TW202021956A

TW202021956A - 視黃酸誘導基因"rig-i"途徑之活化劑及其使用方法

Info

Publication number: TW202021956A
Application number: TW108128396A
Authority: TW
Inventors: 克利斯汀畢達德; 丹尼爾Ｒ戈柏; 彼得普羅斯特
Original assignee: 美商奇尼塔公司
Priority date: 2018-08-09
Filing date: 2019-08-08
Publication date: 2020-06-16
Also published as: AR117633A1; WO2020033782A1; CA3051422A1; US20200071316A1; UY38332A

Abstract

本發明係關於式(I)化合物，其為RIG-I途徑之活化劑。

Description

視黃酸誘導基因"RIG-I"途徑之活化劑及其使用方法

本發明係關於作為RIG-I途徑之活化劑的化合物及其衍生物。本發明亦係關於此等化合物之合成且係關於其用途。

先天性免疫系統為針對包括外來病原體(例如，病毒、細菌及寄生蟲)及可導致癌症之細胞損傷或異常的各種傷害或危險信號之一線反應。RIG-I、RIG-I樣受體(RLR)、鐸樣受體(TLR)及胞質DNA受體(干擾素基因之刺激劑(STING))為已知為模式識別受體(pattern-recognition receptor，PRR)之不同分子群。PRR經由其識別病原體相關分子模式(pathogen-associated molecular pattern，PAMP)且信號傳導細胞介素反應以控制感染的能力在刺激對微生物感染之先天性免疫中起主要作用。不同PRR經定位於不同細胞區室中，經由不同分子途徑來識別不同PAMP且進行信號傳導。常見之下游效應活化基因表現程式之以促進針對侵入病原體之先天性免疫反應。PRR亦在協調適應性免疫反應之活化及發展中起重要作用(Nat Immunol. 2015年4月;16(4):343-353. PMCID: PMC4507498)。此包括樹突狀細胞(DC)募集、活化及對CD8+ T細胞之抗原呈遞。之轉錄因子干擾素調節因子3 (IRF3)經由RIG-I信號傳導之活化對於驅動DC活化及抗菌劑反應為至關重要的(Immunity. 2014年11月20日; 41(5):830-842. PMCID: PMC4384884)。

RIG-I識別且藉由病毒RNA PAMP及藉由已知為損傷相關分子模式(DAMP)之內源性配位體活化，該等內源性配位體在計劃性細胞死亡、應激或組織損傷期間經釋放。經由所活化之RIG-I的信號傳導及所得轉錄因子IRF-3致使先天性免疫反應之誘導，該先天性免疫反應包括細胞介素及趨化因子之產生；DC募集、活化及抗原攝取；以及對CD8+ T細胞之抗原呈遞。RIG-I活化亦與計劃性細胞死亡之形式的免疫性細胞死亡(ICD) (一種針對由死亡細胞衍生之抗原誘發免疫反應的計劃性細胞死亡形式)相關(Nat Rev Immunol. 2017年2月17日; 17(2):97-111. PMID: 27748397)。ICD對於克服由腫瘤微環境介導之免疫耐受性且誘發針對癌症之有效免疫反應亦為重要的(Oncoimmunology. 2015年4月;4(4):e1008866. PMCID: PMC4485780)。 RIG-I為普遍存在之細胞質蛋白且在所有腫瘤組織中發現RIG-I RNA (Vaccine. 2017年4月4日; 35(15):1964-1971. PMID: 28279563)。大部分癌細胞具有與存在於相同對應組織之正常細胞中的水準相比類似或較高水準之RIG-I蛋白且大部分腫瘤藉由免疫組織學展示RIG-I之適中至較強的細胞質染色(圖2)。干擾素及發炎性細胞介素IL-1β及TNF-α增強RIG-I表現，而免疫回避腫瘤微環境中豐富之免疫抑制性細胞介素IL-10及TGF-α不控制細胞RIG-I水準。針對病毒及腫瘤之有效免疫反應共用許多基本特徵，且核酸RIG-I配位體(模擬病毒RNA PAMP)之治療益處已在癌症之若干臨床前模型中得到證明。藉由誘導ICD且誘發靶向腫瘤T細胞群之RIG-I促效劑可為癌症之有效治療劑，其作為單一療法或與其他癌症免疫療法組合均可。因此，活化RIG-I途徑且誘發腫瘤免疫之小分子促效劑之使用可顯著改良癌症療法。因此，需要用於治療癌症及其他疾病之小分子RIG-I促效劑。本發明解決此需求及其他需求。

本發明提供式(I)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中組成成分定義於本文中。

本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑。

本發明進一步提供一種活化真核細胞中之干擾素調節因子3 (IRF3)之方法，該方法包含使本文中所描述的化合物或其醫藥學上可接受之鹽與該真核細胞中之IRF3接觸。

本發明進一步提供一種促效真核細胞中之視黃酸誘導基因-I途徑(RIG-I)之方法，該方法包含使本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與該真核細胞中之RIG-I接觸。

本發明進一步提供一種誘導真核細胞中與RIG-I途徑相關之細胞介素之表現的方法，該方法包含使本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與該真核細胞中之RIG-I接觸。

本發明進一步提供一種在個體之腫瘤細胞中誘導免疫性細胞死亡之方法，該方法包含向個體投與治療有效量的本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

本發明進一步提供一種用於治療個體內細胞增殖病症(例如，癌症)之方法，該方法包含向個體投與治療有效量的本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

本發明進一步提供本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於治療。

本發明進一步提供一種本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療，諸如治療細胞增殖病症，例如癌症。本發明進一步提供一種本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於製備用於治療(諸如治療細胞增殖病症，例如癌症)之藥劑。

化合物

本發明提供一種式(I)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為N或CR^X ； R^X 為H或C_1-6 烷基； R¹ 為具有式(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)之基團：

; Y¹ 為N或CR^Y1 ； Y² 為N或CR^Y2 ； Y⁴ 為N或CR^Y4 ； Y⁵ 為N或CR^Y5 ； Y⁶ 為N或CR^Y6 ； Y⁷ 為N或CR^Y7 ； Y⁸ 為N或CR^Y8 ；其中式(ii)中之Y¹ 、Y² 、Y⁴ 、Y⁵ 、Y⁶ 、Y⁷ 及Y⁸ 中之不多於四者為N； Z¹ 為N、CR^Z1 、O、S或NR^Z1 ； Z² 為N或C； Z³ 為N或C；其中Z² 及Z³ 中之至少一者為N或Z¹ 為CR^Z1 ；環A為經稠合之5員雜芳基或經稠合之4至7員雜環烷基，其各自視情況經獨立地選自以下之1、2、3、4或5個取代基取代：Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(S)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ，其中該C_1-6 烷基、該C_2-6 烯基及該C_2-6 炔基視情況經獨立地選自以下之1、2或3個取代基取代：Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(S)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ；環B為經稠合之苯基、經稠合之C_3-7 環烷基、經稠合之5至6員雜芳基或經稠合之4至7員雜環烷基，其各自視情況經獨立地選自以下之1、2、3、4或5個取代基取代：Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(S)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ，其中該C_1-6 烷基、該C_2-6 烯基及該C_2-6 炔基視情況經獨立地選自以下之1、2或3個取代基取代：Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(S)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ；點線表示含有Z¹ 、Z² 及Z³ 之環為雜芳族環； R^Y1 、R^Y2 、R^Y4 、R^Y5 、R^Y6 、R^Y7 、R^Y8 及R^Z1 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基、4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(S)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ，其中R^Y1 、R^Y2 、R^Y4 、R^Y5 、R^Y6 、R^Y7 、R^Y8 及R^Z1 之該C_1-6 烷基、該C_2-6 烯基、該C_2-6 炔基、該C_6-10 芳基、該C_3-7 環烷基、該5至10員雜芳基、該4至10員雜環烷基、該C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、該C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、該5至10員雜芳基-C_1-4 烷基及該4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經獨立地選自以下的1、2、3、4或5個取代基取代：Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(S)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ； R^Y3 為苯基、C_3-7 環烷基、5至6員雜芳基或4至7員雜環烷基，其各自視情況經獨立地選自以下之1、2、3、4或5個取代基取代：Cy² 、Cy² -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a2 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、OC(O)NR^c2 R^d2 、C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、NR^c2 C(O)OR^a2 、NR^c2 C(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(S)NR^c2 R^d2 、NR^c2 S(O)R^b2 、NR^c2 S(O)₂ R^b2 、NR^c2 S(O)₂ NR^c2 R^d2 、S(O)R^b2 、S(O)NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 及S(O)₂ NR^c2 R^d2 ； R² 為H或C_1-4 烷基； R³ 為H、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基、4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(S)NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；其中R³ 之該C_1-6 烷基、該C_2-6 烯基、該C_2-6 炔基、該C_1-6 鹵烷基、該C_6-10 芳基、該C_3-7 環烷基、該5至10員雜芳基、該4至10員雜環烷基、該C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、該C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、該5至10員雜芳基-C_1-4 烷基及該4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經獨立地選自以下的1、2、3、4或5個取代基取代：Cy³ 、Cy³ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(S)NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ； R⁴ 為H、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基、4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a4 、SR^a4 、C(O)R^b4 、C(O)NR^c4 R^d4 、C(O)OR^a4 、OC(O)R^b4 、OC(O)NR^c4 R^d4 、C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(O)R^b4 、NR^c4 C(O)OR^a4 、NR^c4 C(O)NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(S)NR^c4 R^d4 、NR^c4 S(O)R^b4 、NR^c4 S(O)₂ R^b4 、NR^c4 S(O)₂ NR^c4 R^d4 、S(O)R^b4 、S(O)NR^c4 R^d4 、S(O)₂ R^b4 及S(O)₂ NR^c4 R^d4 ；其中R⁴ 之該C_1-6 烷基、該C_2-6 烯基、該C_2-6 炔基、該C_1-6 鹵烷基、該C_6-10 芳基、該C_3-7 環烷基、該5至10員雜芳基、該4至10員雜環烷基、該C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、該C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、該5至10員雜芳基-C_1-4 烷基及該4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經獨立地選自以下的1、2、3、4或5個取代基取代：Cy⁴ 、Cy⁴ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a4 、SR^a4 、C(O)R^b4 、C(O)NR^c4 R^d4 、C(O)OR^a4 、OC(O)R^b4 、OC(O)NR^c4 R^d4 、C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(O)R^b4 、NR^c4 C(O)OR^a4 、NR^c4 C(O)NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(S)NR^c4 R^d4 、NR^c4 S(O)R^b4 、NR^c4 S(O)₂ R^b4 、NR^c4 S(O)₂ NR^c4 R^d4 、S(O)R^b4 、S(O)NR^c4 R^d4 、S(O)₂ R^b4 及S(O)₂ NR^c4 R^d4 ；其中R³ 及R⁴ 中之至少一者不為H；各R⁵ 及R⁶ 獨立地選自H、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、CN、NO₂ 、OR^a5 、SR^a5 、C(O)R^b5 、C(O)NR^c5 R^d5 、C(O)OR^a5 、OC(O)R^b5 、OC(O)NR^c5 R^d5 、C(=NR^e5 )NR^c5 R^d5 、NR^c5 C(=NR^e5 )NR^c5 R^d5 、NR^c5 R^d5 、NR^c5 C(O)R^b5 、NR^c5 C(O)OR^a5 、NR^c5 C(O)NR^c5 R^d5 、NR^c5 S(O)R^b5 、NR^c5 S(O)₂ R^b5 、NR^c5 S(O)₂ NR^c5 R^d5 、S(O)R^b5 、S(O)NR^c5 R^d5 、S(O)₂ R^b5 及S(O)₂ NR^c5 R^d5 ； R⁷ 為具有下式之基團：-(C_1-2 烷基)_a -(L¹ )_b -(C_2-6 烷基)_c -(L² )_d -Q； L¹ 為-O-、-S-、-NR⁸ -、-CO-、-C(O)O-、-CONR⁸ -、-SO-、-SO₂ -、-SONR⁸ -、-SO₂ NR⁸ -或-NR⁸ CONR⁹ -； L² 為-O-、-S-、-NR¹⁰ -、-CO-、-C(O)O-、-CONR¹⁰ -、-SO-、-SO₂ -、-SONR¹⁰ -、-SO₂ NR⁸ -或-NR¹⁰ CONR¹¹ -； R⁸ 、R⁹ 、R¹⁰ 及R¹¹ 各自獨立地選自H及C_1-4 烷基； a為0或1； b為0或1； c為0或1； d為0或1；其中b及d之總和為1或2；其中a及c之總和為1或2； Q為5至6員雜芳基或5至7員雜環烷基，其各自視情況經選自以下之1、2、3或4個取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基、4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、NR^c C(S)NR^c R^d 、NR^c S(O)R^b 、NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d ；各Cy¹ 獨立地選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基，其各自視情況經獨立地選自以下之1、2、3或4個取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基、4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ；各Cy² 獨立地選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基，其各自視情況經獨立地選自以下之1、2、3或4個取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基、4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a2 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、OC(O)NR^c2 R^d2 、C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、NR^c2 C(O)OR^a2 、NR^c2 C(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 S(O)R^b2 、NR^c2 S(O)₂ R^b2 、NR^c2 S(O)₂ NR^c2 R^d2 、S(O)R^b2 、S(O)NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 及S(O)₂ NR^c2 R^d2 ；各Cy³ 獨立地選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基，其各自視情況經獨立地選自以下之1、2、3或4個取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基、4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；各Cy⁴ 獨立地選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基，其各自視情況經獨立地選自以下之1、2、3或4個取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基、4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a4 、SR^a4 、C(O)R^b4 、C(O)NR^c4 R^d4 、C(O)OR^a4 、OC(O)R^b4 、OC(O)NR^c4 R^d4 、C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(O)R^b4 、NR^c4 C(O)OR^a4 、NR^c4 C(O)NR^c4 R^d4 、NR^c4 S(O)R^b4 、NR^c4 S(O)₂ R^b4 、NR^c4 S(O)₂ NR^c4 R^d4 、S(O)R^b4 、S(O)NR^c4 R^d4 、S(O)₂ R^b4 及S(O)₂ NR^c4 R^d4 ；各R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 、R^d2 、R^a3 、R^b3 、R^c3 、R^d3 、R^a4 、R^b4 、R^c4 及R^d4 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a6 、SR^a6 、C(O)R^b6 、C(O)NR^c6 R^d6 、C(O)OR^a6 、OC(O)R^b6 、OC(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)R^b6 、NR^c6 C(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)OR^a6 、C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、S(O)R^b6 、S(O)NR^c6 R^d6 、S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ NR^c6 R^d6 、S(O)₂ NR^c6 R^d6 、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基及4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 、R^d2 、R^a3 、R^b3 、R^c3 、R^d3 、R^a4 、R^b4 、R^c4 及R^d4 之該C_1-6 鹵烷基、該C_2-6 烯基、該C_2-6 炔基、該C_6-10 芳基、該C_3-7 環烷基、該5至10員雜芳基、該4至10員雜環烷基、該C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、該C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、該5至10員雜芳基-C_1-4 烷基及該4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基視情況經獨立地選自以下的1、2、3、4或5個取代基取代：Cy⁶ 、Cy⁶ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a6 、SR^a6 、C(O)R^b6 、C(O)NR^c6 R^d6 、C(O)OR^a6 、OC(O)R^b6 、OC(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)R^b6 、NR^c6 C(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)OR^a6 、C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、S(O)R^b6 、S(O)NR^c6 R^d6 、S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ NR^c6 R^d6 及S(O)₂ NR^c6 R^d6 ；或R^c 及R^d 與其所連接之N原子一起形成視情況經獨立地選自以下之1、2或3個取代基取代的3至7員雜環烷基：鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、CN、OR^a6 、SR^a6 、C(O)R^b6 、C(O)NR^c6 R^d6 、C(O)OR^a6 、OC(O)R^b6 、OC(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)R^b6 、NR^c6 C(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)OR^a6 、C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、S(O)R^b6 、S(O)NR^c6 R^d6 、S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ NR^c6 R^d6 及S(O)₂ NR^c6 R^d6 ；或R^c1 及R^d1 與其所連接之N原子一起形成視情況經獨立地選自以下之1、2或3個取代基取代的3至7員雜環烷基：鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、CN、OR^a6 、SR^a6 、C(O)R^b6 、C(O)NR^c6 R^d6 、C(O)OR^a6 、OC(O)R^b6 、OC(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)R^b6 、NR^c6 C(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)OR^a6 、C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、S(O)R^b6 、S(O)NR^c6 R^d6 、S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ NR^c6 R^d6 及S(O)₂ NR^c6 R^d6 ；或R^c2 及R^d2 與其所連接之N原子一起形成視情況經獨立地選自以下之1、2或3個取代基取代的3至7員雜環烷基：鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、CN、OR^a6 、SR^a6 、C(O)R^b6 、C(O)NR^c6 R^d6 、C(O)OR^a6 、OC(O)R^b6 、OC(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)R^b6 、NR^c6 C(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)OR^a6 、C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、S(O)R^b6 、S(O)NR^c6 R^d6 、S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ NR^c6 R^d6 及S(O)₂ NR^c6 R^d6 ；或R^c3 及R^d3 與其所連接之N原子一起形成視情況經獨立地選自以下之1、2或3個取代基取代的3至7員雜環烷基：鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、CN、OR^a6 、SR^a6 、C(O)R^b6 、C(O)NR^c6 R^d6 、C(O)OR^a6 、OC(O)R^b6 、OC(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)R^b6 、NR^c6 C(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)OR^a6 、C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、S(O)R^b6 、S(O)NR^c6 R^d6 、S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ NR^c6 R^d6 及S(O)₂ NR^c6 R^d6 ；或R^c4 及R^d4 與其所連接之N原子一起形成視情況經獨立地選自以下之1、2或3個取代基取代的3至7員雜環烷基：鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、CN、OR^a6 、SR^a6 、C(O)R^b6 、C(O)NR^c6 R^d6 、C(O)OR^a6 、OC(O)R^b6 、OC(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)R^b6 、NR^c6 C(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)OR^a6 、C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、S(O)R^b6 、S(O)NR^c6 R^d6 、S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ NR^c6 R^d6 及S(O)₂ NR^c6 R^d6 ；各Cy⁶ 獨立地選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基，其各自視情況經獨立地選自以下之1、2、3或4個取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基、4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、OR^a6 、SR^a6 、C(O)R^b6 、C(O)NR^c6 R^d6 、C(O)OR^a6 、OC(O)R^b6 、OC(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)R^b6 、NR^c6 C(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)OR^a6 、C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、S(O)R^b6 、S(O)NR^c6 R^d6 、S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ NR^c6 R^d6 及S(O)₂ NR^c6 R^d6 ；各R^a5 、R^b5 、R^c5 及R^d5 獨立地選自H及C_1-6 烷基；各R^a6 、R^b6 、R^c6 及R^d6 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基及4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、該C_1-6 鹵烷基、該C_2-6 烯基、該C_2-6 炔基、該C_6-10 芳基、該C_3-7 環烷基、該5至10員雜芳基、該4至10員雜環烷基、該C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、該C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、該5至10員雜芳基-C_1-4 烷基及該4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經獨立地選自以下之1、2或3個取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基及C_1-6 鹵烷氧基；或R^c6 及R^d6 與其所連接之N原子一起形成視情況經獨立地選自以下之1、2或3個取代基取代的3至7員雜環烷基：OH、CN、胺基、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基及C_1-6 鹵烷氧基；及各R^e 、R^e1 、R^e2 、R^e3 、R^e4 、R^e5 及R^e6 獨立地選自H、C_1-4 烷基及CN，其中任何前述雜芳基或雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自O、N及S之成環雜原子；其中任何前述雜環烷基之一或多個成環C或N原子視情況經側氧基(=O)取代；其中任何前述雜環烷基之一或多個成環S原子視情況經一個或兩個側氧基(=O)取代。

在本文式之部分中，含有Z¹ 、Z² 及Z³ 之環為雜芳環。如熟習此項技術者理解，針對為雜芳族之環，此環需要含有環雜原子，亦即除碳之外的環原子。因此，Z¹ 、Z² 及Z³ 中之至少一者不為碳環原子。因此，在該式中，關於含有Z¹ 、Z² 及Z³ 環，其中之至少一者為Z² 且Z³ 為N或Z¹ 為N、O、S或NR^Z1 。

在另一實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為N或CR^X ； R^X 為H或C_1-6 烷基； R¹ 為具有式(i)、(ii)或(iii)之基團：

； Y¹ 為CR^Y1 ； Y² 為CR^Y2 ； Y⁴ 為CR^Y4 ； Y⁵ 為CR^Y5 ； Y⁶ 為CR^Y6 ； Y⁷ 為CR^Y7 ； Y⁸ 為CR^Y8 ；環A為經稠合之5員雜芳基或經稠合之4至7員雜環烷基，其各自視情況經獨立地選自以下之1、2、3、4或5個取代基取代：Cy¹ 、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 及C(O)OR^a1 ，其中該C_1-6 烷基視情況經獨立地選自以下的1、2或3個取代基取代：Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ； R^Y1 、R^Y2 、R^Y4 、R^Y5 、R^Y6 、R^Y7 、R^Y8 及R^Z1 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ，其中R^Y1 、R^Y2 、R^Y4 、R^Y5 、R^Y6 、R^Y7 、R^Y8 及R^Z1 之該C_1-6 烷基各自視情況經獨立地選自以下的1、2、3、4或5個取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、S(O)R^b1 及S(O)₂ R^b1 ； R^Y3 為苯基、C_3-7 環烷基、5至6員雜芳基或4至7員雜環烷基，其各自視情況經獨立地選自以下之1、2、3、4或5個取代基取代：Cy² 、Cy² -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a2 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、S(O)R^b2 、S(O)NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 及S(O)₂ NR^c2 R^d2 ； R² 為H或C_1-4 烷基； R³ 為H、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(S)NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；其中R³ 之該C_1-6 烷基、該C_2-6 烯基、該C_2-6 炔基及該C_1-6 鹵烷基視情況經獨立地選自以下的1、2、3、4或5個取代基取代：Cy³ 、Cy³ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(S)NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ； R⁴ 為H、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a4 、SR^a4 、C(O)R^b4 、C(O)NR^c4 R^d4 、C(O)OR^a4 、OC(O)R^b4 、OC(O)NR^c4 R^d4 、C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(O)R^b4 、NR^c4 C(O)OR^a4 、NR^c4 C(O)NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(S)NR^c4 R^d4 、NR^c4 S(O)R^b4 、NR^c4 S(O)₂ R^b4 、NR^c4 S(O)₂ NR^c4 R^d4 、S(O)R^b4 、S(O)NR^c4 R^d4 、S(O)₂ R^b4 及S(O)₂ NR^c4 R^d4 ；其中R⁴ 之該C_1-6 烷基、該C_2-6 烯基、該C_2-6 炔基、該C_1-6 鹵烷基、該C_6-10 芳基及該C_6-10 芳基-C_1-4 烷基各自視情況經獨立地選自以下的1、2、3、4或5個取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a4 、SR^a4 、C(O)R^b4 、C(O)NR^c4 R^d4 、C(O)OR^a4 、OC(O)R^b4 、OC(O)NR^c4 R^d4 、C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(O)R^b4 、NR^c4 C(O)OR^a4 、NR^c4 C(O)NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(S)NR^c4 R^d4 、NR^c4 S(O)R^b4 、NR^c4 S(O)₂ R^b4 、NR^c4 S(O)₂ NR^c4 R^d4 、S(O)R^b4 、S(O)NR^c4 R^d4 、S(O)₂ R^b4 及S(O)₂ NR^c4 R^d4 ；其中R³ 及R⁴ 中之至少一者不為H；各R⁵ 及R⁶ 獨立地選自H、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a5 及SR^a5 ； R⁷ 為具有下式之基團：-(C_1-2 烷基)_a -(L¹ )_b -(C_2-6 烷基)_c -(L² )_d -Q； L¹ 為-O-、-S-、-NR⁸ -、-CO-、-SO-、-SO₂ -、-SO₂ NR⁸ -或-SONR⁸ -； L² 為-O-、-S-、-NR¹⁰ -、-CO-、-SO-、-SO₂ -、-SO₂ NR⁸ -或-SONR¹⁰ -； R⁸ 、R⁹ 、R¹⁰ 及R¹¹ 各自獨立地選自H及C_1-4 烷基； a為0或1； b為0或1； c為0或1； d為0或1；其中b及d之總和為1或2；其中a及c之總和為1或2； Q為5至7員雜環烷基，其各自視情況經選自以下之1、2、3或4個取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 及OC(O)NR^c R^d ；各Cy¹ 獨立地選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基，其各自視情況經獨立地選自以下之1、2、3或4個取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ；各Cy² 獨立地選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基，其各自視情況經獨立地選自以下之1、2、3或4個取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a2 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、OC(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、S(O)R^b2 、S(O)NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 及S(O)₂ NR^c2 R^d2 ；各Cy³ 獨立地選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基，其各自視情況經獨立地選自以下之1、2、3或4個取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；各R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 、R^d2 、R^a3 、R^b3 、R^c3 、R^d3 、R^a4 、R^b4 、R^c4 及R^d4 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a6 、SR^a6 、C(O)R^b6 、C(O)NR^c6 R^d6 、C(O)OR^a6 、OC(O)R^b6 、OC(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)R^b6 、NR^c6 C(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)OR^a6 、C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、S(O)R^b6 、S(O)NR^c6 R^d6 、S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ NR^c6 R^d6 、S(O)₂ NR^c6 R^d6 、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基及4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 、R^d2 、R^a3 、R^b3 、R^c3 、R^d3 、R^a4 、R^b4 、R^c4 及R^d4 之該C_1-6 鹵烷基、該C_2-6 烯基、該C_2-6 炔基、該C_6-10 芳基、該C_3-7 環烷基、該5至10員雜芳基、該4至10員雜環烷基、該C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、該C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、該5至10員雜芳基-C_1-4 烷基及該4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基視情況經獨立地選自以下的1、2、3、4或5個取代基取代：Cy⁶ 、Cy⁶ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a6 、SR^a6 、C(O)R^b6 、C(O)NR^c6 R^d6 、C(O)OR^a6 、OC(O)R^b6 、OC(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)R^b6 、NR^c6 C(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)OR^a6 、C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、S(O)R^b6 、S(O)NR^c6 R^d6 、S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ NR^c6 R^d6 及S(O)₂ NR^c6 R^d6 ；各R^a5 、R^b5 、R^c5 及R^d5 獨立地選自H及C_1-6 烷基；各R^a6 、R^b6 、R^c6 及R^d6 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基及4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、該C_1-6 鹵烷基、該C_2-6 烯基、該C_2-6 炔基、該C_6-10 芳基、該C_3-7 環烷基、該5至10員雜芳基、該4至10員雜環烷基、該C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、該C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、該5至10員雜芳基-C_1-4 烷基及該4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經獨立地選自以下之1、2或3個取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基及C_1-6 鹵烷氧基；及各R^e 、R^e1 、R^e2 、R^e3 、R^e4 、R^e5 及R^e6 獨立地選自H、C_1-4 烷基及CN，其中任何前述雜芳基或雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自O、N及S之成環雜原子；其中任何前述雜環烷基之一或多個成環C或N原子視情況經側氧基(=O)取代；其中任何前述雜環烷基之一或多個成環S原子視情況經一個或兩個側氧基(=O)取代。在一些實施例中，X為N。在一些實施例中，X為CR^X 。在一些實施例中，R^X 為H。

