CN102266323B - 依折麦布和辛伐他汀组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种依折麦布和辛伐他汀片剂组合物，包括如下成分：依折麦布10重量份、辛伐他汀10～80重量份、微晶纤维素35～60重量份、乳糖55～60重量份、交联羧甲基纤维素钠5～15重量份、羟丙甲基纤维素10～18重量份、柠檬酸钠5～10重量份、抗坏血酸钠1～20重量份、微粉硅胶2～7重量份、硬脂酸镁3～9重量份，该组合物制备成的片剂所用的辅料安全可靠，大大提高了患者的用药安全；通过采用合适的抗氧化剂，其活性成分的稳定性大大提高，且药物的累计溶出度也提高。

Description

依折麦布和辛伐他汀组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于制药工程领域，涉及含有依折麦布和辛伐他汀联合使用的片剂组合物及其制备方法。

背景技术

高脂血症是指血浆中胆固醇(cholesterol，C)和(或)三酰甘油(triglycride，TG)水平升高。由于血浆中的C和TG是疏水分子，必须与血液中的蛋白质和其他类脂(如磷脂等)一起组合成亲水性球状巨分子复合物-脂蛋白，才能在血液中被转运。严格说，高脂血症是血浆中某一类或某几类脂蛋白水平升高的表现。故称高脂蛋白血症，又因血浆中高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低也会增加动脉硬化和心血管疾病的风险，为全面准确地反映血脂代谢紊乱状态，称为血脂异常。血脂异常主要表现为低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)升高，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低。这种血脂异常是由于脂蛋白合成增加或分解减少所造成，可导致动脉粥样硬化的形成，从而进一步引起许多威胁生命的心、脑血管疾病，如冠状动脉疾病(CAD)、心肌梗死、脑卒中等。因此血脂异常是心肌梗死、脑卒中、粥样硬化性疾病的重要独立危险因素之一。2007年***发布最新统计数字显示，我国血脂异常总患病率为18.6％；18岁以上血脂异常人群已达到1.6亿，并且呈上升趋势；人群血脂控制达标率仅有26.5％。实验表明，有效控制血脂异常，能够降低患者住院率，减低病死率，提高存活率。

近年来，他汀类药物已被广泛应用于各种类型的高脂血症病人的调脂治疗。各项大型随机对照临床试验都证明，他汀类药物可以明显降低心血管事件的风险，比如氟伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀等，在这些他汀类药物中，辛伐他汀药物表现出了显著的治疗效果。辛伐他汀为HMG-CoA还原酶抑制剂。辛伐他汀(Simvastatin)命名为2-二甲基丁酸-8-[(4R，6R)-6-2-[(1S，2S，6S，8S，8aR)-1，2，6，7，8，8a-六氢-8-羟基-2，6-二甲基-1-萘基]乙基四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮]酯)的结构式如下：

辛伐他汀可降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和三酰甘油(TG)，增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，因此辛伐他汀对治疗动脉硬化具有很好的疗效。

另-种有效并且普遍应用的药物为依折麦布(Ezetimibe)命名为1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮，)，其结构式如下：

它是一种选择性胆固醇吸收抑制剂，主要阻断胆固醇的外源性吸收途径。它使胆固醇向肝脏的释放减少，从而使得胆脏胆固醇储存减少，导致肝脏LDL受体合成增加，加速LDL代谢，使血浆LDL-C水平降低，从而起到治疗的效果。

然而，尽管这些药物取得了显著疗效，但应用该类药物的病人中约有2/3的人仍不能避免一些心血管事件的发生。目前，在他汀类药物为基础上，联合其他降脂已成趋势，具有代表性的是辛伐他汀和依折麦布联合用药。他汀类药物与依折麦布联合应用则可分别从胆固醇的内、外源性途径对血脂水平进行调节以达到最佳调脂效果，依折麦布不通过CYP450酶系代谢，故对他汀类药物的药代动力学无显著影响，他汀类药物较小剂量与依折麦布联合应用就可以达到令人满意的疗效且不会增加不良反应发生的风险，依折麦布能从一定程度上弥补他汀带来的局限性，因此他汀类药物联合依折麦布，可以帮助更多的高危/极高危患者血脂达标。

