KR101302243B1 - 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용염 및 안정화제로서 무수인산수소칼슘을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 우수한 저장 안정성을 가진다.

Description

로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 약학 조성물{Pharmaceutical composition comprising Rosuvastatin or the salt thereof}

본 발명은 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 안정화된 약학 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 안정화제로서 무수인산수소칼슘을 포함하여 안정성을 향상시킨 로수바스타틴 칼슘염 경구용 제제에 관한 것이다.

로수바스타틴(Rosuvastatin)은 유럽 특허공개번호 0521471 및 문헌[Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444]에 3-히드록시-3-메틸글루타릴 CoA 환원효소(HMG CoA 환원효소) 저해제로서 개시되어 있고, 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia), 고지질단백질혈증(hyperlipidproteinemia) 및 죽상동맥경화증(atherosclerosis)의 치료에 사용된다.

한편, 로수바스타틴 칼슘염 함유 제제는 특정 조건하에서 분해되기 쉽다는 문제점이 있다. 형성되는 주된 분해 생성물은 이에 상응하는 (3R, 5R) 락톤 및 탄소-탄소 이중 결합에 인접한 히드록시기가 케톤 작용기로 산화된 생성물(B2)이며, 이들은 다음과 같은 구조를 나타낸다.

[구조식 1]

이와 관련하여, 영국 특허 2262229에는 HMG CoA 환원효소의 저해제인 7-치환된-3,5-디히드록시-6-헵테노산 염의 약학 제제가 개시되어 있으며, 상기의 제제는 수용액 또는 조성물의 분산액의 pH를 8 이상으로 할 수 있는 알칼리 매질(예를 들면, 탄산염 또는 중탄산염)을 필요로 한다고 개시하고 있다. 또한, Determination of Rosuvastatin in the presence of Its Degradation Products by a Stability-Indicating LC Method (Journal of AOAC International Vol.88, No.4,2005)논문에는 로수바스타틴 칼슘염이 pH5 이하의 산성 pH, 산화, 광, 온도에 의해서 쉽게 분해되고 제형적으로 환경에 노출면적이 넓은 과립물이 나정보다 불안정하고, 필름코팅정이 나정보다 더 안정하다고 보고한 바 있다.

따라서 장기간 동안 안정한 로수바스타틴 칼슘염의 약학 조성물을 제조하는 것이 중요하다. 이러한 조성물은 유동 속도가 양호하여 정제와 같이 경구 투여용 단위 제형으로 가공이 용이하고, 경구 투여용 정제로 가공된 경우 붕해성 및 용해성이 양호하여 정제의 용량 강도가 다양할 수 있는 것이 바람직하며, 상기 정제는 투여에 쉬운 용이한 크기인 약150mg 인 것이 바람직하다.

이에 따라, 대한민국 특허 0698333에서는 양이온이 다가인 무기염, 특히 무기염이 하이드로탈사이트 또는 합성 하이드로탈사이트가 아니고, 무기염에 대한 카운터음이온이 포스페이트가 아닌 약학 조성물을 통해 로수바스타틴의 안정화방법을 기술하고 있다.

또한, 대한민국 특허 0388713에서는 삼염기인산염이 로슈바스타틴 또는 이것의 약학적 허용 염의 구조를 안정화시키고, 산화 및 락톤화에 대하여 안정화시킨다고 보고하고 있다.

따라서, 본 발명의 목적은 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용염이 함유된 안정화된 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용염, 및 안정화제로서 무수인산수소칼슘을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 조성물에서 로수바스타틴 또는 로수바스타틴 약학적 허용염은 약 1 내지 20mg 함유할 수 있으며, 약 5 내지 12 mg 가 보다 바람직하다.

본 발명의 조성물에서, 약학적 허용염은 칼슘, 칼륨, 나트륨 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산, 주석산 및 황산 등으로 제조된 무기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌설폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글리콜산 , 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐르산, 하이드로 아이오드산 등으로 제조된 유기산염, 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염 및 트리메틸아민, 트리에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 조성물에서 칼슘염이 보다 바람직하다.

본 발명에서 안정화제라는 것은 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용염을 포함한 약학 조성물의 저장안정성 또는 흡습성과 같은 물리적 안정성을 유지하거나 향상시키는 부형제를 의미한다.

본 발명의 약학 조성물에서 무수인산수소칼슘은 과립형태(granule type) 또는 파우더 형태(powder type)인 것이 바람직하며, 예를 들어 무수인산수소칼슘의 granule type은 상품명 DCP A-Tab이 있고, powder type은 상품명 DCP A가 있으며, 이들의 입자형태 및 물리적 특성을 살펴보면 다음 [표1]과 같으나, 본 발명이 이 예로 한정되는 것은 아니다.

