13.3(0.5毫莫 耳，1當量）與77微升1-異氰酸酯基-3-三氟甲基苯（0.55亳莫 耳，1.1當量）在5毫升DCM中反應，經萃取反應後操作及 快速管柱層析後，獲得75毫克實例化合物3.2(0.147毫莫 耳’產率30%)。 h-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.11 (s，1 H); 9.10 (s，1 H); 8.27 (s，1 H); 8·01 (s，1 H); 7.81 (d，2 H); 7.67 (d，2 H); 7.58 (d，1 H); 7.50 (t，1 H); 7.43 (s，1 H); 7_30 (d，1 H); 4·03 (s，3 H); 3.72 (s，2 H); 3.56-3.59 (m，4 H); 2.43-2.50 (被 d6-DMSO所遮蔽，4 h)。 MS (ESI): [M+H]+ = 511 〇 實例化合物3.3 l-[4-(1-甲基_6•嗎啉基甲基_ih-吡唑并口，4_^吡啶_4_ 基）-苯基]-3-間-甲苯基_尿素之製備 121201.doc '223 - 200815438
採用GP 4a(步驟1)，使162毫克之中間物13 3(〇 5毫莫 耳，1當量）與71微升1-異氰酸酯基-3-甲基·苯（〇·55毫莫 耳，1.1當量）在5毫升DCM中反應，經萃取反應後操作及 快速管柱層析後，獲得54毫克實例化合物3·3之黃色樹脂 (0.118毫莫耳，產率24%)。 ]H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 8.94 (s5 l H); 8.65 (s5 1 H); 8.27 (s，1 H); 7.79 (d，2 H); 7.67 (d5 2 H); 7.43 (s，1 H)，7.29 (s，1 H); 7.22 (d，1 H); 7.14 (t，1 H); 6.77 (d，1 H); 4.03 (s, 3 H); 3.72 (s, 2 H); 3.55-3.59 (m, 4 H); 2.43-2.50 (被 d6-DMSO 所遮蔽，4 H); 2.25 (s，3 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 457。 實例化合物3.4 1 (3乙基苯基）-3_[4-(l-甲基_6_嗎啉_4_基甲基n唾 并[3,4-b]吼啶基）_苯基]_尿素之製備 121201 .doc 200815438
採用GP 4a(步驟1)，使162毫克之中間物13·3(0.5毫莫 耳，1當量）與78微升1-乙基-3-異氰酸酯基苯（0·55毫莫 耳，1·1當量）在5毫升DCM中反應，經萃取反應後操作及 快速管柱層析後，獲得116毫克之實例化合物3.4(0.25毫莫 耳，產率50%)。 ]H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 8.95 (s, 1 H); 8.68 (s5 1 H); 8.27 (s，1 H); 7.80 (d，2 H); 7.65 (d，2 H); 7.43 (s，1 H)； 7.31 (s5 1 H); 7.25 (d? 1 H); 7.16 (t5 1 H); 6.81 (d5 1 H); i v 4.03 (s, 3 H); 3.71 (s, 2 H); 3.56-3.59 (m, 4 H); 2.55 (q, 2 H); 2·43·2·50 ^d6-DMSO所遮蔽，4 H); 1.15 (t 3 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 471 o 實例化合物3.5 1-(2-氟-5-曱基-苯基）_3_[4-(i_甲其 、， ^基-6·嗎啉-4-基甲基-1Η· 口比吐并[3,4-b]°比咬_4_基）_苯基]-尿素 >、<製備 121201.doc -225- 200815438
採用GP 4a(步驟1)，使87毫克之 耳’ 1當量)與39微升i-氟_2_異氰：’物13.3(〇·27毫莫 耳，U當量)在2.7毫升DCM中反庫甲基苯(。·3毫莫 汉應殘留物經真空濃縮及 快速管柱層析後，獲得68毫克實例 〇 、 4 。物 3.5(0.143 毫草 耳，產率 53%，mp 238°C )。 、 W-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9·31】M、。 1 H)； 8.52 (d5 1 H)； 8.27 (s, 1 H); 7.97 (dd, 1 H); 7.81 (d5 2 H)； 7.65 2 H); 7.43 (s，1 H); 7.09 (dd，1 H); 6.76-6.81 (m，} H)· 4 〇3 (s，3 H); 3.72 (s，2 H); 3.55-3.60 (m，4 H); 2.424.50 (被（1 1 DMSO所遮蔽，4 h); 2·25 (s，3 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 475。 實例化合物3.6 1-(2-氟-5-三氟曱基-苯基）-3-[4-(l-甲基-6_嗎啉_4_基甲 基-1士吨唑并[3,4-13]吨啶-4-基）-苯基]-尿素之製僙 121201.doc -226- 200815438
採用GP 4a(步驟l)，使162毫克之中間物13.3(0.5毫莫 耳，1當量）與80微升1-氟-2-異氰酸酯基-4-三氟甲基-苯 (0·55毫莫耳，1·1當量）在5毫升DCM中反應，經萃取反應 後操作及快速管柱層析後，獲得113毫克之實例化合物 3.6(0.214毫莫耳，產率43%)。 'H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.44 (s? 1 H); 8.95 (s5 1 H); 8·60 (dd，1 H); 8.26 (s，1 H); 7.82 (d，2 H); 7·66 (d，2 H); 7.49(t，1 H); 7.43 (s，1 H); 7.36-7.40 (m，1 H); 4.03 (s， 3 H); 3.72 (s，2 H); 3.56-3.60 (m，4 H); 2·42-2·50 (被 d6- l. DMSO所遮蔽，4 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 529 〇 下列實例化合物3.7至3.14係如實例31至36般，使個別 苯胺中間物與個別外購之異氰酸酯反應而製備。 121201.doc •227· 200815438 實例 結構 名稱 分析數據 3.7 0 Ν 1 1-{4-[1-甲基-6-(4-甲基-旅嗓-1-基甲基）-1Η-。比唑并[3,4-b] ϋ比σ定-4 -基]-苯 基}-(3-二氣甲 基-苯基）-尿素 'H-NMR: (DMSO, 300 MHz) 9.12(s，lH);9.10(s，lH); 8.26 (s?lH); 8.01 (br. s? 1 H); 7.80 (d? 2 H); 7.67 (d5 2 H); 7.58 (d，1 H); 7.50 (t，1 H); 7.40 (s, 1 H); 7.30 (d? 1 H);4.03 (s53H);3.70 (s3 2 H); 2.26-2.37 (m5 4 H); 2.12 (s，3 H)· MS (LC-MS-ESI): [M+H]+ = 524. 3.8 0 1 1-(2-氟-5-曱基-苯基）-3-{4-[1-甲基-6-(4-甲 基-派嗓-1-基甲 基）-1Η-0比唑并 [3,4-b]吡啶-4-基]-苯基}-尿素 ^-NMR: (DMSO, 300 MHz) 9.34 (s5 1 H); 8.54 (d5 1 H); 8.26 (s，1 H); 7.96 (dd，1 H); 7.79 (d, 2 H); 7.65 (d? 2 H); 7.41 (s，1 H); 7.08 (dd，1 H); 6.76-6.82 (m5 1 H); 4.03 (s5 3 H); 3.70 (s52H);2.27-2·37 (m，4 H); 2.25 (s，3 H); 2.11 (s，3 H)· MS (ESI): [M+H]+ = 488. 121201.doc -228 - 200815438 3.9 0 1-[4-(1-甲基-6-娘σ定-1 -基曱基_ 1Η-口比唑并[3,4-b]4b 唆-4-基）-苯基]-3-(3 -二 氟甲基-苯基）-尿素 'H-NMR: (DMSO, 300 MHz) 9.12 (s? 1 H); 9.10 (s5 1H); 8.26 (s，1 H); 8.00 (s，1 H); 7.80 (d? 2 H); 7.66 (d? 2 H); 7.58 (d? 1 H); 7.50 (t5 1 H); 7.42 (s，1 H); 7.30 (d，1 H); 4.03 (s51H);3.67 (s?2H); 2.24-2.40 (m?4H); 1.45-1.55 (m?4H); L33-1.42 (m5 2H). MS (ESI): [M+H]+ = 509_ 3.10 αχχ 0 1-(2-氟-5 -甲基-苯基）-3-[4-(1-甲基-6-旅咬-1-基甲基-1H-。比 唑并[3,4-b]口比 咬-4 -基）-苯基]_ 尿素 ^-NMR: (DMSO, 300 MHz) 9.34 (s，1 H); 8.54 (d，1 H); 8.25 (s? 1 H); 7.97 (dd5 1 H); 7.80 (d，2 H); 7.65 (d，2 H); 7.42 (s? 1 H); 7.08 (dd? 1 H); 6.76-6.81 (m，1H); 4.02 (s， 3 H); 3.67 (s52H);2.36- 2.43 (m5 4 H); 2.25 (s5 3 H); 1.45-1.54 (m?4H); 1.33- 1.42 (m?2H). MS (ESI): [M+H]+ = 473. 121201.doc -229- 200815438 3.11 1-[4-(6-二甲胺 基甲基-1-甲基· 1Η-吡唑并[3,4-b ]ϋ比σ定-4 -基）· 苯基]-3-(3-三 氟曱基-苯基）-尿素 'H-NMR: (DMSO, 300 MHz) 9.13 (s?1H); 9.12 (s51H); 8.26(s，1H);8.01(s，1H); 7·81 (d，2H);7.66(d，2H); 7.58 (d，1 H); 7.49 (t，1 H); 7.41(s，lH);7_30(d，lH); 4.03(s，3H);3.65(s，2H); 2.22 (s, 6 H). MS (ESI): [M+H]+ = 469. 3.12 χα /ν\ 1·[4_(6·二甲胺 基曱基-1-甲基-1Η-口比唑并[3,4-b ] 口比σ定-4 -基）- 苯基]-3-(2-氣_ 5-甲基-苯基）- 尿素 'H-NMR: (DMSO, 300 MHz) 9.35 (s，1H); 8.54 (d，1 H); 8.27 (s，1 H); 7.97 (dd，1 H); 7.81 (d?2H); 7.64 (d,2H); 7.42 (s5 1 H); 7.08 (dd5 1 H); 6.76-6.81 (m, 1 H); 4.03 (s5 3 H); 3.65 (s?2H);2.25 (s5 3 H); 2.23 (s，6 H). MS (ESI): [M+H]+ = 433. 3.13 hNJ-n-0^Ff 0=1=0 1-[4-(6 -甲烧石黃 醯基甲基-1 -甲 基-1Η-吨唑并 [3,4-b]°比咬-4-基）-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯 ^-NMR: (DMSO, 300 MHz) 9.19 (s5 2 H); 8.42 (s? 1 H); 8.05(s，lH);7.88(d，2H); 7.74 (d，2 H); 7.63 (d，1 H); 7.55 (s5 1 H); 7.54 (t, 1 H); 7.35 (d? 1 H); 4.85 (s,2H); 121201.doc -230- 200815438 基）"尿素 4.11 (s，3H);3.17(s，3H). MS (ESI): [M+H]+ = 504. ηΛνΧΧ 1-(2-氟-5-甲基_ 苯基）-3-[4-(6_ 'H-NMR: (DMSO, 400 MHz) 9.45 (s，1 H); 8.61 (d，1H); 8.42 (s5 1 H); 8.02 (dd5 1 H); (V 甲烷磺醯基甲 7.88 (d? 2 H); 7.72 (d, 2 H); 3.14 基-1-甲基-1 H_ 7.55 (s，1 H); 7.13 (dd，1 H); 口比嗤并[3,4-b] 6.80-6.87 (m，1 H); 4.85 (s， 0—^—0 啦啶-4-基）-笨 2 H); 4.11 (s53H);3.17(s53 基]-尿素 H); 2.29 (s，3 H)· MS (ESI): [M+H]+ = 468. 實例化合物3.15 1-[4-(6-甲烷磺醯基甲基-1-甲基_1^1_吡唑并[3,4-13]吡啶-4- 基）-苯基]-3-(4-三氟甲基-吼啶-2-基）-尿素之製備
