JP2009544573A - 置換ビフェニルカルボン酸およびそれらの誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
式中、
AはO、SまたはNHであり;
Xは、結合または基-CR5R6であり、ここで、R5およびR6は、独立して、H;基CH3、C2H5、i-C3H7、n-C3H7、i-C4H9、n-C4H9、sec-C4H9、tert-C4H9より選択されるアルキル;C2H3、i-C3H5、n-C3H5、n-C4H7、i-C4H7、sec-C4H7より選択されるアルケニルからなる群より選択され;ここで、該アルキル基または該アルケニル基のいずれにおいても、1つ以上のH原子が、OH、F、Cl、Br、IおよびCF3からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され得るか;または、R5、R6は、それらが結合されている炭素原子と共に、3〜6個のC原子を有する、飽和もしくは不飽和の、置換または非置換の、環を一緒に形成してもよく、かつこれは、該環内に、基N、SまたはOからの1つ以上のヘテロ原子を含んでもよく、かつこのヘテロ原子は、複数のヘテロ原子が存在する場合、同一であっても異なっていてもよく;
R1、R2、R3およびR4は、独立して、
;置換および非置換のC1〜C4-アルキル、ならびに置換および非置換のC1〜C4-アルコキシからなる群より選択され;かつここで、C1〜C4-アルキル基およびC1〜C4-アルコキシ基の両方の置換基は、F、Cl、Br、I、CF3より選択され;
R7、R8、R8aは、独立して、H;C1〜C4-アルキル;ヘテロシクリル;およびC3〜7シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、C1〜C4-アルキル;ヘテロシクリル;およびC3〜7シクロアルキルは、F、Cl、Br、IおよびCF3からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく;
Yは、カルボキシ基-C(O)OHまたは置換もしくは非置換のテトラゾール基であり;
R9およびR10は、H、F、およびCF3からなる群より独立して選択される。
AはOまたはNHであり;
Xは-CR5R6であり、ここで、R5およびR6は、独立して、H、CH3、C2H5、i-C3H7、n-C3H7、i-C4H9、n-C4H9、sec-C4H9、およびtert-C4H9からなる群より選択され;ここで、該アルキル基のいずれにおいても、1つ以上のH原子が、OH、F、Cl、BrおよびIからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され得るか;または、R5、R6は、それらが結合されている炭素原子と共に、シクロプロピル環を一緒に形成し;
R1、R2、R3およびR4は、独立して、H、OH、C(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルコキシ、-N(CH3)2、-SO2CH3、CN、OCF3、-C(O)CH3、OCH3、CF3、F、およびClからなる群より選択され;ここで、該C(1〜4)アルキルおよびC(1〜4)アルコキシは、I、Br、F、およびClからなる群より選択される1、2、または3つの置換基で独立して置換されてもよく;
YはCO2Hであり;
R9およびR10は、独立して、H、FおよびCF3からなる群より選択され;
ならびにそれらの溶媒和物、水和物、エステル、および薬学的に許容される塩。
AはOまたはNHであり;
Xは-CR5R6であり、ここで、R5およびR6がH、CH3、C2H5、i-C3H7、n-C3H7、i-C4H9、n-C4H9、sec-C4H9、またはtert-C4H9であり;
R1、R2、R3およびR4は、独立して、H、OH、C(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルコキシ、-N(CH3)2、-SO2CH3、CN、OCF3、-C(O)CH3、OCH3、CF3、F、およびClからなる群より選択され;ここで、該C(1〜4)アルキルおよびC(1〜4)アルコキシは、I、Br、F、およびClからなる群より選択される1、2、または3つの置換基で独立して置換されてもよく;
YはCO2Hであり;
R9およびR10は、独立して、H、FおよびCF3からなる群より選択され;
ならびにそれらの溶媒和物、水和物、エステル、および薬学的に許容される塩。
AはOまたはNHであり;
Xは-CR5R6であり、ここで、R5およびR6がH、CH3、C2H5、i-C3H7、n-C3H7、i-C4H9、n-C4H9、sec-C4H9、またはtert-C4H9であり;
YはCO2Hであり;
R1およびR2は、独立して、CF3、H、F、Cl、OCH3、C(1〜4)アルキル、およびCNからなる群より選択され;
R3およびR4は、独立して、H、CF3、F、およびClからなる群より選択され;
R9はHまたはFであり;
R10はHであり;
ならびにそれらの溶媒和物、水和物、エステル、および薬学的に許容される塩。
式中、
Aは、O、S、またはNHであり;
Xは、結合または基-CR5R6であり、ここで、R5およびR6は、互いに独立して、H;基CH3、C2H5、i-C3H7、n-C3H7、i-C4H9、n-C4H9、sec-C4H9、tert-C4H9より選択されるアルキル;C2H3、i-C3H5、n-C3H5、n-C4H7、i-C4H7、sec-C4H7より選択されるアルケニルからなる群より選択され;ここで、該アルキル基または該アルケニル基のいずれにおいても、1つ以上のH原子が、OH、F、Cl、Br、IおよびCF3からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され得るか;または、R5およびR6は、3〜6個のC原子を有する、飽和もしくは不飽和の、置換もしくは非置換の、環の一部であり、かつこれは、該環内に、基N、SまたはOからの1つ以上のヘテロ原子を含んでもよく、かつこのヘテロ原子は、複数のヘテロ原子が存在する場合、同一であっても異なっていてもよく;
R1、R2、R3およびR4は、独立して、
;置換および非置換のC1〜C4-アルキル、ならびに置換および非置換のC1〜C4-アルコキシからなる群より選択され、かつここで、C1〜C4-アルキル基およびC1〜C4-アルコキシ基の両方の置換基は、F、Cl、Br、I、CF3より選択され;
R7、R8、R8aは、独立して、H;C1〜C4-アルキル;ヘテロシクリル;およびC3〜7シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、C1〜C4-アルキル;ヘテロシクリル;およびC3〜7シクロアルキルは、F、Cl、Br、IおよびCF3からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく;
Yは、カルボキシ基-C(O)OHまたは置換もしくは非置換のテトラゾール基である。
AはOであり;かつ/あるいは
Xが、基-CR5R6であり、ここで、R5およびR6は、互いに独立して、H;基CH3、C2H5、i-C3H7、n-C3H7、i-C4H9、n-C4H9、sec-C4H9、tert-C4H9より選択されるアルキルからなる群より選択され;ここで、いずれのアルキル基においても、1つ以上のH原子が、OH、F、Cl、BrおよびIからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され得;かつ/あるいは
R1、R2、R3およびR4は、独立して、H;OH;F、Cl、Br、Iによって部分的にまたは完全に置換された、C1〜C4-アルキルまたはC1〜C4-アルコキシからなる群より選択され;かつ/あるいは
R5およびR6はHであるか;またはR5がHであり、かつR6が、CH3、C2H5、C3H7もしくはC4H9またはそれらの異性体であるか;または、R1およびR2がCH3であり、またはR1、R2は、それらが結合されている炭素原子と共に、シクロプロピル環を一緒に形成し;かつ/あるいは
Yは、カルボキシ基である。
AがOであり;Xが、基-CR5R6であり、ここで、R5およびR6がHであるか;またはR5がHであり、かつR6が、CH3、C2H5、C3H7もしくはC4H9またはそれらの異性体であるか;または、R5およびR6がCH3であるか、またはR5およびR6は、それらが結合されている炭素原子と共に、シクロプロピル環を一緒に形成し;かつ/あるいは
R1、R2、R3およびR4が、独立して、H;OH;F、Cl、Br、Iによって部分的にまたは完全に置換された、C1〜C4-アルキルまたはC1〜C4-アルコキシからなる群より選択され;かつ/あるいは
かつ/あるいは
Yが、カルボキシ基であり
および/またはその塩もしくはエステル。
AがOであり;
Xが、基-CR5R6であり、ここで、R5およびR6がHであるか;またはR5がHであり、かつR6が、CH3、C2H5、C3H7もしくはC4H9またはそれらの異性体であり;
Yが、カルボキシ基であり、
R1、R2、R3およびR4が、独立して、H、OH、CH3、OCH3、CF3、F、およびClからなる群より選択され;かつ/あるいは
および/またはその塩もしくはエステル。
2-(5-(4-フルオロフェノキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸(I)
2-(5-(フェノキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸(II)。
a)本発明の化合物を調製する工程、
b)該化合物を含有する医薬を製剤化する工程
を含む、医薬を調製するための方法に関する。
以下の一般的な説明は、例示的な目的のために過ぎず、そして決して本発明を限定するようには意図されない。
特に記載されない限り、全ての反応を不活性雰囲気下で行った。NMRスペクトルをBruker dpx400で得た。LCMSを、方法Aについて、ZORBAX(登録商標)SB-C 18,4.6×75 mm, 3.5ミクロンカラムを使用して、Agilent 1100で行った。カラム流量は1 ml/分であり、そして使用した溶媒は水およびアセトニトリル(0.1%TFA)であり、注入体積は10μlであった。波長は254および210 nmであった。方法を以下に記載する。