依折麦布和辛伐他汀很容易收到环境因素影响，如储存温度、湿度、光照、空气等的影响；同时，暴露在空气中还受到环境的pH影响，如酸、碱、盐、金属氧化物等的影响。因此，寻找一种安全有效、质量稳定可靠的依折麦布和辛伐他汀片已成为当前首要任务。

发明内容

本发明的目的是提供一种依折麦布和辛伐他汀片剂组合物，该组合物制成的片剂，其稳定性好、外观好，所用辅料对人体不存在潜在的危害。

本发明的另一目的是提供一种依折麦布和辛伐他汀片剂，该片剂稳定好，溶出度高。

本发明的另一目的是提供一种依折麦布和辛伐他汀片剂的制备方法，该方法工艺流程简单，缩短的生产成本和降低了生产成本。

一种依折麦布和辛伐他汀片剂组合物，包括如下成分：

其优选，依折麦布和辛伐他汀片剂组合物，包括如下成分：

一种含有上述依折麦布和辛伐他汀片剂组合物的依折麦布辛伐他汀片。

优选，所述的依折麦布辛伐他汀片的规格为：10mg依折麦布/片，10mg辛伐他汀/片；或10mg依折麦布/片，20mg辛伐他汀/片；或10mg依折麦布/片，40mg辛伐他汀/片；或10mg依折麦布/片，80mg辛伐他汀/片。

在所述的片剂中，乳糖作为片剂的填充剂，乳糖在吸湿后药粉将难以维持粉末状，当适量加入微晶纤维素时，可以避免这种现象的发生。

交联羧甲基纤维素钠是药用崩解剂，其具有吸水性，从而加速药物的崩解。但该组份用量极其关键，如果太少，则影响药物的崩解，如果过多，会大大增加药物制备成本，加重患者负担。

羟丙甲基纤维素是稳定的药用粘合剂，不与主药发生化学反应，也很难分解成其他物质。同时还具有一定的促进崩解作用。常用纯水或一定浓度的乙醇为溶剂溶解羟丙甲纤维素制成溶液作粘合剂，制备粘合剂的溶剂不同时，使用该粘合剂制得的颗粒硬度也不相同，用不同硬度的颗粒压得的片的硬度和溶出度也会有所不同。

微粉硅胶、硬脂酸镁用来起助流、润滑作用，其化学性质稳定，对人体没有任何毒害作用。

本发明的活性成分依折麦布和辛伐他汀容易受到环境的影响，稳定性差，本发明使用柠檬酸钠和抗坏血酸钠作为抗氧化剂，在柠檬酸钠和抗坏血酸钠的共同作用下，大大提高了依折麦布和辛伐他汀的稳定性，且活性组分的在短时间内达到的累积释放率比较高。

在现有技术中，使用丁基羟基茴香醚做依折麦布和辛伐他汀的抗氧化剂，对活性药物的稳定性作用很大，但是丁基羟基茴香醚会通过皮肤富集在人体的器官中，浓度富集增大会对人体的健康产生极大的影响。

一种依折麦布和辛伐他汀片的制备方法，

(1)将处方量的依折麦布和1/3-2/3处方量的乳糖、3/7处方量的交联羧甲基纤维素钠混合碾碎，再将处方量的辛伐他汀、剩余的乳糖、3/7处方量的交联羧甲基纤维素钠、处方量的微晶纤维素、处方量的柠檬酸钠以及处方量的抗坏血酸钠混合碾碎，最后将这两种粉末混合均匀。

(2)将处方量羟丙甲基纤维素溶于质量浓度为45％-55％的乙醇溶液中，制得质量浓度为1.5-2.5％的羟丙甲基纤维素乙醇溶液；

(3)取步骤(2)得到的羟丙甲基纤维素乙醇溶液与步骤(1)得到的混合粉末混合均匀，制粒，干燥，干颗粒过24目筛网整粒；

(4)将步骤(3)得到的整粒后的干颗粒先与处方量的微粉硅胶混合均匀，再加入硬脂酸镁、剩余的交联羧甲基纤维素钠混合均匀，测定主药含量，压片。

本发明粘合剂使用1.5％-2.5％的羟丙甲基纤维素乙醇溶液，做指出的片剂各种性能都很好，且药物的溶出性能也很好。在现有技术中，通常采用水溶解羟丙基纤维素，但是制备的药片疏松、易碎，往往经过长时间运输药品就出现了掉粉的现象，这对于药品的长期保存也是不利的，且溶出度也比较低。

