MX2008015955A - Aminopirazolopiridinas sustituidas y sus sales, sus preparaciones y composiciones farmacecuticas que las comprenden. - Google Patents

Aminopirazolopiridinas sustituidas y sus sales, sus preparaciones y composiciones farmacecuticas que las comprenden.

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Abstract

Pirazolopiridinas sustituidas de la fórmula general (I): (ver fórmula (I)) en donde A, B, D, E, Ra, R1, R2, R3, R4, R5 y q tienen los valores definidos en las reivindicaciones, y sus sales, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos de pirazolopiridina sustituida, métodos para preparar dichas pirazolopiridinas sustituidas, así como sus usos para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades de crecimiento vascular desregulado o de enfermedades que están acompañadas con crecimiento vascular desregulado, en donde los compuestos interfieren efectivamente con la señalización de Tie2.

Description

AMINOPIRAZOLOPIRIDINAS SUSTITUIDAS Y SUS SALES, SUS PREPARACIONES Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LAS COMPRENDEN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos de pirazolopiridina sustituida de fórmula general (I) y con sus sales, con composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos de pirazolopiridina sustituida, con métodos para preparar dichas pirazolopiridinas sustituidas, y también con sus usos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El crecimiento vascular desregulado tiene una participación crítica en una variedad de enfermedades inflamatorias, en particular la psoriasis, la hipersensibilidad de tipo demorado, la dermatitis de contacto, el asma, la esclerosis múltiple, la restenosis, la artritis reumática y la enfermedad intestinal inflamatoria. El crecimiento vascular aberrante también está involucrado en las enfermedades oculares neovasculares, tales como la degeneración macular relacionada con la edad y la retinopatla diabética. Adicionalmente, el crecimiento vascular sostenido está aceptado como una característica del desarrollo del cáncer (Hanahan, D.; Weinberg, R. A. Cell 2000, 700, 57). Si bien los tumores crecen inicialmente como una masa avascular o combinándose con vasos preexistentes en el huésped, el crecimiento para alcanzar tamaños superiores a unos pocos mm3 depende de la inducción del neocrecimiento de vasos, con el fin de proporcionar suficiente oxígeno y nutrientes al tumor. La inducción de la angiogénesis es necesaria para que el tumor supere un tamaño determinado (lo que se conoce como interruptor angiogénico). Una red intrincada de interacciones de señalización entre las células cancerosas y el microambiente del tumor desencadena la inducción del crecimiento de vasos a partir de la vasculatura existente. La dependencia de los tumores de la neovascularización ha resultado en un nuevo paradigma de tratamiento en la terapia del cáncer (Ferrara ef al. Nature 2005, 438, 967; Carmeliet Nature 2005, 438, 932). El bloqueo de la neovascularización tumoral con una molécula pequeña y la inhibición mediada por anticuerpos de las vías de transducción de señales relevantes son estrategias muy prometedoras para la extensión de las opciones terapéuticas disponibles en la actualidad.
El desarrollo del sistema cardiovascular comprende dos etapas básicas. En la etapa de vasculogénesis inicial, que solamente ocurre durante el desarrollo embrionario, los angioblastos se diferencian en células endoteliales, que luego forman una red de vasos primitiva. La etapa subsiguiente, denominada angiogénesis, comprende la remodelación de la vasculatura inicial y el surgimiento de nuevos vasos por brotación (Risau, W. Nature 1997, 386, 671 ; Jain, R. K. Nat. Med. 2003, 9, 685). Bajo condiciones fisiológicas, la angiogénesis ocurre durante la curación de lesiones, el crecimiento muscular y el ciclo femenino, y en los estados de enfermedad mencionados con anterioridad.
Se ha descubierto que las tirosin quinasas receptoras de la familia del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y las tirosin quinasas Tie (tirosin quinasa con dominio de homología con la inmunoglobulina y el factor de crecimiento epidérmico) son esenciales para el desarrollo y la angiogénesis asociada con enfermedades (Ferrara ef al Nat Med. 2003, 9, 669; Dumont et al. Genes Dev. 1994, 8, 1897; Sato eí al. Nature 1995, 376, 70).
En los adultos, la tirosin quinasa receptora Tie2 se expresa selectivamente en las células endoteliales (EC) de la vasculatura adulta (Sclaeger eí al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1997, 94, 3058). El análisis inmunohistoquímico demostró la expresión de Tie2 en tejidos de rata adulta en los que ocurría angiogénesis. Durante la foliculogénesis ovárica, Tie2 se expresa en los nuevos vasos durante el desarrollo del cuerpo lúteo. Se han identificado cuatro ligandos endógenos - las angiopoyetinas 1 a 4 - para el receptor de Tie2 transmembrana tipo 1 (también conocida como Tek), pero hasta el momento no se han identificado ligandos para el receptor Tie1. La unión del dominio extracelular de Tie2 con los dominios C-terminales similares a fibrinógeno de las diversas angiopoyetinas resulta en efectos celulares significativamente diferentes. Además, se ha postulado que las heterodimerizaciones entre los receptores Tie1 y Tie2 influyen sobre la unión de los ligandos.
La unión de Ang1 a Tie2 expresada en EC induce la fosforilación cruzada del receptor y la activación de la quinasa, por lo que desencadena diversas vías de señalización intracelulares. La cola C-termina! de la proteína Tie2 tiene una participación crucial en la señalización de Tie2 (Shewchuk et al. Structure 2000, 8, 1105). Al unirse el ligando, se induce un cambio de conformación que elimina la conformación inhibitoria de la cola C, lo que permite que la quinasa se active mediante la fosforilación cruzada de diversos residuos de Tyr en la cola C, que luego funcionan como sitios de anclaje para los mediadores río abajo que poseen sitios de unión a fosfotirosina (PTB). Los efectos celulares iniciados por la activación de Tie2 por Ang1 incluyen la inhibición de la apoptosis de las EC, la estimulación de la migración de las EC y la reorganización de los vasos sanguíneos, la supresión de la expresión de genes inflamatorios, y la supresión de la permeabilidad vascular (Brindle ef al. Circ. Res. 2006, 98, 1014). En contraste con la señalización de VEGF-VEGFR en las EC, la activación de Tie2 por Ang1 no estimula la proliferación de EC en la mayoría de las preparaciones de ensayo publicadas.
Se demostró que el efecto antiapoptótico de la señalización de Tie2 era mediado principalmente por el eje de señalización PI3K-Akt, que es activado por la unión de la subunidad p85 de PI3K a Y1 102 en la cola C de Tie2 (DeBusk et al. Exp. Cell. Res. 2004, 298, 167; Papapetropoulos et al. J. Biol. Chem. 2000, 275, 9102; Kim ef al. Circ. Res. 2000, 86, 24). En contraste, la respuesta quimiotáctica río abajo del receptor de Tie2 activado requiere la interacción entre PI3K y la proteína adaptadora Dok-R. La localización de Dok-R en la membrana a través de la unión de su dominio de homología con pleckstrina (PH) con PI3K, y la unión simultánea con Y1 108 en la cola C de Tie2 a través de su dominio PTB, resulta en la fosforilación de Dok-R y la señalización río abajo por medio de Nck y Pak-1 (Jones ef al. Mol. Cell Biol. 2003, 23, 2658; aster ef al. EMBO J. 2001 , 20, 5919). También se cree que el reclutamiento mediado por PI3K de la proteína adaptadora ShcA hacia Y1102 de la cola C de Tie2 induce la división celular y los efectos de motilidad relacionados con la activación de la óxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS), la quinasa de adhesión focal (FAK) y las GTPasas RhoA y Rac . Otros mediadores rio abajo de la señalización de Tie2 incluyen la proteína adaptadora Grb2, que media en la estimulación de Erk1/2, y la fosfatasa SHP-2.
En conclusión, se cree que la activación basal de la vía de Tie2 por Ang1 mantiene la quiescencia y la integridad del endotelio en la vasculatura adulta, al proporcionar una señal de supervivencia celular para las EC y mantener la integridad de las EC que recubren los vasos . sanguíneos (Peters ef al. Recent Prog. Horm. Res. 2004, 59, 51 ).
En contraste con Ang1 , Ang2 no es capaz de activar Tie2 en las EC a menos que haya Ang2 presente en una concentración elevada o por períodos prolongados. Sin embargo, Ang2 funciona como un agonista de Tie2 en las células no endoteliales transfectadas con Tie2. Hasta la fecha, aún se desconoce la base estructural para esta dependencia de contexto de la interacción Ang2-Tie2.
Sin embargo, en las células endoteliales, Ang2 funciona como un antagonista de Tie2, por lo que bloquea la actividad agonista de Ang1 (Maisonpierre ef al. Science 1997, 277, 55). La unión de Ang2 con Tie2 previene la activación de Tie2 mediada por Ang1 , lo que resulta en la desestabilización de los vasos y resulta en la regresión de los vasos en ausencia de estímulos pro-angiogénicos, tales como el VEGF. Si bien Ang1 es expresada ampliamente por las células periendoteliales en la vasculatura quiescente, tal como en los pericitos o las células de músculo liso, la expresión de Ang2 ocurre en áreas de angiogénesis en progreso. Ang2 puede almacenarse en los cuerpos de Weibel-Palade en el citoplasma de las EC, lo que permite la aparición de una respuesta vascular rápida ante un estímulo.
Ang1 y Ang2 se expresan en el cuerpo lúteo, donde Ang2 se localiza en el extremo de avance de los vasos en proliferación y Ang1 se localiza detrás del extremo de avance. Entre otros, la expresión de Ang2 es iniciada por la hipoxia (Pichiule ef al. J.Biol.Chem. 2004, 279, 12171 ). Ang2 es regulada positivamente en la vasculatura tumoral, y representa uno de los primeros marcadores tumorales. En el tejido tumoral hipóxico, la expresión de Ang2 induce la permeabilidad de los vasos, y en presencia, p.ej., de VEGF pro-angiogénico, desencadena la angiogénesis. Una vez ocurrida la proliferación de las EC mediada por el VEGF y la formación de los vasos, para la maduración de los vasos recién formados nuevamente es necesaria la activación de Tie2 por Ang1. Por lo tanto, un equilibrio sutil de la actividad de Tie2 tiene una función crítica en las etapas 5 tempranas y tardías de la neovascularización. Estas observaciones convierten la RTK Tie2 en un blanco atractivo para la terapia anti-angiogénesis en enfermedades causadas o asociadas con un crecimiento vascular desregulado. Sin embargo, aún resta demostrar si el ataque de la vía de Tie2 sola será suficiente para lograr un bloqueo eficaz de la neovascularización. En determinadas enfermedades o subtipos de enfermedades, podría ser necesario o más eficaz bloquear diversas I Q vías de señalización relevantes para la angiogénesis de forma simultánea.
Se han discutido diversas teorías para explicar los efectos diferenciales de Ang1 y Ang2 sobre los sucesos de señalización de Tie2 río abajo. La unión de Ang1 y Ang2 con el ectodominio de Tie2 de una forma diferente desde el punto de vista estructural podría inducir cambios de conformación 1 5 específicos para el ligando del dominio intracelular de la quinasa, lo que explicaría los distintos efectos celulares. Sin embargo, los estudios de mutación sugieren sitios de unión similares de Ang1 y Ang2. En contraste, diversas publicaciones se han centrado en los distintos estados de oligomerización de Ang1 versus Ang2 como base para los distintos estados de multimerización del receptor al unirse el ligando. Solamente la presencia de Ang1 en su estructura tetramérica o de 2Q orden superior inicia la activación de las EC por Tie2, mientras que se informó que Ang2 existía como homodímero en su estado nativo (Kim ef al. J. Biol. Chem. 2005, 280, 20126; Davis eí al. Nat. Struc. Biol. 2003, 10, 38; Barton et al. Structure 2005, 13, 825). Finalmente, las interacciones específicas de Ang1 o Ang2 con co-receptores adicionales con especificidad celular podría ser responsable de los distintos efectos celulares de la unión de Ang1 versus Ang2 a Tie2. Se ha 25 informado que la interacción de Ang1 con la integrina a5ß1 es esencial para determinados efectos celulares (Carlson et al. J. Biol. Chem. 2001 , 276, 26516; Dallabrida eí al. Circ. Res. 2005, 96, e8). La integrina a5ß1 se asocia de forma constitutiva con Tie2 e incrementa la afinidad de unión del receptor por Ang1 , lo que resulta en el inicio de la señalización río abajo con menores concentraciones del efector Ang1 en situaciones donde la integrina a5ß1 está presente. Sin embargo, la estructura cristalina del complejo de Tie2-Ang2, descubierta recientemente, sugiere que ni el estado de oligomerización ni un modo de acción diferente provoca los efectos celulares opuestos (Barton ef al. Nat. Struc. Mol. Biol. 2006, adelanto de publicación en línea).
La señalización de Ang1-Tie2 también tiene una función en el desarrollo del sistema linfático y el mantenimiento y el surgimiento de vasos linfáticos por brotación (Tammela et al. Blood 2005, 105, 4642). La interacción íntima entre la señalización de Tie2 y VEGFR-3 en la linfangiogénesis parece ser igual a la interacción Tie2-KDR en la angiogénesis de vasos sanguíneos.
En una multitud de estudios se ha desestimado la significación funcional de la señalización de Tie2 en el desarrollo funcional y el mantenimiento de la vasculatura. La alteración de la función de Tie2 en ratones transgénicos Tie2" " resulta en una letalidad embrionaria entre los días 9,5 y 12,5 como consecuencia de anormalidades vasculares. En los embriones Tie2"'" no se desarrolla una jerarquía de vasos normal, lo que sugiere una falla de la ramificación y la diferenciación vascular. El corazón y los vasos en los embriones Tie2" " es prueba de un recubrimiento empobrecido de las EC y una interacción debilitada entre las EC y la matriz subyacente de pericitos/células de músculo liso. Los ratones que carecen de expresión de Ang1 funcional y los ratones con sobreexpresión de Ang2 presentan un fenotipo que recuerda al de los ratones Tie2" ' (Suri et al. Cell 1996, 87, 1171 ). Los ratones Ang2''" tienen defectos profundos en el crecimiento y el patrón de la vasculatura linfática, y en ellos no ocurre la remodelación y el regreso de la vasculatura hialoide del lente neonatal (Gale ef al. Dev. Cell 2002, 3, 411). Ang1 rescató los defectos linfáticos, pero no los defectos de remodelación vascular. Por consiguiente, Ang2 podría funcionar como antagonista de Tie2 en la vasculatura sanguínea, pero como agonista de Tie2 en la vasculatura linfática en desarrollo, lo que sugiere funciones redundantes de Ang1 y Ang2 en el desarrollo linfático.
La activación aberrante de la vía Tie2 está involucrada en diversas situaciones patológicas. La activación de las mutaciones de Tie2 que resultan en una actividad incrementada de quinasa Tie2 dependiente de ligando e independiente de ligando provoca malformaciones venosas (Vikkula et al. Cell 1996, 87, 1 181 ). Se ha informado sobre la presencia de niveles incrementados de ARNm y proteínas de Ang1 , y también la activación incrementada de Tie2, en pacientes con hipertensión pulmonar (PH). La presión arterial pulmonar incrementada en los pacientes con PH es el resultado de un recubrimiento incrementado de las arteriolas pulmonares con células de músculo liso (Sullivan eí al. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 2003, 100, 12331 ). En las enfermedades inflamatorias crónicas, tales como la psoriasis, Tie2 y los ligandos Ang1 y Ang2 se hallan regulados positivamente en gran medida en las lesiones, mientras que se observa una disminución significativa de la expresión de Tie2 y los ligandos bajo un tratamiento anti-psoriático (Kuroda ef al. J. Invest. Dermatol 2001 , 116, 713). La asociación directa de la patogénesis de la enfermedad con la expresión de Tie2 ha sido demostrada recientemente en ratones transgénicos con sobreexpresión de Tie2 (Voskas et al. Am. J. Pathol. 2005, 766, 843). En estos ratones, la sobreexpresión de Tie2 provoca un fenotipo similar a la psoriasis (tal como engrasamiento epidérmico, bordes retenidos e infiltración de linfocitos). Estas anormalidades de la piel se resuelven por completo al suprimir la expresión del transgen, lo que ilustra la dependencia completa de la señalización de Tie2 para el mantenimiento y la progresión de la enfermedad.
Se investigó la expresión de Tie2 en especímenes de cáncer de mama humano, y se verificó la expresión de Tie2 en el endotelio vascular del tejido de mama normal y el tejido tumoral. La proporción de microvasos positivos para Tie2 se hallaba incrementada en los tumores, en comparación con el tejido de mama normal (Peters et al. Br. J. Canc. 1998, 77, 51 ). Sin embargo, se observó una heterogeneidad significativa en la expresión endotelial de Tie2 en especímenes clínicos de una variedad de cánceres humanos (Fathers et al. Am. J. Path. 2005, 167, 1753). En contraste, se verificó una expresión elevada de Tie2 y las angiopoyetinas en el citoplasma de células de adenocarcinoma colorrectal humano, lo que indica la presencia potencial de un ciclo de crecimiento autocrino/paracrino eri determinados cánceres (Nakayama ef al. World J. Gastroenterol. 2005, 11, 964). Se postuló un ciclo autocrino/paracrino similar, de Ang1 -Ang2-Tie2, para determinadas líneas de células de cáncer gástrico humano (Wang ef al. Biochem. Biophys.
Res. Comm. 2005, 337, 386).
La relevancia del eje de señalización de Ang1-Tie2 fue verificada con diversas técnicas bioquímicas. La inhibición de la expresión de Ang1 con un abordaje de ARN antisentido resultó en un crecimiento reducido de los xenoinjertos tumorales (Shim et al. Int. J. Canc. 2001 , 94, 6; Shim et al. Exp. Cell Research 2002, 279, 299). Sin embargo, en otros estudios se informa que la sobreexpresión de Ang1 en modelos de tumores resulta en un crecimiento tumoral reducido (Hayes et al. Br. J. Canc. 2000, 83, 1154; Hawighorst eí al. Am. J. Pathol. 2002, 160, 1381 ; Stoeltzing eí al. Cáncer Res. 2003, 63, 3370). Estos últimos resultados pueden racionalizarse merced a la capacidad del ligando de estabilizar el recubrimiento endotelial de los vasos, lo que los torna menos sensibles a los estímulos angiogénicos. La interferencia con la dinámica de la señalización de Ang1 -Tie2 debido a la sobreestimulación o la privación de estímulos aparentemente resulta en fenotipos similares.
La relevancia farmacológica de la inhibición de la señalización de Tie2 se evaluó aplicando diversos abordajes con moléculas no pequeñas. Se demostró que un inhibidor peptídico de la unión de Ang1/2 a Tie2 inhibía la migración de HUVEC y la inducción de la angiogénesis inducida por Ang1 en un modelo in vivo (Tournaire ef al. EMBO Rep. 2005, 5, 1 ). La angiogénesis en la córnea inducida por un medio acondicionado por células tumorales fue inhibida por un receptor soluble de Tie2 (sT¡e2), a pesar de la presencia de VEGF (Lin eí al. J. Clin. Invest. 1997, 100, 2072; véase también Singh et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 2005, 332, 194). Con una terapia génica con una sTie2 proporcionada a través de un vector adenoviral fue posible reducir las velocidades de crecimiento de tumores de carcinoma mamario murino y melanoma murino, lo que resultó en una reducción de la formación de metástasis (Lin ef al. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1998, 95, 8829). Se observaron efectos similares con construcciones relacionadas con sTie2 (Siemeister et al. Cáncer Res. 1999, 59, 3185) y con una construcción de Tek-Fc(Fathers ef aMmJ.Paf i.2005, f67, 1753).
Se demostró que los intracuerpos anti-Tie2 introducidos con adenovirus inhibían el crecimiento de un sarcoma de Kaposi humano y un carcinoma de colon humano al realizar una administración peritumoral (Popkov ef al. Cáncer Res. 20,05, 65, 972). El análisis histopatológico reveló una disminución marcada en la densidad de los vasos en los tumores tratados versus el control. El knockout fenotípico simultáneo de KDR y Tie2 por un intracuerpo introducido por adenovirus resultó en una inhibición del crecimiento significativamente mayor de un modelo de xenoinjerto de melanoma human o que el knockout de KDR solo (Jendreyko ef al.Proc. Nati. Acad. Sci. USA 2005, 102, 8293). De forma similar, el intracuerpo biespecífico Tie2-KDR presentó mayor actividad en un ensayo de inhibición de la formación de tubos de EC in vitro que los dos intracuerpos monoespecíficos solos (Jendreyko ef al.J. Biol. Chem. 2003, 278, 47812). El tratamiento sistemático de ratones que presentaban tumores con anticuerpos bloqueadores de Ang2 y proteínas de fusión de péptido-Fc resultó en la estasis tumoral y la eliminación de la carga tumoral en un subconjunto de animales (Oliner ef al.Cancer Cell 2004, 6, 507). Para hallar un informe reciente sobre un abordaje de inmunización, véase Luo ef al. Clin. Cáncer Res.2006, 12, 1813.
Sin embargo, a partir de los estudios citados anteriormente, donde se usaron técnicas bioquímicas para interferir en la señalización de Tie2, no está claro si será posible observar fenotipos similares con pequeñas moléculas inhibidoras de la actividad de la quinasa Tie2. Por definición, las pequeñas moléculas inhibidoras de las quinasas bloquean solamente aquellos efectos celulares que son mediados por la actividad de la quinasa receptora, y no aquellos que pueden comprender la quinasa solamente como co-receptor o componente de anclaje en complejos multienzimáticos. Hasta la fecha, solamente se ha publicado un estudio usando una molécula inhibidora pequeña de Tie2 (Scharpfenecker et al. J. Cell Sci. 2005, 118, 771). Aún resta comprobar si las pequeñas moléculas inhibidoras de la quinasa Tie2 serán tan eficaces en la inhibición de la angiogénesis como, por ejemplo, los ligandos de anticuerpos, los receptores señuelo solubles o los intracuerpos de receptores. Como se describió con anterioridad, en determinados casos, la inhibición de Tie2 sola podría no ser suficiente para inducir un efecto antiangiogénico adecuado. La inhibición simultánea de varias vías de señalización de la angiogénesis relevantes podría superar estos inconvenientes. En conclusión, hay una gran necesidad de nuevos quimiotipos de pequeñas moléculas inhibidoras de la quinasa Tie2. El ajuste fino de las actividades antiangiogénicas y los parámetros farmacocinéticos, tales como.p.ej., la solubilidad, la permeabilidad de la membrana, la distribución en el tejido y el metabolismo, finalmente permitirá seleccionar compuestos con perfiles precisos para diversas enfermedades causadas o asociadas con el crecimiento vascular desregulado.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Hasta la fecha se ha aprobado una pequeña cantidad de agentes terapéuticos con actividad antiangiogénica para el tratamiento del cáncer. Avastin (Bevacizumab), un anticuerpo neutralizador del VEGF, bloquea la señalización de KDR y VEGFR1 , y ha sido aprobado para el tratamiento de primera linea del cáncer colorrectal metastásico. Nexavar(Sorafenib), una pequeña molécula inhibidora de quinasas con múltiples blancos, inhibe entre otros los miembros de la familia del VEGFR, y ha sido aprobado para el tratamiento del carcinoma de células renales avanzado. Sutent (Sunitinib), inhibidor de quinasas con múltiples blancos con actividad sobre miembros de la familia del VEGFR, ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) o tumores renales avanzados. Hay varios otras moléculas pequeñas inhibidoras de blancos relevantes para la angiogénesis en desarrollo clínico y pre-clínico.
AMG-386, una proteína de fusión recombinante de Fe dirigida a la angiopoyetina, se halla en la fase I del desarrollo clínico en pacientes con tumores sólidos avanzados. Varias pequeñas moléculas inhibidoras de blancos múltiples con actividad contra Tie2 están (o han estado) en la etapa de evaluación pre-clínica como terapia contra el cáncer, incluyendo ABT-869, GW697465A y A-422885,88 (BSF466895). Sin embargo, se ha informado que el primer y más reciente compuesto, presenta una actividad de inhibición mayor contra otras quinasas, incluyendo quinasas no relacionadas con la angiogénesis y quinasas oncogénicas. Por lo tanto, no se considera que este agente sea un agente puramente antiangiogénico, y aún es necesario confirmar su aplicación en enfermedades distintas del cáncer.
Las pirazolopiridinas han sido descriptas como sustancias antimicrobióticas (por ejemplo, Attaby ef al., Phosphorus, Sulfur and Silicon and the related Elements 1999, 149, 49-64; Goda et al. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 845). Además, en US5478830 se describen heterociclos fusionados para el tratamiento de la aterosclerosis. Las Pirazolopiridinas también han sido descritas como inhibidoras de PDE4 (WO2006004188, US20060004003).
Cavasotto ef al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 1969) describieron una 3-amino-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina con una actividad de inhibición de EGFR modesta. Las 5-aril-1 H-3-aminopirazolo[3,4-b]piridinas han sido descriptas como inhibidores de GSK-3 (Witherington ef al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1577). En WO 2003068773 se describen derivados de 3-acilaminopirazolopiridina como inhibidores de GSK-3 En WO 2001019828 se describen 125 moldes, incluyendo 3-amino-1 H-pirazolopiridinas, como moduladores de la actividad de tirosin y serin/treonin quinasas receptoras y no receptoras. En WO 2004113304 se revelan 3-amino-indazoles como inhibidores de proteína tirosina quinasas, particularmente como inhibidores de KDR quinasa. En WO 2006050109 se revelan 3-aminopirazolopiridinas como inhibidoras de tirosina quinasa, particularmente como inhibidores de KDR quinasa.
En WO 2002024679 se describen pirazolopiridinas sustituidas con tetrahidropiridina como inhibidores de IKK inhibitors. Además, en WO 2004076450 se describen 5-heteroaril-pirazolopiridinas como inhibidores de p38. En WO 2005 044181 se revelan pirazolopiridinas como inhibidoras de Abl quinasa.
PROBLEMA TÉCNICO A RESOLVER Hay una gran demanda de compuestos que puedan usarse como inhibidores potentes de la quinasa Tie-2, para el tratamiento de enfermedades de crecimiento vascular desregulado o enfermedades que están acompañadas por un crecimiento vascular desregulado, en particular para tumores sólidos y metástasis de los mismos. Sin embargo, sería deseable disponer de compuestos que presentaran una potente inhibición de Tie2 y que al mismo tiempo fueran menos activos como inhibidores de otras quinasas, particularmente como inhibidores de la quinasa del receptor de insulina (InsR) La inhibición de la InsR quinasa puede tener efectos perjudiciales en el hígado. El inhibidor del receptor de insulina /IGF-1 NVP-ADW742, por ejemplo a concentraciones que inhiben tanto la insulina como los receptores de IGF-1 , potenciaron fuertemente la muerte celular apoptótica inducida por ácido desoxicólico, que en consecuencia predice fuertes efectos tóxicos en el hígado en el caso de un flujo biliar impedido (Dent eí al. Biochem. Pharmacol.2005, 70, 1685). Peor aún, la inhibición del receptor de insulina neuronal provoca trastornos tipo Alzheimer en el metabolismo pxidativo/cerebral (Hoyer et al. Ann. N. Y.Acad. Sci.1999, 893, 301 ).
La inhibición de las quinasas usando compuestos heteroaromáticos ATP-competitivos tiene buenos antecedentes en la literatura de patentes y científica (Parang, K.; Sun, G. Curr.Opin.Drug D/sc.2004, 7, 617: Design Strategies for protelna kinase inhibitors.). Es un hecho conocido por los especialistas que los compuestos ATP-competitivos se unen al sitio de unión de ATP en las quinasas formando una red de unión (puentes) de hidrógeno con una región específica de la enzima (la llamada región bisagra). Se ha demostrado que los 3-aminopirazoles forman una red de unión de hidrógeno con una región bisagra de la quinasa que incluye el grupo amino de la porción 3-aminopirazol (Witherington et al) "5-aryl-pyrazolo[3,4-b]pyridines: Potent inhibitors of glycogen synthase kinase-3" Bioorg.Med.Chem.Lett.2Q0X 13, 1577). Los especialistas esperarían que la eliminación de este grupo amino interrumpiría parcialmente esta red de unión de hidrógeno y por ende permitiría obtener compuestos con una actividad significativamente reducida como inhibidores de quinasas.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Sorpresivamente, ahora se ha encontrado que los compuestos de la presente invención, que presentan una porción de unión en bisagra de pirazol pero no contienen al grupo 3-amino, no sólo muestran una potente actividad como inhibidores de la Tie2 quinasa. Además, sorpresivamente se ha encontrado que los compuestos de la presente invención presentan una inhibición más selectiva de la Tie2 quinasa con respecto a quinasas blanco no deseadas, en particular la quinasa del receptor de insulina (InsR).
Dicho perfil farmacológico es altamente deseable no solamente para tratar enfermedades de crecimiento vascular desregulado o enfermedades acompañadas con crecimiento vascular desregulado, en particular tumores sólidos y metástasis de los mismos, sino también para tratar enfermedades no oncológicas de crecimiento vascular desregulado o enfermedades no oncológicas acompañadas con crecimiento vascular desregulado, como p.ej. retinopatia, otras afecciones oftálmicas dependientes de angiogénesis, en particular rechazo al transplante de córnea o degeneración macular vinculada a la edad, artritis reumatoide, y otras enfermedades inflamatorias asociadas con angiogénesis, en particular psoriasis, hipersensibilidad de tipo retrasado, dermatitis de contacto, asma, esclerosis múltiple, restenosis, hipertensión pulmonar, accidente cerebrovascular, y enfermedades del intestino, enfermedades como p.ej. enfermedad de arteria coronaria y periférica, donde el tratamiento de dichas enfermedades no oncológicas se realiza preferentemente con menos efectos secundarios que en el tratamiento de enfermedades oncológicas.
La solución del problema técnico mencionado se logra suministrando compuestos derivados, de acuerdo con la presente invención, de una clase de pirazolopiridinas sustituidas y sales de las mismas, métodos para preparar pirazolopiridinas sustituidas, una composición farmacéutica que contiene dichas pirazolopiridinas sustituidas, uso de dichas pirazolopiridinas sustituidas y un método para el tratamiento de enfermedades con dichas pirazolopiridinas sustiutidas, todo de acuerdo con la memoria descriptiva, tal como se define en las reivindicaciones de la presente invención. Por lo tanto, la invención se relaciona con compuestos de la fórmula general (I): en donde : R representa H o -C(0)Rb, o se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, CrCe-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C10-cicloalquilo, C3-C10-heterocicloalquilo, en donde dichos residuos no están sustituidos o están sustituidos una o más veces, en forma independiente entre sí, con R6; R2 significa hidrógeno, -NRd1Rd2, -C(0)Rb, o se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, d-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C10-cicloalquilo, C3-C10-heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, en donde dichos residuos no están sustituidos o están sustituidos una o más veces en forma independiente entre sí con R7; R3 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, CrCe-alquilo, CrCe-alcoxi, d-Ce-haloalquilo, Ci-C6-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, ciano; R4, R5, R6, R7, R8 en forma independiente entre sí, se seleccionan entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, Ci-C6-alquilo, C3-Ci0-cicloalquilo, C3-Ci0-heterocicloalquilo, C C6-haloalquilo, CrC6-rialoalcox¡, arilo, heteroarilo, hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, -C(0)Rb, -S(0)2Rb, -ORc, -NRd1Rd2, -OP(0)(ORc)2, en donde CrC6-alquilo, C3-C10-heterocicloalquilo y C3-C10-cicloalquilo de R4, R5, R6, y R7, están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, con R8, y en donde C Ce-alquilo, C3-Ci0- heterocicloalquilo y C3-C10-cicloalquilo @de R8, están opcionalmente sustituidos una vez con R8; Ra se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno o C C6-alquilo; Rb se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidroxilp, - 0RC, -SRC, -NRd1Rd2, y Ci-C6-alquilo; Rc se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, -C(0)Rb, d-Ce-alquilo, CrC6-haloalquilo C3-C10-cicloalquilo, C3-C10-heterocicloalquilo, en donde CrCe-alquilo, d-Ce-haloalquilo, C3-C10-cicloalquilo, C3-C10-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, con hidroxilo, halógeno, arilo, o -NRd1Rd2, y en donde d-Ce-alquilo, d-Ce-haloalquilo, C3-C10-cicloalquilo, C3-C10-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una vez con -ORc, o -OP(0)(OR°)2; Rd , R 2en forma independiente entre si se seleccionan entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de hidrógeno, d-Ce-alquilo, C3-C10-cicloalquilo, C3-C10-heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, o @for un grupo -C(0)Rc, -S(0)2Rb, o -C(0)NRd Rd2, en donde Ci-Ce-alquilo, C3-C10-cicloalquilo, C3-Ci0-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, con halógeno, hidroxi o un grupo -OR°, -C(0)Rb, -S(0)2Rb, -OP{0)(ORc)2, y en donde C C6-alquilo, C3-C10-cicloalquilo, C3-C10-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una vez con un grupo -NRd1Rd2; o Rd1 y Rd junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, con lo cual el esqueleto de carbonos de este anillo heterocicloalquilo está opcionalmente interrumpido una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, por un miembro del grupo que comprende, y preferentemente consiste de, NH, NRd1, oxigeno o azufre, y está opcionalmente interrumpido una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, con un grupo -C(O)-, -S(O)-, y/o -S(0)2-, y opcionalmente contiene uno o más enlaces dobles; A se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, -C(O)-, -C(S)- , -C(=NRa)-, -C(0)NRa-, -C(=NRa)NRa-, -S(0)2-, -S(0)(=NRa)-, -S(=NRa)2-, -C(S)NRa-, -C(0)C(0)-, - C(0)C(O)NR\ -C(0)NRaC(0)-, -C(S)NRaC(0)-, y -C(0)NRaC(S)-; B es un enlace o un grupo seleccionado entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de CrC6-alquileno, C3-Ci0-cicloalquileno, C3-Ci0-heterocicloalquileno; D, E son, en forma independiente entre sí, arileno o heteroarileno; y q representa un entero de 0, 1 , o 2; o una sal o un N-óxido del mismo, en donde, cuando uno o más de Ra, Rb, R°, Rd1, Rd2 o R8 está/n presente/s en una posición en la molécula así como en otras una o más posiciones en la molécula, dicho Ra, R , R°, Rd1, Rd2 o R8 tiene/n, en forma independiente entre sí, la misma definición que se les asigna en dicha primera posición en la molécula y en dicha segunda u otras posiciones en la molécula, siendo posible que las dos o más ocurrencias de Ra, R , R°, Rd1, Rd2 o R8 dentro de una misma molécula sean idénticas o diferentes. Por ej., cuando Raestá presente dos veces en la molécula, entonces el valor de! primer Ra puede ser H, p. ej.,y el valor del segundo Ra puede ser metilo, p. ej.
De acuerdo con una realización preferida, la presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula general (I), en donde: R1 representa H o -C(0)Rb, o se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, C C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-Ce-alquinilo, C3-C10-cicloalquilo, C3-C10-heterocicloalquilo, en donde dichos residuos no están sustituidos o están sustituidos una o más veces, en forma independiente entre sí, con R6; R2 significa hidrógeno, -NRd1Rd2, -C(0)Rb, o se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, C Ce-alquilo, C2-Ce-alquenilo, C2-Ce-alquinilo, C3-C 0-cicloalquilo, C3-C10-heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, en donde dichos residuos no están sustituidos o están sustituidos una o más veces en forma independiente entre sí con R7; R3 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, Ci-C6-alquilo, CrCe-alcoxi, CrC6-haloalquilo, CrC6-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno; R4, R5, R6, R7, R8 en forma independiente entre sí, se seleccionan entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, (^-Ce-alquilo, C3-C10-cicloalquilo, C3-C 0- heterocicloalquilo, Ci-C6-haloalquilo, Ci-C6-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, -C(0)Rb, -S(0)2Rb, ORc, NRd Rd2, OP(0)(ORc)2, en donde C C6-alquilo, C3-Ci0-heterocicloalquilo y C3-C10-clcloalquilo de R4, R5, R6, y R7, están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8, y en donde C C6- alquilo, C3-C10-heterocicloalquilo y C3-Ci0-cicloalquilo @de R8, están opcionalmente sustituidos una vez con R ; Ra se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno o CrCe-alquilo; Rb se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidroxilo, ORc, SRC, NRd1Rdz; Rc se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, -C(0)R , d-Ce-alquilo, d-Ce-haloalquilo C3-C10-cicloalquilo, C3-C10-heterocicloalquilo, en donde d-Ce-alquilo, CrC6-haloalquilo, C3-C10-cicloalquilo, C3-C10-heterocicloalquilo están opcionaimente sustituidos una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, con hidroxilo, halógeno, arilo, o -NRd1Rd2, y en donde d-Ce-alquilo, d-Ce-haloalquilo, C3-C10-cicloalquilo, C3-C10-heterocicloalquilo están opcionaimente sustituidos una vez con -ORc, o -OP(0)(ORc)2; Rd1, Rd2en forma independiente entre sí se seleccionan entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de hidrógeno, d-C6-alquilo, C3-C10-cicloalquilo, C3-C10-heterocicloalquilo, (VCn-arilo, C5-C 0-heteroarilo, o para un grupo -C(0)Rc, -S(0)2Rb, o C(0)NRd1Rd2, en donde d-C6-alquilo, C3-Ci0-cicloalquilo, C3-Ci0-heterocicloalquilo están opcionaimente sustituidos una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, con halógeno, hidroxi o un grupo -ORc, -C(0)Rb, -S(0)2R , -OP(0)(ORc)2, y en donde d-Ce-alquilo, C3-C10-cicloalquilo, C3-C10-heterocicloalquilo están opcionaimente sustituidos una vez con el grupo -NRd Rd2; o Rd1 y Rd2junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, con lo cual el esqueleto de carbonos de este anillo heterocicloalquilo está opcionaimente interrumpido una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, por un miembro del grupo que comprende, y preferentemente consiste de, NH, NRd1, oxígeno o azufre, y está opcionaimente interrumpido una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, con un grupo -C(O)-, -S(O)-, y/o -S(0)2-, y opcionaimente contiene uno o más enlaces dobles; A se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, -C(O)-, - C(0)NRa-, -S(0)2-, -S(0)(=NRa)-, -C(S)NR\ -C(0)C(0)-, -C(0)C(0)NRa-, -C(0)NRaC(0)-, - C(S)NRaC(0)-, y -C(0)NRaC(S)-; B es un enlace o un grupo seleccionado entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de CrC6-alquileno, C3-C10-cicloalquileno, C3-C10-heterocicloalquileno; D es fenileno; E es fenileno o heteroarileno de 5 o 6 miembros; y q representa un entero de 0 o 1 ; en donde, cuando uno o más de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 está/n presente/s en una posición en la molécula así como en otras una o más posiciones en la molécula, dicho Ra, Rb, R°, Rd1, Rd2 o R8 tiene/n, en forma independiente entre sí, la misma definición que se les asigna en dicha primera posición en la molécula y en dicha segunda u otras posiciones en la molécula, siendo posible que las dos o más ocurrencias de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 dentro de una misma molécula sean idénticas o diferentes. Por ejemplo, cuando Ra está presente dos veces en la molécula, entonces el valor del primer Ra puede ser H, p.ej., y el valor del segundo Ra puede ser metilo, p.ej. De acuerdo con una realización particularmente preferida, la presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula general (I), en donde: R1 representa H o -C(0)Rb, o se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, CrC6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C10-c¡cloalquilo, C3-C10-heterócicloalquilo, en donde dichos residuos no están sustituidos o están sustituidos una o más veces, en forma independiente entre sí, con R8; R2 significa hidrógeno, -NRd1Rd2, -C(0)R , o se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, C C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-Ci0-cicloalquilo, C3-Cio-heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, en donde dichos residuos no están sustituidos o están sustituidos una o más veces en forma independiente entre sí con R7; R3 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, Ci-Ce-alquiio, C-pCe-alcoxi, CrCe-haloalquilo, Ci-C6-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno; R4, R5, R R R8 en forma independiente entre sí, se seleccionan entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, CrCe-alquilo, C3-Ci0-cicloalquilo, C3-Ci0- heterocicloalquilo, CrCe-haloalquilo, C C6-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, -C(0)Rb, -S(0)2R , OR°, NRd1Rd2, OP(0)(ORc)2, en donde d-Ce-alquilo, C3-C10-heterocicloalquilo y C3-C10-cicloalquilo de R4, R5, R6, y R7, están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8, y en donde Ci -Ce-alquilo, C3-C10-heterocicloalquilo y C3-C10-cicloalquilo @de R8, están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8; Ra se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno o CrCe-alquilo; Rb se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidroxilo, ORc, SRC, NRd1Rd2; Rc se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, -C(0)Rb, C Ce-alquilo, CrCe-haloalquilo C3-C10-cicloalquilo, C3-C10-heterocicloalquilo, en donde CrC6-alquilo, CrCe-haloalquilo, C3-C10-cicloalquilo, C3-C10-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces con hidroxilo, halógeno, arilo, o -NRd Rd2, y en donde VCe-alquilo, CrC6-haloalquilo, C3-C10-cicloalquilo, C3-C10-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una vez con -ORc, o -OP(0)(OR )2; Rd1, Rd2en forma independiente entre sí se seleccionan entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de hidrógeno, CrC6-alquilo, C3-C 0-cicloalquilo, C3-C10-heterocicloalquilo, Ce-C -arilo, C5-C10-heteroarilo, o para un grupo -C(0)Rc, -S(0)2Rb, o C(0)NRd Rd2, en donde CrC6-alquilo, C3-C 0-cicloalquilo, C3-Ci0-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, con halógeno, hidroxi o un grupo -OR°, -C(0)Rb, -S(0)2Rb, -OP(0)(ORc)2, y en donde CVCe-alquilo, C3-Ci0-cicloalquilo, C3-Ci0-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una vez con un grupo - NRd1Rd2; o Rd1 y Rd2junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, con lo cual el esqueleto de carbonos de este anillo heterocicloalquilo está opcionalmente interrumpido una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, por un miembro del grupo que comprende, y preferentemente consiste de, NH, NRd1, oxigeno o azufre, y está opcionalmente interrumpido una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, con un grupo -C(O)-, -S(O)-, y/o -S(0)2-, y opcionalmente contiene uno o más enlaces dobles; A se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, -C(O)-, - C(0)NRa-, -S(0)2-; B es un enlace o un grupo seleccionado entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de ( Ce-alquileno, C3-C10-cicloalqu¡leno; D es fenileno; E es fenileno o heteroarileno de 5 o 6 miembros; y q representa un entero de 0 o 1 ; en donde, cuando uno o más de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 está/n presente/s en una posición en la molécula así como en otras una o más posiciones en la molécula, dicho Ra, Rb, Rc, Rd , Rd2 o R8 tiene/n, en forma independiente entre sí, la misma definición que se les asigna en dicha primera posición en la molécula y en dicha segunda u otras posiciones en la molécula, siendo posible que las dos o más ocurrencias de Ra, Rb, R°, Rd1, Rd2 o R8 dentro de una misma molécula sean idénticas o diferentes. Por ejemplo, cuando Ra está presente dos veces en la molécula, entonces el valor del primer Ra puede ser H, por ejemplo, y el valor del segundo Ra puede ser metilo, por ejemplo.
