TW200808776A - Kinase inhibitors - Google Patents

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200808776 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於可作為蛋白質激酶抑制劑使用之吲唑基吡 p井基化合物，包含此種化合物之醫藥組合物，及使用此等 化合物與組合物以治療症狀譬如癌症與增生疾病之治療方 法。 【先前技術】 激酶為必須之細胞發出訊息分子。於激酶中之突變可導 致疾病或症狀，包括免疫不全、癌症、心血管疾病與内分 泌病症，譬如巴金生氏病、代謝疾病、腫瘤發生、阿耳滋 海默氏疾病、心臟疾病、糖尿病、神經變性、發炎、腎臟 病、動脈粥瘤硬化及氣道疾病。 癌症係由於媒介細胞生長與程式化細胞死亡（細胞凋零） 之發出訊息途徑失調所造成。蛋白質激酶為大族群之蛋白 質，其在調節許多不同細胞功能譬如細胞生長、分化及死 亡之發出訊息途徑上，係扮演一項重要角色（例如Kumar等 人，浮現藥物之專業見解（2001) 6(2)第1-13頁；美國專利公 報案號 2003/0199511，WO 2004/030671，WO 2004/094386，WO 2004/096130，WO 2004/041162, WO 2004/022562, WO 2004/048343，及 其中引述之參考資料）。蛋白質激酶包括被分類為酪胺酸、 絲胺酸/蘇胺酸（例如Akt或PKB)或雙重專一性者，以受體殘 基為基礎。蛋白質酪胺酸激酶包括跨膜生長因子受體之胞 内功能部位，該受體譬如EGF受體（EGFR)、PDGF受體 (PDGFR)、VEGF受體（VEGFR)及FGF受體（FGFR)，與細胞溶質 119423 200808776 性激酶，譬如src、abl及Ick。絲胺酸/蘇胺酸激酶包括例如 MAP 激酶、MAPK 激酶（MEK)、Akt/PKB、Jun 激酶（JNK)、CDK、 蛋白質激酶A (pKA)及蛋白質激酶C (PKC)。 蛋白質激酶之活動過度係與多種人類癌症有關聯。例 如，已發現Akt2激酶係過度表現於卵巢腫瘤（J.Q. Cheung等人， Proc· Natl· Acad· Sci· U.S.A. 89 : 9267-9271 (1992))與胰癌（J.Q. Cheung 等人，Proc· Natl. Acad· Sci· ILS.A· 93 : 3636-3641 (1996))中， 且已發現Akt3激酶係過度表現於***與***癌細胞系中 (Nakatani 等人，J· Biol· Chem· 274 : 21528-21532 (1999))。 已証實各種蛋白質激酶抑制劑係有效地治療某些癌症。 例如，GleevecT M (imantinib，Novartis)可用以治療慢性髓樣白血 病（CML) (Kumar等人），黃酮外b σ定醇（Aventis)已被評估用於治 療外膜細胞淋巴瘤與fludar反勸慢性淋巴球白血病，及Raf 激酶抑制劑（BAY-43-9006)已被評估用於治療固態腫瘤與髓 樣白血病（WO 2004/022562)。 因此，以抵抗蛋白質激酶為標的之藥物，係代表被引導 針對專一分子標的之新世代化學治療劑，且因此具有潛 力，在治療各種癌症上提供較大功效，比習用化學治療劑 具有較少副作用。 2004年12月14日頒予之U.S. 6,831，175 B2係揭示可用於抑制 蛋白質激酶之化合物。此項專利係揭示（參閱，例如第1-3 欄）式⑴化合物：

119423 200808776 其中’在可能性之中尤其是· X係選自包括C(R8)_广其中R8係選自包括氫、燒基、 基、羧基、氰基、由基、羥基及醯胺基；

Xf係選自包括C與N ; Y係選自包括C與]ST; Y’係選自包括C(R9)與N -L2_L3(R3)(R6); 其中R9係選自包括氫與

Z係選自包括c與N; 其條件是χ，χ，，γ，γ，及Z之0，1或2個為N;

Ll在可能性之中尤其是一個鍵結或-C(R12)_ ; L2在可能性之中尤其是一個鍵結或_c(r12)_ ; L在可能性之中尤其是一個鍵結、亞烷基或次烷基； R1係選自包括芳基、雜芳基及雜環； 或在可能性之中尤其是選自雜 R2與R4係獨立為不存在 芳基與雜環； w為不存在’或在可能性之中尤其是選自雜芳基或雜環 R在可能性之中尤其是選自雜芳基或雜環；且 R為不存在，或選 -L2-L3(R3)(R6)。 包括氫、烷基、氰基烯基及 U.s· 6,83 U75 B2係在第17至18攔巾定義雜芳基，而吲唾基 為所舉例雜芳基之一（參閱第18欄中之第3行）qUs6,83H75 B2係在橋接第18至19櫊之段落中定義雜環，且六氳吡畊基 與六氫吡啶基為所舉例雜環基團中之兩個。 2〇〇5年6月30曰公告之wo 2〇〇瘍觀揭示吡畊衍生物，作 119423 200808776 所揭示之化合物為 為抵抗傳染性疾病之有效化合物。

R4 R在可I性之中尤其是可為經取代或未 R4與R5在可能性之中尤且异可,乂之雜方基。 尤其疋可一起採用，以形成環 閱例如第3頁）。吲唑其兔张與以μ # ’、、、先（參 基為所舉例雜方基之一（參閱例如第⑺ 頁）。 2〇〇4年1〇月6日公告之GB 2，働，1〇1 Αι揭示下式化合物：

(參閱例如第91頁）。R2與R3在可能性之中尤其是可接合以 形成相同環系統。R4在可能性之中尤其是可為雜芳基。 -NR2R3之實例係揭示於第1〇1頁上之方塊3中。R4基團之實 例係揭示於第101頁上之方塊4中。啕唑基並不在方塊4中所 舉例R4基團之中。 2002年8月8日公告之W〇 02/060492係揭示抑制蛋白質路 胺酸激酶之方法，該激酶包括JAK族群之成員。此等方法 揭示二取代吡畊類或二取代吡啶類之投藥（參閱例如第6 頁）。亦揭示者為使用經取代之咪唑并[l，2-a]吡畊類之方法 (參閱例如第10頁）。 各種醫藥活性[1，2,4]三畊類係為已知。例如，U.S. 4,560,687 與U.S· 4,311，701係提供3,5-二胺基-6-芳基-[1，2,4]三畊類，可用 於治療CNS病症；EP 0021121係提供3-胺基·6_芳基-[1，2,4]三畊 119423 200808776 類，可用於治療CNS病症；U.S· 4，190,725係提供消炎5,6-二芳 基-[1，2,4]三畊類；u.S. 3,948,894係提供消炎3-胺基-5,6-二芳基 -[1，2,4]三畊類；U.S· 2004/0102436係提供各種2-胺基-5,6-二芳基 -[1，2,4]三畊PGI2受體催動劑；WO 00/66568係提供各種3-芳基 -[1，2,4]三畊除害劑；WO 2004/074266係提供各種3_苯基胺基一 或3-齒基[1，2,4]三畊HIV複製抑制劑；WO 97/20827係提供各種 3,5-二胺基-6-氟苯基-[1，2,4]三畊，作為麩胺酸酯自中樞神經系 統釋出之抑制劑；U.S· 4,649，139係提供3,5-二胺基-6-芳基 -[1，2,4]三畊類，可作為心血管藥劑使用；WO 2004/096129係提 供5,6-二芳基_[1，2,4]三畊類，可用於抑制Akt ; U.S· 6，159,974與 WO 98/42686係提供3-吡啶基-6-芳基-[1，2,4]三畊LDL受體基因 表現促進劑；WO 03/077921係提供各種5-胺基-[1，2,4]三畊類， 可作為蛋白質激酶抑制劑使用；EP 0088593與U.S· 4,585,861係 提供各種3·雜環基-5,6-二芳基-[1，2,4]三畊類，可作為r-胺基丁 酸與苯并二氮七圜在中樞神經系統中結合之活化劑使用； DD 248363係提供具有1，2,4·三畊基部份基團之胺苄青霉素衍 生物；GB 759014係描述製備3,5-二胺基各芳基-[1，2,4]三畊類之 經改良方法；Abdel-Rahman 等人，Bollettino Chimico Farmaceutico (1999)，138(4)，176-185係描述（三呼基）三畊類之合成；Dinakamn 等人，生物學與藥學公報(2003)，26(9)，1278-1282係描述3-喹唑 ?林 _ -[1，2,4]三畊類之合成；Heinisch，Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig) (1969)，311(3)，438-444 係描述嗎福琳 _[1，2,4]三啡 類之合成；Yoneda等人，化學與醫藥公報（1978)，26(10)， 3154-3160係描述3-芳基-5,6-二胺基-[1，2,4]三畊類之合成； 119423 •10- 200808776

Yondea等人，化學與醫藥公報（1973)，21(5)，926-930係描述 [1，2,4]三畊-6_碳硫醯胺類之合成；Li等人，Huaxue Xuebao (1980)， 38(6)，581-583係描述3-取代-5-羥基-6-甲基-[1，2,4]三畊類； Neunhoeffer 等人，Liebigs Annalender Chemie (1990)，（7)，631-640 係 描述 3-p比唆基 _5_炔氧基-[1，2,4]三 p井類；Pochat, Tetrahedron Letters (1981)，22(37)，3595-3596 係描述 3,6·二芳基-5-羥基-[1，2,4]三畊 類；Heinisch，Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig)( 1987)，329(2)， 290-300 係描述[1，2,4]三畊-6·羧酸類；Li，J· Org· Chem· (1993)，58, 516-519 係描述吡咯基[1,2,4]三啡類；Paudler 等人，J· 〇rg· Chem· (1966)，31，1720-1722係描述各種[1，2,4]三畊類之合成；Benson等 人，J· Org· Chem·，（1992)，57, 5285-5287 係描述 W 哚與[1，2,4]三畊 之分子内環加成作用；及Limanto等人，Organic Letters (2003)， 5(13)，2271-2274係描述5-取代-3-胺基-1，2,4，-三畊類。 U.S. 6,982,274係揭示具有JNK抑制作用之化合物，該化合 物具有下式：

其中： R1為C6至C14芳族環狀烴基，其可經取代，或5至Η員芳 族雜環基團，其可經取代； R2，R4及R5各獨立表示氫原子、鹵原子、羥基、氰基、硝 基、羧基，CrQ烷基，其可經取代，烷氧基，其可經 取代，C2-C7醯基，其可經取代，C2-C7醯基，其可經取代， 119423 • 11 - 200808776 獨立 -⑺-納心、视乂〇妒或嫌2aR2b(其中一與0各 表示氫原子，或Cl-C6烷基’其可經取代）； L在可能性之中尤其是可為單鍵(參閱口欄” X在可能性之中尤其是可為單鍵(參閱第8攔)； Y在可能性之中尤其是可為5_至14_員芳族雜環基團，其 可經取代（參閱第8攔）。 ’、 U.S· 6,982,274係在橋接第16與17攔之段落中定義5-至⑷員 芳族雜環基®。5-至14項芳族雜環基團之實例包括尤其是 外匕畊基。 【發明内容】 本發明係提供經取代之吡畊類，其係為激酶抑制劑。本 發明之經取代吡畊類係被以下取代：⑻吲唑基環，其中該 啕唑基環之笨并部份基團係結合至該吡畊基環之碳原子， 該吲唑基環係視情況經取代；與⑼包含至少一個氮原子之 雜環烷基環，其中該雜環烷基環係經過該雜環烷基環中之 環氮結合至該吡哺基環之碳，且其中該雜環烷基環係結合 至鄰近氮之峨呼基環之碳，該氮係鄰近該吲唾基環被結合 至其上之碳，且其中該雜環烷基環係視情況經取代；及其 中在鄰近该雜環烷基環之吡畊基環上之碳係視情況經取 代。 因此，本發明係提供式1.0化合物： 119423 -12- 200808776

或其藥學上可接受之鹽；其中Rl，R2，R3，R4，R5，Ai，A2，x，m 及η均如下文定義。 本發明亦提供一種化合物，選自包括實例丨至50之最後 化合物’或其藥學上可接受之鹽。 本發明亦提供一種化合物，選自包括實例1、2、5、8、 12 、 18 、 27 、 29 、 30 、 31 、 34 、 35 、 38 、 41 、 42 、 43 及 50 之表後化合物。 本务明亦&供一種化合物，其係為實例2之最後化合物。 本發明亦提供一種化合物，其係為實例18之最後化合物。 本t明亦提供一種化合物，其係為實例42之最後化合物。 本赉明亦提供式1·〇化合物，呈純與經單離形式。 本發明亦提供實例1至50之最後化合物，呈純與經單離 形式。 本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含至少一種（例如 2或3 ’且較佳為1種）式1·〇化合物，或其藥學上可接受 之鹽， 及藥學上可接受之載劑。 其藥學上可接受之鹽 本發明亦提供一種 本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含式L0化合物，或 之鹽，及藥學上可接受之載劑。 一種醫藥組合物，其包含至少一種（例如 119423 -13- 200808776 或3且較佳為1種）最後化合物’選自包括實例1至5〇 之取後化合物，或其藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受 之載劑。 本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含一種最後化合 物’通自包括實例1至50之最後化合物，或其藥學上可接受 之鹽’及藥學上可接受之載劑。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中抑制蛋白質激酶 (例如選自包括：AKT1、AKT2及AKT3之蛋白質激酶）之方 法，該治療包括對該病患投予有效量之至少一種（例如1、 2或3 ’且較佳為1種）式1.0化合物。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中抑制蛋白質激酶 (例如選自包括：AKT1、AKT2及AKT3之蛋白質激酶）之方 法’該治療包括對該病患投予有效量之式1〇化合物。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中抑制蛋白質激酶 (例如選自包括：AK：T1、AKT2及AKT3之蛋白質激酶）之方 法’該治療包括對該病患投予有效量之至少一種（例如1、 戈3 且較彳土為1種）化合物，選自包括貫例1至5〇之最後 化合物。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中抑制蛋白質激酶 (例如選自包括·· AKT1、AKT2及AKT3之蛋白質激酶）之方 法’該治療包括對該病患投予有效量之化合物，選自包括 實例1至50之最後化合物。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療蛋白質激酶 所媒介疾病或病症（例如疾病）之方法，該治療包括對該病 119423 -14- 200808776 患投予至少一種（例如卜2或3,且較佳為_式U)化合物。 本發明亦提供-種在需要治療之病患巾治療蛋白質激於 所媒介疾病或病症(例如疾病)之方法，該治療包括* 患投予式L0化合物。 μ '屑 本發明亦提供一猶名+ I、人士 種在而要治療之病患中治療蛋白質激 所媒介疾病或病症（例如疾病、 … (例士疾病)之方法，該治療包括對該病 恩投予至少一種（你丨如1、〇 ^ (m 1 2或3，且較佳為丨種）化合物 自包括實例1至50之最後化合物。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療蛋白質激酶 ㈣介疾病或病症(例如疾病)之方法，該治療包括對該病 ά予種化合物，選自包括實例i至5〇之最後化合物 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療增生疾病 (例如癌症)之方法’該治療包括對該病患投予至少-種(例 士 1 2或3，且較佳為1種）式1〇化合物。 毛月亦提供一種在需要治療之病患中治療增生疾病 列如癌症）之方法，該治療包括對該病患投予式L0化人 物。 口 本發明亦提供—種在需要治療之病患中治療增生疾病 ’。癌症)之方法，該治療包括對該病患投予至少一種… 二::或3，且較佳為1種)化合物，選自包括實例㈣ 之攻後化合物。 (::v月：提供™種在需要治療之病患中治療增生疾病 ^癌症）之方法，該治療包括姆該病患投予-種化合 ，選自包括實例1至50之最後化合物。 119423 -15- 200808776 本發明亦提供如本文中所述治療激酶所媒介疾病或症狀 之方法’及治療增生疾病（例如癌症）之方法，其中該治療 包括投予本發明化合物（例如式1.0化合物與實例1至50之 化合物且併用至少一種（例如1、2或3，或1或2，或1 種）附加醫藥活性成份之投藥（例如同時或相繼）。該醫藥活 性成份之實例包括但不限於··化學治療劑（亦稱為抗贅瘤 劑，於本文中之細胞毒劑為化學治療劑）、第二種激酶抑制 劑（思即除了本發明化合物以外之激酶抑制劑）、***受 體調制劑、雄激素受體調制劑、類視色素受體調制劑、細 胞毒性劑、異戊烯基-蛋白質轉移酶抑制劑（例如法呢基蛋 白質轉移酶抑制劑）、HMG-C〇A還原酶抑制劑、Ηιν蛋白酶 ㈣U[反轉錄酶抑制劑、血管生成抑制劑、固有多重抗 藥性之抑制劑、止吐劑、可用於治療貧血之藥劑、可用： 治療嗜中性白血球減少症之藥劑及增強免疫藥物。 因此，本發明亦提供-種在需要治療之病患中治療辦生 疾病（例如癌症）之方法，該治療包括對該病患投予至^ _ 種(例， 如^或相繼）至少-種（例如卜2或3,或⑷，或 其他醫藥活性成份，選自包括 十丨从丄 療劑（亦稱為抗贅瘤 刎，於本文中之細胞毒劑為化學治療劑 劑（意即除了本發明化合物以外之激 $ —種激酶抑制 體:制劑、雄激素受體調制劑、類視色受:調=素『 胞毒劑、異戊烯基-蛋白質轉移酶抑制劑(例如法呢二： 質轉移酶抑制劑)、一還原酶抑制劑、贈蛋 119423 -16- 200808776 制劑、反轉錄酶抑制劑、血管生成抑制劑、固有多重抗藥 性之抑制劑、止吐劑、可用於治療貧血之藥劑、可用：治 療嗜中性白血球減少症之藥劑及增強免疫藥物。 本發明亦提供-種在需要治療之病患中治療增生疾病 (例如癌症)之方》，該治療包括對該病患投予幻❻化合 物，且併用（例如同時或相繼）至少—種（例如i、2或3，或 1或2，或1種）其他醫藥活性成份，選自包括：化學治療劑 (亦稱為抗贅瘤劑，於本文中之細胞毒劑為化學治療劑)： 第二種激酶抑制劑（意即除了本發明化合物以外之激酶抑 制劑）、***受體調制劑、雄激素受體調制劑、類視色素 又體凋制W]細胞毋劑、異戊烯基-蛋白質轉移酶抑制劑（例 如法呢基蛋白質轉移酶抑制劑）、麵⑽从還原酶抑制劑、 HIV蛋白酶抑制劑、反轉錄酶抑制劑、血管生成抑制劑、 固有多重抗藥性之抑制劑、止吐劑、可用於治療貧血之藥 ^可用於冶療嗜中性白血球減少症之藥劑及增強免疫藥 物。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療增生疾病 (例如癌症）之方法，該治療包括對該病患投予至少一種（例 如1、2或3，且較佳為丨種）化合物，選自包括實例丨至％ 之最後化合物，且併用（例如同時或相繼）至少一種（例如 1、2或3,或1或2,或1種）其他醫藥活性成份，選自包括： 化于冶療劑（亦稱為抗贅瘤劑，於本文中之細胞毒劑為化學 冶療劑）、第二種激酶抑制劑（意即除了本發明化合物以外 之激酶抑制劑）、***受體調制劑、雄激素受體調制劑、 119423 -17- 200808776 類視色素受體調制劑、細胞毒劑、異戊烯基_蛋白質轉移酶 抑制劑(例如法呢基蛋白質轉移酶抑制劑）、祕以還原 酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、反轉錄酶抑制劑、企管生 成:制劑、固有多重抗藥性之抑制劑、止吐劑、可用於治 療貧灰之藥劑、可用於治療嗜中性白土球減少症之藥劑及 增強免疫藥物。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療增生疾病 (例如癌症）之方法，該治療包括對該病患投予-種化合物， 選自包括實m至5〇之最後化合物，且侧（例如同時或相 繼）至少—種（例如1、2或3，或1或2，或1種）其他醫藥活 性成份，選自包括：化學治療劑(亦稱為抗贅瘤劑，於本文 中月匕母^為化學治療劑）、第二種激酶抑制劑意即除 了本發明化合物以外之激酶抑制劑)、***受體調制劑、 雄激素受體調制劑、類視色素受體調制劑、細胞毒劑、異 戊烯基-蛋白質轉移酶抑制劑(例如法呢基蛋白質轉移酶抑 制劑）、HMG-COA還原酶抑制劑、mv蛋白酶抑制劑、反轉 錄酶抑制劑、血管生成抑制劑、固有多重抗藥性之抑制十 止吐劑、可用於治W之藥劑、可用於治療嗜中性白血 球減少症之藥劑及增強免疫藥物。 熟諳此藝者將明瞭的是，在上述方法中係包括投予式1〇 化合物與實例1至5G之化合物’作成包含該化合物（或_4b 化合物）及藥學上可接受载劑之醫藥組合物。 發明詳述 下列術語，除 §於上文及在整個此揭示内容中使用時 119423 -18- 200808776 非另有指出，否則應明瞭係具有下述意義： 化學治療劑’’亦被稱為抗贅瘤劑，而於本文中之細胞毒 劑為化學治療劑。 ’’一或多種’’係意謂1種或大於1種，例如1、2或3，或1 或2，或1種。 ”至少一種’’係意謂1種或大於1種，例如1、2或3，或1 或2，或1種。 π病患”包括人類與動物兩者。 哺乳動物π係意謂人類及其他哺乳動物。 烧基”係意謂脂族烴基，其可為直鏈或分枝狀，且包含 約1至約20個碳原子在此鏈中。較佳烷基含有約1至約12個 峻原子在此鏈中。更佳烷基含有約1至約6個碳原子在此鏈 中。分枝狀係意謂一或多個低碳烷基，譬如曱基、乙基或 丙基，被連接至線性烷基鏈。”低碳烷基”係意謂一種基團， 具有約1至約6個碳原子在此鏈中，其可為直鏈或分枝狀。 ”燒基”可為未經取代或視情況被一或多個可為相同或不同 之取代基取代，各取代基係獨立選自包括_基、烷基、芳 基、環烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、胺基、-ΝΗ说 基）、-ΝΗ(環烷基）、_Ν(烷基)2、羧基及_c(〇)〇_烷基。適當烷 基之非限制性實例包括甲基、乙基、正，基、異丙基及第 二 '•丁 基。 浠基係意謂含有至少一個碳-碳雙鍵之脂族烴基，且其 可為直鏈或分枝狀，並包含約2至約15個碳原子在此鏈中。 車父佳烯基具有約2至約12個碳原子在此鏈中；且更佳為約2 119423 -19- 200808776 至約6個碳原子在此鏈中。分枝狀係意謂一或多個低碳烷 基，譬如甲基、乙基或丙基，被連接至線性烯基鏈。"低碳 烯基係思谓約2至約6個碳原子在此鏈中，其可為直鏈或 刀枝狀。’’烯基”可為未經取代或視情況被一或多個可為相 同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自包括_基、 烷基、芳基、環烷基、氰基、烷氧基及-S(烷基）。適當烯基 之非限制性貫例包括乙稀基、丙稀基、正丁烯基、3-甲基 丁 -2-烯基、正-戊烯基、辛烯基及癸烯基。 ’’次烯基”係意謂藉由從上文所定義之烯基移除一個氫所 獲仔之雙g能性基團。次烯基之非限制性實例包括 -CH=CH_、-C(CH3)=CH_ 及 _CH=CHCH2-。 π次燒基”係意謂藉由從上文所定義之烷基移除一個氫原 子所獲得之雙官能性基團。次烷基之非限制性實例包括亞 甲基、次乙基及次丙基。 π炔基’’係意謂含有至少一個碳-碳參鍵之脂族烴基，且其 可為直鏈或分枝狀，並包含約2至約15個碳原子在此鏈中。 較佳炔基具有約2至約12個碳原子在此鏈中；且更佳為約2 至約4個石反原子在此鏈中。分枝狀係意謂一或多個低碳烧 基’譬如甲基、乙基或丙基，被連接至線性炔基鏈。，，低碳 炔基係意謂約2至約6個碳原子在此鍵中，其可為直鏈或 分枝狀。適當炔基之非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、 2-丁炔基及3-曱基丁炔基。”炔基”可為未經取代或視情況被 一或多個可為相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立 選自包括烷基、芳基及環烷基。 119423 -20- 200808776 /次块基’，係意謂藉由從上文所定義之块基移除—個氯所 獲得之雙官能性基團。次炔基之非限制性實例包括（μ 與-CH2CsC… ”芳基”係意謂芳族單環狀或多環狀環系統，包含約6至 約Μ個碳原子，較佳為約6至約1()個碳原子。芳基可視情況 被一或多個|，環系統取代基"取代，其可為相同或不同，且 均如本文定義。適當芳基之非限制性實例，包括苯基與茶 基。 ”雜芳基"係意謂芳族單環狀或多環狀環系統，包含約5 至約14個環原子，較佳為約5至約1〇個 個環原子係為碳以外之元素，例如氮、氧或硫獨= 用、。較佳雜芳基含有約5至約6個環原子。"雜芳基”可視情 况被-或多個’’環系統取代基"取代，其可為相同或不同， 且：如本文定義。雜芳基字根名稱前之字首氮、氧或硫， ，意謂至少-個氮、氧或硫原子個別存在作為環原子。雜 芳，之-個氮原子可視情況被氧化成其相應之N_氧化物。" 雜芳基，亦可包括經稠合至如上文定義芳基之如上文定義 之雜芳基。適當雜芳基之非限制性實例’包括？比咬基”比 7基、呋喃基、嘧吩基、嘴啶基、峨啶_(包括队取代之咐 咬綱）、異^坐基、異p塞唾基、噚唑基、嘧唑基、吡唑基、 咬咕基”比洛基”比嗤基、三唾基、u,心塞二嗤基”比呼 基' Μ基”奎t林基、基、卜朵基、㈣并[叫 T啶基、咪唑并[2’i-b],塞唑基、苯并呋咕基、4哚基、氮㈣ 木基、苯并咪唾基、苯并,塞吩基”查啦基…米嗤基”墓吩 119423 -21 - 200808776 并峨咬基”金唾淋基”塞吩并嘴咬基”比洛并峨唆基、味 唑并峨咬基、異P奎琳基、苯并氮啊基、以三啡基、苯 开噻唑基等。"雜芳基"一詞亦指部份飽和雜芳基部份基 團，例如四氫異喹啉基、四氫喳啉基等。 土 ”芳烷基"或"芳基烷基”係意謂芳基-烷基_，其中芳基盘 烷基均如前文所述。較佳芳烷基係包含低碳烷基。適 烧基之非限制性實例包括爷基、2_苯乙基及茶基甲基:對 母體部份基團之鍵結係經過烷基。 ”烷基芳基”係意謂烷基_芳基…其中烷基與芳基均如前 文所述。較佳烷基芳基係包含低碳烷基。適當烷基芳基之 非限制性實例為甲苯基。對母體部份基團之鍵結係經過芳 基。 ”環烧基環基”）係意謂非芳族單”戈多環狀環系統，包 a約3至約1〇個碳原子，較佳為約5至約ι〇個碳原子。較佳 環烷基環含有約5至約7個環原子。環烷基可視情況被一或 多個"、裱系統取代基”取代，其可為相同或不同，且均如上 文疋義適§單環狀環烷基之非限制性實例包括環丙基、 %戊基、裱己基、環庚基等。適當多環狀環烷基之非限制 性實例包括1-十氫萘基、正福基、金鋼烧基等，以及部份 飽和物種，例如氫茚基、四氫莕基等。 袠烧基烧基係意謂經由烷基部份基團（上文所定義）連 結至母體核心之如上文定義之環烧基部份基團。適當環燒 基烧基之非限制性實例包括環己基甲基、金鋼烷基甲基等。 %烯基係意謂非芳族單或多環狀環系統，包含約3至 119423 -22- 200808776 約10個碳原子，較佳為 為、力5至約⑴個碳原子，其含有至少一 個碳-碳雙鍵。較佳環檢 、 衣~基裱含有約5至約7個環原子。淨 缔基可視情況被一或客相，丨 又 戍夕個核系統取代基”取代，其可為相 同或不同，且均如上令 文疋義。適當單環狀環烯基非 性實例包括環戊烯基、環己烯其r ^ ^ 非限制 衣已却基、壞庚4,3-二烯基等。 多環狀環烯基之非限制性實例為正㈣基。 曰 "環烯基烧基”係意謂經由燒基部份基團（上文所定義）連 結至母體核心之如上文定義之環稀基部份基團。適當環烤 基燒基之非限制性實例包括環戊稀基甲基、環己烯基甲基 等。 土 广欠環烧基”係意謂藉由從上文所定義之環烧基移除一個 氫原子所獲得之雙官能性基團。次㈣基之非限制性實例 包括：

JNy^ <5>，皮7 及^。 鹵素"係意謂氟、氯、溴或碘。較佳為氟、氯及溴。 _ "i基”係意謂氟基、氯基、漠基或埃基。較佳為氟基、 氣基及演基。 %系統取代基”係意謂連接至芳族或非芳族環系統之取 代基，其例如係置換環系統上之可取用氫。環系統取代基 可為相同或不同，各獨立選自包括烷基、烯基、炔基、芳 基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、雜芳基烯基、 雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧 基方烧氧基、^基、方酿基、1¾基、石肖基、氰基、魏基、 119423 -23 · 200808776 院氧幾基、芳氧基m基' 芳院氧純基、烧基確醯基、芳 基續醯基、雜芳基續醯基、烧硫基、芳基硫基、雜芳基硫 基、芳烷硫基、雜芳烷基硫基、環烷基、雜環基、 -C(=N-CN)姻2、_C(=尋贿2、_C(=NH)姻(烷基）、MM、 YlY2N-烧基_、YlY2NC(0)·、YiY2Ns〇2_及娜OTiY2，其中 γ#γ2可為相同或不㈤’且獨立選自包括氫、烧基、芳基、 %烷基及芳烷基。"環系統取代基"亦可意謂單一部份基團， 其同時置換環系、統之兩個相鄰碳原子上之兩個可取用氯 (一個Η在各碳上）。此種部份基團之實例為亞曱二氧基、 次乙二氧基、_C(CH士等’其係形成部份基團，例如： ^ ω, + 環系統取代基’’亦包括雜環基環外之取代基，其中在相 郝厌原子上、在-個碳原子與—個相鄰雜原子上或在軍一 碳原子上之取代基，與該取代基所連接之碳原子及/或該碳 原子與該相鄰雜原子之組合，―起形成四至七韵烧基、 壤烯基、雜環基、芳基或㈣基環。此種㈣統取代基以 及衍生該取代基之雜環基環之非限制性實例，包括··

ΗΝ, "雜芳烧基”係意謂經由院基部份基團（上a所定義）連結 至母體核〜之如上文定義之雜芳基部份基團。適當雜芳基 之非限制性實例，包㈣咬基f基，基甲基等。 Λ 119423 -24- 200808776 产㈣J 意謂非芳族飽和單環狀或多環狀 二統使包含約3至約1〇個環原子，較佳為約5至約嶋 ^子’其中在此環系統中之—或多個原子係為碳以外之元 .., 心㈣。沒有相鄰氧及/或硫原 子於此壞系統中"交佳雜環基含有約5至約6個環原

