TW200530232A - Heteroaryl fused pyridines, pyrazines and pyrimidines as CRF1 receptor ligands - Google Patents

Heteroaryl fused pyridines, pyrazines and pyrimidines as CRF1 receptor ligands Download PDF

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TW200530232A TW093126841A TW93126841A TW200530232A TW 200530232 A TW200530232 A TW 200530232A TW 093126841 A TW093126841 A TW 093126841A TW 93126841 A TW93126841 A TW 93126841A TW 200530232 A TW200530232 A TW 200530232A
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Lu-Yan Zhang
Yasuchika Yamaguchi
Bernd Kaiser
Xuechun Zhang
Suoming Zhang
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Stanly John
Neil Moorcroft
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Description

200530232 九、發明說明： [發明所屬之技術領域] ◊ 月iT、有關對CRF受體（促腎上腺皮質激素釋放因 ▲肢）〃有n度遥擇性與/或高度親和性之新穎經取代之 雜芳基稍合之❹、卿與料化合物。本發明亦有關一 種包含此寺化合物之醫藥組合物與以此等化合物於治療精 神病交與神經疾病上之用途，包括重大抑鬱症、與焦慮症 相關之病變、創傷後壓力病變、核上麻痒與攝食異常：及 治療免疫、心血管或與心臟相關之疾病及與精神紊亂及與 μ力有關之結腸過度敏感。本發明尚有關以此等化合物作 為在細胞與組織中定位CRF受體之探針之用 受體為CRF1受體。 [先前技術] 疋月上腺皮質激素釋i丄個胺基 之肽）為一種主要生理調節劑係由腦下垂體前葉所分泌 生自原腦°非黑色素皮質素⑽叫之肽。除了其在腦下垂 之内分泌角色外，CRF之免疫組織化學定位亦已證實1 爾蒙在中柩神經系統中，廣泛分佈於下視丘外部。，二二 中神經遞質或神經調節劑角色，造成多種自主性、帝^ 性及行為性影響。亦已證實CRF在整合免疫系統對：理 心理及免疫壓力之反應上扮演重要角色。 臨床數據顯示，CRF在精神病變與神經疾病上於 種角色，包括抑鬱症、盘隹；f、戌j日旧——W 刀6…、 "^ ......把、症相關之病變及攝食異常。 CRF之角色亦可能涉及阿茲海默氏症、巴金森氏症了古。 92679 200530232 頓氏症、漸進性核上麻痺與肌萎縮 . 病理生理學’因為其可能與中框神經系統中二：原學與 能障礙有關。 LRF砷經元功 在情感性病變或重大抑營症中 鑛液（CSF)之CRF濃度顯著 物之個體中腦脊 所—* 没”貝者徒问此夕卜’自殺死亡者之古 貝丽茱中CRF受體密度顯著下降， 者之皮 CRF。此外，在抑鬱症自者 义不〆、中過度分泌 ^ 者中减祭到對CRF(經投 鈍端促腎上腺皮質激素（ACTH)反應。大老鼠與非又人^^見 欠員之床珂研究亦進一步支持過度分泌可沪井^ ^ 類抑鬱症所出現症狀之假說。亦有 劑會改變CRF含量，因此據貞不二絲抗抑鬱 ^ 3里因此调即腦中CRF受體數量。 CRF亦涉及與焦慮症相關病變之病原學。c奸在動物 體内產生焦慮效應及與苯并：D、「呼/非苯并：^丫焦 劑1間發生交互作用，且CRF已證實涉及多種行為性焦慮 症模式。於多種行為範例中採用假想之C r f受體拮抗劑“ -螺旋羊CRF(9-41)進行之初期研究證實，拮抗劑產生之”钱 似解焦慮”效應在定性上類似苯并二吖呼。神經化學、内分 泌及叉體結合性試驗均證實CRF與苯并二吖呼解焦慮劑 ，間之交互作用，進一步證實CRF涉及此等病變。甲胺二 ^革（Chl〇rdiazepoxlde)在大老鼠之矛盾試驗及聽覺驚嚇試 驗（acoustic startle test)中減輕CRF之，，產生焦慮性，，效應。 苯并二吖呼受體拮抗劑R〇 15_1788(其在有反應之單一矛 盾5式驗中沒有行為活性）可隨劑量變化逆轉CRF之效應， 而苯并二吖呼逆促效劑FG 7142則加強CRF之作用。 7 92679 200530232 CRF亦涉及某些免疫、心血管疾病或與心臟相關之疾 病之病源學，如：高血壓、心跳過快與充血性心臟衰竭、 中風與骨質疏鬆症，及早產、身心侏儒症、壓力誘發之發 燒、潰瘍、下痢、手術後腸塞絞痛及與心理病理紊亂及壓 力有關之結腸過度敏感。 傳統解焦慮劑及抗抑鬱劑產生醫療效果之作用機轉與 作用位置仍有待完全闡明。然而，已假設其涉及壓抑此等 病變中所出現之CRF過度分泌現象。特別應注意，初期試 驗在多種行為範例中檢視CRF受體拮抗劑肽-螺旋 CRF9_14)之效應已證貫crf拮抗劑戶斤產生之"似角军焦廣"效 應在定性上類似苯并二D丫呼。 [發明内容] 本發明提供新穎之式…,u •口似，，丨、厂矜巴言式 化合物及至少一種醫藥上可接受之載劑或賦形劑之醫藥‘ 合物。此等化合物會與細胞表面受體結合，較盘、r_ 偶合之蛋白質受體，尤指CRF受體（包括CRFljkcRF2; Z及最佳者貞CRF1受體結合。較佳本發明化合物！ 體，較佳為㈣受體具有高度親和性。此外，·
本讀匕合物㈣CRF受體具有高度專—性(亦即W 2於與非⑽受體之結合性，具有較高之選擇性)。車: 者，其對CRF1受體具有高度專—性。 “ 因此，本發明某些方面提供式h化合物 92679 8 200530232 N*
E
Ar
R I-a 與其醫藥上可接受之鹽，其中 m、NR10 或 CR1〇ru ; 為氫或Ci-C#燒基； E為早鍵、〇、s丨〇 > Ri〇與Rii分別獨立 m為0、1或2 ;
Ar選自： 苯基（其係經單—4、— η 、 --或三-取代）、1-¾ I a 視需要經單…-今、 不基與2-萘基（复夂 平—〜或三-取代），與可葙+通 谷 -取代之雜芳基，該雜 且 而要經單-、二-或 至7個環組員，且发 土厂 3個％，各環中具有 且其中至少一個環中具有 獨立選自Ν、〇蛊ς + 有1至約3個分 u H S中之雜原子； R為氧或不存在； 如下式基團： β Ί 代表包含〇或1 _〜 雜原子之飽和、不飽和或芳香系5 -員環 系，其中： Ζ]為 CH]或 CR!；^，： Z2 為氮、氧、硫、CR2、CR2R2’或 NR2n， 9 92679 200530232 z3為氮、氧、硫、亞楓、楓、Cr3或cn，； R]選自氫、ii素、羥基、氰基、胺基、可視需要經取代之 烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之炔基、 可視需要經取代之烷氧基、可視需要經取代之單或二烷 基胺基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之 (環烷基）烷基、可視需要經取代之烷硫基、可視需要經 取代之烷基亞磺醯基、可視需要經取代之烷基磺醯基、 可視需要經取代之單或二烷基曱醯胺、可視需要經取代 之石厌裱系芳基、可視需要經取代之雜環與可視需要經取 代之雑芳基，該可視需要經取代之雜環或雜芳基具有i 至3個環，各環中具有5至7個環組員且其中至少一個 環具有1至約3個選自n、〇與S中之雜原子； R2與R3分別獨立選自氫、鹵素、羥基、胺基、氰基、硝 基烧基、齒烧基、烧氧基、胺基烧基、經基烧基與單 與二烧基胺基，其中當Rl或Rl，，為可視需要經取代之院 基時’則R3為可視需要經取代之CN3烷基； R2與尺3分別獨立選自氫、鹵素、烧基、鹵烧基與胺 基烷基； R2”選自氫、可視需要經取代之烷基、可視需要經取代之鹵 烧基與可視需要經取代之胺基烷基； Z4 為 NR 或 CR4 ; Z5 為 NR 或 CR5 ; R4與R5分別獨立選自氫、鹵素、羥基、胺基、氰基、硝 基、可視需要經取代之烷基、可視需要經取代之烯基、 10 92679 200530232 可視需要經取代之炔基、可視需要經取代之烷氧基、可 視需要經取代之單或二烷基胺基、可視需要經取代之（環 烧基）烧基、可視需要經取代之烷硫基、可視需要經取代 之烧基亞磺醯基、可視需要經取代之烷基磺醯基、可視 需要經取代之單或二烷基曱醯胺、可視需要經取代之碳 %系芳基與可視需要經取代之雜芳基，該可視需要經取 ^之雜芳基具有1至3個環，各環中具有5至7個環組 貝’其中至少一個環具有1至約3個選自N、〇與s 之雜原子。 於其他方面，本發明提供式I-b化合物 2ι* 24
或醫藥上可接受之鹽，其中： ^為單鍵、〇、s(0)m、NR]o或 CRi〇Rn 】。與R]]分別獨立為氫或Ci_C4烷基; ηι 為 〇、1 或 2 ; R為氧或不存在； &選自： I基（其係經單 視需要經單、、 —取代之雜芳基 至7個環組員 …二-或三-取代）、^萘基與孓萘基 一-或三-取代）’與可視需要經單…二^ ，該雜芳基具有1至 一 ， J獨％，各環中具 ，且其中至少一個環巾I 士 4 衣中具有1至約3個5 π 92679 200530232 獨立選自N、〇與s中之雜原子； 如下式基團：
不飽和或芳香環系，其 代表包含0或1個雜原子之飽矛 中：
Zl 為 CR1、CRiV或 NR]，，，· Z2 為 cr2 或 cr2r2，； z3 為 CR3、CR3R3，或 NR3” ； WR1”選自氫、烧基、以。稀基、C2_C1。快基 二3其基、(料)C3_C7環烧基、(CA環炫基 、元土、C3-9雜環烧基、（(V9雜環垸基）烧基、㈠ 开）C"雜環烧基、（(苯并）雜環烧基KVW基與运 (C〗-C6)烷基，其各經〇或多個分別獨立選自下列之取七 基取代·鹵素、羥基、胺基、酮基、氰基、烷基 烷氧基、_ c】_c6烷氧基、烷醯基、 丈兀Si&氧基、CVQ烷氧基羰基、n_(Ci〜c6烷醯基>n_(c〇 C6 燒基）胺基、N—(Cl_C6烷醯氧基）-Ν-(ο〇χ6烷基）胺基、 NjCi-C6烧氧基裁基）養(c〇 (：6烧基）胺基、CrQ烷基 石貝fc月女、CVC6烷基磺醯基、CrC6烷基磺醯氧基、CrC6 經基烷基、CVC6烷氧基crc6烷基、c]_c6鹵烷氧基、5 至7員雜芳基、5至7員雜環烷基、單-與二_(Ci_c6)烷 基胺基、n-(c「c6烷醯基）秦（c〇X6烷基）胺基、N_(c]义 92679 200530232 烧酿氧基）-N-(C〇-C6少完基）胺基、N_(c]_c6 )完氧基幾 基）-N-(C0-C6烧基）胺基、單-與二㈦々）貌基胺甲醉 基、-XRe與Xu，但其限制條件為RjRi"不為經芳 基或雜芳基取代之烧基； R2選自氫、鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、C]_C3烷基、 鹵（eve：3)烷基、Cl_C3烷氧基、胺基（C]_C3)烷基與單座 二（c]-c6)烷基胺基； /、 R3選自氳、羥基、胺基、鹵素、氰基、硝基、Ci_c3烧基、 齒（CrC3)烧基、C]_C3烧氧基、胺基（Ci_C3)烧基、羥基 (Ci-C3)：l：兀基、氰基烧基與單與二（(^_(33)烧基胺 基； R3"選自氫、經基、胺基、Cl-C3烧基、鹵（CVC3)烧基、 垸氧基、胺基（cvc3)烷基、經基（C「c3)垸基、氛基（CVC3) 烧基與單與二（c「c3)烷基胺基；
Rr、R25與R3’分別獨立選自氫、齒素、Cl_C6烷基、齒（CVC6) 烷基與胺基（c「c6)烷基； z4 為 NR 或 CR4 ; Z5 為 NR 或 CR5 ; 其中Z4及Z5不同為NR ; R4與R5分別獨立選自氫、鹵素、氰基、硝基、胺基、單 或二（c「c6烴基）胺基、c「c6烴基、（C3-C7環烴基）c〇 c4 烴基、-〇（c3-c7環烴基）、鹵（CVC6)烴基、-〇（齒（CVC6) 煙基）、-0(CVC6烴基）、S(〇）n(Ci-C6烴基）與4至7員雜 環烷基， 13 92679 200530232 其中各基分別獨 _ 4 π _ # μ 為直鏈、分支或環狀，包含〇或. 一個或多個雙鍵或泉鍅， " 且可視需要經一個或多個分別獨 立選自下列之取代基取代：齒素、經基、 基、院氧基與單·與二（Ci_C4)烧基胺基， 及 其中各c 3 - C 7烴基雜環燒基可視需要經一個或多個分別獨 立選自下列之取代基取代：南素、胺基、經基、嗣基、氛 基、C「c4说乳基與單_與二（CVC4成基胺基；或 R5，與R]或IV組合形成5_9員雜環； RA每次出現時，分別獨立選自南素、氰基、石肖基、_心 烷基、鹵（Cl-C6)烧氧基、經基、胺基、經0-2個rb取代 之Cl-C6燒基、、經〇-2個Rb取代之c2-c6烯基、經〇_2 個RB取代之cvc：6快基、經〇_2個Rb取代之ere?環烷 基、經〇-2個Rb取代之（C3_c7環烧基）Ci_C4烧基、經〇_2 们Rb取代之C]-C6：)：元氧基、經0_2個Rb取代之_NH(C】_C6 尨基）、各CVC6烷基分別獨立經〇_2個Rb取代之 -NCCkQ 烷基）(c]_c6 烷基）、_XRc 與 γ ; RB每次出現時，分別獨立選自下列各基團組成之群令··鹵 素、羥基、氰基、胺基、CVC：4烷基、_0(C】_C4烷基）、 -NH(C】-C4 烷基）、_N(C】-C4 烷基）(c]_c4 烷基）、_s(〇)n(烷 基）、齒（CI‘C4)燒基、鹵（C】-C4)燒氧基、CO(C】-C4烷基）、 CONH(C】-C4 烷基）、CONCCVq 烷基）(c]_c4 烷基）、_XRc 與Y ;
Rc與RD ’其可相同或相異’每次出現時，分別獨立選自： 92679 14 200530232
二= 炭原子組成之直鏈、分支或環狀峨包括 (社緣基），該直鍵、分支或環狀炫基包含〇或一 個或多個雙鍵或參鍵，該】至8個碳原子之各個可再 經—㈣乡個分別獨立選自下列之取代基取代：_ 基、經基、函素、氰基、胺基、Ci_C6烧氧基、携(c]_c6 烷基）、-N(c]-c6 焼基）(C],C6 燒基）、_NHc(=〇)(c A 烷基）、-N(Cl-C0 4完基）C(=0)(C]_C6 燒基）、_NHs(〇L (CVC“完基）、-S(0)n(Ci_C6 炫基）、々ο)〗·%% 烷 基）、-S(〇)nN(C]-C6：J:完基完基）與 z ; X每次出現時，分別獨立選自下列各物組成之群中·ί、 -c(=0)〇-、_s(0)n-、氺1、-NRd …c(=〇）NH、 -C(二〇)NRd-、-S(〇）nNH-、-S(〇）nNRD“ _0C(=S)S“ —NHc (二〇）…NRdC(:0)…NHS(0)n-、-OSlH2__〇slH ((VC4 烷基）-、-OSiA-Q烷基）(C「c4烷基卜與-皿^⑼〆；4 Y與z每次出現時，分別獨立選自：弘至7_員碳環或雜環 基，其係飽和、不飽和或芳香系，其可再經一個或多個 分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、酮基、經基、 胺基、氰基、C]-C4烷基、烷基）、AH(CVC 烧基）、-N(C「C4 ；):完基）（CVC4 :)：完基）、-C(0)(C】-C4 ：)：完基） 與4(0；^(烷基），其中該3-至7-員雜環基包含一個或多 個分別獨立選自N、〇與S中之雜原子，其中接點為哮 或氮；及 η每次出現時，分別獨立選自〇、1與2。 92679 15 200530232 某些較佳式i-a或式[b化合物包括彼等其中&與z 中至少一者不為败之化合物。某些其他較佳式“或式5 工-b化合物包括彼等其中心選自^^與^，及心選自n 與cr5之化合物。 某些較佳式I-b化合物包括彼等化合物中
Ar遙自苯基（其係經Ra單…二-或三_取代）與卜萘基、2_ 萘基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、嗒畊基、噻吩基、噻唑 基、噚唑基、異卩等唑基、吡咯基、呋喃基與***基，^各 可視需要經尺人單_、二-或三_取代；及 σ '與Rr選自C]-C]。烧基、c2_Ci。稀基、c2_c]。炔基、 c3-c7環烧基、（c3_c7環烷基）c]_c4烧基、（苯并雜 環烧基、（苯并）€3-9雜環垸基、（苯#)C3_9雜環烧基）CA 烷基與鹵（CrC6)烷基，其各經〇、卜2或3個分別獨立選 自下列之取代基取代：南素、經基、胺基、酮基、氰基、 C]-C6烧基、CVCd完氧基、自c】_c6烧氧基、Ci_c6^酸基、 Cl-C6烷醯氧基、Cl_C6烷氧基羰基、N-(cvc6烷醯 基）-N-(CcrC6烷基）胺基
^-(C]-C6 SI )-N-(C〇-C6 ^ 基）胺基、NKCVC6烷氧基羰基）-Ν_((ν〇：6烷基）胺基、〔I弋 烷基磺醯胺、C】-C6烷基磺醯基、C】-C6烷基磺醯氧基、C1_C 經基烷基、CVC：6烷氧基C】_C6烷基、CrC6函烷氧基、： 至7員雜芳基、5至7員雜環烧基、單_與二_(CVC6)烧基 胺基、N-(CVC6烧臨基）|(c〇X6烷基）胺基、烷 醯氧基）-N-(CVC6烷基）胺基、N_(C]_C6烷氧基羰 基）-N-(C0X6 ；)：完基）胺基、單-與二((：1心）烧基胺甲醯基、 92679 16 200530232 -XRc 與 χ 至 z。 、本文所抓用術語’’式I”一般係指式I-a或式I-b與其畐, 式化合物。 "' 、^ &月尚包括以醫療有效量之至少一種本發明化合物 治療罹患某4b、忘辦、g 1 辦 —丄二病、欠之心者之方法。此等病變包括CNS病 二人寸疋舌之情感性病變、焦慮症、與壓力有關之病變、 /、¥/、市物/監用。此等病變之患者可為人類或其他動 此較佳為哺乳動物）’如：家庭寵物或畜養 :，目的之本發明化合物為彼等括抗 上 物作為拮抗劑之能力可依下文合物。化合 乂 Τ σ兄明之iC5G值來評估。 根據另一方面，本發明提供一種包 醫藥上可接受之趟（％丨 ^ 。物或其 物）之殺^人? 亦包括醫藥上可接受之溶劑合 物）之西樂紐合物，該組合物適用於 w 口 之患者之Γ法明化合物或組合物治療上述病變 此外，本發明係有關以本發明化二 之本發明化合物)作為在細胞及組織中定:ir之有標記 作為測定試驗化合物之受體結 ^之探針，及 用途。 之軚準物與試劑上之 較佳之本發明雜芳基稠合之咄啶 具有良好活性，亦即在標準活 〖井與嘧啶化合物 令，如：下文中/ f受體結合性分析法 卜文中貝例51所示分析法中，复刀祈法 -+值(ic5。)低於】毫莫耳濃度。 ：抑制濃度之 土本备明經取代之雜 92679 17 200530232
芳基稠合之H卿與心化合物^IC 濃度或以下，亦f A ， U吴耳 丌更么為ICw約100奈莫耳濃度或以 至更4土為IC；5〇約1 〇夺莫耳、薦声士 斗辰度或以下。某些特佳本發明 &在此等指定之標準活體外CRF受體結合性分析法 中之忆5〇為！奈莫耳濃度或以下。 刀彳 [實施方式] 本發明尚有關式I化合物 除了上述式I-a化合物外， 與其醫藥上可接受之鹽，其中： R為氧或不存在；
Ar選自： 本基（其係經ra單_、二_或三_取代）與卜萘基、2_萃基 啶基、嘧啶基、吡哄基、嗒哄基、噻吩基、噻唑基、咚^ 基異4。坐基、吼略基、咲α南基與三唾基，其各可視^ 經Ra單-、二-或三—取代； 要 如下式基團：
代表包括0或1個雜原子之飽和、不飽和或芳香環 其中：
Zl 為 CRi 或 CR%，； cr2、CR2R2丨或 NR2，’ ； 亞楓、楓、cr3或cr3r3,； Z2為氮、氧、硫、 Z3為氮、氧、硫、 I選自 200530232 0 鹵素、羥基、氰基、胺基、cKc]0烷基、-occvc6烷 基）、單或二（c]-c6烷基）胺基、（c3-c7烷基）c「c4烷 基、li(CVC6)烧基、_〇（鹵（CrC6)炫基）與s⑼n(Ci_C6 烧基）、-〇（C3-C7環烷基）cKc4烷基與 基）， 其中各烷基分別獨立為直鏈、分支或環狀，包含〇或 個或多個雙鍵或參鍵且可視需要經一個或多個分別 獨立選自下列之取代基取代··鹵素、羥基、胺基、酮 基、氰基、c]-c4烧氧基、與單或二（c]_c4)院基胺基，參 與 其中各Cs-C7環烷基可視需要經一個或多個分別獨立 選自下列之取代基取代：鹵素、胺基、經基、喊、 氰基、C】-C4烷氧基與單或二（Ci_c4)烷基胺基，及 ⑴苯基（其係經RA單-、二或三取代）、丨_萘基、2_蔡基、 吡啶基、二氫吼咬基、四氫吼咬基、嘴啶基、吼畊基、 塔哄基、噻吩基、噻唾基、喝嗤基、異噚唑基、吼略 基呋喃基與二唑基，其各可視需要經RA單_、二_ 或三-取代； h與1分別獨立選自氫、齒素、經基、胺基、氮基、石肖 t'CA烧基、函(Cl_c3)烧基、Ci_c3烷氧基、胺基 (Ci-C3)烷基與單與二（CVC6)烷基胺基，· V、R2^ r3’分別獨立選自氯 P甘t I L】-C6烷基、鹵（C]-C6) 烧基與胺基（c「c6)烷基； 反2 ^自氫、炫基、鹵（CpC^Vj：旁其命…* 6)&基與胺基（CVC6)烷基； 92679 19 200530232 為 NR 或 CR4 ; A 為 NR 或 CR5 ; 4與別獨立選自氫、齒素、氰基、确基、胺基、單 或一（C]C6fe基）胺基、C〗—C6烴基、（CrC?環烴 基）C〇<4_烴基、-〇（CrC7環烴基）、鹵（CVC6)烴基、-〇（鹵 (CVQ)fe 基）、-〇(Ci_C6 烴基）、s(〇)n((VC6 煙基），其 中各L基刀別獨立為直鏈、分支或環狀，包含0或一 個或夕個雙鍵或茶鍵，且可視需要經一個或多個分別 獨立C自下列之取代基取代：鹵素、經基、胺基、酮 基、氰基、c^c：4烷氧基與單-與二（Ci-C4)烷基胺基， 其中各CrC7烴基可視需要經一個或多個分別獨立選 自下列之取代基取代：^素、胺基、羥基、酮基、氰 基、C「C4烷氧基與單-與二（C^C4)烷基胺基； ~每次出現時，分別獨立選自齒素、氰基、硝基、鹵 ^兀基、鹵（C】'C6)烷氧基、羥基、胺基、經0至2個Rb 取代之CrC：6烷基、經〇至2個Rb取代之C2_C6烯基、 經0至2個RB取代之CyC：6炔基、經〇至2個Rb取 代之CrC7環烷基、經〇至2個RB取代之（C3_C7環烷 基）心-(：4烷基、經〇至2個RB取代之Ci_C6烷氧基、 經〇至2個rb取代之-Nh(cvc6烷基）、各C】_C6烷基 分別獨立經0至2個RB取代之-N(CVC6烷基）（CVC6 烧基）、-XRc與γ ; 1每次出現時，分別獨立選自下列各物組成之群中：齒 92679 20 200530232 素、羥基、氰基、胺基、c]_c4烷基、_〇(Ci_C4烷基卜 -NH(C]-C4 烷基）、_n(Ci_c4 烷基）（C]_C4 烷基卜 -S(〇)n(烧基）、i(CVC4m基、_(Ci_c4)烧氧基、 ⑶（Cl-C4 烧基）、C0則(Ci'烧基）、c〇n(Ci_c4 烷 基）（C「C4 烧基）、-XRc 與 γ ;
RC與RD，其可相同或相異，每次出現時，分別獨立選自· 氫，與由1至8個碳原子組成之直鏈、分支或環 基（包括（環烧基）烧基），該直鏈、分支或環狀烧基包^ 〇或一個或多個雙鍵或參鍵，該丨至8個碳原子之各 個可再經一個或多個分別獨立選自下列之取代基ς 代：酮基、經基、齒素、氰基、胺基、Ci-C^氧基、 -NH(CrC6 烷基）、_N(CVC6 烷基）（CVC6 烷基）、 -nhc(=〇）（Ci-c6烷基）、-N(CVC6烷基 烷基）、-NHS(0)n(Cl-C6 烷基）、-S(〇W(VC6 烷基）、( -3(0)ηΝΗ((ν(：6 ：)：完基）、-S(0)nN((VC6 烧基）((：】一C6 垸 基）與Z ; 70
X每次出現時，分別獨立選自下列各基團組成之群中： -CH2-、CHR『、-〇-、-C(二〇)-、_c(=0)cu、 -NH-、-NRD-、-C(:0)NH-、-C(:0)NR『、一 s(〇)nNH - -S(0)nNRD-、_〇C(=S)S_、_NHC(=〇）-、_NRDC(=〇）一、 -NHSWV、-〇SiH2-、-〇SiH(C】-C4 烧基）一、一〇Si(CVc 烷基）(C】-C4烷基）-與-NRdSCO)^ ; Y與Z每次出現時，分別獨立選自：3_至I員碳環或雜環 基，其係飽和、不飽和或芳香系，其可再經一個戍多 92679 21 200530232 個分別獨立選自ΤΓ Μ 、目下列之取代基取代：函辛、 、,一 基、胺基、氰基、c]、c δ素酮基、搜 Ρ 甘、 乂兀基、_〇（C]-C4 烷基）、-ΝΗΓΓ r 少元基）、-n(c]-c4 烷基Kr H(C]'C4 中古"5 7…， ）與'S(〇)n(垸基），J1 中。亥3-至7•歸環基包含—個或多 ）其 1^、〇盥3中之雜尼2 刀〜獨立選自 一 b甲之滩原子，其中接點 、自 n每次出現時，分別獨立選自ο、β2。此^二 式I-c化合物。 物％為 某些較佳式η化合物包括彼等其中&與 一者不為NR之化合物。某此苴 r至少 彼等其中A選自N盥CR，一?:白乂化合物包括 /、 R4 Z5選自N與cr5之化合 本發明特別具體實施例中包括如下式化合物： 吻79 200530232
23 92679 200530232
24 92679 200530232
式Π至式χ1χ中各化合物及其鹽中，^、、I,,、 或較佳者如式I-a、I-b或i-c之定義。 更佳者， R]、R〗’與R〗’’如式I-a、或k之定義； 與R3’為氫； R2(或R/)選自氫、甲基與乙基； 心⑼IV)選自氫與Cl_c6烧基（或更較佳為當2】為叫 或當Z3為NR3”時，R3或r3”為Ci-C3烷基），· R4與I分別獨立選自氫、鹵素、氰基、胺基、C】_C6烷基、 Q-Cj氧基、（：3-(：7環烧基、（C3_C7 環貌基）Ci_C4=、 (C3-C7環炫基）c]-c4烧氧基、單與：（CVC6烧基）胺基、 胺基（C] -Cg)坑基、單鱼-p ^ Λ ΠΛ> 早/、—（C】-C6k基）胺基（c】-c6)燒基、 齒（c】-C6)炫基與鹵（c「c6)院氧基，·及 •選自下列各物組成之群中：苯基、〇比。定基與。密口定基，
其各經分別獨立選自下列之取代基單。二或三取代··齒 素、氰基、石肖基、齒（C】_C6)燒基、齒（Ci_c6)燒氧基、經 基、胺基、Ci-c6烷基、C2_c6烯基、C2_c6炔基、ce 環烧基、（c3-c7環烧基）C】_C4烧基、Ci_c6燒氧基、I 92679 25 200530232 與二（C]-C6烷基）胺基、胺基基及單—與二（c”c 烷基）胺基，其中Ar中，如式Π至式χχ所示Ar之附 接點之至少一個鄰位經取代。 、 某些包含上述R]或R]”基團之較佳式丨化合物（例如： I-a與I-b)與其多種不同副式中，Ri或R]"殘基為選自ΙΑ 烷基與（CrC7環烷基）C(rC4烷基，其各經〇或一個或多固c 分別獨立選自下列之取代基取代：齒素、經基、胺基、= 基、氰基、Cl-C4烷氧基與單-與二_(C]_C4)烷基胺基。 .某些包含上述R!或Rl，，基團之其他較佳式j化合物（ 如.I-a與l_b)與其多種不同副式中，&或I”基團殘基 自C3_9雜環烷基與（CM雜環烷基）Ci4烷基，其各經^4 ^選自下狀取代基取代：_素、胺基、㈣、硝基 :、c]-c6烷基、C]_C6烷氧基、Ci_Q羥基烷基、= 1 : Cl C6烷基、（C]_C6)鹵烷基、（CkCJ鹵烷氧基、單_ = — '(C】_C6)烧基胺基、_XRc。某些較佳Cw雜環烷基* (c3-9雜環烧基）c山絲包括彼等選自下列者：m南 二德基、嗎啉基、吼略D定基、哌咬基、六氫吼啡 i宜产L]-乱雜雙壤、[2.2.2]-氮雜雙環、[3.3·ι]·氮雜雙環、 ::::二丁。定基、吖丁啶，基、羥基吲哚基、二氫味 取：广各。疋酮基，其各經0至2個分別獨立選自下列之 产，c取代·〇)函素、經基、胺基、氰基，或⑼cvc4 :二C:C广基與單-與二糾 之取代基取代4素、絲、胺基、c】。 ’兀乳基或c3_9雜環烷基。 一 92679 26 200530232 某些其他較佳式1化合物（例如：I-a或I-b)與式II至 XIX化合物包括彼等化合物中，Ri或r】"選自3-戊基、2-丁基、1-曱氧基-丁-2-基、1-二曱基胺基_丁_2_基、噻唑 -2-基）-1Η-口比嗤-l-基，與如下式基團：
其中X為與味。坐環上氮之附接點， Y 選自 CH2、0、S、S(O)、S〇2、NCVC8 烷基（包括 直鏈與分支烧基）、NCVQ鹵烷基、NC3-C8環烷基、 NCCCOCrC8烷基（包括直鏈與分支烷基）、NC(0)Ci-C6鹵烷 基、NC(〇）C3-C8環烷基、N-苯曱醯基、N-〒基、NCOO(VC8 烷基（包括直鏈與分支烷基）、NCOOC^Ce鹵烷基、 NCOOC3-C8環烷基，及 z選自氫、羥基、胺基、NCl_Cs烷基（包括直鏈與分支烷 基）、NHC^Q i 烧基、NHC3-CJ；j：完基、NHCCCOCVCs 燒 基（包括直鏈與分支烷基）、nhc(〇）cvc6鹵烧基、 NHC(〇）C3_C8環；)：完基、NH-苯曱酸基、N.H-节基、 NHCOOCVC8烧基（包括直鏈與分支烧基）、則c〇〇c^c 鹵烷基、NHC〇〇C3_C8環烷基、cVCg烷氧基（包括直鏈與 分支烧氧基）、C]-C6 ii烧氧基、（：3-(38環烧氧基、〇c(〇）c「c8 烷基（包括直鏈與分支烷基）、〇c(〇）cvc6 _烧基、 〇C(0)CrC8環烷基、苯曱醯氧基、苄氧基、〇c〇NHCi^ 烷基（包括直鏈與分支烷基）、〇c〇nhcvc6 ii烧基、 92679 27 200530232 OCONHCVCs環烷基、CVCS烷硫基（包括直鏈與分支烷 基）、C】-C6鹵烷硫基、cvc8環烷硫基、s(〇）烷美（包 括直鏈與分支録）、S(QKVC6 —基、s⑼魏 基、S〇2CVC8烷基（包括直鏈與分支烷基）、齒= 基、s〇2cvc8環烷基。 兀 另方面，較佳式1化合物（例如·· Ι-a或Lb)與式π 至XIX化合物包括彼等化.合物式中，Ri ’、.
〇 〇m
F 或更較佳為如下式基團 $中X為咪唑環上氮之接點。 斗寸別佳R}基團示於一 佳v基團亦示於1中R22·列表中，特別 其他較佳I基團& 1 义 圏包括如下式基團
與如下式基團
其中A代表至多 烧基與烷氡基。 個分別獨立選自下列之基團··氫、鹵素、 92679 28 200530232 4 & β乃一項具體實施 1糸有關式XX化合物 〇
工、八入
或其醫藥上可接受之鹽，其中： Ε為單鍵、〇、
(、NR10 或 R m為0、1或2 ;
Ar選自： 苯基（其係經單—、— 一
—或三-取代）、；μ萃其I 視需要經單…-々 不基铃2-奈基（其4 ―、或三-取代），與可視需I細口口 -取代之雜芳基， 而要、、、工早…二^ 至7個環組員，且：芳基具有1至3個環，各環中具; 獨立選自Ν、〇〜中至少一個環中具有1至約3個< 、 H S中之雜原子； R為氧或不存在； 如下式基圑：
A 代表包含〇或1彻 口 貝 系，其 们雜原子之飽和、不飽和或芳香系 92679 29 200530232 Z]為 CR]、CI^R】’或 NR】”； z2 為氮、氧、石荒、CR2、CR2R2’或 NR2”， z3為氮、氧、硫、亞楓、碉、CR3、CR3R，或NR3";
Ri選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、可視需要經取代之 烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之炔基、 可視需要經取代之烧氧基、可視需要經取代之單或二烧 基胺基、可視需要經取代之（環烷基）烷基、可視需要經 取代之環烷基、可視需要經取代之雜環烷基、可視需要 經取代之烷硫基、可視需要經取代之烷基亞磺醯基、可 視需要經取代之烷基磺醯基、可視需要經取代之單或二 烷基曱醯胺、可視需要經取代之碳環系芳基與可視需要 經取代之雜芳基，該可視需要經取代之雜芳基具有1至 3個環，各環中具有5至7個環組員且其中至少一個環 具有1至約3個選自N、〇與S中之雜原子； R! ”選自可視需要經取代之烧基、可視需要經取代之稀基、 可視需要經取代之炔基、可視需要經取代之（環烷基）烷 基、可視需要經取代之環烧基、可視需要經取代之雜環 烷基、可視需要經取代之（雜環烷基）烷基、可視需要經 取代之碳環系芳基與可視需要經取代之雜芳基，該可視 需要經取代之雜芳基具有1至3個環，各環中具有5至 7個環組員，且其中至少一個環具有1至約3個選自N、 〇與S中之雜原子； 與R3分別獨立選自氫、鹵素、羥基、胺基、氰基、硝 基、烧基、iii烧基、烧氧基、胺基燒基與早與二烧基胺 30 92679 200530232 基； R!、R2與R3分別獨立選自氫、鹵素、烧基、鹵烧基與胺 基烧基； 與R/’分別獨立選自氫、烷基、鹵烷基與胺基烷基；及 R4為氫、烷基、胺基烷基與鹵烷基。 本發明某些其他較佳化合物與其醫藥上可接受之鹽包 括彼等式XX化合物：
Ar 4 \ R E 或其醫藥上可接受之鹽，其中： E 為單鍵、G、S(〇)m、NR]。或 CRi〇Rll ; R]。與Rn分別獨立為氫或Ci_C4烷基； m 為 0、1 或 2 ·， R為氧或不存在；
Ar選自： 苯基（其係經單…-七- 視需要經單…^或二·取代）、“萘基與巧基（其各可 -取代之雜芳其一 代），與可視需要經單-、二-或三 …方基，該雜芳基具有丨至 — 至7個環組負， ^各裱中具有f 只且其中至少一個環中且右 獨立選自/、 至、力3個分別 υ興s中之雜原子； 92679 31 200530232 如下式基團：
Zr
A 代表包含0或1偏邱： ' 、 $隹原子之飽和、不飽和或芳香系5 -員環 Z】為CR】、CR]R]’或取】”·， Z2為氮、氧、硫、CR2、cr2r2，或 nr2”， Z3為氮、氧、硫、亞楓、楓、CR3、Cr3r3,或NRVi . R!選自 0 =、二基、氰基、胺基、Cl-ClQ烴基、佩_C6烴 土一早或—（c]-c6烴基）胺基、（c3-c7環烴基）Ci_c 烴基、_ (Ci_c6)烴基、_〇(鹵（Ci_c〇烴基）金4 δ(〇)η(^6 烴基）、_〇(C3_C7 環烴基）c]_c4 煙基、 雜％烷基、（C3-9雜環烷基）CKC4烷基與s(0)n(c]_c6 烴基），其中各煙基分別獨立為直鏈、分支或環狀】，包6 含〇或一個或多個雙鍵或參鍵， 其中各雜環烧基具有1或2選自心〇或8中之環雜 原子，且接點為碳或氮；及 寸 其中各烴基、雜環烷基或環烴基可視需要經一個 或多個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、經基、 胺基、酮基、氰基、C]_C6烧基、Ci_c6烧氧基、齒 烷氧基、C]-C6烷醯基、Cl_C6烷醯氧基、C】_C6烷氧 基羰基、N-(C]-C6烷醯基kn_(Cg_C6烷基）胺基、 92679 32 200530232 N-(C]-C6 j：完酿氧基）|((ν(：6烧基）胺基、N_(CrC6烷 氧基叛基）—N-(C(rC6烷基）胺基、C「C6烷基磺醯胺、 C]-C6烷基磺醯基、C]_Q烷基磺醯氧基、c】_c6羥基 丈兀基、c〗-c6烷氧基c广c6烷基、CrC6鹵烷氧基、5 至7貝雜芳基、5至7員雜環烷基、單_與二气CrC6) 烷基胺基、N-(CVC6烷醯基）-n-(cvc6烷基）胺基、 N-（CKC6烷醯氧基丨善⑹^烷基）胺基、n_(c〗_c^ 氧基羰基）-N-(C(rC6烷基）胺基、單_與二气C「C6)烷基 胺甲酸基、-XRC與X至Z，及 11)苯基（其係經RA單-、二-或三-取代）、丨_萘基、2_萘基、 吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、嘧啶基、吡哄基、 嗒畊基、噻吩基、噻唑基、噚唑基、異噚唑基、吡咯 基、呋喃基與***基，其各可視需要經單_、二-或三-取代； 烯基 C2-C]G 快基、C3-C7 環 10 選自 cvc1Q 烷基、c2-c 少兀基（C3-C7裱烷基）C]-C4烷基、c3_9雜環烷基、（c^ 雜環烷基）c]-C4烷基與鹵（Cl_C6)烷基，其各經〇或多個 分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、經基、胺基、 酮基、氰基、c]-c6烧基、c]-c6烧氧基、自c]_c6烧氧 基、Ci-C：6烷醯基、Ci-C：6烷醯氧基、C]_C6烷氧基羰基、 N-CCrC6烷酿基）_N_(c〇_C6烷基）胺基'n_(cvc6烷酿氧 基）I(C0-C6 烧基）胺基、N_(Ci_C6 烧氧基 M ^_N_(c。' 烷基）胺基、C]-C6烷基磺醯胺、C]_C6烷基磺醯基' 烷基磺醯氧基、Cl-(：6經基烷基、c]_c6烷氧基c]_c6^ 92679 33 200530232 基、C\-c6齒烧氧基、5至7員雜芳基、5至7員雜壤卜 基、早_與二-(C]_C6)烷基胺基、n-a-q烷^ 基）-N-(C0-C6 烧基）胺基、n_(Ci_C6 ㈣氧基）_N_(c。、^ 烷基）胺基、N-(c]-c6燒氧基g)_N_(CVC6烧基）胺基、 單-與一-(C]-C6)：)：完基胺甲醯基、_XRc與χ至z ; I與I分別獨立選自氫、齒素、經基、胺基、氰基、石肖 基、G-C6烷基、鹵（Cl_c6)烷基、C1_C6烷氧基、胺基 (G-C6)烷基、與單與二（Ci_c6)烷基胺基； 土 與I’分別獨立選自氫、函素、Ci_C6烷基、鹵（CVc6) 烧基與胺基（cvcd烷基； I”與R，分別獨立選自氫、Ci_C6烷基、鹵（Ci_C6)烷基與 胺基（(Vc6)烷基； R4為氮、CVC6燒基、C「C6胺基烷基與cvc6鹵烷基； RA每次出現時，分別獨立選自鹵素、氰基、硝基、函（Ci_c6) 燒基、il(C】-C6)烧氧基、羥基、胺基、經〇至2個rb 取代之Ci-C6烷基、經0至2個Rb取代之c2-c6烯基、 系二〇至2個RB取代之CfC：6炔基、經0至2個RB取代 之CrC7環烷基、經〇至2個取代之（C3-C7環烷 基）cpC：4烷基、經〇至2個rb取代之（：丨-(：6烷氧基、經 0至2個RB取代之-NH(CVC6烷基）、各C]-C6烷基分別 獨立經0至2個rb取代之-N(Ci-C6烷基）（Cl_C6烷基）、 -XRc 與 γ ;
Rb每次出現時，分別獨立選自下列各物組成之群中：鹵 素、經基、氰基、胺基、C]-C4烷基、-〇(C「C4烷基）、 34 92679 200530232 -NH(cvc4 烷基）、_n(Ci_C4 烷基）（C】_C4 烷基）、_s(〇以烷 基）、鹵（C]-C4)烷基、鹵（Ci_c4)烷氧基、C〇（C「C4烷基）、 C〇NH(CVC4 *完基）、c〇N(c广c4 *完基）（C]_C4 $完基）、_XRc 與Y ;
Rc與Rd，其可相同或相異，每次出現時，分別獨立選自： 氫，與 由1至8個碳原子組成之直鏈、分支或環狀烷基（包括 (環烷基）烷基），該直鏈、分支或環狀烷基包含0或一個或 多個雙鍵或爹鍵，該1至8個碳原子之各個可再經一個或 多個分別獨立選自下列之取代基取代：酮基、羥基、鹵素、 氰基、胺基、cvc6 ；)：完氧基、-nh(Ci_C6 烧基）、_n(CVC6 烧基）（(ν(：6 ：)·完基）、-nhC(=0)(Ci_C6 烧基）…N(c厂Q 烷 基）C(:0)(Cl-C6 烷基卜NHS(0)n(Cl-C6 烷基卜S(0)n(CrC6 烧基）、-S(0)nNH(C]-C6 烷基）、-S(0)„N(CVC6 坑基）(CVC6 烷基）與Z ; X每次出現時，分別獨立選自下列各物組成之群中： -CH2-、-CHRD-、_〇-、-C(二〇)一、-C(二〇)0 …S(〇HH 一、 -NRD-、-C(二〇)NH，、_c(二 0)NRD_、_S(〇)nNH 一、 _S(〇）nNRD_、_〇C(=S)S_、_NHC(=0)-、_NRDC(=〇）-、 -MHS(0)n-、-〇SiH2-、-OSiHCCVC^ 烷基）-、-〇Si(CVC4 烷基XCVQ烷基）-與-NRDS(〇)n-; Y與Z每次出現時，分別獨立選自：3 _至7 _員碳環或雜環 基’其係飽和、不飽和或芳香系，其可再經一個或多個 分別獨立選自下列之取代基取代：函素、g同基、經基、 92679 35 200530232 燒基)、，(以 ^基）（CfC4烧基） 胺基、氰基、cvq烷基、_0(Ci_c 烷基）、-nh(c】-c4 烷基）、_N(C]_C 與-s(o)n(烷基）， ”中亥3至7-員雜環基包含一個或多個八 N、〇與S中之雜原子，其中接點為破或氮刀別獨立選自 n每次出現時，分別獨立選自0、1盥2。火及
Ar；:佳式XX化崎譲上竭"為彼等式中： 苯基（其缝Ra單…二-或三-取代）與r萘基、2-萘基、吼 σ疋基=疋基、吡啡基、嗒畊基、噻吩基、噻唑基、卩等唑 基、異1½坐基、吡咯基、卩夫喃基與***基，其各可視需要 經R A早_、一 -或三-取代； 如下式基團：
代表包括0或1個雜原子之飽和、不飽和或芳香環系， 其中： Z】為CR1、CH’或NR广； Z2 為氮、氧、硫、cr2、CR2R2，或 nr2，，； z3為氮、氧、硫、亞楓、楓、CR3、CR3R3,或NR3，，； R]遂自 0齒素、經基、氰基、胺基、c]-c]0烴基、-〇(c】、c6 煙基）、單或二（(VC6烴基）胺基、（C3_C7環烷 36 92679 200530232 基）c]-c4 烴基、iccvQ)烴基、-〇（_(Cl_C6)煙基) 與scomcvq烴基）、_〇（c3-c7環烷基）c「c4烴基 與 煙基）， 其中各經基分別獨立為直鏈、分支或環狀，包含〇 或一個或多個雙鍵或參鍵，且可視需要經一個或多 個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、 胺基、酮基、氰基、C「C4烷氧基與單或二（CrCJ 烷基胺基，及 其中各C^C：7環烷基可視需要經一個或多個分別獨 立遥自下列之取代基取代：齒素、胺基、經基、酮 基、氰基、CVC4烷氧基與單或二（Ci-C4)烧基胺基， 與 11)苯基（其係經RA單-、二-或三_取代）與卜萘基、2_ 萘基、吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、嘧啶基、 吡哄基、嗒畊基、噻吩基、噻唑基、卩号唑基、異嗜 唑基、吡咯基、呋喃基與***基，其各可視需要經 ra單-、二-或三取代； IV選自 C]-C]0fe 基、（C3_C7 環烷基）c]_c4 烴基、鹵烴基， 其中各烴基分別獨立為直鏈、分支或環狀，包含〇或 -個或多個雙鍵或參鍵，且可視需要經―個或多個分 別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、經基、胺基、 酮基氰基、CVC4烷氧基與單或二炫基胺基， 與 92679 37 200530232 其中各c3_c7環烧基可視需要經_個或多個分 選自下列之取代基取代：自素、胺基、絲、g 氰基、C「C4烷氧基與單或二（Ci_c4)烷基胺基，<、 2. Π)苯基（其係經RA單-、二-或三，代）與^萘基、 奈基、吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、嘧啶義 口比哄基、塔哄基、噻吩基、噻哇基、卩琴σ坐基、号 口坐基、D比Π各基、D夫鳴基與三σ坐基，其各可視♦你 、 而要私
Ra單-、二-或三取代； a I與R3分別獨立選自氫、鹵素、羥基、胺基、氰式、、， 土 、石肖 基、烧基、鹵（CrC^)：)：完基、C〗-C6烧氧基、胺基（c^c 烷基與單與二（CVC6)烷基胺基； 6 汉2’與R3f分別獨立選自氫、鹵素、c「C6烧基、鹵（c”c6) 烷基與胺基（CVC6)烷基； 1’’與R3n分別獨立選自氫、CVC6烧基、鹵（C】-C6)；J：完基與 胺基（Ci-C6)：J：完基； R4為氫或cKc6烷基；
Ra每次出現時，分別獨立選自鹵素、氰基、石肖基、鹵 烷基、鹵（CVC6)烷氧基、羥基、胺基、經〇至2個Rb 取代之CVC6烷基、經0至2個rb取代之c2-c6烯基、 經0至2個RB取代之CVC6炔基、經0至2個RB取代 之C3-C7環烷基、經〇至2個Rb取代之（C3-C7環烷 基）CKC4烷基、經〇至2個RB取代之C「C6烷氧基、經 0至2個RB取代之-NH(C]-C6炫基）、各CrC6：I完基分別 38 92679 200530232 獨立經0至2個RB取代之-N(Cl_C6烷基）（C]_C6烷基）、 -XRc 與 Y ;
Rb每次出現時，分別獨立選自下列各物組成之群中：_ 素、羥基、氰基、胺基、c「c：4烷基、_〇（Ci_C4烷基）、 -NH(CVC4 烧基）、烷基）（c】-c4 烷基）、-S(〇)n(烷 基）、iKCVCU)烧基、ij(cvc4)：)：完氧基、C0(C]_C4；^基）、 c〇NH(Cl-C4 嫁基）、C0N((VC4 烧基）(CVC4 烧基）、_XRc 與Y ;
Rc與Rd ’其可相同或相異，每次出現時，分別獨立選自： 氫，與 由1至8個碳原子組成之直鏈、分支或環狀烷基（包括 (環烷基）烷基），該直鏈、分支或環狀烷基包含0或一個或 多個雙鍵或參鍵，該1至8個碳原子之各個可再經一個或 多個分別獨立選自下列之取代基取代：酮基、羥基、鹵素、 氰基、胺基、C「C6烷氧基、烷基）、-n(CVC6 烧基）（CKC6 :)：完基）、-NHCPOXCVC6 *完基）、-N(c],c6 烷 烷基）、-S(0)nNH(CVC6 烷基）、_S(0)iiN(Ci_C6 烷基）(C】_C6 烷基）與Z ; X每次出現時，分別獨立選自下列各物組成之群中： -CH2-、-CHRD-、-0-、-C(=〇)-、c(=0)〇，、-S(〇)n〜NH-、 -NRD-、_C(=0)NH-、-C( = 0)NRD-、_S(0)nNH-、-S(〇）-NRD-、-OCi^SjS-、-NHC(=〇)·、-NRDC(=〇）-、-NHS(〇）n-、 -〇S:iH2-、-〇SiH(CVC4 烷基）…_〇Sl(C]_C4 烷基）(C]C4 92679 39 200530232 烷基）-與-NRDS(0)n-; 每次出現時，分別獨立選自：3_至7_員石炭環或雜产 基，其係飽和、不飽和或芳香系，其可再經—個衣 分別獨立選自下列之取代基取代：函素、嗣基、^個 胺基、氰基、c]-c4烧基、_0(c]_c4烷基 烧基卜N(Cl-C4烧基）（C「C4统基）Μ(〇)η(烧基），广4 其中该3-至7-貝雜環基包含一個或多個分別獨立選自比、 0與s中之雜原子，其中接點為碳或氮丨及 η每次出現時，分別獨立選自〇 式ΧΧΑ化合物。 一 2 &寺化合物稱為 本發明特定言之係有關如下式化合物與其鹽：
較佳式XXI與式ΧΧΙΙ化合物與其鹽中·· R]或n]π如式XX# I + 之疋義，或較佳如式XX Α之定義。 R2選自氫、甲基與乙基； R3選自氫與CrQ烷基；及 下列各物組成之群中：苯基、吼咬基，其係經 =立選自下列之取代基單_、二或三取代·齒素、^ =、鹵（以6)絲说氧基、絲、胺基、c】. 兀土、C2-C6稀基、c2_c6块基、C3_c7環烧基、（c^環 92679 40 200530232 基）CVC4烷基、Cl-(：6烷氧基、單_與二（CVC6烷基）胺基、 胺基（CrC6)烷基與單-與二（C】_C6烷基）胺基，其中Μ中， 至/個與式XXI或ΧΧΠ巾Al•之接點之鄰位位置經取 代。 ▲本發明化合物適用於治療多種病症’包括情感性病 變、焦慮症病變'壓力病變、飲食異常與藥物上瘾。 情感性病變包括所有型式之抑#症、躁營症:循環精 神病與輕鬱症。 焦慮症病變包括普遍化焦慮症病變'恐慌症、恐懼症 與強迫觀念與強迫症。 β與麼力有關之病變包括創傷後塵力病變、出血壓力、 壓力誘發之精神病發作、身心侏儒症、壓 ^之免疫㈣病變，如1力誘發之發燒及錢力有= 睡眠異常。 _ < 飲食異常包括神經性厭食症及貪食症與肥胖。 稀、由rF受體之調節劑亦適用於治療（例如：症狀治療）多 梗:包括核上麻痒、鹰相關癡呆症、多發性 乂 神經退化性病變如··阿兹海默氏症、巴全森氏 症與亨丁頓氏症、頭部創#、眷祍a作 林氏 金 創傷、缺血性神經元傷 ;。淑側索硬化、疼痛感受異常如:纖維肌痛與瘤 此外’式I化合物適用為CRF受俨夕卞Μ卞丨 :r::症狀治療)多種胃腸、：=、，= ^ X病症。此等病症包括腸躁症、潰瘍、克隆氏症、 92679 41 200530232 結腸痙攣（Crohn’s disease)、下痢、手術後腸塞絞痛及與心 理病理紊亂或壓力有關之結腸過度敏感、高血壓、心跳過 快、充血性心臟衰竭、***、甲狀腺功能正常之患病症候 群、類風濕關節炎與骨關節炎所引起炎症、疼痛、氣喘、 乾癖與過敏。 式I化合物亦適用為CRF〗受體之調節劑，用於治療 動物體與異常CRF含量有關之病變。此#病症包括猪之虔 力症候群、牛之運輸發燒、馬之發作性纖維郭動盘雞之養 中飼養所誘發功能障礙、綿羊之剪毛愿力，或狗之與人類^ 動物交互作用相關之壓力、身心侏儒症與低血糖症。 —可^投與本發明化合物之典型個體為哺乳動物，特 二，靈長Ϊ ’尤指人類。在獸醫應用上，適用於多種個 :金'如.家畜如：牛、綿羊、山羊、乳牛、豬，等等； 豕禽如·雞、鴨、鵝、火雞， 4, ^ , 、寺寺，與其他畜養動物，特 ::曰：物如：狗與猶。在診斷或研究用途上，適合多種哺 礼動物，包括嚅齒類（例如 子、愈导来旨盘妹 j白既、大老鼠、倉鼠）、兔 巫長犬員人豬，如··同系繁殖之豬， 體外用途中，& ··於活體外診斷、/ 體液⑽如：血液、血漿、血清/csf二亦適合使用 間液、水性體液、唾液、滑 / [液、細胞組織 細胞與組織樣本。 ，’、便或尿液）及上述個體之 本發明所提供之CRF社人 物亦適用為測定試驗化合物(::：物與其標記之衍生 受體結合之能力之標準物與試劑。.有潛力之藥物）與咖 92679 42 200530232 本舍明所提供咖拮抗劑 用為正子放射斷層攝影_)顯 =5己何生物亦適 影（SPECT)之放射追蹤劑。 广 放射電腦斷攝 “更特定言之，本發明化合物可用於證實細胞或W 本中⑽受體之存在。其作法 織樣本，…少一個作為實，奸：夕：相對之細胞或組 4 wI本’至少一個作為斟昭 、、且检本。實驗樣本之製法為（在 μ、…、 中CRF受體可結合之條件_^\C,RF與細胞及組織樣本 / > . 八 至シ種未冒與本發明任 可化S物或鹽接觸過之相對之細 接觸，該實驗溶液中包含第一種上本與貫驗溶液 儿入 3 ^種已測定莫耳濃度之所潠宏 化合物或鹽之可檢測標記之製、疋 實驗樣本之相同製法，且於包;]二= 本之製法係依 G 3與貫驗溶液相同成份，但 〜含無標記之相同本發明化合物或鹽之製劑之溶液中培 養’其中本發明化合物或鹽之莫耳濃度高於該 之莫耳濃度。 裡巧疋 然後洗滌實驗組與對照組樣本，以排除未結合之可浐 測標記之化合物。測定與各樣本結合之可檢測標記之化: 物量，並比較實驗組與對照組樣本中該可檢測標記之化二 物量。比較結果顯示，至少—種經洗務之實驗樣本中可檢 ，票記物量高於至少任一個經洗滌之對照組樣本中之檢； 量，表示實驗樣本中含有CRF受體。 、此製程中所使用可檢測標記之化合物可使用任何可檢 測之標記物標記，* ··放射活性標記物、生物性標鐵如： 生物素（其可利用其與可檢測標記之抗生物素蛋白之結合 92679 43 200530232 性來檢測）、酵素（例如：鹼性磷酸酶、-半乳糖苷酶，或 相似酵素其可於比色分析法中檢測其活性）或直接或間接 性發光標記物。當此製程中使用組織節段且該可檢測標記 之化合物標記放射性物質時，已結合之有標記之化合物可 利用自動放射照相顯影技術檢測，產生自動放射照相圖。 當採用自動放射照相圖時，可檢視自動放射照相圖，比較 自動放射照相圖之曝光密度來測定實驗組或對照組樣本中 可檢測標記物之量。 本發明亦有關抑制CRF與CRF受體（較佳為CFR1受 體）結合之方法，該方法涉及由包含本發明CRF拮抗劑化 合物之溶液與表現CRF受體之細胞接觸，其中該化合物於 溶液中之含量濃度足以於活體外抑制CRF與CRF受體結 合。此方法包括於活體内抑制CRF與CRF受體結合，例 如：在患者體内投與定量之式I化合物，其用量為足以於 活體外抑制CRF至CRF受體結合之量。一項具體實施例 中，此等方法適用於治療與CRF濃度過高有關之生理性病 變。該足以抑制CRF與CRF受體結合之化合物量很容易 經由CRF受體結合性分析法決定（參見例如：實例5 1 )，或 由CRF受體功能分析法，如：CRF受體所媒介向化性之標 準分析法，之EC5Q來決定。用於決定活體外結合性之CRF 受體可得自多種來源，例如：天然表現CRF受體之細胞， 例如：IMR32細胞或來自表現選殖之人類CRF受體之細 胞。 本發明亦有關一種改變CRF受體活性之方法，該方法 44 92679 200530232 包括使表現此等受體之細胞暴露在有效量之本發明化合物 中’其中該化合物於溶液中之含量濃度足以於活體外，在 表現CRF受體之細胞中，因庫crf而女宙 $絲、胃、 u “ 而有專一性來改變訊 號Ιτ V活性，較適用於此目的之細朐
