TW200815320A - Substituted biphenyl carboxylic acids and derivatives thereof - Google Patents

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200815320 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有通式（I)之化合物，其A、X、RrR4如 下定義，及/或其鹽或酯。 5 而且，本發明係關於該化合物於治療阿茲海莫氏症 (Alzheimer’s disease )上之用途，及其於調控γ-分泌酶 (secretase)活性之用途。 【先前技術】 阿茲海莫氏症（AD)為造成記憶、認識力及行為穩定性喪 ίο 失之一種漸進性神經變性失調。AD困擾著6-10%超過65歲之 人口及超過50%以上之85歲人口，其為痴呆之主要原因，且為 次於心血管疾病及癌症之第三大主要死亡原因。現今對於AD 並無法有效治療，在美國每年關於AD之總淨損失超過1千億 美元。 15 然而，AD並無簡單的病因，其與某些風險因子有關，包括 (1)年齡、（2)家族史（3)及頭部損傷；其他因子包括環境 毒物及教育程度低。特定週邊及大腦皮質之神經病理學損傷包 括高鱗酸化微管聚合蛋白（tau protein)組成之細胞内神經纖維 糾結，與澱粉樣蛋白β (澱粉樣斑）之纖維聚集細胞外沉澱。澱 20 粉樣斑之主要成分為不同長度之澱粉樣β (Α·β或Αβ)胜肽， 其之變異體，Αβ1-42-胜肽（Αβ-42)相信為澱粉樣形成之主要 引發劑。其他變異體為Αβ1-40-胜肽（Αβ-40)。澱粉樣β為前驅 蛋白質，β澱粉樣前驅蛋白質（β-ΑΡΡ或ΑΡΡ)之蛋白水解產物。 AD之家庭性、早發性體染色體顯性形式已與在β-澱粉樣前 5 200815320 驅蛋白質（β-ΑΡΡ或APP)及在早老素（presenilin)蛋白質i 及2中之錯義變異相連結。在一些病患中，ad之晚發形式與載 脂蛋白E (ApoE)基因之特定等位基因有關，且與最近於α2_ 巨球蛋白中之變異的發現有關，其可至少與3〇%之AD人口相 5關聯。儘管此異質性，所有形式之AD呈現相似之病理學之觀 察結果。遺傳學上之分析已提供對於AD邏輯治療之最佳線索。 至今所發現，所有之變異影響澱粉樣基因胜肽之製造的量或 質，已知為Αβ·胜肽（Αβ)，特別是Αβ42，且AD之“澱粉樣級 聯假說（amyloid cascade hypothesis)，，已獲得有力證實（Tanzi and i〇 Bertram，2005, Cell 120, 545)。Αβ胜肽形成與AD病狀間可能之 聯結突顯了對於Αβ製造機制較佳理解及有力地保證治療達到 调控Αβ濃度的需求。 Αβ胜肽之釋放藉由至少二種蛋白水解活性調控，其與各於 Αβ胜狀之Ν端（Met_Asp鍵）及c端（殘基37_42)之卜及γ_ 15 ^泌酶剪切有關。在分泌路徑，有證據證實β-分泌酶先剪切， V致刀泌s-ΑΡΡβ ( sp)，並保留u kDa膜結合敌基終端片段 (CTF) °後者被相信為經由分泌酶剪切之後提高Αβ胜肽。 $長之同種型Αβ42之量，在特定蛋白質（早老素）中攜帶某些 之病患中被選擇性增加，且這些變異已與早發性家族性阿 2〇兹海莫氏症有關。因此，許多研究人員相信Αβ42為阿茲海莫氏 症發病之主要病因。 、 所現今已更為清楚，γ_分泌酶活性並不能歸咎於單一特定蛋白 質，而事實上與不同蛋白質之集合有關。γ-分泌酶活性存在於含 至少四種成分之多蛋白質複合物：早老素（ps)異二聚物、納 6 200815320 卡斯疋因（nicastrm)、及pen_2。ps異二聚物由經前驅 蛋白質之内蛋白水解所生成之胺基_及羧基終端ps片段組成， 一個催化位置之天冬胺酸位於此異二聚物之交介面。最近已被 提出納卡斯楚因作為分泌酶_基質之受體。其他[分泌酶成員 5之功此並不知道’但其全為活性所需要（Steiner，2〇〇4 curr. Alzheimer Research 1 (3) ： 175-181 ) 〇 因此’雖然第二剪切步驟之分子機制至今仍無從理解，γ- 分泌酶-複合物已成為研究治療阿茲海莫氏症之化合物的最初目 標。 1〇 不同的策略已被提議於阿茲海莫氏症中用於針對γ-分泌 S#，範圍為直接針對催化位置、研發基質-特定抑制劑及丫_分泌 i# 活性 ό周郎劑（Marjaux et al·，2004· Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies，Volume 1，1-6)。因此，不同的化合物被 敘述具有分泌扭作為標的（Larner，2004. Secretases as 15 therapeutics targets in Alzheimer’s disease : patents 2000-2004· Expert Opin· Ther· Patents 14，1403-1420·)。 實際上，此發現最近經由於γ-分泌酶上某些NSAIDs所顯 示之效果的生物化學研究所證實（Weggenetal ( 2001 ) Nature 414, 6860, 212 及 WO 01/78721 及 US 2002/0128319; Morihara et 20 al( 2002) J. Neurochem. 83, 1009 ； Eriksen( 2003) J. Clin. Invest. 112，440)。對於使用NSAIDs於預防或治療AD潛在性限制為 其抑制Cox酶之活性，可導致非所欲之副作用，及其低的CNS 滲透性（Peretto et al·，2005, J· Med· Chem· 48, 5705-5720)。 因此，對於調控γ-分泌酶活性之新穎化合物有強烈之需 7 200815320 求，藉以開啟治療阿茲海莫氏症之新途徑。 【發明内容】 本發明之目的在提供此化合物。 該目的可經由具有通式（1)之化合物而達成

R3- M一 式（I) 其中 A 為 0、S 或 NH， X為厂鍵或-cr5r6基，其中各選自下列所組成之群組： Η、選自 CH3、C2h5、卜阳7、n-C3H7、i-C4H9、、似部9、 i〇 tert.C4H9 ^ ^ ^ . ^ ^ ^ ^ sec-QH7之烯基；其中於任何烷基或烯基之一或多個h原子可 選擇被一或多個取代基取代，該取代基各選自QH、F、α、B卜 i一及cf3、所組成之群組；《r5、R6可共同與其相連結之碳原子 起形成具有3至6個C-原子之飽和或未飽和、經取代或鋏 15取代之ί展’且其環中可包含一或多個N、s或〇之雜原子，且若 多於一個雜原子存在，則該雜原子可為相同或相異；

Ri、R2、R3及R4各選自下列所組成之群組：η ; F ; ci ; Br ; j · CN , OH ； C (〇) N (R7Rg) ; S (O) 2R7 ； S02N (R7r8) ；s

(〇) N (R7R8) ； N (R7) S (〇) 2R8 ; N (R8) S (〇) R§ ; s (〇) 2R7 ； N (R7) S (〇) 2n (R8R8a) ; SR7 ； N (R7r8) ; N (R7) C (〇) R8 ; N (r7) c (〇) n (RsR8a) ; n (r7) c (〇) 8 200815320 OR8 ’ OC (Ο) N (R7r8) ; c (〇) R?;經取代或未經取代之 crc4-烧基及經取錢未經取代之q々錄基，且其中Ci_C4_ 烧基與CrCV燒氧基之取代基選自F、a、Br、I、CF3 ; R?、R8 \R8a各選自下列所組成之群組：Η ; Q-Cr烷基；雜環； 5及C3-7環烧基’其中Ci々烧基；雜環；及〔口環烧基可選擇 經一或多個選自F、C卜价、！及巩之取代基取代； γ為絲_C⑼QH或經取代或未經取代之四嗤基； R9及R1()各每自下列所組成之群組：Η、ρ及cf3 ; 及其溶劑合物、水合物、酯類及醫藥可接受性鹽類。 1〇 、本文巾職用“峰代，，—詞包括部份及全部取代，取代基 可為飽和或未飽和。 在R5及R6為環之一部份的情況，該環可經烷基或 〇H、F、a、Br、I 及 CF3 取代。 、酯類為根據式（υ之羧基，其之η以有機殘基R>7a置換者， 15適當的有機殘基為熟悉技術者所知。較佳之R7a包括下列：、未妙 、取代或至少單取代之烧基，較佳為Ci_Ci〇烧基、稀基，較佳: c2-c10-烯基、炔基’較佳為C3_Cig絲，及未經取代或至 取^、飽和或未飽和、具有3至6個c_原子之非芳族或芳族ς平 且環中可含—或多個選自N、s或〇之雜原子，且若多於二 〇雜原子存在，則該雜原子可為相同或相異。該取代基選自古 所組成之群組：鹵素、烷基、烯基、炔基、N、s、〇、羚列 磺醯基等，且其可進一步被取代。 久土、 通用之芳族基實例包括例如苯基之芳基及雜芳基，該 及雜芳基可經取代，較佳經上述之取代基取代。 方乂 9 200815320 在本發明其他具體例中： A 為 0 jNH; X為-CR5R6 ’其中r5及R6各選自下列所組成之群組·· Η、阳、 5 C2H5 1 C3H7 n-C3H7 > 1-C4H9 > n-C4H9 > sec-C4H9 A tert-C4H9 ； 二中於任何烧基之-或多個H原子可選擇被—❹個取代基取 代’該取代基各選自〇H、F、C卜AM所組成之群組’.或化、 R6可共同與其相連結之碳原子―起形成環丙基環； K、R2、R3及R4各選自下列所組成之群組：h、〇H、c(14) 烧基、c(μ)-院氧基、N (CH3) 2、_s〇2CH3、cn、〇cF3、-_c ⑺）ch3、0Ch3、CF3、F 及 C1;其中該 c (i 4)烷基與 c (m) 烧乳基各經選擇以-、二或三個選自z、Bp F及C1所組成之群 組的取代基取代； Y 為 C02H ; R9及R1G各运自下列所組成之群組：Η、jp及cf3 ; 及其溶劑合物、水合物、酯類及醫藥可接受性鹽類。 在本發明其他具體例中： A為Ο或NH ; X 為-CR5R6，其中 R5 及 R6 為 Η、CH3、C2H5、i-C3H7、n-C3H7、 i_C4H9、n-C4H9、sec-C4H9 或 tert-C4H9 ; 20 Ri、&、R3及&各選自下列所組成之群組：H、〇H、C(1_4) 烷基、C(1-4)-烧氧基、(CH3) 2、-S02CH3、CN、OCF3、-c (〇) CH3、0CH3、cf3、F 及 Cl;其中該 c(1_4)烷基與 c(1_4) 烷氧基各經選擇以一、二或三個選自〗、Br、F及Cl所組成之群 組的取代基取代； 200815320 Y 為 co2h ; 119及R1()各選自下列所組成之群組：Η、F及CF3 ; 及其溶劑合物、水合物、酯類及醫藥可接受性鹽类員。 在本發明其他具體例中： 5 A為Ο或NH ;

X 為-CR5R6，其中 r5 及 r6 為 Η、CH3、c2H5、“c U i_C4H9、n-C4H9、sec_C4H9 或 tert-C4H9 ; > Y 為 co2h ; 心及R2各選自下列所組成之群組：CF3、H、F、C1、 10 (1-4)烷基及 CN ; 、〇CH3、c R3及R4各選自下列所組成之群組·· H、cf3、p及c R9為H或F ; ；

Rio 為 H ; 15 及其溶劑合物、水合物、酯類及醫藥可接受性鹽類。 在本發明之另一具體例中，該目的可經由^有1 之化合物而達成， /、有通式（Γ

其中 Α 為 Ο、S 或 ΝΗ， R5及R6各選自下列所組成之群組： 20 X為一鍵或-CR5r6基，其中 200815320 、运自 CH3、C2h5、％η7、n_c3H7、心H9 n_ 抓c4H9 之烧基；選自 c2li3、卜⑽、n C3H5、n 、 卿部7之烯基；其中於任何絲或稀基之—或多個^ 4 7可 5 遙擇被-或多個取代基取代，該取代基各選自OH '、 !及阳所組成之群組，·或R5、R6為具有3至6個、 和或未飽和、經取代絲經取代之環的—部份，且1

含-或多個N、S或〇之雜原子，絲多於—個雜好存^ 該雜原子可為相同或相異； 存在貝J R!、R2、113及r4各選自下列所組成之群組· H ; F ; !〇 CN；〇H；C(〇)N(R7R8) ；s(〇)2R7；s〇2N(R7R8；；s (Ο) N (R7R8) ; N (R7) s (〇) 2r8 ； N (Rs) s (〇) R§ ； s (〇)2R7；N(R7)S(〇)2N(R8R8a) ；SR7；N(R7R8) ；n (R7) C (O) R8 ； N (R7) C (〇) N (R8R8a) ； N (Rv) c (〇 〇r8;〇C(〇)n(R7R8) ;C(C))R7;經取代或未經取代之 丨5 CrCr烷基及經取代或未經取代之Ci_C4_烷氧基，且其中Ci_C4_ 烷基與CrC4-烷氧基之取代基選自F、α、Br、T、cf3 ; 4 R7、R8、R8a各選自下列所組成之群組：H ; c]_c4_烷基；雜 及C3.7環烧基，其巾Cl-C4_烧基；雜環；及 選 經-或多個選自卜…价^及❿之取代基取代；^擇 2〇 Y為羧基-C(0)0H或經取代或未經取代之四唑基； 及/或其鹽類或酯類。 本文中所使用經取代”一詞包括部份及全部取代，取代基 可為飽和或未飽和。 在Rs及P6為環之一部份的情況，該環可經CrC4_烷基或 12 200815320 OH、F、α、Br、I 及 CF3 取代。 5 10 15 20 酯類為根據式（〇之羧基，其之H以有機殘基R?a置換者， 適當的有機殘基為熟悉技術者所知。較佳之Rh包括下列：'未^ 取代或至少單取代之烷基，較佳為CrClG烷基、烯基，較佳^ C2_C1(r烯基、炔基，較佳為CVc1()炔基，及未經取代或至少單 取代、飽和或未飽和、具有3至6個C-原子之非芳族或芳族1 襄I 且環中可含一或多個選自N、S或〇之雜原子，且若多於一個 *隹原子存在，則禮雜原子可為相同或相異。該取代基選自下歹I 所組成之群組：函素、烷基、烯基、炔基、N、S、〇、鲮美列 磺醯基等，且其可進一步被取代。 土、 通用之芳族基實例包括例如苯基之芳基及雜芳基，該 及雜芳基可經取代，較佳經上述之取代基取代。 土 “Crc4-烧基”一詞意指甲基、乙基、正兩基、異丙美 基、異丁基、第二丁基及第三丁基。 、土 環烧基，，或“C3.7環烧基環，，意指具有3_7個碳原子 烷基鏈，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己⑨、X ^ %庚基。環烧基之碳上每一個氫可以取代基置換。《己埽基 “雜環基”或“雜環，，意指環戊烷、環己烷' 夕至取大數量之雙鍵（芳族或非芳族環，為6八、元％其可含 和），其中至少—碳原子，多至4個碳原子=$部份或未飽 雜原子選自下列所組成之群組：硫（包^((^原子置換，該 贼亂（包括=N(。）·)，且其中該環經如? ·（0)2-)、 其餘之分子。雜環之實例包括，但不限^“原子連結至 鱗琳、_ 1輕、対、t㈣ '1吩、料、 T玉、ϋ亏唑啉、異哼唑、 13 200815320 異哼唑啉、噻唑、噻唑啉、異噻唑、異噻唑啉、噗二 ^ 一 。坐琳、四氫吱喃、四氫嗟吩、D比略,定、σ米+定、二:= 啶、異噚唑啶、噻唑啶、異噻唑啶、噻二唑啶、環丁砜、。圬唑 二氫哌喃、四氫哌喃、咪唑啶、吡啶、嗒畊、吡二：:、 哌啶、嗎啉、四唑、***、***啶、四唑啶 ：,叹畊、 環”亦指三亞甲五胺。 、干或純_。“雜 在較佳具體例中，本發明係關於一種具有通 物，其中A、X ; Y ; Rl及r2 ;及R R 之化曰 有下列意義： 4 R4R6各自獨立具 A為0 ;及/或 15 X為-cr5r6基，其中R5AR6各自獨立選自下列所組成 Η ^ i CH3. C2H5. ,C3H7. n.C3H7 ^ ,C4H9. η.〇4Η9. secC4H9 ： tert-C4H9之烧基；其中於任何烧基之一或多個 一或多個取代基取代，該取代基各選自〇H、F、α、 組成之群組；及/或

Ri I、113及r4各選自下列所組成之群組：H ; 〇H ; Ci_C4烷 基或CrCV烷氧基，其經F、c卜Br、I部份或全部取代；及/ 或 R5 及 R6 為 Η ;或 R5 為 Η 且 R6 為 CH3、C2H5、C3H7 或 C4H9 或 20其異構物；或&與心為CH3或Rl、r2共同與其相連結之碳原 子一起形成環丙基環；及/或 Y為竣基； 及/或其鹽或酯。 在此具體例之基中，若所有之基A ; X ; γ ; 、r2、R3、 14 200815320 R4、Rs及Re具有如前述之定義，則更佳。 較佳為，右A ; X ; γ ; Rl及& ;及&、仏、仏及R6各自 獨立具有下列意義： A為0;x為-CR5R6基，R5及R6為H;或R5gH且仏為〇13、 c2H5、c3h7或c4h9或其異構物；或Ri與R2為CH3或R5、r6 共同與其相連結之碳原子一起形成環丙基環；及/或 Ri、R2、R3及R4各選自下列所組成之群組：H ; 〇H ; Ci_C4烷 、Cl、Br、；[部份或全部I代；及/ 及/或 γ為竣基； 及/或其鹽或酯。 在此具體例之基中’若所有之基A ; X ; γ ; Ri、R2、R3、 R4、I及Re具有如前述之定義，則更佳。 車乂么為’右A，X ; Y ; R1及R2 ;及R3、R4、R5及R6各自 獨立具有下列意義： A為〇 ; X 為-CR5R6 基，R5 及 R6 為 Η ;或^為 Η 且 R6 為 CH3、c2H5、 C3%或c4h9或其異構物； 2G y為羧基； R1 R2、R3及R4各選自下列所組成之群組：H、〇H、CH3、〇CH3、 CF3、F及Cl ;及/或 及/或其鹽或酯。 在此具體例之基中’若所有之基A ; X ; γ ; Ri、R2、R3、 15 200815320 R4、&及R6具有如前述之定義，則更佳。 在另一具體例中，本發明俜關 e 化合物 x月你關於砥自下列所組成之群組之 2- ( 5- ( 4-氟苯氧基）三氟甲其脾# 氣T基·聯笨基-3-基）-戊酸（I) 2- (5-(本乳基）-4’-三氟甲某_聪贫 月甘一丨人仏…耳本基-夂基^戊酸㈤ 及其洛劑合物、水合物、酷類万較 .H a^,|rb 日頒及商樂可接受性鹽類。 化人物· 月係關於選自下列所組成之群組之

16 200815320 4 cf3 2-[5- (4-異丙基-本基胺基） -4’-二氣曱基-聯苯基-3_ 基]-4-甲基-戍酸 5 八义 2-[5- (4-氣-苯基胺基）-4 _ c,xrv^ cf3 二氣甲基聯苯基-3-基]-4-曱 基-戊酸 6 2-[5- (4-氣-苯基胺基）_4’_ FJ〇r^ cf3 三氟曱基-聯苯基-3-基]-4-曱 基-戊酸 7 η Λ 2-[5- (3,5-二氯-苯基胺基） c，XYNlXi0H -4’-二氣曱基-聯苯基-3- v Φ cf3 基]-4-曱基-戊酸 8 h 2-[5-(2,5-雙-三氟曱基-苯基 [φΠ^Ϊ 胺基）-4’-二氟曱基-聯苯基 CF3 φ cf3 -3-基]-4-曱基-戍酸 17 200815320