De acuerdo con una realización más particularmente preferida, la presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula general (I), en donde: R1 representa H o -C(0)Rb, o se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, CVCe-alquilo, C3-Ce-cicloalquilo, C3-Ce-heterocicloalquilo, en donde dichos residuos no están sustituidos o están sustituidos una o más veces, en forma independiente entre sí, con R6; R2 significa hidrógeno o se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, C Ce-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, en donde dichos residuos no están sustituidos o están sustituidos una o más veces en forma independiente entre sí con R7; R3 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, CrCe-alquilo, CrC6-alcoxi, CrCe-haloalquilo, CrCe-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno; R4 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, CrC6-alquilo, CrC6-haloalquilo, CrCe-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, ORc, en donde d-C6-alquilo está opcionalmente sustituido una o más veces con R8; R5 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, C C6-alquilo, C3-C6-heterocicloalquilo, CrC6-haloalquilo, CrC6-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, -C(0)Rb, -S(0)2Rb, ORc, NRd1Rd2, en donde C C6-alquilo y C3-C6-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8; R6 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, C3-Ce-heterocicloalquilo, CrCe-haloalcoxi, hidroxi, amino, -C(0)Rb, -S(0)2Rb, ORc, NRd1Rd2, en donde C3-C6-heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido una o más veces con R8; R7 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, Ci-C6-alquilo, C3-Ce-heterocicloalquilo, CrC6-haloalquilo, CrC6-haloalcoxi, hidroxi, amino, -C(0)Rb, -S(0)2Rb, ORc, NR 1Rd2, en donde C Ce-alquilo y C3-C6-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8; R8 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, Ci-Ce-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, -C(0)Rb, -S(0)2Rb, ORc, NRd1Rd2; Ra es hidrógeno; Rb se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, OR°, NRd1Rd2; Rc se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, C Ce-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-Ce-heterocicloalquilo, en donde C C6-alquilo, C3-C6- cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, con -NRd1Rd2, y en donde Ci-C6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3- Ce-heterocicioalquilo están opcionalmente sustituidos una vez con -OR°; Rd1, Rd2en forma independiente entre sí se seleccionan entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de hidrógeno, CrC6-alqu¡lo, C3-C6-cicloalquilo, o para un grupo -C(0)R° o C(0)NRd1Rd2, en donde CrC6-alquilo, y C3-C6-cicloalquilo están opcionalménte sustituidos una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, con un grupo -ORc, o -C(0)Rb, y en donde CrCe-alquilo, y C3-C6-cicloalqu¡lo están opcionalmente sustituidos una vez con un grupo -NRd1Rd2; o, Rd1 y Rd2junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, con lo cual el esqueleto de carbonos de este anillo heterocicloalquilo está opcionalmente interrumpido una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, por un miembro del grupo que comprende, y preferentemente consiste de, NH, NRd1, y oxígeno; A se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, -C(O)-, -C(0)NR\ -S(0) ; B es un enlace o un grupo seleccionado entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de CrC3-alquileno, C3-cicloalquileno; D y E son fenileno; y q es 0; en donde, cuando uno o más de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 está/n presente/s en una posición en la molécula así como en otras una o más posiciones en la molécula, dicho Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 tiene/n, en forma independiente entre sí, la misma definición que se les asigna en dicha primera posición en la molécula y en dicha segunda u otras posiciones en la molécula, siendo posible que las dos o más ocurrencias de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 dentro de una misma molécula sean idénticas o diferentes. Por ejemplo, cuando Ra está presente dos veces en la molécula, entonces el valor del primer Ra puede ser H, p.ej., y el valor del segundo Ra puede ser metilo, p.ej. De acuerdo con una primera variante de la realización más particularmente preferida, supra, la presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula general (I), en donde: R1 representa H o -C(0)Rb, o se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, d-Ce-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo, en donde dichos residuos no están sustituidos o están sustituidos una o más veces, en forma independiente entre sí, con R6; R2 significa hidrógeno o se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, CVCe-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-Ce-heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, en donde dichos residuos no están sustituidos o están sustituidos una o más veces en forma independiente entre sí con R7; R3 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, C Ce-alquilo, CrC6-alcoxi, CrCe-haloalquilo, C Ce-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno; R4 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, 5 CrCe-alquilo, CVCe-haloalquilo, CrC6-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, ORc, en donde d-C6- alquilo está opcionalmente sustituido una o más veces con R8; R5 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, C C6-alquilo, C3-Ce-heterocicloalquilo, CrCe-haloalquilo, C Ce-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, -C(0)Rb, -S(0)2Rb, OR°, NRd1Rd2, en donde C Ce-alquilo y C3-C6-heterocicloalquilo o están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8; R6 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, C3-C6-heterocicloalquilo, d-Ce-haloalcoxi, hidroxi, amino, -C(0)Rb, -S(0)2Rb, ORc, NRd Rd2, en donde C3-C6-heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido una o más veces con R8; R7 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, 5 CrCe-alquilo, C3-C6-heterocicloalquilo, CrC6-haloalquilo, CrC6-haloalcoxi, hidroxi, amino, -C(0)Rb, -S(0)2Rb, ORc, NRd1Rd2, en donde d-Ce-alquilo y C3-C6-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8; R8 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, CrC6- haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, -C(0)Rb, -S(0)2Rb, ORc, NRd1Rd2; o Ra es hidrógeno; R se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, OR°, NRd1Rd2; Rc se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, C Ce-alquilo, C3-C3-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo, en donde CrCe-alquilo, C3-C6- cicloalquilo, C3-C6-heterocic|oalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces con -5 NRd1Rd2, y en donde Ci-C6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una vez con -ORc; Rd1, Rd2en forma independiente entre sí se seleccionan entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de hidrógeno, Ci-C6-álquilo, C3-C6-cicloalquilo, o para un grupo -C(0)R° i o C(0)NRd1Rd2, en donde C Ce-alquilo, y C3-C6-cicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, con un grupo -OR°, o -C(0)Rb, y en donde CrCe-alquilo, y C3-Ce-cicloalquilo están opcionalmente sustituidos una vez con un grupo -NRd1Rd2; o, Rd1 y Rd2junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, con lo cual el esqueleto de carbonos de este anillo heterocicloalquilo está opcionalmente interrumpido una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, por un miembro del grupo que comprende, y preferentemente consiste de, NH, NRd1, y oxígeno; A es -C(0)NRa-; B es un enlace o un grupo seleccionado entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de C-VCa-alquileno, C3-cicloalquileno; D y E son fenileno; y q es 0; en donde, cuando uno o más de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o RB está/n presente/s en una posición en la molécula así como en otras una o más posiciones en la molécula, dicho Ra, R , Rc, Rd1, Rd2 o R8 tiene/n, en forma independiente entre sí, la misma definición que se les asigna en dicha primera posición en la molécula y en dicha segunda u otras posiciones en la molécula, siendo posible que las dos o más ocurrencias de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 dentro de una misma molécula sean idénticas o diferentes. Por ejemplo, cuando Ra está presente dos veces en la molécula, entonces el valor del primer Ra puede ser H, por ejemplo, y el valor del segundo Ra puede ser metilo, por ejemplo. Preferentemente, la primera variante de la realización más particularmente preferida, supra, de la presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula general (I), en donde: R1 representa H o -C(0)R , o se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, CrC6-a1quilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo, en donde dichos residuos no están sustituidos o están sustituidos una o más veces, en forma independiente entre sí, con R6; R2 significa hidrógeno o se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, Ci-C6-alquilo, C3-cicloalquilo; R3 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, metilo, fluoro, o cloro; R4 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, Ci-C6-alquilo, C Ce-haloalquilo, CrCe-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, OR°, en donde CrC6-alquilo está opcionalmente sustituido una o más veces con R8; R5 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, CrCe-alquilo, C3-Ce-heterocicloalquilo, C.,-Ce-haloalquilo, C Ce-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, -C(0)Rb, -S(0)2Rb, OR°, NRd1Rd2, en donde C Ce-alquilo y C3-C6-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8; R6 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, C3-C6-heterocicloalquilo, CrC6-haloalcoxi, hidroxi, amino, -C(0)Rb, -S(0)2Rb, ORc, NRd1Rd2, en donde C3-C6-heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido una o más veces con R8; R8 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, d-Ce-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, -C(0)R , -S(0)2Rb, ORc, NRd1Rd2; Ra es hidrógeno; R se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, OR°, NRd1Rd2; Rc se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, CrC6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo, en donde C C6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces con -NR 1Rd2, y en donde Ci-C6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-Ce-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una vez con -OR°; Rd1, Rd2en forma independiente entre sí se seleccionan entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de hidrógeno, CrCe-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, o para un grupo -C(0)Rc o C(0)NRd1Rd2, en donde CrCe-alquilo, y C3-C6-cicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, con un grupo -ORc, o -C(0)Rb, y en donde C Ce-al uilo, y C3-C6-cicloalquilo están opcionalmente sustituidos una vez con un grupo -NRd1Rd2; R 1 y Rd2junto con él átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, con lo cual el esqueleto de carbonos de este anillo heterocicloalquilo está opcionalmente interrumpido una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, por un miembro del grupo que comprende, y preferentemente consiste de, NH, NRd1, y oxígeno; A es -C(0)NRa-; B es un enlace o un grupo seleccionado entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de C Cs-alquileno, C3-cicloalquileno; D y E son fenileno; y q es O; en donde, cuando uno o más de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 está/n presente/s en una posición en la molécula así como en otras una o más posiciones en la molécula, dicho Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 tiene/n, en forma independiente entre sí, la misma definición que se les asigna en dicha primera posición en la molécula y en dicha segunda u otras posiciones en la molécula, siendo posible que las dos o más ocurrencias de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 dentro de una misma molécula sean idénticas o diferentes. Por ejemplo, cuando Ra está presente dos veces en la molécula, entonces el valor del primer Ra puede ser H, por ejemplo, y el valor del segundo Ra puede ser metilo, por ejemplo. Más preferentemente, la primera variante de la realización más particularmente preferida, supra, de la presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula general (I), en donde: R1 representa H o C-i-Ce-alquilo; R2 significa hidrógeno o se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, CrC6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo, arilo, heteroariio, en donde dichos residuos no están sustituidos o están sustituidos una o más veces en forma independiente entre sí con R7; R3 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, metilo, flúor, cloro; R4 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, CrC6-alquilo, CrC6-haloalquilo, CrCe-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, ORc, en donde C C6-alquilo está opcionalmente sustituido una o más veces con R8; R5 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, CrCe-alquilo, C3-C6-heterocicloalquilo, d-Ce-haloalquilo, C C6-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, -C(0)Rb, -S(0)2Rb, ORc, NRd1Rd2, en donde CrC6-alquilo y C3-C6-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8; R7 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, C-VCe-alquilo, C3-Ce-heterocicloalquilo, C Ce-haloalquilo, C Ce-haloalcoxi, hidroxi, amino, -C(0)R , -S(0)2Rb, OR°, NRd1Rd2, en donde CrCe-alquilo y C3-C6-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8; R8 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, Ci-Ce-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, -C(0)Rb, -S(0)2R , ORc, NRd1Rd2; Ra es hidrógeno; Rb se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, ORc, NRd1Rd2; R° se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, C C6-alquilo, C3-Ce-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo, en donde Ci-C6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces con -NRd1Rd2, y en donde C^Ce-alquilo, C3-Ce-cicloalquilo, C3-Ce-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una vez con -OR°; Rd1, Rd2en forma independiente entre si se seleccionan entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de hidrógeno, C^Ce-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, o para un grupo -C(0)Rc o C(0)NRd1Rd2, en donde CrC6-alquilo, y C3-C6-cicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, con un grupo -ORc, o -C(0)Rb, y en donde C C6-alquilo, y C3-C6-cicloalquilo están opcionalmente sustituidos una vez con un grupo -NRd1Rd2; °- Rd1 y Rd2junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, con lo cual el esqueleto de carbonos de este anillo heterocicloalquilo está opcionalmente interrumpido una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, por un miembro del grupo que comprende, y preferentemente consiste de, NH, NRd1, y oxígeno; A es -C(0)NRa-; B es un enlace o un grupo seleccionado entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de C C3-alquileno, C3-cicloalquileno; D y E son fenileno; y q es 0; en donde, cuando uno o más de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 está/n presente/s en una posición en la molécula así como en otras una o más posiciones en la molécula, dicho Ra, Rb, R°, Rd1, R 2 o R8 tiene/n, en forma independiente entre sí, la misma definición que se les asigna en dicha primera posición en la molécula y en dicha segunda u otras posiciones en la molécula, siendo posible que las dos o más ocurrencias de Ra, Rb, R°, Rd1, Rd2 o R8 dentro de una misma molécula sean idénticas o diferentes. Por ejemplo, cuando Ra está presente dos veces en la molécula, entonces el valor del primer Ra puede ser H, por ejemplo, y el valor del segundo Ra puede ser metilo, por ejemplo. Más particularmente preferentemente, la primera variante de la realización más particularmente preferida, supra, de la presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula general (I), en donde: R1 representa H o C C6-alquilo; R2 significa hidrógeno o se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, Ci-Ce-alquilo, C3-C6-heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, en donde dichos residuos no están sustituidos o están sustituidos una o más veces en forma independiente entre sí con R7; R3 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, metilo, flúor, cloro; R4 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, CrCe-alquilo, CrCe-haloalquilo, d-Ce-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, ORc, en donde C C6- alquilo está opcionalmente sustituido una o más veces con R8; R5 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, CrCe-alquilo, C3-C6-heterocicloalquilo, CrC6-haloalquilo, CrC6-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, -C(0)Rb, -S(0)2Rb, ORc, NRd1Rd2, en donde CrC6-alquilo y C3-C6-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8; R7 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, CrCe-alquilo, C3-Ce-heterocicloalquilo, C Ce-haloalquilo, CrCe-haloalcox¡, hidroxi, amino, -C(0)Rb, -S(0)2Rb, ORc, NRd1Rd2, en donde CrC6-alquilo y C3-C6-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8; R8 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, C C6-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, -C(0)R , -S(0)2Rb, OR°, NRd1Rdz; Ra es hidrógeno; Rb se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, ORc, NRd1 d2; Rc se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, C C6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo, en donde C Ce-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces con -NRdiRd2, y en donde Ci-C6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una vez con -ORc; Rd1, R en forma independiente entre sí se seleccionan entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de hidrógeno, C Ce-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, o para un grupo -C(0)Rc o C(0)NRd1Rd2, en donde CrCe-alquilo y C3-C6-cicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o m s veces, de la misma forma o en forma diferente, con un grupo -ORc o -C(0)Rb, y en donde d-C6-alquilo y C3-C6-cicloalquilo están opcionalmente sustituidos una vez con un grupo -NRd1Rd ; o, Rd1 y Rd2junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, con lo cual el esqueleto de carbonos de este anillo heterocicloalquilo está opcionalmente interrumpido una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, por un miembro del grupo que comprende, y preferentemente consiste de, NH, NRd1, y oxígeno; A es -C(0)NRa-; B es un enlace o un grupo seleccionado entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de C C3-alquileno, C3-cicloalquileno; D y E son fenileno; y q es 0; en donde, cuando uno o más de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 está/n presente/s en una posición en la molécula así como en otras una o más posiciones en la molécula, dicho Ra, Rb, R°, Rd1, Rd2 o R8 tiene/n, en forma independiente entre si, la misma definición que se les asigna en dicha primera posición en la molécula y en dicha segunda u otras posiciones en la molécula, siendo posible que las dos o más ocurrencias de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 dentro de una misma molécula sean idénticas o diferentes. Más particularmente preferentemente, la primera variante de la realización más particularmente preferida, supra, de la presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula general (I), en donde: R1 es H o d-C3-alquilo; R2 significa hidrógeno o se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, d-Ce-alquilo, C3-cicloalquilo; R3 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, metilo, o fluoro; R4 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, halógeno, Ci-C3-alquilo, o CrC3-haloalquilo; R5 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, C C3-alquilo, d-Cs-haloalquilo, d-C3-haloalcox¡, halógeno, -ORc, -NRd Rd2, en donde CrC3-alquilo está opcionalmente sustituido por R8; R8 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, -ORc, y - NRd1Rd2; Ra es hidrógeno; Rc se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, y d-Cs-alquilo, en donde Ci-C3-alquilo está opcionalmente sustituido una o más veces con - NRd1Rd2, y en donde C C3-alquilo está opcionalmente sustituido una vez con -ORc; R , R en forma independiente entre sí se seleccionan entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de hidrógeno, d-Oj-alquilo, en donde d-Cs-alquilo está opcionalmente sustituido una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, con un grupo -ORc, y en donde d-d-alquilo está opcionalmente sustituido una vez con un grupo -NRd1Rd2; o, Rd1 y Rd2junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 5 miembros, con lo cual el esqueleto de carbonos de este anillo heterocicloalquilo está opcionalmente interrumpido una vez, por un miembro del grupo que comprende, y preferentemente consiste de, NH, NRd1, y oxígeno; A es -C(0)NRa-; B es un enlace; D es para-fenileno; E es fenileno; q es 0; en donde, cuando uno o más de Ra, Rb, Rc, Rd1 o Rd2 está/n presente/s en una posición en la molécula así como en otras una o más posiciones en la molécula, dicho Ra, Rb, Rc, Rd1 o R 2 tiene/n, en forma independiente entre sí, la misma definición que se les asigna en dicha primera posición en la molécula y en dicha segunda u otras posiciones en la molécula, siendo posible que las dos o más ocurrencias de Ra, R , Rc, Rd o Rd2 dentro de una misma molécula sean idénticas o diferentes. Por ej., ando Ra está presente dos veces en la molécula, entonces el valor del primer Ra puede ser H, p.ej.,y el valor del segundo Ra puede ser metilo, p.ej. De acuerdo con una segunda variante de la realización más particularmente preferida, supra, la presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula general (I), en donde: R1 representa H o -C(0)Rb, o se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, d-C6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalqu¡lo, en donde dichos residuos no están sustituidos o están sustituidos una o más veces, en forma independiente entre sí, con R6; R2 significa hidrógeno o se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, Ci-C6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-Ce-heteroc¡cloalquilo, arilo, heteroarilo, en donde dichos residuos no están sustituidos o están sustituidos una o más veces en forma independiente entre sí con R7; R3 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, C Ce-alquilo, d-Ce-alcox¡, d-C6-haloalquilo, d-C6-haloalcox¡, hidroxi, amino, halógeno; R4 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, C^Ce-alquilo, d-Ce-haloalquilo, d-C6-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, ORc, en donde CrC6-alquilo está opcionalmente sustituido una o más veces con R8; R5 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, CrCe-alquilo, C3-C6-heterocicloalquilo, d-Ce-haloalquilo, Ci-Ce-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, -C(0)R , -S(0)2Rb, OR°, NRd1Rd2, en donde d-C8-alquilo y C3-Ce-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8; R6 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, C3-C6-heterocicloalquilo, CrC6-haloalcoxi, hidroxi, amino, -C(0)Rb, -S(0)2Rb, ORc, NRd1Rd2, en donde C3-C6-heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido una o más veces con R8; R7 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, d-C6-alqu¡lo, C3-C6-heterocicloalquilo, d-Ce-haloalquilo, d-Ce-haloalcoxi, hidroxi, amino, -C(0)Rb, -S(0)2Rb, ORc, NRd1Rd2, en donde C C6-alquilo y C3-C6-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8; R8 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, d-C6-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, -C(0)Rb, -S(0)2R , ORc, NRd1Rd2; a es hidrógeno; R se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, ORc, NRd1Rd2; Rc se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, d-C6-alqu¡lo, C3-Ce-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo, en donde d-C6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces con - NRd1Rd2, y en donde CrC6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una vez con -OR°; Rd1, Rd2 en forma independiente entre sí se seleccionan entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de hidrógeno, d-C6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, o para un grupo -C(0)Rc o C(0)NR R , en donde Ci-C6-alquilo, y C3-Ce-c¡cloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, con un grupo -ORc, o -C(0)Rb, y en donde CrCfs-alquilo, y C3-C6-cicloalquilo están opcionalmente sustituidos una vez con un grupo -NRd Rd2; o, Rd1 y Rd2junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, con lo cual el esqueleto de carbonos de este anillo heterocicloalquilo está opcionalmente interrumpido una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, por un miembro del grupo que comprende, y preferentemente consiste de, NH, NRd1, y oxígeno; A es -C(O)- o -S(0)2-; B es un enlace o un grupo seleccionado entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de CrC3-alquileno, C3-cicloalquileno; D y E son fenileno; y q es 0; en donde, cuando uno o más de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 está/n presente/s en una posición en la molécula así como en otras una o más posiciones en la molécula, dicho Ra, R , Rc, Rd1, Rd2 o R8 tiene/n, en forma independiente entre sí, la misma definición que se les asigna en dicha primera posición en la molécula y en dicha segunda u otras posiciones en la molécula, siendo posible que las dos o más ocurrencias de Ra, R , R°, Rd1, Rd2 o R8 dentro de una misma molécula sean idénticas o diferentes. Por ejemplo, cuando Ra está presente dos veces en la molécula, entonces el valor del primer Ra puede ser H, por ejemplo, y el valor del segundo Ra puede ser metilo, por ejemplo. Preferentemente, la segunda vanante de la realización más particularmente preferida, supra, de la presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula general (I), en donde: R1 representa H o -C(0)Rb, o se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, CrC6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo, en donde dichos residuos no están sustituidos o están sustituidos una o más veces, en forma independiente entre sí, con R6, R2 significa hidrógeno o se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, CrC6-alquílo, C3-cic!oalquilo; R3 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, metilo, fluoro, o cloro; R4 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, CrCe-alquilo, Ci-C6-haloalquilo, Ci-C6-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, OR°, en donde CrC6-alquilo está opcionaimente sustituido una o más veces con R8; R5 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, CrCe-alquilo, C3-C6-heterocicloalquilo, C C8-haloalquilo, CrC6-haloalcox¡, hidroxi, amino, halógeno, -C(0)Rb, -S(0)2Rb, ORc, NRd1Rd2, en donde C C6-alquilo y C3-C6-heterocicloalquilo están opcionaimente sustituidos una o más veces con R8; R6 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, C3-C6-heterocicloalquilo, C Ce-haloalcoxi, hidroxi, amino, -C(0)R , -S(0)2Rb, ORc, NRd1Rd2, en donde C3-C6-heterocicloalquilo está opcionaimente sustituido una o más veces con R8; R8 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, C C6-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, -C(0)Rb, -S(0)2Rb, OR°, NRd1Rd2; Ra es hidrógeno; Rb se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, ORc, NRd1Rd2; Rc se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, Ci-C6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo, en donde C Ce-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo están opcionaimente sustituidos una o más veces con - NRd1Rd2, y en donde CrC6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo están opcionaimente sustituidos una vez con -ORc; Rd , Rd2en forma independiente entre sí se seleccionan entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de hidrógeno, CrCe-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, o para un grupo -C(0)Rc o C(0)NRd1Rd2, en donde CrC6-alquilo, y C3-C6-cicloalquilo están opcionaimente sustituidos una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, con un grupo -OR°, o -C(0)Rb, y en donde Ci-C6-alquilo, y C3-C6-cicloalquilo están opcionaimente sustituidos una vez con un grupo -NRd1Rd2; o, R 1 y Rd2junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, con lo cual el esqueleto de carbonos de este anillo heterocicloalquilo está opcionalmente interrumpido una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, por un miembro del grupo que comprende, y preferentemente consiste de, NH, NRd1 , y oxígeno; A es -C(O)- o -S(0) ; B es un enlace o un grupo seleccionado entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de C-VCs-alquileno, C3-cicloalquileno; D y E son fenileno; y q es 0; en donde, cuando uno o más de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 está/n presente/s en una posición en la molécula así como en otras una o más posiciones en la molécula, dicho Ra, Rb, R°, Rd1, Rd2 o R8 tiene/n, en forma independiente entre sí, la misma definición que se les asigna en dicha primera posición en la molécula y en dicha segunda u otras posiciones en la molécula, siendo posible que las dos o más ocurrencias de Ra, R , R°, Rd1, Rd2 o R8 dentro de una misma molécula sean idénticas o diferentes. Por ejemplo, cuando Ra está presente dos veces en la molécula, entonces el valor del primer Ra puede ser H, p.ej., y el valor del segundo Ra puede ser metilo, p.ej.. Más preferentemente, la segunda variante de la realización más particularmente preferida, supra, de la presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula general (I), en donde : R representa H o (^-Ce-alquilo; R2 significa hidrógeno o se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, d-C6-alqu¡lo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, en donde dichos residuos no están sustituidos o están sustituidos una o más veces en forma independiente entre sí con R7; R3 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, metilo, flúor, cloro; R4 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, CrC6-alquilo, CrC6-haloalquilo, C C6-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, ORc, en donde d-C6- alquilo está opcionalmente sustituido una o más veces con R8; R5 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, CrCe-alquilo, C3-C6-heterocicloalquilo, (VCe-haloalquilo, CrC6-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, -C(0)Rb, -S(0)2Rb, ORc, NRd1Rd2, en donde d-Ce-alquilo y C3-Ce-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8; R7 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, d-Ce-alquilo, C3-C6-heterocicloalquilo, CrC6-haloalqu¡lo, Ci-C6-haloalcoxi, hidroxi, amino, -C(0)Rb, -S(0)2Rb, OR°, NRd1Rd2, en donde C,-Ce-alquilo y C3-C6-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8; R8 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, d-C6-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, -C(0)Rb, -S(0)2R , ORc, NRd1Rd2; Ra es hidrógeno; R se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, ORc, NRd1Rd2; Rc se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, CrC6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo, en donde d-C6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces con -NRd1Rd2, y en donde d-C6-alquilo, C3-Ce-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una vez con -OR°; Rd1, Rd2 en forma independiente entre sí se seleccionan entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de hidrógeno, d-Ce-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, o para un grupo -C(0)Rc o C(0)NRd1Rd2, en donde Ci-C6-alquilo, y C3-C6-cicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, con un grupo -ORc, o -C(0)Rb, y en donde d-C6-alquilo, y C3-C6-cicloalquilo están opcionalmente sustituidos una vez con un grupo -NRd1Rd2; o, Rd1 y Rd2junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, con lo cual el esqueleto de carbonos de este anillo heterocicloalquilo está opcionalmente interrumpido una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, por un miembro del grupo que comprende, y preferentemente consiste de, NH, NRd1, y oxígeno; A es -C(0)- o -S(0)2-; B es un enlace o un grupo seleccionado entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de CVCy-alquileno, C3-cicloalquileno; D y E son fenileno; y q es 0; en donde, cuando uno o más de Ra, R , Rc, Rd1, Rd2 o R8 está/n presente/s en una posición en la molécula así como en otras una o más posiciones en la molécula, dicho Ra, Rb, R°, Rd1, Rd2 o R8 tiene/n, en forma independiente entre sí, la misma definición que se les asigna en dicha primera posición en la molécula y en dicha segunda u otras posiciones en la molécula, siendo posible que las dos o más ocurrencias de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 dentro de una misma molécula sean idénticas o diferentes. Por ejemplo, cuando Ra está presente dos veces en la molécula, entonces el valor del primer Ra puede ser H, por ejemplo, y el valor del segundo Ra puede ser metilo, por ejemplo. Más particularmente preferentemente, la segunda variante de la realización más particularmente preferida, supra, de la presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula general (I), en donde: R1 es H o C C3-alquilo; R2 significa hidrógeno o se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, C C6-alquilo, C3-cicloalquilo; R3 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, metilo, o fluoro; R4 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, halógeno, d-C3-alquilo, o CrC3-haloa!quilo; R5 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, CrCs-alquilo, CrC3-haloalquilo, C^Ca-haloalcoxi, halógeno, -OR°, -NRd1Rd2, en donde C C3- alquilo está opcionalmente sustituido por R8; R8 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, -ORc, y - Ra es hidrógeno; Rc se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, y C Ca-alquilo, en donde Ci-C3-alquilo está opcionaímente sustituido una o más veces con -NRd1Rd2, y en donde C C3-alquilo está opcionaímente sustituido una vez con -ORc; Rd1, Rd2en forma independiente entre sí se seleccionan entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de hidrógeno, CrC3-alqu¡lo, en donde C C3-alquilo está opcionaímente sustituido una o más veces, con un grupo -ORc, y en donde CrC3-alquilo está opcionaímente sustituido una vez con un grupo -NRd1Rd2; o, Rd1 y Rd2junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 5 miembros, con lo cual el esqueleto de carbonos de este anillo heterocicloalquilo está opcionaímente interrumpido una vez, por un miembro del grupo que comprende, y preferentemente consiste de, NH, NRd1, y oxigeno; A es -C(O)-; B es Cralquileno o C3-cicloalquileno; D es para-fenileno; E es fenileno; q es 0; en donde, cuando uno o más de Ra, Rb, R°, Rd1 o Rd2 está/n presente/s en una posición en la molécula así como en otras una o más posiciones en la molécula, dicho Ra, R , Rc, Rd1 o Rd2 tiene/n, en forma independiente entre sí, la misma definición que se les asigna en dicha primera posición en la molécula y en dicha segunda u otras posiciones en la molécula, siendo posible que las dos o más ocurrencias de Ra, Rb, Rc, Rd1 o Rd2 dentro de una misma molécula sean idénticas o diferentes. Por ejemplo, cuando Ra está presente dos veces en la molécula, entonces el valor del primer Ra puede ser H, p.ej., y el valor del segundo Ra puede ser metilo, p.ej.
DEFINICIONES Los términos mencionados más adelante y en las reivindicaciones preferiblemente tienen los siguientes significados: El término "alquilo" preferiblemente designa alquilos ramificados y no ramificados, que comprenden, p.ej., metilo, etilo, n-propilo, i'so-propilo, n-butilo, /so-butilo, íer-butilo, sec-butilo, pentilo, /so-pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo, y los isómeros de éstos.
El término "haloalquilo" ha de interpretarse preferiblemente como un alquilo ramificado y no ramificado, como se lo definió con anterioridad, en el que uno o más de los hidrógenos sustituyentes han sido reemplazados por halógeno, del mismo modo o de un modo diferente. En particular preferiblemente, dicho haloalquilo es, por ejemplo, clorometilo, fluoropropilo, fluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, bromobutilo, trifluorometilo e iodoetilo, y sus isómeros.
El término "alcoxilo" preferiblemente designa alcoxilos ramificados y no ramificados, que comprenden, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propiloxilo, /so-propiloxilo, butiloxilo, /so-butiloxilo, ter-butiloxilo, sec-butiloxilo, pentiloxilo, /so-pentiloxilo, hexiloxilo, heptiloxilo, octiloxilo, noniloxilo, deciloxilo, undeciloxilo y dodeciloxilo, y los isómeros de éstos.
El término "haloalcoxilo" ha de interpretarse preferiblemente como un alcoxilo ramificado y no ramificado, como se lo definió con anterioridad, en el que uno o más de los hidrógenos sustituyentes han. sido reemplazados por halógeno, de igual modo o de un modo diferente, por ejemplo, clorometoxilo, fluorometoxilo, pentafluoroetoxilo, fluoropropiloxilo, difluorometiloxilo, triclorometoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo, bromobutiloxilo, trifluorometoxilo e iodoetoxilo, y sus isómeros.
El término "cicloalquillo" ha de interpretarse preferiblemente como un grupo C3-C 0 cicloalquilo, más particularmente, un grupo cicloalquilo saturado con un anillo del tamaño indicado, incluyendo, p.ej., un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cicíohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, ciclononilo o ciclodecilo; y también como un grupo cicloalquilo no saturado que contiene uno o más enlaces dobles en el esqueleto de C, p.ej., un grupo C3-C10 cicloalquenilo, tal como, p.ej., un grupo ciclopropenilo, clclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclononenilo, o ciciodecenilo, donde el enlace de dicho grupo ciclolalquilo con el resto de la molécula puede estar proporcionado por un enlace doble o un enlace simple.
El término "heterocicloalquilo" ha de interpretarse preferiblemente como un grupo C3-C10 cicloalquilo, como se lo definió con anterioridad, cuyo anillo contiene la cantidad de átomos indicada, donde uno o más átomos en el anillo son heteroátomos, tales como NH, NRd1, O, S, o constituyen un grupo, tal como -C(O)-, -S(O)-, -S(0)2-, o enunciado en otros términos, en un grupo Cn-c¡cloalquilo (donde n es un número enterio con un valor de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10), uno o más átomos de carbono han sido reemplazados por dichos uno o más heteroátomos o dichos uno o más grupos, para obtener dicho grupo Cn heterocicloalquilo. Por consiguiente, dicho grupo Cn cicloheteroalquilo hace referencia, por ejemplo, a un heterocicloalquilo de tres miembros, expresado como un C3-heterocicloalquilo, tal como oxiranilo (C3). Otros ejemplos de heterocicloalquilos son el oxetanilo (C4), el aziridinilo (C3), el azetidinilo (C4), el tetrahidrofuranilo (C5), el pirrolidiniló (C5), el morfolinilo (C6), el ditianilo (Ce), el tiomorfolinilo (C6), el piperidinilo (C6), el tetrahidropiranilo (Ce), el piperazinilo (Ce), el tritianilo (C6) y el quinuclidinilo (CB).
El término "halógeno" o "Hal" ha de interpretarse preferiblemente como flúor, cloro, bromo o iodo. El término "alquenilo" ha de interpretarse preferiblemente como un alquenilo ramificado y no ramificado, p.ej., un grupo vinilo, propen-1-ilo, propen-2-ilo, but-1-en-1-ilo, but-1-en-2-ilo, but-2-en- 1-ilo, but-2-en-2-ilo, but-1-en-3-ilo, 2-metil-prop-2-en-1-ilo o 2-metil-prop-1-en-1-ilo.
El término "alquinilo" ha de interpretarse preferiblemente como un alquinilo ramificado y no ramificado, por ejemplo, un grupo etinilo, prop-1-in-1-ilo, but-1-in-1-ilo, but-2-in-1-ilo o but-3-in-1-ilo.
Como se lo usa en la presente documentación, el término "arito" se define en cada caso como poseedor de 3-14 átomos de carbono, preferiblemente 6-12 átomos de carbono, tal como, p.ej., ciclopropenilo, fenilo, tropilo, indenilo, naftilo, azulenilo, bifenilo, fluorenilo, antracenilo, etc., de los cuales el fenilo es el preferido.
Como se lo usa en la presente documentación, el término "heteroarilo" se interpreta como un sistema de anillos aromáticos que comprende 3-16 átomos de anillo, preferiblemente 5 ó 6 ó 9 ó 10 átomos, y que contiene al menos un heteroátomo que puede ser idéntico o diferente, donde dicho heteroátomo puede ser oxígeno, nitrógeno o azufre, y puede ser monocíclico, bicíclico o tricíclico, y además, en cada caso, puede estar benzocondensado. Preferiblemente, el heteroarilo se selecciona entre tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tia-4H-pirazolilo, etc., y benzoderivados de éstos, tales como, p.ej., benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, etc.; o piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, etc., y benzoderivados de éstos, tales como, p. ej., quinolinilo, isoquinolinilo, etc.; o azocinilo, indolizinilo, purinilo, etc., y benzoderivados de éstos; o cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftpiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, xantenilo u oxepinilo, etc.
El término "alquileno", como se lo usa en la presente documentación, en el contexto de los compuestos de fórmula general (I), ha de interpretarse como una cadena de alquilo opcionalmente sustituido o "una ligadura", que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, es decir, un grupo -CH2-opcionalmente sustituido ("metileno" o "ligadura de un solo miembro", o por ejemplo,-C(Me)2- o -CH(Me)-, (isómero (R) o isómero (S))), -CH2-CH2- ("etileno", "dimetileno", o "ligadura de dos miembros"), -CH2-CH2-CH2- ("propileno", "trimetileno", o "ligadura de tres miembros"), -CH2-CH2- CH2-CH2- ("butileno", "tetrametileno", o "ligadura de cuatro miembros"), -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- ("pentileno", "pentametileno" o "ligadura de cinco miembros"), o -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- ("hexileno", "hexametileno" o "ligadura de seis miembros"). Preferiblemente, dicha ligadura de alquileno tiene 1 , 2, 3, 4 ó 5 átomos de carbono, más preferiblemente 1 ó 2 átomos de carbono.
El término "cicloalquileno", como se lo usa en la presente documentación, en el contexto de los compuestos de fórmula general (I), ha de interpretarse como un anillo de cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10, preferiblemente 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, es decir, un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo o ciclodecilo opcionalmente sustituido, preferiblemente un ciclopropilo, un ciclobutilo, un ciclopentilo o un ciclohexilo.
El término "heterocicloalquileno", como se lo usa en la presente documentación, en e| contexto de los compuestos de fórmula general (I), ha de interpretarse como un anillo de cicloalquileno, como se lo definió con anterioridad, pero que contiene uno o más heteroátomos, tales como O, NH; NRd1, S, o uno o más grupos, tales como-C(O)-, -S(O)-, -S(0)2-.
El término "arileno", como se lo usa en la presente documentación, en el contexto de los compuestos de fórmula general (I) que incluyen los grupos D y E, ha de interpretarse como un sistema aromático monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido, por ejemplo, arileno, naftileno y biarileno, preferiblemente un anillo de fenilo opcionalmente sustituido o "una ligadura", que tiene 6 ó 10 átomos de carbono. Más preferiblemente, dicha ligadura de arileno es un anillo que tiene 6 átomos de carbono. Si se usa el término "arileno", ha de interpretarse que los residuos de unión pueden hallarse en una disposición en posiciones orto, para y metal, por ejemplo, una porción opcionalmente sustituida con la siguiente estructura: donde las posiciones de unión en los anillos se indican como enlaces no unidos. El término "heteroarileno", como se lo usa en la presente documentación, en el contexto de los compuestos de fórmula general (I) que incluyen los grupos D y E, ha de interpretarse como un sistema aromático de heteroarileno monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido, p.ej., heteroarileno, benzoheteroarileno, preferiblemente un heterociclo de 5 miembros opcionalmente sustituido, tal como, p.ej., furano, pirrol, tiazol, oxazol, isoxazol o tiofeno, o "una ligadura", o un heterociclo de 6 miembros, tal como, p.ej., piridina, pirimidina, pirazina, piridazina. Más preferiblemente, dicha ligadura de heteroarileno es un anillo que tiene 6 átomos de carbono, p. ej., una estructura opcionalmente sustituida como se indicó con anterioridad para las porciones de arileno, pero que contiene al menos un heteroátomo que puede ser idéntico o diferente, donde dicho heteroátomo puede ser de oxígeno, nitrógeno o azufre. Si se usa el término "heteroarileno", ha de interpretarse que los residuos de unión pueden estar dispuestos en una posición orto, para y meta.
Como se lo usa en la presente documentación, el término "C Ce", empleado en este texto, por ejemplo, en el contexto de las definiciones de "C Cfi-alquilo" o "CrCe-alcoxilo", ha de interpretarse como un grupo alquilo que tiene una cantidad finita de átomos de carbono de entre 1 y 6, es decir, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Además, debe comprenderse que dicho término "CrC6" incluye cualquier subconjunto incluido en el rango que define, por ejemplo C Ce, C2-CSi C3-C4, Cr C2, C C3i CrC , C Cs d-Ce; preferiblemente CrC2, Ci-C3, C C4, C C5, CrC6- más preferiblemente De forma similar, como se lo usa en la presente documentación, el término "C2-C6", tal como se emplea en este texto, por ejemplo, en el contexto de las definiciones de "C2-C6-alquenilo" y "C2-C6-alquinilo", hace referencia a un grupo alquenilo o un grupo alquinilo que tiene una cantidad finita de átomos de carbono de entre 2 y 6, es decir 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Además, debe comprenderse que dicho término "C2-C6" incluye cualquier subconjunto incluido en el rango que define, por ejemplo C2-C8, C3-C5i C3-C , C2-C3i C2-C4i C2-C5, preferiblemente C2-C3.
