TW200524954A - Novel compounds - Google Patents

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Description

200524954 九、發明說明·· 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於雄烧激素系列之類糖皮質素受體促效劑之 化合物及其制法。本發明亦關於含該化合物之醫藥調配物 及其治療上之應用，尤其是治療發炎及過敏性症狀。 【先前技術】 具有消炎性質之糖皮質素類固醇爲已知，且廣泛用於治 療發炎失調或疾病如氣喘及關節炎。然而，本發明者已經 確認一種新穎系列之糖皮質素類固醇。 【發明内容】 目的係提供一種下式（I)之化合物，或 因此，本發明之一目的係提供 其醫藥可接受性鹽或其溶劑化物
其中 X代表〇或S ;
Ri代表（V6烷基、c 基，其任一個均可; 代，或R!代表芳基、 芳基； 環烷基、c3 個均可視情況以一或多 良芳基、經取代之芳基、 、C3-8環烷基甲基或c3_8環烯 一或多個甲基或南素原子取 ，芳基、雜芳基或經取代之雜 94506.doc 200524954 R2代表氯'甲基，其可爲喊錄構，或爲亞甲A; r3及r4爲相同或不同，且各 ’、、、土 且一代表單鍵或雙鍵。代表風1素或甲基； 【實施方式】 :谷劑化物之實例包含水合物。 此後參考之本發明化合物包 物。 W式⑴之化合物及其溶劑化 應瞭解本㈣之_包含蝴化合物 及其混合物。 0體…構物 :::，無水之立體異構物將以式⑴化合物之代表例顯示。 較好，X代表〇。
Ri代表C&quot;烷基之較佳實例包含2,2_二甲基丙基。
Ri代表C3·s環烧基之較佳實例句合王κ &amp;甘 貫例包3%丙基、環丁基、環戊 广己基’及經取代之衍生物，如甲基環丙基(例如&quot; 基私丙基）、二氣二甲基環丙基（例如2,2_二氯_3,3_二甲基環 丙基）及四甲基環丙基（例如2,2,3,3_四甲基環丙基）。 &amp;代表CW纽基甲基之較佳㈣包含環戊基甲基。 心代表C3.8環烯基之較佳實例包含含1或多個雙鍵之稀基 (不爲芳系基）如環己婦基例如環己·2,3_婦基。 依某些具體例，較好Rl代表經取代之芳基。 ^代表經取代芳基之較佳實例包含4_(二乙基胺基）續醯 土苯土 2,6 一敗苯基、4_甲氧基苯基、3 _二乳甲基硫苯基 及4-氰基苯基。 R!代表雜環基之較佳實例包含喹啉_2_基。 94506.doc 200524954 &amp;代表經取代雜環基之較佳實例包含5_氯_4_甲氧基 吩-3-基，2_異丙基]，3♦坐_4•基、5_三氟甲基咬喃_2_基、 甲基續酿基+分_2基、5•甲基硫基切·2基及5_乙基- 異4唾-3-基。 較好心爲視情況以-或多個甲基及/或_素基取代之c3 8 環烧基。最好R1爲視情況以—或多個甲基或氣基取代之&amp; 壤烧基。 心代表之最佳基包含四曱基環丙基、二氯二曱基環丙 基、環己基及環戊基甲基，尤其是2,2,3,3_四甲基環丙基及 2,2-二氯_3,3_二甲基環丙基，最好爲Μ，”·四甲基環丙基。 較好I代表甲基，尤其是以結構中之甲基。 車乂佳之式⑴化合物爲其中之心及K可爲相同或不同）分 別代表氫、甲氟或氯，且最好爲氫或氟之化合物。最 佳之化合物爲其中1及1均爲氟之化合物。 較好，=代表雙鍵。 需瞭解本發明涵蓋上述最佳與較佳基之所有結合。 較佳之式⑴化合物包含： 6α，9α-二氟_ιι心羥基_16α_曱基_3_氧代_17…（2,2,3,3-四 曱基裱丙基羰基）氧基-雄-1，4_二烯_17jS_羥硫代酸3_氰基曱 酯； 17α_(4·[(二乙基胺基）績醯基]爷醯基）氧基-6〇!，9〇;•二氟 -1 基_ΐ6α-曱基-3-氧代-雄_1，4_二稀_17心羥硫代酸S-氰 基曱酉旨； 94506.doc 1 7^(5-氯-4-曱氧基-嘧吩_3_羰基）氧基-6〇;，9〇!_二氟_11尽_ 200524954 經基-16α-甲基-3-氧代-雄-1，4-二稀-17/3-經硫代酸氛基甲 酯； 6«，9〇^二氣-11/5-經基-16«-甲基-3-氧代_17〇：-(2,2,33-四 甲基環丙基羰基）氧基-雄-1，4-二烯-17/5-羧酸氰基甲酯； 17α-(環己基羰基）氧基_6α，9α-二氟-11/3-羥基-16c^甲基 -3-氧代-雄-1，4-二烯-17/3-羧酸氰基甲酯； 6 α，9 α-二氣-17 ο:-(2,6-二氟爷醯基）氧基經基w甲 基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17/3-羧酸氰基甲酯； 6ce，9a-二氟-11/3-經基-17〇K4-甲氧基苄醯基）氧基- I6ce-甲 基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17/3-羧酸氰基曱酯； 17α-(4-氰基苄醯基）氧基-6α，9α-二氟-11心羥基曱基 -3-氧代-雄-1，4-二烯-17]S-羧酸氰基甲酯； 17 α-(環戊基甲基羰基）氧基- 6 α，9 〇!-二1-11/3-經基- ΐ6α-甲 基-3-氧代·雄-1，4-二烯-17ι3·羧酸氰基曱酯； 6α，9〇ί-二氟-17α-(3,3_二曱基丁醯基）氧基-110羥基 _16α-曱基-3-氧代-雄-1，4-二烯_17心羧酸氰基甲酯； 6α，9α-二氟-110-羥基-17α-(2-異丙基-1，3-嘧唑·4_羰基）氧 基-16α-曱基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17]S-羧酸氰基甲酯； 6α，9α-二氟_11沒-羥基-16α-曱基-3-氧代-17〇!-〇奎啉-2-羰 基）氧基-雄-1，4-二烯-17/3-羧酸氰基甲酯； 6〇f，9…二氟-11卜羥基-Μα-甲基-3-氧代-17α-(5-三氟甲基 -呋喃-2-羰基）氧基-雄_；ι，4-二烯-17/5-羧酸氰基甲酯； 6α，9α-二氟-11士羥基46α-甲基-17α:-(5-曱基磺醯基-嘧吩 -2-羰基）-3-氧代-雄二烯-17/3-羧酸氰基甲酯； 94506.doc 200524954 6〇!，9α-二氟-11/?-羥基- Ι6α_甲基- i7〇；-(5-曱基硫基-嘧吩 _2_羰基）氧基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17/5-羧酸氰基甲酯； 6α，9α-二1-17α·(5_乙基·異呤唑_3_魏基）氧基_lljS-羥基 -16α-甲基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17心羧酸氰基甲酯； 9α-氟-11/3-羥基-16/3-甲基_3_氧代-Πα-(2,2,3,3-四甲基環 丙基羰基）氧基-雄-1，4-二烯-17/3-叛酸氰基甲g旨； 6a，9w二氟_11卜羥基-16α·甲基冬氧代-17〇K2,2,3,3-四 甲基環丙基羰基）氧基-雄-1，4-二烯-17/3-羧酸氰基甲酯； 17〇:-(5_氣-4-甲氧基-遠吩-3-羰基）氧基_6(^，9〇:-二氟-11/5-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17)8-羧酸氰基甲酯； 17α:-(2,2-二氣-3,3-二甲基環丙基羰基）氧基_6α，9α•二氟 -11/5-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄-1，4-二烯_17/3-羧酸氰基曱 酯； 17〇Κ2,2·二氣-3,3-二甲基環丙基羰基）氧基_6α，9…二氟 -11心羥基-16α_曱基-3-氧代-雄-1，4·二烯]7/?_經硫代酸S-氰 基甲酯； 17 ¢^-(¾己基魏基）氧基-6 〇!，9〇ί-二氟-11/3-經基- 曱基 -3-氧代··雄-1，4-二烯-17)8-羥硫代酸8_氰基甲酯； 6α，9α-二氟-11/5-羥基-ΐ6α-曱基-ΐ7α_(5_甲基磺醯基·嘍吩 -2-羰基）氧基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17/3-羥硫代酸S -氰基曱 酯； 6α，9α-二氟-11/3-羥基-16α-甲基-3_氧代_17α(5-三敗曱基 -呋喃-2-羰基）氧基-雄- ΐ，4-二烯-17/5-羥硫代酸S-氰基曱 酯；及 94506.doc -10- 200524954 6α，9α-二氟-17α_(3_(二敗甲基硫基）节醯基）氧基-叫經 基-16«-甲基-3-氧代-雄-M_二烯_17/3_經硫代酸^氣基甲 酯。 最佳之化合物爲： 6α，9α-二氟 羥基-16α-甲基-3-氧代-17仏（2,2,3,3_四 曱基％丙基Ik基）氧基-雄-1，4 -二稀-17/5-經硫代酸s_氰基甲 酯； 6α，9〜二氟_11卜羥基-16α-甲基-3-氧代-17^(2,2,3,3_四 甲基環丙基艘基）氧基-雄-1，4_二稀-17]8-幾酸氰基甲醋； 9 α-氟-11/3-經基-16/3-甲基-3-氧代_17α:-(2,2,3,3-四甲基環 丙基幾基）氧基-雄-1,4-二稀-17/5-魏酸氰基曱酯； 17α_(環己基羰基）氧基-6α，9α-二氟-11&amp;羥基-16α曱基 -3 -氧代-雄-1，4 -二稀-17/3-魏酸氰基曱酉旨； 17α-(環戊基曱基羰基）氧基-6α，9〇!-二氟-11心羥基-i6ce-甲 基-3-氧代·雄-1，4-二烯-17/5-羧酸氰基甲酯； 6α，9α-二氟-17α-(3,3-二甲基丁醯基）氧基-11/3-羥基-16ce-曱基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17/3-羧酸氰基甲酯； 6ce，9a-二氟-17α-(3-(二氟曱基硫基）芊醯基）氧基-110-羥 基-16α-曱基-3-氧代-雄-1，心二烯-17]3_羥硫代酸S-氰基甲 酯； 17α-(環己基羰基）氧基-6α，9α:-二氟-11/5-羥基，16w曱基 -3-氧代·雄-1，4-二烯-17/3-羥硫代酸S·氰基曱酯； 6α，9α-二氟-17〇K5-乙基-異噚唑-3-羰基）氧基-11/3-羥基 -16〇!-曱基-3-氧代-雄-1，4 -二稀·17β-魏酸氣基曱酉旨， 94506.doc -11 - 200524954 6α，9〇!-二氟-11^羥基- ΐ6α-甲基-17α-(5-甲基硫基-嘍吩 -2-羰基）氧基-3-氧代-雄_ι，4-二烯-17/5-羧酸氰基曱酯； 6«，9〇:-一氟-11心;^基-17〇!-(2_異丙基-1，3-^7塞唾-4-幾基）氧 基-16α-甲基-3-氧代-雄-ΐ，4-二浠_ι 7/3-羧酸氰基曱酯； 17α-(2,2-二氣-3,3-二甲基環丙基羰基）氧基_6α，9…二氟 -11/5-羥基-16〇:-甲基-3-氧代-雄-1，4-二浠-17]3-羥硫代酸8-氰 基曱酯；及 17 as (2,2 -一氣-3,3-二甲基環丙基幾基）氧基_6α，9 二氟 -11/3-羥基-16α-甲基-3-氧代·雄_1，4·二烯-17/5-羧酸氰基甲 酯。 最佳者爲： 17 a-(2,2-一氣_3,3-二甲基環丙基幾基）氧基_6α，9 〇!-二氟 -11心經基-16α-甲基-3·氧代·雄_1，4_二烯-17]S-竣酸氰基甲 酯； 6a，9a-二氟-11/3-羥基-16〇!