优选的，步骤(1)中所述碾碎为碾碎到40目。

优选的，步骤(1)两种粉末混合时混合机转速为15转/分钟，混合30分钟。

优选的，步骤(3)中所述混合为混合机转速为30转/分钟，混合20分钟。

步骤(4)中所述混合为混合机转速为20转/分钟，混合20分钟。

本发明所述的依折麦布辛伐他汀片剂，采用上述辅料，很大程度上改善了活性组分的稳定性，且溶出度有提高了。在制备方法上，进一步的调整混合方式以及粘合剂的使用、混合的速度、时间等参数，更能达到综合性能最佳的片剂。

本发明所制备的依折麦布辛伐他汀片剂组合物和所述制备方法具有如下优势

片剂组合物中所用的辅料安全可靠，大大提高了患者的用药安全；通过采用合适的抗氧化剂，其活性成分的稳定性大大提高，且药物的累计溶出度也提高；并且采用本发明的制备方法，工艺简单，得到的片剂药片不会出现疏松、易碎等现象，降低了生产成本。

具体实施方式

下面的结合具体的实施例将对本发明的技术方案进行更具体的解释，但并不限定本发明的保护范围。

实施例1

片剂处方：

制备工艺：

10mg依折麦布、27.5mg乳糖、3mg交联羧甲基纤维素钠混合碾碎，碾成40目粉末，80mg辛伐他汀、27.5mg乳糖、3mg交联羧甲基纤维素钠、45mg微晶纤维素、8.0mg柠檬酸钠、10mg抗坏血酸钠混合碾碎，碾成40目粉末，将上述两种粉末混合均匀，混合机速度10转/分钟，混合时间为15分钟；

再将15mg羟丙甲基纤维素溶于50％乙醇水溶液中，制得2％羟丙甲基纤维素乙醇溶液，取得到的混合粉末加入到羟丙甲基纤维素溶液中，混合均匀，混合机速度为30转/分钟，混合时间为25分钟，随后制粒，60℃干燥，干颗粒过24目筛网整粒；

将得到的颗粒与1mg交联羧甲基纤维素钠、5mg微粉硅胶、5mg硬脂酸镁混合均匀，混合机速度为10转/分钟，混合时间为30分钟，压片。

实施例2

片剂处方：

制备工艺：

10mg依折麦布、25.5mg乳糖、4.2mg交联羧甲基纤维素钠混合碾碎，碾成40目粉末，80mg辛伐他汀、25.5mg乳糖、4.2mg交联羧甲基纤维素钠、42mg微晶纤维素、10.0mg柠檬酸钠、12mg抗坏血酸钠混合碾碎，碾成40目粉末，将上述两种粉末混合均匀，混合机速度10转/分钟，混合时间为15分钟；

再将15mg羟丙甲基纤维素溶于50％乙醇水溶液中，制得2％羟丙甲基纤维素乙醇溶液，取得到的混合粉末加入到羟丙甲基纤维素溶液中，混合均匀，混合机速度为30转/分钟，混合时间为25分钟，随后制粒，60℃干燥，干颗粒过24目筛网整粒；

将得到的颗粒与1.6mg交联羧甲基纤维素钠、4.00mg微粉硅胶、6.00mg硬脂酸镁混合均匀，混合机速度为10转/分钟，混合时间为30分钟，压片。

实施例3

片剂处方：

制备工艺：

10mg依折麦布、25mg乳糖、5.1mg交联羧甲基纤维素钠混合碾碎，碾成40目粉末，80mg辛伐他汀、25mg乳糖、5.1mg交联羧甲基纤维素钠、40mg微晶纤维素、10.0mg柠檬酸钠、13mg抗坏血酸钠混合碾碎，碾成40目粉末，将上述两种粉末混合均匀，混合机速度10转/分钟，混合时间为15分钟；

再将15mg羟丙甲基纤维素溶于50％乙醇水溶液中，制得2％羟丙甲基纤维素乙醇溶液，取得到的混合粉末加入到羟丙甲基纤维素溶液中，混合均匀，混合机速度为30转/分钟，混合时间为25分钟，随后制粒，60℃干燥，干颗粒过24目筛网整粒；

