CN101687758B - 取代的联苯基羧酸类及其衍生物 - Google Patents

取代的联苯基羧酸类及其衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及具有X、Y、R1、R2、R3、R4、R9和R10的定义的具有通式(I)的化合物，和/或其盐或酯。此外，本发明涉及所述化合物用于治疗阿尔茨海默氏病的用途和其用于调节γ-分泌酶活性的用途，其中A是O、NH、S；X是键或者基团-CR5R6；Y是羧基基团-C(O)OH或者取代的或未取代的四唑基团。

Description

取代的联苯基羧酸类及其衍生物
本发明涉及具有通式(I)的化合物和/或其盐或酯，其中A、X、R1-R4的定义在下文给出。
此外，本发明涉及所述化合物用于治疗阿尔茨海默氏病的用途和其用于调节γ-分泌酶活性的用途。
阿耳茨海默氏病(AD)是一种进行性神经变性障碍，其记忆、认知和行为稳定性明显丧失。AD折磨着65岁以上人群中6-10％的人，85岁以上则多达50％。其是痴呆的最主要原因，并且是继心血管疾病和癌症之后的第三大主要死亡原因。目前对于AD尚无有效的治疗方法。在美国每年与AD相关的总净费用超过$1000亿。
AD没有简单的病因学，然而，其与一些包括以下的风险因素有关：(1)年龄、(2)家族史(3)和头部创伤；其它因素包括环境毒素和低水平的教育。在边缘和大脑皮层中的特异性的神经病理性损害包括由高度磷酸化微管相关蛋白和组成的细胞内神经原纤维缠结以及淀粉样蛋白β肽的原纤维聚结物的细胞外沉积(淀粉样蛋白斑)。淀粉样蛋白斑的主要组成是不同长度的淀粉样蛋白β(A-β、Aβ或Aβ)肽。其变异体，其为Aβ1-42-肽(Aβ-42)，被认为是淀粉样蛋白形成的主要致病因素。另一变异体为Aβ1-40-肽(Aβ-40)。淀粉样蛋白β是前体蛋白即β淀粉样蛋白前体蛋白(β-APP或APP)的蛋白水解产物。
AD的家族性早发型常染色体显性形式与在β-淀粉样蛋白前体蛋白(β-APP或APP)以及在早老素蛋白1和2中的错义突变相关。在一些患者中，迟发型AD与载脂蛋白E(ApoE)基因的特异性等位基因相关，并且，最近，α2巨球蛋白中发现的突变可能与至少30％的AD人群有关。尽管有这种异质性，所有形式的AD均显示出类似的病理学检查结果。遗传分析提供了针对AD的合理治疗方法的最佳线索。至今发现的所有突变均影响着称为Aβ-肽(Aβ)特别是Aβ42的淀粉样蛋白基因肽(amyloidogenicpeptides)的数量和质量上的产生，并且对AD的“淀粉样蛋白级联假说”给出了强有力的支持(Tanzi and Bertram，2005，Cell 120，545)。Aβ肽生成与AD病理学之间的可能联系加强了对于更好理解Aβ生成机制的需求，并且强有力地保证了调节Aβ水平的治疗方法。
Aβ肽的释放是通过至少两种蛋白水解活性来调节的，所述蛋白水解活性分别称为位于Aβ肽的N-末端(Met-Asp键)和C末端(残基37-42)的β-和γ-分泌酶裂解。在该分泌途径中，有证据显示，首先β-分泌酶裂解导致s-APPβ(sβ)的分泌以及11kDa膜结合的羧基末端片断(CTF)的保留。后者被认为是γ-分泌酶裂解之后升高了Aβ肽。更长的异构体Aβ42的量在携带有某些特定蛋白(早老素)突变的患者中选择性地增加，并且这些突变与早发型家族性阿耳茨海默氏病有关。因此，许多研究者认为Aβ42是阿耳茨海默氏病的发病机理的主要罪证(culprit)。
现在已经清楚，γ-分泌酶活性不能归因于一种特定蛋白质，而是事实上与不同蛋白质集合有关。
γ-分泌酶活性存在于含有至少以下四种组分的多蛋白复合体中：早老素(PS)异源二聚体、nicastrin、aph-1和pen-2。PS异源二聚体包括由前体蛋白的内切蛋白酶解产生的氨基-和羧基末端PS片断。催化部位的两个天冬氨酸在此异源二聚体的接头处。最近提出nicastrin可作为γ-分泌酶-底物受体。γ-分泌酶的其它成员的功能是未知的，但是它们均需要活化(Steiner，2004.Curr.Alzheimer Research 1(3)：175-181)。
因此，尽管第二裂解步骤的分子机制到目前为止仍然不清楚，但是γ-分泌酶-复合物已经成为探索用于治疗阿耳茨海默氏病的化合物的主要靶标之一。
已经提出了许多策略以用于靶向阿耳茨海默氏病的γ-分泌酶，其范围为从直接靶向催化位点，发展到底物-特异性抑制剂以及γ-分泌酶活性的调节剂(Marjaux et al.，2004.Drug Discovery Today：TherapeuticStrategies，Volume1，1-6)。相应地，描述了许多具有以分泌酶作为靶标的化合物(Larner，2004.Secretases as therapeutics targets in Alzheimer’sdisease：patents 2000-2004.Expert Opin.Ther.Patents 14，1403-1420)。
事实上，这一发现最近得到了生物化学研究的支持，其中证明某些NSAID对γ-分泌酶的作用(Weggen et al(2001)Nature 414，6860，212以及WO01/78721和US 2002/0128319；Morihara et al(2002)J.Neurochem.83，1009；Eriksen(2003)J.Clin.Invest.112，440)。使用NSAID预防或治疗AD的潜在限制在于它们的Cox酶的抑制活性(其可能导致不期望的副作用)和它们的低CNS穿透性(Peretto et al.，2005，J.Med.Chem.48，5705-5720)。
因此，强烈需要调节γ-分泌酶活性从而开创治疗阿耳茨海默氏病的新途径的新颖化合物。
本发明的目的是提供此类化合物。
该目的是通过具有通式(I)的化合物而实现的
Figure G2007800185862D00031
式I
其中
A是O、S或NH，
X是键或者基团-CR5R6其中R5和R6独立地选自H，选自以下基团的烷基：CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9、叔-C4H9；选自以下的烯基：C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7、仲-C4H7；其中在所述烷基或烯基任意基团中的一个或多个H原子任选可被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：OH、F、Cl、Br、I和CF3；或者R5、R6可以与它们所连接的碳原子一起共同形成具有3至6个C-原子的饱和或不饱和、取代或未取代的环，并且其可在所述环中含有一个或多个来自N、S或O的组的杂原子，并且如果存在一个以上杂原子时其杂原子可以相同或不同；
R1、R2、R3和R4独立地选自H；F；Cl；Br；I；CN；OH；C(O)N(R7R8)；S(O)2R7；SO2N(R7R8)；S(O)N(R7R8)；N(R7)S(O)2R8；N(R8)S(O)R8；S(O)2R7；N(R7)S(O)2N(R8R8a)；SR7；N(R7R8)；N(R7)C(O)R8；N(R7)C(O)N(R8R8a)；N(R7)C(O)OR8；OC(O)N(R7R8)；C(O)R7；取代和未取代的C1-C4-烷基和取代和未取代的C1-C4-烷氧基，并且其中基团C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基的所述取代基选自F、Cl、Br、I、CF3；
R7、R8、R8a独立地选自H；C1-C4-烷基；杂环基；和C3-7环烷基，其中C1-C4-烷基；杂环基；和C3-7环烷基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I和CF3；
Y是羧基基团-C(O)OH或者取代的或未取代的四唑基团
R9和R10独立地选自：H、F、和CF3；
及其溶剂合物、水合物、酯、和药学可接受的盐。
如用于本文的术语“取代的”包括部分和全部取代。取代基可以是饱和或不饱和的。
在R5和R6是环的一部分的情况下，该环可以被C1-C4-烷基或者OH、F、Cl、Br、I和CF3取代。
酯是根据式(I)的那些，其中该羧基的H被有机残基R7a取代。适宜的有机残基对于本领域技术人员是已知的。优选的R7a包括下列：未取代的或至少单取代的烷基，优选C1-C10烷基，烯基，优选C2-C10-烯基，炔基，优选C3-C10-炔基，以及具有3至6个C-原子的未取代的或至少单取代的、饱和或不饱和的、非芳香族的或芳香族的环，并且其可在所述环中含有一个或多个来自N、S或O的组的杂原子，并且如果存在一个以上杂原子时其杂原子可以相同或不同。所述取代基选自卤素、烷基、烯基、炔基、N、S、O、羧基、磺酰基等并且其可进一步被取代。
通用的芳香族基团的实例包括芳基基团例如苯基以及杂芳基基团，该芳基和杂芳基基团可以被取代，优选被上文所给的取代基取代。
在本发明的另一实施方案中：
A是O或NH；
X是-CR5R6其中R5和R6独立地选自H、CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9、和叔-C4H9；其中在任何烷基基团中一个或多个H原子任选可被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：OH、F、Cl、Br和I；或者R5、R6与它们所连接的碳原子一起共同形成环丙基环；
R1、R2、R3和R4独立地选自H、OH、C(1-4)烷基、C(1-4)烷氧基、-N(CH3)2、-SO2CH3、CN、OCF3、-C(O)CH3、OCH3、CF3、F、和Cl；其中所述C(1-4)烷基和C(1-4)烷氧基任选独立地被一、二或三个选自以下的取代基取代：I、Br、F、和Cl；
Y是CO2H；
R9和R10独立地选自：H、F、和CF3；
及其溶剂合物、水合物、酯、和药学可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中：
A是O或NH；
X是-CR5R6其中R5和R6是H、CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9、或叔-C4H9；
R1、R2、R3和R4独立地选自H、OH、C(1-4)烷基、C(1-4)烷氧基、-N(CH3)2、-SO2CH3、CN、OCF3、-C(O)CH3、OCH3、CF3、F、和Cl；其中所述C(1-4)烷基和C(1-4)烷氧基任选独立地被一、二或三个选自以下的取代基取代：I、Br、F、和Cl；
Y是CO2H；
R9和R10独立地选自：H、F、和CF3；
及其溶剂合物、水合物、酯、和药学可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中：
A是O或NH；
X是-CR5R6其中R5和R6是H、CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9、或叔-C4H9；
Y是CO2H；
R1和R2独立地选自CF3、H、F、Cl、OCH3、C(1-4)烷基、和CN。
R3和R4独立地选自H、CF3、F、和Cl；
R9是H或F；
R10是H；
及其溶剂合物、水合物、酯、和药学可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，该目的是通过具有通式(I*)的化合物而实现的
式I*
其中
A是O、S或NH，
X是键或者基团-CR5R6其中R5和R6相互独立地选自H；选自以下基团的烷基：CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9、叔-C4H9；选自以下的烯基：C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7、仲-C4H7；其中在所述烷基或烯基任意基团中的一个或多个H原子任选可被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：OH、F、Cl、Br、I和CF3；或者R5和R6为饱和或不饱和、取代的或未取代的、具有3至6个C-原子的环的一部分，并且其可在所述环中含有一个或多个来自N、S或O的组的杂原子，并且如果存在一个以上杂原子时其杂原子可以相同或不同；
R1、R2、R3和R4独立地选自H；F；Cl；Br；I；CN；OH；C(O)N(R7R8)；S(O)2R7；SO2N(R7R8)；S(O)N(R7R8)；N(R7)S(O)2R8；N(R8)S(O)R8；S(O)2R7；N(R7)S(O)2N(R8R8a)；SR7；N(R7R8)；N(R7)C(O)R8；N(R7)C(O)N(R8R8a)；N(R7)C(O)OR8；OC(O)N(R7R8)；C(O)R7；取代和未取代的C1-C4-烷基和取代和未取代的C1-C4-烷氧基，并且其中基团C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基的所述取代基选自F、Cl、Br、I、CF3；
R7、R8、R8a独立地选自H；C1-C4-烷基；杂环基；和C3-7环烷基，其中C1-C4-烷基；杂环基；和C3-7环烷基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I和CF3；
Y是羧基基团-C(O)OH或者取代的或未取代的四唑基团
和/或其盐或酯。
如用于本文的术语”取代的”包括部分和全部取代。取代基可以是饱和或不饱和的。
在R5和R6是环的一部分的情况下，该环可以被C1-C4-烷基或者OH、F、Cl、Br、I和CF3取代。
酯是根据式(I)的那些，其中该羧基的H被有机残基R7a取代。适宜的有机残基对于本领域技术人员是已知的。优选的R7a包括下列：未取代的或至少单取代的烷基，优选C1-C10烷基，烯基，优选C2-C10-烯基，炔基，优选C3-C10-炔基，以及具有3至6个C-原子的未取代的或至少单取代的、饱和或不饱和的、非芳香族的或芳香族的环，并且其可在所述环中含有一个或多个来自N、S或O的组的杂原子，并且如果存在一个以上杂原子时其杂原子可以相同或不同。所述取代基选自卤素、烷基、烯基、炔基、N、S、O、羧基、磺酰基等并且其可进一步被取代。
通用的芳香族基团的实例包括芳基基团例如苯基以及杂芳基基团，该芳基和杂芳基基团可以被取代，优选被上文所给的取代基取代。
术语“C1-C4-烷基”是指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
“C3-7环烷基”或“C3-7环烷基环”表示具有3-7个碳原子的环状烷基链，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基。环烷基碳的各个氢可以被取代基取代。
“杂环基”或“杂环”表示环戊烷、环己烷或环庚烷环，其可含有至多最大数目的双键(芳香族或非-芳香族环其为完全、部分或未饱和的)，其中至少一个碳原子至多4个碳原子被选自以下的杂原子取代：硫(包括-S(O)-、-S(O)2-)、氧和氮(包括＝N(O)-)，并且其中该环通过碳或氮原子连接至该分子的其余部分。杂环的实例包括但不限于呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、咪唑、咪唑啉、吡唑、吡唑啉、噁唑、噁唑啉、异噁唑、异噁唑啉、噻唑、噻唑啉、异噻唑、异噻唑啉、噻二唑、噻二唑啉、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、噻二唑烷、环丁砜、吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃、咪唑烷、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、哌嗪、哌啶、吗啉、四唑、***、***烷、四唑烷、氮杂卓或高哌嗪。“杂环”还表示氮杂环丁烷。
在优选的实施方案中，本发明涉及具有通式(I)的化合物，其中A、X；Y；R1和R2；以及R3、R4、R5和R6相互独立地具有以下含义：
A是O；和/或
X是基团-CR5R6其中R5和R6相互独立地选自H；选自以下基团的烷基：CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9、叔-C4H9；其中在任何烷基基团中一个或多个H原子任选可被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：OH、F、Cl、Br和I；和/或
R1、R2、R3和R4独立地选自H；OH；C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基，部分或全部被F、Cl、Br、I取代；和/或
R5和R6是H；或者R5是H并且R6是CH3、C2H5、C3H7或C4H9或者其异构体；或者R1和R2是CH3或者R1、R2与它们所连接的碳原子一起共同形成环丙基环；和/或
Y是羧基基团
和/或其盐或酯。
在此组实施方案中，甚至更优选的是如果全部基团A；X；Y；R1、R2、R3、R4、R5和R6具有前文定义的含义。
甚至更优选的是如果A；X；Y；R1和R2；以及R3、R4、R5和R6相互独立地具有以下含义：
A是O；X是基团-CR5R6，其中R5和R6是H；或者R5是H并且R6是CH3、C2H5、C3H7或C4H9或者其异构体；或者R5和R6是CH3或者R5、R6与它们所连接的碳原子一起共同形成环丙基环；和/或
R1、R2、R3和R4独立地选自H；OH；C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基，部分或全部被F、Cl、Br、I取代；和/或
和/或
Y是羧基基团
和/或其盐或酯。
在此组实施方案中，甚至更优选的是如果全部基团A；X；Y；R1、R2、R3、R4、R5和R6具有前文定义的含义。
仍然更优选的是如果A；X；Y；R1和R2；以及R3、R4、R5和R6相互独立地具有以下含义：
A是O；
X是基团-CR5R6，其中R5和R6是H；或者R5是H并且R6是CH3、C2H5、C3H7或C4H9或者其异构体；
Y是羧基基团
R1、R2、R3和R4独立地选自H、OH、CH3、OCH3、CF3、F、和Cl；和/或
和/或其盐或酯。
在此组实施方案中，甚至更优选的是如果全部基团A；X；Y；R1和R2；以及R3、R4、R5和R6具有前文定义的含义。
在另一实施方案中，本发明涉及选自以下的化合物：
2-(5-(4-氟苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-戊酸(I)
2-(5-(苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-戊酸(II)
及其溶剂合物、水合物、酯、和药学可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及选自以下的化合物：
Figure G2007800185862D00091
Figure G2007800185862D00101
Figure G2007800185862D00111
Figure G2007800185862D00131
Figure G2007800185862D00141
Figure G2007800185862D00151
Figure G2007800185862D00161
Figure G2007800185862D00171
Figure G2007800185862D00181
及其溶剂合物、水合物、酯、和药学可接受的盐。
本发明的一些化合物和/或其盐或酯将以不同的立体异构体形式存在。所有这些形式均是本发明的对象。
下述为本文所包括的本发明化合物的例示性盐。下面所示不同盐的名单并不完全，且并非意欲限制。
含有一个或多个酸性基团的本发明化合物可按照本发明，例如作为其碱金属盐、碱土金属盐或铵盐使用。这些盐的更准确的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或与氨或有机胺(例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸)形成的盐。
含有一个或多个碱性基团(即可质子化的基团)的本发明化合物，可按照本发明以与无机或有机酸形成的其加成盐形式使用。
合适酸实例包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、反丁烯二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、枸橼酸、己二酸和为本领域技术人员所知的其他的酸。
术语“药学可接受”意即由管理机构例如EMEA(欧洲)和/或FDA(美国)和/或任何其他国家管理机构批准用于动物，优选用于人类。
含有几个碱性基团的本发明化合物可同时形成不同盐。
若本发明化合物在分子中同时含有酸性基团和碱性基团，则除了所提到的盐形式外，本发明也包括内盐或甜菜碱盐(betaines)。
本发明化合物的相应的盐可通过本领域技术人员已知的常规方法得到，例如通过使其在溶剂或分散剂中接触无机或有机的酸或碱，或通过与其他盐进行阴离子交换或阳离子交换来得到。
而且，本发明包括本发明化合物的所有下述的盐，这些盐由于低生理相容性，不适于直接用于药物，但可用作例如化学反应的中间体，或制备药学可接受盐的中间体，或其可以任何合适方式(例如在体外测定中的任何合适方式)适用于研究本发明化合物对γ-分泌酶的调节活性。
而且，本发明包括本发明化合物的所有溶剂化物。
而且，本发明包括本发明化合物的衍生物/前药(包括其盐)，其含有生理学可耐受和可裂解的基团，且可在动物(优选哺乳动物，最优选人类)中代谢为本发明化合物。