18 200815320 14 Η Λ NCi7N^l〇H cf3 2-[5 - ( 4-氧基-苯基胺基）-4’_ 二氟曱基-聯苯基-3-基]-2,4_ 二曱基-戊酸 15 Λ V 2-[5 - ( 3 -異丙基-苯氧基）_4’_ 三氟曱基-聯苯基-3-基]-4-甲 基-戊酸 16 FYF $ Λ V F^F 4-甲基-2-「4’-三氟曱基-5-(4- 三氟甲基·笨氣基）-聯笨基 -3 -基1-戍酸 17 F^V V 4-曱基-2-[4’-三氟曱基-5-(3,4,5-二氣-苯氧基）-聯苯 基-3-基]-戊酸 19 200815320 18 °^VH 2-[5- (4-氟-3-曱氧基-苯氧 基）-4’-二氟曱基-聯苯基-3_ 基]-4-甲基-戊酸 19 iV V F F 2-[5-(4-曱氧基-3-三氟甲基-苯氧基）-4’-二說曱基-聯苯 基-3-基]-4-曱基-戍酸 20 p^V °i〇riOH F^F 2 4-曱基-2-[4’-三氟曱基-5- (3-三氟曱基-苯氧基）-聯苯 基-3-基]-戊酸 21 Fx^°xyVH CF j Cl 4-曱基-2-[4’-氯-3’-三氟曱基 -5-( 3 -氣-5-二氣曱基苯氧基） -聯苯基-3-基]-戊酸 22 g°x/rH Cl 4·甲基-2-[4’-氯-3’-三氟曱基 -5- (3-三氟甲基苯氧基）-聯 苯基-3-基]-戊酸 20 200815320 23 Fi7°V^〇H F k Cl 4-曱基-2-[4’-氯-3’-三氟甲基 -5- (3,5-二氟苯氧基）-聯苯 基-3-基]-戊酸 24 P Λ γν έ 4-曱基-2- (5 -苯氧基-4’-二氣 曱基-聯苯基-3-基）-戊酸 25 Φ Λ V 2-[5-(4-氟-苯氛基）-4’-二氟 甲基-聯苯基-3-基]-4-甲基- 戊酸 26 V 2-[5-( 3 -氟-苯氧基）-4’-三氟 甲基-聯苯基-3-基]-4-子基- 戊酸 27 V Λ V 2-[5- (3,5-二氟-苯氧基）_4’_ 二氟曱基-聯苯基-3-基]-4-曱 基-戊酸 21 200815320 28 Φ Λ °m〇H 2-[5-(4-曱氧基-苯氧基）-4’_ 三氟曱基-聯苯基-3-基]-4-曱 基-戊酸 29 Cl Φ Λ °iVx0H έ 2-[5-(4-氯-苯氧基）-4’-三氟 曱基-聯苯基-3 -基]-4-曱基_ 戊酸 30 A °m0H 2-[5- (3-氟-5-三氟曱基-苯氧 基）-4’-二氣曱基-聯苯基-3-基]-4-曱基-戊酸 31 °lVx〇H F 2-[3’-氟_5’_三氟曱基-5- (3-二氟曱基苯氧基）-聯苯基 -3-基1-4-曱基-戊酸 22 200815320 32 F^prF λ °m0H 2-[3’-氟-5-( 3 -氣-5-二氣曱基 •苯乳基）-5’-二氟曱基-聯苯 基-3-基]-4-曱基-戊酸 33 γν F 2-[5- (3,5-二氣-苯乳基）-3’-氣-5二氣曱基-聯苯基-3_ 基]-4-曱基-戊酸 34 fi/fa γν F^O^F F F F 2_[5_ ( 3 -氣-5-二氣曱基·苯乳 基）-3’，5’-雙-三氟曱基-聯苯 基-3-基]-4-曱基·戊酸 35 °m0H Ρ^ΟγΡ F F F 2-[3’，5’-雙-三氟曱基-5- (3-二氟曱基-苯氧基）-聯苯基 -3-基]-4-曱基-戊酸 36 °m〇H F^X^F F F F 2-[5- ( 3,5-二氟-苯氧基） -3’，5’-雙-三氟甲基-聯苯基 -3-基]-4-曱基-戊酸 23 200815320 37 ΗίγΥΗ Cl F F 2-[5- ( 3,5-雙-二氟甲基-苯基 胺基）-4’-氯-3二氟曱基-聯 苯基-3-基]-4-甲基-戊酸 38 f^rwVh F Cl F h 2-[4’-氯-5-( 3-氟-5-三氟甲基 -苯基胺基）-3’-二氣曱基-聯 苯基-3-基]-4-甲基-戍酸 39 Cl 2-[4’-氯-5_(2,5-雙-三氟曱基 -苯基胺基）-3’-二氟曱基-聯 苯基-3-基]-4-曱基-戊酸 40 令V^h ' ACF3 2-[5’-氟-5-(2,5-雙-三氟曱基 -苯基胺基）-3’-二氣曱基•聯 苯基-3-基]-4-甲基-戊酸 41 方v4h A, 2-[5’-氟-5-(4-氟-2-三氟曱基 -苯基胺基）-3’-二氣曱基-聯 苯基-3-基]-4-曱基-戍酸 24 200815320 42 2-[5’-氟-5-(3,5-雙-三氟曱基 -苯基胺基）-3’-二氟曱基-聯 本基-3-基]-4-曱基-戍酸 43 兮 ^τί°Η F h F 2-[5- (3,5-雙-二氟甲基-苯基 胺基）-3’，5’-雙-三氟曱基-聯 苯基-3-基]-4-甲基-戍酸 44 Fp ffvUv^ F F F 2-[5- ( 2,5-雙-二氟曱基-苯基 胺基）-3’，5’-雙-三氟曱基-聯 苯基-3-基]-4-曱基-戊酸 45 f5W〇H F F F 2-[5- (4-氟-2-三氟曱基-苯基 胺基）_3’，5’_雙-三氟曱基-聯 苯基-3-基]-4-曱基-戍酸 46 cf3 h ^Nx/rH CFs φ cf3 (R) -2-[5- (2,5-雙-三氟曱 基-苯基胺基）-4’-二氣曱基_ 聯苯基-3-基]-4-曱基-戍酸 及其溶劑合物、水合物、酯類及醫藥可接受性鹽類。 25 5 15 20 200815320 本發明之一些化合物及/或其鷗 異構物形式，所有這些形式皆從屬將存在不同之立體 同鹽下述不 含一或多個酸基之本發明化人你 如其之鹼金屬鹽類、鹼土金屬鹽‘或二：據本發明而使用’： 例包括納鹽、鉀鹽、舞鹽H戈1 ^。此鹽類更精綠之貝 胺、乙醇胺、三乙醇胺或胺基酸皿^或有機胺鹽類，例如乙基 ^ 或多個驗基（即可被曾 根據tr岐料態機或麵酸合物可 τ说石頁酸、p_曱苯石黃酸、莕二石立分 水揚酸、I甲舻 ”—尹、吹、卓西夂、乙酸、酒石酸、乳酸、 本甲酸、甲酸、丙酸、三甲基乙酸、二乙基乙酸、丙 己:、二7丙H甸庚酸、抗壞血酸、異於碱酸、摔樣酸、 己一駄及其他熟悉技術者已知之酸。

酉藥可接x性—s5]意指、經由例如emea(歐洲)及，或FDA 或任何其他时管理機構之管理機構承認用於動物’ 本發明含數鹼基之化合物可同時形成不同之鹽類。 明除在分子中同時含有酸性及驗性基，則本發 月除I所^及之鹽類形式外，亦包括包括内鹽或甜菜减。 發^匕合物之各種鹽類可經由熟悉技術者已知之通常方 又于歹•如經由將其與有機或無機酸或鹼於溶劑或分散劑中 26 200815320 接觸，或經由與其他鹽類陰離子交換或陽離子交換。 理相=，ί發2括本發明化合物之所有鹽類’由於低的生 二 適用於醫藥，但其可被使用作為例如化 適當的細胞外分析。χ σ物之γ-分泌酶調控活性，例如任何 本發明更包括所有本發明化合物之溶劑合物。 |含本發明化合物之衍生物/前藥(包括其鹽類)， 二有生理耐讀及可分叙基， 動物，最佳為人類，被代謝成本發明化合物。為有礼 ‘本毛明更包括本發明化合物之代謝物。 …=二中’較佳為哺乳_ 15 此類：:有代機二理:件下’與存在於任何 熟悉謝_構對於;用不同適當方法之任何 财法製備。 之側反應，其可必須或有利地免&成通式⑴化合物期間 基，並在合成後階段將其去保護由;^保護基暫時阻斷官能 基，並在後階段將其轉換成所欲之驅基之形式導入官能 保護基及前，喊為熟悉技術者所知〗I基。適當的合成策略、 若需要’可將式⑴化合物經由通常純化程序純化，例如 20 200815320 經由再結晶化或層析。用於製備式（][)化合物之起始原料為商 業上可獲得，或可根據或類似於文獻之程序。 可作為用於經數種方法製備其他本發明化合物之基礎者， 為熟悉技術者所知。 5 本發明亦關於使用作為藥物之本發明化合物，該化合物如 上述之疋義，此外，關於藥物，具體例如下所述，關於發明用 途，例如調配、應用及組合，亦運用本發明此態樣。 特定之本發明化合物適於治療阿茲海莫氏症。 關於該用途之詳細情形進一步揭示於下文。 10 該化合物可被用於調控γ-分泌酶活性。 如本文所述，“調控γ_分泌酶活性，，一詞表示以γ_分泌酶_複 合物處理ΑΡΡ之效果。較佳地，其表示當無應用該化合物實質 上剩餘之處理ΑΡΡ效果的總比率，但其中經處理產物之相對數 1改艾，更佳為在此方式中所產生胜肽之量降低。例如可 15製造不同Αβ種類（例如Αβ-38或其他代替Αβ_42之較短胺基酸 序列的Αβ胜肽種類），或產物之相對數量不同（例如Αρ_4〇 與Αβ-42之比例改變，較佳為增大）。 γ-分泌酶活性可例如經由測定ΑΡΡ處理而量測，例如經由 測定所製造Αβ胜肽種類之含量，最重要的含量。 20 已於先前指出Ρ分泌酶複合物亦被包含於Notch-蛋白質之 處理。Notch為一種信號蛋白質，其在促進處理上扮演決定性之 角色（例如才双閱 SchweisguthF (2004) Curr.Biol· 14，R129)。 關於該化合物於治療上調控γ_分泌酶活性之用途，其似乎 最好不要干擾γ_分泌酶活性之N〇tch_處理活性，以避免假設的 28 200815320 非所欲之副作用。 因此’以不顯示γ-分泌酶-複合物之Notch-處理活性之妹果 的化合物較佳。 在本發明之詞義中，“N〇tch處理活性上之效果，，包括以某竣 5因子抑制或活化Notch-處理活性。 在如 Shimizu etal (2000) Mol· Cell· Biol，20 : 6913 中所述 之各個分析上，於30 μΜ之濃度，若該因子小於20，較位小於 ，更佳小於5，最佳小於2，則定義化合物為不具有灿_處 理活性上之效果。 1〇 此γ-分泌酶調控可例如於動物中進行，例如於哺乳動物 ^。例示性之哺乳動物為小鼠、大鼠、天竺鼠、猴、犬、貓。 。周才工亦可於人類中進行。在本發明特定具體例中，該調控於細 月已卜或、、、田胞k養中貫行。如熟悉技術者所知，數種於細胞外或 細胞培養之分析是可利用的。 15 於細胞株或基因轉殖動物中，以西方墨點分析法（Western bl〇tanalysis)用於量測匕端App片段製造之例示性分析包括， 但不限於 Yan et al，1999, Nature 4〇2, 533 537 中所述者。 細胞外γ-分泌酶分析之實例敘述於w〇_〇3/〇〇8635，在此分 析中，適當的胜肽基質與γ_分泌酶製劑接觸，並量度***該基 2〇質之能力。 Y-分泌酶***之不同產物的濃度（Αβ-胜肽）可經由熟悉技 ，者已知之不同方法確定。此方法例之實例包括經由質譜法測 定胜肽或以抗體確定。 在經培養之細胞培養基及生物製劑液體中，用於可溶性Αβ 29 200815320 胜肽輪廓定性之例示性分析包括，但不限於Wang et al.，1996, J· Biol· Chem· 271，31894-31902.中所述者。在此分析中，以特定抗 體與Αβ-胜肽之免疫沉澱，並以介質輔助雷射脫附離子化飛行時 間質譜法測定及定量胜肽種類合併使用。 5 用於以ELISΑ量測Αβ-40及Αβ-42胜肽之製造的例示性實 例包括’但不限於 Vassar et al，1999, Science 286, 735-741.中所 述者。進一步之訊息揭示於例如N. Ida etal.( 1996)J. Biol. Chem. 271，22908 ’ 及 M· Jensen et al. ( 2000 ) Mol· Med· 6, 291。可會 付之適當抗體例如來自Genetics Company，Inc.，Switzerland，抗 10體-基礎套組亦可獲自Innogenetics，Belgium。 可使用於此分析之細胞包括内源性表現丫_分泌酶複合物之 細胞及短暫或安定地表現一些或所有γ—分泌酶複合物之反應子 (interactor)的經轉染之細胞。適於此分析之數種可獲得之細 胞株為熟悉技術者所知。神經元或膠質來源之細胞及細胞株為 15特別適當。此外，可使用大腦細胞及組織與其均質液及膜之製 劑（Xia et al·，1998, Biochemistry 37, 16465-16471 )。 此分析可根據發明中不同實驗條件及配置進行例如研究化 合物之效果。 ^此外此分析可進行γ分泌酶複合物上官能部份之機能研 例如動物γ_分泌酶複合物，較佳為哺乳動物，更佳為人類 多個反應子（在其自然型式或攜帶某些突變及/或改質）、 被表現於某些細胞株’並可研究本發明化合物之效果。 使用反應子之突變形式可為已被敘述於某些動物，較佳為 30 200815320 哺乳動物， 突變形式。 更佳為人類之突變形式，或尚未被敘述於該動物之 γ-分掏複合物之反應子改質包括該反應子之任何生理上 改質與已敘述於生物系統中蛋白質改㈣其他改f。 此改質之實例包括，但不限於糖基化作用、雄酸化作用、 異戍二細基化作用、肉豆蔻基化作用及法呢基化作用 (farnesylation )。 再者，本發明化合物可用於製備調控γ·分泌酶活性之藥物。 本發明進-步關於該化合物於製備調控丫 _分泌酶活性之藥 物上之用途。 ' γ-分泌酶之活性可以不同方式調控，即產生各種緣胜肽之 不同輪廓。 於調控γ-分泌酶活性化合物之用途較佳為造成降低所產生 之Αβ42-胜肽之相對量。 個別之劑量、投與路徑、配方等進一步揭示於下。 本發明進-步關於本發明化合物之用途，其用於治療與提 高Αβ42製造程度有關的疾病，具有提高Αβ胜肽製造程度並積 於大腦之疾病典型為阿兹海莫氏症（AD)、大腦殿粉樣血管病、 多梗塞性癡呆、拳擊員痴呆或唐氏症，較佳為AD。 如於本文中所使用，“治療’’一詞欲表示可降低、阻斷、遏 止或停止疾病之進行的所有方法，但並不必然表示所有症狀之 全部去除。 如於本文中所使用，“Ap42製造升高含量，，一詞表示由於 APP加工處理之全面增加，而使Ap42_胜肽製造之速度增加之狀 31 200815320 況，較佳地，其表示由於APP-加工處理輪廓之變異，與自然型 式APP及非疾病狀態相比較下，Ap42胜肽之製造增加之狀況。 如上所略述，此提高Αβ42含量為病患加重或罹患阿兹海莫 氏症之特徵。 ' 、 本發明化合物或部份化合物之一優點可在於其增加CNs_、參 此夕卜 ^ 不發明係關於包含本發明化合物之混合物與惰性载 劑之醫樂組合物。 10 15 2〇 在較佳具體例中，本發明係關於一種包含本發明化人物 混合物與=載狀醫藥組合物，其中鋪性_為醫藥口載劑。 儒节载 詞表示與化合物投與之稀制、佐劑、賦形劑、 或某士此醫藥載劑可為無菌液體，例如水及油 動物、植物或合成來源者，包括但不限於花生油、大豆、、由' 物油、芝麻油等。當醫藥組合物經口投與時， ^石廣 當醫藥組合物以靜脈内投與時 气、、乂 土之載劑。 較剩。食鹽水溶液及右旋葡之液為 葡萄糖、乳糖、蔗糖、明穋、麥芽 伞、J匕括澱粉、 石夕凝膠、硬脂酸納、單硬脂 二白垄、二氧化 奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水日^石、氣化納、乾脫脂 物亦可含少量濕麵乳化劑，或ΡΗ緩衝劑如;= 溶液、懸浮液、别涪、垆麻丨丄+及风刎k些組合物可以 劑，例如甘油：_旨。口服^二傳統結合㈣及_調配成拾 由日Π服舰劑可包括標準制 32 200815320 等級之甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、 碳酸鎂等。適當醫藥載劑之實例敘述於E.W. Martin之 Remington’s Pharmaceutical Sciences”。此組合物將含有治療有 效量之化合物（較佳為純之型式）與適當量之載劑，以便提供 5正常投與病患之型式。調配劑應適於投與之模式。 此外’本發明係關於製備本發明化合物之方法。 在一製備本發明化合物之具體例中，可在鹼金屬氫化物， 一般為氫化鈉存在下，在適當非質子溶劑中，例如四氫呋喃， 以苯曱基醇處理二溴氟笨。產物可在鹼金屬氫化物，一般為氫 10化鈉與金屬鹵化物，一般為鹵化銅，較佳為溴化銅存在下，以 適當丙二酸衍生物處理，例如丙二酸第三丁酯乙酯。於酸性溶 劑’例如乙酸中，高溫進一步處理，以提供苯甲氧基_溴苯基乙 酉文酉曰。其可在熟悉技術者已知之此guzuki偶合的不同條件下與 石朋酸偶合’ 一般使用之溶劑例如丨，2_二甲氧基乙烷及水、例如碳 I5酸鉀之驗金屬碳酸鹽、及例如肆（三苯基膦）鈀（〇)之鈀化合 物。 如果需要’化合物可於適當非質子溶劑，例如四氫呋喃中， 以適當之鹼’例如金屬二烷基醯胺，一般為LDA，與適當鹵化 物，於適當溫度，一般為_78它處理而烷化。 20 苯曱基保護基之移除可在熟悉技術者已知之此去保護的不 同條件下進行’一般使用例如含1〇0/〇鈀之炭之鈀觸媒，於例如 乙醇之適當溶劑中，並在氫氣壓下。 叮、、二由沾二、技術者已知之不同方法，例如Da Evans et al

Tetrahedron Len· ( 1998)，39, 2937, Hosseinzadeh R et al Synlett 33 200815320 ^200= )，7, 1101· ’將酚轉換成聯苯基。一般而言，在例如4A 刀子自$之试劑存在下，以例如三乙胺之四級胺、例如乙酸銅之 至屬乙酉夂鹽、芳基蝴酸及例如二氯甲烧之適當溶劑處理盼。 &尸在水及例如甲醇之其他適當溶劑存在下，使用例如鹼金屬 5氣氧化物之驗，一般為氫氧化钾，可將酯轉換成酸。 在另具體例中，A為S之化合物可在例如碳酸鉀之適當 ,存在下於例如N，N，一甲基曱醯胺之適當的非質子溶劑 經由以芳基硫醇處理二溴氟笨而製備。產物可在驗金屬氮 1〇 物 般為氫化鈉與金屬_化物，一般為ii化銅，較佳為溴 匕銅存在下，以適當的丙二酸衍生物處理，例如丙二酸第三丁 ，乙酯。於酸性溶劑，例如乙酸中，高溫進一步處理，以提供 :基硫基·漠苯基乙酸醋。其可在熟悉技術者已知之此s_ki偶 5的不同條件下與硼酸偶合，一般使用之溶劑例如丨，2_二甲氧基 15乙烷及水、例如碳酸鉀之鹼金屬碳酸鹽、及例如肆（三苯基膦） 1巴（〇)之鈀化合物。 t果需要，化合物可於適當非質子溶劑，例如四氫呋喃中， 、適田之鹼，例如金屬二烷基醯胺，一般為LDA，與適當鹵化 勿，於適當溫度，一般為_78。〇處理而烷化。 2〇 y在尺及例如甲醇之其他適當溶劑存在下，使用例如鹼金屬 氧氧化物之鹼，一般為氫氧化鉀，可將酯轉換成酸。 八在製備A為NH之本發明化合物的另一具體例中，可在鹼 最f氫化物，—般為氫化鈉存在下，於例如四氫呋喃之適當的 /貝子岭劑中，將二溴氟苯以苯甲基醇處理。產物可在鹼金屬 氧化物…般為氫化納與金屬函化物，—般為纽銅，較佳為 34 200815320 溴化銅存在下，以適當的丙二酸衍生物處理，例如丙二酸第三 丁酯乙酯。於例如乙酸之酸性溶劑中，高溫進一步處理，以提 供本曱氧基- >臭苯基乙酸醋。其可在熟悉技術者已知之此 Hartwig-Buchwald偶合的不同條件下與苯胺偶合，一般例如 5 Hartwig JF in Modern Arene Chemistry，（2002) ppl07-168·中所 述0 苯曱基醚保護基之移除可在熟悉技術者已知之此去保護的 不同條件下進行，一般使用例如含10〇/〇鈀之炭之鈀觸媒，於例 如乙醇之適當溶劑中，並在氳氣壓下。 10 所產生之羥基化合物可使用例如三氟曱烷磺酸酐、例如吡 咬之有機鹼、並於例如二氣甲烷之適當溶劑中，而轉換成三氟 曱烧績酸酯（triflate)。然後此三氟甲烷磺酸酯可在熟悉技術者 已知之此Suzuki偶合的不同條件下與硼酸偶合，一般使用之溶 d例如1，2-—曱氧基乙烧及水、例如碳酸钟之驗金屬石炭酸鹽、及 15例如肆（三笨基膦）鈀（0)之鈀化合物。 如果需要，化合物可於適當非質子溶劑，例如四氫呋喃中， 以適當之鹼，例如金屬二烷基醯胺，一般為LDA，與適當鹵化 物，於適當溫度，一般為-78QC處理而烷化。 在水及例如曱醇之其他適當溶劑存在下，使用例如鹼金屬 20氫氧化物之驗，一般為氫氧化鉀，可將酯轉換成酸。 當本發明化合物被製備成外消旋鹽時，可經由熟悉技術者