如乂 C/zem· 2005，70，6960般，在 13 微升 N_ 甲基吡 口各咬（0.13宅莫耳’ 0.2當量）存在下，在1〇毫升thf中以311 毫克（4-三氟甲基-吡啶-2-基）-胺基甲酸異丙烯酯（1·26毫莫 耳，2當量）處理200毫克中間物18.2(0.63毫莫耳，丄當量）且 121201.doc -231 - 200815438 在55 °C下攪拌16h。真空濃縮反應混合物，使殘留物分溶 於乙酸乙酯及水中，有機相經脫水且濃縮，使殘留物經 HPLC純化，獲得分析上純的目標化合物。 ^-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 10.03 (s5 1 H); 9.82 (s j H); 8.58 (d，1 H); 8.42 (s，1 H); 8.11 (s，1 H); 7.90 (d，2 H); 7.77 (d，2 H); 7.56 (s，1 H); 7.40 (d，1 H); 4.86 (s，2 H); 4.12 (s，3 H); 3.17 (s，3 H)。 ? MS (LC-MS-ESI): [M+H]+ = 505。 下列κ例化合物3 · 1 6至3 · 1 8係如實例化合物3 · 1 5般，使 個別苯胺中間物與（4-三氟甲基-吼啶-2-基）-胺基曱酸異丙 烯酯反應而製備。 實例 結構 名稱 分析數據 3.16 A'" 〔;〕 1-{4·[1-甲基-6-(4 -甲基-紙嘻― 1-基曱基）·1Η-吼唑并[3,4-b] 吼啶-4-基]-苯 基}-3-(4-三氟 甲基·吡啶-2-基）_尿素 MS (LC-MS-ESI): [M+H]+ = 525. 3.17 忒.. 0 甲基-6-派啶-1-基甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吼啶-4-基）-苯基]-3-(4-三 MS (LC-MS-ESI): [Μ+Η]+ = 510· 121201.doc -232- 200815438 〜--— I甲基-吡啶 基）-尿素 Ί-[4·(6·二甲『 ------——_ --—--- 3.18 基甲基-1-甲基-1Η_吡唑并 咬 -4-基 ）- MS (LC-MS-ESI): NfYjl /N\ 本基]-3-(4 -三 氟甲基-°比σ定-2 -基）-尿素 [M+H]+ = 470. 下列實例化合物3.19至3.29係自中間物177,藉由以個 冓之妝加以胺化，接著如前述程序經硝基還原及形成 :素而製備，< 自中間物17.8,經由使用如熟悉本技藝者 ^準條件進行甲基化，接著如前述程序般進行硝基 —-—— 實例 —-—-— —-—~_ ---------1 分析數據 ^NMR: 甲基-6- (DMSO, 300 MHz) (2,6-二甲基-嗎 9.16 (s，lH); 9.15 (s，lH); 啉-4-基甲基）_ 8·31 (s，1 H); 8.05 (s，1 H); 3.19 1H·吡唑并[3,4- 7.85 (d,2H); 7.71 (d? 2 H); b]吡啶-4-基]- 7.63 (d5 1 H); 7.54 (t, 1 H); 乂X 7.47 (s5 1 H); 7.35 (d? 1 H); 苯基}-3-(3•三 △八 4.08(s，3H);3.74(s，2H); 氟甲基-苯基）_ 3.63 (me, 2 H); 2.77 (d? 2 尿素 H); 1.81 (t，2H); 1.04(d，6 L——— L~-—_ —------- H). 121201 .doc -233 - 200815438 MS (ESI): [M+H]+ = 539. 3.20 XX 1-(2-氟-5-甲基-苯基）-3-{4-[l-甲基-6-(2,6-二 甲基-嗎啉-4-基 甲基）-1Η-吡唑 弁[3，4 - b ]吼口定_ 4-基]-苯基}-尿 素 'H-NMR: (DMSO, 300 MHz) 9.37 (s，1 H); 8·58 (d，1 H); 8.31 (s，lH); 8.01 (dd，lH); 7.85 (d5 2 H); 7.69 (d? 2 H); 7.46(s，lH);7.13(dd，2H); 6.81-6.85 (m，1H); 4.08 (s， 3 H); 3.73 (s?2H);3.62 (mc5 2 H); 2.77 (d，2 H); 2.30 (s， 3H); 1.80 (t52H); 1.04(d，6H). MS (ESI): [M+Hf = 503. 3.21 /;〕 1-{4-[1·甲基-6_ (3-氧代-旅嗪-1-基甲基）-1Η- 口比唑并[3,4-b] 11比11定-4 -基]-笨 基}-3-(3 -二氟 甲基-苯基）-尿 素 'H-NMR: (DMSO, 300 MHz) 9.15(br.s，2H);8.33(s，1 H); 8.05 (s5 1 H); 7.87 (d? 2 H); 7.79 (br. s5 1 H); 7.71 (d, 2 H); 7.63 (d，1 H); 7.54 (t，1 H); 7.48 (s，1 H); 7.34 (d，1 H);4_08(s，3H);3.85(s，2 H); 3.17-3.22 (m，2 H); 3.09 (br· s，2 H); 2.69 (t，2 H). MS (ESI): [M+H]+ = 524. 121201.doc -234 - 200815438 3.22 ΑΧλ A" 。丄;〕 1-(2-氟-5-甲基-苯基）-3-{4·[1_ 甲基-6-(3-氧 代-哌嗪-1-基甲 基比唑并 [3,4-b]°fc σ定-4-基]苯基}-尿素 'H-NMR: (DMSO, 300 MHz) 9.37 (s5 1 H); 8.58 (d5 1 H); 8_33 (s，1 H); 8.01 (dd，1 H); 7.87 (d，2 H); 7.79 (br· s，1 H); 7.69 (d，2 H); 7.48 (s，1 H); 7.13 (dd5 1 H); 6.80-6.86 (m，lH);4.08(s，3H);3.85 (s3 2 H); 3.17-3.22 (m? 2 H); 3.09 (br. s，2 H); 2.69 (t，2 H); 2.29 (s，3H)· MS (ESI): [M+H]+ = 488. 3.23 Q N- / 1-{4-[6-(3_二甲 胺基-ϋ比洛咬-1 -基甲基）-1_甲 基-1Η-吼唑并 [3,4-b]^ σ定-4-基]-苯基}-3-(3-二氟甲基-苯 基）-尿素 ah-nmr： (DMSO, 300 MHz) 9.22(br.s，2H);8.30(s，1 H); 8.05 (s，1 H); 7.85 (d，2 H); 7.71 (d? 2 H); 7.63 (d5 1 H); 7.54 (t? 1 H); 7.44 (s? 1 H); 7.34 (d，1 H); 4.07 (s，3 H);3.85 (me, 2 H); 2.66-2.81 (m53H); 2.55-2.62 (m? 1 H); 2.37-2.46 (m? 1 H); 2.10 (s? 6 H); 1.83-1.95 (m? 1 H); 1.60-1.71 (m，lH). MS (ESI): [M+H]+ = 538. 121201.doc -235 - 200815438 3.24 ΑΧλ \ 1-{4-[6-(3-二甲 胺基-吼洛。定-1 -基甲基）-1-甲 基-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-4-基]-苯基}-3-(2-氟-5 -甲基-苯 基）-尿素 iH-NMR: (DMSO, 300 MHz) 9.39 (s，1 H); 8·58 (br. s，1 H); 8·31 (s，1 H); 8.01 (dd，1 H); 7.84 (d，2 H); 7.69 (d，2 H); 7.43 (s，1 H); 7.13 (dd，1 H); 6.80-6.86 (m，1 H); 4.07 (s，3 H); 3.85 (mc，2 H); 2.66-2.81 (m53H);2.53-2.61 (m5 1 H); 2.37-2.46 (m? 1 H); 2.29 (s5 3 H); 2.09 (s5 6 H); 1.83-1.94 (m? 1 H); 1.59-1.73 (m，1 H). MS (ESI): [M+H]+ = 502. 3.25 〇\ 1-[4-(6-甲氧基 甲基-1-甲基_ 1H-吡唑并 ] 口比 唆 - 4 - 基 ） -苯基]-3-(3-三 氟*甲基-苯基）-尿素 MS (LC-MS-ESI): [M+H]+ = 455. 3.26 丄 Η F A 〇\ 1-[4-(6-甲氧基 甲基-1-甲基_ 1H-吡唑并[3,4-b]。比啶·4·基）· 苯基]-3-(4 -二 MS (LC-MS-ESI): [M+H]+ = 456. 121201.doc - 236 - 200815438 氟甲基-吡啶-2-基）-尿素 3.27 〇\ 1-(2-氟-5-曱基-苯基）-3_[4-(6-甲氧基曱基-1-甲基-1H-吼唑 并[3,4-b]吼啶-4 -基）-苯基]-尿 素 MS (LC-MS-ESI): [Μ+Η]+ = 419· 3.28 δ F P OH 1-{4-[6-(4-羥 基-略σ定-1 -基甲 基）-1-甲基-1Η- 口比唾并[3,4-b] 口比σ定· 4 -基]-笨 基}-3-(3 -二氟 甲基-苯基）-尿 素 !h-nmr： (DMSO, 300 MHz) 9.16(s，lH);9.16(s，lH); 8·30 (s，1 H); 8.05 (s，1 H); 7_85(d，2H);7.71 (d，2H); 7.63 (d，1 H); 7.54 (t，1 H); 7.46 (s，1 H); 7.35 (d，1 H); 4.56 (d，1 H); 4.07 (s，3 H); 3.73 (s,2H);3.48 (mc5 1 H); 2.72-2.81 (m，2 H); 2.18 (t，2 H); 1.70-1.78 (m?2H); 1.38-1.50 (m?2H). MS (ESI): [M+H]+= 525. 121201.doc - 237 - 200815438 3.29 joa ------- 1-(2-氟-5-甲基_ 苯基）-3-{4-[6、 (4-經基-旅咬_ ^-NMR: (DMSO, 300 MHz) 9.37 (s，1 H); 8.58 (d，1 H); 8.31 (s51H); 8.02 (dd?lH); 7.85 (d5 2 H); 7.68 (d, 2 H); 7.46 (s? 1 H); 7.13 (dd? 1 H); 1-基甲基）-Κ甲 6.80-6.86 (m，1 H); 4.57 (d， OH 基-1Η - 0比σ坐并 [3,4-1)]吼 σ定·4-基]-苯基卜尿素 lH);4.07(s，3H);3.73(s，2 H); 3.48 (me, 1 H); 2.73-2.81 (m，2H);2.30(s，3H); 2.18 (t, 2 H); 1.70-1.78 (m? 2 H); 1.38-1.50 (m，2 H). MS (ESI): [M+H]+ = 489. 實例化合物4.1 l-{4-[4-(3-苯基-脲基）·苯基吡唑并[3,4_b]吡啶_6 — 基}-環丙烧甲酸乙酯之製備
β類似GP 4c(步驟υ ’使中間物14 3(4〇毫克，〇 12毫莫耳，鳍 量）與16微升異氰酸苯_.15毫莫耳，12當量阳毫升dcm中 反應’獲付19宅克苯基尿素（〇〇43毫莫耳，產率35%)。 121201.doc -238 - 200815438 ^-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 13.65 (br. s? 1 H); 8.98 (br. s，1 H); 8.77 (br· s，1 H); 8.31 (br· s，1 H); 7.85 (m，2 H); 7.69 (m，2 H); 7.47 (m，3 H); 7.30 (m，2 H); 6.99 (m，1 H); 4.11 (q，2 H); 1.56 (m，4 H); 1·14 (t，3 H)。 下列實例化合物5.1至5.63係自上述中間物，使用GP 6或 上述另一種方法獲得。
實例5.1
實例5.4 實例5.2
實例5.3
實例5.7 實例5.5
實例5.8 實例5.6
實例5.9 121201.doc 239- 200815438
實例5.13 實例5.14 實例5.15
121201.doc -240- 200815438
實例5.22 實例5.23 實例5.24
實例5·25 實例5.26 實例5.27 121201.doc -241 · 200815438
實例5.28 實例5.29 實例5.30
實例5.31
實例5.34 實例5.35 實例5.36 121201.doc -242- 200815438
實例5.37 實例5.38 實例5.39
實例5.40 實例5.41 實例5.42
實例5.43 實例5.44 實例5.45 121201.doc 243 · 200815438
實例5.49 實例5.50 實例5.51
實例5.52 實例5.53 實例5.54 121201.doc -244- 200815438
實例5.55
實例5.56 實例5.57
實例5.58
實例5.61 實例5.59 實例5.60
實例5.62 實例5.63 121201.doc -245 - 200815438
實例5.64 實例5.65 實例5·66
實例5.70 實例5.71 實例5.72 121201.doc -246- 200815438
實例5.73 實例5·74 實例5.75
實例5·76 實例5·77 實例5.78
實例5.79
實例5.80 實例5.81 121201.doc •247- 200815438
生物數據 分析1 : Tie2 ELISA分析 本發明化合物作為Tie2激酶活性之抑制劑之細胞活性係 使用下一段落所述之Tie2 ELISA分析測量。本文之CHO細 胞-培養物（其已藉已知技術，使用DHFR缺陷作為選擇標 記基因而經Tie2穩定轉染）係以血管生成素-2加以刺激。 Tie2受體之特異自動磷醯化作用係使用擷取用之抗Tie2抗 體及偵測用之與HRP偶合之抗-磷醯酪胺酸抗體藉三明治-ELISA定量。 物質： 96孔組織培養盤，經殺菌，Greiner 96孑LFluoroNunc盤 MaxiSorp Surface C，Nunc 96孔盤聚丙烯，用於以DMSO稀釋化合物 CHO Tie2/DHFR(轉染細胞）