-甲基·3_ 氧代- i7ce-(2,2,3,3-四 甲基環丙基羰基）氧基-雄-1,4-二烯-17/3-羥硫代酸S-氰基甲 酯；及 6α，9〇ί-二氟-11/3-羥基-16a-甲基 _3_ 氧代-17〇^_(2,2,3,3_四 曱基環丙基獄基）氧基-雄-1，4-二烯-17]3-瘦酸氰基甲醋。 最佳者爲 6α，9α-二氟-11/3-羥基 _l6a-甲基-3-氧代- i7a-(2,2,3,3-四 曱基環丙基獄基）氧基_雄-1，4-二烯-17心緩酸氰基甲酯。 式（I)之化合物藉由例如與類糖皮質素受體結合及經由受 體之不正確反應之能力證明具有可能有利之消炎或抗-過 94506.doc -12- 200524954 A 己々疋局部投藥時。因此，式（I)之化合物可能可 用於治療發炎及/或過敏性失調。 可利用本發明化合物之病症實例包含皮膚疾病如濕疹、 皮癖、過敏性皮膚炎、神經性皮膚炎、搔癢症及過敏性 又Μ τ子候旒或肺部之發炎症狀，如氣喘（包含過敏引 發：氣喘反應)、鼻炎(包含熱病)、鼻内息肉、慢性阻塞性 了。卩疾病、空胞肺部疾病及纖維變性；發炎性腸症狀如潰 場f、σ腸火及孔蘿氏病，·及自我免疫性疾病如風濕性關節 炎。 本發明化合物亦具有治療結腸及結膜炎之用途。 热白本技藝者應瞭解本文所指之治療爲預防以及治療已 經發生之症狀。 如上述，式⑴之化合物可用於人類或獸醫用醫藥，尤其 是消炎及抗過敏劑。 因此本發明另一目的爲人類或獸醫用醫藥中所用之式⑴ 化口物或其生理上可接受之溶劑化物，尤其是治療發炎及/ 或過敏性症狀之病患。 本發明另一目的係提供式⑴化合物或其生理上可接受之 溶劑化物在製造、冶療發炎及/或過敏症狀之病患之醫藥上 之應用。 本發明另一或其他目的係提供一種治療發炎及/或過敏 症狀之人類或動物標的之方法，該方法包括對該人類或動 物標的投予有效量之式（I)化合物或其生理上可接受之溶劑 化物。 94506.doc -13- 200524954 本發明化合物可斜斜 J針對依任何方便之方式投藥調配，且本 發明之範圍因此亦句人 刀匕s包括式⑴化合物或其生理上可接受 之〉谷劑化物’且若雲i 而要’可與一或多種醫藥可接受之稀釋 劑或載劑混合。 另外’本發明提供_種製備該醫藥組合物之方法，包括 使諸成分混合。 本么明化口物可爲例如經調配供口服、頰内、舌下、非 經腸胃、局部或直腸投藥，尤其是局部投藥。 本發明所用之届邮士几μ a人 #技条包含以吹氣或吸入投藥。局部投 藥之各類製劑實例包含軟膏、乳液、乳霜、凝膠、發泡體， 以經皮貼片輸送之製劑’吸人或吹氣用之粉末、喷霧劑、 氣/奋膠膠囊或藥g，或滴劑（例如眼睛用或鼻子用滴劑）， 供霧化用溶液/懸浮液、栓劑、***藥栓、駐留灌腸劑及呕 U或可吸入之旋劑或藥片（例如治療咬潰瘍性潰癌）或脂 質或爲膠囊製劑。 軟膏、乳雙及凝膠可例如配合水性或油性基質，且添加 適用增稠劑及/或膠凝劑及/或溶劑冑配。該基質因此可包含 〇 士水及/或油如液態鏈烷或植物油，如花生油或蓖麻 由或命背]如聚乙一醇。可依據基質性質使用之增稠劑及 膠凝劑包含軟質鏈燒、硬脂酸崔呂、錄 ，毛脂肪、蜜壤、竣基聚亞甲基及纖維素衍生丄或 單硬脂酸甘油酯，及/或非離子性乳化劑。 乳液可配合水性或油性基質調配，且通常亦含有一或多 種乳化劑、安定劑、分散劑、懸浮劑或增稠劑。 94506.doc -14- 200524954 外塗用粉末可配合任何適用之粉末狀基質形成，例如滑 石、乳糖或澱粉。滴劑可配合水性或非水性基質調配，且 亦包括一或多種分散劑、溶解劑、懸浮劑或保存劑。 喷霧組合物可例如調配成水溶液或懸浮液，或調配成自 預加壓袋輸送之氣溶膠，如劑量吸入器，且配合使用適用 之液化推進劑。適用於吸入用之氣溶膠組合物可爲懸浮液 或溶液’且通常含有式⑴化合物及適用之推進劑如氟碳化 物或含氫之氯敦碳化物或其混合物，特別是氫氟烷，尤其 是1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2,3,3,3_七氟正丙烷或其混合 物。該氣溶膠組合物可視情況含有額外之技藝中習知之調 配佐藥，如界面活性劑例如油酸或卵磷脂及共溶劑例如乙 醇。 較好，本發明調配物可藉由添加適用之緩衝劑緩衝。 吸入或吹氣用膠囊或藥匣可經調配成含有本發明化合物 之供吸入用粉末狀混合物及適用之粉末狀基質如乳糖或澱 粉。各勝囊或藥£ 一般可含20微克_1〇毫克之式⑴化合物。 或者，本發明化合物可在沒有佐藥如乳糖下存在。 本發明局部用組合物中式⑴活性化合物之比例端賴欲製 備調配物之確切類型而定，但一般均在〇〇〇1至1〇 wt%之 間。然*針對大部分之製劑類型，通常較佳之使用比例為 Ο.Οί^!%，且較好為0·01至〇.5%。然而，對於吸入或吹氣 用粉末，所用之比例在0.1至5%之間。 氣溶膠調配物較好經安排使得氣溶膠之各計量劑量或 &quot;puff&quot;含有20微克-2000微克。較好約2〇微克_5〇〇微克間之 94506.doc -15- 200524954 式（I)化合物。投藥可每日一次或每日數次，例如2、3、^ 或8次，且每次可例如丨、2或3劑量。氣溶膠之全天劑量可 在100微克-10毫克之間，且較好在2〇微克·2〇〇〇微克之間。 吸入及吹氣用之以膠囊及藥E輪送之全天劑量及計量^ 一般為氣溶膠調配物之兩倍。 里 局部用製劑可藉由每天對欲作用之區域施用一或多次投 藥；且在皮膚區域上較好使用覆蓋貼片。可藉由黏著劑儲 存系統持續或延長輸送。 針對體内奴藥，本發明化合物可例如以慣用方式，針對 口服、非經腸胃或直腸投藥調配。口服投藥用調配物包含 糖水、甘草劑、粉末、細顆粒、旋劑及膠囊，此等一般均 3有丨貝用之適當佐藥如結合劑、填充劑、潤滑劑、崩解劑、 潤濕劑、懸浮劑、乳化劑、保存劑、緩衝用鹽、調味劑、 調色劑及/或增填劑。然而單位劑型較好如下述。 體内投藥用較佳劑型為劑量單位型式，亦即旋劑及膠 囊。該單位劑型含0·1毫克至20毫克，較好2.5至10毫克之本 發明化合物。 本發明化合物一般為gg 一兩人ώ , 如 又在”、、員不茜全身表皮治療之情況下，可 藉由體内投藥給予。 般所稱之内臟投藥用製劑可依所含製劑之種類含 至1〇%活性成分。每日劑量可自0.1毫克至60毫克，例如5·30 宅克，依欲治療之症狀及所需治療期間而定。 、車又佳者為級慢釋出或腸内包衣之調配物’尤其是針對發 炎性腸疾病之治療。 94506.doc -16- 200524954 本發明之化合物及醫藥調配物可與一或多種其他治療劑 併用或包含該等治療劑，例如選自消炎劑、反副交感神經 作用劑（尤Mmi/M2/M3受體拮抗劑），腎上腺素受體促 效劑、抗感染劑（例如抗生素、抗過性病原體））、或抗組織 胺。本發明另依目的因此提供包括式⑴化合物或其醫藥可 接受性鹽、溶劑化物或其生理功能衍生物，與一或多種其 他治療用活性劑一起之結合劑，例如選自消炎劑（例如另一 種類糖皮質素或NSAID)、反副交感神經劑、β2_腎上腺素受 體促效劑、抗感染劑（例如抗生素、抗過性病原體））、或抗 組織胺。較佳之結合物包括式⑴化合物或其醫藥可接受性 鹽、溶劑化物或其生理功能衍生物以及β：2_腎上腺素受體促 效劑及/或反副交感神經劑、及/或pDE-4抑制劑。較佳之结 合物為包括一或二種其他治療劑者。 熟習本技藝者清楚較好其他治療成分可以鹽形式（例如 驗金屬或胺鹽或酸加成鹽）、或前藥或酯（例如低級烷酯）或 溶劑化物（例如水合物）使用，使治療成分之活性及/或安定 性及/或物理特徵（例如溶解度）為最佳。其亦了解較好治療 成分可以光學上純的形式使用。 較佳者為包括本發明化合物與β2_腎上腺素受體促效劑 一起之結合劑。 β2_腎上腺素受體促效劑之實例包含沙美特醇 (salmeterol)(例如消旋體或單一對映體如r_對映體）、沙必坦 醇（salbutamol)、服莫特醇（formoterol)、沙美非醇 (salmefamol)、非諾特醇（fenoterol)或特必特林（terbutaline) 94506.doc 17 200524954 及其鹽，例如沙美特醇之希納服酸（xinafoate)鹽、沙必坦醇 之硫酸鹽或游離鹼或服莫特醇之富馬酸鹽。較佳者為長效 性β2-腎上腺素受體促效劑，尤其是治療作用超過24小時 者，如沙美特醇或服莫特醇。較佳者長效β2_腎上腺素受體 促效劑包含 WO 02/066422、WO 02/070490、WO 02/076933、 WO 03/024439、WO 03/072539、WO 03/091204、WO 04/016578、 WO 2004/022547 &gt; WO 2004/037807 - WO 2004/037773 &gt; WO 2004/037768、WO 2004/039762、WO 2004/039766、WO 01/42193 及WO 03/042160所述者。 最佳之長效性β2-腎上腺素受體促效劑包含下式（XX)之 化合物或其鹽或溶劑化物：
其中 m為2至8之整數； η為3至11之整數； 其條件為m+n為5至19， R21 為-XS02NR26R27,其中 X為-(CH2)p或 C2_6伸烧基； R26及R27獨立選自氫、C〗_6烷基、C3.7環烷基、C(0)NR28R29、 苯基及苯基（C!_4烷基）-， 或R26及R27與其所鍵結之氮一起形成5-、6-或7-員含氮之 環，且R26及R27各視情況以一或二個選自鹵基、Cu烷基、 94506.doc 18- 200524954
Cl-6li烧基、C〗-6烷氧基、羥基取代之Cw烷氧基、-co2r28、 _S〇2NR28r29、-C〇NR28R29、-NR28C(0)R29、或 5_、6_或7_ 員雜環狀環； R28及R29係獨立選自氫、Cw烷基、c3_6環烷基、苯基及苯 基（Ci_4燒基）-;且 P為0至6，較好為0至4之整數； R及尺3係獨立選自氫、Cw烷基、ci6烷氧基、鹵基、苯 基及烷基；且 R24及R25係獨立選自氫&amp;Cl·4烷基，其條件為R24及R25中之 · 總碳原子數不超過4個。 最佳之長效型β2_腎上腺素受體促效劑如下： 3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基）苯基]乙 基}胺基）己基]氧基}丁基）苯磺醯胺； 3- (3-{[7-({(2R)-2-經基-2-[4-經基- 3-(經基甲基）苯基]乙 基}胺基）己基]氧基}丙基）苯磺醯胺； 4- {(111)-2-[(6-{2-[(2,6-二氣苯基）氧基]乙氧基}己基）胺 _ 基]-1·羥基乙基}-2-(羥基甲基）酚； 4-{(111)-2-[(6-{4-[3-(環戊基績醯基）苯基]丁氧基}己基） 胺基]-1-羥基乙基}-2-(羥基曱基）酚； N-[2-經基-5-[(lR)-l-經基-2-[[2-4-[[(211)-2-經基-2-苯基 乙基]胺基]苯基]乙基]胺基]乙基]苯基]曱醯胺；及 · N-2{2-[4-(3-苯基-4-曱氧基苯基）胺基苯基]乙基}_2_羥基 -2-(8-羥基-2(1H)-喳啉-5-基）乙胺。 適用之消炎劑包含類糖皮質素。可與本發明化合物併用 94506.doc -19- 200524954 之適用反副交感神經作用劑為具有消炎活性之口服及吸入 用類糖皮質素及其前藥。