Como se lo usa en la presente documentación, el término "C3-C 0", empleado en este texto, por ejemplo, en el contexto de las definiciones de "C3-Ci0-cicloalquilo" o "C3-Ci0-heterocicloalquilo", ha de interpretarse como un grupo cicloalquilo que tiene una cantidad finita de átomos de carbono de entre 3 y 10, es decir, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono, preferiblemente 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Además, debe comprenderse que dicho término "C3-C10" incluye cualquier subconjunto incluido en el rango que define, por ejemplo C3-C10, C4-C9 C5-C8, C6-C7; preferiblemente C3-C6.
Como se lo usa en la presente documentación, el término "C3-C6", empleado en este texto, por ejemplo, en el contexto de las definiciones de "C3-C6-cicloalquilo" o "C3-C6-heterocicloalquilo", ha de interpretarse como un grupo cicloalquilo que tiene una cantidad finita de átomos de carbono de entre 3 y 6, es decir, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Además, ha de interpretarse que dicho término "C3-Ce" incluye cualquier subrango incluido entre los valores que definen sus límites, por ejemplo, Como se lo usa en la presente documentación, el término "Ce-Cu", empleado en este texto, por ejemplo, en el contexto de las definiciones de "Ce-Cn-arilo", ha de interpretarse como un grupo arilo que tiene una cantidad finita de átomos de carbono de entre 5 y 1 1 , es decir, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 1 1 átomos de carbono, preferiblemente 5, 6 ó 10 átomos de carbono. Además, ha de interpretarse que dicho término "C6-Cn" incluye cualquier subrango incluido entre los valores que definen sus limites, por ejemplo, C5-C10, C6-C9i C7-C8; preferiblemente C5-C6.
Como se lo usa en la presente documentación, el término "C5-C10", empleado en este texto, por ejemplo, en el contexto de las definiciones de "C5-C10-heteroarilo", ha de interpretarse como un grupo heteroarilo que tiene una cantidad finita de átomos de carbono de entre 5 y 10, además de los uno o más heteroátomos presentes en el anillo, es decir, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono, preferiblemente 5, 6 ó 10 átomos de carbono. Además, ha de interpretarse que dicho término "C5-C10" incluye cualquier subrango incluido entre los valores que definen sus límites, p.ej., Ce-C9, C7-C8, C7-C8; preferiblemente C5-Ce.
Como se lo usa en la presente documentación, el término "C C3", empleado en este texto, por ejemplo, en el contexto de las definiciones de "Ci-C3-alquileno", ha de interpretarse como un grupo alquileno, como se lo definió con anterioridad, que tiene una cantidad finita de átomos de carbono de entre 1 y 3, es decir, 1 , 2 6 3. Además, ha de interpretarse que dicho término "C1-C3" incluye cualquier subrango incluido entre los valores que definen sus límites, por ejemplo, CrC2, o C2-C3.
Como se lo usa en la presente documentación, el término "una o más veces", por ejemplo, en la definición de los sustituyentes de los compuestos de las fórmulas generales de la presente invención, ha de interpretarse como "una, dos, tres, cuatro o cinco veces", particularmente una, dos, tres o cuatro veces, más particularmente una, dos o tres veces, más particularmente una o dos veces".
El término "isómeros" debe comprenderse como compuestos químicos con el mismo número y tipo de átomos que otra especie química. Hay dos clases principales de isómeros, isómeros de constitución y estereoisómeros.
El término "isómeros estructurales" debe comprenderse como compuestos químicos con el mismo número y tipo de átomos, pero conectados en secuencias diferentes. Existen isómeros funcionales, isómeros estructurales, tautómeros o isómeros de valencia.
El término "estereoisómeros" sebe entenderse como compuestos químicos que tienen átomos que están conectados en forma consecutiva de la misma forma.de forma tal que las fórmulas condensadas para dos moléculas isoméricas son iguales. Sin embargo, los isómeros difieren en la forma en que los átomos están dispuestos en el espacio. Existen dos sub-clases primcipales de estereoisómeros: los isómeros de conformación, que se convierten unos en otros por medio de rotaciones alrededor de enlaces simples, y los isómeros de configuración, que no pueden convertirse fácilmente unos en otros. su vez, los isómeros configuracionales son aquéllos que, a su vez, pueden ser enantiómeros y/o diastereómeros. Los enantiómeros son estereoisómeros que están relacionados entre sí como imágenes especulares. Los enantiómeros pueden contener cualquier cantidad de centros estereogénicos, siempre que cada centro sea la imagen especular exacta del centro correspondiente en la otra molécula. Si uno o más de estos centros tienen una configuración diferente, las dos moléculas dejan de ser imágenes especulares. Los estereoisómeros que no son enantiómeros se denominan diastereómeros. Los diastereómeros que aún tienen una constitución diferente constituyen otra subclase de diastereómeros, mejor conocidos como isómeros cis-trans simples.
Con el fin de diferenciar los distintos tipos de isómeros unos de otros, puede usarse la Sección E de las reglas de la IUPAC como referencia (Puré Appl Chem 45, 11-30, 1976).
El compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) puede existir en forma libre o en forma de sal. Una sal aceptable para uso farmacéutico de las pirazolopiridinas de la presente invención puede ser, por ejemplo, una sal de adición ácida de una pirazolopiridina de la invención que sea suficientemente básica, por ejemplo, una sal de adición ácida con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, para-toluensulfónico, metilsulfinico, cítrico, tartárico, succínico o maleico. Además, otra sal apropiada aceptable para el uso farmacéutico de una pirazolopiridina de la invención es una sal de metal alcalino suficientemente ácida, por ejemplo, una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalino térreo, por ejemplo, una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que proporciona un catión aceptable para el uso fisiológico, por ejemplo, una sal con N-metil-glucamina, dimetil-glucamina, etil-glucamina, lisina, 1 ,6-hexadiamina, etanolamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris-hidroxi-metil-aminometano, aminopropandiol, base sovak, 1 -amino-2,3,4-butantriol.
El compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) puede existir como N-óxidos, que se definen como compuestos de la Fórmula general (I) con al menos un nitrógeno oxidado.
El compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) puede existir como solvato, en particular como hidrato, donde el compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) puede contener solventes polares, en particular agua, como elemento estructural de la red cristalina de los compuestos. La cantidad de solventes polares, en particular agua, puede existir en una relación estequiométrica o no estequiométrica. En el caso de los solvatos estequiométricos, p.ej., los hidratos, son posibles hemi, (semi), mono, sesqui, di, tri, tetra, penta-solvatos o hidratos, respectivamente, etc.
Los compuestos de la presente invención de acuerdo con la fórmula (I) pueden existir como prodrogas, por ejemplo, como ésteres que pueden hidroiizarse in vivo. Como se lo usa en la presente documentación, el término "éster que puede hidroiizarse in vivo" se interpreta como un éster que puede hidroiizarse in vivo de un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo carboxilo o hidroxilo, por ejemplo, un éster aceptable para el uso farmacéutico que se hidroliza en el cuerpo del ser humano o el animal para producir el ácido o el alcohol original. Los ésteres aceptables para uso farmacéutico para carboxi incluyen por ejemplo alquilo, cicloalquilo y fenilalquilo opcionalmente sustituido, en particular ésteres de bencilo, ésteres de C C6 alcoximetilo, por ejemplo metoximetilo, ésteres de d-Ce alcanoiloximetilo, p.ej. pivaloiloximetilo, ésteres de ftalidilo, ésteres de C3-C8 cicloalcoxi-carboniloxi-CrCe alquilo, p.ej. 1 -ciclohexilcarboniloxietilo; ésteres de 1 ,3-dioxolen-2-onilmetilo, p.ej. 5-metil-1 ,3-dioxolen-2-onilmetilo; y ésteres de C C6-alcoxicarboniloxietilo, p.ej. 1 -metoxicarboniloxietilo, y pueden formarse en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención. Un éster que puede hidroiizarse in vivo de un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo hidroxilo incluye ésteres inorgánicos, tales como ésteres de fosfato y ésteres de [alfaj-aciloxialquilo, y compuestos relacionados, que como resultado de la hidrólisis in vivo del éster, se degradan para proporcionar el grupo hidroxilo original. Los ejemplos de ésteres de [alfaj-aciloxialquilo incluyen acetoximetoxilo y 2,2-dimetilpropioniloximetoxilo. Una selección de grupos formadores de ésteres que pueden hidroiizarse in vivo para los grupos hidroxilo incluye alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo sustituido, y fenilacetilo, alcoxicarbonilo (para proporcionar ésteres de carbonato de alquilo), dialquilcarbamilo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamilo (para proporcionar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo.
Los compuestos dé la presente invención de acuerdo con la fórmula (I), o sus sales, sus N-óxidos o sus prodrogas, pueden contener uno o más centros asimétricos. Los átomos de carbono asimétricos pueden estar presentes en la configuración (R) o (S), o en la configuración (R,S). Los sustituyentes en un anillo también pueden estar presentes en la forma cis o trans. Todas estas configuraciones (incluyendo los enantiómeros y los diastereómeros) han de quedar incluidas dentro del alcance de la presente invención. Los stereoisómeros preferidos son aquellos con una configuración que produce la actividad biológica más deseable. Dentro del alcance de la presente invención también se incluyen los isómeros de configuración separados, puros o parcialmente purificados, o las mezclas racémicas de los compuestos de esta invención. La purificación de dichos isómeros y la separación de dichas mezclas tautoméricas puede realizarse empleando procedimientos convencionales conocidos en la técnica.
Además, otra realización de la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula general 1 , como se mencionará más adelante, para la preparación de un compuesto de fórmula general (I), como se lo definió con anterioridad.
Además, otra realización de la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula general 7, como se mencionará más adelante, para la preparación de un compuesto de fórmula general (I), como se lo definió con anterioridad.
Además, otra realización de la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula general 8", como se mencionará más adelante, para la preparación de un compuesto de fórmula general (I), como se lo definió con anterioridad.
Además, otra realización de la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula general 11 , como se mencionará más adelante, para la preparación de un compuesto de fórmula general (I), como se lo definió con anterioridad.
Además, otra realización de la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula general 15, como se mencionará más adelante, para la preparación de un compuesto de fórmula general (I), como se lo definió con anterioridad.
Además, otra realización de la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula general 16, como se mencionará más adelante, para la preparación de un compuesto de fórmula general (I), como se lo definió con anterioridad.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse para tratar enfermedades relacionadas con el crecimiento vascular desregulado o enfermedades acompañadas con crecimiento vascular desregulado. Especialmente, los compuestos interfieren de forma efectiva con la señalización de Tie2. Además, los compuestos de la presente invención permiten ajustar la inhibición de una quinasa adicional, de acuerdo con las necesidades terapéuticas del caso.
Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención es un uso del compuesto de fórmula general (I) que se ha descrito para fabricar una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades de crecimiento vascular desregulado o de enfermedades acompañadas con crecimiento vascular desregulado.
Preferentemente, el uso es en el tratamiento de enfermedades, donde las enfermedades son tumores y/o metástasis de los mismos.
Otro uso preferido es en el tratamiento de enfermedades, donde las enfermedades son retinopatía, otras afecciones oftálmicas dependientes de angiogénesis, en particular rechazo al transplante de córnea o degeneración macular vinculada a la edad, atritis reumatoidea, y otras enfermedades inflamatorias asociadas con angiogénesis, en particular psoriasis, hipersensibilidad de tipo retrasado, dermatitis de contacto, asma, esclerosis múltiple, restenosis, hipertensión pulmonar, accidente cerebrovascular, y enfermedades del intestino.
Un uso adicional es en el tratamiento de enfermedades, donde las enfermedades son enfermedades de arteria coronaria y periférica.
Otro uso es en el tratamiento de enfermedades, donde las enfermedades son ascitis, edema, tal como edema asociado con tumores cerebrales, trauma provocado por altitud elevada, edema cerebral inducido por hipoxia, edema pulmonar y edema macular o edema posterior a quemaduras y trauma, enfermedad pulmonar crónica, síndrome de estrés respiratorio en adultos, y reabsorción ósea, para enfermedades de proliferación benigna, tales como los miomas y la hiperplasia prostética benigna, para la curación de lesiones, para reducir la formación de cicatrices y reducir la formación de cicatrices durante la regeneración de nervios dañados, para tratar la endometriosis, la preeclampsia, la hemorragia posmenopáusica y la hiperestimulación ovárica.
Aún otro aspecto de la invención es un método para tratar una enfermedad de crecimiento vascular desregulado o enfermedades acompañadas con crecimiento vascular desregulado, administrando una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula general (I) como se ha descrito.
Preferentemente, las enfermedades de dicho método son tumores y/o metástasis de los mismos. Además, las enfermedades de dicho método son retinopatía, otras afecciones oftálmicas dependientes de angiogénesis, en particular rechazo al transplante de córnea o degeneración macular vinculada a la edad, p.ej. artritis reumatoide, y otras enfermedades inflamatorias asociadas con angiogénesis, en particular psoriasis, hipersensibilidad de tipo retrasado, dermatitis de contacto, asma, esclerosis múltiple, restenosis, hipertensión pulmonar, accidente cerebrovascular, y enfermedades del intestino.
Además, las enfermedades del método son enfermedades de arteria coronaria y periférica. Otras enfermedades del método son los ascitis, el edema, tal como el edema asociado con tumores cerebrales, el trauma provocado por altitud elevada, el edema cerebral inducido por hipoxia, el edema pulmonar y el edema macular o edema posterior a quemaduras y trauma, la enfermedad pulmonar crónica, el síndrome de estrés respiratorio en adultos, y la reabsorción ósea, las enfermedades de proliferación benigna, tales como los miomas y la hiperplasia prostética benigna, la curación de lesiones, la reducción . de la formación de cicatrices y la reducción de la formación de cicatrices durante la regeneración de nervios dañados, la endometriosis, la preeclampsia, la hemorragia posmenopáusica y la hiperestimulación ovárica.
Por consiguiente, los compuestos de la presente invención pueden aplicarse para el tratamiento de enfermedades acompañadas por neoangiogénesis. Esto se aplica principalmente a todos los tumores sólidos, por ejemplo, tumores de mama, colon, renales, pulmonares y/o cerebrales o metástasis de los mismos, puede extenderse a un amplio rango de enfermedades en las que la angiogénesis patológica es persistente. Esto se aplica a enfermedades con asociaciones inflamatorias, enfermedades asociadas con edemas de varias formas y enfermedades asociadas ampliamente con proliferación estromática y reacciones estromáticas patológicas. Resulta particularmente apropiado el tratamiento de enfermedades ginecológicas, en las que puede efectuarse la inhibición de los procesos angiogénicos, inflamatorios y estromáticos con carácter patológico. Por consiguiente, el tratamiento es una adición al armamento existente para tratar las enfermedades asociadas con neoangiogénesis.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en particular en la terapia y la prevención del crecimiento tumoral y la metástasis, especialmente en tumores sólidos de todo tipo de indicaciones y etapas, con o sin tratamiento previo si el crecimiento tumoral se ve acompañado por angiogénesis persistente. Sin embargo, no se restringe a la terapia tumoral, sino que también es de gran valor para el tratamiento de otras enfermedades asociadas con el crecimiento vascular desregulado. Esto incluye la retinopatía y otras enfermedades oculares dependientes de la angiogénesis (p.ej., rechazo de transplantes de córnea, degeneración macular relacionada con la edad), artritis reumatoide y otras enfermedades inflamatorias asociadas con la angiogénesis, tales como la psoriasis, la hipersensibilidad de tipo demorado, la dermatitis de contacto, el asma, la esclerosis múltiple, la restenosis, la hipertensión pulmonar, la accidente cerebrovascular y las enfermedades inflamatorias intestinales, tales como la enfermedad de Crohn. Incluye enfermedades de la arteria coronaria y las arterias periféricas. Puede aplicarse a estados de enfermedad, tales como ascitis, edema, tales como edema asociado con tumores cerebrales, trauma provocado por altitudes elevadas, edema cerebral inducido por hipoxia, edema pulmonar y edema macular o edema posterior a quemaduras y trauma. Además, es útil para enfermedades pulmonares crónicas, tales como el síndrome de estrés respiratorio en adultos. También es útil para enfermedades relacionadas con la resorción ósea y la proliferación benigna, tales como el mioma, la hiperplasia prostética benigna y la curación de lesiones, para la reducción de formación de cicatrices. Tiene valor terapéutico para el tratamiento de enfermedades en las que el depósito de fibrina o matriz extracelular constituye un problema y se acelera la proliferación del estroma (p.ej., fibrosis, cirrosis, síndrome de túnel carpiano, etc.). Además, puede usarse para la reducción de la formación de lesiones durante la regeneración de nervios dañados, lo que permite la reconexión de axones. Otros usos incluyen la endometriosis, la pre-eclampsia, la hemorragia postmenopáusica y la hiperestimulación ovárica. Otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula (I) o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, o un N-óxido de éste o una prodroga de éste, en combinación con uno o más excipientes apropiados. Esta composición es particularmente apropiada para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el crecimiento vascular desregulado, o enfermedades acompañadas por crecimiento vascular desregulado, como se explicó previamente.
Con el fin de que los compuestos de la presente invención puedan usarse como productos farmacéuticos, pueden proporcionarse los compuestos, o mezclas de éstos, en una composición farmacéutica, que, así como los compuestos de la presente invención, puede ser para aplicación enteral, oral o parenteral, puede contener materiales básales orgánicos o inorgánicos apropiados aceptables para el uso farmacéutico, por ejemplo, agua purificada, gelatina, goma arábiga, lactato, almidón, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales, polialquilenglicol, etc.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden proporcionarse en una forma sólida, p.ej., como tabletas, grageas, supositorios o cápsulas, o en forma líquida, p.ej., como una solución, una suspensión o una emulsión. Además, la composición farmacéutica puede contener sustancias auxiliares, p.ej., preservantes, estabilizadores, agentes humectantes o emulsificantes, sales para ajustar la presión osmótica o amortiguadores.
Para aplicaciones parenterales (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) se prefieren soluciones o suspensiones estériles para inyección, especialmente soluciones acuosas de los compuestos en aceite de castor que contiene polihidroxietoxilo.
Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener agentes activos en superficie, p. ej., sales de ácido galénico, fosfolípidos de origen animal o vegetal, mezclas de éstos y liposomas y partes de éstos.
Para la aplicación oral se prefieren las grageas o las cápsulas con talco y/o vehículos y aglutinantes que contienen hidrocarburos, p.ej. lactosa, almidón de maíz y papa. Es posible otra forma de aplicación en forma líquida, p. ej., como un jugo que, de ser necesario, contiene edulcorantes.
La dosificación necesariamente variará dependiendo de la ruta de administración, la edad, el peso del paciente, el tipo y la severidad de la enfermedad a tratar y factores similares. La dosificación diaria está en el rango de 0,5 a1500 mg. Una dosificación puede administrarse como una dosificación unitaria o en una parte de ésta, y puede distribuirse durante el día. Por lo tanto, la dosificación óptima será determinada por el profesional a cargo del tratamiento de cualquier paciente en particular.
Los compuestos de fórmula general(l) de la presente invención pueden usarse solos o en combinación con una o más drogas adicionales, particularmente drogas anticancerosas o composiciones de éstas. En particular, es posible que dicha combinación sea una composición farmacéutica con una única entidad, por ejemplo, una única formulación farmacéutica que contiene uno o más compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), junto con una o más drogas adicionales, particularmente drogas anticancerosas, o que por ejemplo, tome la forma de un "conjunto de elementos", que comprenderá, por ejemplo, una primera parte diferente que contendrá uno o más compuestos de acuerdo con fórmula general I, y una o más partes diferentes adicionales, cada una de las cuales contendrá una o más drogas adicionales, particularmente drogas anticancerosas. Más particularmente, dicha primera parte diferente puede usarse simultáneamente con dichas una o más partes diferentes adicionales, o en forma consecutiva.
Otro aspecto de la presente invención es un método que puede usarse para preparar los compuestos de acuerdo con la presente invención.
DETALLES EXPERIMENTALES Y PROCESOS GENERALES En la siguiente tabla se indican las abreviaturas usadas en este párrafo y la sección de ejemplos, siempre que no estén explicadas en el cuerpo del texto. Se indican las formas de los picos de NMR como aparecen en los espectros, no se han considerado los posibles efectos de orden superior. Los nombres químicos se generaron usando AutoNom2000, tal como está implementado en MDL ISIS Draw. Los compuestos e intermediarios producidos de acuerdo con los métodos de la invención pueden requerir purificación. La purificación de compuestos orgánicos es conocida para un especialista en la materia y puede haber diversas formas de purificar el mismo compuesto. En algunos casos, puede no ser necesaria purificación alguna. En algunos casos, los compuestos pueden purificarse por cristalización. En algunos casos, las impurezas pueden separarse utilizando un solvente adecuado. En algunos casos, los compuestos pueden purificarse por cromatografía, particularmente cromatografía en columna flash, usando, por ejemplo, cartuchos de gel de sílice preenvasado, por ejemplo, de Separtis, tales como el gel de sílice Isolute® Flash o el gel de sílice Isolute® Flash NH2, en combinación con un autopurificador Flashmaster II (Argonaut/Biotage), y eluyentes tales como gradientes de hexano/EtOAc o DCM/etanol. En algunos casos, los compuestos pueden purificarse por HPLC preparativa utilizando por ejemplo un autopurificador Waters equipado con un detector por conjunto de diodos y/o espectrómetro de masa de ionización por electrorrociado en línea en combinación con una columna de fase reversa preparada adecuada y eluyentes como por ejemplo gradientes de agua y acetonitrilo que pueden contener aditivos como por ejemplo ácido trifluoroacético o amoníaco acuoso.
Las reacciones se pueden monitorear y analizar la pureza de cualquier producto por LC-MS empleando condiciones tales como, por ejemplo, las siguientes especificaciones: Equipo: WATERS ACQUITY UPLC/SQD Columna: Acquity BEH C18 1 ,7pm 50x2,1 mm Solvente: A:H20 B:Acetonitrilo Amortiguador: A / 0,05% TFA Gradiente: 99%A+1 %B_1 ->99%B(1 ,7') Flujo: 0,8 mL/min Solución: 1 mg/mL ACN/H20 7:3 Volumen de inyección: 2 pl Detección: DAD (200-400 nm) TAC; MS-ESI+ (125-1000 m/z) TIC Temperatura: 60°C Como alternativa, en lugar de 0,05% TFA se puede usar, por ejemplo, 0,2% NH3. Abreviatura Significado Ac Acetilo Boc fer-butiloxicarbonilo Br Amplio c- ciclo- Cl ionización química D Doblete Dd doblete de doblete DCM Diclorometano DIPEA ?,?-diisopropiletil amina DMAP ?,?-dimetilaminopiridina DMF ?,?-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido eq. Equivalente ESI ionización por electrorrocío GP procedimiento general HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento LC-MS Cromatografía líquida - espectrometría de masa M Multiplete Mc multiplete centrado MS espectrometría de masa NMR espectroscopia de resonancia magnética nuclear: las desviaciones químicas (3) se indican en ppm. OTf Trifluorometansulfonilo Pg Grupo protector POPd diclorobis(di-ter-butil fosfinito-DP)paladato(2) diácido; CombiPhos Catalysts, Inc. Q Cuarteto Rf A reflujo r.t. or rt temperatura ambiente S Singulete sept. Septeto T3P Anhídrido cíclico de ácido 1 -propanfosfórico; 2,4,6-trióxido de 2,4,6- tripropil-[1 ,3,5,2,4,6]trioxa-trifosfinano T Triplete TEA Trietilamina TFA Ácido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano En los siguientes dibujos y procedimientos generales se ilustran rutas de síntesis para preparar los compuestos de fórmula general I de la invención, y no han de interpretarse de forma limitativa. En el párrafo subsiguiente se describen ejemplos específicos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 es un esquema de Procedimiento general para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) por medio de la desaminación de intermediarios de fórmula general 1 , donde A, B, D, E, Ra, R1, R2, R3, R4, R5 y q son como se los define en la descripción y las reivindicaciones de esta invención.
La figura 2 es un esquema de Procedimiento general para la preparación de intermediarios de la fórmula general 1, Procedimiento general para la preparación de intermediarios de la fórmula general 1 , donde X representa OTf, Cl, F, OAc, OMe, Y representa Me, Et, y A, B, D, E, Ra, R1, R2, R3, R4, R5yq son como se los define en la descripción y las reivindicaciones de esta invención.
La figura 3 es un esquema de Formación de urea mediante la activación in situ de una de dos aminas con trifosgeno, seguida por la reacción con la segunda amina, donde X representa OTf, Cl, F, OAc, OMe, y A, B, D, E, Ra, R1, R2, R3, R4, R5 y q son como se los define en la descripción y las reivindicaciones de esta invención.
La figura 4 es un esquema de Procedimiento general alternativo para la preparación de intermediarios de la fórmula general 1 , donde X representa OTf, Cl, F, OAc, OMe, y A, B, D, E, Ra, R1, R2, R3, R4, R5 y q son como se los define en la descripción y las reivindicaciones de esta invención. El grupo 3-amino del anillo de pirazol de los compuestos de las fórmulas generales 9, 10 y 11 puede reemplazarse por uno o dos grupos protectores, preferiblemente uno o dos grupos Boc, o aún más preferiblemente, dicho grupo amino puede protegerse bajo la forma de una ftalimida.
La figura 5 es un esquema de Procedimiento general alternativo para la preparación de compuestos de la fórmula general (I), a partir de intermediarios de fórmula general 8, donde A, B, D, E, Ra, R1, R2, R3, R4, R5 y q son como se los define en la descripción y las reivindicaciones en la presente documentación.
La figura 6 es. un esquema de procedimiento general adicional para la preparación de intermediarios de la fórmula general 1 , en el que se emplea una funcionalización N1 en una etapa tardía, donde X representa OTf, Cl, F, OAc, OMe, X' representa OTf, Cl, Br, I, OMs (metansulfonilo), OAc, y A, B, D, E, Ra, R1, R2, R3, R4, R5 y q son como se los define en la descripción y las reivindicaciones de esta invención.
La figura 7 es un esquema de orden alternativo de las transformaciones para la preparación de compuestos de la fórmula general (I), donde X, representa OTf, Cl, F, OAc, OMe, Y representa Me, Et, y A, B, D, E, Ra, R1, R2, R3, R4, R5 y q son como se los define en la descripción y las reivindicaciones de esta invención.
La figura 8 se ilustra un proceso alternativo para la preparación de compuestos de la presente invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de fórmula general (I) como se muestran en la figura 1 pueden sintetizarse de acuerdo con el procedimiento ilustrado en la figura 1 , mediante la desaminación de las 3-aminopirazolopiridinas de fórmula general 1 correspondientes.
Los intermediarios de fórmula general 1 que se muestran en la figura 2 pueden sintetizarse de acuerdo con el procedimiento ilustrado en al figura 2. Las piridonas de fórmula general 4 pueden obtenerse mediante la unión de múltiples componentes de un (hetero)aril carbaldehído 2, una metilcetona 3, un cianoacetato de alquilo (por ejemplo, cianoacetato de metilo o cianoacetato de etilo) y una sal de amonio, preferiblemente acetato de amonio, en un solvente apropiado, preferiblemente etanol, a temperaturas que a lo sumo corresponden al punto de ebullición del solvente, por lo que, en el caso del etanol, se prefiere una temperatura de 80°C.
Las piridonas 4 formadas de este modo se convierten en piridinas de fórmula general 5, que contienen un grupo saliente X en la posición C2, donde X representa, sin limitaciones, trifluorometansulfonilo (OTf), acetato (OAc), metoxilo (OMe), Cl o F. Preferiblemente, X representa Cl, aún más preferiblemente X representa OTf. La conversión de los compuestos intermediarios de fórmula general 4 en los intermediarios de fórmula general 5 puede efectuarse a través de una variedad de métodos, por ejemplo, cuando X = Cl, por medio de una reacción con oxicloruro de fósforo, opcionalmente en presencia de un solvente, p.ej., DMF; o p.ej., cuando X = Otf, por medio de una reacción con anhídrido de ácido trifluorometansulfónico, en presencia de una base apropiada, p.ej., piridina, que también puede usarse como solvente, opcionalmente en presencia de un solvente inerte, por ejemplo, diclorometano, preferiblemente a temperaturas que varían entre -20°C y la temperatura ambiente, donde se prefiere una temperatura entre 0°C y la temperatura ambiente.
La reducción del grupo nitro en los compuestos intermediarios de fórmula general 5 da lugar a los compuestos intermediarios de amina de fórmula general 6. Aquellos entrenados en la técnica conocen muchos métodos para realizar la reducción del grupo nitro, la reducción de los compuestos intermediarios de fórmula general 5 con dihidrato de cloruro de estaño (II) en un solvente apropiado, por ejemplo, etanol, a temperaturas que varían entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente, por lo que, en el caso del etanol, se prefiere una temperatura de 80°C.
Los compuestos intermediarios de fórmula general 7 se forman a partir de los compuestos intermediarios de fórmula general 6, mediante una reacción, por ejemplo, con un isocianato funcionalizado de forma apropiada (lo que resulta en ureas), un cloruro de sulfonilo funcionalizado de forma apropiada (lo que resulta en sulfonll amidas), o un haluro ácido funcionalizado de forma apropiada, particularmente un cloruro ácido (lo que resulta en amidas carboxílicas), en presencia de una base apropiada, según sea necesario, por ejemplo, piridina, que también puede usarse como solvente, opcionalmente en presencia de un solvente inerte, por ejemplo, diclorometano, acetonitrilo, DMF o THF, a temperaturas que preferiblemente varían entre -20°C y el punto de ebullición del solvente, donde se prefiere la temperatura ambiente. La reacción de los compuestos intermediarios de fórmula general 7 con hidrazina (o hidrato de hidrazina) o hidrazinas sustituidas de fórmula general 6' en un solvente apropiado, por ejemplo, 1 -propanol, a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente (lo que en el caso de 1-PrOH, implica que se prefiere una temperatura de 100°C), resulta en los intermediarios de fórmula general 1.
Existe una variedad de bloques de construcción de hidrazina sustituida disponibles comercialmente que pueden usarse para la conversión de la piridina 7 en los intermediarios 1 , en forma de su base libre o como diversos tipos de sales (por ejemplo, clorhidratos, oxalatos), que pueden convertirse en sus bases libres respectivas realizando un tratamiento alcalino, ya sea antes del ciclado o in situ. Adicionalmente, las alquil, alil y bencilhidrazinas sustituidas (o sus sales de clorhidrato respectivas) pueden obtenerse a partir de los haluros de alquilo, alilo y bencilo respectivos, preferiblemente los bromuros de alquilo, alilo y bencilo respectivos, por medio de una sustitución nucleofílica con una hidrazina protegida, tal como BocNHNH2, en un solvente inerte, preferiblemente MeOH, en presencia de una amina promotora, por ejemplo, Et3N, preferiblemente con calentamiento a temperaturas que varían entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente, a lo que sigue una desprotección con Boc, bajo condiciones conocidas por aquellos entrenados en la técnica, preferiblemente con un tratamiento con HCI en una mezcla de dietil éter y metanol (para hallar un procedimiento representativo, véase J. Med. Chem. 2006, 49, 2170).
Los sustituyentes Ra, R1, R2, R3, R4, R5 pueden someterse a modificaciones adicionales en cada paso (de la fórmula 1 a la fórmula general 14) o en el último paso (fórmula general I). Por ejemplo, estas modificaciones pueden incluir la introducción de grupos protectores, la separación de grupos protectores, la reducción o la oxidación de grupos funcionales, la sustitución u otras reacciones. Los grupos protectores apropiados y su introducción y separación son bien conocidos por aquellos entrenados en la técnica (véase, por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesls, 3a edición, Wiley 1999).
Aquellos entrenados en la técnica conocerán métodos alternativos para formar ureas, que pueden ser especialmente importantes en los casos en que los isocianatos respectivos no puedan obtenerse con facilidad.
En la figura 3 se ilustra un proceso alternativo para generar ureas de fórmula general 7a. En este caso, la formación de urea a partir de aminas de fórmula general 6 puede efectuarse a través de una unión con una segunda amina funcionalizada, por medio de la conversión in situ de una de las aminas que participan en la reacción en el cloruro de carbamilo o el carbamato de arilo o alquenilo respectivo (véase, por ejemplo, J. Org. Chem. 2005, 70, 6960, y las referencias citadas en dicha publicación). Este proceso puede proporcionar una alternativa a la formación y el aislamiento del isocianato respectivo derivado de una de las aminas iniciales (véase, por ejemplo, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 4769). Más particularmente, las ureas de fórmula 7a pueden formarse a partir de dos aminas funcionalizadas de forma apropiada y un equivalente de fosgeno apropiado, preferiblemente trifosgeno, preferiblemente en un solvente inerte, preferiblemente acetonitrilo, a temperaturas que preferiblemente varían entre -20°C y la temperatura ambiente, entre las que se prefiere la temperatura ambiente.
Los procesos para la preparación de (hetero)aril aminas funcionalizadas son bien conocidos por aquellos entrenados en la técnica. Comenzando a partir de (hetero)aril aminas o nitro(hetero)arilenos disponibles comercialmente, es posible aplicar conversiones bien conocidas, incluyendo, sin limitaciones, aiquilaciones, sustituciones nucleofílicas o electrofílicas, acilaciones, halogenaciones, nitraciones, sulfonilaciones, uniones catalizadas por metales (de transición), metalaciones, cambios de disposición, reducciones y/u oxidaciones, para preparar las aminas funcionalizadas que se usarán en el paso de formación de urea. Además de los procedimientos específicos proporcionados en la siguiente sección experimental, es posible hallar procedimientos detallados en la literatura científica y de patentes (véanse, por ejemplo, WO2005051366, WO2005110410, WO2005113494, WO2006044823).
En el caso de la conversión de las aminas de fórmula general 6 en amidas, también es posible hacer reaccionar las aminas de fórmula general 6 con un éster apropiado, de acuerdo con un método descripto en J. Org. Chem. 1995, 60, 8414, en presencia de trimetilaluminio y en solventes apropiados, tales como tolueno, preferiblemente a temperaturas de entre 0°C y el punto de ebullición del solvente. Sin embargo, para la formación de la amida, también estarán disponibles todos los procesos conocidos de la química de péptidos que sean conocidos para aquellos entrenados en la técnica. Por ejemplo, es posible hacer reaccionar el ácido correspondiente, que puede obtenerse a partir del éster correspondiente por saponificación, con aminas de fórmula general 6, en solventes polares apróticos, tales como, por ejemplo, DMF, a través de un derivado ácido activado, que puede obtenerse, p.ej., con hidroxibenzotriazol y una carbodiimida, tal como, p.ej., diisopropilcarbodiimida (DIC), a temperaturas de entre 0°C y el punto de ebullición del solvente, preferiblemente a 80°C, o con reactivos formados con antelación, tales como, p.ej., hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio (HATU) (véase, por ejemplo, Chem. Comm. 1994, 201 ), a temperaturas de entre 0°C y el punto de ebullición del solvente, preferiblemente a temperatura ambiente, o con agentes activadores, tales como diciclohexilcarbodiimida (DCC)/dimetilaminopiridina (DMAP) o A/-etil-/V'-dimetilaminopropil-carbodiimida (EDCI)/dimetilaminopiridina (DMAP) o T3P. Puede ser necesario agregar una base apropiada, tal como, por ejemplo, N-metilmorfolina. La formación de la amida también puede efectuarse a través del haluro ácido, el anhídrido ácido mixto, la imidazolida o la azida.
Los ácidos carboxílicos necesarios para las reacciones de unión de amidas descriptas con anterioridad están disponibles comercialmente o pueden obtenerse a partir de ésteres carboxílicos o nitrilos disponibles comercialmente. Como alternativa, los (hetero)arilos que contienen un sustituyente de metilenonitrilo pueden obtenerse con facilidad a partir de los haluros respectivos, a través de una reacción de sustitución nucleofílica (por ejemplo, KCN, cat. Kl, EtOH/H20). La incorporación de otra funcionalidad en los materiales iniciales disponibles comercialmente puede efectuarse con una multitud de reacciones de transformación aromática conocidas por aquellos entrenados en la técnica, incluyendo, sin limitaciones, halogenaciones electrofílicas, nitraciones electrofílicas, acilaciones de Friedel-Crafts, el desplazamiento nucleofílico de flúor por nucleófilos de oxigeno, y la transformación de ácidos (hetero)aril carboxílicos en amidas, seguida por la reducción en aminas bencílicas, donde estos dos últimos métodos son particularmente relevantes para introducir cadenas laterales de éter y/o aminometileno.
Los nitrilos y los ésteres bencílicos (y sus análogos de heteroarilo) pueden alquilarse de forma eficiente en la posición bencílica bajo condiciones básicas, a lo que sigue una hidrólisis, para obtener los ácidos alquilados correspondientes. Las condiciones para las a-alquilaciones de nitrilos y ésteres incluyen, sin limitaciones, el uso de bromuros de alquilo o ioduros de alquilo como electrófilos bajo condiciones básicas, en presencia o ausencia de un catalizador de transferencia de fase, en un sistema de solventes monofásico o bifásico. En particular, al usar un exceso de ioduros de alquilo como especie electrofílica, pueden obtenerse nitrilos a, a-dialquilados. Más particularmente, al usar 1 ,? -dihaloalquilos como electrófilos, es posible introducir porciones de electrófilos de cicloalquilo en la posición bencílica de los nitrilos y los ésteres (J. Med. Chem. 1975, 18, 144; WO2003022852). Aún más particularmente, al usar un 1 ,2-dihaloetano, tal como, por ejemplo, 1 ,2-dibromoetano o 1 -bromo-2-cloroetano, es posible introducir un anillo de ciclopropano en la posición bencílica de un nitrilo o un éster. Como es conocido por aquellos entrenados en la técnica, la hidrólisis de los nitrilos para obtener ácidos carboxílicos puede efectuarse bajo condiciones mediadas por ácidos o bases.
En la figura 4 se ilustra una ruta de síntesis alternativa para obtener intermediarios de fórmula general . Las piridinas de la fórmula general 5, que pueden prepararse como se describió con anterioridad, pueden convertirse en las pirazolopiridinas de fórmula general 8 respectivas, por medio de un ciclado con hidrazinas sustituidas en un solvente apropiado, por ejemplo, 1 -propanol, a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente, lo que en el caso del 1-PrOH, implica una preferencia por una temperatura de 100°C.
La protección del grupo 3-amino del núcleo de pirazol permite obtener los compuestos de la fórmula general 8. Los grupos protectores apropiados para las funciones amino son bien conocidos por aquellos entrenados en la técnica (véase, por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, Wiley 1999). Preferiblemente, el grupo 3-amino se protege mediante la formación de la ftalimida respectiva. En particular, la protección de ftalimido de los 3-aminopirazoles puede efectuarse por medio de la reacción de la amina con anhídrido itálico en un solvente inerte apropiado, por ejemplo, acetonitrilo o dioxano, opcionalmente en presencia de un mediador básico, por ejemplo, Et3N, DIPEA o DMAP, a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente respectivo.
La reducción del grupo nitro que resulta en los compuestos de la fórmula general 10, y por ejemplo, la formación de urea, sulfonamida o amida para proporcionar los compuestos de fórmula general 11 , son factibles de acuerdo con lo descripto con anterioridad. Finalmente, los intermediarios de fórmula 1 pueden obtenerse a través de la desprotección del grupo amino en los compuestos de la fórmula general 11. Preferiblemente, y como es conocido por aquellos entrenados en la técnica, la separación del grupo ftalimido puede efectuarse por medio de una reacción con hidrazina o hidrato de hidrazina, en solventes tales como EtOH, a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente respectivo.
Como alternativa, es posible evitar el uso de grupos protectores de amina cambiando el orden de los pasos (lo que se presenta a modo de ejemplo en la figura 5). La desaminación de los intermediarios de fórmula general 8, y la reducción subsiguiente del grupo nitro de los intermediarios de fórmula general 8' da lugar a las anilinas de fórmula general 8", que pueden transformarse en ureas o sulfonamidas o amidas de fórmula general I como se describió con anterioridad. Por ejemplo, las anilinas de fórmula 8" pueden hacerse reaccionar con los isocianatos de fórmula la' o las anilinas de fórmula la", de acuerdo con las transformaciones mencionadas con anterioridad, para obtener las ureas de fórmula la.