已知之方法分離成其之鏡像異構物，一般經由使用對掌性HpLC 管柱。 此外，本發明係關於藥物製備之方法，其包含之步驟為： 35 200815320 a) 製備本發明化合物， b) 調配含該化合物之藥物。 本發明化合物及其醫藥可接受性鹽類，可選擇與其他醫藥 活性化合物組合’適於治療或預防阿茲海莫氏症或其症狀。此 5另外之化合物包括增強認識力藥劑，例如乙醯膽鹼酯酶抑制劑 (例如多奈旅齊（Donepezil)、他可林（Tacrine)、加蘭他敏 (Galantamine)、利伐司替明（Rivastigmin) )、NMDA 拮抗 ， 劑（例如美金胺（Memantine) ) PDE4抑制劑（例如阿瑞佛 (Ariflo))或熟悉技術者已知之適於治療或預防阿茲海莫氏症 ίο的任何其他藥劑。此化合物亦包括降低膽固醇藥劑，例如抑制 素（例如辛伐他汀（simvastatin))。這些化合物可親自作為藥 劑、以其相互之混合物或以醫藥製劑型式投與動物，較佳投與 哺乳動物，且特別是人類。 已知有不同輸送系統並可使用於投與本發明化合物，以治 I5療阿茲海莫氏症或調控γ-分泌酶活性，例如包封於脂質體、微 粒及微膠囊中。 若不能直接輸送至中樞神經系統，較佳為大腦，較有利的 為遙擇及/或修正投與方法，該方法能使醫藥化合物通過血腦障 礙。 20 導入之方法包括，但不限於，經皮内、肌肉内、腹膜内、 4脈内皮下、鼻腔内、硬脊膜外及經口之路徑。 、化合物可經由任何便利之路徑投與，例如經由輸液、經由 團式注射、經由上皮或黏膜皮膚内層吸收，並可與其他生物活 性藥劑一起投與。 36 200815320 投與可為全身性或局部。此外，理想上可將本發明醫藥組 合物經由任何適當路徑導入中枢神經系統，包括心室内及鞘内 注射；心室内注射可經由心室内導管順利完成，例如連接至儲 器，例如Ommaya儲器。亦可使用肺部投與，例如經由使用吸 5 入器或喷霧器及具有霧化劑之調配劑。 在另一具體例中，化合物可於小泡中運輸，特別是脂質體 (Langer ( 1990) Science 249, 1527·)。 在另一具體例中，化合物可經由控制釋放系統輸送。在一 具體例中，可使用泵浦（Sefton ( 1987) CRC Crit· Ref. Biomed· ίο Eng· 14, 201 ; Buchwald et al· ( 1980) Surgery 88, 507 ; Saudek et al· ( 1989) N· Engl· J· Med· 321，574)。在另一具體例中，可使 用聚合材料（Ranger and Peppas ( 1983 ) Macromol· Sci· Rev· Macromol· Chem. 23, 61 ; Levy et al· ( 1985) Science 228, 190 ; During et al· ( 1989) Ann· Neurol· 25, 351 ; Howard et al· ( 1989) 15 J· Neurosurg· 71，858 )。在另一具體例中，控制釋放系統可置於 治療標的之附近，即大腦附近，因此僅需要全身劑量之一小部 份（例如 Goodson，1984, In : Medical Applications of Controlled Release, supra，Vol· 2, 115)。其他控制釋放系統經由Langer檢 視討論（1990, Science 249, 1527)。 2〇 為了選擇投與之適當方法，熟悉技術者亦可考慮已被選擇 之其他已知抗阿茲海莫氏症藥劑的投與路徑。 例如愛憶欣/多奈π辰齊（Aricept/Donepezil)及康财視/他可 林（Cognex/Tacrine)(所有乙醯膽鹼酯酶-抑制劑）可經口服用， 阿庫拉/美金胺（Axura/Memantine) (NMDA-受體拮抗劑）已 37 200815320 以鍵劑/液體發售，並作為i.v._溶液。 此外，熟悉技術者可考量關於NSAID_家族成員於臨床試驗 之投與路徑的有用資料，及研究其於阿茲海莫氏症上效果之其 他研究。 ~ 5 & 了選擇適當之劑量’熟悉技術者可選擇於臨床前及/或臨 床研究上已顯示無毒性之劑量，及可依據事先給予之值的劑 量，或脫離彼等之劑量。 使用於調配劑之精確的劑量亦可依據投與之路徑，及疾病 或失調之嚴重性，且應根據開業醫師之判斷及每一病患之病況 10而決定。然而’靜脈内投與之適當劑量範圍一般約為每公斤體 重20-500微克之活性化合物。鼻腔内投與之適當劑量範圍一般 約為0.01 mg/kg體重至i mg/kg體重。有效劑量可由活體外或 動物模式測試系統導出之劑量-反應曲線推斷。 例示性動物模式為含具有雙突變KM670/671NL之APP695-I5型的基因轉殖小鼠品系“Tg2576”。參考資料詳見例如專利案 US5877399 及 Hsiao et al· ( 1996 ) Science 274，99，及 Kawarabayahsi T (2001 ) J. Neurosci. 21, 372 ； Frautschy et al. (1998 ) Am· J· path〇l· 152，307 ; Irizarry et al· ( 1997 ) J· Neuropathol. Exp. Neurol. 56, 965 ； Lehman et al.( 2003 )NeurobioL 20 Aging 24, 645 o 熟悉技術者可獲得來自許多研究的可靠資料，其有助於熟 悉技術者選擇用於所選擇之療法的適當劑量。 本文中“治療有效量，，一詞意指經由研究人員、獸醫、醫師 或其他臨床工作者所尋求，在組織系統、動物或人類中誘導出 38 200815320 生物或醫學反應之活性化合物或藥劑之數量，包括緩和所 之疾病或失調的症狀。 ~療 其中本發明係關於共同療法或組合療法，包含一或 合物’“治療上有效量，，之投與係指藥劑一起合併之量，因^ 5併效果誘毛所名人生物或醫藥反應。又，熟習技術者將認識到， 於共同療法之情形巾’此合劑之每—成分量若其本身被使用則 可為或不可為治療上有效量。 許多研究已被發表，其中描述分子於γ-分泌酶活性上之效 應’例示性研究為 Lim et al· ( 2001 ) Neurobiol· Aging 22, 983 ; ίο Lim et al· ( 2000 ) J Neurosci· 20，5709 ; Weggen et al· ( 2001 ) Nature 414, 212 ; Eriksen et al· (2003) J Clin Invest· 112, 440 ;

Yan et al· ( 2003 ) J Neurosci· 23, 7504。 如本文中之使用，除非另有指明，“經分離型式，，一詞係指 化合物以與另一化合物、溶劑系統或生物環境之任何固體混合 15 物分離的型式存在。 如本文中之使用，除非另有指明，“實質上純的主劑，，一詞 係指雜質於經分離主劑之百分比少於約5莫耳百分比，較佳少 於約2莫耳百分比，更佳少於約〇·5莫耳百分比，最佳少於約 〇·1莫耳百分比。 20 如本文之使用，除非另有指明，“實質上無對應鹽型式，，一 詞係指當用於描述式（I)化合物時係指於式（I)經分離主劑中 對應鹽型式之百分比少於約5莫耳百分比，較佳少於約2莫耳 百分比，更佳少於約0.5莫耳百分比，最佳少於約〇丨莫耳百分 比。 ' 39 “醫藥可接受性，， 用之媒毋性物質Ό u d思指不會干擾活柯士八 類、緩衝劑、防腐寺製劑可慣例含有醫藥可二 【實施方式】 #容_及可選擇之其他治療I。度之- 一般合成說明 Θ 下列 式I化合物，二1兒明目的f並無限制本發明之意思。 10 1 中之定義，且 JcOh" :2、R3、R4、R9_^^ 經由醋II之水解獲得，“於室可酸性或驗性水解條件下 及甲醇之湳杏w ； /皿在例如水、四氫呋喃（THF)、 性 ^洛劑混合物中，與NaOH反應數小時。關於說明 匕貝及目的，酯II顯示具有X為CHR5，但熟悉技術者將認識， 醋水解將作用於如式I定義之所有X。

其中： 15對於1a及Ha，A為NH ; 對於1b及lib，A為Ο ; 對於1e及lie，A為S。 A為NH之化合物Ila，可在典型Buckwald或Hartwig條件 下’例如於曱苯、二噚烷或THF中，於第三丁氧化鉀，及催化 ° ^存在下，例如乙酸I巴（II) ( Pd ( OAc) 2)或纪（0)反式， 40 200815320 反式-二苯亞甲基丙酮，於高溫（80-180。(：之範圍），經由將化 合物Ilia或Illb與芳基胺偶合而獲得，或反應可以微波反應器 預先形成。A為Ο之化合物nb，可如D· Evans, et· al· Tetrahedron Lettters ( 1980, 39 ( 19)，2937-2940·中所述之相似條件，於二氯 5曱烷（dcm)中，在鹼（例如二甲基胺基吡啶（DMAp)、或 二乙胺）、分子篩及Cu ( OAc) 2存在下，於室溫，經由將紛mc 與芳基硼酸偶合而獲得。或者是，A各為〇及s之化合物nb 及lie可由Ilia或Illb與芳基酚或苯硫酚偶合而製備。化合物nb 亦可由IIIc製備，其經由在dcm中，於三乙胺存在下，與曱烧 10磺酸酐反應，然後在非質子溶劑中，於例如二異丙基乙基胺之 鹼存在下，將所產生之曱烷磺酸鹽與酚或苯硫酚縮合。對於二 芳基醚合成之不同反應條件詳見R0k Frlan及Danijei Kikkelj· 之回顧文獻（Synthesis 2006, No 14, pp 2271-2285 )。化合物 lib 亦可由IIIc製備，其經由在DCM中，於三乙胺存在下與曱烧石黃 15酸酐反應，然後在非質子溶劑中，於例如二異丙基乙基胺之鹼 存在下，將所產生之曱烧磺酸鹽與酚或苯硫酚縮合。 化合物Ilia可在DCM中，於例如吡啶、或三乙胺之胺存在 下，於0°C，由酚IIIc與三氟甲烷磺酸酐反應而獲得。中間產物 Illb可於提高之溫度（25至12〇。〇之範圍）由酚IIIc與濃縮HC1 20或HBr或HI反應而獲得。或者是，化合物mb之獲得可在適度 條件下，經由在二哼烷中，於經pdCl2催化之三乙胺存在下，以 頻哪醇硼烷（pinacoborane)處理對應之三氟曱烷磺酸鹽nic， 以獲得芳基頻哪醇（pinacol)硼酸酯，然後將其於曱醇_水中， 以銅（II)鹵化物處理，程序敘述於Nesmej an〇w et al· ( chem Ber. 41 200815320 I960，2729)。前述頻哪醇硼酸酯亦可於THF水溶液中，於氯 胺-T存在下與Nal反應，獲得芳基碘化物，其敘述於j. w. Huffman et· al· ( Synthesis，2005, 547) 〇

5其中： 對於 Ilia，A 為 OTf ; 對於Illb，A為α、Br或I ; 對於IIIc，A為OH。 化合物IIIc可經由在例如MeOH或EtOH之醇中，於Pd-C ίο存在下，將化合物IV以氫化作用去苯甲基化而獲得。去苯甲基 化亦可以其他方法達成，例如BBr3於DCM，NaCN於 1 DMSO/120-200T：或 LiCN 於 DNO7120-200t：。

化合物IV可由化合物V以炫基或烯基鹵化物之烧化而製 15備。將化合物V於THF或其他非質子溶劑中，以例如雙（三甲 基梦烧基）^&胺鐘、雙（三甲基碎烧基）酿胺納、或二異丙基 42 200815320 醯胺鋰之鹼於-78°C處理，之後添加親電子試劑，例如烷基或烯 基鹵化物，產生烧化化合物IV。

化合物V可在含碳酸納之DME水溶液中，於Pd ( PPh3 ) 4 5 存在下之Suzuki條件，由化合物VI與芳基酸之偶合反應而製 備。相似地，三氟曱烷磺酸酯可在上述條件下轉換成硼酸酯， 然後可與芳基溴化物或芳基氯化物偶合而獲得化合物V。

中間產物化合物VI可於DCM中，在一當量吡啶存在下， ίο 於0°C，由化合物VII與三氟曱烷磺酸酐製備。

VI! 中間產物化合物VII可由化合物VIII之單-去苯曱基化製 備。化合物VIII之選擇性單-去苯曱基化可於乙醇或曱醇溶液 中，在Pd-C觸媒存在下，在氫氣壓下，於Parr震盪器中，經由 15 以1.1當量之驗，例如氫氧化鈉或氬氧化鉀處理而達成。 43 200815320

VIII ^中1產物VIII可在DMF中，於室溫，輕易地由3,5_二羥基 =土 文甲知（商業上可獲得）與溴化笨甲基及礙酸鉀反應而 製備。 化合物I具有對於羧基之對掌中心α，並可存在二種鏡像異 構4勿1^之種（或其混合物，其中可或不可存在一種鏡像異構 ^過里）顯不有鏡像異構物la (R鏡像異構物）及lb ( S鏡像 二構物）、、、屯的鏡像異構物ia及比可經由使用對掌性管柱之對 刀錢得。該鏡像異構物la及lb亦可分離，藉由經濾、份再 結曰::乍用形成對掌胺鹽而解析。該鏡像異構物 la及lb亦可由對 應酯類之外消旋鹽的動力學解析獲得，其使用脂肪酶酵素，例 士 ^manoAk、Amano 脂肪酶 ps、Amano 脂肪酶 A、Amano 脂 每 man〇 月日肪 _ F-15、Amano 脂肪酶 G(來自 Biocatalytics

Inc) ’於有機水性溶劑中，例如水性dmf'dmSO、第三丁基 乙基或曲力通H〇Q ( Trit〇n m〇 )水溶液。 化a物I —種1¾像異構物可由對掌分析分離。化合物ia及 lb可在過氧化氫存在下，以含氳氧化鐘之thf水溶液，各由化 a物IXa及IXb移除對掌輔助基而獲得。 44 200815320

其中

A為NH、0或S A為NH之化合物ixa及ixb可在典型Buckwald或Hartwig 5條件下，經由將化合物各與芳基胺偶合而獲得，例如 於曱本、一u号烧或THF中，於於第三丁氧化鉀及催化性pd( 〇Ac) 2或Pd ( dba) 2存在。A為Ο之化合物ixa及ixb在DCM及 DMAP中，於Pd (〇Ac) 2及分子篩存在下，經由將化合物Xa 與Xb各與芳基硼酸反應而獲得。A為Ο或S之化合物IXa及 ίο IXb亦可在DCM及DMAP中，於Pd(OAc)2及分子篩存在下， 經由將化合物Xa與Xb各與酚或苯硫酚反應而獲得。化合物Xa 及Xb可在DCM中，於例如他0定或三乙胺之胺存在下’於〇°C 將酚XIa及Xlb與三氟曱烷磺酸酐反應而獲得。 45 200815320

化合物XIa及Xlb可於例如MeOH或EtOH之醇溶劑中， 在Pd-C存在下經由氫化作用，各由化合物Xlla及Xllb之去苯 曱基化製備。 46 200815320

化合物Xlla及Xllb可各以鹵化烷或烯基鹵化物烷化化合物 Xllla及Xlllb製備，於THF或其他非質子溶劑中，於-78°C以例 如雙（三甲基矽烷基）醯胺鋰、雙（三曱基矽烷基）醯胺鈉、 5或二異丙基醯胺鋰之鹼處理化合物Xllla及Xlllb，之後添加親 電子試劑’例如i化烷或烯基1¾化物，各獲得烷化化合物XIIa 及 Xllb。

化合物Xllla及Xlllb可以Evans氏製程，經由與4-苯曱基 1〇 -畤唑唆-酮XVa之R-異構物或4-苯曱基-啐唑咬-酮XVb之S-異 構物偶合，由共同之中間產物XIV製備。中間產物XIV可在THF 中，於例如三乙胺或N-曱基嗎啉之鹼存在下，與三曱基以醯氯、 草醯氯或氯曱酸異丙酯反應，成為混合之酐或醯基氯，然後將 其於THF中與XVa或XVb之鋰鹽反應。 47 200815320

中間產物化合物XIV可於醇之水溶液中，以驗（例如Li〇JJ 或NaOH之曱醇水溶液）酯水解化合物V獲得。 合成程序 所有反應在惰性氣壓下進行，除另有表示外。於Bruker dpx400上獲得NMR光譜。於Agilent 1100上進行LCMS，其使 用ZORBAX⑧SB_C18, 4·6 X 75 mm，3.5微米管枉之方法A。管 柱流動為1 ml/mm，且所使用之溶劑為具有丨〇 U1注射體積之水 及乙腈（0·1 %TFA) 為254及210 nm。方法敘述於卞·. 流速 方法 溶劑 1 ml/min

A 〇_1.5-95%MeCN 1 -5-6 min 95% 4.5-5 min 95%-5%MeCN 10 縮寫

Ac 乙醯基 d 二尖峰 DCM ~-— 二氣甲烷 DME 氧基乙烷 DMF 甲基曱醯胺 DMSO 一甲基亞石風 e.e. — 鏡像異構性禍量 —— 48 200815320

Eq 當量 Et 乙基 EtOAc 乙酸乙酯 g 公克 h 小時 HPLC 高壓液體層析 K2C03 碳酸鉀 1 公升 LCMS 液體層析-質譜 LDA 二異丙基醯胺鋰 M 莫耳濃度 m 多尖峰 Me 甲基 min 分鐘 mol 莫耳 NMR 核磁共振 q 四尖峰 RT 停留時間 s 單尖峰 sat 飽和 t 三尖峰 TFA 三氟乙酸 THF 四氫吱喃 實施例： 49 200815320 (5- (4-1苯氧基）-4’-三氟甲基-二茉某-3-某） 50 200815320 -苯基）-丙二酸第三丁醋乙酯（7.2g，含1.4當量丙二酸第三丁 酯乙酯，10 mmol)之無色液體，37%產率。將2- ( 3-苯甲氧基-5-溴苯基）丙二酸第三丁酯乙酯（7.2g，含1·4當量之丙二酸第三 丁酯乙酯，10 mmol)溶於冰AcOH (50 ml)，並加熱至回流12 5小時。在減壓下移除AcOH。將殘餘物倒入Na2C03溶液（Sat· aq·) 中，並將混合物以EtOAc (x3)萃取，合併之有機萃取物以水、 鹽水清洗，乾燥（MgSCU)、過濾及在減壓下濃縮，獲得（3_ 本甲氧基-5->臭-苯基-)乙酸乙酯（6.8 g，9·7 mmol)之黃色液體， 97 %產率。4 NMR (CDC13) δ 7.44-7.30 (m，5H)，7·07-7·03 10 ( m，2Η)，6·87-6·84 ( m，1Η)，5·03 ( s，2Η)，4·15 ( q，2Η)，3·54 (s，2Η)，1.26 (t，3Η) · 丄5-苯甲氧基-4’-三氟甲某-二苯某_3_基）-乙酸乙酯之製備 將（3-苯曱氧基-5-溴-苯基）-乙酸乙酯（2.50g，7.2mmol) 添加至含4-(三氟甲基）苯基硼酸（15 g，8.0mm〇i)及k2C03 15 (MWmmolJMaq·)之DME(25mL)溶液中，於添加肆（三 苯基膦）4巴（0) ( 1〇 %wt)之前，將氮通入反應混合物中起泡 10分鐘’並將所產生之混合物在惰性氣壓下加熱至8(rc 4小 時’反應混合物以水稀釋，並以m〇Ac (X3)萃取，合併之有 機萃取物以sat. Na2C03、鹽水清洗，乾燥（MgS04)，過濾並 2〇在減壓下濃縮。殘餘物以急驟管柱層析（Et〇Ac:石油醚）純化， 獲得（5-苯曱氧基_4’三氟曱基_聯苯基-3_基）-乙酸乙酯（22g) 之無色膠質物 ’ 74%產率。iHNMR( CDC13)δ 7.59-7.54( m，2H)， 7·48-7·30 (m，8H)，7.13-7.11 (m，2H)，6·94-6·91 (m，1H)，5·12 (s，2H)，4·16 (q，2H)，3.64 (s，2H)，1.27 (t，3H) · 51 200815320 L (5_本甲氧基_4 -三 聯苯某各某）-戍酸乙酯之寧j農 將含LDA (4.5 mL 1·8 “於腳中，8腿〇1)溶液於_听 逐滴添加至經麟的含（5、笨f氧基_4，·三氟f基_聯苯基_3•基） -乙酸乙醋（SgJJmmol)之THF(5〇mL)溶液。在逐滴添加 蛾丙烷（0·85 mL，8·7 mm〇1)之前，將反應混合物於授掉 30分鐘。使反應混合物温熱至室溫隔夜。小^添加氯化按⑽ mL)飽和水溶液’亚將殘餘物分層於㈣心與水之間，水層以

EtOA心3)萃取，合併之有機層以水、鹽水清洗，乾燥（¥⑹， 過濾亚在減壓下濃縮。殘餘物以急歸柱層析（EtQAe:石油謎） 純化，獲得2- (5-苯甲氧基{三氟曱基-聯苯基I基）_戊酸乙 酯（2.2g)之油狀物，66〇/〇產率。 土）戍夂 基_皇_苯基_3_基^戊酸之製備 :—_本~曱氧基三氟曱基-聯苯基-3-基）-戊酸乙酯（L1 g，2.4 mmol)溶妒v 口, 15 20 在氫氣壓下攪拌。、二ΗΛ ’並與1G%Pd/c (n6mg) 渡，並於直空中、、f: 將混合物經由Cellte (發藻土）過 幻-戊酸乙酉旨（t'V產生2-(5_絲_4’三氟甲基-聯苯基冬 於室溫，通風下§^無色油狀物。 攪拌的含2<5_羥-字二乙胺（100 μΙ 0.72 mmol)添加至經 〇·25 mmol)、&土(+三氟甲基·聯苯基！基）_戊酸乙醋（90mg， 酸（70mg，0.57 2 〇AC)2(68mg，〇.38mm〇1)、4_氟苯基硼 mL)之混合物。U)、4A分子筛（25叫，粉末）及DCM(2 化（含〇-1〇%乙妒,t之後’瓶應混合物裝於二氧化石夕上並純 三氟甲基-聯笨基之汽油）’獲得2·(5_(4·氟笨氧基）_4，- 暴）'戊酸乙酯（67 mg)之無色油狀物。 52 200815320 將酯溶於 THF ( 1.2 mL )，並於 6 ·· 1 MeOH/水（0.3 mL，2 eq)中以KOH 1M溶液處理。65 h之後，混合物以水（5 mL) 稀釋’然後以lMHCl(aq)酸化。混合物以乙酸乙酯（2 χ 5 mL) 萃取，然後將合併之有機層以鹽水清洗；乾燥（MgS〇4)並於 5真空中濃縮，產生(5-(4-氟苯氧基）-4，-三氟甲基-聯苯基-3- 基）_戊酸（57 mg，90%)之淡黃色膠質物。LCMS方法A_365 min 〇 堂座企Llji·) 2_ (5_ (苯氧皋）_4，·三氟曱基-聯茉基_3_某）-戍醅 在實施例1之類似型式中，使用苯基硼酸置換4_氟苯基硼 10酸，‘備2_( 5_(苯氧基）-4’-三氟甲基-聯苯基_3_基）-戊酸LCMS 方法 A-3.69 min。 實施例1 2-[5_ (3,5二氟-苯基胺基）_4’_三氟甲基_聯苯基-3_基]_4_甲基_ 戊酸

a) (3,5-雙-苯甲氧基-苯基）_乙酸甲酯 ifX。 丫^/\^och3 〇y。 將Ο,5·二羥基-苯基）-乙酸曱酯（獲自Aldrich，70g，0.385 53 200815320 m〇e 、>臭化本甲基⑴7mL，U6m〇le)、碳酸钟（i6〇g，u6 Γ,ΐΐΐ DM/i 11L) 〇 將所產生之反u物倒人h5 4 •水混 ==並以，續清洗以移除漠化笨甲基，獲得標題