PBS-; PBS + +，DMSO 含Glutamax-I而無核糖核苷及去氧核糖核苷之MEM α培 養基（Gibco #32561-029) 經透析後含10% FCS，及1% PenStrep 121201.doc -248 - 200815438 溶胞緩衝液：1錠，’’Complete”蛋白酶抑制劑 1膠囊釩酸鹽（1 mL > 40 mg/mL ;操作溶液2 mM) 添加至 5 0 mL，含 Duschl-Puffer pH 7.6 抗Tie2-抗體1 : 425於塗佈緩衝液中，pH 9.6 原料溶液：1.275 mg/mL >操作溶液：3 pg/mL PBST : 2瓶 PBS(10x)+10 ml Tween，充填有 VE-水 RotiBlock 1 : 10於 VE-水中 HRP-共軛之抗磷醯酪胺酸1 : 10000於3% TopBlock中 3% TopBlock於 PBST 中 BM化學發光ELISA受質（POD) 溶液B1 : 100溶液A SF9細胞培養物培養基 Ang2-Fc於SF9細胞培養物培養基中 細胞實驗 分配5 X 104細胞/孔/ 98 pL於96孔組織培養盤中； 在37°C/5% C02下培育； 24h後添加所需濃度之化合物； 亦於無化合物之對照及刺激值中添加2 μί DMSO ; 且於室溫下混合數分鐘； 將1 00 pL Ang2-Fc添加於除了對照組以外之所有孔中， 其接收昆蟲培養基； 在37°C下培育20分鐘； 以P B S + +洗務3次； 121201.doc -249- 200815438 添加100微升溶胞緩衝液/孔且在室溫下搖晃數分鐘； 用於ELISA之前在20°c下儲存溶胞物。 三明治-ELISA之性能 以抗_Tie2 mAb 1 ·· 425於塗佈緩衝液（pH 9.6)塗佈96孔 FluoroNunc Plate MaxiSorp Surface C ； 100 μ!7孔在 4°C 隔 夜； 以P B S T洗務2次； 以250 pL/孔 RotiBlock 1 ·· 1 0於VE-水封阻該盤； 在室溫培育2小時或在4°C搖晃隔夜； 以P B S T洗務2次； 於孔中添加解凍之溶胞物並在4°C楊晃培育隔夜； 以PBST洗滌2次； 添加100 pL/孔之HRP-共軛之抗-磷醯酪胺酸1 : 1000於 3% TopBlock中（3% TopBlock於PBST中）且搖晃下培育隔 夜； 以P B S T洗務6次； 添加100 μί/孔之BM化學發光ELISA受質（POD) 溶液1及2(1 : 100) 以LumiCount測定發光。 分析2:無激酶預活化作用之Tie-2-激酶HTRF-分析 本發明化合物之Tie2-抑制活性係使用下一段落中所述之 二種Tie2 HTRF分析定量。 使用GST與Tie2之細胞内區域的重組融合蛋白質（表現於 昆蟲細胞（Hi-5)中且以榖胱甘肽-璦脂糖（Glutathion- 121201.doc -250- 200815438
Sepharose)親合性層析純化）做為激酶。或者，可使用市售 GST-Tie2-融合蛋白質（Upstate Biotechnology, Dundee， Scotland)。至於激酶反應用之受質係使用生物素化肽生物 素-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG (醯胺態中之C-端），其可購自 例如 Biosynthan GmbH (Berlin-Buch，Germany)公司。石粦醯 化產物之偵測係經由由磷醯化受質、鏈黴抗生素蛋白 -XLent(SA_XLent)(其結合至生物素）及銪穴合物（Europium Cryptate)-標記之抗磷醯酪胺酸抗體PT66(其結合至磷醯化 酪胺酸）所構成之三聚體偵測複合物而特異地達成。
Tie2(3.5 ng/測量點）係在10 μΜ腺苷·三磷酸酯（ΑΤΡ)及1 μΜ受質肽（生物素-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG-NH2)及不同濃 度試驗化合物（0 μΜ及在0.001-20 μΜ範圍之濃度）存在下， 於 5 μΐ 分析緩衝液[50 mM Hepes/NaOH pH 7、10 mM MgCl2、0·5 mM MnCl2、1·0 mM 二硫蘇糖醇、0.01% NP40、蛋白酶抑制劑混合物（’’Complete w/o EDTA”獲自 Roche，每2.5毫升1錠）、1 %(v/v)二甲基亞砜]中，在22°C 培育60分鐘。藉添加5微升含EDTA(90 mM)及 HTRF(Homogeneous Time Resolved Fluorescence，均質經 時解析螢光）偵測試劑鏈黴蛋白抗生素-XLent(0.2 μΜ，獲 自 Cis Biointernational，Marcoule，France)及 PT66-Eu-螯合 劑（0·3 ng/μΐ ; —種銪-螯合劑標記之抗磷醯-酪胺酸抗體， 獲自 Perkin Elmer)之緩衝水溶液（25 mM Hepes/NaOH pH 7.5，0.28 % (w/v)胎牛血清蛋白）而終止反應。 所得混合物在22 °C培育1小時而使生物素化磷醯化肽結 121201.doc -251 - 200815438 合至該鏈黴蛋白抗生素-XLent及PT66-EU-螯合劑。隨後， 藉測量自PT66-EU-螯合劑轉移至該鏈黴蛋白抗生素-XLent 之共振能量而評估磷醯化受質肽之量。因此，於HTRF讀 取機，如 Rubystar(BMG Labtechnologies， Offenburg， Germany)或 Viewlux (Perkin-Elmer)測量在 350 nm激發後在 620 nm及665 nm的螢光發光。取665 nm與622 nm之發射比 例作為磷醯化受質肽量的指標。該數據經標準化（無抑制 劑之酵素反應=0%抑制，含所有其他分析成份但無酵素者 = 100%抑制）並使用自製軟體藉4參數套入計算IC5G值。 分析3 :激酶預活化作用之Tie-2-激酶HTRF-分析 使用GST與Tie-2之細胞内區域的重組融合蛋白質（表現 於昆蟲細胞（Hi-5)中且以榖胱甘肽-瓊脂糖（Glutathion-Sepharose)親合性層析純化）做為激酶。至於激酶反應用之 受質，係使用生物素化肽生物素-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG (醯胺態中之C-端），其可講自例如Biosynthan GmbH (Berlin-Buch，Germany)公司。 就活化而言，Tie-2以濃度12.5 ng/μΐ，在250 μΜ腺苷·三 磷酸酯（ΑΤΡ)存在下，於分析缓衝液[50 mM Hepes/NaOH pH 7、10 mM MgCl2、0·5 mM MnCI〗、1.0 mM二硫蘇糖 醇、0.01% NP40、蛋白酶抑制劑混合物（’’Complete w/o EDTA”獲自，每2.5毫升1錠）]中，在22°C培育20分鐘。 就隨後激酶反應而言，該預活化之Tie-2(0.5 ng/測量點） 在10 μΜ腺苷-三磷酸酯（ATP)及1 μΜ受質肽（生物素-Ahx_ EPKDDAYPLYSDFG-NH2)及不同濃度試驗化合物（0 μΜ及 121201.doc -252- 200815438 在0.001-20 μΜ範圍之濃度）存在下，於5 μΐ分析緩衝液[5〇 mM Hepes/NaOH pH 7、10 mM MgCl2、0.5 mM MnCl2、 0.1 mM原釩酸鈉、1.0 mM二硫蘇糖醇、0.01% NP40、蛋 白酶抑制劑混合物（"Complete w/o EDTA，，獲自，每2.5毫升 1錠）、1°/〇(ν/ν)二甲基亞颯]中，在22°C培育20分鐘。藉添 加 5 微升含 EDTA(90 mM)及 HTRF(Homogeneous Time Resolved Fluorescence，均質經時解析螢光）彳貞測試劑鏈黴 蛋白抗生素-XLent(0.2 μΜ，獲自 Cis Biointernational， Marcoule，France)及 PT66_Eu-螯合劑（0.3ng/pl; —種銪螯 合劑標記之抗磷醯-酪胺酸抗體，獲自Perkin Elmer)之緩衝 水溶液（25 mM Hepes/NaOH pH 7.5, 0.28 % (w/v)胎牛血清 蛋白）而終止反應。 所得混合物在22 °C培育1小時使生物素化磷醯化肽結合 至該鏈黴蛋白抗生素-XLent及PT66-EU-螯合劑。隨後，藉 測量共振能量自PT66-EU-螯合劑轉移至該鏈黴蛋白抗生 素-XLent而評估構醯化受質肽之量。因此，於HTRF讀取 機如 Rubystar (BMG Labtechnologies，Offenburg，Germany) 或 Viewlux (Perkin-Elmer)測量在 350 nm激發後在 620 nm及 665 nm的螢光發光。取665 nm與622 nm之發射比例作為磷 醯化受質肽量的指標。該數據經標準化（無抑制劑之酵素 反應=0%抑制，含所有其他分析成份但無酵素者=100%抑 制）並使用自製軟體藉4參數套入計算IC5〇值。 分析4 : InsR HTRF分析 利用下列段落所述之Ins-R HTRF分析，對化合物對於胰 121201.doc -253 - 200815438 島素受體激酶活性之抑制活性定量。 使用在SF-9細胞中表現之人類胰島素受體（Ins-R，購自 ProQinase，Freiburg，Germany)之 GST-標記重組激酶區域做 為激酶。至於激酶反應用之受質，係使用生物素化聚 -(Glu，Tyr) (Cis biointernational，France) 〇
Ins-R在不同濃度試驗化合物存在下，於5 μΐ分析緩衝液 [50 mM Hepes/NaOH pH 7、15 mM MnCl2、1 mM二硫蘇糖 醇、0.1 μΜ原釩酸鈉、0.015% (v/v) PEG20000、10 μΜ腺 苷三磷酸酯（ATP)、0·3 pg/ml受質、1% (ν/ν)二甲基亞砜] 中，在22°C培育20分鐘。Ins-R濃度隨著酵素批次活性調 解且適當選擇以在分析中具有線性範圍，一般濃度在1 0 pg/μΐ之範圍。藉添加5微升含HTRF偵測試劑（0.1 μΜ鏈黴 蛋白抗生素-XLent及InM之PT66-EU-螯合劑，一種銪-螯合 劑標記之抗碗醯-赂胺酸抗體，獲自Perkin Elmer)之EDTA 水溶液（80 mM EDTA、0.2%(w/v)胎牛血清蛋白於50 mM HEPES/NaOH pH 7.0)之溶液而終止反應。 所得混合物在22°C培育1小時使生物素化磷醯化肽結合 至該鏈黴蛋白抗生素-XLent及PT66-EU-螯合劑。隨後，藉 測量共振能量自PT66-EU-螯合劑轉移至該鏈黴蛋白抗生 素-XLent而評估填醯化受質肽之量。因此，於HTRF讀取 機如 Rubystar (BMG Labtechnologies，Offenburg，Germany) 或 Viewlux (Perkin-Elmer)測量在 350 nm激發後在 620 nm 及 665 nm的螢光發光。取665 nm與622 nm之發射比例作為構 醯化受質肽量的指標。該數據經標準化（無抑制劑之酵素 121201.doc -254- 200815438 反應=0%抑制，含所有其他分析成份但無酵素者=100%抑 制）並使用自製軟體藉4參數套入計算IC5〇值。 本發明化合物經發現具有作為Tie2激酶抑制劑之酵素及 細胞活性。本發明化合物以低於1 μΜ之IC5G值抑制Tie2激 酶活性及細胞Tie2自動磷醯化作用，更佳化合物以低於0.5 μΜ之IC5G值抑制Tie2激酶活性及細胞Tie2自動填醯化作 用。本發明化合物相對於胰島素受體帶有對Tie2激酶之抑 制選擇性（如下述）。 所選擇之數據述於下表。此IC5G值轉化成pIC5G值，即莫 耳濃度計之-log IC50。 實例編號 Tie 2活性 Tie 2活性 相對InsR (分析1) (分析2) 之選擇性 1.1 + + + ++ + > 20倍 1.2 + + + ++ + > 20倍 1.3 + + + + + + > 20倍 1.4 + + + + + + > 20倍 1.7 + + + + + + > 20倍 1.8 + + + + + + > 20倍 1.11 + + + + > 20倍 1.15 ++ + ++ + > 20倍 1.18 + + + + + + > 20倍 1.20 + + + + + + > 20倍 1.22 + + + + + > 20倍 1.23 + + + + + + > 20倍 1.24 + + + ++ + > 20倍 1.25 + + + + 1.26 + + + + + + >20倍 表 121201.doc - 255 - 200815438 1.27 + + + ++ + 1.29 + + + + + + > 20倍 1.33 + + + ++ + > 20倍 1.37 + + + + + + > 20倍 1.38 .+ + + + + + > 20倍 2.4 + + + ++ + > 20倍 2.5 + + + + > 20倍 2.7 ++ + +十+ > 20倍 3.2 ++ + + + + > 20倍 3.4 + + + + + + > 20倍 3.5 + + + ++ + > 20倍 + 代表 PIC50 5.0-6.0 + +代表 PIC50 6.0-6.3 + + +代表 PIC50 >6.3 相對於InsR之選擇性：IC5G分析4/IC5G分析2 一般附註 相信熟知本技藝者使用前述資訊及本技藝可獲得之資 訊，可以完全程度理解本發明。熟知本技藝者應了解在不 脫離本發明所述精神及範圍内可對本發明作改變及修正。 上述引述之所有公報、申請案及專利均併入本文供參考。 上述及後文之標題意指作為在本申請案中可發現之某些 資訊的導引，但非意指為可找到該資訊之唯一來源。 121201.doc 256 ·