実施例(i)2-(5-(4-フルオロフェノキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸の調製
1-ベンジルオキシ-3,5-ジブロモベンゼンの調製
ベンジルアルコール(9.7 mL, 94 mmol)を室温でTHF(150 mL)中のNaHの懸濁液(鉱油中60%懸濁液4.0 g, 100 mmol)へ滴下し、そして混合物を1時間室温で撹拌し、その後、1,3-ジブロモ-5-フルオロベンゼン(15.9 g, 62.5 mmol)を添加した。反応物を12時間室温で撹拌した。水を注意深く添加し、そしてTHFを減圧下で蒸発させた。残渣をイソヘキサン(×3)で抽出し、そして合わせた有機抽出物をNaOH溶液(1M aq)、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル)で精製し、1-ベンジルオキシ-3,5-ジブロモベンゼン(14.7 g, 65 mmol)が無色液体として収率69%で得られた。
マロン酸tert-ブチルエステルエチルエステル(10.2 mL, 53.8 mmol)を、室温でジオキサン(200 mL)中のNaHの懸濁液(鉱油中60%懸濁液2.2 g, 53.8 mmol)へ滴下し、そして混合物を1時間この温度で撹拌し、その後、CuBr(7.7 g, 53.8 mmol)および1-ベンジルオキシ-3,5-ジブロモベンゼン(9.2 g, 26.9 mmol)を添加した。反応混合物を、5時間、加熱還流した。HCl溶液(1M aq, 100 mL)を注意深く添加し、そして混合物をイソヘキサン(×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をHCl溶液(1M aq)、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル)で精製し、溶出の順番で、回収された1-ベンジルオキシ-3,5-ジブロモベンゼン(3.2 g, 9.4 mmol)が収率35%でおよび2-(3-ベンジルオキシ-5-ブロモ-フェニル)-マロン酸tert-ブチルエステルエチルエステル(7.2 g、1.4当量のマロン酸tert-ブチルエステルエチルエステルを含有, 10 mmol)が無色液体として収率37%で得られた。2-(3-ベンジルオキシ-5-ブロモフェニル)マロン酸tert-ブチルエステルエチルエステル(7.2 g、1.4当量のマロン酸tert-ブチルエステルエチルエステルを含有, 10 mmol)を、氷AcOH(50 mL)に溶解し、そして12時間、加熱還流した。AcOHを減圧下で除去した。残渣をNa2CO3溶液(sat. aq.)へ注ぎ、そして混合物をEtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮し、(3-ベンジルオキシ-5-ブロモ-フェニル-)酢酸エチルエステル(6.8 g, 9.7 mmol)が黄色液体として収率97%で得られた。
(3-ベンジルオキシ-5-ブロモ-フェニル)-酢酸エチルエステル(2.50 g, 7.2 mmol)を、DME(25 mL)中の4-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(1.5 g, 8.0 mmol)およびK2CO3(14.4 mmol, 2 M aq.)の溶液へ添加した。反応混合物に窒素を10分間バブリングし(bubbled)、その後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(10 % wt)を添加し、そして得られた混合物を不活性雰囲気下で4時間80℃へ加熱した。反応混合物を水で希釈し、そしてEtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和Na2CO3、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル)で精製し、(5-ベンジルオキシ-4'トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸エチルエステル(2.2g)が無色ガムとして74%収率で得られた。
LDA(THF中1.8 Mの4.5 mL, 8 mmol)の溶液を、-78℃で、THF(50 mL)中の(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸エチルエステル(3 g, 7.3 mmol)の撹拌溶液へ滴下した。反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、その後、ヨードプロパン(0.85 mL, 8.7 mmol)を滴下した。反応混合物を一晩室温へ加温した。塩化アンモニウムの飽和水溶液(10 mL)を注意深く添加し、そして残渣をEtOAcおよび水に分配した。水層をEtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル)によって精製し、2-(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸エチルエステル(2.2 g)がオイルとして収率66%で得られた。
2-(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸エチルエステル(1.1 g, 2.4 mmol)を、EtOH(10 mL)に溶解し、そして水素の雰囲気下で10% Pd/C(116 mg)と共に撹拌した。19時間後、混合物をセライトで濾過し、そして真空下で濃縮し、2-(5-ヒドロキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸エチルエステル(0.85 g)が無色オイルとして得られた。
4-フルオロフェニルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を使用して実施例1と類似の様式で、2-(5-(フェノキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸を調製した。LCMS方法A - 3.69分。
N2下で、(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-酢酸メチルエステル(Aldrich製, 70g, 0.385 mol)、臭化ベンジル(137 mL, 1.16 mol)、炭酸カリウム(160 g, 1.16 mol)およびDMF(1.5 L)の混合物を、一晩、室温で機械的に撹拌した。得られた反応混合物を、撹拌しながら、1.5 Lの氷-水混合物へ注いだ。沈殿物を濾過により得、そして連続的にヘプタンで洗浄し、臭化ベンジルを除去し、表題化合物(123.7 g)が褐色固体として得られ、これを次の反応のために空気乾燥させた。
10 %のPd-Cの存在下で、1 LのEtOH中の50グラム(1.38 mol)の3,5-ビス-ベンジルオキシ-フェニル)-酢酸メチルエステルおよびNaOH(6.6 g, 1.65 mol)の溶液を、1当量の水素が消費されるまでParr撹拌器中で水素化した。混合物を濃HClで酸性化し、次いで、触媒および溶媒を除去し、オイル残渣が得られた。粗生成物を、溶離剤としてEtOAC-ヘプタン(10%〜75%の勾配のEtOAc)を使用して、ISCOシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ISCO)によって精製し、25グラム(収率65%)の表題化合物(1b)が得られた。
ジクロロメタン(700 mL)中の3-(ベンジルオキシ-5-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸エチルエステル(74.4 g, 0.26 mol)の溶液へ、ピリジン(62.5 mL, 0.78 mol)を添加した。混合物を0℃へ冷却した。この***液へ、内部温度を5℃未満に維持しながら、1.5時間にわたって、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(65.6 mL, 0.39 mol)を添加し、そしてさらに0.5時間0℃で撹拌した。この反応混合物を、1 N HCl(420 mL)、およびウエットアイス(wet-ice)(105 g)の混合物へ注ぎ、そして0.5時間撹拌した。水層をジクロロメタン(2×100 mL)で抽出した。合わせたフラクションを、水(2×100 mL)、飽和NaHCO3水溶液(2×100 mL)、およびブライン(2×100 mL)で洗浄した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、そして真空下で濃縮し、赤みがかった液体(108 g)が得られ、これをさらなる精製なしに次の工程へ持ち込んだ。Calcd for C18H17F3O6S (M+H) 419.07, Found 419.1。
(3-ベンジルオキシ-5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-フェニル)-酢酸エチルエステル(108 g, 0.26 mol)、4-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(55.6 g, 0.29 mol)、1,2-ジメトキシエタン(1.1 L)および水性Na2CO3(2 M, 129 mL , 0.26 mol)の混合物を、10分間、室温で、N2でパージしながら、機械的に撹拌した。この系へPd(Ph3)4(480 mg, 0.42 mmol)を添加し、そして2.5時間加熱還流した(95℃)。赤褐色混合物をEtOAc(0.5 L)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(3×200 mL)およびブライン(2×200 mL)で洗浄した。有機フラクションを乾燥させ(Na2SO4)、そして真空下で濃縮した。粗混合物を、ISCOカラムクロマトグラフィーによって精製し、(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸エチルエステルが得られた(107 g, 100%)。