CDC (CDC13) · δ3·60 (s，2H)，3·71 ( sW、c ,,、 (s,3H) ,7.35-7.50 (m? 10H) ； c 5 '°5 §，H ? 6,6° 實測胤 ），料⑶H加4(m+h) 363.15, b) 3-苯曱氧基-5-羥基-苯基）_乙酸乙酯

Ou 將含50公克（1.38 m〇le) 3,5_雙_ (苯甲 甲酯及 NaOH (6.6 g ] μ ，τ ； 〇 Θ夂

在/下於Ρ币 m〇le)之1 L Et〇H溶液於10% Pd-C net 1 ^ ^^^ t *^I, 〇 ^^con 15 ^isco 5 〇 以ISCO —乳化石夕凝膠管柱層析（isc〇)純化， 庚烧作為洗提液（梯度為10%至75%之Et〇Ae)，獲得25 (65%產率）標題化合物（⑻。1h_nmr(c = ^ ^^H),3,-(s,2H),4,5.4,(q)2H)A9(s52H；^ 1H)，6.4( s，2H)，6.5( s，1H)，7·2〇7·35( m，5H);估 (Μ+Ι·Ι) 287·3,實測 287· 17Η1804 e) (3_苯曱氧基丄三氟曱烧石黃酉蓝氧基-苯基乙酸乙醋 54 20 200815320

在含3-(苯甲氧基-5-羥基-苯基）-乙酸乙酯（74.4 g，0·26 mol)之二氯曱烷（ 700 mL)溶液中，添加吡啶（62.5mL，0.78 mol)，將混合物冷卻至〇°C。在此***液中添加三氟曱烷磺酸 5酐（65.6 mL，0·39 mol)超過1.5 h，維持内部溫度低於5。〇並於 〇C進一步授拌0.5 h，將此反應混合物倒入in HC1 (420 mL) 與冰（105 g)之混合物中，並攪拌〇·5 h。水層以二氯甲烷（2 X 100 mL)萃取，合併之濾份以水（2 X 1〇〇 mL)、飽和水溶液 NaHC03溶液（2 X 100 mL)及鹽水（2 X 100 mL)清洗。將有 ίο機物乾燥（MgS〇4)並於真空中濃縮，獲得淡紅色液體（1〇8g)， 其不再進一步純化而繼續下一步驟。估計Ci8H17F306S(M+H) 419.07，實測 419.1. d) (5-苯曱氧基_4，_三氟曱基_聯苯基_3_基）_乙酸乙酯

將3 (3笨甲氧基三氟甲烷磺醯氧基-苯基）_乙酸乙酯 (三氟曱基）笨基硼酸（55.6 g，0.29 mol)、 1 L)及 Na2C〇3 (2 M，129 mL，0.26 mol) 108 g，0.26 mol)、κ 二翁审 |/ π , _ a ^ ^、 1，2-—曱氧基乙燒（[ 同時於室溫以N2清洗10 min。在此 水溶液之混合物機械攪拌 55 200815320 系統中添加Pd (Ph3) 4 ( 480 mg，0·42 mmol)，並加熱至回流 (95°C ) 2.5 h，該紅棕色混合物以EtOAc (0·5 L)稀釋，並以 飽和水溶液NaHC03溶液（ 3 x 200 mL)及鹽水（2 x 200 mL) 清洗。將有機顧份乾燥（Na2S〇4)並於真空中濃縮。粗製混合 5物以ISCO管柱層析純化，獲得（5_苯曱氧基_4，_三氟曱基-聯苯 基-3-基）-乙酸乙酯（1〇7 g，1〇〇%)。 ^-NMRCCDCB) ： δ 1.26 (t5 3H) 5 3.66 ( s? 2H) 5 4.17 ( q5 2H) 5 5·12 (s，2H)，6·99 (s，1H)，7.12 (s，2H)，7.34-7.49 (m，5H)， 7·67 (s，4H);估計 C24H21F303 (M+H) 415.14，實測 415.2· ίο e) 2- (5-苯甲氧基-4’·三氟甲基-聯苯基-3-基）-4-曱基-戊-4-酸 乙酯

在含化合物 Id (4·9 g，11·8 mmole)之 THF (50 mL)溶液 中，於-78°C 逐滴添加 Li[N ( SiMe3) 2] ( IN 於 THF 中，14·2 mL， 15 14·2 mmo1)，將反應混合物於-78°C攪拌1 h，然後逐滴添加3_ >臭-2-曱基-丙烯（1·25 mL，12·4 mmole)。將該溶液緩慢溫熱譽 -35°C並於-35°C攪拌〇·5 h。反應以NHztCl飽和溶液淬熄，並以 EtOAc萃取，將有機萃取物乾燥（Νμ〇4)，濃縮並以管柱層 析純化，獲得化合物le (5.1 g，92%)之清澈油狀物；1Ηνμ^ 20 ( 400 MHz，CHLOROFORM-D) δ ppm 1·19-1·29 (m，3Η) χ 56 200815320 (s，3H)，2.47 (m，1H)，2.85 (m，1H)，3.83 (m，1H)，4· 11 (m，2H)，4.72 (s，1H)，4·77 (s，1H)，5·12 (s，2H)，7.03 (s， 1H)，7.10 (s，1H)，7.15 (s，1H)，7·35 ·7·48 (m，5H)，7·67 (s，4H);估計 C28H27F303 (M+H) 469.19，實測 469. 5 f) 2- (5-¾基-4’-二氣曱基-聯苯基-3-基）-4-甲基-戊酸乙醋

將含化合物 le (5.1 g，10·9 mmole)、10% Pd/C ( 500mg) 之EtOH (50mL)混合物在H2 (40psi)下於par-震盪器中氫化 20 h。所產生之反應混合物經由celite (石夕藻土）過濾、，並將濾 ίο 液濃縮，獲得化合物If (4.2g，100%)之清澈油狀物；1HNMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0·92 ( d，J二6·6 Hz，6H)， 1.25 (m，3H)，1·49-1·61 (m，1H)，1·65-1·70(ιη，1H)，1·95-2·05 (m，1H)，3·67 (t，J=7.7Hz，1H)，4·1(Μ·29 (m，2H)，6·91 (s， 1H)，6·97 (t，J二2.0 Hz，1H)，7.08 (s，1H)，7.65 (s，4H) •，估 15 計 C21H23F303 (M+H) 381.16，實測 381. g) 4-甲基-2- (5-三氟曱烷磺醯氧基-4、三氟曱基-聯苯基-3-基） -戊酸乙酯 在含化合物If (2.8 g，7.36 mmol)及N-苯基-雙（三氟曱烷 石黃醢亞胺）（3.16 g，8.83 mmol)之 THF ( 30 mL)溶液，在 N2 下添加Et3N ( 2.05 mL，14·7 mmol)。將反應混合物加熱回流隔 57 20 200815320 夜，冷卻至室溫後，將溶液濃縮並以管柱層析純化，獲得化合 物lg (3.7g，98%)之無色黏稠油狀物；iH NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δρρπι0·94 (dd，J=6.60, 1·47Ηζ，6Η)，1·22 -1·28(ηι，3Η)，1.46-1 ·52(ιη，1Η)，1.69(ddd，J=13.82, 7·09, 6·97 5 Ηζ，1Η)，1·98-2·06 (m，1Η)，3.75 (t，J=7.83 Ηζ，1Η)，4.10-4.21 (m，2Η)，7·31 ( s，1Η)，7·38 ( s，1Η)，7·57 ( s，1Η)，7·65-7·75 (m，4H);估計 C22H22F605S (Μ+Η) 513.11，實測 513· h) 2-[5- (3,5-二氟-苯基胺基）-4’-三氟曱基-聯苯基-3·基]-4-曱 基-戊酸

將含化合物 lg( 50 mg，0.098 mmol)、3,5-二氟-苯胺（20 mg， 〇·156 mmol)，Pd (OAc) 2 (6·6 mg，0.029 mmol)、外消旋-2-(二-第三丁基膦）-1,1’-雙萘基（35 mg，0.088 mmol)及第三丁 氧化鈉（NaOt-Bu) ( 11·3 mg，0·12 mmol)之甲苯（1.5 mL)混 15 合物於85°C加熱17 h。冷卻至室溫後，將溶液分層於EtOAc與 H20之間。將有機層乾燥（Na2S04)，濃縮並以管柱層析純化， 獲得乙酯中間產物。將含上述中間產物及NaOH(2N於H20中， 〇·147 mL，0.294 mmol )之 THF-MeOH ( 0.6 mL-0.6 mL)混合物 攪拌18 h並濃縮，添加CH2C12及水，並將該混合物以IN HC1 2〇 酸化，分離有機相，並以CH2C!2萃取水相。將合併之有機層乾 58 200815320 燥，濃縮並以管柱層析純化，獲得38 mg (84%，2步驟）之標題 化合物白色固體；1H NMR ( 400 MHz, CHLOROFORM-D ) δ ppm 0·91-1·00 (m，6H)，1·51-1·62 (m，1H)，1.70-1.80 (m，1H)，1·99 (dd，J=7.83,5.87 Hz，lH)，3·71 (t，J=7.70Hz，lH)，6·01 (brs， 5 1H)，6·30-6·40 ( m，1H)，6·50-6·60 ( m，2H)，7.13 ( d，J二 1·71 Hz， 1H)，7·18-7·29(ιη，2H)，7·62-7·72(ιη，4H);估計 C25H22F5N02 (M+H) 464.16，實測 464. 實施例2 2-[5- (2,4-二氟-苯基胺基）_4’_三氟曱基-聯苯基-3-基]-4-曱基-10 戊酸

標題化合物在實施例1所述之條件下，由2,4-二氟-苯胺及 化合物 lg 製備；1HNMR(400 MHz，CHLOROFORM-D) δρρπι 0·88-0·99 (m，6H)，1·56 (dt，】=13·39,6·63Ηζ，1Η)，1·72 (ddd， 15 J:13.69, 7·21，6·97 Hz，1H)，1.94-2.06 (m，1H)，3·69 (t，J=7.70

Hz，1H)，5.70( brs，1H)，6·78-6·85 (m，1H)，6.90( ddd，J=10.94, 8·38, 2·93 Hz，1H)，7·00 ( s，1H)，7·04-7·14 ( m，2H)，7.24-7.33 (m，1H)，7.64(q，j二8·31 Hz，4H);估計 C25H22F502 (M+H) 464.16，實測 464 20 實施例3 59 200815320 2-[5-( 3,5-雙_二氟甲基-苯基胺基）-4 -二氣曱基-聯苯基-3-基]-4-甲基-戊酸

標題化合物在實施例1所述之條件下，由3,4-雙-三氟甲基-5 苯胺及化合物 lg 製備；ihNMR(400 MHz，CHLOROFORM-D) δρριη 0·88-1·〇〇( m，6H)，1.56( ddd，>13·33, 6·85, 6.72 Hz, 1H)， 1.71-1.81 (m5 1H) 9 1.95-2.06 (m? 1H ) 5 3.70-3.79 ( m5 1H) ,6.14 (s，1H)，7·21 ( s，2H)，7.25 ( d，】=4·89 Hz, 1H)，7.36 ( s，1H)， 7.43 (s，2H)，7·62-7·72 (w，4H);估計 C27H22F9N02 (M+H) i〇 564.15，實測 564. 實施例4 2-[5- (4-異丙基_苯基胺基）-4’-二氟曱基-聯苯基-3-基]_4-曱基-戊酸

15 標題化合物在實施例1所述之條件下，由4-異丙基_苯胺及 化合物 lg 製備；1H NMR ( 4〇〇 MHz，CHLOROFORM-D) δ ppm 0·87_0·98 ( m，6H) , 1.20-1.31 ( m，6H)，1·52-1·63 ( m，1H)，1·72 60 200815320 (ddd，J=13.69, 7.21，6.97 Hz，1H)，1·94_2·05 ( m，1H)，2·88 ( dt， J=13.69, 6.85 Hz，1H)，3·67( t，J=7.70 Hz，1H)，6·99-7·10( m，4H)， 7.11-7.20 (m，3H)，7.59-7.69 (m，4H);估計 C28H30F3NO2 (M+H) 470.22，實測 470. 5 實施例5 2-[5- (4-氣-苯基胺基）-4’-二氣甲基-聯苯基-3-基_4-曱基-戊酸

標題化合物在實施例1所述之條件下，由4-氯-苯胺及lg 製備；1HNMR (400 MHz，CHLOROFORM-D) δρρπι0·89·0·98 ίο (m，6Η)，1·56 (ddd，J=13.33, 6·85, 6.72 Ηζ，1Η)，1·72 (ddd， 1 = 13·69, 7·21，6·97 Ηζ，1Η)，1·94-2·06(ηι，1Η)，3·68( t，J=7.70Hz， 1Η)，6.98-7.06 ( m，3Η)，7·09 ( s，ΙΗ)，7·14 ( s，1Η)，7·20-7·31 (m，2H)，7.64( q，J=8.56 Hz，4H);估計 C25H23C1F3N02( M+H) 462.14，實測 462. 15 實施例6 2-[5- (4-氣-苯基胺基）-4’-二氣曱基-聯苯基-3-基]-4-甲基-戊酸

61 200815320 才承過化合物在實施例1所述之條件下，由4-氟-苯胺及1 g 製備；1HNMR (400 MHz，CHLOR〇FORM-D) 3ppm〇.93 (dd， J二6·60, 1.22 Ηζ，6Η)，1·51-1·62(ιη，1H)，1.71( ddd，J=l3.82, 7.09, 6·97Ηζ，1H)，1·97 (ddd，>13·57, 7·70, 7.58 Hz，1H)，3.67 (t， 5 J=7.70 Hz，1H)，6·95-6·97 (m，1H)，6·99-7·09 (m，6H)，7·63 (q，J=8.56Hz，4H);估計 C25H23F4N02 ( M+H) 446.17，實 測 446. ( 實施例7 2-[5- (3,5-二氯-苯基胺基）_4’_三氟曱基-聯苯基-3-基]-4-甲基-1〇 戊酸

Η

V

Cl cf3 標題化合物在實施例1所述之條件下，由3,5-二氣-苯胺及 化合物 1 g 製備；1H NMR ( 400 MHz，CHLOROFORM-D ) δ ppm 0.90-1.00 (m，6H)，1·55 (ddd，J-13.33, 6.85, 6·72 Hz，1H)， 15 1.71-1.81 (m，1H)，1.93-2.05 (m，1H)，3.71 ( t，J=7.70 Hz，1H)， 5.90 ( brs,lH )，6·87-6·96(ιώ，3H)，7.13(d，J二 1·47 Hz，1H)，7.19 (d，J二 1·71 Hz，2H)，7·62·7·73( m，4H);估計 C25H22C12F3N02 (M+H) 496.10，實測 496· 實施例8 2〇 2-[5-(2,5-雙-二氣曱基-苯基胺基）-4’-二氣曱基-聯苯基-3-基]-4_ 62 200815320 甲基-戊酸

標題化合物在實施例1所述之條件下，由2,5-雙-三氟甲基-苯胺及化合物lg製備；估計C27H22F9N02 (M+H) 564.15，實 5 測 564· 實施例9 2-[5-( 4-氟-2-三氟甲基-苯基胺基）-4’-三氟甲基-聯苯基-3-基]-4-曱基-戊酸

1〇 標題化合物在實施例1所述之條件下，由4-氟_2_三氟曱基- 苯胺及化合物 lg 製備；1HNMR(4〇〇MHz，CHLOROFORM-D) δ ppm 0·9(Μ·〇〇 ( m，6H)，1·57 (出，>13 27, 6·69 Hz，1H)，1·71 (ddd，J-13.69, 7.21, 6·97Ηζ，1H)，1.95-2.06 (m，1H)，3·69 (t， J二7·83Ηζ，1H)，5.94(S，lH)，7 〇2(d，J=1·71 Hz，1Η)，7·10-7·19 is ( m，3H)，7·33 ( dd，J二8·68, 3·〇6 Hz，1H)，7·36 ( dd，J=9.05, 4.89 Hz，1H)，7·65 ( q，J二8.40 Hz，4H);估計 C26H22F7N02 ( M+H) 514.15，實測 5i4 63 200815320 實施例ίο 4甲基-2-[4’三氟曱基-5 (3-三氟甲基-苯基胺基）-聯苯基3-基]-戊酸

5 標題化合物在實施例1所述之條件下’由3-三氟甲基-苯胺 及化合物 1 g 製備；1H NMR( 400 MHz，CHLOROFORM-D )δ ppm 0·90-1·00 ( m，6Η)，1·57 ( dt，J二13·39, 6·63 Ηζ，1Η)，1·70-1·79 (m，1Η)，1·94-2·05(ιη，lH)，3.71(t，J=7.83Hz，1Η)，7· 12-7.23 (m，5Η)，7.30-7.40 (m，2Η)，7·66 ( q，J=8.40 Ηζ，4Η);估計 ίο C26H23F6N02 (Μ+Η) 496.16,實測 496· 實施例11 4-曱基-2-[4’-三氟曱基-5-(4-三氟曱基-苯基胺基）-聯苯基-3-基l· 戊酸

15 標題化合物在實施例1所述之條件下，由4-三氟甲基-苯胺 及化合物 lg 製備；lHNMR(4〇〇MHz，CHLOROFORM-D)3ppm 0.95 (d，J二6·36Ηζ，6Η)，1·57 (dt，>13.27, 6·69Ηζ，1H)，1·74 64 200815320 (ddd，>13·69, 7·21，6·97 Hz，1H)，1·96-2·05( m，1H)，3.66-3.76 (m，1H)，7·07-7·12 (m，2H)，7·14-7·20 (m，2H)，7·25-7·29 (m，1H) 7·50 (d，J二8·56 Hz，2H) 7·62-7·72 (m，4H);估計 C26H23F6N02 (M+H) 496.16，實測 496 5 實施例12 2-[5-( 4-氯-3-三氟曱基-苯基胺基）-4’-三氟曱基·聯苯基-3·基]-4- 甲基-戊酸 f3c Cl

標題化合物在實施例1所述之條件下，由4'氣·3_三氟甲基_ 笨胺及化合物lg製備；(働MHz, MeOD) δ ppm a / , αΛα J-13.33, 6.85, 6.72 Hz, 1H), 〇·88-0·98 (m，6H)，1.55 (祕1， , m 「„!，1H)，3.71(t，J=7.70Hz，1H)， 1.67-1.75(m，1H)，1.92-2.01 /, lH), 7.26-7.34( m5 2H), 7.35-7.45 7·19( d，J二 1·71Ηζ，1H)，7.21( s，丄 ；估計 C26H22C1F6N02 (M+H) (m，2H)，7·71-7·80 (m，4H) ’ ％ 15 530.12，實測 530. 4\三氟曱基-聯苯基-3-基]-4-曱基-戊 實施例13 2_[5- (4-氰基_笨基胺基）