Claims (1)

  1. 200815438 十、申請專利範圍： 種通式（I)之化合物，
    代表Η或-C(〇)Rb，或選自包括下列，較好由下 列所組成之群：CVCV烧基、c2-c6-烯基、c2-C6· 炔基、c3-c1(r環烷基、c3-c10-雜環烷基，其中 該殘基為未經取代或彼此獨立經R6取代一或多 次； 代表氫、-NRdlRd2、-C(0)Rb，或選自包括下 列，較好由下列所組成之群：Ci_c6_烷基、c2_C6_ 缔基、c2-c6_快基、c3_Ci()·環烷基、c3_Cw雜 環烷基、芳基、雜芳基，其中該殘基為未經取 代或彼此獨立經R7單次或多次取代； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、CVCV 烧基、Cl-C6j 氧基、Ci_c6_ _ 烷 基、CVCV鹵烷氧基、羥基、胺基、鹵素、氰 基； ~ 121201.doc 200815438 R4、R5、R6、R7、R8 彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 群：氫、CVCV燒基、C3_Ci。·環⑥基、C3、_ 雜環烧基、CVC4烷基、Ci_C6齒烷氧基、 芳基、雜芳基、羥基、胺基、鹵素、氰基、硝 基、-C(0)Rb、_S(〇)2Rb、_〇RC、_NRdlRd2、 _〇P(〇)(〇RC)2，其中 R4、R5、R6及 R72Cl-C6- / % Ra Rb Rc
    烷基、C3_C1G-雜環烷基及C3_CiG_環烷基係視情 況經R8取代一或多次，且其中R8之Ci_C6_烷 基、C3_ClG —雜環烷基及C3-q。-環烷基係視情況 經R8取代一次； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：氫 或心-匕-烷基； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：羥 基、-ORe、-SRe、-取％2及〇1心_烷基； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、-C(0)Rb、CVCV烧基、Ci_c6函烷基、c3-c⑺· 環烧基、C3_C1(r雜環烷基，其中Ci_c6_烷基、 CVCV鹵烧基、C3-C10-環烷基、c3_c1(r雜環烷 基係視情況以相同或不同方式，經羥基、鹵 素、芳基或-NRdlRd2取代一或多次，且其中Ci_c6_ 烷基、Ci-CVifi 烧基、c3-c1(r環烷基、C3-C10-雜環烷基係視情況經-ORe或_〇p(〇)(〇Re)2取代 一次； 121201.doc 200815438 ί \ Rdl、Rd2 Rdl及 Rd2 彼此獨立選自包括下列’較好由下列所組成之 群：氫、Cl-C6_燒基、環燒基、C3-Cl〇_ 雜環烷基、芳基、雜芳基’或代表-C(0)Rc、 -S(〇)2Rb或-C⑼NRdV2基，其中 Ci_c6_烧基、 c3-c1G-環院基、c3_Ciq_雜環院基係視情況以相 同或不同方式，經_素、羥基或_0RC、_c(0)Rb、 _S(0)2Rb '-〇P(〇)(ORC)2基取代一或多次且 其中cvcv院基、c3_Ci(r環烷基、c3_CiG_雜環 烷基係視情況經-NRdlRd2基取代一次；或 與其所附接之氮原子一起形成3至丨〇員雜環烷 基環，因而此雜環烷基環之碳主鏈視情況以相 同或不同方式經包括、較好由Nh、NRdl、氧 或石’IL組成之群之成貝***一或多次，且視情況 以相同或不同方式經-C(〇)·、_S(〇)及/或_S(〇)2_ 基***一或多次，且視情況含有一或多個雙 鍵； 係選自包括下列，較好由下列組成之群：-〇(〇)-、-C(S)-、-C(=NRa)-、-C(0)NRa-、-C(=NRa)NRa-、-S(0)2_、_S(0)(=NRa)_、_S(=NRa)2-、_C(S)NRa-、-C(0)C(0)·、-C(0)C(0)NRa_、_C(0)NRaC(0)_ 、-C(S)NRaC(0)-及-C(0)NRaC(S)-; 為化學鍵或選自包括下列，較好由下列所組成 之群的基團：Ci-Cr伸烷基、c3_c10_伸環烷 基、c3-c1()-伸雜環烷基； 121201.doc 200815438 D、E 彼此獨立為伸芳基或伸雜芳基 且 土 q 代表〇、1或2之整數； 或其鹽或N_氧化物， U Μπ甲急一或多者存 在於分子中之一個位罟7 Β产 丫 < 1LJ位置以及存在於分子中之—或多個龙 他位置時，該^、〜、彼此獨立在： Γ之該第—個位置及在分子中之該第：或其他位置具 如上述定義之相同意義，單一 获平刀子中一或多次出現之 、：R 、Hdl、Rd、R8可相同或不同。 2·如請求項1之化合物，其中： R 代表H或-C(0)Rb，或選自包括下列，較好由下 列所組成之群：C1-C6-烷基、c2-c6·烯基、c2-c6. 炔基、c3-c10-環烷基、c3_Ci〇_雜環烷基，其中 该殘基為未經取代或彼此獨立經R6取代一或多 次； R 代表氫、_NRdlRd2、-c(o)Rb，或選自包括下 列’較好由下列所組成之群：Crc6_烷基、c2-c6_ 烯基、c2-c6-炔基、c3_Cl()-環烷基、c3_Cig^ 環烧基、芳基、雜芳基，其中該殘基為未經取 代或彼此獨立經R7單次或多次取代； j^3 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、Ci-C6-烷基、Ci-CV烷氧基、CVCV鹵燒 基、Ci-CV鹵烧氧基、經基、胺基、鹵素； 121201.doc 200815438 R8 R4、R5、R6、R7 彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 群·氫、CVC6-烧基、C3-C1G-環烧基、CtC 3 ^ι〇- 雜環烧基、CVCVii烧基、氧基、 羥基、胺基、_ 素、-C(0)Rb、·3(〇)2ρ^、_〇RC 、-NRdlRd2、-0P(0)(0RC)2，其中 r4、r5、r6 及R之CVC6-；^基、c3-C1(r雜環烧基及C3_CM_ 環焼基係視情況經r8取代一或多次，且其中汉8 之心-匕-烷基、cvCl()•雜環烷基及環烷 基係視情況經R8取代一次； Ra Rb Rc Rdl 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：氫 或<^-(：6-烷基； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：羥 基、-OR、-SRC、-NRdlj^d2 · 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氯、-C(0)Rb、CrC6-燒基、Ci_C6_ 齒烧基、C3_Ci〇_ 環烷基、C3_Cl0-雜環烷基，其中Ci_c6_烷基、 CVCVi烷基、c”Ci。·環烷基、C3_C1。-雜環烷 基係視‘m相同或不同方式經經基、鹵素、 芳基或-NRdlRd2取代一或多次，且其 烧基Cl-C6·齒燒基、C3-C1()_環院基、c3-c1()-雜環烧基係視情dQRe或_Qp⑼(QRe)2取代 一次； Rd2彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 121201.doc 200815438 群：氫、CrCV烧基、c3-c1()•環烧基、c3_Ci〇_ 雜環烷基、CVCn_芳基、C5_Cl()_雜芳基，或代 表-C(0)Rc、-S(〇)2Rb 或 _C(〇)NRdlRd2基，其中 CrCV烷基、c3-c1(r環烷基、c3_Ci(r雜環烷基係 視情況以相同或不同方式經鹵素、羥基或_0RC、 -C(0)Rb、-S(〇)2Rb、_〇P(0)(〇rC)2基取代一或 多次，且其中CVC6-烧基、cvc10_環烷基、C3_Ci〇_ 雜環烷基係視情況經-NRdlRd2基取代一次；或 R及Rd2與其所附接之氮原子一起形成3至丨〇員雜環烷 基環’因而該雜環烷基環之碳主鏈視情況以相 同或不同方式經包括、較好由NH、NRdl、氧或 硫組成之群之成員***一或多次，且視情況以相 同或不同方式經-C(O)-、-S(O)-及/或-S(0)2-基插 入一或多次，且視情況含有一或多個雙鍵； A 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：-(：(0)- 、_C(0)NRa-、_s(0)2-、_S(0)(=NRa)-、-C(S)NRa-、-C(0)C(0)-、_c(0)C(0)NRa-、-C(0)NRaC(0)-、 C(S)NRaC(0)-及-C(0)NRaC(S)-; B 為化學鍵或選自包括下列，較好由下列所組成 之群的基團：CVCV伸烷基、C3-C1(r伸環烷 基、c3-c1(r伸雜環烷基； D 為伸苯基； E 為伸苯基或5-或6-員伸雜芳基； 121201.doc -6- 200815438 q 代表〇或i之整數； 其中’當R、R、R、R〜R-或之一或多者存 在於分子中之-位置以及在分子中之—或多個其他位置 時，該^、…、尺^^^戈“彼此獨立在分子中之 該個位置及在分子中之該第二或其他位置具有如上 =定義之相同意義，單一分子中二或多次出現之Ra、 Rb' Re' Rdl、Rd2或R8可相同或不同。 f \ 3.如請求項1或2之化合物，其中： R 代表-c(〇)Rb，或選自包括下列，較好由下 列所組成之群：CVCV烷基、cvc6_烯基、c2_c6· 炔基、c3-c10-環烷基、c3-c1(r雜環烷基，其中 該殘基為未經取代或彼此獨立經R6取代一或多 次； 代表氫、-NRdlRd2、-C(0)Rb，或選自包括下 列，較好由下列所組成之群：CrCy烷基、c2_C6_ 烯基、C2-C6-炔基、C3-C1(r環烧基、c3-C1(r雜 環烷基、芳基、雜芳基，其中該殘基為未經取 代或彼此獨立經R7單一或多次取代； 係選自包括下列’較好由下列所組成之群： 氫、CrCp烧基、Ci-CV院氧基、CrCVil烧 基、C^CVi烷氧基、羥基、胺基、_素； R4、R5、r6、r7、r8 彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 群：氫、（VC6-烷基、c3-c1(r環烷基、c3-c1()- 121201.doc 200815438 雜環烷基、CrCV鹵烷基、cvcvii烷氧基、輕 基、胺基、_ 素、-C(〇)Rb、-S(0)2Rb、-〇Rc、 _NRdlRd2、_0P(0)(0Re)2，其中 R4、R5、尺6及 R7之Ci-c6-烧基、c3-c1(r雜環烧基及c3-c1G-環 烷基係視情況經R8取代一或多次，且其中r8之 CVCV烧基、C3-C1(r雜環烧基及c3-C1()·環烷基 係視情況經R8取代一次； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：氫 或^-匕-烷基； 係選自包括下列’較好由下列所組成之群：輕 基、_ORC、-SR。、-NRdlRd2 ; Rc 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、_C(0)Rb、CrC6-燒基、Crc6__ 烷基、C3_Ci〇_ 環燒基、cvc10•雜環烷基，其中Ci-C6·烷基、 CVCV鹵烧基、C3-C10-環烷基、c3-c10-雜環烷 基係視情況以相同或不同方式經羥基、鹵素、 芳基或-NRdlRd2取代一或多次，且其中Ci_c6_ 烷基、Ci-cvii 烷基、C3_Ci(r環烷基、C3_Cw 雜環烷基係視情況經_〇RC或_〇p(〇K〇Re)2取代 一次； R 、R彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 群·氫、CVCV燒基、c3_CiG•環烧基、c3_Ci〇_ 雜環烷基、C6_C1”芳基、C5-C1G·雜芳基，或代 表-C(0)Rc、-S(〇)2Rb 或 _c(〇)NRciiRd2 基，其中 121201.doc 200815438 / 烷基、c3_ClG_環烷基、C3-CiG_雜環烷基係 視情況以相同或不同方式經鹵素、羥基或-OR。、 -C(〇)Rb、_S(〇)2Rb、-〇p(〇)(〇R巧2基取代一或 多次，且其中CA-焼基、C3-C10-環烧基、c3_Cl(r 雜環烷基係視情況經-NRdlRd2基取代一次；或 R及R與其所附接之氮原子一起形成3至⑺員雜環烧 基環’因❿該雜環燒基環之碳主鏈視情況以相 同或不同方式經包括、較好由NH、NRdl、氧 或石;IL、、且成之群之成員***一或多次，且視情況以 相同或不同方式經{(〇)-、_8(〇)_及/或·s(〇)2基 ***一或多次，且視情況含有一或多個雙鍵； A 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： -C(〇). . -C(〇)NRa- . -S(0)2-; B 為化學鍵或選自包括下列，較好由下列所組成 之群的基團：c丨-cv伸院基、C3_Ci〇_伸環烧 基； D 為伸苯基； E 為伸苯基或5-或6_員伸雜芳基； 且 q 代表〇或1之整數； 其中’當m、Rdl、Rd2或r8 +之—或多者存 在於分”之一位置以及在分子中之一或多個其他位置 :卜該Ra、Rb、RC、Rdl、Rd2或R8彼此獨立在分子中之 該第-個位置及在分子中之該第二或其他位置具有如上 121201.doc -9- 200815438 述疋義之相同意義，單一分子中二或多次出現之Ra、 Rb ' Re、Rdl、Rd2或可相同或不同。 