-78℃で、THF(50 mL)中の化合物1d(4.9g, 11.8 mmol)の溶液へ、Li[N(SiMe3)2](THF中1N, 14.2mL, 14.2mmol)を滴下した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで3-ブロモ-2-メチル-プロペン(1.25mL, 12.4mmol)を滴下した。溶液を-35℃へ徐々に加温し、そして0.5時間-35℃で撹拌した。反応物をNH4Cl飽和溶液でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物1e(5.1g, 92%)が透明オイルとして得られた。
EtOH(50mL)中の化合物1e(5.1 g, 10.9mmol)、10% Pd/C(500mg)の混合物を、20時間、par撹拌器においてH2(40psi)下で水素化した。得られた反応混合物をセライトで濾過し、そして濾液を濃縮し、化合物1f(4.2g, 100%)が透明オイルとして得られた。
N2下で、THF(30 mL)中の化合物1f(2.8g, 7.36mmol)およびN-フェニル-ビス-(トリフルオロメタンスルホンイミド)(3.16g, 8.83mmol)の溶液へ、Et3N(2.05mL, 14.7mmol)を添加した。反応混合物を一晩加熱還流した。室温へ冷却した後、溶液を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物1g(3.7g, 98%)が無色の濃厚なオイルとして得られた。
トルエン(1.5mL)中の化合物1g(50mg, 0.098mmol)、3,5-ジフルオロ-アニリン(20mg, 0.156mmol)、Pd(OAc)2(6.6mg, 0.029mmol)、ラセミ-2-(ジ-t-ブチルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(35mg, 0.088mmol)およびナトリウムtert-ブトキシド(NaOt-Bu)(11.3mg, 0.12mmol)の混合物を、85℃で17時間加熱した。室温へ冷却した後、溶液をEtOAcおよびH2Oに分配した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーによって精製し、エチルエステル中間体が得られた。THF-MeOH(0.6mL-0.6mL)中の上記中間体およびNaOH(H2O中2N, 0.147mL, 0.294mmol)の混合物を、18時間撹拌し、そして濃縮した。CH2Cl2および水を添加し、そして混合物を1N HClで酸性化した。有機相を分離し、そして水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーによって精製し、38mg(84%, 2工程)の表題化合物が白色固体として得られた。
2-[5-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-4-メチル-ペンタン酸
表題化合物を、実施例1に記載の条件下で、2,4-ジフルオロ-アニリンおよび化合物1gから調製した。
2-[5-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-4-メチル-ペンタン酸
表題化合物を、実施例1に記載の条件下で、3,4-ビス-トリフルオロメチル-アニリンおよび化合物1gから調製した。
2-[5-(4-イソプロピル-フェニルアミノ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-4-メチル-ペンタン酸
表題化合物を、実施例1に記載の条件下で、4-イソプロピル-アニリンおよび化合物1gから調製した。
2-[5-(4-クロロ-フェニルアミノ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-4-メチル-ペンタン酸
表題化合物を、実施例1に記載の条件下で、4-クロロ-アニリンおよび1gから調製した。
2-[5-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-4-メチル-ペンタン酸
表題化合物を、実施例1に記載の条件下で、4-フルオロ-アニリンおよび1gから調製した。
2-[5-(3,5-ジクロロ-フェニルアミノ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-4-メチル-ペンタン酸
表題化合物を、実施例1に記載の条件下で、3,5-ジクロロ-アニリンおよび化合物1gから調製した。
2-[5-(2,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-4-メチル-ペンタン酸
表題化合物を、実施例1に記載の条件下で、2,5-ビス-トリフルオロメチル-アニリンおよび化合物1gから調製した;Calcd for C27H22F9NO2 (M+H) 564.15, Found 564。
2-[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-4-メチル-ペンタン酸
表題化合物を、実施例1に記載の条件下で、4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-アニリンおよび化合物1gから調製した。
4-メチル-2-[4'-トリフルオロメチル-5-(3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ビフェニル-3-イル]-ペンタン酸
表題化合物を、実施例1に記載の条件下で、3-トリフルオロメチル-アニリンおよび化合物1gから調製した。
4-メチル-2-[4'-トリフルオロメチル-5-(4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ビフェニル-3-イル]-ペンタン酸
表題化合物を、実施例1に記載の条件下で、4-トリフルオロメチル-アニリンおよび化合物1gから調製した。
2-[5-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-4-メチル-ペンタン酸
表題化合物を、実施例1に記載の条件下で、4-クロロ-3-トリフルオロメチル-アニリンおよび化合物1gから調製した。
2-[5-(4-シアノ-フェニルアミノ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-4-メチル-ペンタン酸
表題化合物を、実施例1に記載の条件下で、4-シアノ-アニリンおよび化合物1gから調製した。Calcd for C26H23F3N2O2 (M+H) 453.17, Found 453。
2-[5-(4-シアノ-フェニルアミノ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-2,4-ジメチル-ペンタン酸
トルエン(1.5mL)中の化合物1g(50mg, 0.098mmol)、4-シアノ-アニリン(20mg, 0.169mmol)、Pd(OAc)2(6.6mg, 0.029mmol)、ラセミ-2-(ジ-t-ブチルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(35mg, 0.088mmol)およびNaOt-Bu(11.3mg, 0.12mmol)の混合物を、140℃で10分間、電子レンジ(300 w)で加熱した。室温へ冷却した後、溶液をEtOAcおよびH2Oに分配した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーによって精製し、エチルエステル中間体が得られた。THF(1 mL)中の上記中間体の混合物へ、KOt-Bu(THF中1M, 0.098mL, 0.098mmol)を添加した。30分間撹拌した後、MeI(42mg, 0.295mmol)を添加した。反応混合物を室温で15時間撹拌し、濃縮し、そして分取TLCによって精製し、メチル化エステル中間体が得られた。表題化合物を、実施例1に記載されるのと同一の鹸化条件下で、上記中間体から調製した。
無水DMF(20 mL)中の(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-酢酸メチルエステル(5 g, 27.4 mmol)を、K2CO3(11.4 g, 82.5 mmol)および臭化ベンジル(6.5 mL, 55 mmol)で処理した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物へ水を添加し、そして水層をEtOAc(3 × 50 mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、表題化合物が褐色固体(9.82 g, 99%)として得られた。
THF-ヘプタン-エチルベンゼン(21.5 mL, 43.0 mmol)中のLDAの2M溶液を、窒素雰囲気下、-78℃で、THF(80 mL)中の(3,5-ビス-ベンジルオキシフェニル)酢酸メチルエステル(13.0 g, 35.9 mmol)の撹拌溶液へ、12分にわたって滴下した。温度をさらに50分間-70℃未満に維持し、次いで3-ブロモ-2-メチルプロペン(4.0 mL, 39.7 mmol)を一度に(in one portion)添加し、そして反応混合物を0℃へ加温した。2時間後、混合物を真空下で濃縮し、飽和NH4Cl水溶液(100 mL)で希釈し、そしてEtOAc(100 mL)で抽出した。有機層をブライン(100 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル中0-10%EtOAc)によって精製し、表題生成物が黄色オイルとして得られた(14.1 g, 94%)。