65 200815320

標題化合物在實施例1所述之條件下，由4-氰基-苯胺及化 合物 lg 製備；估計 C26H23F3N202 (M+H) 453.17，實測 453· 實施例14 5 2-[5- ( 4-氰基-苯基胺基）-4’-三氟曱基-聯苯基冬基]-2,4-二甲基 -戊酸

cf3 將含化合物 lg ( 50 mg，0·098 mmol)、4-氰基-苯胺（20 mg， 0·169 mmol)、Pd (OAc) 2 (6·6 mg，0·029 mmol)、外消旋-2-10 (二·第三 丁基膦雙萘基（35 mg，0.088 mmol)及 NaOt-Bu (11·3 mg，0·12 mmol)之甲笨（1·5 mL)混合物於 140°C微波 ( 300w) 10 min。冷卻至室溫後，將溶液分層於EtOAc與H20 之間，將有機層乾燥（Na2S04)，濃縮並以管柱層析純化，獲 得乙酯中間產物。在含上述中間產物之THF ( 1 mL )混合物中 15 添加 KOt-Bu ( 1M 於 THF 中，0.098 mL，0.098 mmol)。攪拌 30 min後，添加Mel ( 42 mg，0.295 mmol )，將反應混合物於 室溫攪拌15 h，濃縮並以預備性TLC純化，獲得甲基化酯中間 66 200815320 產物。標題化合物在實施例1所述之相同皂化條件下，由上述 中間產物製備；H NMR ( 400 MHz，MeOD) δ ppm 0.89 (d， J=6.85Hz，3H)，1·00 ( d，J=6.60 Hz，3H)，1·73 ( m，1H)，2·23 (d，J=5.87Hz，1H)，2·28-2·33 (m，1H)，3·45 ( s，3H)，6·89-6·92 5 (m，2H)，7·44 (t，】=1·71 Hz，1H)，7·50-7·55 (m，3H)，7·71 (t，J二 1·59 Hz，1H)，7·77-7·85 (m，4H);估計 C27H25F3N202 (M+H) 467.19，實測 467· 實施例15 2-[5- (3-異丙基-苯氧基）_4’_三氟曱基-聯苯基·3_基]_4_曱基_戊 ίο 酸

a) ( 3,5-雙-苯甲氧基-苯基）-乙酸甲酯

將含（3,5-^一备基-苯基）-乙酸曱g旨（5 g，27.4 mmol)之無 15 水 DMF (20 mL)以 K2C〇3 ( ΐΐ·4 g，82.5 mmol)及溴化苯曱基 67 200815320 (6·5 mL，55 mmol)處理，將所產生之混合物於室溫攪拌隔夜， 添加水至反應混合物中，並將水層以EtOAc(3x5〇mL)萃取， 合併有機層，以鹽水清洗，於MgS〇4上乾燥，過濾並濃縮獲得 標題化合物之棕色固體（9.82 g, 99%)。 5 b) 2- ( 3,5-雙-本曱氣基-苯基）4-甲基-戊_4_酸甲酉旨

將含 2M LDA 之 THF-庚烷-乙基苯（21 5 mL，43 〇 mm〇1) 溶液於-78°C氮氣壓下逐滴添加至經攪拌的含（3,5_雙_苯曱氧其 苯基）乙酸曱酯（13.0 g，35.9 mmol)之THF ( 80 mL)溶液超 ίο過12 min，將溫度進一步維持在低於_7(rc 5〇 min，然後添加一 部份3_漠_2_甲基丙烯（4·〇 mL，39·7 mm〇1)，並將反應混合物 溫熱至0°C。2h後，將混合物於真空中濃縮，以sat. aq. ΝΗ4α (100 mL )稀釋並以EtOAc ( 100 mL )萃取，有機層以鹽水（！⑼ mL)清洗，乾燥（MgSCU)，於真空中濃縮並以驟層析（二氧 15化矽，含0_10% m〇Ac之石油醚）純化，產生標題產物之黃色 油狀物（14·1 g，94%)。 h-NMlU 400 MHz，CD3C1) : δ 7.42-7.25( m，10H)，6.58( s，2H) 6·52 ( s，1Η)，5·02 ( s，4Η)，4.74 ( s，1Η)，4·66 ( s，1Η)，3·74 (t，1H)，3.64 (s，3H)，2·79 (dd，1H)，2.38 (dd，1H)，1·7〇 2〇 (s9 3H). 68 200815320 c) 2- (3-本甲氧基-5-經基-苯基）-4-甲基-戊-4-酸甲醋

將 10% Pd/C (Aldrich cat no 205699, 0.55 g)於室溫添加至 經攪拌含2- (3,5-雙-苯甲氧基苯基）-4-甲基-戊-4-酸甲酯（14.1 5 g，33·8 mmol)及 NaOH( 1.50 g，37.5 mmol)之 MeOH( 180mL) 溶液中，在H2下（1 atm·)持續攪拌lh，然後將混合物經Celite (矽藻土）過濾，於真空中濃縮，懸浮於水中（100 mL)，並 以1MHC1調整至pH2，混合物以EtOAc (2x 180mL)萃取； 合併之有機層以鹽水（50mL)清洗，乾燥（MgS04)，於真空 1〇中濃縮並以驟層析（二氧化矽，含0-30% EtOAc之石油醚）純 化，獲得標題產物之黃色油狀物（7.40g，67%)。iH-NMRMOO MHz，CDC13) :δ7·41-7·25(πι，5Η)，6·54“，lH)，6.43(s，1H)， 6·38 ( s，1H)，5·01 ( s，3H)，4·74 ( s，1H)，4·67 ( s，1H)，3·70 (t，1H)，3.65 (s，3H)，2·78 (dd，1H)，2.38 (dd，1H)，1.71 15 (s，3H) ; RT = 3.14min·質譜（ESI，m/z) 325 (M-l) d) 2- (3-苯曱氧基-5-三氟甲烷磺醯氧基-苯基）-4·曱基-戊-4-酸 曱酯

將三氟曱烷磺酸酐（3.3 mL，10.1 mmol)於0°C逐滴添加至 69 200815320 經攪拌含2-( 3-苯甲氧基-5-羥基苯基）-4-曱基-戊-4-酸曱酯（4.5 g，13·8 mmol)及吡啶（3·0 mL，38·7 mmol)之 DCM (80 mL) 溶液中，然後溫熱至室溫。lh後，將混合物以1MHC1 (50mL) 清洗，乾燥（MgS04)並於真空中濃縮，產生標題產物之橘色 5 油狀物（6.10g，96%)。iH-NMRHOOMHz.CDCIO : δ7·42-7·30 (m，5Η)，6·97 (s，1Η)，6.85 (s，1Η)，6·78 (s，1Η)，5·05 (s， 3Η)，4·75 (s，1Η)，4·64 (s，1Η)，3·77 (t，1Η)，3·66 (s，3H)， 2·77 ( dd，1Η)，2.40 ( dd，1Η)，1·69 ( s，3Η) · e) 2- (5-苯甲氧基-4’-三氟曱基-聯苯基-3-基）-4-曱基-戊-4-酸 1〇 曱酯

將含2- (3-苯曱氧基-5-三氟曱烷磺醯氧基-苯基）-4-甲基-戊-4-酸曱酯（4.3 g，9.4 mmol)、4-三氟曱基苯基硼酸（2.6 g，13.7 mmol)、K2C03 溶液（2M，9·4 mL)及 DME (50 mL)之混合 15 物’在添加 Pd ( PPh3) 4 ( 400 mg，0·3 mmol)之前，以 N2 清洗 三次。混合物於95°C加熱5h (之後經HPLC)。反應以EtOAc ( 200 mL)稀釋，然後連續以NaHC03溶液及鹽水清洗，將有 機層乾燥（Mg2S04)，過濾並於真空中濃縮，獲得標題化合物 之油狀物。使用粗製殘餘物於下一步驟。 2〇 f) 2- (5-羥基-4’-三氟曱基-聯苯基-3-基）-4-甲基-戊酸甲酯 70 200815320

將 10% Pd/C (Aldrich cat no 205699, 0.30 g)於室溫添加至 經攪拌含2· (5-苯甲氧基-4-三氟曱基-聯苯基-3-基）-4-曱基-戊 -4-酸甲酯（2·71 g，5.96 mmol)之 MeOH ( 75 mL)溶液中。在 5 H2 ( 1 atm)下持續攪拌2曰，然後將混合物經Celite (矽藻土） 過濾，於真空中濃縮，獲得化合物（1.83 g，84%)之黃色油狀 物。1H-NMR (400 MHz，CD3C1) : δ 7·70-7·60 (m，4H) , 7.08 (t5 1H)? 7.00-6.95( m? 1H)5 6.90-6.87( m9 1H), 5.56( br. s? 1H)? 3.73-3.65 min (m，4H)，2.04-1.92 (m，1H)，1·76-1·64 (m，1H)， i〇 1·56-1·42(ιη，1H)，0.92(d，6H)·質譜（ESI，m/z) : 365(M-H); g) 2-5- (3-異丙基-苯氧基）-4’-三氟曱基-聯苯基-3-基]-4-甲基- 戊酸曱酯

將含2- (5-羥基-4’-三氟曱基-聯苯基-3-基）-4-甲基-戊酸曱 15 酯（50 mg，0·14 mmol)、3-異丙基苯基石朋酸（45 mg，0.27 mmol)、 200815320 乙酸銅（26 mg，〇·14 mmol)、三乙胺（57 pL，0·4 mmol)及粉 末狀4人分子篩之DCM ( 1 mL)混合物於室溫攪拌2日。反應 混合物於真空中濃縮，以驟層析（EtOAc :石油醚）純化，獲得 標題化合物（32 mg，48%)。 5 h) (3_異丙基-苯氧基）-4’-三氟曱基-聯苯基冬基]-4-甲基- 戊酸 將含2-[5-( 3-異丙基-苯氧基）-4，-三氟曱基-聯苯基-3-基>4-Γ 甲基-戊酸甲酯（33mg，0.07mmol)、THF (0.6mL)、10%aq· LiOH (0.2 mL)及 MeOH (0.6mL)混合物於 30°C攪拌 3h，將 i〇溶液濃縮且殘餘物以H20(1 mL)稀釋，然後以cone HC1酸化， 水溶液以DCM (3x1 mL)萃取，且有機層經PTFE濾器過濾。 將溶液於真空中濃縮，獲得固體殘餘物，該固體使用逆相預備 性HPLC( MeCN，H20)純化，產生標題化合物（21.6 mg，67%)。 ]H-NMR ( CD3C1 ； 400M Hz) ： 67.64 ( dd, 4H) 5 7.29-7.23 ( m5 15 2H)，7·11 (br· s，1H)，7.05 (br· s)，7.00 (dd，1H)，6.96-6.93 ' (m，1H)，6.84(d，1H)，3·80-3·65(πι，1H)，2·95-2·85(ηι，1H)， 2.02-1.90 (m，1H)，1·80-1·65 (m，1H)，1.60-1.45 (m，1H)，1·23 (d，6H)，0.92 (d，6H) ·

實施例A 20 2_ (4’ —氣·5_羥基4’-三氟曱基·聯苯基-3-基）-4-曱基-戊酸曱酯 72 200815320

在實施例15步驟（e_f)所述之條件下，使用步驟（e)之 4'氯-5-三氟甲基苯基棚酸，由2_ (3-苯甲氧基一5_三氣甲烧石黃酿 氧基-苯基）-4-甲基-戊-4-酸甲酯（於實施例15步驟（d)製備） 5 製備標題化合物，70%產率。b-NMRMOO MHz，CDC13) ·· δ 7 84 (s，1Η)，7·65 ( d，1Η)，7·55 ( d，1Η)，7·04 ( s，1Η)，6·92 ( m， 1H)，6·86 (m，1H)，4·98 (brs，1H)，3·68 (m，4H)，1.97 (叫 1H) , 1.68 ( m, 1H) , 1·49 ( m，1H)，〇·92 ( d，6H) ; ·質譜（m/z ESI) 399 (M-H) 曰 ’

10 實施例B

2- (3’-氣-5-羥基-5’·三氟甲基-聯苯基_3_基）_4·甲基_戊酸曱酯 在實施例15步驟（e-f)所述之條件下，使用步驟（e)之 3-氟-5-三氟甲基苯基石朋酸，由2- (3-苯曱氧基-5-三氟曱烧石黃醯 15氧基-苯基）-4-甲基-戊-4-酸曱酯（於實施例15步驟（d)製備） 製備標題化合物，73%產率。 1H-NMR (400 MHz，CDC13) : δ 7·59 (s，1H)，7·44 (dm，1H，J= 73 200815320 9·3Ηζ)，7·30 ( dm，1H，J=8.3 Hz)，7·06 ( m，1H)，6·94 ( m，1H)， 6·89 (m，1H)，4·97 (s，1H)，3·68 (m，1H)，3.68 (s，3H)，1.99 (m，1H)，1.70 (m，1H)，1.49 (m，1H)，0.92 (d，6H，J=6.6Hz) ·

實施例C 5 2- (5-羥基-3’，5’-雙-三氟曱基-聯苯基-3-基）-4-甲基-戊酸曱酯

在實施例15步驟（e-f)所述之條件下，使用步驟（e)之 3- 氟-5-三氟甲基苯基硼酸，由2- (3-苯曱氧基_5_三氟甲烷磺醯 氧基-苯基）-4-曱基-戊-4-酸曱酯（於實施例15步驟（d)製備） 1〇 製備標題化合物，38%產率。 W-NMRC 400 MHz，CD3C1) : δ 7·96 ( s，2H)，7.85 ( s，1H)，7.07 (t，1Η)，6·97 (t，lH)，6·93 (t，1Η)，3.71 (t, 1Η)，3·70 (s， 3H )，2.04-1.97(m，1H)，1.74-1· 67( m，1H)，1.55-1.48(m，1H)， 0.93 ( d，6H) ; ·質譜（ESI，m/z ) : 433 ( M-H ); 15 實施例16 4- 曱基-2-[4’-三氟曱基-5- (4-三氟曱基-苯氧基）—聯苯基-3_基]_ 戊酸 74 200815320

4_三氟曱基-苯氧基）-聯苯基_3_ 基]-戊酸曱酯

5 在實施例15步驟（§)所述之條件下，由2- (5-羥基-4，-三 、氟甲基-聯苯基-3-基）-4-曱基·戊酸曱醋及4_三氟曱基苯基爛酸 製備標題化合物，43%產率。 b) 4-甲基-2-[4’-三氟甲基i (4-三氟甲基_苯氧基）_聯苯基冬 基]-戊酸 1〇 在實施例15步驟（h)所述之條件下，由4-甲基-2-[4，-三氟 甲基-5- ( 4-三氟甲基-苯氧基）_聯苯基冬基戊酸甲酯製備標題 化合物，15%產率。 i-NMRC 400 廳，CD3C1) ; δ 7·75_7·55 ( m，6H) , 7‘37( s，1H)， 7.16 (s，1H)，7.14-7.06 ( m，3H)，3·85-3·65 ( m，1H)，2·1 (Μ·9〇 75 200815320 (m，1Η)，1·8(Μ·65(πι，1Η)，1.62-1 ·45(πι，lH)，0.93(d，6H)· 實施例17 4_甲基_2-[4’-三氟甲基_5· (3,4,5_三氟_苯氧基）_聯苯基_3_基]_ 戊酸

F

5 F，、F a) 4-甲基-2-[4’-三氟曱基_5_ ( 3,4,5_三氟-苯氧基）_聯苯基_3_基]_ 戊酸甲酯

F

在貫施例15步驟（g)所述之條件下，由2- (5-羥基-4，-三 10氟甲基-聯苯基基）-4_曱基·•戊酸曱酯及3,4,5-三氟苯基硼酸製 備標題化合物，30%產率。 b) 4-曱基-2-[4’-三氟甲基_5_ (3-三氟-苯氧基）_聯苯基_3·基]-戊酸 在實施例15步驟（h)所述之條件下，由4-曱基-2-[4，-三氟 76 200815320 曱基-5- (3,4,5-三氟-苯氧基）-聯苯基-3-基]-戊酸曱酯製備標題 化合物，60%產率。 ^-NMR ( 400 MHz, CD3C1) ： δ 7.66 ( dd, 4Η ) 5 7.37 ( s9 1Η ) 9 7.13 (s，1H)，7·06 (m，3H)，6.61 (m，2H)，3.77 (t，1H)，2.0 5 (m，1H)，1·72 (m，1H)，1.54 (m，1H)，0.93 (d，6H) · 實施例18 2-[5- (4-氟-3-曱氧基-苯氧基）—4’_三氟曱基-聯苯基-3_基]_4_甲 ， 基-戊酸

曱基-戊酸曱酯 在實施例15步驟（g)所述之條件下，由2- (5-羥基-4，_ 氟甲基-聯苯基-3-基）甲基_戊酸曱酯及冬氟_3_曱氧基笨基硼 酸製備標題化合物，30%產率。 15 b) 4-甲基-2-[4、三氟甲基三氟曱基-苯氧基卜聯笨基^ 基1-戊酸 广在實施例15步驟⑴所述之條件下，由2_[5 一（4_氣甲 氧土本氧基）4 —氟甲基聯笨基-3-基]-4-曱基-戊酸甲酿製備 標題化合物，60%產率。 77 200815320 iH-NMR ( 400 MHz，CD3C1) : δ 7·64 ( dd，4H )，7·27 ( s，1H )， 7·07 ( s，1H)，7.04 ( m，3H)，7.02 ( m，1H)，6·72 ( dd，1H)，6.55, (m，1H)，3·84 (s，3H)，3.72 (t，1H)，2·0 (m，1H)，1.72 (m， 1H)，1·54 (m，1H)，0·93 (d，6H) · 5 實施例19 2-[5- (4-甲氧基-3-三氟甲基-苯氧基）-4，-三氟曱基·聯苯基-3-基]-4-曱基-戊酸

a) 2-[5-(4-甲氧基-3-三氟曱基-苯氧基）_4，_三氟曱基-聯苯基_3_ 10基]-4-曱基·戊酸曱醋 / _

在實施例15步驟（g)所述之條件下，由1 (5_羥基_4，_三 氟曱基-聯笨基_3-基）-4-甲基··戊酸曱酯及4_曱氧基三氟甲基 苯基删酸製備標題化合物，25%產率。 78 200815320 b) 2-[5-(4-曱氧基-3-三氟曱基-苯氧基）_4，_三氟甲基_聯苯基_3_ 基曱基-戊酸 在貫施例15步驟（h)所述之條件下，由2-[5_ (4-甲氧基 -3-二氟曱基-苯氧基）-4’-三氟曱基-聯笨基_3_基]-4-曱基-戊酸甲 5酯製備標題化合物，60%產率。 h-NMR (400 MHz，CD3C1) : δ7·66 (dd，4H) ,7·31 (s，1H)， 7.27(s，1Η)，7.20(m，3H)，7.04(m，1Η)，7.02( dd，1Η)，7·00 (m，1H)，3.92 (s，3H)，3·73 (t，1H)，2.0 (m，1H)，1·72 (m， 1H)，1·54 (m，1H)，0.93 (d，6H) · 10 實施例20 2 4-甲基-2-[4’-三氟i曱基-5-(3-三氟曱基-苯氧基）-聯苯基-3-基]_ 戊酸

F

a) 4_曱基-2-[4’-三氟甲基-5- (3-三氟曱基-苯氧基）-聯苯基-3-15 基；h戊酸曱酯 79 200815320

F

在實施例15步驟（g)所述之條件下，由2_ (孓羥基_4，-三 氟甲基-聯苯基-3-基）-4-甲基_戊酸曱酯及孓三氟甲基苯基硼酸 製備標題化合物，25%產率。 5 b) 4-曱基-2-[4’-三氟曱基_5_ (3_三氟曱基·苯氧基）_聯苯基_3_ 基]-戊酸 在實施例15步驟（h)所述之條件下，由4-甲基-2-[4，-三氟 曱基-5-(3-二氟曱基-苯氧基）_聯苯基-3-基]-戊酸甲酯製備標題 化合物，60%產率。 1〇 ^-NMR ( 400 MHz, CD3C1) ： δ 7.61 ( d5 2H ) 5 7.56 ( d5 2H ) 5 7.27 (m，1H)，7·23 (m，1H)，7·04 (d，1H)，6·77 (m，2H)，6·69 (m，1H)，3·62 (t，1H)，1.87 (m，1H)，1.65 (m，1H)，1，44 (m，1H)，0.83 (dd，6H) · 實施例21 15 4-甲基-2-[4’-氯_3’_三氟曱基-5- ( 3-氟-5-三氧甲基苯氧基）_聯苯 基-3-基]-戊酸 80 200815320

a) 4-甲基-2-[4，-氯-3，-三氟甲基(3~氟三氟曱基苯氧基）_ 聯苯基-3-基]-戊酸甲酯

5 在實施例15步驟（g)所述之條件下，由2_ (5_羥基-4、氯 -3，-三氟甲基-聯苯基-3-基）-4-甲基-戊酸甲酯（於實施例A製備） 及3-氟-5-三氟甲基苯基硼酸製備標題化合物，50%產率。 b) 4-曱基-2-[4，-氯-3，-三氟甲基-5- (3-氟-5-三氟曱基苯氧基）-聯苯基-3-基]-戊酸 10 在實施例15步驟（h)所述之條件下，由4-曱基-2-[4’-氯-3’- 二氟曱基-5- (3 -氟-5-二氟曱基苯乳基）-聯苯基-3-基]-戊酸甲醋 製備標題化合物’ 90%產率。 ^-NMRC^OMHz.CDCls) ： 5 7.79(d5 lH)?7.55(d, 1H) ,7.50 (d，1H)，7.28 (d，1H)，7·05 (m，4H)，6·82 (d，1H)，3.59 (t， 15 1H)，1.84(m，1H)，1.64( m，1H)，1·41 (m，1H)，0·83 (d，6H) · 實施例22 4-曱基-2-[4’-氯-3’-三氟曱基-5- ( 3-三氟甲基苯氧基）-聯苯基-3- 81 200815320 基]-戊酸

a) 4-曱基-2-[4’-氯_3’_三氟曱基-5- (3-三氟曱基苯氧基）-聯苯 基-3-基]-戊酸甲酯

在實施例15步驟（g)所述之條件下，由2- (5-羥基-4，-氯 -3’-三氟曱基-聯苯基-3-基）-4-曱基-戊酸甲酯（於實施例a製備） 及3-三氟曱基苯基硼酸製備標題化合物，71%產率。 b) 4-曱基-2-[4’-氯-3’-三氟曱基-5- (3-三氟甲基苯氧基）_聯笨 ίο 基-3-基]-戍酸 在實施例15步驟（h)所述之條件下，由4-曱基-2-[4，_氯 三氟甲基-5- (3-三氟曱基苯氧基）-聯苯基-3-基]-戊酸甲g旨製備 標題化合物，100%產率。 ]H-NMR (400MHz5CDC13) ： 5 7.77 (d5 1H) ? 7.54 ( dd5 1H) 15 7·47 (d，1H)，7·40 (t，1H)，7.32 (d，1H)，7.23 (m，1H)，7·19 (m，1H)，7.13 (m，1H)，7·01 (m，2H)，3.56 (t，1H)，l 8〇 (m，1H)，1.63 (m，1H)，1·39 (m，1H)，0.81 (d，6H) · 82 200815320 實施例23 4-甲基-2-[4’'氣-3’-三氟曱基士（ 3,5•二氣苯氧基）_聯苯基一 戊酸