結&基字根名稱前之字首氮、氧或硫，㈣謂至少 一個氮、氧或硫原子個別存在作為環原子。雜環基環中之 I何-NH可經保護存在，例如成為娜。e)、__、 二團專’此種保護亦被視為本發明之一部份。雜環基可視 t月況被-或多個”環系統取代基"取代，其可為相同或不同， =均如本文定義。雜環基之氮或硫原子可視情況被氧化成 ，、相應之&氧化物、S氧化物或S，S-二氧化物。適當單療狀 :環基環之非限制性實例包括六氫峨咬基、四氫峨洛基、 ’、氫吡畊基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、噻唑啶基、1屯 二氧陸圜基、四氫呋喃基、四氫硫苯基、内醯胺、内^旨等’。_ 部份不飽和單環狀雜環基環之㈣制性實例包括例 啉基等。 主 、"雜環基，，亦可意謂如上文所述之環系統，其係被單—部 知基團（例如酮基）取代，此部份基團係置換環系統上之相 同碳原子上之兩個可取用氫。此種部份基團之實例為 峨略酮： 4

119423 -25- 200808776 ”雜環基烧基”係意謂經由院基部份基團（上文所定義）連 體核心之如上文定義之雜環基部份基團。適當雜環 之非限制性實例包括六氫^基甲基、六氫t井基 T基專。 "雜環烯基"係意謂非耗單環狀或多環狀環系統，包含 、勺3至約1〇個j哀原子，較佳為約5至約職環原子，其中在 此環系統中之-或多個原子係為碳以外之元素，例如氮、 =硫原子’單獨或併用，且其含有至少—個碳·碳雙鍵或 & -亂雙鍵。沒有相鄰氧及/或硫原子存在於此環系統中。 較佳雜環縣環含有約5至約6個環原子。在雜環烯基字根 名稱前之字首氮、氧或硫，係意謂至少一個氮、氧或硫原 子個別存在作為環原子。雜環烯基可視情況被—或多個環 ^統取代基取代’其中"環系統取代基"係如上文定義。雜 環烯基之氮或硫原子可視情況被氧化成其相應之n_氧化 物、S-氧化物或從二氧化物。適當雜環烯基之非限制性實 例包括1,2,3,4-四氫吡啶基、氫p比啶基、认工氯峨啶基、 1，2,3,6-四氫吡啶基、M，5,6_四氫嘧啶基、厶二氫吡咯基、3_ 二氫吡咯基、2-二氫咪唑基、2_二氫吡唑基、二氫咪唑基、 二氫噚唑基、二氫噚二唑基、二氫嘧唑基、3,4_二氫_2H-哌 喃基、二氫呋喃基、氟基二氫呋喃基、7_氧雙環并[221]庚 烯基、二氫硫苯基、二氫硫代哌喃基等。"雜環烯基"亦可 意謂單一部份基團（例如羰基），其係同時置換環系統上之 相同碳原子上之兩個可取用氫。此種部份基團之實例為四 氫吡略酮： 119423 -26- 200808776

π雜環烯基烷基，，係意謂έ “明經由烷基部份基團（上文所定義） 連、纟σ至母體核心之如上 ^ ^ 、 又疋義之雜環烯基部份基團。 應庄意的是，於本發明人 月3有雜原子之環系統中，沒有經 基在鄰近Ν、〇或S之石发、、 子上’以及沒有N或S基團在鄰 近另一個雜原子之碳上。 人上 因此，例如，在以下環中： 4. 3 ,2 1, Η /又有_ΟΗ直接連接至標示為2與5之碳。 亦應主Μ的疋，互變異構形式，例如以下部份基團： 、isr I Η 、〇 與

、Ν

OH 在本發明之某些具體實施例中，係被視為等效。

炔基烷基係意謂炔基_烷基_，其中炔基與烷基均如前 文所述較佳炔基烷基含有低碳炔基與低碳烷基。對母體 部份基團之鍵結係經過烷基。適當炔基烷基之非限制性實 例包括炔丙基甲基。 Π雜芳烷基”係意謂雜芳基_烷基_，其中雜芳基與烷基均 如前文所述。較佳雜芳烷基係含有低碳烷基。適當芳烷基 之非限制性實例包括吡啶基甲基與喹啉斗基甲基。對母體 部份基團之鍵結係經過烷基。 Π羥烷基”係意謂ΗΟ-烷基-，其中烷基係如前文定義。較 119423 -27- 200808776 佳羥烷基含有低碳烷基。適當羥烷基之非限制性實例包括 羥甲基與2-羥乙基。 π醯基11係意謂H-C(O)-、烷基-C(O)-或環烷基-C(O)-基團， 其中各種基團均如前文所述。對母體部份基團之鍵結係經 過羰基。較佳醯基係含有低碳烷基。適當醯基之非限制性 實例包括甲醯基、乙醯基及丙醯基。 ’’芳醯基’’係意謂芳基-C(O)-基團，其中芳基係如前文所 述。對母體部份基團之鍵結係經過羰基。適當基團之非限 制性實例包括苯甲醯基與1-莕曱醯基。 ’’烷氧基’’係意謂烷基-〇基團，其中烷基係如前文所述。 適當烷氧基之非限制性實例包括曱氧基、乙氧基、正-丙氧 基、異丙氧基及正-丁氧基。對母體部份基團之鍵結係經過 醚氧。 π芳氧基π係意謂芳基-0-基團，其中芳基係如前文所述。 適當芳氧基之非限制性實例包括苯氧基與莕氧基。對母體 部份基團之鍵結係經過醚氧。 π芳烷氧基π係意謂芳烷基-0-基團，其中芳烷基係如前文 所述。適當芳烷氧基之非限制性實例包括苄氧基與1-或2-莕曱氧基。對母體部份基團之鍵結係經過醚氧。 ’’烷硫基’’係意謂烷基各基團，其中烷基係如前文所述。 適當烷硫基之非限制性實例包括甲硫基與乙硫基。對母體 部份基團之鍵結係經過硫。 π芳基硫基’’係意謂芳基-S-基團，其中芳基係如前文所 述。適當芳基硫基之非限制性實例包括苯硫基與莕基硫 119423 -28- 200808776 基。對母體部份基團之鍵結係經過硫。 π芳烷硫基”係意謂芳烷基-s-基團，其中芳烷基係如前文 所述。適當芳烷硫基之非限制性實例為苄硫基。對母體部 份基團之鍵結係經過硫。 ’’烷氧羰基’’係意謂烷基-ο-co-基團。適當烷氧羰基之非 限制性實例包括曱氧羰基與乙氧羰基。對母體部份基團之 鍵結係經過羰基。 π芳氧基羰基π係意謂芳基-o-c(o)-基團。適當芳氧基羰基 之非限制性實例包括苯氧基羰基與莕氧基羰基。對母體部 份基團之鍵結係經過羰基。 ’’芳烷氧基羰基π係意謂芳烷基-〇_c(o)-基團。適當芳烷氧 基羰基之非限制性實例為芊氧羰基。對母體部份基團之鍵 結係經過羰基。 ’’烷基磺醯基”係意謂烷基-s(o2)-基團。較佳基團係為其 中烷基為低碳烷基者。對母體部份基團之鍵結係經過磺醯 基。 ’’芳基磺醯基’’係意謂芳基-s(o2)-基團。對母體部份基團 之鍵結係經過磺醯基。 ’’鹵烷基”係意謂如上文定義之烷基，其係被一或多個如 上文定義之_原子取代。實例包括但不限於-cf3。 ’’雜芳基次烷基係意謂如上文定義之雜芳基，其係結合 至如上文定義之次烷基，其中該次烧基係結合至分子之其 餘部份。 π環基次烷基-π係意謂如上文定義之環基，其係結合至如 119423 -29- 200808776 上文疋義之次烧基’其中該次烧基係結合至分子之其餘部 份。 ’’芳基次烷基係意謂如上文定義之芳基，其係結合至如 上文定義之次烷基，其中該次烷基係結合至分子之其餘部 份。 π雜環基次焼基-π係意謂如上文定義之雜環基，其係結人 至如上文疋義之次烧基’其中该次烧基係結合至分子之其 餘部份。 ，’經取代”一詞係意謂在所指定原子上之一或多個氫係被 選自所指示之基團置換，其條件是在現有情況下不超過所 指定原子之正常價鍵，且此取代會造成安定化合物。取代 基及/或變數之組合，只有在此種組合會造成安定化合物下 才可允許。所謂”安定化合物"或”安定結構”係意謂一種化 合物，其足夠強健而自反應混合物中留存著，單離至有用 純度，及調配成有效治療劑。 ”視情況經取代”一詞係意謂以特定基團、原子團或部份 基團之選用取代。 關於化合物之，，經純化”、”呈純化形式，，或”呈單離與純 化形式”術語，係指該化合物自合成方法（例如自反應混合 物）或天然來源或其組合單離後之物理狀態。因此，關於化 合物之，，經純化，，、”呈純化形式”或，，呈單離與純化形式、"術 語，係指該化合物在得自本文中所述或熟練技師所習知之 一或多種純化方法（例如層析、再結晶作用等）後之物理狀 態，呈可藉由本文中所述或熟練技師所習知之標準分析技 119423 -30- 200808776 術特徵鑒定之足夠純度。 亦應 >主意的是，在本文之内文、圖式、實例及表中具有 未滿足價鍵之任何碳以及雜原子，係被假定具有足夠數目 之氫原子以滿足該價鍵。 §化合物中之官能基被稱為，，經保護，，時，這意謂該基團 係呈經改質形式，以在使化合物接受反應時，阻止不期望 之田i反應在經保護位置處。適當保護基將由一般熟諳此藝 者以及參考標準教科書而明瞭，例如T.W· Greene等人，亦譏 。成之漆護差（1991)，Wiley，New York。 、當任何變數（例如芳基、雜環、R2等）在任何成份中或在 式丨.〇中出現超過一次時，其在各存在處之定義係與其在每 一個其他存在處之定義無關。 曰於本文中使用之”組合物”一詞，係意欲涵蓋一種以特定 ，包含特定成份之產物，以及直接或間接由特定成份以特 定量組合所形成之任何產物。 本發明化合物之前體藥物與溶劑合物，亦意欲被涵蓋於 此處。前«物之討論係被提供於THigud^v.誠a，㈣ 痹#作4奔藉#餘k(1987)a.c.s.論集系列之14，及在襄 :”…T逆親(1987) Edward B. R〇che 編著，美國 醫藥協會與Pergamon出版社中。”前體藥物，，一詞係意謂一種 化合物(例如藥物《質)，其係於活體内被轉變而產：式① 化合物，或此化合物之藥學上可接受鹽、水合物或溶劑合 物。該轉變可藉由各種機制(例如藉由代謝或化學過程)發 生’例如在血液中經過水解作用。前體藥物用途之討論: 119423 -31 - 200808776 由Τ· Higuchi與W. Stella，，，前體藥物作為新穎傳輸系統，，，a c s 論集系列之第14卷，及在藥物設計中之生物可逆載劑， Edward B· Roche編著，美國醫藥協會與Pergam〇n出版社，19^’ 中提供。 例如，若式1.0化合物或此化合物之藥學上可接受之鴎、 水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前體藥物可包含經 由以一種基團置換酸基之氫原子所形成之酯，該基團例如 (Ci-C8)烷基、（C^-C!2)烷醯基-氧基曱基、具有4至9個碳原子 之1-(烧醯氧基）乙基、具有5至10個碳原子之丨_曱基小(烧醯 氧基）-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧羰基氧基甲基、具 有4至7個碳原子之1_(烷氧羰基氧基）乙基、具有5至8個碳原 子之1-曱基-1-(烧氧幾基氧基）乙基、具有3至9個碳原子之 N-(烧氧羰基）胺基甲基、具有4至1〇個碳原子之^(N_(烧氧基_ 罗炭基）胺基）乙基、3-自太基、4-巴豆内酯基、ρ丁内酯基、 二-N，N-(CVC2)烧胺基（CVC3)烧基（譬如尽二曱胺基乙基）、胺 曱醯基-(C! _C2)烷基、N，N-二-C2)烷基胺曱醯基_(Ci -C2)烷 基，及六氫吡啶并_、四氫吡咯并-或嗎福啉并（C2 -C3 )烷基 同樣地’右式（I)化合物含有醇官能基，則前體藥物可經 由以一種基團置換醇基之氫原子而形成，該基團例如 (C1-C6)烷醯氧基甲基、1-((CVC6)烷醯氧基）乙基、μ甲基 -K(Ci-C6)烷醯氧基）乙基、（Cl-c6^氧基省基氧基甲基、 N_(Ci -C0)烷氧羰基胺基曱基、琥轴醯基、（Ci七6)烧醯基、☆ 胺基（C! -C4)烧基、芳基酸基及α-胺酸基或α-胺醯基-α-胺醯 119423 -32- 200808776 基’其中各α-胺醯基係獨立選自天然生成之L-胺基酸類， P(0)(0H)2、4(0)(0((^ )烷基h或糖基（由於移除碳水化合物 半縮盤形式之羥基所形成之基團）等。 若式1.0化合物併入胺官能基，則前體藥物可經由以一種 基團置換胺基中之氫原子而形成，該基團例如魏基、 羰基、NRR，-羰基，其中R與R，各獨立為（Ci _Ci 〇)烷基、（C3 _c7) 裱烷基、芊基，或R_羰基為天然α_胺醯基或天然①胺醯基， -C(OH)C(〇)〇Yi ’ 其中 γ1 為 η、（Ci_c6)烷基或苄基 ，-C(OY2)Y3， 其中Y2為（CrC4)烧基，且Y3為（Ci_C6)烧基、羧基（Ci_C6)烧 基、胺基％ -Q)烷基或單-N-或二_N，从(C「C6)烷胺基烷基， C(Y )Y，其中Y4為H或甲基，且Υ5為單或二姻见（6) 烷胺基嗎福啉基、六氫吡啶+基或四氫吡咯小基等。 一或多種本發明化合物可以未溶劑化合以及溶劑化合形 式存在’具有藥學上可接受之溶劑，譬如水、乙醇等，且 本發明係意欲包含溶劑化合與未溶劑化合形式兩者。，，溶劑 合物”係意謂本發明化合物與_或多種溶劑分子之物理缔 :。此物理締合係涉及不同程度之離子與共價鍵結，包括 :鍵：在某些情況中，溶劑合物係能夠隔離，例如當一或 =㈣1分子被併人結晶性固體之晶袼中時。，，溶劑合物.， …/合液相與可隔離之溶劑合物兩者。適當溶劑合物之 非限制性實例包括乙醇化 物甲知化物等。”水合物"為溶 d 口物，其中溶劑分子為H2〇。 二或多種本發明化合物可視情況被轉化成 劑合物之製備係為一般已知。 合 口此，例如M. Caira等人，7 119423 -33- 200808776

Pharmaceutical 93(3)，601-611 (2〇04)係描述抗真菌劑氣康唾 (fluconazole)在醋酸乙酯中以及自水之溶劑合物之製備。溶劑 合物、半溶劑合物、水合物等之類似製備係由E. C vati Toiider 等人，乂4把5(1)，論文12 (2004);與A· L. Bingham 等人，C/zem· Commim.，603-604 (2001)描述。一種典型非限制方 法係涉及使本發明化合物在高於環境溫度下，溶解於所需 要量之所要溶劑（有機或水或其混合物）中，並使該溶液在 足以形成結晶之速率下冷卻，然後藉標準方法單離之。分 析技術，例如I.R.光错學，顯示溶劑（或水）存在於結晶中， 作為溶劑合物（或水合物）。 "有效量”或"治療上有效量"係意欲描述本發明化合物 或組合物有效抑制上文所指出疾病，且因此產生所要治 療、改善、抑制或預防作用之量。 式L0化合物可形成鹽’I亦在本發明之範圍内。應明瞭， 對於本文式1.0化合物之指稱’係包括指稱其鹽，除非另有 指出。當財文中採用時，”鹽，，—詞係表示以無機及/或有 機酸類形成之酸性鹽，以及以無機及/或有機驗類形成 性鹽。此外’當式U)化合物含有驗性部份基團譬如但心 於卩比唆或咪唑，與酸性部份其 |切基團譬如但不限於羧酸兩者 b，兩性離子（”内鹽丨丨）可以形 成且係被包含在如本文中 之”鹽"一詞内。藥學 用 . 了接又（意即無毒性、生理學上可接 文）之鹽為較佳，惟其他鹽亦可 便用式1.0化合物之職 例如經由使式1.0化合物盥一 "、 數里之酸或鹼，譬如等署， 媒質中反應，譬如鹽會沉澱 、一 γ者，或在水性媒質中， 119423 -34- 200808776 接著為冷練乾燥而形成。 舉例之酸加成鹽包括醋酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、 苯磺酸鹽、酸性硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟 腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氳溴酸鹽、 氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、莕磺酸 鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、琥珀酸 鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、曱苯橫酸鹽（toluenesulfonate) (亦稱為甲苯磺酸鹽（tosylate))等。此外，一般被認為適合由 鹼性醫藥化合物形成藥學上可使用鹽之酸類，係例如由P. Stahl等人，Camille G (編著）###手性質、選擇及用途. (2002) Zurich : Wiley-VCH ; S. Berge 等人，醫藥科學期刊{\9ΊΤ} 66(1) 1-19; R Gould，劈綮農燊學期办（1986) 33 201-217; Anderson 等人，夢#允學實務（1996)，大學出版社，NewYork;及在# 犮#(食品藥物管理局，Washington，D.C.，在其網站上）討論。 此等揭示内容係併於本文供參考。 舉例之鹼性鹽包括銨鹽，鹼金屬鹽，譬如鈉、鋰及鉀鹽， 鹼土金屬鹽，譬如鈣與鎂鹽，與有機鹼（例如有機胺類）譬 如二環己基胺類、第三-丁基胺類之鹽，及與胺基酸之鹽， 該胺基酸譬如精胺酸、離胺酸等。鹼性含氮基團可以作用 劑四級化，譬如低碳烷基il化物（例如甲基、乙基及丁基氣 化物、溴化物及碘化物）、二烷基硫酸鹽（例如二甲基、二 乙基及二丁基硫酸鹽）、長鏈齒化物（例如癸基、月桂基及 硬脂基氯化物、溴化物及碘化物）、芳烷基鹵化物（例如芊 基與苯乙基溴化物）及其他。 119423 -35- 200808776 所有此種酸鹽與鹼鹽係意欲成為本發明範圍内之藥學上 可接受鹽，且對本發明之目的而言，所有酸與鹼鹽係被認 為相當於相應化合物之自由態形式。 本發明化合物之藥學上可接受酯類包括下列組群：⑴藉 由羥基之酯化作用所獲得之羧酸酯類，其中酯基團群之羧 酸部份之非羰基部份基團係選自直鏈或分枝鏈烷基㈠列如 乙醯基、正-丙基、第三-丁基或正·丁基）、烷氧烷基（例如 甲乳基甲基）、芳烷基（例如苄基）、芳氧基烷基（例如苯氧 基甲基）、芳基（例如苯基，視情況被例如鹵素、（Cl 烷 基或（q-C4)烷氧基或胺基取代）；（2)磺酸酯類，譬如烷基_ 或芳烷基磺醯基（例如子烷磺醯基）；（3)胺基酸酯類（例如L_ 異纈草胺醯基或L-異白胺醯基）；（4)膦酸酯類，及⑺單_、 二-或三磷酸酯類。磷酸酯類可進一步被例如（Ci_c2❶）醇或 其反應性衍生物，或被2,3_二_(C6_C24)醯基甘油自旨化。 式1.0化合物，以及其鹽、溶劑合物、酯及前體藥物可以 其互變異構形式存在（例如作為醯胺或亞胺基喊）。所有此 種互變異構形式係意欲被涵蓋在本文中’作為本發明之一 式U)化合物可含有不對稱或對掌中心，因此以不同立體 異構形式存在。所意欲的是，式！錢合物之所有立體異構 形式’以及其混合物，包括外消旋混合物，係構成本發明 之-部份。此外，本發明係包含所有幾何與位置異構物。 若式U)化合物併人雙鍵或稠合環，則順式_與反式_ 形式兩者，以及混合物’係被包含在本發明之範圍内。 119423 -36 - 200808776 /對映異構混合物可以其物理化學差異為基礎，藉由熟 :音此藝者所習知之方法’例如藉層析及/或分級結晶，被分 離成其個別非對映異構物。對掌異構物可經由使對掌 混合物轉化成非對映異構混合物而被分離，其方式是盘適 當光學活性化合物(例如對掌性辅助劑，譬如對掌性醇或

Mosher氏氯化醯）反應’分離非對映異構物，及使個別非對 映異構物轉化（例如水解）成為其相應之純對掌異構物。— 些式1.0化合物亦可為非向性異構物（例如經取代之聯芳其 類），且係被認為是本發明之—部份。料異構物亦可利用土 對掌性HPLC管柱分離。 式ι·〇化合物亦可以不同互變異構形式存在，且所有此種 形式係被包含在本發明之範圍内。例如，此等化合物 有_基_烯醇與亞胺伽形式，亦被包含在本發明中。 —本發明化合物(包括此等化合物之鹽、溶劑合物、醋類及 别體藥物，以及前體藥物之鹽、溶劑合物及酿類) 體異構物（例如幾何異構物、光學異構物等），譬如可由於 =取代基上之不對稱碳所致而存在者，包括對掌異構形 工U 彳於不對稱碳不存在下存在）、旋轉異構形式、 “性異構物及非對映異構形式’係意欲被涵蓋在本發明 之粑圍内，位置異構物（例如4_吡啶基與3_吡啶基）。（例如， 若式U)化合物併人雙鍵或稠合環，則順式_與反式_形式°兩 者’以及混合物，係被包含在本發明之範圍内。例^此 等化合物之所有酮基-烯醇與亞胺_烯胺形式亦被包含 發明中)。本發明化合物之個別立體異構物，可例如實質上 119423 -37- 200808776 不3其他異構物，或可經混合，例如作成外消旋物，或與 所有其他或其他經選擇之立體異構物混合。纟I明之對掌 中〜可具有如由/哪(：1974建議所定義之s或R組態。術語 "鹽”、”溶劑合物”、"醋”、"前體藥物"等之使用，係意欲 同樣地適用於本發明化合物之對掌異構物、立體異構物、 ㈣異構物、互變異構物、位置異構物、外消旋物或前體 藥物之鹽、溶劑合物、酯及前體藥物。 本發明亦包含以同位素方式標識之本發明化合物，其係 與本文所述者相同，惟以下事實除外，一或多個原子係被 -個具有原子質量或質量數不同於通常在天然上所發現之 :子質量或質量數之原子所置換。可被併人本發明化 其實例包括氯、碳、氮、氧、鱗、氣及氯之 同位素’言如個別為2H、3H、"c、14c、、、、 31p、32p、3mFy6ci。 0、 某些以同位素方式標識之式i〇化合物(例如以3肋％ ^識旬可用於化合物及/或受質組織分佈檢測中。經氣化 思即H)與碳_14 (意即14c)同位素係 備與可偵贿。再者，時„同位素譬如音、易^