本发明还包括本发明化合物的代谢物。
术语“代谢物”指在细胞或有机体(优选哺乳动物)中由本发明化合物衍生的所有分子。
优选术语“代谢物”涉及不同于在生理条件下存在于任一这样的细胞或有机体中的任何分子的分子。
使用各种合适的方法，本发明化合物的代谢物的结构对于任一本领域技术人员而言将是显而易见的。
通式(I)化合物可根据文献发表的方法或通过类似方法制备。
根据个别案例的情况，在合成通式(I)化合物期间，为了避免副反应，可能必须或有利地是通过引入保护基来暂时封闭官能团，并在以后合成阶段将其脱去保护，或以前体基团的形式引入官能团，并在以后阶段将其转化为所需官能团。合适的合成策略、保护基和前体基团是本领域技术人员已知的。
需要时，式(I)化合物可通过常规纯化方法来纯化，例如通过重结晶或层析纯化。用于制备式(I)化合物的原材料可市购，或可按照文献方法或类似于文献方法的方法来制备。
这些可作为通过几种本领域技术人员所熟知的方法制备本发明化合物的基础。
本发明还涉及用作医药的本发明化合物。该化合物定义如上文，此外关于该医药，下文关于本发明的用途的实施方案例如制剂、应用和组合还用于本发明的此方面。
具体而言，本发明化合物适用于治疗阿尔茨海默氏病。
有关所述用途的详细情况进一步揭示如下。
所述化合物可用于调节γ-分泌酶活性。
如用于本文的，术语“调节γ-分泌酶活性”是指对γ-分泌酶复合物加工APP的影响。优选其指这样一种影响，即其中加工APP的总速率基本上保持同未使用所述化合物一样，但是其中加工产物的相对量改变了，更优选使产生的Aβ42-肽的量降低。例如可以产生不同的Aβ种类(例如Aβ-38或其它更短氨基酸序列的Aβ肽种类，而不是Aβ-42)，或者该产物的相对量不同(例如Aβ-40比Aβ-42的比值改变，优选增加)。
γ-分泌酶活性可以例如通过测定APP加工、例如通过测定Aβ肽种类产生的水平来测定，最重要的是Aβ-42的水平。
先前业已证明，γ-分泌酶复合物也参与Notch蛋白加工。Notch是在发育过程中起关键作用的信号蛋白(例如在Schweisguth F(2004)Curr.Biol.14，R129中所综述的)。
就所述化合物在治疗中用于调节γ-分泌酶活性的用途而言，为了避免推定的不想要的副作用，不干扰γ-分泌酶活性的Notch加工活性似乎尤其有利。
因此，优选对γ-分泌酶复合物的Notch加工活性没有影响的化合物。
在本发明含义范围内，“对Notch加工活性的影响”包括以某一因数抑制或激活Notch加工活性两种情况。
在Shimizu et al(2000)Mol.Cell.Biol，20：6913所述各测定中，若在30μM的浓度下，所述因数小于20，优选小于10，更优选小于5，最优选小于2，则化合物被定义为对Notch加工活性无影响。
这样的γ-分泌酶调节可例如在动物如哺乳动物中实施。例示性哺乳动物为小鼠、大鼠、豚鼠、猴、狗、猫。也可在人类中实施调节。在本发明特定实施方案中，所述调节在体外或在细胞培养物中实施。如本领域技术人员所知，可用几种体外和细胞培养物测定。
通过蛋白印迹分析，用于测定细胞系或转基因动物中C-末端APP片断的产生的示例性测定法包括但不限于Yan et al.，1999，Nature402，533-537中所描述的那些。
体外γ-分泌酶分析的实例描述于WO-03/008635。在此测定中，使适当的肽底物与γ-分泌酶制品接触，并测定裂解该底物的能力。
各种γ-分泌酶裂解产物(Aβ-肽)的浓度可用本领域技术人员所知的各种方法来测定。此方法的实例包括通过质谱测定法测定肽或通过抗体检测。
可用于在培养的细胞介质和生物液体中表征可溶性Aβ肽的特征的示例性测定法包括但不限于Wang et al.，1996，J.Biol.Chem.271，31894-31902所描述的那些。在此测定法中，使用了Aβ-肽的免疫沉淀作用与特异性抗体的组合，以及与用基质辅助的激光解吸电离飞行时间质谱法的肽种类的检测和定量。
可用于通过ELISA测定Aβ-40和Aβ-42肽产生的示例性测定法包括但不限于Vassar et al，1999，Science 286，735-741中描述的那些。其他信息揭示于例如N.Ida et al.(1996)J.Biol.Chem.271，22908和M.Jensenet al.(2000)Mol.Med.6,291中。适合的抗体例如可得自The GeneticsCompany，Inc.，Switzerland。基于抗体的试剂盒也可从Innogenetics，Belgium得到。
在这些测定中可采用的细胞，包括内源性表达γ-分泌酶复合物的细胞，和瞬时表达或稳定表达γ-分泌酶复合物的某些或所有干扰作用子(干扰作用子)的细胞。适于这些测定的众多可用细胞系是技术人员已知的。神经元起源的或神经胶质起源的细胞和细胞系尤其合适。而且，可使用脑细胞和组织以及其匀浆和膜制品(Xia et al.，1998，Biochemistry 37，16465-16471)。
举例而言，可进行这些测定以研究本发明化合物在不同实验条件和配置下的作用。
此外，这些测定可作为γ-分泌酶复合物功能研究的部分来进行。
举例而言，动物(优选哺乳动物，更优选人类)的γ-分泌酶复合物的一种或多种干扰作用子(以其野生型形式或携带某些突变和/或修饰)，可在某些细胞系中表达，并且可研究本发明化合物的作用。
所用干扰作用子的突变形式可为业已阐述过的某些动物(优选哺乳动物，更优选人类)的突变形式，或先前尚未阐述的所述动物的突变形式。
γ-分泌酶复合物干扰作用子的修饰，既包括所述干扰作用子的任何生理学修饰，又包括在生物学***中业已阐述为蛋白质修饰的任何修饰。
这类修饰实例包括但不限于糖基化、磷酸化、戊二烯化、十四烷基化和法尼基化。
此外，本发明化合物可用于制备用于调节γ-分泌酶活性的药物。
本发明进一步涉及所述化合物用于制备调节γ-分泌酶活性的药物的用途。
可以不同方式调节γ-分泌酶活性，即产生各种Aβ-肽的不同分布型。
优选化合物用于调节γ-分泌酶活性导致所产生的Aβ42-肽相对量降低的用途。
各自的给药剂量、给药途径、制剂等等进一步揭示如下。
本发明进一步涉及本发明化合物用于治疗与Aβ42-产生水平升高相关疾病的用途。脑中Aβ肽产生和沉积水平升高的疾病通常是阿耳茨海默氏病(AD)、大脑淀粉样血管病、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆或唐氏综合征，优选AD。
如用于本文的，术语“治疗”意欲指其中可减缓、中断、迟滞或阻止疾病进展，但不必显示所有症状全部消除的所有过程。
如用于本文的，术语“Aβ42-产生水平升高”是指由于APP加工的总体增加导致Aβ42-肽产生速率提高的状态，或优选其指由于与野生型APP和非病理状态相比APP-加工分布型改进，致使Aβ42肽产量增加的状态。
如上面所概述，此升高的Aβ42-水平是发展或患有阿尔茨海默氏病的患者的标志。
本发明化合物或所述化合物的一部分的一项益处在于它们的升高的CNS-穿透。
此外，本发明涉及包含与惰性载体形成混合物的本发明化合物的组合物。
在优选实施方案中，本发明涉及包含与惰性载体形成混合物的本发明化合物的组合物，其中所述惰性载体为药物载体。
术语“载体”指与所述化合物一起给予的稀释剂、辅助剂、赋形剂或载剂。这些药物载体可为无菌液体，例如水和油，包括石油、动物油、植物油或合成来源的油，包括但不限于花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等等。当口服给予药物组合物时，水为优选载体。当静脉给予药物组合物时，盐水和葡萄糖水溶液为优选载体。盐水溶液和葡萄糖水溶液以及甘油溶液优选作为液态载体用于注射溶液剂。合适药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等等。需要时组合物可含有少量湿润剂或乳化剂或pH缓冲剂。这些组合物可采用溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、缓释制剂等等的形式。组合物可用传统粘合剂和载体例如甘油三酯调配为栓剂。口服制剂可包括标准载体，例如药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等等。合适药物载体实例阐述于E.W.Martin的“Remington′s Pharmaceutical Sciences”中。这些组合物应含有治疗有效量的所述化合物(优选呈纯化形式)与适量载体，以便提供用于给予患者的合适形式。所述制剂应该适合给药方式。
另外，本发明涉及用于制备本发明化合物的方法。
在制备本发明化合物的一个实施方案中，在碱金属氢化物通常为氢化钠的存在下，在适宜的非质子性溶剂例如四氢呋喃中，可以用苄醇处理二溴氟苯。在碱金属氢化物通常为氢化钠以及金属卤化物通常为卤化铜优选溴化铜存在下，可以用适宜的丙二酸衍生物例如丙二酸叔丁酯乙酯处理该产物。在酸性溶剂例如乙酸中在高温下进一步处理，得到苄氧基-溴苯基乙酸酯。其可以在本领域技术人员已知的各种条件下与硼酸偶合，对于这种Suzuki偶合，通常使用溶剂例如1，2-二甲氧基乙烷和水、碱金属碳酸盐例如碳酸钾、以及钯化合物例如四(三苯膦)钯(O)。
如果需要，通过在适宜的非质子性溶剂例如四氢呋喃中、用适宜的碱例如金属二烷基酰胺通常是LDA和适宜的卤化物、在适宜的温度通常为-78℃下处理，可以将该化合物烷基化。
苄基保护基团的除去可以在本领域技术人员已知的各种条件下实现，对于这种脱保护，通常是在适宜的溶剂例如乙醇中在氢气氛下使用钯催化剂例如10％钯披碳。
通过本领域技术人员已知的多种方法，例如DA Evans et alTetrahedron Lett.(1998)，39，2937、Hosseinzadeh R et al Synlett(2005)，7，1101，可以将该苯酚转化成联苯基酯。通常在试剂例如4A分子筛存在下，可以将该苯酚用叔胺如三乙胺、金属乙酸盐如乙酸铜、苄基硼酸以及适宜的溶剂例如二氯甲烷处理。
在水和其它适合的溶剂例如甲醇存在下，使用碱例如碱金属氢氧化物通常为氢氧化钾，可将该酯转化为该酸。
在另一实施方案中，在适宜的非质子性溶剂例如N，N，二甲基甲酰胺中，在适宜的碱例如碳酸钾存在下，可以通过用芳基硫醇处理二溴氟苯来制备其中的A是S的化合物。在碱金属氢化物通常为氢化钠以及金属卤化物通常为卤化铜优选溴化铜存在下，可以用适宜的丙二酸衍生物例如丙二酸叔丁酯乙酯处理该产物。在酸性溶剂例如乙酸中在高温下进一步处理，得到芳基硫基-溴苯基乙酸酯。其可以在本领域技术人员已知的各种条件下与硼酸偶合，为了这种Suzuki偶合，通常使用溶剂例如1，2-二甲氧基乙烷和水、碱金属碳酸盐例如碳酸钾、和钯化合物例如四(三苯膦)钯(O)。
如果需要，通过在适宜的非质子性溶剂例如四氢呋喃中、用适宜的碱例如金属二烷基酰胺通常是LDA和适宜的卤化物、在适宜的温度通常为-78℃下处理，可以将该化合物烷基化。
在水和其它适合的溶剂例如甲醇存在下，使用碱例如碱金属氢氧化物通常为氢氧化钾，可将该酯转化为该酸。
在制备其中的A是NH的本发明化合物的另一实施方案中，在碱金属氢化物通常为氢化钠的存在下，在适宜的非质子性溶剂例如四氢呋喃中，可以用苄醇处理二溴氟苯。在碱金属氢化物通常为氢化钠以及金属卤化物通常为卤化铜优选溴化铜存在下，可以用适宜的丙二酸衍生物例如丙二酸叔丁酯乙酯处理该产物。在酸性溶剂例如乙酸中在高温下进一步处理，得到苄氧基-溴苯基乙酸酯。在本领域技术人员已知的多种条件下，例如Hartwig-Buchwald偶合，通常例如由Hartwig JF在Modern AreneChemistry，(2002)pp107-168中所描述的，可以使该苄氧基-溴苯基乙酸酯与苯胺偶合。
苄基酯保护基团的除去可以在本领域技术人员已知的各种条件下实现，对于这种脱保护，通常是在适宜的溶剂例如乙醇中在氢气氛下使用钯催化剂例如10％钯披碳。
在适宜的溶剂例如二氯甲烷中，使用三氟甲磺酸酐、有机碱例如吡啶，可以将该所得羟基化合物转化成三氟甲磺酸酯。此三氟甲磺酸酯之后可以在本领域技术人员已知的多种条件下与硼酸偶合，其通常使用溶剂例如1，2-二甲氧基乙烷和水、碱金属碳酸盐例如碳酸钾、和钯化合物例如双(三叔丁基膦)钯(O)。
如果需要，通过在适宜的非质子性溶剂例如四氢呋喃中、用适宜的碱例如金属烷基酰胺通常是LDA和适宜的卤化物、在适宜的温度通常为-78℃下处理，可以将该产物烷基化。
在水和其它适合的溶剂例如乙醇存在下，使用碱例如碱金属氢氧化物通常为氢氧化钠，可将该酯转化为该酸。
当本发明化合物是以外消旋物制得时，通过本领域技术人员已知的方法通常通过使用手性HPLC柱可以将它们分离成其对映体。
此外，本发明涉及制备药物的方法，其包括下述步骤：
a)制备本发明化合物
b)调配含有所述化合物的药物。
本发明化合物和其药学可接受盐，任选与其它其他药学活性化合物联合，适合于治疗或预防阿尔茨海默氏病或其症状。此另外的药物包括认知-增强药例如乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐、他克林、加兰他敏、利伐斯的明)、NMDA拮抗剂(例如美金刚)、PDE4抑制剂(例如Ariflo)或者本领域技术人员已知的适合于治疗或预防阿尔茨海默氏病任何其它药物。此类化合物还包括降胆固醇药例如他汀类(例如辛伐他汀)。这些化合物可以其本身、彼此混合或以药物制剂形式作为其药物给予动物，优选给予哺乳动物，尤其是人类。
已知各种递药***，其可用于给予本发明化合物，以治疗阿尔茨海默氏病或调节γ-分泌酶活性，例如包封于脂质体、微粒和微胶囊中。
若并非直接递送到中枢神经***(优选大脑)，则选择和/或改进给药方法以使药物化合物穿过血脑屏障是有利的。
导入的方法包括但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬脑膜外和口服途径。
所述化合物可以任何方便的途径给予，举例而言，通过输注、通过推注、通过上皮或粘膜皮肤衬层吸收给予，并且可与其他生物学活性剂一起给予。
可以全身给药或局部给药。另外，可能理想的是将本发明药物组合物以任何合适途径(包括心室内注射和鞘内注射)导入中枢神经***；心室注射可通过例如连接到储器(reservoir)(例如Ommaya储器)的心室内导管来协助。也可采用肺部给药，例如通过使用吸入器或雾化器以及带气雾化剂的制剂。
在另一实施方案中，所述化合物可在囊泡(特别是脂质体)中递送(Langer(1990)Science 249，1527。
在又一实施方案中，可通过控释***递送化合物。在一实施方案中，可使用泵(Sefton(1987)CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14，201；Buchwald etal.(1980)Surgery 88，507；Saudek et al.(1989)N.Engl.J.Med.321，574)。在另一实施方案中，可使用聚合材料(Ranger and Peppas(1983)Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23，61；Levy et al.(1985)Science228，190；During et al.(1989)Ann.Neurol.25，351；Howard et al.(1989)J.Neurosurg.71，858)。在又一实施方案中，可将控释***置于治疗靶附近，即大脑处，由此仅需要全身剂量的一部分(例如Goodson，1984，In：Medical Applications of Controlled Release，supra，Vol.2，115)。其他控释***由Langer在综述中讨论(1990，Science 249，1527)。
为了选择合适的给药途径，本领域技术人员也应考虑业已选择用于其他已知抗阿尔茨海默氏病药的给药途径。
例如，Aricept/多奈哌齐和Cognex/他克林(所有乙酰胆碱酯酶抑制剂)可口服，Axura/美金刚(NMDA-受体拮抗剂)既作为片剂/液体又作为静脉注射溶液投入市场。
此外，本领域技术人员应考虑有关在临床试验中NSAID家族成员的给药途径和调查其对阿尔茨海默氏病效果的其他研究的有用数据。
为了选择合适的剂量，本领域技术人员应选择在临床前和/或临床研究中已证明为无毒并且可与预先给出的数值一致或可偏离这些数值的剂量。
制剂中采用的准确剂量还将视给药途径和疾病或病症的严重程度而定，应该根据从业者的判断和各患者的详情来决定。然而，静脉给药的合适剂量范围一般为每千克体重约20-500微克活性化合物。鼻内给药的合适剂量范围一般为约0.01mg/kg体重到1mg/kg体重。可从来自体外或动物模型试验体系的剂量反应曲线外推有效剂量。
例示性动物模型为含有具双突变KM670/671NL的APP695-形式的转基因小鼠系“Tg2576”。请参见例如下列文献：美国专利5877399和Hsiao et al.(1996)Science274，99，以及Kawarabayahsi T(2001)J.Neurosci.21，372；Frautschy et al.(1998)Am.J.Pathol.152，307；Irizarryet al.(1997)J.Neuropathol.Exp.Neurol.56，965；Lehman et al.(2003)Neurobiol.Aging 24，645。
来自几项研究的有实际价值的数据是本领域技术人员可得到的，其可指导技术人员选择用于所选治疗方案的合适剂量。
术语“治疗有效量”如用于本文的，表示活性化合物或药剂的量，该量在由研究者、兽医、医学博士或其它临床医生研究的组织***、动物或人中产生生物学或医学应答，其包括被治疗的疾病或障碍的症状的缓解。
在本发明涉及包括给予一种或多种化合物的共同治疗或联合治疗时，“治疗有效量”将表示在一起的药剂的组合的量，这样该组合的作用产生需要的生物学或医学应答。此外，本领域技术人员将理解，在共同治疗的情况下，如果以该联合本身使用，则其各组分的量可以是或者不是治疗有效量。
业已发表了大量研究，其中阐述了多种分子对γ-分泌酶活性的作用。例示性研究为Lim et al.(2001)Neurobiol.Aging 22，983；Lim et al.(2000)J Neurosci.20，5709；Weggen et al.(2001)Nature 414，212；Eriksenet al.(2003)J Clin Invest.112，440；Yan et al.(2003)J Neurosci.23，7504。
如用于本文的，除非另有说明，术语“分离的形式”将表示该化合物是以这样的形式存在，即从任何固体混合物中与另一组分、溶剂***或生物互不干涉分离。
如用于本文的，除非另有说明，术语“基本上纯净的碱”将表示在该分离的碱中的杂质的摩尔百分数低于约5摩尔％，优选低于约2摩尔％，更优选低于约0.5摩尔％，最优选低于约0.1摩尔％。
如用于本文的，除非另有说明，术语“基本上无相应的盐形式”当用于描述式(I)化合物时，将表示在该式(I)的分离的碱中相应的盐形式的摩尔百分数，低于约5摩尔％，优选低于约2摩尔％，更优选低于约0.5摩尔％，最优选低于约0.1摩尔％。
术语“药学可接受的”表示非毒性材料，其不会干扰该活性组分的生物活性的效能。此制品可以常规地含有药学可接受的浓度的盐、缓冲剂、防腐剂、配伍载体和任选其它治疗剂。
一般合成描述
以下一般性的描述仅是为了说明的目的，并且不以任何方式限制本发明。
其中的A、X、R1、R2、R3、R4、R9和R10如式I所定义并且Y是CO2H的式I化合物可以通过酯II在标准酸性或碱性水解条件下水解而获得，该水解条件包括在室温下在适宜的溶剂混合物例如水、四氢呋喃(THF)和甲醇中与NaOH反应数小时。为了说明的目的，酯II是以X为CHR5显示的，但是本领域技术人员将会理解，酯水解将适用于式I所定义的全部X。
Figure G2007800185862D00281
在典型的Buckwald或Hartwig条件下，例如在甲苯、二氧杂环己烷或THF中，在叔丁醇钾和催化剂如乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)或反，反-二苯亚甲基丙酮钯(O)的存在下，在高温下(范围为80-180℃)，其中的A是NH的化合物IIa可以通过将化合物IIIa或IIIb与芳基胺偶合而获得，或者该反应可以用微波反应器进行。在室温下，在二氯甲烷(DCM)中，在碱(例如二甲基氨基吡啶(DMAP)或三乙胺)、分子筛和Cu(OAc)2存在下，在如D.Evans，et.al.Tetrahedron Lettters(1980，39(19)，2937-2940中所述类似条件下，可以使苯酚IIIc与芳基硼酸偶合而获得其中的A是O的化合物IIb。另选的，其中的A分别是O和S的化合物IIb和IIc可以从IIIa或IIIb与芳基苯酚化合物或硫代苯酚化合物的反应偶合而制备。通过在DCM中在三乙胺存在下与甲磺酰酸酐反应，然后可以在非质子性溶剂中在碱例如二异丙基乙胺存在下将所得甲烷磺酸酯化合物与苯酚化合物或硫酚化合物缩合，化合物IIb还可以从IIIc制备。用于联芳基醚合成的各种反应条件参见Rok Frlan和Danijel Kikkelj的综述文章(Synthesis 2006，No14，pp2271-2285)。通过在DCM中在三乙胺存在下与甲磺酰酸酐反应，然后可以在非质子性溶剂中在碱例如二异丙基乙胺存在下将所得甲烷磺酸酯化合物与苯酚化合物或硫酚化合物缩合，化合物IIb还可以从IIIc制备。
在DCM中，在胺例如吡啶或者三乙胺存在下，在0℃下，可以从苯酚IIIc与三氟甲磺酸酐的反应获得化合物IIIa。可以在高温下(范围为25至120℃)从苯酚IIIc与浓HCl、或HBr、或HI的反应获得中间体IIIb。另选地，在温和的条件下，在二氧杂环己烷中在用PdCl2催化的三乙胺存在下，通过将相应的三氟甲磺酸酯IIIc用pinacoborane处理，得到芳基频那醇硼酸酯，然后将其用卤化铜(II)在甲醇-水中经Nesmejanow et al.(Chem Ber.1960，2729)所述操作处理，可以获得化合物IIIb。在含水THF中在氯胺-存在下，还可以使前述频那醇硼酸酯与NaI反应，得到芳基碘化物，其如J.W.Huffman et.al.(Synthesis，2005，547)所述。