在一些實施例中，R¹ 為具有式(i)之基團：

。

在式(i)之一些實施例中，Y¹ 為CR^Y1 ，Y² 為CR^Y2 且Y⁴ 為CR^Y4 。在式(i)之一些實施例中，R^Y1 、R^Y2 及R^Y4 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 及OR^a1 。在式(i)之一些實施例中，R^Y1 、R^Y2 及R^Y4 各自為H。

在式(i)之一些實施例中，R^Y3 為苯基，其視情況經獨立地選自以下之1、2、3、4或5個取代基取代：Cy² 、Cy² -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a2 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、S(O)R^b2 、S(O)NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 及S(O)₂ NR^c2 R^d2 。在式(i)之一些實施例中，R^Y3 為苯基。

在一些實施例中，R¹ 為具有式(ii)之基團：

。

在式(ii)之一些實施例中，Y¹ 為CR^Y1 ，Y⁴ 為CR^Y4 ，Y⁵ 為CR^Y5 ，Y⁶ 為CR^Y6 ，Y⁷ 為CR^Y7 且Y⁸ 為CR^Y8 。在式(ii)之一些實施例中，Y¹ 、Y⁴ 、Y⁵ 、Y⁶ 、Y7及Y⁸ 中之至少一者為N。在一些實施例中，R^Y1 、R^Y4 、R^Y5 、R^Y6 、R^Y7 及R^Y8 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 及OR^a1 。在式(ii)之一些實施例中，R^Y1 、R^Y4 、R^Y5 、R^Y6 、R^Y7 及R^Y8 中之每一者為H。

在一些實施例中，R¹ 為具有式(iii)之基團：

。在式(iii)之一些實施例中，Y¹ 為CR^Y1 且Y⁴ 為CR^Y4 。在式(iii)之一些實施例中，R^Y1 及R^Y4 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 及OR^a1 。在式(iii)之一些實施例中，R^Y1 及R^Y4 中之每一者為H。

在本文之化合物之一些實施例中，Y¹ 為CR^Y1 ，Y⁴ 為CR^Y4 ，Y⁵ 為CR^Y5 ，Y⁶ 為CR^Y6 ，Y⁷ 為CR^Y7 且Y⁸ 為CR^Y8 。在式(ii)之一些實施例中，Y¹ 、Y⁴ 、Y⁵ 、Y⁶ 、Y⁷ 及Y⁸ 中之至少一者為N。在一些實施例中，R^Y1 、R^Y4 、R^Y5 、R^Y6 、R^Y7 及R^Y8 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 及OR^a1 。在式(ii)之一些實施例中，R^Y1 、R^Y4 、R^Y5 、R^Y6 、R^Y7 及R^Y8 中之每一者為H。

在式(iii)之一些實施例中，A為視情況經C_1-6 烷基取代之經稠合5員雜芳基。在式(iii)之一些實施例中，A為視情況經C_1-6 烷基取代之經稠合4至7員雜環烷基。在式(iii)之一些實施例中，A為吡咯基、苯硫基或1,3-二氧雜環己基，其中之每一者視情況經甲基取代。

在一些實施例中，R¹ 為具有式(iv)之基團：

。

在式(iv)之一些實施例中，Z¹ 為NR^Z1 、O或S。在式(iv)之一些實施例中，Z¹ 為NR^Z1 。在一些實施例中，Z¹ 為O。在式(iv)之一些實施例中，Z¹ 為S。

在式(iv)之一些實施例中，Z² 為C。

在式(iv)之一些實施例中，Z³ 為C。

在式(iv)之一些實施例中，環B為經稠合之苯基或經稠合之5至6員雜芳基，其各自視情況經獨立地選自以下的1、2、3、4或5個取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 及OR^a1 。

在式(iv)之一些實施例中，環B為經稠合之苯基。

在一些實施例中，R¹ 為具有式(v)之基團：

。

在式(v)之一些實施例中，Z¹ 為NR^Z1 、O或S。在式(v)之一些實施例中，Z¹ 為NR^Z1 。在一些實施例中，Z¹ 為O。在式(v)之一些實施例中，Z¹ 為S。

在式(v)之一些實施例中，Z² 為C。

在式(v)之一些實施例中，Z³ 為C。

在式(v)之一些實施例中，環B為經稠合之苯基或經稠合之5至6員雜芳基，其各自視情況經獨立地選自以下的1、2、3、4或5個取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 及OR^a1 。

在式(v)之一些實施例中，環B為經稠合之苯基。

在一些實施例中，R³ 為H或NR^c3 C(S)NR^c3 R^d3 。在一些實施例中，R³ 為H。在一些實施例中，R³ 為NR^c3 C(S)NR^c3 R^d3 。在一些實施例中，R³ 不為H。

在一些實施例中，各R^c3 選自H及C_6-10 芳基，其中該C_6-10 芳基視情況經獨立地選自以下之1、2、3、4或5個取代基取代：鹵基、C_1-4 烷基、C_1-6 鹵烷基、CN、OR^a6 及NR^c6 R^d6 。在一些實施例中，各R^c3 選自H及苯基。在一些實施例中，R^c3 選自H及C_6-10 芳基，其中該C_6-10 芳基視情況經獨立地選自以下之1、2、3、4或5個取代基取代：鹵基、C_1-4 烷基、C_1-6 鹵烷基、CN、OR^a6 及NR^c6 R^d6 。在一些實施例中，各R^c3 選自H及苯基。

在一些實施例中，R⁴ 為H、鹵基、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基、4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a4 、C(O)NR^c4 R^d4 、S(O)₂ R^b4 、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、NO₂ 、NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(O)R^b4 、NR^c4 S(O)₂ R^b4 或C(O)OR^a4 。

在一些實施例中，R⁴ 為鹵基、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基、4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a4 、C(O)NR^c4 R^d4 、S(O)₂ R^b4 、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、NO₂ 、NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(O)R^b4 、NR^c4 S(O)₂ R^b4 或C(O)OR^a4 。

在一些實施例中，R⁴ 為H、C(O)NR^c4 R^d4 、S(O)₂ R^b4 、苯甲基、NO₂ 、NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(O)R^b4 、CN、NR^c4 S(O)₂ R^b4 或C(O)OR^a4 。

在一些實施例中，R⁴ 為C(O)NR^c4 R^d4 、S(O)₂ R^b4 、苯甲基、NO₂ 、NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(O)R^b4 、CN、NR^c4 S(O)₂ R^b4 或C(O)OR^a4 。

在一些實施例中，R⁴ 不為H。

在一些實施例中，各R^a4 為H或C_1-6 烷基。在一些實施例中，各R^a4 為H或甲基。

在一些實施例中，各R^b4 獨立地選自H、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、4至10員雜環烷基、OR^a6 、NR^c6 R^d6 、SR^a6 ，其中該C_1-6 烷基、該C_3-7 環烷基及該4至10員雜環烷基視情況經鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、OR^a6 、SR^a6 或NR^c6 R^d6 取代。在一些實施例中，各R^b4 為甲基、N(CH₃ )₂ 、SCHF₂ 、OCH₂ CF₃ 、苯基、嗎啉基、環己基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、吡咯啶基、氮雜環丁基或哌啶基；其中該嗎啉基、該環己基、該吡咯啶基、該氮雜環丁基及該哌啶基各自視情況經烷基或OR^a6 取代。

在一些實施例中，R^c4 為H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、C_6-10 芳基、5至10員雜芳基，其中各R^c4 視情況經獨立地選自以下之1、2、3、4或5個取代基取代：鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基及C_1-6 鹵烷基。在一些實施例中，R^c4 為H、環丙基、吡啶基或苯基，其中該吡啶基及該苯基各自視情況經獨立地選自以下之1、2或3個取代基取代：鹵基及C_1-4 烷基。

在一些實施例中，R^d4 為H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、C_6-10 芳基、5至10員雜芳基，其中各R^d4 視情況經獨立地選自以下之1、2、3、4或5個取代基取代：鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基及C_1-6 鹵烷基。在一些實施例中，R^d4 為H、甲基、環丙基、吡啶基或苯基，其中該吡啶基及該苯基各自視情況經獨立地選自以下之1、2或3個取代基取代：鹵基及C_1-4 烷基。

在一些實施例中，R² 為H。在一些實施例中，R² 為C_1-4 烷基。在一些實施例中，R² 為甲基。

在一些實施例中，R⁵ 為H。

在一些實施例中，R⁵ 為H、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a5 或NR^c5 R^d5 。在一些實施例中，R⁵ 為H、鹵基或C_1-6 烷基。

在一些實施例中，R⁶ 為H。

在一些實施例中，R⁶ 為H、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a5 或NR^c5 R^d5 。在一些實施例中，R⁶ 為H、鹵基或C_1-6 烷基。

在一些實施例中，R⁵ 及R⁶ 兩者均為H。

在一些實施例中，a為0。

在一些實施例中，a為1。

在一些實施例中，b為0。

在一些實施例中，b為1。

在一些實施例中，c為0。

在一些實施例中，c為1。

在一些實施例中，d為0。

在一些實施例中，d為1。

在一些實施例中，a為0，b為1，c為1且d為0。

在一些實施例中，L¹ 為-O-、-NR⁸ -、-CO-、-C(O)O-或-CONR⁸ -。在一些實施例中，L¹ 為-O-。

在一些實施例中，Q為5至7員雜環烷基，其視情況經選自以下之1、2、3或4個取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基、4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d 。

在一些實施例中，Q為視情況經鹵基取代之5至7員雜環烷基。在一些實施例中，Q為嗎啉基或哌啶基，其各自視情況經鹵基取代。在一些實施例中，Q為嗎啉基。在一些實施例中，Q為視情況經鹵基取代之哌啶基。

在一些實施例中，R⁷ 為具有下式之基團：

，其中j為2、3、4、5或6。

在一些實施例中，R¹ 具有式(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)，R⁷ 為具有下式之基團：

，R⁴ 為C(O)NR^c4 R^d4 、S(O)₂ R^b4 、苯甲基、NO₂ 、NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(O)R^b4 、CN或C(O)OR^a4 S(O)₂ R^b4 。在一些實施例中，R⁴ 為S(O)₂ R^b4 且R^b4 為4至10員雜環烷基，諸如吡咯啶基、嗎啉基、氮雜環丁基或哌啶基；其中該吡咯啶基、該氮雜環丁基、該嗎啉基及該哌啶基各自視情況經鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、OR^a6 、SR^a6 或NR^c6 R^d6 取代。在其一些實施例中，R³ 為氫、鹵基、C_1-4 鹵烷基、C_1-4 烷基或NR^c3 C(S)NR^c3 R^d3 。在另一實施例中，R¹ 具有式(ii)，R⁷ 為具有下式之基團：

，R⁴ 為C(O)NR^c4 R^d4 、S(O)₂ R^b4 、苯甲基、NO₂ 、NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(O)R^b4 、CN或C(O)OR^a4 S(O)₂ R^b4 。在一些實施例中，R⁴ 為S(O)₂ R^b4 且R^b4 為4至10員雜環烷基，諸如吡咯啶基、嗎啉基、氮雜環丁基或哌啶基；其中該吡咯啶基、該氮雜環丁基、該嗎啉基及該哌啶基各自視情況經鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、OR^a6 、SR^a6 或NR^c6 R^d6 取代。在其一些實施例中，R³ 為氫、鹵基、C_1-4 鹵烷基、C_1-4 烷基或NR^c3 C(S)NR^c3 R^d3 。

在一些實施例中，本文提供一種具有式(II)之化合物：

。

在一些實施例中，本文提供一種具有式(IIa)之化合物：

。

在一些實施例中，本文提供一種具有式(IIb)之化合物：

。

在一些實施例中，本文提供一種具有式(IIc)之化合物：

。

在一些實施例中，本文提供一種具有式(IId)之化合物：

。

在一些實施例中，本文提供一種具有式(IIe)之化合物：

，其中j為2、3、4、5或6。在一些實施例中，R⁴ 亦為C(O)NR^c4 R^d4 、S(O)₂ R^b4 、苯甲基、NO₂ 、NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(O)R^b4 、CN或C(O)OR^a4 S(O)₂ R^b4 。在一些實施例中，R⁴ 為S(O)₂ R^b4 且R^b4 為4至10員雜環烷基，諸如吡咯啶基、嗎啉基、氮雜環丁基或哌啶基；其中該吡咯啶基、該嗎啉基、該氮雜環丁基及該哌啶基各自視情況經鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、OR^a6 、SR^a6 或NR^c6 R^d6 取代。在其一些實施例中，R³ 為氫、鹵基、C_1-4 鹵烷基、C_1-4 烷基、NR^c3 C(S)NR^c3 R^d3 。

在一些實施例中，本文提供一種具有式(III)之化合物：

。

在一些實施例中，本文提供一種具有式(IIIa)之化合物：

。

在一些實施例中，本文提供一種具有式IIIb之化合物：

。

在一些實施例中，本文提供一種具有式(IIIc)之化合物：

。

在一些實施例中，本文提供一種具有式(IIId)之化合物：

。

在一些實施例中，本文提供一種具有式(IIIe)之化合物：

，其中j為2、3、4、5或6。在一些實施例中，R⁴ 為C(O)NR^c4 R^d4 、S(O)₂ R^b4 、苯甲基、NO₂ 、NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(O)R^b4 、CN或C(O)OR^a4 S(O)₂ R^b4 。在一些實施例中，R⁴ 為S(O)₂ R^b4 且R^b4 為4至10員雜環烷基，諸如吡咯啶基、嗎啉基、氮雜環丁基或哌啶基；其中該吡咯啶基、該嗎啉基、該氮雜環丁基及該哌啶基各自視情況經鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、OR^a6 、SR^a6 或NR^c6 R^d6 取代。在一些實施例中，R³ 為氫、鹵基、C_1-4 鹵烷基、C_1-4 烷基、NR^c3 C(S)NR^c3 R^d3 。

關於本文中之任何式(e)，X、R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R⁸ 、R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R^x 、Y¹ 、Y² 、R^Y3 、Y⁴ 、R⁷ 、Y⁵ 、Y⁶ 、Y⁷ 、Y⁸ 、環A、環B、R^Y1 、R^Y2 、R^Y4 、R^Y5 、R^Y6 、R^Y7 、R^Y8 、R^Z1 、Z¹ 、Z² 、Z³ 、L¹ 、L² 、a、b、c、d、Q、Cy¹ 、Cy² 、Cy³ 、Cy⁴ 、Cy⁶ 、R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^e 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^e1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 、R^d2 、R^e2 、R^a3 、R^b3 、R^c3 、R^d3 、R^e3 、R^a4 、R^b4 、R^c4 、R^d4 、R^e4 、R^a5 、R^b5 、R^c5 、R^d5 、R^e5 、R^a6 、R^b6 、R^c6 、R^d6 及R^e6 各自如本文中所定義。

在一些實施例中，式(I)化合物選自： 3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-N-[6-(嗎啉-4-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； 3-[4-(嗎啉-4-基)丁氧基]-N-[6-(嗎啉-4-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； N-(6-苯甲基-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]萘-2-甲醯胺； 3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-N-(6-硝基-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； N-(6-環己基醯胺基-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]萘-2-甲醯胺； 3-[4-(嗎啉-4-基)丁氧基]-N-(6-硝基-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； N-(6-氰基-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]萘-2-甲醯胺； N-(6-氰基-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-[4-(嗎啉-4-基)丁氧基]萘-2-甲醯胺； 3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-N-{7-[(苯基硫代胺甲醯基)胺基]-1,3-苯并噻唑-2-基}萘-2-甲醯胺； N-(6-甲磺醯胺基-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-[4-(嗎啉-4-基)丁氧基]萘-2-甲醯胺； 3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； N-[6-(二甲基胺磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]萘-2-甲醯胺； 3-[4-(嗎啉-4-基)丁氧基]-N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； 3-[4-(嗎啉-4-基)丁氧基]-N-(7-{[(吡啶-2-基)硫代胺甲醯基]胺基}-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； 3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-N-(7-{[(吡啶-2-基)硫代胺甲醯基]胺基}-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； N-[6-(氮雜環丁烷-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]萘-2-甲醯胺； N-[6-(氮雜環丁烷-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-[4-(嗎啉-4-基)丁氧基]萘-2-甲醯胺； 3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-N-[6-(哌啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； 3-[4-(嗎啉-4-基)丁氧基]-N-[6-(哌啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； N-{6-[(二氟甲基)硫烷基]-1,3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]萘-2-甲醯胺； N-{6-[(二氟甲基)硫烷基]-1,3-苯并噻唑-2-基}-3-[4-(嗎啉-4-基)丁氧基]萘-2-甲醯胺； 3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-[1,1'-聯苯]-4-甲醯胺； 3-[4-(嗎啉-4-基)丁氧基]-N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-[1,1'-聯苯]-4-甲醯胺； 6-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-1-苯并噻吩-5-甲醯胺； 6-[4-(嗎啉-4-基)丁氧基]-N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-1-苯并噻吩-5-甲醯胺； 3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-N-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； 3-[4-(嗎啉-4-基)丁氧基]-N-(6-{2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-磺醯基}-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； N-{6-[(3-羥基吡咯啶-1-基)磺醯基]-1,3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]萘-2-甲醯胺； 6-[4-(嗎啉-4-基)丁氧基]-N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-甲醯胺； 6-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-甲醯胺； 2-{3-[4-(嗎啉-4-基)丁氧基]萘-2-醯胺基}-1,3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯； 1-甲基-5-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-1H-吲哚-6-甲醯胺； 2-{3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]萘-2-醯胺基}-1,3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯； N-(6-{[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]磺醯基}-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]萘-2-甲醯胺； N-(6-{[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]磺醯基}-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-[4-(嗎啉-4-基)丁氧基]萘-2-甲醯胺； 3-[4-(嗎啉-4-基)丁氧基]-N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1-苯并噻吩-2-基]-[1,1'-聯苯]-4-甲醯胺； 3-[4-(嗎啉-4-基)丁氧基]-N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1-苯并噻吩-2-基]萘-2-甲醯胺； 3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1-苯并噻吩-2-基]-[1,1'-聯苯]-4-甲醯胺； 6-[4-(嗎啉-4-基)丁氧基]-N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1-苯并噻吩-2-基]-1-苯并噻吩-5-甲醯胺； 6-[4-(嗎啉-4-基)丁氧基]-N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1-苯并噻吩-2-基]-2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-甲醯胺； 3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1-苯并噻吩-2-基]萘-2-甲醯胺； 3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1-苯并噻吩-2-基]萘-2-甲醯胺；及 6-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1-苯并噻吩-2-基]-1-苯并噻吩-5-甲醯胺； 3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-1-苯并噻吩-2-甲醯胺； 3-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基]-N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； 3-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)丁氧基]-N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； N-(6-{[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]磺醯基}-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]萘-2-甲醯胺； N-(6-{[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]磺醯基}-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-[4-(嗎啉-4-基)丁氧基]萘-2-甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本文提供一種化合物，其選自： N-{6-[(二氟甲基)硫烷基]-1,3-苯并噻唑-2-基}萘-2-甲醯胺； N-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； N-(6-甲磺醯胺基-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； N-(6-環己基醯胺基-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； N-{6-[(三氟甲基)硫烷基]-1,3-苯并噻唑-2-基}萘-2-甲醯胺； N-[6-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； N-[7-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； N-{6-[(環丙基胺甲醯基)甲基]-1,3-苯并噻唑-2-基}萘-2-甲醯胺； N-(2,6-二氯苯基)-2-(萘-2-醯胺基)-1,3-苯并噻唑-6-甲醯胺； 2-(萘-2-醯胺基)-N-(吡啶-2-基)-1,3-苯并噻唑-6-甲醯胺； N-{6-[(2,6-二氯苯基)胺甲醯基]-1,3-苯并噻唑-2-基}喹啉-6-甲醯胺； N-[6-(氮雜環丁烷-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-[1,1'-聯苯]-4-甲醯胺； N-[6-(氮雜環丁烷-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-甲醯胺； N-[6-(氮雜環丁烷-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺； 1-甲基-N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-1H-吲哚-2-甲醯胺；及 4-(吡啶-3-基)-N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]苯甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本文提供一種化合物，其選自： N-(6-乙醯胺基-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； N-(6-甲磺醯基-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； 2-(萘-2-醯胺基)-1,3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯； N-[6-(二甲基胺磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； N-(6-甲基-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； N-[6-(嗎啉-4-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； N-[6-(哌啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； N-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； N-(6-苯甲醯胺基-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； N-[2-(萘-2-醯胺基)-1,3-苯并噻唑-6-基]呋喃-2-甲醯胺； N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺；及 N-[6-(甲基胺磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。

應瞭解，為清楚起見而在單獨實施例之上下文中所描述的本發明之某些特徵亦可以組合形式提供於單個實施例中。相反，為簡潔起見而在單個實施例之上下文中所描述的本發明之各種特徵亦可分開地或以任何適合的子組合形式提供。

術語「經取代」意謂原子或原子基團作為連接至另一基團之「取代基」正式置換氫。氫原子經正式移除且經取代基置換。單個二價取代基(例如側氧基)可置換兩個氫原子。術語「視情況經取代」意謂未經取代或經取代。獨立地選擇取代基，且取代可位於任何化學上可達到的位置。應理解，既定原子處之取代受價數限制。在整個定義中，術語「C_i -C_j 」指示包括端點之範圍，其中i及j為整數且指示碳數。實例包括C₁ -C₄ 、C₁ -C₆ 及其類似者。

其中n為整數之術語「n員」通常描述部分中成環原子之數目，其中成環原子之數目為n。舉例而言，哌啶基為6員雜環烷基環之實例，吡唑基為5員雜芳環之實例，吡啶基為6員雜芳環之實例，且1,2,3,4-四氫-萘為10員環烷基之實例。

在本說明書中之各個位置，描述各種芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基環。除非另外規定，否則此等環可在如價數所允許之任何環成員處連接至分子之其餘部分。舉例而言，術語「吡啶環」或「吡啶基」可係指吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基環。

對於一變數出現多於一次之本發明之化合物，各變數可為獨立地選自定義該變數之群的不同部分。舉例而言，在描述具有同時存在於同一化合物上之兩個R基團的結構時，兩個R基團可表示獨立地選自R所定義之基團的不同部分。

如本文中所使用，單獨或與其他術語組合使用之術語「C_i -C_j 烷基」係指可為直鏈、分支鏈之飽和烴基。在一些實施例中，烷基含有1至10個、1至6個、1至4個或1至3個碳原子。烷基部分之實例包括(但不限於)化學基團，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基及第三丁基。

如本文中所使用，單獨或與其他術語組合使用之術語「C_i -C_j 烷氧基」係指式-O-烷基之基團，其中烷基具有i至j個碳原子。實例烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基及丙氧基(例如，正丙氧基及異丙氧基)。在一些實施例中，烷基具有1至3個碳原子或1至4個碳原子。

如本文中所使用，術語「C_i -C_j 烷胺基」係指式-NH(烷基)之基團，其中烷基具有i至j個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個或1至4個碳原子。

如本文中所使用，術語「C_i -C_j 二烷胺基」係指式-N(烷基)₂ 之基團，其中兩個烷基各自獨立地具有i至j個碳原子。在一些實施例中，各烷基獨立地具有1至6個或1至4個碳原子。

如本文中所使用，術語「硫基」係指式-SH之基團。

如本文中所使用，術語「C_i -C_j 烷硫基」係指式-S-烷基之基團，其中烷基具有i至j個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個或1至4個碳原子。

如本文中所使用，術語「胺基」係指式-NH₂ 之基團。

如本文中所使用，單獨或與其他術語組合使用之術語「鹵基」係指選自F、Cl、I或Br之鹵素原子。在一些實施例中，「鹵基」係指選自F、Cl或Br之鹵素原子。在一些實施例中，鹵基為F。