Ik供由於較大代謝安定性所造成之某些 如’增加之活體内半生期或降低之劑且：二 一些情況中可能較佳。以同位素方式標識之式)10=在 般可按照類似下文圖式及/或實例中所 : 方式是以適者妳π A主 私序製成，其 式標識之㈣素方式標識之試劑取代未以同位素方 119423 -38- 200808776 式L0化合物之多晶形式，及式1〇化合物之鹽、溶劑人 物、酉旨及前體藥物之多晶形式，係欲被包含於本發明中: ”醫藥組合物”一詞亦意欲涵蓋整體組合物與個別劑量單 位兩者，其包含一種以上（例如兩種）醫藥活性齊！，例如— 種本發明化合物與另一籀蕴 _ ,, 力種樂劑，選自本文中所述其他藥劑 之清單，伴隨著任何藥學上不活性賦形劑。整體組合物盘 各個別劑量單位可含有固定量之前述”―種以上之醫藥、、舌 性劑"。整體組合物係為尚未被製成個別劑量單位之物質。 說明性劑量單位係為口服劑量單位，譬如片劑、丸劑等。 同樣地、’本文所述藉由投予本發明之醫藥組合物以治療病 ^之方法亦思欲涵盍前述整體組合物與個別劑量單位 投藥。 根據本發明之式1〇化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑 合物或醋類’具有藥理學性質m之，式u化合物^ 為激酶抑制劑，包括但不限於酪胺酸蛋白質激酶之抑制 劑、絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶之抑制劑及雙專一蛋白質激 酶之抑制劑。 、 本發明之式1.0化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合 物或酯類，可用於治療疾病或症狀，包括免疫不全、癌症、 心血管疾病及内分泌病症，譬如巴金生氏病、代謝疾病、 2瘤土生Jfef耳滋海默氏疾病、心臟疾病、糖尿病、神經 變1生増生病症、發炎、腎臟病、動脈粥瘤硬化及氣道疾 病’特別是癌症與增生病症m病係為蛋白質激酶所 媒介疾病之實例。 119423 -39- 200808776 可於本發明方法中治療之癌症之實例包括例如里色素 瘤、胰癌、甲狀腺癌、結腸直腸癌、肺癌(例如非小細胞肺 癌）、乳癌、卵巢癌、結腸癌（例如結腸直腸癌）、髓樣白血 病（例如AML、CML及CMML)、脊髓發育不良徵候簇如邮）、 膀胱癌、表皮癌、***癌、頭部與頸部癌症(例如頭部斑 頸部之鱗狀細胞癌）、腦癌（例如神經膠質 辟 、 /只y由 言如多形神 經膠質瘤胚細胞瘤間葉來源之癌症（例如纖維肉瘤_ 紋肌肉瘤）、肉瘤、四癌瘤、神經胚細胞瘤、腎臟癌、肝細 胞瘤、非霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤及造形甲 狀腺癌。 / 於本發明方法之-項具體實施例中，被治療之癌症係選 自包括：肺癌、胰癌、結腸癌、乳癌、印巢癌、腦癌(例如 神經膠質瘤）及***癌。 心化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酉旨類， 可以任何適當形式投藥，例如單獨或併用藥學上可接受之 載劑、賦形劑或稀释劑於醫藥組合物中，根據標準醫^ 務。式Π)化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或： 類，可以經口方式或以非經腸方式投藥，包括靜脈内、机 内、腹膜腔内、皮下、直腸或局部投藥途徑。 包含至少一種式以化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑 合物或醋之醫藥組合物，可呈適於口服投藥之形式，例如 作成片劑、錠劑、膠囊、糖錠、水性或油性懸浮液、可分 散粉末或顆粒、乳化液、糖漿或_。Π服組合物可藉2 何白用西藥方法製備’且亦可含有增甜劑、續味劑、著色 119423 -40- 200808776 劑及防腐劑。 被投予病患之式1.0化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑 合物或酉旨之量，可由醫師決定，基於病患之年齡、體重及 回應’以及藉由被治療症狀之嚴重性。例如，被投予病患 之式1.0化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯之 量，其範圍可涵蓋從每天約αι毫克/公斤體重至約6〇毫克/ 公斤/天，較佳為約〇·5毫克/公斤/天至約4〇毫克/公斤/天。 式1.0化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醋類， 亦:併用其他㈣劑投藥。@如，—或多種式1()化合物或 /、某本上可接文之鹽、溶劑合物或酯類，可伴隨著一或多 種/、他活性成份投藥’該活性成份係選自包括第二種激酶 抑制5=1卜***受體調制劑、雄激素受體調制劑、類視色 素受體調制劑、化學治療劑(例如細胞毒劑）、異戊烯基-蛋 白質轉移酶抑制劑、芳香酶抑制劑、抗***劑、LHRH類 似物HMG-CoA選原酶抑制劑、聰蛋白酶抑制劑、反轉錄 酶抑制劑、血管生成抑制劑、固有多重抗藥性之抑制劑、 止吐劑、彳用於治療貧血之藥劑、可用於治療嗜中性白血 球減夕症之藥劑及增強免疫藥物。此種其他活性成份之實 例可參閱腫瘤學之癌症原理與實務，VTDevit_s Mman (、扁著），第6版（2〇〇1年2月b日），Lippinc〇tt wim_ & w版郎出 版。 方香酶抑制劑之實例包括但不限於：安那史唾（An論 (例如阿利米迪斯（Arimidex))、列特羅嗤和 (F_ra))、約克美斯_xemest_)(阿洛馬辛（A_sin))、發德 119423 -41 - 200808776 羅唾（Fadrozole)及弗美斯烧（Formestane)(例如連塔隆（Lentaron)) 〇 抗***劑之實例包括但不限於：他摩西吩（Tamoxifen)(例 如諾伐迪斯（Nolvadex))、弗爾威斯傳（Fulvestrant)(例如發斯洛 迪（Faslodex))、瑞洛西吩（Raloxifene)(例如約維斯塔（Evista))及阿 可必吩（Acolbifene) 〇 LHRH類似物之實例包括但不限於：郭捨瑞林（Goserelin)(例 如卓拉地斯（Zoladex))與留普内S旨（Leuprolide)(例如留普内醋 醋酸鹽，譬如留普隆（Lupron)或留普隆積貯）。 化學治療劑之實例包括但不限於：搓史圖諸馬伯 (Trastuzumab)(例如贺西伯亭（Herceptin))、吉非汀尼伯（Gefitinib) (例如愛瑞沙（Iressa))、婀羅提尼伯（Erlotinib)(例如婀羅提尼伯 HC1，譬如塔西發（Tarceva))、貝發西馬伯（Bevacizumab)(例如阿 威斯丁（Avastin))、些圖西馬伯（Cetuximab)(例如部比圖斯 (Erbitux))及博替左米（Bortezomib)(例如維爾卡得（Velcade))。 因此，本發明之一項具體實施例係針對一種在需要治療 之病患中治療乳癌之方法，該治療包括對該病患投予至少 一種式1.0化合物，且併用（例如同時或相繼）抗激素劑，選 自包括：⑷芳香酶抑制劑，（b)抗***劑，及（c) LHRH類 似物；且該治療視情況包括投予至少一種化學治療劑（參 閱，例如2005 5月26日公告之WO 2005/046691)。 π***受體調制劑’’係指會干擾或抑制***結合至受 體之化合物，不管機制為何。***受體調制劑之實例包 括但不限於他摩西吩（tamoxifen)、瑞洛西吩（raloxifene)、愛多 西吩（idoxifene)、LY353381、LY117081、托里米吩（toremifene)、 119423 -42- 200808776 弗爾威斯傳（fUlvestrant)、丙酸4-[7-(2,2-二甲基小酮基丙氧基_4-曱基-2-[4-[2-(1-六氫吡啶基）乙氧基]苯基]·2Η-1-苯并哌喃各 基]·苯基-2,2-二甲酯、4,4，-二羥基二苯甲酮-2,4-二硝基苯基· 腙及SH646。 π雄激素受體調制劑”係指會干擾或抑制雄激素結合至受 體之化合物’不管機制為何。雄激素受體調制劑之實例包 括但不限於菲那史替來（finasteride)及其他5 還原酶抑制 劑、尼如醢胺（nilutamide)、弗如醯胺（fhxtamide)、二卡如隨胺 (bicalutamide)、利洛唑（liarozole)及阿必拉特顚j (abimter〇ne)醋酸 鹽。 類視色素受體调制劑”係指會干擾或抑制類視色素結合 至文體之化合物，不管機制為何。此種類視色素受體調制 劑之貫例包括但不限於貝克沙羅汀（bexar〇tene)、崔替諾因 (tretmom)、13-順式_視黃酸、9_順式-視黃酸、二氟曱基鳥胺 酸、ILX23_7553 '反式-Ν_(4，_羥苯基）視黃醯胺及Ν冰叛基苯基 視黃醯胺。 ’’細胞毒性/細胞抑制劑，，係指主要藉由直接干擾細胞之 發揮功能或抑制或干擾細胞減數***，而造成細胞死亡或 抑制細胞增生之化合物，包括但不限於烷基化劑、腫瘤壞 死因子、***劑、缺氧可活化化合物、微管抑制劑/微管安 疋化知彳、、、糸刀裂激動素之抑制劑、抗新陳代謝劑；生物 回應改變劑；激素/抗激素治療劑、造血生長因子、單株抗 體為標的之治療劑及拓樸異構酶抑制劑。細胞毒劑之實例 包括但不限於捨天臬吱―岭惡病質毒素、依發斯：胺 119423 -43 - 200808776 (ifosfamide)、塔索能明（tasonermin)、洛尼達胺（l〇nidamine)、碳 氣胺翻、阿催塔胺（altretamine)、潑尼氮界（prednimustine)、二 溴衛矛醇、蘭尼氮芥(ranimustine)、弗提氮芥（fotemustine)、臬 達翻胺（nedaplatin)、卓酸翻、天莫洛酿胺（temozolomide)、庚顧 胺（heptaplatin)、雌氮芥（estramustine)、因普洛硫烧（improsulfan) 甲苯績酸鹽、氯乙環>5粦酸胺、尼氮芥（nimustine)、氯化二漠 史匹啶（dibrospidium chloride)、普米提巴（pumitepa)、羅巴鉑胺 (lobaplatin)、沙催鉑胺（satraplatin)、普非洛霉素（profiromydn)、 順氯胺始、衣洛弗凡（iroflilven)、得西鱗酸胺（dexifosfamide)、 順式-胺二氯基（2-曱基-ρ比咬）顧、爷基鳥嗓吟、葡構醯胺 (glufosfamide)、GPX100、四氣化（反式，反式，反式）_雙-片(己烷-i，6一 二胺）-//-[二胺-鉑（Η)]雙[二胺（氯基）鉑（Π)]、二阿吉定基 (diarizidinyl)精胺、三氧化二砷、1-(11-十二基胺基-10-羥基十 一基）-3,7-二氧-[1，3]-二甲基嗓吟、峻紅菌素（zorubicin)、依達 紅菌素、道諾紅菌素、雙安催（bisantrene)、絲裂黃酮 (mitoxantrone)、皮拉紅菌素（pirarubicin)、皮那懷德（pinafide)、瓦 爾紅菌素、阿姆紅菌素（amrubicin)、抗新伯拉斯東 (antineoplaston)、3L脫胺基-3’-嗎福p林基-13-脫酉同基-10-經基洋紅 霉素、安那霉素（annamycin)、加拉紅菌素（galarubicin)、也里那 懷德（elinafide)、MEN10755及4-脫甲氧基-3-脫胺基-3-氮丙唆基 -4-甲基磺醯基-道諾紅菌素（參閱WO 00/50032)。 ’’抗增生劑’’包括但不限於反有意義RNA與DNA寡核苷 酸，譬如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231 及 INX3001， 與抗代謝物，譬如恩諾西塔賓（enocitabine)、卡莫咬（carmofUr)、 119423 -44- 200808776 提佳弗（tegafUr)、戊托制菌素（pentostatin)、多西弗利叮 (doxifluridine)、胺三甲嗓吟（trimetrexate)、弗達拉賓（fludarabine)、 卡配西塔賓（capecitabine)、加洛西塔賓（galocitabine)、阿糖胞替 歐可弗斯特（ocfosfate)、弗提阿賓（fosteabine)鈉水合物、瑞提 崔斯得（raltitrexed)、巴提崔西得（paltitrexid)、艾米提弗（emitefUr)、 提偶氮嗅林（tiazofurin)、得西塔賓（decitabine)、諾拉催西得 (nolatrexed)、佩美催西得（pemetrexed)、尼札拉賓（nelzarabine)、 2’-脫氧-2'-亞甲基胞嘧啶核甞、2’-氟基亞甲基-2’-脫氧胞甞、 N-[5-(2,3-二氫-苯并呋喃基)績醯基]-N’-(3,4_二氯苯基)脲、N6-[4-脫氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四二烯醯基]甘胺醯胺基]-L-甘油基 -B-L-甘露-庚喊喃糖基]腺嗓呤、阿普利定（aplidine)、也天西 定（ecteinascidin)、卓沙西塔賓（tr0Xacitabine)、4-|>胺基-4-酮基 -4,6,7,8-四氫-311_嘧啶并[5,4七][1，4]噻畊-6-基-(8)_乙基]-2,5-嘧吩 醯基-L-麩胺酸、胺基喋呤、5-氟尿嘧啶、亞硝基羥基丙胺 酸、11-乙醯基各(胺甲醯基氧基曱基）-4-甲醯基-6-甲氧基-14-氧-U1-二氮四環并（7.4.1.0.0)-十四_2,4,6_三烯-9-基醋酸酯、史萬 松寧（swainsonine)、羅美催索（lometrexol)、得拉唑山 (dexrazoxane)、曱硫胺酸酶、2’-氰基-2，-脫氧-N4-棕櫚醯基-1-B-D· ***呋喃糖基胞嘧啶、3-胺基吡啶-2-羧醛縮胺基硫脲及搓 史圖諸馬伯（trastuzumab) 〇 ’’異戊烯基-蛋白質轉移酶抑制劑”係指會抑制異戊烯基-蛋白質轉移酶之任一種或任何組合之化合物，該酵素包括 但不限於法呢基蛋白質轉移酶(FPTase)、香葉草基香葉草基-蛋白質轉移酶類型I (GGPTase-I)及香葉草基香葉草基-蛋白 119423 -45- 200808776 質轉移酶類型-II (GGPTase-II，亦稱為Rab GGPTase)。異戊烯基 -蛋白質轉移酶抑制化合物之實例，包括（+)-6-[胺基（4_氯苯 基）(1-甲基-1H』米唾-5·基）甲基]-4-(3-氯苯基）小甲基_2(1HH奎啉 酮’㈠-6-[胺基(4-氯苯基)(1-甲基_(ih)-味唾-5_基）曱基]冰(3_氯苯 基）-1-甲基-2(1H)-邊淋酮，⑴-6-[胺基（4-氯苯基）(i-甲基_1H-咪唑 -5-基）甲基]-4-(3-氣苯基）-1-甲基-2(1H)-峻琳g同，5(S)-正-丁基 -1·(2,3-二甲基苯基）-4-[1-(4-氰基苄基）-5-味唑基甲基]-2-六氫毗 畊酮’（S)-l-(3-氯苯基）-4_[1-(4-氰基苄基)_5-味唆基甲基]_5-[2-(乙 烷磺醯基）甲基）-2-六氫吡畊酮，5(S)-正-丁基-1-(2_ f基苯 基）-4-〇(4-氰基苄基）-5-咪唑基曱基]-2-六氫吡畊酮，1-(3-氯苯 基）冰[1-(4-氰基苄基）-2-甲基-5-咪唑基曱基]—2-六氫吡畊酮， 1-(2,2-一本基乙基）-3-[Ν-(1-(4-氰基爷基）-lH-口米唾-5_基乙基）胺 甲蕴基]六氫吡啶，4-{5-[4-羥甲基-4-(4-氯基吡啶-2-基甲基）-六氫吡啶-1-基甲基]-2-甲基咪唑-1-基甲基}苯曱腈，4-[5-[4-羥 曱基-4-(3-氯苄基）-六氫吡啶-1-基甲基]_2_甲基咪唑_1_基甲基} 苯甲腈，4-{3-[4·(2-酮基-2H-吡啶小基）苄基]-3H-咪唑-4-基甲基} 苯甲腈，4-{3-[4-(5-氣基-2-酮基-2Η-[1，2，]聯吡啶-5,基甲基]-3Η-咪唑-4_基甲基}苯甲腈，4-{3-[4-(2-酮基-2Η-[1，2，]聯吡啶-6，10-甲 川并_22Η-苯并[d]咪唑并[4,3七][1，6,9，12]氧三氮-環十八炔-9-甲 腈，19,20-二氫-19-酮基-5H，17H-18,21-乙烷并-6，10 : 12，16-二甲川 并_22Η-咪唑并[3,4七][1，8，11，14]氧三氮環廿炔-9-曱腈及〇-19,2〇-二氫-3-甲基-19-酮基-5Η-18,21-乙烷并-12，14-乙烯-6，10-曱川并 -22Η-苯并[d]咪唑并[4,3七][1，6,9，12]氧-三氮環十八炔冬甲腈。異 戊烯基-蛋白質轉移酶抑制劑之其他實例可參閱下列公報 119423 -46- 200808776 與專利：WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701，WO 97/23478, WO 97/38665，WO 98/28980，WO 98/29119，WO 95/32987，美國專利 5,420,245，美國專利5,523,430，美國專利5,532,359，美國專利 5,510,510，美國專利5,589,485，美國專利5,602,098，歐洲專利公 報0618221，歐洲專利公報0675112，歐洲專利公報0604181，歐 洲專利公報 0696593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612，WO 95/12572，WO 95/10514，美國專利 5,661，152，WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701，WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611，WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169，WO 96/00736，美國專利 5,571，792，WO 96/17861，WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851，WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111，WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501，WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436及美國專利5,532,359。關於異戊烯基-蛋 白質轉移酶抑制劑在血管生成上之角色之實例，可參閱歐 洲癌症期刊，第35卷，第9期，第139冬1401頁（1999)。 nHMG-CoA還原酶抑制劑”係指3-羥基各甲基戊二醯基 -CoA還原酶之抑制劑。對於HMG-CoA還原酶具有抑制活性 之化合物，可容易地利用此項技藝中所習知之檢測確認。 例如，參閱美國專利4,231,938第6欄與WO 84/02131第30-33頁 中所描述或引用之檢測。nHMG-CoA還原酶抑制劑”與 nHMG-CoA還原酶之抑制劑’’術語，當於本文中使用時，具 119423 -47- 200808776 有相同意義。可使用之HMG-CoA還原酶抑制劑之實例，包 括但不限於洛伐制菌素（lovastatin) (MEVACOR® ;參閱美國專 利案號 4,231，938, 4,294,926 及 4,319,039)、辛伐制菌素（simvastatin) (ZOCOR⑧；參閱美國專利案號 4,444,784, 4,820,850 及 4,916,239)、 普拉伐制菌素(pravastatin) (PRAVACHOL® ;參閱美國專利案號 4,346,227, 4,537,859, 4,410,629, 5,030,447 及 5，180,589)、弗伐制菌素 (fluvastatin) (LESCOL⑧；參閱美國專利案號 5,354,772，4,911，165, 4,929,437, 5，189，164, 5，118,853, 5,290,946 及 5,356,896)、阿托瓦制菌 素（atorvastatin) (LIPITOR® ;參閱美國專利案號 5,273,995, 4,681，893, 5,489,691及5,342,952)及些利伐制菌素（cerivastatin)(亦稱為利伐 制菌素（rivastatin)與BAYCHOL⑧；參閱美國專利5，177,080)。可 用於本發明方法中之此等與其他HMG-CoA還原酶抑制劑之 結構式，係描述於M· Yalpani，π降低膽固醇藥物"，化學與工 業，第85-89頁（1996年2月5日）之第87頁，與美國專利案號 4,782,084與4,885,314中。於本文中使用之HMG-CoA還原酶抑 制劑一詞，係包括化合物之所有藥學上可接受之内酯與開 環酸形式（意即，其中内酯環係被打開以形成自由態酸）， 以及鹽與酯形式，其具有HMG-CoA還原酶抑制活性，因此， 此種鹽、酯、開環酸及内酯形式之用途係被包含在本發明 之範圍内。在其中開環酸形式可存在之HMG-CoA還原酶抑 制劑中，鹽與酯形式可較佳地製自開環酸，且所有此種形 式均被包含在’’HMG-CoA還原酶抑制劑”一詞之意義内。 ”血管生成抑制劑"係指會抑制新血管形成之化合物，不 管機制為何。血管生成抑制劑之實例包括但不限於酪胺酸 119423 -48 - 200808776 激酶抑制劑，譬如酪胺酸激酶受體Flt-l (VEGFR1)與Flk-I/KDR (VEGFR2)之抑制劑，表皮所衍生、成纖維細胞所衍生或jk 小板所衍生生長因子之抑制劑，MMP (間質金屬蛋白酶）抑 制劑、整合素阻斷劑、干擾素-α、間白血球活素-12、五醣 多硫酸鹽，環氧化酶抑制劑，包括非類固醇消炎劑 (NSAID)，例如阿斯匹靈與異丁苯丙酸（ibuprofen)，以及選擇 性環氧化酶-2抑制劑，例如塞拉庫西比（celecoxib)與羅費庫 西比（rofecoxib) (PNAS，第 89 卷，第 7384 頁（1992); JNCI，第 69 卷， 第 475 頁（1982); Arch. Opthalmol·，第 108 卷，第 573 頁（1990); Anat· Rec·，第 238 卷，第 68 頁（1994) ; FEBS Letters，第 372 卷，第 83 頁 (1995) ; Clin，Orthop.第 313 卷，第 76 頁（1995) ; J· Mol· Endocrinol·， 第 16 卷，第 107 頁（1996) ; Jpn. J. Pharmacol·，第 75 卷，第 105 頁 (1997); Cancer Res·，第 57 卷，第 1625 頁（1997); Cell，第 93 卷，第 705 頁（1998) ; IntL J· Mol· Med·，第 2 卷，第 715 頁（1998) ; J· Biol. Chem·，第274卷，第9116頁（1999))，類固醇消炎劑（譬如皮質 類固醇、礦物類皮質激素、***、潑尼松、氫化潑尼 松、曱基潑尼松、序美塞松）、羧基醯胺***、風車子制菌 素A-4、角鯊胺、（6-0•氯基乙醯基-魏基）-富馬葛羅（ftimagillol)、 酉太胺17展σ定8同、制血管生成素、血寧蛋白-1、血管收縮素II 拮抗劑（參閱 Fernandez 等人，J· Lab. Clin. Med. 105 : 141-145 (1985)) 及對VEGF之抗體（參閱Nature Biotechnology，第17卷，第 963-968 頁（1999 年 10 月）；Kim 等人，Nature 362, 841-844 (1993); WO 00/44777 ;及WO 00/61186)。調制或抑制血管生成且亦可 與本發明化合物合併使用之其他治療劑，包括會調制或抑 119423 -49- 200808776 制凝血與血纖維蛋白溶酶作用系統之藥劑（參閱Clin. Chem. La. Med. 38 : 679-692 (2000)中之回顧）。會調制或抑制凝血與 血纖維蛋白溶酶作用途徑之此種藥劑之實例，包括但不限 於肝素（參閱Thromb· Haemost· 80 : 10_23 (1998))、低分子量肝素 及羧肽酶U抑制劑（亦稱為活性凝血酶可活化血纖維蛋白 溶酶作用抑制劑[TAFIa]之抑制劑）（參閱Thrombosis Res. 101 : 329-354 (2001))。TAFIa抑制劑已被描述於美國專利序號 60/310,927 (2001 年8 月 8 日提出申請）與 60/349,925 (2002 年 1 月 18曰提出申請）中。 ”固有多重抗藥性之抑制劑’’(MDR)，特別是與高程度輸送 子蛋白質表現有關聯之MDR。可包括例如p-糖蛋白（P-gp)之 抑制劑，譬如 LY335979，XR9576，OC144-093, RI01922, VX853 及 PSC833 (伐史波達（valspodar))。 ”止吐劑”可包括例如神經激肽-1受體拮抗劑，5HT3受體 拮抗劑，譬如翁丹西從（ondansetron)、葛來尼西從（granisetron)、 搓比西從（tropisetron)及傑替西從（zatisetron)，GABAB受體催動 劑，譬如氣苯胺丁酸（baclofen)，皮質類固醇，譬如地卡松 (Decadron)(***）、丙酮縮去炎松、阿利托可（Aristocort)、 那沙賴得(Nasalide)、普瑞非得（Preferid)、貝内可亭（Benecorten) 或其他，譬如在美國專利案號2,789，118，2,990,401，3,048,581， 3，126,375, 3,929,768, 3,996,359, 3,928,326 及 3,749,712 中所揭示者， 抗多巴胺能劑，譬如紛遠p井類（例如普氯伯_ (prochlorperazine)、 敗奮乃靜（fluphenazine)、曱硫璉p井與美沙利達17井（mesoridazine))、 胃復安（nietoclopramide)或卓那賓諾（dronabinol) 〇 119423 -50- 200808776 貝血冶療劑"包括例如連續紅血球生成受體活化劑（譬 如艾波亭（epoetin) α )。 可用於治療嗜中性白血球減少症之藥劑，，可包括例如造 血生長因子，其會調節嗜中性白血球之生產與功能，譬如 人類粒性細胞菌落刺激因子（G-CSF)。G-CSF之實例包括非葛 拉亭（filgrastim)。 增強免疫藥物’’可包括例如左旋四咪唑、異丙肌苷及札 遲辛（Zadaxin)。 本發明化合物亦可合併使用（一起或相繼地投予）一或多 種杬癌治療法，譬如放射療法，及/或一或多種抗癌劑，選 自包括細胞抑制劑、細胞毒劑（例如但不限於DN A交互作用 劑（譬如順氯胺鉑或多克索紅菌素）)；紅豆杉烷類（例如紅豆 杉帖里（taxotere)、紅豆杉醇）；拓樸異構酶π抑制劑（譬如衣 托糖芬（etoposide));拓樸異構酶I抑制劑（譬如伊利諾提肯 (irinotecan)(或CPT-11)、炭普托史塔（camptostar)或拓波提肯 (topotecan));微管蛋白交互作用劑（譬如培克里他索 (paclitaxel)、多謝他索（d〇cetaxei)或艾波希酮（ep0thii〇ne));激素 劑（譬如他摩西吩(tamoxifen));胸:y：化物合成酶抑制劑（譬如 5-氟尿"密啶）；抗新陳代謝劑（譬如胺曱喋呤）；烷基化劑（譬 如天莫洛醯胺（temoz〇i〇mide) (TEM0DART M，得自 Schering-Plough 公司，Kenilworth，New Jersey)，環石粦醯胺）；法呢基蛋白質轉移 酶抑制劑（譬如 SARASARtm(4-[2-[4-{(11R)-3，10-二溴基-8-氯基 -6，11-二氫-5H-苯并[5,6]環庚[l，2-b]吡啶-11•基_]小六氫毗啶 基]-2-g同基乙基]六氫说唆魏醯胺，或SCH 66336，得自 119423 -51 - 200808776

Schering-Plough 公司，Kenilworth，New Jersey)，替皮法尼伯 (tipifamib) (Zamestra⑧或 R115777，得自 Janssen 醫藥），L778，123 (法 呢基蛋白質轉移酶抑制劑，得自Merck公司，Whitehouse Station， New Jersey)，BMS 214662 (法呢基蛋白質轉移酶抑制劑，得自 Bristol-Myers Squibb 醫藥，Princeton，New Jersey);訊息轉導抑制劑 (譬如愛瑞沙（Iressa)(得自Astra Zeneca醫藥，England)，塔西發 (Tarceva) (EGFR激酶抑制劑），對EGFR之抗體（例如C：225)， GLEEVECTM(C-abl 激酶抑制劑，得自 Novartis 醫藥，East Hanover， New Jersey);干擾素，例如***序列（得自Schering-Plough公 司），PEG-Intron (得自Schering-Plough公司）；激素療法組合； 芳香酶組合；ara-C、亞德里亞霉素、環構酸胺及真西塔賓 (gemcitabine) 0 其他抗癌（亦稱為抗贅瘤）劑包括但不限於尿嘧啶芥、氯 曱川、依發斯酸胺（Ifosfamide)、***酸氮芥、苯丁酸氮芥 (Chlorambucil)、雙溴丙基喊畊、三乙烯三聚氰胺、三乙烯硫 代璘胺、白企福恩（Busulfan)、亞硝基脲氮芥、環己亞硝脲、 鏈霉亞硝基素、氮烯咪胺、5-氟脫氧尿甞、阿糖胞菩、6-魏基嗓呤、6-硫基鳥嗓呤、弗達拉賓（Fludarabine)鱗酸鹽、草 酸鉑、甲醯四氫葉酸、草酸鉑（ELOXATINtm，得自Sanofi-Synthelabo 醫藥，France)、戊托制菌素（Pentostatin)、長春花驗、 長春新驗、長春花素、博來霉素、達克汀霉素、道諾紅菌 素、多克索紅菌素、表紅菌素、依達紅菌素、光神霉素、 脫氧共間型霉素、絲裂霉素-C、L-天冬醯胺酶、天尼嘗 (Teniposide) 17 α-快***、二乙基己烯雌紛、睪g同、潑尼松、 119423 -52- 200808776 氟羥甲睪酮、卓莫史坦酮（Dromostanolone)丙酸鹽、睪丸内脂、 曱地孕酮醋酸鹽、甲基氫化潑尼松、甲基睪酮、氫化潑尼 松、氟羥脫氫皮質甾醇、三對甲氧苯氯乙烯、羥孕甾酮、 胺基導眠能（Aminoglutethimide)、雌氮芬（Estramustine)、甲孕酮 醋酸酯、留普内酯（Leuprolide)、弗如酿胺（Flutamide)、托里米 吩(Toremifene)、郭捨瑞林（Goserelin)、順氯胺鉑、碳氯胺鉑、 羥基脲、阿姆薩素（Amsacrine)、曱基苄肼、米托坦(Mitotane)、 絲裂黃酮（Mitoxantrone)、左旋四哺嗤、那威併（Navelbene)、安 那史°坐（Anastrazole)、列措唾（Letrazole)、卡配西塔賓 (Capecitabine)、瑞羅沙吩（Reloxafine)、卓羅沙吩（Droloxafine)或 六曱三聚氰胺。 對於大部份”其他醫藥活性成份11 (例如細胞毒劑或化學 治療劑）之安全且有效投藥方法，係為熟諳此藝者所已知。 此外，其投藥係被描述於標準文獻中。例如，許多化學治 療劑之投藥係被描述於’’醫師桌上參考資料n (PDR)中，參閱 例如π醫師桌上參考資料”（PDR)，例如1996版（醫療經濟學 公司，Montvale，NJ 07645-1742, USA)，醫師桌上參考資料，第56 版，2002 (由醫療經濟學公司出版，Montvale，NJ 07645-1742)，醫 師桌上參考資料，第57版，2〇〇3 (由Thompson PDR出版， Montvale，NJ 07645-1742)及醫師桌上參考資料，第60版，2006 (由 Thompson PDR 出版，Montvale，NJ 07645-1742);每一件之揭示 内容均併於本文供其參考。 例如，式1.0化合物（例如一種包含式L0化合物之醫藥組 合物）；可以口服方式投予（例如，於一項具體實施例中作 119423 -53 - 200808776 成膠囊，而於另一項具體實施例中為片劑），而化學治療劑 (例如細胞毒劑）可以靜脈内方式投予，通常作成lv溶液二 一種包含超過一種藥物之醫藥組合物之使用，係在本發明 之範圍内。 乂式1.0化合物與”其他醫藥活性成份"（例如化學治療劑） 係以治療上有效劑量投予，以獲得臨床上可接受之結果， 例如降低或排除病徵或腫瘤。因此，式10化合物與化學治 療劑可在治療擬案中共同地或連續地投予。"其他醫藥 成份"（例如化學治療劑）之投藥可根據此項技藝中已知之 治療擬案施行。 一般而S，當超過-種化學治療劑被使用於本發明方法 中時’化學治療劑係於同一天以其標準劑量形式投予，無 論是共同地或連續地。例如，化學治療劑係經常以靜脈内、 方式投予，較佳係藉由IV滴注，使用此項技藝中所習知之 IV溶液（例如等渗鹽水或右旋糖溶液（例如5%右 旋糖））。 當使用㈣或多種化學治療劑時，化學治療劑通常係於 二！予；但是，熟諳此藝者將明瞭化學治療劑可在不 :建=同週投予。熟練臨床家可根據來自藥劑製造者 量時間表投予化學治療劑，且可根據病患之需 二:T間表，例如以病患對治療之回應為基礎。 ::此藝者將明瞭治療擬案可根據病患之需求。 法包括此項技藝中所習知之連續與不連續治療 歹如，本發明化合物可在治療循環期間不連續地而 119423 -54- 200808776 非連續地投予。因此’例如，在治療循環期間，本發明化 合物可每日投予歷經一週，然後中斷一週，其中此投藥係 在治療循環期間重複。或者，本發明化合物可每日投予歷 經兩週，且中斷一週，其中此投藥係在治療循環期間重複。 因此，本發明化合物可在此循環期間每日投予歷經一或多 週，且在此循環期間中斷一或多週，#中此投藥型式係在 治療循環期間重複。此不連續治療亦可以天數為基準，而 非-整週。例如，每日服藥歷經天，未服藥歷經 天，其中此型式係在治療擬案期間重複。其中本發明化合 物未被服用之天（或週）數，並非必須等於其中本發明化合 物被服用之天（或週）數。通t，若使用不連續服藥擬案， 則本發明化合物被服用之天或週數，係至少等於或大於本 發明化合物未被服用之天或週數。 化學治療劑可藉由大丸劑或連續灌注給予。化學治療劑 可在/α療循i衣期間每日至每週一次，或每兩週一次或每三 週-次或每四週―:欠給^ m療循環期間每日投予， 則此每日服藥可為不連續，歷經治療循環之週數。例如， 服藥-週(或許多天）’未服藥一週(或許多天），其中此型 式係在治療循環期間重複。 本發明化合物可以口服方式投藥，較佳係以固體劑型（例 如於—項具體實施例中作成膠囊，而在另—項中為片劑）， 且雖H療上有效日服劑量可每天以—至四或—至二個 、離诏里杈予，但一般而言，治療上有效劑量係一天一次 或兩次給予，·_項具體實施例中為一天兩次。 119423 -55- 200808776 若病患在此療程完成後係正在回應或為安定的，則可根 據熟練臨床家之判斷重複此療程。在此療程完成時，病患 可持續在治療擬案中所投予之相同劑量下服用本發明化合 物。可持續此維持劑量，直到病患有進展，或可能已不能 容忍此劑量（於此種情況中，劑量可被降低，且病患可持續 服用降低之劑量）為止。 與本發明化合物一起使用之化學治療劑，係在治療循環 期間以其正常開立之劑量投予（意即化學治療劑係根據此 等藥物投藥之實施標準投予）。例如：⑷約30至約3〇〇毫克/ 平方米，對紅豆杉烷類；（b)約30至約1〇〇毫克/平方米，對 順氯胺鉑；（c)AUC為約2至約8，對碳氯胺鉑；⑷約2至約4 毫克/平方米，對EGF抑制劑，其係為抗體；㈦約別至約5〇〇 耄克/平方米，對EGF抑制劑，其係為小分子；⑺約2至約 1〇毫克/平方米，對VEGF激酶抑制劑，其係為抗體；⑻約 ’對VEGF抑制劑，其係為小分子；

50至約2400毫克/平方米，對v] ⑻約1至約20毫克，對SERM ; 米，對抗腫瘤核苷5-氟尿嘧啶， 西塔賓（Capecitabine);⑴對於抗 119423 -56- 200808776 抗腫瘤核善氯基脫氧腺苷（CdA，2-CdA)為0.05-0.1毫克/公斤/ 天，以連續灌注，每3至4週歷經至高7天；⑻約1至約1〇〇 毛克平方米’對艾波希酮（epothilone) ; (〇)約1至約350亳克/ 平方米’對拓樸異構酶抑制劑；（P)約1至約50毫克/平方 米’對長春花植物鹼；⑷對葉酸鹽拮抗劑胺甲喋呤（Μτχ) 為20-60笔克/平方米，藉由口服、IV或ΙΜ，每3至4週，中 間劑量服用法為80_250毫克/平方米IV，每3至4週歷經⑼分 鐘，及尚劑量服用法為25(Μ〇〇〇毫克/平方米Ιν，以甲醯四 虱葉酸給予，每3至4週；⑺對葉酸鹽拮抗劑普美催得 (PiremetrexedXAlimta)為 300-600 毫克 / 平方米（1〇 分鐘 IV 灌注，第 1天）母3週，（S)對核糖核苷酸還原酶抑制劑經基脲（讯^ 為20-50毫克/公斤/天（按需要而定，以致使血球計數下 降），⑴鉑配位化合物草酸鉑（乙洛草鉑（E1〇xatin))為他丨㈨毫 克/平方米，每3至4週（較佳係用於固態腫瘤，譬如非小細 胞肺癌、結腸直腸癌及卵巢癌）；⑻對蒽環素道諾紅菌素為 i 瓜50毫克/平方米/天以，每3至4週歷經3_5天；⑺對蒽環素 夕克索、、工菌素（亞德里亞每素）為⑻毫克/平方米IV連續 灌注，每3至4週歷經M天，或10-40毫克/平方米w每週； (w)對恩環素依達紅菌素為1〇_3〇毫克/平方米，每日歷經u 天，以緩慢IV灌注，每3至4週歷經1〇_2〇分鐘，·⑻對生物學 干擾素（Intrcn_A，Roferon)為5至20百萬ιυ，每週三次·（y)對 生物製劑經PEG化之干擾素（Peg杨on，pegasys)為3至4微克/ 公斤/天，慢性皮下（直到復發或失去活性）’·⑻對生物製劑 利圖西馬伯（Rituximab)(利圖散（Rituxan))(用於非霍奇金 119423 -57- 200808776 (Hodgkin)氏淋巴瘤之抗體）為200-400毫克/平方米IV每週，於 6個月内歷經4-8週；（aa)對烷基化劑天莫洛醯胺 (temozolomide)為75毫克/平方米至250毫克/平方米，例如ι5〇 *克/平方米，或例如200毫克/平方米，譬如2〇〇毫克/平方 米’歷經5天，與（bb)對MEK1及/或MEK2抑制劑PD0325901， I5毫克至30毫克，例如15毫克，每曰，每4週歷經21天。 葛里維克（Gleevec)可以口服方式使用，其量為約2〇〇至約 8〇〇毫克/天。 酉太月女旅σ疋S同（及相關隨亞胺）可以口服方式使用’甘量為 約200至約800毫克/天，且可連續服藥或使用，直到復發或 毒性。參閱，例如Mitsiades等人，”在人類多發性骨髓瘤細胞 中藉由免疫調制酞胺哌啶酮類似物所引致之細胞凋零發出 訊息；治療關聯性”，Blood，99(12) : 4525_30, 2002 年 6 月 15 曰， 其揭示内容係併於本文供其參考。 FPT抑制劑Sarasar® (洛尼法尼伯（i〇nifami|3)之品牌）可以妙 口方式投予（例如膠囊），其量為約50至約2〇〇毫克，給予一 天兩次，或其量為約75至約125毫克，給予一天兩次，或其 量為約100至約200毫克，給予一天兩次，或其量為約1〇〇亳 克’給予一天兩次。 培克里他索（paclitaxei)(例如Taxol”，例如可每週投予一 次，其量為約50至約1〇〇毫克/平方米，而在另一項實例中， 約60至約80毫克/平方米。在另一項實例中，培克里他索（例 如TaX0l®)可每三週投予一次，其量為約15〇至約25〇毫克/平 方米，而在另一項實例中，約Π5至約225毫克/平方米。 119423 -58- 200808776 在另一項實例中，多謝他索（Docetaxel)(例如Taxotere®)可每 週投予一次，其量為約1〇至約45毫克/平方米。在另一項實 例中夕身他索（Docetaxel)(例如Taxotere®)可每三週投予一 次，其量為約50至約1〇〇毫克/平方米。 在另一項實例中，順氯胺鉑可每週投予一次，其量為約 20至、力40毫克/平方米。在另一項實例中，順氯胺鉑可每三 週投予一次’其量為約6〇至約1〇〇毫克/平方米。 在另一項實例中，碳氯胺鉑可每週投予一次，其量係提 供AUC為約2至約3。在另一項實例中，碳氯胺麵可每三週 投予一次’其量係為提供Auc為約5至約8。 本發明係提供式1·〇化合物：