4 ·如請求項1或2之化合物，其中： R1 代表H或_C(0)Rb，或選自包括下列，較好由下 列所組成之群：q-cv烷基、（VC6-環烷基、 雜環烷基，其中該殘基為未經取代或彼 此獨立以R6取代一或多次； R 代表氫或選自包括下列，較好由下列所組成之 群· Ci_C(5 -烧基、C3-C6 -環烧基、C3-C6-雜環燒 基、方基、雜方基，其中該殘基為未經取代或 彼此獨立經R7單次或多次取代； R 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、CVC6-烷基、Ci-CV烷氧基、ever鹵烷 基 Ci-Cp齒烧氧基、私基、胺基、_素； R 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、cvc6_烧基、Ci-c6-_烧基、（νϋ烷氧 基、經基、胺基、鹵素、0Re，其中Ci-c6_烷基 係視情況經R8取代一或多次； R 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、CVCV烧基、CyCV雜環烧基、烷基、 CVCV鹵烷氧基、羥基、胺基、鹵素、_c(〇)Rb、 -S(〇)2Rb、-0RC、-NR、d2，其中 CieCV燒基及 C^C6-雜環烷基係視情況經R8取代一或多次； r6 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 121201.doc 200815438 氫、C3-C6-雜環烧基、Ci-C6-鹵烧氧基、經基、 胺基、-C(0)Rb、-S(0)2Rb、-0Re、-NRdiRd2，其 中C3_C0-雜環烷基係視情況經R8取代一或多 次； R7 係選自包括下列’較好由下列所組成之群： 氫、CVCV烧基、C3-C6-雜環烧基、（^-(：6-_烧 基、Ci-C6- _烧氧基、經基、胺基、-C(Q)Rb、 -S(0)2Rb、-ORe、-NRdlRd2，其中 Ci_c6_院基及 C3-C6_雜環烷基係視情況經R8取代一或多次； r8 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：C1- C6-鹵烧氧基、經基、胺基、鹵素、-C(〇)Rb、 -S(0)2Rb、-ORc、-NRdlRd2 ; Ra 為氫； Rb 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： ORc、-NRdlRd2 ; R 係遥自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、Ci-CV烧基、C3-C6-環烷基、c3-C6-雜環烷 基’其中Ci-CV烧基、c3-C6-環烷基、c3-C6雜 環烧基係視情況以相同或不同方式經_NRdlRd2 取代一或多次，且其中Cl_C6_烷基、c3_c6_環 烧基、C^C：6-雜環烷基係視情況經_〇Re取代一 次； Rdl、Rd2彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、烷基、c3-c6-環烷基，或代表_c(〇)Rc 121201.doc •11- 200815438 或-c(〇)NRdlRd2基，其中cvcv烷基及c3_c6-環 烷基係視情況以相同或，不同方式經_01^或 -c(〇)Rb基取代一或多次，且其中Ci_C6_烷基及 C^CV環烧基係視情況經_NRdlRd2基取代一 次；或 fW2與其所附接之氮原子-起形成3至6員雜環烧基 環’因而該雜環烷基環之碳主鏈視情況以相同 f 或不同方式經包括、較好由NH、NRd及氧組 成之群之成員***一或多次； A 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： -C(〇)-、-C(0)NRa_、_s(0)2-; B 為化學鍵或選自包括下列，較好由下列所組成 之群的基團：Cl-c3_伸烧基、c”伸環烧基； D及E 為伸苯基； 且 q 代表〇之整數； 其中，當 Ra、Rb、Rc、Rdl、 R或R中之一或多者存 在於分子中之—位置以及在分子中之-或多個其他位置 時’該m〜或此獨立 ： 該第一個位置及在分子中之該第- τ < /弟一或其他位置呈 述定義之相同意義，單一分子中_ 八 上 卞甲一或多次出 …、^、以^尺^或…可相同或不同。 5 ·如請求項1或2之化合物，其中： R丨 代表H4_C(〇)Rb ’或選自包括下石, 曰匕栝下列，較好由下 121201.doc -12- 200815438 R2 R3 / R4 列所組成之群：Cl-C6·燒 η r ^ 烷基、 。3_〇6_雜環烷基，其中 Μ殘基為未經取代 此獨立經R6取代一或多次； 次彼 代表氫或選自包括下列 力，較好由下列所組 群· CVc6-烷基、其 p p 6 %烷基、c3_c6•雜環 土、芳基、雜芳基，其中該殘基為未經取 彼此獨立經R7單次或多次取代； 一 係選自包括下列’較好由T列所、组成之群： 氫、CVC6_烧基、Cl_c6^氧基、Ci_c6_幽烷 基、C1-C6_鹵烷氧基、羥基、胺基、鹵素； 係選自包括下列，較好由下列所組成之’群： 風、c丨-c6-烧基、烧基、Ci_c6__烷氧 基、羥基、胺基、鹵素、0RC，其中Ci_c6_烷基 係視情況經R8取代一或多次； R5 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、CVCV烧基、C3-C6-雜環烧基、Ci-C6__烷 基、Ci-C6 -鹵烷氧基、羥基、胺基、齒素、 -C(0)Rb、-S(0)2Rb、-〇Rc、_NRdlRd2，其中 Cl Q 烷基及Cs-C6-雜環烷基係視情況經R8取代一或 多次； R6 係選自包括下列，較好由下列所組成之群·· 氫、c3-c6-雜環烷基、CrCV鹵烷氧基、羥基、 胺基、-C(0)Rb、-S(0)2Rb、-ORC、_NRdIRd2，其中 C 3 - C 6 -雜¥烧基係視情況經R8取代一或多次； 121201.doc -13- 200815438 R7 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、CVC6-烷基、C3-C6-雜環烷基、Cl-C6-*** 基、Ci-C6-lS烧乳基、經基、胺基、、 -S(0)2Rb、-ORc、-NRdV2，其中 Ci_c6_燒基及 C3 -C6-雜壞烧基係視情況經R8取代一或多次· R8 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：Ci_C6_ 鹵烷氧基、羥基、胺基、4素、-C(0)Rb、、 -ORc、-NRdlRd2 ; Ra 為氫； Rb 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： -ORc、-NRdlRd2 ; RC 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、CVCV烷基、c3-c6-環烷基、c3_c6_雜環烷 基’其中Ci-CV烧基、C3-C6_環烷基、c3-c6.雜 環烷基係視情況經-NRdlRd2取代一或多次，且 其中Ci-CV院基、c3-C6-環烧基、c3-C6-雜環烧 基係視情況經-OR。取代一次； R 、R彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、Ci-CV烷基、c3_c6_環烷基，或代表/⑴^ 或-C(0)NRdlRd2基，其中Ci_c6·烷基及 c3_c6-環 燒基係視情況以相同或不同方式經_〇R(^_c(〇)Rb 基取代一或多次，且其中CVCV烷基及C3-C6-環烷基係視情況經-NRdlRd2基取代一次；或 R及R #其所附接之氮原子一起形成3至$員雜環烧基 121201.doc -14- 200815438 A 環，因而該雜環烷基環之碳主鏈視情況以相同 或不同方式經包括、較好由NH、NRdl及氧組 成之群之成員***一或多次； 為-C(0)NRa-; B 為化學鍵或選自包括下列，較好由下列所組成 之群的基團·· C^C3·伸烷基、c3-伸環烷基； D及E 為伸苯基； 且 q 代表0之整數； 其中 ，當Ra、Rb、R、Rd、Rd2或…中之一或多者存 在於分子中之一位置以及在分子中之一或多個其他位置 時，該Ra、Rb、R、Rdl、彼此獨立在分子中之 該第一個位置及在分子中之該第二或其他位置具有如上 述定義之相同意義，單一分子中二或多次出現之Ra、 Rb、Rcn、Rd2或"可相同或不同。 6 ·如明求項1或2之化合物，其中： R1 代表Η或-C(0)Rb，或選自包括下列，較好由下 列所組成之群：Cl-cv烷基、（VCV環烷基、 C^C：6-雜環烷基，其中該殘基為未經取代或彼 此獨立經R6取代一或多次； R2 代表氫，或選自包括下列，較好由下列所組成 之群：CVC6-烷基、c3-環烷基； R3 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、甲基、氟或氣； 121201.doc -15- 200815438 R4 R5
    R6 R8 \ Ra Rb Rc 係選自包括下列，較好由下列所組成之群· 氫、Ci-CV烷基、Ci-CV鹵烷基、CVH燒氧 基、羥基、胺基、鹵素、ORc，其中C^CV烷美 係視情況經R8取代一或多次； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群· 氫、CKC6-烷基、c3-c6-雜環烷基、crCV||燒基、 Ci-C6-鹵烧氧基、經基、胺基、鹵素、_c(〇)Rb、 ，〇)2Rb、-OR。、-NW2，其中 Ci<6i 基及 雜環烷基係視情況經R8取代一或多次· 係選自包括下列’較好由下列所組成之群· 氫、CVCV雜環烷基、（vcv鹵烷氧基、羥美 土 月女 基、_C(〇）Rb、_S(0)2Rb、_0Rc、_NRdlRd2， 昇中 crC6-雜環烷基係視情況經R8取代一或多二欠. 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 鹵燒氧基、經基、胺基、_素、 _S(〇)2Rb、-ORc、-NRdlRd2 ; 為氣； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 、-NRdlRd2 ; 係選自包括下列’較好由下列所組成之群· 氫Ci_C6_烧基、C3_C6_%1烧基、C3-C6-雜環燒 基’其tCVCV烷基、C3-C6-環烷基、c3_c6•雜 環烧基係視情況經-NRdlRd2取代一或多二欠， 其中CVCV烷基、CrCV環烷基、c^cv雜環燒 121201.doc -16- 200815438 基係視情況經-〇Re取代一次； R 、Rd2彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、q-cv烷基、c3_c6_環烷基，或代表-C(0)RC 或-C(0)NRdlRd2基，其中Cl-C6-烧基及 C3_C6-環 燒基係視情況以相同或不同方式經-0RC或 取代一或多次，且其中Ci_c6_烧基及 CrCr環烷基係視情況經·NRdiRd2基取代一 次；或 R及R與其所附接之氮原子一起形成3至6員雜環燒基 環，因而該雜環烷基環之碳主鏈視情況以相同 或不同方式經包括、較好由NH、NRdl及氧組 成之群之成員***一或多次； A 為-C(0)NRa-; B 為化學鍵或選自包括下列，較好由下列所組成 之群的基團·· C1 - C3 -伸烧基、C3 -伸環院基； D及E 為伸苯基； 且 q 代表〇之整數； 其中，當Ra、Rb、Rc、Rdl、Rd2或R8中之一或多者存 在於分子中之一位置以及在分子中之一或多個其他位置 時，該Ra、Rb、RC、Rdl、尺心或…彼此獨立在分子中之 該第一個位置及在分子中之該第二或其他位置具有如上 述定義之相同意義，單一分子中二或多次出現之Ra、 Rb、Re、Rdl、Rd2或r8可相同或不同。 121201.doc -17- 200815438 如請求項1或2之化合物，其中： R1 代表烷基； R2 R3 代表氫，或選自包括下列 卜列，較好由下列所組成 之群.Ci-C6_烧基、（^γ1 ϊ班w甘 3-c6_壞烧基、c3_c6•雜環 烷基、芳基、雜芳基，复由兮热Aφ /、中《亥殘基係未經取代 或彼此獨立經R7單次或多次取代； 係選自包括下列，較妬ώ 丁而丨^ Λ丄 平又野由下列所組成之群： 氫、甲基、氟、氯； ^