㈣—5_(3,5.:綱基）錢.3

在實施例15步驟（g)所述之條件下，由孓（5_羥基_4，弋 _3’_三氟曱基-聯苯基-3-基）_4_曱基_戊酸曱醋（於實施例A製備I ίο及3,5-一氟本基删酸製備標題化合物，49%產率。 b) 4-曱基-2-[4’ϋ三氟曱基_5-( 3,5_二氟苯氧基）_聯笨基j 基]-戊酸 在實施例15步驟（h)所述之條件下，由4-曱基-2-[4，-氯、3, 三氟曱基-5- (3,5-二氟苯氧基）_聯苯基基]_戊酸曱酯製備標 15 題化合物，100%產率。 π iH-NMR (400 MHz，CDC13) : δ 7·78 (d，1Η)，7.54 (dd，1Η)， 7·49 ( d，1Η)，7·25 (t，1Η)，7·03 ( s，2Η)，7·46 ( m，3Η)，3.55 83 200815320 (丈，1H)，181 (m，1H)，1·62 (m，1H)，1.39 (m，1H)，〇 81 (d，6 Hz) ·· · 實施例24 5 4_甲基_2_ ( 5_笨氧基

、4’-三氟甲基-聯苯基_3_基）-戊酸 a) 4-曱基-2- (5-笨

氣基_4’-三氟乙基-聯苯基基）-戊酸曱酯 斤在貝=例15步驟（g)所述之條件下，由2_ ( 5_經基_斗，_三 氣甲基如笨基3-基）_4_曱基_戊酸甲酯（於實施例a步驟⑴ K)製備）及苯石朋酸製備標題化合物，21%產率。 b) 4曱基2 (5本氣基_4’_三氟曱基_聯苯基基）_戊酸 在貫施例15步驟（h)所述之條件下，由4_曱基_2_ (5_苯 氧基-4’-二氟乙基-聯苯基_3_基）_戊酸曱酯製備標題化合物，83% 產率。 15 i-NMR ( 400 MHz，CDC13) : δ 7·64 ( d，2H，8.6 Hz )，7.60 ( d， 84 200815320 2H，>8·4 Hz)，7.34(dd，2H，J二7.6, 0·76 Hz)，7.27(s，1H)，7·12 (t，1H，J=7.3Hz)，7·05 (m，4H)，3·68 (t，1H，J=7.7Hz)，1·95 (m，1H)，1.70( m，1H)，1.50( m，1H)，0.90( dd，6H，J=6.6, 2.5 Hz). 5 實施例25 2-[5- (4-氣-苯氧基）-4’-三氟曱基-聯苯基-3-基]-4-甲基_戊酸

a) 2-[5- (4氟-苯氧基）_4，-三氟甲基-聯苯基-3-基]-4-曱基_戊酸

• | 从敗τ酯（於實施例A步驟 及4-氟苯硼酸製備標題化合物，43%產率。 氟曱 I φ -从敗τ 製備）及4-氟苯棚酸製備標題化合物 b) 2-[5· ( 4-氟-苯氧基）二蠢甲美· 驟（f) -(4-氟-苯氧基）·4、三氟曱基·聯笨基]•基]冰甲基 -戊酉楚 85 200815320 在實施例15步驟（h)所述之條件下，由2-[5- (4氟-苯氧 基）-4’-三氟甲基-聯苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯製備標題化合 物，100%產率。 W-NMR ( 400 MHz，CDC13) : δ 7.61 ( d，2H，J=8.3Hz)，7.55 ( d， 5 2H，J=8.3Hz)，7.24 ( s，1H)，6.98 (m，6H)，3.62 (m，1H)，1.88 (m，1H)，1.65 (m，1H)，1·54 (m，1H)，0.85 (dd，6H，J二6.3, 3.3Hz). 實施例26 2-[5- (3-氟-苯氧基）-4’-三氟曱基-聯苯基_3_基]-4-曱基-戊酸

a) 2-[5- (3-氟-苯氧基）_4，_三氟曱基-聯苯基各基>4_甲基_戊酸 甲醋

在貫施例15步驟（g)所述之條件下，由2- (5-經基]，_二 15氟曱基-聯苯基基）曱基-戊酸曱酯（於實施例A步驟（f) 86 200815320 製備）及3-氟苯硼酸製備標題化合物，26%產率。 b) 2-[5- (3-氟-苯氧基）-4’-三氟曱基-聯苯基-3-基]-4-曱基-戊酸 在實施例15步驟（h)所述之條件下，由2-[5- (3-氟-苯氧 基）-4’-三氟甲基-聯苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯製備標題化合 5 物，100%產率。 iH-NMR ( 400 MHz，CDC13) : δ 7.61 ( d，2H，J二8,3Ηζ)，7·57 ( d， 2H，>8·3Ηζ)，7.27 (m，1H)，7·24 (m，1H)，7·06 ( s，1H)，7·04 (s，1H)，6·78 (m，1H)，6.68 (dt，1H，J=l〇.l，2·3Ηζ)，3·62 (br· s，1H)，1·87 (m，1H)，1.65 (m，1H)，1·44 (m，1H)，0.84 (dd， 10 6H，>6·4, 3.4Hz) ·· 實施例27 2-[5- (3,5-二氟·苯氧基）-4’-三氟曱基-聯苯基-3-基）-4-曱基- 戊酸

F F 15 a) 2-[5- (3，5-二氟-苯氧基）-4’-三氟甲基-聯苯基-3-基）-4-甲基 -戊酸曱酯 87 200815320

F F 在實施例15步驟（g)所述之條件下，由2- ( 5_趣展4，一 氟甲基-聯苯基-3-基）-4-甲基-戊酸甲酯（於實施例A步驟（^) 製備）及3,5-二氟苯硼酸製備標題化合物，15%產率。 5 b) 2-[5· (3,5_二氟-苯氧基）-4’-三氟曱基-聯苯基_3_基）|甲基 -戊酸 土 在實施例15步驟（h)所述之條件下，由2-[5- (3,5-二氧- 本氧基）-4 -二氟甲基-聯苯基-3-基）甲基-戊酸曱酯製備標題 化合物，100%產率。 10 'H-NMR ( 400 MHz, CDC13 ) ： δ 7.66 ( d9 2H? J=8.3Hz ) 5 7.61 ( d5 2H，J=8.3Hz)，7.35 ( m，1H)，7·13 ( dd，1H，J=2.3, 0.51Hz)，7.07 (m，1H)，6·50 (m，3H)，3·69 ( t，1H，>7·8Ηζ)，1·94 (m，1H)， 1·69 (m，1H)，1·49 (m，1H)，0.89 (dd，6H，J=6.6, 2·5Ηζ) · 實施例28 15 2-[5- (4-曱氧基-苯氧基）-4’-三氟曱基-聯苯基-3-基]-4-甲基-戊 酸 88 200815320 、0

甲基^ 戊酸甲酯 〇/

氟曱基-聯苯基-3-基）_4_曱基-戊酸曱酯（於實施例A步驟 製備）及4-曱氧基苯硼酸製備標題化合物，17%產率。 b) 2-[5- (4-曱氧基-苯氧基）（三氣甲基-聯苯基各基卜4•甲基· 戊酸 10 在實施例15步驟（h)所述之條件下，由2-[5- (4-甲氧基_ 苯氧基）-4’-三氟曱基-聯苯基基]-4-甲基-戊酸曱酯製備標題 化合物，100%產率。 i-NMR ( 400 MHz，CDC13) : δ 7·64 ( d，2H，J=8.3Hz )，7·59 ( d， 2H，J=8」Hz)，7·22( s，1H)，7·01( m，4H)，6.89( d，2H，J二9·1Ηζ)， 89 200815320 3·80 (s，3H)，3.68 (br· S，1H)，1.96 (m，1H)，1.70 (m，旧） 1.52 ( m，1H)，0·91 ( dd，6H，J=6.6, 2·0Ηζ) ·

實施例29 2-[5- (4-氣-苯氧基）-4’-三氟曱基-聯苯基-3-基]-4-曱基—A

在實施例15步驟（g)所述之條件下，由2_ 輕基— 10氟曱基-聯苯基基）_4_甲基-戊酸曱醋（於實施例a步驟 製備）及4-氣苯硼酸製備標題化合物，35%產率。 b) 2-[5- (4-氯-苯氧基）-4’-三氟曱基-聯苯基-3-基]-4-甲基_戊酸 在實施例15步驟（h)所述之條件下，由2-[5· (4-氣_苯氧 基）-4-二氟曱基-聯笨基-3-基]-4-曱基-戊酸甲酉旨製備標題化合 90 200815320 物，100%產率。 b-NMR ( 400 MHz，CDC13) : δ 7·62 ( d，2H，J=8.3Hz )，7.57 ( d， 2H，J=8.1Hz) 7·27 ( m，3H)，7·02 ( d，2H，J=1.5Hz)，6·93 ( d，2H， J二8·8Ηζ)，3.62(t，1H，J=7.7Hz)，1.88(m，1H)，L66(m，1H)， 5 1·45 (m，1H)，0.86 (dd，6H，J=6.6, 4.0Hz) · 實施例30 2-[5- (3-氟-5-二氟甲基-苯氧基）-4’-二氟甲基-聯苯基-3_基]-4_ 甲基-戊酸

ίο a)2-[5-( 3-氣-5-二氣曱基-本乳基）-4 -二亂曱基-聯苯基_3_基]_4_ 曱基-戊酸甲酯

在實施例15步驟（g)所述之條件下，由2- ( 5-經基二 氟甲基-聯苯基-3-基）-4-曱基-戊酸曱酯（於實施例a步驟 91 200815320 衣備）及3氟，5-二氟曱基苯蝴酸製備標題化合物，⑽產率。 b) 2_[5_ ( 4_氣_笨氧基）·4，_三氟甲基·聯苯基冬基]冰曱基-戊酸 在實施例15步驟⑴所述之條件下，由2-[5- (3-氟-5_三 氟甲基-苯氧基）_4’-三氟曱基-聯苯基_3_基]甲基_戊酸曱酯製 5備標題化合物，44%產率。 h-NMR ( 400 MHz，CDC13) : δ 7·68 ( d，2Η，】=8·3Ηζ )，7·63 ( d， 2H，J=8.1Hz)，7·37 (m，1H)，7·16 (m，1H)，7.08 (m，1H)，7·06 (m，2H)，6·87 (dt，2H，J=9.6, 2·3Ηζ)，3.71 (t，1H，J=7.8Hz)， 1.95(m，1H)，1.71( m，1H)，1.50( m，1H) ,0.90( dd，6H，J=6.6, ίο 2.3Hz). 實施例31 2-[3’-氟-5’-三氟甲基-5- (3-三氟曱基-苯氧基）-聯苯基-3-基-4-曱基-戊酸

15 a)2-[3’U-三氟甲基_5-( 3_三氟甲基-苯氧基）-聯苯基-3-基]-4- 曱基-戊酸曱醋 92 200815320

在貫施例15步驟（g)所述之條件下，由2- (3，-氟-5_羥基 -5’-三氣曱基-聯笨基_3_基）_4_甲基—戊酸甲酯（於實施例b製備） 及3-二氟甲基笨硼酸製備標題化合物，34%產率。 5 b) 4-甲基-2-[4’-三氟甲基_5_ (3_三氟曱基_苯氧基）_聯苯基_3一 基]-戊酸 在實施例15步驟（h)所述之條件下，由2_[3、氟_5，_三氟 曱基-5-( 3-三氟曱基苯氧基）_聯苯基_3_基]_4_甲基_戊酸曱酯製 備標題化合物，99%產率。 ίο !Η-ΝΜΚ(400 MHz5 CDC13)：5 7.57(m, 1H)9 7.47( t? 1H? J-8.0Hz)5 7·37-7·43 (m，2H)，7·32 (m，2H)，7.27 (m，1H)，7.20 (dd，1H， J=8.1，2.0Hz)，7.14 (t，1H，2.3, 1·77Ηζ)，7·10 (t，1H，J二2.0, 1·77Ηζ)，3·74 (t，1H，J=7.8Hz)，2.00 (m，1H)，1·73 (m，1H)， 1.54,（m，1H)，0.93 (dd，6H，J=6.6, 1·8Ηζ). 15 實施例32 2-[3’-氟-5- (3-氟-5-三氟甲基-苯氧基）-5’-三氟曱基-聯苯基 基]-4-曱基-戊酸 93 200815320

F

H a) 2-[3’-氟-5_ (3-氟-5-三氟甲基·苯氧基）-5，-三氟曱基-聯苯基 -3-基]-4-甲基-戊酸曱酯

94 200815320 (br· s，1H)，1.78( br· s，1H)，1.52(br· s，1H)，0.92( br· s，6H) · 實施例33 2-[5- (3,5-二氟-苯氧基）-3’-氟-5，-三氟曱基-聯苯基-3-基]-4-曱 基-戊酸

a) 2-[5- (3,5-二氟-苯氧基）_3，_氟_5，_三氟曱基-聯苯基_3_基]_4_ 曱基-戊酸甲酯

在實施例15步驟（g)所述之條件下，由2- (3，-氟-5-羥基 ίο -5’-三氟甲基-聯笨基-3-基>4-曱基-戊酸曱酯（於實施例B製備） 及3,5-二氟苯硼酸製備標題化合物，83%產率。 b) 4-曱基-2-[4’-三氟甲基冬（3_三氟曱基_苯氧基）_聯苯基一3_ 基]-戊酸 在實施例15步驟（h)所述之條件下，由2_[5_ (3，t二氟· 15苯氧基）氟三氟曱基-聯苯基-3-基]-4-曱基-戊酸曱酯製備 95 200815320 標題化合物，40%產率。 h-NMR (400 MHz，CDC13) : δ 7.57 (br· s，1H)，7·42 (d，1H， J二9·1Ηζ)，7·33 (m，2H)，7.15 (br· s，1H)，7·12 (br· s，1H)， 6.59-6.51 (m，3H)，3·77 (br· s，1H)，2.00 (br· s，1H)，1.75 (br· 5 s，1H)，1.54 (br· s，1H)，0·94 (d，6H，J二5·3Ηζ) · 實施例34 2-[5- (3-氟-5-三氟曱基-苯氧基）_3，，5，_雙三氟曱基—聯苯基冬 基]-4-甲基-戊酸

ίο a) 2-[5- (3-氟-5-三氟曱基-苯氧基）_3，，5，_雙_三氟甲基_聯苯基 -3-基]-4-曱基-戊酸甲酯

在實施例15步驟（g)所述之條件下，由2_ (5_羥基3，，5，_ 雙-二氟甲基-聯苯基I基）冰甲基鶴戊酸曱醋（於實施例c製備） 96 200815320 及3-氟-5-三氟曱基苯基-硼酸製備標題化合物，35%產率。 b) 2-[5· (3-氟-5三氟曱基-苯氧基）_3，，5，_雙-三氟甲基_聯苯基 -3-基]-4-曱基-戊酸 在實施例15步驟（h)所述之條件下，由2-[5- (3-氟-5-三 5氟甲基-苯氧基雙-三氟曱基-聯苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲 酯製備標題化合物，61%產率。 b-NMR (400 MHz，CD3C1) : δ 7.96( s，2H)，7.89( s，1H)，7·38 (s，1Η)，7·18 ( d，2Η)，7·08 ( d，2Η)，6·89 ( d，1Η) , 2·66 ( s， 2H)，2.03_2.00(m，1H)，1·79_1·73(πι，1Η)，1.57-1.53 (m，1H)， ίο 0.94 (d，6H) · 實施例35 2·[3’，5’_雙-三氟曱基-5_ (3-三氟甲基-苯氧基）_聯苯基基 甲基-戊酸

15 a)2-[3，5 -雙-二氟曱基3-三氟曱基-苯氧基）-聯苯基-3-基]-4-曱基戊酸曱酯 97 200815320

F

在實施例15步驟（g)所述之條件下，由2_ ( 5_羥基3, y 雙-三氟曱基-聯苯基-3_基）-4-甲基-戊酸曱酯（於實施例c製備） 及3-三氟曱基苯基硼酸製備標題化合物，60%產率。 5 b)2-[3’，5\雙-三氟曱基_5-( 3-三氟曱基-苯氧基）_聯苯基基]一4_ 曱基-戊酸 在實施例15步驟（h)所述之條件下，由2-[3，，5，_雙-三敦 曱基-5-( 3-二氣曱基·本氧基）-聯苯基-3-基]-4-曱基-戊酸甲g旨製 備標題化合物’ 62%產率。 1〇 1H-NMR(400 MHz, CD3C1) ： δ 7.95 ( s9 2Η) 5 7.87 ( s? 1Η) , 7.48 (t，1H)，7·39 ( d，2H)，7·33 ( t，1H)，7.27 ( s，1H)，7·21 ( d， 1H)，7.17 (t，1H)，7·12 (t，1H)，3·76 (t，1H)，2.02-1.99 (m， 1H)，1·76_1.69 (m，1H)，1.58-1.51 (m，1H)，0.94 (d，6H) 〇 實施例36 15 2-[5- (3,5-二氟-苯氧基）-3’，5’-雙-三氟甲基-聯苯基-3-基]-4-甲 基-戊酸 98 200815320

F

-3’，5’-雙-三氟甲基_聯苯基_3_基]_4_ a) 2-[5- (3’5-二氟-笨氧基） 甲基-戊酸曱酯

5 在實施例1 5步驟（泛、说、+、七1 M nr , 、g)所述之條件下，由2_ ( 5-羥基3，，5，- 雙-三氟曱基-聯苯基_3_暮彳 丞）-4-甲基-戊酸曱酯（於實施例c製備） 及3,5-二氟-苯基删酸製備標題化合物，15%產率。 b) 2-[5- (3,5-二氟-笨氧基）_3，，5，鲁三氟甲基_聯苯基_3-基]冰 曱基-戊酸 10 在實施例15步驟（h)所述之條件下，由2-[5- (3,5-二氟- 苯氧基）-3’，5’-雙-三氟曱基_聯苯基冬基]_4_曱基_戊酸甲酯製備 標題化合物，45%產率。 1H-NMR(400 MHz5 CD3C1) ： δ 7.95 ( s? 2Η) 9 7.88 ( s9 1Η) 9 7.36 (s, 1H)，7·17( d，2H)，6·59-6·51( m，3H)，2·64( s，2Η)2·07-1·98 15 (m，1H)，1·78- 1.71( m，1H)，1·59·1.53( m，lH)，0.95(d，6H)· 99 200815320 實施例37 2-[5-(3,5-雙-二氣甲基-苯基胺基）-4’-氮-3’-二氣曱基-聯苯基-3_ 基]-4-甲基-戊酸

5 a) 2-(4’-氣-5-二亂曱烧石黃酿乳基-3 -二亂曱基-聯本基-3-基）-4-曱基-戊酸曱酯

將三氟曱磺酸酐（93 μ、0.57 mmol)於0T：逐滴添加至經 攪拌之含戊酸曱酯（於實施例A製備）（150 mg，0.38 mmol) ίο 及°比唆（88 pL，1·1 mmol)之DCM ( 3 mL)溶液中，將反應溫 熱至室溫並攪拌lh，然後添加1M氫氯酸，有機層經聚四氟乙 烯（PTFE)玻璃料過濾，並於真空中濃縮，獲得標題化合物（205 mg，100%)之橘色油狀物。 b) 2-[5- (3,5-雙-二氟曱基-苯基胺基）-4’-氣-3’-二氟曱基-聯苯 15 基-3-基]-4-曱基-戊酸曱酯 100 200815320

F

將含2- (4 氯-5-二就甲烧確隨氧基i三氣甲基-聯苯基各 基）-4-曱基-戊酸曱酯（48 mg，〇·1〇 mmol)、3,5-雙_ (三氣甲 基）·苯胺（18 pL，0·12 mmol)、第三丁氧化鈉（98叫，〇 1〇 5 mmo1)、Pd (〇Ac) 2 (2.5mg，〇.〇l mmol)、2一（二第三丁基 膦-1，1 -雙奈基（3·5 mg，0·01 mm〇i)及曱笨（J mL)之混合物 在於130 C在微波A?、射下擾拌3 x 1 〇 min。混合物以甲苯（9 mL ) 稀釋，以1M HC1 (2 X 1〇 mL)及鹽水（1〇眺）清洗，乾燥 (MgS〇4)，於真空中濃縮並以急驟管柱層析（二***-石油醚） ίο純化’產生標題產物之無色粉末（28 mg，44%)。質譜（ESI，m/z): 610, 612 (M-H) 〇 c) 2-[5- (3,5-雙-三氟甲基_苯基胺基）_4、氯_3，_三氟甲基-聯苯 基-3-基]-4-甲基-戊酸 將含2-[5- (3,5-雙-三氟曱基-苯基胺基）-4_氯_3-三氟甲基_ 15 聯苯基-3-基]-4-曱基-戊酸曱酯（i〇mg，〇.〇2mmol)、THF(0.6 mL)、1〇〇/0 叫· Li〇H (0.2 mL)及 MeOH (0·6 mL)之混合物 於30°C攪拌3h。濃縮溶液並將殘餘物以稀釋h2〇 (丨mL)，然 後以濃縮（cone) HC1酸化。水溶液以DCM ( 3x1 mL)萃取， 且有機層經由PTFE濾器過濾，將溶液於真空中濃縮，獲得固體 101 200815320 殘餘物。使用逆相預備性HPLC (MeCN，H20)將該固體純化， 產生標題化合物（3 mg，30%)。質譜（m/z，ESI)598, 600(M+H)。 實施例38 2-[4 -氣-5-( 3-氟-5·三氟甲基-苯基胺基）-3’-三氟曱基-聯苯基-3-5 基-4-曱基-戊酸

a) 2-[4’-氯-5- (3-氟-5-三氟曱基_苯基胺基）_3，_三氟甲基·聯苯 基-3-基-4-甲基-戊酸甲酯

Γ ’由2- (4-氯-5-三氟 )-4-曱基-戊酸曱酯及 ，28%產率。質譜（ES_， 在實施例37步驟（b)所述之條件下 曱烧石只&&氧基-3 -二氟甲基_聯苯基_3_基） 3-氟-5-(三氟曱基）苯胺製備標題化合物， m/z) : 560, 562 ( M_H)； -（4-三氟曱基-笨氧基）—葬苯基_3_ b) 4_甲基-2-[4’-三氟曱基·5 15基]-戊酸 102 200815320 在實施例37步驟（c)所述之條件下，由2-[4’-氯-5- (3-氟-5-三氟甲基-苯基胺基）-3’-三氟甲基-聯苯基-3-基]-4-甲基-戊 酸曱酯製備標題化合物，73%產率。 ^-NMRC^OMHz, CDC13) ： 5 7.80 (br. s9 1H) ?7.60(m, 1H) 9 5 7.52 (m，1H)，7·33 (m，2H)，7·2·7·1 (m，3H)，5·93 (br· s，1H)， 3.65 (br· s，1H)，1.97 (m，1H)，1.72 (m，1H)，1·53 (m，1H)， 0·90 ( br. s，6H ) ·質譜（ES+，m/z ) : 548, 550 ( M+H ) 實施例39 2-[4’-氯-5-( 2,5-雙-三氟曱基-苯基胺基）_3，_三氟甲基_聯苯基_3_ ίο 基]-4-曱基-戊酸

a) 2-[4’-氯-5_ (2,5-雙•三氟曱基_苯基胺基）_3，_三氟甲基_聯苯 基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酉旨