、◊ J心、、田I為彼寺表現高量CRF 叉體（亦即等於或大於已分化 山〜 母細胞瘤
中母個細胞所含之CRF1受體數D 的牯5丨Α 又紐數里）之細胞，該IMR-32細 胞将別適用於測試改變CRF1受 库。又版活性所需化合物之濃 士又此方法包括於活體内改變CRF受體訊號轉導活性，例 如.對患者投與定量之式〗化合 1 < ΛΙ - ^ /、用里為足以於活體 外，在表現CRF受體之細胞中， 導活性Ρ兮， 以U應CRF來改變訊號轉 。足以因應CRF改變CRF受體之却节錢道 活性之化合物用量亦可利 。^ - 用m CRF τ體所媒介訊號轉導作 用之刀析法決定，如··由CRF與細胞表面咖 可改變報導子基因表現之分析法。 又肢、、'口 s 本發明亦有關用於治療# CRF 之病變（例如：飲食異常 即乍用有反應 物。套裝醫樂組合物包括 酉木、、且D 1 , 門3 /口療有效量之至少一锸μ 述C R F i受體調節劑之容器，以 受體調節作用有反庫 。可用於治療對CRF1 畀夂應之病變」之使用說明。 本文說明之化合物可能具有—個或多 平面。含有不對稱取代之 、+%中心或 學活性或消旋型。相關#」 备明化合物可單離出光 如：解析消旋型(消旋物) 、活性型， 丁柄η成法或由光學活性起 92679 45 200530232 4二，’肖疑物之解析法可利用例如：一，方法進一 如：於解析劑之存在下 έ 瓜方法進仃， 性ΗΡΙΧ：管柱進行層拆味仃了晶或使用層析法例如··對掌 異構物亦可能出現在本文所―、明：N雙鍵寺之多種幾何 定之異構物均包括在本發明内兄二物中，且所有此等穩 式成何異構物已有說明， Μ式契反 分離成異構物型。：早離出異構物之混合物或 與消旋型，及該結構之所;映異構性) 另有明確說明立體化學或異構型;、、括在内，除非( 當化合物之任何組成或化學 上時，其每此出現時之定義 7代唬出現—次以 團經0至2個R*取^ /獨立。因此例如··若某基 R*基團取代，且每次出：則。亥基團可視需要經至多2個 丨、土母一人出現之R * 八 中。此外’僅當取代基與/或代號之^^^自R *之定義 時，方容許出現此等組合。…產生安定化合物 如上式^與11至™化合物。 、同化學式（式卜IA與II至XXII化人物）之 代就為’’可視需要經取代.，，包括式工盘：问 語'_"用於本文中意指所===基。術 戎容伽今、士、搜 -土團上任何一個 即生 自所指定取代基族群中之取代基置換，作立 作：ΓΓ可超過該所指定原子之正常價數，且該取i 化合物。當取代基為，基⑽基，亦即， 原子上2個氮。本發明包括所有出現在本化合 92679 46 200530232 物中原子之所有同位素(包括放射性同位素)。 § 取代基如：Ari、R、T? Ή ·η L· ]2、 3、R4與R5進一步經取 、戈守，/、可經-個或多個如彼等本文說明之—個或多個合 適基團取代在一個或多個可利 ^ σ ,δ , ^ , y 夕lu」扪用之位置上，典型地取代在 5目位置上。可能出現在"經取代之” Ar、R】、r2、 心R:r5·或其他基團上之合適取代基包括例如：齒素，· 氰土，羥基，硝基；疊氮基；烷醯 其士、 酿基，等等甲酿胺基；燒基（包括且有^^基如· 子之璟俨其，畆A 4 (匕括/、有1至約8個碳原 血块美=呈1 、1、2、3、4或5 6個碳原子）；婦基 佳為2 個或多個不飽和鏈結與1至約8個，較 氧鏈結盘！至吟μ / )’具有—個或多個 子之亀.芳V:佳為^2、3、4、5^^ -個或多二二如··苯氧基;烧硫基，包括彼等具有 3、4、= 4鏈結與】至約8個碳原子，較佳為卜2、 Μ 碳原子者；烷基亞磺醯基，包括彼箄且古 -個或多個蝴基鏈結… ：括彼寻具有 47 1 、 2、3、4或6個碳原子者二Γ:原子，較佳為！、· 2 -個或多個碏醯美鏈⑽】兀土石心基，包括彼等具有 3 3、 4、5h、鏈結與】至約7個碳原子，較佳為1、2、 4 或6個碳原子者；^ 5 或多個IV原子盥】 土兀土 ’已括彼等具有—個 6 …個碳原子者；且？:：原：，較佳為1、2、3、4、 碳環系芳基(例如：苯其…固或多個碳與-個或多個環之 取代或未經取代之芳：:聯苯基、萘基，等等，各環係經 …心個環‘ = 7 92679 200530232 基’ /、有1至3個分離或稠人夕严七κ 之关Α俨气其、—飞椚口之裱與6至約18個環碳原子 ""以〇—卞基為較佳芳基烷氧基；或具有1至 3個为離或稠合之環 至 多個Ν、0或S原子)之韵；具有3至約8個組員與-個或 如：香豆素基、已^不餘和或芳香系雜環基，例 ,此 ^ 喹啉基、喹唑啉基、吡啶基、 D比哄基、呀'咬基、味咗茸 D#x pD〇_ 夫南基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、三 D开基、％唑基、異曙唑其 苯并噻哇基、四氫D夫喃^二土、啊基、苯并咲喃基、 丄廿使b L 四虱吡喃基、脈啶基、嗎啉基、 , t咯啶基。此等雜環基可進-步經取代，例 l基m氧基、南素與胺基取代。 基。用”烧基”係包括分支與直鏈之飽和脂系烴 二、：丙‘疋：數之烷基實例包括(但不限於)··甲基、乙 L 基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正 戍基與第二戊基。較佳产其 甲基、乙美…、 广c]°烷基。尤其佳烷基為 严美勺：1 丁基與夂戊基。用於本文中術語C] 4 /兀基包括由丨至4個碳 K4 基部份基團。合適心：=基’*中可包含環丙 j马甲基、乙基與環丙基甲基。 術語”烴基”指分支與直鏈烴基，其係 煙基可為统基、稀基或块基。碳原子數可如上述 丙美:環f基”包t具有指定碳原子數之飽和環基，如：環 約8個環組員。 “己基。幻完基典型地包含3至 術語W7環院基）C】_C4炫基"、環烧基與烧基如上 92679 48 200530232 ’且接點在烷基上。此術語包括(但不 基曱基、環己基〒基與環己基甲基。 …烯屮基’’包括直鏈或分支組態之烴鏈，其鏈上任何安定 Γ —個或多個不飽和碳-碳鍵，如··乙稀基盒丙烯 =型地具有2至—子，更典型為 炔基”包括直鏈或分支組態之煙鍵，其 點可能出現一個哎多個栌β备“ 17^^ ……： 如：乙块基與丙块基。 碳；;…至約8個破原更典型為2至約6個 烴基分別獨立為直鏈、分支或環狀 多個雙鍵或參鍵。 個或 ’其鹵烷基”包括具有指定碳原子數之分支 =基經—㈣多㈣原子取代。“基實例包括（但^ 小早_、二-或三氟甲基、單…二或三氯甲基、單_、二 _、三_、四-或五氣乙基與單_、二_、三_ '四_或五氯乙基： :型i烷基具有i至約8個碳原子，更典型為〗至約6個 奴原于。 ”烧乳基”代表具有指定碳原子數，利用氧橋連附接之 如上述定義之烧基。絲基實例包括（但不限於）：甲氧基、 ^氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、2_ 丁氧基、土第 二丁乳基、正戊氧基、2_戊氧基、3_戊氧基、異戍氧基、 新戊氧基、正己氧基、2-己氧基、3-己氧基與”基戊氧 基。烷氧基典型地具有丨至約8個碳原子，更典型為】至 92679 49 200530232 約6個碳原子。 "鹵烷氧基”代表具有指定碳 接之如上述齒烧基。 人原子數㈣羊飞橋連基附 “如本文所採用術語"烧硫基”包括彼等具有— ^ ^鏈結’且較佳為1至約8個碳原子，更A型為；二 6個碳原子之基團。 旯，』為i至約 :本文所採用術語”烷基亞磺酿基” :多個亞碉(SO)鏈結基團且典型地具有】至約二： 更典型為1至約6個碳原子之基團。 义’、 如本文所採用術語”烷基續 多個石黃酿基（S〇2)鏈q團，且业刑/括彼寻具有—個或 .基團且典型地具有1至約8彳ϋΐπ 子’更典型為〗至約6個碳原子之基團。”個故原 個或多 個碳原 個 子 如本文所採用術語，，焼基胺基，，包括彼等具有 級、二級與/或三級胺基且典型地具有〗至約 更典型為1至約6個碳原子之基團。 抗衡離鹵子基係或代:素”用於本文中意指氟、氯、漠或硬;且” 氣氧根、乙酸根、硫酸根，等等。―子、漠離子、 :文所採用"碳環系基團，,意指任 &或雙環或7_至】3_員雒 J至7-貝早 餘和、部份不飽和或芳“ ^ ’其中任—者可為 外，此等# - + —曰’、牙、了本文所例舉之彼等基團 環辛烷基、[43()]雔i '環辛基' [3·3·〇]雙 L ]雙核壬烧基、[4.4辦環钱基、[2.2·2] 92679 50 200530232 雙環辛烷基、芴基、苯基 — 如本文所採用術注"站广 印滿基與四氫萘基。 稠合）環之飽和、部份不飽=括具有1至3個（較佳為 每個環含有3至約8個 5匕和（方香系）基團，其中 J δ獨組貝且1中 、 自Ν、0或S之雜原子 :…一個環包含-個選
術亡五”难严a # χ亂人硫雜原子可禮i： I 3 I 術。口亦隹％烷基，丨係指具有— J視而要乳化。 N、〇、S、p、Sl，簟 s夕個非碳環原子（例如·· 因此，r ^ 、寻）與指定碳原子數之飽 ?此為具有^柄基。 %雜原子之環狀基團。 衣厌原子與至少一個 雜環可在任何可形成安定έ 接其側接基團。本文說明之雜产°雜原子或碳原子上附 需可形成安定之化合物。雜^ 碳或氮上經取代，但 文所採用術語”芳香系雜環"包衣括^可視需要四級化。本 別獨立選自1^、〇與s中 〜石反原子與】至4個分 ^ 1〇 δ . 原子之任何安定5-至7-員單頊 ^ 〇-至14-貝雙環雜環芳香。 貝早衣 與Ο之纟έ)數f H 〈不車乂么之芳香系雜環中s 鲁 雜：=不超過2個，更佳為不超過1個。 才隹衣，、例包括（但不限方· 吖啶基、吖口辛美、笑、，虫、.本所例舉者，且尚包括 卞暴 本弁口米口坐甚、# 喃基、苯并护$ I ^ . D 本开呋喃基、苯并硫呋 本开石爪本基、本开噚唑基、 #、， 基、苯并四唾基、苯并異嗜哇基、…土:土、本开*** 唑啉基、咔唾A、NH叶 * *开異噻唾基、苯并咪 。曾啉美d 基、口卡琳基、色滿基、色烯基、 杯基、十虱喹啉基、2H，6H—丨 _ 并「？ 3 1 Ί ^ ’ 5 2 - — _哄基、二氫D夫喃 5 _]四鼠呋喃、呋喃基、呋咱其 , 基咪唾基、m-卩弓卜坐基、卩辦=、味°坐°疋基咪哇啉 5丨木烯基、吲哚啉基、吲哚哄 92679 51 200530232 基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異 口弓卜坐基、異Π引D朵啉基、異D引D朵基、異嗤啉基、異噻唾基、 異曙嗤基、嗎啉基、萘咬基、八氫異嗤啉基、D—二唾基、 1,2,3-噚二唑基、曙二唑基、1，2,5-噚二唑基、1，3,4-曙二σ坐基、卩唾σ定基、卩—σ坐基、卩等唾σ定基、σ密咬基、菲咬 基、菲繞啉基、吩畊基、吩噻啡基、吩氧硫雜環己二烯基、 吩噚畊基、酞畊基、六氫吡畊基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤 基、吡喃基、吡畊基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒 畊基、吼啶并噚唑、吼啶並咪唑、吼啶并噻唑、吼啶基 (pyridinyl)、□比咬基（pyridyl)、。密σ定基、D比略口定基、D比洛啉 基、2Η-口比咯基、吼咯基、喹唑啉基、喹啉基、4Η-喹畊基、 嗤Ρ亏琳基、奎等ί展基、四氮咲喃基、四鼠異嗤琳基、四氮 喹啉基、6Η-1，2,5-噻二畊基、1，2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二 唑基、1，2,5-噻二唑基、1，3,4-噻二唑基、硫茚基、噻唑基、 噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并曙唑基、噻吩并咪唑基、 硫苯基、三畊基、1，2,3-***基、1,2,4-***基、1，2,5-*** 基、1，3 ***基與咕噸基。 較佳雜環基包括（但不限於）：吼σ定基、嗔σ定基、咲°南 基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡咯啶基、嗎啉基、哌啶 基、六氫吡畊基與咪唑基。亦包括含有如上述雜環之稠合 環與螺環化合物。 如本文所採用術語”碳環系芳基”包括包含1至3個分 開或稠合之環與6至約1 8個環原子，但不含雜原子作為環 組員之基團。明確較佳碳環系芳基包括苯基，與萘基，包 52 92679 200530232 括1 -萘基與2 -萘基。 …本文所採用"醫藥上可接受之鹽"意指所揭示化合物之 何生物’ 2中母化合物經形成其無毒性酸或鹼鹽而修飾， ::扣此等化合物與此等鹽之醫藥上可接受之溶劑合物。 醫樂上可接受之鹽之實例包括(但不限於)：鹼性殘基如胺 之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基如㈣之驗金屬臨 機鹽等。醫藥上可接受之鹽類包括母化合物與例如無毒性 無機或有機酸類形成之—般無毒性鹽與四級銨鹽。例如， -般無毒性酸鹽包括彼物生自無機酸者，如鹽酸、氯漠 酸、硫酸、胺石黃酸、碟酸、硝酸等；與由有機酸製叙鹽 類，如：乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸： 蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙經蔡酸、馬來酸、 經基馬來酸、苯基乙酸、麵胺酸、苯甲酸、水楊酸、甲石黃 酸、磺胺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲 磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙磺酸、H〇〇c_(CH2)n_c〇〇H , 其中η為0至4等。本發明之醫藥上可接受之鹽可由包含 鹼性或酸性部份基團之母化合物經由一般化學方法製得。 通常，此等鹽類製法為由此等化合物之游離酸型與化學計 量之適當驗（如：Na、Ca、Mg或Κ之氫氧化物、碳酸鹽、 重碳酸鹽，等等）反應，或由此等化合物之游離鹼型與f學 計量之適當酸反應。此等反應典型地在水中或有機溶劑中 或在此二者之混合物中進行。通常，若可行時，以非水性 介質如：醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈較佳。其他 合適鹽類之列表可參見例如：雷氏醫藥學（Remmgt〇nis 92679 53 200530232 心腦咖lcaI Sciences)，第 17 版，歸 pu一
Company，Easton, PA, ρ· 141 8(1985)。 ”前驅藥”包括當投與哺乳個體時，例如可經由前驅藥 娜射過程轉化成式1化合物之任何化合物。前驅藥實例 匕括（但不限於）式！化合物中官能基（如：醇或胺基）之乙酸 酯 '曱酸酯與苯甲酸酯，等等之衍生物。 用之=代基與/或代號之組合可產生安定化合物或適 用之5成中間物時，方容許出現此等組 安定結構式指其足以耐受自人 疋化。物戍
Si::療劑。本發明化合物之”醫療有效量”術語指其 ,Γ ^ „ 頦心者日守，足以提供醫療效益，如 減輕症狀’例如其用量足以拮抗crf之 或供治療壓力病變、情残性 ^又效應， 墨藥製劍 ^ mm或抑鬱症之症狀。 通式I化合物可經口、局部、处 人式或噴灑或經直腸或阶道浐=:1經腸式、吸 .τι 麥飞‘迢杈與包含一般無毒性醫藥上可i 式，，用於本文中包括”下早周配物。術語，，非經腸 式之、、主射# ^皮下、砰脈内、肌内、鞘内，等等型 式之庄射或輪液技術。此外，並提供 物與醫藥上可接為 7已3通式I化合 J接又之載劑之醫藥組合物。 通式I化合物與—種或多種無毒性醫藥上可接受』重或:種 或稀釋劑與/或輔劑，+ 又載j共/ 合。包含式Λ1 ^要時使用之其他活性成分組 ,,工σ勿之鲁藥組合物可呈適合口服之#$ 例如··呈錠劑、糖錠、t ^ 服之歪式， 3叙、水性或油性懸浮液、勻散 92679 54 200530232 性粉劑或粒劑、乳液、硬式或軟式膠囊、或糖衆或酿劑。 口服用組合物可依據相關技術上已知用於製造醫藥組 之任何方法製造’且此等組合物尚可包含-種或多種 运自下列各物組成之群中之製劑：甜味劑、調味劑、著色 劑’以提供醫藥上吸引人且適口之製劑。錠劑包 與適合製造錠劑之醫藥上可接受之賦形劑混 ::賦形劑包括例如惰性稀釋劑(例如碳酸舞、碳酸 二磷酸蝴酸納)、製粒劑㈣^ 劑(例如殿粉、明聲或金合歡膠)及潤滑 可依已知技術包覆包衣=胃 藉以提供較長期之持續作用。運中朋解與吸收， 如：單硬脂酸甘、、由η 1如，可使用定時釋放物質 夂甘/由®曰或二硬脂酸甘油酯。 口服用調配物亦可呈硬 '—毫劑混合(例如碳酸二 軟明膠囊’其中由活性成分與水或=)或王 油、液態石蠟或撖欖油）。 貝犯。（例如铯生《 性懸浮液包含活把a 形劑混合。此等賦形劑包：ΐ4:合製造水性懸浮液之職 甲基纖維素、羥丙基甲基纖::劑(:：羧甲基纖維素鈉、 酮、黃耆膠與金合歡膠广:納、聚乙烯卩比°各啶 脂，如㈣脂，或伸燒=或被化劑，其可為天然磷 如聚氧乙烯硬脂酸略，；二與脂肪酸之縮合產物，例 物，例如··十七碳伸乙基 ·曰ά之縮合產 7紙蛘，或環氧乙烷與衍生自 200530232 脂肪酸及己糖醇之部份酿之縮合產物如：聚 ::早油酸醋，或環氧乙烧與衍生自脂肪酸及己：檐 宿合產物，例如：聚氧乙稀山梨糖醇酐單油酸Γ =性懸㈣亦可包含—種或多種防腐劑，例如對以r -…曰或正丙醋、一種或多種著色劑、；：： 禋次夕種甜味劑，如蔗糖或糖精。 w 油性懸浮液之調配法為取 (例如花生油、撖欖油Hu 戢刀心汙於植物油中 石犧)。油性懸浮液可包椰子油)或礦物油(如㈣ 蠟醇。可添加甜味劑（如 ' 如蜂蝶、硬性石壞或錄 服製劑。此等組合味劑，以提供適口之口 腐。 j、、17抗虱化劑，如抗壞血酸進行防 適合製備水性縣、、孽、、右 活性成分與勾散劑；㈣勾：'!:;劑 混合。合適之勻散劑或濕:劑劑;:=腐= 可包含其他賦形劑如糾土^ ^^戶、例已如上述。亦 醫藥組合物亦可:：二味劑與著色劑。 油(例如撖欖油或花生：:广’由11礼液。油相可為植物 物。合適之乳化劑可1(例如液態石蝶）或其混合 膠)、天然磷脂，例天然竭例如金合歡膠或黃耆 糖醇之酿或部㈣、°_大豆㈣脂、與衍生自脂肪酸及己 部份S旨與環氧乙p夂軒（例如山梨糖醇酐單油酸醋）及該 單油酸醋)。；液;；、:合產物(例如心 糖漿與二二包含甜味劑與調味劑。 了使用甜味劑調配，士。：甘油、丙二醇、 92679 56 200530232 山木糖％或蔗糖。此等調配物亦可包含鎮痛劑、防痔 調味劑與著色劑。醫藥組合物可製成無菌之注射用= 生或 油性懸浮液。此懸浮液可依據相關技術已知之方式，使一 如上述之合適勻散劑或濕化劑與懸浮劑調配。I 2 =可為含於無毒性非經腸式可接受之稀釋劑或溶劑用中 之‘、、'固庄射用溶液或懸浮液，如1;3_丁二醇溶液。 之媒劑與溶劑中，可传用火 又 ]中了使用水林格氏溶液與等張性氣 =此外’可使用無菌之岐油類作為溶劑或 、=任何廠牌之固定油均可使用，包括合成之單_或二酸甘 ' 此外，可使用脂肪酸如油酸來製備注射劑。 田、通式1化合物亦可調配物成栓劑(例如經直腸浐筚 等組ί物之製法可由藥物與常溫下呈固體，= X下部壬液體之無刺激性賦形劑混 中融化釋出藥物。此等 口此了衣直知 、s斗τ 初貝匕括例如可可奶油與聚乙二醇。 通式I化合物可含於無菌介質中供 ^ 藥物依所使用之媒劑與濃度而定，可^ =又樂。该 中。媒劑中亦宜包含imh丨 或/谷角午於媒劑 或局部麻醉劑。料夕種輔劍，如防腐劑、緩衝劑 適用於治療上述病症之一 〇_〇5毫克至約100奈力p J里靶圍為母公斤體重約 約3〇真古 、笔克，較佳劑量範圍為每公斤約0」至 韦毛，更佳為每位個體每天每公斤約0 5至約5古 克。可與载劑物質組合m5 ^ 所治療之宿主及特定投二：活性成分用量將依 〇.】毫克至” 、式而疋。單位劑型通常包含約 毛見至約750宅克活性成分。 92679 200530232 投樂頻率亦依所使用化八
夕少而v 士 〇物與所治療特定疾病而A 然而，治療大多數CNS與胃腸 =而-。 4次，彰Μ土 A ^ ^ 又寸尸V而刎療程為一天 ^土為一天3次，更佳為_天 勹大 次。治療壓力與抑鬱症時取土為一天1 別佳。 里療私以—天1或2次特 種因’咸了解’投與任何特定患者之明確劑量將I夕 種因素決定，包括所使用特定化合物之活性、年1Λ里將依多 -般健康、性別 '膳食、投藥時間 …年铸、體重、 藥物組合(亦即用於治療患者 ?/广工與***速度、 定疾病之嚴重性。 之其他樂物）與進行治療之特 本發明較佳化合物具有某些醫 (但不限於)口服生體可用率 ：|性質包括 活體内提供醫療有效量之化合物。用方劑型可於 夕奴儿人 用方；〆口療CNS病#之大 夕數化，物必需穿透血腦障壁 化合物腦中含量通常最好較低。於…療周邊疾病時之 可採用分析法來預估此等所需g 體可用率之分料勺括介、/ 質。用於預估生 々. 析匕括牙過人類腸細胞單層，包括Caco-2 、、、田胞早層之輸送量。可採用對 仆人輪主U 〇養之肝細胞之毒性來預估 化口物毋性，以無毒性化合物較 Β尸口辛m 丄 奶奴铨。化合物穿透人類血腦 IV 土之私度可由接受指定化合 之奋k 奴耒（例如經靜脈内投藥） 之Λ .¾至動物腦部中化合物含量來預估。 血清蛋白質結合性百分比可由 ,,0 , w ®白蛋白結合性分析法預 5此寻分析法實例說明於0啊。va等人之Wna] of 92679 58 200530232 可逆性血清蛋白質結合性。較佳結合性為低於％ 為低於驗甚至更佳為低於9〇%，最佳為低於8〇%。土 投樂頻率通常隨化合物之活體内半衰期成反比。化八 物之活體内半衰期可依Kuhnz盥 口 ^ leschen 况明於 Drug e a 〇 lsm and Dispositional 998) vol. 26 p n2〇 1177
之微脂粒半衰期活體外分析法預估。較佳半衰期為彼等可 進行較佳投藥頻率者。 皮寺T -性較佳化合物在標準活體外⑽受體結 二活性，較佳分析法說明於下文實例 下文中提及，’標準活體外受體結合性分析法”係指如 在下：二:Γ義標準分析法。通常本發明較佳化合物 又中声、例5 1所例舉之#進、、去卿 析法中之IC m , 外CRF受體結合性分 r (儿5〇(取大抑制濃度之一主/ 或以下，亦更佳之Ic約1微莫耳濃度 更佳之 5°為、力100奈莫耳濃度或以τ，甚至 I 1C50為約1 〇奈草耳、、g 度或以下。 μ 、 /又或以下或甚至1奈莫耳濃 (實例） 之多===物可^熟習此有機合成法技術之人士已知 及# /衣備本發明化合物可採用下文中f明之方、、t 知識者顯然了 ；=二=法，或習知相關具有通常 彼等說明於下文中n/丁5成。較佳方法包括（但不限於） 揭示内°下文中所提及之參考文獻之各 已以引用之方式完全併入本文中。本發明化合物 92679 59 200530232 之較佳製法包括（但不限於）彼等說明於反應圖I者。習此 相關技術之人士咸了解，起始物可 額外步驟來製造本發明所包括之化入 反應圖I ° 古石々丨、I也丨月匕w有變化且可能採用 物 吡咯并[2,3. 砸哄與D夫喃[2,3_b]D比哄 之合成法
ArB(OH)^
Cx:
Cx：
N，、C| Pd° rooh ^〇Cl,
ο 14
(15)
反應圖II
ArB(OH)2 (2) Pd5
60 26 25 200530232 反應圖πι
Br、
ArB(〇H)2 (2) ΒΚ 、N Br
Pd° 、N Ar R2NH2 Pd° HN、
R〇〇H 、N Ar
N*〇 27 28 29
41 42 . 43 44 反應圖v
51 52 53 54 61 92679 200530232
反應圖VI
55
P0C1?
58 ΑγΒ(ΟΗ)2 (2) Pd5
59
60
反應圖VII
本發明化合物實例 下表所示R2 i -列表、R22-列表、Het_列表與Ar, 示可依上述反應圖uvn所說明方法製成之多種本發 化合物。該等化合物係由R2l列表或R22_列表中任何元I 與Het_列表中任何元素組合，形成或R22部份： 團，然後由此部份基團# Al._列表中任何元素組合，形二 本發明化合物。例如：由R21-列表之元素1〇1與Het-列表 之兀素4〇8組合時’可產生部份基團101408。此部份基團 再” Αι列表之兀素5〇4組合，產生本發明化合物 1〇1408504，’其係3-(2,4-二甲氧基-苯基）-2-乙基-7-(1-乙基 92679 62 200530232 -丙基）-呋喃并[2,3-b]□比哄。
101 Het_102 Het 10λ Het 104 Het_10^； Het
63 92679 200530232 R22-列表 V ?01 Het im Het V 20λ Het J 204 Het V 70S Het 706 Het 207 Het 208 ^Het σ 209 ^Het V 210 ^Het σ 711 ^Het \T 2Ί2 ^"Het 2Ίλ 、Het V 214 ^Het 〇人Het 216 O^Het V 217 Het •^NH 21S O^Het 219 〇人Het 770 〇乂 Het 221 0人 Het V 722 〇、Het 22?i 、Het V 224 〇、Het 77^ 、Het V 776 〇、Het 121 Het V 22 只 °"Het V 229 HNvHet „0 HN^Het V 川 HN'Het V 川 HN'Het 7,4 H^Het V 7.1S 、Het 〇、Het 7^1 HNvHet " p v 2^8 Het ΟγΝΗ2 Ο 2λ9 Het V 740 Het 64 92679 200530232
Het 1 -列表
65 92679 200530232
66 92679 200530232
Het2-列表
67 92679 200530232
68 92679 200530232
Ar-列表
69 92679 200530232
70 92679 200530232
71 92679 200530232
下列所有化合物均至少利用iH-NMR與LCMS判別。 下文所示化合物採用下列一種LCMS法。 方法1 HPLC儀器：此分析法係採用waters 600系列幫浦（Waters
Corp·)、Waters 996二極體陣列檢測器與Gils〇n 215自動 取樣機（Gilson Inc·)進行。數據係由MassLynx 4〇軟體， 採用OpenLynx處理法取得。 HPLC 條件：4.6x 5〇mm, XTerra MS C18, 5麵管柱（偏奶 ; UV 10光譜/秒，220, 254nm ;流速4 〇毫升/分鐘； 注射體積1至10微升；梯度停侔 彳木件-移動相A為95%水，5%
曱醇（含0.05%曱酸）；移動相B 句Μ/〇甲酉孚，5%水（令 0.025% 曱酸）； W 3 :時間（分鐘） %Β 0 5 0.01 5 1.0 100 2.0 100 92679 72 200530232 2.1 5 MS儀器·· LC-MS實驗係採用Waters ZMD II質譜儀進行。 MS條件：電喷灑正離子化；毛細管電壓3.5kV ;錐體電壓 30V ;去溶劑及起源溫度分別為250°C與l〇〇°C ;質量範圍 12〇-8 0 0 ’掃目苗時間0.5秒’掃臨間隔延緩0.1分鐘。 方法2 流動注射條件 採用 Perldn Elmer HPLC 系統（二 Series 200 微 LC 幫 浦，幫浦A與幫浦B，使用Senes 200自動取樣機）進行流 動注射。移動相為85%曱醇（幫浦B)與15%水（幫浦A)之組 合。流速為1.0毫升/分鐘；注射體積3微升。 MS儀器：LC-MS實驗係採用Sciex 150MA質譜儀進行。 MS條件：離子來源為加熱之霧化器（常壓化學離子化法）。 質量範圍為100至lOOOamu。採用正離子與負離子兩種模 式。正離子模式中，霧化電流為2.0 mA，溫度為350°C。 霧化氣體為1 0，氣簾氣體為12。分塊電位（declustering potential)為 30 V。集中電位（Focusing potential)為 200V， 入口電位（entrance potential)為-1 0V。負離子模式中，霧化 電流為-2.0 mA，溫度為350°C。霧化氣體為10，氣簾氣體 為 12。分塊電位（de clustering potential)為- 30V。集中電位 (Focusing potential)為-200 V，入 口電位（entrance potential) 為 10 V 〇 方法3 HPLC 儀器：ΗΡ1100 PUMP，ΗΡ1100 UV 檢測器 220nm， 73 92679 200530232 HTS/PAL自動取樣機（Leap Technology公司），數據來自 Micromass Ma HPLC 條件：Synergi 2U HYDRO-RP 20x 4.0mm 管柱，流速 1.0毫升/分鐘，注射體積5微升。 梯度條件：0.1%曱酸之乙腈水溶液，3分鐘内10-90%乙 腈，然後使用100%乙腈，於5分鐘時結束。
MS 儀器：Micromass LCTMTOF MS MS條件：掃瞄m/z 100-1200，毛細管電壓3000V，錐體電 壓25V，去溶劑200 °C，起源溫度l〇〇°C。 實例1.二羥硼酸中間物製法： a. 2-(二曱基胺基）-4-曱氧基吡啶-5-二羥硼酸合成法
步驟A 於0°C下，在含4-曱氧基-1H-D比啶-2-酮（Walters與 Shay 5 Tetrahedron Letters 36(1 995)，7575)之二氯曱烧（30 mL)擾拌溶液中添加三氟曱石黃酸酐（12.9g)後，添加三乙胺 (8.4g)。攪拌反應混合物20分鐘，然後使之回升室溫。真 74 92679 200530232 空瘵發揮發性成分，然後使殘質溶於Et〇 Ac .^ 丨仪外石炭 •夂=水溶液、水與鹽水溶液洗縣“分離有機相，脫水與 真空蒸發，產生三氟甲磺酸4_甲氧基_0比啶_2_基酯。未再 純化即用於下一個步驟。
步驟B 取三氟甲磺酸4-曱氧基-吼啶_2_基酯（〇5g)與二甲基 胺（2.4mL之2M於THF溶液）溶於DMS0(7mL)中，於二 c下加溫一夜·。添加Et〇Ac至反應混合物中，以鹽水溶液 洗滌。分離有機相，脫水與真空蒸發。經矽膠純化，產生 (4-曱氧基吡啶-2-基）二甲基胺。未再純化即用於下一 驟。 乂
步驟C 於0C下，分批添加N-溴琥珀醯亞胺（175g)至含（4_ 曱氧基-吡啶-2-基）二曱基胺（1.5§)之氯仿（3〇 mL)溶液中。 3〇分鐘後，加水（4 mL)至反應混合物中，以二氣曱烷萃取 3次。分離合併之有機相，脫水與真空蒸發。經矽膠純化， 產生（5-溴-4-曱氧基-吼啶_2_基）二曱基胺。LCMS: Rt 12〇 分鐘 m/z 231·03(Μ+Η)+。
步驟D 在-65°C之含正丁基鋰（2.68mL之ι·6Μ己烷溶液）與曱 苯（7.4mL)混合物中滴力口（5-溴-4-曱氧基_D比啶基）二曱基 胺（0.9g)之曱苯（4mL)溶液。於低溫下攪拌反應混合物3〇 分鐘，添加THF(1.6mL)，續攪拌15分鐘。慢慢添加硼酸 二異丙基醋（1 ·5g) ’續擾拌45分鐘。使反應混合物回升至 92679 75 200530232 室溫一夜，添加1N HC1 (1 OmL)。分離水層，有機相依序 經IN HC1與水洗滌。合併之水相經碳酸氫鈉固體調整至 pH7，以1:1 Et〇Ac/THF萃取。分離有機相，脫水與真空 蒸發，產生2-(二甲基胺基）-4-曱氧基吡啶-5-二羥硼酸。 LCMS:Rt2.56 分鐘 m/zl97.12(M+H)+。 b.2-(二乙基胺基）-4-乙基吡啶-5-二羥硼酸合成法
步驟A 取2-胺基-4-乙基吡啶（4.70g)溶於二氯曱烷（80mL) 中。添加乙醛（8.60mL)，攪拌10分鐘後，添加三乙醯氧基 氫硼化鈉（24.6g)。1小時後，將反應加至水（300mL)與飽 和碳酸氫鈉（50mL)混合物中。以DCM(3x 200mL)萃取，經鲁 硫酸鎂脫水，產生粗產物混合物，未再純化即用於步驟B。 LCMS: m/z 179·17(Μ+Η)+。 步驟Β 取步驟Α之粗產物混合物溶於氯仿（150mL)中，冷卻 至0°C。添加NBS(6.50g，分3份添加）後，攪;拌15分鐘。 淺黃色溶液隨後加至水（500mL)與飽和碳酸氫鈉（〗OOinL) 混合物中。以DCM(3x 1 50mL)萃取，經硫酸鎂脫水，產生 粗產物混合物，經矽膠純化。LCMS: m/z 25 7·10(Μ+Η)+。 76 92679 200530232 步驟c 添加t-BuLi(50.1mL，1·7Ν戊烧溶液）至。〇之 THF(200mL)中。慢慢添加步驟B之純化產物（7 31g，含於 30mLTHF中）後，於-78ΐ：下攪拌15分鐘。當LCMS檢測 發現未反應之溴化物時，添加硼酸三異丙基醋（26 2mL)， 使反應混合物回升室溫一夜。此黃色溶液加至水（丨〇⑼mL) 與飽和碳酸氫鈉（lOOrnL)混合物中。以DCM(3x 300mL)萃 取，經硫酸鎂脫水，產生純度佳之粗產物，可直接用於鈀 所媒介之偶合反應。LCMS: m/z 223.1 9(M+H)+。 依類似方法製備2-(二曱基胺基）-4_乙基吡啶-5_二羥 硼酸（MS m/z 195·09(Μ+Η)+)與2-(乙基-曱基-胺基>4_乙基 吼 σ定-5-二經硼酸（MS m/z 209· 16(Μ+Η)+)。 c. 2-異丙基-6-甲氧基D比咬-3-二經硼酸
步驟A 依 Fuerstner 等人（JACS ι24(2〇〇2) 13856)之方法，取 2-氯-6-甲氧基吡啶（i〇〇g)於-3〇。〇下，在THF(23〇〇 mL)與 NMP(335mL)之混合物中攪拌。添加Fe(acac)3(14 8g)後， 添加異丙基氯化鎂（490 mL之2M THF溶液）。使反應混合 物以1小日守日守間回升至〇它後，添加飽和氯化銨水溶液 (1000 mL)。分離水相，有機相經水（1〇〇〇 mL)洗滌2次。 92679 200530232 有機層減壓蒸餾，產生2-異丙基_6_甲氧基吼啶。[CMS: Rt 1.95 分鐘 m/z 152·12(Μ>Η)+。 步驟Β 取2-異丙基-6-甲氧基吡啶（⑼㈣與TMEDA(l46.3g) 溶於乙_(1 565 mL)中，冷卻至<〇°c。以1〇分鐘時間添加 n-BuLi(760 mL 2M溶液），使反應混合物以3.5小時時間 回升室溫。反應混合物再冷卻至_6〇t：，添加硼酸三異丙基 醋（476.2g)，續攪拌24小時。添加3M[ HC1(510 mL)後， 添加水（2500 mL)。分離水相，有機層經5%NaC1水溶液 (1500 mL)洗滌3次。四份水相依序經***（2〇〇〇 mL)萃取， 合併之醚萃液真空濃縮，產生2-異丙基-6-甲氧基吡啶-3- 二羥硼酸。LCMS: Rt 2.80 分鐘 m/z 196.11(M+H)+。 d· 2-甲氧基-4-三氟曱氧基苯基二羥硼酸合成法
步驟A 取3-三氟曱氧基苯酚（256.42g)溶於二氯曱烷（2〇〇〇 中，於氮氣下冷卻至5至1〇艺。以2小時時間滴加溴 (241.6g)，保持溫度在5至lOt：之間，然後移開冷卻槽。 加水（1000mL) ’攪拌混合物1〇分鐘後，分離。再加水至 有機相（500mL)中，然後添加碳酸鈉粉末（1〇至l2g)，直到 92679 78 200530232 p Η為1 0至11為止。再次分離有機層，脫水與真空濃缩。 蒸傑後’產生2 - >臭-5 -三氟曱氧基苯盼，未再純化即用於下 一個步驟。 步驟Β 取2-溴-5-三氟曱氧基苯g分（479g)溶於1至1 〇°c之甲苯 (2600 mL)中，添加氫氧化鈉（8〇g)之水（4〇〇 niL)溶液。揽拌 反應混合物20分鐘，然後添加四-正丁基溴化銨（24g)。分 4份添加硫酸二曱酯（239.3g)，每30分鐘添加一份至混合 物中並保持内溫在約12-1 5 °C。於此溫度下攪拌反應混合 物一仪，然後加水（1〇〇〇 mL),分離有機層。依序以水（6 mL)與鹽水（600 mL)洗滌後，脫水與蒸發，產生3-三氟曱 氧基苯曱醚，未再純化即用於下一個步驟。
步驟C 以5分時間，於氮氣下添加正丁基鋰（156mL之25 M 己烷溶液）至THF(800mL)中，同時保持溫度在_77與…？^ 之間。以10分鐘時間添加2_曱氧基_4_三氟甲氧基溴苯 (100g)，同時保持溫度在_76 〇至_62它之間。於3至-〇 2 c之間，以ίο分鐘時間添加硼酸三曱基酯（53.8幻。丨小 時後’添加200时2N鹽酸（2〇〇 mL)至pH丨。使混合物回 升室溫，分離有機相與真空濃、縮，產生粗產物2-曱氧基-4-三氟曱氧基苯基二羥硼酸。此固體經煮沸之正庚烷處理， 產生2-甲氧基_4_三氟甲氧基苯基二羥硼酸。 ]H-NMR(CDC13, 400 MHz) 5 7.89(d, J =8.5 Ηζ,ΙΗ) , 6.90(d, 8.5 Ηζ,ΙΗ) , 6.75(S,1H) , 6.13(bs, 2H), 3.94(s, 3H), Rt 92679 79 200530232 2·87 分鐘 m/z281.〇2(M+HC〇〇y。 e · 2 -乙基-6 -曱氧基-3 - d比口定二經石朋酸合成法
步驟A 自商品取得2-氯-6-曱氧基吡啶，依相應之2-異丙基-6- 曱氧基吡啶之說明，轉化成乙基化合物。
步驟B 取步驟B之粗產物混合物（3〇.ig)溶於THF(300mL) 中’以1，3-二溴_5,5_二曱基乙内醯脲處理（1〇-12eq，分批處 理）。一旦TLC追蹤發現起始物已完全轉化時，即停止添 加乙内酿脲’添加混合物至水（1L)中。以DCM(3x 300mL) 卒取，經硫酸鎂脫水，經矽膠純化，產生溴化物。LCMS:m/z 215·97(Μ+Η)+ 〇
步驟C 依上述2〜二乙基胺基-4-乙基-5-吼啶二羥硼酸合成法 中最後一個步驟，使用硼酸曱酯作為親電子物，轉化溴化 物形成相應之二羥硼酸。所得粗產物之純度佳，可直接用 於鈀所媒介之偶合反應。[CMS: m/z 1 82.05(m+h)+。 92679 80 200530232 f.3-異丙基-5-曱氧基-2,3-二氫-呋喃并[3J-b]D比啶6-二羥 硼酸合成法
OH 1) Z-BuLi
NaNO,/ H2S04 Ji Tj> 2) (MeO)aB H0 步驟F I 步錄G ^
步驟A 取得自商品之2-溴-3-羥基吡啶（9.41 g)與3，3-二曱基 烯丙基溴（9.67g)溶於丙酮（150mL)中。添加碳酸鉀（17.9g) 後，混合物先回流90分鐘，然後加至水（300mL)中。以 DCM(4x 200mL)萃取，經硫酸鎂脫水，及經矽膠純化，產 生烯丙基醚。LCMS:m/z 241·98(Μ + Η) + 步驟Β 取步驟Α之自迷（960mg)、三丁基錫氫化物（1.28g)與 ABIN(218mg)溶於甲苯（20mL)中，力。熱至95°C經過26小 時。所得混合物加至水（300mL)與飽和碳酸氫鈉（30mL) 中。以DCM(3x 100mL)萃取，經硫酸鎂脫水，經矽膠純化， 產生雙環化物。LCMS: m/z 164·13(Μ+Η)+。
步驟C 81 92679 200530232 取步驟B之環狀醚（5 24mg)溶於濃硫酸（5mL)中，然後 冷卻至0°C。慢慢添加發煙硝酸（1.25mL)後，攪拌反應混 合物2小時，然後加至30 ml冰上。所得懸浮液經10N之 NaOH鹼化（ph=10)，隨後以DCM(3x lOOmL)萃取。經硫酸 鎂脫水，經碎膠純化，產生所需;s肖基化合物。LCMS: m/z 209·14(Μ+Η)+。
步驟D 取步驟C之瑣基化合物（622mg)溶於曱醇(20mL)中。 添加觸媒量Pd/C(10%)，並保持氫氣壓（常壓）90分鐘，進 行還原。經矽藻土（celite)(10g)過濾，濃縮，產生粗產物混 合物，直接用於步驟E。LCMS:m/z 179·11(Μ+Η)+。 步驟Ε 取步驟D粗產物混合物（45 9mg)溶於乙酸（10mL)中，然 後冷卻至 〇 °C，產生半冷康之混合物。慢慢添加漠 (0.139mL)，再攪拌反應5分鐘後，加至飽和碳酸氫鈉 (100mL)與 1N 亞硫酸鈉溶液（20mL)中。以 DCM(3xl00mL) 萃取，經硫酸鎂脫水，及經矽膠純化，產生溴化物。LCMS: m/z 256·98(Μ+Η)+。
步驟F 取步驟Ε之胺基溴化物（5OOmg)溶於硫酸之曱醇溶液 (1〇1：1化，15%硫酸）中，然後冷卻至0°〇添力口亞瑣酸鈉（268111名) 後，使溶液以1 6小時時間回升室溫。加至飽和碳酸氫鈉 (lOOmL)中後，水層以DCM(3x 100mL)萃取，經硫酸鎂脫 水。經矽膠純化，產生曱氧基溴化物。LCMS : m/z 92679 200530232 272.00(Μ+Η) +
步驟G 漠化物依上述2-二乙基胺基乙基j —吡啶二羥硼酸 合成法中最後步驟，使用硼酸甲酯作為親電子物，轉化成 相應二羥硼酸。所得粗產物之純度佳，可直接用於飽所媒 介之偶合反應。LCMS:m/z 238.04(M+H) + 8.2-乙氧基-6-乙基-5-曱石頁&&基-3-(4,4,555-四甲基-[13 2] 二氧硼戊環-2-基）-吡啶
步驟C
A) NBS B) M*SOaNii, [Ου] cal. C) NbNO,, HaS04 D) Etl, KaCO,
E)凹甲基乙二酿基二硼，PdCl7(dpPf), KOAc 步驟A
步驟! 、〇A
取含18.8g之6-乙基-吼啶-2-基胺之4〇0ml CH2Cl2混 合物，於室溫下分批添加NBS(55.32g)。添加後，所得混 合物於室溫下攪拌10分鐘後，以水與鹽水洗滌。所得有機 相脫水，瘵發與經管柱層析法純化（己烷/Et〇Ac=7/l)，產生 所需產物3,5_一溴乙基川比啶_2_基胺。m/z 2810(m+h)+ 步驟B 取3,5-二溴-6-乙基_ti比啶_^基胺（37 5g)溶於無水 DMS〇（300ml)中，混合物經N：2脫氣2分鐘後，添加甲磺酸 鈉（19.5g)、（CuOTf)2.Ph.H(3 9g)與反式 環己烷-二胺 (3.06g)。於110 C下攪拌20小時後，所得混合物加水稀 92679 83 200530232 釋，以Et〇Ac(4xl00nil)萃取，以鹽水洗滌，經Na2S〇u£ 水。蒸發溶劑後，殘質經管柱層析法純化（己烷 /EtOAc二1/1)，產生所需產物3-溴-6-乙基-5 -曱磺醯基-吡啶 -2-基胺。m/z 281.2(M+H)+。
步驟C 取3-溴-6 -乙基-5 -曱磺醯基-□比啶-2-基胺（7·88g)溶於 1^3〇4>^2〇（比例1:6)(1751111)中，混合物冷卻至0。〇。滴加
NaN〇2(4.1 g)之l5mL水溶液後（保持内溫低於5°C)，於0 °C至室溫下攪拌混合物一夜。過濾收集所需產物3-溴-6-乙基-5-曱石黃醯基比咬-2-醇，以水（50ml)洗丨條。此粗產物 未再純化即用於下一個步驟，ηι/ζ 28〇·〇(Μ+Η)+。
步驟D 取含3 - >臭-6-乙基-5-曱石黃醯基-□比咬-2-醇（1 5.84g)與 DMF(200ml)之混合物冷卻至〇°C，添加K2C03(11.71g)，然 後添加乙基埃（11.3ml)。所得混合物於〇°c至室溫下擾拌一 仪。反應完成後，加水，所得混合物經Et〇Ac(3x 200ml) 萃取。合併之有機層經鹽水洗滌，經脫水與蒸發。 經管柱層析法後，產生純產物3_溴_2_乙氧基-6-乙基-5-曱 石黃酿基-D比 口定。ni/z282.1(M+H-Et) +
步驟E 取含3-溴冬乙氧基-6-乙基-5 -甲磺醯基-D比啶（4〇〇mg) 之DMSO(20ml)混合物，添加雙（四曱基乙二醯基）二硼 (396mg)、K〇Ac(382mg)與 PdCl；2(dppf)(49mg)，所得混合 物於90°C下攪拌一夜。反應完成後，混合物倒至水中，以 92679 84 200530232 乙酸乙酯（3x40ml)萃取。人
Na2S〇4脫水。經急驟管才主^之有機層經鹽水洗務，經 產生純產物2-乙氧基_6_乙;析法純化（己烧細AC=8/1)， 〇基、甲磺醯基_3_(4,4,5,5〜 基-[1，3,2]二氧硼戊環-2〜基）Df+ + 甲 土 >口比 σ疋。m/z 356·3(Μ+Η)+。 h· 5 -乙基-3-異丙基- 6- (44 Sc ν四甲基uj]二氧硼戊 -2-基）-3Η-咪唑并[4,5-b]吡啶合成法 又
(^Ν^ΝΗ2 ! I 章驟A
步鄉I
步驟C
步驟A
於0°C下，以30分鐘時間，在含入胺基乙基4比啶 (5 0 g)之氣仿（250 mL)浴液中添加NBS(73g)。再授掉混合 物30分鐘，直接經矽膠急驟管柱層析法純化，產生5 —溴 乙基-吼咬-2-基胺之白色固體。Rf(己烧：EtOAc = 4:1)= 0.34。 步驟B 在低於10 C下’添加5 - >臭-6 -乙基-〇比咬-2 -基胺（3 4 g) 至濃H2S〇4(110 mL)中。在低於15°C下，以40分鐘時間， 在攪拌之混合物中添加ΗΝ03(8·2 mL)。於0°C下攪拌混合 物1小時，於室溫下1小時，最後於50°C下1小時。混 85 92679 200530232 合物倒至冰-水中’以50 % NaOH驗化。過遽收集黃色晶 體，以水洗滌，減壓乾燥，產生5-溴-6-乙基-3-硝基-吼啶 -2-基胺。11代己烷：£1〇人(：二4:1) = 0.5。
步驟C
於低於10°C下，在含5- >臭-6 -乙基-3-石肖基-□比咬-2-基胺 (5g)之AcOH(20mL)攪拌懸浮液中添加48% HBr(20mL)。 以15分鐘時間，添加溴（2.92mL)至低於1〇。〇之混合物中。 於0C)C下低於15°C，以20分鐘時間添加含NaN02之水（3.65 g5 1 5 mL)溶液。混合物於0°C下授拌30分鐘，於室溫下1 小時。混合物冷卻至0°C，以50% Na〇H中和，以DCM萃 取。萃液經MgS04脫水，減壓濃縮，產生2,5-二溴-6-乙基 -3-石肖基-口比σ定之黃色油狀物。Rf(己烧：EtOAc = 9:1)= 0.7。 步驟D 在含2,5-二溴-6 -乙基-3-硝基-口比啶（2〇g)之EtOH(20 mL)授掉懸浮液中’於0 C添加兴丙基胺（25niL)之水（6OmL) 溶液。攪拌混合物於〇°C下1 〇分鐘，於室溫下2小時。過 濾收集所形成紅黃色結晶，以水洗滌。濕晶體溶於 DCM(250 mL)中，經MgS〇4脫水後，減壓排除溶劑，產生 (5- >臭-6-乙基-3 -石肖基-批咬-2-基）-異丙基-胺之紅黃色固 體。Rf(己烧：EtOAc = 9:1) = 0·77 步驟Ε 於室溫下，在含（5-溴-6-乙基-3-硝基-D比π定-2-基）-異丙 基-胺（lg)之EtOH(4mL)溶液中添加濃HCl(〇.〇5 mL)、水（1 mL)與還原鐵（3g)。混合物回流90分鐘。過濾排除鐵殘質， 92679 86 200530232 以EtOH洗滌。合併之濾液減壓濃縮。在殘質中添加水， 混合物經Et〇Ac萃取。合併之萃液經鹽水洗條，經s〇4 脫水。減壓排除溶劑，產生5-溴-6-乙基異丙基-吼 啶_2,3-二胺之膠狀物。LCMS Rt 1.20 分鐘，m/z 258.05/ 260.04(M+H) +
步驟F
取5-溴-6-乙基異丙基-[I比啶_2,3-二胺（lg)溶於 乙酸二乙氧基曱酯（4 mL)中，於120。(：下加熱90分鐘。冷 卻至室溫後，混合物直接經矽膠急驟管柱層析法純化，產 生6-溴-5 -乙基-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吼啶之無色油 狀物。Rf(己烷：EtOAc = 2:1) =〇·32 步驟G 於室溫下，在含6-溴-5-乙基-3-異丙基-3H-咪唑并 [4,5-13]口比口定（5911^)之〇]\430(211止）溶液中添加雙（四曱基乙 二醯基）乙硼烷（69mg)、K〇Ac(65mg)與 Pdcl2(dppf>DCM 複合物（9mg)。混合物於90T：下攪拌2〇小時，產生5_乙 基-3-異丙基冬（4,4,5,5-四曱基n3,2]二氧硼戊環冬 基）-3札咪唑并[4>b]吡啶，其可用於偶合反應。LCMSRt 1.66 分鐘，m/z 316·22(Μ+Η)+ κ 6-乙基-4-異丙基冬曱基冬(4人5氺四曱基_π，3,2]二氧 硼戊環-2-基）-4Η-吡啶并〇b]嗒哄—3〜_合成法 92679 87 200530232
步驟A 於室溫下’在含5-漠-6-乙基-N*2*-異丙基-D比。定_2,3_ 二胺（2.3 8g)之曱苯（i〇mL)溶液中添加丙i同酸乙醋 (2.05mL)。混合物回流加熱18小時，倒至水中，以EtOAc 萃取。萃液經鹽水洗滌，經MgS〇4脫水。減壓排除溶劑後， 殘質經石夕膠急驟管柱層析法純化，產生7-溴-6-乙基-4-異 丙基-2-曱基-4H-吡啶并[2,3-b]吡哄-3-酮之白色晶體。 LCMS Rt 1·74 分鐘，m/z 310.02 /312·02(Μ+Η) + 步驟Β 於室 >盈下’在含7-漠-6-乙基-4-異丙基-2-曱基-4H-D比 啶并[2,3-b]口比畊-3-酮（〇.2g)之DMSO(4mL)溶液中添加雙 (四甲基乙一酿基）乙石朋院（〇.2g)、K〇Ac(0.19g)與PdCL (dppf)-DCM複合物（29mg)。混合物於90°C下攪拌20小 日寸，產生6 -乙基-4-異丙基-2-甲基- 7-(4，4,5,5-四曱基_[1，3,2] 一氧硼戊環-2-基）-411-卩比°定并[2,3-13]卩比哄-3-酮，其可用於 偶合反應。LCMS Rt 1.80 分鐘，m/z 358·22(Μ+Η) + 實例2 5-(1-乙基-丙基）-2-(2-曱氧基-4-三氟曱氧基_苯基）-3,7_二 甲基dH-吼咯并[2,3-b]吼哄合成法 92679 88 200530232
Pd(OAc)〆 Bu4NBr
步驟D