或其藥學上可接受之鹽；其中： m為0、1、2或3 (較佳為〇); η為0、1、2、3或4 (較佳為i); Α1表示一 Α2表示一 三或四個碳鏈； 一或四個碳鍵； X為CH或Ν，其條件是當Χ4ν時，則r4不為娜％、 -OR6、-N(R6)C(0)R6 或 _n(R6)S(〇)2r6 ; R1係選自包括： 119423 -59- 200808776 ⑴Η， (2) -NR20R22， (3) _C(O)NR20R22， (4) _C(0)ORA1， (5) -次烧基-芳基’ (6) _次烷基-雜芳基， (7) -次烧基-雜壞基’ 、 (8) 烷基（例如(^至仏烷基）， (9) 經取代之-次烷基-芳基， (10) 經取代之-次烷基-雜芳基， (11) 經取代之-次烷基-雜環基， (12) 經取代之烷基（例如經取代之C!至C6烷基）， (13) 芳基， (14) 雜芳基， (15) 雜環基， (16) 經取代之芳基， (17) 經取代之雜芳基，及 (18) 經取代之雜環基；且 其中該R1取代基之次烷基部份基團之實例包括例如 -(ch2)3_、-(CH2)2-及-CH2-，而在一項實例中為-(CH2)2-，而 在另一項實例中為-CH2-;且 其中： (A)該經取代之 R1取代基（9)、（10)、（11)、（16)、（17) 及（18)係被1至3個取代基取代，取代基獨立選自包 119423 -60- 200808776 括：（1)烷基（例如（^至仏烷基），⑺鹵烷基（例如鹵基 (q至C6)烧基，例如具有一或多個獨立選自包括f、C1 及Br之鹵基部份基團之鹵基（Ci至c6)烷基），（3)鹵基 (例如F、C1及Br)，（4)烷氧基（例如Cl至q烷氧基，例 如-OCH3)，及（5) CN，且其中該經取代之Ri取代基包 括例如： (a) 其中次烧基部份基團為經取代，且r1取代基 之其餘部份為未經取代之取代基， (b) 其中次烷基部份基團為未經取代，且Ri取代 基之其餘部份為經取代之取代基，及 0)其中次烷基部份基團與Ri取代基之其餘部份 均被獨立經選擇之取代基取代之取代基）； (B) 該經取代之烷基Ri取代基（12)係被1至3個取代 基取代，取代基選自包括：⑴烷氧基（例如q至(36烷 氧基，例如-OCH3)，（2)鹵基（例如F、C1及Br)，（3)鹵 烷基（例如鹵基（C!至C6)烧基，例如具有一或多個獨立 選自包括F、C1及Br之鹵基部份基團之_基至C6) 烷基），及⑷CN ;且 (C) RA1係選自包括：（1)烷基（例如(^至仏烷基），（2) 芳基，（3)雜芳基，⑷環烷基（例如（：3至(36環烷基），（5) 經取代之烷基（例如經取代之（^至（：6烷基），⑹經取代 之芳基，⑺經取代之雜芳基，及⑻經取代之環烷基 (例如經取代之C3至C6環烷基）；且其中該經取代之 RA1取代基係被1至3個取代基取代，取代基獨立選自 119423 -61 - 200808776 包括：（1)烷基（例如CiSQ烷基），（2)鹵烷基（例如鹵 基（Q至C6)烷基，例如具有一或多個獨立選自包括F、 C1及Br之鹵基部份基團之鹵基至C6)烧基），（3)鹵基 (例如F、C1及Br〇，及（4)烷氧基（例如(^至仏烷氧基， 例如-OCH3); R2係選自包括： ⑴鹵基（例如F、C1及Br，而在一項實例中為F)， (2) 烷基（例如至C6烷基，例如q至C3烷基，例如甲 基）， (3) 經取代之烷基（例如經取代之Q至C6烷基，例如經 取代之(^至（：3烷基）， ⑷鹵烷基（例如鹵基至C6)烧基，例如具有一或多個 獨立選自包括F、C1及Βι*之_基部份基團之鹵基（q至C6)烷 基）， (5) -CN， ⑹-NH2， (7) -NH(烷基）（例如-NH%至C6)烷基）， ⑻-N(烷基）2(例如_Ν((<^至C6)烧基）2)，其中各烷基部 份基團係獨立經選擇， (9) ·〇Η，及 (10) 烷氧基（例如<^至（：6烷氧基，例如-OCH3);且 其中該經取代之烷基R2取代基⑶係被1至3個取代基取 代，取代基選自包括：⑻烷氧基（例如q至C6烷氧基，例如 -OCH3)，⑻鹵基（例如F、C1及Br)，（c)鹵烷基（例如鹵基（Ci 119423 -62- 200808776 至C6 )烧基，例如具有一或多個獨立選自包括ρ、α及Br之 鹵基部份基團之鹵基至C6)烷基），及⑷CN ; R3係選自包括： (I) 鹵基（例如F、C1及Br，而在一項實例中為f)， ⑺烷基（例如C!至Q烷基，例如q至C2烷基，例如甲 基）， (3) 經取代之烷基（例如經取代之q至c6烷基，例如經 取代之(^至仏烷基）， (4) 芳基， (5) 經取代之芳基， ⑹雜芳基， (7) 經取代之雜芳基， (8) 鹵烷基（例如鹵基（q至C6)烷基，例如具有一或多個 獨立選自包括F、C1及Br之鹵基部份基團之_基（Q至C6)烷 基）， (9) 烯基（例如C2至C6烯基，例如C2至C3烯基）， (10) 炔基（例如C2至c6炔基，例如c2至c3炔基）， (II) 雜環基， (12) 經取代之雜環基， (13) _NH2， (1句-應(烧基）（例如-NH(C4C6)烧基），及 (15) -N(烧基）2(例如_N((Ci至C6)烧基）2)，其中各烷基部 份基團係獨立經選擇；且 其中： 119423 -63- 200808776 (A) 該經取代之院基R3取代基（3)係被1至3個取代 基取代，取代基選自包括：⑻烷氧基（例如q至C6烷 氧基，例如-OCH3)，⑻鹵基（例如F、C1及Br)，（c) i 烧基（例如鹵基（q至C0)烧基，例如具有一或多個獨立 選自包括F、C1及Br之鹵基部份基團之鹵基说至c6) 烷基），及（d) CN，且 (B) 該經取代之R3取代基（5)、⑹及（12)係被1至3個 取代基取代，取代基獨立選自包括··（a)烷基（例如q 至C0烷基），（b)鹵烷基（例如鹵基至C6)烷基，例如 具有一或多個獨立選自包括F、C1及Br之鹵基部份基 團之鹵基至C6)烷基），（c)鹵基（例如f、C1及Br)，（d) 烷氧基（例如q至Q烷氧基，例如-〇CH3)，及（e) CN ; R4係選自包括： ⑴Η， (2) 烷基（例如q至C6烷基，例如q至C4烷基，例如 -CH3)， (3) 經取代之烷基（例如經取代之Ci至C6烷基）， ⑷烯基（例如C：2至Q烯基，例如-CH2 -CH=CH2)， (5) 炔基（例如C：2至C6炔基，例如-CH2 -Ce CH)， (6) -N(R6)2 (例如-NH2)， (7) -OR6 (例如 _〇H)， (8) N(R6)2次烷基-(例如N(R6)2(CisC6)次烷基-，例如 -CH2NH2與-(CH2)2NH2)，其條件是當X為N時，則該次烷基 部份基團係為至少2 (例如2-6，且較佳為2)個碳長度（實例 119423 _ 64 - 200808776 包括-CH2NH2，當X為CH時，與_(ch2)2NH2，當X為N時）， (9) N(R6)2·(經取代之次烷基）_ (例如N(R6)2 (經取代之A 至Q)次烧基-)，其條件是當X為N時，則該次烧基部份基團 係為至少2 (例如2-6，且較佳為2)個碳長度， (ίο) r6o-次烷基-(例如R6〇_(Ci至次烷基，例如 -CH2〇H與，其條件是當χ為N時，則該次烷基部 伤基團係為至少2 (例如2-6，且較佳為2)個碳長度（實例包 括-CH2OH，當 X為 CH 時，與·2)2〇H，當 時）， (11) R60-(經取代之次烷基）_ (例如R6〇_(經取代之&至 Q)次烷基），其條件是當1為^^時，則該次烷基部份基團係 為至少2(例如2-6，且較佳為2)個碳長度， (12) 芳基（例如苯基）， (13) 經取代之芳基（例如經取代之苯基）， (14) 芳基找基(例如芳基(qw)钱基_，例如芳 基-CH2·，例如苯基-CH2_(意即芊基））， ()、二取代之芳基次烷基_ (例如經取代之芳基（q至 Q)次烷基_，例如經取代之苄基）， ⑽環基（意即環燒基，譬如Aw。環職，且較佳 多=!燒基)，該環基(環貌基)取代基包含單環狀與 衣狀（―雙環狀）環，該單環狀環通常包括CjC8單琿 =例如二己基)，而該多環狀(例如雙環狀)環通常包括 鋼：一狀環，該多環狀環之實例包括例如十氨茶與金 (17)經取代 之環基（意即經取代之環烷基，譬如經取代 119423 -65- 200808776

之至C2 0 %燒基’且較#為έ<τ< Ήν yJU 铖取代之严其 、、工 之C3至Cl 〇環烷基），該 、、工取代之ί衣基（經取代之淨 狀與經取狀Μ狀·^包含經取代之單環 之單環狀"：= 代之雙環狀)環，該經取代 *狀包括MW環狀環（例如經取代之環己 =，而該經取代之多隸（例如經取代之雙環狀）環通常包 6 C1G雙壤狀環，該經取代之多環狀環之實例，包括例 如經取代之十氫萘與經取代之金鋼烷， ⑽雜環基(意即雜環烷基，譬如3至1〇員環），包含至 少一個（例如1至3,或1至2,或1個）雜原子，選自包括： 〇、S及N，例如六氳吡啶基， (19)經取代之雜環基（意即經取代之雜㈣基，壁如經 取代之3至10員環）’包含至少一個（例如山，或山， 或1個)雜原子’選自包括：0、SAN，例如經取代之六氫 吡啶基， (2〇)環基-次烷基_(意即環烷基_次烷基_，譬如a至 =20)環院基-Cim8)次院基，例如说至^)環烧基^至⑸ 次烷基-)，該環基（環烷基）部份基團包含單環狀與多環狀 (例如雙壞狀）環’該單環狀環通常包括單環狀環㈠列 如環己基），而該多環狀（例如雙環狀）環通常包括仏至。〇 雙，狀環’該多環狀環之實例包括例如十氫莕與金鋼烧， β亥％基-次烷基-取代基之實例包括例如環己基A%-， (21)經取代之（環基_次烷基）_(意即經取代之（環烷基_ 次烷基），譬如經取代之队3至Go)環烷基_(Ci至C8)次烷 基）_，例如經取代之（(C3至ClQ)環烷基_Ci至Q)次烷基）_)，該 119423 -66- 200808776 環基（環烷基）部份基團包含單環狀與多環狀（例如雙環狀） 環，該單環狀環通常包括c3至c8單環狀環（例如環己基）， 而該多環狀（例如雙環狀）環通常包括C6至Ci 〇雙環狀環，該 多環狀環之實例包括例如十氫莕與金鋼烷，該經取代之（環 基次烷基）-取代基之實例包括例如經取代之環己基-CH2-， (22) 雜環基-次烷基-(意即雜環烷基-次烷基-，譬如（4 至2〇員）雜環烷基-(C!至C8)次烷基·，例如六氫吡啶基-CH2 -）， (23) 經取代之雜環基-次烷基-(意即經取代之雜環烷 基-次烷基-，譬如經取代之（4至20員）雜環烷基-(q至C8)-次 烷基-，例如經取代之六氫吡啶基-CH2·)， (24) -C(0)N(R6)2(例如-C(0)NH2 、 -C(0)NHCH3 及 -c(o)n(ch3 )2)， (25) -S(0)2N(R6)2(例如-S(0)2NH2 、-S(0)2NHCH3 及 -S(0)2N(CH3)2)， (26) -次烷基-C(0)N(R6)2(例如-(q至C6)次烷基 <(0取(116)2，例如-〇12-(：(0%(〇13)2)， (27) 經取代之-次烷基-C(0)N(R6)2(例如經取代之-(Ci至 C6)次烷基-c(o)n(r6)2)， (28) -次烷基-S(0)2N(R6)2(例如-(q至C6)次烷基 -8(〇)21^(116)2，例如-(：112-8(〇)2->1110：6115(意即-(：112-8(〇)2-顺-苯 基)）， (29) 經取代之-次烷基-S(0)2N(R6 )2 (例如經取代之-(C!至 C6)-次烷基-S(0)2 N(R6 )2，例如經取代之-CH2 -S(0)2 -NHC6 H5 (意 即經取代之-CH2 -S(〇)2 -NH-苯基））， 119423 -67- 200808776 (30) R6 C(〇)N(R6 )-次烷基 _ (例如 R6 C(0)N(R6 )_(Ci 至 Q )次 烷基-，例如-〇12-腿-〇(0)-0113)， (31) 經取代之R6C(〇)N(R6)-次烷基-(例如經取代之 R6 c(〇)n(R6 He!至 c6)次烷基-)， (32) R6 S(0)2 N(R6 )-次烧基-(例如 r6 s(〇)2 N(R6 )-((^ 至 C6)次 烷基 _，例如-CH2_NH-S(0)2-CH3)， (33) 經取代之r6S(0)2N(R6)_次烷基-(例如經取代之 R6 S(0)2 N(R6 )_(Ci 至 C6)次烷基 _)， (34) 芳基雜環浠基（芳基雜環烯基），其中芳基部份基 團係經稠合至雜環烯基部份基團，其中例如該芳基部份基 團為苯基，且該雜環烯基部份基團為3至6員環，包含至少 一個（例如1至3，或1至2，或1個）雜原子，選自包括：〇、 S及N，實例包括但不限於吲哚基， (35) 芳基雜環基（芳基雜環烷基），其中芳基部份基團 係經稠合至雜環烷基部份基團，且其中在雜環基部份基團 之碳上之兩個氫係被單一之二價部份基團（例如置換， 且其中例如该芳基部份基團為苯基，*該雜環基部份基團 為3至6員環’包含至少—個（例如，或丨至2 n⑷ 雜原子’選自包括：Ο、S及N，實例包括但不限於十㈣ ⑽經取代之芳基雜環烯基（經取代之芳基雜環稀 土），其中芳基部份基團係經稠合至雜環烯基部份美團，其 中例如該緑部份基團為苯基，且該雜環烯基部料團為^ 至6員環’包含至少—個(例如⑴，或⑴，或㈤雜原 119423 -68- 200808776 子，璉自包括：Ο、s及N，實例包括但不限於經取代之吲 哚， (37) 經取代之芳基雜環基（經取代之芳基雜環烷基）， 其中芳基部份基團係經稠合至雜環烷基部份基團，且其中 在雜環基部份基團之碳上之兩個氫係被單一之二價部份基 團（例如=〇)置換，且其中例如該芳基部份基團為苯基，而 该雜環基部份基團為3至6員環，包含至少一個（例如i至 3，或1至2，或Η@)雜原子，選自包括：〇、8及^，實例 包括但不限於經取代之嘮吲哚基， (38) -N(R6 )C(0)R6 (例如 _nh_C(0)_Ch3 )， (39) _N(R6 )S(0)2 R6 (例如 _NH_S⑼2 -苯基）， (40) -C(0)R6 (例如-c(0)•苯基）， (41) -S(0)2 R6 (例如 _s(0)2 CH3)， (42) 雜芳基， (43) 經取代之雜芳基， (44) 雜芳基-次烷基-，及 (45) 經取代之雜芳基-次烷基且 其中： (A)該經取代之R4取代基⑼、⑴）、（13)、（15)、（17)、 (19)、（21)、（23)、（27)、（29)、（31)、（33)、（36)、（37)、 (43)及（45)係被1至3個取代基取代，取代基獨立選自 包括：⑻烷基（例如（^至(：6烷基），（b)鹵烷基（例如鹵 基至C6)烷基，例如具有一或多個獨立選自包括F、 C1及Br之鹵基部份基團之_基（Ci至C6)烷基），（c)鹵基 119423 -69· 200808776 (例如F、Cl及Br)，（d)烷氧基（例如（^至。烷氧基，例 如-OCH3)，及（e) CN，且其中該經取代之R4取代基包 括例如： (1) 其中在R4取代基（15)中之次烷基部份基團為 經取代’且R4取代基（15)之芳基部份基團為未經取代 之取代基， (2) 其中在R4取代基（15)中之次烷基部份基團為 未經取代，且R4取代基（15)之芳基部份基團為經取代 之取代基， (3) 其中在R4取代基（15)中之次烷基部份基團為 經取代，且R4取代基（15)之芳基部份基團為經取代之 取代基’其中在經取代之芳基與次烷基部份基團上之 取代基係獨立經選擇， (4) 其中在R4取代基（21)中之次烷基部份基團為 經取代，且R4取代基（21)之環基部份基團為未經取代 之取代基， (5) 其中在R4取代基（21)中之次烷基部份基團為 未經取代，且R4取代基（21)之環基部份基團為經取代 之取代基， (6) 其中在R4取代基（21)中之次烷基部份基團為 經取代，且R4取代基（21)之環基部份基團為經取代之 取代基，其中在經取代之環基與次烷基部份基團上之 取代基係獨立經選擇， (7) 其中在R4取代基（23)中之次烷基部份基團為 119423 -70- 200808776 經取代，且R4取代基（23)之雜環基部份基團為未經取 代之取代基， (8) 其中在R4取代基（23)中之次烷基部份基團為 未經取代，且R4取代基（23)之雜環基部份基團為經取 代之取代基， (9) 其中在R4取代基（23)中之次烷基部份基團為 經取代，且R4取代基（23)之雜環基部份基團為經取代 之取代基，其中在經取代之環基與次烷基部份基團上 之取代基係獨立經選擇， (10) 其中在R4取代基（36)中之芳基部份基團為經 取代，且R4取代基（36)之雜環烯基部份基團為未經取 代之取代基， (11) 其中在R4取代基（36)中之芳基部份基團為未 經取代，且R4取代基（36)之雜環烯基部份基團為經取 代之取代基， (12) 其中在R4取代基（36)中之芳基部份基團為經 取代，且R4取代基（36)之雜環烯基部份基團為經取代 之取代基，其中在經取代之芳基與雜環烯基部份基團 上之取代基係獨立經選擇， (13) 其中在R4取代基（3乃中之芳基部份基團為經 取代，且R4取代基（37)之雜環基部份基團為未經取代 之取代基， (14) 其中在R4取代基（37)中之芳基部份基團為未 經取代，且R4取代基（37)之雜環基部份基團為經取代 119423 -71 · 200808776 之取代基， (15) 其中在R4取代基（37)中之芳基部份基團為經 取代，且R4取代基（37)之雜環基部份基團為經取代之 取代基，其中在經取代之芳基與雜環基部份基團上之 取代基係獨立經選擇， (16) 其中在R4取代基（45)中之次烷基部份基團為 經取代，且R4取代基（45)之雜芳基部份基團為未經取 代之取代基， (17) 其中在R4取代基（45)中之次烷基部份基團為 未經取代，且R4取代基（45)之雜芳基部份基團為經取 代之取代基，及 (18) 其中在R4取代基（45)中之次烷基部份基團為 經取代，且R4取代基（45)之雜芳基部份基團為經取代 之取代基，其中在經取代之芳基與次烷基部份基團上 之取代基係獨立經選擇，且 (B)该經取代之烷基R4取代基⑺係被i至3個取代 基取代，取代基選自包括：⑻烷氧基（例如q至^烷 氧基，例如-OCH3)，（b)鹵基（例如F、α及Br)，⑷鹵 烷基（例如i基（(^至仏)烷基，例如具有一或多個獨立 選自包括F、C1及Br之_基部份基團之_基（Ci至c^ 烷基），及（d) CN ; R5係選自包括： (1)芳基次烷基-(例如芳基（Cl至c6)次烷基_，例如芳基 -CH2-，例如苯*_Ch2_ (意即苄基））， 119423 -72- 200808776 (2) 、、二取代之芳基次烷基_ (例如經取代之（芳基％至 C6)次烧基）-，例如經取代之爷基）， (3) 芳基雜環基（芳基雜㈣基），其巾芳基部份基團係 經稠合至雜環烧基部份基團，其中例如該芳基部份基團為 苯基，且該雜環烯基部份基團為3至6員環，包含至少一個 (例如1至3，或1至2，或⑽）雜原子，選自包括：〇、§及 N ’實例包括但不限於吲哚基， (4) 芳基雜環烯基（芳基雜環烯基），其中芳基部份基團 係經稠合至雜環稀基部份基團，且其中在雜環基部份基團 之碳上之兩個氫係被單一之二價部份基團（例如=〇)置換， 且其中例如該芳基部份基團為苯基，而該雜環基部份基團 為3至6員環，包含至少一個（例如，或，或 雜原子，選自包括·· 〇、SAN，實例包括但不限於^十朵 基， (5) 經取代之芳基雜環烯基（經取代之芳基雜環烯 基）’其中芳基部份基團係經稠合至雜環烯基部份基團，其 中例如δ亥芳基部份基團為苯基，而該雜環基部份基團為3 至6員壞，包含至少一個（例如丨至3，或丨至2，或丨個）雜原 子，選自包括：Ο、S&N，實例包括但不限於經取代之吲 嗓， ⑹經取代之芳基雜環基（經取代之芳基雜環烷基），其 中方基部份基團係經稠合至雜環烷基部份基團，且其中在 雜f基部份基團之碳上之兩個氫係被單一之二價部份基團 ^ ^ 〇)置換，且其中例如該芳基部份基團為苯基，而該 119423 -73 - 200808776 雜環基部份基團為3至6員環，包含至少一個（例如丨至3， 或1至2，或1個）雜原子，選自包括：〇、s及N，實例包括 但不限於經取代之，叫嗓基， (7) 芳基（例如苯基）， (8) 經取代之芳基（例如經取代之苯基）， (9) -C(0)0R26(例如·〇；〇)〇(：Η3)， (10) _R2 8 -0-R3 〇 (例如-CH2 _〇_CH2 _苯基）， (11) 烧基（例如Ci至C：6烷基，例如Cl至c4烷基，例如 -CH3、異-丙基及異-丁基）， (12) 經取代之烷基（例如經取代之q至C6烷基）， (13) 烯基（例如(：2至(36烯基，例如_CH2-CH=CH2)， (14) 炔基（例如c2至C6炔基，例如_CH2 -C三CH)， (15) -N(R6)2(例如-nh2)，其條件是當X為n時，則該 -N(R6)2取代基不會結合至鄰近X之碳原子（意即當X為n 時，該-N(R6 h取代基係結合至距X之n至少兩個碳之碳）， (16) -OR° (例如-oh)，其條件是當X為n時，則該_〇R6 取代基不會結合至鄰近X之碳原子（意即當X為N時，該 -OR6取代基係結合至距X之N至少兩個碳之破）， (17) K)， (18) 叫116)2次烷基-(例如风116)2((：：1至(：：6)次烷基-，例如 -CH2NH2 與-(ch2)2nh2)， (19) N(R6 )2 _(經取代之次烧基）_ (例如N(R6 )2 (經取代之q 至C6)次烧基-)， (2〇) R60·次烷基-(例如r6〇_(Ci至C6)次烷基，例如 119423 -74- 200808776 -ch2oh 與-(CH2)2OH)， ⑼wo(經取代之次烧基）_ (例如r C6)次烷基）， 〜及^至 (22)環基（意即環烷基，譬如 3王匕2 0 %虎基，且較佳 為A至Q 〇環烷基），該環基（ I衣此基）取代基包含單 盎 夕環狀（例如雙環狀）環，該單 ^ ^ 平衣狀辰通吊包括c3至單璟 狀裱（例如環己基），而嗜多 8早衣 c 5 r ^ Μ 狀（例如雙環狀）環通常包括 C6至C1G雙環狀環，該多 U符 鋼烧， 夕衣狀％之貫例包括例如十氫茶與金 (23)經取代之環基（意即經取 之C $ Γ π W # '之J衣燒基’譬如經取代 之CJC2〇被烷基，且較佳為經取 經取代之产茸，γ 3至Cl 〇 ί哀烧基）’該 、、工取代之％、基（經取代之環燒基）取代^ 狀與經取代之多淨壯r — 土匕έ !取代之單環 之單環狀環通常包括c X讀）¾，錢取代 盆、 C8早衣狀環（例如叙取代之浐p 基），而該經取代之客s 、、工取代之％己 夕衣狀（例如經取代