［표 1］

본 발명의 조성물에서, 무수인산수소칼슘은 로수바스타틴 또는 로수바스타틴의 약학적 허용염을 포함하는 약학적 조성물에서 제제 내 환경을 pH 5내지 7.5정도로 유지시킴으로써 산에 불안정한 로수바스타틴 또는 로수바스타틴 약학적 허용염을 안정화시킨다.

따라서, 본 발명의 조성물에서 과립형의 무수인산수소칼슘은 20%의 수성 분산상태에서의 pH가 5.0~6.0인 약학 조성물이 바람직하며, 파우더형의 무수인산수소칼슘은 20%의 수성분산상태에서의 pH가 6.6~7.4 인 약학 조성물이 바람직하다.

본 발명의 조성물에서, 로수바스타틴 또는 약학적 허용염(활성성분) 대 무수인산수소칼슘의 중량비는 다양하게 변화할 수 있으나. 1:1내지 1:3.5 범위인 것이 바람직하며, 1:1 내지 1: 1.1 인 것이 바람직하다.

본 발명의 조성물은 경구 제형, 예를 들면 정제로 제제화되는 것이 바람직하다. 따라서 본 발명의 약학적 조성물은 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용염, 및 무수인산수소칼슘 이외에 하나 이상의 희석제, 결합제, 붕해제 또는 활택제를 함유할 수 있다. 희석제는 예를 들면, 락토스, 자당, 전분, 개질된 전분(호화된 전분), 만니톨, 소르비톨, 무기염, 셀룰로스 유도체(예, 미세결정질 셀룰로스, 셀룰로스), 칼슘 설페이트, 자일리톨 및 락티톨을 포함한다.

결합제는 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, 락토스, 전분, 개질된 전분, 자당, 아카시아 고무, 트라가칸스 고무, 구아르 고무, 펙틴, 왁스 결합제, 미세결정질 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 코폴리비돈, 젤라틴 및 알긴산 나트륨을 포함한다.

붕해제는 예를 들면, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분, 미세결정질 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 히드록시프로필 셀룰로스를 포함한다.

활택제는 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 팔미트산, 칼슘 스테아레이트, 활석, 카르나우바 왁스, 수소화 식물성 오일, 광유, 폴리에틸렌 글리콜 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함한다.

상기에서 살펴본 것 이외에 첨가할 수 있는 부가적인 통상의 부형제는 방부제, 안정화제, 항산화제, 실리카 유동 조절제, 항부착제 또는 활윤제(glidant)를 포함한다.

본 발명의 조성물에서, 무수인산수소칼슘의 함량은 제제 내 총 중량 대비 1 내지 30 중량%일 수 있다.

본 발명의 조성물에서, 1 이상의 희석제의 함량은 제제 내 총 중량 대비 30 내지 90 중량%일 수 있다.

본 발명의 조성물에서, 1 이상의 결합제의 함량은 제제 내 총 중량 대비 2 내지 90 중량%일 수 있다.

본 발명의 조성물에서, 1 이상의 붕해제의 함량은 제제 총 중량 대비 2 내지 10 중량% 일 수 있으며, 4 내지 6 중량% 일 수 있다.

또한, 본 발명의 조성물에서, 부형제는 부형제의 종류에 따라, 결합제 및/또는 충전제로 사용될 수 있거나, 결합제, 충전제 및/또는 붕해제로 작용할 수 있다.

본 발명의 조성물에서, 충전제, 결합제 및 붕해제의 함량은 다양하게 변화할 수 있으며, 예를 들어 본 발명 조성물의 제제 총 중량 대비 70 내지 90 중량%으로 함유될 수 있다.

또한, 본 발명의 조성물에서 1 이상의 활택제의 함량은 제제 총 중량 대비 0.5 내지 3 중량%일 수 있으며, 1 내지 2 중량% 일 수 있다.