Como un proceso opcional adicional para obtener los compuestos de la presente invención, la introducción de los sustituyentes R1 presentes en los intermediarios de fórmula general 1 puede efectuarse después de la formación de las 1 H-pirazolopiridinas 12, por medio de una alquilación o una acilación subsiguiente (Figura 6). Este proceso es particularmente importante si no hay hidrazinas sustituidas apropiadamente disponibles comercialmente. Las 1 H-pirazolopiridinas de fórmula general 12 pueden obtenerse a partir de los intermediarios sintéticos de fórmula 7 (que pueden prepararse como se describió con anterioridad), por medio de un ciclado con hidrazina, o más preferiblemente, con hidrato de hidrazina, en un solvente apropiado, preferiblemente 1-propanol, a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente, lo que en el caso del 1 -PrOH, denota una temperatura preferida de 100°C. La introducción de los grupos R1 para obtener los intermediarios de fórmula general 1 puede efectuarse empleando diversas condiciones para introducir sustituyentes en átomos de nitrógeno, como es conocido para aquellos entrenados en la técnica. Estas condiciones incluyen, sin limitaciones, alquilaciones bajo condiciones básicas, donde se emplean compuestos de haluro de alquilo, alilo o bencilo, o compuestos de a-halocarbonilo como electrófilos (por ejemplo, WO2005056532; Chem. Pharm. Su//. 1987, 35, 2292; J. Med. Chem. 2005, 48, 6843), alquilaciones bajo condiciones reductivas, donde se emplean aldehidos como electrófilos y un agente reductor apropiado (por ejemplo, BH3-pir, NaBH(OAc)3, NaBH3CN, NaBH4), alquilaciones del tipo de Mitsunobu, donde se emplean alcoholes primarios o secundarios como electrófilos (por ejemplo, Tetrahedron 2006, 62, 1295; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1687), o W-acilaciones (véase, por ejemplo, J. Med. Chem. 2005, 48, 6843), opcionalmente seguidas por la reducción de la amida. La presencia del grupo 3-amino puede dar lugar a mezclas de productos regioisoméricos bajo algunas de estas condiciones, para las cuales es necesario separar los productos de acuerdo con métodos conocidos por aquellos entrenados en la técnica. En su lugar, la protección intermitente del grupo 3-amino (por ejemplo, mediante la formación de un grupo ftalimido, bajo condiciones como las descriptas con anterioridad), seguida por una sustitución N1 y la separación del grupo protector, puede permitir la introducción regioselectiva de los sustituyentes en N1 (véase, por ejemplo, US20040235892). Las condiciones para la alquilación N1 de los 3-aminopirazoles de la fórmula general 12 incluyen, sin limitaciones, el tratamiento con un exceso del electrófilo respectivo (por ejemplo, compuestos de haluro de alquilo, alilo o bencilo, o compuestos de a-halocarbonilo) en presencia de una base, por 5 ejemplo, carbonato de potasio o carbonato de cesio, en DMF, a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente. Aún más preferiblemente, los 1 H-pirazoles de fórmula general 12 se desprotonan con hidruro de sodio en DMF, a temperaturas entre 0°C y 80°C, a lo que sigue la reacción con el electrófilo respectivo (por ejemplo, compuestos de haluro de alquilo, alilo o bencilo, o compuestos de a-halocarbonilo) en DMF, a temperaturas entre la 10 temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente.
Como alternativa al proceso ilustrado en la figura 2, el orden de las transformaciones para la preparación de los intermediarios de fórmula 1 puede cambiarse como se ilustra a modo de ejemplo en la figura 7. Ya puede haber una parte norte completamente funcionalizada de los 15 compuestos de la presente invención presente en los aldehidos de fórmula general 13, que después de realizar una unión de múltiples componentes como la descripta con anterioridad, se convierten en las piridonas de fórmula general 14. La conversión de las piridonas de fórmula general 14 en las piridinas de fórmula general 7 puede efectuarse como se describió con anterioridad. 20 La figura 8 es un esquema de procedimiento general adicional para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) en el que se emplea una reacción de unión catalizada con metal en una etapa tardía, donde A, B, D, E, Ra, R1, R2, R3, R4, R5 y q son como se los define en la descripción y las reivindicaciones de esta invención, Hal representa Cl, Br o I, y R representa H o alquilo, o 25 donde los dos grupos forman un pinacolato.
En este proceso convergente, los compuestos de fórmula general I de la presente invención se preparan por medio de una unión catalizada con un metal de transición de un precursor de halo apropiado de fórmula general 15 y ácidos bóricos o ésteres de boronato sustituidos apropiadamente. Más particularmente, los compuestos de la presente invención pueden prepararse comenzando con una pirazolopiridina halogenada (15), por medio de reacciones de unión del tipo de Suzuki catalizadas con Pd con ácidos (hetero) aril bóricos (16), o aún más particularmente, con sus ésteres de boronato respectivos (por ejemplo, un éster de pinacolato). Las uniones de haluros de heteroarilo con ácidos (hetero)aril bóricos o ésteres de boronato de arilo catalizadas con metales de transición son bien conocidas por aquellos entrenados en la técnica. En la literatura científica se han publicado diversas combinaciones de catalizador/ligando/base/solvente (Tetrahedron 2005, 61, 5131 , y las referencias citadas en dicha publicación; Eur. J. Org. Chem. 2006, 1917. y las referencias citadas en dicha publicación; Eur. J. Org. Chem. 2006, 2063, y las referencias citadas en dicha publicación), que permiten ajustar con precisión las condiciones de reacción requeridas para emplear un amplio rango de grupos funcionales adicionales en ambos asociados de unión. Como alternativa, los ácidos bóricos de fórmula general 16 pueden reemplazarse, por ejemplo, por un estañato sustituido apropiadamente. Las condiciones para las uniones tipo Stille de estañatos de arilo o heteroarilo, o haluros de heteroarilo, en las que se emplea un catalizador de Pd, y opcionaimente un mediador, son bien conocidas por aquellos entrenados en la técnica.
Las pirazolopiridinas halogenadas respectivas de fórmula general 15 pueden sintetizarse de acuerdo con procedimientos que pueden hallarse en la literatura, por ejemplo, a partir de 3-aminopirazol (véase, por ejemplo, J. Prakt. Chem. 1982, 324, 557) o a partir de 5-carboxi-4-hidroxipirazolopiridinas (véase, p.ej., J. Med. Chem. 1975, 18, 161 ), por medio de una descarboxilación seguida por halogenación, o a partir de 2,4-dihalopiridin-3-carboxaldehídos (disponibles comercialmente o sintetizados, por ejemplo, de acuerdo con US20040044040), mediante el ciclado de una hidrazina. Los ácidos bóricos y sus ésteres de pinacolato respectivos (16) necesarios para las reacciones de unión mencionadas con anterioridad pueden prepararse, por ejemplo, por medio de la formación de ureas, la formación de sulfonamidas o la unión de amidas con anilinas sustituidas apropiadamente (o aminas bencílicas u homólogos superiores).
Además, es posible introducir ácidos bóricos o ésteres de boronato en compuestos de arilo o heteroarilo, entre otros, mediante la sustitución de átomos de halógenos. Esta sustitución puede efectuarse por metalación seguida por borilación electrofílica (Org. Biomol. Chem. 2004, 2, 852), o por medio de una borilación directa catalizada con Pd o Cu (Synlett 2003, 1204, y las referencias citadas en dicha publicación; Org. Lett. 2006, 8, 261 ). La interconversión de los ácidos bóricos en los ésteres respectivos (p.ej., los ésteres de pinacolato) puede efectuarse bajo condiciones convencionales (p.ej., a través de un tratamiento con pinacol en EtOH a temperatura ambiente).
EJEMPLOS En los siguientes párrafos se resumen los procedimientos generales para la síntesis de los compuestos ejemplificativos que se mencionan a continuación. Procedimiento General 1 (GP1) Unión de múltiples componentes de piridonas A una suspensión de acetato de amonio (8 eq.) en EtOH (60 mi por mmol NH4OAc) se agregaron sucesivamente el componente de metilcetona respectivo (1 eq.), cianoacetato de metilo (1 eq.) y 4-nitrobenzaldehído (1 eq.). La mezcla resultante se agitó a reflujo por 1-5 horas, y luego por 16 horas a temperatura ambiente. El precipitado se eliminó por filtración, se lavó con EtOH y hexano, y se secó para obtener la piridona con una pureza suficiente para usarla en las transformaciones subsiguientes sin pasos de purificación adicionales. La concentración del filtrado dio lugar a la precipitación de piridona adicional, con lo que se mejoró el rendimiento general de la unión de múltiples componentes.
Procedimiento general 2 (GP 2): Formación del triflato A una solución de la piridona respectiva (1 eq.) en DCM (8 mi por mmol de piridona) se agregó piridina (1 ,5 eq.), seguida por anhídrido de ácido trifluorometansulfónico (1 ,5 eq.) por goteo a 0°C. La mezcla resultante se entibió gradualmente hasta alcanzar la temperatura ambiente, y se continuó agitando por 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se fraguó con agua. La capa acuosa se extrajo con DCM y las capas orgánicas se secaron y se concentraron al vacío. Una cromatografía en columna flash proporcionó los triflatos de 2-piridilo.
Procedimiento general 3 (GP 3): Reducción de nitro El compuesto de nitro respectivo (1 eq.) se disolvió en EtOH (7 mi por mmol de compuesto de nitro) y se trató en un flujo contracorriente de argón con SnCI2-2H20 (5 eq.) en porciones. La pasta resultante se agitó vigorosamente y se calentó a 70°C por entre 30 y 120 minutos. Las mezcla de reacción se vertió en una solución de NH3 al 25% (25 mi por mmol de compuesto de nitro), se extrajo con EtOAc, se lavaron las capas orgánicas combinadas dos veces con solución salina, se secó y se concentró al vacio. La anilina resultante usualmente se usó para las reacciones subsiguientes sin pasos de purificación adicionales, Procedimiento general 4a (GP 4a): Formación de pirazolopiridinas N1 -sustituidas Paso 1: La anilina respectiva (1 eq.) se disolvió en DCM (4 mi por mmol de anilina) y se trató con el isocianato respectivo disponible comercialmente (1-1 ,2 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la TLC indicó el consumo completo de la anilina inicial (comúnmente 16 horas). La mezcla de reacción se concentró al vacío. En la mayoría de los casos, la urea en bruto se usó en el ciclado subsiguiente sin una purificación adicional; sin embargo, en los casos en que hubo una formación de urea incompleta (determinada por TLC), se aplicó una cromatografía en columna flash para efectuar la purificación. Paso 2: La urea cruda o purificada del paso 1 (1 eq.) se disolvió en 1-PrOH (12-15 mL por mmol de urea) y se trató optativamente con Et3N (1 ,5 eq) y a continuación con la respectiva hidrazina disponible en el comercio (1-3 eq.). La mezcla resultante se agitó a 100°C por 3 horas y se concentró al vacío, y el producto de pirazolopiridina se aisló por cromatografía en columna flash, seguida por una purificación por recristalización y/o HPLC preparativa.
Procedimiento general 4b (GP 4b): Formación de pirazolopiridinas sustituidas (Condiciones B) Paso 1 : La anilina (1 ,2 eq.) se disolvió en 10 mL acetonitrilo y se trató con trifosgeno (0,2 mmol, 0,4 eq.) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h después de las cuales se agregó el 2-piridiltriflato y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y la urea cruda se usó en la ciclización subsiguiente sin purificación adicional. Paso 2: La urea cruda del paso 1 (1 eq.) se disolvió en 1-PrOH (12-15 mL por mmol urea) y se trató optativamente con Et3N (1 ,5 eq) y a continuación con la respectiva hidrazina sustituida respectivamente disponible en el comercio (1-3 eq.). La mezcla resultante se agitó a 100°C por 3 horas y se concentró al vacío, y el producto de pirazolopiridina se aisló por cromatografía en columna flash, seguida por una purificación por recristalización y/o HPLC preparativa.
Procedimiento general 4c (GP 4c): Preparación de 1H-pirazolopiridinas (Condiciones A) Paso 1 : La anilina respectiva (1 eq.) se disolvió en DC (4 mi por mmol de anilina) y se trató con el isocianato respectivo disponible comercialmente (1-1 ,2 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la TLC indicó el consumo completo de la anilina inicial (comúnmente 16 horas). La mezcla de reacción se concentró al vacío. En la mayoría de los casos, la urea en bruto se usó en el ciclado subsiguiente sin una purificación adicional; sin embargo, en los casos en que hubo una formación de urea incompleta (determinada por TLC), se aplicó una cromatografía en columna flash para efectuar la purificación.
Paso 2: La urea cruda o purificada del paso 1 (1 eq.) se disolvió en 1-PrOH (12-15 mL por mmol de urea) y se trató optativamente con Et3N (1 ,5 eq) y a continuación con 80% hidrato de hidrazina (1-3 eq.). La mezcla resultante se agitó a 100°C por 3 horas y se concentró al vacío, y el producto de pirazolopiridina se aisló por cromatografía en columna flash, seguida por una purificación por recristalización y/o HPLC preparativa.
Procedimiento general 4d (GP 4d): Preparación de 1H-pirazolopiridinas (Condiciones B) Paso 1 : La anilina (1 ,2 eq.) se disolvió en 10 mL acetonitriio y se trató con trifosgeno (0,2 mmol, 0,4 eq.) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h después de las cuales se agregó el 2-pindiltriflato y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró and la urea cruda se usó en la ciclización subsiguiente sin purificación adicional. Paso 2: La urea cruda o purificada del paso 1 (1 eq.) se disolvió en 1-PrOH (12-15 mL por mmol de urea) y se trató optativamente con Et3N (1 ,5 eq) y a continuación con 80% hidrato de hidrazina (1-3 eq.). La mezcla resultante se agitó a 100°C por 3 horas y se concentró al vacío, y el producto de pirazolopiridina se aisló por cromatografía en columna flash, seguida por una purificación por recristalización y/o HPLC preparativa.
Procedimiento general 5 (GP 5): Alquilación N1 de 1H-pirazoiopiridinas La 1 H-pirazolopiridina respectiva se disolvió en DMF seco bajo una atmósfera de argón, se trató con hidruro de sodio y luego se agitó a 50°C por 1 hora. Se agregó una solución del haluro de alquilo respectivo por goteo y se continuó agitando a 50°C durante 1 hora [en los casos en que el haluro respectivo solamente estaba disponible como sal (por ejemplo, la sal de clorhidrato o bromhidrato), esta sal se disolvió en DMF y se trató con Et3N, y la pasta resultante se agregó a la 1 H-pirazolopiridina desprotonada después de realizar una filtración con un tamiz Millipore. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se fraguó con agua, la capa acuosa se extrajo con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron al vacío. Una cromatografía en columna flash, opcionalmente seguida por una purificación por recristalización o HPLC preparativa, proporcionó las pirazolopiridinas alquiladas deseadas.
Procedimiento general 6 (GP 6): Desaminación de Aminopirazolopiridinas El respectivo compuesto aminopirazol (1 eq.) se disolvió en EtOH (1 ,8 mL per mmol) y se trató con ácido sulfúrico concentrado y se calentó a 80 °C. A esta temperatura se agregó por porciones nitrito de sodio (2,5 eq.) y se continuó agitando a reflujo hasta que la TLC indicó el consumo total del material de partida (generalmente dentro de la 1h de completar la adición de nitrito de sodio). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se volcó sobre hielo. El precipitado se separó por filtración y se lavó con hielo-agua. Opcionalmente, el producto crudo se capturó en acetato de etilo, se lavó con solución de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó y se concentró al vacío. En algunos casos, fue necesario poner en práctica pasos de purificación adicionales (cromatografía en columna flash y/o HPLC preparativa).
Procedimiento general 7 (GP 7): Formación de la amida y ciclado Paso 1 : La anilina respectiva (1 eq.) se disolvió en DCM (12 mL per mmol de anilina) y se trató con piridina (1 ,5 eq.) y el cloruro de ácido carboxílico respectivo (1 ,2 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la TLC indicó el consumo completo de la anilina inicial (comúnmente 16 horas). La mezcla de reacción se fraguó con NaHC03 y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron y se concentraron al vacío. En la mayoría de los casos, la amida en bruto se usó en el ciclado subsiguiente sin una purificación adicional; sin embargo, en los casos en que hubo una formación de amida incompleta (determinada por TLC), se realizó una purificación por cromatografía en columna flash. Paso 2: La amida cruda o purificada del paso 1 (1 eq.) se disolvió en 1-PrOH (12-15 mL por mmol de amida) y se trató optativamente con Et3N (1 ,5 eq) y a continuación con 80% de hidrato de hidrazina o una hidrazina sustituida (1-3 eq.). La mezcla resultante se agitó a 100°C por 3 horas y se concentró al vacío, y el producto de pirazolopiridina se aisló por cromatografía en columna flash, seguida por una purificación por recristalización y/o HPLC preparativa.
Procedimiento general 8 (GP 8): Formación de la sulfonamida y ciclado Paso 1 : La anilina respectiva (1 eq.) se disolvió en DC (12 mL per mmol de anilina) y se trató con piridina (1 ,5 eq.) y el respectivo cloruro de sulfonilo (1 ,2 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la TLC indicó el consumo completo de la anilina inicial (comúnmente 16 horas). La mezcla de reacción se fraguó con NaHC03 y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron y se concentraron al vacío. En la mayoría de los casos, la sulfonamida en bruto se usó en el ciclado subsiguiente sin una purificación adicional; sin embargo, en los casos en que hubo una formación de sulfonamida incompleta (determinada por TLC), se aplicó una cromatografía en columna flash para efectuar la purificación. Paso 2: La sulfonamida cruda o purificada del paso 1 (1 eq.) se disolvió en 1-PrOH (12-15 mL por mmol de sulfonamida) y se trató optativamente con Et3N (1 ,5 eq) y a continuación con 80% de hidrato de hidrazina o una hidrazina sustituida (1-3 eq.). La mezcla resultante se agitó a 100°C por 3 horas y se concentró al vacío, y el producto de pirazolopiridina se aisló por cromatografía en columna flash, seguida por una purificación por recristalización y/o HPLC preparativa.
Procedimiento general 9 (GP 9): Saponificación del éster El éster carboxílico se trató con EtOH y una solución acuosa de hidróxido de sodio (1 M), y se agitó por 3 horas a 80°C. A la solución fría se le agregó el mismo volumen de agua. La mezcla se acidificó con una solución de ácido cítrico al 20%. El precipitado se eliminó por filtración, se lavó con agua y se secó para obtener el ácido carboxílico.
Procedimiento general 10 (GP 10): Formación de la amida El ácido carboxílico (1 eq.) se suspendió en DCM y se trató con la amina (1 ,3 eq.) y 4- metilmorfolina (5 eq.). La suspensión se agitó por 10 minutos a temperatura ambiente, y luego se enfrió con hielo. Se agregó 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-[1 ,3,5,2,4,6]trioxa-trifosfinano (T3P; 2 eq.) y se agitó la solución durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío, se tomó en una solución de bicarbonato de sodio y se agitó. El precipitado se eliminó por filtración, se lavó con agua y se secó para obtener la amida. En algunos casos, fue necesario poner en práctica pasos de purificación adicionales (cromatografía en columna flash y/o HPLC preparativa).
INTERMEDIARIOS DE LA SÍNTESIS Intermediario 1.1 Preparación de 6-tert-Butil-4-(4-nitro-fenil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-carbonitrilo En analogía con GP 1 , la reacción de 61 ,7 g acetato de amonio (800 mmol, 8 eq.), 10,73 mi de cianoacetato de etilo (100 mmol, 1 eq.), 12,55 mi de 3,3-dimetilbutan-2-ona (100 mmol, 1 eq.), y 15,12 g 4-nítrobenzaldehido (100 mmol, 1 eq.) dio 10,02 g de producto (34 % de rendimiento). 1H-RMN (d6-DMSO; 300 MHz): 12,38 (br. s, 1 H); 8,34 (d, 2 H); 7,89 (d, 2 H); 6,28 (s, 1 H); 1 ,28 (s, 9 H). MS (ESI): [M+H]+ = 298. Intermediario 1.2 Preparación de 6-lsopropil-4-(4-nitro-fenil)-2-oxo-1 ,2-d'ihidro-piridin-3-carbonitrilo En analogía con GP 1 , la reacción de 61 ,7 g acetato de amonio (800 mmoi, 8 eq.), 10,67 mi de cianoacetato de etilo (100 mmol, 1 eq.), 10,71 mi de 3-metil-butan-2-ona (100 mmol, 1 eq.), y 15,12 g 4-nitrobenzaldehido (100 mmol, 1 eq.) dio 4,24 g de producto (15 % de rendimiento). 1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 12,62 (br. s, 1 H); 8,34 (d, 2 H); 7,87 (d, 2 H); 6,35 (s, 1 H); 2,87 (sept, 1 H); 1 ,20 (d, 6 H). MS (ESI): [M+H]+ = 284. Intermediario 1.3 Preparación de 6-Metil-4-(4-nitro-fenil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-carbonitrilo En analogía con GP 1 , la reacción de 8,16 g acetato de amonio (106 mmol, 8 eq.), 1 ,41 mi de cianoacetato de etilo (13,23 mmol, 1 eq.), 0,98 mi de acetona seca (13,23 mmol, 1 eq.), y 2 g 4- nitrobenzaldehido (13,23 mmol, 1 eq.) dio 1 ,56 g de producto (46 % de rendimiento). H-RMN (ds-DMSO; 400 MHz): 12,76 (br. s, 1 H); 8,34 (d, 2 H); 7,84 (d, 2 H); 6,36 (s, 1 H); 2,30 (s, 3 H). Intermediario 1.4 Preparación de 6-Ciclopropil-4-(4-nitro-fenil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-carbonitrilo En una modificación de GP 1 , la reacción de 17.9 g acetato de amonio (233 mmol, 7 eq.), 3,5 mi de cianoacetato de metilo (40 mmol, 1 ,2 eq.), 3,8 mi de 1-ciclopropil-etanona (38 mmol, 1 ,15 eq.), y 5 g 4-nitrobenzaldehido (33 mmol, 1 eq.) dio 3,23 g de producto (1 1 ,5 mmol, 35 % de rendimiento). 1H-RMN (d6-DMSO; 300 MHz): 12,82 (br. s, 1 H); 8,37 (d, 2 H); 7,88 (d, 2 H); 6,10 (s, 1 H); 2,00 (m, 1 H); 1 ,00 - 1 ,25 (m, 4 H). Intermediario 1.5 Preparación de etiléster de ácido 2-[5-Ciano-4-(4-nitro-fenil)-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-2-il]-2-metil-propiónico En analogía con GP 1 , la reacción de 1 ,85 g acetato de amonio (24 mmol, 8 eq.), 0,28 mi de cianoacetato de etilo (3 mmol, 1 eq.), 475 mg de etiléster de ácido 2,2-dimetil-3-oxo-butirico (3 mmol, 1 eq.), y 453 mg de 4-nitrobenzaldehido (3 mmol, 1 eq.) dio 125 mg de producto (11 % de rendimiento). 1H-RMN (d6-DMSO; 300 MHz): 8,30 (d, 2 H); 7,79 (d, 2 H); 6,16 (s, 1 H); 4,04 (q, 2 H); 1 ,41 (s, 6 H); 1 ,1 1 (t, 3 H) (sal de acetato aislada).
Intermediario 1.6 Preparación de etiléster de ácido 1-[5-Ciano-4-(4-nitro-fenil)-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-2-íl]-ciclo-propancarboxflico En analogía con GP 1 , la reacción de 28,9 g acetato de amonio (375 mmol, 8 eq.), 5 mi de cianoacetato de etilo (47,3 mmol, 1 eq.), 7,32 g etiléster de ácido 1-acetil-ciclopropancarboxilico (47 mmol, 1 eq.), y 7,08 g 4-nitrobenzaldehido (47 mmol, 1 eq.) dio 7,2 g de producto (43 % de rendimiento). 1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 13,12 (br. s, 1 H); 8,38 (d, 2 H); 7,94 (d, 2 H); 6,51 (br. s, 1 H); 4,10 (q, 2 H); 1 ,49 (br. s, 4 H); 1 ,16 (t, 3 H). Intermediario 1.7 Preparación de 6-Furan-2-il-4-(4-nitro-fenil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-carbonitrilo En analogía con GP 1 , la reacción de 1 ,85 g acetato de amonio (24 mmol, 8 eq.), 0,28 mi de cianoacetato de etilo (3 mmol, 1 eq.), 330 mg de furan-2-carbaldehido (3 mmol, 1 eq.), y 453 mg de 4-nitrobenzaldehido (3 mmol, 1 eq.) dio 362 mg de producto (39 % de rendimiento). 1H-RMN (d6-DMSO; 300 MHz): 8,29 (d, 2 H); 7,79 (d, 2 H); 7,73 (m, 1 H); 7,01 (d, 1 H); 6,57 (dd, 1 H); 6,50 (s, 1 H) (sal de acetato aislada). Intermediario 1.8 Preparación de 4-(4-Nitro-fenil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-carbonitrilo Paso 1 En un recipiente equipado con un separador de agua Dean-Stark agua se introdujeron AcOH glacial (6 mi, 0,100 mol) y acetato de amonio (3,85 g, 0,050 mol). El recipiente se calentó suavemente para disolver el acetato de amonio. Luego se agregaron una solución de 4-nitroacetofenona (20,6 g, 0,125 mol) en benceno (150 mi) y malononitrilo (8,25 g, 0,125 mol). La solución se calentó a reflujo vigoroso durante 4 h, se enfrió, se calentó con agua (3x100 mi), y se secó sobre Na2S04. El benceno se eliminó bajo presión reducida para dar un aceite marrón pegajoso. El aceite se disolvió en etanol caliente (100 mi), se enfrió a 0°C, el precipitado se eliminó por filtración y se secó. Rendimiento 20,9 g (98 mmol, 79%). H-RMN (d6-DMSO; 300 MHz): 8,38 (d, 2 H); 7,71 (d, 2 H); 2,40 (S, 3 H). Paso 2 Se agregó dimetilformamida dimetil acetal (10 mi, 72,8 mmol) a la suspensión del producto del paso 1 (13,0 g, 61 mmol) y AcOH (4,4 mi, 72,8 mmol). La mezcla se calentó hasta que entró en ebullición. Después de enfriar, se agregaron a la mezcla 25 mi de isopropanol, se filtró, se calentó con isopropanol y se secó. Se obtuvieron 13,0 g de producto crudo con un contenido de 85% de la enamina deseada. 1H-RMN (CDCI3; 300 MHz): 8,35 (d, 2 H); 7,50 (d, 2 H); 6,50 (d, 1 H); 5,85 (d, 1 H); 3,05 (s, 6 H). Paso 3 La enamina cruda del paso 2 (13,0 g, 41 ,2 mmol) se disolvió en ácido acético (130 mi) con un contenido de 98% de ácido sulfúrico (26 mi) y agua- (39 mi). La solución se reflujó durante 2 h. Después de enfriar, el precipitado se filtró y se lavó con agua. Rendimiento 6,8 g(28 mmol, 58%). 1H-RMN (DMSO; 300 MHz): 12,80(br. s, 1 H); 8,40 (d, 2 H); 7,85 - 7,95 (m, 3 H); 6,5 (d, 1 H); MS (LCMS): [M+Hf = 242. Intermediario 2.1 Preparación de 6-tert-butil-3-ciano-4-(4-nitro-fenil)-piridin-2-iléster de ácido trifluorometansulfónico En analogía con GP 2, la reacción de 3,51 g Intermediario 1.1 (11 ,8 mmol, 1 eq.), 1 ,43 ml de piridina seca (17.7 mmol, 1,5 eq.), 2,98 ml de anhídrido de ácido trifluorometansulfónico (17.7 mmol, 1 ,5 eq.) en 95 ml de DCM dio 4,42 g triflato de 2-piridilo (10,4 mmol, 88 % de rendimiento). 1H-RMN (d6-DMSO; 300 MHz): 8,47 (d, 2 H); 8,08 (d, 2 H);7,93 (s, 1 H); 1 ,38 (s, 9 H). Intermediario 2.2 Preparación de 3-ciano-6-isopropil-4-(4-nitro-fenil)-piridin-2-iléster de ácido trifluorometansulfónico En analogía con GP 2, la reacción de 4,19 g Intermediario 1.2 (14,8 mmol, 1 eq.), 1 ,79 ml de piridina seca (22,2 mmol, 1 ,5 eq.), 3,73 ml de anhídrido de ácido trifluorometansulfónico (22,2 mmol, 1 ,5 eq.) en 110 ml de DCM dio 5,6 g triflato de 2-piridilo (13,5 mmol, 91 % de rendimiento). 1H-RMN (d6-DMSO; 300 MHz): 8,42 (d, 2 H); 8,01 (d, 2 H); 7,87 (s, 1 H); 3,20 (sept, 1 H); 1 ,24 (d, 6 H). MS (ESI): [M+H]+ = 416. Intermediario 2.3 Preparación de 3-ciano-6-metil-4-(4-nitro-fenil)-piridin-2-iléster de ácido trifluorometansulfónico En analogía con GP 2, la reacción de 4,5 g de Intermediario 1.3 (17.6 mmol, 1 eq.), 2,13 mi de piridina seca (26,4 mmol, 1 ,5 eq.), 4,45 mi de anhídrido de ácido trifluorometansulfónico (26,4 mmol, 1 ,5 eq.) en 140 mi de DCM dio 2,9 g triflato de 2-piridilo (7,4 mmol, 42 % de rendimiento). 1H-RMN (d6-DMSO; 300 MHz): 8,42 (d, 2 H); 7,98 (d, 2 H); 7,88 (s, 1 H); 2,62 (s, 3 H). Intermediario 2.4 Preparación de 3-ciano-6-ciclopropil-4-(4-nitro-fenil)-piridin-2-iléster de ácido trifluorometansulfónico En una modificación de GP 2, la reacción de 1 ,5 g de Intermediario 1.4 (5,3 mmol, 1 eq.), y 2,69 mi de anhídrido de ácido trifluorometansulfónico (16 mmol, 3 eq.) en piridina pura dio 1 ,49 g triflato de 2-piridilo (3,6 mmol mmol, 68 % de rendimiento). 'H-RMN (CDCI3; 300 MHz): 8,41 (d, 2 H); 7,78 (d, 2 H); 7,40 (s, 1 H); 2,15 (m, 1 H); 1 ,20 - 1 ,30 (m, 4 H). Intermediario 2.5 Preparación de etiléster de ácido 1-[5-Ciano-4-(4-nitro-fenil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-piridin-2-il]- ciclopropancarboxílico En analogía con GP 2, la reacción de 7,2 g Intermediario 1.6 (20,4 mmol, 1 eq.), 2,5 mi de piridina seca (30,6 mmol, 1 ,5 eq.), 5,14 mi de anhídrido de ácido trifluorometansulfónico (30,6 mmol, 1 ,5 eq.) en 320 mi de DCM dio 4,2 g triflato de 2-ptridilo (8,65 mmol, 43 % de rendimiento). 1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 8,47 (d, 2 H); 8,25 (s, 1 H); 8,05 (d, 2 H); 4,14 (q, 2 H); 1 ,75 (m, 2 H); 1 ,62 (m, 2 H); 1 ,17 (t, 3 H). Intermediario 2.6 Preparación de 3-ciano-4-(4-nitro-fenil)-piridin-2-iléster de ácido trifluorometansulfónico En analogía con GP 2, la reacción de 11 ,3 g Intermediario 1.8 (47 mmol, 1 eq.), 5,6 mi de piridina seca (70 mmol, 1 ,5 eq.), 12 mi de anhídrido de ácido trifluorometansulfónico (70 mmol, 1 ,5 eq.) en 450 mi de DCM dio 12,2 g triflato de 2-piridilo (33 mmol, 70 % de rendimiento). H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 8,85 (d, 1 H); 8,50 (d, 2 H); 8,00 - 8,20 (m, 3 H). MS (LCMS): [M+H]+ = 374. Intermediario 3.1 Preparación de 4-(4-amino-fenil)-6-tert-butil-3-ciano-piridin-2-iléster de ácido trifluorometansulfónico En analogía con GP 3, la reacción de 4,7 g Intermediario 2.1 (11 ,3 mmol, 1 eq.) con 12,8 g dihidrato de cloruro de estaño(ll) (56,6 mmol, 5 eq.) en 80 mi de EtOH dio 4 g de la anilina (10 mmol, 88 % de rendimiento), que se usó sin purificación adicional. 1H-RMN (de-DMSO; 400 MHz): 7,61 (s, 1 H); 7,51 (d, 2 H); 6,68 (d, 2 H); 5,91 (br. s, 2 H); 1 ,29 (s, 9 H). Intermediario 3.2 Preparación de 4-(4-amino-fenil)-3-ciano-6-isopropil-piridin-2-iléster de ácido trifluorometansulfónico En analogía con GP 3, la reacción de 5,6 g de Intermediario 2.2 (13,5 mmol, 1 eq.) con 15,6 g dihidrato de cloruro de estaño(ll) (69,1 mmol, 5 eq.) en 100 mi de EtOH dio la amina deseada en un rendimiento cuantitativo. 1H-R N (de-DMSO; 400 MHz): 7,63 (s, 1 H); 7,50 (d, 2 H); 6,67 (d, 2 H)¡ 5,91 (br. s, 2 H); 3,10 (sept, 1 H); 1 ,20 (d, 6 H). MS (ESI): G?+?]+ = 386.
Intermediario 3.3 Preparación de 4-(4-amino-fenil)-3-ciano-6-metil-piridin-2-iléster de ácido trifluorometansulfónico En analogía con GP 3, la reacción de 866 mg de Intermediario 2.3 (2,24 mmol, 1 eq.) con 2,52 g dihidrato de cloruro de estaño(ll) (11 ,18 mmol, 5 eq.) en 11 mi de EtOH dio la amina deseada en un rendimiento cuantitativo. 1H-RMN (d6-DMSO; 300 Hz): 7,66 (s, 1 H); 7,48 (d, 2 H); 6,67 (d, 2 H); 5,91 (br. s, 2 H); 2,52 (s, 3 H). MS (ESI): [M+H]+ = 358. Intermediario 3.4 Preparación de 4-(4-amino-fenil)-3-ciano-6-ciclopropil-piridin-2-iléster de ácido trifluorometansulfónico En analogía con GP 3, la reacción de 1 ,49 g de Intermediario 2.4 (3,6 mmol, 1 eq.) con 4,1 g de dihidrato de cloruro de estaño (II) (18,19 mmol, 5 eq.) en 20 mi de EtOH dio 1 ,2 g de la anilina deseada (3,1 mmol, 86 % de rendimiento). 1H-RMN (d6-DMSO; 300 MHz): 7,76 (s, 1 H); 7,51 (d, 2 H); 6,70 (d, 2 H); 5,92 (br. s, 2 H); 2,31 (m, 1 H); 1 ,15 - 1 ,20 (m, 2 H); 0,96 - 1 ,00 (m, 2 H). Intermediario 3.5 Preparación de etiléster de ácido 1-[4-(4-Amino-fenil)-5-ciano-6-trifluorometanosulfoniloxi-piridin-2- il]-ciclopropancarboxilico En analogía con GP 3, la reacción de 3,8 g de Intermediario 2.5 (7,8 mmol, 1 eq.) con 8,83 g dihidrato de cloruro de estaño(ll) (39,1 mmol, 5 eq.) en 200 mi de EtOH dio 3,57 g de la anilina (7,38 mmol, 94 % de rendimiento), que se usó sin purificación adicional. H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 8,01 (s, 1 H); 7,55 (d, 2 H); 6,72 (d, 2 H); 6,00 (br. s, 2 H); 4,13 (q, 2 H); 1 ,66 (m, 2 H); 1 ,56 (m, 2 H); 1 ,16 (t, 3 H). Intermediario 3.6 Preparación de 4-(4-amino-fenil)-3-ciano-piridin-2-iléster de ácido trifluorometansulfónico En analogía con GP 3, la reacción de 5,6 g de Intermediario 1.12 (15 mmol, 1 eq.) con 16,92 g dihidrato de cloruro de estaño(ll) (75 mmol, 5 eq.) en 75 mi de EtOH dio 4,41 g del producto deseado (86 % de rendimiento). 1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 8,52 (d, 1 H); 7,75 (d, 1 H); 7,51 (d, 2 H); 6,68 (d, 2 H); 5,98 (br. s, 2 H). Intermediario 4.1 Preparación de 6-tert-butil-3-ciano-4-{4 3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}^iridin-2-iléster de ácido trifluorometansulfónico En analogía con GP 4a (paso 1 ), la reacción de 500 mg de Intermediario 3.1 (1 ,25 mmol, 1 eq.) con 0,18 mi de 1-isocianato-3-trifluorometil-benceno (1 ,25 mmol, 1 eq.) en 4,5 mi de DCM dio la urea cruda, que no se purificó adicionalmente sino que se usó directamente en los pasos de ciclización subsiguientes. 1H-R N (de-DMSO; 300 MHz): 9,17 (s, 1 H); 9,13 (S, 1 H); 7,99 (br. s, 1 H); 7,76 (s, 1 H); 7,66 -7,74 (m, 4 H); 7,57 (br. d, 1 H); 7,49 (t, 1 H); 7,30 (br. d, 1 H); 1 ,32 (s, 9 H). MS (ESI): [M+H]+ = 587. Intermediario 4.2 Preparación de 3-ciano-6-isopropil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-piridin-2-iléster de ácido trifluorometansulfónico En analogía con GP 4a (paso 1), la reacción de 5,4 g de Intermediario 3.2 (14 mmol, 1 eq.) con 3,15 g 1-isocianato-3-trifluorometil-benceno (16,82 mmol, 1 ,2 eq.) en 50 mi de DCM dio la urea cruda en rendimiento cuantitativo, que se usó para las ciclizaciones subsiguientes sin purificación adicional. 1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 9,17 (s, 2 H); 8,00 (br. s, 1. H); 7,76 (s, 1 H); 7,66 - 7,73 (m, 4 H); 7,58 (br. d, 1 H); 7,50 (t, 1 H); 7,30 (br. d, 1 H); 3,17 (sept., 1 H); 1 ,23 (d, 6 H). MS (ESI): [M+H]+ = 573. Intermediario 4.3 Preparación de 3-ciano-6-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-piridin-2-iléster de ácido trifluorometansulfónico En analogía con GP 4a (paso 1 ), la reacción de 357,3 mg de Intermediario 3.3 (1 mmol, 1 eq.) con 0,16 mi de 1-isocianato-3-trifluorometil-benceno (1 ,2 mmol, 1 ,2 eq.) en 10 mi de DCM dio la urea cruda, que se usó para las ciclizaciones subsiguientes sin purificación adicional. 1H-RMN (d6-DMSO; 400 MHz): 9,54 (s, 1 H); 9,52 (s, 1 H); 7,99 (br. s, 1 H); 7,79 (s, 1 H); 7,66 - 7,71 (m, 4 H); 7,57 (br. d, 1 H); 7,50 (t, 1 H); 7,30 (br. d, 1 H); 2,58 (s, 3 H). Intermediario 4.4 Preparación de etiléster de ácido 1-{5-Ciano-4-[4-(3-fenil-ureido)-fenil]-6-trifluorometan-sulfoniloxi-piridin-2-il}-ciclopropancarboxíllco En analogía con GP 4a (paso 1), la reacción de 890 mg de Intermediario 3.5 (1 ,95 mmol, 1 eq.) con 0,25 mi de isocianatobenceno (2,35 mmol, 1 ,2 eq.) en 15 mi de DCM dio 820 mg de la urea (1 ,43 mmol, 73 % de rendimiento), que se usó sin purificación adicional. 1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 9,08 (s, 1 H); 8,83 (s, 1 H); 8,14 (s, 1 H); 7,72 (m, 4 H); 7,48 (d, 2 H); 7,30 (m, 2 H); 7,00 (m, 1 H); 4,15 (q, 2 H); 1 ,71 (m, 2 H); 1 ,60 (m, 2 H); 1 ,18 (t, 3 H). MS (ESI): [M+H]+ = 575 (100 %). Intermediario 4.5 Preparación de etiléster de ácido 1-(5-Ciano-6-trifluorometanosulfoniloxi-4-{4-[3-(3-trifluoro-metil- fenil)-ureido]-fenil}-piridin-2-il)-ciclopropancarboxílico En analogía con GP 4a (paso 1 ), la reacción de 3,3 g de Intermediario 3.5 (7,25 mmol, 1 eq.) con 1 ,63 g 1-isocianato-3-trifluorometil-benceno (8,7 mmol, 1 ,2 eq.) en 150 ml de DCM dio 3,78 g de la urea (5,9 mmol, 81 % de rendimiento), después de purificar cromatografía de columna flash. 1H-RMN (d6-DMSO; 300 MHz): 9,22 (s, 1 H); 9,21 (s, 1 H); 8,15 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,73 (m, 4 H); 7,60 (m, 1 H); 7,54 (m, 1 H); 7,34 (m, 1 H); 4,15 (q, 2 H); 1 ,71 (m, 2 H); 1 ,60 (m, 2 H); 1 ,18 (t, 3 H). Intermediario 4.6 Preparación de etiléster de ácido 1-(5-Ciano-4-{4-[3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-ureido]-fenil}-6- trifluorometanosulfoniloxi-piridin-2-il)-ciclopropancarboxílico En analogía con GP 4a (paso 1), la reacción de 0,95 g de Intermediario 3.5 (2,1 mmol, 1 eq.) con 0,38 g 2-fluoro-5-metil-1-isocianatobenceno (2,5 mmol, 1 ,2 eq.) en 25 ml de DCM dio 1 ,0 g de la urea (66 % de rendimiento), que se usó sin purificación adicional. 1H-RMN (oVDMSO; 400 MHz): 9,45 (s, 1 H); 8,64 (s, 1 H); 8,15 (s, 1 H); 7,99 (d, 1 H); 7,76 (d, 2 H); 7,70 (d, 2 H); 7,13 (dd, 1 H); 6,83 (m, 1 H); 4,14 (q, 2 H); 2,28 (s, 3 H); 1 ,71 (m, 2 H); 1 ,60 (m, 2 H); 1 ,18 (t, 3 H). MS (ESI): [M+Hf = 607. Intermediario 5.1 Preparación de 1 -[4-(3-Amino-6-tert-butil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea En analogía con GP 4c, la reacción de Intermediario 3.1 (500 mg, 1 ,25 mmol, 1 eq.) con 1-isocianato-3-trifluorometil-benceno (0,18 mL, 1 ,25 mmol, 1 ,1 eq.) en 4,5 mi de DCM seguido por el tratamiento de la urea cruda aislada con 180 µ? 80% de hidrato de hidrazina (3,75 mmol, 3 eq.) en 15,6 mi de 1-PrOH dio 127 mg de la 1 H-pirazolopiridina (0,272 mmol, 22 % de rendimiento a lo largo de 2 pasos). 1H-RMN (de-DMSO; 400 MHz): 12,09 (s, 1 H); 9,11 (s, 1 H); 9,01 (s, 1 H); 8,00 (s, 1 H); 7,61 (d, 2 H); 7,57 (d, 1 H); 7,50 (m, 3 H); 7,29 (d, 1 H); 6,92 (s, 1 H); 4,99 (s, 2 H); 1 ,33 (s, 9 H).