實例包含甲基去氫撥尼松（methyl prednisolone)、去氫撥尼松（prednis〇i〇ne)、*** (dexamethasone)、伏替卡松丙酸鹽⑴uticas〇ne propionate)、 6α，9ο:-二氟-11/5-經基 _16α-甲基—17α·[(4_ 甲基· i，3 違唑 _5_ Ik基）3氧代雄-1，4 - „稀-17尽_魏酸8_氟甲酉旨，6〇:，9〇^二氟 -17α-[(2-呋喃基羰基）氧基]_11]8_羥基-16c^曱基_3_氧代-雄 -1，4-二烯-17/5-羥硫代酸8_氟甲酯，6α，9〇^二氟羥基 -16α-甲基-3-氧代-17α-丙醯基氧基_雄“，心二烯-17/5_羥硫 代酸S-(2-氧代-四氫呋喃_3S_基）酯，貝克羅美色松 (beclomethasone)酯（例如π-丙酸酯或17,21-二丙酸酯），必 第松奈（budesonide)、服尼索萊（fiunis〇iide)、莫美塔松 (mometasone)酯（例如糠酸酯）、三美西諾酮乙醯替 (triamcinolone acetonide)、羅非彭替（rofleponide)、西里所 替（ciclesonide)(16〇U7-[[(R)-環己基亞甲基]雙（氧 基）]-11/5,21-—經基-pregna_l，4_二稀-3，20-二 i同），必替所克 丙酸鹽（butixocort propionate)，RPR-106541，及 ST-126° 較佳 之類糖皮質素包含咬替卡松（fluticasone)丙酸S旨、6α，9α-二 氟-11尽-羥基-16α-曱基·17α_[(4_甲基-1，3·嘧唑_5_羰基&gt;3-氧 代·雄-1，4-二稀-17/5-魏酸 S -氣甲 g旨，及 6ce，9ce-二氟-17〇ί-[(2-吱喃基幾基）氧基]-1經基-16α-甲基-3-氧代-雄_1，4-二稀 -17/3-羥硫代酸S-氟曱酯，最佳者為6ce，9ce-二氟-17α·[(2-呋喃 基魏基）氧基]-11沒-經基-16α-曱基-3-氧代-雄-1，4-二稀-17jS-羥硫代酸S-氟曱酯。 94506.doc -20- 200524954 具有類糖皮質素促效之非類固醇化合物可能具有優於反 活化作用之反壓抑作用選擇性，且可用於合併療法，包含 以下專利中所涵蓋者：WO03/082827、W001/10143、 W098/54159、W004/005229、W004/009016、W004/009017、 W004/018429、W003/104195、WO03/082787、W003/082280、 WO03/059899、W003/101932、W002/02565、WO01/16128、 WO00/66590、WO03/086294、WO04/026248、W003/061651、 W003/08277。
適當之消炎劑包含非類固醇消炎藥物（NSAID’s)。
適用之NS AID’S包含色甘酸納、尼朵克羅米（nedocromil) 鈉、磷醯二酯酶（PDE)抑制劑（例如茶鹼、PDE4抑制劑或混 合之PDE3/PDE4抑制劑）、白三烯拮抗劑、白三烯合成之抑 制劑（例如，蒙塔盧卡斯特（montelukast))、iNOS抑制劑、色 胺酶及彈性酶抑制劑、β-2因塔林（integrin)拮抗劑及腺嘗酸 受體促效劑或拮抗劑（例如腺甘酸2a促效劑）、細胞素拮抗劑 (例如，化學激素拮抗劑，如CCR3拮抗劑）或細胞素合成之 抑制劑，或5-脂質氧酶抑制劑。適用之其他β2-腎上腺素受 體促效劑包含沙美特醇（例如希納服酸鹽（xinafoate))、沙必 坦醇（salbutamol)(例如硫酸鹽或游離驗）、服莫特醇 (formoterol)(例如富馬酸鹽）；非諾特醇（fenoterol)或特必塔 林（terbutaline)及其鹽。iNOS(包含确酸氧化物抑制劑）較好 供口服投藥。適用之iNOS抑制劑包含揭示於W093/1 3055、 WO98/30537、W002/50(m、W095/34534 及 W099/62875 中 者。適用之CCR3抑制劑包含WO02/26722中揭示者。 94506.doc -21 - 200524954 特別受矚目者為式（I)化合物與磷醯二酯酶4(PDE4)抑制 劑併用，尤其是適用於吸入之調配物。本發明目標中所用 之PDE4-標定之抑制劑可為已知用於抑制PDE4酵素之任一 化合物，或發現可用作PDE4抑制劑者，且其僅為PDE4抑制 劑，非為抑制PDE族群之其他組份如PDE3及PDE5以及 PDE4。 受矚目之化合物包含 順式-4-氰基-4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基）環己烷-1-羧酸，2-碳甲氧基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟曱氧 基苯基）環己烷-1-酮及順式-[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基）環己烷-卜醇]。以及，順式-[4-氰基 -4-[3-(環戊基氧基）·4-甲氧基苯基]環己烷-1-羧酸（亦已知 為西羅米雷斯特（cilomilast))及其鹽、酯、前藥或物理形式， 其係敘述於1996年9月03號頒授之美國專利第5,552,438號 中，該專利及其揭示之化合物均併入本文中供參考。
Elbion 之 AWD-12-281(Hofgen，N·等人，15th EFMC Int
Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98; CAS reference No. 247584020-9)； 一種NCS-61 3 (INSERM) 命名之 9_爷基打因（9-benzyladenine)衍生物；Chiroscience 及 Schering-Plough 之 D-4418; —種由 CI-1018 (PD-168787) 確認且歸輝瑞藥廠所有之苯并二吖庚因PDE4抑制劑；由 Kyowa Hakko於W099/16766中揭示之苯并二呤茂烷衍生 物；來自 Kyowa Hakko 之 K-34 ;來自 Napp 之 V-11294A (Landells，L.J·等人，Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc 94506.doc -22- 200524954 (Sept 19-23，Geneva) 1998] 1998，12 (Suppl. 28): Abst P2393)；羅福米雷斯特（roflumilast)(CAS 參考編號No 162401-32-3)及 Byk-Gulden 之塞拉西松（pthalazinone) (W099/47505，該揭示併入本文中供參考）；普嗎飛汀 (Pumafentrine)，(-)-p-[(4aR*，10bS*)-9-乙氧基-l，2,3,4,4a，10b-A 氫-8-甲氧基-2-甲基苯并[c][l，6]萘啶-6-基]-N，N-二異丙基 苯醯胺；其係與已經製備之PDE3/PDE4抑制劑混合，且由 Byk-Gulden公佈；如今，Altana;由 Almirall-Prodesfarma 發展之阿諾非林（arofylline) ; Vernalis之 VM554/UM565 ;或 T_440(Tanabe Seiyaku; Fuji，K·等人.J Pharmacol Exp Ther，1998, 284(1): 162)及 T2585。 受矚目之另一化合物係揭示於公告之國際專利申請案 WO04/024728 (Glaxo Group Ltd) &gt; PCT/EP2003/014867 (Glaxo Group Ltd)及 PCT/EP2004/005494 (Glaxo Group Ltd)中。 適用之反副交感神經作用劑為在毒菌鹼受體處作為拮抗 劑之該等化合物，尤其是％或]\43受體之拮抗劑，M&quot;M3或 M2/M3受體之雙拮抗劑，或受體之pan-拮抗劑。經 吸入投藥之類舉化合物包含伊帕妥（ipratropium)(例如溴化 物，CAS 22254-24-6，以Atrovent之名稱銷售），歐希妥 (oxitropium)(例如澳化物，CAS 30286-75-0)及替歐妥 (tiotropium)(例如，漠化物，CAS 136310-93-5，以 Spiriva 之名稱銷售）。亦受矚目者為李凡托配（revatropate)(例如， 氫溴化物，CAS 262586-79-8)及LAS-34273，其係揭示於 WO01/04118中。供口服投藥列舉之化合物包含否蘭庚因 94506.doc -23- 200524954 (pirenzepine)(CAS 28797-61-7)，達里非納新（darifenacin)(CAS 133099-04-4或CAS 13 3099-07-7,針對氫溴化物，以 Enablex 之名稱鎖售），氧基必替尼（〇xybutynin)(CAS 5633-20-5，以 Ditropan之名稱銷售），妥羅第林（terodiline)(CAS 15793-40-5)， 拓特羅啶（tolterodine)(CAS 124937-51-5或CAS 124937-52-6，針 對酒石酸鹽，以Detrol之名稱銷售），歐替羅林（otilonium)(例 如漠化物，CAS 26095-59-0，以Spasmomen之名稱銷售）， 妥斯拼氣化物（trospium chloride)(CAS 10405-02-4)及所立菲納 新（solifenacin)(CAS 242478-37-1 或 CAS 242478-38-2，針對 丁二酸鹽，亦已知為YM-905且以Vesicare之名稱銷售）。 其他適用之反副交感神經劑包含下式（XXI)之化合物，其 係揭示於美國專利申請案第60/487981號中：
其中附接於托烷環之烷基鏈之較佳定向為橋接； R31及R32係獨立選自由較好具有1至6個碳原子之直鏈或支 鏈低級烷基、具有5至6個碳原子之環烷基、具有6至10個碳 原子之環烷基-烷基、2-噻吩基、2-吡啶基、苯基、以具有 不超過4個碳原子之烷基取代之苯基，及以具有不超過4個 碳原子之烷氧基取代之苯基組成之群組； X-代表與N原子之正電荷結合之陰離子。X-可為（但不限）氯 200524954 化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、苯磺酸鹽及甲苯磺酸鹽， 包含例如： (3-橋）-3-(2,2-二-2-嘧吩基乙烯基）-8,8-二甲基-8-偶氮雙 環[3·2·1]辛烷溴化物； (3-橋）-3-(2,2-二苯基乙烯基）_8,8-二甲基-8-偶氮鏘雙環 [3·2·1]辛烷溴化物； (3-橋）-3-(2,2-二苯基乙烯基）_8,8-二甲基-8-偶氮鏘雙環 [3·2·1]辛烷4-甲基苯磺酸鹽； 橋）-8,8-二甲基-3-[2-苯基-2-(2-嘧吩基）乙烯基]_8_偶 氮鑕雙環[3.2.1]辛烷溴化物；及/或 0-橋）-8,8-二曱基-3-[2-苯基_2_(2_σ比啶基）乙烯基]_8_偶 氮鑕雙環[3.2.1]辛烷溴化物。 另適用之反副交感神經劑包含下式（χχπ)或（ΧΧΙΙΙ)2 化σ物，其均敘述於美國專利申請案第⑻9號中：
