TW200412944A - Pharmaceutical formulation - Google Patents

Description

200412944 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種醫藥調配物，其用於散體組合物及口 服劑T單元，其包含3-羥-3-甲基戊二醯輔酶A(HMG-CoA)還 原麵抑制劑（特別是西馬斯達、;丁（simvastatin))與膽固醇吸收抑 制劑（特別是依折麥布（ezetimibe))或該等化合物之醫藥上可 接文的鹽類、溶合物或酯類）之組合，該醫藥調配物係用於 月曰肪的處理及用於預防與治療動脈粥狀硬化疾病及相關的 病況與疾病事件。 【先前技術】 數十年來，吾人已清楚血膽固醇上升是冠心症（CHD)的 主要危險因子，且丨987年以前，有許多研究已顯示降低脂 膀療法可以降低CHD事件的危險。但是1987年以前，降低脂 肪的醫療方案基本上僅限於低飽和脂肪及膽固醇的飲食、 膽酸結合劑（消膽胺（cholestyramine)及寇力斯惕波（c〇lestip〇l))、 於驗酸（niacin)、纖維酸類衍生物（flbrates)與匹洛布克（pr〇buc〇1) 。不幸的是，所有的這些治療僅具有限的功效或耐受性或 所具足兩者皆有限。添加或未添加有菸鹼酸之降低脂肪飲 食及膽酸結合劑的組合可實質地使LDL(低密度脂蛋白）膽固 醇降低並伴隨有HDL(高密度脂蛋白）膽固醇的增加。但是， 此種療法係難以實施或令人難以認受，因此，除了在專科 脂肪門診實施，否則通常很難成功。纖維酸類衍生物使 LDL膽固醇中度降低並伴隨有hdl膽固醇的增加及三酸甘油 酉曰的貫負降低，由於該等纖維酸類衍生物較能讓人忍受， 86681 200412944 因此獲得普遍性的使用。雖炊 、 ,,^ h、、、L洛布克僅能使LDL膽固醇 V許降低且亦會使奸见膽固醇 紡旦t U % P牛低，但是因為其與HDL膽固 _手里與CHD危險性間存有強列 ^ 伃啕紐烈的延轉關係，因此匹洛布克 吊為，人所欲者。隨著羅瓦斯達⑽一種祕—還原酶 7 Μ ’在1987可用作為處方）的引入，醫師們第一次可以 幅降低血衆中的膽固醇且只有非常少的副作用。 近期研究清楚證實出羅瓦_、西馬斯達朴一η) 及，伐斯⑸了（Ρ麵statin)、时職偏還原酶抑㈣類的 成貝’減緩冠狀動脈及頸動脈動脈之動脈粥狀硬化病灶的 進展。西馬斯達汁及普伐斯達汁亦表現出降低冠心病的危 險性，而且’就西馬斯⑴了而言，斯堪的納維亞（S—n) :西馬斯達;T的存活研究已顯示出其可高度顯著地降低與 冠狀動脈有關的死亡及總死亡率。該研究亦提供有一些有 關其降低大腦血管疾病發生的證據。 即使西馬斯達汀實質降低了冠狀動脈方面的罹病率及死 亡率的危2，但是這種危險仍實質存在於受過治療病患中 。舉例而言，在斯堪的納維亞之西馬斯達汀之長達5年研究 寺]的存/舌研艽中，雖然端狀動脈方面的死亡危險性降低 了42% ’但仍留有5%的受過治療之病人死於冠狀動脈方面 的疾病。頭然，需要進一步地降低這種危險性。 已知特定的羥被取代之氮雜環丁二酮（azetidinones;例如 依折麥布，Us·專利第5,767，115及以.37721號對其有所描述） 可用來作為治療及預防動脈血管粥裝硬化症之低膽固醇劑 。膽固醇酯類係動脈粥狀硬化病灶的主要組份，且係膽固 86681 200412944 醇在動脈管壁細胞中的主要目宁> 、 、 責、7存形式。膽固醇酯類的形成 π是小腸吸收飲食中膽固醇的關 ^ J w緵步驟。因此，膽固醇酉匕 爾的抑制及血清膽固醇的減少可能可以抑制動脈粥： 更化病灶形成的進展、減少膽固醇@旨類在動脈管壁的累積 及阻斷小腸對飲食中的膽固醇之吸收。 /、 包含簡G-CoA還原酶抑制劑（例如西馬斯達(丁）與膽固醇吸 收抑制劑（例如依折麥布）之組合的療法，提供脂肪處理及 治療或降低動脈粥狀硬化之疾病危險性，可進_步降低危 美國專利第5,846,966號描述有這兩種活性的組合使用 、。因為依折麥布可以如HMG_c〇A還原酶抑制劑（例如西馬斯 達汀）般每天一次經口服投予，所以依折麥布有利於將這兩 2活性組合成單一口服投予之醫藥劑量單元，例如使用安 定且可以使活性降解作用達到最小之調配物所製成之錠劑。 