V 括c6至Cl0雙環狀環，該經 代之雙壤狀）壤通常包 經取代之十氫八々狀環之實例包括例如 、、工取代之金鋼烷， ㈣雜環基（意即雜環燒基，譬如 少一個（例如1至3 至10貝環），包含至 芏3，或1至2，或“固）雜 〇、S及N，例如‘ & )雜原子，選自包括： (25)經取代之 户衣暴（思即經取符 取代之3至1〇員璟〗 之雜環燒基，譬如經 貝玉衣），包含至少一個r々丨丨上 或1個）雜原子，撰h 個（例如1至3，或1至2， &自包括：〇、s；?xr 巧匕σ定基， 例如經取代之六氫 119423 -75- 200808776 (26)環基·次烧基-(意即環燒 C20)環烷基义至c )吹 土 B如（c3至 次…广士人坑基-’例如(叫。)環烧基 ⑼基（環烧基）部份基團包含單環狀與多環狀 如r二’該單環狀環通常包叫印單環狀環（例 而該多環狀（例如雙環狀）環通常包括咖10 環狀環之實例包括例如十Μ與金鋼L / h 取代基之實例包括例如環己基偶_)， 4 一（）取代之（ί衣基-次院基）-(意即經取代之（環烧基_ ^说基）’ ^如經取代之（(C3至C2。)環燒基呢至^)次炫 基> ’例如經取代之((C3K10)環炫基_Ci至c8)次烧基)_)，該 %基（環烧基）部份基團包含單環狀與多環狀（例如雙環狀） 壤’該單環狀環通常包括MW環狀環（例㈣己基）， =多隸（例如雙環狀）環通常包括C6E10雙環狀環，該 夕％狀核之實例包括例如十氯審與金鋼烧，該經取代之(環 基-次烧基)·取代基之實例包括例如經取代之環己基D， (28) 雜環基次院基·（意即雜環貌基_次烧基_，孽如（4 至2〇員雕我基-(ClK8)次貌基_，例如六氯峨咬基偶_)， (29) 經取代之雜環基_次烷基·（意即經取代之雜環烷 基-人烧基-，譬如經取代之（4至2〇員）雜環燒基％至q次 烷基_，例如經取代之六氫吡啶基-CH2-)， (30) -C(〇)N(R6)2(例如-c(〇)nh2 、 _C(0)NHCH3 及 -c(o)n(ch3)2)， (31) -S(0)2N(R6)2(例如 _s(〇)2NH2、霞兩及 -s(o)2n(ch3)2)， 119423 -76- 200808776 (32) -次烷基-C(0)N(R6)2(例如-(q至C6)次烷基 -(：(0珂(116)2，例如-012-0：(0)风013)2)， (33) 經取代之-次烷基-C(0)N(R6)2(例如經取代之-(q至 C6)次烷基-C(0)N(R6)2)， (34) -次烷基-S(0)2N(R6)2(例如-(q至C6)次烷基 -s(o)2n(r6)2，例如-ch2-s(o)2-nhqh5(意即 _ch2-s(o)2-nh-苯 基)）， (35) 經取代之-次烷基-S(0)2N(R6 )2 (例如經取代之-(C!至 C6)-次烷基-S(0)2 N(R6 )2，例如經取代之-CH2 -S(0)2 _NHC6 H5 (意 即經取代之-CH2 _S(0)2 -NH-苯基））， (36) R6 C(0)N(R6)-次烷基-(例如 R6 C(0)N(R6 )-((^ 至 C6)次 烷基-，例如-〇^2->111-(：(〇)-0：113)， (37) 經取代之R6C(0)N(R6)-次烷基-(例如經取代之 R6 C(0)N(R6 )-((^ 至 C6)次烷基-)， (38) R6 S(0)2N(R6)-次烷基-(例如 R6 S(0)2N(R6 至 C6 )次 烷基-，例如-0^2-腿-8(0)2-(^3)， (39) 經取代之R6S(0)2N(R6)-次烷基-(例如經取代之 R6 S(0)2 N(R6 )-((^ 至 C6)次烷基-)， (40) -N(R6 )C(0)R6 (例如-NH-C(0)-CH3)， (41) -N(R6 )S(0)2 R6 (例如-NH-S(0)2 -苯基）， (42) -C(0)R6 (例如-C(O)-苯基），及 (43) -S(0)2 R6 (例如-S(0)2 CH3);且 其中： (A)該經取代之R4取代基（2)、（5)、⑹、（8)、（19)、 119423 -77- 200808776 (21)、(23)、(25)、(27)、(29)、(33)、(35)、(37)及(39)係 被1至3個取代基取代，取代基獨立選自包括：⑷烷 基（例如q至C6烷基），（b)鹵烷基（例如鹵基（Ci至c6) 烧基，例如具有一或多個獨立選自包括F、C1及Br之 鹵基部份基團之鹵基说至(：6)烷基），（c)鹵基（例如f、 C1及Br) ’（d)院氧基（例如q至c6烧氧基，例如-〇CH3)， 及（e) CN，且其中該經取代之R4取代基包括例如： (1)其中在R4取代基(2)中之次烷基部份基團為經 取代’且R4取代基（2)之芳基部份基團為未經取代之取 代基， ⑺其中在R4取代基(2)中之次烷基部份基團為未 經取代’且R4取代基（2)之芳基部份基團為經取代之取 代基， (3)其中在R4取代基⑺中之次烷基部份基團為經 取代’且R4取代基（2)之芳基部份基團為經取代之取代 基’其中在經取代之芳基與次烧基部份基團上之取代 基係獨立經選擇， ⑷其中在R4取代基（5)中之芳基部份基團為經取 代’且R4取代基（5)之雜環烯基部份基團為未經取代之 取代基， (5) 其中在R4取代基⑺中之芳基部份基團為未經 取代’且R4取代基（5)之雜環烯基部份基團為經取代之 取代基， (6) 其中在R4取代基（5)中之芳基部份基團為經取 119423 -78- 200808776 代，且R4取代基(5)之雜環烯基部份基團為經取代之取 代基，其中在經取代之芳基與雜環烯基部份基團上之 取代基係獨立經選擇， (7) 其中在R4取代基⑹中之芳基部份基團為經取 代，且R4取代基⑹之雜環基部份基團為未經取代之取 代基’ (8) 其中在R4取代基⑹中之芳基部份基團為未經 取代’且R4取代基⑹之雜環基部份基團為經取代之取 代基，及 (9) 其中在R4取代基⑹中之芳基部份基團為經取 代，且R4取代基⑹之雜環基部份基團為經取代之取代 基’其中在經取代之芳基與雜環基部份基團上之取代 基係獨立經選擇，及 (1〇)其中在R4取代基（27)中之次烷基部份基團為 經取代’且R4取代基（27)之環基部份基團為未經取代 之取代基， (11) 其中在R4取代基（27)中之次烷基部份基團為 未經取代，且R4取代基（27)之環基部份基團為經取代 之取代基， (12) 其中在R4取代基（27)中之次烷基部份基團為 經取代，且R4取代基（27)之環基部份基團為經取代之 取代基，其中在經取代之環基與次烷基部份基團上之 取代基係獨立經選擇， (13) 其中在R4取代基（29)中之次烷基部份基團為 119423 -79- 200808776 經取代，且R4取代基(29)之雜環基部份基團為未經取 代之取代基， (14) 其中在R4取代基（29)中之次烷基部份基團為 未經取代，且R4取代基（29)之雜環基部份基團為經取 代之取代基，及 (15) 其中在R4取代基（29)中之次烷基部份基團為 經取代，且R4取代基（29)之雜環基部份基團為經取代 之取代基，其中在經取代之環基與次烷基部份基團上 之取代基係獨立經選擇，且 (B)該經取代之烷基R4取代基（12)係被1至3個取代 基取代，取代基選自包括：⑻烷氧基（例如Ci至（^烷 氧基，例如-〇CH3)，（b)鹵基（例如F、C1及Br)，（c)鹵 烧基（例如鹵基（q至Q)烧基，例如具有一或多個獨立 選自包括F、C1及Br之鹵基部份基團之鹵基（Cl至c6) 烧基），及（d) CN ; 各Rb係獨立選自包括： (1) Η ’其條件是當R6係被結合至s原子時，R6不為η， ⑺烧基（例如q至C0烷基，例如q至C4烷基，例如 -ch3)， (3)經取代之燒基（例如經取代之Ci至c6烧基）， ⑷環基（意即環烷基，譬如Cs至Cm環烷基，且較佳為 C3至C1G環烷基），該環基（環烷基）取代基包含單環狀與多 衣狀（例如雙％狀）環，該單環狀環通常包括q至a單環狀 衣（例如％己基），而該多環狀（例如雙環狀）環通常包括q 119423 -80- 200808776 如十氫莕與金鋼 至Ci。雙環狀環，該多環狀環之實例包括例 烧’ ⑺經取代之環基（意即 之Γ $ r ^ ^ 、心咏庇基’譬如經取代 3至C2〇i衣烷基，且較佳為經取 ^ 妳取找夕尸苴㈠仏 3至C1 0壞烧基）’該 二t 之環院基）取代基包含經取代之單環 、14 I取代之多環狀（例如經 夕Sw ^ f 1〜心又J衣狀）％，該經取代 之早哀狀壤通系包㈣至^單環狀環⑼如經取代之環己 =該：取代之多環狀(例如經取代之雙環狀)環通常包 _ 6至CW環狀環，該經取代之多環狀環之實例包括例如 經取代之十氫莕與經取代之金鋼烷， (6)芳基（例如苯基）， ⑺經取代之芳基（例如經取代之苯基）， ⑻雜芳基， (9)經取代之雜芳基， (1〇)雜環基（意即雜環烷基，譬如3至10員環），包含至 少一個（例如43，或U2，或H@)雜原子，選自包=·· 0、S及N，例如六氫吡啶基）， (11)經取代之雜環基（意即經取代之雜環烷基，譬如經 取代之3至10員環），包含至少一個（例如1至3，或丨至2， 或1個）雜原子，選自包括·· 〇、s及N，例如經取代之六氫 p比17定基）， (12)環基-次烷基-(意即環烷基-次烷基-，譬如％至 C2〇)環烷基-C^Q)次烷基-，例如（C3至C1G)環烷基_Ci至c8) 次烧基-)，該環基（環烷基）部份基團包含單環狀與多環狀 119423 • 81 - 200808776 雙：而广夕蝴例如雙環狀)環通常包括CJC10 又衣狀壤，该多裱狀環之實例句 嗲严f k 只例包括例如十氫茶與金鋼烧， 4基-次炫基-取代基之實例包括例如環己基D， (13) 經取代之（環基_次焓其 次p A、 烷基> (思即經取代之（環烷基- 式）)_ ’譬如經取代之㈣至c2。)環貌基呢至c8)次燒 土’例如經取代之（(Cl i Γ 甘 ™ A U 3至〇10)%烷基％至〇8)次烷基）_)，該 學基（環烧基）部份基團包含單環狀與多環狀（例如雙環狀） ”料環狀料f包括C3k8單環㈣（例如環己基）， 多^，狀（例如雙環狀）環通常包括c6至ClG雙環狀環，該 :狀极之實例包括例如十氯茶與金鋼烧，該經取代之(環 土人貌基)-取代基之實例包括例如經取代之環己基偶_)， (14) 芳基次烷基_ (例如芳基(we。次烷基_，例如芳 % -，例如苯基-CH2 -(意即苄基)）， c (15)、、、：取代之方基錢基_ (例如經取代之芳基（Q至 6人烧基-，例如經取代之爷基）， ⑽雜芳次院基_(例如雜芳基(CjC6)次烧基_)， (Π) k取代之雜方次烧基_(例如經取代之雜芳基 iC6)次烷基-)， 1 ⑽雜環基·次烧基·（意即雜環烧基.次烧基_，譬如（4 2〇員）雜環烧基_(CjC8)次貌基_，例如六氫 Ί)，及 ⑽經取代之雜環基姻基·（意即經取代之雜環燒 “欠烧基_ ’譬如經取代之(4至2〇員）雜環烧基也至心).次 119423 -82 - 200808776 烧基-，例如經取代之六氫p比唆基_ch2 -)，且 其中： (A)該經取代之R6取代基（5)、⑺、（9)、（11)、（13)、 (15)、（17)及（19)係被1至3個取代基取代，取代基獨立 選自包括：⑻烷基，（b)鹵烷基，（c)烯基，（d)炔基， (e)芳基，（f)雜芳基，（g)芳烧基，⑻烧基芳基，（i)雜 芳烷基，G)雜芳基烯基，（k)雜芳基炔基，①烷基雜芳 基，（m)羥基，⑻羥烷基，（〇)烷氧基，（p)芳氧基，⑷ 芳烷氧基，（r)醯基，（s)芳醯基，（t)鹵基，（u)硝基，（v) 氰基，（w)羧基，⑻烷氧羰基，（y)芳氧基羰基，⑻芳 燒氧基羰基，（aa)烷基磺醯基，（ab)芳基磺醯基，（ac) 雜芳基-續醯基，（ad)烷硫基，（ae)芳基硫基，⑽雜芳 基硫基’（ag)芳烷硫基，（ah)雜芳烷基硫基，⑽環燒 基，⑽雜環基，（ak) _C(=N-CN)-NH2，⑽-C(=NH>NH2， (am)-C(=NH)-NH(烧基），㈣ Υιγ2Ν-，㈣ Υιγ2Ν_烷基… (ap)YlY2NC(0)…㈣ YANSCV，（ar)_S〇2NYiY2，㈣ 同時置換兩個相鄰碳原子之每一個上之一個H之部 份基團（例如亞曱二氧基、次乙二氧基、_c(cH3)2_), 及（at)形成四至七·員環烷基、環烯基、雜環基、芳基 或雜芳基環之部份基團’當：(i)與兩個相鄰碳原子： (知用即形成稠合環）時’或⑻與碳原子及相鄰雜 原子一起採用（意即形成稠合環m，或⑽與單一碳 起採用(意即形成螺環)時’且其中'與γ2為： ”不同，且獨立選自包括氫、烷基、芳基、環烷基 119423 •83- 200808776 及芳烷基；且該經取代之R6取代基（5)、（7)、（9)、（U)、 (13)、（15)、（17)及（19)較佳係被1至3個取代基取代， 取代基獨立選自包括：⑻烷基（例如Ci至Q烷基），⑼ 鹵烷基（例如鹵基％至（：6)烷基，例如具有一或多個獨 立選自包括F、C1及Br之鹵基部份基團之鹵基（Cl至c6) 烧基）’（c)鹵基（例如f、Cl及Br)，⑷烷氧基（例如q 至C0烧氧基，例如_〇ch3 )，及（e) CN，且其中該經取 代之R6取代基包括例如： (1)其中在R6取代基（13)中之次烷基部份基團為 經取代，且R6取代基（13)之環基部份基團為未經取代 之取代基， ⑺其中在R6取代基（13)中之次烷基部份基團為 未經取代’且R6取代基（13)之環基部份基團為經取代 之取代基， (3)其中在R6取代基（13)中之次烷基部份基團為 經取代，且R6取代基（13)之環基部份基團為經取代之 取代基，其中在經取代之環基與次烷基部份基團上之 取代基係獨立經選擇， ⑷其中在R6取代基（15)中之芳基部份基團為經 取代，且R6取代基（15)之次烷基部份基團為未經取代 之取代基， (5)其中在R6取代基（15)中之芳基部份基團為未 經取代，且R6取代基（15)之次烷基部份基團為經取代 之取代基， 119423 -84 * 200808776 (6)其中在R6取代基（15)中之芳基部份基團為經 取代，且R6取代基（15)之次烷基部份基團為經取代之 取代基，其中在經取代之芳基與雜環烯基部份基團上 之取代基係獨立經選擇， (7) 其中在R6取代基（17)中之雜芳基部份基團為 經取代，且R6取代基（17)之次烷基部份基團為未經取 代之取代基， (8) 其中在R6取代基（π)中之雜芳基部份基團為 未經取代，且R6取代基（17)之次烷基部份基團為經取 代之取代基，及 (9) 其中在R6取代基（17)中之雜芳基部份基團為 經取代，且R6取代基（17)之次烷基部份基團為經取代 之取代基，其中在經取代之芳基與雜環基部份基團上 之取代基係獨立經選擇， (10) 其中在R6取代基（19)中之次烷基部份基團為 經取代，且R6取代基（19)之雜環基部份基團為未經取 代之取代基， (11) 其中在R6取代基（19)中之次烷基部份基團為 未經取代，且R6取代基（19)之雜環基部份基團為經取 代之取代基，及 (12) 其中在R6取代基（19)中之次烷基部份基團為 經取代，且R6取代基（19)之雜環基部份基團為經取代 之取代基，其中在經取代之環基與次烷基部份基團上 之取代基係獨立經選擇，且 119423 -85- 200808776 (B)該經取代之烷基R6取代基（12)係被丨至3個取代 基取代’取代基獨立選自包括·（a) _院基，作）稀基， ⑷块基，⑷芳基，（e)雜芳基，（f)芳烷基，（g)烷基芳 基’⑻雜芳烷基，（i)雜芳基烯基，①雜芳基炔基，（k) 烷基雜芳基，（1)羥基，（m)羥烷基，⑻烷氧基，⑷芳 氧基’⑹芳烷氧基，（q)醯基，（r)芳醯基，⑻鹵基，⑴ 硝基，（u)氰基，⑺羧基，（w)烷氧羰基，⑻芳氧基羰 基’（y)芳烷氧基羰基，（z)烷基磺醯基，（aa)芳基磺醯 基’（ab)雜芳基磺醯基，（ac)烷硫基，（ad)芳基硫基， (ae)雜芳基硫基，（af)芳烷硫基，（ag)雜芳烷基硫基，帥) ί衣烧基，(ai)雜環基，(aj) -C(=N-CN)_NH2，㈣ _€(=腿)_丽2， (al)-C(-NH)-NH(烧基），（am)YiY2N_，（_ΥιΥ2Ν_烷基… (ao) Yj Y2NC(0> , (ap) Y! Y2NS02- ^ (aq)-S02NY! Y2 ^ (ar) 同時置換兩個相鄰碳原子之每一個上之一個H之部 份基團（例如亞甲二氧基' 次乙二氧基、-C(CH3)2-)， 及〇s)形成四至七_員環烷基、環烯基、雜環基、芳基 或雜芳基環之部份基團，當：(0與兩個相鄰碳原子一 起採用（思即形成稠合環）時，或⑼與碳原子及相鄰雜 原子一起採用（意即形成稠合環）時，或（m)與單一碳 原子一起採用（意即形成螺環）時，且其中1與丫2為相 係獨立選自包括氫、烷基、芳基 ------ /土、 々必 '艰X元 土及方说基，且該經取代之燒基r6取代基較佳係被工 ^個取代基取代，取代基獨立選自包括：⑷烧氧基 歹,如^至G燒氧基，例如彻3)，⑻鹵基（例如F、 119423 • 86 - 200808776 C1及Br)，（c)鹵烷基（例如鹵基％至cj烷基，例如具 有一或多個獨立選自包括F、（^及阶之鹵基部份基團 之齒基0^至（：6)烷基），及⑹CN; R20與R22各獨立選自包括： ⑴H， ⑺烧基（例如Cl至Q烷基，例如q至C4烷基，例如 偶）， (3) 經取代之烷基（例如經取代之Ci至c6烷基）， (4) 芳基次烷基例如芳基（q至c6)次烷基-，例如芳基 _αν ’例如苯基_CHr (意即苄基）與_CH^蕃基）， ⑺、、二取代之芳基次烧基-(例如經取代之芳基（q至c6) 次烷基 '’例如經取代之苄基與經取代之_CH2_莕基）， (6)雜芳次烧基（例如雜芳基％至c6)次烷基-，例如 峨啶基，譬如_CH2^_p比啶基，以及例如_CH2·唾啉基）， (乃經取代之雜芳次烷基（例如經取代之雜芳基（Ci至 Q)次烷基·，例如經取代之_Ch24啶基，譬如經取代之_叫_ 對-峨啶基，以及例如經取代之-CH2 ^奎啉基）， (8) 芳基（例如苯基）， (9) 經取代之芳基（例如經取代之苯基）， (10) 雜芳基， (11) 經取代之雜芳基， (12) -S(0)2-芳基（例如 _s(〇)2·苯基）， (13) 經取代之-s(0)2-芳基（例如經取代之名(〇)2-苯基）， (14) -S(0)2 -烧基（例如 _s(〇)2 _CH3)， 119423 -87- 200808776 (15) -S(0)2 -烷基（例如經取代之-S(0)2 -CH3)， (16) -C(O)-芳基（例如-C(O)-苯基）， (17) 經取代之_C(0)-芳基（例如經取代之-c(0)-苯基）， (18) -C(O)-烷基（例如-C(0)-CH3)， (19) 經取代之-C(0)_烷基（例如經取代之_c(0)-CH3 )， (20) -C(O)-次烷基-芳基（例如_c(0)-CH2 -苯基）， (21) 經取代之-C(0>次烷基-芳基（例如經取代之 -c(o)-ch2-苯基）， (22) -次烷基-α烷基（例如-(ch2 )2 -0-CH3)，及 (23) 經取代之-次烷基_〇_烷基（例如_(CH2 )2 -〇_CH3)，且 其中： (A)該經取代之r2〇及/或R22取代基⑺、⑺、⑼、 (11)、（13)、（17)、（21)係獨立被1至3個取代基取代， 取代基獨立選自包括：（a)烷基（例如Ci至C6烷基），（b) 鹵烷基（例如鹵基（Cl至C6)烷基，例如具有一或多個獨 立選自包括F、C1及Br之鹵基部份基團之鹵基（Ci至q) 烧基，例如-CF3)，（c)鹵基（例如ρ、ci及Br)，⑷烧氧 基（例如（^至（：6烷氧基，例如_0CH3)，⑷CN，及⑺芳 基（例如苯基），且其中該經取代之R2〇及/或以22取代基 包括例如： (1) 其中在R20及/或R22取代基（5)中之次烷基部 份基團為經取代，且R20及/或R22取代基（5)之芳基部 份基團為未經取代之取代基， (2) 其中在圮〇及/或R22取代基（5)中之次烷基部 119423 -88- 200808776 份基團為未經取代，且R2〇及/或R22取代基⑺之芳其 部份基團為經取代之取代基， (3) 其中在R2G及/或R22取代基（5)中之次燒基部 份基團為經取代，且R2〇及/或R22取代基（5)之芳基部 份基團為經取代之取代基，其中在經取代之芳基與次 烧基部份基團上之取代基係獨立經選擇， (4) 其中在R2 0及/或R2 2取代基⑺中之雜芳基部 份基團為經取代，且R2 G及/或R2 2取代基⑺之次燒基 部份基團為未經取代之取代基， (5) 其中在R2G及/或R22取代基⑺中之雜芳基部 份基團為未經取代，且R2〇及/或R22取代基⑺之次烧 基部份基團為經取代之取代基，及 (6) 其中在R2G及/或R22取代基⑺中之雜芳基部 份基團為經取代，且及/或R22取代基⑺之次烧基 部份基團為經取代之取代基，其中在經取代之雜芳基 與次烷基部份基團上之取代基係獨立經選擇， (7) 其中在R2G及/或R22取代基（21)中之芳基部份 基團為經取代，且R2G及/或R22取代基（21)之次烷基部 份基團為未經取代之取代基， (8) 其中在R20及/或R22取代基（21)中之芳基部份 基團為未經取代，且R2Q及/或R22取代基（21)之次烧基 部份基團為經取代之取代基，及 (9) 其中在R2G及/或R22取代基（21)中之芳基部份 基團為經取代，且R20及/或R22取代基（21)中之次烷基 119423 -89 - 200808776 部份基團為經取代之取代基，其中在經取代之芳基與 次烷基部份基團上之取代基係獨立經選擇， (10)其中在R2G及/或R22取代基(23)中，次烷基部 份基團為經取代，或烷基部份基團為經取代，或次烷 基與烧基部份基團兩者為經取代之取代基，且 (B)在R20及/或R22(3)、（15)、（19)取代基中之經取代 烧基部份基團係獨立被1至3個取代基取代，取代基 獨立選自包括：⑷烷氧基（例如q至C6烷氧基，例如 -OCH3)，（b)鹵基（例如F、C1及Br)，（c)鹵烷基（例如南 基（Q至C6)烧基’例如具有一或多個獨立選自包括ρ、 C1及Br之鹵基部份基團之鹵基（Ci至q)烷基，例如 _CF3)，（d)CN，及（e)芳基（例如苯基）； R26係選自包括： (1)H， ⑺方基（例如苯基）， (3) 經取代之芳基（例如經取代之苯基）， (4) 雜芳基， (5) 經取代之雜芳基， (6) 環基（意即環烷基，譬如q至Qg環烷基，且較佳為 3至C1 0環烧基）’該環基（環烷基）取代基包含單環狀與多 S狀（例如雙環狀）環，該單環狀環通常包括C3至c8單環狀 % (例如環己基），而該多環狀（例如雙環狀）環通常包括c6 至C10雙環狀環，該多環狀環之實例包括例如十氳莕與金鋼 烧， 119423 -90- 200808776 (7)經取代之環基f音H _ (即經取代之環烷基，譬如經取代 之c3至c2 〇環烧基，且較# & 一 仏為經取代之c3至C〗〇環烷基），該 經取代之ί辰基（經取代之擇 衣燒基）取代基包含經取代之單環 狀與經取代之多環狀（例士 如紅取代之雙環狀）環，該經取代 之單環狀環通常包括至Γ 0口读π ^ 3主C8早ί哀狀壞（例如經取代之環己 基），而該經取代之多璟壯r Μ ,, 衣狀（例如經取代之雙環狀）環通常包 括C6至Cl 0雙玉辰狀壞’該經取你 、二取代之多％狀環之實例包括例如 經取代之十氫莕與經取代之金鋼烷， ()芳基人烧基-(例如芳基(q至C6 )次烧基_，例如芳基 CH2 -，例如本基-CH2 -(意即节基））， (9)、、二取代之芳基次烷基_(例如經取代之芳基％至q ) 次烧基-，例如經取代之爷基）， (1〇)雜芳次烷基_(例如雜芳基（^至^)次烷基_)， (11) 經取代之雜芳次烷基_ (例如經取代之雜芳基％ 至G )次烧基-)， (12) 雜環基（意即雜環烷基，譬如3至1〇員環），包含至 ^個（例如1至3 ’或1至2，或i個）雜原子，選自包括： Ο、S及N ’例如六氫批σ定基， (13) 經取代之雜環基（意即經取代之雜環烷基，譬如經 取代之3至1〇員環），包含至少一個（例如1至3，或1至2， 了丁 I目匕祜· Ο、s及N，例如經取代之六氫 叶bϋ定基， (Μ)雜環基-次烷基-(意即雜環烷基_次烷基_，譬如（4 至20員）雜j辰烷基_(Ci至q)次烷基_，例如六氫吡啶基_cH2个 119423 ，91 - 200808776 (15) 經取代之雜環基-次烧基-(意即經取代之雜環烧 基-次烧基-，譬如經取代之（4至20員）雜環烧基-(Q至c8)-次 烷基-，例如經取代之六氫吡啶基-CH2-)， (16) 烷基（例如(^至（：6烷基），及 (17) 經取代之院基（例如經取代之C!至C6烧基），且 其中： (A)該經取代之R26取代基（3)、（5)、⑺、⑼、（11)、 (13)及（15)係被1至3個取代基取代，取代基獨立選自 包括：⑻烷基（例如C〗至C6烷基），⑻鹵烷基（例如鹵 基（Q至C6)烷基，例如具有一或多個獨立選自包括ρ、 C1及Br之_基部份基團之_基至C6)烷基），（c)鹵基 (例如F、C1及Br)，⑷烷氧基（例如q至C6烷氧基，例 如-OCH3)，及（e)CN，且其中該經取代之R26取代基包 括例如： (1) 其中在R26取代基⑼中之次烷基部份基團為 經取代，且R26取代基（9)之芳基部份基團為未經取代 之取代基， (2) 其中在R2 6取代基（9)中之次烷基部份基團為 未經取代，且R26取代基（9)之芳基部份基團為經取代 之取代基， (3) 其中在R2 6取代基（9)中之次烧基部份基團為 經取代’且R26取代基（9)之芳基部份基團為經取代之 取代基’其中在經取代之芳基與次烷基部份基團上之 取代基係獨立經選擇， 119423 -92- 200808776 (4) 其中在R26取代基（11)中之雜芳基部份基團為 經取代，且R26取代基（11)之次烷基部份基團為未經取 代之取代基， (5) 其中在R26取代基（11)中之雜芳基部份基團為 未經取代，且R26取代基（11)之次烷基部份基團為經取 代之取代基， (6) 其中在R26取代基（η)中之雜芳基部份基團為 經取代，且R26取代基（1丨）之次烷基部份基團為經取代 之取代基，其中在經取代之芳基與雜環烯基部份基團 上之取代基係獨立經選擇， (7) 其中在R26取代基（15)中之次烷基部份基團為 經取代，且R26取代基（15)之雜環基部份基團為未經取 代之取代基， (8)其中在R26取代基（15)中之次烷基部份基團為 未經取代，且R26取代基（15)之雜環基部份基團為經取 代之取代基，及 (9)其中在R26 經取代，且R26取代 取代基（15)中之次烷基部份基團為 k取代，且取代基（15)之雜環基部份基團為經取代 之取代基，其中在經取代之芳基與雜環基部份基團上 之取代基係獨立經選擇，且 取代基（17)係被1至3個取代

(B)該經取代之烷基R26取代 基取代，取代基獨立選自包括 (ci至C6)燒基，例如旦古_ 119423 -93- 200808776 (例如F、Cl及Br)，（c)烷氧基（例如(^至仏烷氧基，例 如-OCH3)，及⑷ CN ; R28係選自包括： (1) 次烷基（譬如c!至c8次烷基或q至c2次烷基）；與 (2) 經取代之次烷基（譬如經取代之Cl至c8次烷基或經 取代之Ci至c2次烷基）；且其中該經取代之次烷基係被1至3 個取代基取代，取代基獨立選自包括：（a)烷基（例如Ci至C6 烧基），（b)鹵烷基（例如鹵基至C6)烧基，例如具有一或多 個獨立選自包括F、C1及Br之齒基部份基團之!|基（Ci至Q) 烷基），（c)鹵基（例如F、Cl及Br)，⑷烷氧基（例如q至c6 烷氧基，例如-〇CH3)，及（e) CN ;或 R2 8為不存在（例如當R2 8為不存在時，部份基團_R2 s _〇_R3 〇 變成部份基團-〇-R3〇);且 R3()係選自包括： ⑴Η， ⑺芳基(例如苯基）， (3)經取代之芳基（例如經取代之苯基）， ⑷雜芳基， ⑹環基（意即環烷基，譬如Q至環烷基，且較佳為 至C10環烷基），該環基（環烷基）取代基包含單環狀與多 環狀（例如雙環狀）環’該單環狀環通常包括= 環（例如S己基），而該多環狀（例如雙環狀）環通常包L 至。。雙環狀環，該多環狀環之實例包括例如十氫茶盘全鋼6 119423 -94- 200808776 燒， ⑺經取代之環基(意即經取代之環烷基，譬如經取代 之c3至c2G環烧基，且較佳為經取代之至^環烧基），該 經取代之環基（經取代之環燒基）取代基包含經取代之單環 狀與經取代之多環狀（例如經取代之雙環狀）環，該經取代 之單環狀環通常包括單環狀環（例如經取代之環己 基），而該經取代之多環狀（例如經取代之雙環狀）環通常包 括C6K1Q雙環狀環，該經取代之多環狀環之實例包括例如 經取代之十氫莕與經取代之金鋼烷， ⑻芳基次烧基-(例如芳基(C4C6)次院基_，例如芳基 -CH2 -，例如苯基-CH2 -(意即苄基)）， (9) L取代之芳基次烧基_ (例如經取代之芳基(A至 次烧基-，例如經取代之爷基）， (10) 雜芳基次烧基-(例如雜芳基（CJC6)次烷基_)， (11) 、、、二取代之雜芳基次烷基_(例如經取代之雜芳基 (Cl至G )次烧基-)， (12) 雜環基（意即雜環烷基，譬如3至1〇員環），包含至 y個（例如1至3，或1至2，或！個）雜原子，選自包括： 0、S及N ’例如六氫？比π定基， (13) 經取代之雜環基（意即經取代之雜環烷基，譬如經 取代之3至1〇員環），包含至少一個（例如】至3，或a〕， 或1個）雜原子，選自包括：〇、S&N，例如經取代之六氫 叶t 11定基， (14) 雜環基_次烷基_(意即雜環烷基_次烷基_，譬如（4 119423 -95 - 200808776 至20員）雜環烧基-(Cl至C8 )次烧基-，例如六氫p比ϋ定基_ch2 -)， (15) 經取代之雜環基-次烧基-(意即經取代之雜環烧 基-次烷基-，譬如經取代之（4至20員）雜環烷基_(Ci至c8>次 烷基-，例如經取代之六氫吡啶基-CH2_)， (16) 烷基（例如(^至0：6烷基），及 (17) 經取代之烷基（例如經取代之Ci至C6烷基），且 其中： (A)該經取代之R3G取代基（3)、（5)、⑺、⑼、⑴）、 (13)及（15)係被1至3個取代基取代，取代基獨立選自 包括：⑻烷基（例如q至C6烷基），⑼鹵烷基（例如鹵 基（Q至C6)烷基，例如具有一或多個獨立選自包括f、 C1及Br之i基部份基團之_基（q至C6)烷基），（c)鹵基 (例如F ' C1及Br)，⑷烷氧基（例如q至C6烷氧基，例 如-OCH3 )，及（e) CN，且其中該經取代之R3 0取代基包 括例如： (1) 其中在R3 G取代基（9)中之次烷基部份基團為 經取代，且R3G取代基（9)之芳基部份基團為未經取代 之取代基， (2) 其中在R3 G取代基（9)中之次烷基部份基團為 未經取代，且R3G取代基（9)之芳基部份基團為經取代 之取代基， (3) 其中在R3 G取代基（9)中之次烷基部份基團為 經取代，且R3G取代基（9)之芳基部份基團為經取代之 取代基，其中在經取代之芳基與次烷基部份基團上之 119423 -96- 200808776 取代基係獨立經選擇， ⑷其中在R30取代基（11)中之雜芳基部份基團為 經取代，且R3G取代基（U)之次烷基部份基團為未經取 代之取代基， (5) 其中在R3〇取代基中之雜芳基部份基團為 未經取代，且R3G取代基（11)之次烷基部份基團為經取 代之取代基， (6) 其中在R3 0取代基（丨丨）中之雜芳基部份基團為 經取代，且R3G取代基（n)之次烷基部份基團為經取代 之取代基，其中在經取代之芳基與雜環烯基部份基團 上之取代基係獨立經選擇， (7) 其中在R3〇取代基（15)中之次烷基部份基團為 經取代，且R30取代基（15)之雜環基部份基團為未經取 代之取代基， (8) 其中在R3〇取代基中之次烷基部份基團為 未經取代’且R3G取代基（15)之雜環基部份基團為經取 代之取代基，及 (9) 其中在R3〇取代基（15)中之次烷基部份基團為 經取代，且R30取代基（15)之雜環基部份基團為經取代 之取代基’其中在經取代之芳基與雜環基部份基團上 之取代基係獨立經選擇，且 (B)該經取代之烷基r3g取代基（17)係被1至3個取代 基取代’取代基獨立選自包括：⑻鹵烷基（例如鹵基 (C!至CO烧基，例如具有一或多個獨立選自包括ρ、C1 119423 -97· 200808776 及Br之i基部份基團之齒基％至烧基），⑹南基 (例如F、C1及Br)，（c)烷氧基（例如^至^烷氧基，例 如-OCH3)，及（d) CN。 環狀部份基團之實例：