其中： 顯示之Η原子係在褂位置； R41代表與Ν原子之正電荷結 氯化物、溴化物、峨化物、 鹽， 0之陰離子。R41可為（但不限） 硫酸鹽、苯磺酸鹽及甲苯磺酸 94506.doc 25 - 200524954 R及R係獨立選自由直鏈或支鏈低級烷基（較好具有丨至6 個石反原子）、環烷基（具有5至6個碳原子）、環烷基_烷基（具 有6至1〇個碳原子）、雜環烷基（具有5至6個碳原子，且以N 或〇作為雜原子）、雜環烷基_烷基（具有6至1〇個碳原子，且 以N或Ο作為雜原子）、芳基、視情況取代之芳基、雜芳基及 視情況取代之雜芳基組成之群組； R係選自由下列組成之群組：（Ci-6)烷基、（C3_12)環烷基、 (C3-7)雜環烷基、（Cl6)烷基（C3i2)環烷基、（Ci6)烷基（Cp) 雜環烷基、芳基、雜芳基、（Ci6)烷基—芳基、（Gy烷基-雜 芳基、-OR 5、-CH2OR45、_CH2OH、-CN、-CF3、-CH20(C0)R46、 -C02R47. .CH2NH2^ -CH2N(R47)S02R45^ -S02N(R47)(R48) ^ _con(r47)(r48)、-CH2N(R48)CO(R46)、-ch2n(r48)so2(r46) -CH2N(R48)C02(R45) λ -CH2N(R48)CONH(R47)； R45係選自由下列組成之群組：（Ci 6)烷基、（Ci 6)烷基（C312) %烷基、（CN6)烷基（cs·7)雜環烷基、（Cl6)烷基_芳基、（Ci6) 烷基雜芳基； R46係選自由下列選自之群組：（Ci 6)烷基、（C312)環烷基、 (C3-7)雜環烧基、（Ci6)烷基（C312)環烷基、（Ci6)烷基（c3-7) 雜環燒基、芳基、雜芳基、（C16)烷基-芳基、（C16)烷基-雜 方基； R47及R48係獨立選自由下列組成之群組：Η、（Ci6)烷基、 (C3-12)環院基、（c3_7)雜環烷基、（Ci-6)烷基（C312)環烷基、 (Cw)院基（Cp)雜環烷基、（Ci6)烷基-芳基及（Ci6)烷基-雜 芳基；包含例如： 94506.doc 200524954 (橋）_3-(2-甲氧基-2,2-二硫代苯-2-基乙基）-8,8-二f基_8- 偶氮鑌雙環 [3·2.1]辛烧磁化物； 3-((橋）-8_甲基_8-氮雜-雙環[3·2·l]辛-3_基）_2,2-二苯基_ 丙腈； (橋）-8-甲基_3_(2,2,2_三苯基_乙基）_8-氮雜_雙環[3 21]辛 烷； 3-((橋）-8-甲基_8_氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）-2,2_二苯基_ 丙醯胺； 3_((橋）-8-曱基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）_2,2-二苯基- 丙酸； (橋）3-(2-氰基_2,2_ 一苯基-乙基）_8,8_二甲基-8-偶氮鏘_ 雙環[3_2.1]辛烷碘化物； (橋）-3-(2_氰基-2,2_二苯基_乙基）_8,8_二甲基-8-偶氮鏘_ 雙環[3.2.1]辛烷溴化物； 3-((橋）-8-甲基-8-氮雜-雙環[3上1]辛_3_基）_2,2_二苯基_ 丙-1 - S手， N-苄基-3-((橋）-8-甲基氮雜-雙環[3 21]辛_3•基）_2,2_ 二苯基-丙醯胺； (橋）-3-(2-胺基曱醯基_2,2_二苯基_乙基）_8,8_二甲基_8_偶 氮鏘-雙環[3.2.1]辛烧礙化物； 1-苄基_3-[3-((橋）·8_甲基_8_氮雜_雙環[3·2 ι]辛·3_ 基）-2,2 -二苯基-丙基]-尿素； 1-乙基冬[3-((橋）_8_甲基|氮雜_雙環[3·2 ι]辛_3_ 基）-2,2-二苯基-丙基]•尿素； 94506.doc -27- 200524954 N-[3-((橋）-8-曱基-8-氮雜-雙環[3.2· 13辛 _3_ 基-丙基]•乙醯胺； N-[3-((橋）-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛_3 |、 · -卷）_2,2_ 二笨 基-丙基]-苄醯胺； - 3-((橋）-8-甲基-8_氮雜_雙環[3.2.1]辛_3_基）_2 )’厶· 一硫代 苯-2-基-丙腊； (橋）-3-(2-氰基-2,2-二-硫代苯_2_基·乙基）_8,8_二甲基 偶氮鑕-雙環[3·2·1]辛烷碘化物； Ν-[3_((橋）-8-甲基-8-氮雜·雙環[3 21]辛 _3_基）_2,2_二苯 _ 基-丙基]-苯續醯胺； [3-((橋）-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛_3-基）_2,2_二苯基_ 丙基]-尿素； N-[3-((橋）_8_ 曱基-8_ 氮雜-雙環[3·2·ΐ]辛 _3_基）-2,2-二苯 基-丙基]-曱烷磺醯胺；及/或 (橋）-3-{2,2-二苯基-3-[(1_苯基-甲醯基）_胺基]_丙 基}·8,8-二曱基·8·偶氮鏘-雙環[Hi]辛烧溴化物。 φ 本發明中所用最佳化合物包含： (橋）-3-(2-曱氧基-2,2-二-硫代苯基-乙基）-8,8-二甲基 -8-偶氮鑌雙環[m]辛烷碘化物； (橋）-3-(2-氰基-2,2-二苯基_乙基）-8,8_二甲基_8_偶氮鐳_ 雙環[3.2.1]辛烧蛾化物； (橋）-3-(2-氰基_2,2_二苯基_乙基）_8,8_二曱基禺氮鏘_ 雙環[3 · 2 · 1 ]辛垸漠化物； (橋）-3-(2-胺基曱醯基_2,2_二苯基-乙基）_8,8-二甲基偶 94506.doc -28- 200524954 氮鑕-雙環[3.2.1]辛烷碘化物； (橋）-3-(2 -亂基-2,2-二硫代本-2-基-乙基）-8,8-二甲基-8-偶氮鑌·雙環[3.2.1]辛烷碘化物；及/或 (橋）-3-{2,2-二苯基-3-[(l -苯基-甲醯基）-胺基]-丙 基卜8,8-二甲基-8-偶氮鏘-雙環[3.2.1]辛烷溴化物。 適用之抗組織胺（亦稱之為H1 -受體拮抗劑）包含可抑制 H1·受體且對於人類之應用安全之任一或多種已知之拮抗 劑。第一代拮抗劑包含乙醇胺之衍生物、乙二胺及烷基胺， 例如二苯基醇胺、比里胺（pyrilamine)、克里美斯汀 (clemastine)、氣吩里胺（chloropheniramine)。第二代拮抗劑（非 鎮靜）包含羅雷替定（loratidine)、第羅雷替定（desloratidine)、 特非納定（terfenadine)、斯特米嗤（astemizole)、阿里凡斯丁 (acrivastine)、阿雷斯汀（azelastine)、雷佛希替井(levocetirizine)、 非諾非納唆（fexofenadine)及希替井（cetirizine) 〇 較佳抗組織胺之實例羅雷替啶（loratidine)、第羅雷替啶 (desloratidine)、非諾非納啶（fexofenadine)及希替井（cetirizine)。 本發明另一目的因此提供一種包括式（I)化合物或其醫藥 可接受性鹽、溶劑化物或其生理功能衍生物與PDE4抑制劑 一起之結合物。 本發明另一目的因此提供一種包括式（I)化合物或其醫藥 可接受性鹽、溶劑化物或其生理功能衍生物與β2_腎上腺素 受體促效劑一起之結合物。 本發明另一目的因此提供一種包括式（1)化合物或其醫藥 可接受性鹽、溶劑化物或其生理功能衍生物與反副交感神 94506.doc -29- 200524954 經劑一起之結合物。 本發明另一目的因此提供一種包括式⑴化合物或其醫藥 可接文性鹽、溶劑化物或其生理功能衍生物與抗組織胺— 起之結合物。 本發明另一目的因此提供一種包括式⑴化合物或其醫藥 可接又性鹽、溶劑化物或其生理功能衍生物與pDE_4抑制劑 及β2_腎上腺素受體促效劑一起之結合物。
本，明另-目的因此提供-種包括式⑴化合物或其醫藥 可接受性鹽、溶劑化物或其生理功能衍生物與反 經劑及pDE-4抑制劑一起之結合物。 4神 發明另1的為包括上述1 ，且因4 mm t, 義之結合物與醫藥可接受七 釋幻或載劑一起之醫藥調配物。 =合物之單獨化合物可依序或分開 调配物投藥。較好，該結合 併之节 雖碉,m + 之早獨化合物可以合併$ 条l周配物同時投藥。已
藝者所習知。 之適*劑置為熟習与 式⑴化σ物及其溶劑化物 構成本發明另一目的。 由以下所述方法製備，且 方法包括下式(π)之羧酸(χ=〇) 製備式（I)化合物之本發明 或經硫代酸（X=s) 94506.doc -30- 200524954
其中Rl、R2、尺3、R4、X及一均如之前之定義， 與式L-CH^CN(其中L代表離去基）之化合物反應。 依該方法，式（π)之化合物可與式L-CH；z-CN(其中L代表離 去基如_素原子或甲苯磺酸基或曱烷磺酸基等）在標準條 件下反應。例如，該反應可在惰性極性溶劑例如N，N-二甲 基曱醯胺中，且在鹼如碳酸鉀、碳酸氫鈉存在下進行。 式（II)之化合物一般可以鹽（當該鹽可以結晶態或以溶劑 化物製備時）使用。 式L-CH2_CN之化合物為已知或可以已知之方法製備。 式（II)之化合物可由下式（111)之相對應17α _羥基衍生物：
其中心、R3、Rp又及_均如之前定義， 94506.doc -31 - 200524954 使用例如G· Η· Phillipps等人，醫藥化學期刊（J〇urnal 〇f
Medicinal Chemistry)，（1994)，37, 3717-3729所述之方法製 備。該步驟一般包括在溫和之鹼例如三乙胺存在下，添加 適用於進行酯化作用之試劑於酯中，如式RiC〇〇Hi化合物 或其活化之衍生物例如活化酯、其酸酐或其鹵化物，尤其 是酸性il化物。咪唑酯在該反應中可提供酸性氯化物另依 方便之選擇。例如，L2-二甲基-1H_咪唑酯（IV)代表2,2,3,3，_ 四曱基環丙烷羧酸之一般結晶活化衍生物。
一般酸性氣化物或其他活化羧酸衍生物相對於式（ιπ)之
/、* Π 一乙胺或！_甲基哌畊反應移除。 本發明另一目的係提供一製 一種製備下式（II)化合物之方法
其中Ri代表2,2,3,3·四 均如上述定義，該方 一四曱基環丙基，且R2、R3、R4、乂及__ 5亥方法包括使2,2,3,3-四甲基環丙烷羧酸 94506.doc 200524954 (IV)之1，2-二甲基」Ή_咪唑酯：
與下式（in)之相對應17α-羥基衍生物反應。
式（ΠΙ)之化合物為已知或可以G· Η. Phillipps等人，醫藥 化學期刊（Journal 〇f Medicinal Chemistry)，（1994)，37, 3717-3729所述之程序製備。 以下式（II)化合物為新穎，且構成本發明之目的： 17〇!-(4-[(一乙基胺基）石黃醢基]爷醢基）氧基_6〇；，9〇:-二氟 -11/3-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄-l，4-二烯-17/5-羥硫代酸； 6%9α-二氟-17α-(2,6-二氟芊醯基）氧基_11/3_羥基·16α-曱 基-3-氧代-雄-1，4-二烯—17/3-致酸； 6α，9α-二氟-11/3-羥基_ι7α_(4_甲氧基苄醯基）氧基_16〇;_曱 基-3-氧代-雄-1，4-二稀-17/3-魏酸； 17α-(4·氰基卞醯基）氧基_6α，9α-二氟-110-羥基-1 6ce-曱基 -3-氧代-雄-1，4-二烯-17/3-緩酸； 6α，9α-二氟-17α-(3,3-二曱基 丁醯基）氧基·lljS_羥基·16〇：- 94506.doc -33- 200524954 甲基-3-氧代-雄-i，4-二烯_17心羧酸； 6α，9α-二氟-11卜羥基-17仏(2_異丙基塞唑冰羰基）氧 基-16w曱基-3-氧代-雄-ΐ，4-二烯-17]8_羧酸； 6α，9α_二氟-11心羥基-16α-甲基-3-氧代-17〇Κ喹啉-2-幾 基）氧基-雄-1，4-二烯-17/3-羧酸； 6〇^，9〇^一氟-11心羥基-16〇:-甲基_3-氧代-17〇;-(5-三氟甲基 -吱喃-2-羰基）氧基m，4_二烯-170-羧酸； 6〜9α-二氟-Ilf羥基甲基-l7〇!