步驟A 取上述2-溴-3-曱基-5-異戊基胺基吡哄（870mg)與自文 獻中已知之2-曱氧基-4-三氟曱氧基苯基二羥硼酸（796mg) 溶於DME(15mL)中。脫氣後，添加肆（三苯基膦）|巴 (0)(3 90mg)。第二次脫氣後，添加1N碳酸鈉溶液（6.74mL)， 此時加熱反應至80°C經6小時。黃色混合物加至水（200mL) 中，以DCM(3x 100mL)萃取，經硫酸鎂脫水。經矽膠純化， 產生偶合產物。LCMS: m/z 370·17(Μ+Η) + 步驟Β 取步驟Α產物（205mg)溶於氣仿（1 OmL)中，添加 NBS(99mg)。攪拌1 0分鐘後，黃色混合物加至水（1 OOmL) 中，以DCM(3x 100mL)萃取，經硫酸鎂脫水。經矽膠純化， 產生溴化物。LCMS: m/z 448.11 (M+H) + 89 92679 200530232 步驟c
取步驟B >臭化物（173mg)與稀丙基漠（〇.33mL)溶於 DMF(5mL)中。添加氫化鈉（l〇〇mg)，於室溫下攪拌反應1〇 分鐘。混合物加至水（1 OOmL)中，以***（2x 1 OOniL)萃取。 合併之有機層以水（5OmL)洗滌，經硫酸鎂脫水，經矽膠純 化，產生烯丙基化胺基-化合物。LCMS: m/z 488·11(Μ+Η) + 步驟D 取步驟C之烯丙基化合物（1 38mg)、溴化四丁基銨 (91mg)、乙酸鈀（6.4mg)與碳酸鉀（117mg)溶於 DMF(5mL) 中。加熱至80°C經90分鐘，混合物依據步驟C操作。最 後經矽膠純化，產生標題化合物。LCMS: m/z 408·21(Μ+Η)+ 實例3 {5-[3-氣-5-(1-乙基-丙基）-7-曱基-5Η-吼咯并[2,3-b]吼哄-2-基]-4-乙基-D比啶-2-基卜二曱基-胺
步驟A 取上述2-氯-6-異戊基胺基吡哄（25.lg)溶於氣仿 (450mL)中，分批添加NBS(47.1 g) ◦攪拌30分鐘後，黃色 90 92679 200530232 混合物加至水（400mL)與飽和碳酸氫鈉（1〇〇mL)中，以 DCM(3x 200mL)萃取，經硫酸鎂脫水。粗產物未再純化即 進行步驟B。Rf二0.57，己烷/乙酸乙酯（ι〇η)。
步驟B 取步驟A之粗產物（28.37g)與烯丙基溴（2〇6mL)溶於 DMF(200mL)中。分批添加氫化鈉（4/76g)，於室溫下攪拌 反應5小時。混合物加至水（5〇〇mL)中，以乙酸乙酷/己烧 (l/20,3x 300mL)萃取。合併之有機層經硫酸鎂脫水，經矽
膠純化’產生稀丙基化產物。LCMS: m/z 395·85(Μ+Η) + 步驟C 取步驟B之烯丙基化合物（23 36g)、溴化四丁基銨 (19.00g)、乙酸！巴（l.32g)與碳酸钾（24.8g)溶於 DMF(200mL) 中。加熱至80 C經20分鐘後，混合物加至水（5〇〇mL)中， 以乙酸乙酯/己烷（1/4, 3x 300mL)萃取。合併之有機層經水 (lOOmL)洗滌，經硫酸鎂脫水，經矽膠純化，產生赫克（Heck) 產物。LCMS: m/z 316.01(M+H) +
步驟D 取步驟C之赫克反應產物（〗.5g)與前述之2-二甲基胺 基-4-乙基-5』比啶二羥硼酸（138g)溶於DME(30mL)中。脫 氣後’添加肆（三笨基膦）鈀（0)(550mg)。第二次脫氣後，添 加1N竣酸納溶液（9.5mL)，此時加熱反應至8〇t：經16小 時。黃色混合物加至水（2〇0mL)中，以DCM(3x lOOmL)萃 取’經硫酸鎂脫水。經矽膠純化，產生標題化合物。LCMS: m/z 386.20(M+H) + 92679 200530232 實例4 3-氯-5-(1-乙基-丙基）_2_(3_異丙基_5_曱氧基_呋喃并 吡啶-6-基）-7-曱基-5H-吡咯并[2,3_b]吡畊合成法 ，
步驟A 取前述漠化物（85mg)與亦如前述吡咬二羥硼酸（64mg) 溶於DME(3mL)中。脫氣後，添加肆（三苯基膦）鈀 (0)(31mg)。第二次脫氣後，添加1N碳酸鈉溶液（0 54mL)， 此時加熱反應至80°C經16小時。黃色混合物加至水 (lOOmL)中，以DCM(3x l〇〇mL)萃取，經硫酸錤脫水。經 石夕膠純化’產生偶合產物。LCMS: m/z 429·08(Μ+Η)+ 步驟Β 取步驟 Α之鈐木反應（Suzuki)產物（52mg)與 DDQ(41mg)溶於苯（5mL)中，加熱至80°C3小時。反應混 合物加至水（lOOmL)中，以DCM(3x lOOmL)萃取，經硫酸 鎂脫水。經梦膠純化，產生標題化合物。LCMS: m/z 427·12(Μ+Η) + 92 92679 200530232 實例5 (S)-3 -氯- 2_(6-異丙基-2_曱氧基-口比σ定基）-5-(2 -曱氧基小 甲基-乙基）-7-曱基-5H-哦咯并[2,3_b]吼畊與（S)_3 -乙基 -2-(6-異丙基-2 -曱氧基』比咬-3-基）-5-(2-曱氧基小曱基-乙 基）_7_曱基-5H-吡咯并[2,3-b] 口比畊合成法
CI
rnh2 步驟A
NBS
步碑B
ArB(〇H)2 Pd(PPh3), 1步驟C
步驟A 取含2,6-二氣吡畊（11.7g)、（SM+)-l-曱氧基-2-丙基胺 (7g)與 Et3N(15 inL)之 EtOH(100 mL)溶液於 105°C 下加熱 2 天。混合物蒸發，溶於EtOAc中，以飽和NaHC〇3、水洗 滌，及脫水。蒸發，產生2-氯-6-[(S)-l-曱氧基-2-丙基]胺 基吡畊。LCMS: m/z 202.3 與 204·3(Μ+Η) + 步驟Β 93 92679 200530232 取2-氣-6-[(S)小曱氧基I丙基]胺基吡畊（8 3g)溶於 CHCl 3(250mL)中。添加NBS(7.33g)時，反應混合物於25 °C下攪拌30分鐘。隨後蒸發粗產物混合物，溶於EtOAc/ 己烷（1:4, 500mL)中，以水洗滌，經硫酸鈉脫水。經矽膠純 化，產生3-溴-2-氯-6-[(S)-l-曱氧基-2-丙基]胺基吡畊。 LCMS: m/z 280.2, 282.2 與 284·2(Μ+Η)+
步驟C 取3-溴-2-氣-6-[(S)小曱氧基-2-丙基]胺基吡畊（l〇.7g) 與2-曱氧基-6-異丙基-3- 13比啶二羥硼酸（9.7g)溶於 DME(250mL)。脫氣10分鐘後添加肆（三苯基膦）鈀 (0)(2.2g) ’然後脫氣1分鐘。添加in石炭酸納溶液（76mL) 時，於90°C下加熱反應混合物12小時。粗產物混合物加 至水（800mL)中，以 EtOAc/己烷（1:1，3x 250mL)萃取，經 硫酸鈉脫水。經矽膠純化，產生3-{2-氯-6-[(S)-l-曱氧基-2-丙基]胺基吡啡-3-基卜2-曱氧基冬異丙基吡啶。LCMS: m/z 351.3 與 353·3(Μ+Η) +
步驟D 取3-{2-氯-6-[(S)-l-曱氧基-2-丙基]胺基吡哄-3-基}-2-甲氧基-6-異丙基吡啶（4.85g)溶於CHCl3(60mL)中。添加 NBS(2.46g)時，反應混合物於25°C下攪拌30分鐘。然後， 粗產物混合物蒸發，溶於EtOAc/己烷（1:4，250mL)中，以 水洗蘇，經硫酸鈉脫水。經;ε夕膠純化，產生3 - {5 -溴-2-氯 -6-[(S)-l -曱氧基-2-丙基]胺基D比哄-3-基}-2 -曱氧基-6-異丙 基吡啶。LCMS:;m/z 429.2, 431.2 與 433.2(M+H) + 94 92679 200530232
步驟E 取3-{5-溴-2-氯-6-[(S>l-曱氧基-2-丙基]胺基吡畊-3-基}-2-曱氧基-6-異丙基吡啶（4.3g)溶於DMS〇（5〇ml)中。添 加NaH(60%，〇』g)時，反應混合物於25。〇下攪拌3〇分鐘 後，添加烯丙基溴（l.7mL)。反應混合物於25。〇下攪拌2小 時。然後，粗產物混合物加至水（25〇mL)中，以Et〇Ac/己 ;!：兀（1.4，2x 250mL)萃取，經硫酸鈉脫水。經石夕膠純化，產 生3-{5m_6-[(S)-N-烯丙基-1-甲氧基_2-丙基]胺基吡 哄-3-基卜2-曱氧基-6-異丙基卩比唆。LCMS: m/z 469.3, 471.3 與 473·3(Μ+Η)+
步驟F 取3-{5-溴-2-氯-6-[(8)-1烯丙基-1-曱氧基_2_丙基]胺 基吼啡-3-基}-2-曱氧基-6-異丙基吼。定（4.6g)溶於 DMF(80mL)中。脫氣 1〇 分鐘後，添加 Pd(〇Ac)2(225mg)， 然後脫氣1分鐘。添加碳酸鉀（4.1g)與Bn4NBr(4.0g)時，反 應混合物於90 C下加熱1小時。然後，粗產物混合物加至 水（500mL)中，以 EtOAc/己烷（1:2，3x 150mL)萃取，經硫 酸鈉脫水。經矽膠純化，產生（S)-3-氣-2-(6-異丙基-2-曱氧 基-吼咬-3-基）-5-(2 -曱氧基小曱基-乙基）_7~甲基- 5Η-Π比口各 并[2,3-b]吼哄。LCMS: m/z 389.4 與 391 ·4(Μ+Η) +
步驟G 取（S)-3 -氯-2-(6-異丙基-2-曱氧基-D比口定—3-基）-5-(2 -甲 氧基-1-曱基-乙基）-7-曱基-5H-吼咯并[2,3-b]口比哄（400mg) 溶於曱苯（5mL)中。脫氣1 0分鐘後，添加肆（三苯基膦）|巴 92679 95 200530232 (0)(35mg)，然後脫氣1分鐘。添加三乙基曱硼烷（1N己烷 溶液，3mL)與1N碳酸鈉溶液（2mL)，反應混合物於11〇。〇 下加熱36小時。然後粗產物混合物加至水（丨〇mL)，以 Et〇Ac/己：)：元（1.3，3x 25mL)卒取’經硫酸納脫水。經碎膠純 化，產生（S)-3-乙基-2-(6-異丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基）-5-(2 -曱氧基小曱基-乙基）_7_甲基比略并[2,3-b]D比 口井。LCMS: m/z 383.4(M+H)+ 實例6 甲磺酸2-[(S)-2-(6-異丙基_2_甲氧基_吡啶_3_基）_3,7_二甲 基-吼咯并[2,3_b]D比哄_5_基]_丁基酯、3」2_[⑻異丙基 _2_甲氧基_[]比。疋基）_3,7_二曱基_吼咯并[m]吼哄' 基]-丁基}-噚嗤咬-2-酮、{2_[⑻_2_(6_異丙基_2_曱氧基-吼 。定-3-基）-3,7-二曱基_吼略并[2,3_b]吼哄_5_基]-丁基卜甲基-胺、N-{2-[(S)-2-(6_異丙基丄甲氧基_0比咬_3_基）_37_二甲 基I各并[2,3规口井I基]-丁奸N-甲基-乙酸胺、 N-{2册2♦異丙基_2_甲氧基_哦。定_3_基）_3,7 卩比略卿珍井+基]_ 丁基}善甲 {2-[(S)-2-(6-異丙基曱童装仙 甘、 血妝
VllD^O*-. in曱乳基-吡啶-3-基）-3,7-二曱基-吡咯 ， _土 _丁基卜曱基-胺曱酸曱基酯盥（S)-2-(6 氧基基曱氧曱基-丙 甲基-腾各并[2,3，-之合成法 ，- 92679 96 200530232
步驟A 取2〜[(S)_2-(6-異丙基-2-曱氧基-吼啶-3-基）-3,7_二曱 基-吡咯并[2,3-b]吼哄_5_基]-丁 -1-醇（275mg)溶於 CH2Cl2(6niL)中。於室溫下添力π MsCl(0.07mL)與 Et3N (0· 16mL)，攪拌混合物1小時。混合物蒸發，溶於Et〇Ac/ 己燒（1:1)中，以飽和NaHC〇3、水洗滌，且脫水。蒸發， 產生曱磺酸酯。LCMS: m/z 447·1(Μ+Η) + 步驟Β 取2-曙唾咬酉同（26 mg)溶於DMF(3mL)中。於室溫下添 加NaH(12 mg5 60%)，於85T：下攪拌混合物10分鐘。添加 步驟A之曱；&黃酸酯（35mg)時，反應混合物於85 °C加熱3小 日t。然後，混合物倒至水中，以Et〇Ac萃取。蒸發，經石夕 97 92679 200530232 膠純化’產生3_{2_[(s)_2_(6_異丙基_2_曱氧基_口比啶_3_ 基）-3,7_二甲基-吼咯并[2,3-b]吼畊-5-基]-丁基卜口号唑啶_2_ 酮。LCMS·· ηι/Ζ438·4(Μ+Η) +
步驟C 取上述步驟Α之曱磺酸酯（12〇111§)、1^1(15〇1叩）與曱基 胺（7M之NMP溶液，2mL)於90°C下加熱4小時。然後， 粗產物混合物加至水（l〇mL)中，以Et〇Ac(2x 15mL)萃取， 經硫酸鈉脫水。經矽膠純化，產生{2-[(s)-2-(6_異丙基_2_ 曱氧基-吼啶-3-基）-3,7-二曱基-口比咯并[2,3_b]口比哄_5_基]一 丁基卜曱基-胺。LCMS:m/z 383.3(M+H) +
步驟D 取{2-[(S)-2-(6-異丙基-2-曱氧基-吼啶1基）_3,7_二曱 基-吼咯并[2,3-b]吡畊-5-基]-丁基}-曱基_胺（3〇1邱）溶於 CH2Cl2(lmL)中。添加乙酿氯（〇 〇i7mL)與 Et3N(0.033 mL)。所得反應混合物於室溫下攪拌3 〇分鐘。然後，粗產 物混合物加至水（2mL)中，以Et〇Ac(2x 5mL)萃取，以飽和 NaHC〇3(2mL)洗滌，經硫酸鈉脫水。經矽膠純化，產生 N-{2-[(S)-2-(6-異丙基-2-曱氧基-□比啶一3_基）_3,7_二曱基_ 吡咯并[2,3-b]吡啡-5-基]-丁基卜队曱基_乙醯胺。LCMS: m/z 424.5(M+H) +
步驟E 取{2-[(S)-2-(6-異丙基-2-曱氧基__吡啶-3_基）_3,7_二甲 基-吼略并[2,3_b]吼哄基]-丁基}_曱基_胺（2〇mg)溶於 CH2Cl2(lmL)中。添加甲石黃酿氯（〇 〇〇8mLm Et3N(〇 〇21 92679 98 200530232 mL)。所得反應混合物於室溫下攪拌3 〇分鐘。然後，粗產 物混合物加至水（2mL)中’以Et〇Ac(2x 5mL)萃取，以飽和 NaHC〇3(2mL)洗滌，經硫酸鈉脫水。經矽膠純化，產生 N-{2-[(S)-2-(6-異丙基-2-甲氧基』比啶各基）-3,7-二曱基-口比σ各并[2,3-b] □比哄-5-基]-丁基卜N-曱基-曱石黃酸胺。LCMS: m/z 460.3(M+H) +
步驟F 取{2-[(S)-2-(6-異丙基-2-甲氧基[比啶冬基）-3,7-二甲 基-吼咯并[2,3-b]吼啡-5-基]-丁基}_曱基胺（20mg)溶於 CH2Cl2(lmL)中。添加氯甲酸甲酯（0 012 niL)與 Et3N(〇 〇13 mL)。所得反應混合物於室溫下攪拌3〇分鐘。然後，粗產 物混合物加至水（2mL)，以Et〇Ac(2x 5mL)萃取，以飽和 NaHC〇3(2mL)洗游：，經硫酸納脫水。經石夕膠純化，產生 {2-[(S)-2_(6-異丙基-2-甲氧基-Π比咬-3-基）-3,7-二1f基-吼咯 并[2,3-b]吼哄-5-基]-丁基}-曱基-胺曱酸曱基酯。LCMS: m/z 440.4(M+H) +
步驟G 取2-[(S)-2-(6-異丙基-2-曱氧基d比啶-3-基）-3,7-二曱 基-吡咯并[2,3-b]吡哄-5_基]-丁小醇（40 mg)溶於 DMF(lmL)中。添加NaH(60%，7mg)後，於室溫下添加 CH3I(0.02mL)，攪拌混合物1小時。混合物蒸發，溶於 Et〇Ac/己烷（1:1.)中，以飽和NaHC03、H2〇洗滌，與脫水。 蒸發，產生（S)-2〜(6-異丙基-2-曱氧基』比啶_3-基）-5-(1-曱氧 基曱基-丙基）-3,7-二曱基-5H-吡咯并[2,3-b]吼畊。LCMS: 99 92679 200530232 m/z 383.2(M+H) + 實例7 (R)-2-(6-異丙基-2-曱氧基-吡啶_3-基）_3,7〜二曱基(卜嗎 啉-4-基曱基-丙基）-5H-吡咯并〇b] (3比哄、二乙基 -{2-[(R)-2-(6-異丙基j曱氧基^比啶|基）—3,7_二曱基』比 咯并[2,3卻比哄丄基]-丁基卜胺、叫21異丙H土 基1定士基）-5♦曱氧基曱基—丙基成7二曱基:他吡^ 并[2,3-b]吡哄、乙酸2-[(R)-2-(6-異丙基曱氧 基二甲基，略并郎姻哄—5_基]· 丁基^盥二一甲 基胺曱酸2-[(Κ)-2-(6-異丙基甲氧基-吡啶基）_3,7_二 曱基-D比ρ各并[2，3 -b] D比哄-5 -基]»丁基g旨之合成法
步驟A 取2-[(R)-2-(6-異丙基1曱氧基』比啶|基）_3，二甲 基〜吡咯并[2,3-b]吡哄-5-基]-丁 -1-醇（HSmg)溶於 92679 100 200530232 CH2Cl2(6niL)中。於室溫下添力口 MsCl(〇.07mL)與 (0· 16mL) ’攪拌混合物1小時。混合物蒸發，溶於Et〇Ac/ 己烧（1:1)中，以飽和NaHC〇3、水洗滌，與脫水。蒸發， 產生曱磺酸酯。LCMS: m/z 447.1(M+H) +
步驟B 取上述曱磺酸酯（95mg)、LiI(5〇mg)與嗎啉（〇.3 5mL)於 90°C下加熱4小時。然後，粗產物混合物加至|(1〇mL)中， 以Et〇Ac(2xl5mL)萃取，經硫酸鈉脫水。經矽膠純化，產 生（R)-2-(6-異丙基-2-曱氧基-D比咬-3-基）-3,7-二曱基-5-(1-鲁 嗎啉-4-基曱基-丙基）_5H_吡咯并[2,3-b]吡哄。LCMS: m/z 438.5(M+H) +
步驟C 取上述曱磺酸酯（IMmg)、Lil(50mg)與二乙胺（〇.5mL) 於CH；3CN(3mL)中，於90°C下加熱4小時。然後，粗產物 混合物加至水（l〇mL)中，以Et〇Ac(2x 15mL)萃取，經硫酸 鈉脫水。經矽膠純化，產生二乙基_{2-[(R)-2-(6-異丙基-2-參 曱氧基-口比啶-3-基）-3,7-二曱基-吼咯并[2,3吨]吼畊-5-基]-丁基卜胺。LCMS: m/z 424·14(Μ+Η)+
步驟D 取2-[(R)-2-(6-異丙基-2-曱氧基-D比。定-3-基）-3,7 -二甲 基-吡咯并〇b]吼口井-5-基]-丁 -1-醇（I85mg)溶於 DMF(2mL)中。添加NaH(60%，40 mg)後，於室溫下添加 CH3I(0.1mL)，所得混合物授拌}小時。混合物蒸發，溶於 Et〇Ac/己烷（1:1)中，以飽和NaHC〇3、水洗滌，與脫水。 ]〇] 92679 200530232 条發’產生（R)-2-(6-異丙基-2-曱氧基』比啶_3-基）_5-(l-曱氧 基曱基-丙基）-3,7-二曱基比咯并[2,3-b]吼口井。[CMS: m/z 383.2(Μ+Η) + 步驟Ε 取2-[(R)-2-(6-異丙基-2-曱氧基—口比啶_3-基）-3,7-二曱 基-吡咯并[2,3-b]吡畊-5-基]-丁 -卜醇（37mg)溶於 CH2Cl2(lmL)中。添力〇 乙醯氯〇15mL)與 Et3N(0 028
mL)。所得反應混合物於室溫下攪拌3〇分鐘。然後，粗產 物混合物加至水（2mL)中，以Et0Ac(2x 5mL)萃取，以飽和 NaHC〇3(2mLhH，經硫酸鈉脫水。經石夕膠純化，產生乙 酸2-[(R)-2-(6-異丙基-2-甲氧基』比啶_3_基）_3,7-二曱基一吼 略并[2,3-b]D比哄-5-基]-丁 基酯。LCMS: m/z 411 ·4(Μ+Η) + 步驟F 取2-[(R)-2-(6-異丙基-2-甲氧基一吼啶_3_基)-3,7-二甲 基』比咯并[2,3-b]吡哄-5-基]-丁小醇（7〇nig)溶於ch2C12(2 mL)中。添加二曱基胺曱醯基氯（0·08 mL)與吡啶（〇 2 mL)。 所知反應混合物於7 5 C下搜拌一夜。然後，粗產物混合物 加至水（2mL)中，以Et〇Ac(2x l〇mL)萃取，以飽和NaHC〇3 (4mL)洗條’經硫酸納脫水。經石夕膠純化，產生二曱基胺 甲酸2-[(R)-2-(6-異丙基-2-曱氧基-吼啶_3-基）-3,7_二曱基_ 吡咯并[2,3-b]吼畊-5-基]-丁 基酯。LCMS: m/z 44〇·4(μ+η) + 實例8 [6-異丙基-3-(5-異丙基-3,7-二甲基_5Η-吡咯并[2,3_b]吼哄 -2-基）-吡啶基]-曱基-胺與2-(2-乙基-6-異丙基-吼啶-3- 92679 102 200530232 基）-5-異丙基-3,7-二甲基_5n各并[2,3_b]D比哄之合成法
步驟A 取5-異丙基-2-(6-異丙基-2-甲氧基』比啶_3_基）-3,7-二 曱基-5H-口比略并 〇b] 口比哄（900 mg)於 HC1(4N，6mL)中， 於75 C下加熱8小時。混合物經中和後，以chc13(2x 25mL)萃取。蒸發，產生5_異丙基-2气6_異丙基_2_羥基-吡 咬-3-基）-3,7-二甲基-5H-吡咯并〇b]吡畊LCMS:m/z 325.4 (M + H) +
步驟B 取5-異丙基- 2- (6-異丙基-2-經基-D比咬-3-基）-3,7-二曱 基-5H-吡咯并[2,3-b]吡哄（400mg)溶於 CH2C]2(8itiL)中。於 室溫下添加Tf2〇（0.26 mL)與Et3N(0.26mL)，攪拌混合物 103 92679 200530232 30分鐘。混合物蒸發，溶於EtOAc/己烷（1:1)中，以飽和 NaHC〇3、水洗滌，與脫水。蒸發，產生三氟曱磺酸酯。 LCMS:m/z 457.4(M+H)+
步驟C 取上述三氟曱磺酸酯（215mg)與曱基胺（5M NMP溶液， 2mL)於90°C下加熱4小時。然後，粗產物混合物加至水 (10mL)中，以EtOAc/己烧（i:i，2x 15mL)萃取，經硫酸鈉脫 水。經矽膠純化，產生[6-異丙基-3-(5-異丙基-3,7-二甲基 -5H- D比咯并[2,3-b] D比哄-2-基）-D比咬-2-基]-曱基-胺。 LCMS:m/z 338.3(M+H)+
步驟D 取上述三氟曱磺酸酯（270mg)溶於甲苯（5mL)中。脫氣 1 0分鐘後’添加肆（三苯基膦）把（〇)(35mg)，然後脫氣1分 鐘。添加三乙基甲硼烷（1N己烷溶液，1·8 mL)、1N碳酸鈉 水溶液（1.2mL)與LiCl(125mg)時，反應混合物於ii〇°c下 加熱6小時。然後，粗產物混合物加至水（丨〇〇mL)中，以 EtOAc/己烧（1:4, 3x 20mL)萃取，經硫酸鈉脫水。經矽膠純 化，產生2-(2“乙基-6-異丙基-吼啶-3-基）-5-異丙基-3,7-二 曱基吡咯并[2,3-b]吡哄。LCMS: m/z337.2(M+H) + 實例9 1-(1-乙基-丙基）-5-(2-曱氧基-4 -三敦曱氧基-苯基）-3,6 -二 曱基-1H-D比略并[3,2-b]口比σ定之合成法 104 92679 200530232
烯丙基溴/ NaH -— 、〇<^s^OCf3 PdfOAcy Bu.NBr /N*W 步驟C 步驟D V^n 、〇^^^〇CF: 步驟A
於室溫下’在含上述硝基化合物（2 63g)之醚（3〇mL)溶 液中滴加SnCl2x 2H20(6.54g)之濃HCl(20niL)溶液。添加 完畢後’於室溫下攪拌反應混合物1小時。反應混合物經 10N之NaOH驗化（使用冰浴冷卻）至pH 9-10。以醚（200mL X 3)萃取後，合併之醚層經Na2s〇4脫水，產生粗產物混合 物’未再純化即用於步驟B。]H NMR(CDC13，（5 ppm): 7.26(1H5 d? J-8.3 Hz)? 6.93(1H? s)? 6.89(1H? dj= 8.3 Hz)? φ 6·79(1Η，s)，4.03(2H，brs)5 3·78(3Η，s)，2·05(3Η，s)。
步驟B 在含步驟A粗產物（166mg)之DMSO(2ml)溶液中添加 NaH(60%，60mg)。於室溫下攪拌反應混合物2小時後，添 加溴戊烷（226mg)。於室溫下攪拌30分鐘後，黃色混合 物加水中止反應，以Et〇Ac萃取。有機層經水洗滌2次， 然後以鹽水洗滌，最後經Na2S〇4脫水。粗產物經矽膠純 化。]HNMR(CDC13, 〇 ppm)· 7·26(1Η, d，J二8·3Ηζ)，6·87(1Η， 105 92679 200530232 d,J= 8.3 Hz)5 6.77(1H, s), 6.76(1H, s)5 4.13(1H, d,J= 8 6 Hz), 3.74(3H, s), 3.24-3.29(lH, m), 2.07(3H, s)51.59-1.69 (2H, m),1.49-1.59(2H, m), 〇.97(6H, 7.3 Hz) 〇 步驟c 在含步驟B烷基化產物（4〇3mg)2 NMp(2mL)與溴化 四丁基銨（觸媒量）之溶液中添加NaH(6〇%，12〇mg)。反應 混合物於室溫下攪拌2小時後，添加烯丙基溴（2eq.)。方^； 60 C下攪拌3小時後，混合物加水中止反應，以Et〇Ac 卒取，經Na2S04脫水。粗產物經矽膠純化。iH NMR(CDC13, 5ppm). 7·29(1Η，d，8·2 Ηζ)，7·17(1Η5 s)，ό·86(1Η，d，J= 8·2 Ηζ)，6·76(1Η，brs)，5.66-5.75(1Η，m)，5·18(1Η， d?J=18Hz)? 5.05(1Η? d?J-10Hz)? 3.77-3.81 (5Η? CH2? CH3)? 3·32(1Η，m)5 2·07(3Η，s)5 1.54一 1·63(4Η，m)5 0·95(6Η，t，J= 7·5 Hz)。
步驟D 取含步驟C之烯丙基胺（l〇〇mg)、Pd(〇Ac)2(5.1mg)、 溴化四丁基銨（72.91叫）與K2C03(93mg)之DMF(3mL)混合 物脫氣，然後加熱至80°C —夜。混合物隨後加水中止反 應，以EtOAc萃取，經Na2S04脫水。經矽膠純化，產生 標題化合物。]H NMR(CDC13, 5 ppm): 7.43(1H，s)5 7·35(1Η， d?J=8.3Hz)? 7.08(1 H， d，J=1.0Hz)， 6.91-6.94(1 H， dm)， 6·80(1Η，brs)，3.99(1H5 m)5 3.77(3H，s)，2.40(3H，s)， 2.21(3H，s)，1·85]·91(4Η，m)5 0·80(6Η，brs)。 實例10 106 92679 200530232 乙基-{4-乙基-5-[l-(l-乙基-丙基）-3,6_二曱基-1H-吼咯并 [3,2-b]D比啶基]-吡啶-2-基}_曱基-胺合成法
POCI3
步驟B
烧基漠/ NaH
NH CI
步驟C
PdiOAcy Bu4NBr
步驟A NBS 步驟D
步驟F
步驟G 二羥硼酸/ Pd(PPh3)4
步驊A
取所示之硝基吡啶（25g)於P〇Cl3(100mL)中回流8小 時。反應完成後，反應混合物減壓濃縮至乾。加冰（l〇〇g) 至殘質中，然後以2N Na〇H中和。以Et〇Ac(200mLx2)萃 取，經MgS〇4脫水，產生粗產物，未再純化即用於步驟B。 步驟B 在含步驟A之氯化合物（20g)之乙醇（300mL)溶液中分 批添加SnCl2x 2H2〇（132g)。添加完畢後，再於50°C下攪 拌混合物2小時，減壓排除溶劑。添加DCM(400mL)，懸 浮液經1 ON NaOH中和，然後經矽藻土過濾。濾液經水、 鹽水洗滌，最後經Mg S〇4脫水，產生胺。粗產物混合物未 再純化即用於步驟C。
步驟C KT7 92679 200530232 方Q °/^Λ - ； 下’在含步驟Β之胺（I3.5g)之NMP(80mL)溶液 中^、加/臭化四丁基銨（0.3g)與NaH(60%，7.6g)。於室溫下攪 摔3小時後’添加3-溴戊烷（1.5 eq.)。反應混合物再攪拌 2小日後，加水中止反應，以Et〇Ac萃取。有機層經水、 鹽水洗滌，經]y[gS〇4脫水。減壓蒸發，產生粗產物，未再 純化即用於步驟 D。iH NMRfDCUppm): 7 48(1H，s)， 6·67(1Η，s)，4.Q7(1H，dJ=8.2Hz)，3·2_3·24(1Η，m)，2·23(3Η， s)，1·48-1.68(4Η5 m)，〇.93(6H，tJ二 7·3 Hz)。
步驟D 取步驟C粗產物（3.〇g)溶於cHCl3(20mL)中，於室溫 下添加NBS(2.63g)。於室溫下攪拌3〇分鐘後，反應混合 物經水、鹽水洗條’經Na2S〇4脫水後，經;5夕膠純化，產 生 /臭化物。1HNMR(CDC13, 5 ppm): 6·74(1Η，s)，4·04(1Η, d5 7.8Hz)? 3.17-3.22(1H5 m)5 2.29(3H? s)?l .47-1.56(2H? m)? 1.56-1.66(2H，m)5 〇.93(6H，7.4 Hz)。
步驟E 於室溫下，在含步驟D之溴化物（3.66g)之NMP溶液 中添加溴化四丁基銨（O.lg)與NaH(60%，l.Og)。於室溫下攪 拌3小時後，添加烯丙基溴（3.〇g)，再擾拌反應混合物4小 時。反應混合物加水中止反應，以EtOAc萃取。有機層經 水、鹽水洗滌，經MgS04脫水，產生粗產物，未再純化即 用於步驟 F。iHNMRCCDCl% 5 ppm): 7.11(1H? s)? 5.56^5.66(1H? m)5 5.13(1H? d? J-17.4Hz)? 5.13(1H? d5 J^lOHz), 3.70-3.72(2H? m)5 3.22-3.26(1 H? m)? 2.29(3H? 108 92679 200530232 s)，1.52-1.6〇(4H，m)，0·91(6Η，t，J二 7·4Ηζ)。
步驟F 取步驟E之粗產物（4.1g)、Pd(〇Ac)2(275mg)、溴化四 丁基銨（4.5g)、與 K2C〇3(5.1g)溶於 DMF(20mL)中。脫氣 後’混合物加熱至80°C —夜。該黑色溶液經Et〇Ac稀釋 後，以水、鹽水洗滌，經MgS04脫水。經矽膠純化，產生 雙環化合物。NMR(CDC135 5 ppm): 7.43(1H，s)5 7·05(1Η， s)，3.89-3·92(1Η，m)5 2·48(3Η，s)5 2.36(3H，s)，1.76-1.88(4Η， m)，0·72(6Η5 t，J二 7·3 Hz)。
步驟G 取步驟F之雙環產物（11 8mg)、Pd(PPh3)4(70mg)與前述 4- 乙基-2-乙基曱基胺基-3-吼啶二羥硼酸（104mg)溶於曱苯 (10mL)中。添加2N之Na2C03(4mL)時，混合物脫氣，然 後加熱一夜至80°C。然後，混合物經Et〇Ac稀釋，以水、 鹽水洗滌，最後經MgS〇4脫水。經矽膠純化，產生標題化 合物· Ή NMR(CDCl3，（5ppm): 8·00(1Η，s)5 7·43(1Η，s)5 7·07(1Η，brs)，6·45(1Η，s)5 3·96-4·01(1Η，m)5 3·62(2Η，q，J = 7.0 Ηζ)? 2.48(3Η? s)? 3.06(3Η? s)? 2.42(2Η? q? J- 7.5 Ηζ)? 2.39(3Η? s)? 2.23(3Η? s)? 1.81 -1.90(4Η? m)? 1.18(3Η? t? J-7·2 Ηζ)，1·〇3(3Η，t5 J二 7·5 Ηζ)，0·81(6Η，t，J= 7.3 Hz)。 實例π 5- (2-乙基-6-異丙基-吼啶-3-基）-1-(1-乙基-丙基）-3,6-二曱 基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶之合成法 109 92679 200530232
步驟A 取前述雙環溴化物（590mg)、亦如前述之6_異丙基 曱氧基-3-吼啶二羥硼酸（507mg)與Pd(PPh3)4(115mg)溶於 曱苯（30mL)中。添加2N之Na2C〇3(6mL)時，混合物脫氣， 然後加熱一夜至85°C。然後，混合物經EtOAc稀釋，以 2N之Na〇H、水、鹽水洗滌，最後經硫酸鎂脫水。經石夕膠 純化，產生偶合產物。]HNMR(CDC13，5ppm): 7·55(1Η，d5 7.3 Hz), 7·42(1Η，s)，7·06(1Η，Μ= 1.1Hz), 6·84(1Η，d， P 7.5 Hz)，3.96-4.〇〇(m，m)，3.91(3H，s)5 2·98-3·01(1Η5 m)? 2.39(3H5dJ=l.iHz)5 2.25(3H? s)5 1.82-1.90(4H? m)5 1·31(6Η，d，J二7.0Hz)5〇.8〇(6H，t J二7·5 Hz)。
步驟B 取步驟A之龄木反應（Suzuki)產物（718mg)溶於3N HCl之（5 OmL)中，加熱至7〇一夜。反應混合物冷卻至環 境溫度，以2N之Ma〇H中和，以CHC]3(1〇〇M]x 2)萃取。
經硫酸鎂脫水’產生Π比咬酮，未再純化即用於步驟〔。 步驟C 92679 110 200530232 取步驟B之吡啶酮（700mg)溶於CH2C12中。添加三乙 胺（3 eq.)後，於〇°C下滴加Tf2〇（1.5當量）。於室溫下授拌 2小時後，反應混合物經水、鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水。 該三說曱石黃酸酯未再純化即用於步驟d。
步驟D 取步驟C之粗產物（48mg)、Pd(PPh3)4(11.5mg)與三乙 基曱硼烷（0.5mL，IN己烷溶液）溶於甲苯（2mL)中。添加2N 之Na2C〇3(〇.5mL)後，混合物脫氣，然後於85°C下加熱一 夜。溶液經EtOAc稀釋，以2N之NaOH、水、鹽水洗滌， 最後經硫酸鎂脫水。經矽膠純化，產生標題化合物。]，H NMR(CDC13? ά ppm): 7.46(1H? 7.9 Hz)5 7.44(1H? s)5 7.09(1H? d?J= 0.8 Hz)? 7.06(1H? dj- 7.7 Hz)? 3.97-4.0 1 (1 H? m)5 3.10-3.13(1H，m)5 2.60(2H，qJ= 7.3Hz)，2.39(3H，d，J二 0.8 Hz)5 2.16(3H? s)? 1·81-1·90(4Η，m)，1.32(6H5 d，J= 7.0Hz)，1·15(3Η5 t5 J 二 7.3Hz)，0.80(6H，t，J= 7·6 Hz)。 實例12 5-(2-乙基-6-異丙基-吼啶-3-基）-3,6-二曱基-1-丙基-1H-口比 略并[3,2-b]吼啶、[3-(3,6-二甲基-1-丙基-1H-吼咯并[3,2-b] 吡啶-5-基）-6-異丙基-吼啶-2-基]-曱基-胺與[3-(3,6-二曱基 小丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基）-6-異丙基-D比啶-2-基]-乙基-胺之合成法 92679 200530232
步驟A 取含2,5-二溴冬曱基吡啶（5.02g，0·02_1)、2-曱氧基 -6-異丙基-3- 口比啶基二羥硼酸（4.l〇g, 〇.〇2mol)、
Pd(PPh3)4(924mg)、Na2C03 水溶液（1·〇Μ54〇ηι1)與曱苯（50ml) 之混合物於1 00°C下，於氮氣下加熱一夜。反應混合物冷 卻至室溫，分層。水層經乙酸乙酯萃取。合併之有機層經 鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水。經急驟管柱，使用己烷/乙酸乙 S旨純化，產生透明油狀產物。LCMS: m/z 323.3(M+H) +
步驟B 取含溴化物（9.63g，0.03mol)、烯丙基胺（6.75ml)、 BlNAP(1.5g)、Pd2(dba)3(1.0g)、NaO-t-Bu(5.77g)之甲苯 112 92679 200530232 (1 5 0ml)混合物於i q〇與氮蒙氣下加熱一夜。反應混合物 冷卻至室溫’加水中止反應。分離所得混合物，以乙酸乙 醋卒取。合併之有機層經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水。經急 驟管柱’使用己烧/乙酸乙酯純化，產生透明油狀產物。 LCMS: m/z 298.3(M+H) +
步驟C 取起始物（6.67g)溶於無水CHCl3(l〇〇mL)中。於〇°C 下，一次添加全量1.0當量NBS。反應於〇·5小時内完成。 反應混合物經鹽水洗滌，經Na2S04脫水。經急驟管柱， 使用己少元/乙酸乙S旨純化’產生透明油狀產物。L C M S: m/z 376·4(Μ+Η)+
步驟D 取含溴化物（6.6g)、溴化四丁基銨（7.07g)、K2C03 (7.28g)、Pd(OAc)2(150mg)之 DMF(70ml)混合物於 80°C 與 氮氣下加熱0·5小時。反應混合物冷卻至室溫，加水稀釋。 所得混合物經乙酸乙S旨萃取。合併之有機層經鹽水洗蘇， 經硫酸鈉脫水。經急驟管柱，使用己烷/乙酸乙酯純化，產 生灰白色固體產物。LCMS: m/z 296·4(Μ+Η) + 步驟Ε 添加NaH(100mg，60%礦物油中）至含起始物（58nig)之 無水DMF(5ml)溶液中，擾拌10分鐘。添加1-蛾丙烧 (0.5ml)，擾拌0·5小時。小心添力口 1 m]甲醇，力π水稀釋， 中止反應混合物之反應。所得混合物經乙酸乙酯萃取。合 併之有機層經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水◦經急驟管柱，使 113 92679 200530232 用己烧/乙酸乙S旨純化，產生透明油狀產物。LCMS: m/z 338.4(M+H) +
步驟F 取起始物（360mg)溶於4NHCl(2〇mi)中，於75t下加 熱一伏。反應混合物冷卻至〇〇c，添加WN Na〇H水溶液 調整pH值至約12。所得混合物經氯仿萃取。合併之有機 層經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水。濃縮，產生粗產物之灰白 色固體。未再純化即用於下一個步驟反應。lCMS: m/z 324.4(M+H) +
步驟G 取吡啶酮（330mg)溶於無水二氯甲烷（2〇ml)中，冷卻至 〇°c，添加三氟甲磺酸酐（1·5 eq )後，添加三乙胺（2叫.）。 反應於0.5小時内完成。反應混合物經飽和NaHC〇3洗 滌，經硫酸鈉脫水。粗產物未再純化即用於下一個步驟反 應。LCMS: m/z 456·4(Μ+Η) + 步驟Η 取含二氟曱石黃酸酯（18〇mg)、LiCl(84mg)、 Pd(PPh3)4(23mg)、Na2CO3(1.0M 水溶液，imi)、B(C2H5)3 (1·0Μ己烧溶液，l.5ml)之曱苯（2ml)混合物於i〇crC下，在 密封試管中加熱2小時。所得混合物冷卻至室溫，以乙酸 乙酯萃取。合併之有機層經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水。經 急驟管柱，使用己烷/乙酸乙酯純化，產生乙基_6-異 丙基-批啶-3-基）j，6-二曱基-1-丙基-1H-吼咯并[3,2-b]吼啶 透明油狀物。LCMS: m/z 336.4(M+H)+ Π4 92679 200530232 步驟i 取三氟曱石黃酸酿（23〇mg)溶於無水N_甲基㈣” (2mD中’添加叫則2之NMP溶液（約5 5M,2mi)。所得 混合物於85。(：下，在密封試管中加熱—夜。反應混合物冷 钟至室溫，加水稀釋。所得混合物經乙酸乙酯萃取。合併 之有機層經鹽水洗條’經硫酸鈉脫水。經急驟管柱，使用 己烷/乙酸乙醋純化，產生[3-(3,6_二曱基_丨_丙基_m_吡咯 并[3,2-b]吼。定_5_基）_6_異丙基-吼。定I基]-曱基-胺之透明 油狀物。LCMS: m/ζ 337·4(Μ+Η) +
步驟J 取三氟曱磺酸酯（420mg)溶於無水N_曱基吡咯唆g同 (3ml)中，添加C^NH2之THF溶液（2·0Μ, 2ml)。所得混 合物於85°C下，在密封試管中加熱一夜。反應混合物冷卻 至室溫，加水稀釋。所得混合物經乙酸乙酯萃取。合併之 有機層經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水。經急驟管柱，使用己 烷/乙酸乙酯純化，產生[3-(3,6-二曱基丙基_1H—吡咯并 [3，2-b]D比啶-5-基）-6-異丙基-吼啶-2-基]-乙基-胺之透明油 狀物。LCMS: m/z 351.5(M+H) + 實例13 (R)-2-[5-(6-異丙基-2-曱氧基』比啶二曱基比洛 并[3,2_b]吡啶小基]冬曱氧基_丙小g享與ι_(⑻j氟七甲 氧基曱基-乙基）-5-(6-異丙基-2-甲氧基-吼啶-3-基）〜3,6、二 曱基-1H-吡咯并[3,2-b]吼啶之合成法 92679 115 200530232
TBAF 步驟F
步驟A 取（R)-2-胺基-3-曱氧基-丙小醇鹽酸鹽（CAS#: 148278-96-0)(6.74g)與咪唑（13.2g)溶於無水二氯曱烷 (3 0〇1111)中。一次添加全量丁3〇]\^(：1(21.9§)。持續反應一 夜。反應混合物經水（200mlx 3)洗滌，經硫酸納脫水。濃 縮排除所有揮發物。粗產物未再純化即用於下一個步驟反 應。
步驟B 取含溴化物（6.42g，0.02mol)、胺（1.5eq·)、BINAP (l.Og)、Pd2(dba)3(0.6g)、Na〇-t-Bu(4.0g)之曱苯（80ml)混合 物於85°C與氮氣下加熱一夜。反應混合物冷卻至室温，加 水中止反應。分離所得混合物，以乙酸乙酯萃取。合併之 有機層經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水。經急驟管柱，使用己 烷/乙酸乙酯純化，產生透明油狀產物。Rf: 0.3(己烷/乙酸 乙酯：3/1) Π6 92679 200530232 步驟c 取起始物（7.33g)溶於無水cHCl3(l〇〇mL)中。於 下，一次添加全量1·〇當量NBS。反應在〇·5小時内完成。 反應混合物經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水。經急驟管柱，使 用己烷/乙酸乙酯純化，產生透明油狀產物。Rf: 〇 3(己烷/ 乙酸乙酯：15/1)
步驟D 取起始物（5.94g)溶於無水THF(lOOmL)中。添加烯丙 基蛾（3.6ml)後，於室溫下添加K〇 + Bu/TH]p溶液（1〇M， 44ml)。於室溫下攪拌反應3小時。反應混合物加水中止 反應。分離所得混合物，以乙酸乙酯萃取。合併之有機層 經鹽水洗條，經硫酸納脫水。粗產物未再純化即用於下一 個步驟反應。Rf: 〇·3(己烷/乙酸乙酯：19/1) 步驟Ε 取前述反應之粗產物（6.4g)溶於DMF(60ml)中後，添 加溴化四 丁基銨（4.45g)、K2C〇3(4.58g)、Pd(〇Ac)2 (125mg)。所得混合物於85°C與氮氣下加熱1小時。反應 混合物冷卻至室溫，加水稀釋。所得混合物經乙酸乙酯萃 取。合併之有機層經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水。經急驟管 柱，使用己烷/乙酸乙酯純化，產生透明油狀產物。0.3(己 烷/乙酸乙酯：5/1)
步驟F 取起始物（5.43g)溶於THF(60ml)中後，於室溫下添加 氟化四丁基銨（2 eq.)。反應在2小時後完成。反應混合物 Π7 92679 200530232 經水、鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水。濃縮，產生（R)—2_[5气卜 異丙基冬甲氧H定一 3_基）_3,6_二甲基各并[u職 啶小基]冬甲氧基-丙小醇之灰白色固體。lcms: 384.4(M+H) +
步驟G 取起始物（l_】5g，3mmo】）溶於無水二氯τ烷（5〇mL^ 後，於室溫下添加[雙（2_甲氧基乙基）胺基]硫三敦化物（2 eq.)。於室溫下攪拌反應一夜。小心加冰-水令止反應混合
物之反應。分離所得混合物，以二氯甲烧萃取，經硫酉請I 脫水。經急驟管柱，使用己烷/乙酸乙酯純化，產生^ _((s)_2_ 氟小曱氧基曱基)_乙基異丙基-2-曱氧基-吡啶_3_ 基）-3,6-二f基_1H_吼略并[3,2_b] 口比咬之透明油狀物。 0·3(己烷/乙酸乙酯：5/1) 實例14 5tf:rf〜氧基如-基， 乙基）-3,6,7-二甲基]H.各并[3,2仰比咬之合成法 92679 118 200530232
步驟A
ArB(OH)2 Pd(PPh3)4 步驟C
步驟A 取含2-胺基-5-溴-3,4-二曱基吡啶（201mg)之H2S〇4溶 液（2.5N，2.4mL)冷卻至〇°C，然後滴加亞石肖酸納（1 04mg)之 水（lmL)溶液處理。收集固體，以水洗滌，與脫水，產生 2-經基-5-漠-3,4-二曱基口比咬 c LCMS: m/z 202.2 與 204.2(M+H) +
步驟B 取2-羥基〜5_溴_3,4-二曱基吡啶（165mg)溶於 CHCl3(3mL)中。於室溫下添力口三氟甲石黃酸酐（o.nmL)與 Et3N(0.17inL)，授拌混合物30分鐘。混合物蒸發，溶於 EtOAc/己烷（2:8)中，以飽和NaHC03、H20洗滌，脫水。 蒸發，產生三氣曱磺酸酯。LCMS: m/z 334.0 與 119 92679 200530232 336·0(Μ+Η) +
步驟C 取上述三氟曱石黃酸酯（272mg)與2-曱氧基異丙基-3 -D比咬二經硼酸溶於DME(3.5mL)中。脫氣1〇分鐘後，添加 肆（三苯基膦）鈀（〇)(12mg)，然後脫氣1分鐘。添加in碳 酸納水溶液（1.63mL)與LiCl(140mg)時，加熱反應混合物 至9(TC經16小時。然後，粗產物混合物加至水（i〇〇nlL) 中，以EtOAc/己烧（20:80，3x 20mL)萃取，經硫酸納脫水。 經矽膠純化，產生3-(5-溴-3,4-二曱基-吼啶-2-基）-2-曱氧鲁 基-6-異丙基吡啶。LCMS: m/z335.1 與 337·1(Μ+Η) +
步驟D 取3-(5-溴-3,4-二曱基-吼啶-2-基）-2-甲氧基_6-異丙基 吡啶（85mg)、（S)-2-曱氧基-1-曱基-乙基胺（34mg)、 Pd2dba3(12mg)、BINAP(16mg)與 t_BuONa(37mg)溶於曱苯 (3.5mL)中。加熱反應混合物至90°C 6小時。然後，粗產 物混合物加至水（10mL)中，以EtOAc/己烧（l:l，2x 10mL) · 萃取，經硫酸鈉脫水。經矽膠純化，產生3-{5-[(S)-2-曱氡 基小曱基-乙基胺基]-3,4-二甲基-D比啶-2-基卜2-曱氧基— 異丙基吡啶。LCMS: m/z 344.4(M+H)+
步驟E 取3-{5-[(S)-2-曱氧基-1-曱基-乙基胺基]二曱基_ 口比咬-2-基曱氧基-6-異丙基D比咬（42mg)溶於 CHCl3(]mL)中。添力口 NBS(24mg)時，反應混合物於25〇C 下攪拌30分鐘。然後，粗產物混合物加至水（l〇mL)中， 120 92679 200530232 以EtOAc/己烧（1:4, 2x 5mL)萃取，經硫酸鈉脫水。經矽膠 純化，產生3-{6-溴-5-[(S)-2-甲氧基曱基-乙基胺基]_3,4_ 二曱基-吡啶-2-基}-2-曱氧基_6_異丙基吡啶。LCMS: m/z 422.3 與 424·3(Μ+Η) +
步驟F 取3-{6-溴-5-[(S)-2-曱氧基曱基-乙基胺基]_3,4_二 曱基-吼咬-2-基卜2-曱氧基i異丙基吡啶（2 〇g)溶於 NMP(15ml)中。添加NaH(60%，380mg)時，反應混合物於 25°C下攪拌30分鐘後，添加烯丙基溴（〇 82mL)。反應混合 物隨後加熱至50°C —夜。然後，粗產物混合物加至水（1〇mL) 中’以EtOAc/己烧（1:4，2x 50mL)萃取，經硫酸鈉脫水。 經石夕膠純化，產生3-{6-溴-5-[(S)-N-烯丙基_2_甲氧基-1-曱 基-乙基胺基]-3，4-二曱基-吼啶-2-基卜2-曱氧基-6-異丙基 口比 σ定。LCMS:m/z 462.4 與 464·4(Μ+Η) +
步驟G 取3-{6-溴-5-[(S)-N-稀丙基-2-甲氧基-1-曱基-乙基胺 基]-3,4-二曱基一卩比啶_2-基}_2_曱氧基-6-異丙基吡啶（〇.75g) 溶於DMF(6niL)中。脫氣1〇分鐘後，添加Pd(0Ac)2 (3 6mg)，然後脫氣1分鐘。添加碳酸鉀（67〇 mg)與 Bii4NBr(650mg)時，加熱反應混合物至90°C經2小時。然 後’粗產物混合物加至水（IQOmL)中，以EtOAc/己烧（1:2, 3 X 50mL)萃取。經硫酸鈉脫水。經矽膠純化，產生5-(6-異 丙基-2-曱氧基-吼啶-3-基）小(（S)冬甲氧基小曱基-乙 基）-3,6,7-三曱基;jih-D比咯并[3,2-b]吼啶。LCMS: m/z 121 92679 200530232 382.3(M + H) + 實例15 5-(2-乙基-6-曱氧基』比啶-3-基）小（（S)-2-曱氧基小曱基-乙 基）-3,6-二曱基-1H』比咯并[3,2-b]吼啶之合成法
步驟A 鲁 取2,5-二溴-3-曱基吡啶（18.90g)與前述2-乙基-6-曱 氧基-3』比啶二羥硼酸（13.70g)溶於DME(200mL)中。脫氣 後，添加肆（三苯基膦）飽（0)(3.60g)。第二次脫氣後，添加 5N碳酸鈉溶液（30mL)，此時加熱反應至80°C經1 6小時。 該黃色混合物隨後加至水（500mL)中，以DCM(2x 300mL) 萃取，經硫酸鈉脫水。經矽膠純化，產生偶合產物。LCMS: m/z 306.94(M+H)+
步驟B 122 92679 200530232 取步驟A之純化化合物（6.4〇g)與（”_〗_甲氧基_2_胺基 丙燒（2.(Mg)溶於甲苯（8GmL)中，短暫脫氣。錢添力土〇 Pd2(dba)3(l.〇3g)、rac_2,2，-雙（二苯基膦基）_u，_ 聯萘（〇 心) 與第三丁醇鈉（2.81g)，然後加熱混合物至7〇艺經16小 時。此黑色溶液加至水（40〇mL)與飽和碳酸氫鈉（1〇〇mL) 中，以DCM(3x 300mL)萃取，經硫酸鎂脫水。粗產物通過 石夕私填料’產生5 -胺基D比。定之半粗產物，用於步驟c^ s: m/z 316·35(Μ+Η) +
步驟C 取步驟B之胺基化合物溶於氯仿（2〇〇mL)中，分批添 加NBS(0.9-1.0 eq)，至TCL追蹤證實起始物已完全轉化為 止。然後，黃色混合物加至水（2〇〇mL)中，以DCM(3x lOOmL) 卒取，經硫酸鎂脫水。經矽膠純化，產生溴化物。LCMS: m/z 394.21(M+H) +
步驟D 取步驟C之純化溴化物（7.59g)與烯丙基溴（2 04111]0)溶 於DMF(lOOmL)中。分3份添加氫化鈉（i」6g)，於室溫下 攪拌反應90分鐘。TLC追蹤證實仍殘留一些起始物，因 此再加0.25當量之此兩種試劑，驅使反應完成。混合物加 至水（500mL)中，以***（2χ 300niL)萃取。合併之有機層 經水（lOOmL)洗滌，經硫酸鎂脫水，經矽膠純化，產生稀 丙基化胺。LCMS:m/z 434.23(M+H) +
步驟E 取步驟D之烯丙基化合物（7·89g)，溴化四丁基銨 123 92679 200530232 (5.85g)、乙酸鈀（0.41g)與碳酸鉀(7.53g)溶於 DMF(150mL) 中。加熱至80°C經30分鐘後，依據步驟d之方法操作混 合物。最後經石夕膠純化，產生標題化合物。LCMS : m/z 354.39(M+H) + 實例16 6-乙基-2-曱氧基-5-[l-((S)-2_曱氧基曱基_乙基）-3,6-二 曱基-1H-D比略并[3,2-b]D比咬-5-基]曱基-於醯胺之合成 法
步驟A 取5-(2_乙基-6-甲氧基-吼啶-3-基）-l-((S)-2-曱氧基小 曱基乙基）-3,6 -一曱基-111-吼略并[3,2-1)]〇比咬（13511^)溶於