包括例如

及

環狀部份基團：

較佳為 及其具體實施例 其中R4, R5及η均如本文關於式1〇化合物 與實例所述。 熟諸此藝者將明瞭的是，環狀部份基團：

包括以下部份基團： 119423 -98 - 200808776 熟諳此藝者亦將明瞭環狀部份基團： 人/ R4 \A2 〇

包括以下部份基團：

因此，上述環狀部份基團之實例包括：

上述環狀部份基團之實例亦包括：

因此，較佳環狀部份基團：

包括：

較佳環狀部份基團亦包括： 119423 -99- 200808776

環狀部份基團：

係為較佳。

Rl之實例包括但不限於：Η、烷胺基-(例如q至C6烷基 -NH-，意即在ri部份基團_皿2〇1122中，R2〇為η，且r22為烷 基（例如(^至仏烷基）），及二烷胺基_，其中各烷基部份基團 係獨立經選擇（例如（Cl至C6)2烷基_ΝΗ_，其中各烷基係獨立 經選擇，意即在R1部份基團_NR2〇R22中，化^與以22係為獨立 經選擇之烷基（例如獨立經選擇之（^至仏烷基））。因此，Rl 之實例包括例如Η、NH2、_nh(CH2C6H5)(意即_丽<馬_苯 基）、-nhch3 及-nh(ch3 )2。 R1較佳係選自包括：η、-NH2及-NH-CIV苯基。 R2較佳為不存在，意即m較佳為〇。 R3較佳為烷基，更佳為^至^烷基，而最佳為甲基。 R4較佳為Η。 X較佳為Ν。 平父住信況足，Α1為 V、 〜〜斗乂 X ^卜Μ Ί固七反： 」交佳情況是，4 i，且㈣選自包括：⑴芳烧基例如 方基(C4Q)烧基-，例如芳基偶_，例如苯基偶_(音艮 节基)），⑺雜芳烧基（例如芳基(C1至^烧基_，例如雜= 叫-，例如W基（例如其中偶_部份基團係結合: 119423 -100- 200808776 1H-吲哚基環之3_位置），（3)芳基（例如苯基），（4) _c(〇)〇R2 6 (例 如-C(0)0CH3)，（5) -R28_〇_R30(例如 _CH2_〇_CH2 苯基），⑹烷

基（例如C!至C6烷基，例如Cl至q烷基，例如異-丙基與異_ 丁基）。 ” A 其中η為1之較佳R5基團之實例為：苄基、苯基、 C(0)0CH3、-CHrO-CH2·苯基、異-丙基、異·丁基及_CH2吲哚 基（例如

其中η為1之更佳R5基團為苄基（意即_Ch2_苯基）。 在本發明之一項具體實施例中，Rl為H，且其中n為i之 R為-CH:2 -苯基。 於本發明之另一項具體實施例中，]^1為11，且其中nai 之R5為異-丁基。 於本發明之另一項！體實施例中，Rl為苯基）， 且其中η為1之R5為異-丙基。 於本叙明之另一項具體實施例中，R1為-ΝΗ2，且其中η 為1之R5為異-丙基。 較佳情況是，Α1表示兩個碳之鏈，且a2表示兩個碳之鏈 (心即6員環係經由_Αι -Χ_Α2 _被結合至Ν而形成）。 X較佳為Ν。 車乂佳情況是，X為Ν，而Α1表示兩個碳之鏈，且a2表示兩 個奴之鏈（意即六氫吡畊環係經由-A1 -Χ-Α2-被結合至Ν而形 119423 200808776 成）。 於本發明關於式1.0化合物之另一項具體實施例中，Rl係 選自包括·· Η、烷胺基-(例如Ci至C6烷基-NH-，意即在R1 部份基團-NR20R22中，R20為Η，且R22為烷基（例如q至q 烷基）），及二烷胺基-，其中各烷基部份基團係獨立經選擇 (例如（q至C6 h烧基-NH- ’其中各烧基係獨立經選擇，意即 在R1部份基團-NR20R22中，圮〇與以2係為獨立經選擇之烷基 (例如獨立經選擇之q至Q烷基））。Ri之實例包括例如η ' NH2、-NH(CH2 C6 Η5)(意即-NH-CH2 -苯基）、_nhch3 及 -NH(CH3 )2。其餘取代基均如關於式L0之定義。在此項具體 實施例中，R1較佳係選自包括：Η、__2及-NH-CH2苯基。 於本發明關於式1.0化合物之另一項具體實施例中，Ri係 選自包括：Η、烷胺基-(例如C!至C6烷基-NH-，意即在Ri 部份基團-NR20R22中，R2〇為H，且圮2為烷基（例如。至。 烷基）），及二烧胺基_，其中各烧基部份基團係獨立經選擇 (例如（Ci至A h烧基-NH-，其中各烧基係獨立經選擇，意即 在R1部份基團-NR20R22中，R2〇與R22係為獨立經選擇之烷基 (例如獨立經選擇之（:丨至仏烷基））。Ri之實例包括例如η、 NH2、_NH(CH2C6H5)(意即-NH-CH2_ 苯基）、-NHCH3 及 -NH(CH3 )2。在此項具體實施例中，Ri較佳係選自包括：η、 -ΝΗ2及-NH-CH2苯基。而且，在此項具體實施例中：⑴R2為 不存在（意即m為0)，且（2) R3係選自包括：鹵基與烷基（例 如C!至A烷基’較佳為q至C2烷基，而更佳為曱基）。 於本發明關於式1·〇化合物之另一項具體實施例中，Rl係 119423 -102· 200808776 選自包括·· Η、烷胺基-(例如q至C：6烷基-NH-，意即在Ri 部份基團-NR20R22中，R2〇為Η，且R22為烷基（例如 烧基））及一燒基-，其中各烧基部份基團係獨立經選擇 (例如％至(^)2烷基-NH-，其中各烷基係獨立經選擇，意即 在R1部份基團-NR20R22中，r2〇與R22係為獨立經選擇之烷基 (例如獨立經選擇之^至心烷基））。…之實例包括例如Η、 NH2、-NH(CH2C6H5)(意即-NH-CH2_ 苯基）、-NHCH3 及 -NH(CH3)2。在此項具體實施例中，Rl較佳係選自包括· h、 _NH2及-NH-CH2苯基。而且，在此項具體實施例中··⑴以為 不存在（意即m為0)，（2) R3係選自包括：鹵基與烷基（例如 心至仏烷基，較佳為(^至^烷基，而更佳為甲基），且⑺a1 為兩個碳之鏈，且A2為兩個碳之鏈。 於本發明關於式1.0化合物之另一項具體實施例中，Rl係 選自包括：Η、烷胺基_ (例如Cl至Q烷基，意即在Rl 部份基團-NR2〇R22中，r2〇為η，且圮2為烷基（例如。至仏 烷基）），及二烷胺基_，其中各烷基部份基團係獨立經選擇 (例如（(^至仏)2烷基-NH-，其中各烷基係獨立經選擇，意即 在R1部份基團-NR20R22中，圮〇與化22係為獨立經選擇之烷基 (例如獨立經選擇之^至^烷基））。“之實例包括例如H、 丽2 -丽(CH2C6H5)(意即-NH_CH2_ 苯基）、_腿〇^3 及 -NH(CH3)2。在此項具體實施例中，Rl較佳係選自包括：H、 -ΝΗ2及-NH-CH2苯基。而且，在此項具體實施例中··⑴^為 不存在（意即m為0)，（2) R3係選自包括··齒基與烷基（例如 ^至仏烷基，較佳為（^至^烷基，而更佳為甲基），⑺… 119423 -103- 200808776 為兩個碳之鏈，且A2為兩個碳之鏈，且（4) χ為N。 於本發明關於式1.0化合物之另一項具體實施例中，Ri係 選自包括· Η、烷胺基_ (例如q至c6烷基-NH-，意即在R1 部伤基團-NR20R22中，R20為Η，且R22為烷基（例如Ci至q 烷基）），及二烷胺基_，其中各烷基部份基團係獨立經選擇 (例如％至（：0)2烷基-NH-，其中各烷基係獨立經選擇，意即 在R1部份基團-NR2〇R22中，R2〇與R22係為獨立經選擇之烷基 (例如獨立經選擇之（^至^烷基））。…之實例包括例如H、 NH2、-NH(CH2 C6 H5)(意即-NH-CH2 _ 苯基）、及 -NH(CH3)2。在此項具體實施例中，Rl較佳係選自包括：H、 _ΝΗ2及-NH-CH2苯基。而且，在此項具體實施例中：⑴R2為 不存在（意即m為0)，（2) R3係選自包括··鹵基與烷基（例如 心至仏烷基，較佳為（^至^烷基，而更佳為甲基），⑺a1 為兩個碳之鏈，且A2為兩個碳之鏈，⑷χ*Ν，， 且⑹R5係選自包括：⑷芳烷基例如芳基❿至。)烷基_， 例如芳基-αν，例如苯基_CIV(意即苄基）），⑻雜芳烷基 (例如芳基（C!至C6)烷基_，例如雜芳基_CH2_，例如_cH2_p?| 哚基（例如其中-CHy部份基團係結合至1Η-吲哚基環之23_位 置），（C)芳基（例如苯基），⑷-C(0)0R26(例如_c(〇)〇cH3)，⑷ 也28-0-1^(例如-c^-acH2-苯基），⑺烷基（例如Ci至Q烷 基，例如C!至C4烷基，例如異-丙基與異_丁基）。在此項具 «施例中，R5較佳為Μ、苯基、_C_CH3、偶_〇偶_ 苯基、異-丙基、異_丁基及_CH2吲哚基（例如 119423 -104- 200808776 而^ ’在此項具體實施例中，較佳r5基團為爷基（意即 ch2苯基）此項具體實施例包括其中· 為η，且化（η _ 苯基之化合物。此項具體實施例亦包括其中Ri為Η，且i 為異-丁基之化合物。此項具體實施例亦包括其中^為 NH(CH2苯基）’且反5為異_丙基之化合物。此項具體實施例 亦包括其中R1為姻2，且r5為異_丙基之化合物。 弋化5物之另一項具體實施例係針對式11化合物：

N-NH (Irj~(R2)m V石（1·1) 或其藥學上可接受之鹽；其中^，^，^，^，^，爪及以句如 關於式1.0化合物及其具體實施例與實例之定義。 因此，本發明之另一項具體實施例係針對式u化合物， 其中· R1係選自包括：H、烷胺基例如Ci至q烷基_NH_， 意即在R1部份基團__2〇化22中，反2〇為11，且R22為烷基（例 如C!至Q烷基）），及二烷胺基_，其中各烷基部份基團係獨 立經選擇（例如（(^至仏)2烷基-NH-，其中各烷基係獨立經選 擇，意即在R1部份基團_NR2〇R22中，圮❹與以22係為獨立經選 擇之烷基（例如獨立經選擇之Ci至Q烷基》。Ri之實例包括 119423 -105- 200808776 例如 Η、nh2、-nh(ch2c6h5)(意即·[{吒-苯基）…nhCH3 及-NH(CH3 )2。其餘取代基均如關於式1〇之定義。在此項具 體實施例中，R1較佳係選自包括：Η、-NH2及-NH-CH2苯基。 本發明之另一項具體實施例係針對式L1化合物，其中： R1係選自包括：Η、烷胺基-(例如q至C6烷基-NH-，意即在 R1部份基團_NR20R22中，R20為Η，且R22為烷基（例如q至 C6烧基）），及二烷胺基-，其中各烷基部份基團係獨立經選 擇（例如（C!至C：6 h烷基-NH-，其中各烷基係獨立經選擇，意 即在R1部份基團-NR20R22中，R20與R22係為獨立經選擇之烷 基（例如獨立經選擇之q至C6烷基））。R1之實例包括例如 Η、NH2、_NH(CH2C6H5)(意即 _NH-CH2-苯基）、-nhch3 及 _NH(CH3 )2。在此項具體實施例中，Ri較佳係選自包括：Η、 -ΝΗ2及-NH-CH2苯基。而且，在此項具體實施例中：⑴r2為 不存在（意即m為0)，且（2) R3係選自包括：鹵基與烷基（例 如(^至〇：6烷基，較佳為(^至（：2烷基，而更佳為甲基）。 本發明之另一項具體實施例係針對式U化合物，其中： R1係選自包括·· Η、烷胺基_(例如(^至(：6烷基-NH-，意即在 R1部份基團-NR20R22中，R20為Η，且R22為烷基（例如Cl至 A烷基）），及二烷胺基-，其中各烷基部份基團係獨立經選 擇（例如％至C6)2烷基-NH-，其中各烷基係獨立經選擇，意 即在R1部份基團-NR20R22中，R20與R22係為獨立經選擇之烧 基（例如獨立經選擇之q至C6烷基））。R1之實例包括例如 Η、NH2、-NH(CH2C6H5)(意即-NH-CH2-苯基）、-NHCH3 及 -NH(CH3)2。在此項具體實施例中，Ri較佳係選自包括：Η、 119423 -106- 200808776 -2及娜ch2苯基。而且，在此項具體實施例中：⑴" 不存在(意即m為0)，(2)R3係選自包括：齒基與烷基(例如 心至仏烷基，較佳為（^至^烷基，而更佳為甲基），⑺^為】， 且(4)R5係選自包括：⑷芳烷基_ (例如芳基至烷基·， 例如芳基·〇ν，例如苯基偶·（意m))，（b)雜芳烧基 (例如芳基似至心)烷基_，例如雜芳基_CH2…例如_CH2蚓 哚基（例如其中-CH2·部份基團係結合至1Η_β哚基環之3_位 置），（c)芳基（例如苯基），⑷_c(0)〇R26(例如七(〇)〇cH3)，⑷ 亦8-〇,例如偶-0偶_苯基），㈣基（例如^至以 基，例如Ci至Q烷基，例如異-丙基與異_丁基）。在此項具 體貝轭例中，R車父佳為卞基、苯基、-C(〇)〇CH3、 苯基、異_丙基、異_丁基及丨哚基（例如

而且，在此項具體實施例中，較佳R5基團為苄基（意即 一⑶2 —笨基）。此項具體實施例包括其中·· R1為Η，且R5為-CH2 -苯基之化合物。此項具體實施例亦包括其中R1為Η，且R5 為異-丁基之化合物。此項具體實施例亦包括其中Rl為 -NH(CH2笨基）’且R5為異_丙基之化合物。此項具體實施例 亦包括其中]^為_丽2，且R5為異_丙基之化合物。 式1.0化合物較佳係被純化至適合作為醫藥活性物質使 用之程度。意即，式1·0化合物可具有純度為95重量％或更 高（排除佐劑，譬如藥學上可接受之載劑、溶劑等，其係用 119423 -107- 200808776 於將式ι·ο化合物調配成適合投予病患之習用形式，譬如丸 劑、膠囊、IV溶液等）。純度更佳可為97重量％或較高，又 更佳為99重量％或更高。經純化之式1〇化合物包括單一異 構物’具有純度，如上文所討論，為95重量％或較高，97 重量％或較高，或99重量％或更高，如上文所討論。例如， 經純化之式1·〇化合物可包括結構A化合物（上文），具有純 度為95重量％或較高，97重量％或較高，或99重量％或更高。 或者，經純化之式L0化合物可包括異構物之混合物，各 具有根據式L0之結構，其中不純物（意即化合物或其他污 染t，如上文所討論之佐劑除外）之量為5重量％或較低，3 重篁％或較低，或1重量％或較低。例如，經純化之式

見 ，-·,、 Ί Lj /PC 、 Τϋ/代、糖漿或酏劑。 口服組合物可藉任 119423 200808776 且亦可含有增甜劑、矯味劑、著色 何習用醫藥方法製備 劑及防腐劑。 被杈予病患之式i.O化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑 合物或醋之量，可由醫師決定，基於病患之年齡、體重及 回應’以及藉由被治療症狀之嚴重性。例如，被投予病患 旦二匕口物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯之 量’其範圍可涵蓋從每天約01毫克/公斤體重至約⑼毫克/ 公斤/天，較佳為約0.5毫克/公斤/天至約4〇毫克/公斤/天。 式1:〇化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯類， 亦可併用其他治療劑投藥。例如，一或多種式ι〇化合物或 其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯類，可伴隨著一或多 種其他活性成份投藥，該活性成份係選自包括第二種激酶 抑制劑、***受體調制劑、雄激素受體調制劑、類視色 素受體調制劑、細胞毒性劑、異戊烯基_蛋白質轉移酶抑制 劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、fflv蛋白酶抑制劑、反轉錄酶 抑制劑、也管生成抑制劑、固有多重抗藥性之抑制劑、止 吐劑、可用於治療貧血之藥劑、可用於治療嗜中性白血球 減少症之藥劑及增強免疫藥物。此種其他活性成份之實例 可參閱腫瘤學之癌症原理與實務，VT Devita與s Hellman (編 著），第 ό 版（2001 年 2 月 15 日），Lippincott Williams & Wilkins 出版。 "***受體調制劑"係指會干擾或抑制***結合至受 體之化合物’不管機制為何。***受體調制劑之實例包 括但不限於他摩西吩（tamoxifen)、瑞洛西吩（rai〇xifene)、愛多 西吩（idoxifcne)、LY353381、LY117081、托里米吩（toremifene)、 119423 -109- 200808776 弗爾威斯傳（fUlvestmnt)、丙酸4-[7_(2,2_二甲基小酮基丙氧基冰 甲基-2-[4-[2_(l-六氫吡啶基）乙氧基]苯基]_2H小苯并哌喃各 基]-苯基-2,2-二甲酯、4,4，_二羥基二苯甲酮_2洚二硝基苯基_ 腙及SH646。 ”雄激素受體調制劑”係指會干擾或抑制雄激素結合至受 體之化合物，不管機制為何。雄激素受體調制劑之實例包 括但不限於菲那史替來（fmasteride)及其他5 還原酶抑制劑、 尼如醯胺（nilutamide)、弗如醯胺（flutamide)、二卡如磕胺 (bicalutamide)、利洛唑（naroz〇le)及阿必拉特酮⑽丨加⑽㈣醋酸 鹽。 π類視色素受體調制劑”係指會干擾或抑制類視色素結合 至夂體之化合物，不管機制為何。此種類視色素受體調制 劑之實例包括但不限於貝克沙羅汀（bexar〇tene)、崔替諾因 (tretinoin)、13-順式-視黃酸、9_順式-視黃酸、％二氟甲基鳥胺 酸、ILX23-7553、反式-N-(4，-羥苯基）視黃醯胺及N冰羧基苯基 視黃醯胺。 ’’細胞毒性/細胞抑制劑”係指主要藉由直接干擾細胞之 發揮功能或抑制或干擾細胞減數***，而造成細胞死亡或 抑制細胞增生之化合物，包括但不限於烷基化劑、腫瘤壞 死因子、***劑、缺氧可活化化合物、微管抑制劑/微管安 疋化劑、有絲***激動素之抑制劑、抗新陳代謝劑；生物 回應改變劑；激素/抗激素治療劑、造血生長因子、單株抗 體為標的之治療劑及拓樸異構酶抑制劑。細胞毒劑之實例 包括但不限於捨天臬呋（sertenef)、惡病質毒素、依發斯醯胺 119423 110- 200808776 (ifosfamide)、塔索能明（tasonermin)、洛尼達胺（1〇nidamine)、碳 氣月女翻、阿催i合胺（altretamine)、潑尼氮芬（prednimustine)、二 溴衛矛醇、蘭尼氮芥(ranimustine)、弗提氮芥（foternustine)、臬 達翻胺（nedaplatin)、卓酸翻、天莫洛酿胺（(6ϊηοζ〇ι〇ιη]^)、庚翻 胺（heptaplatin)、雌氮芥（estramustine)、因普洛硫烷（improsuifan) 甲本石頁酸鹽、氯乙環碌醯胺、尼氮芬（nimustine)、氯化二演 史匹啶（dibrc^pidium chloride)、普米提巴（pumitepa)、羅巴鉑胺 (lobaplatin)、沙催翻胺（satraplatin)、普非洛霉素（profiromycin)、 順氣胺翻、衣洛弗凡（iroflxlven)、得西鱗隨胺（dexifosfamide)、 順式-胺二氯基（2-甲基^比啶）翻、苄基鳥嘌呤、葡磷醯胺 (glufosfamide)、GPX100、四氣化（反式，反式，反式）_雙-片(己烷-i，6-二胺[二胺-麵（Η)]雙[二胺（氣基）翻（π)]、二阿吉定基 (diarizidinyl)精胺、三氧化二砷、1-(11-十二基胺基—ίο·羥基十 一基）-3,7_二氧-[1，3]-二曱基σ票呤、唾紅菌素（z〇rubicin)、依達 紅菌素、道講紅菌素、雙安催（bisantrene)、絲裂黃酮 (mitoxantrone)、皮拉紅菌素（pirarubicin)、皮那懷德（pinafide)、瓦 爾紅菌素、阿姆紅菌素（amrubicin)、抗新伯拉斯東 (antineoplaston)、3’-脫胺基-3’-嗎福淋基-13-脫酮基-10-羥基洋紅 霉素、安那霉素（annamycin)、加拉紅菌素（galarubicin)、也里那 懷德（elinafide)、MEN10755及4-脫甲氧基-3-脫胺基-3-氮丙啶基 -4·甲基磺醯基-道諾紅菌素（參閱WO 00/50032)。 π抗增生劑”包括但不限於反有意義RNA與DNA募核甞 酸，譬如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231 及 ΙΝΧ3001， 與抗代謝物，譬如恩諾西塔賓（enocitabine)、卡莫块（carmofUr)、 119423 -Ill - 200808776 提佳弗（tegafUr)、戊托制菌素（pentostatin)、多西弗利叮 (doxifluridine)、胺三甲喋呤(trimetrexate)、弗達拉賓（fludarabine)、 卡配西塔賓（capecitabine)、加洛西塔賓（galocitabine)、阿糖胞嘗 歐可弗斯特（ocfosfate)、弗提阿賓（fosteabine)鈉水合物、瑞提 崔斯得（raltitrexed)、巴提崔西得（paltitrexid)、艾米提弗 (emiteflir)、提偶氮吱林(tiazoflxrin)、得西塔賓（decitabine)、諾拉 催西得（nolatrexed)、佩美催西得（pemetrexed)、尼札拉賓 (nelzarabine)、2’-脫氧-2*-亞甲基胞嘧啶核苷、21-氟基亞曱基-2*-脫氧胞苷、N-[5-(2,3-二氫-苯并呋喃基)續醯基]-N，-(3,4-二氯苯 基）脲、N6-[4-脫氧-4-[Ν2·[2(Ε)，4(Ε)-十四二烯醯基]甘胺醯胺 基]-L-甘油基-B-L-甘露-庚味喃糖基]腺嘌呤、阿普利定 (aplidine)、也天西定（ecteinascidin)、卓沙西塔賓（troxacitabine)、 4-[2-胺基-4-酮基-4,6,7,8-四氫-3H_嘧啶并[5,4七][1，4]嘧畊-6-基-(S)-乙基]-2,5-^塞吩酿基麵胺酸、胺基嗓呤、5-氣尿u密唆、亞石肖 基羥基丙胺酸、11-乙醯基各(胺甲醯基氧基甲基）-4-曱醯基-6-甲氧基-14-氧_1，11_二氮四環并（7·4·1·〇_〇)-十四_2,4,6_三烯-9-基醋 酸S旨、史萬松寧（swainsonine)、羅美催索（lometrexol)、得拉〇坐 山（dexrazoxane)、曱硫胺酸酶、2，-氰基-2，-脫氧-N4-棕櫚醯基 ***吱喃糠基胞嘧啶、3-胺基吡啶-2-羧醛縮胺基硫 腺及搓史圖諸馬伯（trastuzumab)。 ”異戊烯基·蛋白質轉移酶抑制劑11係指會抑制異戊烯基一 蛋白貝轉移酶之任一種或任何組合之化合物，該酵素包括 但不限於法呢基蛋白質轉移酶(FPTase)、香葉草基香葉草基-蛋白質轉移酶類型I (GGPTase-I)及香葉草基香葉草基-蛋白 119423 -112- 200808776 質轉移酶類型-II (GGPTase-II，亦稱為Rab GGPTase)。異戊稀基 -蛋白質轉移酶抑制化合物之實例，包括（+)_6_[胺基（4_氯苯 基）(1-甲基-1H-咪唑-5-基）甲基]-4_(3-氯苯基）小甲基-2(1H)-峻啉 酮’㈠-6-[胺基（4-氯苯基）(1_甲基-(1H)-咪唾—5-基）甲基]-4-(3-氯苯 基）小甲基-2(1H)_喹啉酮，（+)-6-[胺基（4-氯苯基）(1-甲基-1H-咪唑 -5-基）甲基]-4-(3·氣苯基）-1-甲基-2(1H)-^淋嗣，5(8)-正_丁基 二甲基苯基）-4_[1-(4-氰基爷基)-5-口米唾基甲基]-2-六氫p比 畊酮’（S)-l-(3-氯苯基）-4_[1·(4-氰基苄基）-5-啸唾基甲基]_5-[2-(乙 烧石黃酸基）甲基）-2-六氫峨p井酮，5(S)-正-丁基-1-(2-甲基苯 基)-4-〇(4-氰基苄基）-5-味唑基甲基]-2-六氫吡畊酮，1_(3_氯苯 基）-4-〇(4-氰基苄基）-2-甲基-5-咪唑基甲基]-2-六氫吡畊酮， 1-(2,2-二苯基乙基）-3_[Ν_(1·(4-氰基苄基）-iH-咪唑-5-基乙基）胺 甲醯基]六氫吡啶，4-{5-[4-羥甲基斗(4_氯基吡啶_2_基甲基> 六氫峨°定-1-基甲基]-2-甲基味嗤-μ基甲基}苯曱腈，冬[5-[4_經 甲基-4-(3-氯芊基）-六氫吡啶+基甲基•甲基咪唑小基甲基） 苯甲腈，4-{3-[4-(2-_基-2H-吡啶小基）芊基]_3H-咪唑冰基甲基} 苯甲腈，4-{3-[4-(5-氯基-2-酮基聯吡啶_5，基甲基]-3Η_ 味峻-4-基甲基}苯甲腈，4_{Η4-(2嗣基孤似，]聯吡啶_6，ι〇_甲 川并-22Η-苯并[d]咪唑并[453_k][1，6,9，12]氧三氮_環十八炔冬甲 腈，19,20-二氫]9-酉同基-511，1711-18521-乙烷并-6，10:12，16_二甲川 并-22H-咪唑并[3,4七][1，8，11，14]氧三氮環廿炔_9_甲腈及（)-19,2〇_ 二氫-3-甲基-19_酮基_5H_18,21_乙烷并]2，14_乙烯'1〇_甲川并 -22H-苯并[d]咪唑并[4,3七…，”，⑵氧-三氮環十八炔冬甲腈。異 戊烯基-蛋白質轉移酶抑制劑之其他實例可參閱下列公報 119423 -113- 200808776