Figure G2007800185862D00291
通过化合物IV的脱苄基化，通过在醇例如MeOH或EtOH中、在Pd-C存在下氢化，可以制得化合物IIIc。脱苄基化还可以用其它方法完成，例如在DCM中的BBr3、在DMSO中的NaCN/120-200℃或者在DMF中的LiCN120-200℃。
Figure G2007800185862D00301
化合物IV可以从化合物V与烷基或烯基卤化物的烷基化反应来制备。在-78℃下，在THF或另一非质子性溶剂中，化合物V用碱例如二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂、二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠、或二异丙基酰胺锂处理，接着加入亲电子试剂例如烷基或烯基卤化物，得到烷基化的化合物IV。
Figure G2007800185862D00302
在碳酸钠水溶液的Suzuki条件下，在DME中、在Pd(PPh3)4存在下，化合物V可以从化合物VI通过与芳基硼酸进行偶合反应而制备。类似地，该三氟甲磺酸酯化合物可以在上文所述条件下转化成硼酸酯，然后可以与芳基溴化物或芳基氯化物偶合，得到化合物V。
Figure G2007800185862D00311
在0℃下，在DCM中，在1当量的吡啶存在下，中间体化合物VI可以从化合物VII与三氟甲磺酸酐而制备。
Figure G2007800185862D00312
中间体化合物VII可以从化合物VIII的单-去苄基化作用而制备。在乙醇或甲醇溶液中，在Pd-C催化剂存在下，在氢气氛下，在Parr振荡器中，化合物VIII的选择性单-去苄基化作用可以通过用1.1当量的碱例如氢氧化钠或氢氧化钾处理来完成。
Figure G2007800185862D00313
在室温下，在DMF中，中间体VIII可以容易地从3，5-二羟基苯基乙酸甲酯(商业可得)与苄基溴和碳酸钾的反应来制备。
化合物I具有位于羧酸基团的α位的手性中心，并且可以两种对映体中的一种存在(或其混合物，其中可以存在或不存在对映体过量)。显示的是对映体Ia(R对映体)和Ib(S对映体)。纯净的对映体Ia和Ib可以通过使用手性柱手性分离而获得。通过分级重结晶形成的手性胺盐，对映体Ia和Ib还可以通过拆分而分离。在含水有机溶剂例如含水的DMF、DMSO、叔丁基乙基醚或者聚乙二醇辛基苯基醚(triton X-100)水溶液，使用脂肪酶例如AmanoAk、Amano脂肪酶PS、Amano脂肪酶A、Amano脂肪酶M、Amano脂肪酶F-15 Amano脂肪酶G(来自Biocatalytics Inc)，对映体Ia和Ib还可以从相应酯的外消旋物的动力学拆分获得。
化合物I的两种对映体可以从手性合成制备。在含水THF中，在过氧化氢存在下，化合物Ia和Ib可以分别从来自化合物IXa和IXb的手性辅助基团用氢氧化锂除去而获得。
Figure G2007800185862D00321
在典型的Buckwald或Hartwig条件下，例如在甲苯、二氧杂环己烷或THF中，在叔丁醇钾和催化剂Pd(OAc)2或Pd(dba)2的存在下，其中的A是NH的化合物IXa和IXb可以通过将化合物Xa和Xb分别与芳基胺偶合而获得。在DCM和DMAP中，在Pd(OAc)2和分子筛存在下，其中的A是O的化合物IXa和IXb可以从化合物XIa和XIb分别与芳基硼酸的反应而获得。在DCM和DMAP中，在Pd(OAc)2和分子筛存在下，其中的A是O或S的化合物IXa和IXb还可以从Xa和Xb分别与苯酚化合物或硫代苯酚化合物的反应而获得。在0℃下，在DCM中，在胺例如吡啶或三乙胺的存在下，化合物Xa和Xb可以从苯酚化合物XIa和XIb与三氟甲磺酸酐的反应而获得。
Figure G2007800185862D00322
Figure G2007800185862D00331
在醇溶剂例如MeOH或EtOH中，在Pd-C存在下，化合物XIa和XIb可以分别从化合物XIIa和XIIb的脱苄基化作用而制备。
Figure G2007800185862D00332
化合物XIIa和XIIb可以分别从化合物XIIIa和XIIIb与烷基卤化物或烯基卤化物的烷基化作用而制备。在-78℃下，在THF或其它非质子性溶剂中，化合物XIIIa和XIIIb用碱例如二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂、二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠、或二异丙基酰胺锂处理，接着添加亲电子试剂例如烷基卤化物或烯基卤化物，分别得到烷基化的化合物XIIa和XIIb。
Figure G2007800185862D00341
通过与4-苄基-噁唑烷-酮的R异构体XVa或者4-苄基-噁唑烷-酮的S异构体XVb经Evans’s操作，化合物XIIIa和XIIIb可以从共同的中间体XIV制备。在THF中，在混合酸酐或酰氯中的碱例如三乙胺或N-甲基吗啉的存在下，可以使中间体XIV与特戊酰氯、草酰氯或氯甲酸异丙酯反应，然后在THF中使其与XVa或XVb的锂盐反应。
Figure G2007800185862D00342
在含水醇溶液例如LiOH或NaOH的甲醇水溶液中，中间体化合物XIV可以从化合物V与碱的酯水解而获得。
合成操作
除非另有说明，所有反应都在惰性气体中进行。用Bruker dpx400得到NMR谱。在Agilent 1100上进行LCMS，对于方法A，用SB-C18，4.6x75mm，3.5微米柱。柱流速为1ml/min，所用溶剂为水和乙腈(0.1％TFA)，注射体积10ul。波长为254和210nm。方法阐述如下：
 
方法 流速 溶剂
A 1ml/min 0-1.5-95％MeCN1.5-6min，95％4.5-5min，95％-5％MeCN
缩写
 
Ac 乙酰基
d 双峰
DCM 二氯甲烷
DME 1，2-二甲氧基乙烷
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
e.e. 对映体过量
Eq 当量
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
g 克
h 小时
HPLC 高压液相色谱法
K2CO3 碳酸钾
1 升
LCMS 液相色谱-质谱法
LDA 二异丙基酰胺锂
M 摩尔浓度
m 多重峰
Me 甲基
min 分钟
mol 摩尔
NMR 核磁共振
q 四重峰
RT 保留时间
S 单峰
sat 饱和的
t 三重峰
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
实施例：
实施例(i)：制备2-(5-(4-氟苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-戊酸
制备1-苄基氧基-3，5-二溴苯
在室温下将苄醇(9.7mL，94mmol)滴加至NaH(4.0g，60％，混悬于矿物油中，100mmol)在THF(150mL)中的混悬液中，再将该混合物在室温下搅拌1h，然后加入1，3-二溴-5-氟苯(15.9g，62.5mmol)。将反应在室温下搅拌12h。小心加入水，再将THF在减压下蒸发。将该残余物用异己烷(x3)萃取，再将合并的有机萃取物用NaOH溶液(1M水溶液)、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，再在减压下浓缩。将该残余物通过快速柱色谱法纯化(EtOAc：石油醚)，得到1-苄基氧基-3，5-二溴苯(14.7g，65mmol)为无色液体，69％产率。1H NMR(CDCl3)δ7.45-7.33(m，5H)，7.30-7.28(m，1H)，7.10-7.08(m，2H)，5.02(s，2H)。
制备(3-苄基氧基-5-溴-苯基)-乙酸乙酯
在室温下将丙二酸叔丁酯乙酯(10.2mL，53.8mmol)滴加至NaH(2.2g，60％，混悬于矿物油中，53.8mmol)在二氧杂环己烷(200mL)中的混悬液中在室温下，再将该混合物此温度下搅拌1h，然后加入CuBr(7.7g，53.8mmol)和1-苄基氧基-3，5-二溴苯(9.2g，26.9mmol)。将反应混合物加热至回流达5h。小心加入HCl溶液(1M水溶液，100mL)，再将该混合物用异己烷(x3)萃取。将合并的有机萃取物用HCl溶液(1M水溶液)、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，再在减压下浓缩。将该残余物通过快速柱色谱法纯化(EtOAc：石油醚)，以洗脱顺序得到回收的1-苄基氧基-3，5-二溴苯(3.2g，9.4mmol)，35％产率；和2-(3-苄基氧基-5-溴-苯基)-丙二酸叔丁酯乙酯(7.2g，含有1.4当量丙二酸叔丁酯乙酯，10mmol)为无色液体，37％产率。将2-(3-苄基氧基-5-溴苯基)丙二酸叔丁酯乙酯(7.2g，含有1.4当量丙二酸叔丁酯乙酯，10mmol)溶解于冰AcOH(50mL)中，再加热至回流达12h。将AcOH在减压下除去。残余物倾入到Na2CO3溶液(饱和水溶液)中，再将该混合物用EtOAc(x3)萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，再在减压下浓缩，得到(3-苄基氧基-5-溴-苯基-)乙酸乙酯(6.8g，9.7mmol)为黄色液体，97％产率。1H NMR(CDCl3)δ7.44-7.30(m，5H)，7.07-7.03(m，2H)，6.87-6.84(m，1H)，5.03(s，2H)，4.15(q，2H)，3.54(s，2H)，1.26(t，3H)。
制备(5-苄基氧基-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-乙酸乙酯
将(3-苄基氧基-5-溴-苯基)-乙酸乙酯(2.50g，7.2mmol)加至4-(三氟甲基)苯基硼酸(1.5g，8.0mmol)和K2CO3(14.4mmol，2M水溶液)在DME(25mL)中的溶液中。氮气鼓泡通过该反应混合物达10分钟，然后添加四(三苯膦)钯(O)(10％wt)，再在惰性气氛下将所得混合物加热至80℃达4小时。将反应混合物用水稀释，再用EtOAc(x3)萃取。将合并的有机萃取物用饱和Na2CO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，再在减压下浓缩。将该残余物通过快速柱色谱法纯化(EtOAc：石油醚)，得到(5-苄基氧基-4’三氟甲基-联苯基-3-基)-乙酸乙酯(2.2g)为无色胶状物，74％产率。1H NMR(CDCl3)δ7.59-7.54(m，2H)，7.48-7.30(m，8H)，7.13-7.11(m，2H)，6.94-6.91(m，1H)，5.12(s，2H)，4.16(q，2H)，3.64(s，2H)，1.27(t，3H)。
制备2-(5-苄基氧基-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-戊酸乙酯
在-78℃下将LDA的溶液(4.5mL的1.8M的在THF中的溶液，8mmol)滴加至(5-苄基氧基-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-乙酸乙酯(3g，7.3mmol)在THF(50mL)中的搅拌的溶液中。在-78℃下将反应混合物搅拌30分钟，然后滴加碘丙烷(0.85mL，8.7mmol)。使反应混合物温热至室温过夜。小心加入饱和氯化铵水溶液(10mL)，再将残余物在EtOAc和水之间分配。水层用萃取EtOAc(x3)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，再在减压下浓缩。将该残余物通过快速柱色谱法纯化(EtOAc：石油醚)，得到2-(5-苄基氧基-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-戊酸乙酯(2.2g)为油，66％产率。
制备2-(5-(4-氟苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-戊酸
将2-(5-苄基氧基-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-戊酸乙酯(1.1g，2.4mmol)溶解于EtOH(10mL)，再与10％Pd/C(116mg)在氢气氛下搅拌。19h之后，将该混合物通过硅藻土过滤，再在真空下浓缩，得到2-(5-羟基-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-戊酸乙酯(0.85g)为无色油。
在室温下并与空气相通，将三乙胺(100μL，0.72mmol)加至2-(5-羟基-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-戊酸乙酯(90mg，0.25mmol)、Cu(OAc)2(68mg，0.38mmol)、4-氯苯基硼酸(70mg，0.57mmol)、4
Figure G2007800185839D0069085333QIETU
分子筛(25mg，粉末化的)和DCM(2mL)的搅拌的混合物中。24h之后，将反应混合物加样到硅胶上并纯化(0-10％乙酸乙酯/汽油)，得到2-(5-(4-氟苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-戊酸乙酯(67mg)为无色油。
将该酯溶解于THF(1.2mL)，再用1M的KOH在6：1 MeOH/水中的溶液(0.3mL，2当量)处理。65h以后，将该混合物用水(5mL)稀释，然后用1M HCl(水溶液)酸化。将该混合物用乙酸乙酯(2x5mL)萃取，然后将合并的有机层用盐水洗涤；干燥(MgSO4)，再在真空下浓缩，得到2-(5-(4-氟苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-戊酸(57mg，90％)为淡黄色胶状物。LCMS方法A-3.65min。
实施例(ii)2-(5-(苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-戊酸
以实施例1类似方式使用苯基硼酸代替4-氯苯基硼酸制备2-(5-(苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-戊酸。LCMS方法A-3.69min。
实施例1
2-[5-(3，5-二氟-苯基氨基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
Figure G2007800185862D00381
a)(3，5-双-苄基氧基-苯基)-乙酸甲酯
Figure G2007800185862D00382
将(3，5-二羟基-苯基)-乙酸甲酯(来自Aldrich，70g，0.385mol)、苄基溴(137mL，1.16mol)、碳酸钾(160g，1.16mol)和DMF(1.5L)的混合物在在N2和室温下机械搅拌过夜。将所得反应混合物在搅拌下倾入到1.5L的冰-水混合物中。通过过滤获得沉淀物，再用庚烷洗涤，接着除去苄基溴，得到标题化合物(123.7g)为棕色固体，将其风干以用于下一反应。1H-NMR(CDCl3)：δ3.60(s，2H)，3.71(s，3H)，5.05(s，4H)，6.60(s，3H)，7.35-7.50(m，10H)；计算值C23H22O4(M+H)363.15，实测值363。
b)3-苄基氧基-5-羟基-苯基)-乙酸乙酯
Figure G2007800185862D00391
将50克(1.38mol)的3，5-双-苄基氧基-苯基)-乙酸甲酯和NaOH(6.6g，1.65mol)在1L的EtOH中的溶液在10％的Pd-C存在下在Parr振荡器中氢化，直到消耗1当量的氢。将该混合物用浓HCl酸化，然后除去催化剂和溶剂，得到油残余物。将粗产物通过ISCO硅胶柱色谱法(ISCO)使用EtOAC-庚烷作为洗脱液(梯度为从10％至75％的EtOAc)纯化，得到25克(65％产率)标题化合物(1b)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.15-1.20(t，3H)，3.4-(s，2H)，4.05-4.1(q，2H)，4.9(s，2H)，5.5(s，1H)，6.4(s，2H)，6.5(s，1H)，7.207.35(m，5H)；计算值C17H18O4(M+H)287.3，实测值287。
c)(3-苄基氧基-5-三氟甲磺酰氧基-苯基)-乙酸乙酯
Figure G2007800185862D00392
向3-(苄基氧基-5-羟基-苯基)-乙酸乙酯(74.4g，0.26mol)在二氯甲烷(700mL)中的溶液中加入吡啶(62.5mL，0.78mol)。将该混合物冷却至0℃。向此冷却溶液中历经1.5h加入三氟甲磺酸酐(65.6mL，0.39mol)，维持内部温度低于5℃，并在0℃下搅拌另外的0.5h。将该反应混合物倾入到1N HCl(420mL)和湿冰(105g)的混合物中，再搅拌0.5h。水层用二氯甲烷(2x100mL)萃取。将合并的级分用水(2x100mL)、饱和NaHCO3水溶液(2x100mL)、和盐水(2x100mL)洗涤。将该有机物干燥(MgSO4)，再在真空下浓缩，得到微红色液体(108g)，其未经进一步纯化即进行下一步骤。计算值C18H17F3O6S(M+H)419.07，实测值419.1。
d)(5-苄基氧基-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-乙酸乙酯
Figure G2007800185862D00401
在吹扫N2和室温下，将(3-苄基氧基-5-三氟甲磺酰氧基-苯基)-乙酸乙酯(108g，0.26mol)、4-(三氟甲基)苯基硼酸(55.6g，0.29mol)、1，2-二甲氧基乙烷(1.1L)和Na2CO3水溶液(2M，129mL，0.26mol)的混合物机械搅拌10min。向此***中加入Pd(Ph3)4(480mg，0.42mmol)，再加热至回流(95℃)达2.5h。将该红棕色混合物用EtOAc(0.5L)稀释，再用饱和NaHCO3水溶液(3x200mL)和盐水(2x200mL)洗涤。将有机级分干燥(Na2SO4)，再在真空下浓缩。将该粗制混合物通过ISCO柱色谱法纯化，获得(5-苄基氧基-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-乙酸乙酯(107g，100％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.26(t，3H)，3.66(s，2H)，4.17(q，2H)，5.12(s，2H)，6.99(s，1H)，7.12(s，2H)，7.34-7.49(m，5H)，7.67(s，4H)；计算值C24H21F3O3(M+H)415.14，实测值415.2。
e)2-(5-苄基氧基-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-4-甲基-戊-4-烯酸乙酯
Figure G2007800185862D00411
在-78℃下向化合物1d(4.9g，11.8mmol)在THF(50mL)中的溶液中滴加Li[N(SiMe3)2](1N，在THF中，14.2mL，14.2mmol)。在-78℃下将反应混合物搅拌1h，然后滴加3-溴-2-甲基-丙烯(1.25mL，12.4mmol)。将该溶液缓缓温热至-35℃，再在-35℃下搅拌0.5h。将反应用NH4Cl饱和溶液猝灭，再用EtOAc萃取。将有机萃取物干燥(Na2SO4)，浓缩，再通过柱色谱法纯化，得到化合物1e(5.1g，92％)为澄清油；1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.19-1.29(m，3H)，1.74(s，3H)，2.47(m，1H)，2.85(m，1H)，3.83(m，1H)，4.11(m，2H)，4.72(s，1H)，4.77(s，1H)，5.12(s，2H)，7.03(s，1H)，7.10(s，1H)，7.15(s，1H)，7.35-7.48(m，5H)，7.67(s，4H)；计算值C28H27F3O3(M+H)469.19，实测值469。
f)2-(5-羟基-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-4-甲基-戊酸乙酯
Figure G2007800185862D00412
将化合物1e(5.1g，10.9mmol)、10％Pd/C(500mg)在EtOH(50mL)中的混合物在H2(40psi)下在par-振荡器中氢化20h。将所得反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩滤液，得到化合物1f(4.2g，100％)为澄清油；1HNMR(300MHz，氯仿-D)δppm 0.92(d，J＝6.6Hz，6H)，1.25(m，3H)，1.49-1.61(m，1H)，1.65-1.70(m，1H)，1.95-2.05(m，1H)，3.67(t，J＝7.7Hz，1H)，4.10-4.29(m，2H)，6.91(s，1H)，6.97(t，J＝2.0Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.65(s，4H)；计算值C21H23F3O3(M+H)381.16，实测值381。