THF(lOmL)中’然後冷卻至 _4〇°C。添加 t-BuLi(0.45mL，1.7N 戍烧溶液）時，提高溫度至〇。(：，保持30分鐘。注射二氧 化碳氣體之前，先將溫度調至_78它。注射後，溶液保持此 溫度10分鐘，然後加至1N NaOH(lOOmL)中。溶液經*** (2x 100mL)洗滌後，水層中和，以DCM(3x 100mL)萃取。 合併之DCM相經硫酸鎂脫水。粗產物之純度足以在未再 純化下即用於步驟B。LCMS: m/z 398.41(M+H) +
步驟B 取步驟A之粗產物混合物（5〇1Tlg)、B〇P(84mg)與亨尼 124 92679 200530232 氏(Huenig base)(67 // L)溶於THF(5mL)中。擾拌混合物〜 分鐘後，添加甲基胺（250 //L，2N之THF溶液）。攪拌16小 時後’黃色溶液加至水（l〇〇mL)中，以DC]Vi(3x l〇〇mL)萃 取，、纟4 I鎮脫水。最後經;ε夕膠純化，產生標題化合物。 LCMS: m/ζ 411·41(Μ+Η) + 實例17 5-(6-ί衣丙基曱氧基-2-乙基-D比π定-3-基）小(（s)_2_曱氧基 曱基-乙基）)-3,6-二甲基吡咯并[3,2-b]吡啶之合成法
步驟A 取5-(2-乙基冬曱氧基-D比咬-3-基）小（（S)-2-曱氧基小 曱基-乙基）-3,6-二曱基-1H-吼咯并[3,2-b]吼啶（5.00g)溶於 4N HCl(150mL)中，加熱至75°C經7天。一旦TLC追蹤證 實大多為水解物質時，即添加ION Na〇H(60.0mL)與餘和 碳酸氫納（200mL)。以DCM(3x200mL)萃取，經硫酸鎂脫 水’經石夕膠純化，產生D比π定酮。LCMS: m/z 340·06(Μ+Η)+ 步驟Β 取步驟C之吡啶酮（50mg)、溴曱基環丙烷（500mg)與 碳酸鉀（500mg)溶於DMF(3.0mL)中。於室溫下擾拌一夜 後，混合物加至水（100mL)中，以DCM(3xl00mL)萃取，經 硫酸鎂脫水。經矽膠純化，產生標題化合物。LCMS: m/z 125 92679 200530232 394.16(M + H) + 實例18 5-(6-環丙基）-2-乙基-□比咬-3-基）-l-((S)-2-曱氧基-1-甲基一 乙基）-3,6-二曱基·ιη-吡咯并[3,2-b]吼啶與{6-乙基 -5-[l-((S)-2 -曱氧基-1-曱基-乙基）_3,6-二曱基-1H-D比口各并 [3,2_b]吼啶-5-基]-吡啶_2-基}-二曱基-胺之合成法
步驟A 取6-乙基-5-[l-((S)-2-曱氧基-1-曱基-乙基）-3,6·»二曱 基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5_基]-1H-吡啶-2-酮（2.00g)與三 乙胺（2.05mL)溶於DCM(lOOmL)中。冷卻至〇°C後，添加 二氣曱、酸針’於此溫度下擾摔反應3 0分鐘。然後，添加 該黃色混合物至水（200mL)中，以DCM(3x200mL)萃取，經 硫酸鎂脫水。、經石夕膠純化，產生三氟曱礦酸醋。LCMS: m/z 472.26(M+H)+
步驟B 取步驟A之三氟曱磺酸酯（5〇mg)與環丙基二羥硼酸 (91 mg)溶於曱苯（5mL)中。脫氣5分鐘後，添加肆（三苯基 膦）纪（0)(12mg)，混合物再度脫氣。添加碳酸鉀溶液 126 92679 200530232 (0.50mL，2N)後，加熱至11〇°〇經16小時。然後，混合物 加至水（100mL)中，以DCM(3x 100mL)萃取，經硫酸鎂脫 水。經矽膠純化，產生標題化合物。LCMS: m/z 364.45(M+H) +
步驟C 取步驟A之三氟曱磺酸酯（i〇〇nig)溶於二曱胺之5N NMP-溶液（1.50mL)中，然後加熱至8〇。〇經8小時。反應 混合物加至水（100mL)中，以DCM(3x lOOmL)萃取，經硫 酸鎂脫水。經矽膠純化，產生標題化合物。LCMS : m/z 367·43(Μ+Η) + 實例19 (3 3,4幻-3-(2-氟-乙氧基）冰〇(6-異丙基-2-甲氧基-吼啶_3-基）-3,6-二曱基-吼咯并[3,2-b]D[t啶-1-基]-吡咯啶-1-羧酸苄 酯之合成法
】27 92679 200530232
步驟A 於0C下’在含（3R，4S)-3-胺基-4-經基卜卜夂 — 吡咯啶羧酸 苄酯（3g)之DCM(15 mL)溶液中添加咪唑（1 3 ^ · §)。添加第三 丁基二曱基矽烷基氯（1.9g)至〇t;之上述溶液中。於〇。〇下 攪拌30分鐘後，離開冰浴。於室溫下攪拌混合物2】曰士 倒至Et〇Ac(200 mL)中。混合物經水*躂火 一 1I冼滌，經硫酸 351·〇7(Μ+Η) + 步驟Β 鎂脫水。排除溶劑後，殘質經急驟管柱層析法純化，產生 (3R，4S)亡胺基-4-(第三丁基-二曱基，统基氧）_吼d各咬小 羧酸基苄酯之無色油狀物。LCMS: Rt uo分鐘，m/z 於室溫下，在含（3R，4S)-3-胺基-4-(第三丁基-二曱基_ 矽烷基氧）-吡咯啶-1-羧酸苯甲基酯（3§)與5-溴_6，_異丙基 _2 -曱氧基-3-曱基-[2,3，]聯吡啶（3.02g)之曱苯（2〇 mL)溶液 中添加 Pd2(dba)3(0.313 g)、ΒΙΝΑΡ(0·43 幻與 Na〇tBu(1 15 g)。混合物於80°C下攪拌22小時，倒至水（15〇 mL)中。 化口物經EtOAc卒取，合併之萃液經鹽水洗滌。經MgSc^ 脫水後’減壓排除溶劑。殘質經矽膠急驟管柱層析法純化， 產生（3S，4R)-3-(第三丁基-二甲基_矽烷基氧）_心（6，_異丙基 j -曱氧基-3 -甲基-[2,3’]聯吡啶基胺基）_吡咯啶-1-羧酸
卞酯之非晶形物。LCMS Rt 1·62分鐘，m/z 591.15(M+H) + 步驟C 於室溫下，在含（3S，4R)-3-(第三丁基-二曱基-矽烷基 氧）-4-(6，-異丙基曱氧基—3_曱基_[2,3，]聯吡啶|基胺 128 92679 200530232 基）-吡咯啶-]-羧酸苄酯（4.〇7g)之氯仿（25mL)攪拌溶液中 添加NBS(1.23 g)。於室溫下攪拌15分鐘後，減壓蒸發溶 劑，殘質經矽膠急驟管柱層析法純化，產生（X/ 基）-4-(第二丁基-二曱基-矽烷基氧）_吡咯啶羧酸苄酯之 無色非晶形物。Rf(己烧：EtOAc = 2:1)二0.55。
步驟D 於室溫下，在含（3R，4S)-3-(6-溴-6，-異丙基-2、甲氧基 -3 -曱基-[2,3’]聯吡啶-5-基胺基）-4-(第三丁基-二甲基-矽烷 基氧）-吡咯啶-1-羧酸苄酯（4.〇3g)之THF(25mL)攪拌溶液中 添加KOtBu之THF溶液（2.41mL，1M)。於室溫下，以1〇 釦查里時間添加稀丙基漠（2 ·〇4 mL)至上述溶液中。於室溫下 攪拌混合物16小時，倒至水中。以Et〇Ac萃取混合物。 合併之萃液經鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水。減壓排除溶劑後， 殘質經矽膠管柱層析法純化，產生（3R，4S)-3q烯丙基—（6一 >臭一6，-異丙基曱氧基冬曱基_〇，]聯吡啶：基胺 基]-4-(第二丁基-二曱基-矽烷基氧）_吡咯啶羧酸苄酯之 非日日形物。LCMS Rt 1.93 分鐘，ηι/ζ 709 /71 1(M+H) +
步驟E 於室、溫下’在含（3R，4S)-3-[烯丙基-(6-溴-6，-異丙基-2，-甲氧基-3-曱基m]聯吡啶_5_基）_胺基]_4_(第三丁基_二 甲基-矽烷基氧）-吡咯啶羧酸苄酯（32幻之DMF(2〇 mL) >谷液中添加Pd(〇Ac)2(81mg)、K：2C〇3(1.87g)與溴化四丁基 銨（l_6g)。混合物於80°C下攪拌2小時，倒至水中。以 92679 129 200530232
Et〇Ac卒取混合物。合併之萃液經鹽水洗滌，經硫酸錢脫 水。減壓蒸發溶劑後，殘質經矽膠急驟管柱層析法純化， 產生（3 S，4R)-3-(第三丁基-二曱基-石夕烧基氧）_4-[5-(6〜異丙 基-2-曱氧基-吼啶_3_基>3,6_二曱基』比咯并[3,2__b]D比啶小 基各啶-1-羧酸苄酯之非晶形物。LCMS Rt 1.62分鐘 m/z 629.18(Μ+Η)+
步驟F 於室溫下，在含（3S，4R)-3-(第三丁基-二曱基-矽烷基 氧）-4-[5-(6-異丙基-2-曱氧基_D比啶-3-基:二曱基—ti比略 并[3,2-b]吼啶：1-基]-吡咯啶-1-羧酸苄酯（2.3 §)之THF〇4 lllL)攪拌溶液中添加含氟化四丁基銨之THF(4.8mL，1M)溶 液方；至溫下擾拌混合物ίο分鐘，倒至冰-水（80mL)中。 以Et〇Ac萃取混合物。合併之萃液經鹽水洗滌，經硫酸鎂 脫水。減壓排除溶劑後，殘質經矽膠急驟管柱 產生吻⑽經基邻I異丙基甲氧基_ = _3_
)’6 一曱基比略并[3,2_b]口比咬-1 -基]-D比略。定—卜叛酸节 酉曰之無色非晶形物。LCMS Rt 145分鐘，m/z 515 m + 步驟G 於至溫下，在含（3δ，4Κ)-3-羥基(卜異丙基曱氧 基飛咬>3,6_二曱基』比略并[3,2部比咬j基]魯各 =々酸节㈣·88g)之DMF(15mL)溶液中添加氮化納 • 4 §)與溴氟乙烷（0·82 mL)。於室溫下攪拌2·5小時後， 為倒緣水中，以條萃取。合併之萃液經鹽 /⑺，㈣酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑後，殘質㈣膠急 92679 130 200530232 驟管柱層析法:純化，產生（3S，叫3_(2_氣_乙氧基）邻_(6_ Ά ^ ^-2-f Α^-Π^^-3-^)_3 56-^ ψ 。疋-l-基]-吡咯啶小羧酸苄酯之無色非晶形物。lcms幻 1.49 分鐘，m/z 561·11(μ+Η) + 實例20 (3S，4R)-3-(2-氟-乙氧基）_4_[5_(6_異丙基_2_甲氧基-吼啶_3_ 基）-3,6-二甲基-吡咯并[3,2_b]吡啶―丨-基]—吡咯啶羧酸甲 基酯之合成法
步驟A 於室溫下，在含（3S，4R)冬（2-氟-乙氧基）冰[5气6_異丙 基-2 -曱氧基-口比咬-3-基）-3,6-二曱基-口比嘻并[3,2-b]吼口定_1_ 基]-吡咯啶-1-羧酸T酯（1.9g)之EtOH(lOmL)溶液中添加 10% Pd/C(0.3g)。於室溫與氫氣下攪拌此懸浮液14小時。 過濾排除觸媒，濾液減壓濃縮。殘質經矽膠急驟管柱層析 法純化，產生M(3R，4S)-4-(2-氟-乙氧基）_吡咯啶1 基]-5-(6-異丙基-2 -曱氧基_D比唆-3-基）-3,6-二曱基-1H-口比略 并[3,2-b]吡啶之無色非晶形物。LCMS Rt 1·29分鐘， m/z427.1 1(M+H) +
步驟B 於室溫下，在含1 - [(3R，4S)-4-(2-1 -乙氧基）-D比略。定—3 一 131 92679 200530232 基]-5-(6-異丙基-2-甲氧基_〇比啶—3_基）_3,6_二曱基_ih_d^ 并[3,2-b]吡啶（0.lg)之DCM(lmL)攪拌溶液中添加氯甲酸 曱酯（0.03 mL)。於室溫下攪拌15分鐘後，以飽和Na2C% 溶液（3 mL)中止反應。以Et〇Ac萃取混合物。合併之萃液3 經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。殘質經製備性TLC純化，產 生（3S，4R)-3-(2-亂-乙氧基）-4_[5_(6_異丙基_2_曱氧基_吼啶 -3-基）-3,6-二曱基-吼咯并[3,2_b]l]比咬小基]_吼咯咬小叛酸 甲基醋之無色非晶形物。lcms Rt 139分 鐘5111/2485.13(]\/[+11) + 實例21 l-[(3R，4S)-4-(2-氟-乙氧基）小曱磺醯基-吡咯啶1 基]1(6-異丙基-2-曱氧基』比啶曱基—吡咯 并[3,2-b]吡啶之合成法
於室溫下，在含氟-乙氧基）_吡咯啶—3一 基]-5-(6-異丙基-2-甲氧基_吡啶-3_基）_3,6_二甲基吡咯 并[3,2-b]吡啶（O.lg)之DCM(lmL)溶液中添加甲磺醯氣 (〇.〇3mL)。於室溫下攪拌15分鐘後，以飽和Na2(：〇3水溶 液（3mL)中止反應。以Et〇Ac萃取混合物。合併之萃液經 硫酸鎂脫水，減壓濃縮。殘質經製備性TLC純化，產生 H(3R，4S)-4-(2-氟·乙氧基）小曱磺醯基-吡咯啶1 92679 132 200530232 基]-5-(6-異丙基曱氧基』比咬-3-基）-3，6-二曱基q η—吡咯 并[3,2-b]口比啶之無色非晶形物。LCMS Rt ι·35分鐘 ° 505·10(Μ+Η)+ ’ 實例22 丙基—I曱氧基-吡啶基）-3,6-二曱基-1H-吡咯并[3 2—b 、 啶之合成法
1 -[(3R，4S)-4-(2-氟—乙氧基ρ卜曱基一吼咯啶一基—(6-異 於室溫下，在含（3S54R)_3_(2-氟-乙氧基）-4_[5气6 —異丙 基j曱氧基nqw，二曱基，咯并[3,2_b]吼啶_ι_ 基l·吡咯啶-1-羧酸曱基酯（77mg)2 THF〇mL)溶液中添加 L1AIH4之THF(1.5 mL，lM)溶液。於室溫下攪拌2小時後， 加水中止反應。經矽藻土過濾排出無機鹽。濾液減壓濃縮，
/ _ , 一⑷吡咯啶」 嗎啉基-乙基酯之合成法 乙氧基）_4-[5-(6-異丙基甲氧基-吼啶一3一 七甘TTLJ/ijuct；啶_ι 一基]-吡咯啶^—羧酸2一 92679 133 200530232
F
下在各4-(2-輕乙基）嗎啉（〇〇63社）之dCM UmL)搜拌溶液中添加u,__炭基二味。坐（84㈣。於室溫下 稅拌3〇分鐘後，添力σ邮以外崎氣―乙氧基）_吼。各唆 1基]-5-(6-異丙基_2_曱氧基_吼啶_3_基）_3,6_二曱基_瓜 吼咯并[3,2姻卜定（〇·2幻至混合物中。於室溫下攪拌i天 後:混合物經製備性HPLC純化’產生（3s，4r)_3々_1 乙氧基）4-[5-(6-異丙基-2-甲氧基_卩比咬_3_基）_3,6_二甲基_ 吡咯并[3,2-b]吡啶小基]_吡咯啶小羧酸2_嗎啉_4_基_乙基 酯之非晶形物。LCMS Rt 1.38 分鐘，m/z 584(M+H)+ 土 實例24 ^(S)-2-甲氧基小甲基_乙基）_5_(2_甲氧基_4_三說甲氧基_ 本基）-6-甲基_1Η|各并定與3-漠小⑽_2_甲氧籲 土甲基乙基）-5-(2-甲氧基-4-三氟曱氧基_苯基）_6_甲基 -1 吡咯并[3啶之合成法 92679 134 200530232
步驟A 於至溫下，在含2,5-二溴_3_曱基-Π比口定（4〇g)與2-甲氧 基-4-三氟曱氧基-苯基二羥硼酸（395g)之曱苯（2〇〇mL)溶 液中添加？(1(?114)4(5.5§)與 2Mk2C〇3 水溶液（16〇mL)。混 合物於8 5 C下攪;掉16小時。混合物倒至水中，以e t〇A c 卒取。合併之萃液經鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水。蒸發溶劑 後’殘貝經石夕膠急驟管柱層析法純化，產生5 _漠_ 2 _( 2 _曱 氧基-4-三氟甲氧基-苯基）-3_曱基_吼啶之白色固體.Ms 362/364(M+H)+
步驟B 在含所得5->臭-2-(2-曱氧基-4-三氟曱氧基-苯基-甲 基』比啶（1.04g)之曱苯（20mL)溶液中添加（s)-2-曱氧基小 曱基-乙基胺（〇.28g)、Pd2(dba)3(〇.iig)、BINAP(0.14g)與 NaOtBu(0.39g)。混合物於80°C下攪拌15小時。混合物倒 92679 135 200530232 至水中，以Et〇Ac萃取。合併之萃液經鹽水洗滌，經硫酸 鎂脫水。減壓排除溶劑後，殘質經矽膠急驟管柱層析法純 化，產生（（S)-2-曱氧基-1-曱基-乙基>[6-(2_曱氧基_4_三氟 曱氧基-苯基）-5-曱基-吡啶-3-基p胺之非晶形物。Rf(己烷： EtOAc = 2:1) = 0.3
步驟C 於室溫下，在含（（S)-2-曱氧基曱基-乙基>[6兴2 一甲 氧基-4-二氟曱氧基_苯基）_5_曱基-吼啶_3_基p胺〇幻之氯 仿（5 mL)溶液中添加NBs(〇.48 g)。於室溫下攪拌5分鐘 後，混合物直接經矽膠急驟管柱層析法純化，產生[2_溴 冬（2-曱氧基|三氟曱氧基-苯基曱基_吡啶1 基]-((S)-2 -曱氧基_1_曱基-乙基）_胺之白色固體。己烧· EtOAc = 4:1)- 0.3
步驟D 於室溫下，在含[2-溴-6-(2-曱氧基三氟曱氧基-笨 基曱基-吼啶_3-基]_((幻-2_曱氧基曱基_乙基）_胺（〇2 g)之DMF(lmL)溶液中添加乙炔基-三曱基一矽烷（〇 〇8 mL)、Et3N(0.〇9 mL)、PdCl2(Ph3P)2(6 mg)與 CuI〇 叫）。於 室溫下攪拌混合物14小時。混合物倒至水中，以Et〇Ac 卒取。合併之萃液經鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水。蒸發溶劑 後’殘質經矽膠急驟管柱層析法純化，產生（（s)_2_曱氧美 甲基-乙基H6-(2-曱氧基-4-三氟曱氧基-苯基）_5_甲基 -2-二甲基矽烷基乙炔基-吼啶-3-基]-胺之無色油狀物。 LCMS Rt 1.74 分鐘，m/z 467.15(M+H)+ 92679 136 200530232
步驟E 於室溫下，在含（(S)-2-曱氧基甲基_乙基）_[6_(2_甲 氧基-4-三氟甲氧基-苯基）_5-甲基_2_三曱基矽烷基乙炔基_ 吡啶-3-基]-胺（〇.i8g)之THF(2mL)溶液中添加nBu4NF之 THF(0.48 mL，1 M)溶液。於室溫下攪拌丨5分鐘，添加£1〇心 至混合物中。溶液經水與鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水。減壓 排除溶劑後，殘質經矽膠急驟管柱層析法純化，產生[2_ 乙炔基-6-(2-曱氧基-4-三氟甲氧基-苯基）_5_曱基_吡啶_3_ 基]-((S)-2-曱氧基小曱基-乙基）_胺之無色油狀物。lcms Rt 1·58 分鐘，m/z 395·09(Μ+Η)+
步驟F 於室溫下，在含所得[2-乙炔基<_(2_甲氧基三氟曱 氧基-苯基）-5-甲基-吼啶-3-基]-((s)-2-甲氧基_1_甲基-乙 基）-胺（〇.lg)之NMP(3mL)溶液中添加tBu〇K(28mg)。混合 物於80 C下攪拌1小時。混合物經Et〇Ac稀釋，以水與 鹽水洗滌。經硫酸鎂脫水後，蒸發溶劑。殘質經矽膠急驟 官柱層析法純化，產生1β(〇2 -甲氧基甲基_乙基）_5_(2_ 曱氧基三氟甲氧基-苯基）-6-曱基-1Η-吡咯并[3,2-b]吼啶 之非晶开》物。LCMS 1 ·30 分鐘，m/z 395·05(Μ+Η) +
步驟G 在含l-((S)-2-曱氧基-：μ曱基_乙基）-5_(2-曱氧基-心三 敗甲氧基-苯基）+甲基.-吼略并[3,2_b]吼咬（65 mg)之氯 仿（2 mL)>谷液中添加NBS(32mg)。於室溫下攪拌混合物3〇 分鐘，以Et〇Ac稀釋。混合物經水與鹽水洗滌，經硫酸鎂 92679 137 200530232 脫水。減壓排除溶劑後，殘質經製備性TLC純化，產生 3-溴小((S)-2-曱氧基小甲基-乙基）j(2_甲氧基冬三氣甲 氧基-苯基）-6-曱基-1H-吡咯并[3,2_b]吡啶之白色固體。 LCMS Rt 1.54 分鐘，m/z 472.96 / 474·96(Μ+Η) + 採用貫例24步驟A-F之方法，依類似製程製備下列 化合物： 5-(6-異丙基-2-曱氧基4比啶基）甲氧基^一 曱基-乙基）-6-甲基-1H-吡咯并[nb]吡啶（LCMS Rt 14〇 分鐘，m/z 354·15(Μ+Η)+) (R>2-[5-(6-異丙基《2-曱氧基-吼啶_3_基曱基』比咯 并[3,2-b]吼咬-1-基丁-h^(LCms Rt ι·39 分鐘，m/z 354.12(M+H)+) 實例25 3-氯-l-((S)-2-曱氧基小曱基_乙基）_5_(2_曱氧基_4_三氟曱 氧基-苯基）-6-曱基-1H-吼咯并[3,2-b]吼啶與l-[l-((S)-2-曱 氧基-1-甲基·乙基）_5-(2-曱氧基-4_三氟曱氧基-苯基）_6_甲 基-1H-吡咯并[3，b]吡啶_7_基]_吡咯啶_2,5_二酮之合成法
於室溫下，在含甲氧基甲基-乙基）-5_(2_ Γ ~氟曱氧基-本基）-6 -曱基-1H-D比洛并[3,2-b]D比u定 ( 之氣仿（1 mL)溶液中添加NCS( 1 5mg)。於室溫下授 】38 92679 200530232
摔1 5小時後，混合物直接經製備性tlc純化，產生％氣 -1-((S)-2-曱氧基曱基-乙基）_5_(2-曱氧基_心三氟曱氧基 -苯基）-6-甲基吡咯并[3,2_b]吡啶（白色固體，[CMS 1.53 分鐘，ηι/ζ429·〇2 /431·〇2(Μ+Η)+)與 l-[l-((S)-2-甲氧基 -1-曱基-乙基）-5-(2-曱氧基_ζμ三氟甲氧基_苯基曱基 -1Η-吡咯并[3,2_b]吡啶_7_基]_吡咯啶二酮（非晶形物， LCMS Rt 1.38 分鐘，m/z 492·09(Μ+Η) + 實例26 3-氟-l-((S)-2-曱氧基曱基-乙基>5_(2-甲氧基-心三氟曱 氧基-苯基）-6-甲基吡咯并[3,2-b]吡啶之合成法
於-78t下，在含3_溴小（（δ)-2_甲氧基小甲基-乙 基）-5-(2-曱氧基_4_三氟曱氧基-苯基卜心曱基吡咯并 [3,2-b]吡啶（17mg)之THF〇mL)攪拌溶液中添加之 戊烷〉谷液（0.09 mL，1·7 M)。於相同溫度下攪拌！小時後， 添加N-氟苯磺醯亞胺（46111§)之THF(lmL)溶液。混合物於 J8 C下攪拌30分鐘，於〇°C下30分鐘。混合物倒至水中， 以EtOAc萃取。合併之萃液經硫酸鎂脫水，及減壓濃縮。 殘質經製備性TLC純化，產生3_氟甲氧基S甲 基-乙基）-5-(2-曱氧基_心三氟曱氧基-苯基甲基it吡 嘻并[3’b]吡啶之非晶形物。LCMS Rt 1·49分梦 王 ， 92679 139 200530232 m/z413.02(M+H) + 實例27 3-溴-5-(6-異丙基-2-曱氧基一吼啶1基）小((幻-2-甲氧基小 曱基-乙基:K6-曱基-1HM比咯并[3,2_b]批啶與5-(6-異丙基 -2-曱氧基』比啶冬基）小（⑻_2_甲氧基小曱基一乙基）_6_曱 基-1H-D比略并[3,2-b]D比咬_3_腈
步驟A 於0 °C下，在含5-(6_異丙基_2-甲氧基—吡啶_3_ 基）-i-((s)i曱氧基小曱基-乙基）冬曱基_1H_吡咯并 [3,2-b]吼咬（1.25g)之氯仿（i〇mL)溶液中添加 NBS(0.66g)。 於室溫下攪拌混合物2小時，以DCM稀釋。混合物經水 與鹽水洗滌。經硫酸鎂脫水後，減壓排除溶劑。殘質經矽 膠急驟管柱層析法純化，產生3_溴_5_(6-異丙基甲氧基_ 吡啶基）+ ((S)-2-曱氧基小甲基-乙基）-6-甲基-1H-吡咯 并[3,2-b]咄啶之白色晶體。LCMS Ri 159分鐘，η* 432 / 434(M+H) +
步驟B 方；-70C下，在含3-溴-5-(6-異丙基-2-曱氧基-D比啶-3_ 92679 ]40 200530232 基）-l-((S)-2-曱氧基小甲基-乙基曱基-1H- □比略并 [3，2-b]吼口疋（約4g)之THF(4mL)溶液中滴加n-BuLi之己烧 (〇·44 mL，1·6Μ)溶液處理。於_70°C下攪拌40分鐘後，添 加DMF(0.1 lmL)至混合物中。混合物於_7〇。〇下攪拌9〇分 鐘。加水中止反應，以EtOAc萃取混合物。萃液經MgS〇4 脫水與減壓濃縮。殘質經製備性TLC純化，產生5-(6-異 丙基-2_甲氧基-□比啶_3_基）-l-((S)-2-曱氧基_1_曱基-乙 基）-6-曱基-1H-吼咯并[3,2-b]吼啶-3 -甲醛之無色非晶形 物。LCMS Rt 1.50 分鐘，m/z382.20(M+H)+
步驟C 於室溫下，在含5-(6-異丙基-2-曱氧基-吡啶j 基）-l-((S)-2-曱氧基-1，曱基-乙基曱基」吡咯并 [3,2-b]吼啶-3-曱醛（〇.l3g)之DCM(3mL)攪拌溶液中添加羥 基胺鹽酸鹽（36mg)與Et3N(0.07mL)。於室溫下擾拌混合物 2小時，以EtOAc稀釋。混合物經水洗滌，經乂以〇4脫 水。減壓排除溶劑，產生5_(6_異丙基曱氧基4比啶 基）小（（S)冬曱氧基小曱基一乙基）_6_曱基]札吡咯并 [3,2-b]□比咬-3—甲醛肟之順式與反式異構物混合物。lcMs
Rt 1·38 分鐘，m/z 397.21(M+H)+ 與 Rt 1.44 分鐘 m/z397.21 (M+H)+
步驟D 於室溫下，在含5-(6_異丙基_2_曱氧基-吡啶1 基）-H(s)i甲氧基小甲基-乙基）各曱基_1H•吡咯并 [3,2-b]吼啶冬甲醛肟（〇136幻之DCM(3mL)溶液中添加 92679 141 200530232
Et3N(0.47mL)與甲磺醯氯（〇.13mL)。於室溫下攪拌B小時 後’混合物倒至水（3〇mL)中，以EtOAc萃取。萃液經水與 鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水。蒸發溶劑後，殘質經石夕膠急驟 管柱層析法純化，產生5-(6-異丙基-2-曱氧基_D比啶I 基）小(（S)-2-甲氧基小曱基-乙基）冬曱基-1H_吡咯并 [3,2-b]吡啶-3-腈之非晶形物。LCMS Rt 1.59分鐘，m/z 379·19(Μ+Η)+ 實例28 (S)-2-[5-(2-曱氧基-4-三氟曱氧基_苯基:μ3,6-二甲基-吡咯 并[3,2_b]吼啶-1-基]-丁 -1-醇與1-((S)-1-曱氧基曱基··丙 基）-5-(2-曱氧基三氟曱氧基-苯基）-3,6-二曱基-1H-批咯 并[3,2-b]吡啶之合成法
步驟A 取含2,5-二溴-3-曱基吡啶（4〇g)、2-曱氧基-4-三氟曱氧 基-1-苯基二羥硼酸（39.5g)與2M K2C〇3(159ml)之曱苯 (3 0(^1)混合物經>^脫氣2分鐘，然後添加？(^?113)4 (5.5g)。所得混合物於85與氮氣下攪拌一夜。反應完成 後’混合物倒至水（3〇〇ml)中，以乙酸乙酯（3x150ml)萃取。 142 92679 200530232
合併之有機層經鹽水洗務，，經Na2S〇4脫水，蒸發。經急 驟層析法（己烷/EtOAc二20/1)後，得到產物5-溴-2-(2-曱氧 基-心三氟曱氧基-苯基）-3-曱基-吼啶。TLC Rf0.35(己烷 /EtOAc^/l) 〇 步驟B 取含5-溴-2-(2-曱氧基-4-三氟曱氧基-苯基）-3-曱基-吡 啶（1.31g)、（S)-l-(第三丁基-二曱基-矽烷基氧曱基)·_丙基胺 (885mg)、（+/-)BINAP(181mg)與 NaOButOSSmg)之曱苯 (10mL)混合物經N2脫氣2分鐘，然後添加pd2(dba)3 (133mg)。所得混合物於70°C與N2下攪拌20小時。混合 物倒至水中，以Et〇Ac萃取（3x30ml)。合併之有機層經鹽 水洗滌，經硫酸鈉脫水，與蒸發。粗產物經急驟層析法純 化（己烧/Et〇Ac=3/l)。m/z 485·5(Μ+Η)+。
步驟C 取257mg[(S)-l-(第三丁基-二曱基-矽烷基氧曱基）_丙 基]-[6-(2-曱氧基-4-二氟曱氧基-苯基-甲基』比咬基]_ 胺溶於CHCl3(6mL)，於室溫下添加NBs(95mg)。於室溫 下攪拌ίο分鐘後，混合物經CHCl3稀釋，以水、鹽水洗 滌，經硫酸鈉脫水。經管柱層析法（己烷/Et〇Ac = 8/U後，得 到純產物2H(2-曱氧基|三氟曱氧基-苯基）甲基-吼。定-3-基Η⑻小（第三丁基_二曱基，燒基氧甲基）-丙 基]-胺。MS m/z563.3/565,3(M+H)+
步驟D 於室溫下 在含2-溴—(2-曱氧基 -4-三氟曱氧基-笨 92679 143 200530232 基）-5-曱基-吼啶-3-基]-[(S)-l-(第三丁基-二曱基—矽烷基氧 曱基）-丙基]-胺（230mg)之無水THF(6ml)中依序添加m KOBi^lWml)與烯丙基溴（71 // 1)，所得混合物於環境溫 度下攪拌20小時。添加1 〇 ml h2〇中止反應，以Et〇Ac (3x15ml)萃取混合物。合併之有機層經鹽水洗滌，經硫酸 鈉脫水，與蒸發。經急驟管柱層析法（己烷/Et〇Ac=15/1)， 產生所需產物。TLC Rf〇.55(己烷/Et〇Ac=10/l)。
步驟E 取含烯丙基-[2-溴—6-(2-曱氧基-4-三氟曱氧-苯基）_5_ 曱基-吼啶-3-基；K(S)-l-(第三丁基-二曱基-矽烷基氧曱基）_ 丙基l·胺（i.〇g)、溴化四 丁基銨（589mg)、K2C〇3(687mg)之 DMF(40ml)混合物經％脫氣3分鐘，然後添加pd(〇Ac)2 (37mg)。所得混合物於8(rc下攪拌18小時。反應混合物 倒至水中，以EtOAc萃取（3x25ml)。合併之有機層經鹽水 洗滌，經硫酸鈉脫水’與蒸發。粗產物經急驟層析法純化（己 烷/Et〇Ac=l〇/l)。MS m/z 523·5(Μ+Η)+。
步驟F
在含l-[(S)-l-(第三丁基-二曱基_矽烷基氧曱基）_丙 基]-5-(2-曱氧基-4-三氟甲氧基-苯基）_3,6_二甲基_1H_吡咯 并[3,2-b]吡啶（l.i9g)之THF(30ml)溶液中添加氟化四丁基 銨（715mg)，於室溫下攪拌混合物3〇分鐘。反應完成後， 排除浴劑，粗產物混合物經急驟層析法純化（CH2C 1 2/Me〇H 5/1) ’ 產生所需產物。lc MS m/z409.01 +
步驟G 92679 144 200530232 -醇（60mg)之無水 在含（S)-2-[5-(2-曱氧基j三氟曱氧基-苯基）_3,6_二甲 基-吡咯并[3,2-b] 口比啶-1-基丁 溫下攪拌混合物10 THF(5ml)中添力口 60% NaH(29mg)，於室、; 分鐘後，添加*1(46/^)。於室溫下授拌1小時後，加水 (15ml)中止反應。以Et0Ae萃取（3x25ml)混合物，經硫酸 鈉脫水，與蒸發。經急驟管柱層析法（己烷/Et〇Ac=3/i)， 得到產物WSH-甲氧基甲基-丙基）_5_(2_甲氧基·4_三氣 曱氧基-苯基）-3,6-二甲基_1Η一口比略并[3,2_b]吼咬，lc — m/z 423.03(M+H) + 實例29 i-((s)-i-氯甲基-丙基）_5_(2_甲氧基_4_三氟曱氧基-苯 基）-3,6-二曱基-1H-吡咯并[3,2_b]口比啶與5_(2_甲氧基_4-三 敦曱氧基-苯基）-3,6-二甲基小(⑻小吼^定小基曱基-丙 基l· 1H-吡咯并[3，2-b]吡啶之合成法
步驟A 至皿下攪拌反應12小時。排除溶劑後，粗產物經急驟管 柱純化（己烷/EtOAc=3/l)。MS m/z 427 4(M+H)+。 取含⑸1[5必曱氧基冰三氟曱氧基-苯基）-3,6-二 基-吼略并[3,2-b]吼D定小基]_ 丁小醇（33〇mg) C1CH2CH2C1(20ml)冷卻至代，滴加 s〇ci2(i 77mi)。
步驟B 92679 145 200530232 取含1-((S)-L·氯甲基-丙基）-5-(2-甲氧基三氟甲氧 基-苯基）-3>二甲基-1H-吡咯并[3,2-b] D比啶（55mg)、 KI(l5mg)與0·8 ml吡咯啶之DMS〇（4ml)混合物加熱至12〇 °C經1 9小時。起始物消耗完畢後，混合物倒至水中，以 CH2Cl2(3x20ml)萃取。合併之有機層經鹽水洗滌，經硫酸 鈉脫水，與蒸發。經製備性TLC純化（CH C1 / Me〇H= 15/1)，得到純產物5-(2 -曱氧基-4-三氟甲氧基-苯 基）-3,6-二曱基-1-((S)-；U吡咯啶_ι_基曱基_丙基）_1H—吼咯 并[3,2-b]口比咬。LCMS m/z 462·10(Μ+Η)+。 實例30 曱磺酸（S)-2-[5-(2-曱氧基-ζμ三氟曱氧基-苯基）-3,6-二甲基 -吼咯并[3,2-b]吼啶-1-基]-丁基酯、ι_(〇；μ曱磺醯基甲基一 丙基）-5-(2_曱氧基-4-三氟曱氧基-苯基）_3,6-二曱基〜1Η_吡 咯并[3,2-b]吼啶、哌啶羧酸⑻-2<5兴2>_曱氧基—三氟甲 氧基-笨基）-3,6-二曱基一吼咯并[3,2_b]|:1比啶-卜基]_丁基酯與 環戊基-胺曱酸（S)-2-[5-(2-曱氧基-4-三氟曱氧基-苯 基）-3,6-二曱基-吼咯并[3,2_b]吼啶―卜基]_丁基酯之合成法
92679 146 200530232
步驟A 取含（S)-2-[5-(2-曱氧基三氟曱氧基-苯基）_3,6-二甲 基-吼咯并[3,2-b]吡啶小基]_ 丁小醇（12〇mg)之CI^C12 (6ml)冷卻至0C，在混合物中添加三乙胺（82 "丨）後，添加 曱磺醯氯（45 // 1)。混合物於〇。〇至室溫下攪拌丨6小時。 排除溶劑後，粗產物混合物經管柱層析法純化 (CH2Cl2/MeOH=12/l)。LC MS m/z 486·99(Μ+Η)+。 步驟Β 取含曱續酸（S)H(2-曱氧基I三氟甲氧基-苯 基）-3,6-二甲基，咯并[3,2_b]吼啶小基]_ 丁基西旨⑼呵）、 KI(5mg)與CH3S〇2Na(l〇〇mg)之DMS〇（2ml)混合物加熱至 80°C經17小時。混合物倒至水中，以Et〇Ac萃取（3xi5mi)。 合併之有機層經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水與蒗發。經製備 性TLC純化法（己烧/Et〇Ac=1/1)得到純產物^(⑻小甲石黃 酉监基曱基-丙基）-5-(2-曱氧基三氟甲氧基-苯基）_3，心二 甲基 1H Dt卜各并[3,2-b]D比咬。lc MS m/z 471 ·03(Μ+Η)+。
步驟C 在2ml甲碌酸⑻j[5-(2_甲氧基+三氟曱氧基—笨 基卜3,6-二甲基』比略并[3,2仰比咬+基]-丁基醋（0.02M之 DMSO溶液）中添加〇·2 ml哌錄2 m曱苯溶液），然後添 加NaHC〇3(5〇mgm ΚΙ〇 〇mg)。所得混合物於航下振盪 18小時。混合物加水稀釋，以Et〇Ac萃取（2xl0ml)。合併 之有機層經鹽水洗務，經硫酸鈉月兒水，蒸發。經製備性TLC 、屯化法（己：)：兀/EtOAc二1/])得到純產物脈啶+羧酸 92679 147 200530232 (S) 2 [5 (2-曱氧基-ζμ二氟甲氧基-苯基）_3,6_二甲基_吡咯 并[3,2-b]吼咬小基]_丁基酯。Lc⑽m/z 52〇m+h广。
步驟D 在2ml甲磺酸（δ)_2_[5_(2-曱氧基三氟曱氧基-苯 基）-3,6-二曱基-吼咯并〇b]吼啶小基卜丁基酯（〇 〇2M之 DMSO溶液）中添加〇·2 1Td環戊基胺（〇 2 M曱苯溶液），然 後添加NaHC〇3(5〇mg)與KI(l〇nig)。所得混合物於8〇。^下 振盪18小時。混合物加水稀釋，以Et〇Ac(2xl〇mi)萃取。 合併之有機層經鹽水洗滌，經Na2s〇4脫水與蒸發。經製備攀 性TLC純化法（己烷/EtOAc=l/i)得到純產物環戊基_胺曱 酸（S)-2-[5-(2-曱氧基-4-三氟甲氧基-苯基）_3,6_二曱基_吼 口各并[3,2-b] 口比啶小基]-丁基酯。LC MS m/z 520·12(Μ+Η)+。 實例31 (R)-2-[6 -乙基-5-(6-異丙基-2-甲氧基_吼啶基）-3_曱基_ 吡咯并[3，2-b]吡啶-卜基l·丙-1-醇與6-乙基-5-(6-異丙基-2-曱氧基』比啶冬基）小((R)_2-甲氧基小曱基-乙基）冬曱基春 -1吡咯并[3,2-b]吡啶之合成法
步驟A 148 92679 200530232 取含3,5-二溴吡啶（30.3g)、（R)_2-(第三丁基-二甲基一 石夕烧基氧）-1-曱基-乙基胺（25.4g)、（+/-) BIN AP (6.3 7g)與 NaOBi^H.lSg)之曱苯（300mL)混合物脫氣5分鐘，然後添 加Pd2(dba)3(4.68g)。所得混合物於70°C下攪拌4小時。 反應混合物倒至水（200ml)中，以EtOAc萃取（3x150ml)。 合併之有機層經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，與蒸發。經急 驟管柱層析法（己烧/EtOAc二3/1)後，得到所需產物。LC MS m/z 347·24(Μ+Η)+。 步驟Β 取含（5-溴-吼啶-3-基H(R)-2-(第三丁基-二曱基-矽烷 基氧）-1-曱基-乙基]-胺（22.748)、2]\4之1<12(1；03(991111)與 165ml之Et3B(lM己烷溶液）之曱苯（200mL)混合物經N2脫 氣5分鐘，然後添加Pd(PPh3)4(3.8g)。所得混合物於11〇 °C下攪拌16小時。混合物倒至水（200ml)中，以EtOAc萃 取（3x200ml)，經硫酸鈉脫水，與蒸發。粗產物[(R)_2-(第 三丁基-二曱基-矽烷基氧）小曱基-乙基]-(5-乙基-吼啶-3-春 基）-胺未再純化即用於下一個步驟。LC MS m/z 295.14(M+H)、
步驟C 取上一個步驟之粗產物溶於CHCl3(250ml)中，於室溫 下一次添加全量NBS(2 eq·)。於室溫下攪拌15分鐘後，溶 液經水（2x100ml)洗滌。有機層經硫酸鈉脫水，與蒸發。粗 產物經急驟層析法純化（己烷/EtOAc=8/l)。LC MS m/z 451·12/453·11(Μ+Η)+。 149 92679 200530232
步驟D 在含（R)-2-(第三丁基-二曱基_矽烷基氧）_卜曱基-乙 基]-(2,6-二溴-5-乙基_吡啶_3_基）_胺（11·5^之無水 THF(l80ml)中依序添力口 1M K〇But(5〇 9mi)、稀丙基石典 (3.48ml)。所得混合物於室溫下攪拌22小時後，加水 (lOOmL)中止反應。混合物經Et〇Ac萃取（3xl5〇mL)。合併 之有機層經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，與蒸發。經管柱層 析法（己烷/EtOAc二10/1)得到純產物烯丙基第三丁 基-二曱基-矽烷基氧）-1-曱基-乙基]_(2,6_二溴乙基-吡啶 -3-基）·》胺。TLC Rf0.6(己：!:完/EtOAc=l〇/l)。
步驟E 取烯丙基-[(R)-2-(第三丁基_二曱基-矽烷基氧）-丨_曱基 -乙基]-(2,6-二溴-5 -乙基-吼啶-3-基）-胺（8.3g)、溴化四丁基 銨（6.0g)、K2CO3(6.99g)之 DMF(l〇〇mL)混合物脫氣 3 分 鐘，然後添加Pd(OAc)2。所得混合物於8〇°c下授拌1 8小 曰守。混合物完成後’混合物倒至H20(200ml)中，以ac 萃取（3x 100ml)。合併之有機層經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫 水，與蒸發。粗產物經急驟管柱層析法純化（己烧 /EtOAc二 10/1)。TLC Rf〇.5(己烷/Et〇Ac=4/l)。
步驟F 取含5-溴-l-[(R)-2-(第三丁基-二曱基-矽烷基氧）_卜曱 基-乙基]-6 -乙基-3 -曱基口比略并[3,2-b]D比咬（2.2] g)、2M 之K2C〇3(5.4ml)與2-曱氧基+異丙基-3-吼啶基二經硼酸 (1.20g)之DME(25ml)混合物經A脫氣2分鐘，然後添加 92679 150 200530232
Pd(PPh3)4。所得混合物於85t：下攪拌16小時後，倒至水 (80ml)中，以Et〇Ac萃取（3x3〇ml)。合併之有機層經鹽水 洗滌，經硫酸鈉脫水，與蒸發。經急驟管柱層析法（己烷 /EtOAc二6/1)，產生純產物Η(ΙΙ)_2_(第三丁基-二曱基_矽烷 基氧）-1-曱基-乙基]-6-乙基-5-(6-異丙基-2-曱氧基-吼啶-3-基）冬曱基-1H-吼咯并[3,2-b]吡啶。LC MS m/z 482·18(Μ+Η)+ 〇
步驟G 在含l-[(R)-2-(第三丁基-二甲基_矽烷基氧）_1-f基-乙 基]-6-乙基-5-(6-異丙基1曱氧基-吼啶-3-基）-3-曱基-1H-吡咯并[3,2-b]吼啶（1.87g)之THF(60ml)中添加氟化四丁基 敍（1 · 53g) ’於室溫下攪拌混合物1 5分鐘後，蒸發溶劑。 粗產物經急驟層析法純化（己烷/EtOAcy/u。Ms m/z 368.4(M+H)+。 步驟Η 在含（R)-2-[6-乙基-5-(6-異丙基-2-甲氧基-吼啶-3-基）-3 -曱基-吼咯并[3,2-b]吼啶_1一基]-丙_ΐ-醇（J · j 5g)之無 水i HF(40mL)中添加MaΗ(627mg)。混合物於室溫下擾拌5 分鐘後，添加Mel(978 // 1)。反應混合物於室溫下擾拌3小 時，然後加水（50ml)中止反應，以EtOAc萃取（3x40ml)。 合併之有機層經鹽水洗滌，經硫酸納脫水，與蒸發。經急 驟層析法（己烷/Et〇Ac=4/l)得到純產物6_乙基異丙 基甲氧基-哦啶-3-基）-1-((r)_2-曱氧基曱基_乙基） 甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶。LC MS m/z 382·44(Μ+Η)+。 92679 15] 200530232 實例32 (S)-2-[6 -臭- 5-(6 -異丙基-2-甲氧基』比咬基）_3 -甲基』比口各 并[3,2-b]吼啶-卜基l· 丁-1-醇、6H(6-異丙基-2-曱氧基-口比σ定-3-基）-：l-((S) -1 -曱氧基甲基-丙基甲基up比咯并 [3,2-1)]〇比咬與5-(6-異丙基-2-曱氧基_吼17定_3-基）小(〇2-甲氧基-1-曱基-丙基）-3-甲基-1H-吡咯并[3,2_b]吼啶之合成 法
步驟A 取含3,5-二溴吡啶（50g)、（S)-l-(第三丁基-二曱基-矽 烷基氧曱基）-丙基胺（43.68g)、（+/-)BINAP(l〇.51g)與 _ NaOBut(28.35g)之曱苯（400ml)混合物經N2脫氣5分鐘，然 後添加Pd2(dba)3(7.7 3g)。所得混合物於70°C下攪拌23小 時。反應混合物倒至水（2〇〇mL)中，以EtOAc萃取（3x 200 ml)。合併之有機層經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，與蒸發。 經急驟管柱層析法（己烷/Et〇Ac=5/l)後，得到所需產物。 TLC Rf0.4(己燒/Et〇Ac=4/l)。
步驟B 在含（5~溴4比啶-3-基）-[(8)-1-(第三丁基-二曱基〜石夕燒 92679 152 200530232 基氧甲基）-丙基-胺（7.58g)之CHCl3(150ml)混合物中添加 NBS(7.51g)，混合物於室溫下攪拌15分鐘後，經Η2〇(2χ 50ml)洗滌。有機層經硫酸鈉脫水，與蒸發。粗產物經管柱 層析法純化（己烷/Et〇Ac=l〇/l)。TLC Rf〇.7(己烷 /EtOAc^/l) 〇
步驟C 在含（S)-l-(第三丁基-二曱基-矽烷基氧曱基 > 丙 基]-（2,5,6-三溴-吼啶-3-基）_胺（6.33g)之THF(60ml)中添加 24.5ml KOBAlM之THF溶液），然後添加烯丙基碘 (1.68ml)。所得混合物於室溫下攪拌24小時後，加水（6〇ml) 中止反應。混合物經EtOAc萃取（3x 30ml)，合併之有機 層經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，與蒸發。經急驟管柱層析 法（己烷/EtOAc=15/l)得到純產物烯丙基-[(§)小（第三丁基 -二曱基-矽烷基氧曱基丙基]_(255,6_三溴1比啶_3_基）_ 胺。TLC Rf0.6(己烷/EtOAc二 10/1)。
步驟D 取含烯丙基-[(S)-l-(第三丁基-二曱基-石夕烧基氧曱 基:l·丙基]_(2,5,6-三溴H定基）_胺（5 81g卜溴化四丁基 銨（3.7g)、K2C〇3(4.32g)之 DMF(25ml)混合物經 乂脫氣 2 分鐘，然後添加Pd(〇Ac)2(214mg)。所得混合物於8(TC下 攪拌1.5小時後，倒至水（5〇ml)中，以EtOAc萃取（3x 3 0ml)。合併之有機層經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，與蒸發。 粗產物經急驟管柱層析法純化（己烧/以〇八(：二10/1)。丁1^€ Rf0.3(己烷/EtOAc=l〇/i)。 153 92679 200530232
步驟E 取含5,6_二溴(第三丁基-二曱基-矽烷基氧曱 基）-丙基]-3-曱基比咯并[3,2-b]吡啶（3.66g)、2Μ之 K：2C〇3(22ml)、2-曱氧基|異丙基各吡啶基二羥硼酸（164g) 之DME混合物經&脫氣5分鐘，然後添加Pd(PPh3)4 (444mS)。所得混合物於85°C下攪拌3.5小時後，倒至 H20(5 0ml)中，以EtOAc萃取（3x 40ml)。合併之有機層經 鹽水洗滌’經NajO4脫水，與蒸發。經急驟管柱層析法（己 烷/EtOAc二8/1)得到純產物6-溴小[(s)小（第三丁基-二曱 基-石夕烧基氧甲基）-丙基]異丙基曱氧基-吼啶-3- 基）-3-曱基-1H-吡咯并[3,2_b]吡啶。lc MS m/z 547·3(Μ+Η)+。
步驟F 在含6->臭-l-[(S)-l-(第三丁基-二甲基_矽烷基氧曱基）_ 丙基]-5-(6 -異丙基-2-曱氧基-D比咬-3-基）-3 -曱基-1H-D比洛 并[3,2-b]吼啶（2.74g)之THF(50ml)中添加氟化四丁基銨 (1.97g)，所得混合物於室溫下攪拌2小時。排除溶劑後， 粗產物經管柱層析法純化^烷圯⑺八^/丨）。]^…^:::^ 433·35(Μ+Η)、
步驟G 在含（S)-2-[6H(6-異丙基-2-曱氧基·吼啶基）冬 甲基-口比略并[3,2-b]口比咬-；l -基]-丁 -1 -醇（2.〇g)之 THF(40ml) 混合物中添加60% NaH(463mg)，混合物於〇。〇下攪拌1〇 分鐘，然後添加Mel(578 /i 1)。於室溫下攪拌3.5小時後， 92679 154 200530232 混合物倒至水（5〇ml)中，以EtOAc萃取（3x 30ml)。合併之 有枝層經鹽水洗 >條’經硫酸納脫水，與蒸發。經管柱層析 法（己;^元/EtOAc二6/1) ’產生純產物6-漠-5-(6-異丙基-2-曱氧 基-吼咬-3-基）-l-((S)_l-曱氧基曱基-丙基）_3-甲基比咯 并[3,2-b]D比咬。LC MS m/z 447·37(Μ+Η)+。 步驟Η 於氮氣下，在含6-溴-5-(6-異丙基-2-曱氧基4比啶一3 一 基）-l-((S)-l -曱氧基甲基-丙基甲基_1H-D比咯并[3,2_b] 吡啶（450mg)之 Et〇H(30ml)中添加 10〇/〇 Pd/c(2〇〇mg)，混 合物於40pS1i %壓力下振盪48小時。經矽藻土過濾排 除觸媒。排除溶劑後，得到所需產物5气6_異丙基_2_曱氧 基-口比啶-3-基）-i-((S)-2-甲氧基曱基-丙基曱基_1H_ 口比 17各并[3,2-b]D比咬。MSm/z368.4(M+H)+。 實例3 3 {3-[6-乙基曱氧基曱基_乙基）_3_曱基_ih-吡咯 并[3,2-b]吼啶_5_基]_6_異丙基_吼啶_2_基卜曱基_胺、5_氯 -、3-[6-乙基-H(R)_2_甲氧基曱基_乙基）_3_曱基-m_吡咯 并[3,2-b]吼啶-5-基]-6-異丙基-吼啶_2_基卜曱基_胺、{5_溴 -H6-乙基-H(R)_2_曱氧基小曱基_乙基）_3_甲基-m_吼咯 开[3,2-b]吼啶-5_基]_6_異丙基』比啶_2_基卜甲基-胺與卜環 丙基-H6-乙基小（（R)_2_甲氧基小甲基、乙基）_3_甲基-ih_ 吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]-6-異丙基-吡啶_2_基}曱基-胺之 合成法 92679 155 200530232
步驟A 取含乙基_5-(6-異丙基-2-甲氧基-p比唆_3~ 基）小（(R)l曱氧基小甲基-乙基）-3-甲基p比略并
[3,2-b]D 比。疋（l.〇2g)與 6N HCl(20ml)之混合物加熱至 75°C 經20小時。混合物冷卻至〇它，以1(m Na〇H中和至 pH>10。該鹼性溶液經CH2C12(3x4〇ml)萃取。合併之有機 層t鹽水洗蘇，經硫酸納脫水，與蒸發。粗產物3 _乙基 1 ((R)-2-曱氧基-1—曱基_乙基）_3_曱基]比略并 比疋5基]6-異丙基—D比。定-2-醇未再純化即用於下一個步 驟。TLC Rf〇.2(CH2Cl2/MeOH二 12/1)。
步驟B "取w-步驟之粗產物溶於CH2C}2(30 ml)中，混合物片 P至0 C然後添加二乙胺（丨」lm】）與三氟甲磺酸軒（㈣^ 1)。於室溫下攪拌3小時後，混合物倒至H2〇(3〇mI)中，以 Et〇Ac萃取（3x30m])。合併之有機層經鹽水洗務，經硫酸 鈉脫水，與蒸發。經急驟管柱層析法(咖备〇H=6/】 ㈣所需產物三氟W酸3_[6_乙基+((r)_2_甲氧基甲 基-乙基）-3-曱基_則卜各并[3,2_b驗_5_基]_6_異丙基-哦 92679 156 200530232 啶-2-基酯◦ TLCRf0.4(CH2Cl2/MeOH二 12/1)。
步驟C 在含三氟甲磺酸3-[6-乙基-i_((R)-2-曱氧基-1-曱基一乙 基）-3 -曱基-1H-口比咯并[3,2-b]口比啶-5-基]-6-異丙基-吼啶-2-
基醋（200mg)與NMP(6ml)之混合物中添加1 mi MeNH2(4M 之NMP溶液），混合物加熱至8〇°C經20小時。混合物倒 至水（20ml)中，以EtOAc萃取（3x 15ml)。合併之有機層經 鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，與蒸發。經製備性TLC純化 法（己烷/Et〇Ac=2/l)後得到純產物。LC MS m/z 381·45(Μ+Η)+。
步驟D 在含{3-[6-乙基-l-((R)-2-曱氧基-1-曱基-乙基）-3-曱基 - 1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]-6-異丙基-吼啶-2-基卜曱基一 胺（60mg)之CHCl3(5ml)中添加N-氣琥珀醯亞胺（23mg)， 混合物於60°C下加熱5小時。反應完成後，排除溶劑，粗 產物經製備性TLC純化（己烷/EtOAc二4/1)，產生5-氯-3-[6-乙基-1-((11)-2-曱氧基-1-曱基-乙基）-3-曱基-11{-〇比17各并 [3，i-b] D比咬-5 -基]-6-異丙基-D比°定-2-基}曱基-胺。]y[ S m/z 415·4(Μ+Η)+。 步驟Ε 取含{3-[6 -乙基- l- ((R)-2 -曱氧基-1-曱基"乙基）-3 -曱基 -1H-吡咯并[3，b]吡啶_5_基]_6-異丙基』比啶_2_基[曱基-胺（130mg)之CH3CN(5ml)混合物冷卻至〇t，然後添加 NBS(61mg)。所得混合物於〇°c下攪拌30分鐘，然後加水 ]57 92679 200530232 (20ml)稀釋，以Et〇Ac萃取（3χ 25 mi)。合併之有機層經鹽 水洗滌，經硫酸鈉脫水，與蒸發。經急驟管柱層析法（己烷 /Et0Ac=8/l)，產生純產物{5-溴-3-[6-乙基-i_((R)_2_曱氧基 -1-曱基-乙基）-3-曱基-1H-口比咯并[3,2-b]吼啶-5_基]_6_異丙 基-吼 口疋-2-基}-曱基-胺。LC MS m/z 461·35(Μ+Η)+。