将得到的颗粒与1.8mg交联羧甲基纤维素钠、5.00mg微粉硅胶、5.00mg硬脂酸镁混合均匀，混合机速度为10转/分钟，混合时间为30分钟，压片。

实施例4

片剂处方：

制备工艺：

10mg依折麦布、27.5mg乳糖、5.1mg交联羧甲基纤维素钠混合碾碎，碾成40目粉末，80mg辛伐他汀、27.5mg乳糖、5.1mg交联羧甲基纤维素钠、40mg微晶纤维素、6.0mg柠檬酸钠、15mg抗坏血酸钠混合碾碎，碾成40目粉末，将上述两种粉末混合均匀，混合机速度10转/分钟，混合时间为15分钟；

再将15mg羟丙甲基纤维素溶于50％乙醇水溶液中，制得2％羟丙甲基纤维素乙醇溶液，取得到的混合粉末加入到羟丙甲基纤维素溶液中，混合均匀，混合机速度为30转/分钟，混合时间为25分钟，随后制粒，60℃干燥，干颗粒过24目筛网整粒；

将得到的颗粒与1.8mg交联羧甲基纤维素钠、5.00mg微粉硅胶、5.00mg硬脂酸镁混合均匀，混合机速度为10转/分钟，混合时间为30分钟，压片。

实施例5

片剂处方：

制备工艺：

10mg依折麦布、20mg乳糖、6.4mg交联羧甲基纤维素钠混合碾碎，碾成40目粉末，80mg辛伐他汀、40mg乳糖、6.4mg交联羧甲基纤维素钠、35mg微晶纤维素、5.0mg柠檬酸钠、6mg抗坏血酸钠混合碾碎，碾成40目粉末，将上述两种粉末混合均匀，混合机速度10转/分钟，混合时间为15分钟；

再将10mg羟丙甲基纤维素溶于45％乙醇水溶液中，制得2.5％羟丙甲基纤维素乙醇溶液，取得到的混合粉末加入到羟丙甲基纤维素溶液中，混合均匀，混合机速度为30转/分钟，混合时间为25分钟，随后制粒，60℃干燥，干颗粒过24目筛网整粒；

将得到的颗粒与2.2mg交联羧甲基纤维素钠、7.00mg微粉硅胶、4.00mg硬脂酸镁混合均匀，混合机速度为10转/分钟，混合时间为30分钟，压片。

实施例6

片剂处方：

制备工艺：

10mg依折麦布、36.00mg乳糖、2.1mg交联羧甲基纤维素钠混合碾碎，碾成40目粉末，80mg辛伐他汀、19mg乳糖、2.1mg交联羧甲基纤维素钠、60mg微晶纤维素、10.0mg柠檬酸钠、1.00mg抗坏血酸钠混合碾碎，碾成40目粉末，将上述两种粉末混合均匀，混合机速度10转/分钟，混合时间为15分钟；

再将18mg羟丙甲基纤维素溶于55％乙醇水溶液中，制得1.5％羟丙甲基纤维素乙醇溶液，取得到的混合粉末加入到羟丙甲基纤维素溶液中，混合均匀，混合机速度为30转/分钟，混合时间为25分钟，随后制粒，60℃干燥，干颗粒过24目筛网整粒；

将得到的颗粒与0.8mg交联羧甲基纤维素钠、2.00mg微粉硅胶、6.00mg硬脂酸镁混合均匀，混合机速度为10转/分钟，混合时间为30分钟，压片。

实验例1

本实验例对实施例1制备的依折麦布辛伐他汀片剂进行稳定性加速试验和长期试验。

本品在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下进行加速试验，考察6个月，分别于第1、2、3、6月取样，按稳定性重点考察项目进行考察，参见表1；

表1加速试验考察结果

本品在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下进行长期试验，考察12个月，分别于第3、6、9、12月取样，按稳定性重点考察项目进行考察，参见表2：