本發明針對這種需要提供一種用於散體（bulk)醫藥組合物 及口服醫藥劑量單元之新穎調配物，其包含有西馬斯達汀 衣折》布，可以強章刃程序控制（robust process)製造，並可提 i、Γ7 p 口貝成p 口’且具有最少的吾人不欲之降解副產物，而 又具有所欲保存期的穩定性。 【發明内容】 本發明提供一種新穎的醫藥調配物，其包含有膽固醇吸 收抑制弹]與HMG-CoA還原酶抑制劑，其具有所欲之安定性 仁不而要抗壞血酸的存在，也不需要預先膠化之澱粉的 在。 更特足言之，本發明提供一種醫藥組合物，其包含有自 86681 200412944 1°/〇至20%(以重量計）之膽固醇吸收抑制劑，如依折麥布；自 1%至80%(以重量計）之HMG-CoA還原酶抑制劑，如西馬斯達 >;丁；及自0.01%至2%(以重量計）之安定劑，如bha。其進一 步包含自1%至80%(以重量計）之微晶體纖維素；自〇.5%至 10%(以重量計）之羥基丙基甲基纖維素；自01%至4%(以重 量計）之硬脂酸鎂；及自25%至70%(以重量計）之乳糖。該組 合物亦可視需要而包含有一或多種的克羅斯卡梅婁斯鈉鹽 (croscarmellose sodium)、擰檬酸、抗壞血酸及沒實子酸丙酯。 雖然Μ組合物可包括抗壞血酸，但其並非一定要包括抗壞 血酸才可獲得所欲之結果。相似的，雖然該組合物可包括 預先膠化的澱粉，但是該組合物並非一定要包括預先膠化 的澱粉才可獲得所欲之結果。該組合物可以散體之形式製 備且適於形成為個別的口服劑量單元（例如錠劑），並可用 於治療血管病況（例如脂膀過多▲，包括膽固醇過多旬及 治療及預防動脈粥狀硬化疾病及事件（如心肌梗塞）。 本發明的另-種態樣係為-種醫藥組合物包含有u 至20%(以重量計）之膽固醇吸收抑制劑，如依折㈣ 至叫乂重量計)的至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑；’ Γ至1G%㈣量計）的至少1钱劑。以下㈣細說明 會使其他態樣更為明顯。 兄月 个赞明係關 1制劑的碉配物。更特定言之，該還原 為-種斯達攀)，其包括例如西馬斯達" >丁（Wastatin)、阿托發斯達、;丁（at〇ryastatin)、氟伐， 86681 -10- 200412944 (fluvastatin)、普伐斯達汀、西立伐斯達汀（cerivastatin)、皮他 伐斯達汀（pitavastatin)及羅素伐斯達汀（rosuvastatin)。該膽固醇 吸收抑制劑可選自於由揭露於下列文獻中之群組者：美國 專利第 RE 37,721 ; 5,688,990 ; 5,656,624 ; 5,624,920 ; 5,698,548 ; 5,627，176 ; 5,633,246 ; 5,688,785 ; 5,688,787 ; 5,744,467 ; 5,756,470 ; 5,767，115號，及美國專利第10/166,942號（2002年6月11日申請 ，本文將其併入作為參考）。製造該等化合物之方法亦揭露 於該等專利中。特別言之，本發明係關於西馬斯達汀及依折 麥布之調配物。 西馬斯達汀已行銷全球且在美國以ZOCOR®之商品名販售 。用於製造西馬斯達汀之方法亦係描述於美國專利第 4,444,784 ; 4,916,239 ; 4,820,850號；及其他專利及文獻出版物 中。西馬斯達汀係以如下之結構式I表示：

調配物含有依折麥布以作為唯一的活性成份。用來製造依 折麥布的方法係描述於美國專利第5,631，365 ; Re· 37721 ; 5,846,966 ; 5,767，115 ; 6,207,822號；美國專利申請案 10/105,710 (2002 年3月25日申請）及PCT第93/02048號。依折麥布係以如下之結 86681 -11 - 200412944 構式II表示’且可以呈無水形式或含水之形式：