    R 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、CVCV烧基、Cl_C6-_烧基、Ci-C6确烷氧 基、羥基、胺基、鹵素、0RC，其中Ci_C6_烷美 係視情況經R8取代一或多次； R5 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、q-cv烧基、cvcv雜環烧基、q-C6^烷基、 cvcv自烷氧基、羥基、胺基、函素、-C(〇)Rb、 -S(0)2Rb、-〇Re、-NW，其巾 燒基及 C3-C6_雜環烷基係視情況經R8取代一或多次； R7 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、CrC6-烧基、C3-C6-雜環烧基、Ci-CV南垸 基、CKC6-鹵烧氧基、經基、胺基、-c(〇)Rb、 -S(0)2Rb、-ORC、-NRdlRd2，其巾 Cl-CV燒基及 C3_C6_雜環烧基係視情況經R8取代一或多次； R8 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：c j _ C6-鹵烷氧基、羥基、胺基、鹵素、-C(〇)Rb、 121201.doc -18- 200815438 -S(0)2Rb、-〇Rc、_NRdlRd2 ; Ra 為氫； R 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： -ORc、-NRdlRd2 ; R 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氮、CrCV燒基、c3-C6•環烷基、c3-C6-雜環烧 基，其中C!-C6-烧基、c3-C6-環烷基、c3-C6-雜 環烷基係視情況經_NRdlRd2取代一或多次，且 f 其中CVCV烧基、c3-C6-環烷基、c3-C6-雜環烷 基係視情況經-〇Re取代一次； R R彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、CVCV烷基、c3-C6-環烷基，或代表/⑴)]^ 或-C(0)NRdlRd2基，其中Ci_c6_ 燒基及 C3_C6_ 環 燒基係視情況以相同或不同方式經_0RC或 -C(〇)Rb基取代一或多次，且其中Ci_C6·烷基及 、 C3-C6•環烷基係視情況經_NRdiRd2基取代一 次；或 R及R與其所附接之氮原子一起形成3至6員雜環烷基 裱，因而該雜環烷基環之碳主鏈視情況以相同 或不同方式經包括、較好由NH、NRdl及氧組 成之群之成貝***一或多次； A 為·ί：(〇)ΝΕΛ ; Β 為化學鍵或選自包括下歹ij，較好由下列所組成 之群的基團：Ci-C3·伸烷基、c3 —伸環烷基； 121201.doc •19- 200815438 D及E 為伸苯基； 且 q 代表〇之整數； 其中，當Ran、〜IK8中之-或多者存 在於分子中之一位置以及在分子中之一或多個其他位置 時，該Ra、Rb、RC、Rdi、Rd2或r8彼此獨立在分子中之 該第-個位置及纟分子中之該第二或其他位置具有如上 • 述定義之相同意義，單一分子中二或多次出現之!^、 、 Rb、Re、Rdl、Rd2或R8可相同或不同。 8 ·如請求項1或2之化合物，其中： R1 代表烷基； R2 代表氫，或選自包括下列，較好由下列所组成 之群：（VCV烷基、（VCV雜環烷基、芳基、 雜芳基，其中該殘基係未經取代或彼此獨立經 R7單次或多次取代； α R3 係選自包括下列’較好由下列所組成之群· 氫、甲基、氟、氯； R4 係選自包括下列’較好由下列所組成之群· 氫、CVCV烧基、CrCV!!烧基、南燒氧 基、羥基、胺基、鹵素、〇Rc，其中C卜c尸美 係視情況經R8取代一或多次； 土 R5 係選自包括下列，較好由下列所組成、 <鮮： 氫、Ci-C6-烧基、C3-CV雜環烧基、 CVC6-鹵烷氧基、羥基、胺基、鹵素、 121201.doc -20- 200815438 -S(0)2Rb、-〇Rc、-NRdlRd2，其中 烷基及 C3_C6_雜環烷基係視情況經R8取代一或多次· R? 係選自包括下列’較好由下列所組成之群· 氫、CVCV烷基、C3-CV雜環烷基、κ占p 基、Ci_C6_lS烧氧基、私基、胺基、说b -S(0)2Rb、-ORC、-NRdlRU，其中 Ci.c6•烷基及 C 3 - C 6 -雜ί哀烧基係視情況經R 8取代^ —或多-欠·
    \ R8 係選自包括下列，較好由下列所組成之群· Cl-C6-鹵烧氧基、經基、胺基、鹵素、-C(Q)汉b -S(0)2Rb、-ORc、-NRdlRd2 ; Ra 為氫； Rb 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： _〇RC、_NRdlRd2 ; RC 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 鼠、CrCp烧基、C3-C6-環烧基、c3_C6-雜環烧 基’其中CVC6-烧基、C3_C6•環烧基、c3_c6-雜 環烷基係視情況經-NRdlRd2取代一或多次，且 其中CrCV烧基、C3-C6-環燒基、c3-C6-雜環烧 基係視情況經-ORe取代一次； Rdl、Rd2彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氣、Ci_C6_烧基、C3-C6-環烧基，或代表_0(〇)尺° 或-C(0)NRdlRd2基，其中Cl-C6·烷基及 C3_C64 烷基係視情況以相同或不同方式經-〇RC或 -C(0)Rb基取代一或多次，且其中Ci_C6_烷基及 121201.doc -21 - 200815438 %院基係視情況經-NRdlRd2基取代一 二欠；或 R及R 14其所附接之氮原子一起形成3至6員雜環烷基 %，因而该雜環烷基環之碳主鏈視情況以相同 或不同方式經包括、較好由NH、NRdl及氧組 成之群之成員***一或多次； A 為-C(0)NRa-; 為化學鍵或選自包括下列，較好由下列所組成 之群的基團：CrC3-伸烷基、c3_伸環烷基； D及E 為伸苯基； 且 q 代表〇之整數； 其中，當Ra、Rb、RC、Rdl、…或^中之一或多者存 在於分子中之一位置以及在分子中之一或多個其他位置 時，該Ra、Rb、、Rdi、尺们或…彼此獨立在分子中之 該第一個位置及在分子中之該第二或其他位置具有如上 述定義之相同意義，單一分子中二或多次出現之Ra、 Rb、、Rdl、Rd2或R8可相同或不同。 9 ·如°月求項1或2之化合物，其中： R1 R2 R3 121201.doc 為Η或C!-C3-烷基； 代表氫或選自包括下列，較好由下列所組成之 群：c!-cv燒基、c3-環烧基； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、甲基或氟， -22· 200815438 R4 係選自包括下列’較好由下列所組成之群： 氫、鹵素、CrCV烧基或CrCy鹵烷基； R5 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、CVCr烷基、CrCV鹵烷基、Ci-CV鹵燒氧 基、鹵素、-ORc、-NRdlRd2，其中 Cl_c3_ 烷基 係視情況經R8取代； R8 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： -OlHNRdlRd2 ; Ra 為氫； Rc 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：氫及 Ci-Cr烧基，其中CfC：3·燒基係視情況經-NRdiRd2 取代一或多次，且其*Cl_C3_烷基係視情況經 -ORe取代一次； Rdl、Rd2 彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 群：氫、CVCV烷基，其中Ci-CV烷基係視情 況經-ORe基取代一或多次，且其中C】_C3·烷基 係視情況經-NRdlRM基取代一次；或 Rd丨及Rd2 與其所附接之氮原子一起形成6員雜環烷基 環，因而該雜環烷基環之碳主鏈視情況經包 括、較好由NH、NRdl及氧組成之群之成員插 入一次； A 為-C(0)NRa-; B 為化學鍵； D 為對-伸苯基； 121201.doc -23- 200815438 E 為伸苯基； q 代表〇之整數； 其中，當Ra、RC、Rdl或Rd2 分子中之一办¥ 4夕者存在於 刀子中之位置以及在分子中之 該Ra、R、R、R〜Rd2他位置時’ R或R彼此獨立在分子中 位置及在分子中之兮筮饮仙， 之该弟一個 社刀于中之该弟一或其他位置具有如上述 相同意義，單一公尽 我早刀子中一或多次出現之Ra、Rb、rc、Rdi 或Rd2可相同或不同。 10·如請求項1或2之化合物，其中： R， 代表Η或_c(〇)Rb，或選自包括下列，較好由下 列所組成之群：Cl-CV燒基、環燒基、 C3-C0-雜環烷基，其中該殘基為未經取代或彼 此獨立經R6取代一或多次； R2 代表氫或選自包括下列，較好由下列所組成之 群：CrCV烧基、c3_c6.環烷基、c3_c6•雜環烷 基、芳基、雜芳基，其中該殘基為未經取代或 彼此獨立經R7單次或多次取代； R3 R4 係選自包括下列，較好由下列所組成之群· 氣' CVC6·烧基、CVCV；^氧基、Cl_c6_南燒 基、CrCV鹵烷氧基、羥基、胺基、鹵素； 係選自包括下列’較好由下列所組成之君导· 氫、CVC6-烷基、CVCV_烷基、燒氧 基、羥基、胺基、鹵素、〇rc，其中c^cv燒義 係視情況經R8取代一或多次； 121201.doc -24. 200815438 R5 R6 f %, R7 Ra Rb Rc 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、Crc6-烷基、C3-C6-雜環烷基、Crc6-鹵烷 基、烷氧基、羥基、胺基、函素、 -C(〇)Rb、-S(〇)2Rb、-ORc、-NRdlRd2，其中 CrC^ 烷基及C3_C6_雜環烷基係視情況經R8取代一或 多次； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、CVCV雜環烷基、Cl_C6_鹵烷氧基、羥基、 月女基、-C(0)R、-S(0)2Rb、_qrc、_NRdlRd2，其 中C3_C6_雜環烷基係視情況經R8取代一或多 次； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、CVCV烧基、cvc6_雜環烧基、烷 基、CVCV _烷氧基、羥基、胺基、<(0)^、 -S(〇)2Rb、-〇RC、-NRdlRd2,其中 CVCV燒基及 C3_C6_雜環烧基係視情況經R8取代一或多次· 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： c】-c6-鹵烷氧基、羥基、胺基、_素、_c⑴识b、 -S(0)2Rb、-ORc、-NRd V2 ; 為氫； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： -ORc、_NRdlRd2 ; · 係選自包括下列 氣、Ci-C6-烧基、 ’較好由下列所組 c3_cv環烷基、c3_ 成之群： Cp雜環烷 121201.doc -25- 200815438 Rdl、Rd2 Rdl^Rd2 A B D及E 且 q 其中， 在於分子 時，該Ra 基’其中C1-C6 -烧基、。3-〇6-壤烧基、C3-C6 -雜 環院基係視情況經-NRdlRd2取代一或多次，且 其中Ci_C6_烧基、C3-C6-i^烧基、C3_C6-雜環燒 基係視情況經_OR。取代一次； 彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 群：氫、（VCV烷基、C3-C6-環烷基，或代表 基，其中Ci_C6烷基及 Cs-C6-%烧基係視情況以相同或不同方式經 -ORl-CCCORb基取代一或多次，且其中Ci_C6_ 院基及（VCV環烷基係視情況經-NRdlRd2基取 代一次；或 與其所附接之氮原子一起形成3至6員雜環烷基 環，因而該雜環烷基環之碳主鏈視情況以相同 或不同方式經包括、較好由NH、NRdl及氧組 成之群之成員***一或多次； 為-C(O)-或-S(〇)2-; 為化學鍵或選自包括下列，較好由下列所組成 之群的基團·· Ci-C3·伸烷基、（：3_伸環烷基； 為伸苯基； 代表0之整數； 當Ra、Rb、R、Rd丨、Rd2或之一或多者存 中之-位置以及在分子中之一或多個其他位置 、Rb、Re、Rdl、Rd2或R8彼此獨立在分子中之 121201.doc -26 - 200815438 該第一個位置及在分子中之哮笛—+廿 于甲之^一或其他位置具有如上 述定義之相同意義，單一分+ φ +夕 早刀千中一或多次出現之Ra、 R、Re、R 、R或R8可相同或不同。 11 ·如請求項1或2之化合物，其中： Rl 代表η或-c(〇)Rb，或選自包括下列，較好由下 列所組成之群：Cl_C6_烷基、c”c6,烷基、 f c3-c6-雜環烷基’其中該殘基為未經取代或彼 此獨立經R6取代一或多次； R2 代表氫或選自包括下列’較好由下列所組成之 群：q-cv烧基、c3-環烷基； r3 係選自包括下列’較好由下列所組成之群： 氫、甲基、氟或氯； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、kcv院基、cvcvii烷基、烷氧 基、羥基、胺基、鹵素、0RC，其中Ci_C6_烷基 係視情況經R8取代一或多次； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、Crcv烧基、c3-c6-雜環烷基、Ci_c6__烷 基、cvcv鹵烷氧基、羥基、胺基、鹵素、 -C(0)Rb、-S(0)2Rb、_〇RC、_NRdlRd2，其中 烧基及C3_CV雜環烧基係視情況經R8取代一或 多次； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、C^CV雜環烷基、C^CV鹵烷氧基、羥基、 121201.doc -27- 200815438 胺基、-C(〇)Rb、-S(0)2Rb、_〇RC、视以心，i 中C^C6·雜環烷基係視情況經R8取代一 次； 或多 R8 係選自包括下列，較好由下列所組成之群· cvcv鹵烷氧基、羥基、胺基、_素、_c(〇^b、 -S(0)2Rb、-〇Rc、-NRdlRd2 ; Ra 為氫； Rb 係選自包括下列，較好由下列所組成之群· -OR0、-NRdlRd2 ; RC 係選自包括下列，較好由下列所組成之群· 氫、Ci-CV烧基、c3-c6-環烷基、C3-C6-雜環烧 基’其中CVCV烧基、c3-c6-環烧基、c3-c6-雜 環烷基係視情況經-NRdlRd2取代一或多次，且 其中cvcv烧基、C3-C6-環烧基、C3-C6-雜環烧 基係視情況經- ORe取代一次； R 、R 彼此獨立選自包括下列，較好由下列所紐成之 群·鼠、CrCr烧基、C3-C6 -環烧基，或代表 •C(0)Rc 或-C(0)NRdlRd2基，其中CVCV 烷基及 G-C6-環烷基係視情況以相同或不同方式經_〇RC 或-C(0)Rb基取代一或多次，且其fCi-CV烷基 及CrCr環烷基係視情況經-NRdlRd2基取代一 次；或 Rdl&Rd2與其所附接之氮原子一起形成3至6員雜環烷基 環，因而該雜環烧基環之碳主鏈視情況以相同 121201.doc -28- 200815438 或不同方式經包括、較好由NH、NRdl及氧組 成之群之成貝***一或多次； A 為-C(O)-或 _S(0)2-; B $化學鍵或選自包括T列，較好由下列所組成 之群的基團·· CrC3·伸烷基、Cr伸環烷基； D及E 為伸苯基； 且 q 代表〇之整數； 其中，當Ra、Rb、Re、Rd、Rd2或之一或多者存 在於分子中之一位置以及在分子中之一或多個其他位置 時，該Ra、Rb、RC、Rcn、Rd、tR8彼此獨立在分子中之 該第一個位置及在分子中之該第二或其他位置具有如上 述定義之相同意義，單一分子中二或多次出現之Ra、 Rb、RC、Rdl、Rd2或尺8可相同或不同。 