如本文中所使用，單獨或與其他術語組合使用之術語「C_i -C_j 鹵烷基」係指具有一個鹵素原子至2s+1個可相同或不同之鹵素原子的烷基，其中「s」為烷基中之碳原子數，其中烷基具有i至j個碳原子。鹵烷基之實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。在一些實施例中，鹵烷基為三氟甲基。在一些實施例中，鹵烷基具有1至6個或1至4個碳原子。

如本文中所使用，單獨或與其他術語組合使用之術語「C_i -C_j 鹵烷氧基」係指式-O-C_i -C_j 鹵烷基之基團。鹵烷氧基之實例包括(但不限於)氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。在一些實施例中，鹵烷氧基為三氟甲氧基。在一些實施例中，鹵烷氧基具有1至6個或1至4個碳原子。

如本文中所使用，術語「芳基」在單獨或與其他術語組合使用時，具有一般在此項技術中所理解之最廣泛意義且可包括芳族烴環或芳族烴環系統。芳基可為單環、雙環或多環，且可視情況包括一個至三個額外環結構；諸如環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基或雜芳基。術語「芳基」包括(不限於)苯基(次苄基)、萘基(naphthyl)、甲苯基、二甲苯基、蒽基、菲基(phenanthryl)、薁基、聯苯基、萘基(naphthalenyl)、1-甲基萘基、二氫苊基、苊基、茀基、丙烯合萘基、菲基(phenanthrenyl)、苯并[a]蒽基、苯并[c]菲基、屈基、茀蒽基、芘基、稠四苯基(稠四苯基)、聯伸三苯基、蒽嵌蒽基(anthanthrenyl)、苯并芘基、苯并[a]芘基、苯并[e]茀蒽基、苯并[ghi]苝基、苯并[j]茀蒽基、苯并[k]茀蒽基、心環烯基(corannulenyl)、蔻基(coronenyl)、二蔻基(dicoronylenyl)、螺烯基(helicenyl)、稠七苯基、稠六苯基、莪基(ovalenyl)、稠五苯基、苉基、苝基及聯四苯基。在一些實施例中，芳基為C_6-10 芳基。在一些實施例中，芳基為萘環或苯環。在一些實施例中，芳基為苯基。在其他實施例中，芳基為萘基。

如本文中所使用，單獨或與其他術語組合使用之術語「雜芳基」係指單環或多環(例如，具有2、3或4個稠環)芳族烴部分，其中環碳原子中之至少一者經選自氮、硫及氧之雜原子置換。此類雜芳基可經由環碳原子或(當價數准許時)經由環氮原子連接。在一些實施例中，雜芳基為5員至10員雜芳基環，其為單環或雙環且具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基為5員至6員雜芳基環，其為單環且具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。當雜芳基含有多於一個雜原子環成員時，雜原子可相同或不同。雜芳基之環中之氮原子可經氧化以形成N-氧化物。實例雜芳基包括(但不限於)吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、吡咯、吡唑、唑基、噁唑、噻唑、咪唑、呋喃、噻吩、喹啉、異喹啉、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并異噁唑、咪唑并[1,2-b]噻唑、嘌呤、苯并間二氧雜環戊烯及其類似基團。

5員雜芳基為如本文中所定義之雜芳基，其具有包含碳及一或多個(例如，1、2或3個)獨立地選自N、O及S之環原子的五個成環原子。實例五員雜芳基包括(但不限於)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1,2,3-***基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-***基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-***基、1,3,4-噻二唑基及1,3,4-噁二唑基。

6員雜芳基為如本文中所定義之雜芳基，其具有六個成環原子，其中一或多個(例如，1、2或3個)環原子獨立地選自N、O及S。實例六員雜芳基包括(但不限於)吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基及噠嗪基。

如本文中所使用之術語「環烷基 」意謂含有至少三個碳原子之式-C_n H_(2n-1) 的環狀單價烴基，其中n為介於3至10之整數。環烷基可為單環或雙環。在一些實施例中，環烷基為C_3-7 環烷基。非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基、環庚基、降冰片烷基以及其類似基團。

如本文中所使用之術語「雜環烷基 」係指環亞甲基(-CH₂ -)中之一或多者經選自-O-、-S-或-NR-之雜原子置換的環烷基，其中R為H或C₁ -C₆ 烷基或R經由其連接基團之鍵置換。雜環烷基含有一個且可含有至多四個雜原子。其排除雜芳基。在一些實施例中，雜環烷基含有4至7個環原子且在另一實施例中，5個或6個環原子。在一實施例中，雜環烷基含有一個或兩個雜原子。在另一實施例中，雜環烷基中之環雜原子為N及O。在一些實例中，雜環烷基含有一個氮環原子及一個氧環原子、兩個氮環原子、一個氮環原子或一個或兩個氧環原子。非限制性實例包括吡咯啶基、四氫咪唑基、吡唑啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、二氧雜環己烷基及其類似基團。

如本文中所使用之術語「烯基」意謂直鏈或分支鏈單價烴基，其含有至少一個碳碳雙鍵及至少兩個碳原子。非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丙烯基、戊烯基及己烯基。

如本文中所使用之術語「炔基」意謂直鏈或分支鏈單價烴基，其含有至少一個碳碳參鍵及至少兩個碳原子。非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。

本文中所描述之化合物可為不對稱的(例如，具有一或多個立體中心)。除非另外指明，否則所有立體異構體，諸如對映異構體及非對映異構體為吾人所需。含有經不對稱取代之碳原子之本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。此項技術中已知如何自光學非活性起始材料製備光學活性形式之方法，諸如解析外消旋混合物或立體選擇性合成。烯烴、C=N雙鍵及其類似者之許多幾何異構體亦可存在於本文中所描述之化合物中，且所有此等穩定異構體均涵蓋於本發明中。本發明之化合物的順式及反式幾何異構體可以異構體之混合物形式或以分開的異構形式分離。

化合物之外消旋混合物之解析可藉由此項技術中已知之許多方法中的任一者來實行。實例方法包括使用對掌性解析酸分步再結晶，該對掌性解析酸為光學活性成鹽有機酸。用於分步再結晶方法之適合的解析劑為例如光學活性酸，諸如酒石酸之D及L形式、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦磺酸(諸如d-樟腦磺酸或l-樟腦磺酸)。適用於分步結晶方法之其他解析劑包括α-甲基苯甲胺(例如，S及R形式或非對映異構純形式)、2-苯甘胺醇、降麻黃鹼(norephedrine)、麻黃素(ephedrine)、N-甲基麻黃素、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及其類似者之立體異構純形式。

外消旋混合物之解析亦可藉由裝填有光學活性解析劑(例如，二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱溶離來實行。適合之溶離溶劑組合物可藉由熟習此項技術者來確定。

本發明之化合物亦可包括互變異構形式。互變異構形式由單鍵與相鄰雙鍵之調換以及伴隨之質子遷移而產生。互變異構形式包括處於具有相同經驗式及總電荷之異構質子化狀態之質子轉移互變異構體。實例質子轉移互變異構體包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對及其中質子可佔據雜環系統之兩個或多於兩個位置之環狀形式，例如1H-咪唑及3H-咪唑、1H-1,2,4-***、2H-1,2,4-***及4H-1,2,4-***、1H-異吲哚及2H-異吲哚以及1H-吡唑及2H-吡唑。

本發明之化合物亦可包括中間物或最終化合物中出現之原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子數但不同質量數之彼等原子。舉例而言，氫之同位素包括氚及氘。

如本文中所使用之術語「化合物」意謂包括所描繪結構之所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體及同位素。除非另外規定，否則本文中藉由名稱或結構識別為一種特定互變異構形式之化合物意欲包括其他互變異構形式。本文中藉由名稱或結構識別而不規定立體中心之特定組態的化合物意欲涵蓋立體中心處之所有可能組態。舉例而言，若本發明之化合物中之特定立體中心可為R或S，但化合物之名稱或結構並未指明其為何者，則立體中心可為R或S。

所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽均可與諸如水及溶劑(例如，水合物及溶劑合物)之其他物質一起存在或可經分離。

在一些實施例中，本發明之化合物或其鹽實質上經分離。利用「實質上經分離」意謂化合物至少部分或實質上與其形成或偵測所在之環境分離。部分分離可包括例如富集有本發明之化合物的組合物。實質分離可包括含有按本發明之化合物之重量計至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約97%或至少約99%之組合物或其鹽。用於分離化合物及其鹽之方法為此項技術中之工藝路線。

片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在良好醫療診斷範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過量毒性、刺激、過敏反應或與合理益處/風險比相稱之其他問題或併發症的彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。

如本文中所使用之表述「環境溫度」及「RT」在此項技術中應理解且通常係指溫度(例如反應溫度)，其約為進行反應之室內溫度，例如，約20℃至約30℃之溫度。

本發明亦包括本文中所描述之化合物的醫藥學上可接受之鹽。如本文中所使用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物的衍生物，其中母體化合物藉由將現有酸或鹼部分轉換為其鹽形式來修飾。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼性鹽或有機鹽；及其類似者。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括例如由無毒無機酸或有機酸形成之母體化合物的習知無毒鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。大體而言，此等鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計算量之適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備；大體而言，如醚、乙酸乙酯、醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(CH₃ CN)之無水介質為較佳的。適合的鹽之清單發現於Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版, (Mack Publishing Company, Easton, 1985),第1418頁, Berge等人, J. Pharm. Sci.,1977 , 66(1), 1-19中，且發現於Stahl等人, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002)中。

以下清單為縮寫之關鍵詞，其可通篇使用。

縮寫

例示性合成

下文參考流程1提供用於製造本文中所描述之化合物之例示性程序。最佳反應條件及反應時間可視所使用之特定反應物而變化。除非另外規定，否則一般熟習此項技術者易於選擇溶劑、溫度、壓力及其他反應條件。具體程序經提供於實例部分中。使用包括於MarvinSketch 5.9.0中之「依結構命名」功能來命名化合物。

通常，必要時，反應進程可藉由薄層層析法(TLC)或HPLC-MS來監測。中間物及產物可藉由矽膠層析、再結晶、HPLC及/或逆相HPLC來純化。在下文所描述之反應中，可能有必要保護反應性官能基(諸如羥基、胺基、硫基或羧基)以避免其非所要地參與反應。熟習此項技術者已知此等基團之合併及需要引入且移除此等基團之方法(例如，參見Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 第2版(1999))。合成流程中可能需要一或多個去保護步驟以最終得到式I化合物。流程中所描繪之保護基作為實例使用且可藉由其他相容性替代基團置換。用於以下流程之起始材料可購得或藉由化學文獻中所描述之方法或藉由其調試，使用熟習此項技術者已知之方法來製備。執行步驟之次序可視所引入之保護基或官能基及所使用之試劑以及反應條件而變化，但對於熟習此項技術者將為顯而易見的。

本發明之化合物可如以下流程中所展示來製備。苯并噻唑化合物可例如如流程1中所展示來製備。向經硝基適當取代之芳基磺醯基氯化物(A)中添加過量的一級或二級胺以提供相應的芳基磺醯胺(B)。化合物(B)之芳族硝基在溶劑(例如，甲醇)中與Pd/C之氫化提供相對應的苯胺(C)，接著可在溴(Br₂ )存在下在酸性溶劑(例如，乙酸)中藉由用NH₄ SCN處理而將其轉化成苯并噻唑以提供苯并噻唑(D)。

流程 1 .

如流程2中所展示，在苯并噻唑核心帶有額外取代基(R³ 及R⁴ )之化合物可以類似方式合成。舉例而言，經適當取代之硝基芳族化合物(E)在溶劑(諸如甲醇)中在Pd/C存在下在氫化條件下還原，以提供苯胺(F)。在酸性溶劑(例如，乙酸)中，在溴(Br₂ )存在下用NH₄ SCN處理提供苯并噻唑(G)。

流程 2

可根據流程3來製備本發明之苯并噻吩化合物。胺(H)可在乙酸中使用SO₂ (氣體)而轉化成磺醯基氯化物(I)。磺醯胺(J)之轉化可藉由使磺醯基氯化物(I)與過量之一級或二級胺反應來實現。酯(J)在溶劑(例如，THF)中與還原劑(例如，LiAlH₄ )之還原提供醇(K)。在溶劑(例如，DCM)中用氧化劑(例如，戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin reagent))處理醇(K)提供醛(L)。相對應之噻吩(M)藉由使醛(L)在溶劑(例如，DMF)中與2-巰基乙酸甲酯反應產生以提供苯并[b]噻吩-2-甲酸酯(M)。在溶劑(例如，THF)中與鹼(例如，LiOH)之酯水解提供相對應的羧酸(N)。在第三丁醇存在下在溶劑(例如，三乙胺)中與DPPA之庫爾提斯(Curtius)重排反應提供胺基甲酸酯(O)。利用TFA對胺基甲酸酯(O)之去保護提供胺(P)。

流程 3

可根據流程4來產生經取代之芳族羧酸。經適當取代之經羥基取代之羧酸(Q)在鹼(例如，Cs₂ CO₃ )存在下，在溶劑(例如，DMF)中用胺基鹵化物(X=Cl或Br)處理以提供醚產物(S)。

流程 4

可如流程5中所展示來合成醯胺產物。胺(G) 可在溶劑(例如，DMF)中使用標準肽偶合劑(例如，HATU、DIPEA)與羧酸(S) 偶合以提供醯胺(U) 。

流程 5

方法

本發明提供藉由使RIG-I與本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸來促效視黃酸誘導基因-I途徑的方法。在一些實施例中，本發明提供用於誘導與RIG-I途徑相關之細胞介素或趨化因子之表現的方法。與RIG-I途徑相關之細胞介素或趨化因子可包括例如干擾素敏感反應元件(ISRE)、促炎性細胞介素、RANTES及CXCL10。

本發明進一步提供藉由使IRF3與本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸來活化干擾素調節因子3 (IRF3)之方法。在一些實施例中，IRF3依賴型基因之表現以約1倍至約40倍之係數誘導。在一些實施例中，IRF3依賴型基因之表現以10至20倍、20至40倍及大於40倍範圍內之係數誘導。

在一些實施例中，CXCL-10 (IP-10)之表現以約10至大於約1,600 pg/mL之係數誘導。在一些實施例中，CXCL-10 (IP-10)之表現以400至800 pg/mL、800至1,600 pg/mL及大於1,600 pg/mL之係數誘導。在一些實施例中，IRF3表現之誘導在投與本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽後的約24 h內出現。在一些實施例中，本文中所描述之化合物誘導癌細胞中之CXCL10表現。在一些實施例中，癌細胞為結腸癌細胞。在一些實施例中，本文中所描述之化合物刺激DAMP之釋放。

在一些實施例中，接觸可向患者投與本文中所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於治療投與以增強、刺激及/或增加癌症中之免疫。舉例而言，治療疾病或病症之方法可包括向對有需要之患者投與治療有效量的本文中所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明之化合物可單獨、與其他試劑或療法組合或作為佐劑或新佐劑使用，以用於治療包括癌症之疾病或病症。出於本文中所描述之用途，可使用本發明之化合物中的任一者，包括其實施例中之任一者。

使用本發明之化合物可治療之疾病及病症包括(但不限於)細胞增殖病症及免疫相關之疾病。在一些實施例中，細胞增殖病症為癌症、良性乳頭狀瘤、妊娠期滋養細胞疾病或良性贅生性疾病(例如，皮膚乳頭狀瘤[疣]及生殖器乳頭狀瘤)。在一些實施例中，細胞增殖病症為癌症。

使用本發明之化合物可治療之癌症的實例包括(但不限於)腦癌、脊椎癌症、頭部之癌症、頸部之癌症、白血病、血癌、生殖系統之癌症、胃腸癌、肝癌、膽管癌、腎癌、膀胱癌、骨癌、肺癌、惡性間皮瘤、肉瘤、淋巴瘤、腺癌、甲狀腺癌、心臟癌症、惡性神經內分泌(類癌)腫瘤、中線束癌症(midline tract cancer)及轉移癌。

在特定實施例中，大腦及脊椎之癌症包括間變性星形細胞瘤、神經膠母細胞瘤、星形細胞瘤及嗅神經母細胞瘤(亦稱為嗅母細胞瘤)。在特定實施例中，腦癌包括星形膠質細胞腫瘤(例如，毛細胞型星形細胞瘤、室管膜下巨細胞星形細胞瘤、彌漫性星形細胞瘤、多形態黃星形細胞瘤、間變性星形細胞瘤、星形細胞瘤、巨細胞神經膠母細胞瘤、神經膠母細胞瘤、繼發性神經膠母細胞瘤、原發性成年神經膠母細胞瘤及原發性兒童神經膠母細胞瘤)、少突膠質細胞腫瘤(例如，少突神經膠質瘤及間變性少突神經膠質瘤)、少突星形細胞腫瘤(例如，少突星形細胞瘤及間變性少突星形細胞瘤)、室管膜瘤(例如，黏液乳頭型室管膜瘤及間變性室管膜瘤)；髓母細胞瘤、原始神經外胚層瘤、神經鞘瘤、腦膜瘤、非典型腦膜瘤、間變性腦膜瘤、垂體腺瘤、腦幹神經膠質瘤、小腦星形細胞瘤、大腦星形細胞瘤/惡性神經膠質瘤、視覺途徑及下丘腦神經膠質瘤以及原發性中樞神經系統淋巴瘤。在此等實施例之特定實例中，腦癌選自由以下組成之群：神經膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、副神經節瘤及幕上原始神經外胚層腫瘤(supratentorial primordial neuroectodermal tumor；sPNET)。

在特定實施例中，頭部及頸部之癌症包括鼻咽癌、鼻腔及鼻竇癌、下咽癌、口腔癌症(例如，鱗狀細胞癌瘤、淋巴瘤及肉瘤)、唇癌、口咽癌、唾液腺腫瘤、喉癌(例如，喉部鱗狀細胞癌、橫紋肌肉瘤)及眼癌或眼部癌症(例如，眼內黑色素瘤及視網膜母細胞瘤)。

在特定實施例中，白血病及血液之癌症包括骨髓增生性贅瘤、骨髓發育不良症候群、骨髓發育不良/骨髓增生性贅瘤、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓發育不良症候群(MDS)、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓增生性贅瘤(MPN)、MPN後AML、MDS後AML、del (5q)-相關之高危MDS或AML、囊胚期慢性骨髓性白血病、血管免疫母細胞淋巴瘤、急性淋巴母細胞白血病、朗格漢斯細胞組織細胞增生症(Langerhans cell histiocytosis)、毛細胞白血病以及包括漿細胞瘤及多發性骨髓瘤之漿細胞贅瘤。本文中所參考之白血病可為急性或慢性的。

在特定實施例中，皮膚癌包括黑色素瘤、鱗狀細胞癌及基底細胞癌。

在特定實施例中，生殖系統癌症包括乳癌、子宮頸癌、***癌、卵巢癌、***癌、陰莖癌及睾丸癌。在此等實施例之特定實例中，乳癌包括導管癌瘤及葉狀腫瘤。在此等實施例之特定實例中，乳癌可為男性乳癌或女性乳癌。在此等實施例之特定實例中，子宮頸癌包括鱗狀細胞癌瘤及腺癌瘤。在此等實施例之特定實例中，癌症為選自由上皮癌組成之群的卵巢癌。

在特定實施例中，胃腸癌症包括食管癌、胃癌(亦稱為胃癌(stomach cancer))、胃腸類癌、胰臟癌、膽囊癌、結腸直腸癌及肛門癌，且可包括食道鱗狀細胞癌瘤、食道腺癌瘤、胃腺癌瘤、胃腸類癌、胃腸基質腫瘤、胃淋巴瘤、胃腸淋巴瘤、胰腺之實體假乳頭狀腫瘤、胰胚細胞瘤、胰島細胞瘤、包括腺泡細胞癌瘤及導管腺癌瘤之胰臟癌瘤、膽囊腺癌瘤、結腸直腸腺癌瘤及肛門鱗狀細胞癌瘤。

在特定實施例中，肝癌為肝細胞癌瘤。

在特定實施例中，癌症為包括肝內膽管癌瘤及肝外膽管癌瘤之膽管癌(亦稱為膽管癌瘤)。

在特定實施例中，腎臟及膀胱癌包括腎細胞癌、威爾姆氏腫瘤(Wilms tumor)及移行細胞癌。在特定實施例中，癌症為膀胱癌，包括尿路上皮癌瘤(urethelial carcinoma) (移行細胞癌瘤)、鱗狀細胞癌瘤及腺癌瘤。

在特定實施例中，骨癌包括骨肉瘤、骨骼之惡性纖維組織細胞瘤、尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)及脊索瘤(沿脊椎之骨癌)。

在特定實施例中，肺癌包括非小細胞肺癌、小細胞肺癌、支氣管腫瘤及胸膜肺母細胞瘤。

在特定實施例中，癌症選自由上皮間皮瘤及肉瘤樣組成之惡性間皮瘤。

在特定實施例中，肉瘤包括中心軟骨肉瘤、中心及骨膜軟骨瘤、纖維肉瘤、肌腱鞘之透明細胞肉瘤及卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)。

在特定實施例中，淋巴瘤癌症包括霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma) (例如，里德-斯德伯格氏細胞(Reed-Sternberg cell))、非霍奇金氏淋巴瘤(例如，彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、蕈樣黴菌病、塞紮萊症候群(Sezary syndrome)、原發性中樞神經系統淋巴瘤)、皮膚T細胞淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤。

在特定實施例中，腺癌包括腎上腺皮質癌(亦稱為腎上腺皮質癌瘤(adrenalcortical carcinoma /adrenal cortical carcinoma))、嗜鉻細胞瘤、副神經節瘤、垂體腫瘤、胸腺瘤及胸腺癌瘤。

在特定實施例中，甲狀腺癌包括髓樣甲狀腺癌瘤、乳頭狀甲狀腺癌瘤及濾泡狀甲狀腺癌瘤。

在特定實施例中，癌症選自生殖細胞腫瘤，包括惡性顱外生殖細胞腫瘤及惡性性腺外生殖細胞腫瘤。在此等實施例之特定實例中，惡性性腺外生殖細胞腫瘤包括非精原細胞瘤及精原細胞瘤。

在特定實施例中，心臟腫瘤癌症包括惡性畸胎瘤、淋巴瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、軟骨肉瘤、嬰兒型纖維肉瘤及滑膜肉瘤。

在某些其他實施例中，方法包括(但不限於)向個體投與本文中所描述之化合物以便誘導癌細胞(例如，腫瘤細胞)之免疫性細胞死亡。在其他實施例中，方法包括(但不限於)投與化合物，以誘導T細胞反應，包括對癌症抗原具有特異性之記憶T細胞反應。

在其他態樣中，本發明提供用於誘導個體內先天性免疫反應之方法，該等方法包含投與治療有效量之本文中所描述的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，個體為人類。

本發明亦包括以下實施例：如本文中所描述之實施例中之任一者中所定義的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作藥劑；如本文中所描述之實施例中之任一者中所定義的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療上文提到之病症；及如本文中所描述之實施例中之任一者中所定義的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療細胞增殖病症，諸如癌症；如本文中所描述之實施例中之任一者中所定義的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療疾病或病狀用之藥劑，針對該疾病或病狀指示RIG-I途徑之活化劑；如本文中所描述之實施例中之任一者中所定義的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療疾病或病狀，針對該疾病或病狀指示RIG-I途徑之活化劑；及用於治療疾病或病狀之包含如本文中所描述之實施例中的任一者中所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，針對該疾病或病狀指示RIG-I途徑之活化劑。

如本文中所使用，術語「接觸」係指在活體外系統或活體內系統中將所指示部分集合在一起，使得該等部分實體上足夠接近而相互作用。

可互換使用之術語「個體」或「患者」係指任何動物，其包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。

片語「治療有效量」係指在組織、系統、動物、個體或人類中引起研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之生物或藥物反應的活性化合物或醫藥劑之量。

如本文中所使用，術語「治療(treating/treatment)」係指以下中之一或多者：(1)抑制疾病；例如抑制經歷或顯示疾病、病狀或病症之病理或症狀的個體之疾病、病狀或病症(亦即，遏制病理及/或症狀之進一步發展)；及(2)改善疾病；例如改善經歷或顯現疾病、病狀或病症之病理或症狀的個體之疾病、病狀或病症(亦即，逆轉病理及/或症狀)，諸如降低疾病之嚴重程度。

如本文中所使用，術語「預防性」係指預防疾病，亦即使得疾病之臨床症狀或跡象不在可暴露於或易患疾病但尚未經歷或顯示疾病症狀/跡象的個體，諸如哺乳動物中顯現。組合療法

本發明之化合物可與一或多種試劑投與。在某些實施例中，一或多種試劑包括免疫刺激劑，包括(但不限於) T細胞或樹突狀細胞之刺激劑。一或多種試劑可選自尤其由以下組成之群：佐劑、CTLA-4及PD-I途徑拮抗劑以及其他免疫調節劑、脂質、脂質體、肽、抗癌劑及化學治療劑。

CLTA-4及PD-I途徑為免疫反應之重要負調控劑。經活化T細胞上調結合在抗原呈遞細胞上且抑制T細胞刺激、IL-2基因表現及T細胞增殖的CTLA-4；此等抗腫瘤效果已在結腸癌、轉移性***癌及轉移性黑色素瘤之小鼠模型中觀測到。PD-I與活性T細胞結合且抑制T細胞活化；PD-I拮抗劑同樣具有經證明之抗腫瘤效果。可與本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合使用的CTLA-4及PD-I途徑拮抗劑包括易普利姆瑪(ipilimumab)、曲美單抗(tremelimumab)、納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、CT-011、AMP-224及MDX1106。