-(5-甲基磺醯基噻吩 -2-羰基）-3-氧代-雄_1，4_二浠-17/3-護酸； 6ο;，9α- 一氟-11/3-經基_ΐ6α_甲基-17α-(5-甲基硫基-p塞吩 -2-羰基）氧基-3-氧代-雄-ΐ,4_二烯-17/3-羧酸； 6α，9α-二氟-ΐ7α-(5-乙基·異呤唑_3_羰基）氧基-11/3羥基 -16α-甲基-3_氧代-雄_ι，4_二烯-17&amp;羧酸； 17〇!-(5-氣-4_甲氧基_遠吩_3_幾基）氧基_6〇!，9〇^二氟]1卜 經基-16α-曱基_3-氧代雄_ι，4-二烯_17/5-竣酸； 17α-(2,2-二氯·3,3-二甲基環丙基羰基）氧基_6α，9α_二氟 -11尽-羥基-16α-甲基_3-氧代-雄-1，4_二烯— 17)8-羧酸； 17α·(2,2-二氯-3,3-二甲基環丙基羰基）氧基二氟 -11心羥基-16α-甲基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17/3-羥硫代酸； 6α，9α-一氟-11/5-經基·Μα；-甲基_ΐ7α-(5 -曱基績醯基-π塞吩 -2-魏基）氧基-3-氧代_雄_ 1，4_二烯-17/3-羥硫代酸； 6a，9os二氟-11心羥基-16…甲基氧代_17〇?_(5_三氟曱基 -咬喃-2-魏基）氧基-雄_1，4_二晞— 17/3-經硫代酸；及 6α，9α-二氟-17〇：-(3•(二氟甲基硫基）爷醯基）氧基_u卜經 94506.doc -34- 200524954 基-160=-甲基-3-氧代-雄十扣二烯_17心羥硫代酸。 式（IV)之化合物，3_二曱基四曱基環丙基）幾 基]-1H♦坐-3·鑷氯化物為且構成本發明之目的。 式_之化合物亦可藉由包括以下步驟之方法製備：
/合欣氧化，獲得羧酸（ΙΠ (a)包括使含式（v)化合物 Χ=0)； 較好，步驟⑷係在包括甲醇、水、四氫吱蜂、二号院或 二乙二醇：甲基趟之溶劑中進行。例如，為提升產率且產 ^較佳之溶劑為甲醇、水或四氯〜且更好之溶劑為 水或四虱吱味，尤其是使用水及四氣咬喃作為溶劑。二号 炫及二乙：m㈣為較佳溶劑，其可視情況（且較 與水-起使用。較好，溶劑之用量相對於起始物質（1叫 Γ里為3至1〇體積，更好為4至6體積，最好為5體積。較好 :化劑之含量相對於起始物質之量為Μ莫耳當量。例如， =㈣WW過韻水溶液時，氧化劑之含量㈣於起始 ^ )可為U至_，更好為至3糾，更好為l3wt。 較好，氧化步驟將包括使用化學氧化 過礙酸或破酸或其鹽。最好，氧 乳為 ^為過碘酸或過碘酸鈉， 子為過蛾酸。或者（或另外），亦應了解氧化步驟可包括適 94506.doc -35- 200524954 當之氧化反應’例如使用 用空氣及/或氧氣時，兮反岸中所田者畜乳化反應使 μ反應中所用之溶劑較好為甲 好，步驟⑷將包含在室温或稍溫熱，亦即約25 斜時。伽，之化合物可藉由添加 = :合：再結：分離。式(―化合物之適用非溶劑： 外的舍現極需要控制在添加非溶劑例如水使式（⑴， 之化合物^之條件。當使用冷卻水（例如在〇说下 之欠/冰此口物）進行再結晶時，雖然可期望較佳之非溶劑性 貝仁毛現產生之結晶產物及大量，類似軟凝膠，且極不 谷易過濾。為不受理論限制’相信該牴錢產物之結晶經 格中含有大量之溶劑化物之溶劑。相反的當所用之條件約 為10°C或更高（例如約周圍溫度）時，可產生極易過濾似沙狀 之細粒產物。在此等條件下，一般會在約i小時後開始結 曰曰，且通吊在數小時（例如2小時）内完成。在不受理論限制 之情況下’相信該細顆粒產物之結晶經格内含少許或沒有 溶劑化物之溶劑。 步驟（b) —般包括在適用之溶劑例如二曱基甲醯胺存在 下’添加適用於將羧酸（III，X=0)轉化成羥硫代酸（III，x=s) 之試劑，例如使用亞硫化氫氣體與適用之偶合劑例如羰基 二咪唾（CDI)—起使用。 非生理可接受之式⑴化合物之溶劑化物可用作中間物， 以製備式（I)之化合物或其生理上可接受之溶劑化物。 式⑴化合物及/或其鹽或溶劑化物證明可在類糖皮質素 受體處促效。 94506.doc -36- 200524954 式（i)化合物及/或其鹽或溶劑化物可以可預測之醫藥動 態及醫藥動力行為證明具有良好之消炎性質。其藉由例如 類糖皮質素受體優於孕酮黄體激素受體之增加選擇性，及/ 或類糖皮質素受體調節之反抑制優於反活化之增加選擇性 證明，亦具有引人注目之副作用圖像，且似乎可與治療人 類病患之一般攝取相容。 以下非限制用實例說明本發明。 實例 通用實例 層析純化係使用購自Varian之預充填Bond Elut石夕膠盒進 行，或藉由在預充填之Biotage石夕膠管柱上以快速層析進 行。該盒在使用前以二氯甲烷預處理。LCMS係在Supelcosil LCABZ+PLUS管柱（3.3公分χ4·6毫米ID)上以含0.1% HC02H及0.01 Μ乙酸銨之水（溶劑A)，及含0.05% HC02H、 5%水之乙腈（溶劑B)，使用以下溶離梯度溶離進行·· 0-0.7 分鐘 0%B，0.7-4.2 分鐘 100%B，4.2-5.3 分鐘 0%B，5.3-5.5 分鐘0%B，流速為3毫升/分鐘。質譜係使用電喷佈正及負模 型（ES+ve 及 ES-ve)，以 Fisons VG Platform 光譜儀為準記 錄。1HNMR光譜係在BrukerDPX 400光譜儀上，在 400.13 MHz及9.4 Tesla下操作，使用來自7.25 ppm之殘留質子化溶 劑之訊號作為内部標準，以CDC13獲得。 中間物 中間物1 : 6α，9α-二氟-11/3-羥基-16α-甲基-3-氧代-17〇!_ (2,2,3,3-四甲基環丙基羰基）氧基-雄-1，4-二烯-17/3-羥硫代酸 94506.doc -37- 200524954 將草醯氯（3毫升，34.9毫莫耳）添加於含有二乙基甲醯胺 (2滴）之含2，2,3，3-四甲基環丙基緩酸（2.48克，17.45毫莫耳） 之無水二氯甲烷（70毫升）攪拌且冷卻（冰）溶液中，且使混合 物攪拌3小時。蒸發溶劑且將殘留之酸性氯化物在溶解於二 氯甲烷（15毫升）中，且添加於含有三乙胺（2〇3毫升，14.5 毫莫耳）之含6α，9α-二氟-11/?，ΐ7α ·二羥基-16α-甲基-3-氧代 -雄-1，4-二烯_17心羥硫代酸（G· Η· Phillipps等人，〇99句醫 藥化學期刊（Journal of Medicinal Chemistry)，37, 3717-3729)(3 克，7.27毫莫耳）之二氯甲烷（12〇毫升）攪拌且冷卻（冰）溶液 中。使混合物升溫至室溫，1 5小時後依序以碳酸氫鈉水溶 液（150毫升）、1 Μ鹽酸（150毫升）及食鹽水（15〇毫升）洗滌， 且經親水性玻璃質過濾且蒸發。將殘留之固體溶於二嘮烷 (140毫升）中，且添加甲基哌畊（3·23毫升，291毫莫耳）， 且使混合物攪拌4小時。再將混合物緩慢添加於含2 Μ鹽酸 (200毫升）及冰（200毫升）之劇烈攪拌混合物中。混合物以二 氯甲烷（300毫升）萃取，萃取液以水洗滌且經親水性玻璃質 脫水且蒸發。將該物質溶於二啰烷（8〇毫升）中，且再度以卜 甲基哌畊（3 ·23毫升）處理2〇小時。將混合物緩慢添加於含2 Μ 鹽酸（200毫升）及冰（2〇〇毫升）之劇烈攪拌混合物中。混合物 以二氣甲烷（300毫升）萃取，萃取液以水洗滌且經親水性玻 璃質脫水且瘵發。在90克biotage盒上先使用環己烷，最後 使用環己烷：乙酸乙酯（3 : :^層析純化，或得標題化合物 (1.33克）：LCMS駐留時間3.99分鐘。 中間物2: 17〇:-(4-[(二乙基胺基）磺醯基】苄醯基）氧基_6α，9α_ 94506.doc -38- 200524954 一氟-11/J-經基-16α-甲基-3-氧代-雄-1，4-二烯4 7心羥硫代酸 將4-[(二乙基胺基）磺醯基]芊醯氯（134毫克）添加於含 6〇;，9〇;_二氟-11/5，17 1二羥基-16«_甲基-3_氧代-雄_1，4_二烯 -17/3-羥硫代酸（200毫克）之咄啶（8毫升）攪拌溶液中，且使混 合物在氮氣中攪拌2小時。混合物中添加更多酸性氯化物 (134宅克）’再攪拌2小時。接著添加6 μ HC1(60毫升），且 以乙酸乙酯（3x30毫升）萃取混合物。合併之有機萃取液以 2 M HC1(30毫升）洗滌，經親水性玻璃質脫水且蒸發，獲得 白色發泡狀標題化合物：LCMS駐留時間4.26分鐘。 中間物3 : 17α-(5-氣-4-甲氧基-嘧吩羰基）氧基_6%9仏二 氟-11/3-羥基_16α-甲基-3-氧代-雄-ΐ，4·二烯q7心羥硫代酸 使用如中間物2所述類似之方法製備。LCMS.留時間 4 · 0 6分鐘。 中間物4 : 6α，9α-二氟-11/3-羥基_16α甲基_3_氧代 -17«-(2,2,3,3-四甲基環丙基羰基）氧基-雄+乒二烯_17心羧酸 使用如中間物1所述類似之方法’自6α，9α·二氟_u艮ι?α -二羥基-心-甲基冬氧代-雄从二稀-導幾酸悅乩 PhUHpps等人，（1994)醫藥化學期刊（J〇urnai 〇f胸心31 Chemistry)，37, 3717_3729)製備。…⑽駐留時間3 59分鐘。 中間物5 : 17M環己基幾基）氧基-…《二氟經基 -16α-甲基-3-氧代-雄-1，4-二烯_17心緩酸 將環己烧碳醯氣（0顧毫升，0.6毫莫耳）添加於含6α，9α_ a-11/5,17 a ^-16«. f 羧酸(200毫克’ 0.5毫莫耳)之吡啶(3毫升)攪拌且冰冷⑷ 94506.doc •39- 200524954 溶液中，使混合物攪拌2小時， ^ ， 钱者倒入2 M HC1中。混合 物以乙酸乙酯单取二次，人你 ^ ^ 口 &lt;有機萃取液依序以2 M HC1 及艮鹽水洗滌且蒸發，獲得輕
+ 于&amp;靖化合物（296毫克）：LCMS 駐留時間3.67分鐘。 中間物6 : 6α，9α-二氟_知 ，-一氟苄醯基）氧基-U心羥基 -16«-甲基-3_氧代.雄·υ二稀_17心緩睃 使用如中間物5所述類似之古 貝似之方法製備。LCMS駐留時間 3 · 4 5分鐘。 中間物7:6»，9〇?-二氟-11)3-羥基17 Ρ幾基_17qs(4_甲氧基苄醯基）氧基 -16α-甲基-3-氧代-雄-；[，4-二烯-17心羧酸 使用如中間物5所述類似之方沐制 只1以及万忐製備。LCMS駐留時間 3 · 3 8分鐘。 中間物8 : ：17Μ4-氰基爷醢基)氧基切α·二氟傅羥基 -16α_甲基-3_氧代-雄山‘二稀-17卢邊酸 使用如中間物S所述類似之方法製備。LCMS8留時間 3 · 3 6分鐘。 中間物9 · 17α-(環戊基甲基幾基）氧基_6叹，9以-二氟窥基 -16α-甲基-3-氧代-雄-i，4-二烯-17/3-叛醆 使用如中間物5所述類似之方法製備。LCMS駐留時間 3 · 6 5分鐘。 中間物10 : 6α，9«_二氟-17〇K3,3_二甲基丁醯基）氧基_u心 經基-16α-甲基-3-氧代-雄-1，4-二稀-17卢_叛酸 使用如中間物5所述類似之方法製備。LCMS.留時間 3 · 4 6分鐘。 94506.doc -40- 200524954 碳基）氧基物·甲基_3_氧代如木二歸讲缓酸 使用如中間物5所述類似之方法 ， 乃去製備。LCMS駐留時間 3.38分鐘。 才間 中間物12 : 6α，9α-二氟-11卢_經農】 氣Ρ經基·16〜甲基I氧代q 啉_2_羰基）氧基，β1，4_二稀-17尽德酸 愛 使用如中間物S所述類似之方沬 心万去製備。LCMS駐留時 3 · 4 6分鐘。 中間物13 : 6咖二氟部經基⑽甲基冬氧代_17吨 三氣甲基Μ-2·幾基）氣基.雄#二稀挪叛酸 使用如中間物5所述類似之方法 ^Λ&gt;ΓΟ 套製備。LCMS駐留時間 3.61分鐘。 了间 中間物14 : 6α，9α-二鈑-η 麵龙1 Ρ羥基_ΐ6α·甲基·ΐ7α_(5-甲基確 醯基塞吩_2_擬基）_3_氧代》»雄_】4 ’孔叭雖I，4·二烯·17心叛酸 使用如中間物5所述類似之方法制 貝彳 &lt;万决製備。LCMS駐留時間3·28 分鐘。 中間物15:6«，m㈣基_ΐ6α_甲基指基硫 基峙吩-2-幾基）氧基_3_氧代暴t，心二稀-17㈣酸 使用如中間物5所述類似之方、、先制 以之万去製備。LCMS駐留時間3·69 分鐘。 中間物 16 : 6α，9α-二氟 _i7fy ^ ^ 氣Α7°Κ5_乙基-異噚唑_3_羰基）氧基 羥基_16α_甲基-3-惫欢祕， Τ丞J乳代-雄-I，4-二烯-I7卜羧酸 使用如中間物5所述類似之古、i， 貝似之方法製備。LCMS駐留時間3·45 分鐘。 94506.doc -41 - 200524954 中間物17 : 9〇f-氟·：α心羥基 叫甲基-3·氧代-17α·(2,2,3,3- 四甲基環丙基羰基）氧基·雄^ Α，4_—烯_17/3-叛酸 使用如中間物5所述類似之方 乃 /无’自 6a，9ce-二氟-ΙΙΑΠα - 二經基_16am氧代-雄〜-二稀]料酸（G. η. PhilHPPS等人，（1994)醫藥化學期刊（Wnal〇fMedlcinal