10% Pd/C(Aldrich cat no 205699, 0.55 g)を、室温で、MeOH(180 mL)中の2-(3,5-ビス-ベンジルオキシフェニル)-4-メチル-ペント-4-エン酸メチルエステル(14.1 g, 33.8 mmol)およびNaOH(1.50 g, 37.5 mmol)の撹拌溶液へ添加した。撹拌をH2(1 atm.)下で1時間継続し、次いで混合物をセライトで濾過し、真空下で濃縮し、水(100 mL)中に懸濁させ、そして1M HClでpH 2へ調節した。混合物をEtOAc(2×180 mL)で抽出し;合わせた有機層をブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル中0-30%EtOAc)で精製し、表題生成物が黄色オイルとして得られた(7.40 g, 67 %)。
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(3.3 mL, 10.1 mmol)を、0℃で、DCM (80 mL)中の2-(3-ベンジルオキシ-5-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-ペント-4-エン酸メチルエステル(4.5 g, 13.8 mmol)およびピリジン(3.0 mL, 38.7 mmol)の撹拌溶液へ滴下し、次いで室温へ加温した。1時間後、混合物を1M HCl(50 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして真空下で濃縮し、表題生成物が橙色オイルとして得られた(6.10 g, 96 %)。
2-(3-ベンジルオキシ-5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-フェニル)-4-メチル-ペント-4-エン酸メチルエステル(4.3 g, 9.4 mmol)、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(2.6 g, 13.7 mmol)、K2CO3溶液(2M, 9.4 mL)およびDME(50 mL)の混合物を、3回N2でパージし、その後、Pd(PPh3)4(400 mg, 0.3 mmol)を添加した。混合物を5時間95℃で加熱した(続いてHPLC)。反応物をEtOAc(200 mL)で希釈し、次いでNaHCO3溶液およびブラインで連続的に洗浄した。有機層を乾燥させ(Mg2SO4)、濾過し、そして真空下で乾燥させ、表題化合物がオイルとして得られた。残渣を、次の工程において粗製のままで使用した。
10% Pd/C(Aldrich cat no 205699, 0.30 g)を、室温で、MeOH(75 mL)中の2-(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペント-4-エン酸メチルエステル(2.71 g, 5.96 mmol)の撹拌溶液へ添加した。撹拌をH2(1 atm)下で2日間継続した。次いで、混合物をセライトで濾過し、真空下で濃縮し、前記化合物(1.83 g, 84%)が黄色オイルとして得られた。
DCM(1 mL)中の2-(5-ヒドロキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステル(50 mg, 0.14 mmol)、3-イソプロピルフェニルボロン酸(45 mg, 0.27 mmol)、酢酸銅(26 mg, 0.14 mmol)、トリエチルアミン(57 μL, 0.4 mmol)および粉末状4Åモレキュラーシーブの混合物を、室温で2日間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル)によって精製し、表題化合物(32 mg, 48%)が得られた。
2-[5-(3-イソプロピル-フェノキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-4-メチル-ペンタン酸メチルエステル(33 mg, 0.07 mmol)、THF(0.6 mL)、10% aq. LiOH(0.2 mL)およびMeOH(0.6 mL)の混合物を、30℃で3時間撹拌した。溶液を濃縮し、そして残渣をH2O(1 mL)で希釈し、次いで濃HClで酸性化した。水溶液をDCM(3×1 mL)で抽出し、そして有機層をPTFEフィルターで濾過した。溶液を真空下で濃縮し、固体残渣が得られた。固体を、逆相分取HPLC(MeCN, H2O)を使用して精製し、表題化合物(21.6 mg, 67%)が得られた。
2-(4'-クロロ-5-ヒドロキシ-3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステル
表題化合物を、工程(e)において4-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルボロン酸を使用して、実施例15工程(e-f)に記載の条件下で、2-(3-ベンジルオキシ-5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタ-4-エン酸メチルエステル(実施例15工程(d)において調製)から、収率70%で調製した。
2-(3'-フルオロ-5-ヒドロキシ-5'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステル
表題化合物を、工程(e)において3-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニルボロン酸を使用して、実施例15工程(e-f)に記載の条件下で、2-(3-ベンジルオキシ-5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタ-4-エン酸メチルエステル(実施例15工程(d)において調製)から、収率73%で調製した。
2-(5-ヒドロキシ-3',5'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステル
表題化合物を、工程(e)において3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニルボロン酸を使用して、実施例15工程(e-f)に記載の条件下で、2-(3-ベンジルオキシ-5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタ-4-エン酸メチルエステル(実施例15工程(d)において調製)から、収率38%で調製した。
表題化合物を、実施例15工程(g)に記載の条件下で、2-(5-ヒドロキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステルおよび4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸から、収率43%で調製した。
表題化合物を、実施例15工程(h)に記載の条件下で、4-メチル-2-[4'-トリフルオロメチル-5-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ビフェニル-3-イル]-ペンタン酸メチルエステルから、収率15%で調製した。
表題化合物を、実施例15工程(g)に記載の条件下で、2-(5-ヒドロキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステルおよび3,4,5-トリフルオロフェニルボロン酸から、収率30%で調製した。
表題化合物を、実施例15工程(h)に記載の条件下で、4-メチル-2-[4'-トリフルオロメチル-5-(3,4,5-トリフルオロ-フェノキシ)-ビフェニル-3-イル]-ペンタン酸メチルエステルから、収率60%で調製した。
表題化合物を、実施例15工程(g)に記載の条件下で、2-(5-ヒドロキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステルおよび4-フルオロ-3-メトキシフェニルボロン酸から、収率30%で調製した。
表題化合物を、実施例15工程(h)に記載の条件下で、2-[5-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェノキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-4-メチル-ペンタン酸メチルエステルから、収率60%で調製した。
表題化合物を、実施例15工程(g)に記載の条件下で、2-(5-ヒドロキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステルおよび4-メトキシ-3-トリフルオロメチルフェニルボロン酸から、収率25%で調製した。
表題化合物を、実施例15工程(h)に記載の条件下で、2-[5-(4-メトキシ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-4-メチル-ペンタン酸メチルエステルから、収率60%で調製した。
表題化合物を、実施例15工程(g)に記載の条件下で、2-(5-ヒドロキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステルおよび3-トリフルオロメチルフェニルボロン酸から、収率25%で調製した。
表題化合物を、実施例15工程(h)に記載の条件下で、4-メチル-2-[4'-トリフルオロメチル-5-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ビフェニル-3-イル]-ペンタン酸から、収率60%で調製した。
表題化合物を、実施例15工程(g)に記載の条件下で、2-(5-ヒドロキシ-4'-クロロ-3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステル(実施例Aにおいて調製)および3-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニルボロン酸から、収率50%で調製した。