「PD-1拮抗劑」或「PD-1途徑拮抗劑」係指阻斷癌細胞上表現之PD-Ll與免疫細胞(T細胞、B細胞或NKT-細胞)上表現之PD-I結合、阻斷癌細胞上表現之PD-L2與免疫細胞表現之PD-L結合的任何化學化合物或生物分子。PD-L之同義詞包括PD-I：PD-1之PDCDI、PD1、CD279及SLEB2；PD-Ll之PDCD1L1、PDLI、B7H1、B7-4、CD274及B7-H；以及PD-L2之PDCD1L2、PDL2、B7-DC、Btdc及CD273。

另外，細胞毒素劑之用途可與本文中所描述的化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合使用，包括(但不限於)三氧化二砷(Trisenox®)、天冬醯胺酶(亦稱為L-天冬醯胺酶及歐文氏菌屬L-天冬醯胺酶(Erwinia L-asparaginase)，Elspar®及Kidrolase®)。

可與本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合使用的化學治療劑包括：乙酸阿比特龍(abiraterone acetate)、六甲蜜胺(altretamine)、脫水長春花鹼(anhydrovinblastine)、奧瑞他汀(auristatin)、貝沙羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、BMS 184476、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺醯胺、博萊黴素(bleomycin)、N,N-二甲基-L-纈胺醯基-L-纈胺醯基-N-甲基-L-纈胺醯基-L-脯胺醯基-L-脯胺酸-第三丁基醯胺、惡病質素(cachectin)、西馬多丁(cemadotin)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、環磷醯胺、3',4'-二去氫-4'-去氧-8'-去甲長春鹼(3',4'-didehydro-4'-deoxy-8'-norvin- caleukoblastine)、多烯紫杉醇(docetaxol)、多西他賽(doxetaxel)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、順鉑(cisplatin)、克瑞托欣(cryptophycin)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine；DTIC)、放線菌素 (dactinomycin)、小紅莓(daunorubicin)、地西他濱海兔毒素(decitabine dolastatin)、多柔比星(doxorubicin) (阿德力黴素(adriamycin))、依託泊苷(etoposide)、5-氟尿嘧啶、非那雄安(finasteride)、氟他胺(flutamide)、羥基脲(hydroxyurea)及紫杉烷(taxanes)、異環磷醯胺(ifosfamide)、利阿唑(liarozole)、氯尼達明(lonidamine)、洛莫司汀(lomustine) (CCNU)、MDV3100、氮芥(mechlorethamine) (氮芥(nitrogen mustard))、美法侖(melphalan)、羥乙基磺酸米伏布林(mivobulin isethionate)、根瘤菌素(rhizoxin)、塞尼氟(sertenef)、鏈脲菌素(streptozocin)、絲裂黴素(mitomycin)、甲胺喋呤(methotrexate)、紫杉烷(taxanes)、尼魯胺(nilutamide)、納武單抗(nivolumab)、奧那司酮(onapristone)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、派姆單抗(pembrolizumab)、潑尼氮芥(prednimustine)、丙卡巴肼(procarbazine)、RPRl09881、磷酸斯穆斯汀(stramustine phosphate)、他莫昔芬(tamoxifen)、他索那明(tasonermin)、紫杉醇(taxol)、維甲酸(tretinoin)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、硫酸長春地辛(vindesine sulfate)及長春氟寧(vinflunine)。

可與本文中所描述之化合物使用的血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor；VEGF)受體抑制劑之實例包括(但不限於)貝伐珠單抗(bevacizumab) (由Genentech/Roche產生之AVASTIN)、阿西替尼(axitinib)、丙胺酸布立尼布(Brivanib Alaninate) (BMS-582664)、莫替沙尼(motesanib) (SO 230)及索拉非尼(sorafenib) (NEXAVAR)。此等抑制劑可在適當時提供為醫藥學上可接受之鹽。

可與本文中所描述之化合物使用的拓樸異構酶II抑制劑之實例包括(但不限於)依託泊苷(etoposide) (亦稱為VP-16及磷酸依託泊苷(Etoposide phosphate)、TOPOSAR、VEPESID及ETOPOPFiOS)及替尼泊甙(teniposide) (VUMON)。此等抑制劑可在適當時提供為醫藥學上可接受之鹽。

可與本文中所描述之化合物使用的烷基化劑之實例包括(但不限於)5-氮胞苷(VIDAZA)、地西他濱(decitabine) (DECOGEN)、替莫唑胺(temozolomide) (TEMODAR及TEMODAL)、放線菌素 (COSMEGEN)、美法侖(ALKERAN)、六甲蜜胺(FiEXALEN)、卡莫司汀(BCNU)、苯達莫司汀(bendamustine) (TREANDA)、白消安(busulfan) (Busuefex®及Myleran®)、卡鉑(Paraplatin®)、洛莫司汀(CeeNU®)、順鉑(Platinol®及Platinol®-AQ)、苯丁酸氮芥(chlorambucil) (Leukeran®)、環磷醯胺(Cytoxan®及Neosar®)、達卡巴嗪(DTICDome)、六甲蜜胺(FIexalen®)、異環磷醯胺(Ifex®)、丙卡巴肼(Matulane®)、氮芥(Mustargen®)、鏈脲菌素(Zanosar®)、噻替派(thiotepa) (Thioplex®)。此等烷基化劑可在適當時提供為醫藥學上可接受之鹽。

可與本文中所描述之化合物使用的抗腫瘤抗生素之實例包括(但不限於)多柔比星(Adriamycin®及Rubex®)、博萊黴素(Lenoxane®)、小紅莓(Cerubidine®)、小紅莓脂質體(daunorubicin liposomal) (DaunoXome®)、米托蒽醌(mitoxantrone) (Novantrone®)、表柔比星(epirubicin) (Ellence™)、伊達比星(idarubicin) (Idamycin®，Idamycin PFS®)及絲裂黴素C (mitomycin C) (Mutamycin®)。此等抗腫瘤抗生素可在適當時提供為醫藥學上可接受之鹽。

可與本文中所描述之化合物使用的抗代謝物之實例包括(但不限於)克拉屈濱(claribine) (Leustatin®)、5-氟尿嘧啶(Adrucil®)、6-硫代鳥嘌呤(Purinethol®)、培美曲塞(pemetrexed) (Alimta®)、阿糖胞苷(Cytosar-U®)、阿糖胞苷脂質體(DepoCyt®)、地西他濱(Dacogen®)、羥基脲(FIydrea®、Droxia™及Mylocel™)及氟達拉濱(fludarabine) (Fludara®)、氟尿苷(floxuridine) (FUDR®)、克拉屈濱(Leustatin™)、甲胺喋呤(Rheumatrex®及Trexall™)以及噴司他丁(Nipent®)。此等抗代謝物可在適當時提供為醫藥學上可接受之鹽。

可與本文中所描述之化合物使用的類視黃素之實例包括(但不限於)亞利崔托寧(alitretinoin) (Panretin®)、維甲酸(tretinoin) (Vesanoid®)、異維甲酸(Accutane®)及貝沙羅汀(Targretin®)。此等化合物可在適當時提供為醫藥學上可接受之鹽。

免疫腫瘤學治療劑(例如，檢查點抑制劑)亦可與本文中所描述之化合物組合使用。代表性免疫腫瘤學治療劑包括例如靶向腺苷A2A受體、活化素受體樣激酶受體5 (Activin Receptor-Like Kinase Receptor 5；ALK5)、BRAF、B7-H3、B7-H4、B及T淋巴球衰減子(BTLA)、細胞毒素T淋巴球相關蛋白4 (CTLA4)、CSF1、CXCR2、CXCR4、趨化因子受體2型(CCR2)、趨化因子受體5型(CCR5)、吲哚胺2,3-二氧化酶(indoleamine 2,3-dioxygenase；IDO)、殺手細胞免疫球蛋白樣受體(killer cell immunoglobulin-like receptor；KIR)、淋巴球活化基因3 (LAG3)、PDE5、纖維蛋白溶酶原相關之成長因子受體2 (PRGFR-2)、T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域3 (TIM3)或T細胞活化之V域Ig抑制因子(VISTA)的彼等治療劑。

可與本文中所描述之化合物組合使用之抗原及佐劑包括B7共刺激分子、介白素-2、干擾素-y、GM-CSF、CTLA-4拮抗劑、OX-40/OX-40配位體、CD40/CD40配位體、沙格司亭(sargramostim)、左旋咪唑(levamisol)、牛痘病毒、卡介苗(Bacille Calmette-Guerin；BCG)、脂質體、礬、弗氏完全或不完全佐劑、解毒內毒素、礦物油、表面活性物質(諸如脂質卵磷脂(lipolecithin))、普洛尼克多元醇(pluronic polyol)、多價陰離子、肽及油或烴乳液。可添加佐劑(諸如氫氧化鋁或磷酸鋁)以提高疫苗觸發、增強或延長免疫反應之能力。單獨或與所描述組合物組合使用之其他材料，諸如細胞介素、趨化因子及細菌核酸序列，例如CpG、鐸樣受體(TLR) 9促效劑以及TLR 2、TLR 4、TLR 5、TLR 7、TLR 8、TLR9之其他促效劑，包括脂蛋白、LPS、單磷醯基脂質A、脂磷壁酸、咪喹莫特(imiquimod)、雷西莫特(resiquimod)以及視黃酸誘導基因I (RIG-I)促效劑(諸如聚TC)亦為潛在佐劑。此等抗原及佐劑可在適當時提供為醫藥學上可接受之鹽。投藥、醫藥調配物、劑型

本發明之化合物可以將提供預防性及/或治療功效之適當劑量投與需要此治療之患者(例如，動物及人類)。用於治療或預防任何特定疾病或病症所需之劑量將通常視例如所選擇之特定化合物或組合物、投藥途徑、治療中之病狀性質、患者之年齡及病狀、並行藥物或患者隨後遵循之特定飲食及其他因素而在患者間有所變化。適當劑量可藉由治療醫師確定。

本發明之化合物可以含有習知無毒醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑之劑量單位調配物形式經口、皮下、局部、非經腸或瘤內或藉由吸入噴霧或經直腸進行投與。非經腸投與可包括皮下注射、靜脈內或肌肉內注射或輸注技術。

治療持續時間可為治療醫師認為必要之時間長度。組合物可每天投與一至四次或多於四次。當實現所需結果(例如特定治療效果)時，可終止治療期。或治療期可無限期地繼續下去。

亦提供包括本發明之化合物的醫藥組合物。舉例而言，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑。

在一些實施例中，醫藥組合物可以用於經口投與之固體劑型(例如，膠囊、錠劑、丸劑、糖衣藥丸、粉劑、顆粒劑及其類似者)來製備。錠劑可藉由壓縮或模製來製備。壓縮錠劑可包括一或多種黏合劑、潤滑劑、滑動劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑或分散劑。錠劑及其他固體劑型(諸如膠囊、丸劑及顆粒劑)可包括包衣，諸如腸溶衣。

用於吸入或吹入之組合物包括醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中的溶液及懸浮液及粉劑。用於經口投與之液體劑型可包括例如醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糊漿及酏劑。懸浮液可包括一或多種懸浮劑。

用於經皮投與主題組合物之劑型包括粉劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳膏、乳劑、凝膠、溶液、貼劑及吸入劑。

本發明之組合物及化合物可藉由可例如藉由音波噴霧器投與之氣霧劑投與。

適用於非經腸投與之本發明的醫藥組合物包括本發明之化合物以及一或多種醫藥學上可接受之無菌等滲水溶液或非水溶液、分散液、懸浮液或乳液。或者，組合物可呈無菌粉末形式，其可僅在使用之前復原成無菌可注射溶液或分散液。

將藉助於特定實例更詳細地描述本發明。以下實例出於說明之目的提供，且不意欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將容易地識別出可改變或修改以產生基本上相同結果之各種非關鍵參數。實例

本文中所描述之化合物可基於本文中所含之教示及此項技術中已知之合成程序以各種方式來製備。在下文所描述之合成方法的描述中，應瞭解，除非另外指示，否則所有提出之反應條件，包括溶劑、反應氛圍、反應溫度、實驗持續時間及處理程序之選擇，均可選擇用於該反應之標準條件。熟習有機合成之技術者應理解，存在於分子之各個部分上之官能基應與所提出之試劑及反應物相容。不與反應條件相容之取代基將對於熟習此項技術者顯而易見，且因此指示替代方法。用於實例之起始材料為可商購的或容易地藉由標準方法由已知物質來製備。

經三種儀器中之一或多者獲得¹ H NMR光譜：(1)裝備有5 mm自動三倍寬頻帶(Automation Triple Broadband；ATB)探針(ATB探針同時適合於¹ H、¹⁹ F及¹³ C)之Agilent UnityInova 400 MHz光譜儀；(2)Agilent UnityInova 400 MHz光譜儀；或(3)Varian Mercury Plus 400 MHz光譜儀。將若干NMR探針與400 MHz NMR光譜儀一起使用，其包括3 mm及5 mm兩者之¹ H、¹⁹ F及¹³ C探針及3 mm X¹ H¹⁹ F NMR探針(通常X適合於¹³ C)。對於典型¹ H NMR光譜，脈衝角為45度，8次掃描求和且光譜寬度為16 ppm(-2 ppm至14 ppm)。通常，在5.1秒擷取時間期間收集總計約32768個複合點，且將再循環延遲設定為1秒。在25℃下收集光譜。¹ H NMR光譜通常在傅立葉變換(Fourier transformation)之前用0.3 Hz譜線增寬及填零至約131072個點進行處理。化學位移以相對於四甲基矽烷之ppm表示。本文使用以下縮寫：br=寬信號，s=單峰，d=二重峰，dd=雙二重峰，ddd=雙雙二重峰，dt=雙三重峰，t=三重峰，td=三二重峰，tt=三三重峰，q=四重峰，m=多重峰。

確定滯留時間及相關質量離子之液相層析-質譜法(LCMS)實驗使用以下方法A、B及C中之一或多者來執行：使用連接至Shimadzu LC-10AT LC系統之API 150EX質譜儀與二極體陣列偵測器。光譜儀具有以正及負離子模式操作之電噴霧源。使用Agilent ZORBAX XDB 50×2.1 mm C18管柱及0.5毫升/分鐘流動速率進行LC。溶劑A：95%水、含有0.01%甲酸之5%乙腈；溶劑B：乙腈。梯度如下所展示。0至0.5 min：2%溶劑(B)；0.5至2.5 min：2%溶劑B至95%溶劑(B)；2.5至4.0 min：95%溶劑(B)；4.0至4.2 min：95%溶劑(B)至2%溶劑B；4.2至6.0 min：2%溶劑(B)。需要管柱層析之化合物使用具有Touch Logic Control^TM 之Biotage SP1^TM 急驟純化系統或各自具有預裝填之矽膠Isolute® SPE濾筒、Biotage SNAP濾筒或Redisep® Rf濾筒之Combiflash Companion®人工地或全自動地純化。苯并噻吩中間物之例示性製備

表1中所展示之以下胺用於製備本發明之化合物。其為可商購的或可藉由已知合成程序來製備。提供各中間物之CAS登記號。

表 1 . 商購之苯并噻唑。

中間物 19 ： 3-(2- 胺基 -1,3- 苯并噻唑 -7- 基 )-1- 苯基硫脲

步驟 1 ：向2-胺基-6-硝基苯并噻唑(CAS號6285-57-0，1.8g，9.22 mmol)於乙醇(20 mL)及乙酸(5 mL)中之懸浮液中添加鐵粉(3.1 g，55.32 mmol)。使所得混合物在N₂ 下回流3 h。在冷卻至室溫之後，反應混合物經由矽藻土過濾且過濾物用4 N NaOH水溶液鹼化並且用乙酸乙酯萃取。經合併之有機相用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。殘餘物經由管柱層析(二氯甲烷/甲醇=30/1)純化以得到呈白色固體狀之苯并[d]噻唑-2,7-二胺(1.0 g，66%)。C₇ H₇ N₃ S之LC/MS (ES⁺ )計算值：165.0；實驗值：166.0 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 7.24 (s, 2H), 6.90 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 6.62 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.30 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.11(s, 2H)。

步驟 2 ：向苯并[d]噻唑-2,7-二胺(110 mg，0.56 mmol)於NMP (5 mL)中之溶液中添加異硫氰基苯(CAS號103-72-0，114 mg，0.85 mmol)。將所得混合物在N₂ 下在50℃下攪拌3 h。反應物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機相用水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物經由管柱層析(二氯甲烷/甲醇=30/1)純化以得到呈白色固體狀之1-(2-胺基苯并[d]噻唑-7-基)-3-苯基硫脲(110 mg，65%)。C₁₄ H₁₂ N₄ S₂ 之LC/MS (ES⁺ )計算值：300.1；實驗值：301.1 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.84 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 7.50-7.44 (m, 4H), 7.32 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 7.21-7.18 (m, 2H), 7.12 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H)。

中間物 20 ： 3-(2- 胺基 -1,3- 苯并噻唑 -6- 基 )-1- 苯基硫脲

可如針對3-(2-胺基-1,3-苯并噻唑-7-基)-1-苯基硫脲(中間物19)所描述，2-胺基-5-硝基苯并噻唑(CAS號1072-98-6)取代步驟1中之2-胺基-6-硝基苯并噻唑來製備此化合物。C₁₄ H₁₂ N₄ S₂ 之LC/MS (ES⁺ )計算值：300.4；實驗值：301.4 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ δ 8.63 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.33 - 8.29 (m, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.20 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 2H)。

中間物 21 ： 6-( 氮雜環丁 -1- 基磺醯基 ) 苯并 [d] 噻唑 -2- 胺

步驟 1 ：在0℃下，向4-硝基苯-1-磺醯氯(CAS號98-74-8，9.7 g，43.8 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中逐滴添加氮雜環丁烷(5 g，87 mmol)於水(50 mL)中之溶液。將所得懸浮液在室溫下攪拌1 h。過濾沈澱物且用水洗滌，乾燥以得到呈淡黃色固體狀之1-((4-硝基苯基)磺醯基)氮雜環丁烷(8.8 g，84%)。LCMS (ES⁺ )：C₉ H₁₀ N₂ O₄ S之m/z計算值：242.0；實驗值：243.0 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.43 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 8.04 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 3.87 (t,J = 7.6 Hz, 4H), 2.12-2.19 (m, 2H)。

步驟 2 ：在氫氣氛圍下，將1-((4-硝基苯基)磺醯基)氮雜環丁烷(8.8 g，36.3 mmol)及Pd/C (0.8 g)於甲醇(50 mL)中之混合物在室溫下攪拌12小時。過濾催化劑Pd/C，且濃縮過濾物以得到呈淡粉紅色固體狀之4-(氮雜環丁-1-基磺醯基)苯胺(7.3 g，94%)。LCMS (ES⁺ )：C₉ H₁₂ N₂ O₂ S之m/z計算值：212.1；實驗值：213.0 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.63 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.74 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.17 (br, 2H), 3.73 (t,J = 7.6 Hz, 4H), 2.03-2.07 (m, 2H)。

步驟 3 ：將4-(氮雜環丁-1-基磺醯基)苯胺(2.8 g，13.2 mmol)及NH₄ SCN (3.0 g，39.6 mmol)於乙酸(30 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h，接著逐滴添加Br₂ (2.1 g，13.2 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌12小時。此後，在減壓下移除乙酸。殘餘物用EtOAc及NaHCO₃ 飽和水溶液稀釋。過濾所形成之沈澱物，用水洗滌且乾燥以得到呈黃色固體狀之6-(氮雜環丁-1-基磺醯基)苯并[d]噻唑-2-胺(1.9 g，53%)。LCMS (ES⁺ )：C₁₀ H₁₁ N₃ O₂ S₂ 之m/z計算值：269.0；實驗值：270.2 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.17 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.01 (br, 2H), 7.61-7.59 (dd,J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 3.63 (t,J = 7.6 Hz, 4H), 1.91-2.00 (m, 2H)。

中間物 22 ： 6-( 吡咯啶 -1- 磺醯基 )-1,3- 苯并噻唑 -2- 胺

可如針對中間物21 (6-(氮雜環丁-1-基磺醯基)苯并[d]噻唑-2-胺)所描述，藉由吡咯啶(CAS號123-75-1)取代步驟1中之氮雜環丁烷來製得此化合物。LCMS (ES+)：C₁₁ H₁₃ N₃ O₃ S₂ 之m/z計算值：283.4；實驗值：284.4 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d,J = 1.55 Hz, 1H), 7.84 (dd,J = 7.50, 1.46 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 7.51 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 6.94 Hz, 1H), 6.94 (d,J = 6.95 Hz, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 5H), 1.76 - 1.66 (m, 5H)。

中間物 23 ： 6-( 嗎啉 -4- 磺醯基 )-1,3- 苯并噻唑 -2- 胺

可如針對中間物21 (6-(氮雜環丁-1-基磺醯基)苯并[d]噻唑-2-胺)所描述，藉由嗎啉(CAS號5117-12-4)取代步驟1中之氮雜環丁烷來製得此化合物。LCMS (ES+)：C₁₁ H₁₃ N₃ O₃ S₂ 之m/z計算值：299.4；實驗值：300.4 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 - 8.24 (m, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.09 (d,J = 6.96 Hz, 1H), 6.94 (d,J = 6.96 Hz, 1H), 3.68 (t,J = 7.11 Hz, 4H), 2.96 (t,J = 7.06 Hz, 4H)。

中間物 24 ： 6-{2- 氧雜 -6- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 磺醯基 } -1,3- 苯并噻唑 -2- 胺

可如針對中間物21 (6-(氮雜環丁-1-基磺醯基)苯并[d]噻唑-2-胺)所描述，藉由2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷半草酸酯(CAS號1045709-32-7)取代步驟1中之氮雜環丁烷來製得此化合物。LCMS (ES+)：C₁₂ H₁₃ N₃ O₃ S₂ 之m/z計算值：311.0；實驗值：312.1 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.02 (br, 2H), 7.59 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.42 (s, 4H), 3.85 (s, 4H)。

中間物 24' ： 6-( 哌啶 -1- 磺醯基 )-1,3- 苯并噻唑 -2- 胺

可如針對中間物21 (6-(氮雜環丁-1-基磺醯基)苯并[d]噻唑-2-胺)所描述，藉由哌啶(CAS號110-89-4)取代步驟1中之氮雜環丁烷來製得此化合物。LCMS (ES+)：C₁₂ H₁₅ N₃ O₃ S₂ 之m/z計算值：297.4；實驗值：298.4 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d,J = 1.51 Hz, 1H), 7.81 (dd,J = 7.51, 1.65 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 7.44 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 6.94 Hz, 1H), 6.94 (d,J = 6.95 Hz, 1H), 2.97 (t,J = 7.05 Hz, 4H), 1.65 - 1.56 (m, 4H), 1.49 - 1.39 (m, 2H)。

中間物 25 ： 1 -[(2- 胺基 -1,3- 苯并噻唑 -6- 基 ) 磺醯基 ] 吡咯啶 -3- 醇

步驟 1 ：將4-硝基苯-1-磺醯氯(CAS號98-74-8，7.0 g，31.57 mmol)、Na₂ CO₃ (4.56 g，43.05 mmol)、吡咯啶-3-醇(CAS號40499-83-0，2.5 g，28.70 mmol)於MeCN (15 mL)中之混合物在0℃下攪拌2 h。反應物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗產物經由矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇=20/1)純化以得到呈白色固體狀之1-((4-硝基苯基)磺醯基)吡咯啶-3-醇(6.0 g，77%)。C₁₀ H₁₂ N₂ O₅ S之LC/MS (ES⁺ )計算值：272.3；實驗值：273.1 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.35-8.40 (m, 2H), 8.01-8.05 (m, 2H), 4.42-4.47 (m, 1H), 3.47 -3.54 (m, 2H), 3.33-3.41 (m, 1H), 3.28-3.33 (m, 2H), 1.94-2.06 (m, 1H), 184-1.93 (m, 1H), 1.49 (d,J = 3.6 Hz, 1H)。

步驟 2 ：將1-((4-硝基苯基)磺醯基)吡咯啶-3-醇(6.0 g，22.04 mmol)、鐵粉(6.17 g，1.10 mol)及NH₄ Cl (5.9 g，1.10 mol)於EtOH/H₂ O (2/1，90 mL)中之混合物在80℃下攪拌2小時。經由矽藻土過濾所得混合物且用EtOH沖洗濾餅。經合併之過濾物在減壓下濃縮以移除大部分乙醇，且接著用DCM萃取。有機相經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且經由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=50/1)純化以得到呈白色固體狀之1-((4-胺基苯基)磺醯基)吡咯啶-3-醇(5.0 g，94%)。C₁₀ H₁₄ N₂ O₃ S之LC/MS (ES⁺ )計算值：242.3；實驗值：243.1 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.40 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.62 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.00 (s, 2H), 4.89 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 4.09-4.15 (m, 1H), 3.14-3.18 (m, 1H), 3.11 (dd,J = 5.6, 8.4 Hz, 2H), 2.85-2.90 (m, 1H), 1.65 -1.77 (m, 1H), 1.53-1.61 (m, 1H)。

步驟 3 ：在室溫下，向1-((4-胺基苯基)磺醯基)吡咯啶-3-醇(1.5 g，6.20 mmol)於MeCN (20 mL)中之溶液中添加異硫氰酸苯甲醯酯(1.1 g，6.51 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌0.5 h。過濾反應混合物，且濾餅用水洗滌，乾燥以得到呈白色固體狀之N-((4-((3-羥基吡咯啶-1-基)磺醯基)苯基)硫代胺甲醯基)苯甲醯胺(2.4 g，95%)。C₁₈ H₁₉ N₃ O₄ S₂ 之LC/MS (ES⁺ )計算值：405.5；實驗值：406.1 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.79 (s, 1H), 11.71 (s, 1H), 8.04 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.99 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.84 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.55 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 4.90 (br, 1H), 4.14-4.20 (m, 1H), 3.21-3.31 (m, 3H), 3.01-3.06 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.61-1.69 (m, 1H)。