본 발명의 조성물은 당업계에 일반적으로 공지된 표준 기술 및 제조 방법(예를 들어, Remington's Pharmaceutical Science, Merck Publishing Company, Easton PA)으로 제조될 수 있다. 예를 들면 성분의 건식 혼합법을 사용하여 제조될 수 있으며, 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 로수바스타틴 칼슘염 및 무수인산수소칼슘, 1 이상의 희석제, 1 이상의 결합제 및 1 이상의 붕해제 뿐 아니라 소정의 기타 부가적 부형제를 함께 혼합한다. 혼합 전 혼합물의 성분, 또는 혼합물 자체를 메쉬 체(mesh screen), 예를 들면 400-700㎛ 메쉬 체를 통과시킬 수 있다. 또한 윤활제는 체질될 수 있으며, 혼합물에 첨가되어 균질한 혼합물을 얻을 때까지 계속하여 혼합한다. 이어서 혼합물을 정제로 압축한다. 또한 본 발명의 약학 조성물은, 습식 과립화법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 로수바스타틴 칼슘염, 무수인산수소칼슘, 1 이상의 희석제, 1 이상의 결합제 및 붕해제의 일부뿐 아니라 소정의 기타 부가적 부형제를 함께 혼합하고, 분말 혼합물을 소량의 정제수로 과립화시킨다. 과립을 건조하여 정립한다. 부형제, 붕해제 및 윤활제의 잔여물을 제분된 과립에 첨가하고, 혼합 후에 생성된 균질한 혼합물을 정제로 압축한다. 성분의 첨가 순서 및 이들의 스크리닝 및 정제로 압축하기 전의 혼합을 포함하여, 건식 혼합 및 습식 과립화법은 당업계에 공지된 원칙에 따라 변형될 수 있음이 이해될 것이다.

본 발명의 조성물이 정제인 경우, 정제 코팅될 수 있으며, 정제 코팅은, 예를 들면 수성 필름 코팅 제제로 분무 코팅함으로써 도포될 수 있다. 코팅은, 예를 들면, 락토스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 트리아세틴, 티타늄 이산화물 및 제2철 산화물을 포함할 수 있다. 코팅 성분 배합물은 본원의 실시예에서 설명되는 바와 같이 시판된다. 코팅은 예를 들면, 정제 조성물 총 중량의 0.5 내지 10 중량%, 특히 1 내지 6 중량%, 바람직하게는 2 내지 3 중량%를 구성할 수 있다. 정제의 코팅은 특히 광(光)에 민감한 로수바스타틴 칼슘염 제제에 바람직한 것이다.

본 발명의 조성물은 안정화제로 무수인산수소칼슘을 함유함으로써 로수바스타틴 또는 로수바스타틴 약학적 허용염의 제제 내 저장 안정성을 향상시킨 효과가 있다.

이하, 실시예에 의해 본 발명을 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명의 범위는 하기 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다.

[비교예1]

(1) 정제의 제조

본 발명의 대조군으로써 현재 상용되고 있는 로수바스타틴 칼슘염 함유 제제인 크레스토정에 사용되는 삼인산칼슘을 안정화제로 사용하여 하기[표2]의 조성 및 다음과 같은 방법으로 비교예1의 정제를 제조하였다.

[표2]에 기재된 바와 같이, 로수바스타틴 칼슘염과 유당수화물(48.7mg), 및 안정화제로서 삼인산칼슘을 실온에서 혼합 후 정제수(16mg)를 가하여 과립화한 후, 1기압, 55%상대습도 및 60℃에서 2시간 동안 건조하였다. 획득된 과립을 25mesh로 정립 후 잔여 유당수화물(40.8mg), 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 및 스테아르산마그네슘과 함께 혼합하고 타정하여 단위 정제당 150mg인 백색의 정제를 제조하였다.

(2) 코팅액 제조 및 코팅

코팅팬(Hi-coater, Freund)안에 상기 제조된 정제를 충진하고, 배출 공기온도가 약 30~40℃가 되도록 유지하였다. 오파드라이 03B64650(히드록시프로필메칠셀룰로오스2910 62.5%, 산화티탄 30.79%, 폴리에칠렌글리콜400 6.25%, 황색산화철 0.27%, 적색산화철 0.18%, 인디고카르민 알미늄레이트 0.01%) 코팅제 10g을 90g의 물에 용해시켜 코팅액을 제조한 후 공기압에 의해 작동되는 분무장치로 상기 단계(1)에서 제조된 정제에 분무한 다음, 공기 공급을 약 10분간 더 계속하여 건조하였다. 여기서 얻어진 정제의 코팅량은 상기 정제에 대하여 4.5mg이였으며, 제조된 정제의 총중량은 단위정제당 154.5mg이었다.

［표 2］

[실시예 1 내지 3] 본 발명에 따른 로수바스타틴함유 정제 제조

실시예1은 [표3]에 기재된 바와 같이 로수바스타틴 칼슘과 granule type의 무수인산수소칼슘(상품명: DCP A-Tab)을 약 1: 1 중량비로 사용하였으며, 정제 및 정제의 코팅 제조방법은 비교예1의 제조방법에서 삼인산칼슘 대신에 무수인산수소칼슘을 사용한 것을 제외하고는 비교예1과 동일하게 실시하였다.