Intermediario 5.2 Preparación de 1-[4-(3-Amino-6-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fen¡l]-3-(3-trifluorometil- fenil)-urea En analogía con GP 4c (paso 2), la reacción de Intermediario 4.2 (286,2 mg, 0,5 mmol) con 91 µ? de hidrato de hidrazina (1 ,9 mmol, 3,8 eq.) en 7,5 mi de 1-PrOH dio 70 mg de la 1 H-pirazolopiridina (0,154 mmol, 31% de rendimiento). 1H-RMN (d6-DMSO; 400 MHz): 12,07 (br. s, 1 H); 9,10 (s, 1 H); 9,00 (s, 1 H); 8,01 (s, 1 H); 7,62 (d, 2 H); 7,57 (d, 1 H); 7,50 (d, 2 H); 7,49 (t, 1 H); 7,29 (d, 1 H); 6,78 (s, 1 H); 4,48 (br. s, 2 H); 3,07 (sept, 1 H); 1 ,25 (d, 6 H). MS (ESI): [M+H]+ = 455. Intermediario 5.3 Preparación de 1 -[4-(3-Amino-6-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea En analogía con GP 4c, la reacción de Intermediario 3.3 (357 mg, 1 mmol, 1 eq.) con 1-isocianato-3-trifluorometil-benceno (0,16 mL, 1 ,21 mmol, 1 ,2 eq.) en 10 mi de DCM seguido por el tratamiento de la urea cruda aislada con 150 µ?. 80% hidrato de hidrazina (3 mmol, 3 eq.) en 15 mi de 1-PrOH dio 149 mg de la 1 H-pirazolopiridina (0,35 mmol, 35 % de rendimiento a lo largo de 2 pasos). 1H-RMN (d6-DMSO; MHz): 12,02 (br. s, 1 H); 9,18 (br. s, 1 H); 9,12 (br. s, 1 H); 8,01 (s, 1 H); 7,62 (d, 2 H); 7,57 (d, 1 H); 7,49 (t, 1 H); 7,50 (d, 2 H); 7,29 (d, 1 H); 6,76 (s, 1 H); 4,48 (br. s, 2 H); 2,49 (s, 3 H). Intermediario 5.4 Preparación de etiléster de ácido 1-{3-Amino-4-[4-(3-fenil-ureido)-fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il}-ciclopropancarboxílico En analogía con GP 4c (paso 2), la reacción de Intermediario 4.4 (420 mg, 0,73 mmol, 1 eq.) con 110 µ? 80% hidrato de hidrazina (2,19 mmol, 3 eq.) en 20 mi de -PrOH dio 242 mg de la H-pirazolopiridina (0,53 mmol, 72% de rendimiento). 1H-RMN (de-DMSO; 300 Hz): 12,19 (br. s, 1 H); 8,92 (br. s, 1 H); 8,76 (br. s, 1 H); 7,65 (d, 2 H); 7,53 (m, 2 H); 7,48 (m, 2 H)¡ 7,30 (m, 2 H); 7,02 (s, 1 H); 6,99. Intermediario 5.5 Preparación de 1 -[4-(3-Amino-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-tr¡fluorometil-fenil)-urea En analogía con GP 4c, la reacción de Intermediario 3.6 (1 eq.) con 1-isocianato-3-trifluorometil- benceno (1 ,1 eq.) en DCM (0,01 M) seguido por el tratamiento de la urea cruda aislada con 80% hidrato de hidrazina (3 eq.) en 1-PrOH (0,07 M) dio la pirazolopiridina deseada que se volvió a purificar por HPLC preparativa. 1 H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 9,20 (s, 1 H); 9,12 (s, 1 H); 8,37 (d, 1 H); 8,01 (s, 1 H); 7,65 (d, 2 H); 7,58 (d, 1 H); 7,53 (d, 2 H); 7,49 (t, 1 H); 7,29 (d, 1 H); 6,91 (d, 1 H) (TFA salt). MS (ESI): [M+H]+ = 413. Los siguientes intermediarios 5.6 a 5.45 se prepararon en analogía con los Intermediarios 5.1 a 5.5 a partir de los respectivos intermediarios anilina y los respectivos isocianatos y la subsiguiente ciclización con hidrato de hidrazina aplicando el procedimiento general GP 4c.
Los siguientes intermediarios 6.1 a 6.4 se prepararon a partir de las anilinas respectivas el procedimiento general GP 4d. nterme ar o . Preparación de 1 -[4-(3-Amino-6-tert-butil-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3- trifluorometil-fenil)-urea En analogía con GP 4a (paso 2), la reacción de Intermediario 4.1 (0,41 mmol) con 67 µ? metil hidrazina (1 ,26 mmol, 3 eq.) en 7 ml de 1-PrOH dio 25 mg de la pirazolopiridina (0,052 mmol, 13 % de rendimiento a lo largo de 2 pasos). 'H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 9,10 (s, 1 H); 9,02 (s, 1 H); 8,00 (s, 1 H); 7,50 - 7,64 (m, 6 H); 7,30 (d, 1 H); 6,93 (s, 1 H); 4,59 (br. s, 2 H); 3,78 (s, 3 H); 1 ,37 (s, 9 H). MS (ESI): [ +H]+ = 483. Intermediario 7.2 Preparación de 1-{4-[3-Amino-6-tert-butil-1-(2-hidroxi-etil)-1 H-pirazolo[3,4-b]pir¡din-4-il]-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea En analogía con GP 4a (paso 2), la reacción de Intermediario 4.1 (0,42 mmol) con 85 µ? 2- hidrazino etanol (1 ,26 mmol, 3 eq.) en 7 ml de 1-PrOH dio 39 mg de la pirazolopiridina (0,076 mmol, 18 % de rendimiento a lo largo de 2 pasos). 1H-RMN (dé-DMSO; 400 MHz): 9,42 (s, 1 H); 9,32 (s, 1 H); 8,01 (s, 1 H); 7,65 (d, 2 H); 7,59 (d, 1 H); 7,47 - 7,52 (m, 3 H); 7,29 (d, 1 H); 6,93 (s, 1 H); 4,83 (t, 1 H); 4,60 (br.s, 2 H); 4,24 (t, 2 H); 3,73 - 3,80 (m, 2 H); 1 ,36 (s, 9 H). MS (ESI): [M+H]+ = 513. Intermediario 7.3 Preparación de etiléster de ácido (3-Am¡no-6-tert-butil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il)-acético En una modificación de GP 4a (paso 2), se disolvió Intermediario 4.1 (0,42 mmol) en 7 mi de 1-PrOH y se trató con 195,8 mg de metiléster de clorhidrato de ácido hidrazino-acético (1 ,26 mmol, 3 eq.) y 0,17 mi de Et3N (1 ,26 mmol, 3 eq.) para dar después la aislación y producto 26 mg de pirazolopiridina (0,047 mmol, 11 % de rendimiento a lo largo de 2 pasos). H-RMN (d6-DMSO; 400 MHz): 9,11 (s, 1 H); 9,04 (s, 1 H); 8,01 (s, 1 H); 7,46 - 7,64 (m, 6 H); 7,29 (d, 1 H); 7,00 (s, 1 H); 4,98 (s, 2 H); 4,70 (s, 2 H); 4,10 (q, 2 H); 1 ,33 (s, 9 H); 1 ,15 (t, 3 H). MS (ESI): [M+H]+ = 555. Intermediario 7.4 Preparación de 1-[4-(3-Amino-6-isopropil-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea En analogía con GP 4a (paso 2), la reacción de Intermediario 4.2 (286,2 mg, 0,5 mmol) con 80 µ? metil hidrazina (1 ,5 mmol, 3 eq.) en 7,5 ml de 1-PrOH dio 183,1 mg de la pirazolopiridina (0,39 mmol, 78 % de rendimiento). 1H-RMN (d6-DMSO; 300 MHz): 9,10 (s, 1 H); 9,01 (s, 1 H); 8,01 (s, 1 H); 7,62 (d, 2 H); 7,57 (d, 1 H); 7,51 (d, 2 H); 7,49 (t, 1 H); 7,29 (d, 1 H); 6,79 (s, 1 H); 4,58 (br. s, 2 H) 3,76 (s, 3 H); 3,08 (sept., 1 H); 1 ,27 (d, 6 H). Intermediario 7.5 Preparación de 1 -{4-[3-Amino-1 -(2-hidroxi-etil)-6-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-fenil}-3-(3- trifluorometil-fenil)-urea En analogía con GP 4a (paso 2), la reacción de Intermediario 4.2 (286,2 mg, 0,5 mmol) con 100 µ? 2-hidrazino etanol (1 ,5 mmol, 3 eq.) en 7,5 ml de 1-PrOH dio 82,4 mg de la pirazolopiridina (0,17 mmol, 33 % de rendimiento). 1H-RMN (d6-DMSO; 400 MHz): 9,10 (s, 1 H); 9,01 (s, 1 H); 8,01 (s, 1 H); 7,63 (d, 2 H); 7,57 (d, 1 H); 7,50 (d, 2 H); 7,49 (t, 1 H); 7,29 (d, 1 H); 6,79 (s, 1 H); 4,83 (t, 1 H); 4,39 (br. s, 2 H); 4,22 (t, 2 H); 3,75 (q, 2 H); 3,07 (sept., 1 H); 1 ,27 (d, 6 H). MS (ESI): [M+H]+ = 499. Intermediario 7.6 Preparación de 1 -[4-(3-Amino-1 ,6-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-urea En analogía con GP 4a, la reacción de Intermediario 3.3 (428,9 mg, 1 ,2 mmol) con 1-isocianato-2-fluoro-5-trifluorometil-benceno (0,19 mL, 1 ,32 mmol, 1 ,1 eq.) en 12 mi de DCM seguido por el tratamiento de la mitad de la urea cruda así formada con 96 µ?. metiihidrazina (1 ,8 mmol, 3 eq.) en 9 mi de -PrOH dio 80 mg de la pirazolopiridina (0, 75 mmol, 29 % de rendimiento). H-RMN (d6-DMSO; 400 MHz): 9,40 (d, 1 H); 8,98 (s, 1 H); 8,60 (d, 1 H); 7,62 (d, 2 H); 7,51 (d, 2 H); 7,46 - 7,50 (m, 1 H); 7,35 - 7,40 (m, 1 H); 6,78 (s, 1 H); 4,58 (br. s, 2 H); 3,75 (s, 3 H); 2,52 (s, 3 H); MS (ESI): [M+H]+ = 459. Intermediario 7.7 Preparación de etiléster de ácido 1-{3-Amino-1-metil-4-[4-(3-fenil-ureido)-fenil]-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il}-ciclopropancarboxílico En analogía con GP 4a (paso 2), la reacción de 420 mg de Intermediario 4.4 (0,73 mmol) con 120 µ? metll hidrazina (2,2 mmol, 3 eq.) en 20 ml de 1-PrOH dio 219 mg de la pirazolopiridina (0,46 mmol, 64 % de rendimiento). 1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 8,94 (br. s, 1 H); 8,77 (br. s, 1 H); 7,65 (d, 2 H); 7,55 (m, 2 H); 7,47 (m, 2 H); 7,30 (m, 2 H); 7,03 (s, 1 H); 6,99 (m, 1 H); 4,68 (br. s, 2 H); 4,10 (q, 2 H); 3,78 (s, 3 H); 1 ,54 (s, 4 H); 1 ,14 (t, 3 H). Intermediario 7.8 Preparación de etiléster de ácido 1-(3-Amino-1-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-c¡clopropancarboxílico En analogía con GP 4a (paso 2), la reacción de 3,78g de Intermediario 4.5 (5,9 mmol) con 940 µ? metil hidrazina (17.7 mmol, 3 eq.) en 150 ml de 1-PrOH dio 2,5 g de la pirazolopiridina (4,7 mmol, 79 % de rendimiento). 1H-RMN (d6-DMSO; 400 MHz): 9,14 (br. s, 1 H); 9,07 (br. s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,68 (d, 2 H); 7,60 (m, 1 H); 7,54 (m, 3 H); 7,33 (m, 1 H); 7,04 (s, 1 H); 4,68 (br. s, 2 H); 4,10 (q, 2 H)¡ 3,78 (s, 3 H); 1 ,54 (s, 4 H); 1 ,14 (t, 3 H).
Intermediario 7.9 Preparación de 1-[4-(3-Amino-1-metil-1 H^irazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-triTluorometil-fenil urea En analogía con GP 4a, la reacción de Intermediario 3.6 (1 ,03 g, 3 mmol, 1 eq.) con 1-¡socianato-3-trifluorometil-benceno (0,44 mL, 3,3 mmol, 1 ,1 eq.) en 30 ml de DCM dio 1 ,4 g de la urea cruda (88%). 663 mg de esta urea cruda se trataron con 100 µ? metilhidrazina (1 ,8 mmol, 3 eq.) en 21 ml de -PrOH para dar 326 mg de la pirazolopiridina (61 % de rendimiento). 1H-RMN (d6-DMSO; 400 MHz): 9,11 (s, 1 H); 9,02 (s, 1 H); 8,37 (d, 1 H); 8,01 (br. s, 1 H); 7,63 (d, 2 H); 7,57 (d, 1 H); 7,48 - 7,52 (m, 3 H); 7,29 (d, 1 H); 6,89 (d, 1 H); 4,67 (br. s, 2 H); 3,79 (s, 3 H). MS (ESI): [M+H]+ = 427. Los siguientes intermediarios 7.10 a 7.12 se prepararon a partir de las anilinas respectivas aplicando el procedimiento general GP 4a. nerme ar o . Preparación de etiléster de ácido 1-(3-Amino-4-{4-t3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-ureido]-fenil}-1-metil-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-ciclopropancarboxílico En analogía con GP 4a (paso 2), la reacción de 1 g Intermediario 4.6 (1 ,65 mmol) con 0,26 ml de metil hidrazina (4,95 mmol, 3 eq.) en 50 ml de 1-PrOH dio 0,7 g de la pirazolopiridina (84 % de rendimiento). 1H-RMN (d6-DMSO; 400 MH'z): 9,30 (s, 1 H)¡ 8,57 (m, 1 H); 8,00 (dd, 1 H); 7,65 (d, 2 H); 7,55 (d, 2 H); 7,12 (dd, 1 H); 7,04 (s, 1 H); 6,82 (m, 1 H); 4,68 (br. s, 2 H); 4,10 (q, 2 H); 3,78 (s, 3 H); 2,28 (s, 3 H); 1 ,54 (s, 4 H); 1 ,14 (t, 3 H). Intermediario 8.1 Preparación de 1 -[4-(3-Amino-6-tert-butil-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(5-tert-butil- isoxazol-3-il)-urea En analogía con GP 4b, 3-amino-5-íert-butilisoxazol (88,45 mg, 0,63 mmol, 1 ,23 eq.) se trató con trifosgeno (59,44 mg, 0,2 mmol, 0,4 eq.) y Intermediario 3.1 (200 mg, 0,5 mmol, 1 eq.) en 10 ml de acetonitrilo. La urea cruda a continuación se ciclizó con 48 µ? metilhidrazina (0,91 mmol, 1 ,8 eq.) en 10 ml de 1-PrOH para dar 80 mg de la N1-metil-pirazolopiridina (0,15 mmol, 30 % de rendimiento a lo largo de 2 pasos). 1 H-RMN (d6-DMSO; 400 MHz): 9,55 (br. s, 1 H); 9,02 (br. s, 1 H); 7,60 (d, 2 H); 7,51 (d, 2 H); 6,92 (s, 1 H); 6,50 (s, 1 H); 4,57 (br. s, 2 H); 3,77 (s, 3 H); 1 ,36 (s, 9 H); 1 ,27 (s, 9 H). MS (ESI): [M+H]+ = 462. Los siguientes intermediarios 8.2 a 8.16 se prepararon a partir de las anilinas respectivas aplicando el procedimiento general GP 4b. 1-{4-[3-Amino-6-isopropil-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H^irazolo[3,4-b]piridin-4-il]-fe trifluorometil-fenil)-urea En analogía con GP 5, la reacción de 1-[4-(3-Am¡no-6-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]pir¡din-4-il)-fenil]- 3-(3-tr¡fluoromet¡l-fenil)-urea (136 mg, 0,3 mmol, 1 eq.) con 39,3 mg de NaH, 167 mg de clorhidrato de 4-(2-Cloro-etil)-morfolina (0,9 mmol, 3 eq.), 0,12 mi de trietilamina (0,9 mmol, 3 eq.) en 3+3 mi de DMF dio después de la purificación por HPLC 16,6 mg del producto deseado (10% de rendimiento). 1H-RMN (d6-DMSO; 300 MHz): 9,15 (s, 1 H); 9,06 (s, 1 H); 8,05 (s, 1 H); 7,67 (d, 2 H); 7,62 (d, 1 H); 7,52 - 7,58 (m, 3 H); 7,34 (d, 1 H); 6,83 (s, 1 H); 4,65 (br. s, 2 H); 4,35 (t, 2 H); 3,48 - 3,51 (m, 4 H); 3,12 (sept, 1 H); 2,73 (t, 2 H); 2,46 - 2,49 (m, 4 H); 1 ,30 (d, 6 H). MS (ESI): [M+H]+ = 568. Los siguientes intermediarios 9,2 a 9,7 se prepararon a partir de las 1 H-pirazolopiridinas aplicando el procedimiento general GP 5 seguido purificación por HPLC preparativa. intermediarios de anilina respectivos, los respectivos cloruros o sulfonil cloruro de ácido carboxílico y a continuación hidrato de hidrazina o hidrazinas sustituidas.
Intermediario 11.1 Preparación de ácido 1-(3-Amino-1-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-feni!)-ureido]-fenil}-1 H-pirazolo[3,4- b]piridin-6-il)-ciclopropancarboxílico En analogía con GP 9, la reacción de 0,96 g de Intermediario 7.8 (1 ,78 mmol, 1 eq.) con 2,67 mi de solución de hidróxido de sodio (2,67 mmol, 1 ,5 eq.) en 20 mi de EtOH dio 880 mg del producto deseado (97 % de rendimiento). 1H-RMN (d6-DMSO; 300 MHz): 12,61 (br. s, 1 H); 9,15 (br. s, 1 H); 9,07 (br. s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,68 (m, 2 H); 7,60 (m, 1 H); 7,55 (m, 3 H); 7,33 (m, 1 H); 7,05 (br. s, 1 H); 4,65 (br. s, 2 H); 3,79 (s, 3 H); 1 ,53 (s, 2 H); 1 ,50 (s, 2 H). Intermediario 11.2 Preparación de metilamida de ácido 1-(3-Amino-1-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}- 1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-ciclopropancarboxílico En analogía con GP 10, la reacción de 234 mg de Intermediario 11.1 (0,46 mmol, 1 eq.) con 0,23 mi de metilamina (2M en THF; 0,46 mmol, 1 eq.), 0,25 mi de 4-metilmorfolina (5 eq.) y 0,54 mi de 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-[1 ,3,5,2,4,6]trioxa-trifosfinano (T3P; 2 eq.) en 10 mi de DCM dio después de purificar con cromatografía de columna flash 40 mg del producto deseado (17 % de rendimiento). 1H-RMN (d6-DMSO; 400 MHz): 9,18 (br. s, 1 H); 9,10 (br. s, 1 H); 8,05 (s, 1 H); 7,67 (m, 2 H); 7,60 (m, 1 H); 7,53 (m, 3 H); 7,45 (m, 1 H); 7,33 (m, 1 H); 6,86 (s, 1 H); 4,68 (br. s, 2 H); 3,80 (s, 3 H); 2,59 (d, 3 H); 1 ,37 (m, 2 H); 1 ,28 (m, 2 H). MS (ESI): [M+H]+ = 524. Intermediario 11.3 Preparación de etilamida de ácido 1-(3-Amino-1-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-ciclopropancarboxílico En analogía con GP 10, la reacción de 430 mg de Intermediario 11.1 (0,84 mmol, 1 eq.) con 0,7 mi de etilamina (2M en THF; 1 ,1 mmol, 1 ,3 eq.), 0,46 mi de 4-metilmorfolina (5 eq.) y 1 mi de 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-[1 ,3,5,2,4,6]trioxa-trifosfinano (T3P; 2 eq.) en 25 mi de DCM dio 440 mg del producto deseado (97 % de rendimiento). 1H-RMN (d6-DMSO; 400 MHz): 9,23 (br. s, 1 H); 9,15 (br. s, 1 H); 8,05 (s, 1 H); 7,74 (m, 1 H); 7,67 (m, 2 H); 7,61 (m, 1 H); 7,53 (m, 3 H)¡ 7,33 (m, 1 H); 6,84 (s, 1 H); 4,67 (br. s, 2 H); 3,79 (s, 3 H); 3,11 (q, 2 H); 1 ,37 (m, 2 H); 1 ,31 (m, 2 H); 1 ,00 (t, 3 H). Intermediario 1.4 Preparación de isopropil-amida de ácido 1-(3-Amino-1-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-ciclopropancarboxílico En analogía con GP 10, la reacción de 205 mg de Intermediario 11.1 (0,4 mmol, 1 eq.) con 0,07 mi de isopropilamina (0,8 mmol, 2 eq.), 0,22 mi de 4-metilmorfolina (5 eq.) y 0,47 mi de 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-[1 ,3,5,2,4,6]trioxa-trifosfinano (T3P; 2 eq.) en 10 mí de DCM dio después de purificar con cromatografía de columna flash 110 mg del producto deseado (50 % de rendimiento). 1H-RMN (d6-DMSO; 300 MHz): 9,16 (br. s, 1 H); 9,07 (br. s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,89 (d, 1 H); 7,66 (m, 2 H); 7,60 (m, 1 H); 7,53 (m, 3 H); 7,32 (d, 1 H); 6,80 (s, 1 H); 4,67 (br. s, 2 H); 3,96 (sept, 1 H); 3,79 (s, 3 H); 1 ,38 (m, 2 H); 1 ,35 (m, 2 H); 1 ,08 (d, 6 H). MS (ESI): [M+H]+ = 552 (100 %). Intermediario 1.5 Preparación de fenilamida de ácido 1-(3-Amino-1-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-c¡clopropancarboxílico En analogía con GP 10, la reacción de 202 mg de Intermediario 11.1 (0,4 mmol, 1 eq.) con 36,85 mg de anilina (0,4 mmol, 1 eq.), 0,22 mi de 4-metilmorfolina (5 eq.) y 0,47 mi de 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-[1 ,3,5,2,4,6]trioxa-trifosfinano (T3P; 2 eq.) en 9 mi de DCM dio después de purificar con cromatografía de columna flash 123 mg del producto deseado (53 % de rendimiento). H-RMN (d6-DMSO; 300 MHz): 10,12 (s, 1 H); 9,16 (br. s, 1 H); 9,07 (br. s, 1 H); 8,03 (s, 1 H); 7,62 (m, 5 H); 7,53 (m, 3 H); 7,30 (m, 3 H); 7,05 (m, 1 H); 6,84 (s, 1 H); 4,69 (br. s, 2 H); 3,82 (s, 3 H); 1 ,55 (m, 2 H); 1 ,52 (m, 2 H). MS (ESI): [M+H]+ = 586 (100 %). Los siguientes Intermediarios 11.6 a 11.12 se prepararon en analogía con GP10 y los Intermediarios antes mencionados 11.2 a 11.5 haciendo reaccionar Intermediario 11.1 con las aminas respectivas: H); 4,69 (br. s, 2 H); 3,81 (s, 3 H); 3,42 (t, 2 H); 3,19 (t, 1 H); 3,18 (t, 1 H); 1 ,42 (m, 2 H)¡ 1 ,33 (m, 2 H). MS (ESI): ÍM+H)+ = 554 (100 %). Intermediar o 11.13 Preparación de amida de ácido 1-(3-Amino-1-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-ciclopropancarboxílico En analogía con Synthetic Communications 20(8), 1203-1208 (1990), la reacción de 148 mg de Intermediario 7.8 (0,27 mmol, 1 ,4 eq.) con 0,39 mi de solución de metóxido de sodio (0,5 M en MeOH, 0,2 mmol, 1 eq.) y 42,44 mg de formamida (0,94 mmol, 4,8 eq.) en 2 mi de DMF dio después de purificar con HPLC preparativa 21 mg del producto deseado (15 % de rendimiento). 1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 9,16 (br. s, 1 H); 9,08 (br. s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,67 (m, 2 H); 7,60 (m, 1 H); 7,54 (m, 3 H); 7,33 (m, 1 H); 7,1 1 (br. s, 2 H); 6,89 (s, 1 H); 4,66 (br. s, 2 H); 3,79 (s, 3 H); 1 ,39 (m, 2 H); 1 ,31 (m, 2 H). Intermediario 11.14 Preparación de ácido 1 -(3-Amino-4-{4-[3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-ureido]-fenil}-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-¡l)-ciclopropancarboxílico En analogía con GP 9, la reacción de 0,7 g Intermediario 7.13 (1 ,39 mmol, 1 eq.) con 2,09 mi de solución de hidróxido de sodio (2,09 mmol, 1 ,5 eq.) en 15 mi de EtOH dio 600 mg del producto deseado (91 % de rendimiento), que se usó para las transformaciones subsiguientes sin purificación adicional, intermediario 11.15 Preparación de 1-(4-{3-Amino-1-metil-6-[1-(pirrolidina-1-carbonil)-ciclopropil]-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il}-fenil)-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea En analogía con GP 10, la reacción de 200 mg de Intermediario 11.14 (0,42 mmol, 1 eq.) con 0,052 mi de pirrolidina (0,63 mmol, 1 ,5 eq.), 0,23 mi de 4-metilmorfolina (5 eq.) y 0,5 mi de 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-[1 ,3,5,2,4,6]trioxa-trifosfinano (T3P; 2 eq.) en 15 mi de DCM dio 125 mg del producto deseado (56 % de rendimiento). 1H-RMN (d6-DMSO; 400 MHz): 9,31 (s, 1 H); 8,57 (m, 1 H); 8,00 (dd, 1 H); 7,65 (d, 2 H); 7,50 (d, 2 H); 7,12 (dd, 1 H); 6,82 (m, 1 H); 6,62 (s, 1 H); 4,66 (br. s, 2 H); 3,76 (s, 3 H); 3,39 (m, 2 H); 3,18 (m, 2 H); 2,28 (s, 3 H); 1 ,74 (m, 4 H); ,49 (m, 2 H); 1 ,35 (m, 2 H). Intermediario 11.16 Preparación de dimetilamida de ácido 1-(3-Amino-4-{4-[3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-ureido]-fenil}-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-ciclopropancarboxílico En analogía con GP 10, la reacción de 200 mg de Intermediario 11.14 (0,42 mmol, 1 eq.) con 0,32 mi de dimetilamina (0,63 mmol, 1 ,5 eq.), 0,23 mi de 4-metilmorfolina (5 eq.) y 0,5 mi de 2,4,6-trióxido de 2,4,6-t ipropil-[1 ,3,5,2,4,6]trioxa-trifosfinano (T3P; 2 eq.) en 15 mi de DCM dio 136 mg del producto deseado (64 % de rendimiento). 1H-RMN (d6-DMSO¡ 300 MHz): 9,31 (S, 1 H); 8,57 (m, 1 H); 8,00 (dd, 1 H); 7,65 (d, 2 H); 7,51 (d, 2 H); 7,12 (dd, 1 H); 6,82 (m, 1 H); 6,58 (s, 1 H); 4,67 (br. s, 2 H); 3,76 (s, 3 H); 2,91 (s, 3 H); 2,86 (s, 3 H); 2,28 (s, 3 H); 1 ,54 (m, 2 H); 1.34 (m, 2 H). Intermediario 11.17 Preparación de ciclopropilamida de ácido 1-(3-Amino-4-{4-[3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-ureido]-fenil}-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-ciclopropancarboxílico En analogía con GP 10, la reacción de 200 mg de Intermediario 11.14 (0,42 mmol, 1 eq.) con 36,1 mg de ciclopropilamina (0,63 mmol, 1 ,5 eq.), 0,23 mi de 4-metilmorfolina (5 eq.) y 0,5 mi de 2,4,6- trióxido de 2,4,6-tripropil-[1 ,3,5,2,4,6]trioxa-trifosfinano (T3P; 2 eq.) en 15 mi de DCM dio 178 mg del producto deseado (82 % de rendimiento). 1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 9,31 (s, 1 H); 8,58 (m, 1 H); 8,00 (dd, 1 H); 7,91 (d, 1 H); 7,65 (d, 2 H); 7,51 (d, 2 H); 7,12 (dd, 1 H); 6,82 (m, 1 H); 6,78 (s, 1 H); 4,67 (br. s, 2 H); 3,78 (s, 3 H); 2,70 (m, 1 H); 2,28 (s, 3 H); 1 ,37 (m, 2 H); 1 ,33 (m, 2 H); 0,59 (m, 2 H); 0,43 (m, 2 H). Intermediario 12.1 Preparación de 1 ,6-Dimetil-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilamina En una adopción de GP 4a (paso 2), la reacción de Intermediario 2.3 (2 g, 5,16 mmol, 1 eq.) con 270 µ? de metil hidrazina (7,75 mmol, 1 ,5 eq.) en 90 mi de 1-PrOH a 100 °C durante 3h seguido por concentración de la mezcla de reacción y filtración dio 745 mg del compuesto buscado (51 % de rendimiento ). La purificación extractiva del filtrado y cromatografía de columna flash subsiguiente dieron un segundo lote del compuesto buscado. 1H-RMN (de-DMSO; 400 MHz): 8,33 (d, 2 H); 7,81 (d, 2 H); 6,88 (s, 1 H); 4,67 (d, 2 H); 3,77 (s, 3 H); 2,55 (s, 3 H). Intermediario 12.2 Preparación de 1 ,6-Dimetil-4-(4-nitro-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina En una adopción de GP 6, la reacción de Intermediario 12.1 (1010 mg, 3,57 mmol, 1 eq.) con 1 ,12 mi de ácido sulfúrico concentrado y 1220 mg de nitrito de sodio (17.61 mmol, 5 eq.) dio el producto deseado en rendimiento cuantitativo. 1H-RMN (d6-DMSO; 300 MHz): 8,36 (d, 2 H); 8,24 (s, 1 H); 8,11 (d, 2 H); 7,39 (s, 1 H); 4,04 (s, 3 H); 2,66 (s, 3 H). Intermediario 12.3 Preparación de 4-(1 ,6-Dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenilamina La hidrogenación de 958 mg de Intermediario 12.2 (3,57 mmol, 1 eq.) en 50 mi de EtOH/THF (3:2) en la presencia de 200 mg de 10% Pd/C a temperatura ambiente durante 4h seguido por filtración de la lechada de reacción a través de Celite y la concentración al vacío dieron 850 mg del compuesto buscado (rendimiento cuantitativo) que se usó sin purificación adicional pasos. 1H-RMN (d6-DMSO; 300 MHz): 8,17 (s, 1 H); 7,57 (d, 2 H); 7,11 (s, 1 H); 6,68 (d, 2 H); 5,56 (s, 2 H); 3,98 (s, 3 H); 2,57 (s, 3 H). Intermediario 13.1 [Intermediario 13. véanse Intermediarios 17.1 a 17.7] Preparación de 6-Bromometil-1-metil-4-(4-nitro-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina Una mezcla de Intermediario 12.2 (1690 mg, 6,3 mmol, 1 eq.), N-bromosuccinimida (NBS; 1680 mg, 9,5 mmol, 1 ,5 eq.) y azobisisobutíronitrilo (AIBN; 50 mg, 5 mol%) en CHCI3 seco (200 mL) se reflujó durante 14 h bajo irradiación (300 W). Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió con solución saturada acuosa de NaHC03 y a continuación se ajustó a pH ~ 8. La capa orgánica se separó, se calentó con salmuera, se secó y se concentró al vacío. La cromatografía de columna flash dio 1070 mg de (3,08 mmol, 49% de rendimiento) del compuesto buscado. 1H-RMN (CDCI3; 300 MHz): 8,45 (d, 2 H); 8,15 (s, 1 H); 7,95 (d, 2 H); 7,41 (s, 1 H); 4,75 (s, 2 H); 4,20 (s, 3 H). Intermediario 13.2 Preparación de 1 - etil-6-morfolin-4-ilmetil-4-(4-nitro-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina Una mezcla de Intermediario 13.1 (0,38 g, 1 ,1 mmol, 1 eq.) y morfolina (0,3 mi, 3,3 mmol, 3 eq.) en DMF (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la adición de agua a la mezcla de reacción, el precipitado se filtró, se calentó con agua y se secó para dar 0,23 g (0,65 mmol, 60%) del compuesto buscado como un sólido amarillo. 1H-RMN (CDCI3; 300 MHz): 8,45 (d, 2 H); 8,10 (s, 1 H); 7,95 (d, 2 H); 7,50 (s, 2 H); 4,25 (s, 3 H); 3,85 (s, 2 H); 3,75 - 3,81 (m, 4 H); 2,60 - 2,70 (m, 4 H). Intermediario 13.3 Preparación de 4-(1 -Metil-6-morfolin-4-ilmetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenilam¡na En una adopción de GP 3, la reacción de Intermediario 13.2 (1000 mg, 2,83 mmol, 1 eq.) con 3,19 g dihidrato de cloruro de estaño (II) (14,15 mmol, 5 eq.) en 25 mi de EtOH a reflujo durante 2 h seguido por purificación extractiva como se describe en GP3 dio después de concentración al vacío el producto deseado en rendimiento cuantitativo que se usó sin pasos de purificación adicionales. 1H-RMN (d6-DMSO; 300 MHz): 8,23 (s, 1 H); 7,57 (d, 2 H); 7,33 (s, 1 H); 6,70 (d, 2 H); 5,61 (br. s, 2 H); 4,00 (s, 3 H); 3,66 (s, 2 H); 3,54 - 3,60 (m, 4 H); 2,41 - 2,45 (m, 4 H). Intermediario 14.1 Preparación de etiléster de ácido 1-[3-Amino-4-(4-nitro-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]-ciclopropancarboxílico En una adopción de GP 4c (paso 2), la reacción de Intermediario 2.5 (1 ,1 g, 2,27 mmol, 1 eq.) con 330 µ? 80% hidrato de hidrazina (6,8 mmol, 3 eq.) en 55 mi de 1-PrOH dio 0,83 g de la 1 H-pirazolopiridina (2,26 mmol, 99 % de rendimiento). 1H-RMN (d6-DMSO; 400 MHz): 12,37 (s, 1 H); 8,38 (d, 2 H); 7,87 (d, 2 H); 7,16 (s, 1 H); 4,67 (br. s, 2 H); 4,09 (q, 2 H); 1 ,54 (m, 2 H); 1 ,52 (m, 2 H); 1 ,13 (t, 3 H). MS (ESI): [M+Hf = 368 (100 %). Intermediario 14.2 Preparación de etiléster de ácido 1-[4-(4-Nitro-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]-ciclopropan- carboxílico En una adopción de GP 6, la reacción de Intermediario 14.1 (184 mg, 0,5 mmol, 1 eq.) en 2,5 mi de EtOH con 40 µ?. ácido sulfúrico concentrado y 83 mg de nitrito de sodio (1 ,2 mmol, 2,4 eq.) dieron 70 mg del producto deseado (40 % de rendimiento). 1H-RMN (d6-DMSO; 400 MHz): 13,85 (s, 1 H); 8,41 (d, 2 H); 8,33 (s, 1 H); 8,17 (d, 2 H); 7,64 (s, 1 H); 4,11 (q, 2 H); 1 ,60 (m, 4 H); 1 ,13 (t, 3 H). MS (ESI): [M+H]+ = 353 (100 %). Intermediario 14.3 Preparación de etiléster de ácido 1-[4-(4-Amino-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]-ciclopropancarboxílico En analogía con GP 3, la reacción de Intermediario 14.2 (70 mg, 0,2 mmol, 1 eq.) con 224,14 mg de cloruro de estaño (II) di-hidratado (0,99 mmol, 5 eq.) en 5,2 mi de EtOH dio 40 mg de la amina (0,12 mmol, 62% de rendimiento). 1H-RMN (d6-DMSO; 400 MHz): 13,50 (br. s, 1 H); 8,25 (s, 1 H); 7,61 (d, 2 H); 7,32 (s, 1 H); 6,73 (d, 2 H); 5,62 (br. s, 2 H); 4,10 (q, 2 H); 1 ,53 (m, 4 H); 1 ,13 (t, 3 H). MS (ESI): [M+H)+ = 323 (100 %). Intermediario 15,1 Preparación de 4-lodo-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina Se disolvieron 227 mg de 2-fluoro-4-iodo-piridin-3-carbaldehido (0,9 mmol, 1 eq.; perparado como se describe en J. Org. Chem. 1993, 58, 7832) en 3,6 mi de 1-PrOH, tratado con 72 µ? metil hidrazina (1 ,36 mmol, 1 ,5 eq.) y se calentó a 100 °C durante 30 min (Biotage Initiator 60®). La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se particionó entre agua y acetato de etilo, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentró al vacío para dar el compuesto buscado crudo. 1H-RMN (d6-DMSO; 400 MHz): 8,17 (d, 1 H); 7,94 (s, 1 H); 7,66 (d, 1 H); 4,01 (s, 3 H). MS (LC-MS): [M+H]+ = 260. Los siguientes intermediarios de síntesis 16.1 a 16.24 se sintetizaron en forma análoga a las reacciones descritas precedentemente a partir del Intermediario 3.4, los productos comerciales 1-ciclopropil-etanona, -ciclobutil-etanona, 1-ciclohexil-etanona, 1-(2-fenil-ciclopropil)-etanona, 1-tiazol-2-il-etanona, Intermediario 1.5, o metiléster de ácido (3-acetil-2,2-dimetil-ciclobutil)-acético (accesible por protocolos de esterificación estándar, como es sabido para los expertos en el arte, a partir de ácido cis-pinónico disponible en el comercio), respectivamente. 1-[4-(3-Amino-6-ciclopropil-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3- En analogía con GP 4a (paso 2), la reacción de 1 ,42 g de Intermediario 16.1 (2,49 mmol) con 0,4 mi de metil hidrazina (7,47 mmol, 3 eq.) en 90 mi de 1-PrOH dio 1 ,1 g de la pirazolopiridina (95 % de rendimiento). 1H-RMN (d6-DMSO; 300 MHz): 9,15 (s, 1 H); 9,05 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,66 (d, 2 H); 7,61 (d, 1 H); 7,54 (d, 2 H); 7,53 (t, 1 H); 7,33 (d, 1 H); 6,83 (s, 1 H); 4,58 (br. s, 2 H); 3,73 (s, 3 H); 2,21 (m, 1 H); 1 ,02 (m, 4 H). Intermediario 6.26 Preparación de 1 -[4-(3-Amino-6-ciclobutil-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3- trifluorometil-fenil)-urea En analogía con GP 4a (paso 2), la reacción de 755 mg de Intermediario 16.5 (1 ,29 mmol) con 0,21 mi de metil hidrazina (3,88 mmol, 3 eq.) en 41 mi de 1-PrOH dio 490 mg de la pirazolopiridina (79 % de rendimiento). 1H-RMN (d6-DMSO; 400 MHz): 9,14 (s, 1 H); 9,05 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,66 (d, 2 H); 7,60 (d, 1 H); 7,53 (d, 2 H); 7,53 (t, 1 H); 7,33 (d, 1 H); 6,78 (s, 1 H); 4,62 (br. s, 2 H); 3,81 (s, 3 H); 3,74 (m, 1 H); 2,38 (m, 2 H); 2,31 (m, 2 H); 2,02 (m, 1 H); 1 ,87 (m, 1 H). Intermediario 16.27 Preparación de 1 -[4-(3-Amino-6-ciclohexil-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea En analogía con GP 4a (paso 2), la reacción de 2,04 g Intermediario 16.9 (3,33 mmol) con 0,53 ml de metir hidrazina (9,99 mmol, 3 eq.) en 105 ml de 1-PrOH dio 1 ,38 g de la pirazolopiridina (81 % de rendimiento). 1H-R N (de-DMSO; 400 MHz): 9,13 (s, 1 H); 9,05 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,66 (d, 2 H); 7,60 (d, 1 H); 7,54 (d, 2 H); 7,53 (t, 1 H); 7,33 (d, 1 H); 6,80 (s, 1 H); 4,61 (br. s, 2 H); 3,79 (s, 3 H); 2,77 (m, 1 H); 1 ,91 (m, 2 H); 1 ,82 (m, 2 H); 1 ,72 (m, 1 H); 1 ,61 (m, 2 H); 1 ,39 (m, 2 H); 1 ,27 (m, 1 H). Intermediario 6.28 Preparación de 1-{4-[3-Amino-1-metil-6-(2-fenil-ciclopropil)-1 H-pirazolo[3,4-b]pirid¡n-4-il]-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea En analogía con GP 4a (paso 2), la reacción de 659 mg de Intermediario 16.13 (1 ,02 mmol) con 0,16 mi de metil hidrazina (3,06 mmol, 3 eq.) en 32 mi de 1-PrOH dio 415 mg de la pirazolopiridina (75 % de rendimiento). 1H-R N (dg-DMSO; 400 MHz): 9,13 (s, 1 H); 9,02 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,60 (d, 3 H); 7,53 (t, 1 H); 7,33 (d, 3 H); 7,22 (d, 2 H); 7,13 (t, 2 H); 7,05 (t, 1 H); 6,59 (s, 1 H); 4,52 (br. s, 2 H); 3,66 (s, 3 H); 2,73 (m, 2 H); 2,01 (m, 1 H); 1 ,51 (m, 1 H). Intermediario 16.29 Preparación de 1-[4-(3-Amino-1-metil-6-tiazol-2-il-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-tr¡fluorometil-fenil)-urea En analogía con GP 4a (paso 2), la reacción de 186 mg de Intermediario 16.17 (0,3 mmol) con 0,048 mi de metil hidrazina (0,91 mmol, 3 eq.) en 11 mi de 1-PrOH dio 142 mg de la pirazolopiridina (92 % de rendimiento). 1H-RMN (d6-DMSO; 300 MHz): 9,16 (s, 1 H); 9,10 (s, 1 H); 8,05 (s, 1 H); 8,02 (d, 1 H); 7,93 (d, 1 H); 7,71 (s, 1 H); 7,70 (d, 2 H); 7,63 (d, 2 H); 7,61 (d, 1 H); 7,54 (t, 1 H); 7,33 (d, 1 H); 4,82 (br. s, 2 H); 3,88 (s, 3 H). Intermediario 16.30 Preparación de etiléster de ácido 2-(3-Amino-1-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}- H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-2-metil-propiónico En analogía con GP 4a (paso 2), la reacción de 727 mg de Intermediario 16.20 (1 ,13 mmol) con 0,18 mi de metil hidrazina (3,38 mmol, 3 eq.) en 35 mi de 1-PrOH dio 592 mg de la pirazolopiridina (97 % de rendimiento). 1H-RMN (d6-DMSO; 400 MHz): 9,14 (s, 1 H); 9,07 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,67 (d, 2 H); 7,61 (d, 1 H); 7,54 (d, 2 H); 7,53 (t, 1 H); 7,33 (d, 1 H); 6,86 (s, 1 H); 4,68 (br. s, 2 H); 4,12 (q, 2 H); 3,78 (s, 3 H); 1 ,59 (s, 6 H); 1 ,14 (t, 3 H). Intermediario 16.31 Preparación de ácido 2-(3-Amino-1-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-pirazolo[3,4- b]piridin-6-il)-2-metil-propiónico En analogía con GP 9, la reacción de 592 mg de Intermediario 16.30 (1 ,1 mmol, 1 eq.) con 1 ,8 mi de solución de hidróxido de sodio (1 ,8 mmol, 1 ,64 eq.) en 15 mi de EtOH dio 477 mg del producto deseado (85 % de rendimiento). H-RMN (d6-DMSO; 400 MHz): 12,36 (br. s, 1 H); 9,14 (s, 1 H); 9,08 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,67 (d, 2 H); 7,61 (d, 1 H); 7,54 (d, 2 H); 7,53 (t, 1 H); 7,33 (d, 1 H); 6,87 (s, 1 H); 4,68 (br. s, 2 H); 3,79 (s, 3 H); 1 ,58 (s, 6 H). Intermediario 16.32 Preparación de 2-(3-Amino-1-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenii)-ureido]-fenil}-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-N,N-dimetil-isobutiramida En analogía con GP 10, la reacción de 442 mg de Intermediario 16.31 (0,86 mmol, 1 eq.) con 0,65 mi de dimetilamina (1 ,29 mmol, 1 ,5 eq.), 0,47 mi de 4-metilmorfolina (5 eq.) y 1 ,02 mi de 2,4,6-trióxido de 2,4l6-tripropil-[1 ,3,5,2,4,6]trioxa-trifosfinano (T3P; 2 eq.) en 25,5 mi de DCM dio 137 mg del producto deseado (29 % de rendimiento). 