步驟 4 ：將N-((4-((3-羥基吡咯啶-1-基)磺醯基)苯基)硫代胺甲醯基)苯甲醯胺(1.0 g，2.47 mmol)及NaOH水溶液(2 N，6 mL，12.33 mmol)於MeOH (10 mL)中之混合物在70℃下攪拌1 h。在減壓下濃縮反應混合物。粗產物經由矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇=30/1)純化為呈白色固體狀之1-(4-((3-羥基吡咯啶-1-基)磺醯基)苯基)硫脲(800 mg，89%)。C₁₁ H₁₅ N₃ O₃ S₂ 之LC/MS (ES⁺ )計算值：301.4；實驗值：302.1 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.09 (s, 1H), 7.77 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.91 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 4.12-4.18 (m, 1H), 3.15-3.26 (m, 3H), 2.96-3.01 (m, 1H), 1.68-1.78 (m, 1H), 1.57-1.66 (m, 1H)。

步驟 5 ：將1-(4-((3-羥基吡咯啶-1-基)磺醯基)苯基)硫脲(800 mg，2.65 mmol)及Br₂ (467 mg，2.92 mmol)於CHCl₃ (10 mL)中之混合物在70℃下攪拌12小時。反應混合物在減壓下濃縮且用二氯甲烷稀釋。溶液用NH₃ .H₂ O水溶液中和。有機相在減壓下濃縮且經由矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇=30/1)純化以得到呈白色固體狀之1-((2-胺基苯并[d]噻唑-6-基)磺醯基)吡咯啶-3-醇(430 mg，54%)。C₁₁ H₁₃ N₃ O₃ S₂ 之LC/MS (ES⁺ )計算值：299.4；實驗值：300.1 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.15 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.59 (dd,J = 1.8, 8.6 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.88 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 4.10-4.16 (m, 1H), 3.15-3.26 (m, 3H), 2.95-3.00 (m, 1H), 1.67-1.77 (m, 1H), 1.55-1.64 (m, 1H)。

中間物 26 ： (3R)-1-[(2- 胺基 -1,3- 苯并噻唑 -6- 基 ) 磺醯基 ] 吡咯啶 -3- 醇

可如針對中間物25：1-[(2-胺基-1,3-苯并噻唑-6-基)磺醯基]吡咯啶-3-醇所描述，藉由(3R)-3-吡咯啶醇(CAS號2799-21-5)取代步驟1之吡咯啶-3-醇來製得此化合物。C₁₁ H₁₃ N₃ O₃ S₂ 之LC/MS (ES⁺ )計算值：299.4；實驗值：300.1 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.12 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.60 (dd,J = 1.8, 8.6 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.88 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 4.10-4.16 (m, 1H), 3.15-3.26 (m, 3H), 2.95-3.00 (m, 1H), 1.67-1.77 (m, 1H), 1.55-1.64 (m, 1H)。

中間物 27 ： (3S)-1-[(2- 胺基 -1,3- 苯并噻唑 -6- 基 ) 磺醯基 ] 吡咯啶 -3- 醇

可如針對中間物25：1-[(2-胺基-1,3-苯并噻唑-6-基)磺醯基]吡咯啶-3-醇所描述，藉由(3S)-3-吡咯啶醇(CAS號100243-39-8)取代步驟1之吡咯啶-3-醇來製得此化合物。C₁₁ H₁₃ N₃ O₃ S₂ 之LC/MS (ES⁺ )計算值：299.4；實驗值：300.1 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.12 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.60 (dd,J = 1.8, 8.6 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.90 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 4.10-4.16 (m, 1H), 3.15-3.26 (m, 3H), 2.95-3.00 (m, 1H), 1.67-1.77 (m, 1H), 1.55-1.64 (m, 1H)。

中間物 28 ： 6-( 吡咯啶 -1- 磺醯基 )-1- 苯并噻吩 -2- 胺

步驟1：在10℃下，向4-胺基-2-氟苯甲酸甲酯(64.0 g，378 mmol)於濃鹽酸水溶液(640 mL)中之溶液中添加NaNO₂ 水溶液(28.7 g，416 mmol，含50 mL)。在10℃下攪拌20 min後，在SO₂ 氣體下，將混合物在0℃下逐滴添加至CuCl (375 mg，3.8 mmol)於HOAc (500 mL)中之飽和溶液中。使所得混合物升溫到室溫且攪拌2 h。將反應混合物倒入冰水中且用乙酸乙酯萃取。經合併之有機相用NaHCO₃ 飽和水溶液且接著鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在減壓下濃縮以得到呈棕色油狀之4-(氯磺醯基)-2-氟苯甲酸甲酯(86.1 g，90%)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.18 (dd,J = 6.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.89 (dd,J = 2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.83 (dd,J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H)。

步驟 2 ：在室溫下，向吡咯啶(26.6 g，375 mmol)及DIPEA (88 g，682 mmol)於DCM (720 mL)中之溶液中添加4-(氯磺醯基)-2-氟苯甲酸甲酯(86.0 g，341 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。在反應完成之後，反應混合物用DCM稀釋，分別用鹽酸(1 N)、NaHCO₃ 飽和水溶液及鹽水洗滌。有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，且在減壓下濃縮以得到呈淡紅色固體狀之2-氟-4-(吡咯啶-1-基磺醯基)苯甲酸甲酯(90.0 g，91%)。C₁₂ H₁₄ FNO₄ S之LC/MS (ES⁺ )計算值：287.1；實驗值：287.9 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.08 (dd,J = 6.8 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.65 (dd,J = 1.4 Hz, 8.2 Hz, 1H), 7.61 (dd,J = 1.4 Hz, 9.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.31-3.24 (m, 4H), 1.83-1.77 (m, 4H)。

步驟 3 ：在氮氣氛圍下在-50℃下，向LiAlH₄ (19.8 g，522 mmol)於THF (300 mL)中之懸浮液中逐滴添加2-氟-4-(吡咯啶-1-基磺醯基)苯甲酸甲酯(50.0 g，174 mmol)於THF (200 mL)中之溶液。在室溫下攪拌1 h後，反應物用NH₄ Cl飽和水溶液淬滅，且接著添加矽藻土。用DCM萃取混合物。有機相用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在減壓下濃縮以得到呈白色固體狀之(2-氟-4-(吡咯啶-1-基磺醯基)苯基)甲醇(42.6 g，94%)。C₁₁ H₁₄ FNO₃ S之LC/MS (ES⁺ )計算值：259.1；實驗值：260.0 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.66 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.60 (dd,J = 1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.48 (dd,J = 1.6 Hz, 9.2 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.27-3.22 (m, 4H), 1.80-1.75 (m, 4H)。

步驟 4 ：在0℃下，向戴斯-馬丁試劑(14.0 g，330 mmol)於DCM (450 mL)中之懸浮液中添加(2-氟-4-(吡咯啶-1-基磺醯基)苯基)甲醇(42.6 g，165 mmol)於DCM (400 mL)中之溶液。在攪拌2 h之後，反應物用水淬滅；經由矽藻土過濾所得混合物，且用DCM沖洗濾餅。經合併之有機相用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在減壓下濃縮以得到呈白色固體狀之2-氟-4-(吡咯啶-1-基磺醯基)苯甲醛(36.3 g，86%)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 10.41 (s, 1H), 8.03 (dd,J = 6.4 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (dd,J = 6.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 3.32-3.27 (m, 4H), 1.84-1.80 (m, 4H)。

步驟 5 ：在室溫下，向2-氟-4-(吡咯啶-1-基磺醯基)苯甲醛(44.0 g，171 mmol)於DMF (440 mL)中之溶液中添加2-巰基乙酸甲酯(20.0 g，188 mmol)及K₂ CO₃ (47.2 g，342 mmol)。在攪拌12 h之後，反應物在冰水浴冷卻下用水(2200 ml)淬滅，且接著攪拌1 h。過濾所得混合物；濾餅用水洗滌且用乙醇研製以得到呈白色固體狀之6-(吡咯啶-1-基磺醯基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(47.3 g，85%)。 C₁₄ H₁₅ NO₄ S₂ 之LC/MS (ES⁺ )計算值：325.0；實驗值：325.9 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.66 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (dd,J = 0.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.23-3.16 (m, 4H), 1.67-1.61 (m, 4H)。

步驟 6 ：在室溫下，向6-(吡咯啶-1-基磺醯基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(47.3 g，145 mmol)於THF (900 mL)及水(300 mL)中之溶液中添加LiOH.H₂ O (18.3 g，437 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌12 h。此後，在減壓下移除THF；水相用鹽酸(1 N)酸化至pH約4至5，且將所得混合物在0℃下攪拌1 h。過濾懸浮液；濾餅用水洗滌且乾燥以得到呈白色固體狀之6-(吡咯啶-1-基磺醯基)苯并[b]噻吩-2-甲酸(44.0 g，97%)。C₁₃ H₁₃ NO₄ S₂ 之LC/MS (ES⁺ )計算值：311.0；實驗值：311.9 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.77 (br, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.24 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (dd,J = 1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 3.23-3.16 (m, 4H), 1.66-1.61 (m, 4H)。

步驟 7 ：在環境溫度下，向6-(吡咯啶-1-基磺醯基)苯并[b]噻吩-2-甲酸(20.0 g，64.3 mmol)於甲苯中之攪拌懸浮液中添加TEA (9.7 g，94.4 mmol)及n (26.0 g，94.4 mmol)。在氮氣氛圍下使所得混合物加熱至80℃，且攪拌1 h。將t-BuOH (6.0 g，90 mmol)緩慢添加至反應混合物中；使所得混合物加熱至100℃，且攪拌12 h。在冷卻至室溫之後，反應混合物用水且接著鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在減壓下濃縮以得到殘餘物，其經由矽膠管柱層析(己烷/DCM=5/1~1/2)純化以得到呈白色固體狀之(6-(吡咯啶-1-基磺醯基)苯并[b]噻吩-2-基)胺基甲酸第三丁酯(19.6 g，80%)。C₁₇ H₂₂ N₂ O₄ S₂ 之LC/MS (ES⁺ )計算值：382.1；實驗值：383.0 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.19 (s, 1H), 7.71 (dd,J = 1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.28-3.24 (m, 4H), 1.76-1.71 (m, 4H), 1.56 (s, 9H)。

步驟 8 ：在室溫下，向(6-(吡咯啶-1-基磺醯基)苯并[b]噻吩-2-基)胺基甲酸第三丁酯(2.0 g，5.2 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TFA (6.0 mL)。在攪拌2小時之後，將反應混合物在0℃下緩慢添加至NaHCO₃ 飽和水溶液(100 mL)中，且用DCM萃取。經合併之有機相用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在減壓下濃縮以得到殘餘物，其經由矽膠管柱層析(己烷/DCM=5/1~100% DCM)純化以得到呈粉紅色固體狀之6-(吡咯啶-1-基磺醯基)苯并[b]噻吩-2-胺(1.1 g，69%)。C₁₂ H₁₄ N₂ O₂ S₂ 之LC/MS (ES⁺ )計算值：282.1；實驗值：282.9 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.03 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.64 (dd,J =1.8 Hz, 8.2 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.38 (br, 2H), 3.27-3.21 (m, 4H), 1.76-1.72 (m, 4H)。羧酸中間物之製備

表2中所展示之以下酸用於製備本發明之化合物。其為可商購的或可藉由已知合成程序來製備。提供各者之CAS登記號。

表 2 . 商購之羧酸

中間物 37 ： 3-[3-( 嗎啉 -4- 基 ) 乙氧基 ] 萘 -2- 甲酸

步驟 1 ：在-5℃下，向3-羥基-2-萘甲酸甲酯(CAS號92-70-6，560 mg，2.7 mmol)、3-N-嗎啉基丙-1-醇(CAS號441-30-9，800 mg，5.5 mmol)及PPh₃ (1.44 g，5.5 mmol)於THF (5.6 mL)中之溶液中逐滴添加DIAD (1.11 g，5.5 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌12 h。在移除溶劑之後，殘餘物經由管柱層析(溶離劑：100:1至40:1之DCM/MeOH)純化以得到呈無色油狀之3-[3-(嗎啉-4-基)乙氧基]萘-2-甲酸(732 mg，80%)。LC/MS (ES⁺ ): 330.5 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz CDCl₃ ): δ 8.29 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.13 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 7.55-7.47 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.19 (t, J = 6.13 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.80-3.73 (m, 4H), 2.70 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.64-2.56 (m, 4H), 2.15-2.08 (m, 2H)。

步驟 2 ：將3-(3-N-嗎啉基丙氧基)-2-萘甲酸甲酯(400 mg，1.2 mmol)及LiOH·H₂ O (87 mg，2.1 mmol)於甲醇/水(2 mL/1.6 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。水相用稀鹽酸(1.0 N)調節至pH 6~7，且用DCM/MeOH (3:1，4×10 mL)萃取。有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空下濃縮以得到呈白色泡沫狀之3-[3-(嗎啉-4-基)乙氧基]萘-2-甲酸(240 mg，63%)。LC/MS (ES；實驗值：316.3 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 8.53 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.17 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.35 (t, J = 5.94 Hz, 2H), 3.91-3.82 (m, 4H), 2.88 (t, J = 6.79 Hz, 2H), 2.81-2.73 (m, 4H), 2.27-2.20 ( m, 2H)。

中間物 38 ： 3-[2-( 嗎啉 -4- 基 ) 乙氧基 ] 萘 -2- 甲酸

可如針對中間物37：3-[3-(嗎啉-4-基)乙氧基]萘-2-甲酸所描述，藉由用4-嗎啉乙醇(CAS號622-40-2)取代步驟1之3-N-嗎啉基丙-1-醇來製備此化合物。LC/MS (ES；實驗值：303.3 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz，氯仿-d): δ 8.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.5, 6.6, 1.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 4.36 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 2.70 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.59 - 2.44 (m, 4H)。

中間物 39 ： 3-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 丁氧基 ] 萘 -2- 甲酸

可如針對中間物37：3-[3-(嗎啉-4-基)乙氧基]萘-2-甲酸所描述，藉由用4-嗎啉丁醇(CAS號5835-79-0)取代步驟1之3-N-嗎啉基丙-1-醇來製備此化合物。LC/MS (ES；實驗值：330.4 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 8.47 - 8.42 (m, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.75 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.5, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 2H), 4.05 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 2.56 - 2.43 (m, 6H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 2H)。

中間物 40 ： 1 - 甲基 - 5-[2-( 嗎啉 -4- 基 ) 乙氧基 ]-1H- 吲哚 -6- 甲酸

步驟 1 ：在0℃下，向2-羥基-4-甲基苯甲酸(80 g，0.5 mol)及K₂ CO₃ (218 g，1.58 mol)於DMF (300 mL)中之混合物中逐滴添加碘甲烷(224 g，1.5 mol)。將所得混合物在40℃下攪拌12 h。過濾反應混合物，且將過濾物分配於水(1,500 ml)及乙酸乙酯(800 ml)中。收集有機層，用水(300 ml × 2)及鹽水(300 ml)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮以得到粗產物，其經由矽膠急驟管柱層析(環己烷/乙酸乙酯=10/1)純化以得到呈黃色油狀之2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯(82 g，86%)。C₁₀ H₁₂ O₃ 之LC/MS (ES⁺ )計算值：180.1；實驗值：181.0 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 7.72 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.78-6.79 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。

步驟 2 ：在0℃下，向2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯(82 g，0.46 mol)於乙酸/乙酸酐(1/1，400 mL)中之混合物中逐滴添加硝酸(128 mL)，且接著使其緩慢升溫至40℃並且攪拌12 h。將所得混合物倒入冰水中且用DCM萃取。有機相用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗產物經由矽膠急驟管柱層析(環己烷/DCM/乙酸乙酯=8/2/1)純化以得到呈灰白色固體狀之2-甲氧基-4-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(65 g，63%)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 8.62 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)。

步驟 3 ：使2-甲氧基-4-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(65 g，0.29 mol)及DMF-DMA (103.7 g，0.87 mol)於DMF (50 mL)中之混合物加熱至115℃且攪拌3 h。在減壓下濃縮反應混合物以得到粗產物，其用***研磨以得到呈紅色固體狀之4-(2-(二甲胺基)乙烯基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(73 g，90%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.58 (s, 1H), 7.09 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.12 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.00 (s, 6H)。

步驟 4 ：將4-(2-(二甲胺基)乙烯基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(43 g，0.15 mol)及10% Pd/C (4.3 g)於THF (80 mL)中之混合物在氫氣氛圍(氣囊壓力)下在室溫下攪拌12 h。此後，過濾出Pd/C，且用甲醇沖洗濾餅。在減壓下濃縮經合併之過濾物以得到粗產物，其經由矽膠急驟管柱層析(環己烷/DCM/乙酸乙酯=8/2/1)純化以得到呈白色固體狀之5-甲氧基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(21.9 g，69%)。C₁₁ H₁₁ NO₃ 之LC/MS (ES⁺ )計算值：205.1；實驗值：206.0 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 8.35 (br, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.51-6.48 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (s, 3H)。

步驟 5 ：將5-甲氧基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(21.9 g，0.1 mol)、MeONa (5.9 g，0.11 mol)及MeI (16.5 g，0.11 mol)於THF (50 mL)中之混合物在0℃下攪拌2 h。在完成之後，反應物用水淬滅且用DCM萃取，經Na₂ SO₄ 乾燥，並且在減壓下濃縮以得到粗產物，其經由矽膠急驟管柱層析(環己烷/DCM/乙酸乙酯=8/2/1)純化以得到呈白色固體狀之5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(20.6 g，88%)。C₁₂ H₁₃ NO₃ 之LC/MS (ES⁺ )計算值：219.1；實驗值：220.0 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 7.87 (s, 1H), 7.15 (d,J = 2.8, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.40 (dd,J = 0.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 3.93 (d,J = 1.6 Hz, 6H), 3.80 (s, 3H)。

步驟 6 ：在氮氣氛圍下在-70℃下，向5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(7 g，30 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中逐滴添加含BBr₃ 之DCM (1.0 N，150 ml，150 mmol)。在-70℃下攪拌30 min後，反應物在-70℃下用甲醇(30 ml)緩慢淬滅，且接著升溫至室溫，攪拌額外30 min。將反應混合物分配於水與DCM之間，收集有機相，且用DCM (100 ml × 2)萃取水相。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮以得到粗產物，其經由矽膠急驟管柱層析(環己烷/乙酸乙酯=10/1)純化以得到呈白色固體狀之5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(1.6 g，22%)。C₁₁ H₁₁ NO₃ 之LC/MS (ES⁺ )計算值：205.1；實驗值：206.0 [M+H]。

步驟 7 ：將5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(1.6 g，7.8 mmol)、4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(1.7 g，9.4 mmol)及碳酸銫(7.6 g，23.4 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物在氮氣氛圍下在85℃下攪拌3 h。過濾反應混合物，且用乙酸乙酯沖洗濾餅。經合併之過濾物用水且接著鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮以得到粗產物，其經由矽膠急驟管柱層析(DCM/MeOH/Et₃ N=100/1/5%)純化以得到呈白色固體狀之1-甲基-5-(2-N-嗎啉基乙氧基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(2.1 g，85%)。C₁₇ H₂₂ N₂ O₄ 之LC/MS (ES⁺ )計算值：318.2；實驗值：319.3 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 7.86 (s, 1H), 7.16-7.14 (m, 2H), 6.41-6.38 (m, 1H), 4.21 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.77-3.73 (m, 4H), 2.88 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 2.66-2.62 (m, 4H)。

步驟 8 ：向1-甲基-5-(2-N-嗎啉基乙氧基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(2.1 g，6.6 mmol)於THF/MeOH/H₂ O (3/1/1，v/v/v，20 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(0.66 g，16.4 mmol)，將所得混合物在室溫下攪拌2 h。在起始材料消失之後，在減壓下移除THF及甲醇。殘餘物用鹽酸(1 N，16.4 ml)酸化。經由過濾收集所形成之沈澱物且乾燥以得到呈黃色固體狀之1-甲基-5-(2-N-嗎啉基乙氧基)-1H-吲哚-6-甲酸(750 mg，37%)。C₁₆ H₂₀ N₂ O₄ 之LC/MS (ES+)計算值：304.1；實驗值：305.1 [M+H]。

中間物 41 ： 1 - 甲基 - 5-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 丁氧基 ]-1H- 吲哚 -6- 甲酸

可如上文針對中間物40：1-甲基-5-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-1H-吲哚-6-甲酸所描述，藉由用4-(4-氯丁基)-嗎啉(CAS號734495-59-1)取代2-(2-氯乙基)嗎啉來製備此化合物。C₁₈ H₂₄ N₂ O₄ 之LC/MS (ES⁺ )計算值：332.4；實驗值：333.5 [M+H]。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 7.97 (s, 1H), 7.67 (d,J = 1.79 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 6.22 (dd,J = 7.56, 1.60 Hz, 1H), 4.02 (t,J = 7.09 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.59 (t,J = 7.11 Hz, 4H), 2.60 (t,J = 7.11 Hz, 2H), 2.46 (t,J = 7.11 Hz, 4H), 1.84 (p,J = 7.12 Hz, 2H), 1.58 (p,J = 7.04 Hz, 2H)。

中間物 42 ： 2-[2-( 嗎啉 -4- 基 ) 乙氧基 ]-4- 苯基苯甲酸

步驟 1 ：在氮氣氛圍下，向4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(CAS號139102-34-4，50 g，204.02 mmol)及苯基硼酸(29.85 g，244.83 mmol)於甲苯/EtOH/H₂ O (195 ml/50 ml/25 ml)中之溶液中添加Na₂ CO₃ (86.5 g，810.1 mmol)及Pd(PPh₃ )₄ (4.7 g，4.1 mmol)。在氮氣氛圍下將所得混合物加熱至100℃且攪拌4 h。在反應完成之後，反應混合物經由矽藻土過濾且濾餅用乙酸乙酯沖洗。收集有機相且水相用乙酸乙酯萃取。經合併之有機相經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮以得到殘餘物，其經由矽膠急驟管柱層析(溶離劑：己烷/DCM=2/1~1/1)純化以得到呈黃色固體狀之3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-甲酸甲酯(49.22 g，91%)。C₁₅ H₁₄ O₃ 之LC/MS (ES⁺ )計算值：242.1；實驗值：243.0 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 7.78-7.72 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.36 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.30 (dd,J = 1.2 Hz, 12.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (s, 3H)。

步驟 2 ：在乾冰-丙酮浴下，向3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-甲酸甲酯(49.2 g，203.1 mmol)於DCM (200 ml)中之溶液中逐滴添加BBr₃ (137.8 g，550 mmol)於DCM (250 ml)中之溶液。將所得混合物在-70℃下攪拌10 min，且接著用甲醇(100 ml)緩慢淬滅。反應混合物用水(300 ml)洗滌，且水相用DCM萃取。經合併之有機相用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在減壓下濃縮以得到殘餘物，其經由矽膠急驟管柱層析(溶離劑：己烷/DCM=2/1)純化以得到呈白色固體狀之3-羥基-[1,1'-聯苯]-4-甲酸甲酯(44.62 g，96%)。C₁₄ H₁₂ O₃ 之LC/MS (ES⁺ )計算值：228.1；實驗值：229.0 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 10.59 (s, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 3.91 (s, 3H)。

步驟 3 ：向3-羥基-[1,1'-聯苯]-4-甲酸甲酯(14.46 g，63.35 mmol)及4-(2-氯乙基)嗎啉HCl鹽(14.06 g，76.0 mmol)於DMF (240 mL)中之攪拌溶液中添加Cs₂ CO₃ (61.9 g，190.1 mmol)，將所得混合物在氮氣氛圍下在85℃下攪拌3 h。使反應混合物冷卻至室溫且過濾；濾餅用乙酸乙酯沖洗。經合併之有機相用水且接著鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在減壓下濃縮以得到殘餘物，其經由矽膠急驟管柱層析(溶離劑：DCM/乙酸乙酯=5/1)純化以得到呈黃色油狀之3-(2-N-嗎啉基乙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-甲酸甲酯(21.69 g，100%)。C₂₀ H₂₃ NO₄ 之LC/MS (ES⁺ )計算值：341.2；實驗值：342.4 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 7.87 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.21 (dd,J = 1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 4.26 (t,J = 5.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.76-3.71 (m, 4H), 2.89 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 2.67-2.60 (m, 4H)。

步驟 4 ：向3-(2-N-嗎啉基乙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-甲酸甲酯(24.46 g，71.6 mmol)於THF/MeOH/H₂ O (140 ml/40 ml/40 ml)中之溶液中添加NaOH (7.1 g，179 mmol)。在室溫下攪拌2 h之後，在減壓下移除THF及甲醇，且殘留水相用鹽酸(1 N)酸化。所形成之沈澱物經由過濾收集，用水洗滌，乾燥以得到呈白色固體狀之3-(2-N-嗎啉基乙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-甲酸(22.8 g，88%)。C₁₉ H₂₁ NO₄ 之LC/MS (ES⁺ )計算值：327.2；實驗值：328.3 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 12.09 (br, 2H), 7.81 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.38 (dd,J = 1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.65 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 3.96-3.84 (m, 4H), 3.61-3.56 (m, 2H), 3.37-3.20 (m, 4H)。