실시예2와 3은 powder type의 무수인산수소칼슘을 사용하여 [표3]의 조성비로 정제를 제조하였다. 실시예2는 로수바스타틴 칼슘염 대비 무수인산수소칼슘의 양을 약 1: 1 중량비로 사용하여 제조하였고, 실시예3는 로수바스타틴 칼슘염 대비 무수인산수소칼슘을 약 1:3의 중량비로 사용하여 제조하였다. 실시예2 및 3의 정제 및 정제의 코팅 제조방법은 비교예1의 제조방법에서 삼인산칼슘 대신에 무수인산수소칼슘을 사용한 것을 제외하고는 비교예1과 동일하게 실시하였다.

［표 3］

[실시예 4 내지 5] 본 발명에 따른 로수바스타틴 정제 제조-결합제 추가

실시예 4 및 5는 [표4]와 같이, 실시예1 및 실시예2에서 과립시 결합제로서 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 추가하여 제조한 정제이다. 제조방법은 먼저 로수바스타틴 칼슘염과 일부의 유당수화물(48.7mg), 무수인산수소칼슘, 및 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 혼합 후 정제수(16mg)를 가하여 과립화한 후, 1atm, 55%상대 습도 및 60℃에서 2시간 동안 건조하였다. 획득된 과립을 25mesh로 정립 후 잔여 유당수화물(40.8mg), 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 및 스테아르산마그네슘과 함께 혼합하고 타정하여 단위 정제당 150mg인 백색의 정제를 제조하였다. 정제의 코팅은 비교예1에서 제조한 방법과 동일하게 실시하였다.

［표 4］

[시험예1] 안정성 시험

본 발명의 효과를 확인하기 위해, 최종 제형에 대해 온도 및 습도에 대한 가혹 조건에서 락톤 유연물질의 함량(%), ZD4522 B2 유연물질의 함량(%) 및 총 유연물질의 함량(%)을 다음과 같은 방법을 이용하여 확인하였다. 이때 로수바스타틴 함유 제제에서 요구되는 락톤 유연물질과 ZD4522 B2 유연물질의 함량은 각각 1.5% 이하, 총 유연물질의 함량은 3.0% 이하이다.

상기 비교예 1및 실시예 1 내지 5에서 제조된 필름코팅정을 Alu-Alu포장을 한 후 가혹(60℃, 80%RH)조건에서 4주간 저장하고 각각의 유연물질의 함량(%)을 측정하였다.

검액으로서 각각의 정제 10정을 취하여 100mL용량플라스크에 넣고 물 50mL를 가한 후 약 30분간 진탕 혼화하였다. 다시 아세토니트릴 25mL을 가한 후 약 30분간 진탕 혼화하였다. 표선까지 물을 가한 후 혼화 여과하였다. 따로 표준액으로써 로수바스타틴 칼슘염 100mg을 취하여 100mL용량플라스크에 정취하여 물 50mL을 가하여 녹인다. 여기에 아세토니트릴 25mL을 가하고 표선까지 물을 가한 후 혼화여과하였다.

HPLC분석법은 하기 [표5]와 같은 크로마토그래프법 조건하에서 실시하였으며, 그 결과를 [표 6] 내지 [표 8]에 나타내었다.

［표 5］가혹안정성 시험 결과

[표 6] 락톤 유연물질 함량

[표 7] ZD4522 B2 유연물질 함량

[표 8] 총 유연물질 함량

위 표의 결과와 같이, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 함유 제제에서 요구하고 있는 가혹 실험 후 락톤 유연물질 및 ZD4522 B2의 함량 범위를 만족한다.

특히, 본 발명의 제제는 비교예에 비해 락톤 유연물질의 생성에 있어서 우수한 저장 안정성을 나타냄이 확인된다. 　

Claims (13)

1. 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용염, 및 안정화제로서 20%의 수성 분산상태에서 pH가 5.0~6.0인 과립 형태의 무수인산수소칼슘을 포함하는 약학 조성물.
2. 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용염, 및 안정화제로서 20%의 수성 분산상태에서 pH가 6.6~7.4인 파우더 형태의 무수인산수소칼슘을 포함하는 약학 조성물.
3. 삭제
4. 삭제
5. 삭제
6. 삭제
7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용염 대 무수인산수소칼슘의 중량비가 1:1내지 1:3.5 범위인 약학 조성물.
8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용염 대 무수인산수소칼슘의 중량비가 1:1 내지 1: 1.1 인 약학 조성물.
9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 1 이상의 희석제, 결합제, 붕해제 또는 활택제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용염은 안정화제 및 기타 부형제와 부분과립을 통하여 제조되는 방법을 특징으로 하는 약학 조성물.
11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약학적 허용염은 칼슘인 약학 조성물.
12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 스테아르산마그네슘 및 오파드라이03B64650을 추가적으로 포함하는 약학 조성물.
13. 제12항에 있어서, 추가적으로 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 포함하는 약학 조성물.