表題化合物を、実施例15工程(h)に記載の条件下で、4-メチル-2-[4'-クロロ-3'-トリフルオロメチル-5-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェノキシ)-ビフェニル-3-イル]-ペンタン酸メチルエステルから、収率90%で調製した。
表題化合物を、実施例15工程(g)に記載の条件下で、2-(5-ヒドロキシ-4'-クロロ-3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステル(実施例Aにおいて調製)および3-トリフルオロメチルフェニルボロン酸から、収率71%で調製した。
表題化合物を、実施例15工程(h)に記載の条件下で、4-メチル-2-[4'-クロロ-3'-トリフルオロメチル-5-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-ビフェニル-3-イル]-ペンタン酸メチルエステルから、収率100%で調製した。
表題化合物を、実施例15工程(g)に記載の条件下で、2-(5-ヒドロキシ-4'-クロロ-3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステル(実施例Aにおいて調製)および3,5-ジフルオロフェニルボロン酸から、収率49%で調製した。
表題化合物を、実施例15工程(h)に記載の条件下で、4-メチル-2-[4'-クロロ-3'-トリフルオロメチル-5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-ビフェニル-3-イル]-ペンタン酸メチルエステルから、収率100%で調製した。
表題化合物を、実施例15工程(g)に記載の条件下で、2-(5-ヒドロキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステル(実施例15工程(f)において調製)およびベンゼンボロン酸から、収率21%で調製した。
表題化合物を、実施例15工程(h)に記載の条件下で、4-メチル-2-(5-フェノキシ-4'-トリフルオロエチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸メチルエステルから、収率83%で調製した。
表題化合物を、実施例15工程(g)に記載の条件下で、2-(5-ヒドロキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステル(実施例15工程(f)において調製)および4-フルオロベンゼンボロン酸から、収率43%で調製した。
表題化合物を、実施例15工程(h)に記載の条件下で、2-[5-(4-フルオロ-フェノキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-4-メチル-ペンタン酸メチルエステルから、収率100%で調製した。
表題化合物を、実施例15工程(g)に記載の条件下で、2-(5-ヒドロキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステル(実施例15工程(f)において調製)および3-フルオロベンゼンボロン酸から、収率26%で調製した。
表題化合物を、実施例15工程(h)に記載の条件下で、2-[5-(3-フルオロ-フェノキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-4-メチル-ペンタン酸メチルエステルから、収率100%で調製した。
表題化合物を、実施例15工程(g)に記載の条件下で、2-(5-ヒドロキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステル(実施例15工程(f)において調製)および3,5-ジフルオロベンゼンボロン酸から、収率15%で調製した。
表題化合物を、実施例15工程(h)に記載の条件下で、2-[5-(3,5-ジフルオロ-フェノキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-4-メチル-ペンタン酸メチルエステルから、収率100%で調製した。
表題化合物を、実施例15工程(g)に記載の条件下で、2-(5-ヒドロキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステル(実施例15工程(f)において調製)および4-メトキシベンゼンボロン酸から、収率17%で調製した。
表題化合物を、実施例15工程(h)に記載の条件下で、2-[5-(4-メトキシ-フェノキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-4-メチル-ペンタン酸メチルエステルから、収率100%で調製した。
表題化合物を、実施例15工程(g)に記載の条件下で、2-(5-ヒドロキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステル(実施例15工程(f)において調製)および4-クロロベンゼンボロン酸から、収率35%で調製した。
表題化合物を、実施例15工程(h)に記載の条件下で、2-[5-(4-クロロ-フェノキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-4-メチル-ペンタン酸メチルエステルから、収率83%で調製した。
表題化合物を、実施例15工程(g)に記載の条件下で、2-(5-ヒドロキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステル(実施例15工程(f)において調製)および3-フルオロ,5-トリフルオロメチルベンゼンボロン酸から、収率10%で調製した。
表題化合物を、実施例15工程(h)に記載の条件下で、2-[5-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェノキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-4-メチル-ペンタン酸メチルエステルから、収率44%で調製した。
表題化合物を、実施例15工程(g)に記載の条件下で、2-(3'-フルオロ-5-ヒドロキシ-5'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステル(実施例Bにおいて調製)および3-トリフルオロメチルベンゼンボロン酸から、収率34%で調製した。
表題化合物を、実施例15工程(h)に記載の条件下で、2-[3'-フルオロ-5'-トリフルオロメチル-5-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ビフェニル-3-イル]-4-メチル-ペンタン酸メチルエステルから、収率99%で調製した。
表題化合物を、実施例15工程(g)に記載の条件下で、2-(3'-フルオロ-5-ヒドロキシ-5'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステル(実施例Bにおいて調製)および3-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンゼンボロン酸から、収率73%で調製した。
表題化合物を、実施例15工程(h)に記載の条件下で、2-[3'-フルオロ-5-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェノキシ)-5'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-4-メチル-ペンタン酸メチルエステルから、収率26%で調製した。
表題化合物を、実施例15工程(g)に記載の条件下で、2-(3'-フルオロ-5-ヒドロキシ-5'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステル(実施例Bにおいて調製)および3,5-ジフルオロベンゼンボロン酸から、収率83%で調製した。
表題化合物を、実施例15工程(h)に記載の条件下で、2-[5-(3,5-ジフルオロ-フェノキシ)-3'-フルオロ-5'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-4-メチル-ペンタン酸メチルエステルから、収率40%で調製した。
表題化合物を、実施例15工程(g)に記載の条件下で、2-(5-ヒドロキシ-3',5'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステル(実施例Cにおいて調製)および3-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル-ボロン酸から、収率35%で調製した。
表題化合物を、実施例15工程(h)に記載の条件下で、2-[5-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェノキシ)-3',5'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-4-メチル-ペンタン酸メチルエステルから、収率61%で調製した。
表題化合物を、実施例15工程(g)に記載の条件下で、2-(5-ヒドロキシ-3',5'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステル(実施例Cにおいて調製)および3-トリフルオロメチルフェニルボロン酸から、収率60%で調製した。
表題化合物を、実施例15工程(h)に記載の条件下で、2-[3',5'-ビス-トリフルオロメチル-5-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ビフェニル-3-イル]-4-メチル-ペンタン酸メチルエステルから、収率62%で調製した。
表題化合物を、実施例15工程(g)に記載の条件下で、2-(3',5'-ビス-トリフルオロメチル-5-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ビフェニル-3-イル]-4-メチル-ペンタン酸メチルエステル(実施例Cにおいて調製)および3,5-ジフルオロ-フェニルボロン酸から、収率15%で調製した。