际J _仰制劑興膘固醇吸收抑制劑（特別是 西馬斯達、;丁及依折麥布）等活性劑之外，本發明口服醫藥組 合物可含有一或多種微晶體纖維素、羥基丙基甲基纖維素 (HPMC)、硬脂酸鎂、乳糖及普維酮（p〇vid〇ne，pvp)。該組合 物亦包含有一或多種安定劑，包括抗氧化劑，諸如丁基護 基冬甲醚（BHA)、2,6-二-叔-丁基-心甲酉分（BHT)、沒實子酸丙 酉旨、抗壞血酸、檸檬酸、依地酸二納鹽及重亞硫酸鈉，並 = BHA、沒實子酸丙酯及其等組合為較佳，且以職血沒 實子酸丙酉旨之組合為最佳。視需要，可將一或多種之克羅 斯卡梅婁斯鈉鹽(CCNa)、檸檬酸、㈣、顏果酸、號㈣ 二==乙二胺四乙酸(職)及其等之鹽類包括在該組 广。特別是’雖然本發明組合物可將抗 内，但是該組合物並非一定要古4、+二 c括在 致良好杜杲。丨〃、A 要有杬壞血酸作為组份才可獲 的解^父 有而要的活，雖然可將預先膠化 妁焱勃包括在本發明組合物中 有預先膠化的《作為組份才可物並非一定要 中使用用言五“#二谇 A, 又艮予的結果。當本文 m %抗壞血酸”時，豆得 式，例如抗壞血酸鈉。 八’、人匕/、游離酸及鹽類形 86681 -12- 200412944 已知产當以抗壞血酸作為組份時，其可能會使組合物、藥 物及=等之相似者變色。當用於醫藥錠劑時，這種變色作 /寻〇人必7員在4疋齊彳上使用包覆衣（coating)以遮蓋變色現 象。因為可以將本發明組合物調配成無抗壞血酸者，所以 可以在不進行額外之添加膜包覆衣（c〇ating)的步驟下，製備 在無抗壞血酸的存在下形成之錠劑。當然，如有需要可以 加入膜包覆衣（fllmc〇ating)(例如，為了麻醉），這樣的話就不 須添加包覆衣（coating)以遮蔽因移除抗壞血酸所造成的變 色現象。 如本文中所用之用語“醫藥組合物,，及“組合物，，涵蓋了散 體組合物及個別口服劑量單元兩者 月 百（紅劑、丸劑及其等之相 似者），其等包含有兩種醫藥活性劑^ I王釗（如西馬斯達汀及依 麥布）與本文中所述之無醫藥活性之睹 足軾形劑（本文中將該活 性劑及賦形劑共同稱為該組合物之έ 、、 組份）。孩散體組合物係 尚未形成為個別口服劑量單元之材料。 玎种。孩醫藥組合物之口 服劑量單元以錠劑為較佳。 除了操作—實例或其他經指示的愔、、Ρ Τ +、 从 ^ Ν /兄下，本案藉由“約，，字 使人了解本說明書與申請中所有表 于 、 衣建所用成分或反應條件 '^量的數目，可隨各種情況而變化。 "卞 如本文中所欲者，散體組合物形成 _ y风乏早—口服劑 的總重（例如一個錠劑的重量），係由該劑量單元中兀 份（亦即該二活性劑及該賦形劑）之奮旦^ w + 有組 置里加總來決定， 包括任何視需要於散體組合物形成劑量軍 不 劑量單元外的包覆衣之重量。其亦不包括任;：力：： 86681 -13 - 200412944 所用溶劑之重量，該等溶劑之後會在乾燥時移除。以上所 界定之單一 口服劑量單元的總重，係作為計算該劑量單元 所包含之各組份的重量百分比之基礎。但是，包含本文中 所述之各組份的劑量單元係沒有包覆衣的（uncoated)，同時 該等包覆有螺、著色劑及其相似者亦係包括在本發明之範 圍中。 包含有本文中所述之組份的散體組合物總重，會隨著所 欲製造之散體組合物的量而有所變化。為了計算包含在任 何特定量之散體組合物中之各組份的重量百分比，而將所 有特定量之散體組合物的所有組份（亦即該二活性劑及該賦 形劑）之重量相加以決定該散體組合物之總重。正如熟習該 項技藝者所了解的，該散體組合物不會將用於造粒過程中 的溶劑與包覆衣（coating)物質當作為組份而包括在内作，因 此該包覆衣（coating)物質與溶劑並不包括在該散體組合物的 總重計算中。 熟習該項技藝者了解本文中用來描述單一 口服劑量單元 之組合物的組份重量範圍及特定重量，可依比率決定以製 造散體組合物。當然，本文中所用之組份重量百分比之量 係可應用於個別口服劑量單元或散體組合物。 雖然醫藥劑量單元之總重可一需要而變化，但為了便於 實施的緣故，單一劑量單元之總重以在自50 mg至1000 mg之 範圍中為較佳，特別是自1〇〇 mg至800 mg。 在本發明一具體實施例中，該醫藥組合物係包含：膽固 醇吸收抑制劑活性劑（如依折麥布），其量為該組合物的自 86681 -14- 200412944 1°/〇至20%(依重量計），特別是自1.25%至10% ; HMG-CoA還原 酶抑制劑活性劑（如西馬斯達汀），其量係為該組合物的自 1%至80%(依重量計），特別是自1%至20%，更特別的是自5% 至10% ;以及至少一種安定劑（如BHA)，其量係為該組合物 的自0.005%至20%(依重量計），特別是自0.01%至2%，更特別 是自0.01%至0.05%，最特別是約0.02%。