Chemistry)，37，3717-3729)及 2 7 q， 」久ΑΑ3,3·四甲基環丙基碳醯氯 製備。LCMS駐留時間3·75分鐘。 中間物18 · 17〇;-(5_氣_4-甲备jt办 乳T氧基”塞吩_3-幾基）氧基-6«，9α- 二氟-11卢經基_16α-甲基_3_氣抑祕， 签虱代&quot;雄4,4_二烯_17心羧酸 使用如中間物5所述類似之方法製備。LCMS駐留時間 3.5 9分鐘。 中間物19 · 17α-(2,2·一氣-3,3-二甲基環丙基幾基）氧基 -6α，9α-二氟_11/3-經基_16α_甲基_3-氧代雄_14二稀讲 羧酸 使用如中間物!所述類似之方法製備。_駐留時間 3.5 8分鐘。 中間物mM2,2_二氣_3,3_二甲基環丙基羰基）氧基 -6«，9«-二氟_U心經基·16α-甲基_3_氧代-二烯_17心 羥硫代酸 使用如中間物1所述類似之方法製備。LCMS.留時間 4.10，4.19分鐘。 中間物21 : 17〇K環己基羰基）氧基_6ft，9a_二氟_η&amp;羥基 -16α_甲基-3_氧代-雄-ΐ，4-二烯-17心羥硫代酸 使用如中間物1所述類似之方法製備。LCMS駐留時間 94506.doc -42- 200524954 4.17分鐘。 中間物22 : 6α，9α_ 二氟-11/3-羥基 _l6 甲基-17α-(5-甲基碏 醯基_〃塞吩-2-叛基）氧基-3-氧代-雄 ，4_二烯47心羥硫代酸 使用如中間物1所述類似之方法制 古I備。LCMS駐留時間 4.10分鐘。 丁间 中間物23 : 6α，9α_二氟-11卢_經甚κ —故 基l6〇S甲基_3_氧代-l7a_(S_ 二氟甲基_呋喃_2_羰基）氧基-雄q 4_ _ —烯_17心羥硫代酸 使用如中間物1所述類似之方法 Μ分鐘。 方去I備。LCMS駐留時間 中間物一 W_(3_二氣甲基硫基)节酿基)氧基 11心羥基-16α_甲基-3-氧代-雄^ 4 - ’一歸-17/J-羥硫代酸 使用如中間物1所述類似之方 4 23分鐘。 方法製備。LCMS駐留時間 中間物25 : 2,3·二甲其-1 1 1 _((，2,3,3_四甲基環丙基）羰基）_ιη_ 咪唑_3_鏘氣化物 入在34°C及65分鐘内，將草I氣（360毫升，4」莫耳）添加於 U，2,3,3-四甲基環丙烧魏酸（_克，4·2莫耳）之二氯甲产 ^升。)搜拌〜夜中。再使溶液加熱至回流分鐘，接著冷 卻至5。〇。將内溫維持在約代且於45分鐘内添加含^二^ 基米坐（49〇克’ 5·1莫耳）之二氯甲烧（1·2升）溶液。所得懸浮 液在升溫至18°C ’且將内溫維持在約18°C下於45分鐘内添 丙酮（4·8升），在5。〇下授拌3〇分鐘，接著過渡。以過遽收 集產物’以丙納··二氣甲燒（3: 1，3χ1·2升）洗綠，抽氣脫 再於25 30 C之真空烘箱中乾燥1〇小時，獲得白色固態中 94506.doc •43- 200524954 間物 25(890克）。士 NMR: δΗ (CDC13, 400MHz) 8.45 (d，J 2·4Ηζ，1H)，8.11 (d，J 2.4Hz，1H)，4.21 (s，3H)，2.96 (s，3H)， 2.21 (s，1H)，1·43 (s，6H)，1·33 (s，6H)。 實例 實例 1 : 6α，9α-二氟-11/3-羥基-16α·甲基-3-氧代-17α·(2,2,3,3-四甲基環丙基羰基）氧基-雄-1，4-二烯-17/3-羥硫代酸S-氰基 曱酯 在氮氣中，將溪乙腈（〇·〇42毫升，0.6毫莫耳）添加於含中 間物1(120毫克，0.22毫莫耳）及碳酸氫鈉（21毫克，0.245毫 莫耳）之DMF(3毫升）攪拌及冷卻（冰）溶液中，且使混合物在 室溫下攪拌18小時。添加二乙胺（〇·〇3毫升，0.29毫莫耳）， 且於添加2Μ HC1(4毫升）接著添加水（5毫升）及二氣甲烷（5 毫升）後使混合物攪拌15分鐘。分離有機相，依序以碳酸氫 鈉水溶液（5毫升）及食鹽水（5毫升）洗條，且經親水性玻璃質 脫水且蒸發至乾。在Bon Elut盒上先使用環己烷最後使用環 己烧：乙酸乙酯3 : 1純化，獲得標題化合物（86毫克）：LCMS 駐留時間3.82分鐘，m/z 576 MH+。 實例2 : 17α-(4-[(二乙基胺基）磺醯基]苄醯基）氧基彳α，9. 二氟-11卢-羥基-16α-甲基_3_氧代-雄-1，4-二烯-17/3-羥硫代 酸S-氰基甲酯 實例2係使用如實例1所述類似之方法，自中間物2製備。 1^]^8駐留時間3.62分鐘，111/2 691!^11+。 實例3 · 17α-(5-氣-4-曱氧基―塞吩-3-羰基）氧基-6α，9α-二氟 _11心經基_16α_甲基_3_氧代-雄_ι，4_二烯-17/J羥硫代酸S- 94506.doc 200524954 氰基甲酯 實例3係使用如實例1所述類似之方法，自中間物3製備。 LCMS駐留時間 3·58分鐘，m/z 626/628 MH+。 實例 4 : 6α，9〜二氟-11/3-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2,2,3,3-
四甲基環丙基羰基）氧基-雄-1，4-二烯-17)3-羧酸氰基甲酯 方法A 在氮氣中，將溴乙腈（0·229毫升，3·29毫莫耳）添加於含 中間物4(634毫克，m毫莫耳）及碳酸鈉（1·29克，12·2毫莫 耳）之DMF(15毫升）攪拌且冷卻（冰）溶液中，且使混合物在 至溫下攪拌2小時。添加更多碳酸鈉（258毫克），且使混合物 再攪拌18小時。滴加2MHCi(2〇毫升），接著加水（25毫升）， 且以乙酸乙酯（2&gt;&lt;25毫升）萃取混合物。合併之有機萃取液依 序以碳酸氫鈉水溶液（50毫升）及食鹽水（5〇毫升）洗滌，且經 親水性玻璃質脫水且蒸發至乾。在B〇nElut|上先使用環己 烧最後使用環己烧：乙酸乙酯3 :丨純化，獲得白色固態標 題化合物（485毫克）：LCMS駐留時間3.79分鐘，m/z 560 ΜΗ、 方法Β 將6α，9ο:-二氟·1ΐ/?，ι7α _二羥基_16〇^甲基氧代-雄」，‘ 二烯羧酸（490克，L2莫耳）及中間物25(79〇克，31莫 耳）懸浮於3-戊酮（7.3升）中。在1〇分鐘内且内溫維持在19它 下，於攪拌之懸浮液中添加含二甲基咪唑（12〇克，12 莫耳）之水（730毫升）溶液。35分鐘後，使内溫維持在約19 C且於1〇分鐘添加1-曱基哌畊（23〇毫升，21莫耳）。使混合 94506.doc -45- 200524954 物攪拌30分鐘，接著依序以2M HC1(290毫升）及水（290毫升） 洗滌。將二異丙基乙胺（430毫升，2.5莫耳）及溴乙腈（120毫 升’丨·7莫耳）依序添加於溶液中，且使混合物加熱至53^ j3 小時。溶液冷卻至34°C，且添加1-曱基哌畊（105毫升）。混
合物在約34°C下在攪拌一小時，冷卻至25〇c，且依序以2M HCl(290〇e升）、水（29〇毫升）、2%碳酸鉀溶液（29〇毫升）及水 (290毫升）洗滌。有機溶液藉由大氣壓蒸餾濃縮至3·9升，冷 卻至75°C，且以實例4之結晶播晶。在75〇c下於3小時内添 加二甲基戊烷（6·83升），再使漿料於2小時内冷卻至i〇°c， 再攪拌30分鐘接著過濾。產物以3·戊酮：2,2,4·三甲基戊烷 (1 · 3，3x1升）洗滌，抽氣乾燥，最後在5〇。〇之真空烘箱中 乾燥12小時，獲得與使用方法a所得物質相同之白色固態 (640克）實例4。 實例5 ·· 17α·(環己基羰基）氧基-6α，9α•二氟心羥基_16… 甲基-3_氧代-雄_；!，4_二烯-17心羧酸氮基曱酯 實例5係使用與實例4所述類似之方法，自中間物$製備。 LCMS駐留時間 3·65分鐘，m/z 546 ΜΗ+。 實例6 : 6α，9α_二氟_17α_(2,6二氟苄醯基）氧基β11心羥基 -16α-甲基氧代-雄^，‘二烯_17心羧酸氰基甲酯 實例6係使用與實例4所述類似之方法，自中間物$製備 LCMS駐留時間 3·48分鐘，m/z 576 ΜΗ+。 實例7 · 6α，9α-二氟-π卢·羥基_17α-(4_曱氧基苄醯基）氣基 16.曱基_3_氧代_雄-1，4-二烯-17心羧酸氰基甲酯 實例7係使用與實例4所述類似之方法，自中間物7製備 94506.doc 200524954 LCMS駐留時間 3·53分鐘，m/z57〇MH+。 實例8· 17α；β(4-氪基苄醯基）氧基-6α，9α-二氟-11/3_羥基_16〇;_ 甲基-3-氧代-雄二烯_17心羧酸氰基甲酯 實例8係使用與實例4所述類似之方法，自中間物8製備。 LCMS駐留時間 3·44分鐘，m/z 565 mh+。 實例9 : 17仏(環戊基甲基幾基）氧基-6α，9ο:-二氟心經基 _16α-甲基氧代_雄_1，4_二烯-17卢·羧酸氰基甲酯 實例9係使用與實例4所述類似之方法，自中間物9製備。 LCMS駐留時間 3·69分鐘，m/z 546 ΜΗ+。 實例10: 6«，9心二敗·17M3,3二甲基丁醯基）氧基心經基 -16α-甲基-3-氧代-雄]，‘二烯-17心羧酸氰基甲酯 實例10係使用與實例4所述類似之方法，自中間物1 〇製 備。LCMS駐留時間3·6〇分鐘，m/z 534 ΜΗ+。 實例11 : 6α，9α·二氟_11/?經基-17α-(2異丙基13嗓唑4 羰基）氧基-16α-甲基_3_氧代-雄^，‘二烯-17心羧酸氰基甲 酯 實例11係使用與實例4所述類似之方法，自中間物131製 備。LCMS駐留時間3·5〇分鐘，m/z 589 μη+。 實例12 : 6〇f，9a二氧-11心經基·16α·甲基·3·氧代-ΐ7α十奎啉 -2-羰基）氧基-雄4,4-二烯_17/3_羧酸氰基甲酯 實例I2係使用與實例4所述類似之方法，自中間物12製 備。LCMS駐留時間3 61分鐘，m/z 591 mh+。 實例13 ·· 6α，9α•二氟一11卜羥基_16…甲基-3-氧代·ΐ7α_(5-三 氟甲基-呋喃-2-羰基）氧基-雄^，‘二烯_17心羥酸氰基甲酯 94506.doc 200524954 實例13係使用與實例4所述類似之方法，自中間物13製 備。