表題化合物を、実施例15工程(h)に記載の条件下で、2-[5-(3,5-ジフルオロ-フェノキシ)-3',5'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-4-メチル-ペンタン酸メチルエステルから、収率45%で調製した。
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(93 μL, 0.57 mmol)を、0℃で、DCM(3 mL)中の2-(4'-クロロ-5-ヒドロキシ-3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステル(実施例Aにおいて調製)(150 mg, 0.38 mmol)およびピリジン(88 μL, 1.1 mmol)の撹拌溶液へ滴下した。反応物を室温へ加温し、そして1時間撹拌し、次いで1M塩酸を添加した。有機層をポリテトラフルオロエチレン(PTFE)フリット(frit)で濾過し、そして真空下で濃縮し、表題化合物(205 mg, 100%)が橙色オイルとして得られた。
2-(4'-クロロ-5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステル(48 mg, 0.10 mmol)、3,5-ビス-(トリフルオロメチル)-アニリン(18 μL, 0.12 mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(9.8 mg, 0.10 mmol)、Pd(OAc)2(2.5 mg, 0.01 mmol)、2-(ジ-tert-ブチルホスヒノ(butylphoshino)-1,1'-ビナフチル(3.5 mg, 0.01 mmol)およびトルエン(1 mL)の混合物を、3×10分間、130℃で、マイクロ波照射下で撹拌した。混合物をトルエン(9 mL)で希釈し、1M HCl(2×10 mL)およびブライン(10 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジエチルエーテル-石油エーテル)によって精製し、表題生成物が無色粉末(28 mg, 44%)として得られた。質量スペクトル(ESI, m/z): 610, 612(M-H)。
2-[5-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-4'-クロロ-3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-4-メチル-ペンタン酸メチルエステル(10 mg, 0.02 mmol)、THF(0.6 mL)、10% aq. LiOH(0.2 mL)およびMeOH(0.6 mL)の混合物を、30℃で3時間撹拌した。溶液を濃縮し、そして残渣をH2O(1 mL)で希釈し、次いで濃縮(conc)HClで酸性化した。水溶液をDCM(3×1 mL)で抽出し、そして有機層をPTFEフィルターで濾過した。溶液を真空下で濃縮し、固体残渣が得られた。固体を、逆相分取HPLC(MeCN, H2O)を使用して精製し、表題化合物(3 mg, 30%)が得られた。質量スペクトル(m/z, ESI) 598, 600(M+H)。
表題化合物を、実施例37工程(b)に記載の条件下で、2-(4'-クロロ-5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステルおよび3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)アニリンから、収率28%で調製した。質量スペクトル(ESI-, m/z):560, 562(M-H)。
表題化合物を、実施例37工程(c)に記載の条件下で、2-[4'-クロロ-5-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-4-メチル-ペンタン酸メチルエステルから、収率73%で調製した。
表題化合物を、実施例37工程(b)に記載の条件下で、2-(4'-クロロ-5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステルおよび2,5-ビス-(トリフルオロメチル)アニリンから、収率35%で調製した。
表題化合物を、実施例37工程(c)に記載の条件下で、2-[4'-クロロ-5-(2,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-4-メチル-ペンタン酸メチルエステルから、収率86%で調製した。
表題化合物を、実施例37工程(a)に記載の条件下で、2-(3'-フルオロ-5-ヒドロキシ-5'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステル(実施例Bにおいて調製)から、収率91%で調製した。
表題化合物を、実施例37工程(b)に記載の条件下で、2-(5'-フルオロ-5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステルおよび2,5-ビス-(トリフルオロメチル)アニリンから、収率100%で調製した。
表題化合物を、実施例37工程(c)に記載の条件下で、2-[5'-フルオロ-5-(2,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-4-メチル-ペンタン酸メチルエステルから、収率42%で調製した。
表題化合物を、実施例37工程(b)に記載の条件下で、2-(5'-フルオロ-5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステル(実施例40工程(a)において調製)および4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)アニリンから、収率100%で調製した。
表題化合物を、実施例37工程(c)に記載の条件下で、2-[5'-フルオロ-5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-4-メチル-ペンタン酸メチルエステルから、収率82%で調製した。
表題化合物を、実施例37工程(b)に記載の条件下で、2-(5'-フルオロ-5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステル(実施例40工程(a)において調製)および3,5-ビス-(トリフルオロメチル)アニリンから、収率97%で調製した。
表題化合物を、実施例37工程(c)に記載の条件下で、2-[5'-フルオロ-5-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-4-メチル-ペンタン酸メチルエステルから、収率46%で調製した。
表題化合物を、実施例37工程(a)に記載の条件下で、2-(5-ヒドロキシ-3',5'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステル(実施例Cにおいて調製)から、収率95%で調製した。
表題化合物を、実施例37工程(b)に記載の条件下で、4-メチル-2-(5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-3',5'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸メチルエステルおよび3,5-ビス-トリフルオロメチル-アニリンから、収率47%で調製した。
表題化合物を、実施例37工程(c)に記載の条件下で、2-[5-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-3',5'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-4-メチル-ペンタン酸メチルエステルから、収率66%で調製した。
表題化合物を、実施例37工程(b)に記載の条件下で、4-メチル-2-(5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-3',5'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸メチルエステル(実施例43工程(a)において調製)および2,5-ビス-トリフルオロメチル-アニリンから、収率39%で調製した。
表題化合物を、実施例37工程(c)に記載の条件下で、2-[5-(2,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-3',5'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-4-メチル-ペンタン酸メチルエステルから、収率40%で調製した。
表題化合物を、実施例37工程(b)に記載の条件下で、4-メチル-2-(5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-3',5'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸メチルエステル(実施例43工程(a)において調製)および4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-アニリンから、収率46%で調製した。
表題化合物を、実施例37工程(c)に記載の条件下で、2-[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-3',5'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-4-メチル-ペンタン酸メチルエステルから、収率83%で調製した。
THF(1.2 L)中の(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸エチルエステル(120 g, 0.29 mol)の溶液へ、水(240 mL)、LiOH.H2O(16 g, 0.32 mol)を添加し、そして得られた混合物を16時間室温で撹拌した。溶液を濾過し、真空下で濃縮し、THFを除去した。得られた濃厚な液体を、2N HCl水溶液を添加することによってpH 2へ酸性化し、そして白色懸濁液を室温で1時間機械的に撹拌した。湿った白色生成物が濾過後に回収され、そしてEtOAc(500 mL)に溶解した。有機層を水から分離し、乾燥させ(MgSO4)、そして減圧下で濃縮し、(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(105 g, 94%)が得られた。