1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 9,15 (s, 1 H); 9,10 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,66 (d, 2 H); 7,61 (d, 1 H); 7,54 (d, 2 H); 7,53 (t, 1 H); 7,33 (d, 1 H); 6,64 (s, 1 H); 4,69 (br. s, 2 H); 3,80 (s, 3 H); 2,81 (br. s, 3 H); 2,46 (br. s, 3 H); 1 ,54 (s, 6 H). Intermediario 16.33 Preparación de 2-(3-Amino-1-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-N-ciclopropil-isobutiramida En analogía con GP 10, la reacción de 228 mg de Intermediario 16.31 (0,44 mmol, 1 eq.) con 0,36 mi de ciclopropilamina (0,67 mmol, 1 ,5 eq.), 0,24 mi de 4-metilmorfolina (5 eq.) y 0,52 mi de 2,4,6- trióxido de 2,4,6-tripropil-t1 ,3,5,2,4,6]trioxa-trifosfinano (T3P; 2 eq.) en 25 mi de DCM dio 210 mg del producto deseado (86 % de rendimiento). 1H-RMN (d6-DMSO; 400 MHz): 9,15 (s, 1 H); 9,07 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,67 (d, 2 H); 7,60 (d, 1 H); 7,53 (t, 1 H); 7,50 (d, 2 H); 7,45 (m, 1 H); 7,33 (d, 1 H); 6,77 (s, 1 H); 4,66 (br. s, 2 H); 3,81 (s, 3 H); 2,63 (m, 1 H); 1 ,52 (s, 6 H); 0,56 (m, 2 H); 0,39 (m, 2 H). Intermediario 16.34 Preparación de metiléster de ácido I3-(3-Amino-1-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-2,2-dimetil-ciclobutil]-acético En analogía con GP 4a (paso 2), la reacción de 1 ,85 g Intermediario 16.24 (2,7 mmol) con 0,44 mi de metil hidrazina (8,28 mmol, 3,06 eq.) en 100 mi de 1-PrOH dio 1 ,13 g de la pirazolopiridina (72 % de rendimiento). 1H-RMN (d6-DMSO; 300 MHz): 9,13 (s, 1 H); 9,05 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,66 (d, 2 H); 7,61 (m, 1 H); 7,54 (d, 2 H); 7,53 (m, 1 H); 7,33 (m, 1 H); 6,64 (s, 1 H); 4,62 (br. s, 2 H); 3,81 (s, 3 H); 3,59 (s, 3 H); 3,44 (m, 1 H); 2,54 (m, 1 H); 2,38 (m, 3 H); 2,19 (m, 1 H); 1 ,27 (s, 3 H); 0,62 (s, 3 H). Intermediario 6.35 Preparación dé ácido [3-(3-Amino-1-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-2,2-dimetil-ciclobutil]-acético En analogía con GP 9, la reacción de 407 mg de Intermediario 16.34 (0,7 mmol, 1 eq.) con 1 ,05 mi de solución de hidróxido de sodio (1 ,05 mmol, 1 ,5 eq.) en 17 mi de EtOH dio 384 mg del producto deseado (97 % de rendimiento). 1H-RMN (d6-DMSO; 300 MHz): 12,01 (br. s, 1 H); 9,12 (s, 1 H); 9,05 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,66 (d, 2 H); 7,61 (m, 1 H); 7,54 (d, 2 H); 7,53 (m, 1 H); 7,33 (m, 1 H); 6,64 (s, 1 H); 4,62 (br. s, 2 H); 3,81 (s, 3 H); 3,41 (m, 1 H); 2,47-2,12 (m, 5 H); 1 ,28 (s, 3 H); 0,62 (s, 3 H). Intermediario 16.36 Preparación de 2-[3-(3-Amino-1 -metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-2,2-dimetil-ciclobutil]-N,N-dimetil-acetamida En analogía con GP 19, la reacción de 369 mg de Intermediario 16.35 (0,65 mmol, 1 eq.) con 0,49 mi de dimetilamina (0,98 mmol, 1 ,5 eq.), 0,36 mi de 4-metilmorfolina (5 eq.) y 0,77 mi de 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-[1 ,3,5,2,4,6]trioxa-trifosfinano (T3P; 2 eq.) en 16,28 mi de DCM dio 181 mg del producto deseado (31 % de rendimiento). 1H-RMN (d6-DMSÓ; 300 MHz): 9,14 (s, 1 H); 9,06 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,66 (d, 2 H); 7,61 (m, 1 H); 7,54 (d, 2 H); 7,52 (m, 1 H); 7,33 (m, 1 H); 6,63 (s, 1 H); 4,62 (br. s, 2 H); 3,81 (s, 3 H); 3,44 (m, 1 H); 2,98 (s, 3 H); 2,81 (s, 3 H); 2,44 (m, 1 H); 2,33 (m, 3 H); 2,16 (m, 1 H); 1 ,28 (s, 3 H); 0,62 (s, 3 H). Intermediario 16.37 Preparación de 2-[3-(3-Amino-1-metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-2,2-dimetil-ciclobutil]-N-ciclopropil-acetamida En analogía con GP 10, la reacción de 691 mg de Intermediario 16.35 (1 ,22 mmol, 1 eq.) con 0,17 ml de ciclopropilamina (2,44 mmol, 2 eq.), 0,67 ml de 4-metilmorfolina (5 eq.) y 1 ,44 ml de 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-[1 ,3,5,2,4,6]trioxa-trifosfinano (T3P; 2 eq.) en 38,46 ml de DCM dio 354 mg del producto deseado (48 % de rendimiento). 1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 9,13 (s, 1 H); 9,06 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,84 (d, 1 H); 7,66 (d, 2 H); 7,61 (m, 1 H); 7,54 (d, 2 H); 7,52 (m, 1 H); 7,33 (m, 1 H); 6,61 (s, 1 H); 4,61 (br. s, 2 H); 3,81 (s, 3 H); 3,31 (m, 1 H); 2,58 (m, 1 H); 2,44-1 ,95 (m, 5 H); 1 ,25 (s, 3 H); 0,61 (s, 3 H); 0,59 (m, 2 H); 0,36 (m, 2 H). Intermediario 16.38 Preparación de 1 -[4-(3-Amino-6-ciclopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil- fenil)-urea En analogía con GP 4c (paso 2), la reacción de 1 ,08 g Intermediario 16.1 (1 ,89 mmol) con 5,68 mi de hidrato de hidrazina (5,68 mmol, 3 eq.) en 60 mi de 1-PrOH dio 639 mg de la pirazolopiridina (75 % de rendimiento). 1H-RMN (d6-DMSO; 300 MHz): 9,13 (s, 1 H); 9,04 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,66 (d, 2 H); 7,58 (t, 1 H); 7,54 (d, 2 H); 7,51 (d, 1 H); 7,32 (d, 1 H); 6,87 (s, 1 H); 2,21 (m, 1 H); 1 ,01 (m, 4 H). Intermediario 17.1 Preparación de etiléster de ácido 2-Ciano-3-(4-nitro-fenil)-acríl¡co Se disolvieron 45,3 g (300 mmol, 1 eq.) 4-nitrobenzaldehido y 32 mi de etiléster de ácido ciano-acético (300 mmol, 1 eq.) en 90 mi de 1 ,4-dioxano y se trató a 0 °C con 1 ,2 mi de (12 mmol, 4 mol%) piperidina. Después de la precipitación se agregó más 1 ,4-dioxano (350 mL) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 1 h. El sólido se eliminó por filtración y se lavó con etanol helado. El filtrado se concentró y el precipitado formado se recolectó para dar un rendimiento combinado de 66,5 g (270 mmol, 90% de rendimiento) del éster acrílico. 1H-RMN (d6-DMSO; 400 MHz): 8,52 (s, 1 H); 8,37 (d, 2 H); 8,21 (d, 2 H); 4,31 (q, 2 H); 1 ,29 (t, 3 H). Intermediario 17.2 Preparación de etiléster de ácido 5-Ciano-4-(4-nitro-fenil)-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-2-carboxílico I Se suspendieron 31 ,2 g de etiléster de ácido 2-Ciano-3-(4-nitro-fenil)-acrílico (Intermediario 17.1 ; 126,7 mmol, 1 eq.) en una solución de 12,67 g acetato de amonio (165 mmol, 1 ,3 eq.) en 1270 mi de etanol y se trató a temperatura ambiente con 14,08 mi de etiléster de ácido 2-oxo-propiónico (126,7 mmol. 1 eq.). La mezcla resultante se reflujó durante 2h y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado se eliminó por filtración, se calentó con EtOH helado y se secó para dar 11g de la piridona buscada (35 mmol, 28% de rendimiento). 1H-RMN (d6-DMSO; 300 MHz): 8,29 (d, 2 H); 7,76 (d, 2 H); 6,67 (s, 1 H); 4,21 (q, 2 H); 1 ,25 (t, 3 H). Intermediario 17.3 Preparación de etiléster de ácido 5-Ciano-4-(4-nitro-fenil)-6-tr¡fluorometanosulfoniloxi-piridin-2-carboxflico En analogía con GP2, 1g de etiléster de ácido 5-ciano-4-(4-nitro-fenil)-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-2- carboxílico (Intermediario 17.2; 3,19 mmol, 1 eq.) se disolvieron en 150 mi de CH2CI2, se enfrió a 0 °C y se trató consecutivamente con 0,39 mi de piridina (4,8 mmol, 1 ,5 eq.) y por goteo con 0,81 mi de anhídrido triflato (4,8 mmol, 1 ,5 eq.). La solución amarronada resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2h, se neutralizó con solución saturada de NaHC03 y se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentró al vacío. La cromatografía de columna flash del residuo dio 1000 mg del triflato de piridilo deseado (2,24 mmol, 70% de rendimiento). 1H-RMN (d6-DMSO; 300 MHz): 8,45 (d, 2 H); 8,39 (s, 1 H); 8,04 (d, 2 H); 4,39 (q, 2 H); 1 ,31 (t, 3 H). Intermediario 17.4 Preparación de etiléster de ácido 3^Amino-1-metil-4-(4-nitro-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-carboxílico En analogía con GP4a (paso 2), 15,4 g de etiléster de ácido 5-ciano-4-(4-nitro-fenil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-piridin-2-carboxílico (Intermediario 17.3; 34,6 mmol, 1 eq.) se disolvieron en 820 mi de 1-PrOH, se trató con 3,22 mi de metil hidrazina (60,5 mmol, 1 ,75 eq.) y se calentó 110°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió con hielo y el precipitado se filtró y se lavó con EtOH. El filtrado se concentró, el sólido recién formado se filtró y se lavó con EtOH helado para dar un rendimiento combinado de 10,2 g de la 3-aminopirazolopiridina(29,9 mmol,86% de rendimiento). 1H-RMN (d6-DMSO; 300 MHz): 8,35 (d, 2 H); 7,86 (d, 2 H); 7,56 (s, 1 H); 4,93 (br. s, 2 H); 4,36 (q, 2 H); 3,86 (s, 3 H); 1 ,32 (t, 3 H). Intermediario 17.5 Preparación de 3-Amino-1 - m et¡ I-4- (4-n itr o-f e n il )- 1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]-metanol Se disolvieron 16,94 g de etiléster de ácido 3-amino-1-metil-4-(4-nitro-fenil)-1 H-pirazolo[3,4- b]piridin-6-carboxílico (Intermediario 17.4; 49,6 mmol, 1 eq.) en THF seco (1490 mL) y se trató a 0 °C con 124 mi de solución de hidruro de diisobutilaluminio (DIBAH) (1 ,0 M en THF; 2,5 eq.; 20 min de lapso de adición) y a continuación se agitó durante 2h a temperatura ambiente. Se agregaron otros 74,4 mi de DIBAH (74,4 mmol, 1 ,5 eq.) a 0 °C y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 1 ,5 h. La separación y extracción acuosa dieron después de la concentración el alcohol bencílico crudo (rendimiento cuantitativo), que se usó sin purificación adicional. 1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 8,35 (d, 2 H); 7,82 (d, 2 H); 7,09 (s, 1 H); 5,54 (t, 1 H); 4,71 (br. s, 2 H); 4,63 (d, 2 H); 3,78 (s, 3 H). Intermediario 17.6 Preparación de [1-Metil-4-(4-nitro-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]-metanol En analogía con GP 6, 14,8 g de 3-amino-1-metil-4-(4-nitro-fenil)- H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]-metanol (49,5 mmol, 1 eq.) se disolvieron en 2200 mi de EtOH, se trataron con 3,95 mi de ácido sulfúrico concentrado (74,18 mmol, 1 ,5 eq.), se calentó a reflujo y se trató por porciones con 8,53 g NaN02 (123,6 mmol, 2,5 eq.). Se continuó agitando después de finalizar la adición por 45 min y luego la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se particionó entre CH2CI2 y. NaHC03 solución acuosa medio concentrada, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se volvió a extraer varias veces con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se concentró al vacío y el residuo (11 ,05 g, 38,8 mmol, 79% de rendimiento) se usó sin purificación adicional en las transformaciones subsiguientes. 1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 8,38 (d, 2 H); 8,29 (s, 1 H); 8,11 (d, 2 H); 7,57 (s, 1 H); 5,64 (t, 1 H); 4,73 (d, 2 H); 4,05 (s, 3 H). Intermediario 17.7 [= Intermediario 13.1] Preparación de 6-Bromometil-1-metil-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina Se disolvieron 11 g de [1-Metil-4-(4-nitro-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]-metanol (Intermediario 17.6; 38,7 mmol, 1 eq.) en 68 mi de HBr (32% en AcOH) y se calentó a reflujo durante 1h. La mezcla de reacción se volcó sobre una mezcla de hielo/NaOH y se ajustó al pH neutro. La mezcla se extrajo con CH2CI2 varias veces, las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentró al vacío. La re-cristalización del residuo a partir de exano dio 8,18 g del bromuro (23,6 mmol, 61 % de rendimiento). 1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 8,39 (d, 2 H); 8,36 (s, 1 H); 8,13 (d, 2 H); 7,69 (s, 1 H);4,88 (s, 2 H);4,08(s,3 H). MS (LC- S-ESI): [M+H]+ = 347, 349 (Brrisotope pattern). Intermediario 17.8 Preparación de 1-Metil-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-(4-nitro-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]pirW Se disolvieron 900 mg de 6-bromometil-1-metil-4-(4-nitro-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (Intermediario 17.7; 2,59 mmol, 1 eq.) en 13,5 mi de DMF y se trató consecutivamente con 0,54 mi de Et3N (3,9 mmol, 1 ,5 eq.) y 0,35 mi de metilpiperazina (3,11 mmol, 1 ,2 eq.). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 45 min, se particionó entre CH2CI2 y agua, la capa acuosa se volvió a extraer y las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentró al vacio para dar el producto de piperazina crudo, que se usó sin purificación adicional. 1H-RMN (d6-DMSO; 300 MHz): 8,38 (d, 2 H); 8,27 (s, 1 H); 8,09 (d, 2 H); 7,52 (s, 1 H); 4,06 (s, 3 H); 3,74 (s, 2 H); 2,2 - 2,35 (m, 4 H); 2,11 (s, 3 H). MS (ESI): [M+H]+ = 367. Los siguientes intermediarios de síntesis 17.9 a 17.10 se sintetizaron en forma análoga a la reacción descrita haciendo reaccionar el Intermediario 17.7 con las aminas correspondientes.
Preparación de 4-[1-Metil-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-fenilamina En analogía con GP3, se disolvieron 1 ,06 g de 1-metil-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-(4-nitro-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]p¡ridina (Intermediario 17.8; 2,89 mmol, 1 eq.) en 15 mi de EtOH, se trató con 3,26 g SnCI2»2H20 (14,46 mmol, 5 eq.) y se agitó a reflujo durante 2h. La reacción se volcó en NH3 conc, se particionó entre CH2CI2 y agua, la capa acuosa se volvió a extraer, las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentró al vacío para dar 663 mg de la anilina cruda (1 ,97 mmol, 68% de rendimiento). 1H-RMN (d6-DMSO; 300 MHz): 8,20 (s, 1 H); 7,55 (d, 2 H); 7,29 (s, 1 H); 6,70 (d, 2 H); 5,59 (s, 2 H); 3,99 (s, 3 H); 3,65 (s, 2 H); 2,37 - 2,44 (m, 4 H); 2,23-2,35 (m, 4 H); 2,11 (s, 3H). MS (ESI): [M+H]+ = 337. Los siguientes intermediarios de síntesis 17.12 a 17.13 se sintetizaron en forma análoga a la reacción antes descrita aplicando el procedimiento general GP3 a los respectivos intermediarios nitro. nerme aro . Preparación de 6-Metanosulfon¡lmet¡l-1 -metil-4-(4-nitro-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina Se disolvieron 1,04 g 6-bromometil-1-metil-4-(4-nitro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (Intermediario 13.1; 3 mmol, 1 eq.) en 55 mi de 10:1 EtOH/DMF, se trató con 459 mg de metansulfinato de sodio (4,5 mmol, 1 ,5 eq.) y se reflujó durante 150 min. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacio. La adición de agua fue seguida por precipitación para dar 1040 mg del producto crudo (rendimiento cuantitativo). 1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 8,45 (d, 2 H); 8,44 (s, 1 H); 8,16 (d, 2 H); 7,68 (s, 1 H); 4,91 (s, 2 H); 4,14 (s, 3 H); 3,18 (s, 3 H). MS (ESI): [M+H]+ = 347. Intermediario 18.2 Preparación de 4-(6-Metanosulfonilmetil-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenilam¡na En analogía con GP3, la reacción de 1000 mg de 6-metanosulfonilmetil-1-metil-4-(4-nitro-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (Intermediario 18.1 ; 2,89 mmol, 1 eq.) con 3,26 g SnCI2«2H20 (14,46 mmol, 5 eq.) en 56 mi de 2,5:1 EtOH/THF a reflujo durante 3h dio después de la purificación estándar de la anilina cruda que se usó sin purificación adicional. 1H-RMN (d6-DMSO; 300 MHz): 8,36 (s, 1 H); 7,64 (d, 2 H); 7,42 (s, 1 H); 6,76 (d, 2 H); 5,73 (s, 2 H); 4,79 (s, 2 H); 4,07 (s, 3 H); 3,15 (s, 3 H). MS (ESI): [M+H]+ = 317. PREPARACIÓN de COMPUESTOS EJEMPLIFICATEOS Compuesto Ejemplificativo 1.1 Preparación de 1 -[4-(6-tert-Butil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-etil-fenil)-urea En analogía con GP 6, la reacción de 95,6 mg de 1-[4-(3-amino-6-tert-butil-1 H-pirazolo-[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-etil-fenil)-urea (0,22 mmol, 1 eq.)con 35 µ? de ácido sulfúrico concentrado y 38 mg de nitrito de sodio (2,5 eq.) dio 39 mg del producto deseado (42% de rendimiento). 1H-RMN (d6-DMSO; 300 MHz): 8,91 (s, 1 H); 8,64 (s, 1 H); 8,24 (s, 1 H); 7,81 (d, 2 H); 7,64 (d, 2 H); 7,36 (s, 1 H); 7,31 (s, 1 H); 7,25 (d, 1 H); 7,16 (t, 1 H); 6,81 (d, 1 H); 2,55 (q, 2 H); 1 ,40 (s, 9 H); 1 ,15 (t, 3 H) (forma de sal). MS (ESI): [M+H]+ = 414. Compuesto Ejemplificativo 1.2 Preparación de 1 -[4-(6-lsopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea En analogía con GP 6, la reacción de 100 mg de 1-[4-(3-Amino-6-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea (0,22 mmol,1 eq.) con 35 µ?. de ácido sulfúrico concentrado y 37 mg de nitrito de sodio (2,5 eq.) dio 72 mg del producto deseado(74% de rendimiento). 1H-RMN (d6-DMSO; 400 MHz): 13,53 (br. s, 1 H); 9,11 (s, 1 H); 9,07 (s, 1 H); 8,22 (s, 1 H); 8,01 (s, 1 H); 7,82 (d, 2 H); 7,65 (d, 2 H); 7,58 (d, 1 H); 7,50 (t, 1 H); 7,30 (d, 1 H)¡ 7,23 (s, 1 H)¡ 3,18 (sept., 1 H); 1 ,30 (d, 6 H). MS (ESI): [M+H]+ = 440.
Compuesto Ejemplificativo 1.3 Preparación de 1-[4-(6-lsoprop¡l-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piri^ urea En analogía con GP 6, la reacción de 200 mg de 1-[4-(3-Amino-6-isopropil-1-metil-1 H-pirazolo[3,4- b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea (0,43 mmol, 1 eq.) con 67 µ?. ácido sulfúrico concentrado y 146 mg de nitrito de sodio (5 eq.) dio 23 mg del producto deseado (12% de rendimiento). 1H-RMN (de-DMSO; 300 MHz): 9,10 (s, 1 H); 9,07 (s, 1 H); 8,23 (s, 1 H); 8,00 (s, 1 H); 7,83 (d, 2 H); 7,65 (d, 2 H); 7,58 (d, 1 H); 7,50 (t, 1 H); 7,30 (d, 1 H); 7,26 (s, 1 H); 4,02 (s, 3 H); 3,19 (sept., 1 H); 1 ,32 (d, 6 H). S (LC-MS): [M+H]+ = 454. Compuesto Ejemplificativo 1.4 Preparación de 1-t4-(1-Met¡l-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea En analogía con GP 6, la reacción de 171 mg de 1-[4-(3-Amino-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4- il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea (0,4 mmol, 1 eq.) con 63 µ? de ácido sulfúrico concentrado y 68 mg de nitrito de sodio (2,5 eq.) en 3,75 mi de EtOH dio el producto deseado. 1H-RMN (d6-DMSO; 300 MHz): 9, (s, 1 H); 9,09 (s, 1 H); 8,55 (d, 1 H); 8,34 (s, 1 H); 8,00 (br. s, 1 H); 7,84 (d, 2 H); 7,67 (d, 2 H); 7,58 (d, 1 H); 7,50 (t, 1 H); 7,36 (d, 1 H); 7,30 (d, 1 H); 4,06 (s, 3 H). Compuesto Ejemplificativo 1.5 Preparación de etiléster de ácido 1 -(1 -Metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-ciclopropancarboxílico En analogía con GP 6, la reacción de 210 mg de etiléster de ácido 1 -(3-Amino-1 -metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-ciclopro-panecarboxílico (0,39 mmol, 1 eq.) con 31 µ? ácido sulfúrico concentrado y 64,6 mg de nitrito de sodio (0,94 mmol, 2,4 eq.) dio 97 mg del producto deseado (48 % de rendimiento). 1H-RMN (d6-D SO; 400 MHz): 9,14 (br. s, 1 H); 9,12 (br. s, 1 H); 8,31 (s, 1 H); 8,03 (s, 1 H); 7,87 (d, 2 H); 7,70 (d, 2 H); 7,62 (m, 1 H); 7,54 (m, 1 H); 7,51 (s, 1 H); 7,34 (m, 1 H); 4,13 (q, 2 H); 4,05 (s, 3 H); 1 ,60 (s, 4 H); 1 ,15 (t, 3 H). MS (ESI): [M+H]+ = 524. Los siguientes Compuestos ejemplificativos 1.6 a 1.44 se prepararon aplicando GP 6 a los intermediarios de 3-aminopirazolopiridina mencionados precedentemente: Compuesto Ejemplificativo 2.1 Preparación de 1 -[4-(1 ,6-Dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-fenil-urea En una adopción de GP 4a (paso 1 ), la reacción de 83,4 mg de Intermediario 12.3 (0,35 mmol, 1 eq.) con 42 µ?_ fenilisocianato (0,38 mmol, 1 ,1 eq.) en 3,5 mi de DCM dio después de la purificación extractiva y cromatografía de columna flash 70 mg de Compuesto Ejemplificativo 2.1 como un sólido beige (0,2 mmol, 56 % de rendimiento). H-RMN (d6-DMSO; 400 MHz): 8,94 (s, 1 H); 8,73 (s, 1 H); 8,23 (s, 1 H); 7,80 (d, 2 H); 7,63 (d, 2 H); 7,45 (d, 2 H); 7,26 (t, 2 H); 7,25 (s, 1 H); 6,96 (t, 1 H); 4,01 (s, 3 H); 2,62 (s, 2 H). MS (ESI): [M+H]+ = 358. Compuesto Ejemplificativo 2.2 Preparación de 1-[4-(1 ,6-Dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea En una adopción de GP 4a (paso 1 ), la reacción de 83,4 mg de Intermediario 12.3 (0,35 mmol, 1 eq.) con 49 µ'?_ 1-isocianato-3-trifluorometil-benceno (0,38 mmol, 1 ,1 eq.) en 3,5 mi de DCM dio después de la purificación extractiva y cromatografía de columna flash 85 mg de Compuesto Ejemplificativo 2.2 como un sólido beige (0,2 mmol, 58 % de rendimiento; mp 226 °C).
H-RMN (de-DMSO; 400 MHz): 9,11 (s, 1 H); 9,08 (s, 1 H); 8,23 (s, 1 H); 8,01 (s, 1 H); 7,81 (d, 2 H); 7,65 (d, 2 H); 7,58 (d, 1 H); 7,50 (t, 1 H); 7,30 (d, 1 H); 7,25 (s, 1 H); 4,01 (s, 3 H); 2,62 (s, 2 H). MS (ESI): [M+H]+ = 426. Compuesto Ejempiificativo 2.3 Preparación de 1-[4-(1 ,6-Dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-urea En una adopción de GP 4a (paso 1 ), la reacción de 83,4 mg de Intermediario 12.3 (0,35 mmol, 1 eq.) con 56 µ? 1rfluoro-2-isocianato-4-trifluorometil-benceno (0,38 mmol, 1 ,1 eq.) en 3,5 mi de DCM dio después de la purificación extractiva y cromatografía de columna flash 64 mg de Compuesto Ejempiificativo 2.3 como un sólido beige (0,144 mmol, 41 % de rendimiento; mp 225 °C). 1H-RMN (d6-DMSO; 400 MHz): 9,42 (br. s, 1 H); 8,95 (br. s, 1 H); 8,60 (dd, 1 H); 8,22 (s, 1 H); 7,83 (d, 2 H); 7,65 (d, 2 H); 7,48 (dd, 1 H); 7,36 - 7,40 (m, 1 H); 7,26 (s, 1 H); 4,01 (s, 3 H); 2,62 (s, 2 H). MS (ESI): [M+H]+ = 444. Compuesto Ejempiificativo 2.4 Preparación de 1 -[4-(1 ,6-Dimetil-1 H-pirazolot3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-urea En una adopción de GP 4a (paso 1), la reacción de 83,4 mg de Intermediario 12.3 (0,35 mmol, 1 eq.) con 79 mg de 1-fluoro-3-isocianato-5-trifluorometil-benceno (0,38 mmol, 1 ,1 eq.) en 3,5 mi de DCM dio después de la purificación extractiva y cromatografía de columna flash 84 mg de Compuesto Ejemplificativo 2.4 como un sólido beige (0,190 mmol, 54 % de rendimiento; mp 213 °C). 1H-RMN (d6-DMSO; 400 MHz): 9,31 (br. s, 1 H); 9,19 (br. s, 1 H); 8,23 (s, 1 H); 7,82 (d, 2 H); 7,70 (s, 1 H); 7,66 (d, 2 H); 7,61 (br. d, 1 H); 7,25 (s, 1 H); 7,22 (br. d, 1 H); 4,01 (s, 3 H); 2,62 (s, 2 H). MS (ESI): [M+H]+ = 444. Compuesto Ejemplificativo 2.5 Preparación de 1 -[4-(1 ,6-Dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- urea En una adopción de GP 4a (paso 1), la reacción de 83,4 mg de Intermediario 12.3 (0,35 mmol, 1 eq.) con 79 mg de 1-fluoro-4-isocianato-2-tr¡fluorometil-benceno (0,38 mmol, 1 ,1 eq.) en 3,5 ml de DCM dio después de la purificación extractiva y cromatografía de columna flash 93 mg de Compuesto Ejemplificativo 2.5 como un sólido beige (0,21 mmol, 60 % de rendimiento; mp 232 °C). 1H-RMN (d6-DMSO; 400 MHz): 9,11 (s, 1 H); 9,10 (s, 1 H); 8,22 (s, 1 H); 7,99 (dd, 1 H); 7,81 (d, 2 H); 7,62 - 7,66 (m, 3 H); 7,42 (t, 1 H);7,25 (s, 1 H); 4,01 (s, 3 H); 2,62 (s, 2 H). MS (ESI): [M+Hf = 444. Compuesto Ejemplificativo 2.6 Preparación de 1 -[4-(1 ,6-Dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-urea En una adopción de GP 4a (paso 1 ), la reacción de 83,4 mg de Intermediario 12.3 (0,35 mmol, 1 eq.) con 79 mg de 2-fluoro-1-isocianato-3-trifluorometil-benceno (0,38 mmol, 1 ,1 eq.) en 3,5 ml de DCM dio después de la purificación extractiva y cromatografía de columna flash 69 mg de Compuesto Ejemplificativo 2.6 como un sólido blanco (0,156 mmol, 45 % de rendimiento; mp 234 °C). 1H-RMN (d6-DMSO; 400 MHz): 9,40 (br. s, 1 H); 8,89 (br. s, 1 H); 8,41 - 8,46 (m, 1 H); 8,23 (s, 1 H); 7,83 (d, 2 H); 7,65 (d, 2 H); 7,32 - 7,37 (m, 2 H); 7,26 (s, 1 H); 4,01 (s, 3 H); 2,62 (s, 2 H). MS (ESI): [M+H]+ = 444. Compuesto Ejemplificativo 2.7 Preparación de 1-[4-(1 ,6-DimetiM H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-metoxi-5-trifluorometil- fenil)-urea En una adopción de GP 4b (paso 1), 80,3 mg de 2-metoxi-5-trifluorometil-fenilamina (0,42 mmol, 1 ,2 eq.) se hizo reaccionar a temperatura ambiente con 41 ,5 mg de trifosgeno (0,14 mmol, 0,4 eq.) en 7 mi de acetonitrilo y se agitó durante 1 h antes de agregar 83,4 mg de Intermediario 12.3 (0,35 mmol, 1 eq.). La agitación a temperatura ambiente continuó durante 48h. La mezcla se enfrió con agua, se extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentró al vacío. La cromatografía de columna flash del residuo seguido purificación por HPLC preparativa dio 29,4 mg de Compuesto Ejemplificativo 2.7 como un sólido blanco (0,065 mmol, 13 % de rendimiento). 1H-R N (d6-DMSO; 400 MHz): 9,68 (s, 1 H); 8,56 (s, 1 H); 8,54 (d, 1 H); 8,22 (s, 1 H); 7,82 (d, 2 H); 7,64 (d, 2 H); 7,31 (dd, 1 H); 7,25 (s, 1 H); 7,19 (d, 1 H); 4,01 (s, 3 H); 3,95 (s, 3 H); 2,62 (s, 3 H). MS (LC-MS): [M+H]+ = 456 (99,1 %). Compuesto Ejemplificativo 2.8 Preparación de 1 -[4-(1 ,6-Dimetif-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenii]-3-(2-prrrolidin-1 -il-5-trifluorometil-fenil)-urea En una adopción de GP 4b (paso 1 ), 97 mg de 2-pirrolidin-1-il-5-trifluorometil-fenilamina (0,42 mmol, 1 ,2 eq.) se hizo reaccionar a temperatura ambiente con 41 ,5 mg de trifosgeno (0,14 mmol, 0,4 eq.) en 7 mi de acetonitrilo y se agitó durante 1 h antes de agregar 83,4 mg de Intermediario 12.3 (0,35 mmol, 1 eq.). La agitación a temperatura ambiente continuó durante 48h. La mezcla se enfrió con agua, se extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentró al vacio. La cromatografía de columna flash del residuo dio 43 mg de Compuesto Ejemplificativo 2.8 como un sólido blanco (0,087 mmol, 29 % de rendimiento, mp 236 °C). 1H-RMN (d6-DMSO; 400 MHz): 9,41 (s, 1 H); 8,23 (s, 1 H); 8,06 (s, 1 H); 7,92 (d, 1 H); 7,80 (d, 2 H); 7,65 (d, 2 H); 7,28 (dd, 1 H); 7,25 (s, 1 H); 7,04 (d, 1 H); 4,01 (s, 3 H); 3,19 - 3,23 (m, 4 H); 2,62 (s, 3 H); 1 ,88 - 1 ,91 (m, 4 H). MS (ESI): [M+H]+ = 495. Compuesto Ejemplificativo 3.1 Preparación de 1-[4-(1-Metil-6-morfolin-4-ilmetil-1 H-pirazolo[3,4-b)piridin-4-il)-fenil]-3-fenil-urea En una adopción de GP 4a (paso 1), la reacción de 97 mg de Intermediario 13.3 (0,3 mmol, 1 eq.) con 36 µ? fenilisocianato (0,33 mmol, 1 ,1 eq.) en 3 mi de DCM dio después de el trabajo de extracción, cromatografía de columna flash y trituración con diisopropiléter 59 mg de Compuesto Ejemplificativo 3.1 como un sólido beige (0,133 mmol, 44 % de rendimiento; mp 232 °C). 1H-RMN (de-DMSO; 400 MHz): 8,96 (s, 1 H); 8,73 (s, 1 H); 8,27 (s, 1 H); 7,80 (d, 2 H); 7,65 (d, 2 H); 7,45 (d, 2 H); 7,42 (s, 1 H); 7,26 (t, 2 H); 6,95 (t, 1 H); 4,03 (s, 3 H); 3,72 (s, 2 H); 3,56 - 3,59 (m, 4 H); 2,43 - 2,50 (obscured by d6-DMSO, 4 H). MS (ESI): [M+Hf = 443. Compuesto Ejemplificativo 3.2 Preparación de 1-[4-(1-Metil-6-morfolin-4-ilmetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea En una adopción de GP 4a (paso 1 ), la reacción de 162 mg de Intermediario 13.3 (0,5 mmol, 1 eq.) con 77 µ?_ 1-isocianato-3-trifluorometil-benceno (0,55 mmol, 1 ,1 eq.) en 5 mi de DCM dio después de la purificación extractiva y cromatografía de columna flash 75 mg de Compuesto Ejemplificativo 3.2 (0,147 mmol, 30 % de rendimiento). 1H-RMN (d6-DMSO; 400 MHz): 9,11 (s, 1 H); 9,10 (s, 1 H); 8,27 (s, 1 H); 8,01 (s, 1 H); 7,81 (d, 2 H); 7,67 (d, 2 H); 7,58 (d, 1 H); 7,50 (t, 1 H); 7,43 (s, 1 H); 7,30 (d, 1 H); 4,03 (s, 3 H); 3,72 (s, 2 H); 3,56 - 3,59 (m, 4 H); 2,43 - 2,50 (obscured by d6-DMSO, 4 H). MS (ESI): [M+H]+ = 51 1. Compuesto Ejemplificativo 3.3 Preparación de 1 -[4-(1 -Metil-6-morfolin-4-ilmetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-m-tolil-urea En una adopción de GP 4a (paso 1), la reacción de 162 mg de Intermediario 13.3 (0,5 mmol, 1 eq.) con 71 µ? 1-isocianato-3-metil-benceno (0,55 mmol, 1 ,1 eq.) en 5 mi de DCM dio después de la purificación extractiva y cromatografía de columna flash 54 mg de Compuesto Ejemplificativo 3.3 como una resina amarillenta (0,118 mmol, 24 % de rendimiento). 1H-RMN (d6-DMSO; 400 MHz): 8,94 (s, 1 H); 8,65 (s, 1 H); 8,27 (s, 1 H); 7,79 (d, 2 H); 7,67 (d, 2 H); 7,43 (s, 1 H); 7,29 (s, 1 H); 7,22 (d, 1 H); 7,14 (t, 1 H); 6,77 (d, 1 H); 4,03 (s, 3 H); 3,72 (s, 2 H); 3,55 - 3,59 (m, 4 H); 2,43 - 2,50 (obscured by d6-DMSO, 4 H); 2,25 (s, 3 H). MS (ESI): [M+H]+ = 457. Compuesto Ejemplificativo 3.4 Preparación de 1-(3-Etil-fenil)-3-[4-(1-metil-6-morfolin-4-ilmetil- H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]- urea En una adopción de GP 4a (paso 1 ), la reacción de 162 mg de Intermediario 13.3 (0,5 mmol, 1 eq.) con 78 µ?_ 1-etil-3-isocianato-benceno (0,55 mmol, 1 ,1 eq.) en 5 mi de DCM dio después de la purificación extractiva y cromatografía de columna flash 116 mg de Compuesto Ejemplificativo 3.4 (0,25 mmol, 50 % de rendimiento). 1H-RMN (d6-DMSO; 400 MHz): 8,95 (s, 1 H); 8,68 (s, 1 H); 8,27 (s, 1 H); 7,80 (d, 2 H); 7,65 (d, 2 H); 7,43 (s, 1 H); 7,31 (s, 1 H); 7,25 (d, 1 H); 7,16 (t, 1 H); 6,81 (d, 1 H); 4,03 (s, 3 H); 3,71 (s, 2 H); 3,56 - 3,59 (m, 4 H); 2,55 (q, 2 H); 2,43 - 2,50 (obscured by d6-DMSO, 4 H); 1 ,15 (t, 3 H). MS (ESI): [M+H]+ = 471. Compuesto Ejemplificativo 3.5 Preparación de 1-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-[4-(1-metil-6-morfolin-4-ilmetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-urea En una adopción de GP 4a (paso 1 ), la reacción de 87 mg de Intermediario 13.3 (0,27 mmol, 1 eq.) con 39 µ?_ 1-fluoro-2-isocianato-4-metil-benceno (0,3 mmol, 1 ,1 eq.) en 2,7 mi de DCM dio después de concentración al vacio y cromatografía de columna flash del residuo 68 mg de Compuesto Ejemplificativo 3.5 (0,143 mmol, 53 % de rendimiento, mp 238 °C). 1H-RMN (d6-DMSO; 300 MHz): 9,31 (s, 1 H); 8,52 (d, 1 H); 8,27 (s, 1 H); 7,97 (dd, 1 H); 7,81 (d, 2 H); 7,65 (d, 2 H); 7,43 (s, 1 H); 7,09 (dd, 1 H); 6,76 - 6,81 (m, 1 H); 4,03 (s, 3 H); 3,72 (s, 2 H); 3,55 - 3,60 (m, 4 H); 2,42 - 2,50 (obscured by d6-DMSO, 4 H); 2,25 (s, 3 H). MS (ESI): [M+Hf = 475. Compuesto Ejemplificativo 3.6 Preparación de 1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-^ b]piridin-4-il)-fenil]-urea En una adopción de GP 4a (paso 1), la reacción de 162 mg de Intermediario 13.3 (0,5 mmol, 1 eq.) con 80 µ? 1-Fluoro-2-isocianato-4-trifluorometil-benceno (0,55 mmol, 1 ,1 eq.) en 5 mi de DCM dio después de la purificación extractiva y cromatografía de columna flash 113 mg de Compuesto Ejemplificativo 3.6 (0,214 mmol, 43 % de rendimiento). 1H-RMN (d6-DMSO; 400 MHz): 9,44 (s, 1 H); 8,95 (s, 1 H); 8,60 (dd, 1 H); 8,26 (s, 1 H); 7,82 (d, 2 H); 7,66 (d, 2 H); 7,49(t, 1 H); 7,43 (s, 1 H); 7,36 - 7,40 (m, 1 H); 4,03 (s, 3 H); 3,72 (s, 2 H); 3,56 - 3,60 (m, 4 H); 2,42 - 2,50 (obscured by d6-DMSO, 4 H). MS (ESI): [M+H]+ = 529. Los siguientes Compuestos ejemplificativos 3.7 a 3.14 se prepararon en analogía con los compuestos ejemplificativos 3.1 a 3,6 haciendo reaccionar los intermediarios de anilina respectivos on los isocianatos disponibles en los comercios respectivos: 4,11 (s, 3 H); 3,17 (s, 3 H); 2,29 (s, 3 H). MS (ESI): [M+H]+ = 468. Compuesto Ejemplif ¡cativo 3.15 Preparación de 1 -[4-(6-Metanosulfonilmetil-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-urea En analogía con J.Org.Chem. 2005, 70, 6960, se trataron 200 mg de Intermediario 18.2 (0,63 mmol, 1 eq.) con 31 1 mg de isopropeníléster de ácido (4-trifluorometil-piridin-2-il)-carbámico (1 ,26 mmol, 2 eq.) en 10 mi de THF en la presencia de 13 µ? N-metil pirrolidina (0,13 mmol, 0,2 eq.) y se agitó a 55 °C durante 16h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se particionó entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se secó y se concentró. La purificación del residuo por HPLC dio el compuesto buscado en forma analíticamente pura. 1H-RMN (d6-DMSO; 300 MHz): 10,03 (s, 1 H); 9,82 (s, 1 H); 8,58 (d, 1 H); 8,42 (s, 1 H); 8,1 (s, 1 H); 7,90 (d, 2 H); 7,77 (d, 2 H); 7,56 (s, 1 H); 7,40 (d, 1 H); 4,86 (s, 2 H); 4,12 (s, 3 H); 3,17 (s, 3 H). MS (LC-MS-ESI): [M+H]+ = 505. Los siguientes Compuestos ejemplificativos 3.16 a 3.18 se prepararon en analogía con el compuesto ejemplificativo 3.15 haciendo reaccionar los intermediarios de anilina respectivos con isopropeníléster de ácido(4-trifluoromet¡l-piridln-2-il)-carbámico.