^施例37步驟（b)所述之條件下，由2- (4，-氯-5-三就 甲烧磺酿氧基_3，-三氟甲其聪 "—鼠甲基-聯本基-3-基）·4-曱基_戊酸甲酯及 ，又一氣曱基）笨胺製備標題化合物，35%產率。 103 15 200815320 b) 2-[4’-氯-5- (2,5-雙-三氟甲基_苯基胺基）_3，_三氟甲基_聯笨 基-3-基]-4-曱基-戊酸 在實施例37步驟（c)所述之條件下，由2_[4，_氯_5- (2,5· 雙-二氟曱基-苯基胺基）-3’-三氟甲基-聯苯基_3_基]-4-曱基-戊酸 5曱醋製備標題化合物，86%產率。 1- NMR ( 400 MHz，CDC13) : δ 7·83 ( br，1H )，7.69 ( d，1H )， 7.63 (d，1H)，7.57 (m，2H)，7.19 (m，3H) , 6.31 (br s，1H)， 3.75 (br· s，1H)，1·98 (m，1H)，1.76 (m，1H)，1·54 (m，1H)， 〇·93 (br，s，6H) ·質譜（ESI+，m/z) : 598,600 (M+H) l〇 實施例40 2- [5’-氟-5·(2,5-雙-三氟曱基_笨基胺基）-3，_三氟甲基-聯苯基_3_ 基]-4-曱基-戊酸

a) 2- ( 3’-氟-5_三氟甲烷磺醯氧基_5，_三氟曱基_聯苯基_3_基）_4_ 15曱基-戊酸甲酯

在實施例37步驟（a)所述之條件下，由2- (3，-氟-5-羥基 104 200815320 -5’-三氟曱基-聯苯基-3-基）-4-甲基-戊酸甲酯（於實施例B製備） 製備標題化合物，91%產率。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 7.58 ； ( s5 1Η ) 5 7.53 ( m5 1Η ) 5 7·44 (dm, 1H，9·1Ηζ)，7·39 (m，1H)，7.36,（m，1H)，7·33 5 (m，1H)，3·78 (m，1H)，3·70 (s，3H)，2·03 (m，1H)，1.71 (m，1H)，1.49 (m，1H)，〇·94 (d，6H，J二6·8Ηζ) · b) 2-[5’-氟-5_ (2,5-雙-三氟甲基-苯基胺基）-3，_三氟甲基_聯苯 基-3-基]-4-曱基-戊酸曱酯

1〇 在實施例37步驟（b)所述之條件下，由2_ ( 5，-氟-5-三氟 曱烧績酿氧基-3’-三氟曱基-聯苯基基）-4-曱基-戊酸甲酯及 2，5-雙-(二氟曱基）苯胺製備標題化合物，1〇〇%產率。 c) 2-[5、氟-5- (2,5-雙-三氟甲基·苯基胺基）_3，_三氟曱基-聯苯 基-3-基]-4-甲基-戊酸 15 在實施例37步驟（c)所述之條件下，由2-[5，-氟-5- (2,5- 雙-三氟曱基-苯基胺基）-3’-三氟曱基-聯苯基_3_基]-4-甲基-戊酸 曱酯製備標題化合物，42%產率。 h-NMR (400 MHz，CDC13) : δ 7·70 (d，1H)，7.58 (m，2H)， 7·42 ( d，1H)，7.32 ( d，1H)，7·20 ( m，3H)，6·31 ( br s，1H)，3·75 2〇 (m，1H)，1·98 (m，1H)，1·75 (m，1H)，1·55 (m，1H)， 〇·93 ( m，6H );質譜（ESI, m/z ) ·· 582 ( M+H ) 105 200815320 實施例41 2-[5’-氟-5-(4-氟三氟甲基_笨基胺基）_3，-三氟甲基_聯苯基_3_ 基]-4-甲基-戊酸

5 a) 2 [5氟-5-(令氟_2_三氟甲基_苯基胺基）_3，_三氟曱基-聯苯 基-3-基]_4_甲基·戊酸甲酯

)[氟$ ( 4""氟-2-二氟甲基-苯基胺基）-3’-三氟曱基-聯苯 基-3-基]-4-甲基-戊酸 ^驟（b)所述之條件下，由2- (5，-氟-5-三氟 二氟曱基-聯苯基-3-基）-4-曱基-戊酸曱酯（於 a)製備）及4-氟-2-(三氟甲基）苯胺製備標 在只知例37步驟（(：）所述之條件下，由2-[5，-氟_5_(4-15就-2-二氟曱基-苯基胺基）_3’_三氟甲基_聯苯基各基]冰甲基-戍 酸甲酯製備標題化合物，82〇/〇產率。 ^-NMRC^OMHz.CDC^) ： 5 7.54 (brs.lH) , 7.41-7.29 ( m5 106 200815320 4H)，7.18-7.02 (m，4H)，5.94( br s，1Η)，3·75( 1H)，1.99( 1H)， 1.73 ( 1H)，1.56 ( 1H)，0.93 (6H);質譜（ESI，m/z) ： 532 (M+H) 實施例42 5 2-[5’-氟-5-( 3,5-雙·三氟曱基-苯基胺基）-3’-三氟曱基-聯苯基-3- 基）-4-甲基-戊酸

a) 2-[5’-氟-5- (3,5-雙-三氟甲基-苯基胺基）-3’-三氟曱基-聯苯 基-3-基]-4-曱基-戊酸曱酯

OMe cf3 ιό f ‘ 在實施例37步驟（b)所述之條件下，由2· (5，-氟-5-三氟 甲炫^黃酿氧基三氟甲基-聯苯基-3-基）-4-曱基-戊酸甲酯（於 實施例40步驟（a)製備）及3,5-雙-(三氟甲基）苯胺製備標 題化合物，97%產率。 15 b) 2_[5’_氣-5- (3,5-雙-三氟甲基-苯基胺基）-3，-三氟曱基-聯苯 基-3-基]-4-曱基-戊酸 在實施例37步驟（c)所述之條件下，由2-[5，-氟-5-(3,5- 107 200815320 雙-三氟曱基-苯基胺基）-3’-三氟甲基-聯苯基-3-基]-4-曱基-戊酸 甲酉旨製備標題化合物，46%產率。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 7.56 ( 1Η) 5 7.44-7.35 (m5 4Η) 5 7·32 (d，1Η)，6·12 ( 1Η)，3·78 ( 1Η)，1·96 ( 1Η)，1·78 ( 1Η)， 5 1·53 ( 1Η)，0·92 ( 1Η);質譜（EST，mlz) : 582 (Μ+Η) 實施例43 2-[5-(3,5-雙-三氟曱基·苯基胺基）·3，，5，_雙-三氟甲基-聯苯基冬 基]-4-曱基-戊酸

ίο a) 4-甲基-2- (5-三氟曱烧石黃酿氧基-3’，5’-雙-三氟曱基-聯苯基_3 一 基）-戊酸曱酉旨

在實施例37步驟（a)所述之條件下，由2- (5-羥基_3, v 雙-三氟曱基-聯苯基-3-基）-4-甲基-戊酸曱酯（於實施例c製備） 15 製備標題化合物，95%產率。 ^-NMR ( 400 MHz, CDC13) : 5]H-NMR ( 400 MHz, CD3C1) δ7·96(δ，2Η)，7.94(s，1H)，7·55(πι，1H)，7.38(m，2H)，3·8〇 108 200815320 (t，lH)，3·71 (s，3H)，2·01 (m，iH)，1·71 (m，m)，149 (m， 1H)，0.94 (d，6H) · ’ ’ b) 2-[5- (3,5-雙-二氟甲基_苯基胺基）_3，，5，·雙_三氟甲基_聯苯 基-3-基]-4-甲基-戍酸甲酉旨

在實施例37步驟（b)所述之條件下，由冬甲基(孓三 氟曱烷石頁醯氧基-3，5’-雙-三氟甲基_聯苯基_3_基）_戊酸甲酯及 3,5-雙-二氟曱基-本胺製備標題化合物，47%產率。 c) 2_[5- (3,5-雙-三氟甲基-苯基胺基）-3，，5，_雙·三氟曱基_聯苯 ίο 基-3-基]-4-甲基-戊酸 在實施例37步驟（c)所述之條件下，由2-[5- (3,5-雙-三 氟曱基-苯基胺基）-3’，5’-雙-三氟曱基_聯苯基各基]-4_曱基_戊酸 曱酯製備標題化合物，66%產率。 1H-NMR(400 MHz9 CD3C1) ： δ 7.95 ( s5 2Η) 9 7.88 ( s5 1Η) 5 7.44 15 (s，2H)，7.39 (s，1H)，7·25 (d，1H)，7.23-7.22 (m，2H)，6·17 (s，1H)，3.76(t，1H)，2·05-1·98(πι，1H)，1.79-1.72 (m，1H)， 1.62-1.52 (m，1H)，0.95 (d，6H) · 實施例44 2-[5-(2,5-雙-三氟曱基-苯基胺基）-3，，5，_雙-三氟甲基_聯苯基_3_ 20 基]_4_曱基-戊酸 109 200815320

3)2-[5-(2,5-雙-三氟甲基-苯基胺基）-3’，5’-雙_三氟甲基-聯笨 基-3-基]-4-曱基-戊酸曱酯

5 在實施例37步驟（b)所述之條件下，由屯曱基-2- (5_三 氟曱烷磺醯氧基_3’，5’-雙·三氟甲基·聯苯基各基戊酸曱酯（於 實施例43步驟（a))及2,5-雙-三氟曱基-苯胺製備標題化合物， 39%產率。 b) 2-[5- (2,5-雙-三氟曱基-苯基胺基）_3’，5’-雙-三氟甲基-聯苯 ίο 基-3-基]-4-甲基-戊酸 在實施例37步驟（c)所述之條件下，由2-[5- (2,5-雙-三 氟甲基-苯基胺基）-3’，5’-雙-三氟曱基-聯苯基-3-基]-4-甲基-戊酸 曱酯製備標題化合物，40%產率。 ]H-NMR ( 400 MHz9 CD3C1) ： δ 7.96 ( s? 2Η ) 5 7.88 ( s, 1Η ) 9 7.71 15 (d，1H)，7.61 (s，1H)，7.25 (s，3H)，7.21 (d，1H)，6·35 (s， 1H )，3.76( t，1Η)，2·04_2·00(ιη，1H ), 1.78-1.71( m，1H)，1.61-1.54 (m，1H)，0.95 (d，6H) · 110 200815320 實施例45 2-[5-(4-氟-2-三氟甲基_苯基胺基）-3，，5，-雙-三氟甲基-聯苯基-3-基-4-曱基-戊酸

5 a) 2-[5- (4-氟-2-三氟曱基-苯基胺基）-3，，5’_雙-三氟曱基-聯苯 基-3-基]-4-甲基-戊酸曱醋

在實施例37步驟（b)所述之條件下，由4-甲基-2- (5-二 \ ^ ....... 氟甲烷磺醯氧基_3’，5，-雙-三氟曱基-聯苯基-3-基）-戊酸甲酯（於 1〇實施例43步驟（a))及4-氟-2-三氟曱基-苯胺製備標題化合物， 46%產率。 b) 2-[5- (4-氟-2_三氟曱基_苯基胺基）_3，，5，_雙_三氟 基各基]_4_甲基-戊酸 在實施例37步驟（c)所述之條件下，由2·[5_ (4•氟_2_三 15氟甲基-苯基胺基>3’，5，_雙-三氟甲基-聯苯基-3-基>4-曱基_戊酸 曱酯製備標題化合物，83%產率。 < i-NMR (400 MHz，CD3C1) : δ 7·92 (s，2H)，7·86 (s，1H) 111 200815320 7.37-7.33 ( m，2H)，7·16-7·06 ( m，4H)，5·96 ( s，1H)，3·71 ( t， 1H )，2.05-1.96 ( m，1H)，1·74-1·67(ιη，1H)，1.61-1 ·53(ιη，1H)， 0.94 (d，6H). 實施例46 5 (R) 2-5- (2,5-雙-三氟曱基-苯基胺基）-4’-三氟曱基·聯苯基各 基]-4-曱基-戊酸

a) 5-苯甲氧基-4’-三氟曱基-聯苯基-3_基）-乙酸

ib 在含（5-苯曱氧基-4’-三氟甲基-聯苯基-3-基）-乙酸乙酯（120 g，0·29 mol)之 THF( 1.2 L)溶液中，添加水（240 mL)、LiOH.H20 (16 g，0.32 mol )，並將所產生之混合物於室溫攪拌16h。將溶 液過濾並於真空中濃縮以移除THF，所產生之黏稠液體經由添 加2NHC1水溶液酸化成pH 2,並將白色懸浮液於室溫機械攪拌 15 lh，過濾後回收潮濕白色產物，並溶於EtOAc ( 500 mL)，有 機層以水分離，乾燥（MgS04)並於真空中濃縮，獲得（5-苯曱 氧基-4、三氟曱基·聯苯基_3_基）-乙酸（1〇5g，94%)。 112 200815320 H-NMR (d6-DMS〇) : δ3·64 (s，2H) ,5.18 (s，2H)，7·02 (s， 1H)，7·24 (d，2H)，7·34騰7·50 (m，5H)，7·81 (d，2H)，7·89 (d， 2H)，12.25(bs，（K6H);估計 C22H17F303 (M+H) 387」1，實 測 387.1 · 5 b) 4-苯甲基-3_[2-(孓苯甲氧基_4，_三氟曱基_聯苯基_3_基）—乙 醯基]-哼唑啶-2·酮

cf3 在經機械攪拌之含（5_苯甲氧基_4，_三氟曱基_聯苯基_3_基） -乙酸（20g，52mm〇l)之 THF (104mL)溶液中，於-78°C添加 ίο N-曱基嗎琳（ΝΜΜ) (6·3 mL，57nim〇1)及三曱基乙醯基氯（7 〇 mL，57 mm〇1)，維持内部溫度低於-70°C。將此混合物於-78°C 攪拌15分鐘’及於ih。濾除白色固體，將濾液冷卻回復至 -78°C以得到酐。在分液燒瓶中，在含（R) - ( + ) -4_苯曱基_2_ 口号唑啶酮（9·6 g，54.4 mmol)之 THF ( 109 mL)溶液，於-78°C 15 逐滴添加1^111^(1.6]\/1於己烷中，34 111[，54.4 111〇1)，維持内部 溫度溫度低於-70°C並於-78°C擾拌45 min。將此金屬化對掌輔助 物於-78°C導入酐中，並溫熱至0°C超過1.5h。將所產生之混合 物於0°C進一步擾拌30分鐘，並經由添加過量飽和NH4C1水溶 液淬熄，溶液以EtOAc ( 200 mL)稀釋，並將有機相以飽和水 2〇 溶液NaHC03溶液（3 X 100 mL)及鹽水（2 X 100 mL)清洗。 113 200815320 於MgS〇4上乾燥溶液，並將溶劑於真空中移除，粗製物以ISC〇 二氧化矽凝膠管柱層析純化，產生20·3 g( 72%)之4-苯甲基_3彳2_ (5-笨曱氧基_4、三氟曱基_聯苯基冬基）-乙醯基p号唑啶_2_酮 白色固體。 5 H-NMR (CDC13) : δ2·76 (dd，1H)，3·26 (dd，1H)，4.19 (m， 2H)，4.35 (q，2H)，4·69 (m，1H)，5.13 (s，2H)，7·04-7·46 (m， 13H)，7·67 (s，4H);估計 C32H26F3N04 (M+H) 546·18，實 測 546.3. c) 4-笨甲基-3-[2- (5-苯甲氧基_4，_三氟甲基-聯苯基-3-基）-4-1〇曱基戊-4-卸酸]号π坐咬_2_酉同

在含4-苯甲基_3_[2-( 5_苯甲氧基三氟曱基_聯苯基-3_基） -乙酿基]_哼唾啶-2-酮（6·〇 g，11〇〇 mmol)之乾 THF (22 mL) 然色溶液中’於-78X：逐滴添加六曱基二矽基氨基鈉（NaHMDS) 15 ( 1 M於THF溶液中，12.11 mL，12.11 mmol)，維持内部溫度 低於-75°C。所產生之紅色溶液於-78。〇攪拌30分鐘。於此添加 3-漠_2_曱基丙烯（4.44 11^，44 111111〇1)，維持内部溫度低於-75。〇 當添加將要完成時，系統轉變成綠色。在此時，快速移除乾冰 洛’並以冰浴替代並完成添加。反應混合物於〇。〇進一步攪拌 2〇 30min，並以NH4C1飽和水溶液淬熄。系統以Et〇AC ( 1〇〇mL) 114 200815320 稀釋並將有機相以飽和水溶液NaHC03溶液（3 x 50 mL)清洗 並乾燥（MgS〇4)。將溶劑於真空中移除，並將粗製混合物以 ISCO二氧化矽凝膠管柱純化，產生4_苯甲基_3_[2_(孓苯曱氧基 -4’-三氟曱基-聯苯基-3-基）-4-曱基-戊-4-烯醯]-崎唑啶-2-酮（6.3 5 g，95%) 〇 h-NMR (CDC13) ·· δ 1·80 (S，3H)，2·46 (dd，1H)，2·75 (dd， 1Η)，3·05 (dd，1Η)，3·32 (dd，1Η)，4·08 (m，2H)，4·59 (m， 1H)，4·80 (d，2H)，5·13 (s，2H)，5·48 (dd，1H)，7·11 (d，2H)， 7.21_7.49(m，11H)，7.67( s，4H);估計 C36H32F3N04(M+H) ίο 600.23，實測 600.3. d) 4·苯曱基-3-[2- (5_經基_4，-三氟甲基-聯苯基_3-基）-4-甲基- 戊酿基]-啐嗤咬-2-酉同

在含‘苯曱基-3-[2-( 5-苯曱氧基-4，-三氟甲基-聯苯基-3-基）

15 4-曱基•戊-4-少布g篮基]-σ号u坐咬冬酮（6·7 g，11.2 mmol )之MeOH (150mL)溶液中，添加 i〇%pd/c ( 670 mg，10w%)。黑色懸 浮液於45-45 psi氫化隔夜。混合物經ceiite (矽藻土）過濾，並 將溶劑於真空中移除，獲得相對純的4_苯曱基-3_[2_(孓羥基-4，_ 二氟甲基-聯苯基-3-基）-4-曱基-戊龜基]-噚唾咬-2-酮（5.4 g， 2〇 93%) 〇 115 200815320 ^-NMRCCDCls) ： 5 0.94(d93H)50.98(d?3H)? 1.54 (m5 1H), 1.74 (m，1H)，2.12 (m，1H)，2.79 (dd，1H)，3·36 (dd，1H)， 4.11(m，2H)，4.62( m，1H)，5.25(t，1H)，6.97( m，2H)，7.21-7.37 (m，6H)，7·67 (s，4H);估計 C29H28F3N04 (M+H) 512.20, 5 實測 512.3. e)三氟-甲烷磺酸5_[i_ (4_苯曱基_2_酮基-崎唑啶_3_羰基）-3-甲基-丁基]-4’-三氟甲基-聯苯基基酯