表2长期试验考察结果

加速、长期试验下样品各项考察结果均无明显变化，稳定性好。

对其他实施例的片剂进行如上的稳定性试验，结果与其相吻合。

实验例2

本实验例对选用不同抗氧化剂时依折麦布辛伐他汀片剂稳定性的影响，一种片剂使用实施例1制备的依折麦布辛伐他汀片(样品A)，另一种依折麦布辛伐他汀片(样品B)除了抗氧化剂改为柠檬酸、抗坏血酸之外，其他的组成、用量以及制备方法如同实施例1，对其进行加速试验，在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下进行加速试验，考察6个月，分别于第1、2、3、6月取样，按稳定性重点考察项目进行考察，参见表3；

表3两种样品稳定性的比较

从表3试验结果分析可知，本发明的依折麦布辛伐他汀片稳定性明显的提高，对其他实施例的产品进行如上试验，结果与其相吻合。

实验例3

表4为本发明实施例1-5的依折麦布辛伐他汀片剂的溶出度的测定实验结果，溶出度测定方法以0.1mol/L的盐酸溶液900mL为溶出介质，转速为50r/min，以《中国药典》2005年版二部附录XC第二法，经30min时，取溶液适量，滤过，用高效液相色谱测定片剂的溶出量。

表4依折麦布辛伐他汀片剂的溶出量

使两者10min内的溶出度达到70％以上，促进了难溶性药物依折麦布的溶解与吸收，相似的溶出曲线，更好的发挥两者协同。

Claims (8)

1.一种依折麦布和辛伐他汀片剂组合物，包括如下成分：

含有所述的依折麦布和辛伐他汀片剂组合物的依折麦布辛伐他汀片由如下方法制备而成：

（1）将处方量的依折麦布和1/3-2/3处方量的乳糖、3/7处方量的交联羧甲基纤维素钠混合碾碎，再将处方量的辛伐他汀、剩余的乳糖、3/7处方量的交联羧甲基纤维素钠、处方量的微晶纤维素、处方量的柠檬酸钠以及处方量的抗坏血酸钠混合碾碎，最后将这两种粉末混合均匀；

（2）将处方量羟丙甲基纤维素溶于质量浓度为45%-55％的乙醇溶液中，制得质量浓度为1.5-2.5％的羟丙甲基纤维素乙醇溶液；

（3）取步骤（2）得到的羟丙甲基纤维素乙醇溶液与步骤（1）得到的混合粉末混合均匀，制粒，干燥，干颗粒过24目筛网整粒；

（4）将步骤（3）得到的整粒后的干颗粒先与处方量的微粉硅胶混合均匀，再加入硬脂酸镁、剩余的交联羧甲基纤维素钠混合均匀，测定主药含量，压片。

2.一种权利要求1所述的片剂组合物，其特征在于，包括如下成分：

3.一种含有权利要求1所述的依折麦布和辛伐他汀片剂组合物的依折麦布辛伐他汀片。

4.一种权利要求3所述的依折麦布和辛伐他汀片的制备方法，包括如下步骤：

（1）将处方量的依折麦布和1/3-2/3处方量的乳糖、3/7处方量的交联羧甲基纤维素钠混合碾碎，再将处方量的辛伐他汀、剩余的乳糖、3/7处方量的交联羧甲基纤维素钠、处方量的微晶纤维素、处方量的柠檬酸钠以及处方量的抗坏血酸钠混合碾碎，最后将这两种粉末混合均匀；

（2）将处方量羟丙甲基纤维素溶于质量浓度为45%-55％的乙醇溶液中，制得质量浓度为1.5-2.5％的羟丙甲基纤维素乙醇溶液；

（3）取步骤（2）得到的羟丙甲基纤维素乙醇溶液与步骤（1）得到的混合粉末混合均匀，制粒，干燥，干颗粒过24目筛网整粒；

（4）将步骤（3）得到的整粒后的干颗粒先与处方量的微粉硅胶混合均匀，再加入硬脂酸镁、剩余的交联羧甲基纤维素钠混合均匀，测定主药含量，压片。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，将处方量羟丙甲基纤维素溶于质量浓度为50％的乙醇溶液中，制得质量浓度为2.0％的羟丙甲基纤维素乙醇溶液。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）两种粉末混合时混合机转速为15转/分钟，混合30分钟。

7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述混合为混合机转速为30转/分钟，混合20分钟。

8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中所述混合为混合机转速为20转/分钟，混合20分钟。