與專利：WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701，WO 97/23478, WO 97/38665，WO 98/28980，WO 98/29119，WO 95/32987，美國專利 5,42〇,245，美國專利5,523,430，美國專利5,532,359，美國專利 5,510,510，美國專利5,589,485，美國專利5,602,098，歐洲專利公 報0618221，歐洲專利公報0675112，歐洲專利公報0604181，歐 洲專利公報 0696593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612，WO 95/12572，WO 95/10514，美國專利 5,661，152，WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701，WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611，WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169，WO 96/00736，美國專利 5,571，792，WO 96/17861，WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851，WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111，WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501，WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436及美國專利5,532,359。關於異戊烯基-蛋 白質轉移酶抑制劑在血管生成上之角色之實例，可參閱歐 洲癌症期刊，第35卷，第9期，第1394-1401頁（1999)。 nHMG-CoA還原酶抑制劑π係指3-羥基-3-甲基戊二醯基 -CoA還原酶之抑制劑。對於HMG_CoA還原酶具有抑制活性 之化合物，可容易地利用此項技藝中所習知之檢測確認。 例如，參閱美國專利4,231，938第6欄與WO 84/02131第30-33頁 中所描述或引用之檢測。nHMG-CoA還原酶抑制劑”與 nHMG-CoA還原酶之抑制劑”術語，當於本文中使用時，具 119423 -114- 200808776 有相同意義。可使用之HMG-CoA還原酶抑制劑之實例，包 括但不限於洛伐制菌素（lovastatin) (MEVACOR® ;參閱美國專 利案號 4,231，938, 4,294,926 及 4,319,039)、辛伐制菌素（simvastatin) (ZOCOR® ;參閱美國專利案號 4,444,784, 4,820,850 及 4,916,239)、 普拉伐制菌素（pravastatin) (PRAVACHOL® ;參閱美國專利案號 4,346,227, 4,537,859, 4,410,629, 5,030,447 及 5，180,589)、弗伐制菌素 (fluvastatin) (LESCOL® ;參閱美國專利案號 5,354,772，4,911，165, 4,929,437, 5，189，164, 5，118,853, 5,290,946 及 5,356,896)、阿托瓦制菌 素（atorvastatin) (LIPITOR5 ;參閱美國專利案號 5,273,995, 4,681，893, 5,489,691及5,342,952)及些利伐制菌素(cerivastatin)(亦稱為利伐 制菌素（rivastatin)與BAYCHOL⑧；參閱美國專利5，177,080)。可 用於本發明方法中之此等與其他HMG-CoA還原酶抑制劑之 結構式，係描述於M. Yalpani，’’降低膽固醇藥物"，化學與工 業，第85_89頁（1996年2月5日）之第87頁，與美國專利案號 4,782,084與4,885,314中。於本文中使用之HMG-CoA還原酶抑 制劑一詞，係包括化合物之所有藥學上可接受之内酯與開 環酸形式（意即，其中内酯環係被打開以形成自由態酸）， 以及鹽與酯形式，其具有HMG-CoA還原酶抑制活性，.因此， 此種鹽、酯、開環酸及内酯形式之用途係被包含在本發明 之範圍内。在其中開環酸形式可存在之HMG-CoA還原酶抑 制劑中，鹽與酯形式可較佳地製自開環酸，且所有此種形 式均被包含在”HMG-CoA還原酶抑制劑”一詞之意義内。 "血管生成抑制劑”係指會抑制新血管形成之化合物，不 管機制為何。血管生成抑制劑之實例包括但不限於酪胺酸 119423 -115- 200808776 激酶抑制劑，譬如酪胺酸激酶受體Flt-l (VEGFR1)與Flk-I/KDR (VEGFR2)之抑制劑，表皮所衍生、成纖維細胞所衍生或血 小板所衍生生長因子之抑制劑，MMP (間質金屬蛋白酶）抑 制劑、整合素阻斷劑、干擾素-α、間白血球活素-12、五醣 多硫酸鹽，環氧化酶抑制劑，包括非類固醇消炎劑（NSAID)， 例如阿斯匹靈與異丁苯丙酸（ibuprofen)，以及選擇性環氧化 酶_2抑制劑，例如塞拉庫西比（celecoxib)與羅費庫西比 (rofecoxib) (PNAS，第 89 卷，第 7384 頁（1992) ; JNCI，第 69 卷，第 475 頁（1982) ; Arch. Opthalmol·，第 108 卷，第 573 頁（1990) ; Anat. Rec·，第 238 卷，第 68 頁（1994) ; FEBS Letters，第 372 卷，第 83 頁 (1995) ; Clin，Orthop.第 313 卷，第 76 頁（1995) ; J· Mol· Endocrinol·， 第 16 卷，第 107 頁（1996) ; Jpn. J· Pharmacol·，第 75 卷，第 105 頁 (1997); Cancer Res·，第 57 卷，第 1625 頁（1997); Cell，第 93 卷，第 705 頁（1998) ; Inti. J· Mol· Med·，第 2 卷，第 715 頁（1998) ; J. Biol· Chem·，第274卷，第9116頁（1999))，類固醇消炎劑（譬如皮質 類固醇、礦物類皮質激素、***、潑尼松、氫化潑尼 松、甲基潑尼松、分美塞松）、羧基醯胺***、風車子制菌 素A-4、角鯊胺、（6-0-氣基乙醯基-幾基）-富馬葛羅（fiimagillol)、 酞胺哌啶酮、制血管生成素、血寧蛋白-1、血管收縮素π 拮抗劑（參閱 Fernandez 等人，J. Lab· Clin. Med· 105 : 141-145 (1985)) 及對VEGF之抗體（參閱Nature Biotechnology，第17卷，第 963-968 頁（1999 年 10 月）；Kim 等人，Nature 362, 841-844 (1993); WO 00/44777 ;及WO 00/61186)。調制或抑制血管生成且亦可 與本發明化合物合併使用之其他治療劑，包括會調制或抑 119423 -116- 200808776 制凝血與血纖維蛋白溶酶作用系統之藥劑（參閱€^11.0^111· La· Med· 38 : 679-692 (2000)中之回顧）。會調制或抑制凝血與 血纖維蛋白溶酶作用途徑之此種藥劑之實例，包括但不限 於肝素（參閱Thromb. Haemost· 80 : 10_23 (1998))、低分子量肝素 及羧肽酶U抑制劑（亦稱為活性凝血酶可活化血纖維蛋白 溶酶作用抑制劑[TAFIa]之抑制劑）（參閱Thrombosis Res. 101 : 329-354 (2001))。TAFIa抑制劑已被描述於美國專利序號 60/310,927 (2001 年8 月 8 日提出申請）與 60/349,925 (2002 年 1 月 18曰提出申請）中。 ”固有多重抗藥性之抑制劑’’(MDR)，特別是與高程度輸送 子蛋白質表現有關聯之MDR。可包括例如p-糖蛋白（P-gp)之 抑制劑，譬如 LY335979, XR9576, OC144-093, RI01922, VX853 及 PSC833 (伐史波達（valspodar))。 ’ ”止吐劑”可包括例如神經激肽-1受體拮抗劑，5HT3受體 抬抗劑，譬如翁丹西從（ondansetron)、葛來尼西從（granisetron)、 搓比西從（tropisetron)及傑替西從（zatisetron)，GABAB受體催動 劑，譬如氯苯胺丁酸（baclofen)，皮質類固醇，譬如地卡松 (Decadron)(***）、丙酮縮去炎松、阿利托可（Aristocort)、 那沙賴得（Nasalide)、普瑞非得（Preferid)、貝内可亭（Benecorten) 或其他，譬如在美國專利案號2,789，118，2,990,401，3,048,581， 3，126,375, 3,929,768, 3,996,359, 3,928,326 及 3,749,712 中所揭示者， 抗多巴胺能劑，譬如酚嘧畊類（例如普氯伯啡 (prochlorperazine)、氣奮乃靜（fluphenazine)、曱硫璉p井與美沙利 達 口井（mesoridazine))、胃復安（metoclopramide)或卓那賓諸 119423 -117- 200808776 (dronabinol)。 n貧血治療劑”包括例如連續紅血球生成受體活化劑（譬 如艾波亭（epoetin) α )。 η可用於治療嗜中性白血球減少症之藥劑”可包括例如造 企生長因子，其會調節嗜中性白血球之生產與功能，譬如 人類粒性細胞菌落刺激因子（G_CSF)。G_CSF之實例包括非葛 拉亭（filgrastim)。 ”增強免疫藥物”可包括例如左旋四咪唑、異丙肌苷及札 遲辛（Zadaxin)。 本發明化合物亦可合併使用（一起或相繼地投予）一或多 種抗癌治療法，譬如放射療法，及/或一或多種抗癌劑，選 自包括細胞抑制劑、細胞毒劑（例如但不限於DNA交互作用 劑（譬如順氯胺鉑或多克索紅菌素）)；紅豆杉烷類（例如紅豆 杉帖里（taxotere)、紅豆杉醇）；拓樸異構酶II抑制劑（譬如衣 托糖甞（etoposide));拓樸異構酶I抑制劑（譬如伊利諾提肯 (irinotecan)(或CPT-11)、嵌普托史塔（camptostar)或拓波提肯 (topotecan));微管蛋白交互作用劑（譬如培克里他索 (paclitaxel)、多謝他索（docetaxel)或艾波希 _ (epothilone));激素 劑（譬如他摩西吩（tamoxifen));胸嘗化物合成酶抑制劑（譬如 5-氟尿嘧啶）；抗新陳代謝劑（譬如胺甲喋呤）；烷基化劑（譬 如天莫洛醯胺（temozolomide) (TEM0DART M，得自 Schering-Plough 公司，Kenilworth，New Jersey)，環填醯胺）；法呢基蛋白質轉移 酶抑制劑（譬如 SARASARtm(4-[2_[4-{(11R)-3，10-二溴基-8-氯基 -6，11-二氫-5H-苯并[5,6]環庚[l，2-b]吡啶-11-基·]-1-六氫吡啶 119423 -118- 200808776 基]-2-酮基乙基]小六氫吡啶羧醯胺，或SCH 66336，得自 Schering-Plough 公司，Kenilworth，New Jersey)，替皮法尼伯 (tipifamib) (Zamestra® 或 R115777，得自 Janssen 醫藥），L778，123 (法 呢基蛋白質轉移酶抑制劑，得自Merck公司，Whitehouse Station， New Jersey)，BMS 214662 (法呢基蛋白質轉移酶抑制劑，得自 Bristol-Myers Squibb 醫藥，Princeton，New Jersey);訊息轉導抑制劑 (譬如愛瑞沙（Iressa)(得自Astra Zeneca醫藥，England)，塔西發 (Tarceva) (EGFR激酶抑制劑），對EGFR之抗體（例如C225)， GLEEVECTM(C-abl 激酶抑制劑，得自 Novartis 醫藥，East Hanover， New Jersey);干擾素，例如***序列（得自Schering-Plough公司）， PEG-Intron (得自Schering-Plough公司）；激素療法組合；芳香酶 組合，ara-C、亞德里亞每素、壞石粦酿胺及真西塔賓 (gemcitabine) 〇 其他抗癌（亦稱為抗贅瘤）劑包括但不限於尿嘧啶芥、氣 甲川、依發斯醯胺（Ifosfamide)、***酸氮芥、苯丁酸氮芬 (Chlorambucil)、雙溴丙基旅嗜、三乙烯三聚氰胺、三乙稀硫 代磷胺、白血福恩（Busulfan)、亞硝基脲氮芬、環己亞硝脲、 鏈霉亞硝基素、氮烯咪胺、5-氟脫氧尿甞、阿糖胞:y：、6-疏基σ票呤、6-硫基鳥嗓呤、弗達拉賓（Fludarabine)填酸鹽、草 酸鉑、甲醯四氫葉酸、草酸鉑（ELOXATINtm，得自 Sanofi-Synthelabo 醫藥，France)、戊托制菌素（pent〇statin)、長春花 驗、長春新驗、長春花素、博來霉素、達克汀霉素、道諾 紅菌素、多克索紅菌素、表紅菌素、依達紅菌素、光神霉 素、脫氧共間型霉素、絲裂霉素-C、L-天冬醯胺酶、天尼 119423 -119- 200808776 苷（Teniposide) 17 α-炔***、二乙基己烯雌紛、睪酮、潑尼 松、氟經甲睪S同、卓莫史坦酮（Dromostanolone)丙酸鹽、睪丸 内脂、甲地孕酮醋酸鹽、曱基氫化潑尼松、甲基睪酮、氫 化潑尼松、氟羥脫氫皮質留醇、三對曱氧苯氣乙烯、羥孕 甾酮、胺基導眠能（Aminoglutethimide)、雌氮芬（Estramustine)、 甲孕酮醋酸酯、留普内酯（Leuprolide)、弗如隨胺（Flutamide)、 托里米吩（Toremifene)、郭捨瑞林（Goserelin)、順氯胺鉑、礙氯 胺鉑、羥基脲、阿姆薩素（Amsacrine)、甲基苄肼、米托坦 (Mitotane)、絲裂黃酮（Mitoxantrone)、左旋四口米cr坐、那威併 (Navelbene)、安那史唾（Anastrazole)、列措。坐（Letrazole)、卡配西 塔賓（Capecitabine)、瑞羅沙吩(Reloxafine)、卓羅沙吩(Droloxafine) 或六甲三聚氰胺。 本發明化合物可根據下文所述之方法製成。本發明化合 物亦舉例於下述實例中，該實例不應被解釋為限制本揭示 内容之範圍。在本發明範圍内之替代機制途徑與類似結 構，對熟諳此藝者可為顯而易見的。 119423 120- 200808776 圖式1

Boc〆

2

式1化合物可經由以2,5-二氯吡畊2，於鹼譬如二異丙基乙 胺存在下處理，而被轉化成式3化合物。式3化合物可經由 以式4化合物（A為啕唑基；Μ係選自B(OH)2、B(3>品吶可 基）、SnMe3 及 SnBu3)，於鈀觸媒，譬如 Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3 )4 及Pd(dba)3/P(鄰-甲苯）3，與添加劑，譬如碳酸鉀與三乙胺存 在下處理，而被轉化成式5化合物。式5化合物可經由以三 氟醋酸處理，被轉化成式6化合物。 119423 121 - 200808776 圖式2

式：1化合物可經由以2_胺基_3,5_二漠基峨呼7，於驗譬如二 異丙基乙胺存在下處理，而被轉化成式8化合物。式8化合 物可經由以式4化合物（A為唑基；M係選自b(〇h)2、B(3,3. 品吶可基）、SnMe3及SnBu3)，於鈀觸媒，譬如pd(d_ci2、 Pd(PPh3)4及Pc^dba)3；?(鄰-甲苯L，與添加劑，譬如碳酸卸與 二乙胺存在下處理，而被轉化成式9化合物。式9化合物可 經由以三氟醋酸處理，被轉化成式1〇化合物。 圖式3

A

式9化合物可經由以R’-Br，於驗譬如LiHMDS存在下處 理’而被轉化成式U化合物。式11化合物可經由以三氟醋 酸處理’被轉化成式12化合物。在圖式3中，r，係選自包括： 烷基、（碳環基）烧基（意即環烷基）、（芳基）燒基（意即芳基烧 119423 -122 - 200808776 基-)、（雜環基）烷基（意即雜環烷基）及（雜芳基）烷基（意即雜 芳烷基。 圖式4

式11化合物可經由以R’LBr，於鹼譬如LiHMDS存在下處 理’而被轉化成式13化合物。式13化合物可經由以三氟醋 酸處理，被轉化成式14化合物。在圖式4中，R”係選自包 括：烧基、（碳環基）烷基（意即環烷基）、（芳基）烷基（意即芳 基烧基-)、（雜環基）烷基（意即雜環烷基）及（雜芳基）烷基（意 即雜芳烷基。 圖式4a

八Η 0 15

式15化合物可經由以式16化合物處理，被轉化成式17化 119423 -123 - 200808776 合物（例如參閱雜環（1990)，31 (9)，1647-1653，與 J· Chem· Soc· (1956)，2131-2135)。式17化合物可經由以氯化填醯處理，被轉 化成式18化合物。式18化合物可經由以式1化合物，於鹼譬 如二異丙基乙胺存在下處理，而被轉化成式19化合物。式 19化合物可經由以三氣醋酸處理，被轉化成式20化合物。 圖式5

Boc，

NH

21

PhCH2Br

BocT 广

Ph R5—Br

Boc^ 22 广N八Ph」^ f^NH Νγ^〇 ^ Boc，N 丫^0 R5 23 r5 24 式21化合物可經由以溴化苄，於氫化鈉存在下處理，而 被轉化成式22化合物。式22化合物可經由以R5-Br，於鹼譬 如LDA存在下處理，而被轉化成式23化合物。式23化合物 可藉由氫化作用，於Pd/C觸媒存在下，被轉化成式24化合 物。在圖式5中，R5係選自包括：烷基、（竣環基）烷基（意即 環烷基）、（芳基）烷基（意即芳基烷基-)、（雜環基）烷基（意即 雜環烷基）及（雜芳基）烷基（意即雜芳烷基-)。 圖式6

Boc* R5—B「 -► 、Ph H2 23 Βο<_Ύ '〇 R5 R5 25

Boc〆

26 式23化合物可經由以R5 -Br (R’係選自烷基、（碳環基）烷 基、（芳基）烷基、（雜環基）烷基及（雜芳基）烷基），於鹼譬如 LDA存在下處理，而被轉化成式25化合物。式25化合物可 藉由氫化作用，於Pd/C觸媒存在下，被轉化成式26化合物。 119423 -124- 200808776 圖式6 ’ R5-Br部份基團之r5係選自包括：烷基、（碳環基） 烧基（思即環烧基）、（芳基）烧基（意即芳基烧基_)、（雜環基） 烧基（意即雜環烷基）及（雜芳基你基（意即雜芳烷基_)。 【實施方式】 製備實例1 溴基各甲基-1H-啕唑104之製備

步驟A 於5-溴基-2-氟基苯甲醛1〇1 (1〇〇克，〇492莫耳）在醚（5〇〇毫 升）中經冰浴冷卻之溶液内，以逐滴方式添加演化甲基鎮在 醚中之3M溶液（173毫升，〇516莫耳）。將反應混合物於冰浴 中授拌30 知。使反應混合物溫熱至室溫，並授拌μ分鐘。 使反應混合物於冰浴中冷卻，並藉由以逐滴方式添加水， 使反麟滅。以稀鹽酸使反應混合物酸化。分離有機層。 以醚萃取水層兩次。將合併之有機層以硫酸鎖脫水乾燥， 及在減壓下蒸發，而得丨·㈣基_2_氟苯基)_乙醇他⑽克， 0.484莫耳），將其使用於下—步驟，無需進—步純化。 步驟Β Ρ:(2(升:中基Μ本基)_乙醇1〇2 (1°5克，°.479莫耳)在二氧 陸圜（2升）中之溶液内， _片 "j、、加一氧化鐘（2〇3克，2·35莫耳）。 將反應混合物於回流下力 士 、 力熱5小日守。使反應混合物冷卻至室 溫。使反應混合物經過石夕拜 、， 冰土過濾，亚以醚（1升）洗滌固體。 119423 -125- 200808776 在減壓下蒸發合併之濾液，而得1-(5-溴基-2-氟苯基）_乙_ (95.7克，0.441莫耳），將其使用於下一步驟，無需進一步純 化0

步驟C 於1-(5-溴基-2-氟苯基）-乙酮1〇3 (95.7克，0.441莫耳）中，添 加無水肼（240晕升’ 7.65莫耳）。將反應混合物於回流下加 熱10小時。使反應混合物冷卻至室溫，並攪拌16小時。將 反應混合物添加至冰（1.4升）中。將反應混合物攪拌30分鐘。 過濾反應混合物，並以水洗滌白色固體產物。使白色固體 在真空烘箱中乾燥，而得所要之5-溴基各曱基-1H-W唑1〇4 (86.1克，0.408莫耳），使用之而無需進一步純化。 製備實例2 3_甲基_5_三甲基錫燒基_1Η-Θ丨嗤1〇5之製備

於5-溴基-3-曱基-1H-吲唑104 (20克，0.095莫耳）在無水曱苯 (200毫升）中之溶液内，添加肆（三苯膦）把⑴克，〇 〇〇95莫耳） 與六甲基二錫（36克’ 0.11莫耳）。將反應混合物於95它下加 熱6小時。在減壓下蒸發有機溶劑。添加醋酸乙酯（3〇〇毫 升），並過濾。以碳酸氫鈉溶液、水及鹽水洗滌濾液。將有 機層以硫酸鎂脫水乾燥。在減壓下蒸發有機溶劑。使粗產 物藉急驟式管柱層析純化，而產生所要之3-甲基-5-三甲基錫 烧基-111^卜坐105(17.7克，0.06莫耳）。 119423 -126- 200808776 實例1 步驟A :齒基吡畊之胺化 胺基_5_>臭基-3-[(S)_4-Boc_3-爷基六氫n比p井基】p比n井1〇8之製備

於2-胺基-3,5-二溴基吡畊1〇6 (0.2克，0.79毫莫耳）與 (S)-l-Boc-2-苄基六氫吡畊1〇7 (〇·44克，1.59毫莫耳）在二氧陸圜 (2宅升）與三氟曱基苯（2毫升）中之溶液内，添加二異丙基 乙胺（0.31克’ 2_4宅莫耳）。將反應混合物於微波反應器中， 在210°C下加熱20分鐘。添加醋酸乙酯（100毫升）。以水及鹽 水洗滌有機層。將有機層以硫酸鈉脫水乾燥。在減壓下蒸 發有機溶劑。使粗產物藉RP_HPLC純化，而產生所要之2—胺 基_5·溴基-3_[(S)冰Boc-3-爷基六氫p比呼基]峨p井1〇8 (0.24克， 0.536毫莫耳）。 步驟B :鹵基吡畊之stille偶合反應 2_胺基_3-[(S)-4-Boc_3-爷基六氫吡畊基]_5_(3-曱基_m-吲唑-5_基） 吡畊109之製備

於·•fee基臭基-3-[(S)-4-Boc-3-爷基六氫P比p井基风p井(刚 毫克，0.223毫莫耳）與3-甲基-5-三曱基錫烷基-1H-吲唑1〇5 (66 119423 -127- 200808776 宅克’ 0.223宅莫耳）在DMF (3·5毫升）中之溶液内，添加參（二 苯亞曱基丙酮）二鈀（10毫克，0·011毫莫耳）、三_鄰_甲苯基膦 (7毫克，0.023毫莫耳）及三乙胺（23毫克，〇·23毫莫耳）。將 反應混合物於微波反應器中，在12(rc下加熱1〇分鐘。添加 醋酸乙酯（100毫升）。以水及鹽水洗滌有機層。將有機層以 硫酸鈉脫水乾爍，並經過矽藻土過濾。在減壓下蒸發有機 溶劑。使粗產物藉RP-HPLC純化，而產生所要之2_胺基 •3-[(S)-4_Boo3-芊基六氫吡畊基甲基]凡啕唑_5_基风畊 1〇9 (79毫克，0.158毫莫耳）。 步驟C : Boc保護基之移除 2_胺基_3_[(S)_3-苄基六氫吡畊基】_5_(3-甲基_1H_吲唑斤基⑽啡 110之製備

於2-胺基-3-[(S)-4-Boc-3_爷基六氫吡畊基;甲基·1Η吲唑 -5-基）吡畊109 (20毫克，〇·〇4毫莫耳）在二氣曱烷（2毫升）中之 溶液内，添加HC1在二氧陸圜中之4Μ溶液（2毫升）。將反應 此合物於至溫下稅拌1小時。在減壓下蒸發有機溶劑。使粗 產物藉RP-HPLC純化，而產生所要之2_胺基_3_[⑻_3芊基六氫 峨畊基]_5-(3-甲基-1Η-吲唾-5-基）ρ比畊11〇 (12毫克，〇 〇3毫莫 耳）。 119423 -128- 200808776 製備實例3 2-胺基吡畊之烷基化作用 3-[(S)-4-Boc-3·爷基六氫p比畊基】_5_溴基：甲胺基吡畊m之製備

111 於2-胺基_5_溴基各[⑻_4_Boc_3_芊基六氫吡畊基]p比畊1〇8 (140毫克，0.313毫莫耳）在無水二氧陸圜（3毫升）中之溶液内， 添加第三-丁醇鉀之1M溶液（0·34毫升，〇·34毫莫耳）。將反應 此合物於室溫下攪拌10分鐘，並添加碘甲烷（89毫克，〇·627 毫莫耳）。將反應混合物在室溫下擾拌2小時。添加醋酸乙 酉曰（100笔升）。以水及鹽水洗滌有機層。將有機層以硫酸鈉 脫水乾秌。在減壓下蒸發有機溶劑。使粗產物藉处—HPLC 純化，而產生所要之⑻冰B〇c;苄基六氫吡啡基]·5_漠基冬 甲fe基叶b p井111 (45毫克，〇·97毫莫耳）。 製備實例4 下胺基-3-[(S)-4-B〇Cj-苄基六氫吡畊基】冬溴基吡畊112之製備

112 ;2胺基_5-/臭基_3-[(S)_4-Boc-3-芊基六氫吡畊基]吡畊1〇8 070毫克，0.379毫莫耳）在無水二氧陸圜（3毫升）中之溶液 内，添加第三-丁醇鉀之脱溶液（〇·42毫升，〇42毫莫耳將 a s物於至溫下攪拌1〇分鐘，並添加溴化苄（13〇毫 119423 -129- 200808776 克.76宅莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。添 加醋酸乙酯（1〇〇毫升）。以水及鹽水洗滌有機層。將有機層 以硫酸鈉脫水乾燥。在減壓下蒸發有機溶劑。使粗產物藉 急驟式管柱層析純化，而產生所要之2_苄胺基_3_[(S)_4_B⑻斗 爷基六氫峨呼基]-5_溴基吡畊112 (165毫克，〇.3〇7毫莫耳）。 製備實例5 3-[(S)_4H爷基六氫吡畊基】_5_溴基士二甲胺基吡畊ιΐ3之 製備

於2-¾:基-5-溴基-3-[(S)-4_Boc-3-爷基六氫Ϊ7比p井基]p比畊 (170宅克’ 〇·379毫莫耳）在無水二氧陸圜（4毫升）中之溶液 内，添加第三-丁醇鉀之1M溶液（〇·95毫升，〇·95毫莫耳）。將 反應混合物於室溫下攪拌1〇分鐘，並添加碘甲烷（269毫克， 1.89毫莫耳）。將反應混合物於微波反應器中，在18〇它下加 熱30分鐘。添加醋酸乙酯（1〇〇毫升）。以水及鹽水洗滌有機 層。將有機層以硫酸鈉脫水乾燥。在減壓下蒸發有機溶劑。 使粗產物藉RP-HPLC純化，而產生所要之3_[(S>4_Boc-3_苄基六 氫批畊基]-54臭基-2-二甲胺基吡畊113 (19毫克，0.04毫莫耳）。 製備實例6 2-[(S)_4-Boc_3-苄基六氳吡畊基]_6_氣基吡畊115之製備 119423 -130- 200808776

j6 CC〇h — 於2,6-二氣吡畊114 (0.1克，0.67毫莫耳）與⑻小B〇〇2-苄基六 氫吡嗜107 (0.37克，1·34毫莫耳）在二氧陸圜（2毫升）與三氟 曱基苯（2毫升）中之溶液内，添加二異丙基乙胺（0.26克，2.0 毫莫耳）。將反應混合物於微波反應器中，在18〇°C下加熱20 分鐘。添加醋酸乙酯（100毫升）。以飽和氯化銨溶液、水及 鹽水洗滌有機層。將有機層以硫酸鈉脫水乾燥。在減壓下 蒸發有機溶劑。使粗產物藉急驟式管柱層析純化，而產生 所要之2-[(S>4-Boc-3-芊基六氫p比畊基]各氣基峨畊U5 (0.234 克，0.6毫莫耳）。 製備實例7 5-溴基-3-甲基-1-(三甲基矽烧基）乙氧基曱基吲唑116之製備

於5-溴基各曱基-1Η_吲唑1〇4 (〇·4克，1.89毫莫耳）在無水 DMF (4毫升）中之溶液内，在〇。〇下，添加氫化鈉（〇 〇68克， 2.85毫莫耳）與2-(三曱基矽烷基）乙氧基氣化甲烷（〇·377克， 2.26毫莫耳）。將反應混合物於下攪拌i小時。添加醋酸 乙酯（100毫升）。以飽和氯化銨溶液、水及鹽水洗滌有機 層。將有機層以硫酸鈉脫水乾燥。在減壓下蒸發有機溶劑。 使粗產物藉急驟式管柱層析純化，而產生所要之5_溴基_3 119423 -131 - 200808776 甲基小(三甲基矽烷基）乙氧基甲基-1H-啕唑116 (0.369克，ΐβ08 毫莫耳）。 製備實例8 [3-甲基-1-(三曱基矽烷基）乙氧基甲基-1Η-峭唑-5-基]二羥基 硼烷品吶可酯117之製備

於5-溴基-3-甲基小(三甲基矽烷基）乙氧基甲基_1H-吲唑116 (0·369克，1.08毫莫耳）在DMSO (6毫升）中之溶液内，添加醋 酸钾（0.318 克，3.24 毫莫耳）、Pd(dppf)Cl2(0.04 克，0.055 毫莫耳） 及雙（品吶可基）二硼（0.33克，1_30毫莫耳）。將反應混合物於 80°C下加熱1小時。添加醋酸乙酯（1〇〇毫升）。以水及鹽水洗 滌有機層。將有機層以硫酸鈉脫水乾燥。在減壓下蒸發有 機溶劑。使粗產物藉急驟式管柱層析純化，而產生所要之 [3-甲基-1-(三甲基矽烷基）乙氧基甲基_1]9[_吲唑-5_基]二羥基 硼烷品吶可酯117 (0.317克，0.817毫莫耳）。 實例2 步驟A :函基吡p井之Suzuki偶合反應 2-[(S)-4_B〇c-3-爷基六氫吡畊基】_6_[3_曱基七(三甲基矽烷基）乙 氧基甲基_1H-吲唑_5_基]吡畊118之製備 119423 -132- 200808776

於2-[(S)-4-Boo3-苄基六氫吡畊基]-6-氯基吡畊115 (〇·ι〇克， 0.258宅莫耳）與[3-甲基-1-(三甲基碎燒基）乙氧基甲基_ΐΗ-Κ丨 唑-5-基]二羥基硼烷品吶可酯117 (0.10克，0.258毫莫耳）在1，2-二甲氧基乙烧（5毫升）中之溶液内，添加飽和碳酸鈉溶液 (0.5毫升）與Pd(dppf)Cl2 (0.019克，0.026毫莫耳）。將反應混合 物於微波反應器中，在140°C下加熱15分鐘。添加醋酸乙酯 (100耄升）。以水及鹽水洗條有機層。將有機層以硫酸納脫 水乾燥。在減壓下蒸發有機溶劑。使粗產物藉RP_HPLC純 化，而產生所要之2-[(S)-4-B〇C-3-苄基六氫吡畊基]_6-[3-曱基 -ι-(三甲基矽烷基）乙氧基曱基_1H•啕唑_5_基]吡畊118 (0115 克，0.187毫莫耳）。 步驟B :(三甲基矽烷基）乙氧基甲基保護基之移除 2-[(S)-3-卞基六風p比p井基】-6-[3-甲基-1H-W丨嗅-5-基]说p井119之製備

使2-[(S)-4-Boc-3-苄基六氫吡畊基]各曱基小(三甲基矽烷 基）乙氧基甲基-1H-蚓唑-5-基]吡畊118 (〇115克，〇 187毫莫耳） 溶於90%三氟醋酸水溶液（10毫升）中。將反應混合物在室溫 119423 -133- 200808776 下攪拌16小時。於減壓下蒸發溶劑。使粗產物藉RP-HPLC 純化，而產生所要之2-[(S)-3-爷基六氫吡畊基]-6-[3-甲基-1H-W唑-5-基]吡畊119 (0.072克，0.187毫莫耳）。 實例3至9 按照類似實例1與2中之程序，製備表1中之化合物。 表1 實例編號 化合物 Η3吃 3 A Ν-β 4 A 〇〇〇Χ ν-ν H3Ci5 5 X 6 ν-ν ^ ιΐ αχ(Χ 119423 -134- 200808776

119423 -135- 200808776

119423 -136- 200808776

119423 -137- 200808776 r-w 22 Λ r-NJYN HN^J HN 丫 CH3 23 n-n H3Ci0 Λ 广N人fN H〇 ΗΝγ^0 24 N-N Λ 广N人fN HN^ HNv/\〇.CH3 25 n-n r/rN HN J HN、Ch3 n-n 26 Λ HN^ HN) ch3 -138- 119423 200808776 27 n-n HN〜^H3crN^^ 28 n~n Η〇ϊ〇 0 29 HN^ HN^yh^J 30 n-H Λ ΗΝ^χΙ ΗΝν>^Αα 31 n-n ΗθΪζ) Cl -139- 119423 200808776