-78℃で、THF(104 mL)中の(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(20 g, 52 mmol)の機械的に撹拌された溶液へ、N-メチルモルホリン(NMM)(6.3 mL, 57 mmol)およびトリメチルアセチルクロリド(7.0 mL, 57 mmol)を、内部温度を-70℃未満に維持しながら添加した。この混合物を-78℃で15分間、そして0℃で1時間撹拌した。白色固体を濾別し、無水物が濾液中に得られ、これを-78℃へ冷却し戻した。別のフラスコ中で、-78℃で、THF(109 mL)中の(R)-(+)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン(9.6 g, 54.4 mmol)の溶液へ、内部温度を-70℃未満に維持しながら、nBuLi(ヘキサン中1.6M, 34 mL, 54.4 mol)を滴下し、そして-78℃で45分間撹拌した。この金属化キラル助剤(metalated chiral auxiliary)を-78℃で前記無水物へカニューレ挿入し(cannulated)、そして1.5時間にわたって0℃へ加温した。得られた混合物を0℃で30分間さらに撹拌し、そして過剰量の飽和NH4Cl水溶液を添加することによってクエンチした。溶液をEtOAc(200 mL)で希釈し、そして有機相を飽和NaHCO3水溶液(3×100 mL)およびブライン(2×100 mL)で洗浄した。溶液をMgSO4で乾燥させ、そして溶媒を真空下で除去した。粗材料をISCOシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、20.3 g(72%)の4-ベンジル-3-[2-(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-アセチル]-オキサゾリジン-2-オンが白色固体として得られた。
-78℃で、乾燥THF(22 mL)中の4-ベンジル-3-[2-(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-アセチル]-オキサゾリジン-2-オン(6.0 g, 11.00 mmol)の無色溶液へ、内部温度を-75℃未満に維持しながら、ソディウムヘキサメチルジシラジド(sodium hexamethyl disilazide)(NaHMDS)(THF中1 M溶液, 12.11 mL, 12.11 mmol)を滴下した。得られた赤色溶液を-78℃で30分間撹拌した。これへ、温度を-75℃未満に維持しながら、3-ブロモ-2-メチルプロペン(4.44 mL, 44 mmol)を添加した。添加がほぼ完了となった際に、系は緑色へ変化した。この時点で、ドライアイス浴を迅速に取り除き、そしてウエットアイス浴で置き換え、そして添加を完了した。反応混合物を0℃で30分間さらに撹拌し、そして飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。系をEtOAC(100 mL)で希釈し、そして有機相を飽和NaHCO3水溶液(3×50 mL)で洗浄し、そして乾燥させた(MgSO4)。溶媒を真空下で除去し、そして粗混合物をISCOシリカゲルカラムによって精製し、4-ベンジル-3-[2-(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペント-4-エノイル]-オキサゾリジン-2-オン(6.3 g, 95 %)が得られた。
MeOH(150 mL)中の4-ベンジル-3-[2-(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペント-4-エノイル]-オキサゾリジン-2-オン(6.7 g, 11.2 mmol)の溶液へ、10% Pd/C(670 mg, 10 w%)を添加した。黒色懸濁液を一晩45-45 psiで水素化した。混合物をセライトで濾過し、そして溶媒を真空下で除去し、比較的純粋な4-ベンジル-3-[2-(5-ヒドロキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタノイル]-オキサゾリジン-2-オン(5.4 g, 93 %)が得られた。
ジクロロメタン(170 mL)中の4-ベンジル-3-[2-(5-ヒドロキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタノイル]-オキサゾリジン-2-オン(32 g, 62.6 mmol)の溶液へ、ピリジン(15.0 mL)を添加した。系を0℃へ冷却した。この***液へ、内部温度を5℃未満に維持しながら、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(16 mL, 94 mmol)を添加し、そして0℃でさらに0.5時間撹拌した。反応混合物を、1 N HCl(100 mL)およびウエットアイス(25 g)の混合物へ注ぎ、そして0.5時間撹拌した。水層をジクロロメタン(2×100 mL)で抽出した。合わせたフラクションを水(2×100 mL)、飽和NaHCO3水溶液(2×100 mL)、およびブライン(2×100 mL)で洗浄した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、そして真空下で濃縮し、赤みがかった液体が得られ、これをISCOカラムクロマトグラフィーによって精製し、トリフルオロ-メタンスルホン酸5-[1-(4-ベンジル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-3-メチル-ブチル]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イルエステル(34 g, 84%)が得られた。
シールド管(sealed tube)中におけるトルエン(38 mL)中のトリフルオロ-メタンスルホン酸5-[1-(4-ベンジル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-3-メチル-ブチル]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イルエステル(4.84 g, 7.53 mmol)の溶液へ、2,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニルアミン(1.42 mL, 9.04 mmol)、[1,1']ビナフタレニル-2-イル-ジ-tert-ブチル-ホスファン(300 mg, 0.75 mmol)、Pd(OAc)2(169 mg, 0.75 mmol)およびKOtBu(THF中1.0 M溶液の7.53 mL, 7.53 mmol)を添加した。反応混合物を1時間120℃へ加熱した。これへ、[1,1']ビナフタレニル-2-イル-ジ-tert-ブチル-ホスファン(300 mg, 0.75 mmol)、Pd(OAc)2(169 mg, 0.75 mmol)およびKOtBu(THF中1.0 M溶液の3.77 mL, 3.77 mmol)の別の部分それぞれを添加し、そしてさらに1時間加熱した。前記系を室温へ冷却し、そして水を徐々に添加することによってクエンチした。混合物をEtOAc(3×50 mL)で抽出した。有機相を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄した。有機フラクションを乾燥させ(Na2SO4)、そして真空下で濃縮した。粗混合物をISCOカラムクロマトグラフィーによって精製し、4-ベンジル-3-{2-[5-(2,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-4-メチル-ペンタノイル}-オキサゾリジン-2-オン(2.32 g, 43%)が得られた。
THF(15 mL)中の4-ベンジル-3-{2-[5-(2,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-4-メチル-ペンタノイル}-オキサゾリジン-2-オン(2.55 g, 3.53 mmol)の溶液へ、水(5 mL)を添加した。前記系を0℃へ冷却した。この***液へLiOH.H2O(148 mg, 3.53 mmol)および30% H2O2(1.20 mL, 10.59 mmol)を添加し、そして0℃で15分間撹拌した。過剰なH2O2を、1.5 M Na2SO3水溶液(7.06 mL, 10.59 mmol)を添加することによってクエンチし、そして10分間室温で撹拌した。有機溶媒を真空下で除去した。得られた液体を、1 N HCl水溶液を添加することによってpH = 2へ酸性化した。水層をEtOAc(3×50 mL)で抽出し、そして乾燥させた(MgSO4)。混合物を真空下で濃縮し、粗混合物が得られ、これを、ISCOシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、(R)2-[5-(2,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-4-メチル-ペンタン酸(1.15 g, 58 %)が得られた。
Cayman Chemical Company, Ann Arbor, MI, USA(Cat. No. 760111)によって提供された比色定量Cox阻害剤スクリーニングアッセイ(Colorimetric Cox inhibitor screening assay)を使用し、調製業者の指示書に従って、Cox-1およびCox-2の阻害を測定した。
本発明に従う化合物は、100μM濃度で<50%阻害を示す。