g)4-甲基-2-(5-三氟甲磺酰氧基-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-戊酸乙酯
Figure G2007800185862D00421
向化合物1f(2.8g，7.36mmol)和N-苯基-双-(三氟甲磺酰亚胺)(3.16g，8.83mmol)在THF(30mL)中的溶液中在N2下加入Et3N(2.05mL，14.7mmol)。将该反应混合物加热回流过夜。冷却至室温之后，将溶液浓缩，再通过柱色谱法纯化，得到化合物1g(3.7g，98％)为无色粘稠油；1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.94(dd，J＝6.60，1.47Hz，6H)，1.22-1.28(m，3H)，1.46-1.52(m，1H)，1.69(ddd，J＝13.82，7.09，6.97Hz，1H)，1.98-2.06(m，1H)，3.75(t，J＝7.83Hz，1H)，4.10-4.21(m，2H)，7.31(s，1H)，7.38(s，1H)，7.57(s，1H)，7.65-7.75(m，4H)；计算值C22H22F6O5S(M+H)513.11，实测值513。
h)2-[5-(3，5-二氟-苯基氨基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
将化合物1g(50mg，0.098mmol)、3，5-二氟-苯胺(20mg，0.156mmol)、Pd(OAc)2(6.6mg，0.029mmol)、外消旋-2-(二-叔丁基膦)-1，1’-二萘基(35mg，0.088mmol)和叔丁醇馀(NaOt-Bu)(11.3mg，0.12mmol)在甲苯(1.5mL)中的混合物在85℃下加热17h。冷却至室温之后，将该溶液在EtOAc和H2O之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，再通过柱色谱法纯化，得到乙基酯中间体。
将上述中间体和NaOH(2N，在H2O中，0.147mL，0.294mmol)在THF-MeOH(0.6mL-0.6mL)中的混合物搅拌18h，浓缩。加入CH2Cl2和水，再将该混合物用1N HCl酸化。分离有机相，水相用CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥，浓缩，再通过柱色谱法纯化，得到38mg(84％，2步)的标题化合物为白色固体；1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm0.91-1.00(m，6H)，1.51-1.62(m，1H)，1.70-1.80(m，1H)，1.99(dd，J＝7.83，5.87Hz，1H)，3.71(t，J＝7.70Hz，1H)，6.01(brs，1H)，6.30-6.40(m，1H)，6.50-6.60(m，2H)，7.13(d，J＝1.71Hz，1H)，7.18-7.29(m，2H)，7.62-7.72(m，4H)；计算值C25H22F5NO2(M+H)464.16，实测值464。
实施例2
2-[5-(2，4-二氟-苯基氨基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
该标题化合物是在实施例1所述条件下从2，4-二氟-苯胺和化合物1g制备的；1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.88-0.99(m，6H)，1.56(dt，J＝13.39，6.63Hz，1H)，1.72(ddd，J＝13.69，7.21，6.97Hz，1H)，1.94-2.06(m，1H)，3.69(t，J＝7.70Hz，1H)，5.70(brs，1H)，6.78-6.85(m，1H)，6.90(ddd，J＝10.94，8.38，2.93Hz，1H)，7.00(s，1H)，7.04-7.14(m，2H)，7.24-7.33(m，1H)，7.64(q，J＝8.31Hz，4H)；计算值C25H22F5O2(M+H)464.16，实测值464。
实施例3
2-[5-(3，5-双-三氟甲基-苯基氨基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
Figure G2007800185862D00441
该标题化合物是在实施例1所述条件下从3，4-双-三氟甲基-苯胺和化合物1g制备的；1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.88-1.00(m，6H)，1.56(ddd，J＝13.33，6.85，6.72Hz，1H)，1.71-1.81(m，1H)，1.95-2.06(m，1H)，3.70-3.79(m，1H)，6.14(s，1H)，7.21(s，2H)，7.25(d，J＝4.89Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.43(s，2H)，7.62-7.72(m，4H)；计算值C27H22F9NO2(M+H)564.15，实测值564。
实施例4
2-[5-(4-异丙基-苯基氨基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
Figure G2007800185862D00442
该标题化合物是在实施例1所述条件下从4-异丙基-苯胺和化合物1g制备的；1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.87-0.98(m，6H)，1.20-1.31(m，6H)，1.52-1.63(m，1H)，1.72(ddd，J＝13.69，7.21，6.97Hz，1H)，1.94-2.05(m，1H)，2.88(dt，J＝13.69，6.85Hz，1H)，3.67(t，J＝7.70Hz，1H)，6.99-7.10(m，4H)，7.11-7.20(m，3H)，7.59-7.69(m，4H)；计算值C28H30F3NO2(M+H)470.22，实测值470。
实施例5
2-[5-(4-氯-苯基氨基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
Figure G2007800185862D00451
该标题化合物是在实施例1所述条件下从4-氯-苯胺和1g制备的；1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.89-0.98(m，6H)，1.56(ddd，J＝13.33，6.85，6.72Hz，1H)，1.72(ddd，J＝13.69，7.21，6.97Hz，1H)，1.94-2.06(m，1H)，3.68(t，J＝7.70Hz，1H)，6.98-7.06(m，3H)，7.09(s，1H)，7.14(s，1H)，7.20-7.31(m，2H)，7.64(q，J＝8.56Hz，4H)；计算值C25H23ClF3NO2(M+H)462.14，实测值462。
实施例6
2-[5-(4-氟-苯基氨基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
Figure G2007800185862D00452
该标题化合物是在实施例1所述条件下从4-氟-苯胺和1g制备的；1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.93(dd，J＝6.60，1.22Hz，6H)，1.51-1.62(m，1H)，1.71(ddd，J＝13.82，7.09，6.97Hz，1H)，1.97(ddd，J＝13.57，7.70，7.58Hz，1H)，3.67(t，J＝7.70Hz，1H)，6.95-6.97(m，1H)，6.99-7.09(m，6H)，7.63(q，J＝8.56Hz，4H)；计算值C25H23F4NO2(M+H)446.17，实测值446。
实施例7
2-[5-(3，5-二氯-苯基氨基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
该标题化合物是在实施例1所述条件下从3，5-二氯-苯胺和化合物1g制备的；1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.90-1.00(m，6H)，1.55(ddd，J＝13.33，6.85，6.72Hz，1H)，1.71-1.81(m，1H)，1.93-2.05(m，1H)，3.71(t，J＝7.70Hz，1H)，5.90(brs，1H)，6.87-6.96(m，3H)，7.13(d，J＝1.47Hz，1H)，7.19(d，J＝1.71Hz，2H)，7.62-7.73(m，4H)；计算值C25H22Cl2F3NO2(M+H)496.10，实测值496。
实施例8
2-[5-(2，5-双-三氟甲基-苯基氨基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
Figure G2007800185862D00462
该标题化合物是在实施例1所述条件下从2，5-双-三氟甲基-苯胺和化合物1g制备的；计算值C27H22F9NO2(M+H)564.15，实测值564。
实施例9
2-[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
Figure G2007800185862D00471
该标题化合物是在实施例1所述条件下从4-氟-2-三氟甲基-苯胺和化合物1g制备的；1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.90-1.00(m，6H)，1.57(dt，J＝13.27，6.69Hz，1H)，1.71(ddd，J＝13.69，7.21，6.97Hz，1H)，1.95-2.06(m，1H)，3.69(t，J＝7.83Hz，1H)，5.94(s，1H)，7.02(d，J＝1.71Hz，1H)，7.10-7.19(m，3H)，7.33(dd，J＝8.68，3.06Hz，1H)，7.36(dd，J＝9.05，4.89Hz，1H)，7.65(q，J＝8.40Hz，4H)；计算值C26H22F7NO2(M+H)514.15，实测值514。
实施例10
4-甲基-2-[4′-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基氨基)-联苯基-3-基]-戊酸
Figure G2007800185862D00472
该标题化合物是在实施例1所述条件下从3-三氟甲基-苯胺和化合物1g制备的；1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.90-1.00(m，6H)，1.57(dt，J＝13.39，6.63Hz，1H)，1.70-1.79(m，1H)，1.94-2.05(m，1H)，3.71(t，J＝7.83Hz，1H)，7.12-7.23(m，5H)，7.30-7.40(m，2H)，7.66(q，J＝8.40Hz，4H)；计算值C26H23F6NO2(M+H)496.16，实测值496。
实施例11
4-甲基-2-[4′-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基氨基)-联苯基-3-基]-戊酸
Figure G2007800185862D00481
该标题化合物是在实施例1所述条件下从4-三氟甲基-苯胺和化合物1g制备的；1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.95(d，J＝6.36Hz，6H)，1.57(dt，J＝13.27，6.69Hz，1H)，1.74(ddd，J＝13.69，7.21，6.97Hz，1H)，1.96-2.05(m，1H)，3.66-3.76(m，1H)，7.07-7.12(m，2H)，7.14-7.20(m，2H)，7.25-7.29(m，1H)7.50(d，J＝8.56Hz，2H)7.62-7.72(m，4H)；计算值C26H23F6NO2(M+H)496.16，实测值496。
实施例12
2-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
Figure G2007800185862D00482
该标题化合物是在实施例1所述条件下从4-氯-3-三氟甲基-苯胺和化合物1g制备的；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.88-0.98(m，6H)，1.55(ddd，J＝13.33，6.85，6.72Hz，1H)，1.67-1.75(m，1H)，1.92-2.01(m，1H)，3.71(t，J＝7.70Hz，1H)，7.19(d，J＝1.71Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.26-7.34(m，2H)，7.35-7.45(m，2H)，7.71-7.80(m，4H)；计算值C26H22ClF6NO2(M+H)530.12，实测值530。
实施例13
2-[5-(4-氰基-苯基氨基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
Figure G2007800185862D00491
该标题化合物是在实施例1所述条件下从4-氰基-苯胺和化合物1g制备的；计算值C26H23F3N2O2(M+H)453.17，实测值453。
实施例14
2-[5-(4-氰基-苯基氨基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-2，4-二甲基-戊酸
Figure G2007800185862D00492
将化合物1g(50mg，0.098mmol)、4-氰基-苯胺(20mg，0.169mmol)、Pd(OAc)2(6.6mg，0.029mmol)、外消旋-2-(二-叔丁基膦)-1，1’-二萘基(35mg，0.088mmol)和NaOt-Bu(11.3mg，0.12mmol)在甲苯(1.5mL)中的混合物在140℃下经微波(300w)达10min。冷却至室温之后，将该溶液在EtOAc和H2O之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，再通过柱色谱法纯化，得到乙基酯中间体。
向以上中间体在THF(1mL)中的混合物中加入KOt-Bu(1M，在THF中，0.098mL，0.098mmol)。搅拌30min之后，加入MeI(42mg，0.295mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌15h，浓缩，再通过制备型TLC纯化，得到甲基化的酯中间体。
该标题化合物是在实施例1所述相同皂化条件下从上述中间体制备的；H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.89(d，J＝6.85Hz，3H)，1.00(d，J＝6.60Hz，3H)，1.73(m，1H)，2.23(d，J＝5.87Hz，1H)，2.28-2.33(m，1H)，3.45(s，3H)，6.89-6.92(m，2H)，7.44(t，J＝1.71Hz，1H)，7.50-7.55(m，3H)，7.71(t，J＝1.59Hz，1H)，7.77-7.85(m，4H)；计算值C27H25F3N2O2(M+H)467.19，实测值467。
实施例15
2-[5-(3-异丙基-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
Figure G2007800185862D00501
a)(3，5-双-苄基氧基-苯基)-乙酸甲酯
将在无水DMF(20mL)中的(3，5-二羟基-苯基)-乙酸甲酯(5g，27.4mmol)用K2CO3(11.4g，82.5mmol)和苄基溴(6.5mL，55mmol)处理。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将水加至反应混合物中，再将水层用EtOAc(3x50mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，再浓缩，得到标题化合物为棕色固体(9.82g，99％)。
b)2-(3，5-双-苄基氧基-苯基)-4-甲基-戊-4-烯酸甲酯
Figure G2007800185862D00511
在-78℃和氮气氛下，将2M的LDA在THF-庚烷-乙基苯中的溶液(21.5mL，43.0mmol)历经12min滴加至(3，5-双-苄氧基苯基)乙酸甲酯(13.0g，35.9mmol)在THF(80mL)中的搅拌的溶液中。使温度维持低于-70℃达另外的50min，然后以一份加入3-溴-2-甲基丙烷(4.0mL，39.7mmol)，再将反应混合物温热至0℃。2h之后，将该混合物在真空下浓缩，用饱和NH4Cl水溶液(100mL)稀释，再用EtOAc(100mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，在真空下浓缩，再通过快速色谱法纯化(硅胶，0-10％EtOAc/石油醚)，得到标题产物为黄色油(14.1g，94％)。
1H-NMR(400MHz，CD3Cl)：δ7.42-7.25(m，10H)，6.58(s，2H)，6.52(s，1H)，5.02(s，4H)，4.74(s，1H)，4.66(s，1H)，3.74(t，1H)，3.64(s，3H)，2.79(dd，1H)，2.38(dd，1H)，1.70(s，3H。
c)2-(3-苄基氧基-5-羟基-苯基)-4-甲基-戊-4-烯酸甲酯
Figure G2007800185862D00521
在室温下将10％Pd/C(Aldrich批号205699，0.55g)加至2-(3，5-双-苄氧基苯基)-4-甲基-戊-4-烯酸甲酯(14.1g，33.8mmol)和NaOH(1.50g，37.5mmol)在MeOH(180mL)中的搅拌的溶液中。在H2(1atm)下连续搅拌1h。然后将该混合物通过硅藻土过滤，在真空下浓缩，混悬于水(100mL)中，再用1M HCl调节至pH2。将该混合物用EtOAc(2x180mL)萃取；将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，在真空下浓缩，再通过快速色谱法纯化(硅胶，0-30％EtOAc/石油醚)，得到标题产物为黄色油(7.40g，67％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.41-7.25(m，5H)，6.54(s，1H)，6.43(s，1H)，6.38(s，1H)，5.01(s，3H)，4.74(s，1H)，4.67(s，1H)，3.70(t，1H)，3.65(s，3H)，2.78(dd，1H)，2.38(dd，1H)，1.71(s，3H)；RT＝3.14min.质谱(ESI，m/z)325(M-1)
d)2-(3-苄基氧基-5-三氟甲磺酰氧基-苯基)-4-甲基-戊-4-烯酸甲酯
Figure G2007800185862D00522
在0℃下将三氟甲磺酸酐(3.3mL，10.1mmol)滴加至2-(3-苄基氧基-5-羟基苯基)-4-甲基-戊-4-烯酸甲酯(4.5g，13.8mmol)和吡啶(3.0mL，38.7mmol)在DCM(80mL)中的搅拌的溶液中，然后温热至室温。1h以后，将该混合物用1M HCl(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，再在真空下浓缩，得到标题产物为橙色油(6.10g，96％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.42-7.30(m，5H)，6.97(s，1H)，6.85(s，1H)，6.78(s，1H)，5.05(s，3H)，4.75(s，1H)，4.64(s，1H)，3.77(t，1H)，3.66(s，3H)，2.77(dd，1H)，2.40(dd，1H)，1.69(s，3H)。
e)2-(5-苄基氧基-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-4-甲基-戊-4-烯酸甲酯
将2-(3-苄基氧基-5-三氟甲磺酰氧基-苯基)-4-甲基-戊-4-烯酸甲酯(4.3g，9.4mmol)、4-三氟甲基苯基硼酸(2.6g，13.7mmol)、K2CO3溶液(2M，9.4mL)和DME(50mL)的混合物用N2吹扫3次，然后加入Pd(PPh3)4(400mg，0.3mmol)。将该混合物在95℃下加热5h(接着HPLC)。反应用EtOAc(200mL)稀释，然后依次用NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机层干燥(Mg2SO4)，过滤，再在真空下浓缩，得到标题化合物为油。将该残余物以粗品用于下一步骤。
f)2-(5-羟基-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯
Figure G2007800185862D00532
在室温下将10％Pd/C(Aldrich批号205699，0.30g)加至2-(5-苄基氧基-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-4-甲基-戊-4-烯酸甲酯(2.71g，5.96mmol)在MeOH(75mL)中的搅拌的溶液中。在H2(1atm)下连续搅拌2天。然后将该混合物通过硅藻土过滤，在真空下浓缩，得到该化合物(1.83g，84％)为黄色油。
1H-NMR(400MHz，CD3Cl)：δ7.70-7.60(m，4H)，7.08(t，1H)，7.00-6.95(m，1H)，6.90-6.87(m，1H)，5.56(br.s，1H)，3.73-3.65min(m，4H)，2.04-1.92(m，1H)，1.76-1.64(m，1H)，1.56-1.42(m，1H)，0.92(d，6H.质谱(ESI，m/z)：365(M-H)；
g)2-[5-(3-异丙基-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯
Figure G2007800185862D00541
将2-(5-羟基-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯(50mg，0.14mmol)、3-异丙基苯基硼酸(45mg，0.27mmol)、乙酸酮(26mg，0.14mmol)、三乙胺(57μL，0.4mmol)和粉末化的4
Figure 2007800185862100002G2007800185839D0069085333QIETU
分子筛在DCM(1mL)中的混合物在在室温下搅拌2天。将反应混合物在真空下浓缩。通过快速色谱法(EtOAc：石油醚)纯化，得到标题化合物(32mg，48％)。
h)2-[5-(3-异丙基-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
将2-[5-(3-异丙基-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯(33mg，0.07mmol)、THF(0.6mL)、10％的LiOH水溶液(0.2mL)和MeOH(0.6mL)的混合物在30℃下搅拌3h。将该溶液浓缩，再将残余物用H2O(1mL)稀释，然后用HCl浓酸化。将该水溶液用DCM(3x1mL)萃取，再将有机层通过PTFE滤器过滤。将该溶液在真空下浓缩，得到固体残余物。将该固体使用反相制备型HPLC(MeCN，H2O)纯化，得到标题化合物(21.6mg，67％)。
1H-NMR(CD3Cl；400MHz)：δ7.64(dd，4H)，7.29-7.23(m，2H)，7.11(br.s，1H)，7.05(br.s)，7.00(dd，1H)，6.96-6.93(m，1H)，6.84(d，1H)，3.80-3.65(m，1H)，2.95-2.85(m，1H)，2.02-1.90(m，1H)，1.80-1.65(m，1H)，1.60-1.45(m，1H)，1.23(d，6H)，0.92(d，6H)。
实施例A
2-(4′-氯-5-羟基-3′-三氟甲基-联苯基-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯
Figure G2007800185862D00551
在实施例15步骤(e-f)所述条件下并在步骤(e)中使用4-氯-5-三氟甲基苯基硼酸，该标题化合物是以70％产率从2-(3-苄基氧基-5-三氟甲磺酰氧基-苯基)-4-甲基-戊-4-烯酸甲酯(制备于实施例15步骤(d))制备的。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.84(s，1H)，7.65(d，1H)，7.55(d，1H)，7.04(s，1H)，6.92(m，1H)，6.86(m，1H)，4.98(br s，1H)，3.68(m，4H)，1.97(m，1H)，1.68(m，1H)，1.49(m，1H)，0.92(d，6H)；质谱(m/z，ESI)399(M-H)
实施例B
2-(3′-氟-5-羟基-5′-三氟甲基-联苯基-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯
Figure G2007800185862D00552
在实施例15步骤(e-f)所述条件下并在步骤步骤(e)中使用3-氟-5-三氟甲基苯基硼酸，该标题化合物是以73％产率从2-(3-苄基氧基-5-三氟甲磺酰氧基-苯基)-4-甲基-戊-4-烯酸甲酯(制备于实施例15步骤(d))制备的。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.59(s，1H)，7.44(dm，1H，J＝9.3Hz)，7.30(dm，1H，J＝8.3Hz)，7.06(m，1H)，6.94(m，1H)，6.89(m，1H)，4.97(s，1H)，3.68(m，1H)，3.68(s，3H)，1.99(m，1H)，1.70(m，1H)，1.49(m，1H)，0.92(d，6H，J＝6.6Hz)。
实施例C
2-(5-羟基-3′，5′-双-三氟甲基-联苯基-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯
Figure G2007800185862D00561
在实施例15步骤(e-f)所述条件下并在步骤步骤(e)中使用3，5-双-三氟甲基苯基硼酸，该标题化合物是以38％产率从2-(3-苄基氧基-5-三氟甲磺酰氧基-苯基)-4-甲基-戊-4-烯酸甲酯(制备于实施例15步骤(d))制备的。
1H-NMR(400MHz，CD3Cl)：δ7.96(s，2H)，7.85(s，1H)，7.07(t，1H)，6.97(t，1H)，6.93(t，1H)，3.71(t，1H)，3.70(s，3H)，2.04-1.97(m，1H)，1.74-1.67(m，1H)，1.55-1.48(m，1H)，0.93(d，6H)；质谱(ESI，m/z)：433(M-H)；
实施例16
4-甲基-2-[4′-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯氧基)-联苯基-3-基]-戊酸
Figure G2007800185862D00571
a)4-甲基-2-[4′-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯氧基)-联苯基-3-基]-戊酸甲酯
Figure G2007800185862D00572
该标题化合物是在实施例15步骤(g)所述条件下，以43％产率从2-(5-羟基-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯和4-三氟甲基苯基硼酸制备的。
b)4-甲基-2-[4′-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯氧基)-联苯基-3-基]-戊酸
该标题化合物是在实施例15步骤(h)所述条件下，以15％产率从4-甲基-2-[4′-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯氧基)-联苯基-3-基]-戊酸甲酯制备的。
1H-NMR(400MHz，CD3Cl)：δ7.75-7.55(m，6H)，7.37(s，1H)，7.16(s，1H)，7.14-7.06(m，3H)，3.85-3.65(m，1H)，2.10-1.90(m，1H)，1.80-1.65(m，1H)，1.62-1.45(m，1H)，0.93(d，6H)。
实施例17
4-甲基-2-[4′-三氟甲基-5-(3，4，5-三氟-苯氧基)-联苯基-3-基]-戊酸
Figure G2007800185862D00581
a)4-甲基-2-[4′-三氟甲基-5-(3，4，5-三氟-苯氧基)-联苯基-3-基]-戊酸甲酯
Figure G2007800185862D00582
该标题化合物是在实施例15步骤(g)所述条件下，以30％产率从2-(5-羟基-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯和3，4，5-三氯苯基硼酸制备的。
b)4-甲基-2-[4′-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯氧基)-联苯基-3-基]-戊酸
该标题化合物是在实施例15步骤(h)所述条件下，以60％产率从4-甲基-2-[4′-三氟甲基-5-(3，4，5-三氟-苯氧基)-联苯基-3-基]-戊酸甲酯制备的。
1H-NMR(400MHz，CD3Cl)：δ7.66(dd，4H)，7.37(s，1H)，7.13(s，1H)，7.06(m，3H)，6.61(m，2H)，3.77(t，1H)，2.0(m，1H)，1.72(m，1H)，1.54(m，1H)，0.93(d，6H)。
实施例18
2-[5-(4-氟-3-甲氧基-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
Figure G2007800185862D00591
a)2-[5-(4-氟-3-甲氧基-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯
Figure G2007800185862D00592
该标题化合物是在实施例15步骤(g)所述条件下，以30％产率从2-(5-羟基-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯和4-氟-3-甲氧基苯基硼酸制备的。
b)4-甲基-2-[4′-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯氧基)-联苯基-3-基]-戊酸
该标题化合物是在实施例15步骤(h)所述条件下，以60％产率从2-[5-(4-氟-3-甲氧基-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯制备的。
1H-NMR(400MHz，CD3Cl)：δ7.64(dd，4H)，7.27(s，1H)，7.07(s，1H)，7.04(m，3H)，7.02(m，1H)，6.72(dd，1H)，6.55，(m，1H)，3.84(s，3H)，3.72(t，1H)，2.0(m，1H)，1.72(m，1H)，1.54(m，1H)，0.93(d，6H)。
实施例19
2-[5-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
a)2-[5-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯
Figure G2007800185862D00602
该标题化合物是在实施例15步骤(g)所述条件下，以25％产率从2-(5-羟基-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯和4-甲氧基-3-三氟甲基苯基硼酸制备的。
b)2-[5-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
该标题化合物是在实施例15步骤(h)所述条件下，以60％产率从2-[5-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯制备的。
1H-NMR(400MHz，CD3Cl)：δ7.66(dd，4H)，7.31(s，1H)，7.27(s，1H)，7.20(m，3H)，7.04(m，1H)，7.02(dd，1H)，7.00(m，1H)，3.92(s，3H)，3.73(t，1H)，2.0(m，1H)，1.72(m，1H)，1.54(m，1H)，0.93(d，6H)。
实施例20
24-甲基-2-[4′-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯氧基)-联苯基-3-基]-戊酸
a)4-甲基-2-[4′-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯氧基)-联苯基-3-基]-戊酸甲酯
Figure G2007800185862D00612
该标题化合物是在实施例15步骤(g)所述条件下，以25％产率从2-(5-羟基-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯和3-三氟甲基苯基硼酸制备的。
b)4-甲基-2-[4′-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯氧基)-联苯基-3-基]-戊酸
该标题化合物是在实施例15步骤(h)所述条件下，以60％产率从4-甲基-2-[4′-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯氧基)-联苯基-3-基]-戊酸制备的。1H-NMR(400MHz，CD3Cl)：δ7.61(d，2H)，7.56(d，2H)，7.27(m，1H)，7.23(m，1H)，7.04(d，1H)，6.77(m，2H)，6.69(m，1H)，3.62(t，1H)，1.87(m，1H)，1.65(m，1H)，1.44(m，1H)，0.83(dd，6H)。
实施例21
4-甲基-2-[4’-氯-3′-三氟甲基-5-(3-氟-5-三氟甲基苯氧基)-联苯基-3-基]-戊酸
Figure G2007800185862D00621
a)4-甲基-2-[4’-氯-3′-三氟甲基-5-(3-氟-5-三氟甲基苯氧基)-联苯基-3-基]-戊酸甲酯
该标题化合物是在实施例15步骤(g)所述条件下，以50％产率从2-(5-羟基-4′-氯-3’-三氟甲基-联苯基-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯(制备于实施例A)和3-氟-5-三氟甲基苯基硼酸制备的。
b)4-甲基-2-[4’-氯-3′-三氟甲基-5-(3-氟-5-三氟甲基苯氧基)-联苯基-3-基]-戊酸
该标题化合物是在实施例15步骤(h)所述条件下，以90％产率从4-甲基-2-[4’-氯-3′-三氟甲基-5-(3-氟-5-三氟甲基苯氧基)-联苯基-3-基]-戊酸甲酯制备的。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.79(d，1H)，7.55(d，1H)，7.50(d，1H)，7.28(d，1H)，7.05(m，4H)，6.82(d，1H)，3.59(t，1H)，1.84(m，1H)，1.64(m，1H)，1.41(m，1H)，0.83(d，6H)。
实施例22
4-甲基-2-[4’-氯-3′-三氟甲基-5-(3-三氟甲基苯氧基)-联苯基-3-基]-戊酸
Figure G2007800185862D00631
a)4-甲基-2-[4’-氯-3′-三氟甲基-5-(3-三氟甲基苯氧基)-联苯基-3-基]-戊酸甲酯
Figure G2007800185862D00632
该标题化合物是在实施例15步骤(g)所述条件下，以71％产率从2-(5-羟基-4′-氯-3’-三氟甲基-联苯基-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯(制备于实施例A)和3-三氟甲基苯基硼酸制备的。
b)4-甲基-2-[4’-氯-3′-三氟甲基-5-(3-三氟甲基苯氧基)-联苯基-3-基]-戊酸
该标题化合物是在实施例15步骤(h)所述条件下，以100％产率从4-甲基-2-[4’-氯-3′-三氟甲基-5-(3-三氟甲基苯氧基)-联苯基-3-基]-戊酸甲酯制备的。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.77(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.47(d，1H)，740(t，1H)，7.32(d，1H)，7.23(m，1H)，7.19(m，1H)，7.13(m，1H)，7.01(m，2H)，3.56(t，1H)，1.80(m，1H)，1.63(m，1H)，1.39(m，1H)，0.81(d，6H)。
实施例23
4-甲基-2-[4’-氯-3′-三氟甲基-5-(3，5-二氟苯氧基)-联苯基-3-基]-戊酸
Figure G2007800185862D00641
a)4-甲基-2-[4’-氯-3′-三氟甲基-5-(3，5-二氟苯氧基)-联苯基-3-基]-戊酸甲酯
该标题化合物是在实施例15步骤(g)所述条件下，以49％产率从2-(5-羟基-4′-氯-3’-三氟甲基-联苯基-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯(制备于实施例A)和3，5-二氟苯基硼酸制备的。
b)4-甲基-2-[4’-氯-3′-三氟甲基-5-(3，5-二氟苯氧基)-联苯基-3-基]-戊酸
该标题化合物是在实施例15步骤(h)所述条件下，以100％产率从4-甲基-2-[4’-氯-3′-三氟甲基-5-(3，5-二氟苯氧基)-联苯基-3-基]-戊酸甲酯制备的。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.78(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.25(t，1H)，7.03(s，2H)，7.46(m，3H)，3.55(t，1H)，1.81(m，1H)，1.62(m，1H)，1.39(m，1H)，0.81(d，6Hz)。
实施例24
4-甲基-2-(5-苯氧基-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-戊酸
Figure G2007800185862D00651
a)4-甲基-2-(5-苯氧基-4′-三氟乙基-联苯基-3-基)-戊酸甲酯
Figure G2007800185862D00652
该标题化合物是在实施例15步骤(g)所述条件下，以21％产率从2-(5-羟基-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯(制备于实施例15步骤(f))和苯硼酸制备的。
b)4-甲基-2-(5-苯氧基-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-戊酸
该标题化合物是在实施例15步骤(h)所述条件下，以83％产率从4-甲基-2-(5-苯氧基-4′-三氟乙基-联苯基-3-基)-戊酸甲酯制备的。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.64(d，2H，8.6Hz)，7.60(d，2H，J＝8.4Hz)，7.34(dd，2H，J＝7.6，0.76Hz)，7.27(s，1H)，7.12(t，1H，J＝7.3Hz)，7.05(m，4H)，3.68(t，1H，J＝7.7Hz)，1.95(m，1H)，1.70(m，1H)，1.50(m，1H)，0.90(dd，6H，J＝6.6，2.5Hz)。
实施例25
2-[5-(4-氟-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
Figure G2007800185862D00661
a)2-[5-(4-氟-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯
Figure G2007800185862D00662
该标题化合物是在实施例15步骤(g)所述条件下，以43％产率从2-(5-羟基-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯(制备于实施例15步骤(f))和4-氟苯硼酸制备的。
b)2-[5-(4-氟-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
该标题化合物是在实施例15步骤(h)所述条件下，以100％产率从2-[5-(4-氟-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯制备的。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.61(d，2H，J＝8.3Hz)，7.55(d，2H，J＝8.3Hz)，7.24(s，1H)，6.98(m，6H)，3.62(m，1H)，1.88(m，1H)，1.65(m，1H)，1.54(m，1H)，0.85(dd，6H，J＝6.3，3.3Hz)。
实施例26
2-[5-(3-氟-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
Figure G2007800185862D00671
a)2-[5-(3-氟-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯
Figure G2007800185862D00672
该标题化合物是在实施例15步骤(g)所述条件下，以26％产率从2-(5-羟基-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯(制备于实施例15步骤(f))和3-氟苯硼酸制备的。
b)2-[5-(3-氟-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