119423 -140- 200808776

37 n-n r^rr° 38 N-K H3Ci6 1 ll ch3 39 n-n 广y 人rN CH3 ΗΝ^Ι ΗΝ^Λ^ 40 K1 H ^ il r^y^rN hn^i hn^>^aCH3 41 n-n .0¾) F -141 - 119423 200808776 42 ν-Η H3Ci0 hn^J 43 N-N 广7人fNF HN^ 44 n-n H3Ci〇 N^| r ^N π 45 n-n η〇ϊχ〇 46 n-n η〇νΪ〇 -142- 119423 200808776 47 N-N 48 n-n ^ il [^ΝΛνΝ HN^ hL ci u 49 H〇Xo F-T-F F N-N HsC ^ 50 Λ |^N"VN HN^^J HN. 方 Aktl激酶檢測 下文所述之檢測係度量生物素化肽被活性重組Aktl及其 他激酶異構重組物之填醢化作用。此生物素化肽含有衍生 自Akt受質Gsk3 (糖原合成酶激酶3)之同感順序。3 3 P-標識之 肽受質係被鏈霉胺基酸塗覆之閃光板捕獲。 119423 -143 - 200808776 酵素與受質 按照由 Kumar 等人，Biochim· Biophys· Acta· 2001 年 6 月 15 日， 1526(3)，257-268所述，使活性重組Aktl表現於S©昆蟲細胞中 並純化。順序Bio-ahx-RPRAASF之生物素化肽，係購自Syn Pep (Dublin，CA，USA)。 人類Aktl Sf9細胞之無性繁殖與表現 人類Aktl cDNA係自預備長跑之人類肺臟cDNA基因庫 (Clonetech)，使用如下文所述之棲息寡引物放大。第一輪放 大係使用下列引物進行；AktlFl (ATCAGAGGCTGTGGCCAGG CCAGCTGG)與 AktlRl (TCCATCCCTCCAAGCGACGTGGCTATTG)， 而關於第二輪放大，使用下列順序之引物；AktlF2 (GGATCCTCGGGCACCATGAGCGACGTGGCTATTG)與 AKT1R2 (GGTACCATCGTCCAGCCAGTCCACCGCCGCCTCA)。此 PCR 產物 係被次代無性繁殖至pCRScript質粒中，作為BamHl/Kpnl片段， 且cDNA之順序係藉DNA定序確認。將此質粒作為模板，用 於Aktl之再放大，使用適當引物，供次代無性繁殖至 pBlueBaHis2B中，進入BamHl/EcoRl位置内，以產生架構内融 合至（His)6標記與抗-Xpress抗體抗原決定部位標記在N-末端 處。將此建構物定序，以証實接合順序，且用於產生重組 桿狀病毒。重組病毒之生長，放大，及病毒滴定度之測定， 係根據得自製造者（InVitrogen，CA)之說明書進行。 得自Sf9細胞之Aktl之純化 使用病毒儲備液，以感染大規模Sf9細胞，在感染多重度 (MOI)為2·5下。細胞係在27〇C下保持60小時，並將奥克達 119423 -144- 200808776 (okadaic)酸添加至培養物中，達50 nM之濃度。4小時後，在 1200 rpm下，藉由離心分離30分鐘採集細胞，接著在-80°C下 冷凍，直到進一步使用。所有純化步驟均在4°C下進行。使 全細胞丸粒懸浮於緩衝劑A (20 mM磷酸鈉緩衝劑pH 7.8, 500 mM NaCl，1 mM飢酸鈉，5 mM氟化鈉，40 mM /5-鱗酸甘油S旨，10 mM咪唑及蛋白酶抑制劑藥液）中，並使用微流體化床裝置 溶解。使細胞萃取物在16,000 X克下離心10分鐘，以移除碎 屑，並直接裝填於Ni-NTA Superflow樹脂上，使用1毫升/分鐘 下操作之FPLC泵。將管柱以缓衝劑A洗滌一次，以洗滌緩 衝劑B (20 mM鱗酸納pH 6.0，1 mM訊酸鈉，5 mM氟化納及蛋 白酶藥液）一次，及以含有0.05% Tween-20之洗滌缓衝劑B — 次，接著以緩衝劑A洗滌，直到OD26〇回復至基底含量為 止。使蛋白質以含有200 mM咪唑之緩衝劑A溶離。將溶離 份藉由電泳，在10%變性聚丙烯醯胺凝膠上分析，並將含 有85%純蛋白質譜帶在60 KDa下之溶離份匯集，且對著緩衝 劑 C (20 mM Tris_HCl pH 7.5, 0.5 mM EDTA，2 mM DTT，145 mM NaCl， 0.1 mM釩酸鈉，5 mM氟化鈉，10 mM /3-磷酸甘油酯及20%甘 油）滲析。將已純化之蛋白質以數液份儲存於-80°C下。蛋白 質濃度係使用BCA蛋白質檢測試劑A (目錄#23228)測定。為 檢驗蛋白質之身分，使2微克純化蛋白質於SDS-聚丙烯醯胺 凝膠上電泳，並以柯麥西（Coomassie)藍色染料染色，或轉移 至硝基纖維素薄膜，且以抗-Akt與抗-填醯基-專一 Akt抗體探 測，使用加強之化學螢光（ECL)試劑，根據製造者（Amersham) 所述之擬案。 119423 -145- 200808776 激酶檢測 激酶檢測係在96井板中，於室溫下進行。將檢測溶液與 板在室温下預培養5分鐘。於各井中，吾人係添加激酶緩衝 劑（50 mM Tris-HCl pH 7.5, 10 mM，MgCl2，1 mM 參[2-羧乙基]膦鹽 酸鹽（TCEP)及0·1 mM正釩酸鈉，0.02%牛血清白蛋白）中之10 微升肽溶液（5 //M)。將激酶緩衝劑（10微升）分配至96井板之 各井中。使已純化之Aktl在激酶緩衝劑中稀釋至適當濃度， 並將10微升經稀釋之酵素分配至各井。經適當地稀釋於含 有10% Me2 SO之反應緩衝劑中之化合物，亦以10微升液份分 配。藉由添加含有5 //Μ ATP與0.25 //Ci [τ-33Ρ] ATP在激酶緩 衝劑中之10微升ΑΤΡ溶液，使反應開始。諸成份之最後濃 度為1 //Μ生物素化肽，200毫微克Aktl酵素，0·25 //Ci [r-33P]_ ΑΤΡ，2 //Μ 冷 ΑΤΡ，50 mM Tris-HCl pH 7.5, 10 mM MgCl2，1 mM TCEP， 0.02%牛血清白蛋白，2% Me2 SO及0.1 mM釩酸鈉。使板在室 溫下培養2小時，並在培養結束時，藉由添加含有1 mM ΑΤΡ， 5 mM EDTA在磷酸鹽緩衝鹽水中之200微升終止溶液，使反 應停止，接著轉移200微升此混合物至鏈霉胺基酸塗覆之閃 光板。允許生物素化肽結合至閃光板，在室溫下歷經一小 時，接著以洗滌缓衝劑進行兩次沖洗。將板使用頂部計數 儀器計數。 實例1至50之化合物具有AKT1 IC5〇在0.00098至8·1 //M之範 圍内。實例 1，2, 5, 8, 12, 18, 27, 29, 30, 31，34, 35, 38, 41，42, 43 及 50之化合物具有AKT1 IC5〇在0.00098至0.24 //M之範圍内。實 例2、18及42之化合物具有AKT1 IC5〇在0.00098至0.046 //M之 119423 -146· 200808776 範圍内。實例2之化合物具有AKTl IC5 〇為0.00098 //Μ。 關於本發明化合物之ΑΚΤ1 IC5〇數據係示於表2中。 表2

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述，但其許多替代方式、修正及 技蓺者所明路 夂/、將為一般熟諳此項 衩π者所明瞭。所有此種替 在本發明之精神與範圍内。^ 、“正及變異均意欲落 119423 -149-

Claims (1)

1. 200808776 十、申請專利範圍： 1. 一種下式化合物：

   (1-0) 或其藥學上可接受之鹽；其中： m為 0、1、2 或 3 ; η為0、1、2、3或4; ，則 R4 不為-N(R6)2、 Α1表示一、二、三或四個碳之鏈； Α2表示一、二、三或四個碳之鏈； X為CH或Ν，其條件是當X為Ν時 -OR6、-N(R6)C(0)R6 或-N(R6)S(0)2R6 ; R1係選自包括： ⑴Η， (2) _NR20R22， (3) -C(O)NR20R22， (4) -C(0)0RA1， (5) -次烧基-芳基’ (6) -次烷基-雜芳基， (7) -次烷基-雜環基， (8) 烷基， (9) 經取代之-次烷基-芳基， 119423 200808776 (ίο)經取代之_次烧基_雜芳基， (11) 經取代之-次烷基-雜環基，及 (12) 經取代之烷基， (13) 芳基， (14) 雜芳基， (15) 雜環基， (16) 經取代之芳基， (17) 經取代之雜芳基，及 (18) 經取代之雜環基；且 其中： (A) 該經取代之Ri取代基⑼、（1〇)、（ii)、（16)、（⑺ 及（18)係被1至3個取代基取代，取代基獨立選自包括： ⑴烧基’（2) _烷基，（3) _基，⑷烷氧基，及⑺CN， (B) 該經取代之烷基R1取代基（丨2)係被丨至3個取 代基取代，取代基選自包括：⑴烷氧基，（2)鹵基，⑶ 鹵烷基，及（4) CN，且 (C) RA1係選自包括：⑴烷基，⑺芳基，（3)雜芳 基，（4)環烷基，（5)經取代之烷基，⑹經取代之芳基， ⑺經取代之雜芳基，及（8)經取代之環烷基；且其中該 經取代之RA1取代基係被1至3個取代基取代，取代基獨 立選自包括：（1)烷基，（2)鹵烷基，（3)鹵基，及⑷烷氧 基； R2係選自包括： (1)鹵基， 119423 200808776 ⑺烷基， (3) 經取代之烷基， (4) 鹵烧基， (5) -CN， (6) -NH2， (7) -NH(烷基）， (8) -N(烧基h，其中各烷基部份基團係獨立經選擇 (9) -OH，及 (10) 烷氧基；且 代 烧 其中該經取代之烷基R2取代基（3)係被1至3個取 基取代，取代基選自包括：⑷烷氧基，⑻鹵基，⑷鹵 基，及⑷CN ; R3係選自包括： ⑴鹵基， (2) 烷基， (3) 經取代之烷基， (4) 芳基， (5) 經取代之芳基， (6) 雜芳基， (7) 經取代之雜芳基， (8) 鹵烷基， (9) 烯基， d〇)炔基， ⑴）雜環基， 119423 200808776 (12) 經取代之雜環基， (13) -NH2， (14) -NH(烷基），及 (15) -N(烷基L，其中各烷基部份基團係獨立經選擇；且 其中： (A) s亥經取代之烧基R3取代基⑶係被1至3個取代 基取代’取代基選自包括：⑷烷氧基，⑻鹵基，⑹鹵 烷基，及⑷CN，且 (B) 該經取代之R3取代基⑺、⑹及（12)係被1至3 個取代基取代，取代基獨立選自包括：⑷烷基，⑼鹵 烷基，（c)鹵基，⑷烷氧基，及（e) CN ; R4係選自包括： ⑴Η， (2) 烷基， (3) 經取代之烷基， (4) 烯基， (5) 炔基， ⑹-N(R6)2， (7) -OR6， (8) 1^(116)2次烷基-，其條件是當又為1^時，則該次烷基 部份基團係為至少2個碳長度， (9) N(R6)2-(經取代之次烷基）-，其條件是當X為N時， 則該次烷基部份基團係為至少2個碳長度， (10)R6O-次烷基-，其條件是當X為N時，則該次烷基 119423 200808776 部份基團係為至少2個碳長度， (11) R60-(經取代之次烷基）-，其條件是當X為N時， 則該次烷基部份基團係為至少2個碳長度， (12) 芳基， (13) 經取代之芳基， (14) 芳基次烷基-， (15) 經取代之芳基次烷基-， (16) 環基， (17) 經取代之環基， (18) 雜環基， (19) 經取代之雜環基， (20) 環基-次烷基， (21) 經取代之（環基-次烷基）-， (22) 雜環基-次烷基-， (23) 經取代之雜環基-次烷基-， (24) -C(0)N(R6 )2， (25) -S(0)2N(R6)2， (26) -次烷基-C(0)N(R6)2， (27) 經取代之-次烷基-C(0)N(R6 )2， (28) -次烷基-S(0)2N(R6)2， (29) 經取代之-次烷基-S(0)2N(R6 )2， (30) R6C(O)N(R6)-次烷基-， (31) 經取代之R6C(0)N(R6)-次烷基-， (32) R6S(0)2N(R6)-次烷基-， 119423 200808776 (33) 經取代之R6 S(0)2N(R6 )-次烷基-， (34) 芳基雜環烯基，其中芳基部份基團係經稠合至雜 環烯基部份基團， (35) 芳基雜環基，其中芳基部份基團係經稠合至雜環 烷基部份基團，且其中在雜環基部份基團之碳上之兩個氫 係被單一之二價部份基團置換， (36) 經取代之芳基雜環烯基，其中芳基部份基團係經 稠合至雜環烯基部份基團， (37) 經取代之芳基雜環基，其中芳基部份基團係經稠 合至雜環烷基部份基團，且其中在雜環基部份基團之碳上 之兩個氫係被單一之二價部份基團置換， (38) -N(R6)C(0)R6， (39) -N(R6)S(0)2R6， (40) -C(0)R6，及 (41) -S(0)2 R6 (例如-S(0)2 CH3)， (42) 雜芳基， (43) 經取代之雜芳基， (44) 雜芳基-次烷基-，及 = (45) 經取代之雜芳基-次烷基-;且 其中= (A)該經取代之R4取代基（9)、（11)、（13)、（15)、（17)、 (19)、（21)、（23)、（27)、（29)、（31)、（33)、（36)、（37)、（43) 及（45)係被1至3個取代基取代，取代基獨立選自包括： ⑷烧基，（b)鹵烧基，（c)鹵基，（d)烧氧基，及（e) CN，且 119423 200808776 (B)該經取代之烷基R4取代基⑶係被1至3個取代 基取代，取代基選自包括：⑷烷氧基，⑻鹵基，（c)鹵 烷基，及⑷CN ; R5係選自包括： (1) 芳基次烧基-， (2) 經取代之芳基次烷基-， ⑶芳基雜環基，其中芳基部份基團係經稠合至雜環 烧基部份基團， (4) 芳基雜環烯基，其中芳基部份基團係經稠合至雜 環烯基部份基團，且其中在雜環烯基部份基團之碳上之兩 個氫係被單一之二價部份基團置換， (5) 經取代之緑雜料基，其巾芳基部份基團係經 稠合至雜環烯基部份基團， (6)經取代之芳基雜環烯基，宜 八T方基部份基團係經 稠合至雜環烯基部份基團，且其中 上之兩個氫係被單一之 ⑺芳基 在雜％基部份基團之碳 (8) 經取代之芳基， (9) -C(〇)〇R2 6， (10) -R28-〇.R3 0 , (11) 烷基， (12) 經取代之烷基， (13) 烯基， (14) 炔基， 119423 200808776 (15) -N(R6)2，其條件是當X為N時，則該-N(R6)2取代基 不會結合至鄰近X之碳原子， (16) -OR6，其條件是當X為N時，則該-OR6取代基不 會結合至鄰近X之碳原子， (17) =0， (18) N(R6)2 次烷基-， (19) N(R6)2-(經取代之次烷基）-， (20) R6O-次烷基-， (21) R60-(經取代之次烷基）-， (22) 環基， (23) 經取代之環基， (24) 雜環基， (25) 經取代之雜環基， (26) 壤基-次烧基-’ (27) 經取代之（環基-次烷基）-， (28) 雜環基-次烷基-， (29) 經取代之雜環基-次烷基-， (30) -C(0)N(R6)2， (31) -S(0)2N(R6)2， (32) -次烷基-C(0)N(R6)2， (33) 經取代之-次烷基-C(0)N(R6 )2， (34) -次烷基-S(0)2N(R6)2， (35) 經取代之-次烷基-S(0)2N(R6)2， (36) R6C(0)N(R6)-次烷基-， 119423 200808776 (37) 經取代之R6 C(0)N(R6)-次烷基-， (38) R6 S(0)2N(R6 )-次烷基-， (39) 經取代之R6 S(0)2N(R6)-次烷基-， (40) -N(R6)C(0)R6， (41) -N(R6)S(0)2R6， (42) -C(0)R6，及 (43) -S(0)2R6 ;且 其中： (A) 該經取代之R4取代基（2)、（5)、（6)、（8)、（19)、 (21)、（23)、（25)、（27)、（29)、（33)、（35)、（37)及（39)係被 1至3個取代基取代，取代基獨立選自包括：⑻烷基， (b)鹵烷基，⑷ifi基，⑷烷氧基，及（e) CN，且 (B) 該經取代之烷基R4取代基（12)係被1至3個取 代基取代，取代基選自包括：⑻烷氧基，（b)鹵基，（c) 鹵烷基，及（d) CN ; 各R6係獨立選自包括： (1)H，其條件是當R6係被結合至S原子時，R6不為Η， ⑺烧基， (3)經取代之烷基， ⑷環基， (5)經取代之環基， ⑹芳基， (7) 經取代之芳基， (8) 雜芳基， 119423 -9- 200808776 (9) 經取代之雜芳基， (10) 雜環基， (11) 經取代之雜環基， (12) 環基-次烷基-， (13) 經取代之（環基-次烷基）-， (14) 芳基次烷基-， (15) 經取代之芳基次烷基-， (16) 雜芳基次烷基-， (17) 經取代之雜芳基次烷基-， (18) 雜環基-次烷基-，及 (19) 經取代之雜環基-次烷基-;且 其中= (A)該經取代之 R6 取代基（5)、（7)、（9)、（11)、（13)、 (15)、（17)及（19)係被1至3個取代基取代，取代基獨立選 自包括：⑻烷基，（b)鹵烷基，⑷烯基，（d)炔基，（e)芳 基，（f)雜芳基，（g)芳烷基，⑻烷基芳基，（i)雜芳烷基， ①雜芳基烯基，（k)雜芳基炔基，（i)烷基雜芳基，（m)羥 基，⑻經烧基，⑹統氧基，⑹芳氧基，⑹芳烧氧基， (r)醯基，（s)芳醯基，（t)鹵基，（u)硝基，（v)氰基，（w)羧 基，⑻烷氧羰基，（y)芳氧基羰基，⑻芳烷氧基羰基， (aa)烷基磺醯基，（ab)芳基磺醯基，（ac)雜芳基-磺醯基， (ad)烷硫基，（ae)芳基硫基、（af)雜芳基硫基，（ag)芳烷硫 基，（ah)雜芳烷基硫基，（ai)環烷基，（aj)雜環基，（ak) _C(=N-CN)-NH2，（al) -C(=NH)-NH2，（am) _C(=NH)-NH(烷基）， 119423 -10- 200808776 ㈣ YlY2N-，㈣ YiY2N_烷基_，(ap) YiY2Nc(〇)，㈣ Y! y2nso2_，（ar)_s〇2NYi γ2，㈣同時置換兩個相鄰碳原 子之每-個上之—個η之部份基團’及⑻同時置換兩 個相鄰碳原子之每一個上之一個Η，且形成四至七-員 環院基、環稀基、雜環基、芳基或雜芳基環之部份基 團，虽.（1)與兩個相鄰碳原子一起採用時，或⑼與碳 原子及相鄰雜原子一起採用時，或（出）與單一碳原子一 起採用時，且其中1與1為相同或不同，並獨立選自 包括氫、烷基、芳基、環烷基及芳烷基； (B)該經取代之烷基R6取代基（12)係被i至3個取 代基取代，取代基獨立選自包括：⑷鹵烷基，⑻烯基， (c)炔基，（d)芳基，（e)雜芳基，⑺芳烷基，（g)烷基芳基， ⑻雜芳烷基，⑴雜芳基烯基，ω雜芳基炔基，（k)烷基 雜芳基，（1)羥基，（m)羥烷基，⑻烷氧基，⑷芳氧基， (P)芳烧氧基，（q)醯基，（r)芳醯基，（s)鹵基，⑴硝基， ⑻氰基，⑺羧基，（w)烷氧羰基，⑻芳氧基羰基，（y) 芳烷氧基羰基，（z)烷基磺醯基，（aa)芳基磺醯基，（ab) 雜芳基磺醯基，（ac)烷硫基，（ad)芳基硫基，（ae)雜芳基 硫基，（af)芳烷硫基，（ag)雜芳烷基硫基，（ah)環烷基， (ai)雜環基，（aj) -C(=N_CN)-NH2，（ak) -C(=NH)-NH2，（al) -C(=NH)-NH(烷基），（am) YiY#-，（an) YJsN-烷基-，（ao) YiY2NC(0)-，（ap) YiYzNSCV，（aq) -SC^NYiYs，（ar)同時 置換兩個相鄰碳原子之每一個上之一個H之部份基 團，及（as)形成四至七-員環烷基、環烯基、雜環基、芳 119423 -11 - 200808776 :或雜务基環之部份基團，當:⑴與兩個相鄰碳原子— =時，或⑻與碳原子及相鄰雜原子-起採用時， 或㈣人早一碳原子一起採用時且 或不同，並獨立選自包括氣、院基、芳基目同 芳烷基； &燒基及 R2G與R22各獨立選自包括·· ⑴Η， (2) 烷基， (3) 經取代之烷基， ⑷芳基次烷基-， (5)經取代之芳基次烷基、， ⑹雜芳基次烧基， ⑺經取代之雜芳基次烷基， ⑻芳基（例如苯基）， (9) 經取代之芳基（例如經取代之苯某） (10) 雜芳基， A (11) 經取代之雜芳基， (12) 4(0)2-芳基， (13) 經取代之-S(0)2-芳基， (14) -S(0)2-烷基， (15) _S(0)2-烧基’ (16) -C(O)-芳基， (17) 經取代之-C(O)-芳基， (18) -C(O)-烷基， 119423 -12- 200808776 (19) 經取代之-C(O)-烷基， (20) -C(O)-次烷基-芳基， (21) 經取代之-C(0>次烷基-芳基， (22) -次烷基-0-烷基，及 (23) 經取代之-次烷基-0-烷基，且 其中： (A) 該經取代之R2G及/或R22取代基（5)、（7)、（9)、 (11)、（13)、（17)、（21)係獨立被1至3個取代基取代，取 代基獨立選自包括：（a)烷基，（b)鹵烷基，（c)鹵基，（d) 烷氧基，（e) CN，及（f)芳基，且 (B) 在R20及/或圮2⑺、（15)、（19)取代基中之經取 代烷基部份基團係獨立被1至3個取代基取代，取代基 獨立選自包括：（a)烷氧基，（b)鹵基，（c)扇烷基，（d) CN， 及（5)芳基； R26係選自包括： ⑴Η， (2) 芳基， (3) 經取代之芳基， ⑷雜芳基， (5)經取代之雜芳基， ⑹環基， ⑺經取代之環基， (8)芳基次烷基_， ⑼經取代之芳基次烷基_， 119423 •13- 200808776 (10) 雜芳基次燒基_， (11) 經取代之雜芳基次烷基-， (12) 雜環基， (13) 經取代之雜環基， (14) 雜環基-次燒基-， (15) 經取代之雜環基_次烷基-， (16) 烷基，及 (17) 經取代之烷基，且 其中： (A) 該經取代之R26取代基⑺、⑶、⑺、（9)、（11)、 (13)及（15)係被1至3個取代基取代，取代基獨立選自包 括：（a)烧基，(b)鹵烧基，（c)鹵基，（d)烧氧基，及⑷CN， 且 (B) 該經取代之烷基R26取代基（17)係被1至3個取 代基取代，取代基獨立選自包括：（a)鹵烷基，⑻鹵基， ⑷烷氧基，及（d) CN ; R28係選自包括： (1) 次烷基；與 (2) 經取代之次烷基；且其中該經取代之次烷基係被1 至3個取代基取代，取代基獨立選自包括：⑷烷基，（b)鹵 烧基，（c)鹵基，（d)烷氧基，及（e) CN ;或 R2 8為不存在；且 R3()係選自包括： (1)H， 119423 -14- 200808776 (2) 芳基， (3) 經取代之芳基， (4) 雜芳基， (5) 經取代之雜芳基， ⑹環基， (7) 經取代之環基， (8) 芳基次燒基-， (9) 經取代之芳基次烷基-， (1〇)雜芳基次烷基—， (11) 經取代之雜芳基次烷基-， (12) 雜環基， (13) 經取代之雜環基， (14) 雜環基-次烧基-， (15) 經取代之雜環基-次烷基-’ (16) 烷基（例如(^至(：6烷基），及 (17) 經取代之烷基（例如經取代之<^至<：6烷基），且 其中： (A) 該經取代之R3G取代基（3)、（5)、（7)、（9)、（11)、 (13)及（15)係被1至3個取代基取代，取代基獨立選自包 括：⑷烷基，（b)鹵烷基，（c)鹵基，（d)烷氧基，及（e) CN， 且 (B) 該經取代之烷基R3 G取代基（17)係被1至3個取 代基取代，取代基獨立選自包括：（a)鹵烧基，（b)鹵基， (c)烷氧基，及⑷CN。 119423 -15- 200808776 2.如請求項1之化合物，其中該

   部份基團係選自包括：

   4.如請求項1之化合物，其中該

   部份基團係選自包括：

   119423 -16- 200808776 6. 部份基團係選自包括：

   如請求項1之化合物

   部份基團為

   7·如請求項1之化合物，其中Rl係選自包括：（a) Η，與（b) -NR2 0 R2 2，其中⑴R2 〇為Ή，且r2 2為烧基，或⑼r2 〇為烧基’ 且反為燒基，而各烧基係獨立經選擇。 8·如請求項1之化合物，其中R1係選自包括：H、-NH(CH2C6H5)、 -NHCH3 及-N(ch3 )2。 9.如請求項1之化合物，其中Rl係選自包括·· η、-NH2及 -NH-CH2-苯基。 10·如請求項1之化合物，其中111為0。 η·如睛求項1之化合物，其中R3為烷基。 12·如請求項1之化合物，其中R3為甲基。 13·如請求項1之化合物，其中R4為Η。 14·如請求項1之化合物，其中又為1^。 15.如請求们之化合物，其中A1為兩個碳之鏈，且Α2為兩個 119423 -17- 200808776 石炭之鍵。 16·如請求項1之化合物，其中η為1。 17·如請求項1或16之化合物，其中R5係選自包括：（1)芳烷基_， ⑺雜芳烷基，（3)芳基，（4)-C(0)0R26，（5)-R28-〇-r3〇，⑹烷 基。 18·如請求項1或16之化合物，其中R5係選自包括：苄基、苯 基、<X〇)〇ch3、-ch2-o-ch2-苯基、異-丙基、異-丁基及 _ch2 吲哚基。 19·如請求項1或16之化合物，其中R5為芊基。 20·如請求項i之化合物，其中η為卜Ri為η，且R5為-CH2-苯基。 21·如請求項i之化合物，其中η為1，Ri為η ,且R5為異-丁基。 22·如請求項1之化合物，其中η為1，R1為-NH(CH2苯基），且 R為異-丙基。 23. 如睛求項1之化合物，其中η為1，Ri為_腿2，且R5為異-丙基。 24. 如請求項1之化合物，其中Rl係選自包括：⑷η與（b) -NR2%22，其中（i)R2〇為Η，且化22為烷基，或⑼R2〇為烷基， 且於2為烷基，而各烷基係獨立經選擇；〇為0;且¥係選 自包括··鹵基與烷基。 25·如請求項i之化合物，其中Rl係選自包括：⑷η，與⑼ •NR20R22,其中⑴r2〇為Η，且圮2為烷基，或⑼R2〇為烷基， 且於2為烧基’而各烷基係獨立經選擇；❿為〇 ; R3係選自 包括· i基與烧基；A1為兩個碳之鏈；且A2為兩個碳之鏈。 26.如明求項丄之化合物，其中Rl係選自包括：⑻h，與⑼ 119423 -18- 200808776 -NR20R22，其中（i)R2〇為Η，且以22為烷基，或⑼r2〇為烷基， 且R22為烧基，而各烧基係獨立經選擇；m為〇 ; R3係選自 包括.鹵基與烷基；A1為兩個碳之鏈；a2為兩個碳之鏈； 且X為N。 27·如請求項1之化合物，其中Rl係選自包括：⑻h，與⑼ -NR20R22,其中（i)R2〇為η,且r22為烧基，或⑼r2〇為烧基， 且R22為烷基，而各烷基係獨立經選擇；111為〇; RS係選自 包括：鹵基與烷基；A1為兩個碳之鏈；a2為兩個碳之鏈； X為Ν; η為1;且R5係選自包括：⑷芳烷基_，（b)雜芳烷基， (c)芳基，（d)-C(0)0R26，（e)_R28_〇_R30，及⑺烷基。 28. —種式1·〇化合物，其具有下式··

   29·如請求項28之化合物，其中η為i，且R5係選自包括：⑴ 芳烷基-，⑺雜芳烷基，(3)芳基，(4卜C(〇)〇R2 6，⑶_r2 8 〇， ⑹烷基。 30·如請求項29之化合物，其中n為丨，且R5係選自包括：芊基、 苯基、-C(0)0CH3、-dVO-CHr苯基、異·丙基、異叮基及_CH2 吲哚基。 31.如請求項30之化合物，其中η為！，且R5為苄基。 32·如請求項28之化合物，其中Rl係選自包括：⑷h，與⑼ 119423 -19- 200808776 -NR20R22，其中（i)R20為Η，且R22為烷基，或⑼R20為烷基， 且R22為烷基，而各烷基係獨立經選擇；m為0;且R3係選 自包括· 1¾基與烧基。 33·如請求項30之化合物，其中（A) η為1，（B) R5係選自包括： (1)芳烷基-，（2)雜芳烷基，⑶芳基，（4) -C(0)〇R26，（5) -R28-0-R3G，（6)烷基，（〇 R1 係選自包括··（a) Η，與（b) -Nr2〇R22,其中（i)R2、H，且r22為烷基，或⑼r2〇為烷基， 且R22為烷基，而各烷基係獨立經選擇；（D) m為0 ;及（E) R3 係選自包括··_基與烷基。 34_如請求項33之化合物，其中R5係選自包括：苄基、苯基、 _C(〇K)CH3、-CH2-0-CH2-苯基、異-丙基、異-丁基及-CH2 4丨哚 基。 35.如請求項34之化合物，其中R5為苄基。 36·如晴求項33、34或35中任一項之化合物，其中Rl係選自包 括 Η、NH2、-NH(CH2C6H5)、-NHCH3 及-N(CH3)2。 37·如凊求項i之化合物，其係選自包括實例i至5〇之最後化 合物。 38·如明求項1之化合物，其係為實例18之最後化合物。 39·如明求項1之化合物，其係為實例42之最後化合物。 女明求項1之化合物，其係為實例2之最後化合物。 士明求項1之化合物，其係呈純與經單離形式。 •種w藥組合物，其包含至少一種如請求項丨或41之化合 物’及藥學上可接受之載劑。 43. 一種如上兔 • 岣求項1或41之化合物於藥劑製造上之用途，該藥 119423 -20- w 喝8776 劑係用於抑制蛋白質激酶。 44. 一種如含主七 明永項1或41之化合物於蘿 劑係用於汐愈 ^版造上之用途，該藥 劑製造上之用途，該藥 牧-種如請求項" 坏“之疾病或症狀。 θ來項1或41之化合物於藥 劑係用於治療。 46·-種如請求項丨㈣之化合物於 劑係用於治療蛋白質激酶所媒；之用…樂 盥至少一插# ” 1之疾病或症狀，該藥劑係 種其他醫藥活性成份合併使用。 仪一種如請求们或41之化合物於 劑係用於、、Λ、汝 月】I k上之用迷，该樂 、；/Q療，該藥劑係與至少一 —# g、Λ # h A 用。 夕種化學治療劑合併使 伙-種如請求項i之化合物於 a 用於、;A癢佐& I坆上之用迷，该樂劑係 用H疾病、病症或症狀 心血管疾病向、 、目匕括免焱不全、癌症、 U病、、内分泌病症、巴金生氏病、代謝疾病、腔瘤 L、阿耳滋海默氏疾病、心臟疾病、糖尿病、神經變性、 發炎、腎臟病、動脈粥瘤硬化及氣道疾病。 49.如請求項46之用#，甘、社 μ 八進一步包括使用該藥劑，伴隨著 少一種其他活性成份，撰白七 μ k自L括弟二種激酶抑制劑、雌 :受體調：劑、雄激素受體調制劑、類視色素受體調制 μ、、、田胞毋劑、異戍婦基·蛋白質轉移酶抑制劑、幽G_c〇a 還原酶抑制劑、_蛋白酶抑制劑、反轉錄酶抑制劑、血 管生成抑制劑、固右容舌> Μ 有夕重抗樂性之抑制劑、止吐劑、可用 於治療負血之藥劑、可田认、△ 了用於治療嗜中性白血球減少症之 劑及增強免疫劑。 μ 119423 -21 - 200808776 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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