LCMS駐留時間3 72分鐘，_ 598 mH+。 實例14 : 6〇f，9as二氟.u心經基_16…甲基_17〇^甲基續醯 基喧吩·2-叛基卜3-氧代-雄·Μ-二稀-17卜叛酸氰基甲g旨 · 實例14係使用與實例4所述類似之方法，自中間物1 *製 備。LCMS駐留時間3·29分鐘，_似mh+ 〇 、 實例15 6α’9〇ί_一氟一11心羥基_16α_曱基-17α_(5-甲基硫基· 邊吩-2_擬基）氧基_3_氧代冬Μ_二烤_17心叛酸氰基甲酯 實例15係使用與實例4所述類似之方法，自中間物1S製· 備。LCMS駐留時間3·64分鐘，m/z 592 mh+。 實例16· 6α，9α•二氟·17ίΗ5·乙基-異呤唑_3_羰基）氧基-吵 經基_16α-甲基1氧代-雄-Μ-二稀-17心幾酸氰基甲酯 實例16係使用與實例4所述類似之方S，自中間物16製 備。LCMS駐留日夺間3.44分鐘，m/z 559 MH+。 實例17 · ^氣’11心經基卜甲基·3·氧代_17«_(2,2,3,3_四 甲基環丙基幾基）氧基·雄·1，4·二稀-17㈣酸氰基甲8旨 φ 實ϋ 7係使用與實例4所述類似之方法，自中間物17製 備。LCMS駐留時間3·77分鐘，m/z Μ2 ΜΗ+。 實例18 · 6α，9α-二氟七心經基·16汉甲基氧代·ΐ7α_(2,2,3,3_ 四甲基環丙基幾基）氧基·雄冬稀娜邊酸氰基甲醋 使含實例4(1·8克，3·2毫莫耳）及Wilkinson，s觸媒（0.5克，· 0.54¾莫耳）之甲苯與乙酸乙酯2 ·· }混合物（13〇毫升）溶液氫 化5天。1天後添加另一批觸媒（〇·5克）。蒸發溶液且使殘留 物在1〇〇克矽膠盒上，15分鐘内先使用環己烷··乙酸乙酯 94506.doc -48- 200524954 0-30%梯度’接著使用環己烧：乙酸乙醋分鐘層析。 合併適當之餾份且蒸發’獲得白色固態標題化合物(:〇〇毫 克）.LCMS駐留時間 3·73分鐘，m/z 579 MNH4+。 實例19:17«H4-甲氧基”塞吩_域基）氧基心二氣 11心經基_16«•甲基_3_氧代务M二稀_17續酸氣基甲 酯 實例19係使用與實例4所述類似之方法，自中間物18製 備。LCMS駐留時間 3·57分鐘，m/z 61〇, 612 mh+。 實例20: 17α-(2,2-二氣·3,3_二甲基環丙基羰基）氧基_6α，9α_ 二氟-11心羥基_16«-甲基_3•氧代-雄-1，4_二烯_17心羰酸氰 基甲酯 實例20係使用與實例4所述類似之方法，自中間物19製 備。LCMS駐留時間 3 62分鐘，m/z _，6〇2, 6〇4 μΗ+。 實例21 · 17α-(2,2_二氣_3,3-二甲基環丙基羰基）氧基·6α，9α_ 一氟_U卢-羥基·ΐ6α_甲基-3-氧代雄-1，4-二烯-17/3·羥硫代 酸S-氰基曱酯 實例21係使用與實例1所述類似之方法，自中間物20製 備。LCMS駐留時間 3·58分鐘，m/z 616, 618, 62〇 μη+。 實例22 : 17〜(環己基羰基）氧基_6α，9α_二氟-11/3-羥基-16α-甲基氧代-雄4 +二烯-17心經硫代酸8-氰基甲酯 實例22係使用與實例1所述類似之方法，自中間物21製 備。LCMS駐留時間3·6〇分鐘，m/z 562 ΜΗ+。 實例23 : 6α，9α-二氟-11/3-羥基-16α-甲基-17α_(5-甲基磺醯 基〜塞吩_2-叛基）氧基_3_氧代雄_1，4_二烯-17/3•羥硫代酸S- 94506.doc 200524954 氰基甲酯 實例23係使用與實例1所述類似之方法，自中間物22製 備。LCMS駐留時間3.3〇分鐘，m/z 640 MH+。 實例24 : 6α，9α-二氟_n心羥基甲基氧代…(5-三 氟甲基-呋喃_2_羰基）氧基—雄4，^二烯-17心羥硫代酸心氰 基甲酯 實例24係使用與實例1所述類似之方法，自中間物23製 備。LCMS駐留時間3.60分鐘，m/z 614 MH+。 實例25 : 6α，9α-二氟-17ίΚ3气二氟甲基硫基）苄醯基）氧基 -11/3-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄- l，4-二稀-17/3-經硫代酸S-氮基甲酯 實例25係使用與實例1所述類似之方法，自中間物24製 備。LCMS駐留時間3.65分鐘，m/z 638 ΜΗ+。 醫藥活性 醫藥活性可依類糖皮質素促效活性之功能性活體分析分 析。 以 K.P.Ray等人，生化期刊（Bi〇chem j) (1997)，328, 707-7 15所述為準之功能性分析提供類糖皮質素促效劑反 壓抑活性之測里。以含有來自與spAp(分泌之驗性構酸酶） 偶合之ELAM基因促進劑之NF_kB反應元素之受體基因安 定感染之A549細胞在37°C下以適當劑量之試驗化合物治療 1小時。該等細胞再以腫瘤壞死因子（TNf，1 〇 ng/毫升）刺激 16小時’此時產生之鹼性磷酸酶量以標準比色分析測量。 建構劑量反應曲線，且由該曲線可估算ec5〇值。 94506.doc -50- 200524954 實例1至25化合物之EC5G值&lt;10 nM。 實例1至11，14至22及25發現之EC5G值&lt;1 nM，且實例4、 8、15及20發現之EC5〇值為&lt;0·1 nM。 以 R.J.H. Austin等人，Eur Resp J. (2002)，20, 1386-1392 所述為準之功能性分析測量化合物直接反活化基因表現之 能力。以含有與renilla蟲螢光素酶偶合之老鼠***腫瘤病毒 長封端重複（MMTV-LTR)之類糖皮質素之受體基因安定感 染之A549細胞在37°C下以適當劑量之試驗化合物治療6小 時。再藉由測量發出之光，接著以適當之基材培養測定細 胞中存在之蟲螢光素酶活性量。建構劑量反應曲線，由該 曲線可估算EC5〇值，且由該曲線可計算相對於地美色松 (Dexamethasone)(100%)之最大反應。 實例1至25之化合物在該分析中顯示之最大反應&lt;35%。 實例1、2、4、5、6、9至11、13及15至25之化合物在該 分析中顯示之最大反應&lt;20%。 實例2及4之化合物在該分析中顯示之最大反應&lt;5%。 proqesterone受趙活性之分析
人類***癌細胞株T47D已經被提出向上調節反應黃體 激素之内升驗性構酸酶（(Di Lorenzo等人，癌症研究（Cancer Research) (1991) 51，4470-4475)。T47D細胞係以每洞之密 度為lx 105細胞播晶於96洞版中，且在37°C下生長隔夜。將 類固醇溶於DMSO中，添加於細胞中（最終之DMSO濃度為 0.7%)，且在37°C下培養24小時。細胞再以PBS洗滌，且以 RIPA緩衝液（含 1% IGEPAL，0.5% Na去氧膽酸鹽，0.1% SDS 94506.doc -51 - 200524954 磷酸鹽緩衝之食鹽水）使細胞溶解。鹼性磷酸酶活性係使用 溶於1 Μ二乙醇胺、0.28 M NaCl、0.5 mM MgCl2之對_硝基 苯基磷酸鹽（1.5毫克/毫升）作為基材測量。建構劑量反應曲 線，且由該曲線估算EC5〇值。 實例4、5、8、11、18、20、23、24及25化合物在該分析 中之 EC50值 &gt;1〇〇 nM。 說明書及隨後之申請專利範圍全文中，除非另有說明， 否則”包括”及其變體將了解係指所列之整體或步驟，或整 體之群組，但並不排除其他整體或步驟或整體或步驟之群 組。 形成敘述或申請專利範圍部分之申請案可用作任一後續 申請案相關之前案之基礎。該後續申請案之申請專利範圍 可針對本文所述任何特點或特點之結合。其可為產物、组 合物、方法或主張之料之形式，且可包含（㈣列舉且非 限制用）以下申請專利範圍。 本申請案中所述之專利及直南丨由^主安 』及寻利申凊案均併入本文中供參 考0 94506.doc

Claims (1)

  1. 200524954 十、申請專利範圍·· 1· 一種下式（I)之化合物，或其生理上可接受性鹽或其溶劑 化物：
    其中 X代表0或S ; Rl代表Cl·6烧基、C3·8環燒基、CW衰燒基甲基或〜環稀 基，其任—個均可視情心—或多個甲基或函素原子取 代，或R,代表芳基、經取代之芳基、㈣n經取代之 雜芳基； R2代表氫、曱基’其可爲喊0結構，或爲亞甲基·， R3及R4爲相同或不同，且各獨立代表氫、_素或甲基； 且=代表單鍵或雙鍵。 2·如請求項1之化合物，其中X代表〇。 3. 如請求項1或2項之化合物，其中Rl代表視情況以一或多 個曱基或氯基取代之〇3_6環烧基。 4. 如請求項1或2之化合物，其中Rl代表2,2,3,3_四甲基環丙 基。 土又 5. 如請求項之化合物，其中&amp;代表心結構之甲基。 94506.doc 200524954 6·如請求項1或2之化合物，其中Rs及汉4均為氟。 7 ·如請求項1或2之化合物，其中=代表雙鍵。 8·如請求項1或2之化合物，其為 6α，9α-二 U/5-經基-16α-曱基-3-氧代-17o^(252,3,3-四甲 基環丙基羰基）氧基-雄-1，4-二烯-17/5-羥硫代酸s-氰基甲 酯； 17〇K4-[(二乙基胺基）磺醯基]苄醯基）氧基_6α，9α_二氣 -11卜羥基-16α-曱基-3-氧代-雄-1，4-二稀-17沒-羥硫代酸s_ 乱基甲醋； 17(^-(5-氯-4-甲氧基-碟吩_3-幾基）氧基_6〇?，9〇:-二氟-11/3-經基-16α:-甲基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17/3-經硫代酸S-氰基 甲酯； 6α，9α·二氟-11尽-羥基-16α-甲基-3_氧代·17α·(2,2,3,3_四曱 基環丙基羰基）氧基-雄-1，4-二烯-17/3-羧酸氰基曱酯； 17α-(環己基羰基）氧基-6〇:，9〇:-二氟-11/3-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17j8-羧酸氰基甲酯； 6α，9α-二氟-17α-(2,6-二氟苄醯基）氧基-1 If羥基-16α-甲 基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17]3-羧酸氰基甲酯； 6α，9 〇!-二氟-11尽-經基-17 〇!-(4-甲氧基爷酿基）氧基-16 α:-甲 基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17/?-羧酸氰基甲酯； 17α-(4-氰基芊醯基）氧基-6α，9α-二氟-11/3-羥基-16α-甲基 -3·氧代-雄-1，4-二烯-17/5-羧酸氰基曱酯； 17α-(環戊基甲基羰基）氧基-6α，9α:-二氟-11/3-羥基-16α-甲 基-3-氧代-雄-1,4-二烯-17/5-羧酸氰基甲酯； 94506.doc -2- 200524954 6α，9α-二It -17α-(3,3·二甲基丁醯基）氧基」lj(5_經基-16仏 曱基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17/?-羧酸氰基甲酉旨； 6〇;，9〇!-二氟·11心羥基-17ο;·(2-異丙基- ΐ，3_ρ塞唑_4_魏基）氧 基-16α;-曱基_3-氧代-雄-1，4-二浠-17/?·缓酸氰基甲自旨； 6α，9α-二氟-11/3-羥基-16〇!