该标题化合物是在实施例15步骤(h)所述条件下，以100％产率从2-[5-(3-氟-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯制备的。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.61(d，2H，J＝8.3Hz)，7.57(d，2H，J＝8.3Hz)，7.27(m，1H)，7.24(m，1H)，7.06(s，1H)，7.04(s，1H)，6.78(m，1H)，6.68(dt，1H，J＝10.1，2.3Hz)，3.62(br.S，1H)，1.87(m，1H)，1.65(m，1H)，1.44(m，1H)，0.84(dd，6H，J＝6.4，3.4Hz)。
实施例27
2-[5-(3，5-二氟-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
Figure G2007800185862D00681
a)2-[5-(3，5-二氟-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯
Figure G2007800185862D00682
该标题化合物是在实施例15步骤(g)所述条件下，以15％产率从2-(5-羟基-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯(制备于实施例15步骤(f))和3，5-二氟苯硼酸制备的。
b)2-[5-(3，5-二氟-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
该标题化合物是在实施例15步骤(h)所述条件下，以100％产率从2-[5-(3，5-二氟-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯制备的。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.66(d，2H，J＝8.3Hz)，7.61(d，2H，J＝8.3Hz)，7.35(m，1H)，7.13(dd，1H，J＝2.3，0.51Hz)，7.07(m，1H)，6.50(m，3H)，3.69(t，1H，J＝7.8Hz)，1.94(m，1H)，1.69(m，1H)，1.49(m，1H)，0.89(dd，6H，J＝6.6，2.5Hz)。
实施例28
2-[5-(4-甲氧基-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
Figure G2007800185862D00691
a)2-[5-(4-甲氧基-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯
Figure G2007800185862D00692
该标题化合物是在实施例15步骤(g)所述条件下，以17％产率从2-(5-羟基-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯(制备于实施例15步骤(f))和4-甲氧基苯硼酸制备的。
b)2-[5-(4-甲氧基-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
该标题化合物是在实施例15步骤(h)所述条件下，以100％产率从2-[5-(4-甲氧基-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯制备的。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.64(d，2H，J＝8.3Hz)，7.59(d，2H，J＝8.1Hz)，7.22(s，1H)，7.01(m，4H)，6.89(d，2H，J＝9.1Hz)，3.80(s，3H)，3.68(br.S，1H)，1.96(m，1H)，1.70(m，1H)，1.52(m，1H)，0.91(dd，6H，J＝6.6，2.0Hz)。
实施例29
2-[5-(4-氯-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
Figure G2007800185862D00701
a)2-[5-(4-氯-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯
Figure G2007800185862D00711
该标题化合物是在实施例15步骤(g)所述条件下，以35％产率从2-(5-羟基-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯(制备于实施例15步骤(f))和4-氯苯硼酸制备的。
b)2-[5-(4-氯-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
该标题化合物是在实施例15步骤(h)所述条件下，以83％产率从2-[5-(4-氯-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯制备的。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.62(d，2H，J＝8.3Hz)，7.57(d，2H，J＝8.1Hz)，7.27(m，3H)，7.02(d，2H，J＝1.5Hz)，6.93(d，2H，J＝8.8Hz)，3.62(t，1H，J＝7.7Hz)，1.88(m，1H)，1.66(m，1H)，1.45(m，1H)，0.86(dd，6H，J＝6.6，4.0Hz)。
实施例30
2-[5-(3-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
Figure G2007800185862D00712
a)2-[5-(3-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯
Figure G2007800185862D00721
该标题化合物是在实施例15步骤(g)所述条件下，以10％产率从2-(5-羟基-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯(制备于实施例15步骤(f))和3-氟，5-三氟甲基苯硼酸制备的。
b)2-[5-(4-氯-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
该标题化合物是在实施例15步骤(h)所述条件下，以44％产率从2-[5-(3-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯制备的。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.68(d，2H，J＝8.3Hz)，7.63(d，2H，J＝8.1Hz)，7.37(m，1H)，7.16(m，1H)，7.08(m，1H)，7.06(m，2H)，6.87(dt，2H，J＝9.6，2.3Hz)，3.71(t，1H，J＝7.8Hz)，1.95(m，1H)，1.71(m，1H)，1.50(m，1H)，0.90(dd，6H，J＝6.6，2.3Hz)。
实施例31
2-[3′-氟-5′-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯氧基)-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
Figure G2007800185862D00731
a)2-[3′-氟-5′-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯氧基)-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯
Figure G2007800185862D00732
该标题化合物是在实施例15步骤(g)所述条件下，以34％产率从2-(3′-氟-5-羟基-5′-三氟甲基-联苯基-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯(制备于实施例B)和3-三氟甲基苯硼酸制备的。
b)4-甲基-2-[4′-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯氧基)-联苯基-3-基]-戊酸
该标题化合物是在实施例15步骤(h)所述条件下，以99％产率从2-[3′-氟-5′-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯氧基)-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯制备的。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.57(m，1H)，7.47(t，1H，J＝8.0Hz)，7.37-7.43(m，2H)，7.32(m，2H)，7.27(m，1H)，7.20(dd，1H，J＝8.1，2.0Hz)，7.14(t，1H，J＝2.3，1.77Hz)，7.10(t，1H，J＝2.0，1.77Hz)，3.74(t，1H，J＝7.8Hz)，2.00(m，1H)，1.73(m，1H)，1.54，(m，1H)，0.93(dd，6H，J＝6.6，1.8Hz)。
实施例32
2-[3′-氟-5-(3-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-5′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
Figure G2007800185862D00741
a)2-[3′-氟-5-(3-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-5′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯
Figure G2007800185862D00742
该标题化合物是在实施例15步骤(g)所述条件下，以73％产率从2-(3′-氟-5-羟基-5′-三氟甲基-联苯基-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯(制备于实施例B)和3-氟-5-三氟甲基苯硼酸制备的。
b)2-[3′-氟-5-(3-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-5′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
该标题化合物是在实施例15步骤(h)所述条件下，以26％产率从2-[3′-氟-5-(3-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-5′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯制备的。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.58(br.s，1H)，7.43(br.d，1H，J＝9.6Hz)，7.35(m，2H)，7.16(br.s，1H)，7.12，(br.s，1H)，7.06，(m，2H)，6.88(d，1H，J＝9.4Hz)，3.83(br.s，1H)，2.00(br.s，1H)，1.78(br.s，1H)，1.52(br.s，1H)，0.92(br.s，6H)。
实施例33
2-[5-(3，5-二氟-苯氧基)-3′-氟-5′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
a)2-[5-(3，5-二氟-苯氧基)-3′-氟-5′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯
Figure G2007800185862D00752
该标题化合物是在实施例15步骤(g)所述条件下，以83％产率从2-(3′-氟-5-羟基-5′-三氟甲基-联苯基-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯(制备于实施例B)和3，5-二氟苯硼酸制备的。
b)4-甲基-2-[4′-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯氧基)-联苯基-3-基]-戊酸
该标题化合物是在实施例15步骤(h)所述条件下，以40％产率从2-[5-(3，5-二氟-苯氧基)-3′-氟-5′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯制备的。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.57(br.s，1H)，7.42(d，1H，J＝9.1Hz)，7.33(m，2H)，7.15(br.s，1H)，7.12(br.s，1H)，6.59-6.51(m，3H)，3.77(br.s，1H)，2.00(br.s，1H)，1.75(br.s，1H)，1.54(br.s，1H)，0.94(d，6H，J＝5.3Hz)。
实施例34
2-[5-(3-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-3′，5′-双-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
Figure G2007800185862D00761
a)2-[5-(3-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-3′，5′-双-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯
该标题化合物是在实施例15步骤(g)所述条件下，以35％产率从2-(5-羟基-3′，5′-双-三氟甲基-联苯基-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯(制备于实施例C)和3-氟-5-三氟甲基苯基-硼酸制备的。
b)2-[5-(3-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-3′，5′-双-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
该标题化合物是在实施例15步骤(h)所述条件下，以61％产率从2-[5-(3-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-3′，5′-双-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯制备的。
1H-NMR(400MHz，CD3Cl)：δ7.96(s，2H)，7.89(s，1H)，7.38(s，1H)，7.18(d，2H)，7.08(d，2H)，6.89(d，1H)，2.66(s，2H)，2.03-2.00(m，1H)，1.79-1.73(m，1H)，1.57-1.53(m，1H)，0.94(d，6H)。
实施例35
2-[3′，5′-双-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯氧基)-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
Figure G2007800185862D00771
a)2-[3′，5′-双-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯氧基)-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯
Figure G2007800185862D00781
该标题化合物是在实施例15步骤(g)所述条件下，以60％产率从2-(5-羟基-3′，5′-双-三氟甲基-联苯基-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯(制备于实施例C)和3-三氟甲基苯基硼酸制备的。
b)2-[3′，5′-双-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯氧基)-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
该标题化合物是在实施例15步骤(h)所述条件下，以62％产率从2-[3′，5′-双-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯氧基)-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯制备的。
1H-NMR(400MHz，CD3Cl)：δ7.95(s，2H)，7.87(s，1H)，7.48(t，1H)，7.39(d，2H)，7.33(t，1H)，7.27(s，1H)，7.21(d，1H)，7.17(t，1H)，7.12(t，1H)，3.76(t，1H)，2.02-1.99(m，1H)，1.76-1.69(m，1H)，1.58-1.51(m，1H)，0.94(d，6H)。
实施例36
2-[5-(3，5-二氟-苯氧基)-3′，5′-双-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
Figure G2007800185862D00782
a)2-[5-(3，5-二氟-苯氧基)-3′，5′-双-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯
Figure G2007800185862D00791
该标题化合物是在实施例15步骤(g)所述条件下，以15％产率从2-[3′，5′-双-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯氧基)-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯(制备于实施例C)和3，5-二氟-苯基硼酸制备的。
b)2-[5-(3，5-二氟-苯氧基)-3′，5′-双-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
该标题化合物是在实施例15步骤(h)所述条件下，以45％产率从2-[5-(3，5-二氟-苯氧基)-3′，5′-双-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯制备的。
1H-NMR(400MHz，CD3Cl)：δ7.95(s，2H)，7.88(s，1H)，7.36(s，1H)，7.17(d，2H)，6.59-6.51(m，3H)，2.64(s，2H)2.07-1.98(m，1H)，1.78-1.71(m，1H)，1.59-1.53(m，1H)，0.95(d，6H)。
实施例37
2-[5-(3，5-双-三氟甲基-苯基氨基)-4′-氯-3′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
Figure G2007800185862D00801
a)2-(4′-氯-5-三氟甲磺酰氧基-3′-三氟甲基-联苯基-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯
Figure G2007800185862D00802
在0℃下将三氟甲磺酸酐(93μL，0.57mmol)滴加至2-(4′-氯-5-羟基-3′-三氟甲基-联苯基-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯(制备于实施例A)(150mg，0.38mmol)和吡啶(88μL，1.1mmol)在DCM(3mL)中的搅拌的溶液中。将反应温热至室温，再搅拌1h，然后加入1M盐酸。有机层通过聚四氟乙烯(PTFE)玻璃料(frit)，再在真空下浓缩，得到标题化合物(205mg，100％)为橙色油。
b)2-[5-(3，5-双-三氟甲基-苯基氨基)-4′-氯-3′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯。
Figure G2007800185862D00811
在微波辐射和130℃下，将2-(4′-氯-5-三氟甲磺酰氧基-3′-三氟甲基-联苯基-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯(48mg，0.10mmol)、3，5-双-(三氟甲基)-苯胺(18μL，0.12mmol)、叔丁醇钠(9.8mg，0.10mmol)、Pd(OAc)2(2.5mg，0.01mmol)、2-(二-叔丁基膦-1，1’-二萘基(3.5mg，0.01mmol)和甲苯(1mL)的混合物搅拌3x10min。将该混合物用甲苯(9mL)稀释，用1M HCl(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，在真空下浓缩，再通过快速柱色谱法(二***-石油醚)纯化，得到标题产物为无色粉末(28mg，44％)。质谱(ESI，m/z)：610，612(M-H)。