中間物 43 ： 2-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 丁氧基 ]-4- 苯基苯甲酸

可如上文針對中間物42所描述，藉由用4-(4-氯丁基)-嗎啉(CAS號734495-59-1)取代步驟3之4-(2-氯乙基)嗎啉來製備此化合物。C21H25NO₄ 之LC/MS (ES⁺ )計算值：355.4；實驗值：355.5 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 7.82 (d,J = 7.49 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.54 (dd,J = 7.50, 1.45 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.31 (d,J = 1.46 Hz, 1H), 4.02 (t,J = 7.08 Hz, 2H), 3.59 (t,J = 7.08 Hz, 4H), 2.61 (t,J = 7.10 Hz, 2H), 2.47 (t,J = 7.11 Hz, 4H), 1.80 (p,J = 7.12 Hz, 2H), 1.58 (p,J = 7.23 Hz, 2H)。

中間物 44 ： 6-[2-( 嗎啉 -4- 基 ) 乙氧基 ]-1- 苯并噻吩 -5- 甲酸

步驟 1 ：在0℃下，向Br₂ (50 g，0.311 mol)及KBr (92.6 g，0.779 mol)於水(480 mL)中之溶液中逐份添加2-氟-4-甲氧基苯甲醛(CAS號331-64-6，24 g，0.16 mol)，將所得混合物在室溫下攪拌4 h。過濾反應混合物，且濾餅用水洗滌，且乾燥以得到呈白色固體狀之5-溴-2-氟-4-甲氧基苯甲醛(28.9 g，80%)。C₈ H₆ BrFO₂ 之LC/MS (ES⁺ )計算值：232.0；實驗值：233.0 [M+H]。

步驟 2 ：向5-溴-2-氟-4-甲氧基苯甲醛(20 g，86 mmol)及K₂ CO₃ (17.8 g，129 mmol)於DMF (200 mL)中之混合物中添加2-巰基乙酸甲酯(9.6 g，90 mmol)。將所得混合物在N₂ 下在60℃下攪拌30 min。用水淬滅反應混合物，且過濾所形成之沈澱物。濾餅用水洗滌且乾燥以得到呈白色固體狀之5-溴-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(16.2 g，63%)。C₁₁ H₉ BrO₃ S之LC/MS (ES⁺ )計算值：300.0；實驗值：300.9 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.29 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (s, 3H)。

步驟 3 ：向5-溴-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(15 g，49.8 mmol)於THF (200 mL)及水(80 mL)中之溶液中添加LiOH.H₂ O (20.9 g，498 mmol)。將所得混合物在N₂ 下在50℃下攪拌3 h。使反應混合物冷卻至室溫，且在冰水浴下用鹽酸(2 N)酸化。過濾且乾燥所形成之沈澱物以得到呈白色固體狀之1-(2-胺基苯并[d]噻唑-7-基)-3-苯基硫脲(13.6 g，95%)。C₁₀ H₇ BrO₃ S之LC/MS (ES⁺ )計算值：286.0；實驗值：286.9 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.26 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 3.93 (s, 3H)。

步驟 4 ：向5-溴-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酸(20.7 g，72 mmol)於喹啉(200 mL)中之懸浮液中添加銅粉末(8.0 g，126 mmol)。將所得混合物在N₂ 下在190℃下攪拌3 h。在冷卻至室溫之後，混合物用水稀釋，且用鹽酸(4 N)酸化以將pH調節為3至4。水相用乙酸乙酯(80 ml × 3)萃取；經合併之有機相用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在減壓下濃縮以得到殘餘物，其經由矽膠急驟管柱層析(己烷/乙酸乙酯=20/1)純化以得到呈棕色固體狀之5-溴-6-甲氧基苯并[b]噻吩(11.3 g，64%)。C₉ H₇ BrOS之LC/MS (ES⁺ )計算值：241.9；實驗值：244.9。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 7.96 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.28 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H)。

步驟 5 ：向5-溴-6-甲氧基苯并[b]噻吩(5.0 g，20.6 mmol)、草酸二乙酯(6.0 g，41.1 mmol)及DMAP (7.5 g，61.7 mol)於NMP (60 mL)中之溶液中添加Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ (1.5 g，2.1 mmol)。將所得混合物在N₂ 下在155℃下攪拌12 h。在冷卻至室溫之後，反應混合物用乙酸乙酯(200 ml)稀釋，且經由矽藻土過濾。過濾物用水(300 ml × 2)及鹽水(100 ml)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在減壓下濃縮以得到殘餘物，其經由矽膠急驟管柱層析(己烷/乙酸乙酯=20/1)純化以得到呈黃色固體狀之6-甲氧基苯并[b]噻吩-5-甲酸乙酯(2.4 g，49%)。C₁₂ H₁₂ O₃ S之LC/MS (ES⁺ )計算值：236.1；實驗值：237.1 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 8.24 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 4.40 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.41(t,J = 7.4 Hz, 3H).

步驟 6 ：在乾冰-丙酮浴下，向6-甲氧基苯并[b]噻吩-5-甲酸乙酯(3.3 g，14.0 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液中逐滴添加BBr₃ (8.7 g，34.9 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液。將所得混合物在N₂ 下在-70℃下攪拌1 h。反應物在-10℃下用甲醇緩慢淬滅，且在同一溫度下攪拌30 min。將反應混合物分配於DCM與水之間；收集有機相，且用DCM萃取水相。經合併之有機相經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮以得到殘餘物，其經由矽膠急驟管柱層析(己烷/乙酸乙酯=50/1)純化以得到呈白色固體狀之6-羥基苯并[b]噻吩-5-甲酸乙酯(2.3 g，74%)。 C₁₁ H₁₀ O₃ S之LC/MS (ES⁺ )計算值：222.0；實驗值：223.0 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 10.59 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.46 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.41 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 1.38 (t,J = 7.0 Hz, 3H)。

步驟 7 ：在室溫下，向6-羥基苯并[b]噻吩-5-甲酸乙酯(2.0 g，9 mmol)及4-(2-氯乙基)嗎啉HCl鹽(2.0 g，10.8 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物中添加Cs₂ CO₃ (8.8 g，27 mmol)。將所得混合物加熱至85℃且攪拌3小時。使反應混合物冷卻至室溫且過濾；過濾物用乙酸乙酯(80 ml)稀釋，用水(100 ml × 3)及鹽水(60 ml)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在減壓下濃縮以得到殘餘物，其經由矽膠急驟管柱層析(DCM/MeOH=50/1)純化以得到呈灰白色固體狀之6-(2-N-嗎啉基乙氧基)苯并[b]噻吩-5-甲酸乙酯(2.79 g，92%)。 C₁₇ H₂₁ NO₄ S之LC/MS (ES⁺ )計算值：335.1；實驗值：336.4 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 8.22 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.31 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 4.38 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 4.23 (t,J = 5.8 Hz, 2H), 3.76-3.71 (m, 4H), 2.89 (t,J = 5.8 Hz, 2H), 2.65-2.60 (m, 4H), 1.40 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。

步驟 8 ：在室溫下，向6-(2-N-嗎啉基乙氧基)苯并[b]噻吩-5-甲酸乙酯(2.7 g，8.3 mmol)於THF/MeOH/H₂ O (4:1:1，30 mL)中之溶液中添加LiOH.H₂ O (2.1 g，50 mmol)。將所得混合物在60℃下攪拌3 h。在減壓下移除THF及MeOH，且殘餘物用HOAc中和以將pH調節至6。所得混合物用DCM-MeOH混合物(10:1 V/V)萃取；經合併之有機相用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮以得到殘餘物，其用***研磨以得到呈白色固體狀之6-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-1-苯并噻吩-5-甲酸(1.92 g，75%)。C₁₅ H₁₇ NO₄ S之LC/MS (ES⁺ )計算值：307.1；實驗值：308.1 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.22 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.67 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 4.57-4.52 (m, 2H), 3.89-3.84 (m, 4H), 3.62-3.57 (m, 2H), 3.37-3.26 (m, 4H)。

中間物 45 ： 6-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 丁氧基 ]-1- 苯并噻吩 -5- 甲酸

可如上文針對中間物44：6-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-1-苯并噻吩-5-甲酸所描述，藉由在步驟7中用4-(4-氯丁基)-嗎啉(CAS號734495-59-1)取代4-(2-氯乙基)嗎啉來製備此化合物。C₁₇ H₂₁ NO₄ S之LC/MS (ES⁺ )計算值：335.4；實驗值：336.4 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.37 (d,J = 1.79 Hz, 1H), 7.57 (dd,J = 7.55, 1.44 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 7.41 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.03 (t,J = 7.13 Hz, 2H), 3.59 (t,J = 7.09 Hz, 4H), 2.60 (t,J = 7.11 Hz, 2H), 2.47 (t,J = 7.09 Hz, 4H), 1.84 (p,J = 7.04 Hz, 2H), 1.58 (p,J = 7.04 Hz, 2H)。

中間物 46 ： 6-[2-( 嗎啉 -4- 基 ) 乙氧基 ]-2H-1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -5- 甲酸

步驟 1 ：將苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲酸(CAS號326-56-7，15 g，90.3 mmol)及濃硫酸(0.1 mL)於甲醇(200 mL)中之溶液在氮氣下在70℃下攪拌12 h。在反應完成之後，使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。殘餘物用水稀釋，用Na₂ CO₃ 飽和水溶液中和且用乙酸乙酯萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮以得到呈白色固體狀之苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲酸甲酯(16.0 g，98%)。C₉ H₈ O₄ 之LC/MS (ES⁺ )計算值：180.0；實驗值：181.0 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 7.56 (dd,J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)。

步驟 2 ：在氮氣下在20至25℃下，向苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲酸甲酯(16 g，88.8 mmol)於乙酸(100 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加發煙硝酸(111.5 g，1.7 mol)。將所得混合物在20℃下攪拌30 min。在反應完成之後，將反應混合物倒入冰水中。沈澱物經由過濾收集，用水洗滌且乾燥以得到呈黃色固體狀之6-硝基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲酸甲酯(19.3 g，97%)。C₉ H₇ NO₆ 之LC/MS (ES⁺ )計算值：225.0；實驗值：226.1 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 7.70 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.30 (s, 2H), 3.81 (s, 3H)。

步驟 3 ：將6-硝基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲酸甲酯(19.3 g，85.7 mmol)及Pd/C (10%，1.9 g)於乙酸乙酯/甲醇(200 mL/100 mL)中之混合物在氫氣氛圍(氫氣氣囊)下在50℃下攪拌12 h。此後，經由矽藻土移除Pd/C且用甲醇洗滌。在減壓下濃縮經合併之過濾物以得到呈灰白色固體狀之6-胺基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲酸甲酯(15 g，90%)。C₉ H₉ NO₄ 之LC/MS (ES⁺ )計算值：195.1；實驗值：196.1 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.07 (s, 1H), 6.66 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.72 (s, 3H)。

步驟 4 ：向6-胺基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲酸甲酯(11 g，56.4 mmol)及濃硫酸(12 mL)於水(60 mL)中之經冰浴冷卻的混合物中添加亞硝酸鈉(3.9 g，56.4 mmol)於水(25 mL)中之混合物。將所得混合物在0℃下攪拌15分鐘。在用水(60 mL)稀釋之後，將混合物添加至五水合硫酸銅(56.4 g，225.6 mmol)於水(130 mL)中之沸騰溶液中。使所得混合物回流10 min，且接著用冰浴將其冷卻至室溫。反應混合物用乙酸乙酯(100 ml × 2)萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮以得到粗產物，其經由矽膠急驟管柱層析(己烷/乙酸乙酯=50/1)純化以得到呈白色固體狀之6-羥基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲酸甲酯(7.5 g，68%)。C₉ H₈ O₅ 之LC/MS (ES⁺ )計算值：196.0；實驗值：197.0 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 10.90 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 3.86 (s, 3H)。

步驟 5 ：向6-羥基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲酸甲酯(3.0 g，15.3 mmol)及碳酸銫(10.0 g，30.6 mmol)於DMF (50 mL)中之混合物中添加1,2-二溴乙烷(14.3 g，76.5 mmol)。將所得混合物在氮氣下在85℃下攪拌12 h。在反應完成之後，使反應混合物冷卻至室溫且過濾。過濾物用乙酸乙酯(200 ml)稀釋，用水(300 ml × 2)且接著鹽水(100 ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮以得到粗產物，其經由矽膠急驟管柱層析(己烷/乙酸乙酯=20/1)純化以得到呈白色固體狀之6-(2-溴乙氧基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲酸甲酯(1.5 g，32%)。C₁₁ H₁₁ BrO₅ 之LC/MS (ES⁺ )計算值：302.0；實驗值：304.9 [M+3]。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 7.18 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.01 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.84-1.76 (m, 2H)。

步驟 6 ：將6-(2-溴乙氧基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲酸甲酯(1.5 g，4.9 mmol)及嗎啉(8.5 g，98.0 mmol)於甲苯(20 mL)中之溶液在100℃下攪拌12 h。在反應完成之後，使反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮以得到殘餘物，其經由矽膠急驟管柱層析(己烷/乙酸乙酯=1/1)純化以得到呈黃色油狀之6-(2-N-嗎啉基乙氧基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲酸甲酯(1.5 g，98%)。C₁₅ H₁₉ NO₆ 之LC/MS (ES⁺ )計算值：309.1；實驗值：310.3 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 7.16 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.08 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.56 (t,J = 4.4 Hz, 4H), 2.66 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 2.49-2.46 (m, 4H)。

步驟 7 ：向6-(2-N-嗎啉基乙氧基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲酸甲酯(1.5 g，4.8 mmol)於甲醇/水(1/1，20 mL)中之攪拌溶液中添加LiOH.H₂ O (1 g，24.2 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌12 h。在反應完成之後，在減壓下移除甲醇，且殘餘物用稀鹽酸(1 N)酸化至pH 5至6。在減壓下濃縮之後粗產物經由矽膠急驟管柱層析(DCM/MeOH=10/1)純化以得到呈灰白色固體狀之6-(2-N-嗎啉基乙氧基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲酸(1.4 g，98%)。C₁₄ H₁₇ NO₆ 之LC/MS (ES⁺ )計算值：295.1；實驗值：296.3 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 12.40 (br, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.48 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 3.89 (t,J = 4.8 Hz, 4H), 3.55-3.47 (m, 6H)。

中間物 47 ： 6-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 丁氧基 ]-2H-1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -5- 甲酸

可如上文針對中間物46：6-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-甲酸所描述，藉由在步驟5中用1,2-二溴丁烷取代1,2-二溴乙烷來製備此化合物。C₁₆ H₂₁ NO₆ 之LC/MS (ES⁺ )計算值：323.3；實驗值：324.4 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 7.56 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.03 (t,J = 7.11 Hz, 1H), 3.59 (t,J = 7.09 Hz, 2H), 2.60 (t,J = 7.07 Hz, 1H), 2.46 (t,J = 7.11 Hz, 2H), 1.82 (p,J = 6.99 Hz, 1H), 1.58 (p,J = 7.10 Hz, 1H)。

中間物 48 ： 3-[2-( 嗎啉 -4- 基 ) 乙氧基 ]-1- 苯并噻吩 -2- 甲酸

可如上文針對中間物46所描述來製備此化合物。C₁₅ H₂₇ NSO₄ 之LC/MS (ES⁺ )計算值：307.4；實驗值：308.4 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 7.93 (1H, ddd,J = 8.0, 1.5, 0.5 Hz), 7.72 (ddd,J = 7.9, 1.5, 0.5 Hz), 7.69-7.83 (2H, 7.78 (ddd,J = 8.0, 7.8, 1.5 Hz), 7.47 (1H, ddd,J = 7.9, 7.8, 1.5 Hz), 4.18 (2H, t,J = 5.9 Hz), 3.60 (4H, ddd,J = 11.8, 10.2, 2.5 Hz), 2.91 (2H, t,J = 5.9 Hz), 2.45 (4H, ddd,J = 10.2, 9.7, 2.5 Hz)。

中間物 49 ： 3-[2-(4,4- 二氟哌啶 -1- 基 ) 乙氧基 ] 萘 -2- 甲酸

可如針對中間物37：3-[3-(嗎啉-4-基)乙氧基]萘-2-甲酸所描述，藉由用4,4-二氟-1-哌啶乙醇(CAS號276862-11-4)取代步驟1之3-N-嗎啉基丙-1-醇來製備此化合物。C₂₀ H₂₃ NF₂ O₃ 之LC/MS (ES⁺ )計算值：306.4；實驗值：307.4 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 - 8.54 (m, 1H), 7.93 (dt, J = 7.29, 1.50 Hz, 1H), 7.78 (dt, J = 7.40, 1.51 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 4.08 (t, J = 7.11 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.11 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.05 Hz, 4H), 2.19 (dtt, J = 33.31, 20.85, 7.06 Hz, 4H)。

中間物 50 ： 3-[4-(4,4- 二氟哌啶 -1- 基 ) 丁氧基 ] 萘 -2- 甲酸

可如針對中間物37：3-[3-(嗎啉-4-基)乙氧基]萘-2-甲酸所描述，藉由用4,4-二氟-1-哌啶乙醇(CAS號276862-11-4)取代步驟1之3-N-嗎啉基丙-1-醇來製備此化合物。C₁₈ H₁₉ NF₂ O₃ 之LC/MS (ES⁺ )計算值：363.4；實驗值：364.5 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 - 8.54 (m, 1H), 7.93 (dt, J = 7.29, 1.45 Hz, 1H), 7.76 (dt, J = 7.61, 1.55 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.46 (td, J = 7.49, 1.57 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 7.06 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.14 Hz, 4H), 2.57 (t, J = 7.11 Hz, 2H), 2.14 (tt, J = 20.89, 7.00 Hz, 4H), 1.80 (p, J = 7.09 Hz, 2H), 1.57 (p, J = 7.03 Hz, 2H)。

中間物 51 ： 3-{2-[2-( 甲氧基甲基 ) 嗎啉 -4- 基 ] 乙氧基 } 萘 -2- 甲酸

可如針對中間物37：3-[3-(嗎啉-4-基)乙氧基]萘-2-甲酸所描述，藉由用2-(甲氧基甲基)-4-嗎啉乙醇(CAS號2148484-23-3)取代步驟1之3-N-嗎啉基丙-1-醇來製備此化合物。C₁₉ H₂₃ NO_s 之LC/MS (ES⁺ )計算值：345.9；實驗值：346.8 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.99 (dt, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 2H), 7.70 (ddd, J = 8.2, 6.7, 1.1 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.3, 7.1, 1.4 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.99 - 3.87 (m, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 2H), 3.58 (dd, J = 11.5, 4.4 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.08 (dt, J = 12.6, 5.7 Hz, 1H), 2.97 (dt, J = 12.6, 5.6 Hz, 1H), 2.88 (ddd, J = 12.5, 6.1, 3.4 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 12.4, 3.8 Hz, 1H), 2.38 (ddd, J = 12.4, 6.1, 3.4 Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 12.4, 3.8 Hz, 1H)。

中間物 52 ： 3-(2-{2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.2] 辛 -5- 基 } 乙氧基 ) 萘 -2- 甲酸

可如針對中間物37：3-[3-(嗎啉-4-基)乙氧基]萘-2-甲酸所描述，藉由用3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-乙醇(CAS號1975173-15-9)取代步驟1之3-N-嗎啉基丙-1-醇來製備此化合物。C₁₉ H₂₁ NO₄ 之LC/MS (ES⁺ )計算值：327.4；實驗值：328.5 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.99 (dt, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.2, 6.7, 1.1 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 7.5, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 4.20 (td, J = 5.9, 2.5 Hz, 2H), 3.73 (dd, J = 12.3, 3.7 Hz, 1H), 3.57 (tt, J = 4.3, 2.6 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 12.3, 3.7 Hz, 1H), 3.08 (dt, J = 12.7, 5.9 Hz, 1H), 2.97 (dt, J = 12.8, 6.0 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 12.5, 2.6 Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 12.5, 2.6 Hz, 1H), 1.97 (tt, J = 5.3, 3.7 Hz, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.53 (ddt, J = 12.6, 7.5, 5.1 Hz, 1H), 1.49 - 1.40 (m, 1H)。

中間物 53 ： 3-(2-{6- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -3- 基 } 乙氧基 ) 萘 -2- 甲酸

可如針對中間物37：3-[3-(嗎啉-4-基)乙氧基]萘-2-甲酸所描述，藉由用6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-乙醇(CAS號1780777-65-2)取代步驟1之3-N-嗎啉基丙-1-醇來製備此化合物。C₁₈ H₁₉ NO₄ 之LC/MS (ES⁺ )計算值：313.4；實驗值：314.5 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.99 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 4.68 (tt, J = 4.6, 2.4 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.08 (dt, J = 12.6, 5.5 Hz, 1H), 2.97 (dt, J = 12.6, 5.5 Hz, 1H), 2.73 (dt, J = 12.4, 4.5 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 12.4, 2.5 Hz, 2H), 2.48 (dt, J = 12.5, 4.5 Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 12.4, 2.5 Hz, 2H)。

中間物 54 ： 3-{2-[(1S,4S)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ] 乙氧基 } 萘 -2- 甲酸

可如針對中間物37：3-[3-(嗎啉-4-基)乙氧基]萘-2-甲酸所描述，藉由用(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-乙醇(CAS號743438-26-8)取代步驟1之3-N-嗎啉基丙-1-醇來製備此化合物。C₁₈ H₁₉ NO₄ 之LC/MS (ES⁺ )計算值：313.4；實驗值：314.5 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.99 (dt, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 2H), 7.70 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.0, 6.7, 1.2 Hz, 1H), 4.20 (td, J = 6.0, 2.5 Hz, 2H), 3.94 (dd, J = 12.3, 2.8 Hz, 1H), 3.72 - 3.66 (m, 2H), 3.08 (dt, J = 12.7, 5.9 Hz, 1H), 2.97 (dt, J = 12.8, 5.9 Hz, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 2.35 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.98 (ddd, J = 12.1, 4.0, 1.4 Hz, 1H), 1.73 (ddd, J = 12.0, 3.9, 1.4 Hz, 1H)。

中間物 55 ： 6-[2-( 嗎啉 -4- 基 ) 乙氧基 ]-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 甲酸

可如上文針對中間物37：3-[3-(嗎啉-4-基)乙氧基]萘-2-甲酸所描述，藉由在步驟1中用2,3-二氫-6-羥基-1H-茚-5-甲酸(CAS號99058-98-7)取代3-羥基-2-萘甲酸甲酯來製備此化合物。C₁₆ H₂₁ NO₄ 之LC/MS (ES⁺ )計算值：291.3；實驗值：292.4 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.09 (t,J = 1.0 Hz, 1H), 6.97 (t,J = 1.0 Hz, 1H), 4.15 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.72 (dd,J = 5.6, 3.8 Hz, 4H), 2.99 - 2.93 (m, 2H), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 2.68 (t,J = 5.9 Hz, 2H), 2.54 - 2.42 (m, 4H), 2.17 - 2.01 (m, 2H)。代表性化合物之例示性製備

實例 1 ： N-(6- 甲磺醯基 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 萘 -2- 甲醯胺

將2-萘甲酸(CAS號93-09-4，300 mg，1.7 mmol)、TBTU (75 mg，0.87 mmol)及DIEA (322 mg，2.5 mmol)於乙腈(10 mL)中之混合物在室溫下攪拌15 min，接著在室溫下一次性添加6-(甲磺醯基)-2-苯并噻唑胺(中間物胺2) (435 mg，1.9 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌12 h。反應混合物用DCM (12 mL)稀釋且過濾。濾餅經由管柱層析(溶離劑：50:1至20:1之DCM:MeOH)純化以得到呈白色固體狀之所需產物(519 mg，75%)。LC/MS (ES+)：實驗值：383.5 [M+H]。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 - 8.39 (m, 2H), 8.08 (dt, J = 7.54, 1.59 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 7.77, 1.45 Hz, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 4H), 7.61 (dtd, J = 21.70, 7.45, 1.59 Hz, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.22 (s, 2H)。

如上文針對N-(6-甲磺醯基-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺(實例1)所描述，用適當羧酸來製備表3中之以下化合物。

表 3 . 製備之苯并噻唑基化合物

表3之苯并噻唑基化合物之NMR及LCMS質譜資料提供於下表4中。

表 4 . 苯并噻唑基化合物之特徵

如上文針對N-(6-甲磺醯基-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺所描述，用適當胺及羧酸來製備表5中之以下化合物。

表 5 . 製備之苯并噻吩基化合物

實例 85

N-(6-(((2R,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)磺醯基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-(4-N-嗎啉基丁氧基)-2-萘甲醯胺之合成

向胺(150 mg，0.482 mmol，1.0當量)及酸(其為3-[4-(嗎啉-4-基)丁氧基]萘-2-甲酸(中間物39)) (175 mg，0.530 mmol，1.1當量)之溶液中添加MeCN/DMF (0.068 M，比率=5/2)。在室溫下添加1-甲基咪唑(119 mg，1.44 mmol，0.115 mL，3.0當量)，接著添加六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基氯甲脒鎓(TCFH) (162 mg，0.578 mmol，1.20當量)。將混合物加熱至40℃持續18 h。接著使反應物冷卻至室溫且用水(5 mL)稀釋。攪拌反應物且接著藉由過濾收集固體。將固體在真空烘箱下乾燥，且接著用乙醇(5 mL)研磨。在收集固體之後，將產物溶解於乙醇(3 mL)中，且添加HCl (4 N於二噁烷中)，並且將混合物劇烈攪拌30 min，過濾，並在真空下乾燥以得到呈米色固體狀之產物(185 mg，58.3%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.71 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.67 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.01 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 - 7.81 (m, 2H), 7.67 - 7.53 (m, 2H), 7.46 (ddd,J = 8.2, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 4.28 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 3.89 (d,J = 12.7 Hz, 2H), 3.74 - 3.54 (m, 4H), 3.49 - 3.37 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.01 (q,J = 11.3 Hz, 2H), 1.89 (s, 5H), 1.64 - 1.41 (m, 4H), 1.30 (d,J = 6.3 Hz, 6H)。