在該具體實施例的 一種態樣中，該組合物更包含有沒實子酸丙酯，其量係為 自0%至0.2%(亦即0.2%或更少），特別是自0.001%至0.05%，且 最特別的是約〇·〇〇5%(以重量計）。就如一具有總重在自100 mg至800 mg之範圍内的口服劑量單元之實例，可包含有自 1.25%至10%(以重量計）之依折麥布、自5至10%(以重量計） 之西馬斯達、;丁、約0.02%之BHA，且可視需要包括約 0.005%(以重量計）之沒實子酸丙酯。 在此具體實施例中，該醫藥組合物係例如（但不受限於） 一種總重在自100 mg至800 mg之範圍内的口服劑量單元，其 更包含有下列賦形劑且其等之重量百分比的量分別係為： 微晶體纖維素，其量係自1%至80°/。，特別是自5%至20%，及 最特別的是約15% ; HPMC，其量係自0.5%至10%，特別是自 1%至4%，及最特別是約2% ;硬脂酸鎂，其量係自0.1%至4% ，特別是自0.5%至2%，及最特別的是約1.5%。 乳糖亦是該組合物之組份，且在使用時可變化其量以獲 致所欲之錠劑總重。舉例而言，如果就除了乳糖之外的所 有組份之重量總和是36.77 mg的單一劑量單元而言，則可加 入63.23 mg之乳糖以獲致總重為100 mg之劑量單元。如果就 86681 -15 - 200412944 P余"了导丨士、、 ^ 糖之外的所有組份之重量總和是73.54 mg之單一劑量 一 70而$ ’則可加入126.46 mg之乳糖以獲致總重為200 mg之 一 二 1 凡。熟習該項技藝者會了解到，該等組份重量可依 比率而決定以製造散體組合物。一般而言，所包含之乳糖 、，’勺為遠組合物重量的25%至70%。 在此一具體實施例之一種態樣中，可視需要將克羅斯卡 才母宴〃斤納鹽包括在内作為該組合物之組份。因此，包括在 邊組合物中之克羅斯卡梅婁斯鈉鹽的量係自0%至10% (亦即 1 〇/°或更少）’特別是自2%至4%，及最特別的是約3°/。（以重 量計）。 在此一具體實施例之一種態樣中，可視需要將檸檬酸包 括在内作為該組合物之組份。因此，包括在該組合物中之 #棣酸的量係自〇%至1〇% (亦即1〇%或更少），特別是自〇1% 至1.25%，及最特別的是約0_25%(以重量計）。 此外’可視需要將一或多種之乳酸、蘋果酸、琥链酸、 酒石酸及EDTA包括在該組合物中。 在本發明之第二具體實施例中，該醫藥組合物係包含有 膽固醇吸收抑制劑（例如依折麥布），其量係該組合物之重 量的自1%至20% ;至少一種hmg—CoA還原酶抑制劑（例如斯 達汀）’其量係該組合物的自1%至80%(以重量計）；及至少 一種安定劑，其量係該組合物之重量的自0.005°/。至1〇%，及 特別是自0.01%至5%，及更特別是自0.01%至2%(以重量計）。 在此一具體實施例之一種態樣中，該安定劑係一種抗氧 化劑。在另一個態樣中，該抗氧化劑係選自於由丁基羥基 86681 -16 - 200412944 苯甲醚、檸檬酸及依地酸二鈉鹽及其等之混合物所組成之 君羊組中。 在此一具體實施例之另一種態樣中，該組合物更包含一 或多種組份，該等組份選自於由十二烷基硫酸鈉鹽、克羅 斯卡梅婁斯鈉鹽、普維酮、微晶體纖維素及乳糖單水合物 所組成之群組中。 在本發明之第三具體實施例中，提供一種口服劑量單元 ，其包含有依折麥布，其量係自5 mg至20 mg，及特別是10參 mg ;西馬斯達、;丁，其量係自5 mg至80 mg，及特別是選自於5 mg、10 mg、20 mg、40 mg及80 mg之量的劑量；及BHA，其量 為0.002 mg至0.004 mg(就每mg之西馬斯達汀而言）。更特定言 之，該組合物亦可視需要而包含有自0.0005 mg至0.001 mg的 沒實子酸丙酯（就每mg之西馬斯達汀而言）。舉例而言，該 組合物可包含有自0.01 mg至16 mg(特別是自0.02 mg至0.16 mg) 之BHA，且另外可包含有自0.001 mg至0.05 mg(特別是自0.005 mg至0.04 mg)之沒實子酸丙醋。