步驟F 取含{5_溴-3-[6-乙基小（(R)-2-曱氧基小曱基_乙 基）~3_甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吼啶-5-基]-6-異丙基_吼啶_2_ 基}曱基-月女（60mg)、2M之K2C〇3(lml)、環丙基二經石朋酸 (56mg)之曱笨（5ml)混合物經n2脫氣2分鐘，然後添加 Pd(PPh3)4(15mg)。所得混合物於11〇它下攪拌μ小時後， 倒至水中，以EtOAc萃取（3x 15ml)。合併之有機層經鹽水 洗滌’經硫酸鈉脫水’與蒸發。經製備性Tlc純化法 (CH2Cl2/Me〇H二20/1)，得到純產物（5_環丙基_3_[6_乙基 _l-((R)-2-曱氧基小曱基_乙基）冬曱基_1H—吼咯并[3,2_b] 吡啶-5-基]-6-異丙基一吡啶—2_基}甲基-胺。MS m/z 421·5(Μ+Η)+。 實例34 乙基-{6-異丙基-3-[6-曱氧基“-((syh曱氧基曱基-乙 基）-3·曱基-1H-D比咯并[m]吼啶丄基H比啶_2_基}胺與 5-(2-乙基-6-異丙基-吡啶_3_基）_6_曱氧基曱氧基 曱基-乙基）-3-曱基-1H-吡咯并[3,2_b]吡啶之合成法 92679 158 200530232
步驟A 類似⑻小（第三丁基_二甲基 基氧曱基）-丙基]-胺之製法，由3_溴i甲氧基〇比。定（4 76; 與（S)-l-甲氧基冬丙基胺（4.4mL)進行鈀所媒介之胺」 法，經矽膠純化後，產生（（s)_2_曱氧基甲基-乙基 甲氧基-吼咬-3-基）-胺。LCMS: m/z 197 i(m+h)+，以 2 ^ 分鐘。
步驟B 由（⑻冬曱氧基小曱基-乙基Η5-曱氧基-吼啶冬基 胺（5.30g)與Ν-氣琥ίέ醯亞胺（7.21g)進行氣化反應，經矽月 純化後，產生（2,6-二氣-5-曱氧基-口比啶—3-基）_((S)-2-曱氧』 -1- f 基-乙基）-胺。LCMS: m/z 265.2/267·1/269.1(Μ + Η) + 159 92679 200530232
Rt 3.03 分鐘。
步驟C 類似烯丙基-[(S)-l-(第三丁基-二曱基-矽烷基氧>丙 基]-(2,5,6-三溴-吼啶-3-基）-胺之合成法，由（2,6_二氯—5—甲 氧基』比啶-3-基）-((S)-2-曱氧基小曱基-乙基）_胺（5.3 8§)與 烯丙基碘（4.0 mL)進行烯丙基化反應，經矽膠純化後，產 生烯丙基-(2,6-二氯-5 -甲氧基-ci比啶各基）-((s)_2_甲氧基+ 曱基-乙基）-胺。LCMS: m/z 305.1/307·1/309·0(Μ+Η)+，Rt 3.49分鐘。
步驟D 類似5,6_二溴-l-[(S)-l-(第三丁基_二曱基_矽烷基氧甲 基）-丙基]-3-曱基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶之合成法，由烯丙 基-(2,6-二氣-5-曱氧基-吼啶-3-基）-(〇2_甲氧基-1_甲基一 乙基:l·胺（5.13g)進行把所媒介之環化反應，經矽膠純化 後，產生5-氯-6-曱氧基-l-((S)-2-曱氧基-1-曱基_乙基）_3一 曱基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶。[CMS: m/z 269.1/ 271·1(Μ + Η)+，Rt2.41 分鐘。
步驟E 類似6-溴-l-[(S)-l-(第二丁基_二曱基_矽烷基氧曱基）一 丙基]-5-(6-異丙基-2-曱氧基1比啶基）_弘曱基q H_吡咯 并[3,2-1)]〇比口疋之合成法’由5 -氣-6-曱氧基-曱氧基 -1-曱基-乙基）-3-曱基-1H-吡咯并[3,2_b]吡啶（] 9g)與異 丙基-2-甲氧基-3-吡啶二羥硼酸（1.79g)進行鈀所媒介之偶 合反應，經矽膠純化後，產生5-(6-異丙基_2_曱氧基4比啶 92679 160 200530232 -3-基）-6-曱氧基-l-((S)-2-曱氧基曱基_乙基）—3_曱基_1H_ 11 比咯并[3,2-b]口比咬。LCMS: m/z 384·2(Μ+Η)' Rt 2 40 分 鐘。
步驟F 取含5-(6-異丙基-2-曱氧基_ []比啶_3_基）j曱氧基 ~l-((S)-2-曱氧基-1-曱基_乙基）_3一曱基比咯并[3,2斗] 口比咬（890mg)之濃鹽酸（60 mL，37%)溶液於55。<3下加熱16 小時。所得溶液經碳酸氫鈉中和，加少量水稀釋。混合物 經二氯曱烷（4x5OmL)萃取，經硫酸鎂脫水。蒸發溶劑後， 與***磨製，產生6-異丙基-3-[6-曱氧基-i_((s)_2-曱氧基 曱基-乙基）-3-甲基-1H-口比洛并[3,2-b]口比啶-5-基]一吡啶—2一 醇。LCMS: m/ζ 370·2(Μ+Η)+，Rt 2.01 分鐘。
步驟G 類似二脱曱石黃酸3-(3，6-二甲基-1 -丙基]H- d比略并 [3,2-b]D比咬-5-基）-6-異丙基-D比咬-2-基酯之合成法，由6 異丙基-3-[6-甲氧基-l-((S)-2-甲氧基_1_甲基-乙基>夂甲基 、1H-吡咯并[3,2-b]口比啶-5-基]-口比啶-2-醇（2〇〇mg)與三氟甲 磺酸酐（O.llmL)，於三乙胺（〇」36mL)之存在下反應，經矽 膠純化後，產生三氟甲磺酸6-異丙基甲氧基 、l-((S)-2-曱氧基-1-曱基-乙基）_3-曱基-1H-吼咯并[nb] 口比咬-5-基]-D比咬-2-基醋。LCMS: m/z 502.1 (M+H)+ Rt = 3.2 9分鐘。 步驟Η 類似[3-(3,6-二甲基-1-丙基-1Η-吼咯并[3,2_b] 口比咬― 92679 161 200530232 基）-6-異丙基-□比啶基]-乙基_胺之合成法，由三氟曱磺酸 6-異丙基-3-[6-甲氧基-丨兴⑻冬曱氧基小曱基-乙基>3—甲 基-1H-D比略并[3,2-b]吡啶-5-基]-吡啶I基酷（70mg)與乙胺 之THF溶液（〇.7mL5 2M)反應，經矽膠純化後，產生乙基 -{6-異丙基-3-[6-曱氧基小（（s)-2-曱氧基-1-曱基-乙基>3-曱基-1H_吼咯并[3,2_b]吼啶_5-基]_吡啶一 2_基}-胺。lcms: m/z 397·3(Μ+Η)+，Rt = 2.14 分鐘。
步驟I 類似5-(2-乙基-6-異丙基-吼啶-3-基）-3,6-二曱基-1-丙 基-lHd比略并[3,2-b]吼啶之合成法，由三氟曱磺酸6-異丙 基-3-[6-曱氧基小(（s)-2-曱氧基-1-曱基-乙基）-3-曱基-1H-吼略并[3,2-b]D比咬-5-基]-D比咬-2-基酯（1 80mg)與三乙基曱 硼烧之己烧溶液（1.44mL51.0M)反應，經;δ夕膠純化後，產生 5-(2-乙基-6-異丙基-吼啶_3_基）_6_甲氧基小(〇2-曱氧基 -1-曱基-乙基）-3-甲基-1H-吼咯并[3,2-b]吼啶。LXMS: m/z 382·3(Μ+Η)+，Rt 二 1.94 分鐘。 實例34步驟Η中所使用之胺改用其他胺試劑替代， 合成下列化合物： {6-異丙基-3-[6-曱氧基-l-((s)-2-曱氧基-卜曱基-乙 基：1-3-曱基-1H-吼咯并[3,2-b]吼啶-5-基]-吡啶_2_基}-二甲 基-胺。Rt 1.97 分鐘，m/z 397·2(Μ+Η) + {6-異丙基-3-[6-曱氧基-i_((s)-2-曱氧基_;μ曱基-乙 基）-3-甲基-1H-D比咯并[3,2_b；)吡啶_5_基]』比啶冬基}_曱基一 胺。Rt 1.93 分鐘，ηι/ζ 383·3(Μ+Η) + 92679 162 200530232 實例35 6-氯-5-(2-乙基-6-異丙基-吼啶-3-基）-1-((S)-2-曱氧基-1-曱 基-乙基：)-3-曱基-1H-吡咯并[3,2-b]吼啶、6-氯-5-(6-異丙基 -口比啶-3-基）-l-((S)-2-曱氧基-1-曱基-乙基）-3-曱基-1H-吼 咯并[3,2-b]吼啶與{3-[6-氯-l-((S)-2-曱氧基-1-曱基-乙 基）-3-曱基-1H-吼咯并[3,2-b]吼啶-5-基]-6-異丙基-吼啶-2-基卜曱基-胺之合成法
步驟A 類似 Testaferre 等人說明之製法（Tetrahedron 41，No7, 163 92679 200530232 U73-B84, ].985)，由含2,3_二氯吡啶（1〇g)之甲醇鈉之甲醇 懸浮液（62mL，25%)加熱至55t 15小時。懸浮液過濃，渡 液蒸發至小體積。混合物經飽和鹽水稀釋，以乙鍵 50mL)萃取，經硫酸鎂脫水。直接蒸發，產生％氯_2一甲 氧基』比啶。LCMS: m/zl44.0/146.0(M+H)' Rt 2 29 分鐘。
步驟B 類似Bargar等人說明之製法（J. Het Chem 22，1 583, 1985) ’取含3-氯-2-曱氧基-吼啶（9.3g)與乙酸鈉（5 4g)之冰 醋酸（3OmL)攪拌懸浮液經溴（6·7mL)滴加處理超過15分 鐘。待放熱停止後，混合物於80°C下加熱1小時。反應混 合物冷卻至室溫，加醚（2〇〇mL)稀釋，以氫氧化鈉溶液（1M) 14 ^代硫酸納溶液（1 〇〇mL，2M)洗務：。醚層經硫酸鎂脫水與 蒸發，產生5-漠-3-氣-2-曱氧基-吼啶。此化合物未再純化 即用於下一個反應。
步驟C 類似（（S)-2_曱氧基-1-曱基-乙基）_(5_曱氧基一[]比啶-3_ 基）-胺之合成法，由5-溴-3-氯-2-甲氧基-吼啶（4.〇g)與 (s)“l -曱氧基-2-丙基胺（2.1mL)進行|巴所媒介之胺化反 應’經矽膠純化後，產生（5-氯冬曱氧基-吼啶-3-基）-((S)-2-曱氧基〜1-曱基-乙基）_胺。LCMS:m/z 23 1.1/233.1 (M + H)+， &2·19分鐘。
步驟D 類似（R)-2-(第三丁基-二曱基-矽烷基氧）-1-曱基一乙 基>(2,心二溴乙基-吼啶_3-基）-胺之合成法，由（5-氯-6- 164 92679 200530232 曱氧基-飛啶-3»基）-(0)-2-曱氧基-1-曱基-乙基）-胺（1.350g) 與N-溴琥珀醯亞胺（782mg)進行溴化反應，經矽膠純化 後，產生（2-溴-5 —氯-6-曱氧基-吼啶-3-基）_((幻-2-曱氧基小 曱基-乙基）-胺。LCMS: m/z 309.0/3 1 1.〇/312·0(Μ+Η) +，Rt 3.0 0分鐘。
步驟E 類似烯丙基-[(S)-1-(第三丁基-二曱基-矽烷基氧曱 基）-丙基]-(2,5,6-三溴-ti比啶-3-基）-胺之合成法，由（2-漠-5-氣6甲氧基-口比咬_3_基）_(〇2-曱氧基甲基-乙基）_胺 (1.058)與烯丙基碘（〇.68111]^)進行烯丙基化反應，經矽膠純 化後’產生烯丙基-(2-溴-5-氯-6-曱氧基-口比啶-3-基）-((S)-2-甲氧基-1-曱基-乙基）-胺。LCMS: m/z 349.0/351.0/ 353·0(Μ+Η)+，Rt 3.32 分鐘。
步驟F 類似5-氯-6-曱氧基-i_((s)-2-曱氧基甲基-乙基 曱基-1H-吡咯并[3,2_b]吡啶之合成法，由烯丙基_(2_溴_5_ 氯曱氧基-吼啶_3_基）_(0)-2_曱氧基_丨_曱基_乙基）_胺 (1.12g)進行鈀所媒介之環化反應，經矽膠純化後，產生^ 氯-5-曱氧基曱氧基-1-曱基-乙基）-3-曱基-1H-吡 咯并[3,2-b]吡啶。LCMS: ιπ/ζ269·1/271·ι(μ+Η)' Rt 2.92 分鐘。
步驟G 取6-氯-5-曱氧基曱氧基小曱基-乙基）_3_甲 基-1H-卩比略并[3,2邮比。定（153mg)與硫代甲醇納（酬呵)反 92679 165 200530232 應。蒸發萃液溶劑，粗產物殘質與***磨製，產生氯 -l-((S)-2-曱氧基d -甲基_乙基）_3_甲基__】，‘二氫4比咯并 [3,2-b]□比啶-5-酮。LCMS: m/z 255·1/257·1(Μ+Η) +，Rt 2.03 分鐘。 步驟Η 類似二氟曱石黃酸6-異丙基- 3- [6-甲氧基- l- ((S)-2〜甲氧 基-1-曱基-乙基）-3-甲基-1H-吼咯并[3,2-b]吼啶-5-基]〜吡啶 -2-基酯之合成法，由6-氣-l-((S)-2-曱氧基-1-甲基-乙基 曱基-1，4-二氫-吼咯并[3,2-b]吡啶-5-酮（340mg)與三氟曱石备 酸酐（0.27mL)，於三乙胺（0.34mL)之存在下反應，經矽膠 純化後，產生三氟曱石黃酸6-氯-l-((S)-2-曱氧基-1-甲基_乙 基）冬曱基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基酯。LCMS: m/z387.0/389.0(M+H)' Rt 二 3.22 分鐘。
步驟I 類似5-(6-異丙基-2-甲氧基-□比咬-3-基）_6-曱氧基 小（（S)-2-曱氧基小曱基-乙基）_3 -甲基-1H-吡咯并[3,24]吼 啶之合成法，由三氟曱磺酸6-氯-1-(0)-2-曱氧基甲基一 乙基甲基-1H-口比略并[3,2-b]D比咬_5_基酯（5〇〇nig)與& 異丙基-2-曱氧基-3-D比咬二經硼酸（430mg)進行把所媒介之 偶合法’經石夕膠純化後’產生6 -氯-5 - (6 -異丙基-2 -曱氧美 1:1比咬-3-基）-l-((S)-2-曱氧基小曱基_乙基）-3 -曱基〜1 Η-D比略 并[3,2-b]吡啶。LCMS:m/z388.2/390.2(M+H) +，Rt 3.15 分 鐘。 步驟J 92679 166 200530232 類似6-氯-i—((s)_2_甲氧基曱基-乙基）_3_曱基_丨，4_ 二氫-吼咯并[3,2-b]吼啶-5-酮之製法，由6—氯_5_(6_異丙基 -2-曱氧基4比啶—3 —基甲氧基_甲基_乙基）_3_曱 基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶（3〇〇mg)與硫代甲醇鈉（500mg)反 應’療發卒液溶劑，粗產物殘質與***磨製，產生3_[6_ 氯_1_(〇2-曱氧基_；[_曱基_乙基）_3_甲基_1H_吡咯并[3,2_b] 哦咬-5-基]-6-異丙基_1H_吡啶-2_酮。LCMS:m/z 374·2/376·2(Μ+Η) +，Rt 2·23 分鐘。 步驟Κ 類似二氟曱磺酸6_異丙基-3_[6_曱氧曱氧 基-1-甲基-乙基）-3-曱基吡咯并[3,2_b]吼啶_5_基]_吡啶 -2-基酯之製法’由346__氯_1_(〇2_甲氧基_丨-甲基-乙 基）-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶_5_基]_6_異丙基]丨吡 咬-2-酮（250mg)與三氟曱磺酸酐（〇14mL)，於三乙胺 (0.1 7mL)之存在下反應，經矽膠純化後，產生三氟曱磺酸 3-[6-氣-l-((S)-2-曱氧基曱基-乙基）_3_曱基_1H_吡咯并 [3,2-13]〇比啶-5-基]-6-異丙基_口比啶-2_基酯。]1(：：]^3:111/^ 506·1/508_1(Μ + Η)+ 5 Rt = 4.02 分鐘。
步驟L 類似5-(2-乙基i異丙基-吡啶各基曱氧基 -l-((S)-2-曱氧基-1-曱基-乙基曱基-〗H_吡咯并[3,2_b] 吡啶之製法，由三氟曱磺酸3_[6_氯曱氧基_卜曱 基-乙基）-3-曱基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶_5-基]_6_異丙基』比 咬-2-基醋（145mg)與三乙基曱硼烷之己烷溶液〇 2mL， 167 92679 200530232 1·〇Μ)反應，經矽膠純化，產生6_氯_5_(2_乙基異丙基— 吡啶-3-基）-卜（（S)-2-甲氧基甲基-乙基）_3_曱基-1Η_口比咯 并[3,2-b]□比啶。LCMS: m/z 386·2/388.2(Μ+Η)' Rt 二 2 〇2 分鐘。此反應單離之副產物為6_氯_5_(6_異丙基4比啶_3_ 基）-^((3)-2-曱氧基-1-甲基-乙基）_3_曱基-1H-D比略并 [3,2_b]吼啶。LCMS: m/z358.2/360.2(M+H) +，Rt=2.15 分鐘。 步驟Μ 類似乙基-{6-異丙基- 3-[6-曱氧基- l- ((S)-2-曱氧基- ΐ_ 曱基-乙基）-3_曱基-1H-D比略并[3,2-b]D比咬-5-基]-〇比。定_2-基}胺之製法，由三氟曱磺酸3-[6-氯-l-((S)-2-甲氧基一 1-曱基-乙基）-3-曱基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]-6-異丙基-吡啶-2-基酯（85mg)與曱基胺之THF溶液（0.9mL，2M)反 應，經矽膠純化後，產生{3-[6-氣-l-((S)-2-曱氧基-1-曱基-乙基:1-3-曱基-1H-口比咯并[3,2-b]吼啶-5-基]-6-異丙基-吼啶 -2-基卜曱基-胺。LCMS: m/z 387.2/389.2(M + H)+，Rt = 2.09 分鐘。 實例3 5步驟Μ之胺改用其他胺試劑替代，合成下列 化合物： {3-[6-氯-1-(2-曱氧基-1-曱基-乙基）-3-曱基-1ΗΜ比咯 并[3,2-b]吼啶-5-基]-6-異丙基-口比啶_2-基}-二曱基-胺Rt 2.12 分鐘 m/z 401·2(Μ + Η)+ {3-[6-氯-1-(2-曱氧基-1-曱基-乙基）-3-曱基-1Η-吼咯 并[3,2-b]吡啶-5-基]-6-異丙基-D比啶-2-基}-乙基_胺Rt 2.22 分鐘 m/z 401 ·2(Μ + Η) + 168 92679 200530232 實例36 {3-[6-氯氟曱基_2_曱氧基-乙基）。-曱基_ih-吡咯 并[3,2-b]口比啶基]_6_異丙基』比啶_2_基}__曱基_胺與6_氯 -5-(2-乙基-6-異丙基1比啶氟曱基曱氧 基-乙基）-3-曱基-1H斗各并[m]吼咬之合成法 貫例35之反應圖中改用（R)-]U氟曱基_2_曱氧基_乙基 月文替代（S)-l-甲氧基丙基胺，產生（3_[6_氯_〗_((&)_卜氟曱 基-2-曱氧基-乙基）-3 -曱基-1H-吡咯并[3,2_b]D比啶基] 異丙基-吡啶-2-基卜甲基-胺，Rt2 〇9分鐘m/z 4〇5 2(M+H) 與6-氯-5-(2-乙基-6-異丙基-[1比啶基、^(⑻小氟曱基-2_ 曱氧基-乙基）-3-曱基-1H-吡咯并[3,2-b]吼啶，Rt 2.34分鐘 m/z 448.12(M+H)+ 〇 實例37 {5-氯-3-[l-((R)-l-氟曱基-2-甲氧基_乙基）_3,6-二曱基“H_ 吼略并[3,2-b]吡啶-5-基]-6-異丙基^比啶_2_基}-曱基-胺之 合成法
步驟A 添加N-氣號珀醯亞胺（33mg)至含丨3-[ 1-(卜氟甲基_2_ 甲氧基-乙基）-3,6-二曱基-1H-吡咯并[3,2-b]D比啶-5-基]_6- 92679 169 200530232 異^髮~2都甲基胺（94_之氯仿（3址)溶液中。18 ==广氣琥崎胺〇〇mg)，然後再過5 加水（1GmL)與二氯甲糾㈣至反應混合物中 層。脫水與蒸發，經㈣層析後，產生{5|H1_((r= ^^甲=乙基Μ:甲基Μ勒并Μ顿 實例38 Η⑻-1-氟甲基-2-甲氧基_乙基)_5|異丙基_2_甲基•定 -3-基）-3,6-二甲基_1H_吡咯并[3,2_b]吡啶之合成法 疋
步驟A 添加三氟甲磺酸3_[Κ1_氟甲基_2_曱氧基-乙基）_3 6 二甲基-1Η-吡咯并[3,2_b]吡啶-5-基]_6_異丙基_吡啶_2_基 醋（97mg)、雙（三苯基膦）鈀（„)氯化物（4mg)與氯化鋰 至玻璃管中，然後填充氮氣。添加DMF(2mL)與四曱基錫" (3 0 // L) ’玻璃管加蓋密封，反應混合物於]〇〇。〇下加热一 夜。添加水（2mL)與Et〇Ac(2mL)，然後分離有機層。=層 再經Et〇Ac萃取3次後，合併之有機相脫水蒸發，經矽膠 純化後，產生1-((11)-1-氟曱基-2-曱氧基-乙基—異丙基 92679 170 200530232 -2-曱基』比啶—3-基）_3,6-二曱基-1H-吼咯并[3,2—b]吼啶。Rt 1·83 分鐘 m/z 370.2(M+H)+。 實例39 類似1-((RM-氟曱基-2-曱氧基一乙基(心異丙基 曱基-吼啶-3-基）-3,6-二曱基-1H-D比咯并[3,2_b]D比啶之合成 法，由三氟曱磺酸3-[6-氯-l-((S)-2-曱氧基q-曱基_乙基）_3_ 曱基-1H-吡咯并[3,2_b]吼啶_5_基]_6_異丙基_口比啶_2_基酯 產生6-氣氟-曱基_2-甲氧基-乙基）_5_(6_異丙基 -2-曱基-吼啶-3-基）-3-曱基-1H-吡咯并[3,2_bMD定。Rt 2 17 分鐘 m/z 390·11(Μ + Η)+。 實例40 乙基-{3-[1-((ΙΙ)-1-氟曱基-2-曱氧基-乙基）+卜二甲基_ιη一 口比略并[3,2-b]D比口定-5-基]-6-異丙基-D比咬-2-基卜胺之合成 法 " 類似{3-[l-((R)-l-氟甲基甲氧基-乙基>3,6_二曱基 ^ D比口各并[3,2-b]D[t咬-5-基]-6-異丙基-口比咬基卜甲基一 胺之合成法，由三氟甲磺酸3_[〗_(卜氟甲基甲氧基_乙 基:>-3,6-二曱基]比咯并[nbp比啶_5_基卜6_異丙基-吡 啶-2-基酯與乙胺產生乙基氟甲基—孓曱氧基一 乙基>3,6-二曱基_1H-吡咯并[3,2-b]吼啶-5-基異丙基_ 吡 °疋-2-基}-胺· Rt 2.03 分鐘 m/z 399·2(μ+Η)+。 實例41 2H(1-乙基-丙基;)冬(21氧基+三氟甲氧基_苯基）_5_ 甲基-5H-吡咯并[；253-b]咄D井、7-仏乙基_丙基>夂(孓甲氧基 92679 】7】 200530232 -4-二氟曱氧基-苯基甲基―5H_吼咯并[2,3_b]〇比哄與2_乙 基-7-(1-乙基-丙基）_3_(2_甲氧基三氟甲氧基-苯基）曱 基-5H-吼咯并[2,3_b]吡哄之合成法
步驟A 取含（6-氯-口比哄-2-基）—曱基"·胺（431mg，3minol)、2-曱 乳基-4-二氟曱氧基苯基二經蝴酸（780 in g5 3.3m mol)之2M Na2C〇3(3mL5 6mmo])與甲苯（3mL)混合物經 Pd(PPh3)4(5〇 馨 mg)於氮蒙氣與8〇 °C下處理1 6小時。冷卻至室溫後，產 物經乙酸乙酯（3x 10mL)萃取，脫水與濃縮，經矽膠管柱層 析法純化，產生[6-(2-曱氧基-4-三氟甲氧基-苯基）_吡哄_2_ 基 l· 曱基-胺。LC-MS(M+1): 300。
步驟B 於0。(3下，在含[6-(2 -曱氧基-4-三氟甲氧基-苯基）_口比 哄-2-基]-曱基-胺（12g，4mmol)之氯仿（20mL)溶液中一次 添加全量NBS(1.78g，lOmmol)。混合物於室溫下檀拌]5 172 92679 200530232 分鐘後，濃縮，經石夕膠管柱層析法純化，產生[3,5_二漠冬(2_ 甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基”比哄_2_基]•甲基-胺。 LC-MS(M + 1): 458。
步驟C 於室溫與氮氣下’以5分鐘時間，在含制(95%，65呵， 4·5麵⑷與〜偷⑽邮^心施叫之無水丽叩叫 溶液中滴加[3,5-H(2-甲氧基一心三氟甲氧基-苯基）_口比 13井-2_基l·曱基-胺（l.37g，3職1〇1)之NMp(1〇 mL)溶液。混合 物續於室溫下攪拌1小時，然後添加^氯―^乙基_戊_2 —烯 (594 mg，4.5 mmol)。混合物於65艺下加熱16小時。冷卻 至室溫後，產物經乙酸乙酯萃取（3x 2〇 mL)，以水（2χ 8mL) 與鹽水（10 mL)洗滌，脫水，與濃縮，經矽膠管柱層析法純 化，產生[3,5-二溴-6-(2-曱氧基—4-三氟曱氧基-苯基卜吡畊 -2-基]-(3-乙基-戊-2-烯基）-曱基-胺。
步驟D 取含[3，5-二溴-6-(2-曱氧基-4-三氟曱氧基-苯基）_吡啡 -2-基]-(3 -乙基-戊〜2-烯基）-曱基-胺（i.77g，3.2mmol)、 Bu4NBr(1.02g5 3.2mmol)、K2C03(1.33g5 9.6mmol)與 Pd (〇Ac)2之無水DMF(20 mL)混合物，於氮氣與9〇°c下力u熱 1小時。冷卻至室溫後，加水（10 mL)中止反應。產物經乙 酸乙酯（3x 20 mL)萃取，以水（2x 8 mL)與鹽水（10 mL)洗 滌，脫水，濃縮，經矽膠管柱層析法純化，產生2-溴-7-(1-乙基-丙基）-3-(2-曱氧基-4-三氟曱氧基-苯基）-5-曱基-5H-吡咯并[2,3-b]吼哄。LC-MS(M+1): 472 173 92679 200530232
步驟E 取含2-溴-7-(1-乙基-丙基）-3-(2-曱氧基-4-三氟曱氧基 -苯基）-5-曱基-5H-吡咯并[2,3-b] 口比啡（50 ing, 0.106 mmol) 之乙酸乙酉旨（5 mL)溶液使用5% Pd-C( 1 0 mg)，於常壓與室 溫下氫化一夜。過濾與濃縮後，產物經矽膠管柱層析法純 化，產生7-(1-乙基-丙基）-3-(2-曱氧基-4-三氟甲氧基-苯 基）-5-曱基-5H-吡咯并[2,3-b]吡哄。4 NMR(CDC13, 6 ): 0.85(t，J- 7.2 Hz，6H)，1.82(m? 4H)? 2.87(m? 1H)? 3.87(s51H)? 3.88(s? 3H)? 6.86(s?1H) ? 6.98(d? J- 8.4 Hz)5
7.19(s5lH)57.87(，d，J=8.4Hz，lH)，8.90(s，lH);LC-MS(M + 1): 394。
步驟F 取含2-溴-7-(1-乙基-丙基）-3-(2-曱氧基-4-三氟曱氧基一 苯基：)-5-曱基-5H-口比咯并[2,3-b]吼畊（47 mg5 〇.lmmol)、
Et3B(lM 己烧溶液，0.2 mL，0.2 mmol)之 2M Na2C03(0.5 mL，lmmol)與曱苯（lmL)混合物經 pd(PPh3)4(l〇nig)，於氮 氣與90 C下處理16小時。冷卻至室溫後，產物經乙酸乙 酯（3x 10 niL)萃取，脫水，濃縮，經矽膠管柱層析法純化， 產生2 -乙基- 7-(1-乙基·丙基）-3-(2 -曱氧基-4-三氟曱氧基_苯 基）-5-曱基-5H-吡咯并[2,3-b]吡畊。]HNMR(CDC135 5):0.87(t，J= 7·6 Hz，6H)，1.17(t，J 二 7·6Ηζ5 3H)，1·82(γπ5 4Η)，2.69(m，2Η)，2.92(m，1Η)，3.77(s，1Η)，3.81(s，3Η)， 6.83(s，1H)5 6.94(d，J 二 8·0Ηζ)5 7.12(s，1H)，7.31(d，J二 8.0Hz，lH) ; LC-MS(M + 1): 408。 92679 174 200530232 實例42 2-曱基- 7-(1-乙基-丙基）-3-(2-曱氧基—4-三氟曱氧基-苯 基）-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡畊之合成法
步驟A 於0°C，在含[6-(2-曱氧基-4-三氟曱氧基__苯基）_吡哄 - 2-基]-甲基-胺（3g，lOmmol)之氯仿（25mL)溶液中一次添加 全量NBS(2.13g，12mmoI)。於室溫下攪拌混合物3〇分鐘 後，濃縮，經石夕膠管柱層析法純化，產生[5_漠-6-(2-曱氧 基-4-三氟曱氧基-苯基）-□比畊-2-基]-曱基-胺。LC-MS(M +1): 378 〇
步驟B 取含[5-溴-6-(2-曱氧基-4-三氟曱氧基-苯基）-吡畊-2-基]-曱基-胺（120mg，0.32mmol)、MeB(〇H)2(192mm5 3.2mmol)之 2M 之 Na2C〇3(2mL，4mmol)與曱苯（2mL)混 175 92679 200530232 σ物’於氮蒙氣與85 C下，經Pd(PPh3)4(2〇mg)處理16小 ^ ~部至室溫後’產物經乙酸乙酯（3x 1 0 mL)萃取， 脫水，濃縮，經矽膠管柱層析法純化，產生[6_(2_甲氧基 一心三氟曱氧基-苯基）-5-曱基-吼啡_2_基]_甲基1安。
步驟C 依步驟A說明之相同製法製備[3_溴-心(2_甲氧基三
敦甲氧基-苯基）-5-曱基-吼哄I基]-甲基-胺。LC_MS: 392。 步驟D 依[3,5-二溴_6-(2-曱氧基-4-三氟曱氧基_苯基）_吡哄-2_ 基]-(3_乙基_戊_2_烯基）_曱基_胺之相同製法，製備[弘溴 - 6-(2-曱氧基三氟曱氧基-苯基）-5_曱基-吼哄_2_基p(3 一 乙基-戊-2-烯基）_曱基_胺。
步驟E 依2->臭- 7-(1-乙基-丙基）-3-(2-曱氧基-4-三氟曱氧基-苯 基）-5 -曱基-5H-口比咯并[2,3-b]吼哄之相同製法製備乙 基-丙基）-3-(2-曱氧基-4-三氟曱氧基-苯基二曱基 -5H』比咯并 〇b]吡畊。iHNMR(CDC13·, 5): 〇.86 (t，>7 6 Hz? 6H)5 1.83(m? 4H)5 2.42(s? 3H)? 2.93(m?lH)? 3.78(S?1H)? 3.81(s? 3H)? 6.83(s?lH)? 6.94(d? J-8.0 Hz)? 7.12(s51H)? 7.31(d，J二 8.0 Hz，lH) ; LC-MS(M + 1): 422。 實例43 N，N - —乙基-{4-乙基- 5-[2-乙基-7-(1-乙基-丙基曱基 —5H-吡咯并[2,3-b]吡哄1基]-吡啶1基I胺之合成法 92679 176 200530232
HN
NBS 步驟A
烯丙基溴/NaH 步驟B
Cl
P6(0/\〇y Bu4NBr 步驟C
Et3B/ p^(PPh3)4 -— ,, 步驟D
二羥硼酸 Pd(PPh3)4
步驟E
步驟A 取前述2-氣甲基胺基吼哄（40.0g)溶於氯仿（5〇〇mL) 中，添加NBS(l〇4.〇g)。攪拌16小時後，黃色混合物加至 水（500mL)與飽和碳酸氫鈉（1 QQniL)中，以乙酸乙^ /己产 (1/3, 2x 40〇mL)萃取，經硫酸鎂脫水。粗產物通過矽膠填 米'1、乙函义乙Sq /己烧二1 / j)，未再純化即使周。了 L c ·反f二 0.63(乙酸乙酯/己烷二1/3)
步驟B 取步驟A二溴化物粗產物（73.69g)與下述3,3-二乙基 坤丙基 >臭（84.40g，步驟F +G)溶於DMF(400mL)中。分次添 加氫化鈉（15.50g)，於室溫下攪拌反應30分鐘。混合物加 至水（2000mL)中，以乙酸乙酯/己烷（1/6, 4x 700mL)萃取。 177 92679 200530232 合併之有機層經水（200mL)洗滌，經硫酸鎂脫水，直接經 矽膠填料（200g)過濾。粗產物直接用於步驟c。ΤΙχ. Rf二0.90(Et〇Ac/己烧二 1/6)。
步驟C 取步驟B粗產物烯丙基化合物（1 1 6 · Qg)、漠化四丁其 叙（75.3g)、乙酸|巴（5.2g)與碳酸钟（97.〇g)溶於dmf (1200mL)。加熱至80°C 6小時後，依據步驟b之方法操 作混合物。最後經矽膠純化，產生雙環化合物。TLc: Rf= 0.59(Et〇Ac/己烧=1/6)。
步驟D
取步驟C之雙環化合物（1.83 g)溶於曱苯（50mL)中。脫 氣後’添加肆（三苯基膦）把（〇)(0.67g)。第二次脫氣後，添 加二乙基曱爛：):完（28.9mL5 1N己烧溶液）與2N碳酸鉀溶液 (6.0mL)，此時加熱反應至80。〇下36小時。黃色混合物加 至水（200mL)中，以DCM(3x 15 0mL)萃取，經硫酸鎂脫水。 經矽膠純化，產生乙基衍生物。LCMS: m/z 266.14(M+H)+ 步驟E 取步馬♦ D之乙基仿生物與前述2 -二乙基胺基-4-乙基 - 5』比啶二羥硼酸（526nig)溶於DME(15mL)中。脫氣後，添 加肆（三苯基膦）鈀（〇)(183nig)。第二次脫氣後，添加1N碳 酸鈉溶液（3.2mL)，此時加熱反應至80°C經40小時。黃色 混合物加至水（l〇〇niL)中，以DCM(3x 100mL)萃取，經硫 酸鎂脫水。經矽膠純化，產生標題化合物。LCMS: m/z408.37(M+H) + 178 92679 200530232
步驟F 於室溫下，慢慢添力α 3-戊酮（73.9mL)之THF(300mL) 溶液至溴化乙烯基鎂（800mL，lN THF溶液）。攪拌24小時 後，混合物加至水（2500mL)與飽和碳酸氫納（500mL)中， 以DCM(lx 1500mL，2x 500mL)萃取，經硫酸鎂脫水。粗 產物混合物未再純化即用於下一個步驟G。
步驟G 取步驟F之粗產物混合物（82.0g)溶於濃HBr(250mL) 中。20分鐘後或一旦NMR追蹤顯示反應完全轉化後，即 將深色混合物加至水（500mL)中，以DCM(3x 250mL)萃 取，經硫酸鎂脫水。粗產物混合物未再純化即用於步驟B。 實例44 2-[3-(6-異丙基-2 -曱氧基-口比°定-3 _基）-2，5 -二曱基-5 Η - D比洛 并[2,3-b]吼哄-7-基]-丙-1_醇之合成法
步驟A 179 92679 200530232 取月〗述二溴1氣1曱基胺基吡啡（550mg)與所示 烯丙基肩（560mg，依Enders等人之2〇〇2, 228〇說明 之Me位置異構物之相同方法合成）溶於DMF(1〇mL)中。 添加氫化鈉（91 mg)後，深紅色反應混合物攪拌丨5分鐘。然 後心e物加至水（200mL)與飽和碳酸氫鈉（1 Q〇niL)中，以 ***（2x l〇〇mL)萃取，經硫酸鎂脫水。經矽膠純化，產生 烯丙基化合物。TLC·· Rf二 〇.69(EtOAc/己烷=1/6)。
步驟B 取步驟A之烯丙基化合物（892mg)，溴化四丁基銨 (575mg)、乙酸鈀（4〇mg)與碳酸鉀（737mg)溶於 DMF(1〇mL) 中。加熱至80°C經30分鐘後，依據步驟a之方法操作混 合物。經梦膠純化，產生赫克反應產物。LCMS: m/z 417·93(Μ+Η)+ 〇
步驟C 取步驟B之赫克反應產物（356mg)溶於THF(2.5mL) 中，加至-78°C之含t-BuL〗（1.05mL，1.7N戊烷溶液）之 THF(8.5mL)溶液中。擾拌10分鐘後，添加曱基碘 (0.21mL)，反應混合物再於-78°C下攪拌1小時。然後，混 合物加至水（lOOmL)與飽和碳酸氫納（50ml)中，以DCM(3 X 1 OOmL)萃取，經硫酸鎂脫水。經石夕膠純化，產生甲基衍 生物。LCMS: ηι/ζ 354·12(Μ+Η) +
步驟D 取步驟C之曱基產物（238mg)與前述2-異丙基-6-曱氧 基-5-□比啶二羥硼酸（158mg)溶於DME(5.0mL)中。脫氣後， 180 92679 200530232 添加肆（三苯基膦）鈀（〇)(77mg)。第二次脫氣後，添加IN 石厌酸納溶液（1.3 5mL)，此時加熱反應至8(TC經3小時。黃 色混合物加至水（100mL)中，以Dcm(3x 100mL)萃取，經 硫酸鎮脫水。經矽膠純化，產生偶合產物。LCMS: m/z 469.15(M+H) +
步驟E 取步驟D之鈐木反應產物溶於THF(5.0mL)中。添加 TBAF單水合物（65〇mg)後，攪拌反應混合物3〇分鐘。然 後’黃色溶液加至水〇00mL)中，以DCM(3x 100mL)萃取， 經硫酸鎮脫水。經矽膠純化，產生標題化合物。Lcms: m/z 355.16(M+H)+ 實例45 3 一（6_異丙基甲氧基-吼啶-3-基）-7-(2_甲氧基-1_曱基-乙 基）-2,5-二曱基—5H』比咯并[2,3-b]吼哄之合成法
取2-[3-(6-異丙基曱氧基-吼啶_3_基）-2,5_二曱基 5H D比略并Ob] D比哄-7-基]-丙小醇（33mg)溶於 THF(5.0mL)。添加氫化鈉（74mg)後，混濁之混合物攪拌5 分鐘後，添加曱基碘（0.23mL)。攪拌反應Μ小時，加至 水（100mL)與飽和碳酸氫鈉（】〇mL)中，以Dcm(3x lOOmL) 萃取，經硫酸鎂脫水。經矽膠純化，產生標題化合物。LcMS: 92679 181 200530232 m/z 369.1 5(M+H)+ 實例46 3-(6-異丙基_2_甲氧基基甲基2 嗎啉-4-基-乙基）-5H-吡咯并[2,3_b]吡啡之合成法 土
步驟A 取2-[3-(6-異丙基-2-曱氧基-吼啶_3_基）_2,5_二甲美 -5H-吡咯并[2,3_b]吡哄_7_基]_丙小醇da%)溶^ DCM(5.0mL)中，冷卻至『c。添加甲項醯氯（34叫與三 乙胺（78// L)後，於〇°C下攪拌反應3〇分鐘。然後，黃色 溶液加至水（100mL)中，以DCM(3x 1〇〇mL)萃取，經硫酸 鎂脫水。粗產物混合物未再純化即繼續進行步驟B。s: m/z 433.07(M+H) +
步驟B 取步驟A之曱磺酸酯（54mg)溶於乙腈（l.0mL)中。添加 嗎啉（200mg)後，加熱反應至80°C經3小時。然後，澄清 溶液加至水（lOOmL)中，以DCM(3x lOOmL)萃取，經硫酸 鎂脫水。經矽膠純化，產生標題化合物。LCMS: m/z 424.1 3(M + H) + 實例47 3-(1-乙基-丙基）-6-(2-曱氧基-4-三氟曱氧基》苯基）-1二 182 92679 200530232 曱基-1H-吼略并[2,3_b]吡啶之合成法
步驟A 取前述I氯-6-曱基胺基吡啶（670mg)、亦如前述之2-曱氧基-4-三氟曱氧基苯基二羥硼酸（1.37g)與 Pd(PPh3)4(115mg)溶於曱苯（3〇nlL)中。添加 2N 之 Na2C〇3 (6mL)後，混合物脫氣，然後於85°C下加熱一夜。溶液經 EtOAc稀釋’以2N之Na〇H、H20、鹽水洗滌，經MgS〇4 % 脫水。經矽膠純化，產生鈴木反應產物。]H NMR(CDC13，5 ppm): 7·78(]Η，d，J二 8.4 Hz)，7·49(1Η，t，7·6 Hz)， 7·08(1Η，d，J= 7·6 Hz)，6.90(1H，dd，J二 7.4，2·0Ηζ)5 6.80(1H? d? J= 2.0Hz)5 6.34(1H? J^S^Hz)^ 4.66(1H? brs)? 3.84(3H，s)，2.94(3H，d，J二 5·0Ηζ)。
步驟B 在含步驟A之鈐木產物（10g)之CHC13冷卻溶液中， 以30分鐘添加0X：之NBS(1.22g)之CHC13溶液。於室溫 183 92679 200530232 下攪拌1小時後，反應混合物蒸發。殘質經石夕膠純化，產 生溴化物。]H NMR(CDC13, (5 ppm): 7.80(1H，s)5 7.28(1H d J=8.4Hz)5 6·90(1Η，dd5 J= 8.4, 1·1Ηζ)，6·79(1Η5 s)5 5·〇3(1η brs)，3.82(3H，s)5 2·98(3Η，d5 5·0Ηζ)。
步驟C 在含步驟B溴化物粗產物（i」g)之NMP(lOmL)溶液中 添加NaH(60%，0.195g) ◦攪拌2小時後，添加新鮮蒸餾之 3,3-一乙基烯丙基氣（〇.414g，類似前述3,3-二乙基稀丙基 溴之製法合成）至反應混合物中。再攪拌1小時後，加水中 止反應，以Et〇Ac萃取。有機層經水、鹽水洗務，經硫酸 鈉脫水。經石夕膠純化，產生烯丙基化合物。NMR(CDC13 5 ppm): 7.95(1H5 s)57.28(1H? d?J^ 8.3 Hz)5 6.90(1H5 dj= 8.3Hz)，6.79(1H，s)5 5.30(1 H，m)，3.92(2H, d，J=6.6Hz)， 3·81(3Η，s)，2.87(3H，s)，2·06(4Η，m)，1.01(3H, t，J= 7.5Hz)，0.94(3H，t5 J=7.5Hz)。
步驟D 取步驟C之烯丙基化合物（33〇mg)、p^QAcX^mg)、 溴化四丁基銨（2191叫）與K2CO3(250mg)溶於DMF(3mL) 中’脫氣，加熱至80°C —夜。混合物經EtOAc稀釋，以 水、鹽水洗滌，經MgS〇4脫水。經矽膠純化，產生赫克反 應產物。1H NMR(CDC13，（5 ppm):8.11(lH，s)，7·31(1H, d，J二 8·3 Hz), 6·94(2Η5 m)5 6·82(1Η, d,J 二 1.7 Hz), 3.81 (3H?s)?3.80(3H? s)? 2.5 8(1H? m)5 1.62-1.79(4H? m)? 0.85(6H, t，J= 7.3Hz) 〇 184 92679 200530232
步驟E 取步驟D之赫克反應產物（80mg)、曱基二羥棚酸（60mg) 與 Pd(PPh3)4(l〇mg)溶於曱苯（5mL)中。添加 2N 之 Na2C03 (3111L)，反應混合物脫氣，然後加熱至8 5—夜。然後， 以Et〇Ac稀釋溶液，以2N之NaOH、水與鹽水洗滌，經 硫酸鎂脫水。經；ε夕膠純化，產生標題化合物。ιΗ NMR(CDCl3^ppm): 7.73(1H5 s)?7.32(lH? d5J- 8.2 Hz)5 6·93(1Η，d，J- 8.2 Hz)，6·88(1Η，s)，6.82(1H，s)5 3.81(3H， s)，3.78(3H，s)，2.18(3H，s)，1·68]·79(4Η，ni)，〇·86(6Η，t，·卜 7.3Hz) 〇 ’ 實例48
曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶之合成法
步驟A 添加NCS(2.95g)至含前述 (1.43g)之乙腈（4〇mL)溶液中，此 t經48小時。然後，黃色溶汸么 以水、鹽 3刚迷2'氯甲基胺基吡啶 夜中此時加熱反應混合物至7 〇 只色溶液經Et〇Ac稀釋，以趟 92679 185 200530232
水洗滌，經硫酸鈉脫水。經矽膠純化，產生三氣化物。]H NMR(CDCl3，dppm): 7·50(1Η，s)5 5.07(1H，brs)5 3·〇4(3Η
d, J- 5.0Hz) 〇 步驟B 在含步驟A三氣化物（l.〇3g)之NMP(20mL)溶液中添 加溴化四丁基銨（〇.2g)與NaH(60%5 0.38g)。於室溫下授拌 3小時後’添加353 -二乙基烯丙基氯（〇.97g，類似前述3,3-一乙基烯丙基溴之製法製備），反應混合物再擾拌3 6小 k。此黃色溶液加水中止反應，以Et〇Ac萃取。有機層經 水、鹽水洗、滌’經硫酸鎂脫水，產生粗產物烯丙基胺，未 再純化即用於步驟 C。NMR(CDC135 6 ppm): 7·58(1Η, s)， 5·23(1Η，t，6·7Ηζ)，3·96(2Η，d，：[二 6·7Ηζ)，2·92(3Η，s)5 2·05-2·09(4Η，m)5 〇·94-1·00(6Η，ηι)。
步驟C 取步驟B之烯丙基化合物（1 〇〇nig)、pd(〇Ac)2(10mg)、 丁8八：6(1161邱）與 K2C〇3(132mg)溶於 DMF(2mL)中，脫氣， 加熱至80°C —夜。混合物經EtOAc稀釋，以水、鹽水洗
條’經硫酸鎂脫水。經矽膠純化，產生赫克反應產物。 步驟D 取步驟C之赫克反應產物、前述2-曱氧基-4-三氟曱氧 基苯基二羥硼酸與Pd(PPh3)4溶於曱苯中。添加2N之 Na2C〇3後，反應混合物脫氣，然後加熱至at —夜。然 後以Et〇Ac稀釋溶液，以2N之Na〇H、水與鹽水洗滌， k MgSO4脫水。經石夕膠純化，產生標題化合物。 】86 92679 200530232 NMR(CDC13? d ppm): 7.73(1H? s)? 7.39(1H, d5 J- 8.2 Hz)? 6.95(1H5 s)5 6.93(1H, d? J- 8.2 Hz)? 6.82(1H? s)5 3.81(6H? brs)，2.59(1H，m)，1.68-1.79(4H，m)，〇·84(6Η，t，J= 7·3Ηζ)。 實例49 6-（6-異丙基-2-曱氧基-ti比啶-3-基）-3-(1-曱氧基曱基-丙 基）-1，5-二曱基-1H-吼咯并[2,3-b]吼啶之合成法
步驟A 添加TBDMSC1 (20g)至冷卻（〇°c )之含4-經基-2-丁酮 (17.6g)、DMAP(200mg)、。米哇（i〇.8g)之 DMF(160ml)溶液 中。使反應混合物自然回升至室溫，攪拌24小時。反應 混合物加水，以乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉脫水。經管柱使 用己烧/乙酸乙酯純化，產生產物。Rf: 〇 .4(己烧/乙酸乙醋： 8:1) 187 92679 200530232
步驟B 添加亞磷羧基乙酸三乙酯（17.3mL)之THF(30ml)溶液 至冷卻（0。〇之含NaH(0.131mol)之無水THF(80ml)懸浮液 中。所得混合物於0°C下攪拌1小時後，添加酮（17.67g) 之THF(lOmL)溶液。反應續於室溫下2小B寺。小心添加飽 和NHUC1水溶液，分層。水層經醚萃取。合併之有機層 經水、鹽水洗滌。經管柱使用己烷/乙酸乙酯純化，產生產 物。Rf: 0.4(己烷/乙酸乙酯：15 :1)
步驟C 於（TC下，取起始物（21.3g)經DIBAL-HCl.OM曱苯溶 液，196ml)處理6小時。小心加水，以中止過量DIB AL之 反應。反應混合物過濾，以乙酸乙酯洗滌。濾液濃縮，產 生粗產物。Rf: 〇·4(己烧/乙酸乙酉旨：3:1)。
步驟D 取起始物（8.75g)溶於無水二氣曱烷〇10niL)中，添加 三乙胺。所得混合物冷卻至-40°C。滴加MsCl，續於-40 它下反應1小時後，添加LiBr(13.2g)之THF(120mI)溶液。 使所得反應混合物自然回升室溫，續反應1小時。加水中 止反應，分層。水層經醚萃取。合併之有機層經鹽水洗滌， 經硫酸鈉脫水。粗產物未再純化即用於下一個步驟反應。 Rf:0.4(己烷/乙酸乙酯：20:1)。
步驟E 取 2,6-二氯 D 比咬（17g)與 CH3NH2 水溶液（40%, 26.8g) 溶於密封試管中之THF(l〇〇mL)中，於80°C下加熱24小 92679 188 200530232 時。反應冷卻至室溫，加水稀釋。分離所得混合物，以乙 酸乙酯萃取。合併之有機層經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水。 粗產物未再純化即用於下一個步驟反應。 LCMS:143.3(M+H) +
步驟F 取含2-氯-6-曱基胺基』比啶（3.5 6, 0.025mol)、2-甲氧基 -6-異丙基-3-吼啶基二羥硼酸（6.33g)、Pd(PPh3)4(577mg)、 Na2C03水溶液（i.〇M550mL)與曱苯（50ml)之混合物於100 °C與氮氣下加熱一夜。反應混合物冷卻至室溫，分層。水 層經乙酸乙酯萃取。合併之有機層經鹽水洗滌，經硫酸鈉 脫水。粗產物未再純化即用於下一個步驟反應。Rf:〇 4(己 烧/乙酸乙醋：4:1)。
步驟G
取粗產物起始物溶於無水CHCl3(l〇〇mL)中。於〇°C 下’ 一次添加全量4·〇當量NBS。反應於0.5小時内完成。 反應混合物經水洗滌，經硫酸鈉脫水。經急驟管柱，使用 己烧/乙酸乙醋純化，產生透明油狀產物。lCMS: m/z 496·1(Μ+Η)+ 〇 步驟Η 添加NaH(795mg，60%礦物油中）至含起始物（6.34g) 之無水DMF(l〇〇mL)溶液中，於室溫下攪拌1〇分鐘。滴加 步驟D製備之溴化物（4.93g)，所得混合物攪拌3小時。反 心匕a物j ^加水中止反應。所得混合物經乙酸乙酯萃 取ϋ併之有機層經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水。經急驟管 92679 189 200530232 柱’使用己烷/乙酸乙酯純化，產生透明油狀產物。Rf:0.4(己 烧/乙酸乙醋：1 2:1)。
步驟I 取含溴化物（9.26g)、溴化四丁基銨（5.95g)、K2C〇3 (6.12g)、Pd(OAc)2(1.0g)之 DMF(80mL)混合物於 80t：與氮 氣下加熱20分鐘。反應混合物冷卻至室溫，加水稀釋。所 得混合物經乙酸乙酯萃取。合併之有機層經鹽水洗滌，經 硫酸鈉脫水。經急驟管柱，使用己烷/乙酸乙酯純化，產生 透明油狀產物。LCMS: m/z 548·4(Μ+Η)+。
步驟J 於-78°C下，在含t-BuLi(1.7M戊烷溶液，7mL)之THF (3 0mL)溶液中添加溴化物（3.07g)之THF(5ml)溶液。所得混 合物於-78°C下攪拌1 0分鐘後，添加；ε典曱烧（1 ·4ηι1)。繼續 反應30分鐘。小心添加EtOH中止反應。所得混合物經 水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水。經急驟管柱，使用己烷/ 乙酸乙醋純化，產生透明油狀產物。Rf: 〇.4(己烧/乙酸乙 酯：1 0:1)。
步驟K 於室溫下，取起始物（1.26g)溶於THF(50ml)中後，添 加氟化四丁基銨（1.5eq·)。4小時後完成反應。反應混合物 經水、鹽水洗條，經硫酸鈉脫水。經急驟管柱，使用己烧/ 乙酸乙酯純化，產生產物。LCMS: m/z 368·3(Μ+Η)+
步驟L
取起始物（100mg)溶於無水DMF(4ml)中，添加NaH 190 92679 200530232 (52mg，60%)後，添加CH3I(5 eq·)。繼續反應一夜。加水中 止反應，以乙酸乙酯萃取。合併之有機層經鹽水洗滌，、，工 硫酸鈉脫水。經急驟管柱，使用己烷/乙酸乙酯純化，產生 透明油狀產物。LCMS: m/z 382.3(M+H)+。 實例50 明於似上述反應圖所示且進-步說
92679 】91 200530232
192 92679 200530232
193 92679 200530232
194 92679 200530232 ]]6 H〇 L 丫1 、。人N人^ 2-丨(S)-2-(6-異丙基-2-甲氧基 -咖淀各基)_3,7-二甲基4咯 并[2,3-b]吼哄-5身丁小醇 369.4 117 0 '^5〇v 甲磺酸2-[(S)-2-(6-異丙基-2-甲氧基-毗啶各基卜3,7-二甲· 基』比咯并丨2,3-b]吡哄-5-基]- 丁基酯 447.4 118 b^：Xn 、◦人N八 3-{2-[(S)-2-(6-異丙基 _2·甲氧 基』比《定-3-基)-3,7-二甲基-吡 咯并[2,3七]删井-S基卜丁 基卜喂1^2-酮 438.4 119 -。1^丫、. ^5〇ν (S)-2-(6-異丙基-2-甲氧基比 啶各基)-5-(丨-甲氧基甲基-丙基)-3汄二甲基-5iH-卩比咯并 [2,3-b]吡啡 383.2 120 今V 、。人 乙基-丨2·丨(S)-2-(6-異丙基-2-甲氧基屬啶各基)-3;7·二甲 基-吡咯并丨2,3-bpP井各基卜 丁基卜甲基-胺 410.4
195 92679 200530232 )21 ηΓ 、〇Ν入丫" ι {2-丨(S)-2-(6-異丙基-2-甲氧 基-吡啶各基)-3,7-二甲基-Π比 咯并丨2,3-b]D比哄各基卜丁 基}-甲基-胺 382.3 122 〇ΧΝ^Γ" Ν N-{2-[(S)-2-(6-異丙基-2-甲 氧基-吡1淀-3-基)-3,7-二甲基 -D比咯并[2,3b]n比哄-5-基]•丁 基:Ϊ-Ν-甲基-甲磺醯胺 460.3 123 N-{2-[(S)-2-(6-異丙基-2-甲 氧基-吡啶-3-基)-3,7-二甲基 -吼咯并[2,3-bj吡.S基]-丁 _具甲基-乙醯胺 424.5 124 \_Γ^Γ 卞:V {2-[(S)-2-(6-異丙基-2-甲氧 基』比症-3-基)-3,7-二甲基-吡 咯并12,3-b]吡畊-S基卜丁 基卜甲基-胺甲酸甲基酯 440.4 125 -〇/^ΫΝν PN^Ci 、〇Αμ^Υ" (R)-2-(6-異丙基-2-甲氧基 .淀-3 -基)-H1-甲氧基甲 基-丙基)-3,7-二甲基)-5H-吡 咯并[2,3-b]咄畊 383.3