C₃₂ H₃₈ N₄ O₅ S₂ 之LCMS(酸方法)M+H計算值=622.23，實驗值：623.5。

實例 86

[ N-(6-(氮雜環丁-1-基磺醯基)苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-N-嗎啉基丁氧基)-2-萘甲醯胺]之合成

將3-(4-N-嗎啉基丁氧基)-2-萘甲酸(本文之中間物39) (102 mg，0.31 mmol)於SOCl₂ (1 mL)中之混合物在70℃至80℃下攪拌1.5 h。在移除SOCl₂ 之後，將殘餘物溶解於DCM (1 mL)中且將其逐滴添加至TEA (80 mg，0.78 mmol)及6-(氮雜環丁-1-基磺醯基)苯并[b]噻吩-2-胺(本文之中間物21) (70 mg，0.26 mmol)於DCM (1 mL)中的混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌6 h，且接著用NaHCO₃ 飽和水溶液淬滅並且用DCM萃取。有機相經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮以得到殘餘物，其經由矽膠急驟管柱層析(溶離劑：DCM/MeOH=50/1)純化以得到呈黃色固體狀之標題化合物(78 mg，52%)。

C₃₀ H₃₃ N₃ O₅ S₂ 之LC_MS (ES⁺ )計算值：579.7；實驗值：580.5 [M+H]。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 11.11 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80-7.73 (m, 3H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 3.77-3.65 (m, 4H), 2.61-2.40 (m, 6H), 2.22-2.12 (m, 2H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H)。

表5之化合物之NMR及LCMS質譜資料提供於下表6中。

表 6. 苯并噻吩基化合物之特徵資料

實例 A ：誘導 THP1-Lucia^TM ISG 細胞中 IRF3 依賴型基因之表現

在THP1-Lucia^TM 干擾素刺激基因(interferon stimulated gene；ISG)報導體分析中評估化合物，以確定化合物是否活化IRF3信號傳導途徑。THP1-Lucia^TM 細胞(InvivoGen)在IRF誘導促進劑之控制下表現分泌性螢光素酶(Lucia)報導體基因。利用人類單核球白血病THP-1細胞研發報導體細胞株。

促進劑由五個稠合至對NF-kB或AP-1途徑無反應之ISG54基本促進劑之IFN刺激反應元件(IFN-stimulated response element；ISRE)組成。利用回應於小分子RIG-I促效劑化合物之THP1-Lucia^TM ISG報導體細胞株分泌螢光素酶指示IRF3途徑之活化，因為IRF3缺陷型THP1-Lucia^TM ISG IRF3-/-細胞不會回應於化合物而誘導分泌螢光素酶。利用CRISPR技術由母體THP1-Lucia^TM ISG報導體細胞株產生IRF3缺陷型THP1-Lucia^TM ISG IRF3-/-報導體細胞株。

THP1-Lucia^TM ISG細胞及IRF3缺陷型THP1-Lucia^TM ISG IRF3-/-細胞用PMA (100 ng/ml)區分且用指示濃度(5至20 μM)之化合物刺激，陽性對照或不處理(背景)。在刺激後18 h，使用QUANTI-Luc螢光素酶分析系統(InvivoGen)定量螢光素酶分泌。資料在表7中經展示為相對於背景之螢光素酶活性增加倍數且表示由回應於化合物之THP1-Lucia^TM ISG細胞產生之IRF3依賴型ISG54促進劑活性。所列84種化合物中無一者誘導IRF3缺陷型THP1-Lucia^TM IRF3-/-細胞中之螢光素酶表現。誘導IRF3依賴型螢光素酶活性之化合物(10 μM，*20 μM，**5 μM)之增加倍數指示如下：「-」指示小於2.4倍增加；「+」指示2.4至4.9倍增加；「++」指示5至9.9倍增加；「+++」指示10至19倍增加；「++++」指示20至39倍增加；「+++++」指示大於或等於40倍增加。

表 7 . 化合物誘導 IRF3 依賴型螢光素酶活性之增加倍數

*=20 μM，**=5 μM化合物濃度。在10 μM下評估所有其他化合物。

實例 B ： 利用回應於化合物之小鼠 CT26 結腸癌瘤細胞誘導 RIG-I 依賴型 CXCL10 分泌

CT26小鼠結腸癌瘤細胞株(ATCC)用於評估CXCL10分泌之誘導。CXCL10為腫瘤免疫生物學中之重要趨化因子，其將腫瘤特異性T細胞募集至腫瘤。為確認化合物介導之CXCL10產生為RIG-I特異性的，藉由Kineta使用CRISPR技術來產生RIG-I缺陷型CT2-RIG-I-/-細胞。

將CT26細胞以1 × 10⁴ 個細胞/孔之密度接種於含100 µL之細胞培養液的96孔組織培養盤上且將細胞在37℃及5% CO₂ 下培育24小時。然後，用指示濃度之化合物處理CT26細胞。藉由根據製造商之說明使用CXCL10 DuoSet ELISA套組(目錄號DY466，R&D，Minneapolis，MN，USA)，在化合物刺激後24 h，利用ELISA自取得之上清液中定量CXCL10。

由回應於本發明之化合物(以5至20 μM之量)之CT26細胞產生的CXCL10分泌展示於表8中。化合物誘導之CXCL10產生為RIG-I依賴型的，因為化合物中無一者介導RIG-I缺陷型CT26 RIG-I-/-細胞中之CXCL10分泌。化合物(10 μM，*20 μM，**5 μM)如下指示於表中：「-」指示小於100 pg/mL；「+」指示100至199 pg/mL；「++」指示200至399 pg/mL；「+++」指示400至799 pg/mL；「++++」指示800至1599 pg/mL；「+++++」指示大於或等於1600 pg/ml。

表 8. 回應於化合物之小鼠 CT26 結腸癌瘤細胞之 RIG-I 依賴型 CXCL10 分泌

*=20 μM，**=5 μM化合物濃度。在10 μM下評估所有其他化合物。

實例 C ：小鼠結腸癌瘤細胞中化合物誘導之免疫性細胞死亡

為測定RIG-I促效劑化合物是否誘導癌細胞中之免疫性細胞死亡，在小鼠CT26結腸癌瘤細胞中評估細胞凋亡之誘導及鈣網蛋白(calreticulin；CRT)向細胞表面之易位。CRT之易位作為特異性RIG-I依賴型危險信號傳導系統之部分出現，且細胞膜上之CRT的存在促進樹突狀細胞之腫瘤抗原攝取並且導致抗原特異性T細胞反應之誘導。

藉由流動式細胞量測術來量測細胞凋亡之誘導及CRT易位。CT26細胞以6孔組織培養盤之4 × 10⁴ 個細胞/孔之密度接種於2 mL之細胞培養基中且將細胞培育24小時。然後，CT26細胞用指示濃度之化合物處理或用DMSO對照處理(圖 1 )。在處理後18 h捕獲細胞且接著使用用於定量細胞凋亡之磷脂結合蛋白(Annexin) V染色套組(Biolegend)、用於鈣網蛋白易位之抗CRT抗體(Abgent)及用於細胞存活率之存活/死亡-紫色染色套組(Thermofisher)準備進行流動式細胞量測術。細胞凋亡之誘導及鈣網蛋白(CRT)利用活細胞向細胞表面之易位藉由三色流動式細胞量測術使用FITC標記之磷脂結合蛋白V、存活/死亡-紫色(LDV)及APC-抗CRT來確定。凋亡細胞定義為磷脂結合蛋白V⁺ 且向細胞表面之鈣網蛋白易位藉由鈣網蛋白⁺ 活細胞(CRT⁺ LDV^- )之平均螢光強度(MFI)來定量。誘導免疫性細胞死亡之代表性實例展示於針對實例19之化合物之圖 1 中。資料表示利用誘導本發明之化合物的免疫性細胞死亡針對誘導細胞凋亡及鈣網蛋白易位之典型劑量滴定。

除本文中所描述之彼等修改以外，根據前述描述，本發明之各種修改對熟習此項技術者將為顯而易見的。此類修飾亦意欲處於所附申請專利範圍之範疇內。本申請案中所引用之各參考文獻(包括所有專利、專利申請案及公開案)以全文引用之方式併入本文中。

圖1展示小鼠結腸癌瘤細胞中化合物誘導之免疫性細胞死亡。圖1A展示小鼠結腸癌瘤細胞之細胞凋亡，以磷脂結合蛋白V⁺ 之百分比表達。圖1B展示向細胞表面之鈣網蛋白易位，藉由鈣網蛋白⁺ 活細胞(CRT⁺ LDV^- )之平均螢光強度(mean fluorescent intensity；MFI)來定量。

圖2展示使用一組代表性人類癌症組織之抗RIG-I免疫組織學結果。

Claims

一種式(I)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為N或CR^X ； R^X 為H或C_1-6 烷基； R¹ 為具有式(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)之基團：