c)2-[5-(3，5-双-三氟甲基-苯基氨基)-4′-氯-3′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
2-[5-(3，5-双-三氟甲基-苯基氨基)-4′-氯-3′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯(10mg，0.02mmol)、THF(0.6mL)、10％的LiOH水溶液(0.2mL)和MeOH(0.6mL)的混合物在30℃下搅拌3h。浓缩该溶液，再将残余物用H2O(1mL)稀释，然后用浓HCl酸化。将该水溶液用DCM(3x1mL)萃取，再将有机层PTFE滤器过滤。将该溶液在真空下浓缩，得到固体残余物。将该固体使用反相制备型HPLC(MeCN，H2O)纯化，得到标题化合物(3mg，30％)。质谱(m/z，ESI)598，600(M+H)。
实施例38
2-[4′-氯-5-(3-氟-5-三氟甲基-苯基氨基)-3′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
Figure G2007800185862D00821
a)2-[4′-氯-5-(3-氟-5-三氟甲基-苯基氨基)-3′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯’
Figure G2007800185862D00822
该标题化合物是在实施例37步骤(b)所述条件下，以28％产率从2-(4′-氯-5-三氟甲磺酰氧基-3′-三氟甲基-联苯基-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯和3-氟-5-(三氟甲基)苯胺制备的。质谱(ES-，m/z)：560，562(M-H)；
b)4-甲基-2-[4′-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯氧基)-联苯基-3-基]-戊酸
该标题化合物是在实施例37步骤(c)所述条件下，以73％产率从2-[4′-氯-5-(3-氟-5-三氟甲基-苯基氨基)-3′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯制备的。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.80(br.s，1H)，7.60(m，1H)，7.52(m，1H)，7.33(m，2H)，7.2-7.1(m，3H)，5.93(br.s，1H)，3.65(br.s，1H)，1.97(m，1H)，1.72(m，1H)，1.53(m，1H)，0.90(br.s，6H)。质谱(ES+，m/z)：548，550(M+H)
实施例39
2-[4′-氯-5-(2，5-双-三氟甲基-苯基氨基)-3′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
Figure G2007800185862D00831
a)2-[4′-氯-5-(2，5-双-三氟甲基-苯基氨基)-3′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯
Figure G2007800185862D00832
该标题化合物是在实施例37步骤(b)所述条件下，以35％产率从2-(4′-氯-5-三氟甲磺酰氧基-3′-三氟甲基-联苯基-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯和2，5-双-(三氟甲基)苯胺制备的。
b)2-[4′-氯-5-(2，5-双-三氟甲基-苯基氨基)-3′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
该标题化合物是在实施例37步骤(c)所述条件下，以86％产率从2-[4′-氯-5-(2，5-双-三氟甲基-苯基氨基)-3′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯制备的。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.83(brs，1H)，7.69(d，1H)，7.63(d，1H)，7.57(m，2H)，7.19(m，3H)，6.31(br s，1H)，3.75(br.s，1H)，1.98(m，1H)，1.76(m，1H)，1.54(m，1H)，0.93(br，s，6H)。质谱(ESI+，m/z)：598，600(M+H)
实施例40
2-[5′-氟-5-(2，5-双-三氟甲基-苯基氨基)-3′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
Figure G2007800185862D00841
a)2-(3′-氟-5-三氟甲磺酰氧基-5′-三氟甲基-联苯基-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯
Figure G2007800185862D00842
该标题化合物是在实施例37步骤(a)所述条件下，以91％产率从2-(3′-氟-5-羟基-5′-三氟甲基-联苯基-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯(制备于实施例B)制备的。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.58；(s，1H)，7.53(m，1H)，7.44(dm，1H，J＝9.1Hz)，7.39(m，1H)，7.36，(m，1H)，7.33(m，1H)，3.78(m，1H)，3.70(s，3H)，2.03(m，1H)，1.71(m，1H)，1.49(m，1H)，0.94(d，6H，J＝6.8Hz)。
b)2-[5′-氟-5-(2，5-双-三氟甲基-苯基氨基)-3′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯
Figure G2007800185862D00851
该标题化合物是在实施例37步骤(b)所述条件下，以100％产率从2-(5′-氟-5-三氟甲磺酰氧基-3′-三氟甲基-联苯基-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯和2，5-双-(三氟甲基)苯胺制备的。
c)2-[5′-氟-5-(2，5-双-三氟甲基-苯基氨基)-3′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
该标题化合物是在实施例37步骤(c)所述条件下，以42％产率从2-[5′-氟-5-(2，5-双-三氟甲基-苯基氨基)-3′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯制备的。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.70(d，1H)，7.58(m，2H)，7.42(d，1H)，7.32(d，1H)，7.20(m，3H)，6.31(br s，1H)，3.75(m，1H)，1.98(m，1H)，1.75(m，1H)，1.55(m，1H)，0.93(m，6H)；质谱(ESI，m/z)：582(M+H)
实施例41
2-[5′-氟-5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-3′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
Figure G2007800185862D00852
a)2-[5′-氟-5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-3′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯
Figure G2007800185862D00861
该标题化合物是在实施例37步骤(b)所述条件下，以100％产率从2-(5′-氟-5-三氟甲磺酰氧基-3′-三氟甲基-联苯基-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯(制备于实施例40步骤(a))和4-氟-2-(三氟甲基)苯胺制备的。
b)2-[5′-氟-5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-3′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
该标题化合物是在实施例37步骤(c)所述条件下，以82％产率从2-[5′-氟-5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-3′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯制备的。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.54(br s，1H)，7.41-7.29(m，4H)，7.18-7.02(m，4H)，5.94(br s，1H)，3.75(1H)，1.99(1H)，1.73(1H)，1.56(1H)，0.93(6H)；质谱(ESI，m/z)：532(M+H)
实施例42
2-[5′-氟-5-(3，5-双-三氟甲基-苯基氨基)-3′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
Figure G2007800185862D00862
a)2-[5′-氟-5-(3，5-双-三氟甲基-苯基氨基)-3′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯
Figure G2007800185862D00871
该标题化合物是在实施例37步骤(b)所述条件下，以97％产率从2-(5′-氟-5-三氟甲磺酰氧基-3′-三氟甲基-联苯基-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯(制备于实施例40步骤(a)))和3，5-双-(三氟甲基)苯胺制备的。
b)2-[5′-氟-5-(3，5-双-三氟甲基-苯基氨基)-3′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
该标题化合物是在实施例37步骤(c)所述条件下，以46％产率从2-[5′-氟-5-(3，5-双-三氟甲基-苯基氨基)-3′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯制备的。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.56(1H)，7.44-7.35(m，4H)，7.32(d，1H)，6.12(1H)，3.78(1H)，1.96(1H)，1.78(1H)，1.53(1H)，0.92(1H)；质谱(ESI，m/z)：582(M+H)
实施例43
2-[5-(3，5-双-三氟甲基-苯基氨基)-3′，5′-双-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
Figure G2007800185862D00872
a)4-甲基-2-(5-三氟甲磺酰氧基-3′，5′-双-三氟甲基-联苯基-3-基)-戊酸甲酯
该标题化合物是在实施例37步骤(a))所述条件下，以95％产率从2-(5-羟基-3′，5′-双-三氟甲基-联苯基-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯(制备于实施例C)制备的。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1H-NMR(400MHz，CD3Cl)：δ7.96(s，2H)，7.94(s，1H)，7.55(m，1H)，7.38(m，2H)，3.80(t，1H)，3.71(s，3H)，2.01(m，1H)，1.71(m，1H)，1.49(m，1H)，0.94(d，6H)。
b)2-[5-(3，5-双-三氟甲基-苯基氨基)-3′，5′-双-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯
该标题化合物是在实施例37步骤(b)所述条件下，以47％产率从4-甲基-2-(5-三氟甲磺酰氧基-3′，5′-双-三氟甲基-联苯基-3-基)-戊酸甲酯和3，5-双-三氟甲基-苯胺制备的。
Figure G2007800185862D00882
c)2-[5-(3，5-双-三氟甲基-苯基氨基)-3′，5′-双-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
该标题化合物是在实施例37步骤(c)所述条件下，以66％产率从2-[5-(3，5-双-三氟甲基-苯基氨基)-3′，5′-双-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯制备的。
1H-NMR(400MHz，CD3Cl)：δ7.95(s，2H)，7.88(s，1H)，7.44(s，2H)，7.39(s，1H)，7.25(d，1H)，7.23-7.22(m，2H)，6.17(s，1H)，3.76(t，1H)，2.05-1.98(m，1H)，1.79-1.72(m，1H)，1.62-1.52(m，1H)，0.95(d，6H)。
实施例44
2-[5-(2，5-双-三氟甲基-苯基氨基)-3′，5′-双-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
Figure G2007800185862D00891
a)2-[5-(2，5-双-三氟甲基-苯基氨基)-3′，5′-双-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯
该标题化合物是在实施例37步骤(b)所述条件下，以39％产率从4-甲基-2-(5-三氟甲磺酰氧基-3′，5′-双-三氟甲基-联苯基-3-基)-戊酸甲酯(制备于实施例43步骤(a))和2，5-双-三氟甲基-苯胺制备的。
b)2-[5-(2，5-双-三氟甲基-苯基氨基)-3′，5′-双-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
该标题化合物是在实施例37步骤(c)所述条件下，以40％产率从2-[5-(2，5-双-三氟甲基-苯基氨基)-3′，5′-双-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯制备的。
1H-NMR(400MHz，CD3Cl)：δ7.96(s，2H)，7.88(s，1H)，7.71(d，1H)，7.61(s，1H)，7.25(s，3H)，7.21(d，1H)，6.35(s，1H)，3.76(t，1H)，2.04-2.00(m，1H)，1.78-1.71(m，1H)，1.61-1.54(m，1H)，0.95(d，6H)。
实施例45
2-[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-3′，5′-双-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
Figure G2007800185862D00901
a)2-[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-3′，5′-双-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯
Figure G2007800185862D00902
该标题化合物是在实施例37步骤(b)所述条件下，以46％产率从4-甲基-2-(5-三氟甲磺酰氧基-3′，5′-双-三氟甲基-联苯基-3-基)-戊酸甲酯(制备于实施例43步骤(a))和4-氟-2-三氟甲基-苯胺制备的。
b)2-[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-3′，5′-双-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
该标题化合物是在实施例37步骤(c)所述条件下，以83％产率从2-[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-3′，5′-双-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯制备的。
1H-NMR(400MHz，CD3Cl)：δ7.92(s，2H)，7.86(s，1H)，7.37-7.33(m，2H)，7.16-7.06(m，4H)，5.96(s，1H)，3.71(t，1H)，2.05-1.96(m，1H)，1.74-1.67(m，1H)，1.61-1.53(m，1H)，0.94(d，6H)。
实施例46
(R)2-[5-(2，5-双-三氟甲基-苯基氨基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
Figure G2007800185862D00911
a)5-苄基氧基-4’-三氟甲基-联苯基-3-基)-乙酸
Figure G2007800185862D00912
向(5-苄基氧基-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-乙酸乙酯(120g，0.29mol)在THF(1.2L)中的溶液中加入水(240mL)、LiOH.H2O(16g，0.32mol)，再将所得混合物在室温下搅拌16h。将溶液过滤，再在真空下浓缩以除去THF。将所得粘稠液体通过添加2N的HCl水溶液酸化至pH2，再将白色沉淀机械搅拌1h在室温下。过滤之后回收湿的白色产物，再溶解在EtOAc(500mL)中。将有机层与水分离，干燥(MgSO4)，再在真空下浓缩，获得(5-苄基氧基-4’-三氟甲基-联苯基-3-基)-乙酸(105g，94％)。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ3.64(s，2H)，5.18(s，2H)，7.02(s，1H)，7.24(d，2H)，7.34-7.50(m，5H)，7.81(d，2H)，7.89(d，2H)，12.25(bs，0.6H)；计算值C22H17F3O3(M+H)387.11，实测值387.1。
b)4-苄基-3-[2-(5-苄基氧基-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-乙酰基]-噁唑烷-2-酮
在-78℃下(5-苄基氧基-4’-三氟甲基-联苯基-3-基)-乙酸(20g，52mmol)在THF(104mL)中的机械搅拌的溶液中加入N-甲基吗啉(NMM)(6.3mL，57mmol)和三甲基乙酰氯(7.0mL，57mmol)，并维持内部温度低于-70℃。将此混合物在-78℃下搅拌15分钟，再在0℃下搅拌1h。滤出白色固体，得到在滤液中的醛，将其冷却回-78℃。在分离的烧瓶中，向(R)-(+)-4-苄基-2-噁唑烷酮(9.6g，54.4mmol)在THF(109mL)中的溶液中在-78℃下滴加nBuLi(1.6M，在己烷中，34mL，54.4mol)，并维持内部温度低于-70℃，再在-78℃下搅拌45min。在-78℃下将此金属化手性助剂经***管导入该醛中，再历经1.5h温热至0℃。将所得混合物进一步在0℃下搅拌30分钟，再通过添加过量的饱和NH4Cl水溶液猝灭。将此溶液用EtOAc(200mL)稀释，再将有机相用饱和NaHCO3水溶液(3x100mL)和盐水(2x100mL)洗涤。溶液用MgSO4干燥，再在真空下除去溶剂。将粗物质通过ISCO硅胶柱色谱法纯化，得到20.3g(72％)的4-苄基-3-[2-(5-苄基氧基-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-乙酰基]-噁唑烷-2-酮为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)：δ2.76(dd，1H)，3.26(dd，1H)，4.19(m，2H)，4.35(q，2H)，4.69(m，1H)，5.13(s，2H)，7.04-7.46(m，13H)，7.67(s，4H)；计算值C32H26F3NO4(M+H)546.18，实测值546.3。
c)4-苄基-3-[2-(5-苄基氧基-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-4-甲基-戊-4-酰基]-噁唑烷-2-酮
Figure G2007800185862D00931