雖然並非必要，但是以將沒 φ 實子酸丙酿包含於該組合物中為較佳。 在該第三具體實施例之一種態樣中，該劑量單元另外包 含有微晶體纖維素，其量係自1 mg至640 mg，及特別是自15 mg至120 mg ; HPMC，其量係自0.5 mg至80 mg，及特別是自2 mg至16 mg ;硬脂酸鎂，其量係自0.1 mg至32 mg，及特別是 自1.5至12 mg ;及乳糖。 如以上所討論者，劑量單元中之乳糖量係一種實質上的 選擇，且可以為了獲致所欲之錠劑總重來選定。大致而言 86681 -17- 200412944 ’母劑τ早兀可用約1000哗或更少之乳糖（例如自約％吨至 lOOOmg)製造具有實用尺寸之劑量單元。 在第三具體實施例的另一種態樣中，可視需要將克羅斯 卡梅婁斯鈉鹽包含在該组合物中作為組份。舉例而言，口 服劑量單元可含有自0啤至80吨(亦即80 mg或更少)之克羅 斯卡梅婁斯Μ，及特肢自3邮24叫之克羅斯卡梅妻 斯鈉鹽。 在第三具體實施例的另一種態樣中，可視需要將棒樣酸 包含在孩組合物中作為组份。舉例而言，口服劑量單元可 含有自〇mg至8〇mg(亦即8〇mg或更少）之檸檬酸，及特別是 自0.25111§至2 111§之檸檬酸。 、，可？見需要將一或多種的乳酸、蘋果酸、琥；白酸 酒石酸及EDTA包含在該劑量單元中。 、在本發明第四具體實施例中，提供—種藉由投予病人 療有效量之本發明醫藥組合物以治療-或多種與血管性 況相關之疾病的方法，給需要該治療而患有該病之病人 其亦提供—種藉由投予病人治療有效量之本發明醫藥組 物以治療-或多種與血管性病況相關之疾病的方法，給 要該治療而患有該病之病人。 、在本發明所有具體實施例之一種態樣中，每劑量單元 依折麥布的量係10 mg，及每劑量單元之西馬斯達汀的量 選自於： ⑷5 mg，其中西馬斯達汀係為該組合物的自至篇， 及特別是5% (以重量計）； 86681 -18- 200412944 (b) 10 mg，其中西馬斯達汀係為該組合物的1%至2〇%，及 特別是10%(以重量計）； (C)2〇mg，其中西馬斯達汀係為該組合物的2%至20%，及 特別是10% (以重量計）； (d) 40 mg，其中西馬斯達汀係為該組合物的4%至2〇%，及 特別是1 0% (以重量計）；及 (e) 80 mg，其中西馬斯達汀係為該組合物的8%至2〇%，及 特別是10% (以重量計）。 更特別的是’當西馬斯達汀的量係該組合物的5%(以重 里计）時’則依折麥布的量係該組合物1〇% (以重量計），且 馬琢西馬斯達汀的量係該組合物的10%(以重量計）時，則該 依折麥布的量係選自於： (a) 该組合物p/。至2〇%，及特別是1〇%(以重量計）； (b) 該組合物的1%至2〇%，及特別是5%(以重量計” (c) 该組合物的1%至2〇%，及特別是2·5%(以重量計）；及 (d) 該組合物的1%至2〇%，及特別是125%(以重量計）。 在本發明所有具體實施例之另一態樣中，沒實子 圈文丙酯係包括在該組合物之中。 在本發明所有具體實施例之另一態樣中，該組合物中沒 #几水血故。特別是，該組合物中沒有抗壞血酸，且自該 畋fe組合物所形成之錠劑劑量單元沒有包覆衣覆蓋在該錠 喊1J上。 在本發明所有具體實施例之其他態樣中，該組合物中沒 有頂先膠化的澱粉。特別是該組合物中沒有預先膠化的澱 86681 -19- 200412944 粉及抗壞也酸兩者。更特別的是，該組合物中沒有預先膠 化的澱粉及抗壞血酸兩者，而在該組合物中卻將bha及沒 貝子fei丙酉旨兩者包括在内。 在本發明範圍内的一個實例包括一種組合物，其包含有 依折麥布、西馬斯達汀、BHA及沒實子酸丙酯，其中該組 合物中沒有抗壞血酸及膠化的澱粉中之一者或兩者。另一 貫例包括一種錠劑醫藥劑量單元，其包含有依折麥布、西 馬斯達汀、BHA及沒實子酸丙酯，其中該劑量單元沒有抗 壞血酸且該錠劑上沒有膜包覆衣，或更特別是其中抗壞血 酸、預先膠化的澱粉與在錠劑上的膜包覆衣皆不存在於該 齋J量單元。 使用ie粒液fa使散fa粉末結粒（aggi〇merate)以改善該散體 材料之加工性質。就本發明組合物而言，乙醇與水之混合 物適合用作為造粒流體。可以體積為基礎，變化水：乙醇 之比例，例如在1〇:1至1:3之水對乙醇的範圍内。