； Y¹ 為N或CR^Y1 ； Y² 為N或CR^Y2 ； Y⁴ 為N或CR^Y4 ； Y⁵ 為N或CR^Y5 ； Y⁶ 為N或CR^Y6 ； Y⁷ 為N或CR^Y7 ； Y⁸ 為N或CR^Y8 ；其中式(ii)中之Y¹ 、Y² 、Y⁴ 、Y⁵ 、Y⁶ 、Y⁷ 及Y⁸ 中之不多於四者為N； Z¹ 為N、CR^Z1 、O、S或NR^Z1 ； Z² 為N或C； Z³ 為N或C；環A為經稠合之5員雜芳基或經稠合之4至7員雜環烷基，其各自視情況經獨立地選自以下之1、2、3、4或5個取代基取代：Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(S)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ，其中該C_1-6 烷基、該C_2-6 烯基及該C_2-6 炔基視情況經獨立地選自以下之1、2或3個取代基取代：Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(S)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ；環B為經稠合之苯基、C_3-7 環烷基、5至6員雜芳基或4至7員雜環烷基，其各自視情況經獨立地選自以下之1、2、3、4或5個取代基取代：Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(S)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ，其中該C_1-6 烷基、該C_2-6 烯基及該C_2-6 炔基視情況經獨立地選自以下之1、2或3個取代基取代：Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(S)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 、及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ； R^Y1 、R^Y2 、R^Y4 、R^Y5 、R^Y6 、R^Y7 、R^Y8 及R^Z1 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基、4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(S)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ，其中R^Y1 、R^Y2 、R^Y4 、R^Y5 、R^Y6 、R^Y7 、R^Y8 及R^Z1 之該C_1-6 烷基、該C_2-6 烯基、該C_2-6 炔基、該C_6-10 芳基、該C_3-7 環烷基、該5至10員雜芳基、該4至10員雜環烷基、該C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、該C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、該5至10員雜芳基-C_1-4 烷基及該4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經獨立地選自以下的1、2、3、4或5個取代基取代：Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(S)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ； R^Y3 為苯基、C_3-7 環烷基、5至6員雜芳基或4至7員雜環烷基，其各自視情況經獨立地選自以下之1、2、3、4或5個取代基取代：Cy² 、Cy² -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a2 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、OC(O)NR^c2 R^d2 、C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、NR^c2 C(O)OR^a2 、NR^c2 C(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(S)NR^c2 R^d2 、NR^c2 S(O)R^b2 、NR^c2 S(O)₂ R^b2 、NR^c2 S(O)₂ NR^c2 R^d2 、S(O)R^b2 、S(O)NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 及S(O)₂ NR^c2 R^d2 ； R² 為H或C_1-4 烷基； R³ 為H、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基、4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(S)NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；其中R³ 之該C_1-6 烷基、該C_2-6 烯基、該C_2-6 炔基、該C_1-6 鹵烷基、該C_6-10 芳基、該C_3-7 環烷基、該5至10員雜芳基、該4至10員雜環烷基、該C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、該C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、該5至10員雜芳基-C_1-4 烷基及該4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經獨立地選自以下的1、2、3、4或5個取代基取代：Cy³ 、Cy³ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(S)NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ； R⁴ 為H、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基、4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a4 、SR^a4 、C(O)R^b4 、C(O)NR^c4 R^d4 、C(O)OR^a4 、OC(O)R^b4 、OC(O)NR^c4 R^d4 、C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(O)R^b4 、NR^c4 C(O)OR^a4 、NR^c4 C(O)NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(S)NR^c4 R^d4 、NR^c4 S(O)R^b4 、NR^c4 S(O)₂ R^b4 、NR^c4 S(O)₂ NR^c4 R^d4 、S(O)R^b4 、S(O)NR^c4 R^d4 、S(O)₂ R^b4 及S(O)₂ NR^c4 R^d4 ；其中R⁴ 之該C_1-6 烷基、該C_2-6 烯基、該C_2-6 炔基、該C_1-6 鹵烷基、該C_6-10 芳基、該C_3-7 環烷基、該5至10員雜芳基、該4至10員雜環烷基、該C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、該C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、該5至10員雜芳基-C_1-4 烷基及該4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經獨立地選自以下的1、2、3、4或5個取代基取代：Cy⁴ 、Cy⁴ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a4 、SR^a4 、C(O)R^b4 、C(O)NR^c4 R^d4 、C(O)OR^a4 、OC(O)R^b4 、OC(O)NR^c4 R^d4 、C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(O)R^b4 、NR^c4 C(O)OR^a4 、NR^c4 C(O)NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(S)NR^c4 R^d4 、NR^c4 S(O)R^b4 、NR^c4 S(O)₂ R^b4 、NR^c4 S(O)₂ NR^c4 R^d4 、S(O)R^b4 、S(O)NR^c4 R^d4 、S(O)₂ R^b4 及S(O)₂ NR^c4 R^d4 ；其中R³ 及R⁴ 中之至少一者不為H；各R⁵ 及R⁶ 獨立地選自H、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、CN、NO₂ 、OR^a5 、SR^a5 、C(O)R^b5 、C(O)NR^c5 R^d5 、C(O)OR^a5 、OC(O)R^b5 、OC(O)NR^c5 R^d5 、C(=NR^e5 )NR^c5 R^d5 、NR^c5 C(=NR^e5 )NR^c5 R^d5 、NR^c5 R^d5 、NR^c5 C(O)R^b5 、NR^c5 C(O)OR^a5 、NR^c5 C(O)NR^c5 R^d5 、NR^c5 S(O)R^b5 、NR^c5 S(O)₂ R^b5 、NR^c5 S(O)₂ NR^c5 R^d5 、S(O)R^b5 、S(O)NR^c5 R^d5 、S(O)₂ R^b5 及S(O)₂ NR^c5 R^d5 ； R⁷ 為具有下式之基團：-(C_1-2 烷基)_a -(L¹ )_b -(C_2-6 烷基)_c -(L² )_d -Q； L¹ 為-O-、-S-、-NR⁸ -、-CO-、-C(O)O-、-CONR⁸ -、-SO-、-SO₂ -、-SONR⁸ -、-SO₂ NR⁸ -或-NR⁸ CONR⁹ -； L² 為-O-、-S-、-NR¹⁰ -、-CO-、-C(O)O-、-CONR¹⁰ -、-SO-、-SO₂ -、-SONR¹⁰ -、-SO₂ NR⁸ -或-NR¹⁰ CONR¹¹ -； R⁸ 、R⁹ 、R¹⁰ 及R¹¹ 各自獨立地選自H及C_1-4 烷基； a為0或1； b為0或1； c為0或1； d為0或1；其中b及d之總和為1或2；其中a及c之總和為1或2； Q為5至6員雜芳基或5至7員雜環烷基，其各自視情況經選自以下之1、2、3或4個取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基、4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、NR^c C(S)NR^c R^d 、NR^c S(O)R^b 、NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d ；各Cy¹ 獨立地選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基，其各自視情況經獨立地選自以下之1、2、3或4個取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基、4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ；各Cy² 獨立地選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基，其各自視情況經獨立地選自以下之1、2、3或4個取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基、4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a2 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、OC(O)NR^c2 R^d2 、C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、NR^c2 C(O)OR^a2 、NR^c2 C(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 S(O)R^b2 、NR^c2 S(O)₂ R^b2 、NR^c2 S(O)₂ NR^c2 R^d2 、S(O)R^b2 、S(O)NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 及S(O)₂ NR^c2 R^d2 ；各Cy³ 獨立地選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基，其各自視情況經獨立地選自以下之1、2、3或4個取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基、4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；各Cy⁴ 獨立地選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基，其各自視情況經獨立地選自以下之1、2、3或4個取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基、4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a4 、SR^a4 、C(O)R^b4 、C(O)NR^c4 R^d4 、C(O)OR^a4 、OC(O)R^b4 、OC(O)NR^c4 R^d4 、C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(O)R^b4 、NR^c4 C(O)OR^a4 、NR^c4 C(O)NR^c4 R^d4 、NR^c4 S(O)R^b4 、NR^c4 S(O)₂ R^b4 、NR^c4 S(O)₂ NR^c4 R^d4 、S(O)R^b4 、S(O)NR^c4 R^d4 、S(O)₂ R^b4 及S(O)₂ NR^c4 R^d4 ；各R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 、R^d2 、R^a3 、R^b3 、R^c3 、R^d3 、R^a4 、R^b4 、R^c4 及R^d4 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a6 、SR^a6 、C(O)R^b6 、C(O)NR^c6 R^d6 、C(O)OR^a6 、OC(O)R^b6 、OC(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)R^b6 、NR^c6 C(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)OR^a6 、C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、S(O)R^b6 、S(O)NR^c6 R^d6 、S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ NR^c6 R^d6 、S(O)₂ NR^c6 R^d6 、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基及4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 、R^d2 、R^a3 、R^b3 、R^c3 、R^d3 、R^a4 、R^b4 、R^c4 及R^d4 之該C_1-6 鹵烷基、該C_2-6 烯基、該C_2-6 炔基、該C_6-10 芳基、該C_3-7 環烷基、該5至10員雜芳基、該4至10員雜環烷基、該C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、該C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、該5至10員雜芳基-C_1-4 烷基及該4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基視情況經獨立地選自以下的1、2、3、4或5個取代基取代：Cy⁶ 、Cy⁶ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a6 、SR^a6 、C(O)R^b6 、C(O)NR^c6 R^d6 、C(O)OR^a6 、OC(O)R^b6 、OC(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)R^b6 、NR^c6 C(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)OR^a6 、C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、S(O)R^b6 、S(O)NR^c6 R^d6 、S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ NR^c6 R^d6 及S(O)₂ NR^c6 R^d6 ；或R^c 及R^d 與其所連接之N原子一起形成視情況經獨立地選自以下之1、2或3個取代基取代的3至7員雜環烷基：鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、CN、OR^a6 、SR^a6 、C(O)R^b6 、C(O)NR^c6 R^d6 、C(O)OR^a6 、OC(O)R^b6 、OC(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)R^b6 、NR^c6 C(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)OR^a6 、C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、S(O)R^b6 、S(O)NR^c6 R^d6 、S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ NR^c6 R^d6 及S(O)₂ NR^c6 R^d6 ；或R^c1 及R^d1 與其所連接之N原子一起形成視情況經獨立地選自以下之1、2或3個取代基取代的3至7員雜環烷基：鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、CN、OR^a6 、SR^a6 、C(O)R^b6 、C(O)NR^c6 R^d6 、C(O)OR^a6 、OC(O)R^b6 、OC(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)R^b6 、NR^c6 C(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)OR^a6 、C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、S(O)R^b6 、S(O)NR^c6 R^d6 、S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ NR^c6 R^d6 及S(O)₂ NR^c6 R^d6 ；或R^c2 及R^d2 與其所連接之N原子一起形成視情況經獨立地選自以下之1、2或3個取代基取代的3至7員雜環烷基：鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、CN、OR^a6 、SR^a6 、C(O)R^b6 、C(O)NR^c6 R^d6 、C(O)OR^a6 、OC(O)R^b6 、OC(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)R^b6 、NR^c6 C(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)OR^a6 、C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、S(O)R^b6 、S(O)NR^c6 R^d6 、S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ NR^c6 R^d6 及S(O)₂ NR^c6 R^d6 ；或R^c3 及R^d3 與其所連接之N原子一起形成視情況經獨立地選自以下之1、2或3個取代基取代的3至7員雜環烷基：鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、CN、OR^a6 、SR^a6 、C(O)R^b6 、C(O)NR^c6 R^d6 、C(O)OR^a6 、OC(O)R^b6 、OC(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)R^b6 、NR^c6 C(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)OR^a6 、C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、S(O)R^b6 、S(O)NR^c6 R^d6 、S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ NR^c6 R^d6 及S(O)₂ NR^c6 R^d6 ；或R^c4 及R^d4 與其所連接之N原子一起形成視情況經獨立地選自以下之1、2或3個取代基取代的3至7員雜環烷基：鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、CN、OR^a6 、SR^a6 、C(O)R^b6 、C(O)NR^c6 R^d6 、C(O)OR^a6 、OC(O)R^b6 、OC(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)R^b6 、NR^c6 C(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)OR^a6 、C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、S(O)R^b6 、S(O)NR^c6 R^d6 、S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ NR^c6 R^d6 及S(O)₂ NR^c6 R^d6 ；各Cy⁶ 獨立地選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基，其各自視情況經獨立地選自以下之1、2、3或4個取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基、4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、OR^a6 、SR^a6 、C(O)R^b6 、C(O)NR^c6 R^d6 、C(O)OR^a6 、OC(O)R^b6 、OC(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)R^b6 、NR^c6 C(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)OR^a6 、C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、S(O)R^b6 、S(O)NR^c6 R^d6 、S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ NR^c6 R^d6 及S(O)₂ NR^c6 R^d6 ；各R^a5 、R^b5 、R^c5 及R^d5 獨立地選自H及C_1-6 烷基；各R^a6 、R^b6 、R^c6 及R^d6 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基及4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、該C_1-6 鹵烷基、該C_2-6 烯基、該C_2-6 炔基、該C_6-10 芳基、該C_3-7 環烷基、該5至10員雜芳基、該4至10員雜環烷基、該C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、該C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、該5至10員雜芳基-C_1-4 烷基及該4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經獨立地選自以下之1、2或3個取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基及C_1-6 鹵烷氧基；或R^c6 及R^d6 與其所連接之N原子一起形成視情況經獨立地選自以下之1、2或3個取代基取代的3至7員雜環烷基：OH、CN、胺基、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基及C_1-6 鹵烷氧基；及各R^e 、R^e1 、R^e2 、R^e3 、R^e4 、R^e5 及R^e6 獨立地選自H、C_1-4 烷基及CN，其中任何前述雜芳基或雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自O、N及S之成環雜原子；其中任何前述雜環烷基之一或多個成環C或N原子視情況經側氧基(=O)取代；其中任何前述雜環烷基之一或多個成環S原子視情況經一個或兩個側氧基(=O)取代。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為N或CR^X ； R^X 為H或C_1-6 烷基； R¹ 為具有式(i)、(ii)或(iii)之基團：
； Y¹ 為CR^Y1 ； Y² 為CR^Y2 ； Y⁴ 為CR^Y4 ； Y⁵ 為CR^Y5 ； Y⁶ 為CR^Y6 ； Y⁷ 為CR^Y7 ； Y⁸ 為CR^Y8 ；環A為經稠合之5員雜芳基或經稠合之4至7員雜環烷基，其各自視情況經獨立地選自以下之1、2、3、4或5個取代基取代：Cy¹ 、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 及C(O)OR^a1 ，其中該C_1-6 烷基視情況經獨立地選自以下的1、2或3個取代基取代：Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ； R^Y1 、R^Y2 、R^Y4 、R^Y5 、R^Y6 、R^Y7 、R^Y8 及R^Z1 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ，其中R^Y1 、R^Y2 、R^Y4 、R^Y5 、R^Y6 、R^Y7 、R^Y8 及R^Z1 之該C_1-6 烷基各自視情況經獨立地選自以下的1、2、3、4或5個取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、S(O)R^b1 及S(O)₂ R^b1 ； R^Y3 為苯基、C_3-7 環烷基、5至6員雜芳基或4至7員雜環烷基，其各自視情況經獨立地選自以下之1、2、3、4或5個取代基取代：Cy² 、Cy² -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a2 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、S(O)R^b2 、S(O)NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 及S(O)₂ NR^c2 R^d2 ； R² 為H或C_1-4 烷基； R³ 為H、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(S)NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；其中R³ 之該C_1-6 烷基、該C_2-6 烯基、該C_2-6 炔基及該C_1-6 鹵烷基視情況經獨立地選自以下的1、2、3、4或5個取代基取代：Cy³ 、Cy³ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(S)NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ； R⁴ 為H、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a4 、SR^a4 、C(O)R^b4 、C(O)NR^c4 R^d4 、C(O)OR^a4 、OC(O)R^b4 、OC(O)NR^c4 R^d4 、C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(O)R^b4 、NR^c4 C(O)OR^a4 、NR^c4 C(O)NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(S)NR^c4 R^d4 、NR^c4 S(O)R^b4 、NR^c4 S(O)₂ R^b4 、NR^c4 S(O)₂ NR^c4 R^d4 、S(O)R^b4 、S(O)NR^c4 R^d4 、S(O)₂ R^b4 及S(O)₂ NR^c4 R^d4 ；其中R⁴ 之該C_1-6 烷基、該C_2-6 烯基、該C_2-6 炔基、該C_1-6 鹵烷基、該C_6-10 芳基及該C_6-10 芳基-C_1-4 烷基各自視情況經獨立地選自以下的1、2、3、4或5個取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a4 、SR^a4 、C(O)R^b4 、C(O)NR^c4 R^d4 、C(O)OR^a4 、OC(O)R^b4 、OC(O)NR^c4 R^d4 、C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(O)R^b4 、NR^c4 C(O)OR^a4 、NR^c4 C(O)NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(S)NR^c4 R^d4 、NR^c4 S(O)R^b4 、NR^c4 S(O)₂ R^b4 、NR^c4 S(O)₂ NR^c4 R^d4 、S(O)R^b4 、S(O)NR^c4 R^d4 、S(O)₂ R^b4 及S(O)₂ NR^c4 R^d4 ；其中R³ 及R⁴ 中之至少一者不為H；各R⁵ 及R⁶ 獨立地選自H、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a5 及SR^a5 ； R⁷ 為具有下式之基團：-(C_1-2 烷基)_a -(L¹ )_b -(C_2-6 烷基)_c -(L² )_d -Q； L¹ 為-O-、-S-、-NR⁸ -、-CO-、-SO-、-SO₂ -、-SO₂ NR⁸ -或-SONR⁸ -； L² 為-O-、-S-、-NR¹⁰ -、-CO-、-SO-、-SO₂ -、-SO₂ NR⁸ -或-SONR¹⁰ -； R⁸ 、R⁹ 、R¹⁰ 及R¹¹ 各自獨立地選自H及C_1-4 烷基； a為0或1； b為0或1； c為0或1； d為0或1；其中b及d之總和為1或2；其中a及c之總和為1或2； Q為5至7員雜環烷基，其各自視情況經選自以下之1、2、3或4個取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 及OC(O)NR^c R^d ；各Cy¹ 獨立地選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基，其各自視情況經獨立地選自以下之1、2、3或4個取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ；各Cy² 獨立地選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基，其各自視情況經獨立地選自以下之1、2、3或4個取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a2 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、OC(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、S(O)R^b2 、S(O)NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 及S(O)₂ NR^c2 R^d2 ；各Cy³ 獨立地選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基，其各自視情況經獨立地選自以下之1、2、3或4個取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；各R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 、R^d2 、R^a3 、R^b3 、R^c3 、R^d3 、R^a4 、R^b4 、R^c4 及R^d4 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a6 、SR^a6 、C(O)R^b6 、C(O)NR^c6 R^d6 、C(O)OR^a6 、OC(O)R^b6 、OC(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)R^b6 、NR^c6 C(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)OR^a6 、C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、S(O)R^b6 、S(O)NR^c6 R^d6 、S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ NR^c6 R^d6 、S(O)₂ NR^c6 R^d6 、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基及4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 、R^d2 、R^a3 、R^b3 、R^c3 、R^d3 、R^a4 、R^b4 、R^c4 及R^d4 之該C_1-6 烷基、該C_2-6 烯基、該C_2-6 炔基、該C_6-10 芳基、該C_3-7 環烷基、該5至10員雜芳基、該4至10員雜環烷基、該C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、該C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、該5至10員雜芳基-C_1-4 烷基及該4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基視情況經獨立地選自以下的1、2、3、4或5個取代基取代：鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a6 、SR^a6 、C(O)R^b6 、C(O)NR^c6 R^d6 、C(O)OR^a6 、OC(O)R^b6 、OC(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)R^b6 、NR^c6 C(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)OR^a6 、S(O)₂ R^b6 及S(O)₂ NR^c6 R^d6 ；各R^a5 、R^b5 、R^c5 及R^d5 獨立地選自H及C_1-6 烷基；各R^a6 、R^b6 、R^c6 及R^d6 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基及4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、該C_1-6 鹵烷基、該C_2-6 烯基、該C_2-6 炔基、該C_6-10 芳基、該C_3-7 環烷基、該5至10員雜芳基、該4至10員雜環烷基、該C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、該C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、該5至10員雜芳基-C_1-4 烷基及該4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經獨立地選自以下之1、2或3個取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基及C_1-6 鹵烷氧基；及各R^e 、R^e1 、R^e2 、R^e3 、R^e4 、R^e5 及R^e6 獨立地選自H、C_1-4 烷基及CN，其中任何前述雜芳基或雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自O、N及S之成環雜原子；其中任何前述雜環烷基之一或多個成環C或N原子視情況經側氧基(=O)取代；其中任何前述雜環烷基之一或多個成環S原子視情況經一個或兩個側氧基(=O)取代。
如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為N。
如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為CR^X 。
如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^X 為H。
如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹ 為具有式(i)之基團：
。
如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y¹ 為CR^Y1 ，Y² 為CR^Y2 且Y⁴ 為CR^Y4 。
如請求項7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^Y1 、R^Y2 及R^Y4 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 及OR^a1 。
如請求項8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^Y1 、R^Y2 及R^Y4 各自為H。
如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^Y3 為苯基，其視情況經獨立地選自以下之1、2、3、4或5個取代基取代：Cy² 、Cy² -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a2 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、S(O)R^b2 、S(O)NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 及S(O)₂ NR^c2 R^d2 。
如請求項10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^Y3 為苯基。
如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹ 為具有式(ii)之基團：
。
如請求項12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y¹ 為CR^Y1 ，Y⁴ 為CR^Y4 ，Y⁵ 為CR^Y5 ，Y⁶ 為CR^Y6 ，Y⁷ 為CR^Y7 且Y⁸ 為CR^Y8 。
如請求項13之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^Y1 、R^Y4 、R^Y5 、R^Y6 、R^Y7 及R^Y8 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 及OR^a1 。
如請求項14之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^Y1 、R^Y4 、R^Y5 、R^Y6 、R^Y7 及R^Y8 中之每一者為H。
如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹ 為具有式(iii)之基團：
。
如請求項16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y¹ 為CR^Y1 且Y⁴ 為CR^Y4 。
如請求項17之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^Y1 及R^Y4 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 及OR^a1 。
如請求項18之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^Y1 及R^Y4 中之每一者為H。
如請求項16至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為視情況經C_1-6 烷基取代之經稠合的5員雜芳基。
如請求項16至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為視情況經C_1-6 烷基取代之經稠合的4至7員雜環烷基。
如請求項16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為吡咯基、苯硫基或1,3-二氧雜環己基，其中之每一者視情況經甲基取代。
如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹ 為具有式(iv)之基團：
。
如請求項23之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z¹ 為NR^Z1 、O或S。
如請求項23或24之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z² 為C。
如請求項23至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z³ 為C。
如請求項23至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為經稠合之苯基或5至6員雜芳基，其各自視情況經獨立地選自以下之1、2、3、4或5個取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 及OR^a1 。
如請求項27之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為經稠合之苯基。
如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹ 為具有式(v)之基團：
。
如請求項29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z¹ 為NR^Z1 、O或S。
如請求項29或30之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z² 為C。
如請求項29至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z³ 為C。
如請求項29至32中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為經稠合之苯基或5至6員雜芳基，其各自視情況經獨立地選自以下之1、2、3、4或5個取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 及OR^a1 。
如請求項33之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為經稠合之苯基。
如請求項1至34中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R³ 為H或NR^c3 C(S)NR^c3 R^d3 。
如請求項35之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R³ 為H。
如請求項35之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R³ 為NR^c3 C(S)NR^c3 R^d3 。
如請求項1至35及37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R^c3 選自H及C_6-10 芳基，其中該C_6-10 芳基視情況經獨立地選自以下之1、2、3、4或5個取代基取代：鹵基、C_1-4 烷基、C_1-6 鹵烷基、CN、OR^a6 及NR^c6 R^d6 。
如請求項38之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R^c3 選自H及苯基。
如請求項1至37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R^c3 選自H及未經取代之C_6-10 芳基。
如請求項40之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R^c3 選自H及苯基。
如請求項1至41中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁴ 為H、鹵基、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基、4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a4 、C(O)NR^c4 R^d4 、S(O)₂ R^b4 、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、NO₂ 、NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(O)R^b4 、NR^c4 S(O)₂ R^b4 或C(O)OR^a4 。
如請求項42之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁴ 為鹵基、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基、4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a4 、C(O)NR^c4 R^d4 、S(O)₂ R^b4 、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、NO₂ 、NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(O)R^b4 、NR^c4 S(O)₂ R^b4 或C(O)OR^a4 。
如請求項42之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁴ 為H、C(O)NR^c4 R^d4 、S(O)₂ R^b4 、苯甲基、NO₂ 、NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(O)R^b4 、CN、NR^c4 S(O)₂ R^b4 或C(O)OR^a4 。
如請求項44之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁴ 為C(O)NR^c4 R^d4 、S(O)₂ R^b4 、苯甲基、NO₂ 、NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(O)R^b4 、CN、NR^c4 S(O)₂ R^b4 或C(O)OR^a4 。
如請求項1至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R^a4 為H或C_1-6 烷基。
如請求項46之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R^a4 為H或甲基。
如請求項1至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R^b4 獨立地選自H、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、4至10員雜環烷基、OR^a6 、NR^c6 R^d6 、SR^a6 ，其中該C_1-6 烷基、該C_3-7 環烷基及該4至10員雜環烷基視情況經鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、OR^a6 、SR^a6 或NR^c6 R^d6 取代。
如請求項1至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R^b4 為甲基、N(CH₃ )₂ 、SCHF₂ 、OCH₂ CF₃ 、苯基、嗎啉基、環己基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、吡咯啶基、氮雜環丁基或哌啶基；其中該嗎啉基、該環己基、該吡咯啶基、該氮雜環丁基及該哌啶基各自視情況經OR^a6 取代。
如請求項1至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^c4 為H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、C_6-10 芳基、5至10員雜芳基，其中各R^c4 視情況經獨立地選自以下之1、2、3、4或5個取代基取代：鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基及C_1-6 鹵烷基。
如請求項50之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^c4 為H、環丙基、吡啶基或苯基，其中該吡啶基及該苯基各自視情況經獨立地選自以下之1、2或3個取代基取代：鹵基及C_1-4 烷基。
如請求項1至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^d4 為H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、C_6-10 芳基、5至10員雜芳基，其中各R^d4 視情況經獨立地選自以下之1、2、3、4或5個取代基取代：鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基及C_1-6 鹵烷基。
如請求項52之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^d4 為H、甲基、環丙基或吡啶基。
如請求項1至53中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R² 為H。
如請求項1至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁵ 為H。
如請求項1至55中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁶ 為H。
如請求項1至56中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中a為0。
如請求項1至57中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中b為1。
如請求項1至58中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中c為1。
如請求項1至59中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中d為0。
如請求項1至56中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中a為0，b為1，c為1且d為0。
如請求項1至61中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L¹ 為-O-、-NR⁸ -、-CO-、-C(O)O-或-CONR⁸ -。
如請求項1至61中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L¹ 為-O-。
如請求項1至63中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q為5至7員雜環烷基，其視情況經選自以下之1、2、3或4個取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基、4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d 。
如請求項64之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q為視情況經鹵基取代之5至7員雜環烷基。
如請求項65之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q為嗎啉基或哌啶基，其各自視情況經鹵基取代。
如請求項1至61中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁷ 為具有下式之基團：
，其中j為2、3、4、5或6。
如請求項1至67中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式II：
。
如請求項1至67中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IIa：
。
如請求項1至3、12至15及35至67中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IIb：
。
如請求項1至3、6至11及35至67中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IIc：
。
如請求項1至3、16至28及35至67中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IId：
。
如請求項1至3、12至15及35至67中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IIe：
，其中j為2、3、4、5或6。
2及4至67中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式III：
。
2及4至67中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IIIa：
。
2、4至5、12至15及35至67中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IIIb：
。
2、4、5、6至11及35至67中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IIIc：
。
2、4、5、16至28及35至67中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IIId：
。
2、4、5、12至15及35至67中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IIIe：
，其中j為2、3、4、5或6。
如請求項1之化合物，其中該化合物選自： 2-{3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]萘-2-醯胺基}-N-(吡啶-2-基)-1,3-苯并噻唑-6-甲醯胺； 2-{3-[4-(嗎啉-4-基)丁氧基]萘-2-醯胺基}-N-(吡啶-2-基)-1,3-苯并噻唑-6-甲醯胺； 3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-N-[6-(嗎啉-4-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； 3-[4-(嗎啉-4-基)丁氧基]-N-[6-(嗎啉-4-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； N-(6-苯甲基-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]萘-2-甲醯胺； N-(2,6-二氯苯基)-2-{3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]萘-2-醯胺基}-1,3-苯并噻唑-6-甲醯胺； 3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-N-(6-硝基-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； N-(6-環己基醯胺基-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]萘-2-甲醯胺； 3-[4-(嗎啉-4-基)丁氧基]-N-(6-硝基-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； N-(6-氰基-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]萘-2-甲醯胺； N-(6-氰基-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-[4-(嗎啉-4-基)丁氧基]萘-2-甲醯胺； 3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-N-{7-[(苯基硫代胺甲醯基)胺基]-1,3-苯并噻唑-2-基}萘-2-甲醯胺； N-(6-甲磺醯胺基-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-[4-(嗎啉-4-基)丁氧基]萘-2-甲醯胺； 3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； N-[6-(二甲基胺磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]萘-2-甲醯胺； 3-[4-(嗎啉-4-基)丁氧基]-N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； 3-[4-(嗎啉-4-基)丁氧基]-N-(7-{[(吡啶-2-基)硫代胺甲醯基]胺基}-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； 3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-N-(7-{[(吡啶-2-基)硫代胺甲醯基]胺基}-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； N-[6-(氮雜環丁烷-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]萘-2-甲醯胺； N-[6-(氮雜環丁烷-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-[4-(嗎啉-4-基)丁氧基]萘-2-甲醯胺； 3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-N-[6-(哌啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； 3-[4-(嗎啉-4-基)丁氧基]-N-[6-(哌啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； N-{6-[(二氟甲基)硫烷基]-1,3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]萘-2-甲醯胺； N-{6-[(二氟甲基)硫烷基]-1,3-苯并噻唑-2-基}-3-[4-(嗎啉-4-基)丁氧基]萘-2-甲醯胺； 3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-[1,1'-聯苯]-4-甲醯胺； 3-[4-(嗎啉-4-基)丁氧基]-N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-[1,1'-聯苯]-4-甲醯胺； 6-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-1-苯并噻吩-5-甲醯胺； 6-[4-(嗎啉-4-基)丁氧基]-N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-1-苯并噻吩-5-甲醯胺； 3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-N-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； 3-[4-(嗎啉-4-基)丁氧基]-N-(6-{2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-磺醯基}-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； N-{6-[(3-羥基吡咯啶-1-基)磺醯基]-1,3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]萘-2-甲醯胺； 6-[4-(嗎啉-4-基)丁氧基]-N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-甲醯胺； 6-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-甲醯胺； 2-{3-[4-(嗎啉-4-基)丁氧基]萘-2-醯胺基}-1,3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯； 1-甲基-5-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-1H-吲哚-6-甲醯胺； 2-{3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]萘-2-醯胺基}-1,3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯； N-(6-{[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]磺醯基}-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]萘-2-甲醯胺； N-(6-{[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]磺醯基}-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-[4-(嗎啉-4-基)丁氧基]萘-2-甲醯胺； 3-[4-(嗎啉-4-基)丁氧基]-N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1-苯并噻吩-2-基]-[1,1'-聯苯]-4-甲醯胺； 3-[4-(嗎啉-4-基)丁氧基]-N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1-苯并噻吩-2-基]萘-2-甲醯胺； 3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1-苯并噻吩-2-基]-[1,1'-聯苯]-4-甲醯胺； 6-[4-(嗎啉-4-基)丁氧基]-N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1-苯并噻吩-2-基]-1-苯并噻吩-5-甲醯胺； 6-[4-(嗎啉-4-基)丁氧基]-N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1-苯并噻吩-2-基]-2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-甲醯胺； 3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1-苯并噻吩-2-基]萘-2-甲醯胺； 3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1-苯并噻吩-2-基]萘-2-甲醯胺；及 6-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1-苯并噻吩-2-基]-1-苯并噻吩-5-甲醯胺；及 3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-1-苯并噻吩-2-甲醯胺；[ N-(6-(氮雜環丁-1-基磺醯基)苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-N-嗎啉基丁氧基)-2-萘甲醯胺]； N-(6-(((2R,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)磺醯基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-(4-N-嗎啉基丁氧基)-2-萘甲醯胺； 3-{2-[2-(甲氧基甲基)嗎啉-4-基]乙氧基}-N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； 3-(2-{2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基}乙氧基)-N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； 3-(2-{6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基}乙氧基)-N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； 3-{2-[(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]乙氧基}-N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； 6-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-2,3-二氫-1H-茚-5-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其中該化合物選自： N-{6-[(二氟甲基)硫烷基]-1,3-苯并噻唑-2-基}萘-2-甲醯胺； N-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； N-(6-甲磺醯胺基-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； N-(6-環己基醯胺基-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； N-{6-[(三氟甲基)硫烷基]-1,3-苯并噻唑-2-基}萘-2-甲醯胺； N-[6-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； N-[7-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； N-{6-[(環丙基胺甲醯基)甲基]-1,3-苯并噻唑-2-基}萘-2-甲醯胺； N-(2,6-二氯苯基)-2-(萘-2-醯胺基)-1,3-苯并噻唑-6-甲醯胺； 2-(萘-2-醯胺基)-N-(吡啶-2-基)-1,3-苯并噻唑-6-甲醯胺； N-{6-[(2,6-二氯苯基)胺甲醯基]-1,3-苯并噻唑-2-基}喹啉-6-甲醯胺； N-[6-(氮雜環丁烷-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-[1,1'-聯苯]-4-甲醯胺； N-[6-(氮雜環丁烷-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-甲醯胺； N-[6-(氮雜環丁烷-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺； N-[6-(氮雜環丁烷-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-1-苯并噻吩-2-甲醯胺； 1-甲基-N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-1H-吲哚-2-甲醯胺； 3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-1-苯并噻吩-2-甲醯胺； 3-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基]-N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； 3-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)丁氧基]-N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； N-(6-{[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]磺醯基}-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]萘-2-甲醯胺；及 N-(6-{[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]磺醯基}-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-[4-(嗎啉-4-基)丁氧基]萘-2-甲醯胺；[ N-(6-(氮雜環丁-1-基磺醯基)苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-N-嗎啉基丁氧基)-2-萘甲醯胺]； N-(6-(((2R,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)磺醯基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-(4-N-嗎啉基丁氧基)-2-萘甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至81中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
一種活化真核細胞中之干擾素調節因子3 (IRF3)之方法，該方法包含使如請求項1至81中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與該真核細胞中之IRF3接觸。
一種促效真核細胞中之視黃酸誘導基因-I途徑(RIG-I)之方法，該方法包含使如請求項1至81中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與該真核細胞中之RIG-I接觸。
一種誘導真核細胞中與該RIG-I途徑相關之細胞介素表現之方法，該方法包含使如請求項1至81中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與該真核細胞中之RIG-I接觸。
如請求項85之方法，其中該等細胞介素選自以下中之一者：干擾素敏感反應元件(ISRE)、促炎性細胞介素、RANTES及CXCL10。
一種誘導個體腫瘤細胞中之免疫性細胞死亡之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量的如請求項1至81中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
一種調節個體內先天性免疫反應之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量的如請求項1至81中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
一種用於治療個體內細胞增殖病症之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量的如請求項1至81中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項89之方法，其中該細胞增殖病症為癌症。
如請求項90之方法，其中該癌症選自乳癌、類癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、神經膠質瘤、頭頸癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、卵巢癌、胰臟癌、***癌、腎癌、皮膚癌、胃癌、睾丸癌、甲狀腺癌及尿道上皮癌。
一種醫藥組合物，其包含以下化合物中之一者： N-(6-乙醯胺基-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； N-(6-甲磺醯基-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； 2-(萘-2-醯胺基)-1,3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯； N-[6-(二甲基胺磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； N-(6-甲基-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； N-[6-(嗎啉-4-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； N-[6-(哌啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； N-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； N-(6-苯甲醯胺基-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； N-[2-(萘-2-醯胺基)-1,3-苯并噻唑-6-基]呋喃-2-甲醯胺； N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺；及 N-[6-(甲基胺磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺；[ N-(6-(氮雜環丁-1-基磺醯基)苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-N-嗎啉基丁氧基)-2-萘甲醯胺]； N-(6-(((2R,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)磺醯基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-(4-N-嗎啉基丁氧基)-2-萘甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
一種活化真核細胞中之干擾素調節因子3 (IRF3)之方法，該方法包含在該真核細胞中使選自以下化合物之化合物： N-(6-乙醯胺基-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； N-(6-甲磺醯基-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； 2-(萘-2-醯胺基)-1,3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯； N-[6-(二甲基胺磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； N-(6-甲基-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； N-[6-(嗎啉-4-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； N-[6-(哌啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； N-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； N-(6-苯甲醯胺基-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； N-[2-(萘-2-醯胺基)-1,3-苯并噻唑-6-基]呋喃-2-甲醯胺； N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺；及 N-[6-(甲基胺磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺；[ N-(6-(氮雜環丁-1-基磺醯基)苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-N-嗎啉基丁氧基)-2-萘甲醯胺]； N-(6-(((2R,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)磺醯基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-(4-N-嗎啉基丁氧基)-2-萘甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽，與IRF3接觸。
一種促效真核細胞中之視黃酸誘導基因-I蛋白(RIG-I)之方法，該方法包含在該真核細胞中使選自以下化合物之化合物： N-(6-乙醯胺基-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； N-(6-甲磺醯基-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； 2-(萘-2-醯胺基)-1,3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯； N-[6-(二甲基胺磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； N-(6-甲基-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； N-[6-(嗎啉-4-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； N-[6-(哌啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； N-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； N-(6-苯甲醯胺基-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； N-[2-(萘-2-醯胺基)-1,3-苯并噻唑-6-基]呋喃-2-甲醯胺； N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺；及 N-[6-(甲基胺磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺；[ N-(6-(氮雜環丁-1-基磺醯基)苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-N-嗎啉基丁氧基)-2-萘甲醯胺]； N-(6-(((2R,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)磺醯基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-(4-N-嗎啉基丁氧基)-2-萘甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽，與RIG-I接觸。
一種誘導真核細胞中與RIG-I途徑相關之細胞介素表現的方法，該方法包含在該真核細胞中使選自以下化合物之化合物： N-(6-乙醯胺基-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； N-(6-甲磺醯基-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； 2-(萘-2-醯胺基)-1,3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯； N-[6-(二甲基胺磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； N-(6-甲基-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； N-[6-(嗎啉-4-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； N-[6-(哌啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； N-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； N-(6-苯甲醯胺基-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； N-[2-(萘-2-醯胺基)-1,3-苯并噻唑-6-基]呋喃-2-甲醯胺； N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺；及 N-[6-(甲基胺磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺；[ N-(6-(氮雜環丁-1-基磺醯基)苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-N-嗎啉基丁氧基)-2-萘甲醯胺]； N-(6-(((2R,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)磺醯基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-(4-N-嗎啉基丁氧基)-2-萘甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽，與RIG-I接觸。
如請求項95之方法，其中該等細胞介素選自以下中之一者：干擾素敏感反應元件(ISRE)、促炎性細胞介素、RANTES及CXCL10。
一種在個體之腫瘤細胞中誘導免疫性細胞死亡之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之化合物，該化合物選自以下化合物： N-(6-乙醯胺基-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； N-(6-甲磺醯基-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； 2-(萘-2-醯胺基)-1,3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯； N-[6-(二甲基胺磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； N-(6-甲基-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； N-[6-(嗎啉-4-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； N-[6-(哌啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； N-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； N-(6-苯甲醯胺基-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； N-[2-(萘-2-醯胺基)-1,3-苯并噻唑-6-基]呋喃-2-甲醯胺； N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺；及 N-[6-(甲基胺磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺；[ N-(6-(氮雜環丁-1-基磺醯基)苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-N-嗎啉基丁氧基)-2-萘甲醯胺]； N-(6-(((2R,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)磺醯基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-(4-N-嗎啉基丁氧基)-2-萘甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
一種調節個體內先天性免疫反應之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之化合物，該化合物選自以下化合物： N-(6-乙醯胺基-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； N-(6-甲磺醯基-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； 2-(萘-2-醯胺基)-1,3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯； N-[6-(二甲基胺磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； N-(6-甲基-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； N-[6-(嗎啉-4-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； N-[6-(哌啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； N-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； N-(6-苯甲醯胺基-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； N-[2-(萘-2-醯胺基)-1,3-苯并噻唑-6-基]呋喃-2-甲醯胺； N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺；及 N-[6-(甲基胺磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺；[ N-(6-(氮雜環丁-1-基磺醯基)苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-N-嗎啉基丁氧基)-2-萘甲醯胺]； N-(6-(((2R,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)磺醯基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-(4-N-嗎啉基丁氧基)-2-萘甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
一種用於治療個體內細胞增殖病症之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之化合物，該化合物選自以下化合物： N-(6-乙醯胺基-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； N-(6-甲磺醯基-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； 2-(萘-2-醯胺基)-1,3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯； N-[6-(二甲基胺磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； N-(6-甲基-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； N-[6-(嗎啉-4-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； N-[6-(哌啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺； N-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； N-(6-苯甲醯胺基-1,3-苯并噻唑-2-基)萘-2-甲醯胺； N-[2-(萘-2-醯胺基)-1,3-苯并噻唑-6-基]呋喃-2-甲醯胺； N-[6-(吡咯啶-1-磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺；及 N-[6-(甲基胺磺醯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]萘-2-甲醯胺；[ N-(6-(氮雜環丁-1-基磺醯基)苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-N-嗎啉基丁氧基)-2-萘甲醯胺]； N-(6-(((2R,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)磺醯基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-(4-N-嗎啉基丁氧基)-2-萘甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項99之方法，其中該細胞增殖病症為癌症。
如請求項100之方法，其中該癌症選自乳癌、類癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、神經膠質瘤、頭頸癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、卵巢癌、胰臟癌、***癌、腎癌、皮膚癌、胃癌、睾丸癌、甲狀腺癌及尿道上皮癌。