196 92679 200530232 126 乙酸2-[(R)-2|異丙基-2-甲 氧基__定各基)-3,7-二甲基 -0比咯并[2,3卻P井-5-基卜丁 基酯 4] 1.4 127 2-丨(R)-2-(6-異丙基-2-甲氧基 德啶-3-基)-3,7-二甲基』比咯 并[2,3-b师讲！基]-丁小醇 369.4 128 (R)-2-(2-乙基-6-異丙基』比 啶-3-基)-5-(1-甲氧基甲基-丙 _-3,7-二甲基-5H-fl比略并 [2,3-b]吡畊 381.4 129 ^：Xn 、^j 人 {6-異丙基-3-[(R)-5-(l-甲氧 基甲基-丙基)-3,7-二甲基 -5Η-%咯并丨2,3七]吡.2_ 基]4tu定-2-基卜甲基-胺 382.3 130 、卞V 、。人N人^ {2-P)-2-(6-異丙基-2-甲氧 基-哦啶各基)-3,7-二甲基-吡 略并[2,3卻P井各基]-丁 基二甲基-胺 396.4
197 92679 200530232 131 °^5cv (R)-2-(6-異丙基-2-甲氧基 -批啶-3-基)-3,7·二甲基 -5-(1-吡咯11定-l·基甲基-丙 基咯并[2,3-b]吡畊 422.2 132 、〇αν人厂 二乙基-μ-ρμ-(6-異丙基 -2-甲氧基』比陡-3-基)-3,7-一 甲基-吡咯并[2,3-b]-吼哄-5-基]•丁勘-胺 424.1 133 、。入 異丙基-{2- [(R)-2-(6-異西基 -2-甲氧基-D比1定-3-基)-3,7-— 甲基-吡咯并[2,3-b]Ift啡-5- _-丁基卜甲基-胺 424.3 134 (R)-2-(6-異丙基-2·甲氧基 -吡啶-3-基)-3,7-二甲基-5-(1-嗎啉冰基甲基-丙基)-5Η-Π比 咯并丨2,3-bl吡Π井 438.5 ]35 、〇人|\]乂丫" 環丁基-{2-丨(R)-2-(6-異丙基 -2-甲氧基-吡啶-3-基)-3,7-二 甲基-吡略并丨2,3-b]吡哄-5· 基1-丁基卜胺 422.5
198 92679 200530232 ]36 / 、。人N人f {2-丨(R)-2-(6-異丙基-2-甲氧 基』比症-3-基)-3,7二甲基-吡 咯并[2,3-b]吡畊-5-基]-丁 基}♦甲氧基-乙基；l·甲基-胺 440.4 137 N 丫 γ 、人 Ν<；Ιγ" 2-(6-異丙基-2-甲氧基-批f定 -3-基)-3,7-二甲基-5-(1-亞甲 基-丙基)-5H-毗咯并 P，3-b]吡丨讲 351.4 ： 138 ；>V 丁基-乙基-{2-[(R)-2-(6-異丙 基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3,7-二甲基小吡咯并[2,3-b] 吡哄-5-基卜丁基卜胺 452.5 139 Ν-^Ν<γ-' τΓΐ 、cAn人广 5-第二丁基_2-(6-異丙基-2-甲氧基4t啶-3-基)-3,7-二甲 基-5H-D比略并[2,3-b]4t畊 353.4 140 、卜。 Νχ ^n"W 二甲基-胺甲酸2-[(R)-2-(6- 異丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3,7-二甲基-吡略并 [2,3卻_-5-基1丁基酯 440.4
199 92679 200530232
{2-ρμ-(6-異丙基·2-甲氧 基』比啶-3-基)-3,7-二甲基屬 咯并[2,3七]咖井基卜丁 基卜二丙基-胺 2-(6-異丙基-2-甲氣基』比淀 各基)-3,7-二甲基-5-_小 (4-甲基-六氫吡啡小基甲 基)_丙基]-5Η-吡咯并[2,3_bj :吡哄 l-(4-{(R)-2-[2-(6-異丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3,7-二甲 基-吡略并丨2,3-b]吡啡-5-基]-丁基}_六氫11.1-基)-乙酮 (2-乙基-6-異丙基·吡啶-3-基)-3,7-二甲基-5-((R)小嗎 啉-4-基甲基-丙基)-5H4t咯 并丨2,3-b]吡畊 {3-丨3,7-二甲基-5-((R)小嗎 .4-基甲基-丙基)-5H-吡 略并丨2,3-bl.井-2-基μ-異 丙基_定-2-·-甲基-胺 452.5 45L5 479.5 436.4 437.3 200 92679 200530232
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203 92679 200530232
204 92679 200530232 165 Cl / Ν τΓ'ι 3-氯-2-(6-異丙基-2-甲基-吡 啶各基)-5-((S)-2-甲氧基小 甲基-乙基Η-甲基-5H』比咯 并[2,3卻響井 373.3, 375.3 166 广。 5-((R)-l-乙氧基甲基-丙 基)-2-(6-異丙基-2-甲氧基屬 啶-3-基)-3,7-二甲基-5H-口比 咯并 |2,3-bjlt 啡· 397.5 167 2-(6-異丙基-2-甲基-D比丨丨足-3_ 基)-5-((R)-l-甲氧基甲基-丙 基)-3,7-二甲基-5H-I1咯并 [2,3-b]吡哄 367.5 168 广。’ ^5〇ν {3-|5-((R)小乙氧基甲基-丙 基)-3,7-二甲基-5H-D比咯并 [2,3-b]吡畊-2-基]-6-異丙基 』比1定-2-基卜甲基-胺 396.5 369 产Β人〆Υ" 乙基-{6-異丙基-3-15-((R)-l-甲氧基甲基-丙基)-3,7-二甲 基-5H』比咯并[2,3-bj吡.2· 基Hthn定，2_基卜胺 396.5
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218 92679 200530232 223 Ο [3-(l· 丁基-3,6-二甲基-111讀 咯并丨3,2_b]吡啶各基)各異 丙基』比1淀-2-基卜甲基-胺 351.5 224 〆 y^N^Y^i ]-丁基-5-(2-乙基-6-異两基 -D比咯3-基)-3,6-二甲基 4H4t咯并丨3,2七]吡啶 350.5 225 ^〇v (R)-2- [5-(6-異丙基-2-甲氧基 』比啶-3-基)-3,6-二甲基-吡咯 并[3,2七]吼卩定小基卜丙小醇 354.4 226 {6-異丙基-3-[1-((1^)-2-甲羊' 基-1-甲基-乙基)-3,6-二甲基 -1H-吡咯并丨3,2七]吡陡-S . 基]』比1淀-2-基卜甲基-胺 367.5 227 5-(2-乙基各異丙基-吡啶各 基)-1 - ((R)- 2- 甲氧基· 1 - 甲基-乙基)-3,6-二甲基-1Η-Π比咯 并|3,2-b]吼啶 366.4
219 92679 200530232
220 92679 200530232 232 /^Ν ιΡί 1-燃丙基-5-(2-乙基-6-異丙 基-吡啶-3-基)-3,6-二甲基 -1H·吼咯并[3,2-b]吡啶 334.4 233 /^Ν ιί^ 5|異丙基』比喏3-基)-3,6-二甲基小丙基-ΙΗ-吼咯并 [3,2-bp 比啶 308.3 234 / w^° Η〇 yX^Y^ 、〇 人 f/ 、 V ⑸-2-丨5-(6-異丙基-2-甲氧基 』比陡-3-基)-3,6-二甲基』比咯 并丨3,2-bj吡症小基μ-甲氧 基-丙-1-醇 Rf: 0.3 (乙烷/ 乙酸乙酯 :1:1) 235 ]-((R)-l -氣甲基-2-甲氧基-乙基)-51異丙基1甲氧基 -吼陡-3-基)-3,6-二甲基 -lH-批略并[3,2-b]卩比啶 386.6
221 92679 200530232 236 {3-[l-(R)-l-氟甲基-2-甲氧基 -乙基)-3,6-二甲基-1H-吡咯 并[3,2-b]nltB定基]各異丙 基-吡略2-基卜甲基-胺 385.5 237 F-T0\ 5-(2-乙基-6-異丙基-吡II定-3-基)-H(R)小氟甲基-2-甲氧 基-乙基)-3,6-二甲基-1H-吡 咯并[3,2-bp比啶 384.4 238 (/ V fOU 1-((R)-1-氟甲基-2-甲氧基-乙基)-5-(6-異丙基』比[1疋-3-基)-3,6-二甲基4H-卩比略并 [3,2_bp 比啶 356.4 239 5-(6-異丙基-2,甲氧基-卩比啶 -3-基)4-(]-甲氧基甲基-丁 基)-3,6二甲基-1KM比咯并 [3,2七]吼啶 396.5 240 、入 {5_ 漠各異丙基-3-|l-((S)-2_ 甲氧基小甲基-乙基)-3,6-二 甲基4H-吼咯并丨3,2七]吡啶 各基Hit丨淀基卜甲基-胺 445.3
222 92679 200530232 241 、人N八 {5-乙基-6-異丙基-3-丨1-(⑸ -2-甲氧基小甲基-乙基） -3,6-二甲基-1职比咯并 [3,2-bjD 比 Dg-5-基卜吼淀-2- _-甲基-胺 395.5 242 1-((S)小氟甲基-丙基)-5-(6-異丙基-2-甲氧基-Π比II定-3_ 基)-3,6-二甲基-1EM比略并 [3,2卻比陡 370.44 1.55 243 1-((R)-1-銳甲基-两基)-5-(6_ 異丙基-2-甲氧基-吡淀-3-)-3,6-二甲基4H』比咯并 [3,2卻比啶 370.5 244 {3-[H⑸小氟甲基-丙 基)-3,6-二甲基-111·吡咯并 丨3,2七]_定-5-基]木異丙基 Αΐί淀-2-基卜甲基-胺 369.5 245 / N^° ^CV (S)-3-[5-(6-異丙基-2-甲氧基 -吡卩定-3-基)-3,6·二甲基-吡咯 并[3,2-b] 1]比11 定小基卜4-甲氧 基-丁腈 393.4
223 92679 200530232 246 HO V (R)-2- [5-(6-異丙基-2-甲氧基 』比啶各基)-3,6-二甲基-吡略 并[3,2-b]吡lt-Ι-基]-戊小醇 382.5 247 ^5〇v 5鲁異丙基-2-甲氧基-ϋ比啶 -3-基)-1-((R)-1 -甲氧基甲基-丁基)-3,6-二甲基-1H-吡咯并 [3,2-b]吼啶 396.5 248 F^i〇v H(R)-1-氟甲基-丁基)-5_(6-異丙基-2-甲氧基-吡症-3-基)-3,6-二甲基-1H-吼咯并 [3,2-b]吡啶 384.5 249 <〇/ . /^N iPl 、人N人^ 5-(6-異丙基-2·甲氧基-卩比啶 各基)小(〗·甲氧基甲基-乙烯 基)-3,6-二甲基-1Η-Π比咯并 P，2-b]吡啶 366.4 250 {6-異丙基-3-丨1-_小甲氧 基甲基-丁基)-3,6-二甲基 -1H-吡咯并丨3,2-b]咄淀-5- 基】-批啶-2·基卜甲基胺 395.6
224 92679 200530232 251 、。1 5-(2-乙基各異丙基-吡啶-3-基)-]-((R)小甲氧基甲基-丁 基μ，6-二甲基4KM比咯并 [3,2-bj 哦啶 394.4 252 H〇%v (S)-2-[6-乙基-5-(6-異丙基-2-甲氧基魂卩定_3_基)-3-甲基 -批咯并[3,2-b]n比¢-1-基]各 甲氧基-丙小醇 Rf: 0.4(己烷 /乙酸乙 s§：]：l) 253 6-乙基-H(R)-：l·氟甲基-2-甲 氧基-乙基)-5-(6-異丙基-2-甲 氧基-吡1淀-3-基)-3-甲基 :-lH-吡咯并[3,2-b]吡啶 400.5 254 Ί 、人 5普異丙基-2-甲氧基-吼啶 各基)小(2-甲氧基小甲氧基 甲基-乙基)-3,6-二甲基 •1H-哦咯并丨3,2-b】D比啶 398.5 255 : 1 5-(2-乙基-6·異丙基』比丨淀各 g)-H(S)-l·氟甲基-丙基)· 二甲基-1Η-Π比略并 丨3,2卻比啶 368.4
225 92679 200530232 256 F 1-((S)-1-氟甲基基)-5-(6-異丙基4t啶各基)-3,6-二甲 基-1H-批略并[3,2-b]吼啶 340.4 257 '°%V {6-異丙基-3-丨1 -(2-甲氣基-1 _ 甲氧基甲基-乙基)-3,6-二甲 基-1H-吡咯并[3,2-bj毗啶-S 基]-批症-2-基卜甲基胺 397.5 258 广。 ^5〇v H(S)-1-乙氧基甲基-丙 異丙基-2-甲氧基』比 丨定-3-基)-3,6-二甲基 咯并[3,2-b]批啶 396.5 259 H〇-T° (R)-2-丨5-(6-異丙基-2-甲氧基 -丨批啶-3-基)-3,6-二甲基-吡咯 并丨3,2卻比陡小基]I甲氧 基-丙小醇 384.4 260 F%V 1-((S)-1-氟甲基_2_甲氧基-乙 基)-5♦異丙基-2-甲氧基-吡 啶各基)-3,6-二甲基-m』比 咯并[3,2-b]l批啶 Rf: 0.3 :己烷/ 乙酸乙酯 ：3/1)
226 92679 200530232
227 92679 200530232
228 92679 200530232
229 92679 200530232 276 / H〇’ (S)-2-丨5-(6-異丙基-2-甲氧基 』比1淀各基)-3,6-二甲基-咄 咯并丨3,2-bj唯淀小基卜丁小 醇 368.3 277 5-(6-異丙基-2-甲氣基』比B定 -3-基)-l-((S)4-甲氧基甲基-丙基)-3,6-二甲基-1H-D比咯 并[3,2-b]吼啶 382.3 278 〇 广、^ ~fr〇 v 0 ^ 甲磺酸(S)-2-丨5-(6-異丙基-2-甲氧基-吡啶各基)-3,6-二甲 基』比咯并[3;2刈咖定-1-基卜 丁基酯 446.04 2.23 279 Λ^〇ν RS)-2-丨5-(6-異丙基-2-甲氧 基吡》定-3-基)-3,6-二甲基-吡 咯并丨3,2-b]吡11 定-1-基]-丁 基K二甲基-胺 395.13 1.87 280 F火F (2R，6S)-2,6-二甲基』馬啉-4-竣酸2-丨5-(2-甲氧基-4-三氟 甲氧基·苯基)-3,6-二甲基-吡 咯并[3,2-b]吡淀小基]-丁基 酯 550.1 2.31
230 92679 200530232 281 Q A 哌啶-1-殘酸(S)-2-丨5-(2-甲氧 基-4-三氟甲氧基-苯基)-3,6-二甲基-吡咯并丨3,2-bj吡啶 4-基卜丁基醋 520.] 1 2.36 282 4邓基-六氫吡畊-1-羧酸 ⑸-2-丨5-(2-甲氧基-4-三氟甲 氧基-苯基)-3,6-—甲基』比咯 并[3,2卻比1淀小基]-丁基酯 535.13 1.25 283 〇Ί F入 全氫吖呼小殘酸(S)-2-[5-(2-甲军^基-4-二氣甲氧基 -苯_-3,6-二甲基-吡咯并 [3,2_b]〇比啶小基卜丁基酯 534.13 1.45 284 τ° ^α0 4-乙醯基-六氫吡.1-羧酸 ⑸-2-丨5-(2-甲氧基-4-三氟甲 氧基-苯基)-3,6-二甲基-吡咯 并丨3,2-b]吡陡小基卜丁基酯 563.12 1.35 285 1 ;人 乙基-甲.胺甲酸 :(S)-2]5-(2-甲氧基-4-三氟甲 氧基-苯基)-3,6-二甲基-咄咯 并[3,2七]卩比淀·]-基]-丁基酯 494.10 ].40 231 92679 200530232 286 ^ ^α〇 F人 二乙基-胺甲酸(S)-2-[5-(2-甲 氧基-4-三氟甲氧基-苯 基)-3,6-二甲基-吡咯并 [3,2卻比啶-1-基卜丁基酯 508.12 ].41 287 J ^$α。 F入 乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺甲 酸(S)-2-|5-(2-甲氧基-4-三氟 甲氧基-苯基)-3,6-二甲基-吡 略并[3,2卻喊小基卜丁基 酯 538.12 1.41 288 J ^$α。 ;人 (2-甲氧基-乙基)-胺甲酸 (S)-2-丨5-(2-甲氧基-4-三氟甲 氧基-苯基)-3,6·二甲基-吡咯 并丨3,2卻比症小基]-丁基酯 510.09 2.18 289 α:Ί FP^P 環戊基-胺甲酸⑸-2-丨5-(2-甲 氧基-4-三氟甲氧基-苯 基)-3,6-二甲基μ比咯并 :[3,2卻ΙΜ-1-基卜丁基醋 520.12 1.43 290 %xf X l-[(S)-H(2S，6R)-2,6-二甲基 -嗎啉-4-基甲基)·丙基卜5-(2- 甲氧基-4-三氟甲氧基-苯 基)-3,6-二甲基-]H』比咯并 [3,2-b]吡啶 506.] 3 130
232 92679 200530232 291 X 5-(2-甲氧基冰三氟甲氧基-苯基)-3,6-二甲基-1-((S)-1-哌 啶小基甲基-丙基)-1Η-吡咯 并[3,2-b]t 啶 476J3 1.85 292 1-((S)小甲磺醯基甲基-丙 基)-5-(2-甲氧基冰三氟甲氧 基-苯基)-3,6-二甲基-1Η-Π比 咯并[3,2-b丨吡啶 471.03 2.11 293 5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基R6-二甲基-H(S) 小(4-甲基-六氫吡畊小基 甲基)-丙基j-lH-fl比略并 [3,2-bj 吡啶 491.13 1.84 294 X 1-((S)小全氫吖呼小基甲 基-丙基)-5♦甲氧基-4-三 氟甲氧基-苯基)-3,6-二甲 基-m-nit咯并丨3,2-b]吡啶 490.14 1.89 295 甲磺酸⑸1[5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基·苯基)-3,6-二甲 基』比咯并[3,2-b]lW定小基卜 丁基酯 487.04 2.16 233 92679 200530232 296 0¾ 5-(6-異丙基-2-甲氧基』比丨定 -3-基)-3,6-二甲基-1-((S)-1-嗎啉-4-基甲基-丙基)-1 Η-吡 咯并[3,2-b]批啶 437.16 2.02 297 、N人N人广 {3-[3,6-二甲基小(⑸-1-嗎 啉-4-基甲基-丙基)-1Η-吡咯 并[3,2-bj卩[t陡-5-基H-異丙 基屬窿2-基丨-甲基-胺 436.19 1.57 298 °^v 5-(2-乙基-6-異丙基-吡陡-3-基)-3,6-二甲基-1-((S)4-嗎 啉-4-基甲基-丙基)-1Η-吡咯 并[3,2-bj吡啶 435.20 1.57 299 、〇^S)F H(S)4-(3,3-二甲基-哌啶-1-基甲基)-丙基j-5-(2-甲氧基 4-三氟甲氧基苯基μ,6-二 甲基4HM比略并[3,2-b]t啶 504.5 300 X 5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-3,6-二甲基-1-((S)-1-硫 嗎啉-4-基甲基-丙基)-1Η-〇比. 咯并[3,2-b]n比啶 494.07 1.97
234 92679 200530232 301 X [⑸小(4,4-二氟-哌D定小基 平基)-丙基卜5- (2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-3,6-二甲 基-1H-吼咯并[3,2-bj吡啶 512.10 2J3 302 Η°^τ (R)-2- [5-(6-異丙基-2-甲氧基 』比陡-3-基)-3,6-二甲基』比略 并[3,2七】吡(¢-1-基]-丁小醇 368.16 2.21 303 °%V 5-(6-異丙基-2-甲氧基』比陡 -3-基)-3,6-二甲基小((R)-l-嗎啉-4-基甲基-丙基)4H-吡 咯并[3,2-b]〇比啶 437.16 1.95 304 5-(6-異西基)-2-甲氧基』比淀 -3-基)-l-((R)-l-甲氧基甲基-丙_-3,6-二甲基咯并 [3,2-bj〇 比陡 382.16 2.28 305 、(\1人〜人|^ {3-[3,6-二甲基 4-((R)-l-嗎 啉冬基甲基-丙基)-1Η-Π比咯 并[3,2-b卜吼陡-5·各異丙 基-吡陡-2-基卜甲基-胺 436.16 1.58
235 92679 200530232 306 °」％ 5-(2-乙基各異丙基-吡¢-3-基)-3,6-二甲基-H(R)小嗎 啉冰基甲基-丙基)-1Η』比咯 并[3,2-b]D比啶 435.15 1.59 307 〜。 ^$〇v 5-(2-乙基-6-異丙基)』比症各 基)-H(R)-l·甲氧基甲基-丙 基)-3,6-二甲基-1H-吡咯并 [3,2-b]吡啶 380.5 308 ^〇v {6-異丙基-3>[1-((R)-1-甲氧 基甲基-丙基)-3,6-二甲基 -m-吡咯并丨3,2-b]吡丨淀 基Η_-2-基卜甲基-胺 381:17 1.89 309 5_(6_異丙基』比淀_3-基)小 ((R)小甲氧基甲基-丙基） -3,6-二甲基-m』比咯并 [3,2卻比啶 352.4 310 6-乙基-5-(6·異丙基-2-甲氧 基』比啶-3-基)-l-((S)-2-甲氧 基小甲基-乙基)-3-甲基 -]Η-吡略并丨3,2-bj吡啶 382.19 2.31
236 92679 200530232 311 /^/ H〇 ,、 V cc \〇/ \ Ci (S)-2-[6-乙基-5-(6-異丙基； 甲氧基-咖定-3-基)-3-甲基 屬咯并[3,2-bj咄陡小基]-丙 小醇 368.3 312 6-乙基-5-(6-異丙基-吡啶-3-基)-l-((S)-2-甲氧基4-甲基-乙㈣-3-甲基-1H-D比咯并 [3,2_b]lt 啶 352.18 2.03 313 6-乙基-5-(2-乙基-6-異丙基 -批陡基)小((S)-2-甲氧基 小甲基-乙基)各甲基4H』比 咯并[3,2-b】吡啶 380.20 2.08 314 {3-丨6-乙基小(⑸-2-甲氧基 小甲基-乙基)各甲基-1H』比 咯并丨3,2-bj吡啶各基]各異 丙基-吡啶-2-基卜甲基-胺 38U9 1.90 315 H^/ /NY> / X) )入〆 (R)-l-[5-(6-異丙基-2-甲氧基 讀啶-3-基)-3,6-二甲基-吡咯 并[3,2-b]卩比陡小基卜丁-2-醇 368.36 2.16
237 92679 200530232 316 /'N ιΡΊ 、人m人 l-[5-(6-異丙基-2-甲氧基-吡 陡-3-基)-3,6-二甲基-吡咯并 [3,2七柯爐小基卜2·甲基-丙 -2_醇 368.37 2.18 317 〇〆 、。人θ 5-(6-異丙基-2-甲氧基』比啶 -3-基)-1 ((R)-2-甲氣基-丁 基)-3扣二甲基-1H-卩比咯并 丨3,2-b]吡啶 382.32 2.30 318 、〇」 \ 1 、Ν^γ" (R)-2-丨6-乙基-5鲁異丙基 -2-甲氧基-吡略3-基)-3-甲基 -吼略并[3,2七]卩比卩定-1 ®-丙 -1醇 368.4 319 产〇AN人| (R)-2-[5-(2-乙氧基-6-乙基 -5-甲磺醯基-吡蟛3-基)-6-乙 基-3-甲基-吡咯并丨3,2七] -吡啶-1基卜丙4-醇 446.35 2.04 320 ^2¾°° 5-(2-乙氧基-6-乙基-5-甲擴 酿基-咖淀基)各乙基 -HR)-2-甲氧基小基-乙 基)各甲基1-Π比略并 丨3,2七]吡啶 46032 2.19 238 92679 200530232 321 ν^Ν^Ύ^Ί \〇人^|^ (R)-2-[6-乙基-5-(6-異丙 基)-2-甲氧基』比d定各基μ-甲基-吡咯并[3,2-bj咄略1-基卜丁4醇 382.43 2.26 323 fxx^k (R)-2-[5-(2-乙氧基-6-乙基 -5-甲磺醯基』比淀-3-基)各乙 基-3-甲基』比咯并丨3,2-ψ比 陡小基】· 丁小醇 460.16 1.37 324 ^〇cf 5-(2-乙氧基-6-乙基-5-甲磺 醯基-吡蟛3-基)-6-乙基 -1 - ((R)-1 -甲氧基甲基-丙 基)-3-甲基-1H-吡略并 [3,2-b]吡啶 474.19 1.42 325 6-乙基-5-(6-異丙基-2-甲氣 基』比啶-3-基)-l-((R)小甲氧 基甲基丙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶 396.42 2.35 326 '°%v 6-乙基-5-(6-異丙基-2-甲氧 基-吡陡-3-基)小((R)-2-甲氧 基小甲基-乙基)各甲基 -m-吼咯并丨3,2七]吡啶 382.44 2.29 239 92679 200530232 327 5-(2_π丫丁症-1-基-6-異两基 』比丨定-3-基)-l-((R)-l·甲氧基 甲基-丙基)-3,6-二甲基 -1H-咄咯并[3,2-b]吡啶 407.43 2.02 328 5-(2』丫丁 B定小基-6-異丙基 』比啶-3-基)-6-乙基-1-((R)4-甲氧基甲基-丙基)-3-甲基 -1H』比咯并[3,2七艸啶 421.44 2.13 329 {3-[6-乙基小((R)-l-甲氧基 甲基·丙㈣各甲基·1Η-卩比咯 并[3,2卻比淀-5；-基卜6_異丙 基』比¢-2-基卜甲基-胺 395:45 1.99 330 6-乙基-5-(2-乙基-6-異丙基 -批蟛3-基)-l-((R)小甲氧基 甲基-丙基)-3-甲基]H-丨】比咯 并[3,2卻比啶 394.45 2.14 331 6-乙基-5-(2-乙基各異丙基 定-3-基)-H(R)-2-甲氧基 小甲基-乙基)-3-甲基-111·吡 略并[3,2-b]吡啶 380.45 2.07
240 92679 200530232 332 {3]6-乙基小((R)-2-甲氧基 小甲基-乙基)各甲基-1Η-Π比 略并[3,2-bptt啶各基]各異 丙基』tt略2-基卜甲基'胺 381.45 1.88 333 6-乙基各(4-異丙基-2-甲氧 基-苯基)-l-((R)-2-甲氧基小 甲基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯 并[3,2-bj批啶 381.47 2.30 334 6-乙基4-((R)-2-氟4-甲基-乙基)-5-(4-異丙基冬甲氧基-苯基)各甲基-1H-0比咯并 [3,2-b]吡啶 369.46 2.28 335 F V /^N iPl 、0人N人 6-乙基-l-((R)-2-氟-1-甲基-乙基)-5-(6-異丙基-2-甲氧基 』比陡-3-基)-3-甲基-1Η-Π比咯 并[3,2-bH比陡 370.45 2.31 336 、人 {5-氯》3-[7-氯-6-乙基 -1 -((R)-2-甲氧基-1 -甲基-乙 勤各甲基-1H』比略并 [3,2-b]吡淀-5-基卜6·異丙基 屬症-2-基卜甲基-胺 449.33/ 451.33 2.91
241 92679 200530232 337 {5-氯-3-[6-乙基小((R)-2-甲 氧基小甲基-乙基)-3-甲基 -1H-卩比咯并[3,2-bjD比啶-S 基]冬異丙基-吡蟛2-基}-甲 基-胺 415.40/ 417.39 2.53 338 、〇 、Ν 人 {5-溴-3-[6-乙基小((R)-2-甲 氧基小甲基-乙基)-3-甲基 4H-吡咯并[3,2卻比啶-5-基]-6-異丙基-吡啶-2-基卜甲 基-胺 459.35/ 461.35 2.55 339 〜〇 、人 {5-環丙基-3-[6-乙基 -l-((R)-2-甲氧基4-甲基-乙 基μ-甲基-1H』比咯并 [3,2七]1〗比陡-5-基卜6-異丙基 』比淀-2-基V甲基-胺 421.47 2.38 340 、。^〇 {5-乙基-3-[6-乙基-l-((R)-2- 甲氧基小甲基-乙基)各甲基 •1H-吡略并-丨3,2七]丨肚丨r定j 基1-6-異丙基讀η定-2-基}-甲 基-胺 409.49 2.29 341 0 (S)-2-16-溴-5-(6-異丙基)-2- 甲氧基』比啶-3-基卜3_甲基 』比咯并[3,2-bj吡淀小基]-丁 小醇 431.35/ 433.35 2.62 242 92679 200530232 342 6-溴-5-(6-異两基-2-甲氧基 定-3-基)-H(S)-l·甲氧基 甲基-丙基)-3-甲基-1H.咯 并[3,2-叫比啶 445.38/ 447.37 2.80 343 5-(6-異西基-2-甲氧基-卩比陡 -3-基)-l-((S)-l·甲氧基甲基-丙基)-3-甲基-1H讀略并 丨3,2-b]吡啶 367.15 2.22 344 ^Ν7?ι> 5-乙基各丨1-(1-乙基-丙 基)-3,6-二甲基-1H-D比咯并 [3,2七艸啶-5-基卜3-異丙基 -3H-咪唑并[4,5七]吡啶 404.33 1.44 345 Cr〇1〇.....〆 ^α〇 1小 (3S，4R)-3-(2-fir 乙氣 基)-4中(2-甲氧基4三氟甲 氧基-苯基)-3,6-二甲基-吡咯 并丨3,2-b]批小基-吡咯啶 小羧酸苄基酯 602.06 L47
243 92679 200530232 346 、。人Λ 1 + (3S，4R)-3-(2-氟-乙氧 基)-4-[5-(2-甲氧基-4-三氟甲 氧基-苯基)-3,6-二甲基-吡咯 并[3,2-b]fltte-l-基μ比咯啶 小羧酸甲基酯 526.02 1.35 347 〇r。'。.·.〆 % (3S，4R)-3-(2-氟-乙氧 基)冰[5-(6-異丙基_2_甲氧基 -咖定-3-基)-3,6-二甲基-吡略 并[3,2-bj批啶4-基μ比略啶 -1-羧酸苄基酯 561.11 1.49 348 ^ΐ〇ν (3S，4R)-3-(2-^r 乙氣 基)-4- [5-(6-異丙基-2-甲氧基 』比淀-3-基)-3,6-二甲基-吡略 并[3,2七艸淀小基卜批咯啶 小羧酸甲基酯 485.13 1.39 349 、/ / 〇◊、Ν〇..."〇〆 l-[(3R，4S)-4-(2-氣-乙氧 基)小甲磺醯基-吡咯啶各 基]-5·(6-異丙基-2-甲氧基』比 啶-3-基)-3,6-二甲基-1Η』比 咯并丨3,2-叩比啶 505.10 1.35
244 92679 200530232
245 92679 200530232 354
、F F 3善1-(⑸-2-甲氧基小甲基 -乙基)-5-(2-甲氧基-4-三氟甲 氧基-苯基)-6-甲基-1H-吡咯 并[3,2-叩比啶 429.02 431.02 1.53 355
Γ F 3-溴-l-((S)-2-甲氧基-1-甲基 -乙基)-5-(2-甲氧基4-三氟甲 氧基-苯_-6-甲基-1H-吡咯 并13,2-b]批啶 472.96 474.96 1.54
T 356
T F l-((S)-2-甲氣基-1-甲基-乙 _-5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧 基-苯基)-6-甲基-1H-I1咯并 [3,2卻比U定 395.04 1.34 357
T F 3-|®rl -((S)-2-甲氧基-1 -甲基 -乙基)-5-(2-甲氧基-4-三氟甲 氧基-苯基)各甲基-1Η-Π比略 并【3,2-b]批啶 413.02 1.49 358
5-(6-異丙基-2-甲氧基』比陡 各基)-l-((S)-2-甲氧基小甲 基-乙基μ-甲基-m-吡咯并 13,2-b]吡啶 354.15 1.40 246 92679 200530232
247 92679 200530232 364 Cl 3-fir5-(6-異丙基-2-甲氧基 』比陡各基)冬P)小甲氧基 甲基-丙基μ-甲基-1H-吡咯 并[3,2-印比啶 402 404 1.62 365 '°C0 N C 5a。 丄 F 1-[丨-((5)-2-甲氧基-l·甲基-乙 基)-5-(2>甲氧基-4-三贏甲氧 基-苯基)各甲基4H-吡咯并 [3,2七]他蟛7屬卜吼咯啶 -2,5-二酮 492.09 1.38 366 1 - [5-(6-異丙基-2-甲氧基』比 1淀-3-基)小((R)-l-甲氧基甲 基-丙基)-6-甲基-1H-吡咯并 [3,2-bj% 啶-7 雀 ptt 略啶 ·2,5·二酮 465.21 1.48 367 、〇 ^ PO Cl Hlj {3-[3-氯》1-(⑸-2-甲氧基小 甲基-乙基)-6-甲基4Η-吡咯 并丨3,2七1吡蟛5-基]各異丙 基-吡1定-2-基卜甲基-胺 387 389 1.32 368 〜〇 V PC Cl Hr {3-[3-氯》1-((R)-1-甲氣基甲 基-丙基)-6-甲基-1H』比咯并 [3,2-b]吡丨淀-5邊]-6-異丙基 -口比蟛2-基卜甲基-胺 401.21 403.20 1.35
248 92679 200530232 369 Cl 3-氯-5-(2-乙基-6-異丙基-吡 啶-3-基)-l-((S)_2-甲氧基-1-甲基-乙基)各甲基-1H』比咯 并[3,2-b]n比啶 386.19 388.19 1.36 370 r—/ 、〇 <NT"i Cl XX 3-氯r5|異丙基-吡啶-3-基)小(⑸-2-甲氧基小甲基-乙基)各甲基-1Η』比略并 [3,2七]吡啶 358.14 360.12 1.45 371 h〇^C^ ^ΟγγΝγ 6-乙基-7-[H(R)-l-羥基甲基-丙基)-3,6-二甲基-1H-Dtt咯并 [3,2-b]吡陡-5^]-4-異丙基 -2-甲基-4H』比啶并[2,3七] 吡哄-3-酮 448.23 1.40 372 6-乙基-2,4-—異丙基 -7-[l-((R)-l-甲氧基甲基-丙 基)-3,6-二甲基-1H』比咯并 [3,2-b]%啶各基HH-吡啶 并[2,3-b]吡啡-3-酮 490.31 1.53 373 2,6-二乙基-4-異丙基 -7- [1-((R)-1 -甲氧基甲基-丙 基)-3,6-二甲基-1H』比咯并 13,2-叩比啶·5>基]·4Η』比啶 并[2,3卻比.3-酮 476.29 1.48 249 92679 200530232 374
5-(6-異丙基-2-甲氧基4七啶 -3-基)-l-((S)-2-甲氧基-1-甲 基-乙基)各甲基-1Η-Π比咯并 [3,2-bp比淀各甲腈 379.19 1.59 375
5-(6-異丙基)-2-甲基胺基-吡 啶-3-基)-l-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)各甲基-1H-吡 略并[3,2-b]_l定-3-甲腈 378.20 1.24 376
6_ 乙基-7-[6-乙基-((S)-2-甲 氧基-1-甲基-乙基)各甲基 m-咐略并[3,2-b]吡H定-5-基]4異丙基1甲基4H-吡 碇并[2,3-b]卩tt畊各酮 462.27 1.46 377
Ό 5-(2-乙基-6-甲氧基-吡啶-3-基)小異丙基_3,6二甲基 -ΙΗ-批咯并|3,2-bj吡啶 324.40 1.40 378
5-(2-乙基-6-甲氧基-吡啶-3-_-l-((S)-2·甲氧基小甲基-乙基μ，6-二甲基-ΐΗ-t咯并 13,2卻比淀 354.36 1.39 250 92679 200530232 379
5-(2-乙基-6-異丙氧基-吼H疋 -3-基)-1 -((S)-2-甲氧基-1 ·甲 基-乙基μ，6-二甲基-1H-D比 咯并|3,2-bj吡啶 382.42 ].52 380
{6-乙基-5-[l-((S)-2-甲氧基 小甲基-乙㈣-3,6-二甲基 -1H-吡咯并[3,2-bj吡丨淀-5-基]•咖定-2-基丨-二甲基-胺 367.43 1.32
381
5-(2,6-二乙基-吡陡-3-基)-l-((S)-2-甲氧基-1-甲基_ 乙基)-3,6二甲基-1H-吼略并 [3,2卻比啶 352.45 ].32 382
5-(2,6-二乙基-吡啶-3-基)小 異丙基-3,6-二甲基-1H』比咯322·45 并丨3,2-bjD比啶 L36
383
5-(2-乙基-6-異丙氧基』比陡 -3-基)異丙基-3,6-二甲基 352.45 -m-吡咯并丨3,2-b]吡啶 1.54 251 92679 200530232 384 1 / V%/ I [6-乙基-5-(1-異丙基-3,6-二 甲基-1职比咯并丨3,2刈吡啶 -5-基μ比症-2-基卜二甲基-胺 337.44 ].31 385 5-(6-環丙基甲氧基-2-乙基 -吡啶-3-基)-：K(S)-2-甲氧基 小甲基-1-乙基)-3,6-二甲基 -1H-吡咯并[3,2-b]-吡啶 394.16 1.43 386 2-丨5-(6-異丙基-2-甲氧基』比 丨丨定-3-基)-3,6-二甲基-毗咯并 [3,2七]吼1定-1-基]-2-甲基-丙 -1-醇 368.44 1.56 387 5-(6-環丙基-2-乙基-吡陡-3-基)-l-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3,6二甲基-1Η-Π比咯并 [3,2-b]_定 364.45 1.42 388 // 〜0 ^〇L r k 5-(6·乙氧基-2-乙基-吡淀-3-基)-1 -((S )-2- 甲氣基-1 - 甲基-乙基)-3,6·二甲基-1H-吡咯并 13,2-bj吡啶 368.48 1.50 252 92679 200530232
253 92679 200530232 394 VJ / XX 5-(2-乙基-6-異丙基-吡II定-3-基甲氧基-1，1-一甲基· 乙基)-3,6-二甲基·]Η-吡咯并 [3,2-bjlt 啶 380.49 1.41 395 HfjJ 人 {6-異丙基-3-丨1-(2-甲氧基 -1,1-二甲基-乙基)-3,6-二甲 基-1Η-Π比略并[3,2-b]卩比U定-5-基Hit淀-2-基}-甲基-胺 丨 381.49 1.37 396 \〇，Y^ 5-(6-乙氧基-2-乙基-批陡-3-_-l-((R)小甲氧基甲基-丙 基)-3,6-二甲基-1H-D比咯并 [3,2-b]D 比啶 382.48 ：1.49 397 5-(6-環丙基甲氧基1乙基 -吡陡(⑻小甲氧 基甲基-丙基)-3,6-一甲基 -lH4t咯并丨3,2-bj吡啶 408.46 1.56 398 \〇^y^ N、 XX人 5-(2-乙基-6-異丙氧基-吡啶 -3-_-H(R)小甲氧基甲基-丙基)-3,6-二甲基-lH4t咯并 丨3,2卻比陡 396.51 1.54 254 92679 200530232 399 ΓΛ 6-乙基-5-(2-乙基-6-甲氧基 』比陡-3-基)-l-((R)-2-發1-甲 氧基甲基-乙基)各甲基 -1H-吼咯并[3,2-bj吡啶 386.44 3.44 400 〜。、 5-[2-乙基-6-(2-甲氧基-乙氧 比啶各基]-H(S)-2-甲氧 基小甲基-乙基)-3,6-二甲基 -1H-吡咯并[3,2-b]n比啶 398.34 1.41 401 r^·· 1 5-(6-異丙基-2·甲氧基-吡啶 -3-基)-H(S)-2-甲氧基小甲 基-乙基)-3,6,7-三甲基 -1Η-吡咯并[3,2-b】吡啶 382.3 402 、c^v {6-異丙基-3-[H(S)-2-甲氧 基小甲基-乙基)-3,6,7-三甲 基-1H』比咯并[3,2-bjH比丨淀-S 基μ_定-2-基}-甲基-胺 381.2 403 5-(2-乙基-6-異丙基·吡啶-3-基)-l-((S)-2-甲氧基-l·甲基-乙基)-3,6,7-三甲基-1Η-Π比咯 并[3,2-b]批啶 380.2 255 92679 200530232 404 、fjl 人 {6-異西基-3-|l-((S)- 2-甲氧 基-l·甲基-乙基)-3,6,7-三甲 基 4H-ift略并[3,2-b]n 比淀-5· 基Η_-2-基}-二甲基-胺 395.3 405 、1^ QN 入 5-(2-0丫丁 D疋基-6-異丙基 4t啶-3-基)-H(S)-2·甲氧基 小甲基-乙基)-3,6,7-三甲基 -1H-吡咯并[Hb]吡啶 407.6 406 r N 人 /〇 [3-(3,6-二甲基4-丙基》1H』比 咯并[3,2-bj吡陡-5雀)-6-異 丙基-吡啶-2-基H2-甲氧基-乙基)-胺 381.3 1.95 407 〆π /0 6-異丙基-3-(1 -異丙基-3,6-二 甲基-1H.1各并丨3,2- b]吡啶 -S-基)-咖定基]-(2_甲氧基- 乙基)-胺 381.3 1.88
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266 92679 200530232 454 ,nAn人 Ύ {3-丨2-乙基-7-(1-乙基-丙 基)·5_甲基·5Η』隨并丨2,3_b 吡哄各基]-6-異丙基-吡啶-2- 基卜甲基-胺 380.5 455 k 二乙基-丨4-乙基-5·[2-乙基 -7-(1-乙基丙_-5-甲基-5Η' 吡咯并丨2种]吡.3-基]-Π比 1定-2-基}-胺 408.37 1.54 456 CO 2-乙基-7-(1-乙基-丙基)-3-(3-異丙基-5-甲氣基-2,3-—氫_ 呋喃并[3,2-bj吼1淀-6-基)-5-甲基-5H-D比咯并[2,3-bj〇比畊 423.14 1.92 457 /Ν 1 2-丨3-(2-甲氧越-4-二氟(甲氧 基-苯基μ,5-二甲基-5H. 咯并丨2,3七]吡哄^基]-丙-1- 醇 396.05 1.70 458 F ;^ 7_(2_甲氧基小甲基-乙 基)各(2-甲氧基-4-三氟甲氧 基苯基)-2,5-二甲基-5Η』比 咯并[2,3-bj吼1讲 410.03 1.77
267 92679 200530232 459 1 2-[3-(2-甲氧基-4-三氟甲氧 基-苯基)-2,5-二甲基-5Η』比 咯并P-b]吡.7-基卜丙酸 甲基酯 424.00 1.74 460 HO7 \ αΝ2_ ?Λν"τ 2-[3-(6-異丙基-2-甲氧基-吡 啶-3-基)-2,5-二甲基-5HM比 咯并丨2,3-bj吡啡-7-基卜丙小 醇 355.16 1.76 461 /Ν Ντ?ν 甲磺酸2-丨3-(6-異丙基-2-甲 氧基-吡蟛3-基)-2,5-二甲基 -5H-〇tt 咯并[2.，3-bptt 啡-7- 基]-丙酯 433.07 \·ΊΊ 462 3-(6-異丙基-2-甲氧基-吡啶 -3-基)-7-(2-甲氣基-1-甲基_ 乙基)·2,5-二甲基-5H-吼咯并 [2,3-b]lt 啡 369.15 1.83 463 °^;5〇ν 3-(6-異丙基-2-甲氧基』比陡 -3-基)-2,5-二甲基-7-(1-甲基 •2-嗎琳冰基-乙基)-5H』比咯 幷丨2,3-bp比哄 424.13 L53
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實例51 CRF受體結合活性分析法 如上已述，以下列分析法作為標準活體外CRF受體結 合性分析法。
本發明化合物之醫藥用途係以下列CRF1受體活性說 明。CRF受體結合性係使用 Grigoriadis與De Souza (Methods in Neurosciences，Vol. 5，1 99 1)所說明之分析法之 修改版進行。取IMR-32人類神經胚細胞瘤細胞（一種天然 表現CRF1受體之細胞株）於IMR-32培養基中生長，該培 養基係由 EMEM w/伊爾氏（Ear]efs)BSS(JRH Biosciences， Cat# 5 1411)加補充劑2mM L-麩醯胺、10%牛胎血清、25 mM HEPES(pH 7.2)、ImM丙酮酸鈉與非必需胺基酸（JRH Biosciences，Cat# 58572)所組成。使細胞生長至融合，分 割3次（所有分割與收集過程均使用NO-ZYME— JRH Bio sciences，Cat# 5 9226進行）。細胞第一次分成1:2，培養 3天，及分成1:3，最後培養4天，分成1:5。細胞再培養 4 天後，以 5-溴-2’-去氧尿苷（BrdU，Sigma，Cat# B9285)處 理，使之分化。每3-4天使用IMR-32培養基w/2.5uM BrdU 275 92679 200530232 更換培養基，經BrdU處理1 0天後，收集細胞，以無鈣且 無鎂之PBS洗滌。 製備含受體之膜時，取細胞於洗滌缓衝液（5〇mM Tris HC1、10 mM MgCl2、2 mM EGTA，pH 7.4)中均質化，於 4 它與48,000 xg下離心10分鐘。離心集結塊再懸浮於洗滌 緩衝液中，再進行2次均質化及離心步驟。 取膜集結塊（含CRF受體）再懸浮於50 mM Tris緩衝液 pH 7.7(含 10 mM MgCl2 與 2 mM EDTA)中，於 48,000g 下 離心10分鐘。再洗滌膜一次，使用結合緩衝液（如上述Tris 緩衝液，含0·1% BSA、15 mM桿菌肽與0.0img/ml抑肽酶） 調至最終濃度1500 //g/ml。進行結合性分析法時，添加1〇〇 β 1膜製劑至96孔微管分析板中，孔中包含1 # 1125I-CRF(SA 2200 Ci/mmol，最終濃度 100 pM)與 5〇// !試 驗化合物。結合性分析法係於室溫下進行2小時。分析板 於BRANDEL 96孔細胞收集器上收集，取濾器於Wai]ac 12〇5 BETAPLATE液體閃爍計數器上，計算ρ發射量。 使用1 mM冷CRF定義非專一性結合性。採用非線性曲線 試合程式 RS/1(BBN Software Products Corp.，Cambridge， MA)計算ICw值。式I化合物之結合親和性以ICw值表示， 通常其範圍在約0.5奈莫耳濃度至約1〇奈耳濃度之
关今派度，亦更佳式 濃度，最佳式I化合 本分析法已測試實例] 佳式I化合物之1C 佳式I化合物之1C I化合物之IC5Q值； 物之ICsq值為小於】〇奈莫耳濃度。本 92679 276 200530232 至3 3所不化合物 濃度。 且發現其ICw值小於或等於4微莫耳 實例52 本發明之以放射性標記之探針化合物之製備 採用包含至少—種為放射性同位素之原子之前驅物人 f本發明化合物，以作為放射性-標記探針。放射性同位素 最好選自碳（較佳為]4c)、氫（較佳為3h)、硫（較佳為、 或元、（較t為I)中之至少—種。此等放射性·標記探針可 由專精方；放射性·標記探針化合物合成之放射性同仅素供 仁商摩工易地合成。此等供應商包括八耐31侧c〇rp〇rati〇n Arlington Helghts? IL ; Cambndge Isotope Laboratones! Inc. Andover, MA ； SRI International, Menlo Park, CA ； Wizaid Laboiatones, West Sacramento, CA ； ChemSyn aboi atones, Lexena, KS ； American Radiolabeled als, Inc·，St· Louis，MO ;與 Moravek Biochemicals Inc.，Brea，CA 〇 才不。己氚之抓針化合物亦易利用催化反應製備，其可於 氚化乙I中進行鉑所催化之交換作用、於氚化之三氟乙酸 中進灯酸催化之交換反應或使用氚氣進行不均相所催化之 父換作用。此等製法亦可由前述任—家供應商，採用本發 明化合物為基質定做放射性標記物。此外，若適當時，某 二刖驅物可與氚氣進行氚-函素交換作用，以氚氣還原不飽 和鍵、或使用氚硼化鈉還原。 實例53 277 92679 200530232 义月豆自動放射照相術 p =體自動放射照相術（受體圖譜）係依Kuhar說明於最 新醫樂學方法（Current Protocols in凡贿⑽㈣洲998)
John WUey & s〇ns, New Y〇rk，中第8」」至8」9節之方 法，採用標記放射性之前述實例所製備之本發明化合物於 活體外進行。 實例54 本电明較佳化合物之其他方面 本發明最佳化合物適用於治療人類患者之醫藥用途。 因此，此等較佳化合物無毒性。其單一或多重劑量沒有急 性或長期毒性、致突變性（例如：由細菌逆突變分析法，二 ^mes試驗法測定）、畸胎形成性、腫瘤形成性’等等，且 當投與醫療有效劑量時，很少引發不良副作用。 專父佳者，此等較佳本發明化合物在某些投藥劑量下（亦 即非經腸式或較佳為經口投藥時’可於活體内濃度下產生 W療效果之劑量或較佳劑量為1 〇、5〇、1 〇〇、丨5〇或2〇〇 mg/kg)不會延長心臟Q丁間隔（亦即由心電圖測定例如天竺 鼠、迷你豬或狗）。當每天投藥長達5天或較佳為1〇天時， 此寺較佳化合物之此等劑量亦不會使實驗室嚅齒類（例 如.小白鼠或大老鼠）之肝腫大至肝對體重比例提高超過對 知、組之]00◦/〇以上之程度，較佳為不超過75%，更佳為不 超過50% 。另一方面，此等較佳化合物之此等劑量亦最 好不會使狗或其他非嚅齒類哺乳動物之肝腫大至肝對體重 比例提高超過對照組之5〇%以上之程度，較佳為不^過 92679 278 200530232 25%，更佳為不超過10%。 另一方面，此等較佳化合物之此等劑量亦較佳不會於 活體内促進肝細胞釋出肝酵素（例如：ALT、LDH或AST)。 此等劑量較佳不會使實驗室嚅齒類之血清中此等酵素濃度 提高至超過相應未處理對照組之1 〇〇%以上，較佳為不超 過75%，更佳為不超過50%。同樣地，（培養基中或其他於 活體外與細胞接觸及培養之溶液中）在至少等於活體内醫 療濃度之2倍，較佳為5倍下，最佳為10倍濃度下，不會 使肝細胞於活體外釋出任何此等肝酵素至培養基中之濃度 超過未處理細胞之培養基中所出現之底線值。 由於不期望之受體活化作用或拮抗作用經常引起副作 用，因此較佳本發明化合物在其受體調節效應上具有高度 選擇性。此表示該等化合物不會與某些其他受體（CRF以外 之受體）以高度親和性結合，反而對此等其他受體之結合、 活化或抑制其活性之親和性常數超過1 00奈莫耳濃度，較 佳為超過1微莫耳濃度，更佳為超過10微莫耳濃度，最佳 為超過100微莫耳濃度。此等受體最好選自下列各物組成 之群中：離子通道受體，包括鈉離子通道受體、神經遞質 受體，如：α -與点-腎上腺素激導性受體、蕈毒鹼型受體（特 定言之m卜m2與m3受體）、多巴胺受體與新陳代謝性麩 胺酸受體；亦包括組織胺受體與細胞素受體，例如間白素 受體，特定言之IL-8受體。該等較佳化合物不會以高度親 和性與之結合之其他受體族群亦包括GABAa受體、生物 活性肽受體（包括NPY與VIP受體）、神經激肽受體、疏缓 279 92679 200530232 曱狀腺=1Γ.ΒΚ1受體與BK2受體）與激素受體（包括促 實例55 素受體與黑色素細胞集中激素受體)。 缺乏鈉離子通道活性 本么明較佳化合物沒有作為鈉離子通道阻斷劑之活 ^。納通道活性可採用標準活體外納通道結合性分^法測 ;疋’如 Bl〇Wn 等人（J. Neurosci. 1986, 265, 17995-1 8004) 汍明之分析法。本發明較佳化合物在“Μ濃度下時，對 納通逞專-性配位體結合性之抑制作用低於15%，更佳為 $方、1〇%。所採用之鈉通道專-性配位體可為加標記之蛙 ;毒素、河脉毒素或石房蛤毒素。此等分析法包括上述βι·_ 說明之分析法，係由CEREp公司，Inc ,㈣则^屬代勞。 、或^ ’納離子通道活性可於活體内’以抗癲廟活性分 析法測定。化合物之抗癲前性可用超大電擊模型㈣㈣ maximal e】ectro sh〇ck mode〗）中化合物抑制後肢伸直之能 力來測定。取雄性Han Wistar大老鼠（150 —2〇〇mg),在試 驗刖2小時，經i.p·投與含}至2〇 mg試驗化合物之 曱基纖維素懸浮液。在即將試驗前目視觀察運動失調之情 形。採用心房電極並施加200mA之電流歷時2〇〇毫秒，觀 察出現或不出現後肢伸直之情形。本發明之較佳化合物未 顯示顯著的抗癲癇活性，以統計顯著性之標準來數分析法 如史都登氏T試驗（student’s T test)測量時，該結果之顯著 性：ρ< 0·1或以ρ< 〇·〇5為更佳。 實例56 92679 280 200530232 微粒體之活體外半衰期 化合物半衰期（t]/2值）可利用下列標準肝微粒體半衰 期分析法測定。人類肝微粒體係得自Xen〇Tech LLC，38〇〇 Cambndge St· Kansas’s Clty，Kansas，66i〇3(目錄 # H0610)。此等肝微粒體亦可得自& Vhr〇 1450 South Rolling Roacj，Baltamore，MD 21227，或來自