在含4-苯曱基-3-[2- ( 5-羥基-4，-三氟曱基_聯苯基-3-基）-4-1〇曱基-戊酉监基]-口号唾口定-2-酉同（32 g，62.6 mmol)之二氣曱烧（170 mL)溶液中，添加吡啶（15 〇mL)。將系統冷卻至此。在此 β洛液中添加二氟曱烧續酸酐（16 mL，94 mmol )，維持内部溫 度低於5°C並進一步於攪拌〇·5 h。將此反應混合物倒入含 1NHC1 (l〇〇mL)及冰（25g)之混合物，並攪拌〇 511。水層 15以二氣甲烧（2x l〇〇mL)萃取，合併之濾份以水（2χ 1〇〇‘）、 NaHC03飽和水溶液（2 χ i〇〇 mL)、及鹽水（2 χ ι〇〇 mL)清 洗將有機物乾燥（MgS〇4)並於真空中濃縮，得到淡紅色液 將其以isco管柱層析純化，得到三氟_甲烷磺酸5_[丨_ (4_ 苯甲基1酮基+坐H幾基）-3-曱基-丁基]-4，-三氟曱基-聯苯 20 基-3-基酯（34 g，84%)。 116 200815320 ^-NMRCCDCls) ：5 0.96(d?3H)50.98(d,3H), 1.52(m, 1H), 1·77 (m，1H)，2·13 (m，1H)，2.79 (dd，1H)，3.37 (dd，1H)， 4·14 (m，2H)，4.67 (m，1H)，5.33 (t，1H)，7.20-7.38 (m，7H)， 7.70(m，5H);估計 C30H27F6NO6S(M+H) 644.15，實測 644.2. 5 f) 4-苯曱基-3-{2-[5- ( 2,5-雙-三氟曱基-苯基胺基）-4’-三氟甲基 -聯苯基-3-基]-4-曱基-戊醯基}-呤唑啶-2-酮

在含三氟-曱烷磺酸5-[1- (4-苯曱基-2-酮基-畤唑啶-3-羰 基）-3-曱基-丁基]-4’-三氟曱基-聯苯基-3-基酯（4.84 g，7.53 ίο mmol)之曱苯（38 mL)溶液的密封試管中，添加2,5-雙-三氟 甲基-苯基胺（1.42 mL，9.04 mmol)、[1，1’]雙萘基-2·基-二-第三 丁基·麟（300 mg，0.75 mmol )、Pd ( OAc ) 2 ( 169 mg，0.75 mmol ) 及 KOtBu (7·53 mL，1·0Μ 之 THF 溶液，7.53 mmol)。將反應混 合物加熱至120°C lh。於此各添加另一部份之[1，1，]雙萘基-2-基 15 -二-第三丁基-膦（ 300 mg，0.75 mmol)、Pd (OAc) 2 (169 mg， 〇·75 mmol)及 KOtBu( 3.77 mL，1·0Μ 之 THF 溶液，3·77 mmol)， 並進一步加熱lh。將系統冷卻至室溫，並經由緩慢添加水而淬 熄。混合物以EtOAc ( 3 X 50 mL)萃取，有機相以NaNC〇3飽 和溶液及鹽水清洗，乾燥（Na2S04)有機顧份並於真空中濃縮。 20粗製混合物以ISCO管柱層析純化，獲得4-苯曱基-3-{2-[5-(2,5- 117 200815320 雙-三氟曱基-苯基胺基）-4’-三氟甲基-聯苯基-3-基]-4-曱基-戊醯 基}-噚唑啶-2-酮（2.32g，43%)。 iH-NMlUCDCh) : δ 0.97( d，3H)，0.99( d，3H)，1.56( m，1H)， 1·76 (m，1H)，2·10 (m，1H)，2·78 (dd，1H)，3·37 (dd，1H)， 5 4」4(m，2H)，4.65(m，lH)，5.28(t，1H)，6.32( s，1H)，7.17-7.40 (m，9H)，7·59 (s，1H)，7·69 (m，5H);估計 C37H31F9N203 (M+H) 723,22，實測 723.3. g) (R) -2-[5- (2,5-雙_三氟曱基-苯基胺基）-4，-三氟曱基-聯苯 基-3-基-4-曱基-戍酸 10 在含4-苯曱基-3-{2-[5- (2,5-雙·三氟曱基-苯基胺基）_4，_ 三氟曱基-聯苯基-3-基]-4-甲基-戊醯基}-畤嗤咬-2-酮（2.55 g, 3·53 mmol)之THF ( 15 mL)溶液中，添加水（5 mL)。將系 統冷卻至0°C。於此***液中添加Li0H.H20( 148 mg，3.53 mmol) 及 30% H2〇2 ( 1·20 mL，10.59 mmol，），並於 〇。〇攪拌 15 min。 15 過量之H2〇2經由添加1·5Μ Na2S03水溶液（7.06 mL，10.59 mmol)淬熄，並於室溫擾拌i〇 min。於真空中移除有機溶劑， 所產生之液體以添加IN HC1水溶液酸化至pH=2。水層以EtOAc (3 X 50 mL)萃取並乾燥（MgS04)。混合物於真空中濃縮， 得到粗製混合物，將其以ISCO二氧化矽凝膠管柱層析純化，產 20生（R) 2-[5- (2,5_雙-三氟甲基-苯基胺基）_4_三氟曱基-聯苯基 -3-基]-4-曱基-戊酸（1·15 g，58%)。 H-NMR( CDC13) · δ 0·94( d，6H)，1.56( m，1H)，1·76( m，1H)， 2·00 (m，1Η)，3·74 (t，1Η)，6·32 (s，lH)，7.17-7.29 (m，4H)， 7.60(s，lH)，7.67(m，5H);估計 C27H22F9N02(M+H)564.15, 118 200815320 實測564.3. 本剌化環加氧酶 之效果 使用 Cayman Chemical company，Αηη 細沉，肌 usa (⑸ 5 No.760111 )所提供之ColorimetricC〇x抑制劑筛選分析，根據 製造說明書測定Cox-Ι及Cox-2之抑制。 本發明化合物於1〇〇 μΜ將顯示<50%抑制。 本發明化合物對於γ-分泌酶_調控活性之輝|gg 進行師係使用攜帶APP 695-野生型之SKNBE2細胞，生 ίο 長於由 Gibco ( cat no· 31330-38 )提供之 DMEM/NUT-混合 F12 (HAM)，含5%血清/Fe補充1%非必需胺基酸。 細胞生長至接近匯合。 使用如 Citron et at ( 1997) Nature 10 Medicine 3 : 67.所述 之分析實行篩選。

15 經篩選本發明化合物於γ-分泌酶活性之IC50-佶 活性範圍：HMOOuM \ 2- (5- (4-氟苯氧基）-4-三氟曱基-聯苯基_3-基）-戊酸；（實施 例I) 2- (5-(苯氧基）-4’-三氟甲基-聯苯基-3-基）-戊酸；（實施例 20 ϋ) 化合物編號 WTAPP SKNBE2 Αβ42 EC50, μΜ WTAPP SKNBE2 Αβ42 於3μΜ之抑制％ 1 73 119 200815320 2 62 3 0.30 4 0.29 5 79 6 66 7 0.42 8 0.20 9 0.28 10 0.41 11 0.50 12 、 81 13 52 14 17 15 65 16 2.25 17 1.85 18 19 19 22 20 0.66 21 0.14 22 81 23 80 24 45 120 200815320 25 54 26 58 27 0.77 28 -3 29 62 30 0.33 31 84 32 87 33 59 34 0.26 35 90 36 90 37 0.46 38 0.11 39 95 40 0.33 41 67 42 75 43 89 44 0.24 45 85 46 0.10 活體内效力之證實 121 200815320 本發明Αβ42降低劑可用於治療AD，例如於人類之哺乳動 物，或者是在經證實的動物模式中，例如小鼠、大鼠或天竺鼠。 哺乳動物可未被診斷出AD，或可不具有AD之遺傳傾向可 基因轉移，導致製造過多而最終以在罹患AD之人類所見到之 5 類似之方法淤積。 Αβ42降低劑可使用任何方法以任何標準方式投與，例如， 但不限於，Αβ42降低劑可以液體、錠劑或膠囊型式，其可以口 服或庄射攝取。Αβ42降低劑可以任何劑量投與，該劑量足以明 顯降低血、血漿、jk清、腦脊髓液（CSF)或腦中之Αβ42濃度。 10 為了測定急性投與Αβ42降低劑可降低活體内Αβ42濃度， 可使用例如小鼠或大鼠之非基因轉殖齧齒類動物。或者是，可 使用表現含“Swedish”突變之ΑΡΡ695的二至三月齡Tg2576小 鼠’或由 Dr· Fred Van Leuven (K.U丄euven，Belgium)及其合作 夥伴研發之基因轉殖小鼠模式，其具有人類澱粉樣前驅物蛋白 15質[V71?I]臨床突變之神經原特異性表現（Moechars et al.，1999 J· Biol. Chem. 274, 6483)。一隻基因轉殖小鼠顯示自發、漸進地 淤積β-澱粉樣（Αβ)於腦中，最後於海馬支角、海馬狀突起及 皮質造成澱粉樣斑。此年齡之動物在腦中具有高濃度之Αβ，但 並不能測出Αβ於積。以Αβ42降低劑處理之小鼠將被試驗並與 20未治療或以媒劑治療之小鼠比較，且大腦可溶性Αβ42及總Αβ 濃度可以標準技術定量，例如使用ELISA。一旦被確定之作用 開始一段時間，治療期間可於數小時至數日間變化，且將根據 Αβ42降低之結果調整。 已顯示測量活體内Αβ42降低之典型程序，但其僅為可被用 122 200815320 於充分運用可測量Αβ濃度之許多變化中的一種，例如，整數量 之化合物可溶於DMSO (體積等於最終調配物體積之1/10)、 渴旋’並在超音波震動20秒後，進一步以含10% (w/v)羥基 丙基 β 環糊精（HBC，Aldrich，Ref Νο33,260-7)溶液之 PBS 稀 5 釋（1 : 10) 〇 Αβ42降低劑可以單一 口服劑量投與，在犧牲及分析之前3 或4小時給予，或者是可隨日子經過給予，並在最終劑量給予 後3至4小時將動物犧牲。 於犧牲時收集血液，在以克太拉（Ketalar ; Ketamin)、若 夢（Rompun ; Xylazin2%)及阿托品（Atropin ; 2 : 1 : 1)之混 合物麻醉期間，以心臟穿刺進行血液收集，並收集於經EDTA 處理之試管中。血液於4°C以4000 g離心5分鐘，並回收血漿 用於分析。 小鼠以克太拉（Ketalar ; Ketamin )、若夢（Rompun ; Xylazin 2/〇)及阿托品（Atropin ; 2 : 1 : 1 )之混合物麻醉，並於4。(：以 生理血清快速灌洗。 將大腦由頭爐中移出，並於冠狀合缝/額骨面切開將後腦及 則腦分離。移除小腦，使用中線矢狀切割將前腦平均分離成左 右大腦半球。 20 t t —大腦半球立刻浸入液態氮中，並儲存於-70°C直至用於生 化分析時之均質化。 使用Potter，玻璃試管（無清潔劑，2 cm3)及機械均質器（650 將大腦均質化。使用體積6·5χ 1/2腦重量之具蛋白質酶抑 制劑（每 50 ml Tris/HCl 緩衝液 1 錠，CompleteTM，Roche， 123 200815320

Mannheim, Germany)的新鮮製備 20 mM Tris/HCl 緩衝液（pH 8.5)作為均質化緩衝液。 將樣本由-70°C轉移至具有液態氮之樣本儲器，並經由在均 質化前於工作檯上培養數秒鐘，將每一個別樣本預熱，在離心 5 前，將均質液收集於Beckman離心管TLX，並於冰上收集。在 二次取樣之間，將Potter及玻璃試管以無清潔劑蒸餾水小心潤 洗，並以吸水紙乾燥。 將樣本於預冷之超速離心機（Beckman，Mannheim， Germany)内於 4°C 以 48000 rpm ( 135.000 χ g)離心 1 小時 20 ίο 分鐘。上清液（含經分泌APP及殿粉樣胜肽之可溶性濾份）與 小團塊分離（在老年小鼠之情況中，含膜結合APP-片段之膜濾 份及與斑相關性澱粉樣胜肽）。 小的逆相管柱（C 18-Sep-Pack Vac 3cc 卡座，Waters， Massachusetts，ΜΑ)設置於真空系統，並以含80%乙腈之〇 1〇/〇 15三氟乙酸（A-TFA)清洗，之後以〇·1% TFA清洗二次。然後施 用樣本，並將管柱以5%及25% A-TFA連續清洗。澱粉樣胜肽 以75% A-TFA洗提，並將洗提液收集於冰上之2 mi試管，將洗 提液於 SpeedVac 濃縮器（Savant, Farmingdale，NY)冷涞乾燥 隔夜，並於ELISA套組所提供之240 μΐ樣本稀釋劑中解析。 20 為了定量大腦均質液之可溶性濾份中之人類Αβ-42之數 量，使用商業上可獲得之酵素連結免疫吸附分析（ELISA)套組 (h Amyloid β42 ELISA high Sensitive，The Genetics Company，

Zurich, Switzerland)，根據製造說明書進行EUSA。簡而言之， 標準（合成Αβ1-42之稀釋物）及樣本製備於不具蛋白質結合力 124 200815320 之 96 孔聚丙稀盤（Greiner bio-one，Frickenhausen，Germany )。 具有最終濃度 1000、500、250、125、62.5、31.3 及 15.6 pg/ml 之標準稀釋物及樣本於ELISA套組所提供之樣本稀釋劑製備成 6〇 μΐ之最終體積。除了選擇性抗-Αβ-抗體共軛物（生物素化測 5疋抗體）之外’將樣本、標準及空白組（50 μΐ)添加至經抗Αβ 塗佈之聚苯乙烯盤（捕捉選擇性識別抗原C終端之抗體），並 於4°C培養隔夜，以便形成抗體-類澱粉_抗體-複合物。次日，添 加鏈抗生物素-過氧化酶共軛物，3〇分鐘後添加TMB/過氧化物 ία :合物，造成基質轉變成產色產物。此反應經由添加硫酸（1M) 1〇 Ϊ止，且顏色強度經由光度學方法以具有45〇nm濾鏡之ELISA-項取器量測。經由與以合成Αβ1_42所製之標準曲線比較吸收 度’獲得樣本Αβ含量之定量。 在此模式中’以與未治療動物比較降低至少20% Αβ42之模 式較有利。 15 #體中之資料

當雨述祝明書以所提供之以說明為目的之實施例教示本發 月原理時’必須了解’本發明之實行包含所有一般變化、改造 125 200815320 及/或修正，包含於下列申請專利範圍及其相等物之範圍内。 上述說明書中所有揭示之公開案，其全文於此一併做為參 考。 【圖式簡單說明】 5 無 【主要元件符號說明】 無 126

Claims (1)

1. 200815320 十、申請專利範圍： 1· 一種具有通式（1)之化合物， R1

   5 10 15 其中 A 為 〇、或 S， 建或·α^6基’其中R5及R6各自獨立選自下列所組 成之群組：H、選自卜⑽、 n-CA、撕咖、抓⑽之烧基；選自c2H3、卜C3H5、 、n-C4H7、卜硕、sec_C4H7之稀基；其中於任何烧基 =基之-或多個Η原子可選擇被—❹個取代基取代，該 取代基各選自⑽小…^及印所組成之群組：或 =5、R6可共同與其相連結之碳原子—㈣成具有3至6個& 原子之飽和絲飽和、經取代絲經取代之環，且1環 ，含-或多個N、S或〇之雜原子，且若多於—個雜原子存 在’則该雜原子可為相同或相異； R!、R2、113及R4各選自下列所組成之群組：H ; F ;⑴出； I；CN；OH ；C(0)N(R7R8) ；S(〇)2r7；s〇2N(R7R }； S(0)N(R7Rs) ^(r7)s(〇)2R8；n(R8)s(〇)； S(0)2R7；N(R7)S(〇)2N(R8R8a) ；SR7；n(r?r ： N(R7)C(G)R8；N(R7)C(〇)N(R8R8a) ；n(r?)c (〇) 〇R8 ; 〇C (〇) N (R7R8) ; C ⑼ R7 ;經取代或未絲 127 20 200815320 取代之CrC4·縣及_代絲娜叙Ci_G4_ 其中CrQ-烧基與Cl-C4_燒氧基之取代基選自f、α、^ CF3 ; 5 10 15 20 R7、R8、R8a各選自下列所組成之群組：H; ^々燒基 環；及c3-7環烧基’其中CrCV燒基；雜環；及&環^ 可選擇經選自F ' α ' &、！及CF3之取代基取代二 Y為羧基-C (Ο) OH或經取代或未經取代之四唑基； R9 及 R10 各為 Η、F 或 CF3 ; 土’ 及其溶劑合物、水合物、酯類及醫藥可接受性鹽類 2 ·如申晴專利範圍第1項之化合物，其中： ' A為Ο或NH ; X為-cr5r6’其中m6各選自下列所組成之群組：H、CH3、 C2H5、i-C3H7、n_C3H7、i-C4H9、n-C4H9、sec_c4H9 及 tert C4H9 ; 其中於任何烧基之-或多個H原子可選擇被 取代’該取代基各選自〇H、F、a、Br及二=基 或I、R6可共同與其相連結之碳原子一起形成環丙基環； Ri、、R3及R4各選自下列所組成之群組·· H、〇H、c") 烷基、C(1.4)-烧氧基、N (CH3) 2、_s〇2CH3、cn、oc^、4) (M)烷氧基各經選擇以一、二或三個選自J、Br、F及a所 組成之群組的取代基取代； y 為 co2h ; 及其溶劑合物、水合物、酯類及醫藥可接受性鹽類。 3 ·如申請專利範圍第2項之化合物，其中·· 、 -C ⑼ CH3、0CH3、CF3、F 及 C1 ;其中該 C(1_4)烷基與 c 128 200815320 X 為 _CR5R6，其中 R5 及 R6 為 Η、CH3、C2H5、i-C3H7、n-C3H7、 i-C4H9、n，C4H9、sec_C4H9 或 tert-C4H9 ; 及其溶劑合物、水合物、酯類及醫藥可接受性鹽類。 4·如申請專利範圍第3項之化合物，其中： 5 Rl及R2各選自CF3、Η、F、C卜OCH3、c (M)烧基及CN所 組成之群組； 尺3及R4各選自Η、CF3、F及C1所組成之群組； 為Η或F ; Rio 為 Η ; 10 及其溶劑合物、水合物、酯類及醫藥可接受性鹽類。 5· 一種化合物，其選自下列所組成之群組： 2_ (5- (4-氟苯氧基）-4’-三氟曱基-聯苯基-3-基）_戊酸； 2· (5-(苯氧基）-4’-三氟甲基-聯苯基-3-基）-戊酸； 及其溶劑合物、水合物、酯類及醫藥可接受性鹽類。 15 6· —種化合物，其選自下列所組成之群組： 129 200815320

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   131 200815320

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   F

   F

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   F

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   Γ F 、0

   Cl

   F

   136 200815320 200815320 F

   F F

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   139 200815320

   及其洛劑合物、水合物、酯類及醫藥可接受性鹽類。 士申明專利範圍第i至6項中任一項之化合物，其使用 樂物。 5 項之化合物之用途 •一種如申請專利範圍第1至6項中任 其用於製備調控γ-分泌酶之藥物。 利範圍第1至6項中任一項之化合物之用途 10 -種療Ap42_製造升高含量有關之疾病的藥物。 其用於°製^專：圍第26項中任—項之化合物之用途 ，、匕3如申凊專利範圍第1至ό項中任， 140 10 200815320 項之化合物與惰性載劑之混合。 12.—種製備如申請專利範圍第丨至6項中任一項之化合物之方 法’該化合物之A為〇,其包含下列步驟： a) 在鹼金屬氳化物存在下，以苯曱基醇處理二鹵化氟苯化合 5 物，較佳為二溴氟苯； 口 b) 在鹼金屬氫化物及金屬_化物存在下，以適當的丙二 衍生物處理產物； 曰 c) 於酸性溶劑中處理； d) 偶合至硼酸衍生物； 10 e)移除苯甲基醚保護基； 0將所產生之羥基化合物轉換成三氟甲烷磺酸酯，並偶合 删酸； g) 可選擇性烷化所產生之化合物； h) 移除苯甲基保護基； 15 〇轉換酚成為聯苯基醚； j) 將酯轉換成酸； k) 可選擇性解析外消旋混合物成為鏡像異構物。 13·—種製備如申請專利範圍第丨至6項中任一項之化合物之方 法，该化合物之A為S，其包含申請專利範圍第12項所列之 2〇 步驟，除了鹼金屬氫化物以適當的鹼置換，且苯甲基醇以芳 基硫醇置換。 * K一種製備如中請專利範圍第！至6項中任—項之化合物之方 法，邊化合物之A為NH，其包含下列步驟： a)在鹼金屬氫化物存在下，以苯甲基醇處理二齒化氟苯化合 141 200815320 物，較佳為二溴氟苯； b) 在鹼金屬氫化物及金屬鹵化物存在下，以適當的丙二酸酯 衍生物處理產物； c) 於酸性溶劑中處理； 5 d)偶合至苯胺； e) 移除苯曱基醚保護基； f) 將所產生之經基化合物轉換成三氟曱烧績酸酯，並偶合至 硼酸； g) 可選擇性烷化所產生之化合物； 10 h)將酯轉換成酸； i)可選擇性解析外消旋混合物成為鏡像異構物。 15.—種製備藥物之方法，其包含下列步驟： a) 製備如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物；及 b) 調配含該化合物之藥物。 15 16.—種治療哺乳動物以調控γ-分泌酶之方法，該方法包含投與 該哺乳動物治療有效量之申請專利範圍第1至6項中任一項 之化合物。 17. —種於哺乳動物中治療與Αβ42-製造升高含量有關疾病之方 法，該方法包含投與該哺乳動物治療有效量之申請專利範圍 2〇 第1至6項中任一項之化合物。 18. —種於哺乳動物中治療阿茲海莫氏症之方法，該方法包含投 與該哺乳動物治療有效量之申請專利範圍第1至6項中任一 項之化合物。 19. 如申請專利範圍第1項之化合物，其作為實質上純的主劑。 142 200815320 20.如申請專利範圍第1項之化合物，其為分離型式。 143 200815320 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：（無） (二） 本代表圖之元件符號簡單說明: 無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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