Intermediario 17.7 por aminación con las aminas respectivas disponibles en el comercio y la subsiguiente nitrorreducción y formación de urea en analogía con los procedimientos antes descritos o a partir del Intermediario 17.8 por metilación empleando condiciones estándar como es sabido para los expertos en el arte y la subsiguiente nitrorreducción y formación de urea en analogía con los procesos precedentes. 20 25 Compuesto Ejemplificativo 4.1 Preparación de etiléster de ácido 1-{4-[4-(3-Fenil-ureido)-fenil]-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il}- ciclopropancarboxílico En analogía con GP 4c (paso 1 ), la reacción de Intermediario 14.3 (40 mg, 0,12 mmol, 1 eq.) con 16 µ? fenilisocianato (0,15 mmol, 1,2 eq.) en 2 mi de DCM dio 19 mg de la fenilurea (0,043 mmol, 35 % de rendimiento). 'H-RMN (d6-DMSO; 300 MHz): 13,65 (br. s, 1 H); 8,98 (br. s, 1 H); 8,77 (br. s, 1 H); 8,31 (br. s, 1 H); 7,85 (m, 2 H); 7,69 (m, 2 H); 7,47 (m, 3 H); 7,30 (m, 2 H); 6,99 (m, 1 H); 4,11 (q, 2 H); 1 ,56 (m, 4 H); 1 ,14 (t, 3 H). Los siguientes Compuestos ejemplificativos 5.1 a 5.63 se pueden obtener a partir de los intermediarios descritos aplicando GP 6 o por procesos alternativos según se ha descrito: Ejemplo 5.4 Ejemplo 5.5 Ejemplo 5.6 Ejemplo 5.7 Ejemplo 5.8 Ejemplo 5.9 Ejemplo 5.16 Ejemplo 5.17 Ejemplo 5.18 Ejemplo 5.25 Ejemplo 5.26 Ejemplo 5.27 Ejemplo 5.43 Ejemplo 5.44 Ejemplo 5.45 Ejemplo 5.52 Ejemplo 5.53 Ejemplo 5.54 Ejemplo 5.61 Ejemplo 5.62 Ejemplo 5.63 Ejemplo 5.70 Ejemplo 5.71 Ejemplo 5.72 Ejemplo 5.79 Ejemplo 5.80 Ejemplo 5.81 Ejemplo 5.82 DATOS BIOLÓGICOS Ensayo 1 : Ensayo de Tie2 por ELISA La actividad celular de los compuestos de la presente invención como inhibidores de la actividad de la quinasa Tie2 se midió empleando un ensayo de ELISA de Tie2, como se describe en los siguientes párrafos. En este método se estimulan con angiopoyetina-2 cultivos de células de CHO, transfectadas en forma estable con Tie2 de acuerdo con procedimientos conocidos, usando la deficiencia de DHFR como marcador de selección. La autofosforilación específica de los receptores de Tie2 se cuantifica con un ELISA tipo sándwich, usando anticuerpos anti-Tie2 para la captura y anticuerpos anti-fosfotirosina unidos a HRP para la detección. Materiales: Placa de cultivo estéril Greiner de 96 cavidades Placa FluoroNunc MaxiSorp Surface C, Nunc, de 96 cavidade Placa de polipropileno de 96 cavidades para diluir el compuesto en DMSO CHO Tie2/DHFR (células transfectadas) PBS-; PBS++, DMSO Medio MEM alfa con Glutamax-I sin ribonuclósidos o Desoxirribonucleósidos (Gibco 32561-029) con 10% FCS después de la diálisis y 1 % PenStrep Amortiguador de lisis: 1 Tableta "completa" de inhibidor de proteasa 1 tapa de Vanadato (1 mL > 40 mg/mL; solución de trabajo 2 mM) ad 50 mL con tampón Duschl pH 7,6 Anticuerpo anti-TIE-ll 1 : 425 en amortiguador Coating, pH 9,6 Solución madre: 1 ,275 mg/ml > solución de trabajo: 3 pg/ml PBST: 2 frascos de PBS(10x) + 10 mi de Tween, relleno con agua-VE RotiBlock 1 : 10 en agua-VE Anti-Fosfotirosina conjugado con HRP 1 : 10000 en 3% de TopBlock 3% de TopBlock en PBST Sustrato BM quimioluminiscente para ELISA (POD) Solución B 1 : 100 solución A Medio de cultivo para células SF9 Ang2-Fc en medio de cultivo para células SF9 Experimento con células: Se colocan 5 x 104 células/cavidad/98 µ? en una placa de cultivo de tejido de 96 cavidades Se incuba a 37°C/5% de C02 Después de 24 horas, se agregan los compuestos de acuerdo con las concentraciones deseadas También se agregan 2 µ? de DMSO al control y los valores estimulados sin compuestos Y se mezcla unos pocos minutos a temperatura ambiente Se agregan 100 µ? de Ang2-Fc a todas las cavidades excepto el control, que recibe medio para insectos Se incuba 20 minutos a 37°C Se lava 3 veces con PBS++ Se agregan 100 µ? de amortiguador de lisis/cavidad y se agita un para de minutos a temperatura ambiente Se almacenan los lisados a 20°C antes de utilizarlos para el ELISA Desempeño del ELISA tipo sándwich Se recubre la placa de 96 cavidades FluoroNunc MaxiSorp Surface C Mab1 anti-Tie2: : 425 en amortiguador de recubrimiento a pH 9,6; 100 µ?/cavidad durante la noche a 4°C Se lava 2x con PBST Se cubren las placas con 250 \¡L I cavidad de RotiBlock 1 : 10 en agua-VE Se incuba por 2 horas a temperatura ambiente o durante la noche a 4°C con agitación Se lava 2veces en PBST Se agregan los lisados descongelados a las cavidades y se incuba durante la noche con agitación a 4°C Se lava 2x con PBST Se agrega 100 µ? / por cavidad de anti-Fosfotirosina HRP-Conjugado 1 : 10000 en 3% TopBlock (3% TopBlock en PBST) y se incuba durante la noche bajo agitación Se lava 6 veces con PBST Se agrega 100 µ? / cavidad de Sustrato BM quimioluminisciente para ELISA (POD solutions 1 und 2 (1 : 100) Se determina la luminiscencia con LumiCount.
Ensayo 2: Ensayo HTRF de quinasa Tie-2 sin preactivación de la quinasa La actividad de inhibición de Tie2 de los compuestos de la presente invención se cuantificó empleando dos ensayos HTRF de Tie2, como se describe en los siguientes párrafos.
Como quinasa se usó una proteína de fusión recombinante de GST y los dominios intracelulares de Tie-2, expresada en células de insectos (Hi-5) y purificada por cromatografía de afinidad en glutatión-sefarosa. Como alternativa, puede usarse una proteína de fusión GST-Tie2 disponible comercialmente (Upstate Biotechnology, Dundee, Escocia). Como sustrato para la reacción de quinasa se usó el péptido biotinilado biotina-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG (extremo C con forma de amida), que puede adquirirse, por ejemplo, en la compañía Biosynthan GmbH (Berlin-Buch, Alemania). Se realiza la detección específica del producto fosforilado con un complejo trimérico de detección que consiste en el sustrato fosforilado, estreptavidina-XLent (SA-XLent), que se une a biotina, y anticuerpo anti-fosfotirosina marcado con criptato de europio PT66, que se une a tirosina fosforilada.
Se incubó Tie-2 (3,5 ng/punto de medición) por 60 minutos a 22°C en presencia de tri-fosfato de adenosina 10 µ? (ATP) y sustrato peptídico 1 µ? (biotina-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG-NH2), con distintas concentraciones de los compuestos de prueba (0 µ? y concentraciones en el rango de 0,001-20 µ?) en 5 µ? de amortiguador de ensayo [Hepes/NaOH 50 mM, pH 7, MgCI210 mM, MnCI2 0,5 mM, ditiotreitol 1 ,0 mM, 0,01% de NP40, mezcla de inhibidores de proteasas ("completa sin EDTA" de Roche, 1 tableta por cada 2,5 mi), 1% (v/v) de dimetilsulfóxido]. La reacción se detuvo agregando 5 µ? de un amortiguador acuoso (Hepes/NaOH 25 mM, pH 7,5, 0,28% (p/v) de albúmina de suero bovino) que contenía EDTA (90 mM) y los reactivos de HTRF (fluorescencia homogénea con resolución temporal) estreptavidina-XLent (0,2 µ?, de Cis Biointernational, Marcoule, Francia) y PT66-Eu-quelato (0,3 ng/µ?; un anticuerpo anti-fosfo-tirosina marcado con quelato de europio de Perkin Elmer).
La mezcla resultante se incubó por 1 hora a 22°C para permitir la unión del péptido biotinilado a la estreptavidina-XLent y el quelato PT66-Eu. Subsiguientemente, se evaluó el sustrato peptídico midiendo la energía de transferencia de resonancia desde el quelato PT66-Eu hacia la estreptavidina-XLent. Por consiguiente, se midió las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm, después de una excitación a 350 nm, en un lector de HTRF, por ejemplo, un dispositivo Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o Viewlux (Perkin-Elmer). Se tomó la relación entre las emisiones a 665 nm y 622 nm como medida de la cantidad de sustrato peptídico fosforilado. Se normalizaron los datos (reacción enzimática sin inhibidor = 0% de inhibición, todos los otros componentes del ensayo pero sin enzima = 100% de inhibición) y se calcularon los valores de IC50 con un ajuste de 4 parámetros usando software doméstico.
Ensayo 3: Ensayo HTRF de quinasa Tie-2 con preactivación de la quinasa Como quinasa se usó una proteína de fusión recombinante de GST y los dominios intracelulares de Tie-2, expresada en células de insectos (Hi-5) y purificada por cromatografía de afinidad en glutatión-sefarosa. Como sustrato para la reacción de quinasa se usó el péptido biotinilado biotina- Ahx-EPKDDAYPLYSDFG (extremo C con forma de amida), que puede adquirirse, por ejemplo, en la compañía Biosynthan GmbH (Berlin-Buch, Alemania).
Para la activación, se incubó Tie-2 a una concentración de 12,5 ng/µ? por 20 minutos a 22°C, en presencia de tri-fosfato de adenosina (ATP) 250 µ? en amortiguador de ensayo [Hepes/NaOH 50 mM, pH 7, MgCI2 10 mM, MnCI20,5 mM, ditiotreitol 1 ,0 mM, 0,01 % de NP40, mezcla de inhibidor de proteasa ("completa sin EDTA" de Roche, 1 tableta por cada 2,5 mi)].
Para la reacción de quinasa subsiguiente, se incubó la Tie-2 activada previamente (0,5 ng/punto de medición) por 20 minutos a 22°C, en presencia de tri-fosfato de adenosina (ATP) 10 µ? y sustrato peptídico (biotina-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG-NH2) 1 µ?, con distintas concentraciones de los compuestos de prueba (0 µ? y concentraciones en el rango de 0,001-20 µ?) en 5 µ? de amortiguador de ensayo [Hepes/NaOH 50 mM, pH 7, MgCI2 10 mM, MnCI2 0,5 mM, orto-vanadato de sodio 0,1 mM, ditiotreitol 0,1 mM, 0,01 % de NP40, mezcla de inhibidor de proteasa ("completa sin EDTA" de Roche, 1 tableta por cada 2,5 mi), 1 % (v/v) de dimetilsulfóxido]. La reacción se detuvo agregando 5 µ? de un amortiguador acuoso (Hepes/NaOH 25 mM, pH 7,5, 0,28% (p/v) de albúmina de suero bovino) que contenía EDTA (90 mM) y los reactivos de HTRF (fluorescencia homogénea con resolución temporal) estreptavidina-XLent (0,2 µ?, de Cis Biointernational, Marcoule, Francia) y PT66-Eu-quelato (0,3 ng/µ?; un anticuerpo anti-fosfo-tirosina marcado con quelato de europio de Perkin Elmer).
La mezcla resultante se incubó por 1 hora a 22°C para permitir la unión del péptido biotinilado a la estreptavidina-XLent y el quelato PT66-Eu. Subsiguientemente, se evaluó el sustrato peptídico midiendo la energía de transferencia de resonancia desde el quelato PT66-Eu hacia la estreptavidina-XLent. Por consiguiente, se midió las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm, después de una excitación a 350 nm, en un lector de HTRF, por ejemplo, un dispositivo Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o Viewlux (Perkin-Elmer). Se tomó la relación entre las emisiones a 665 nm y 622 nm como medida de la cantidad de sustrato peptídico fosforilado. Se normalizaron los datos (reacción enzimática sin inhibidor = 0% de inhibición, todos los otros componentes del ensayo pero sin enzima = 100% de inhibición) y se calcularon los valores de IC50 con un ajuste de 4 parámetros usando software doméstico.
Ensayo 4: Ensayo de InsR HTRF La actividad inhibidora de los compuestos contra la actividad de la quinasa del receptor de insulina se cuantificó empleando el ensayo de Ins-R HTRF que se describe en los siguientes párrafos.
Se usó el dominio quinasa recombinante marcado con GST del receptor de human insulina (Ins-R, obtenido de ProQinase, Freiburg, Alemania) expresado en células SF-9 como quinasa. El sustrato para la reacción con la quinasa era poli-(GluJyr) biotinilado (Cis Biointernational, Francia).
El Ins-R se incubó durante 20 min a 22°C en presencia de diferentes concentraciones de compuestos de prueba en 5 µ? de solución amortiguadora de ensayo [Hepes/NaOH 50 mM, pH 7, MnCI2 15 mM, ditiotreitol 1 mM, orto-vanadato de sodio 0,1 µ?, PEG20000 0,015 % (v/v), adenosina-trifosfato 10 µ? (ATP), sustrato 0,3 pg/ml, dimetilsulfóxido 1 % (v/v)]. La concentración de Ins-R se ajustó según la actividad del lote de enzima y se consideró que era apropiado conducir el ensayo en el rango lineal, con concentraciones típicas en el rango de 10 pg/µ?.
La reacción se detuvo agregando 5 µ? de una solución de reactivos de detección de HTRF (estreptavidina-XLent 0,1 µ? y quelato de Eu-PT66 1 nM, un anticuerpo anti-fosfo-tirosina marcado con quelato de europio de Perkin Elmer) en una solución acuosa de EDTA (EDTA 80 mM, 0,2% (p/v) de albúmina de suero bovino en HEPES/NaOH 50 mM, pH 7,0).
La mezcla resultante se incubó por 1 hora a 22°C para permitir la unión del péptido biotinilado a la estreptavidina-XLent y el quelato PT66-Eu. Después se evaluó la cantidad de sustrato fosforilado midiendo la transferencia de energía de resonancia desde el quelato de Eu-PT66 hacia la estreptavidina-XLent. Por consiguiente, se midió las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm, después de una excitación a 350 nm, en un lector de HTRF, por ejemplo, un dispositivo Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o Viewlux (Perkin-Elmer). Se tomó la relación entre las emisiones a 665 nm y 622 nm como medida de la cantidad de sustrato peptídico fosforilado. Se normalizaron los datos (reacción enzimática sin inhibidor = 0% de inhibición, todos los otros componentes del ensayo pero sin enzima = 100% de inhibición) y se calcularon los valores de IC50 con un ajuste de 4 parámetros usando software doméstico.
Se encontró que los compuestos de la presente invención poseían actividad enzimática y celular como inhibidores de Tie2 quinasa. Los compuestos de la presente invención presentan actividad de inhibición de la actriviad de Tie2 quinasa y la autofosforilación de Tie2 celular con valores de IC50 por debajo de 1 µ?, Los compuestos más preferidos inhiben la autofosforilación de Tie2 con valores de IC50 por debajo de 0,5 µ . Los compuestos de la presente invención poseen selectividad inhibitoria de la Tie2 quinasa vs. El receptor de insulina (según se ha definido).
En la siguiente tabla se presentan datos definidos. Los valores de IC50 se convierten en valores de plC50, es decir -log IC50 en concentración molar. TABLA Actividad de Tie 2 Activiad de Tie 2 Selectividad vs. Ejemplo No. (ensayo 1 ) (ensayo 2) InsR 1.1 +++ +++ > 20veces 1 ,2 +++ +++ > 20veces 1 ,3 +++ +++ > 20veces 1 ,4 +++ +++ > 20veces 1.7 +++ +++ > 20veces 1 ,8 +++ +++ > 20veces 1 ,11 ++ ++ > 20veces 1 ,15 +++ +++ > 20veces 1 ,18 +++ +++ > 20veces 1 ,20 +++ +++ > 20veces 1 ,22 +++ ++ > 20veces 1 ,23 +++ +++ > 20veces 1 ,24 +++ +++ > 20veces 1 ,25 +++ + 1 ,26 +++ +++ >20veces 1 ,27 +++ +++ 1 ,29 +++ +++ > 20veces 1 ,33 +++ +++ > 20veces 1 ,37 +++ +++ > 20veces 1 ,38 +++ +++ > 20veces 2,4 +++ +++ > 20veces 2,5 ++ ++ > 20veces 2,7 +++ +++ > 20veces 3,2 +++ +++ > 20veces 3,4 +++ +++ > 20veces 3,5 +++ +++ > 20veces + significa plC50 5,0 - 6,0 ++ significa plC50 6,0 - 6,3 +++ significa plC50 > 6,3 Selectividad vs. Ins : IC50 ensayo 4 / IC50 ensayo 2 OBSERVACIONES GENERALES Es estima que los especialistas del arte, usando la información precedente junto con la información disponible en el arte, pueden utilizar la presente invención en su medida más extensa. Aquéllos con conocimientos normales en la materia podrán apreciar que se pueden introducir cambios y modificaciones en esta invención sin apartarse del espíritu o alcance de la invención tal como aquí se la describe. Todas las publicaciones, solicitudes y patentes que se citan en la presente se incorporan a modo de referencia.
Los títulos que encabezan los distintos aspectos de la presente tienen el objeto de servir como guia sobre el lugar en donde se encuentra determinada información dentro de la solicitud, pero no pretenden ser la única fuente de dicha información dentro de la solicitud.

Claims (46)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto caracterizado porque responde a la fórmula general (I): ) en donde : R1 representa H o -C(0)Rb, o se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, d-Ce-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C10-cicloalquilo, C3-C10- heterocicloalquilo, en donde dichos residuos no están sustituidos o están sustituidos una o más veces, en forma independiente entre sí, con R6; R2 significa hidrógeno, -NRd1 Rd2, -C(0)Rb, o se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, d-Ce-alquilo, C2-Ce-alquenilo, C2-Ce-alquinilo, C3-Ci0-cicloalquilo, C3-C10-heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, en donde dichos residuos no están sustituidos p están sustituidos una o más veces en forma independiente entre sí con R7¡ R3 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, CrC6-alquilo, d-C6-alcoxi, d-C6-haloalquilo, d-Ce-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, ciano; R4, R5, R6, R7, R8 en forma independiente entre sí, se seleccionan entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, d-C6-alquilo, C3-C 0-cicloalquilo, C3-C10- heterocicloalquilo, Ci-C6-haloalquilo, d-Ce-haloalcox¡, arilo, heteroarilo, hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, -C(0)Rb, -S(0)2Rb, -OR°, -NRd1Rd2, -OP(0)(ORc)2, en donde d-Ce-alquilo, C3-C10- heterocicloalquilo y C3-C10-cicloalquilo de R4, R5, R6, y R7, están opcionalmente sustituidos una o más veces con R , y en donde d-C6-alquilo, C3-C10-heteroc¡cloalqu¡lo y C3-C10-cicloalquilo de R8, están opcionalmente sustituidos una vez con R8; Ra se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno o d-C6-alquilo; R se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidroxilo, -ORc, -SRC, -NRd1Rd2, y d-Ce-alquilo; Rc se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, -C(0)Rb, d-Ce-alquilo, C C6-haloalquilo C3-C10-cicloalquilo, C3-C10-heterocicloalquilo, en donde d-Ce-alquilo, d-C6-haloalquilo, C3-C10-cicloalquilo, C3-C10-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, con hidroxilo, halógeno, arilo, o -NRd1Rd2, y en donde d-Ce-alquilo, d-C6-haloalquilo, C3-C10-cicloalquilo, C3-d0-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una vez con -ORc, o -OP(0)(OR°)2; Rd1, Rd2en forma independiente entre si se seleccionan entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de hidrógeno, d-Ce-alquilo, C3-C10-cicloalquilo, C3-C10-heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, o para un grupo -C(0)Rc, -S(0)2R , o -C(0)NRd1Rd2, en donde Ci-Ce-alquilo, C3-C10-cicloalquilo, C3-C10-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, con halógeno, hidroxi o un grupo -ORc, -C(0)Rb, -S(0)2Rb, -OP(0)(ORc)2) y en donde CrC6-alquilo, C3-C10-cicloalquilo, C3-C10-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una vez con un grupo -NRd Rd2; o Rd1 y Rd2junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, con lo cual el esqueleto de carbonos de este anillo heterocicloalquilo está opcionalmente interrumpido una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, por un miembro del grupo que comprende, y preferentemente consiste de, NH, NRd1, oxígeno o azufre, y está opcionalmente interrumpido una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, con un grupo -C(O)-, -S(O)-, y/o -S(0)2-, y opcionalmente contiene uno o más enlaces dobles; A se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, -C(O)-, -C(S)- , -C(=NRa)-, -C(0)NR\ -C(=NRa)NR\ -S(0)2-, -S(0)(=NRa)-, -S(=NRa)2-, -C(S)NR\ -C(0)C(0)-, - C(0)C(0)NR\ -C(0)NRaC(0)-, -C(S)NRaC(0)-, y -C(0)NRaC(S)-; B es un enlace o un grupo seleccionado entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de CrCe-alquileno, C3-C10-cicloalquileno, C3-C10-heterocicloal-quileno; D, E son, en forma independiente entre sí, arileno o heteroarileno; y q representa un entero de 0, 1 , o 2; o una sal o N-óxido del mismo, en donde, cuando uno o más de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 está/n presente/s en una posición en la molécula así como en otras una o más posiciones en la molécula, dicho Ra, Rb, R°, Rd1, Rd2 o R8 tiene/n, en forma independiente entre sí, la misma definición que se les asigna en dicha primera posición en la molécula y en dicha segunda u otras posiciones en la molécula, siendo posible que las dos o más ocurrencias de Ra, R , Rc, Rd1, Rd2 o R8 dentro de una misma molécula sean idénticas o diferentes.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque: R1 representa H o -C(0)Rb, o se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, CrC6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C10-cicloalquilo, C3-C10-heterocicloalquilo, en donde dichos residuos no están sustituidos o están sustituidos una o más veces, en forma independiente entre sí, con R6, R2 significa hidrógeno, -NRd1Rd2, -C(0)Rb, o se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, C Ce-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C10-cicloalquilo, C3-C10-heterocicloalqu¡lo, arilo, heteroarilo, en donde dichos residuos no están sustituidos o están sustituidos una o más veces en forma independiente entre sí con R7; R3 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, Ci-C6-alquilo, CrCe-alcoxi, Ci-C6-haloalquilo, CrC6-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno; R4. R5, R6, R7. R8 en forma independiente entre sí, se seleccionan entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, d-C6-alqu¡1o, C3-C10-cicloalquilo, C3-C 0- heterocicloalquilo. CrCe-haloalquilo, Ci-C6-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, -C(0)R , -S(0)2Rb, 0R°, NRd1Rd2, OP(0)(ORc)2, en donde CrC6-alquilo, C3-C10-heterocicloalquilo y C3-C10-cicloalquilo de R4, R5, R6, y R7, están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8, y en donde C C6-alquilo, C3-C10-heterocicloalquilo y C3-Ci0-cicloalquilo de R8, están opcionalmente sustituidos una vez con R8; Ra se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno o C C6-alquilo; Rb se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidroxilo, ORc, SRC, NRd1Rd2; Rc se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, -C(0)Rb, d-Ce-alquilo, C C6-haloalquilo C3-C10-cicloalquilo, C3-Ci0-heterocicloalquilo, en donde CrC6-alquilo, CrC6-haloalquilo, C3-C 0-cicloalquilo, C3-C10-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, con hidroxilo, halógeno, arilo, o -NRd1Rd2, y en donde C C6-alquilo, Ci-C6-haloalquilo, C3-C10-cicloalquilo, C3-C10-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una vez con -ORc, o -OP(0)(ORc)2; Rd , Rd2en forma independiente entre sí se seleccionan entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de hidrógeno, Ci-C6-alquiio, C3-C 0-cicloalquilo, C3-Ci0-heterocicloalquilo, Ce-C -arilo, C5-C10-heteroarilo, o para un grupo -C(0)Rc, -S(0)2Rb, o C(0)NRd1Rd2, en donde CrC6-alquilo, C3-Ci0-cicloalquilo, C3-C10-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, con halógeno, hidroxi o un grupo -ORc, -C(0)Rb, -S(0)2Rb, -OP(0)(ORc)2, y en donde CrC6-alquilo, C3-C10-cicloalquilo, C3-C10-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una vez con un grupo - NRd1Rd2; o Rd1 y Rd2junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, con lo cual el esqueleto de carbonos de este anillo heterocicloalquilo está opcionalmente interrumpido una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, por un miembro del grupo que comprende, y preferentemente consiste de, NH, NRd1, oxígeno o azufre, y está opcionalmente interrumpido una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, con un grupo -C(O)-, -S(O)-, y/o -S(0)2-, y opcionalmente contiene uno o más enlaces dobles; A se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, -C(O)-, -C(0)NR\ -S(0)2-, -S(0)(=NRa)-, -C(S)NR\ -C(0)C(0)-, -C(0)C(0)NRa-, -C(0)NRaC(0)-, -C(S)NRaC(0)-, y -C(0)NRaC(S)-; B es un enlace o un grupo seleccionado entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de CrCe-alquileno, C3-C10-cicloalquileno, C3-C10-heterocicloalquileno; D es fenileno; E es fenileno o heteroarileno de 5 o 6 miembros; y q representa un entero de 0 o 1 ; en donde, cuando uno o más de Ra, Rb, Rc, Rd , Rd2 o R8 está/n presente/s en una posición en la molécula así como en otras una o más posiciones en la molécula, dicho Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 tiene/n, en forma independiente entre sí, la misma definición que se les asigna en dicha primera posición en la molécula y en dicha segunda u otras posiciones en la molécula, siendo posible que las dos o más ocurrencias de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 dentro de una misma molécula sean idénticas o diferentes.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque: R1 representa H o -C(0)Rb, o se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, CpCe-alquilo, C2-C8-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-Ci0-c¡cloalquilo, C3-C10-heterocicloalquilo, en donde dichos residuos no están sustituidos o están sustituidos una o más veces, en forma independiente entre sí, con R6; R2 significa hidrógeno, -NRd1Rd2, -C(0)Rb, o se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, CrCe-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C10-cicloalquilo, C3-C10-heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, en donde dichos residuos no están sustituidos o están sustituidos una o más veces en forma independiente entre sí con R7; R3 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, CrCe-alquilo, Ci-C6-alcoxi, CrCe-haloalquílo, C Ce-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno; R4, R5, R6, R7, . R en forma independiente entre sí, se seleccionan entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, d-C6-alquilo, C3-C10-cicloalquilo, C3-C10-heterocicloalquilo, d-C6-haloalquilo, CrCe-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, -C(0)Rb, -S(0)2Rb, ORc, NRd1Rd2, OP(0)(OR°)2, en donde d-Ce-alquilo, C3-C10-heterocicloalquilo y C3-C10-cicloalquilo de R4, R5, R6, y R7, están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8, y en donde C Ce-alquilo, C3-C10-heterocicloalquilo y C3-C10-cicloalquilo de R8, están opcionalmente sustituidos una vez con R6; Ra se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno o d-C6-alquilo; Rb se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidroxilo, ORc, SRC, NRd1Rd2; Rc se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, -C(0)R , d-Ce-alquilo, d-C6-haloalqu¡lo C3-C10-cicloalquilo, C3-C10-heterocicloalquilo, en donde Ci-Ce-alquilo, d-C6-haloalquilo, C3-C 0-cicloalquilo, C3-C10-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, con hidroxilo, halógeno, arilo, o -NRd1Rd2, y en donde C C6-alquilo, Ci-C6-haloalquilo, C3-C10-cicloalquilo, C3-C10-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una vez con -ORc, o -OP(0)(ORc)2; Rd1, Rd2 en forma independiente entre sí se seleccionan entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de hidrógeno, d-C6-alqu¡lo, C3-C10-cicloalquilo, C3-C10- heterocicloalquilo, C6-di-arilo, C5-C10-heteroarilo, o para un grupo -C(0)Rc, -S(0)2Rb, o C(0)NRd Rd2, en donde C C6-alquilo, C3-C10-cicloalquilo, C3-Ci0-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, con halógeno, hidroxi o un grupo -ORc, -C(0)Rb, -S(0)2Rb, -OP(0)(ORc)2, y en donde d-Ce-alquilo, C3-C10- cicloalquilo, C3-C10-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una vez con un grupo - NRd1Rd2 o Rd y Rd2junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, con lo cual el esqueleto de carbonos de este anillo heterocicloalquilo está opcionalmente interrumpido una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, por un miembro del grupo que comprende, y preferentemente consiste de, NH, NRd1, oxígeno o azufre, y está opcionalmente interrumpido una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, con un grupo -C(O)-, -S(O)-, y/o -S(0)2-, y opcionalmente contiene uno o más enlaces dobles; A se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, -C(O)-, -C(0)NR\ -S(0)2-; B es un enlace o un grupo seleccionado entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de CrCe-alquileno, C3-C10-cicloalquileno; D es fenileno; E es fenileno o heteroarileno de 5 o 6 miembros; y q representa un entero de 0 o 1 ; en donde, cuando uno o más de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 está/n presente/s en una posición en la molécula así como en otras una o más posiciones en la molécula, dicho Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 tiene/n, en forma independiente entre sí, la misma definición que se les asigna en dicha primera posición en la molécula y en dicha segunda u otras posiciones en la molécula, siendo posible que las dos o más ocurrencias de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 dentro de una misma molécula sean idénticas o diferentes.
4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, CARACTERIZADO PORQUE R representa H o -C(0)R , o se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, d-Ce-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-Ce-heterocicloalquilo, en donde dichos residuos no están sustituidos ó están sustituidos una o más veces, en forma independiente entre sí, con R6, R2 significa hidrógeno o se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, CrC6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, en donde dichos residuos no están sustituidos o están sustituidos una o más veces en forma independiente entre sí con R7; * R3 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, (-VCe-alquilo, CrC6-alcoxi, C^Ce-haloalquilo, CrCe-haloalcoxi, hidroxi, amino. halógeno; R4 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, CrC6-alquilo, Ci-C6-haloalquilo, C Ce-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, ORc, en donde d-C6-alquilo está opcionalmente sustituido una o más veces con R8; R5 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, C Ce-alquilo, C3-Ce-heterocicloalquilo, C C6-haloalquilo, C^Ce-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, -C(0)Rb, -S(0)2Rb, ORc, NRd1Rd2, en donde C C6-alquilo y C3-C6-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8; R6 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, C3-C6-heterocicloalquilo, CrC6-haloalcoxi, hidroxi, amino, -C(0)Rb, -S(0)2Rb, ORc, NRd1Rd2, en donde C3-C6-heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido una o más veces con R8; R7 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, C C6-alquilo, C3-C6-heterocicloalquilo, CrCe-haloalquilo, CrCe-haloalcoxi, hidroxi, amino, -C(0)Rb, -S(0)2Rb, ORc, NRd1Rd2, en donde Ci-C6-alqui!o y C3-C6-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8; R8 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, C Ce-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, -C(0)Rb, -S(0)2R , ORc, NRd1Rd2; Ra es hidrógeno; R se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, OR°, NRd1Rd2; R° se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, C^Ce-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo, en donde CrCe-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, con -NRd1Rd2, y en donde CrC6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3- C6-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una vez con -OR°; Rd1, RdZen forma independiente entre sí se seleccionan entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de hidrógeno, CrC6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, o para un grupo -C(0)Rc o C(0)NRd1Rd2, en donde Ci-C6-alquilo y C3-C6-cicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, con an -ORc, o -C(0)Rb grupo, y en donde C C6-alquilo y C3-C6-cicloalquilo están opcionalmente sustituidos una vez con un grupo -NRd1Rd2; o, Rdi y Rd2junt0 con e| átomo de n¡t|-6geno a| cua| est¿n unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, con lo cual el esqueleto de carbonos de este anillo heterocicloalquilo está opcionalmente interrumpido una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, por un miembro del grupo que comprende, y preferentemente consiste de, NH, NRd1, y oxígeno; A se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, -C(O)-, -C(0)NR\ -S(0) ; B es un enlace o un grupo seleccionado entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de C Ca-alquileno, C3-cicloalquileno; D y E son fenileno; y q es 0; en donde, cuando uno o más de Ra, R , Rc, Rd1, Rd2 o R8 está/n presente/s en una posición en la molécula así como en otras una o más posiciones en la molécula, dicho Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 tiene/n, en forma independiente entre sí, la misma definición que se les asigna en dicha primera posición en la molécula y en dicha segunda u otras posiciones en la molécula, siendo posible que las dos o más ocurrencias de Ra, R , R°, Rd1, Rd2 o R8 dentro de una misma molécula sean idénticas o diferentes.
5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque: R1 representa H o -C(0)R , o se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, C Ce-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo, en donde dichos residuos no están sustituidos o están sustituidos una o más veces, en forma independiente entre sí, con R6; R2 significa hidrógeno o se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, C^Ce-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, en donde dichos residuos no están sustituidos o están sustituidos una o más veces en forma independiente entre sí con R7; R3 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, C Ce-alquilo, d-Cg-alcoxi, C C6-haloalquilo, d-Ce-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno; R4 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, C Ce-alquilo, Ci-C6-haloalquilo, d-Ce-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, OR°, en donde d-C6-alquilo está opcionalmente sustituido una o más veces con R8; R5 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, d-C6-alquilo, C3-C6-heterocicloalquilo, CrC6-haloalquilo, d-Ce-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, -C(0)Rb, -S(0)2Rb, ORc, NRd1Rd2, en donde C C6-alquilo y C3-C6-heterocicloalqu¡lo están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8; R6 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, C3-C6-heterocicloalqu¡lo, CrC6-haloalcoxi, hidroxi, amino, -C(0)Rb, -S(0)2R , ORc, NRd Rd2, en donde C3-C6-heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido una o más veces con R8; R7 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, CrCe-alquilo, C3-C6-heterocicloalquilo, Ci-C6-haloalquilo, d-Ce-haloalcoxi, hidroxi, amino, -C(0)Rb, -S(0)2Rb, ORc, NRd1Rd2, en donde d-C6-alquilo y C3-Ce-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8; R8 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, d-Ce- haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, -C(0)Rb, -S(0)2Rb, ORc, NRd1Rdz; Ra es hidrógeno; Rb se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, OR°, NRd1Rd2; R° se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, CrCe-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo, en donde C Ce-alquilo, C3-C6- cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces con - NRd1Rd2, y en donde d-C6-alqui!o, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una vez con -ORc; Rd1, Rd2 en forma independiente entre sí se seleccionan entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de hidrógeno, d-C6-alquilo, C3-Ce-cicloalquilo, o para un grupo -C(0)Rc o C(0)NRd1Rdz, en donde d-Ce-alquilo y C3-C6-cicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, con un grupo -ORc o -C(0)Rb, y en donde C C6-alquilo y C3-Ce-cicloalquilo están opcionalmente sustituidos una vez con un grupo -NRd Rd2; o, Rdi y R<*2junto con e| ¿tomo ?|ß nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, con lo cual el esqueleto de carbonos de este anillo heterocicloalquilo está opcionalmente interrumpido una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, por un miembro del grupo que comprende, y preferentemente consiste de, NH, NRd1, y oxígeno; A es -C(0)NRa-; B es un enlace o un grupo seleccionado entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de CrC^alquileno, C3-cicloalquileno; D y E son fenileno; y q es 0; en donde, cuando uno o más de Ra, Rb, Rc, Rd , Rd2 o R8 está/n presente/s en una posición en la molécula así como en otras una o más posiciones en la molécula, dicho Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 tiene/n, en forma independiente entre sí, la misma definición que se les asigna en dicha primera posición en la molécula y en dicha segunda u otras posiciones en la molécula, siendo posible que las dos o más ocurrencias de Ra, Rb, R°, Rd1, Rd2 o R8 dentro de una misma molécula sean idénticas o diferentes.