Tissue Transformation Technologies, Edison Corporate
Center，175 May Street，Suite 600, Edison, NJ 08837。依下 列方法進行反應： 試劑： 磷酸鹽緩衝液：19 mL 0.1M NaH2P04, 81 mL 0.1Na2HP〇4， 以H3P〇4調至pH 7.4。 輔因子混合物：16·2 nig NADP，45·4 mg葡萄糖-6-磷酸， 含於 4 mL 100 mM MgCl2 中。 葡萄糖-6-填酸脫氫酶：取214.3//1葡萄糖-6-石粦酸脫氫酶 懸浮液（Boehringei、Manheim目錄編號0737224，經銷商 Roche Molecular Biochemicals, 9115 Hague Road, P.O. Box 5 0414, Indianapolis，IN 4625 0)於 1285.7 // 1 蒸餾水中稀釋。 起始物反應混合物·· 3mL輔因子混合物，1 ·2 mL葡萄糖-6-磷酸脫氫酶。 反應： 準備6項試驗反應，各包含25 // 1微粒體、5 // 1之1 〇〇 // Μ試驗化合物溶液與399 " 1之0· 1Μ填酸鹽緩衝液。第 7項反應作為陽性對照組，其中包含25 μ 1微粒體、399 92679 281 200530232 # 1之0.1M磷酸鹽緩衝液與5 "】之1〇〇 a M具有已知代謝 性質之化合物溶液（例如·· DIAZEPA]VI或CLOZEPINE)。反 應方；3 9 C下預培養丨〇分鐘。添加7丨v丨起始物反應混合 物至6項試驗反應中之5項及加至陽性對照組中，添加71 // 1 100 mM MgCh至第6項反應中，作為陰性對照組。於 各時間點（0、1、3、5與1〇分鐘）吸取75从丨各反應混合物 加至96孔深孔分析板中，孔中包含75从】冰冷乙腈。取樣 /1¾轉’於3500 rprn下離心10分鐘（Sorval τ 6000D離心機, H1000B轉子）。各反應取出75//上澄液移至每孔含i5〇//1 之0.5//M具有已知LCMS圖形之化合物溶液（内標準）之 96孔分析板中。進行各樣本之LCMS分析法，由AUC測 得未代謝之試驗化合物量，由化合物濃度與時間作圖，外 插得到試驗化合物之t1/2值。 本發明較佳化合物之活體外t1/2值超過1 〇分鐘，低於 4小時。本發明最佳化合物於人類肝微粒體中之活體外 值在30分鐘至1小時之間。 實例57 MDCK毒性分析法 造成細胞毒性之化合物會於下列分析法中，降低 Madin Darby犬腎臟（MDCK)細胞之ATP產量。 取MDCK細胞，ATCC編號CCL-34(美國菌種收集處 (American Type Cultur Collection，Manassas，VA))依據 ATCC生產資料手冊之指示，維持在無菌條件下。亦可採 用 PACKARD，（Menden，CT) ATP-LITE-M 發光 ATP 檢測套 92679 282 200530232 組，產品編號6016941，測定MDCK細胞之ATP產量。 分析之前，吸取1 V 1試驗化合物或對照組樣本加至 PACKARD(Meriden，CT)透明底板之96孔分析板中。試驗 化合物與對照組樣本均於DMSO中稀釋，使分析法之最終 濃度為10微莫耳濃度、100微莫耳濃度或200微莫耳濃 度。對照組樣本為藥物或其他已知其毒性之化合物。 取融合之MDCK細胞經胰蛋白酶處理，收集，以溫熱 (3 7°C )VITACELL伊格氏（Eagle)最基本培養基（ATCC編號 # 30-2003)稀釋至0.lx 106個細胞/毫升之濃度。吸取100 // 1含於培養基中之細胞加至各96孔培養板中除了 5個以 外之其他各孔中。吸取無細胞之溫熱培養基（1 00 μ 1)加至 各分析板中其餘5個孔中，作為標準曲線對照組孔。此等 孔中不添加細胞，用於測定標準曲線。分析板隨後在規律 振盪下，於37°C與95%〇2、5%C02下培養2小時。培養 後，每孔添加5 0 // 1哺乳動物細胞溶胞液，孔上加蓋 PACKARD TOPSEAL貝占紙，分析板於適當振盪器上，在約 700 rpm下振盡2分鐘。 培養期間，使PACKARD ATP LITE-M試劑平衡至室 溫。一旦平衡後，使冷凍乾燥之基質溶液於5.5 ml基質緩 衝液（來自套組）中再組成。冷凍乾燥之ATP標準溶液於去 離子水中再組成，產生1 OmM母液。5個對照組孔中，各 添加1 0 // 1經一系列稀釋之PACKARD標準物至5個標準 曲線對照組孔中，使各連續孔中最終濃度為200nM、 ΙΟΟηΜ、50nM、25nM 與 12.5nM。 283 92679 200530232 在所有孔中添加PACKARD基質溶液（5 0// 1)。孔上加 蓋PACKARD TOPSEAL貼紙，分析板於適當振盪器上，於 約700rpm下振盪2分鐘。在各分析板底部貼上白色 PACKARD貼紙，在分析板上裹上錫箔紙遮光，置於暗處 1 0分鐘。然後於22°C下，使用發光計數器，例如PACKARD TOPCOUNT微分析板閃爍計數器與發光計數器或TECAN SPECTRAFLUOR PLUS，測定發光度。 由各試驗藥物濃度下之發光度數值與該濃度自標準曲 線所計算得到之數值比較。當試驗化合物之使用濃度為1 〇 微莫耳濃度（// Μ)時’較佳試驗化合物之發光度數值為標 準物之80%或以上，或較佳為標準物之90%或以上。當試 驗化合物之使用濃度為100 // Μ時，較佳試驗化合物之發 光度數值為標準物之50%或以上，或更佳為標準物之80% 或以上。
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Claims (1)

  1. 200530232 十、申請專利範圍： 1. 一種式I-a化合物：
    或其醫藥上可接受之鹽，其中： E 為單鍵、〇、S(〇)m、NR104 CR10R11; R1〇與Rn分別獨立為氫或CrG烷基； m為0、1或2; Ar選自： 苯基（其係經單-、二-或三-取代）， 1-萘基與2-萘基（其各可視需要經單-、二-或三-取 代），以及 可視需要經單-、二··或三•取代之雜芳基，該雜芳基 具有1至3個環，各環中具有5至7個環組員，且其中 至少一個環中具有1至約3個分別獨立選自N、〇與S 中之雜原子； R為氧或不存在； 如下式基團：
    285 92679 200530232 代表包含0或1個雜原子之飽和、不飽和或芳香系5_ 員環系，其中： ζι 為 CR!或 CH，； 乙2 為氮、氧、硫、cr2、CR2R2,或]sjR2n， Z3為氣、氧、硫、亞楓、楓、cr3或Cn，· R!選自U素、經基、氛基、胺基、可視需要經取代 之烧基、可視需要經取代之稀基、可視需要經取代之 ，基、可視需要經取代之烷氧基、可視需要經取代之 單或二烧基胺基、可視需要經取代之環烧基、可視需 要經取代之（環烧基）烧基、可視需要經取代之烧硫 基、可視需要經取代之烧基亞石黃酿基、可視需要經取 代之烷基磺醯基、可視需要經取代之單或二烷基曱醯 胺、可視需要經取代之碳環系芳基、可視需要鮮代 之雜環與可視需要經取代之雜关其 、心濉方基，该可視需要經取 代之雜環或雜芳基具有1至^ 芏3個％，各環中具有5 至7個環組員且其中至少一個 ’、 |口衣具有1至約3個選自 N、0與S中之雜原子； R^R3分別獨立選自氫、齒素、經基、胺基、氰基、 琐基、坑基、鹵烧基、燒氧基、胺基烧基、經基烧基 與單與二烷基胺基，其中當R 士 田R]或R1為可視需要經 取代之烷基時，則R3為可視需要經取代之Ch烷基· V、R2,與反广分別獨立選自氫、南丰…哲 I-3兀土’ ^ 函素、烷基、ii烷基與 胺基烧基； IV選自氫、可視需要經取代之p I 入又沉基、可視需要經取代 92679 286 200530232 之鹵烷基與可視需要經取代之胺基烷基; Z4 為 NR 或 CR4; z5 為 NR 或 CR5; R4與R5分別獨立選自氫、鹵素、經基、胺基、氰基、 确基、可視需要經取代之烷基、可視需要經取代之稀 基、可視需要經取代之炔基、可視需要經取代之烷氧 基、可視需要經取代之單或二烷基胺基、可視需要經 取代之（環烷基）烷基、可視需要經取代之烷硫基、可 視需要經取代之烷基亞磺醯基、可視需要經取代之烷 基磺醯基、可視需要經取代之單或二烷基甲醯胺、可 3要經取代之碳環以基與可視需要經取代之雜 =該可視需要經取代之雜芳基具有…個環， 各％中具有5至7個璟鈿^ ^ ^ ο ^ .a ή χτ 、、、、貝，其中至少一個環具有1 2. 一 個…、〇與8中之雜原子。 種式I-a化合物：
    或其醫藥上可接受之鹽. E為單鍵、〇、、 · (〇)m、NR】〇或 R10與分別猸☆达 次CR】QRn; m為0、1或2; 飞$ A%烷基； 92679 287 200530232 R為氧或不存在； Ar選自： 苯基（其係經RA單-、二-或三-取代），以及 卜萘基、2-蔡基、吡啶基、嘧啶基、吡哄基、嗒哄 基、噻吩基、噻唑基、曙唑基、異曙唑基、吡咯基、呋 喃基與***基，其各可視需要經單-、二-或三-取代； 如下式基團： A 代表包括0或1個雜原子之飽和、不飽和或芳香環系， 其中： 乙為CR!或CH·; z2 為氮、氧、硫、CR2、CR2R2,或 NR2n ; z3為氮、氧、硫、亞楓、楓、CR3或CR3R3，； R!選自 Ο 氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、cvc]〇烷基、-〇(c「c6 烧基）、單或二（C「C6烷基）胺基、（CVC7環烷 基）C〗-C4 :)：完基、烧基、_〇（鹵（C]_C6)烧基) 與S(0)n(CVC6垸基）、_〇((：3{7環烧基）烷基 與 烷基）， 其中各烷基分別獨立為直鏈、分支或環狀，包含0或一 個或多個雙鍵或參鍵，且可視需要經一個或多個分別獨 立遥自下列之取代基取代：鹵素、經基、胺基、酮基、 288 92679 200530232 氣基、Ci-C4烷氧基、與單或二（CI_C4)烷基胺基， 與 其中各CyC：7環烷基可視需要經一個或多個分別獨立選 自下列之取代基取代：齒素、胺基、羥基、酮基、氰基、 C^C4烧氧基與單或二（(：】-(：4)烷基胺基，及 π)苯基（其係經尺八單_、二或三取代）， 蔡基、2_萘基、□比咬基、二氫[]比咬基、四氫 吡啶基、嘧啶基、咄畊基、嗒哄基、噻吩基、噻唑 基嘻唾基、異卩等哇基、Dt各基、D夫喃基與三。坐基， 其各可視需要經反八單_、二-或三-取代； 2人尺3刀別獨立選自氫、鹵素、經基、胺基、氰基、 硝基、（Vc3烷基、鹵（CVC3)烧基、C「C3烷氧基、 ，胺基（CrC3)烷基與單-及二_(Ci_C6)烷基胺基； R]、R# R3’分別獨立選自氫、齒素、CA烧基、齒 (CkC6)烧基與胺基（CVC6)烧基； R’選自氫、C】-C6烷基、函(c]_c6)烷基與 烷基； Z4 為 NR 或 CR4; Z5 為 NR 或 CR5; 其中Z4及z5不同為nr ; 心與r5分別獨立選自氫、齒素、氰基、石肖基、胺基、 早或二（cvq烴基）胺基、Ci_C6烴基、（C3_C7環煙 基）CVC4 烴基、-〇(C3_C7 環烴基）、i(C]_Cf)炉其、 ，函（c】-c6)烴基）、_0(C]_C6烴基）與3(〇以^烴 92679 289 200530232 基）， 包含0或一 其中各烴基分別獨立為直鏈、分支或環狀 個或多個雙鍵或參鍵’且可視需要經-個或多個分別獨 立選自下列之取代基取代：函素、經基、月安基、酮基、 氰基、CrC4烷氧基與單-及二(c]_c4)烷基胺基，及 其中各C3 C7 ;!：工基可視需要經—個或多個分別獨立選自 下列之取代基取代： 鹵素、胺基、經基、_基、氰基、Ci_C4絲基與單_及 二-(C 1 - C4)烧基胺基； RA每次出現時，係分別獨立選自鹵素、氰基、硝基、 函（CVC6)烷基、齒（cvc6)烷氧基、羥基、胺基、經 0-2個RB取代之（VC6烷基、經0-2個Rb取代之 烯基、經0-2個RB取代之C2_C6炔基、經〇_2個 取代之CrC7環烷基、經〇_2個Rb取代之（CrC?環烷 基）C「C4烷基、經0-2個RB取代之C】_C6烷氧基、經 0-2個RB取代之-NH(CrC0烷基）、各Ci_C6烷基分別 獨立經0-2個RB取代之-N(CVC6烷基）（CrC6烷基）、 -XRc 與 Y·， rb每次出現時，分別獨立選自下列各基團組成之群： 鹵素、羥基、氰基、胺基、cvc4烷基、-GKCl-c4烧 基）、-NHCCVCa 烧基）、-N(C「C4 烧基貌基）、 -S(〇)n(烷基）、鹵（CVC4)烷基、鹵（(VC4)烷氧基、 C0(c厂C4 烧基)、CONH(C厂C4 :)：完基)、C0N(C广c4 烧 基）(CVC4 烷基）、-XRc 與 Y; 92679 290 200530232 Rc與RD，其可相同或相 自· 母-人出現日卞，分別獨立選 、氫〃由1至8個碳原子組成之直鏈、分支哎環狀 烷基（包括（環烷基）烷基）， ^ 入n : 一 & 4 ； 4直鏈刀支或環狀烷基包 3 〇或-個或多個雙鍵或參鍵，該〗至 個可再經—個或多 火斤于之口 〜λ夕1口刀別獨立選自下列之取代基取 代·酮基、沒基、鹵素、氣 ^ 虱基胺基、0广(：6烷氧基、 _ ( 1_ 6 烷基）、-N(C1-C6 烷基）(c]-c：6 烷基）、 -nhc(=o)(Ci_c6 $完基）、_N(c]_c6 烧基）c卜〇)(Ci_C6 烷 基卜-NHS(0)n (Ci_c6 垸基）、_s(〇)n(cvc6 烷基卜 -S(〇)nNH(C]-C6烧基卜柳哪心烧基）(c]_c6 與z; χ每次出現時，分別獨立選自下列各基團組成之群中： -ch2-、-CHRD-、〇_、_c(=0)_、_c(=0)0、_s(〇L、 -NH-、-NRD-、_C(=〇)NH…c(=〇)NRd_、_s(〇)nNH、 -S(0)nNRD-、-〇c(=s)S-、-NHC(=0)-、-NRDC(=〇)_、 -NHS(0)n-、-〇SiH2_、_〇SiH(Ci_C4 烷基）_、_〇Si(c] ^ 统基）（cvc4 烷基），-NRDS(0)nS Y與Z每次出現時，分別獨立選自：3-至7-員碳環或雜 環基，其係飽和、不飽和或芳香系，其復可經一個或 多個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、酮基、 羥基、胺基、氰基、Cl_C4烷基、-〇(CVC4烷基）、 -nh(cvc4 烧基）、_N(Cl_C4 烧基）(Ci_C4 烧基）與 -S(〇)n(烷基），其中該3_至7_員雜環基包含一個或多 92679 291 200530232 個分別獨立選自N、〇與s中之 碳或氮；及 η每次出現時，分別獨立選自Q、丨 3. —種式I-b化合物 /、 雜原子 其中接 點為 、N* I R Έ* .Ar 式I-b 或醫藥上可接受之鹽，其中： E 為單鍵、〇、s(〇)m、NR】^cn; R1。與Ru分別獨立為氫或ClA烷基； m為〇、1或2· R為氧或不存在； Ar選自： 苯基（其係經單…二_或三-取代）， '或 取 奈基與2-萘基（其各可視需要經單 代），以及 可視需要經單…二-或三_取代之雜芳基，該雜芳基 具有1至3個環，各環中具有5至7個環組員，且其中 至少一個環中具有1至約3個分別獨立選自N、〇與s 中之雜原子； 如下式基團： 292 92679 200530232
    代表包含 其中： 或1個雜原子之飽矛 不飽和或芳香環系， Ζι 為 CRi、CR]R】’或 z2為CR2或CR為丨； Z3 為 CR3、CR3R3’或 nr ”· 上、3 5 Ri與R/選自氫、CVcln俨其、r r ^ 10 烷基 C2-C1()烯基、C2_Ci〇 炔 基、C3-C7環燒基、（笑其、厂r (本开）CVC7^烷基、（c3-c7環烷 基）C〗-C4烧基、Cw雜環烧基、（Cw雜環垸基心心 烷基、（苯并)C3_9雜環烷基、（苯并)雜環烷 基）q-C4烷基與鹵（Cl_C6)烷基，其各經〇或多個分別 獨立選自下列之取代基取代·· _素、羥基、胺基、酮 基' 氰基、c]-c6烷基、c]_c6烷氧基、鹵c]_c6烷氧 基、C】-C6烧酿基、CVC6燒酸氧基、Ci_c6烧氧基羰 基、N-(C〗-C6 炫 基）-N-(C()-C6 烧基）胺基、 燒S&氧基）-N-(CcrC6燒基）胺基、烧氧基獄 基）善（Cq-C6 ;)：完基）胺基、CVCG烧基石黃酸胺、 燒基續酿基、CrC6烧基續醯氧基、c「c6經基燒基、 crC6烷氧基C]-C6烷基、CKC6鹵烷氧基、5至7員 雜芳基、5至7員雜環烷基、單-及二气C]_C6)烷基胺 基、N-(Cl-C6 烷醯基）I(CVC6 烷基）胺基、n-(C「C6 燒st氧基）善(cQX6烷基）胺基、n_(c「c6烷氧基羰 92679 293 200530232 ί)_Ν=〇Χ6烧基）胺基、單-及二-(kc6)燒基胺甲酿 基，但其限制條件為WR〗”不為 經芳基或雒芳基取代之烧基； R2選自氫、鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、完 基二鹵（G-C3)烧基、c]_c3烧氧基、胺基 與單-及二、(Ci_C6)烷基胺基； R3選自氫、經基、胺基、鹵素、氰基、硝基、Ci_Cj 基、鹵（CKC3)烧基、Cl_c3烷氧基、胺基（Ci_c3)烧基、 羥基（CVC3)烧基、氰基（Ci_C3)烷基與單_及二_(Ci_c3) 烷基胺基； R3”選自氫、羥基、胺基、C】_C3烷基、鹵（c广c3)烷基、 CVC3烷氧基、胺基（Ci__C3)烷基、羥基（(VC3)烷基、 氰基（CVC3)烧基與單-及二- (Ci-Cs)垸基胺基； Ri’、R2’與RV分別獨立選自氫、鹵素、c〗-c6烷基、鹵 (CVC6)烷基與胺基（Cl_C6)烷基； Z4 為 NR 或 CR4; Z5 為 NR 或 CR5; R4與R5分別獨立選自氫、鹵素、氰基、硝基、胺基、 單或二（C「C6烴基）胺基、c「C6烴基、（C3-C7環烴 基）C0-C4烴基、-〇（C3-C7環烴基）、鹵（CVC6)烴基、 -〇（1||((：1-(：6)烴基）、-〇（(：1-(：6烴基）、3(〇)11((：1-(：6烴 基）與4至7員雜環烷基， 其中各烴基分別獨立為直鏈、分支或環狀，包含〇或一 個或多個雙鍵或參鍵，且可視需要經一個或多個分別獨 294 92679 200530232 士選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、胺基、酮基 氰基、c「c4院氧基與單_及二_(CVC4)坑基胺基， 其中各c3-c7M基雜魏基可視需要經―個或多個分別 獨立選自了列之取代基取代1素、胺基、㈣、酮基、 亂基、CrQ垸氧基與單-及二_(Ci_c4)烧基胺基；或 ，與Ri或IV組合形成5_9員雜環； RA每次出現時’分別獨立選自齒素、氰基、硝基、画 (CA)烧基、i(Ci_c6)烧氧基、經基、胺基、經 個Rb取代之Cl-C6烧基、、經0-2個、取代之c2_c6 烯基、經0-2個RB取代之C2_C6炔基、經個 取代之C3_C7環烷基、經0-2個RB取代之（C3-C7環烷 基）CVC4烧基、經0_2個Rb取代之Ci_C6烧氧基、經 〇-2個RB取代之_NH(C] 烷基）、各q烧基分別 獨立經0-2個Rb取代之_N(C广C6烷基）（c]_c6烷基）、 -XRc 與 Y; rb每次出現時，分別獨立選自下列各基團組成之群中： 齒素、輕基、氰基、胺基、C]_C4烧基、_〇(Ci_C4烷 基）、-NH(c]-c4烷基）、_N(Cl_c4烷基）（C]_C4烷基）、 _S(〇)n(烷基）、龜（C]_C4)烷基、鹵（Ci_C4)烷氧基、 c〇(c]-c4 烧基）、co丽(Ci_C4 烧基）、c〇n(Ci_C4 烷 基）(c]-c4 烷基）、-XRc 與 γ; Rc與RD，其可相同或相異，每次出現時，分別獨立選 92679 295 200530232 氫，與 由1至8個碳原子組成之直鏈、分支或環狀烷基（包 括（環烷基）烷基），該直鏈、分支或環狀烷基包含〇或一 個或多個雙鍵或參鍵，該丨至δ個碳原子之各個復可經 一個或多個分別獨立選自下列之取代基取代··酮基、羥 基、鹵素、氰基、胺基、Cl_(：6烷氧基、_nh(Ci_c6烷基）、 -WCVQ 烷基）（Cl_C6 烷基）、_NHC(=〇)(c〗_C6 烷基卜 -N(C]-C6 烷基）C(=0)(C]_C6 烷基）、_ΝΗδ(〇)η((^_^ 烷 基）、-8(〇)η((^-(：6 烷基）、_s(〇)nNH(Ci_C6 烷基卜 -S(0)nN(CVC6 烷基）(CpC6 烧基）與 z; X每次出現時，分別獨立選自下列各基團組成之群· -〇 …C(，〇'、-S(〇)r、视…NR『、_c ㈣)NH ·、 - c(二 o)nrd-、-S(0)nNH-、_s(〇)nNRD一、 -NHC(二0)…_NRdC㈣）…_NHS(〇)n、、 -OSiHKCVQ 烷基 >、-〇Sl((VC4 烷基）（C】 — C4 浐2 與 _NRDS(0)nS ^ 基）· Y與Z每次出現時，分別獨立選自：3_至7_員碳枣戋产、 環基，其係飽和、不飽和或芳香系，其復可經二—' 多個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、或 羥基、胺基、氰基、CVC4烷基、烷義^ -NH(CVC4 烷基）、-N(C「C4 烷基）(CrC4 烷^) -C(〇)(CVC4烷基）與-S(0)ii(烷基），其中該土: 雜環基包含一個或多個分別獨立選自N、〇與s中、 雜原子，其中接點為碳或氮；及 之 92679 296 200530232 η每次出現時，分別獨立選自〇、1與2。 如申請專利範圍第3項之化合物或鹽，其中 Ar選自： 苯基（其係經RA單-、二-或三_取代）， 奈基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡哄基、嗒哄基、 噻吩基、噻唑基、卩等唑基、異卩f唑基、吡咯基、呋喃基 與二唑基，其各可視需要經單-、二-或三-取代；及 I與V，選自氫、cvc1()烧基、C2—C】0烯基、c2-Ci〇炔 基、c3-c7環烧基、（C3_C7環烧基）CrC4烧基、 雜環烷基、（Cw雜環烷基）Ci_C4烷基與鹵（Ci-C6)烷 基，其各經0、1、2或3個分別獨立選自下列之取代 基取代··函素、羥基、胺基、酮基、氰基、〔厂匕烷 基、（VC6烷氧基、鹵Cl_C6烷氧基、c】_c6烷醯基、 (Vc6烷醯氧基、Cl_C6烷氧基羰基、烷醯 基烷基）胺基、N-(Ci_c6烷醯氧基>1 (C0_C6烷基）胺基、N-(C「C6烷氧基羰基丨善⑹义烷 基）胺基、CVC6烷基磺醯胺、C「C6烷基磺醯基、Ci-c6 烷基磺醯氧基、CrC6羥基烷基、c^c6烷氧基C]_C6 烷基、C】-C6鹵烷氧基、5至7員雜芳基、5至7員雜 環烷基、單-及二-(eve：6)烷基胺基、N_(C「C6烷醯 基HHCVC6烧基）胺基、N—(CVC6烧酸氧基）專 (CcrC6烧基）胺基、N-(C]-C6燒氧基幾基）备(C(^C6 烷基）胺基、單-及二-(eve：6)烷基胺甲醯基、-XRc與 X 至 z。 、 92679 297 200530232 5.如申晴專利範圍第3項之式π
    化合物或鹽 盆中 R，，、ρ ’、 1尺2、R3、I與Ar如申請專利範圍第3項之 定義。 •如申請專利範圍第5項之化合物或鹽，其中: Ri”如申請專利範圍第3項之定義； R2選自氫、甲基與乙基； R3為氫或cvc3烷基； 自氫、南素、氰基、胺基、Ci_Q烧基、Ci_C6^ 基、〇3-0：7環烷基、（c3_c7環烷基）C]_C4烷基、 ^元基氧基、mC6垸基）胺基1 二院基、單-及二(c】_c6烧基）胺基（C】_C6)搞 •鹵（C丨-C6)烧基與_(CVC6)炫氧基；及 =下列各基團組成之群中：苯基、D比絲 :·，= 分別獨立選自下列之取代基單…二或三取 亂基、確基、南（c】-c6)炫基KCVC#氧 二=、Cl_C6烧基、Μ稀基、CA块：、 /I7 cT7iir^)C]'C4^'c-c^^^ ; IC6焼基）胺基，其中A小如式n所示 ： 92679 298 200530232 之炱少一個鄰位經取代。 7. 如申請專利範圍第5項之化合物或鹽，其中： "選自CVC!◦烷基與（c3-C7環烷基）cvc4烷基，其各 經〇或多個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、 羥基、胺基、酮基、氰基、烷氧基與單-及二 -(C!-C4)燒基胺基。 8, 如申請專利範圍第5項之化合物或鹽，其中： Rl"選自Cm雜環烷基與（c^9雜環烷基）C】_C4烷基，其 各經0-4個選自下列之取代基取代：鹵素、胺基、 麵基、硝基、氰基、Ci_C6烷基、^(^烷氧基、Cl_C6 羥基烷基、Ci-C6烷氧基C「C6烷基、（cvc6)鹵烷基、 (CrC6)i!燒氧基、單-及二兴CrC6)烷基胺基、-XRc。 ^妒申請專利範圍第8項之化合物或鹽，其中： 民1 L自·四氫D夫喃基、四氫卩比σ南基、嗎啉基、D比略口定 基、哌啶基、六氫吡哄基[2·21]-氮雜雙環、[2.22]一 氮雜雙環、[3.3.1]-氮雜雙環、奎寧環基、吖丁啶基、 吖丁啶酮基、羥基吲哚基、二氫咪唑基與吡咯啶酮 基，其各經0至2個分別獨立選自下列之取代基取 代： (1)函素、經基、胺基、氰基，或 (1i)c]-c4燒基、c]_c4烷氧基與單_及二烷基胺 =，其各經0或丨個選自下列之取代基取代：鹵素、 =基、胺基、Cn烧氧基或c3-9雜環烷基。 上〇少申月專利範圍第3項之式VI化合物或鹽 92679 299 200530232
    式VI ”中Ri、R2、R3"、r4與Ar如申請專利範圍第3項之 定義。 、 1 1 ·如申明專利範圍第1 〇項之化合物或鹽，其中： Rl如申請專利範圍第3項之定義； R2選自氫、甲基與乙基； R3n為氫或CrC3烷基； L選自氫、鹵素、氰基、胺基、C]_C6烷基、Ci_c6烷氧 ，、c3-cy_t烷基、（C3_C7 環烷基）Ci_c4烷基、（C3_C7 環烷基烷氧基、單-及二_(Ci_C6垸基）胺基、胺 基（C】-C6)烧基、單-及二_(Ci_Q烧基）胺基（C】_C6)烧 基、齒（C】-C6)院基與鹵（C]_C6)烷氧基；及 Ar選自下列各基團組成之群：苯基、吡啶基與嘧啶基， 其各經分別獨立選自下列之取代基單_、二或三取 代._素、氰基、硝基、鹵（Ci-C6)烧基、_ (CVQ) 垸氧基、經基、胺基、c]_c6烧基、c2_C6烯基、c2_C6 炔基、c3-c7環烧基、（c3_C7環烧基）c]_c4燒基、c] A 烷乳基、早-及二-(Ci-C6烷基）胺基、胺基（c广c6)烷基 與單-及二-(C]_C6烷基）胺基，其中Ar中，如式VI 所示Ar之接點之至少一個鄰位經取代。 92679 300 200530232 12.如申請專利範圍第u項之化合物或鹽，其中： R〗’’選自cvc1Q烷基與（c3-c7環烷基）cvc4烷基，其各 經0或多個分別獨立選自下列之取代基取代：齒 素、羥基、胺基、酮基、氰基、C]-C4烷氧基與單_ 及一-(Ci-C4)：)：完基胺基。 13·如申請專利範圍第11 ΚΐΠ選自9雜環烷基與（C39雜環烷&)CVC4烷基，表 各經〇-4個選自下列之取代基取代：_素、胺基/、 歹工基、硝基、氰基、Ci-C6烷基、烷氧基、 5基烧基、Ci_c6烧氧基Ci_c6统基、（C],⑽煩 土、（C1<6)鹵烷氧基、單-及二-(CrC6)烷基胺基、 -XRc 〇 14.如申請專利範圍第13項之化合物或 ΤΓ% I曹、口pr P Rl =自·四氫咲喃基、四氫吼口南基、嗎啉基、吼略t ;雜:基「、六氫_基[2.叫氮雜雙環、_ ;τ=、[3.3外氮雜雙環、奎寧環基、卩丫丁。定基 芦^基、經基口引噪基、二氯味。坐基與吼口各咬固 二:一經°至2個分別獨立選自下列之取代基, ⑴南素、經基、胺基、氰基，或 (H) C】-C4 烧基、c r b " ·« 基m Λ 氣基與單-及二代-⑸烧基 經基、胺J1個-自下列之取代基取代:齒素 】5.如申請專利範 /C3-以社基。 弟3項之式VIH化合物或鹽 92679 30] 200530232
    式 VIII 尺3、R4、R5與Ar如申請專利範圍第 16 其中Rr、R2 項之定義。 •如申請專利範圍第15項之化合物或鹽，其中： Ri"如申請專利範圍第3項之定義； R2選自氫、甲基與乙基； R3為c「c3燒基； I與Rs獨立地選自氫、鹵素、氰基、胺基、 Γη ^ W 基、 ' ]-c6烷氧基、c3_c7環烷基、（c3_c7環烧基 烷基、（C3-C7環烷基）Ci_c4烷氧基、單-及二 4 =胺基、胺基(C1燦基、單_及二似6烧基; 女土（C]-Q)烷基、_(C】_C6)烷基與鹵（c广烷氧基 及 i 5 選自下列各基團組成之群：苯基、吼。定基與嗜咬基 其各經分別獨立選自下列之取代基單_、二或三 代.南素、氰基、硝基、鹵（Ci_c6m基、鹵（c〗_c =基、經基、胺基、c】·^基、CVQ職、c2_< =基、CVM㈣、（C3_c7環燒雖A垸基、c】_( 2 =基、单-及二-(c】-c6烷基）胺基、胺基（C]_C6)心 、早及一-(CVC6烷基）胺基，其中Ar中，如式W 92679 302 200530232 所示Ar之接點之至少一個鄰位經取代。 17·如申請專利範圍第15項之化合物或鹽，其中： Rl"選自Cl-ClG烷基與（c3-c7環烷基）cvc4烷基，其各 經〇或多個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、 羥基、胺基、酮基、氰基、Cl_C4烷氧基與單-及二 -(Ci*~C4)烧基胺基。 1 g ·如申明專利範圍弟1 5項之化合物或鹽，其中. fU”選自C3_9雜環烷基與（C39雜環烷基）(Vq烷基，其 各經04個選自下列之取代基取代：鹵素、胺美/、、 羥基、確基、氰基、CVC6烷基、Ci_c6烷氧基C6 羥基烷基、C]-C6烷氧基Ci_C(5烷基、（(：】<6)鹵烷基、 (kC6)i烷氧基、單-及二CrQ)烷基胺基、-XRc。 ι9少申請專利範圍第18項之化合物或鹽，其中： K1 ’’選自：四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、吡咯啶 基、哌啶基、六氫吡哄基[2·21]-氮雜雙環、[2·2 2]_ 氮鍊雙％、[3·3·1]-氮雜雙環、奎寧環基、吖丁啶基、 < 丁 °疋_基、經基㈤丨D朵基、二氫味唾基與吼口各咬鋼 基’其各經0至2個分別獨立選自下狀取代 代： (I) 鹵素、羥基、胺基、氰基，或 (II) CiA烷基、Cl-C4烷氧基及單-及二(CA)烷基胺 基，其各經0或1個選自下列之取代基取代：函素、 經基、胺基、U完氧基或c3.9雜環燒基。 2〇少申請專利範圍第3項之式χ化合物或鹽 92679 303 200530232
    式X 其中R!、r2 定義。 R3’’、R5與Ar如申請專利範圍第3項之 21•如申清專利範圍第20項之化合物或鹽，其中. R1如申凊專利範圍第3項之定義； 民2選自氫、甲基與乙基； Κ3"選自氫與CVC6烷基； 尺5^自氣鹵素、乱基、胺基、C「C6烧基、c】-c6烧氧 基、仏<7環烷基、（CVC7環烷基）CVC4烷基、（CyC7 環烷基烷氧基、單-及二_(Ci_C6烷基）胺基、胺 基（CrC6)烧基、單_及二_(Ci-C6 $完基）胺基（c】_c以完 基、齒（C】-C6)烷基與鹵（CVC6：^氧基；及 △r選自下列各基團組成之群中··苯基、吡啶基與嘧啶 基，其各經分別獨立選自下列之取代基單_、二或三 取代··鹵素、氰基、硝基、鹵（CVC6)烷基、i(c】_C6) 烷氧基、羥基、胺基、C】-C6烷基、c2-c6烯基、c2_c6 块基、C3-C7環烧基、（C3-C7環烧基）CrC4烧基、c】_c6 烷氧基、單-及二-((^(：6烷基）胺基、胺基（c]')炫 基及單-及二-(C^C：6烷基）胺基，其中Ar中，如式χ 所示Ar之接點之至少一個鄰位經取代。 92679 304 200530232 22. 如申請專利範圍第20項之化合物或鹽，其中. R!選自CVCw烷基與（eve?環烷基）Cq_C4烷基，其各經 〇或多個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、: 基、胺基、酮基、氰基、（^-(：4烷氧基與單_及二兴C]_C4) 烧基胺基。 23. 如申請專利範圍第20項之化合物或鹽，其中·· I選自Cw雜環烷基與（CM雜環烷基）Ci_C4烷基，各 經0-4個選自下列之取代基取代··鹵素、胺基、經基°、 硝基、氰基、C^C6烷基、CrC6烷氧基、Cl_c6羥基 丈兀基、cvc6烷氧基cvc6烷基、（CVC6)鹵烷基、 鹵烷氧基、單-及二_( Ci_c6)烷基胺基、_XRc。 24. 如7請專利範圍第23項之化合物或鹽，其中： R] 4自·四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、吡咯啶基、 哌"疋基、六氫吼啡基[2·2·1]-氮雜雙環、[2·2·2]-氮雜 雙環、D·3·13"·11雜雙環、奎寧環基、定基、0丫 丁疋酮基、羥基吲哚基、二氫咪唑基與吡咯啶_基， 各、、二〇至2個分別獨立選自下列之取代基取代： ⑴齒素、經基、胺基、氰基，或 (11) Κ4垸基、Cl-C4烷氧基與單-及二-(CVC4)烷基胺 基’其各經0或1個選自下列之取代基取代：南素、 羥基、胺基、C〗·2烷氧基或c3-9雜環烷基。 25·士申明專利範圍第3項之式XII化合物或鹽 92679 305 200530232
    式XII 其中 Ri、、r3” 項之定義。 R4、R5與Ar如申請專利範圍第3 26·如申請專利範圍第25項之化合物或鹽，其中： Rl如申請專利範圍第3項之定義； 汉2選自氫、甲基與乙基； 尺3”選自氫與c6烷基； R4與R5分別獨立選自氫、鹵素、氰基、胺基、 烧基、C]-C6 &氧基、c3_c7環烧基、（cvc?環烧 基）CVC4烷基' (C3_C7環烷基）C1_Q烷氧基、單-及 二烷基）胺基、胺基（C]_C6)烷基、單-及二 -(c】-C6烧基）胺基（C]_C6)烧基、鹵（C]_CJ燒基虚 鹵（C〗-C6)烷氧基；及 &選自下列各基團組成之群m定基與σ密唆基 其各經分別獨立選自下列之取代基單_、二或三卑 代.鹵素、氰基、確基、鹵（c】_c6)烧基、齒（c】_c6. 烧氧基、經基、胺基、c】_c6烧基、c2_c6稀基、c2_Ci 炔基、c3-(^7環垸基、（C3_c7環烧基）C】：C4烧基、 烷虱ί、早-及二-((：：】_(：6烷基）胺基、胺基（C〗-C6)炫 基及單-及二-(C]_Q烷基）胺基，其中Αι-中，如式 92679 306 200530232 XII所示Ar之接點之至少一個鄰位經取代。 27·如申請專利範圍第25項之化合物或鹽，其中·· R]選自G-Cm烷基與（C3_C7環烷基）Cg_C4烷基，其各經 〇或多個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素 '羥 基、胺基、酮基、氰基、Cl_C4烷氧基與單_及二_(CVC4) 烧基胺基。 28·如申請專利範圍第25項之化合物或鹽，其中·· R]選自Cw雜環烷基與（cy雜環烷基”「匕烷基，其 各經0-4個選自下列之取代基取代：鹵素、胺基、羥 基硝基、氰基、CKC6 ：):完基、CVC6烧氧基、CVC6 經基烷基、Cl_C6烷氧基CrC6烷基、（C】-C6)鹵烷基、 (4<6)鹵烷氧基、單-及二CrC6)烷基胺基、_xRc。 29. 如申請專利範圍第28項之化合物或鹽，其中： Rl選自：四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、吡咯啶基、 质定基，、氫D比哄基[2.2.1]-氮雜雙環、[2·2·2]-氮雜 雙％、[3·3·1]-氮雜雙環、奎寧環基、吖丁啶基、吖 丁 °疋酮基、羥基吲哚基、二氫咪唑基與吡咯啶酮基， -各A 0至2個分別獨立選自下列之取代基取代： ⑴齒素、經基、胺基、氰基，或 (11) 烷基、Ci-C4烷氧基與單-及二_( c】-C4)烷基胺 基，其各經0或1個選自下列之取代基取代：i素、 經基、胺基、C] 2垸氧基或h雜環烧基。 30. 如申明專利範圍第3項之式χΐν化合物或鹽 92679 307 200530232
    式XIV 、r3、r5與Al.如申請專利範 其中Rr、R: 圍第3項之 定義。 31.如申請專利範圍第3Q項之化合物μ， R/如申請專利範圍第3項之定義； ”， R2選自氫、甲基與乙基； R3為CVC3烧基； R5選自氫、鹵素、氰基、胺基 其、r r s 烷基、CVC6烷氧 基 C3-C7i^焼基、（c c7環掠其、r p L 辰烷基）CVC4烷基、（C3-C7 %烧基）(^(:4烷氧基、單-及- ^ _ 平汉—'(Ci-Q烷基）胺基、胺 基（C]-C6)烷基、單一及二气c 匕6筑基）胺基（C]__C6)烧 基、鹵（eve：6)烷基與鹵（c】-c：6)烷氧基；及 Ar選自下列各基團組成之群中：苯基吡啶基與嘧啶 基，其各經分別獨立選自下列之取代基單_、二或三 取代.自素、氰基、硝基、齒（C]_C6)烷基、_ (C丨_C6) 烷氧基、羥基、胺基、c]-c6烷基、c2_c6烯基、c2_c6 快基、c3-c7環烷基、（C3-C7環烷基）c]-c4烷基、Cl-C6 烷氧基、單-及二-(C】_C6烷基）胺基、胺基（Cl_c6)烷基 及單-及二-(C]-C6烷基）胺基，其中Al-中，如式XIV 92679 308 200530232 所不Ar之接點之至少一個鄰位經取代。 32·如申請專利範圍第30項之化合物或鹽，其中： Rl”選自C]_Ci。烷基與（C3-C7環烷基）C0-C4烧基，其各 經〇或多個分別獨立選自下列之取代基取代：齒素、 經基、胺基、酮基、氰基、Ci_C4烷氧基與單-及二 _(C]-C4)烷基胺基。 33.如申請專利範圍第30項之化合物或鹽，其中： Rl"選自C3-9雜環烷基與（Cw雜環烷基）Ci_C4烷基，經 〇-4個選自下列之取代基取代：鹵素、胺基、羥基、 硝基、氰基、Cl-C6烧基、Ci_c6^氧基、c]_c6經基 丈元基、CA烧氧基Cl_c6烷基、（Ci_c6)齒烧基、 (q-Q)鹵烧氧基、單_及二_( Ci_c6)^基胺基、瓜。 34·如申請專利範圍第33項之化合物或鹽，其中： R] l自.四氫呋喃基、四氫吼鳴基、嗎啉基、吡咯啶 基、哌啶基、六氫吼哄基[2·21]_氮雜雙環、[2 2斗 氮雜雙環、[3.3.1]-氮雜雙、奎寧環基、卩丫丁。定基、 :丁。定酮基、_噪基、二綱基與吼… 土其各經0至2個分別獨立選自下列之取代基取 ⑴鹵素、經基、胺基、氰基，或 (11) 烷基、CrC4烷氧基盥i ^ ^ 乳丞只早-及一-(C]-C4)烷基胺 基，其各經〇或！個選自下列之取代基取代：函素、 讣羥基、胺基、C"烷氧基或h雜環烷基。 36·—種式XX化合物 92679 309 200530232
    工、Λ入 或其醫藥上可接受之鹽，复中 Ε為單鍵、〇、sm、 χ 、(0)m、败10或 CRl〇Rll; R]〇與Ru分別獨立岌与 司立為虱或cvc4烷基； m為0、1或2; Ar選自： 苯ί(其係經單…二-或三-取代）， 或 奈基與2-萘基(其各可視需要經單…. 代），以及 一 可視需要經單_、二-或三_取代之雜芳I 具有1至3個環，久^ ^ 各裱中具有5至7個環組員，且遺 至乂個％中具有1至約3個分別獨立選自n、〇 @ 中之雜原子； ， R為氧或不存在； 如下式基團： 代表包含0或1個雜原子之飽和、不飽和或芳香系 310 92679 200530232 環系，其中·. Z!為 CRi、CR〗R】’或 NR!”； z2 為氮、氧、石荒、CR2、CR2R2,或 nr2"， z3為氮、氧、石荒、亞楓、楓、CR3、cr3r3,或nr3，，； R1每自鹵素、.基、氰基、胺基、可視需要經取代之少完 基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之炔 基、可視需要經取代之烧氧基、可視需要經取代之單 或二烷基胺基、可視需要經取代之（環烷基）烷基、可 視需要經取代之環烧基、可視需要經取代之雜環垸 基、可視需要經取代之烧硫基、可視需要經取代之烷 基亞磺醯基、可視需要經取代之烷基磺醯基、可視需 要經取代之單或二烷基曱醯胺、可視需要經取代之碳 環系芳基與可視需要經取代之雜芳基，該可視需要經 取代之雜芳基具有1至3個環，各環令具有5至7 们環、、、且員且其中至少一個環具有丨至約3個選自N、 〇與S中之雜原子； R!選自可視需要、經取代之烧基、可視需要經取代之稀 基、可視需要經取代之炔基、可視需要經取代之（環 烷基）烷基、可視需要經取代之環烷基、可視带2 =代之雜環烧基、可視需要經取代之(雜環；基) :基、可視需要經取代之碳㈣芳基與可視需要 厂之雜芳基，該可視需要經取代之雜芳基且 =各環中具有5至7個環組員，且其中至少二 I、有1至約3個選自N、〇與s中之雜原子； 92679 311 200530232 R2與R3分別獨立選自氫、鹵素、羥基、胺基、氰基、 硝基、L基、卣烧基、烧氧基、胺基烧基與單-及二一 烷基胺基； I’、RV與R’分別獨立選自氫、鹵素、烷基、鹵烷基與 胺基烷基； ^ h與R3分別獨立選自&、烧基、齒烧基與胺基烧基； 及 R4為氫、烷基、胺基烷基與鹵烷基。 3 7·—種如下式化合物
    或其醫藥上可接受之鹽，其中 E 為單鍵、0、s(〇)m、通10或 CRloRu R]〇與Rn分別獨立為氫或C]_C4烷基； πι 為 Q、1 或 2 · R為氧或不存在； Ar選自： 苯f (其係經單-、二-或三-取代）， 1-奈基與2-萘基(其各可視需要 、 代），以及 一 '或三•取 可視需要經單-、 二-或三—取代之雜芳基 該雜芳基 92679 312 200530232 具有1至3個環，各環中具有5至7個環組員，且苴 至乂個％中具有1至約3個分別獨立選自N、〇盘 中之雜原子； 〇與8 如下式基團：
    代4表包含^ 0 ~V、1 取1個雜原子之飽和、不飽和或芳香環系 其中： Μ Zl 為％、criRi，或 NRi”； ~ 為氮氧、硫、CR2、CR2R2'或 NR2”， Z3為氮、童、 礼石瓜、亞楓、楓、cn3、〇13尺3，或NR3”； R〗選自 3 ’ :素 L基、氰基、胺基、CVCw烴基、-0((^-( 烴基）、留4、 早或二（cvc6烴基）胺基、（c3_c7環：) 2)c】-c4烴基、i((VC6)煙基、_〇(齒煙遵 與 St〇)n(Cl烴基）、-〇(c3-c7 環烴基）Cl-c4 烴基 C3 —9 燒基、（C3-9雜環烷基）C】-C4烷基與S(0 (C]-C6 烴基）， /、中各fe基分別獨立為直鏈、分支或環狀，包含 或一個或多個雙鍵或參鍵， 中σ ^ %烷基具有1或2選自N、〇或S中之考 才隹原子，且接點為碳或氮；及 -中各烴基、雜環烷基或環烴基可視需要經一個㈢ 92679 313 200530232 多個分別獨立選自下列之取代基取代：函素、經基、 胺基、酮基、氰基、c心烧基、cvc6院氧基、南 〇1<6烷氧基、（^匕烷醯基、CrQ烷醯氧基、cq 烧氧基幾基、N-(CVC6烧酿基）|(〇山烧基）胺 基、Ν·Ά-(:6烷醯氧基）1(54烷基）胺基、 N (C]-C6烷氧基羰基）_N-(c〇_C6烷基）胺基、〔1^6 烷基磺醯胺、Cl-C6烷基磺醯基、Ci_C6烷基磺醯氧6 基、^二-C6羥基烷基、Ci-C(5烷氧基Ci_c6烷基、C「C6 甴少兀氧基、5至7員雜芳基、5至7員雜環烷基、單 道二(CVC6)烧基胺基、N-(CVC6^gf 基）-n-(cvc6 少兀基）胺基、N-(Cl_C6烷醯氧基）-N-(CVC6烷基）胺 基、Ν·Ά-(：6烧氧基豫基）-N_(CVC6^基）胺基、單、 及二气eve：6)烷基胺曱醯基、-XRc與χ至z，及 1〇苯基（其係經Ra單…二-或三_取代），以及 $基萘基、卩比σ定基、二氫D比唆基、四氫卩比口定 基、％ σ疋基、吡哄基、嗒哄基、噻吩基、噻唑基、 %唑基、異曙唑基、吡咯基、呋喃基與***基，其 各可視需要經RA單_、二_或三-取代； R1遥自CVC1()烷基、c2_CiQ烯基、CfC】◦炔基、C3_C7 %烷基、（CVC7環烷基）CkC4烷基、c3_9雜環烷基、 (C3·9雜環烷基）eve：4烷基與鹵（Cl_c6)烷基，其各經 〇或夕個分別獨立選自下列之取代基取代：南素、羥 基、胺基、酮基、氰基、cvc6烷基、0「(：6烷氧基、 齒CkC6烧氧基、C]-C6烷醯基、CVC6烷醯氧基、 92679 314 200530232 C]-C6烷氧基羰基、’（CVC6烷醯基）-N-(C(rC6烷基） 胺基、N-(CVC6烧Sf氧基）_N_(C(rC6烷基）胺基、 N-(C「C6烷氧基羰基）-N-(CVC6烷基）胺基、CrC6烷 基磺醯胺、C「C6烷基磺醯基、（^厂匕烷基磺醯氧基、 C1-C6羥基烷基、c]-C6烷氧基Cl-c6烷基、CVC6鹵 烷氧基、5至7員雜芳基、5至7員雜環烷基、單— 及二 _(CVC6)烧基胺基、N-(CVC6 烧®!基）-N-(Cq-C6 烷基）胺基、烷醯氧基）_N- (CVC6烷基）胺 基、N-(Cl-(：6烷氧基羰基）->Κ(ν(：6烷基）胺基、單一 及二-(cvc：6)烷基胺甲醯基、_XRc與X至ζ; R2與R3分別獨立選自氫、函素、羥基、胺基、氰基、 石肖基、cvc6烧基、鹵（Cl-C6)烷基、Cl-c6烷氧基、 胺基（cvc：6)烷基、與單-及二_(Ci_C6)烷基胺基； 尺2與r3’分別獨立選自氫、鹵素、Ci_c6烷基、鹵（Ci_c6) 烧基與胺基（c「c6)烷基； 與R’分別獨立選自氫、c]_c6烷基、鹵（Cl_c6)烷基 與胺基（cvc6)烷基； I為氮、eve：6烷基、cKc6胺基烷基與c「c6鹵烷基； RA每次出現時，分別獨立選自鹵素、氰基、硝基、鹵 (C]-C6)烷基、鹵（c]-c6)烷氧基、羥基、胺基、經0-2 個Rb取代之c「c6烷基、經〇_2個RB取代之C2-C6 稀基、經0-2個Rb取代之c2-C6炔基、經0-2個Rb 取代之CVC7環烷基、經〇_2個rb取代之（C3-C7環 少元基）CVC4烷基、經〇·2個Rb取代之C]-C6烷氧基、 315 92679 200530232 經0-2個RB取代之-NH(C]-C6烷基）、各cKC6烷基 分別獨立經0-2個RB取代之-N(c]-c6烷基）（CVC6 烧基）、-XRc與Y; Rb每次出現時，分別獨立選自下列各基團組成之群： 鹵素、羥基、氰基、胺基、cvc4烷基、-〇（C]-C4^ 基）、-NH(CVC4 烷基）、-N(C「C4 烷基）（Cl-C4 烷基）、 -S(〇)n(烧基）、鹵（c^-Cd烧基、鹵（Ci-Cd烧氧基、 CCHCVQ 烧基）、conhaa ；]：完基）、C0N(CVC4 烧 基）（C〗-C4烧基）、-XRc與Y; Rc與Rd，其可相同或相異，每次出現時，分別獨立選 自： 氫，與 由1至8個碳原子組成之直鏈、分支或環狀烷基（包 括（環烷基）烷基），該直鏈、分支或環狀烷基包含0或一 個或多個雙鍵或參鍵，該丨至8個碳原子之各個復可經 一個或多個分別獨立選自下列之取代基取代：酮基、羥 基、鹵素、氰基、胺基、C]_C6烷氧基、NH(CrC6烷基）、 -Ν((^(：6、院基）（Ci‘C6 烧基）、‘NHC(:〇)(Ci_C6 烷基卜 -N(c〗_c6 烧基）C(=〇)(Cl_C6 烧基）、_NHS(〇)n(c】_C6 烷 基）、-S(〇)n(Cl-C6 烧基）、s(〇)nNH(CVC6 烧基）、s⑼nN (C〗-C6烷基）(c】-c6烷基）與z; X每次出現時，分別獨立選自下列各團組成之群： _CH2-、-CHRD…〇〜c(=〇)…c(=〇)〇_、_s(〇)n、 -NH-、-NRD-、_C(=〇)NH_、_c(=〇)NRd、_s(〇)】NH、 92679 316 200530232 _S(〇)nNRD…OC(二S)S…NHC(二〇)…NRDC卜〇)-、 -NHS(〇)n〜〇SlH2…〇SlH(c厂C4烧基^必狀】々 烷基）((ν〇4烷基 Υ與Ζ每次出現時，分別獨立選自：3_至7—員碳環或雜 環基，其係飽和、不飽和或芳香系，其復可經一個 或多個分別獨立選自下列之取代基取代：函素、酮 基、羥基、胺基、氰基、Cl-c4烧基、_〇(CkC4烷基）、 - C(〇)(CrC4 烷基）、-NH(Ci_c4 烷基）、_N(CVc4 烷 基XCrC4；)：完基）與-S(〇)n(烧基）， 其中忒3-至7-員雜環基包含一個或多個分別獨立選自 N、0與S中之雜原子，其中接點為碳或氮；及 η每次出現時，分別獨立選自〇、丨與2。 3 8.如申請專利範圍第37項之式χχι化合物或鹽
    式XXI 4如申請專利範圍第37項之定義； 其中R]、R2、尺3”與R4如申 及 Ar選自： 苯基（其係經RA單-、二—或三 1-奈基、2_萘基、D比啶基、 _ ρ分基、嚷嗤基、曙Π坐基、 二-取代），以及 嘧啶基、吡畊基、嗒啡基、 異嗜唑基、吡咯基、呋喃基 92679 317 200530232 與***基，其各可視需要經、單…二 39.如申請專利範图笛 一或一-取代。 月寻幻乾圍弟38項之化合物或鹽，其中 Ri如申請專利範圍第37項之定義； R2與R4分別獨立選自氫、甲基與乙基； R3丨，選自氫與c]-c6烷基；及 土’ 自下列各基團組成之群··苯基、_基與㈣基， …經分別獨立選自下列之取代基單_、二或三取 代4素、氰基、硝基、齒（Ci_C6)烧基、幽⑹_C6) 坑乳基、經基、胺基、c】-c6燒基、c2-c6稀基、c2_c6 快基、c3-c7環烧基、（c3_c7環烧基）c]_c4燒基、CrQ 烷氧基、單-及二-(C]_C6烷基）胺基、胺基（<^-(：6)烷 基及單-及二_(Cl-c6烷基）胺基，其中Ar中，如式 XXI所示Ar之接點之至少一個鄰位經取代。 4〇·如申請專利範圍第37項之式XXII化合物或鹽