_ 甲基-3-氧代 _ΐ7α:-〇奎淋 _2·幾 基）氧基-雄-1,4-二烯-17/5-羧酸氰基甲酯； 6α，9α-二氣-11/5-羥基-16α-曱基-3-氧代-πα-(5-三I甲基-咬喃-2-幾基）氧基-雄-1，4-二稀-17/?_緩酸氰基甲酯； 6〇;，9〇:-二氟_11卜經基_16α_甲基-17α-(5-甲基磺醯基塞吩 -2-幾基）-3-氧代-雄-1，4-二浠-17/5-竣酸氰基甲酯； 6〇^，9〇!-二氟-11/3-羥基-16«-甲基-17〇;-(5-甲基硫基-違吩_2-罗炭基）氧基-3-氧代-雄-1，4 -二烯_17|8·叛酸氰基甲g旨； 6α，9α·二氟-17α-(5_乙基-異呤唑_3_羰基）氧基·ιι/3羥基 -16〇!-甲基_3·氧代-雄-1，4-二烯-17)8·叛酸氰基甲酯； 9α_氟-11尽-羥基-16沒-甲基-3-氧代- Πα-(2,2,3,3 -四甲基環 丙基羰基）氧基-雄-1,4-二烯-17/3-羧酸氰基甲酯； 6%9〇!-二氟-11尽-羥基-16〇^甲基-3-氧代-17€^(2,2,3,3-四甲 基環丙基羰基）氧基-雄-1，4-二烯-170-羧酸氰基甲酯； 17^(5_氣-4-甲氧基-口塞吩-3-羰基）氧基_6α，9α-二氟-11/?-經基-16os甲基-3-氧代-雄-4-烯-17尽-致酸氰基甲酯； 17〇^(2,2-二氣-3,3-二曱基環丙基羰基）氧基_6%9〇!_二氟 -11/3-羥基-16w曱基-3-氧代-雄_][，4_二烯-17]8_羧酸氰基曱 酯； 17〇K2,2-一氯-3,3-一甲基環丙基魏基）氧基_6〇；，9α-二氟 94506.doc 200524954 -Π/3-經基-16α-甲基-3-氧代-雄-1，4-二烯_17j8_羥硫代酸心 氰基曱g旨； 17〇K環己基羰基）氧基二氟七心羥基_16〇：_甲基冬 氧代-雄-1，4_二烯-17/?-羥硫代酸S-氰基甲酯； 6α，9α-二氟-11/5-羥基-16α:-曱基-17α-(5-甲基磺醯基_嘧吩 -2-_厌基）氧基-3-氧代-雄-1，4-二烯-1 7/5-經硫代酸s_氰基曱 酯； 6ο^9α-二氟-11/5-經基-16α-甲基-3-氧代-ΐ7α-(5-三氟甲基一 吱喃_2_幾基）氧基-雄-1，4-二烯· 1 7/3-經硫代酸氰基甲 酯；或 6α，9α-二氟-17〇Κ3-(二氟曱基硫基）苄醯基）氧基_11/3_羥 基-16α-曱基-3-氧代-雄-1，4-二稀-17/5-經硫代酸8-氰基曱 酯。 9·如請求項8之化合物，該化合物為 6α，9α-二氟 _11 卜羥基 _16〇!-甲基氧代·17〇Κ2,2,3,3_四曱 基環丙基羰基）氧基-雄-1，4-二烯-17/?-羥硫代酸s -氰基甲 酯； 6α，9α_二氟-11/5-羥基-16α-甲基-3-氧代-17以-(2,2,3,3-四曱 基環丙基羰基）氧基-雄-1,4-二烯-17/5-羧酸氰基甲酯； 9α-氟_11卜羥基_16尽-曱基_3_氧代_17仏（2,2,3,3_四甲基環 丙基^基）乳基-雄-1，4 -二稀竣酸氰基甲醋； 17α·(環己基羰基）氧基-6%9o^二氟-11]3_羥基_16α_甲基·3· 氧代-雄-1，4-二烯-17/3-羧酸氰基甲_ ; 17α-(環戊基甲基羰基）氧基_6α，9α_二氟_ι 1/5-經基_16…曱 94506.doc -4- 200524954 基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17/3-羧酸氰基甲酯； 6〇!，9α-二氟-17α-(3,3·二甲基 丁醯基）氧基-11/?_羥基-16〇!-甲基-3-氧代·雄-1,4-二烯-17ι8•羧酸氰基甲酯； 6〇:，9〇!-二敗-17〇:-(3-(二氣甲基硫基）爷酿基）氧基-11]8-羥 基-16α:-曱基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17/5-羥硫代酸S-氰基甲 酯； 17〇^-(環己基魏基）氧基-6〇!，9〇!-二敦-11]8-經基-16〇!-曱基-3_ 氧代-雄-1,4-二烯-17/?-羥硫代酸S-氰基甲酯； 6α，9α-二氟-17ce-(5-乙基-異噚唑-3-羰基）氧基-11/5-羥基 -1·6α-甲基-3-氧代-雄-1，4-二烯_17iS-羧酸氰基曱酯； 6α，9α-二氟-11/3-羥基-16ce-曱基·ΐ7α-(5-甲基硫基-噻吩-2-羰基）氧基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17/3-羧酸氰基甲酯； 6〇:，9仏二氟-11心羥基-17α_(2-異丙基-1,3-嘧唑-4-羰基）氧 基甲基-3-氧代-雄-1，4-二烯-170-羧酸氰基甲酯； 17 α-(2,2-二氣_3,3-二甲基環丙基幾基）氧基_6α，9 α-二氟 -11/3-經基-16α-曱基-3-氧代-雄-1，4_二烯- I7j3-經硫代酸s_ 氰基甲g旨；或 17〇!-(2,2-二氣-3,3_二曱基環丙基羰基）氧基_6〇!，9〇!_二氟 -11/5-羥基-16α-曱基-3-氧代-雄 心二烯4 7心羧酸氰基甲 酉旨。 10·如請求項9之化合物，該化合物為 17α·(2,2-二氯_3,3_二曱基環内基羰基）氧基_6〇!，9仏二氟 -11/3-¾基-16α-曱基-3-氧代-雄二烯-17jg_魏酸氰基曱 酯； 94506.doc 200524954 6α，9α-二說-11/?-經基-16W 曱基-3-氧代 _17〇!_(2,2,3,3_四甲 基環丙基裁基）氧基-雄-1，4-一烯-17/5-經硫代酸；§_氰基甲 醋；或 6α，9α-二氟-11/5-羥基-16α:-甲基-3-氧代 _17α_(2,2,3,3_四曱 基環丙基幾基）氧基·雄-1，4-二稀-17]3-敌酸氰基甲§旨。 11 ·如請求項1 〇之化合物，該化合物為 6α，9α_二氟-11 卢-羥基-16α:-甲基-3-氧代-17α-(2,2,3,3_四甲 基裱丙基羰基）氧基-雄-1，4-二烯_17/3_羧酸氰基甲酯。 12.如請求項1或2之式⑴化合物或其生理上可接受性溶劑化 物，其係用作獸醫或人類用醫藥。 13· —種如請求項1或2之式⑴化合物或其生理上可接受性溶 劑化物用於製造治療發炎及/或過敏性症狀之藥劑之用 途。 14· 一種醫藥組合物，其包括如請求項第項之式⑴化合 物或其生理上可接受性溶劑化物，且若需要可與一或多 種生理上可接受之稀釋劑或載劑混合。 15· —種醫藥氣溶膠調配物，其包括如請求項第丨或二項之式 (υ化合物或其生理上可接受性溶劑化物，及氟碳化合物 或含氫之氣氟碳作為推進劑，且可視情況與界面活性劑 及/或共溶劑倂用。 16. 如％求項第15項之醫藥組合物，尚包括另一種治療活性 劑。 17. 如請求項第16項之醫藥組合物，其中該另一種醫藥活性 劑為β2_腎上腺素受體促效劑。 94506.doc 200524954 18. —種如請求項1或2之式（I)化合物或其生理上可接受性溶 劑化物在製造供治療具有消炎及/或過敏症狀之人類或動 物標的之藥劑之用途。 19. 一種化合物，該化合物為 17〇K4-[(二乙基胺基）磺醯基]芊醯基）氧基-6〇!，9〇:-二氟 -11/3-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17)3-羥硫代酸 6α，9α-二氟-17α:-(2,6-二氟芊醯基）氧基-11/5-羥基-16α-甲 基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17/3-羧酸 6ce，9ce-二氟-11]3·羥基-17〇!-(4-曱氧基苄醯基）氧基-16α-甲 基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17)3-羧酸 17ce-(4-氰基苄醯基）氧基-6α，9α-二氟-11/3-羥基-16α-甲基 -3 -氧代-雄-1,4 -二稀-17/?-叛酸 6 α，9 α-二氟-17 〇:-(3，3·二曱基丁醢基）氧基-11卢-經基-16 α-甲基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17]8-羧酸 6〇;，9«-二氟-11/3-羥基-17〇?-(2-異丙基-1，3-嘧唑-4-羰基）氧 基-16α-甲基-3-氧代-雄-1,4-二烯-17/3-羧酸 6α，9α-二氟-11卜羥基-16α-甲基-3-氧代-17α^〇奎淋-2-羰 基）氧基-雄-1,4-二烯-17心羧酸 6ce，9〇!-二氟-11/3-羥基-16α-甲基-3-氧代三氟曱基- 呋喃-2-羰基）氧基-雄-1，4-二烯-1 7/3_羧酸 6α，9ο;-二氟-11/5_羥基-16α_曱基·17α-(5_曱基磺醯基-嘧吩 -2-羰基）-3-氧代-雄-1，4-二烯-17/3-羧酸 6ce，9a:-二氟-11沒-經基-16α-甲基-17α-(5 -甲基硫基-屬吩-2- 罗炭基）氧基-3-氧代-雄-1，4 -二稀-17/5_竣酸 94506.doc 200524954 6α，9α-二氟-17α·(5-乙基-異噚唑-3-羰基）氧基-11/5-羥基 -16α-甲基-3-氧代-雄-1,4-二烯-17/5-羧酸 17〇!_(5-氯-4-甲氧基-嘧吩-3-羰基）氧基-6«，9«-二氟-11]8-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17/3-羧酸 17〇!-(2,2-二氯-3,3-二甲基環丙基羰基）氧基-6ce，9ce-二氟 -11心羥基-16α-甲基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17/?-羧酸 17〇K2,2-二氯-3,3-二甲基環丙基羰基）氧基-6α，9α:-二氟 -11/5-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17/3-羥硫代酸 6α，9〇ί-二氟-11/5-羥基_16〇；-曱基-ΐ7α-(5-曱基磺醯基-嘧吩 -2-羰基）氧基-3-氧代-雄-l，4-二烯-17/3-羥硫代酸 6α，9〇!-二氟_11心羥基_16α_甲基氧代_17c^(5-三氟f基_ 呋喃-2-羰基）氧基-雄_丨，‘二烯_17]3_羥硫代酸，或 6α，9α·二1-17α_(3_(二氟曱基硫基）爷醯基）氧基_11/3_經 基-16as甲基-3-氧代-雄二烯_17/?·羥硫代酸。 20. —種下式（IV)之化合物：
    甲基-1-[(2,2,3,3-四甲基環丙基）羰 該化合物為2,3-二 之方法， 基：|-1 Η-咪吐-3-鏘氣化物 一種製備下式（II)化合物 94506.doc 200524954
    其中Ri代表2,2,3,3-四甲基環丙基，且R2、R3、r4、χ及一 均如請求項1至7中任一項之定義，該方法包括使2,2,3,3-四甲基環丙烷羧酸（IV)之1，2-二甲基-1H-咪唑酯：
    與下式（III)之相對應17α-羥基衍生物反應
    22.如請求項21之方法，其中之X代表〇。 94506.doc 200524954 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無）。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    94506.doc
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