1%非必須アミノ酸が補充された5%血清/Feを含有するGibcoによって提供されたDMEM/NUT-mix F12 (HAM)(cat no. 31330-38)において増殖されたAPP 695(野生型)を有するSKNBE2細胞(野生型)を使用して、スクリーニングを行った。
細胞をほぼコンフルエンシーまで増殖させた。
Citron et al (1997) Nature Medicine 3: 67に記載のアッセイを使用して、スクリーニングを行った。
活性範囲:10〜100uM
2-(5-(4-フルオロフェノキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸;(実施例I)
2-(5-(フェノキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸;(実施例ii)
本発明のAβ42降下薬を、ヒトなどの哺乳動物においてまたはマウス、ラット、もしくはモルモットなどの有効な動物モデルにおいてADを治療するために使用した。前記哺乳動物はADと診断されていなくてもよく、または、ADについて遺伝的素因を有していなくてもよく、しかし、ADに苦しむヒトにおいて見られるものに類似する様式でAβを過剰産生しそして最終的にAβを沈着させるようなトランスジェニックであり得る。
Claims (20)
- 以下の一般式(I)を有する化合物、ならびにそれらの溶媒和物、水和物、エステル、および薬学的に許容される塩:
式中、
Aは、O、NH、Sであり;
Xは、結合または基-CR5R6であり、ここで、R5およびR6は、互いに独立して、H;基CH3、C2H5、i-C3H7、n-C3H7、i-C4H9、n-C4H9、sec-C4H9、tert-C4H9より選択されるアルキル;C2H3、i-C3H5、n-C3H5、n-C4H7、i-C4H7、sec-C4H7より選択されるアルケニルからなる群より選択され;ここで、該アルキル基または該アルケニル基のいずれにおいても、1つ以上のH原子が、OH、F、Cl、Br、IおよびCF3からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され得るか;または、R5、R6は、それらが結合されている炭素原子と共に、3〜6個のC原子を有する、飽和もしくは不飽和の、置換もしくは非置換の、環を一緒に形成してもよく、かつこれは、該環内に、基N、SまたはOからの1つ以上のヘテロ原子を含んでもよく、かつこのヘテロ原子は、複数のヘテロ原子が存在する場合、同一であっても異なっていてもよく;
R1、R2、R3およびR4は、独立して、
;置換および非置換のC1〜C4-アルキル、ならびに置換および非置換のC1〜C4-アルコキシからなる群より選択され、かつここで、C1〜C4-アルキル基およびC1〜C4-アルコキシ基の両方の置換基は、F、Cl、Br、I、CF3より選択され;
R7、R8、R8aは、独立して、H;C1〜C4-アルキル;ヘテロシクリル;およびC3〜7シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、C1〜C4-アルキル;ヘテロシクリル;およびC3〜7シクロアルキルは、F、Cl、Br、IおよびCF3からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく;
Yは、カルボキシ基-C(O)OHまたは置換もしくは非置換のテトラゾール基であり;
R9、およびR10は、独立して、H、F、またはCF3である。 - AがOまたはNHであり;
Xが-CR5R6であり、ここで、R5およびR6は、独立して、H、CH3、C2H5、i-C3H7、n-C3H7、i-C4H9、n-C4H9、sec-C4H9、およびtert-C4H9からなる群より選択され;ここで、該アルキル基のいずれにおいても、1つ以上のH原子が、OH、F、Cl、BrおよびIからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され得るか;または、R5、R6は、それらが結合されている炭素原子と共に、シクロプロピル環を一緒に形成し;
R1、R2、R3およびR4は、独立して、H、OH、C(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルコキシ、-N(CH3)2、-SO2CH3、CN、OCF3、-C(O)CH3、OCH3、CF3、F、およびClからなる群より選択され;ここで、該C(1〜4)アルキルおよびC(1〜4)アルコキシは、I、Br、F、およびClからなる群より選択される1、2、または3つの置換基で独立して置換されてもよく;
YがCO2Hである
請求項1記載の化合物、ならびにそれらの溶媒和物、水和物、エステル、および薬学的に許容される塩。 - Xが-CR5R6であり、ここで、R5およびR6がH、CH3、C2H5、i-C3H7、n-C3H7、i-C4H9、n-C4H9、sec-C4H9、またはtert-C4H9である、
請求項2記載の化合物、ならびにそれらの溶媒和物、水和物、エステル、および薬学的に許容される塩。 - R1およびR2が、独立して、CF3、H、F、Cl、OCH3、C(1〜4)アルキル、およびCNからなる群より選択され;
R3およびR4が、独立して、H、CF3、F、およびClからなる群より選択され;
R9がHまたはFであり;
R10がHである
請求項3記載の化合物、ならびにそれらの溶媒和物、水和物、エステル、および薬学的に許容される塩。 - 2-(5-(4-フルオロフェノキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸;
2-(5-(フェノキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸
からなる群より選択される化合物、ならびにそれらの溶媒和物、水和物、エステル、および薬学的に許容される塩。 - 医薬としての使用のための、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- γ-セクレターゼの調節用の医薬の調製のための、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 高レベルのAβ42産生と関連する疾患の治療用の医薬の調製のための、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物の使用。
- アルツハイマー病の治療用の医薬の調製のための、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 不活性担体との混合物中に請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物を含む、薬学的組成物。
- AがOである請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物を調製するための方法であって、以下の工程を含む、方法:
a)ジハライドフルオロベンゼン化合物、好ましくはジブロモフルオロベンゼンを、アルカリ金属水素化物の存在下で、ベンジルアルコールで処理する工程;
b)生成物を、アルカリ金属水素化物および金属ハロゲン化物の存在下で、好適なマロン酸エステル誘導体で処理する工程;
c)酸性溶媒中で処理する工程;
d)ボロン酸誘導体へカップリングする工程;
e)ベンジルエーテル保護基を除去する工程;
f)得られたヒドロキシ化合物をトリフラートへ変換し、かつボロン酸へカップリングする工程;
g)任意で、得られた化合物をアルキル化する工程;
h)ベンジル保護基を除去する工程;
i)フェノールをビフェニルエーテルへ変換する工程;
j)エステルを酸へ変換する工程;
k)任意で、ラセミ混合物をエナンチオマーへ分割する工程。 - アルカリ金属水素化物を好適な塩基で置き換え、かつベンジルアルコールをアリールチオールで置き換えることを除いて、請求項12記載の工程を含む、AがSである請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物を調製するための方法。
- AがNHである請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物を調製するための方法であって、以下の工程を含む、方法:
a)ジハライドフルオロベンゼン化合物、好ましくはジブロモフルオロベンゼンを、アルカリ金属水素化物の存在下で、ベンジルアルコールで処理する工程;
b)前記生成物を、アルカリ金属水素化物および金属ハロゲン化物の存在下で、好適なマロン酸エステル誘導体で処理する工程;
c)酸性溶媒中で処理する工程;
d)アニリンへカップリングする工程;
e)ベンジルエーテル保護基を除去する工程;
f)得られたヒドロキシ化合物をトリフラートへ変換し、かつボロン酸へカップリングする工程;
g)任意で、得られた生成物をアルキル化する工程;
h)エステルを酸へ変換する工程;
i)任意で、ラセミ混合物をエナンチオマーへ分割する工程。 - a)請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物を調製する工程;および
b)該化合物を含有する医薬を製剤化する工程
を含む、医薬を調製するための方法。 - 治療的有効量の請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物を哺乳動物へ投与することを含む、γ-セクレターゼの調節について哺乳動物を治療する方法。
- 治療的有効量の請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物を哺乳動物へ投与することを含む、高レベルのAβ42産生と関連する疾患を哺乳動物において治療する方法。
- 治療的有効量の請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物を哺乳動物へ投与することを含む、哺乳動物におけるアルツハイマー病を治療する方法。
- 実質的に純粋な塩基としての、請求項1記載の化合物。
- 単離された形態の、請求項1記載の化合物。
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