12 ·如清求項1或2之化合物，其中： R1 R2 R3 R4 121201.doc 代表烷基； 代表氫或選自包括下列，較好由下列所組成^ < 群：C1-C6 -烧基、C3-C6 -環院基、C3-C6••雜J署广 基、务基、雜芳基’其中該殘基係未經取代戈 彼此獨立經R7單次或多次取代； 係選自包括下列，較好由下列所組成之君羊. 氫、甲基、氟、氯； 係選自包括下列，較好由下列所組成之群. 氫、CVC6-烷基、CVCV鹵烷基、（VCV齒燒氧 -29· 200815438 基、羥基、胺基、鹵素、ORc，其中CrCV烷義 係視情況經R8取代一或多次； R5 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、烧基、C3-C6-雜環烧基、燒 基、c^cv鹵烷氧基、羥基、胺基、鹵素、 -C(0)Rb、·8(0)2Γ^、-〇Rc、-NRdlRd2，其中 CrC6· 烧基及C^C：6-雜環烧基係視情況經R8取代一或 多次； R? 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： 氫、C^CV烷基、c3-C6-雜環烷基、CVCV鹵烷 基、CrCV^烷氧基、羥基、胺基、-c(〇)Rb、 -S(0)2Rb、-0R、_NRcuRd2，其中 Ci-CV烧基及 C3_C6_雜環烷基係視情況經R8取代一或多次； r8 係選自包括下列，較好由下列所組成之群： CVCV鹵烷氧基、羥基、胺基、_素、-c(〇)Rb、 -S(0)2Rb ^ -〇Rc Λ -NRdlRd2 ; Ra 為氫； Rb 係、選自包括下列，較好由下列所組成之群： -ORc - -NRdlRd2 ； RC 係、選自包括下列，較好由下列所組成之群： 風、Cl_C6^基、C3-C6-環烷基、c3-c6-雜環燒 基，其中CVCV燒基、c3_c6_環烷基、C3-C6, 環烷基係視情況經-NRdlRd2取代一或多次，且 其中Cl_C6e燒基、C3_C6_環烷基、C3-C6·雜環烷 121201.doc 200815438 基係視情況經-ORe取代一次； Rd 1、Rd2彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 群·氫、Ci-Cp烧基、C3-C6 -環烧基，或代表 -C^CORea-CCCONRd1!^2基，其中 Cl_C6_烷基及 C^C6·環烧基係視情況以相同或不同方式經 -ORe或_C(0)Rb基取代一或多次，且其中 烷基及C3-C0-環烷基係視情況經_NRdlRd2基取 代一次；或 Rd 1及R與其所附接之氮原子一起形成3至ό員雜環烷基 環，因而該雜環烷基環之碳主鏈視情況以相同 或不同方式經包括、較好由ΝΗ、NRdl及氧組 成之群之成貝***一或多次； A 為-C(O)-或-S(0)2-; B 為化學鍵或選自包括下列，較好由下列所組成 之群的基團：C1-C3•伸燒基、Cy伸環烧基· D及E 為伸苯基； 且 q 代表〇之整數； 其中’當Ra、Rb、Rc、Rdl、RU或之一或多者存 在於分子中之一位置以及在分子中之一或多個其他位置 時，該Ra、Rb、R、Rd丨、Rd2或R8彼此獨立在分子中之 該第一個位置及在分子中之該第二或其他位置具有如上 述定義之相同意義，單一分子中二或多次出現之Ra、 Rb、RC、Rdl、Rd2或尺8可相同或不同。 121201.doc -31 - 200815438 13·如請求項1或2之化合物，其中： R1 為11或(：1-(：3-烷基； R2 代表氫或選自包括下列，較好由下列所組成之 群·· Ci-C6-烷基、c3_環烷基； R3 係選自包括下列，較好由下列所組成之群· 氫、曱基或氟； R4 係選自包括下列’較好由下列所組成之群· f 氫、鹵素、CVC3-烷基或CVCV鹵烷基； R5 係選自包括下列，較好由下列所組成之群· 氩、CkCV烧基、CVCril烧基、Cl-C3_齒燒氧 基、鹵素、-ORe、-NW2，其中Ci_C3^基 係視情況經R8取代； R8 係選自包括下列’較好由下列所組成之群： -ORc及-NRdlRd2 ; Ra 為氫； / Rc 係選自包括下列，較好由下列所組成之群：氣 及CrC3_烧基’其中CrCV烧基係視情況經_NRdiRd2 取代一或多次，且其烷基係視情況經 -ORe取代一次； Rdl、Rd2彼此獨立選自包括下列，較好由下列所組成之 群··氫、CVC3·烷基，其中Cl-C：3_烷基係視情 況經-ORe基取代一或多次，且其中C广院基 係視情況經-NRdlRd2基取代一次；或 R及R 與其所附接之氮原子一起形成6員雜環燒基 -32- 121201.doc 200815438 環，因而該雜環烷基環之碳主 括、較好由NH、NRdl及氧組成 入一次； 鏈視情況經包 之群之成員插 A B D E 為-C(O)-; 為Cl-伸烷基或C3-伸環烷基； 為對-伸苯基； 為伸苯基； 4 f 其中’當R、Rb、R'Rdl或Rd2中之— 分子中之一位置以及在 ^ 子在於 刀于T之一或多個其他位詈拄 該Ra、Rb、Re、中撫〇 、他位置時， A R彼此獨立在分子中 位置及在分子中之該第二 ^ 個 4，、他位置具有如上述 相同意義，單一分子中-弋夕 d2 刀千中—或多次出現之Ra、Rb、RC、Rdl 或Rd2可相同或不同。 14. 如請求項1或2之化合物， 1-[4_(6-第三 丁基-1H_ 3-(3-乙基-苯基）-尿素； 其係選自下列所組成之群： °比唑并[3,4吨]°比啶-4-基）-苯基] 1-[4-(6 -異丙基- lH-吼。坐林n 41开[3,4-b]吡啶-‘基）·苯基〗_3· (3-三氧曱基-苯基）-尿素； W4-(6-異丙基]•甲基_1h_d比唾并[3,4外比咬_4♦苯 基]-3·(3-三氟甲基-苯基）·尿素； 1·[4-(1·甲基比唾养 / u主开[3,4-b]吡啶_4_基）_苯基]·3_(3_ 三氟甲基-苯基）-尿素； 1-(1，甲基- 4_{4-[3_(3-二·田甘从 1 一既甲基-苯基）-脲基]-苯基卜1Η_ 121201.doc • 33 * 200815438 σ比嗤弁[3，4 - b ]ϋ比咬-6 -基）· ϊ哀丙烧甲酸乙S旨， 1-[4-(1_甲基_1Η·吼唑并[3,4-b]吼啶-4·基）-苯基]-3·苯 基-尿素； 1-(2-氟-5-甲基-苯基）-3-[4-(1-甲基-1H-吼唑并[3,4-b] 口比°定-4 -基）-苯基]-尿素， 1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基）-3-[4-(1-曱基-1H-吼唑并 [3,4-b]吨啶-4-基）-苯基]•尿素； 1-[4-(6-第三丁基-lH-u比唑并[3,4-bp比啶-4-基）-苯基]-3-(3,4 -二亂苯基）·尿素， 1-[4-(6 -弟二丁基-1Η· 0比嗤并[3，4-b]11 比 σ定-4-基）-苯基]_ 3-鄰-甲苯基-尿素； 1·[4-(6-第三丁基-lH-u比唑并[3,4-bp比啶-4-基）-苯基]-3 -間-甲苯基-尿素， 1-[4-(6-第三丁基-111-吼唑并[3,4-13]吼啶-4-基）-苯基]-3-(3 -氟-苯基）-尿素， 1_[4-(6-第三丁基-1H-吼唑并[3,4-bp比啶-4-基）-苯基]-3-(4-氟-苯基）-尿素； 1-[4-(6-第三丁基-111-吼唑并[3,4-13]吨啶-4_基）-苯基]-3-(3-曱氧基-苯基）-尿素； 1-[4-(6-第三丁基-111-吨唑并[3,4-1)]吨啶-4-基）-苯基]-3-[4-(4 -曱基-派嗓-1-基甲基）-3-二亂甲基-苯基]-尿素， 1-[4-(6-第三丁基-1-甲基-111-。比唑并[3,4-13]。比啶-4-基）-苯基]-3-[2-(2-二甲胺基-乙氧基）-5-二氟甲基-苯基]-尿 素； 121201.doc -34- 200815438 1-[心（6·第三丁基曱基-1Η-吡唑并[3,4_b]吡啶基）、 苯基]-3-{2-[2·(4_甲基-旅嗪-卜基分乙氧基]_5_三氟甲基_ 苯基}-尿素； 1-[心（心曱基-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶I基）_苯基：H(3· 二氟甲基-笨基）-尿素； 1-(心三氟曱基-苯基）_環丙烷甲酸[4-(6-曱基-^呪唑 并[3,4吨]咣啶-4-基）-苯基]•醯胺； 1-[4-(11^吼唑并[3,4-1)]吡啶-4-基）-苯基]_3-(3-三氟曱 基-苯基）-尿素； 1-苯基-3_[4-(11^比唑并[3,4-|3；^比啶-4-基）-苯基]-尿素； 1-(2-氟 甲基 _ 苯基）-3-[4-(1Η-吡唑并[3,4-b]n比啶、4· 基）-苯基]-尿素； 1·[4-(1-甲基-哌啶_4_基氧基）-3-三氟甲基_苯基]·3_[4_ (1-曱基-1Η-吡唑并[3,4_b]吡啶_4_基）_苯基]•尿素； 1-[4-(4-甲基-哌嗪—I基甲基三氟甲基_苯基 (1-甲基-1Η-π比唑并[3,4_b]u比啶_4•基）·苯基]_尿素； 1-{4-[6-異丙基-bp·嗎啉·4_基-丙基）_1Hib唑并d，心 比啶_4_基]_苯基卜3_(3·三氟曱基_苯基）_尿素； 1-(1-甲基-4-{4-[3-(3-三氟甲基·苯基）_脲基]_苯基卜n 吡唑并[3,4-b]吡啶-6·基）·環丙烷甲酸二甲基醯胺； WM1_甲基j[1个比口各m炭基）-環丙基]餐〇比唾 并[3,4_b]吡啶I基卜苯基)i(3-三氟曱基-苯基)_尿素； 1-(2-氟-5-三氟甲基_笨基）_3_[4-(1h吡唑并[3,4外比 0定-4-基）-苯基]-尿素； 121201.doc -35. 200815438 二甲基-1Η+坐并 3-苯基-尿素； 定基）-苯基]_ 1-[心（1，6·二甲基_1H•吡唑 3-(3-三氟甲基·苯基）_尿素； ^定基l·苯基]· 1 [4 (1，6-二甲基_ιη-π比唾并 3-(2备5-三I甲基-苯基）·尿素；^疋1基）-笨基]- 并[3,4外 3-(3-敦-5_三氟甲基_苯基）_尿素； 基本基]- 1-[4-(1，6·二甲基·1H_吡唑 # 災开[3,44]吡啶_4_基 3-(4-氟-3-三氟甲基_苯基）_尿素； 基本基]- 1-[4-(1，6·二甲基_1H-吡唑养 生开[3,4-b]吡啶_4_基 3-(2-氟-3-三氟甲基-苯基）_尿素； ）本基：]- 1 [4-(1，一 曱基- 坐林[·] 4 κ 上开[3,4-b]吡啶·4_基 3- (2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基）_尿素； I)本基]- 1 [4-(1，6 -，一 甲基-1Η·哎 〇坐养 n J k 1 上开[3,4讣]吡啶_4•基 3·(2_吡咯啶-1-基·5·三氟甲基_苯基尿素； 土- 1-[4-(1-甲基-6-嗎琳·4-基甲其1Η 土 τ基-m坐并[3,4 4- 基）·苯基]-3-苯基-尿素； 1-[4·(1-甲基冬嗎琳_4·基甲基_1Η_π比唾并[心] 4-基）-苯基]-3-(3-三氟甲基·苯基）_尿素； W4-(1-甲基-6-嗎K基甲基_1H♦坐并[3,4仲比咬-4-基）-苯基]-3-間-甲苯基-尿素； 1-(3-乙基·苯基）-3-[4_(1_曱基_6_嗎啉+基曱基•吨 唑并[3,4-b]咕啶_4_基）-苯基:1-尿素； 121201.doc -36- 200815438 1-(2 -氣-5-甲基-苯基）-3 -[4-(1-甲基-6-嗎琳-4-基甲基· 1H-吼唑并[3,4-bp比啶-4-基）_苯基]·尿素； 1-(2-氟-5-三氟曱基-苯基）-3-[4-(1-甲基_6•嗎琳基甲 基-1H-啦唑并[3,4-1)]吼啶-4-基）-苯基>尿素； 1-{4_[6-(4-羥基-哌啶-卜基甲基）-1-甲基·σ坐并 [3,4-b]。比咬-4-基]-苯基}-3-(3·三氟甲基-苯基）_尿素； 1_(2_氟-5-甲基苯基）-3-{4-[6-(4·羥基·哌咬小基甲 基）-1-甲基-1Η-吼唑并[3,4-b]吼啶-4-基]-苯基卜尿素； 1-{4-[4-(3-苯基-脲基）-苯基]-1Η-η比唑并[3,4_b]ij比淀 基}-環丙烷甲酸乙酯； 1-(4-{4-[3-(2-氟-5-甲基-苯基）-脲基]_苯基卜甲基_ 1H·吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基）·環丙烷甲酸二曱基酿胺； 1-(4-{4-[3-(2-氟-5-甲基-苯基）-脲基苯基}小甲基-lH-u比唑并[3,4-b]吡啶-6-基）_環丙烷曱酸環丙基醯胺； 1-(2-氟-5-甲基-苯基）-3-(4-{1-甲基(吡咯啶羰 基）-環丙基]-1H-吼唑并[3,4-13]啦啶-4-基卜笨基）_尿素； 1-[3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基苯基 唑并[3,4_b]。比啶―4·基]-苯基]-尿素； 1-[4-(4-甲基-哌嗪基-甲基）_3_三氟甲基-苯基 (1^1_吼唑并[3,4_1)]。