特別是， 以體積為基礎，該造粒流體之水對乙醇的比例係3:卜可視 操作規模變-化添加之造粒流體的總量。一般與本發明組合 物一起使用之該造粒流體的範圍係為該組合物重量的自約 15至30% ’及特別是約25%。將散體材料壓縮成鍵劑前，可 用熟習該項技藝者已知之技術移除該造粒流體，諸如盤式 乾燥（tray drying)、流體床乾燥、微波乾燥及真空乾燥。 可以下列方法製備呈散體及錠劑形式之本發明醫藥組合 物。在快速混合造粒機中混合乳糖、微晶體纖維素、西馬 斯達汀、依折麥布、羥基丙基曱基纖維素及克羅斯卡梅婁 86681 -20- 200412944 斯鈉鹽，以確保每種組份平均分佈。嗦 BHA及沒實子酸丙s旨溶解於乙醇中及將=劍係藉由將 製備。然後在快速混合造粒機中將水與：：溶:谷=中來 灑在粉末床上。然後將所得到的濕物團，：:：：合並噴 加入硬脂酸鎂使其潤滑。將最 =師。然後 成錠劑。 ^刀末摻何物壓縮 【實施方式】 以下所列係為更特定之口服劑量單元 的口服劑f單元可以適當量測之散體組 方法來製成。 。貫例1 - 6中所描述 合物用以上所述的

86681 -21 - 200412944 乳糖 58.23 HPMC 2.0 克羅斯卡梅婁斯納鹽 3.0 擰檬酸 0.25 沒實子酸丙酉旨 0.005 BHA 0.02 硬脂酸鎂 1.5 錠劑總重 100.0 實例3 組份 量（mg) 西馬斯達ί丁 20.0 依折麥布 10.0 微晶體纖維素 30.0 乳糖 126.45 HPMC 4.0 克羅斯卡梅婁斯納鹽 6.0 擰檬酸 0.5 沒實子酸丙酯 0.01 ΒΗΑ 0.04 硬脂酸鎂 3.0 錠劑總重 200.0 實例4 組份 量（mg) 西馬斯達汀 40.0 依折麥布 10.0 微晶體纖維素 60.0 乳糖 262.90 HPMC 8.0 克羅斯卡梅婁斯鋼鹽 12.0 檸檬酸 1.0 沒實子酸丙酯 0.02 86681 -22 - 200412944 BHA 0.08 硬脂酸鎂 6.0 錠劑總重 400.0 實例5 組份 量（mg) 西馬斯達汀 80.0 依折麥布 10.0 微晶體纖維素 120.0 乳糖 535.84 HPMC 16.0 克羅斯卡梅婁斯鈉鹽 24.0 擰檬酸 2.0 沒實子酸丙酯 0.04 BHA 0.16 硬脂酸鎂 12.0 錠劑總重 800.0 實例6 組份 量（mg) 西馬斯達汀（0.025% BHA) 10.0 依折麥布_ 10.0 微晶體纖維素 40.0 乳糖 98.98 預先膠化的澱粉 20.0 克羅斯卡梅婁斯納鹽 20.0 檸檬酸 0 沒實子酸丙酯 0 BHA 0.02 硬脂酸鎂 1.0 錠劑總重 200.0 86681 -23 - 200412944 u如下所述般製備實例7中所述之口服劑量單元 組俗 "—

依折麥布之造粒：將如上所述之用於依折麥布造粒之 的ΒΗΑ及檸檬酸，溶解於70:30之水/酒精混合物中。將如 所述之用於依折麥布造粒之量的普維_ (PVP)及抗壞血酸 86681 -24- 200412944 月午於水中。在Hobart混合器中混合如上所述之用於依折麥布 造粒之量的依折麥布、乳糖、半份的克羅斯卡梅婁斯鈉鹽 及半份的微晶體纖維素。於摻混的同時，將依折麥布混合 ，加Ϊ上述之BHA溶液中。用上述的普維酮/抗壞血酸溶^ 知所:到的混合物造粒。如上所述般使所得到的濕團成粒 ，接著與另外半份的克羅斯卡梅婁斯鈉鹽及微晶體 才爹混。 ’' 曰西馬斯達汀造粒：將如上所述之用於西馬斯達汀造粒之 量的BHA及檸檬酸溶解於7:3之水/乙醇的混合物。將如上所 =用於西馬斯達汀造粒之量的普維酮（pvp)及抗壞血酸溶 解万、水中。在HGbart混合器中混合如上所述之用於西馬斯達 汀造粒之量的西馬斯達汁、乳糖、半份的克羅斯卡梅赛斯 麵鹽及半份的微晶體纖維素。於摻混的同時，將西馬斯達 二匕口物加入上述之BHA溶液中。用上述的普維酮/抗壞血 酸/合液使所得到的混合物成粒。如上所述般造粒所得到的 濕團，接著輿另外半份的克羅斯卡梅婁斯鈉鹽及微晶體 維素摻混。— 一取 稷合物的造粒：aTurbulaa合器中將依折麥布顆粒及西 馬斯達>丁顆粒混合在—起。將硬脂酸鎂與該等顆粒混合物 混合在一起，並以相似於上述者之方式壓縮成錠劑。