    式 XXII 其中Rr、R2、R3、1與如申請專利範圍第37項之 定義；及 ' Ar選自： 苯基（其係經ra單-、二-或三-取代），以及 卜奈基、2-奈基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、嗒哄基、 318 92679 200530232 噻吩基、噻唑基、曙唑基、異噚唑基、吡咯基、呋喃基 與二唾基’其各可視需要經R A單-、二-或三-取代。 41·如申請專利範圍第4〇項之化合物或鹽，其中 如申請專利範圍第40項之定義； R2與R4分別獨立選自氫、曱基與乙基； R3選自氫與C「C6烷基；及 Ar選自下列各基團組成之群··苯基、吡啶基與嘧啶基， 其各經分別獨立選自下列之取代基單-、二或三取 代·鹵素、氰基、硝基、鹵（Ci-c6)烷基、鹵（Ci_c6) 烷氧基、經基、胺基、cvc6燒基、（：2<6烯基、C2-C6 快基、c3-c7環烷基、（c3-c7環烷基）CVC4烷基、CVC6 貌氧基、單-及二-(cvc6烷基）胺基、胺基（(：1{6)烷 基與單-及二烷基）胺基，其中中，如式 XXII所不Ar之接點之至少一個鄰位經取代。 42·—種化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物選自 下列各化合物組成之群中： 5-(1-乙基-丙基）-2_(2_曱氧基_心三氟曱氧基-苯 基）-3,7-二曱基-5H-吡咯并吼畊； {4-乙基-5-[5-（1-乙基_丙基）_3,7_二甲基_5H_吼咯并 [2’3-b] D比D井-2-基]-D比π定基卜二曱基_胺· {3-溴-4-乙基-5-[5-(1_乙基_丙基）_3,7_二曱基_5H-吡咯并[2,3-b]吡哄-2-基]-吡啶基卜乙基-曱基_胺； 乙基-{4-乙基-5-[5-(1_乙基-丙基）-3,1二甲基_5H_ 吡咯并[2,3-b]吡哄-2-基]_吡啶_2_基卜曱基-胺； 92679 319 200530232 {^[5*>(1-乙基-丙基；μ3,7—二曱基 jh — !]比咯并[2,3_b] 吡畊基]曱氧基-吼啶-2-基}-二曱基_胺； 2一[2~乙氧基-5_曱磺醯基<_(][_曱基_丁 烯基）-吡 啶+基]—5-(1-乙基-丙基）一3,7_二曱基比咯并[2,3一 吡哄； 2 (2-乙氧基-6-乙基-5-甲石黃醯基-D比咬-3-基）-5-(1-乙基-丙基）-3,7-二曱基吡咯并[2,3-b]吡哄； {5 - 1>氣-5-(1-乙基-丙基；μ7_曱基_5H>吡咯并[2,3-b] 吼哄-2-基]-4-乙基-吼啶|基卜乙基-甲基_胺； {5-[3-氣-5-(1-乙基-丙基）_7_曱基_511_吡咯并[2,3-b] 口比口井-2-基]-4 -乙基-D比σ定*>2-基}-二甲基一胺； {5-[3-氯-5-(1-乙基-丙基）_7_曱基-5Η-口比咯并[2,3-b] 口比哄-2-基]冰乙基-ϋ比π定j基卜二乙基-胺； 3-氯-5-(1-乙基-丙基）-2-(3-異丙基-5_曱氧基-2,3-二 氫-呋喃并[3,2-b]吼啶-6-基）-7-曱基-5H-吼咯并[2,3-b] 吡哄； ? 3-氣-5-(卜乙基-丙基）-2-(3-異丙基曱氧基-呋喃 并[3,24]口比口定-6-基）-7-甲基-511-口比略并[253-|3]0比〇井； (R)-2-[2-(6-異丙基）-2-曱氧基-口比啶-3-基]一3,7-二曱 基-吼咯并[2,3-b]吡畊-5-基]-3-曱氧基-丙I醇； 5-(1-乙基-丙基）-2-(6-異丙基）-2-曱氧基_吼啶_3_ 基;)-3,7-二曱基-5H-吼咯并[2,3-b]吼啡； 2-(2-乙基-6-異丙基-π比。定-3-基）-5-(1-乙基_丙 基）-3,7-二曱基- 5H -口比略弁[2,3-b]D比哄； 92679 320 200530232 2-[(S)-2-(6-異丙基甲氧基_D比啶一3_基>3,7_二甲 基_吼咯并[2,3-b]D比啡_5一基]_丁_卜醇； ’ 一 甲石黃酸2-[(S)|(6-異丙基|甲氧基一 〇比咬—3一 基）-3,7-二甲基-吼咯并[2,3_b]吼啡_5_基]_丁基酯； 3]2-[(s) 異丙基I甲氧基^比啶1基Μ '二 甲基-吼咯并[2,3-b]吡畊-5-基]-丁基卜_唑啶—酮； (S)-2-(6-異丙基-2_甲氧基-吼啶基）-5·(ι_甲氧基 甲基-丙基)-3,7-二甲基-5H-D比口各并[2,3-b]D比哄； 乙基-{2-[(S)-2-(6-異丙基-2-甲氧基—吡咬 基）-3,7-二甲基』比咯并[nb]吼畊一^基]—丁基卜甲基_ 胺； 土 {2-[(8)-2-(6-異丙基-2-甲氧基-口比17定-3-基）-3,7-二曱 基-吡咯并[2,3-b]吡啡-5-基]-丁基}-曱基_胺； N-{2-[(S)-2-(6-異丙基-2-T 氧基-吼口定-3-基）-3,7-二 甲基-吼咯并[2,3-b]吡哄-5-基]-丁基卜N-曱基-甲磺醯胺； 1{2_[(3)-2-(6-異丙基-2-甲氧基-吼口定-3-基）-3,7-二 曱基-吼咯并[2,3-b]吡畊-5-基]-丁基卜N-曱基-乙醯胺； {2-[(S)l(6-異丙基-2-T 氧基，,定_3-基）-3,7-二曱 基-口比咯并[2,3-b]吼哄-5-基]-丁基卜曱基-胺曱酸曱酯； (R)-2-(6-異丙基I曱氧基-[I比啶_3_基）-5-(卜曱氧基 曱基-丙基）-3,7-二曱基JH-吡咯并[2,3_b]吡哄； 乙酸2-[(R)-2-(6-異丙基-2-曱氧基-口比啶-3-基）-3,7-二曱基』比咯并[2>b]D比哄•基]_丁酯； 2-[(R)-2-(6-異丙基-2-曱氧基-〇比啶-3-基）-3,7-二曱 321 92679 200530232 基』比咯并[2,3-b]吼哄_5_基>丁_1_醇； (R)-2-(2-乙基-6-異丙基4比啶基）_5_(1_甲氧基甲 基-丙基）-3,7-二甲基-5H-吡咯并[2,3_b]吼畊； {6-異丙基-3-[(R)-5-(l -甲氧基甲基_丙基）_3,7-二甲 基5H』比咯并[2,3_b]吼哄j基]』比啶冬基卜甲基_胺； {2-[(R)-2-(6-異丙基-2-甲氧基』比啶基）-3,7_二甲 基-口比咯并[2,3-b]吡哄-5-基]—丁基卜二曱基_胺； (R)-2-(6-異丙基甲氧基1比啶-3_基）_3,7_二甲基 -5-(1-吡咯啶-1-基甲基-丙基比咯并[2,3斗]吡畊； 二乙基-{2-[(R)-2-(6-異丙基_2_曱氧基-吡啶-3-基:Κ3,7-二甲基—吡咯并〇b]吡啡_5_基p丁基卜胺； 異丙基-{2-[(R) —2-(6-異丙基-2-曱氧基-吡啶-3- 基）-3,7-二曱基-吼咯并[2,3-b]吼哄_5-基]_丁基卜曱基_ 胺； (R)-2-(6-異丙基一2_曱氧基一口比啶基）_3,7_二曱基 -5-(1-嗎啉基甲基_丙基吡咯并[2,3_b]口比哨^ 壤丁基-{2-[(R)_2-(6-異丙基1曱氧基-吡啶·3_ 基>3,7-二甲基-吼咯并[2,3-b]吼哄-5-基丁基卜胺； {2_[(R)-2-(6-異丙基j曱氧基_ci比啶—3_基）_3，二甲 基-吼咯并[2,3-b]D比哄-5-基]_ 丁基}_(2-曱氧基_乙基）_曱 基-胺； 2-(6-異丙基-2-曱氧基4比啶_3-基二曱基-5气^ 亞曱基-丙基）-5H-吼咯并[2,3-b]吼畊； 丁基-乙基-{2-[(R)-2-(6-異丙基-2-曱氧基-吼啶—3- 92679 322 200530232 基）-3,7-二曱基-吼咯并[2,3-b]吼哄-5-基]-丁基}_胺； 5-第二丁基-2-(6-異丙基-2-甲氧基_吼啶基>3，7_ 二甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吼哄； 二曱基-胺甲酸2-[(R)-2-(6-異丙基-2-甲氧基_[]比啶 -3-基）-3,7-一曱基-□比略并[2,3-b]D比啡-5-基]-丁酯； {2_[(R)-2-(6-異丙基-2-曱氧基-吼啶_3_基）_3,7_二甲 基-13比17各并[2,3-b]D比哄-5-基]-丁基}-二丙基_胺； 2-(6-異丙基-2-曱氧基-吡啶-3-基）-3,7-二甲基 -5-[(R)-l-(4-曱基-六氫吡啡-1-基甲基）_丙基]_5Η_咄咯 并[2,3-b]口比畊； 1- (4-{(R)-2-[2-(6-異丙基-2-曱氧基-□比咬-3_ 基）-3,7-二曱基-D比咯并[2,3-b] 口比哄-5-基]-丁基卜六氫吡 口井-1-基）-乙@同； 2- (2-乙基-6-異丙基-D比咬-3-基）-3,7-二甲基 -5-((R) -1 -嗎琳-4-基曱基-丙基）-5H-□比洛并[2,3-b]D比哄； {3-[3,7-二曱基-5-((11)-1-嗎啉-4-基曱基-丙基）_511- 口比略并[2,3-13]吼哄-2-基]-6-異丙基-D比口定-2-基}-曱基-胺; {(R)l[2-(4-二氟曱氧基I曱氧基-苯基）_3,7_二曱 基-口比咯并[2,3-b]口比畊_5_基]-丁基卜乙基-曱基-胺； {(R)-2-[2-(2-氯-4-曱氧基-苯基）-3,7 -二曱基-口比口各 并[2,3-b]吼哄-5-基]-丁基卜乙基-曱基-胺； 5-異丙基-2_(6-異丙基-2-曱氧基-D比啶—3-基）-3,7-二 曱基-5H-吡咯并[2,3-b]吡哄； [6-異丙基K5-異丙基-3,7-二曱基-5H-吡咯并 323 92679 200530232 [2,3-b]口比哄-2-基）-吡啶_2-基]-曱基_胺； 2-（2-乙基-6-異丙基-吼啶一3_基）_5_異丙基—3,7-二甲 基-5H-吡咯并〇b]吡啡； 2 (4 一氟甲氧基-2-甲氧基—苯基>5-異丙基]_3,7 —二 曱基-5H-吼咯并[2,3-b]吼哄； 5-異丙基-2-(2-曱氧基-4-三氟曱基-苯基二曱 基-5H-吡咯并[2,3-b]吡哄； [3-(3,7-二曱基-5_丙基-511-口比咯并[253-13]0比口并-2- 基）-6-異丙基比σ定-2-基]-甲基-胺； 2-(6-異丙基-2-曱氧基-口比啶-3-基）-3,7-二〒基-5-丙 基-5H-吡咯并[2,3-b]吡畊； 5 -異丙基-2-(2-曱氧基-4-三氟曱氧基-苯基）_3,7-二 曱基-5H-吡咯并[2,3-b]吡哄； 2-(2-乙基-6-異丙基-〇比啶-3-基）-3,7-二曱基-5-丙基 JH-吡咯并[2,3-b]吡D井； (R) _2-(6-異丙基-吼啶-3-基）-5-(1-曱氧基曱基一丙 基）-357-二曱基-5H-吡咯并[2,3-b]吡哄； (S) -2-(2 -乙基-6-異丙基-口比咬〇 -基）《5-(1-曱氧基甲 基-丙基）-3,7-二曱基-5H-D比咯并[2,3-b]卩比畊； {6-異丙基-3-[(S)-5-(l -曱氧基曱基-丙基二甲 基-5H-D比咯并[2,3-b]吡哄-2-基]-D比啶_2-基}-曱基-胺； (S)-3 -氣-2-(6-異丙基-2_曱氧基-口比咬一 3_基）-5-(2 -曱 氧基-1-曱基-乙基）-7-曱基-5H-吼咯并[2,3-b]吼畊； (S)-3-乙基-2-(6-異丙基-2-曱氧基-口比啶-3-基）-5-(2- 324 92679 200530232 曱氧基-1-曱基-乙基）-7-甲基-5H—吡咯并〇b]吡啡. {3-[3-乙基-5-((S)-2-甲氧基甲基-乙基）、7〜曱其 -5H-吡咯并[2,3_b]吼畊-2-基異丙基-吼啶〜2〜美' $ 基-胺； 土厂甲 {3-[弘氯_5-((S)_2-甲氧基曱基_乙基）_7〜甲基_5h_ 吡咯并[2,3-b]D[t哄-2-基]-6-異丙基_吼啶_2-基卜曱基—胺 {6-異丙基-3-[5-((R)-l -甲氧基甲基_丙基）—3,7-二曱 基-5H』比咯并[2,3-b]吡哄_2_基]_吡啶|基卜二甲基,； 3-氣-2-(6-異丙基-2-曱基4比啶_3_基）_5_((s) — 2_曱氧 基-1-曱基-乙基）-7-曱基-5H-吡咯并[2,3-b]吡畊； 5-((R)-l -乙氧基曱基-丙基）_2-(6-異丙基I甲氧基一 吡啶-3-基）-3,7-二曱基-5H-口比咯并[2,3-b]吼哄； 2-(6-異丙基-2-曱基-吼啶4 —基⑻小曱氧基曱 基-丙基）-3 二曱基-5H-吼咯并[2,3-b]吼哄； {3-[5-((R)-l-乙氧基曱基-丙基）-3,7__二曱基_5H-D比 17各并[2,3-b]Ci比哄_2_基]-<5-異丙基』比啶冬基卜曱基-胺； 乙基-{6-異丙基-3-[5-((R)小曱氧基曱基-丙 基>3,7一二曱基吼咯并[2,3~b]吼畊-2-基]-吡啶-2-基卜胺； 1-(1~乙基-丙基）-5-(2-曱氧基-4-三氟曱氧基-苯 基）-3,6-二曱基-1H-口比咯并[3,2-b]吼啶； 乙基-{4-乙基-5-乙基—丙基）-3,6-二曱基-1H-吡咯并[3,2-b]吼啶-5-基]-吡啶一2_基卜曱基-胺； hO-乙基-丙基）-5-(6 -異丙基-2-曱氧基-吼啶-3- 325 92679 200530232 基）-3,6-二曱基-1H-口比咯并[Hbp比啶； 5-(2-乙基-6-異丙基-吡啶_3_基）乙基-丙 基）-3,6-二曱基-1H-吼咯并[3,2-b]吼啶； {4-乙基-5-[1-(1_乙基_丙基）_3,6_二曱基_ιΗ_吡咯并 [3,2-b]D比咬-5-基]-D比咬_2_基卜二曱基_胺. {3 [1 (1-乙基-丙基）_3,6-二曱基 _1H^咯并[3,2_b] 吡啶-5-基]-6-異丙基-吼啶一2-基卜曱基-胺； 1_第二丁基_5_(2-曱氧基-4-三氟曱氧基-苯基）-3,6-二曱基-lH-ti比咯并[3,2-b]口比啶； 1_第二丁基_5_(6-異丙基-2-曱氧基-吡啶-3-基）-3,6-二曱基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶； H2-甲氧基小甲基-乙基）_5_(2_甲氧基_4_三氟甲氧 基-苯基）-3,6-二甲基_ιΗ-吼咯并[3,2_b]D比啶； 異丙基-2-甲氧基-吡啶-3-基）-1_(2_甲氧基 曱基-乙基）-3,6-二甲基_1H_吼咯并[3,2_b]吼啶； 1_第二丁基_5-(2-乙基-6-異丙基-吼啶-3-基）-3,6-二 甲基-1H-吼咯并[3,2-b]吼啶； [3 V1第一丁基_3,6_二甲基]吡咯并吡啶 -5-基）-6-異丙基-吼啶_2-基ρ甲基_胺； 5-(2_乙基異丙基_哦啶基）·κ(2—甲氧基甲 基-乙基）-3,6-二甲基-1H-D比咯并[3,2-b]D[：t啶； {6-異丙基甲氧基甲基-乙基）-3,6_二甲 基咄咯并[3,2_b]咄啶_5_基]_咄啶基卜甲基_胺； 異丙基-5-(2-甲氧基-4 —三氟甲氧基—苯基>3,6_二 92679 326 200530232 甲基-1H-吡咯并[3J-b]吡啶； 1-異丙基-5-(6-異丙基-2-曱氧基-吼咬-3-基）-3，6 -一 曱基-1H-吼咯并[3,2-b]吼啶； [6-異丙基-3-(1-異丙基）-3,6-二甲基-1H-吼咯并 [3,2-b]〇|t啶-5-基]_吡啶-2-基]-曱基-胺； 5 -（ 2 -乙基-6 -異丙基-口比ϋ定-3 -基）-1 -異丙基-3，6 - *一曱 基-1Η-吡咯并[3,2-b]D比啶； 1 -笫二丁基-6-乙基- 5- (6-異丙基-2-曱乳基-口比ϋ定-3~ 基）-3_曱基-1Η-吼咯并[3,2-b]吼啶； 1-（2-氣-乙基）-5-(6-異丙基-2-曱乳基-D比σ定_3_ 基）-3,6-二曱基-1Η-吼咯并[3,2-bp比啶； 1- [5-(6-異丙基-2-曱氧基-吼啶-3-基）-3,6-二曱基-吡咯并[3，2 - b ] 口比啶-1 -基]-乙酮； [5-(6_異丙基-2-曱氧基-D比ϋ定-3-基）-3，6_ —曱基-口比 口各并[3,2_b] □比咬-1 -基]_乙酸乙酯； 1 -乙基- 5- (6-異丙基-2-曱乳基-口比咬-3-基）-3,6 -二曱 基-1H-吼咯并[3,2-b]口比啶； 2- [5-(6-異丙基-2-曱氧基-吼啶-3-基）-3,6_二曱基-吡咯并[3,2-b]吼啶-1_基]_丙酸乙酯； 5-(6-異丙基-2-曱氧基-吼啶-3-基）-1，3,6-三曱基 - 1H-吼咯并[3,2-b]吼啶； 5-(6-異丙基-2-曱氧基-口比啶-3-基）-1-(2-曱氧基-乙 基）-3,6-二曱基-1H-吼咯并[3,2-b]吼啶； 2-[5-(6-異丙基曱氧基-吼啶-3-基）-3,6-二曱基- 327 92679 200530232 吡咯并[3,2'b]吡啶小基]-丙酸第三丁醋； 1乙基-5-(2-乙基_6_異丙基_吼咬_3 -1H-吡咯并[3,2_b]吡啶； 平基 美)6[Π:基_3,6-二曱基'1Η·吡咯并[3，b]吡啶_5-基）-6-異丙基_D比啶_2_基]_曱基-胺； 5-(6-異丙基_2-甲惫其[]|+〜 .1U nLL τ虱基-吡。疋_3_基）_3,6_二曱基_1_丙 基-1Η-吡咯并[3,2_b]口比啶； 美、二(2_乙氧基_乙基）_5-(6-異丙基j曱氧基-吼〇 土），-—甲基_1H_吡咯并[3,2_圯吡啶； lL(2_ 乙基異丙基_吼。定 一曱基-1H飛咯并[3,2_b]吼咬； T[H2·氟-乙基）_3,6-二曱基_1H-吼略并[3,2_b]口比 °疋…基]-6-異丙基}_吼咬_2_基}_甲基_胺； 2-[5-(6-異丙基_2_甲氧基_吼。定_3_基）_3,6_二甲基_ 吡咯弁[3,2邮比咬小基]_乙醇； 2,-[5-(6·異丙基曱氧基-卩比口定-3-基）_3,6_二曱基-咯开,[3,2-b]吡啶小基]_N_曱基-丙醯胺； v2乙基-6-異丙基_吼啶基）_3二丙基 -叫各并[3,2懒咬； ”丁基-5-(6-異丙基-2-甲氧基-吼啶-3-基）-3,6-二 曱基-1H-吼略并[3,2_b]n 1 %丙基曱基-5-(6-異丙基-2-曱氧基_吡啶_3-基）_3,6二甲基-1H』比咯并[m]卩比咬； 土 [6異丙基-3-(1-異丙基-3,6-二甲基_ih-D比口各 328 92679 200530232 并[3,2-b]吡°定-5-基）-吡啶_2_基]_胺； [3_(3,6-二甲基+丙基」Η_吡咯并[3,2巧吼咬 基）-6_異丙基-口比啶-2-基]-曱基-胺； [3-(3,6-二曱基+丙基_m_吡咯并[3,2_b]吡。定 基）-6-異丙基-吼啶-2-基]-乙基_胺； 1-(3-氟-丙基）_5_(6_異丙基_2_曱氧基_吡啶 基）-3,6-二曱基-1Η-[]比咯并[3,2_b]卩比啶； 1-[2-(2-氟-乙氧基）_乙基]_5_(6_異丙基_2_甲氧基_ 吡啶-3-基）-3,6-二曱基比咯并[3,24^比啶； 5-(2-乙基-6-異丙基_吡啶_3_基H_(3_氟-丙 基）)-3,6-二曱基-1H-吼咯并[3,2-b]D比啶； ^ {3-[1-(3_氟-丙基）]_3,6-二曱基-1H-吼咯并[3,24]咄 啶-5-基-6-異丙基-口比啶_2_基卜甲基_胺； 5-(6-異丙基_2-曱氧基_D比啶冬基）小（3_甲氧基-丙 基）-3,6-二曱基-1H-吼咯并[3,2_b]^啶； {6-異丙基-3H-(⑻_2_甲氧基小甲基_乙基 甲基-1H-吡咯并[3,2_b]吡啶_5_基]_吡啶_2_基卜甲基-胺； 5-(2-乙基-6-異丙基』比啶_3_基）小（⑻_2_甲氧基 甲基-乙基）-3,6-二甲基_1H_D比咯并[3,2_b]t%啶； I、[3-0·異丁基-3,6-二甲基-1H_吼略并[3,2仰比啶_5_ 基）-6-異丙基_D比啶_2_基]_曱基_胺； 甲 甲 5_(2-乙基-6-異丙基_吡啶_3_基)小異丁基_3 & 基-1H|各并[3,2_b]n ， ^丁基-5-(6_異丙基_2_甲氧基_吼啶_3_基）_3,6_ 92679 329 200530232 基_1H-吼咯并[3,2〜bMt啶; 5一（6-異丙基負其脱一 Q 、 T 基-疋—3 —基）_3,6 —二曱基-]-(2_ '”、、、…土-乙基咄咯并[3,2_b]哦啶； 兩基_5_(6_異丙基1甲氧基-吼啶1基）_3,6_二 甲基—1Ή—咄咯并[3,2-b]咄啶； [Π 丁基-3,6-二甲基-1H_吡咯并[3,b]〇tt 啶-5-土）*"〜、丙基-吼啶-2-基]-甲基-胺； 乙基-6-異丙基-咄啶-3-基)_3,6_二甲基 一1Η一吼咯并[3,2-b]D比啶； 其異丙基甲氧基_吼啶-3-基）_3,6-二甲 基-吼略并[3,2-bMt啶小基]，小醇； {6-異丙基仰術”氧基小甲基-乙基”，6_二 甲基-m-吼略并[3,2仰比咬_5_基]_吼。定_2_基卜甲基_胺； 5_(2-乙基_6-異丙基m基）小((11)_2_甲氧基小 土 -乙基）-3,6-二甲基-1H—吼咯并[3,2_b][]tt啶； 5 (6 -異丙基-2 -甲氣;^一 口卜卜口令q甘、， T虱丞吡疋-3-基）-l-((R)_2_甲氧基< -甲基-乙基）-3,6-二甲基]各并[3,2邮比咬 1侧-氟小甲基-乙基)_5_(6_異丙基_2_甲氧基_ 比°疋-3-基）-3,6-二甲基_1H-吡咯并[3,2_b]吡啶； 5-(6-異丙基_2_甲氧基|定_3_基）_3,6_二甲基 甲基-烯丙基）-1Η-吼咯并[3,2_b]D比啶； 土 [3仆烯丙基-3,6-二甲基|吼卩各并[3,2仰比咬$ 基）-6-異丙基_吼啶-2 —基]_甲基-胺； W布丙基1(2-乙基冬異丙基』比以一基）一3，卜二曱 92679 330 200530232 基吡咯并[nb]批啶； 5-（6-異丙基』比啶_3_基）_3,6_二甲基-卜丙基_1H-吡 略并[3,2-b]l]比啶； (S)-2-[5-(6-異丙基-2-甲氧基-吼啶基）-3,6-二甲 基-吼咯并[3,2-b]吼啶-1-基>3-甲氧基―丙―^醇； 1-((R)-1-氟甲基曱氧基-乙基）-5-(6-異丙基-2_甲 乳基』比啶-3-基）·3,6_二甲基」札吡咯并[3,2-b]吡啶； {3-[l-((R>l-氟甲基_2_甲氧基乙基）_3,6_二甲基 -1H-吡咯并[3,2_b]吡啶_5_基]_卜異丙基_吡啶基卜甲 基-胺； 〆5-(2-乙基-6-異丙基_吡啶_3_基）-1-((11)-1_氟曱基_2 甲氧基-乙基）-3,6-二曱基_1H_□比咯并[nb]吼啶； 1-(⑻小敦曱基-2-曱氧基-乙基）_5|異丙基斗定 -3-基）-3,6-二甲基-1H-口比略并[3,2-b]D比啶； 5-(6-異丙基-2-曱氧基-吡啶-3_基）_1-(1_曱氧基曱基 -丁基）-3,6-二甲基—1H-口比咯并[3,2-b]口比啶； {5-溴各異丙基i[w(s) j曱氧基小甲基一乙 基）‘3芥二曱基-1H-吼咯并[3,2仰比啶基]—吼啶^ 基卜曱基-胺； {5_乙基_6-異丙基-3-n-((S)-2-曱氧基小曱基_乙 基）-3,6-二曱基-1H-吼略并[3,2_叩比。定：基]_吼: 基;l·曱基-胺； (⑻小氟甲基-丙基）_5_(6·異丙基_2_甲氧 -3-基）-3,6-二曱基-1H|各并[3,2_b]D比咬； 92679 33] 200530232 氟甲基_丙基）_5_(6_異丙基_2_甲氧基_卩比口定 -3-基）-3,6-二曱基_1H_吼咯并[3,2_b]吼啶； {3 Π ((S)-l -氟曱基_丙基）_3,6_二曱基吼略并 [3,2-b]吡啶_5_基]_6_異丙基_吡啶_2_基卜甲基-胺； (S)-3-[5-(6-異丙基_2_曱氧基_吡啶_3_基）_3 &二曱 基-吡咯并[3,2-b]吼啶基]_4_曱氧基丁腈；， (R)-2-[5-(6-異丙基·2_曱氧基_吡啶_3_基）_3,6_二曱 基-吼咯并[3,2-b]口比啶-1_基]_戊^_1_醇； ， 5-(6-異丙基_2_曱氧基_π比啶_3_基）小（⑻小甲氧基 曱基-丁基）-3,6-二曱基_1Η-吼咯并[3,2_bMt啶； HW小氟甲基-丁基）_5_(6_異丙基_2_甲氣基_哦。定 -3-基）-3,6-二甲基_1H-吼咯并[3,2_b]吼啶； 5-(6-異丙基_2_甲氧基_吡啶_3_基）甲氧基甲基 -乙烯基）-3,6-二甲基-iH_D比咯并[3,2_b]吼啶； 土 " {6-異丙基-3-[l-((R)_i_甲氧基甲基_丁基）_3,6_二甲 基-1H-咄咯并[3,2_b]吼啶_5_基]_咄啶_2_基卜曱基胺7 5- (2-乙基_6_異丙基_吼啶_3_基）甲氧基甲 基-丁基）-3,6-二甲基-1H-哦咯并[3,2-b]口比啶； (S)-2-[6-乙基-5-(6-異丙基-2-甲氧基_吼啶_3_基）3 甲基-吼咯并[3,2-bMt啶-1-基]-3-甲氧基-丙醇；土 ~ ' 6- 乙基-1-((R)-1-氟甲基_2_甲氧基_乙基）_5_(心異丙 基-2-甲氧基-吼咬-3'基）_3_甲基-1H_吼略并[3,2仰比咬内 5-(6-異丙基-2-甲氧基-吼啶-3-基）-1-(2-甲氧基 曱氧基甲基-乙基）-3,6-二甲基-1H-吼略并[3,2_印比^ K 92679 332 200530232 5-(2-乙基-6-異丙基飛咬_3_基）小（⑻小氣甲基-丙 基）-3,6-二曱基比咯并[3,2_叩比啶； i-((s)-i-氟甲基_丙基）_5_(6_異丙基-吡啶^ 基）-3,6-二曱基-1H-吡咯并[3,2_b]吼啶； 化異丙基_3-[1-(2-甲氧基小甲氧基甲基-乙 基）-3,6-一曱基-1H_D比略并[3,2_b]吡啶_5_基]-吡啶j 基}-曱基-胺； i-((s)-i-乙氧基曱基_丙基）_5_(6_異丙基_2_曱氧基_ m基）_3,6_二甲基-1H-吼略并[3,2邮比咬； (R)_2-[5-(6'異丙基_2-曱氧基-吼啶-3-基）-3,6-二甲 基-Π比洛并[3,2邮比咬小基]_3_曱氧基-丙小醇； (⑻小氟曱基_2_曱氧基_乙基）_51異丙基七甲 氧基m基）'3,6_二曱基韻1各并[3,2卻比咬； {3-[剛小敗甲基_2_甲氧基_乙基)_3,6_二甲美 —則卜各并[3,2—b]m-基π異丙基基^ 基-胺； 6-乙基小異丙基_5_(6_異丙基_2_甲氧基_吼咬^ 基）-3-甲基-1H-吡咯并[3,2_bMt啶； [3-(6-乙基·h異丙基_3_甲基_則卜各并[3,2_b]^ -5-基）-6-異丙基-吼啶-2-基]-甲基-胺· 乙基-51乙基|異丙基）_吼咬_3_基）小異丙声 -3-曱基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶； a 5-(2-乙基-6-異丙基-吼啶_3_基）_H2_甲氧美工 氧基甲基-乙基）-3,6-二曱基_1Η|各并[3;2邮比二； 92679 333 200530232 {3-[l-((S)-l-乙氧基甲基_丙基）一3,6_二曱基—iHi比 咯并[3,2-b]吼啶-5-基]-6-異丙基}-吡啶_2_基}—曱基—胺· 2,5-二乙基-6-[1-(1-乙基_丙基）-3,6—二ψ基―瓜吼 口各并[3,2-b]H5-基]j異丙基_311_咪σ坐并[4,5邮比咬. (S)-2-[5-(2-曱氧基三氟甲氧基-笨基>3,6—二甲 基-口比略并[3,2-b]□比咬-1 -基]一丁- 1_醇； i-((s)-i-曱氧基甲基-丙基）_5<2_曱氧基冰三氟曱 氧基-苯基）-3,6-二曱基_1H_吡咯并[3,2_b]吡咬； 本基）-3,6-二曱基-1H-吡咯并[3,2_b]哦啶； 甲氧基小甲基_乙基）_5_(2_甲氧基冰三 曱乳基-苯基）-3,6-二曱基n各并[3,2_b]Qfc。定； 5-(2-曱氧基-4-三I甲氧基_苯基）6_ 吡咯并[3,2-b]吡啶； &'1Η· 5_(2_曱氧基·4_三氟甲氧基-苯基）-3,6-二甲美 小(⑻小嗎啉-4-基曱基_丙基)各并[3 土 ⑽-2-(5-(2-甲氧基_4_三氟甲氧基_苯 二甲 基-吡咯并[3,2-b]吡啶_1_基]_ 一 ，—甲 」j 1}_一曱基_胺； 5-(2-曱氧基-4-三氟甲氧基_苯基）二 - 1-((S)-1-D比咯唆基曱基— 土 啶； 基吡咯并[3 52-b]吡 (S)-2-[5-(6-異丙基-2 -甲羞 | 基-吼洛并[3,2-b]吼咬小基]—丁^醇.疋·3 一基）_3,6-二甲 氧㈣^基）]•(⑻小甲氧基 92679 334 200530232 甲基-丙基）-3,6-二曱基-1H-吡咯并[3,2_b]吼咬； 曱磺酸（S)-2-[5-(6-異丙基_2_甲氧基—吡啶 基）-3,6-二曱基-吼咯并[3,2-b]口比啶—^基卜丁酯. {(S)-2-[5-(6-異丙基-2-甲氧基|定_3_基j_3,6_二曱 基-D比口各并[3,2-b]D[：t。定-1_基]-丁基卜二曱基僅. (2R，6S)_2,6-二曱基-嗎啉冰羧酸2·[%(r曱氧基冰 三敦甲氧基-苯基）-3,6-二曱基_吡咯并[3,2七]吡^小 基>丁酯； 喊。定]-缓酸⑻邻_(2_甲氧基冰三敦甲氧基-苯 基）-3,6-一曱基-吼略并[3,2-b]吼咬_ι_基]_ 丁酯· 4-曱基-六魏哄小叛酸⑻_2_[5_(2_甲^基_4_三氣 甲氧基-苯基)-3,6·二甲基_吡咯并[3,2，吡啶小丁 酯； 全氫吖呼-1-叛酸⑻-2_[5_(2_曱氧基_4_三氟曱氧基_ 苯基）-3,6-二甲基-吼略并[3,2_b]口比咬小基]_丁_; ^ 4-乙醯基-六氫吡哄_；!_羧酸（s)_2_[5气甲氧基_4_二 氣甲氧基-苯基）-3,6-二曱基-吼咯并Μ仰比咬=_美^ 丁酯； 土」 乙基-曱基-胺甲酸⑻_2·[5_(2_?氧基_4_三氟甲氧 基-苯基）-3,6-二曱基，略并[3,2邮比咬小基]·丁醋； “二乙基-胺甲酸⑻-2-[5-(2-甲氧基-4-三氟甲曰氧基_ 苯基）-3,6-二曱基-吼略并[3,2_bMij定小基丁醋； 乙基-(2_曱氧基-乙基）_胺曱酸⑻_2_[5_(2_甲氧美 -4-三氟甲氧基-苯基)_3,6_二甲基_吡咯并[3,2邮比啶 92679 335 200530232 基]-丁酯； (2-曱氧基-乙基）-胺曱酸（3)_2_[5_(2_曱氧基_4_三氟 曱氧基-苯基）-3,6-二甲基_吡咯并[3,2_b]吡啶_丨_基卜丁 酯； %戊基-胺曱酸（S)-2-[5-(2-甲氧基_4_三氟曱氧基_ 苯基）-3,6-二曱基-吼咯并[3,2_b]吡啶“-基]·丁酯； 1-[(8)-1-((23,611)-2,6-二曱基_嗎啉_4_基曱基）_丙 基]-5-(2-曱氧基-4-三氣甲氧基-苯基）_3,6_二甲基_瓜吼 略并[3,2-b]口比咬； 5-(2-甲氧基-4-三氟曱氧基-苯基）_3,6_二甲基 -H(s)小脈咬小基曱基_丙基）_1Η，ρ各并[3,2_b]吼。定； 1-((S)-1-甲磺醯基曱基-丙基）_5_(2_甲氧基_4-三氟 甲氧基-苯基）-3,6-二曱基-1H-吡咯并[3,2_b]吡啶； 5_(2-曱氧基-4-三氟甲氧-苯基）_3,6_二曱美 ]-[(s)-H4-甲基-六氫卩比畊+基甲基）_丙基]]: 并[3,2-b]口比啶； —卜⑹)-1-全氳口丫呼小基甲基-丙基）-5-(2-甲氧基_4_ 三氟甲氧基-苯基）-3,6_二曱基_1H|各并p，2_b慨咬； 甲石黃酸（S)-2-[5-(2-曱氧基三氟甲氧基_’苯 基广3,6-二甲基-吼咯并[3,2-b]吼啶基]_ 丁酯；土 " 5-(6-異丙基_2_曱氧基_吡啶_3_基）_3,6_二甲基 -H(SH-嗎啉_4_基曱基_丙基卜见吡咯并吡啶· {3-[3,6_二甲基“-((s)—]-嗎啉_4_基曱基-丙基 吡咯并[3,2-b]咄啶_5_基;]冬異丙基_吡啶_2_基卜曱基-胺· 92679 336 200530232 5-(2-乙基_6_異丙基_吡啶_3_基二曱美 -i-((s)小嗎啉_4_基f基_丙基）n各并[3,2邮比。定;土 /-[(S)-l-(3,3-二曱基-哌咬小基曱基）_丙基]_5_(’2_ 曱氧基4 —氟曱氧基_苯基）_3,6_二甲基吼 [3,2-b]吼啶； 谷开 5 (2-曱氧基-4-二氟曱氧基_苯基）_3,6_二曱基 ^⑻-1-硫嗎啉_4_基曱基-丙基各并[3,2_b]吼 .^[⑻-1〆4,4-二氟哌啶小基曱基）-丙基]-5-(2-甲 =4三氟f氧基_苯基）_3,6_二甲基_則卜各并[叫] (R)-2-[5-(6-異丙基-2-甲氧基_叶卜定_3_基）_3，卜二甲 土-口比咯并[3,2-b]吼啶-1-基]-丁 _ι_醇； 5-(6_異丙基-2-曱氧基-吡啶_3_基）_3>二曱基 1-((R)-1_嗎啉冬基曱基_丙基）_1H|各并[m]吼。定； 51異丙基_2_甲氧基H3-基）小((R)小曱氧基 〒基-丙基）-3,6-二甲基-1H-吡咯并[3,2_b]吡啶； {3'[3,6-二甲基]-((R)-i-嗎啉-4-基甲基-丙基）—iH_ -各并[3,2-b]吡啶-5-基]-6-異丙基_吡啶基卜曱基-胺 乙基冬異丙基_吡啶j基）_3,6_二曱基 Ί-(^)-1-嗎啉_4_基曱基-丙基）_1H_吡咯并[3,2_b]吼啶^ 5-(2-乙基異丙基-吼啶曱氧基曱 基''丙基）-3,6-二曱基-1H-吼咯并[3,2-b]D比啶； 異丙基-3-[l-((R)-l-曱氧基甲基-丙基>3，^二曱 92679 337 200530232 基比略并[Hb]吼啶I基]』比啶_2-基}-曱基_胺； ^(卜異丙基-吼啶基）-1·((ί1)-卜甲氧基甲基-丙 基>3,6一二甲基_1]3_吼咯并[3,2-b]口比啶； 6-乙基-5-(6-異丙基曱氧基-吼啶_3_基）_卜 曱乳基-1-甲基-乙基甲基]札吡咯并[3,2_b]吡啶； (S)-2-[6-乙基-5-(6-異丙基_2_曱氧基_吡啶_3_基）_3_ 甲基’口各并[3,2邮比口定小基]_丙小醇； 6乙基-5-(6-異丙基_□比啶—^基卜丨曱氧基 甲基-乙基）-3-甲基-1H_吡咯并[3,2>_b]吡啶； ^卜乙基、5-(2-乙基+異丙基-吼啶1基）小(（S) j曱 虱基+曱基-乙基曱基]比咯并[3,2_b]卩比咬； { [6乙基- i(〇2-曱氧基_丨—甲基-乙基）甲基 ♦各并[3,2部比咬j基]j異丙基』比啶j基卜甲 (R)-l-[5-(6-異丙基|曱氧基』比啶冬基）_3,6—二， 基-吼咯并[3,2-b] 口比啶一^基卜丁^—醇； 1一[M6-異丙基|曱氧基，啶_3_基）_3,6_二曱基 吡咯并[3,2邮比咬小基]_2〜曱基_丙—2_醇； 5 -（6-異丙基-2-曱氧基^比啶_3_ -丁基）-3紅甲基_1Η|各并阳姻咬；（ ^ (R)-2-[6-乙基-5-(6-異丙基_2_曱氧基』比啶_3_基 曱基-口比咯并[3,2_b]吼啶醇； (R)-2-[5-(2_乙氧基_6_乙基 '曱碏醯基-吡啶_ 基）七乙基-3-曱基-D比略并[3,2-印比。定小基]_丙小醇； 92679 338 200530232 5 (2乙氣基-6-乙基-5-曱石黃酿基』比咬_3__基）各乙基 - 1-((R) j甲氧基小曱基一乙基）_夂甲基_ιΗ_吡咯并 [3,2-b]□比唆； (叫2-[6-乙基-5-(6-異丙基-2>_甲氧基_|]比务3_基）-3-甲基_吼。各并[3,2-b] 口比咬-1-基]-丁 醇. 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氧基-1-甲基-乙基）-3,6-二甲基-mi各并[3,2_bM唆； 5-P-(3,3-二氟-吖丁啶基）_6_異丙基_吼啶j 基H-((S)-2-甲氧基小〒基_乙基以6_二甲基他 并[3,2-]3]0比啶； 5_(2-乙氧基冬異丙基』比啶_3_基）(⑻i甲氧基 1-甲基-乙基）-3,6-二甲基-1H-吡咯并p,2_bj咄啶； 5_(2-異丙氧基_6-異丙基-哦啶-3-基）-l-((S/2_甲氧 基甲基-乙基）-3,6_二甲基_1H|各并[3,2蝴卜定； 5-(6·異丙基士甲基，啶_3_基）小（⑻1甲氧基小 甲基乙基）-3,6-二甲基_；[^_吼咯并[3,2_b]吼啶； 甘[3_(3,6_二甲基小丙基_1H-吼咯并[3,2-b]吼啶_5_ 基）-6-異丙基-吡啶_2_基]_異丙基_胺； 異丙基-[6-異丙基_3_(1_異丙基汔卜二 略并[3,2_b]m基）m基]_胺； ^ —比 其^6-異丙基-3-[1-(2-甲氧基-1-甲基-乙基）-3 6-二曱 ίΖΓ并Μ鲁定_5·2·基地曱氧一基— MsW6·異丙基_3仆(⑻句氧基]曱基乙 胺;基]各并似静^基]』比咬_2_ 臭^基I異丙基_3例⑻-2-甲氧基小曱基-乙 基）-3,6-二曱基_1H T 土乙 基卜胺； 各开[3，叫吼咬-5-基]_吼啶_2_ L異丙基-5|異丙基_2，_曱基-六氫吡哄小基)_ 92679 348 200530232 吡啶-3 —基]~3,6-二曱基_1H-吼咯并[3,2-b]口比啶； [5-氯-6-異丙基-3_(卜異丙基_3,6_二曱基吡咯 并[3,2-b]吡啶-5-基；μ比啶_2-基]_乙基_胺； 1-異丙基-5-(6-異丙基_2_曱基-0比啶_3_基>3,6-二曱 基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶； 5-(6-異丙基甲基^比啶-3-基>35^二曱基丙基 -1H-咄咯并[3,2-b]吡啶； 1-異丙基-5-(6-異丙基-吼啶-3-基）-3,6-二甲基-lH-吡咯并[3,2-b]吼啶； 5-(6-異丙基_2_甲氧基_吡啶_3_基）_6_曱氧基 -l-((S)-2-曱氧基-i_甲基_乙基）_3_曱基-1H_吡咯并[3,2_b] 吼ϋ定； 環丙基-{6-異丙基-3-[1_((s)-2-曱氧基―卜曱基一乙 基）-3,6-一曱基-1H-吼咯并[3,2-b] 口比啶-5-基]-吡啶-2- 基}-胺； 5-(6-異丙基4比啶基）-6_甲氧基甲氧基 -1-曱基-乙基）-3-曱基-1H_吼咯并[3,2-b]吼啶； 5-(2-乙基-6-異丙基一吼啶_3_基>6_曱氧基小 曱氧基-1-曱基_乙基）-3 -曱基_ih-吡咯并[3,2-b]批啶； 乙基-{6-異丙基_3-[6-曱氧基-1-((8)-2-曱氧基-1_曱 基-乙基）-3-曱基-1H-口比咯并[3,2一b]吼啶-5-基]-吡啶-2-基}-胺； {6-異丙基-3-[6-甲氧基曱氧基曱基_乙 基）-3-曱基-1H-吡咯并[nb]cl比啶一基]_吡啶一基卜二 92679 349 200530232 曱基-胺; i ’、丙基3 [6-甲氧基小（〇2_甲氧基小甲基一乙 基）冬甲基-1H♦各并[3,2姊比咬_5_基]κ 基北 ；r ^ 6H(6-異丙基-2-甲氧基_吼啶-3_基）小（⑻j甲 氧基1甲基-乙基）_3_甲基比咯并[m]吼咬； 6一氯乙基異丙基-咄啶-3-基）-l-((S)-2-甲氧 基1甲基-乙基）-3-甲基-1H-吡咯并[3,2_b]吡啶； 6-氯4-(6-異丙基-吡啶_3_基）_1_((3)-2_甲氧基_^甲 基-乙基：)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2_b]吼啶； {3-[6-氯-：U((S)-2-曱氧基甲基-乙基）_3_甲基^幵一 吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]-6-異丙基-吡啶-2_基卜二甲 胺； 土一 {3吋6-氯1-(0)-2-曱氧基曱基-乙基）_3_曱基—ih— 吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]-6-異丙基』比啶_2_基卜甲基〜胺· {h[6-氯-曱氧基曱基-乙基）-3-甲基—ιη^ 吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]-6-異丙基—π比啶基卜乙基〜胺· -氯-1-((R)-1-氟曱基-2-甲氧基_乙基卜3•曱其 一1H—吼咯并[3,2-b]批啶-5-基]-6-異丙基-吼啶美1二 " J^T 氯乙基-6-異丙基-吼啶—基）_1-((R) —κ氟曱 基-2-曱氧基-乙基）-3-曱基-1Η-吡咯并[3,2-b]吼啶； 6一氣-1-((RV卜氟-曱基-2-曱氧基_乙基）_5-(6、異丙 基―2·曱基-吼啶-3-基）-3-曱基-1H —吡咯并[3,2吨]叶卜定;、 92679 350 200530232 {5氯-3-[1-((Κ)_；μ氟甲基_2一曱氧基-乙基>3,6_二甲 基ΐΗ □比略并比啶I基卜卜異丙基』比啶1基卜 曱基-胺； 氟曱基-2-曱氧基-乙基>5_(心異丙基-2_曱 基-吼啶-3-基）-3,6_二甲基_1]9[_吼咯并[3,2吨]吼啶； 乙基-{3-[l-((R)-；u氟曱基_2_曱氧基_乙基>3,6_二 曱基-1H-吡咯并[3,2_b]吡啶_5-基]_6一異丙基j比啶j 基}-胺； 2->臭一7-(1-乙基-丙基）-3-(2_曱氧基三氟甲氧基-苯基）-5-曱基-5H-D比咯并〇b]口比哄； 7-（1-乙基-丙基）-3-(2-曱氧基-4-三氟曱氧基_苯 基）-5-曱基-5H-吡咯并[2,3-b]吡哄； 2-乙基-7-(1-乙基-丙基）-3-(2-曱氧基-4-三氟曱氧基 -苯基）-5-曱基-5H-吼咯并[2,3-b]吼哄； 7-(1-乙基-丙基）-3-(2-曱氧基-4-三氟曱氧基-苯 基）-2,5-二曱基-5H_^咯并〇b]口比哄； 2-乙基-7-(1-乙基-丙基）-3-(6-異丙基-2 -曱氧基-口比 啶1基）-5-曱基-5H-吡咯并[2,3-b]吡哄； 2 -乙基- 3- (2 -乙基-6-異丙基-D比咬-3-基）-7-(1-乙基_ 丙基）-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡畊； {3-[2-乙基-7-(1-乙基-丙基）-5-曱基-5H-吼略并 [2,3-b]D比啡-3-基]-6-異丙基-D比咬_2 -基]—曱基-胺； 一乙基- {4 -乙基-5-[2 -乙基- 7- (l*乙基-丙基）-5 -曱基 -5H-吡咯并[2,3-b]吡畊-3-基]-吡啶-2-基}-胺； 92679 351 200530232 2-乙基-7-(1-乙基-丙基）_3_(3_異丙基_5-曱氧基-2,3一 二氫-咲喃并[3,2-b]吡啶-6-基）-5-曱基-5H-吡咯并[2,3_b] 吡畊； 2-[3-(2-曱氧基三氟曱氧基-苯基）_2,5_二曱基 -5Η-吡咯并[2,3-b]吡哄-7-基]-丙-1-醇； 7-(2-曱氧基-1-曱基-乙基）-3-(2-曱氧基-4-三氟曱氧 基-苯基）-2,5-二曱基-5H-口比咯并[2,3-b]哦畊； 2_[3-(2-甲氧基-4-三氟曱氧基-苯基）-2,5-二曱基 -5H』比咯并〇b]口比哄-7-基]-丙酸曱酯； 2- [3-(6-異丙基-2-曱氧基-吼啶_3—基）-2,5-二曱基 -5^1』比略并[253-13]口比哄-7-基]-丙小醇； 曱磺酸2-[3-(6-異丙基-2-曱氧基-吼啶-3-基）-2,5-二 曱基-5H-吡咯并[2,3-b]吡畊-7-基]-丙酯； 3- （6-異丙基-2-曱氧基-吼啶-3-基）-7-(2-曱氧基-1-曱基-乙基）-2,5-二曱基-5H-吡咯并[2,3-b]吼哄； 3-(6-異丙基-2-曱氧基-吼啶-3-基）-2,5-二曱基-7-(1-曱基冬嗎啉一4_基一乙基）_5H_吡咯并[2,3_b]吡哄； 7-第二丁基-3-(6-異丙基-2-甲氧基-吼啶-3-基）-2,5-一曱基-5□比口各并[2,3-b]D比啡； 7-異丙基-3-(6-異丙基-2-曱氧基-〇比啶-3-基）-2,5-二 曱基-5H-吡咯并[2,3-b]吡畊； 2- [3-(6-異丙基-2-曱氧基-口比啶-3-基）-2,5-二曱基 -5Hl·口比略并[2.3-b]吼口井-7-基]-丁 -1-醇； 3- (6-異丙基—2-曱氧基』比啶-3-基）-7-(1-曱氧基曱基 352 92679 200530232 -丙基）-2,5-二甲基-5H』比咯并〇b]吡畊； 甲磺酸2-[3-(6-異丙基-2-〒氧基-吼啶-3_基）_2,5 —二 甲基-5H_吼咯并[HbjD比畊—7 —基> 丁酯； 2- 乙基-7-異丙基-3-(6-異丙基甲氧基^比啶-3-基）-5 -甲基-5H>D比咯并[2,3-b]口比D并； 3- (2-乙基-6 -異丙基-吼啶-3-基）-7-(2-曱氧基-1-甲 基-乙基）-2,5-二曱基-5H-吡咯并[2,3-b]吡哄； 2-乙基_3-(2-乙基-6-異丙基_吼啶基）-7-異丙基 _5-曱基-5H-吡口各并[2,3-b]吡□井； [3-(2-乙基_7-異丙基一％曱基吡咯并[2,3_b][]比畊 -3-基）-6-異丙基-D比啶-2-基]-甲基_胺； {6-異丙基-3-[7-(2-曱氧基曱基_乙基）_2,5-二曱 基-5H-吡咯并[2,3-b]吡哄」-基]_吡啶4_基卜甲基_胺； {4-乙基-5-[2-乙基乙基-丙基>5_曱基_5]9[_吡 略并[2,3-b]吡哄1基]-吡啶_2_基}_二曱基_胺； 乙基-{4-乙基乙基_7_(1_乙基-丙基）_5_曱基 -5H，咯并[2,3-bM哄_3_基]_吼。定冬基卜曱基_胺； 2,2’-二乙基-7,7，-雙-(1_乙基_丙基广5,5l二曱基 -511，5’11-[3,3|]聯[口比咯并[253_13][1比哄基]; 5-乙基-6-[2-乙基_7-(1_乙基_丙基>5_曱基吼咯 并[2,3-b]吡畊-3-基]異丙基」咪唑并[4,5七]吡啶； 2- 乙基冬(2~甲氧基-乙基）_3_(2‘曱氧基|三氟曱氧 基-苯基）-5-曱基-5Η-□比咯并[2,3-b]吼哄； 3- [2-乙基-3-U-曱氧基三氟甲氧基-苯基曱基 92679 353 200530232 _5H-吼咯并[2,3-b]吼哄j —基p丙腈; 5-溴-3-(1-乙基-丙基）_6^2 一甲 苯基）_K甲基吼咯并[2,3-b]D比啶； 3-(1-乙基-丙基甲氧基_4 甲氧基-4-三 二氟甲氧基- 基）-1，5-二曱基-1HM比咯并[2,3_b]吼啶; 5 -氯- 3- (1-乙基_丙基）-6-(2-甲氧- I三氟甲氧基—笨 -甲氧基-4-三 苯基）_1_曱基-lH-ti比咯并[2,3-b]吼啶； 3-(1-乙基-丙基）_6_(2>_甲氧基_4 三氟甲氧基、 -4-三氟甲氧基、苯 基）-1，5-二甲基-1H-口比咯并[2,3-b]口比啶； 3-第二丁基_6_(6_異丙基_2_甲氧基-吡啶基 二甲基-1H-咄咯并[2,3_b]吡啶； ， 3第一丁基-6-(2-乙基-6-異丙基_吡啶_3_基）_i y二 曱基-1H-吼咯并[2,3_b]吼啶； ，-— [3-(3-第二丁基],5_二甲基 _m_ 吼咯并[2,3_b]^ -6-基）-6-異丙基-吼啶-2_基]-甲基-胺； 2- [6-(6-異丙基_2_曱氧基_吼啶_3_基）-15-二甲其 -1H-口比咯并[2,3-b]吼啶-3-基]-丁-][ 一醇； 土 6-(6-異丙基）_2_甲氧基-吼啶_3_基）_3_(丨-甲氧基 基-丙基）-1,5-二甲基-1H-吡咯并[2,3_b]吼啶； 土 5-溴-3-異丙基_6_(6_異丙基_2_甲氧基-吡啶」· 基）-1 -曱基-1H-口比略并[2,3-b]D比口定； 3- 異丙基-6-(6-異丙基-2_甲氧基_吡啶_3_基y二 曱基-1H』比略并[2,3-b]D比。定； ’ 3-(1-乙氧基曱基-
    92679 354 200530232 疋-3-基）-1，5~二甲基一19^比咯并[2,3斗]吡啶；與 5一乙基―3—異丙基4-(6-異丙基-2-甲氧基—批啶-3-基）-1-曱基-1H-吼咯并[2,3-b]吼啶。 43·如申請專利範圍第1至42項中任-項之化合物或鹽， 其中该化合物在標準活體外CRF受體（促腎上腺皮質激 素釋放因子叉體）結合性分析法中，董十受體之iC5〇 值小於或等於丨微莫耳濃度。 *如申請專利範圍第1至42項中任一項之化合物或鹽， 其中該化合物在標準活體外CRF受體結合性分析法 中對CRF叉體之IC5〇值小於或等於1〇〇奈莫耳濃度。 45.如申請專利範圍第i至42項中任—項之化合物或鹽， 其中忒化合物在標準活體外CRF受體結合性分析法 中對CRF受體之iCw值小於或等於i 〇奈莫耳濃度。 6·種冶療焦慮症病變、與壓力相關之病變或飲食異常之 方法，包括對需要此等治療之患者投與治療有效量之如 申請專利範圍第i至42項中任一項之化合物或鹽。 47·一種治療抑鬱症或躁鬱症之方法，包括對需要此等治療 之患者投與治療有效量之如申請專利範圍第1至42項 中任一項之化合物或鹽。 48. 一種治療神經性厭食症、神經性暴食症或肥胖之方法， 其包括對需要此等治療之患者投與治療有效量之如申 請專利範圍第1至42項中任一項之化合物或鹽。 49. 如申請專利範圍第丨至42項中任一項之化合物或鹽， 其中該化合物在標準活體外Na通道功能分析法中，未 92679 355 200530232 頒不統計上顯著可檢測之N 5。’準參數試驗測量時，顯著性為= 該方ΓΓΓ或組織樣本中證實crf受體存在之方法， f備多個相當之細胞或組織樣本； 製備至少一個對照組樣 i 胞及相舛样+丄 /、係猎由在可使CRF與細 I及砠織樣本中CRF 細胞或组織樣本中之至：—'7Γ ，相當之 1至42項中任—M 固(未冒與申請專利範圍第 > 、 項之任何化合物或鹽接觸過）與對日g袓 >谷液接觸而製備，其中，該對 之、、、且 專利範圍第！至42項中杯—Γ 5 申請 定莫耳、杓—項之化合物或鹽（呈第一測 包入:二之加有可檢測標記之製劑，該對照組溶液 二二化合物或鹽(呈第二測定莫耳濃幻之未加 ^曲㈣’且該第二敎莫耳濃度高於該第—測定莫 耳濃度； 长 I備至少-個實驗組樣本，其係藉由在可使咖盘细 胞及組織樣本中CRF受體結合之條件下，由該相當之 細胞或組織樣本中之至少—個（未曾與申請專利範圍第 1至42項中任—項之任何化合物或鹽接觸過）與實驗組 冷液接觸而製備’其中，該實驗組溶液包含該選定之化 合物或鹽（呈第—駭莫耳濃度）之加有可檢測標記之f 劑，該實驗組溶液不再包含任何濃度高於或等於該第二 測定莫耳濃度之申請專利範圍第】至42項中任一項之 化合物或鹽之未加標記製劑，· 92679 356 200530232 洗滌至少一個對日g έ 对…、組樣本，以排除未結人 物或鹽，產生至彡、V ° 斤定化合 、、 主^ 一個經洗滌之對照組樣本· 洗滌至少一個實驗έ ^ ， 貝冰、、且払本，以排除未結合 物或鹽，產生至少一彳^_、、 σ之所遙定化合 、、生洗旅之實驗組樣本· 測定至少一個經诛、仪—心 伞， W、、、工洗蘇之對照組樣本中 態、加有可檢測標纪之、Pe a 可奴遠之結合 砥定化合物 測定至少一個妳冰攸 初之了祆测標記含量； H條之實驗組樣本中，任何殘留之社入 ,%、加有可檢測標記之選 邊… 量； 、疋化合物之可檢測標記物含 將在至少一個經洗滌之實 可檢測標_在至本之各個中所測得之 1 固中所測得之可檢測標記量加以比較…、‘本之口 二:固‘洗滌之實驗組樣本中之可檢測標記量 问方；名：至_〉>[壬-—yfjgj ολΚ va. 々旦目I本一」洗條之對照組樣本中之可檢測標 记虿，則表不貫驗組樣本中含有CRF受體。 51·—種抑制CRF與CRF1受體έ士人且 ^ ^ Α 且、、σ。之方法，該方法包括·· 由包含CRF盘申靖直4丨丨μ m μ /、T明專利乾圍第1至42項中任一項 之化合物或鹽之溶液與表頊Γ 心 、 ^ /、衣現CRF文體之細胞接觸，其 中$亥/谷液中之該化合物或酿、、貪_ X -W辰度足以於活體外抑制 CRF與IMR32細胞結合。 52·如申請專利範圍第51項之 只心乃法，其中表現CRF受體之 細胞為神經元細胞，且該溶液為該動物之體液，該神經 元細胞與該體液在動物體内進行活體内接觸。 53.如申請專利範圍第52項之方法，其中該動物為人類患 92679 357 200530232 者0 54. 一種醫藥組合物，包含醫 利範圍第1至42項中任 55. 一種套裝物品，包含裝在 項之醫藥組合物以及標示 少一種 藥上可接受之載劑與如 一項之化合物或鹽。 申請專 容器中之申請專利範圍第54 ’该標示包含下列說明中之至 用於治療焦慮症患者之說明， 用於治療壓力相關病變患者 或 之說 指示該組合物可 指示該組合物可 明’或 亥組合物可用於治療飲食異常患者之說明。 重套I物品，包含裝在容 少—箱·…物以及軚不、亥標示包含下列說明中之至 指示哕相人〜療抑#症患者之說明或 德合物可用於治療躁鬱症患者之說明。 92679 358 200530232 七、指定代表圖··本案無圖式 (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    5 92679
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