比啶_4-基）_苯基]_尿素·， 1-[4_(6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶_4_基苯基]_3 (3-二氣甲基-苯基）_尿素； 1·[3·甲基·4_(4ΐ基_派嗓小基甲基）·笨基卜叩…·甲 基-1Η“比唑并[3,4_b]u比啶-4_基）_苯基]_尿素； 121201.doc •37· 200815438 1-[4·(6-環丙基小甲基他^并[3,4仲⑷4_基）_苯 基]-3-(3-三氟曱基-苯基）_尿素； 環丁基+曱基·^坐并[3,4帅比咬·4·基）_苯 基]-3-(3-三氟甲基-苯基）_尿素； W4-(6-環己基小甲n㈣并[3,4帅终4_奸苯 基]-3-(3-三氟曱基-苯基）_尿素； 甲基-6-(2_苯基_環丙基Hh_吡唑并[3,4帅比 啶-4-基]-苯基卜3_(3_三氟甲基-笨基 > 尿素； 1- [4·(1-曱基-6-嗔唾！基-m_吡唑并[3,4_b]吡啶_4_ 基）-苯基]-3_(3-三氟甲基·苯基尿素； N，N-二甲基-2仆甲基_4_{4_[3_(3-三說甲基_苯基）_脲 基]-苯基}-m-吼唾并[3,4仲比心_基）_異丁酿胺； N-環丙基-2-(1_甲基_4_{4_[3仆三氟甲基-苯基腺基卜 苯基}-1Η-η比峻并[3,4仰比咬冬基）_異丁酿胺； 2- [2,2-二甲基-3·(1_甲基_4_{4_[3_(3_三氟甲基-苯基）· 脲基]•苯基}-1Η·対并[3,4.b]㈣_6_基）_環丁基]·ν，ν· 二甲基-乙醯胺； Ν-環丙基-2-[2,2·二甲基_3仆甲基邻例％三氣甲 基苯基）腺基]•苯基并[3,4帅㈣· 基]-乙醯胺； < Η4-Π·甲基-6_(”基·派嗪+基甲基)·1Η_ [3,4仲比咬_4-基]_苯基}_(3_三敦甲基-苯基广尿素； 啊-5-甲基-苯基…4仆甲基_6_(4_甲基-娘 基甲基）-m-。比哇并[3,4帅比咬_4_基]_苯基卜尿素… 121201.doc -38- 200815438 1-[4-(1_甲基-6-哌啶-1-基甲基-111-吡唑并[3,4-1)]吡啶-4 -基）-苯基]-3-(3-二氣甲基-苯基）-尿素， 1-(2-氟-5-甲基-苯基）-3-[4-(1-甲基-6-哌啶-1-基甲基-111-吨唑并[3,4_13]。比啶-4-基）-苯基]-尿素； 1-[4-(6-二甲胺基甲基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4 -基）-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基）-尿素； 1-[4·(6-二甲胺基甲基-1-曱基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基）-苯基]-3-(2-氣-5-甲基-苯基）-尿素； 1-[4-(6-甲烷磺醯基甲基-1-甲基-1H_吡唑并[3,4-b]吡 唆-4 -基）-苯基]-3-(3-二氣甲基-苯基）-尿素； 1-(2 -氣-5-甲基-苯基）-3·[4-(6-甲烧石黃酿基曱基-1-甲基_ 1Η-吼唑并[3,44]吨啶-4-基）-苯基]-尿素； 1·[4-(6-甲烷磺醯基甲基-1-甲基-1Η-吼唑并[3,4-b] 口比 °定-4 -基）-苯基]-3-(4-二氣甲基基）-尿素， 1-{4-[1-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基）-1Η-吼唑并[3,4_ bp比啶-4-基]-苯基}-3-(4-三氟甲基-吼啶-2-基）-尿素； 1-[4-(1-甲基-6-哌啶-1-基甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶· 4-基）-苯基]-3-(4-二亂甲基-σ比σ定-2 -基）-尿素， 1-[4-(6-二甲胺基甲基-1-甲基-111-吨唑并[3,4-13]吡啶-4 -基）-苯基]-3-(4-二氣甲基-°比唆-2 -基）-尿素， 1-{4-[1-曱基-6-(2-甲基-嗎啉-4-基甲基）-1Η-吡唑并 [3,4-b]吼啶-4-基]苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基）-尿素；含 乙烧之化合物； 1-(2-氟-5-甲基苯基）-3-{4-[1-甲基-6-(2-甲基-嗎啉-4- 121201.doc -39- 200815438 f 基甲基）-1Η·-比唑并[3,4_bp比啶基]苯基卜尿素；含 烧之化合物； 1-{4-[1-曱基-6-(3_氧代4嗓_1-基甲基坐并 [3,4-b]吨啶-4-基]苯基}-3_(3_三氟甲基_苯基）_尿素；开 W2-氟_5_甲基苯基）-3_{4-卜甲基_6分氧代_旅嗪小 基甲基）·1Η-吼唑并[3,4_b]吡啶_4·基]苯基}-尿素； 1-{4-[6-(3-二甲胺基·，比咯啶小基f基）小曱基“比唑 并[3,4-b]吼啶_4_基]_苯基卜M3_三氟甲基-苯基）_尿素； 1-{4_[6-(3-二甲胺基-吼咯唆小基甲基）]•甲基-汨、 嗅并[3,4#比咬|基]_苯基}-3m甲基·苯基）_尿 甲氧基甲基-；[_甲基_1H 15 .一 ^ ^ ΤΓ 基）-笨基]_3-(3_三氟曱基_苯基>尿素；及 i (6 ψ氧基甲基小甲基-1H“比峻并[3,心小比咬| 土）-苯基]-3-(4-三氟甲基，咬_2·基）-尿素；及 (2 15•甲基苯基）_%[心（卜甲氧基甲基小 対并[M-b]__4•基）_苯基]_尿素。 1Η· 去種製備如請求項丨至14中任一項之通式⑴化合物之方 /’该方法包括下列步驟：使通式i之中間化合物：
    1 121201.doc 200815438 其中 A、B、D、B、Ra、Ri 項1至14中任一項之定義； R、R3、R4、R5及q如請求 進行脫胺化反應，經以例如N 進行重氮化反應，且 隨後以酸例如硫酸或_醅隹 乂鹽Ϊ文進仃酸性去重氮化反應，因而 獲得通式（I)之化合物：
    R5 / (I) n3、R4、R5及q如請求 其中A、B、D、E、Ra、Ri、R2、 項1至14中任一項之定義。 1 6 · —種製備如請求項！至丨4中杯 中任一項之通式（I)化合物之方 法，該方法包括下列步驟：佶福Λ 1 便通式8 ”之中間化合物： 其中D、R 義； (CH2)q—
    8，· 、R2、以及一請求項1至14中任一 項之定 經與式（la’）之異氰酸酯之反應： 121201.doc -41 - 200815438 〇===^Ν—Βγ^\ R* 因 其中^^及以請求们至⑽任一項之定義； 而獲得通式（ia)之化合物：
    Ri、R2、R3、R4、 中任一項之定義。 1 7. —種製備如請求項1至i 4中任 其中Β、D、Ε、 法，該方法包括下列步驟： R5及q如請求項】至14 項之通式（I)化合物之方 使通式8”之中間化合物： (C?2)q~—NH
    8" 其中 D、R1、R2、 3 義；在碳l氯對等物，如U::，1至14中任-項之定 物反應·· 灭i氣存在下與式la”之化合 121201.doc -42- 200815438 H2N—B
    R5 la" 其中B、E、R4及R5如請求項1至14中任一項之定義；因 而獲得通式（la)之化合物： /
    la (CH2)q——\\
    R、R、R5及q如請求項1至14 其中 B、D、E、、r2 中任一項之定義。 18. 一種製備如請求項 法’該方法包括下 1至14中任一項之通式⑴化合物之方 列步驟：使通式7之中間化合物：
    其中X代表OTf、Cj、d 2 , 、F、OAc、〇Me，且 A、B、D、E、 Ra、R2、R3、R4、 及q如請求項l至i4中任一項之定 121201.doc -43- 200815438 與式6’之經取代聯胺反應： η2ν-νη\ 6, 其中R1如請求項1至14中任一項之定義； 因而獲得通式1之化合物：
    其中 A、Β、D、Ε、Ra、R1、R2、R3、R4、R5 及 q如請求 項1至14中任一項之定義。 19· 一種製備如請求項1至14中任一項之通式（I)化合物之方 法，該方法包括下列步驟：使通式11之中間化合物去保 護··
    其中通式10’中，Pg代表保護基，尤其是：
    Pg、 10 121201.doc -44- 200815438 代表式10”之經酞醯亞胺保護之胺：
    10，， 且其中 A、B、D、E、Ra、Ri、R2、R3、R4、R5及 q如請 求項1至14中任一項之定義，尤其是當1〇,為經酞醯亞胺 保護之胺時’係藉由與聯胺反應而去保護， 因而獲得通式1之化合物：
    (Chy si—A—B—f E
    R5 R4 其中A、B、D、E、T?a w 9 4 , b R、R1、R2、R3、R4、R5 及 q如請求 項1至14中任一項之定義。 2 0 · —種製備如請求項 、 、 14中任一項之通式（I)化合物之方 法，該方法包括下列半 卜歹〗步驟：使通式12之中間化合物：
    r5及q如請求項j 121201.doc -45- 200815438 至14中任一項之定義， 與通式12’之化合物反應： X’-R1 且X，為離去基， 其中R1如請求項！至13中任一項之定義 如 OTf、c卜 F、OAc、OMe， 因而獲得通式1之化合物：
    (CHjJq-N一A.
    R1
    R3、R4、R5及q如請求 其中 A、B、D、E、Ra、Ri、R: 項1至14中任一項之定義。 21· 一種製備如請求項}至14中任一項之通式⑴化合物之方 法’該方法包括下列步驟：使通式15之中間化合物：
    R2 15 其中R及R2如請求項1至14中任一項之定義，且Hal為 C1、Br 或 I， 於偶合反應中與通式16之化合物反應： 121201.doc -46- 200815438
    R4 ^ t、R、、R4、 中任一項之定義，且R為H、烷基； 因而獲得通式（I)之化合物：
    R5 其中A、B、D、E、Ra、Rl、R2、R3 項！至14中任—項之定^ 如請求 22· 一種醫藥組合物’其包括如請求们至U中任_項之、雨 式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽或n_氧化物，以及： 可接受性稀釋劑或载劑。 醫条 23· —種如請求項1至j4由 甘，…、 中任一項之通式⑴化合物之用途， 一 展不正吊Α吕增生之疾病或伴隨著不 吊^增生之疾病之醫藥組合物。 24·如請求項23之用途，其令該疾病為腫瘤及/或其轉移。 25.如凊求項23之用途，其中該疾病為視網臈病變、眼睛之 其他血管生成相闕之疾病、風濕性闕節炎及其他因血管 生成造成之發炎性疾病。 121201.doc -47- 200815438
    八％〜凰吕王风；f目關之疾病 為角膜移植排斥或年齡相關之黃斑病變 27·如請求項23之用途，其中該疾病為冠形 岭相關之黃斑病變。 其中該疾病為冠狀動脈及末梢動脈 疾病。 其中該因血管生成造成之發炎性疾 2 8 ·如清求項2 5之用途， 病為牛皮癬、延遲型過敏症、接觸性皮膚炎、氣喘、多 發性硬化、再狹窄、肺動脈高血壓、中風及腸疾病。 29·如請求項23之用途，其中該疾病為腹水、水腫如腦腫瘤 產生之水腫、高海拔之外傷、組織缺氧引起之腦水腫、 肺水腫及黃斑水腫或灼傷及外傷後之水腫、慢性肺部疾 病、成年人呼吸窘迫徵候群、骨骼再吸收及良性增生疾 病如肌瘤、良性***肥大及減少形成疤痕之傷口癒 合、減少受損神經再生期間形成疤痕、子宮内膜組織異 位形成、子癲前症、經期後之出血及卵巢過度刺激。 30. —種通式1之化合物，
    其中 A、B、D、E、Ra、Ri、R2、R3、R4、R5及 q如請求 項8之定義。 31· —種通式7之化合物， 121201.doc -48- 200815438
    其中 X代表 OTf、Cl、F、OAc、OMe，且 A、B、D、E、 Ra、R2、R3、R4、R5及q如請求項1至14中任一項之定 義。 32. —種通式11之化合物，
    其中通式10’中，Pg代表保護基，尤其是： /9 10, 代表式10”之經酞醯亞胺保護之胺：
    〇 121201.doc •49- 10，， 200815438 且其中通式 11 中，A、B、D、E、Ra、Ri、R2、R R4、R5及q如請求項1至I4中任一項之定義。 3 3 · —種通式8 ’’之化合物， (CH2)q--咖2
    其中D、R1、R2、R3及q如請求項1至14中任一項之定 義。 34. —種如請求項3〇之通式丨之化合物之用途，其係用於製 備如請求項1至14中任一項之通式⑴之化合物。 、 35. —種如請求項31之通式7之化合物之用途，其係用於製 備如请求項1至14中任一項之通式⑴之化合物。 36· —種如請求項32之通式丨丨之化合物之用途，其係用於製 備如請求項1至14中任一項之通式⑴之化合物。 37· 一種如請求項33之通式8”之化合物之用途，其係用於製 備如4求項1至14中任一項之通式⑴之化合物。 38· —種通式15之化合物之用途，
    /、中R及R如睛求項1至14中任一項之定義，且Hal為 C1、〜或！； 121201.doc -50- 200815438 其係用於製備如請求項1至1 4中任 物。 39. —種通式16之化合物之用途，
    其中 A、B、D、E、Ra、R3、r4、 中任一項之定義，且R為H、烷基； 其係用於製備如請求項1至14中任 物0 一項之通式（I)之化合 I5 ^及q如請求項1至14 •項之通式（I)之化合
    121201.doc -51 - 200815438 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    121201.doc -6-
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