6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque: R1 representa H o -C(0)Rb, o se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, (VCe-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo, en donde dichos residuos no están sustituidos o están sustituidos una o más veces, en forma independiente entre si, con R6, R2 significa hidrógeno o se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, C^Ce-alquilo, C3-cicloalquilo; R3 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, metilo, fluoro, o cloro; R4 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, (-VCo-alquilo, CrC6-haloalquilo, d-d-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, ORc, en donde C C6-alquilo está opcionalmente sustituido una o más veces con R8; R5 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, CrCe-alquilo, C3-C6-heterocicloalquilo, CrC6-haloalquilo, C Ce-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, -C(0)Rb, -S(0)2R , OR°, NRd1Rd2, en donde d-Cg-alquilo y C3-C6-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8; RB se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, Ca-Ce-heterocicloalquilo, C,-C6-haloalcoxi, hidroxi, amino, -C(0)Rb, -S(0)2Rb, OR°, NRd1Rd2, en donde C3-C6-heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido una o más veces con R8; R8 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, d-d-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, -C(0)Rb, -S(0)2Rb, OR°, NRd1Rd2; Ra es hidrógeno; Rb se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, OR°, NRd1Rd2; Rc se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, d-d-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo, en donde C C6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces con -NRd1Rd2, y en donde d-d-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una vez con -OR°; Rd1, Rd2en forma . independiente entre sí se seleccionan entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de hidrógeno, CrC6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, o para un grupo -C(0)Rc o C(0)NRd1Rd2, en donde CrC6-alquilo y C3-C6-cicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, con un grupo -ORc o -C(0)R , y en donde Cid-alquilo y C3-Ce-cicloalquilo están opcionalmente sustituidos una vez con un grupo -NRd1Rd2 ; o, Rd1 y Rd2junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, con lo cual el esqueleto de carbonos de este anillo heterocicloalquilo está opcionalmente interrumpido una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, por un miembro del grupo que comprende, y preferentemente consiste de, NH, NRd1, y oxígeno; A es -C(0)NRa-; B es un enlace o un grupo seleccionado entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de d-Cs-alquileno, C3-cicloalquileno; D y E son fenileno; y q es 0; en donde, cuando uno o más de Ra, Rb, R°, Rd1, Rd2 o R8 está/n presente/s en una posición en la molécula asi como en otras una o más posiciones en la molécula, dicho Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 tiene/n, en forma independiente entre sí, la misma definición que se les asigna en dicha primera posición en la molécula y en dicha segunda u otras posiciones en la molécula, siendo posible que las dos o más ocurrencias de Ra, R , Rc, Rd1, Rd2 o R8 dentro de una misma molécula sean idénticas o diferentes.
7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque: R1 representa H o VCe-alquilo; R2 significa hidrógeno o se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, C Ce-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, en donde dichos residuos no están sustituidos o están sustituidos una o más veces en forma independiente entre sí con R7; R3 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, metilo, flúor, cloro; R4 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, CrC6-alquilo, CrCVhaloalquilo, CrCe-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, ORc, en donde CrC6-alquilo está opcionalmente sustituido una o más veces con R8; R5 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, CrCe-alquilo, C3-C6-heterocicloalquilo, C Ce-haloalquilo, CrCe-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, -C(0)Rb, -S(0)2Rb, ORc, NRd1Rd2, en donde CrC6-alquilo y C3-C6-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8; R7 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, C C6-alquilo, C3-Ce-heterocicloalquilo, d-Ce-haloalquilo, d-C6-haloalcoxi, idroxi, amino, -C(0)Rb, -S(0)2Rb, OR , NRd1Rd2, en donde C C6-alqu¡lo y C3-Ce-heterocicloalqu¡lo están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8; R8 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, d-C6-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, -C(0)Rb, -S(0)2Rb, ORc, NRd1Rdz; Ra es hidrógeno; Rb se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, ORc, NRd1 d2; R° se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, d-Ce-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-Ce-heterocicloalquilo, en donde d-C6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces con -NRd1Rd2, y en donde d-C6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una vez con -ORc; Rd1, Rd2en forma independiente entre sí se seleccionan entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de hidrógeno, d-Ce-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, o para un grupo -C(0)Rc o C(0)NRd1Rd2, en donde d-Ce-alquilo y C3-C6-cicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, con un grupo -ORc o -C(0)Rb, y en donde C Ce-alquilo y C3-C6-cicloalquilo están opcionalmente sustituidos una vez con un grupo -NRd Rd ; o, Rdi y R<*2jur|t0 con e| ¿tomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, con lo cual el esqueleto de carbonos de este anillo heterocicloalquilo está opcionalmente interrumpido una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, por un miembro del grupo que comprende, y preferentemente consiste de, NH, NRd1, y oxígeno; A es -C(0)NRa-; B es un enlace o un grupo seleccionado entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de C C3-alquileno, C3-cicloalquileno; D y E son fenileno; y q es 0; en donde, cuando' uno o más de Ra, Rb, Rc, Rd1, RdZ o R8 está/n presente/s en una posición en la molécula así como en otras una o más posiciones en la molécula, dicho Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 tiene/n, en forma independiente entre sí, la misma definición que se les asigna en dicha primera posición en la molécula y en dicha segunda u otras posiciones en la molécula, siendo posible que las dos o más ocurrencias de Ra, R , Rc, Rd1, Rd2 o R8 dentro de una misma molécula sean idénticas o diferentes.
8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o 7, caracterizado porque: R1 representa H o CrCValquilo; R2 significa hidrógeno o se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, d-Ce-alquilo, C3-C6-heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, en donde dichos residuos no están sustituidos o están sustituidos una o más veces en forma independiente entre sí con R7; R3 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, metilo, flúor, cloro; R4 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, C C6-alqu¡lo, C C6-haloalquilo, d-C6-haloalcox¡, hidroxi, amino, halógeno, ORc, en donde d-C6-alquilo está opcionalmente sustituido una o más veces con R8; R5 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, C C6-alquilo, C3-Ce-heterocicloalquilo, d-C6-haloalquilo, Ci-C6-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, -C(0)Rb, -S(0)2Rb, ORc, NRd1Rd2, en donde d-C6-alquilo y C3-C6-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8; R7 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, C C6-alquilo, C3-C6-heter0cicloalquilo, d-C6-haloalquilo, d-C6-haloalcox¡, hidroxi, amino, -C(0)Rb, -S(0)2Rb, ORc, NRd1Rd2, en donde CrC6-alquilo y C3-C6-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8; R8 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, d-C6-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, -C(0)Rb, -S(0)2Rb, ORc, NRd1Rd2¡ Ra es hidrógeno; Rb se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, ORc, NRd1Rd2; Rc se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, CrC6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo, en donde CrCe-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces con -NRd1Rd2,.y en donde Ci-Ce-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una vez con -ORc; Rd1, Rd2 en forma independiente entre sí se seleccionan entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de hidrógeno, CrCe-alquilo, C3-Ce-cicloalquilo, o para un grupo -C(0)R° o C(0)NRd1R 2, en donde (VCe-alquilo y C3-Ce-cicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, con un grupo -OR° o -C(0)Rb, y en donde C Ce-alquilo y C3-C6-cicloalquilo están opcionalmente sustituidos una vez con un grupo -NRd1Rd2 ; o, Rd1 y Rd2junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, con lo cual el esqueleto de carbonos de este anillo heterocicloalquilo está opcionalmente interrumpido una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, por un miembro del grupo que comprende, y preferentemente consiste de, NH, NRd1, y oxígeno; A es -C(0)NRa-; B es un enlace o un grupo seleccionado entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de CrCs-alquileno, C3-cicloalquileno; D y E son fenileno; y q es 0; en donde, cuando uno o más de Ra, Rb, Rc, Rd , Rd2 o R8 está/n presente/s en una posición en la molécula así como en otras una o más posiciones en la molécula, dicho Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 tiene/n, en forma independiente entre sí, la misma definición que se les asigna en dicha primera posición en la molécula y en dicha segunda u otras posiciones en la molécula, siendo posible que las dos o más ocurrencias de Ra, Rb, Rc, Rd1 , Rd2 o R8 dentro de una misma molécula sean idénticas o diferentes.
9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque: R1 es H o C Cs-alquüo; R significa hidrógeno o se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, CVCe-alquilo, C3-cicloalquilo; R se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, metilo, o fluoro; R4 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, halógeno, CrC3-alquilo, o CrC3-haloalquilo; R5 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, C Cs-alquilo, CrC3-haloalquilo, CrC3-haloalcox¡, halógeno, -ORc, -NRd1Rd2, en donde C C3-alquilo está opcionalmente sustituido por R8; R8 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, -OR°, y -NRd1Rd2; Ra es hidrógeno; Rc se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, y CrCs-alquilo, en donde C C3-alqu¡lo está opcionalmente sustituido una o más veces con -NRd1Rd2, y en donde CrC3-alquilo está opcionalmente sustituido una vez con -ORc; Rd1, Rd en forma independiente entre sf se seleccionan entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de hidrógeno, CrC3-alquilo, en donde C^-Cs-alquilo está opcionalmente sustituido una o más veces con un grupo -ORc, y en donde C Cs-alquilo está opcionalmente sustituido una vez con un grupo -NRd1Rd2 ; o, Rd1 y Rd2junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 5 miembros, con lo cual el esqueleto de carbonos de este anillo heterocicloalquilo está opcionalmente interrumpido una vez, por un miembro del grupo que comprende, y preferentemente consiste de, NH, NRd1, y oxígeno; A es -C(0)NRa-; B es un enlace; D es para-fenileno; E es fenileno; q es 0; en donde, cuando uno o más de Ra, Rb, R°, Rd1 o Rd2 está/n presente/s en una posición en la molécula así como en otras una o más posiciones en la molécula, dicho Ra, Rb, R°, Rd o Rd2 tiene/n, en forma independiente entre sí, la misma definición que se les asigna en dicha primera posición en la molécula y en dicha segunda u otras posiciones en la molécula, siendo posible que las dos o más ocurrencias de Ra, Rb, Rc, Rd1 o Rd2 dentro de una misma molécula sean idénticas o diferentes.
10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque: R1 representa H o -C(0)Rb, o se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, C C6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo, en donde dichos residuos no están sustituidos o están sustituidos una o más veces, en forma independiente entre sí, con R6; R2 significa hidrógeno o se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, C C6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, en donde dichos residuos no están sustituidos o están sustituidos una o más veces en forma independiente entre sí con R7; R3 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, C Ce-alquilo, C C6-alcox¡, CrCe-haloalquilo, CrCe-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno; R4 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, CrC6-alquilo, CrCe-haloalquilo, CrC6-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, ORc, en donde CrC6- alquilo está opcionalmente sustituido una o más veces con R8; R5 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, CrC6-alquilo, C3-C6-heterocicloalquilo, Ct-Ce-haloalquilo, CrC6-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, -C(0)Rb, -S(0)2Rb, OR°, NRd1Rd2, en donde CrC6-alquilo y C3-C6-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8; R6 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, C3-C6-heterocicloalquilo, d-Ce-haloalcoxi, hidroxi, amino, -C(0)Rb, -S(0)2R , OR°, NRd1Rd2, en donde C3-C6-heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido una o más veces con R8¡ R7 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, C Ce-alquilo, C3-C6-heterocicloalquilo, CrCe-haloalquilo, CrCe-haloalcoxi, hidroxi, amino, -C(0)Rb, -S(0)2Rb, ORc, NRd1Rd2, en donde CrC6-alquilo y C3-Ce-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8; R8 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, d-C6-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, -C(0)Rb, -S(0)2Rb, ORc, NRd1Rd2; Ra es hidrógeno; Rb se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, OR°, NRd1Rd2; Rc se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, f-VCe-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo, en donde C C6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces con -NRd1Rdz, y en donde CrCe-alquiio, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una vez con -ORc; Rd1, Rd2en forma independiente entre sí se seleccionan entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de hidrógeno, CrCe-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, o para un grupo -C(0)Rc o C(0)NRd1Rd2, en donde CrC6-alquilo y C3-C6-cicloalqu¡lo están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, con un grupo -ORc o -C(0)R , y en donde C C6-alquilo y C3-C6-cicloalquilo están opcionalmente sustituidos una vez con un grupo -NRd1Rd2 ; o, Rd y Rd2junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, con lo cual el esqueleto de carbonos de este anillo heterocicloalquilo está opcionalmente interrumpido una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, por un miembro del grupo que comprende, y preferentemente consiste de, NH, NRd1, y oxígeno; A es -C(O)- o -S(0)r; B es un enlace o un grupo seleccionado entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de CrC3-alquileno, C3-cicloalquileno; D y E son fenileno; y q es 0; en donde, cuando uno o más de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 está/n presente/s en una posición en la molécula así como en otras una o más posiciones en la molécula, dicho Ra, Rb, Rc, Rd , Rd2 o R8 tiene/n, en forma independiente entre sí, la misma definición que se les asigna en dicha primera posición en la molécula y en dicha segunda u otras posiciones en la molécula, siendo posible que las dos o más ocurrencias de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 dentro de una misma molécula sean idénticas o diferentes.
11 . El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o 10, caracterizado porque: R1 representa H o -C(0)Rb, o se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, Ci-C6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo, en donde dichos residuos no están sustituidos ó están sustituidos una o más veces, en forma independiente entre sí, con R6; R2 significa hidrógeno o se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, d-C6-alqu¡lo, C3-cicloalquilo; R3 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, metilo, fluoro, o cloro; R4 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, d-Ce-alquilo, (-VCe-haloalquilo, CrCe-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, ORc, en donde C C6-alquilo está opcionalmente sustituido una o más veces con R8; 5 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, CrC6-alquilo, C3-Ce-heterocicloalquilo, CrC6-haloalquilo, CrC6-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, -C(0)Rb, -S(0)2Rb, OR°, NRd1Rd2, en donde CrC6-alquilo y C3-C6-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8; R6 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, C3-C6-heterocicloalquilo, CrCe-haloalcoxi, hidroxi, amino, -C(0)Rb, -S(0)2Rb, OR°, NRd Rd2, en donde C3-C6-heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido una o más veces con R8; R8 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, C Ce- haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, -C(0)R , -S(0)2Rb, ORc, NRd1Rd2; Ra es hidrógeno; Rb se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, ORc, NRd1Rd2; Rc se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, C Ce-alquilo, C3-Ce-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo, en donde CrC6-alqu¡lo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces con -NRd1Rd2, y en donde CrCe-alquilo, C3-Ce-cicloalquilo, C3-Ce-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una vez con -ORc; Rd1 , Rd2en forma independiente entre sí se seleccionan entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de hidrógeno, CrCe-alquilo, C3-C6-c¡cloalquilo, o para un grupo -C(0)Rc o C(0)NRd1Rd2, en donde CrCe-alquilo y C3-C6-cicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, con un grupo -ORc o -C(0)Rb, y en donde Cr C6-alquilo y C3-Ce-cicloalquilo están opcionalmente sustituidos una vez con un grupo -NRd1Rd2 ; o, Rd1 y Rd2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, con lo cual el esqueleto de carbonos de este anillo heterocicloalquilo está opcionalmente interrumpido una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, por un miembro del grupo que comprende, y preferentemente consiste de, NH, NRd1, y oxígeno; A es -C(O)- o -S(0)2-; B es un enlace o un grupo seleccionado entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de C-rCy-alquileno, C3-cicloalquileno; D y E son fenileno; y q es 0; en donde, cuando uno o más de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 está/n presente/s en una posición en la molécula así como en otras una o más posiciones en la molécula, dicho Ra, Rb, Rc, Rd1, R 2 o R8 tiene/n, en forma independiente entre sí, la misma definición que se les asigna en dicha primera posición en la molécula y en dicha segunda u otras posiciones en la molécula, siendo posible que las dos o más ocurrencias de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 dentro de una misma molécula sean idénticas o diferentes.
12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o 10, caracterizado porque: R1 representa H o CrC6-alquilo; R2 significa hidrógeno o se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, d-Ce-alquilo, C3-Ce-cicloalquilo, C3-Ce-heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, en donde dichos residuos no están sustituidos o están sustituidos una o más veces en forma independiente entre sí con R7; R3 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, metilo, flúor, cloro; R4 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, CrCe-alquilo, Cr rhaloalquilo, CrCe-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, ORc, en donde C C6-alquilo está opcionalmente sustituido una o más veces con R8; R5 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, CrCe-alquilo, C3-Ce-heterocicloalquilo, CrCe-haloalquilo, CrC6-haloalcox¡, hidroxi, amino, halógeno, -C(0)Rb, -S(0)2Rb, OR°, NRd1Rd2, en donde C Ce-alquilo y C3-C6-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8; R7 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, CrCe-alquilo, C3-C6-heterocicloalquilo, CrCe-haloalquilo, Ci-C6-haloalcoxi, hidroxi, amino, -C(0)Rb, -S(0)2Rb, OR°, NRd1Rd2, en donde C Ce-alquilo y C3-C6-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces con R8; R8 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, CrCe-haloalcoxi, hidroxi, amino, halógeno, -C(0)R , -S(0)2R , ORc, NRd1Rd2; Ra es hidrógeno; Rb se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, ORc, NRd1Rd2; Rc se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, CrC6-alqu¡lo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo, en donde CrCe-alquilo, C3-C6- cicloalquilo, C3-Ce-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces con -NRd1Rd2, y en donde CrC6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos una vez con -OR°; Rd1, Rd2en forma independiente entre sí se seleccionan entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de hidrógeno, Ci-C6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, o para un grupo -C(0)Rc o C(0)NRd1Rd2, en donde CrCe-alquilo y C3-C8-cicloalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, con un grupo -ORc o -C(0)Rb, y en donde C C6-alquilo y C3-C6-cicloalquilo están opcionalmente sustituidos una vez con un grupo -NRd1Rd2 ; o, Rdi y R<i2junto con e| átomo de njtrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, con lo cual el esqueleto de carbonos de este anillo heterocicloalquilo está opcionalmente interrumpido una o más veces, de la misma forma o en forma diferente, por un miembro del grupo que comprende, y preferentemente consiste de, NH, NRd1, y oxígeno; A es -C(O)- o -S(0)2-; B es un enlace o un grupo seleccionado entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de Ci-C3-alquileno, C3-cicloalquileno; D y E son fenileno; y q es 0; en donde, cuando uno o más de Ra, R , R°, Rfl1, Rd2 o R8 está/n presente/s en una posición en la molécula así como en otras una o más posiciones en la molécula, dicho Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 tiene/n, en forma independiente entre sí, la misma definición que se les asigna en dicha primera posición en la molécula y en dicha segunda u otras posiciones en la molécula, siendo posible que las dos o más ocurrencias de Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2 o R8 dentro de una misma molécula sean idénticas o diferentes.
3. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o 10 a 12, caracterizado porque: R1 es H o CrC3-alquilo; R2 significa hidrógeno o se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, CVCe-alquilo, C3-cicloalquilo; R3 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, metilo, o fluoro; R4 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, halógeno, d-C3-alquilo, o C Cy-haloalquilo; R5 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, C C3-alquilo, d-Cs-haloalquilo, C C3-haloalcox¡, halógeno, -ORc, -NRd1Rd2, en donde CrC3-alquilo está opcionalmente sustituido por R8; R8 se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, -OR°, y -NRd1Rd2; Ra es hidrógeno; Rc se selecciona entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de, hidrógeno, y CrCr-alquilo, en donde CrC3-alquilo está opcionalmente sustituido una o más veces con -NRd1Rd2, y en donde d-C3-alquilo está opcionalmente sustituido una vez con -OR°; Rd1, Rd2en forma independiente entre sí se seleccionan entre el grupo que comprende, y preferentemente consiste de hidrógeno, C C3-alquilo, en donde CrOs-alquilo está opcionalmente sustituido una o más veces con un grupo -ORc, y en donde d-Cs-alquilo está opcionalmente sustituido una vez con un grupo -NRd1Rd2 ; o, Rd1 y Rd2junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 5 miembros, con lo cual el esqueleto de carbonos de este anillo heterocicloalquilo está opcionalmente interrumpido una vez, por un miembro del grupo que comprende, y preferentemente consiste de, NH, NRdi, y oxígeno; A es -C(O)-; B es Cralquileno o C3-cicloalquileno; D es para-fenileno; E es fenileno; q es 0; en donde, cuando uno o más de Ra, Rb, Rc, Rd1 o Rd2 está/n presente/s en una posición en la molécula así como en otras una o más posiciones en la molécula, dicho Ra, R , Rc, Rd1 o Rd2 tiene/n, en forma independiente entre sí, la misma definición que se les asigna en dicha primera posición en la molécula y en dicha segunda u otras posiciones en la molécula, siendo posible que las dos o más ocurrencias de Ra, Rb, Rc, Rd1 o Rd2 dentro de una misma molécula sean idénticas o diferentes.
14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 caracterizado porque se selecciona entre el grupo que consiste de: o -[4-(6-tert-Butil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-etil-fen¡l)-urea; 1-[4-(6-lsopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; 1-[4-(6-lsopropil-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; 1-[4-(1-Metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; etiléster de ácido 1-(1 -Metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-5 ciclopropancarboxflico; 1 -[4-(1 -Metil-1 H-pirazolo[3,4-b]-piridin-4-il)-fenil]-3-fenil-urea; 1 -(2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-[4-(1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-urea; 1 -(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-[4-(1-metil-1 H-pirazolot3,4-b]-piridin-4-il)-fenil]-urea; 1 -[4-(6-tert-But¡l-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3,4-difluoro-fenil)-urea; 0 1 -[4-(6-tert-Butil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-o-tolil-urea; 1-[4-(6-tert-Butil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-m-tolil-urea; 1 -[4-(6-tert-Butil-1 H-p¡razolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-fluoro-fenil)-urea; 1 -[4-(6-tert-Butil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; 1-[4-(6-tert-Butil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-metoxi-fenil)-urea; 5 1-[4-(6-tert-Butil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-¡l)-fenil]-3-[4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-3-trifluoro fenil]-urea; 1 -[4-(6-tert-Butil-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-[2-(2-dimetilamino-etoxi)- trifluorometil-fenil]-urea; 1 -t4-(6-tert-Butil-1 -met¡l-1 H-pirazolo[3,4-b]p¡ridin-4-¡l)-fenil]-3-{2-t2-(4-met¡l-piperaz¡n-1 -ü)-etoxi]-5-trifluorometil-fen¡l}-urea; 1-[4-(6-Met¡l-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; [4-(6-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-¡l)-fenil]-am¡da de ácido 1 -(4-Trifluorometil-fenil)-ciclopropancarboxilico; 1-[4-(1 H-Pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; 1-Fenil-3-[4-(1 H-pirazolo[3,4-b]-piridin-4-il)-fenil]-urea; 1-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-[4-(1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-urea; 1-[4-(1-Metil-p'^eridin-4-ilox' -3-triftuorometil-fenil]-3-[4-(1-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-urea; 1-[4-(4- etil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometii-fenil]-3-[4-(1-metil-1 H-^ fenil]-urea; 1-{4-[6-lsopropif-1-(3-morfolin-4-il-propil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-fenil}^ urea; dimetilamida de ácido 1-(1-Metil-4-{4-[3-(3-tr¡fluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-p¡razolo[3,4-b]pi 6-il)-ciclopropan-carboxílico; 1-(4-{1-Metil-6-[1-(pirrolidina-1-carbonil)-ciclopropil]-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-iI}-fenit)-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; 1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-[4-(1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-urea; 1-[4-(1 ,6-Dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-fenil-urea; 1 -[4-(1 ,6-Dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; 1-[4-( ,6-Dimetil-1 H-pirazolo[3^-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-urea; 1-[4-(1 ,6-Dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-fluoro-5-tr¡fluorometil-fen¡l)-urea; ,6-D¡met¡l-1 H-pirazolo[3.4-b]p¡ridin-4-il)-fenil]-3-(4-fluoro-3-trifluorometil-fen¡l)-urea; 1 -[4-(1 ,6-Dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]p¡ridin-4-il)-fenil]-3-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-urea; 1-[4-(1 ,6-Dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-metoxi-5-trifluorometil-fenil^ 1 -[4-(1 ,6-Dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-pirrolidin-1 -il-5-trifluorometil-fenil)-urea; 1 -[4-(1 -Metil-6-morfolin-4-ilmetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-fenil-urea; 1 -[4-(1-Metil-6-morfolin-4-ilmetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenrl]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; 1 -[4-(1 -Metil-6-morfolin-4-ilmetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-m-tolil-urea; 1 -(3-Eti!-fenil)-3-[4-(1-metil-6-morfolin-4-ilmetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-ur^^ 1-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-[4-(1 -metH-6-morfol^ 1 -(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-[4-(1-metil-6-morfolin-4-ilmetil-1 H^irazolo[3,4-b]pirid urea; 1 -{4(6-(4-Hidroxi-piperidin-1 -ilmetil)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-fenil}-3-(3-tnfluorometil-fenil)-urea; 1 -(2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-{4-t6-(4-hidroxi-piperidin-1 -ilmetil)-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-b] fenil}-urea; etiléster de ácido 1 -{4-[4-(3-Fenil-ureido)-fenil]-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il}-ciclopropancarboxílico; dimetilamida de ácido 1 -(4-{4-[3-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-ureido]-fenil}-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-ciclopropan-carboxílico; ciclopropilamida de ácido 1 (4-{4-[3-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-ureido]-fenil}-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-ciclopropan-carboxílico; 1 -(2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-(4-{1 -metil-6-[1 -(pirrolidina-1 -carbonil)-ciclopropil]-1 H-pirazolo[3,4-b]-piridin-4-il}-fenil)-urea; 1 -[3-Metil-4-(4-metil^iperazin-1-il-metil)-fenil]-3-[4-(1 H-pirazolo-[3,4-b]piridi 1 -[4-(4-Metil-piperazin-1 -il-metil)-3-trifluorometil-fenil]-3-[4-(1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-urea; 1 -[4-(6-Ciclopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-¡l)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fen¡l)-urea; 1-[3-Metil-4-(4-metil-piperazin-1 -rlmetil)-fenil]-3-t4-(1-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-urea; 1-[4-(6-Ciclopropil-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; 1 -[4-(6-Ciclobutil-1 -met¡l-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifIuorometil-fenil)-urea; 1 -[4-(6-Ciclohexil-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; 1 -{4-[1-Metil-6-(2-fenil-cicloproprl)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; 1 -[4-(1-Met¡l-6-t¡azol-2-il-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; N,N-Dimetil-2-(1 -metil-4-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin isobutiramida; N-Ciclopropil-2-(1-metil-4-{4-[3-(3-tnfluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-isobutiramida; 2-[2,2-Dimetil-3-(1-metil-4-{4-[3-(3-trifluorome ciclobutil]-N,N-dimetil-acetamida; N-Ciclopropil^-p^-dimetil-S-il-metil^^-P-iS-trifluorometil-fenilJ-ureidol-feni!J-I H-pirazolotS^-b]piridin-6-il)-ciclobutil]-acetamida; 1-{4-[1-Metil-6-(4-metil^iperazin-1-ilmetil)^ urea; 1 -(2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-{4-[1 -metil-6-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-fenil}-urea; 1-[4-(1-Metil-6^iperidin-1-ilmetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorom 1-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-[4-(1-metil-6-pipe^ 1-[4-(6-Dimetilaminometil-1-metil-1 H-pirazo 1 -[4-(6-Dimetilaminometil-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-fluoro-5-met'il-fenil)-urea; 1-[4-(6-Metanosulfonilmetil-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-tnfluorometil-f^ 1-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-[4-(6-metanosulfonta^ urea; 1 -[4-(6-Metanosulfonilmetil-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-pindin-2-il)-urea; 1 -{4-[1 -Metil-6-(4-metil^iperazin-1 -ilmetil)-1 H-pirazo piridin-2-il)-urea; 1-[4-(1-Metil-6-piperidin-1-ilmetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-pi urea; 1 -[4-(6-Dimetilaminometil-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-piridin-2-il)- urea; 1-{4-[1-Metil-6-(2,6-dimetil-morfolin-4-ilme^ fenil)-urea; 1-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-{4-[1-metil-6-(2,6-dimetil-morfolin-4-ilmetil)-1 H-pirazolo[3,4 fenil}-urea; 1 -{4-[1 -Metil-6-(3-oxo-piperazin-1 -ilmetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)- urea; 1-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-{4-[1-metil-6-(3-oxo-piperaz^ fenil}-urea; 1-{4-[6-(3-Dimetilamino-pirrolidin-1-ilm^ trifluorometil-fenil)-urea; 1-{4-[6-(3-Dimetilamino-pirrolidin-1-ilmetil)-1-met^ metil-fenil)-urea; Q 1-[4-(6-Metoximetil-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fe 1 -[4-(6-Metoximetil-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil)-3-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-urea; y 1-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-3-[4-(6-metoximetil-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-feni
15. Un método para preparar un compuesto de la fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de 5 las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque dicho método que comprende el paso de someter a deaminación un compuesto intermediario de la fórmula general 1 : 1 en donde A, B, D, E, Ra, R1, R2, R3, R4, R5 y q tienen los valores que se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, por diazotización con, por ejemplo, NaN02, y a continuación de-diazotización ácida, con un ácido, tal com ácido sulfúrico o ácido clorhídrico, por ejemplo, obteniendo así un compuesto de la fórmula general (I) : en donde A, B, D, E, Ra, R1, R2, R3, R4, R5 y q tienen los valores que se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
16. Un método para preparar un compuesto de la fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque el método comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto intermediario de la fórmula general 8": 8" en donde D, R1, R2, R3 y q tienen los valores que se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, con un isocianato de fórmula (la') : la' en donde B, E, R4, y R5 tienen los valores que se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, obteniendo así un compuesto de la fórmula general (la): la en donde B, D, E, R1, R2, R3, R4, R5 y q tienen los valores que se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
17. Un método para preparar un compuesto de la fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto intermediario de la fórmula general 8": 8" en donde D, R1, R2, R3, y q tienen los valores que se han definido en cualquiera reivindicaciones 1 a 14, con un compuesto de la fórmula general la" : la" en donde B, E, R4, y R5 tienen los valores que se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14; en la presencia de un equivalente fosgeno, tal como trifosgeno, obteniendo asi un compuesto de la fórmula general (la) : en donde B, D, E, R1, R2, R3, R4, R5 y q tienen los valores que se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
18. Un método para preparar un compuesto de la fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto intermediario de la fórmula general 7: 7 en donde X significa OTf, Cl, F, OAc, OMe, y A, B, D, E, Ra, R2, R3, R4, R5 yq tienen los valores que se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, con una hidrazina sustituida de fórmula 6' : ?,?-NHR, 6' en donde R1 tienen los valores definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, obteniendo así un compuesto de la fórmula general 1 : 1 en donde A, B, D, E, Ra, R1f R2, R3, R , R5 y q tienen los valores que se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
19. Un método para preparar un compuesto de la fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque comprende el paso de desproteger un compuesto intermediario de la fórmula general 11 : 11 en donde la fórmula general 10' Pg representa un grupo protector, particularmente : 10' representa una amina protegida con ftalimida de fórmula 10' 10", y en donde A, B, D, E, Ra, R1, R2, R3, R4, R5 y q tienen los valores que se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, particularmente, cuando 10' es una amina protegida con ftalimida, por medio de una reacción con hidrazina, obteniendo así un compuesto de la fórmula general 1 : 1 en donde A, B, D, E, Ra, R1, R2, R3, R4, Rs y q tienen los valores que se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
20. Un método para preparar un compuesto de la fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto intermediario de la fórmula general 12: 12 en donde A, B, D, E, Ra, R2, R3, R4, R5 y q tienen los valores que se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, con un compuesto de la fórmula general 12' : X'-R1 12', en donde R1 tiene los falores que se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y X' es un grupo saliente tal como OTf, Cl, F, OAc, OMe, obteniendo así un compuesto de la fórmula general 1 : 1 en donde A, B, D, E, Ra, R1, R2, R3, R4, R5 y q tienen los valores que se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
21. Un método para preparar un compuesto de la fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto intermediario de la fórmula general 15: 15 en donde R1 y R2 tienen los valores que se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, y Hal es Cl, Br, o I, en una reacción de acoplamiento con un compuesto de la fórmula general 16 : 16 i en donde A, B, D, E, Ra, R3, R4, R5 y q tienen los valores que se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, y R es H, alquilo; obteniendo así un compuesto de general formula(l) : I i en donde A, B, D, ?, Ra, R1 , R2, R3, R4, R5 y q tienen los valores que se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
22. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal aceptable para uso farmacéutico o un N-óxido del mismo, y un diluyente o vehículo aceptable para uso farmacéutico.
23. Uso de un compuesto de la fórmula general (I) de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades de crecimiento vascular desregulado o de enfermedades que están acompañadas con crecimiento vascular desregulado.
24. Uso de acuerdo con la reivindicación 23, caracterizado porque dichas enfermedades son tumores y/o sus metástasis.
25. Uso de acuerdo con la reivindicación 23, caracterizado porque dichas enfermedades son retinopatía, otras enfermedades oculares dependientes de la angiogénesis, artritis reumatoide, y otras enfermedades inflamatorias asociadas con la angiogénesis.
26. Uso de la reivindicación 25, caracterizado porque dichas enfermedades oculares dependientes de la angiogénesis son rechazo de transplantes de córnea, la degeneración macular relacionada con la edad.
27. Uso de acuerdo con la reivindicación 23, caracterizado porque dichas enfermedades son enfermedad de la arteria coronaria y las arterias periféricas.
28. Uso de acuerdo con la reivindicación 25, caracterizado porque dichas enfermedades inflamatorias asociadas con angiogénesis son psoriasis, hipersensibilidad de tipo demorado, dermatitis de contacto, asma, esclerosis múltiple, restenosis, hipertensión pulmonar, accidente cerebrovascular, y enfermedades intestinales.
29. Uso de acuerdo con la reivindicación 23, caracterizado porque dichas enfermedades son ascitis, edema tal como edema asociado con tumores cerebrales, mal de las alturas, edema cerebral inducido por hipoxia, edema pulmonar y edema macular o edema posterior a quemaduras y traumatismos, enfermedad pulmonar crónica, síndrome de estrés respiratorio en adultos, reabsorción ósea y para enfermedades de proliferación benigna, hiperplasia prostética benigna, para la cicatrización de heridas, para reducir la formación de cicatrices y reducir la formación de cicatrices durante la regeneración de nervios dañados, endometriosis, preeclampsia, hemorragia posmenopáusica y la hiperestimulación ovárica.
30. Un método para tratar una enfermedad de crecimiento vascular desregulado o enfermedades que están acompañadas con crecimiento vascular desregulado caracterizado porque comprende administrar un compuesto de la fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
31. El método de acuerdo con la reivindicación 30, caracterizado porque dicha enfermedad es un tumor y / o su metástasis.
32. El método de acuerdo con la reivindicación 30, caracterizado porque dichas enfermedades son retinopatía, otras enfermedades oculares dependientes de la angiogénesis artritis reumatoide, y otras enfermedades inflamatorias asociadas con la angiogénesis.
33. El método de acuerdo con la reivindicación 32, caracterizado porque dichas enfermedades oculares dependientes de la angiogénesis son rechazo de transplantes de córnea, la degeneración macular relacionada con la edad.
34. El método de acuerdo con la reivindicación 30, caracterizado porque dichas enfermedades son enfermedad de la arteria coronaria y las arterias periféricas.
35. El método de acuerdo con la reivindicación 32 caracterizado porque dichas enfermedades inflamatorias asociadas con angiogénesis son psoriasis, hipersensibilidad de tipo demorado, dermatitis de contacto, asma, esclerosis múltiple, restenosis, hipertensión pulmonar, accidente cerebrovascular, y enfermedades intestinales.
36. El método de acuerdo con la reivindicación 30, caracterizado porque dichas enfermedades son ascitis, edema tal como edema asociado con tumores cerebrales, mal de las alturas, edema cerebral inducido por hipoxia, edema pulmonar y edema macular o edema posterior a quemaduras y traumatismos, enfermedad pulmonar crónica, síndrome de estrés respiratorio en adultos, reabsorción ósea y para enfermedades de proliferación benigna, hiperplasia prostética benigna, para la cicatrización de heridas, para reducir la formación de cicatrices y reducir la formación de cicatrices durante la regeneración de nervios dañados, endometriosis, preeclampsia, hemorragia posmenopáusica y la hiperestimuiación ovárica
37. Un compuesto de la fórmula general 1 : 1 caracterizado porque A, B, D, E, Ra, R1, R2, R3, R4, R5 y q tienen los valores definidos en la reivindicación 8.
38. Un compuesto de la fórmula general 7: 7 caracterizado porque X significa OTf, CI, F, OAc, OMe, y A, B, D, E, Ra, R2, R3, R4, R5 y q tienen los valores que se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
39. Un compuesto de la fórmula general 1 1 : caracterizado porque en cuya fórmula general 10, Pg representa un grupo protector, particularmente: pg \ 10 representa una amina protegida con ftalimida de fórmula 10' 10', y en donde fórmula 10, A, B, D, E, Ra, R1t R2, R3, R4, R5 y q tienen los valores que se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
40. Un compuesto de la fórmula general 8": 8" caracterizado porque D, R1, R2, R3, y q tienen los valores que se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14,
41. Uso de un compuesto de la fórmula general 1 de acuerdo con la reivindicación 37 caracterizado porque es para la preparación de un compuesto de la fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
42. Uso de un compuesto de la fórmula general 7 de acuerdo con la reivindicación 38 caracterizado porque es para la preparación de un compuesto de la fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
43. Uso de un compuesto de la fórmula general 1 1 de acuerdo con la reivindicación 39 caracterizado porque es para la preparación de un compuesto de la fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
44. Uso de un compuesto de la fórmula general 8" de acuerdo con la reivindicación 40 caracterizado porque es para la preparación de un compuesto de la fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
45. Uso de un compuesto de la fórmula general 15: 15 en donde R1 y R2 tienen los valores que se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, y Hal es Cl, Br, o I; caracterizado porque es para la preparación de un compuesto de la fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
46. Uso de un compuesto de la fórmula general 16: 16 en donde A, B, D, E, Ra, R3, R4, R5 y q tienen los valores que se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, y R es H, alquilo; caracterizado porque es para la preparación de un compuesto de la fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20061119A1 (es) * 2005-01-19 2006-11-27 Aventis Pharma Sa PIRAZOLO PIRIDINAS SUSTITUIDAS COMO INHIBIDORES DE CINASAS FAK, KDR Y Tie
TW200924762A (en) * 2007-11-02 2009-06-16 Vertex Pharma Kinase inhibitors
BRPI0912539A2 (pt) * 2008-05-05 2015-10-13 Amgen Inc composto, composição farmacêutica , método para tratar uma doença, e, uso do composto.
AU2009262199B2 (en) 2008-06-27 2012-08-09 Amgen Inc. Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis
CA2744154A1 (en) 2008-11-20 2010-05-27 Genentech, Inc. Pyrazolopyridine pi3k inhibitor compounds and methods of use
EP2789615B1 (en) 2009-08-11 2017-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Azaindazoles as Btk kinase modulators and use thereof
US8742106B2 (en) 2009-12-21 2014-06-03 Novartis Ag Disubstituted heteroaryl-fused pyridines
WO2013148460A1 (en) * 2012-03-26 2013-10-03 Swenson Rolf E Novel sphingosine 1-phosphate receptor antagonists
US20150164910A1 (en) * 2012-06-15 2015-06-18 The Regents Of The University Of Califonia Antiviral compounds and methods of use
WO2017053604A1 (en) 2015-09-23 2017-03-30 The Regents Of The University Of California Potent antiviral pyrazolopyridine compounds
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
CN111148743B (zh) 2017-10-06 2023-12-15 福马治疗有限公司 抑制泛素特异性肽酶30
EP3759109B1 (en) 2018-02-26 2023-08-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrrolizine compounds as hbv replication inhibitors
CA3110113A1 (en) 2018-10-05 2020-04-09 Forma Therapeutics, Inc. Fused pyrrolines which act as ubiquitin-specific protease 30 (usp30) inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6670364B2 (en) * 2001-01-31 2003-12-30 Telik, Inc. Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof
EP2246333B1 (en) * 2003-05-22 2012-10-24 Abbott Laboratories Indazole, benzisoxazole, and benzisothiazole kinase inhibitors
EP1697369A1 (en) * 2003-12-22 2006-09-06 SB Pharmco Puerto Rico Inc Crf receptor antagonists and methods relating thereto
FR2876691B1 (fr) * 2004-10-18 2006-12-29 Sanofi Aventis Sa Derives de pyridine, leur preparation, leur application en therapeutique
WO2006050109A2 (en) * 2004-10-29 2006-05-11 Abbott Laboratories Novel kinase inhibitors
PE20061119A1 (es) * 2005-01-19 2006-11-27 Aventis Pharma Sa PIRAZOLO PIRIDINAS SUSTITUIDAS COMO INHIBIDORES DE CINASAS FAK, KDR Y Tie
EP1683796A1 (en) * 2005-01-24 2006-07-26 Schering Aktiengesellschaft Pyrazolopyridines, their preparation and their medical use
PT1899333E (pt) * 2005-06-27 2009-04-23 Sanofi Aventis Derivados pirazolopiridina como inibidores da cinase do receptor beta-adrenérgico 1

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