在-78℃下向4-苄基-3-[2-(5-苄基氧基-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-乙酰基]-噁唑烷-2-酮(6.0g，11.00mmol)在干燥的THF(22mL)中的无色溶液中滴加六甲基二硅化钠(NaHMDS)(1M，在THF中的溶液，12.11mL，12.11mmol)，维持内部温度低于-75℃。将所得红色溶液在-78℃下搅拌30分钟。向此红色溶液中加入3-溴-2-甲基丙烯(4.44mL，44mmol)，并维持温度低于-75℃。当添加接近完全时，***变成绿色。此时，快速移除干冰浴，再用湿冰浴代替，并完成添加。将反应混合物进一步在0℃下搅拌30min，再用饱和NH4Cl水溶液猝灭。将***用EtOAC(100mL)稀释，再将有机相用饱和NaHCO3水溶液(3x50mL)洗涤，干燥(MgSO4)。在真空下除去溶剂，再将该粗制混合物通过ISCO硅胶柱纯化，得到4-苄基-3-[2-(5-苄基氧基-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-4-甲基-戊-4-酰基]-噁唑烷-2-酮(6.3g，95％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.80(s，3H)，2.46(dd，1H)，2.75(dd，1H)，3.05(dd，1H)，3.32(dd，1H)，4.08(m，2H)，4.59(m，1H)，4.80(d，2H)，5.13(s，2H)，5.48(dd，1H)，7.11(d，2H)，7.21-7.49(m，11H)，7.67(s，4H)；计算值C36H32F3NO4(M+H)600.23，实测值600.3。
d)4-苄基-3-[2-(5-羟基-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-4-甲基-戊酰基]-噁唑烷-2-酮
Figure G2007800185862D00941
向4-苄基-3-[2-(5-苄基氧基-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-4-甲基-戊-4-酰基]-噁唑烷-2-酮(6.7g，11.2mmol)在MeOH(150mL)中的溶液中加入10％Pd/C(670mg，10w％)。将黑色混悬液在45-45psi下氢化过夜。将该混合物通过硅藻土过滤，再在真空下除去溶剂，获得相对纯净的4-苄基-3-[2-(5-羟基-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-4-甲基-戊酰基]-噁唑烷-2-酮(5.4g，93％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.94(d，3H)，0.98(d，3H)，1.54(m，1H)，1.74(m，1H)，2.12(m，1H)，2.79(dd，1H)，3.36(dd，1H)，4.11(m，2H)，4.62(m，1H)，5.25(t，1H)，6.97(m，2H)，7.21-7.37(m，6H)，7.67(s，4H)；计算值C29H28F3NO4(M+H)512.20，实测值512.3。
e)三氟甲磺酸5-[1-(4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-羰基)-3-甲基-丁基]-4′-三氟甲基-联苯基-3-基酯
Figure G2007800185862D00942
向4-苄基-3-[2-(5-羟基-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-4-甲基-戊酰基]-噁唑烷-2-酮(32g，62.6mmol)在二氯甲烷(170mL)中的溶液中加入吡啶(15.0mL)。将***冷却至0℃。向此冷却溶液中加入三氟甲磺酸酐(16mL，94mmol)并维持内部温度低于5℃，再在0℃下搅拌另外的0.5h。将该反应混合物倾入到1N HCl(100mL)和湿冰(25g)的混合物中，再搅拌0.5h。水层用二氯甲烷(2x100mL)萃取。将合并的级分用水(2x100mL)、饱和NaHCO3水溶液(2x100mL)、和盐水(2x100mL)洗涤。将该有机物干燥(MgSO4)，再在真空下浓缩，得到微红色液体将其通过ISCO柱色谱法纯化，得到三氟甲磺酸5-[1-(4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-羰基)-3-甲基-丁基]-4′-三氟甲基-联苯基-3-基酯(34g，84％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.96(d，3H)，0.98(d，3H)，1.52(m，1H)，1.77(m，1H)，2.13(m，1H)，2.79(dd，1H)，3.37(dd，1H)，4.14(m，2H)，4.67(m，1H)，5.33(t，1H)，7.20-7.38(m，7H)，7.70(m，5H)；计算值C30H27F6NO6S(M+H)644.15，实测值644.2。
f)4-苄基-3-{2-[5-(2，5-双-三氟甲基-苯基氨基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酰基}-噁唑烷-2-酮
Figure G2007800185862D00951
向在密封管中的三氟甲磺酸5-[1-(4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-羰基)-3-甲基-丁基]-4′-三氟甲基-联苯基-3-基酯(4.84g，7.53mmol)在甲苯(38mL)中的溶液中加入2，5-双-三氟甲基-苯胺(1.42mL，9.04mmol)、[1，1′]二萘基-2-基-二-叔丁基膦(300mg，0.75mmol)、Pd(OAc)2(169mg，0.75mmol)和KOtBu(7.53mL的1.0M的在THF中的溶液，7.53mmol)。将反应混合物加热至120℃达1h。向此反应混合物中加入另一份的各[1，1′]二萘基-2-基-二-叔丁基膦(300mg，0.75mmol)、Pd(OAc)2(169mg，0.75mmol)和KOtBu(3.77mL的1.0M的在THF中的溶液，3.77mmol)，再进一步加热1h。将***冷却至室温，再通过缓缓添加水来猝灭。将该混合物用EtOAc(3x50mL)萃取。将有机层用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机级分干燥(Na2SO4)，再在真空下浓缩。将该粗制混合物通过ISCO柱色谱法纯化，获得4-苄基-3-{2-[5-(2，5-双-三氟甲基-苯基氨基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酰基}-噁唑烷-2-酮(2.32g，43％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.97(d，3H)，0.99(d，3H)，1.56(m，1H)，1.76(m，1H)，2.10(m，1H)，2.78(dd，1H)，3.37(dd，1H)，4.14(m，2H)，4.65(m，1H)，5.28(t，1H)，6.32(s，1H)，7.17-7.40(m，9H)，7.59(s，lH)，7.69(m，5H)；计算值C37H31F9N2O3(M+H)723.22，实测值723.3。
g)(R)-2-[5-(2，5-双-三氟甲基-苯基氨基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸
向4-苄基-3-{2-[5-(2，5-双-三氟甲基-苯基氨基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酰基}-噁唑烷-2-酮(2.55g，3.53mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入水(5mL)。将***冷却至0℃。向此冷却溶液中加入LiOH.H2O(148mg，3.53mmol)和30％H2O2(1.20mL，10.59mmol)，再在0℃下搅拌15min。将过量的H2O2通过添加1.5M的Na2SO3水溶液(7.06mL，10.59mmol)萃灭，再在室温下搅拌10min。将该有机物在真空下除去溶剂。通过添国1N的HCl水溶液将所得溶液酸化至pH＝2。水层用EtOAc(3x50mL)萃取，干燥(MgSO4)。将该混合物在真空下浓缩，得到粗制混合物，将其通过ISCO硅胶柱色谱法纯化，得到(R)2-[5-(2，5-双-三氟甲基-苯基氨基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基]-4-甲基-戊酸(1.15g，58％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.94(d，6H)，1.56(m，1H)，1.76(m，1H)，2.00(m，1H)，3.74(t，1H)，6.32(s，1H)，7.17-7.29(m，4H)，7.60(s，1H)，7.67(m，5H)；计算值C27H22F9NO2(M+H)564.15，实测值564.3。
本发明化合物对环氧化酶-1和环氧化酶-2(Cox-1、Cox-2)的作用的测定
Cox-1和Cox-2的抑制作用是使用由Cayman Chemical Company，Ann Arbor，MI，USA.(Cat.No.760111)提供的Colorimetric Cox抑制剂筛选分析法并根据制造商的技术说明书来测定的。
本发明的化合物在100μM下显示<50％抑制。
γ-分泌酶-调节活性的本发明化合物的筛选
使用携带APP695的SKNBE2细胞-野生型进行筛选，所述细胞生长于Gibco提供的DMEM/NUT-mix F12(HAM)(批号31330-38)中，其中含有5％血清/Fe并补充了1％非必需氨基酸。
细胞生长到几乎融合。
使用如Citron et al(1997)Nature Medicine 3：67所述的分析法进行该筛选。
本发明所选化合物对γ-分泌酶活性的IC50-值。
活性范围：10-100uM
2-(5-(4-氟苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-戊酸；(实施例I)
2-(5-(苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯基-3-基)-戊酸；(实施例ii)
 
化合物# WTAPP SKNBE2 Aβ 42EC50，μM WTAPP SKNBE2 Aβ 42％抑制，3μM
1 73
2 62
3 0.30
4 0.29
5 79
6 66
7 0.42
8 0.20
9 0.28
10 0.41
11 0.50
12 81
13 52
14 17
15 65
16 2.25
 
17 1.85
18 19
19 22
20 0.66
21 0.14
22 81
23 80
24 45
25 54
26 58
27 0.77
28 -3
29 62
30 0.33
31 84
32 87
33 59
34 0.26
35 90
36 90
37 0.46
38 0.11
39 95
40 0.33
41 67
42 75
43 89
44 0.24
45 85
46 0.10
体内效能的证明
本发明的Aβ42降低剂可用于治疗哺乳动物(例如人类)或证实有效的动物模型(例如小鼠、大鼠或豚鼠)中的AD。哺乳动物可以未被诊断患有AD，或可以不具有易患AD的遗传素因，但可以是转基因的，以便其以与在受AD折磨的人类中观察到的相似方式过量生产并最终沉积Aβ。
可用任何标准方法以任何标准形式给予Aβ42降低剂。例如但不限于，Aβ42降低剂可为采用口服或注射给予的液体、片剂或胶囊剂形式。可以足以显著降低血液、血浆、血清、脑脊液(CSF)或脑中Aβ42水平的任何剂量来给予Aβ42降低剂。
为测定短时间给予Aβ42降低剂是否降低体内Aβ42水平，可使用非转基因型啮齿类动物例如小鼠或大鼠。或者，可使用表达含“瑞典”突变体的APP695的2-3月龄Tg2576小鼠，或由Fred Van Leuven博士(K.U.Leuven，Belgium)及同事开发的、神经元特异性表达人类淀粉样蛋白前体蛋白临床突变体[V717I]的转基因小鼠模型(Moechars et al.，1999J.Biol.Chem.274，6483)。所述单转基因小鼠表现出在脑中自发进行性积聚β-淀粉样蛋白(Aβ)，最终在下脚、海马和皮层内产生淀粉样蛋白斑。这种年龄的动物在脑中具有高水平Aβ，但无可检测的Aβ沉积。将检查用Aβ42降低剂治疗的小鼠，与未治疗的小鼠或与载剂治疗的小鼠比较，用标准技术例如使用ELISA对可溶性Aβ42和总Aβ的脑水平进行定量。治疗周期可从数小时至数天变化，一旦可以确立效果发生的时程，则将基于Aβ42降低的结果来调整治疗周期。
指出了测量体内Aβ42降低的典型方案，但其仅为可用于优化可检测的Aβ水平的许多方案变体中的一种。举例而言，可将等份化合物溶于DMSO(体积等于制剂终体积的1/10)，旋涡振荡，用在PBS中的10％(w/v)羟基丙基β环糊精(HBC，Aldrich，Ref N°33，260-7)溶液进一步稀释(1：10)，此后将其超声处理20秒。
Aβ42降低剂可在处死和分析之前的3-4小时作为单一剂量口服给药，或作为选择，可在数天间给予，在给予最后一剂后3-4小时处死动物。
处死时采集血液。在用Ketalar(***)、Rompun(2％赛拉嗪)和阿托品(2:1:1)混合物麻醉期间通过心脏穿刺实施采血，血液收集于EDTA处理过的收集管中。将血液在4℃下以4000g离心5分钟，回收血浆用于分析。
用Ketalar(***)、Rompun(2％赛拉嗪)和阿托品(2:1:1)混合物麻醉小鼠，在4℃下用生理血清经心冲洗。
将脑与颅和后脑分开，在冠状平面/额平面切开，分离出前脑。除去小脑。通过采用中线矢状面切割(midline sagital cut)将前脑平均分为左右半球。
立即将一个半球浸入液氮中贮存于-70℃，直至匀浆用于生化分析。
脑用罐(Potter)、玻璃管(无去污剂，2cm3)和机械匀浆器(650rpm)匀浆。将体积为6，5x 1/2脑重量的含蛋白酶抑制剂(每50ml Tris/HCl缓冲液用1片，CompleteTM，Roche，Mannheim，Germany)的新鲜制备的20mMTris/HCl缓冲液(pH8.5)用作匀浆缓冲液。
将样品从-70℃转入带液氮的样品架中，在匀浆前通过在试验台上孵育几秒将各个样品预先升高温度。将匀浆液收集于Beckman离心管TLX中，离心前在冰上收集。在2个样品之间，用不含去污剂的蒸馏水仔细漂洗罐和玻璃管，用吸水纸吸干。
在4℃下、在预冷却的超速离心机(Beckman，Mannheim，Germany)中，将样品以48000rpm(135.000xg)离心1小时20分钟。将上清液(含分泌的APP和淀粉样蛋白肽的可溶性部分)与沉淀(含膜结合APP片段和含斑块相关淀粉样蛋白肽(就老年小鼠而言)的膜部分)分开。
在真空***中装小反相柱(C18-Sep-Pack Vac 3cc cartridges，Waters，Massachusetts，MA)，用存于0，1％三氟乙酸(A-TFA)的80％乙腈洗涤，接着用0，1％TFA洗涤2次。然后上样样品，用5％和25％A-TFA连续洗脱该柱。用75％A-TFA洗脱淀粉样蛋白肽，洗出液收集到置于冰上的2ml管中。在真空离心蒸发浓缩器(Savant，Farmingdale，NY)中过夜冻干洗出液，再溶解在ELISA试剂盒提供的240μl样品稀释液中。
为了定量测定脑匀浆液可溶部分中人Aβ-42的量，使用市购酶联免疫吸附检测(ELISA)试剂盒(h淀粉样蛋白β42 ELISA high sensitive，TheGenetics Company，Zurich，Switzerland)。根据制造商说明实施ELISA。简言之，在无蛋白结合能力的96孔聚丙烯板(Greiner bio-one，Frickenhausen，Germany)中制备标准(合成Aβ1-42的稀释液)和样品。用ELISA试剂盒提供的样品稀释液制备终浓度为1000、500、250、125、62.5、31.3和15.6pg/ml的标准品以及样品，终体积为60μl。将样品、标准品和空白(50μl)加到抗-Aβ-包被的聚苯乙烯板(捕获抗体选择性识别抗原的C末端)，板中还加有选择性抗-Aβ-抗体缀合物(生物素标记的抗体)，于4℃孵育过夜，以形成抗体-淀粉样蛋白一抗体复合物。第二天，加入链霉亲和素-过氧化物酶缀合物，30分钟后加入TMB/过氧化物混合物，引起底物转化为有色产物。通过加入硫酸(1M)来终止该反应，用带有450nm滤光器的ELISA读数计借助测光法测量颜色强度。通过与用合成Aβ1-42制备的标准曲线比较吸光度，得到样品的Aβ内容物定量。
在此模型中，与未经治疗的动物比较，至少20％Aβ42降低是有利的。
体内数据
在4hr时间点口服给予30mg/kg
 
化合物# JNJ# 小鼠效能降低Aβ42％ 大鼠效能降低Aβ42％
21 40364662 25 na
30 40333709 43 na
46 40361113 18 30
虽然前述说明书用以说明的目的提供的实施例教导了本发明的原理，应当理解，本发明的实施包括所有常用的变化、改编和/或修饰，其落入后文权利要求及其同等物的范围内。
以上说明书中公开的所有出版物以其整体通过引用并入本文。

Claims (15)

1.一种具有通式(I)的化合物
Figure FDA0000446947050000011
其中
A为O、NH；
X为键或基团-CR5R6，其中R5和R6彼此独立地选自下述：H；选自CH3、C2H5、i-C3H7、n-C3H7、i-C4H9、n-C4H9、s-C4H9、t-C4H9的烷基；选自C2H3、i-C3H5、n-C3H5、n-C4H7、i-C4H7、s-C4H7的烯基；
R1、R2、R3和R4独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、取代和未取代的C1-C4-烷基以及取代和未取代的C1-C4-烷氧基，并且其中所述C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基的取代基均选自F、Cl、Br、I、CF3；
Y为羧基-C(O)OH；
R9和R10独立地为H、F或CF3；
及其可药用盐。
2.权利要求1的化合物，其中：
A为O或NH；
X为-CR5R6，其中R5和R6独立地选自H、CH3、C2H5、i-C3H7、n-C3H7、i-C4H9、n-C4H9、s-C4H9和t-C4H9；
R1、R2、R3和R4独立地选自H、OH、C(1-4)烷基、CN、OCF3、OCH3、CF3、F和Cl；
Y为CO2H；
及其可药用盐。
3.权利要求2的化合物，其中：
X为-CR5R6，其中R5和R6为H、CH3、C2H5、i-C3H7、n-C3H7、i-C4H9、n-C4H9、s-C4H9或t-C4H9；
及其可药用盐。
4.权利要求3的化合物，其中：
R1和R2独立地选自CF3、H、F、Cl、OCH3、C(1-4)烷基和CN；
R3和R4独立地选自H、CF3、F和Cl；
R9为H或F；
R10为H；
及其可药用盐。
5.一种化合物，选自:
2-(5-(4-氟苯氧基)-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸;
2-(5-(苯氧基)-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸；
以及其可药用盐。
6.一种化合物，选自:
Figure FDA0000446947050000031
Figure FDA0000446947050000041
Figure FDA0000446947050000051
Figure FDA0000446947050000061
Figure FDA0000446947050000071
Figure FDA0000446947050000081
Figure FDA0000446947050000091
Figure FDA0000446947050000111
以及其可药用盐。
7.权利要求1至6任一项的化合物用于制备一种用于调节γ-分泌酶的药剂的用途。
8.权利要求1至6任一项的化合物用于制备一种用于治疗与Aβ-42产生水平升高相关的疾病的药剂的用途。
9.权利要求1至6任一项的化合物用于制备一种用于治疗阿尔茨海默病的药剂的用途。
10.一种药物组合物，包含混合有一种惰性载体的权利要求1至6任一项的化合物。
11.一种用于制备权利要求1至6任一项所述的并且其中A为O的化合物的方法，包括下述步骤：
a)在存在碱金属氢化物的情况下，用苯甲醇处理二卤化氟苯化合物；
b)在存在碱金属氢化物和金属卤化物的情况下，将产物用适合的丙二酸酯处理；
c)在酸性溶剂中进行处理；
d)与硼酸偶联；
e)移除苯甲基醚保护基团；
f)将所得的羟基化合物转化为三氟甲磺酸酯并且与硼酸偶联；
g)任选地烷基化所得的化合物；
h)移除苯甲基保护基团；
i)将酚转化为一种二苯醚；
j)将酯转化为酸；
k)任选地将外消旋混合物拆分为对映异构体。
12.权利要求11的方法，其中所述二卤化氟苯化合物为二溴氟苯。
13.一种用于制备权利要求1至6任一项所述的并且其中A为NH的化合物的方法，包括下述步骤：
a)在存在碱金属氢化物的情况下，用苯甲醇处理二卤化氟苯化合物；
b)在存在碱金属氢化物和金属卤化物的情况下，将产物用适合的丙二酸酯处理；
c)在酸性溶剂中进行处理；
d)与苯胺偶联；
e)移除苯甲基醚保护基团；
f)将所得的羟基化合物转化为三氟甲磺酸酯并且与硼酸偶联；
g)任选地烷基化所得的产物；
h)将酯转化为酸；
i)任选地将外消旋混合物拆分为对映异构体。
14.权利要求13的方法，其中所述二卤化氟苯化合物为二溴氟苯。
15.用于制备药剂的方法，包括下述步骤：
a)通过使用权利要求11或13的方法制备权利要求1至6任一项的化合物；和
b)配制权利要求10的含有所述化合物的药剂。
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