w 因此，在另—個具體實施例中，本發明提供一種治療性 組合，其包含⑷自1%至20%(以重量計）之第一量的至少— 種固醇吸收抑制劑或其醫藥上可接受的鹽類或其溶人物 與自娜％至咖（以重量計）之至少—種第-安定劑；及（b) 86681 -25- 200412944 自1A至80% (以重量計）之弟 >一置的至少·一種HMG CoA這原酶 抑制劑及自0.005%至10%(以重量計）之至少一種第二安定劑 ’其中該第一量及該第二量共同包含有治療或預防動脈粥 狀硬化之治療有效量。該第一安定劑及該第二安定劑可以 是相同的或在化學上而言是相異的，且其等包括以上所列 之安定劑。 本文中所用的治療性組合表不投予兩種或更多種之治 療劑（諸如固醇吸收抑制劑及HMG CoA還原酶抑制劑），以預 防或治療動脈粥狀硬化症或與其相關之任何病況（如以上所 时論者）。此種投樂方式包括以實質上係為同時之方式共同 投予該等治療劑，諸如以具有固定比例之活性成分的單一 鉸劑或膠囊，或以多個各治療劑之個別膠囊。同時，此種 才又樂方式亦包括以連、纟買的方式使用各類治療劑。不論是哪 一種投藥方式，使用組合療法進行治療將提供有利於治療 動脈粥狀硬化病況之功效。以有效治療該動脈粥狀硬化病 況所需之個別治療性化合物的量或全部治療性化合物之總 量，可以實ί見本文中所揭示之該等組合療法的潛在優點。 相較於單獨療法，藉由將該等治療劑組合使用可降低該等 個別化合物之副作用，如此可改善病人的順應醫囑性。同 時亦就該等治療劑進行選擇以提供較大程度之互補效果或 互補模式的作用。 雖然本案係引述本發明之特定具體實施例說明及例示本 發明，但是熱習忒項技蟄者會了解到在不逸脫本發明之精 髓與範圍下所做的各種變化、改變與取代。舉例而言，除 86681 -26- 200412944 了以上本文中所述之特足劑τ外，可因應受到治療之哺乳 動物之各種適應癥（indications)，就上述用於本發明之作用劑 專：：：效劑量以變化之。因此’吾人認為應以下列申請 寻才II乾圍界定太 ，多 專利齡图 ♦明，並在合理限度下從寬解釋該等申細 86681 -27-

Claims (1)

1. 200412944 拾、申請專利範圍： L 一種醫樂組合物，其包含有自至20%(以重量計）之依折 麥布（ezetimibe);自1%至80%(以重量計）之西馬斯達汀 (simvastatin);及自 0.01%至 2%(以重量計）iBHA。 2·如申請專利範圍第1項之組合物，其包含有自丨.25%至10% 之依折麥布，及自1%至20%之西馬斯達汀。 3·如申請專利範圍第2項之組合物，其包含有自5%至10%之 西馬斯達^Γ。 4.如申請專利範圍第1項之組合物，其包含有〇 〇1%至0 05% 之 BHA。 5·如申請專利範圍第4項之組合物，其包含有約〇 〇2%之BHA。 6.如申請專利範圍第1項之組合物，其進一步包含有〇·2%(以 重量計）或更少之沒實子酸丙酯。 7·如申請專利範圍第6項之組合物，其包含有自〇 〇〇1%至 〇·〇5%(以重量計）之沒實子酸丙酯。 8·如申請專利範圍第7項之組合物，其包含有約〇·〇〇5%(以重 量計）之沒·實子酸丙酯。 9·如申請專利範圍第1項之組合物，其進一步包含有自5%至 20%(以重量計）之微晶體纖維素；自1%至4%(以重量計）之 羚基丙基甲基纖維素；及自〇.5%至2%(以重量計）之硬脂酸 鍰。 10·如申請專利範圍第1項之組合物，其進一步包含有1〇%(以 重里冲）或更7之克維斯卡梅婁斯（croscarmellose)鉤鹽。 U·如申請專利範圍第1〇項之組合物，其包含有自2%至4%(以 86681 200412944 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 重量計）之克羅斯卡梅婁斯鈉鹽。 如申清專利範圍第i項之組合物，其包含有1〇%(以重量 計）或更少之檸檬酸。 如申請專利範圍第12項之組合物，其包含有自〇.1%至 1.25%(以重量計）之檸檬酸。 一種醫樂弹1 f單元，其包含有自5 mg至20 mg的依折麥布 ’自5 mg至80 mg之西馬斯達汀；及自〇 〇〇2啤至〇•⑻4 mg的 BHA (就每mg之西馬斯達汀而言）。 如申請專利範圍第14項之劑量單元，其包含有1〇 mg之依 折麥布及選自於5 mg、10 mg、20 mg、40 mg及80 mg之劑量 的西馬斯達>丁的劑量。 如申請專利範圍第14項之劑量單元，其進一步包含有 0.0005 mg至0.001 mg之沒實子酸丙酯（就每mg之西馬斯達汀 而言）。 如申請專利範圍第14項之劑量單元，其另外包含有自1 mg 至640 mg之微晶體纖維素；自〇·5 mg至go mg之經基丙基甲 基纖維素；自0.1 mg至32 mg之硬脂酸緩；及乳糖。 如申請專利範圍第Π項之劑量單元，其包含有自15 mg至 120 mg之微晶體纖維素；自2 mg至16 mg之輕基丙基甲基纖 維素；及自1.5至12 mg之硬脂酸鎂。 如申請專利範圍第14項之劑量單元，其進一步包含有8〇 mg或更少之克羅斯卡梅婁斯鈉鹽。 如申請專利範圍第14項之劑量單元，其進一步包含有80 mg或更少之檸檬酸。 86681 21. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 如申請專利範圍第1項之組合物，其並不包含有抗壞血酸。 如申請專利範圍第21項之組合物，其中該組合物係錠劑 ’且該鏡劑並不包含有膜包覆衣。 如申请專利範圍第1項之組合物，其不包含有預先膠化的 藏粉。 一種醫藥組合物，其包含有： (a) 自1%至2〇%(以重量計）之膽固醇吸收抑制劑； (b) 自1%至80%(以重量計）之至少一種hm&CoA還原酶抑制 劑；及 ⑷自〇·005°Λ至10%(以重量計）之至少一種安定劑。 如申凊專利範圍第24項之組合物，其中該膽固醇吸收抑 制劑係依折麥布。 如申請專利範圍第24項之組合物，其中該HMG—CoA還原酶 抑制劑係斯達汁（statin)。 、 如申請專利範圍第26項之組合物，其中該斯達汁係選自 糸由維瓦斯達汀（lovastatin)、西馬斯達汀、阿把發斯達汀 (atorvastatm)' 普伐斯達汀(Pravastatin)、羅素伐斯達汀（rosuvastatin) 氟伐斯達汁⑶腿血㈣、西立伐斯達汀（cerivastatin)及皮 他伐斯達、/丁（pitavastatin)所組成之群組。 如申請專利範圍第27項之組合物，其中該斯達汀係西馬 其中該斯達、; >丁係羅瓦 如申請專利範圍第27項之組合物 斯達丁。 如申請專利範圍第27項之組合物，其中該斯·係阿托 86681 200412944 發斯達汀。 31 ·如申凊專利範圍第24項之組合物，其中該安定劑係一種 抗氧化劑。 32·如申請專利範圍第31項之組合物，其中該抗氧化劑係選 自於由丁基羧基苯甲醚、抗壞血酸、擰檬酸及依地酸二 鈉鹽所組成之群組。 33·如申請專利範圍第24項之組合物，其並不包含有抗壞血 酸。 34·如申請專利範圍第24項之組合物，其並不包含有預先膠 化的澱粉。 35·如申請專利範圍第24項之組合物，其中該組合物包含有 0.01%至5%(以重量計）之安定劑。 36·如申請專利範圍第35項之組合物，其中該組合物包含有 0.01%至2%(以重量計）之該安定劑。 37·如申请專利範圍第24項之組合物，其更進一步包各有一 或^種自於由十一燒基硫故鋼鹽、克羅斯卡梅婁斯納 鹽、預先膠化的澱粉、普維酮、微晶體纖維素及乳糖單 水合物所組成之群組中的化合物。 38. 如申請專利範圍第！項之醫藥組合物，其用於治療需要該 治療之病人的一或多種與血管病況有關之疾病。 39. 如申請專利範圍第％項之醫藥組合物，其用於治療需要 該治療之病人的一或多種與血管病況有關之疾病。 4〇. —種治療性組合，其包含有⑷第—量的自1%至2〇%(以重 量計）之至少一種固醇吸收抑制劑或其醫藥上可接受的蹢 86681 200412944 類或其溶合物及自0.005%至10%(以重量計）之至少一種第 一安定劑；及（b)第二量的自1%至80%(以重量計）之至少 一種HMG CoA還原酶抑制劑及自0.005%至10%(以重量計）之 至少一種第二安定劑，其中該第一量及該第二量共同組 合成用於該治療或預防動脈粥狀硬化症之治療有效量。 86681 200412944 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式： (無） 86681